RS60355B1 - Farmaceutski sastavi i njihova upotreba - Google Patents

Description

Opis

[0001] Angiogeneza je proces u kome se mogu pojaviti novi krvni sudovi iz postojeće vaskulature. Taj proces se može javiti pri zaceljivanju rana na telu, kao što je oporavak protoka krvi u povređenom tkivu, na primer, kod povrede ruke. Prekomerna angiogeneza se, međutim, može pokrenuti pod specifičnim patološkim uslovima, na primer, kod tumora, AMD (makularna degeneracija povezana sa uzrastom), reumatoidnog artritisa, psorijaze itd. Pod takvim okolnostima, novi krvni sudovi mogu nepoželjno težiti da pruže hranjive čestice patološkom tkivu i povrediti normalno tkivo. Na primer, ćelije raka mogu ući u krvotok preko novih krvnih sudova i napasti normalno tkivo.

[0002] VEGF (vaskularni endotelni faktor rasta) i njegov receptor VEGFR-2 (koji se takođe naziva KDR, receptor koji sadrži kinazni umetni domen) mogu formirati glavni put za formiranje novih krvnih sudova. Ukazano je da suzbijanje KDR može izazvati apoptozu endotelnih ćelija, što kao zauzvrat blokira proces angiogeneze (Rubin M. Tuder, Chest, 2000; 117:281). Zbog toga, KDR inhibitori se mogu koristiti za tretiranje bolesti povezanih sa angiogenezom.

[0003] FGF (faktor rasta fibroblasta) je molekul koji pospešuje angiogenezu kao što je VEGF. Za vreme trajanja angiogeneze, smatra se da je VEGF ključan u procesu neovaskularizacije. FGF (faktor rasta fibroblasta)/FGFR (receptor faktora rasta fibroblasta) osa ima uloge u funkcionalnom sazrevanju novo formiranih sudova. Dodatno, aberantno aktiviranje članova FGF porodice i njihovih srodnih receptora je pronađeno kod nekoliko rakova, kao što su rak dojke, bešike i prostate. FGFR1 i njegovi vezivni partneri FGF1, FGF2, FGF8b i FGF17 su takođe povišeni. Kod drugih tipova tumora, FGFR1 je obuhvaćen kao onkogen čije je ispoljavanje povećano u poređenju sa normalnim tkivom. Zbog toga, blokiranje FGF/FGFR signalnog puta može biti od koristi pri tretiranju rakova povezanih sa FGF/FGFR aktiviranjem.

[0004] Neuroendokrini tumori (NET) su retki rakovi sistema hormona, koji obično sporo rastu. NET pripadaju neuroendokrinim neoplazmama (NEN), koje su retki tumori koji se javljaju iz embrionskih neuroendokrinih ćelija, imaju neuroendokrine biomarkere i mogu proizvoditi polipeptidne hormone. Kako NEN imaju dugačak prirodni tok bolesti sa relativno visokim petogodišnjom stopom preživljavanja u poređenju sa drugim tumorima, postoji veliki broj pacijenata koji preživi NEN. NEN se javljaju u različitim organima i tkivima u telu.

[0005] Svetska zdravstvena organizacija (SZO) je klasifikovala NEN na tri osnovna tipa: niskog stepena (G1), srednjeg stepena (G2) i visokog stepena (G3) (takođe poznat kao neuroendokrini karcinom NEC). Prva dva tipa (G1 i G2) se kolektivno nazivaju NET. NET prikazuje mitotsku stopu (mitotski broj ≤ 20/10 HPE) i/ili Ki67 indeks proliferacije (≤ 20%) tumorskih ćelija. Uopšteno, što je veći stepen (tj., veći mitotski broj i Ki-67 indeks proliferacije) tumor će postati agresivniji i pacijent će imati lošiju prognozu. Iako NET sa niskim i visokim stepenom pokazuju spori progres tumora i rani NET se mogu uspešno tretirati operacijom, pacijenti sa naprednim NET nisu osetljivi na hemoterapiju i imaju veoma ograničene opcije tretiranja. Zbog toga, napredni NET su tip refraktornog tumora.

[0006] NET koji se javljaju u pankreasu se mogu razlikovati od onih koji se javljaju na drugim mestima u gastrointestinalnom traktu. Iako se smatralo da se neuroendokrini tumori pankreasa (PNET) javljaju u ostrvskim ćelijama pankreasa, nedavni radovi podržavaju pojam da se PNET javljaju iz duktalnih progenitor ćelija nalik matičnim koje nisu ostrvske koje zadržavaju tranziciju u nomenklaturi od karcinoma ostrvskih ćelija do neuroendokrinog tumora pankreasa. Trenutni lekovi za PNET obuhvataju somatostatin, interferon, hemoterapeutska sredstva i molekulske ciljane lekove (kao što su Sunitinib i Everolimus). PNET pacijenti nisu osetljivi na tradicionalnu hemoterapiju, i samo dve ciljane terapije su date za prolongiranje preživljavanja bez progresa (PFS) kod naprednih PNET.

[0007] Ekstrapankreasne neuroendokrine neoplazme (ekstrapankreasne NET) potiču iz organa ili tkiva koje nije pankreas, od kojih su gastrointestinalni neuroendokrini tumori (GI-NET), koji se javljaju u stomaku, dvanaestopalačnom crevu, tankom crevu, apendiksu, cecumu, debelom crevu i rektumu najučestaliji. Trenutno, samo su dugodelujući somatostatin analogi (SSA; uključujući oktreotid i lanreotid) dobili FDA odobrenje za upotrebu pri tretiranju ekstrapankreasnih NET. Međutim zbog svoje niske anti-tumorske aktivnosti, SSA se uglavnom koriste u kliničkim ispitivanjima koja biraju pacijente sa G1 tumorima, zato što takvi tumori imaju bolju prognozu i nižu stopu rasta.

[0008] Jedinjenje formule A („Jedinjenje A“ i „jedinjenje formule A“ se ovde naizmenično koriste), tj., N-(2-(dimetilamino) etil)-1-(3-((4-((2-metil-1H-indol-5-il)oksi)pirimidin-2-il)amino)fenil)-metansulfonamid, i/ili njegova farmaceutski prihvatljiva so su obelodanjeni u patentnoj prijavi SAD br.: 13/510,249 ('249 prijava), koja je nacionalna

faza PCT/CN2010/078997, podneta 23. novembra, 2010., sada podneta kao patent SAD br.: 8,658,658 ('658 patent).

N-(2-(dimetilamino)etil)-1-(3-((4-((2-metil-1H-indol-5-il)oksi)pirimidin-2-il)amino)fenil)-metanesulfonamid

[0009] Čvrsti kristalni oblici I i II jedinjenja Formule A, tj., Oblik I N-(2-(dimetilamino) etil)-1-(3-((4-((2-metil-1H-indol-5-il)oksi)pirimidin-2-il)amino)fenil)-metanesulfonamida i Oblik II N-2-(dimetilamino) etil)-1-(3-((4-((2-metil-1H-indol-5-il)oksi)pirimidin-2-il)amino)fenil)-metanesulfonamida, i metode za njihovo pripremanje su otkriveni i obelodanjeni u '658 patentu.

[0010] Ovde je obelodanjeno mikronizovano jedinjenje Formule A i/ili mikronizovana bar jedna njegova farmaceutski prihvatljiva so gde mikronizovano Jedinjenje A i/ili mikronizovana bar jedna farmaceutski prihvatljiva so Jedinjenja A ima D90 vrednost distribucije veličine čestica (PSD) manju ili jednaku 20 µm. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje Formule A je Oblik I. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje Formule A je suštinski čist Oblik I. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje Formule A je Oblik II. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje Formule A je suštinski čist Oblik II. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje Formule A ili njegova farmaceutski prihvatljiva so su mikronizovani sa vrednošću D90 koja je manja ili jednaka 20,0 µm kao što je u opsegu između 1,0-20,0 µm ili u opsegu između 2,0-12,0 µm. U nekim otelotvorenjima, Oblik I, suštinski čist Oblik I, Oblik II ili suštinski čist Oblik II je mikronizovan sa vrednošću D90 koja je manja ili jednaka 20,0 µm, kao što je u opsegu između 1,0-20,0 µm ili u opsegu između 2,0-12,0 µm. U nekim otelotvorenjima, vrednost D90 je u opsegu između 1,0 do 2,0 µm, veće od 2,0 do 3,0 µm, veće od 3,0 do 4,0 µm, veće od 4,0 do 6,0 µm, veće od 6,0 do 8,0 µm, veće od 8,0 do 10,0 µm ili veće od 10,0 do 12,0 µm, U nekim otelotvorenjima, vrednost D90 je u opsegu između 2,0 i 5,0 µm, na primer, vrednost D90 je 3,0, 3,5 ili 4,0 µm. U nekim otelotvorenjima, vrednost D90 je u opsegu između 9,0 i 12,0 µm, na primer, vrednost D90 je 9,5 ili 10,0 µm. U poželjnom otelotvorenju, vrednost D90 je manja ili jednaka 11,0 µm ili manja ili jednaka 10,0 µm. U poželjnijem otelotvorenju, vrednost D90 je manja ili jednaka 6,0 µm. U naročitom otelotvorenju, vrednost D90 je manja ili jednaka 4,0 µm. Mikronizovano Jedinjenje A kao što je opisano iznad se koristi pri tretiranju bar jedne bolesti koja reaguje na FGFR1 suzbijanje i/ili bar jedne bolesti koja reaguje na KDR suzbijanje, gde je navedena bolest povezana sa angiogenezom.

[0011] U nekim otelotvorenjima, neuroendokrini tumori su neuroendokrini tumori pankreasa. U nekim otelotvorenjima, neuroendokrini tumori su ekstrapankreasni neuroendokrini tumori. U nekim otelotvorenjima, neuroendokrini tumori su gastrointestinalni neuroendokrini tumori.

[0012] Takođe je obelodanjen farmaceutski sastav koji sadrži mikronizovano Jedinjenje A i/ili mikronizovanu bar jednu farmaceutski prihvatljivu so Jedinjenja A i/ili bar jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, gde mikronizovano Jedinjenje A i/ili mikronizovana bar jedna farmaceutski prihvatljiva so Jedinjenja A ima D90 vrednost distribucije veličine čestica (PSD) manju ili jednaku 20 µm za upotrebu pri tretiranju bar jedne bolesti koja reaguje na FGFR1 suzbijanje i/ili bar jedne bolesti koja reaguje na KDR suzbijanje, gde je navedena bolest povezana sa angiogenezom. U nekim otelotvorenjima, Jedinjenje A je Oblik I. U nekim otelotvorenjima, Jedinjenje A je suštinski čist Oblik I. U nekim otelotvorenjima, Jedinjenje A je Oblik II. U nekim otelotvorenjima, Jedinjenje A je suštinski čist Oblik II. U nekim otelotvorenjima, Jedinjenje A, Oblik I, suštinski čist Oblik I, Oblik II ili suštinski čist Oblik II je mikronizovan sa vrednošću D90 koja je manja ili jednaka 20,0 µm, kao što je u opsegu između 1,0-20,0 µm ili u opsegu između 2,0-12,0 µm. U nekim otelotvorenjima, vrednost D90 je u opsegu između 1,0 do 2,0 µm, veće od 2,0 do 3,0 µm, veće od 3,0 do 4,0 µm, veće od 4,0 do 6,0 µm, veće od 6,0 do 8,0 µm, veće od 8,0 do 10,0 µm ili veće od 10,0 do 12,0 µm, U nekim otelotvorenjima, vrednost D90 je u opsegu između 2,0 i 5,0 µm, na primer, vrednost D90 je 3,0, 3,5 ili 4,0 µm. U nekim otelotvorenjima, vrednost D90 je u opsegu između 9,0 i 12,0 µm, na primer, vrednost D90 je 9,5 ili 10,0 µm. U poželjnom otelotvorenju, vrednost D90 je manja ili jednaka 11,0 µm ili manja ili jednaka 10,0 µm. U poželjnijem otelotvorenju, vrednost D90 je manja ili jednaka 6,0 µm. U naročitom otelotvorenju, vrednost D90 je manja ili jednaka 4,0 µm.

[0013] Takođe je ovde obelodanjen prvi farmaceutski sastav, koji obuhvata mikronizovano Jedinjenje A, i/ili

mikronizovanu bar jednu farmaceutski prihvatljivu so Jedinjenja A i

bar jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens gde mikronizovano Jedinjenje A i/ili mikronizovana bar jedna farmaceutski prihvatljiva so Jedinjenja A ima D90 vrednost distribucije veličine čestica (PSD) manju ili jednaku 20,0 µm kao što je u opsegu između 1,0-20,0 µm, u opsegu između 2,0-12,0 µm. U nekim otelotvorenjima, vrednost D90 je u opsegu između 1,0 do 2,0 µm, veće od 2,0 do 3,0 µm, veće od 3,0 do 4,0 µm, veće od 4,0 do 6,0 µm, veće od 6,0 do 8,0 µm, veće od 8,0 do 10,0 µm ili veće od 10,0 do 12,0 µm, U nekim otelotvorenjima, vrednost D90 je u opsegu između 2,0 i 5,0 µm, na primer, vrednost D90 je 3,0, 3,5 ili 4,0 µm. U nekim otelotvorenjima, vrednost D90 je u opsegu između 9,0 i 12,0 µm, na primer, vrednost D90 je 9,5 ili 10,0 µm. U poželjnom otelotvorenju, vrednost D90 je manja ili jednaka 11,0 µm ili manja ili jednaka 10,0 µm. U poželjnijem otelotvorenju, vrednost D90 je manja ili jednaka 6,0 µm. U naročitom otelotvorenju, vrednost D90 je manja ili jednaka 4,0 µm.

[0014] U nekim otelotvorenjima prvog farmaceutskog sastava, mikronizovano Jedinjenje A je mikronizovani Oblik I. U nekim otelotvorenjima prvog farmaceutskog sastava, mikronizovano Jedinjenje A je mikronizovani suštinski čist Oblik I.

[0015] U nekim otelotvorenjima prvog farmaceutskog sastava, mikronizovano Jedinjenje A je mikronizovani Oblik II. U nekim otelotvorenjima prvog farmaceutskog sastava, mikronizovano Jedinjenje A je mikronizovani suštinski čist Oblik II.

[0016] U nekim otelotvorenjima prvog farmaceutskog sastava, mikronizovani Oblik I ili mikronizovani suštinski čist oblik I ima vrednost D90 manju ili jednaku 20,0 µm, kao što je u opsegu između 1,0-20,0 µm, ili u opsegu između 2,0-12,0 µm. U nekim otelotvorenjima prvog farmaceutskog sastava, mikronizovani Oblik I ili mikronizovani suštinski čist Oblik I ima vrednost D90 u opsegu između 1,0 do 2,0 µm, veće od 2,0 do 3,0 µm, veće od 3,0 do 4,0 µm, veće od 4,0 do 6,0 µm, veće od 6,0 do 8,0 µm, veće od 8,0 do 10,0 µm ili veće od 10,0 do 12,0 µm. U nekim otelotvorenjima prvog farmaceutskog sastava, mikronizovani Oblik I ili mikronizovani suštinski čist oblik I ima vrednost D90 u opsegu između 2,0 i 5,0 µm, na primer, ima vrednost D90 kao što je 3,0, 3,5 ili 4,0 µm. U nekim otelotvorenjima prvog farmaceutskog sastava, mikronizovani Oblik I ili mikronizovani suštinski čist oblik I ima vrednost D90 u opsegu između 9,0 i 12,0 µm, na primer, ima vrednost D90 kao što je 9,5 ili 10,0 µm. U poželjnom otelotvorenju, vrednost D90 je manja ili jednaka 11,0 µm ili manja ili jednaka 10,0 µm. U poželjnijem otelotvorenju, vrednost D90 je manja ili jednaka 6,0 µm. U naročitom otelotvorenju, vrednost D90 je manja ili jednaka 4,0 µm.

[0017] U nekim otelotvorenjima prvog farmaceutskog sastava, mikronizovani Oblik II ili mikronizovani suštinski čist oblik II ima vrednost D90 manju ili jednaku 20,0 µm, kao što je u opsegu između 1,0-20,0 µm, ili u opsegu između 2,0-12,0 µm. U nekim otelotvorenjima prvog farmaceutskog sastava, mikronizovani Oblik II ili mikronizovani suštinski čist Oblik II ima vrednost D90 u opsegu između 1,0 do 2,0 µm, veće od 2,0 do 3,0 µm, veće od 3,0 do 4,0 µm, veće od 4,0 do 6,0 µm, veće od 6,0 do 8,0 µm, veće od 8,0 do 10,0 µm ili veće od 10,0 do 12,0 µm. U nekim otelotvorenjima prvog farmaceutskog sastava, mikronizovani Oblik II ili mikronizovani suštinski čist oblik II ima vrednost D90 u opsegu između 2,0 i 5,0 µm, na primer, ima vrednost D90 kao što je 3,0, 3,5 ili 4,0 µm. U nekim otelotvorenjima prvog farmaceutskog sastava, mikronizovani Oblik II ili mikronizovani suštinski čist oblik II ima vrednost D90 u opsegu između 9,0 i 12,0 µm, na primer, ima vrednost D90 kao što je 9,5 ili 10,0 µm. U poželjnom otelotvorenju, vrednost D90 je manja ili jednaka 11,0 µm ili manja ili jednaka 10,0 µm. U poželjnijem otelotvorenju, vrednost D90 je manja ili jednaka 6,0 µm. U naročitom otelotvorenju, vrednost D90 je manja ili jednaka 4,0 µm.

[0018] U nekim otelotvorenjima prvog farmaceutskog sastava, bar jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens je izabran iz razblaživača (kao što je manitol, mikrokristalna celuloza, skrob, laktoza, dekstrin, sorbitol), dezintegranata (kao što je natrijum skrob glikolat), sredstava za vezivanje granulacije (kao što je polivinilpirolidon PVP)), i sredstava za pomaganje protoka (kao što je silicijum dioksid i magnezijum stearat). U nekim otelotvorenjima, razblaživač može biti prisutan u količini od oko 35% do oko 90% po masi sastava. U nekim otelotvorenjima, sredstvo za pomaganje protoka može biti prisutan u količini od oko 0,1% do oko 5% po masi sastava. U nekim otelotvorenjima, dezintegrant može biti prisutan u količini od oko 0,5% do oko 10% po masi sastava. U nekim otelotvorenjima, sredstvo za vezivanje granulacije može biti prisutno u količini od oko 0,5% do oko 5% po masi sastava. U nekim otelotvorenjima prvog farmaceutskog sastava, bar jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, je izabran iz manitola, mikrokristalne celuloze, natrijum skrob glikolata, polivinilpirolidona (PVP) i magnezijum stearata. U nekim otelotvorenjima prvog farmaceutskog sastava, bar jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, je izabran iz mikrokristalne celuloze, natrijum skrob glikolata, silicijum dioksida i magnezijum stearata. U nekim otelotvorenjima prvog farmaceutskog sastava, bar jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, je izabran iz mikrokristalne celuloze, natrijum skrob glikolata i magnezijum stearata. U nekim otelotvorenjima prvog farmaceutskog sastava, bar jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, je izabran iz mikrokristalne celuloze i magnezijum stearata.

[0019] U nekim otelotvorenjima prvog farmaceutskog sastava, farmaceutski sastav je u obliku tablete ili kapsule, mikronizovano Jedinjenje A, kao što je mikronizovani Oblik I/suštinski čist Oblik I ili mikronizovani Oblik II/suštinski čist Oblik II i/ili mikronizovani bar jedna njegova farmaceutski prihvatljiva so može biti prisutno u količini od 1, 5,10, 15, 20, 25, 50, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 200, 250, 300, 400 i 500 mg u tableti ili kapsuli, kao što je kapsula.

[0020] Takođe je ovde obelodanjen drugi farmaceutski sastav, koji obuhvata mikronizovano Jedinjenje A, i bar jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, gde Jedinjenje A ima vrednost D90 distribucije veličine čestica (PSD) koja je manja ili jednaka 20,0 µm kao što je u opsegu između 1,0-20,0 µm, ili u opsegu između 2,0-12,0 µm. U nekim otelotvorenjima, vrednost D90 je u opsegu između 1,0 do 2,0 µm, veće od 2,0 do 3,0 µm, veće od 3,0 do 4,0 µm, veće od 4,0 do 6,0 µm, veće od 6,0 do 8,0 µm, veće od 8,0 do 10,0 µm ili veće od 10,0 do 12,0 µm, U nekim otelotvorenjima, vrednost D90 je u opsegu između 2,0 i 5,0 µm, na primer, vrednost D90 je 3,0, 3,5 ili 4,0 µm. U nekim otelotvorenjima, vrednost D90 je u opsegu između 9,0 i 12,0 µm, na primer, vrednost D90 je 9,5 ili 10,0 µm. U poželjnom otelotvorenju, vrednost D90 je manja ili jednaka 11,0 µm ili manja ili jednaka 10,0 µm. U poželjnijem otelotvorenju, vrednost D90 je manja ili jednaka 6,0 µm. U naročitom otelotvorenju, vrednost D90 je manja ili jednaka 4,0 µm.

[0021] U nekim otelotvorenjima drugog farmaceutskog sastava, mikronizovano Jedinjenje A je mikronizovani Oblik I. U nekim otelotvorenjima drugog farmaceutskog sastava, mikronizovano Jedinjenje A je mikronizovani suštinski čist Oblik I.

[0022] U nekim otelotvorenjima drugog farmaceutskog sastava, mikronizovano Jedinjenje A je mikronizovani Oblik II. U nekim otelotvorenjima drugog farmaceutskog sastava, mikronizovano Jedinjenje A je mikronizovani suštinski čist Oblik II.

[0023] U nekim otelotvorenjima drugog farmaceutskog sastava, mikronizovani Oblik I ili mikronizovani suštinski čist oblik I ima vrednost D90 manju ili jednaku 20,0 µm, kao što je u opsegu između 1,0-20,0 µm, ili u opsegu između 2,0-12,0 µm. U nekim otelotvorenjima drugog farmaceutskog sastava, mikronizovani Oblik II ili mikronizovani suštinski čist Oblik II ima vrednost D90 u opsegu između 1,0 do 2,0 µm, veće od 2,0 do 3,0 µm, veće od 3,0 do 4,0 µm, veće od 4,0 do 6,0 µm, veće od 6,0 do 8,0 µm, veće od 8,0 do 10,0 µm ili veće od 10,0 do 12,0 µm. U nekim otelotvorenjima drugog farmaceutskog sastava, mikronizovani Oblik I ili mikronizovani suštinski čist oblik I ima vrednost D90 u opsegu između 2,0 i 5,0 µm, na primer, ima vrednost D90 kao što je 3,0, 3,5 ili 4,0 µm. U nekim otelotvorenjima drugog farmaceutskog sastava, mikronizovani Oblik I ili mikronizovani suštinski čist oblik I ima vrednost D90 u opsegu između 9,0 i 12,0 µm, na primer, ima vrednost D90 kao što je 9,5 ili 10,0 µm. U poželjnom otelotvorenju, vrednost D90 je manja ili jednaka 11,0 µm ili manja ili jednaka 10,0 µm. U poželjnijem otelotvorenju, vrednost D90 je manja ili jednaka 6,0 µm. U naročitom otelotvorenju, vrednost D90 je manja ili jednaka 4,0 µm.

[0024] U nekim otelotvorenjima drugog farmaceutskog sastava, mikronizovani Oblik II ili mikronizovani suštinski čist oblik II ima vrednost D90 manju ili jednaku 20,0 µm, kao što je u opsegu između 1,0-20,0 µm, ili u opsegu između 2,0-12,0 µm. U nekim otelotvorenjima drugog farmaceutskog sastava, mikronizovani Oblik II ili mikronizovani suštinski čist Oblik II ima vrednost D90 u opsegu između 1,0 do 2,0 µm, veće od 2,0 do 3,0 µm, veće od 3,0 do 4,0 µm, veće od 4,0 do 6,0 µm, veće od 6,0 do 8,0 µm, veće od 8,0 do 10,0 µm ili veće od 10,0 do 12,0 µm. U nekim otelotvorenjima drugog farmaceutskog sastava, mikronizovani Oblik II ili mikronizovani suštinski čist oblik II ima vrednost D90 u opsegu između 2,0 i 5,0 µm, na primer, ima vrednost D90 kao što je 3,0, 3,5 ili 4,0 µm. U nekim otelotvorenjima drugog farmaceutskog sastava, mikronizovani Oblik II ili mikronizovani suštinski čist oblik II ima vrednost D90 u opsegu između 9,0 i 12,0 µm, na primer, ima vrednost D90 kao što je 9,5 ili 10,0 µm. U poželjnom otelotvorenju, vrednost D90 je manja ili jednaka 11,0 µm ili manja ili jednaka 10,0 µm. U poželjnijem otelotvorenju, vrednost D90 je manja ili jednaka 6,0 µm. U naročitom otelotvorenju, vrednost D90 je manja ili jednaka 4,0 µm.

[0025] U nekim otelotvorenjima drugog farmaceutskog sastava, bar jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens je izabran iz razblaživača (kao što je manitol, mikrokristalna celuloza, skrob, laktoza, dekstrin, sorbitol), dezintegranata (kao što je natrijum skrob glikolat), sredstava za vezivanje granulacije (kao što je polivinilpirolidon PVP)), i sredstava za pomaganje protoka (kao što je silicijum dioksid i magnezijum stearat). U nekim otelotvorenjima, razblaživač može biti prisutan u količini od oko 35% do oko 90% po masi sastava. U nekim otelotvorenjima, sredstvo za pomaganje protoka može biti prisutan u količini od oko 0,1% do oko 5% po masi sastava. U nekim otelotvorenjima, dezintegrant može biti prisutan u količini od oko 0,5% do oko 10% po masi sastava. U nekim otelotvorenjima, sredstvo za vezivanje granulacije može biti prisutno u količini od oko 0,5% do oko 5% po masi sastava. U nekim otelotvorenjima drugog farmaceutskog sastava, bar jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, je izabran iz manitola, mikrokristalne celuloze, natrijum skrob glikolata, polivinilpirolidona (PVP) i magnezijum stearata. U nekim otelotvorenjima drugog farmaceutskog sastava, bar jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, je izabran iz mikrokristalne celuloze, natrijum skrob glikolata, silicijum dioksida i magnezijum stearata. U nekim otelotvorenjima drugog farmaceutskog sastava, bar jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, je izabran iz mikrokristalne celuloze, natrijum skrob glikolata i magnezijum stearata. U nekim otelotvorenjima drugog farmaceutskog sastava, bar jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, je izabran iz mikrokristalne celuloze i magnezijum stearata.

[0026] U nekim otelotvorenjima drugog farmaceutskog sastava, farmaceutski sastav je u obliku tablete ili kapsule, mikronizovano Jedinjenje A može biti prisutno u količini od 1, 5,10, 15, 20, 25, 50, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 200, 250, 300, 400 i 500 mg u tableti ili kapsuli, kao što je kapsula.

[0027] Takođe je obelodanjeno treći farmaceutski sastav koji sadrži mikronizovano Jedinjenje A koje je Oblik I ili suštinski čist Oblik I, i bar jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, gde

[0028] mikronizovani Oblik I i suštinski čist Oblik I ili suštinski čist Oblik I imaju vrednost D90 manju ili jednaku 20,0 µm, kao što je u opsegu između 1,0-20,0 µm ili u opsegu između 2,0-12,0 µm. U nekim otelotvorenjima trećeg farmaceutskog sastava, mikronizovani Oblik II ili mikronizovani suštinski čist Oblik II ima vrednost D90 u opsegu između 1,0 do 2,0 µm,

1

veće od 2,0 do 3,0 µm, veće od 3,0 do 4,0 µm, veće od 4,0 do 6,0 µm, veće od 6,0 do 8,0 µm, veće od 8,0 do 10,0 µm ili veće od 10,0 do 12,0 µm. U nekim otelotvorenjima trećeg farmaceutskog sastava, mikronizovani Oblik I ili mikronizovani suštinski čist oblik I ima vrednost D90 u opsegu između 2,0 i 5,0 µm, na primer, ima vrednost D90 kao što je 3,0, 3,5 ili 4,0 µm. U nekim otelotvorenjima trećeg farmaceutskog sastava, mikronizovani Oblik I ili mikronizovani suštinski čist oblik I ima vrednost D90 u opsegu između 9,0 i 12,0 µm, na primer, ima vrednost D90 kao što je 9,5 ili 10,0 µm. U poželjnom otelotvorenju, vrednost D90 je manja ili jednaka 11,0 µm ili manja ili jednaka 10,0 µm. U poželjnijem otelotvorenju, vrednost D90 je manja ili jednaka 6,0 µm. U naročitom otelotvorenju, vrednost D90 je manja ili jednaka 4,0 µm.

[0029] U nekim otelotvorenjima trećeg farmaceutskog sastava, bar jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens je izabran iz razblaživača (kao što je manitol, mikrokristalna celuloza, skrob, laktoza, dekstrin, sorbitol), dezintegranata (kao što je natrijum skrob glikolat), sredstava za vezivanje granulacije (kao što je polivinilpirolidon PVP)), i sredstava za pomaganje protoka (kao što je silicijum dioksid i magnezijum stearat). U nekim otelotvorenjima, razblaživač može biti prisutan u količini od oko 35% do oko 90% po masi sastava. U nekim otelotvorenjima, sredstvo za pomaganje protoka može biti prisutan u količini od oko 0,1% do oko 5% po masi sastava. U nekim otelotvorenjima, dezintegrant može biti prisutan u količini od oko 0,5% do oko 10% po masi sastava. U nekim otelotvorenjima, sredstvo za vezivanje granulacije može biti prisutno u količini od oko 0,5% do oko 5% po masi sastava. U nekim otelotvorenjima trećeg farmaceutskog sastava, bar jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, je izabran iz manitola, mikrokristalne celuloze, natrijum skrob glikolata, polivinilpirolidona (PVP) i magnezijum stearata. U nekim otelotvorenjima trećeg farmaceutskog sastava, bar jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, je izabran iz mikrokristalne celuloze, natrijum skrob glikolata, silicijum dioksida i magnezijum stearata. U nekim otelotvorenjima trećeg farmaceutskog sastava, bar jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, je izabran iz mikrokristalne celuloze, natrijum skrob glikolata i magnezijum stearata. U nekim otelotvorenjima trećeg farmaceutskog sastava, bar jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, je izabran iz mikrokristalne celuloze i magnezijum stearata.

[0030] U nekim otelotvorenjima trećeg farmaceutskog sastava, farmaceutski sastav je u obliku tablete ili kapsule, mikronizovano Jedinjenje A koje je Oblik I ili suštinski čist Oblik I može biti prisutno u količini od 1, 5,10, 15, 20, 25, 50, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 200, 250, 300, 400 i 500 mg u tableti ili kapsuli, kao što je kapsula.

[0031] Takođe je ovde obelodanjeno jedinjenje i sastav kao što je definisano u patentnim zahtevima za upotrebu u metodi za tretiranje ispitanika koji ima prepoznatu potrebu za tretiranjem bar jedne bolesti koja reaguje na FGFR1 suzbijanje i/ili bar jedne bolesti koja reaguje na KDR suzbijanje, gde je navedena bolest povezana sa angiogenezom, sa farmaceutskim sastavom izabranim iz prvog, drugog i trećeg farmaceutskog sastava, uključujući svako njegovo otelotvorenje, kao što je obelodanjeno iznad. U nekim otelotvorenjima, bolesti povezane sa angiogenezom kao što je ovde opisano su rak i makularna degeneracija povezana sa uzrastom. U nekim otelotvorenjima, rakovi kao što je ovde opisano su rak pluća, rak glave i vrata, kolorektalni rak, rak pankreasa, rak debelog creva, rak dojke, rak jajnika, rak prostate, rak stomaka, rak bubrega, rak jetre, rak mozga, rak kostiju, rak štitne žlezde, neuroendokrini tumori, sarkom, kao što je sarkom mekog tkiva i leukemija.

[0032] Takođe je obelodanjena metoda za pripremanje kapsula, koja obuhvata:

mešanje bar jednog aktivnog farmaceutskog sastojka izabranog iz Jedinjenja A, njegove farmaceutski prihvatljive soli, i Oblika I, suštinski čistog Oblika I, Oblika II ili suštinski čistog Oblika II Jedinjenja A, sa bar jednim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom, gde je Jedinjenje A, njegova farmaceutski prihvatljiva so, i Oblik I, suštinski čist Oblik I, Oblik II ili suštinski čist Oblik II Jedinjenja A mikronizovano sa PSD D90 jednakim ili manjim od 20 um,

suvo mešanje, vlažno granulisanje, ili kompaktiranje dobijene smeše valjkom, i ispunjavanje kapsula sa suvo pomešanom, vlažno granulisanom ili valjkom kompaktiranom smešom, ili kompresovanje u tablete suvo pomešane, vlažno granulisane ili valjkom kompaktirane smeše.

[0033] U nekim otelotvorenjima metode za pripremanje tablete ili kapsula, Jedinjenje A, njegove farmaceutski prihvatljive soli, i Oblik I, suštinski čist Oblik I, Oblik II ili suštinski čist Oblik II Jedinjenja A je mikronizovano sa PSD D90 vrednošću u opsegu između 1,0-20,0 µm ili u opsegu između 2,0-12,0 µm. U nekim otelotvorenjima metode za pripremanje tablete ili kapsula Jedinjenje A, njegove farmaceutski prihvatljive soli, i Oblik I, suštinski čist Oblik I, Oblik II ili suštinski čist Oblik II Jedinjenja A je mikronizovano sa PSD D90 vrednošću u opsegu između 1,0 do 2,0 µm, veće od 2,0 do 3,0 µm, veće od 3,0 do 4,0 µm, veće od 4,0 do 6,0 µm, veće od 6,0 do 8,0 µm, veće od 8,0 do 10,0 µm ili veće od 10,0 do 12,0 µm. U nekim otelotvorenjima metode za pripremanje tablete ili kapsula, Jedinjenje A, njegove farmaceutski prihvatljive soli, i Oblik I, suštinski čist Oblik I, Oblik II ili suštinski čist Oblik II Jedinjenja A je mikronizovano sa PSD D90 vrednošću u opsegu između 2,0 i 5,0 µm, na primer, sa D90 vrednošću 3,0, 3,5 ili 4,0 µm. U nekim otelotvorenjima metode za pripremanje tablete ili kapsula, Jedinjenje A, njegove farmaceutski prihvatljive soli, i Oblik I, suštinski čist Oblik I, Oblik II ili suštinski čist Oblik II Jedinjenja A je mikronizovano sa PSD D90 vrednošću u opsegu između 9,0 i 12,0 µm, na primer, sa D90 vrednošću 9,5 ili 10,0 µm. U poželjnom otelotvorenju, vrednost D90 je manja ili jednaka 11,0 µm ili manja ili jednaka 10,0 µm. U poželjnijem otelotvorenju, vrednost D90 je manja ili jednaka 6,0 µm. U naročitom otelotvorenju, vrednost D90 je manja ili jednaka 4,0 µm.

KRATAK OPIS SLIKA

[0034]

SL. 1 prikazuje anti-tumorsko dejstvo Oblika I Jedinjenja A u NCl.H716 tumorskom modelu.

SL. 2 prikazuje PK profile Jedinjenja A kod Bigl pasa Grupe 1 nakon jednog PO doziranja Kapsule A pri dozi od 30 mg Oblika I Jedinjenja A/kg telesne mase u Periodu 1.

SL. 3 prikazuje PK profile Jedinjenja A kod Bigl pasa Grupe 1 nakon jednog PO doziranja Kapsule B pri dozi od 30 mg Oblika I Jedinjenja A/kg telesne mase u Periodu 2.

SL. 4 prikazuje PK profile Jedinjenja A kod Bigl pasa Grupe 2 nakon jednog PO doziranja Kapsule B pri dozi od 30 mg Oblika I Jedinjenja A/kg telesne mase u Periodu 1.

SL. 5 prikazuje PK profile Jedinjenja A kod Bigl pasa Grupe 2 nakon jednog PO doziranja Kapsule A pri dozi od 30 mg Oblika I Jedinjenja A/kg telesne mase u Periodu 2.

SL. 6 prikazuje profile srednja koncentracija-vreme Jedinjenja A u plazmi Bigl pasa nakon jednog PO doziranja Kapsula A i B koje su sadržale različite formulacije (n=6, samo životinje bez emeze su korišćene za računanje srednje koncentracije).

SL. 7 je praškasti difraktogram rendgenskog zračenja Oblika I Jedinjenja A i isti je kao Slika 1 u '658 patentu.

SL. 8 je praškasti difraktogram rendgenskog zračenja Oblika II Jedinjenja A i isti je kao Slika 5 u '658 patentu.

1

[0035] Sledeće skraćenice i termini imaju označena značenja u celom:

[0036] Ukoliko nije jasno drugačije ukazano, upotreba termina „a“, „an“ [članovi u engleskom jeziku] i slično se odnosi na jedno ili više.

[0037] Termin „vrednost D90“ se odnosi na 90% (po zapremini) čestica koje imaju veličinu koja je manja ili jednaka vrednosti. Na primer D90 vrednost za 20,0 µm znači da je 90% (po zapremini) čestica manje ili jednako 20,0 µm; D90 vrednost za 10,0 µm znači da je 90% (po zapremini) čestica manje ili jednako 10,0 µm.

[0038] Termin „farmaceutski prihvatljiv“ koji se ovde koristi se odnosi na supstancu koja je, u okviru zdrave medicinske procene, pogodna za upotrebu u kontaktu sa telom ljudi i drugih životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora ili drugih problema, proporcionalno sa razumnim odnosom koristi/rizika.

[0039] „Farmaceutski prihvatljive soli“ obuhvataju soli sa neorganskim kiselinama, kao što su hidrohlorat, hidrobromat, fosfat, bifosfat, sulfat, sulfinat, nitrat,; kao i soli sa organskom kiselinom, kao što su malat, maleat, fumarat, tartrat, sukcinat, citrat, aspartat, glutamat, atrolaktat, glukonat, propionat, laktat, kamforsulfonat, metansulfonat, etansulfonat, naftalensulfonat, p- toluensulfonat, 2-hidroksietilsulfonat, hidroksibutirat, benzoat, salicilat, stearat i alkanoat kao što je acetat, so HOOC--(CH2)n--COOH gde je n 0-4,. Tamo gde je prikladno, „farmaceutski prihvatljive soli“ takođe mogu biti bazne adicione soli i obuhvataju soli natrijuma, kalijuma, kalcijuma, aluminijuma, litijuma i amonijuma.

[0040] Dodatno, ukoliko se ovde opisano jedinjenje dobije kao kisela adiciona so, slobodna baza se može dobiti bazifikovanjem rastvora kisele soli. Suprotno, ukoliko je proizvod slobodna baza, kisela adiciona so, naročito farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so se može proizvesti rastvaranjem slobodne baze u pogodnom organskom rastvaraču i tretiranjem rastvora sa soli, u skladu sa konvencionalnim procedurama za pripremanje kiselih adicionih soli iz baznih jedinjenja. Stručnjaci u ovoj oblasti će prepoznati različite sintetske metodologije koje se mogu koristiti i koje su u okviru rutinskih eksperimenata za pripremanje farmaceutski prihvatljivih adicionih soli koje nisu toksične.

[0041] Termin „delotvorna količina“ koji se ovde koristi se odnosi na količinu Jedinjenja A ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, Oblika I, suštinski čistog Oblika I, Oblika II ili suštinski čistog Oblika II, tako da izaziva biološki ili medicinski odgovor kada se daje ispitaniku, na primer, poboljšava ili eliminiše jedan ili više simptoma bolesti, ublažava ili leči bolest, usporava ili prolongira progres bolesti, itd.

[0042] Termin „ispitanik“ koji se ovde koristi se odnosi na životinju. Životinja je obično ljudsko biće ili druge životinje, naročito ljudska bića i drugi sisari, na primer, primati, krave, koze, konji, psi, mačke, zečevi. U nekim otelotvorenjima, ispitanik je čovek.

[0043] Termin „Oblik I“ se odnosi na Oblik I N-(2-(dimetilamino)etil)-1-(3-((4-((2-metil-1H-indol-5-il)oksi)pirimidin-2-il)amino)fenil)-metanesulfonamida koji ima maksimume (2θ) izabrane iz onih koji imaju sledeće vrednosti: 7,0, 8,08,6, gde je svaki ugao difrakcije ± 0,2 stepena (2θ). U nekim otelotvorenjima praškasta difrakcija rendgenskog zračenja Oblika I kao što je ovde opisano može imati maksimume (2θ) izabrane iz onih koji imaju sledeće vrednosti: 7,0, 8,0, 8,6, 11,0, 11,8, gde je svaki ugao difrakcije ± 0,2 stepena (2θ). U nekim otelotvorenjima, Oblik I kao što je ovde opisano ima praškasti difraktogram rendgenskog zračenja kao što je prikazano na Slici 7.

[0044] Termin „Oblik II“ se odnosi na Oblik II N-(2-(dimetilamino)etil)-1-(3-((4-((2-metil-1H-indol-5-il)oksi)pirimidin-2-il)amino)fenil)-metanesulfonamida koji ima maksimume (2θ) izabrane iz onih koji imaju sledeće vrednosti: 6,8, 9,8, 10,5 i 10,7, gde je svaki ugao difrakcije ± 0,2 stepena (2θ). U nekim otelotvorenjima praškasta difrakcija rendgenskog zračenja Oblika II kao što je ovde opisano može imati maksimume (2θ) izabrane iz onih koji imaju sledeće vrednosti: 6,8, 9,8, 10,5, 10,7, 13,6, 15,0, gde je svaki ugao difrakcije ± 0,2 stepena (2θ). U nekim otelotvorenjima, Oblik II kao što je ovde opisano ima praškasti difraktogram rendgenskog zračenja kao što je prikazano na Slici 8.

[0045] Termin „suštinski čist Oblik I“ se odnosi na Jedinjenje A gde je bar 75% po masi Jedinjenja A Oblik I. Na primer, „suštinski čist Oblik I“ se odnosi na Jedinjenje A gde je bar 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, ili 100% po masi Jedinjenja A Oblik I.

[0046] Termin „suštinski čist Oblik II“ se odnosi na Jedinjenje A gde je bar 75% po masi Jedinjenja A Oblik II. Na primer, suštinski čist Oblik II“ se odnosi na Jedinjenje A gde je bar 75% po masi Jedinjenja A Oblik II.

1

[0047] Reč „oko“ zajedno sa vrednošću proširuje opseg navedene vrednosti za ±20%. Na primer, oko 5% predstavlja opseg od 4% do 6%.

[0048] U nekim otelotvorenjima, bar jedan aktivni farmaceutski sastojak izabran iz mikronizovanog jedinjenja Formule A (Jedinjenje A) i/ili mikronizovanih njenih farmaceutski prihvatljivih soli, i mikronizovanog Oblika I, mikronizovanog suštinski čistog Oblika I, Oblika II, mikronizovanog suštinski čistog Oblika II jedinjenja Formule A koji ima D90 vrednost distribucije veličine čestica (PSD) manju ili jednaku 20 µm može biti od koristi pri tretiranju neuroendokrinih tumora.

[0049] U nekim otelotvorenjima, obelodanjen je mikronizovani Oblik I N-(2-(dimetilamino)etil)-1-(3-((4-((2-metil-1H-indol-5-il)oksi)pirimidin-2-il)amino)fenil)metanesulfonamida koji ima D90 vrednost distribucije veličine čestica (PSD) koja je manja ili jednaka 20 µm može biti od koristi pri tretiranju neuroendokrinih tumora.

[0050] U nekim otelotvorenjima, obelodanjen je mikronizovani Oblik II N-(2-(dimetilamino)etil)-1-(3-((4-((2-metil-1H-indol-5-il)oksi)pirimidin-2-il)amino)fenil)metanesulfonamida koji ima D90 vrednost distribucije veličine čestica (PSD) koja je manja ili jednaka 20 µm može biti od koristi pri tretiranju neuroendokrinih tumora.

[0051] U nekim otelotvorenjima, farmaceutski sastav obuhvata: bar jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens i mikronizovano jedinjenje Formule A i/ili mikronizovane njegove farmaceutski prihvatljive soli, koje ima D90 vrednost distribucije veličine čestica (PSD) koja je manja ili jednaka 20 µm, za upotrebu u navedenom tretiranju.

[0052] U nekim otelotvorenjima, obelodanjen je farmaceutski sastav koji obuhvata: bar jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens i mikronizovani Oblik I N-(2-(dimetilamino)etil)-1-(3-((4-((2-metit-1H-indol-5-il)oksi)pirimidin-2-il)amino)fenil)metanesulfonamida koji ima D90 vrednost distribucije veličine čestica (PSD) koja je manja ili jednaka 20 µm, za upotrebu u navedenom tretiranju.

[0053] U nekim otelotvorenjima, obelodanjen je farmaceutski sastav koji obuhvata: bar jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens i mikronizovani Oblik II N-(2-(dimetilamino)etil)-1-(3-

1

((4-((2-metit-1H-indol-5-il)oksi)pirimidin-2-il)amino)fenil)metanesulfonamida koji ima D90 vrednost distribucije veličine čestica (PSD) koja je manja ili jednaka 20 µm, za upotrebu u navedenom tretiranju.

[0054] U svim otelotvorenjima opisanim ovde iznad ili u daljem tekstu, Jedinjenje A, bar jedna njegova farmaceutski prihvatljiva so, Oblik I, i Oblik II N-(2-(dimetilamino)etil)-1-(3-((4-((2-metil-1H-indol-5-il)oksi)pirimidin-2-il)amino)fenil)metanesulfonamida, i suštinski čist Oblik I i Oblik II N-(2-(dimetilamino)etil)-1-(3-((4-((2-metil-1H-indol-5-il)oksi)pirimidin-2-il)amino)fenil)metanesulfonamida je mikronizovan sa vrednošću D90 manjom ili jednakom 20,0 µm, kao što je u opsegu između 1,0- 20,0 µm, ili u opsegu između 2,0-12,0 µm, dalje kao što je od 1,0 do 2,0 µm, veće od 2,0 do 3,0 µm, veće od 3,0 do 4,0 µm, veće od 4,0 do 6,0 µm, veće od 6,0 do 8,0 µm, veće od 8,0 do 10,0 µm, ili veće od 10,0 do 12,0 µm. U nekim otelotvorenjima, vrednost D90 je u opsegu između 2,0 i 5,0 µm, na primer, vrednost D90 je 3,0, 3,5 ili 4,0 µm. U nekim otelotvorenjima, vrednost D90 je u opsegu između 9,0 i 12,0 µm, na primer, vrednost D90 je 9,5 ili 10,0 µm. U poželjnom otelotvorenju, vrednost D90 je manja ili jednaka 11,0 µm ili manja ili jednaka 10,0 µm. U poželjnijem otelotvorenju, vrednost D90 je manja ili jednaka 6,0 µm. U naročitom otelotvorenju, vrednost D90 je manja ili jednaka 4,0 µm.

[0055] Količina bar jednog aktivnog farmaceutskog sastojka izabranog iz jedinjenje Formule A i/ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i Oblika I, Oblika II, suštinski čistog Oblika II jedinjenje Formule A koja je delotvorna za postizanje željenog biološkog dejstva može zavisiti od više faktora, na primer, namenjene upotrebe, načina davanja i kliničkog stanja pacijenta. Dnevna doza može biti, na primer, u opsegu između 0,1 mg do 3 g/dan (kao što je od 0,5 mg do 2 g/dan, dalje kao što je od 50 mg do 1 g/dan). Formulacije sa jednom dozom koje se mogu dati oralno obuhvataju, na primer, tablete ili kapsule. Dalje, na primer, bar jedan farmaceutski sastojak izabran iz jedinjenja Formule A i/ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i Oblika I, suštinski čistog Oblika I, Oblika II, suštinski čistog Oblika II jedinjenja Formule A može biti prisutan u količini od 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 200, 250, 300, 400 i 500 mg u kapsuli ili tabeli.

[0056] Za terapiju iznad spomenutih stanja, bar jedan aktivni farmaceutski sastojak izabran iz mikronizovanog jedinjenja Formule A i/ili mikronizovanih njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i mikronizovanog Oblika I, suštinski čistog Oblika I, Oblika II, suštinski

1

čistog Oblika II jedinjenje Formule A koji ima vrednost D90 distribucije veličine čestica (PSD) manju ili jednaku 20 µm se može koristiti kao jedinjenje samostalno, ali obično će se svaki od njih koristiti u obliku farmaceutskog sastava sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa. Reprezentativni ekscipijensi bi trebalo da budu uporedivi sa drugim sastojcima sastava i da ne budu štetni po zdravlje pacijenta. Ekscipijens može biti čvrst ili tečan ili oba i može biti formulisan sa jedinjenjem Formule A, kao što je Oblik I i/ili Oblik II koji su ovde opisani, kao jedna doza, na primer kao tableta ili kapsula, koja se može pripremiti od 0,05% do 95% po masi jedinjenja Formule A koje je ovde opisano. Ovde opisani farmaceutski sastavi se mogu proizvesti poznatim farmaceutskim metodama, kao što su one koje obuhvataju mešanje bar jednog aktivnog farmaceutskog sastojka izabranog iz jedinjenja Formule A i/ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i Oblika I i II jedinjenja Formule A sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima.

[0057] U nekim otelotvorenjima, reprezentativni ekscipijensi bi obuhvatali: razblaživače (kao što je celuloza, skrob, laktoza, manitol, dekstrin, sorbitol, itd.), površinski aktivna sredstva (kao što su natrijum lauril sulfat, poloksamer, itd.), sredstva za pomaganje rastvaranja (kao što je polivinilpirolidon, polietilen gliko, itd.), dezintegranti (kao što je natrijum skrob glikolat, PVPP, Kroskarmeloza, itd.) i sredstva za pomaganje protoka i maziva (kao što su SiO2, magnezijum stearat, itd.). Sledeći primerni ekscipijensi obuhvataju mikrokristalnu celulozu, natrijum citrat, kalcijum karbonat, dikalcijum fosfat, glicin, dezintegrante kao što su skrob, natrijum unakrsno-povezana karboksimetil celuloza, kompozitni silikati i polietilen glikol sa visokom molekulskom masom, sredstva za vezivanje granulacije (kao što je polivinilpirolidon, saharoza, želatin, i guma arabika) i maziva (kao što su stearinska kiselina, natrijum stearil fumarat i talk). Sledeći primeri ekscipijensi obuhvataju razblaživače (kao što su manitol i mikrokristalna celuloza) i sredstva za pomaganje protoka (kao što je magnezijum stearat ili silicijum dioksid). Sledeći primerni ekscipijensi obuhvataju razblaživače (kao što su manitol i mikrokristalna celuloza) i sredstva), sredstva za pomaganje protoka (kao što su magnezijum stearat ili silicijum dioksid) i dezintegrante (kao što je natrijum skrob glikolat). Sledeći primerni ekscipijensi obuhvataju razblaživače (kao što su manitol i mikrokristalna celuloza) i sredstva), sredstva za pomaganje protoka (kao što su magnezijum stearat ili silicijum dioksid) dezintegrante (kao što je natrijum skrob glikolat) i sredstva za vezivanje granulacije (kao što je polivinilpirolidon).

[0058] U nekim otelotvorenjima, bar jedan farmaceutski aktivni sastojak izabran iz jedinjenja

1

Formule A i/ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i Oblika I, suštinski čistog Oblika I, Oblika II, suštinski čistog Oblika II jedinjenja Formule A se može kombinovati sa bar jednom komponentom, kao što je ekscipijens izabran iz zaslađivača, sredstva za poboljšanje ukusa, materija za bojenje, boja i emulgatora.

[0059] U nekim otelotvorenjima, ovde opisani Oblik I ili Oblik II ne moraju biti konvertovani nakon formulacije sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih razblaživača. U drugim otelotvorenjima, ovde opisani Oblik I ili Oblik II se mogu konvertovati, kao celi ili delom, u jedan ili više drugih oblika, uključujući oblike koji nisu čvrsti, nakon formulacije sa jedinim ili više farmaceutski prihvatljivih razblaživača. Primerni razblaživači bi obuhvatali vodu, etanol, propilen glikol, glicerin i njihove smeše. U nekim otelotvorenjima, ovde opisani Oblik I ili Oblik II se mogu rastvoriti kada se formulišu u farmaceutski sastav. Prema tome, u takvim „rastvorenim“ slučajevima, Oblik I ili Oblik II više ne postoje u svojim respektivnim kristalnim oblicima u farmaceutskom sastavu i ekvivalentni su bilo kom obliku Jedinjenja kao rastvoreni.

[0060] U nekim otelotvorenjima, bar jedan farmaceutski aktivni sastojak izabran iz jedinjenja Formule A i/ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i Oblika I, suštinski čistog Oblika I, Oblika II, suštinski čistog Oblika II jedinjenja Formule A se može formulisati u stabilni oblik.

[0061] Ovde opisani farmaceutski sastavi mogu biti pogodni za oralno i peroralno (na primer sublingvalno) davanja, iako pogodni način davanja može zavisiti u svakom pojedinačnom slučaju od prirode i ozbiljnosti stanja koje se tretira i od prirode bar jednog aktivnog farmaceutskog sastojka izabranog iz jedinjenja Formule A i/ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i Oblika I, suštinski čistog Oblika I, Oblika II, suštinski čistog Oblika II jedinjenja Formule A korišćenog u svakom slučaju za pripremanje farmaceutskog sastava. Obložene formulacije i obložene formulacije za sporo oslobađanje su date. Formulacije otporne na kiseline i želudačnu kiselinu su moguće. Pogodne obloge otporne na želudačnu kiselinu obuhvataju celulozu acetat ftalat, polivinil acetat ftalat, hidroksipropilmetilcelulozu ftalat, anjonske polimere metakrilne kiseline i metil metakrilat.

[0062] Pogodni farmaceutski sastavi za oralno davanja pripremljeni od bar jednog aktivnog farmaceutskog sastojka izabranog iz Jedinjenje Formule A i/ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i Oblika I, suštinski čistog Oblika I, Oblika II, suštinski čistog Oblika II

1

jedinjenja Formule A mogu biti u obliku odvojenih jedinica kao što su, na primer, kapsule, kašete i tablete, uključujući tablete za sisanje, gde svaka od njih može biti pripremljena sa definisanom količinom bar jednog aktivnog farmaceutskog sastojka koji je ovde opisan; kao i oblici izabrani iz praškova, granula, rastvora, suspenzija u vodi ili tečnosti koja nije voda i emulzijama ulje u vodi i voda u ulju. Ovi sastavi mogu, kao što je već spomenuto, biti pripremljeni bilo kojom pogodnom metodom farmaceutskog formulisanja, kao što su one koje obuhvataju korak gde su bar jedan aktivni farmaceutski sastojak izabran iz jedinjenja Formule A i/ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i Oblika I, suštinski čistog Oblika I, Oblika II, suštinski čistog Oblika II jedinjenja Formule A i ekscipijens (koji se može sastojati od jednog ili više dodatnih sastojaka, uključujući razblaživače) dovedeni u kontakt. Sastavi se generalno mogu proizvesti uniformnim i homogenim mešanjem bar jednog aktivnog farmaceutskog sastojka izabranog iz jedinjenja Formule A i/ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i Oblika I, suštinski čistog Oblika I, Oblika II, suštinski čistog Oblika II jedinjenja Formule A sa tečnošću i/ili fino podeljenim čvrstim ekscipijensom, nakon čega se proizvod može oblikovati. Prema tome, na primer, tableta se može proizvesti kompresovanjem ili oblikovanjem praška ili granula bar jednog aktivnog farmaceutskog sastojka izabranog iz jedinjenja Formule A i/ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i Oblika I, suštinski čistog Oblika I, Oblika II, suštinski čistog Oblika II jedinjenja Formule A, gde je pogodno sa jednim ili više dodatnih sastojaka. Kompresovane tablete se mogu proizvesti tabletiranjem bar jednog aktivnog farmaceutskog sastava izabranog iz jedinjenja Formule A i/ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i Oblika I, suštinski čistog Oblika I, Oblika II, suštinski čistog Oblika II jedinjenja Formule A u obliku koji se slobodno kreće, na primer, prašak ili granule, gde je pogodno pomešane sa sredstvom za vezivanje, sredstva za pomaganje protoka, inertnim razblaživačem i/ili jednom (ili više) površinski aktivnih sredstava/disperzivnih sredstava u odgovarajućoj mašini. Oblikovane tablete se mogu proizvesti oblikovanjem bar jednog aktivnog farmaceutskog sastojka izabranog iz jedinjenja Formule A i/ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i Oblika I, suštinski čistog Oblika I, Oblika II, suštinski čistog Oblika II jedinjenja Formule A u praškastom obliku i zatim povećavanjem vlažnosti sa inertnim tečnim razblaživačem, u odgovarajućoj mašini. Sastavi se takođe mogu pripremiti vlažnim granulisanjem. Prema tome, na primer, sastav se može pripremiti vlažnim granulisanjem mešanjem bar jednog aktivnog farmaceutskog sastojka izabranog iz jedinjenja Formule A i/ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i Oblika I, suštinski čistog Oblika I, Oblika II, suštinski čistog Oblika II jedinjenja Formule A sa jednim ili više opcionih dodatnih sastojaka, pogodnim rastvaračem i sredstvom za vezivanje kako bi

2

se dobio vlažni granulat, sušenjem vlažnog granulata i mlevenjem osušenog granulata.

Metoda dalje obuhvata dodavanje bar jednog maziva u osušeni samleveni granulat i kompresovanje osušenog samlevenog granulata u oblik tablete. Opcioni dodatni sastojci mogu obuhvatati, na primer, bar jedan razblaživač i/ili bar jedno sredstvo za dezintegraciju. Pogodni rastvarač može biti voda. U nekim otelotvorenjima, razblaživač je izabran iz kalcijum karbonata, kalcijum fosfata (dibazni i/ili trobazni), kalcijum sulfata, praškaste celuloze, dekstrata, dekstrina, fruktoze, kaolina, laktitola, bezvodne laktoze, laktoze monohidrata, maltoze, manitola, mikrokristalne celuloze, sorbitola, saharoze i skroba. U nekim otelotvorenjima, razblaživač može biti prisutan u količini od oko 35% do oko 90% po masi tablete. U nekim otelotvorenjima, sredstvo za vezivanje može biti izabrano iz akacije, alginske kiseline, karbomera, natrijum karboksimetilceluloze, dekstrina, etilceluloze, želatina, glukoze, guar gume, hidroksipropil celuloze, maltoze, metilceluloze, polietilen oksida i povidona. U nekim primernim otelotvorenjima, sredstvo za vezivanje je prisutno u količino od oko 0,5% do 5% po masi tablete. U drugim primernim otelotvorenjima, iznad spomenute preparacije sadrže oko 0,05-5 g bar jednog aktivnog farmaceutskog sastojka izabranog iz jedinjenja Formule A i/ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i Oblika I, suštinski čistog Oblika I, Oblika II, suštinski čistog Oblika II jedinjenja Formule A po mililitru ili po gramu preparacije.

[0063] Ovde obelodanjeni sastavi se mogu davati topikalno ili sistemski.

[0064] Farmaceutski sastavi koji su pogodni za peroralno (sublingvalno) davanje mogu obuhvatati tablete za sisanje koje se mogu pripremiti od bar jednog aktivnog farmaceutskog sastava izabranog iz jedinjenja Formule A i/ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i Oblika I, suštinski čistog Oblika I, Oblika II, suštinski čistog Oblika II jedinjenja Formule A, sa sredstva za poboljšanje ukusa, obično izabranog iz saharoze, gume arabika, tragakanta i pastila.

[0065] Ovde opisani farmaceutski sastavi takođe mogu biti oni koji su pogodni za parenteralno davanje, inhalacionim sprejom, ili implantiranim rezervoarom. Čvrsti ekscipijensi, na primer, skrob, laktoza, mikrokristalna celuloza, aluminijum silikat, tečni ekscipijensi, na primer, voda za ubrizgavanje, polivinil alkohol, nejonizovana površinski aktivna sredstva i kukuruzovo ulje i bilo koji sastojci pogodni za namenjenu upotrebu. Drugi ekscipijensi koji se obično koriste u farmaceutskoj formulaciji obuhvataju sredstva za bojenje, konzervanse, sredstva za popravljanje ukusa i antioksidanse kao što su vitamin E, Vitamin A, BHT i BHA.

[0066] Jedinjenje Formule A, kao što je Oblik I ili Oblik II koji su ovde opisani se takođe mogu davati intraperitonealno. I rastvor i suspenzija ovih jedinjenja se mogu pripremiti rastvaranjem ili suspendovanjem jedinjenja u vodi koja sadrži pogodna površinski aktivna sredstva. Dispergovane suspenzije se mogu pripremiti upotrebom glicerola, polietilen glikola (PEG) ili njihovim mešanjem sa pogodnim uljima. Konzervansi se mogu dodati u ove formulacije kako bi se sprečio rast mikroorganizama za vreme upotrebe.

[0067] Formulacije za ubrizgavanje obuhvataju rastvore ili suspenzije u sterilisanoj vodi i sterilisanom prašku. U svim slučajevima, ove formulacije moraju biti sterilisane i lako se ukloniti iz šprica, i stabilne za vreme uslova proizvodnje i skladištenja, i koliko god je moguće da imaju malo zagađenja i dejstava mikroorganizama. Ekscipijensi mogu biti rastvarači ili disperzivna sredstva, i obuhvataju vodu, alkohol i neka pogodna ulja.

[0068] Bar jedan aktivni farmaceutski sastojak izabran iz jedinjenja Formule A i/ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i Oblika I, suštinski čistog Oblika I, Oblika II, suštinski čistog Oblika II jedinjenja Formule A se takođe može dati u kombinaciji sa jednim ili više drugih aktivnih sastojaka. Kada se daju u kombinaciji, aktivni sastojci se mogu formulisati kao odvojeni sastavi koji se daju u isto vreme ili uzastopno u različitim vremenima, ili se aktivni sastojci mogu dati u jednom obliku za doziranje, tj., jednom sastavu, uz to da aktivni sastojci nisu u jednom obliku za doziranje, koji nije kompatibilan sa drugim aktivnim sastojcima ili formulacijom, ili na drugi način nepoželjno kombinovan u jednom sastavu.

[0069] U nekim otelotvorenjima, bar jedan farmaceutski aktivni sastojak izabran iz jedinjenja Formule A i/ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i Oblika I, suštinski čistog Oblika I, Oblika II, suštinski čistog Oblika II jedinjenja Formule A se može davati sa jednim ili više drugih sredstava koja su poznata za tretiranje bar jedne bolesti koja reaguje na FGFR1 suzbijanje, kao što je rak, i/ili bar jedne bolesti koja reaguje na KDR suzbijanje, kao što su poremećaji povezani sa angiogenezom.

[0070] Fraza „zajednička-terapija“ (ili „kombinovana terapija“) ili „u kombinaciji sa“, kako se ovde koristi, definiše upotrebu bar jednog aktivnog farmaceutskog sastojka izabranog iz jedinjenja Formule A i/ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i Oblika I, suštinski čistog Oblika I, Oblika II, suštinski čistog Oblika II jedinjenja Formule A kao što je ovde opisano i jednog ili više drugih aktivnih sastojaka, kao što su, na primer, anti-neoplastična sredstva. Kako se ovde koristi, termin „anti-neoplastično sredstvo“ se odnosi na bilo koje sredstvo ili tretiranje koje se daje ispitaniku sa rakom u svrhu tretiranja raka, koje obuhvata: radioterapiju; imunoterapiju; hemoterapeutska sredstva koja oštećuju DNK; i hemoterapeutska sredstva koja prekidaju ćelijsku replikaciju.

[0071] Neograničavajući primeri hemoterapeutskih sredstava koja oštećuju DNK obuhvataju inhibitore topoizomeraze I (npr., irinotecan, topotekan, kamptotecin i njihove analoge ili metabolite, i doksorubicin); inhibitore topoizomeraze II (npr., etopozid, tenipozid i daunorubicin); sredstva za alkilaciju (npr., melfalan, hlorambucil, busulfan, tiotepa, ifosfamid, karmustin, lomustin, semustin, streptozocin, dakarbazin, metotreksat, mitomicin C i ciklofosfamid); interkalatore DNK (npr., cisplatin, oksaliplatin i karboplatin); interkalatore DNK i generatore slobodnih radikala kao što je bleomicin; i mimetike nukleozida (npr., 5-fluorouracil, kapecitabin, gemcitabin, fludarabin, citarabin, merkaptopurin, tioguanin, pentostatin i hidroksiurea).

[0072] Hemoterapeutska sredstva koja prekidaju ćelijsku replikaciju obuhvataju: paklitaksel, docetaksel i povezane analoge; vinkristin, vinblastin i povezane analoge; talidomid i povezane analoge (npr., CC-5013 i CC-4047); inhibitore proteinske tirozinske kinaze (npr., imatinib mezilat i gefitinib); inhibitore proteazoma (npr., bortezomib); NF-kapa inhibitore, uključujući inhibitore I kapa B kinaze; antitela koja se vezuju za proteine koji su prekomerno ispoljeni kod rakova i time regulišu na dole ćelijsku replikaciju (npr., trastuzumab, rituksimab, cetuksimab i bevacizumab); i druge inhibitore proteina ili enzima za koje je poznato da se regulišu na gore, prekomerno ispoljavaju ili aktiviraju kod rakova, čije suzbijanje reguliše ćelijsku replikaciju na dole.

[0073] U zajedničkoj terapiji, davanje svakog aktivnog sastojka se može izvršiti na uzastopni način u režimu kako bi se pružila korisna dejstva kombinacije lekova; i/ili zajedničko davanje iznad spomenutih komponenti se može izvršiti na suštinski istovremeni način (npr., kao jedan oblik doziranja, kao što je kapsula, koja ima fiksirani odnos aktivnih sastojaka ili u više, odvojenih kapsula za svaki aktivni sastojak, itd.).

2

[0074] Zbog toga, ovde opisane metode nisu ograničene nizom davanja; bar jedan aktivni farmaceutski sastojak izabran iz jedinjenja Formule A i/ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i Oblika I, suštinski čistog Oblika I, Oblika II, suštinski čistog Oblika Ii jedinjenja A koje je ovde opisano može biti dat ili pre, u isto vreme ili nakon davanja jednog ili više drugih aktivnih sastojaka.

[0075] Dati su sledeći neograničavajući primeri.

Primer 1: Formulacije

[0076] Ukoliko nije drugačije ukazano vrednosti D90 su dobijene laserskom metodom za analizu distribucije veličine čestica upotrebom Malvern 3000 i HYDRO MV ili ekvivalentom sa indeksom refrakcije čestica pri 1,59, indeksom apsorpcije pri 0,01 i brzinom mešanja pri 2500 rpm, i bez ultrasonifikacije. Pripremanje uzorka za vlažno merenje je obuhvatalo: postavljanje približno 30 mg uzorka u staklenu bocu od 20 ml; dodavanje 20 kapi 0,25% Triton X-100 (w/v)-voda u vlažni uzorak i zatim dodavanje 10 ml prečišćene vode, uz sonifikaciju od 2 minuta. Uzorak je analiziran u trajanju od 2 minuta.

[0077] Jedinjenje A korišćeno u sledećim primerima je Oblik I.

[0078] Kapsule i tablete opisane u Primerima su analizirane za brzinu oslobađanja Jedinjenja A u 900 ml vodenog okruženja (USP pH 4,5 acetatni pufer) pri rotaciji od 75 rpm prema prvoj metodi (koš) opisanoj u China Pharmacopoeia (2010 izdanje).

Formulacioni proces 1-Vlažna granulacija

A. 50 mg kapsula, 200 mg kapsula

[0079] 200 mg formulacije za kapsulu (200 mg Kapsula br.1), u kojoj su komponente prikazane u Tabeli 1, je pripremljeno od 500 grama mikronizovanog Jedinjenja A (PSD, D90= 9,6 µm), 277,5 grama manitola, 150 grama mikrokristalne celuloze, 50 grama natrijum skrob glikolata, 12,5 grama polivinilpirolidona (PVP) K30 i 10 grama magnezijum stearata. Mikronizovano Jedinjenje A (500 g, D90=9,6 µm), manitol (277,5 g), mikrokristalna celuloza (150 g), i natrijum skrob glikolat (50 g) su međusobno pomešani. PVP-K30 (12,5 g) u 5% (W/V) vodenom rastvoru je pripremljen i dodat kao sredstvo za vezivanje kako bi se pripremile granule procesom vlažne granulacije. Magnezijum stearat (10 g) je dodati mešan u trajanju od 3 minuta. Krajnja mešavina koja je sadržala 200 mg Jedinjenja A je stavljena u kapsulu veličine #0 kako bi se pripremili proizvodi kapsule sa 200 mg Jedinjenja A (200 mg Kapsula br.1). Akumulativno oslobađanje Jedinjenja A iz 200 mg kapsule je bilo 86,7% u trajanju nakon 30 min. Testovi stabilnosti su ukazali da je ovaj uzorak kapsule bio stabilan pri 25 °C/60% RH u trajanju od 12 meseci i pri 40 °C/75% RH u trajanju od 6 meseci, bez promene sadržaja i otkrivanja degradacije. U toku je test stabilnosti.

[0080] Kapsule drugih doza su slično pripremljene. Na primer, 50 mg kapsula mikronizovanog Jedinjenja A (D90=9,6 µm) (50 mg Kapsula br.1) je pripremljena stavljanjem krajnje mešavine koja je sadržala 50 mg Jedinjenja A pripremljenog na način sličan onom od iznad u kapsulu veličine #3, gde su komponente kao što je prikazano na Tabeli 1. Akumulativno oslobađanje Jedinjenja A iz 50 mg kapsule je bilo 90,8% u trajanju nakon 30 min. Testovi stabilnosti su ukazali da je ovaj uzorak kapsule bio stabilan pri 25 °C/60% RH u trajanju od 12 meseci i pri 40 °C/75% RH u trajanju od 6 meseci, bez promene sadržaja i otkrivanja degradacije.

Tabela 1. Primeri formulacije procesom vlažne granulacije

[0081] Druga formulacija 50 mg kapsule (50 mg Kapsula br.2), u kojoj su komponente prikazane u Tabeli 2, je pripremljeno od 15 grama mikronizovanog Jedinjenja A (PSD, D90= 9,6 µm), 19,9875 grama manitola, 6,75 grama mikrokristalne celuloze, 2,25 grama natrijum skrob glikolata, 0,5625 grama polivinilpirolidona (PVP) K30 i 0,45 grama magnezijum stearata. Mikronizovano Jedinjenje A (Oblik I, 15 g, D90=3,8 µm), manitol (19,9875 g), mikrokristalna celuloza (6,75 g), i natrijum skrob glikolat (2,25 g) su međusobno pomešani. PVP-K30 (0,5625 g) u 3% (W/V) vodenom rastvoru je pripremljen i dodat kao sredstvo za vezivanje kako bi se pripremile granule procesom vlažne granulacije. Nakon što su dobijene granulacije osušene, magnezijum stearat (0,45 g) je dodat u osušene granule i zatim je mešan u trajanju od 3 minuta. Krajnja mešavina koja je sadržala 50 mg Jedinjenja A je stavljena u kapsulu veličine #3 kako bi se pripremili proizvodi kapsule sa 50 mg Jedinjenja A (50 mg

2

Kapsula br.2). Akumulativno oslobađanje Jedinjenja A iz 50 mg kapsule je bilo 89,2% u trajanju nakon 30 min.

[0082] Druga formulacija 50 mg kapsule (50 mg Kapsula br.3), u kojoj su komponente prikazane u Tabeli 2, je pripremljeno od 5 grama mikronizovanog Jedinjenja A (PSD, D90= 9,6 µm), 15,37 grama manitola, 5,6 grama mikrokristalne celuloze, 1,4 grama natrijum skrob glikolata, 0,35 grama polivinilpirolidona (PVP) K30 i 0,28 grama magnezijum stearata. Mikronizovano Jedinjenje A (5 g, D90=3,8 µm), manitol (15,37 g), mikrokristalna celuloza (5,6 g), i natrijum skrob glikolat (1,4 g) su međusobno pomešani. PVP-K30 (0,35 g) u 3% (W/V) vodenom rastvoru je pripremljen i dodat kao sredstvo za vezivanje kako bi se pripremile granule procesom vlažne granulacije. Nakon što su dobijene granulacije osušene, magnezijum stearat (0,28 g) je dodat u osušene granule i zatim je mešan u trajanju od 3 minuta. Krajnja mešavina koja je sadržala 50 mg Jedinjenja A je stavljena u kapsulu veličine #1 kako bi se pripremili proizvodi kapsule sa 50 mg Jedinjenja A (50 mg Kapsula br.3). Akumulativno oslobađanje Jedinjenja A iz 50 mg kapsule je bilo 86,5% u trajanju nakon 30 min.

[0083] Druga formulacija 50 mg kapsule (50 mg Kapsula br.4), u kojoj su komponente prikazane u Tabeli 2, je pripremljeno od 120 grama mikronizovanog Jedinjenja A (PSD, D90= 5,7 µm), 73,92 grama manitola, 135,48 grama mikrokristalne celuloze, 18 grama natrijum skrob glikolata, 9 grama polivinilpirolidona (PVP) K30 i 3,6 grama magnezijum stearata. Mikronizovano Jedinjenje A (120 g), manitol (73,92 g), mikrokristalna celuloza (135,48 g), i natrijum skrob glikolat (18 g) su međusobno pomešani. PVP-K30 (9 g) u 10% (W/V) vodenom rastvoru je pripremljen i dodat kao sredstvo za vezivanje kako bi se pripremile granule procesom vlažne granulacije. Nakon što su dobijene granulacije osušene, magnezijum stearat je dodat u osušene granule i zatim je mešan u trajanju od 3 minuta. Krajnja mešavina koja je sadržala 50 mg Jedinjenja A je stavljena u kapsulu veličine #3 kako bi se pripremili proizvodi kapsule sa 50 mg Jedinjenja A (50 mg Kapsula br.4).

Akumulativno oslobađanje Jedinjenja A iz 50 mg kapsule je bilo 89,2% u trajanju nakon 30 min.

Tabela 2. Primeri formulacije procesom vlažne granulacije

2

B. 300 mg tableta, 250 mg tableta, 200 mg tableta

[0084] Formulacije 300 mg tablete, u kojoj su komponente prikazane u Tabeli 3, je pripremljena od 4200 grama mikronizovanog Jedinjenja A (PSD, D90= 4,8 µm), 3360 grama manitola, 1512 grama mikrokristalne celuloze, 504 grama natrijum skrob glikolata, 403,2 grama polivinilpirolidona (PVP) K30 i 100,8 grama magnezijum stearata. Mikronizovano Jedinjenje A, manitol, mikrokristalna celuloza i natrijum skrob glikolat su međusobno pomešani. PVP-K30 u 12% (W/V) vodenom rastvoru je pripremljen i dodat kao sredstvo za vezivanje kako bi se pripremile granule procesom vlažne granulacije. Nakon što su dobijene granulacije osušene, magnezijum stearat je dodat u osušene granule i zatim je mešan u trajanju od 3 minuta. Krajnja mešavina je kompresovana u duguljastu tabletu sa silom kompresovanja od 184 kg za 300 mg tabletu, 164 kg za 250 mg tabletu i 116 kg za 200 mg tabletu, koja je sadržala 300 mg Jedinjenja A/tableti. Tablete su obložene filmom raspršivanjem Opadry® II. Akumulativno oslobađanje Jedinjenja A iz 300 mg tablete je bilo 90,3% u trajanju nakon 30 min.

[0085] Tablete drugih doza (250 mg tableta i 200 mg tableta, gde su komponente kao što je prikazano na Tabeli 3) pripremljene su na sličan način.

Tabela 3. Primeri formulacije tablete procesom vlažne granulacije

2

Formulacioni proces 2 - Direktno mešanje

A. 50 mg Kapsula

[0086] Mikronizovani Oblik I Jedinjenja A (150 g, D90=10,0 µm) i mikrokristalna celuloza (238,05 g) su prosejani i homogeno pomešani. Zatim je magnezijum stearat (1,95 g) dodat i pomešan. Krajnja mešavina koja je sadržala 50 mg Jedinjenja A je stavljena u svaku kapsulu veličine #3 kako bi se pripremili proizvodi kapsule sa 50 mg Jedinjenja A (50 mg Kapsula br.

5) sa komponentama prikazanim na Tabeli 4. Akumulativno oslobađanje Jedinjenja A iz 50 mg kapsule je bilo 96,5% u trajanju nakon 30 min.

[0087] Alternativno, Mikronizovani Oblik I Jedinjenja A (25 g, D90=10,0 µm) i mikrokristalna celuloza (39,675 g) su prosejani i homogeno pomešani. Zatim je magnezijum stearat (0,325 g) dodat i pomešan. Krajnja mešavina koja je sadržala 50 mg Jedinjenja A je stavljena u svaku kapsulu veličine #3 kako bi se pripremili proizvodi kapsule sa 50 mg Jedinjenja A (50 mg Kapsula br.6) sa komponentama prikazanim na Tabeli 4. Akumulativno oslobađanje Jedinjenja A iz 50 mg kapsule je bilo 95,3% u trajanju nakon 30 min. Testovi stabilnosti su ukazali da su ovi uzorci kapsula bili stabilni pri 25 °C/60% RH u trajanju od 12 meseci i pri 40 °C/75% RH u trajanju od 6 meseci, bez promene sadržaja i otkrivanja degradacije.

[0088] Dalje alternativno, mikronizovani Oblik I Jedinjenja A (25 g, D90=5,2 µm) i mikrokristalna celuloza (39,675 g) su prosejani i homogeno pomešani. Zatim je magnezijum stearat (0,325 g) dodat i pomešan. Krajnja mešavina koja je sadržala 50 mg Jedinjenja A je stavljena u svaku kapsulu veličine #3 kako bi se pripremili proizvodi kapsule sa 50 mg Jedinjenja A (50 mg Kapsula br.7) sa komponentama prikazanim na Tabeli 4. Akumulativno oslobađanje Jedinjenja A iz 50 mg kapsule je bilo 83,8% u trajanju nakon 30 min.

[0089] Dalje alternativno, mikronizovani Oblik I Jedinjenja A (10 g, D90=8,1 µm) i mikrokristalna celuloza (15,87 g) su prosejani i homogeno pomešani. Zatim je magnezijum

2

stearat (0,13 g) dodat i pomešan. Krajnja mešavina koja je sadržala 50 mg Jedinjenja A je stavljena u svaku kapsulu veličine #3 kako bi se pripremili proizvodi kapsule sa 50 mg Jedinjenja A (50 mg Kapsula br.8) sa komponentama prikazanim na Tabeli 4. Akumulativno oslobađanje Jedinjenja A iz 50 mg kapsule je bilo 98,1% u trajanju nakon 30 min.

[0090] Dalje alternativno, mikronizovani Oblik I Jedinjenja A (5,0 g, D90=2,1 µm) i mikrokristalna celuloza (7,935 g) su prosejani i homogeno pomešani. Zatim je magnezijum stearat (0,065 g) dodat i pomešan. Krajnja mešavina koja je sadržala 50 mg Jedinjenja A je stavljena u svaku kapsulu veličine #3 kako bi se pripremili proizvodi kapsule sa 50 mg Jedinjenja A (50 mg Kapsula br.9) sa komponentama prikazanim na Tabeli 4. Akumulativno oslobađanje Jedinjenja A iz 50 mg kapsule je bilo 92,8% u trajanju nakon 30 min.

[0091] Dalje alternativno, mikronizovani Oblik I Jedinjenja A (10 g, D90=3,4 µm) i mikrokristalna celuloza (5,1 g), manitol (16,69 g), natrijum skrob glikolat (1,7 g) i silicijum dioksid (0,17 g) su prosejani i homogeno pomešani. Magnezijum stearat (0,34 g) je dodati i mešan u trajanju od 3 minuta. Kapsula od 50 mg sa mikronizovanim Jedinjenjem A (50 mg Kapsula br.10) sa komponentama prikazanim na Tabeli 4 je dobijena stavljanjem krajnje mešavine koja je sadržala 50 mg Jedinjenja A u svaku kapsulu veličine #3. Akumulativno oslobađanje Jedinjenja A iz 50 mg kapsule je bilo 90,7% u trajanju nakon 30 min.

Tabela 4. Formulacioni primeri direktnim mešanjem i procesom ispune

2

B. 200 mg kapsula

[0092] Mikronizovani Oblik I Jedinjenja A (200 g, D90=10,0 µm) i mikrokristalna celuloza (178 g), natrijum skrob glikolat (9 g) i silicijum dioksid (9 g) su prosejani i homogeno pomešani. Magnezijum stearat (4 g) je dodati i mešan u trajanju od 3 minuta. Kapsula od 200 mg sa mikronizovanim Jedinjenjem A (200 mg Kapsula br.2) je dobijena stavljanjem krajnje mešavine koja je sadržala 200 mg Jedinjenja A u svaku kapsulu veličine #0. Akumulativno oslobađanje Jedinjenja A iz 200 mg kapsule je bilo 75,1% u trajanju nakon 30 min. Testovi stabilnosti su ukazali da je ovaj uzorak kapsule bio stabilan pri 25 °C/60% RH u trajanju od 12 meseci i pri 40 °C/75% RH u trajanju od 6 meseci, bez promene sadržaja i otkrivanja degradacije.

[0093] Alternativno, mikronizovani Oblik I Jedinjenja A (1050 g, D90=10,0 µm) i mikrokristalna celuloza (726,6 g), natrijum skrob glikolat (75,6 g) su prosejani i homogeno pomešani. Magnezijum stearat (37,8 g) je dodati i mešan u trajanju od 3 minuta. Kapsula od 200 mg sa mikronizovanim Jedinjenjem A (200 mg Kapsula br.3) je dobijena stavljanjem krajnje mešavine koja je sadržala 200 mg Jedinjenja A u svaku kapsulu veličine #0.

Akumulativno oslobađanje Jedinjenja A iz 200 mg kapsule je bilo 84,6% u trajanju nakon 30 min. Testovi stabilnosti su ukazali da je ovaj uzorak kapsule bio stabilan pri 25 °C/60% RH u trajanju od 3 meseci i pri 40 °C/75% RH u trajanju od 3 meseci, bez promene sadržaja i otkrivanja degradacije.

Tabela 5. Formulacioni primeri direktnim mešanjem i procesom ispune

C. 25 mg kapsula

[0094] Mikronizovani Oblik I Jedinjenja A (27,8 g, D90=3,3 µm) i mikrokristalna celuloza (205,1 g) su prosejani i homogeno pomešani. Magnezijum stearat (0,67 g) je dodat i mešan u trajanju od 5 minuta. Krajnja mešavina koja je sadržala 25 mg Jedinjenja A je stavljena u kapsulu veličine #1 kako bi se pripremili proizvodi kapsule sa 25 mg Jedinjenja A.

Akumulativno oslobađanje Jedinjenja A iz 25 mg kapsule je bilo 100% u trajanju nakon 30 min.

Tabela 6. Formulacioni primer direktnim mešanjem i procesom ispune

Primer 2: Anti-tumorsko dejstvo Jedinjenja A u H716 ksenograft modelu

[0095] Ljudska ćelijska linija kolorektalnog adenokarcinoma NCI-H716 je zabeležena da ima karakteristike endokrinih ćelija, kao što su aktivnost Dopa dekarboksilaze i citoplazmatske granule gustog jezgra. Kako bi se potvrdile neuroendokrina svojstva ove ćelijske linije, subkutani tumori NCI-H716 su uspostavljeni kod golih miševa i patološka dijagnoza sa hematoksilin i eozin (HE) obeležavanjem i imunocitohemijsko (IHC) obeležavanje je izvršeno na tkivu tumora subkutanog ksenograft modela. NCI-H716 ćelije su morfološki pokazale difuzni šablon rasta. Neoplastične ćelije su bile uniformne i imale su veliki nukleus često sa prominentnim nukleolusom. IHC obeležavanje je pokazalo da je tkivo tumora bilo pozitivno na CgA(hromogranin A), Syn(sinaptofizin) i CD56(adhezioni molekul nervnih ćelija 1), što je značajan standard za dijagnozu neuroendokrinih tumora. Ki-67 indeks je bio oko 80%. Na osnovu morfoloških i imunohistohemijskih saznanja, NCI-716 ksenograft se može smatrati kao neuroendokrini karcinom.

Materijali i metode

[0096] Ćelijska linija ljudskog tumora NCI-H716 ćelijska linija je kupljena od ATCC (CCL-251™) i inkubirana u sredini RPMI1640 (Rosewell Park Memorial Institute 1640) plus 10% seruma goveđeg fetusa (FBS) pri 37 °C u 5% CO2inkubatoru.

[0097] Životinje: BALB/c atimički mužjaci miševa (6-8 nedelja) su kupljeni od Shanghai SLAC Laboratory Animal Co. Ltd. Miševi su držani pod specifičnim uslovima bez patogena. Održavani su u ciklusima 12 sati svetlosti i mraka sa temperaturom pri 20∼25 °C i vlažnosti

1

40%∼70% i dat im je pristup Co<60>ozračenoj-sterilnoj ishrani i autoklavljenoj sterilnoj vodi. Bilo je četiri miša u svakom kavezu.

[0098] Test proizvod i formulacija: Jedinjenje A je rastvoreno u 0,5% CMC-Na, mešano je u trajanju od 1-3 minuta, sonifikovano u trajanju od 15 min i čuvano pri 4 °C. Jedinjenje A je formulisano pri 2,0, 4,0 i 8,0 mg/mL i pripremljeno jednom nedeljno.

[0099] Inokulacija tumorskih ćelija i ispitivanje anti-tumorske efikasnosti Kada su NCI-H716 ćelije dostigle oko 80-90% pomešanosti, odvojene su Tripsin-EDTA i sakupljene nakon centrifugiranja, i suspendovane u sredini bez seruma. Svaki miš je injektiran subkutano u desni bok sa 0,2 mL ćelijskom suspenzijom koja je sadržala 5×10<6>ćelija tumora sa Martigelom (1:1).

[0100] Kada su NCI-H716 tumori porasli do oko 300 mm<3>u proseku, miševi koji su imali tumor su nasumično podeljeni na grupe za tretiranje sa vehikulumom i Jedinjenjem A.

Jedinjenje A u 0,5% CMC-Na kao što je pripremljeno iznad je dato oralno miševima pri 20, 40 i 80 mg/kg dva puta na dan u trajanju od tri nedelje i grupe sa vehikulumom su dobile 0,5% CMC-Na oralno dva puta na dan. Zapremina doziranja je bila 10 mL/kg telesne mase. Zapremina tumora (TV) je izmerena dva puta nedeljno kaliperom kako bi se dobila dužina i širina i izračunata je formulom: TV = širina<2>×dužina/2.

[0101] Na kraju ispitivanja, tumori su sakupljeni i suzbijanje rasta tumora (TGI) i suzbijanje mase tumora (IRTW) su izračunati sledećim jednačinama, gde su V0podaci na dan 0 (D0) (početni dan) a Vt su podaci na dan merenja t (Dt):

[0102] Statistička analiza: Studentski t-test je korišćen za poređenje sa vehikulum kontrolom. Razlike su smatrane značajnim pri P <0,05.

Rezultati

[0103] Kao što je SL.1 ukazala, Jedinjenje A je pokazalo anti-tumorsko dejstvo zavisno od doze kod NCI-H716 modela. Na kraju ispitivanja, H716 rast tumora je prikazan sa 57,1%, 73,9% i 80,0% pri 20, 40 i 80 mg/kg Jedinjenja A, respektivno. I jedinjenje A je takođe smanjilo tumorsku masu za preko 60% pri srednjim i visokim dozama. Statistički značajna

2

razlika je viđena kada je grupa tretirana Jedinjenjem A upoređena sa grupom tretiranom vehikulumom (Tabela 7). Nisu primećeni klinički znaci toksičnosti kod miševa tretiranih Jedinjenjem A.

Tabela 7. Rezime anti-tumorskog dejstva Jedinjenja A kod NCI-H716 modela

[0104] NCI-H716 ksenograft se može smatrati kao neuroendokrini karcinom. Jedinjenje A je suzbilo NCl-H716 rast na način zavistan od doze, što ukazuje da bi Jedinjenje A moglo imati terapeutski potencijal za tretiranje neuroendokrinih karcinoma ili neuroendokrinih tumora u klinikama.

Primer 3: Test održivosti ćelija na NCl-H716

Ćelijska linija

[0105]

NCI-H716: ljudska cecum kolorektalna adenokarcinomska ćelijska linija, kupljena od ATCC (American Type Culture Collection).

Sredina za kultivisanje: RPMI 1640 sa 10% FBS.

Materijali i rastvor

[0106]

Jedinjenje: Jedinjenje A (mesto#100223, čistoća Jedinjenja od 96,7%) je sintetisano u Hutchison Medipharma Limited;

CCK-8 kompletu (Cell Counting Kit-8): brend: Dojindo, kataloški br.CK04-01; Čitač mikro ploča: Model: Labsystems Multiskan K3, brend: Thermo.

Ćelijsko tretiranje

[0107] NCl-H716 ćelije su razblažene sa RPMI-1640 okruženjem koje je sadržalo 10% FBS.

90 µL razblaženih ćelija je dodato u svako udubljenje u ploči sa 96 udubljenja tako da je svako udubljenje sadržalo 1×10<4>ćelija. Ćelije su zatim inkubirane pri 37 °C, 5% CO2preko noći.

[0108] Test jedinjenje rastvoreno u DMSO je razblaženo do 30, 10, 3,33, 1,11, 0,37, 0,12, 0,04, 0,01 µm sa RPMI-1640 sredinom bez seruma koja je sadržala 5% DMSO. Zatim je dodato 50 µL razblaženog jedinjenja u 90 µL ćelijskih kultura od iznad (krajnja koncentracija DMSO u reakcionoj smeši bi trebalo da bude 0,5%) i inkubirano pri 37 °C, 5% CO2u trajanju od 72 h.

CCK-8 test

[0109] 10 µL CCK-8 rastvora je dodato u ćelije i inkubirano pri 37 °C, 5% CO2dodatnih 1h. Optička gustina svakog udubljenja je izmerena pri 450 nm i 630 nm, respektivno, pomoću Labsystems Multiskan K3.

Analiza podataka

[0110]

Primer 4: Farmakokinetika Jedinjenja A kod Bigl pasa nakon jednog oralnog davanja dve različite formulacije u kapsuli koje su sadržale Jedinjenje A

[0111] Ovo PK ispitivanje kod pasa je obuhvatalo dva perioda, sa dizajnom unakrsnog ispitivanja i periodom ispiranja u trajanju od 1 nedelje. Dvanaest bigl pasa je podeljeno na dve grupe, 3 mužjaka i 3 ženke po svakoj grupi. Doza je bila 30 mg/kg, jedna kapsula po psu. U periodu 1, Grupa 1 je dobila Kapsulu A (formulacija mikronizovanog Jedinjenja A, 50 mg Kapsule br.8 pripremljene u Primeru 1) i Grupa 2 je dobila Kapsulu B (formulacija

4

Jedinjenja A koje nije mikronizovano). Kapsula B je pripremljena na način opisan za Kapsulu br. 8 iznad od 50 mg. I Kapsula A i Kapsula B su sadržale 50 mg Jedinjenja A. Razlika između Kapsule A i Kapsule B je u tome što je Jedinjenje A u Kapsuli A mikronizovani Oblik I Jedinjenja A sa D90=8,1 µm dok je Jedinjenje A u Kapsuli B Oblik I Jedinjenja A koji nije mikronizovan sa D90=39,2 µm. Akumulativno oslobađanje Jedinjenja A je bilo 98,1% iz 50 mg Kapsule br.8 i 75,1% iz Kapsule B nakon 30min.

[0112] Nakon ispiranja od nedelju dana, Grupa 1 je dobila Kapsulu B a Grupa 2 je dobila Kapsulu A.

[0113] Uzorci krvi su sakupljeni u različitim vremenskim tačkama nakon doziranja u svakom periodu. Detaljne informacije o grupisanju i vremenskim tačkama uzimanja krvi su prikazane u Tabeli 8.

Tabela 8 Grupisanje i vremenske tačke uzimanja uzoraka krvi

[0114] Metoda taloženja proteina sa acetonitrilom koji sadrži fenacetin (interni standard, IS) je korišćena za prethodno tretiranje plazme pasa. Koncentracije Jedinjenja A u plazmi su određene tečnom hromatografijom-masenom spektrometrijom (LC-MS/MS) pod uslovom elucije gradijenta sa mobilnom fazom A (dejonizovana voda koja sadrži 0,1% mravlje kiseline) i mobilnom fazom B (acetonitril koji sadrži 0,1% mravlje kiseline). Hromatografski uslovi koji su korišćeni su prikazani na Tabeli 9.

Tabela 9 Hromatografski uslovi

Analiza uzorka

[0115] Simetrijska C18 kolona (2,1×50 mm, 3,5 µm) je korišćena za analizu uzorka. Praćenje više reakcija (MRM) i pozitivni režim sa elektrosprej jonizacijom (ESI) su primenjeni, i odgovarajući detekcioni joni (Q1/Q3) jedinjenja A su bili 481,2/329,3. PK parametri su izračunati primenom nekompartmentalne analize sa Kinetica softverom. Bioekvivalensa za dve kapsule je procenjena statističkim testovima izlaganja Jedinjenja A u plazmi sa metodom intervala pouzdanosti i na Tmax Jedinjenja A u plazmi sa Friedman testom rangiranja suma.

A. Pripremanje štok rastvora i radnih rastvora

[0116] Prašak Jedinjenja A (23,68 mg) je izmeren i rastvoren u 942 µL DMSO. Mešanje i ultrasonifikacija su izvršeni sve dok se prašak nije rastvorio u potpunosti. Primarni štok rastvor Jedinjenja A je dobijen pri 25 mg/mL. Štok rastvor Jedinjenja A (40 µL) je stavljen u 960 µL acetonitrila. Nakon mešanja, sekundarni štok rastvor Jedinjenja A je dobijen pri 1,0 mg/mL.

[0117] Pripremanje radnih rastvora za kalibraciju standarda (C) i kontrole kvaliteta (QC) je prikazano u Tabeli 10 i Tabeli 11, respektivno.

Tabela 10 Pripremanje radnih rastvora za kalibracionu krivu (C)

Tabela 11 Pripremanje radnih rastvora za kontrolu kvaliteta (QC)

B. Pripremanje kalibracione krive i uzorci kontrole kvaliteta

[0118] Radni rastvor (10 µL) za kalibracioni standard (C) ili kontrolu kvaliteta (QC) je postavljen u 190 µL plazme od naivnih pasa. Nakon mešanja u trajanju od 1 min, postavljena plazma (50 µL) je preneta u praznu tubu od 1,5 mL. 150 µL acetonitrila koji je sadržao 500 ng/mL fenacetina (interni standard, IS) je dodat za proteinsko taloženje. Tuba je mešana u trajanju od 2 min, i zatim je centrifugirana pri 14000 rpm pri 4 °C u trajanju od 10 min. Supernatant (150 µL) je prenet u 1,5 mL praznu tubu, a zatim je dodato 150 µL dejonizovane vode. Nakon mešanja u trajanju od 1 min, jedna alikvota krajnjeg rastvora (10 µL) je korišćena za analizu.

[0119] Prazni uzorak je bio isti kao uzorci kalibracione krive osim što je bio acetonitril umesto radnih rastvora jedinjenja.

[0120] Dvostruki prazni uzorak je pripremljen na isti način kao prazni uzorak, osim što dodati acetonitril rastvor nije sadržao fenacetin.

C. Pripremanje uzoraka plazme

[0121] Uzorak plazme (50 µL svaki) dobijen od eksperimentalne životinje je prenet u praznu tubu od 1,5 mL, i 150 µL acetonitrila koji je sadržao 500 ng/mL fenacetina je dodat za proteinsko taloženje. Nakon mešanja u trajanju od 2 min, smeša je centrifugirana (14000 rpm pri 4 °C u trajanju od 10 min). Supernatant (150 µL) je prenet u 1,5 mL praznu tubu, a zatim je dodato 150 µL dejonizovane vode. Nakon mešanja u trajanju od 1 minuta, jedna alikvota krajnjeg rastvora (10 µL) je injektirana u LC-MS/MS za analizu.

Analiza podataka

[0122] Površine maksimuma Jedinjenja A i IS su integrisane u softveru Analyst 1.4.1.

Standardne krive su dobijene od standardnih uzoraka prikazivanjem odnosa površina maksimuma Jedinjenja A i IS u odnosu na teorijske koncentracije Jedinjenja A. Regresiona kriva za Jedinjenje A je bila linearna sa težinskim koeficijentom 1/x<2>. Teorijske koncentracije za Jedinjenje A u kalibracionim standardima su bile 2,50, 5,0, 10, 20, 50, 200, 500 i 1000 ng/mL, respektivno. Koncentracije Jedinjenja A u uzorcima plazme od pasa su određene upotrebom standardnih krivih. Farmakokinetički parametri su izračunati na osnovu podataka koncentracije u plazmi i vremena, upotrebom Thermo Kinetica® softvera (Version 4.4.1, Thermo Electron Corporation). Izvršena je nekompartmentalna analiza. Bioekvivalense dve kapsule su procenjene statističkim testovima za ispoljavanje Jedinjenja A na plazmi pasa sa metodom intervala pouzdanosti i na Tmax jedinjenja u plazmi pasa sa Friedman testom rangiranja suma.

Rezultati

[0123] PK Profil Jedinjenja A kod svakog psa je prikazan na SL.2-SL. 5. Srednje koncentracije Jedinjenja A u plazmi prikazane u odnosu na vremenske tačke su prikazane na SL. 6.

[0124] Stvarne doze za pse 3#, 4#, 6#, 7#, 8# i 10# bi bile manje od označenih na osnovu vremena javljanja povraćanja i izgleda povraćenog materijala, tako da PK rezultati ovih pasa nisu korišćeni za računanje srednjeg vremena. Srednje vrednosti PK parametara glavnog Jedinjenja A kod pasa su prikazane u Tabeli 12.

Tabela 12 glavni srednje vrednosti PK parametara Jedinjenja A kod pasa (n=6)

[0125] Na osnovu PK profila Jedinjenja A i spoljašnjih opservacija, Kapsula A imala je manju varijabilnost među subjektima i manje slučajeva povraćanja u poređenju sa Kapsulom B. U poređenju sa Kapsulom B, Kapsula A je imala veću u AUC vrednost nakon jednog oralnog davanja kod pasa. Nije postojalo značajne statističke razlike u srednjoj vrednosti Tmax kod bigl pasa za Kapsulu A i Kapsulu B.

Claims (24)

1. Patentni zahtevi 1. Farmaceutski sastav koji obuhvata mikronizovano Jedinjenje A, i/ili mikronizovanu bar jednu farmaceutski prihvatljivu so Jedinjenja A i bar jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, gde mikronizovano Jedinjenje A i/ili mikronizovana bar jedna farmaceutski prihvatljiva so Jedinjenja A ima D90 vrednost distribucije veličine čestica (PSD) manju ili jednaku 20 µm, gde je Jedinjenje A N-(2-(dimetilamino)etil)-1-(3-((4-((2-metil-1H-indo1-5-il)oksi)pirimidin-2-il)amino)fenil)metanesulfonamid predstavljen formulom:
2. 2. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 1 koji obuhvata bar jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens i mikronizovano jedinjenje A koje ima D90 vrednost manju ili jednaku 20 µm, gde je Jedinjenje A N-(2-(dimetilamino)etil)-1-(3-((4-((2-metil-1H-indo1-5-il)oksi)pirimidin-2-il)amino)fenil)metanesulfonamid predstavljen formulom:
3. 3. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 1 ili 2 gde je mikronizovano Jedinjenje A mikronizovani Oblik I N-(2-(dimetilamino)etil)-1-(3-((4-((2-metil-1H-indol-5-il)oksi)pirimidin-2-il)amino)fenil)metanesulfonamida.
4. 4. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 1 ili 2 gde je mikronizovano Jedinjenje A mikronizovani suštinski čist Oblik I N-(2-(dimetilamino)etil)-1-(3-((4-((2-metil-1H-indol-5-il)oksi)pirimidin-2-il)amino)fenil)metanesulfonamida. 4
5. 5. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 1 ili 2 gde je mikronizovano Jedinjenje A mikronizovani Oblik II N-(2-(dimetilamino)etil)-1-(3-((4-((2-metil-1H-indol-5-il)oksi)pirimidin-2-il)amino)fenil)metanesulfonamida.
6. 6. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 1 ili 2 gde je mikronizovano Jedinjenje A mikronizovani suštinski čist Oblik II N-(2-(dimetilamino)etil)-1-(3-((4-((2-metil-1H-indol-5-il)oksi)pirimidin-2-il)amino)fenil)metanesulfonamida.
7. 7. Farmaceutski sastav prema bilo kom od patentnih zahteva od 1-6, gde je D90 vrednost manja ili jednaka 11,0 µm.
8. 8. Farmaceutski sastav prema bilo kom od patentnih zahteva od 1-6, gde je D90 vrednost manja ili jednaka 4,0 µm.
9. 9. Farmaceutski sastav prema bilo kom od patentnih zahteva od 1-8, gde je bar jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens izabran iz razblaživača, dezintegranata, sredstava za vezivanje granulacije i sredstava za pomaganje protoka.
10. 10. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 9, gde je razblaživač izabran iz manitola, mikrokristalne celuloze, skroba, laktoze, dekstrina i sorbitola, dezintegrant je natrijum skrob glikolat, sredstvo za vezivanje granulacije je polivinilpirolidon a sredstvo za pomaganje protoka je izabrano iz silicijum dioksida i magnezijum stearata.
11. 11. Mikronizovano Jedinjenje A i/ili mikronizovana bar jedna farmaceutski prihvatljiva so Jedinjenja A, gde mikronizovano Jedinjenje A i/ili mikronizovana bar jedna farmaceutski prihvatljiva so Jedinjenja A ima D90 vrednost distribucije veličine čestica (PSD) manju ili jednaku 20 µm, gde je Jedinjenje A N-(2-(dimetilamino)etil)-1-(3-((4-((2-metil-1H-indol-5-il)oksi)pirimidin-2-il)amino)fenil)metanesulfonamid predstavljen formulom:
12. 12. Mikronizovano Jedinjenje A prema patentnom zahtevu 11, koje ima vrednost D90 manju ili veću od 20 µm, gde je Jedinjenje A N-(2-(dimetilamino)etil)-1-(3-((4-((2-metil-1H-indol-5-il)oksi)pirimidin-2-il)amino)fenil)metanesulfonamid predstavljen formulom:
13. 13. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 12 gde je mikronizovano Jedinjenje A mikronizovani Oblik I N-(2-(dimetilamino)etil)-1-(3-((4-((2-metil-1H-indol-5-il)oksi)pirimidin-2-il)amino)fenil)metanesulfonamida.
14. 14. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 12 gde je mikronizovano Jedinjenje A mikronizovani suštinski čist Oblik I N-(2-(dimetilamino)etil)-1-(3-((4-((2-metil-1H-indol-5-il)oksi)pirimidin-2-il)amino)fenil)metanesulfonamida.
15. 15. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 12 gde je mikronizovano Jedinjenje A mikronizovani Oblik II N-(2-(dimetilamino)etil)-1-(3-((4-((2-metil-1H-indol-5-il)oksi)pirimidin-2-il)amino)fenil)metanesulfonamida.
16. 16. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 12 gde je mikronizovano Jedinjenje A mikronizovani suštinski čist Oblik II N-(2-(dimetilamino)etil)-1-(3-((4-((2-metil-1H-indol-5-il)oksi)pirimidin-2-il)amino)fenil)metanesulfonamida.
17. 17. Mikronizovano Jedinjenje A prema bilo kom od patentnih zahteva od 11-16, gde je D90 vrednost manja ili jednaka 11,0 µm.
18. 18. Mikronizovano Jedinjenje A prema bilo kom od patentnih zahteva od 11-16, gde je D90 vrednost manja ili jednaka 4,0 µm.
19. 19. Farmaceutski sastav prema bilo kom od patentnih zahteva od 1-9 ili mikronizovano Jedinjenje A prema bilo kom od patentnih zahteva od 11-18 za upotrebu pri tretiranju bar jedne bolesti koja reaguje na FGFR1 suzbijanje i/ili bar jedne bolesti koja reaguje na KDR suzbijanje, gde je navedena bolest povezana sa angiogenezom.
20. 20. Farmaceutski sastav prema bilo kom od patentnih zahteva od 1-9 ili mikronizovano Jedinjenje A prema bilo kom od patentnih zahteva od 11-18 za upotrebu prema patentnom zahtevu 19, gde je navedena bolest povezana sa angiogenezom izabrana iz grupe koju čine rak i makularna degeneracija povezana sa rakom i uzrastom.
21. 21. Farmaceutski sastav prema bilo kom od patentnih zahteva od 1-9 ili mikronizovano Jedinjenje A prema bilo kom od patentnih zahteva od 11-18 za upotrebu prema patentnom zahtevu 20, gde je navedeni rak izabran iz grupe koju čine rak pluća, rak glave i vrata, kolorektalni rak, rak pankreasa, rak debelog creva, rak dojke, rak jajnika, rak prostate, rak stomaka, rak bubrega, rak jetre, rak mozga, rak kostiju, rak štitne žlezde, neuroendokrini tumori, sarkom i leukemija.
22. 22. Farmaceutski sastav prema bilo kom od patentnih zahteva od 1-9 ili mikronizovano Jedinjenje A prema bilo kom od patentnih zahteva od 11-18 za upotrebu prema patentnom zahtevu 21, gde je navedeni sarkom sarkom mekog tkiva.
23. 23. Farmaceutski sastav prema bilo kom od patentnih zahteva od 1-9 ili mikronizovano Jedinjenje A prema bilo kom od patentnih zahteva od 11-18 za upotrebu prema patentnom zahtevu 21, gde je navedeni neuroendokrini tumor neuroendokrini tumor pankreasa ili ekstrapankreasni neuroendokrini tumor.
24. 24. Farmaceutski sastav prema bilo kom od patentnih zahteva od 1-9 ili mikronizovano Jedinjenje A prema bilo kom od patentnih zahteva od 11-18 za upotrebu prema patentnom zahtevu 21, gde je navedeni neuroendokrini tumor gastrointestinalni neuroendokrini tumor.