RS60310B1 - Ciklični derivati estra boronske kiseline, postupak za pripremu injihove terapeutske upotrebe - Google Patents

Description

Opis

SRODNE PRIJAVE

[0001] Ova prijava ima prioritet SAD privremenih prijava br. 61/372,296, koja je podneta 10.8.2010. i 61/488,655, koja je podneta 20.5.2011.

OBLAST PRONALASKA

[0002] Predmetni pronalazak se odnosi na antimikrobijalna jedinjenja, kompozicije, njihovu upotrebu i pripremu kao terapeutskih sredstava. Naročito, predmetni pronalazak se odnosi na ciklična jedinjenja estra boronske kiseline.

OSNOVA PRONALASKA

[0003] Antibiotici su efikasna sredstva u lečenju infektivnih bolesti u toku poslednje polovine veka. Iz razvoja antibiotske terapije do kasnih 1980-tih godina postojala je skoro potpuna kontrola bakterijskih infekcija u razvijenim zemljama. Međutim, kao odgovor na pritisak upotrebe antibiotika, višestruki mehanizmi rezistencije su postali široko rašireni i prete kliničkoj upotrebi antibakterijske terapije. Povećanje u sojevima rezistentnim na antiobiotik je naročito često u velikim bolnicama i centrima za negu. Posledice povećanja u rezistentnim sojevima obuhvataju veći morbiditet i mortalitet, dužu hospitalizaciju pacijenata i povećanje u troškovima lečenja.

[0004] Različite bakterije su razvile β-laktam deaktivirajuće enzime, naime, β-laktamaze, koje poništavaju efikasnost različitih β-laktama. β-laktamaze mogu biti grupisane u 4 klase na osnovu njihovih aminokiselinskih sekvenci, naime, Ambler klase A, B, C i D. Enzimi u klasama A, C i D obuhvataju β-laktamaze sa serin aktivnim-mestom i enzime klase B, koji se ređe sreću i koji su Zn-zavisni. Ovi enzimi katalizuju hemijsko razlaganje β-laktam antibiotika, čineći ih neaktivnim. Neke β-laktamaze mogu biti prenošene unutar i između različitih bakterijskih sojeva i vrsta. Brzo širenje bakterijske rezistencije i razvijanje multi-rezistentnih sojeva veoma ograničava dostupne opcije lečenja β-laktamom.

[0005] Povećanje bakterijskih sojeva koji eksprimiraju β-laktamazu klase D kao što je Acinetobacter baumanii postalo je pretnja rezistencije na višestruke lekove u nastanku. A. baumanii sojevi eksprimiraju β-laktamaze A, C i D klase. β-laktamaze klase D kao što su OXA familije su naročito efikasne u uništavanju karbapenem tipa β-laktam antibiotika, npr., imipenema, aktivne komponente karbapenema od Merck’s Primaxin® (Montefour, K.; et al. Crit. Care Nurse 2008, 28, 15; Perez, F. et al. Expert Rev. Anti Infect. Ther.2008, 6, 269; Bou, G.; Martinez-Beltran, J. Antimicrob. Agents Chemother. 2000, 40, 428.2006, 50, 2280; Bou, G. et al, J. Antimicrob. Agents Chemother. 2000, 44, 1556). Ovo je nametnulo hitnu pretnju efikasnoj upotrebi lekova u toj kategoriji za lečenje i prevenciju bakterijskih infekcija. Zaista broj katalogiziranih β-laktamaza na bazi serina je eksplodirao od manje od deset u 1970-im do preko 300 varijanti. Ovi problemi su doveli do razvoja pet "generacija" cefalosporina. Kada su inicijalno pušteni u kliničku praksu, cefalosporini proširenog spektra su bili otporni na hidrolizu preovlađujućom klasom A β-laktamaza, TEM-1 i SHV-1. Međutim, razvoj rezistentnih sojeva razvojem pojedinačnih aminokiselinskih supstitucija u TEM-1 i SHV-1 rezultovao je u pojavi fenotipa β-laktamaze proširenog spektra (ESBL).

[0006] Nedavno su razvijene nove β-laktamaze koje hidrolizuju karbapenem klasu antimikrobijalnih sredstava, uključujući imipenem, biapenem, doripenem, meropenem i ertapenem, kao i druge β-laktam antibiotike. Ove karbapenemaze pripadaju molekularnim klasama A, B i D. Karbapenemaze klase A KPC-tipa predominantno su u Klebsiella pneumoniae, ali sada su takođe objavljene za druge Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter baumanii. KPC karbapenemaza je prvi put opisana 1996. u Severnoj Karolini, ali od tada se široko rasprostranila u SAD. Naročito je bila problematična u oblasti grada Njujorka, gde je objavljeno nekoliko izveštaja o širenju unutar velikih bolnica i morbiditetu pacijenata. Ovi enzimi su takođe nedavno registrovani u Francuskoj, Grčkoj, Švedskoj, Ujedinjenom Kraljevstvu i izbijanje u Nemačkoj je nedavno registrovano. Tretman rezistentnih sojeva sa karbapenemima može biti povezan sa slabim ishodima.

[0007] Sledeći mehanizam rezistencije na karbapeneme posredovan preko β-laktamaze obuhvata kombinaciju permeabilnosti ili mehanizama efluksa kombinovanih sa hiperprodukcijom betalaktamaza. Jedan primer je gubitak porina kombinovanog u hiperprodukciji ampC betalaktamaze koji rezultuje u rezistenciji na imipenem kod Pseudomonas aeruginosa. Prekomerna ekspresija efluksne pumpe u kombinaciji sa hiperprodukcijom ampC β-laktamaze takođe može da rezultuje u rezistenciji na karbapenem kao što je meropenem.

[0008] Kako postoje tri glavne molekularne klase β-laktamaza na bazi serina, a svaka od ovih klasa sadrži značajne brojeve varijanti β-laktamaze, inhibicija jedne ili malog broja β-laktamaza malo verovatno je od terapeutske vrednosti. Inhibitori β-laktamaze su uveliko neefikasni protiv najmanje karbapenemaza klase A, protiv hromozomalnih i plazmidom-posredovanih cefalosporinaza klase C i protiv mnogih od oksacilinaza klase D. Prema tome, postoji potreba za poboljšanim inhibitorima β-laktamaze.

[0009] US2010120715 otkriva α-aminoboronske kiseline i njihove derivate koji deluju kao inhibitori beta-laktamaza.

KRATAK OPIS PRONALASKA

[0010] Pedmetni pronalazak se odnosi na antimikrobijalna sredstva i njihove potencijatore. Neki primeri izvođenja obuhvataju jedinjenja, kompozicije, farmaceutske kompozicije, upotrebu i njihovu pripremu. Naročito, neki primeri izvođenja, odnose se na ciklične derivate estra boronske kiseline.

[0011] Predmetni pronalazak daje postupak za pripremu jedinjenja formule I:

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde:

Y je C2-4alkilen ili C2-4alkenilen linker;

R1 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: -C1-9alkil, -C2-9alkenil, -C2-9alkinil, -NR9R10, -C1-9alkilR11 , -C2-9alkenilR11 , -C2-9alkinilR11 , -karbociklil-R11 , -CH(OH)C1-9alkilR9, -CH(OH)C2-

9alkenilR9, -CH(OH)C2-9alkinilR9, -CH(OH)karbociklil-R9, -C(=O)R9, -C(=O)C1-9alkilR9, -C(=O)C2-9alkenilR9, -C(=O)C2-9alkinilR9, -C(=O)C2-9karbociklil-R9, -C(=O)NR9R10, -N(R9)C(=O)R9, -N(R9)C(=O)NR9R10, -N(R9)C(=O)OR9, -N(R9)C(=O)C(=NR10)R9, -N(R9)C(=O)C(=CR9R10)R9, -N(R9)C(=O)C 9

1-4alkilN(R9)C(=O)R9, -N(R )C(=NR10)R9, -C(=NR10)NR9R10, -N=C(R9)NR9R10, -N(R9)SO 9

2R9, -N(R )SO2NR9R10, -N=CHR9, aril, heteroaril, karbociklil i heterociklil;

R6 je H;

R7 je H;

R8 je H;

svaki R9 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: H, -C1-9alkil, -C2-9alkenil, -C2-

9alkinil, -C1-9alkilR11 , -C2-9alkenilR11 , -C2-9alkinilR11 , -karbociklil-R11 , aril, heteroaril, karbociklil i heterociklil;

svaki R10 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: H, -C1-9alkil, -OR9, -CH(=NH), -C(=O)OR9, aril, heteroaril, karbociklil i heterociklil;

svaki R11 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: aril, heteroaril, karbociklil i heterociklil;

X je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: -CO2R12 , -P(O)(OR9)2, -P(O)(R9)(OR9), -P(O)(OR12’) 12’

2, -P(O)(R9)(OR ), -CON(R9)OH, -SO3H, -SO2N(R9)OH, -CONHNHSO2R9, -COHNSO2R9 i izostera karboksilne kiseline izabranog od 5-7 članog karbociklusa ili heterociklusa, pri čemu je 5-7 -člani karbociklus ili heterociklus izabran iz grupe koja se sastoji od:

i pri čemu je bilo koji atom strukture prstena 5-7 -članog karbociklusa ili heterociklusa izborno supstituisan na jednom ili više položaja sa R<9>,

R12’ je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: H, R<11>, -C(R<13>)2OC(O)C1-9alkil, -C(R13)2OC(O)R11 , -C(R13)2OC(O)OC1-9alkil i -C(R13)2OC(O)OR11;

R12 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: H, C1-9alkil, -(CH2)0-3-R11 , -C(R13)2OC(O)C1-

9alkil, -C(R13)2OC(O)R11 , -C(R13)2OC(O)OC1-9alkil i -C(R13)2OC(O)OR11;

svaki R13 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od H i -C1-4alkila; i

m je 1,

pri čemu je svaki -C1-9alkil, -C2-9alkenil i -C2-9alkinil nezavisno izborno supstituisan sa halogenom, hidroksil, aciloksi, amino, amido, cijano, nitro, guanidino, amidino, merkapto, karboksi, sulfoniloksi, karbonil, benziloksi, aril, heteroaril, karbociklil, heterociklil;

pri čemu je svaki aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa amino, cijano, hidroksil, -C1-

9alkil, haloalkil, alkoksi, nitro, halo, merkapto, karboksi, karbonil, benziloksi, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki karbociklil i heterociklil nezavisno izborno supstituisan sa halogenom, alkoksi, aciloksi, amino, amido, cijano, nitro, hidroksil, merkapto, karboksi, karbonil, benziloksi, aril, heteroaril;

pri čemu postupak sadrži: deprotekciju i ciklizaciju pinandiol estra boronske kiseline da bi se dobilo jedinjenje formule (I).

[0012] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule I ima strukturu formule II:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:

veza predstavljena isprekidanom i punom linijom predstavlja vezu izabranu iz grupe koja se sastoji od jednogube veze i dvogube veze uz uslov da isprekidana i puna linija može biti samo dvoguba veza kada je n jednako 1;

R2 i R4 su H;

R3 i R5 su H, uz uslov ako je veza predstavljena isprekidanom i punom linijom dvoguba veza tada su R3 i R5 odsutni; i

n je nezavisno nula ili ceo broj od 1 do 2.

[0013] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule I ima strukturu formule IIIa ili IIIb:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:

veza predstavljena isprekidanom i punom linijom predstavlja vezu izabranu iz grupe koja se sastoji od jednogube veze i dvogube veze;

svaki R2 i R4 su H;

svaki R3 i R5 su H, uz uslov da ako je veza predstavljena isprekidanom i punom linijom dvoguba veza tada su R3 i R5 odsutni.

[0014] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule I ima strukturu formule IVa, IVb ili IVc:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:

veza predstavljena isprekidanom i punom linijom predstavlja vezu izabranu iz grupe koja se sastoji od jednogube veze i dvogube veze;

svaki R2 i svaki R4 su H;

svaki R3 i svaki R5 su H, uz uslov da ako je veza predstavljena isprekidanom i punom linijom dvoguba veza tada su R3 i R5 vezani za atome ugljenika vezane tom vezanom otsutni.

[0015] Ovde je otkrivena farmaceutska kompozicija koja sadrži terapeustki efikasnu količinu bilo kog od gore navedenih jedinjenja i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.

[0016] Predmetni pronalazak daje bilo koje od gore navedenih jedinjenja ili kompozicija za upotrebu u lečenju ili prevenciji bakterijske infekcije.

[0017] Neki primeri izvođenja dalje sadrže primenu dodatnog leka, bilo u posebnoj kompoziciji ili u istoj kompoziciji.

[0018] U nekim primerima izvođenja, dodatni lek obuhvata antibakterijsko sredstvo, antigljivično sredstvo, antivirusno sredstvo, anti-inflamatorno sredstvo ili anti-alergijsko sredstvo.

[0019] U nekim primerima izvođenja, dodatni lek sadrži antibakterijsko sredstvo kao što je βlaktam.

[0020] U nekim primerima izvođenja, β-laktam obuhvata amoksicilin, ampicilin (pivampicilin, hetacilin, bakampicilin, metampicilin, talampicilin), epicilin, karbenicilin (karindacilin), tikarcilin, temocilin, azlocilin, piperacilin, mezlocilin, mecillinam (pivmecilinam), sulbenicilin, benzilpenicilin (G), klometocilin, benzatin benzilpenicilin, prokain benzilpenicilin, azidocilin, penamecilin, fenoksimetilpenicilin (V), propicilin, benzatin fenoksimetilpenicilin, feneticilin, kloksacilin (dikloksacilin, flukloksacilin), oksacilin, meticilin, nafcilin, faropenem, biapenem, doripenem, ertapenem, imipenem, meropenem, panipenem, tomopenem, razupenem, cefazolin, cefacetril, cefadroksil, cefaleksin, cefaloglicin, cefalonijum, cefaloridin, cefalotin, cefapirin, cefatrizin, cefazedon, cefazaflur, cefradin, cefroksadin, ceftezol, cefaklor, cefamandol, cefminoks, cefonicid, ceforanid, cefotiam, cefprozil, cefbuperazon, cefuroksim, cefuzonam, cefoksitin, cefotetan, cefmetazol, lorakarbef, cefiksim, ceftazidim, ceftriakson, cefkapen, cefdaloksim, cefdinir, cefditoren, cefetamet, cefmenoksim, cefodizim, cefoperazon, cefotaksim, cefpimizol, cefpiramid, cefpodoksim, cefsulodin, cefteram, ceftibuten, ceftiolen, ceftizoksim, flomoksef, latamoksef, cefepim, cefozopran, cefpirom, cefkvinom, ceftobiprol, ceftarolin, CXA-101, RWJ-54428, MC-04,546, ME1036, BAL30072, SYN 2416, ceftiofur, cefkvinom, cefovecin, aztreonam, tigemonam, karumonam, RWJ-442831, RWJ-333441 ili RWJ-333442.

[0021] U nekim primerima izvođenja, β-laktam obuhvata ceftazidim, biapenem, doripenem, ertapenem, imipenem, meropenem ili panipenem.

[0022] U nekim primerima izvođenja, β-laktam je izabran od aztreonama, tigemonama, BAL30072, SYN 2416 ili karumonama.

[0023] U nekim primerima izvođenja, β-laktam tigemonam, kompozicija je pogodna za oralnu primenu, X je -CO2R12 , i R12 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: C1-9alkil, -(CH2)0-3-R11 , -C(R13)2OC(O)C1-9alkil, -C(R13)2OC(O)R11 , -C(R13)2OC(O)OC1-9alkil i -C(R13)2OC(O)OR11.

[0024] U nekim primerima izvođenja, infekcija koja je lečena ili sprečena sadrži bakterije koje obuhvataju Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas acidovorans, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas putida, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, Aeromonas hydrophilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oksitoca, Serratia marcescens, Francisella tularensis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Bordetella bronchiseptica, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus, Haemophilus ducreyi, Pasteurella multocida, Pasteurella haemolytica, Branhamella catarrhalis, Helicobacter pylori, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Borrelia burgdorferi, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Kingella, Moraxella, Gardnerella vaginalis, Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides 3452A homology group, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Bacteroides splanchnicus, Clostridium difficile, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium leprae, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium ulcerans, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus hyicus subsp. hyicus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis ili Staphylococcus saccharolyticus.

[0025] U nekim primerima izvođenja, infekcija koja je lečena ili sprečena sadrži bakterije koje obuhvataju Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Stenotrophomonas maltophilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oksitoca, Serratia marcescens, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus, Helicobacter pylori, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Moraxella, Bacteroides fragilis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii ili Bacteroides splanchnicus.

[0026] Ovde je takođe otkriven sterilni spremnik, koji sadrži bilo koje od gore navedenih jedinjenja u čvrstom obliku i antibakterijsko sredstvo u čvrstom obliku. U nekim primerima izvođenja, antimikrobijalno sredstvo je od dodatnih lekova opisanih u prethodnom tekstu. Neki primeri izvođenja obuhvataju postupak za pripremu farmaceutske kompozicije za primenu, koji sadrži rekonstituciju sadržaja sterilnog spremnika upotrebom farmaceutski prihvatljivog razblaživača. U nekim primerima izvođenja, rekonstituisani rastvor je primenjivan intravenski na pacijenta.

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0027]

SLIKA 1 je grafikon koji prikazuje profil koncentracije cikličnog derivata estra boronske kiseline u plazmi kao funkciju vremena posle primene na Sprague Dawley pacove.

SLIKA 2 je grafikon koji prikazuje profil koncentracije proleka cikličnog derivata estra boronske kiseline u plazmi sa Slike 1 kao funkciju vremena posle primene na Sprague Dawley pacove. SLIKA 3 je rentgenska difrakcija praha kristalnog oblika cikličnog derivata estra boronske kiseline.

SLIKA 4 je grafikon koji prikazuje uporedni prikaz rezultata diferencijalne skenirajuće kalorimetrije i termogravimetrije za kristalni oblik sa Slike 3.

DETALJAN OPIS

[0028] Predmetni pronalazak se odnosi na antimikrobijalna sredstva i njihove potencijatore. Neki primeri izvođenja obuhvataju jedinjenja, kompozicije, farmaceutske kompozicije, njihove upotrebe, uključujući postupke pripreme. Postupci za lečenje su takođe otkriveni. Naročito, predmetni pronalazak se odnosi na ciklične derivate estra boronske kiseline. U nekim primerima izvođenja, ciklični derivati estra boronske kiseline imaju strukturu formule I, II, IIIa, IIIb, IVa, IVb ili IVc kao što je opisana u prethodnom tekstu.

[0029] Neki primeri izvođenja jedinjenja formule II imaju definisanu 3,6-cis-stereohemiju prikazanu u formuli IIa:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0030] Neki primeri izvođenja jedinjenja formule II imaju definisanu 3,6-trans-stereohemiju prikazanu u formuli IIb:

1

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0031] U jednom primeru izvođenja jedinjenja formule II:

R1 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: -C1-9alkil, -C2-9alkenil, -C2-9alkinil, -NR9R10, -C1-9alkilR11 , -C2-9alkenilR11 , -C2-9alkinilR11 , -CH(OH)C1-9alkilR9, -CH(OH)C2-9alkenilR9, -CH(OH)C2-9alkinilR9, -C(=O)R9, -C(=O)C1-9alkilR9, -C(=O)C2-9alkenilR9, -C(=O)C2-9alkinilR9, -

C(=O)NR9R10, -N(R9)C(=O)R9, -N(R9)C(=O)NR9R10, -N(R9)C(=O)OR9, -

N(R9)C(=O)C(=NR10)R9, -N(R9)C(=O)C1-4alkilN(R9)C(=O)R9, -N(R9)C(=NR10)R9, -C(=NR10)NR9R10, -N=C(R9)NR9R10, -N(R9)SO2R9, -N(R9)SO2NR9R10, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani karbociklil i supstituisani ili nesupstituisani heterociklil;

R6, R7 i R8 su kao što su ovde u prethodnom tekstu definisani;

svaki R9 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: H, -C1-9alkil, C2-9alkenil, -C2-

9alkinil, -C1-9alkilR11 , -C2-9alkenilR11 , -C2-9alkinilR11 , supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani -(CH2)0-3karbociklil i supstituisani ili nesupstituisani heterociklil;

svaki R10 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: H, -C1-9alkil, -OR9, -CH(=NH), supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani karbociklil i supstituisani ili nesupstituisani heterociklil; i X je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: -CO2R12 , -P(O)(OR9)2, -P(O)(R9)(OR9), -

P(O)(OR12’)2, -P(O)(R9)(OR12’), -CON(R9)OH, -SO3H, -SO2N(R9)OH, -CONHNHSO2R9, -

COHNSO2R9 i izoster karboksilne kiseline izabran od 5-7 -članog karbociklusa ili heterociklusa, pri čemu je 5-7 -člani karbociklus ili heterociklus izabran iz grupe koja se sastoji od:

i pri čemu je bilo koji atom strukture prstena 5-7 -članog karbociklusa ili heterociklusa izborno supstituisan na jednom ili više položaja sa R<9>,

R12’ je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: H, R<11>, -C(R<13>)2OC(O)C1-9alkil, -C(R13)2OC(O)R11 , -C(R13)2OC(O)OC1-9alkil i -C(R13)2OC(O)OR11.

[0032] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formula II, IIa ili IIb, n je 1.

[0033] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formula II, IIa ili IIb, n je nula.

[0034] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formula II, IIa, ili IIb, n je 2.

[0035] Neki primeri izvođenja jedinjenja formule IIIa ili IIIb imaju 3,7-cis-stereohemiju prikazanu u formuli IIIc i IIId:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0036] Neki primeri izvođenja jedinjenja formule IIIa ili IIIb imaju 3,7-trans-stereohemiju prikazanu u formuli IIIe i IIIf:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0037] Neki primeri izvođenja jedinjenja formula IVa, IVb, ili IVc imaju 3,8-cis-stereohemiju prikazanu u formuli IVd, IVe i IVf:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0038] Neki primeri izvođenja jedinjenja formula IVa, IVb, ili IVc imaju 3,8-trans-stereohemiju prikazanu u formuli IVg, IVh i IVi:

1

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0039] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formula II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh i IVi, svaki R2 , R3, R4 i R5 su vodonik.

[0040] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formula II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh i IVi, veza predstavljena isprekidanom i punom linijom je jednoguba veza. U drugim primerima izvođenja, veza predstavljena isprekidanom i punom linijom je dvoguba veza.

[0041] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formula I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh i IVi, R1 je -NHC(=O)C1-9alkilR11. U nekim takvim primerima izvođenja, R<11>je supstituisan ili nesupstituisan aril ili supstituisan ili nesupstituisan heteroaril. U nekim takvim primerima izvođenja, R<11>je tien-2-il.

[0042] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formula I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh i IVi, R1 je -NHC(=O)C(=NOR9)R<9>’, gde je R<9>’ izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: C1-9alkil, supstituisan ili nesupstituisan aril, supstituisan ili nesupstituisan heteroaril, supstituisan ili nesupstituisan karbociklil i supstituisan ili nesupstituisan heterociklil.

[0043] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formula I, II, IIa, IIIa, IIIb IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh i IVi, R1 je -NHC(=O)C1-9alkilR11. U nekim takvim primerima izvođenja, R<11>je supstituisan ili nesupstituisan aril, supstituisan ili nesupstituisan heteroaril, supstituisan ili nesupstituisan karbociklil, ili supstituisan ili nesupstituisan heterociklil.

[0044] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formula I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh i IVi, R1 je -NHC(=O)R<9>’, gde je R<9>’ supstituisan ili nesupstituisan aril, supstituisan ili nesupstituisan heteroaril, supstituisan ili nesupstituisan karbociklil ili supstituisan ili nesupstituisan heterociklil.

[0045] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formula I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh i IVi, R1 je -NR9R10.

[0046] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formula I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh i IVi, R1 je -C1-9alkilR11 ,

[0047] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formula I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh i IVi, R1 je -CH(OH)C1-9alkilR9.

[0048] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formula I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh i IVi, R1 je -C(=O)C1-9alkil R9.

[0049] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formula I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh i IVi, R1 je -C(=O)NR9R10.

[0050] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formula I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh i IVi, R1 je -N(R8)C(=O)NR9R10.

[0051] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formula I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh i IVi, R1 je -N(R9)C(=O)OR9.

[0052] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formula I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh i IVi, R1 je -N(R9)C(=O)C1-4alkilN(R9)C(=O)R9.

[0053] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formula I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh i IVi, R1 je -N(R9)C(=NR10)R9.

[0054] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formula I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh i IVi, R1 je -C(=NR10)NR9R10.

[0055] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formula I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh i IVi, R1 je -N=C(R9)NR9R10.

[0056] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formula I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh i IVi, R1 je -C(=O)C(=NR10)R9.

[0057] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formula I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh, i IVi, R1 je -N(R9)SO2R9.

[0058] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formula I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh i IVi, R1 je -N(R9)SO2NR9R10.

[0059] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formula I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh i IVi, X je -CO2H.

[0060] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formula I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh i IVi, X je izoster karboksilne kiseline. U nekim takvim primerima izvođenja, izoster karboksilne kiseline je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: -P(O)(OR9)2, -P(O)(R9)(OR9), -P(O)(OR12’) 9

2, -P(O)(R9)(OR12’), -CON(R )OH, -SO3H, -SO2N(R9)OH i

1

gde je R12’ izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: H, R<11>, -C(R<13>)2OC(O)C1-9alkil, -C(R13)2OC(O)R11 , -C(R13)2OC(O)OC1-9alkil i -C(R13)2OC(O)OR11.

[0061] Neki primeri izvođenja obuhvataju jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od:

1

�

�

�

�

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0062] Neki primeri izvođenja obuhvataju jedinjenja izabrana iz grupe koja se sastoji od:

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

Definicije

[0063] Termini i supstituenti imaju svoje uobičajeno značenje, osim ukoliko je definisano drugačije, i mogu biti definisani kada su uvedeni i zadržavaju svoje definicije osim ukoliko nije drugačije naznačeno, i zadržavaju svoje definicije bilo pojedinačno ili kao deo druge grupe osim ukoliko je drugačije naznačeno.

[0064] Kao što je ovde korišćen, "alkil" označava granatu ili pravu lančanu zasićenu hemijsku grupu koja sadrži samo ugljenik i vodonik, kao što su metil, izopropil, izobutil, sek-butil i pentil. U različitim primerima izvođenja, alkil grupe mogu biti nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više supstituenata, npr., halogen, hidroksil, supsituisani hidroksil, aciloksi, amino, supstituisani amino, amido, cijano, nitro, guanidino, amidino, merkapto, supstituisani merkapto, karboksi, sulfoniloksi, karbonil, benziloksi, aril, heteroaril, karbociklil, heterociklil ili druga funkcionalna grupa koja može biti pogodno blokirana sa zaštitnom grupom. Tipično, alkil grupe će da sadrže 1 do 20 atoma ugljenika, 1 do 9 atoma ugljenika, poželjno 1 do 6, i poželjnije 1 do 5 atoma ugljenika.

[0065] Kao što je ovde korišćen, "alkenil" označava pravu ili granatu lančanu hemijsku grupu koja sadrži samo ugljenik i vodonik i koja sadrži najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvogubu vezu, kao što je 1-propenil, 2-propenil, 2-metil-1-propenil, 1-butenil, 2-butenil i slično. U različitim primerima izvođenja, alkenili mogu biti nesupstituisani ili supstituisani sa jednim ili više supstituenata, npr., halogen, hidroksil, supstituisani hidroksil, aciloksi, amino, supstituisani amino, amido, cijano, nitro, guanidino, amidino, merkapto, supstituisani merkapto, karboksi, sulfoniloksi, karbonil, benziloksi, aril, heteroaril, karbociklil, heterociklil ili druga funkcionalna grupa koja može biti pogodno blokirana zaštitnom grupom. Tipično, alkenil grupe će da sadrže 2

2

do 20 atoma ugljenika, 2 do 9 atoma ugljenika, poželjno 2 do 6 i poželjnije 2 do 5 atoma ugljenika.

[0066] Kao što je ovde korišćen, "alkinil" označava pravu ili granatu lančanu hemijsku grupu koja sadrži samo ugljenik i vodonik i koja sadrži najmanje jednu ugljenik-ugljenik trogubu vezu, kao što su 1-propinil, 1-butinil, 2-butinil i slično. U različitim primerima izvođenja, alkinili mogu biti nesupstituisani ili supstituisani sa jednim ili više supstituenata, npr., halogen, hidroksil, supstituisani hidroksil, aciloksi, amino, supstituisani amino, amido, cijano, nitro, guanidino, amidino, merkapto, supstituisani merkapto, karboksi, sulfoniloksi, karbonil, benziloksi, aril, heteroaril, karbociklil, heterociklil ili druga funkcionalna grupa koja može biti pogodnio blokirana zaštitnom grupom. Tipično, alkinil grupe će da sadrže 2 do 20 atoma ugljenika, 2 do 9 atoma ugljenika, poželjno 2 do 6 i poželjnije 2 do 5 atoma ugljenika.

[0067] Kao što je ovde korišćen, "karbociklil" označava nearomatičan cikličan sistem prstena koji sadrži samo atome ugljenika u osnovi sistema prstena, kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheksenil. Karbociklili mogu da obuhvataju višestruke fuzionisane prstenove. Karbociklili mogu da imaju bilo koji stepen zasićenja uz uslov da najmanje jedan prsten us istemu prstena nije aromatičan. U različitim primerima izvođenja, karbociklil grupe mogu biti nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više supstituenata, npr., halogen, alkoksi, aciloksi, amino, amido, cijano, nitro, hidroksil, merkapto, karboksi, karbonil, benziloksi, aril, heteroaril ili druga funkcionalna grupa koja može biti pogodno blokirana zaštitnom grupom. Tipično, karbociklil grupe će da sadrže 3 do 10 atoma ugljenika, poželjno 3 do 6.

[0068] Kao što je ovde korišćen, "cikloalkil" označava potpuno zasićeni karbociklil sistem prstena. Primeri obuhvataju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.

[0069] Kao što je ovde korišćen, "cikloalkenil" označava karbociklil sistem prstena koji ima najmanje jednu dvogubu vezu. Primer je cikloheksenil.

[0070] Kao što je ovde korišćen, "niži alkil" označava podgrupu alkila, i na taj način je ugljovodonični supstituent, koji je linearar ili granat. Poželjni niži alkili su od 1 do oko 4 ugljenika, i mogu biti granati ili linearni. Primeri nižeg alkila obuhvataju butil, propil, izopropil, etil i metil. Slično, radikali za koje se koristi terminoologija "niži" označavaju radikale poželjno sa 1 do oko 4 ugljenika u alkil delu radikala.

[0071] Kao što je ovde korišćen, "aril" označava aromatičan radikal koji ima jedan prsten (npr., fenil) ili višestruke kondenzovane prstenove (npr., naftil ili antril) samo sa atomima ugljenika prisutnim u osnovi prstena. U različitim primerima izvođenja, aril grupe mogu biti nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više supstituenata, npr., amino, cijano, hidroksil, niži alkil, haloalkil, alkoksi, nitro, halo, merkapto, karboksi, karbonil, benziloksi, aril, heteroaril i drugi supstituenti. Neki primeri izvođenja obuhvataju supstituciju sa alkoksi grupom, koji mogu biti dalje supstituisani sa jednim ili više supstituenata, npr., amino, cijano, hidroksil, niži alkil, haloalkil, alkoksi, nitro, halo, merkapto i drugi supstituenti. Poželjan aril je fenil.

[0072] Kao što je ovde korišćen, termin "heteroaril" označava aromatičan radikal koji ima jedan ili više heteroatoma (npr., N, O ili S) u osnovi prstena i može da obuhvata jedan prsten (npr., piridin) ili višestruke kondenzovane prstenove (npr., hinolin). U različitim primerima izvođenja, heteroaril grupe mogu biti nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više supstituenata, npr., amino, cijano, hidroksil, niži alkil, haloalkil, alkoksi, nitro, halo, merkapto, karboksi, karbonil, benziloksi, aril, heteroaril i drugi supstituenti. Primeri heteroarila obuhvataju tienil, piridil, furil, oksazolil, oksadiazolil, pirolil, imidazolil, triazolil, tiodiazolil, pirazolil, izoksazolil, tiadiazolil, piranil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, triazinil, tiazolil, hinolinil, hinazolinil i drugi.

[0073] U ovim definicijama razmatrano je da je supstituciju na aril i heteroaril prstenovima unutar obima određenih primera izvođenja. Tamo gde se javlja supstitucija, radikal je označen supstituisani aril ili supstituisani heteroaril. Poželjno jedan do tri i poželjnije jedan ili dva supstituenta se javljaju na aril prstenu. Iako će mnogi supstituenti biti korisni, poželjni supstituenti obuhvataju one koji se uobičajeno nalaze u aril jedinjenjima, kao što su alkil, cikloalkil, hidroksi, alkoksi, cijano, halo, haloalkil, merkapto i slično.

[0074] Kao što je ovde korišćen, "amid" ili "amido" obuhvata oba RNR’CO- (u slučaju da je R = alkil, alkaminokarbonil-) i RCONR’- (u slučaju da je R = alkil, alkil karbonilamino-). "Amid" ili "amido" obuhvata H-CON-, alkil-CON-, karbociklil-CON-, aril-CON-, heteroaril-CON- ili heterociklil-CON- grupu, gde je alkil, karbociklil, aril ili heterociklil grupa ovde opisana.

[0075] Kao što je ovde korišćen, termin "estar" obuhvata oba ROCO- (u slučaju da je R = alkil, alkoksikarbonil-) i RCOO- (u slučaju da je R = alkil, alkilkarboniloksi-).

[0076] Kao što je ovde korišćen, "acil" označava H-CO-, alkil-CO-, karbociklil-CO-, aril-CO-, heteroaril-CO- ili heterociklil-CO- grupu gde je alkil, karbociklil, aril ili heterociklil grupa kao što je ovde opisana. Poželjni acili sadrže niži alkil. Primeri alkil acil grupa obuhvataju formil, acetil, propanoil, 2-metilpropanoil, t-butilacetil, butanoil i palmitoil.

[0077] Kao što je ovde korišćen, "halo ili halogenid" je hloro, bromo, fluoro ili jodo atom radikal. Hloro i fluoro su poželjni halogenidi. Termin "halo" takođe obuhvata termine nekada označene kao "halogen", ili "halogenid".

[0078] Kao što je ovde korišćen, "heterociklil" označava nearomatičan cikličan sistem prstena koji sadrži najmanje jedan heteroatom u osnovi sistema prstena. Heterociklili mogu da obuhvataju višestruke fuzionisane prstenove. Heterociklili mogu imati bilo koji stepen zasićenja uz uslov da najmanje jedan prsten u sistemu prstena nije aromatičan. Heteroatom(i) mogu biti prisutni u nearomatičnom ili aromatičnom prstenu u sistemu prstena. U različitim primerima izvođenja, heterociklili mogu biti supstituisani ili nesupstituisani sa jednim ili više supstituenata,

2

npr., halogen, alkoksi, aciloksi, amino, amido, cijano, nitro, hidroksil, merkapto, karboksi, karbonil, benziloksi, aril, heteroaril i drugi supstituenti, i vezani su za druge grupe preko dostupne valence, poželjno bilo koji dostupan ugljenik ili azot. Poželjni heterociklusi su od 5-7 članova. U šesto-članim monocikličnim heterociklusima, heteroatom(i) su izabrani od do tri od O, N ili S, i kada je heterociklus peto-član, poželjno on ima jedan ili dva heteroatoma izabrana od O, N ili S. Primeri heterociklila obuhvataju pirolidinil, piperidinil, azepanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, oksepanil, tetrahidrotiofenil, tetrahidrotiopiranil, tiepanil, indolinil i dihidrobenzofuranil.

[0079] Kao što je ovde korišćen, "supstituisani amino" označava amino radikal koji je supstituisan sa jednom ili dve alkil, cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil grupe, pri čemu su alkil, aril, heteroaril, cikloalkil ili heterociklil definisani kao u prethodnom tekstu.

[0080] Kao što je ovde korišćen, "supstituisani hidroksil" označava RO- grupu gde je R jednako alkil, aril, heteroaril, cikloalkil ili heterociklil grupa, pri čemu su alkil, cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil definisani kao u prethodnom tekstu.

[0081] Kao što je ovde korišćen, "supstituisani tiol" označava RS- grupu pri čemu je R jednako alkil, an aril, heteroaril, cikloalkil ili heterociklil grupa, pri čemu su alkil, cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil definisani kao u prethodnom tekstu.

[0082] Kao što je ovde korišćen, "sulfonil" označava an alkilSO2, arilSO2, heteroarilSO2, karbociklilSO2, ili heterociklil-SO2grupu pri čemu su alkil, karbociklil, aril, heteroaril ili heterociklil definisani kao u prethodnom tekstu.

[0083] Kao što je ovde korišćen, "sulfamido" označava alkil-N-S(O)2N-, aril-NS(O)2N-, heteroaril-NS(O)2N-, karbociklil-NS(O)2N ili heterociklil-NS(O)2N- grupu pri čemu je alkil, karbociklil, aril, heteroaril ili heterociklil grupa kao što je ovde opisana.

[0084] Kao što je ovde korišćen, "sulfonamido" označava alkil-S(O)2N-, aril-S(O)2N-, heteroaril-S(O)2N-, karbociklil-S(O)2N ili heterociklil-S(O)2N- grupu, pri čemu je alkil, karbociklil, aril, heteroaril ili heterociklil grupa kao što je ovde opisana.

[0085] Kao što je ovde korišćen, "ureido" označava an alkil-NCON-, aril-NCON-, heteroaril-NCON-, karbociklil-NCON-, heterociklil-NCON- grupu ili heterociklil-CON- grupu, pri čemu je heterociklil grupa vezana preko azota prstena, i pri čemu je alkil, karbociklil, aril, heteroaril ili heterociklil grupa kao što je ovde opisana.

[0086] Kao što je ovde korišćen, "guanidino" označava alkil-NC(=NR’)N-, aril-NC(=NR’)N-, heteroaril-NC(=NR’)N-, karbociklil-NC(=NR’)N- ili heterociklil-NC(=NR’)N- grupu, pri čemu R’ je H, supstituisan ili nesupstituisan hidroksil, CN, alkil, aril, heteroaril ili heterociklil grupa, pri čemu je alkil, karbociklil, aril, heteroaril ili heterociklil grupa kao što je ovde opisana.

2

[0087] Kao što je ovde korišćena, supstituisana grupa je poreklom od nesupstituisane ishodne grupe u kojoj je postojala promena jednog ili više atoma vodonika za drugi atom ili grupu. Kada je supstituisana, grupa (grupe) supstituent je (su) supstituisana sa jednim ili više supstituenata pojedinačno i nezavisno izabranih od sledećih: C1-C6alkil, C1-C6alkenil, C1-C6alkinil, C3-C7karbociklus (izborno supstituisan sa halo, alkil, alkoksi, karboksil, haloalkil, CN, -SO2-alkil, -CF3i -OCF3), C1-C6heteroalkil, 5-7 -člani heterociklil (npr., tetrahidrofuril) (izborno supstituisan sa halo, alkil, alkoksi, karboksil, CN, -SO2-alkil, -CF3i -OCF3), aril (izborno supstituisan sa halo, alkil, aril izborno supstituisan sa C1-C6alkil, arilalkil, alkoksi, karboksil, CN, -SO2-alkil, -CF3i -OCF3), arilalkil (izborno supstituisan sa halo, alkil, alkoksi, aril, karboksil, CN, -SO2-alkil, -CF3i -OCF3), heteroaril (izborno supstituisan sa halo, alkil, alkoksi, aril, aralkil, karboksil, CN, -SO2-alkil, -CF3i -OCF3), heteroarilalkil (izborno supstituisan sa halo, alkil, alkoksi, aril, karboksil, CN, -SO2-alkil, -CF3i -OCF3), halo (npr., hloro, bromo, jodo i fluoro), cijano, hidroksi, C1-C6alkoksi, C1-C6alkoksialkil (tj., etar), ariloksi, sulfhidril (merkapto), halo(C1-C6)alkil (npr., -CF3), C1-C6alkiltio, ariltio, amino (-NH2), mono- i di-(C1-C6)alkil amino, kvaternarne amonijum soli, amino(C1-C6)alkoksi (npr., -O(CH2)4NH2), amino(C1-C6)alkoksialkil (npr., -CH2O(CH2)2NH2), hidroksi(C1-C6)alkilamino, amino(C1-C6)alkiltio (npr., -S(CH2)2NH2), cijanoamino, nitro, karbamil, okso (=O), karboksi, glikolil, glicil, hidrazino, guanidinil, sulfamil, sulfonil, sulfinil, tiokarbonil, tiokarboksi, C-amid, N-amid, N-karbamat, O-karbamat i urea. Gde god je grupa opisana kao "izborno supstituisana", ta grupa može biti supstituisana sa gore navedenim supstituentima.

[0088] U nekim primerima izvođenja, supstituisana grupa(e) je (su) supstituisana sa jednim ili više supstituenata pojedinačno i nezavisno izabranih od sledećih: C1-C6alkil, C3-C7karbociklus, amino (-NH2), amino(C1-C6)alkoksi, karboksil, okso (=O), C1-C6alkiltio, amino(C1-C6)alkiltio, guanidinil, aril, 5-7 -člani heterociklil, heteroarilalkil, hidroksi, halo, amino(C1-C6)alkoksi i amino(C1-C6)alkoksialkil.

[0089] U nekim primerima izvođenja, supstituisana grupa(e) je (su) supstituisana sa jednim ili više supstituenata pojedinačno i nezavisno izabranih od sledećih: C1-C6alkil, amino (-NH2), amino(C1-C6)alkoksi, karboksil, okso (=O), C1-C6alkiltio, amino(C1-C6)alkiltio, guanidinil, hidroksi, halo, amino(C1-C6)alkoksi i amino(C1-C6)alkoksialkil.

[0090] U nekim primerima izvođenja, supstituisana grupa(e) je (su) supstituisana sa jednim ili više supstituenata pojedinačno i nezavisno izabranih od sledećih: C1-C6alkil, amino (-NH2), karboksil, okso (=O), guanidinil, hidroksi i halo.

[0091] Potrebno je razumeti da određene konvencije imenovanja radikala mogu da obuhvataju mono-radikal ili di-radikal, u zavisnosti od konteksta. Na primer, tamo gde supstituent zahteva dve tačke vezivanja za ostatak molekula, razume se da je supstituent di-radikal. Na primer,

2

supstituent identifikovan kao alkil koji zahteva dve tačke vezivanja obuhvata di-radikale kao što su -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2- i slično. Druge konvencije imenovanja radikala jasno pokazuju da je radikal di-radikal. Na primer, kao što je ovde korišćen, "alkilen" označava zasićenu di-radikal hemijsku grupu sa granatim ili pravim lancem koja sadrži samo ugljenik i vodonik, kao što su metilen, izopropilen, izobutilen, sek-butilen i pentilen, koji je vezan za ostatak molekula preko dve tačke vezivanja. Kao što je ovde korišćen, "alkenilen" označava diradikal hemijsku grupu sa pravim ili granatim lancem koja sadrži samo ugljenik i vodonik i sadrži najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvogubu vezu, kao što su 1-propenilen, 2-propenilen, 2-metil-1-propenilen, 1-butenilen i 2-butenilen, koji je vezan za ostatak molekula preko dve tačke vezivanja.

[0092] Kao što je ovde korišćen, "izostere" hemijske grupe su druge hemijske grupe koje ispoljavaju iste ili slične osobine. Na primer, tetrazol je izoster karboksilne kiseline zbog toga što on imitira osobine karboksilne kiseline čak iako oni imaju veoma različite molekularne formule. Tetrazol je jedan od mnogih mogućih izosternih zamena za karboksilnu kiselinu. Ostale razmatrane izostere karboksilne kiseline obuhvataju -SO3H, -SO2HNR9, -PO2(R9)2, -PO3(R9)2, -CONHNHSO2R9, -COHNSO2R9 i -CONR9CN, gde je R9 kao što je definisan u prethodnom tekstu. Pored toga, izostere karboksilne kiseline mogu da obuhvataju 5-7 -člane karbocikluse ili heterocikluse koji sadrže bilo koju kombinaciju CH2, O, S ili N u bilo kom hemijski stabilnom stanju oksidacije, gde je bilo koji od atoma navedene strukture prstena izborno supstituisani na jednom ili više položaja. Sledeće strukture su neograničavajući primeri razmatranih karbocikličnih i heterocikličnih izostera. Atomi navedene strukture prstena mogu biti izborno supstituisani na jednom ili više položaja sa R<9>kao što je definisano u prethodnom tekstu.

[0093] Takođe je razmatrano da kada su hemijski supstituenti dodati u karboksilni izoster, jedinjenje zadržava osobine karboksilnog izostera. Razmatrano je da kada je karboksilni izoster

2

izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od R<9>kao što je definisana u prethodnom tekstu, tada je supstitucija i položaj supstitucije izabran tako da ne eliminiše osobine izostera karboksilne kiseline jedinjenja. Slično, takođe je razmatrano da postavljanje jednog ili više R<9>supstituenata na karbocikličan ili heterocikličan izoster karboksilne kiseline nije supstitucija na jednom ili više atoma koji zadržavaju ili su integralni deo osobina izostera karboksilne kiseline jedinjenja, ako bi takav supstituent(i) uništili osobine izostera karboksilne kiseline jedinjenja.

[0094] Takođe su razmatrani ostali izosteri karboksilne kiseline koje nisu specifično ilustrovane u ovoj specifikaciji.

[0095] Iskusan stručnjak će prepoznati da neke strukture opisane ovde mogu biti rezonantni oblici ili tautomeri jedinjenja koji mogu biti sasvim predstavljeni drugim hemijskim strukturama, čakada kada su kinetički; stručnjak prepoznaje da su takve strukture samo veoma mali deo uzorka takvog jedinjenja (takvih jedinjenja). Smatra se da su takva jedinjenja unutar obima prikazanih struktura, iako takvi rezonantni oblici ili tautomeri nisu ovde predstavljeni.

[0096] U nekim primerima izvođenja, zahvaljujući lakoj razmeni boronskih estara, jedinjenja koja su ovde opisana mogu da se prevedu u ili da postoje u ravnoteži sa alternativnim oblicima. Prema tome, u nekim primerima izvođenja, jedinjenja opisana ovde mogu da postoje u kombinaciji sa jednim ili više ovih oblika. Na primer, jedinjenje 5 može da postoji u kombinaciji sa jednim ili više oblika (5a) otvorenog lanca, dimernog oblika (5b), cikličnog dimernog oblika (5c), trimernog oblika (5d), cikličnog trimernog oblika (5e) i slično.

2

[0097] Jedinjenja koja su ovde obezbeđena mogu da obuhvataju različite stereohemijske oblike. Jedinjenja takođe obuhvataju diastereomere kao i optičke izomere, npr. smeše enantiomera uključujući racemske smeše, kao i pojedinačne enantiomere i diastereomere, koji se javljaju kao posledica strukturne asimetrije u određenim jedinjenjima. Odvajanje pojedinačnih izomera ili selektivna sinteza pojedinačnih izomera je psotignuta primenom različitih postupaka koji su dobro poznati stručnjacima iz date oblasti tehnike.

[0098] Termin "sredstvo" ili "test sredstvo" obuhvata bilo koju supstancu, molekul, element, jedinjenje, entitet ili njihovu kombinaciju. On obuhvata, ali bez ograničenja na, npr., protein, polipeptid, peptid ili mimetik, mali organski molekul, polisaharid, polinukleotid i slično. To može biti prirodni proizvod, sintetičko jedinjenje ili hemijsko jedinjenje, ili kombinacija dve ili više supstanci. Osim ukoliko je drugačije naznačeno, termini "sredstvo", "supstanca" i "jedinjenje" ovde se koriste naizmenično.

[0099] Termin "analog" je ovde korišćen za označavanje molekula koji je strukturno sličan referentnom molekulu, ali koji je modifikovan na ciljani i kontrolisani način, zamenom specifičnog supstituenta referentnog molekula sa alternativnim supstituentom. U poređenju sa referentnim molekulom, stručnjak iz date oblasti tehnike bi očekivao da analog ispoljava istu, sličnu ili poboljšanu korist. Sinteza i skrining analoga, za identifikaciju varijanti poznatih jedinjenja koja imaju poboljšane karakteristike (kao što su veći afinitet vezivanja za ciljni molekul) je pristup koji je dobro poznat u farmaceutskoj hemiji.

[0100] Termin "sisar" je korišćen u njegovom uobičajenom biološkom smislu. Na taj način, on specifično obuhvata ljude, stoku, konje, pse, mačke, pacove i miševe, ali takođe obuhvata mnoge druge vrste.

[0101] Termin "mikrobijalna infekcija" označava invaziju organizma domaćina, bez obzira na to da li je organizam kičmenjak, beskičmenjak, riba, biljka, ptica ili sisar, patogenim mikrobima. Ovo obuhvata prekomerni rast mikroba koji su normalno prisutni u ili na telu sisara ili drugog organizma. Uopštenije, mikrobijalna infekcija može biti bilo koja situacija u kojoj je prisustvo mikrobijalne populacije (populacija) štetno za domaćina sisara. Na taj način, sisar "pati" od mikrobijalne infekcije kada je prekomeran broj mikrobijalne populacije prisutan u ili na telu sisara, ili kada efekti prisustva mikrobijalne populacije (populacija) oštećuju ćelije ili drugo tkivo sisara. Specifično, ovaj opis se odnosi na bakterijsku infekciju. Primetiti da su jedinjenja poželjnih primera izvođenja takođe korisna u lečenju mikrobijalnog rasta ili kontaminacije ćelijskih kultura ili drugih medijuma, ili neživih površina ili objekata, i ništa ovde ne bi trebalo da ograniči poželjne primere izvođenja samo na tretman viših organizama, osim kada je eksplicitno tako navedeno u patentnim zahtevima.

[0102] Termin "farmaceutski prihvatljiv nosač" ili "farmaceutski prihvatljiv ekscipijens" obuhvata bilo koji i sve rastvarače, disperzione medijume, omotače, antibakterijska i antigljivična sredstva, izotonična sredstva i sredstva za odlaganje apsorpcije i slično. Upotreba takvih medijuma i sredstava za farmaceutski aktivne supstance je dobro poznata u stanju tehnike. Osim ukoliko je bilo koji konvencionalni medijum ili sredstvo nekompatibilan sa aktivnim sastojkom, razmatrana je njegova upotreba u terapeutskim kompozicijama. Dopunski aktivni sastojci takođe mogu biti ugrađeni u kompozicije. Pored toga, mogu biti uključeni različiti ađuvansi kao što su oni uobičajeno korišćeni u stanju tehnike. Ova i druga takva jedinjenja su opisana u literaturi, npr., u Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJ. Razmatranja za uključivanje različitih komponenti u farmaceutskim kompozicijama opisana su, npr., u Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press.

[0103] Termin "farmaceutski prihvatljiva so" označava soli koje zadržavaju biološku efikasnost i osobine jedinjenja poželjnih primera izvođenja i koje nisu biološki ili na drugi način nepoželjne. U mnogim slučajevima, jedinjenja poželjnih primera izvođenja su sposobna za formiranje kiselih i/ili baznih soli preko prisustva amino i/ili karboksil grupa ili grupa koje su im slične. Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli mogu biti formirane sa neorganskim kiselinama i organskim kiselinama. Neorganske kiseline od kojih mogu biti izvedene soli obuhvataju, na primer, hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, azotnu kiselinu, fosfornu kiselinu i slično. Organske kiseline od kojih mogu biti izvedene soli obuhvataju, na primer, sirćetnu kiselinu, propionsku kiselinu, glikolnu kiselinu, piruvinsku kiselinu, oksalnu kiselinu, maleinsku kiselinu, malonsku kiselinu, ćilibarnu kiselinu, fumarnu kiselinu, vinsku kiselinu, limunsku kiselinu, benzojevu kiselinu, simetnu kiselinu, bademovu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, etansulfonsku kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu, salicilnu kiselinu i slično. Farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli mogu biti formirane sa neorganskim i organskim bazama. Neorganske baze od koji mogu biti izvedene soli obuhvataju, na primer,

1

natrijum, kalijum, litijum, amonijum, kalcijum, magnezijum, gvožđe, cink, bakar, mangan, aluminijum i slično; naročito su poželjne soli amonijuma, kalijuma, natrijuma, kalcijuma i magnezijuma. Organske baze od kojih mogu biti izvedene soli obuhvataju, na primer, primarne, sekundarne i tercijarne amine, supstituisane amine uključujući prirodne supstituisane amine, ciklične amine, bazne jono-izmenjivačke smole i slično, specifično kao što su izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin i etanolamin. Mnoge takve soli su poznate u stanju tehnike, kao što je opisano u WO 87/05297, Johnston et al., objavljen 11.09.1987.

[0104] "Solvat" označava jedinjenje formirano interakcijom rastvarača i EPI, njegovog metabolita ili soli. Pogodni solvati su farmaceutski prihvatljivi solvati uključujući hidrate.

[0105] "Subjekat" kao što je ovde korišćen, označava čoveka ili nehumanog sisara, npr., psa, mačku, miša, pacova, kravu, ovcu, svinju, kozu, nehumanog primaat ili pticu, npr., kokošku, kao i bilo kog drugog kičmenjaka ili beskičmenjaka.

[0106] Terapeutski efekat olakšava, do izvesne mere, jedan ili više simptoma infekcije i obuhvata lečenje infekcije. "Lečenje" označava da su simptomi aktivne infekcije eliminisani, uključujući eliminaciju prekomernih članova vijabilnog mikroba od onih uključenih u infekciju. Međutim, određeni dugotrajni ili stalni efekti infekcije mogu da postoje čak dobijanja leka (kao što je prekomerno oštećenje tkiva).

[0107] "Lečiti," "tretman," ili "lečenje," kao što je ovde korišćeno označava primenu farmaceutsku kompoziciju za profilaktičke i/ili terapeutske svrhe. Termin "profilaktički tretman" označava lečenje pacijenta koji još uvek nije inficiran, ali koji je podložan, ili na drugi način u riziku od, određene infekcije, pri čemu tretman redukuje verovatnoću da će pacijent razviti infekciju. Termin "terapeutski tretman" označava tretmanom primenom na pacijenta koji već pati od infekcije.

Primena i farmaceutske kompozicije

[0108] Ovde su otkrivene farmaceutske kompozicije koje sadrže: (a) bezbednu i terapeutski efikasnu količinu cikličnog derivata estra boronske kiseline, ili njegovog odgovarajućeg enantiomera, diastereoizomera ili tautomera, ili farmaceutski prihvatljive soli; i (b) farmaceutski prihvatljiv nosač.

[0109] Ciklični derivati estra boronske kiseline su primenjeni u terapeutski efikasnoj dozi, npr., dozi koja je dovoljna da bse obezbedi tretman za stanja bolesti koja su prethodno opisana. Dok bi se nivoi humane doze tek trebalo optimizovati za jedinjenja poželjnih primera izvođenja, generalno, dnevna doza za većinu cikličnih derivata estra boronske kiseline opisanih ovde je od oko 0.25 mg/kg do oko 120 mg/kg ili više telesne težine, od oko 0.5 mg/kg ili manje do oko 70 mg/kg, od oko 1.0 mg/kg do oko 50 mg/kg telesne težine, ili od oko 1.5 mg/kg do oko 10 mg/kg

2

telesne težine. Na taj način, za primenu na osobu od 70 kg, opseg doza bi bio od oko 17 mg na dan do oko 8000 mg na dan, od oko 35 mg na dan ili manje do oko 7000 mg na dan ili više, od oko 70 mg na dan do oko 6000 mg na dan, od oko 100 mg na dan do oko 5000 mg na dan ili od oko 200 mg do oko 3000 mg na dan. Primenjena količina aktivnog jedinjenja će naravno zavisiti od subjekta i stanja bolesti koje se leči, težine aflikcije, načina i rasporeda primene i procene nadležnog lekara.

[0110] Primena jedinjenja otkrivenih ovde ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli može biti preko bilo kod od prihvaćenih režima primene za sredstva koja služe sličnoj upotrebi uključujući, ali bez ograničenja na, oralno, subkutano, intravenski, intranazalno, topikalno, transdermalno, intraperitonealno, intramuskularno, intrapulmonalno, vaginalno, rektalno ili intraokularno. Oralne i parenteralne primene su uobičajene u lečenju indikacija koje su predmet poželjnih primera izvođenja.

[0111] Jedinjenja korisna kao što je opisano u prethodnom tekstu mogu biti formulisana u farmaceutske kompozicije za upotrebu u lečenju ovih stanja. Korišćene su standardne tehnike farmaceutske formulacije, kao što su one otkrivene u Remington’s The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins 2005).

[0112] Pored izabranog jedinjenja koje je korisno kao što je opisano u prethodnom tekstu, neki primeri izvođenja kompozicije koje sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač. Termin "farmaceutski prihvatljiv nosač", kao što je ovde korišćen, označava jedan ili više kompatibilnih čvrstih ili tečnih razblaživača punilaca ili inkapsulirajućih supstanci, koje su pogodne za primenu na sisara. Termin "kompatibilan", kao što je ovde korišćen, označava da su komponente kompozicije sposobne da se pomešaju sa predmetnim jedinjenjem, i međusobno, na način takav da nema interakcije koja bi značajno smanjila farmaceutsku efikasnost kompozicije pod situacijama uobičejene upotrebe. Farmaceutski prihvatljivi nosači moraju, naravno, biti dovoljno visoke čistoće i dovoljno niske toksičnosti kako bi bili pogodni za primenu poželjno na životinju, poželjno sisara koji se leči.

[0113] Neki primeri supstanci, koji mogu da služe kao farmaceutski prihvatljivi nosači ili njihove komponente, su šećeri, kao što su laktoza, glukoza i saharoza; skrobovi, kao što je kukuruzni skrob i skrob od krompira; celuloza i njeni derivati, kao što su natrijum karboksimetil celuloza, etil celuloza i metil celuloza; tragant u prahu; slad; želatin; talk; čvrsti lubrikanti, kao što je stearinska kiselina i magnezijum stearat; kalcijum sulfat; biljna ulja, kao što je ulje od kikirikija, ulje od pamuka, ulje od susama, maslinovo ulje, kukuruzno ulje i ulje od teobrome; polioli kao što su propilen glikol, glicerin, sorbitol, manitol i polietilen glikol; alginska kiselina; amulgatori, kao što je TWEENS; sredstva za vlaženje, kao što je natrijum lauril sulfat; sredstva za bojenje; sredstva za poboljšanje ukusa; tabletirajuća sredstva, stabilizatori; antioksidanti; konzervansi; voda bez pirogena; izotoničan fiziološki rastvor; i fosfatno puferisani rastvori.

[0114] Izbor farmaceutski prihvatljivog nosača koji će se koristiti zajedno sa predmetnim jedinjenjem je u osnovi određen prema načinu na koji će se jedinjenje primenjivati.

[0115] Kompozicije koje su ovde opisane su poželjno obezbeđene u obliku jedinične doze. Kao što je ovde korišćen, "oblik jedinične doze" je kompozicija koja sadrži količinu jedinjenja koja je pogodna za primenu na životinju, poželjno sisarskog subjekta, u jednoj dozi, prema dobroj medicinskoj praksi. Priprema jednog ili jediničnog oblika doze međutim, ne implicira da se oblik doze primenjuje jednom na dan ili jednom tokom terapije. Takvi oblici doze su razmatrani za primenu jednom, dva puta, tri puta ili više puta na dan i mogu se primenjivati kao infuzija tokom vremenskog perioda (npr., od oko 30 minuta do oko 2-6 časova), ili se primenjuju kao kontinuirana infuzija, i mogu se davati više od jednom tokom terapije, iako jedna primena nije specifično isključena. Stručnjak iz date oblasti tehnike će razumeti da formulacija ne obuhvata specifično ceo tok terapije i takve odluke su ostavljene za stručnjake iz date oblasti tehnike lečenja pre nego formulacije.

[0116] Kompozicije korisne kao što je opisano u prethodnom tekstu mogu biti u bilo kom od niza različitih pogodnih oblika za za čitav niz različitih puteva za primenu, na primer, za oralnu, nazalnu, rektalnu, topikalnu (uključujući transdermalnu), okularnu, intracerebralnu, intrakranijalnu, intratekalnu, intraarterijsku, intravensku, intramuskularnu ili druge parentalne puteve primene. Stručnjaku iz date oblasti tehnike biće jasno da oralne i nazalne kompozicije sadrže kompozicije koje se primenjuju inhalacijom, i koje su pripremljene upotrebom dostupnih metodologija. U zavisnosti od određenog željenog puta primene, može se koristiti čitav niz različitih farmaceutski prihvatljivih nosača dobro poznatih u stanju tehnike. Farmaceutski prihvatljivi nosači obuhvataju, na primer, čvrste ili tečne punioce, razblaživače, hidrotrope, površinski aktivna sredstva i inkapsulirajuće supstance. Mogu biti uključeni izborni farmaceutski aktivni materijali, koji značajno ne ometaju inhibitornu aktivnost jedinjenja. Količina nosača korišćenog zajedno sa jedinjenjem je dovoljna da obezbedi praktičnu količinu materijala za primenu po jediničnoj dozi jedinjenja. Tehnike i kompozicije za pripremu oblika doze korisnih u postupcima opisanim ovde su opisani u sledećim referencama, svi obuhvaćeni ovde preko reference: Modern Pharmaceutics, 4th Ed., Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, editors, 2002); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989); i Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 8th Edition (2004).

[0117] Mogu se koristiti različiti oralni oblici doze, uključujući takve čvrste oblike kao što su tablete, kapsule, granule i bulk praškovi. Ovi oralni oblici sadrže bezbednu i efikasnu količinu, obično namanje oko 5%, sa maksimumom od oko 90%, od jedinjenja. Tabelete mogu biti

4

presovane, triturati tablete, gastrorezistentno obložene, obložene šećerom, obložene filmom ili višestruko presovane, koje sadrže pogodna vezujuća sredstva, lubrikante, razblaživače, sredstva za raspadanje, sredstva za bojenje, sredstva za poboljšanje ukusa, sredstva za indukciju protoka i sredstva za topljenje. Tečni oralni oblici doze obuhvataju vodene rastvore, emulzije, suspenzije, rastvore i/ili suspenzije rekonstituisane od ne-šumećih granula i šumećih preparata rekonstituisanih od šumećih granula, koji sadrže pogodne rastvarače, konzervanse, emulgatore, suspendujuća sredstva, razblaživače, zaslađivače, sredstva za topljenje, sredstva za bojenje i sredstva za poboljšanje ukusa.

[0118] Farmaceutski prihvatljiv nosač pogodan za pripremu jediničnih oblika doze za peroralnu primenu je dobro poznat u stanju tehnike. Tablete tipično sadrže uobičajene farmaceutski kompatibilne ađuvanse kao inertne razblaživače, kao što su kalcijum karbonat, natrijum karbonat, manitol, laktoza i celuloza; vezujuća sredstva kao što su skrob, želatin i saharoza; sredstva za raspadanje kao što su skrob, alginska kiselina i kroskarmeloza; lubrikanti kao što su magnezijum stearat, stearinska kiselina i talk. Klizajuća sredstva kao što je silicijum dioksid mogu se koristiti za poboljšanje karakteristika protoka smeše praška. Sredstva za bojenje, kao što su FD&C boje, mogu se dodati za izgled. Zaslađivači i sredstva za poboljšanje ukusa, kao što su aspartam, saharin, mentol, nana i arome voća, su korisni ađuvansi za tablete za žvakanje. Kapsule tipično sadrže jedan ili više čvrstih razblaživača otkrivenih u prethodnom tekstu. Izbor komponenti nosača zavisi od sekundarnih razmatranja kao što su ukus, troškovi i stabilnost tokom čuvanja, koji nisu kritični, i može ih lako pripremiti stručnjak iz date oblasti tehnike.

[0119] Peroralne kompozicije takođe obuhvataju tečne rastvore, emulzije, suspenzije i slično. Farmaceutski prihvatljivi nosači pogodni za pripremu takvih kompozicija su dobro poznati u stanju tehnike. Tipične komponente nosača za sirupe, eliksire, emulzije i suspenzije obuhvataju etanol, glicerol, propilen glikol, polietilen glikol, tečnu saharozu, sorbitol i vodu. Za suspenziju, tipična suspendujuća sredstva obuhvataju metil celulozu, natrijum karboksimetil celulozu, AVICEL RC-591, tragant i natrijum alginat; tipićna sredstva za vlaženje obuhvataju lecitin i polisorbat 80; i tipični konzervansi obuhvataju metil paraben i natrijum benzoat. Peroralne tečne kompozicije takođe mogu da sadrže jednu ili više komponenti kao što su zaslađivači, sredstva za poboljšanje ukusa i boje otkrivene u prethodnom tekstu.

[0120] Takve kompozicije mogu takođe biti obložene pomoću uobičajenih postupaka, tipično sa omotačima koji su zavisni od pH ili vremena, tako da se predmetno jedinjenje oslobađa u gastrointestinalnom traktu u blizini željene topikalne primene ili u različito vreme da bi se produžilo željeno delovanje. Takvi oblici doze tipično obuhvataju, ali bez ograničenja na, jedan ili više od sledećih: celuloza acetat ftalat, polivinilacetat ftalat, hidroksipropil metil celuloza ftalat, etil celuloza, Eudragit omotači, voskove i šelak.

[0121] Kompozicije koje su ovde opisane mogu izborno da obuhvataju druge aktivne sastojke leka.

[0122] Ostale kompozicije korisne za postizanje sistemske isporuke predmetnih jedinjenja obuhvataju sublingvalne, bukalne i nazalne oblike doze. Takve kompozicije tipično sadrže jednu ili više rastvorljivih supstanci punilaca kao što su saharoza, sorbitol i manitol; i vezujuća sredstva kao što su akacija, mikrokristalna celuloza, karboksimetil celuloza i hidroksipropil metil celuloza. Klizajuća sredstva, lubrikanti, zaslađivači, boje, antioksidanti i sredstva za poboljšanje ukusa otkriveni u prethodnom tekstu takođe mogu biti uključeni.

[0123] Tečna kompozicija, koja je formulisana za topikalnu oftalmičku upotrebu, je formulisana tako da se može primenjivati topikalno na oko. Komfor bi trebalo da je maksimiziran što je više moguće, iako nekada razmatranja vezana za formulaciju (npr. stabilnost leka) mogu da zahtevaju manje od optimalnog komfora. U slučaju da komfor ne može biti maksimiziran, tečnost može biti formulisana tako da je pacijent toleriše za topikalnu oftalmičku upotrebu. Dodatno, oftalmički prihvatljiva tečnost bi trebalo da je pakovana za pojedinačnu upotrebu ili da sadrži konzervans za sprečavanje kontaminacije tokom višestrukih upotreba.

[0124] Za oftalmičku primenu, rastvori ili lekovi su često pripremljeni upotrebom fiziološkog rastvora kao glavnog vehikuluma. Oftalmički rastvori bi trebalo poželjno da su održavani na komfornom pH sa odgovarajućim puferskim sistemom. Formulacije takođe mogu da sadrže konvencionalne, farmaceutski prihvatljive konzervanse, stabilizatore i surfaktante.

[0125] Konzervansi koji se mogu koristiti u farmaceutskim kompozicijama otkrivenim ovde obuhvataju, ali bez ograničenja na, benzalkonijum hlorid, PHMB, hlorobutanol, timerosal, fenilživu, acetat i fenilživa nitrat. Koristan surfaktant je, na primer, Tween 80. Slično tome, različiti korisni vehikulumi mogu biti korišćeni u oftalmičkim preparatima koji su ovde otkriveni. Ovi vehikulumi obuhvataju, ali bez ograničenja na, polivinil alkohol, povidon, hidroksipropil metil celulozu, poloksamere, karboksimetil celulozu, hidroksietil celulozu i prečišćenu vodu.

[0126] Sredstva za podešavanje toničnosti se mogu dodati prema potrebi ili kako je pogodno. Ona obuhvataju, ali bez ograničenja na, soli, naročito natrijum hlorid, kalijum hlorid, manitol i glicerin, ili bilo koje drugo pogodno oftalmički prihvatljivo sredstvo za podešavanje toničnosti.

[0127] Različiti puferi i sredstva za podešavanje pH se mogu koristiti sve dok je rezultujući preparat oftalmički prihvatljiva. Za mnoge kompozicije, pH će biti između 4 i 9. Prema tome, puferi obuhvataju acetatne pufere, citratne pufere, fosfatne pufere i boratne pufere. Kiseline ili baze mogu biti korišćene za podešavanje pH ovih formulacija prema potrebi.

[0128] Na sličan način, oftalmički prihvatljivi antioksidant obuhvata, ali bez ograničenja na, natrijum metabisulfit, natrijum tiosulfat, acetilcistein, butilovani hidroksianizol i butilovani hidroksitoluen.

[0129] Ostale komponente ekscipijensi, koje mogu biti uključene u oftalmičke preparate, su helatirajuća sredstva. Korisno helatirajuće sredstvo je edetat dinatrijum, iako druga helatirajuća sredstva takođe mogu biti korišćena umesto ili zajedno sa njim.

[0130] Za topikalnu upotrebu, korist se kreme, masti, gelovi, rastvori ili suspenzije, itd., koji sadrže jedinjenje koje je ovde otkriveno. Topikalne formulacije mogu generalno da se sastoje od farmaceutskog nosača, ko-rastvarača, amulgatora, pojačivača prodiranja, sistema konzervansa i emolijensa.

[0131] Za intravensku primenu, jedinjenja i kompozicije koji su ovde opisani mogu biti rastvoreni ili dispergovani u farmaceutski prihvatljivom razblaživaču, kao što je fiziološki rastvor ili rastvor dekstroze. Pogodni ekscipijensi mogu biti uključeni da bi se postigla željena pH, uključujući, ali bez ograničenja na NaOH, natrijum karbonat, natrijum acetat, HCl i limunsku kiselinu. U različitim primerima izvođenja, pH finalne kompozicije je u opsegu od 2 do 8, ili poželjno od 4 do 7. Antioksidanti ekscipijensi mogu da obuhvataju natrijum bisulfit, aceton natrijum bisulfit, natrijum formaldehid, sulfoksilat, tioureu i EDTA. Ostali neograničavajući primeri pogodnih ekscipijenasa koji se nalaze u finalnoj intravenskoj kompoziciji mogu da obuhvataju natrijum ili kalijum fosfate, limunsku kiselinu, vinsku kiselinu, želatin i ugljene hidrate kao što su dekstroza, manitol i dekstran. Dodatni prihvatljivi ekscipijensi su opisani u Powell, et al., Compendium of Excipients for Parenteral Formulations, PDA J Pharm Sci and Tech 1998, 52 238-311 i Nema et al., Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions, PDA J Pharm Sci and Tech 2011, 65 287-332. Antimikrobijalna sredstva takođe mogu biti uključena da bi se postigao bakteriostatički ili fungistatički rastvor, uključujući, ali bez ograničenja na fenilživa nitrat, timerosal, benzetonijum hlorid, benzalkonijum hlorid, fenol, krezol i hlorobutanol.

[0132] Dobijena kompozicija može biti infuzirana u pacijenta tokom vremenskog perioda. U različitim primerima izvođenja, vreme infuzije je u opsegu od 5 minuta do kontinuirane infuzije, od 10 minuta do 8 časova, od 30 minuta do 4 časa i od 1 časa do 3 časa. U jednom primeru izvođenja, lek je infuziran tokom perioda od 3 časa. Infuzija može biti ponovljena na željenom intervalu doziranja, koji može da obuhvata, na primer, 6 časova, 8 časova, 12 časova ili 24 časa.

[0133] Kompozicije za intravensku primenu mogu biti obezbeđene negovateljima u obliku jedne ili više čvrstih supstanci koje su rekonstituisane sa pogodnim razblaživačem kao što je sterilna voda, fiziološki rastvor ili dekstroza u vodi kratko pre primene. Rekonstituisani koncentrovani rastvori mogu biti dalje razblaženi u parenteralne rastvore koji imaju zapreminu od oko 25 do oko 1000 ml, od oko 30 ml do oko 500 ml ili od oko 50 ml do oko 100 ml. U drugim primerima izvođenja, kompozicije su obezbeđene u rastvoru spremnom za parenteralnu primenu. U drugim primerima izvođenja, kompozicije su obezbeđene u rastvoru koji je dalje razblažen pe primene. U primerima izvođenja koji obuhvataju primenu kombinacije jedinjenja koje je ovde opisano i drugog sredstva, kombinacija može biti iobezbeđena negovateljima kao smeša, ili negovatelji mogu da mešaju dva sredstva pre primene ili dva sredstva mogu biti primenjivana posebno.

[0134] Stvarna doza aktivnih jedinjenja opisanih ovde zavisi od spcifičnog jedinjenja i stanja koje se leči; izbor odgovarajuće doze je unutar znanja stručnjaka iz date oblasti tehnike.

Kompleti za intravensku primenu

[0135] Ovde je otkriven komplet koji sadrži jedinjenje koje je ovde opisano i dodatno sredstvo, kao što je antimikrobijalno sredstvo. U jednom primeru izvođenja, obe komponente su obezbeđene u jednom sterilnom spremniku. U slučaju čvrstih supstanci za rekonstituciju, sredstva mogu biti prethodno pomešana i dodata u spremnih istovremeno ili mogu biti kao suvi prašak biti punjena u spremnik u dva posebna koraka. U nekim primerima izvođenja, čvrste supstance su strilni kristalni proizvodi. U sledećem primeru izvođenja, čvrste supstance su liofili. U jednom primeru izvođenja, obe komponente su liofilizovane zajedno. Neograničavajući primeri sredstava za pomoć u liofilizaciji obuhvataju natrijum ili kalijum fosfate, limunsku kiselinu, vinsku kiselinu, želatin i ugljene hidrate kao što su dekstroza, manitol i dekstran. Jedan primer izvođenja obuhvata nesterilne čvrste supstance koje su zračene bilo pre ili posle uvođenja u spremnik.

[0136] U slučaju tečnosti, sredstva mogu biti rastvorena ili dispergovana u razblaživaču spremnim za upotrebu. U sledećem primeru izvođenja, rastvor ili disperzija može biti dodatno razblažen pre primene. Neki primeri izvođenja obuhvataju obezbeđivanje tečnosti u IV kesi. Tečnost može biti zamrznuta da bi se poboljšala stabilnost.

[0137] U jednom primeru izvođenja, spemnik obuhvata druge sastojke kao što je sredstvo za podešavanje pH, solubilizujuće sredstvo ili dispergujuće sredstvo. Neograničavajući primeri sredstava za podešavanje pH obuhvataju NaOH, natrijum karbonat, natrijum acetat, HCl i limunsku kiselinu.

[0138] Molarni odnos jedinjenja koje je ovde opisano prema dodatnom sredstvu (npr., antibakterijskom sredstvu) može biti od oko 10:1 do 1:10, 8:1 do 1:8, 5:1 do 1:5, 3:1 do 1:3, 2:1 do 1:2 ili oko 1:1. U različitim primerima izvođenja količina jedinjenja opisanog ovde može biti od 100 mg do 5 g, 500 mg do 2 g, ili oko 1 g. Slično, u različitim primerima izvođenja količina dodatnog sredstva može biti od 100 mg do 5 g, 500 mg do 2 g, ili oko 1 g.

[0139] U alternativnom primeru izvođenja, dve komponente mogu biti obezbeđene u posebnim spremnicima. Svaki spremnik može da obuhvata čvrstu supstancu, rastvor ili disperziju. U takvim primerima izvođenja, dva spremnika mogu biti obezbeđena u jednom pakovanju ili mogu biti obezbeđena posebno. U jednom primeru izvođenja, jedinjenje opisano ovde je obezbeđeno kao rastvor dok je dodatno sredstvo (npr., antibakterijsko sredstvo) obezbeđeno kao čvrsta supstanca spremna za rekonstituciju. U jednom takvom primeru izvođenja, rastvor jedinjenja opisanog ovde je korišćen kao razblaživač za rekonstituciju drugog sredstva.

Postupci za lečenje

[0140] Neki primeri izvođenja prema predmetnom pronalasku obuhvataju jedinjenja opisana ovde za upotrebu u postupcima za lečenje bakterijskih infekcija. Neki postupci obuhvataju primenu jedinjenja, kompozicije, farmaceutske kompozicije opisane ovde na subjekta kod koga postoji potreba za tim. U nekim primerima izvođenja, subjekat može biti životinja, npr., sisar, čovek. U nekim primerima izvođenja, bakterijska infekcija sadrži bakterije koje su ovde opisane. Kao što će biti jasno iz gore navedenog, postupci za lečenje bakterijske infekcije obuhvataju postupke za prevenciju bakterijske infekcije kod subjekta kod koga postoji rizik od nje.

[0141] Dodatni primeri izvođenja obuhvataju primenu kombinacije jedinjenja na subjekta kod koga postoji potreba za tim. Kombinaciju može da obuhvata jedinjenje, kompoziciju, farmaceutsku kompoziciju koja je ovde opisana sa dodatnim lekom.

[0142] Neki primeri izvođenja obuhvataju ko-primenu jedinjenja, kompozicije i/ili farmaceutske kompozicije koja je ovde opisana, sa dodatnim lekom. "Ko-primena" označava da se dva ili više sredstava mogu naći u krvotoku pacijenta istovremeno, bez obzira na to kada ili kako su oni zaista primenjeni. U jednom primeru izvođenja, sredstva ase primenjuju istovremeno. U jednom takvom primeru izvođenja, primena u kombinaciji je postignuta kombinovanjem sredstava u obliku jdne doze. Kada se sredstva kombinuju u jednom obliku doze, ona mogu biti fizički pomešana (npr., ko-rastvaranjem ili suvim mešanjem) ili mogu da formiraju adukt ili mogu biti kovalentno vezana tako da da se dele u dva ili više aktivnih sastojaka posle primene na pacijenta. U sledećem primeru izvođenja, sredstva se primenjuju. U jednom primeru izvođenja sredstva se primenjuju preko istog puta, kao što je oralno. U sledećem primeru izvođenja, sredstva se primenjuju preko različitih puteva, kao što je da se jedno primenjuje oralno i drugo se primenjuje i.v.

[0143] Primeri dodatnih lekova obuhvataju antibakterijsko sredstvo, antigljivično sredstvo, antivirusno sredstvo, anti-inflamatorno sredstvo i anti-alergijsko sredstvo.

[0144] Neki primeri izvođenja obuhvataju ko-primenu jedinjenja, kompozicije ili farmaceutske kompozicije koja je ovde opisana sa antibakterijskim sredstvom kao što je β-laktam. Primeri takvih β-laktama obuhvataju amoksicilin, ampicilin (pivampicilin, hetacilin, bakampicilin, metampicilin, talampicilin), epicilin, karbenicilin (karindacilin), tikarcilin, temocilin, azlocilin, piperacilin, mezlocilin, mecilinam (pivmecilinam), sulbenicilin, benzilpenicilin (G), klometocilin, benzatin benzilpenicilin, prokain benzilpenicilin, azidocilin, penamecilin, fenoksimetilpenicilin (V), propicilin, benzatin fenoksimetilpenicilin, feneticilin, kloksacilin (dikloksacilin, flukloksacilin), oksacilin, meticilin, nafcilin, faropenem, biapenem, doripenem, ertapenem, imipenem, meropenem, panipenem, tomopenem, razupenem, cefazolin, cefacetril, cefadroksil, cefaleksin, cefaloglicin, cefalonijum, cefaloridin, cefalotin, cefapirin, cefatrizin, cefazedon, cefazaflur, cefradin, cefroksadin, ceftezol, cefaklor, cefamandol, cefminoks, cefonicid, ceforanid, cefotiam, cefprozil, cefbuperazon, cefuroksim, cefuzonam, cefoksitin, cefotetan, cefmetazol, lorakarbef, cefiksim, ceftazidim, ceftriakson, cefkapen, cefdaloksim, cefdinir, cefditoren, cefetamet, cefmenoksim, cefodizim, cefoperazon, cefotaksim, cefpimizol, cefpiramid, cefpodoksim, cefsulodin, cefteram, ceftibuten, ceftiolen, ceftizoksim, flomoksef, latamoksef, cefepim, cefozopran, cefpirom, cefkvinom, ceftobiprol, ceftarolin, CXA-101, RWJ-54428, MC-04,546, ME1036, BAL30072, SYN 2416, ceftiofur, cefkvinom, cefovecin, aztreonam, tigemonam, karumonam, RWJ-442831, RWJ-333441 i RWJ-333442.

[0145] Poželjni primeri izvođenja obuhvataju β-laktame kao što su ceftazidim, biapenem, doripenem, ertapenem, imipenem, meropenem, ME1036, tomopenem, razupenem i panipenem.

[0146] Neki primeri izvođenja obuhvataju ko-primenu jedinjenja, kompozicija i/ili farmeceutskih kompozicija koje su ovde opisane sa dodatnim sredstvom, pri čemu dodatno sredstvo sadrži monobaktam. Primeri monobaktama obuhvataju aztreonam, tigemonam, BAL 30072, SYN 2416 (BAL19764) i karumonam.

[0147] Neki primeri izvođenja obuhvataju ko-primenu jedinjenja, kompozicija i/ili farmaceutskih kompozicija koje su ovde opisane sa dodatnim sredstvom, pri čemu dodatno sredstvo sadrži inhibitor beta-laktamaze klase A, B, C ili D. Primer inhibitora beta-laktamaze klase B obuhvata ME1071 (Yoshikazu Ishii et al, "In Vitro Potentiation of Carbapenems with ME1071, a Novel Metallo-β-Lactamase Inhibitor, against Metallo-β-lactamase Producing Pseudomonas aeruginosa Clinical Isolates." Antimicrob. Agents Chemother. doi:10.1128/AAC.01397-09 (July 2010)). Ostali primeri inhibitora beta-laktamaze koji se primenjuju kao dodatno sredstvo obuhvataju klavulansku kiselinu, tazobaktam, sulbaktam, avibaktam (NXL-104), MK-7655 i BAL29880. MK-7655 ima sledeću strukturu:

4

Indikacije

[0148] Jedinjenja i kompozicije koji sadrže ciklične derivate estra boronske kiseline opisani ovde mogu biti korišćeni za lečenje bakterijskih infekcija. Bakterijske infekcije koje se mogu lečiti jedinjenjima, kompozicijama i postupcima opisanim ovde mogu da sadrže širok spektar bakterija. Primeri organizama obuhvataju gram-pozitivne bakterije, gram-negativne bakterije, aerobne i anaerobne bakterije, kao što su Staphylococcus, Lactobacillus, Streptococcus, Sarcina, Escherichia, Enterobacter, Klebsiella, Pseudomonas, Acinetobacter, Mycobacterium, Proteus, Campylobacter, Citrobacter, Nisseria, Baccillus, Bacteroides, Peptococcus, Clostridium, Salmonella, Shigella, Serratia, Haemophilus, Brucella i drugi organizmi.

[0149] Još primera bakterijskih infekcija obuhvataju Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas acidovorans, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas putida, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, Aeromonas hydrophilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oksitoca, Serratia marcescens, Francisella tularensis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Bordetella bronchiseptica, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus, Haemophilus ducreyi, Pasteurella multocida, Pasteurella haemolytica, Branhamella catarrhalis, Helicobacter pylori, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Borrelia burgdorferi, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Kingella, Moraxella, Gardnerella vaginalis, Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides 3452A homologa grupa, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Bacteroides splanchnicus, Clostridium difficile, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium leprae, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium ulcerans, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus hyicus subsp. hyicus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis ili Staphylococcus saccharolyticus.

[0150] Sledeći primeri će dodatno opisati predmetni pronalazak, i korišćeni su samo za svrhe ilustracije i ne bi ih trebalo tumačiti kao ograničavajuće.

PRIMERI

Opšti postupci

[0151] Materijali korišćeni u pripremi cikličnih derivata estra boronske kiseline opisani ovde mogu biti pripremljeni pomoću poznatih postupaka ili su komercijalno dostupni. Stručnjaku iz date oblasti tehnike biće jasno da su postupci za pripremu prekursora i funkcionalnih grupa vezanih za jedinjenja za koja se ovde traži zašttia generalno opisani u literaturi uključujući, na primer, postupke opisane u US7271186 i WO2009064414. U ovim reakcijama, takođe je moguće koristiti varijante koje su same po sebi poznate stručnjaku iz date oblasti tehnike, ali nisu navedene detaljnije. Stručnjak iz date oblasti tehnike uz literaturu i ovaj opis je dobro opremljen za pripremu bilo kog od jedinjenja.

[0152] Jasno je da stručnjak iskusan u oblasti organske hemije može lako da izvede manipulacije bez dodatnih uputstava, to jest, unutar obima i prakse iskusnog stručnjaka je izvođenje ovih manipulacija. One obuhvataju redukciju karbonil jedinjenja do njihovih odgovarajućih alkohola, oksidacije, acilacije, aromatičnes upstitucije, obe elektrofilne i nukleofilne, eterifikacije, esterifikacije i saponifikaciju i slično. Ove manipulacije su razmatrane u standardnim tekstovima kao što je March Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry and the like.

[0153] Iskusan stručnjak iz date oblasti tehnike će lako da razume da se određene reakcije nabolje izvode kada je druga funkcionalna grupa maskirana ili zaštićena u molekulu, na taj način izbegavajući sve neželjene sporedne reakcije i/ili povećanje prinosa reakcije. Često iskusan stručnjak iz date oblasti tehnike koristi zaštitne grupe za postizanje takvih povećanih prinosa ili za izbegavanje neželjenih reakcija. Ove reakcije se nalaze u literaturi i takođe su unutar obima iskusnog stručnjaka. Primeri mnogih od ovih manipulacija mogu biti zabeleženi na primer u T. Greene and P. Wuts Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., John Wiley & Sons (2007).

[0154] Sledeći primeri šema su dati kao vodič za čitaoca i predstavljaju poželjne postupke za pripremu jedinjenja koja su ovde ilustrovana. Ovi postupci nisu ograničavajući, i biće očigledno da se drugi putevi mogu koristiti za pripremu ovih jedinjenja. Takvi postupci specifično obuhvataju hemijske postupke na bazi čvrste faze, uključujući kombinatornu hemiju. Stručnjak iz date oblasti tehnike je temeljno opremljen za pripremu ovih jedinjenja pomoću onih postupaska datih u literaturi i ovom opisu. Numeracija jedinjenja korišćena u sintetičkim šemama prikazanim u daljem tekstu je namenjena samo za one specifične šeme, i ne bi je trebalo tumačiti kao ili pomešati sa istom numeracijom u drugim delovima prijave.

[0155] Žigovi koji su ovde korišćeni su samo primeri i reflektuju ilustrativne materijale korišćene u vreme pronalaska. Stručnjak iz date oblasti tehnike će razumeti da su varijacije u seriji, postupcima proizvodnje i slično, očekivane. Stoga primeri, i žigovi korišćeni u njima su neograničavajući, i nije bila namera da budu ograničavajući, već su samo ilustracija kko stručnjak iz date oblasti može da izabere da izvede jedan ili više primera izvođenja pronalaska.

[0156] (1H) spektri nuklearne magnetne rezonance (NMR) su mereni u naznačenim rastvaračima na Bruker NMR spektrometru (Avance TM DRX500, 500 MHz za 1H) ili Varian NMR spektrometru (Mercury 400BB, 400 MHz za 1H). Položaji pikova su izraženi u delovima na milion (ppm) nishodno od tetrametilsilana. Multipliciteti pika su označeni na sledeći način, s, singlet; d, dublet; t, triplet; q, kvartet; kvin, kvintet; seks, sekstet; sep, septet; non, nonet; dd, dublet dubleta; td, triplet dubleta; m, multiplet.

[0157] Sledeće skraćenice imaju naznačena značenja:

n-BuLi = n-butil litijum

t-Bu = terc-butil

DCM = dihlorometan

DMF = N,N-dimetilformamid

DIPEA = diizopropiletilamin

EDCI = 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) karbodiimid

ESBL = prošireni-spektar β-laktamaze

ESIMS = elektron sprej masena spektrometrija

EtOAc = etil acetat

EtOH = etanol

HATU = 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat

HCl = hlorovodonična kiselina

HOBt = hidroksibenzotriazol

Im = imidazol

4

LiHMDS = litijum bis(trimetilsilil)amid

MeCN = acetonitril

NaHCO3= natrijum bikarbonat

Na2SO4= natrijum sulfat

NMM = N-metilmorfolin

NMR = nuklearna magnetna rezonanca

Pd/C = paladijum na uglju

TBDMSCl = terc-butildimetilsilil hlorid

TBS = terc-butildimetilsilil

TFA = trifluorosirćetna kiselina

THF = tetrahidrofuran

TLC = hromatografija na tankom sloju

TMS = trimetilsilil

TPPB = tris(pentafluorofenil)boran monohidrat

[0158] Sledeći primeri šema su dati kao vodič za čitaoca, i zajedno predstavljaju primer postupka za pripremu jedinjenja obezbeđenih ovde. Pored toga, drugi postupci za pripremu jedinjenja opisanih ovde biće očigledni stručnjaku iz date oblasti tehnike u svetlu sledećih reakcionih šema i primera. Osim ukoliko je drugačije naznačeno, sve promenljive su kao što su definisane u prethodnom tekstu.

[0159] Jedinjenja formule I gde je R1 jednak acilamino grupi i X je karboksilna kiselina mogu biti pripremljena kao što je prikazano u Šemi 1.

[0160] Dodavanje enolata u supstituisane α,β-nezasićene ketone ili aldehide da bi se formirali βhidroksi estri je dobro poznata reakcija (Šema 1). Supstituenti R<7>i R<8>formule I mogu biti kontrolisani upotrebom odgovarajućeg α-mono ili di-supstituisanog estra III. Slično, supstituenti R2 , R3 i R4 mogu biti kontrolisani upotrebom odgovarajućeg supstituisanog analoga II α,βnezasićenih ketona ili aldehida. Prekursori strukture IV, gde su R<6>i R<7>ili R<8>kombinovani zajedno, mogu biti pripremljeni praćenjem poznatih postupaka [J. Am. Chem. Soc. (1982), 104, 1735-7, Tetrahedron Lett. (2003), 44, 1259-62]. β-hidroksi estar strukture IV je zaštićen zaštitnom grupom osetljivom na kiselinu, dajući V; ova selekcija omogućava istovremenu deprotekciju boronatnog estra i hidroksil zaštitne grupe u finalnom koraku, rezultujući u ciklizovanom proizvodu. Pinacol boronat VII je formiran od supstituisanog V upotrebom iridijum katalizatora [Tetrahedron (2004), 60, 10695-700]. Trans-esterifikacija se lako postiže sa optički aktivnim pinan diolom VIII da bi se dobio IX [Tetrahedron: Asymmetry, (1997), 8, 1435-40]. Transesterifikacija se takođe može postići od katehol estar analoga VII. Takvi katehol estri mogu biti pripremljeni reakcijom V sa komercijalno dostupnim katehol boranom

4

[Tetrahedron (1989), 45, 1859-85]. Homologacija IX da bi se dobio hlorometilen adicioni proizvod X sa dobrom stereokontrolom može se postići preko Matteson reakcionih uslova (WO0946098). Hloro derivat X može biti korišćen za uvođenje supstituisane grupe amina na C3-položaju oksaborinan-2-ola. Stereospecifična supstitucija sa heksametildisilazanom daje odgovarajući bis(trimetilsilil) amid XI koji može da reaguje in situ sa kiselim hloridom da bi rezultovalo direktno u analozima strukture XII. Takvi analozi XII takođe mogu biti pripremljeni preko kuplovanja bis-TMS amina sa komercijalno dostupnim karboksilnim kiselinama pod tipičnim uslovima amidnog kuplovanja (npr., karbodiimid ili HATU kuplovanje). Jedinjenja formule 1 gde je R1 supstituisan sa -N(R9)C(=O)C(=NOR9)R9 mogu biti sintetisana od odgovarajućih karboksilnih kiselina peko kuplovanja XI do XII kao u šemi 1. Takve karboksilne kiseline mogu biti pripremljene praćenjem postupaka opisanih u SAD patentu br. 5,888,998, objavi SAD patentne prijave br. 2004/0019203 i SAD patentu br. 4,822,786. Istovremena deprotekcija pinan estra, terc-butildimetilsililoksi grupe i terc-butil estarske grupe i istovremena ciklizacija su postignuti zagrevanjem sa razblaženom HCl, dajući željene oksaborinan derivate struktue XIII. Ova transformacija može biti takođe postignuta tretmanom sa BCl3ili BBr3. Alternativno, deprotekcija može biti postignuta preko trans-esterifikacije sa izobutil boronskom kiselinom u prisustvu razblažene HCl (WO09064413).

[0161] Jedinjenja strukture XVI gde je R1 formule I alkil, aralkil ili aminoaril grupa mogu biti pripremljena od bromo intermedijera XIV kao što je prikazano u Šemi 2 [J. Organomet. Chem. (1992), 431, 255-70]. Takvi bromo derivati mogu biti pripremljeni analogno hloro jedinjenjima Šeme 1, korišćenjem dibromometana [J. Am. Chem. Soc. (1990), 112, 3964-969]. Izmeštanje

4

bromo grupe u XIV može se postići pomoću α-alkoksi supstituisanih alkil litijum agenasa [J. Am. Chem. Soc. (1989), 111, 4399-402; J. Am. Chem. Soc. (1988), 110, 842-53] ili organomagnezijumskih reagenasa (WO0946098) ili pomoću natrijumove soli derivata alkil ili aril karbamata [J. Org. Chem. (1996), 61, 7951-54], rezultujući u XV. Ciklizacija XV da bi se dobio XVI može se postići pod uslovima opisanim u Šemi 1.

[0162] Jedinjenja formule XIII i XVI su smeše 3,6-cis- i 3,6-trans-izomera. Ovi analozi mogu biti pripremljeni u enantiomerno čistom obliku kao pojedinačni izomeri počevši (kao u Šemi 1) sa jednim enantiomerom (XVII), kao što je prikazano u Šemi 3. Različiti postupci za pripremu takvih enantiomerno čistih β-hidroksi estara su poznati u literaturi, na primer preko razdvajanja [Org. Lett., (2008), 10, 3907-09] ili stereoselektivne sinteze [Tetrahedron, (2000), 56, 917-47]. Takvi pojedinačni izomeri rezultuju u enantiomerno čistim cis-jedinjenjima XIII ili XVI kada su korišćeni u sekvencama prikazanim u Šemama 1 i 2.

[0163] Sekvenca prikazana u Šemi 1 takođe omogućava varirane veličine prstena u formuli I kao što su 7- i 8-člani prstenovi. Na primer, sedmo-člani analog XX gde je n = 1 može se postići upotrebom odgovarajućeg alil intermedijera (XIX) kao početni materijal (Šema 4). Takvi alil derivati kao XIX mogu biti pripremljeni korišćenjem jednog od nekoliko dobro poznatih βhidroksi estarskih preparata [Tetrahedron (2007), 63, 8336-50]. Intermedijer XIX gde je n = 2 može biti opisan kao što je opisano u Šemi 1 da bi se dobilo odgovarajuće 8-člano jedinjenje strukture XX počevši od pent-4-en-1-ala [J. Med. Chem. (1998), 41(6), 965-972].

4

[0164] Jedinjenja formule XXVI i XXVII mogu biti pripremljena praćenjem sekvence prikazane u Šemi 5. Reakcija metateze zatvaranja prstena sa boronovanim olefinima (XXI) i olefinom supstituisanim β-hidroksi estrima (XXII) rezultuje u cikličnim boronatima formule XXIII. Takvi ciklični boronati (XXIII) se podvrgavaju esterifikaciji sa (+)-pinan diolom da bi se dobili traženi prekursori Matteson reakcije posle zaštitte rezultujućeg alkohola sa grupama kao što su tbutildimetilsilil- ili benzil ili tritil. Matteson homologizacija praćena formiranjem amida rezultuje u jedinjenjima formule XXV sa visokom stereoselektivnošću, kao što je opisano u prethodnom tekstu. Hidroliza jedinjenja XXV posredovana preko kiseline posle deprotekcije daje ciklični boronat (XXVI). Supstitucija dvogube veze XXVI može biti dalje modifikovana u druge analoge kao što je zasićeni ciklični boronat (XXVII) pomoću katalitičke hidrogenizacije. Gore navedena sekvenca se može koristiti za pripremu 7- ili 8- članih prstenova sa dvogubom vezom na željenom položaju variranjem p i q od XXI i XXII.

4

[0165] Jedinjenja formule I gde R2 i R4 uzeti zajedno formiraju aril prsten mogu biti pripremljena od komercijalno dostupnih supstituisanih aril prekursora kao XXVIII. Supstitucija atoma broma boronatnim estrom može biti izvedena pod ulslovima katalizovanim paladijumom [Tetrahedron (2002), 58, 9633-95]. Koraci formiranja hidroksi estra, pripreme i ciklizacije αamidoboronata mogu se postići pomoću sintetičkih koraka analognih onima u Šemi 1 da bi se dobila jedinjenja XXIX.

[0166] Jedinjenja formule I gde su R7 i R8 supstituisani kao maleat (XXXV) ili sukcinat (XXXVI) mogu biti pripremljena praćenjem sekvence prikazane u Šemi 7. Maleatni intermdijeri kao što je XXXII mogu biti transformisani u analoge XXXV analogno koracima u Šemi 1. Analozi XXXV mogu biti dalje transformisani u odgovarajuće ćilibarne kiseline strukture XXXVI pomoću katalitičke hidrogenizacije. Maleatni intermedijer XXXII može biti sastavljen od intermedijera XXXI uzastopnom deprotekcijom TBS grupe, oksidacijom u aldehid, dodavanjem vinil Grignard-a i ponovnom zaštitom kao TBS etar. Intermedijer XXXI može biti formiran od zaštićenog propargil alkohola XXX praćenjem postupaka poznatih u literaturi [Tetrahedron, (2002), 58, 6545-54].

[0167] Jedinjenja formule I gde je X izoster karboksilne kiseline mogu biti pripremljena praćenjem protokola opisanih u literaturi (videti J. Med. Chem.2011, 54, 2529-2591).

Ilustrativni primeri jedinjenja

[0168] Sinteza 2-((3R)-2-hidroksi-3-(2-(tiofen-2-il)acetamido)-1,2-oksaborinan-6-il)sirćetne kiseline. Primer sinteze 1 je prikazan u Šemi 8 i primeru 1.

4

Primer 1

Korak 1

[0169] Posuda sa okruglim dnom napunjena sa [Ir(cod)Cl]2(350 mg, 0.52 mmol) i 1,4-bis(difenilfosfanil)butanom (446 mg, 1.04 mmol) isprana je argonom. DCM (60 mL), pinakolboran (3 mL, 21 mmol) i terc-butil-3-(terc-butildimetilsililoksi)pent-4-enoat XXXVII [J. Org. Chem., (1994), 59(17), 4760 - 4764] (5 g, 17.48 mmol) redom su dodavani u 5 mL DCM na sobnoj temperaturi. Smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16h. Reakcija je ugašena sa MeOH (3 mL) i vodom (10 mL), proizvod je ekstrahovan sa etrom i sušen. Hromatografija na silika gelu (100% DCM→50% EtOAc/DCM dala je terc-butil 3-(tercbutildimetilsililoksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pentanoat XXXVIII (5.5 g, 13.2 mmol, 75.5%prinos).

Korak 2

[0170] U rastvor terc-butil 3-(terc-butildimetilsililoksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pentanoata XXXVIII (5.4 g, 13 mmol) u THF (25 mL) dodat je (1 S,2S,3R,5S)-2,6,6-trimetilbiciklo[3.1.1]heptan-2,3-diol (2.4 g, 14.3 mol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana u trajanju od 16 h i zatim je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (100% heksan→40% EtOAc/heksan) na silika gelu da bi se dobio 1-(terc-butoksi)-3-[(terc-butildimetilsilil)oksi]-1-okso-6-[(2S,6R)-2,9,9-trimetil-3,5-dioksa-4-boratriciklo [6.1.1.02,6]dekan-4-il]heksan-3-il XXXIX (5.5 g, 11 mmol, 84.6% prinos).

Korak 3

[0171] U rastvor DCM (1.5 mL, 23.6 mmol) u THF (30 mL) na -100°C dodat je 2.5 M n-butil litijum u heksanu (5.19 mL, 12.98 mmol) lagano pod azotom i niz unutrašnji zid posude uz održavanje temperature ispod -90°C. Dobijeni beli talog je mešan 30 minuta pre dodavanja 1-(terc-butoksi)-3-[(terc-butildimetilsilil)oksi]-1-okso-6-[(2S,6R)-2,9,9-trimetil-3,5-dioksa-4-boratriciklo [6.1.1.02,6]dekan-4-il]heksan-3-ila XXXIX (5.5 g, 11 mmol) u THF (10 mL) na -90°C. Cink hlorid (23.6 mL, 0.5 M u dietil etru, 11.86 mmol) je zatim dodat u reakcionu smešu na -90°C i zatim je reakcija ostavljena da se zagreva do sobne temperature gde je mešana u trajanju od 16 h. Reakcija je ugašena zasićenim rastvorom amonijum hlorida i faze su razdvojene. Vodena faza je zatim ekstrahovana sa dietil etrom (3 x 50 mL) i kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Koncentrovani materijal je zatim podvrgnut hromatografiji (100% heksan → 50% EtOAc/heksan) da bi se dobio 6-(terc-butoksi)-4-[(terc-butildimetilsilil)oksi]-1-hloro-6-okso-1-[(2S,6R)-2,9,9-trimetil-3,5-dioksa-4-boratriciklo[6.1.1.02,6]dekan-4-il]heksil XL (5.6 g, 10.5 mmol, 95.4% prinos).

Korak 4-5

[0172] Hloro intermedijer XL (1.2 g, 2.33 mmol) u THF (10 mL) je hlađen do -78°C pod azotom. Rastvor LiHMDS (2.33 mL, 1.0 M u THF, 2.33 mmol) je lagano dodavan i reakciona posuda je zatim ostavljena da se zagreva do sobne temperature gde je mešana u trajanju od 16 h.

Postupak A: Proizvod je hlađen do -78°C i dodat je 5-tiofenacetil hlorid i rastvor je mešan na -78°C u trajanju od 1.5 h. Zatim, kupatilo za hlađenje je uklonjeno i rastvor je mešan na temperaturi sredine u trajanju od 1.5 h. Reakcija je ugašena vodom i ekstrahovana dva puta sa EtOAc. Organski slojevi su kombinovani, isprani vodom, fiziološkim rastvorom, sušeni (Na2SO4) i koncentrovani in vacuo da bi se dobila bledo žuta čvrsta supstanca kao sirovi proizvod. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na silika koloni (100% DCM→40% EtOAc/DCM) da bi se dobilo 570 mg 6-(terc-butoksi)-4-[(terc-butildimetilsilil)oksi]-6-okso-1-(tiofen-2-ilacetamido)-1-[(2S,6R)-2,9,9-trimetil-3,5-dioksa-4-boratriciklo[6.1.1.02,6]dekan-4-il]heksilidina XLII kao bela čvrsta supstanca (570 mg, 0.92 mmol, 39.5% prinos).

Korak 6

[0173] Postupak D: U rastvor amida XLII (250 mg, 0.40 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) dodato je 10 mL 3 N HCI. Smeša je zagrevana do 110°C u trajanju od 90 min. Rastvor je hlađen i razblažen sa 10 mL vode i ekstrahovan dva puta sa 10 mL dietil etra. Vodeni sloj je koncentrovan da bi se dobio lepljivi ostatak kao sirovi proizvod. Ostatak je ispiran sa 5 mL vode, rastvoren u 10% MeCN-vodi i liofilizovan da bi se dobila 2-((3R)-2-hidroksi-3-(2-(tiofen-2-

1

il)acetamido)-1,2-oksaborinan-6-il)sirćetna kiselina 1 kao beli prah (100 mg, 0.337 mmol, 84.1% prinos). 1H NMR (CD3OD) δ ppm 0.94-1.35 (m, 1H), 1.35-1.54 (m, 1H), 1.54-1.68 (m, 1H), 1.68-2.00 (m, 1H), 2.20-2.67 (m, 3H), 3.93 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 4.02-4.23 (m, 2H), 6.98-7.05 (m, 2H), 7.32-7.36 (m, 1H); ESIMS zabeleženo za C12H16BNO5S m/z 280 (100%) (M-H2O)+ .

[0174] Alternativni postupci za korake 5 i 6 su prikazani u Šemi 9.

Korak 5, Postupak B

[0175] U rastvor kiseline (0.36 mmol) u DCM (10 mL) na 0°C pod azotom dodat je EDCI (86 mg, 0.45 mmol) i HOBT (48 mg, 0.36 mmol). Posle mešanja na 0°C u trajanju od 30 minuta, redom su dodati rastvor bis-silil amid intermedijera XLI (0.3 mmol) u DCM (2 mL), a zatim N-metil-morfolin (65 µL, 0.6 mmol) na 0°C. Reakciona posuda je zatim ostavljena da se zagreva do sobne temperature. Posle mešanja na sobnoj temperaturi preko noći, reakciona smeša je isprana vodom, zatim fiziološkim rastvorom, sušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se proizveo intermedijer XLIII.

Korak 5, Postupak C

[0176] Rastvor bis-silil amida XLI (0.5 mmol) i kiseline u suvom DCM (10 mL) hlađeni su do 0°C. Zatim je ukapavanjem dodavan DIPEA (1.5 mmol), a zatim HATU (0.75 mmol). Smeša je zatim ostavljena da se zagreva do sobne temperature. Pošto je TLC pokazala potpunu konverziju (∼3h) početnih materijala, reakcija je razblažena sa dodatnim DCM (20 mL). Reakciona smeša je isprana vodom (3x5 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL) i sušena preko Na2SO4. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak je podvrgnut „flash“ hromatografiji na koloni da bi se proizveo intermedijer XLIII.

2

Korak 6, Postupak E

[0177] Rastvor amida (XLIII) (0.1 mmol) u dihloroetanu (2 mL) na 0°C je tretiran prethodno ohlađenom 90% vodenim rastvorom TFA (4 mL) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h. Reakciona smeša je isparavana in vacuo, azeotropovana sa MeCN (3 X 5 mL) i ostatak je triturisan sa etrom (5 mL). Proizvod je filtriran, rastvoren u smeši dioksana-vode i sušen zamrzavanjem da bi se dobio finalni proizvod XLIV kao paperjasta čvrsta supstanca.

[0178] Sledeća jedinjenja su pripremljena u skladu sa postupkom opisanim u gore navedenom Primeru 1 upotrebom postupaka A i D.

[0179] 2-((3R)-2-hidroksi-3-(2-fenilacetamido)-1,2-oksaborinan-6-il)sirćetna kiselina 2.<1>H NMR (CD3OD) δ ppm 0.82-1.33 (m, 1H), 1.33-1.51 (m, 1H), 1.51-1.68 (m, 1H), 1.69-2.00 (m, 1H), 2.14-2.34 (m, 1H), 2.34-2.69 (m, 2H), 3.74-3.76 (m, 2H), 3.98-4.20 (m, 1H), 7.22-7.41 (m, 5H); ESIMS zabeleženo za C14H18BNO5m/z 274 (100%) (M-H2O)+ .

[0180] 2-((3R)-3-acetamido-2-hidroksi-1,2-oksaborinan-6-il)sirćetna kiselina 3.<1>H NMR (CD3OD) δ ppm 1.07-1.36 (m, 1H), 1.36-1.59 (m, 1H), 1.59-1.73 (m, 1H), 1.73-2.09 (m, 1H), 2.15-2.16 (d, 3H), 2.35-2.69 (m, 3H), 4.01-4.23 (m, 1H); ESIMS zabeleženo za C8H14BNO5m/z 198 (100%) (M-H

2O) .

[0181] 2-((3R)-3-(ciklopropankarboksamido)-2-hidroksi-1,2-oksaborinan-6-il)sirćetna kiselina 4.

1H NMR (CD3OD) δ ppm 0.98-1.32 (m, 5H), 1.32-1.67 (m, 2H), 1.67-2.06 (m, 2H), 2.27-2.66 (m, 3H), 3.98-4.16 (m, 1H); ESIMS zabeleženo za C10H16BNO5m/z 224 (100%) (M-H2O)+ .

[0182] Sledeća jedinjenja su pripremljena počevši od enantiomerno čistog (R)-terc-butil 3-hidroksipent-4-enoata (J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 4175-4177) u skladu sa postupkom opisanom u gore navedenom Primeru 1.

[0183] 2-((3R,6S)-2-hidroksi-3-(2-(tiofen-2-il)acetamido)-1,2-oksaborinan-6-il)sirćetna kiselina 5. 1H NMR (CD3OD) δ ppm 0.97-1.11 (q, 1H), 1.47-1.69 (m, 2H), 1.69-1.80 (m, 1H), 2.21-2.33 (td, 1H), 2.33-2.41 (dd, 1H), 2.58-2.67 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 4.06-4.14 (m, 1H), 6.97-7.04 (m, 1H), 7.04-7.08 (m, 1H), 7.34-7.38 (dd, 1H); ESIMS zabeleženo za C12H16BNO5S m/z 280 (100%) (M-H2O)+ .

[0184] 2-((3R,6S)-2-hidroksi-3-(2-fenilacetamido)-1,2-oksaborinan-6-il)sirćetna kiselina 6.<1>H NMR (CD3OD) δ ppm 0.86-1.02 (m, 1H), 1.44-1.53 (dd, 1H), 1.53-1.66 (td, 1H), 1.68-1.78 (m, 1H), 2.17-2.26 (dd, 1H), 2.26-2.36 (dd, 2H), 3.75 (s, 2H), 4.02-4.12 (m, 1H), 7.22-7.40 (m, 5H); ESIMS zabeleženo za C14H18BNO5m/z 274 (100%) (M-H2O)+ .

[0185] Sledeća jedinjenja su pripremljena u skladu sa postupkom opisanom u gore navedenom Primeru 1 počevši od enantiomerno čistog (R)-terc-butil 3-hidroksipent-4-enoata (J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 4175-4177) upotrebom postupaka B i D.

4

[0186] 2-((3R,6S)-3-((S)-2-amino-2-fenilacetamido)-2-hidroksi-1,2-oksaborinan-6-il)sirćetna kiselina 33 je izolovana kao HCl so. 1H NMR (CD3OD) δ ppm 1.24-1.27 (m, 1H), 1.51-1.72 (m, 3H), 2.45-2.50 (dd, J=5 Hz, J=5 Hz, 1H), 2.55-2.63 (dd, J=2 Hz, J=3 Hz, 1H), 3.66-3.71 (m, 1H), 4.38-4.53 (m, 1H), 4.99-5.09 (d, 1H), 7.48-7.56 (m, 5H); ESIMS zabeleženo za C14H19BN2O5m/z 289 (M-H2O)+ .

[0187] 2-((3R,6S)-3-(3-aminopropanamido)-2-hidroksi-1,2-oksaborinan-6-il)sirćetna kiselina 34 je izolovana kao HCl so. 1H NMR (CD3OD) δ ppm 1.24-1.29 (td, J=13 Hz. J=3 Hz, 1H), 1.55-1.62 (td, J=14 Hz, J=4 Hz, 1H), 1.68-1.72 (m, 1H), 1.79-1.82 (m, 1H), 2.43-2.47 (dd, J=6 Hz, J=6 Hz, 2H), 2.70-2.74 (m, 2H), 2.83-2.86 (t, J=7 Hz, 2H), 3.26-3.29 (t, J=7 Hz, 1H), 4.10-4.16 (m, 1H); ESIMS zabeleženo za C9H17BN2O5m/z 227 (M-H2O)+ .

[0188] (S)-2-amino-5-((3R,6S)-6-(karboksimetil)-2-hidroksi-1,2-oksaborinan-3-ilamino)-5-oksopentanska kiselina 35 je izolovana kao HCl so. 1H NMR (CD3OD) 8 ppm 1.50-1.66 (m, 2H), 1.66-1.84 (m, 2H), 2.10-2.20 (seks., J=8 Hz 1H), 2.20-2.29 (m, 1H), 2.40-2.47 (m, 2H), 2.55-2.59 (q, J=7 Hz 1H), 2.69-2.75 (m, 1H), 2.94-2.98 (td, J=9 Hz, J=2 Hz 1H), 3.99-4.12 (m, 2H); ESIMS zabeleženo za C11H19BN2O7m/z 302.8 (M+H).

[0189] 2-((3R,6S)-3-(2-amino-4-(metiltio)butanamido)-2-hidroksi-1,2-oksaborinan-6-il)sirćetna kiselina 41 je izolovana kao HCl so. 1H NMR (CD3OD) δ ppm 1.45-1.65 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 1H), 1.75-1.86 (m, 1H), 1.86-2.05 (m, 1H), 2.09-2.20 (m, 4H), 2.46-2.73 (m, 6H), 2.84-2.86 (t, J=6 Hz, 1H), 3.99-4.02 (t, J=7 Hz, 1H), 4.38-4.46 (m, 1H); ESIMS zabeleženo za C11H21BN2O5S m/z 287 (M-H2O)+ .

[0190] 2-((3R,6S)-3-(2-(3,5-difluorofenil)acetamido)-2-hidroksi-1,2-oksaborinan-6-il)sirćetna kiselina 66 je izolovana kao HCl so.1H NMR (CD3OD) δ ppm 0.98-1.07 (q, J=13 Hz, 1H), 1.55-1.68 (m, 2H), 1.73-1.79 (dd, J=6 Hz, J=3 Hz, 1H), 2.22-2.26 (dd, J=15 Hz, J=6 Hz, 1H), 2.33-2.38 (dd, J=13 Hz, J=7 Hz, 1H), 2.62-2.63 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 4.05-4.12 (m, 1H), 6.88-5.93 (tt, J=5 Hz, J=2 Hz, 1H), 6.97-7.01 (dd, J=5 Hz, J=2 Hz, 2H); ESIMS zabeleženo za C14H16BF2NO5m/z 310.1 (M-H2O)+ .

[0191] Sledeća jedinjenja su pripremljena u skladu sa postupkom opisanom u gore navedenom Primeru 1 počevši do enantiomerno čistog (R)-terc-butil 3-hidroksipent-4-enoata (J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 4175-4177) upotrebom postupaka A i E.

[0192] 2-((3R,6S)-3-benzamido-2-hidroksi-1,2-oksaborinan-6-il)sirćetna kiselina 37.<1>H NMR (CD3OD) δ ppm 1.10-1.19 (q, J=11 Hz, 1H), 1.60-1.65 (dd, J=14 Hz, J=3 Hz, 1H), 1.71-1.80 (td, J=9 Hz, J=3 Hz, 1H), 1.91-1.96 (d, J=14 Hz, 1H), 2.32-2.38 (dd, J=15 Hz, J=6 Hz, 1H), 2.44-2.49 (dd, J=15 Hz, J=7 Hz, 1H), 2.82-2.84 (d, J=4 Hz, 1H), 4.10-4.17 (m, 1H), 7.57-7.60 (t, J=8 Hz, 2H), 7.70-7.73 (t, J=8 Hz, 1H), 8.00-8.02 (d, J=8 Hz 2H); ESIMS zabeleženo za C13H16BNO5m/z 260 (M-H2O)+ .

[0193] Sledeća jedinjenja su pripremljena u skladu sa postupkom opisanom u gore navedenom Primeru 1 počevši od enantiomerno čistog (R)-terc-butil 3-hidroksipent-4-enoata (J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 4175-4177) upotrebom postupaka B i E.

[0194] 2-((Z)-1-(2-ammotiazol-4-il)-2-((3R,6S)-6-(karboksimetil)-2-hidroksi-1,2-oksaborinan-3-ilamino)-2-oksoetilidenaminooksi)-2-metilpropionska kiselina 36 je izolovana kao TFA so. 1H NMR (CD3OD) δ ppm 1.60 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.62-1.75 (m, 2H), 1.77-1.82 (m, 1H), 1.86-1.91 (m, 1H), 2.55-2.58 (t, J=6 Hz, 2H), 2.90-2.94 (t, J=6 Hz, 2H), 4.37-4.42 (m, 1H), 7.11 (s, 1H); ESIMS zabeleženo za C15H21BN4O8S m/z 411 (M-H2O)+ .

[0195] 2-((3R,6S)-2-hidroksi-3-(3-fenilpropanamido)-1,2-oksaborinan-6-il)sirćetna kiselina 38.

1H NMR (CD3OD) δ ppm 0.78-0.87 (q, J=13 Hz, 1H), 1.40-1.46 (dd, J= 10 Hz, J=3 Hz, 1H), 1.54-1.62 (dt, J=8 Hz, J=4 Hz, 1H), 1.63-1.70 (d, J=13 Hz, 1H), 2.24-2.29 (dd, J=15 Hz, J=6 Hz, 1H), 2.36-2.40 (dd, J=8 Hz, J=3 Hz, 1H), 2.53-2.56 (d, J=3.2 Hz, 1H), 2.74-2.78 (t, J=7 Hz, 2H), 2.98-3.01 (t, J=6 Hz, 2H), 3.90-4.03 (m, 1H), 7.18-7.23 (m, 1H), 7.25-7.33 (m, 4H); ESIMS zabeleženo za C15H20BNO5m/z 288 (M-H2O)+ .

[0196] 2-((3R,6S)-3-(2-(2-aminotiazol-4-il)acetamido)-2-hidroksi-1,2-oksaborinan-6-il)sirćetna kiselina 39 je izolovana kao TFA so.1H NMR (CD3OD) δ ppm 1.25-1.36 (m, 1H), 1.63-1.76 (m, 3H), 2.40-2.43 (d, J=6 Hz 2H), 2.68-2.70 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 4.17-4.21 (m, 1H), 6.69 (s, 1H); ESIMS zabeleženo za C11H16BN3O5S m/z 296.1 (M-H2O)+ .

[0197] 2-((3R,6S)-3-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(methoksiimino)acetamido)-2-hidroksi-1,2-oksaborinan-6-il)sirćetna kiselina 40 je izolovana kao TFA so.<1>H NMR (CD3OD) δ ppm 1.56-1.67 (m, 2H), 1.76-1.81 (m, 1H), 1.86-1.90 (m, 1H), 2.50-2.54 (dd, J=17 Hz, J=6 Hz, 1H), 2.59-2.64 (dd, J=16 Hz, J=7 Hz, 1H), 2.86-2.90 (t, J=7 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 4.34-4.37 (m, 1H), 7.86 (s, 1H); ESIMS zabeleženo za C12H17BN4O6S m/z 339.1 (M-H2O)+ .

[0198] 2-((3R,6S)-3-(2-amino-3-(piridin-3-il)propanamido)-2-hidroksi-1,2-oksaborinan-6-il)sirćetna kiselina 42 je izolovana kao TFA so.<1>H NMR (CD3OD/CF3O2D) δ ppm 1.43-1.56 (m, 2H), 1.72-1.83 (m, 2H), 2.37-2.42 (m, 1H), 2.53-2.57 (t, J=6 Hz, 1H), 2.89-2.93 (t, J=7 Hz, 1H), 3.37-3.43 (m, 2H), 4.17-4.21 (t, J=7 Hz, 1H), 4.41-4.46 (m, 1H), 8.06-8.10 (dd, J=6 Hz, J=3 Hz, 1H), 8.53-8.57 (t, J=17 Hz, 1H), 8.80-8.81 (brd, J=4 Hz, 1H), 8.84-8.87 (brd, J=6 Hz, 1H); ESIMS zabeleženo za C14H /z 304.2 (M-H

20BN3O= m2O) .

[0199] 2-((3R,6S)-2-hidroksi-3-(2-(pyridin-3-il)acetamido)-1,2-oksaborinan-6-il)sirćetna kiselina 43 je izolovana kao TFA so.1H NMR (CD3OD) δ ppm 1.15-1.20 (m, 1H), 1.59-1.63 (m, 1H), 1.68-1.74 (m, 2H), 2.29-2.34 (dd, J=15 Hz, J=6 Hz, 2H), 2.66-2.68 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 4.11-4.18 (m, 1H), 7.82-7.85 (dd, J=8 Hz, J=6 Hz, 1H), 8.30-8.32 (d, J=8 Hz, 1H), 8.68-8.70 (brd, J=5 Hz, 1H), 8.72-8.75 (brs, 1H); ESIMS zabeleženo za C13H17BN2O5m/z 275 (M-H2O)+ .

[0200] 2-((3R,6S)-2-hidroksi-3-((S)-piperidine-2-karboksamido)-1,2-oksaborinan-6-il)sirćetna kiselina 45 je izolovana kao TFA so.1H NMR (CD3OD) δ ppm 1.44-1.51 (m, 1H), 1.54-1.80 (m, 5H), 1.80-1.91 (m, 2H), 1.91-1.98 (brd, J=12 Hz, 1H), 2.16-2.21 (dd, J=13 Hz, J=2 Hz, 1H), 2.49-2.57 (non, J=7 Hz, 2H), 2.75-2.78 (t, J=6 Hz, 1H), 2.98-3.03 (dt, J=13 Hz, J=3 Hz, 1H), 3.36-3.39 (d, J=13 Hz, 1H), 3.79-3.82 (dd, J=12 Hz, J=4 Hz, 1H), 4.34-4.38 (m, 1H); ESIMS zabeleženo za C12H21BN2O5m/z 267 (M-H2O)+ .

[0201] 2-((3R,6S)-2-hidroksi-3-((R)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-3-karboksamido)-1,2-oksaborinan-6-il)sirćetna kiselina 46 je izolovana kao TFA so.<1>H NMR (CD3OD) δ ppm 1.43-1.51 (m, 1H), 1.56-1.63 (m, 1H), 1.75-1.83 (m, 1H), 1.86-1.94 (m, 1H), 2.46-2.57 (dq, J=16 Hz, J=6 Hz, 2H), 2.82-2.86 (t, J=7 Hz, 1H), 3.18-3.24 (dd, J=17 Hz, J=12 Hz, 1H), 3.36-3.41 (dd, J=17 Hz, J=5 Hz, 1H), 4.21-4.24 (dd, J=18 Hz, J=13 Hz, 1H), 4.36-4.40 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 7.23-7.25 (m, 1H), 7.27-7.33 (m, 3H); ESIMS zabeleženo za C16H21BN2O5m/z 315 (M-H2O)+ .

[0202] Praćenjem postupka E dok je jedinjenje još uvek u 90% vodenom rastvoru trifluorosirćetne kiseline (10 mL), dodat je 10% Pd/C (50 mg). Reakciona smeša je mešana pod vodonikom u trajanju od 6 h, filtrirana kroz celita i isprana dihloroetanom (10 mL). Filtrat je koncentrovan pod vakuumom i azeotropovan sa dihloroetanom (2 X 10 mL). Trituracija sa etrom rezultovala je u talogu koji je filtriran i ispran etrom (5 mL) i sušen da bi se dobila 2-((3R,6S)-3-((R)-2-amino-5-guanidinopentanamido)-2-hidroksi-1,2-oksaborinan-6-il)sirćetna kiselina 47 kao TFA so (50 mg) kao prljavo-bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (CD3OD) δ ppm 1.39-1.46 (m, 1H), 1.52-1.58 (m, 1H), 1.66-1.77 (m, 2H), 1.77-1.84 (m, 1H), 1.87-1.95 (m, 3H), 2.34-2.38 (dd, J=17 Hz, J=3 Hz, 1H), 2.63-2.68 (dd, J=17 Hz, J=7 Hz, 1H), 2.94-2.97 (dd, J=10 Hz, J=6 Hz, 1H), 3.20-3.24 (dt, J=7 Hz, J=2 Hz, 2H), 3.86-3.88 (t, J=6 Hz, 1H), 4.27-4.31 (m, 1H); ESIMS zabeleženo za C12H24BN5O5m/z 312.2 (M-H2O)+ .

[0203] 2-((3R,6S)-3-(2-(2-aminoetiltio)acetamido)-2-hidroksi-1,2-oksaborinan-6-il)sirćetna kiselina 48 je izolovana kao TFA so.1H NMR (CD3OD) δ ppm 1.38-1.46 (m, 1H), 1.46-1.54 (m, 1H), 1.71-1.78 (m, 1H), 1.84-1.92 (m, 1H), 2.30-2.34 (dd, J=16 Hz, J=4 Hz, 1H), 2.56-2.61 (dd, J=16 Hz, J=6 Hz, 1H), 2.80-2.83 (t, J=6 Hz, 1H), 2.89-2.97 (non, J=7 Hz, 2H), 3.17-3.24 (non, J=5 Hz, 2H), 3.37 (s, 2H), 4.15-4.20 (m, 1H); ESIMS zabeleženo za C10H19BN2O5S m/z 273 (M-H2O)+ .

[0204] 2-((3R,6S)-2-hidroksi-3-(2-(pyridin-4-il)acetamido)-1,2-oksaborinan-6-il)sirćetna kiselina 49 je izolovana kao TFA so.1H NMR (CD3OD) δ ppm 1.17-1.27 (m, 1H), 1.60-1.67 (m, 1H), 1.67-1.76 (m, 2H), 2.32-2.43 (m, 2H), 2.68-2.70 (t, J=4 Hz, 2H), 3.22-3.26 (t, J=7 Hz, 1H), 4.15-4.21 (m, 1H), 7.94-7.96 (d, J=7 Hz, 2H), 8.75-8.79 (d, J=6 Hz, 2H); ESIMS zabeleženo za C13H17BN2O5m/z 275.1 (M-H2O)+ .

[0205] 2-((3R,6S)-3-(2-(4-aminocikloheksil)acetamido)-2-hidroksi-1,2-oksaborinan-6-il)sirćetna kiselina 50 je izolovana kao TFA so.1H NMR (CD3OD) δ ppm 1.15-1.25 (m, 1H), 1.44-1.88 (m, 10H), 2.05-2.13 (m, 1H), 2.19-2.21 (d, J=8 Hz, 1H), 2.30-2.36 (dd, J=6 Hz, 1H), 2.38-2.47 (m, 3H), 2.61-2.63 (brd, J=3 Hz, 1H), 3.18-3.22 (t, J=7 Hz, 1H), 4.04-4.11 (m, 1H); ESIMS zabeleženo za C14H25BN2O5m/z 295.1 (M-H2O)+ .

[0206] 2-((3R,6S)-3-(2-(1-aminocikloheksil)acetamido)-2-hidroksi-1,2-oksaborinan-6-il)sirćetna kiselina 51 je izolovana kao TFA so.1H NMR (CD3OD) δ ppm 1.23-1.34 (m, 1H), 1.34-1.48 (m, 1H), 1.48-1.86 (m, 12H), 2.40-2.50 (m, 2H), 2.65-2.83 (m, 2H), 3.22-3.26 (t, J=7 Hz, 1H), 4.11-4.18 (m, 1H); ESIMS zabeleženo za C14H25BN2O5m/z 295 (M-H2O)+ .

[0207] 2-((3R,6S)-2-hidroksi-3-(2-((R)-piperidin-2-il)acetamido)-1,2-oksaborinan-6-il)sirćetna kiselina 52 je izolovana kao TFA so.1H NMR (CD3OD) δ ppm 1.27-1.37 (m, 1H), 1.49-1.80 (m, 7H), 1.86-2.00 (brdd, J=11 Hz, 3H), 2.44-2.46 (d, J=6 Hz, 2H), 2.61-2.65 (m, 1H), 2.72-2.73 (d, J=6 Hz, 1H), 3.03-3.09 (t, J=13 Hz, 1H), 3.41-3.45 (d, J=13 Hz, 1H), 3.47-3.56 (m, 1H), 4.15-4.21 (m, 1H); ESIMS zabeleženo za C13H23BN2O5m/z 281 (M-H2O)+ .

1

[0208] 2-((3R,6S)-2-hidroksi-3-(2-((S)-piperidin-2-il)acetamido)-1,2-oksaborinan-6-il)sirćetna kiselina 53 je izolovana kao TFA so.1H NMR (CD3OD) δ ppm 1.26-1.35 (m, 1H), 1.48-1.59 (m, 1H), 1.59-1.68 (m, 2H), 1.68-1.81 (m, 3H), 1.87-2.00 (m, 3H), 2.45-2.47 (d, J=7 Hz, 2H), 2.65-2.67 (t, J=4 Hz, 1H), 2.74-2.76 (t, J=6 Hz, 2H), 3.03-3.08 (dt, J=13 Hz, J=3 Hz, 1H), 3.42-3.46 (brd, J=13 Hz, 1H), 3.47-3.55 (m, 1H), 4.12-4.19 (m, 1H); ESIMS zabeleženo za C13H23BN2O5m/z 298.1 (M+H).

[0209] 2-((3R,6S)-2-hidroksi-3-(2-(2-fenil-1H-imidazol-1-il)acetamido)-1,2-oksaborinan-6-il)sirćetna kiselina 54 je izolovana kao TFA so.<1>H NMR (CD3OD) δ ppm 1.36-1.44 (m, 1H), 1.44-1.54 (m, 1H), 1.66-1.80 (m, 2H), 2.15 (s, 1H), 2.48-2.51 (m, J=6 Hz, 1H), 2.72-2.75 (t, J=7 Hz, 1H), 4.33-4.39 (m, 1H), 4.94-5.05 (m, 2H), 7.65-7.76 (m, 7H); ESIMS zabeleženo za C17H20BN3O5m/z 358.2 (M+H).

[0210] 2-((3R,6S)-2-hidroksi-3-(3-(2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propanamido)-1,2-oksaborinan-6-il)sirćetna kiselina 55.<1>H NMR (CD3OD) δ ppm 0.92-1.00 (m, 1H), 1.47-1.53 (m, 1H), 1.58-1.62 (m, 2H), 2.31-2.33 (d, J=7 Hz, 2H), 2.50-2.52 (t, J=4 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 3.08-3.20 (m, 2H), 4.04-4.10 (m, 1H), 4.77-4.81 (t, J=6 Hz, 2H), 7.61-7.68 (m, 2H), 7.75-7.78 (d, J=7 Hz, 1H), 7.93-7.95 (d, J=7 Hz, 1H); ESIMS zabeleženo za C17H22BN3O5m/z 342.2 (M-H2O)+ .

2

[0211] 2-((3R,6S)-3-(4-((1H-tetrazol-1-il)metil)benzamido)-2-hidroksi-1,2-oksaborinan-6-il)sirćetna kiselina 56.<1>H NMR (CD3OD) δ ppm 1.10-1.21 (m, 1H), 1.58-1.64 (m, 1H), 1.70-1.79 (m, 1H), 1.89-1.96 (m, 1H), 2.31-2.36 (dd, J=15 Hz, J=6 Hz, 1H), 2.41-2.47 (m, 1H), 2.80-2.83 (brd, J=4 Hz, 1H), 4.11-4.17 (m, 1H), 5.83 (s, 2H), 7.53-7.55 (d, J=8 Hz, 2H), 8.02-8.05 (d, J=8 Hz, 2H), 9.30 (s, 1H); ESIMS zabeleženo za C15H18BN

5O5m/z 342.0 (M-H2O) .

[0212] 2-((3R,6S)-2-hidroksi-3-(2-(pyridin-2-il)acetamido)-1,2-oksaborinan-6-il)sirćetna kiselina 57 je izolovana kao TFA so.1H NMR (CD3OD) δ ppm 1.21-1.32 (m, 1H), 1.59-1.67 (m, 2H), 1.67-1.75 (m, 2H), 2.29-2.40 (m, 3H), 2.67-2.72 (m, 1H), 4.14-4.21 (m, 1H), 7.62-7.66 (t, J=6 Hz, 1H), 7.70-7.73 (d, J=8 Hz, 1H), 8.14-8.18 (t, J=8 Hz, 1H), 8.65-8.67 (d, J=5 Hz, 1H); ESIMS zabeleženo za C13H17BN2O5m/z 275.1 (M-H2O)+ .

[0213] Sledeća jedinjenja su pripremljena u skladu sa postupkom opisanim u gore navedenom Primeru 1 upotrebom postupaka C i E.

[0214] 2-((3R,6S)-3-(1-ciklopropil-6-fluoro-4-oxo-7-(piperazin-1-il)-1,4-dihidrohinolin-3-karboksamido)-2-hidroksi-1,2-oksaborinan-6-il)sirćetna kiselina 58 je izolovana kao TFA so.<1>H NMR (CD3OD) δ ppm 1.14-1.29 (m, 3H), 1.39-1.44 (brd, J=7 Hz, 2H), 1.56-1.63 (dd, J=14 Hz, J=3 Hz, 1H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.92-1.99 (d, J=14 Hz, 1H), 2.33-2.38 (dd, J=15 Hz, J=6 Hz, 1H), 2.43-2.48 (dd, J=15 Hz, J=7 Hz, 1H), 2.85-2.86 (d, J=3 Hz, 1H), 3.46-3.52 (m, 4H), 3.59-3.64 (m, 4H), 3.73-3.79 (m, 1H), 4.08-4.15 (m, 1H), 7.66-7.67 (d, J=7 Hz, 1H), 8.00-8.03 (d, J=13 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H); ESIMS zabeleženo za C23H28BFN4O6m/z 469.2 (M-H2O)+ .

[0215] 2-[(3R,6S)-2-hidroksi-3-[(2S,3S,5R)-3-metil-4,4,7-triokso-3-(1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)-4λ<6>-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-2-amido]-1,2-oksaborinan-6-il] sirćetna kiselina 59.<1>H NMR (CD3OD) δ ppm 1.43 (s, 3H), 1.49-1.57 (m, 1H), 1.72-1.81 (m, 3H), 2.51-2.56 dd, J=15 Hz, J=6 Hz, 1H), 2.62-2.67 (dd, J=15 Hz, J=8 Hz, 1H), 2.80-2.84 (m, 1H), 3.41-3.44 (dd, J=17 Hz, J=2 Hz, 1H), 3.63-3.67 (dd, J=16 Hz, J=5 Hz, 1H), 4.37-4.44 (m, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.90-4.94 (dd, J=5 Hz, J=2 Hz, 1H), 5.16-5.19 (d, J=15 Hz, 1H), 5.25-5.28 (d, J=15 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.07 (s, 1H); ESIMS zabeleženo za C16H22BN5O8S m/z 438 (M-H2O)+ .

[0216] 2-((3R,6S)-2-hidroksi-3-(3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)propanamido)-1,2-oksaborinan-6-il)sirćetna kiselina 60.<1>H NMR (CD3OD) δ ppm 1.10-1.21 (m, 1H), 1.50-1.58 (dd, J=14 Hz, J=3 Hz, 1H), 1.59-1.68 (dt, J=11 Hz, J=5 Hz, 1H), 1.74-1.81 (brd, J=13 Hz, 1H), 2.22-2.26 (dd, J=15 Hz, J=6 Hz, 1H), 2.30-2.34 (dd, J=15 Hz, J=7 Hz, 1H), 2.63-2.64 (d, J=4 Hz, 1H), 3.01-3.12 (sex, J=7 Hz, 2H), 3.33-3.43 (seks., J=7 Hz, 2H), 4.03-4.09 (m, 1H), 7.54-7.62 (m, 3H), 8.03-8.05 (d, J=8 Hz, 2H); ESIMS zabeleženo za C17H20BN3O6m/z 356.1 (M-H2O)+ .

4

[0217] 2-((3R,6S)-3-(2-(2-aminopiridin-4-il)acetamido)-2-hidroksi-1,2-oksaborinan-6-il)sirćetna kiselina 61 je izolovana kao TFA so.1H NMR (CD3OD) δ ppm 1.58-1.66 (m, 1H), 1.67-1.78 (m, 3H), 2.31-2.36 (dd, J=15 Hz, J=6 Hz, 1H), 2.39-2.44 (dd, J=15 Hz, J=7 Hz, 1H), 2.65-2.68 (t, J=4 Hz, 1H), 4.12-4.19 (m, 1H), 6.85-6.87 (d, J=7 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.81-7.82 (d, J=7 Hz, 1H); ESIMS zabeleženo za C13H18BN3O5m/z 290.1 (M-H2O)+ .

[0218] Praćenjem postupka E, reakciona smeša je isparavana in vacuo, azeotropovana sa MeCN (3 X 5 mL) i ostatak je triturisan sa etrom (5 mL). Talog je filtriran, rastvoren u smeši dioksanavode i sušen zamrzavanjem da bi se dobila 2-((3R)-3-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-((1,5-dihidroksi-4-okso-1,4-dihidropiridin-2-il)metoksiimino)acetamido)-2-hidroksi-1,2-oksaborinan-6-il)sirćetna kiselina 62 kao TFA (25 mg) so kao paperjasta čvrsta supstanca. ESIMS zabeleženo za C17H20BN5O9S m/z 464.0 (M-H2O)+ .

[0219] Sinteza hidrohlorida 2-((3R)-3-amino-2-hidroksi-1,2-oksaborinan-6-il)sirćetne kiseline 7. Primer sinteze 7 je prikazan u Šemi 10 i Primeru 2.

Primer 2

Korak 1

[0220] 6-(terc-butoksi)-4-[(terc-butildimetilsilil)oksi]-1-hloro-6-okso-1-[(2S,6R)-2,9,9-trimetil-3,5-dioksa-4-boratriciklo[6.1.1.02,6]dekan-4-il]heksan XLI (515 mg, 0.97 mmol) u THF (5 mL) je hlađen do -78°C pod azotom. Rastvor LiHMDS (1 mL, 1.0 M u THF, 1 mmol, 1.0 ekv.) je dodavan lagano i reakciona posuda je zatim ostavljena da se zagreva do sobne temperature gde je mešana u trajanju od 16 h. Žuti rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo ulje. Pošto je heksan (10 mL) dodat u ulje, formiran je talog. On je zatim filtriran kroz celit i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1-[bis(trimetilsilil)amino]-6-(tercbutoksi)-4-[(terc-butildimetilsilil)oksi]-6-okso-1-[(2S,6R)-2,9,9-trimetil-3,5-dioksa-4-boratriciklo[6.1.1.02,6]dekan-4-il]heksil XLII.

Korak 2

[0221] Postupak je identičan onome koji se nalazi u Primeru 1 postupak D. Jedinjenje 7 je izolovano kao beli prašak (120 mg, 0.573 mmol, 59.1% prinos).<1>H NMR (CD3OD) δ ppm 1.43-1.66 (m, 1H), 1.66-1.79 (m, 1H), 1.79-1.97 (m, 1H), 1.97-2.30 (m, 1H), 2.40-2.71 (m, 3H), 4.34-4.54 (m, 1H); ESIMS zabeleženo za C6H12BNO4m/z 174 (63%) (M+H).

[0222] Sinteza 2-((3R)-2-hidroksi-3-(2-(tiofen-2-il)acetamido)-1,2-oksaborepan-7-il)sirćetne kiseline 63. Primer sinteze 63 je prikazan u Šemi 11 i Primeru 3.

Primer 3

Korak 1

[0223] U rastvor terc-butil 3-hidroksipent-4-enoata, XLVI (674 mg, 3.92 mmol) u DCM (15 mL) dodat je diizopropilalilboronat XLV(2 g, 11.76 mmol) preko šprica. U smešu je zatim dodat Grubb-ov katalizator prve generacije (260 mg, 0.31 mmol, 7.5 mol%) i posuda je pročišćena argonom. Reakcija je zagrevana na 65°C pod azotom u trajanju od 18h. Smeša je koncentrovana pod vakuumom i ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni (100% heksan→30% EtOAc/heksan) da bi se dobio terc-butil 2-(2-hidroksi-3,6-dihidro-2H-1,2-oksaborinin-6-il)acetat XLVII (770 mg, 3.63 mmol, 92.7% prinos).

Korak 2

[0224] U rastvor terc-butil 2-(2-hidroksi-3,6-dihidro-2H-1,2-oksaborinin-6-il)acetata XLVII (670 mg, 3.16 mmol) u EtOAc (45 mL) dodat je 10% Pd/C (135 mg). Posuda je ispražnjena primenom vakuuma i isprana gasovitim vodonikom. Reakcija je mešana pod vodonikom u trajanju od 2 h. Smeša je filtrirana kroz čep od celita koji je ispran dodatnim EtOAc (15 mL). Koncentrovanje filtrata je dalo čist terc-butil 2-(2-hidroksi-1,2-oksaborinan-6-il)acetat XLVIII (641 mg, 3.00 mmol, 94.8% prinos).

Korak 3

[0225] U rastvor terc-butil 2-(2-hidroksi-1,2-oksaborinan-6-il)acetata XLVIII (641 mg, 3.00 mmol) u THF (20 mL) dodat je (1S,2S,3R,5S)-2,6,6-trimetilbiciklo[3.1.1]heptan-2,3-diol (509 mg, 3 mol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana u trajanju od 16 h i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (100% heksan→40% EtOAc/heksan) na silika gelu da bi se dobio terc-butil 3-hidroksi-6-[(1R,2R,6S,8R)-6,9,9-trimetil-3,5-dioksa-4-boratriciklo[6.1.1.02,6]dekan-4-il]heksanoat XLIX (790 mg, 2.16 mmol, 71.9% prinos).

Korak 4

[0226] U rastvor alkohola XLIX (790 mg, 2.16 mmol) u DMF (7.5 mL) dodat je imidazol (548 mg, 8.06 mmol), a zatim TBDMSC1 (580 mg, 3.87 mol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h i koncentrovana pod vakuumom. Bela suspenzija je rastvorena u 100 mL EtOAc i isprana zasićenim rastvorom NaHCO3(20 mL), vodom (2 X 10 mL) i sušena (Na2SO4). Organski ekstrakt je koncentrovan pod vakuumom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (100% heksan→30% EtOAc/heksan) na silika gelu da bi se dobio terc-butil 3-[(terc-butildimetilsilil)oksi]-6-[(1R,2R,6S,8R)-6,9,9-trimetil-3,5-dioksa-4-boratriciklo [6.1.1.02,6]dekan-4-il]heksanoat L (1 g, 2.08 mmol, 96.3% prinos).

Korak 5

[0227] U rastvor DCM (0.26 mL, 4.16 mmol) u THF (5 mL) na -100°C lagano je dodavan 2.5 M n-butil litijum u heksanu (1 mL, 2.5 mmol) pod azotom i niz unutrašnji zid posude uz održavanje temperature ispod -90°C. Dobijeni beli talog je mešan u trajanju od 30 minuta pre dodavanja L (1 g, 2.08 mmol) u THF (3 mL) na -90°C. Zatim je cink hlorid (5 mL, 0.5 M u THF, 2.5 mmol) dodat u reakcionu smešu na -90°C i zatim je reakcija ostavljena da se zagreva do sobne temperature gde je mešana u trajanju od 16 h. Reakcija je ugašena zasićenim rastvorom amonijum hlorida i faze su odvojene. Vodena faza je zatim ekstrahovana sa dietil etrom (2 x 10 mL) i kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Koncentrovani materijal je zatim podvrgnut hromatografiji (100% heksan→20% EtOAc-heksan) da bi se dobio terc-butil (7S)-3-[(terc-butildimetilsilil)oksi]-7-hloro-7-[(1R,2R,6S,8R)-6,9,9-trimetil-3,5-dioksa-4-boratriciklo[6.1.1.02,6]dekan-4-il]heptanoat LI (740 mg, 1.40 mmol, 67.2% prinos).

Korak 6

[0228] Hloro intermedijer LI (727 mg, 1.37 mmol) u THF (7 mL) je hlađen do -78°C pod azotom. 1M rastvor LiHMDS u THF (1.37 mL, 1.37 mmol) je lagano dodavan na -78°C. Posle završetka dodavanja, reakciona posuda je ostavljena da se zagreva do sobne temperature. Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h, reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom i dodat je heksan (20 mL). Istaložene litijumove soli su otfiltrirane kroz čep od celita, isprane dodatnim heksanom i kombinovani filtrati su koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio sirovi terc-butil (7S)-7-[bis(trimetilsilil)amino]-3-[(terc-butildimetilsilil)oksi]-7-[(1R,2R,6S,8R)-6,9,9-trimetil-3,5-dioksa-4-boratriciklo[6.1.1.02,6]dekan-4-il]heptanoat LII.

Korak 7

[0229] U mešani rastvor 2-tiofensirćetne kiseline (232 mg, 1.64 mmol) u DCM (45 mL) na 0°C pod azotom dodat je EDCI (391 mg, 2.05 mmol) i HOBT (221 mg, 1.64 mmol). Posle mešanja na 0°C u trajanju od 30 minuta, redom su dodavani rastvor bis-silil amid LII intermedijera (1.37 mmol) u DCM (10 mL), a zatim N-metil-morfolin (0.3 mL, 2.74 mmol) na 0°C. Posle završetka dodavanja, reakciona posuda je ostavljena da se zagreva do sobne temperature. Posle mešanja na sobnoj temperaturi preko noći, reakciona smeša je isprana vodom, sušena i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (100% DCM→50% EtOAc/DCM) da bi se dobio terc-butil (7S)-3-[(terc-butildimetilsilil)oksi]-7-[2-(tiofen-2-il)acetamido]-7-[(1R,2R,6S,8R)-6,9,9-trimetil-3,5-dioksa-4-boratriciklo[6.1.1.02,6]dekan-4-il]heptanoat LIII (340 mg, 0.54 mmol, 39.4% prinos za 2 koraka).

Korak 8

[0230] U rastvor amida LIII (300 mg, 0.47 mmol) u 1,4-dioksanu (9 mL) dodato je 9 mL 3 N HCl. Reakciona smeša je zagrevana na refluksu u trajanju od 90 minuta. Ohlađena reakciona smeša je zatim razblažena vodom (10 mL) i ekstrahovana sa dietil etrom (2 x 10 mL). Vodeni sloj je koncentrovan da bi se dobila lepljiva čvrsta supstanca koja je azeotropovana sa MeCN (3 X 10 mL). Ostatak je rastvoren u 40% dioksanu-vodi i liofilizovan da bi se dobila 2-((3R)-2-hidroksi-3-(2-(tiofen-2-il)acetamido)-1,2-oksaborepan-7-il)sirćetna kiselina 63 kao prljavo-bela čvrsta supstanca (100 mg, 32.1 mmol, 68.4% prinos).<1>H NMR (CD3OD) δ ppm 1.21-1.38 (m, 2H), 1.42-1.60 (m, 2H), 1.60-1.72 (m, 1H), 1.80-1.94 (m, 1H), 2.32-2.47 (m, 2H), 2.54-2.58 (dd, J=15 Hz, J=6 Hz, 1H), 3.97-3.98 (d, J=8 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 6.97-7.01 (m, 1H), 7.02-7.10 (m, 1H), 7.33-7.37 (m, 1H); ESIMS zabeleženo za C13H18BNO5S m/z 294.0 (M-H2O)+ .

[0231] Sinteza 2-((3R)-2-hidroksi-3-(2-(tiofen-2-il)acetamido)-2,3,4,7-tetrahidro-1,2-oksaborepin-7-il)sirćetne kiseline 64. Primer sinteze 64 je prikazan u Šemi 12 i Primeru 4.

Primer 4

Korak 1

[0232] U mešani rastvor terc-butil 2-(2-hidroksi-3,6-dihidro-2H-1,2-oksaborinin-6-il)acetata XLVII (770 mg, 4.58 mmol) u THF (25 mL) dodat je (1S,2S,3R,5S)-2,6,6trimetilbiciklo[3.1.1]heptan-2,3-diol (980 mg, 4.58 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana u trajanju od 16 h i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (100% heksan→30% EtOAc/heksan) na silika gelu da bi se dobio terc-butil (4Z)-3-hidroksi-6-[(1R,2R,6S,8R)-6,9,9-trimetil-3,5-dioksa-4-boratriciklo[6.1.1.02,6] dekan-4-il]heks-4-enoat LIV (1 g, 2.75 mmol, 59.9% prinos).

Korak 2

[0233] U rastvor alkohola LIV (650 mg, 1.78 mmol) u DMF (10 mL) dodat je imidazol (484 mg, 7.12 mmol), a zatim TBDMSCl (534 mg, 3.56 mol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h i koncentrovana pod vakuumom. Bela suspenzija je rastvorena u 100 mL EtOAc i isprana vodom (2 X 10 mL), fiziološkim rastvorom i sušena (Na2SO4). Organski ekstrakt je koncentrovan pod vakuumom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (100% heksan→20% EtOAc/heksan) na silika gelu da bi se dobio terc-butil (4Z)-3-[(tercbutildimetilsilil)oksi]-6-[(1R,2R,6S,8R)-6,9,9-trimetil-3,5-dioksa-4-boratriciklo[6.1.1.02,6]dekan-4-il]heks-4-enoat LV (800 mg, 1.67 mmol, 93.9% prinos).

Korak 3

[0234] U rastvor DCM (0.3 mL, 4.68 mmol) u THF (8 mL) na -100°C lagano je dodavan 2.5 M n-butil litijum u heksanu (1.12 mL, 2.8 mmol) pod azotom i niz unutrašnji zid posude uz održavanje temperature ispod -90°C. Dobijeni beli talog je mešan 30 minuta pre dodavanja LV (1.12 g, 2.34 mmol) u THF (3 mL) na -90°C i reakcija je ostavljena da se zagreva do sobne temperature gde je mešana u trajanju od 16 h. Reakcija je ugašena zasićenim rastvorom amonijum hlorida i faze su odvojene. Vodena faza je zatim esktrahovana sa dietil etrom (2 x 10 mL) i kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko Na2SO4, filtrirani koncentrovani pod sniženim pritiskom. Koncentrovani materijal je zatim podvrgnut hromatografiji (100% heksan→20% EtOAc/heksan) da bi se dobio terc-butil (4Z,7S)-3-[(terc-butildimetilsilil)oksi]-7-hloro-7-[(1R,2R,6S,8R)-6,9,9-trimetil-3,5-dioksa-4-boratriciklo[6.1.1.02,6]dekan-4-il]hept-4-enoat LVI (820 mg, 1.56 mmol, 66.5% prinos).

Korak 4

[0235] Hloro intermedijer LVI (790 mg, 1.49 mmol) u THF (10 mL) je hlađen do -78°C pod azotom. 1M rastvor LiHMDS u THF (1.5 mL, 1.5 mmol) je lagano dodavan na -78°C. Posle završetka dodavanja, reakciona posuda je ostavljena da se zagreva do sobne temperature. Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h, reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom i dodat je heksan (20 mL). Istaložene litijumove soli su otfiltrirane kroz čep od celita, isprane dodatnim heksanom i kombinovani filtrati su koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio sirovi terc-butil (4Z,7S)-7-[bis(trimetilsilil)amino]-3-[(terc-butildimetilsilil)oksi]-7-[(1R,2R,6S,8R)-6,9,9-trimetil-3,5-dioksa-4-boratriciklo[6.1.1.02,6]dekan-4-il]hept-4-enoat LVII.

Korak 5

[0236] U mešani rastvor 2-tiofensirćetne kiseline (252 mg, 1.78 mmol) u DCM (35 mL) na 0°C pod azotom dodat je EDCI (426 mg, 2.23 mmol) i HOBT (240 mg, 1.78 mmol). Posle mešanja na 0°C u trajanju od 30 minuta, redom su dodavani rastvor sirovog bis-silil amid LVII intermedijera u DCM (10 mL), a zatim N-metil-morfolin (0.32 mL, 3 mmol) na 0°C. Posle završetka dodavanja, reakciona posuda je ostavljena da se zagreva do sobne temperature. Posle mešanja na sobnoj temperaturi preko noći, reakciona smeša je isprana vodom, sušena i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (100% DCM→25% EtOAc/DCM) da bi se dobio terc-butil (4Z,7S)-3-[(terc-butildimetilsilil)oksi]-7-[2-(tiofen-2-il)acetamido]-7-[(1R,2R,6S,8R)-6,9,9-trimetil-3,5-dioksa-4-boratriciklo[6.1.1.02,6] dekan-4-il]hept-4-enoat LVIII (600 mg, 0.95 mmol, 63.7% prinos za 2 koraka).

Korak 6

[0237] Rastvor amida LVIII (100 mg, 0.15 mmol) u anizolu (5 mL) na 0°C je tretiran prethodno ohlađenim 90% vodenim rastvorom trifluorosirćetne kiseline (10 mL). Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana 16 h. Smeša je isparavana in vacuo, azeotropovana sa MeCN (3 X 5 mL). Ostatak je ultrazvučno obrađen u vodi (10 mL) i etru (10 mL). Vodena faza je odvojena, isprana etrom (2 X 5 mL) i sušena zamrzavanjem da bi se dobila paperjasta čvrsta supstanca 2-((3R)-2-hidroksi-3-(2-(tiofen-2-il)acetamido)-2,3,4,7-tetrahidro-1,2-oksaborepin-7-il)sirćetna kiselina 64 (15 mg, 0.05 mmol, 32.3% prinos).<1>H NMR (CD3OD) δ ppm 2.23-2.35 (m, 2H), 2.40-2.61 (m, 2H), 2.76-2.83 (m, 1H), 3.96-4.03 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 5.34-5.40 (m, 1 H), 5.53-5.74 (m, 1H), 6.97-7.08 (m, 2H), 7.32-7.39 (m, 1H); ESIMS zabeleženo za C13H16BNO5S m/z 292 (M-H2O)+ .

[0238] Sinteza etil 2-((3R,6S)-2-hidroksi-3-(2-(tiofen-2-il)acetamido)-1,2-oksaborinan-6-il)acetata 65. Primer sinteze 65 je prikazan u Šemi 13 i Primeru 5.

1

Primer 5

Korak 1

[0239] U rastvor 5 (400 mg, 1.35 mmol) u 4 mL apsolutnog etanola dodata je anhidrovana 1M HCl u EtOAc (4 mL, 4 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Smeša je zatim koncentrovana i azeotropovana sa acetonitrilom (3 X 10 mL) da bi se dobila lepljiva čvrsta supstanca. Etar (10 mL) je dodat u azeotropovanu lepljivu čvrstu supstancu i dobijeni talog je filtriran. Filtrirana čvrsta supstanca je isprana dodatnim etrom (5 mL) i sušena da bi se dobio etil 2-((3R,6S)-2-hidroksi-3-(2-(tiofen-2-il)acetamido)-1,2-oksaborinan-6-il)acetat 65 (300 mg, 0.92 mmol, 68.5% prinos). 1H NMR (CD3OD) δ ppm 0.98-1.09 (q, J=14 Hz, 1H), 1.23-1.26 (t, J=7 Hz, 3H), 1.49-1.54 (dd, J=14 Hz, J=3 Hz, 1H), 1.57-1.64 (dt, J=11 Hz, J=2 Hz, 1H), 1.72-1.78 (brd, J=14 Hz, 1H), 2.24-2.28 (dd, J=15 Hz, J=6 Hz, 1H), 2.34-2.39 (dd, J=15 Hz, J=8 Hz, 1H), 2.63 (brs, 1H), 3.99 (s, 2H), 4.07-4.13 (q, J=4 Hz, 3H), 6.99-7.01 (t, J=4 Hz, 1H), 7.05-7.06 (d, J=3 Hz, 1H), 7.35-7.36 (dd, J=5 Hz, J=1.3 Hz, 1H); ESIMS zabeleženo za C14H20BNO5S m/z 308.1 (M-H2O)+ .

[0240] Sinteza 2-((3R,7R)-2-hidroksi-3-(2-(tiofen-2-il)acetamido)-2,3,4,7-tetrahidro-1,2-oksaborepin-7-il)sirćetne kiseline 67. Primer sinteze 67 je prikazan u Šemi 14 i Primeru 6.

Primer 6

Korak 1

2

[0241] Pripremljen od enantiomerno čistog (R)-terc-butil 3-hidroksipent-4-enoata [J. Am. Chem. Soc. (2007), 129, 4175-4177] u skladu sa postupkom opisanom u gore navedenom Koraku 1 Primera 3 Koraka 2-7

[0242] Pripremljen u skladu sa postupkom opisanom u gore navedenim Koracima 1-6 Primera 4.

[0243] Bela paperjasta čvrsta supstanca (23 mg, 0.074 mmol, 47% prinos).<1>H NMR (CD3OD) δ ppm 2.29-2.31 (m, 1H), 2.40-2.68 (m, 4H), 4.10 (m, 2H), 4.74-4.82 (m, 1H), 5.35-5.38 (m, 1H), 5.53-5.58 (m, 1H), 6.98-7.05 (m, 2H), 7.32-7.36 (m, 1H); ESIMS zabeleženo za C13H16BNO5S m/z 292 (M-H2O)+ .

[0244] Sinteza 2-((3R,7S)-2-hidroksi-3-(2-(tiofen-2-il)acetamido)-2,3,4,7-tetrahidro-1,2-oksaborepin-7-il)sirćetne kiseline 68. Primer sinteze 68 je prikazan u Šemi 15 i primeru 7.

Primer 7

Korak 1

[0245] Pripremljena počevši od enantiomerno čistog (S)-terc-butil 3-hidroksipent-4-enoata [J. Med. Chem., (2010), 53, 4654-4667] u skladu sa postupkom opisanim u gore navedenom Koraku 1 Primera 3.

Koraci 2-7

[0246] Pripremljen u skladu sa postupkom opisanom u gore navedenim Koracima 1-6 Primera 4.

[0247] Bela paperjasta čvrsta supstanca (45 mg, 0.146 mmol, 39% prinos).<1>H NMR (CD3OD) δ ppm 2.15-2.18 (m, 1H), 2.29-2.38 (m, 2H), 2.66-2.72 (m, 2H), 3.88-3.91 (m, 1H) 4.00 (s, 2H), 5.24-5.27 (m, 1 H), 5.57-5.63 (m, 1H), 6.87-6.96 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 1H); ESIMS zabeleženo za C13H16BNO5S m/z 292 (M-H2O)+ .

[0248] Sinteza 2-((3R,6S)-3-(benziloksikarbonilamino)-2-hidroksi-1,2-oksaborinan-6-il)sirćetne kiseline 69. Primer sinteze 69 je prikazan u Šemi 16 i Primeru 8.

Primer 8

Korak 1

[0249] Rastvor bis-silil amida XLI (0.2 mmol) u DCM (5 mL) je hlađen do 0°C i dodat je benzil hloroformat (0.056 mL, 0.4 mmol). Zatim, kupatilo za hlađenje je uklonjeno i rastvor je mešan na temperaturi sredine u trajanju od 16 h. Reakcija je ugašena vodom i ekstrahovana dva puta sa EtOAc. Organski slojevi su kombinovani, isprani vodom, fiziološkim rastvorom, sušeni (Na2SO4) i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo svetlo žuto ulje kao sirovi proizvod. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni silike (100% DCM→40% EtOAc/DCM) da bi se dobio karbamat LXIII (90 mg, 0.143 mmol, 71.5% prinos).

Korak 2

[0250] Rastvor karbamata LXIII (70 mg, 0.11 mmol) u anizolu (5 mL) na 0°C tretiran je prethodno ohlađenim 90% vodenim rastvorom trifluorosirćetne kiseline (10 mL). Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana u trajanju od 16 h. Smeša je isparavana in vacuo, azeotropovana sa MeCN (3 X 5 mL). Ostatak je ultrazvučno obrađen u vodi (10 mL) i etru (10 mL). Vodena faza je odvojena, isprana etrom (2 X 5 mL) i sušena zamrzavanjem da bi se dobila 2-((3R,6S)-3-(benziloksikarbonilamino)-2-hidroksi-1,2-oksaborinan-6-il)sirćetna kiselina 69 kao paperjasta čvrsta supstanca (10 mg, 0.033 mmol, 29.6% prinos). ESIMS zabeleženo za C14H18BNO6S m/z 289.9 (M-H2O)+ .

[0251] Sledeće jedinjenje je pripremljeno u skladu sa postpukom opisanim u gore opisanom Primeru 8.

4

[0252] 2-((3R,6S)-2-hidroksi-3-(izobutoksikarbonilamino)-1,2-oksaborinan-6-il)sirćetna kiselina 70 kao prljavo-bela čvrsta supstanca (20 mg, 0.073 mmol, 27% prinos).<1>H NMR (CD3OD) δ ppm 0.95 (d, J=7 Hz, 6H), 1.62-1.67 (m, 1H), 1.70-1.75 (m, 2H), 1.87-1.90 (m, 2H), 2.42-2.60 (m, 3H), 3.77-3.86 (m, 2H), 4.35-4.38 (m, 1H); ESIMS zabeleženo za C11H20BNO6S m/z 256 (M-H2O)+ .

[0253] Sinteza 2-((3R,6S)-2-hidroksi-3-(fenilsulfonamido)-1,2-oksaborinan-6-il)sirćetne kiseline 71. Primer sinteze 71 je prikazan u Šemi 17 i primeru 9.

Primer 9

Korak 1-2

[0254] Pripremljena u skladu sa postupkom opisanom u gore navedenim Koracima 1-2 Primera 8.

[0255] Prljavo-bela čvrsta supstanca (30 mg, 0.096 mmol, 43% prinos).<1>H NMR (CD3OD) δ ppm 1.57-1.83 (serija m, 4 H), 2.49-2.71 (serija m, 3H), 4.35-4.89 (m, 1H), 7.51-7.59 (m, 3H), 7.85-7.89 (m, 2H); ESIMS zabeleženo za C12H16BNO6S m/z 296.1 (M-H2O)+ .

[0256] Sinteza 2-((3R,6S)-2-hidroksi-3-(3-fenilureido)-1,2-oksaborinan-6-il)sirćetne kiseline 72.

Primer sinteze 72 je prikazan u Šemi 18 i Primeru 10.

Primer 10

Korak 1

[0257] U rastvor bis-silil amida XLI (0.2 mmol) u DCM (5 mL) na 0°C dodat je rastvor TFA u heksanu (0.6 mmol). Reakcija je mešana na 0°C u trajanju od 20 min pre dodavanja fenil izocijanata (0.04 mL, 0.4 mmol), a zatim N,N-diizopropiletilamina (0.18 mL, 1 mmol). Kupatilo za hlađenje je zatim uklonjeno i rastvor je mešan na temperaturi sredine u trajanju od 16 h. Reakcija je ugašena vodom i ekstrahovana dva puta sa EtOAc. Organski slojevi su kombinovani, isprani vodom, fiziološkim rastvorom, sušeni (Na2SO4) i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo svetlo žuto ulje kao sirovi proizvod. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni silike (100% DCM→25% EtOAc/DCM) da bi se dobila čista urea (50 mg, 0.081 mmol, 40.7% prinos).

Korak 2

[0258] Deprotekcija je izvedena praćenjem postupka opisanog u prethodnom tekstu u Koraku 2 primera 8 da bi se dobila 2-((3R,6S)-2-hidroksi-3-(3-fenilureido)-1,2-oksaborinan-6-il)sirćetna kiselina 72 kao bela čvrsta supstanca (20 mg, 0.068 mmol, 86% prinos).<1>H NMR (CD3OD) δ ppm 1.24-1.31 (m, 1H), 1.56-1.64 (m, 2H) 1.78-1.81 (m, 1H), 2.36-2.40 (dd, J=15 Hz, J=6 Hz, 1H), 2.46-2.58 (dd, J=13 Hz, J=7 Hz, 1H), 2.68-2.71 (m, 1H), 4.07-4.12 (m, 1H), 7.15-7.18 (m, 1H), 7.34-7.37 (m, 4H); ESIMS zabeleženo za C13H17BN2O5m/z 275.1 (M-H

2O) .

[0259] Ilustrativna jedinjenja formule (I) su prikazana u Tabeli 1. Neke strukture su prikazane sa definisanim konfiguracijama na izabranim stereocentrima, ali prikazane stereohemije nisu određene kao ograničavajuće i sve moguće stereoizomere prikazanih struktura trebalo bi smatrati da su ovde obuhvaćeni. Jedinjenja bilo kojih apsolutnih i relativnih konfiguracija na stereocentrima kao i smeše enantiomera i diastereoizomera bilo koje date strukture su takođe obuhvaćeni ovde.

TABELA 1

�

�

�

Primer 11

[0260] Potencija i spektar inhibitora β-laktamaze određen je procenom njihove aktivnosti potencijacije antibiotika.

[0261] Efekat potencijacije je zabeležen preko redukcije minimalne inhibitorne koncentracije antibiotika β-laktama u prisustvu inhibitora β-laktamaze (BLIs). Aktivnost BLIs u kombinaciji sa ceftazidimom ili biapenemom je procenjena pomoću analize šahovske table (Antimicrobial Combinations. In Antibiotics in Laboratory Medicine, Ed. Victor Lorian, M.D., Fourth edition, 1996, pp 333-338) upotrebom postupka mikrorazblaženja bujona izvedenog kao što je preporučeno od strane NCCLS (National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS). 1997. Methods for Dilution of Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically - Fourth Edition; Approved Standard. NCCLS Document M7-A4, Vol 17 No.2). U ovoj analizi, tstirana su višestruka razblaženja dva leka, naime BLI i β-laktama (ceftazidima ili biapenema), pojedinačno i u kombinaciji, na koncentracijama jednakim, iznad ili ispod njihovih odgovarajućih minimalnih inhibitornih koncentracija (MICs). BLIs su solubilizovani u 10% DMSO na 10 mg/mL. Stok rastvori su dalje razblaženi, prema potrebama određene analize, u Mueller Hinton Broth (MHB). Stok rastvor može biti čuvan na -80°C.

[0262] Analiza šahovske table (CB) je izvedena u mikrotitarskim pločama. Ceftazidim ili biapenem su razblaženi na x osi, svaka kolona sadrži jednu koncentraciju antibiotika. BLIs su razblaženi na y osi, svaki red sadrži istu koncentraciju BLI. Rezultat ovih manipulacija je taj da svaka komorica mikrotitarske ploče sadrži jedinstvene kombinacije koncentracija dva sredstva. Analiza je izvedena u MHB sa finalnim bakterijskim inokulumom od 5 x 105 CFU/mL (iz kulture rane-log faze). Mikrotitarske ploče su inkubirane u toku 20 h na 35°C i očitavane upotrebom uređaja za očitavanje mikrotitarske ploče (Molecular Devices) na 650 nm kao i vizuelnim posmatranjem upotrebom ogledala za očitavanje mikrotitarske ploče. MIC je definisana kao najniža koncentracija antibiotika, unutar kombinacije, na kojoj je vidljivi rast organizma potpuno inhibiran. Aktivnost BLIs je objavljena na MPC8, ili minimalna koncentracija potencijacije za smanjenje MIC antibiotika 8-struko.

[0263] Potencijacija ceftazidima je ispitivana u sojevima različitih bakterija koje su rezistentne na ceftazidim zbog ekspresije enzima koji hidrolizuju β-laktamazu. Panel sojeva korišćenih u eksperimentima sa šahovskom tablom sadrži β-laktamaze koje pripadaju svim poznatim klasama ovih enzima: A, B, C i D. Aktivnost jedinjenja 1 je testirana na makcimalnoj koncentraciji od 40 µg/mL. Na ovoj koncentraciji ne pokazuje inhibiciju rasta bilo koje testirane bakterije, međutim na koncentraciji koja je niska kao 0.6 µg/mL on redukuje MICs za ceftazidim 8-struko u nekim bakterijama (Tabela 2). Na osnovu CB rezultata, 1 ima široki spektar aktivnosti potencijacije βlaktama protiv sojeva koji eksprimiraju β-laktamaze. Jedinjenje 1 je bilo najpotentnije protiv sojeva koji eksprimiraju KPCs i druge enzime klase A (CTX-M-3), i neke enzime klase C (MIR-1, CMY-2) i klase D (OXA-2).

TABELA 2

[0264] Sledeće, aktivnost potencijacije ceftazidima nekoliko cikličnih derivata estra boronske kiseline tetstirana je upotrebom većeg panela sojeva koji eksprimiraju enzime koji hidrolizuju βlaktamazu. Ceftazidim MICs su određeni pojedinačno i u prisustvu fiksiranih koncentracija različitih cikličnih derivata estra boronske kiselinme. Većina jedinjenja je testirana na 10 µg/mL. Ciklični estri boronske kiseline su sposobni da redukuju MICs ceftazidima 4 do >64-struko u zavisnosti od β-laktamaze (Tabela 3).

3 A L E B A

T

[0265] Biapenem je karbapenem β-laktam; samo izabrane β-laktamaze pružaju rezistenciju na ovu klasu antibiotika. Među njima su serin karbapemenaze koje pripadaju klasi A i klasi D. Potencijacija biapenema je ispitivana kod sojeva koji eksprimiraju različite karbapenemaze iz ovih klasa upotrebom CB analiza. Različiti ciklični derivati estra boronske kiseline pokazali su značajnu potencijaciju biapenema protiv sojeva koji eksprimiraju karbapenemaze klase A: MPC8 (minimalna koncentracija potencijacije cikličnog derivata estra boronske kiseline (µg/mL) za redukciju MIC biapenema 8-puta) varirala je od 0.02 µg/mL do 0.16 µg/mL (Tabela 4). Ciklični derivati estra boronske kiseline bili su sposobni za redukciju MICs biapenema do 1000-puta (Tabela 4).

TABELA 4

Primer 12

[0266] Ispitivana je sposobnost inhibitora β-laktamaze da inhibiraju hidrolizu ceftazidima i biapenema. Lizati su pripremljeni od bakterija koje eksprimiraju različite β-laktamaze kao izvor enzima. Bakterijski lizati su pripremljeni na sledeći način. Jedna kolonija iz sveže prekonoćne ploče je prebačena u 5 mL LB bujona i gajene su do OD600= 0.6-0.8. Sledeće, ova kultura je prebačena u 500 mL LB i gajena do OD600= 0.7-0.9. Ćelije su istaložene centrifugiranjem na 5000 RPM (JA-14 rotor) u trajanju od 15 minuta na sobnoj temperaturi. Talog je resuspendovan u 10 mL PBS. Zatim je primenjeno pet ciklusa zamrzavanja-odmrzavanja postavljanjem ćelija na -20°C i njiihovim odmrzavanjem na sobnoj temperaturi. Posle poslednjeg koraka odmrzavanja ćelije su istaložene centrifugiranjem na 18K u trajanju od 30 minuta i supernatant je sakupljen. Ovaj lizat je čuvan na -20°C.

[0267] Sledeće, aktivnost bakterijskih lizata je optimizovana za cepanje ceftazidima i biapenema na sledeći način. 50 µl pufera A (50 mM natrijum fosfat pH=7; 0.5% glukoza, 1 mM MgCl2)

4

dodato je us vaku komoricu 96-komorne UV-providne ploče.50 µl lizata je titrirano vertikalno u koloni 96-komorne ploče da bi se generisala 2-struka razblaženja lizata. 100 µl pufera A je dodato u svaku komoricu, postavljeno u uređaj za očitavanje ploče na 37°C i inkubirano u trajanju od 15 minuta. 50 µl od 50 µg/mL rastvora ceftazidima ili biapenema u puferu A (prethodno inkubiranom na 37°C u trajanju od 15 minuta) dodato je u svaku komoricu. Hidroliza ceftazidima i biapenema je merena na 250 nm i 296 nm, respektivno. Ovaj eksperiment je korišćen za određivanje optimalnog razblaženja lizata koji je proizveo linearnu krivu relativnog UV signala koji se smanjio do približno OD=0.3-0.5 tokom 1 časa.

[0268] Konačno, određena je potencija cikličnog derivata estra boronske kiseline da inhibira cepanje ceftazidima i biapenema pomoću bakterijskih lizata. 100 µl pufera A (50 mM natrijum fosfat pH=7; 0.5% glukoza, 1 mM MgCl2) dodato je u svaku komoricu 96-komorne UV-providne ploče. 50 µl 6 x rastvora cikličnog drivata estra boronske kiseline u puferu A je titrirano vertikalno u koloni 96-komorne plče da bi se generisala 3-struka razblaženja. Dodato je 50 µl razblaženog lizata u puferu A (optimalno razblaženje je određeno u gore navedenom eksperimentu) i ploča je inkubirana u uređaju za očitavanje ploče na 37°C u trajanju od 15 minuta. Sledeće, 50 µl od 50 µg/mL rastvora ceftazidima ili biapenema u puferu A (prethodno inkubiran na 37°C u trajanju od 15 minuta) dodato je u svaku komoricu i hidroliza ceftazidima ili biapenema je beležena na 250 nm i 296 nm, respektivno. EC50inhibicije je određena pomoću grafikona stope cepanja ceftazidima ili biapenema naspram koncentracije cikličnog derivata estra boronske kiseline.

[0269] Rezultati ovih eksperimenata su predstavljeni u Tabeli 5 i Tabeli 6. Ovi eksperimenti pokazuju da su opisana jedinjenja inhibitori sa širokim spektrom aktivnosti prema različitim βlaktamazama.

TABELA 5

TABELA 6

[0270] Potencija i spektar inhibitora β-laktamaze takođe je određen procenom njihove aktivnosti potencijacije aztreonama u analizi potencijacije sa titracijom doze upotrebom sojeva različitih bakterija koje su rezistentne na aztreonam zahvaljujući ekspresiji različitih β-laktamaza. Aztreonam je monobaktam antibiotik i, slično ceftazidimu, je hidrolizovan većinom betalaktamaza koje pripadaju klasi A, C ili D (ali ne klasi B). Efekat potencijacije je zabeležen kao sposobnost BLI jedinjenja da inhibiraju rast u prisustvu sub-inhibitorne koncentracije aztreonama. MIC test sojeva varira od 32 µg/mL do > 128 µg/mL. Aztreonam je prisutan u test medijumu u 4 µg/mL. Jedinjenja su testirana na najvišoj koncentraciji od 40 µg/mL. U ovoj analizi potencija jedinjenja je određena kao koncentracija BLIs za inhibiciju rasta bakterija u prisustvu 4 µg/mL aztreonama (MPC@4). Tabele 7, 8 i 9 sumiraju BLI potenciju potencijacije aztreonama (MPC@4) za različite sojeve koji prekomerno eksprimiraju beta-laktamaze klase A (ESBLs), klase A (KPCs), klase C i klase D, respektivno. Takođe je pokazana MIC aztreonama za svaki soj. Tabela 7 sumarizuje aktivnost BLIs u potencijaciji aztreonama protiv sojeva koji eksprimiraju ESBLs klase A. Tabela 8 sumarizuje aktivnost BLIs u potencijaciji aztreonama protiv sojeva koji eksprimiraju KPCs klase A. Tabela 9 sumarizuje aktivnost BLIs u potencijaciji aztreonama protiv sojeva koji eksprimiraju enzime klase C i D.

TABELA 7

TABELA 8

TABELA 9

1

[0271] Potencija i spektar inhibitora β-laktamaze je takođe određen procenom njihove aktivnosti potencijacije biapenema u analizi potencijacije sa titracijom doze upotrebom sojeva koji eksprimiraju serin karbapemenaze (kao što je KPC). Efekat potencijacije je zabeležen kao sposobnost BLI jedinjenja da inhibiraju rast u prisustvu sub-inhibitorne koncentracije biapenema. MIC test sojeva variraju od 4 µg/mL do > 1 µg/mL. Biapenem je prisutan u test medijumu u 1 µg/mL. Jedinjenja su testirana na najvišoj koncentraciji od 40 µg/mL. U ovoj analizi potencija jedinjenja je određena kao koncentracija BLIs za inhibiciju rasta bakterija u

1 1

prisustvu 1 µg/mL biapenema (MPC@1). Tabela 10 sumarizuje potenciju BLI potencijacije biapenema (MPC@1). MIC biapenema za svaki soj je takođe prikazana.

1 2

10 A L E B A

T

[0272] Neki bakterijski lizati su takođe optimizovani za cepanje aztreonama i nitrocefina. EC50inhibicije je određena preko grafikona stope cepanja aztreonama ili nitrocefina naspram koncentracije BLI. Rezultati ovih eksperimenata su predstavljeni u Tabeli 11. Ovi eksperimenti su ppotvrdili da su opisana jedinjenja inhibitori sa aktivnošću širokog spektra prema različitim βlaktamazama.

1

11 A L E B A

T

Primer 13

[0273] Izabrani inhibitori β-laktamaze su takođe testirani za njihovu sposobnost za vrše potencijaciju monobaktam tigemonama. Efekat potencijacije je zabeležen kao sposobnost BLI jedinjenja da inhibiraju rast u prisustvu sub-inhibitorne koncentracije tigemonama. MIC test sojeva varira od 8 µg/mL do > 128 µg/mL. Tigemonam je prisutan test medijumu u 4 µg/mL. Jedinjenja su testirana na najvišoj koncentraciji od 40 µg/mL. U ovoj analizi potencijacija jedinjenja je određena kao koncentracija BLIs za inhibiciju rasta bakterija u prisustvu 4 µg/mL aztreonama (MPC@4). Tabele 12 i 13 sumarizuju BLI potenciju potencijacije tigemonama (MPC@4) za različite sojeve koji prekomerno eksprimiraju beta-laktmaze klase A (ESBLs), klase C i klase D, respektivno. MIC tigemonama za svaki soj je takođe prikazana. Tabela 12 sumarizuje aktivnost BLIs u potencijaciji tigemonama protiv sojeva koji pekomerno eksprimiraju ESBLs klase A. Tabela 13 sumarizuje aktivnost BLIs u potencijaciji aztreonama protiv sojeva koji prekomerno eksprimiraju enzime klase C i D.

TABELA 12

1

TABELA 13

Primer 14

[0274] Analize šahovske table su korišćene za procenu sposobnosti jedinjenja 5 da vrši potencijaciju različitih karbapenema (biapenem, doripenem, ertapenem, imipenem i meropenem) protiv sojeva koji eksprimiraju KPC pojedinačno ili u kombinaciji sa dodatnim betalaktamazama. Najviša koncentracija jedinjenja 5 bila je 10 mg/L. Rezultati su predstavljeni u Tabeli 14. Jedinjenje 5 je bilo sposobno da značajno vrši potencijaciju višestrukih karbapenema.

11

14 A L E B A

T

Primer 15

[0275] In vivo model može biti korišćen za procenu farmakokinetičkih osobina jedne doze i apsolutne oralne biodostupnosti test jedinjenja. Kao što je opisano specifičnije u daljem tekstu, test jedinjenje je primenjeno na Sprague-Dawley (SD) pacove intravenski ili oralno u unakrsnom dizajnu studije i merene su rezultujuće farmakokinetičke osobine i oralna biodostupnost.

[0276] Za intravensku primenu, mužjaci pacova su primali 30 minuta intraveskom infuzijom dozu od 20 ili 50 mg/kg jedinjenja 5 preko kanila femoralne vene. Uzorci plazme (0.3ml) su sakupljeni iz kanile jugularne vene na 0.17, 0.33, 0.47, 0.58, 0.68, 0.75, 1, 2, 3, 4 i 6 časova posle doziranja. Za oralnu primenu, mužjaci pacova su primali 50 mg/kg jedinjenja 5 (u fiziološkom rastvoru) ili jedinjenja 62 (u 100% etanolu) oralno upotrebom vrha oralne gavaže. Uzorci plazme su sakupljeni iz svakog pacova na 0.08, 0.17, 0.25, .33, .50, .75, 1, 2, 3, 4 i 6 časova posle doziranja.

[0277] Koncentracije jedinjenja u plazmi su testirane upotrebom LC/MS/MS postupka sa donjom granicom kvantitativnog određivanja od 10ng/mL za jedinjenje 5 i 100ng/mL za jedinjenje 62. Ekstrakcija: 50µL zapremine plazme od uzoraka i standarda su ekstrahovane upotrebom 200µL metanola sa 100mM amonijum acetatom, 2µg/mL gatifloksacina (interni standard za jedinjenje 62) i 2ug/mL jedinjenja 38 (interni standard za jedinjenje 5). Uzorci su mešani i centrifugirani u trajanju od 30min na 3000xg. 150µL supernatanta je uklonjeno i dodato u 450µL vode.

[0278] HPLC – masena spektrometrija: Agilent 1100HPLC pumpa, HTC PAL autosempler i Sciex 3200Q maseni spektrometar su korišćeni za odvajanje i kvantitativno određivanje. Jedinjenje 62 i njegov interni standard su detektovani upotrebom ESI. Jedinjenje 5 i njegov interni standard su detektovani upotrebom -ESI. LC/MS/MS: 1) Kolona: Chromolith FastGradient RP-18e, 50 x 2mm; 2) Pokretna faza A: voda sa 0.1% TFA, Organska faza B: Acetonitril sa 0.1% TFA; Stopa protoka: 600µL/min; Zapremina injekcije: 10µL; HPLC gradijent: 5% B→60%B, 0.01→1.5 min; 60% B, 1.5→1.6 min; 60%B→5%B, 1.6→1.7 min; 5%B, 1.7→2.7 min.

[0279] Koncentracije u plazmi su modelirane upotrebom WinNonlin® (Pharsight Corp, Mountain View, CA).

[0280] U ovom eksperimentu, tri mužjaka Sprague Dawley pacova su primala jedinjenje 5 preko intravenskog ili oralnog puta. U naznačenim vremenskim tačkama, krv je sakupljana i analizirana. Kao što je prikazano u gore navedenoj Tabeli 15 i na Slici 1, jedinjenje 5 ima linearni PK kod pacova. Međutim, jedinjenje 5 nije oralno apsorbovano.

TABELA 15

[0281] U ovom eksperimentu, tri mužjaka Sprague dawley pacova su primala jedinjenje 5 preko intravenske injekcije ili jedinjenja 62 oralno (pro-lek za jedinjenje 5). Uzorci plazme su sakupljeni u naznačenim vremenskim tačkama i analizirani za prisustvo jedinjenja 5. Ova studija je dizajnirana za određivanje oralne biodostupnosti jedinjenja 62 pro-leka jedinjenja 5. Mužjaci pacova (koji nisu gladovali) su oralno primili 50 mg/kg proleka jedinjenja 62. Kao što je prikazano na slici 2, pro-lek jedinjenja 5 ima oralnu biodostupnost veću od 80%.

[0282] Polimorfi mogu biti detektovani, identifikovani, klasifikovani i okarakterisani upotrebom dobro poznatih tehnika kao što su, ali bez ograničenja na, diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC), termogravimetrija (TGA) i rentgenska difraktometrija praha (PXRD).

Primer 16

[0283] Kristalna struktura jedinjenja 5 je analizirana upotrebom rentgenske difrakcije praha ("PXRD"). Rezultati rentgenske difrakcije su sakupljeni na sobnoj temperaturi upotrebom PANalytical X’Pert Pro difraktometra (Cu Kα zračenje) opremljenog automatskim izmenjivačem uzorka, teta-teta goniometrom, prorezima za automatsku divergenciju snopa, sekundarnim monohromatorom i scintilacionim brojačem. Uzorci su pripremljeni za analizu pakovanjem praha u šupljinu prečnika 12mm, dubine 0.25mm koja je isečena u nosaču uzorka Si nulapozadine. Uzorak je rotiran dok je zračen bakar K-alfa 1 rentgenskim zracima (talasne dužine = 1.5406 Angstrema) sa rentgenskom cevi koja funckioniše na 45kV/40mA. Analize su izvedene sa goniometrom koji funkcioniše u kontinuiranom režimu podešenom za brojanje 5 sekundi na 0.02° korak u dva teta opsegu od 2° do 55°. Ilutsrativni PXRD obrazac za jedinjenje 5 nje prikazan na Slici 3.

[0284] Kao što će biti jasno iskusnom kristalograferu, relativni intenziteti različitih pikova objavljeni na slici 3 mogu da variraju zbog broja faktora kao što su efekti orijentacije kristala u rentgenskom zraku ili čistoća materijala koji se analizira ili stepen kristaliniteta uzorka. Položaji pika mogu takođe da se pomeraju za varijacije u visinu uzorka, ali položaji pika će ostati uglavnom kao što su definisani na Slici 3. Iskusan kristalografer takođe će razumeti da će merenja upotrebom različite talasne dužine rezultovati u različitim pomeranjima prema Braggovoj jednačini - nλ = 2d sin θ. Takvi dodatni PXRD obrasci generisani upotrebom alternativnih

11

talasnih dužina smatraju se alternativnim prikazima PXRD obrazaca kristalnih materijala prea predmetnom pronalasku i kao takvi su unutar obima predmetnog pronalaska.

[0285] Tabela 16 navodi položaje pika i relativne intenzitete za PXRD obrazac sa Slike 3. prema tome, neki primeri izvođenja obuhvataju kristalni oblik jedinjenja 5 koji ima tri ili više, četiri ili više, pet ili više, šest ili više, sad ili više, osam ili više, devet ili više ili deset ili više karakterističnih PXRD (talasna dužina = 1.5406 Å) pikova izabranih od 9.0°, 15.7°, 17.3°, 17.6°, 18.1°, 21.3°, 22.4°, 23.5°, 24.9°, 27.2°, 27.4°, 28.1°, 29.1°, 31.2° i 35.7° 2θ. Neki primeri izvođenja obuhvataju kristalni oblik jedinjenja 5 koji ima tri ili više, četiri ili više, pet ili više, ili šest karakterističnih PXRD (talasna dužina = 1.5406 Å) pikova izabranih od 9.0°, 17.3°, 17.6°, 18.1°, 22.4° i 27.2° 2θ. Neki primeri izvođenja obuhvataju kristalni oblik jedinjenja 5 koji ima karakteristične PXRD (talasna dužina = 1.5406 Å) pikove na 9.1°, 17.3°, 17.6° i 18.1° 2θ.

TABELA 16

11

[0286] Kao što dobro razume u stanju tehnike, zbog eksperimentalne varijabilnosti kada su obrasci rentgenske difrakcije mereni na različitim instrumentima, pretpostavljeno je da su položaji pika isti ako su vrednosti dva teta (2θ) poklapaju unutar 0.2° (tj., ± 0.2°). Na primer, farmakopeja SAD-a navodi da ako se ugaona postavka 10 najjačih difrakcionih pikova poklapa unutar ± 0.2° sa onim od referenetnog materijala, i relativni intenziteti pikova ne variraju za više od 20%, identitet je potvrđen. Prema tome, pretpostavlja se da su položaji pika unutar 0.2° od položaja navedenih ovde identični.

Primer 17

[0287] DSC meri temperature termalnog prelaza na kojima kristalni oblik apsorbuje ili oslobađa toplotu kada se njegova kristalna struktura menja ili kada se on topi. TGA je korišćen za merenje trmalne stabilnosti i frakcije isparljivih komponenti uzorka praćenjem promene težine kako se uzorak zagreva. Ako se infracrvena spektroskopija izvodi na isparljivim komponentama istrošenim u toku TGA analize pseudopolimorfa (TGA-IR), tada se može odrediti moolekularni sastav pseudopolimorfa. Ove tehnike su prema tome koriste za karakterizaciju oblika u čvrstom stanju koji postoje kao solvati i/ili hidrati.

[0288] Jedinjenje 5 je enalizirano upotrebom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC). TA Instruments Q100 diferencijalni skenirajući kalorimetar opremljen autosemplerom i rashladnim sistemom za hlađenje uz prečišćavanje sa 40 mL/min N2korišćen je za izvođenje analize. Svaki uzorak je zagrevan od 25 do 300°C na 15°C u minuti u aluminijumskoj plitkoj posudi sa poklopcem postavljenim na vrh, uz prečišćavanje gasovitim azotom. Podaci iz DSC analiza su zavisni od nekoliko faktora, uključujući stopu zagrevanja, čistoću uzorka, veličinu kristala i veličinu uzorka. DSC termogram dobijen za uzorak jedinjenja 5 je prikazan na Slici 4 preko koga je postavljen TGA termogram. Ovi podaci otkrivaju jedan endotermni prelaz na 155°C.

[0289] Termogravimetrijska-infracrvena (TG-IR) analiza je izvedena na TA Instruments Q5000 termogravimetrijskom analizatoru povezanim sa Nicolet 6700 FT-IR spektrometrom (Thermo Electron) opremljenim sa spoljašnjim TGA-IR modulom sa ćelijom za protok gasa i DTGS detektorom. Verifikacija FT-IR talasne dužine je izvedena upotrebom polistirena i TG

11

kalibracioni standardi bili su nikl i Alumel™. Uzorak je postavljen u plitku posudu za uzorke od platine ili aluminijuma, i plitka posuda je postavljena u TG peć. TG instrument je prvo upaljen, a odmah zatim i FT-IR instrument. TG instrument je funkcionisao pod protokom helijuma na 90 i 10 cc/min za prečišćavanje i ravnotežu, respektivno. Peć je zagrevana pod azotom na stopi od 15°C/minuti do finalne temperature od 230°C. IR spektri su sakupljani približno svake 32 sekunde tokom privbližno 13 minuta. Za svaki IR spektar korišćeno je 32 istovremeno dodatih skenova sakupljenih na spektralnoj rezoluciji od 4 cm-1. TGA termogram dobijen za uzorak jedinjenja 5 je prikazan na Slici 4 i preko njega je postavljen DSC termogram. Ovi TGA podaci sa IR analizom oslobođenog gasa pokazuju da je ulazni materijal nesolvatiran, ali da gubi jedan mol-ekvivalent vode između 135 i 181°C.

[0290] Termin "sadrži" kao što je ovde korišćen je sinonim sa "uključujući," "koji sadrži," ili "naznačen time što," i on obuhvata navedene krajnje vrednosti ili je otvoren i ne isključuje dodatne, elemente ili korake postupka koji nisu navedeni.

[0291] Svi brojevi koji izražavaju količine sastojaka, reakcione uslove i tako dalje korišćene u specifikaciji trebalo bi da se razumeju kao modifikovani u svim slučajevima terminom "oko." Prema tome, osim ukoliko je naznačeno suprotno, numerički parametri navedeni ovde su aproksimacije koje mogu da variraju u zavisnosti od željenih osobina koje se traže. Najmanje, a ne kao pokušaj za ograničenje primene doktrine ekvivalenata na obim bilo kojih patentnih zahteva u bilo kojoj prijavi koja ima prioritet predmetne prijave, svaki numerički parametar bi trebalo da se tumači u svetlu broja značajnih cifara i uobičajenih pristupa zaokruživanja.

[0292] Gore navedeni opis otkriva nekoliko postupaka i materijala koji su podložni modifikacijama, kao i izmenama u postupcima za proizvodnju i opremi. Takve modifikacije će postati očigledne stručnjacima iz date oblasti tehnike iz razmatranja ovog otkrića ili izvođenja postupaka koji su ovde otkriveni.

11

Claims (1)

1. Patentni zahtevi 1. Postupak za pripremu jedinjenja formule (I):

   ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: Y je C2-4alkilen ili C2-4alkenilen linker; R1 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: -C1-9alkil, -C2-9alkenil, -C2-9alkinil, -NR9R10, -C1-9alkilR11 , -C2-9alkenilR11 , -C2-9alkinilR11 , -karbociklil-R11 , -CH(OH)C1-9alkilR9, -CH(OH)C2- 9alkenilR9, -CH(OH)C2-9alkinilR9, -CH(OH)karbociklil-R9, -C(=O)R9, -C(=O)C1-9alkilR9, -C(=O)C2-9alkenilR9, -C(=O)C2-9alkinilR9, -C(=O)C2-9karbociklil-R9, -C(=O)NR9R10, -N(R9)C(=O)R9, -N(R9)C(=O)NR9R10, -N(R9)C(=O)OR9, -N(R9)C(=O)C(=NR10)R9, -N(R9)C(=O)C(=CR9R10)R9, -N(R9)C(=O)C1-4alkilN(R9)C(=O)R9, -N(R9)C(=NR10)R9, -C(=NR10)NR9R10, -N=C(R9)NR9R10, -N(R9)SO2R9, -N(R9)SO2NR9R10, -N=CHR9, aril, heteroaril, karbociklil i heterociklil; R6 je H; R7 je H; R8 je H; svaki R9 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji sledećih: H, -C1-9alkil, -C2-9alkenil, -C2- 9alkinil, -C1-9alkilR11 , -C2-9alkenilR11 , -C2-9alkinilR11 , -karbociklil-R11 , aril, heteroaril, karbociklil i heterociklil; svaki R10 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: H, -C1-9alkil, -OR9, -CH(=NH), -C(=O)OR9, aril, heteroaril, karbociklil i heterociklil; svaki R11 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: aril, heteroaril, karbociklil i heterociklil; X je izabran iz grupe koja se sastoji od -CO2R12 , -P(O)(OR9)2, -P(O)(R9)(OR9), -P(O)(OR12’)2, -P(O)(R9)(OR12’), -CON(R9)OH, -SO3H, -SO2N(R9)OH, -CONHNHSO2R9, -COHNSO2R9 i izoster karboksilne kiseline izabran od 5-7 -članog karbociklusa ili heterociklusa, gde je 5-7 -člani karbociklus ili heterociklus izabran iz grupe koja se sastoji od:

   i gde je bilo koji atom strukture prstena 5-7 -članog karbociklusa ili heterociklusa izborno supstituisan na jednom ili više položaja sa R<9>, R12’ je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: H, R<11>, -C(R<13>)2OC(O)C1-9alkil, -C(R13)2OC(O)R11 , -C(R13)2OC(O)OC1-9alkil i -C(R13)2OC(O)OR11; R12 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: H, C 13 1-9alkil, -(CH2)0-3-R11 , -C(R )2OC(O)C1- 9alkil, -C(R13)2OC(O)R11 , -C(R13)2OC(O)OC1-9alkil i -C(R13)2OC(O)OR11; svaki R13 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od H i -C1-4alkil; i m je 1; gde je svaki -C1-9alkil, -C2-9alkenil i -C2-9alkinil nezavisno izborno supstituisan sa halogenom, hidroksil, aciloksi, amino, amido, cijano, nitro, guanidino, amidino, merkapto, karboksi, sulfoniloksi, karbonil, benziloksi, aril, heteroaril, karbociklil, heterociklil; gde je svaki aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa amino, cijano, hidroksil, -C1-9alkil, haloalkil, alkoksi, nitro, halo, merkapto, karboksi, karbonil, benziloksi, aril ili heteroaril; gde je svaki karbociklil i heterociklil nezavisno izborno supstituisan sa halogenom, alkoksi, aciloksi, amino, amido, cijano, nitro, hidroksil, merkapto, karboksi, karbonil, benziloksi, aril, heteroaril; pri čemu postupak sadrži: deprotekciju i ciklizaciju pinandiol estra boronske kiseline da bi se dobilo jedinjenje formule (I). 2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što: jedinjenje formule (I) ima strukturu:

   R2 i R4 su H; R3 i R5 su H; Ra je izabran iz grupe koja se sastoji od -R9, -NR9R10, -OR9, -C(=NR10)R9, -C(=CR9R10)R9, -C1- 4alkilN(R9)C(=O)R9, -C1-9alkilR11 i -C(=NOR9)R<9>’; R<9>’ je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: -C1-9alkil, aril, heteroaril, karbociklil i heterociklil; i R11 je aril ili heteroaril. 3. Postupak prema patentnom zahtevu 2, naznačen time što pinandiol estar boronske kiseline ima strukturu formule (XII):

   i izborno pri čemu deprotekcija i ciklizacija sadrži dovođenje u kontakt pinandiol estra boronske kiseline sa reagensom izabranim iz grupe koja se sastoji od HCl, BCl3, BBr3i CF3COOH. 4. Postupak prema patentnom zahtevu 3, naznačen time što pinandiol estar boronske kiseline je dobijen pomoću koraka izabranog od kuplovanja bistrimetilsilil (TMS)2amin derivata sa RaCOOH, ili reakcijom bis-trimetilsilil (TMS)2amin derivata sa RaCOCl, gde bis-trimetilsilil amin derivat ima strukturu formule (XI):

   5. Postupak prema patentnom zahtevu 4, naznačen time što je bis-trimetilsilil (TMS)2amin derivat dobijen izmeštanjem hloro grupe jedinjenja formule (X):

   i izborno gde se izmeštanje hloro grupe postiže u prisustvu litijum bis(trimetilsilil)amida. 6. Postupak prema patentnom zahtevu 5, naznačen time što jedinjenje formule (X) je dobijeno homologacijom jedinjenja formuel (IX):

   i izborno gde je homologacija izvedena u prisustvu dihlorometana i n-butil litijuma. 7. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, naznačen time što jedinjenje formule (I) ima strukturu:

   8. Postupak za pripremu jedinjenja formule (I) prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što jedinjenje ima strukturu:

   ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu postupak sadrži: deprotekciju i ciklizaciju pinandiol estra boronske kiseline da bi se dobilo jedinjenje formule (I), pri čemu pinandiol estar boronske kiseline ima strukturu formule (XLII):

   i izborno, pri čemu je deprotekcija i ciklizacija izvedena u prisustvu 3N HCl i 1,4-dioksana. 9. Postupak prema patentnom zahtevu 8, naznačen time što je pinandiol estar boronske kiseline dobijen reakcijom bis-trimetilsilil (TMS)2amin derivata koji ima sledeću strukturu: 12

   sa jedinjenjem koje ima sledeću strukturu:

   i izborno pri čemu reakcija sadrži korak izveden na -78°C u trajanju od 90 minuta, i korak izveden na temperaturi sredine u trajanju od 90 minuta. 10. Postupak prema patentnom zahtevu 9, naznačen time što je bis-trimetilsilil (TMS)2amin derivat dobijen izmeštanjem hloro grupe jedinjenja formule (XL):

   i izborno pri čemu je izmeštanje izvedeno u pruisustvu litijum bis(trimetilsilil)amida (LiHMDS). 11. Postupak prema patentnom zahtevu 10, naznačen time što jedinjenje formule (XL) je dobijeno homologacijom jedinjenja formule (XXXIX):

   i izborno pri čemu se homologacija izvodi u prisustvu cink hlorida. 12. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što pinandiol estar boronske kiseline ima strukturu formule (XV):

   gde: R2 i R4 su H; R3 i R5 su H; Rc je R1; i izborno pri čemu je pinandiol estar boronske kiseline dobijen izmeštanjem bromo grupe bromo-jedinjenja formule (XIV):

   i izborno pri čemu se izmeštanje bromo grupe postiže upotrebom sredstva izabranog iz grupe koja se sastoji od α-alkoksi supstituisanog alkil litijum sredstva, organomagnezijum reagensa, natrijumove soli alkil derivata i natrijumove soli aril karbamat derivata. 12 13. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što pinandiol estar boronske kiseline ima strukturu formule (XXV):

   gde: R2 i R4 su H; R3 i R5 su H9; Ra, Rb, Rc i Rd su H; R’ je hidroksil zaštitna grupa; R" je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: H, -C1-9alkil, -(CH2)0-3-R11 , -C(R13)2OC(O)C1- 9alkil, -C(R13)2OC(O)R11 , -C(R13)2OC(O)OC1-9alkil i -C(R13)2OC(O)OR11; svaki R13 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od H i -C1-4alkila; p i q su izabrani od 0, 1 ili 2, tako da je zbir p i q jednak 1 ili 2; i izborno pri čemu je pinandiol estar boronske kiseline dobijen pomoću Matteson homologacije formule (XXIV):

   14. Postupak prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačen time što pinandiol estar boronske kiseline ima strukturu formule (XXXIV): 12

   gde: R2 i R4 su H; R3 i R5 su H; Ra je izabran iz grupe koja se sastoji od -R9, -NR9R10, -OR9, -C(=NR10)R9, -C(=CR9R10)R9, -C1- 4alkilN(R(9)C(=O)R9, -C1-9alkilR11 i -C(=NOR9)R<9>’; R<9>’ je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: -C1-9alkil, aril, heteroaril, karbociklil i heterociklil; i izborno pri čemu pinandiol estar boronske kiseline je dobijen pomoću transesterifikacije pinakol boronata formule (XXXIII):

   i izborno pri čemu je trans-esterification postignuta reakcijom pinakol boronata sa pinandiolom u prisustvu tetrahidrofurana; i izborno pri čemu pinakol boronat je dobijen upotrebom iridijumskog katalizatora sa terc-butildimetilsilil jedinjenjem formule (XXXII):

   12 15. Jedinjenje formule (I):

   ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: Y je C2-4alkilen ili C2-4alkenilen linker; R1 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: -C1-9alkil, -C2-9alkenil, -C2-9alkinil, -NR9R10, -C1-9alkilR11 , -C2-9alkenilR11 , -C2-9alkinilR11 , -karbociklil-R11 , -CH(OH)C1-9alkilR9, -CH(OH)C2- 9alkenilR9, -CH(OH)C2-9alkinilR9, -CH(OH)karbociklil-R9, -C(=O)R9, -C(=O)C1-9alkilR9, -C(=O)C2-9alkenilR9, -C(=O)C2-9alkinilR9, -C(=O)C2-9karbociklil-R9, -C(=O)NR9R10, -N(R9)C(=O)R9, -N(R9)C(=O)NR9R10, -N(R9)C(=O)OR9, -N(R9)C(=O)C(=NR10)R9, -N(R9)C(=O)C(=CR9R10)R9, -N(R9)C(=O)C1-4alkilN(R9)C(=O)R9, -N(R9)C(=NR10)R9, -C(=NR10)NR9R10, -N=C(R9)NR9R10, -N(R9)SO2R9, -N(R9)SO2NR9R10, -N=CHR9, aril, heteroaril, karbociklil i heterociklil; R6 je H; R7 je H; R8 je H; svaki R9 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: H, -C1-9alkil, -C2-9alkenil, -C2- 9alkinil, -C1-9alkilR11 , -C2-9alkenilR11 , -C2-9alkinilR11 , -karbociklil-R11 , aril, heteroaril, karbociklil i heterociklil; svaki R10 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: H, -C1-9alkil, -OR9, -CH(=NH), -C(=O)OR9, aril, heteroaril, karbociklil i heterociklil; svaki R11 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: aril, heteroaril, karbociklil i heterociklil; X je izabran iz grupe koja se sastoji od -CO (OR12’ 2R12 , -P(O)(OR9)2, -P(O)(R9)(OR9), -P(O) )2, -P(O)(R9)(OR12’), -CON(R9)OH, -SO3H, -SO2N(R9)OH, -CONHNHSO2R9, -COHNSO2R9 i 12 izostera karboksilne kiseline izabranog od 5-7 -članog karbociklusa ili heterociklusa, pri čemu je 5-7 -člani karbociklus ili heterociklus izabran iz grupe koja se sastoji od:

   i pri čemu je bilo koji atom strukture prstena 5-7 -članog karbociklusa ili heterociklusa izborno supstituisan na jednom ili više položaja sa R<9>, R12’ je izabran iz grupe koja se sastoji od H, R11 , -C(R13) 3 2OC(O)C1-9alkil, -C(R1 )2OC(O)R11 , -C(R13)2OC(O)OC1-9alkila i -C(R13)2OC(O)OR11; R12 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: H, C1-9alkil, -(CH2)0-3-R11 , -C(R13)2OC(O)C1- 9alkil, -C(R13)2OC(O)R11 , -C(R13)2OC(O)OC1-9alkil i -C(R13)2OC(O)OR11; svaki R13 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od H i -C1-4alkil; i m je 1; pri čemu je svaki -C1-9alkil, -C2-9alkenil i -C2-9alkinil nezavisno izborno supstituisan sa halogenom, hidroksil, aciloksi, amino, amido, cijano, nitro, guanidino, amidino, merkapto, karboksi, sulfoniloksi, karbonil, benziloksi, aril, heteroaril, karbociklil, heterociklil; pri čemu je svaki aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa amino, cijano, hidroksil, -C1- 9alkil, haloalkil, alkoksi, nitro, halo, merkapto, karboksi, karbonil, benziloksi, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki karbociklil i heterociklil nezavisno izborno supstituisan sa halogenom, alkoksi, aciloksi, amino, amido, cijano, nitro, hidroksil, merkapto, karboksi, karbonil, benziloksi, aril, heteroaril; za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju bakterijske infekcije. 16. Jedinjenje formule (I): 12

   ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: Y je C2-4alkilen ili C2-4alkenilen linker; R1 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: -C1-9alkil, -C2-9alkenil, -C2-9alkinil, -NR9R10, -C1-9alkilR11 , -C2-9alkenilR11 , -C2-9alkinilR11 , -karbociklil-R11 , -CH(OH)C1-9alkilR9, -CH(OH)C2- 9alkenilR9, -CH(OH)C2-9alkinilR9, -CH(OH)karbociklil-R9, -C(=O)R9, -C(=O)C1-9alkilR9, -C(=O)C2-9alkenilR9, -C(=O)C2-9alkinilR9, -C(=O)C2-9karbociklil-R9, -C(=O)NR9R10, -N(R9)C(=O)R9, -N(R9)C(=O)NR9R10, -N(R9)C(=O)OR9, -N(R9)C(=O)C(=NR10)R9, -N(R9)C(=O)C(=CR9R10)R9, -N(R9)C(=O)C1-4alkilN(R9)C(=O)R9, -N(R9)C(=NR10)R9, -C(=NR10)NR9R10, -N=C(R9)NR9R10, -N(R9)SO2R9, -N(R9)SO2NR9R10, -N=CHR9, aril, heteroaril, karbociklil i heterociklil; R6 je H; R7 je H; R8 je H; svaki R9 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: H, -C1-9alkil, -C2-9alkenil, -C2- 9alkinil, -C1-9alkilR11 , -C2-9alkenilR11 , -C2-9alkinilR11 , -karbociklil-R11 , aril, heteroaril, karbociklil i heterociklil; svaki R10 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: H, -C1-9alkil, -OR9, -CH(=NH), -C(=O)OR9, aril, heteroaril, karbociklil i heterociklil; svaki R11 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: aril, heteroaril, karbociklil i heterociklil; X je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: -CO2R12 , -P(O)(OR9)2, -P(O)(R9)(OR9), -P(O)(OR12’)2, -P(O)(R9)(OR12’), -CON(R9)OH, -SO3H, -SO2N(R9)OH, -CONHNHSO2R9, -COHNSO2R9, i izostera karboksilne kiseline izabranog od 5-7 -članog karbociklusa ili heterociklusa, pri čemu je 5-7 -člani karbociklus ili heterociklus izabran iz grupe koja se sastoji od: 1

   i pri čemu je bilo koji atom strukture prstena 5-7 -članog karbociklusa ili heterociklusa izborno supstituisan na jednom ili više položaja sa R<9>, R12’ je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: H, R<11>, -C(R<13>)2OC(O)C1-9alkil, -C(R13)2OC(O)R11 , -C(R13) 3 2OC(O)OC1-9alkil i -C(R1 )2OC(O)OR11; R12 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: H, C1-9alkil, -(CH2)0-3-R11 , -C(R13)2OC(O)C1- 9alkil, -C(R13)2OC(O)R11 , -C(R13) 13 2OC(O)OC1-9alkil i -C(R )2OC(O)OR11; svaki R13 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od H i -C1-4alkila; i m je 1; pri čemu je svaki -C1-9alkil, -C2-9alkenil i -C2-9alkinil nezavisno izborno supstituisan sa halogenom, hidroksil, aciloksi, amino, amido, cijano, nitro, guanidino, amidino, merkapto, karboksi, sulfoniloksi, karbonil, benziloksi, aril, heteroaril, karbociklil, heterociklil; pri čemu je svaki aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa amino, cijano, hidroksil, -C1- 9alkil, haloalkil, alkoksi, nitro, halo, merkapto, karboksi, karbonil, benziloksi, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki karbociklil i heterociklil nezavisno izborno supstituisan sa halogenom, alkoksi, aciloksi, amino, amido, cijano, nitro, hidroksil, merkapto, karboksi, karbonil, benziloksi, aril, heteroaril; za upotrebu u kombinaciji sa dodatnim lekom u postupku za lečenje ili prevenciju bakterijske infekcije. 17. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 16, naznačeno time što je dodatni lek izabran iz grupe koja se sastoji od antibakterijskog sredstva, antigljivičnog sredstva, antivirusnog sredstva, anti-inflamatornog sredstva i anti-alergijskog sredsva. 1 1 18. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 17, naznačeno time što dodatni lek je βlaktam antibakterijsko sredstvo. 19. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 18, naznačeno time što β-laktam je izabran iz grupe koja se sastoji od amoksicilina, ampicilina, pivampicilina, hetacilina, bakampicilina, metampicilina, talampicilina, epicilina, karbenicilina, karindacilina, tikarcilina, temocilina, azlocilina, piperacilina, mezlocilina, mecilinama, pivmecilinama, sulbenicilina, benzilpenicilina (G), klometocilina, benzatin benzilpenicilina, prokain benzilpenicilina, azidocilina, penamecilina, fenoksimetilpenicilina (V), propicilina, benzatin fenoksimetilpenicilina, feneticilina, kloksacilina, dikloksacilina, flukloksacilina, oksacilina, meticilina, nafcilina, faropenema, biapenema, doripenema, ertapenema, imipenema, meropenema, panipenema, tomopenema, razupenema, cefazolina, cefacetrila, cefadroksila, cefaleksina, cefaloglicina, cefalonijuma, cefaloridina, cefalotina, cefapirina, cefatrizina, cefazedona, cefazaflura, cefradina, cefroksadina, ceftezola, cefaklora, cefamandola, cefminoksa, cefonicida, ceforanida, cefotiama, cefprozila, cefbuperazona, cefuroksima, cefuzonama, cefoksitina, cefotetana, cefmetazola, lorakarbefa, cefiksima, ceftazidima, ceftriaksona, cefcapena, cefdaloksima, cefdinira, cefditorena, cefetameta, cefmenoksima, cefodizima, cefoperazona, cefotaxima, cefpimizola, cefpiramida, cefpodoksima, cefsulodina, cefterama, ceftibutena, ceftiolena, ceftizoksima, flomoksefa, latamoksefa, cefepima, cefozoprana, cefpiroma, cefkvinoma, ceftobiprola, ceftarolina, CXA-101, RWJ-54428, MC-04,546, ME1036, BAL30072, SYN 2416, ceftiofura, cefkvinoma, cefovecina, aztreonama, tigemonama, karumonama, RWJ-442831, RWJ-333441 i RWJ-333442. 20. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 19, naznačeno time što β-laktam je izabran iz grupe koja se sastoji od ceftazidima, biapenema, doripenema, ertapenema, imipenema, meropenema i panipenema. 21. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 15-16, naznačeno time što jedinjenje formule (I) ima strukturu: 1 2

   22. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 19, naznačeno time što β-laktam je meropenem i jedinjenje formule (I) ima strukturu:

   23. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 20, naznačeno time što β-laktam je izabran iz grupe koja se sastoji od ceftazidima, biapenema, doripenema, ertapenema, imipenema i panipenema, i pri čemu jedinjenje formule (I) ima strukturu:

   1