RS60122B1 - Kombinovane terapije za lečenje hemorezistentnih kancera - Google Patents

Description

Opis

STANJE TEHNIKE PRONALASKA

[0001] Lokalna struktura hromatina obično se priznaje kao važan faktor u regulaciji ekspresije gena. Struktura hromatina, kompleks protein-DNK, pod snažnim je uticajem posttranslacionih modifikacija histona koji su komponente proteina. Reverzibilna histonska acetilacija predstavlja ključnu komponentu u regulaciji ekspresije gena menjajući pristupačnost transkripcionih faktora DNK-u. Uvećani nivoi histonske acetilacije obično su povezani sa uvećanom transkripcionom aktivnošću, dok su umanjeni nivoi acetilacije povezani sa represijom ekspresije gena [Wadem P.A. Hum. Mol. Genet.10, 693-698 (2001), De Ruijter A.J.M. et al, Biochem.J., 370, 737-749 (2003)]. U normalnim ćelijama, histonske deacetilaze (HDAC) i histonska acetiltransferaza zajedno kontrolišu nivo acetilacije histona kako bi održale ravnotežu. Inhibicija HDAC-ova rezultuje akumulacijom acetilovanih histona, što rezultuje ćelijskim reakcijama zavisnim u odnosu na različite tipove ćelije, poput apoptoze, nekroze, diferencijacije, preživljavanja ćelije, inhibicije rasta i citostaze.

[0002] Inhibitori HDAC-a proučavaju se zbog njihovog terapeutskog efekta na ćelije kancera. Na primer, vorinostat (SAHA) je snažan induktor diferencijacije i/ili apoptoze u mišjoj eritroleukemiji, bešici i ćelijskim linijama mijeloma [Richon V.M. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93: 5705-5708 (1996), Richon V.M. et al, Proc. Natl.Acad. Sci. USA, 95: 3003-3007 (1998)]. SAHA dokazano prekida rast ćelija kancera prostate in vitro i in vivo [Butler L.M. et al, Cancer Res.60, 5165-5170 (2000)]. Drugi inhibitori HDAC-a koji se naširoko proučavaju zbog njihovog anti-kancerogenog dejstva su trihostatin A (TSA) i trapoksin B [Yoshida M. et al, J. Biol. Chem., 265, 17174 (1990), Kijima M. et al, J. Biol. Chem., 268, 22429 (1993)]. Trihostatin A je reverzibilni inhibitor HDAC-a kod sisara. Trapoksin B je ciklični tetrapeptid, što predstavlja ireverzibilni inhibitor HDAC-a kod sisara. Međutim, zbog in vivo nestabilnosti ovih jedinjenja, ona su manje poželjna kao anti-kancerogeni lekovi. Od skoro, drugi mali molekuli inhibitora HDAC-a postali su dostupni za kliničku procenu [US 6,552,065]. Dodatna jedinjenja za inhibiciju HDAC-a prijavljena su u literaturi [Bouchain G. et al, J. Med. Chem., 46, 820-830 (2003)] i patentima [WO 03/066579A2]. In vivo dejstvo takvih inhibitora može se direktno pratiti na osnovu njihove mogućnosti da uvećaju količinu acetilovanih histona u biološkom uzorku. Prijavljeno je da HDAC inhibitori utiču na neurodegenerativne procese, na primer, inhibitori HDAC-a zaustavljaju neurodegeneracije zavisne od poliglutamina [Nature, 413(6857): 739-43, 18 October, 2001]. Dodatno, inhibitori HDAC-a su poznati po inhibiranju proizvodnje citokina poput TNF, IFN, IL-1 koji su poznati po implikaciji u zapaljenjskim bolestima i/ili bolestima imunog sistema. [J. Biol. Chem.1990; 265(18): 10232-10237; Science, 1998; 281: 1001-1005; Dinarello C.A. and Moldawer L.L. Proinflammatory and anti-inflammatory cytokines in rheumatoid arthritis, A primer for clinicians, 3rd Edition, Amgen Inc., 2002].

[0003] US 2010/09869 opisuje jedinjenja koja se mogu koristiti za lečenje sindroma mijelodisplazije. Mitmaker E. J. et al., Surgery, 2010; 149(4): 504-511, opisuje upotrebu agenasa za demetilovanje i inhibitora histonske deacetilaze u lečenju kancera štitne žlezde.

[0004] Uprkos svemu, i dalje postoji potreba za obezbeđivanjem daljih kombinacija za inhibiciju HDAC-a od kojih se očekuje da imaju korisna, unapređena farmaceutska svojstva u lečenju bolesti poput kancera, neurodegenerativnih bolesti, poremećaja koji uključuju angiogenezu i poremećaja zapaljenja i/ili imunog sistema.

KRATAK SADRŽAJ PRONALASKA

[0005] Ovaj pronalazak obezbeđuje

agens za hipometilovanje DNK i jedinjenje formule (Id):

u kojoj

R<1>je grupa sledeće formule:

-(CR<20>R<21>)m-(CR<22>R<23>)n-(CR<24>R<25>)o-NR<26>R<27>;

R<2>je alkil, fluoroalkil, cijano, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, ili heteroalkil opciono supstituisan sa =O; svaki R<20>, R<21>, R<22>, R<23>, R<24>, i R<25>je nezavisno H ili metil;

svaki R<26>i R<27>je nezavisno H, hidroksilalkil, ili alkil; i

m, n, i o su nezavisno celi brojevi od 0, 1, 2, 3, ili 4;

ili farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u lečenju hemorezistentnog kancera odabranog od sindroma mijelodisplazije (MDS) ili akutne mijeloidne leukemije (AML).

[0006] U nekim načinima ostvarivanja, jedinjenje formule (Id) ima strukturu formule (Ie) ili (If):

u kojoj

R<2>je alkil, fluoroalkil, cijano, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, ili heteroalkil opciono supstituisan sa =O; svaki R<20>, R<21>, R<22>, R<23>, R<24>, i R<25>je nezavisno H ili metil; i

svaki R<26>i R<27>je nezavisno H, hidroksilalkil, ili alkil;

ili farmaceutski prihvatljiva so.

[0007] Ovde se opisuje u nekim načinima ostvarivanja jedinjenje formula (Id), (Ie), ili (If) gde R<26>i R<27>predstavljaju nezavisno H ili alkil. U specifičnim načinima ostvarivanja, R<26>i R<27>su nezavisno H, metil, etil, izopropil, propil, butil, izobutil, pentil, heksil ili heptil. U nekim načinima ostvarivanja, R<1>ima strukturu:

[0008] U nekim načinima ostvarivanja, R<2>je etil, 1-metil-etil, 2,2,2-trifluoroetil, propil, 2-metil-propil, 2,2-dimetil-propil, 3,3,3-trifluoro-propil, butil, 3,3-dimetil-butil, pentil, 2,4,4-trimetil-pentil, heksil ili oktil. U nekim specifičnim načinima ostvarivanja, R<2>je butil.

[0009] U nekim načinima ostvarivanja, jedinjenje formule (Id) je 3-[2-Butil-1-(2-dietilaminoetil)-1H-benzimidazol-5-il]-N-hidroksi-akrilamid. U nekim načinima ostvarivanja, jedinjenje formule (Id) ima strukturu:

[0010] Takođe se opisuju slučajevi u kojima agens za hipometilovanje DNK predstavlja 5-azacitidin (azacitidin), 5-azadeoksicitidin (decitabin), SGI-110, zebularin ili prokain. U nekim specifičnim načinima ostvarivanja, agens za hipometilovanje DNK je 5-azacitidin (azacitidin).

[0011] Takođe se takođe opisuju slučajevi u kojima bolesti ili oboljenja povezana sa disregulacijom histonske deacetilaze predstavljaju kancer. Takođe se opisuju slučajevi u kojima kancer predstavlja hematološku malignaciju poput akutne mijeloidne leukemije (AML), hronične mijeloidne leukemije (CML), hronične mijelomonicitne leukemije, trombolitičke leukemije, sindroma mijelodisplazije (MDS), mijeloproliferativnog poremećaja, refraktorne anemije, sindroma predleukemije, limfocitne leukemije, limfoma, Nehodžinovog limfoma, ili nediferentovane leukemije. U nekim specifičnim načinima ostvarivanja, kancer je sindrom mijelodisplazije (MDS) ili akutna mijeloidna leukemija (AML). Takođe se opisuju slučajevi u kojima Nehodžkinov limfom predstavlja difuzni limfom velikih B-ćelija (DLBCL), limfom beta ćelija limfocita (MCL), ili hroničnu limfocitnu leukemiju (CLL). U nekim načinima ostvarivanja, kancer je refraktoran, neresponzivan ili rezistentan na hemoterapiju i/ili haploidentičnu transplantaciju matične ćelije. U nekim načinima ostvarivanja, kancer je rezistentan na azacitidin, decitabin, SGI-110, lenalidomid, TXA-127, ili njihove kombinacije. U nekim načinima ostvarivanja, kancer je rezistentan na azacitidin, decitabin, lenalidomid, TXA-127, ili njihove kombinacije.

[0012] U nekim načinima ostvarivanja, jedinjenje formule (Id), (Ie) ili (If) daje se u količini od 5 mg do 120 mg, na primer oko 60 mg. U nekim načinima ostvarivanja, agens za hipometilovanje DNK daje se u količini od 5 mg/m<2>do 125 mg/m<2>. U drugim načinima ostvarivanja, agens za hipometilovanje DNK daje se u količini od 75 mg/m<2>. U nekim načinima ostvarivanja, jedinjenje se za upotrebu u pronalasku daje se oralno, dok se agens za hipometilovanje DNK daje intravenski ili potkožno. U nekim načinima ostvarivanja, agens za hipometilovanje DNK daje se intravenski.

Ovde se u nekim načinima ostvarivanja opisuje upotreba jedinjenja formule (Id) kao što je gore definisano ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za zajedničku upotrebu sa agensom za hipometilovanje radi lečenja hemorezistentnog kancera.

[0013] U nekim načinima ostvarivanja, kancer je hematološka malignacija. U nekim načinima ostvarivanja, kancer je sindrom mijelodisplazije (MDS) ili akutna mijeloidna leukemija (AML). U određenim načinima ostvarivanja, kancer je rezistentan na azacitidin, decitabin, SGI-110, lenalidomid, TXA-127, ili njihove kombinacije. U nekim načinima ostvarivanja, kancer je rezistentan na azacitidin, decitabin, lenalidomid, TXA-127, ili njihove kombinacije.

[0014] U nekim načinima ostvarivanja, jedinjenje formule (Id) je 3-[2-Butil-1-(2-dietilaminoetil)-1H-benzimidazol-5-il]-N-hidroksi-akrilamid. U nekim načinima ostvarivanja, jedinjenje formule (Id) ima strukturu:

[0015] U nekim načinima ostvarivanja, agens za hipometilovanje DNK je 5-azacitidin (azacitidin).

[0016] Ovde se takođe opisuju kompleti koji obuhvataju jednu ili više posuda napunjenih agensom za hipometilovanje DNK i jednu ili više posuda napunjenih jedinjenjem formule (Id) kao što je gore definisano.

[0017] U nekim načinima ostvarivanja, jedinjenje ima strukturu formule (Id):

u kojoj

R<1>je grupa sledeće formule:

-(CR<20>R<21>)m-(CR<22>R<23>)n-(CR<24>R<25>)o-NR<26>R<27>;

R<2>je alkil, fluoroalkil, cijano, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, ili heteroalkil opciono supstituisan sa =O; svaki R<20>, R<21>, R<22>, R<23>, R<24>, i R<25>je nezavisno H ili metil;

svaki R<26>i R<27>je nezavisno H, hidroksilalkil, ili alkil; i

m, n, i o su nezavisno celi brojevi od 0, 1, 2, 3, ili 4;

ili farmaceutski prihvatljiva so.

[0018] U nekim načinima ostvarivanja, komplet obuhvata 5-azacitidin (azacitidin) kao agens za hipometilovanje DNK i jedinjenje formule (Id) koje ima strukturu:

DETALJAN OPIS

[0019] Postoji kontinuirana potreba za razvojem i obezbeđivanjem efektivne terapije za lečenje bolesti ili oboljenja povezanih sa disregulacijom histonske deacetilaze (na primer, kancera). Ovde se u nekim načinima ostvarivanja opisuje kombinovana terapija za lečenje kancera.

Određene Definicije

[0020] Ukoliko nije drugačije naznačeno, ovde korišćenu terminologiju treba shvatiti u njenom običnom značenju kao što bi je razume stručnjak.

[0021] Termin nesupstituisan, kao što je ovde upotrebljen, znači da ne postoji supstituent ili da su jedini substituenti vodonik.

[0022] Termin „opciono supstituisan” koji se upotrebljava kroz opis označava da grupa može, ali ne mora dalje biti supstituisana sa navedenom supstituentnom grupom =O. „Aklil” se kao grupa ili deo grupe odnosi na normalnu ili račvastu C1-C6alifatičnu ugljovodoničnu grupu, poželjno C1-C3. Primeri pogodnih normalnih ili račvastih C1-C6alkil supstituenata uključuju metil, etil, n-propil, 2-propil, n-butil, sec-butil, t-butil, heksil, i slične. Ova grupa može biti terminalna grupa ili vezujuća grupa.

[0023] „Alkenil” kao grupa ili deo grupe označava C2-6alifatičnu ugljovodoničnu grupu koja sadrži najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvostruku vezu i koja može biti normalna ili račvasta. Ova grupa može sadržati mnoštvo dvostrukih veza u normalnom lancu, a orijentacija oko svakog je nezavisno E ili Z. Egzemplarne alkenil grupe uključuju, ali nisu ograniče na, etenil, propenil, butenil, pentenil i heksenil. Ova grupa može biti terminalna grupa ili vezujuća grupa.

[0024] „Alkinil” kao grupa ili deo grupe označava C2-6alifatičnu ugljovodoničnu grupu koja sadrži ugljenik-ugljenik trostruku vezu i koja može biti normalna ili račvasta. Egzemplarne strukture uključuju, ali nisu ograničene na, etinil i propinil. Ova grupa može biti terminalna grupa ili vezujuća grupa.

[0025] „Heteroalkil” odnosi se na normalni ili račvasti niz alkilnil grupe koja poželjno ima od 2 do 14 atoma, poželjnije od 2 do 10 atoma u nizu, od kojih je jedan ili više njih heteroatom odabran od S, O, i N. Egzemplarni heteroalkili uključuju etre alkila, sekundarne i tercijarne alkilamine, alkilsulfide i slične. Ova grupa može biti terminalna grupa ili vezujuća grupa.

[0026] Podrazumeva se da su u porodicu jedinjenja Formule (Id) uključeni izomerični oblici koji uključuju dijastereoizomere, enantiomere, tautomere, i geometrijske izomere u „E” ili „Z” konfiguracionom izomeru ili mešavini E i Z izomera. Takođe se podrazumeva da se neki izomerski oblici poput dijastereomera, enantiomera i geometrijskih izomera mogu razdvojiti fizičkm i/ili hemijskim postupcima i od strane stručnjaka.

[0027] Neka od jedinjenja opisanih načina ostvarivanja mogu postojati kao pojedinačni stereoizomeri, racemati i/ili mešavine enantiomera i za dijastereomere. Svi takvi pojedinačni stereoizomeri, racemati i njihove mešavine trebalo bi biti obuhvaćeni u okviru opisanog i zaštitu traženog predmeta pronalaska.

[0028] Formula (Id) dodatno se namenjuje pokrivanju, gde je to primenjivo, rastvorenih kao i nerastvorenih oblika jedinjenja. Na taj način, svaka formula uključuje jedinjenja koja imaju naznačenu strukturu, uključujući hidratizovane kao i nehidratizovane oblike.

[0029] Agensi za inhibiciju HDAC-a radi upotrebe u različitim načinima ostvarivanja uključuju farmaceutski prihvatljive soli takvih jedinjenja.

[0030] Termin „farmaceutski prihvatljiva so” odnosi se na soli koje zadržavaju željeno biološko dejstvo gorepomenutih jedinjenja, i uključuje farmaceutski prihvatljive adicione soli sa kiselinom i adicione soli sa bazom. Pogodne farmaceutske prihvatljive adicione soli sa kiselinom jedinjenja Formule (Id) mogu se izvoditi od neorganske kiseline ili organske kiseline. Primeri takvih neorganskih kiselina su hlorovodonična, sumporna, i fosforna kiselina. Pogodne organske kiseline mogu se odabrati od alifatične, cikloalifatične, aromatične, heterociklične karboksilne i sulfonske klase organskih kiselina, čiji su primeri mravlja, sirćetna, propionska, sukcinska, glikolna, glukonska, mlečna, jabučna, vinska, limunska, fumarna, maleinska, alkilsulfonska, arilsulfonska. Odgovarajuće farmaceutski prihvatljive adicione soli sa bazom jedinjenja Formule (Id) uključuju soli metala dobijenih od litijuma, natrijuma, kalijuma, magnezijuma, kalcijuma, aluminijuma i cinka, i organske soli dobijene od organskih baza poput holina, dietanolamina, morfolina. Drugi primeri organskih soli su: soli amonijuma, kvaternarne soli poput soli tetrametilamonijuma; adicione soli sa kiselinom poput soli sa glicinom i argininom. Dodatne informacije o farmaceutski prihvatljivim solima mogu se naći u Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition, Mack Publishing Co., Easton, PA 1995. U slučaju agenasa koji su čvrsti, stručnjaci podrazumevaju da inventivna jedinjenja, agensi i soli mogu postojati u različitim kristalnim i polimorfnim oblicima, od kojih bi svi trebali biti obuhvaćeni u okviru ovog pronalaska i naznačenih formula.

[0031] Termin „terapeutski efektivna količina” ili „efektivna količina” je količina dovoljna za postizanje blagotvornih ili željenih rezultata. Efektivna količina može se dati u jednom ili više davanja. Efektivna količina tipično je dovoljna da ublaži, olakša bol, stabilizuje, preokrene, uspori ili odloži napredovanje bolesti. Prisutni dijagnostičar može odmah odrediti terapeutski efektivnu količinu upotrebom konvencionalnih tehnika i posmatranjem rezultata dobijenih pod odgovarajućim uslovima. Pri određivanju terapeutski efektivne količine, treba uzeti u obzir različite faktore uključujući, ali ne ograničavajući se na, vrstu životinje, njenu veličinu, starost i opšte zdravlje, specifično stanje u kom se nalazi, ozbiljnost stanja, reakciju pacijenta na lečenje, specifično dato jedinjenje, način davanja, bioraspoloživost datog preparata, odabrani režim doziranja, upotrebu drugih medikamenata i druge relevantne okolnosti.

Agensi za Inhibiciju HDAC-a

[0032] Jedinjenje za upotrebu u ovom pronalasku ima strukturu formule (Id):

u kojoj

R<1>je grupa sledeće formule:

-(CR<20>R<21>)m-(CR<22>R<23>)n-(CR<24>R<25>)o-NR<26>R<27>;

R<2>je alkil, fluoroalkil, cijano, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, ili heteroalkil opciono supstituisan sa =O; svaki R<20>, R<21>, R<22>, R<23>, R<24>, i R<25>je nezavisno H ili metil;

svaki R<26>i R<27>je nezavisno H, hidroksilalkil, ili alkil; i

m, n, i o su nezavisno celi brojevi od 0, 1, 2, 3, ili 4;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0033] U nekim načinima ostvarivanja, jedinjenje formule (Id) ima strukturu formule (Ie) ili (If):

u kojoj

R<2>je alkil, fluoroalkil, cijano, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, ili heteroalkil opciono supstituisan sa =O; svaki R<20>, R<21>, R<22>, R<23>, R<24>, i R<25>je nezavisno H ili metil; i

svaki R<26>i R<27>je nezavisno H, hidroksilalkil, ili alkil;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0034] U drugom načinu ostvarivanja R<1>je grupa odabrana od grupe koja sadrži:

1

[0035] U jednom specifičnom načinu ostvarivanja R<1>je grupa sledeće formule:

[0036] U drugom specifičnom načinu ostvarivanja R<1>je grupa formule:

[0037] U drugom specifičnom načinu ostvarivanja R<1>je grupa formule:

[0038] U još jednom specifičnom načinu ostvarivanja R<1>je grupa formule:

[0039] U drugom specifičnom načinu ostvarivanja R<1>je grupa formule:

[0040] U drugom specifičnom načinu ostvarivanja R<1>je grupa formule:

[0041] U drugom specifičnom načinu ostvarivanja R<1>je grupa formule:

[0042] U drugom specifičnom načinu ostvarivanja R<1>je grupa formule:

[0043] U drugom specifičnom načinu ostvarivanja R<1>je grupa formule:

[0044] U jednom slučaju R<2>je alkil. U jednom slučaju alkil je C1-C10alkil. U drugom obliku alkil je C1-C6alkil grupa. U drugom obliku R<2>je odabran iz grupe koja sadrži: metil; etil; propil; 2-metil-propil, 2-2-dimetil-propil; izopropil; 3,3,3-trifluoropropil; butil; izobutil; 3,3- dimetil-butil; pentil; 2,4,4-trimetilpentil; heksil; heptil, oktil, nonil, i 2-metoksinonil.

[0045] U jednom obliku ovog načina ostvarivanja R<2>je alkenil. U jednom obliku ovog načina ostvarivanja

1

alkenil je C2-C10alkenil. U drugom obliku ovog način ostvarivanja alkenil je C2-C6alkenil grupa. U drugom obliku ovog način ostvarivanja R<2>je odabran iz grupe koja sadrži: etenil, prop-1-enil, prop-2-enil, but-1-enil, but-2-enil but-3-enil, pent-1-enil, pent-2-enil, pent-3-enil, pent-4-enil, heks-1-enil, heks-2-enil, heks-3-enil, heks-4-enil i heks-5-enil. Specifične vrednosti R<2>su odabrane iz grupe koja sadrži: metil; ; 2,2,2-triflouro-etil; propil; 2-2-dimetil-propil; izopropil; 3,3,3-triflouro-propil; butil; izobutil; 3,3-dimetilbutil; but-3-enil; but-3-ini; pentil; 2,4,4-trimetil-pentil;; heksil; heks-3-enil; ,

[0046] Poželjni agensi za inhibiciju HDAC-a uključuju one koji imaju IC50vrednost od 10 µM ili manju.

[0047] Specifična jedinjenja za upotrebu u pronalasku uključuju sledeće:

1

-

1

1

1

1

2

2

2

}-

2

2

2

[0048] Jedinjenja formule (Id) i načini ostvarivanja koji su ovde opisani inhibiraju histonske deacetilaze. U određenim načinima ostvarivanja, inhibitor histonske deacetilaze deluje zajedno sa i/ili smanjuje dejstvo više od jedne poznate histonske deacetilaze u ćeliji, koja ili može biti iz iste klase histonske deacetilaze ili iz različite klase histonske deacetilaze. U nekim drugim načinima ostvarivanja, inhibitor histonske deacetilaze deluje zajedno i smanjuje dejstvo predominantno jedne histonske deacetilaze, na primer HDAC-1, HDAC-2, HDAC-3 ili HDAC-8 koja pripada Klasi I enzima HDAC-a [De Ruijter A.J.M. et al, Biochem. J., 370, 737-749 (2003)]. U nekim načinima ostvarivanja, jedinjenja formule (Id) imaju značajne anti-proliferativne efekte i pomažu diferencijaciju, zaustavljanje ćelijskog ciklusa u G1 ili G2 fazi, i indukuju apoptozu.

Agensi za Hipometilovanje DNK

[0049] Bilo koji pogodan agens za hipometilovanje može se koristiti u kombinaciji sa jedinjenjem formule (Id). Agensi za hipometilovanje DNK radi upotrebe u ovde obezbeđenim postupcima uključuju, ali nisu ograničeni na, 5-azacitidin (azacitidin), 5-azadeoksicitidin (decitabin), SGI-110, zebularin i prokain. U određenim specifičnim načinima ostvarivanja, agens za hipometilovanje DNK je 5-azacitidin (azacitidin).

2

Postupci

[0050] Ovde se opisuju postupci za lečenje bolesti ili poremećaja povezanih sa disregulacijom histonske deacetilaze, koji obuhvataju davanje efektivne količine (i) agensa za hipometilovanje DNK, i (ii) jedinjenja formule (Id) ispitaniku kom je ona potrebna. U nekim načinima ostvarivanja, agens za hipometilovanje DNK deluje kao dopuna uz jedinjenje formule (Id). U nekim slučajevima, agens za hipometilovanje DNK deluje zajedno sa jedinjenjem formule (Id). U nekim slučajevima, jedinjenje formule (Id) je jedinjenje formule (Ie), ili (If).

[0051] Neki opisani slučajevi su postupci za lečenje poremećaja prouzrokovanog, povezanog sa ili praćenog prekidima rasta ćelije i/ili angiogenezom, uključujući davanje terapeutski efektivne količine agensa za hipometilovanje DNK i jedinjenja formule (Id). U nekim slučajevima, jedinjenje formule (Id) je jedinjenje formule (Ie) ili (If).

[0052] Ovde se takođe opisuju agensi za lečenje poremećaja prouzrokovanog, povezanog sa ili praćenog prekidima rasta ćelije i/ili angiogenezom. U nekim načinima ostvarivanja agensi su agens za hipometilovanje DNK i jedinjenje formule (Id), (Ie) ili (If).

[0053] Neki ovde opisani slučajevi odnose se na upotrebu agensa za hipometilovanje DNK i jedinjenja formule (Id) u pripremi medikamenta za lečenje poremećaja prouzrokovanog, povezanog sa ili praćenog prekidima rasta ćelije i/ili angiogenezom. U jednom slučaju, poremećaj je proliferativni poremećaj. U specifičnom načinu ostvarivanja, poremećaj je kancer. U nekim slučajevima, kombinovana terapija agensa za hipometilovanje DNK i jedinjenja formule (Id) pokazuje nisku toksičnost. U nekim načinima ostvarivanja, kombinovana terapija agensa za hipometilovanje DNK i jedinjenja formule (Id) pokazuje jako anti-proliferativno dejstvo.

[0054] Drugi ovde opisani slučajevi obezbeđuju postupak za lečenje poremećaja, bolesti ili stanja koja se mogu lečiti inhibicijom histonske deacetilaze, uključujući davanje terapeutski efektivne količine agensa za hipometilovanje DNK i jedinjenja formule (Id). U nekim načinima ostvarivanja, jedinjenje formule (Id) je jedinjenje formule , (Ie) ili (If).

[0055] Ovde se takođe opisuju agensi za upotrebu u lečenju poremećaja, bolesti ili stanja koje se može lečiti inhibicijom histonske deacetilaze. U jednom načinu ostvarivanja, agens je anti-kancerogeni agens. U nekim načinima ostvarivanja, agensi su agens za hipometilovanje DNK i jedinjenje formule (Id). U nekim načinima ostvarivanja, jedinjenje formule (Id) je jedinjenje formule, (Ie) ili (If).

[0056] Neki ovde opisani slučajevi obezbeđuju postupak za inhibiciju rasta ćelije uključujući davanje efektivne količine agensa za hipometilovanje DNK i jedinjenja u skladu sa formulom (Id).

[0057] Ovde se u nekim slučajevima opisuje postupak za lečenje hemorezistentnog kancera uključujući davanje efektivne količine agensa za hipometilovanje DNK i jedinjenja formule (Id) ispitaniku kom je ona potrebna. U nekim načinima ostvarivanja, kancer je refraktoran, neresponzivan ili rezistentan na hemoterapiju. U nekim načinima ostvarivanja, kancer je refraktoran, neresponzivan ili rezistentan na haploidentičnu transplantaciju matične ćelije. U nekim načinima ostvarivanja, kancer je rezistentan na azacitidin, decitabin, SGI-110, lenalidomid, TXA-127, ili njihove kombinacije. U nekim načinima ostvarivanja, kancer je rezistentan na azacitidin, decitabin, lenalidomid, TXA-127, ili njihove kombinacije.

[0058] U jednom slučaju poremećaj je odabran iz grupe koja se sastoji, ali nije ograničena na, kancer (na primer kancer dojke, kancer debelog creva, kancer prostate, kancer pankreasa, leukemija, limfomi, kanceri jajnika, neuroblastomi, melanom). U dugom slučaju, poremećaj je proliferativni poremećaj. U jednom načinu ostvarivanja proliferativni poremećaj je kancer. Kancer može uključivati solidne tumore ili hematološke malignacije.

[0059] U nekim slučajevima, ovde su opisani postupci korisni u lečenju raznih kancera uključujući, ali ne ograničavajući se na, kancere kostiju uključujući Juingov sarkom, osteosarkom, hondrosarkom i slične, tumore mozga i CNS-a uključujući akustični neurom, neuroblastome, gliom i ostale tumore mozga, tumore kičmene moždine, kancere dojke uključujući duktalni adenokarcinom dojke, metastatski duktalni karcinom dojke, kolorektalne kancere, uznapredovale kolorektalne adenokarcinome, kancere debelog creva, endokrine kancere uključujući adenokortikalni karcinom, kancere pankreasa, kancer hipofize, kancer štitne žlezde, kancer paraštitne žlezde, kancer grudne žlezde, multiplu endokrinu neoplaziju, gastrointestinalne kancere uključujući gastrični kancer, kancer jednjaka, kancer tankog creva, kancer jetre, kancer žučnih vodova, gastrointestinalni karcinoidni tumor, kancer žučne kese, urogenitalne kancere uključujući kancer testisa, kancer penisa, kancer prostate, ginekološke kancere uključujući kancer grlića materice, kancer jajnika, kancer vagine, kancer materice/endometrijuma, kancer vulve, gestacijski trofoblasni kancer, kancer jajovoda, sarkom materice, kancere glave i vrata uključujući kancer usne šupljine, kancer usne, kancer pljuvačne žlezde, kancer grkljana, kancer hipofarinksa, kancer orofarinksa, kancer nosa, paranazalni kancer, kancer nazofarinksa, leukemije uključujući dečju leukemiju, akutnu limfocitnu leukemiju, akutnu mijeloidnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju, hroničnu mijeloidnu leukemiju, leukemiju vlasastih ćelija, akutnu promijelocitnu leukemiju, plazmocitnu leukemiju, eritroleukemiju, mijelome, hematološke poremećaje uključujući sindrome mijelodisplazije, mijeloproliferativne poremećaje, aplastičnu anemiju, Fankonijevu anemiju, Valdenstromovu makroglobulinemiju, kancere pluća uključujući plućni kancer male ćelije, plućni kancer ne-male ćelije, meziteliom, limfome uključujući Hodžkinovu bolest, Nehodžkinov limfom, kožni limfom T-ćelije, periferni limfom T-ćelije, Limfom izazvan Sidom, limfom B-ćelije, Burkitov limfom, kancere oka uključujući retinoblastom, intraokularni melanom, kancere kože uključujući melanom, nemelanomski kancer kože, karcinom skvamozne ćelije, kancer Merkelove ćelije, sarkome mekog tkiva poput dečjeg sarkoma mekog tkiva, sarkoma mekog tkiva u populaciji odraslih, Kapošijevog sarkoma, kancere urinarnog sistema uključujući kancer bubrega, Vilmsov tumor, kancer bešike, kancer mokraćne cevi, i kancer tranzicione ćelije.

1

[0060] U nekim slučajevima, bolest ili poremećaj povezan sa disregulacijom histonske deacetilaze je kancer. U nekim slučajevima, kancer je hematološka malignacija. U nekim načinima ostvarivanja, gde hematološka malignacija predstavlja akutnu mijeloidnu leukemiju (AML), hroničnu mijeloidnu leukemiju (CML), hroničnu mijelomonicitnu leukemiju, trombolitičku leukemiju, sindrom mijelodisplazije (MDS), mijeloproliferativni poremećaj, refraktornu anemiju, sindrom predleukemije, limfocitnu leukemiju, limfom, Nehodžkinov limfom, ili nediferentovane leukemije. U nekim specifičnim slučajevima, kancer je sindrom mijelodisplazije (MDS) ili akutna mijeloidna leukemija (AML). Neograničavajući primeri Nehodžkinovog limfoma uključuju difuzni limfom velikih B-ćelija (DLBCL), limfom beta ćelija limfocita (MCL), i hroničnu limfocitnu leukemiju (CLL).

[0061] Drugi egzemplarni kanceri, koji se mogu lečiti ovde opisanim postupcima, uključuju, ali nisu ograničeni na, leukemije poput eritroleukemije, akutne promijelocitne leukemije, akutne mijeloidne leukemije, akutne limfocitne leukemije, akutne leukemije T-ćelije i limfome poput limfoma B-ćelije ( na primer Burkitov limfom), kožni limfom T-ćelije (CTCL), i periferni limfom T-ćelije.

[0062] Određeni egzemplarni kanceri, koji se mogu lečiti ovde opisanim postupcima, uključuju solidne tumore i hematološke malignacije. U drugom slučaju, poželjni kanceri, koji se mogu lečiti jedinjenjem iz ovog pronalaska, su kancer debelog creva, kancer prostate, hepatom i kancer jajnika.

Doze

[0063] Količina agensa za hipometilovanje DNK i jedinjenja formule (Id) zavisiće u odnosu na ispitanika koji se leči. U nekim primerima gde ispitanik predstavlja čoveka, dozu će odrediti lekar koji određuje terapiju sa doziranjem koje će obično varirati u odnosu na godine, pol, ishranu, težinu, opšte zdravlje i reakciju pojedinačnog pacijenta, ozbiljnost pacijentovih simptoma, preciznu indikaciju ili stanje koje se leči, ozbiljnost indikacije ili stanja koje se leči, vreme davanja, način davanja, dispozicija kompozicije, brzina izlučivanja, i opreznost lekara koji određuje terapiju. U nekim načinima ostvarivanja, maksimalna dnevna doza se deli i daje u delovima tokom dana, ako je to potrebno. U nekim načinima ostvarivanja kombinovane primene u kojima ovde opisana kombinovana terapija nije jedina terapija, dozvoljava se davanje manje količine agensa za hipometilovanje DNK i jedinjenja formule (Id).

[0064] U nekim načinima ostvarivanja, doziranje jedinjenja formule (Id) kreće se od oko 0.01 do 300 mg po kilogramu telesne težine dnevno. U drugim načinima ostvarivanja, doziranje jedinjenja formule (Id) kreće se od 0.1 do 100 mg po kilogramu telesne težine dnevno, od 0.2 do 80 mg po kilogramu telesne težine dnevno, i od 0.2 do 50 mg po kilogramu telesne težine dnevno.

[0065] U specifičnim načinima ostvarivanja, efektivna količina jedinjenja formule (Id) je od oko 5 mg do oko 1000 mg, od oko 5 mg do oko 120 mg, od oko 10 mg do oko 1000 mg, od oko 10 mg do oko 900 mg, od oko 10 mg do oko 800 mg, od oko 10 mg do oko 700 mg, od oko 10 mg do oko 600 mg, od oko 10 mg

2

do oko 500 mg, od oko 10 mg do oko 400 mg, od oko 10 mg do oko 300 mg, od oko 10 mg do oko 250 mg, od oko 10 mg do oko 200 mg, od oko 10 mg do oko 150 mg, od oko 10 mg do oko 125 mg, od oko 10 mg do oko 120 mg, od oko 10 mg do oko 100 mg, od oko 10 mg do oko 90 mg, od oko 10 mg do oko 80 mg, od oko 10 mg do oko 70 mg, od oko 10 mg do oko 60 mg, od oko 10 mg do oko 50 mg, od oko 10 mg do oko 40 mg, od oko 10 mg do oko 30 mg, od oko 30 mg do oko 1000 mg, od oko 30 mg do oko 500 mg, od oko 30 mg do oko 400 mg, od oko 30 mg do oko 300 mg, od oko 30 mg do oko 200 mg, od oko 30 mg do oko 250 mg, od oko 30 mg do oko 225 mg, od oko 30 mg do oko 200 mg, od oko 30 mg do oko 175 mg, od oko 30 mg do oko 150 mg, od oko 30 mg do oko 125 mg, od oko 30 mg do oko 120 mg, od oko 30 mg do oko 115 mg, od oko 30 mg do oko 110 mg, od oko 30 mg do oko 100 mg, od oko 30 mg do oko 90 mg, od oko 30 mg do oko 80 mg, od oko 30 mg do oko 70 mg, od oko 30 mg do oko 60 mg, od oko 30 mg do oko 50 mg, od oko 40 mg do oko 100 mg, od oko 40 mg do oko 80 mg, od oko 50 mg do oko 70 mg, od oko 60 mg do oko 500 mg, od oko 60 mg do oko 250 mg, od oko 60 mg do oko 200 mg, od oko 60 mg do oko 150 mg, od oko 30 mg do oko 125 mg, od oko 30 mg do oko 120 mg, od oko 100 mg do oko 500 mg, od oko 100 mg do oko 400 mg, od oko 100 mg do oko 300 mg, od oko 100 mg do oko 200 mg, manja od 1000 mg, manja od 900 mg, manja od 800 mg, manja od 700 mg, manja od 600 mg, manja od 500 mg, manja od 400 mg, manja od 300 mg, manja od 275 mg, manja od 250 mg, manja od 225 mg, manja od 200 mg, manja od 175 mg, manja od 150 mg, manja od 125 mg, manja od 100 mg, manja od 90 mg, manja od 80 mg, manja od 70 mg, manja od 65 mg, manja od 60 mg, manja od 55 mg, manja od 50 mg, manja od 40 mg, manja od 30 mg, manja od 20 mg, manja od 10 mg, oko 1000 mg, oko 950 mg, oko 900 mg, oko 850 mg, oko 800 mg, oko 750 mg, oko 700 mg, oko 650 mg, oko 600 mg, oko 550 mg, oko 500 mg, oko 450 mg, oko 400 mg, oko 350 mg, oko 300 mg, oko 250 mg, oko 200 mg, oko 190 mg, oko 180 mg, oko 170 mg, oko 160 mg, oko 150 mg, oko 140 mg, oko 130 mg, oko 120 mg, oko 110 mg, oko 100 mg, oko 95 mg, oko 90 mg, oko 85 mg, oko 80 mg, oko 75 mg, oko 70 mg, oko 65 mg, oko 60 mg, oko 55 mg, oko 50 mg, oko 45 mg, oko 40 mg, oko 35 mg, oko 30 mg, oko 25 mg, oko 20 mg, oko 15 mg, oko 10 mg, oko 8 mg, oko 5 mg, oko 2 mg, ili oko 1 mg. U određenim specifičnim načinima ostvarivanja, efektivna količina jedinjenja formule (Id), koja se daje u skladu sa bilo kojim od ovde opisanih postupaka, je oko 60 mg.

[0066] U specifičnim slučajevima, efektivna količina agensa za hipometilovanje DNK je od oko 5 mg/m<2>do oko 1000 mg/m<2>, od oko 5 mg/m<2>do oko 125 mg/m<2>, od oko 10 mg/m<2>do oko 1000 mg/m<2>, od oko 10 mg/m<2>do oko 800 mg/m<2>, od oko 10 mg/m<2>do oko 700 mg/m<2>, od oko 10 mg/m<2>do oko 600 mg/m<2>, od oko 10 mg/m<2>do oko 500 mg/m<2>, od oko 10 mg/m<2>do oko 400 mg/m<2>, od oko 10 mg/m<2>do oko 350 mg/m<2>, od oko 10 mg/m<2>do oko 300 mg/m<2>, od oko 10 mg/m<2>do oko 200 mg/m<2>, od oko 10 mg/m<2>do oko 175 mg/m<2>, od oko 10 mg/m<2>do oko 150 mg/m<2>, od oko 10 mg/m<2>do oko 125 mg/m<2>, od oko 10 mg/m<2>do oko 115 mg/m<2>, od oko 10 mg/m<2>do oko 100 mg/m<2>, od oko 10 mg/m<2>do oko 80 mg/m<2>, od oko 10 mg/m<2>do oko 60 mg/m<2>, od oko 10 mg/m<2>do oko 20 mg/m<2>, od oko 5 mg/m<2>do oko 20 mg/m<2>, od oko 50 mg/m<2>do oko 500 mg/m<2>, od oko 50 mg/m<2>do oko 400 mg/m<2>, od oko 10 mg/m<2>do oko 350 mg/m<2>, od oko 50 mg/m<2>do oko 300 mg/m<2>, od oko 50 mg/m<2>do oko 250 mg/m<2>, od oko 50 mg/m<2>do oko 225 mg/m<2>, od oko 50 mg/m<2>do oko 200 mg/m<2>, od oko 50 mg/m<2>do oko 175 mg/m<2>, od oko 50 mg/m<2>do oko 150 mg/m<2>, od oko 50 mg/m<2>do oko 125 mg/m<2>, od oko 50 mg/m<2>do oko 100 mg/m<2>, od oko 50 mg/m<2>do oko 90 mg/m<2>, od oko 50 mg/m<2>do oko 80 mg/m<2>, od oko 60 mg/m<2>do oko 80 mg/m<2>, od oko 75 mg/m<2>do oko 250 mg/m<2>, od oko 75 mg/m<2>do oko 200 mg/m<2>, od oko 75 mg/m<2>do oko 150 mg/m<2>, od oko 75 mg/m<2>do oko 125 mg/m<2>, manja od 1000 mg/m<2>, manja od 900 mg/m<2>, manja od 800 mg/m<2>, manja od 700 mg/m<2>, manja od 600 mg/m<2>, manja od 500 mg/m<2>, manja od 400 mg/m<2>, manja od 350 mg/m<2>, manja od 300 mg/m<2>, manja od 275 mg/m<2>, manja od 250 mg/m<2>, manja od 225 mg/m<2>, manja od 200 mg/m<2>, manja od 175 mg/m<2>, manja od 150 mg/m<2>, manja od 125 mg/m<2>, manja od 115 mg/m<2>, manja od 100 mg/m<2>, manja od 90 mg/m<2>, manja od 80 mg/m<2>, manja od 70 mg/m<2>, manja od 60 mg/m<2>, manja od 50 mg/m<2>, manja od 40 mg/m<2>, manja od 30 mg/m<2>, manja od 20 mg/m<2>, manja od 10 mg/m<2>, oko 1000 mg/m<2>, oko 900 mg/m<2>, oko 800 mg/m<2>, oko 700 mg/m<2>, oko 600 mg/m<2>, oko 500 mg/m<2>, oko 400 mg/m<2>, oko 350 mg/m<2>, oko 300 mg/m<2>, oko 250 mg/m<2>, oko 225 mg/m<2>, oko 200 mg/m<2>, oko 175 mg/m<2>, oko 150 mg/m<2>, oko 140 mg/m<2>, oko 130 mg/m<2>, oko 125 mg/m<2>, oko 115 mg/m<2>, oko 100 mg/m<2>, oko 90 mg/m<2>, oko 95 mg/m<2>, oko 90 mg/m<2>, oko 85 mg/m<2>, oko 80 mg/m<2>, oko 75 mg/m<2>, oko 70 mg/m<2>, oko 65 mg/m<2>, oko 60 mg/m<2>, oko 50 mg/m<2>, oko 55 mg/m<2>, oko 45 mg/m<2>, oko 40 mg/m<2>, oko 35 mg/m<2>, oko 30 mg/m<2>, oko 25 mg/m<2>, oko 20 mg/m<2>, oko 15 mg/m<2>, oko 11 mg/m<2>, oko 10 mg/m<2>, oko 5 mg/m<2>, ili oko 2 mg/m<2>. U određenim specifičnim slučajevima, efektivna količina agensa za hipometilovanje DNK, koja se daje u skladu sa bilo kojim od ovde opisanih postupaka, je oko 75 mg/m<2>.

Davanje

[0067] U nekim slučajevima, jedinjenje formule (Id) i agens za hipometilovanje DNK daju se ispitaniku (na primer, čoveku) na bilo koji prihvatljiv način enteralnog davanja poput oralnog ili rektalnog, ili parenteralnog davanja poput potkožnog, intramuskularnog, intravenskog i intradermalnog. U nekim slučajevima ubrizgavanje je u bolus ili putem konstantne ili intermitentne infuzije. U raznim slučajevima, kombinacija jedinjenja formule (Id) i agensa za hipometilovanje DNK je selektivno toksična ili više toksična za ubrzano proliferativne ćelije, na primer kancerogenih tumora, nego za normalne ćelije.

[0068] Jedinjenja za upotrebu u ovom pronalasku mogu se davati pojedinačno ili u obliku farmaceutske kompozicije u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, razblaživačem ili ekscipijentom.

Jedinjenja za upotrebu u pronalasku, iako sama po sebi efektivna, tipično se formulišu i daju u obliku njihovih farmaceutski prihvatljivih soli pošto su ovi oblici tipično stabilniji, lakše se kristalizuju i imaju uvećanu rastvorljivost.

4

[0069] U nekim slučajevima, jedinjenje formule (Id) i agens za hipometilovanje DNK upotrebljavaju se u obliku farmaceutskih kompozicija koje se formulišu u zavisnosti od željenog načina davanja. U nekim slučajevima, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje formule (Id) i farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač ili ekscipijent. U drugim slučajevima, farmaceutska kompozicija sadrži agens za hipometilovanje DNK i farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač ili ekscipijent. U određenim slučajevima, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje formule (Id), agens za hipometilovanje DNK, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživače ili ekscipijent. U određenim specifičnim slučajevima, jedinjenje formule (Id) je 3-[2-butil-1-(2-dietilamino-etil)-1H-benzimidazol-5-il]-N-hidroksiakrilamid. U određenim specifičnim slučajevima, agens za hipometilovanje DNK je 5-azacitidin. U određenim specifičnim slučajevima, agens za hipometilovanje DNK je 5-azadeoksicitidin.

[0070] Neki ovde dati slučajevi opisuju farmaceutske kompozicije za parenteralno ubrizgavanje koje obuhvataju farmaceutski prihvatljive sterilne vodene ili nevodene rastvore, disperzije, suspenzije ili emulzije kao i sterilne prahove za pripremanje sterilnih rastvora ili disperzija za ubrizgavanje neposredno pre upotrebe. Neograničavajući primeri pogodnih vodenih i nevodenih nosača, razblaživača, rastvarača, ili prenosilaca, uključuju vodu, etanol, poliole (poput glicerola, propilenglikola, polietilenglikola, i slične), i njihove pogodne mešavine, biljna ulja (poput maslinovog ulja), i organske estre koji se mogu ubrizgati poput etiloleata. U nekim načinima ostvarivanja, pravilna fluidnost se održava, na primer, upotrebom materijala za oblaganje poput lecitina, održavanjem potrebne veličine čestice u slučaju disperzija, i upotrebom surfaktanata.

[0071] U nekim slučajevima, ovde su obezbeđene kompozicije koje obuhvataju adjuvanse poput prezervativa, ovlaživača, agenasa za emulziju, i agenasa za disperziju. U nekim slučajevima, razni antibakterijski i antifungalni agensi, na primer, paraben, hlorobutanol, fenolsorbinska kiselina, i slični dodaju se radi sprečavanja dejstva mikroorganizama. U nekim slučajevima, farmaceutska kompozicija sadrži izotonične agense poput šećera, natrijumhlorida, i slične. U nekim slučajevima, prolongirana apsorpcija farmaceutskog oblika koji se može ubrizgati izaziva se dodavanjem agenasa koji odlažu apsorpciju poput aluminijummonostearata i želatina.

[0072] U nekim slučajevima, radi efektivnije distribucije, aktivni agensi se inkorporiraju u sporo ispuštajuće ili sisteme ciljanje dostave poput matrica polimera, lipozoma i mikrosfera.

[0073] U određenim slučajevima, formulacije koje treba ubrizgati sterilišu se, na primer, filtriranjem kroz filter koji zadržava bakterije, ili inkorporacijom agenasa za sterilizaciju u obliku sterilnih čvrstih kompozicija koje se rastvaraju ili raspršuju u sterilnu vodu ili drugi sterilni medijum koji se može ubrizgati neposredno pre upotrebe.

[0074] Doze u čvrstom obliku za oralno davanje uključuju kapsule, tablete, pilule, praškove, i granule. U takvim dozama u čvrstom obliku, aktivno jedinjenje se meša sa najmanje jednim inertnim, farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom ili nosačem poput natrijumcitrata ili dikalcijumfosfata i/ili a) puniocima ili dopunskim supstancama poput skrobova, laktoze, saharoze, glukoze, manitola, i silicijumove kiseline, b) vezivima poput, na primer, karboksimetilceluloze, alginata, želatina, polivinilpirolidona, saharoze, i akacije, c) humektantima poput glicerola, d) agensima za dezintegraciju poput agar-agara, kalcijumkarbonata, skroba krompira ili tapioke, aliginske kiseline, određenih silikata, i natrijumkarbonata, e) rastvorima agenasa za usporavanje poput parafina, f) akceleratorima apsorpcije poput jedinjenja kvaternarnog amonijuma, g) ovlaživačima poput, na primer, cetilalkohola i glicerolmonostearata, h) apsorbentima poput kaolina i gline betonita, i i) lubrikantima poput talka, kalcijumstearata, magnezijumstearata, čvrstih polietilenglikola, natrijumlauril sulfata, i njihovih mešavina. U slučaju kapsula, tableta i pilula, oblik doze može takođe obuhvatati agense za puferovanje.

[0075] U nekim slučajevima, čvrste kompozicije obuhvataju punioce u meko i tvrdopunjenim želatinskim kapsulama uz upotrebu ekspicijenata poput laktoze, mlečnog šećera kao i polietilenglikola velikih relativnih molekulskih masa i sličnih.

[0076] U nekim primerima, doze u čvrstom obliku tableta, dražea, kapsula, pilula, i granula pripremaju se sa prevlakama i opnama poput enteričnih prevlaka i drugih dobro poznatih prevlaka u struci farmaceutskog formulisanja. U nekim slučajevima, doze u čvrstom obliku opciono sadrže agense za postizanje neprozirnosti i ispuštaju samo aktivni(e) sastojak(e), ili poželjno, u određenom delu intestinalnog trakta, na opciono odlažući način. Primeri oblagajućih kompozicija koje se mogu koristiti uključuju polimerske supstance i voskove.

[0077] U nekim slučajevima, jedinjenja se inkorporiraju u sporo ispuštanje ili sisteme ciljane dostave poput matrice polimera, lipozoma, i mikrosfera.

[0078] U nekim slučajevima, aktivna jedinjenja su u mikroinkapsuliranom obliku, ako je to potrebno, sa jednim ili više gorepomenutih ekspicijenata.

[0079] Doze u tečnom obliku za oralno davanje uključuju farmaceutski prihvatljive emulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. U nekim primerima, doze u tečnom obliku sadrže u struci obično korišćene inertne razblaživače poput, na primer, vode ili drugih rastvarača, agenasa za rastvaranje, i emulgatora poput etilalkohola, izopropilalkohola, etilkarbonata, etilacetata, benzilalkohola, benzilbenzoata, propilenglikola, 1,3-butilenglikola, dimetilformamida, ulja (naročito, ulje semenki pamuka, kikirikija, kukuruza, pšeničnih klica, masline, ricinusa, i susama), glicerola, tetrahidrofurfurilalkohola, polietilenglikola i masnih kiselina estara sorbitana, i njihovih mešavina.

[0080] U nekim primerima, oralne kompozicije takođe uključuju adjuvanse poput ovlaživača, agenasa za emulziju i suspenziju, agenasa za zaslađivanje, aromatizaciju i parfimizaciju.

[0081] U nekim slučajevima, bilo koje jedinjenje formule (Id) daje se intravenski, potkožno, ili oralno. U određenim načinima ostvarivanja, jedinjenje formule (Id) daje se oralno. U određenim specifičnim slučajevima, 3-[2-butil-1-(2-dietilamino-etil)-1H-benzimidazol-5-il]-N-hidroksi-akrilamid se daje oralno. U određenim specifičnim načinima ostvarivanja, 3-[2-butil-1-(2-dietilamino-etil)-1H-benzimidazol-5-il]-Nhidroksi-akrilamid se daje intravenski.

[0082] U nekim slučajevima, agens za hipometilovanje DNK daje se intravenski, potkožno, ili oralno. U određenim slučajevima, agens za hipometilovanje DNK daje se intravenski. U drugim slučajevima, agens za hipometilovanje DNK daje se potkožno. U određenim specifičnim slučajevima, 5-azacitidin se daje intravenski. U drugim specifičnim slučajevima, 5-azacitidin se daje potkožno. U određenim specifičnim slučajevima, 5-azadeoksicitidin se daje intravenski. U drugim specifičnim slučajevima, 5-azadeoksicitidin se daje potkožno.

[0083] Ovde se takođe opisuje kombinovana terapija koja obuhvata jedinjenje formule (Id) i agens za hipometilovanje DNK, pri čemu se jedinjenje formule (Id) i agens za hipometilovanje DNK daju u kombinaciji jedno sa drugim. U nekim primerima, jedinjenje formule (Id) i agens za hipometilovanje DNK daju se istovremeno. U drugim primerima, jedinjenje formule (Id) i agens za hipometilovanje DNK daju se sekvencijalno. U drugim primerima, jedinjenje formule (Id) i agens za hipometilovanje DNK daju se u okviru iste sedmice.

[0084] U nekim slučajevima, jedinjenje formule (Id) se daje svaki dan, svaki drugi dan, svaki drugi dan 3 puta sedmično, svaka 3 dana, svaka 4 dana, svakih 5 dana, svakih 6 dana, jednom sedmično, dva puta sedmično, 3 puta sedmično, 4 puta sedmično, 5 puta sedmično, 6 puta sedmično, jednom mesečno, dvaput mesečno, 3 puta mesečno, jednom na svaka 2 meseca, jednom na svaka 3 meseca, jednom na svaka 4 meseca, jednom na svakih 5 meseci, ili jednom na svakih 6 meseci. U nekim slučajevima, agens za hipometilovanje DNK daje se svaki dan, svaki drugi dan, svaki drugi dan 3 puta sedmično, svaka 3 dana, svaka 4 dana, svakih 5 dana, svakih 6 dana, jednom sedmično, dva puta sedmično, 3 puta sedmično, 4 puta sedmično, 5 puta sedmično, 6 puta sedmično, jednom mesečno, dvaput mesečno, 3 puta mesečno, jednom na svaka 2 meseca, jednom na svaka 3 meseca, jednom na svaka 4 meseca, jednom na svakih 5 meseci, ili jednom na svakih 6 meseci.

[0085] U nekim primerima, jedinjenje formule (Id) ili agens za hipometilovanje DNK opciono se daje neprekidno; alternativno, doza leka koji se daje privremeno se redukuje ili se privremeno ukida na određeni vremenski (takozvani, „odmor od leka”). Trajanje odmora od leka opciono varira između 2 dana i 1 godine, uključujući samo za potrebe primera, 2 dana, 3 dana, 4 dana, 5 dana, 6 dana, 7 dana, 8 dana, 9 dana, 10 dana, 12 dana, 15 dana, 20 dana, 28 dana, 35 dana, 50 dana, 70 dana, 100 dana, 120 dana, 150 dana, 180 dana, 200 dana, 250 dana, 280 dana, 300 dana, 320 dana, 350 dana, ili 365 dana. Umanjenje doze tokom odmora od leka obuhvata od 10%-100%, uključujući, samo za potrebe primera, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, ili 100%.

[0086] Ovde se takođe opisuje kombinovana terapija koja se koristi ili daje u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih lekova koji su hemoterapeutski lekovi ili lekovi za inhibiciju HDAC-a i/ili postupcima (na primer operacija, radioterapija) za lečenje pomenutih poremećaja/bolesti. U nekim načinima ostvarivanja, dodatni lek(ovi) se daje(u) u istim formulacijama ili različitim formulacijama. U nekim načinima ostvarivanja, ako se daju u različitim formulacijama, kombinovana terapija daje se sekvencijalno ili istovremeno (kao kombinovani preparat) sa dodatnim lekom(vima).

Kompleti

[0087] Ovde se opisuje farmaceutski paket ili komplet koji obuhvata jednu ili više posuda napunjenih jedinjenjem formule (Id) i jednu ili više posuda napunjenih agensom za hipometilovanje DNK. U nekim slučajevima, komplet obuhvata jednu posudu napunjenu jedinjenjem formule (Id) i agensom za hipometilovanje DNK. U nekim slučajevima, komplet obuhvata posudu koja ima jedinicu za doziranje agensa(asa). U određenim slučajevima, kompleti sadrže jednu ili više kompozicija koje obuhvataju jedinjenje formule jedinjenje formule (Id) i agens za hipometilovanje DNK (uključujući liofiliozvane kompozicije), koje se mogu dalje razblažiti pre upotrebe ili se mogu obezbediti na koncentraciji za upotrebu, pri čemu bočice mogu sadržati jednu ili više doza. U kompletima se pogodno mogu obezbediti pojedinačne doze u sterilnim bočicama tako da lekar može direktno upotrebiti bočicu, pri čemu će ta bočica imati željenu količinu i koncentraciju agensa(asa). Uz tu(e) posudu(e) mogu biti i razni pisani materijali poput uputstava za upotrebu, ili obaveštenje u obliku propisanom od strane vladine agencije za regulaciju proizvodnje, upotrebe ili prodaje farmaceutskih ili bioloških proizvoda, pri čemu to obaveštenje prikazuje odobrenje za davanje ljudima od strane agencije za proizvodnju, upotrebu ili prodaju.

[0088] U nekim slučajevima, komplet obuhvata posudu napunjenu 3-[2-butil-1-(2-dietilaminoetil)-1H-benzimidazol-5-il]-N-hidroksi-akrilamidom i 5-azacitidinom. U drugim slučajevima, komplet obuhvata posudu napunjenu 3-[2-butil-1-(2-dietilamino-etil)-1H-benzimidazol-5-il]-N-hidroksi-akrilamidom i 5-azadeoksicitidinom. U nekim slučajevima, komplet obuhvata jednu ili više posuda napunjenih 3-[2-butil-1-(2-dietilamino-etil)-1H-benzimidazol-5-il]-N-hidroksi-akrilamidom i jednu ili više posuda napunjenih 5-azacitidinom. U drugim slučajevima, komplet obuhvata jednu ili više posuda napunjenih 3-[2-butil-1-(2-dietilamino-etil)-1H-benzimidazol-5-il]-N-hidroksi-akrilamidom i jednom ili više posuda napunjenih 5-azadeoksicitidinom.

PRIMERI

Primer 1. Lečenje Hematoloških Malignacija

Ljudsko Kliničko Ispitivanje Bezbednosti i Efikasnosti Kombinovane Terapije za Hematološke Malignacije

[0089] Dizajn studije: Ova pilot faza II studije izvedena je kao produžena studija u kontekstu faze I ispitivanja 3-[2-butil-1-(2-dietilamino-etil)-1H-benzimidazol-5-il]-N-hidroksi-akrilamida u hematološkim malignacijama da bi se odredila efikasnost i bezbednost kombinacije 3-[2-butil-1-(2-dietilamino-etil)-1H-benzimidazol-5-il]-N-hidroksi-akrilamida (60 mg oralno svaki drugi dan 3 puta sedmično tokom 3 uzastopne sedmice) i 5-azacitidina (75 mg/m<2>IV svaki dan x 5 na svakih 3 do 6 sedmica) date u 4-sedmičnim ciklusima pacijentima sa srednjim-2 ili višim rizikom MDS-a.

[0090] Devet pacijenata (6 žena) sakupljeni su između maja 2011 i septembra 2011. Prosečna starost pacijenata bila je 64 godine (opseg, 22-73), WBC 2.4x10<9>/dL (0.7-9.3), Hg 10g/dL (8.2-11), trombociti 31x10<9>/dL (14-269), i celularnosti koštane srži 7% (0%-18%). Sedam (78%) pacijenata imalo je terapijom izazvan sindrom mijelodisplazije (MDS) sa istorijom ranijeg izlaganja hemoterapiji/radioterapiji (3 kancera dojke, 2 Nehodžkinova limfoma, 1 kancer dojke i jajnika, i 1 melanom). Troma pacijentima nije uspela prethodna terapija: decitabin i haploidentična transplantacija matične ćelije (SCT; n=1), lenalidomid (n=1), i decitabin i TXA-127 (n=1). Svi pacijenti su imali citogenetske abnormalnosti: kompleks (n=4, 3 uključujući -7 i 1 sa -5), -7 (n=3, jedan od njih sa 8), t(6;9) (n=1), i t(14;16) i del(20) (n=1). Dva pacijenta sa -7 takođe su imala genetske mutacije: 1 u CEBPa i 1 IDH2<R140Q>. Pacijenti su primili u proseku 4 ciklusa.

[0091] Rezultati: Svih 9 pacijenata su zadovoljili uslove za procenu. Sveukupna stopa reakcije (ORR; definisana kao stopa potpune reakcije (CR) CR sa nepotpunim oporavkom trombocita (Cri) stopa delimične reakcije (PR)) je 8/9 (89%) i CR CRi stopa je 7/9 (78%). Pet (56%) pacijenata je postiglo potpunu citogenetsku reakcija, uključujući pacijenta koji je imao IDH2R140Q, kom je takva mutacija postala neuočljiva. Smrtnost za osam nedelja bila je 0%. Samo 1 (11%) pacijent je preminuo, nevezano za studiju leka (posle alogenetičkog-SCT-a). Prosečno trajanje reakcije bilo je 45 dana (0-229). Razlozi diskontinuiteta bili su: prelaz na alogenetički-SCT (n=5), nedostatak 3-[2-butil-1-(2-dietilamino-etil)-1H-benzimidazol-5-il]-N-hidroksi-akrilamida od strane sponzora (n=2), nepostojanje reakcije (n=1), i napredak ka AML (n=1). Kombinacija se dobro podnosila. Sve toksičnosti bile su stepena 1 ili 2. Najčešće toksičnosti bile su umor i mučnina (56% svaka).

[0092] Pacijenti sa MDS-om su veoma dobro podnosili kombinaciju 3-[2-butil-1-(2-dietilamino-etil)-1H-benzimidazol-5-il]-N-hidroksi-akrilamida i 5-azacitidina. Preliminarni ORR od 89% veoma je ohrabrujući imajući u vidu da je većina pacijenata u studiji imala visokorizične citogenetike i/ili lečenje u vezi sa MDS-om, oba podskupa MDS-a sa veoma slabim prognozama.

Primer 2. Kombinovano Lečenje Akutne Mijeloidne Leukemije

Ljudsko Kliničko Ispitivanje Bezbednosti i Efikasnosti 3-[2-Butil-1-(2-dietilamino-etil)-1H-benzimidazol-5-il]-N-hidroksi-akrilamida i 5-Azacitidina za Lečenje Akutne Mijeloidne Leukemije (AML)

[0093] Dizajn studije: Ova studija biće Faza II studije o pacijentima akutne mijeloidne leukemije. Pacijenti nisu smeli primati lečenje za njihov kancer 2 sedmice pre početka ispitivanja. Lečenja uključuju upotrebu hemoterapija, hematopoetske faktore rasta, i biološku terapiju poput monoklonalnih antitela. Pacijenti se moraju oporaviti od svih toksičnosti (do stepena 0 ili 1) povezanih sa prethodnim lečenjem. Svi su ispitanici provereni prema kriterijumu bezbednosti primanja terapije i svi uzorci krvi za farmakokinetsku analizu uzeti su po planu. Sve studije su izvedene sa potvrdom institucionalne etičke komisije i pristankom pacijenta.

[0094] Faza II: Pacijenti primaju 3-[2-butil-1-(2-dietilamino-etil)-1H-benzimidazol-5-il]-N-hidroksiakrilamid (oralno svaki drugi dan 3 puta sedmično tokom 4 uzastopne sedmice) i 5-azacitidin (intravenski svaki dan x 5 na svake 4 sedmice). Lečenje se ponavlja svake 4 sedmice u 2-6 ciklusa pri izostanku napredovanja bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Po završetku 2 ciklusa ispitivane terapije, pacijenti koji ostvare potpunu ili delimičnu reakciju mogu primiti dodatna 4 ciklusa. Pacijenti koji nemaju promene nabolje više od 2 meseca po završetku 6 ciklusa ispitivane terapije mogu dobiti 6 dodatnih krugova za vreme napredovanja bolesti, pod uslovom da ispunjavaju izvorne kriterijume podesnosti.

[0095] Uzimanje Krvi Serijske krvi se uzima direktnom punkturom vene posle i pre davanja jedinjenja 31. Uzorci venske krvi (5 mL) za određivanje koncentracija seruma uzimaju se na oko 10 minuta pre doziranja i na otprilike sledeće vremenske periode posle doziranja: 1, 8, 15, i 22 dana. Svaki uzorak seruma podeljen je na dva alikvota. Svi uzorci seruma skladište se na -20°C. Uzorci seruma šalju se na suvom ledu.

[0096] Farmakokinetika: Pacijenti se podvrgavaju plazma/serumskom uzimanju uzorka za farmakokinetičko ispitivanje pre početka lečenja i na 1, 8, 15, i 22 dan. Farmakokinetički parametri računaju se po postupcima nezavisnog modela na Digital Equipment Corporation VAX 8600 računarskom sistemu koji koristi poslednju verziju BIOAVL softvera. Određuju se sledeći farmakokinetički parametri: maksimum koncentracije seruma (Cmax); vreme do maksimuma koncentracije seruma (tmax); površina ispod krive koncentracija-vreme (AUC) od nultog trenutka do poslednjeg uzimanja krvi (AUC0-72) izračunata uz upotrebu linearnog trapezoidnog pravila; i završno poluvreme eliminacije (t1/2), izračunato od konstante eliminacionog stepena. Konstanta eliminacionog stepena procenjuje se linearnom regresijom konsekutivnih podatkovnih tačaka u terminalnom linearnom regionu dijagrama log-linearne koncentracije-vreme. Srednja vrednost, standardna devijacija (SD), i koeficijent varijacij (CV) farmakokinetičkih parametara računaju za svako lečenje. Odnos parametarskih srednjih vrednosti (sačuvane formulacije/nesačuvane formulacije) se računa.

[0097] Pacijentova reakcija na kombinovanu terapiju: Pacijentova reakcija procenjuje se putem snimanja rendgenom, CT snimcima, magnetnom rezonantnom tomografijom, i snimanje se izvodi pre početka studija i na kraju prvog ciklusa, sa dodatnim snimanjem na svake četiri sedmice ili na kraju subsekventih

4

ciklusa. Modaliteti snimanja biraju se na osnovu tipa kancera i ostvarljivosti/dostupnosti, i isti modaliteti snimanja koriste se za slične tipove kancera kao i kroz tok studija svakog pacijenta. Stepen reakcije određuje se koristeći RECIST kriterijume. (Therasse et al, J. Natl. Kancer Inst.2000 Feb 2; 92(3):205-16; http://ctep.kancer.gov/forms/TherasseRECISTJNCI.pdf). Pacijenti se takođe podvrgavaju biopsiji kancera/tumora da bi se procenile promene u fenotipu progenitorne ćelije kancera i klonogeni rast protočnom citometrijom, Vestern blotom, i imunohistohemijom, i za promene u citogenetici FISH-om. Po završetku studija lečenja, pacijenti se periodično kontrolišu tokom 4 sedmice.

[0098] Iako su poželjni načini ostvarivanja ovog pronalaska ovde prikazani i opisani, stručnjacima će biti očigledno da su takvi načini ostvarivanja obezbeđeni samo za potrebe primera. Brojne varijacije, izmene i zamene desiće se stručnjacima bez odstupanja od pronalaska. Podrazumeva se da ovde opisane razne alternative načina ostvarivanja pronalaska mogu koristiti u izvođenju pronalaska. Namera sledećih zahteva je da definišu okvir pronalaska i da postupci i strukture u okviru pronalaska ovih zahteva i njihovi ekvivalenti budu na taj način pokriveni.

Primer 3. Kombinovano Lečenje Akutne Mijeloidne Leukemije

Ljudsko Kliničko Ispitivanje Bezbednosti i Efikasnosti 3-[2-Butil-1-(2-dietilaminoetil)-1H-benzimidazol-5-il]-N-hidroksi-akrilamida i 5-azadeoksicitidina za Lečenje Akutne Mijeloidne Leukemija (AML)

[0099] Dizajn studije: Ova studija biće Faza II studije o pacijentima akutne mijeloidne leukemije. Pacijenti nisu smeli primati lečenje za njihov kancer 2 sedmice pre početka ispitivanja. Lečenja uključuju upotrebu hemoterapija, hematopoetske faktore rasta, i biološku terapiju poput monoklonalnih antitela. Pacijenti se moraju oporaviti od svih toksičnosti (do stepena 0 ili 1) povezanih sa prethodnim lečenjem. Svi su ispitanici provereni prema kriterijumu bezbednosti primanja terapije i svi uzorci krvi za farmakokinetsku analizu uzeti su po planu. Sve studije su izvedene sa potvrdom institucionalne etičke komisije i pristankom pacijenta.

[0100] Faza II: Pacijenti primaju 3-[2-butil-1-(2-dietilamino-etil)-1H-benzimidazol-5-il]-N-hidroksiakrilamid (oralno svaki drugi dan 3 puta sedmično tokom 4 uzastopne sedmice) i 5-azacitidin (intravenski svaki dan x 5 na svake 4 sedmice). Lečenje se ponavlja svake 4 sedmice u 2-6 ciklusa pri izostanku napredovanja bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Po završetku 2 ciklusa ispitivane terapije, pacijenti koji ostvare potpunu ili delimičnu reakciju mogu primiti dodatna 4 ciklusa. Pacijenti koji nemaju promene nabolje više od 2 meseca po završetku 6 ciklusa ispitivane terapije mogu dobiti 6 dodatnih krugova za vreme napredovanja bolesti, pod uslovom da ispunjavaju izvorne kriterijume podesnosti.

[0101] Uzimanje Krvi Serijska krv se uzima direktnom punkturom vene posle i pre davanja jedinjenja 31. Uzorci venske krvi (5 mL) za određivanje koncentracija seruma uzimaju se na oko 10 minuta pre doziranja i na otprilike sledeće vremenske periode posle doziranja: 1, 8, 15, i 22 dana. Svaki uzorak seruma podeljen je na dva alikvota. Svi uzorci seruma skladište se na -20°C. Uzorci seruma šalju se na suvom ledu.

[0102] Farmakokinetika: Pacijenti se podvrgavaju plazma/serumskom uzimanju uzorka za farmakokinetičko ispitivanje pre početka lečenja i na 1, 8, 15, i 22 dan. Farmakokinetički parametri računaju se po postupcima nezavisnog modela na Digital Equipment Corporation VAX 8600 računarskom sistemu koji koristi poslednju verziju BIOAVL softvera. Određuju se sledeći farmakokinetički parametri: maksimum koncentracije seruma (Cmax); vreme do maksimuma koncentracije seruma (tmax); površina ispod krive koncentracija-vreme (AUC) od nultog trenutka do poslednjeg uzimanja krvi (AUC0-72) izračunata uz upotrebu linearnog trapezoidnog pravila; i završno poluvreme eliminacije (t1/2), izračunato od konstante eliminacionog stepena. Konstanta eliminacionog stepena procenjuje se linearnom regresijom konsekutivnih podatkovnih tačaka u terminalnom linearnom regionu dijagrama log-linearne koncentracije-vreme. Srednja vrednost, standardna devijacija (SD), i koeficijent varijacij (CV) farmakokinetičkih parametara računaju za svako lečenje. Odnos parametarskih srednjih vrednosti (sačuvane formulacije/nesačuvane formulacije) se računa.

[0103] Pacijentova reakcija na kombinovanu terapiju: Pacijentova reakcija procenjuje se putem snimanja rendgenom, CT snimcima, magnetnom rezonantnom tomografijom, i snimanje se izvodi pre početka studija i na kraju prvog ciklusa, sa dodatnim snimanjem na svake četiri sedmice ili na kraju subsekventih ciklusa. Modaliteti snimanja biraju se na osnovu tipa kancera i ostvarljivosti/dostupnosti, i isti modaliteti snimanja koriste se za slične tipove kancera kao i kroz tok studija svakog pacijenta. Stepen reakcije određuje se koristeći RECIST kriterijume. (Therasse et al, J. Natl. Kancer Inst.2000 Feb 2; 92(3):205-16; http://ctep.kancer.gov/forms/TherasseRECISTJNCI.pdf). Pacijenti se takođe podvrgavaju biopsiji kancera/tumora da bi se procenile promene u fenotipu progenitorne ćelije kancera i klonogeni rast protočnom citometrijom, Vestern blotom, i imunohistohemijom, i za promene u citogenetici FISH-om. Po završetku studija lečenja, pacijenti se periodično kontrolišu tokom 4 sedmice.

[0104] Iako su poželjni načini ostvarivanja ovog pronalaska ovde prikazani i opisani, stručnjacima će biti očigledno da su takvi načini ostvarivanja obezbeđeni samo za potrebe primera. Brojne varijacije, izmene i zamene desiće se stručnjacima bez odstupanja od pronalaska. Podrazumeva se da ovde opisane razne alternative načina ostvarivanja pronalaska mogu koristiti u izvođenju pronalaska. Namera sledećih zahteva je da definišu okvir pronalaska i da postupci i strukture u okviru pronalaska ovih zahteva i njihovi ekvivalenti budu na taj način pokriveni.

Primer 4. Kombinovano Lečenje Sindroma Mijelodisplazije (MDS)

Ljudsko Kliničko Ispitivanje Bezbednosti i Efikasnosti 3-[2-Butil-1-(2-dietilaminoetil)-1H-benzimidazol-5-il]-N-hidroksi-akrilamida i 5-azadeoksicitidina za Lečenje Sindroma Mijelodisplazije (MDS)

[0105] Dizajn studije: Ova studija biće Faza II studija o pacijentima sindroma mijelodisplazije. Pacijenti nisu smeli primati lečenje za njihov kancer 2 sedmice pre početka ispitivanja. Lečenja uključuju upotrebu hemoterapija, hematopoetske faktore rasta, i biološku terapiju poput monoklonalnih antitela. Pacijenti se moraju oporaviti od svih toksičnosti (do stepena 0 ili 1) povezanih sa prethodnim lečenjem. Svi su ispitanici provereni prema kriterijumu bezbednosti primanja terapije i svi uzorci krvi za farmakokinetsku analizu uzeti su po planu. Sve studije su izvedene sa potvrdom institucionalne etičke komisije i pristankom pacijenta.

[0106] Faza II: Pacijenti primaju 3-[2-butil-1-(2-dietilamino-etil)-1H-benzimidazol-5-il]-N-hidroksiakrilamid (oralno svaki drugi dan 3 puta sedmično tokom 4 uzastopne sedmice) i 5-azacitidin (intravenski svaki dan x 5 na svake 4 sedmice). Lečenje se ponavlja svake 4 sedmice u 2-6 ciklusa pri izostanku napredovanja bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Po završetku 2 ciklusa ispitivane terapije, pacijenti koji ostvare potpunu ili delimičnu reakciju mogu primiti dodatna 4 ciklusa. Pacijenti koji nemaju promene nabolje više od 2 meseca po završetku 6 ciklusa ispitivane terapije mogu dobiti 6 dodatnih krugova za vreme napredovanja bolesti, pod uslovom da ispunjavaju izvorne kriterijume podesnosti.

[0107] Uzimanje Krvi Serijska krv se uzima direktnom punkturom vene posle i pre davanja jedinjenja 31. Uzorci venske krvi (5 mL) za određivanje koncentracija seruma uzimaju se na oko 10 minuta pre doziranja i na otprilike sledeće vremenske periode posle doziranja: 1, 8, 15, i 22 dana. Svaki uzorak seruma podeljen je na dva alikvota. Svi uzorci seruma skladište se na -20°C. Uzorci seruma šalju se na suvom ledu.

[0108] Farmakokinetika: Pacijenti se podvrgavaju plazma/serumskom uzimanju uzorka za farmakokinetičko ispitivanje pre početka lečenja i na 1, 8, 15, i 22 dan. Farmakokinetički parametri računaju se po postupcima nezavisnog modela na Digital Equipment Corporation VAX 8600 računarskom sistemu koji koristi poslednju verziju BIOAVL softvera. Određuju se sledeći farmakokinetički parametri: maksimum koncentracije seruma (Cmax); vreme do maksimuma koncentracije seruma (tmax); površina ispod krive koncentracija-vreme (AUC) od nultog trenutka do poslednjeg uzimanja krvi (AUC0-72) izračunata uz upotrebu linearnog trapezoidnog pravila; i završno poluvreme eliminacije (t1/2), izračunato od konstante eliminacionog stepena. Konstanta eliminacionog stepena procenjuje se linearnom regresijom konsekutivnih podatkovnih tačaka u terminalnom linearnom regionu dijagrama log-linearne koncentracije-vreme. Srednja vrednost, standardna devijacija (SD), i koeficijent varijacij (CV) farmakokinetičkih parametara računaju za svako lečenje. Odnos parametarskih srednjih vrednosti (sačuvane formulacije/nesačuvane formulacije) se računa.

[0109] Pacijentova reakcija na kombinovanu terapiju: Pacijentova reakcija procenjuje se putem snimanja

4

Claims (9)

1. rendgenom, CT snimcima, magnetnom rezonantnom tomografijom, i snimanje se izvodi pre početka studija i na kraju prvog ciklusa, sa dodatnim snimanjem na svake četiri sedmice ili na kraju subsekventih ciklusa. Modaliteti snimanja biraju se na osnovu tipa kancera i ostvarljivosti/dostupnosti, i isti modaliteti snimanja koriste se za slične tipove kancera kao i kroz tok studija svakog pacijenta. Stepen reakcije određuje se koristeći RECIST kriterijume. (Therasse et al, J. Natl. Kancer Inst.2000 Feb 2; 92(3):205-16; http://ctep.kancer.gov/forms/TherasseRECISTJNCI.pdf). Pacijenti se takođe podvrgavaju biopsiji kancera/tumora da bi se procenile promene u fenotipu progenitorne ćelije kancera i klonogeni rast protočnom citometrijom, Vestern blotom, i imunohistohemijom, i za promene u citogenetici FISH-om. Po završetku studija lečenja, pacijenti se periodično kontrolišu tokom 4 sedmice. [0110] Iako su poželjni načini ostvarivanja ovog pronalaska ovde prikazani i opisani, stručnjacima će biti očigledno da su takvi načini ostvarivanja obezbeđeni samo za potrebe primera. Namera sledećih zahteva je da definišu okvir pronalaska i da postupci i strukture u okviru pronalaska ovih zahteva budu na taj način pokriveni. Patentni zahtevi 1. Agens za hipometilovanje DNK i jedinjenje formule (Id):

   u kojoj R<1>je grupa sledeće formule: -(CR<20>R<21>)m-(CR<22>R<23>)n-(CR<24>R<25>)o-NR<26>R<27>; R<2>je alkil, fluoroalkil, cijano, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, ili heteroalkil opciono supstituisan sa =O; svaki R<20>, R<21>, R<22>, R<23>, R<24>, i R<25>je nezavisno H ili metil; svaki R<26>i R<27>je nezavisno H, hidroksilalkil, ili alkil; i m, n, i o su nezavisno celi brojevi od 0, 1, 2, 3, ili 4; ili farmaceutski prihvatljiva so; za upotrebu u lečenju hemorezistentnog kancera odabranog od sindroma mijelodisplazije (MDS) ili akutne mijeloidne leukemije (AML).
2. 2. Agens za hipometilovanje DNK i jedinjenje za upotrebu u skladu sa zahtevom 1, gde su R<26>i R<27>nezavisno H ili alkil.
3. 3. Agens za hipometilovanje DNK i jedinjenje za upotrebu u skladu sa zahtevom 2 gde su R<26>i R<27>nezavisno H, metil, etoil, izopropil, propil, butil, izobutil, heksil i heptil.
4. 4. Agens za hipometilovanje DNK i jedinjenje za upotrebu prema zahtevima 1 do 3 gde R<1>predstavlja CH2CH2N(CH2CH3)2.
5. 5. Agens za hipometilovanje DNK i jedinjenje za upotrebu u skladu sa zahtevom 1 ili 2, gde R<2>predstavlja butil.
6. 6. Agens za hipometilovanje DNK i jedinjenje za upotrebu u skladu sa bilo kojim od zahteva 1 ili 5, gde je kancer rezistentan na azacitidin, decitabin, lenalidomid, TXA-127, ili njihove kombinacije.
7. 7. Agens za hipometilovanje DNK i jedinjenje za upotrebu u skladu sa bilo kojim od zahteva 1-6, gde jedinjenje formule (Id) ima strukturu:
8. 8. Agens za hipometilovanje DNK i jedinjenje za upotrebu u skladu sa bilo kojim od zahteva 1-7, gde agens za hipometilovanje DNK predstavlja 5-azacitidin (azacitidin).
9. 9. Agens za hipometilovanje DNK i jedinjenje za upotrebu u skladu sa bilo kojim od zahteva 1 do 7, gde agens za hipometilovanje DNK predstavlja 5-azacitidin (azacitidin), 5-azadeoksicitidin (decitabin), SGI-110, zebularin ili prokain. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 4