Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS60464B1 - Farmaceutske formulacije inhibitora hif hidroksilaze - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS60464B1 - Farmaceutske formulacije inhibitora hif hidroksilaze - Google Patents

Farmaceutske formulacije inhibitora hif hidroksilaze

Info

Publication number
RS60464B1
RS60464B1 RS20200417A RSP20200417A RS60464B1 RS 60464 B1 RS60464 B1 RS 60464B1 RS 20200417 A RS20200417 A RS 20200417A RS P20200417 A RSP20200417 A RS P20200417A RS 60464 B1 RS60464 B1 RS 60464B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
iron oxide
capsule
titanium dioxide
red
tablet
Prior art date
Application number
RS20200417A
Other languages
English (en)
Inventor
David Conca
Lee Allen Flippin
Scott David Leigh
Claudia Witschi
Lee Robert Wright
Original Assignee
Fibrogen Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=51063834&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS60464(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Fibrogen Inc filed Critical Fibrogen Inc
Publication of RS60464B1 publication Critical patent/RS60464B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2813—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4883—Capsule finishing, e.g. dyeing, aromatising, polishing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
STANJE TEHNIKE
[0001] Prikazani pronalazak se generalno odnosi na farmaceutske formulacije [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline.
[0002] [(4-Hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetna kiselina (alternativno koja se ovde naziva jedinjenje A) je potencijalni inhibitor hipoksijom indukovanog faktora (HIF) prolil hidroksilaze, kao što je opisano u U.S. Patentu br.7,323,475. Inhibitori HIF prolil hidroksilaze su korisni u povećanju stabilnosti i/ili aktivnosti HIF, i korisni su, između ostalog, u lečenju i prevenciji poremećaja u vezi sa HIF, uključujući anemiju, i poremećaje u vezi sa ishemijom i hipoksijom.
[0003] Skoro je otkriveno da jedinjenje A podleže raspadanju posle izlaganja svetlu. Do sada, farmaceutske formulacije jedinjenja A koje obezbeđuje neophodnu fotostabilnost jedinjenja nisu osmišljene.
SUŠTINA PRONALASKA
[0004] Prikazani opis ispunjava potrebu za obezbeđivanjem fotostabilnosti jedinjenja A i ostalih, obezbeđujući farmaceutsku formulaciju koja sadrži [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetnu kiselinu, farmaceutski prihvatljiv ekscipijent i efikasnu količinu sredstva za fotostabilizaciju. U prvom aspektu pronalaska, tableta prema pronalasku sadrži [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetnu kiselinu, farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, i efikasnu količinu sredstva za fotostabilizaciju, gde sredstvo za fotostabilizaciju sadrži titanijum dioksid i bar jednu dodatnu boju izabranu iz grupe koju čine plava boja, crvena boja, narandžasta boja, žuta boja i njihove kombinacije, i gde
<(i)>sredstvo za fotostabilizaciju je pomešano u tableti; ili
<(ii)>tableta sadrži jezgro tablete i prevlaku i sredstvo za fotostabilizaciju koje je pomešano u jezgru tablete; ili
<(iii)>tableta koja sadrži jezgro tablete i prevlaku i jezgro tablete sadrži [(4-hidroksi- 1 -metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetnu kiselinu i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, i prevlaku koja sadrži sredstvo za fotostabilizaciju.
[0005] U jednom izvođenju, sredstvo za fotostabilizaciju blokira svetlo u opsegu talasne dužine između 200 i 550 nm.
[0006] U jednom izvođenju, boja je izarbana iz grupe koju čine Allura Red AC, Allura Red AC aluminum lake, gvožđe oksid crveni, gvožđe oksid žuti, Sunset Yellow FCF, Sunset Yellow FCF aluminum lake, Indigotine, Indigotine aluminum lake, i njihove kombinacije.
[0007] U jednom izvođenju, farmacetuska formulacija sadrži od 20 mg do 200 mg [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline. U još jednom izvođenju, farmaceutska formulacija sadrži oko 20 mg, oko 50 mg, ili oko 100 mg [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline.
[0008] U jednom izvođenju, prevlaka je prisutna u tableti u količini koja je od 3% do 8% mas/mas zasnovano na masi jezgra tablete. U još jednom izvođenju, jezgro tablete sadrži od 22% do 28% mas/mas [(4-hidroksi-1-metil- 7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline (zasnovano na masi jezgra tablete). U još jednom izvođenju, farmaceutski prihvatljiv ekscipijent sadrži laktozu monohidrat, mikrokritalnu celulozu, povidon, natrijum kroskaramelozu, i magnezijum stearat.
[0009] U jednom izvođenju, prevlaka sadrži od 0.1% do 50% mas/mas sredstva za fotostabilizaciju (zasnovano na masi prevlake). U nekim izvođenjima, sredstvo za fotostabilizaciju obuhvata titanijum dioksid i bar jednu dodatnu boju izabranu iz grupe koju čine Allura Red AC, Allura Red AC aluminum lake, gvožđe oksid crveni, gvožđe oksid žuti, Sunset Yellow FCF, Sunset Yellow FCF aluminum lake, Indigotine, Indigotine aluminum lake, i njihove kombinacije. U još jednom izvođenju, sredstvo za fotostabilizaciju sadrži titanijum dioksid i Allura Red AC aluminum lake.
[0010] Drugi aspekt pronalaska obezbeđuje kapsulu koja ima punjenje za kapsulu i omotač kapsule, gde punjenje kapsule sadrži [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetnu kiselinu, farmaceutski prihvatljiv ekscipijent i omotač kapsule koji sadrži efikasnu količinu sredstva za fotostabilizaciju, gde sredstvo za fotostabilizaciju sadrži titanijum dioksid i bar jednu dodatnu boju izabranu iz grupe koju čine plava boja, crvena boja, narandžasta boja, žuta boja i njihove kombinacije.
[0011] U jednom izvođenju, punjenje kapsule sadrži od 12% do 15% mas/mas [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline (zasnovano na masi punjenja kapsule). U još jednom izvođenju, farmaceutski prihvatljiv ekscipijent sadrži laktozu monohidrat, mikrokristalnu celulozu, povidon, natrijum kroskaramelozu, i magnezijum stearat.
[0012] U jednom izvođenju, omotač kapsule sadrži sredstvo za fotostabilizaciju u količini od 1.8% do 6% mas/mas (zasnovano na masi omotača kapsule). U nekim izvođenjima, sredstvo za fotostabilizaciju obuhvata titanijum dioksid i bar jednu dodatnu boju izabranu iz grupe koju čine Allura Red AC, gvožđe oksid crveni, gvožđe oksid žuti, i njihove kombinacije.
[0013] U još jednom aspektu pronalaska, tableta ili kapsula prema pronalasku je za upotrebu u postupku lečenja, prevencije ili odlaganja početka ili napredovanja stanja koja su posredovana sa bar delom hipoksijom indukovanog faktora (HIF) prema pronalasku. Postupak obuhvata davanje pacijentu kome je potrebno, tablete ili kapsule kako je ovde opisano.
[0014] U još jednom aspektu pronalaska, tableta ili kapsula prema pronalasku je za upotrebu u postupku lečenja, prevencije ili odlaganja početka ili napredovanja anemije. Postupak obuhvata davanje pacijentu kome je potrebno, tablete ili kapsule kako je ovde opisano.
KRATAK OPIS SLIKA NACRTA
[0015]
SLIKA.1 prikazuje HPLC hromatograme prahova jedinjenja A pre ili posle izlaganja sunčevom svetlu. Za datalje videti primer 1.
SLIKA.2A i 2B prikazuju količinu proizvoda fotodegradacije u tabletama koje sadrže ili 20 mg (SL.2A) ili 100 mg (SL.2B) jedinjenja A posle izlaganja svetlu. Tablete su prevučene sa formulom za prevlačanje koja sadrži Allura Red AC/Indigotine /titanijum dioksid (obeležen kao Allura Red AC/Indigotine na slikama), Allura Red AC/titanijum dioksid (obeležen kao Allura Red AC na slikama), ili crveni gvožđe oksid/titanijum dioksid (obeležen kao Crveni gvožđe oksid na slikama). Za detalje videti primer 2.
SLIKA.3A i 3B prikazauje količinu proizvoda fotodegradacije u tabletama koje sadrže ili 20 mg (SL.3A) ili 100 mg (SL.3B) jedinjenja A posle izlaganja svetlu. Tablete su obložene sa različitim formulama roze/breskva. Za detalje videti primer 2.
SLIKA. 4 pokazuje količinu fotodegradacionog proizvoda u kapsulama koje su prekrivene sa želatinskim filom koji sadrži različita sredstva za fotostabilizaciju posle izalaganja svetlu. Videti primer 3 za detalje.
DETALJNI OPIS
Definicije
[0016] Kako je ovde korišćeno, sledeći izrazi imaju sledeća značenja.
[0017] Oblici jednine i slično uključuju množinu osim ukoliko kontekst jasno ne sugeriše drugačije. Prema tome, na primer, pozivanje na "jedinjenje" obuhvata i jedno jedinjenje i mnošto različitih jedinjenja.
[0018] Izraz "oko" kada je korišćen pre numeričke oznake, npr., temperature, vremena, količine, i koncentracije, uključujući opseg, ukazuje na aproksimaciju koja može varirati ±10%, ±5% ili ±1%.
[0019] Osim ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni izrazi koji su ovde korišćeni imaju ista značenja poznata osobi iz oblasti u koju spada pronalazak. Mada bilo koji od postupaka i materijala sličan ili ekvivalentan onima ovde opisanim može biti korišćen u praksi ili testiranju prikazanog pronalaska, poželjnih postupaka, uređaja i materijala koji su sada opisani. Obim prikazanog pronalaska je definisan priloženim zahtevima. Ništa se ovde ne može smatrati kao priznanje da pronalazak nema pravo na takvo otkrivanje na osnovu prethodnog pronalaska.
[0020] U izvođenju ovog pronalaska će se koristiti, osim ako nije drugačije navedeno, konvencionalni postupci poznati u hemiji, biohemiji, molekularnoj biologiji, biologiji ćelije, genetici, imunologiji i farmaceutskim naukama, u okviru umešnosti u struci. Takve tehnike su potpuno objašnjene u literaturi. (Videti, npr., Gennaro, A.R., ed. (1990) Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Co.; Colowick, S. et al., eds., Methods In Enzymology, Academic Press, Inc.; D.M. Weir, and C.C. Crnawell, eds. (1986) Handbook of Experimental Immunology, Vols. I-IV, Crnawell Scientific Publications; Maniatis, T. et al., eds. (1989) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd edition, Vols.
I-III, Cold Spring Harbor Laboratory Press; Ausubel, F. M. et al., eds. (1999) Short Protocols in Molecular Biology, 4th edition, John Wiley & Sons; Ream et al., eds. (1998) Molecular Biology Techniques: An Intensive Laboratory Course, Academic Press; Newton & Graham eds. (1997) PCR (Introduction to Biotechniques Series), 2nd ed., Springer Verlag; European Phar- macopoeia (Ph. Eur.), 7th edition; The United States Pharmacopeia (USP) and the National Formulary (NF), USP 35 - NF 30.
[0021] Izraz "API" je skraćenica za "aktivni farmaceutski sastojak" (engl. active pharmaceutical ingredient). Kako je ovde korišćeno, API se odnosi na jedinjenje A, ili [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksiizohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetnu kiselinu.
[0022] Izraz "blokiranje svetla" odnosi se na sprečavanja ili smanjenje propustljivosti svetla apsorbovanjem, reflektovanjem, prelamanjem, difrakcijom, disperzijom i/ili rasipanjem svetla. Kada boja blokira svetlo na izvesnom opsegu talasne dužine, boja sprečava ili smanjuje propustljivost svetla na talasnim opsegu apsorbovanjem, reflektovanjem, prelamanjem, difrakcijom, disperzijom i/ili rasipanjem svetla.
[0023] Izraz "kapsula" odnosi se na čvrsti dozni oblik farmaceutske formulacije koji sadrži omotač kapsule i punjenje kapsule.
[0024] Izraz "punjenje kapsule" odnosi se na materijal koji se nalazi u omotaču kapsule. Tipično, punjenje kapsule sadrži aktivni farmaceutski sastojak (API) i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Količina API u punjenju kapsule može biti izražena kao maseni procenat API zasnovan na ukupnoj masi punjenja kapsule (mas/mas%).
[0025] Izraz "omotač kapsule" odnosi se na spoljni sloj kapsule. Omotač kapsule sadrži želatin, polimere celuloze ili druge pogodne materijale koji će omogućiti davanje API. Omotač kapsule može biti tvrd omotač koji se sastoji od teleskopske kape i tela u opsegu standarnih veličina. Kapa i telo mogu biti zatopljeni posle dodavanja punjenja kapsule. Takve kapsue sa tvrdim omotačem se uobičajeno koriste za davanje suve, sprašene API u punjenju kapsule. Omotač kapsule može biti iz jednog dela mekan korišćen za davanje API kao rastvora ili suspenzije u punjenja kapsule. U kapsulama prema pronalasku, omotač kapsule sadrži sredstvo za fotostabilizaciju. Količina sredstva za fotostabilizaciju u omotaču kapsule može biti izražena kao maseni procenat sredstva za fotostabilizaciju koji je zasnovan na ukupnoj masi omotača kapsule (% mas/mas). U jednom izvođenju, omotač kapsule sadrži želatin (želatinski omotač). U još jednom izvođenju, omotač kapsule sadrži hidroksipropilmetilcelulozu (HPMC) (HPMC omotač).
[0026] Izraz "boja" kako je ovde korišćen, obuhvata prave boje (kao što je definisano bojama i hemijom boja), ’dye lakes’ i pigmente. Prava boja (kako je ovde definisano u bojama i hemiji boja) je obojena supstanca (uključujući belu boju) koja je rastvorna u vodi i/ili ogranskom rastvaraču i ima afinitet za supstrat na kome je primenjena tako da je boja prenesena na supstrat. ’Dye lake’ je čvrst, vodonerastvorni oblik prave boje. On se proizvodi mešanjem prave boje sa inertnim materijalom kao što je aluminijum hidroksid (aluminum lake, uobičajeno korišćeno), barijum sulfat, kalcijum sulfat, aluminijum oksid (alumina). Količina prave boje u ’lake’ je izražena kao "jačina boje." Pigment je obojena supstanca koja je nerastvorna u vodi ili organskom rastvaraču .
[0027] Farbe sa javljaju u bojama jer apsorbuju svetlo u vidljivom spektru (400-700 nm) i propuštaju, reflektuju ili rasipaju svetlo ostalih talasnih dužina u vidljivom spektru. "Žuta boja" apsorbuje predominantno svetlo plavu i javlja se kao žuta boja. "Narandžasta boja" apsorbuje pretežno zelenoplavo svetlo i javlja se kao narandžasta boja. "Crvena boja" apsorbije pretežno plavo-zeleno svetlo i javlja se kao crvena boja. "Plava boja" apsorbije preteženo žuto svetlo i javlja se kao plava boja. "Zelena boja" pretežno apsorbije crveno i narandžasto svetlo i javlja se kao zelena boja. "Crna boja" apsorbuje svetlo celog vidljivog spektra i javlja se crna boja. Primeri crvene boje, žute boje, zelene boje, plave boje i crne boje su dati u sledećim tabelama. Pored apsorbovanja svetla, ove boje mogu blokirati svetlo preko odbijanja, prelamanja, difrakcije, disperzije i/ili rasipanja svetla.
[0028] Različite boje mogu takođe biti dobijene mešanjem dve ili više boja. Na primer, narandžaste boje različitih nijansi mogu biti dobijene mešanjem različitih količina crvenih i žutih boja.
[0029] Boje opisane u prijavi se nazivaju glavnim imenima. Osoba iz struke će lako utvrditi US ime ili C.I. ime (Color Index name). Neograničavajući primeri boja su izlistani u sledećoj tabeli. Kompozicije za koje je zatražena zaštita sadrže plavu, crvenu, narandžastu, ili žutu boja ili njihovu kombinaciju.
(nastavak)
[0030] Izraz "farmaceutski prihvatljiv" ukazuje da materijal nema osobine koje bi dovele do toga da osoba iz stuke izbegne davanje materijala pacijentu, uzimajući u obzir bolest ili stanja koja se leče i odgovarajući način davanja. Dalje, materijal se smatra da je siguran za davanje ljudima ili životinjama.
[0031] Izraz "ekscipijent" ili "farmaceutski prihvatljiv ekscipijent" odnosi se na farmakološki neaktivne supstance koje su dodate u farmaceutski preparat pored aktivnog farmaceutskog sastojka. Ekscipijenti mogu imati funkciju između ostalog nosača, razblaživača, sredstva za oslobađanje, dezintegraciju ili koje modifikuje rastvaranje, poboljšivača apsorpcije, stabilizatora ili pomoćnih sredstava za obradu. Ekscipijenti mogu uključivati punioce (razblaživače), sredstva za vezivanje, sredstva za raspadaje, lubrikanse i glidante. Dole su izlistani primeri klasa ekscipijenata koji se često koriste.
[0032] "Razblaživač ili punilac" odnosi se na supstance koje se koriste za razblaživanje aktivnih farmaceutskih sastojaka pre davanja. Razblaživači mogu takođe služiti kao stabilizatori. Neograničavajući primeri razblaživača uključuju skrob, saharide, disaharide, saharazu, laktozu, polisaharide, celulozu, celulozne etre, hidroksipropil celulozu, šećerne alkohole, ksilitol, sorbitol, maltitol, mikrokristalnu celulozu, kalcijum ili natrijum karbonat, laktozu, monohidrat laktoze, dikalcijum fosfat, celulozu, komprimovane šećere, dehidrirani dibazni kalcijum fosfat, manitol, mikrokristalnu celulozu i tribazni kalcijum fosfat.
[0033] "Sredstvo za vezivanje" odnosi se na farmaceutski prihvatljivu supstancu koja je korišćena za vezivanje aktivnih i inertnih komponenti zajedno da bi se održali kohezivni i diskretni delovi. Neograničavajući primeri vezivnih sredstava uključuju hidroksipropilcelulozu, hidroksipropilmetilcelulozu, povidon, i etil celulozu.
[0034] "Sredstvo za raspadanje ili sredstva za dezintegraciju" odnosi se na supstance koje, posle dodavanja u čvrsti preparat, olakšavaju njegovo lomljenje ili raspadanje posle davanja i omogućavaju oslobađanje aktivne supstance što je efikasnije moguće da bi se omogućilo njegovo brzo rastvaranje.
Neograničavajući primeri sredstava za raspadanje uključuju kukuruzni skrob, natrijum skrob glikolat, natrijum kroskaramelozu, krospovidon, mikrokristalnu celulozu, modifikovani kukuruzni skrob, natrijum karboksimetilni skrob, povidon, preželatinizirani skrob, i alginsku kiselinu.
[0035] "Lubrikans" odnosi se na ekscipijent koji se dodaje u mešavinu praha da spreči da se komprimovana masa praha lepi za opremu u toku postupka tabletiranja ili inkapsuliranja. On pomaže izbacivanju tablete iz kalupa, i može poboljšati proticanje praha. Neograničavajući primeri lubrikanasa uključuju magnezijum stearat, stearinsku kiselinu, masnoće, kalcijum stearat, polietilen glikol, natrijum stearil fumarat, talk, ili masne kiseline koje uključuju laurinsku kiselinu, oleinsku kiselinu i C8/C10 masne kiseline.
[0036] "Glidant" kako se ovde koristi ima nameru da označava sredstva korišćena u formulacijama tablete i kapsule da bi se poboljšale osobine protočnosti u toku komprimovanja tablete i izazvao efekat protiv grudvanja. Neograničavajući primeri glidanata uključuju koloidni sislicijum dioksid, talk, pirogeni silicijum dioksid, skrob, derivate skroba i bentonit.
[0037] Izraz "formuliše" ili"formulisanje" odnosi se na kombinovanje aktivnog farmaceutskog sastojka sa jednom ili više komponenti, na primer, uključujući bez ograničenja jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, sredstava za stabilizaciju, sredstava za fotostabilizaciju, prevlaka, omotača kapsula itd. u postupku, koji daje krajnji medicinski proizvod. Primeri medicinskog proizvoda uključuju, ali bez ograničenja tablete, pilule, dražeje, kapsule, gelove, sirupe, suspenzije, aerosolne sprejeve i rastvore za injekcije.
[0038] Izraz "želatin" odnosi se na čvrstu supstancu koja potiče iz kolagena i može biti dobijana iz različitih sporednih proizvoda životinja. Uobičajeno je korišćeno sredstvo za geliranje u farmaceutskim proizvodima.
[0039] Izraz "izlaganje svetlu", odnosi se na izlaganje svetlu, uključujući sunčevo svetlo (ili prirodno svetlo), unutrašnje svetlo i izlaganje svetlu pod uslovima Međunarodne konferencije o hrarmonizaciji (engl. International Conference of Harmonization) (ICH). "ICH izlaganje svetlu" označava izlaganje svetlu pod ICH uslovima, koji mogu biti ICH Opcija 1 ili ICH opcija 2. Pod ICH uslovima, uzorci izloženi svetlu obezbeđujući celokupno iluminaciju ne manju od 1.2 milliona luksa sati i integrisanu blisku ultraljubičastu energiju ne manju od 200 vati sata/kvadratnom metru, korišćenjem jedne od dve dole opisane opcije kao svetlosnog izvora (ICH Q1B).
<a.>ICH Opcija 1:
[0040] Bilo koji svetlosni izvor koji je napravljen da proizvodi zračenje slično kao D65/ID65 emisioni standard, kao što je fluorescentna lampa veštačkog dnevnog svetla koja kombinuje vidljivo ili ultraljubičasto (UV) zračenje, ksenonska, ili metalna halogena lampa. D65 je internacionalno priznati standard za vanjsko dnevno svetlo kao što je definisano u ISO 10977 (1993). ID65 je ekvivalent standardu unutrašnjeg dnevnog svetla. Za svetlosni izvor koji emituje značajno zračenje ispod 320 nanometra (nm), odgovarajući filter(i) mogu biti primenjeni da eliminišu to zračenje .
<b.>ICH Opcija 2:
[0041] Hladna bela fluorescentna lampa koja je napravljena da proizvodi zračenje slično navedenom u ISO 10977 (1993); i fluoresentna lampa sa bliskom UV koja ima specijalnu distribuciju od 320 nm do 400 nm sa maksimalnom energijom emisije između 350 nm i 370 nm; značajni odnos UV treba da je u obe trake 320 do 360 nm i 360 do 400 nm.
[0042] Izraz "sredstvo za fotostabilizaciju" je sredstvo koje sprečava ili smanjuje fotodegradaciju ili fotoraspadanje molekula posle izlaganja svetlu (svetlost pod ICH uslovima, sunčeva svetlost, unutrašnja svetlost, itd.). Drugim rečima, sredstvo za fotostabilizaciju funkcioniše za sprečavanje ili smanjenje obrazovanja proizvoda fotodegradacije. Tipično, sredstva za fotostabilizaciju sprečavaju ili smanjuju fotodegradaciju molekula osetljivog na svetlo blokiranjem izlaganju molekula svetlu u okviru opsega talasnih dužina. Neograničavajući primeri sredstava za fotostabilizaciju uključuju pigmente, boje, ’dye lakes’, i slično.
[0043] Izraz "fotodegradacija" i "fotoraspadanje" su korišćeni zamenjivo u ovom opisu.
[0044] Izraz "efikasna količina" sredstva za fotostabilizaciju odnosi se na količinu sredstva za fotostabilizaciju u farmaceutskoj formulaciji koja je dovoljna da spreči ili smanji fotodegradaciju aktivnih farmaceutskih supstanci (API), tako da je količina fotodegradacionih proizvoda koja je proizvedena ograničena na željeni makismalan nivo pod specifičnim svetlosnim uslovima. U ovde opisanim izvođenjima, efikasna količina sredstva za fotostabilizaciju je količina koja je dovoljna da ograniči količinu fotodegradacionog proizvoda jedinjenja A koja je proizvedena na nivo koji je niži od oko 0.2% mas/mas jedinjenja A (ili 2000 ppm), pod ICH uslovima. U nekim izvođenjima, efikasna količina sredstva za fotostabilizaciju može ograničiti proizvod fotodegradacije jedinjenja A koji je proizveden na nivo koji je niži od oko 0.15% mas/mas jedinjenja A, manji od oko 0.1% mas/mas jedinjenja A, ili manji od 0.05% mas/mas jedinjenja A. Kao što bi bilo očigledno osobi koja se bavi formulisanjem, efikasna količina sredstva za stabilizaciju će zavisiti od određenog korišćenog sredstva. Korišćenjem ovog opisa, naročito analitičkih postupaka ovde opsianih u primerima, i opšteg znanja u oblasti formulisanja, osoba iz struke može lako odrediti količinu bilo kog posebnog sredstva (ili kombinacije sredstava) koji će postići nivo fotozaštite (tj., smanjenje proizvodnje fotodegradacionog proizvoda) dovoljan da ograniči fotodegradacioni proizvod na željeni maksimalni nivo.
[0045] Izraz "fotodegradacioni proizvod" koji je ovde korišćen odnosi se na nov molekul koji je obrazovan iz jedinjenja A posle izlaganja jedinjenja A svetlosti Fotodegradacioni proizvod može biti detektovan sa različitim standardnim analitičkim postupcima (npr., visokoefikasnom tečnom hromatografijom (HPLC), tečnom hromatografijom-masenom spektrometrijom (LC-MS), gasnom hromatografijom (GC), nuklearnom magnetnom rezonancom (NMR), infracrvenom spektroskopijom sa Furijevom transformacijom (FTIR), itd.). U jednom izvođenju, fotodegradacioni proizvod može biti detektovan i meren pomoću HPLC, kao što je dalje opisano u primeru 1.
[0046] Izraz "tableta" odnosi se na čvrsti dozni oblik farmaceutske formulacije u kojoj je API pomešan sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata i komprimovan u pojedinačni čvrsti dozni oblik. Tablete mogu biti proizvedene u širokom opsegu veličina, oblika i oznaka na površinama. Tablete mogu biti neobložene ili oblažene sa različitim tehnikama koje su dobro poznati u ovoj oblasti tehnike. Tipično, tableta sadrži jezgro i prevlaku.
[0047] Izraz "jezgro tablete" odnosi se na unutrašnji deo tablete koji sadrži API i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata koji su komprimovani u željeni oblik, ali ne uključuju prevlaku. Količina API u jezgru tablete može biti izražena kao procenat API u odnosu na ukupnu masu jezgra tablete, % mas/mas.
[0048] Izraz "prevlaka" odnosi se na spoljašnji deo tablete. Za tablete koje su ovde opisane, prevlaka je naneta na spoljašnju površinu jezgra tablete i tipično naleže na nju. Prevlaka može obezbeđivati između ostalog jednu ili više sledećih osobina: maskiranje ukusa, zašitu API(s) od fotodegradacije, lakoću davanja, modifikaciju oslobađanja API(s), zaštitu od prašine, ili jedinstveni izgled (boje). Neograničavajući primeri materijala za oblaganje uključuju jedinjenja zasnovana na polivinilalkoholu, hidroksietilcelulozu, hidroksipropilmetilcelulozu, natrijum karboksimetilcelozu, polietilen glikol 4000 i celulozni acetat ftalat. U jednom izvođenju, prevlaka je prevlaka zasnovana na polivinilalkoholu. Količina prevlake koja je naneta preko spoljne površine jezgra tablete može biti izražena kao procenti prevlake prema masi zasnovanoj na masi jezraga tablete, % mas/mas. U jednom izvođenju, prevlaka može da sadrži sredstvo za fotostabilizaciju kao što je boja. Količina boje u okviru prevlake može biti izražena kao procenat mase boje zasnovan na masi prevlake % mas/mas. Alternativno, količina boje u okviru obloge može biti izražena kao količina boje po površni jezgra tablete, mg/cm<2>.
[0049] Izraz "anemija" koji je ovde korišćen odnosi se na abnormalnosti u hemoglobinu ili eritrocitima koje vode do smanjenih nivoa kiseonika u krvi. Anemija može biti u vezi sa abnormalnom proizvodnjom, obradom ili aktivnošću eritrocita i/ili hemoglobina. Izraz anemija odnosi se na smanjenje broja ćelija crvenih zrnaca i/ili niva hemoglobina u ćelijama krvi u odnosi na normalne nivoe u krvi. Anemija se može javiti usled stanja kao što su akutna ili hronična bolest bubrega, infekcije, zapaljenja, kancer, ozračivanje, toksini, dijabetes i operacija. Infekcije mogu biti usled, npr., virusa, bakterija, i/ili parazita, itd. Zapaljenje može biti usled infekcije, autoimunih bolesti, kao što je reumatoidni artritis , itd. Anemija može takođe biti u vezi sa gubitkom krvi, npr. kod čira na želudcu, čira na dvanaestopalačnom crevu, hemoroida, kancera želudca ili debelog creva, traume, povrede, hiruške procedure, itd. Anemija je dalje u vezi sa terapijom zračenja, hemoterapijom i bubrežnom dijalizom. Anemija je takođe u vezi sa pacijentima koji su inficirani HIV-om koji se leče sa azidotimidinom (zidovudinom) ili drugim inhibitorima reverzne transkriptaze i može se razviti kod pacijenata sa kancerom koji su podvrgnuti hemoterapiji, npr., sa cikličnim hemoterapeuticima sa cisplatinom- ili bez cisplatina. Aplastična anemija i mijeloidisplatični sindromi su bolesti koje su u vezi sa otkazivanjem koštane srži koja dovodi do smanjene proizvodnje eritrocita. Dalje, anemija može biti posledica defektnog ili abnormalnog hemoglobina ili eritrocita, kao što je u poremećajima koji uključuju mikrocitnu anemiju, hipohromnu anemiju, itd. Anemija može biti posledica poremećaja u transportu gvožđa, obrade i korišćenja, videti npr. sideroblasna anemija, itd.
[0050] Izrazi "poremećaji," "bolesti," i "stanja" su korišćeni ovde uključivo i odnose se na bilo koje stanje koje odstupa od normalnog.
[0051] "Lečenje", "tretiranje", i "tretman" su definisani kao delovanje protiv bolesti, poremećaja ili stanja sa sredstvom da se smanji ili ublaži štetna ili bilo koja druga neželjena dejstva bolesti, poremećaji ili stanja i/ili njegovih simptoma. Lečenje, kako je ovde korišćeno, pokriva lečenje humanog pacijenta, i obuhvata: (a) smanjenje rizika javljanja stanja kod pacijenta kod koga je određeno da je predisponiran za bolest, ali kod koga nije dijagnozirano stanje, (b) ometajući razvoj stanja, i/ili (c) ublažavanje stanja, tj., izazivanja regresije stanja i/ili ublažavanja jednog ili više simptoma stanja.
[0052] "Davanje" odnosi se na uvođenje sredstva u pacijenta. Terapeutska količina može biti davana, koja može biti određena od strane lekara ili slično. Oralni način davanja je poželjan za jedinjenje A. Povezani izrazi i fraze "administriranje" i "administracija’, kada se koriste u vezi sa jedinjenjem ili farmaceutskom formulacijom (i gramatički ekvivalenti) odnosi se i na direktno davanje, koje može biti
1
davanje pacijentu od strane zdravstvenog ranika ili samo-davanje pacijenta, i/ili na indirektno davanje, koje može biti kao prepisani lek. Na primer, lekar koji daje instrukcije pacijentu za samostalno davanje leka i/ili obezbeđuje pacijentu recept za lek administrira lek pacijentu . U svakom slučaju, administranje obuhvata dostavljanje leka pacijentu
[0053] Hipoksijom indukovani faktor (HIF) je osnovni heliks-petlja-heliks (bHLH) PAS (Per/Arnt/Sim) transkripcioni aktivator koji posreduje u promenama genske ekspresije kao odgovor na promene u ćelijskog koncentraciji kiseonika. HIF je heterodimer koji sadrži kiseonikom regulisanu β-podjedinicu (HIFa), i konstitutivno eksprimovanu β-podjedinicu (HIF β/ARNT). U oksigeniranim (normoksičnim) ćelijama, HIF α podjedinica je brzo degradirana mehanizmom koji obuhvata ubikvitinaciju od strane ligaznog kompleksa von Hippel- Lindau-ovog tumor supresora (pVHL) E3. Pod hipoksičnim uslovima, HIF α nije degradiran, i aktivni kompleks HIF β/ α se akumulira u nukleusu, i aktivira ekspresiju nekoliko gena koji uključuju glikolitičke enzime, transportere glukoze, eritropoietin (EPO), i vaskularni endotelijalni faktor rasta (VEGF). (Jiang et al. (1996) J. Biol.Chem.271:17771-17778; Iliopoulus et al. (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93:10595-10599; Maxwell et al. (1999) Nature 399:271-275; Sutter et al. (2000) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:4748-4753; Cockman et al. (2000) J. Biol. Chem.275:25733-25741; and Tanimoto et al. (2000) EMBO J.19:4298-4309.)
[0054] Izrazi "stanja u vezi sa HIF-om" i "stanja posredovana bar delom HIF-om" su korišćeni uključivo i odnose se na bilo koje stanje koje može biti u vezi sa modulacijom HIF-a koje je ispod normalnog, abnormalnog ili neodgovarajućeg. Stanja koja su u vezi sa HIF-om uključuju bilo koje stanje u kome porast nivoa HIF će obezbediti terapeutsku korist stanjima u vezi sa HIF-om koja uključuju stanja anemije i oštećenja tkiva ili poremećaje u vezi sa ishemijskim ili hipoksičnim uslovima.
[0055] Izrazi "HIF prolil hidroksilaza", "PHD", "EGLN", i "HIF PH" odnose se na bilo koji enzim koji modifikuje alfa pojedinicu HIF proteina hidroksilacijom jednog ili više ostataka prolina. HIF PH uključuje članove Egl-devet (EGLN) genske familije opisane od strane Taylor (2001, Gene 275:125-132), i karakterisane od Aravind and Koonin (2001, Genome Biol 2: RESEARCH 0007), Epstein et al. (2001, Cell 107:43-54), i Bruick and McKnight (2001, Science 294:1337-1340). HIF PH2, kako su korišćeni u primerima ovde opisanih testova (infra), mogu biti bilo koji HIF PH2, koji se takođe naziva PHD2, npr., humani EGLN1 (GenBank Pristupni br.. AAG33965; Dupuy et al. (2000) Genomics 69:348-54), mišji EGLN1 (GenBank Pristupni br.. CAC42515), EGLN1 pacova (GenBank Pristupni br.. P59722), itd. Alternativno, drugi HIF PH može biti korišćen u testu. Takvi HIF PH enzimi uključuju, ali bez ograničenja HIF PH1, koji se takođe naziva PHD1, npr., humani EGLN2 izooblik 1 (GenBank Pristupni br.. CAC42510; Taylor, supra), humani EGLN2 izooblik 3 (GenBank Pristupni br.. NP_542770), mišji EGLN2 (GenBank Pristupni br.. CAC42516), i EGLN2 pacova (GenBank Pristupni br.. AAO46039), itd.; i bilo koji HIF PH3, koji se takođe naziva PDH3, npr. humani EGLN3 (GenBank Pristupni br.. CAC42511; Taylor, supra), mišji EGLN3 (GenBank Pristupni br.. CAC42517), i EGLN3 pacova (SM-20) (GenBankPristupni br.. AAA19321). U ostalim izvođenjima prikazanog opisa, EGLN može uključivati Caenorhabditis elegans EGL-9 (GenBank Pristupni br. AAD56365) i Drosophila melanogaster CG1114 genski proizvod (GenBank Pristupni br. AAF52050).
Farmaceutske formulacije
[0056] Jedinjenje [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetna kiselina (jedinjenje A) je jaki inhibitor hipoksijom indukovanog faktora (HIF) prolil hidroksilaze i ima sledeću formulu:
Jedinjenje A
[0057] Kao što je ovde opisano u primerima, nedavno je otkriveno da jednjenje A podleže fotoraspadanju posle izlaganja svetlu i pretvara se u fotodegradacioni proizvod. Prikazani pronalazak obezbeđuje kompozicije (formulacije) koje sprečvaju ili smanjuju količinu fotodegradacije jedinjenja A i ograničavaju količinu foto-degradacionog proizvoda.
[0058] Ovde opisane farmaceutske formulacije štite jedinjenje A od fotodegradacije. Prema tome, u jednom izvođenju pronalazak obezbeđuje farmaceutski formulaciju koja sadrži [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetnu kiselinu, farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, i efikasnu količinu sredstva za fotostabilizaciju. U drugim izvođenjima, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku formulaciju koja sadrži [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetnu kiselinu, farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, i efikasnu količinu sredstva za fotostabilizaciju, gde farmaceutska formulacija sadrži manje od oko 0.2% mas/mas (zasnovano na količini API, [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline) proizvoda fotodegradacije [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline. Farmaceutske formulacije prema pronalasku su opisane u zahtevima.
[0059] U jednom izvođenju, farmaceutska formulacija sadrži manje od oko 0.2% mas/mas (ekvivalentno 2000 ppm, na osnovu količine API) proizvoda fotodegradacije [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline posle izlaganja formulacije svetlu pod ICH uslovima. Količina proizvoda fotodegradacije može biti lako određena od strane ljudi iz struke na osnovu ovog opisa korišćenjem rutinskih analitičkih postupaka. Ukoliko su napravljena višestruka određivanja količine fotodegradacionog proizvoda, srednja vrednost količine fotodegradacionog proizvoda iz višestrukih određivanja nije veća od oko 0.2% mas/mas. Uslov izlaganja svetlu (vrsta svetlosnog izvora, snaga svetlosnog izvora i trajanje izlaganja svetlu) je ovde definisan ICH uslov. Količina fotodegradacionog proizvoda koji je dobijen se lako određuje ovde opisanim postupcima, naročito sa HPLC postupkom. Stručnjak iz oblasti formulisanja može lako odrediti efikasnu količinu sredstva za fotostabilizaciju dovoljnu da ograniči količinu fotodegradacionog proizvoda, na osnovu ovde obezbeđenih smernica i primera .
[0060] U jednom izvođenju, sredstvo za fotostabilizaciju je izabrano da spreči ili smanji fotodegradaciju jedinjenja A. U jednom izvođenju, sredstvo za fotostabilizaciju sprečava ili smanjuje fotodegeneraciju potpuno efikasno blokirajući svetlo. U jednom izvođenju, sredstvo za fotostabilizaciju sprečava i smanjuje fotodegradaciju potpuno efikasno blokiranjem svetla u opsegu talasnih dužina od oko 100 do oko 800 nm, oko 150 do oko 700 nm, oko 200 do oko 550 nm, ili oko 360 do oko 440 nm. Prikazani pronalazak obezbeđuje farmaceutsku formulaciju koja sadrži [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetnu kiselinu, farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, i efikasnu količinu fotostabilizujućeg sredstva, sredstvo za fotostabilizaciju sadrži titanijum dioksid i bar jednu dodatnu boju izabranu iz grupe koju čini plava boja, crvena boja, narandžasta boja, žuta boja, i njihove kombinacije. U jednom izvođenju, boja blokira svetlo u opsegu talasnih dužina od oko 100 do oko 800 nm, oko 150 do oko 700 nm, oko 200 do oko 550 nm, ili oko 360 do oko 440 nm.
[0061] U nekim izvođenjima, sredstvo za fotostabilizaciju sadrži rastvorne boje, ’dye lake’, pigment ili njihovu kombinaciju. U još jednom izvođenju, boja je izabrana iz grupe koju čini crvena boja, narandžasta boja, žuta boja, i njihove kombinacije.
[0062] Dodatne boje izabrane iz grupe koju čine karamel, gvožđe oksid crni, gvožđe oksid crveni, gvožđe oksid žuti, Allura Red AC, Allura Red AC aluminum lake, karmin, Eritrozin, beta-karoten ili smeše karotena, kurkumin, Sunset Yellow FCF, Sunset Yellow FCF aluminum lake, tartrazin, hloropfili i hlorofilini ili njihovi Cu kompleksi, Fast Green FCF, Brilijantna Plava FCF, Indigotine, Indigotine aluminum lake, i njihove kombinacije, su opisane. Kompozicije za koje je zatražena zaštita koje sadrže plavu, crvenu, narandžastu, ili žutu boju ili njihove kombinacije.
[0063] Dodatne boje izabrane iz grupe koja se sastoji iz gvožđe oksid crni, gvožđe oksid crveni, gvožđe oksid žuti, Allura Red AC, Allura Red AC aluminum lake, karmin, eritrozin, beta-karoten ili smeše karotena, Sunset Yellow FCF, Sunset Yellow FCF aluminum lake, hlorofili i hlorofilini ili njihovi Cu kompleksi, Fast Green FCF, Indigotine, Indigotine aluminum lake, i njihove kombinacije, su opisani. Kompozicije za koje je tražena zaštita sadrže plavu, crvenu, narandžastu, ili žutu boju ili njihove kombinacije.
[0064] Dodatne boje izabrane iz grupe koju čine gvožđe oksid crni, gvožđe oksid crveni, gvožđe oksid žuti, Allura Red AC, Allura Red AC aluminum lake, karmin, beta-karoten ili smeše karotena, Sunset Yellow FCF, Sunset Yellow FCF aluminum lake, Indigotine, Indigotine aluminum lake, i njihove kombinacije, su opisani. Kompozicije za koje je zatražena zaštita sadrže plavu, crvenu, narandžastu, žutu boju ili njihove kombinacije.
[0065] U još jednom izvođenju, dodatna boja je izabrana iz grupe koju čine Allura Red AC, Allura Red AC aluminum lake, gvožđe oksid crveni, gvožđe oksid žuti, Sunset Yellow FCF, Sunset Yellow FCF aluminum lake, Indigotine, Indigotine aluminum lake, i njihove kombinacije.
[0066] U jednom izvođenju, sredstvo za fotostabilizaciju sadrži titanijum dioksid i Allura Red AC aluminum lake. U jednom izvođenju, sredstvo za fotostabilizaciju sadrži gvožđe oksid crveni i titanijum dioksid. U jednom izvođenju, sredstvo za fotostabilizaciju sadrži Allura Red AC, gvožđe oksid žuti, i titanijum dioksid. U jednom izvođenju, sredstvo za fotostabilizaciju sadrži gvožđe oksid crveni, Allura Red AC, gvožđe oksid žuti, i titanijum dioksid. U jednom izvođenju, sredstvo za fotostabilizaciju sadrži gvožđe oksid crveni, gvožđe oksid žuti, i titanijum dioksid. U jednom izvođenju, sredstvo za fotostabilizaciju sadrži gvožđe oksid žuti i titanijum dioksid.
[0067] U jednom opisu, sredstvo za fotostabilizaciju sadrži boju izabranu iz grupe koju čini karamel, gvožđe oksid crni, gvožđe oksid crveni, gvožđe oksid žuti, Allura Red AC, Allura Red AC aluminum lake, karmin, eritrozin, beta-karoten ili smeše karotena, kurkumin, Sunset Yellow FCF, Sunset Yellow FCF aluminum lake, Tartrazin, hlorofili i hlorofilini ili njihovi Cu kompleksi, Fast Green FCF, Brilijantna Plava FCF, Indigotine, Indigotine aluminum lake, i njihove kombinacije. Kompozicije za koje zatražena zaštita sadrže plavu, crvenu, narandžastu, žutu boju ili njihove kombinacije.
[0068] U jednom izvođenju, farmaceutska formulacija sadrži oko 1 mg do oko 400 mg [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline. U još jednom izvođenju, farmaceutska
1
formulacija sadrži od oko 20 mg do oko 200 mg [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline. U još jednom izvođenju, farmaceutska formulacija sadrži oko 1 mg, oko 5 mg, oko 10 mg, oko 15 mg, oko 20 mg, oko 25 mg, oko 50 mg, oko 75 mg, oko 100 mg, oko 125 mg, oko 150 mg, oko 175 mg, oko 200 mg, oko 250 mg, oko 300 mg, oko 350 mg, ili oko 400 mg [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolino-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline. U još jednom izvođenju, farmaceutska formulacija sadrži oko 20 mg, oko 50 mg, ili oko 100 mg [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksiizohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline. U još jednom izvođenju, farmaceutska formulacija sadrži oko 20 mg, ili oko 50 mg [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline.
[0069] U jednom izvođenju, farmaceutska formulacija sadrži od oko 1% do oko 90% mas/mas [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline. U još jednom izvođenju, farmaceutska formulacija sadrži od oko 0.1% do oko 50% mas/mas sredstva za fotostabilizaciju U još jednom izvođenju, farmaceutska formulacija sadrži od oko 1% do oko 7% mas/mas sredstva za fotostabilizaciju. U svakom izvođenju, farmaceutska formulacija sadrži farmaceutski prihvatljiv ekscipijent. Farmaceutski prihvatljiv ekscipijent može uključivati punioce kao što su šećeri, uključujući laktozu, monohidrat laktoze, saharozu, manitol, ili sorbitol; celulozne preparate kao što su, na primer, kukuruzni skrob, pšenični skrob, pirinčani skrob, skrob krompira, želatin, tragakant guma, metil celulozu, hidroksipropilmetil-celulozua, natrijum karboksimetilcelulozu, mikrokristalnu celulozu i/ili polivinilpirolidon (PVP ili povidon), sredstva za dezintegraciju, kao što su umereženi polivinil pirolidon, agar, natrijum kroskarameloza ili alginska kiselina ili njena so kao što je natrijum alginat, i sredstva za kvašenje kao što su natrijum dodecil sulfat ili lubrikansi kao što je magnezijum stearat. U jednom izvođenju, farmaceutska formulacija sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata izabranih između laktoza monohidrata, mikrokristalne celuloze, povidona, natrijum kroskarameloze ili magnezijum stearata.
[0070] U jednom izvođenju, čvrsti dozni oblik je tableta u još jednom izvođenju, čvrsti dozni oblik je kapsula.
Tableta
[0071] Prikazani pronalazak obezbeđuje tabletu koja sadrži [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetnu kiselinu, farmaceutski prihvatljiv ekscipijent i efikasnu količinu sredstva za fotostabilizaciju, gde sredstvo za fotostabilizaciju obuhvata titanijum dioksid i bar jednu dodatnu boju izabranu iz grupe koju čine plava boja, crvena boja, narandžasta boja, žuta boja, i njihove kombinacije, i gde
(i) sredstvo za fotostabilizaciju je pomešano u tabletu; ili
(ii) tableta sadrži jezgro tablete i prevlaku i sredstvo za stabilizaciju je pomešano u jezgru tablete; ili
(iii) tableta sadrži jezgro tablete i prevlaku i jezgro tablete sadrži [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksiizohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetnu kiselinu i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent i prevlaku koja sadrži sredstvo za fotostabilizaciju.
[0072] U nekim izvođenjima, sredstvo za fotostabilizaciju je pomešano u tabletu ili jezgro tablete. Tableta ili jezgro tablete je pripremljeno mešanjem API sa jednim ili više ekscipijenata kao što su punioci (razblaživači), vezivna sredstva, sredstva za dezintegraciju, lubrikansi i glidanti; i zatim je komprimovana smeša. U izvođenjima u kojima je sredstvo za stabilizaciju pomešano u tabletu ili jezgro tablete, sredstvo za fotostabilizaciju je pomešano (izmešano) sa API i ekscipijentom, i zatim je smeša komprimovana u oblik tablete ili jezgra tablete. Postupci za dobijanje takvih komprimovanih tableta i jezgara tableta su dobro poznati u oblasti farmaceutike.
[0073] U jednom izvođenju, tableta sadrži jezgro tablete i prevlaku, gde jezgro tablete sadrži [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetnu kiselinu i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent i prevlaka sadrži sredstvo za fotostabilizaciju.
[0074] Na osnovu ovde obezbeđenog opisa i primera i uobičajene prakse u oblasti formulisanja, osoba iz struke biće u stanju da odredi odgovarajuću količinu prevlake koja sadrži sredstvo za fotostabilizaciju u smislu gustine i debljine da bi se obezbedila fotostabilizacija. U jednom izvođenju, prevlaka je prisutna u tableti u količini koja je oko 3% do oko 8% mas/mas zasnovano na masi jezgra. Na primer, od oko 7% do oko 8% mas/mas prevlake može biti naneto na jezgro tablete od 80 mg; od oko 5% do oko 6% mas/ma prevlake može biti naneto na jezgro tablete od 200 mg; ili od oko 4% do oko 5% mas/mas prevlake je naneto na jezgro tablete od 400 mg. Količina sredstva za fotostabilizaciju u ovim oblogama može varirati i ovde je opisana (na primer, videti primer 2). Neograničavajući primeri prevlake uključuju na bazi polivinilalkohola, hidroksietilceluloze, hidroksipropilmetilceluloze, natrijum karboksimetilceluloze, polietilen glikola 4000 i prevlake celuloznog acetat ftalata. U jednom izvođenju, prevlaka je na bazi polivinilalkohola.
[0075] U jednom izvođenju, sredstvo za fotostabilizaciju u tableti sadrži titanijum dioksid i bar jednu dodatnu boju koja je izabrana iz grupe koju čine Allura Red AC, Allura Red AC aluminum lake, gvožđe oksid crveni, gvožđe oksid žuti, Sunset Yellow FCF, Sunset Yellow FCF aluminum lake, Indigotine, Indigotine aluminum lake, i njihove kombinacije. U još jednom izvođenju, sredstvo za fotostabilizaciju sadrži titanijum dioksid i Allura Red AC aluminum lake.
[0076] Osoba iz struke će biti u stanju da odredi efikasnu količinu sredstva za fotostabilizaciju potrebnog da spreči ili smanji fotodegradaciju. Količina sredstva za fotostabilizaciju u prevlaci može biti opisana kao % mas/mas, maseni procenat sredstva za fotostabilizaciju zasnovano na masi prevlaka U jednom izvođenju, prevlaka sadrži od oko 0.1% do oko 50% mas/mas sredstva za fotostabilizaciju (zasnovano na masi prevlake). U još jednom izvođenju, prevlaka sadrži od oko 0.5% do oko 40% mas/mas sredstva za fotostabilizacuju (zasnovano na masi prevlaka). U još jednom izvođenju, prevlaka sadrži od oko 2% do oko 35% sredstva za fotostabilizaciju (zasnovano na masi prevlake).
[0077] Količina sredstva za fotostabilizaciju u prevlaci može takođe biti opisana kao masa sredstva za fotostabilizaciju primenjena na jedinicu površine jezgra tablete (mg/cm<2>). Da bi se odredila količina sredstva za fotostabilizaciju potrebna da spreči ili smanji fotodegradaciju, jezgro tablete može biti prevučeno sa različitim količinama prevlaka i svaka prevalaka može da sadrži različite boje u različitim količinama. Fotodegradacija može biti praćena na osnovu javljanja proizvoda fotodegradacije, ako ga ima, posle izlaganja svetlu (ili pod ICH uslovima ili sunčevom svetlu). Primer 2 opisuje različite prevlake sa različitim kompozicijama boja i njihovim rezultatima fotostabilizacije. U prevlaci, kada je boja prisutna u obliku njenog ’aluminum lake’, količina boje se odnosi na ukupnu količinu čiste boje u njegovom ’aluminum lake’, bez da uključuje ostale komponente ’aluminum lake’.
[0078] U jednom izvođenju, sredstvo za fotostabilizaciju u prevlaci sadrži bar oko 0.1 mg/cm<2>titanijum dioksida i bar jednu dodatnu boju izabranu iz grupe koju čine :
1
bar oko 0.1 mg/cm<2>Allura Red AC;
bar oko 0.1 mg/cm<2>Allura Red AC u ’aluminum lake’;
bar oko 0.004 mg/cm<2>gvožđe oksida crvenog;
bar oko 0.009 mg/cm<2>gvožđe oksida žutog;
bar oko 0.01 mg/cm<2>Sunset Yellow FCF; i
bar oko 0.01 mg/cm<2>Sunset Yellow FCF u ’aluminum lake’;
gde je količina sredstva za fotostabilizaciju zasnovana na površini jezgra tablete.
[0079] U još jednom izvođenju, sredstvo za fotostabilizaciju u prevlaci sadrži oko 0.1 do oko 2 mg/cm<2>titanijum dioksida i bar jednu dodatnu boju izabranu iz grupe koju čine;
od oko 0.1 do oko 0.4 mg/cm<2>Allura Red AC;
od oko 0.1 do oko 0.4 mg/cm<2>Allura Red AC u ’aluminum lake’;
od oko 0.004 do oko 0.4 mg/cm<2>gvožđe oksida crvenog;
od oko 0.009 do oko 0.2 mg/cm<2>gvožđe oksida žutog;
od oko 0.01 do 0.03 mg/cm<2>Sunset Yellow FCF, i
od oko 0.01 do 0.03 mg/cm<2>Sunset Yellow FCF u ’aluminum lake’;
gde je količina sredstva za fotostabilizaciju zasnovana na površini jezgra tablete.
[0080] U još jednom izvođenju, sredstvo za fotostabilizaciju u prevlaci sadrži, na osnovu površine jezgra tablete, od oko 0.1 do oko 2 mg/cm<2>ili od oko 0.1 do oko 0.4 mg/cm<2>titanijum dioksida, i od oko 0.1 do oko 0.4 mg/cm<2>Allura Red AC ili Allura Red AC u ’aluminum lake’.
[0081] Drugi primeri različitih pogodnih količina sredstava za fotostabilizaciju primenjenih na jezgra tableta su dati u primeru 2.
[0082] U nekim izvođenjima, jezgro tablete sadrži oko 1% do oko 90% mas/mas, od oko 5% do oko 80% mas/mas, od oko 5% do oko 40% mas/mas, od oko 11% do oko 30% mas/mas, 20% do oko 30% mas/mas ili od oko 22% do oko 28% mas/mas [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline, i farmaceutski prihvatljivog ekscipijenta.
[0083] U nekim izvođenjima, jezgro tablete sadrži oko 1 mg do oko 400 mg, ili oko 20 mg do oko 200 mg [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline, i farmaceutski prihvatljivog ekscipijenta. U drugim izvođenjima, jezgro tablete sadrži oko 1 mg, oko 5 mg, oko 10 mg, oko 15 mg, oko 20 mg, oko 25 mg, oko 50 mg, oko 75 mg, oko 100 mg, oko 125 mg, oko 150 mg, oko 175 mg, oko 200 mg, oko 250 mg, oko 300 mg, oko 350 mg, ili oko 400 mg [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline, i faramceutski prihvatljivog ekscipijenta U ostalim izvođenjima, jezgro tabele sadrži oko 20 mg, oko 50 mg, ili oko 100 mg [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline, i farmaceutski prihvatljivog ekscipijenta.
[0084] Pogodni ekscipijenti su, na primer, punioci kao što su šećeri, uključujući laktozu, monohidrat laktoze, saharozu, manitol ili sorbitol; celulozne preparate kao što su na primer, kukuruzni skrob, pšenični skrob, pirinčani skrob, želatin, tragakant guma, metil celuloza, hidroksipropilmetil-celuloza, natrijum karboksimetilceluloza, mikrokristalna celuloza i/ili polivinilpirolidon (PVP ili povidon). Ako je poželjno, može biti dodato sredstvo za raspadanje, kao što je umreženi polivinil pirolidon, agar, natrijum kroskarameloza ili alginska kiselina ili njegova so kao što je natrijum alginat. Takođe, sredstva za kvašenje kao što su natrijum dodecil sulfat ili lubrikansi kao što je magnezijum stearat mogu biti uključeni.
1
[0085] U jednom izvođenju, farmaceutski prihvatljiv eksipijent sadrži laktozu monohidrat, mikrokristalnu celulozu, povidon, natrijum kroskaramelozu i magnezijum stearat.
[0086] Prikazani pronalazak obezbeđuje tabletu koja sadrži jezro tablete i prevlaku, gde jezgro tablete obuhvata [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetnu kiselinu i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, i prevlaka sadrži efikasnu količinu sredstva za fotostabilizaciju, gde je prevlaka prisutna u količini od oko 3% do oko 8% mas/mas (zasnovano na masi jezgra tablete).
[0087] U jednom izvođenju, jezgro tablete sadrži oko 22% do oko 28% mas/mas [(4-hidroksi- I -metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline (zasnovane na masi jezgra tablete) i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent U jednom izvođenju, farmaceutski prihvatljiv ekscipijent sadrži laktozu monohidrat, mikrokristalnu celulozu, povidon, natrijum kroskaramelozu, i magnezijum stearat. U još jednom izvođenju, jezgro tablete sadrži od oko 20 mg do oko 200 mg [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline. U još jednom izvođenju, jezgro tablete sadrži oko 20 mg, oko 50 mg ili oko 100 mg [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline.
[0088] U jednom izvođenju, sredstvo za fotostabilizaciju sadrži titanijum dioksid i bar jednu dodatnu boju izabranu iz grupe koju čine Allura Red AC, Allura Red AC aluminum lake, gvožđe oksid crveni, gvožđe oksid žuti, Sunset Yellow FCF, Sunset Yellow FCF aluminum lake, Indigotine, Indigotine aluminum lake, i njihove kombinacije. U još jednom izvođenju, sredstvo za fotostabilizaciju sadrži titanijum dioksid i Allura Red AC aluminum lake. U još jednom izvođenju, prevlaka sadrži od oko 0.1 do oko 0.4 mg/cm<2>titanijum dioksida i od oko 0.1 do oko 0.4 mg/cm<2>Allura Red AC u aluminum lake gde količina titanijum dioksida i Allura Red AC u aluminum lake je zasnovana na površini jezgra tablete.
[0089] Prikazani pronalazak obezbeđuje tabletu koja sadrži jezgro tablete i prevlaku, gde tableta sadrži jezgro koje sadrži [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetnu kiselinu i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, i prevlaka sadrži efikasnu količinu sredstva za fotostabilizaciju, gde je prevlaka prisutna u količini od oko 3% do oko 8% mas/mas zasnovano na masi jezgra tablete), gde jezgro tablete sadrži oko 20 mg, oko 50 mg ili oko 100 mg [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline, laktozu monohidrat, mikrokritalnu celulozu, povidon, natrijum kroskaramelozu, i magnezijum stearat; i gde sredstvo za fotostabilizaciju sadrži 0.1 do oko 0.4 mg/cm<2>titanijum dioksida i od oko 0.1 do oko 0.4 mg/cm<2>Allura Red AC u ’aluminum lake’ gde količina titanijum dioksida i Allura Red AC u ’aluminum lake’ je zasnovana na površini jezgra tablete.
Kapsula
[0090] Prikazani pronalazak obezbeđuje kapsulu koja obuhvata punjenje kapsule i omotač kapsule, gde punjenje kapsule sadrži [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino] sirćetnu kiselinu, farmaceutski prihvatljiv ekscipijent i omotač kapsule koji sadrži efiksanu količinu sredstva za fotostabilizaciju, gde sredstvo za fotostabilizaciju sadrži titanijum dioksid i bar jednu dodatnu boju izabranu iz grupe koju čini plava boja, crvena boja, narandžasta boja, žuta boja, i njihove kombinacije.
[0091] U nekim izvođenjima, punjenje kapsule sadrži sredstvo za fotostabilizaciju, [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi- izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetnu kiselinu, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent. U ovim izvođenjima, punjenje kapsule je pripremljeno mešanjem (blendiranjem) sredstva za fotostabilizaciju sa API i ekscipijentima.
1
[0092] U nekim izvođenjima, sredstvo za fotostabilizaciju u kapsuli sadrži titanijum dioksid i bar jednu dodatnu boju izabranu iz grupe koju čine Allura Red AC, gvožđe oksid crveni, gvožđe oksid žuti, i njihove kombinacije. U još jednom izvođenju, sredstvo za fotostabilizaciju sadrži gvožđe oksid crveni i titanijum dioksid. U još jednom izvođenju, sredstvo za fotostabilizaciju sadrži gvožđe oksid crveni, Allura Red AC, gvožđe oksid žuti, i titanijum dioksid. U još jednom izvođenju, sredstvo za fotostabilizaciju sadrži gvožđe oksid crveni, gvožđe oksid žuti, i titanijum dioksid. U još jednom izvođenju, sredstvo za fotostabilizaciju sadrži Allura Red AC, gvožđe oksid žuti, i titanijum dioksid. U još jednom drugom izvođenju, sredstvo za fotostabilizaciju sadrži gvožđe oksid žuti i titanijum dioksid.
[0093] Na osnovu ovog opisa i rutinskog praktičnog iskustva, osoba iz stuke če biti u stanju da odredi efikasnu količinu sredstva za fotostabilizaciju potrebnu da spreči ili smanji fotodegradaciju jedinjenja A u kapsuli. Količina sredstva za fotostabilizaciju u kapsuli može biti opisana kao % mas/mas, procentna masa sredstva za fotostabilizaciju zasnovana na masi omotača kapsule. Da bi se odredila količina sredstva za fotostabilizaciju potrebana da spreči ili smanji fotodegradaciju jedinjenja A, kapsule sa omotačem kapsule koji sadrže različite boje u različitim količinama mogu biti testirane na fotostabilizaciju. Kao alternativa, punjenja kapsule koja sadrže jedinjenje A mogu biti prekrivena filmovima od želatina koji sadrže različite boje u različitim količinama, i fotodegradacija jedinjenja A, ako je ima, može biti praćena posle izlaganja svetlu (ili pod ICH uslovima ili pod sunčevim svetlom). Primer 3 opisuje nekoliko želatinskih filmova sa različitim sastavima boja i njihove rezultate fotostabilizacije.
[0094] U jednom izvođenju, omotač kapsule sadrži od oko 1% mas/mas do oko 7% mas/mas, od oko 1.8% mas/mas do oko 6% mas/mas, od oko 2% mas/mas do oko 4% mas/mas, ili od oko 2% mas/mas do oko 3.5% mas/mas sredstva za fotostabilizaciju zasnovanih na masi omotača kapsule). U još jednom izvođenju, omotač kapsule sadrži od oko 1.8% mas/mas do oko 6% mas/mas sredstva za fotostabilizaciju (zasnovanog na masi omotača kapsule). U još jednom izvođenju, omotač kapsule sadrži od oko 2% mas/mas do oko 3.5% mas/mas sredstva za fotostabilizaciju (zasnovanog na masi omotača kapsule).
[0095] U jednom izvođenju, omotač kapsule je želatinski omotač. U još jednom izvođenju, omotač kapsule je omotač hidroksipropilmetilceluloze (HPMC).
[0096] U jednom izvođenju, omotač kapsule sadrži oko 2% mas/mas gvožđe oksid crvenog i oko 0.9% mas/mas titanijum dioksida (zasnovano na masi omotača kapsule); ili oko 0.3% mas/mas Allura Red AC, oko 1% mas/mas gvožđe oksid žutog, i oko 1% mas/mas titanijum dioksida (zasnovanog na masi omotača kapsule); ili oko 0.7% mas/mas gvožđe oksid crvenog oko 0.3% mas/mas Allura Red AC, oko 1% mas/mas gvožđe oksid žutog, i oko 1% mas/mas titanijum dioksida (zasnovanog na masi omotača kapsule); ili oko 1% mas/mas gvožđe oksid crvenog, oko 1% mas/mas gvožđe oksid žutog, i oko 1% mas/mas titanijum dioksida (zasnovanog na masi omotača kapsule); ili oko 1% mas/mas Allura Red AC, oko 1% mas/mas gvožđe oksid žutog, i oko 1% mas/mas titanijum dioksida (zasnovanog na masi omotača kapsule); ili oko 2% mas/mas gvožđe oksid crvenog i oko 1% mas/mas titanijum dioksida (zasnovanog na masi omotača kapsule); ili oko 2% mas/mas gvožđe oksid žutog i oko 1% mas/mas titanijum dioksida (zasnovanog na masi omotača kapsule).
[0097] U nekim izvođenjima, punjenje kapsule sadrži [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetnu kiselinu u količini od oko 1% do oko 90% mas/mas, od oko 5% do oko 80% mas/mas, od oko 5% do oko 40% mas/mas, od oko 8% do oko 30% mas/mas, 10% do oko 30% mas/mas
1
ili od oko 12% do oko 15% mas/mas (zasnovano na masi punjenja kapsule); i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
[0098] U nekim izvođenjima, punjenje kapsule sadrži oko 1 mg do oko 400 mg, oko 5 mg do oko 250 mg, oko 20 mg do oko 200 mg, oko 20 mg do oko 100 mg ili oko 20 mg do oko 50 mg [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline; i farmaceutski prihvatljivi ekscipijent U ostalim izvođenjima, punjenje kapsule sadrži oko 1 mg, oko 5 mg, oko 10 mg, oko 15 mg, oko 20 mg, oko 25 mg, oko 50 mg, oko 75 mg, oko 100 mg, oko 125 mg, oko 150 mg, oko 175 mg, oko 200 mg, oko 250 mg, oko 300 mg, oko 350 mg, ili oko 400 mg [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline; i farmaceutski prihvatljivog ekscipijenta. U drugim izvođenjima, punjenje kapsule sadrži oko 20 mg, ili oko 50 mg [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline; i farmaceutski prihvatljivog ekscipijenta.
[0099] Pogodni ekscipijenti su, na primer, punioci kao što su šećeri, uključujući laktozu, laktozu monohidrat, saharozu, manitol ili sorbitol; celulozne preparate kao što su, na primer, kukuruzni skrob, pšenični skrob, pirinčani skrob, krompirov skrob, želatin, tragakant guma, metil celuloza, hidroksipropilmetil-celuloza, natrijum karboksimetilceluloza, mikrokristalna celuloza i/ili polivinilpirolidon (PVP ili povidon). Ukoliko je poželjno, sredstva za raspadanje mogu biti dodata, kao što su umreženi polivinil pirolidon, agar, natrijum kroskaramleoza ili alginska kiselina ili njena so kao što je natrijum alginat. Takođe, sredstva za kvašenje kao što su natirjum dodecil sulfat i magnezijum sulfat mogu biti uključena.
[0100] U jednom izvođenju, farmaceutski prihvatljiv eksipijent u kapsuli sadrži laktozu monohidrat, mikrokristalnu celulozu, povidon, natrijum kroskaramelozu i magnezijum stearat.
[0101] Prikazani pronalazak obezbeđuje kapsulu koja se sastoji od punjenja kapsule i omotača kapsule, gde punjenje kapsule sadrži od oko 12% do oko 15% mas/mas [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline (zasnovano na masi punjenja kapsule) i farmaceutski prihvatljivog ekscipijenta, i gde omotač kapsule sadrži količinu sredstva za fotostabilizaciju kako je definisano u patentim zahtevima. U jednom izvođenju, farmaceutski prihvatljiv ekscipijent obuhvata laktozu monohidrat, mikrokristalnu celulozu, povidon, natrijum kroskaramelozu i magnezjum stearat. U još jednom izvođenju, punjenje kapsule sadrži oko 20 mg ili oko 50 mg [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksiizohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline. U još jednom izvođenju, omotač kapsule sadrži od oko 2% mas/mas do oko 3.5% mas/mas sredstva za fotostabilizaciju (zasnovano na masi omotača kapsule).
[0102] U jednom izvođenju, punjenje kapsule sadrži oko 20 mg ili oko 50 mg [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi- izohinolino-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline, i farmaceutski prihvatljive ekscipijente koje čine monohidrat laktoze, mikrokristalna celuloza, povidon, natrijum kroskarameloza, i magnezijum stearat; i gde omotač kapsule je želatinski omotač koji sadrži oko 2% mas/mas gvožđe oksid crvenog i oko 0.9% mas/mas titanijum dioksida (zasnovano na masi omotača kapsule).
[0103] U jednom izvođenju, punjenje kapsule sadrži oko 20 mg ili oko 50 mg [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline, i farmaceutski prihvatljive ekscipijente koje čine monohidrat laktoze, mikrokristalna celuloza, povidon, natrijum kroskarameloza, i magnezijum stearat; i gde je omotač kapsule želatinski omotač koji sadrži oko 0.3% mas/mas Allura Red AC, oko 1% mas/mas gvožđe oksid žutog, i oko 1% mas/mas titanijum dioksida (zasnovano na masi omotača kapsule).
1
[0104] U jednom izvođenju, punjenje kapsule sadrži oko 20 mg ili oko 50 mg [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline, i farmaceutski prihvatljive ekscipijente koje čine monohidrat laktoze, mikrokristalna celuloza, povidon, natrijum kroskarameloza, i magnezijum stearat; i gde je omotač kapsule želatinski omotač koji sadrži oko 0.7% mas/mas gvožđe oksid crvenog, oko 0.3% mas/mas Allura Red AC, oko 1% mas/mas gvožđe oksid žutog, i oko 1% mas/mas titanijum dioksida (zasnovano na masi omotača kapsule).
[0105] U jednom izvođenju, punjenje kapsule sadrži oko 20 mg ili oko 50 mg [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolino-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline, i farmaceutski prihvatljive ekscipijente koje čine monohidrat laktoze, mikrokristalna celuloza, povidon, natrijum kroskarameloza, i magnezijum stearat; i gde je omotač kapsule želatinski omotač koji sadrži oko 1% mas/mas gvožđe oksid crvenog, oko 1% mas/mas gvožđe oksid žutog, i oko 1% mas/mas titanijum dioksida (zasnovano na masi omotača kapsule).
[0106] U jednom izvođenju, punjenje kapsule sadrži oko 20 mg ili oko 50 mg [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline, i farmaceutski prihvatljive ekscipijente koje čine monohidrat laktoze, mikrokristalna celuloza, povidon, natrijum kroskarameloza, i magnezijum stearat; i gde je omotač kapsule želatinski omotač koji sadrži oko 1% mas/mas Allura Red AC, oko 1% mas/mas gvožđe oksid žutog, i oko 1% mas/mas titanijum dioksida (zasnovano na masi omotača kapsule).
[0107] U jednom izvođenju, punjenje kapsule sadrži oko 20 mg ili oko 50 mg [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolino-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline, i farmaceutski prihvatljive ekscipijente koje čine laktoza monohidrat, mikrokristalna celuloza, povidon, natrijum kroskarameloza, i magnezijum stearat; i gde je omotač kapsule želatinski omotač koji sadrži oko 2% mas/mas gvožđe oksid crvenog, i oko 1% mas/mas titanijum dioksida (zasnovano na masi omotača kapsule).
[0108] U jednom izvođenju, punjenje kapsule sadrži oko 20 mg ili oko 50 mg [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline, i farmaceutski prihvatljive ekscipijente koje čine monohidrat laktoze, mikrokristalna celuloza, povidon, natrijum kroskarameloza, i magnezijum stearat; i gde je omotač kapsule želatinski omotač koji sadrži oko 2% mas/mas gvožđe oksid žutog, i oko 1% mas/mas titanijum dioksida (zasnovano na masi omotača kapsule).
Načini davanja
[0109] Opisani načini davanja uključuju oralni, rektalni, transmukozni, nazalni, ili intestinalno davanje i parenteralno davanje, uključujući intramuskularno, subkutanozno, intramedularne injekcije ili intraokularne injekcije, kao i intratekalne, direktne intraventrikularne, intravenske, intraperitonealne, intranazalne, ili intraokularne injekcije. Farmaceutska formulacija može biti davana lokalno pre nego sistemski. Na primer, farmaceutska formulacija može biti davana pomoću injekcije ili ciljanim sistemom za davanje leka, kao što je depo formulacije ili formulacija sa odloženim oslobađanjem. Nisu svi poznati načini pogodi za kompozicije za koje je zatražena zaštita. U jednom izvođenju, način davanja je oralni. Kada je farmaceutska formulacija davana oralno, može biti davana kao tableta ili kapsula.
[0110] Farmaceutske formulacije prema prikazanom pronalasku mogu biti proizvedene bilo kojim dobro poznatim postukom u stanju tehnike, kao što je konvencionalno mešanje, rastvaranje, granulisanje, pravljenje dražea, pretvaranje u prah, emulgovanje, inkapsuliranje, zarobljavanje ili
2
postupci liofilizacije. Kao što je gore navedeno, kompozicije mogu uključivati jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata koji olakšavaju obradu aktivnih molekula u preparate za farmaceutsku upotrebu.
[0111] Pravilna formulacija zavisi od načina izabranog za davanje. Za injekcije, na primer, opisano je, ali nije tražena zaštita, da kompozicija može biti formulisana u vodenim rastvorima, poželjno fiziološki kompatibilnim puferima kao što su Hanks-ov rastvor, Ringer-ov rastvor ili pufer fiziološke soli. Za transmukozno i nazalno davanje, sredstva za prodiranje koja su odgovarajuća za prodiranje kroz barijeru su korišćena u formulaciji. Takve supstance za prodiranje su generalno poznate u stanju tehnike U jednom izvođenju prikazanog pronalska, farmaceutske formulacije su namenjene za oralno davanje. Za oralno davanje, može se lako formulisati kombinovanjem jedinjenja A sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima dobro poznatim u stanju tehnike Takvi ekscipijenti dobro su poznati u stanju tehnike Takvi ekscipijenti omogućavaju da jedinjenje A bude formulisano kao tablete, pilule, dražee, kapsule, tečnosti, gelovi, sirupi, guste suspenzije, suspenzije i slično, za oralno gutanje od strane subjekta. Kompozicije za koje je zatražena zaštita su u obliku tableta ili kapsula. Farmaceutska formulacija može takođe biti formulisana u rektalne kompozicije kao što su supozitorije ili retencione eneme, npr., koje sadrže konvencionalne supozitorije na osnovu kakao-putera ili ostalih glicerida (za koje nije tražena zaštita).
[0112] Farmaceutski preparati za oralnu upotrebu mogu biti dobijeni korišćenjem čvrstih ekscipijenata, opciono mlevenja dobijene smeše, i obradom smeše granula, posle dodavanje pogodnih pomoćnih supstanci, ako je pogodno, da bi se dobile tablete ili jezgra tableta. Takvi ekscipijenti su dobro poznati u stanju tehnike i opisani su ovde na drugom mestu.
[0113] Farmaceutski preparati za oralno davanje uključuju ’push-fit’ kapsule napravljene od želatina, HPMC, i drugih pogodnih materijala, kao od mekanih, zatopljenih kapsula napravljenih od želatina i plastifikatora, kao što je glicerol ili sorbitol. ’Push-fit’ kapsule mogu sadržati aktivne sastoje u smeši sa puniocima kao što je laktoza, vezivnim sredstvima kao što su skrobovi, i/ili lubrikansima kao što su talk ili magnezijum stearat i, opciono, stabilizatorima. U mekim kapsulama, aktivni sastojci mogu biti rastvoreni ili suspendovani u pogodnim tečnostima, kao što su masna ulja, tečni parafin ili tečni polietilenglikoli. Pored toga, mogu biti dodati stabilizatori.
[0114] Farmaceutske formulacije mogu takođe biti formulsane kao depo preparati. Takve formulacije sa dugim dejstvom mogu biti davane implantacijom (na primer, subkutanoznom ili intramuskularnom) ili intramuskularnom injekcijom. Prema tome, na primer, farmaceutske formulacije mogu biti formulisane sa pogodnim polimernim ili hidrofobnim materijalima (na primer kao emulzije u prihvatljivom ulju) ili jonoizmenjivačkim smolama, ili kao malo rastvorni derivati (ne kao zatražena zaštita).
[0115] Za bilo koju korišćenu kompoziciju u različitim ovde obuhvaćenim lečenjima, efikasna doza (ili terapeutski efikasna doza) može biti procenjana inicijalno korišćenjem različitih dobro poznatih tehnika u ovoj oblasti. Na primer, u testu ćelijske kulture, doza može biti formulisana na životinjskim modelima da bi se postigao opseg cirkulišiuće koncentracije koji obuhvata IC50kako je određeno u ćelijskoj kulturi. Dozni opsezi odgovarajući za humane subjekte mogu biti određeni na primer, pomoću podataka dobijenih iz testova ćelijskih kultura i ispitivanja na nehumanim životinjama. U jednom izvođenju, doza može biti od 0.05 mg/kg do oko 700 mg/kg. Tipično, doza može biti od oko 0.05 mg/kg do oko 500 mg/kg; od oko 0.1 mg/kg do oko 250 mg/kg; od oko 0.2 mg/kg do oko 100 mg/kg; od oko 0.3 mg/kg do oko 10 mg/kg; od oko 0.5 mg/kg do oko 5 mg/kg; ili od oko 1 mg/kg do oko 2 mg/kg. Na primer, doza može biti oko 0.5 mg/kg; oko 0.7 mg/kg; 1.0 mg/kg; oko 1.2 mg/kg; oko 1.5 mg/kg; oko 2.0 mg/kg; oko 2.5 mg/kg; oko 3.0 mg/kg; oko 3.5 mg/kg; oko 4.0 mg/kg; oko 4.5 mg/kg; ili oko 5.0 mg/kg. Doze mogu biti davanje u različitim intervalina, na primer, svakog dana, svakog drugog dana, 1, 2, ili 3 puta nedljeno, itd. Tipično, doza je davana 2 ili 3 puta nedeljno.
[0116] Terapeutska efikasna doza odnosi se na količinu jedinjenja koje dovodi do ublažavanja simptoma ili produžavanja preživljavanja kod subjekta Toksičnost i terapeutska efikasnost takvih molekula može biti određena standardnim farmaceutskim postupcima u ćelijskim kulturama ili eksperimentalnim životinjama, npr., određivanjem LD50(letalna doza do 50% populacije) i ED50(terapeutski efikasne doze kod 50% populacije). Dozni odnos toksičnosti prema terapeutskim efektima je terapeutski indeks, koji može biti izražen kao odnos LD50/ED50. Poželjna su jedinjenja koja pokazuju visoke terapeutske indekse.
[0117] Doze poželjno spadaju u okviru opsega cirkulišućih koncentracija koje uključuju ED50sa malom ili bez toksičnosti. Doze mogu varirati u okviru opsega koji zavisi od doznog oblika korišćenog i načina davanja. Tačna formulacija, način davanja i doza treba da su izabrani, prema poznatim postupcima u ovoj oblasti i prema specifičnim stanjima subjekta.
[0118] Dozna količina i interval mogu biti prilagođeni pojedinačno da se obezbede nivoi u plazmi svakog aktivnog dela koji je dovoljan da moduliše željeni parametar, npr., nivoe u plazmi endogenog eritropoietina, tj. minimalna efikasna koncentracija (MEC). MEC će varirati za svako jedinjenja ali može biti procenjena iz, na primer, in vitro podataka. U slučajevima lokalnog davanja ili selektivnog preuzimanja, efikasna lokalna koncentracija leka može biti u vezi sa koncentracijom u plazmi. Alternativno, modulacija željenih parametara, npr. stimulacije endogenog eritropoietina, može biti postignuta 1) davanjem pune doze praćene sa dozom za održavanje, 2) davanjem početne doze da se brzo postigne željeni parametar, npr., nivoi eritropoietina, u okviru ciljanog opsega, praćeno sa nižim održavanjem doze da bi se održao npr., hematokrit, u okviru željenog ciljanog opsega, ili 3) ponovljenog prekidnog doziranja.
[0119] Količina jedinjenja ili kompozicije koja se daje će, naravno, zavisisti od različitih faktora, uključujući pol, godine i masu subjekta koji se leči, ozbiljnost stanja, način davanja i ocenu nadležnog lekara.
[0120] Prikazane kompozicije mogu, ukoliko je potrebno biti prisutne u pakovanju ili uređaju za raspršivanje koji sadrži jedan ili više doznih oblika aktivnog sredstva Takvo pakovanje ili uređaj mogu, na primer, sadržati metal ili plastičnu foliju, kao što blister pakovanje. Pakovanje ili uređaj za raspršivanje mogu biti praćeni uputstvima za davanje. Farmaceutske formulacije prema pronalasku formulisane u kompatibilnim ekscipijetima mogu takođe biti pripremljeni, smešteni u odgovarajući sud i obeleženi za lečenje navedenog stanja. Pogodna stanja ukazuju da oznaka može uključivati stanja, poremećaje ili bolesti u kojima je anemija glavna indikacija.
Postupci prema opisu
[0121] Prikazani opis obezbeđuje postupak inhibiranja (sprečavanja i/ili smanjenja) fotodegradacije [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline (jedinjenja A). U jednom izvođenju, postupak sadrži formulisanje [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]sirćetne kiseline sa efikasnom količinom sredstva za fotostabilizaciju. Efikasna količina sredstva za fotostabilizaciju je količina dovoljna da ograniči količinu fotodegradacionog proizvoda jedinjenja A koja je proizvedena u nivou koji je manji od oko 0.2% mas/mas jedinjenja A (ili 2000 ppm), pod ICH uslovima. U jednom izvođenju, sredstvo za fotostabilizaciju sadrži titanijum dioksid. U jednom izvođenju, sredstvo za fotostabilizaciju sadrži boju. U nekim izvođenjima, postupak sadrži formulisanje [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline sa titanijum dioksidom i bar jednom dodatnom bojom. U drugim izvođenjima, sredstvo za fotostabilizaciju blokira svetlo na talasnim dužinama između oko 220 i oko 550 nm. U dugim izvođenjima, boja je izabrana iz grupe koju čine crna boja, plava boja, zelena boja, crvena boja, narandžasta boja, žuta boja, i njihove kombinacije. U još jednom izvođenju, boja je izabrana iz grupe koju čini crvena boja, narandžasta boja, žuta boja, i njihove kombinacije. Prikazani opis dalje obezbeđuje postupak inhibiranja (sprečavanja i/ili smanjenja) fotodegradacije [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline (jedinjenje A), postupak obuhvata formulsianje [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline sa efikasnom količinom sredstva za fotostabilizaciju i farmaceutski prihvatljivog ekscipijenta Različite formulacije koje sadrže sredstvo za fotostabilizaciju su ovde opisane.
[0122] Jedinjenje A može biti formulisano sa sredstvom za fotostabilizaciju na bilo koji konvencionalni način, na primer, mešanjem ili blendiranjem jedinjenja A i sredstva za fotostabilizaciju zajedno sa homogenim suvom prahom, komprimovanje u oblike čvrstih tableta, punjenje u kapsule, itd. Alternativno, jedinjenje A može biti formulisano sa sredstvom za fotostabilizaciju oblaganjem jezgra tablete koje sadrži jedinjenje A sa prevlakom koja sadrži sredstvo za fotostabilizaciju, ili zatvaranjem punjenja kapsule koje sadrži jedinjenje A u omotač kapsule koji sadrži sredstvo za fotostabilizaciju.
[0123] U drugim izvođenjima opisa, postupak inhibiranja fotodegradacije jedinjenja A može se postići sa pakovanjem koje je fotostabilno, ili kao alternativa, ili pored formulacije koje je fotostabilna. Primeri pakovanja koja su fotostabilna za tablete ili kapsule, uključuju, ali bez ograničenja neprozirne posude ili pakovanja kao što su braon boca, boca sa crnom oblogom, ćilibarne fiole, neprozirna blister pakovanja, bilister pakovanje napravljeno od filma koji sadrži sredstvo za fotostabilizaciju i pakovanja obloženog folijom.
[0124] Jedan aspekt prema pronalasku obezbeđuje upotrebu farmaceutskih formulacija prema pronalasku za upotrebu u lečenju različitih stanja ili poremećaja kako je ovde opisano. Takođe su opisane farmaceutske formulacije prema pronalasku ili kompozicija ili lek za upotrebu u postupku lečenja, prevencije, ili odlaganja napredovanja ili početka različitih stanja ili poremećaja koji su ovde opisana.
[0125] Lekovi ili kompozicije mogu biti korišćeni za modulisanje stabilnosti i/ili aktivnosti HIF, i tako aktivirati HIF-regulisanu ekspresiju gena . U jednom aspektu, lekovi ili kompozicije mogu biti korišćeni za inhibiranje ili smanjenje aktivnosti HIF hidroksilaznih enzima, naročito HIF prolil hidroksilazni enzimi, na primer, EGLN1, EGLN2, i EGLN3 (takođe poznati kao PHD2, PHD1 i PHD3, respektivno), opisani od strane Taylor (2001,Gene 275:125-132), i karakterisani od strane Aravind and Koonin (2001, Genome Biol 2:RESEARCH0007), Epstein et al. (2001, Cell 107:43-54), i Bruick and McKnight (2001, Science 294:1337-1340).
[0126] Ovde opisane farmaceutske formulacije mogu biti korišćene u postupcima lečenja, prethodnog lečenja ili odlaganja napredovanja ili početka stanja u vezi sa HIF uključujući, ali bez ograničenja, anemiju, ishemiju, i hipoksična stanja. U različitim izvođenjima, farmaceutska formulacija je davana
2
odmah nakom stanja koja proizvode akutnu ishemiju, npr., infarkta miokarda, pulmonarne embolije, intestinalnog infarkta, ishemijskog moždanog udara, i renalne ishemijsko-reperfuzione povrede. U još jednom izvođenju, farmaceutska formulacija je davana pacijentu kod koga je dijagnozirano stanje u vezi sa razvojem hronične ishemije, npr., srčana ciroza, makularna degradacija, pulmonarna embolija, akutan zastoj disanja, neonatalni respiratorni distres sindrom, i kongestivni srčani zastoj. U još jednom izvođenju, farmaceutska formulacija je davana neposredno posle traume ili povrede. U drugim izvođenjima, farmaceutska formulacija može biti davana subjektu na osnovu predisponiranog stanja, npr., hipertenzije, dijabetesa, okulzivne arterijske bolesti, hronične venske insuficijencije, Raynaud-ove bolesti, hroničnih lezija na koži, ciroze, kongestivnog zastoja srca i sistemske skleroze. U drugim izvođenjima, farmaceutska formulacija može biti davana pacijentu da se preventivno subjekt tretira da se smanji ili spreči razvoj oštećenja tkiva koji je u vezi sa ishemijom ili hipoksijom. U drugim izvođenjima, farmaceutske formulacije i kompozicije mogu biti korišćene u postupku lečenja ili odlaganja napredovanja inflamatorne bolesti creva, uključujući različite oblike kolitisa (npr., ulceroznog kolitisa) i Kronove bolesti.
[0127] Farmaceutske formulacije i kompozicije mogu biti korišćene u postupku lečenja anemije, da bi se povećali nivoi hemoglobina, i/ili da bi se povećao hematokrit, kod subjekta kome je to potrebno. U jednom aspektu, farmaceutske formulacije i kompozicije mogu biti korišćene u postupku lečenja anemije, da bi se povećali nivoi hemoglobina u krvi, i/ili da bi se povećao hematokrit, kod subjekta sa hroničnom bolešću bubrega ili krajnjim stadijumom bubrežnog poremećaja. U jednom aspektu, farmaceutske formulacije i kompozicije mogu biti korišćene u postupku lečenja anemije, da bi se povećali nivoi hemoglobina i/ili povećao hematokrit, kod subjekta koji ima anemiju ili hroničnu bolest.
[0128] Farmaceutske formulacije i kompozicije mogu takođe biti korišćene u postupku za regulisanje metabolizma glukoze i postizanje glukozne homeostaze. Farmaceutske formulacije i kompozicije mogu dalje biti korišćene u postupcima za snižavanje nivoa glukoze u krvi, smanjenje rezistence na insulin, smanjenje nivoa glikacije hemoglobina, smanjenje nivoa triglicerida u krvi i poboljšanje glikemijske kontrole kod subjekta je takođe postignuto davanjem formulacija ili kompozicija koje su ovde opisane. Farmaceutske formulacije i kompozicije mogu takođe biti korišćene u postupcima za lečenje ili prevenciju dijabetesa, hiperglikemije i ostalih stanja u vezi sa povećanim nivoima glukoze u krvi,kao što su postupci za lečenje ili prevenciju stanja u vezi sa dijabetesom, npr. stanja koja su faktori rizika za ili da se razvije paralelno sa ili kao rezultat dijabetesa.
[0129] Farmaceutske formulacije mogu takođe biti korišćene da se poveća endogeni eritropoietin (EPO). Farmaceutska formulacija može biti data da spreči, prevenira ili leči stanja u vezi sa EPO, uključujući, npr., stanja u vezi sa anemijom i neurološkim poremećajima. Stanja u vezi sa anemijom uključuju poremećaje kao što su akutna ili hroničana bolest bubrega, dijabetes, kancer, čir, virusne infekcije, npr., HIV, bakterija, ili paraziti; zapaljenja, itd. Anemička stanja mogu dalje uključivati ona koja su u vezi sa postupcima ili lečenjima uključujući, npr., terapiju zračenja, hemoterapiju, dijalizu, i operaciju. Poremećaji u vezi sa anemijom dodatno uključuju abnormalni hemoglobin i/ili eritrocite, kao što su oni nađeni u poremećajima kao što su mikrocitna anemija, hipohromana anemija, aplastična anemija itd.
[0130] U jednom aspektu, farmaceutske formulacije i kompozicije mogu biti korišćene za indukovanje poboljšane ili kompletne eritropoieze kod subjekta.
[0131] Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku formulaciju za upotrebu u lečenju, prethodnom tretiranju ili odlaganju početka stanja koje je u vezi sa poremećajem izabranim iz grupe koju čine anemični poremećaji; neurološki poremećaji i/ili oštećenja uključujući slučajeve moždanog udara, traume, epilepsije i neurodegenerativne poremećaje; srčane ishemije, ali bez ograničenja na infarkt miokarda i kongestivni srčani zastoj; ishemiju jetre uključujući, ali bez ograničenja, srčanu cirozu; renalnu ishemiju uključujući , ali bez ograničenja, akutno otkazivanje bubrega i hronično otkazivanje bubrega; periferne vaskularne poremećaje, čireve, opekotine i hronične rane; plućnu emboliju; i ishemijska reperfuziona oštećenja. U jednom aspektu formulacije i kompozicije mogu biti korišćene u postupku za lečenje multiple skleroze i/ili povećanja neurogeneze.
[0132] U drugim aspektima, formulacije i kompozicije mogu biti korišćene u postupku za smanjenje krvnog prisitka ili sprečavanja porasta krvnog pritiska i za lečenje ili prevenciju hipertenzije kod bilo kog subjekta, uključujući ali bez ograničenja, subjekte koji imaju bolest bubrega.
[0133] U još jednom izvođenju, prikazni pronalazak obezbeđuje formulacije i kompozicije za upotebu u postupku za poboljšanje funkcije bubrega kod subjekta koji ima ili je u riziku da dobije oštećenu funkciju bubrega, postupak obuhvata davanje subjektu sredstva koje inhibira hipoksijom indukovani faktor (HIF) hidroksilazne aktivnosti.
[0134] U još jednom aspektu, formulacije i kompozicije mogu biti korišćene u postupku za regulaciju obrade gvožđa i lečenje/prevencije stanja u vezi sa deficijencijom gvožđa i/ili obradom gvožđa. U izvesnim aspektima, pronalazak razmatra upotrebu formulacija i kompozicija u postupcima za povećanje gvožđa u serumu, povećanje zasićena transferina, povećanje rastvornih nivoa receptora transferina, i povećanje nivoa feritina u serumu kod subjekta.
[0135] U još jednom aspektu, formulacije i kompozicije mogu biti korišćene u postupcima za lečenje visokog holesterola smanjenjem nivoa ukupnog holesterola u krvi i naročito smanjenjem nivoa u krvi lipoprteina holesterola niske gustine i/ili lipoproteina holesterola veoma niske gustine, i/ili povećanjem odnosa lipoproteina holesterola visoke gustine/proteina holesterola niske gustine.
[0136] Postupci korišćenja HIF prolil hidroksilaznih inhibitora, i posebno, jedinjenja A, za lečenje različitih stanja i poremećaja je opisano u brojnim objavama uključujući, U.S. patentne prijave br.
2003/0176317, 2003/0153503, 2004/0204356, 2004/0235082, 2005/0020487, 2007/0042937, 2007/0004627, 2006/0276477, 2007/0293575, 2012/0149712, 2007/0259960, 2007/0292433, 2011/0039878, 2011/0039885, 2010/0144737, 2011/0039879, i 2011/0263642; PCT objave br. WO2012/097329, WO2012/097331, WO2013/070908 i WO2013/134632.
[0137] Opis se takođe odnosi na postupak inhibiranja aktivnost bar jednog enzima hidroksilaze koji modifikuje alfa podjedinicu hipoksijom izazvanog faktora. HIF hidroksilazni enzim može biti prolil hidroksilaza koja obuhvata, ali bez ograničenja, grupu koju čine EGLN1, EGLN2, i EGLN3 (takođe poznatu kao PHD2, PHD1 i PHD3, respektivno), opisano od strane Taylor (2001,Gene 275:125-132), i karakterisanu od strane Aravind and Koonin (2001, Genome Biol 2:RESEARCH0007), Epstein et al. (2001, Cell 107:43-54), i Bruick and McKnight (2001, Science 294:1337-1340). Postupak obuhvata dovođenje u kontakt enzima sa jedinjenjem A. U nekim izvođenjima, HIF hidroksilazni enzim je asparaginil hidroksilaza ili prolil hidroksilaza. U drugim izvođenjima, HIF hidroksilazni enzim je faktor koji inhibira HIF, humani EGLN1, EGLN2, ili EGLN3.
2
PRIMERI
Referentni primer 1. Izlaganje sunčevom svetlu jedinjenja A u čvrstom stanju
[0138] Približno 500 mg suvog praha jedinjenja je smešteno u polietilensku kesu od 1-galona i izloženo suncu u toku dva meseca uzastopno u toku obdanice. Prah je bio veoma tankog sloja i vreća je mućkana često da bi se osiguralo da nije samo gornji sloj izložen suncu. Kontrolni uzorak iste količine praha jedinjenja A je čuvan u ćilibarnoj bočici isto vreme radi poređenja. Posle dva meseca, vizuelne inspekcije dva uzorka su pokazale da uzorak koji je bio izložen svetlu je postao beličast, u poređenju sa kontrolnim uzorkom koji je bio žut. Uzorak koji je izložen svetlu i kontrolni uzorak su analizirani HPLC-om da bi se procenile razlike u njihovom sastavu. U HPLC postupku je korišćena kolona Zorbax Eclipse XDB-C8, 3.5 µm, 4.6 x 150mm sa referznom fazom. Mobilna faza se sastojala od vode i smeša acetonitrila zakišeljenih sa trifluorosirćetnom kiselinom. Gradijentna elucija sa povećanjem acetonitrila obezbedila je hromatograme kontrolnog uzorka jedinjenja A (SLIKA. 1, pre izlaganja svetlu) i svetlu izloženog uzorka jedinjenja A (SLIKA.1, posle izlaganja svetlu) pomoću UV detekcije na 230 mn. HPLC uzorka koji je izložen svetlu pokazuje pojavu novog signala, označenog kao "proizvod fotodegradacije" na SLICI.1,
[0139] Pre izlaganja svetlu, prah jedinjenja je imao vrednost čistoće 99.1% kako je mereno HPLC-om sa reverznom fazom i ni jedna nečistoća nije bila prisutna u količini većoj od 0.2% mas/mas (2000 ppm). Posle izlaganja svetlu, prah jedinjenja A je imao malo manju vrednost čistoće od 98.4%. Posle izlaganja svetlu, novi signal se javio na hromatografmu svedočeći o novom molekulu. Novi signal je imao površinu 0.34%. Činjenica da procenat površine jedinjenja A opada posle izlaganja sunčevom svetlu i pojava novog molekula sugeriše da se frakcija jedinjenja A pretvara u novi molekul, proizvod fotodegradacije
Primer 2. Prevlaka za fotostabilizaciju tablete
[0140] Ustanovljeno je da tablete sadrže [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetnu kiselinu koja podeleže fotodegradaciji posle izlaganja svetlu. Da bi se smanjila fotodegradacija jedinjenja u tabletama, testirane su različite prevlake radi njihovih fotostabilizacionih osobina.
[0141] Testirane formule PinklPoacb prevlaka uključuju prevlake koje sadrže
Formula 1: gvožđe oksid crveni, gvožđe oksid žuti i titanijum dioksid ("Roze/Breskva #1"); Formula 2: Sunset Yellow FCF, gvožđe oksid crveni i titanijum dioksid ("Roze/Breskva #2"); ili Formula 3: gvožđe oksid crveni, gvožđe oksid žuti i titanijum dioksid ("Roze/Breskva #3").
[0142] Testirane formule crvene prevlake uključuju prevlake koje sadrže
Formula 4: Allura Red AC i Indigotine aluminum lakes, i titanijum dioksid ("Allura Red AC/Indigotine");
Formula 5: Allura Red AC aluminum lake i titanijum dioksid ("Allura Crvena AC"); ili Formula 6: Gvožđe oksid crveni i titanijum dioksid ("Crveni gvožđe oksid").
[0143] Tablete koje sadrže ili 20 mg ili 100 mg [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline su prevučene ravnomerno raspoređenim slojem sa različitim količinama sredstva za fotostabilizaciju po površini tablete (mg/cm<2>) u sudu za oblaganje pri smanjenom osvetljenju. Tabela 1 daje primere prevlaka za tablete različitih nivoa pomoću različitih formula za
2
prevlačenje. Nivo prevlačenja 3%, 4%, 4.5% ili 7.5% je materijal za prevlačenje u odnosu na masu jezgra tablete koje se prevlači.
Tabela 1: Primeri sredstava za fotostabilizaciju u odnosu na površinu tablete prisutni u prevučenim tabletama sa različitim nivoima prevlačenja
2
2
[0144] Obložene tablete su izložene svetlu (ICH Opcija 2), i testirane na fotodegradaciju merenjem količine proizvoda fotodegradacije koji je prisutan pomoću HPLC sa reverznom fazom. Tamne kontrole su umotane u aluminijumsku foliju. Postupak HPLC sa reverznom fazom koji je korišćen za kvantifikaciju proizvoda fotodegradacije imao je gornju granicu kvantifikacije 0.25% ili 2500 ppm. Gde su zabeležene vrednosti iznad 0.25% ili 2500 ppm, korišćen je postupak HPLC sa modifikovanom reverznom fazom sa višom gornjom granicom kvantifikacije, ali manje osetljivosti. Tabele 2 i 3 pokazuju srednje vrednosti (n=10) proizvoda fotodegradacije (u ppm u odnosu na jedinjenje A) za svaku testiranu seriju crvenoobloženih tableta. "ND" odnosi se na nije određeno. "NA" odnosi se na neprimenjivo.
Tabela 2: Fotodegradacija tablete jačine 20 mg sa crvenom prevlakom
2
Tabela 3: Fotodegradacija tablete jačine 100 mg sa crvenom prevlakom
[0145] Ovi rezultati su prikazani grafički na SLICI. 2A (tableta jačine 20 mg) i 2B (tableta jačine 100 mg).
[0146] Rezultati fotodegradacije za tablete prevučene sa roze/breskva formulama sa nivoom prevlačenja 3% ili 4% (zasnovano na masi jezgra tablete), posle izlaganja uslovima ICH Opcija 2 kao što je prikazano na SLICI.3A i Tabeli 4 za tablete jačine 20 mg, i u SLICI.3B i tabeli 5 za tablete jačine od 100 mg.
Tabela 4: Fotodegradacija tableta jačine 20 sa roze/breskva prevlakom
Tabela 5: Fotodegradacija tablete jačine 100 mg sa roze/breska prevlakom
Primer 3. Fotostabilizirajuća želatinska kapsula
[0147] Jedinjenje A u želatinskim kapsulama takođe prikazuje fotodegradaciju posle izlaganja svetlu. Prevlake od želatinskog filma koje sadrže različite boje su testirane na fotostabilizujuće osobine.
[0148] Želatinske kapsule koje sadrže [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetnu kiselinu u bezbojnim prozirnim želatinskim tvrdim omotačima su bile pokrivene sa želatinskim filmom koji sadrži različita sredstva za fotostabilizaciju, izložene svetlu pod ovde opisanom ICH Opcijom 2, i testirane na fotodegradaciju [(4-hidroksi-1-metil- 7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline merenjem količine proizvoda fotodegradacije pomoću HPLC sa reverznom fazom opisanog u primeru 1. Rezultati predstavljaju srednju vrednost proizvoda fotodegradacije izmerneg u 10 kapsula.
[0149] Kompozicija tvrdih želatinskih filmova je testirana dole u tabeli 6.
Tabela 6: Želatinski filmovi
1
[0150] Kao što je prikazano u tabeli 7 i SLICI. 4, narandžaste boje nude najbolju fotostabilizaciju jedinjenja A u čvrstim želatinskim kapsulama.
Tabela 7: Fotodegradacija čvrstih želatinskih kapsula koje sadrže jedinjenje A
2

Claims (1)

  1. Patentni zahtevi
    <1.>Tableta koja sadrži [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetnu kiselinu, farmaceutski prihvatljiv ekscipijent i efikasnu količinu sredstva za fotostabilizaciju, gde sredstvo za fotostabilizaciju sadrži titanijum dioksid i bar jednu dodatnu boju izabranu iz grupe koju čine plava boja, crvena boja, narandžasta boja, žuta boja, i njihove kombinacije, i gde
    <(i)>sredstvo za fotostabilizaciju je pomešano u tableti; ili
    <(ii)>tableta sadrži jezgro tablete i prevlaku, a sredstvo za fotostabilizaciju je pomešano u jezgru tablete ; ili
    <(iii)>tableta sadrži jezgro tablete i prevlaku, a jezgro tablete sadrži [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetnu kiselinu i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent i prevlaka sadrži sredstvo za fotostabilizaciju.
    <2.>Tableta prema zahtevu 1, gde sredstvo za fotostabilizaciju blokira svetlo na talasnoj dužini u opsegu između 200 i 550 nm.
    <3.>Tableta prema zahtevu 1 ili 2, gde je boja izabrana iz grupe koju čine Allura Red AC, Allura Red AC aluminum lake, gvožđe oksid crveni, gvožđe oksid žuti, Sunset Yellow FCF, Sunset Yellow FCF aluminum lake, Indigotine, Indigotine aluminum lake, i njihove kombinacije.
    <4.>Tableta prema zahtevu 3, gde
    <(i)>sredstvo za fotostabilizaciju sadrži titanijum dioksid i Allura Red AC aluminum lake; ili<(ii)>sredstvo za fotostabilizaciju sadrži bar 0.1 mg/cm<2>titanijum dioksida i bar jednu dodatnu boju izabrane iz grupe koju čine:
    <a)>bar 0.1 mg/cm<2>Allura Red AC;
    <b)>bar 0.1 mg/cm<2>Allura Red AC u ’aluminum lake’;
    <c)>bar 0.004 mg/cm<2>gvožđe oksid crvenog;
    d) bar 0.009 mg/cm<2>gvožđe oksid žutog;
    <e)>bar 0.01 mg/cm<2>Sunset Yellow FCF; i
    <f)>bar 0.01 mg/cm<2>Sunset Yellow FCF u ’aluminum lake’;
    gde je količina sredstva za fotostabilizaciju zasnovana na površini jezgra tablete; ili
    <(iii)>sredstvo za fotostabilizaciju sadrži od 0.1 do 2 mg/cm<2>titanijum dioksida i bar jednu dodatnu boju izabranu iz grupe koju čine:
    <a)>od 0.1 do 0.4 mg/cm<2>Allura Red AC;
    <b)>od 0.1 do 0.4 mg/cm<2>Allura Red AC u ’aluminum lake’;
    <c)>od 0.004 do 0.4 mg/cm<2>gvožđe oksid crvenog;
    <d)>od 0.009 do 0.2 mg/cm<2>gvožđe oksid žutog;
    <e)>od 0.01 do 0.03 mg/cm<2>Sunset Yellow FCF; i
    f) od 0.01 do 0.03 mg/cm<2>Sunset Yellow FCF u ’aluminum lake’;
    gde je količina sredstva za fotostabilizaciju zasnovana na povšini jezgra tablete.
    <5.>Tableta prema bilo kom od zahteva 1-4, koja sadrži jezgro tablete i prevlaku, gde jezgro tablete sadrži [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetnu kiselinu i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, a prevlaka sadrži sredstvo za fotostabilizaciju, gde je prevlaka prisutna u količini od 3% do 8% mas/mas zasnovano na masi jezgra tablete.
    <6.>Tableta prema zahtevu 5, gde
    <(i)>jezgro tablete sadrži od 22% do 28% mas/mas [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksiizohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline zasnovano na masi jezgra tablete i farmaceutski prihvatljivog ekscipijenta; ili
    <(ii)>tableta je kao pod (i) i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent koga čini monohidrat laktoze, mikrokristalna celuloza, povidon, natrijum kroskarameloza, i magnezijum stearat; ili
    <(iii)>tableta je kao pod (i) ili (ii) i jezgro tablete sadrži od 20 mg do 200 mg [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline; ili<(iv)>tableta je kao pod (iii) i jezgro tablete sadrži 20 ±10% mg, 50 ±10% mg, ili 100 ±10% mg [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline.
    <7.>Tableta prema zahtevu 5, gde
    (i) sredstvo za fotostabilizaciju sadrži titanijum dioksid i bar jednu dodatnu boju izabranu iz grupe koju čine Allura Red AC, Allura Red AC aluminum lake, gvožđe oksid crveni, gvožđe oksid žuti, Sunset Yellow FCF, Sunset Yellow FCF aluminum lake, Indigotine, Indigotine aluminum lake, i njihove kombinacije; ili
    (ii) tableta je kao pod (i) i sredstvo za fotostabilizaciju sadrži titanijum dioksid i Allura Red AC aluminum lake; ili
    (iii) tableta je kao pod (ii) i prevlaka sadrži od 0.1 do 0.4 mg/cm<2>titanijum dioksida i od 0.1 do 0.4 mg/cm<2>Allura Red AC u ’aluminum lake’, gde količina titanijum dioksida i Allura Red AC u ’aluminum lake’ je zasnovana na površini jezgra tablete; ili
    (iv) jezgro tablete sadrži 20 ±10% mg, 50 ±10% mg, ili 100 ±10% mg [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline, monohidrat laktoze, mikrokristalnu celulozu, povidon, natrijum kroskaramelozu, i magnezijum stearat; i gde sredstvo za fotostabilizaciju sadrži 0.1 do 0.4 mg/cm<2>titanijum dioksida i od 0.1 do 0.4 mg/cm<2>Allura Red AC u ’aluminum lake’, gde količina titanijum dioksida i Allura Red AC u ’aluminum lake’ je zasnovana na površini jezgra tablete.
    <8.>Kapsula koja sadrži punjenje kapsule i omotač kapsule, gde punjenje kapsule sadrži [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3-karbonil)-amino] sirćetnu kiselinu, farmaceutski prihvatljiv ekscipijent i omotač kapsule sadrži efikasnu količinu sredstva za fotostabilizaciju, gde sredstvo za fotostabilizaciju sadrži titanijum dioksid i bar jednu dodatnu boju izabranu iz grupe koju čine plava boja, crvena boja, narandžasta boja, žuta boja, i njihove kombinacije.
    4
    <9.>Kapsula prema zahtevu 8, gde sredstvo za fotostabilizaciju blokira svetlo u talasnom opsegu između 200 i 550 nm.
    <10.>Kapsula prema zahtevu 8 ili 9, gde sredstvo za fotostabilizaciju sadrži titanijum dioksid i bar jednu dodatnu boju izabranu iz grupe koju čine Allura Red AC, gvožđe oksid crveni, gvožđe oksid žuti, i njihove kombinacije.
    <11.>Kapsula prema zahtevu 10, gde
    <(i)>sredstvo za fotostabilizaciju sadrži gvožđe oksid crveni i titanijum dioksid; ili<(ii)>sredstvo za fotostabilizaciju sadrži Allura Red AC, gvožđe oksid žuti, i titanijum dioksid; ili
    <(iii)>sredstvo za fotostabilizaciju sadrži gvožđe oksid crveni, Allura Red AC, gvožđe oksid žuti, i titanijum dioksid; ili
    <(iv)>sredstvo za fotostabilizaciju sadrži gvožđe oksid crveni, gvožđe oksid žuti, i titanijum dioksid; ili
    <(v)>sredstvo za fotostabilizaciju sadrži gvožđe oksid žuti i titanijum dioksid.
    <12.>Kapsula prema zahtevu 10, gde:
    <(i)>omotač kapsule sadrži od 1.8% do 6% mas/mas sredstva za fotostabilizaciju zasnovano na masi omotača kapsule; ili
    <(ii)>omotač kapsule sadrži od 2% do 3.5% mas/mas sredstva za fotostabilizaciju zasnovano na masi omotača kapsule; ili
    <(iii)>omotač kapsule je želatinski omotač.
    <13.>Kapsula prema zahtevu 8, gde punjenje kapsule sadrži od 12% do 15% mas/mas [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksi-izohinolin-3karbonil)-amino]-sirćetne kiseline zasnovano na masi punjenja kapsule i farmaceutski prihvatljivog ekscipijenta, i gde omotač kapsule sadrži efikasnu količinu sredstva za fotostabilizaciju, i gde sredstvo za fotostabilizaciju sadrži titanijum dioksid i bar jednu dodatnu boju izabranu uz grupe koja se sastoji od Allura Red AC, gvožđe oksid crveni, gvožđe oksid žuti, i njihove kombinacije.
    <14.>Kapsula prema zahtevu 13, gde
    <(i)>farmaceutski prihvatljiv ekscipijent sadrži monohidrat laktoze, mikrokristalnu celulozu, povidon, natrijum kroskaramelozu, i magnezijum stearat; ili
    <(ii)>punjenje kapsule sadrži oko 20 mg ili oko 50 mg [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksiizohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline; ili
    <(iii)>omotač kapsule sadrži od 2% mas/mas do 3.5% mas/mas sredstva za fotostabilizaciju zasnovano na masi omotača kapsule; ili
    <(iv)>punjenje kapsule sadrži oko 20 mg ili oko 50 mg [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksiizohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline, i farmaceutski prihvatljive ekscipijente koje čine monohidrat laktoze, mikrokristalna celuloza, povidon, natrijum kroskarameloza, i magnezijum stearat; i gde je omotač kapsule želatinski omotač koji sadrži oko 2% mas/mas gvožđe oksid crvenog i oko 0.9% mas/mas titanijum dioksida zasnovano na masi omotača kapsule; ili
    <(v)>punjenje kapsule sadrži oko 20 mg ili oko 50 mg [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksiizohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline, i farmaceutski prihvatljive ekscipijente koje čine monohidrat laktoze, mikrokristalnu celulozu, povidon, natrijum kroskaramelozu, i magnezijum stearat; i gde je omotač kapsule želatinski omotač koji sadrži oko 0.3% mas/mas Allura Red AC, oko 1% mas/mas gvožđe oksid žutog, i oko 1% mas/mas titanijum dioksida zasnovano na masi omotača kapsule; ili
    <(vi)>punjenje kapsule sadrži oko 20 mg ili oko 50 mg [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksiizohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline, i farmaceutski prihvatljive ekscipijente koje čine monohidrat laktoze, mikrokristalna celuloza, povidon, natrijum kroskarameloza, i magnezijum stearat; i gde je omotač kapsule želatinski omotač koji sadrži oko 0.7% mas/mas gvožđe oksid crvenog, oko 0.3% mas/mas Allura Red AC, oko 1% mas/mas gvožđe oksid žutog, i oko 1% mas/mas titanijum dioksida zasnovano na masi omotača kapsule; ili
    <(vii)>punjenje kapsule sadrži oko 20 mg ili oko 50 mg [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksiizohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline, i farmaceutski prihvatljive ekscipijente koje čine monohidrat laktoze, mikrokristalnu celulozu, povidon, natrijum kroskaramelozu, i magnezijum stearat; i gde je omotač kapsule želatinski omotač koji sadrži oko 1% mas/mas gvožđe oksid crvenog, oko 1% mas/mas gvožđe oksid žutog, i oko 1% mas/mas titanijum dioksida zasnovano na masi omotača kapsule; ili
    <(viii)>punjenje kapsule sadrži oko 20 mg ili oko 50 mg [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksiizohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline, i farmaceutski prihvatljive ekscipijente koji čine monohidrat laktoze, mikrokristalna celuloza, povidon, natrijum kroskarameloza, i magnezijum stearat; i gde je omotač kapsule želatinski omotač koji sadrži oko 1% mas/mas Allura Red AC, oko 1% mas/mas gvožđe oksid žutog, i oko 1% mas/mas titanijum dioksida zasnovano na masi omotača kapsule; ili
    <(ix)>punjenje kapsule sadrži oko 20 mg ili oko 50 mg [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksiizohinolin-3-karbonil)-amino]-sirćetne kiseline, i farmaceutski prihvatljive ekscipijente koje čine monohidrat laktoze, mikrokristalna celuloza, povidon, natrijum kroskarameloza, i magnezijum stearat; i gde je omotač kapsule želatinski omotač koji sadrži oko 2% mas/mas gvožđe oksid crvenog, i oko 1% mas/mas titanijum dioksida zasnovano na masi omotača kapsule; ili
    <(x)>punjenje kapsule sadrži oko 20 mg ili oko 50 mg [(4-hidroksi-1-metil-7-fenoksiizohinolin-3-carbonil)-amino]-sirćetne kiseline, i farmaceutski prihvatljive ekscipijente koje čine monohidrat laktoze, mikrokristalna celuloza, povidon, natrijum kroskarameloza, i magnezijum stearat; i gde je omotač kapsule želatinski omotač koji sadrži oko 2% mas/mas gvožđe oksid žutog, i oko 1% mas/mas titanijum dioksida zasnovano na masi omotača kapsule,
    dok "oko" označava u svakom slučaju aproksimaciju koja može varirati ±10% od navedene vrednosti.
    15. Tableta prema bilo kom od zahteva 1-7, ili kapsula prema bilo kom od zahteva 8-14 za upotrebu u
    <(i)>postupku lečenja, prevencije ili odlaganja početka ili napredovanja stanja posredovanog barem delom hipoksijom indukovanog faktora (HIF); ili
    <(ii)>postupku lečenja, prevencije ili odlaganja početka ili napredovanja anemije.
RS20200417A 2013-06-06 2014-06-05 Farmaceutske formulacije inhibitora hif hidroksilaze RS60464B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361831909P 2013-06-06 2013-06-06
PCT/US2014/041021 WO2014197660A1 (en) 2013-06-06 2014-06-05 Pharmaceutical formulations of a hif hydroxylase inhibitor
EP14735770.1A EP3003284B1 (en) 2013-06-06 2014-06-05 Pharmaceutical formulations of a hif hydroxylase inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60464B1 true RS60464B1 (sr) 2020-07-31

Family

ID=51063834

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200417A RS60464B1 (sr) 2013-06-06 2014-06-05 Farmaceutske formulacije inhibitora hif hidroksilaze

Country Status (24)

Country Link
US (3) US20160120859A1 (sr)
EP (2) EP3003284B1 (sr)
JP (4) JP6604941B2 (sr)
KR (3) KR20220164069A (sr)
CN (5) CN111728951A (sr)
AU (1) AU2014274890B2 (sr)
CA (1) CA2914049C (sr)
CY (1) CY1122951T1 (sr)
DK (1) DK3003284T3 (sr)
ES (1) ES2786924T3 (sr)
HR (1) HRP20200615T1 (sr)
HU (1) HUE049623T2 (sr)
IL (3) IL296484B2 (sr)
LT (1) LT3003284T (sr)
ME (1) ME03777B (sr)
MX (3) MX2015016536A (sr)
PL (1) PL3003284T3 (sr)
PT (1) PT3003284T (sr)
RS (1) RS60464B1 (sr)
SG (1) SG11201509764RA (sr)
SI (1) SI3003284T1 (sr)
SM (1) SMT202000190T1 (sr)
WO (1) WO2014197660A1 (sr)
ZA (1) ZA201508712B (sr)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004108681A1 (en) 2003-06-06 2004-12-16 Fibrogen, Inc. Nitrogen-containing heteroaryl compounds and their use in increasing endogenous erythropoietin
JP5649584B2 (ja) 2008-11-14 2015-01-07 フィブロジェン インコーポレイテッド Ｈｉｆヒドロキシラーゼ阻害剤としてのチオクロメン誘導体
AU2013290438C1 (en) 2012-07-16 2019-01-03 Kyntra Bio, Inc. Crystalline forms of the prolyl hydroxylase inhibitor [(4-hydroxy-1-methyl-7-phenoxy-isoquinoline-3-carbonyl)-amino]-acetic acid
EP3219706A1 (en) 2012-07-16 2017-09-20 Fibrogen, Inc. Process for making isoquinoline compounds
US8883823B2 (en) 2012-07-16 2014-11-11 Fibrogen, Inc. Crystalline forms of a prolyl hydroxylase inhibitor
HRP20200615T1 (hr) 2013-06-06 2020-07-10 Fibrogen, Inc. Farmaceutske formulacije inhibitora hif hidroksilaze
US11324734B2 (en) * 2015-04-01 2022-05-10 Akebia Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating anemia
WO2019042485A1 (en) 2017-08-30 2019-03-07 Zentiva, K.S. FORMS IN THE STRONG STATE OF ROXADUSTAT
WO2019042641A1 (en) 2017-09-04 2019-03-07 Sandoz Ag CO-CRYSTAL OF A HIF PROLYL HYDROXYLASE INHIBITOR AVAILABLE ORALLY
CN110664814A (zh) * 2019-10-24 2020-01-10 上海长海医院 Fg-4592在制备治疗炎性肠病药物中的用途
CN110934833B (zh) * 2019-12-17 2022-08-19 河北长天药业有限公司 一种复方氨酚那敏颗粒
US20230190731A1 (en) * 2020-03-17 2023-06-22 Zydus Lifesciences Limited Formulation comprising hif prolyl hydroxylase inhibitors
US20220280482A1 (en) * 2021-03-06 2022-09-08 Mind Medicine, Inc. Formulations of psilocin that have enhanced stability
CN116832005A (zh) * 2022-03-23 2023-10-03 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种罗沙司他胶囊
CN114796280B (zh) * 2022-06-15 2024-06-25 河北长天药业有限公司 一种复方氨酚那敏颗粒及其制备工艺
EP4321155A1 (en) 2022-08-08 2024-02-14 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. An oral pharmaceutical composition comprising roxadustat
WO2025111214A1 (en) 2023-11-22 2025-05-30 Fibrogen, Inc. [(4-hydroxy-1-methyl-7-phenoxyisoquinoline-3- carbonyl)amino]acetic acid (roxadustat) for the treatment of anemia in subjects with myelodysplastic syndrome (mds)
CN118436652A (zh) * 2024-04-18 2024-08-06 南方医科大学顺德医院(佛山市顺德区第一人民医院) 一种罗沙司他药物制剂及其应用

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0650961T3 (da) 1993-11-02 1997-09-15 Hoechst Ag Substituerede heterocykliske carboxylsyreamider, deres fremstilling og deres anvendelse som lægemidler.
DE19746287A1 (de) 1997-10-20 1999-04-22 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Isochinolin-2-Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US8318703B2 (en) * 2001-12-06 2012-11-27 Fibrogen, Inc. Methods for improving kidney function
DK2298301T3 (en) 2001-12-06 2018-10-01 Fibrogen Inc MEDICINALS FOR TREATMENT OF ANEMIA ASSOCIATED WITH Kidney Disease
DE10209692A1 (de) 2002-03-06 2003-09-18 Merck Patent Gmbh Isochinolinderivate
US8124582B2 (en) 2002-12-06 2012-02-28 Fibrogen, Inc. Treatment of diabetes
US7618940B2 (en) * 2002-12-06 2009-11-17 Fibrogen, Inc. Fat regulation
JP4805234B2 (ja) * 2002-12-16 2011-11-02 キッセイ薬品工業株式会社 経口固形医薬
JP4633469B2 (ja) 2002-12-16 2011-02-16 キッセイ薬品工業株式会社 経口固形医薬
WO2004108681A1 (en) 2003-06-06 2004-12-16 Fibrogen, Inc. Nitrogen-containing heteroaryl compounds and their use in increasing endogenous erythropoietin
US8614204B2 (en) 2003-06-06 2013-12-24 Fibrogen, Inc. Enhanced erythropoiesis and iron metabolism
EP1658074B1 (en) 2003-08-01 2012-11-07 Fibrogen, Inc. Inhibitors of 2-oxoglutarate dioxygenase as gamma globin inducers
CN1929847B (zh) * 2004-03-16 2011-01-19 旭化成制药株式会社 含有法舒地尔的制剂及改善其稳定性的方法
US8703795B2 (en) 2005-03-02 2014-04-22 Fibrogen, Inc. Thienopyridine compounds, and methods of use thereof
AU2006254897A1 (en) 2005-06-06 2006-12-14 Fibrogen, Inc. Improved treatment for anemia using a HIF-alpha stabilising agent
MX2007016160A (es) 2005-06-15 2008-03-07 Fibrogen Inc Uso de moduladoers de hif-1 alfa para el tratamiento contra el cancer.
UA97349C2 (uk) 2005-09-08 2012-02-10 Х. Луннбэк А/С Стійкі тверді склади сертиндолу
WO2007052592A1 (ja) 2005-10-31 2007-05-10 Kowa Co., Ltd. 光安定性に優れた医薬製剤
GB0523810D0 (en) 2005-11-23 2006-01-04 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
BRPI0707302B8 (pt) 2006-01-27 2021-05-25 Fibrogen Inc compostos de cianoisoquinolina que atuam no dano tecidual associado com isquemia, hipóxia e anemia, bem como composição farmacêutica que os compreende
CA2635841A1 (en) * 2006-02-09 2007-08-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stable pharmaceutical formulations of montelukast sodium
WO2007097929A1 (en) 2006-02-16 2007-08-30 Fibrogen, Inc. Compounds and methods for treatment of stroke
BRPI0710527B8 (pt) 2006-04-04 2021-05-25 Fibrogen Inc compostos de pirrolo- e tiazolo-piridina e composição farmacêutica que os compreende
WO2007141743A2 (en) * 2006-06-06 2007-12-13 Ranbaxy Laboratories Limited A tablet dosage form comprising cetirizine and pseudoephedrine
US20070293575A1 (en) 2006-06-15 2007-12-20 Fibrogen, Inc. Compounds and methods for treatment of cancer-related anemia
US7713986B2 (en) 2006-06-15 2010-05-11 Fibrogen, Inc. Compounds and methods for treatment of chemotherapy-induced anemia
JP5683058B2 (ja) * 2007-04-27 2015-03-11 ニプロ株式会社 経口固形製剤及びその製造方法
TW200924768A (en) * 2007-10-12 2009-06-16 Astrazeneca Ab Composition
WO2009058403A1 (en) 2007-11-02 2009-05-07 Fibrogen, Inc. Methods for reducing blood pressure
WO2009073669A1 (en) 2007-12-03 2009-06-11 Fibrogen, Inc. Isoxazolopyridine derivatives for use in the treatment of hif-mediated conditions
EP2231157A1 (en) 2007-12-06 2010-09-29 Fibrogen, Inc. Methods for increasing endothelial progentior cells
WO2009075826A1 (en) 2007-12-07 2009-06-18 Fibrogen, Inc. Methods for increasing white blood cells
EP2252619B1 (en) 2008-01-11 2013-10-09 Fibrogen, Inc. Isothiazole-pyridine derivatives as modulators of hif (hypoxia inducible factor) activity
WO2009100250A1 (en) 2008-02-05 2009-08-13 Fibrogen, Inc. Chromene derivatives and use thereof as hif hydroxylase activity inhibitors
US8217043B2 (en) 2008-08-20 2012-07-10 Fibrogen, Inc. Compounds and methods for their use
WO2010024908A1 (en) 2008-08-26 2010-03-04 Fibrogen, Inc. Methods for treatment of multiple sclerosis
JP5649584B2 (ja) 2008-11-14 2015-01-07 フィブロジェン インコーポレイテッド Ｈｉｆヒドロキシラーゼ阻害剤としてのチオクロメン誘導体
US20100144737A1 (en) 2008-12-08 2010-06-10 Fibrogen, Inc. Methods for inhibiting t helper cell differentiation
KR20110117133A (ko) 2009-01-29 2011-10-26 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 내핵을 갖는 구강 내 붕괴 정
JP2010248106A (ja) * 2009-04-14 2010-11-04 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd フィルムコーティング錠
JP2012176899A (ja) * 2009-05-19 2012-09-13 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp ２−（１−ピペラジニル）−５−メチルベンゼンスルホン酸誘導体を含む注射用水溶液
US20140057941A1 (en) 2011-01-13 2014-02-27 Kin-Hung (Peony) Yu Methods For Increasing Mean Corpuscular Volume
US20140171465A1 (en) * 2011-01-13 2014-06-19 Fibrogen, Inc. Methods For Increasing Reticulocyte Hemoglobin Content
WO2012106472A1 (en) 2011-02-02 2012-08-09 Fibrogen, Inc. Naphthyridine derivatives as inhibitors of hypoxia inducible factor (hif) hydroxylase
CN104024227B8 (zh) 2011-07-22 2025-07-29 北京贝美拓新药研发有限公司 抑制脯氨酸羟化酶活性的化合物的晶型及其应用
WO2013070908A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Fibrogen, Inc. Therapeutic method
WO2013134660A1 (en) 2012-03-09 2013-09-12 Fibrogen, Inc. 4 -hydroxy- isoquinoline compounds as hif hydroxylase inhibitors
EP3219706A1 (en) 2012-07-16 2017-09-20 Fibrogen, Inc. Process for making isoquinoline compounds
AU2013290438C1 (en) 2012-07-16 2019-01-03 Kyntra Bio, Inc. Crystalline forms of the prolyl hydroxylase inhibitor [(4-hydroxy-1-methyl-7-phenoxy-isoquinoline-3-carbonyl)-amino]-acetic acid
US8883823B2 (en) 2012-07-16 2014-11-11 Fibrogen, Inc. Crystalline forms of a prolyl hydroxylase inhibitor
AU2014209319B2 (en) 2013-01-24 2018-04-19 Fibrogen, Inc. Crystalline forms of {[1-cyano-5-(4-chlorophenoxy)-4-hydroxy-isoquinoline-3-carbonyl]-amino}-acetic acid
HRP20200615T1 (hr) 2013-06-06 2020-07-10 Fibrogen, Inc. Farmaceutske formulacije inhibitora hif hidroksilaze

Also Published As

Publication number Publication date
ES2786924T3 (es) 2020-10-14
IL298998B2 (en) 2024-07-01
SI3003284T1 (sl) 2020-08-31
RU2681304C2 (ru) 2019-03-06
EP3003284B1 (en) 2020-02-12
JP2021100971A (ja) 2021-07-08
KR102291860B1 (ko) 2021-08-20
EP3708154A1 (en) 2020-09-16
WO2014197660A1 (en) 2014-12-11
ZA201508712B (en) 2020-07-29
RU2015151056A (ru) 2017-07-14
IL242759B1 (en) 2023-01-01
CN111728951A (zh) 2020-10-02
IL298998B1 (en) 2024-03-01
CN110448537A (zh) 2019-11-15
US20160120859A1 (en) 2016-05-05
PL3003284T3 (pl) 2020-08-10
HK1222550A1 (en) 2017-07-07
US20190008846A1 (en) 2019-01-10
NZ714554A (en) 2021-06-25
JP6604941B2 (ja) 2019-11-13
MX2020003096A (es) 2020-08-17
KR20160018514A (ko) 2016-02-17
KR20210104173A (ko) 2021-08-24
IL298998A (en) 2023-02-01
CA2914049C (en) 2021-10-12
SG11201509764RA (en) 2015-12-30
LT3003284T (lt) 2020-04-27
CN111728950A (zh) 2020-10-02
AU2014274890B2 (en) 2019-10-03
MX2022011225A (es) 2022-10-07
ME03777B (me) 2021-04-20
CN105377242A (zh) 2016-03-02
RU2015151056A3 (sr) 2018-05-03
IL296484B2 (en) 2025-03-01
JP2023068197A (ja) 2023-05-16
US20220054474A1 (en) 2022-02-24
NZ754196A (en) 2021-06-25
IL296484A (en) 2022-11-01
JP2016523846A (ja) 2016-08-12
IL242759B2 (en) 2023-05-01
AU2014274890A1 (en) 2015-12-17
IL296484B1 (en) 2024-11-01
IL242759A (sr) 2015-12-31
HUE049623T2 (hu) 2020-09-28
BR112015029693A2 (pt) 2017-07-25
PT3003284T (pt) 2020-08-10
KR20220164069A (ko) 2022-12-12
JP2019137703A (ja) 2019-08-22
EP3003284A1 (en) 2016-04-13
US10765672B2 (en) 2020-09-08
BR112015029693A8 (pt) 2019-12-24
CA2914049A1 (en) 2014-12-11
CY1122951T1 (el) 2021-10-29
DK3003284T3 (da) 2020-03-30
MX2015016536A (es) 2016-08-11
JP6861758B2 (ja) 2021-04-21
SMT202000190T1 (it) 2020-05-08
CN111728952A (zh) 2020-10-02
HRP20200615T1 (hr) 2020-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10765672B2 (en) Pharmaceutical formulations of a HIF hydroxylase inhibitor
JP2020500870A (ja) 乳酸カルシウム組成物および使用法
HUE028671T2 (en) Stable tiacumicin compositions
CA2916033A1 (en) Stabilized pharmaceutical dosage forms comprising atrasentan
CA3149340A1 (en) Pharmaceutical composition containing nitroxoline, nitroxoline oral solid tablet, preparation method therefor and use thereof
NZ754196B2 (en) Pharmaceutical formulations of a HIF hydroxylase inhibitor
HK40032448A (en) Pharmaceutical formulations of a hif hydroxylase inhibitor
HK1222550B (en) Pharmaceutical formulations of a hif hydroxylase inhibitor
BR112015029693B1 (pt) Comprimido e cápsula compreendendo ácido [(4-hidróxi-1-metil-7-fenóxi-isoquinolina-3-carbonil)-amino]-acético
NZ714554B2 (en) Pharmaceutical formulations of a hif hydroxylase inhibitor
Lv et al. Ginkgolide B alleviates cerebral ischemia-reperfusion injury by antagonizing TRIM45 to reduce microglia-mediated neuronal damage
CN120860085A (zh) 青蒿提取物预防和/或治疗缺血性脑卒中的应用
CN106588775A (zh) 一种吲唑衍生物及其制备方法和应用