Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS60343B1 - Kompozicije i postupci za lečenje poremećaja cns-a - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS60343B1 - Kompozicije i postupci za lečenje poremećaja cns-a - Google Patents

Kompozicije i postupci za lečenje poremećaja cns-a

Info

Publication number
RS60343B1
RS60343B1 RS20200610A RSP20200610A RS60343B1 RS 60343 B1 RS60343 B1 RS 60343B1 RS 20200610 A RS20200610 A RS 20200610A RS P20200610 A RSP20200610 A RS P20200610A RS 60343 B1 RS60343 B1 RS 60343B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
hydrogen
compound
heteroaryl
Prior art date
Application number
RS20200610A
Other languages
English (en)
Inventor
Gabriel Martinez Botella
Boyd L Harrison
Albert Jean Robichaud
Francesco G Salituro
Richard Thomas Beresis
Original Assignee
Sage Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sage Therapeutics Inc filed Critical Sage Therapeutics Inc
Publication of RS60343B1 publication Critical patent/RS60343B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J33/002—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
Osnova pronalaska
[0001] Ekscitabilnost mozga je definisana kao nivo uzbuđenja životinje, kontinuum koji je u opsegu od kome do konvulzija, i regulisan je različitim neurotransmiterima. Uopšteno, neurotransmiteri su odgovorni za regulaciju provodljivosti jona kroz neuronske membrane. Prilikom mirovanja, neuronska membrana poseduje potencijal (ili membransku voltažu) od približno -70 mV, pri čemu je unutrašnjost ćelija negativna u odnosu na spoljašnjost ćelije. Potencijal (voltaža) je rezultat jonske (K+, Na+, Cl-, organski anjoni) ravnoteže kroz neuronsku polupropustljivu membranu. Neurotransmiteri su uskladišteni u presinaptičkim vezikulama i oslobađaju se kao rezultat neuronskih akcionih potencijala. Kada je oslobođen u sinaptičku pukotinu, ekscitatorni hemijski transmiter kao što je acetilholin će izazvati depolarizaciju membrane, npr., promena potencijala od -70 mV do -50 mV. Ovaj efekat je posredovan preko post-sinaptičkih nikotinskih receptora koji su stimulisani acetilholinom da bi se povećala propustljivost membrane za Na+ jone. Redukovani membranski potencijal stimuliše neuronsku ekscitabilnost u obliku postsinaptičkog akcionog potencijala.
[0002] U slučaju GABA receptornog kompleksa (GRC), efekat na ekscitabilnost mozga je posredovan preko GABA, neurotransmitera. GABA ima izraženi uticaj na ukupnu ekscitabilnost mozga zbog toga što do 40% neurona u mozgu koriste GABA kao neurotransmiter. GABA reguliše ekscitabilnost pojedinačnih neurona regulacijom provodljivosti jona hlora kroz neuronsku membranu. GABA interaguje sa njegovim mestom prepoznavanja na GRC da bi se olakšao protok hloridnih jona niz elektrohemijski gradijent GRC u ćeliju. Intracelularno povećanje u nivoima ovog anjona izaziva hiperpolarizaciju transmembranskog potencijala, čineći neuron manje podložnim ekscitatornim ulazima tj., smanjena ekscitabilnost neurona. Drugim rečima, što je viša koncentracija jona hlorida u neuronu, to je niža ekscitabilnost mozga i nivo uzbuđenja.
[0003] Dobro je dokumentovano da je GRC odgovoran za posredovanje u anksioznosti, aktivnosti konvulzija i sedaciji. Na taj način, GABA i lekovi koji deluju kao GABA ili olakšavaju efekte GABA (npr., terapeutski korisni barbiturati i benzodiazepini (BZs), kao što je Valium®) proizvode njihove terapeutski korisne efekte interakcijom sa specifičnim regulatornim mestima na GRC. Akumulirani dokazi sada pokazuju da pored mesta vezivanja benzodiazepina i barbiturata, GRC sadrži posebno mesto za neuroaktivne steroide. Videti, npr., Lan, N. C. et al., Neurochem. Res. (1991) 16:347-356.
[0004] Neuroaktivni steroidi mogu da se jave endogeno. Najpotentniji endogeni neuroaktivni steroidi su 3α-hidroksi-5-redukovani pregnan-20-on i 3α-21-dihidroksi-5-redukovani pregnan-20-on, metaboliti hormonalnih steroida progesterona i deoksikortikosterona, respektivno. Sposobnost ovih steroidnih metabolita da menjaju ekscitabilnost mozga prepoznata je 1986. (Majewska, M. D. et al., Science 232:1004-1007 (1986); Harrison, N. L. et al., J Pharmacol. Exp. Ther. 241:346-353 (1987)).
[0005] Pokazano je da hormon jajnika progesteron i njegovi metaboliti imaju izražene efekte na ekscitabilnost mozga (Backstrom, T. et al., dodat je Acta Obstet. Gynecol. Scand. Suppl.
130:19-24 (1985); Pfaff, D.W and McEwen, B. S., Science 219:808-814 (1983); Gyermek et al., J Med Chem. 11: 117 (1968); Lambert, J. et al., Trends Pharmacol. Sci. 8:224-227 (1987)). Nivo progesterona i njegovih metabolita varira sa fazama menstrualnog ciklusa. Dobro je dokumentovano da se nivoi progesterona i njegovih metabolita smanjuju pre početka menzesa. Mesečna ponovna pojava određenih fizičkih simptoma pre početka menzesa takođe je dobro dokumentovana. Ovi simptomi, koji su povezani sa premenstrualnim sindromom (PMS), obuhvataju stres, anskioznost i migrenozne glavobolje (Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2nd edition, Chicago Yearbook, Chicago (1984)). Subjekti sa PMS imaju mesečnu ponovnu pojavu simptoma koji su prisutni pre menzesa i odsutni posle menzesa.
[0006] Na sličan način, redukcija u progesteronu takođe je privremeno u korelaciji sa povećanjem u učestalosti konvulzija kod ženskih epileptičara, tj., katamenijalna epilepsija (Laidlaw, J., Lancet, 1235-1237 (1956)). Direktnija korelacija je zabeležena sa redukcijom u metabolitima progesterona (Rosciszewska et al., J. Neurol. Neurosurg. Psych. 49:47-51 (1986)). Pored toga, za subjekte sa primarnom generalizovanom petit mal epilepsijom, temporalna incidenca konvulzija je u korelaciji sa incidencom simptoma premenstrualnog sindroma (Backstrom, T. et al., J. Psychosom. Obstet. Gynaecol. 2:8-20 (1983)). Nađeno je da je steroidni deoksikortikosteron efikasan u lečenju subjekata sa epileptičnim napadima u korelaciji sa njihovim menstrualnim ciklusima (Aird, R.B. and Gordan, G., J. Amer. Med. S oC. 145:715-719 (1951)).
[0007] Sindrom takođe povezan sa niskim nivoima progesterona je postnatalna depresija (PND). Neposredno posle porođaja, nivoi progesterona se dramatično smanjuju što dovodi do početka PND. Simptomi PND su u opsegu od blage depresije do psihoze koja zahteva hospitalizaciju. PND je takođe povezana sa teškom anksioznošću i iritabilnošću. PNDpovezana depresija nije podložna lečenju klasičnim antidepresivima, i žene koje imaju PND pokazuju povećanu incidencu PMS (Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2nd edition, Chicago Yearbook, Chicago (1984)).
[0008] Zajedno, ova zapažanja ukazuju na krucijalnu ulogu progesterona i deoksikortikosterona i specifičnije njihovih metabolita u homeostatskoj regulaciji ekscitabilnosti mozga, koja se manifestuje kao povećanje u aktivnosti konvulzija ili simptoma povezanih sa katamenijalnom epilepsijom, PMS i PND. Korelacija između redukovanih nivoa progesterona i simptoma povezanih sa PMS, PND i katamenijalnom epilepsijom (Backstrom, T. et al., J Psychosom. Obstet. Gynaecol. 2:8-20 (1983)); Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2nd edition, Chicago Yearbook, Chicago (1984)) podstakla je upotrebu progesterona u njihovom tretmanu (Mattson et al., "Medroksiprogesterone therapy of catamenial epilepsy," u Advances u Epileptology: XV th Epilepsy International Symposium, Raven Press, New York (1984), pp. 279-282, i Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2nd edition, Chicago Yearbook, Chicago (1984)). Međutim, progesteron nije dosledno efikasan u lečenju gore navedenih sindroma. Na primer, ne postoji veza doze-odgovora za progesteron u lečenju PMS-a (Madd oC ks et al., Obstet. Gynecol. 154:573-581 (1986); Dennerstein et al., Brit. Med J 290:16-17 (1986)). WO 2014/169831 se odnosi na 19-nor-C3,3-disupstituisane steroide razmatrane za upotrebu u lečenju stanja povezanih sa CNS-om. WO 2014/169832 se odnosi na 3,3-disupstituisana 19-nor-steroidna jedinjenja razmatrana za upotrebu u lečenju stanja povezanih sa CNS-om.
[0009] Potrebni su novi i poboljšani neuroaktivni steroidi koji deluju kao modulirajuća sredstva za ekscitabilnost mozga, kao i sredstva za prevenciju i lečenje bolesti povezanih sa CNS-om. Jedinjenja, kompozicije i postupci koji su ovde opisani su usmereni ka tome.
Kratak opis pronalaska
[0010] Obim pronalaska je definisan patentnim zahtevima. Sve reference u opisu na postupke za lečenje označavaju jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove prema predmetnom pronalasku za upotrebu u postupku za lečenje ljudskog (ili životinjskog) tela terapijom (ili za dijagnozu).
[0011] Ovde su obezbeđeni C21-supstituisani neuroaktivni steroidi dizajnirani, na primer, za delovanje kao modulatori GABA. U određenim primerima izvođenja, takva jedinjenja su predviđena da budu korisna kao terapeutska sredstva za indukovanje anestezije i/ili sedacije kod subjekta. U nekim primerima izvođenja, takva jedinjenja su predviđena da budu korisna kao terapeutska sredstva za lečenje poremećaja povezanog sa CNS-om (npr., poremećaja spavanja, poremećaja raspoloženja, poremećaja iz spektra šizofrenije, konvulzivnog poremećaja, poremećaja pamćenja i/ili kognicije, poremećaja kretanja, poremećaja ličnosti, poremećaja iz spektra autizma, bola, traumatske povrede mozga, vaskularne bolesti, poremećaja zloupotrebe supstance i/ili apstinencijalnog sindroma ili tinitusa) kod subjekta kod koga postoji potreba za tim (npr., subjekta sa Rett-ovim sindromom, sindrom fragilnog X ili Angelman-ovim sindromom).
[0012] U jednom aspektu, obezbeđeno je jedinjenje formule (II):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; gde: Prsten A je supstituisan ili nesupstituisan aril ili heteroaril; R1 je vodonik, ili supstituisan ili nesupstituisan C1-6alkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkenil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkinil, ili supstituisan ili nesupstituisan C3-6karbociklil; svaki od R2a i R2b je nezavisno izabran od vodonika, halogena, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkinila, supstituisanog ili nesupstituisanog C3-6karbociklila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila, –N(R<A>)(R<B>), ili –OR<A2>, gde je svaki od R<A>i R<B>nezavisno vodonik, supstituisan ili nesupstituisan C1-6alkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkenil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkinil, supstituisan ili nesupstituisan C3-6karbociklil, supstituisan ili nesupstituisan heterociklil, supstituisan ili nesupstituisan aril, ili supstituisan ili nesupstituisan heteroaril, ili RA i RB , zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju prsten (npr., heteroaril, heterociklil), ili R2a i R2b, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju prsten; RA2 je vodonik ili supstituisan ili nesupstituisan C1-6alkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkenil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkinil, supstituisan ili nesupstituisan C3-6karbociklil, supstituisan ili nesupstituisan aril, ili supstituisan ili nesupstituisan heteroaril; R3a je vodonik, –N(R<A>)(R<B>), ili –OR<A3>, gde je R<A3>vodonik, supstituisan ili nesupstituisan C1-6alkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkenil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkinil, ili supstituisan ili nesupstituisan C3-6karbociklil, supstituisan ili nesupstituisan aril, supstituisan ili nesupstituisan heteroaril, i R3b je vodonik ili – N(RA)C(O)RA3; ili R3a i R3b su spojeni tako da formiraju okso (=O) grupu; svaki od R4a i R4b je nezavisno izabran od vodonika ili halogena; R5 je vodonik, nesupstituisan C1-6alkil, ili – CH2ORA5, gde je RA5 vodonik, supstituisan ili nesupstituisan C1-6alkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkenil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkinil, ili supstituisan ili nesupstituisan C3-6karbociklil, supstituisan ili nesupstituisan aril, supstituisan ili nesupstituisan heteroaril; R6 je odsutan ili vodonik; i predstavlja jednogubu ili dvogubu vezu, pri čemu kada je jedan od dvoguba veza, drugi je jednoguba veza; i kada je jedan od dvoguba veza, R6 je odsutan.
[0013] Ovde su takođe date farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje prema predmetnom pronalasku i postupci za upotrebu i lečenje, npr., kao što je za indukciju sedacije i/ili anestezije, za lečenje poremećaja povezanog sa CNS-om.
[0014] Steroidi formule (I), njihovi sub-rodovi i njihove farmaceutski prihvatljive soli su zajednički označeni kao "jedinjenja prema predmetnom pronalasku."
[0015] U sledećem aspektu, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema predmetnom pronalasku i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje prema predmetnom pronalasku je obezbeđeno u efikasnoj količini u farmaceutskoj kompoziciji. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje prema predmetnom pronalasku je obezbeđeno u terapeutski efikasnoj količini. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje prema predmetnom pronalasku je obezbeđeno u profilaktički efikasnoj količini.
[0016] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku kao što su ovde opisana, deluju, u određenim primerima izvođenja, kao modulatori GABA, npr., utiču na GABAAreceptor na pozitivan ili negativan način. Kao modulatori ekscitabilnosti centralnog nervnog sistema (CNS), kao što je posredovano preko njihove sposobnosti da moduliraju GABAAreceptor, očekuje se da takva jedinjenja imaju CNS-aktivnost.
[0017] Na taj način, u sledećem aspektu, obezbeđena su gore navedena jedinjenja za upotrebu u postupcima za lečenje poremećaja povezanog sa CNS-om kod subjekta kod koga postoji potreba za tim, koji sadrže primenu na subjekta efikasne količine jedinjenja prema predmetnom pronalasku. U određenim primerima izvođenja, poremećaj povezan sa CNS-om je izabran iz grupe koja se sastoji od poremećaja spavanja, poremećaja raspoloženja, poremećaja iz spektra šizofrenije, konvulzivnog poremećaja, poremećaja pamćenja i/ili kognicije, poremećaja kretanja, poremećaja ličnosti, poremećaja iz spektra autizma, bola, traumatske povrede mozga, vaskularne bolesti, poremećaja zloupotrebe supstance i/ili apstinencijalnog sindroma i tinitusa. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje je primenjeno oralno, subkutano, intravenski ili intramuskularno. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje se primenjuje hronično. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje se primenjuje kontinuirano, npr., preko kontinuirane intravenske infuzije.
[0018] Ostali ciljevi i prednosti će postati očigledni stručnjaku iz date oblasti tehnike iz razmatranja sledećeg Detaljnog opisa, Primera i Patentnih zahteva.
Definicije
Hemijske definicije
[0019] Definicije specifičnih funkcionalnih grupa i hemijskih termina su opisane detaljnije u daljem tekstu. Hemijski elementi su identifikovani u skladu sa periodnim sistemom elemenata, CAS verzija, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., unutrašnja naslovna stranica i specifične funkcionalne grupe su generalno definisane kao što je tu opisano. Dodatno, opšti principi organske hemije, kao i specifične funkcionalne grupe i reaktivnost, su opisani u Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Lar oC k, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; i Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
[0020] Izomeri mogu biti izolovani iz smeša pomoću postupaka poznatih stručnjacima iz date oblasti tehnike, uključujući hiralnu tečnu hromatografiju pod visokim pritiskom (HPLC) i formiranje i kristalizaciju hiralnih soli; ili poželjen soli mogu biti pripremljene pomoću asimetričnih sinteza. Videti, na primer, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Rerastvors (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stere oC hemistry of Carbon Jedinjenjes (McGraw-Hill, NY, 1962); and Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Rerastvors p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, u 1972).
[0021] U kompozicijama obezbeđenim ovde, enantiomerno čisto jedinjenje može biti prisutno sa drugim aktivnim ili neaktivnim sastojcima. Na primer, farmaceutska kompozicija koja sadrži enantiomerno čisto R-jedinjenje može da sadrži, na primer, oko 90% ekscipijensa i oko 10% enantiomerno čistog R-jedinjenja. U određenim primerima izvođenja, enantiomerno čisto R-jedinjenje u takvim kompozicijama može, na primer, da sadrži, najmanje oko 95 težinskih % R-jedinjenja i najviše oko 5 težinskih % S-jedinjenja, prema ukupnoj težini jedinjenja. Na primer, farmaceutska kompozicija koja sadrži enantiomerno čisto S-jedinjenje može da sadrži, na primer, oko 90% ekscipijensa i oko 10% enantiomerno čistog S-jedinjenja. U određenim primerima izvođenja, enantiomerno čisto S-jedinjenje u takvim kompozicijama može, na primer, da sadrži, najmanje oko 95 težinskih % S-jedinjenja i najviše oko 5 težinskih % R-jedinjenja, prema ukupnoj težini jedinjenja. U određenim primerima izvođenja, aktivni sastojak može biti formulisan sa malo ili bez ekscipijensa ili nosača.
[0022] Jedinjenje koje je ovde opisano takođe može da sadrži jednu ili više izotopskim supstitucija. Na primer, H može biti u bilo kom izotopskom obliku, uključujući<1>H,<2>H (D ili deuterijum) i 3H (T ili tricijum); C može biti u bilo kom izotopskom obliku, uključujući<12>C, 13C i 14C; O može biti u bilo kom izotopskom obliku, uključujući<16>O i<18>O; i slično.
[0023] Članovi "a" i "an" (korišćeni na engleskom jeziku) mogu biti ovde korišćeni za označavanje jednog ili više od jednog (tj. najmanje jednog) od gramatičkih objekata tog člana. Na primer, "analog" označava analog ili više od jednog analoga.
[0024] Kada je naveden opseg vrednosti, namera je bila da se obuhvati svaka vrednost i podopseg unutar opsega. Na primer "C1-6alkil" je određen tako da obuhvata, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, i C5-6alkil.
[0025] Sledeći termini su namenjeni tako da imaju značenja predstavljena ovde u daljem tekstu i korisni su u razumevanju opisa i nameravanog obima predmetnog pronalaska.
[0026] "Alkil" označava radikal pravolančane ili granate zasićene ugljovodonične grupe koji ima 1 do 20 atoma ugljenika ("C1-20alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 12 atoma ugljenika ("C1-12alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 8 atoma ugljenika ("C1-8alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 6 atoma ugljenika ("C1-6alkil", takođe označen ovde kao "niži alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 5 atoma ugljenika ("C1-5alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 4 atoma ugljenika ("C1-4alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 3 atoma ugljenika ("C1-3alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 2 atoma ugljenika ("C1-2alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 atom ugljenika ("C1alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika ("C2-6alkil"). Primeri C1-6alkil grupa obuhvataju metil (C1), etil (C2), n-propil (C3), izopropil (C3), n-butil (C4), terc-butil (C4), sek-butil (C4), izo-butil (C4), n-pentil (C5), 3-pentanil (C5), amil (C5), neopentil (C5), 3-metil-2-butanil (C5), tercijarni amil (C5) i n-heksil (C6). Dodatni primeri alkil grupa obuhvataju n-heptil (C7), n-oktil (C8) i slično. Osim ukoliko nije naznačeno drugačije, svaki slučaj alkil grupe je nezavisno izborno supstituisan, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani alkil") ili supstituisan ("supstituisani alkil") sa jednim ili više supstituenata; npr., na primer od 1 do 5 supstituenata, 1 do 3 supstituenta ili 1 supstituentom.
U određenim primerima izvođenja, alkil grupa je nesupstituisani C1-10alkil (npr., -CH3). U određenim primerima izvođenja, alkil grupa je supstituisani C1-10alkil. Uobičajene skraćenice za alkil obuhvataju Me(-CH3), Et(-CH2CH3), iPr(-CH(CH3)2), nPr(-CH2CH2CH3), n-Bu(-CH2CH2CH2CH3) ili i-Bu(-CH2CH(CH3)2).
[0027] "Alkenil" označava radikal pravolančane ili granate ugljovodonične grupe koja ima od 2 do 20 atoma ugljenika, jednu ili više ugljenik-ugljenik dvogubih veza, i nema trogube veze ("C2-20alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 10 atoma ugljenika (“C2–10alkenil”). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 8 atoma ugljenika (“C2–8alkenil”). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika (“C2–6alkenil”). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 5 atoma ugljenika (“C2–5alkenil”). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 4 atoma ugljenika (“C2–4alkenil”). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 3 atoma ugljenika (“C2–3alkenil”). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 atoma ugljenika (“C2alkenil”). Jedna ili više ugljenik–ugljenik dvogubih veza može biti unutrašnja (kao što je u 2– butenilu) ili terminalna (kao što je u 1–butenilu). Primeri C2–4alkenil grupa obuhvataju etenil (C2), 1–propenil (C3), 2–propenil (C3), 1–butenil (C4), 2–butenil (C4), butadienil (C4) i slično. Primeri C2–6alkenil grupa obuhvataju gore navedene C2–4alkenil grupe kao i pentenil (C5), pentadienil (C5), heksenil (C6) i slično. Dodatni primeri alkenila obuhvataju heptenil (C7), oktenil (C8), oktatrienil (C8) i slično. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki slučaj alkenil grupe je nezavisno izborno supstituisan, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani alkenil") ili supstituisan ("supstituisani alkenil") sa jednom ili više supstituenata npr., na primer od 1 do 5 supstituenata, 1 do 3 supstituenta ili 1 supstituent. U određenim primerima izvođenja, alkenil grupa je nesupstituisani C2-10alkenil. U određenim primerima izvođenja, alkenil grupa je supstituisani C2-10alkenil.
[0028] "Alkinil" označava radikal pravolančane ili granate ugljovodonične grupe koja ima od 2 do 20 atoma ugljenika, jednu ili više ugljenik-ugljenik trogubih veza, i izborno jednu ili više dvogubih veza (“C2–20alkinil”). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 10 atoma ugljenika (“C2–10alkinil”). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 8 atoma ugljenika (“C2–8alkinil”). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika (“C2–6alkinil”). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 5 atoma ugljenika (“C2–5alkinil”). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 4 atoma ugljenika (“C2–4alkinil”). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 3 atoma ugljenika (“C2–3alkinil”). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 atoma ugljenika (“C2alkinil”). Jedna ili više ugljenik–ugljenik trogubih veza može biti unutrašnja (kao što je u 2–butinilu) ili terminalna (kao što je u 1–butinilu). Primeri alkinil grupa obuhvataju, bez ograničenja, etinil (C2), 1–propinil (C3), 2–propinil (C3), 1–butinil (C4), 2–butinil (C4), i slično. Primeri alkenil grupa obuhvataju gore navedene alkinil grupe kao i pentinil (C5), heksinil (C6) i slično. Dodatni primeri alkinila obuhvataju heptinil (C7), oktinil (C8) i slično. Osim ukoliko je drugačije naznačeno, svaki slučaj alkinil grupe je nezavisno izborno supstituisan, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani alkinil") ili supstituisan ("supstituisani alkinil") sa jednim ili više supstituenata; npr., na primer od 1 do 5 supstituenata, 1 do 3 supstituenta, ili 1 supstituentom. U određenim primerima izvođenja, alkinil grupa je nesupstituisani C2-10alkinil. U određenim primerima izvođenja, alkinil grupa je supstituisani C2-10alkinil.
[0029] "Aril" označava radikal monocikličnog ili policikličnog (npr., bicikličnog ili tricikličnog) 4n+2 aromatičnog sistema prstena (npr., koji ima 6, 10 ili 14 π elektrona zajedničkih u cikličnom nizu) koji ima 6-14 atoma ugljenika u prstenu i nula heteroatoma obezbeđenih u aromatičnom sistemu prstena ("C6-14aril"). U nekim primerima izvođenja, aril grupa ima šest atoma ugljenika u prstenu ("C6aril"; npr., fenil). U nekim primerima izvođenja, aril grupa ima deset atoma ugljenika u prstenu ("C10aril"; npr., naftil kao što je 1-naftil i 2-naftil). U nekim primerima izvođenja, aril grupa ima četrnaest atoma ugljenika u prstenu ("C14aril"; npr., antracil). "Aril" takođe obuhvata sisteme prstena u kojima je aril prsten, kao što je definisan u prethodnom tekstu, fuzionisan sa jednom ili više karbociklil ili heterociklil grupa, gde je radikal ili tačka vezivanja na aril prstenu, i u takvim slučajevima, broj atoma ugljenika nastavlja da označava broj atoma ugljenika u aril sistemu prstena. Aril grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na, fenil, naftil, indenil i tetrahidronaftil. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki slučaj aril grupe je nezavisno izborno supstituisan, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani aril") ili supstituisan ("supstituisani aril") sa jednim ili više supstituenata. U određenim primerima izvođenja, aril grupa je nesupstituisani C6-14aril. U određenim primerima izvođenja, aril grupa je supstituisani C6-14aril.
[0030] U određenim primerima izvođenja, aril grupa je supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo, C1-C8alkila, C1-C8haloalkila, cijano, hidroksi, C1-C8alkoksi i amino.
[0031] Primeri reprezentativnih supstituisanih arila obuhvataju sledeće
1
gde jedan od R56 i R57 može biti vodonik i najmanje jedan od R<56>i R<57>je svaki nezavisno izabran od C1-C8alkila, C1-C8haloalkila, 4-10 –članog heterociklila, alkanoila, C1-C8alkoksi, heteroariloksi, alkilamino, arilamino, heteroarilamino, NR58COR59, NR51SOR59NR58SO2R59, COOalkila, COOarila, CONR58R59, CONR58OR59, NR58R59, SO2NR58R59, S-alkila, SOalkila, SO2alkila, S-arila, SOaril, SO2aril; ili R56 i R57 mogu biti spojeni tako da formiraju ciklični prsten (zasićen ili nezasićen) od 5 do 8 atoma, koji izborno sadrže jedan ili više heteroatoma izabranih iz grupe N, O ili S. R<60>i R<61>su nezavisno vodonik, C1-C8alkil, C1-C4haloalkil, C3-C10cikloalkil, 4-10 –člani heterociklil, C6-C10aril, supstituisani C6-C10aril, 5-10 –člani heteroaril ili supstituisani 5-10 –člani heteroaril.
[0032] Ostale reprezentativne aril grupe koje imaju fuzionisanu heterociklil grupu obuhvataju sledeće:
gde je svaki W izabran od C(R66)2, NR66, O i S; i svaki Y je izabran od karbonila, NR66, O i S; i
R66 je nezavisno vodonik, C1-C8alkil, C3-C10cikloalkil, 4-10 –člani heterociklil, C6-C10aril i 5-10 –člani heteroaril.
[0033] "Halo" ili "halogen," nezavisno ili kao deo drugog supstituenta, označavaju, osim ukoliko je drugačije navedeno, atom fluora (F), hlora (Cl), broma (Br) ili joda (I). Termin "halogenid" sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta, označava atom fluorida, hlorida, bromida ili jodida. U određenim primerima izvođenja, halo grupa je fluor ili hlor.
[0034] "Haloalkil" i "haloalkoksi" mogu da obuhvataju alkil i alkoksi strukture koje su supstituisane sa jednom ili više halo grupa ili sa njihovim kombinacijama. Na primer, termini "fluoroalkil" i "fluoroalkoksi" obuhvataju haloalkil i haloalkoksi grupe, respektivno, u kojima je halo fluor.
[0035] "Heteroaril" označava radikal 5-10 –cikličnog monocikličnog ili bicikličnog 4n+2 aromatičnog sistema prstena (npr., koji ima 6 ili 10 π elektrona zajedničkih u cikličnom nizu) koji ima atome ugljenike u prstenu i 1-4 heteroatoma obezbeđene u aromatičnom sistemu prstena, gde je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora ("5-10 člani heteroaril"). U heteroaril grupama koje sadrže jedan ili više atoma azota, tačka vezivanja može biti atom ugljenika ili azota, kako valenca dozvoljava. Heteroaril biciklični sistem prstena može da obuhvata jedan ili više heteroatoma u jednom ili oba prstena. "Heteroaril" obuhvata sisteme prstena gde je heteroaril prsten, kao što je definisan u prethodnom tekstu, fuzionisan sa jednom ili više karbociklil ili heterociklil grupa gde je tačka vezivanja na heteroaril prstenu, i u takvim slučajevima, broj članova prstena nastavlja da označava broj članova prstena u heteroaril sistemu prstena. "Heteroaril" takođe obuhvata sisteme prstena gde je heteroaril prsten, kao što je definisan u prethodnom tekstu, fuzionisan sa jednom ili više aril grupa gde je tačka vezivanja na aril ili heteroaril prstenu, i u takvim slučajevima, broj članova prstena označava broj članova prstena u fuzionisanom sistemu prstena (aril/heteroaril). Biciklične heteroaril grupe u kojima jedan prsten ne sadrži heteroatom (npr., indolil, hinolinil, karbazolil i slično) tačka vezivanja može biti na bilo kom prstenu, tj., na prstenu koji nosi heteroatom (npr., 2-indolil) ili prstenu koji ne sadrži heteroatom (npr., 5-indolil).
[0036] U nekim primerima izvođenja, heteroaril grupa je 5-10 –člani aromatični sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu obezbeđene u aromatičnom sistemu prstenu, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora ("5-10 –člani heteroaril"). U nekim primerima izvođenja, heteroaril grupa je 5-8 –člani aromatični sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu obezbeđene u aromatičnom sistemu prstena, gde je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora ("5-8 –člani heteroaril"). U nekim primerima izvođenja, heteroaril grupa je 5-6 člani aromatični sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu obezbeđene u aromatičnom sistemu prstena, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora ("5-6 –člani heteroaril"). U nekim primerima izvođenja, 5-6 –člani heteroaril ima 1-3 heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora. U nekim primerima izvođenja, 5-6 -člani heteroaril ima 1-2 heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora. U nekim primerima izvođenja, 5-6 -člani heteroaril ima 1 heteroatom prstena izabran od azota, kiseonika i sumpora. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki slučaj heteroaril grupe je nezavisno izborno supstituisan, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani heteroaril") ili supstituisan ("supstituisani heteroaril") sa jednim ili više supstituenata. U određenim primerima izvođenja, heteroaril grupa je nesupstituisani 5-14 -člani heteroaril. U određenim primerima izvođenja, heteroaril grupa je supstituisani 5-14 -člani heteroaril.
[0037] Primeri 5-članih heteroaril grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, pirolil, furanil i tiofenil. Primeri 5-članih heteroaril grupa koje sadrže dva heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil i izotiazolil. Primeri 5-članih heteroaril grupa koje sadrže tri heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, triazolil, oksadiazolil i tiadiazolil. Primeri 5-članih heteroaril grupa koje sadrže četiri heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, tetrazolil. Primeri 6-članih heteroaril grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, piridinil. Primeri 6-članih heteroaril grupa koje sadrže dva heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, piridazinil, pirimidinil i pirazinil. Primeri 6-članih heteroaril grupa koje sadrže tri ili četiri heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, triazinil i tetrazinil, respektivno. Primeri 7-članih heteroaril grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, azepinil, oksepinil i tiepinil. Primeri 5,6-bicikličnih heteroaril grupa obuhvataju, bez ograničenja, indolil, izoindolil, indazolil, benzotriazolil, benzotiofenil, izobenzotiofenil, benzofuranil, benzoizofuranil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzoksadiazolil, benztiazolil, benzizotiazolil, benztiadiazolil, indolizinil i purinil. Primeri 6,6-bicikličnih heteroaril grupa obuhvataju, bez ograničenja, naftiridinil, pteridinil, hinolinil, izohinolinil, cinolinil, hinoksalinil, ftalazinil i hinazolinil.
[0038] Primeri reprezentativnih heteroarila obuhvataju sledeće formule:
gde je svaki Y izabran od karbonila, N, NR65, O i S; i R65 je nezavisno vodonik, C1-C8alkil, C3-C10cikloalkil, 4-10 -člani heterociklil, C6-C10aril i 5-10 -člani heteroaril.
[0039] "Karbociklil" ili "karbociklik" označava radikal nearomatične ciklične ugljovodonične grupe koja ima od 3 do 10 atoma ugljenika u prstenu ("C3-10karbociklil") i nula heteroatoma u nearomatičnom sistemu prstena. U nekim primerima izvođenja, karbociklil grupa ima 3 do 8 atoma ugljenika u prstenu ("C3-8karbociklil"). U nekim primerima izvođenja, karbociklil grupa ima 3 do 6 atoma ugljenika u prstenu ("C3-6karbociklil"). U nekim primerima izvođenja, karbociklil grupa ima 3 do 6 atoma ugljenika u prstenu ("C3-6karbociklil"). U nekim primerima izvođenja, karbociklil grupa ima 5 do 10 atoma ugljenika u prstenu ("C5-10
1
karbociklil"). Primeri C3-6karbociklil grupa obuhvataju, bez ograničenja, ciklopropil (C3), ciklopropenil (C3), ciklobutil (C4), ciklobutenil (C4), ciklopentil (C5), ciklopentenil (C5), cikloheksil (C6), cikloheksenil (C6), cikloheksadienil (C6) i slično. Primeri C3-8karbociklil grupa obuhvataju, bez ograničenja, gore navedene C3-6karbociklil grupe kao i cikloheptil (C7), cikloheptenil (C7), cikloheptadienil (C7), cikloheptatrienil (C7), ciklooktil (C8), ciklooktenil (C8), biciklo[2.2.1]heptanil (C7), biciklo[2.2.2]oktanil (C8) i slično. Primeri C3-10karbociklil grupa obuhvataju, bez ograničenja, gore navedene C3-8karbociklil grupe kao i ciklononil (C9), ciklononenil (C9), ciklodecil (C10), ciklodecenil (C10), oktahidro-1H-indenil (C9), dekahidronaftalenil (C10), spiro[4.5]dekanil (C10) i slično. Kako gore navedeni primeri ilustruju, u određenim primerima izvođenja, karbociklil grupa je monociklična ("monociklični karbociklil") ili sadrži fuzionisani, premošćeni ili spiro sistem prstena kao što je biciklični sistem ("biciklični karbociklil") i može biti zasićena ili može biti delimično nezasićena. "Karbociklil" takođe obuhvata sisteme prstena gde je karbociklil prsten, kao što je definisan u prethodnom tekstu, fuzionisan sa jednom ili više aril ili heteroaril grupa gde je tačka vezivanja na karbociklil prstenu, i u takvim slučajevima, broj ugljenika nastavlja da označava broj ugljenika u karbocikličnom sistemu prstena. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki slučaj karbociklil grupe je nezavisno izborno supstituisan, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani karbociklil") ili supstituisan ("supstituisani karbociklil") sa jednim ili više supstituenata. U određenim primerima izvođenja, karbociklil grupa je nesupstituisani C3-10karbociklil. U određenim primerima izvođenja, karbociklil grupa je supstituisani C3-10karbociklil.
[0040] U nekim primerima izvođenja, "karbociklil" je monociklična, zasićena karbociklil grupa koja ima od 3 do 10 atoma ugljenika u prstenu ("C3-10cikloalkil"). U nekim primerima izvođenja, cikloalkil grupa ima 3 do 8 atoma ugljenika u prstenu ("C3-8cikloalkil"). U nekim primerima izvođenja, cikloalkil grupa ima 3 do 6 atoma ugljenika u prstenu ("C3-6cikloalkil"). U nekim primerima izvođenja, cikloalkil grupa ima 5 do 6 atoma ugljenika u prstenu ("C5-6cikloalkil"). U nekim primerima izvođenja, cikloalkil grupa ima 5 do 10 atoma ugljenika u prstenu ("C5-10cikloalkil"). Primeri C5-6cikloalkil grupa obuhvataju ciklopentil (C5) i cikloheksil (C5). Primeri C3-6cikloalkil grupa obuhvataju gore navedene C5-6cikloalkil grupe kao i ciklopropil (C3) i ciklobutil (C4). Primeri C3-8cikloalkil grupa obuhvataju gore navedene C3-6cikloalkil grupe kao i cikloheptil (C7) i ciklooktil (C8). Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki slučaj cikloalkil grupe je nezavisno nesupstituisan ("nesupstituisani cikloalkil") ili supstituisan ("supstituisani cikloalkil") sa jednim ili više supstituenata. U određenim primerima izvođenja, cikloalkil grupa je nesupstituisani C3-10cikloalkil. U određenim primerima izvođenja, cikloalkil grupa je supstituisani C3-10cikloalkil.
[0041] "Heterociklil" ili "heterociklik" označava radikal 3- do 10-članog nearomatičnog sistema prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1 do 4 heteroatoma u prstenu, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika, sumpora, bora, fosfora i silicijuma ("3-10 -člani heterociklil"). U heterociklil grupama koje sadrže jedan ili više atoma azota, tačka vezivanja može biti atom ugljenika ili azota, kako dozvoljava valenca. Heterociklil grupa može biti monociklična ("monociklični heterociklil") ili fuzionisani, premošćeni ili spiro sistem prstena kao što je biciklični sistem ("biciklični heterociklil"), i može biti zasićen ili može biti delimično nezasićen. Heterociklil biciklični sistemi prstena mogu da obuhvataju jedan ili više heteroatoma u jednom ili oba prstena. "Heterociklil" takođe obuhvata sisteme prstena u kojima je heterociklil prsten, kao što je definisan u prethodnom tekstu, fuzionisan sa jednom ili više karbociklil grupa gde je tačka vezivanja na karbociklil ili heterociklil prstenu, ili sisteme prstena u kojima je heterociklil prsten, kao što je definisan u prethodnom tekstu, fuzionisan sa jednom ili više aril ili heteroaril grupa, gde je tačka vezivanja na heterociklil prstenu, i u takvim slučajevima, broj članova prstena nastavlja da označava broj članova prstena u heterociklil sistemu prstena. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki slučaj heterociklila je nezavisno izborno supstituisan, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani heterociklil") ili supstituisan ("supstituisani heterociklil") sa jednim ili više supstituenata. U određenim primerima izvođenja, heterociklil grupa je nesupstituisani 3-10 -člani heterociklil. U određenim primerima izvođenja, heterociklil grupa je supstituisani 3-10 -člani heterociklil.
[0042] U nekim primerima izvođenja, heterociklil grupa je 5-10 -člani nearomatičan sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika, sumpora, bora, fosfora i silicijuma ("5-10 -člani heterociklil"). U nekim primerima izvođenja, heterociklil grupa je 5-8 -člani nearomatični sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora ("5-8 -člani heterociklil"). U nekim primerima izvođenja, heterociklil grupa je 5-6 -člani nearomatični sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora ("5-6 -člani heterociklil"). U nekim primerima izvođenja, 5-6 -člani heterociklil ima 1-3 heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora. U nekim primerima izvođenja, 5-6 -člani heterociklil ima 1-2 heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora. U nekim primerima izvođenja, 5-6 -člani heterociklil ima jedan heteroatom u prstenu izabran od azota, kiseonika i sumpora.
1
[0043] Primeri 3-članih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, azirdinil, oksiranil, tiorenil. Primeri 4-članih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, azetidinil, oksetanil i tietanil. Primeri 5-članih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidrotiofenil, dihidrotiofenil, pirolidinil, dihidropirolil i pirolil-2,5-dion. Primeri 5-članih heterociklil grupa koje sadrže dva heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, dioksolanil, oksasulfuranil, disulfuranil i oksazolidin-2-on. Primeri 5-članih heterociklil grupa koje sadrže tri heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, triazolinil, oksadiazolinil i tiadiazolinil. Primeri 6-članih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, piperidinil, tetrahidropiranil, dihidropiridinil i tianil. Primeri 6-članih heterociklil grupa koje sadrže dva heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, piperazinil, morfolinil, ditianil, dioksanil. Primeri 6-članih heterociklil grupa koje sadrže dva heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, triazinanil. Primeri 7-članih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, azepanil, oksepanil i tiepanil. Primeri 8-članih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, azokanil, oksekanil i tiokanil. Primeri 5-članih heterociklil grupa fuzionisanih za C6aril prsten (takođe označen ovde kao 5,6-bicikličan heterocikličan prsten) obuhvataju, bez ograničenja, indolinil, izoindolinil, dihidrobenzofuranil, dihidrobenzotienil, benzoksazolinonil i slično. Primeri 6-članih heterociklil grupa fuzionisanih za aril prsten (takođe označen ovde kao 6,6-biciklični heterociklični prsten) obuhvataju, bez ograničenja, tetrahidrohinolinil, tetrahidroizohinolinil i slično.
[0044] Posebni primeri heterociklil grupa su prikazani u sledećim ilustrativnim primerima:
gde je svaki W izabran od CR67, C(R67) 67, O i S; i svaki Y je izabran od NR67
2, NR , O i S; i R67 je nezavisno vodonik, C1-C8alkil, C3-C10cikloalkil, 4-10 -člani heterociklil, C6-C10aril i
1
5-10 -člani heteroaril. Ovi heterociklil prstenovi mogu biti izborno supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od acila, acilamino, aciloksi, alkoksi, alkoksikarbonil, alkoksikarbonilamino, amino, supstituisanog amino, aminokarbonila (npr., amido), aminokarbonilamino, aminosulfonila, sulfonilamino, arila, ariloksi, azido, karboksila, cijano, cikloalkila, halogena, hidroksi, keto, nitro, tiola, -S-alkila, -S-arila, -S(O)-alkila, -S(O)-arila, -S(O)2-alkila i -S(O)2-arila. Supstituišuće grupe obuhvataju karbonil ili tiokarbonil koje obezbeđuju, na primer, derivate laktama i uR<ee>.
[0045] "Acil" označava radikal -C(O)R<20>, gde R<20>je vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, kao što je ovde definisan. "Alkanoil" je acil grupa u kojoj je R20 grupa osim vodonika. Reprezentativne acil grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na, formil (-CHO), acetil (-C(=O)CH3), cikloheksilkarbonil, cikloheksilmetilkarbonil, benzoil (-C(=O)Ph), benzilkarbonil (-C(=O)CH2Pb), -C(O)-C1-C8alkil, -C(O)-(CH2)t(C6-C10aril), -C(O)-(CH2)t(5-10 -člani heteroaril), -C(O)-(CH2)t(C3-C10cikloalkil) i -C(O)-(CH2)t(4-10 -člani heterociklil), gde je t ceo broj od 0 do 4. U određenim primerima izvođenja, R<21>je C1-C8alkil, supstituisan sa halo ili hidroksi; ili C3-C10cikloalkil, 4-10 -člani heterociklil, C6-C10aril, arilalkil, 5-10 -člani heteroaril ili heteroarilalkil, od kojih je svaki supstituisan sa nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4alkoksi, nesupstituisanim C1-C4haloalkilom, nesupstituisanim C1-C4hidroksialkilom ili nesupstituisanim C1-C4haloalkoksi ili hidroksi.
[0046] "Acilamino" označava radikal -NR<22>C(O)R<23>, gde je svaki slučaj R<22>i R<23>je nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, kao što su ovde definisani, ili R<22>je amino zaštitna grupa. Primeri "acilamino" grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, formilamino, acetilamino, cikloheksilkarbonilamino, cikloheksilmetil-karbonilamino, benzoilamino i benzilkarbonilamino. Posebni primeri "acilamino" grupa su -NR24C(O)-C1-C8alkil, -NR4C(O)-(CH2)t(C6-C10aril), -NR24C(O)-(CH2)t(5-10 -člani heteroaril), -NR24C(O)-(CH2)t(C3-C10cikloalkil) i -NR24C(O)-(CH2)t(4-10 -člani heterociklil), gde je t ceo broj od 0 do 4, i svaki R24 nezavisno predstavlja vodonik ili C1-C8alkil. U određenim primerima izvođenja, R<25>je H, C1–C8alkil, supstituisan sa halo ili hidroksi; C3–C10cikloalkil, 4–10 -člani heterociklil, C6–C10aril, arilalkil, 5–10 -člani heteroaril ili heteroarilalkil, od kojih je
1
svaki supstituisan sa nesupstituisanim C1–C4alkil, halo, nesupstituisanim C1–C4alkoksi, nesupstituisanim C1–C4haloalkil, nesupstituisanim C1–C4hidroksialkil ili nesupstituisanim C1–C4haloalkoksi ili hidroksi; i R26 je H, C1–C8alkil, supstituisan sa halo ili hidroksi; C3–C10cikloalkil, 4–10–člani heterociklil, C6–C10aril, arilalkil, 5–10–člani heteroaril ili heteroarilalkil, od kojih je svaki supstituisan sa nesupstituisanim C1–C4alkil, halo, nesupstituisanim C1–C4alkoksi, nesupstituisanim C1–C4haloalkil, nesupstituisanim C1–C4hidroksialkil ili nesupstituisanim C1–C4haloalkoksi ili hidroksi; uz uslov da je najmanje jedan od R25 i R26 različit od H.
[0047] "Aciloksi" označava radikal - OC (O)R<27>, gde je R<27>vodonik, supstituisan ili nesupstituisan alkil, supstituisan ili nesupstituisan alkenil, supstituisan ili nesupstituisan alkinil, supstituisan ili nesupstituisan karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili supstituisan ili nesupstituisan heteroaril, kao što su ovde definisani. Reprezentativni primeri obuhvataju, ali bez ograničenja na, formil, acetil, cikloheksilkarbonil, cikloheksilmetilkarbonil, benzoil i benzilkarbonil. U određenim primerima izvođenja, R<28>je C1-C8alkil, supstituisan sa halo ili hidroksi; C3-C10cikloalkil, 4-10 -člani heterociklil, C6-C10aril, arilalkil, 5-10 -člani heteroaril ili heteroarilalkil, od kojih je svaki supstituisan sa nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4alkoksi, nesupstituisanim C1-C4haloalkilom, nesupstituisanim C1-C4hidroksialkilom ili nesupstituisanim C1-C4haloalkoksi ili hidroksi.
[0048] "Alkoksi" označava grupu -OR<29>gde je R<29>supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili supstituisani ili nesupstituisani heteroaril. Posebne alkoksi grupe su metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, terc-butoksi, sek-butoksi, n-pentoksi, nheksoksi i 1,2-dimetilbutoksi. Posebne alkoksi grupe su niži alkoksi, tj. sa između 1 i 6 atoma ugljenika. Dodatne posebne alkoksi grupe imaju između 1 i 4 atoma ugljenika.
[0049] U određenim primerima izvođenja, R<29>je grupa koja ima 1 ili više supstituenata, na primer od 1 do 5 supstituenata i naročito od 1 do 3 supstituenta, naročito 1 supstituent, izabran iz grupe koja se sastoji od amino, supstituisanog amino, C6-C10aril, ariloksi, karboksila, cijano, C3-C10cikloalkila, 4-10 -članog heterociklila, halogena, 5-10 -članog heteroarila, hidroksi, nitro, tioalkoksi, tioariloksi, tiola, alkil-S(O)-, aril-S(O)-, alkil-S(O)2- i aril-S(O)2-. Primeri „supstituisanih alkoksi“ grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, -O-(CH2)t(C6-C10aril), -O-(CH2)t(5-10 -člani heteroaril), -O-(CH2)t(C3-C10cikloalkil) i -O-(CH2)t(4-10 -člani heterociklil), gde je t ceo broj od 0 do 4 i bilo koje prisutne aril, heteroaril,
1
cikloalkil ili heterociklil grupe, mogu same po sebi da budu supstituisane sa nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4alkoksi, nesupstituisanim C1-C4haloalkilom, nesupstituisanim C1-C4hidroksialkilom ili nesupstituisanim C1-C4haloalkoksi ili hidroksi. Posebni primeri ’supstituisanih alkoksi’ grupa su - OC F3, - OC H2CF3, - OC H2Ph, - OC H2-ciklopropil,- OC H2CH2OH i - OC H2CH2NMe2.
[0050] "Amino" označava radikal -NH2.
[0051] "Supstituisani amino" označava amino grupu formule -N(R<38>)2, gde R38 je vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril ili amino zaštitna grupa, gde najmanje jedan od R<38>nije vodonik. U određenim primerima izvođenja, svaki R<38>je nezavisno izabran od vodonika, C1-C8alkila, C3-C8alkenila, C3-C8alkinila, C6-C10arila, 5-10 -članog heteroarila, 4-10 -članog heterociklila ili C3-C10cikloalkila; ili C1-C8alkila, supstituisanog sa halo ili hidroksi; C3-C8alkenila, supstituisanog sa halo ili hidroksi; C3-C8alkinila, supstituisanog sa halo ili hidroksi, ili -(CH2)t(C6-C10aril), -(CH2)t(5-10 -člani heteroaril), -(CH2)t(C3-C10cikloalkil) ili -(CH2)t(4-10 -člani heterociklil), gde je t ceo broj između 0 i 8, od kojih je svaki supstituisan sa nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4alkoksi, nesupstituisanim C1-C4haloalkilom, nesupstituisanim C1-C4hidroksialkilom ili nesupstituisanim C1-C4haloalkoksi ili hidroksi; ili obe R38 grupe su spojene tako da formiraju alkilen grupu.
[0052] Primeri "supstituisanih amino" grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, -NR<39>-C1-C8alkil, -NR39-(CH2)t(C6-C10aril), -NR39-(CH 39
2)t(5-10 -člani heteroaril), -NR -(CH2)t(C3-C10cikloalkil) i -NR39-(CH2)t(4-10 -člani heterociklil), gde je t ceo broj od 0 do 4, na primer 1 ili 2, svaki R39 nezavisno predstavlja H ili C1-C8alkil; i bilo koje prisutne alkil grupe, mogu same po sebi da budu supstituisane sa halo, supstituisanim ili nesupstituisanim amino ili hidroksi; i bilo koje prisutne aril, heteroaril, cikloalkil ili heterociklil grupe, mogu same po sebi biti supstituisane sa nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4alkoksi, nesupstituisanim C1-C4haloalkilom, nesupstituisanim C1-C4hidroksialkilom ili nesupstituisanim C1-C4haloalkoksi ili hidroksi. Za izbegavanje sumnje termin ’supstituisani amino’ obuhvata grupe alkilamino, supstituisani alkilamino, alkilarilamino, supstituisani alkilarilamino, arilamino, supstituisani arilamino, dialkilamino i supstituisani dialkilamino kao što je definisan u daljem tekstu. Supstituisani amino obuhvata monosupstituisane amino i disupstituisane amino grupe.
[0053] "Azido" označava radikal -N3.
1
[0054] "Karbamoil" ili "amido" označava radikal -C(O)NH2.
[0055] "Supstituisani karbamoil" ili "supstituisani amido" označava radikal -C(O)N(R<62>)2gde je svaki R62 nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril ili amino zaštitna grupa, gde najmanje jedan od R<62>nije vodonik. U određenim primerima izvođenja, R<62>je izabran od H, C1-C8alkila, C3-C10cikloalkila, 4-10 -članog heterociklila, C6-C10arila i 5-10 -članog heteroarila; ili C1–C8alkil supstituisan sa halo ili hidroksi; ili C3–C10cikloalkil, 4–10-člani heterociklil, C6–C10aril, ili 5–10-člani heteroaril, od kojih je svaki supstituisan sa nesuptituisanim C1–C4alkil, halo, nesupstituisanim C1–C4alkoksi, nesupstituisanim C1–C4haloalkil, nesupstituisanim C1–C4hidroksialkil, ili nesupstituisanim C1–C4haloalkoksi ili hidroksi; uz uslov da je najmanje jedan R62 različit od H.
[0056] "Karboksi" označava radikal -C(O)OH.
[0057] "Cijano" označava radikal -CN.
[0058] "Hidroksi" označava radikal -OH.
[0059] "Nitro" označava radikal -NO2.
[0060] "Etenil" označava supstituisan ili nesupstituisan -(C=C)-. "Etilen" označava supstituisan ili nesupstituisan -(CC)-. "Etinil" označava -(C=C)-.
[0061] "Heterociklična grupa koja sadrži azot" označava 4- do 7- -članu nearomatičnu cikličnu grupu koja sadrži najmanje jedan atom azota, na primer, ali bez ograničenja, morfolin, piperidin (npr. 2-piperidinil, 3-piperidinil i 4-piperidinil), pirolidin (npr. 2-pirolidinil i 3- pirolidinil), azetidin, pirolidon, imidazolin, imidazolidinon, 2-pirazolin, pirazolidin, piperazin i N-alkil piperazini kao što je N-metil piperazin. Posebni primeri obuhvataju azetidin, piperidon i piperazon.
[0062] Alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril grupe, kao što su ovde definisane, su izborno supstituisane (npr., "supstituisana" ili "nesupstituisana" alkil, "supstituisana" ili "nesupstituisana" alkenil, "supstituisana" ili "nesupstituisana" alkinil, "supstituisana" ili "nesupstituisana" karbociklil, "supstituisana" ili "nesupstituisana" heterociklil, "supstituisana" ili "nesupstituisana" aril ili "supstituisana" ili "nesupstituisana" heteroaril grupa). Uopšteno, termin "supstituisan", bez obzira na to da li mu prethodi termin "izborno" ili ne, označava da je najmanje jedan vodonik prisutan na grupi (npr., atom ugljenika ili azota) zamenjen dozvoljenim supstituentom, npr., supstituent koji posle supstitucije rezultuje u stabilnom jedinjenju, npr., jedinjenju koje spontano ne biva
2
podvrgnuto transformaciji kao što je pomoću rearanžmana, ciklizacije, eliminacije ili druge reakcije. Osim ukoliko nije naznačeno drugačije, "supstituisana" grupa ima supstituent na jednom ili više položaja grupe koji se mogu supstituisati, i kada je više od jednog položaja u bilo kojoj datoj strukturi supstituisano, supstituent je isti ili različit na svakom položaju. Termin "supstituisan" se razume tako da obuhvata supstituciju sa svim dozvoljenim supstituentima organskih jedinjenja, bilo kojim supstituentima koji su ovde opisani koja rezultuje u formiranju stabilnog jedinjenja. Predmetni pronalazak razmatra bilo koju i sve kombinacije u cilju dobijanja stabilnog jedinjenja. Predmetni pronalazak razmatra bilo koju i sve takve kombinacije u cilju dobijanja stabilnog jedinjenja. Za svrhe ovog pronalaska, heteroatomi kao što je azot mogu imati supstituente vodonika i/ili bilo koji pogodan supstituent kao što je ovde opisan koji zadovoljava valence heteroatoma i rezultuje u formiranju stabilne grupe.
[0063] Primeri supstituenata ugljenikovog atoma obuhvataju, ali bez ograničenja na, halogen,
P(RCC)3, –OP(RCC)2, –OP(RCC)3, –B(Raa)2, –B(ORCC)2, –BRaa(ORCC), C1–10alkil, C1–10perhaloalkil, C2–10alkenil, C2–10alkinil, C3–10karbociklil, 3–14-člani heterociklil, C6–14aril i 5–14 -člani heteroaril, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 Rdd grupa;
svaki slučaj R<aa>je, nezavisno, izabran od sledećih: C1–10alkil, C1–10perhaloalkil, C2–10alkenil, C2–10alkinil, C3–10karbociklil, 3–14 -člani heterociklil, C6–14aril i 5–14 -člani heteroaril ili dve Raa grupe su spojene tako da formira 3–14 -člani heterociklil ili 5–14 -člani heteroaril prsten, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 Rdd grupa;
svaki slučaj R<bb>je, nezavisno, izabran od sledećih: vodonik, –OH, –OR<aa>, –N(RCC)2, –CN, – C(=O)Raa, –C(=O)N(RCC)2, –CO2Raa, –SO2Raa, –C(=NRCC)OR<aa>, –C(=NRCC)N(RCC)2, – SO2N(RCC)2, –SO2RCC, –SO2ORCC, –SORaa, –C(=S)N(RCC)2, –C(=O)SRCC, – C(=S)SRCC, –P(=O)2Raa, –P(=O)(R<aa>)2, –P(=O)2N(RCC)2, –P(=O)(NRCC)2, C1–10alkil, C1–
10perhaloalkil, C2–10alkenil, C2–10alkinil, C3–10karbociklil, 3–14 -člani heterociklil, C6–14aril i 5–14 -člani heteroaril ili dve R<bb>grupe su spojene tako da formiraju 3–14 -člani heterociklil ili 5–14 -člani heteroaril prsten, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 Rdd grupa;
svaki slučaj RCC je, nezavisno, izabran od sledećih: vodonik, C1–10alkil, C1–10perhaloalkil, C2–10alkenil, C2–10alkinil, C3–10karbociklil, 3–14 -člani heterociklil, C6–14aril i 5–14-člani heteroaril, ili dve RCC grupe su spojene tako da formiraju 3–14-člani heterociklil ili 5–14-člani heteroaril prsten, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 Rdd grupa;
svaki slučaj R<dd>je, nezavisno, izabran od sledećih: halogen, –CN, –NO2, –N3, –SO2H, – SO3H, –OH, –ORee, –ON(R<ff>)2, –N(Rff) f
2, –N(Rf )
3X– , –N(OR<ee>)R<ff>, –SH, –SR<ee>, –SSR<ee>, – C(=O)Ree, –CO e
2H, –CO2Ree, – OC (=O)R<ee>, – OC O2Re , –C(=O)N(R<ff>)2, – OC (=O)N(Rff)2, –NR<ff>C(=O)R<ee>, –NR<ff>CO2Ree, –NR<ff>C(=O)N(R<ff>) f
2, –C(=NRf )ORee, – OC (=NR<ff>)R<ee>, – OC (=NRff)ORee, –C(=NR<ff>)N(R<ff>)2, – OC (=NRff)N(Rff)2, –NRffC(=NRff)N(Rff)2,–NRffSO2Ree, – SO ) O e
2N(Rff
2, –SO2Ree, –SO2ORee, –OS2Re, –S(=O)R<ee>, –Si(R<ee>)3, –OSi(Ree)3, – C(=S)N(Rff)2, –C(=O)SRee, –C(=S)SR<ee>, –SC(=S)SR<ee>, –P(=O)2Ree, –P(=O)(R<ee>)2, – OP(=O)(Ree)2, –OP(=O)(ORee)2, C1–6alkil, C1–6perhaloalkil, C2–6alkenil, C2–6alkinil, C3–10karbociklil, 3–10-člani heterociklil, C6–10aril, 5–10-člani heteroaril, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 Rgg grupa;
svaki slučaj R<ee>je, nezavisno, izabran od sledećih: C1–6alkil, C1–6perhaloalkil, C2–6alkenil, alkinil, C3–10karbociklil, C6–10aril, 3–10-člani heterociklil i 3–10-člani heteroaril, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 Rgg grupa;
svaki slučaj R<ff>je, nezavisno, izabran od sledećih: vodonik, alkil, C1–6perhaloalkil, C2–6alkenil, alkinil, C3–10karbociklil, 3–10-člani heterociklil, C6–10aril i 5–10-člani heteroaril, ili dve Rff grupe su spojene tako da formiraju 3–14-člani heterociklil ili 5–14-člani heteroaril prsten, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 Rgg grupa; i
svaki slučaj R<gg>je, nezavisno, halogen, –CN, –NO2, –N3, –SO2H, –SO3H, –OH, – OC1–6alkil, –ON(C1–6alkil)2, –N(C
1–6alkil)2, –N(C1–6alkil)
3X– , –NH(C1–6alkil) –
2X , –NH2(C1–6alkil) X– , –NH
3X– , –N(OC1–6alkil)(C1–6alkil), –N(OH)(C1–6alkil), –NH(OH), –SH, –SC1–6alkil, –SS(C1–6alkil), –C(=O)(C1–6alkil), –CO2H, –CO2(C1–6alkil), – OC (=O)(C1–6alkil), – OC O2(C1–6alkil), –C(=O)NH2, –C(=O)N(C1–6alkil)2, – OC (=O)NH(C1–6alkil), –NHC(=O)( C1–6alkil), –N(C1–6alkil)C(=O)( C1–6alkil), –NHCO2(C1–6alkil), –NHC(=O)N(C1–6alkil)2, – NHC(=O)NH(C1–6alkil), –NHC(=O)NH2, –C(=NH)O(C1–6alkil),– OC (=NH)(C1–6alkil), – OC (=NH) OC1–6alkil, –C(=NH)N(C1–6alkil)2, –C(=NH)NH(C1–6alkil), –C(=NH)NH2, – OC (=NH)N(C1–6alkil)2, – OC (NH)NH(C1–6alkil), – OC (NH)NH2, –NHC(NH)N(C1–6alkil)2, –NHC(=NH)NH2, –NHSO2(C1–6alkil), –SO2N(C1–6alkil)2, –SO2NH(C1–6alkil), – SO2NH2,–SO2C1–6alkil, –SO2OC1–6alkil, –OSO2C1–6alkil, –S OC1–6alkil, –Si(C1–6alkil)3, –OSi(C1–6alkil)3–C(=S)N(C1–6alkil)2, C(=S)NH(C1–6alkil), C(=S)NH2, –C(=O)S(C1–6alkil), –C(=S)SC1–6alkil, –SC(=S)SC1–6alkil, –P(=O)2(C1–6alkil), –P(=O)(C1–6alkil)2, – OP(=O)(C1–6alkil)2, –OP(=O)(OC1–6alkil)2, C1–6alkil, C1–6perhaloalkil, C2–6alkenil, C2–6alkinil, C3–10karbociklil, C6–10aril, 3–10-člani heterociklil, 5–10-člani heteroaril; gde je X– protiv-jon.
[0064] "Protiv-jon" ili "anjonski protiv-jon" je negativno naelektrisana grupa povezana sa katjonskom kvaternarnom amino grupom u cilju održavanja elektronske neutralnosti. Primeri protiv-jona obuhvataju jone halogenida (npr., F- , Cl- , Br- , I-), NO -3, ClO -4, OH- , H2PO -4, HSO -4, sulfonatne jone (npr., metansulfonat, trifluorometansulfonat, p-toluensulfonat, benzensulfonat, 10-kamfor sulfonat, naftalen-2-sulfonat, naftalen-1-sulfonska kiselina-5-sulfonat, etan-1-sulfonska kiselina-2-sulfonat i slično), i karboksilatne jone (npr., acetat, etanoat, propanoat, benzoat, glicerat, laktat, tartrat, glikolat i slično).
[0065] Atomi azota mogu biti supstituisani ili nesupstituisani kako valenca dozvoljava, i obuhvataju primarne, sekundarne, tercijarne i kvaternarne atome azota. Primeri supstituenata atoma azota obuhvataju, ali bez ograničenja na, vodonik, -OH, –OR<aa>,
C(=O)Raa, –C(=O)N(RCC)2, –CO2Raa, –SO2Raa, –C(=NR<bb>)R<aa>, –C(=NRCC)OR<aa>, – C(=NRCC)N(RCC)2, –SO2N(RCC)2, –SO2RCC, –SO2ORCC, –SORaa, –C(=S)N(RCC)2, – C(=O)SRCC, –C(=S)SRCC, –P(=O)2Raa, –P(=O)(R<aa>)2, –P(=O)2N(RCC)2, –P(=O)(NRCC)2, C1–10alkil, C1–10perhaloalkil, C2–10alkenil, C2–10alkinil, C3–10karbociklil, 3–14-člani heterociklil, C6–14aril i 5–14–člani heteroaril, ili dve RCC grupe vezane za atom azota su spojene tako da formiraju 3–14–člani heterociklil ili 5–14–člani heteroaril prsten, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 Rdd grupa, i pri čemu su R<aa>, R<bb>, RCC i R<dd>kao što su definisani u prethodnom tekstu.
[0066] U određenim primerima izvođenja, supstituent prisutan na atomu azota je amino zaštitna grupa (ovde takođe označena kao zaštitna grupa azota). Amino zaštitne grupe
2
obuhvataju, ali bez ograničenja na, –OH, –OR<aa>, –N(RCC)2, –C(=O)Raa, –C(=O)OR<aa>, – C(=O)N(RCC)2, –S(=O)2Raa, –C(=NRCC)R<aa>, –C(=NRCC)OR<aa>, –C(=NRCC)N(RCC)2, – SO2N(RCC)2, –SO2RCC, –SO2ORCC, –SORaa, –C(=S)N(RCC)2, –C(=O)SRCC, – C(=S)SRCC, C1–10alkil, C2–10alkenil, C2–10alkinil, C3–10karbociklil, 3–14–člani heterociklil, C6–14aril i 5–14–člane heteroaril grupe, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 Rdd grupa, i pri čemu su Raa, Rbb, RCC i Rdd kao što su definisani ovde. Amino zaštitne grupe su dobro poznate u stanju tehnike i obuhvataju one detaljno opisane u Protecting Groups u Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999.
[0067] Primeri amino zaštitnih grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na amidne grupe (npr., –C(=O)R<aa>), koje obuhvataju, ali bez ograničenja na, formamid i acetamid; karbamatne grupe (npr., –C(=O)OR<aa>), koje obuhvataju, ali bez ograničenja na, 9–fluorenilmetil karbamat (Fmoc ), t–butil karbamat (B OC) i benzil karbamat (Cbz); sulfonamidne grupe (npr., – S(=O)2Raa), koje obuhvataju, ali bez ograničenja na, p–toluensulfonamid (Ts), metansulfonamid (Ms) i N–[2–(trimetilsilil)etoksi]metilamin (SEM).
[0068] U određenim primerima izvođenja, supstituent prisutan na atomu kiseonika je zaštitna grupa kiseonika (takođe označena kao hidroksil zaštitna grupa). Zaštitne grupe kiseonika
–P(=O)(NR<bb>)2, pri čemu su Raa, Rbb i RCC kao što su ovde definisani. Zaštitne grupe kiseonika su dobro poznate u stanju tehnike i obuhvataju one detaljno opisane u Protecting Groups u Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999.
[0069] Primeri zaštitnih grupa kiseonika obuhvataju, ali bez ograničenja na, metil, metoksilmetil (MOM), 2-metoksietoksimetil (MEM), benzil (Bn), triizopropilsilil (TIPS), tbutildimetilsilil (TBDMS), t-butilmetoksifenilsilil (TBMPS), metansulfonat (mezilat) i tozilat (Ts).
[0070] U određenim primerima izvođenja, supstituent prisutan na atomu sumpora je zaštitna grupa sumpora (takođe označena kao tiol zaštitna grupa). Zaštitne grupe sumpora obuhvataju,
čemu su R<aa>, R<bb>i RCC kao što su ovde definisani. Zaštitne grupe sumpora su dobro poznate u stanju tehnike i obuhvataju one opisane detaljno u Protecting Groups u Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999.
[0071] Ovi i drugi primeri supstituenata su opisani detaljnije u Detaljnom opisu, Primerima, i Patentnim zahtevima. Pronalazak nije određen tako da bude ograničen ni na koji način gore navedenim ilustrativnim spiskom supstituenata.
Ostale definicije
[0072] Kao što je ovde korišćen, termin "modulacija" označava inhibiciju ili potencijaciju funkcije GABA receptora. "Modulator" (npr., modulatorno jedinjenje) može biti, na primer, agonist, delimični agonist, antagonist ili delimični antagonist GABA receptora.
[0073] "Farmaceutski prihvatljiv" označava odobren ili koji se može odobriti od strane regulatorne agencije Federalne ili državne vlade ili odgovarajuće agencije u zemljama osim SAD-a, ili koja je navedena u SAD farmakopeji ili drugoj opšte poznatoj farmakopeji za upotrebu kod životinja, a naročito, kod ljudi.
[0074] "Farmaceutski prihvatljiva so" označava so jedinjenja prema pronalasku koja je farmaceutski prihvatljiva i koja poseduje željenu farmakološku aktivnost ishodnog jedinjenja. Naročito, takve soli su netoksične i mogu biti neorganske ili organske kisele adicione soli i bazne adicione soli. Specifično, takve soli obuhvataju: (1) kisele adicione soli, formirane sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i slično; ili formirane sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, propionska kiselina, heksanoinska kiselina, ciklopentanpropionska kiselina, glikolna kiselina, piruvinska kiselina, mlečna kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, jabučna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, 3-(4-hidroksibenzoil) benzojeva kiselina, cimetna kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, 1,2-etan-disulfonska kiselina, 2-hidroksietansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, 4-hlorobenzensulfonska kiselina, 2-naftalensulfonska kiselina, 4-toluensulfonska kiselina, kamforsulfonska kiselina, 4-metilbiciklo[2.2.2]-okt-2-en-1-karboksilna kiselina, glukoheptonska kiselina, 3-fenilpropionska kiselina, trimetilsirćetna kiselina, tercijarna butilsirćetna kiselina, lauril sumporna kiselina, glukonska kiselina, glutaminska kiselina, hidroksinaftoeva kiselina, salicilna kiselina, stearinska kiselina, mukonska kiselina i slično; ili (2) soli formirane kada je kiseli proton prisutan u ishodnom jedinjenju zamenjen jonom metala, npr., jon alkalnog metala, jon zemnoalkalnog metala, ili jon aluminijuma; ili je spojen sa organskom bazom kao što je etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, N-metilglukamin i
2
slično. Soli dalje obuhvataju, na primer samo, soli natrijuma, kalijuma, kalcijuma, magnezijuma, amonijuma, tetraalkilamonijuma i slično; i kada jedinjenje sadrži baznu funkcionalnu grupu, soli netoksičnih organskih ili neorganskih kiselina, kao što su hlorovodonik, bromovodonik, tartrat, mezilat, acetat, maleat, oksalat i slično. Termin "farmaceutski prihvatljiv katjon" označava prihvatljiv katjonski protiv-jon kisele funkcionalne grupe. Takvi katjoni su ilustrovani katjonima natrijuma, kalijuma, kalcijuma, magnezijuma, amonijuma, tetraalkilamonijuma i slično. Videti, npr., Berge, et al., J. Pharm. Sci. (1977) 66(1): 1-79.
[0075] "Solvat" označava oblike jedinjenja koji su povezani sa rastvaračem ili vodom (takođe označen kao "hidrat"), obično pomoću reakcije solvolize. Ova fizička veza obuhvata vodoničnu vezu. Uobičajeni rastvarači obuhvataju vodu, etanol, sirćetnu kiselinu i slično. Jedinjenja prema pronalasku mogu biti pripremljena npr. u kristalnom obliku i mogu biti solvatirana ili hidratisana. Pogodni solvati obuhvataju farmaceutski prihvatljive solvate, kao što su hidrati, i dalje obuhvataju kako stehiometrijske solvate tako i nestehiometrijske solvate. U određenim slučajevima, solvat će biti sposoban za izolaciju, na primer kada su jedan ili više molekula rastvarača ugrađeni u kristalnu rešetku kristalne čvrste supstance. "Solvat" obuhvata kako fazu rastvora tako i solvate koji se mogu izolovati. Reprezentativni solvati obuhvataju hidrate, etanolate i metanolate.
[0076] Kao što je ovde korišćen, termin "izotopska varijanta" označava jedinjenje koje sadrži neprirodne proporcije izotopa na jednom ili više atoma koji grade takvo jedinjenje. Na primer, "izotopska varijanta" jedinjenja može da sadrži jedan ili više neradioaktivnih izotopa, kao što su na primer, deuterijum (<2>H ili D), ugljenik-13 (<13>C), azot-15 (<15>N) ili slično. Biće jasno da, u jedinjenju gde je napravljena takva izotopska supstitucija, sledeći atomi, gde su prisutni, mogu da variraju, tako da na primer, bilo koji vodonik može biti<2>H/D, bilo koji ugljenik može biti<13>C, ili bilo koji azot može biti<15>N, i da prisustvo i postavljanje takvih atoma može biti određeno unutar znanja u datoj oblasti tehnike. Slično, pronalazak može da obuhvata pripremu izotopskih varijanti sa radioizotopima, u slučaju na primer, gde rezultujuća jedinjenja mogu biti korišćena za studije raspodele leka i/ili supstrata u tkivu. Radioaktivni izotopi tricijum, tj., 3H, i ugljenik-14, tj., 14C, su naročito korisni za ovu svrhu u pogledu njihove lakoće ugradnje i spremnih sredstava za detekciju. Pored toga, jedinjenja mogu biti pripremljena tako da su supstituisana sa pozitron emitujućim izotopima, kao što su 11C, 18F, 15O i 13N, i bila bi korisna u studijama pozitron emisione topografije (PET) za ispitivanje zauzetosti receptora na supstratu. Sve izotopske varijante jedinjenja obezbeđenih ovde, radioaktivne ili ne, su određene tako da budu obuhvaćene unutar obima pronalaska.
2
[0077] "Tautomeri" označavaju jedinjenja koja su oblici koji su mogu međusobno izmenjivati određene strukture jedinjenja, i koji variraju u izmeštanju atoma i elektrona vodonika. Na taj način, dve strukture mogu biti u ravnoteži preko kretanja π elektrona i atoma (obično H). Na primer, enoli i ketoni su tautomeri zbog toga što se oni brzo prevode jedan u drugi preko tretmana kiselinom ili bazom. Sledeći primer tautomerizma su aci- i nitro- oblici fenilnitrometana, koji su slično formirani tretmanom kiselinom ili bazom. Tautomerni oblici mogu biti relevantni za postizanje optimalne hemijske reaktivnosti i biološke aktivnosti jedinjenja od interesa.
[0078] "Subjekat" za koga se razmatra primena obuhvata, ali bez ograničenja na, ljude (tj., muški ili ženski pol bilo koje starosne grupe, npr., pedijatrijskog subjekta (npr, bebu, dete, adolescenta) ili adultnog subjekta (npr., mladog adulta, srednjih godina ili starijeg adulta)) i/ili nehumanu životinju, npr., sisara kao što su primati (npr., makaki majmuni, rezus majmuni), stoku, svinje, konje, ovce, koze, glodare, mačke i /ili pse. U određenim primerima izvođenja, subjekat je čovek. U određenim primerima izvođenja, subjekat je nehumana životinja. Termin "čovek," "pacijent," i "subjekat" su ovde korišćeni naizmenično.
[0079] Bolest, poremećaj i stanje su korišćeni ovde naizmenično.
[0080] Kao što su ovde korišćeni i osim ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "lečenje," "lečiti" i "tretman" označava delovanje koje se javlja dok subjekat pati od naznačene bolesti, poremećaja ili stanja, koje smanjuje težinu bolesti, poremećaja ili stanja, ili odlaže ili usporava napredovanje bolesti, poremećaja ili stanja ("terapeutski tretman"), i takođe označava delovanje koje se javlja pre nego što subjekat počne da pati od naznačene bolesti, poremećaja ili stanja ("profilaktički tretman").
[0081] Uopšteno, "efikasna količina" jedinjenja označava količinu dovoljnu da se izazove željeni biološki odgovor, npr., za lečenje poremećaja povezanog sa CNS-om, koja je dovoljna za indukciju anestezije ili sedacije. Kao što će biti jasno stručnjacima iz date oblasti tehnike, efikasna količina jedinjenja prema pronalasku može da varira u zavisnosti od takvih faktora kao što su željena biološka krajnja tačka, farmakokinetika jedinjenja, bolest koja se leči, način primene i starost, telesna težina, zdravlje i stanje subjekta. Efikasna količina obuhvata terapeutski i profilaktički tretman.
[0082] Kao što je ovde korišćena i osim ukoliko nije drugačije naznačeno, "terapeutski efikasna količina" jedinjenja je količina dovoljna da se obezbedi terapeutska korist u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja, ili da se odloži ili minimizuje jedan ili više simptoma povezanih sa bolešću, poremećajem ili stanjem. Terapeutski efikasna količina jedinjenja označava količinu terapeutskog sredstva, pojedinačno ili u kombinaciji sa ostalim terapijama, koja
2
obezbeđuje terapeutsku korist u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja. Termin "terapeutski efikasna količina" može da obuhvata količinu koja poboljšava ukupnu terapiju, smanjuje ili izbegava simptome ili uzroke bolesti ili stanja, ili pojačava terapeutsku efikasnost drugog terapeutskog sredstva.
[0083] Kao što je ovde korišćena, i osim ukoliko nije drugačije naznačeno, "profilaktički efikasna količina" jedinjenja je količina koja je dovoljna da spreči bolest, poremećaj ili stanje, ili jedan ili više simptoma povezanih sa bolešću, poremećajem ili stanjem, ili da spreči njenu ponovnu pojavu. Profilaktički efikasna količina jedinjenja označava količinu terapeutskog sredstva, pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim sredstvima, koja obezbeđuje profilaktičku korist u prevenciji bolesti, poremećaja ili stanja. Termin "profilaktički efikasna količina" može da obuhvata količinu koja poboljšava ukupnu profilaksu ili pojačava profilaktičku efikasnost drugog profilaktičkog sredstva.
Detaljan opis određenih primera izvođenja pronalaska
[0084] Kao što je generalno opisano ovde, predmetni pronalazak daje C21-supstituisane neuroaktivne steroide dizajnirane, na primer, tako da deluju kao modulatori GABA. U određenim primerima izvođenja, takva jedinjenja su predviđena da budu korisna kao terapeutska sredstva za indukciju anestezije i/ili sedacije kod subjekta. U određenim primerima izvođenja, takva jedinjenja su predviđena tako da budu korisna kao terapeutska sredstva za lečenje poremećaja povezanog sa CNS-om.
Jedinjenja
[0085] U jednom aspektu, obezbeđeno je jedinjenje formule (II):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; gde: Prsten A je supstituisan ili nesupstituisan aril ili heteroaril; R1 je vodonik, ili supstituisan ili nesupstituisan C1-6alkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkenil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkinil, ili supstituisan ili nesupstituisan C3-6karbociklil; svaki od R2a i R2b je nezavisno izabran od sledećih: vodonik, halogen, supstituisan ili nesupstituisan C1-6alkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkenil,
2
supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkinil, supstituisan ili nesupstituisan C3-6karbociklil, supstituisan ili nesupstituisan aril, supstituisan ili nesupstituisan heteroaril, –N(R<A>)(R<B>), ili – ORA2 , gde je svaki od RA i RB nezavisno vodonik, supstituisan ili nesupstituisan C1-6alkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkenil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkinil, supstituisan ili nesupstituisan C3-6karbociklil, supstituisan ili nesupstituisan heterociklil, supstituisan ili nesupstituisan aril, ili supstituisan ili nesupstituisan heteroaril, ili RA i RB , zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju prsten (npr., heteroaril, heterociklil), ili R2a i R2b, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju prsten; RA2 je vodonik ili supstituisan ili nesupstituisan C1-6alkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkenil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkinil, supstituisan ili nesupstituisan C3-6karbociklil, supstituisan ili nesupstituisan aril, ili supstituisan ili nesupstituisan heteroaril; R3a je vodonik, –N(R<A>)(R<B>), ili –OR<A3>, gde je R<A3>vodonik, supstituisan ili nesupstituisan C1-6alkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkenil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkinil, ili supstituisan ili nesupstituisan C3-6karbociklil, supstituisan ili nesupstituisan aril, supstituisan ili nesupstituisan heteroaril, i R3b je vodonik ili –N(R<A>)C(O)R<A3>; ili R<3a>i R<3b>su spojeni tako da formiraju okso (=O) grupu; svaki od R4a i R4b je nezavisno izabran od vodonika ili halogena; R5 je vodonik, nesupstituisan C1-6alkil ili –CH2ORA5, gde je RA5 vodonik, supstituisan ili nesupstituisan C1-6alkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkenil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkinil, ili supstituisan ili nesupstituisan C3-6karbociklil, supstituisan ili nesupstituisan aril, supstituisan ili nesupstituisan heteroaril; R6 je odsutan ili vodonik; i predstavlja jednogubu ili dvogubu vezu, pri čemu kada je jedan od dvoguba veza, drugi je jednoguba veza; i kada je jedan od dvoguba veza, R6 je odsutan.
[0086] U jednom aspektu, obezbeđeno je jedinjenje formule (I):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; gde: Prsten A je supstituisan ili nesupstituisan aril ili heteroaril; R1 je vodonik, ili supstituisan ili nesupstituisan C1-6alkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkenil, ili supstituisan ili nesupstituisan C3-6karbociklil; R2 je vodonik, halogen, supstituisan ili nesupstituisan C1-6alkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkenil,
2
supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkinil, supstituisan ili nesupstituisan C3-6karbociklil, – N(RA)(RB), ili –OR<A2>, gde je svaki od R<A>i R<B>nezavisno vodonik, supstituisan ili nesupstituisan C1-6alkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkenil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkinil, supstituisan ili nesupstituisan C3-6karbociklil, ili supstituisan ili nesupstituisan heterociklil, ili RA i RB , zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju prsten (npr., heteroaril, heterociklil); RA2 je vodonik ili supstituisan ili nesupstituisan C1-6alkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkenil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkinil, ili supstituisan ili nesupstituisan C3-6karbociklil; R3a je vodonik, –N(R<A>)(R<B>), ili –OR<A3>, gde je RA3 vodonik, supstituisan ili nesupstituisan C1-6alkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkenil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkinil, ili supstituisan ili nesupstituisan C3-6karbociklil, i R3b je vodonik ili –N(R<A>)C(O)R<A3>; ili R<3a>i R<3b>su spojeni tako da formiraju okso (=O) grupu; R4 je vodonik ili halogen; R5 je vodonik, nesupstituisan C1-6alkil ili – CH2ORA5, gde je RA5 vodonik, supstituisan ili nesupstituisan C1-6alkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkenil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkinil, ili supstituisan ili nesupstituisan C
3-6karbociklil; R6 je odsutan ili vodonik; i predstavlja jednogubu ili dvogubu vezu, pri čemu kada je jedan od dvoguba veza, drugi je jednoguba veza; i kada je jedan od dvoguba veza, R6 je odsutan.
[0087] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (I-a):
(I-a)
gde: n je 0, 1, 2, 3, 4, 5, ili 6; i svaki Ra je nezavisno halogen, cijano, C B1-6alkil, –N(RA)(R ), – N(RA)C(O)RAA , –N(R<A>)C(O)OR<AA>, –SR<AA>ili –OR<AA>, gde je R<AA>vodonik, supstituisan ili nesupstituisan C1-6alkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkenil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkinil, supstituisan ili nesupstituisan C3-6karbociklil, supstituisan ili nesupstituisan aril, ili supstituisan ili nesupstituisan heteroaril; ili dve Ra grupe, zajedno sa atomima sa kojima su vezani formiraju prsten.
[0088] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (I-b):
(I-b).
[0089] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (I-b-i) ili (I-b-ii):
(I-b-ii).
[0090] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (I-c):
(I-c).
[0091] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (I-c-i) ili (I-c-ii):
1
(I-c-ii).
[0092] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (I-f):
(I-d).
[0093] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (I-d-i) ili (I-d-ii):
(I-d-i),
2
(I-d-ii).
[0094] U nekim primerima izvođenja, dodat je A je 5-10-člani prsten. U nekim primerima izvođenja, dodat je A je fenil, naftil, furan, tiofen, tiazol, pirol, imidazol, pirazol ili triazol.
[0095] U nekim primerima izvođenja, dodat je A je fuzionisani biciklični prsten. U nekim primerima izvođenja, dodat je A je benzofuran, benzoimidazol, indol, benzotiazol ili benzotiofen.
[0096] U nekim primerima izvođenja, dodat je A je vezan preko atoma ugljenika.
[0097] U nekim primerima izvođenja, R<1>je vodonik ili supstituisan ili nesupstituisan C1-6 alkil.
[0098] U nekim primerima izvođenja, R<1>je nesupstituisan C1-6alkil. U nekim primerima izvođenja, R<1>je -CH3.
[0099] U nekim primerima izvođenja, R<1>je vodonik.
[0100] U nekim primerima izvođenja, R<2>je vodonik ili halogen. U nekim primerima izvođenja, R<2>je vodonik.
[0101] U nekim primerima izvođenja, R<3a>je -N(R<A>)(R<B>). U nekim aspektima ovih primera izvođenja, svaki od R<A>i R<B>je nezavisno vodonik ili supstituisan ili nesupstituisan C1-6alkil. U nekim primerima izvođenja, R<3a>je -NH2. U nekim primerima izvođenja, R3a je -NHCH3ili -NHCH2CH3. U nekim primerima izvođenja, R3a je -N(CH3)(CH2CH3), -N(CH2CH3)2ili -N(CH3)2. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, RA i RB , zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju prsten (npr., heteroaril, heterociklil). U nekim primerima izvođenja, RA i RB , zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 3-7-člani prsten (npr., pirolidin, imidazolidin, piperidin, piperazin, morfolin, pirol, imidazol, triazol, tetrazol).
[0102] U nekim primerima izvođenja, R<3b>je vodonik.
[0103] U nekim primerima izvođenja, R<3b>je -N(R<A>)C(O)R<A3>. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<A>je vodonik ili supstituisan ili nesupstituisan C1-6alkil. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<A3>je vodonik ili supstituisan ili nesupstituisan C1-6alkil.
[0104] U nekim primerima izvođenja, R<4>je vodonik.
[0105] U nekim primerima izvođenja, R<5>je vodonik ili nesupstituisan C1-6alkil. U nekim primerima izvođenja, R<5>je -CH2ORA5. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<A5>je vodonik ili supstituisan ili nesupstituisan C1-6alkil.
[0106] U nekim primerima izvođenja, n je 0, 1 ili 2. U nekim primerima izvođenja, n je 0 ili 1.
[0107] U nekim primerima izvođenja, n je 0, 1 ili 2, i svaki R<a>je nezavisno halogen, C1-6alkil ili -ORAA . U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<AA>je vodonik, ili supstituisan ili nesupstituisan C1-6alkil. U nekim primerima izvođenja, Ra je -CH3.
[0108] U nekim primerima izvođenja, R<a>je C1-6alkil.
[0109] U nekim primerima izvođenja, R<a>je -N(R<A>)(R<B>). U nekim aspektima ovih primera izvođenja, svaki od R<A>i R<B>je nezavisno vodonik ili supstituisan ili nesupstituisan C1-6alkil. U nekim primerima izvođenja, R<a>je -NH2. U nekim primerima izvođenja, Ra je -NHCH3ili -NHCH2CH3. U nekim primerima izvođenja, Ra je -N(CH3)(CH2CH3), -N(CH2CH3)2ili -N(CH3)2. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, RA i RB , zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju prsten (npr., heteroaril, heterociklil). U nekim primerima izvođenja, RA i RB , zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 3-7-člani prsten (npr., pirolidin, imidazolidin, piperidin, piperazin, morfolin, pirol, imidazol, triazol, tetrazol).
[0110] U nekim primerima izvođenja, R<a>je -N(R<A>)C(O)R<AA>. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<A>je vodonik ili supstituisan ili nesupstituisan C1-6alkil. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<AA>je vodonik ili supstituisan ili nesupstituisan C1-6alkil.
[0111] U nekim primerima izvođenja, R<a>je -N(R<A>)C(O)OR<AA>. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<A>je vodonik ili supstituisan ili nesupstituisan C1-6alkil. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<AA>je vodonik ili supstituisan ili nesupstituisan C1-6alkil.
[0112] U nekim primerima izvođenja, R<a>je -OR<AA>. U nekim primerima izvođenja, R<a>je - OC H3, - OC H2CH3.
[0113] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je:
4
,
, ,
, ,
4
4
, ,
, ,
4
, ,
4
.
4
[0114] U jednom aspektu, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I) i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
[0115] U jednom aspektu, obezbeđen je postupak za indukciju sedacije i/ili anestezije kod subjekta, koji sadrži primenu na subjekta efikasne količine jedinjenja formule (II):
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; gde: Prsten A je supstituisan ili nesupstituisan aril ili heteroaril; R1 je vodonik, ili supstituisan ili nesupstituisan C1-6alkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkenil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkinil, ili supstituisan ili nesupstituisan C3-6karbociklil; svaki od R2a i R2b je nezavisno izabran od sledećih: vodonik, halogen, supstituisan ili nesupstituisan C1-6alkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkenil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkinil, supstituisan ili nesupstituisan C3-6karbociklil, supstituisan ili nesupstituisan aril, supstituisan ili nesupstituisan heteroaril, –N(R<A>)(R<B>), ili – ORA2 , pri čemu je svaki od R<A>i R<B>nezavisno vodonik, supstituisan ili nesupstituisan C1-6alkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkenil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkinil, supstituisan ili nesupstituisan C3-6karbociklil, supstituisan ili nesupstituisan heterociklil, supstituisan ili nesupstituisan aril, ili supstituisan ili nesupstituisan heteroaril, ili RA i RB , zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju prsten (npr., heteroaril, heterociklil), ili R2a i R2b, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju prsten; RA2 je vodonik ili supstituisan ili nesupstituisan C1-6alkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkenil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkinil, supstituisan ili nesupstituisan C3-6karbociklil, supstituisan ili nesupstituisan aril, ili supstituisan ili nesupstituisan heteroaril; R3a je vodonik, –N(R<A>)(R<B>), ili –OR<A3>, pri čemu je R<A3>vodonik, supstituisan ili nesupstituisan C1-6alkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkenil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkinil, ili supstituisan ili nesupstituisan C3-6karbociklil, supstituisan ili nesupstituisan aril, supstituisan ili nesupstituisan heteroaril, i R3b je vodonik ili –N(R<A>)C(O)R<A3>; ili R<3a>i R<3b>su spojeni tako da formiraju okso (=O) grupu; svaki od R4a i R4b je nezavisno izabran od vodonika ili halogena; R5 je vodonik, nesupstituisan C1-6alkil, ili – CH2ORA5, pri čemu je R<A5>vodonik, supstituisan ili nesupstituisan C1-6alkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkenil, supstituisan ili
4
nesupstituisan C2-6alkinil, ili supstituisan ili nesupstituisan C3-6karbociklil, supstituisan ili nesupstituisan aril, supstituisan ili nesupstituisan heteroaril; R6 je odsutan ili vodonik; i predstavlja jednogubu ili dvogubu vezu, pri čemu kada je jedan od dvoguba veza, drugi je jednoguba veza; i kada je jedan od dvoguba veza, R6 je odsutan.
[0116] U jednom aspektu, obezbeđen je postupak za primenu efikasne količine jedinjenja, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili farmaceutske kompozicije jedinjenja formule (I), na subjekta kod koga postoji potreba za tim, pri čemu subjekat oseća sedaciju i/ili anesteziju u roku od dva časa od primene.
[0117] U nekim primerima izvođenja, subjekat oseća sedaciju i/ili anesteziju u roku od jednog časa od primene. U nekim primerima izvođenja, subjekat oseća sedaciju i/ili anesteziju odmah.
[0118] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje se primenjuje intravenskom primenom.
[0119] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje se primenjuje hronično.
[0120] U nekim primerima izvođenja, subjekat je sisar. U nekim primerima izvođenja, subjekat je čovek.
[0121] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje se primenjuje u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom.
[0122] U jednom aspektu, obezbeđen je postupak za lečenje napada kod subjekta, koji sadrži primenu na subjekta efikasne količine jedinjenja formule (II):
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; gde: Prsten A je supstituisan ili nesupstituisan aril ili heteroaril; R1 je vodonik, ili supstituisan ili nesupstituisan C1-6alkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkenil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkinil, ili supstituisan ili nesupstituisan C3-6karbociklil; svaki od R2a i R2b je nezavisno izabran od sledećih: vodonik, halogen, supstituisan ili nesupstituisan C1-6alkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkenil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkinil, supstituisan ili nesupstituisan C3-6karbociklil, supstituisan ili nesupstituisan aril, supstituisan ili nesupstituisan heteroaril, –N(R<A>)(R<B>) ili – ORA2 , gde je svaki od RA i RB nezavisno vodonik, supstituisan ili nesupstituisan C1-6alkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkenil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkinil,
4
supstituisan ili nesupstituisan C3-6karbociklil, supstituisan ili nesupstituisan heterociklil, supstituisan ili nesupstituisan aril, ili supstituisan ili nesupstituisan heteroaril, ili RA i RB , zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju prsten (npr., heteroaril, heterociklil) ili R2a i R2b, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju prsten; RA2 je vodonik ili supstituisan ili nesupstituisan C1-6alkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkenil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkinil, supstituisan ili nesupstituisan C3-6karbociklil, supstituisan ili nesupstituisan aril, ili supstituisan ili nesupstituisan heteroaril; R3a je vodonik, –N(R<A>)(R<B>), ili –OR<A3>, gde je R<A3>vodonik, supstituisan ili nesupstituisan C1-6alkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkenil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkinil, ili supstituisan ili nesupstituisan C3-6karbociklil, supstituisan ili nesupstituisan aril, supstituisan ili nesupstituisan heteroaril, i R3b je vodonik ili –N(R<A>)C(O)R<A3>; ili R<3a>i R<3b>su spojeni tako da formiraju okso (=O) grupu; svaki od R4a i R4b je nezavisno izabran od vodonika ili halogen; R5 je vodonik, nesupstituisan C1-6alkil, ili – CH2ORA5, gde je RA5 vodonik, supstituisan ili nesupstituisan C1-6alkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkenil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkinil, ili supstituisan ili nesupstituisan C3-6karbociklil, supstituisan ili nesupstituisan aril, supstituisan ili nesupstituisan heteroaril; R6 je odsutan ili vodonik; i predstavlja jednogubu ili dvogubu vezu, pri čemu kada je jedan od dvoguba veza, drugi je jednoguba veza; i kada je jedan od dvoguba veza, R6 je odsutan.
[0123] U jednom aspektu, obezbeđen je postupak za lečenje epilepsije ili status epilepticusa kod subjekta, pri čemu postupak sadrži primenu na subjekta efikasne količine jedinjenja formule (II):
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; gde: Prsten A je supstituisan ili nesupstituisan aril ili heteroaril; R1 je vodonik, ili supstituisan ili nesupstituisan C1-6alkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkenil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkinil, ili supstituisan ili nesupstituisan C3-6karbociklil; svaki od R2a i R2b je nezavisno izabran od sledećih: vodonik, halogen, supstituisan ili nesupstituisan C1-6alkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkenil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkinil, supstituisan ili nesupstituisan C3-6karbociklil, supstituisan ili nesupstituisan aril, supstituisan ili nesupstituisan heteroaril, –N(R<A>)(R<B>), ili – ORA2 , gde je svaki od RA i RB nezavisno vodonik, supstituisan ili nesupstituisan C1-6alkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkenil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkinil, supstituisan ili nesupstituisan C3-6karbociklil, supstituisan ili nesupstituisan heterociklil, supstituisan ili nesupstituisan aril, ili supstituisan ili nesupstituisan heteroaril, ili RA i RB , zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju prsten (npr., heteroaril, heterociklil) ili R2a i R2b, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju prsten; RA2 je vodonik ili supstituisan ili nesupstituisan C1-6alkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkenil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkinil, supstituisan ili nesupstituisan C3-6karbociklil, supstituisan ili nesupstituisan aril, ili supstituisan ili nesupstituisan heteroaril; R3a je vodonik, –N(R<A>)(R<B>), ili –OR<A3>, gde je R<A3>vodonik, supstituisan ili nesupstituisan C1-6alkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkenil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkinil, ili supstituisan ili nesupstituisan C3-6karbociklil, supstituisan ili nesupstituisan aril, supstituisan ili nesupstituisan heteroaril, i R3b je vodonik ili –N(R<A>)C(O)R<A3>; ili R<3a>i R<3b>su spojene tako da se formira okso (=O) grupa; svaki od R4a i R4b je nezavisno izabran od vodonika ili halogena; R5 je vodonik, nesupstituisan C1-6alkil ili – CH2ORA5, gde je RA5 vodonik, supstituisan ili nesupstituisan C1-6alkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkenil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkinil, ili supstituisan ili nesupstituisan C3-6karbociklil, supstituisan ili nesupstituisan aril, supstituisan ili nesupstituisan heteroaril; R6 je odsutan ili vodonik; i predstavlja jednogubu ili dvogubu vezu, pri čemu kada je jedan od dvoguba veza, drugi je jednoguba veza; i kada je jedan od dvoguba veza, R6 je odsutan.
[0124] U jednom aspektu, obezbeđen je postupak za lečenje poremećaja povezanih sa funkcijom GABA kod subjekta kod koga postoji potreba za tim, pri čemu postupak sadrži primenu na subjekta terapeutski efikasne količine jedinjenja, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili farmaceutske kompozicije jednog od jedinjenja formule (II):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; gde: Prsten A je supstituisan ili nesupstituisan aril ili heteroaril; R1 je vodonik, ili supstituisan ili nesupstituisan C1-6alkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkenil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkinil, ili supstituisan ili nesupstituisan C3-6karbociklil; svaki od R2a i R2b je nezavisno izabran od sledećih: vodonik,
1
halogen, supstituisan ili nesupstituisan C1-6alkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkenil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkinil, supstituisan ili nesupstituisan C3-6karbociklil, supstituisan ili nesupstituisan aril, supstituisan ili nesupstituisan heteroaril, –N(R<A>)(R<B>), ili – ORA2 , gde je svaki od RA i RB nezavisno vodonik, supstituisan ili nesupstituisan C1-6alkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkenil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkinil, supstituisan ili nesupstituisan C3-6karbociklil, supstituisan ili nesupstituisan heterociklil, supstituisan ili nesupstituisan aril, ili supstituisan ili nesupstituisan heteroaril, ili RA i RB , zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju prsten (npr., heteroaril, heterociklil), ili R2a i R2b, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju prsten; RA2 je vodonik ili supstituisan ili nesupstituisan C1-6alkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkenil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkinil, supstituisan ili nesupstituisan C3-6karbociklil, supstituisan ili nesupstituisan aril, ili supstituisan ili nesupstituisan heteroaril; R3a je vodonik, –N(R<A>)(R<B>), ili –OR<A3>, gde je R<A3>vodonik, supstituisan ili nesupstituisan C1-6alkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkenil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkinil, ili supstituisan ili nesupstituisan C3-6karbociklil, supstituisan ili nesupstituisan aril, supstituisan ili nesupstituisan heteroaril, i R3b je vodonik ili –N(R<A>)C(O)R<A3>; ili R<3a>i R<3b>su spojeni tako da formiraju okso (=O) grupu; svaki od R4a i R4b je nezavisno izabran od vodonika ili halogena; R5 je vodonik, nesupstituisan C1-6alkil, ili – CH2ORA5, gde je RA5 vodonik, supstituisan ili nesupstituisan C1-6alkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkenil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkinil, ili supstituisan ili nesupstituisan C3-6karbociklil, supstituisan ili nesupstituisan aril, supstituisan ili nesupstituisan heteroaril; R6 je odsutan ili vodonik; i predstavlja jednogubu ili dvogubu vezu, pri čemu kada je jedan od dvoguba veza, drugi je jednoguba veza; i kada je jedan od dvoguba veza, R6 je odsutan.
[0125] U jednom aspektu, obezbeđen je postupak za lečenje poremećaja povezanog sa CNS-om kod subjekta kod koga postoji potreba za tim, koji sadrži primenu na subjekta efikasne količine jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0126] U nekim primerima izvođenja, poremećaj povezan sa CNS-om je poremećaj spavanja, poremećaj raspoloženja, poremećaj iz spektra šizofrenije, konvulzivnog poremećaja, poremećaja pamćenja i/ili kognicije, poremećaja kretanja, poremećaja ličnosti, poremećaja iz spektra autizma, bola, traumatske povrede mozga, vaskularne bolesti, poremećaja zloupotrebe supstance i/ili apstinencijalnog sindroma i/ili tinitusa.
[0127] U nekim primerima izvođenja, poremećaj je tremor (npr., esencijalni tremor).
[0128] U nekim primerima izvođenja, poremećaj je depresija (npr., postpartalna depresija).
2
[0129] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje se primenjuje oralno. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje se primenjuje parenteralno. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje se primenjuje intravenski. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje se primenjuje intramuskularno.
[0130] U nekim primerima izvođenja, subjekat je subjekat sa Rett-ovim sindromom, sindromom fragilnog X ili Angelman-ovim sindromom.
[0131] U jednom aspektu, obezbeđen je postupak za lečenje subjekta koji ima povredu koja je rezultat izlaganja ratnom agensu (npr., hemijskom ratnom agensu), pri čemu postupak sadrži primenu na subjekta jedinjenja koje je opisano ovde (npr., modulator GABA kao što je jedinjenje (npr., neuroaktivni steroid) opisan ovde).
[0132] U jednom aspektu, obezbeđeno je jedinjenje koje je ovde opisano (npr., modulator GABA kao što je jedinjenje (npr., neuroaktivni steroid) opisano ovde), za upotrebu u postupku za lečenje povrede kod subjekta koji je izložen hemijskom ratnom agensu, pri čemu postupak sadrži primenu navedenog jedinjenja na subjekta.
[0133] U jednom aspektu, obezbeđeno je jedinjenje koje je ovde opisano (npr., modulator GABA kao što je neuroaktivni steroid opisan ovde), za upotrebu u postupku za lečenje subjekta, pri čemu postupak sadrži: identifikaciju subjekta koji je izložen hemijskom ratnom agensu kao što je nervni agens ili toksin; i primenu navedenog jedinjenja na subjekta.
[0134] U nekim primerima izvođenja, povreda je napad. U nekim primerima izvođenja, povreda je miokloni napad (npr., sporadični napadi).
[0135] U nekim primerima izvođenja, povreda je status epilepticus.
[0136] U nekim primerima izvođenja, primena je u roku od 1 nedelje; 6, 5, 4, 3, 2, 1 dana; 24, 22, 20, 18, 16, 14, 12, 10, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 časa, 45, 30, 20, 10 ili 5 minuta od izlaganja hemijskom ratnom agensu.
[0137] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje se primenjuje parenteralno. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje se primenjuje preko intravenske primene.
[0138] U nekim primerima izvođenja, subjekat je čovek.
[0139] U nekim primerima izvođenja, hemijski ratni agens je nervni agens ili toksin. U nekim primerima izvođenja, hemijski ratni agens je nervni agens. U nekim primerima izvođenja, nervni agens je organska hemikalija koja sadrži fosfor. U nekim primerima izvođenja, nervni agens je G agens (npr., tabun (GA), sarin (GB), soman (GD), ciklosarin (GF) i GV). U nekim primerima izvođenja, nervni agens je V agens (npr., VE, VG, VM, VX i Novichok agensi). U nekim primerima izvođenja, toksin je abrin, ricin ili saksitoksin.
[0140] U jednom aspektu, obezbeđen je komplet koji sadrži čvrstu kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (II):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; gde: Prsten A je supstituisan ili nesupstituisan aril ili heteroaril; R1 je vodonik, ili supstituisan ili nesupstituisan C1-6alkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkenil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkinil, ili supstituisan ili nesupstituisan C3-6karbociklil; svaki od R2a i R2b je nezavisno izabran od vodonika, halogen, supstituisan ili nesupstituisan C1-6alkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkenil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkinil, supstituisan ili nesupstituisan C3-6karbociklil, supstituisan ili nesupstituisan aril, supstituisan ili nesupstituisan heteroaril, –N(R<A>)(R<B>) ili –OR<A2>, gde je svaki od RA i RB nezavisno vodonik, supstituisan ili nesupstituisan C1-6alkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkenil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkinil, supstituisan ili nesupstituisan C3-6karbociklil, supstituisan ili nesupstituisan heterociklil, supstituisan ili nesupstituisan aril, ili supstituisan ili nesupstituisan heteroaril, ili RA i RB , zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju prsten (npr., heteroaril, heterociklil), ili R2a i R2b, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju prsten; RA2 je vodonik ili supstituisan ili nesupstituisan C1-6alkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkenil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkinil, supstituisan ili nesupstituisan C3-6karbociklil, supstituisan ili nesupstituisan aril, ili supstituisan ili nesupstituisan heteroaril; R3a je vodonik, –N(R<A>)(R<B>), ili –OR<A3>, gde je R<A3>vodonik, supstituisan ili nesupstituisan C1-6alkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkenil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkinil, ili supstituisan ili nesupstituisan C3-6karbociklil, supstituisan ili nesupstituisan aril, supstituisan ili nesupstituisan heteroaril, i R3b je vodonik ili –N(R<A>)C(O)R<A3>; ili R<3a>i R<3b>su spojeni tako da formiraju okso (=O) grupu; svaki od R4a i R4b je nezavisno izabran od vodonika ili halogena; R5 je vodonik, nesupstituisan C1-6alkil, ili – CH2ORA5, gde je RA5 vodonik, supstituisan ili nesupstituisan C1-6alkil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkenil, supstituisan ili nesupstituisan C2-6alkinil, ili supstituisan ili nesupstituisan C3-6karbociklil, supstituisan ili nesupstituisan aril, supstituisan ili nesupstituisan heteroaril; R6 je odsutan ili vodonik; i
4
predstavlja jednogubu ili dvogubu vezu, pri čemu kada je jedan od dvoguba veza, drugi je jednoguba veza; i kada je jedan od dvoguba veza, R6 je odsutan.
Farmaceutske kompozicije
[0141] U sledećem aspektu, pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje prema predmetnom pronalasku (takođe označeno kao "aktivni sastojak") i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. U određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži efikasnu količinu aktivnog sastojka. U određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži terapeutski efikasnu količinu aktivnog sastojka. U određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži profilaktički efikasnu količinu aktivnog sastojka.
[0142] Farmaceutske kompozicije koje su ovde obezbeđene mogu biti primenjivane preko različitih puteva uključujući, ali bez ograničenja na, oralnu (enteralnu) primenu, parenteralnu (putem injekcije) primenu, rektalnu primenu, transdermalnu primenu, intradermalnu primenu, intratekalnu primenu, subkutanu (SC) primenu, intravensku (IV) primenu, intramuskularnu (IM) primenu i intranazalnu primenu.
[0143] Generalno, jedinjenja koja su ovde obezbeđena su primenjena u efikasnoj količini. Količina jedinjenja koja je stvarno primenjena tipično će biti određena od strane lekara, u svetlu relevantnih okolnosti, uključujući stanje koje se leči, izabrani put primene, stvarno jedinjenje koje je primenjeno, starost, telesnu težinu i odgovor individualnog pacijenta, težinu simptoma pacijenta i slično.
[0144] Kada su korišćena za prevenciju početka CNS-poremećaja, jedinjenja koja su ovde obezbeđena biće primenjena na subjekta koji je u riziku za razvoj stanja, tipično po savetu i pod nadzorom lekara, na nivoima doze koji su opisani u prethodnom tekstu. Subjekti koji su u riziku za razvoj određenog stanja generalno obuhvataju one koji imaju porodičnu istoriju stanja, ili oni koji su identifikovani genetičkim testiranjem ili skriningom kao naročito podložni razvoju stanja.
[0145] Farmaceutske kompozicije koje su ovde obezbeđene takođe mogu biti primenjivane hronično ("hronična primena"). Hronična primena označava primenu jedinjenja ili njegove farmaceutske kompozicije tokom dužeg vremenskog perioda, npr., na primer, tokom 3 meseca, 6 meseci, 1 godine, 2 godine, 3 godine, 5 godina, itd, ili se može nastaviti neograničeno, na primer, tokom preostalog vremena do kraja života subjekta. U određenim primerima izvođenja, hronična primena je namenjena za obezbeđivanje konstantnog nivoa jedinjenja u krvi, npr., unutar terapeutskog prozora tokom dužeg vremenskog perioda.
[0146] Farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku mogu biti dalje isporučene upotrebom različitih postupaka doziranja. Na primer, u određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija može biti data kao bolus, npr., u cilju povećanja koncentracije jedinjenja u krvi do efikasnog nivoa. Postavljanje bolus doze zavisi od sistemskih nivoa aktivnog sastojka koji su željeni u telu, npr., intramuskularna ili subkutana bolus doza omogućava sporo oslobađanje aktivnog sastojka, dok bolus isporučen direktno do vena (npr., preko intravenske infuzije) omogućava mnogo bržu isporuku koja brzo podiže koncentraciju aktivnog sastojka u krvi do efikasnog nivoa. U drugim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija može biti primenjivana kao kontinuirana infuzija, npr., putem intravenske infuzije, da bi se obezbedilo održavanje koncentracije aktivnog sastojka u telu subjekta u stabilnom stanju. Pored toga, u drugim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija može biti primenjivana prvo kao bolus doza, a zatim preko kontinuirane infuzije.
[0147] Kompozicije za oralnu primenu mogu imati oblik obimnih tečnih rastvora ili suspenzija, ili obimnih praškova. Uobičajenije, međutim, kompozicije su predstavljene u oblicima jedinične doze da bi se olakšalo tačno doziranje. Termin "oblici jedinične doze" označava fizički posebne jedinice pogodne kao jedinične doze za humane subjekte i ostale sisare, svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu aktivnog materijala izračunatu tako da proizvodi željeni terapeutski efekat, u vezi sa pogodnim farmaceutskim ekscipijensom. Tipični oblici jedinične doze obuhvataju prethodno punjene, prethodno merene ampule ili špriceve tečnih kompozicija ili pilula, tableta, kapsula ili slično u slučaju čvrstih kompozicija. U takvim kompozicijama, jedinjenje je obično manja komponenta (od oko 0.1 do oko 50% prema težini ili poželjno od oko 1 do oko 40% prema težini) pri čemu je ostatak različiti vehikulumi ili ekcipijensi i pomoćna sredstva za obradu korisna za formiranje željenog oblika doze.
[0148] Sa oralnim doziranjem, jedna do pet i naročito dve do četiri i tipično tri oralne doze na dan su reprezentativni režimi. Upotrebom ovih obrazaca doziranja, svaka doza obezbeđuje od oko 0.01 do oko 20 mg/kg jedinjenja koje je ovde obezbeđeno, sa poželjnim dozama od kojih svaka obezbeđuje od oko 0.1 do oko 10 mg/kg, i naročito oko 1 do oko 5 mg/kg.
[0149] Transdermalne doze su generalno izabrane tako da obezbede slične ili niže nivoe u krvi nego što su postignuti upotrebom injekcionih doza, generalno u količini u opsegu od oko 0.01 do oko 20 težinskih %, poželjno od oko 0.1 do oko 20 težinskih %, poželjno od oko 0.1 do oko 10 težinskih %, i poželjnije od oko 0.5 do oko 15 težinskih %.
[0150] Nivoi injekcione doze su u opsegu od oko 0.1 mg/kg/čas do najmanje 20 mg/kg/čas, svi od oko 1 do oko 120 časova i naročito 24 do 96 časova. Bolus pre punjenja od oko 0.1 mg/kg do oko 10 mg/kg ili više takođe se može primenjivati da bi se postigli adekvatni nivoi u stabilnom stanju. Ne očekuje se da maksimalna ukupna doza pređe oko 2 g/dan za humanog pacijenta do 40 do 80 kg.
[0151] Tečni oblici pogodni za oralnu primenu mogu da obuhvataju pogodan vodeni ili nevodeni nosač sa puferima, suspendujuća i dispergujuća sredstva, boje, sredstva za poboljšanje ukusa i slično. Čvrsti oblici mogu da obuhvataju, na primer, bilo koji od sledećih sastojaka, ili jedinjenja slične prirode: vezujuće sredstvo kao što je mikrokristalna celuloza, tragantova guma ili želatin; ekscipijens kao što je skrob ili laktoza, sredstvo za raspadanje kao što je alginska kiseline, Primogel ili kukuruzni skrob; lubrikant kao što je magnezijum stearat; klizajuće sredstvo kao što je koloidni silicijum dioksid; zaslađivač kao što je saharoza ili saharin; ili sredstvo za poboljšanje ukusa kao što je nana, metil salicilat ili aroma narandže.
[0152] Injektabilne kompozicije su tipično zasnovane na injektabilnom fiziološkom rastvoru ili fosfatno puferisanom fiziološkom rastvoru ili drugim injektabilnim nosačima poznatim u stanju tehnike. Kao pre, aktivno jedinjenje u takvoj kompoziciji je tipično manja komponenta, često od oko 0.05 do 10% prema težini, pri čemu je ostatak injektabilni nosač i slično.
[0153] Transdermalne kompozicije su tipično formulisane kao topikalna mast ili krema koja sadrži aktivni sastojak (sastojke). Kada su formulisani kao mast, aktivni sastojci će tipično biti kombinovani sa parafinskom ili bazom masti koja se meša sa vodom. Alternativno, aktivni sastojci mogu biti formulisani u kremi sa, na primer bazom kreme ulje-u-vodi. Takve transdermalne formulacije su dobro poznate u stanju tehnike i generalno obuhvataju dodatne sastojke za pojačanje dermalnog prodiranja i stabilnosti aktivnih sastojaka ili formulacije. Sve takve poznate transdermalne formulacije i sastojci su uključeni unutar obima koji je ovde dat.
[0154] Jedinjenja koja su ovde data takođe mogu biti primenjivana pomoću transdermalnog uređaja. Prema tome, transdermalna primena može se postići upotrebom flastera bilo tipa rezervoara ili porozne membrane, ili podvrste čvrstog matriksa.
[0155] Gore opisane komponente za oralno primenljive, injektabilne ili topikalno primenljive kompozicije su samo reprezentativne. Ostali materijali kao i tehnike obrade i slično su navedeni u delu 8 u Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
[0156] Jedinjenja predmetnog pronalaska takođe mogu biti primenjivana u oblicima za produžene oslobađanje ili iz sistema za isporuku produženu leka. Opis reprezentativnih materijala sa produženim oslobađanjem mogu se naći u Remington’s Pharmaceutical Sciences.
[0157] Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so jedinjenja predmetnog pronalaska. Kiselina koja može biti korišćena za pripremu farmaceutski prihvatljive soli je ona koja formira netoksičnu kiselu adicionu so, tj., so koja sadrži farmakološki prihvatljive anjone kao što su hidrohlorid, hidrojodid, hidrobromid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, acetat, laktat, citrat, tartrat, sukcinat, maleat, fumarat, benzoat, para-toluensulfonat i slično.
[0158] U sledećem aspektu, pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje prema predmetnom pronalasku i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, npr., kompoziciju pogodnu za injekciju, kao što je za intravensku (IV) primenu.
[0159] Farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi obuhvataju bilo koji i sve razblaživače ili druge tečne vehikulume, disperziona ili suspenziona pomoćna sredstva, površinski aktivna sredstva, izotonična sredstva, konzervanse, lubrikante i slično, kao što odgovara za određeni željeni oblik doze, npr., injekciju. Opšta razmatranja u formulaciji i/ili proizvodnji farmaceutskih kompozicija mogu se naći, na primer, u Remington’s Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) i Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (Lippincott Williams & Wilkins, 2005).
[0160] Na primer, injektabilni preparati, kao što su sterilne injektabilne vodene suspenzije, mogu biti formulisane prema poznatom stanju tehnike upotrebom disperzionih ili sredstava za vlaženje i suspendujućih sredstava. Primeri ekscipijenasa koji se mogu koristiti obuhvataju, ali bez ograničenja na, vodu, sterilni fiziološki rastvor ili fosfatno-puferisani fiziološki rastvor ili Prstener-ov rastvor.
[0161] U određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija dalje sadrži derivat ciklodekstrina. Najčešći ciklodekstrini su α-, β- i γ- ciklodekstrini koji se sastoje od 6, 7 i 8 α-1,4-vezanih glukoznih jedinica, respektivno, koji izborno sadrže jedan ili više supstituenata na vezanim šećernim grupama, koji obuhvataju, ali bez ograničenja na, supstituisanu ili nesupstituisanu metilovanu, hidroksialkilovani, acilovani i sulfoalkiletar supstituciju. U određenim primerima izvođenja, ciklodekstrin je sulfoalkil etar β-ciklodekstrin, npr., na primer, sulfobutil etar β-ciklodekstrin, takođe poznat kao Captisol®. Videti, npr., SAD 5,376,645. U određenim primerima izvođenja, kompozicija sadrži heksapropil+β+ciklodekstrin. U naročitom primeru izvođenja, kompozicija sadrži heksapropil-β-ciklodekstrin (10-50% u vodi).
[0162] Injektabilna kompozicija može biti sterilizovana, na primer, filtracijom kroz filter koji zadržava bakterije ili ugradnjom sterilizujućih agenasa u obliku sterilnih čvrstih kompozicija koje mogu biti rastvorene ili dispergovane u sterilnoj vodi ili drugom sterilnom injektabilnom medijumu pre upotrebe.
[0163] Generalno, jedinjenja koja su ovde data su primenjivana u efikasnoj količini. Količinu jedinjenja koja se stvarno primenjuje tipično će odrediti lekar, u svetlu relevantnih okolnosti, uključujući stanje koje se leči, izabrani put primene, stvarno jedinjenje koje se primenjuje, starost, telesnu težinu, odgovor individualnog pacijenta, težinu pacijentovih simptoma i slično.
[0164] Kompozicije su predstavljene u jediničnim oblicima doze za olakšavanje tačnog doziranja. Termin "jedinični oblici doze" označava fizički odvojene jedinice pogodne kao jedinične doze za humane subjekte i druge sisare, pri čemu svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu aktivnog materijala izračunatu tako da proizvede željeni terapeutski efekat, zajedno sa pogodnim farmaceutskim ekscipijensom. Tipični jedinični oblici doze obuhvataju prethodno napunjene, prethodno izmerene ampule ili špriceve tečnih kompozicija. U takvim kompozicijama, jedinjenje je obično manja komponenta (od oko 0.1 težinskih % do oko 50 težinskih % ili poželjno od oko 1 težinskih % do oko 40 težinskih %) pri čemu je ostatak različiti vehikulumi ili nosači i pomoćna sredstva za obradu koristan za formiranje željenog oblika doze.
[0165] Jedinjenja obezbeđena ovde mogu biti primenjivana kao jedino aktivno sredstvo, ili ona mogu biti primenjivana u kombinaciji sa drugim aktivnim sredstvima. U jednom aspektu, predmetni pronalazak daje kombinaciju jedinjenja prema predmetnom pronalasku i drugog farmakološki aktivnog sredstva. Primena u kombinaciji može da se izvodi bilo kojom tehnikom očiglednom stručnjacima iz date oblasti tehnike uključujući, na primer, odvojenu, uzastopnu, istovremenu i naizmeničnu primenu.
[0166] Iako su opisi farmaceutskih kompozicija obezbeđeni ovde uglavnom usmereni na farmaceutske kompozicije koje su pogodne za primenu na ljude, stručnjacima iz date oblasti tehnike biće jasno su takve kompozicije generalno pogodne za primenu na životinje svih vrsta. Modifikacija farmaceutskih kompozicija pogodnih za primenu na ljude u cilju pretvaranja kompozicija pogodnim za primenu na različite životinje je dobro shvaćena, i veterinarski farmakolog sa uobičajenim znanjem može da dizajnira i/ili izvodi takvu modifikaciju sa uobičajenim eksperimentisanjem. Opšta razmatranja u formulaciji i/ili proizvodnji farmaceutskih kompozicija mogu se naći, na primer, u Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2005.
Postupci za upotrebu i lečenje
[0167] Kao što je generalno opisano ovde, predmetni pronalazak je usmeren na C21-supstituisane neuroaktivne steroide dizajnirane, na primer, da deluju kao modulatori GABA. U određenim primerima izvođenja, takva jedinjenja su predviđena da budu korisna klao terapeutska sredstva za indukovanje anestezije i/ili sedacije kod subjekta. U nekim primerima izvođenja, takva jedinjenja su predviđena kao korisna kao terapeutska sredstva za lečenje poremećaja povezanog sa CNS-om (npr., poremećaja spavanja, poremećaja raspoloženja, poremećaja iz spektra šizofrenije, konvulzivnog poremećaja, poremećaja pamćenja i/ili kognicije, poremećaja kretanja, poremećaja ličnosti, poremećaja iz spektra autizma, bola, traumatske povrede mozga, vaskularne bolesti, poremećaja zloupotrebe supstance i/ili apstinencijalnog sindroma ili tinitusa) kod subjekta kod koga postoji potreba za tim (npr., subjekta sa Rett-ovim sindromom, sindromom fragilnog X ili Angelman-ovim sindromom).
[0168] Na taj način, u jednom aspektu, predmetni pronalazak daje postupak za indukciju sedacije i/ili anestezije kod subjekta, koji sadrži primenu na subjekta efikasne količine jedinjenja prema predmetnom pronalasku ili njegove kompozicije. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje je primenjeno intravenskom primenom.
[0169] Ranije studije (videti, npr., Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419-423 (1987)) pokazale su da su određeni 3α-hidroksilovani steroidi reda veličine potentniji kao modulatori GABA receptornog kompleksa (GRC) nego što je objavljeno za druge (videti, npr., Majewska et al., Science 232:1004-1007 (1986); Harrison et al., J Pharmacol. Exp. Ther. 241:346-353 (1987)). Majewska et al. and Harrison et al. navode da su 3αhidroksilovani-5-redukovani steroidi sposobni samo za mnogo niže nivoe efikasnosti. u vitro i u vivo eksperimentalni podaci sada su pokazali da im visoka potencija ovih steroida omogućava da budu terapeutski korisni u modulaciji ekscitabilnosti mozga preko GRC (videti, npr., Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419-423 (1987); Wieland et al., Psychopharmacology 118(1):65-71 (1995)).
[0170] Različiti sintetički steroidi su takođe pripremljeni kao neuroaktivni steroidi. Videti, na primer, SAD patent 5,232,917, koji otkriva neuroaktivna steroidna jedinjenja korisna u lečenju stresa, anskioznosti, insomnije, konvulzivnih poremećaja i poremećaja raspoloženja, koji su podložne delovanju GRC-aktivnih sredstava, kao što je depresija, na terapeutski koristan način. Pored toga, prethodno je pokazano da ovi steroidi interaguju na jednistvenom mestu na GRC koji se razlikuje od drugih poznatih mesta interakcije (npr., barbiturati, benzodiazepini i GABA) gde su terapeutski korisni efekti na stres, anskioznost, spavanje, poremećaje raspoloženja i konvulzivne poremećaje prethodno izazvani (videti, npr., Gee, K.W. and Yamamura, H.I., "Benzodiazepines and Barbiturates: Drugs for the Treatment of Anxiety, Insomnia and Seizure Disorders," u Central Nervous System Disorders, Horvell, ed., Marcel-Dekker, New York (1985), pp. 123-147; Lloyd, K.G. and Morselli, P.L., "Psychopharmacology of GABAergic Drugs," u Psychopharmacology: The Third Generation of Progress, H.Y. Meltzer, ed., Raven Press, N.Y. (1987), pp.183-195; i Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419-423 (1987). Ova jedinjenja su poželjna zbog njihovog trajanja, potencije i oralne aktivnosti (zajedno sa drugim oblicima primene).
[0171] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku, kao što su ovde opisana, su generalno dizajnirana za modulaciju funkcije GABA, i prema tome da deluju kao neuroaktivni steroidi za lečenje i prevenciju stanja povezanih sa CNS-om kod subjekta. Modulacija, kao što je ovde korišćena, označava inhibiciju ili stimulaciju funkcije GABA receptora. Prema tome, jedinjenja i farmaceutske kompozicije koji su ovde obezbeđeni nalaze primenu kao terapeutici za prevenciju i/ili lečenje stanja CNS-a kod sisara uključujući ljude i nehumane sisare. Na taj način, i kao što je navedeno ranije, predmetni pronalazak obuhvata unutar svog opisa, i proteže se na navedene postupke za lečenje, kao i na upotrebu takvih jedinjenja za pripremu lekova korisnih za takve postupke.
[0172] Primeri stanja CNS-a povezani sa modulacijom GABA obuhvataju, ali bez ograničenja na, poremećaje spavanja [npr., insomniju], poremećaje raspoloženja [npr., depresiju, distimični poremećaj (npr., blaga depresija), bipolarni poremećaj (npr., I i/ili II), poremećaje anksioznosti (npr., generalizovani anksiozni poremećaj (GAD), poremećaj socijalne anksioznosti), stres, post-traumatski stresni poremećaj (PTSD), kompulzivne poremećaje (npr., opsesivno kompulzivni poremećaj (OC D))], poremećaje spektra šizofrenije [npr., šizofreniju, šizoafektivni poremećaj], konvulzivne poremećaje [npr., epilepsiju (npr., status epilepticus (SE)), konvulzije], poremećaje pamćenja i/ili kognicije [npr., poremećaje pažnje (npr., poremećaj hiperaktivnosti sa deficitom pažnje (ADHD)), demenciju (npr., demenciju Alzheimer-ovog tipa, demenciju tipa Lewis-ovih tela, demenciju vaskularnog tipa], poremećaje kretanja [npr., Huntington-ovu bolest, Parkinson-ovu bolest], poremećaje ličnosti [npr., anti-socijalni poremećaj ličnosti, opsesivno kompulzivni poremećaj ličnosti], poremećaje spektra autizma (ASD) [npr., autizam, monogenetički uzroci autizma kao što su sinaptopatije, npr., Rett-ov sindrom, sindrom fragilnog X, dodat je Angelman-ov sindrom], bol [npr., neuropatski bol, sindromi bola povezani sa povredom, akutni bol, hronični bol], traumatsku povredu mozga (TBI), vaskularne bolesti [npr., šlog, ishemiju, vaskularne malformacije], poremećaje zloupotrebe supstanci i/ili apstinencijalne sindrome [npr., zavisnost od opijata, kokaina i/ili alkohola] i tinitus.
1
[0173] U sledećem aspektu, obezbeđena je kombinacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku i drugog farmakološki aktivnog sredstva. Jedinjenja koja su ovde data mogu biti primenjivana kao jedino aktivno sredstvo ili ona mogu biti primenjivana u kombinaciji sa drugim sredstvima. Primena u kombinaciji može da se izvede pomoću bilo koje tehnike očigledne stručnjacima iz date oblasti tehnike, uključujući, na primer, posebnu, uzastopnu, istovremenu i naizmeničnu primenu.
[0174] U sledećem aspektu, obezbeđeno je jedinjenje prema predmetnom pronalasku subjektu za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju ekscitabilnosti mozga kod subjekta podložnog ili pogođenog stanjem povezanim sa ekscitabilnošću mozga.
[0175] U sledećem aspektu, obezbeđeno je jedinjenje prema predmetnom pronalasku, ili njegova kompozicija, za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju stresa ili anksioznosti kod subjekta.
[0176] U sledećem aspektu, obezbeđen je postupak za ublažavanje ili prevenciju aktivnosti napada kod subjekta, koji sadrži primenu na subjekta kod koga postoji potreba za takvim tretmanom efikasne količine jedinjenja prema predmetnom pronalasku.
[0177] U sledećem aspektu, obezbeđen je postupak za ublažavanje ili prevenciju nesanice kod subjekta, koji sadrži primenu na subjekta kod koga postoji potreba za takvim tretmanom efikasne količine jedinjenja prema predmetnom pronalasku ili njegove kompozicije.
[0178] U sledećem aspektu, obezbeđen je postupak indukcije spavanja i održavanja značajno nivoa REM spavanja koji se nalazi kod normalnog spavanja, pri čemu značajna povratna nesanica nije indukovana, koji sadrži primenu efikasne količine jedinjenja prema predmetnom pronalasku.
[0179] U sledećem aspektu, obezbeđen je postupak ublažavanja ili prevencije PMS ili PND kod subjekta, koji sadrži primenu na subjekta kod koga postoji potreba za takvim tretmanom efikasne količine jedinjenja prema predmetnom pronalasku.
[0180] U sledećem aspektu, obezbeđeno je jedinjenje prema predmetnom pronalasku za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju poremećaja raspoloženja kod subjekta. U određenim primerima izvođenja poremećaj raspoloženja je depresija.
[0181] U sledećem aspektu, obezbeđen je postupak za indukciju anestezije kod subjekta, koji sadrži primenu na subjekta efikasne količine jedinjenja prema predmetnom pronalasku.
[0182] U sledećem aspektu, obezbeđen je postupak povećanje kognicije ili lečenje poremećaja pamćenja primenom na subjekta terapeutski efikasne količine jedinjenja prema predmetnom pronalasku. U određenim primerima izvođenja, poremećaj je Alzheimer-ova bolest. U određenim primerima izvođenja, poremećaj je Rett-ov sindrom.
2
[0183] U sledećem aspektu, obezbeđeno je jedinjenje prema predmetnom pronalasku za upotrebu u postupku za lečenje poremećaja pažnje. U određenim primerima izvođenja, poremećaj pažnje je ADHD.
[0184] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje se primenjuje na subjekta hronično. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje se primenjuje na subjekta oralno, subkutano, intramuskularno ili intravenski.
Anestezija/ sedacija
[0185] Anestezija je farmakološki indukovano i reverzibilno stanje amnezije, analgezije, gubitka responsivnosti, gubitka refleksa skeletnih mišića, smanjenog odgovora na stres ili svih njih istovremeno. Ovi efekti mogu biti dobijeni od jednog leka koji sam daje ispravnu kombinaciju efekata ili povremeno sa kombinacijom lekova (npr., hipnotika, sedativa, paralitika, analgetika) da bi se postigle veoma specifične kombinacije rezultata. Anestezija omogućava da pacijenti budu podvrgnuti operaciji i drugim procedurama bez distresa i bola koji bi inače osetili.
[0186] Sedacija je redukcija iritabilnosti ili agitacije primenom farmakološkog sredstva, generalno za olakšanje medicinske procedure ili dijagnostičke procedure.
[0187] Sedacija i analgezija obuhvataju kontinuum stanja svesti u opsegu od minimalne sedacije (anksiolize) do opšte anestezije.
[0188] Minimalna sedacija je takođe poznata kao anksioliza. Minimalna sedacija je lekom indukovano stanje u toku koga pacijent ima normalan odgovor na verbalne komande. Kognitivna funkcija i koordinacija mogu biti oštećeni. Ventilatorne i kardiovaskularne funkcije tipično nisu pogođene.
[0189] Umerena sedacija/analgezija (svesna sedacija) je lekom indukovana depresija svesti u toku koje pacijent svrsishodno odgovara na verbalnu komandu, bilo pojedinačno ili praćena sa slabom taktilnom stimulacijom. Obično nisu potrebne nikakve intervencije za održavanje disajnih puteva pacijenta. Spontana ventilacija je tipično adekvatna. Kardiovaskularna funkcija je obično održavana.
[0190] Duboka sedacija/analgezija je lekom indukovana depresija svesti u toku koje pacijent ne može biti lako pobuđen, ali odgovara svrsishodno (nema refleksnog povlačenja od bolnog stimulusa) posle ponovljene ili bolne stimulacije. Nezavisna ventilatorna funkcija može biti oštećena u pacijent može da zahteva pomoć u održavanju disajnih puteva pacijenta. Spontana ventilacija može biti adekvatna. Kardiovaskularna funkcija je obično održavana.
[0191] Opšta anestezija je lekom indukovani gubitak svesti u toku koga pacijent ne može biti pobuđen, čak na bolne stimuluse. Sposobnost održavanja nezavisne ventilatorne funkcije je često oštećena i često je potrebna pomoć u održavanju disajnih puteva pacijenta. Ventilacija pozitivnim pritiskom može biti potrebna zbog smanjene spontane ventilacije ili lekom indukovane depresije neuromuskularne funkcije. Kardiovaskularna funkcija može biti oštećena.
[0192] Sedacija u jedinici intenzivne nege (ICU) omogućava depresiju pacijentove svesnosti o životnoj sredini i redukciju njihovog odgovora na spoljašnju stimulaciju. Ona može da ima ulogu u nezi kritično bolesnog pacijenta i obuhvata široki spektar kontrole simptoma koja će da varira između pacijenata, i među individuama tokom njihovih bolesti. Teška sedacija u kritičnoj nezi je korišćena za olakšavanje tolerancije endotrahealne tube i sinhronizacije ventilatora, često sa neuromuskularnim blokirajućim sredstvima.
[0193] U nekim primerima izvođenja, sedacija (npr., dugotrajna sedacija, kontinuirana sedacija) je indukovana i održavana u ICU tokom dužeg vremenskog perioda (npr., 1 dan, 2 dana, 3 dana, 5 dana, 1 nedelju, 2 nedelje, 3 nedelje, 1 mesec, 2 meseca). Sredstva za dugotrajnu sedaciju mogu imati dugotrajno dejstvo. Sredstva za sedaciju u ICU mogu imati kratak polu-život eliminacije.
[0194] Proceduralna sedacija i analgezija, takođe označena kao svesna sedacija, je tehnika primene sedativa ili disocijativnih sredstava sa ili bez analgetika za indukciju stanja koje omogućava subjektu da toleriše neprijatne procedure uz održavanje kardiorespiratorne funkcije.
Anksiozni poremećaji
[0195] Anksiozni poremećaj je opšti termin koji pokriva nekoliko različitih oblika abnormalnog i patološkog straha i anksioznosti. Trenutni psihijatrijski dijagnostički kriterijumi prepoznaju široki niz različitih anksioznih poremećaja.
[0196] Generalizovani anksiozni poremećaj je uobičajeni hronični poremećaj okarakterisan dugotrajnom anskioznošću koja nije fokusirana na bilo koji objekat ili situaciju. Oni koji pate od generalizovane anksioznosti imaju nespecifičan perzistentni strah i brigu i postaju prekomerno zabrinuti svakodnevnim stvarima. Generalizovani anksiozni poremećaj je najčešći anksiozni poremećaj koji pogađa starije odrasle osobe.
[0197] Kod paničnog poremećaja, osoba koja pati od kratkih napada intenzivnog terora i straha, često označeno treperenjem, drhtavicom, konfuzijom, vrtoglavicom, mučninom, otežanim disanjem. Ovi napadi panike, definisani pomoću APA kao strah ili nelagodnost koje
4
se javlja naglo i ima maksimum za manje od deset minuta, mogu da traju nekoliko časova i mogu biti pokrenuti stresom, strahom ili čak vežbanjem; iako specifičan uzrok nije uvek očigledan. Pored povratnih neočekivanih napada panike, dijagnoza paničnog poremećaja takođe zahteva da navedeni napadi imaju hronične posledice: brigu oko potencijalnih implikacija napada, perzistentan strah od budućih napada ili značajne promene u ponašanju povezane sa napadima. Prema tome, oni koji pate od paničnog poremećaja imaju simptome čak izvan specifičnih paničnih epizoda. Često, normalne promene u srčanom ritmu su zabeležene od strane osobe koja pati od panike, što dovodi do toga da misle da nešto nije u redu sa njihovim srcem ili da će imati sledeći napad panike. U nekim slučajevima, povećana svesnost (hipervigilansa) funkcionisanja tela se javlja u toku napada panike, pri čemu se bilo koja percipirana fiziološka promena tumači kao moguća bolest koja je opasna po život (tj. ekstremna hipohondrijaza).
[0198] Opsesivno kompulzivni poremećaj je tip anksioznog poremećaja primarno okarakterisanog repetitivnim opsesijama (uznemirujuće, perzistentne i nametljive misli ili slike) i kompulzijama (nagoni da se izvedu specifične radnje ili rituali). Obrazac OC D mišljenja može biti sličan sujeverjima sve dok obuhvata verovanje u uzročnu vezu gde, u realnosti, ona ne postoji. Često je proces potpuno nelogičan; na primer, kompulzija hodanja po određenom obrascu može biti korišćena za ublažavanje opsesije predstojeće povrede. I u mnogi slučajevima, kompulzija je potpuno neobjašnjiva, jednostavno nagon da se završi ritual pokrenut nervozom. Kod manjeg broja slučajeva, oni koji pate od OC D mogu samo da imaju opsesije, bez očiglednih kompulzija; mnogo manji broj osoba koje pate od OC D imaju samo kompulzije.
[0199] Jedna najveća kategorija anksioznih poremećaja je kategorija fobija, koja obuhvata sve slučajeve u kojima je strah i anksioznost pokrenut preko specifičnog stimulusa ili situacije. Osobe koje pate od fobija tipično očekuju zastrašujuće posledice od susreta sa objektom njihovog straha, koji može biti bilo šta od životinje preko lokacije do telesne tečnosti.
[0200] Post-traumatski stresni poremećaj ili PTSD je anksiozni poremećaj koji je rezultat traumatskog iskustva. Post-traumatski stres može biti rezultat ekstremne situacije, kao što je borba, silovanje, kidnapovanje ili čak ozbiljna nesreća. On takođe može biti rezultat dugotrajnog (hroničnog) izlaganja teškom stresoru, na primer vojnici koji podnose pojedinačne borbe, ali ne mogu da podnesu kontinuiranu borbu. Uobičajeni simptomi obuhvataju retrospekcije, ponašanja izbegavanja i depresiju.
Neurodegenerativne bolesti i poremećaji
[0201] Termin "neurodegenerativna bolest" obuhvata bolesti i poremećaje koji su povezani sa progresivnim gubitkom strukture ili funkcije neurona, ili smrti neurona. Neurodegenerativne bolesti i poremećaji obuhvataju, ali bez ograničenja na, dodat je Alzheimer-ovu bolest (uključujući povezane simptome blagog, umerenog ili teškog kognitivnog oštećenja); amiotrofnu lateralnu sklerozu (ALS); anoksične i ishemične povrede; ataksiju i konvulziju (uključujući za lečenje i prevenciju konvuzlija koje su uzrokovane šizoafektivnim poremećajem ili lekovima korišćenim za lečenje šizofrenije); benigno zaboravljanje; edem mozga; cerebelarnu ataksiju uključujući sindrom McLeod-ove neuroakantocitoze (MLS); povredu zatvorene glave; komu; kontuzivne povrede (npr., povredu kičmene moždine i povredu glave); demencije uključujući multi-infarktnu demenciju i senilnu demenciju; poremećaje svesti; Down-ov sindrom; drogom-indukovan ili lekom indukovan parkinsonizam (kao što je neuroleptikom indukovana akutna akatizija, akutna distonija, parkinsonizam ili tardivna diskinezija, neuroleptički maligni sindrom ili lekom indukovani posturalni tremor); epilepsiju; sindrom fragilnog X; Gilles de la Tourette-ov sindrom; traumu glave; oštećenje i gubitak sluha; Huntington-ovu bolest; Lennox-ov sindrom; levodopom-indukovanu diskineziju; mentalnu retardaciju; poremećaje kretanja uključujući akinezije i akinetičke (rigidne) sindrome (uključujući kalcifikaciju bazalne ganglije, kortikobazalnu degeneraciju, atrofiju višestrukih sistema, kompleks parkinsonizma-ALS demencije, Parkinson-ovu bolest, postencefalitički parkinsonizam i progresivnu supranuklearnu paralizu); mišićne spazme i poremećaje povezane sa mišićnom spastičnošću ili slabošću uključujući horeu (kao što je benigna nasledna horea, lekom-indukovana horea, hemibalizam, Huntington-ova bolest, neuroakantocitoza, Sydenham-ova horea i simptomatska horea), diskineziju (uključujući tikove kao što su složeni tikovi, prosti tikovi i simptomatski tikovi), mioklonus (uključujući generalizovani mioklonus i fokalni cikloklonus), tremor (kao što je tremor kod odmaranja, posturalni tremor i intencioni tremor) i distoniju (uključujući aksijalnu distoniju, distonični grafospazam, hemiplegičnu distoniju, paroksimalnu distoniju i fokalnu distoniju kao što je blefarospazam, oromandibularnu distoniju i spazmodičnu disfoniju i tortikolis); neuronsko oštećenje uključujući okularno oštećenje, retinopatiju ili makularnu degeneraciju oka; neurotoksičnu povredu koja prati cerebralni šlog, tromboembolijski šlog, hemoragični šlog, cerebralnu ishemiju, cerebralni vazospazam, hipoglikemiju, amneziju, hipoksiju, anoksiju, perinatalnu asfiksiju i srčani zastoj; Parkinson-ovu bolest; konvulziju; status epilecticus; šlog; tinitus; tubularnu sklerozu i virusnom infekcijom indukovanu neurodegeneraciju (npr., uzrokovanu sindromom stečene imunodeficijencije (SIDA) i encefalopatijama).
Neurodegenerativne bolesti takođe obuhvataju, ali bez ograničenja na, neurotoksičnu povredu koja prati cerebralni šlog, tromboembolijski šlog, hemoragični šlog, cerebralnu ishemiju, cerebralni vazospazam, hipoglikemiju, amneziju, hipoksiju, anoksiju, perinatalnu asfiksiju i srčani zastoj. Postupci za lečenje ili prevenciju neurodegenerativne bolesti takođe obuhvataju lečenje ili prevenciju gubitka neuronske funkcije karakteristične za neurodegenerativni poremećaj.
Epilepsija
[0202] Epilepsija je poremećaj mozga okarakterisan ponovljenim konvulzijama tokom vremena. Tipovi epilepsije mogu da obuhvataju, ali bez ograničenja na generalizovanu epilepsiju, npr., epilepsiju koja izostaje u detinjstvu, juvenilnu miokloničnu epilepsiju, epilepsiju sa grand-mal napadima prilikom buđenja, West-ov sindrom, Lennox-Gastaut sindrom, parcijalnu epilepsiju, npr., epilepsiju temporalnog režnja, epilepsiju frontalnog režnja, dečiju benignu fokalnu epilepsiju.
Status epilepticus (SE)
[0203] Status epilepticus (SE) može da obuhvata, npr., konvulzivni status epilepticus, npr., rani status epilepticus, ustanovljeni status epilepticus, refraktorni status epilepticus, superrefraktorni status epilepticus; nekonvulzivni status epilepticus, npr., generalizovani status epilepticus, složeni parcijalni status epilepticus; generalizovana periodična epileptiformna pražnjenja; i periodična lateralizovana epileptiformna pražnjenja. Konvulzivni status epilepticus je okarakterisan prisustvom konvulzivnih status epilepticus napada i može da obuhvata rani status epilepticus, ustanovljeni status epilepticus, refraktorni status epilepticus, super-refraktorni status epilepticus. Rani status epilepticus je lečen prvom linijom terapije. Ustanovljeni status epilepticus je okarakterisan status epileptičnim napadima koji postoje uprkos lečenju prvom linijom terapije, i primenjena je druga linija terapije. Refraktorni status epilepticus je okarakterisan status epilepticus napadima koji postoje uprkos lečenju prvom linijom i drugom linijom terapije i opšti anestetik je generalno primenjen. Super refraktorni status epilepticus je okarakterisan status epilepticus napadima koji postoje uprkos lečenju prvom linijom terapije, drugom linijom terapije i opštim anestetikom u trajanju od 24 časa ili više.
[0204] Nekovulzivni status epilepticus može da obuhvata, npr., fokalni nekonvulzivni status epilepticus, npr., složeni parcijalni nekonvulzivni status epilepticus, prosti parcijalni nekovulzivni status epilepticus, subtilni nekonvulzivni status epilepticus; generalizovani nekonvulzivni status epilepticus, npr., apsans nekonvulzivni status epilepticus sa kasnim početkom, atipični apsans nekonvulzivni status epilepticus, ili tipični apsans nekonvulzivni status epilepticus.
[0205] Kompozicije koje su ovde opisane takođe mogu biti primenjivane kao profilaktik na subjekta koji ima poremećaj CNS-a npr., traumatsku povredu mozga, status epilepticus, npr., konvulzivni status epilepticus, npr., rani status epilepticus, ustanovljeni status epilepticus, refraktorni status epilepticus, super-refraktorni status epilepticus; nekonvulzivni status epilepticus, npr., generalizovani status epilepticus, složeni parcijalni status epilepticus; generalizovana periodična epileptiformna pražnjenja; i periodična lateralizovana epileptiformna pražnjenja; pre početka napada.
Epileptogeneza
[0206] Jedinjenja i postupci opisani ovde mogu biti korišćeni za lečenje ili prevenciju epileptogeneze. Epileptogeneza je postepeni proces putem koga normalni mozak razvija epilepsiju (hronično stanje kod koga se javljaju napadi). Epileptogeneza je rezultat oštećenja neurona koji su učestvovali u početnom insaltu (npr., status epilepticus).
Napad
[0207] Napad (konvulzija) je fizički nalaz ili promene u ponašanju koje se javljaju posle epizode abnormalne električne aktivnosti u mozgu. Termin "napad" se često koristi naizmenično sa "konvulzija." Konvulzije su stanje kada se telo osobe brzo i nekontrolisano trese. U toku konvulzija, mišići osobe se ponavljajuće kontrahuju i relaksiraju.
[0208] Na osnovu tipa ponašanja i aktivnosti mozga, napadi su podeljeni u dve široke kategorije: generalizovane i parcijalne (takođe označeni kao lokalni ili fokalni). Klasifikacija tipa napada pomaže doktorima u postavljaju dijagnoze da li pacijent ima ili nema epilepsiju.
[0209] Generalizovane konvulzije su proizvedene električnim impulsima iz celog mozga, dok su parcijalne konvulzije proizvedene (u najmanjem slučaju na početku) električnim impulsima u relativno malom delu mozga. Deo mozga koji generiše napade je nekada označen kao fokus.
[0210] Postoji šest tipova generalizovanih napada. Najčešći i najdramatičniji, i prema tome najbolje poznat, je generalizovana konvulzija, takođe označena kao grand-mal napad. Kod ovog tipa napada, pacijent gubi svest i obično kolabira. Gubitak svesti je praćen generalizovanom ukočenošću tela (označena kao "tonična" faza napada) u trajanju od 30 do 60 sekundi, zatim nasilnim trzajima ("klonična" faza) u trajanju od 30 do 60 sekundi, nakon kojih pacijent ulazi u duboki san ("postiktalna" ili faza posle napada). U toku grand-mal napada, mogu da se jave povrede i nesreće, kao što je griženje jezika i urinarna inkotinencija.
[0211] Apsans napadi izazivaju kratak gubitak svesti (samo nekoliko sekundi) sa nekoliko ili bez simptoma. Pacijent, često dete, tipično prekida aktivnost i gleda u prazno. Ovi napadi naglo počinju i završavaju se i mogu da se jave nekoliko puta na dan. Pacijenti obično nisu svesni da imaju napad, osim što mogu biti svesni "gubitka vremena."
[0212] Mioklonski napadi se sastoje od sporadičnih trzaja, obično na obe strane tela. Pacijenti nekada opisuju trzaje kao kratke električne šokove. Kada su nasilni, ovi napadi mogu da imaju za rezultat ispadanje ili nenamerno bacanje objekata.
[0213] Klonični napadi su repetitivni, ritmički trzaji koji obuhvataju obe strane tela u isto vreme.
[0214] Tonični napadi su okarakterisani ukočenošću mišića.
[0215] Atonični napadi se sastoje od iznenadnog i opšteg gubitka mišićnog tonusa, naročito u rukama i nogama, što često rezultuje u padu.
[0216] Napadi (konvulzije) koji su opisani ovde mogu da obuhvataju epileptične napade; akutne repetitivne napade; klaster napade; kontinuirane napade; neremitijuće napade; produžene napade; rekurentne napade; status epilepticus napade, npr., refraktorni konvulzivni status epilepticus, nekovulzivne status epilepticus napade; refraktorne napade; mioklonične napade; tonične napade; tonično-klonične napade; proste parcijalne napade; složene parcijalne napade; sekundarne generalizovane napade; atipične apsans napade; apsans napade; atonične napade; benigne Rolandic napade; febrilne napade; emocionalne napade; fokalne napade; gelastične napade; napade sa generalizovanim početkom; infantilne spazme; Jacksonian napade; masivne bilateralne mioklonične napade; multifokalne napade; napade sa neonatalnim početkom; noćne napade; napade okcipitalnog režnja; post-traumatske napade; suptilne napade; Sylvan napade; napade vizuelnog refleksa; ili apstinencijalne napade.
Hemijski ratni agensi
[0217] Subjekat može biti izložen hemijskom ratnom agensu. Ako se jedinjenje koje je ovde opisano primenjuje, simptomi ili povrede koji su rezultat izlaganja hemijskim ratnim agensima mogu biti redukovani, sprečeni ili oba. Jedinjenja koja su ovde opisana mogu biti primenjivana na subjekta pre, u toku ili posle takvog izlaganja i prema tome se primenjuju u roku od 1 nedelje; 6, 5, 4, 3, 2, 1 dana; 24, 22, 20, 18, 16, 14, 12, 10, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 časa, 45, 30, 20, 10 ili 5 minuta pre ili posle takvog izlaganja. Jedinjenja opisana ovde mogu se primenjivati profilaktički, kada je izlaganje agensu očekivano. Takođe se može primenjivati posle izlaganja hemijskom ratnom agensu (npr., pre ili posle simptoma povrede prisutnih kod subjekta).
[0218] Povrede koje su rezultat izlaganja hemijskim ratnim agensima poznate su u stanju tehnike i obuhvataju bilo koje fizičke povrede, kao što su povrede centralnog nervnog sistema i perifernog nervnog sistema. Primeri simptoma ili povreda koje su rezultat izlaganja hemijskim ratnim agensima obuhvataju inflamaciju, opekotine, svrab, bol, osip, plikove, znojenje, trzanje mišića, mučninu, povraćanje, dijareju, slabost, gubitak svesti, konvulzije, trzanje mišića, paralizu, sekrecije (iz usta, nosa ili pluća na primer), teškoće u disanju, zamagljeni vid, bol oka, suzenje, crvene oči, kratak dah, kašalj, proizvodnja gnoja i sužavanje disajnih puteva, glavobolje, tremore, vrtoglavicu, utrnulost ili b oC kanje, anksioznost, nesanicu, depresiju, emocionalnu nestabilnost i čak smrt. Termin "hemijski ratni agens" obuhvata sve od tih agenasa klasifikovane kao agensi režima 1, 2 i 3 prema Chemical Weapons Convention iz 1993. i mogu biti u tečnom obliku, gasovitom obliku, čvrstom obliku ili njihovim kombinacijama. Primeri agenasa su opisani dodatno detaljno u daljem tekstu i obuhvataju, na primer, nervne agense i toksine.
[0219] Nervni agensi. Trovanje nervnim agensom tipično dovodi do sužavanja zenica, obilnu salivaciju, konvulzije, nevoljnu urinaciju i defekaciju, i eventualnu smrt gušenjem jer je izgubljena kontrola nad respiratornim mišićima. Na primer, nervni agensi mogu biti organske hemikalije koje sadrže fosfor (organofosfati) koje prekidaju mehanizam pomoću koga nervi prenose poruke do organa. Primeri agenasa obuhvataju G agense kao što su tabun (GA), sarin (GB), soman (GD), ciklosarin (GF) i GV; V agense kao što su VE, VG, VM, VX i Novichok agensi.
[0220] Toksini. Primeri toksina su abrin, ricin i saksitoksin.
Ekvivalenti i obim
[0221] U patentnim zahtevima članovi kao što su "a," "an," i "the" mogu da označavaju jedan ili više od jednog, osim ukoliko je naznačeno suprotno ili ako je na drugi način očigledno iz konteksta. Patentni zahtevi ili opisi koji obuhvataju "ili" između jednog ili više članova grupe smatra se da su zadovoljeni ako su jedan, više od jednog ili svi članovi grupe prisutni u, korišćeni u, ili na drugi način relevantni za dati proizvod ili postupak osim ukoliko je naznačeno suprotno ili na drugi način očigledno iz konteksta. Pronalazak obuhvata primere izvođenja u kojima je tačno jedan član grupe prisutan u, korišćen u, ili na drugi način relevantan za dati proizvod ili postupak. Pronalazak obuhvata primere izvođenja u kojima su više od jednog ili svi članova grupe prisutni u, korišćeni u ili na drugi način relevantni za dati proizvod ili postupak.
Primeri
[0222] Kako bi pronalazak koji je ovde opisan bio potpunije shvaćen, dati su sledeći primeri. Sintetički i biološki primeri opisani u ovoj prijavi su ponuđeni za ilustraciju jedinjenja, farmaceutskih kompozicija i postupaka obezbeđenih ovde i ne bi ih trebalo tumačiti ni na koji način kao ograničavajuće za njihov obim.
Materijal i metode
[0223] Jedinjenja koja su ovde obezbeđena mogu biti pripremljena od lako dostupnih početnih materijala upotrebom sledećih opštih metoda i postupaka. Biće jasno da tamo gde su dati tipični ili poželjni uslovi postupka (tj., reakcione temperature, vremena, molarni odnosi reaktanata, rastvarači, pritisci, itd.), ostali uslovi postupka takođe mogu biti korišćeni osim ukoliko nije drugačije naznačeno. Optimalni reakcioni uslovi mogu da variraju sa određenim reaktantima ili rastvaračem koji su korišćeni, ali takvi uslovi mogu biti određeni od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike pomoću rutinske optimizacije.
[0224] Dodatno, kao što će biti jasno stručnjacima iz date oblasti tehnike, konvencionalne zaštitne grupe mogu biti neophodne za prevenciju da određene funkcionalne grupe podlegnu neželjenim reakcijama. Izbor pogodne zaštitne grupe za određenu funkcionalnu grupu kao i pogodni uslovi za zaštitu i deprotekciju su dobro poznati u stanju tehnike. Na primer, brojne zaštitne grupe, i njihovo uvođenje i uklanjanje, opisani su u T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups u Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991, i referencama koje su tu citirane.
[0225] Jedinjenja koja su tu obezbeđena mogu biti izolovana i prečišćena pomoću standardnih postupaka. Takvi postupci obuhvataju (ali bez ograničenja na) rekristalizaciju, hromatografiju na koloni, HPLC ili superkritičnu tečnu hromatografiju (SFC). Sledeće šeme su predstavljene sa detaljima o pripremi reprezentativnih heteroarila i heterociklila koji su ovde navedeni. Jedinjenja koja su ovde data mogu biti pripremljena od poznatih ili komercijalno dostupih početnih materijala i reagenasa od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike organske sinteze. Primeri hiralnih kolona dostupnih za upotrebu u odvajanju/prečišćavanju enantiomera/diastereomera obezbeđenih ovde obuhvataju, ali bez
1
ograničenja na, CHIRALPAK® AD-10, CHIRALCEL® OB, CHIRALCEL® OB-H, CHIRALCEL® OD, CHIRALCEL® OD-H, CHIRALCEL® OF, CHIRALCEL® OG, CHIRALCEL® OJ i CHIRALCEL® OK.
[0226] Stereohemija koja je ovde dodeljena (npr., dodeljivanje "R" ili "S" položaju C21 steroida) može biti preliminarno (npr., slučajno) dodeljeno. Na primer, položaj C21 može biti nacrtan u "R" konfiguraciji kada je položaj C21 u "S" konfiguraciji.
[0227] 1H-NMR prikazani ovde (npr., za intermedijere) mogu biti parcijalni prikaz punog NMR spektra jedinjenja, npr., jedinjenja koje je ovde opisano. Na primer, objavljeni 1H NMR može da isključuje region između δ (ppm) od oko 1 do oko 2.5 ppm.
[0228] Primer opšteg postupka za preparativnu HPLC: Kolona: Waters RBridge prep 10 µm C18, 19*250 mm. Pokretna faza: acetonitril, voda (NH4HCO3) (30 L vode, 24 g NH4HCO3, 30 mL NH3.H2O). Stopa protoka: 25 mL/min
[0229] Primer opšteg postupka za analitičku HPLC: Pokretna faza: A: voda (10 mM NH4HCO3), B: acetonitril-Gradijent: 5%-95% B za 1.6 ili 2 min, Stopa protoka: 1.8 ili 2 mL/min; kolona: XBridge C18, 4.6*50mm, 3.5 µm na 45 C.
Sintetički postupci
Primer 1. Sinteza intermedijera A10.
[0230]
2
Korak 1. Sinteza jedinjenja A2. Jedinjenje A1 (500 mg, 1.84 mmol) i 10% Pd/black (20mg) u tetrahidrofuranu (5 mL) i koncentrovana bromovodonična kiselina (0.02 mL) je hidrogenovana u balonu sa vodnikom na 1 atm. Posle mešanja na sobnoj temperaturi 24h, smeša je filtrirana kroz jastučić od celita i filtrat je koncentrovan in vacuo. Rekristalizacija iz acetona dala je Jedinjenje A2 (367 mg, 1.34 mmol, 73%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.58 (t, 1H, J=14 Hz), 2.45 (dd, 1H, J=19 Hz, 9 Hz),0.98 (s,3H).
Korak 2. Sinteza jedinjenja A3. U rastvor Jedinjenja A2 (274mg. 1 mmol) u metanolu (4 mL) dodat je jod (0.1 mmol). Nakon mešanja na 60°C 12h, TLC je pokazao da nema SM i rastvarač je uklonjen in vacuo. Sirovi proizvod je rastvoren u dihlorometanu (20 mL) i ispran sa zasićenim NaHCO3(15 mL), fiziološkim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na baznom aluminijum oksidu (pertroleum etar/etil acetat = 9:1) da bi se dobilo Jedinjenje A3 (280 mg, 0.88 mmol, 88% ), 1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 3.19 (s,3H),3.13 (s,3H), 2.43 (dd,1H, J=19.2 Hz, 8.8 Hz) ,0.83 (s,3H).
Korak 3. Sinteza jedinjenja A4. U rastvor metiltrifenilfosfonijum bromida (10.26 g, 28.84 mmol) u 30 mL THF, dodat je KOt-Bu (3.23 g, 28.80 mmol). Reakcija je zagrevana do 60 °C 1 h. A3 (3.23 g, 9.6 mmol) je dodat u smešu, mešan na 60 °C 15 h. Reakciona smeša je ekstrahovana sa 500 ml EtOAc, isprana fiziološkim rastvorom i isparavana in vacuo zatim prečišćena hromatografijom (PE:EA = 3:1) da bi se dobilo A4 kao čvrsta supstanca (2.1 g).
Korak 4. Sinteza jedinjenja A5. U rastvor A4 (1 g, 3.1 mmol) u 20 ml THF, dodato je 2 mL 2 M HCl i reakcija je mešana na rt 1 h. Reakciona smeša je ugašena sa 5 mL H2O i ekstrahovana sa 100 mL EtOAc, isprana fiziološkim rastvorom i isparavana in vacuo, zatim prečišćena hromatografijom (PE:EtOAc = 10:1) da bi se dobilo A5 kao čvrsta supstanca (710 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 4.65 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 0.82 (s, 3H).
Korak 5. Sinteza jedinjenja A6. Mešanom rastvoru trimetilsulfonijum jodida (6.4 g, 31.5 mmol) u 10 mL DMSO dodat je NaH (60%;800 mg, 31.5 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 1h, suspenzija A5 (870 mg, 3.2 mmol) u 5 mL DMSO dodata je u kapima. Nakon 15 h, reakciona smeša je sipana u ledeno hladnu vodu i ekstrahovana sa 300 mL EtOAc, isprana sa 100 mL fiziološkog rastvora, osušena i uparena in vacuo, zatim prečišćena hromatografijom (PE:EtOAc = 10:1) da bi se dobilo A6 i njegov izomer kao čvrsta supstanca (695 mg).
Korak 6. Sinteza jedinjenja A7. U rastvor A6 i njegovog izomer (129 mg, 0.45 mmol) u 10 mL THF, dodat je LiAlH4(50 mg, 1.35 mmol), mešan na rt 1 h. Reakciona smeša je ugašena sa 5 mL H2O i ekstrahovana sa 100 ml EtOAc, ispirana fiziološkim rastvorom i isparavana in vacuo zatim prečišćena hromatografijom (PE:EtOAc = 3:1) da bi se dobilo A7 kao čvrsta supstanca (62 mg).1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 4.63 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 0.82 (s, 3H), 1.25 (s, 3H).
Korak 7. Sinteza jedinjenja A8. U rastvor A7 (86 mg, 0.3 mmol) u suvom THF (5 mL) dodat je boran-tetrahidrofuran kompleks (1 mL; 1.0 M rastvor u THF). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 1 čas, reakciona smeša je ohlađena u ledenom kupatilu zatim polako ugašena sa 10% vodenim rastvorom NaOH (1 mL) praćeno sa 30% vodenim rastvorom H2O2(1 mL). Posle mešanja na sobnoj temperaturi jedan čas, smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 10% vodenim rastvorom Na2S2O3(100 mL), fiziološkim rastvorom (aq., 100 mL), osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo A8 kao čvrsta supstanca (83 mg, 91%). Sirovi proizvod je korišćen u sledećem Koraku bez dodatnog prečišćavanja.
Korak 8. Sinteza jedinjenja A9. U rastvor A8 (300 mg, 0.80 mmol) u 15 mL DMF, dodat je PDC (2.7 g, 7.2 mmol) i 1 mL H2O, mešan na rt 15 h. Reakciona smeša je ekstrahovana 100 mL EtOAc, isprana fiziološkim rastvorom i isparavana in vacuo zatim prečišćena
4
hromatografijom (PE:EtOAc = 1:1) da bi se dobilo A9 kao čvrsta supstanca 128 mg.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm), 11.90 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 2.28 (1H, t, J=7 Hz), 1.28 (s, 3H), 0.68 (s, 3H).
Korak 9. Sinteza jedinjenja A10. U rastvor A9 (200 mg, 0.61 mmol) u 5 mL DMF, dodat je N,O-dimetilhidroksilamin HCl so (60 mg, 0.62 mmol), HATU (236 mg, 0.62 mmol) i DIPEA 1 mL, mešano na rt 3h, reakciona smeša je ekstrahovana sa 100 mL EtOAc, ispirana fiziološkim rastvorom i isparavana in vacuo zatim prečišćena hromatografijom (PE:EtOAc = 1:1) da bi se dobilo A10 kao čvrsta supstanca 110 mg.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm), 3.64 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.70 (bs, 1H), 2.17 (t, J=7 Hz, 1H), 1.32 (s, 3H), 0.73 (s, 3H).
Primer 2. Sinteza jedinjenja 1.
[0231]
[0232] Mešanom rastvoru A10 (0.1 g, 0.275 mmol) u 5 mL THF dodat je fenilmagnezijum bromid (1 M; 1.375 mL, 1.375 mmol) u kapima na rt. Nakon mešanja na rt 3 h, reakciona smeša je isprana u ledeno hladnoj vodi i ekstrahovana sa EtOAc (100 mL x 3), isprana sa fiziološkim rastvorom (100 mL x 3), osušena (MgSO4), filtrirana, i uparavana in vacuo, zatim prečišćena sa prep-HPLC da bi se dobilo 1 kao čvrsta supstanca 24 mg.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 7.86 (d, 2H, J=6.8 Hz), 7.52 (t, 1H, J=7.2 Hz), 7.43 (t, 2H, J=7.2 Hz), 3.49 (t,1H, J=7.8 Hz), 2.43 (q, 1H, J=8.6 Hz), 1.25 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). LCMS: Rt = 2.618 min, MS (ESI) m/z: 381 [M+H] .
Primer 3. Sinteza jedinjenja 2.
[0233]
[0234] Mešanom rastvoru tiazola (117 mg, 1.375 mmol) u 10 mL THF dodat je nBuLi (2.5 M; 0.55 ml, 1.375 mmol) na -78 oC. Nakon mešanja na -78<o>C 30 min, rastvor A10 (0.1 g, 0.275 mmol) u 5 mL THF dodat je u kapima na -78 oC. Nakon mešanja na -78<o>C 1 h, reakciona smeša je sipana u ledeno hladnu vodu i ekstrahovana sa EtOAc (100 mL x 3), isprana sa fiziološkim rastvorom (100 mL x 3), osušena (MgSO4), filtrirana, i uparavana in vacuo, prečišćena sa prep-HPLC da bi se dobilo 2 kao čvrsta supstanca 44 mg.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 7.97 (d, 1H, J=3.0 Hz), 7.63 (d, 1H, J=3.0 Hz), 3.87 (t, 1H, J=9.0 Hz), 1.26 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). LCMS: Rt = 2.564 min, MS (ESI) m/z: 388 [M+H] .
Primer 4. Sinteza jedinjenja 3.
[0235]
[0236] Mešanom rastvoru 1-metil-1H-imidazola (113 mg, 1.375 mmol) u 10 mL THF dodat je nBuLi (2.5 M;0.55 ml, 1.375 mmol) na -78 oC. Nakon mešanja na -78<o>C 30 min, rastvor A10 (0.1 g, 0.275 mmol) u 5 mL THF dodat je u kapima na -78 oC. Nakon mešanja na -78<o>C 1 h, reakciona smeša je sipana u ledeno hladnu vodu i ekstrahovana sa EtOAc (100 mL x 3), isprana sa fiziološkim rastvorom (100 mL x 3), osušena (MgSO4), filtrirana, i uparavana in vacuo, zatim prečišćena sa prep-HPLC da bi se dobilo 3 kao čvrsta supstanca 20 mg.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3), δH(ppm), 7.09 (d, 1H, J=0.5 Hz), 6.98 (d, 1H, J=0.5 Hz), 3.97 (s, 3H), 3.96 (t, 1H, J=8.6 Hz), 1.25 (s, 3H), 0.67 (s, 3H). LCMS: Rt = 2.393 min, MS (ESI) m/z: 385 [M+H] .
Primer 5. Sinteza jedinjenja 4.
[0237]
[0238] Mešanom rastvoru tiofena (115 mg, 1.375 mmol) u 10 mLTHF dodat je nBuLi (2.5 M;0.55 mL, 1.375 mmol) na 0 oC. Nakon mešanja na 0<o>C 40 min, rastvor A10 (0.1 g, 0.275 mmol) u 5 mLTHF dodat je u kapima na 0 oC. Nakon mešanja na 0<o>C 2 h, reakciona smeša je sipana u ledeno hladnu vodu i ekstrahovana sa EtOAc (100 mL x 3), isprana sa fiziološkim rastvorom (100 mL x 3), osušena (MgSO4), filtrirana, i uparavana in vacuo, zatim prečišćena sa prep-HPLC da bi se dobilo 4 kao čvrsta supstanca 31 mg.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 7.66 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 3.27 (t, 1H), 1.26 (s, 3H), 0.67 (s, 3H).
LCMS: Rt = 2.541 min, MS (ESI) m/z: 387 [M+H] .
Primer 6. Sinteza jedinjenja 5.
[0239]
[0240] Mešanom rastvoru benzofuran (162 mg, 1.375 mmol) u 10 mLTHF dodat je nBuLi (2.5 M;0.55 mL, 1.375 mmol) na 0 oC. Nakon mešanja na 0<o>C 40 min, rastvor A10 (0.1 g, 0.275 mmol) u 5 mLTHF dodat je u kapima na 0 oC. Nakon mešanja na 0<o>C 2 h, reakciona smeša je sipana u ledeno hladnu vodu i ekstrahovana sa EtOAc (100 mL x 3), isprana sa fiziološkim rastvorom (100 mL x 3), osušena (MgSO4), filtriran, i uparavana in vacuo, zatim prečišćena sa prep-HPLC da bi se dobilo 5 kao čvrsta supstanca 47 mg.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 7.71 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.58 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.46 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.45 (s, 1H), 7.30 (t, 1H, J=7.8 Hz), 3.40 (t, 1H, J=8.2 Hz), 1.27 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). LCMS: Rt = 2.621 min, MS (ESI) m/z: 421 [M+H] .
Primer 7. Sinteza jedinjenja 6.
[0241]
[0242] Mešanom rastvoru 1-metil-1H-benzo[d]imidazola (181 mg, 1.375 mmol) u 10 mLTHF dodat je nBuLi (2.5 M; 0.55 mL, 1.375 mmol) na -78 oC. Nakon mešanja na -78<o>C 30 min, rastvor A10 (0.1 g, 0.275 mmol) u 5 mLTHF dodat je u kapima na -78 oC. Nakon mešanja na -78<o>C 2 h, reakciona smeša je sipana u ledeno hladnu vodu i ekstrahovana sa EtOAc (100 mL x 3), isprana sa fiziološkim rastvorom (100 mL x 3), osušena (MgSO4), filtriran, i uparavana in vacuo, zatim prečišćena sa prep-HPLC da bi se dobilo 6 kao čvrsta supstanca 65 mg. 1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 7.89 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.36-7.33 (m, 1H), 4.19 (t, 1H, J=8.6 Hz), 4.10 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 0.69 (s, 3H).
LCMS: Rt = 2.607 min, MS (ESI) m/z: 435 [M+H] .
Primer 8. Sinteza jedinjenja 7.
[0243]
[0244] Mešanom rastvoru 1-metil-1H-indola (180 mg, 1.375 mmol) u 10 mLTHF dodat je nBuLi (2.5 M;0.55 mL, 1.375 mmol) na 0 oC. Nakon mešanja na 0<o>C 40 min, rastvor A10 (0.1 g, 0.275 mmol) u 5 mLTHF dodat je u kapima na 0 oC. Nakon mešanja na 0<o>C 2 h, reakciona smeša je sipana u ledeno hladnu vodu i ekstrahovana sa EtOAc (100 mL x 3), isprana sa fiziološkim rastvorom (100 mL x 3), osušena (MgSO4), filtriran, i uparavana in vacuo, zatim prečišćena sa prep-HPLC da bi se dobilo 7 kao čvrsta supstanca 36 mg.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 7.70 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.40 (t, 1H, J=8.2 Hz), 1.26 (s, 3H), 0.68 (s, 3H). LCMS: Rt = 2.742 min, MS (ESI) m/z: 434 [M+H] .
Primer 9. Sinteza jedinjenja 8.
[0245]
[0246] Mešanom rastvoru benzo[d]tiazola (185 mg, 1.375 mmol) u 10 mLTHF dodat je nBuLi (2.5 M;0.55 mL, 1.375 mmol) na -78 oC. Nakon mešanja na -78<o>C 30 min, rastvor A10 (0.2 g, 0.55 mmol) u 5 mLTHF dodat je u kapima na -78 oC. Nakon mešanja na -78<o>C 2 h, reakciona smeša je sipana u ledeno hladnu vodu i ekstrahovana sa EtOAc (100 mL x 3), isprana sa fiziološkim rastvorom(100 mL x 3), osušena (MgSO4), filtriran, i uparavana in vacuo, prečišćena sa prep-HPLC da bi se dobilo 8 kao čvrsta supstanca 100 mg.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 8.09 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.87 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.45 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.40 (t, 1H, J=7.8 Hz), 3.94 (t, 1H, J=8.6 Hz), 1.17 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). LCMS:
Rt = 2.829 min, MS (ESI) m/z: 438 [M+H] .
Primer 10. Sinteza jedinjenja 9.
[0247]
[0248] Mešanom rastvoru 1-metil-1H-pirazola (60 mg, 0.7 mmol) u 10 mL THF dodat je BuLi (2.5 M;0.3 ml, 0.7 mmol) na 0 oC. Nakon mešanja na 0<o>C 30 min, rastvor A10 (50 mg, 0.14 mmol) u 3 mL THF dodat je u kapima na -78 oC. Nakon mešanja na 0<o>C 2 h, reakciona smeša je sipana u ledeno hladnu vodu i ekstrahovana sa EtOAc (100 mL x 3). Kombinovani ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom (100 mL x 3), osušeni (MgSO4), filtrirani, uparavani in vacuo, i prečišćeni sa prep-HPLC da bi se dobilo 9 kao čvrsta supstanca (23 mg, 0.06 mmol). 1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ(ppm), 7.44(1H, d, J=2Hz), 6.77 (1H, d, J=2Hz), 4.15 (3H, s), 3.17 (1H, t, J=9Hz), 2.35（1H, dd, J=9Hz,8Hz）1.27 (s, 3H), 0.64 (s, 3H).
LCMS: ：Rt=2.45min, m/z=385.2 [M+H]
Primer 11. Sinteza jedinjenja 10.
[0249]
[0250] Mešanom rastvoru 3-bromotiofena (110 mg, 0.7 mmol) u 10 mLTHF dodat je BuLi (2.5 M;0.3 ml, 0.7 mmol) na -78 oC. Nakon mešanja na -78<o>C 30 min, rastvor A10 (50 mg, 0.14 mmol) u 3 mLTHF dodat je u kapima na -78 oC. Nakon mešanja na -78<o>C 2 h, reakciona smeša je sipana u ledeno hladnu vodu i ekstrahovana sa EtOAc (100 mL x 3), isprana sa fiziološkim rastvorom (100 mL x 3), osušena (MgSO4), filtrirana, uparavana in vacuo, i prečišćena sa prep-HPLC da bi se dobilo 10 kao čvrsta supstanca (15 mg,0.039 mmol).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3), δ(ppm), 7.66(1H, d, J=4Hz), 7.61 (1H, dd, J=1Hz), 7.11 (1H, t, J=4Hz), 3.28 (1H, t, J=9 Hz), 2.42-2.36（1H, m）1.27 (s, 3H), 0.68 (s, 3H). LCMS: Rt=2.54min, m/z=387.1 [M+H]
Primer 12. Sinteza jedinjenja 11.
[0251]
[0252] Mešanom rastvoru 3-bromobenzo[b]tiofena (230 mg, 1.1 mmol) u 10 mL THF dodat je BuLi (2.5 M;0.45 ml, 1.1 mmol) na -78 oC. Nakon mešanja na -78<o>C 30 min, rastvor A10 (80 mg, 0.22 mmol) u 3 mL THF dodat je u kapima na -78 oC. Nakon mešanja na -78<o>C 2 h, reakciona smeša je sipana u ledeno hladnu vodu i ekstrahovana sa EtOAc(100 mL x 3), Kombinovani ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom (100 mL x 3), osušena (MgSO4), filtriran, uparavana in vacuo, i prečišćena sa prep-HPLC da bi se dobilo 11 kao čvrsta supstanca (52 mg, 0.12 mmol). 1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ(ppm), 7.90-7.89 (2H, s), 7.85(1H, d, J=9Hz), 7.44 (1H, t, J=7Hz), 7.39 (1H, t, J=7Hz), 3.40 (1H, t, J=9Hz), 2.43-2.39（1H, m）1.27 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). LCMS:：rt=2.73min, m/z=437.2 [M+H]
Primer 13. Sinteza jedinjenja 12.
[0253]
[0254] Mešanom rastvoru 3-bromobenzofuran (140 mg, 0.7 mmol) u 10 mL THF dodat je BuLi (2.5 M; 0.3 ml, 0.7 mmol) na -78 oC. Nakon mešanja na -78<o>C 30 min, rastvor A10 (50 mg, 0.14 mmol) u 3 mLTHF dodat je u kapima na -78 oC. Nakon mešanja na -78<o>C 2h, reakciona smeša je sipana u ledeno hladnu vodu i ekstrahovana sa EtOAc(100 mL x 3). Kombinovani ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom (100 mL x 3), osušeni (MgSO4), filtrirani, uparavani in vacuo, i prečišćeni sa prep-HPLC da bi se dobilo 12 kao čvrsta supstanca (25 mg, 0.06 mmol). 1H NMR (500 MHz, CDL3), δ(ppm),7.71(1H, d, J=8Hz), 7.58(1H, d, J=9Hz), 7.46 (1H, s) , 7.46 (1H, t, J=5Hz),7.30 (1H, t, J=7Hz), 3.41 (1H, t,
1
J=9Hz), 2.45-2.37（1H, m）1.27 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). LCMS:：rt=2.53min, m/z=421.3 [M+H].
Primer 14. Sinteza jedinjenja 13.
[0255]
Korak 1. U rastvor B23 (55 g, 198 mmol) u DCM (2000 mL) dodat je Dess-Martin (167 g, 396 mmol) u delovima na 15 oC. Nakon što je dodavanje završeno, smeša je mešana na 15<o>C 2 časa.TLC (PE: EA = 3:1, PMA) je pokazala da je reakcija završena i nađena je jedna glavna tačka. Smeši je dodat zasićena smeša rastvora NH4Cl i NaHCO3(zapr:zapr = 1:1) (1.5 L) dok reakcioni rastvor nije postao providan i skrobni kalijum jodid papir nije dobio plavu boju. Smeša je ekstrahovana sa DCM (1 L X 2). Kombinovana organska faza je osušena preko Na2SO4i koncentrovana da bi se dobilo sirovi B24 (60 g, sirov) kao čvrsta supstanca.
Korak 2. U rastvor B24 (60 g, 208mmol) u THF (1000mL) dodat je metilmagnezijum bromid (624 mmol, 208 mL, 3M u etru) na -70 oC. Smeša je mešana na -70<o>C 3 časa. TLC (PE: EA = 3:1, PMA) je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena sa zasićenim NH4Cl rastvorom (1500 mL) i zatim koncentrovana da bi dala ostatak, koji je ekstrahovan sa DCM (1000 mL X 3). Organska faza je osušena, koncentrovana da bi se dobilo sirovi B25 (50 g) kao čvrsta supstanca.
2
Korak 3. U rastvor Ph3PMeBr (280 g, 785 mmol) u THF (500 mL) dodata je gusta suspenzija t-BuOK (87.9 g, 785 mmol) u THF (200 mL) pod N2. Smeša je postala crvena i smeša je mešana na 60<o>C 1 čas. Rastvor B25 (48 g, 157 mmol) dodat je u jednom delu. Finalna reakciona smeša je mešana na ovoj temperaturi (60<o>C )2 časa. TLC (PE: EA = 3:1, PMA) je pokazala da je reakcija završena. Reakcija je obrađena. Kombinovanoj reakcionoj smeši dodat je zasićeni NH4Cl rastvor (1000 mL) i zatim ekstrahovano sa EtOAc (1000 mL X 2). Kombinovana organska faza je osušena, koncentrovana i prečišćena na koloni silika gela (PE: EA = 50/1-20/1) da bi se dobilo B26 (15 g, 31.6%) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.65 - 4.57 (m, 2H), 2.53 - 2.42 (m, 1H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 1.85 – 1.10 (m, 21H), 1.05 - 0.78 (m, 2H), 0.77 (s, 7H)
Korak 4. U rastvor B26 (15 g, 49.5 mmol) u THF (500 mL) dodat je u kapima rastvor BH3-Me2S (49.5 mL, 495 mmol) na 0 oC. Rastvor je mešan na 15<o>C 3h. TLC (PE/EtOAc = 3/1) je pokazala da je reakcija završena. Nakon hlađenja do 0<o>C, rastvor NaOH (250 mL, 3M) dodat je veoma polako. Nakon dodavanja, H2O2(67 g, 594 mmol, 30% u vodi) dodat je polako i unutrašnja temperatura je održavana ispod 10<o>C. Rezultujući rastvor je mešan na 15<o>C 2h. Zatim je dodat zasićeni vodeni rastvor Na2S2O3(500 mL) dok reakcija nije postala providna. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (200 x3). Kombinovani organski rastvor je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom Na2S2O3(100 mL x 3), fiziološkim rastvorom (200 mL), osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod B27 (20 g) kao čvrsta supstanca, koja je korišćena u sledećem Koraku bez dodatnog prečišćavanja.
Korak 5. U rastvor B27 (20 g, 62.4 mmol) u DCM (400 mL) dodat je PCC (26.7 g, 123 mmol) i SiO2(26.7 g). Finalna reakciona smeša je mešana na 15 oC 3 časa. Nakon što je TLC (PE: EA = 3:1) pokazala da je reakcija završena i pronađena jedna glavna tačka, smeša je koncentrovana i prečišćena sa kombi-flash (PE: EA= 100%-70%) da bi se dobilo B28 (10 g, 51.2%) kao čvrsta supstanca.
Korak 6. U rastvor B28 (10 g, 31.3 mmol) u acetonu (150 mL) i 2-metil-2-buten (35 mL) dodat je polako u kapima vodeni rastvor NaH2PO4(18.7 g, 156 mmol) i NaClO2(14.1 g, 156 mmol) u vodi (100 mL) na 0 oC. Smeša je mešana na 15<o>C 2 h. TLC (PE/EA=1/1) je pokazala da je reakcija završena i pronađene su dve glavne tačke. Zatim, reakcija je sipana u vodu (400 mL) i filtrirana. Filter kolač je ispran sa vodom (100 mL) i koncentrovan da bi se dobila smeša (8 g) kao čvrsta supstanca.
Korak 7. U rastvor B29 (8 g, 23.9 mmol) u DMF (200 mL) dodat je HATU (18.1 g, 47.8 mmol), TEA (5.25 g, 47.8 mmol) i N,O-dimetilhidroksilamin (2.18 g, 35.8 mmol) na 15 oC. Smeša je mešana na 15<o>C 16 č. TLC (PE/EA=1/1) je pokazala da je reakcija završena.
Reakcija je sipana u vodu (500 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (100 mL X 2). Kombinovana organska faza je isprana sa zasićenim fiziološkim rastvorom (200 mL), osušena sa anhidrovanim Na2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu (100-200 mreža silika gel, Petroleum etar/Etil acetat=4/1) da bi se dobilo B30 (3 g) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 3.64 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.85 - 2.71 (m, 1H), 2.28 - 2.08 (m, 1H), 1.80-0.70 (m, 31H)
Korak 8. U rastvor B30 (0.1 g, 0.264 mmol) u THF (2 mL) dodat je (3,5-dimetoksifenil)magnezijum hlorid (2.63 mL, 2.63 mmol, 1.0M u THF) pod N2. Reakciona smeša je mešana na 15<o>C 1.5 časa. LCMS je pokazala da je reakcija završena i željeni MS pik je pronađen. Reakcionoj smeši dodat je zasićeni NH4Cl rastvor (5 mL) i zatim je ekstrahovana sa EtOAc (2 mL X 3). Kombinovana organska faza je koncentrovana i prečišćena sa prep-HPLC da bi se dobilo 13 (47.8 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.01 (d, J=2.3 Hz, 2H), 6.65 - 6.59 (m, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 2.49 - 2.34 (m, 1H), 1.84 - 1.66 (m, 3H), 1.19 (s, 20H), 1.04 - 0.89 (m, 1H), 0.71 (s, 4H), 0.60 (s, 3H). LCMS Rt = 1.489 min u 2 min hromatografija, 10-80AB, MS ESI izrač. C29H43O4[M+H]+ 455, nađeno 455.
Primer 15. Sinteza jedinjenja 14.
[0256]
[0257] U rastvor B30 (0.1 g, 0.264 mmol) u THF (2 mL) dodat je naftalen-2-ilmagnezijum bromid (5.26 mL, 2.63 mmol, 0.5M u THF) pod N2. Reakciona smeša je mešana na 15 oC 4 časa. LCMS je pokazala da je reakcija završena i nađen je željeni MS pik. Reakcionoj smeši je dodat zasićeni NH4Cl rastvor (5 mL) i zatim ekstrahovano sa EtOAc (2 mL X 3). Kombinovana organska faza je koncentrovana i prečišćena sa prep-HPLC da bi se dobilo 14 (36.1 mg) kao čvrsta supstanca.
4
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.42 - 8.37 (m, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.91 - 7.84 (m, 2H), 7.62 - 7.51 (m, 2H), 3.70 - 3.62 (m, 1H), 2.56 - 2.42 (m, 1H), 1.87 - 1.69 (m, 3H), 1.19 (s, 21H), 0.84 - 0.75 (m, 1H), 0.70 (s, 3H), 0.63 (s, 3H). LCMS Rt = 1.553 min u 2 min hromatografija, 10-80AB, MS ESI izrač. C31H41O2[M+H]+ 445, nađeno 445.
Primer 16. Sinteza jedinjenja 15.
[0258]
[0259] U rastvor B30 (0.1 g, 0.264 mmol) u THF (2 mL) dodat je [1,1'-bifenil]-4-ilmagnezijum bromid (5.26 mL, 2.63 mmol, 0.5M u THF) pod N2. Reakciona smeša je mešana na 15<o>C 4 časa. LCMS je pokazala da je reakcija završena i nađen je željeni MS pik. Reakcionoj smeši je dodat zasićeni NH4Cl rastvor (5 mL) i zatim ekstrahovano sa EtOAc (2 mL X 3). Kombinovana organska faza je koncentrovana i prečišćena sa preparativnom HPLC da bi se dobilo 15 (41.4 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.65 (dd, J=7.9, 11.9 Hz, 4H), 7.50 -7.33 (m, 3H), 3.59 - 3.47 (m, 1H), 2.51 - 2.38 (m, 1H), 1.86 - 1.68 (m, 3H), 1.19 (s, 20H), 1.05 - 0.91 (m, 1H), 0.84 - 0.75 (m, 1H), 0.72 (s, 3H), 0.62 (s, 3H). LCMS Rt = 1.645 min u 2 min hromatografija, 10-80AB, MS ESI izrač. C33H43O2[M+H]+ 471, nađeno 471.
Primer 17. Sinteza jedinjenja 16.
[0260]
[0261] U rastvor A10 (100 mg, 0.275 mmol) u THF (3 mL) dodat je (3,5-dimetilfenil)magnezijum bromid (5.5 mL, 95%). Smeša je mešana na 20<o>C 3.5h. Kada je TLC pokazala da je potrošen početni materijal i proizvedena nova tačka, smeši je dodat zasić.
aq. NH4Cl (5 mL). Organska faza je ekstrahovana sa DCM (5 mL * 2), isprana sa zasić. aq. NaCl (8 mL * 2), koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen sa prep. HPLC da bi se dobilo 16 (48.3 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.47 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 3.47 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.36 (s, 7H), 1.84-1.70 (m, 5H), 1.66-1.58 (m, 2H), 1.49-1.24 (m, 16H), 1.17-1.04 (m, 2H), 0.98-0.85 (m, 1H), 0.60 (s, 3H). LCMS Rt = 1.500 min u 2 min hromatografija, 10-80AB, MS ESI izrač. C28H41O2[M H]+ 409, nađeno 391 [M-H2O].
Primer 18. Sinteza jedinjenja 17.
[0262]
[0263] Sinteza A30 može se naći u Primeru 37, u nastavku.
[0264] U rastvor A30 (100 mg, 264 μmol) u anhidrovanom THF (2 mL) dodat je (3,4-dimetilfenil)magnezijum hlorid (5.26 mL, 0.5 M, 2.63 mmol) na 25 °C. Reakciona smeša je mešana na 25 °C 2 časa. LCMS je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Reakcija je ugašena sa zasićenim NH4Cl vodenim rastvorom (1 mL), koncentrovana pod vakuumom da bi se dobilo ostatak, koji je prečišćen sa prep-HPLC (0.05%HCl-ACN) da bi se dobilo 17 (61.8 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.67 (s, 1H), 7.61 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.47 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.48 - 2.36 (m, 1H), 2.31 (s, 6H), 2.04 - 1.92 (m, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.79 - 1.63 (m, 3H), 1.54 - 0.97 (m, 21H), 0.91 (s, 3H), 0.58 (s, 3H)
LCMS Rt= 1.475 min u 2 min hromatografija, 10-80AB, MS ESI izrač. C33H42O2[M+H]+ 423, nađeno 423.3.
Primer 19. Sinteza jedinjenja 18.
[0265]
[0266] U rastvor A30 (100 mg, 264 μmol) u anhidrovanom THF (2 mL) dodat je naftalen-2-ilmagnezijum bromid (5.26 mL, 0.5 M, 2.63 mmol) na 25 °C. Reakciona smeša je mešana na 25 °C 2 časa. LCMS je pokazala da je početni materijal sasvim potrošen. Reakcija je ugašena sa zasićenim NH4Cl vodenim rastvorom (1 mL), koncentrovana pod vakuumom da bi se dobilo ostatak, koji je prečišćen sa prep-HPLC (0.05%HCl-ACN) da bi se dobilo 18 (8.4 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.39 (s, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 2H), 7.88 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.65 - 7.51 (m, 2H), 3.67 (t, J=8.5 Hz, 1H), 2.55 - 2.43 (m, 1H), 2.07 - 1.75 (m, 5H), 1.66 (d, J=14.6 Hz, 2H), 1.58 - 1.23 (m, 19H), 1.21 - 0.97 (m, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.63 (s, 3H) LCMS Rt= 1.496 min u 2 min hromatografija, 10-80AB, MS ESI izrač. C ]+
31H41O2[M+H 445, nađeno 445.3.
Primer 20. Sinteza jedinjenja 19.
[0267]
[0268] U rastvor A10 (100 mg, 0.275 mmol) u THF (3 mL) dodat je naftalen-2-ilmagnezijum bromid (5.5 mL, 0.5 M u THF). Smeša je mešana na 20<o>C 3.5h. Kada je TLC pokazala da je potrošen početni materijal i proizvedena nova tačka, smeši je dodat zasić. aq. NH4Cl (5 mL). Organska faza je ekstrahovana sa DCM (5 mL * 2), isprana sa zasić. aq. NaCl (8 mL * 2), koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen sa preparativnom HPLC da bi se dobilo 19 (37 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 8.01-7.93 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62-7.52 (m, 2H), 3.67 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.57-2.43 (m, 1H), 1.91-1.71 (m, 5H), 1.68-1.56 (m, 2H), 1.50-1.23 (m, 16H), 1.19-1.04 (m, 2H), 0.95-0.83 (m, 1H), 0.64 (s, 3H). LCMS Rt = 1.495 min u 2 min hromatografija, 10-80AB, MS ESI izrač. C30H39O2[M+H]+ 430, nađeno 413 [M-H2O].
Primer 21. Sinteza jedinjenja 20.
[0269]
[0270] U rastvor A10 (100 mg, 0.275 mmol) u THF (3 mL) dodat je (3,4-dimetilfenil)magnezijum hlorid (5.5 mL, 0.5 M u THF). Smeša je mešana na 20<o>C 3.5 h. Kada je TLC pokazala da je početni materijal potrošen i proizvedena nova tačka. Smeši je dodat zasić. NH4Cl (5 mL). Sloj vodenog rastvora je ekstrahovan sa DCM (5 mL * 2), ispran sa zasić. NaCl (8 mL * 2), filtriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen sa prep-HPLC da bi se dobilo 20 (45 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.66 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.47 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.48-2.36 (m, 1H), 2.31 (s, 6H), 1.82-1.60 (m, 6H), 1.51-1.23 (m, 17H), 1.19-1.02 (m, 2H), 0.98-0.85 (m, 1H), 0.60 (s, 3H). LCMS tR= 1.491 min u 2 min hromatografija, 10-80AB, MS ESI izrač. C
28H41O2[M+H] 409, nađeno 391 [M-H2O]+ .
Primer 22. Sinteza jedinjenja 21.
[0271]
[0272] U rastvor A30 (100 mg, 264 μmol) u anhidrovanоm THF (2 mL) dodat je (3,5-dimetoksifenil)magnezijum hlorid (2.63 mL, 1.0 M, 2.63 mmol) na 25 °C. Reakciona smeša je mešana na 25 °C 2 časa. LCMS je pokazala da je početni materijal sasvim potrošen. Reakcija je ugašena sa zasićenim NH4Cl vodenim rastvorom (1 mL), koncentrovana pod vakuumom da bi se dobilo ostatak, koji je prečišćen sa prep-HPLC (0.05%HCl-ACN) da bi se dobilo 21 (68.8 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.02 (d, J=2.0 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 3.84 (s, 6H), 3.41 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.90 - 1.64 (m, 4H), 1.53 - 1.28 (m, 12H), 1.28 - 1.20 (m, 5H), 1.18 - 0.97 (m, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.59 (s, 3H). LCMS Rt= 1.474 min u 2 min hromatografija, 10-80AB, MS ESI izrač. C33H43O2[M+H]+ 455, nađeno 437 ([M –H2O]+).
Primer 23. Sinteza jedinjenja 22.
[0273]
[0274] U rastvor A30 (100 mg, 264 μmol) u anhidrovanоm THF (2 mL) dodat je [1,1'-bifenil]-4-ilmagnezijum bromid (5.26 mL, 0.5 M, 2.63 mmol) na 25 °C. Reakciona smeša je mešana na 25 °C 2 časa. LCMS je pokazala da je početni materijal sasvim potrošen. Reakcija je ugašena sa zasićenim NH4Cl vodenim rastvorom (1 mL), koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo ostatak, koji je prečišćen sa prep-HPLC (0.05%HCl-ACN) da bi se dobilo 22 (76 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.96 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.72 - 7.60 (m, 4H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 3.53 (t, J=8.5 Hz, 1H), 2.52 - 2.40 (m, 1H), 1.98 (t, J=13.3 Hz, 1H), 1.91 - 1.63 (m, 4H), 1.55 - 1.29 (m, 12H), 1.28 - 0.96 (m, 9H), 0.92 (s, 3H), 0.62 (s, 3H).
LCMS Rt= 1.556 min u 2 min hromatografija, 10-80AB, MS ESI izrač. C3O ]+
3H43 2[M+H 471, nađeno 471.3.
Primer 24. Sinteza jedinjenja 23.
[0275]
[0276] Mešanom rastvoru A30 (110 mg, 291 umol) u 3 mLTHF dodat je (3,5-difluorofenil)magnezijum bromid (0.5 M;5.8 mL, 2.9 mmol) u kapima na 25 oC. Nakon mešanja na 25<o>C 12 h, LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je sipana u ledeno hladnu vodu i ekstrahovana sa EtOAc (50 mL x 2), isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL x 2), osušena (Na2SO4), filtriran, i uparavana in vacuo da bi se dobio sirovi proizvod. Reakciona smeša je prečišćen sa HPLC razdvajanjem (kolona: Phenomenex Synergi C18 150*25*10um, gradijent: 80-100% B (A= 0.05%HCl-ACN, B=acetonitril), stopa protoka: 25 mL/min) dodatno prečišćavanje da bi se dobilo 23 (28.4 mg) kao čvrsta supstanca.
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ = 7.38 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.99 (t, J=8.4 Hz, 1H), 3.35 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.35-2.45 (m, 1H), 1.96 (t, J=13.2 Hz, 1H), 1.73-1.90 (m, 3H), 1.69 (d, J=14.6 Hz, 1H), 1.33-1.54 (m, 12H), 1.21-1.28 (m, 5H), 1.10-1.19 (m, 2H), 1.01-1.08 (m, 1H), 0.92 (s, 3H), 0.59 (s, 3H). LCMS Rt = 3.417 min u 4.0 min hromatografija, 10-80 AB, MS ESI izrač. C27H36F2O2[M- H]+ 430.3, nađeno 413.0 [M-H2O]+ .
Primer 25. Sinteza jedinjenja 24.
[0277]
[0278] Mešanom rastvoru A30 (110 mg, 291 umol) u 3 mLTHF dodat je benzo[d][1,3]dioksol-5-ilmagnezijum bromid (0.5 M;5.8 mL, 2.9 mmol) u kapima na 25 oC. Nakon mešanja na 25<o>C 12 č, LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je sipana u ledeno hladnu vodu i ekstrahovana sa EtOAc (50 mL x 2), isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL x 2), osušena (Na2SO4), filtrirana, i uparavana in vacuo da bi se dobio sirovi proizvod. Reakciona smeša je prečišćena sa HPLC razdvajanjem (kolona: Phenomenex Synergi C18 150*25*10um, gradijent: 80-100% B (A= 0.05%HCl-ACN, B=acetonitril), stopa protoka: 25 mL/min) dodatno prečišćavanje da bi se dobilo 24 (21.1 mg) kao čvrsta supstanca.
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ = 7.50 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 3.40 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.37-2.45 (m, 1H), 1.97 (t, J=13.6 Hz, 1H), 1.81-1.90 (m, 1H), 1.64-1.79 (m, 3H), 1.29-1.55 (m, 12H), 1.27 (s, 3H), 1.23 (br. s, 2H), 1.10-1.19 (m, 2H), 1.00-1.08 (m, 1H), 0.92 (s, 3H), 0.59 (s, 3H). LCMS Rt = 3.309 min u 4.0 min hromatografija, 10-80 AB, MS ESI izrač. C28H39O4[M+H]+ 439.3, nađeno 439.1.
Primer 26. Sinteza jedinjenja 25.
[0279]
[0280] U rastvor A10 (100 mg, 0.275 mmol) u THF (3 mL) dodat je (4-(metiltio)fenil)magnezijum bromid (5.5 mL, 0.5 M u THF). Smeša je mešana na 20<o>C 3.5h. Smeši dodat je zasić. NH4Cl (5 mL). Organska faza je ekstrahovana sa DCM (5 mL * 2), isprana sa zasić. NaCl (8 mL * 2), koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen sa prep. HPLC1 da bi se dobilo 25 (32 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.81 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.25-7.22 (m, 2H), 3.45 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.56 - 2.35 (m, 4H), 1.84 - 1.72 (m, 5H), 1.53 - 1.25 (m, 18H), 1.20 - 0.84 (m, 3H), 0.59 (s, 3H). LCMS Rt = 1.476 min u 2 min hromatografija, 10-80AB, MS ESI izrač. C27H39O2S [M+H]+ 427.3, nađeno 409 [M-H2O]+ .
Primer 27. Sinteza jedinjenja 26.
[0281]
1
[0282] U rastvor A10 (100 mg, 0.275 mmol) u THF (3 mL) dodat je (4-fluoro-3-metilfenil)magnezijum bromid (2.75 mL) na 25 °C 2 časa, u kom trenutku je reakcija završena kao što je pokazano sa LC-MS. Vodeni rastvor NH4Cl (5 mL) dodat je u kapima u reakcionu smešu na 25 °C, i ekstrahovan sa EtOAc (10 mL x2). Kombinovani organski rastvor je ispran sa fiziološkim rastvorom (5 mL), osušen preko Na2SO4. Organski sloj je filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobila sirova smeša koja je prečišćena sa HPLC da bi se dobilo 26 (47.5 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ = 7.83 - 7.70 (m, 2H), 7.06 (t, J=8.9 Hz, 1H), 3.46 (t, J=8.7 Hz, 1H), 2.48 - 2.31 (m, 4H), 1.89 - 1.73 (m, 5H), 1.71 - 1.60 (m, 2H), 1.61 - 1.60 (m, 1H), 1.54 - 1.45 (m, 3H), 1.43 - 1.33 (m, 7H), 1.33 - 1.24 (m, 6H), 1.22 - 1.05 (m, 2H), 1.03 - 0.88 (m, 1H), 0.62 (s, 3H). LCMS Rt = 1.285 min u 2 min hromatografija, 30-90AB, MS ESI izrač. ,C27H38FO2[M+H]+ 413, nađeno 413.
Primer 28. Sinteza jedinjenja 27.
[0283]
[0284] Mešanom rastvoru A30 (110 mg, 291 umol) u 3 mLTHF dodat je (3-fluoro-4-metilfenil)magnezijum bromid (0.5 M, 5.8 mL, 2.9 mmol) u kapima na 25 oC. Nakon mešanja na 25 oC 12 h, LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je sipana u ledeno hladnu vodu i ekstrahovana sa EtOAc (50 mL x 2), isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL x 2), osušena (Na2SO4), filtrirana, i uparavana in vacuo da bi se dobio sirovi proizvod.
2
Reakciona smeša je prečišćena sa HPLC razdvajanjem (kolona: Phenomenex Synergi C18 150*25*10um, gradijent: 88-88% B (A= 0.05%HCl-ACN, B= acetonitril), stopa protoka: 25 mL/min) dodatno prečišćavanje da bi se dobilo 27 (42.4 mg) kao čvrsta supstanca.
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ = 7.48-7.61 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 1H), 3.41 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.37-2.44 (m, 1H), 2.33 (d, J=1.4 Hz, 3H), 1.97 (t, J=13.2 Hz, 1H), 1.87 (ddd, J=13.8, 9.3, 4.5 Hz, 1H), 1.65-1.80 (m, 3H), 1.33-1.56 (m, 12H), 1.22-1.29 (m, 5H), 0.99-1.18 (m, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.58 (s, 3H). LCMS Rt = 3.322 min u 4.0 min hromatografija, 10-80 AB, MS ESI izrač. C28H40FO2[M H]+ 427.3, nađeno 409.1 ([M-H2O]+ .
Primer 29. Sinteza jedinjenja 28.
[0285]
[0286] Mešanom rastvoru A30 (110 mg, 291 umol) u 3 mLTHF dodat je fenilmagnezijum hlorid (0.5 M;5.8 mL, 2.9 mmol) u kapima na 25 oC. Nakon mešanja na 25<o>C 12 h, LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je sipana u ledeno hladnu vodu i ekstrahovana sa EtOAc (50 mL x 2), isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL x 2), osušena (Na2SO4), filtriran, i uparavana in vacuo da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC razdvajanjem (kolona: Gemini 150*25 5u, gradijent: 69-94% B (A= 0.05%HCl-ACN, B=acetonitril), stopa protoka: 30 mL/min) dodatno prečišćavanje da bi se dobilo 28 (48.4 mg, 291 μmol) kao čvrsta supstanca.
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ = 7.88 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.50-7.58 (m, 1H), 7.39-7.48 (m, 2H), 3.50 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.36-2.52 (m, 1H), 1.98 (t, J=13.2 Hz, 1H), 1.85 (d, J=13.8 Hz, 1H), 1.74-1.81 (m, 2H), 1.68 (d, J=14.4 Hz, 1H), 1.32-1.55 (m, 13H), 1.21-1.29 (m, 5H), 0.99-1.17 (m, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). LCMS Rt = 3.253 min u 4.0 min hromatografija, 10-80 AB, MS ESI izrač. C27H39O2[M+H]+ 395.3, nađeno 377.0 [M-H2O]+ .
Primer 30. Sinteza jedinjenja 29.
[0287]
Korak 1. Pod atmosferom azota, anhidrovani THF (400 mL) je ohlađen do 10°C i anhidrovani LiCl (12.8 g, 304 mmol) je dodat u jednom delu. Smeša je mešana 30 min nakon čega je dobijen providni rastvor. Ovoj smeši dodat je anhidrovani FeCl3(25.7 g, 159 mmol) u jednom delu. Rezultujuća smeša je mešana dodatnih 30 min. Reakciona smeša je ohlađena do -35°C i metil magnezijum bromid (3 M u dietil etar, 193 mL, 580 mmol) dodat je u kapima održavajući unutrašnju temperaturu između -35°C i -30°C. Prethodna smeša je mešana 30 min na -30°C. B4 (40 g, 145 mmol) dodat je u jednom delu. Dozvoljena je unutrašnja temperatura do -20°C i držana između -15°C i -20°C 2 časa. TLC je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena sa vodenim rastvorom HCl (2 M, 200 mL), ekstrahovano sa CH2Cl2(500 mL x 2). Kombinovani organski sloj je ispran sa vodenim rastvorom NaOH (10%, 300 mL x 2) i fiziološkim rastvorom (300 mL), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je triturisan iz EtOAc da bi se dobilo B5 (25.0 g, 59.3%) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.44-2.40 (m, 1H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.89-1.57 (m, 7H), 1.54-1.03 (m, 16H), 0.87 (s, 3H), 0.73-0.70 (m, 2H).
Korak 2. U rastvor etiltrifenilfosfonijum bromida (152 g, 412 mmol) u THF (600 mL), dodat je rastvor t-BuOK (46.1 g, 412 mmol) na 25°C. Smeša je zagrevana do 60°C i mešana 1 h. Dodat je B5 (30.0 g, 103 mmol). Smeša je mešana na 60°C2 h. TLC je pokazala da je
4
reakcija završena. Smeša je sipana u zasić. Aq NH4Cl (500 mL), ekstrahovano sa EtOAc (300mL x 2). Kombinovana organska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom (300 mL), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana, koncentrovana. Ostatak je prečišćen sa kolonom silika gela (PE/EtOAc=100/1) da bi se dobilo B6 (30 g, 96.4%) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.12-5.09 (m, 1H), 2.34-2.21 (m, 3H), 1.86-1.58 (m, 8H), 1.56-0.99 (m, 17H), 0.87 (s, 3H), 0.75-0.68 (m, 2H).
Korak 3. U rastvor B6 (40 g, 132 mmol) u THF (300 mL) dodat je dimetilsulfid boran (132 mL, 1.32 mol) u kapima na 0°C. Smeša je mešana na 25°C 12 h. TLC je pokazala da je reakcija završena. Nakon hlađenja do 0°C, rastvor NaOH (220 mL, 3M) dodat je veoma polako. Nakon što je završeno dodavanje, H2O2(150 mL, 33%) je polako dodat i unutrašnja temperatura je održavana ispod 10°C. Rezultujući rastvor je mešan na 25°C2 h. Rezultujući rastvor je filtriran, i filtrat je ekstrahovan sa EtOAc (500 mL x3). Kombinovani organski rastvor je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom Na2S2O3(500 mL x 2), fiziološkim rastvorom (500 mL), osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo B7 (40 g, sirov) kao čvrsta supstanca. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem Koraku bez dodatnog prečišćavanja
Korak 4. U rastvor B7 (40 g, 124 mmol) i silika gela (44 g) u CH2Cl2(400 mL) dodat je Piridinijum hlorohromat (53.4 g, 248 mmol) na 25°C. Smeša je mešana na 25°C 2 h. TLC je pokazala da je reakcija završena. Smeša je filtrirana i filter kolač je ispran sa CH2Cl2(200 mL x 2). Kombinovani filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen na koloni silika gela (eluiran sa PE/EtOAc = 10/1 to 1/1) da bi se dobilo B8 (34 g, 86.2%) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.55-2.51 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 4H), 2.00-1.64 (m, 4H), 1.60-0.99 (m, 20H), 0.75-0.69 (m, 3H), 0.60 (s, 3H).
Korak 5. U rastvor B8 (10.0 g, 31.3 mmol) u dioksan/H2O (400 mL/120 mL) na 0 °C dodat je natrijum hipobromid (1500 mL) [pripremljen od NaOH (163 g), dibroma (54.1 mL), dioksana (600 mL) i H2O (800 mL)]. Rezultujuća smeša je mešana na 25°C 24 časa. Nakon što je TLC pokazala da je reakcija završena, dodat je zasić. Aq Na2S2O3(400 mL) praćeno sa dodavanjem aq HCl (450 mL, 1M). Smeša je podešena do pH = 6 i bela čvrsta supstanca je istaložena. Čvrsta supstanca je filtrirana i filter kolač je ispran sa vodom (300 mL x 2), osušen u vakuumu da bi se dobilo B9 (9.5, 95.0%) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (br, 1H), 3.87 (s, 1H), 2.29-2.26 (m, 1H), 2.00-1.93 (m, 2H), 1.65-1.15 (m, 9H), 1.13-0.91 (m, 13H), 0.85-0.75 (m, 5H).
Korak 6. Smeša B9 (12.2 g, 38.0 mmol), N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorida (7.41 g, 76.0 mmol), HATU (17.3 g, 45.5 mmol) i Et3N (21.0 mL, 152 mmol) u 300 mL anhidrovanom CH2Cl2je mešana 18 h na 25°C. TLC je pokazala da je reakcija završena. Smeša je tretirana sa vodom (200 mL), ekstrahovana sa CH2Cl2(300 mL x 2). Kombinovana organska faza je isprana sa aq. HCl (200 mL, 1M), zasić. aq. NaHCO3(200 mL), i fiziološkim rastvorom (300 mL), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana, koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen na koloni silika gela (PE/EtOAc =5/1) da bi se dobilo B10 (13.0 g, 94.2%) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 3.64 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.80 (br, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.81-1.57 (m, 8H), 1.33-1.00 (m, 16H), 0.74 (s, 3H), 0.69-0.60 (m, 2H).
Korak 7. U rastvor B10 (100 mg, 275 umol) u THF (3 mL) dodat je (4-fluoro-3-metilfenil)magnezijum bromid (2.74 mL,1.37 mmol) u kapima na 25 oC. Smeša je mešana na 25 oC 3 h. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Zatim, reakcija je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen razdvajanjem sa prep-HPLC (kolona: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um, gradijent: 80-95% B (A=0.05%HCl-acetonitril, B= acetonitril), stopa protoka: 25 mL/min) dodatno prečišćavanje da bi se dobilo 29 (46.9 mg) kao čvrsta supstanca.
1HNMR (CDCl3, CDCl3400MHz): δ=7.69-7.80 (m, 2H), 7.04 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.45 (t, J=8.6 Hz, 2H), 2.37-2.43 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.56-1.79 (m, 8H), 1.26-1.42 (m, 6H), 1.20 (s, 3H), 0.97-1.16 (m, 6H), 0.65-0.79 (m, 2H), 0.61 (s, 3H). LCMS Rt = 3.457 min u 4.0 min hromatografija, 10-80 AB, MS ESI izrač. C27H38FO2[M+H]+ 413.28, nađeno 413.2 [M+H]+ .
Primer 31. Sinteza jedinjenja 30.
[0288]
[0289] Mešanom rastvoru B10 (100 mg, 275 umol) u 3 mLTHF dodat je (3,4-dimetilfenil)magnezijum hlorid (0.5 M;2.74 mL, 1.37 mmol) u kapima na 25 oC. Nakon mešanja na 25<o>C 12 h, LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je sipana u ledeno hladnu vodu i ekstrahovana sa EtOAc (50 mL x 2), isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL x 2), osušena (Na2SO4), filtrirana, i uparavana u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC razdvajanjem (kolona: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um, gradijent: 80-93% B (A= 0.05%HCl-ACN, B=acetonitril), stopa protoka: 25 mL/min) dodatno prečišćavanje da bi se dobilo 30 (28 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 7.68 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.48 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.28-2.46 (m, 7H), 1.63-1.78 (m, 6H), 1.25-1.55 (m, 8H), 1.20 (s, 3H), 0.86-1.18 (m, 7H), 0.65-0.77 (m, 2H), 0.61 (s, 3H). LCMS Rt = 3.488 min u 4.0 min hromatografija, 10-80 AB, MS ESI izrač. C28H41O2[M H]+ 409.3, nađeno 409.1.
Primer 32. Sinteza jedinjenja 31.
[0290]
[0291] Mešanom rastvoru A30 (100 mg, 264 umol) u 3 mLTHF dodat je (3,5-dimetilfenil)magnezijum bromid (0.5 M; 2.62 mL, 1.31 mmol) u kapima na 25 oC. Nakon mešanja na 25<o>C 12 h, LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je sipana u ledeno hladnu vodu i ekstrahovana sa EtOAc (50 mL x 2), isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL x 2), osušena (Na2SO4), filtrirana, i uparavana in vacuo da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC razdvajanjem (kolona: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um, gradijent: 80-100% B (A= 0.05%HCl-ACN, B=acetonitril), stopa protoka: 30 mL/min) da bi se dobilo 31 (15.3 mg) kao čvrsta supstanca.
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ = 7.46 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 3.46 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.36 (s, 7H), 1.97 (t, J=13.2 Hz, 1H), 1.82-1.89 (m, 1H), 1.74 (br. s., 4H), 1.31-1.51 (m, 9H), 1.20-1.31 (m, 6H), 0.97-1.20 (m, 4H), 0.91 (s, 3H), 0.58 (s, 3H). LCMS Rt = 3.478 min u 4.0 min hromatografija, 10-80 AB, MS ESI izrač. C29H43O2[M H]+ 423.3, nađeno 405.1 [M-H2O]+ .
Primer 33. Sinteza jedinjenja 32.
[0292]
[0293] Mešanom rastvoru 4-bromo-N,N-dimetilanilin (1.3 M, 1.92 mL, 2.50 mmol) dodat je terc-butillitijum u kapima na -78 oC. Nakon mešanja na -78<o>C 2 h, dodat je A10 (100 mg, 0.264 mmol dodat je. Smeša je mešana na -78<o>C 1 čas. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena sa NH4Cl (30 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2), isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL), osušena preko (Na2SO4), filtriran, i uparavana in vacuo da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC razdvajanjem (kolona: Boston Green ODS 150*305u, gradijent: 85-100% B (A= 0.05%HCl-ACN, B= acetonitril), stopa protoka: 25 mL/min) dodatno prečišćavanje da bi se dobilo 32 (11.9 mg) kao čvrsta supstanca.
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ = 7.87 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.65 (d, J=9.0 Hz, 2H), 3.46 (t, J=8.6 Hz, 1H), 3.06 (s, 6H), 2.38-2.51 (m, 1H), 1.78-1.90 (m, 3H), 1.69-1.77 (m, 2H), 1.58-1.67 (m, 2H), 1.29-1.57 (m, 12H), 1.27 (s, 4H), 1.05-1.18 (m, 2H), 0.89-1.01 (m, 1H), 0.62 (s, 3H). LCMS Rt = 2.443 min u 4.0 min hromatografija, 30-90 AB, MS ESI izrač. C28H42NO2[M H]+ 424.31, nađeno 424.1.
Primer 34. Sinteza jedinjenja 33.
[0294]
[0295] Mešanom rastvoru 1-bromo-4-metoksi-2-metilbenzena (2.5 M;0.524 mL, 1.31 mmol) dodat je terc-butillitijum u kapima na -78 oC. Nakon mešanja na -78<o>C 2 h, dodat je A30 (100 mg, 0.264 mmol. Smeša je mešana na -78<o>C 1 čas. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena sa NH4Cl (30 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2), isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL), osušen preko (Na2SO4), filtrirana, i uparavana in vacuo da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC razdvajanjem (kolona: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um, gradijent: 75-100% B (A= 0.05%HCl-ACN, B = acetonitril), stopa protoka: 30 mL/min) da bi se dobilo 33 (13.5 mg) kao čvrsta supstanca.
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ = 7.53 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.69-6.75 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.49 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.33 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.34-2.40 (m, 1H), 1.93-1.98 (m, 1H), 1.63-1.76 (m, 4H), 1.32-1.50 (m, 8H), 1.22-1.30 (m, 7H), 0.96-1.17 (m, 5H), 0.87-0.92 (m, 3H), 0.60 (s, 3H). LCMS Rt = 3.478 min u 3.0 min hromatografija, 30-90 CD.MS ESI izrač. C29H43O3[M H]+ 439.31, nađeno 439.3.
Primer 35. Sinteza jedinjenja 34.
[0296]
[0297] Mešanom rastvoru 1-bromo-4-(trifluorometoksi)benzena (330 mg, 1.37 mmol) u 3 mLTHF dodat je terc-butillitijum (1.3 M;2.0 mL, 2.61 mmol) u kapima na -78 oC. Nakon mešanja na -78<o>C 2 h, dodat je A10 (100 mg, 0.275 mmol). Smeša je mešana na -78<o>C 1 čas. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena sa NH4Cl (30 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2), isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL), osušena preko (Na2SO4), filtrirana, i uparavana in vacuo da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC razdvajanjem (kolona: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um, gradijent: 80-100% B (A= 0.05%HCl-ACN, B=acetonitril), stopa protoka: 30 mL/min) da bi se dobilo 34 (57 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 7.93 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.26-7.29 (m, 2H), 3.45 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.37-2.46 (m, 1H), 1.73-1.86 (m, 5H), 1.58-1.65 (m, 2H), 1.41-1.50 (m, 3H), 1.37 (d, J=12.6 Hz, 6H), 1.24-1.33 (m, 7H), 1.06-1.17 (m, 2H), 0.87-0.97 (m, 1H), 0.60 (s, 3H).
LCMS Rt = 3.467 min u 4.0 min hromatografija, 10-80 AB, MS ESI izrač. C27H36F3O3[M H]+ 465.26, nađeno 447.2 [M-H2O]+ .
Primer 36. Sinteza jedinjenja 35.
[0298]
[0299] U rastvor A10 (100 mg, 0.275 mmol) u THF (3 mL) dodat je benzo[d][1,3]dioksol-5-ilmagnezijum bromid (5.5 mL, 95%). Smeša je mešana na 20<o>C 3.5h. Kada je TLC pokazala da je početni materijal potrošen i proizvedena nova tačka, smeši je dodat zasić. aq. NH4Cl (5 mL). Organska faza je ekstrahovana sa DCM (5 mL * 2), isprana sa zasić. aq. NaCl (8 mL x 2), koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen sa preparativnom HPLC da bi se dobilo 35 (30 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.49 (dd, J=1.6, 8.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 3.40 (t, J=8.5 Hz, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 1.82 - 1.73 (m, 4H), 1.66 - 1.58 (m, 2H), 1.50 - 1.25 (m, 17H), 1.19 - 0.87 (m, 3H), 0.60 (s, 3H). LCMS Rt = 1.391 min u 2 min hromatografija, 10-80AB, MS ESI izrač. C27H37O4[M+H]+ 425.26, nađeno 407 [M-H2O]+ .
Primer 37. Sinteza jedinjenja 36.
[0300]
1
Korak 1. Smeša A26 (40 g, 127 mmol) i Pd/C (4 g) u etil acetatu (200 mL) i THF (200 mL) je mešana na 25 °C pod H (103421 Pa; 15 psi) 4 časa. TLC (PE:EA=5:1) je pokazala da je početni materijal sasvim potrošen. Reakciona smeša je filtrirana, i filter kolač je ispran sa etil acetatom (40 mL x 5). Kombinovana organska faza je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobilo A27 (41 g, sirov) kao čvrsta supstanca
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 2.69 (t, J=14.1 Hz, 1H), 2.61 - 2.48 (m, 1H), 2.43 - 2.25 (m, 1H), 2.24 - 1.96 (m, 8H), 1.95 - 1.78 (m, 2H), 1.75 - 1.07 (m, 15H), 1.03 (s, 3H), 0.64 (s, 3H) Korak 2. U rastvor 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol (170 g, 774 mmol) u toluenu (150 mL) dodat je trimetilaluminijum (193 mL, 387 mmol, 2.0 M u toluenu) u kapima na 25°C pod N2atmosferom. Rezultujuća smeša je mešana na 25°C 1 čas. Dodat je A27 (41 g, 129 mmol) u toluenu (50 mL) na -78 °C. Smeša je mešana na -78 °C 1 čas. Metilmagnezijum bromid (129 mL, 387 mmol, 3.0 M u dietil etar) dodat je na -78 °C. Reakciona smeša je mešana na -78 °C4 časa. TLC (PE: EA =2:1) je pokazala da je početni materijal sasvim potrošen. Smeša je ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (20 mL), ekstrahovana sa etil acetatom (150mL x 2). Kombinovana organska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom (150 mL), osušena preko anhidrovanog Na2SO4. Etil acetat rastvarač je uparavan da bi se dobilo sirova čvrsta supstanca, koja je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE/EtOAc=7/1) da bi se dobilo željeni proizvod A28 (36 g) kao svetla čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 2.58 - 2.46 (m, 1H), 2.22 - 2.09 (m, 4H), 2.06 - 1.79 (m, 3H), 1.78 - 0.99 (m, 25H), 0.94 (s, 3H), 0.59 (s, 3H).
Korak 3. Tečni brom (5.76 g, 36.0 mmol) dodat je polako snažno mešanom vodenom rastvoru natrijum hidroksida (48.0 mL, 3 M, 144 mmol) na 0 °C. Kada je sav brom rastvoren, smeša je razblažena sa hladnim dioksanom (10 mL) i mešanom rastvoru 1 je polako dodat A28 (4 g, 12.0 mmol) u dioksanu (15 mL) i vodi (10 mL). Homogeni žuti rastvor postao je
1 1
bezbojan i formiran je beli talog. Reakciona smeša je mešana na 25 °C 16 časa. Preostali oksidujući reagens je ugašen sa vodenim rastvorom Na2S2O3(30 mL) i smeša je zatim zagrevana na 80 °C do rastvaranja čvrstog materijala. Acidifikacija rastvora sa hlorovodoničnom kiselinom (3 N) dala je beli talog. Čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa vodom (100 mL x 3) da bi se dobila bela čvrsta supstanca, koja je osušena pod vakuumom da bi se dobilo A29 (4.01 g, 100%) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 11.90 (br. s., 1H), 4.24 (s, 1H), 2.28 (t, J=9.0 Hz, 1H), 2.01 - 1.54 (m, 8H), 1.50 - 1.28 (m, 6H), 1.26 - 0.92 (m, 13H), 0.91 (s, 3H), 0.61 (s, 3H) Korak 4. Suspenziji A29 (4.01 g, 11.9 mmol) i N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorida (4.64 g, 47.6 mmol) u DMF (40 mL) dodat je HATU (9.04 g, 23.8 mmol) na 25 °C. DIPEA (15.3 g, 119 mmol) je dodat rezultujućoj smeši. Reakciona smeša je mešana na 25 °C 2 časa. TLC (PE:EA=2:1) je pokazala da je početni materijal sasvim potrošen. H2O (500 mL) dodat je reakcionoj smeši na 25 °C. Talog u smeši je filtriran da bi se dobila svetla čvrsta supstanca, koja je isprana sa vodom (40 mL x 3), osušena pod vakuumom da bi se dobilo A30 (4.31 g, 95.9 %) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 11.90 (br. s., 1H), 4.24 (s, 1H), 2.28 (t, J=9.0 Hz, 1H), 2.01 - 1.54 (m, 8H), 1.50 - 1.28 (m, 6H), 1.26 - 0.92 (m, 13H), 0.91 (s, 3H), 0.61 (s, 3H) Korak 5. U rastvor B30 (0.1 g, 0.264 mmol) u THF (2 mL) dodat je fenilmagnezijum hlorid (5.26 mL, 2.63 mmol, 0.5M u THF) pod N2. Reakciona smeša je mešana na 15 oC 16 časa. LCMS je pokazala da je reakcija završena i nađen je željeni MS pik. Reakcionoj smeši je dodat zasićeni NH4Cl rastvor (5 mL) i zatim ekstrahovano sa EtOAc (2 mL X 3). Kombinovana organska faza je koncentrovana i prečišćena sa prep-HPLC da bi se dobilo 36 (20.6 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.88-7.86 (m, 2H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 3.50-3.46 (m, 1H), 2.45-2.38 (m, 1H), 1.80-0.72 (m, 25H), 0.70 (s, 3H), 0.59 (s, 3H). LCMS Rt = 1.466 min u 2 min hromatografija, 10-80AB, MS ESI izrač. C
27H39O2[M+H] 395.29, nađeno 377 [M-H2O]+ .
Primer 38. Sinteza jedinjenja 37.
[0301]
1 2
[0302] U rastvor B30 (0.1 g, 0.264 mmol) u THF (2 mL) dodat je (3,5-difluorofenil)magnezijum bromid (5.26 mL, 2.63 mmol, 0.5M u THF) pod N2. Reakciona smeša je mešana na 15<o>C 16 časa. LCMS je pokazala da je reakcija završena i nađen je željeni MS pik. Reakcionoj smeši je dodat zasićeni NH4Cl rastvor (5 mL) i zatim je ekstrahovano sa EtOAc (2 mL X 3). Kombinovana organska faza je koncentrovana i prečišćena sa prep-HPLC da bi se dobilo 37 (14.2 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.37 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.04 - 6.89 (m, 1H), 3.40 - 3.28 (m, 1H), 2.47 - 2.30 (m, 1H), 1.87 - 1.65 (m, 3H), 1.19 (s, 19H), 0.72 (s, 4H), 0.59 (s, 3H).
LCMS Rt = 1.540 min u 2 min hromatografija, 10-80AB, MS ESI izrač. C27H37F2O2[M+H]+ 431.27, nađeno 413 [M-H2O]+ .
Primer 39. Sinteza jedinjenja 38.
[0303]
[0304] U rastvor B30 (0.1 g, 0.264 mmol) u THF (2 mL) dodat je (4-fluoro-3-metilfenil)magnezijum bromid (5.26 mL, 2.63 mmol, 0.5M u THF) pod N2. Reakciona smeša je mešana na 15<o>C 1.5 časa. LCMS je pokazala da je reakcija završena i nađen je željeni MS pik. Reakcionoj smeši je dodat zasićeni NH4Cl rastvor (5 mL) i zatim ekstrahovano sa EtOAc (2 mL X 3). Kombinovana organska faza je koncentrovana i prečišćena sa prep-HPLC da bi se dobilo 38 (38.6 mg) kao čvrsta supstanca.
1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.76-7.68 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 2H), 3.44-3.40 (m, 1H), 2.40 -2.31 (m, 4H), 1.80-1.65 (m, 3H), 1.60-0.72 (m, 22H), 0.72 (s, 3H), 0.58 (s, 3H). LCMS Rt = 1.534 min u 2 min hromatografija, 10-80AB, MS ESI izrač. C28H40FO2[M+H]+ 427, nađeno 427.
Primer 40. Sinteza jedinjenja 39.
[0305]
[0306] U rastvor B30 (0.1 g, 0.264 mmol) u THF (2 mL) dodat je (3,4-dimetilfenil)magnezijum hlorid (5.26 mL, 2.63 mmol, 0.5M u THF) pod N2. Reakciona smeša je mešana na 15<o>C 4 časa. LCMS je pokazala da je reakcija završena i nađen je željeni MS pik. Reakcionoj smeši je dodat zasićeni NH4Cl rastvor (5 mL) i zatim ekstrahovano sa EtOAc (2 mL x 3). Kombinovana organska faza je koncentrovana i prečišćena sa prep-HPLC da bi se dobilo 39 (27.8 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.69 - 7.65 (m, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.31 (s, 6H), 1.81 - 1.66 (m, 3H), 1.61 - 1.05 (m, 20H), 1.04 - 0.89 (m, 1H), 0.82 - 0.73 (m, 1H), 0.71 (s, 3H), 0.59 (s, 3H). LCMS Rt = 1.536 min u 2 min hromatografija, 10-80AB, MS ESI izrač. C
29H43O2[M+H] 423, nađeno 423.
Primer 41. Sinteza jedinjenja 40.
[0307]
1 4
[0308] Mešanom rastvoru 4-bromo-N,N-dimetilanilina (262 mg, 1.31 mmol) u 3 mL THF dodat je terc-butillitijum (1.3 M;1.92 mL, 2.50 mmol) u kapima na -78 oC. Nakon mešanja na -78 oC 2 h, dodat je A30 (100 mg, 0.264 mmol). Smeša je mešana na -78<o>C 1 čas. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena sa NH4Cl (30 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2), isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL), osušena preko (Na2SO4), filtrirana, i uparavana in vacuo da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC razdvajanjem (kolona: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um, gradijent: 75-100% B (A= 0.05%HCl-ACN, B= acetonitril), stopa protoka: 30 mL/min) dodatno prečišćavanje da bi se dobilo 40 (11.2 mg) kao čvrsta supstanca.
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ = 7.86 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.64 (d, J=9.0 Hz, 2H), 3.44 (t, J=8.6 Hz, 1H), 3.05 (s, 6H), 2.39-2.45 (m, 1H), 1.99 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.84 (d, J=13.6 Hz, 2H), 1.63-1.77 (m, 4H), 1.35-1.51 (m, 9H), 1.20-1.29 (m, 6H), 1.10-1.18 (m, 2H), 1.04 (dd, J=14.6 Hz, 1H), 0.91 (s, 3H), 0.59 (s, 3H). LCMS Rt = 2.511 min u 4.0 min hromatografija, 30-30 AB, MS ESI izrač. C29H44NO2[M H]+ 438.33, nađeno 438.1.
Primer 42. Sinteza jedinjenja 41.
[0309]
[0310] U rastvor A10 (100 mg, 0.275 mmol) u THF (3 mL) dodat je (3-fluoro-4-metilfenil)magnezijum bromid (5.5 mL, 95%). Smeša je mešana na 20<o>C 3.5h. Kada je TLC pokazala da je početni materijal potrošen i proizvedena nova tačka, smeši je dodat zasić. aq. NH4Cl (5 mL). Organska faza je ekstrahovana sa DCM (5 mL x 2), isprana sa zasić. aq. NaCl (8 mL x 2), koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen sa preparativnom HPLC dva puta da bi se dobilo 41 (58 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59-7.49 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 1H), 3.41 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.47-2.36 (m, 1H), 2.32 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.82-1.75 (m, 4H), 1.69-1.57 (m, 2H), 1.50-1.25 (m, 17H), 1.18-1.04 (m, 2H), 1.00-0.84 (m, 1H), 0.60 (s, 3H). LCMS Rt = 1.476 min u 2 min hromatografija, 10-80AB, MS ESI izrač. C27H37F2O [M+H]+ 413.28, nađeno 395 [M-H
2O] .
1
Primer 43. Sinteza jedinjenja 42.
[0311]
[0312] U rastvor 1-bromo-4-etilbenzena (305 mg, 1.65 mmol) u THF (3 mL) dodat je butillitijum (0.66 mL,0.825 mmol) u kapima na -68 °C. Smeša je mešana na -68 °C 2h. A10 (120 mg, 0.33 mmol) u 1 mL THF dodat je u kapima na -68 °C. Reakcija je mešana na -68 °C 2 časa. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakcija je ugašena sa NH4Cl (20 mL), ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom (10 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i uparavan da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen sa prep-HPLC da bi se dobilo 42 (46.4 mg, 0.113 mmol) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ=7.82 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 3.49 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.70 (q, J=7.7 Hz, 2H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 1.87 - 1.69 (m, 5H), 1.69 - 1.55 (m, 2H), 1.54 -1.41 (m, 4H), 1.41 - 1.34 (m, 5H), 1.34 - 1.21 (m, 11H), 1.20 - 1.01 (m, 2H), 1.00 - 0.84 (m, 1H), 0.61 (s, 3H). LCMS tR= 1.299 min u 2 min hromatografija, 30-90AB, MS ESI izrač. C28H40O2[M]+ 408, nađeno 408.
Primer 44. Sinteza jedinjenja 43.
[0313]
[0314] Mešanom rastvoru 1-bromo-4-metoksi-2-metilbenzena (275 mg, 1.37 mmol) u 3 mLTHF dodat je terc-butillitijum (1.3 M, 2.00 mL, 2.61 mmol) u kapima na -78 oC. Nakon mešanja na -78<o>C 2 h, dodat je A10 (100 mg, 0.275 mmol. Smeša je mešana na -78<o>C 1 čas.
1
LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena sa NH4Cl (30 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2), isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL), osušena preko (Na2SO4), filtrirana, i uparavana u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC razdvajanjem (kolona: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um, gradijent: 70-100% B (A= 0.05%HCl-ACN, B= acetonitril), stopa protoka: 30 mL/min) dodatno prečišćavanje da bi se dobilo 42 (20 mg) kao čvrsta supstanca.
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ = 7.54 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.68-6.77 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.34 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.34-2.42 (m, 1H), 1.69-1.85 (m, 5H), 1.57-1.68 (m, 2H), 1.22-1.50 (m, 14H), 0.97-1.22 (m, 4H), 0.86-0.93 (m, 1H), 0.62 (s, 3H). LCMS Rt = 2.600 min u 4.0 min hromatografija, 30-90 AB, MS ESI izrač. C28H41O3[M H]+ 425.3, nađeno 425.2.
Primer 45. Sinteza jedinjenja 44.
[0315]
[0316] U rastvor A10 (150 mg, 0.412 mmol) u THF (3 mL) dodat je [1,1'-bifenil]-4-ilmagnezijum bromid (8.22 mL, 0.5 M u THF). Smeša je mešana na 20<o>C 3.5h. Kada je TLC pokazala da je početni materijal potrošen i proizvedena nova tačka, smeši je dodat zasić. aq. NH4Cl (5 mL). Organska faza je ekstrahovana sa DCM (5 mL * 2), isprana sa zasić. aq. NaCl (8 mL * 2), koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen sa prep. HPLC da bi se dobilo 44 (113 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.69-7.61 (m, 4H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 1H), 3.53 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.52-2.37 (m, 1H), 1.79 (d, J = 10.3 Hz, 5H), 1.68-1.61 (m, 1H), 1.51-0.88 (m, 20H), 0.63 (s, 3H). LCMS Rt = 1.081 min u 1.5 min hromatografija, 5-95AB, MS ESI izrač. C32H41O2[M+H]+ 457.3, nađeno 439[M-H2O]+ ..
Primer 46. Sinteza jedinjenja 45.
[0317]
1
[0318] U rastvor B30 (0.1 g, 0.264 mmol) u THF (2 mL) dodat je (3-fluoro-4-metilfenil)magnezijum bromid (5.26 mL, 2.63 mmol, 0.5M u THF) pod N2. Reakciona smeša je mešana na 15<o>C 16 časa. LCMS je pokazala da je reakcija završena i nađen je željeni MS pik. Reakcionoj smeši je dodat zasićeni NH4Cl rastvor (5 mL) i zatim je ekstrahovano sa EtOAc (2 mL x 3). Kombinovana organska faza je koncentrovana i prečišćena sa prep-HPLC da bi se dobilo 45 (22.7 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.64 - 7.47 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 3.47 - 3.36 (m, 1H), 3.10 - 2.91 (m, 2H), 2.32 (s, 4H), 1.87 - 1.06 (m, 21H), 1.04 - 0.90 (m, 1H), 0.71 (s, 4H), 0.58 (s, 3H). LCMS Rt = 1.541 min u 2 min hromatografija, 10-80AB, MS ESI izrač. C28H40FO2[M+H]+ 427, nađeno 409 [M-H2O]+ .
Primer 47. Sinteza jedinjenja 46.
[0319]
[0320] Mešanom rastvoru 2-bromo-3-metiltiofena (242 mg, 1.37 mmol) u 3 mLTHF dodat je terc-butillitijum (1.3 M; 2.00 mL, 2.61 mmol) u kapima na -78 oC. Nakon mešanja na -78<o>C 2 h, dodat je A10 (100 mg, 0.275 mmol dodat je. Smeša je mešana na -78<o>C 1 čas. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena sa NH4Cl (30 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2), isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL), osušen preko (Na2SO4), filtriran, i uparavana u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC razdvajanjem (kolona: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um, gradijent: 80-100% B (A= 0.05%HCl-ACN, B= acetonitril), stopa protoka: 30 mL/min) dodatno prečišćavanje da bi se dobilo 46 (10 mg) kao čvrsta supstanca.
1
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ = 7.37 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J=5.0 Hz, 1H), 3.16 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.31-2.42 (m, 1H), 1.72-1.87 (m, 5H), 1.65 (d, J=13.6 Hz, 2H), 1.32-1.56 (m, 12H), 1.28 (s, 4H), 1.08-1.21 (m, 2H), 0.93-1.06 (m, 1H), 0.71 (s, 3H). LCMS Rt = 2.591 min u 4.0 min hromatografija, 30-90 AB, MS ESI izrač. C25H37O2S [M H]+ 401.24, nađeno 401.1.
Primer 48. Sinteza jedinjenja 47.
[0321]
[0322] Mešanom rastvoru 1-bromo-4-(trifluorometoksi)benzena (315 mg, 1.31 mmol) u 3 mLTHF dodat je terc-butillitijum (1.3 M;1.92 mL, 2.5 mmol) u kapima na -78 oC. Nakon mešanja na -78<o>C 2 h, dodat je A30 (100 mg, 0.264 mmol). Smeša je mešana na -78<o>C 1 čas. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena sa NH4Cl (30 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2), isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL), osušen preko (Na2SO4), filtriran, i uparavana in vacuo da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC razdvajanjem (kolona: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um, gradijent: 80-100% B (A= 0.05%HCl-ACN, B=acetonitril), stopa protoka: 30 mL/min) dodatno prečišćavanje da bi se dobilo 47 (19.3 mg) kao čvrsta supstanca.
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ = 7.92 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.43 (br s, 1H), 2.31-2.47 (m, 1H), 1.62-2.01 (m, 6H), 1.32-1.53 (m, 11H), 1.19-1.30 (m, 6H), 0.97-1.17 (m, 3H), 0.90 (br. s., 3H), 0.57 (br. s., 3H). LCMS Rt = 2.907 min u 4.0 min hromatografija, 30-90 AB, MS ESI izrač. C28H38F3O3[M H]+ 479.3, nađeno 461.2 [M-H2O]+ ..
Primer 49. Sinteza jedinjenja 48.
[0323]
1
[0324] U rastvor A30 (100 mg, 264 μmol) u anhidrovanоm THF (2 mL) dodat je (4-(metiltio)fenil)magnezijum bromid (5.26 mL, 0.5 M, 2.63 mmol) na 25 °C. Reakciona smeša je mešana na 25 °C 2 časa. LCMS je pokazala da je početni materijal sasvim potrošen. Reakcija je ugašena sa zasićenim NH4Cl vodenim rastvorom (1 mL), koncentrovanа pod vakuumom da bi se dobilo ostatak, koji je prečišćen sa prep-HPLC (0.05%HCl-ACN) da bi se dobilo 48 (65.4 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.81 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 3.44 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.79 - 1.64 (m, 3H), 1.54 - 1.19 (m, 17H), 1.18 - 0.97 (m, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.58 (s, 3H). LCMS Rt= 1.441 min u 2 min hromatografija, 10-80AB, MS ESI izrač. C28H41O2S [M+H]+ 441.3, nađeno 441.3 [M H]+ .
Primer 50. Sinteza jedinjenja 49.
[0325]
[0326] Rastvoru 1-bromo-4-etilbenzena (366 mg, 1.98 mmol) u THF (3 mL) dodat je butillitijum (0.792 mL, 1.98 mmol) u kapima na -78 oC. Smeša je mešana na -78<o>C 2 h. A30 u 1 mL THF dodat je u kapima na -78oC .Reakcija je mešana na -78<o>C 2 časa. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Zatim, reakcija je ugašena sa NH4Cl (20 mL). Ekstrahovano sa EtOAc (20 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom (10 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i uparavan da bi se dobilo sirov
11
proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen razdvajanjem sa prep-HPLC (kolona: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um, gradijent: 85-100% B (A=0.05%HCl-ACN, B= acetonitril), stopa protoka: 30 mL/min) dodatno prečišćavanje da bi se dobilo 49 (69.9 mg) kao čvrsta supstanca.
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ = 7.82 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.25 (br s, 1H), 3.48 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.70 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.37-2.48 (m, 1H), 1.93-2.03 (m, 1H), 1.81-1.91 (m, 1H), 1.64-1.79 (m, 3H), 1.31-1.55 (m, 11H), 1.18-1.30 (m, 8H), 0.92-1.18 (m, 4H), 0.91 (s, 3H), 0.59 (s, 3H). LCMS Rt = 3.492 min u 4.0 min hromatografija, 10-80 AB, MS ESI izrač. C29H43O2[M H]+ 423.32, nađeno 405.1 [M-H2O]+ .
Primer 51. Sinteza jedinjenja 50.
[0327]
[0328] Rastvoru 1-bromo-2-metoksibenzena (514 mg, 2.75 mmol) u THF (3 mL) dodat je tbutillitijum (3.80 mL,4.94 mmol) u kapima na -78 oC. Smeša je mešana na -78<o>C 2 h. A10 (100 mg, 2.75 mmol) u THF (1 mL) dodat je u kapima na -78 oC. Reakcija je mešana na 15 oC 2 časa. TLC je pokazala da je reakcija završena. Reakcija je ugašena sa zasić. NH4Cl (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom (10 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i uparavan da bi se dobilo sirov proizvod, koji je prečišćen sa prep-HPLC da bi se dobilo 50 (68 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.44 (m, 2 H) 6.88 - 7.00 (m, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 3.54 (t, J=8.91 Hz, 1 H) 2.27 - 2.42 (m, 1 H) 1.53 - 1.89 (m, 8 H) 0.96 - 1.52 (m, 20 H) 0.79 - 0.92 (m, 1 H) 0.61 (s, 3 H). LCMS Rt = 1.593 min u 2.0 min hromatografija, 50-100 AB, MS ESI izrač. C27H39O3[M+H]+ 411, nađeno 411
Primer 52. Sinteza jedinjenja 51.
[0329]
[0330] Rastvoru 1-bromo-4-hlorobenzena (503 mg, 2.63 mmol) u THF (3 mL) dodat je tbutillitijum (3.65 mL, 4.75 mmol) u kapima na -78 oC. Smeša je mešana na -78<o>C 2 h. A30 (100 mg, 2.75 mmol) u THF (1 mL) dodat je u kapima na 15 oC. Reakcija je mešana na 15<o>C 2 časa. TLC je pokazala da je reakcija završena. Reakcija je ugašena sa zasić. NH4Cl (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom (10 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i uparavani da bi se dobilo sirov proizvod, koji je prečišćen sa prep-HPLC da bi se dobilo 51 (38 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.41 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 3.43 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 2.33 - 2.49 (m, 1 H) 1.91 - 2.05 (m, 1 H) 1.63 - 1.91 (m, 4 H) 1.28 - 1.60 (m, 15 H) 0.98 - 1.28 (m, 10 H) 0.91 (s, 3 H) 0.58 (s, 3 H). LCMS Rt = 0.976 min u 2.0 min hromatografija, 50-100 AB, MS ESI izrač. C27H38ClO
2[M] 430, nađeno 429 [M]<+>.
Primer 53. Sinteza jedinjenja 52.
[0331]
[0332] Rastvoru 1-bromo-4-hlorobenzena (526 mg, 2.75 mmol) u THF (3 mL) dodat je tbutillitijum (3.80 mL, 4.94 mmol) u kapima na -78 oC. Smeša je mešana na -78<o>C 2 h. A10 (100 mg, 2.75 mmol) u THF (1 mL) dodat je u kapima na 15 oC. Reakcija je mešana na 15<o>C 2 časa. TLC je pokazala da je reakcija završena. Reakcija je ugašena sa zasić. NH4Cl (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom (10 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i uparavani da bi se dobilo sirov proizvod, koji je prečišćen razdvajanjem sa prep-HPLC da bi se dobilo 52 (60 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 8.53 Hz, 2 H) 7.41 (d, J = 8.53 Hz, 2 H) 3.44 (t, J = 8.66 Hz, 1 H) 2.35-2.48 (m, 1 H) 1.71-1.87 (m, 5 H) 1.22-1.70 (m, 21 H) 1.02-1.21 (m, 2 H) 0.85-0.99 (m, 1 H) 0.60 (s, 3 H). LCMS Rt = 0.994 min u 2.0 min hromatografija, 50-100 AB, MS ESI izrač. C26H35ClO2[M+H]+ 416.3, nađeno 415 [M]<+>.
Primer 54. Sinteza jedinjenja 53.
[0333]
[0334] Rastvoru 1-bromo-2-metoksibenzena (491 mg, 2.63 mmol) u THF (3 mL) dodat je tbutillitijum (3.65 mL, 4.75 mmol) u kapima na -78 oC. Smeša je mešana na -78<o>C 2 h. A30 (100 mg, 2.64mmol) u THF (1 mL) dodat je u kapima na -78 oC. Reakcija je mešana na 15<o>C 2 časa. TLC je pokazala da je reakcija završena. Reakcija je ugašena sa zasić. NH4Cl (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom (10 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i uparavani da bi se dobio sirovi proizvod, koji je dodatno prečišćen razdvajanjem sa prep-HPLC da bi se dobilo 53 (38 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.41 (m, 2 H) 6.89 - 6.99 (m, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 3.54 (t, J=9.03 Hz, 1 H) 2.27 - 2.44 (m, 1 H) 1.60 - 2.01 (m, 6 H) 0.93 - 1.57 (m, 22 H) 0.89 (s, 3 H) 0.59 (s, 3 H). LCMS Rt = 1.688 min u 3.0 min hromatografija, 50-100 AB, MS ESI izrač. C28H41O3[M+H]+ 425, nađeno 425.
Primer 55. Sinteza jedinjenja 54.
[0335]
11
[0336] Rastvoru 1-bromo-4-fluorobenzena (460 mg, 2.63 mmol) u THF (3 mL) dodat je tbutillitijum (3.65 mL, 4.75 mmol) u kapima na -78 oC. Smeša je mešana na -78<o>C 2 h. A30 (100 mg, 2.64 mmol) u THF (1 mL) dodat je u kapima na -78 oC. Reakcija je mešana na 15 oC 2 časa. TLC je pokazala da je reakcija završena. Reakcija je ugašena sa zasić. NH4Cl (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom (10 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i uparavan da bi se dobilo sirov proizvod, koji je prečišćen sa prep-HPLC da bi se dobilo 54 (33 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (dd, J = 8.78, 5.52 Hz, 2 H), 7.11 (t, J = 8.53 Hz, 2 H), 3.44 (t, J = 8.78 Hz, 1 H), 2.33-2.48 (m, 1 H), 1.62 - 2.05 (m, 5 H), 1.56 (s, 4 H), 0.98-1.53 (m, 20 H), 0.86-0.95 (m, 3 H), 0.58 (s, 3 H). LCMS Rt = 0.885 min u 2.0 min hromatografija, 50-100 AB, MS ESI izrač. C27H38FO2[M+H]+ 413.3, nađeno 395[M-H
2O] .
Primer 56. Sinteza jedinjenja 55.
[0337]
[0338] Rastvoru 1-bromoo-4-fluorobenzena (359 mg, 2.75 mmol) u THF (3 mL) dodat je tbutillitijum (3.8 mL, 4.94 mmol) u kapima na -78 oC. Smeša je mešana na -78<o>C 2 h. A10 (100 mg, 2.75 mmol) u THF (1 mL) dodat je u kapima na -78 oC. Reakcija je mešana na -78 oC 2 časa. TLC je pokazala da je reakcija završena. Reakcija je ugašena sa zasić. NH4Cl (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom (10 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i uparavani da bi se dobilo sirov proizvod, koji je prečišćen razdvajanjem sa prep-HPLC da bi se dobilo 55 (101 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (dd, J = 8.78, 5.52 Hz, 2 H), 7.11-7.11 (m, 1 H), 7.11-7.11 (m, 1 H), 7.10-7.11 (m, 1 H), 7.11 (t, J = 8.66 Hz, 2 H), 3.45 (t, J = 8.66 Hz, 1 H), 2.36-2.49 (m, 1 H), 1.70-1.89 (m, 5 H), 1.53-1.69 (m, 8 H), 1.03-1.52 (m, 19 H), 0.84-1.00 (m, 1 H), 0.60 (s, 3 H). LCMS Rt = 0.857 min u 2.0 min hromatografija, 50-100 AB, MS ESI izrač. C26H36FO2[M+H]+ 399.3, nađeno 381 [M-H2O]+ .
Primer 57. Sinteza jedinjenja 56.
[0339]
[0340] U rastvor 1-bromo-3-fluorobenzena (239 mg, 1.37 mmol) u THF (5 mL) dodat je nbutillitijum (1.90 mL,2.47 mmol) u kapima na -68°C. Smeša je mešana na -68<o>C 2 h. A10 (100 mg, 275 µmol) u THF (3 mL) dodat je u kapima na -68°C. Reakcija je mešana na 25°C 2 časa. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakcija je ugašena sa NH4Cl (20 mL), ekstrahovano sa EtOAc (20 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom (10 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i uparavana da bi se dobilo sirov proizvod, koji je prečišćen sa prep-HPLC da bi se dobilo 56 (28.2 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.78 - 7.42 (m, 4H), 4.25 (s, 1H), 3.67 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.28-2.15 (m, 1H), 1.79-1.63 (m, 5H), 1.62-1.48 (m, 2H), 1.47-1.34 (m, 4H), 1.32-1.17 (m, 7H), 1.16-0.96 (m, 8H), 0.84 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 0.50 (s, 3H). LCMS Rt = 1.223 min u 2 min hromatografija, 30-90AB, MS ESI izrač. C26H36FO2[M+H]+ 381, nađeno 381 [M-H2O]+ .
Primer 58. Sinteza jedinjenja 57.
[0341]
[0342] Mešanom rastvoru 1-bromo-4-metoksibenzena (256 mg, 1.37 mmol) u 3 mLTHF dodat je terc-butillitijum (1.3 M;2 mL, 2.61 mmol) u kapima na -78 oC pod N2. Nakon
11
mešanja na -78<o>C 2 h, dodat je A10 (100 mg, 0.275 mmol). Smeša je mešana na 25<o>C 1 čas. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena sa NH4Cl (30 mL), ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2), isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL), osušena preko Na2SO4, filtrirana i uparavana u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen sa preparativnom HPLC (kolona: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um, gradijent: 90-98% B (A= 0.05%HCl-ACN, B= acetonitril), stopa protoka: 30 mL/min) da bi se dobilo 57 (41.0 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.90 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.92 (d, J=9.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.46 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.36-2.49 (m, 1H), 1.70-1.85 (m, 5H), 1.53-1.69 (m, 3H), 1.25-1.50 (m, 15H), 1.03-1.19 (m, 2H), 0.86-1.00 (m, 1H), 0.61 (s, 3H). LCMS Rt =2.415 min u 4.0 min hromatografija, 30-90 CD, MS ESI izrač. C27H39O3[M H]+ 411, nađeno 411.
Primer 59. Sinteza jedinjenja 58.
[0343]
[0344] U rastvor B10 (100 mg, 0.275 mmol) u THF (3 mL) dodat je naftalen-2-ilmagnezijum bromid (2.74 mL) na 25 °C 2 časa. TLC je pokazala da je reakcija završena. Vodeni rastvor NH4Cl (5 mL) dodat je u kapima na 25 °C, i ekstrahovano je sa EtOAc (10 mL x2). Kombinovani organski rastvor je ispran sa fiziološkim rastvorom (5 mL), osušen preko Na2SO4. Organski sloj je filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobila smeša, koja je prečišćena sa HPLC da bi se dobilo 58 (18.5 mg, 40.5 µmol) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.72 - 7.61 (m, 4H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 2.54 - 2.42 (m, 1H), 1.85 - 1.62 (m, 7H), 1.37 (br. s., 7H), 1.24 - 0.93 (m, 10H), 0.66 (s, 5H). LCMS Rt = 1.392 min u 2 min hromatografija, 30-90AB, MS ESI izrač. C32H41O2[M+H]+ 457, nađeno 457.
Primer 60. Sinteza jedinjenja 59.
[0345]
11
[0346] U rastvor B10 (100 mg, 0.275 mmol) u THF (3 mL) dodat je naftalen-2-ilmagnezijum bromid (550 µL) na 25 °C2časa. TLC je pokazala da je reakcija završena. Vodeni rastvorom rastvor NH4Cl (5 mL) dodat je u kapima u reakcionu smešu na 25 °C, i ekstrahovan sa EtOAc (10 mL x2). Kombinovani organski rastvor je ispran sa fiziološkim rastvorom (5 mL), osušen preko Na2SO4. Organski sloj je filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobila smeša, koja je prečišćena sa HPLC da bi se dobilo 59 (7.8 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41(s, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 2H), 7.93 - 7.87 (m, 2H), 7.64 -7.54 (m, 2H), 3.74 - 3.66 (m, 1H), 2.59 - 2.46 (m, 1H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.76 - 1.60 (m, 5H), 1.56 - 1.53 (m, 1H), 1.40 (br. s., 6H), 1.21 (s, 10H), 0.81 - 0.70 (m, 1H), 0.67 (s, 4H).
LCMS Rt = 1.346 min u 2 min hromatografija, 30-90AB, MS ESI izrač. C30H39O2[M+H]+ 431, nađeno 431.
Primer 61. Sinteza jedinjenja 60.
[0347]
[0348] Mešanom rastvoru 2-bromopiridina ( 216 mg, 1.37 mmol ) u 3 mLTHF dodat je tercbutillitijum ( 1.3 M; 2 mL, 2.61 mmol) u kapima na -78 oC pod N2. Nakon mešanja na -78 oC 2 h, dodat je A10 (100 mg, 0.275 mmol). Smeša je mešana na 25<o>C 1 čas. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena sa zasić. NH4Cl (30 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2), isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL), osušena preko (Na2SO4), filtrirana i uparavana u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen razdvajanjem sa per-HPLC (kolona: Phenomenex Synergi C18
11
150*30mm*4um, gradijent: 70-80% B (A= 0.05%HCl-ACN, B= acetonitril), stopa protoka: 30 mL/min) da bi se dobilo 60 (49.9 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.66 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78-7.85 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H), 4.22 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.24-2.41 (m, 1H), 1.74-1.87 (m, 5H), 1.23-1.56 (m, 17H), 1.04-1.20 (m, 3H), 0.83-0.95 (m, 1H), 0.63 (s, 3H). LCMS Rt =2.154 min u 4.0 min hromatografija, 30-90 AB, MS ESI izrač. C
25H36NO2[M+H] 382, nađeno 382.
Primer 62. Sinteza jedinjenja 61.
[0349]
[0350] Mešanom rastvoru 1-bromo-4-metoksibenzena (245 mg, 1.31 mmol) u 3 mLTHF dodat je terc-butillitijum (1.3 M; 1.92 mL, 2.50 mmol) u kapima na -78 oC pod N2. Nakon mešanja na -78<o>C 2 h, dodat je A30 (100 mg, 0.264 mmol). Smeša je mešana na 25<o>C 1 čas. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena sa zasić. NH4Cl (30 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2), isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL), osušena preko Na2SO4, filtriran, i uparavana u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC razdvajanjem (kolona: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um, gradijent: 75-100% B (A = 0.05%HCl-ACN, B = acetonitril), stopa protoka: 30 mL/min) da bi se dobilo 61 (13.3 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.45 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.37-2.47 (m, 1H), 1.97 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 1.63-1.91 (m, 5H), 1.31-1.54 (m, 11H), 1.19-1.27 (m, 5H), 1.09-1.18 (m, 2H), 1.03 (td, J = 14.4, 3.3 Hz, 1H), 0.91 (s, 3H), 0.58 (s, 3H). LCMS Rt =1.230 min u 2.0 min hromatografija, 30-90 AB, MS ESI izrač. C28H41O3[M+H]+ 425.3, nađeno 407 [M-H2O]+ .
Primer 63. Sinteza jedinjenja 62.
[0351]
11
[0352] Mešanom rastvoru 2-bromopiridina (206 mg, 1.31 mmol) u 3 mLTHF dodat je tercbutillitijum (1.3 M; 1.92 mL, 2.50 mmol) u kapima na -78 oC pod N2. Nakon mešanja na -78 oC 2 h, dodat je A30 (100 mg, 0.264 mmol). Smeša je mešana na 25<o>C 1 čas. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena sa zasić. NH4Cl (30 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2), isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL), osušena preko (Na2SO4), filtrirana, i uparavana u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen razdvajanjem sa per-HPLC (kolona: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*60, gradijent: 84-84% B (A = 0.05%HCl-ACN, B = acetonitril), stopa protoka: 30 mL/min) da bi se dobilo 62 (20.3 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.81 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.33-8.39 (m, 1H), 8.26-8.32 (m, 1H), 7.87-7.94 (m, 1H), 4.03 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.30-2.46 (m, 1H), 1.79-2.09 (m, 5H), 1.71 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.34-1.60 (m, 10H), 1.21-1.31 (m, 7H), 1.03-1.20 (m, 2H), 0.96 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). LCMS Rt =2.257 min u 4.0 min hromatografija, 30-90 AB, MS ESI izrač. C
26H38NO2[M H] 396, nađeno 396.
Primer 64. Sinteza jedinjenja 63.
[0353]
[0354] Mešanom rastvoru 1-bromo-3-metoksibenzena (245 mg, 1.31 mmol) u 3 mLTHF dodat je terc-butillitijum (1.3 M, 1.92 mL, 2.50 mmol) u kapima na -78 oC pod N2. Nakon mešanja na -78<o>C 2 h, dodat je A30 (100 mg, 0.264 mmol). Smeša je mešana na 25<o>C 1 čas. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena sa zasić. NH4Cl (30
11
mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2). Kombinovani organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom (30 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran, i uparavan in vacuo da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen razdvajanjem sa prep-HPLC (kolona: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um, gradijent: 75-100% B (A= 0.05%HCl-ACN, B=acetonitril), stopa protoka: 30 mL/min) dodatno prečišćavanje da bi se dobilo 63 (19.4 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.45 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.37-2.47 (m, 1H), 1.65-2.00 (m, 6H), 1.33-1.53 (m, 10H), 1.22-1.28 (m, 5H), 1.08-1.18 (m, 2H), 0.98-1.05 (m, 1H), 0.89-0.89 (m, 1H), 0.91 (s, 3H), 0.59 (s, 3H). LCMS Rt =3.246 min u 4.0 min hromatografija, 30-90 CD, MS ESI izrač. C28H41O3[M+H]+ 425.3, nađeno 407.3 [M-H2O]+ .
Primer 65. Sinteza jedinjenja 64.
[0355]
[0356] Mešanom rastvoru 1-bromo-2-metilbenzena (234 mg, 1.37 mmol) u 3 mLTHF dodat je terc-butillitijum (1.3 M; 2 mL, 2.61 mmol) u kapima na -78 oC pod N2. Nakon mešanja na -78 oC 2 h, dodat je A10 (100 mg, 0.275 mmol dodat je. Smeša je mešana na 25<o>C 1 čas. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena sa zasić. NH4Cl (30 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2), isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL), osušena preko (Na2SO4), filtrirana, i uparavana u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen razdvajanjem sa prep-HPLC (kolona: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um, gradijent: 70-95% B (A= 0.05%HCl-ACN, B= acetonitril), stopa protoka: 25 mL/min) dodatno prečišćavanje da bi se dobilo 64 (23.4 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.47 (d, J =7.4 Hz, 1H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.22 (d, J =7.4 Hz, 2H), 3.31 (t, J =8.8 Hz, 1H), 2.31-2.46 (m, 4H), 1.69-1.83 (m, 5H), 1.19-1.51 (m, 16H), 0.97-1.19 (m, 4H), 0.82-0.90 (m, 1H), 0.66 (s, 3H). LCMS Rt =2.592 min u 4.0 min hromatografija, 30-90 CD, MS ESI izrač. C 5.3, nađeno 377.29 [M-H
27H39O2[M+H]+ 392O] .
12
Primer 66. Sinteza jedinjenja 65.
[0357]
[0358] Mešanom rastvoru 1-bromo-3-metoksibenzena (256 mg, 1.37 mmol) u 3 mLTHF dodat je terc-butillitijum (1.3 M;2 mL, 2.61 mmol) u kapima na -78 oC pod N2. Nakon mešanja na -78<o>C 1 h, dodat je A10 (100 mg, 0.275 mmol) smeša je mešana na 25<o>C 20 min. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena sa NH4Cl (30 mL), ekstrahovana je sa EtOAc (20 mL x 2), isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL), osušena preko Na2SO4, filtrirana i uparavana u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC razdvajanjem (kolona: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um, gradijent: 75-100% B (A= 0.05%HCl-ACN, B=acetonitril), stopa protoka: 30 mL/min) da bi se dobilo 65 (63.3mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3, 400MHz): 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.46 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.38-2.46 (m, 1H), 1.70-1.87 (m, 5H), 1.58-1.68 (m, 2H), 1.11-1.52 (m, 17H), 1.03-1.10 (m, 1H), 0.84-0.99 (m, 1H), 0.61 (s, 3H). LCMS Rt =3.153 min u 4.0 min hromatografija, 10-80 CD, MS ESI izrač. C27H38O3[M-H2O+ H]+ 393, nađeno 393.
Primer 67. Sinteza jedinjenja 66.
[0359]
[0360] Mešanom rastvoru 1-bromo-3-hlorobenzena (262 mg, 1.37 mmol) u 3 mLTHF dodat je terc-butillitijum (1.3 M;2 mL, 2.61 mmol) u kapima na -78 oC pod N2. Nakon mešanja na -78 oC 2 h, dodat je A10 (100 mg, 0.275 mmol dodat je. Smeša je mešana na 25<o>C 1 čas. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena sa NH4Cl (30 mL), ekstrahovano sa EtOAc (20 mL x 2), isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL), osušena preko Na2SO4, filtrirana i uparavana u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC razdvajanjem (kolona: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um, gradijent: 75-100% B (A = 0.05%HCl-ACN, B = acetonitril), stopa protoka: 30 mL/min) da bi se dobilo 66 (67.6 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.84 (s, 1H), 7.73 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.34-7.43 (m, 1H), 3.43 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.36-2.45 (m, 1H), 1.70-1.86 (m, 5H), 1.57-1.67 (m, 2H), 1.41-1.54 (m, 3H), 1.21-1.41 (m, 13H), 1.04-1.17 (m, 2H), 0.88-0.99 (m, 1H), 0.60 (s, 3H). LCMS Rt =2.722 min u 4.0 min hromatografija, 30-90 CD, MS ESI izrač. C26H36ClO2[M+H]+ 415.3, nađeno 397.0 [M-H2O]+ .
Primer 68. Sinteza jedinjenja 67.
[0361]
[0362] Mešanom rastvoru 1-bromo-3-hlorobenzena (250 mg, 1.31 mmol) u 3 mLTHF dodat je terc-butillitijum (1.3 M;1.92 mL, 2.50 mmol) u kapima na -78 oC. Nakon mešanja na -78 oC 2 h, dodat je A30 (100 mg, 0.264 mmol). Smeša je mešana na -78<o>C 1 čas. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena sa NH4Cl (30 mL), ekstrahovano sa EtOAc (20 mL x 2), isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL), osušena preko Na2SO4, filtrirana i uparavana u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC razdvajanjem (kolona: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um, gradijent: 80-100% B (A= 0.05%HCl-ACN, B=acetonitril), stopa protoka: 30 mL/min)da bi se dobilo 67 (22.3 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.84 (s, 1H), 7.73 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.33-7.43 (m, 1H), 3.41 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.34-2.45 (m, 1H), 1.96 (t, J=13.2 Hz, 1H), 1.59-1.87 (m, 5H), 1.20-1.53 (m, 17H), 1.09-1.16 (m, 1H), 0.98-1.07 (m, 1H), 0.90 (s, 3H), 0.58 (s, 3H). LCMS Rt =2.800 min u 4.0 min hromatografija, 30-90 CD, MS ESI izrač. C27H38ClO2[M+H]+ 429.3, nađeno 411.0 [M-H2O]+ .
Primer 69. Sinteza jedinjenja 68.
[0363]
[0364] Mešanom rastvoru 1-bromo-2-metilbenzena (224 mg, 1.31 mmol) u 3 mLTHF dodat je terc-butillitijum (1.3 M; 1.92 mL, 2.50 mmol) u kapima na -78 oC pod N2. Nakon mešanja na -78 oC 2 h, dodat je A30 (100 mg, 0.264 mmol dodat je. Smeša je mešana na 25<o>C 1 čas. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena sa zasić. NH4Cl (30 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2), isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran, i uparavana in vacuo da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen razdvajanjem sa prep-HPLC (kolona: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um, gradijent: 70-95% B (A= 0.05%HCl-ACN, B= acetonitril), stopa protoka: 25 mL/min) dodatno prečišćavanje da bi se dobilo 68 (15.6 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.47 (d, J =7.4 Hz, 1H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.18-7.25 (m, 2H), 3.30 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.31-2.46 (m, 4H), 1.93 (t, J=13.4 Hz, 1H), 1.83 (dt, J =9.2, 4.5 Hz, 1H), 1.74 (d, J =3.4 Hz, 1H), 1.61-1.67 (m, 2H), 1.20-1.47 (m, 16H), 0.95-1.16 (m, 4H), 0.89 (s, 3H), 0.64 (s, 3H). LCMS Rt =2.672 min u 4.0 min hromatografija, 30-90 CD, MS ESI izrač. C28H40O2[M-H2O+H]+ 391.1, nađeno 391.3.
Primer 70. Sinteza jedinjenja 69.
[0365]
12
[0366] U rastvor 1-bromo-2-fluorobenzena (239 mg, 1.37 mmol) u THF (5 mL) dodat je nbutillitijum (1.90 mL, 2.47 mmol) u kapima na -68 °C. Smeša je mešana na -68 °C2 h. A10 (100 mg, 275 µmol) u THF (3 mL) dodat je u kapima na -68°C. Reakcija je mešana na 25°C 2 časa. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakcija je ugašena sa zasić. NH4Cl (20 mL), ekstrahovano sa EtOAc (20 mL X 2). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom (10 mL), osušen preko Na2SO4, filtrirani i uparavani da bi se dobilo sirov proizvod, koji je prečišćen sa prep-HPLC da bi se dobilo 69 (21.6 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.68 - 7.54 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 4.21 (s, 1H), 3.40 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.30-2.17 (m, 1H), 1.77-1.51 (m, 6H), 1.49-1.12 (m, 12H), 1.12-0.90 (m, 7H), 0.89-0.74 (m, 1H), 0.58-0.50 (m, 3H). LCMS Rt = 1.187 min u 2 min hromatografija, 30-90AB, MS ESI izrač. C26H36FO2[M+H]+ 399.3, nađeno 381 [M-H2O]+ .
Primer 71. Sinteza jedinjenja 70.
[0367]
Korak 1. U rastvor 3-bromopiridina (51.8 mg, 328 umol) u 3 mLTHF dodat je izopropilmagnezijum hlorid (2 M, 164 uL, 328 umol) u kapima na 15°C pod N2. Nakon mešanja na 15°C 1 čas, dodat je A31 (50 mg, 0.164 mmol). Smeša je mešana na 15°C 1 čas. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena sa zasićenim zasić. NH4Cl (30 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2). Kombinovani organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom (30 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i uparavan u vakuumu da bi se dobilo 60 mg sirovog proizvod.
Korak 2. U rastvor A32 (60 mg, 156 umol) u DCM (3 mL) dodat je PCC (50.3 mg, 234 umol) na 15 oC. Smeša je mešana na 15<o>C 1 h. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Rastvor je filtriran i filter kolač je ispran sa DCM (50 mL x 2). Kombinovani filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen sa silika gel kolonom eluiranjem sa PE/EtOAc (10/1) da bi se dobio sirovi proizvod, koji je zatim prečišćen sa prep-HPLC (kolona: Phenomenex Gemini 150*25mm*10um, gradijent: 45-70% B (A = 0.05%HCl-ACN, B = acetonitril), stopa protoka: 30 mL/min) da bi se dobilo 70 (1.6 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ = 9.15-9.05 (m, 1H), 8.80-8.70 (m, 1H), 8.20-8.10 (m, 1H), 7.47-7.35 (m, 1H), 3.46 (t, J=8.6 Hz, 1H), 3.08 (br. s., 1H), 2.52-2.34 (m, 1H), 1.90-1.72 (m, 5H), 1.68-1.61 (m, 2H), 1.52-1.44 (m, 3H), 1.43-1.33 (m, 7H), 1.31-1.24 (m, 5H), 1.20-1.04 (m, 2H), 1.00-0.85 (m, 1H), 0.62 (s, 3H). LCMS Rt =1.206 min u 2.0 min hromatografija, 10-80 AB, MS ESI izrač. C25H36NO2[M H]+ 382, nađeno 382.
Primer 72. Sinteza jedinjenja 71.
[0368]
[0369] U rastvor 1-bromo-4-metilbenzena (203 mg, 1.09 mmol) u THF (0.3 mL) dodat je terc-butillitijum (1.68 mL, 1.3 M) na -60 oC. Smeša je mešana na -60<o>C 1 h. Rastvor B10 (40 mg, 110 µmol) u THF (0.1 mL) dodat je smeši na -60<o>C. Reakciona smeša je mešana na 25 oC 2 h. TLC je pokazala da je reakcija završena. Dodat je zasićeni NH4Cl (1 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (1.5 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4. Smeša je filtrirana. Filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen sa prep-HPLC (kolona: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um, gradijent: 80-95% B (A= 0.05%HCl-ACN, B= acetonitril), stopa protoka: 25 mL/min) da bi se dobilo 71 (6.5 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56-7.43 (m, 2H), 7.41-7.29 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.48-3.39 (m, 1H), 2.47-2.36 (m, 1H), 1.81-1.46 (m, 10H), 1.53-0.91 (m, 20H), 0.72-
12
0.58 (m, 5H). LCMS tR= 1.039 min u 1.5 min hromatografija, 5-95 AB, MS ESI izrač. C27H39O3[M+H]+ 411, nađeno 411.
Primer 73. Sinteza jedinjenja 72.
[0370]
[0371] Mešanom rastvoru 2-bromo-6-metoksinaftalena (258 mg, 1.09 mmol) u 3 mLTHF dodat je terc-butillitijum (1.3 M, 1.6 mL, 2.09 mmol) u kapima na -78°C pod N2. Nakon mešanja na -78°C 1 čas, dodat je A10 (80 mg, 0.220 mmol). Smeša je mešana na 25°C 1 čas. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena sa zasićenim NH4Cl (30 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2). Kombinovani organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom (30 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran, i uparavan u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen razdvajanjem sa prep-HPLC (kolona: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um, gradijent: 80-100% B (A = 0.05%HCl-ACN, B = acetonitril), stopa protoka: 30 mL/min) da bi se dobilo 72 (58.3 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.33 (s, 1H), 7.93-7.99 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.64 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.55-2.42 (m, 1H), 1.88-1.73 (m, 5H), 1.69-1.59 (m, 1H), 1.55-1.20 (m, 17H), 1.19-1.04 (m, 2H), 0.97-0.83 (m, 1H), 0.64 (s, 3H). LCMS Rt =1.242 min u 2.0 min hromatografija, 30-90 AB, MS ESI izrač. C31H41O3[M H]+ 461, nađeno 461.
Primer 74. Sinteza jedinjenja 73.
[0372]
12
[0373] Mešanom rastvoru 1-bromo-3-metilbenzena (224 mg, 1.31 mmol) u 3 mLTHF dodat je terc-butillitijum (1.3 M; 1.6 mL, 2.5 mmol) u kapima na -78°C pod N2. Nakon mešanja na -78°C 2 časa, dodat je A30 (100 mg, 0.264 mmol). Smeša je mešana na 25°C 1 čas. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena sa zasić. NH4Cl (30 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2), isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran, i uparavana u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen razdvajanjem sa prep-HPLC (kolona: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um, gradijent: 80-100% B (A = 0.05%HCl-ACN, B = acetonitril), stopa protoka: 30 mL/min) da bi se dobilo 73 (12.2 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.62-7.70 (m, 2H), 7.28-7.36 (m, 2H), 3.47 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.34-2.47 (m, 4H), 1.97 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 1.59-1.92 (m, 5H), 1.28-1.51 (m, 10H), 1.20-1.27 (m, 5H), 0.96-1.18 (m, 4H), 0.90 (s, 3H), 0.59 (s, 3H). LCMS Rt =1.261 min u 2.0 min hromatografija, 30-90 AB, MS ESI izrač. C28H41O2[M H]+ 409, nađeno 409.
Primer 75. Sinteza jedinjenja 74.
[0374]
[0375] Mešanom rastvoru 1-bromo-3-metoksibenzena (186 mg, 1.09 mmol) u 3 mLTHF dodat je terc-butillitijum (1.3 M; 1.6 mL, 2.09 mmol) u kapima na -78 oC pod N2. Nakon mešanja na -78<o>C 2 h, dodat je A10 (80 mg, 0.22 mmol). Smeša je mešana na 25<o>C 1 čas. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena sa zasić. NH4Cl (30 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2), isprana sa fiziološkim rastvorom (30
12
mL), osušena preko Na2SO4, filtrirana, i uparavana u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen razdvajanjem sa prep-HPLC (kolona: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um, gradijent: 85-85% B (A = 0.05%HCl-ACN, B = acetonitril), stopa protoka: 30 mL/min) da bi se dobilo 74 (18.8 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.60-7.74 (m, 2H), 7.29-7.39 (m, 2H), 3.48 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.33-2.48 (m, 4H), 1.69-1.85 (m, 5H), 1.55-1.69 (m, 3H), 1.41-1.51 (m, 3H), 1.20-1.41 (m, 12H), 1.02-1.16 (m, 2H), 0.82-0.97 (m, 1H), 0.60 (s, 3H). LCMS Rt =1.232 min u 2.0 min hromatografija, 30-90 AB, MS ESI izrač. C27H39O2[M+H]+ 395.3, nađeno 377 [M-H2O]+ .
Primer 76. Sinteza jedinjenja 75.
[0376]
[0377] Mešanom rastvoru 1-bromo-4-metilbenzena (51.5 mg, 0.264 mmol) u 3 mLTHF dodat je terc-butillitijum (1.3 M u heksan, 0.4 mL, 0.52 mmol) u kapima na -65 oC pod N2. Nakon mešanja na -65<o>C 2 h, B30 (50 mg, 0.132 mmol). Smeša je mešana na 15<o>C 1 čas. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena sa zasić. NH4Cl (30 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2), isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL), osušena preko Na2SO4, filtrirana, i uparavana u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC razdvajanjem (kolona: Phenomenex Synergi C18 150*25*10um, gradijent: 69-74% B (A= 0.1%TFA-ACN, B= acetonitril), stopa protoka: 30 mL/min) dodatno prečišćavanje da bi se dobilo 75 (21.9 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 4H), 1.78 - 1.69 (m, 3H), 1.50 - 1.17 (m, 19H), 1.17 - 1.08 (m, 1H), 1.03 - 0.92 (m, 1H), 0.83 - 0.74 (m, 1H), 0.72 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). LCMS Rt =1.277 min u 2.0 min hromatografija, 30-90 AB, MS ESI izrač. C28H41NO2[M H]+ 409, nađeno 409.
12
Primer 77. Sinteza jedinjenja 76.
[0378]
[0379] Mešanom rastvoru 1-bromo-4-metoksibenzena (49.3 mg, 0.264 mmol) u 3 mLTHF dodat je terc-butillitijum (1.3 M; 406 μL, 0.528 mmol) u kapima na -65<o>C pod N2. Nakon mešanja na -65<o>C 2 h, B30 (50 mg, 0.132 mmol). Smeša je mešana na 15<o>C 1 čas. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena sa zasić. NH4Cl (30 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2), isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL), osušena preko Na2SO4, filtrirana, i uparavana u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC razdvajanjem (kolona: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um, gradijent: 90-95% B (A= 0.05%HCl-ACN, B= acetonitril), stopa protoka: 25 mL/min) dodatno prečišćavanje da bi se dobilo 76 (26.1 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.45 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 3H), 1.53 - 1.12 (m, 20H), 1.03 -0.92 (m, 1H), 0.82 - 0.75 (m, 1H), 0.71 (s, 3H), 0.59 (s, 3H). LCMS Rt =1.302 min u 2.0 min hromatografija, 30-90 AB, MS ESI izrač. C28H41O3[M+H]+ 425, nađeno 425.
Primer 78. Sinteza jedinjenja 77.
[0380]
12
[0381] Mešanom rastvoru 1-bromo-3-metoksibenzena (49.3 mg, 0.264 mmol) u 3 mLTHF dodat je terc-butillitijum (1.3 M, 406 uL, 0.528 mmol) u kapima na -65 oC pod N2. Nakon mešanja na -65<o>C 2 h, B30 (50 mg, 0.132 mmol). Smeša je mešana na 15<o>C 1 čas. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena sa zasić. NH4Cl (30 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2), isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL), osušena preko Na2SO4, filtrirana, i uparavana u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC razdvajanjem (kolona: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um, gradijent: 90-95% B (A= 0.05%HCl-ACN, B= acetonitril), stopa protoka: 25 mL/min) dodatno prečišćavanje da bi se dobilo 77 (19.9 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.50 - 7.30 (m, 3H), 7.07 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.45 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.46 - 2.34 (m, 1H), 1.81 - 1.67 (m, 3H), 1.53 - 1.26 (m, 12H), 1.25 - 1.09 (m, 8H), 1.03 - 0.92 (m, 1H), 0.81 - 0.74 (m, 1H), 0.71 (s, 3H), 0.60 (s, 3H).
LCMS Rt =1.315 min u 2.0 min hromatografija, 30-90 AB, MS ESI izrač. C28H41O3[M+H]+ 425, nađeno 425.
Primer 79. Sinteza jedinjenja 78.
[0382]
[0383] Mešanom rastvoru 1-bromo-2-metoksibenzena (49.3 mg, 0.264 mmol) u 3 mLTHF dodat je terc-butillitijum (1.3 M, 406 μL, 0.528 mmol) u kapima na -65<o>C pod N2. Nakon mešanja na -65<o>C 2 h, B30 (50 mg, 0.132 mmol). Smeša je mešana na 15<o>C 1 čas. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena sa zasić. NH4Cl (30 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2), isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran, i uparavana u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC razdvajanjem (kolona: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um, gradijent: 95-95% B (A= 0.05%HCl-ACN, B= acetonitril), stopa protoka: 25 mL/min) dodatno prečišćavanje da bi se dobilo 78 (19.6 mg) kao čvrsta supstanca.
1
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.43 - 7.28 (m, 2H), 7.02 - 6.82 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.55 -3.45 (m, 1H), 2.43 - 2.25 (m, 1H), 1.79 - 1.63 (m, 5H), 1.48 - 1.33 (m, 6H), 1.25 - 1.16 (m, 10H), 1.12 - 1.04 (m, 2H), 1.00 - 0.85 (m, 1H), 0.77 - 0.70 (m, 1H), 0.69 (s, 3H), 0.60 (s, 3H).
LCMS Rt =1.277 min u 2.0 min hromatografija, 30-90 AB, MS ESI izrač. C28H41O [M+H]+
3425, nađeno 425.
Primer 80. Sinteza jedinjenja 79.
[0384]
[0385] Mešanom rastvoru 1-bromo-4-fluorobenzena (46.1 mg, 0.264 mmol) u 3 mLTHF dodat je terc-butillitijum (1.3 M, 406 μL, 0.528 mmol) u kapima na -65<o>C pod N2. Nakon mešanja na -65<o>C 2 h, dodat je B30 (50 mg, 0.132 mmol). Smeša je mešana na 15<o>C 1 čas. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena sa zasić. NH4Cl (30 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2), isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL), osušena preko Na2SO4, filtrirana, i uparavana u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC razdvajanjem (kolona: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um, gradijent: 85-95% B (A= 0.05%HCl-ACN, B= acetonitril), stopa protoka: 30 mL/min) da bi se dobilo 79 (22.1 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.91 (dd, J = 5.6, 8.5 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 1.83 - 1.64 (m, 4H), 1.54 - 1.42 (m, 6H), 1.38 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.32 - 1.14 (m, 11H), 1.02 - 0.92 (m, 1H), 0.83 - 0.74 (m, 1H), 0.71 (s, 3H), 0.59 (s, 3H). LCMS Rt =1.240 min u 2.0 min hromatografija, 30-90 AB, MS ESI izrač. C27H38FO2[M+H]+ 413, nađeno 413.
Primer 81. Sinteza jedinjenja 80.
[0386]
1 1
[0387] Mešanom rastvoru 1-bromo-2-fluorobenzena (46.1 mg, 0.264 mmol) u 3 mLTHF dodat je terc-butillitijum (1.3 M u heksanu, 406 μL, 0.528 mmol) u kapima na -65<o>C pod N2. Nakon mešanja na -65<o>C 2 h, B30 (50 mg, 0.132 mmol). Smeša je mešana na 15<o>C 1 čas. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena sa zasić. NH4Cl (30 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2), isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL), osušena preko Na2SO4, filtrirana, i uparavana u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC razdvajanjem (kolona: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um, gradijent: 84-84% B (A= 0.05%HCl-ACN, B= acetonitril), stopa protoka: 30 mL/min) dodatno prečišćavanje da bi se dobilo 80 (19.9 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.57 - 7.48 (m, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 3.39 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 3H), 1.49 - 1.31 (m, 7H), 1.28 - 1.13 (m, 12H), 1.13 - 1.04 (m, 1H), 0.96 (dq, J = 5.4, 12.1 Hz, 1H), 0.79 - 0.73 (m, 1H), 0.70 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). LCMS Rt =1.217 min u 2.0 min hromatografija, 30-90 AB, MS ESI izrač. C27H39FO2[M+H]+ 413, nađeno 395 [M-H2O]+ .
Primer 82. Sinteza jedinjenja 81.
[0388]
[0389] Mešanom rastvoru 1-bromo-4-hlorobenzena (50.5 mg, 0.264 mmol) u 3 mLTHF dodat je terc-butillitijum (1.3 M; 406 μL, 0.528 mmol) u kapima na -65<o>C pod N2. Nakon mešanja na -65<o>C 2 h, B30 (50 mg, 0.132 mmol). Smeša je mešana na 15<o>C 1 čas. LCMS je
1 2
pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena sa zasić. NH4Cl (30 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2), isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL), osušena preko Na2SO4, filtrirana, i uparavana u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC razdvajanjem (kolona: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um, gradijent: 88-88% B (A= 0.05%HCl-ACN, B= acetonitril), stopa protoka: 30 mL/min) dodatno prečišćavanje da bi se dobilo 81 (11.8 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 1.87 - 1.66 (m, 4H), 1.56 - 1.46 (m, 5H), 1.42 - 1.25 (m, 9H), 1.24 - 1.16 (m, 5H), 1.05 - 0.95 (m, 1H), 0.84 - 0.76 (m, 1H), 0.74 (s, 3H), 0.60 (s, 3H).
LCMS Rt =1.318 min u 2.0 min hromatografija, 30-90 AB, MS ESI izrač. C27H37ClO2[M+H]+ 429.3, nađeno 411 [M-H2O]+ .
Primer 83. Sinteza jedinjenja 82.
[0390]
[0391] Mešanom rastvoru 1-bromo-3-metilbenzena (45.1 mg, 0.264 mmol) u 3 mLTHF dodat je terc-butillitijum (1.3 M; 406 μL, 0.528 mmol) u kapima na -65<o>C pod N2. Nakon mešanja na -65 oC 2 h, B30 (50 mg, 0.132 mmol). Smeša je mešana na 15<o>C 1 čas. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena sa zasić. NH4Cl (30 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2), isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran, i uparavana u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC razdvajanjem (kolona: Phenomenex Synergi C18 150*25*10um, gradijent: 69-94% B (A= 0.1%TFA-ACN, B= acetonitril), stopa protoka: 30 mL/min) dodatno prečišćavanje da bi se dobilo 82 (24.6 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.70-7.60 (m, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 3.47 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.48 - 2.33 (m, 4H), 1.80 - 1.67 (m, 3H), 1.52 - 1.41 (m, 6H), 1.41 - 1.22 (m, 9H), 1.19 (s, 4H), 1.16 - 1.07 (m, 1H), 1.03 - 0.92 (m, 1H), 0.82 - 0.74 (m, 1H), 0.71 (s, 3H), 0.60 (s,
1
3H). LCMS Rt =1.273 min u 2.0 min hromatografija, 30-90 AB, MS ESI izrač. C28H41O2[M H]+ 409, nađeno 409
Primer 84. Sinteza jedinjenja 83.
[0392]
[0393] U rastvor 1-bromo-3-fluorobenzena (460 mg, 2.63 mmol) u THF (3 mL) dodat je tbutillitijum (4.75 mL, 4.75 mmol) u kapima na -78 oC. Nakon mešanja na -78<o>C 2 h. Rastvor A30 (100 mg, 0.264 mmol) u THF (1 mL) dodat je u kapima na 15 oC. Reakcija je mešana na 15 oC 2 časa. TLC je pokazala da je reakcija završena. Reakcija je ugašena sa zasić. NH4Cl (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom (10 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i uparavana. Sirovi ostatak je prečišćen razdvajanjem sa prep-HPLC (kolona: Phenomenex Synergi C18150*30mm*4um, gradijent: 85-90% B (A= 0.05%HCl-ACN, B= acetonitril), stopa protoka: 30 mL/min) da bi se dobilo 83 (16.0 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, 1 H) 7.56 (dt, 1 H) 7.42 (td, 1 H) 7.19 - 7.25 (m, 1 H) 3.42 (t, 1 H) 2.36 - 2.47 (m, 1 H) 1.92 - 2.04 (m, 1 H) 1.62 - 1.91 (m, 4 H) 0.97 - 1.58 (m, 23 H) 0.86 - 0.93 (m, 3 H) 0.54 - 0.61 (m, 3 H). LCMS Rt = 0.893 min u 2.0 min hromatografija, 10-80 AB, MS ESI izrač. C27H38FO2413 [M+H]+ , nađeno 395.2 [M-H2O]+ .
Primer 85. Sinteza jedinjenja 84.
[0394]
1 4
[0395] Mešanom rastvoru 1-bromo-2-fluorobenzena (229 mg, 1.31 mmol) u 3 mLTHF dodat je terc-butillitijum (1.3 M, 1.92 mL, 2.50 mmol) u kapima na -78°C pod N2. Nakon mešanja na -78°C 1 čas, dodat je A30 (100 mg, 0.264 mmol). Smeša je mešana na 25°C 1 čas. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena sa zasićenim NH4Cl (30 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2). Kombinovani organski sloj isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran, i uparavana u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen razdvajanjem sa prep-HPLC (kolona: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um, gradijent: 81-81% B (A = 0.05%HCl-ACN, B = acetonitril), stopa protoka: 30 mL/min) da bi se dobilo 84 (18.7 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.53 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.40-7.48 (m, 1H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.12-7.05 (m, 1H), 3.40 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.32-2.44 (m, 1H), 1.94 (t, J = 13.4 Hz, 1H), 1.88-1.61 (m, 5H), 1.52-1..27 (m, 10H), 1.26-1.18 (m, 6H), 1.16-0.96 (m, 3H), 0.89 (s, 3H), 0.59 (s, 3H). LCMS Rt =1.205 min u 2.0 min hromatografija, 30-90 AB, MS ESI izrač. C27H38FO2413 [M+H]+ , nađeno 395.2 [M-H2O]+ .
Primer 86. Sinteza jedinjenja 85.
[0396]
[0397] Mešanom rastvoru 2-bromo-6-metoksinaftalena (310 mg, 1.31 mmol) u 3 mLTHF dodat je terc-butillitijum (1.3 M, 1.92 mL, 2.50 mmol) u kapima na -78°C pod N2. Nakon mešanja na -78°C 1 čas, dodat je A30 (100 mg, 0.264 mmol). Smeša je mešana na 25°C 1 čas. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena sa zasićenim NH4Cl (30 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2). Kombinovani organski sloj isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i uparavana u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen razdvajanjem sa prep-HPLC (kolona: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um, gradijent: 85-90% B (A = 0.05%HCl-ACN, B = acetonitril), stopa protoka: 30 mL/min) da bi se dobilo 85 (29.3 mg) kao čvrsta supstanca.
1
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.33 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.64 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.44-2.52 (m, 1H), 1.94-2.02 (m, 1H), 1.76-1.91 (m, 3H), 1.66 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.29-1.54 (m, 12H), 1.21-1.28 (m, 5H), 0.97-1.19 (m, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.62 (s, 3H). LCMS Rt =1.267 min u 2.0 min hromatografija, 30-90 AB, MS ESI izrač. C32H43O3[M+H]+ 475.3, nađeno 457 [M-H2O]+
Primer 87. Sinteza jedinjenja 86.
[03098]
[0399] Mešanom rastvoru 1-bromo-4-metilbenzena (186 mg, 1.09 mmol) u 3 mL THF dodat je terc-butillitijum (1.3 M; 1.6 mL, 2.09 mmol) u kapima na -78°C pod N2. Nakon mešanja na -78°C 2 čas, dodat je A10 (80 mg, 0.22 mmol). Smeša je mešana na 25°C 1 čas. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena sa zasićenim NH4Cl (30 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2), isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran, i uparavana u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen razdvajanjem sa prep-HPLC (kolona: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um, gradijent: 80-100% B (A = 0.05%HCl-ACN, B = acetonitril), stopa protoka: 30 mL/min) da bi se dobilo 86 (23.7 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.37-2.48 (m, 4H), 1.72-1.84 (m, 5H), 1.59-1.67 (m, 2H), 1.25-1.49 (m, 15H), 1.06-1.17 (m, 2H), 0.82-0.99 (m, 2H), 0.60 (s, 3H). LCMS Rt =1.233 min u 2.0 min hromatografija, 30-90 AB, MS ESI izrač. C -H
27H39O2[M+H]+ 395.3, nađeno 377 [M2O] .
Primer 88. Sinteza jedinjenja 87.
[0400]
1
[0401] U rastvor 1-bromo-4-metilbenzena (203 mg, 1.09 mmol) u THF (0.3 mL) dodat je terc-butillitijum (1.68 mL, 1.3 M) na -60 oC. Smeša je mešana na -60<o>C 1 h. Rastvor B10 (40 mg, 110 µmol) u THF (0.1 mL) dodat je smeši na -60<o>C. Reakciona smeša je mešana na 25 oC 2 h. TLC je pokazala da je reakcija završena. Dodat je zasićeni NH4Cl (1 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (1.5 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4. Smeša je filtrirana. Filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen sa prep-HPLC (kolona: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um, gradijent: 95-100% B (A= 0.05%HCl-ACN, B= acetonitril), stopa protoka: 25 mL/min) da bi se dobilo 87 (5 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.50-3.43 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 1H), 1.79-1.44 (m, 9H), 1.53-0.93 (m, 17H), 0.71-0.57 (m, 5H). LCMS tR= 0.991 min u 1.5 min hromatografija, 5-95 AB, MS ESI izrač. C27H39O3[M+H]+ 411, nađeno 411.
Primer 89. Sinteza jedinjenja 88.
[0402]
1
Korak 1. U rastvor A35 (1 g, 3.26 mmol) u DCM (5 mL) dodat je PCC (1.05 g, 4.89 mmol) na 15 oC. Smeša je mešana na 15<o>C 1 h. TLC je pokazala da je reakcija završena. Rastvor je filtriran i filter kolač je ispran sa DCM (50 mL x 2). Kombinovani filtrat je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen sa kolonom silika gela eluiranjem sa (PE/EtOAc = 10/1) da bi se dobio A31 (300 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 9.85-9.70 (m, 1H), 2.34-2.26 (m, 1H), 2.16-2.06 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.89-1.60 (m, 8H), 1.49-1.18 (m, 16H), 1.13-1.00 (m, 3H), 0.69 (s, 3H).
Korak 2. Mešanom rastvoru 2-(terc-butildimetilsilil)-N,N-dimetil-1H-imidazol-1-sulfonamida (189 mg, 656 umol) u 2 mL THF dodat je u kapima n-BuLi (2.5 M; 196 uL, 492 umol) na -65 oC. Nakon mešanja na -65<o>C 40 min, rastvor A31 (100 mg, 328 umol) u 2 mL THF dodat je u kapima na -65 oC. Nakon mešanja na 15<o>C 2 h, TLC je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je sipana u ledeno hladnu vodu i ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2), isprana sa fiziološkim rastvorom (50 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i uparavana u vakuumu da bi se dobilo A33 (140 mg, sirov) kao čvrsta supstanca.
Korak 3. Mešanom rastvoru A33 (140 mg, 235 umol) u 5 mL DCM dodat je Dess-Martin (199 mg, 470 umol) na 15 oC. Smeša je mešana na 15<o>C 2 časa. TLC je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je isprana u zasić. Na2S2O3(20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2), isprana sa fiziološkim rastvorom (50 mL), osušen preko Na2SO4, filtrirana i uparavana u vakuumu. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu hromatografija (PE/EA = 10/1~3/1) da bi se dobilo A34 (70 mg) kao čvrsta supstanca.
1
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.17 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 3.13-3.02 (m, 7H), 2.86 (s, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 1.85-1.78 (m, 3H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.68-1.57 (m, 4H), 1.52-1.22 (m, 17H), 1.17-1.07 (m, 2H), 1.04-0.93 (m, 1H), 0.67 (s, 3H).
Korak 4. U rastvor A34 (30 mg, 62.8 umol) u THF (3 mL) dodat je hlorovodonik (1 M, 125 uL, 125 umol) na 15 oC. Smeša je mešana na 15<o>C 1 h i zatim je reakciona smeša je ugašena sa zasićenim rastvorom NaHCO3(30 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2). Kombinovani organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom (30 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i uparavan u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen razdvajanjem sa prep-HPLC (kolona: Phenomenex Synergi C18150*25*10um, gradijent: 29-54% B (A = 0.225%FA-ACN, B = acetonitril), stopa protoka: 30 mL/min) i zatim triturisana sa n-heksanom (5 mL) da bi se dobilo 88 (8.8 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.77 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 3.25-3.05 (m, 1H), 2.39-2.31 (m, 1H), 1.87-1.80 (m, 3H), 1.78-1.60 (m, 8H), 1.51-1.30 (m, 10H), 1.27 (s, 3H), 1.17-1.06 (m, 2H), 1.04-0.96 (m, 1H), 0.65 (s, 3H). LCMS Rt =1.000 min u 2.0 min hromatografija, 10-80 AB, MS ESI izrač. C23H35N2O2[M H]+ 371, nađeno 371.
Primer 90. Sinteza jedinjenja 89.
[0403]
[0404] Mešanom rastvoru 1-bromo-4-metilbenzena (224 mg, 1.31 mmol) u 3 mLTHF dodat je terc-butillitijum (1.3 M, 1.92 mL, 2.5 mmol) u kapima na -78°C pod N2. Nakon mešanja na -78°C 1 čas, dodat je A30 (100 mg, 0.264 mmol). Smeša je mešana na 25°C 1 čas. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena sa zasićenim NH4Cl (30 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2), isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran, i uparavana u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen razdvajanjem sa prep-HPLC (kolona: Phenomenex Synergi C18150*30mm*4um, gradijent: 85-85% B (A = 0.05%HCl-ACN, B = acetonitril), stopa protoka: 30 mL/min) da bi se dobilo 89 (18.1 mg) kao čvrsta supstanca.
1
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.38-2.48 (m, 4H), 1.97 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 1.62-1.90 (m, 5H), 1.32-1.51 (m, 10H), 1.20-1.30 (m, 6H), 1.08-1.18 (m, 2H), 1.04 (dd, J = 14.1, 3.6 Hz, 1H), 0.91 (s, 3H), 0.58 (s, 3H). LCMS Rt =1.267 min u 2.0 min hromatografija, 30-90 AB, MS ESI izrač. C28H41O2[M H]+ 409, nađeno 409.
Primer 91. Sinteza jedinjenja 90.
[0405]
Korak 1. U rastvor B38 (10 g, 27.5 mmol) u dioksan/H2O (374 mL/110 mL) na 0οC dodat je natrijum hipobromid [pripremljen od NaOH (145 g), broma (47.7 mL), dioksan (798 mL) i H2O (1230 mL)]. Rezultujuća smeša je mešana na 25 οC 24 časa i ohlađena je do 0<ο>C. Sekvencijalno su dodati zasićeni vodeni rastvor natrijum sulfita (1000 mL) i vodeni rastvor HCl (1 M, 500 mL). Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (1000mL X 2). Organska faza je isprana sa vodom (1000mL X 3), fiziološkim rastvorom (1000mL), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i uparavana da bi se dobilo B39 (8 g) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ = 11.90 (br. s., 1H), 3.89 (s, 1H), 3.67 - 3.61 (m, 1H), 3.43 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.31 (br. s., 1H), 3.20 (s, 3H), 2.25 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.00 - 1.77 (m, 3H), 1.72 - 1.28 (m, 11H), 1.22 - 0.99 (m, 11H), 0.95 - 0.81 (m, 1H), 0.76 - 0.67 (m, 1H), 0.63 (s, 3H).
Korak 2. U rastvor B39 (7.8 g, 21.3 mmol) u DMF (100 mL) dodat je HATU (9.69 g, 25.5mmol), TEA (14.6 mL, 106 mmol) i N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorida (7.26 g,74.5 mmol) na 15 oC. Smeša je mešana na 15<o>C 2 h. TLC (PE/EA=1/1) je pokazala da je reakcija završena. Smeša je sipana u vodu (200 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 200 mL). Kombinovani organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom (100 mL), osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni silika gela (petroleum etar/ etil acetat = 10:1) da bi se dobilo B40 (8 g) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ = 3.64 (s, 3H), 3.49 - 3.44 (m, 1H), 3.39 - 3.35 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.78 (br. s., 1H), 2.25 - 2.11 (m, 1H), 2.02 (td, J = 3.4, 13.2 Hz, 1H), 1.84 - 1.62 (m, 5H), 1.59 - 1.41 (m, 6H), 1.34 - 1.04 (m, 11H), 0.96 (dd, J = 4.8, 12.0 Hz,
14
1H), 0.85 - 0.72 (m, 4H). LCMS Rt =3.497 min u 7.0 min hromatografija, 10-80 AB, MS ESI izrač. C24H42NO4[M H]+ 408, nađeno 408
Korak 3. Mešanom rastvoru 1-bromo-4-hlorobenzena (75 mg, 0.392 mmol) u 3 mLTHF dodat je terc-butillitijum (1.3 M; 587 uL, 0.764 mmol) u kapima na -65 oC pod N2. Nakon mešanja na -65<o>C 2 h, B40 (80 mg, 0.196 mmol) u THF (1 mL) dodat je u kapima. Smeša je mešana na 15<o>C 1 čas. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena sa zasić. NH4Cl (30 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2), isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL), osušena preko Na2SO4, filtrirana, i uparavana u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC razdvajanjem (kolona: Phenomenex Synergi Max-RP 250*50mm*10 um, gradijent: 88-93% B (A= 0.05%HCl-ACN, B= acetonitril), stopa protoka: 30 mL/min) da bi se dobilo 90 (19.7 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.47 - 3.39 (m, 2H), 3.37 - 3.30 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.48 - 2.35 (m, 1H), 2.00 - 1.93 (m, 1H), 1.81 -1.69 (m, 3H), 1.65 - 1.59 (m, 2H), 1.56 - 1.44 (m, 5H), 1.39 - 1.28 (m, 5H), 1.27 - 1.14 (m, 7H), 1.13 - 0.97 (m, 2H), 0.86 - 0.77 (m, 1H), 0.61 (s, 3H). LCMS Rt = 3.085 min u 4.0 min hromatografija, 30-90 AB, MS ESI izrač. C28H40ClO3[M+H]+ 460.3, nađeno 441 [M-H2O]+ .
Primer 92. Sinteza jedinjenja 91.
[0406]
[0407] Mešanom rastvoru 2-bromo-1,1'-bifenil (91.3 mg, 0.392 mmol) u 3 mLTHF dodat je terc-butillitijum (1.3 M; 587 μL, 0.764 mmol) u kapima na -65<o>C pod N2. Nakon mešanja na -65 oC 2 h, rastvor B40 (80 mg, 0.196 mmol) u THF (1 mL) dodat je u kapima. Smeša je mešana na 15<o>C 1 čas. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena sa zasić. NH4Cl (30 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2), isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL), osušena preko Na2SO4, filtrirana, i uparavana u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC razdvajanjem (kolona: Boston Green ODS 150*305u, gradijent: 92-98% B (A= 0.05%HCl-ACN, B= acetonitril), stopa protoka: 25 mL/min) dodatno prečišćavanje da bi se dobilo 91 (17.8 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.51 - 7.30 (m, 9H), 3.38 - 3.34 (m, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.31 - 2.25 (m, 1H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 1.93 - 1.86 (m, 1H), 1.51 - 1.32 (m, 8H), 1.31 - 1.16 (m, 6H), 1.15 - 0.69 (m, 8H), 0.64 - 0.54 (m, 5H). LCMS Rt =3.112 min u 4.0 min hromatografija, 30-90 AB, MS ESI izrač. C34H45O3[M H]+ 501, nađeno 501.
Primer 93. Sinteza jedinjenja 92.
[0408]
[0409] Mešanom rastvoru 1-bromo-4-metilbenzena (67 mg, 0.392 mmol) u 3 mLTHF dodat je terc-butillitijum (1.3 M; 587 μL, 0.764 mmol) u kapima na -65<o>C pod N2. Nakon mešanja na -65 oC 2 h, rastvor B40 (80 mg, 0.196 mmol) u THF (1 mL) dodat je u kapima. Smeša je mešana na 15<o>C 1 čas. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena sa zasić. NH4Cl (30 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2), isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL), osušena preko Na2SO4, filtrirana, i uparavana u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC razdvajanjem (kolona: Boston Green ODS 150*305u, gradijent: 82-98% B (A= 0.05%HCl-ACN, B= acetonitril), stopa protoka: 25 mL/min) dodatno prečišćavanje da bi se dobilo 92 (24.9 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.50 - 3.39 (m, 2H), 3.37 - 3.31 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.48 - 2.37 (m, 4H), 2.00 - 1.93 (m, 1H), 1.79 -1.69 (m, 3H), 1.62 - 1.54 (m, 3H), 1.50 - 1.44 (m, 3H), 1.42 - 1.25 (m, 6H), 1.25 - 1.15 (m, 5H), 1.15 - 0.92 (m, 3H), 0.86 - 0.76 (m, 1H), 0.61 (s, 3H). LCMS Rt =2.954 min u 2.0 min hromatografija, 30-90 AB, MS ESI izrač. C29H43O3[M H]+ 439, nađeno 421 [M-H2O]+ .
Primer 94. Sinteza jedinjenja 93.
[0410]
[0411] Mešanom rastvoru 1-bromo-3,5-dimetilbenzena (72.5 mg, 0.392 mmol) u 3 mLTHF dodat je terc-butillitijum (1.3 M;587 uL, 0.764 mmol) u kapima na -65 oC pod N2. Nakon mešanja na -65<o>C 2 h, rastvor B40 (80 mg, 0.196 mmol) u THF (1 mL) dodat je u kapima. Smeša je mešana na 15<o>C 1 čas. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena sa zasić. NH4Cl (30 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2), isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL), osušena preko Na2SO4, filtrirana, i uparavana u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC razdvajanjem (kolona: Phenomenex Synergi Max-RP 250*50mm*10 um, gradijent: 88-93% B (A= 0.05%HCl-ACN, B= acetonitril), stopa protoka: 30 mL/min) dodatno prečišćavanje da bi se dobilo 93 (47.4 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.45 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 3.49 - 3.40 (m, 2H), 3.37 - 3.32 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.45 - 2.33 (m, 7H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 3H), 1.56 - 1.44 (m, 6H), 1.43 - 1.25 (m, 6H), 1.24 - 1.17 (m, 5H), 1.16 - 0.95 (m, 3H), 0.87 - 0.75 (m, 1H), 0.62 (s, 3H). LCMS Rt =3.124 min u 4.0 min hromatografija, 30-90 AB, MS ESI izrač. C30H45O3[M+H]+ 453, nađeno 453.
Primer 95. Sinteza jedinjenja 94.
[0412]
[0413] Mešanom rastvor 5-bromobenzo[d][1,3]dioksola (78.7 mg, 0.392 mmol) u 3 mL THF dodat je terc-butillitijum (1.3 M; 587 uL, 0.764 mmol) u kapima na -65 oC pod N2. Nakon mešanja na -65<o>C 2 h, rastvor B40 (80 mg, 0.196 mmol) u THF (1 mL) dodat je u kapima.
14
Smeša je mešana na 15<o>C 1 čas. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena sa zasić. NH4Cl (30 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2), isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL), osušena preko Na2SO4, filtrirana, i uparavana u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC razdvajanjem (kolona: Phenomenex Synergi Max-RP 250*50mm*10 um, gradijent: 88-93% B (A= 0.05%HCl-ACN, B= acetonitril), stopa protoka: 30 mL/min) da bi se dobilo 94 (28.2 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.49 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.03 (s, 2H), 3.45 -3.33 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.01 - 1.95 (m, 1H), 1.77 - 1.68 (m, 3H), 1.60 - 1.50 (m, 2H), 1.53 - 1.42 (m, 5H), 1.42 - 1.18 (m, 10H), 1.15 - 0.96 (m, 3H), 0.86 - 0.77 (m, 1H), 0.61 (s, 3H). LCMS Rt =3.401 min u 4.0 min hromatografija, 10-10 AB, MS ESI izrač. C29H41O5[M+H]+ 469.3, nađeno 451 [M-H2O]+ .
Primer 94. Sinteza jedinjenja 95.
[0414]
[0415] Mešanom rastvoru 4-bromo-1,2-dimetilbenzena (72.5 mg, 0.392 mmol) u 3 mLTHF dodat je terc-butillitijum (1.3 M;587 uL, 0.764 mmol) u kapima na -65 oC pod N2. Nakon mešanja na -65<o>C 2 h, rastvor B40 (80 mg, 0.196 mmol) u THF (1 mL) dodat je u kapima. Smeša je mešana na 15<o>C 1 čas. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena sa zasić. NH4Cl (30 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2), isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran, i uparavana u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC razdvajanjem (kolona: Phenomenex Synergi Max-RP 250*50mm*10 um, gradijent: 88-93% B (A= 0.05%HCl-ACN, B= acetonitril), stopa protoka: 30 mL/min) dodatno prečišćavanje da bi se dobilo 95 (12 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.65 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.49 - 3.39 (m, 2H), 3.37 - 3.31 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.30 (s, 6H), 2.00 - 1.95 (m, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 3H), 1.54 - 1.44 (m, 6H), 1.42 - 1.17 (m, 11H), 1.16 - 0.92 (m, 3H), 0.86 - 0.75 (m, 1H), 0.61 (s, 3H). LCMS Rt =3.079 min u 4.0 min hromatografija, 30-90 AB, MS ESI izrač. C30H45O3[M H]+ 453, nađeno 453
Primer 97. Sinteza jedinjenja 96.
[0416]
[0417] Mešanom rastvoru 1-bromo-4-metoksi-2-metilbenzena (78.8 mg, 0.392 mmol) u 3 mLTHF dodat je terc-butillitijum (1.3 M; 587 uL, 0.764 mmol) u kapima na -65 oC pod N2. Nakon mešanja na -65<o>C 2 h, rastvor B40 (80 mg, 0.196 mmol) u THF (1 mL) dodat je u kapima. Smeša je mešana na 15<o>C 1 čas. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena sa zasić. NH4Cl (30 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2), isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL), osušen preko Na2SO4, filtrirana, i uparavana u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC razdvajanjem (kolona: Boston Green ODS 150*30 5u, gradijent: 92-98% B (A= 0.05%HCl-ACN, B= acetonitril), stopa protoka: 25 mL/min) dodatno prečišćavanje da bi se dobilo 96 (14.3 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.76 - 6.68 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.44 - 3.40 (m, 1H), 3.36 - 3.29 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.44 - 2.34 (m, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.77 - 1.67 (m, 3H), 1.51 - 1.41 (m, 6H), 1.39 - 1.12 (m, 11H), 1.11 - 0.94 (m, 3H), 0.81 - 0.72 (m, 1H), 0.64 (s, 3H). LCMS Rt =2.925 min u 4.0 min hromatografija, 30-90 AB, MS ESI izrač. C
30H45O4[M H] 469, nađeno 469.
Primer 98. Sinteza jedinjenja 97.
[0418]
14
[0419] Mešanom rastvoru 2-bromo-6-metoksinaftalena (92.9 mg, 0.392 mmol) u 3 mLTHF dodat je terc-butillitijum (1.3 M; 587 uL, 0.764 mmol) u kapima na -65 oC pod N2. Nakon mešanja na -65<o>C 2 h, rastvor B40 (80 mg, 0.196 mmol) u THF (1 mL) dodat je u kapima. Smeša je mešana na 15<o>C 1 čas. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena sa zasić. NH4Cl (30 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2), isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL), osušena preko Na2SO4, filtrirana, i uparavana u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC razdvajanjem (kolona: Phenomenex Synergi Max-RP 250*50mm*10 um, gradijent: 84-84% B (A= 0.05%HCl-ACN, B= acetonitril), stopa protoka: 30 mL/min) dodatno prečišćavanje da bi se dobilo 97 (36.5 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.33 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 1.4, 8.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 2.4, 8.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.63 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.46 - 3.40 (m, 1H), 3.36 - 3.30 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.55 - 2.42 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.82 - 1.71 (m, 3H), 1.53 - 1.44 (m, 6H), 1.43 - 1.31 (m, 6H), 1.25 – 1.20 (m, 5H), 1.17 - 0.99 (m, 3H), 0.87 - 0.80 (m, 1H), 0.66 (s, 3H). LCMS Rt =1.278 min u 2.0 min hromatografija, 30-90 AB, MS ESI izrač. C33H45O4[M+H]+ 505.3, nađeno 487 [M-H2O]+ .
Primer 99. Sinteza jedinjenja 98.
[0420]
Korak 1. Rastvor A11 (1.0 g, 3.13 mmol) u 1,1-di-terc-butoksi-N,N-dimetilmetanaminu (10 mL) je refluksovan na 130°C18 časa. Smeša je koncentrovana da bi se dobilo 8.4g sirovog proizvod A12 koji je direktno korišćen u sledećem Koraku.
14
LCMS Rt = 1.754 min u 3.0 min hromatografija, 10-80 AB, MS ESI izrač. C24H40NO2[M+H]+ 374, nađeno 374.
Korak 2. U rastvor sirovog A12 (1.16 g, 3.10 mmol, 8.4 g sirov) u CH3CN (20 mL) dodat je 4-metilbenzensulfonil azid (3.05 g, 15.5 mmol). Smeša je mešana na 15<o>C 25 časova. LCMS je pokazao da je početni materijal potrošen, i željeno jedinjenje je određeno sa LCMS. Rastvor je ugašen sa zasić. Na2S2O3(50 mL). Smeša je ekstrahovana sa EA (50 mL X 2). Kombinovana organska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL), osušena preko Na2SO4, filtriran i koncentrovana u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod (3.6 g). Sirovi proizvod je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu (PE: EA=1: 1) da bi se dobio proizvod kao čvrsta supstanca (450 mg, sirov), koji je prečišćen sa prep-HPLC (kolona: Phenomenex Synergi C18 150*25*10um, gradijent: 38-63% B (A= voda (0.1%TFA), B= acetonitril), stopa protoka: 30 mL/min) da bi se dobilo 110 mg 98.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 3.63 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.43-2.29 (m, 1H), 1.95-0.90 (m, 29H), 0.66 (s, 3H). LCMS Rt = 1.860 min u 3.0 min hromatografija, 10-80 AB, MS ESI izrač. C22H34N3O2[M+H]+ 372, nađeno 372.
Primer 100. Sinteza Jedinjenja 99 i 100.
[0421]
[0422] U rastvor 98 (88 mg, 236 µmol) u CH3CN (1 mL) dodat je K2CO3(97.7 mg, 708 µmol) i MeI (0.650, 4.58 mmol). Reakciona smeša je mešana na 15 °C još 15 h. Početni materijal je potpuno potrošen što je određeno sa LCMS. Reakcija je ugašena sa vodenim rastvorom natrijum hipohlorita (5%, 20 mL). Smeša je ekstrahovana sa EA (50 mL X 3). Kombinovana organska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom (40 mL), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu (PE: EA=1: 1) da bi se dobila sirova 99 (25 mg) i 100 (13 mg).99 je prečišćeno sa prep-HPLC (kolona: Boston Green ODS 150*30 5u, gradijent: 68-98% B (A= voda (0.05%HCl), B= acetonitril), stopa protoka: 25 mL/min) da bi se dobilo prečišćeno 99 (5 mg), struktura 99 je dodeljena po principu slučajnosti. 100 je prečišćen sa prep-HPLC (kolona: Boston Green ODS 150*30 5u,
14
gradijent: 65-95% B (A= voda (0.05%HCl), B= acetonitril), stopa protoka: 25 mL/min) da bi se dobilo 100 (4.2 mg).
99: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.53 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.42 -2.25 (m, 1H), 2.09 - 0.84 (m, 32H), 0.65 (s, 3H). LCMS Rt = 1.228 min u 2.0 min hromatografija, 30-90 AB, MS ESI izrač. C
23H36N3O2[M+H] 386, nađeno 368 [M-H
2O] .
100: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.83 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.38 -2.25 (m, 1H), 1.88 - 0.81 (m, 35H), 0.65 (s, 3H). LCMS Rt = 1.085 min u 2.0 min hromatografija, 30-90 AB, MS ESI izrač. C23H36N3O2[M+H]+ 386, nađeno 386.
Primer 101. Sinteza jedinjenja 101.
[0423]
[0424] Mešanom rastvoru 1-bromo-3-hlorobenzena (50.5 mg, 0.264 mmol) u 3 mLTHF dodat je terc-butillitijum (1.3 M, 406 uL, 0.528 mmol) u kapima na -65 oC pod N2. Nakon mešanja na -65<o>C 2 h, dodat je B30 (50 mg, 0.132 mmol). Smeša je mešana na 15<o>C 1 čas. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena sa zasić. NH4Cl (30 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2), isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL), osušena preko Na2SO4, filtrirana, i uparavana u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC razdvajanjem (kolona: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 um, gradijent: 72-97% B (A= 0.225%FA-ACN, B= acetonitril), stopa protoka: 30 mL/min) da bi se dobilo 30 mg nečistog materijala. Dodatno HPLC razdvajanje (kolona: Phenomenex Synergi C18 250*21.2mm*4um, gradijent: 95-95% B (A=0.05%HCl-ACN, B= acetonitril), stopa protoka: 25 mL/min) dalo je 101 kao (8.2 mg) belu čvrstu supstancu.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.84 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 3.41 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 1.84 - 1.65 (m, 4H), 1.53 -1.44 (m, 5H), 1.38 - 1.22 (m, 9H), 1.21 - 1.11 (m, 5H), 1.03 - 0.92 (m, 1H), 0.82 - 0.75 (m, 1H), 0.71 (s, 3H), 0.59 (s, 3H). LCMS Rt =1.326 min u 2.0 min hromatografija, 30-90 AB, MS ESI izrač. C27H38ClO2[M+H]+ 429.2, nađeno 411[M-H2O]+ .
14
Primer 102. Sinteza jedinjenja 102.
[0425]
[0426] Mešanom rastvoru 1-bromo-4-(trifluorometoksi)benzena (94.4 mg, 0.392 mmol) u 3 mLTHF dodat je terc-butillitijum (1.3 M; 587 uL, 0.764 mmol) u kapima na -65 oC pod N2. Nakon mešanja na -65<o>C 2 h, rastvor B40 (80 mg, 0.196 mmol) u THF (1 mL) dodat je u kapima. Smeša je mešana na 15<o>C 1 čas. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena sa zasić. NH4Cl (30 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2), isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL), osušena preko Na2SO4, filtrirana, i uparavana u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC razdvajanjem (kolona: Boston Green ODS 150*305u, gradijent: 90-100% B (A= 0.05%HCl-ACN, B= acetonitril), stopa protoka: 30 mL/min) dodatno prečišćavanje da bi se dobilo 102 (45.8 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.47 - 3.40 (m, 2H), 3.36 - 3.32 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.00 - 1.94 (m, 1H), 1.79 -1.70 (m, 3H), 1.53 - 1.43 (m, 6H), 1.41 - 1.27 (m, 6H), 1.26 - 1.18 (m, 5H), 1.16 - 0.96 (m, 3H), 0.86 - 0.78 (m, 1H), 0.62 (s, 3H). LCMS Rt =3.164 min u 4.0 min hromatografija, 30-90 AB, MS ESI izrač. C29H40F3O4[M H]+ 509.3, nađeno 491[M-H2O]+ .
Primer 103. Sinteza jedinjenja 103.
[0427]
14
[0428] Mešanom rastvoru 1-bromo-3-metilbenzena (67 mg, 0.392 mmol) u 3 mLTHF dodat je terc-butillitijum (1.3 M; 587 - μL, 0.764 mmol) u kapima na -65<o>C pod N2. Nakon mešanja na -65 oC 2 h, rastvor B40 (80 mg, 0.196 mmol) u THF (1 mL) dodat je u kapima. Smeša je mešana na 15<o>C 1 čas. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena sa zasić. NH4Cl (30 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2), isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL), osušena preko Na2SO4, filtrirana, i uparavana u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC razdvajanjem (kolona: Boston Green ODS 150*305u, gradijent: 82-98% B (A= 0.05%HCl-ACN, B= acetonitril), stopa protoka: 25 mL/min) dodatno prečišćavanje da bi se dobilo 103 (40.3 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.69 - 7.62 (m, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 3.50 - 3.40 (m, 2H), 3.37 - 3.31 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.48 - 2.37 (m, 4H), 2.00 - 1.93 (m, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 3H), 1.65 - 1.50 (m, 4H), 1.48 - 1.44 (m, 2H), 1.38 - 1.25 (m, 6H), 1.25-1.18 (m, 5H), 1.16 -0.93 (m, 3H), 0.86 - 0.78 (m, 1H), 0.62 (s, 3H). LCMS Rt =2.960 min u 4.0 min hromatografija, 30-90 AB, MS ESI izrač. C29H43O3[M H]+ 439.3, nađeno 421 [M-H2O]+ .
Primer 104. Sinteza jedinjenja 104.
[0429]
[0430] Mešanom rastvoru 1-bromo-4-etilbenzena (72.5 mg, 0.392 mmol) u 3 mLTHF dodat je terc-butillitijum (1.3 M; 587 uL, 0.764 mmol) u kapima na -65 oC pod N2. Nakon mešanja na -65 oC 2 h, rastvor B40 (80 mg, 0.196 mmol) u THF (1 mL) dodat je u kapima. Smeša je mešana na 15<o>C 1 čas. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena sa zasić. NH4Cl (30 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2), isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL), osušena preko Na2SO4, filtrirana, i uparavana u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC razdvajanjem (kolona: Phenomenex Synergi Max-RP 250*50mm*10 um, gradijent: 88-93% B (A= 0.05%HCl-ACN, B= acetonitril), stopa protoka: 30 mL/min) dodatno prečišćavanje da bi se dobilo 104 (22.6 mg) kao čvrsta supstanca.
1
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.49 - 3.40 (m, 2H), 3.36 - 3.31 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.69 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.49 - 2.36 (m, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.77 - 1.68 (m, 3H), 1.54 - 1.44 (m, 6H), 1.41 - 1.34 (m, 2H), 1.33 - 1.16 (m, 12H), 1.16 - 0.95 (m, 3H), 0.86 - 0.77 (m, 1H), 0.62 (s, 3H). LCMS Rt =3.113 min u 4.0 min hromatografija, 30-90 AB, MS ESI izrač. C30H45O3[M H]+ 453, nađeno 453
Primer 105. Sinteza jedinjenja 105.
[0431]
[0432] Mešanom rastvoru 1-bromo-2-metoksibenzena (228 mg, 1.22mmol) u 3 mLTHF dodat je terc-butillitijum (1.3 M; 1.69 mL, 2.2 mmol) u kapima na -65 oC pod N2. Nakon mešanja na -65<o>C 2 h, rastvor B40 (100 mg, 0.245 mmol) u THF (1 mL) dodat je u kapima. Smeša je mešana na 15<o>C 1 čas. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena sa zasić. NH4Cl (30 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2), isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL), osušena preko Na2SO4, filtrirana, i uparavana u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC razdvajanjem (kolona: Phenomenex Synergi Max-RP 250*50mm*10 um, gradijent: 83-88% B (A= 0.05%HCl-ACN, B= acetonitril), stopa protoka: 30 mL/min)da bi se dobilo 105 (11.4 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 1.6, 7.7 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.51 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.44 - 3.38 (m, 1H), 3.35 - 3.29 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.78 - 1.67 (m, 4H), 1.53 - 1.40 (m, 7H), 1.33 - 1.26 (m, 2H), 1.25 – 1.20 (m, 5H), 1.18 - 0.87 (m, 5H), 0.80 - 0.70 (m, 1H), 0.63 (s, 3H). LCMS Rt =2.730 min u 4.0 min hromatografija, 30-90 AB, MS ESI izrač. C29H43O4[M H]+ 455, nađeno 455.
Primer 106. Sinteza jedinjenja 106.
[0433]
1 1
[0434] Mešanom rastvoru 1-bromo-3-metoksibenzena (183 mg, 0.980 mmol) u 3 mLTHF dodat je terc-butillitijum (1.3 M; 1.35 mL, 1.76 mmol) u kapima na -65 oC pod N2. Nakon mešanja na -65<o>C 2 h, rastvor B40 (80 mg, 0.196 mmol) u THF (1 mL) dodat je u kapima. Smeša je mešana na 15<o>C 1 čas. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena sa zasić. NH4Cl (30 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2), isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL), osušena preko Na2SO4, filtrirana, i uparavana u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC razdvajanjem (kolona: Phenomenex Synergi Max-RP 250*50mm*10 um, gradijent: 85-95% B (A= 0.05%HCl-ACN, B= acetonitril), stopa protoka: 30 mL/min) dodatno prečišćavanje da bi se dobilo 106 (15.4 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.48 - 3.39 (m, 2H), 3.36 - 3.31 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 1.97 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 3H), 1.52 - 1.17 (m, 17H), 1.16 - 0.92 (m, 3H), 0.85 - 0.75 (m, 1H), 0.62 (s, 3H). LCMS Rt =2.821 min u 2.0 min hromatografija, 30-90 AB, MS ESI izrač. C29H43O4[M H]+ 455, nađeno 455.
Primer 107. Sinteza jedinjenja 107.
[0435]
[0436] Mešanom rastvoru 1-bromo-4-metoksibenzena (91.6 mg, 0.490 mmol) u 3 mLTHF dodat je terc-butillitijum (1.3 M; 753 uL, 0.98 mmol) u kapima na -65 oC pod N2. Nakon mešanja na -65<o>C 2 h, B40 (100 mg, 0.245 mmol) u THF (1 mL) dodat je u kapima. Smeša je mešana na 15<o>C 1 čas. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je
1 2
ugašena sa zasić. NH4Cl (30 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2), isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL), osušena preko Na2SO4, filtrirana, i uparavana u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC razdvajanjem (kolona: Phenomenex Synergi C18 250*21.2mm*4 um, gradijent: 75-95% B (A= 0.05%HCl-ACN, B= acetonitril), stopa protoka: 25 mL/min) da bi se dobilo 107 (25.6 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.49 - 3.39 (m, 2H), 3.37 - 3.30 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.49 - 2.35 (m, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 3H), 1.54 - 1.39 (m, 7H), 1.38 - 1.17 (m, 10H), 1.16 - 0.92 (m, 3H), 0.85 - 0.75 (m, 1H), 0.61 (s, 3H). LCMS Rt =2.790 min u 4.0 min hromatografija, 30-90 AB, MS ESI izrač. C29H43O4[M H]+ 455, nađeno 455
Primer 108. Sinteza jedinjenja 108.
[0437]
[0438] Mešanom rastvoru 1-bromo-4-(trifluorometoksi)benzena (127 mg, 0.528 mmol) u 3 mL THF dodat je terc-butillitijum (1.3 M; 807 uL, 1.05 mmol) u kapima na -65 oC pod N2. Nakon mešanja na -65<o>C 2 h, rastvor B30 (50 mg, 0.132 mmol) u THF (1 mL) dodat je u kapima. Smeša je mešana na 15<o>C 1 čas. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena sa zasić. NH4Cl (30 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2), isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL), osušena preko Na2SO4, filtrirana, i uparavana u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen razdvajanjem sa prep-HPLC (kolona: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um, gradijent: 90-95% B (A= 0.05%HCl-ACN, B= acetonitril), stopa protoka: 25 mL/min) dodatno prečišćavanje da bi se dobilo 108 (49.1 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.26 - 7.23 (m, 2H), 3.44 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.47 - 2.34 (m, 1H), 1.80 - 1.67 (m, 3H), 1.55 - 1.41 (m, 6H), 1.40 - 1.22 (m, 9H), 1.20 - 1.13 (m, 5H), 1.04 - 0.91 (m, 1H), 0.83 - 0.74 (m, 1H), 0.71 (s, 3H), 0.59 (s, 3H).
1
LCMS Rt =1.342 min u 2.0 min hromatografija, 30-90 AB, MS ESI izrač. C28H38F3O3[M H]+ 479.3, nađeno 461 [M-H2O]+ .
Primer 109. Sinteza jedinjenja 109.
[0439]
[0440] Mešanom rastvoru 4-bromo-N,N-dimetilanilina (78.4 mg, 0.392 mmol) u 3 mLTHF dodat je terc-butillitijum (1.3 M;587 uL, 0.764 mmol) u kapima na -65 oC pod N2. Nakon mešanja na -65<o>C 2 h, rastvor B40 (80 mg, 0.196 mmol) u THF (1 mL) dodat je u kapima. Smeša je mešana na 15<o>C 1 čas. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena sa zasić. NH4Cl (30 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2), isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL), osušena preko Na2SO4, filtrirana, i uparavana u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC razdvajanjem (kolona: Phenomenex Synergi Max-RP 250*50mm*10 um, gradijent: 83-88% B (A= 0.05%HCl-ACN, B= acetonitril), stopa protoka: 30 mL/min) dodatno prečišćavanje da bi se dobilo 109 (26.3 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.46 - 3.40 (m, 2H), 3.38 - 3.32 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.06 (s, 6H), 2.49 - 2.37 (m, 1H), 2.00 - 1.95 (m, 1H), 1.77 - 1.68 (m, 3H), 1.54 - 1.44 (m, 7H), 1.42 - 1.27 (m, 5H), 1.27 - 1.16 (m, 5H), 1.15 -0.93 (m, 3H), 0.86 - 0.78 (m, 1H), 0.62 (s, 3H). LCMS Rt =2.113 min u 3.0 min hromatografija, 30-90 AB, MS ESI izrač. C30H46NO3[M H]+ 468, nađeno 468
Primer 110. Sinteza jedinjenja 110.
[0441]
1 4
[0442] Mešanom rastvoru 1-bromo-3-hlorobenzena (75 mg, 0.392 mmol) u 3 mLTHF dodat je terc-butillitijum (1.3 M; 587 uL, 0.764 mmol) u kapima na -65 oC pod N2. Nakon mešanja na -65 oC 2 h, B40 (80 mg, 0.196 mmol) u THF (1 mL) dodat je u kapima. Smeša je mešana na 15 oC 1 čas. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena sa zasić. NH4Cl (30 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2), isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL), osušena preko Na2SO4, filtrirana, i uparavana u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC razdvajanjem (kolona: Phenomenex Synergi Max-RP 250*50mm*10 um, gradijent: 88-93% B (A= 0.05%HCl-ACN, B= acetonitril), stopa protoka: 30 mL/min) dodatno prečišćavanje da bi se dobilo 110 (10.3 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.83 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 3.45 - 3.39 (m, 2H), 3.36 - 3.31 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.46 -2.35 (m, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 4H), 1.52 - 1.42 (m, 5H), 1.38 - 1.25 (m, 6H), 1.25 - 1.21 (m, 5H), 1.15 - 0.98 (m, 3H), 0.85 - 0.75 (m, 1H), 0.61 (s, 3H). LCMS Rt =3.113 min u 4.0 min hromatografija, 30-90 AB, MS ESI izrač. C28H40ClO3[M H]+ 459.3, nađeno 441 [M-H2O]+ .
Primer 111. Sinteza jedinjenja 111.
[0443]
[0444] Mešanom rastvoru 4-bromo-N,N-dimetilanilina (110 mg, 0.550 mmol) u 3 mLTHF dodat je terc-butillitijum (1.3 M; 838 uL, 1.09 mmol) u kapima na -65 oC pod N2. Nakon
1
mešanja na -65<o>C 2 h, rastvor B10 (100 mg, 0.275 mmol) u THF (1 mL) dodat je u kapima. Smeša je mešana na 15<o>C 1 čas. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena sa zasić. NH4Cl (30 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2), isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL), osušen preko Na2SO4, filtrirana, i uparavana u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen sa HPLC razdvajanjem (kolona: Phenomenex Synergi C18 150*25*10um, gradijent: 59-84% B (A= 0.1%TFA-ACN, B= acetonitril), stopa protoka: 30 mL/min) dodatno prečišćavanje da bi se dobilo 111 (20 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.05 (s, 6H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 1.71 - 1.48 (m, 9H), 1.45 - 1.24 (m, 6H), 1.20 (s, 3H), 1.15 - 0.93 (m, 6H), 0.78 - 0.64 (m, 2H), 0.61 (s, 3H). LCMS Rt =1.189 min u 2.0 min hromatografija, 30-90 AB, MS ESI izrač. C28H42NO2[M H]+ 424, nađeno 424.
Primer 112. Sinteza jedinjenja 112.
[0445]
[0446] U rastvor 2-bromo-6-metoksinaftalene (488 mg, 2.06 mmol) u THF (3 mL) dodat je terc-butillitijum (2.85 mL, 1.3 M u) na -70 oC. Smeša je mešana na -70<o>C 1 h.rastvorB10 (150 mg, 0.4126 mmol) u THF (1 mL) dodat je na -70 oC. Smeša je mešana na 25<o>C 1 h. Smeša je ugašena sa zasić. NH4Cl (10 mL), ekstrahovano sa EtOAc (10 mL x 3), isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL x 3), osušena preko Na2SO4, filtrirana, koncentrovana u vakuumu da bi se dobio sirov proizvod, koji je prečišćen sa prep. HPLC (Kolona: Phenomenex Synergi C18150*30mm*4um; Uslovi: voda (0.05%HCl)-ACN; Gradijent 90%-95%B; Gradijent Vreme(min):10; Stopa protoka(ml/min): 25) da bi se dobilo 112 (64.2 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35-8.31 (m, 1H), 7.98-7.94 (m, 1H), 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.16-7.14 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.64 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.57-2.39 (m, 1H), 1.84-1.59 (m, 7H), 1.45-1.24 (m, 7H), 1.20-0.93 (m, 10H), 0.82-0.57 (m, 5H). LCMS tR= 1.096 min u 1.5 min hromatografija, 5-95 AB, MS ESI izrač. C31H41O3[M+H]+ 461, nađeno 461.
1
Primer 113. Sinteza jedinjenja 113.
[0447]
[0448] U rastvor 2-bromopiridina (165 mg, 1.05 mmol) u THF (5 mL) dodat je tercbutillitijum (1.45 mL) na -68°C. Smeša je mešana na -68°C 1 h. B30 (80 mg, 211 µmol) u THF (5 mL) dodat je u kapima na -68°C. Reakcija je mešana na 25°C 1 h. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakcija je ugašena sa NH4Cl (10 mL), ekstrahovano sa EtOAc (10 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom (10 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen sa HPLC razdvajanjem (kolona: Boston Green ODS 150*30 5u, gradijent: 91-100% uslovi: (voda(0.05%HCl)-ACN), stopa protoka: 25 mL/min) da bi se dobilo 113 (15 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67-8.66 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.82-7.81 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 4.21-4.17 (m, 1H), 2.36-2.31 (m, 1H), 1.78-1.69 (m, 3H), 1.47-1.18 (m, 22H), 1.12-0.92 (m, 1H), 0.78-0.75 (m, 1H), 0.71 (s, 3H), 0.62 (s, 3H). LCMS Rt = 1.299 min u 2 min hromatografija, 30-90 AB, MS ESI izrač. C26H38NO2[M+H]+ 396, nađeno 396.
Primer 114. Sinteza jedinjenja 114.
[0449]
[04050] U rastvor 4-bromo-N,N-dimetilanilina (210 mg, 1.05 mmol) u THF (5 mL) dodat je terc-butillitijum (1.45 mL) na -68°C. Smeša je mešana na -68°C 1 h. Rastvor B30 (80 mg, 211 µmol) u THF (5 mL) dodat je u kapima na -68 °C. Reakcija je mešana na 25°C 1 h. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakcija je ugašena sa NH4Cl (10 mL), ekstrahovano sa EtOAc (10 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim
1
rastvorom (10 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen sa HPLC razdvajanjem (kolona: Boston Green ODS 150*305u, gradijent: 92-98% uslovi: (voda(0.05%HCl)-ACN), stopa protoka: 25 mL/min) da bi se dobilo 114 (57.2 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.05 (s, 6H), 2.48 - 2.36 (m, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 4H), 1.51 - 1.09 (m, 19H), 1.07 - 0.69 (m, 5H), 0.60 (s, 3H). LCMS Rt = 1.032 min u 1.5 min hromatografija, 5-95 AB, MS ESI izrač. C29H44NO2[M+H]+ 438, nađeno 438.
Primer 115. Sinteza jedinjenja 115.
[0451]
[0452] Mešanom rastvoru 2-bromopiridina (61.9 mg, 0.392 mmol) u 3 mL THF dodat je tercbutillitijum (1.3 M; 587 uL, 0.764 mmol) u kapima na -65 oC pod N2. Nakon mešanja na -65 oC 2 h, rastvor B40 (80 mg, 0.196 mmol) u THF (1 mL) dodat je u kapima. Smeša je mešana na 15 oC 1 čas. i zatim je reakciona smeša ugašena sa zasić. NH4Cl (30 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2), isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL), osušena preko Na2SO4, filtrirana, i uparavana u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC razdvajanjem (kolona: Phenomenex Synergi Max-RP 250*50mm*10 um, gradijent: 83-88% B (A= 0.05%HCl-ACN, B= acetonitril), stopa protoka: 30 mL/min) dodatno prečišćavanje da bi se dobilo 115 (36.3 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.67 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 4.19 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.46 - 3.41 (m, 1H), 3.36 - 3.31 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.40 - 2.27 (m, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.85 - 1.68 (m, 4H), 1.54 - 1.44 (m, 5H), 1.44 - 1.26 (m, 6H), 1.25 - 1.13 (m, 5H), 1.12 - 0.96 (m, 3H), 0.85 - 0.75 (m, 1H), 0.64 (s, 3H). LCMS Rt =3.208 min u 4.0 min hromatografija, 10-80 AB, MS ESI izrač. C27H40NO3[M H]+ 426, nađeno 426
Primer 116. Sinteza jedinjenja 116.
1
[0454] U rastvor 1-bromo-4-etilbenzena (381 mg, 2.06 mmol) u THF (3 mL) dodat je tercbutillitijum (2.85 mL, 1.3 M u THF) na -70 oC. Smeša je mešana na -70<o>C 1 h. Rastvor B10 (150 mg, 0.4126 mmol) u THF (1 mL) dodat je na -70 oC i smeša je mešana na 25<o>C 1 h. Smeša je ugašena sa zasić. NH4Cl (10 mL), ekstrahovano sa EtOAc (10 mL x 3), isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL x 3), osušena preko Na2SO4, filtrirana, koncentrovana u vakuumu da bi se dobio sirov proizvod koji je prečišćen sa prep. HPLC (Kolona: Phenomenex Synergi C18150*30mm*4um; Uslovi: voda (0.05%HCl)-ACN; Gradijent 90%-95%B; Gradijent Vreme(min):10; Stopa protoka (ml/min): 25) da bi se dobilo 116 (84.4 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.70 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 2.50-2.26 (m, 1H), 1.77-1.59 (m, 6H), 1.55-1.50 (m, 1H), 1.45-0.85 (m, 20H), 0.77-0.57 (m, 5H). LCMS tR= 1.090 min u 1.5 min hromatografija, 5-95 AB, MS ESI izrač. C28H41O2[M+H]+ 409, nađeno 409.
Primer 117. Sinteza jedinjenja 117.
[0455]
[0456] U rastvor 1-bromo-2-metoksibenzena (256 mg, 1.37 mmol) u THF (5 mL) dodat je terc-butillitijum (1.90 mL, 2.47 mmol) na -68°C. Smeša je mešana na -68°C 1 čas. B10 (100 mg, 275 µmol) u THF (5 mL) dodat je u kapima na -68°C. Reakcija je mešana na 25°C 2 časa. Reakcija je ugašena sa NH4Cl (10 mL), ekstrahovano sa EtOAc (10 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom (10 mL). Organski sloj je
1
osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen sa HPLC razdvajanjem (Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um, gradijent: 90-98% uslovi: (voda(0.05%HCl)-ACN), stopa protoka: 25 mL/min) da bi se dobilo 117 (27.7 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 1.8, 7.5 Hz, 1H), 7.01 - 6.89 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 2.40 - 2.29 (m, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), 1.69 -1.49 (m, 7H), 1.36 - 1.21 (m, 5H), 1.19 (s, 3H), 1.16 - 0.83 (m, 7H), 0.70 - 0.56 (m, 5H).
LCMS Rt = 1.283 min u 2 min hromatografija, 30-90 AB, MS ESI izrač. C27H39O3[M+H]+ 411, nađeno 411.
Primer 118. Sinteza jedinjenja 118.
[0457]
[0458] U rastvor 1-bromo-4-hlorobenzena (275 mg, 1.37 mmol) u THF (5 mL) dodat je tercbutillitijum (1.90 mL, 2.47 mmol) na -68°C. Smeša je mešana na -68°C 1 čas. B10 (100 mg, 275 µmol) u THF (5 mL) dodat je u kapima na -68°C. Reakcija je mešana na 25°C 2 časa. Reakcija je ugašena sa NH4Cl (10 mL), ekstrahovano sa EtOAc (10 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom (10 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen sa HPLC razdvajanjem (Phenomenex Synergi C18150*30mm*4um, gradijent: 90-98% uslovi: (voda (0.05%HCl)-ACN), stopa protoka: 25 mL/min) da bi se dobilo 118 (27.4 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 1.82 - 1.65 (m, 5H), 1.64 - 1.61 (m, 1H), 1.55 - 1.56 (m, 1H), 1.55 - 1.50 (m, 1H), 1.35 - 1.32 (m, 6H), 1.22 - 0.85 (m, 10H), 0.78 - 0.57 (m, 5H).
LCMS Rt = 1.411 min u 2 min hromatografija, 30-90 AB, MS ESI izrač. C26H36ClO2[M+H]+ 415, nađeno 415.
1
Primer 119. Sinteza jedinjenja 119.
[0459]
[0460] U rastvor 6-bromobenzo[d][1,3]dioksola (275 mg, 1.37 mmol) u THF (5 mL) dodat je terc-butillitijum (1.90 mL, 2.47 mmol) na -68°C. Smeša je mešana na -68°C1 h. B10 (100 mg, 275 µmol) u THF (5 mL) dodat je u kapima na -68°C. Reakcija je mešana na 25°C 2 časa. Reakcija je ugašena sa NH4Cl (10 mL), ekstrahovano sa EtOAc (10 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom (10 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen sa HPLC razdvajanjem (Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um, gradijent: 90-98% uslovi: (voda (0.05%HCl)-ACN), stopa protoka: 25 mL/min) da bi se dobilo 119 (41.2 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (dd, J = 1.6, 8.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 3.40 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 1.79 - 1.61 (m, 6H), 1.52-1.54 (m, 1H), 1.44-1.48 (m, 1H), 1.40 - 1.24 (m, 5H), 1.22 - 1.16 (m, 4H), 1.16 -0.92 (m, 6H), 0.60 (m, 5H). LCMS Rt = 1.293 min u 2 min hromatografija, 30-90 AB, MS ESI izrač. C27H37O4[M+H]+ 425, nađeno 425.
Primer 120. Sinteza jedinjenja 120.
[0461]
[0462] U rastvor 2-bromo-1,1'-bifenila (319 mg, 1.37 mmol) u THF (5 mL) dodat je tercbutillitijum (1.90 mL, 2.47 mmol) na -68°C. Smeša je mešana na -68°C 1 čas. B10 (100 mg,
1 1
275 µmol) u THF (5 mL) dodat je u kapima na -68°C. Reakcija je mešana na 25°C 2 časa. Reakcija je ugašena sa NH4Cl (10 mL), ekstrahovano sa EtOAc (10 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom (10 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen sa HPLC razdvajanjem (Phenomenex Synergi C18150*30mm*4um, gradijent: 90-98% uslovi: (voda(0.05%HCl)-ACN), stopa protoka: 25 mL/min) da bi se dobilo 120 (30.7 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 - 7.30 (m, 9H), 2.36 - 2.27 (m, 1H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 1.54 - 1.39 (m, 6H), 1.34 - 1.19 (m, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.15 - 0.63 (m, 13H), 0.62 - 0.44 (m, 5H). LCMS Rt = 1.099 min u 2 min hromatografija, 5-95 AB, MS ESI izrač. C32H41O2[M+H]+ 457, nađeno 457.
Primer 121. Sinteza jedinjenja 121.
[0463]
[0464] U rastvor 3-bromopiridin (325 mg, 2.06 mmol) u THF (3 mL) dodat je tercbutillitijum (2.85 mL, 1.3 M u THF) na -70 oC. Smeša je mešana na -70<o>C 1 h. Rastvor B10 (150 mg, 0.4126 mmol) u THF (1 mL) dodat je na -70 oC. Smeša je mešana na 25<o>C 1 h. Smeša je ugašena sa zasić. NH4Cl (10 mL), ekstrahovano sa EtOAc (10 mL x 3), isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL x 3), osušena preko Na2SO4, filtrirana, koncentrovana u vakuumu da bi se dobio sirov proizvod, koji je prečišćen sa prep. HPLC (Kolona: Boston Green ODS 150*30 5u; Uslovi: voda (0.05%HCl)-CAN; Gradijent: 60%-90%B; Gradijent vreme (min):10; 100%B vreme zadržavanja min): 4; Stopa protoka (ml/min): 25) da bi se dobilo 121 (68 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.08 (s, 1H), 8.78 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 5.0, 8.0 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.48-2.36 (m, 1H), 1.87-1.61 (m, 7H), 1.55-1.44 (m, 3H), 1.37-0.98 (m, 13H), 0.83-0.59 (m, 5H). LCMS tR = 0.881 min u 1.5 min hromatografija, 5-95 AB, MS ESI izrač. C25H36NO2[M+H]+ 382, nađeno 382.
1 2
Primer 122. Sinteza jedinjenja 122.
[0465]
[0466] U rastvor 2-bromopiridina (325 mg, 2.06 mmol) u THF (3 mL) dodat je tercbutillitijum (2.85 mL, 1.3 M u THF) na -70 oC. Smeša je mešana na -70<o>C 1 h. Rastvor B10 (150 mg, 0.4126 mmol) u THF (1 mL) dodat je na -70 oC. Smeša je mešana na 25<o>C 1 h. Smeša je ugašena sa zasić. NH4Cl (10 mL), ekstrahovano sa EtOAc (10 mL x 3), isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL x 3), osušena preko Na2SO4, filtrirana, koncentrovana u vakuumu da bi se dobio sirov proizvod, koji je prečišćen sa prep. HPLC (Kolona: Phenomenex Synergi C18150*30mm*4um; Uslovi: voda (0.05%HCl)-ACN; Gradijent 90%-95%B; Gradijent Vreme(min):10; Stopa protoka(ml/min): 25) da bi se dobilo 122 (17.7 mg,) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68-8.64 (m, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.84-7.77 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 4.20 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.39-2.24 (m, 1H), 1.85-1.60 (m, 7H), 1.52-1.25 (m, 6H), 1.21-0.85 (m, 11H), 0.78-0.56 (m, 5H). LCMS tR= 0.998 min u 1.5 min hromatografija, 5-95 AB, MS ESI izrač. C25H35NO2[M+H]+ 382, nađeno 382.
Primer 123. Sinteza jedinjenja 123.
[0467]
[0468] U rastvor 3-bromo-1-metil-1H-pirazol (169 mg, 1.05 mmol) u THF (5 mL) dodat je terc-butillitijum (1.45 mL) na -68°C. Smeša je mešana na -68°C 1 h. B30 (80 mg, 211 µmol) u THF (5 mL) dodat je u kapima na -68°C. Reakcija je mešana na 25°C 1 čas. LCMS je
1
pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena sa NH4Cl (10 mL), ekstrahovano sa EtOAc (10 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom (10 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen sa HPLC razdvajanjem (kolona: Boston Green ODS 150*305u, gradijent: 92-98% uslovi: (voda(0.05%HCl)-ACN), stopa protoka: 25 mL/min) da bi se dobilo 123 (6.4 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.34 (m, 1H), 6.75 - 6.74 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.62 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 1.83 - 1.67 (m, 3H), 1.56 - 1.09 (m, 19H), 1.07 - 0.91 (m, 1H), 0.89 - 0.69 (m, 4H), 0.65 (s, 3H). LCMS Rt = 0.956 min u 1.5 min hromatografija, 5-95 AB, MS ESI izrač. C25H39N2O2[M+H]+ 399, nađeno 399.
Primer 124. Sinteza jedinjenja 124.
[0469]
[0470] U rastvor 4-bromo-1-metil-1H-pirazola (169 mg, 1.05 mmol) u THF (5 mL) dodat je terc-butillitijum (1.45 mL) na -68°C. Smeša je mešana na -68°C 1 h. B30 (80 mg, 211 µmol) u THF (5 mL) dodat je u kapima na -68°C. Reakciona smeša je mešana na 25°C 1 čas. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakcija je ugašena sa NH4Cl (10 mL), ekstrahovano sa EtOAc (10 mL X 2). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom (10 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen sa HPLC razdvajanjem (kolona: Boston Green ODS 150*30 5u, gradijent: 92-98% uslovi: (voda (0.05%HCl)-ACN), stopa protoka: 25 mL/min) da bi se dobilo 124 (23 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.04 - 2.97 (m, 1H), 2.42 - 2.29 (m, 1H), 1.78 - 1.62 (m, 5H), 1.55 - 1.11 (m, 21H), 1.06 - 0.91 (m, 1H), 0.85 -0.69 (m, 4H), 0.62 (s, 3H). LCMS Rt = 1.124 min u 2 min hromatografija, 30-90 AB, MS ESI izrač. C25H39N2O2[M+H]+ 399, nađeno 399.
Primer 125. Sinteza jedinjenja 125.
1 4
[0472] U rastvor 3-bromopiridina (206 mg, 1.31 mmol) u THF (5 mL) dodat je tercbutillitijum (1.82 mL) na -68°C. Smeša je mešana na -68°C 1 čas. B30 (100 mg, 264 µmol) u THF (5 mL) dodat je u kapima na -68°C. Reakcija je mešana na 25°C 1 čas. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena sa NH4Cl (10 mL), ekstrahovano sa EtOAc (10 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom (10 mL). Organski sloj je osušena preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen sa HPLC razdvajanjem (kolona: Boston Green ODS 150*305u, gradijent: 92-98% uslovi: (voda (0.05%HCl)-ACN), stopa protoka: 25 mL/min) da bi se dobilo 125 (7.4 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25-9.15 (m, 1H), 8.85-8.70 (m, 1H), 8.25-2.15 (m, 1H), 7.55-7.40 (m, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 2.51 - 2.36 (m, 1H), 1.93 - 1.62 (m, 11H), 1.56 - 1.08 (m, 26H), 1.07 - 0.65 (m, 7H), 0.60 (s, 3H). LCMS Rt = 0.903 min u 1.5 min hromatografija, 5-95 AB, MS ESI izrač. C
26H38NO2[M+H] 396, nađeno 396.
Primer 126. Sinteza jedinjenja 126.
[0473]
[0474] Mešanom rastvoru 1-bromo-2-fluorobenzena (68.5 mg, 0.392 mmol) u 3 mLTHF dodat je terc-butillitijum (1.3 M; 587 uL, 0.764 mmol) u kapima na -65 oC pod N2. Nakon mešanja na -65<o>C 2 h, B40 (80 mg, 0.196 mmol) u THF (1 mL) dodat je u kapima. Smeša je mešana na 15<o>C 1 čas. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena sa zasić. NH4Cl (30 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2), isprana sa
1
fiziološkim rastvorom (30 mL), osušen preko Na2SO4, filtrirana, i uparavana u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC razdvajanjem (kolona: Phenomenex Synergi Max-RP 250*50mm*10 um, gradijent: 85-90% B (A= 0.05%HCl-ACN, B= acetonitril), stopa protoka: 30 mL/min) da bi se dobilo 126 (19.4 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.51 (dt, J = 1.8, 7.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 8.3, 10.8 Hz, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 2H), 3.34 - 3.29 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.45 - 2.32 (m, 1H), 1.94 (td, J = 3.5, 13.1 Hz, 1H), 1.83 - 1.66 (m, 4H), 1.51 - 1.41 (m, 6H), 1.34 - 1.16 (m, 10H), 1.15 - 0.90 (m, 3H), 0.82 - 0.71 (m, 1H), 0.62 (s, 3H). LCMS Rt =2.809 min u 4.0 min hromatografija, 30-90 AB, MS ESI izrač. C28H40FO3[M H]+ 443.3, nađeno 425 [M-H2O]+.
Primer 127. Sinteza jedinjenja 127.
[0475]
[0476] U rastvor 2-bromo-1,1'-bifenil (244 mg, 1.05 mmol) u THF (5 mL) dodat je tercbutillitijum (1.45 mL) na -68°C. Smeša je mešana na -68°C1 h. Rastvor B30 (80 mg, 211 µmol) u THF (5 mL) dodat je u kapima na -68°C. Reakcija je mešana na 25°C 1 čas. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakcija je ugašena sa NH4Cl (10 mL), ekstrahovano sa EtOAc (10 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom (10 mL). Organski sloj je osušena preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen sa HPLC razdvajanjem (kolona: Boston Green ODS 150*305u, gradijent: 91-100% uslovi: (voda (0.05%HCl)-ACN), stopa protoka: 25 mL/min) da bi se dobilo 127 (27.3 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 - 7.30 (m, 9H), 2.33 - 2.26 (m, 1H), 2.22 - 2.09 (m, 1H), 1.50 - 0.62 (m, 27H), 0.56 (m, 4H). LCMS Rt = 1.473 min u 2 min hromatografija, 30-90 AB, MS ESI izrač. C33H43O2[M+H]+ 471, nađeno 471.
1
Primer 128. Sinteza jedinjenja 128.
[0477]
[0478] U rastvor 2-bromo-6-metoksinaftalena (248 mg, 1.05 mmol) u THF (5 mL) dodat je terc-butillitijum (1.45 mL) na -68°C. Smeša je mešana na -68°C1 h. Rastvor B30 (80 mg, 211 µmol) u THF (5 mL) dodat je u kapima na -68°C. Reakcija je mešana na 25°C 1 čas. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakcija je ugašena sa NH4Cl (10 mL), ekstrahovano sa EtOAc (10 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom (10 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen sa HPLC razdvajanjem (kolona: Boston Green ODS 150*305u, gradijent: 92-98% uslovi: (voda(0.05%HCl)-ACN), stopa protoka: 25 mL/min) da bi se dobilo 128 (42.9 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 1.5, 8.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.64 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.53 - 2.43 (m, 1H), 1.85 - 1.69 (m, 3H), 1.50 - 1.17 (m, 19H), 1.16 - 0.93 (m, 2H), 0.85 -0.76 (m, 1H), 0.71 (s, 3H), 0.63 (s, 3H). LCMS Rt = 1.100 min u 1.5 min hromatografija, 5-95 AB, MS ESI izrač. C32H43O3[M+H]+ 475, nađeno 475.
Primer 129. Sinteza jedinjenja 129.
[0479]
[0480] U rastvor (220 mg, 1.37 mmol) u THF (5 mL) dodat je terc-butillitijum (1.90 mL, 2.47 mmol) na -68°C. Smeša je mešana na -68°C 1 čas. B10 (100 mg, 275 µmol) u THF (5 mL) dodat je u kapima na -68°C. Reakcija je mešana na 25°C 2 časa. Reakcija je ugašena sa NH4Cl (10 mL), ekstrahovano sa EtOAc (10 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su
1
isprani sa fiziološkim rastvorom (10 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen sa HPLC razdvajanjem (Phenomenex Synergi C18150*30mm*4um, gradijent: 90-98% uslovi: (voda(0.05%HCl)-ACN), stopa protoka: 25 mL/min) da bi se dobilo 129 (25.9 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.87 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.02 (t, J=8.9 Hz, 1H), 2.42 - 2.32 (m, 1H), 1.81 - 1.62 (m, 8H), 1.61 - 1.55 (m, 2H), 1.43 - 1.24 (m, 5H), 1.20 (s, 3H), 1.18 - 0.95 (m, 6H), 0.80 - 0.60 (m, 5H). LCMS Rt = 1.058 min u 2 min hromatografija, 30-90 AB, MS ESI izrač. C24H
37N2O2[M+H] 385, nađeno 385.
Primer 130. Sinteza jedinjenja 130.
[0481]
[0482] U rastvor A10 (100 mg, 0.275 mmol) u THF (3 mL) dodat je (3,5-dimetoksifenil)magnezijum hlorid (2.75 mL, 1 M u THF). Smeša je mešana na 20<o>C 3.5 h i zatim je smeši dodat zasić. aq. NH4Cl (5 mL). Organska faza je ekstrahovana sa DCM (5 mL * 2), isprana sa zasić. aq. NaCl (8 mL *2), koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen sa prep. HPLC da bi se dobilo 130 (19 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.01 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 6.62 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.42 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.49-2.33 (m, 1H), 1.86-1.58 (m, 7H), 1.52-1.27 (m, 13H), 1.26 (s, 3H), 1.20-0.85 (m, 3H), 0.61 (s, 3H). LCMS Rt = 1.427 min u 2 min hromatografija, 10-80AB, MS ESI izrač. C28H41O
4[M+H] 441.3, nađeno 423 [M-H2O]+ .
Primer 131. Sinteza jedinjenja 131.
[0483]
1
[0484] U rastvor 1-bromo-4-metoksi-2-metilbenzena (414 mg, 2.06 mmol) u THF (3 mL) dodat je terc-butillitijum (2.85 mL, 1.3 M u THF) na -70 oC. Smeša je mešana na -70<o>C 1 h. Rastvor B10 (150 mg, 0.4126 mmol) u THF (1 mL) dodat je na -70 oC. Smeša je mešana na 25 oC 1 h. TLC pokazala je da je početni materijal potrošen i proizvedene su nove tačke. Smeša je ugašena sa zasić. NH4Cl (10 mL), ekstrahovano sa EtOAc (10 mL x 3), isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL x 3), osušena preko Na2SO4, filtrirana, koncentrovana u vakuumu da bi se dobio sirov proizvod koji je prečišćen sa prep. HPLC (Kolona: Phenomenex Synergi C18150*30mm*4um; Uslovi: voda (0.05%HCl)-ACN; Gradijent 90%-95%B; Gradijent Vreme(min):10; Stopa protoka(ml/min): 25) da bi se dobilo 131 (26 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.75-6.68 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.34 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.50-2.33 (m, 4H), 1.80-1.45 (m, 8H), 1.36-1.22 (m, 5H), 1.20-0.89 (m, 11H), 0.72-0.54 (m, 5H). LCMS tR= 1.058 min u 1.5 min hromatografija, 5-95 AB, MS ESI izrač. C28H41O3[M+H]+ 425, nađeno 425.
Primer 132. Sinteza jedinjenja 132.
[0485]
[0486] U rastvor 1-bromo-4-metoksi-2-metilbenzena (211 mg, 1.05 mmol) u THF (5 mL) dodat je terc-butillitijum (1.45 mL) na -68°C. Smeša je mešana na -68°C 1 h. Rastvor B30 (80 mg, 211 µmol) u THF (5 mL) dodat je u kapima na -68°C. Reakcija je mešana na 25°C 1 čas. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakcija je ugašena sa NH4Cl (10 mL), ekstrahovano sa EtOAc (10 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom (10 mL). Organski sloj je osušena preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod
1
sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen sa HPLC razdvajanjem (kolona: Boston Green ODS 150*305u, gradijent: 91-100% uslovi: (voda(0.05%HCl)-ACN), stopa protoka: 25 mL/min) da bi se dobilo 132 (29.3 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.77 - 6.68 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.33 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 4H), 1.52 - 1.31 (m, 9H), 1.30 - 1.06 (m, 14H), 1.04 - 0.87 (m, 1H), 0.79 - 0.67 (m, 4H), 0.61 (s, 3H). LCMS Rt = 1.066 min u 2 min hromatografija, 5-95 AB, MS ESI izrač. C29H43O3[M+H]+ 439, nađeno 439.
Primer 133. Sinteza jedinjenja 133.
[0487]
[0488] U rastvor 6-bromobenzo[d][1,3]dioksola (158 mg, 789 µmol) u THF (5 mL) dodat je terc-butillitijum (1.09 mL) na -68°C. Nakon mešanja na -68°C 1 h, rastvor B30 (60 mg, 158 µmol) u THF (5 mL) dodat je u kapima na -68°C. Reakcija je mešana na 25°C 2 časa. TLC je pokazala da je reakcija završena. Reakcija je ugašena sa zasić. NH4Cl (10 mL), ekstrahovano sa EtOAc (10 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom (10 mL). Organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirov proizvod, koji je prečišćen sa HPLC razdvajanjem (kolona: Boston Green ODS 150*305u, gradijent: 80-95% B (A= 0.05%HCl-ACN, B= acetonitril), stopa protoka: 25 mL/min) i liofilizovani da bi se dobilo 133 (14.9 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 1H), 3.58 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 2.29 - 2.17 (m, 1H), 1.74 - 1.58 (m, 3H), 1.55 - 1.39 (m, 3H), 1.36 - 1.00 (m, 17H), 0.98 - 0.84 (m, 1H), 0.78 - 0.61 (m, 4H), 0.47 (s, 3H). LCMS Rt = 1.033 min u 1.5 min hromatografija, 5-95 AB, MS ESI izrač. C28H40O4[M+H]+ 439, nađeno 439.
Primer 134. Sinteza jedinjenja 134.
[0489]
1
[0490] U rastvor 1-bromo-4-etilbenzena (146 mg, 789 µmol) u THF (5 mL) dodat je tercbutillitijum (1.09 mL) na -68°C. Nakon mešanja na -68°C1 h, rastvor B30 (60 mg, 158 µmol) u THF (5 mL) dodat je u kapima na -68°C. Reakcija je mešana na 25°C 2 časa. TLC je pokazala da je reakcija završena. Reakcija je ugašena sa zasić. NH4Cl (10 mL), ekstrahovano sa EtOAc (10 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom (10 mL). Organski sloj je osušena preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom do sirovog proizvoda, koji je prečišćen sa HPLC razdvajanjem (kolona: Boston Green ODS 150*30 5u, gradijent: 95-100% B (A= 0.05%HCl-ACN, B= acetonitril), stopa protoka: 25 mL/min) i liofilizovano da bi se dobilo 134 (23.3 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.63 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.67 (q, J =7.5 Hz, 2H), 2.32 - 2.20 (m, 1H), 1.76 - 1.60 (m, 3H), 1.52 - 1.31 (m, 7H), 1.27 - 1.10 (m, 11H), 1.08 - 0.88 (m, 5H), 0.76 - 0.60 (m, 4H), 0.48 (s, 3H). LCMS Rt = 1.115 min u 1.5 min hromatografija, 5-95 AB, MS ESI izrač. C29H44O2[M+H]+ 423, nađeno 423.
Primer 135. Sinteza jedinjenja 135.
[0491]
[0492] U rastvor 1-bromo-3,5-dimetilbenzena (146 mg, 789 µmol) u THF (5 mL) dodat je terc-butillitijum (1.09 mL) na -68°C. Nakon mešanja na -68°C 1 h, B30 (60 mg, 158 µmol) u THF (5 mL) dodat je u kapima na -68°C. Reakcija je mešana na 25°C 2 časa. Reakcija je ugašena sa zasić. NH4Cl (10 mL), ekstrahovano sa EtOAc (10 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom (10 mL). Organski sloj je osušen preko
1 1
Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio proizvod, koji je prečišćen sa prep-HPLC (kolona: Boston Green ODS 150*305u, gradijent: 95-100% uslovi: (0.05%HCl-ACN), stopa protoka: 25 mL/min) i liofilizovano da bi se dobilo 135 (27.6 mg) kao čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.61 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.33 (s, 6H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 1.75 - 1.60 (m, 3H), 1.55 - 0.80 (m, 21H), 0.77 - 0.61 (m, 4H), 0.48 (s, 3H). LCMS Rt = 1.113 min u 1.5 min hromatografija, 5-95 AB, ESI izrač. C29H43O2[M+H]+ 423, nađeno 423.
Primer 136. Sinteza jedinjenja 136.
[0493]
[0494] Mešanom rastvoru A10 (110 mg, 302 umol) u 3 Ml THF dodat je (4-(trifluorometoksi)fenil)magnezijum bromid (0.5 M, 6.02 mL, 3.01 mmol) u kapima na 25 oC. Nakon mešanja na 25<o>C 12 h, LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je sipana u ledeno hladnu vodu i ekstrahovana sa EtOAc (50 mLx2), isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mLx2), osušena (Na2SO4), filtriran, i uparavana in vacuo da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen razdvajanjem sa prep-HPLC (kolona: Boston Green ODS 150*30 5u, gradijent: 90-100% B (A= 0.05%HCl-ACN, B= acetonitril), stopa protoka: 25 mL/min) dodatno prečišćavanje da bi se dobilo (3,5-difluorofenil)((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-hidroksi-3,13-dimetilheksadekahidro-1H-ciklopenta[a]fenantren-17-il)metanon (67 mg, , 53%) kao čvrsta supstanca.
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.38 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.99 (t, J=8.6 Hz, 1H), 3.36 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.36-2.42 (m, 1H), 1.73-1.85 (m, 5H), 1.63 (d, J=13.6 Hz, 2H), 1.26-1.50 (m, 15H), 1.04-1.15 (m, 2H), 0.85-1.02 (m, 2H), 0.61 (s, 3H)
LCMS Rt = 3.219 min u 4.0 min hromatografija, 10-80 AB, čistoća 100%, MS ESI izrač. C26H35F2O2[M+H]+ 417.3, nađeno 399.0 [M-H2O]+ .
1 2
Primer 137. Sinteza jedinjenja 137.
[0495]
[0496] Mešanom rastvoru A30 (110 mg, 291 umol) u 3 ml THF dodat je (4-fluoro-3-metilfenil)magnezijumbromid (0.5 M, 5.8 mL, 2.9 mmol) u kapima na 25 oC. Nakon mešanja na 25 oC 12 h, LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je sipana u ledeno hladnu vodu i ekstrahovana sa EtOAc (50 mLx2), isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mLx2), osušena (Na2SO4), filtriran, i uparavana in vacuo da bi se dobio sirovi proizvod. Reakciona smeša je prečišćena sa HPLC razdvajanjem (kolona: Phenomenex Synergi C18 150*25*10um, gradijent: 80-100% B (A= 0.05%HCl-ACN, B=acetonitril), stopa protoka: 25 mL/min) dodatno prečišćavanje da bi se dobio (4-fluoro-3-metilfenil)((3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hidroksi-3,10,13-trimetilheksadekahidro-1H-ciklopenta[a]fenantren-17-il)metanon (52.1 mg, 40.2%) kao čvrsta supstanca.
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ = 7.76 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.71 (br. s., 1H), 7.04 (t, J=9.0 Hz, 1H), 3.44 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.36-2.43 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.92-2.05 (m, 2H), 1.81-1.88 (m, 1H), 1.67-1.78 (m, 3H), 1.32-1.51 (m, 10H), 1.26 (s, 3H), 1.23 (br. s., 2H), 1.09-1.18 (m, 2H), 0.98-1.08 (m, 2H), 0.91 (s, 3H), 0.58 (s, 3H)
LCMS Rt = 3.430 min u 4.0 min hromatografija, 10-80 AB, čistoća 95.9%, MS ESI izrač. C28H40FO2[M+H]+ 426.6, nađeno 409.0 [M-H2O]<+>.
Postupci analize
[0497] Jedinjenja koja su ovde data mogu biti procenjivana upotrebom različitih analiza; čiji primeri su opisani u daljem tekstu.
Inhibicija TBPS vezivanja steroidom
[0498] Opisane su analize vezivanja TBPS upotrebom kortikalnih membrana mozga pacova u prisustvu 5 µM GABA (Gee et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1987, 241, 346-353; Hawkinson
1
et al, Mol. Pharmacol.1994, 46, 977-985; Lewin, dodat je A.H et al., Mol. Pharmacol.1989, 35, 189-194).
[0499] Ukratko, korteksi su brzo uklonjeni posle dekapitacije Sprague-Dawley pacova (200-250 g) anesteziranih ugljen dioksidom. Korteksi su homogenizovani u 10 zapremina ledenohladne 0.32 M saharoze upotrebom staklenog/teflonskog homogenizatora i centrifugirani na 1500 x g u trajanju od 10 min na 4°C. Rezultujući supernatanti su centrifugirani na 10,000 x g u trajanju od 20 min na 4°C da bi se dobili P2 talozi. P2 talozi su resuspendovani u 200 mM NaCl/50 mM Na-K fosfatnom pH 7.4 puferu i centrifugirani na 10,000 x g u trajanju od 10 min na 4°C. Ovaj postupak ispiranja je ponovljen dva puta i talozi su resuspendovani u 10 zapremina pufera. Alikvote (100 µL) suspenzija membrane su inkubirane sa 3 nM [35S]-TBPS i 5 µL alikvote test leka rastvorene su u dimetil sulfoksidu (DMSO) (krajnja 0.5%) u prisustvu 5 µM GABA. Inkubacija je dovela do krajnje zapremine od 1.0 mL sa puferom. Nespecifično vezivanje je određeno u prisustvu 2 µM neobeleženog TBPS i bilo je u opsegu od 15 do 25 %. Posle 90 min inkubacije na sobnoj temp., analize su završene filtracijom kroz filtere od staklenih vlakana (Schleicher i Schuell br. 32) upotrebom uređaja za sakupljanje ćelija (Brandel) i isprane tri puta ledeno-hladnim puferom. Radioaktivnost vezana za filter je merena pomoću tečne scintilacione spektrometrije. Srednja vrednost aproksimacije nelinearne krive ukupnih podataka za svaki lek izvedena je za svaku koncentraciju upotrebom Prism (GraphPad). Podaci su aproksimirani prema modelu parcijalne umesto pune inhibicije ako je zbir kvadrata značajno niži pomoću F-testa. Slično, podaci su aproksimirani prema dvokomponentnom modelu umesto jednokomponentnom modelu inhibicije ako je zbir kvadrata značajno niži pomoću F-testa. Koncentracija test jedinjenja koja proizvodi 50% inhibicije (IC50) specifičnog vezivanja i maksimalan stepen inhibicije (Imax) određene su za pojedinačne eksperimente sa istim modelom korišćenim za ukupne podatke i zatim su izračunate srednje vrednosti ± SEM pojedinačnih eksperimenata. Pikrotoksin služi kao pozitivna kontrola za ove studije jer je pokazano da snažno inhibira vezivanje TBPS.
[0500] Različita jedinjenja su ili mogu biti ispitivana za određivanje njihovog potencijala kao modulatora [35S]-TBPS vezivanja u vitro. Ove analize su ili mogu biti izvedene u skladu sa gore razmatranim postupcima.
[0501] Za Tabelu 1, "A" označava IC50< 20 nM, "B" označava IC50od 20 nM do 50 nM, "C" označava IC50>50 nM do 100 nM, i "D" označava IC50> 100 nM.
Tabela 1
1 4
„Patch clamp“ elektrofiziologija rekombinantnih α1β2γ2 i α4β3δ GABAAreceptora
[0502] Ćelijska elektrofiziologija je korišćena za merenje farmakoloških osobina naših modulatora GABAAreceptora u heterolognim ćelijskim sistemima. Svako jedinjenje je testirano u odnosu na njegovu sposobnost da utiče na GABA posredovane struje na submaksimalnoj dozi agonista (GABA EC20= 2µM). LTK ćelije su stabilno transficirane sa α1β2γ2 subjedinicama GABA receptora i CHO ćelije su prolazno transficirane sa α4β3δ subjedinicama preko postupka lipofektamina. Ćelije su pasažirane na konfluenci od oko 50-80% i zatim zasejane na 35mm sterilne posude za kulturu koje sadrže 2 ml kompletnog medijuma kulture bez antibiotika ili antimikotika. Konfluentni klasteri ćelija su električno spojeni (Pritchett et al., Science, 1988, 242, 1306-1308.). Kako odgovori u udaljenim ćelijama nisu adekvatno određeni metodom fiksacije voltažom i zbog neodređenosti o stepenu kuplovanja (Verdoorn et al., Neuron 1990, 4, 919-928.), ćelije su kultivisane na gustini koja omogućava beleženje pojedinačnih ćelija (bez vidljivih veza sa drugim ćelijama).
[0503] Struje celih ćelija su merene sa HEKA EPC-10 amplifikatorima upotrebom PatchMaster softvera ili upotrebom QPatch platforme visokog prolaza (Sophion). Rastvor za kupanje za sve eksperimente sadržao je (u mM): NaCl 137 mM, KCl 4 mM, CaCl21.8 mM, MgCl21 mM, HEPES 10 mM, D-glukozu 10 mM, pH (NaOH) 7.4. U nekim slučajevima 0.005% kremofor je takođe dodat. Intracelularni (pipeta) rastvor sadržao je: KCl 130 mM, MgCl21 mM, Mg-ATP 5mM, HEPES 10 mM, EGTA 5mM, pH 7.2. U toku eksperimenata, ćelije i rastvori su održavani na sobnoj temperaturi (19°C - 30°C). Za ručna „patch clamp“ merenja, posude za ćelijsku kulturu su postavljene na držaču posude mikroskopa i kontinuirano perfuzirane (1 ml/min) sa rastvorom za kupanje. Posle formiranja Gigaohm pečata između „patch“ elektroda i ćelije (opseg otpora pipete: 2.5 MΩ - 6.0 MΩ; opseg otpora pečata: >1 GΩ) ćelijska membrana kroz vrh pipete je probušena da bi se osigurao električni pristup unutrašnjosti ćelije („patch“ konfiguracija cele ćelije). Za eksperimente koji koriste Qpatch sistem, ćelije su prebačene kao suspenzija u QPatch sistem u rastvor za kupanje i izvedena su automatska beleženja cele ćelije.
[0504] Fiksacije voltaže izvedene su u ćelijama na potencijalu održavanja od -80 mV. Za analizu test artikala, GABA receptori su stimulirani pomoću 2 µM GABA posle sekvencijalne pre-inkubacije rastućih koncentracija test artikla. Trajanje pre-inkubacije bilo je 30 s i trajanje GABA stimulusa bilo je 2s. Test artikli su rastvoreni u DMSO da bi se formirali stok rastvori (10mM). Test artikli su razblaženi do 0.01, 0.1, 1 i 10 µM u rastvoru za kupanje. Sve koncentracije test artikala su testirane na svakoj ćeliji. Potencijacija relativnog procenta je
1
definisana kao pik amplitude kao odgovor na GABA EC20u prisustvu test artikla podeljen sa pikom amplituda kao odgovor samo na GABA EC20, pomnoženo sa 100.
Tabela 2. Elektrofiziološka procena primera jedinjenja na GABAA-R.
Za Tabelu 2. % Efikasnosti GABAA receptora α1β2γ2 i α4β3δ: "A" 10-100, "B" >100-500, "C" >500; D označava da rezultat nije dostupan ili da nije određen.
1

Claims (14)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje Formule (II):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; naznačeno time da: Prsten A je supstituisan ili nesupstituisan aril ili heteroaril; R1 je vodonik, ili supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-6alkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-6alkinil, ili supstituisani ili nesupstituisani C3-6karbociklil; svaki od R2a i R2b je nezavisno izabran od sledećih: vodonik, halogen, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-6alkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-6alkinil, supstituisani ili nesupstituisani C3-6karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, -N(RA)(RB), ili -ORA2 , gde svaki od RA i RB je nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-6alkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-6alkinil, supstituisani ili nesupstituisani C3-6karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril, ili supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, ili RA i RB , zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju prsten (npr., heteroaril, heterociklil), ili R2a i R2b, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju prsten; RA2 je vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-6alkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-6alkinil, supstituisani ili nesupstituisani C3-6karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril, ili supstituisani ili nesupstituisani heteroaril; R3a je vodonik, -N(RA)(RB), ili -ORA3, gde RA3 je vodonik, supstituisani ili nesupstituisani C1- 6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-6alkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-6alkinil, ili supstituisani ili nesupstituisani C3-6karbociklil supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, i R3b je vodonik ili -N(RA)C(O)RA3; ili R3a i R3b su spojeni da formiraju okso (=O) grupu; svaki od R4a i R4b je nezavisno izabran od vodonika ili halogena; R5 je vodonik, nesupstituisani C1-6alkil, ili - CH2ORA5, gde RA5 je vodonik, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-6alkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-6alkinil, ili supstituisani ili nesupstituisani C3-6karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril; R6 je odsutan ili vodonik; i predstavlja prostu ili dvogubu vezu, gde kada jedan od je dvoguba veza, druga je prosta veza; i kada jedna od je dvoguba veza, R6 je odsutan.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time da Jedinjenje je Formule (I):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; gde: Prsten A je supstituisani ili nesupstituisani aril ili heteroaril; R1 je vodonik, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-6alkenil, supstituisani ili nesupstituisani C3-6karbociklil; R2 je vodonik, halogen, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-6alkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-6alkinil, supstituisani ili nesupstituisani C3-6karbociklil, -N(RA)(RB), ili -ORA2 , gde svaki od RA i RB je nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-6alkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-6alkinil, supstituisani ili nesupstituisani C3-6karbociklil, ili supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, ili RA i RB , zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju prsten (npr., heteroaril, heterociklil); RA2 je vodonik supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-6alkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-6alkinil, ili supstituisani ili nesupstituisani C3-6karbociklil; 1 1 R3a je vodonik, -N(RA)(RB), ili -ORA3, gde RA3 je vodonik, supstituisani ili nesupstituisani C1- 6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-6alkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-6alkinil, supstituisani ili nesupstituisani C3-6karbociklil, i R3b je vodonik ili -N(RA)C(O)RA3; ili R3a i R3b su spojeni da formiraju okso (=O) grupu; R4 je vodonik ili halogen; R5 je vodonik, nesupstituisani C1-6alkil, ili -CH2ORA5, gde RA5 je vodonik, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-6alkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-6alkinil, ili supstituisani ili nesupstituisani C3-6karbociklil; R6 je odsutan ili vodonik; i predstavlja jednogubu ili dvogubu vezu, gde Kada je jedan od dvoguba veza, druga je jednoguba veza; i Kada je jedan od dvoguba veza, R6 je odsutan.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, naznačeno time da jedinjenje formule (I) je; i) Jedinjenje Formule (I-a):
    gde: n je 0, 1, 2, 3, 4, 5, ili 6; i svaki Ra je nezavisno halogen, cijano, C1-6alkil, -N(RA)(RB), -N(RA)C(O)RAA ,-N(RA)C(O)ORAA , -SRAA ili -ORAA , gde RAA je vodonik, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-6alkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-6alkinil, supstituisani ili nesupstituisani C3-6karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril, ili supstituisani ili nesupstituisani heteroaril; ili dve Ra grupe, zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju prsten; ii) Jedinjenje Formule (I-b): 1 2
    iii) Jedinjenje Formule (I-b-i) ili (I-b-ii):
    iv) Jedinjenje Formule (I-c):
    v) Jedinjenje Formule (I-c-i) ili (I-c-ii): 1
    vi) je jedinjenje formule (I-d):
    vii) Jedinjenje Formule (I-d-i) ili (I-d-ii): 1 4
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, naznačeno time da A je 5-10-člani prsten, na primer fenil, naftil, furan, tiofen, tiazol, pirol, imidazol, pirazol, triazol, ili fuzionisani biciklični prsten, na primer benzofuran, benzoimidazol, indol, benzotiazol, ili benzotiofen, i gde je A izborno povezan preko atoma ugljenika.
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, naznačeno time da R<1>je vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, na primer -CH3.
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 3, naznačeno time da n je 0, 1, ili 2, i svaki R<a>je nezavisno halogen, C1-6alkil (npr. -CH AA 3), ili -ORAA , gde R je vodonik, ili supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil.
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time da Jedinjenje je: 1
    �
    �
    �
    �
    �
    11
    ��
    �
    ��
    �
    �
    �
    �
    ili 1
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  8. 8. Farmaceutska kompozicija koja sadrži Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
  9. 9. Jedinjenje Formule (II), njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija Jedinjenja Formule (II), za upotrebu u postupku za lečenje poremećaja povezanih sa GABA funkcijom kod subjekta kome je to potrebno:
    gde: Prsten A je supstituisani ili nesupstituisani aril ili heteroaril; R1 je vodonik, ili supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-6alkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-6alkinil, ili supstituisani ili nesupstituisani C3-6karbociklil; 2 svaki od R2a i R2b je nezavisno izabran od sledećih: vodonik, halogen, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-6alkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-6alkinil, supstituisani ili nesupstituisani C3-6karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, -N(RA)(RB), ili -ORA2 , gde svaki od RA i RB je nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-6alkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-6alkinil, supstituisani ili nesupstituisani C3-6karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril, ili supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, ili RA i RB , zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju prsten (npr., heteroaril, heterociklil), ili R2a i R2b, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju prsten; RA2 je vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-6alkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-6alkinil, supstituisani ili nesupstituisani C3-6karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril, ili supstituisani ili nesupstituisani heteroaril; R3a je vodonik, -N(RA)(RB), ili -ORA3, gde RA3 je vodonik, supstituisani ili nesupstituisani C1- 6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-6alkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-6alkinil, ili supstituisani ili nesupstituisani C3-6karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, i R3b je vodonik ili -N(RA)C(O)RA3; ili R3a i R3b su spojeni da formiraju okso (=O) grupu; svaki od R4a i R4b je nezavisno izabran od vodonika ili halogena; R5 je vodonik, nesupstituisani C1-6alkil, ili - CH2ORA5, gde RA5 je vodonik, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-6alkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-6alkinil, ili supstituisani ili nesupstituisani C3-6karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril; R6 je odsutan ili vodonik; i predstavlja jednogubu ili dvogubu vezu, gde Kada je jedan od dvoguba veza, druga je jednoguba veza; i Kada je jedna od dvoguba veza, R6 je odsutan.
  10. 10. Jedinjenje Formule (II) kao što je definisano u patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku lečenja poremećaja povezanog sa CNS kod subjekta kome je to potrebno. 2 1
  11. 11. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 10, naznačeno time da je poremećaj povezan sa CNS-om poremećaj sna, poremećaj raspoloženja, poremećaj iz spektra šizofrenije, konvulzivni poremećaj, poremećaj pamćenja i/ili kognitivni poremećaj, poremećaj kretanja, poremećaj ličnosti, poremećaj iz spektra autizma, bol, traumatska povreda mozga, vaskularna bolest, poremećaj zloupotrebe supstance i/ili apstinencijalni sindrom, tinitus, tremor npr., esencijalni tremor, ili depresija npr., depresija nakon porođaja.
  12. 12. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 10, naznačeno time da je Jedinjenje primenjeno oralno, parenteralno, intravenski, ili intramuskularno.
  13. 13. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 10, naznačeno time da subjekat je subjekat sa Rett-ovim sindromom, sindromom fragilnog X, ili Angelman-ovim sindromom.
  14. 14. Komplet koji sadrži kompoziciju u čvrstom stanju koja sadrži Jedinjenje Formule (II):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; gde: Prsten A je supstituisani ili nesupstituisani aril ili heteroaril; R1 je vodonik, ili supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-6alkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-6alkinil, ili supstituisani ili nesupstituisani C3-6karbociklil; svaki od R2a i R2b je nezavisno izabran od sledećih: vodonik, halogen, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-6alkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-6 alkinil, supstituisani ili nesupstituisani C3-6karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, -N(RA)(RB), ili -ORA2 , 2 2 gde svaki od RA i RB je nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-6alkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-6alkinil, supstituisani ili nesupstituisani C3-6karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril, ili supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, ili RA i RB , zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju prsten (npr., heteroaril, heterociklil), ili R2a i R2b, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju prsten; RA2 je vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-6alkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-6alkinil, supstituisani ili nesupstituisani C3-6karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril, ili supstituisani ili nesupstituisani heteroaril; R3a je vodonik, -N(RA)(RB), ili -ORA3, gde RA3 je vodonik, supstituisani ili nesupstituisani C1- 6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-6alkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-6alkinil, ili supstituisani ili nesupstituisani C3-6karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, i R3b je vodonik ili -N(RA)C(O)RA3; ili R3a i R3b su spojeni da formiraju okso (=O) grupu; svaki od R4a i R4b je nezavisno izabran od vodonik ili halogen; R5 je vodonik, nesupstituisani C A5 1-6alkil, ili - CH 5 2ORA , gde R je vodonik, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-6alkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-6alkinil, ili supstituisani ili nesupstituisani C3-6karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril; R6 je odsutan ili vodonik; i predstavlja jednogubu ili dvogubu vezu, gde kada je jedna od dvoguba veza, druga je jednoguba veza; i kada je jedan od dvoguba veza, R6 je odsutan. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 2
RS20200610A 2014-11-27 2015-11-27 Kompozicije i postupci za lečenje poremećaja cns-a RS60343B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2014092369 2014-11-27
PCT/CN2015/095765 WO2016082789A1 (en) 2014-11-27 2015-11-27 Compositions and methods for treating cns disorders
EP15862506.1A EP3224269B1 (en) 2014-11-27 2015-11-27 Compositions and methods for treating cns disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60343B1 true RS60343B1 (sr) 2020-07-31

Family

ID=56073637

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200610A RS60343B1 (sr) 2014-11-27 2015-11-27 Kompozicije i postupci za lečenje poremećaja cns-a

Country Status (16)

Country Link
US (4) US10774108B2 (sr)
EP (2) EP3719029A1 (sr)
JP (3) JP6893173B2 (sr)
CY (1) CY1123200T1 (sr)
DK (1) DK3224269T3 (sr)
ES (1) ES2793237T3 (sr)
HR (1) HRP20200840T1 (sr)
HU (1) HUE049014T2 (sr)
LT (1) LT3224269T (sr)
ME (1) ME03749B (sr)
PL (1) PL3224269T3 (sr)
PT (1) PT3224269T (sr)
RS (1) RS60343B1 (sr)
SI (1) SI3224269T1 (sr)
SM (1) SMT202000276T1 (sr)
WO (1) WO2016082789A1 (sr)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3572417B1 (en) 2011-10-14 2025-12-17 Sage Therapeutics, LLC 3,3 disubstituted 19-nor pregnane compounds, compositions, and uses thereof
CA2882708A1 (en) 2012-08-21 2014-02-27 Sage Therapeutics, Inc. Methods of treating epilepsy or status epilepticus
KR102396328B1 (ko) 2013-04-17 2022-05-10 세이지 테라퓨틱스, 인크. 19-노르 c3,3-이치환된 c21-n-피라졸릴 스테로이드 및 그의 사용 방법
US9725481B2 (en) 2013-04-17 2017-08-08 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor C3, 3-disubstituted C21-C-bound heteroaryl steroids and methods of use thereof
EP2986624B1 (en) 2013-04-17 2020-03-25 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor neuroactive steroids for methods of treatment
US20160068563A1 (en) 2013-04-17 2016-03-10 Boyd L. Harrison 19-nor neuroactive steroids and methods of use thereof
SI3021852T1 (sl) 2013-07-19 2021-07-30 Sage Therapeutics, Inc. Nevroaktivni steroidi, sestavki in uporabe le-teh
AU2014308621C1 (en) 2013-08-23 2022-01-06 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
US10246482B2 (en) 2014-06-18 2019-04-02 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
JOP20200195A1 (ar) 2014-09-08 2017-06-16 Sage Therapeutics Inc سترويدات وتركيبات نشطة عصبياً، واستخداماتها
CN117024501A (zh) 2014-10-16 2023-11-10 萨奇治疗股份有限公司 靶向cns障碍的组合物和方法
ME03809B (me) 2014-10-16 2021-04-20 Sage Therapeutics Inc KOMPOZICIJE I POSTUPCI ZA LEČENJE POREMEĆAJA CNS-a
WO2016082789A1 (en) 2014-11-27 2016-06-02 Sage Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cns disorders
RS61530B1 (sr) 2015-01-26 2021-04-29 Sage Therapeutics Inc Kompozicije i postupci za lečenje poremećaja cns
EP4155314A1 (en) 2015-02-20 2023-03-29 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
MA43284A (fr) * 2015-11-20 2018-09-26 Sage Therapeutics Inc Composés et leurs méthodes d'utilisation
WO2017148902A1 (de) * 2016-03-03 2017-09-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neue 2-substituierte indazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
MA45599A (fr) * 2016-07-11 2019-05-15 Sage Therapeutics Inc Stéroïdes neuroactifs substitués en c17, c20 et c21 et leurs procédés d'utilisation
WO2018013615A1 (en) 2016-07-11 2018-01-18 Sage Therapeutics, Inc. C7, c12, and c16 substituted neuroactive steroids and their methods of use
EP3504189A1 (en) 2016-08-23 2019-07-03 Sage Therapeutics, Inc. A crystalline 19-nor c3, 3-disubstituted c21-n-pyrazolyl steroid
MA51046A (fr) 2017-12-08 2021-03-17 Sage Therapeutics Inc Dérivés de 21-[4-cyano-pyrazol-1-yl]-19-nor-pregan-3. alpha-ol-20-one deutérés pour le traitement de troubles du snc
MX2020006599A (es) * 2017-12-22 2020-11-06 Sage Therapeutics Inc Composiciones y metodos para el tratamiento de trastornos en el sistema nervioso central.
EP3852764A4 (en) * 2018-09-19 2022-06-15 ModernaTX, Inc. STEROL ANALOGUES AND USES THEREOF
CN109369762B (zh) * 2018-10-31 2021-06-18 湖南玉新药业有限公司 17-甲酸甾族化合物的制备方法
CN109503694A (zh) * 2018-11-21 2019-03-22 苏州闻天医药科技有限公司 一种新型gabaa受体调节剂及其用途
SG11202112391UA (en) 2019-05-31 2021-12-30 Sage Therapeutics Inc Neuroactive steroids and compositions thereof
US10857163B1 (en) 2019-09-30 2020-12-08 Athenen Therapeutics, Inc. Compositions that preferentially potentiate subtypes of GABAA receptors and methods of use thereof
EP4125921A1 (en) 2020-03-25 2023-02-08 Sage Therapeutics, Inc. Use of agents for treatment of respiratory conditions
US12208103B1 (en) 2021-05-07 2025-01-28 Lipocine Inc. Compositions and methods for treating CNS disorders
US11337987B1 (en) 2021-05-07 2022-05-24 Lipocine Inc. Compositions and methods for treating central nervous system disorders

Family Cites Families (151)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2856415A (en) 1957-11-13 1958-10-14 Searle & Co 3,19-dihydroxy-5-androstene derivatives
FR1380417A (fr) 1962-05-15 1964-12-04 Roussel Uclaf Nouveaux androstanyl-pyrazoles et procédé de préparation
US3206459A (en) 1962-10-19 1965-09-14 Syntex Corp 10alpha-pregnan-19-ol derivatives
US3169134A (en) 1963-03-21 1965-02-09 Searle & Co 2, 3-oxygenated-17alpha-methyl-5alpha-androstan-17beta-ols
BE754111A (fr) 1969-07-29 1971-01-29 Upjohn Co Nouveaux 7alpha- et 7beta-methyl-3alpha,5alpha- cycloandrostanes et composes analogues 19-nor et leur procede de preparation
GB1380246A (en) 1970-12-17 1975-01-08 Glaxo Lab Ltd 3alpha-hydroxy-androstanes and esters thereof
US3953429A (en) * 1970-12-17 1976-04-27 Glaxo Laboratories Limited Anaesthetic steroids of the androstance and pregnane series
GB1434919A (en) 1972-06-15 1976-05-12 Glaxo Lab Ltd 3alpha-hydroxy androstanes
US3943124A (en) 1970-12-17 1976-03-09 Gordon Hanley Phillipps Chemical compounds
US3983111A (en) 1972-05-05 1976-09-28 Glaxo Laboratories Limited Steroidal anaesthetics of the pregnane and 19-norpregnane series
GB1430942A (en) 1972-05-05 1976-04-07 Glaxo Lab Ltd 21-substituted 3alpha-hydroxy pregnanes
GB1436324A (en) * 1972-05-12 1976-05-19 Glaxo Lab Ltd Anaesthetic 3alpha-hydroxy pregnanes
ES432106A1 (es) 1973-11-30 1976-11-01 Schering Ag Procedimiento para la preparacion de d-homo-20-cetopregna- nos.
US4071625A (en) 1974-05-13 1978-01-31 Richardson-Merrell Inc. 19-Oxygenated-5α-androstanes for the enhancement of libido
DE2438020A1 (de) 1974-08-05 1976-02-26 Schering Ag 18-methyl-19-nor-20-keto-pregnane und verfahren zu ihrer herstellung
IL48628A0 (en) 1974-12-23 1976-02-29 Schering Ag D-homo-20-keto-pregnanes and process for their manufactur
DE2526373C2 (de) 1975-06-11 1983-11-10 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Verfahren zur Herstellung von &Delta;&uarr;9&uarr;&uarr;(&uarr;&uarr;1&uarr;&uarr;1&uarr;&uarr;)&uarr;-5&alpha;-20-Ketosteroiden
US4192871A (en) 1976-01-06 1980-03-11 Glaxo Laboratories Limited Chemical compounds
GB1570394A (en) 1976-01-06 1980-07-02 Glaxo Lab Ltd 11-acyloxy-3-hydroxy steroids
GB1581234A (en) * 1976-04-05 1980-12-10 Glaxo Operations Ltd 11a - amino - 3a - hydroxysteroids
DE2632677A1 (de) 1976-07-16 1978-01-26 Schering Ag Verfahren zur herstellung von androstan-17-on-derivaten und deren verwendung
GB1581235A (en) 1977-04-04 1980-12-10 Glaxo Operations Ltd 11a-amino-3a-hydroxy-steroids
US4389345A (en) 1981-10-09 1983-06-21 G.D. Searle & Co. 3-Oxoestra-17-acetonitrile and unsaturated analogs
US4495102A (en) 1982-09-03 1985-01-22 G. D. Searle & Co. Aminoalkyl steroids
US5232917A (en) 1987-08-25 1993-08-03 University Of Southern California Methods, compositions, and compounds for allosteric modulation of the GABA receptor by members of the androstane and pregnane series
US5120723A (en) 1987-08-25 1992-06-09 University Of Southern California Method, compositions, and compounds for modulating brain excitability
US5319115A (en) 1987-08-25 1994-06-07 Cocensys Inc. Method for making 3α-hydroxy, 3β-substituted-pregnanes
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
EP0603312A4 (en) 1991-09-13 1995-06-07 Cocensys Inc NEW GABA A RECEPTOR WITH STEROID BINDING POINTS.
DE4232681C2 (de) 1992-09-29 1994-11-24 Sigma Tau Ind Farmaceuti 17-Phenyl- und 17-Furyl-14beta,5alpha-androstan- und androsten- Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung
DE69435286D1 (de) 1993-05-24 2010-05-20 Purdue Pharma Ltd Verfahren und zusammensetzungen zum hervorrufen von schlaf
CZ300694A3 (en) 1993-12-02 1996-05-15 Akzo Nobel Nv Substituted 2beta-morpholinandrostane derivatives, process of their preparation, their use for preparing pharmaceutical preparations and pharmaceutical compositions containing thereof
EP0656365B1 (en) 1993-12-02 1997-04-09 Akzo Nobel N.V. Substituted 2beta-morpholinoandrostane derivatives
ES2296594T3 (es) 1994-02-14 2008-05-01 Euro-Celtique S.A. Androstanos y pregnanos para la modulacion alosterica del receptor de gaba.
US5939545A (en) 1994-02-14 1999-08-17 Cocensys, Inc. Method, compositions, and compounds for allosteric modulation of the gaba receptor by members of the androstane and pregnane series
AU3125695A (en) 1994-07-21 1996-02-22 Pharmacia & Upjohn Company Neurologically active aminosteroids
NZ298567A (en) 1994-11-23 2000-01-28 Cocensys Inc Androstane and pregnane derivatives, pharmaceutical compositions and methods of treatment
ATE284895T1 (de) 1995-06-06 2005-01-15 Euro Celtique Sa Neuroaktive steroide der androstan- und pregnanreihe
WO1998005337A1 (en) * 1996-08-01 1998-02-12 Cocensys, Inc. Use of gaba and nmda receptor ligands for the treatment of migraine headache
US5994334A (en) 1997-02-05 1999-11-30 University Of Maryland Androgen synthesis inhibitors
US5935545A (en) 1997-07-11 1999-08-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for producing an aqueous solution comprising ferric chloride
AU756001B2 (en) 1998-03-11 2003-01-02 Umecrine Mood Ab Epiallopregnanolone in the treatment of CNS disorders
UA73736C2 (en) 1999-04-29 2005-09-15 Euro Celtic S A Method for alleviating or preventing insomnia and inducing anesthesia
US7018406B2 (en) 1999-11-17 2006-03-28 Corevalve Sa Prosthetic valve for transluminal delivery
DE60111304T2 (de) 2000-02-18 2005-11-10 Taiho Pharmaceutical Co. Ltd. Verfahren zur herstellung von steroid-derivaten
US6855836B2 (en) 2000-10-26 2005-02-15 Jenapharm Gmbh & Co. Kg 17-Methylene steroids, process for their production and pharmaceutical compositions that contain these compounds
ES2287184T3 (es) 2000-11-03 2007-12-16 Washington University Estructuras aromaticas modificadas con sustituyentes hidroxi-, que tienen actividad citoprotectora.
GR1003861B (el) 2000-12-29 2002-04-11 Νεα νευροστεροειδη που αλληλεπιδρουν με τον υποδοχεα gabaa.
PL378577A1 (pl) 2003-03-24 2006-05-02 Sterix Limited Pochodne estrogenu jako inhibitory sulfatazy steroidowej
WO2005000869A1 (en) 2003-05-29 2005-01-06 Washington University Neuroactive 13,24-cyclo-18,21-dinorcholanes and structurally-related pentacyclic steroids
WO2005051972A1 (en) 2003-11-24 2005-06-09 Merck & Co., Inc. Estrogen receptor modulators
WO2005105822A2 (en) 2004-04-23 2005-11-10 Euro-Celtique S.A. 3-alpha-hydroxy 21-n- heteroaryl-pregnane derivatives for modulation of brain excitability and a process for the production thereof
US8604011B2 (en) 2004-09-27 2013-12-10 The Regents Of The University Of California Therapy for treatment of chronic degenerative brain diseases and nervous system injury
EP2471536A1 (en) 2004-09-29 2012-07-04 Harbor BioSciences, Inc. Steroid analogs and characterization and treatment methods
ATE538797T1 (de) 2005-06-09 2012-01-15 Euro Celtique Sa Pharmazeutische zusammensetzungen mit neuroaktivem steroid und verwendungen davon
DK2792681T3 (en) 2006-11-21 2017-01-23 Umecrine Ab Use of Pregnancy and Androstan Steroids in the Preparation of a Pharmaceutical Composition for the Treatment of CNS Disorders.
US20090203658A1 (en) 2007-01-08 2009-08-13 Duke University Neuroactive steroid compositions and methods of use therefor
DE102007027636A1 (de) 2007-06-12 2008-12-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17ß-Cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-en-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel
CA2698172C (en) 2007-06-15 2014-02-18 Cook, Kevin M. Androstane and pregnane steroids with potent allosteric gaba receptor chloride ionophore modulating properties
GB0711948D0 (en) 2007-06-20 2007-08-01 Bionature E A Ltd Neurosteriod compounds
CN101412742B (zh) 2007-10-19 2013-07-31 天津金耀集团有限公司 一种抑制血管新生的硝酸酯药物
US20090264443A1 (en) 2008-04-18 2009-10-22 David Helton Treatment of organophosphate exposure with tetrahydroindolone arylpiperazine compounds
CN101624414B (zh) 2008-07-07 2013-02-13 天津金耀集团有限公司 一种抑制血管新生的硝酸酯药物
CZ2008434A3 (cs) 2008-07-10 2009-12-09 Ústav organické chemie a biochemie Akademie ved CR, v. v. i. Pregnanové anionické slouceniny, zpusob jejich výroby a jejich použití
WO2010054158A2 (en) 2008-11-07 2010-05-14 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Steroid modulators of glucocorticoid receptor
US20110152840A1 (en) 2009-12-23 2011-06-23 Drugtech Corporation Methods for reducing the occurrence of preterm delivery and other pregnancy-related conditions
US20130303500A1 (en) 2010-07-30 2013-11-14 Medexis S.A. Compounds and methods for treating neoplasia
CN103347525A (zh) 2010-12-15 2013-10-09 哈博生物科学公司 制备3α-氧取代的甾族化合物的方法及化合物
CZ201181A3 (cs) 2011-02-15 2012-09-12 Ústav organické chemie a biochemie Akademie ved CR, v.v.i. Deriváty pregnanolonu substituované v poloze 3alfa kationickou skupinou, zpusob jejich výroby, jejich použití a prostredek je obsahující
US9457033B2 (en) 2011-02-15 2016-10-04 Socpra Sciences Et Genie, S.E.C. Steroid alkaloids and uses thereof as antimicrobial agents against electron transport-deficient microbes and as potentiators for antimicrobial agents against pathogenic bacteria
US9388210B2 (en) 2011-02-25 2016-07-12 Washington University Neuroactive 17(20)-Z-vinylcyano-substituted steroids, prodrugs thereof, and methods of treatment using same
US9851309B2 (en) 2011-03-23 2017-12-26 Satoshi Watabe Ultra-high-sensitive assay of protein and nucleic acid and kit, and novel enzyme substrate
JP2014521662A (ja) 2011-07-29 2014-08-28 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア ＧＡＢＡＡ受容体のモジュレーターとしての新規な１７β−ヘテロアリール置換ステロイド
CA2848212C (en) 2011-09-08 2022-03-29 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
EP3572417B1 (en) 2011-10-14 2025-12-17 Sage Therapeutics, LLC 3,3 disubstituted 19-nor pregnane compounds, compositions, and uses thereof
EP2806877B2 (en) 2012-01-23 2025-01-29 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroid formulations comprising a complex of allopregnanolone and sulfobutyl ether beta-cyclodextrin
US20150175651A1 (en) 2012-06-15 2015-06-25 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
NZ734451A (en) 2012-06-19 2018-12-21 Intercept Pharmaceuticals Inc Preparation, uses and solid forms of obeticholic acid
US20140050789A1 (en) 2012-08-13 2014-02-20 The Regents Of The University Of California Mitigation of epileptic seizures by combination therapy using benzodiazepines and neurosteroids
CA2882708A1 (en) 2012-08-21 2014-02-27 Sage Therapeutics, Inc. Methods of treating epilepsy or status epilepticus
WO2014058736A1 (en) 2012-10-08 2014-04-17 Washington University Neuroactive 19-alkoxy-17(20)-z-vinylcyano-substituted steroids, prodrugs thereof, and methods of treatment using same
ES3056529T3 (en) 2012-11-09 2026-02-23 Drawbridge Pharmaceuticals Pty Ltd Neuroactive steroids and their use to facilitate neuroprotection
AU2013352141B2 (en) 2012-11-30 2018-04-05 The Regents Of The University Of California Anticonvulsant activity of steroids
HUE039057T2 (hu) 2012-12-18 2018-12-28 Univ Washington Kezelési eljárásokban alkalmazható neuroaktív 19-alkoxi-17-szubsztituált szteroidok
US8939545B2 (en) 2012-12-20 2015-01-27 Eastman Kodak Company Inkjet printing with managed airflow for condensation control
WO2014108808A2 (en) 2013-01-09 2014-07-17 Henry James Lorne Pharmaceutical formulations for the treatment and prevention of trauma-induced neuropathology and neurodegeneration
CA2831054C (en) 2013-01-09 2016-08-30 Sapna Life Sciences Corp. Formulations, and methods for their use in treatment of neuropathology and neurodegeneration as a result of traumatic injury
GB201302368D0 (en) 2013-02-11 2013-03-27 Univ Bath Compound
US9512170B2 (en) 2013-03-01 2016-12-06 Washington University Neuroactive 13, 17-substituted steroids as modulators for GABA type-A receptors
US9562026B2 (en) 2013-03-14 2017-02-07 Washington University Neuroactive substituted cyclopent[a]anthracenes as modulators for GABA type-A receptors
US9725481B2 (en) 2013-04-17 2017-08-08 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor C3, 3-disubstituted C21-C-bound heteroaryl steroids and methods of use thereof
KR102396328B1 (ko) 2013-04-17 2022-05-10 세이지 테라퓨틱스, 인크. 19-노르 c3,3-이치환된 c21-n-피라졸릴 스테로이드 및 그의 사용 방법
US20160068563A1 (en) 2013-04-17 2016-03-10 Boyd L. Harrison 19-nor neuroactive steroids and methods of use thereof
EP2986624B1 (en) 2013-04-17 2020-03-25 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor neuroactive steroids for methods of treatment
SI3021852T1 (sl) 2013-07-19 2021-07-30 Sage Therapeutics, Inc. Nevroaktivni steroidi, sestavki in uporabe le-teh
AU2014308621C1 (en) 2013-08-23 2022-01-06 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
ES2805598T3 (es) 2014-05-29 2021-02-12 Sage Therapeutics Inc Esteroides neuroactivos, composiciones y usos de los mismos
US10246482B2 (en) 2014-06-18 2019-04-02 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
WO2016036724A1 (en) 2014-09-02 2016-03-10 The Texas A&M University System Method of treating organophosphate intoxication
JOP20200195A1 (ar) 2014-09-08 2017-06-16 Sage Therapeutics Inc سترويدات وتركيبات نشطة عصبياً، واستخداماتها
CN117024501A (zh) 2014-10-16 2023-11-10 萨奇治疗股份有限公司 靶向cns障碍的组合物和方法
ME03809B (me) 2014-10-16 2021-04-20 Sage Therapeutics Inc KOMPOZICIJE I POSTUPCI ZA LEČENJE POREMEĆAJA CNS-a
WO2016082789A1 (en) 2014-11-27 2016-06-02 Sage Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cns disorders
RS61530B1 (sr) 2015-01-26 2021-04-29 Sage Therapeutics Inc Kompozicije i postupci za lečenje poremećaja cns
CN105985396A (zh) 2015-02-16 2016-10-05 苏州泽璟生物制药有限公司 氘代鹅去氧胆酸衍生物以及包含该化合物的药物组合物
EP4155314A1 (en) 2015-02-20 2023-03-29 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
EP3280420B1 (en) 2015-04-10 2024-03-27 Sage Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cns disorders
AR105044A1 (es) 2015-06-18 2017-08-30 Sage Therapeutics Inc Soluciones de esteroides neuroactivos y sus métodos de uso, recipiente
UY36741A (es) 2015-06-21 2016-12-30 Prevacus Inc Compuesto de esteroide c-20, sus composiciones y usos para tratar la lesión cerebral traumática (tbi), que incluye las conmociones cerebrales
CA2998134A1 (en) 2015-09-08 2017-03-16 Viewpoint Therapeutics, Inc. Compounds and formulations for treating ophthalmic diseases
AU2016338672A1 (en) 2015-10-16 2018-04-12 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Injectable neurosteroid formulations containing nanoparticles
MA43284A (fr) 2015-11-20 2018-09-26 Sage Therapeutics Inc Composés et leurs méthodes d'utilisation
KR20240157128A (ko) 2016-03-08 2024-10-31 세이지 테라퓨틱스, 인크. 신경활성 스테로이드, 조성물, 및 그의 용도
US10226550B2 (en) 2016-03-11 2019-03-12 Brigham Young University Cationic steroidal antimicrobial compositions for the treatment of dermal tissue
MA45599A (fr) 2016-07-11 2019-05-15 Sage Therapeutics Inc Stéroïdes neuroactifs substitués en c17, c20 et c21 et leurs procédés d'utilisation
WO2018013615A1 (en) 2016-07-11 2018-01-18 Sage Therapeutics, Inc. C7, c12, and c16 substituted neuroactive steroids and their methods of use
EP3504189A1 (en) 2016-08-23 2019-07-03 Sage Therapeutics, Inc. A crystalline 19-nor c3, 3-disubstituted c21-n-pyrazolyl steroid
US10391105B2 (en) 2016-09-09 2019-08-27 Marinus Pharmaceuticals Inc. Methods of treating certain depressive disorders and delirium tremens
CN108727453A (zh) 2017-04-20 2018-11-02 华东理工大学 新型pd-1抑制剂及其应用
WO2019018119A1 (en) 2017-07-18 2019-01-24 Pairnomix, Llc METHODS FOR TREATING EPILEPSY AND DISORDERS ASSOCIATED WITH KCNTI
US11285139B2 (en) 2017-08-31 2022-03-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Treatment of CNS conditions
WO2019051264A1 (en) 2017-09-07 2019-03-14 Sage Therapeutics, Inc. NEUROACTIVE STEROIDS AND METHODS OF USE
US20200276209A1 (en) 2017-09-11 2020-09-03 Sage Therapeutics, Inc. Methods of treating epilepsy or status epilepticus
CA3075872A1 (en) 2017-09-14 2019-03-21 Sage Therapeutics, Inc. A 19-nor c3,3-disubstituted c21-n-pyrazolyl steroid and methods of use thereof
MY204493A (en) 2017-11-10 2024-08-30 Marinus Pharmaceuticals Inc Ganaxolone for use in treating genetic epileptic disorders
MA51046A (fr) 2017-12-08 2021-03-17 Sage Therapeutics Inc Dérivés de 21-[4-cyano-pyrazol-1-yl]-19-nor-pregan-3. alpha-ol-20-one deutérés pour le traitement de troubles du snc
MX2020006599A (es) 2017-12-22 2020-11-06 Sage Therapeutics Inc Composiciones y metodos para el tratamiento de trastornos en el sistema nervioso central.
BR112020012761A2 (pt) 2017-12-22 2021-02-17 Sage Therapeutics, Inc. composições e métodos para o tratamento de distúrbios do snc
TW201930269A (zh) 2018-01-12 2019-08-01 美商賽吉醫療公司 用於治療cns病症之組合物及方法
CA3103421A1 (en) 2018-06-12 2019-12-19 Sage Therapeutics, Inc. A 19-nor c3,3-disubstituted c21 -n-pyrazolyl steroid and methods of use thereof
EP4321519B1 (en) 2018-10-12 2026-04-08 Sage Therapeutics, LLC Neuroactive steroids substituted in position 10 with a cyclic group for use in the treatment of cns disorders
ES3039267T3 (en) 2018-10-19 2025-10-20 Sage Therapeutics Inc 9(11)-unsaturated neuroactive steroids and their methods of use
KR20250174100A (ko) 2018-12-05 2025-12-11 세이지 테라퓨틱스, 인크. 신경활성 스테로이드 및 이의 사용 방법
WO2020132504A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Sage Therapeutics, Inc. 3.alpha.-hydroxy-17.beta.-amide neuroactive steroids and compositions thereof
TW202523658A (zh) 2019-05-24 2025-06-16 美商賽吉醫療公司 化合物、組合物及使用方法
SG11202112391UA (en) 2019-05-31 2021-12-30 Sage Therapeutics Inc Neuroactive steroids and compositions thereof
CA3143509A1 (en) 2019-06-27 2020-12-30 Sage Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cns disorders
JP7754725B2 (ja) 2019-06-27 2025-10-15 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｃｎｓ障害を治療するための組成物及び方法
CN114729000A (zh) 2019-06-27 2022-07-08 萨奇治疗股份有限公司 用于治疗cns病症的化合物
KR20220112803A (ko) 2019-12-05 2022-08-11 세이지 테라퓨틱스, 인크. 19-nor c3,3-이치환된 c21-n-피라졸릴 스테로이드 및 그의 사용 방법
WO2021188778A2 (en) 2020-03-18 2021-09-23 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids and their methods of use
EP4125921A1 (en) 2020-03-25 2023-02-08 Sage Therapeutics, Inc. Use of agents for treatment of respiratory conditions
US20230250129A1 (en) 2020-06-24 2023-08-10 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids and compositions thereof
KR20230041049A (ko) 2020-07-20 2023-03-23 세이지 테라퓨틱스, 인크. 19-노르 c3,3-이치환된 c21-n-피라졸릴 스테로이드의 제형 및 이의 사용 방법
WO2022115381A1 (en) 2020-11-25 2022-06-02 Sage Therapeutics, Onc. Compositions and methods for treating cns disorders cross reference to related application
KR20230136599A (ko) 2021-01-28 2023-09-26 세이지 테라퓨틱스, 인크. 성 기능장애의 치료를 위한 신경활성 스테로이드의용도
WO2022177718A1 (en) 2021-02-18 2022-08-25 Sage Therapeutics, Inc. Use of neuroactive steroid for treatment of sexual dysfunction
US20240245711A1 (en) 2021-03-17 2024-07-25 Sage Therapeutics, Inc. A 19-nor c3,3-disubstituted c21-n-pyrazolyl steroid for the treatment of major depressive disorder
JP2024513581A (ja) 2021-04-12 2024-03-26 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド 本態性振戦の治療
EP4329769A1 (en) 2021-04-29 2024-03-06 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroid for use in treating major depressive disorder and postpartum depression in a lactating female
WO2022232504A1 (en) 2021-04-29 2022-11-03 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor c3,3-disubstituted c21 -n-pyrazolyl steroid for use in treating major depressive disorder and postpartum depression

Also Published As

Publication number Publication date
SMT202000276T1 (it) 2020-07-08
US11945836B2 (en) 2024-04-02
JP2021130698A (ja) 2021-09-09
ME03749B (me) 2021-04-20
CY1123200T1 (el) 2021-10-29
DK3224269T3 (da) 2020-05-25
JP6893173B2 (ja) 2021-06-23
WO2016082789A1 (en) 2016-06-02
LT3224269T (lt) 2020-07-10
EP3224269B1 (en) 2020-02-26
PL3224269T3 (pl) 2020-08-24
JP2023022187A (ja) 2023-02-14
ES2793237T3 (es) 2020-11-13
PT3224269T (pt) 2020-06-01
JP2017535586A (ja) 2017-11-30
HRP20200840T1 (hr) 2020-11-13
HUE049014T2 (hu) 2020-09-28
US20250042934A1 (en) 2025-02-06
EP3224269A1 (en) 2017-10-04
JP7186259B2 (ja) 2022-12-08
EP3719029A1 (en) 2020-10-07
US20230279043A1 (en) 2023-09-07
US20210017218A1 (en) 2021-01-21
US10774108B2 (en) 2020-09-15
US20170342102A1 (en) 2017-11-30
SI3224269T1 (sl) 2020-10-30
EP3224269A4 (en) 2018-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11945836B2 (en) Compositions and methods for treating CNS disorders
AU2022203444B2 (en) Compositions and methods for treating CNS disorders
EP3481845B1 (en) C17, c20, and c21 substituted neuroactive steroids and their methods of use
RU2733756C2 (ru) Композиции и способы для лечения расстройств цнс
EP3831387B1 (en) Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
HK1236539A1 (en) Compositions and methods for treating cns disorders
HK1236539B (en) Compositions and methods for treating cns disorders
HK40105117A (en) C17, c20, and c21 substituted neuroactive steroids and their methods of use
HK40102441A (en) Compositions and methods for treating cns disorders
HK40053469B (en) A compound, compositions thereof and this compound for use in methods of treating cns disorders
HK40000512B (en) C17, c20, and c21 substituted neuroactive steroids and their methods of use
HK40000512A (en) C17, c20, and c21 substituted neuroactive steroids and their methods of use
HK1242519A1 (en) Compositions and methods for treating cns disorders
HK1242519B (en) Compositions and methods for treating cns disorders
BR122023013319B1 (pt) Compostos, sal farmaceuticamente aceitável, composição farmacêutica, e usos de um composto