RS60448B1 - Kristalni oblik inhibitora receptora androgena i postupak njegovog dobijanja - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Ovaj se pronalazak odnosi na kristalni oblik I od (S)-4-(3-(4-(2,3-dihidroksipropoksi)fenil)-4,4-dimetil-5-karbonil-2-tioimidazolin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila i postupci njegovog dobijanja.

STANJE TEHNIKE

[0002] Kancer prostate (PCa) je maligni tumor koji se javlja u tkivu prostate kod čoveka, i rezultat je abnormalnog rasta acinarnih ćelija prostate. Diferencijacija i rast normalnih ćelija epitela prostate kao i razvoj kancera prostate sasvim zavise od androgena, koji je uglavnom (oko 80-90%) sintetiše u testisima. Sintetički androgen se vezuje na receptor androgena (AR) posle ulaska u ćelije, prouzrokuje razgradnju proteina toplotnog šoka (HSP) iz receptora androgena (AR), zatim receptor androgena (AR) ulazi u nukleus i aktivira više nizvodnih gena, uključujući antigen specifičan za prostatu (PSA). Rani kancer prostate je osetljiv na androgen, orhiektomiju (kastraciju) čime može značajno da inhibira rast kancera prostate. Međutim, hirurški zahvat kastracije je delotvoran za izvesni period vremena, brojni pacijenti prolaze transformaciju od androgenom uslovljene do androgenom neuslovljene tokom perioda posle kastracije. Kancer prostate kod ovih pacijenata razvija se u kancer prostate neuslovljen androgenom (AIPC), i anti-androgena terapija za njih više nije delotvorna. Pojava kancera prostate neuslovljenog androgenom (AIPC) i dalje ima važan odnos sa aktivacijom signalne putanje receptora androgena (AR) u ćelijama kancera prostate (PC).

[0003] Lekovi prve generacije, koji imaju za cilj suzbijanje aktivnosti receptora androgena (AR), obuhvataju Bikalutamid (ili Kasodeks) i Flutamid. Druga generacija lekova antagonista receptora androgena (AR) za terapiju kancera prostate neuslovljenog androgenom (AIPC) obuhvataju MDV3100 i ARN-509. MDV3100 je prvi nesteroidni lek druge generacije antagonista receptoira androgena (AR) u svetu, i odobren je od strane Američke agencije za hranu i lekove (FDA) krajem avgusta 2012. Afinitet MDV-3100 prema AR je 5-8 puta viši od afiniteta bikalutamida. MDV-3100 može da inhibira rast kancera prostate neuslovljenog androgenom (AIPC) kod miševa i ljudi inhibiranjem aktivnosti receptora androgena (AR), i nema nikakvo dejstvo na pospešivanje rasta ćelije tumora.

[0004] WO2014036897A1 opisuje nove antagoniste receptora androgena (AR), koji obuhvataju jedinjenje iz formule (I). Aktivnost in vitro ovog jedinjenja je nešto bolja od aktivnosti MDV-3100, i stopa inhibicije hERG je dodatno poboljšan (IC50: 24,83 µM). Inhibicija vremena poluraspada ovog jedinjenja prema pet glavnih podtipova CYP450 su sve veće od 50 µM. In vivo izloženost ovog jedinjenja kod pacova je uporediva izloženošću MDV-3100, i in vivo izloženost ovog jedinjenja kod pasa je veća od šest puta nego MDV-3100 u istoj dozi i za isti rastvarač. Jedinjenje iz formule (I) ima samo jedan hiralni centar. Hiralni početni materijal je lako dobiti, i teškoća sinteze je u velikoj meri smanjena. Pored toga, jedinjenje iz formule (I) nema nikakvu aktivnost agonista androgenog receptora (AR) pri 3 µM i 10 µM, i odnos koncentracije leka u plazmi miševa je mnogo niži od odnosa koncentracije za MDV-3100 jedinjenje, i mogućnost epileptičkog neželjenog dejstva je manja. Samim tim, jedinjenje iz formule (I) ima širok klinički prospekt.

[0005] Međutim, WO2014036897A1 ne istražuje detaljnije kristalni oblik ovog jedinjenja. Stručnjacima u ovoj oblasti je poznato da kristalna struktura farmaceutski aktivnog sastojka često utiče na hemijsku stabilnost leka. Različiti uslovi kristalizacije i uslovi skladištenja mogu da dovedu do promena u kristalnoj strukturi tog jedinjenja, i ponekad prate proizvodnju drugih kristalnih oblika. Generalno, amorfni proizvod leka nema redovnu kristalnu strukturu, i često ima druge nedostatke, kao što je loša stabilnost proizvoda, manja veličina čestice, teškoće sa filtracijom, lako grudvanje, i nedovoljno je tečljiv. Samim tim, neophodno je poboljšati različita svojstva gornjeg jedinjenja. Postoji potreba da se pronađe novi kristalni oblik koji je visoke čistoće i dobre hemijske stabilnosti.

KRATAK OPIS PRONALASKA

[0006] Ovaj pronalazak obezbeđuje novi kristalni oblik (S)-4-(3-(4-(2,3-dihidroksipropoksi)fenil)-4,4-dimetil-5-karbonil-2-tioimidazolin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitril (kao što je prikazano u formuli (I)),

[0007] Niz kristalnih proizvoda jedinjenja iz formule (I) je dobijen pod različitim uslovima kristalizacije, i izvedena su merenja rendgenske difrakcije i diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) na dobijenim kristalnim proizvodima. Utvrđeno je da je stabilan kristalni oblik, koji se pominje kao kristalni oblik I, moguće dobiti pod normalnim uslovima kristalizacije. Spektar diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) kristalnog oblika I iz ove prijave pokazuje vršnu vrednost endotermnog otapanja na oko 157°C. Spektar rendgenske difrakcije praha, koji je dobijen korišćenjem Cu-Ka zračenja i predstavljen je 2θ ugaonim i interplanarnim rastojanjem (d vrednost), je prikazana na Slici 1, pri čemu postoje karakteristične vršne vrednosti na 8,89 (9,94), 9,97 (8,87), 11,22 (7,88), 14,28 (6,20), 15,17 (5,83), 15,51 (5,71), 16,77 (5,28), 19,91 (4,46), 21,13 (4,20), 22,48 (3,95), 24,06 (3,70), i 26,37 (3,38).

[0008] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje postupak za dobijanje kristalnog oblika I od (S)-4-(3-(4-(2,3-dihidroksipropoksi)fenil)-4,4-dimetil-5-karbonil-2-tioimidazolin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila, koji obuhvata sledeće korake:

1) dodavanje bilo kog kristalnog oblika ili amorfnog oblika jedinjenja iz formule (I) u odgovarajućoj količini organskog rastvarača, zagrejanje rastvora sve dok ne postane bistar, i zatim hlađenje da bi se istaložio kristal, pri čemu je rastvarač izabran iz bilo kog od estara, ketona, nitrila, i etara, ili njihovog mešovitog rastvarača; poželjno, rastvarač ima 5 ili manje atoma ugljenika.

2) filtriranje kristala, zatim pranje i sušenje.

[0009] U preporučenom izvođenju, rastvarač u koraku 1) je jedan rastvarač izabran iz etil acetata, acetona, izopropil acetata, tetrahidrofurana, i acetonitrila, i jeste aceton/izopropil etar, etil acetat/n-heksan, etil acetat/izopropil etar, ili etil acetat/metil tert-butil etar; preporučljivo etil acetat/izopropil etar. Odnos ova dva nije specifično ograničen, poželjno između 1:10 i 10:1, i odnos zapremine je 1:1 u izvođenju iz ovog pronalaska.

[0010] Postupak rekristalizacije nije specifično ograničen, i moguće ga je izvesti uobičajenim postupkom rekristalizacije. Na primer, materijal, t.j., jedinjenje iz formule (I), moguće je rastvoriti u organskom rastvaraču pod zagrevanjem, zatim je rastvarač ohlađen polako da bi se istaložio kristal. Posle završetka kristalizacije, željeni kristal je moguće dobiti filtriranjem i sušenjem. Specifično, kristal dobijen filtracijom je obično osušen u vakuumu pod smanjenim pritiskom pri uslovima zagrevanja od oko 30 do 100°C, preporučljivo 40 do 60°C, da bi se uklonio rastvarač rekristalizacije.

[0011] Kristalni oblik dobijen kao rezultat jedinjenja iz formule (I) se određuje spektrom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) i rendgenske difrakcije. U međuvremenu, određen je i preostali rastvarač u dobijenom kristalu.

[0012] Kristalni oblik I jedinjenja iz formule (I) dobijen prema postupku iz ovog pronalaska ne sadrži ili sadrži samo relativno nizak sadržaj zaostalog rastvarača, što zadovoljava zahtev Nacionalne Farmakopeje (National Pharmacopoeia) u pogledu ograničenja zaostalog rastvarača za proizvode koji su lek. Samim tim, kristal iz ovog pronalaska je pogodan za upotrebu kao farmaceutski aktivan sastojak.

[0013] Rezultati istraživanja pokazuju da kristalni oblik I jedinjenja iz formule (I) dobijen prema ovom pronalasku jeste stabilan pod uslovima osvetljenja, visoke temperature i visoke vlažnosti. Kristalni oblik I je takođe stabilan pod uslovima mlevenja, pritiska i zagrevanja, što zadovoljava zahteve proizvodnje, transportovanja i skladištenja za proizvode koji su lek. Postupak njegovog dobijanja je stabilan, ponovljiv i moguće ga je kontrolisati, što je pogodno za industrijsku proizvodnju.

[0014] U još jednom varijantnom rešenju, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku supstancu koja obuhvata kristalni oblik I jedinjenja iz formule (I), pri čemu farmaceutska supstanca obuhvata kristalni oblik jedinjenja iz formule (I) i farmaceutski prihvatljiv nosač.

[0015] U još jednom varijantnom rešenju, ovaj pronalazak se odnosi na kristalni oblik I jedinjenja iz formule (I) iz ovog pronalaska ili farmaceutsku supstancu iz ovog pronalaska za upotrebu u lečenju kancera prostate.

OPIS SLIKA NACRTA

[0016]

Slika 1 pokazuje spektar rendgenske difrakcije praha kristalnog oblika I jedinjenja iz formule (I).

Slika 2 pokazuje spektar diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) kristalnog oblika I jedinjenja iz formule (I).

Slika 3 pokazuje spektar rendgenske difrakcije praha kristalnog oblika II jedinjenja iz formule (I).

Slika 4 pokazuje spektar diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) kristalnog oblika II jedinjenja iz formule (I).

Slika 5 pokazuje spektar rendgenske difrakcije praha kristalnogoblika III jedinjenja iz formule (I).

Slika 6 pokazuje diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) spektar kristalnog oblika III jedinjenja iz formule (I).

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0017] Ovaj pronalazak je detaljno ilustrovan u sledećim primerima. Primeri iz ovog pronalaska su samo predviđeni da opišu tehničko rešenje ovog pronalaska, i ne treba ih tumačiti kao ograničavanje obima ovog pronalaska.

[0018] Instrumenti za testiranje korišćeni u eksperimentima

1. Spektar diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC)

Tip instrumenta: Sistem za prečišćavanje gasom Mettler Toledo DSC 1 Staree System Gas za pročišćavanje: Azot

Toplota zagrevanja: 10,0°C/min

Opseg temperature: 40-250°C

2. spektar rendgenske difrakcije

Tip instrumenta: Uređaj za rendgensku difrakciju prahom Bruker D8 Focus

Zrak: monohromatski Cu-Kα zrak (λ=1,5406)

Režim skeniranja: θ/2θ, opseg skeniranja: 2-40°

Napon: 40 KV, električna struja: 40 mA

Primer 1

[0019] Jedinjenje iz formule (I) (1,0 g, 2,09 mmol) (dobijeno prema postupku datom u WO2014036897A1) je dodato u 25 ml jednogrlu tikvu, posle čega je usledilo dodavanje 4,0 ml etil acetata. Mešavina je zagrejana do refluksa sve dok rastvor nije bio bistar. Rastvor je neprekidno refluksovan tokom 10 minuta, zatim je ohlađen da bi se taložio kristal pod mešanjem. Mešavina je filtrirana i osušena da bi se dobila čvrsta supstanca (560 mg, prinos: 56,0%). Spektar rendgenske difrakcije praha kristalnog uzorka je prikazan na Slici 1, pri čemu postoje karakteristične vršne vrednosti na oko 8,89 (9,94), 9,97 (8,87), 11,22 (7,88), 14,28 (6,20), 15,17 (5,83), 15,51 (5,71), 16,77 (5,28), 19,91 (4,46), 21,13 (4,20), 22,48 (3,95), 24,06 (3,70), i 26,37 (3,38). Spektar diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) je prikazan na Slici 2, koji ima visoku endotermnu vršnu vrednost otapanja na 157°C. Kristalni oblik je definisan kao kristalni oblik I.

Primer 2

[0020] Jedinjenje iz formule (I) (1,0 g, 2,09 mmol) (pripremljenoj prema Primeru 1) je dodato u 25 ml jednogrlu tikvu, posle čega je usledilo dodavanje 4,0 ml acetona. Mešavina je zagrejana do refluksa sve dok rastvor nije bio bistar. Rastvor je neprekidno refluksovan tokom 10 minuta, zatim je ohlađen da bi se taložio kristal pod mešanjem. Mešavina je filtrirana i osušena da bi se dobila čvrsta supstanca (438 mg, prinos: 43,8%). Proizvod je identifikovan kao kristalni oblik I posle proučavanja i upoređivanja spektara rendgenske difrakcije i diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC).

Primer 3

[0021] Jedinjenje iz formule (I) (1,0 g, 2,09 mmol) (pripremljenoj prema Primeru 1) je dodato u 25 ml jednogrlu tikvu, posle čega je usledilo dodavanje 4,0 ml etil acetata. Mešavina je zagrejana do refluksa sve dok rastvor nije bio bistar, zatim je 4,0 ml nheksana dodato ukapavanjem. Mešavina je neprekidno refluksovana tokom 10 minuta, zatim je ohlađena da bi se nataložio kristal pod mešanjem. Mešavina je filtrirana i osušena da bi se dobila čvrsta supstanca (711 mg, prinos: 71,1%). Proizvod je identifikovan kao kristalni oblik I posle proučavanja i upoređivanja spektara rendgenske difrakcije i diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC).

Primer 4

[0022] Jedinjenje iz formule (I) (1,0 g, 2,09 mmol) (pripremljeno prema Primeru 1) je dodato u 25 ml jednogrlu tikvu, posle čega je usledilo dodavanje 5,0 ml etil acetata. Mešavina je zagrejana do refluksa sve dok rastvor nije bio bistar, zatim je 5,0 ml izopropil etra dodat ukapavanjem. Mešavina je neprekidno refluksovana tokom 10 minuta, zatim je ohlađena da bi se nataložio kristal pod mešanjem. Mešavina je filtrirana i osušena da bi se dobila čvrsta supstanca (678 mg, prinos: 67,8%). Proizvod je identifikovan kao kristalni oblik I posle proučavanja i upoređivanja spektara rendgenske difrakcije i diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC).

Primer 5

[0023] Jedinjenje iz formule (I) (1,0 g, 2,09 mmol) (pripremljeno prema Primeru 1) je dodato u 25 ml jednogrlu tikvu, posle čega je usledilo dodavanje 5,0 ml etil acetata. Mešavina je zagrejana do refluksa sve dok rastvor nije bio bistar, zatim je 5,0 ml metil tert-butil etra dodato ukapavanjem. Mešavina je neprekidno refluksovana tokom 10 minuta, zatim je ohlađena da bi se nataložio kristal pod mešanjem. Mešavina je filtrirana i osušena da bi se dobila čvrsta supstanca (682 mg, prinos: 68,2%). Proizvod je identifikovan kao kristalni oblik I posle proučavanja i upoređivanja spektara rendgenske difrakcije i diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC).

Primer 6

[0024] Jedinjenje iz formule (I) (1,0 g, 2,09 mmol) (pripremljeno prema Primeru 1) je dodato u 25 ml jednogrlu tikvu, posle čega je usledilo dodavanje 6,0 ml izopropil acetata. Mešavina je zagrejana do refluksa sve dok rastvor nije bio bistar. Rastvor je neprekidno refluksovan tokom 10 minuta, zatim je ohlađen da bi se taložio kristal pod mešanjem. Mešavina je filtrirana i osušena da bi se dobila čvrsta supstanca (612 mg, prinos: 61,2%). Proizvod je identifikovan kao kristalni oblik I posle proučavanja i upoređivanja spektara rendgenske difrakcije i diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC).

Primer 7

[0025] Jedinjenje iz formule (I) (1,0 g, 2,09 mmol) (pripremljeno prema Primeru 1) je dodato u 25 ml jednogrlu tikvu, posle čega je usledilo dodavanje 5,0 ml acetona. Mešavina je zagrejana do refluksa sve dok rastvor nije bio bistar, zatim je 5,0 ml vode dodato ukapavanjem. Mešavina je neprekidno refluksovana tokom 10 minuta, zatim je ohlađena da bi se nataložio kristal pod mešanjem. Mešavina je filtrirana i osušena da bi se dobila čvrsta supstanca (476 mg, prinos: 47,6%). Proizvod je identifikovan kao kristalni oblik I posle proučavanja i upoređivanja spektara rendgenske difrakcije i diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC).

Primer 8

[0026] Jedinjenje iz formule (I) (1,0 g, 2,09 mmol) (pripremljeno prema Primeru 1) je dodato u 25 ml jednogrlu tikvu, posle čega je usledilo dodavanje 5,0 ml acetona. Mešavina je zagrejana do refluksa sve dok rastvor nije bio bistar, zatim je 5 ml izopropil etra dodato ukapavanjem. Mešavina je neprekidno refluksovana tokom 10 minuta, zatim je ohlađena da bi se nataložio kristal pod mešanjem. Mešavina je filtrirana i osušena da bi se dobila čvrsta supstanca (521 mg, prinos: 52,1%). Proizvod je identifikovan kao kristalni oblik I posle proučavanja i upoređivanja spektara rendgenske difrakcije i diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC).

[0027] Jedinjenje iz formule (I) (1,0 g, 2,09 mmol) (pripremljeno prema Primeru 1) je dodato u 25 ml jednogrlu tikvu, posle čega je usledilo dodavanje 2,0 ml tetrahidrofurana. Mešavina je zagrejana do refluksa sve dok rastvor nije bio bistar. Rastvor je neprekidno refluksovan tokom 10 minuta, zatim je ohlađen da bi se taložio kristal pod mešanjem. Mešavina je filtrirana i osušena da bi se dobila čvrsta supstanca (327 mg, prinos: 32,7%). Proizvod je identifikovan kao kristalni oblik I posle proučavanja i upoređivanja spektara rendgenske difrakcije i diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC).

Primer 10

[0028] Jedinjenje iz formule (I) (1,0 g, 2,09 mmol) (pripremljeno prema Primeru 1) je dodato u 25 ml jednogrlu tikvu, posle čega je usledilo dodavanje 2,0 ml acetonitrila. Mešavina je zagrejana do refluksa sve dok rastvor nije bio bistar. Rastvor je neprekidno refluksovan tokom 10 minuta, zatim je ohlađen da bi se taložio kristal pod mešanjem. Mešavina je filtrirana i osušena da bi se dobila čvrsta supstanca (242 mg, prinos: 24,2%). Proizvod je identifikovan kao kristalni oblik I posle proučavanja i upoređivanja spektara rendgenske difrakcije i diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC).

Primer 11

[0029] Cela procedura iz Primera 44 WO2014036897A1 je ponovljena. (R)-4-(3-(4-((2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metoksi)fenil)-4,4-dimetil-5-okso-2-tioksoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitril (2,2 g, 4,20 mmol) je rastvoreno u 100 mL sirćetne kiseline, posle toga je dodato 50 mL vode. Reakcioni rastvor je zagrejan sve do 70°C, i mešan tokom noći 1 sat. Zatim je rastvor reakcije koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se uklonila sirćetna kiselina, i dodato je 100 mL vode i 100 mL etil acetata, i ostavljen je da stoji i da se odvoji. U organskoj fazi je opran sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, i filtiran. Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobio kristal jedinjenja I (1,1 g, 55,0%). Kristalni uzorak je identifikovan kao nekristalni oblik I posle proučavanja i upoređivanja spektara rendgenske difrakcije i diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC), i zatim je definisan kao kristalni oblik III ovde u tekstu.

Primer 12

[0030] Jedinjenje iz formule (I) (1,0 g, 2,09 mmol) (pripremljeno prema Primeru 1) je dodato u 25 ml jednogrlu tikvu, posle čega je usledilo dodavanje 5,0 ml metanola. Mešavina je zagrejana do refluksa sve dok rastvor nije bio bistar. Rastvor je neprekidno refluksovan tokom 10 minuta, zatim je ohlađen da bi se taložio kristal pod mešanjem. Mešavina je filtrirana i osušena da bi se dobila čvrsta supstanca (516 mg, prinos: 51,6%). Ovaj kristal ima karakteristične vršne vrednosti na oko 4,63 (19,06), 7,37 (11,99), 9,25 (9,55), 10,91 (8,11), 11,48 (7,70), 12,40 (7,13), 13,05 (6,78), 13,73 (6,45), 15,03 (5,89), 16,04 (5,52), 16,96 (5,22), 17,87 (4,96), 19,03 (4,66), 19,45 (4,56), 20,59 (4,31), 21,87 (4,06), 22,50 (3,95), 23,11 (3,85), 23,53 (3,78), 23,96 (3,71), 25,43 (3,50), 27,00 (3,30), 27,60 (3,23), i 29,77 (3,00). Spektar diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) je prikazan na Slici 2, ima visoku endotermnu vršnu vrednost otapanja na 119°C. Kristalni oblik je definisan kao kristalni oblik II.

Primer 13

[0031] Jedinjenje iz formule (I) (0,5 g, 1,04 mmol) (dobijeno prema Primeru 1) i jedinjenje iz formule (I) (0,5 g, 1,04 mmol) (dobijeno prema Primeru 11) su dodati u 25 ml jednogrle tikve, posle čega je usledilo dodavanje 4,0 ml etil acetat-izopropil etra (v:v = 1:1). Mešavina je pretvorena u kašastu masu na sobnoj temperaturi, zatim je filtrirana i osušena da bi se dobila čvrsta supstanca (872 mg, prinos: 87,2%). Proizvod je identifikovan kao kristalni oblik I posle proučavanja i upoređivanja spektara rendgenske difrakcije i diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC). Može se videti da je kristalni oblik III moguće transformisati u kristalni oblik I na sobnoj temperaturi, što potvrđuje da je kristalni oblik I stabilniji.

Primer 14

[0032] Jedinjenje iz formule (I) (0,5 g, 1,04 mmol) (dobijeno prema Primeru 1) i jedinjenje iz formule (I) (0,5 g, 1,04 mmol) (dobijeno prema Primeru 12) su dodati u 25 ml jednogrle tikve, posle čega je usledilo dodavanje 4,0 ml etil acetat-izopropil etra (v:v = 1:1). Mešavina je pretvorena u kašastu masu na sobnoj temperaturi, zatim je filtrirana i osušena da bi se dobila čvrsta supstanca (850 mg, prinos: 85,0%). Proizvod je identifikovan kao kristalni oblik I posle proučavanja i upoređivanja spektara rendgenske difrakcije i diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC). Može se videti da je kristalni oblik II moguće transformisati u kristalni oblik I na sobnoj temperaturi, čime se potvrđuje da je kristalni oblik I stabilniji.

Primer 15

[0033] Uzorak kristalnog oblka I dobijen u Primeru 1 je raspršen u vazduh da bi se testirala njegova stabilnost pod uslovima osvetljenja (4500 Lux), grejanja (40°C, 60°C), i visoke vlažnosti (RH 75%, RH 90%). Uzorci su izvedeni 5. dana i 10. dana. Čistoća kako je detektovano pomoću HPLC je prikazana u Tabeli 1.

Tabela 1. Poređenje stabilnosti uzorka

kristalnog oblika I jedinjenja iz formule (I)

[0034] Rezultati iz studije stabilnosti su pokazali da je uzorak kristalnog oblika I jedinjenja iz formule (I) imao dobru stabilnost kada je raspršen u vazduh pod uslovima osvetljenja, visoke temperature i visoke vlažnosti.

Primer 16

[0035] Kristalni oblik I jedinjenja iz formule (I) pripremljen prema postupku iz Primera 1 je samleven, zagrejan i presovan. Rezultati su pokazali da je kristalni oblik stabilan. Detaljni eksperimentalni podaci su prikazani u Tabeli 2 dole u tekstu.

Tabela 2. Specijalna studija stabilnosti kristalnog oblika I jedinjenja iz formule (I)

Primer 17

[0036] Uzorak kristalnog oblika I jedinjenja iz formule (I) dobijen u skladu sa Primerom 1 je raspršen u vazduh da bi se testirala njegova stabilnost tokom dugoročnog skladištenja na sobnoj temperaturi (25°C, RH 60%). Detaljni eksperimentalni podaci su prikazani u Tabeli 3 dole u tekstu.

Tabela 3. Test stabilnosti uzorka kristalnog oblika I jedinjenja iz formule (I) pod uslovima za očuvanje na soboj temperaturi

[0037] Uzorak je stavljen pod uslove od 25°C, RH 60% tokom dugog vremenskog perioda, i redovno uzorkovanje je izvedeno da bi se odredila čistoća. Rezultati su pokazali da je kristalni oblik uzorka stabilan, da ne postoji značajna promena u pogledu čistoće, što ukazuje da je uzorak stabilan posle stavljanja na 36 meseci pod takvim uslovima.

Claims (6)

1. Patentni zahtevi 1. Kristalni oblik I jedinjenja iz formule (I), naznačen time što kristal ima spektar rendgenske difrakcije praha, koji je dobijen korišćenjem Cu-Ka zračenja i predstavljen pomoću 2θ ugla i interplanarnog rastojanja, kao što je prikazano na Slici 1, na kojoj postoje karakteristične vršne vrednosti na oko 8,89 (9,94), 9,97 (8,87), 11,22 (7,88), 14,28 (6,20), 15,17 (5,83), 15,51 (5,71), 16,77 (5,28), 19,91 (4,46), 21,13 (4,20), 22,48 (3,95), 24,06 (3,70), i 26,37 (3,38),
2. 2. Postupak dobijanja kristalnog oblika I jedinjenja iz formule (I) prema patentnom zahtevu 1, obuhvata sledeće korake: 1) dodavanje bilo kog kristalnog oblika ili amorfnog oblika jedinjenja iz formule (I) u odgovarajuću količinu organskog rastvarača, zagrevanje rastvora sve dok se ne razbistri, i zatim hlađenje da bi se istaložio kristal, pri čemu je organski rastvarač izabran iz bilo kog od estara, ketona, nitrila, i etara koji imaju 5 ili manje atoma ugljenika, ili njihovog mešovitog rastvarača; 2) filtracija kristala, zatim pranje i sušenje kristala.
3. 3. Postupak prema patentnom zahtevu 2, naznačen time što rastvarač u koraku 1) jeste pojedinačan rastvarač izabran iz etil acetata, acetona, izopropila acetata, tetrahidrofurana, i acetonitrila, i mešovitog rastvarača izabranog iz acetona/izopropil etra, etil acetata/n-heksana, etil acetata/izopropil etra, i etil acetata/metil tert-butil etra, preporučljivo etil acetta/izopropil etra.
4. 4. Postupak prema patentnom zahtevu 3, pri čemu je odnos zapremine mešovitog rastvarača između 1:10 i 10:1, preporučljivo 1:1.
5. 5. Farmaceutska supstanca, koja obuhvata kristalni oblik I jedinjenja iz formule (I) prema patentnom zahtevu 1, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
6. 6. Kristalni oblik I jedinjenja iz formule (I) prema patentnom zahtevu 1 ili farmaceutska supstanca prema patentnom zahtevu 5 za upotrebu za lečenje kancera prostate.