Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS60524B1 - Derivati izoindolin-1-ona kao pozitivni alosterni modulator aktivnosti holinergičkog muskarinskog m1 receptora za lečenje alzheimer-ove bolesti - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS60524B1 - Derivati izoindolin-1-ona kao pozitivni alosterni modulator aktivnosti holinergičkog muskarinskog m1 receptora za lečenje alzheimer-ove bolesti - Google Patents

Derivati izoindolin-1-ona kao pozitivni alosterni modulator aktivnosti holinergičkog muskarinskog m1 receptora za lečenje alzheimer-ove bolesti

Info

Publication number
RS60524B1
RS60524B1 RS20200816A RSP20200816A RS60524B1 RS 60524 B1 RS60524 B1 RS 60524B1 RS 20200816 A RS20200816 A RS 20200816A RS P20200816 A RSP20200816 A RS P20200816A RS 60524 B1 RS60524 B1 RS 60524B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
groups
optionally substituted
methyl
compound
Prior art date
Application number
RS20200816A
Other languages
English (en)
Inventor
Masami Yamada
Shinkichi Suzuki
Takahiro Sugimoto
Minoru Nakamura
Hiroki Sakamoto
Makoto Kamata
Original Assignee
Takeda Pharmaceuticals Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=53276227&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS60524(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Pharmaceuticals Co filed Critical Takeda Pharmaceuticals Co
Publication of RS60524B1 publication Critical patent/RS60524B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Oblast tehnike
[0001]
Predmetni pronalazak se odnosi na heterociklično jedinjenje koje sadrži azot koje ima pozitivnu alosternu modulatornu aktivnost holinergičkog muskarinskog M1 receptora i korisno je kao lek kao što je sredstvo za profilaksu ili lečenje Alzheimer-ove bolesti, šizofrenije, bola, poremećaja spavanja, Parkinson-ove bolesti demencije ili demencije sa Lewy-evim telima i slično. Kao što je ovde korišćena, pozitivna alosterna modulatorna aktivnost označava delovanje za pojačavanje receptorne funkcije vezivanjem na različitom mestu od onog kod endogenog aktivatora (acetilholin za ovaj receptor).
[0002]
(Osnova pronalaska)
Acetilholin je neurotransmiter koji indukuje prenos signala u centralnom nervnom sistemu i neuromuskularnim vezama (parasimpatički nerv i motorni nerv). U centralnom nervnom sistemu, jedra poreklom od acetilholinskog neurona su u moždanom stablu i prednjem mozgu i ti acetilholinski neuroni se protežu do cerebralnog korteksa, hipokampusa i limbičke oblasti. Pored toga, neki interneuroni u nekim oblastima mozga kao što je striatum koriste acetilholin kao neurotransmiter. Receptor za acetilholin je klasifikovan u jonski kanal zavisan od liganda (holinergički nikotinski receptor) i G-protein-spojeni receptor (holinergički muskarinski receptor). Holinergički muskarinski receptor je jedna vrsta receptora za ekscitatorni neurotransmiter, acetilholin i imenovan je na osnovu selektivne aktivacije receptora pomoću muskarina. Muskarinski receptor je dalje klasifikovan u podtipove M1 do M5. M1 receptor je poznat kao glavni koji je distribuiran u mozgu i duboku uključen naročito u učenje, pamćenje, spavanje, neuropatski bol i slično. Značaj holinergičkog muskarinskog M1 receptora u fiziologiji mozga je dobro poznat i očekuje se da je jedinjenje koje pojačava funkciju M1 receptora korisno kao sredstvo za profilaksu ili lečenje mentalnih bolesti, neurodegenerativnih bolesti, poremaćaja pamćenja, bola, poremaćaja spavanja, Parkinson-ove bolesti demencije, demencije sa Lewy-evim telima i slično (nepatentni dokument 1).
[0003]
WO 02/081447 A1 (Patentni dokument 1) otkriva sledeće jedinjenje kao jedinjenje koje ima faktor nekroze tumora α (TNF-α) ili inhibitornu aktivnost cAMP fosfodiesteraze IV (PDE4) i korisno je za profilaksu ili lečenje inflamacije i autoimune bolesti.
[0004]
[0005]
gde sje vaki simbol kao što je definisan u dokumentu.
[0006]
WO 02/081446 A1 (patentni dokument 2) otkriva sledeće jedinjenje kao jedinjenje koje ima inhibitornu aktivnost faktora nekroze tumora α (TNF-α) ili cAMP fosfodiesteraze IV (PDE4) i korisno je za profilaksu ili lečenje inflamacije i autoimune bolesti.
[0008]
gde je svaki simbol kao što je definisan u dokumentu.
[0009]
WO 2006/020879 A1 (patentni dokument 3) otkriva sledeće jedinjenje kao pojačivač receptora za glutaminsku kiselinu koji je koristan za prodilaksu ili lečenje psihoneurotskog poremećaja povezanog sa disfunkcijom glutamata.
[0010]
[0011]
gde je svaki simbol kao što je definisan u dokumentu.
[0012]
WO 2013/063549 A1 (patentni dokument 4) otkriva sledeće jedinjenje kao jedinjenje korisno za profilaksu ili lečenje psihoneurotskog poremećaja povezanog sa disfunkcijom muskarinskog acetilholinskog receptora.
[0013]
gde je svaki simbol kao što je definisan u dokumentu.
[0015]
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20 (2010) 1792-1975 (nepatentni dokument 2) otkriva sledeće jedinjenje kao pozitivni alosterni modulator M1 receptora.
[0016]
[0017]
Gordon, C. P., Byrne, N., McCluskey, A. Green Chem., 2010, 12, 1000-1006. (nepatentni dokument 3) otkriva sledeće jedinjenje slično jedinjenju prema predmetnom pronalasku.
[0018]
WO 2010/096338 A1 (patentni dokument 5) otkriva sledeće jedinjenje kao pozitivni alosterni modulator M1 receptora koristan za profilaksu ili lečenje Alzheimer-ove bolesti, šizofrenije, bola ili poremećaja spavanja.
[0020]
[0021]
gde je svaki simbol kao što je definisan u dokumentu.
[0022]
WO 95/030647 A1 (patentni dokument 6) otkriva sledeće jedinjenje slično jedinjenju prema predmetnom pronalasku.
[0023]
gde je svaki simbol kao što je definisan u dokumentu.
[0025]
WO 2007/139464 A1 (patentni dokument 7) otkriva sledeće jedinjenje kao ligand CB1receptora koristan za profilaksu ili lečenje bola, kancera, multiple skleroze, Parkinson-ove bolesti, Huntington-ove bolesti, Alzheimer-ove bolesti, anskioznog poremećaja, gastrointestinalnog poremećaja i kardiovaskularnog poremećaja.
[0026]
[0027]
gde je svaki simbol kao što je definisan u dokumentu.
[0028]
US 2008/0108659 A1 (patentni dokument 8) otkriva sledeće jedinjenje kao jedinjenje koje ima aktivnost poli(ADP riboza) polimeraze (PARP) i korisno je za profilaksu ili lečenje kancera, bolesti centralnog nervnog sistema, inflamatorne bolesti i slično.
[0029]
[0030]
gde je svaki simbol kao što je definisan u dokumentu.
[0031]
WO 2011/006794 A1 (patentni dokument 9) otkriva sledeće jedinjenje kao jedinjenje koje selektivno inhibira aktivnost poli (ADP-riboza) polimeraze PARP-1 u odnosu na poli (ADP-riboza) polimerazu PARP-2 i korisno je za profilaksu ili lečenje kancera, kardiovaskularnog poremećaja, poremećaja centralnog nervnog sistema i slično.
[0032]
[0033]
gde je svaki simbol kao što je definisan u dokumentu.
[0034]
WO 2012/003147 A1 (patentni dokument 10) otkriva sledeće jedinjenje kao jedinjenje koje ima aktivnost M1PAM i korisno je za profilaksu ili lečenje Alzheimer-ove bolesti, šizofrenije, bola, poremećaja spavanja i slično.
[0035]
[0036]
gde je svaki simbol kao što je definisan u dokumentu.
[0037]
WO 2012/158475 A1 (patentni dokument 11) otkriva sledeće jedinjenje kao jedinjenje koje ima aktivnost M1PAM i korisno je za profilaksu ili lečenje Alzheimer-ove bolesti i drugih bolesti.
[0038]
[0039]
gde je svaki simbol kao što je definisan u dokumentu.
JP-B-S44-16647 (patentni dokument 12) otkriva sledeće jedinjenje slično jedinjenju prema predmetnom pronalasku.
[0041]
Spisak dokumenata
Patentni dokument
[0042]
Patentni dokument 1: WO 02/081447 A1
Patentni dokument 2: WO 02/081446 A1
Patentni dokument 3: WO 2006/020879 A1
Patentni dokument 4: WO 2013/063549 A1
Patentni dokument 5: WO 2010/096338 A1
Patentni dokument 6: WO 95/030647 A1
Patentni dokument 7: WO 2007/139464 A1
Patentni dokument 8: US 2008/0108659 A1
Patentni dokument 9: WO 2011/006794 A1
Patentni dokument 10: WO 2012/003147 A1
Patentni dokument 11: WO 2012/158475 A1
Patentni dokument 12: JP-B-S44-16647
Nepatentni dokument
1
Nepatentni dokument 1: Nature Reviews Drug Discovery, 2007, 6, 721-733.
Nepatentni dokument 2: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20 (2010) 1792-1975.
Nepatentni dokument 3: Gordon, C. P., Byrne, N., McCluskey, A. Green Chem., 2010, 12, 1000-1006.
Kratak opis pronalaska
Problemi koje rešava pronalazak
[0044]
Poželjan je razvoj jedinjenja koje ima pozitivnu alosternu modulatornu aktivnost na holinergički muskarinski M1 receptor (M1 receptor) i korisno je kao sredstvo za profilaksu ili lečenje Alzheimer-ove bolesti, šizofrenije, bola, poremećaja spavanja, Parkinson-ove bolesti demencije, demencije sa Lewy-evim telima i slično. Kao što je ovde korišćena, pozitivna alosterna modulatorna aktivnost označava aktivnost pojačavanja funkcije receptora vezivanjem na različitom mestu od onoga kod endogenog aktivatora (acetilholin za ovaj receptor).
Načini za rešavanje problema
[0045]
Pronalazači predmetnog pronalaska su izveli intenzivne studije u pokušaju da reše gore navedene probleme i našli su da jedinjenje predstavljeno sledećom formulom (I) ima pozitivnu alosternu modulatornu aktivnost na holinergički muskarinski M1 receptor, koji je rezultovao u završetku predmetnog pronalaska.
[0046]
Prema tome, predmetni pronalazak se odnosi na sledeće.
[1] jedinjenje predstavljeno formulom (I):
[0048]
gde
R<1>je
(1) fenil grupa, C5-6cikloalkil grupa (ciklopentil, cikloheksil), 5- ili 6-člana monociklična nearomatična heterociklična grupa (npr., tetrahidropiranil) ili 5- ili 6-člana monociklična aromatična heterociklična grupa (npr., piridil), od kojih je svaka supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (i) atoma halogena (npr., atoma fluora, atoma hlora),
(ii) cijano grupe,
(iii) hidroksi grupe,
(iv) C1-6alkil grupe (npr., metil) izborno supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe i
(v) C1-6alkoksi grupe (npr., metoksi), ili
(2) C1-6alkil grupa (npr., metil, izobutil-, 1,2-dimetilpropil) izborno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(i) hidroksi grupe i
(ii) 3- do 14-člane nearomatične heterociklične grupe (poželjno 3- do 8-člane monociklične nearomatične heterociklične grupe) (npr., tetrahidrofuril);
R<2>je
(1) atom vodonika,
(2) atoma halogena (npr., atom hlora, atom fluora), ili
(3) C1-6alkil grupa (npr., metil);
R<3>je
(1) atom vodonika,
(2) atom halogena (npr., atom hlora),
(3) cijano grupa,
(4) C1-6alkil grupa (npr., metil, etil) izborno supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (npr., atom fluora),
(5) C1-6alkoksi grupa (npr., metoksi), ili
(6) C3-6cikloalkil grupa (npr., ciklopropil);
R<4>je
(1) atom halogena (npr., atom fluora, atom hlora),
(2) cijano grupa,
(3) C1-6alkil grupa (npr., metil, etil),
(4) C1-6alkoksi grupa (npr., metoksi, etoksi, izopropoksi) izborno supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (npr., atom fluora),
(5) karbamoil grupa,
(6) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa (npr., metilkarbamoil), ili
(7) 5- ili 6-člana monociklična aromatična heterociklična grupa (npr., pirazolil, piridil, triazolil, piridazinil) izborno supstituisana sa 1 do 3 C1-6alkil grupe (npr., metil); i
prsten A je 6-člani aromatični prsten (npr., benzen prsten, piridin prsten) izborno dalje
1
supstituisan sa 1 do 3 supstituenta, pored R<4>, izabrana od
(a) atoma halogena (npr., atoma fluora),
(b) C1-6alkil grupe (npr., metil) i
(c) C1-6alkoksi grupe (npr., metoksi),
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so (u predmetnoj specifikaciji, označeno kao jedinjenje (1)).
[0049]
[2] Jedinjenje prema gore navedenom [1], gde je delimična struktura predstavljena sledećom
formulom:
u formuli (I) delimična struktura predstavljena sledećom formulom:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[3] Jedinjenje prema gore navedenom [1], gde
R<1>je
(1) fenil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(i) atoma halogena i
(ii) cijano grupe,
(2) C5-6cikloalkil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(i) hidroksi grupe,
(ii) C1-6alkil grupe izborno supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe i
(iii) C1-6alkoksi grupe,
(3) 5- ili 6-člana monociklična nearomatična heterociklična grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 hidroksi grupe,
(4) 5- ili 6-člana monociklična aromatična heterociklična grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena, ili
(5) C1-6alkil grupa izborno supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(i) hidroksi grupe i
(ii) 3- do 8-člane monociklične nearomatične heterociklične grupe;
R<2>je
(1) atom vodonika,
(2) atom halogena, ili
(3) C1-6alkil grupa;
R<3>je
(1) atom vodonika,
(2) atom halogena,
(3) cijano grupa,
(4) C1-6alkil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena,
(5) C1-6alkoksi grupa, ili
(6) C3-6cikloalkil grupa;
R<4>je
(1) atom halogena,
(2) cijano grupa,
(3) C1-6alkil grupa,
(4) C1-6alkoksi grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena,
(5) karbamoil grupa,
1
(6) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa, ili
(7) 5- ili 6-člana monociklična aromatična heterociklična grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 C1-6alkil grupe; i
prsten A je 6-člani aromatični prsten izborno dalje supstituisan sa 1 do 3 supstituenta, pored R<4>, izabrana od
(a) atoma halogena,
(b) C1-6alkil grupe i
(c) C1-6alkoksi grupe,
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[4] Jedinjenje prema gore navedenom [3], gde je delimična struktura predstavljena sledećom formulom:
[0050]
u formuli (I) delimična struktura predstavljena sledećom formulom:
[0052]
,
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0054]
[5] Jedinjenje prema gore navedenom [1], gde
1
R<1>je
(1) fenil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(i) atoma halogena i
(ii) cijano grupe,
(2) C5-6cikloalkil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 hidroksi grupe,
(3) 5- ili 6-člana monociklična nearomatična heterociklična grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 hidroksi grupe,
(4) 5- ili 6-člana monociklična aromatična heterociklična grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena, ili
(5) C1-6alkil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(i) hidroksi grupe i
(ii) 3- do 8-člane monociklične nearomatične heterociklične grupe;
R<2>je
(1) atom vodonika,
(2) atom halogena, ili
(3) C1-6alkil grupa;
R<3>je
(1) atom vodonika,
(2) atom halogena,
(3) cijano grupa,
(4) C1-6alkil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena,
(5) C1-6alkoksi grupa, ili
(6) C3-6cikloalkil grupa;
1
R<4>je
(1) atom halogena,
(2) cijano grupa,
(3) C1-6alkil grupa,
(4) C1-6alkoksi grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena,
(5) karbamoil grupa,
(6) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa, ili
(7) 5- ili 6-člana monociklična aromatična heterociklična grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 C1-6alkil grupe; i
prsten A je 6-člani aromatični prsten izborno dalje supstituisan sa 1 do 3 supstituenta, pored R<4>, izabrana od
(a) atoma halogena,
(b) C1-6alkil grupe, i
(c) C1-6alkoksi grupe,
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[6] Jedinjenje prema gore navedenom [5], gde je delimična struktura predstavljena sledećom formulom:
[0055]
u formuli (I) delimična struktura predstavljena sledećom formulom:
[0057]
1
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[7] Jedinjenje prema gore navedenom [1], gde
R<1>je
(1) fenil grupa izborno supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(i) atoma halogena i
(ii) cijano grupe,
(2) C5-6cikloalkil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 hidroksi grupe,
(3) 5- ili 6-člana monociklična nearomatična heterociklična grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 hidroksi grupe, ili
(4) C1-6alkil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(i) hidroksi grupe i
(ii) 3- do 8-člane monociklične nearomatične heterociklične grupe;
R<2>je
(1) atom vodonika,
(2) atom halogena, ili
(3) C1-6alkil grupa;
R<3>je
(1) atom vodonika,
(2) atom halogena,
(3) cijano grupa,
1
(4) C1-6alkil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena,
(5) C1-6alkoksi grupa, ili
(6) C3-6cikloalkil grupa;
R<4>je
(1) atom halogena,
(2) cijano grupa,
(3) C1-6alkil grupa,
(4) C1-6alkoksi grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena,
(5) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa, ili
(6) 5- ili 6-člana monociklična aromatična heterociklična grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 C1-6alkil grupe; i
prsten A je 6-člani aromatični prsten izborno dalje supstituisan sa 1 do 3 supstituenta, pored R<4>, izabrana od
(a) atoma halogena i
(b) C1-6alkoksi grupe,
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[8] Jedinjenje prema gore navedenom [7], gde je delimična struktura predstavljena sledećom formulom:
u formuli (I) je delimična struktura predstavljena sledećom formulom:
[0059]
2
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0060]
[9] Jedinjenje prema gore navedenom [1], gde
R<1>je
(1) C5-6cikloalkil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 hidroksi grupe, ili
(2) 5- ili 6-člana monociklična nearomatična heterociklična grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 hidroksi grupe;
R<2>je
(1) atom halogena, ili
(2) C1-6alkil grupa;
R<3>je C1-6alkil grupa;
R<4>je
(1) C1-6alkil grupa,
(2) C1-6alkoksi grupa, ili
(3) 5- ili 6-člana monociklična aromatična heterociklična grupa; i
prsten A je benzen prsten ili piridin prsten, od kojih je svaki nesupstituisan, pored R<4>, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[10] Jedinjenje prema gore navedenom [9], gde je delimična struktura predstavljena sledećom formulom:
[0061]
u formuli (I) delimična struktura predstavljena sledećom formulom:
[0063]
,
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0065]
[11] Jedinjenje prema gore navedenom [1], gde
R<1>je
(1) cikloheksil grupa supstituisana jednom hidroksi grupom, ili
(2) tetrahidropiranil grupa supstituisana jednom hidroksi grupom;
R<2>je
(1) atom halogena, ili
(2) C1-6alkil grupa;
R<3>je C1-6alkil grupa;
R<4>je
(1) C1-6alkil grupa,
(2) C1-6alkoksi grupa, ili
(3) pirazolil grupa; i
prsten A je benzen prsten ili piridin prsten, od kojih je svaki nesupstituisan, pored R<4>, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[12] Jedinjenje prema gore navedenom [11], gde je delimična struktura predstavljena sledećom formulom:
[0066]
u formuli (I) delimična struktura predstavljena sledećom formulom:
[0068]
,
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0070]
[13] Jedinjenje prema gore navedenom [1], koje je 2-[(3S,4S)-4-hidroksitetrahidro-2H-piran-3-il]-6-(4-metoksibenzil)-4,5-dimetil-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-on, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[14] Jedinjenje prema gore navedenom [1], koje je 4-fluoro-2-[(3S,4S)-4-hidroksitetrahidro-2H-piran-3-il]-5-metil-6-[4-(1H-pirazol-1-il)benzil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-on, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[15] Jedinjenje prema gore navedenom [1], koje je 2-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-4,5-dimetil-6-((6-metilpiridin-3-il)metil)izoindolin-1-on, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[16] Lek koji sadrži jedinjenje prema gore navedenom [1] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
2
[17] Lek prema gore navedenom [16], koji je sredstvo za profilaksu ili lečenje Alzheimer-ove bolesti, šizofrenije, bola, poremećaja spavanja, Parkinson-ove bolesti, demencije ili demencije sa Lewyevim telima.
[18] Jedinjenje prema gore navedenom [1] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u profilaksi ili lečenju Alzheimer-ove bolesti, šizofrenije, bola, poremećaja spavanja, Parkinson-ove bolesti, demencije ili demencije sa Lewy-evim telima.
[19] Upotreba jedinjenja prema gore navedenom [1] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju sredstva za profilaksu ili lečenje Alzheimer-ove bolesti, šizofrenije, bola, poremećaja spavanja, Parkinson-ove bolesti, demencije ili demencije sa Lewy-evim telima.
Efekat pronalaska
[0071]
Jedinjenje prema predmetnom pronalasku ima pozitivnu alosternu modulatornu aktivnost na holinergički muskarinski M1 receptor i korisno je kao sredstvo za profilaksu ili lečenje, na primer, Alzheimer-ove bolesti, šizofrenije, bola, poremećaja spavanja, Parkinson-ove bolesti, demencije ili demencije sa Lewy-evim telima i slično.
[0072]
(Detaljan opis pronalaska)
Definicija svakog supstituenta korišćenog u predmetnoj specifikaciji je opisana detaljno u sledećem tekstu. Osim ukoliko je drugačije naznačeno, svaki supstituent ima sledeću definiciju.
U predmetnoj specifikaciji, primeri “atoma halogena” obuhvataju fluor, hlor, brom i jod. U predmetnoj specifikaciji, primeri “C1-6alkil grupe” obuhvataju metil, etil, propil, izopropil, butil-, izobutil-, sek-butil-, terc-butil-, pentil, izopentil, neopentil, 1-etilpropil, heksil, isoheksil, 1,1-dimetilbutil-, 2,2-dimetilbutil-, 3,3-dimetilbutil- i 2-etilbutil-.
U predmetnoj specifikaciji, primeri “izborno halogenisane C1-6alkil grupe” obuhvataju C1-6alkil grupu koja izborno ima 1 do 7, poželjno 1 do 5 atoma halogena. Njihovi specifični primeri obuhvataju metil, hlorometil, difluorometil, trihlorometil, trifluorometil, etil, 2-bromoetil, 2,2,2-trifluoroetil, tetrafluoroetil, pentafluoroetil, propil, 2,2-difluoropropil, 3,3,3-trifluoropropil, izopropil, butil-, 4,4,4-trifluorobutil-, izobutil-, sek-butil-, terc-butil-, pentil, izopentil, neopentil, 5,5,5-trifluoropentil, heksil i 6,6,6-trifluoroheksil.
U predmetnoj specifikaciji, primeri “C2-6alkenil grupa” obuhvataju etenil, 1-propenil, 2-propenil, 2-metil-1-propenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 3-metil-2-butenil, 1-pentenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 4-metil-3-pentenil, 1-heksenil, 3-heksenil i 5-heksenil.
U predmetnoj specifikaciji, primeri “C2-6alkinil grupe” obuhvataju etinil, 1-propinil, 2-propinil, 1-butinil, 2-butinil, 3-butinil, 1-pentinil, 2-pentinil, 3-pentinil, 4-pentinil, 1-heksinil, 2-heksinil, 3-heksinil, 4-heksinil, 5-heksinil i 4-metil-2-pentinil.
U predmetnoj specifikaciji, primeri “C3-10cikloalkil grupe” obuhvataju ciklopropil, ciklobutil-, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, biciklo[2.2.1]heptil, biciklo[2.2.2]oktil, biciklo[3.2.1]oktil i adamantil.
U predmetnoj specifikaciji, primeri “izborno halogenisane C3-10cikloalkil grupe” obuhvataju C3-10cikloalkil grupu koja izborno ima 1 do 7, poželjno 1 do 5 atoma halogena. Njihovi specifični primeri obuhvataju ciklopropil, 2,2-difluorociklopropil, 2,3-difluorociklopropil, ciklobutil-, difluorociklobutil-, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil.
U predmetnoj specifikaciji, primeri “C3-10cikloalkenil grupe” obuhvataju ciklopropenil, ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil i ciklooktenil.
2
U predmetnoj specifikaciji, primeri “C6-14aril grupe” obuhvataju fenil, 1-naftil, 2-naftil, 1-antril, 2-antril i 9-antril.
U predmetnoj specifikaciji, primeri “C7-16aralkil grupe” obuhvataju benzil, fenetil, naftilmetil i fenilpropil.
[0073]
U predmetnoj specifikaciji, primeri “C1-6alkoksi grupe” obuhvataju metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, pentiloksi i heksiloksi.
U predmetnoj specifikaciji, primeri “izborno halogenisane C1-6alkoksi grupe” obuhvataju C1-6alkoksi grupu koja izborno ima 1 do 7, poželjno 1 do 5 atoma halogena. Njihovi specifični primeri obuhvataju metoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi, etoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, 4,4,4-trifluorobutoksi, izobutoksi, sek-butoksi, pentiloksi i heksiloksi.
U predmetnoj specifikaciji, primeri “C3-10cikloalkiloksi grupe” obuhvataju ciklopropiloksi, ciklobutil-oksi, ciklopentiloksi, cikloheksiloksi, cikloheptiloksi i ciklooktiloksi.
U predmetnoj specifikaciji, primeri “C1-6alkiltio grupe” obuhvataju metiltio, etiltio, propiltio, izopropiltio, butil-tio, sek-butil-tio, terc-butil-tio, pentiltio i heksiltio.
U predmetnoj specifikaciji, primeri “izborno halogenisane C1-6alkiltio grupe” obuhvataju C1-6alkiltio grupu koja izborno ima 1 do 7, poželjno 1 do 5 atoma halogena. Njihovi specifični primeri obuhvataju metiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, etiltio, propiltio, izopropiltio, butil-tio, 4,4,4-trifluorobutil-tio, pentiltio i heksiltio.
U predmetnoj specifikaciji, primeri “C1-6alkil-karbonil grupa” obuhvataju acetil, propanoil, butanoil, 2-metilpropanoil, pentanoil, 3-metilbutanoil, 2-metilbutanoil, 2,2-dimetilpropanoil, heksanoil i heptanoil.
U predmetnoj specifikaciji, primeri “izborno halogenisane C1-6alkil-karbonil grupe”
2
obuhvataju C1-6alkil-karbonil grupu koja izborno ima 1 do 7, poželjno 1 do 5 atoma halogena. njihovi specifični primeri obuhvataju acetil, hloroacetil, trifluoroacetil, trihloroacetil, propanoil, butanoil, pentanoil i heksanoil.
U predmetnoj specifikaciji, primeri “C1-6alkoksi-karbonil grupe” obuhvataju metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, izopropoksikarbonil, butoksikarbonil, izobutoksikarbonil, sek-butoksikarbonil, terc-butoksikarbonil, pentiloksikarbonil i heksiloksikarbonil.
U predmetnoj specifikaciji, primeri “C6-14aril-karbonil grupe” obuhvataju benzoil, 1-naftoil i 2-naftoil.
U predmetnoj specifikaciji, primeri “C7-16aralkil-karbonil grupe” obuhvataju fenilacetil i fenilpropionil.
U predmetnoj specifikaciji, primeri “5- do 14-člane aromatične heterociklilkarbonil grupe” obuhvataju nikotinoil, izonikotinoil, tenoil i furoil.
U predmetnoj specifikaciji, primeri “3- do 14-člane nearomatične heterociklilkarbonil grupe” obuhvataju morfolinilkarbonil, piperidinilkarbonil i pirolidinilkarbonil.
[0074]
U predmetnoj specifikaciji, primeri “mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupe” obuhvataju metilkarbamoil, etilkarbamoil, dimetilkarbamoil, dietilkarbamoil i N-etil-N-metilkarbamoil.
U predmetnoj specifikaciji, primeri “mono- ili di-C7-16aralkil-karbamoil grupe” obuhvataju benzilkarbamoil i fenetilkarbamoil.
U predmetnoj specifikaciji, primeri “C1-6alkilsulfonil grupe” obuhvataju metilsulfonil, etilsulfonil, propilsulfonil, izopropilsulfonil, butil-sulfonil, sek-butil-sulfonil i terc-butil-sulfonil.
U predmetnoj specifikaciji, primeri “izborno halogenisane C1-6alkilsulfonil grupe” obuhvataju C1-6alkilsulfonil grupu koja izborno ima 1 do 7, poželjno 1 do 5 atoma halogena.
2
Njihovi specifični primeri obuhvataju metilsulfonil, difluorometilsulfonil, trifluorometilsulfonil, etilsulfonil, propilsulfonil, izopropilsulfonil, butil-sulfonil, 4,4,4-trifluorobutil-sulfonil, pentilsulfonil i heksilsulfonil.
U predmetnoj specifikaciji, primeri “C6-14arilsulfonil grupe” obuhvataju fenilsulfonil, 1-naftilsulfonil i 2-naftilsulfonil.
[0075]
U predmetnoj specifikaciji, primeri “supstituenta” obuhvataju atom halogena, cijano grupu, nitro grupu, izborno supstituisanu ugljovodoničnu grupu, izborno supstituisanu heterocikličnu grupu, acil grupu, izborno supstituisanu amino grupu, izborno supstituisanu karbamoil grupu, izborno supstituisanu tiokarbamoil grupu, izborno supstituisanu sulfamoil grupu, izborno supstituisanu hidroksi grupu, izborno supstituisanu sulfanil (SH) grupu i izborno supstituisanu silil grupu.
U predmetnoj specifikaciji, primeri “ugljovodonične grupe” (uključujući “ugljovodoničnu grupu” “izborno supstituisane ugljovodonične grupe”) obuhvataju C1-6alkil grupu, C2-6alkenil grupu, C2-6alkinil grupu, C3-10cikloalkil grupu, C3-10cikloalkenil grupu, C6-14aril grupui C7-16aralkil grupu.
[0076]
U predmetnoj specifikaciji, primeri “izborno supstituisane ugljovodonične grupe” obuhvataju ugljovodoničnu grupu koja izborno ima supstituent(e) izabrane od sledeće grupe supstituenta A.
[Grupa supstituent A]
(1) atom halogena,
(2) nitro grupa,
(3) cijano grupa,
(4) okso grupa,
2
(5) hidroksi grupa,
(6) izborno halogenisana C1-6alkoksi grupa,
(7) C6-14ariloksi grupa (npr., fenoksi, naftoksi),
(8) C7-16aralkiloksi grupa (npr., benziloksi),
(9) 5- do 14-člana aromatična heterocikliloksi grupa (npr., piridiloksi),
(10) 3- do 14-člana nearomatična heterocikliloksi grupa (npr., morfoliniloksi, piperidiniloksi), (11) C1-6alkil-karboniloksi grupa (npr., acetoksi, propanoiloksi),
(12) C6-14aril-karboniloksi grupa (npr., benzoiloksi, 1-naftoiloksi, 2-naftoiloksi),
(13) C1-6alkoksi-karboniloksi grupa (npr., metoksikarboniloksi, etoksikarboniloksi, propoksikarboniloksi, butoksikarboniloksi),
(14) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoiloksi grupa (npr., metilkarbamoiloksi, etilkarbamoiloksi, dimetilkarbamoiloksi, dietilkarbamoiloksi),
(15) C6-14aril-karbamoiloksi grupa (npr., fenilkarbamoiloksi, naftilkarbamoiloksi),
(16) 5- do 14-člana aromatična heterociklilkarboniloksi grupa (npr., nikotinoiloksi),
(17) 3- do 14-člana nearomatična heterociklilkarboniloksi grupa (npr., morfolinilkarboniloksi, piperidinilkarboniloksi),
(18) izborno halogenisana C1-6alkilsulfoniloksi grupa (npr., metilsulfoniloksi, trifluorometilsulfoniloksi),
(19) C6-14arilsulfoniloksi grupa izborno supstituisana sa C1-6alkil grupom (npr., fenilsulfoniloksi, toluensulfoniloksi),
(20) izborno halogenisana C1-6alkiltio grupa,
(21) 5- do 14-člana aromatična heterociklična grupa,
(22) 3- do 14-člana nearomatična heterociklična grupa,
2
(23) formil grupa,
(24) karboksi grupa,
(25) izborno halogenisana C1-6alkil-karbonil grupa,
(26) C6-14aril-karbonil grupa,
(27) 5- do 14-člana aromatična heterociklilkarbonil grupa,
(28) 3- do 14-člana nearomatična heterociklilkarbonil grupa,
(29) C1-6alkoksi-karbonil grupa,
(30) C6-14ariloksi-karbonil grupa (npr., feniloksikarbonil, 1-naftiloksikarbonil, 2-naftiloksikarbonil), (31) C7-16aralkiloksi-karbonil grupa (npr., benziloksikarbonil, fenetiloksikarbonil),
(32) karbamoil grupa,
(33) tiokarbamoil grupa,
(34) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa,
(35) C6-14aril-karbamoil grupa (npr., fenilkarbamoil),
(36) 5- do 14-člana aromatična heterociklilkarbamoil grupa (npr., piridilkarbamoil, tienilkarbamoil), (37) 3- do 14-člana nearomatična heterociklilkarbamoil grupa (npr., morfolinilkarbamoil, piperidinilkarbamoil),
(38) izborno halogenisana C1-6alkilsulfonil grupa,
(39) C6-14arilsulfonil grupa,
(40) 5- do 14-člana aromatična heterociklilsulfonil grupa (npr., piridilsulfonil, tienilsulfonil), (41) izborno halogenisana C1-6alkilsulfinil grupa,
(42) C6-14arilsulfinil grupa (npr., fenilsulfinil, 1-naftilsulfinil, 2-naftilsulfinil),
(43) 5- do 14-člana aromatična heterociklilsulfinil grupa (npr., piridilsulfinil, tienilsulfinil), (44) amino grupa,
(45) mono- ili di-C1-6alkilamino grupa (npr., metilamino, etilamino, propilamino, izopropilamino, butil-amino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutil-amino, N-etil-N-metilamino), (46) mono- ili di-C6-14arilamino grupa (npr., fenilamino),
(47) 5- do 14-člana aromatična heterociklilamino grupa (npr., piridilamino),
(48) C7-16aralkilamino grupa (npr., benzilamino),
(49) formilamino grupa,
(50) C1-6alkil-karbonilamino grupa (npr., acetilamino, propanoilamino, butanoilamino),
(51) (C1-6alkil)(C1-6alkil-karbonil)amino grupa (npr., N-acetil-N-metilamino),
(52) C6-14aril-karbonilamino grupa (npr., fenilkarbonilamino, naftilkarbonilamino),
(53) C1-6alkoksi-karbonilamino grupa (npr., metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, propoksikarbonilamino, butoksikarbonilamino, terc-butoksikarbonilamino),
(54) C7-16aralkiloksi-karbonilamino grupa (npr., benziloksikarbonilamino),
(55) C1-6alkilsulfonilamino grupa (npr., metilsulfonilamino, etilsulfonilamino),
(56) C6-14arilsulfonilamino grupa izborno supstituisana sa C1-6alkil grupom (npr., fenilsulfonilamino, toluensulfonilamino),
(57) izborno halogenisana C1-6alkil grupa,
(58) C2-6alkenil grupa,
(59) C2-6alkinil grupa,
(60) C3-10cikloalkil grupa,
(61) C3-10cikloalkenil grupa i
(62) C6-14aril grupa.
[0077]
Broj gore navedenih supstituenata u “izborno supstituisanoj ugljovodoničnoj grupi” je, na
1
primer, 1 do 5, poželjno 1 do 3. Kada je broj supstituenata dva ili više, odgovarajući supstituenti mogu biti isti ili različiti.
U predmetnoj specifikaciji, primeri “heterociklične grupe” (uključujući “heterocikličnu grupu” “izborno supstituisane heterociklične grupe”) obuhvataju (i) aromatičnu heterocikličnu grupu, (ii) nearomatičnu heterocikličnu grupu i (iii) 7- do 10-članu premošćenu heterocikličnu grupu, od kojih svaka sadrži, kao atom koji gradi prsten pored atoma ugljenika, 1 do 4 heteroatoma izabranih od atoma azota, atoma sumpora i atoma kiseonika.
[0078]
U predmetnoj specifikaciji, primeri “aromatične heterociklične grupe” (uključujući “5- do 14-članu aromatičnu heterocikličnu grupu”) obuhvataju 5- do 14-članu (poželjno 5- do 10-članu) aromatičnu heterocikličnu grupu koja sadrži, kao atom koji gradi prsten pored atoma ugljenika, 1 do 4 heteroatoma izabrana od atoma azota, atoma sumpora i atoma kiseonika.
Poželjni primeri “aromatične heterociklične grupe” obuhvataju 5- ili 6-člane monociklične aromatične heterociklične grupe kao što su tienil, furil, pirolil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, triazolil, tetrazolil i triazinil; i
8- do 14-člane fuzionisane policiklične (poželjno bi ili triciklične) aromatične heterociklične grupe kao što su benzotiofenil, benzofuranil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzotriazolil, imidazopiridinil, tienopiridinil, furopiridinil, pirolopiridinil, pirazolopiridinil, oksazolopiridinil, tiazolopiridinil, imidazopirazinil, imidazopirimidinil, tienopirimidinil, furopirimidinil, pirolopirimidinil, pirazolopirimidinil, oksazolopirimidinil, tiazolopirimidinil, pirazolotriazinil, nafto[2,3-b]tienil, fenoksatiinil, indolil, izoindolil, 1H-indazolil, purinil, izohinolil, hinolil, ftalazinil, naftiridinil, hinoksalinil, hinazolinil, cinolinil, karbazolil, β-
2
karbolinil, fenantridinil, akridinil, fenazinil, fenotiazinil i fenoksazinil.
[0079]
U predmetnoj specifikaciji, primeri “nearomatične heterociklične grupe” (uključujući “3-do 14-članu nearomatičnu heterocikličnu grupu”) obuhvataju 3- do 14-članu (poželjno 4- do 10-članu) nearomatičnu heterocikličnu grupu koja sadrži, kao atom koji gradi prsten pored atoma ugljenika, 1 do 4 heteroatoma izabranih od atoma azota, atoma sumpora i atoma kiseonika.
Poželjni primeri “nearomatične heterociklične grupe” obuhvataju 3- do 8-člane monociklične nearomatične heterociklične grupe kao što su aziridinil, oksiranil, tiiranil, azetidinil, oksetanil, tietanil, tetrahidrotienil, tetrahidrofuranil, pirolinil, pirolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, oksazolinil, oksazolidinil, pirazolinil, pirazolidinil, tiazolinil, tiazolidinil, tetrahidroizotiazolil, tetrahidrooksazolil, tetrahidroizooksazolil, piperidinil, piperazinil, tetrahidropiridinil, dihidropiridinil, dihidrotiopiranil, tetrahidropirimidinil, tetrahidropiridazinil, dihidropiranil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, morfolinil, tiomorfolinil, azepanil, diazepanil, azepinil, oksepanil, azokanil i diazokanil; i
9- do 14-člane fuzionisane policiklične (poželjno bi ili triciklične) nearomatične heterociklične grupe kao što su dihidrobenzofuranil, dihidrobenzimidazolil, dihidrobenzoksazolil, dihidrobenzotiazolil, dihidrobenzizotiazolil, dihidronafto[2,3-b]tienil, tetrahidroizohinolil, tetrahidrohinolil, 4H-hinolizinil, indolinil, izoindolinil, tetrahidrotieno[2,3-c]piridinil, tetrahidrobenzazepinil, tetrahidrohinoksalinil, tetrahidrofenantridinil, heksahidrofenotiazinil, heksahidrofenoksazinil, tetrahidroftalazinil, tetrahidronaftiridinil, tetrahidrohinazolinil, tetrahidrocinolinil, tetrahidrokarbazolil, tetrahidro- βkarbolinil, tetrahidroakridinil, tetrahidrofenazinil, tetrahidrotioksantenil i oktahidroizohinolil.
[0080]
U predmetnoj specifikaciji, poželjni primeri “7- do 10-člane premošćene heterociklične grupe” obuhvataju hinuklidinil i 7-azabiciklo[2.2.1]heptanil.
U predmetnoj specifikaciji, primeri “heterocikliče grupe koja sadrži azot” obuhvataju “heterocikličnu grupu” koja sadrži najmanje jedan atom azota kao atom koji gradi prsten.
U predmetnoj specifikaciji, primeri “izborno supstituisane heterociklične grupe” obuhvataju heterocikličnu grupu koja izborno ima supstituent(e) izabrane od gore navedene grupe supstituenta A.
Broj supstituenata u “izborno supstituisanoj heteocikličnoj grupi” je, na primer, 1 do 3. Kada je broj supstituenata dva ili više, odgovarajući supstituenti mogu biti isti ili različiti.
[0081]
U predmetnoj specifikaciji, primeri “acil grupe” obuhvataju formil grupu, karboksi grupu, karbamoil grupu, tiokarbamoil grupu, sulfino grupu, sulfo grupu, sulfamoil grupu i fosfono grupu, od kojih svaka izborno ima “1 ili 2 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe, C2-6alkenil grupe, C3-10cikloalkil grupe, C3-10cikloalkenil grupe, C6-14aril grupe, C7-16aralkil grupe, 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe i 3- do 14-člane nearomatične heterociklične grupe, od kojih svaka izborno ima 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, izborno halogenisane C1-6alkoksi grupe, hidroksi grupe, nitro grupe, cijano grupe, amino grupe i karbamoil grupe”.
Primeri “acil grupe” takođe obuhvataju ugljovodoničnu-sulfonil grupu, heterociklilsulfonil grupu, ugljovodoničnu-sulfinil grupu i heterociklilsulfinil grupu.
Ovde, ugljovodonična-sulfonil grupa označava sulfonil grupu vezanu za ugljovodoničnu grupu, heterociklilsulfonil grupa označava sulfonil grupu vezanu za heterocikličnu grupu, ugljovodonična-sulfinil grupa označava sulfinil grupu vezanu za ugljovodoničnu grupu i heterociklilsulfinil grupa označava sulfinil grupu vezanu za heterocikličnu grupu.
Poželjni primeri “acil grupe” obuhvataju formil grupu, karboksi grupu, C1-6alkil-karbonil
4
grupu, C2-6alkenil-karbonil grupu (npr., krotonoil), C3-10cikloalkil-karbonil grupu (npr., ciklobutankarbonil, ciklopentankarbonil, cikloheksankarbonil, cikloheptankarbonil), C3-10cikloalkenil-karbonil grupu (npr., 2-cikloheksenkarbonil), C6-14aril-karbonil grupu, C7-16aralkilkarbonil grupu, 5- do 14-članu aromatičnu heterociklilkarbonil grupu, 3- do 14-članu nearomatičnu heterociklilkarbonil grupu, C1-6alkoksi-karbonil grupu, C6-14ariloksi-karbonil grupu (npr., feniloksikarbonil, naftiloksikarbonil), C7-16aralkiloksi-karbonil grupu (npr., benziloksikarbonil, fenetiloksikarbonil), karbamoil grupu, mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupu, mono- ili di-C2-6alkenil-karbamoil grupu (npr., diallilkarbamoil), mono- ili di-C3-10cikloalkil-karbamoil grupu (npr., ciklopropilkarbamoil), mono- ili di-C6-14aril-karbamoil grupu (npr., fenilkarbamoil), mono- ili di-C7-
16aralkil-karbamoil grupu, 5- do 14-članu aromatičnu heterociklilkarbamoil grupu (npr., piridilkarbamoil), tiokarbamoil grupu, mono- ili di-C1-6alkil-tiokarbamoil grupu (npr., metiltiokarbamoil, N-etil-N-metiltiokarbamoil), mono- ili di-C2-6alkenil-tiokarbamoil grupu (npr., dialliltiokarbamoil), mono- ili di-C3-10cikloalkil-tiokarbamoil grupu (npr., ciklopropiltiokarbamoil, cikloheksiltiokarbamoil), mono- ili di-C6-14aril-tiokarbamoil grupu (npr., feniltiokarbamoil), monoili di-C7-16aralkil-tiokarbamoil grupu (npr., benziltiokarbamoil, fenetiltiokarbamoil), 5- do 14-članu aromatičnu heterocikliltiokarbamoil grupu (npr., piridiltiokarbamoil), sulfino grupu, C1-6alkilsulfinil grupu (npr., metilsulfinil, etilsulfinil), sulfo grupu, C1-6alkilsulfonil grupu, C6-14arilsulfonil grupu, fosfono grupu i mono- ili di-C1-6alkilfosfono grupu (npr., dimetilfosfono, dietilfosfono, diizopropilfosfono, dibutil-fosfono).
[0082]
U predmetnoj specifikaciji, primeri “izborno supstituisane amino grupe” obuhvataju amino grupu koja izborno ima “1 ili 2 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe, C2-6alkenil grupe, C3-10cikloalkil grupe, C6-14aril grupe, C7-16aralkil grupe, C1-6alkil-karbonil grupe, C6-14aril-karbonil grupe, C7-16aralkil-karbonil grupe, 5- do 14-člane aromatične heterociklilkarbonil grupe, 3- do 14-člane nearomatične heterociklilkarbonil grupe, C1-6alkoksi-karbonil grupe, 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupe, mono- ili di-C7-16aralkil-karbamoil grupe, C1-6alkilsulfonil grupe i C6-14arilsulfonil grupe, od kojih svaki ima 1 do 3 supstituenta izabrana od grupe supstituenta A”.
Poželjni primeri izborno supstituisane amino grupe obuhvataju amino grupu, mono- ili di-(izborno halogenisanu C1-6alkil)amino grupu (npr., metilamino, trifluorometilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propilamino, dibutil-amino), mono- ili di-C2-6alkenilamino grupu (npr., diallilamino), mono- ili di-C3-10cikloalkilamino grupu (npr., ciklopropilamino, cikloheksilamino), mono- ili di-C6-14arilamino grupu (npr., fenilamino), mono- ili di-C7-16aralkilamino grupu (npr., benzilamino, dibenzilamino), mono- ili di-(izborno halogenisanu C1-6alkil)-karbonilamino grupu (npr., acetilamino, propionilamino), mono- ili di-C6-14aril-karbonilamino grupu (npr., benzoilamino), mono- ili di-C7-16aralkil-karbonilamino grupu (npr., benzilkarbonilamino), mono- ili di-5- do 14-članu aromatičnu heterociklilkarbonilamino grupu (npr., nikotinoilamino, izonikotinoilamino), mono- ili di-3- do 14-članu nearomatičnu heterociklilkarbonilamino grupu (npr., piperidinilkarbonilamino), mono- ili di-C1-6alkoksi-karbonilamino grupu (npr., tercbutoksikarbonilamino), 5- do 14-članu aromatičnu heterociklilamino grupu (npr., piridilamino), karbamoilamino grupu, (mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil)amino grupu (npr., metilkarbamoilamino), (mono- ili di-C7-16aralkil-karbamoil)amino grupu (npr., benzilkarbamoilamino), C1-6alkilsulfonilamino grupu (npr., metilsulfonilamino, etilsulfonilamino), C6-14arilsulfonilamino grupu (npr., fenilsulfonilamino), (C1-6alkil)(C1-6alkil-karbonil)amino grupu (npr., N-acetil-N-metilamino) i (C1-6alkil)(C6-14aril-karbonil)amino grupu (npr., N-benzoil-N-metilamino).
[0083]
U predmetnoj specifikaciji, primeri “izborno supstituisane karbamoil grupe” obuhvataju karbamoil grupu koja izborno ima “1 ili 2 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe, C2-6alkenil grupe, C3-10cikloalkil grupe, C6-14aril grupe, C7-16aralkil grupe, C1-6alkil-karbonil grupe, C6-14aril-karbonil grupe, C7-16aralkil-karbonil grupe, 5- do 14-člane aromatične heterociklilkarbonil grupe, 3- do 14-člane nearomatične heterociklilkarbonil grupe, C1-6alkoksi-karbonil grupe, 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupe i mono- ili di-C7-16aralkil-karbamoil grupe, od kojih svaka izborno ima 1 do 3 supstituenta izabrana od grupe supstituenta A”.
Poželjni primeri izborno supstituisane karbamoil grupe obuhvataju karbamoil grupu, monoili di-C1-6alkil-karbamoil grupu, mono- ili di-C2-6alkenil-karbamoil grupu (npr., dialilkarbamoil), mono- ili di-C3-10cikloalkil-karbamoil grupu (npr., ciklopropilkarbamoil, cikloheksilkarbamoil), mono- ili di-C6-14aril-karbamoil grupu (npr., fenilkarbamoil), mono- ili di-C7-16aralkil-karbamoil grupu, mono- ili di-C1-6alkil-karbonil-karbamoil grupu (npr., acetilkarbamoil, propionilkarbamoil), mono- ili di-C6-14aril-karbonil-karbamoil grupu (npr., benzoilkarbamoil) i 5- do 14-članu aromatičnu heterociklilkarbamoil grupu (npr., piridilkarbamoil).
[0084]
U predmetnoj specifikaciji, primeri “izborno supstituisane tiokarbamoil grupe” obuhvataju tiokarbamoil grupu koja izborno ima “1 ili 2 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe, C2-6alkenil grupe, C3-10cikloalkil grupe, C6-14aril grupe, C7-16aralkil grupe, C1-6alkil-karbonil grupe, C6-14arilkarbonil grupe, C7-16aralkil-karbonil grupe, 5- do 14-člane aromatične heterociklilkarbonil grupe, 3-do 14-člane nearomatične heterociklilkarbonil grupe, C1-6alkoksi-karbonil grupe, 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupe i mono- ili di-C7-16aralkil-karbamoil grupe, od koji svaka izborno ima 1 do 3 supstituenta izabrana od grupe supstituenta A”.
Poželjni primeri izborno supstituisane tiokarbamoil grupe obuhvataju tiokarbamoil grupu, mono- ili di-C1-6alkil-tiokarbamoil grupu (npr., metiltiokarbamoil, etiltiokarbamoil, dimetiltiokarbamoil, dietiltiokarbamoil, N-etil-N-metiltiokarbamoil), mono- ili di-C2-6alkeniltiokarbamoil grupu (npr., dialiltiokarbamoil), mono- ili di-C3-10cikloalkil-tiokarbamoil grupu (npr., ciklopropiltiokarbamoil, cikloheksiltiokarbamoil), mono- ili di-C6-14aril-tiokarbamoil grupu (npr., feniltiokarbamoil), mono- ili di-C7-16aralkil-tiokarbamoil grupu (npr., benziltiokarbamoil, phenetiltiokarbamoil), mono- ili di-C1-6alkil-karbonil-tiokarbamoil grupu (npr., acetiltiokarbamoil, propioniltiokarbamoil), mono- ili di-C6-14aril-karbonil-tiokarbamoil grupu (npr., benzoiltiokarbamoil) i 5- do 14-članu aromatičnu heterocikliltiokarbamoil grupu (npr., piridiltiokarbamoil).
[0085]
U predmetnoj specifikaciji, primeri “izborno supstituisane sulfamoil grupe” obuhvataju sulfamoil grupu koja izborno ima “1 ili 2 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe, C2-6alkenil grupe, C3-10cikloalkil grupe, C6-14aril grupe, C7-16aralkil grupe, C1-6alkil-karbonil grupe, C6-14aril-karbonil grupe, C7-16aralkil-karbonil grupe, 5- do 14-člane aromatične heterociklilkarbonil grupe, 3- do 14-člane nearomatične heterociklilkarbonil grupe, C1-6alkoksi-karbonil grupe, 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupe i mono- ili di-C7-16aralkil-karbamoil grupe, od kojih svaka izborno ima 1 do 3 supstituenta izabrana od grupe supstituenta A”.
Poželjni primeri izborno supstituisane sulfamoil grupe obuhvataju sulfamoil grupu, monoili di-C1-6alkil-sulfamoil grupu (npr., metilsulfamoil, etilsulfamoil, dimetilsulfamoil, dietilsulfamoil, N-etil-N-metilsulfamoil), mono- ili di-C2-6alkenil-sulfamoil grupu (npr., diallilsulfamoil), mono- ili di-C3-10cikloalkil-sulfamoil grupu (npr., ciklopropilsulfamoil, cikloheksilsulfamoil), mono- ili di-C6-
14aril-sulfamoil grupu (npr., fenilsulfamoil), mono- ili di-C7-16aralkil-sulfamoil grupu (npr., benzilsulfamoil, fenetilsulfamoil), mono- ili di-C1-6alkil-karbonil-sulfamoil grupu (npr., acetilsulfamoil, propionilsulfamoil), mono- ili di-C6-14aril-karbonil-sulfamoil grupu (npr., benzoilsulfamoil) i 5- do 14-članu aromatičnu heterociklilsulfamoil grupu (npr., piridilsulfamoil).
[0086]
U predmetnoj specifikaciji, primeri “izborno supstituisane hidroksi grupe” obuhvataju hidroksil grupu koja izborno ima “supstituent izabran od C1-6alkil grupe, C2-6alkenil grupe, C3-10cikloalkil grupe, C6-14aril grupe, C7-16aralkil grupe, C1-6alkil-karbonil grupe, C6-14aril-karbonil grupe, C7-16aralkil-karbonil grupe, 5- do 14-člane aromatične heterociklilkarbonil grupe, 3- do 14-člane nearomatične heterociklilkarbonil grupe, C1-6alkoksi-karbonil grupe, 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupe, mono- ili di-C7-16aralkil-karbamoil grupe, C1-6alkilsulfonil grupe i C6-14arilsulfonil grupe, od kojih svaka izborno ima 1 do 3 supstituenta izabrana od grupe supstituenta A”.
Poželjni primeri izborno supstituisane hidroksi grupe obuhvataju hidroksi grupu, C1-6alkoksi grupu, C2-6alkeniloksi grupu (npr., aliloksi, 2-buteniloksi, 2-penteniloksi, 3-hekseniloksi), C3-10cikloalkiloksi grupu (npr., cikloheksiloksi), C6-14ariloksi grupu (npr., fenoksi, naftiloksi), C7-16aralkiloksi grupu (npr., benziloksi, fenetiloksi), C1-6alkil-karboniloksi grupu (npr., acetiloksi, propioniloksi, butiriloksi, izobutiriloksi, pivaloiloksi), C6-14aril-karboniloksi grupu (npr., benzoiloksi), C7-16aralkil-karboniloksi grupu (npr., benzilkarboniloksi), 5- do 14-članu aromatičnu heterociklilkarboniloksi grupu (npr., nikotinoiloksi), 3- do 14-članu nearomatičnu heterociklilkarboniloksi grupu (npr., piperidinilkarboniloksi), C1-6alkoksi-karboniloksi grupu (npr., terc-butoksikarboniloksi), 5- do 14-članu aromatičnu heterocikliloksi grupu (npr., piridiloksi), karbamoiloksi grupu, C1-6alkil-karbamoiloksi grupu (npr., metilkarbamoiloksi), C7-16aralkilkarbamoiloksi grupu (npr., benzilkarbamoiloksi), C1-6alkilsulfoniloksi grupu (npr., metilsulfoniloksi, etilsulfoniloksi) i C6-14arilsulfoniloksi grupu (npr., fenilsulfoniloksi).
[0087]
U predmetnoj specifikaciji, primeri “izborno supstituisane sulfanil grupe” obuhvataju sulfanil grupu koja izborno ima “supstituent izabran od C1-6alkil grupe, C2-6alkenil grupe, C3-10cikloalkil grupe, C6-14aril grupe, C7-16aralkil grupe, C1-6alkil-karbonil grupe, C6-14aril-karbonil grupe i 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe, od kojih svaka izborno ima 1 do 3 supstituenta izabrana od grupe supstituenta A” i halogenisane sulfanil grupe.
Poželjni primeri izborno supstituisane sulfanil grupe obuhvataju sulfanil (-SH) grupu, C1-6alkiltio grupu, C2-6alkeniltio grupu (npr., aliltio, 2-buteniltio, 2-penteniltio, 3-hekseniltio), C3-10cikloalkiltio grupu (npr., cikloheksiltio), C6-14ariltio grupu (npr., feniltio, naftiltio), C7-16aralkiltio grupu (npr., benziltio, fenetiltio), C1-6alkil-karboniltio grupu (npr., acetiltio, propioniltio, butiriltio, izobutiriltio, pivaloiltio), C6-14aril-karboniltio grupu (npr., benzoiltio), 5- do 14-članu aromatičnu heterocikliltio grupu (npr., piridiltio) i halogenisanu tio grupu (npr., pentafluorotio).
[0088]
U predmetnoj specifikaciji, primeri “izborno supstituisane silil grupe” obuhvataju silil grupu koja izborno ima “1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe, C2-6alkenil grupe, C3-10cikloalkil grupe, C6-14aril grupe i C7-16aralkil grupe, od kojih svaka izborno ima 1 do 3 supstituenta izabrana od grupe supstituenta A”.
Poželjni primeri izborno supstituisane silil grupe obuhvataju tri-C1-6alkilsilil grupu (npr., trimetilsilil, terc-butil-(dimetil)silil).
[0089]
4
Svaki simbol u formuli (I) je objašnjen u daljem tekstu.
[0090]
R<1>je izborno supstituisana 5- ili 6-člana ciklična grupa ili izborno supstituisana C1-6alkil grupa.
[0091]
Primeri “5- ili 6-člane ciklične grupe” “izborno supstituisane 5- ili 6-člane ciklične grupe” za R<1>obuhvataju fenil grupu, C5-6cikloalkil grupu (ciklopentil, cikloheksil) , C5-6cikloalkenil grupu (ciklopentenil, cikloheksenil), 5- ili 6-članu monocikličnu aromatičnu heterocikličnu grupu i 5- ili 6-članu monocikličnu nearomatičnu heterocikličnu grupu.
[0092]
Primeri “5- ili 6-člane monociklične aromatične heterociklične grupe” ilustrovane kao “5-ili 6-člana ciklična grupa” obuhvataju 5- ili 6-članu monocikličnu aromatičnu heterocikličnu grupu koja sadrži, kao atom koji gradi prsten pored atoma ugljenika, 1 do 4 heteroatoma izabrana od atoma azota, atoma sumpora i atoma kiseonika i njihovi specifični primeri obuhvataju one ilustrovane kao “5- do 6-člana monociklična aromatična heterociklična grupa”, od gore navedenih poželjnih primera “aromatične heterociklične grupe”.
[0093]
Primeri “5- ili 6-člane monociklične nearomatične heterociklične grupe” ilustrovane kao “5- ili 6-člana ciklična grupa” obuhvataju 5- ili 6-članu monocikličnu nearomatičnu heterocikličnu grupu koja sadrži, kao atom koji gradi prsten pored atoma ugljenika, 1 do 4 heteroatoma izabrana od atoma azota, atoma sumpora i atoma kiseonika i njihovi specifični primeri obuhvataju 5- ili 6-člane monociklične nearomatične heterociklične grupe kao što su tetrahidrotienil, tetrahidrofuranil, pirolinil, pirolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, oksazolinil, oksazolidinil, pirazolinil, pirazolidinil, tiazolinil, tiazolidinil, tetrahidroizotiazolil, tetrahidrooksazolil, tetrahidroizoksazolil, piperidinil, piperazinil, tetrahidropiridinil, dihidropiridinil, dihidrotiopiranil, tetrahidropirimidinil, tetrahidropiridazinil, dihidropiranil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, morfolinil i tiomorfolinil.
[0094]
“C1-6alkil grupa” “izborno supstituisane C1-6alkil grupe” i “5- ili 6-člana ciklična grupa” “izborno supstituisane 5- ili 6-člane ciklične grupe” za R<1>svaka izborno ima 1 do 5 (poželjno 1 do 3) supstituenata na položaju (položajima) koji se mogu supstituisati. Primeri supstituenta obuhvataju gore navedenu grupu supstituent A. Kada je broj supstituenata u množini, odgovarajući supstituenti mogu biti isti ili različiti.
[0095]
R<1>je
(1) fenil grupa, C5-6cikloalkil grupa (ciklopentil, cikloheksil), 5- ili 6-člana monociklična nearomatična heterociklična grupa (npr., tetrahidropiranil) ili 5- ili 6-člana monociklična aromatična heterociklična grupa (npr., piridil), od kojih je svaka supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (i) atoma halogena (npr., atoma fluora, atoma hlora),
(ii) cijano grupe,
(iii) hidroksi grupe,
(iv) C1-6alkil grupe (npr., metil) izborno supstituisana sa 1 do 3 hidroksi grupe i
(v) C1-6alkoksi grupe (npr., metoksi), ili
(2) C1-6alkil grupe (npr., metil, izobutil-, 1,2-dimetilpropil) izborno supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(i) hidroksi grupe i
(ii) 3- do 14-člane nearomatične heterociklične grupe (poželjno 3- do 8-člane monociklične nearomatične heterociklične grupe) (npr., tetrahidrofuril).
[0096]
R<1>je poželjno
(1) fenil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(i) atoma halogena (npr., atoma fluora) i
(ii) cijano grupe,
(2) C5-6cikloalkil grupa (ciklopentil, cikloheksil) izborno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(i) hidroksi grupe,
(ii) C1-6alkil grupe (npr., metil) izborno supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe i
(iii) C1-6alkoksi grupe (npr., metoksi),
(3) 5- ili 6-člana monociklična nearomatična heterociklična grupa (npr., tetrahidropiranil) izborno supstituisana sa 1 do 3 hidroksi grupe,
(4) 5- ili 6-člana monociklična aromatična heterociklična grupa (npr., piridil) izborno supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (npr., atoma fluora, atoma hlora), ili
(5) C1-6alkil grupa (npr., metil, izobutil-, 1,2-dimetilpropil) izborno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(i) hidroksi grupe i
(ii) 3- do 8-člane monociklične nearomatične heterociklične grupe (npr., tetrahidrofuril).
[0097]
R<1>je poželjnije
(1) fenil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(i) atoma halogena (npr., atoma fluora) i
4
(ii) cijano grupe,
(2) C5-6cikloalkil grupe (ciklopentil, cikloheksil) izborno supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(i) hidroksi grupe,
(ii) C1-6alkil grupe (npr., metil) izborno supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe i
(iii) C1-6alkoksi grupe (npr., metoksi),
(3) tetrahidropiranil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 hidroksi grupe,
(4) piridil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (npr., atom fluora, atom hlora), ili (5) C1-6alkil grupa (npr., metil, izobutil-, 1,2-dimetilpropil) izborno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(i) hidroksi grupe i
(ii) tetrahidrofuril grupe.
[0098]
U sledećem primeru izvođenja, R<1>je poželjno
(1) fenil grupa, C5-6cikloalkil grupa (ciklopentil, cikloheksil), 5- ili 6-člana monociklična nearomatična heterociklična grupa (npr., tetrahidropiranil) ili 5- ili 6-člana monociklična aromatična heterociklična grupa (npr., piridil), od kojih je svaka supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (i) atoma halogena (npr., atoma fluora, atoma hlora),
(ii) cijano grupe i
(iii) hidroksi grupe, ili
(2) C1-6alkil grupa (npr., metil, izobutil-, 1,2-dimetilpropil) izborno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(i) hidroksi grupe i
(ii) 3- do 14-člane nearomatične heterociklične grupe (poželjno 3- do 8-člane monociklične nearomatične heterociklične grupe) (npr., tetrahidrofuril).
[0099]
U ovom primeru izvođenja, R<1>je poželjnije
(1) fenil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(i) atoma halogena (npr., atoma fluora) i
(ii) cijano grupe,
(2) C5-6cikloalkil grupa (ciklopentil, cikloheksil) izborno supstituisana sa 1 do 3 hidroksi grupe, (3) 5- ili 6-člana monociklična nearomatična heterociklična grupa (npr., tetrahidropiranil) izborno supstituisana sa 1 do 3 hidroksi grupe,
(4) 5- ili 6-člana monociklična aromatična heterociklična grupa (npr., piridil) izborno supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (npr., atoma fluora, atoma hlora), ili
(5) C1-6alkil grupa (npr., metil, izobutil-, 1,2-dimetilpropil) izborno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(i) hidroksi grupe i
(ii) 3- do 8-člane monociklične nearomatične heterociklične grupe (npr., tetrahidrofuril).
[0100]
U ovom primeru izvođenja, R<1>je još poželjnije
(1) fenil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(i) atoma halogena (npr., atoma fluora) i
(ii) cijano grupe,
(2) C5-6cikloalkil grupe (ciklopentil, cikloheksil) izborno supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe, (3) tetrahidropiranil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 hidroksi grupe,
4
(4) piridil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (npr., atoma fluora, atoma hlora), ili (5) C1-6alkil grupa (npr., metil, izobutil-, 1,2-dimetilpropil) izborno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(i) hidroksi grupe i
(ii) tetrahidrofuril grupe.
[0101]
U sledećem primeru izvođenja, R<1>je poželjnije
(1) fenil grupa, C5-6cikloalkil grupa (ciklopentil, cikloheksil) ili 5- ili 6-člana monociklična nearomatična heterociklična grupa (npr., tetrahidropiranil), od kojih je svaka supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(i) atoma halogena (npr., atoma fluora),
(ii) cijano grupe i
(iii) hidroksi grupe, ili
(2) C1-6alkil grupa (npr., metil, izobutil-) izborno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (i) hidroksi grupe i
(ii) 3- do 14-člane nearomatične heterociklične grupe (poželjno 3- do 8-članea monociklične nearomatične heterociklične grupe) (npr., tetrahidrofuril).
[0102]
U ovom primeru izvođenja, R<1>je dalje poželjnije
(1) fenil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(i) atoma halogena (npr., atoma fluora) i
(ii) cijano grupe,
4
(2) C5-6cikloalkil grupa (ciklopentil, cikloheksil) izborno supstituisana sa 1 do 3 hidroksi grupe, (3) 5- ili 6-člana monociklična nearomatična heterociklična grupa (npr., tetrahidropiranil) izborno supstituisana sa 1 do 3 hidroksi grupe, ili
(4) C1-6alkil grupa (npr., metil, izobutil-) izborno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (i) hidroksi grupe i
(ii) 3- do 8-člane monocikličnea nearomatične heterociklične grupe (npr., tetrahidrofuril).
[0103]
U ovom primeru izvođenja, R<1>je još poželjnije
(1) fenil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(i) atoma halogena (npr., atoma fluora) i
(ii) cijano grupa,
(2) C5-6cikloalkil grupa (ciklopentil, cikloheksil) izborno supstituisana sa 1 do 3 hidroksi grupe, (3) tetrahidropiranil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 hidroksi grupe, ili
(4) C1-6alkil grupa (npr., metil, izobutil-) izborno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (i) hidroksi grupe i
(ii) tetrahidrofuril grupe.
[0104]
U sledećem primeru izvođenja, R<1>je još poželjnije
(1) C5-6cikloalkil grupa (npr., cikloheksil) izborno supstituisana sa 1 do 3 hidroksi grupe, ili (2) 5- ili 6-člana monociklična nearomatična heterociklična grupa (npr., tetrahidropiranil) izborno supstituisana sa 1 do 3 hidroksi grupe.
[0105]
U ovom primeru izvođenja, R<1>je čak poželjnije
4
(1) C5-6cikloalkil grupa (npr., cikloheksil) supstituisana sa 1 do 3 hidroksi grupe, ili
(2) 5- ili 6-člana monociklična nearomatična heterociklična grupa (npr., tetrahidropiranil) supstituisana sa 1 do 3 hidroksi grupe.
[0106]
U ovom primeru izvođenja, R<1>je naročito poželjno
(1) cikloheksil grupa supstituisana jednom hidroksi grupom, ili
(2) tetrahidropiranil grupa supstituisana jednom hidroksi grupom.
[0107]
R<2>i R<3>su isti ili različiti. R<3>je atom vodonika, atom halogena, cijano grupa, C1-6alkil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena, C1-6alkoksi grupa ili C3-6cikloalkil grupa.
[0108]
Primeri “C3-6cikloalkil grupe” za R<3>obuhvataju ciklopropil, ciklobutil-, ciklopentil i cikloheksil.
[0109]
[0110]
R<2>je
(1) atom vodonika,
(2) atom halogena (npr., atom hlora, atom fluora), ili
(3) C1-6alkil grupa (npr., metil).
[0111]
R<2>je poželjno
(1) atom halogena (npr., atom fluora), ili
4
(2) C1-6alkil grupa (npr., metil).
[0112]
[0113]
R<3>je
(1) atom vodonika,
(2) atom halogena (npr., atom hlora),
(3) cijano grupa,
(4) C1-6alkil grupa (npr., metil, etil) izborno supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (npr., atoma fluora),
(5) C1-6alkoksi grupa (npr., metoksi), ili
(6) C3-6cikloalkil grupa (npr., ciklopropil).
[0114]
R<3>je poželjno
(1) atom vodonika,
(2) atom halogena (npr., atom hlora),
(3) cijano grupa,
(4) C1-6alkil grupa (npr., metil) izborno supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (npr., atoma fluora), (5) C1-6alkoksi grupa (npr., metoksi), ili
(6) C3-6cikloalkil grupa (npr., ciklopropil).
[0115]
R<3>je naročito poželjno C1-6alkil grupa (npr., metil).
[0116]
4
R<4>je atom halogena, cijano grupa, C1-6alkil grupa, C1-6alkoksi grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena, karbamoil grupa, mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa, ili 5- ili 6-člana monociklična aromatična heterociklična grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 C1-6alkil grupe.
[0117]
Primeri “5- ili 6-člane monociklične aromatične heterociklične grupe” obuhvataju 5- ili 6-članu monocikličnu aromatičnu heterocikličnu grupu koja sadrži, kao atom koji gradi prsten pored atoma ugljenika, 1 do 4 heteroatoma izabrana od atoma azota, atoma sumpora i atoma kiseonika i njihovi specifični primeri obuhvataju one ilustrovane kao “5- do 6-člana monociklična aromatična heterociklična grupa”, od gore navedenih poželjnih primera “aromatične heterociklične grupe”.
[0118]
R<4>je poželjno vezan za atom ugljenika na p-položaju (4-položaju) u “6-članom aromatičnom prstenu” za prsten A (tj., na p-položaju (4-položaju) u odnosu na vezujuće mesto oksoizoindolinilmetila u formuli (I)).
[0119]
To jest, delimična struktura predstavljena sledećom formulom:
[0120]
u formuli (I) je poželjno delimična struktura predstavljena sledećom formulom:
[0122]
R<4>je specifično
(1) atom halogena (npr., atom fluora, atom hlora),
(2) cijano grupa,
(3) C1-6alkil grupa (npr., metil, etil),
(4) C1-6alkoksi grupa (npr., metoksi, etoksi, izopropoksi) izborno supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (npr., atoma fluora),
(5) karbamoil grupa,
(6) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa (npr., metilkarbamoil), ili
(7) 5- ili 6-člana monociklična aromatična heterociklična grupa (npr., pirazolil, piridil, triazolil, piridazinil) izborno supstituisana sa 1 do 3 C1-6alkil grupe (npr., metil).
[0124]
R<4>je poželjno
(1) atom halogena (npr., atom fluora, atom hlora),
(2) cijano grupa,
(3) C1-6alkil grupa (npr., metil, etil),
(4) C1-6alkoksi grupa (npr., metoksi, etoksi, izopropoksi) izborno supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (npr., atoma fluora),
(5) karbamoil grupa,
(6) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa (npr., metilkarbamoil),
(7) pirazolil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 C1-6alkil grupe (npr., metil),
1
(8) piridil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 C1-6alkil grupe (npr., metil),
(9) triazolil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 C1-6alkil grupe (npr., metil), ili
(10) piridazinil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 C1-6alkil grupe (npr., metil).
[0125]
U sledećem primeru izvođenja, R<4>je poželjnije
(1) atom halogena (npr., atom fluora, atom hlora),
(2) cijano grupa,
(3) C1-6alkil grupa (npr., metil, etil),
(4) C1-6alkoksi grupa (npr., metoksi, etoksi) izborno supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (npr., atoma fluora),
(5) karbamoil grupa,
(6) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa (npr., metilkarbamoil), ili
(7) 5- ili 6-člana monociklična aromatična heterociklična grupa (npr., pirazolil, piridil, triazolil, piridazinil) izborno supstituisana sa 1 do 3 C1-6alkil grupe (npr., metil).
[0126]
U sledećem primeru izvođenja, R<4>je poželjnije
(1) atom halogena (npr., atom fluora, atom hlora),
(2) cijano grupa,
(3) C1-6alkil grupa (npr., metil, etil),
(4) C1-6alkoksi grupa (npr., metoksi, etoksi) izborno supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (npr., atoma fluora),
(5) karbamoil grupa,
(6) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa (npr., metilkarbamoil),
2
(7) pirazolil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 C1-6alkil grupe (npr., metil),
(8) piridil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 C1-6alkil grupe (npr., metil),
(9) triazolil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 C1-6alkil grupe (npr., metil), ili
(10) piridazinil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 C1-6alkil grupe (npr., metil).
[0127]
U sledećem primeru izvođenja, R<4>je poželjno
(1) atom halogena (npr., atom fluora, atom hlora),
(2) cijano grupa,
(3) C1-6alkil grupa (npr., metil),
(4) C1-6alkoksi grupa (npr., metoksi) izborno supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (npr., atoma fluora),
(5) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa (npr., metilkarbamoil), ili
(6) 5- ili 6-člana monociklična aromatična heterociklična grupa (npr., pirazolil, piridil, triazolil) izborno supstituisana sa 1 do 3 C1-6alkil grupe (npr., metil).
[0128]
U ovom primeru izvođenja, R<4>je poželjnije
(1) atom halogena (npr., atom fluora, atom hlora),
(2) cijano grupa,
(3) C1-6alkil grupa (npr., metil),
(4) C1-6alkoksi grupa (npr., metoksi) izborno supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (npr., atoma fluora),
(5) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa (npr., metilkarbamoil),
(6) pirazolil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 C1-6alkil grupe (npr., metil),
(7) piridil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 C1-6alkil grupe (npr., metil), ili
(8) triazolil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 C1-6alkil grupe (npr., metil).
[0129]
U sledećem primeru izvođenja, R<4>je poželjno
(1) C1-6alkil grupa (npr., metil),
(2) C1-6alkoksi grupa (npr., metoksi), ili
(3) 5- ili 6-člana monociklična aromatična heterociklična grupa (npr., pirazolil).
[0130]
R<4>je naročito poželjno
(1) C1-6alkil grupa (npr., metil),
(2) C1-6alkoksi grupa (npr., metoksi), ili
(3) pirazolil grupa.
[0131]
Prsten je 6-člani aromatični prsten izborno dalje supstituisani sa 1 do 3 supstituenta, pored R<4>.
Primeri “6-članog aromatičnog prstena” za prsten obuhvataju benzen prsten, piridin prsten, piridazin prsten, pirimidin prsten, pirazin prsten i triazin prsten, poželjni su benzen prsten i piridin prsten.
[0132]
“6-Člani aromatični prsten” za prsten izborno ima 1 do 3 supstituenta, pored R<4>, na položaju (položajima) koji se mogu supstituisati, koji su izabrani od (a) atoma halogena, (b) C1-6alkil grupe i (c) C1-6alkoksi grupe. Kada je broj supstituenata u množini, odgovarajući supstituenti mogu biti isti ili različiti.
4
Prsten je specifično 6-člani aromatični prsten (npr., benzen prsten, piridin prsten) izborno dalje supstituisan sa 1 do 3 supstituenta, pored R<4>, izabranih od
(a) atoma halogena (npr., atoma fluora),
(b) C1-6alkil grupe (npr., metil) i
(c) C1-6alkoksi grupe (npr., metoksi).
[0134]
Prsten je poželjno
(1) benzen prsten izborno dalje supstituisan sa 1 do 3 supstituenta, pored R<4>, izabrana od
(a) atoma halogena (npr., atoma fluora),
(b) C1-6alkil grupe (npr., metil) i
(c) C1-6alkoksi grupe (npr., metoksi), ili
(2) piridin prsten.
[0135]
U sledećem primeru izvođenja, prsten je poželjno 6-člani aromatični prsten (npr., benzen prsten, piridin prsten) izborno dalje supstituisan sa 1 do 3 supstituenta, pored R<4>, izabrana od (a) atoma halogena (npr., atoma fluora) i
(b) C1-6alkoksi grupe (npr., metoksi).
[0136]
U ovom primeru izvođenja, prsten je poželjnije
(1) benzen prsten izborno dalje supstituisan sa 1 do 3 supstituenta, pored R<4>, izabrana od
(a) atoma halogena (npr., atoma fluora) i
(b) C1-6alkoksi grupe (npr., metoksi), ili
(2) piridin prsten.
[0137]
Prsten je naročito poželjno benzen prsten ili piridin prsten, od kojih je svaki nesupstituisan, pored R<4>.
[0138]
Dalje je otkriveno jedinjenje (A-I).
[0139]
[Jedinjenje A-1] (Referentno)
Jedinjenje (I) u kome
R<1>je
(1) izborno supstituisana fenil grupa,
(2) izborno supstituisana C5-6cikloalkil grupa,
(3) izborno supstituisana 5- ili 6-člana nearomatična heterociklična grupa,
(4) izborno supstituisana 5- ili 6-člana monociklična aromatična heterociklična grupa, ili
(5) izborno supstituisana C1-6alkil grupa;
R<2>je
(1) atom vodonika,
(2) atom halogena (npr., atom fluora, atom hlora), ili
(3) izborno supstituisana C1-6alkil grupa (npr., metil);
R<3>je
(1) atom vodonika,
(2) atom halogena (npr., atom hlora),
(3) cijano grupa,
(4) izborno supstituisana C1-6alkil grupa (npr., metil, etil),
(5) C1-6alkoksi grupa (npr., metoksi), ili
(6) C3-6cikloalkil grupa (npr., ciklopropil);
R<4>je
(1) atom halogena,
(2) cijano grupa,
(3) C1-6alkil grupa,
(4) izborno supstituisana C1-6alkoksi grupa,
(5) izborno supstituisana karbamoil grupa, ili
(6) izborno supstituisana 5- ili 6-člana monociklična aromatična heterociklična grupa; i
Prsten je 6-člani aromatični prsten (npr., benzen prsten, piridin prsten) izborno dalje supstituisan sa 1 do 3 supstituenta, pored R<4>, izabrana od
(a) atoma halogena (npr., atoma fluora),
(b) C1-6alkil grupe (npr., metil) i
(c) C1-6alkoksi grupe (npr., metoksi).
U [Jedinjenju A-1], delimična struktura predstavljena sledećom formulom:
[0140]
u formuli (I) je poželjno delimična struktura predstavljena sledećom formulom:
[0142]
[Jedinjenje A-2] (inventivno)
U pronalasku jedinjenje (I) je definisano sledećim:
R<1>je
(1) fenil grupa, C5-6cikloalkil grupa (ciklopentil, cikloheksil), 5- ili 6-člana monociklična nearomatična heterociklična grupa (npr., tetrahidropiranil) ili 5- ili 6-člana monociklična aromatična heterociklična grupa (npr., piridil), od kojih je svaka supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (i) atoma halogena (npr., atoma fluora, atoma hlora),
(ii) cijano grupe,
(iii) hidroksi grupe,
(iv) C1-6alkil grupe (npr., metil) izborno supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe i
(v) C1-6alkoksi grupe (npr., metoksi), ili
(2) C1-6alkil grupa (npr., metil, izobutil-, 1,2-dimetilpropil) izborno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(i) hidroksi grupe i
(ii) 3- do 14-člane nearomatične heterociklične grupe (poželjno 3- do 8-člane monociklične nearomatične heterociklične grupe) (npr., tetrahidrofuril);
R<2>je
(1) atom vodonika,
(2) atom halogena (npr., atom hlora, atom fluora), ili
(3) C1-6alkil grupa (npr., metil);
R<3>je
(1) atom vodonika,
(2) atom halogena (npr., atom hlora),
(3) cijano grupa,
(4) C1-6alkil grupa (npr., metil, etil) izborno supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (npr., atoma fluora),
(5) C1-6alkoksi grupa (npr., metoksi), ili
(6) C3-6cikloalkil grupa (npr., ciklopropil);
R<4>je
(1) atom halogena (npr., atom fluora, atom hlora),
(2) cijano grupa,
(3) C1-6alkil grupa (npr., metil, etil),
(4) C1-6alkoksi grupa (npr., metoksi, etoksi, izopropoksi) izborno supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (npr., atoma fluora),
(5) karbamoil grupa,
(6) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa (npr., metilkarbamoil), ili
(7) 5- ili 6-člana monociklična aromatična heterociklična grupa (npr., pirazolil, piridil, triazolil, piridazinil) izborno supstituisana sa 1 do 3 C1-6alkil grupe (npr., metil); i
Prsten je 6-člani aromatični prsten (npr., benzen prsten, piridin prsten) izborno dalje supstituisan sa 1 do 3 supstituenta, pored R<4>, izabrana od
(a) atoma halogena (npr., atoma fluora),
(b) C1-6alkil grupe (npr., metil) i
(c) C1-6alkoksi grupe (npr., metoksi).
U [jedinjenju A-2], delimična struktura predstavljena sledećom formulom:
[0144]
u formuli (I) je poželjno delimična struktura predstavljena sledećom formulom:
[0146]
.
[Jedinjenje A-3] (inventivno)
Jedinjenje (I) u kome
R<1>je
(1) fenil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(i) atoma halogena (npr., atoma fluora) i
(ii) cijano grupe,
(2) C5-6cikloalkil grupa (ciklopentil, cikloheksil) izborno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(i) hidroksi grupe,
(ii) C1-6alkil grupe (npr., metil) izborno supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe i
(iii) C1-6alkoksi grupe (npr., metoksi),
(3) 5- ili 6-člana monociklična nearomatična heterociklična grupa (npr., tetrahidropiranil) izborno supstituisana sa 1 do 3 hidroksi grupe,
(4) 5- ili 6-člana monociklična aromatična heterociklična grupa (npr., piridil) izborno supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (npr., atom fluora, atom hlora), ili
(5) C1-6alkil grupa (npr., metil, izobutil-, 1,2-dimetilpropil) izborno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(i) hidroksi grupe i
(ii) 3- do 8-člane monociklične nearomatične heterociklične grupe (npr., tetrahidrofuril);
R<2>je
(1) atom vodonika,
(2) atom halogena (npr., atom hlora, atom fluora), ili
(3) C1-6alkil grupa (npr., metil);
R<3>je
(1) atom vodonika,
(2) atom halogena (npr., atom hlora),
(3) cijano grupa,
(4) C1-6alkil grupa (npr., metil, etil) izborno supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (npr., atoma fluora),
(5) C1-6alkoksi grupa (npr., metoksi), ili
(6) C3-6cikloalkil grupa (npr., ciklopropil);
R<4>je
(1) atom halogena (npr., atom fluora, atom hlora),
(2) cijano grupa,
(3) C1-6alkil grupa (npr., metil, etil),
(4) C1-6alkoksi grupa (npr., metoksi, etoksi, izopropoksi) izborno supstituisana sa 1 do 3 atoma
1
halogena (npr., atoma fluora),
(5) karbamoil grupa,
(6) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa (npr., metilkarbamoil), ili
(7) 5- ili 6-člana monociklična aromatična heterociklična grupa (npr., pirazolil, piridil, triazolil, piridazinil) izborno supstituisana sa 1 do 3 C1-6alkil grupe (npr., metil); i
Prsten je 6-člani aromatični prsten (npr., benzen prsten, piridin prsten) izborno dalje supstituisan sa 1 do 3 supstituenta, pored R<4>, izabrana od
(a) atoma halogena (npr., atoma fluora),
(b) C1-6alkil grupe (npr., metil) i
(c) C1-6alkoksi grupe (npr., metoksi).
U [jedinjenju A-3], delimična struktura predstavljena sledećom formulom:
[0148]
u formuli (I) je poželjno delimična struktura predstavljena sledećom formulom:
[0150]
.
[Jedinjenje A-4] (inventivno)
Jedinjenje (I) u kome
R<1>je
2
(1) fenil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(i) atoma halogena (npr., atoma fluora) i
(ii) cijano grupe,
(2) C5-6cikloalkil grupa (ciklopentil, cikloheksil) izborno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(i) hidroksi grupe,
(ii) C1-6alkil grupe (npr., metil) izborno supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe i
(iii) C1-6alkoksi grupe (npr., metoksi),
(3) tetrahidropiranil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 hidroksi grupe,
(4) piridil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (npr., atom fluora, atom hlora), ili (5) C1-6alkil grupa (npr., metil, izobutil-, 1,2-dimetilpropil) izborno supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(i) hidroksi grupe i
(ii) tetrahidrofuril grupe;
R<2>je
(1) atom vodonika,
(2) atom halogena (npr., atom hlora, atom fluora), ili
(3) C1-6alkil grupa (npr., metil);
R<3>je
(1) atom vodonika,
(2) atom halogena (npr., atom hlora),
(3) cijano grupa,
(4) C1-6alkil grupa (npr., metil, etil) izborno supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (npr., atoma fluora),
(5) C1-6alkoksi grupa (npr., metoksi), ili
(6) C3-6cikloalkil grupa (npr., ciklopropil);
R<4>je
(1) atom halogena (npr., atom fluora, atom hlora),
(2) cijano grupa,
(3) C1-6alkil grupa (npr., metil, etil),
(4) C1-6alkoksi grupa (npr., metoksi, etoksi, izopropoksi) izborno supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (npr., atoma fluora),
(5) karbamoil grupa,
(6) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa (npr., metilkarbamoil),
(7) pirazolil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 C1-6alkil grupe (npr., metil),
(8) piridil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 C1-6alkil grupe (npr., metil),
(9) triazolil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 C1-6alkil grupe (npr., metil), ili
(10) piridazinil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 C1-6alkil grupe (npr., metil); i
Prsten je
(1) benzen prsten izborno dalje supstituisan sa 1 do 3 supstituenta, pored R<4>, izabrana od
(a) atoma halogena (npr., atoma fluora),
(b) C1-6alkil grupe (npr., metil) i
(c) C1-6alkoksi grupe (npr., metoksi), ili
(2) piridin prsten.
U [jedinjenju A-4], delimična struktura predstavljena sledećom formulom:
[0152]
4
u formuli (I) je poželjno delimična struktura predstavljena sledećom formulom:
[0154]
.
[Jedinjenje B-1] (inventivno)
Jedinjenje (I) u kome
R<1>je
(1) fenil grupa, C5-6cikloalkil grupa (ciklopentil, cikloheksil), 5- ili 6-člana monociklična nearomatična heterociklična grupa (npr., tetrahidropiranil) ili 5- ili 6-člana monociklična aromatična heterociklična grupa (npr., piridil), od kojih je svaka supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (i) atoma halogena (npr., atoma fluora, atoma hlora),
(ii) cijano grupe i
(iii) hidroksi grupe, ili
(2) C1-6alkil grupa (npr., metil, izobutil-, 1,2-dimetilpropil) izborno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(i) hidroksi grupe i
(ii) 3- do 14-člane nearomatične heterociklične grupe (poželjno 3- do 8-člane monociklične nearomatične heterociklične grupe) (npr., tetrahidrofuril);
R<2>je
(1) atom vodonika,
(2) atom halogena (npr., atom hlora, atom fluora), ili
(3) C1-6alkil grupa (npr., metil);
R<3>je
(1) atom vodonika,
(2) atom halogena (npr., atom hlora),
(3) cijano grupa,
(4) C1-6alkil grupa (npr., metil, etil) izborno supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (npr., atoma fluora),
(5) C1-6alkoksi grupa (npr., metoksi), ili
(6) C3-6cikloalkil grupa (npr., ciklopropil);
R<4>je
(1) atom halogena (npr., atom fluora, atom hlora),
(2) cijano grupa,
(3) C1-6alkil grupa (npr., metil, etil),
(4) C1-6alkoksi grupa (npr., metoksi, etoksi) izborno supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (npr., atoma fluora),
(5) karbamoil grupa,
(6) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa (npr., metilkarbamoil), ili
(7) 5- ili 6-člana monociklična aromatična heterociklična grupa (npr., pirazolil, piridil, triazolil, piridazinil) izborno supstituisana sa 1 do 3 C1-6alkil grupe (npr., metil); i
Prsten je 6-člani aromatični prsten (npr., benzen prsten, piridin prsten) izborno dalje supstituisan sa 1 do 3 supstituenta, pored R<4>, izabrana od
(a) atom halogena (npr., atoma fluora),
(b) C1-6alkil grupe (npr., metil) i
(c) C1-6alkoksi grupe (npr., metoksi).
U [jedinjenju B-1], delimična struktura predstavljena sledećom formulom:
[0156]
u formuli (I) je poželjno delimična struktura predstavljena sledećom formulom:
[0158]
.
[Jedinjenje B-2] (inventivno)
Jedinjenje (I) u kome
R<1>je
(1) fenil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(i) atoma halogena (npr., atoma fluora) i
(ii) cijano grupe,
(2) C5-6cikloalkil grupe (ciklopentil, cikloheksil) izborno supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe, (3) 5- ili 6-člana monociklična nearomatična heterociklična grupa (npr., tetrahidropiranil) izborno supstituisana sa 1 do 3 hidroksi grupe,
(4) 5- ili 6-člana monociklična aromatična heterociklična grupa (npr., piridil) izborno supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (npr., atom fluora, atom hlora), ili
(5) C1-6alkil grupa (npr., metil, izobutil-, 1,2-dimetilpropil) izborno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(i) hidroksi grupe i
(ii) 3- do 8-člana monociklična nearomatična heterociklična grupa (npr., tetrahidrofuril);
R<2>je
(1) atom vodonika,
(2) atom halogena (npr., atom hlora, atom fluora), ili
(3) C1-6alkil grupa (npr., metil);
R<3>je
(1) atom vodonika,
(2) atom halogena (npr., atom hlora),
(3) cijano grupa,
(4) C1-6alkil grupa (npr., metil, etil) izborno supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (npr., atoma fluora),
(5) C1-6alkoksi grupa (npr., metoksi), ili
(6) C3-6cikloalkil grupa (npr., ciklopropil);
R<4>je
(1) atom halogena (npr., atom fluora, atom hlora),
(2) cijano grupa,
(3) C1-6alkil grupa (npr., metil, etil),
(4) C1-6alkoksi grupa (npr., metoksi, etoksi) izborno supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (npr., atoma fluora),
(5) karbamoil grupa,
(6) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa (npr., metilkarbamoil), ili
(7) 5- ili 6-člana monociklična aromatična heterociklična grupa (npr., pirazolil, piridil, triazolil, piridazinil) izborno supstituisana sa 1 do 3 C1-6alkil grupe (npr., metil); i
Prsten je 6-člani aromatični prsten (npr., benzen prsten, piridin prsten) izborno dalje supstituisan sa 1 do 3 supstituenta, pored R<4>, izabrana od
(a) atoma halogena (npr., atoma fluora),
(b) C1-6alkil grupe (npr., metil) i
(c) C1-6alkoksi grupe (npr., metoksi).
U [jedinjenju B-2], delimična struktura predstavljena sledećom formulom:
[0160]
u formuli (I) je poželjno delimična struktura predstavljena sledećom formulom:
[0162]
.
[Jedinjenje B-3] (inventivno)
Jedinjenje (I) u kome
R<1>je
(1) fenil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(i) atoma halogena (npr., atoma fluora) i
(ii) cijano grupe,
(2) C5-6cikloalkil grupa (ciklopentil, cikloheksil) izborno supstituisana sa 1 do 3 hidroksi grupe, (3) tetrahidropiranil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 hidroksi grupe,
(4) piridil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (npr., atoma fluora, atoma hlora), ili (5) C1-6alkil grupa (npr., metil, izobutil-, 1,2-dimetilpropil) izborno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(i) hidroksi grupe i
(ii) tetrahidrofuril grupe;
R<2>je
(1) atom vodonika,
(2) atom halogena (npr., atom hlora, atom fluora), ili
(3) C1-6alkil grupa (npr., metil);
R<3>je
(1) atom vodonika,
(2) atom halogena (npr., atom hlora),
(3) cijano grupa,
(4) C1-6alkil grupa (npr., metil, etil) izborno supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (npr., atoma fluora),
(5) C1-6alkoksi grupa (npr., metoksi), ili
(6) C3-6cikloalkil grupa (npr., ciklopropil);
R<4>je
(1) atom halogena (npr., atom fluora, atom hlora),
(2) cijano grupa,
(3) C1-6alkil grupa (npr., metil, etil),
(4) C1-6alkoksi grupa (npr., metoksi, etoksi) izborno supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (npr., atoma fluora),
(5) karbamoil grupa,
(6) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa (npr., metilkarbamoil),
(7) pirazolil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 C1-6alkil grupe (npr., metil),
(8) piridil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 C1-6alkil grupe (npr., metil),
(9) triazolil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 C1-6alkil grupe (npr., metil), ili
(10) piridazinil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 C1-6alkil grupe (npr., metil); i
Prsten je
(1) benzen prsten izborno dalje supstituisan sa 1 do 3 supstituenta, pored R<4>, izabrana od
(a) atoma halogena (npr., atoma fluora),
(b) C1-6alkil grupe (npr., metil) i
(c) C1-6alkoksi grupe (npr., metoksi), ili
(2) piridin prsten.
U [jedinjenju B-3], delimična struktura predstavljena sledećom formulom:
[0164]
u formuli (I) je poželjno delimična struktura predstavljena sledećom formulom:
[0166]
1
[Jedinjenje C-1] (referentno)
Otkriveno je dodatno jedinjenje (I) u kome
R<1>je
(1) izborno supstituisana fenil grupa,
(2) izborno supstituisana C5-6cikloalkil grupa,
(3) izborno supstituisana 5- ili 6-člana nearomatična heterociklična grupa, ili (4) izborno supstituisana C1-6alkil grupa;
R<2>je
(1) atom vodonika,
(2) atom halogena (npr., atom fluora, atom hlora), ili
(3) izborno supstituisana C1-6alkil grupa (npr., metil);
R<3>je
(1) atom vodonika,
(2) atom halogena (npr., atom hlora),
(3) cijano grupa,
(4) izborno supstituisana C1-6alkil grupa (npr., metil),
(5) C1-6alkoksi grupa (npr., metoksi), ili
(6) C3-6cikloalkil grupa (npr., ciklopropil);
R<4>je
(1) atom halogena,
2
(2) cijano grupa,
(3) C1-6alkil grupa,
(4) izborno supstituisana C1-6alkoksi grupa,
(5) izborno supstituisana karbamoil grupa, ili
(6) izborno supstituisana 5- ili 6-člana monociklična aromatična heterociklična grupa; i
Prsten je 6-člani aromatični prsten (npr., benzen prsten, piridin prsten) izborno dalje supstituisan sa 1 do 3 supstituenta, pored R<4>, izabrana od
(a) atoma halogena (npr., atoma fluora) i
(b) C1-6alkoksi grupe (npr., metoksi).
[0168]
[Jedinjenje Ca-1] (Referentno)
Otkriveno je dodatno jedinjenje (I) u kome
R<1>je
(1) izborno supstituisana fenil grupa,
(2) izborno supstituisana C5-6cikloalkil grupa,
(3) izborno supstituisana 5- ili 6-člana nearomatična heterociklična grupa, ili
(4) izborno supstituisana C1-6alkil grupa;
R<2>je
(1) atom vodonika,
(2) atom halogena (npr., atom fluora, atom hlora), ili
(3) izborno supstituisana C1-6alkil grupa (npr., metil);
R<3>je
(1) atom vodonika,
(2) atom halogena (npr., atom hlora),
(3) cijano grupa,
(4) izborno supstituisana C1-6alkil grupa (npr., metil),
(5) C1-6alkoksi grupa (npr., metoksi), ili
(6) C3-6cikloalkil grupa (npr., ciklopropil);
R<4>je
(1) atom halogena,
(2) cijano grupa,
(3) C1-6alkil grupa,
(4) izborno supstituisana C1-6alkoksi grupa,
(5) izborno supstituisana karbamoil grupa, ili
(6) izborno supstituisana 5- ili 6-člana monociklična aromatična heterociklična grupa;
Prsten je 6-člani aromatični prsten (npr., benzen prsten, piridin prsten) izborno dalje supstituisan sa 1 do 3 supstituenta, pored R<4>, izabrana od
(a) atoma halogena (npr., atoma fluora) i
(b) C1-6alkoksi grupe (npr., metoksi); i
delimična struktura predstavljena sledećom formulom:
[0169]
u formuli (I) je delimična struktura predstavljena sledećom formulom:
[0171]
4
[Jedinjenje C-2] (inventivno)
U poželjnom primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenje (I) je definisano sledećim: R<1>je
(1) fenil grupa, C5-6cikloalkil grupa (ciklopentil, cikloheksil) ili 5- ili 6-člana monociklična nearomatična heterociklična grupa (npr., tetrahidropiranil), od kojih je svaka supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(i) atoma halogena (npr., atoma fluora),
(ii) cijano grupe i
(iii) hidroksi grupe, ili
(2) C1-6alkil grupa (npr., metil, izobutil-) izborno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (i) hidroksi grupa i
(ii) 3- do 14-člane nearomatične heterociklične grupe (poželjno 3- do 8-člane monociklične nearomatične heterociklične grupe) (npr., tetrahidrofuril);
R<2>je
(1) atom vodonika,
(2) atom halogena (npr., atom hlora, atom fluora), ili
(3) C1-6alkil grupa (npr., metil);
R<3>je
(1) atom vodonika,
(2) atom halogena (npr., atom hlora),
(3) cijano grupa,
(4) C1-6alkil grupa (npr., metil) izborno supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (npr., atoma fluora), (5) C1-6alkoksi grupa (npr., metoksi), ili
(6) C3-6cikloalkil grupa (npr., ciklopropil);
R<4>je
(1) atom halogena (npr., atom hlora, atom fluora),
(2) cijano grupa,
(3) C1-6alkil grupa (npr., metil),
(4) C1-6alkoksi grupa (npr., metoksi) izborno supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (npr., atoma fluora),
(5) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa (npr., metilkarbamoil), ili
(6) 5- ili 6-člana monociklična aromatična heterociklična grupa (npr., pirazolil, piridil, triazolil) izborno supstituisana sa 1 do 3 C1-6alkil grupe (npr., metil); i
Prsten je 6-člani aromatični prsten (npr., benzen prsten, piridin prsten) izborno dalje supstituisan sa 1 do 3 supstituenta, pored R<4>, izabrana od
(1) atoma halogena (npr., atoma fluora) i
(2) C1-6alkoksi grupe (npr., metoksi).
[0173]
[Jedinjenje Ca-2] (inventivno)
Jedinjenje (I) u kome
R<1>je
(1) fenil grupa, C5-6cikloalkil grupa (ciklopentil, cikloheksil) ili 5- ili 6-člana monociklična nearomatična heterociklična grupa (npr., tetrahidropiranil), od kojih je svaka supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(i) atom halogena (npr., atom fluora),
(ii) cijano grupa i
(iii) hidroksi grupa, ili
(2) C1-6alkil grupa (npr., metil, izobutil-) izborno supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (i) hidroksi grupe i
(ii) 3- do 14-člane nearomatične heterociklične grupe (poželjno 3- do 8-člane monociklične nearomatične heterociklične grupe) (npr., tetrahidrofuril);
R<2>je
(1) atom vodonika,
(2) atom halogena (npr., atom hlora, atoma fluorafluorine atom), ili
(3) C1-6alkil grupa (npr., metil);
R<3>je
(1) atom vodonika,
(2) atom halogena (npr., atom hlora),
(3) cijano grupa,
(4) C1-6alkil grupa (npr., metil) izborno supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (npr., atoma fluora), (5) C1-6alkoksi grupa (npr., metoksi), ili
(6) C3-6cikloalkil grupa (npr., ciklopropil);
R<4>je
(1) atom halogena (npr., atom hlora, atom fluora),
(2) cijano grupa,
(3) C1-6alkil grupa (npr., metil),
(4) C1-6alkoksi grupa (npr., metoksi) izborno supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (npr., atoma fluora),
(5) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa (npr., metilkarbamoil), ili
(6) 5- ili 6-člana monociklična aromatična heterociklična grupa (npr., pirazolil, piridil, triazolil) izborno supstituisana sa 1 do 3 C1-6alkil grupe (npr., metil);
Prsten je 6-člani aromatični prsten (npr., benzen prsten, piridin prsten) izborno dalje supstituisan sa 1 do 3 supstituenta, pored R<4>, izabrana od
(1) atoma halogena (npr., atoma fluora) i
(2) C1-6alkoksi grupa (npr., metoksi); i
delimična struktura predstavljena sledećom formulom:
[0174]
u formuli (I) je delimična struktura predstavljena sledećom formulom:
[0176]
.
[Jedinjenje C-3] (inventivno)
Jedinjenje (I) u kome
R<1>je
(1) fenil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(i) atoma halogena (npr., atoma fluora) i
(ii) cijano grupe,
(2) C5-6cikloalkil grupa (ciklopentil, cikloheksil) izborno supstituisana sa 1 do 3 hidroksi grupe, (3) 5- ili 6-člana monociklična nearomatična heterociklična grupa (npr., tetrahidropiranil) izborno supstituisana sa 1 do 3 hidroksi grupe, ili
(4) C1-6alkil grupa (npr., metil, izobutil-) izborno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (i) hidroksi grupe i
(ii) 3- do 8-člane monociklične nearomatične heterociklične grupe (npr., tetrahidrofuril);
R<2>je
(1) atom vodonika,
(2) atom halogena (npr., atom hlora, atom fluora), ili
(3) C1-6alkil grupa (npr., metil);
R<3>je
(1) atom vodonika,
(2) atom halogena (npr., atom hlora),
(3) cijano grupa,
(4) C1-6alkil grupa (npr., metil) izborno supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (npr., atoma fluora), (5) C1-6alkoksi grupa (npr., metoksi), ili
(6) C3-6cikloalkil grupa (npr., ciklopropil);
R<4>je
(1) atom halogena (npr., atom fluora, atom hlora),
(2) cijano grupa,
(3) C1-6alkil grupa (npr., metil),
(4) C1-6alkoksi grupa (npr., metoksi) izborno supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (npr., atoma fluora),
(5) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa (npr., metilkarbamoil), ili
(6) 5- ili 6-člana monociklična aromatična heterociklična grupa (npr., pirazolil, piridil, triazolil) izborno supstituisana sa 1 do 3 C1-6alkil grupe (npr., metil); i
Prsten je 6-člani aromatični prsten (npr., benzen prsten, piridin prsten) izborno dalje supstituisan sa 1 do 3 supstituenta, pored R<4>, izabrana od
(a) atoma halogena (npr., atoma fluora) i
(b) C1-6alkoksi grupe (npr., metoksi).
[0178]
[Jedinjenje Ca-3] (inventivno)
Jedinjenje (I) u kome
R<1>je
(1) fenil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(i) atoma halogena (npr., atoma fluora) i
(ii) cijano grupe,
(2) C5-6cikloalkil grupa (ciklopentil, cikloheksil) izborno supstituisana sa 1 do 3 hidroksi grupe, (3) 5- ili 6-člana monociklična nearomatična heterociklična grupa (npr., tetrahidropiranil) izborno supstituisana sa 1 do 3 hidroksi grupe, ili
(4) C1-6alkil grupa (npr., metil, izobutil-) izborno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (i) hidroksi grupe i
(ii) 3- do 8-člane monociklične nearomatične heterociklične grupe (npr., tetrahidrofuril);
R<2>je
(1) atom vodonika,
(2) atom halogena (npr., atom hlora, atom fluora), ili
(3) C1-6alkil grupa (npr., metil);
R<3>je
(1) atom vodonika,
(2) atom halogena (npr., atom hlora),
(3) cijano grupa,
(4) C1-6alkil grupa (npr., metil) izborno supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (npr., atoma fluora), (5) C1-6alkoksi grupa (npr., metoksi), ili
(6) C3-6cikloalkil grupa (npr., ciklopropil);
R<4>je
(1) atom halogena (npr., atom fluora, atom hlora),
(2) cijano grupa,
(3) C1-6alkil grupa (npr., metil),
(4) C1-6alkoksi grupa (npr., metoksi) izborno supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (npr., atoma fluora),
(5) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa (npr., metilkarbamoil), ili
(6) 5- ili 6-člana monociklična aromatična heterociklična grupa (npr., pirazolil, piridil, triazolil) izborno supstituisana sa 1 do 3 C1-6alkil grupe (npr., metil);
Prsten je 6-člani aromatični prsten (npr., benzen prsten, piridin prsten) izborno dalje supstituisan sa 1 do 3 supstituenta, pored R<4>, izabrana od
(a) atoma halogena (npr., atoma fluora) i
(b) C1-6alkoksi grupe (npr., metoksi); i
1
delimična struktura predstavljena sledećom formulom:
[0179]
u formuli (I) je delimična struktura predstavljena sledećom formulom:
[0181]
.
[0182]
[Jedinjenje C-4] (inventivno)
Jedinjenje (I) u kome
R<1>je
(1) fenil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(i) atoma halogena (npr., atoma fluora) i
(ii) cijano grupe,
(2) C5-6cikloalkil grupa (ciklopentil, cikloheksil) izborno supstituisana sa 1 do 3 hidroksi grupe, (3) tetrahidropiranil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 hidroksi grupe, ili
(4) C1-6alkil grupa (npr., metil, izobutil-) izborno supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (i) hidroksi grupe i
(ii) tetrahidrofuril grupe;
R<2>je
(1) atom vodonika,
2
(2) atom halogena (npr., atom hlora, atom fluora), ili
(3) C1-6alkil grupa (npr., metil);
R<3>je
(1) atom vodonika,
(2) atom halogena (npr., atom hlora),
(3) cijano grupa,
(4) C1-6alkil grupa (npr., metil) izborno supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (npr., atoma fluora), (5) C1-6alkoksi grupa (npr., metoksi), ili
(6) C3-6cikloalkil grupa (npr., ciklopropil);
R<4>je
(1) atom halogena (npr., atom fluora, atom hlora),
(2) cijano grupa,
(3) C1-6alkil grupa (npr., metil),
(4) C1-6alkoksi grupa (npr., metoksi) izborno supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (npr., atoma fluora),
(5) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa (npr., metilkarbamoil),
(6) pirazolil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 C1-6alkil grupe (npr., metil),
(7) piridil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 C1-6alkil grupe (npr., metil), ili
(8) triazolil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 C1-6alkil grupe (npr., metil); i
Prsten je
(1) benzen prsten izborno dalje supstituisan sa 1 do 3 supstituenta, pored R<4>, izabrana od
(a) atoma halogena (npr., atoma fluora) i
(b) C1-6alkoksi grupe (npr., metoksi), ili
(2) piridin prsten.
[0183]
[Jedinjenje Ca-4] (inventivno)
Jedinjenje (I) u kome
R<1>je
(1) fenil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(i) atoma halogena (npr., atoma fluora) i
(ii) cijano grupe,
(2) C5-6cikloalkil grupa (ciklopentil, cikloheksil) izborno supstituisana sa 1 do 3 hidroksi grupe, (3) tetrahidropiranil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 hidroksi grupe, ili
(4) C1-6alkil grupa (npr., metil, izobutil-) izborno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (i) hidroksi grupe i
(ii) tetrahidrofuril grupe;
R<2>je
(1) atom vodonika,
(2) atom halogena (npr., atom hlora, atom fluora), ili
(3) C1-6alkil grupa (npr., metil);
R<3>je
(1) atom vodonika,
(2) atom halogena (npr., atom hlora),
(3) cijano grupa,
(4) C1-6alkil grupa (npr., metil) izborno supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (npr., atoma fluora), (5) C1-6alkoksi grupa (npr., metoksi), ili
4
(6) C3-6cikloalkil grupa (npr., ciklopropil);
R<4>je
(1) atom halogena (npr., atom fluora, atom hlora),
(2) cijano grupa,
(3) C1-6alkil grupa (npr., metil),
(4) C1-6alkoksi grupa (npr., metoksi) izborno supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (npr., atoma fluora),
(5) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa (npr., metilkarbamoil),
(6) pirazolil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 C1-6alkil grupe (npr., metil),
(7) piridil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 C1-6alkil grupe (npr., metil), ili
(8) triazolil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 C1-6alkil grupe (npr., metil);
Prsten je
(1) benzen prsten izborno dalje supstituisan sa 1 do 3 supstituenta, pored R<4>, izabrana od
(a) atoma halogena (npr., atoma fluora) i
(b) C1-6alkoksi grupe (npr., metoksi), ili
(2) piridin prsten; i
delimična struktura predstavljena sledećom formulom:
[0184]
u formuli (I) je delimična struktura predstavljena sledećom formulom:
[0186]
[Jedinjenje D-1] (inventivno)
Jedinjenje (I) u kome
R<1>je
(1) C5-6cikloalkil grupa (npr., cikloheksil) izborno supstituisana sa 1 do 3 hidroksi grupe, ili (2) 5- ili 6-člana monociklična nearomatična heterociklična grupa (npr., tetrahidropiranil) izborno supstituisana sa 1 do 3 hidroksi grupe;
R<2>je
(1) atom halogena (npr., atom fluora), ili
(2) C1-6alkil grupa (npr., metil);
R<3>je C1-6alkil grupa (npr., metil);
R<4>je
(1) C1-6alkil grupa (npr., metil),
(2) C1-6alkoksi grupa (npr., metoksi), ili
(3) 5- ili 6-člana monociklična aromatična heterociklična grupa (npr., pirazolil); i
Prsten je benzen prsten ili piridin prsten, od kojih je svaki nesupstituisan, pored R<4>.
[0188]
[Jedinjenje Da-1] (inventivno)
Jedinjenje (I) u kome
R<1>je
(1) C5-6cikloalkil grupa (npr., cikloheksil) izborno supstituisana sa 1 do 3 hidroksi grupe, ili (2) 5- ili 6-člana monociklična nearomatična heterociklična grupa (npr., tetrahidropiranil) izborno supstituisana sa 1 do 3 hidroksi grupe;
R<2>je
(1) atom halogena (npr., atom fluora), ili
(2) C1-6alkil grupa (npr., metil);
R<3>je C1-6alkil grupa (npr., metil);
R<4>je
(1) C1-6alkil grupa (npr., metil),
(2) C1-6alkoksi grupa (npr., metoksi), ili
(3) 5- ili 6-člana monociklična aromatična heterociklična grupa (npr., pirazolil);
Prsten je benzen prsten ili piridin prsten, od kojih je svaki nesupstituisan, pored R<4>; i delimična struktura predstavljena sledećom formulom:
[0189]
u formuli (I) je delimična struktura predstavljena sledećom formulom:
[0191]
.
[Jedinjenje D-2] (inventivno)
Jedinjenje (I) u kome
R<1>je
(1) cikloheksil grupa supstituisana jednom hidroksi grupom, ili
(2) tetrahidropiranil grupa supstituisana jednom hidroksi grupom;
R<2>je
(1) atom halogena (npr., atom fluora), ili
(2) C1-6alkil grupa (npr., metil);
R<3>je C1-6alkil grupa (npr., metil);
R<4>je
(1) C1-6alkil grupa (npr., metil),
(2) C1-6alkoksi grupa (npr., metoksi), ili
(3) pirazolil grupa; i
Prsten je benzen prsten ili piridin prsten, od kojih je svaki nesupstituisan, pored R<4>.
[0193]
[Jedinjenje Da-2] (inventivno)
Jedinjenje (I) u kome
R<1>je
(1) cikloheksil grupa supstituisana jednom hidroksi grupom, ili
(2) tetrahidropiranil grupa supstituisana jednom hidroksi grupom;
R<2>je
(1) atom halogena (npr., atom fluora), ili
(2) C1-6alkil grupa (npr., metil);
R<3>je C1-6alkil grupa (npr., metil);
R<4>je
(1) C1-6alkil grupa (npr., metil),
(2) C1-6alkoksi grupa (npr., metoksi), ili
(3) pirazolil grupa;
Prsten je benzen prsten ili piridin prsten, od kojih je svaki nesupstituisan, pored R<4>; i delimična struktura predstavljena sledećom formulom:
[0194]
u formuli (I) je delimična struktura predstavljena sledećom formulom:
[0196]
.
[Jedinjenje E] Specifično poželjna jedinjenja prema pronalasku obuhvataju:
2-[(3S,4S)-4-Hidroksitetrahidro-2H-piran-3-il]-6-(4-metoksibenzil)-4,5-dimetil-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-on, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
4-Fluoro-2-[(3S,4S)-4-hidroksitetrahidro-2H-piran-3-il]-5-metil-6-[4-(1H-pirazol-1-il)benzil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-on, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i
2-((1S,2S)-2-Hidroksicikloheksil)-4,5-dimetil-6-((6-metilpiridin-3-il)metil)izoindolin-1-on, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so
[0198]
Kada je jedinjenje (I) u obliku farmaceutski prihvatljive soli, primeri takve soli obuhvataju soli sa neorganskom kiselinom kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina i fosforna kiselina i soli sa organskom kiselinom kao što je sirćetna kiselina, ftalna kiselina, fumarna kiselina, oksalna kiselina, vinska kiselina, maleinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina, metansulfonska kiselinai p-toluensulfonska kiselina. Pored toga, kada jedinjenje ima kiselu funkcionalnu grupu, njegovi primeri obuhvataju neorganske soli kao što su soli alkalnih metala (npr., so natrijuma, so kalijuma), soli zemnoalkalnih metala (npr., do kalcijuma, dso magnezijuma, so barijuma) i slično, so amonijuma i slično.
[0199]
Jedinjenje (I) može biti kristal i oba, pojedinačni kristal i kristalne smeše su obuhvaćeni u jedinjenju (I).
Jedinjenje (I) može biti farmaceutski prihvatljiv kokristal ili kokristalna so. Ovde, kokristal ili kokristalna so označava kristalnu supstancu koja se sastoji od dve ili više određenih supstanci koje su čvrste na sobnoj temperaturi, od kojih svaka ima različite fizičke osobine (npr., strukturu, tačku topljenja, toplotu topljenja, higroskopnost, rastvorljivost, stabilnost). Kokristal ili kokristalna so mogu biti proizvedeni pomoću postupka kokristalizacije koji je poznat per se.
Jedinjenje (I) obuhvata solvate (npr., hidrat) i nesolvate unutar svog obima. Jedinjenje (I) može biti jedinjenje obeleženo ili supstituisano izotopom (npr.,<2>H,<3>H,<11>C,<14>C,<18>F,<35>S,<125>I). Jedinjenje obeleženo sa ili supstituisano izotopom može biti korišćeno, na primer, kao trejser korišćen za pozitron emisionu tomografiju (PET) (PET trejser) i korisno je u oblasti medicinske dijagnoze i slično.
[0200]
Kada jedinjenje (I) prema predmetnom pronalasku ima asimetrični centar, mogu biti prisutni izomeri kao što su enantiomer i diastereomer. Takvi izomeri i njihova smeša su svi obuhvaćeni unutar obima predmetnog pronalaska. Kada je izomer formiran kao posledica konformacije ili tautomerizma, takvi izomeri i njihova smeša su svi obuhvaćeni u jedinjenju (I) prema predmetnom pronalasku.
[0201]
Postupci proizvodnje jedinjenja prema predmetnom pronalasku su objašnjeni u daljem tekstu.
[0202]
Sirovi materijal, korišćeno jedinjenje i reagens dobijeni u svakom koraku u sledećem postupku proizvodnje svaki u obliku soli i primeri takve soli obuhvataju one slične solima jedinjenja prema predmetnom pronalasku.
[0203]
Kada je jedinjenje dobijeno u svakom koraku slobodan oblik, ono se može prevesti u ciljnu so prema postupku koji je poznat per se. Kada je jedinjenje dobijeno u svakom koraku so, ono se može prevesti u ciljni slobodan oblik ili drugu so prema postupku koji je poznat per se.
[0204]
Jedinjenje dobijeno u svakom koraku može biti korišćeno direktno kao reakciona smeša ili kao sirovi proizvod za sledeću reakciju. Alternativno, jedinjenje dobijeno u svakom koraku može biti izolovano i prečišćeno iz reakcione smeše prema postupku koji je poznat per se, na primer, načini odvajanja kao što su koncentrovanje, kristalizacija, rekristalizacija, destilacija, ekstrakcija rastvarača, frakciona destilacija i hromatografija na koloni.
[0205]
Kada su sirovi materijal, jedinjenje i reagens korišćeni u svakom koraku komercijalno dostupni, komercijalno dostupan proizvod takođe može biti korišćen direktno.
1
U reakciji u svakom koraku, dok reakciono vreme varira u zavisnosti od vrste reagensa i rastvarača koji se koriste, ono je generalno 1 min - 48 h, poželjno 10 min - 8 h, osim ukoliko nije drugačije naznačeno.
[0207]
U reakciji u svakom koraku, dok reakciona temperatura varira u zavisnosti od vrste reagensa i rastvarača koji se koriste, ona je generalno -78 ºC - 300 ºC, poželjno -78 ºC - 150 ºC, osim ukoliko nije drugačije naznačeno.
[0208]
U reakciji u svakom koraku, dok pritisak varira od vrste reagensa i rastvarača koji se koriste, on je generalno 1 atm – 20 atm, poželjno 1 atm – 3 atm, osim ukoliko nije drugačije naznačeno.
[0209]
Mikrotalasni sintetajzer kao što je Initiator koji proizvodi Biotage može se koristiti za reakciju u svakom koraku. Dok reakciona temperatura varira u zavisnosti od vrste reagensa i rastvarača koji se koriste, to je generalno sobna temperatura - 300 ºC, poželjno 50 ºC - 250 ºC, osim ukoliko nije drugačije naznačeno. Dok reakciono vreme varira u zavisnosti od vrste reagensa i rastvarača koji se koriste, ono je generalno 1 min - 48 h, poželjno 1 min - 8 h, osim ukoliko nije drugačije naznačeno.
[0210]
U reakciji u svakom koraku, reagens je korišćen u količini od 0.5 ekvivalenata– 20 ekvivalenata, poželjno 0.8 ekvivalenata – 5 ekvivalenata, u odnosu na supstrat, osim ukoliko nije drugačije naznačeno. Kada je reagens korišćen kao katalizator, reagens je korišćen u količini od 0.001 ekvivalenata – 1 ekvivalenta, poželjno 0.01 ekvivalenata - 0.2 ekvivalenata, u odnosu na
2
supstrat. Kada je reagens korišćen kao reakcioni rastvarač, reagens je korišćen u količini rastvarača.
[0211]
Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, reakcija u svakom koraku je izvedena bez rastvarača, ili rastvaranjem ili suspendovanjem sirovog materijala, jedinjenja u pogodnom rastvaraču. Primeri rastvarača obuhvataju one opisane u primerima i sledeće rastvarače.
alkoholi: metanol, etanol, terc-butil- alkohol, 2-metoksietanol;
etri: dietil etar, difenil etar, tetrahidrofuran, 1,2-dimetoksietan;
aromatični ugljovodonici: hlorobenzen, toluen, ksilen;
zasićeni ugljovodonici: cikloheksan, heksan;
amidi: N,N-dimetilformamid, N-metilpirolidon;
halogenisani ugljovodonici: dihlorometan, ugljen tetrahlorid;
nitrili: acetonitril;
sulfoksidi: dimetil sulfoksid;
aromatične organske baze: piridin;
anhidridi: anhidrid sirćetne kiseline;
organske kiseline: mravlja kiselina, sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina;
neorganske kiseline: hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina;
estri: etil acetat;
ketoni: aceton, metil etil keton;
voda.
Gore navedeni rastvarač se može koristiti u smeši njegove dve ili više vrsta u odgovarajućem odnosu.
[0212]
Kada je baza korišćena za reakciju u sledećem koraku, njeni primeri obuhvataju one opisane u Primerima i sledeće baze.
Neorganske baze: natrijum hidroksid, magnezijum hidroksid;
Bazne soli: natrijum karbonat, kalcijum karbonat, natrijum hidrogen karbonat;
Organske baze: trietilamin, dietilamin, piridin, 4-dimetilaminopiridin, N,N-dimetilanilin, 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-7-undecen, imidazol, piperidin;
metal alkoksidi: natrijum etoksid, kalijum terc-butoksid;
hidridi alkalnih metala: natrijum hidrid;
amidi metala: natrijum amid, litijum diizopropilamid, litijum heksametildisilazid;
organski litijumi: n-butil-litijum.
[0213]
Kada je kiselina ili kiseli katalizator korišćen za reakciju u sledećem koraku, njihovi primeri obuhvataju one opisane u Primerima i sledeće kiseline i kisele katalizatore.
Neorganske kiseline: hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, bromovodonična kiselina i fosforna kiselina;
Organske kiseline: sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, limunska kiselina, p-toluensulfonska kiselina i 10-kamforsulfonska kiselina;
Lewis-ova kiselina: bor trifluorid dietil etar kompleks, cink jodid, anhidrovani aluminijum hlorid, anhidrovani cink hlorid i anhidrovani gvožđe hlorid.
[0214]
Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, reakcija u svakom koraku je izvedena prema postupku koji je poznat per se, na primer, postupku opisanom u Jikken Kagaku Kouza, 5th Edition, vol.13-19 (the Chemical Society of Japan ed.); Shin Jikken Kagaku Kouza, vol.14-15 (the Chemical
4
Society of Japan ed.); Fine Organic Chemistry, Revised 2nd Edition (L. F. Tietze, Th. Eicher, Nankodo); Organic Name Reactions, the Reaction Mechanism and Essence, Revised Edition (Hideo Togo, Kodansha); ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I-VII (John Wiley & SonsInc); Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures (Jie Jack Li, OXFORD UNIVERSITY); Comprehensive Heterociklična Chemistry III, Vol.1 -Vol.14 (Elsevier Japan); Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (translated by Kiyoshi Tomioka, Kagakudojin); Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.), 1989, ili slično, ili postupku opisanom u Primerima.
[0215]
U svakom koraku, zaštita ili deprotekcija funkcionalnih grupa je izvedena prema postupku poznatom per se, na primer, postupci opisani u Wiley-Interscience, 2007, “Protective Grupas in Organic Synthesis, 4th Ed.” (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts); Thieme, 2004, “Protecting Grupas 3rd Ed.” (P. J. Kocienski) i slično, ili postupcima opisanim u Primerima.
Primeri zaštitne grupe za hidroksil grupu alkohola i slično i fenolnu hidroksil grupu obuhvataju zaštitne grupe tipa etra kao što su metoksimetil etar, benzil etar, t-butil-dimetilsilil etar, tetrahidropiranil etar; zaštitne grupe tipa karboksilata kao što je acetat; zaštitne grupe tipa sulfonata kao što je metansulfonat i slično; zaštitne grupe tipa karbonata kao što je t-butil- karbonat.
Primeri zaštitne grupe za karbonil grupu aldehida obuhvataju zaštitne grupe tipa acetala kao što je dimetil acetal; zaštitne grupe tipa cikličnog acetala kao što je ciklični 1,3-dioksan.
Primeri zaštitne grupe za karbonil grupu ketona obuhvataju zaštitne grupe tipa ketala kao što je dimetil ketal; zaštitne grupe tipa cikličnog ketala kao što je ciklični 1,3-dioksan; zaštitne grupe tipa oksima kao što je O-metiloksim; zaštitne grupe tipa hidrazona kao što je N,N-dimetilhidrazon.
Primeri zaštitne grupe za karboksi grupu obuhvataju zaštitne grupe tipa estra kao što je metil estar; zaštitne grupe tipa amida kao što je N,N-dimetilamid.
Primeri zaštitne grupe za tiol obuhvataju zaštitne grupe tipa etra kao što je benzil tioetar; zaštitne grupe tipa estra kao što je tioacetat, tiokarbonat, tiokarbamat.
Primeri zaštitne grupe za amino grupu i aromatični heterociklus kao što su imidazol, pirol, indol i slično obuhvataju zaštitne grupe tipa karbamata kao što je benzil karbamat, terc-butilkarbamat; zaštitne grupe tipa amida kao što je acetamid; zaštitne grupe tipa alkilamina kao što je N-trifenilmetilamin; zaštitne grupe tipa sulfonamida kao što je metansulfonamid.
Zaštitne grupe mogu biti uklonjene pomoću postupka koji je poznat per se, na primer, postupaka upotrebom kiseline, baze, ultraljubičastih zraka, hidrazina, fenilhidrazina, natrijum N-metilditiokarbamata, tetrabutil-amonijum fluorida, paladijum acetata, trialkilsilil halogenida (npr., trimetilsilil jodida, trimetilsilil bromida), redukcionih postupaka.
[0216]
Kada se reakcija redukcije izvodi u svakom koraku, primeri redukcionog sredstva koje se koristi obuhvataju metalne hidride kao što je litijum aluminijum hidrid, natrijum triacetoksiborohidrid, natrijum cijanoborohidrid, diizobutil-aluminijum hidrid (DIBAL-H), natrijum borohidrid, tetrametilamonijum triacetoksiborohidrid; borane kao što je boran tetrahidrofuran kompleks; Raney nikl; Raney kobalt; vodonik; mravlja kiselina; trietilsilan. Kada je ugljenikugljenik dvoguba veza ili troguba veza redukovana, može se koristiti postupak koji koristi katalizator kao što je paladijum-ugljenik, Lindlar-ov katalizator.
[0217]
Kada je oksidaciona reakcija izvedena u svakom koraku, primeri oksidacionog sredstva koji se koristi obuhvataju perokside kao što je m-hloroperbenzojeva kiselina (mCPBA), vodonik peroksid, t-butil-hidroperoksid; perhlorate kao što je tetrabutil-amonijum perhlorat; hlorate kao što je natrijum hlorat; hlorite kao što je natrijum hlorit; perjodne kiseline kao što je natrijum perjodat; hipervalentne reagense joda kao što je jodozilbenzen; reagensi koji sadrže mangan kao što je mangan dioksid, kalijum permanganat; olovo kao što je olovo tetraacetat; reagensi koji sadrže hrom kao što je piridinijum hlorohromat (PCC), piridinijum dihromat (PDC), Jones-ov reagens; jedinjenja halogena kao što je N-bromosukcinimid (NBS); kiseonik; ozon; sumpor trioksid-piridin kompleks; osmijum tetroksid; selen dioksid; 2,3-dihloro-5,6-dicijano-1,4-benzohinon (DDQ).
[0218]
Kada se reakcija ciklizacije radikala izvodi u svakom koraku, primeri inicijatora radikala koji će se koristiti obuhvataju azo jedinjenja kao što je azobisizobutironitril (AIBN); inicijatori radikala rastvorljivi u vodi kao što je 4-4’-azobis-4-cijanopentanoična kiselina (ACPA); trietilbor u prisustvu vazduha ili kiseonika; benzoil peroksid. Primeri radikala reagensa koji će se koristiti obuhvataju tributil-stanan, tristrimetilsililsilan, 1,1,2,2-tetrafenildisilan, difenilsilan, samarijum jodid.
[0219]
Kada se Wittig-ova reakcija izvodi u svakom koraku, primeri Wittig-ovog reagensa koji će se koristiti obuhvataju alkiliden fosforane. Alkiliden fosforani mogu biti pripremljeni prema postupku koji je poznat per se, na primer, reakcijom fosfonijum soli sa jakom bazom.
[0220]
Kada se Horner-Emmons reakcija izvodi u svakom koraku, primeri reagensa koji će se koristiti obuhvataju fosfonoacetate kao što je metil dimetilfosfonoacetat, etil dietilfosfonoacetat; i baze kao što su hidridi alkalnih metala, organski litijumi.
[0221]
Kada se Friedel-Crafts reakcija izvodi u svakom koraku, kombinacija Lewis-ove kiseline i kiselog hlorida ili kombinacija Lewis-ove kiseline i alkilacionog sredstva (npr., alkil halogenida, alkohola, olefina) koristi se kao reagens. Alternativno, organska kiselina ili neorganska kiselina takođe se mogu koristiti umesto Lewis-ove kiseline i anhidrid kao što je anhidrid sirćetne kiseline takođe se može koristiti umesto kiselog hlorida.
[0222]
Kada se reakcija aromatične nukleofilne supstitucije izvodi u svakom koraku, nukleofil (npr., amin, imidazol) i baza (npr., bazna so, organska baza) su korišćeni kao reagensi.
[0223]
Kada se reakcija nukleofilne adicije pomoću karbo anjona, reakcija nukleofilne 1,4-adicije (reakcija Michael-ove adicije) pomoću karbo anjona ili reakcija nukleofilne zamene pomoću karbo anjona izvodi u svakom koraku, primeri baze koji se koriste za generisanje karbo anjona obuhvataju organske litijume, metalne alkokside, neorganske baze, organske baze.
[0224]
Kada je Grignard-ov reagens korišćen u svakom koraku, primeri Grignard-ovog reagensa koji se koristi obuhvataju arilmagnezijum halogenide kao što je fenilmagnezijum bromid; i alkilmagnezijum halogenide kao što je metilmagnezijum bromid. Grignard-ov reagens može biti pripremljen prema postupku koji je poznat per se, na primer, reakcijom alkil halogenida ili aril halogenida sa metalom magnezijumom u etru ili tetrahidrofuranu kao rastvaraču.
[0225]
Kada se Knoevenagel kondenzaciona reakcija izvodi u svakom koraku, jedinjenje koje ima aktiviranu metilen grupu sa dve grupe koje povlače elektrone (npr., malonska kiselina, dietil malonat, malononitril) i baza (npr., organska baza, metal alkoksid, neorganska baza) koriste se kao reagens.
[0226]
Kada se Vilsmeier-Haack reakcija izvodi u svakom koraku, fosforil hlorid i derivat amida (npr., N,N-dimetilformamid) se koriste kao reagens.
[0227]
Kada se reakcija azidacije alkohola, alkil halogenida ili sulfonata izvodi u svakom koraku, primeri azidacionog sredstva koji će se koristiti obuhvataju difenilfosforilazid (DPPA), trimetilsililazid, natrijum azid. Na primer, za reakciju azidacije alkohola, korišćeni su postupak koji koristi difenilfosforilazid i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), postupak koji koristi trimetilsililazid i Lewis-ova kiselina.
[0228]
Kada se reakcija reduktivne aminacije izvodi u svakom koraku, primeri redukcionog sredstva koje se koristi obuhvataju natrijum triacetoksiborohidrid, natrijum cijanoborohidrid, vodonik, mravlju kiselinu. Kada je supstrat jedinjenje amina, primeri jedinjenja karbonila koji se koriste obuhvataju paraformaldehid, aldehide kao što je acetaldehid i ketone kao što je cikloheksanon. Kada je supstrat jedinjenje karbonila, primeri amina koji će se koristiti obuhvataju amonijak, primarne amine kao što je metilamin; sekundarne amine kao što je dimetilamin.
[0229]
Kada se Mitsunobu reakcija izvodi u svakom koraku, azodikarboksilat (npr., dietil azodikarboksilat (DEAD), diizopropil azodikarboksilat (DIAD)) i trifenilfosfin se koriste kao reagens.
[0230]
Kada se reakcija esterifikacije, reakcija amidacije ili reakcija ureacije izvodi u svakom koraku, primeri reagensa koji se koristi obuhvataju acil halogenide kao što su kiseli hloridi i kiseli bromidi; aktivirane karboksilne kiseline kao što su anhidridi, aktivirane estre i sulfate. Primeri aktivacionog sredstva karboksilne kiseline obuhvataju karbodiimid kondezaciona sredstva kao što je 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (WSCD); triazin kondenzaciona sredstva kao što je 4-(4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinijum hlorid n-hidrat (DMT-MM); karbonat kondezaciona sredstva kao što je 1,1-karbonildiimidazol (CDI); difenilfosforil azid (DPPA); benzotriazol-1-iloksi-trisdimetilaminofosfonijum so (BOP reagens); 2-hloro-1-metilpiridinijum jodid (Mukaiyama reagens); tionil hlorid; niže alkil haloformate kao što je etil hloroformat; O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosforat (HATU); sumpornu kiselinu; i njihove kombinacije. Kada je korišćeno karbodiimid kondezaciono sredstvo, aditiv kao što je 1-hidroksibenzotriazol (HOBt), N-hidroksisukcinimid (HOSu), dimetilaminopiridin (DMAP) se može dodati u reakcioni sistem.
[0231]
Kada se kuplujuća reakcija izvodi u svakom koraku, primeri metalnog katalizatora koji se koristi obuhvataju jedinjenja paladijuma kao što su paladijum(II) acetat, tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(II), dihlorobis(trietilfosfin) paladijum(II), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0), 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen paladijum(II) hlorid, paladijum(II) acetat; jedinjenja nikla kao što je tetrakis(trifenilfosfin)nikl(0); jedinjenja rodijuma kao što je tris(trifenilfosfin)rodijum(III) hlorid; jedinjenja kobalta; jedinjenja bakra kao što je bakar oksid, bakar(I) jodid; jedinjenja platine. Pored toga, baza se može dodati u reakcioni sistem i njihovi primeri obuhvataju neorganske baze i bazne soli.
[0232]
Kada se reakcija tiokarbonilacije izvodi u svakom koraku, fosfor pentasulfid se tipično koristi kao tiokarbonilaciono sredstvo. Alternativno, reagens koji ima 1,3,2,4-ditiadifosfetan-2,4-disulfidnu strukturu (npr., 2,4-bis(4-metoksifenil-1,3,2,4-ditiadifosfetan-2,4-disulfid (Lawesson-ov reagens)) takođe se može koristiti umesto fosfor pentasulfida.
1
Kada se Wohl-Ziegler reakcija izvodi u svakom koraku, primeri halogenizacionog sredstva koja se koriste obuhvataju N-jodosukcinimid, N-bromosukcinimid (NBS), N-hlorosukcinimid (NCS), brom, sulfuril hlorid. Pored toga, reakcija se može ubrzati podvrgavanjem inicijatora radikala kao što je toplota, svetlost, benzoil peroksid, azobisizobutironitril i slično reakciji reakcionog sistema.
[0234]
Kada se reakcija halogenizacije hidroksi grupe izvodi u svakom koraku, primeri halogenizacionog sredstva koji će se koristiti obuhvataju halogenovodonične kiseline i kisele halogenide neorganskih kiselina, specifično, hlorovodoničnu kiselinu, tionil hlorid, fosfor oksihlorid za hlorinaciju, 48% bromovodoničnu kiselinu za brominaciju. Pored toga, može se koristiti postupak za proizvodnju alkil halogenida reakcijom alkohola sa trifenilfosfinom i ugljen tetrahloridom ili ugljen tetrabromidom ili slično. Alternativno, postupak za proizvodnju alkil halogenida preko dva koraka koji sadrži prevođenje alkohola u odgovarajući sulfonat i zatim reakciju sulfonata sa litijum bromidom, litijum hloridom ili natrijum jodidom takođe se može koristiti.
[0235]
Kada se Arbuzov-a reakcija izvodi u svakom koraku, primeri reagensa koji se koristi obuhvataju alkil halogenide kao što je etil bromoacetat; i fosfite kao što je trietil fosfit, tri(izopropil) fosfit.
[0236]
Kada se reakcija esterifikacije sulfonata izvodi u svakom koraku, primeri sulfonacionog sredstva koji će se koristiti obuhvataju metansulfonil hlorid, p-toluensulfonil hlorid, anhidrid metansulfonske kiseline, anhidrid p-toluensulfonske kiseline, N-fenilbis(trifluorometansulfonimid).
[0237]
1 1
Kada se reakcija hidrolize izvodi u svakom koraku, kiselina ili baza se koristi kao reagens. Za reakciju kisele hidrolize t-butil-estra, mravlja kiselina, trietilsilan i slično se mogu dodati u reduktivno-zarobljeni t-butil-katjon koji je proizveden kao sporedni proizvod.
[0238]
Kada se reakcija dehidratacije izvodi u svakom koraku, primeri dehidratacionog sredstva koji se koristi obuhvataju sumpornu kiselinu, difosfor pentaoksid, fosfor oksihlorid, N,N’-dicikloheksilkarbodiimid, aluminu, polifosfornu kiselinu.
[0239]
Jedinjenje (I) se može proizvesti od jedinjenja (1) ili jedinjenja (2) prema sledećem postupku.
[0240]
[0241]
gde X<1>je C1-6alkil grupa (npr., metil, etil), X<2>je atom halogena (npr., atom fluora) i drugi simboli su kao što su definisani u prethodnom tekstu.
[0242]
U Šemi (a), jedinjenje (3) može biti proizvedeno podvrgavanjem jedinjenja (1) reakciji oskidacije upotrebom oksidanta koji sadrži mangan kao što je kalijum permanganat, ili
1 2
podvrgavanjem jedinjenja (2) reakciji hidrolize.
Jedinjenje (4) može biti proizvedeno reakcijom esterifikacije između jedinjenja (3) i alkohola pod kiselim uslovima sa sumpornom kiselinom.
Jedinjenje (5) može biti proizvedeno podvrgavanjem jedinjenja (4) reakciji halogenizacije upotrebom halogenizacionog sredstva kao što je brom.
Jedinjenje (6) može biti proizvedeno podvrgavanjem jedinjenja (5) kuplujućoj reakciji u prisustvu metalnog katalizatora. Reakcija može biti reakcija od dva koraka preko borata. Halogenid koji će da reaguje sa boratom može biti proizveden prema postupku koji je poznat per se.
Jedinjenje (7) može biti proizvedeno podvrgavanjem jedinjenja (6) reakciji esterifikacije sulfonata upotrebom sulfonacionog sredstva.
Jedinjenje (8) može biti proizvedeno podvrgavanjem jedinjenja (7) kuplujućoj reakciji u prisustvu jedinjenja paladijuma.
Jedinjenje (9) može biti proizvedeno podvrgavanjem jedinjenja (8) reakciji oksidacije.
Jedinjenje (I) može biti proizvedeno podvrgavanjem jedinjenja (9) reakciji reduktivne aminacije sa aminom upotrebom redukcionog sredstva.
[0243]
Jedinjenje (I) takođe može biti proizvedeno od jedinjenja (6) prema sledećem postupku.
[0244]
1
gde je svaki simbol kao što je definisan u prethodnom tekstu.
[0246]
U Šemi (b), jedinjenje (10) može biti proizvedeno podvrgavanjem jedinjenja (6) reakciji hidrolize upotrebom kiseline ili baze.
Jedinjenje (11) može biti proizvedeno aktivacijom jedinjenja (10) upotrebom aktivacionog sredstva karboksilne kiseline i zatim podvrgavanjem rezultujućeg jedinjenja reakciji amidacije sa aminom.
Jedinjenje (12) može biti proizvedeno podvrgavanjem jedinjenja (11) reakciji esterifikacije sulfonata upotrebom sulfonacionog sredstva.
Jedinjenje (13) može biti proizvedeno podvrgavanjem jedinjenja (12) reakciji kuplovanja u prisustvu jedinjenja paladijuma.
Jedinjenje (14) može biti proizvedeno podvrgavanjem jedinjenja (13) reakciji oksidacije. U reakciji, rezultujući aldehid je ciklizovan. Primeri oksidanta koji će se koristiti obuhvataju one slične oksidantu koji je korišćen u koraku proizvodnje jedinjenja (9) od jedinjenja (8) u Šemi (a).
Jedinjenje (I) može biti proizvedeno podvrgavanjem jedinjenja (14) reakciji redukcije.
1 4
Kada jedinjenje (I) ima optički izomer, stereoizomer, regioizomer ili rotamer, oni su takođe obuhvaćeni u jedinjenju (I) i mogu se dobiti kao pojedinačni proizvod prema postupcima sinteze i odvajanja koji su poznati per se. Na primer, kada jedinjenje (I) sadrži optički izomer, optički izomer odvojen od ovog jedinjenja je takođe obuhvaćen u jedinjenju (I).
[0248]
Optički izomer može biti proizveden prema postupku koji je poznat per se. Specifičnije, optički izomer je dobijen upotrebom optički aktivnog sintetičkog intermedijera, ili podvrgavanjem finalnog racematnog proizvoda optičkom razdvajanju prema konvencionalnom postupku.
[0249]
Na primer, postupak otpičkog razdvajanja može biti postupak poznat per se, kao što je postupak frakcione kristalizacije, postupak hiralne kolone, diastereomerni postupak.
1) Postupak frakcione rekristalizacije
Postupak u kome je formirana so sa racematom sa optički aktivnim jedinjenjem (npr., (+)-bademova kiselina, (-)-bademova kiselina, (+)-vinska kiselina, (-)-vinska kiselina, (+)-l-fenetilamin, (-)-1-fenetilamin, cinhonin, (-)-cinhonidin, brucin), koja je odvojena pomoću postupka frakcione rekristalizacije i ako je poželjno, koraka neutralizacije da bi se dobio slobodan optički izomer.
[0250]
2) Postupak hiralne kolone
Postupak u kome se racemat ili njegova so nanosi na kolonu za odvajanje optičkog izomera (hiralna kolona) da bi se omogućilo odvajanje. U slučaju tečne hromatografije, na primer, smeša optičkih izomera je naneta na hiralnu kolonu kao što je ENANTIO-OVM (proizvedena od strane Tosoh Corporation), CHIRAL series (proizvedena od strane Daicel Corporation) i slično i razvijena
1
sa vodom, različitim puferima (npr., fosfatni pufer) i organskim rastvaračima (npr., etanol, metanol, izopropanol, acetonitril, trifluorosirćetna kiselina, dietilamin), pojedinačno ili kao njihov mešani rastvor da bi se odvojio optički izomer.
[0251]
3) Diastereomerni postupak
Postupak u kome je racemska smeša pripremljena u diasteromernu smešu pomoću hemijske reakcije sa optički aktivnim reagensom, koji je pripremljen u jednu supstancu pomoću tipičnih načina odvajanja (npr., postupak frakcione kristalizacije, postupak hromatografije) i slično i podvrgnut je hemijskom tretmanu kao što je hidroliza i slično da bi se uklonila optički aktivna grupa reagensa, čime se dobija optički izomer. Na primer, kada jedinjenje (I) sadrži hidroksi grupu, ili primarnu ili sekundarnu amino grupu unutar molekula, jedinjenje i optički aktivna organska kiselina (npr., MTPA [ α-metoksi- α-(trifluorometil)fenilsirćetna kiselina], (-)-mentoksisirćetna kiselina) su podvrgnuti reakciji kondenzacije da bi se dobili diastereomeri estarskog jedinjenja ili jedinjenja amida, respektivno. Kada jedinjenje (I) ima grupu karboksilne kiseline, ovo jedinjenje i optički aktivni amin ili optički aktivni alkoholni reagens su podvrgnuti reakciji kondenzacije da bi se dobili diastereomeri jedinjenja amida ili jedinjenja estra, respektivno. Odvojeni diastereomer je preveden u optički izomer originalnog jedinjenja pomoću kisele hidrolize ili bazne hidrolize.
[0252]
Kada jedinjenje (I) dobijeno kao slobodno jedinjenje, jedinjenje može biti prevedeno u ciljnu so prema postupku koji je poznat per se ili postupka koji mu je analogan. Suprotno tome, kada je dobijeno u obliku soli, so može biti prevedena u slobodan oblik ili drugu ciljnu so prema postupku koji je poznat per se ili postupku koji mu je analogan.
[0253]
1
Jedinjenje (I) može biti prolek i prolek jedinjenja (I) označava jedinjenje koje je prevedeno u jedinjenje (I) kao rezultat reakcije sa enzimom, želudačnom kiselinom, itd. Pod fiziološkim uslovima in vivo, na taj način jedinjenje koje se podvrgava enzimatskoj oksidaciji, redukciji, hidrolizi itd. da bi se prevelo u jedinjenje (I) i jedinjenje koje se podvrgava hidrolizi pomoću želudačne kiseline, itd. da bi se prevelo u jedinjenje (I).
[0254]
Primeri proleka za jedinjenje (I) obuhvataju
jedinjenje dobijeno podvrgavanjem amino grupe u jedinjenju (I) acilaciji, alkilaciji ili fosforilaciji (npr., jedinjenje dobijeno podvrgavanjem amino grupe u jedinjenju (I) ejkozanoilaciji, alanilaciji, pentilaminokarbonilaciji, (5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il)metoksikarbonilaciji, tetrahidrofurilaciji, pirolidilmetilaciji, pivaloiloksimetilaaciji ili t-butil-ation);
jedinjenje dobijeno podvrgavanjem hidroksi grupe u jedinjenju (I) acilaciji, alkilaciji, fosforilaciji ili boraciji (npr., jedinjenje dobijeno podvrgavanjem hidroksi grupe u jedinjenju (I) acetilaciji, palmitoilaciji, propanoilaciji, pivaloilaciji, sukcinilaciji, fumarilaciji, alanilaciji ili dimetilaminometilkarbonilaciji);
jedinjenje dobijeno podvrgavanjem karboksi grupe u jedinjenju (I) esterifikaciji ili amidaciji (npr., jedinjenje dobijeno podvrgavanjem karboksi grupe u jedinjenju (I) etil esterifikaciji, fenil esterifikaciji, karboksimetil esterifikaciji, dimetilaminometil esterifikaciji, pivaloiloksimetil esterifikaciji, etoksikarboniloksietil esterifikaciji, ftalidil esterifikaciji, (5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il)metil esterifikaciji, cikloheksiloksikarboniletil esterifikaciji ili metilamidaciji). Bilo koje od ovih jedinjenja može biti proizvedeno od jedinjenja (I) prema postupku koji je poznat per se.
Prolek jedinjenja (I) takođe može biti onaj koji je preveden u jedinjenje (I) pod fiziološkim uslovima kao što je opisano u “IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals)”,
1
Vol. 7, Design of Molecules, p.163-198 (HIROKAWA SHOTEN).
[0255]
Jedinjenje (I) može biti kristal, i oblik pojedinačnog kristala i smeša kristalnih oblika su oba obuhvaćeni jedinjenjem (I) prema predmetnom pronalasku. Kristal može biti proizveden kristalizacijom prema postupku kristalizacije koji je poznat per se.
[0256]
Jedinjenje (I) je korisno za sisare (npr., miša, pacova, hrčka, zeca, mačku, psa, govedo, ovcu, majmuna, čoveka) kao sredstvo za profilaksu ili lečenje bolesti, na primer,
(1) psihijatrijskih bolesti [npr., depresije, velike depresije, bipolarne depresije, distimičnog poremećaja, emocionalnog poremećaja (sezonskog afektivnog poremećaja i slično), rekurentne depresije, postpartalne depresije, stresnog poremećaja, simptoma depresije, manije, anksioznosti, generalizovanog anksioznog poremećaja, sindroma anksioznosti, paničnog poremećaja, fobije, socijalne fobije, socijalnog anksioznog poremećaja, opsesivnog poremećaja, post-traumatskog stresnog sindroma, post-traumatskog stresnog poremećaja, Tourette-ovog sindroma, autizma, sindroma spektra autizma, sindroma fragilnog X, Rett-ovog sindroma, poremećaja prilagođavanja, bipolarnog poremećaja, neuroze, šizofrenije (npr., pozitivni simptom, negativni simptom i kognitivno oštećenje), kognitivnog oštećenja povezanog sa šizofrenijom, sindroma hroničnog umora, anksiozne neuroze, kompulzivne neuroze, epilepsije, anksioznog sindroma, anksioznog mentalnog stanja, emocionalne abnormalnosti, ciklotimije, nervnog eretizma, onesvešćivanja, adikcije, niskog seksualnog nagona, poremećaja smanjene pažnje i hiperaktivnosti (ADHD), psihotične velike depresije, refraktorne velike depresije, depresije rezistentne na tretman],
(2) neurodegenerativnih bolesti [npr., Alzheimer-ove bolesti, senilne demencije Alzheimer-ovog tipa, Parkinson-ove bolesti, Parkinson-ove bolesti demencije, Huntington-ove bolesti, multi-infarktne
1
demencije, frontotemporalne demencije, frontotemporalne demencije Parkinson-ovog tipa, progresivne supranuklearne paralize, Pick-ovog sindroma, Niemann-Pick sindroma, kortikobazalne degeneracije, Down-ovog sindroma, vaskularne demencije, postencefalitičkog parkinsonizma, demencije sa Lewy-evim telima, HIV demencije, amiotrofne laterne skleroze (ALS), bolesti motornih neurona (MND), Creutzfeldt-Jakob-ove bolesti ili prionske bolesti, cerebralne paralize, multiple skleroze],
(3) poremećaja kognicije i pamćenja povezanih sa starenjem [npr., poremećaja pamćenja povezanih sa starenjem, senilne demencije]
(4) poremećaja spavanja [npr., intrinzičkih poremećaja spavanja (npr., psihofiziološke nesanice i slično), ekstrinzičkog poremećaja spavanja, poremećaja cirkadijalnog ritma (npr., sindroma promene vremenskih zona („jet lag“), poremećaja psavanja za radnike koji rade u smenama, nepravilnog obrasca spavanja-budnosti, sindroma odložene faze sna, sindroma uznapredovale faze sna, ne-24-časovno spavanje-budnost i slično), parasomnije, poremećaja spavanja povezanih sa internim medicinskim ili psihijatrijskim poremećajem (npr., hroničnih opstruktivnih bolestima pluća, Alzheimer-ove bolesti, Parkinson-ove bolesti, cerebrovaskularne demencije, šizofrenije, depresije, anksiozne neuroze), stres insomnije, nesanice, insomnijačke neuroze, sindroma apneje prilikom spavanja],
(5) respiratorne depresije uzrokovane anesteticima, traumatske bolesti ili neurodegenerativne bolesti i slično,
(6) traumatske povrede mozga, cerebralne apopleksije, neurotske anoreksije, poremećaja jela, anoreksije nervoze, hiperoreksije, drugog poremaćaja ishrane, zavisnosti od alkohola, zloupotrebe alkohola, alkoholne amnezije, alkoholne paranoje, alkoholne preference, alkoholne apstinencije, alkoholnog ludila, trovanja alkoholom, alkoholne ljubomore, alkoholne manije, psihijatrijskog
1
poremećaja zavisnog od alkohola, alkoholnog ludila, farmakofilije, farmakofobije, farmakomanije, apstinencije lekova, migrene, stres glavobolje, katatonične glavobolje, dijabetičke neuropatije, gojaznosti, dijabetesa, mišićnog spazma, Meniere-ove bolesti, autonomne ataksije, alopecije, glaukoma, hipertenzije, kardijačne bolesti, tahikardije, kongestivne srčane insuficijencije, hiperventilacije, bronhijalne astme, apneje, sindroma iznenadne smrti novorođenčeta, inflamatorne bolesti, alergijske bolesti, impotencije, klimakteričnog poremećaja, neplodnosti, kancera, sindroma imunodeficijencije uzrokovanog HIV infekcijom, sindroma imunodeficijencije uzrokovanog stresom, cerebrospinalnog meningitisa, akromegalije, inkontinencije, metaboličkog sindroma, osteoporoze, peptičkog čira, sindroma iritabilnog creva, inflamatorne bolesti creva, ulceroznog kolitisa, Crohnove bolesti, stresnog gastrointestinalnog poremećaja, neurološkog povraćanja, peptičkog čira, dijareje, konstipacije, postoperativnog ileusa, stresnog gastrointestinalnog poremećaja, i
(7) bola.
Pozitivni alosterni modulator holinergičkog muskarinskog M1 receptora je naročito poželjno koristan za profilaksu ili lečenje Alzheimer-ove bolesti, šizofrenije, bola, poremećaja spavanja, Parkinson-ove bolesti demencije, demencije sa Lewy-evim telima i slično.
[0257]
S obzirom da jedinjenje (I) ima visoku pozitivnu alosternu modulatornu aktivnost na holinergički muskarinski M1 receptor, očekuje se da obezbeđuje odličan profilaktički ili terapeutski efekat za gore navedene bolesti.
[0258]
Jedinjenje (I) pokazuje odličnu rastvorljivost u vodi, drugom rastvoru testa eluiranja japanske farmakopeje, ili drugom rastvoru testa raspadanja japanske farmakopeje, pokazuje odličnu in vivo kinetiku (npr., polu-život leka u plazmi, intracerebralnu migraciju, metaboličku stabilnost,
11
inhibiciju CYP), pokazuje nisku toksičnost (npr., bolji kao lek prema akutnoj toksičnosti, hroničnoj toksičnosti, genetičkoj toksičnosti, reproduktivnoj toksičnosti, kardiotoksičnosti, interakciji sa drugim lekovima, karcinogenosti, fototoksičnosti i slično) i takođe ima odlične osobine kao farmaceutski proizvod kao što su malo sporednih efekata. Prema tome, jedinjenje (I) može biti bezbedno primenjivano oralno ili parenteralno na sisara (npr., miša, pacova, hrčka, zeca, mačku, psa, govedo, ovcu, majmuna, čoveka i slično). Primeri “parenteralne” obuhvataju intravensku, intramuskularnu, subkutanu, intra-organsku, intranazalnu, intradermalnu, preko instilacije, intracerebralnu, intrarektalnu, intravaginalnu, intraperitonealnu i intratumorsku primenu, primenu u blizini tumora i direktnu primenu na leziju.
[0259]
Preparat koji sadrži jedinjenje (I) može biti bilo koji lvrsti preparat kao što je prah, granula, tableta, kapsula, oralno raspadajući film ili tečno sredstvo kao što je sirup, emulzija i injekcija.
[0260]
Lek prema predmetnom pronalasku može biti proizveden pomoću konvencionalnog postupka kao što su mešanje, gnječenje, granulacija, tabletiranje, oblaganje, sterilizacioni tretman, emulzifikacija prema obliku preparata. Što se tiče proizvodnje preparata, na primer, možemo se pozvati na svaku stavku Opštih pravila pripreme japanske farmakopeje. Pored toga, lek prema predmetnom pronalasku može biti formiran u preparat sa produženim oslobađanjem koji sadrži aktivni sastojak i biorazgradivo polimerno jedinjenje. Preparat sa produženim oslobađanjem može biti proizveden prema postupku opisanom u JP-A-H9-263545.
[0261]
U pripremi predmetnog pronalaska, sadržaj jedinjenja (I) varira u zavisnosti od oblika preparata, ali je generalno 0.01 do 100 težinskih %, poželjno 0.1 do 50 težinskih %, poželjnije 0.5 do 20 težinskih %, kao količina jedinjenja (I) u odnosu na celi preparat.
[0262]
Kada je jedinjenje (I) korišćeno kao gore navedeni farmaceutski proizvodi, ono se može koristiti pojedinačno ili u smeši sa pogodnim, farmakološki prihvatljivim nosačem, na primer, ekscipijensima (npr., skrob, laktoza, saharoza, kalcijum karbonat, kalcijum fosfat), vezujućim sredstvima (npr., skrob, guma arabika, karboksimetil celuloza, hidroksipropil celuloza, kristalna celuloza, alginska kiselina, želatin, polivinilpirolidon), lubrikantima (npr., stearinska kiselina, magnezijum stearat, kalcijum stearat, talk), sredstvima za raspadanje (npr., kalcijum karboksimetilceluloza, talk), razblaživačima (npr., voda za injekciju, fiziološki rastvor) i ako je poželjno, sa aditivima (npr., stabilizator, konzervans, boja, parfem, solubilizuje sredstvo, emulgator, pufer, izotonično sredstvo), pomoću konvencionalnog postupka, koje je obrađeno u oblik doze čvrstog sredstva kao što je prah, fina granula, granula, tableta, kapsula ili tečni oblik kao što je injekcija i bezbedno primenjena oralno ili parenteralno. Kada je jedinjenje (I) formirano kao preparat za topikalnu primenu, ono se takođe može direktno primenjivati na pogođeni deo zglobne bolesti. U ovom slučaju, injekcija je poželjna. Jedinjenje takođe može biti primenjeno kao parenteralno sredstvo za topikalnu primenu (npr., intramuskularna injekcija, subkutana injekcija, injekcija u organ, injekcija u blizini zgloba i slično, čvrsti preparat kao što je implant, granula, prah i slično, tečnost kao što je suspenzija i slično, mast).
[0263]
Za formulaciju u injekciju, na primer, jedinjenje (I) je formulisano u vodenoj suspenziji sa dispergujućim sredstvom (npr., surfaktant kao što je Tween 80, HCO-60, polisaharidi kao što su karboksimetilceluloza, natrijum alginat, hijaluronska kiselina, polisorbat), konzervans (npr., metilparaben, propilparaben), izotonično sredstvo (npr., natrijum hlorid, manitol, sorbitol, glukoza), pufer (npr., kalcijum karbonat), podešivač pH (npr., natrijum fosfat, kalijum fosfat) da bi se dobio praktični preparat za injekciju. Pored toga, uljana suspenzija može biti dobijena dispergovanjem jedinjenja zajedno sa biljnim uljem kao što je susamovo ulje, kukuruzno ulje ili njihova smeša sa fosfolipidom kao što je lecitin, ili triglicerid srednje dužine lanca (npr., migliol 812) da bi se dobila injekcija koja će se stvarno koristiti.
[0264]
Doza jedinjenja (I) varira u zavisnosti od subjekta primene, puta primene i simptoma i nije naročito ograničena. Na primer, za oralnu primenu na odrasle pacijente (odrasla osoba telesne težine 40 do 80 kg, na primer, 60 kg) sa Alzheimer-ovom bolešću, doza je, na primer, 0.001 do 1000 mg/kg telesne težine/dan, poželjno 0.01 do 100 mg/kg telesne težine/dan, poželjnije 0.1 do 10 mg/kg telesne težine/dan, kao jedinjenje (I). Ova količina amount može biti primenjena u jednoj do tri porcije na dan.
[0265]
Lek koji sadrži jedinjenje prema predmetnom pronalasku može biti bezbedno primenjivan pojedinačno ili mešanjem sa farmaceutski prihvatljivim nosačem prema postupku koji je poznat per se (npr., postupak opisan u japanskoj farmakopeji) kao postupak proizvodnje farmaceutskog preparata i u obliku, na primer, tablete (uključujući tabletu obloženu šećerom, tabletu obloženu filmom, sublingvalnu tabletu, oralno raspadajuću tabletu, bukalnu), pilulu, prah, granulu, kapsulu (uključujući meku kapsulu, mikrokapsulu), lozengu, sirup, tečnost, emulziju, suspenziju, preparat sa kontrolisanim oslobađanjem (npr., preparat sa neposrednim oslobađanjem, preparat sa produženim oslobađanjem, mikrokapsulu sa produženim oslobađanjem), aerosol, film (npr., oralno raspadajući film, film koji je adhezivan za oralnu mukozu), injekciju (npr., subkutanu injekciju, intravensku injekciju, intramuskularnu injekciju, intraperitonealnu injekciju), infuziju kap po kap, preparat tipa
11
transdermalne apsorpcije, mast, losion, adhezivni preparat, supozitoriju (npr., rektalnu supozitoriju, vaginalnu supozitoriju), pelet, nazalni preparat, pulmonalni preparat (inhalant), kapi za oči i slično, oralno ili parenteralno (npr., intravenska, intramuskularna, subkutana, intraorganska, intranazalna, intradermalna, instilaciona, intracerebralna, intrarektalna, intravaginalna, intraperitonealna primena i primena na leziju).
[0266]
Kao gore navedeni “farmaceutski prihvatljiv nosač”, mogu se koristiti različiti organski ili neorganski nosači koji se konvencionalno koriste kao materijali za pripremu (početni materijali). Na primer, ekscipijens, lubrikant, vezujuće sredstvo, sredstvo za raspadanje i slično su korišćeni za čvrste preparate i rastvarač, solubilizujuće sredstvo, suspendujuće sredstvo, izotonično sredstvo, pufer, umirujuće sredstvo i slično su korišćeni za tečne preparate. Tamo gde je neophodno, takođe se mogu koristiti aditivi za pripremu kao što su konzervans, antioksidans, boja, zaslađivač.
[0267]
Primeri ekscipijensa obuhvataju laktozu, saharozu, D-manitol, skrob, kukuruzni skrob, kristalnu celulozu, slabu anhidrovanu silicijumovu kiselinu.
[0268]
Primeri lubrikanta obuhvataju magnezijum stearat, kalcijum stearat, talk, koloidnu siliku.
[0269]
Primeri vezujućeg sredstva obuhvataju kristalnu celulozu, beli šećer, D-manitol, dekstrin, hidroksipropilcelulozu, hidroksipropilmetilcelulozu, polivinilpirolidon, skrob, saharozu, želatin, metilcelulozu, karboksimetilceluloza natrijum.
[0270]
Primeri sredstva za raspadanje obuhvataju skrob, karboksimetilcelulozu, karboksimetilcelulozu kalcijum, natrijum karboksimetil skrob, L-hidroksipropilcelulozu.
[0271]
Primeri rastvarača obuhvataju vodu za injekciju, alkohol, propilen glikol, makrogol, susamovo ulje, kukuruzno ulje, maslinovo ulje.
[0272]
Primeri solubilizujućeg sredstva obuhvataju polietilen glikol, propilen glikol, D-manitol, benzil benzoat, etanol, trisaminometan, holesterol, trietanolamin, natrijum karbonat, natrijum citrat.
[0273]
Primeri suspendujućeg sredstva obuhvataju surfaktante kao što su stearil trietanolamin, natrijum lauril sulfat, laurilaminopropionsku kiselinu, lecitin, benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid, glicerin monostearat; hidrofilne polimere kao što su polivinil alkohol, polivinilpirolidon, karboksimetilceluloza natrijum, metilceluloza, hidroksimetilceluloza, hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza.
[0274]
Primeri izotoničnog sredstva obuhvataju glukozu, D-sorbitol, natrijum hlorid, glicerin, D-manitol.
[0275]
Primeri pufera obuhvataju puferske rastvore kao što su fosfati, acetati, karbonati, citrati.
[0276]
Primeri umirujućeg sredstva obuhvataju benzil alkohol.
[0277]
Primeri konzervansa obuhvataju p-oksibenzoate, hlorobutanol, benzil alkohol, feniletil alkohol, dehidrosirćetnu kiselinu, sorbinsku kiselinu.
11
Primeri antioksidansa obuhvataju sulfit, askrobinsku kiselinu, α-tokoferol.
[0279]
Dok farmaceutska kompozicija varira prema obliku doze, postupka primene, nosača i slično, ona može biti proizvedena prema konvenconalnom postupku dodavanjem jedinjenja prema predmetnom pronalasku u proporciji od generalno 0.01 - 100%(tež./tež.), poželjno 0.1 -95%(tež./tež.), od ukupne količine preparata.
[0280]
Jedinjenje prema predmetnom pronalasku može se koristiti u kombinaciji sa drugim aktivnim sastojcima (ovde u daljem tekstu skraćeno istovremeni lek).
[0281]
Primeri istovremenog leka obuhvataju sledeće.
benzodiazepin (hlordiazepoksid, diazepam, kalijum klorazepat, lorazepam, klonazepam, alprazolam itd.), inhibitor kalcijumovih kanala L-tipa (pregabalin itd.), triciklični ili tetraciklični antidepresiv (imipramin hidrohlorid, amitriptilin hidrohlorid, desipramin hidrohlorid, klomipramin hidrohlorid itd.), selektivni inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina (fluvoksamin maleat, fluoksetin hidrohlorid, citalopram hidrobromid, sertralin hidrohlorid, paroksetin hidrohlorid, escitalopram oksalat itd.), inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina-noradrenalina (venlafaksin hidrohlorid, duloksetin hidrohlorid, desvenlafaksin hidrohlorid itd.), inhibitor ponovnog preuzimanja noradrenalina (reboksetin mezilat itd.), inhibitor ponovnog preuzimanja noradrenalina-dopamina (bupropion hidrohlorid itd.), mirtazapin, trazodon hidrohlorid, nefazodon hidrohlorid, bupropion hidrohlorid, setiptilin maleat, agonist 5-HT1A(buspiron hidrohlorid, tandospiron citrat, osemozotan hidrohlorid itd.), antagonist 5-HT3(cijamemazin itd.), srčani neselektivni β inhibitor (propranolol
11
hidrohlorid, oksprenolol hidrohlorid itd.), antagonist histamina H1(hidroksizin hidrohlorid itd.), terapeutski lek za šizofreniju (hlorpromazin, haloperidol, sulpirid, klozapin, trifluoperazin hidrohlorid, flufenazin hidrohlorid, olanzapin, kvetiapin fumarat, risperidon, aripiprazol itd.), antagonist CRF, drugi lek za anksioznost (meprobamat itd.), antagonist tahikinina (MK-869, saredutant itd.), lek koji deluje na metabotropni glutamat receptor, antagonist CCK, antagonist β3 adrenalina (amibegron hidrohlorid itd.), inhibitor GAT-1 (tiagabin hidrohlorid itd.), inhibitor kalcijumovih kanala N-tipa, inhibitor karbonske anhidraze II, agonist NMDA glicinske grupe, antagonist NMDA (memantin itd.), agonist perifernog benzodiazepin receptora, antagonist vazopresina, antagonist vazopresina V1b, antagonist vazopresina V1a, inhibitor fosfodiesteraze, opioidni antagonist, opioidni agonist, uridin, agonist receptora nikotinske kiseline, tiroidni hormon (T3, T4), TSH, TRH, inhibitor MAO (fenelzin sulfat, tranilcipromin sulfat, moklobemid itd.), antagonist 5-HT2A, inverzni agonist 5-HT2A, inhibitor COMT (entakapon itd.), terapeutski lek za bipolarni poremećaj (litijum karbonat, natrijum valproat, lamotrigin, riluzol, felbamat itd.), kanabinoidni CB1 antagonist (rimonabant itd.), inhibitor FAAH, inhibitor natrijumovih kanala, anti-ADHD lek (metilfenidat hidrohlorid, metamfetamin hidrohlorid itd.), terapeutski lek za alkoholizam, terapeutski lek za autizam, terapeutski lek za sindrom hroničnog umora, terapeutski lek za spazam, terapeutski lek za sindrom fibromijalgije, terapeutski lek za glavobolju, terapeutski lek za nesanicu (etizolam, zopiklon, triazolam, zolpidem, ramelteon, indiplon itd.), terapeutski lek za prestanak pušenja, terapeutski lek za mijasteniju gravis, terapeutski lek za cerebralni infarkt, terapeutski lek za maniju, terapeutski lek za hipersomniju, terapeutski lek za bol, terapeutski lek za distimiju, terapeutski lek za autonomnu ataksiju, terapeutski lek za mušku i žensku seksualnu disfunkciju, terapeutski lek za migrenu, terapeutski lek za patološko kockanje, terapeutski lek za sindrom nemirnih nogu, terapeutski lek za adikciju na supstancu, terapeutski lek za sindrom povezan sa
11
alkoholom, terapeutski lek za sindrom iritabilmnog creva, terapeutski lek za Alzheimer-ovu bolest (donepezil, galantamin, memantin, rivastigmin itd.), terapeutski lek za Parkinson-ovu bolest (levodopa, karbidopa, benserazid, selegilin, rasagilin, zonisamid, entakapon, amantadin, talipeksol, pramipeksol, ropinirol, rotigotin, apomorfin, kabergolin, pergolid, bromokriptin, istradefilin, triheksifenidil, biperiden, piroheptin, profenamin, prometazin, droksidopa, kombinaciju tih lekova itd.), terapeutski lek za Parkinson-ovu bolest demenciju (rivastigmin), terapeutski lek za demenciju sa Lewy-evim telima (donepezil), terapeutski lek za ALS (riluzol, neurotrofni faktor itd.), terapeutski lek za abnormalnost lipida kao što je lek za snižavanje holesterola (serija statina (pravastatin natrijum, atorvastatin, simvastatin, rosuvastatin itd.), fibrat (klofibrat itd.), inhibitor skvalen sintetaze), terapeutski lek za abnormalno ponašanje ili supresant dromomanije kao posledice demencije (sedativi, lek protiv anksioznosti itd.), inhibitor apoptoze, lek protiv gojaznosti, terapeutski lek za dijabetes, terapeutski lek za hipertenziju, terapeutski lek za hipotenziju, terapeutski lek za reumatizam (DMARD), anti-kancersko sredstvo, terapeutski lek za hipotiroidizam (PTH), antagonist receptora za kalcijum, polni hormon ili njegov derivat (progesteron, estradiol, estradiol benzoat itd.), stimulator diferencijacije neurona, stimulator regeneracije nerava, nesteroidni antiinflamatorni lek (meloksikam, tenoksikam, indometacin, ibuprofen, celekoksib, rofekoksib, aspirin itd.), steroid (deksametazon, kortizon acetat itd.), anti-citokinski lek (inhibitor TNF, inhibitor MAP kinaze itd.), lek antitelo, nukleinska kiselina ili derivat nukleinske kiseline, aptamer lek i slično.
[0282]
Kombinovanjem jedinjenja prema predmetnom pronalasku i istovremenog leka, može se postići bolji efekat kao što je
(1) doza može biti smanjena u porešenju sa jednom primenom jedinjenja prema predmetnom pronalasku ili istovremenog leka,
11
(2) lek koji se kombinuje sa jedinjenjem prema predmetnom pronalasku može biti izabran prema stanju pacijenata (blagi slučaj, težak slučaj i slično),
(3) period tretmana može biti postavljen da je duži izborom istovremenog leka koji ima različito delovanje i mehanizam od jedinjenja prema predmetnom pronalasku,
(4) efekat produženog tretmana može biti dizajniran izborom istovremenog leka koji ima različito delovanje i mehanizam od jedinjenja prema predmetnom pronalasku,
(5) sinergistički efekat može biti obezbeđen kombinovanom upotrebom jedinjenja prema predmetnom pronalasku i istovremenog leka i slično.
[0283]
Ovde u daljem tekstu jedinjenje prema predmetnom pronalasku i istovremeni lek korišćeni u kombinaciji su označeni kao “kombinovano sredstvo prema predmetnom pronalasku”.
[0284]
Kada se koristi kombinovano sredstvo prema predmetnom pronalasku, vreme primene jedinjenja prema predmetnom pronalasku i istovremenog leka nije ograničeno i jedinjenje prema predmetnom pronalasku ili njegova farmaceustak kompozicija i istovremeni lek ili njegova farmaceutska kompozicija mogu se primenjivati istovremeno na subjekta primene ili se mogu primenjivati u različito vreme. Doza istovremenog leka može biti određena prema dozi koja se klinički koristi i može biti na odgovarajući način izabrana u zavisnosti od subjekta primene, puta primene, bolesti, kombinacije i slično.
[0285]
Režim primene kombinovanog sredstva prema predmetnom pronalasku nije naročito ograničen i dovoljno je da se jedinjenje prema predmetnom pronalasku i istovremeni lek kombinuju u primeni. Primeri takvog režima primene obuhvataju sledeće postupke:
11
(1) primena pojedinačnog preparata dobijenog istovremenom obradom jedinjenja prema predmetnom pronalasku i istovrem,enog leka, (2) istovremena primena dve vrste preparata jedinjenja prema predmetnom pronalasku i istovremenog leka, koji su posebno proizvedeni, preko istog puta primene, (3) primena dve vrste preparata jedinjenja prema predmetnom pronalasku i istovremenog leka, koji su odvojeno proizvedeni, preko istog puta primene na postepeni način, (4) istovremena primena dve vrste preparata jedinjenja prema predmetnom pronalasku i istovremenog leka, koji su odvojeno proizvedeni, preko različitih puteva primene, (5) primena dve vrste preparata jedinjenja prema predmetnom pronalasku i istovremenog leka, koji su odvojeno proizvedeni, preko različitih puteva primene na postepeni način (npr., primena po redosledu jedinjenje prema predmetnom pronalasku i istovremeni lek, ili po obrnutom redosledu) i slično.
[0286]
Kombinovano sredstvo prema predmetnom pronalasku ispoljava nisku toksičnost. Na primer, jedinjenje prema predmetnom pronalasku ili (i) gore navedenog istovremenog leka mogu se kombinovati sa farmaceutski prihvatljivim nosačem prema poznatm postupku za pripremu farmaceutske kompozicije kao što su tablete (uključujući tabletu obloženu šećerom i tabletu obloženu filmom), prah, granule, kapsule (uključujući mekanu kapsulu), tečnosti, injekcije, supozitorije, sredstva sa produženim oslobađanjem, itd. Ova jedinjenja mogu biti primenjivana bezbedno oralno ili neoralno (npr., topikalno, rektalno, intravenska primena). Injekcija može biti primenjivana intravenski, intramuksularno, subkutano, ili preko intraorganske primene ili direktno na leziju.
[0287]
Primeri farmakološki prihvatljivih nosača upotrebljivi za proizvodnju kombinovanog sredstva u predmetnom pronalasku, mogu se navesti različite organske ili neorganske nosačke
12
supstance konvencionalno korišćene kao materijali za pripremu. Za čvrste preparate, na primer, mogu se koristiti ekscipijens, lubrikant, vezujuće sredstvo i sredstvo za raspadanje. Za tečne preparate, na primer, mogu se koristiti rastvarač, solubilizujuće sredstvo, suspendujuće sredstvo, izotonično sredstvo, puferujuće sredstvo, umirujuće sredstvo. Tamo gde je neophodno, ako je odgovarajuće mogu se koristiti konvencionalni konzervans, antioksidans, boja, zaslađivač, adsorbent i sredstvo za vlaženje.
[0288]
Odnos mešanja jedinjenja prema predmetnom pronalasku prema istovremenom leku u kombinovanom sredstvu prema predmetnom pronalasku može biti odgovarajuće izabran u zavisnosti od subjekta primene, puta primene, bolesti i slično.
[0289]
Na primer, sadržaj jedinjenja prema predmetnom pronalasku u kombinovanom sredstvu prema predmetnom pronalasku se razlikuje u zavisnosti od oblika preparata i obično je od oko 0.01 do oko 100 tež.%, poželjno od oko 0.1 do oko 50 tež.%, dalje poželjno od oko 0.5 do oko 20 tež.%, na bazi preparata.
[0290]
Sadržaj istovremenog leka u kombinovanom sredstvu prema predmetnom pronalasku se razlikuje u zavisnosti od oblika preparata i obično je od oko 0.01 do oko 100 tež.%, poželjno od oko 0.1 do oko 50 tež.%, dalje poželjno od oko 0.5 do oko 20 tež.%, na bazi preparata.
[0291]
Sadržaj aditiva kao što je nosač u kombinovanom sredstvu prema predmetnom pronalasku se razlikuje u zavisnosti od oblika preparata i obično je od oko 1 do oko 99.99 tež.%, poželjno od oko 10 do oko 90 tež.%, na bazi preparata.
Kada su jedinjenje prema predmetnom pronalasku i istovremeni lek odvojeno formulisani u preparate, njihovi sadržaji su slični onim gore navedenim.
Primeri
[0293]
Predmetni pronalazak je detaljno objašnjen u sledećem tekstu pozivanjem na Primere, eksperimentalne primere i Primere formulacije, koje ne bi trebalo tumačiti kao ograničavajuće i pronalazak može biti promenjen unutar obima prema predmetnom pronalasku.
U sledećim Primerima, “sobna temperatura” generalno označava oko 10 ºC do oko 35 ºC. Odnosi naznačeni za mešane rastvarače su zapreminski odnosi mešanja, osim ukoliko nije drugačije naznačeno. % označava tež. %, osim ukoliko nije drugačije naznačeno.
Kod hromatografije na koloni silika gela, NH označava upotrebu silika gela vezanog za aminopropilsilan. U HPLC (tečna hromatografija visokog učinka), C18 označava upotrebu silika gela vezanog za oktadecil. Odnosi elucionih rastvarača su zapreminski odnosi mešanja, osim ukoliko nije drugačije naznačeno.
“Osmijum oksid (fiksirani katalizator I)” u Primeru označava osmijum oksid (VIII) (sadržaj od oko 7%) fiksiran za polimer visoko rezistentnan na rastvarač, koji je komercijalno dostupan iz Wako Pure Chemical Industries, Ltd., osim ukoliko nije drugačije naznačeno. Pored toga, “natrijum hidrid” označava 60% uljanu disperziju (mineralnu smešu).
[0294]
U sledećim Primerima, korišćene su sledeće skraćenice.
THF: tetrahidrofuran
DMF: N,N-dimetilformamid
DMSO: dimetil sulfoksid
NBS: N-bromosukcinimid
AIBN: 2,2'-azobis(izobutironitril)
DME: 1,2-dimetoksietan
[M+H]<+>: pik molekularnog jona
M: molarna koncentracija
N: normalna koncentracija
HPLC: tečna hromatografija visokog učinka
tRn (n=1-4): vreme zadržavanja kod tečne hromatografije visokog učinka (broj označava redolsed eluiranja)
[0295]
<1>H NMR (spektar protonske nuklearne magnetne rezonance) je meren pomoću Fouriertransformacije NMR. Za analizu, korišćeni su ACD/SpecManager (trgovački naziv) i slično. Pikovi sa veoma blagim protonima kao što je hidroksi grupa, amino grupa i slično nekada nisu opisani.
MS (maseni spektar) je meren pomoć LC/MS (tečna hromatografija maseni spektrometar). Kao postupak joinizacije, korišćena je ESI (elektro-sprej jonizacija), ili APCI (hemijska jonizacija pod atmosferskim pritiskom). Podaci pokazuju te stvarne izmerene vrednosti (zabeležene). Generalno, zabeleženi su pikovi molekularnih jona. U slučaju jedinjenja koje ima tercbutoksikarbonil grupu (-Boc), pik posle eliminacije terc-butoksikarbonil grupe ili terc-butil- grupe može biti zabeležen kao fragment jon. U slučaju jedinjenja koje ima hidroksi grupu (-OH), pik posle eliminacije H2O može biti zabeležen kao fragment jon. U slučaju soli, generalno je zabeležen pik molekularnog jona ili pik fragment jona slobodnog oblika.
[0296]
12
Primer 1
rac-2-(trans-2-hidroksicikloheksil)-6-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)izoindolin-1-on A) metil 5-bromo-2-(bromometil)benzoat
U rastvor metil 5-bromo-2-metilbenzoata (5.27 g) u trifluorometilbenzenu (50.0 mL) dodati su AIBN (0.04 g) i N-bromosukcinimid (4.50 g) i smeša je mešana na 90 ºC u trajanju od 4 h pod atmosferom argona. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i smeša je isprana zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.89 g).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.95 (3H, s), 4.90 (2H, s), 7.34 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.1 Hz).
[0297]
B) rac-6-bromo-2-(trans-2-hidroksicikloheksil)izoindolin-1-on
U rastvor metil 5-bromo-2-(bromometil)benzoata (0.50 g) u DMF (5.00 mL) dodati su trans-2-aminocikloheksanol hidrohlorid (0.37 g) i N-etildiizopropilamin (1.42 mL) i smeša je mešana na 80 ºC u trajanju od 3 h. U reakcionu smešu je dodat 5% vodeni rastvor natrijum bikarbonata i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.22 g).
MS: [M+H]<+>312.0.
[0298]
C) rac-6-((6-hloropiridin-3-il)metil)-2-(trans-2-hidroksicikloheksil)izoindolin-1-on
U rastvor rac-6-bromo-2-(trans-2-hidroksicikloheksil)izoindolin-1-ona (0.23 g) u THF (3.0 mL) dodati su ((6-hloropiridin-3-il)metil)cink(II) hlorid (3.66 mL) i bis(tri-terc-butilfosfin)paladijum(0) (0.07 g) uz hlađenje ledom i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h pod atmosferom argona. U reakcionu smešu dodati su 5% vodeni rastvor natrijum bikarbonata i etil acetat, smeša je mešana i nerastvorljiva supstanca je uklonjena filtracijom. Filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom, organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.15 g).
MS: [M+H]<+>357.2.
[0299]
D) rac-2-(trans-2-hidroksicikloheksil)-6-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)izoindolin-1-on
U rastvor rac-6-((6-hloropiridin-3-il)metil)-2-(trans-2-hidroksicikloheksil)izoindolin-1-ona (0.09 g) u mešanom rastvaraču od THF (9.00 mL)-vode (3.00 mL) dodati su 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (0.11 g), cezijum karbonat (0.33 g) i bis(tri-tercbutil-fosfin)paladijum(0) (0.03 g) i smeša je mešana preko noći na 85 ºC pod atmosferom argona. U reakcionu smešu dodata je voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (metanol/etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.03 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (3H, brs), 1.53 (1H, brs), 1.66 (3H, brs), 1.94 (1H, brs), 3.54 (1H, brs), 3.78 (1H, d, J = 7.0 Hz), 3.86 (3H, s), 4.05 (2H, s), 4.39 (2H, s), 4.71 (1H, d, J = 5.5 Hz),
12
7.43-7.68 (5H, m), 7.92 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.45 (1H, s).
[0300]
Primer 2
rac-5-hloro-2-(trans-2-hidroksicikloheksil)-6-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)izoindolin-1-on
A) metil 4-hloro-2-hidroksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoat
U rastvor metil 5-bromo-4-hloro-2-hidroksibenzoata (2.40 g) u toluenu (75.0 mL) dodati su bis(pinakolato)dibor (3.44 g), kalijum acetat (2.66 g) i trans-dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(II) (0.32 g) i smeša je mešana na 110 ºC u trajanju od 14 h pod atmosferom argona. Reakciona smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature, u to su dodati voda i etil acetat i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.34 g).
MS: [M-H]<+>311.1.
[0301]
B) metil 5-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-4-hloro-2-hidroksibenzoat
U rastvor metil 4-hloro-2-hidroksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoata (0.15 g) u mešanom rastvaraču od toluena (4.00 mL)-etanola (0.80 mL)-vode (0.80 mL) dodati su 1-(4-(bromometil)fenil)-1H-pirazol (0.11 g), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.06 g) i trikalijum fosfat (0.26 g) i smeša je mešana preko noći na 100 ºC pod atmosferom argona. Reakciona smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature, u to su dodati voda i etil acetat i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen
12
hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.06 g).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.90-3.93 (3H, m), 4.06 (2H, s), 6.41-6.48 (1H, m), 7.07 (1H, s), 7.23 (1H, s), 7.26 (1H, s), 7.57-7.66 (3H, m), 7.71 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.89 (1H, d, J=3.0 Hz), 10.69 (1H, s).
[0302]
C) metil 5-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-4-hloro-2-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)benzoat
U rastvor metil 5-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-4-hloro-2-hidroksibenzoata (0.18 g) u DMF (3.00 mL) dodati su natrijum hidrid (0.03 g) i N-fenilbis(trifluorometansulfonimid) (0.21 g) uz hlađenje ledom i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 h. U reakcionu smešu je dodata 1N hlorovodonična kiselina i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.18 g).
MS: [M+H]<+>475.0.
[0303]
D) metil 5-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-4-hloro-2-vinilbenzoat
U rastvor metil 5-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-4-hloro-2-(((trifluorometil)sulfonil)oksi) benzoata (0.18 g) u DMF (3.50 mL) dodati su tributil-vinilkalaj (0.17 mL), transdihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(II) (0.01 g) i litijum hlorid (0.12 g) i smeša je mešana na 90 ºC u trajanju od 1 h pod atmosferom argona. U reakcionu smešu je dodat vodeni rastvor kalijum fluorida i istaložena nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz celit. Filtrat je razblažen etil
12
acetatom i smeša je isprana vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.13 g).
MS: [M+H]<+>353.1.
[0304]
E) metil 5-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-4-hloro-2-formilbenzoat
U rastvor metil 5-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-4-hloro-2-vinilbenzoata (0.12 g) u mešanom rastvaraču od acetona (2.00 mL)-acetonitrila (2.00 mL)-vode (2.00 mL) dodati su osmijum oksid (fiksirani katalizator I) (0.04 g) i natrijum perjodat (0.36 g) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao sirovi proizvod. Ovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0305]
F) rac-5-hloro-2-(trans-2-hidroksicikloheksil)-6-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)izoindolin-1-on Rastvor metil 5-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-4-hloro-2-formilbenzoata (0.12 g), trans-2-aminocikloheksanol hidrohlorida (0.05 g), trietilamina (0.05 mL) i anhidrovanog magnezijum sulfata (0.08 g) u THF (2.50 mL) je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Nerastvorljiva supstanca je uklonjena filtracijom i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen metanolom (2.50 mL) i THF (2.50 mL), u to je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (0.15 g) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i smeša je isprana vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko
12
anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.05 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.36 (3H, m), 1.48-1.72 (4H, m), 1.89-2.00 (1H, m), 3.49-3.62 (1H, m), 3.74-3.85 (1H, m), 4.20 (2H, s), 4.42 (2H, s), 4.76 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.48-6.54 (1H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.66 (1H, s), 7.69-7.78 (4H, m), 8.43 (1H, d, J = 2.6 Hz).
[0306]
Primer 3
rac-2-(trans-2-hidroksicikloheksil)-5-metoksi-6-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)izoindolin-1-on
A) metil 5-bromo-2-hidroksi-4-metoksibenzoat
U rastvor 5-bromo-2-hidroksi-4-metoksibenzojeve kiseline (2.00 g) u metanolu (10.0 mL) dodat je 0.6M rastvor (diazometil)trimetilsilana/heksana (14.8 mL) uz hlađenje ledom i smeša je mešana u trajanju od 3 h. U reakcionu smešu je dodata sirćetna kiselina (0.12 mL) i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.08 g).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.91 (3H, s), 3.93 (H, s), 6.49 (1H, s), 7.99 (1H, s), 10.93 (1H, s).
[0307]
B) metil 2-hidroksi-4-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoat
U rastvor metil 5-bromo-2-hidroksi-4-metoksibenzoata (2.08 g) u toluenu (70.0 mL) dodati su bis(pinakolato)dibor (3.03 g), kalijum acetat (2.35 g) i trans-dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(II) (0.28 g) i smeša je mešana na 110 ºC u trajanju od 14 h pod atmosferom argona. Reakciona smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature, u to su dodati voda i etil acetat i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog
12
magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.93 g).
MS: [M-H]<+>309.2.
[0308]
C) metil 5-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-hidroksi-4-metoksibenzoat
U rastvor metil 2-hidroksi-4-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoata (0.80 g) u mešanom rastvaraču od DME (12.0 mL)-vode (4.00 mL) dodati su 1-(4-(bromometil)fenil)-1H-pirazol (0.62 g), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.15 g) i natrijum karbonat (0.55 g) i smeša je mešana preko noći na 80 ºC pod atmosferom argona. Reakciona smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature, u to su dodati voda i etil acetat i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.48 g).
MS: [M-H]<+>339.1.
[0309]
D) metil 5-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-4-metoksi-2-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)benzoat
U rastvor metil 5-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-hidroksi-4-metoksibenzoata (0.18 g) u DMF (4.00 mL) dodati su natrijum hidrid (0.03 g) i N-fenilbis(trifluorometansulfonimid)(0.21 g) uz hlađenje ledom i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. U reakcionu smešu je dodata 1N hlorovodonična kiselina i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko
1
anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.24 g).
MS: [M+H]<+>471.1.
[0310]
E) metil 5-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-4-metoksi-2-vinilbenzoat
U rastvor metil 5-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-4-metoksi-2-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)benzoata (0.23 g) u DMF (4.50 mL) dodati su tributil-vinilkalaj (0.22 mL), trans-dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(II) (0.02 g) i litijum hlorid (0.16 g) i smeša je mešana na 90 ºC u trajanju od 1 h pod atmosferom argona. U reakcionu smešu je dodat vodeni rastvor kalijum fluorida i istaložena nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz celit. Filtrat je razblažen etil acetatom i smeša je isprana vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.16 g).
MS: [M+H]<+>349.1.
[0311]
F) metil 5-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-formil-4-metoksibenzoat
U rastvor metil 5-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-4-metoksi-2-vinilbenzoata (0.16 g) u mešanom rastvaraču od acetona (2.20 mL)-acetonitrila (2.20 mL)-vode (2.20 mL) dodati su osmijum oksid (fiksirani katalizator I) (0.06 g) i natrijum perjodat (0.48 g) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i
1 1
rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.16 g) kao sirovi proizvod. Ovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
MS: [M+H]<+>351.1.
[0312]
G) rac-2-(trans-2-hidroksicikloheksil)-5-metoksi-6-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)izoindolin-1-on Rastvor metil 5-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-formil-4-metoksibenzoata (0.16 g), trans-2-aminocikloheksanol hidrohlorida (0.07 g), trietilamina (0.06 mL) i anhidrovanog magnezijum sulfata (0.10 g) u THF (3.50 mL) je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. Nerastvorljiva supstanca je uklonjena filtracijom i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen metanolom (3.50 mL) i THF (3.50 mL), u to je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (0.19 g) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3.5 h. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i smeša je isprana vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.04 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.16-1.36 (3H, m), 1.42-1.74 (4H, m), 1.88-2.00 (1H, m), 3.49-3.63 (1H, m), 3.70-3.83 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.99 (2H, s), 4.37 (2H, s), 4.70 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.48-6.53 (1H, m), 7.20 (1H, s), 7.31 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.41 (1H, s), 7.67-7.77 (3H, m), 8.42 (1H, d, J = 2.6 Hz).
[0313]
Primer 4
2-((1S,2S)-2-hidroksiciklopentil)-5-metil-6-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)izoindolin-1-on
A) 5-bromo-2-hidroksi-4-metilbenzojeva kiselina
1 2
U rastvor 2-hidroksi-4-metilbenzojeve kiseline (5.00 g) u sirćetnoj kiselini (70.0 mL) ukapavanjem je dodavan brom (1.68 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 5.5 h. U reakcionu smešu dodata je voda i talog je sakupljen filtracijom i sušen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.78 g).
MS: [M-H]<+>229.0.
[0314]
B) metil 5-bromo-2-hidroksi-4-metilbenzoat
U rastvor 5-bromo-2-hidroksi-4-metilbenzojeve kiseline (6.78 g) u metanolu (200 mL) ukapavanjem je dodata sumporna kiselina (6.77 mL) i smeša je mešana preko noći na 70 ºC. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je neutralizovan zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata uz hlađenje ledom i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.56 g).
MS: [M-H]<+>243.0.
[0315]
C) metil 2-hidroksi-4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoat
U rastvor metil 5-bromo-2-hidroksi-4-metilbenzoata (3.20 g) u toluenu (95.0 mL) dodati su bis(pinakolato)dibor (4.97 g), kalijum acetat (3.84 g) i trans-dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(II) (0.46 g) i smeša je mešana na 110 ºC u trajanju od 15 h pod atmosferom argona. Reakciona smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature, u to su dodati voda i etil acetat i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog
1
magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.84 g).
MS: [M+H]<+>293.1.
[0316]
D) metil 5-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-hidroksi-4-metilbenzoat
U rastvor metil 2-hidroksi-4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoata (1.40 g) u mešanom rastvaraču od DME (21.0 mL)-vode (7.00 mL) dodati su 1-(4-(bromometil)fenil)-1H-pirazol (1.14 g), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.28 g) i natrijum karbonat (1.02 g) i smeša je mešana preko noći na 80 ºC pod atmosferom argona. Reakciona smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature, u to su dodati voda i etil acetat i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.85 g).
MS: [M+H]<+>323.1.
[0317]
E) metil 5-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-4-metil-2-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)benzoat
U rastvor metil 5-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-hidroksi-4-metilbenzoata (0.85 g) u DMF (17.0 mL) dodati su natrijum hidrid (0.13 g) i N-fenilbis(trifluorometansulfonimid)(1.03 g) uz hlađenje ledom i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h. U reakcionu smešu je dodata 1N hlorovodonična kiselina i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko
1 4
anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.13 g).
MS: [M+H]<+>455.1.
[0318]
F) metil 5-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-4-metil-2-vinilbenzoat
U rastvor metil 5-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-4-metil-2-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)benzoata (1.12 g) u DMF (25.0 mL) dodati su tributil-vinilkalaj (1.08 mL), trans-dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(II) (0.09 g) i litijum hlorid (0.77 g) i smeša je mešana na 90 ºC 1.5 h pod atmosferom argona. U reakcionu smešu je dodat vodeni rastvor kalijum fluorida i istaložena nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz celit. Filtrat je razblažen etil acetatom i smeša je isprana vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.73 g).
MS: [M+H]<+>333.1.
[0319]
G) metil 5-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-formil-4-metilbenzoat
U rastvor metil 5-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-4-metil-2-vinilbenzoata (0.31 g) u mešanom rastvaraču od acetona (6.20 mL)-acetonitrila (6.20 mL)-vode (6.20 mL) dodati su osmijum oksid (fiksirani katalizator I) (0.12 g) i natrijum perjodat (1.00 g) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i
1
rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.16 g) kao sirovi proizvod. Ovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
MS: [M+H]<+>335.1.
[0320]
H) 2-((1S,2S)-2-hidroksiciklopentil)-5-metil-6-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)izoindolin-1-on Rastvor metil 5-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-formil-4-metilbenzoata (0.16 g), (1S,2S)-2-aminociklopentanol hidrohlorida (0.06 g), trietilamina (0.07 mL) i anhidrovanog magnezijum sulfata (0.11 g) u THF (3.10 mL) je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h. Nerastvorljiva supstanca je uklonjena filtracijom i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen metanolom (3.10 mL) i THF (3.10 mL), u to je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (0.20 g) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i smeša je isprana vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (71 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.45-1.97 (6H, m), 2.32 (3H, s), 4.00-4.28 (4H, m), 4.40 (2H, s), 4.90 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.49-6.56 (1H, m), 7.25 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.41 (2H, d, J = 12.8 Hz), 7.67-7.81 (3H, m), 8.44 (1H, d, J = 2.5 Hz).
[0321]
Primer 5
rac-6-((6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)-2-(trans-2-hidroksicikloheksil)-5-metilizoindolin-1-on
A) metil 5-((6-hloropiridin-3-il)metil)-2-hidroksi-4-metilbenzoat
1
U rastvor metil 5-bromo-2-hidroksi-4-metilbenzoata (0.61 g) u THF (20.0 mL) dodati su 0.5M rastvor (2-hloro-5-piridil)metilcink hlorida/THF (12.5 mL) i bis(tri-terc-butilfosfin)paladijum(0) (0.13 g) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi pod atmosferom argona. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.52 g).
MS: [M+H]<+>292.0.
[0322]
B) metil 5-((6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)-2-hidroksi-4-metilbenzoat
U rastvor metil 5-((6-hloropiridin-3-il)metil)-2-hidroksi-4-metilbenzoata (0.09 g) u mešanom rastvaraču od THF (2.40 mL)-vode (0.80 mL) dodati su 1,3-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (0.14 g), kalijum karbonat (0.17 g) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.03 g) i smeša je mešana preko noći na 85 ºC pod atmosferom argona. U reakcionu smešu dodata je voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.09 g).
MS: [M+H]<+>352.1.
[0323]
C) metil 5-((6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)-4-metil-2-(((trifluorometil)sulfonil) oksi)benzoat
U rastvor metil 5-((6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)-2-hidroksi-4-metilbenzoata (0.27 g) u DMF (6.00 mL) dodati su natrijum hidrid (0.04 g) i N-
1
fenilbis(trifluorometansulfonimid)(0.30 g) uz hlađenje ledom i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. U reakcionu smešu je dodata 1N hlorovodonična kiselina i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.26 g).
MS: [M+H]<+>484.1.
[0324]
D) metil 5-((6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)-4-metil-2-vinilbenzoat
U rastvor metil 5-((6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)-4-metil-2-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)benzoata (0.26 g) u DMF (5.5 mL) dodati su tributil-vinilkalaj (0.24 mL), trans-dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(II) (0.02 g) i litijum hlorid (0.17 g) i smeša je mešana na 90 ºC u trajanju od 1.5 h pod atmosferom argona. U reakcionu smešu je dodat vodeni rastvor kalijum fluorida i istaložena nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz celit. Filtrat je razblažen etil acetatom i smeša je isprana vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.18 g).
MS: [M+H]<+>362.1.
[0325]
E) metil 5-((6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)-2-formil-4-metilbenzoat
U rastvor metil 5-((6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)-4-metil-2-vinilbenzoata (0.18 g) u mešanom rastvaraču od acetona (2.80 mL)-acetonitrila (2.80 mL)-vode
1
(2.80 mL) dodati su osmijum oksid (fiksirani katalizator I) (0.06 g) i natrijum perjodat (0.53 g) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.18 g) kao sirovi proizvod. Ovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
MS: [M+H]<+>364.2.
[0326]
F) rac-6-((6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)-2-(trans-2-hidroksicikloheksil)-5-metilizoindolin-1-on
Rastvor metil 5-((6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)-2-formil-4-metilbenzoata (0.09 g), trans-2-aminocikloheksanol hidrohlorida (0.04 g), trietilamina (0.04 mL) i anhidrovanog magnezijum sulfata (0.06 g) u THF (2.00 mL) je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1.5 h. Nerastvorljiva supstanca je uklonjena filtracijom i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen metanolom (2.00 mL) i THF (2.00 mL), u to je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (0.11 g) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i smeša je isprana vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.05 g).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27-1.59 (5H, m), 1.81 (2H, d, J = 11.7 Hz), 1.92 (1H, d, J = 13.2 Hz), 2.13-2.24 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.49 (3H, s), 3.61-3.73 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.03 (2H, s), 4.06-4.15 (1H, m), 4.29-4.47 (2H, m), 7.27-7.39 (3H, m), 7.64 (1H, s), 7.76 (1H, s), 8.42 (1H, d, J =
1
1.5 Hz).
[0327]
Primer 6
rac-2-(trans-2-hidroksicikloheksil)-5-metil-6-((2'-metil-2,4'-bipiridin-5-il)metil)izoindolin-1-on A) metil 2-hidroksi-4-metil-5-((2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)metil)benzoat
U rastvor metil 5-((6-hloropiridin-3-il)metil)-2-hidroksi-4-metilbenzoata (0.35 g) u mešanom rastvaraču od THF (8.40 mL)-vode (2.80 mL) dodati su 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin (0.53 g), kalijum karbonat (0.66 g) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.14 g) i smeša je mešana preko noći na 85 ºC pod atmosferom argona. U reakcionu smešu dodata je voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.35 g).
MS: [M+H]<+>349.1.
[0328]
B) metil 4-metil-5-((2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)metil)-2-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)benzoat U rastvor metil 2-hidroksi-4-metil-5-((2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)metil)benzoata (0.34 g) u DMF (7.00 mL) dodati su natrijum hidrid (0.05 g) i N-fenilbis(trifluorometansulfonimid)(0.39 g) uz hlađenje ledom i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2.5 h. U reakcionu smešu je dodat 1N hlorovodonična kiselina i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz
14
naslova (0.22 g).
MS: [M+H]<+>481.1.
[0329]
C) metil 4-metil-5-((2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)metil)-2-vinilbenzoat
U rastvor metil 4-metil-5-((2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)metil)-2-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)benzoata (0.21 g) u DMF (4.00 mL) dodati su tributil-vinilkalaj (0.19 mL), trans-dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(II) (0.02 g) i litijum hlorid (0.14 g) i smeša je mešana na 90 ºC u trajanju od 1.5 h pod atmosferom argona. U reakcionu smešu je dodat vodeni rastvor kalijum fluorida i istaložena nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz celit. Filtrat je razblažen etil acetatom i smeša je isprana vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.11 g).
MS: [M+H]<+>359.1.
[0330]
D) metil 2-formil-4-metil-5-((2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)metil)benzoat
U rastvor metil 4-metil-5-((2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)metil)-2-vinilbenzoata (0.11 g) u mešanom rastvaraču od acetona (2.00 mL)-acetonitrila (2.00 mL)-vode (2.00 mL) dodati su osmijum oksid (fiksirani katalizator I) (0.04 g) i natrijum perjodat (0.33 g) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.11 g) kao sirovi proizvod. Ovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
MS: [M+H]<+>361.2.
[0331]
E) rac-2-(trans-2-hidroksicikloheksil)-5-metil-6-((2'-metil-2,4'-bipiridin-5-il)metil)izoindolin-1-on Rastvor metil 2-formil-4-metil-5-((2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)metil)benzoata (0.06 g), trans-2-aminocikloheksanol hidrohlorida (0.02 g), trietilamina (0.02 mL) i anhidrovanog magnezijum sulfata (0.04 g) u THF (1.20 mL) je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1.5 h. Nerastvorljiva supstanca je uklonjena filtracijom i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen metanolom (1.20 mL) i THF (1.20 mL), u to je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (0.06 g) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i smeša je isprana vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.02 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.36 (3H, m), 1.45-1.72 (4H, m), 1.90-2.01 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.54 (3H, s), 3.58 (1H, dt, J = 11.8, 5.6 Hz), 3.74-3.85 (1H, m), 4.16 (2H, s), 4.38 (2H, s), 4.73 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.41 (1H, s), 7.47 (1H, s), 7.66 (1H, dd, J = 7.9, 2.3 Hz), 7.81 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.90 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.53 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.61 (1H, d, J = 1.5 Hz).
[0332]
Primer 7
3-fluoro-2-(5-metil-1-okso-6-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)benzonitril A) 6-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-(2,4-dimetoksibenzil)-5-metilizoindolin-1-on
Rastvor metil 5-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-formil-4-metilbenzoata (0.30 g), (2,4-dimetoksifenil)metanamina (0.02 g) i anhidrovanog magnezijum sulfata (0.21 g) u THF (6.00 mL) je mešan na sobnoj temperaturi for 1.5 hr. Nerastvorljiva supstanca je uklonjena filtracijom i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen metanolom (6.00 mL) i THF (6.00 mL), u to je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (0.38 g) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i smeša je isprana vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.25 g).
MS: [M+H]<+>454.2.
[0333]
B) 6-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-5-metilizoindolin-1-on
U rastvor 6-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-(2,4-dimetoksibenzil)-5-metilizoindolin-1-ona (0.24 g) u trifluorosirćetnoj kiselini (4.34 mL) dodat je anizol (0.23 mL) i smeša je mešana na 80 ºC u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.15 g).
MS: [M+H]<+>304.1.
[0334]
C) 3-fluoro-2-(5-metil-1-okso-6-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)benzonitril U rastvor 6-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-5-metilizoindolin-1-ona (0.05 g) u DMF (1.00 mL) dodati su kalijum karbonat (0.07 g) i 2,3-difluorobenzonitril (0.05 g) i smeša je mešana preko noći na 150 ºC pod atmosferom argona. Reakciona smeša je razblažena vodom i etil acetatom i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je
14
prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) i zatim HPLC (voda/metanol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7.80 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.39 (3H, s), 4.16 (2H, s), 4.90 (2H, s), 6.50-6.55 (1H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.54 (1H, s), 7.62 (1H, s),7.65-7.73 (2H, m), 7.75-7.91 (4H, m), 8.45 (1H, d, J = 2.4 Hz).
[0335]
Primer 8
5-metil-6-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)izoindolin-1-on
Rastvor metil 5-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-formil-4-metilbenzoata (0.10 g), tetrahidro-2H-piran-4-amina (0.03 g) i anhidrovanog magnezijum sulfata (0.07 g) u THF (2.00 mL) je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Nerastvorljiva supstanca je uklonjena filtracijom i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen metanolom (2.00 mL) i THF (2.00 mL), u to je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (0.13 g) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i smeša je isprana vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.04 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.59-1.70 (2H, m), 1.80 (2H, qd, J = 12.1, 4.3 Hz), 2.32 (3H, s), 3.3-3.49 (2H, m), 3.94 (2H, dd, J = 11.1, 4.0 Hz), 4.09 (2H, s), 4.18-4.29 (1H, m), 4.41 (2H, s), 6.49-6.55 (1H, m), 7.25 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.42 (2H, d, J = 13.9 Hz), 7.70-7.78 (3H, m), 8.44 (1H, d, J = 2.6 Hz).
[0336]
Primer 9
rac-5-ciklopropil-2-(trans-2-hidroksiciklopentil)-6-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)izoindolin-1-on A) metil 4-bromo-2-hidroksibenzoat
U rastvor 4-bromo-2-hidroksibenzojeve kiseline (15.0 g) u metanolu (150 mL) ukapavanjem je dodat tionil hlorid (10.1 mL) uz hlađenje ledom i smeša je mešana preko noći na 70 ºC pod atmosferom argona. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (14.2 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.88 (3H, s), 7.10-7.18 (1H, m), 7.21-7.28 (1H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.3 Hz), 10.65 (1H, s).
[0337]
B) metil 4-ciklopropil-2-hidroksibenzoat
U rastvor metil 4-bromo-2-hidroksibenzoata (3.00 g) u toluenu (30.0 mL) dodati su tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (0.60 g), 2-dicikloheksilfosfino-2',6'-dimetoksibifenil (0.53 g), ciklopropilboronska kiselina (2.79 g) i natrijum karbonat (3.44 g) i smeša je mešana preko noći na 100 ºC pod atmosferom argona. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i smeša je isprana vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.80 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.70-0.80 (2H, m), 0.97-1.07 (2H, m), 1.85-1.99 (1H, m), 3.87 (3H, s), 6.61-6.73 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 7.9 Hz), 10.50 (1H, s).
[0338]
C) metil 5-bromo-4-ciklopropil-2-hidroksibenzoat
U rastvor metil 4-ciklopropil-2-hidroksibenzoata (1.80 g) u sirćetnoj kiselini (15.0 mL)
14
ukapavanjem je dodat brom (1.57 g) uz hlađenje ledom. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h, u reakcionu smešu dodata je voda i dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom. Dobijena čvrsta supstanca je sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.28 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.69-0.82 (2H, m), 1.02-1.12 (2H, m), 2.04-2.18 (1H, m), 3.87 (3H, s), 6.58 (1H, s), 7.88 (1H, s), 10.38 (1H, s).
[0339]
D) metil 4-ciklopropil-2-hidroksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoat
U rastvor metil 5-bromo-4-ciklopropil-2-hidroksibenzoata (1.05 g) u toluenu (30 mL) dodati su bis(pinakolato)dibor (1.48 g), kalijum acetat (1.14 g) i transdihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(II) (0.14 g) i smeša je mešana na 110 ºC u trajanju od 15 h pod atmosferom argona. Reakciona smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature, u to su dodati voda i etil acetat i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.72 g).
MS: [M+H]<+>319.2.
[0340]
E) metil 5-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-4-ciklopropil-2-hidroksibenzoat
U rastvor metil 4-ciklopropil-2-hidroksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoata (0.36 g) u mešanom rastvaraču od DME (5.70 mL)-vode (1.90 mL) dodati su 1-(4-(bromometil)fenil)-1H-pirazol (0.27 g), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.07 g) i natrijum karbonat (0.24 g) i smeša je mešana preko noći na 80 ºC pod atmosferom argona. Reakciona smeša
14
je ostavljena da se hladi do sobne temperature, u to su dodati voda i etil acetat i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.26 g).
MS: [M+H]<+>349.1.
[0341]
F) metil 5-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-4-ciklopropil-2-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)benzoat
U rastvor metil 5-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-4-ciklopropil-2-hidroksibenzoata (0.25 g) u DMF (5.00 mL) dodati su natrijum hidrid (0.04 g) i N-fenilbis(trifluorometansulfonimid)(0.29 g) uz hlađenje ledom i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h. U reakcionu smešu je dodata 1N hlorovodonična kiselina i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.33 g).
MS: [M+H]<+>481.1.
[0342]
G) metil 5-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-4-ciklopropil-2-vinilbenzoat
U rastvor metil 5-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-4-ciklopropil-2-(((trifluorometil)sulfonil)oksi) benzoata (0.33 g) u DMF (6.60 mL) dodati su tributil-vinilkalaj (0.30 mL), transdihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(II) (0.02 g) i litijum hlorid (0.22 g) i smeša je mešana na 90 ºC u trajanju od 1.5 h pod atmosferom argona. U reakcionu smešu je dodat vodeni rastvor kalijum
14
fluorida i istaložena nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz celit. Filtrat je razblažen etil acetatom i smeša je isprana vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.22 g).
MS: [M+H]<+>359.2.
[0343]
H) metil 5-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-4-ciklopropil-2-formilbenzoat
U rastvor metil 5-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-4-ciklopropil-2-vinilbenzoata (0.22 g) u mešanom rastvaraču od aceton (4.40 mL)-acetonitrila (4.40 mL)-vode (4.40 mL) dodati su osmijum oksid (fiksirani katalizator I) (0.08 g) i natrijum perjodat (0.65 g) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.22 g) kao sirovi proizvod. Ovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
MS: [M+H]<+>361.2.
[0344]
I) rac-5-ciklopropil-2-(trans-2-hidroksiciklopentil)-6-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)izoindolin-1-on Rastvor metil 5-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-4-ciklopropil-2-formilbenzoata (0.11 g), trans-2-aminociklopentanol hidrohlorida (0.04 g), trietilamina (0.04 mL) i anhidrovanog magnezijum sulfata (0.07 g) u THF (2.20 mL) je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 h. Nerastvorljiva supstanca je uklonjena filtracijom i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen metanolom (2.20 mL) i THF (2.20 mL), u to je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (0.13
14
g) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i smeša je isprana vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.06 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.62-0.70 (2H, m), 0.89-0.98 (2H, m), 1.47-1.75 (4H, m), 1.79-2.07 (3H, m), 4.06-4.25 (2H, m), 4.27 (2H, s), 4.38 (2H, s), 4.90 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.49-6.54 (1H, m), 7.19 (1H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.44 (1H, s), 7.70 - 7.78 (3H, m), 8.44 (1H, d, J = 2.3 Hz).
[0345]
Primer 10
rac-4-hloro-2-(trans-2-hidroksicikloheksil)-6-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-5-(trifluorometil) izoindolin-1-on
A) 2-hloro-1-(metoksimetoksi)-3-(trifluorometil)benzen
U suspenziju natrijum hidrida (3.78 g) u THF (150 mL) ukapavanjem su dodavani 2-hloro-3-hidroksibenzotrifluorid (12.4 g) i hlorometil metil etar (6.10 g) uz hlađenje ledom i smeša je mešana na 12 ºC u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrida i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (16.8 g) kao sirovi proizvod.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.53 (3H, s), 5.28 (2H, s), 7.27-7.32 (1H, m), 7.34-7.39 (2H, m).
[0346]
B) metil 3-hloro-2-[(metoksikarbonil)oksi]-4-(trifluorometil)benzoat
U rastvor 2-hloro-1-(metoksimetoksi)-3-(trifluorometil)benzena (11.8 g) u THF (100 mL)
14
ukapavanjem je dodat n-butil-litijum (2.5M rastvor heksana) (21.0 mL) na -10 ºC i smeša je mešana u trajanju od 2 h. Zatim, u reakcionu smešu je ukapavanjem dodavan rastvor metil hloroformata (23.0 g) u THF (50.0 mL) i smeša je mešana na 10 ºC u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i smeša je ekstrahovana etil acetatom (x 2). Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni silika gela (etil acetat/petrol etar) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.00 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.93 (3H, s), 3.99 (3H, s), 7.69 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0347]
C) metil 3-hloro-2-hidroksi-4-(trifluorometil)benzoat
U rastvor metil 3-hloro-2-[(metoksikarbonil)oksi]-4-(trifluorometil)benzoata (6.00 g) u metanolu (60.0 mL) dodat je kalijum karbonat (8.00 g) i smeša je mešana na 15 ºC u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je filtrirana, filtrat je neutralizovan sa 1N hlorovodoničnom kiselinom i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.50 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.06 (3H, s), 7.29 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.0 Hz), 11.55 (1H, brs).
[0348]
D) metil 5-bromo-3-hloro-2-hidroksi-4-(trifluorometil)benzoat
U rastvor metil 3-hloro-2-hidroksi-4-(trifluorometil)benzoata (6.30 g) u DMF (65.0 mL) dodat je N-bromosukcinimid (4.41 g) i smeša je mešana na 15 ºC u trajanju od 16 h. Reakciona
1
smeša je sipana u vodu i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7.00 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.03 (3H, s), 8.13 (1H, s), 11.43 (1H, brs).
[0349]
E) metil 3-hloro-2-hidroksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-4-(trifluorometil)benzoat U rastvor metil 5-bromo-3-hloro-2-hidroksi-4-(trifluorometil)benzoata (4.80 g) u toluenu (70.0 mL) dodati su bis(pinakolato)dibor (5.48 g), kalijum acetat (4.20 g) i transdihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(II) (0.51 g) i smeša je mešana na 110 ºC u trajanju od 16 h pod atmosferom argona. Reakciona smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature i filtrirana i filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni silika gela (etil acetat/petrol etar) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.10 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.37 (12H, s), 4.02 (3H, s), 7.88 (1H, s), 11.57 (1H, brs).
[0350]
F) etil 4-(1H-pirazol-1-il)benzoat
U rastvor etil 4-fluorobenzoata (105 g) u DMSO (250 mL) dodati su pirazol (34.0 g) i kalijum karbonat (138 g) i smeša je zagrevana uz mešanje na 130 ºC u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je razblažena vodom i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (73.7 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.49 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.12 (2H, d, J = 8.8
1 1
Hz).
[0351]
G) [4-(1H-pirazol-1-il)fenil]metanol
U rastvor etil 4-(1H-pirazol-1-il)benzoata (73.7 g) u THF (500 mL) dodati su natrijum borohidrid (19.5 g) i kalcijum hlorid (56.8 g) uz hlađenje ledom i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h i zatim zagrevana sa refluksom u trajanju od 2 dana. Reakciona smeša je razblažena sa 1N hlorovodoničnom kiselinom i smeša je ekstrahovana etil acetatom (x 4). Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom i ostatak je ispran terc-butil metil etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (49.6 g).
<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.79 (1H, brs), 4.68 (2H, s), 6.45 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.38 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.70 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 1.6 Hz).
[0352]
H) 1-[4-(hlorometil)fenil]-1H-pirazol
U rastvor [4-(1H-pirazol-1-il)fenil]metanola (24.0 g) u 1,2-dihloroetanu (200 mL) ukapavanjem je dodat tionil hlorid (26.3 g) uz hlađenje ledom i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je ispran terc-butil metil etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (23.5 g).
<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.62 (2H, s), 6.48 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.73 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.4 Hz).
[0353]
I) metil 3-hloro-2-hidroksi-5-[4-(1H-pirazol-1-il)benzil]-4-(trifluorometil)benzoat i 3-hloro-2-hidroksi-5-[4-(1H-pirazol-1-il)benzil]-4-(trifluorometil)benzojeva kiselina
1 2
U rastvor metil 3-hloro-2-hidroksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-4-(trifluorometil)benzoata (1.50 g) u 1,4-dioksanu (30.0 mL) dodati su 1-(4-(hlorometil)fenil)-1H-pirazol (0.76 g), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.23 g) i trikalijum fosfat trihidrat (2.10 g) i smeša je mešana na 90 ºC u trajanju od 16 h pod atmosferom azota. Reakciona smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature, u to su dodati voda i etil acetat i smeša je podeljena. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni silika gela (etil acetat/petrol etar) da bi se dobio metil 3-hloro-2-hidroksi-5-[4-(1H-pirazol-1-il)benzil]-4-(trifluorometil)benzoat (0.12 g) i 3-hloro-2-hidroksi-5-[4-(1H-pirazol-1-il)benzil]-4-(trifluorometil)benzojeva kiselina (0.70 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.98 (3H, s), 4.21 (2H, d, J = 2.0 Hz), 6.40 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.68 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.40 (1H, brs).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.49 (2H, s), 4.18 (1H, s), 6.40-6.52 (1H, m), 7.05-7.24 (2H, m), 7.44-7.58 (2H, m), 7.78-7.95 (3H, m). Aktivni proton nije zabeležen.
[0354]
J) metil 3-hloro-5-[4-(1H-pirazol-1-il)benzil]-4-(trifluorometil)-2-{[(trifluorometil)sulfonil]oksi} benzoat
U rastvor metil 3-hloro-2-hidroksi-5-[4-(1H-pirazol-1-il)benzil]-4-(trifluorometil)benzoata (0.15 g) u dihlorometanu (5.00 mL) dodati su trietilamin (0.05 g) i anhidrid trifluorometansulfonske kiseline (0.14 g) uz hlađenje ledom i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. U reakcionu smešu dodata je voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.24 g) kao sirovi proizvod. Ovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku
1
bez dodatnog prečišćavanja.
MS: [M+H]<+>542.9.
[0355]
K) metil 3-hloro-2-etenil-5-[4-(1H-pirazol-1-il)benzil]-4-(trifluorometil)benzoat
U rastvor metil 3-hloro-5-[4-(1H-pirazol-1-il)benzil]-4-(trifluorometil)-2-{[(trifluorometil)sulfonil]oksi}benzoata (0.24 g) u THF (5.00 mL)-vodi (5.00 mL) dodati su kalijum viniltrifluoroborat (0.07 g), cezijum karbonat (0.24 g) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.01 g) i smeša je mešana na 90 ºC u trajanju od 16 h pod atmosferom azota. U reakcionu smešu dodata je voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne hromatografije na tankom sloju (etil acetat/petrol etar) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.08 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.83 (3H, s), 4.28 (2H, d, J = 2.0 Hz), 5.32 (1H, d, J = 18.0 Hz), 5.54 (1H, d, J = 12.4 Hz), 6.43-6.48 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 17.6, 11.2 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.37 (1H, s), 7.63 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.4 Hz).
[0356]
L) etil 3-hloro-2-hidroksi-5-[4-(1H-pirazol-1-il)benzil]-4-(trifluorometil)benzoat
U rastvor 3-hloro-2-hidroksi-5-[4-(1H-pirazol-1-il)benzil]-4-(trifluorometil)benzojeve kiseline (0.60 g) u dihlorometanu (20.0 mL) dodat je oksalil hlorid (0.29 g) uz hlađenje ledom i smeša je mešana na 15 ºC u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je dodata u rastvor trietilamina (2.00 mL) u etanolu (40.0 mL) i smeša je mešana 1 h. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je razblažen etil acetatom. Smeša je isprana 1N hlorovodoničnom kiselinom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni silika gela (etil acetat/petrol etar) da bi
1 4
se dobilo jedinjenje iz naslova (0.20 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.22 (2H, d, J = 2.0 Hz), 4.45 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.42-6.49 (1H, m), 7.11 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.59-7.64 (2H, m), 7.66-7.73 (2H, m), 7.89 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.49 (1H, brs).
[0357]
M) etil 3-hloro-5-[4-(1H-pirazol-1-il)benzil]-4-(trifluorometil)-2-{[(trifluorometil)sulfonil]oksi} benzoat
U rastvor etil 3-hloro-2-hidroksi-5-[4-(1H-pirazol-1-il)benzil]-4-(trifluorometil)benzoata (0.20 g) u dihlorometanu (15.0 mL) dodati su trietilamin (0.10 g) i anhidrid trifluorometansulfonske kiseline (0.27 g) uz hlađenje ledom i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. U reakcionu smešu dodata je voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.25 g) kao sirovi proizvod. Ovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
MS: [M+H]<+>557.0.
[0358]
N) etil 3-hloro-2-etenil-5-[4-(1H-pirazol-1-il)benzil]-4-(trifluorometil)benzoat
U rastvor etil 3-hloro-5-[4-(1H-pirazol-1-il)benzil]-4-(trifluorometil)-2-{[(trifluorometil)sulfonil]oksi}benzoata (0.25 g) u THF (8.00 mL)-vodi (5.00 mL) dodati su kalijum viniltrifluoroborat (0.13 g), cezijum karbonat (0.46 g) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.03 g) i smeša je mešana na 80 ºC u trajanju od 16 h pod atmosferom azota. U reakcionu smešu dodata je voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije
1
na tankom sloju (etil acetat/petrol etar) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.08 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.25-4.34 (4H, m), 5.34 (1H, d, J = 17.6 Hz), 5.54 (1H, d, J = 12.4 Hz), 6.46 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 17.2, 11.2 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.36 (1H, s), 7.63 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.4 Hz).
[0359]
O) 3-hloro-2-etenil-5-[4-(1H-pirazol-1-il)benzil]-4-(trifluorometil)benzojeva kiselina
U rastvor metil 3-hloro-2-etenil-5-[4-(1H-pirazol-1-il)benzil]-4-(trifluorometil)benzoata (0.80 g) i etil 3-hloro-2-etenil-5-[4-(1H-pirazol-1-il)benzil]-4-(trifluorometil)benzoata (0.80 g) u THF (5.08 mL)-vodi (5.08 mL) dodati su litijum hidroksid monohidrat (0.20 g) i metanol (0.50 mL) i smeša je mešana na 15 ºC u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je sipana u 1N hlorovodoničnu kiselinu i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.15 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.28 (2H, s), 5.44 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.59 (1H, d, J = 12.0 Hz), 6.49 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 18.0, 11.6 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.51 (1H, s), 7.59 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.80 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.4 Hz).
[0360]
P) rac-3-hloro-2-etenil-N-(trans-2-hidroksicikloheksil)-5-[4-(1H-pirazol-1-il)benzil]-4-(trifluorometil)benzamid
U rastvor 3-hloro-2-etenil-5-[4-(1H-pirazol-1-il)benzil]-4-(trifluorometil)benzojeve kiseline (0.05 g), trans-2-aminocikloheksanol hidrohlorida (0.03 g), 1-hidroksibenzotriazola (0.03 g) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (0.04 g) u dihlorometanu (5.00 mL) dodat je trietilamin (0.04 g) i smeša je mešana u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je sipana u vodu i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran 1N hlorovodoničnom kiselinom i zasićenim
1
vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.07 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25-1.40 (4H, m), 1.70-1.77 (2H, m), 1.90-2.00 (1H, m), 2.05-2.10 (1H, m), 3.32-3.40 (1H, m), 3.60-3.80 (1H, m), 4.26 (2H, s), 5.50-5.75 (3H, m), 6.45 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.85-6.98 (1H, m), 7.14 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.30 (1H, s), 7.61 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.71 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.4 Hz).
[0361]
Q) rac-4-hloro-2-(trans-2-hidroksicikloheksil)-6-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-5-(trifluorometil) izoindolin-1-on
U rastvor rac-3-hloro-2-etenil-N-(trans-2-hidroksicikloheksil)-5-[4-(1H-pirazol-1-il)benzil]-4-(trifluorometil)benzamida (0.07 g) u mešanom rastvaraču od acetona (2.00 mL)-acetonitrila (2.00 mL)-vode (2.00 mL) dodati su kalijum osmat (VI) dihidrat (4.00 mg) i natrijum perjodat (0.08 g) i smeša je mešana u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je razblažena vodenim rastvorom natrijum tiosulfata i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobio rac-4-hloro-3-hidroksi-2-[trans-2-hidroksicikloheksil]-6-[4-(1H-pirazol-1-il)benzil]-5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-on (0.05 g) kao sirovi proizvod. Ovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
MS: [M+H]<+>505.9.
U rastvor gore navedenog jedinjenja (0.05 g) u dihlorometanu (2.00 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (0.30 mL) uz hlađenje ledom. Posle 15 min, u to je dodat trietilsilan (0.40 mL) i smeša je mešana na 15 ºC u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i smeša je ekstrahovana etil acetatom (x 2). Organski sloj je sušen preko
1
anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC, zatim liofilizovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.01 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36-1.45 (2H, m), 1.54-1.62 (1H, m, overlapped with water signal), 1.83 (2H, d, J = 12.0 Hz), 1.92 (1H, d, J = 12.0 Hz), 2.13-2.26 (2H, m), 3.64-3.77 (1H, m), 4.03-4.13 (1H, m), 4.33 (2H, s), 4.37-4.55 (2H, m), 6.45 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.64 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.4 Hz).
[0362]
Primer 11
rac-2-(trans-2-hidroksicikloheksil)-4-metil-1-okso-6-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)izoindolin-5-karbonitril
A) 3-hidroksi-2-metilbenzonitril
U rastvor 3-bromo-2-metilfenola (20.0 g) u DMF (250 mL) dodati su bakar(I) cijanid (19.0 g) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (3.70 g) i smeša je zagrevana uz mešanje na 120 ºC u trajanju od 16 h pod atmosferom azota. Reakciona smeša je sipana u vodu i smeša je filtrirana. Filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom i organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom i ostatak je ispran terc-butil metil etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7.00 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.28 (3H, s), 7.00-7.15 (1H, m), 7.14-7.24 (2H, m), 10.11 (1H, brs).
[0363]
B) 4-formil-3-hidroksi-2-metilbenzonitril
U rastvor 3-hidroksi-2-metilbenzonitrila (7.00 g) u THF (100 mL) dodati su trietilamin (13.1 g), magnezijum hlorid (12.4 g) i paraformaldehid (6.60 g) i smeša je zagrevana sa refluksom u trajanju od 16 h pod atmosferom azota. Reakciona smeša je sipana u 1N hlorovodoničnu kiselinu i
1
smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni silika gela (etil acetat/petrol etar) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.30 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.50 (3H, s), 7.24-7.28 (2H, m, preklopljen CDCl3signalom), 7.53 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.98 (1H, s), 11.42 (1H, brs).
[0364]
C) 4-cijano-2-hidroksi-3-metilbenzojeva kiselina
U rastvor 4-formil-3-hidroksi-2-metilbenzonitrila (3.90 g) u DMSO (21.0 mL) dodati su natrijum dihidrogenfosfat (7.26 g) i vodeni rastvor (16.0 mL) natrijum hlorita (5.46 g) uz hlađenje ledom i smeša je mešana na 17 ºC u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor natrijum karbonata i smeša je ekstrahovana terc-butil-metil etrom. Vodeni sloj je zakišeljen sa 1N hlorovodoničnom kiselinom i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.00 g: koji sadrži DMSO).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.36 (3H, s), 7.29 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.0 Hz). Aktivni proton nije zabeležen.
[0365]
D) 5-bromo-4-cijano-2-hidroksi-3-metilbenzojeva kiselina
U rastvor 4-cijano-2-hidroksi-3-metilbenzojeve kiseline (5.50 g) u DMF (50.0 mL) dodat je N-bromosukcinimid (5.50 g) uz hlađenje ledom i smeša je mešana na 15 ºC u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je sipana u vodu i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7.40 g: sadrži DMF).
1
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.51 (3H, s), 8.10 (1H, s), 11.48 (1H, brs).
[0366]
E) metil 5-bromo-4-cijano-2-hidroksi-3-metilbenzoat
U rastvor 5-bromo-4-cijano-2-hidroksi-3-metilbenzojeve kiseline (7.40 g) u dihlorometanu (70.0 mL) dodati su oksalil hlorid (3.91 g) i DMF (0.20 mL) uz hlađenje ledom i smeša je mešana 3 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je razblažen sa THF. U ovu smešu ukapavanjem je dodat rastvor trietilamina (5.66 g) u metanolu (50.0 mL) uz hlađenje ledom i smeša je mešana 20 min. Reakciona smeša je sipana u 1N hlorovodoničnu kiselinu i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/petrol etar) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.20 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.51 (3H, s), 4.00 (3H, s), 7.97 (1H, s), 10.14 (1H, brs).
[0367]
F) metil 4-cijano-2-hidroksi-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoat
U rastvor metil 5-bromo-4-cijano-2-hidroksi-3-metilbenzoata (2.00 g) u toluenu (30.0 mL) dodati su bis(pinakolato)dibor (2.82 g), kalijum acetat (2.18 g) i transdihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(II) (0.26 g) i smeša je mešana na 110 ºC u trajanju od 16 h pod atmosferom argona. Reakciona smeša je sipana u vodu i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni silika gela (etil acetat/petrol etar) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.50 g: sadrži bis(pinakolato)dibor).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 (12H, s), 2.49 (3H, s), 3.99 (3H, s), 8.20 (1H, s), 11.43 (1H, brs).
1
G) metil 4-cijano-2-hidroksi-3-metil-5-[4-(1H-pirazol-1-il)benzil]benzoat
U rastvor metil 4-cijano-2-hidroksi-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoata (3.50 g) u 1,4-dioksanu (30.0 mL) dodati su 1-(4-(hlorometil)fenil)-1H-pirazol (2.12 g), trikalijum fosfat trihidrat (5.90 g) i [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) dihlorometanski adukt (0.34 g) i smeša je mešana na 90 ºC u trajanju od 16 h pod atmosferom azota. Reakciona smeša je sipana u vodu i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni silika gela (etil acetat/petrol etar) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.86 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.49 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.15 (2H, s), 6.46 (1H, s), 7.30 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.59-7.60 (1H, m), 7.64 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.71 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.07 (1H, brs).
[0369]
H) metil 4-cijano-3-metil-5-[4-(1H-pirazol-1-il)benzil]-2-{[(trifluorometil)sulfonil]oksi}benzoat U rastvor metil 4-cijano-2-hidroksi-3-metil-5-[4-(1H-pirazol-1-il)benzil]benzoata (0.86 g) u THF (20.0 mL) dodat je natrijum hidrid (0.12 g) uz hlađenje ledom i smeša je mešana 20 min. U ovu reakcionu smešu dodat je N-fenilbis(trifluorometansulfonimid)(1.77 g) i smeša je mešana na 15 ºC u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.00 g) kao sirovi proizvod. Ovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
MS: [M+H]<+>479.8.
1 1
I) metil 4-cijano-2-etenil-3-metil-5-[4-(1H-pirazol-1-il)benzil]benzoat
U rastvor metil 4-cijano-3-metil-5-[4-(1H-pirazol-1-il)benzil]-2-{[(trifluorometil)sulfonil]oksi}benzoata (2.80 g) u THF (25.0 mL)-vodi (5.00 mL) dodati su kalijum viniltrifluoroborat (0.85 g), cezijum karbonat (6.23 g) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.38 g) i smeša je mešana na 80 ºC u trajanju od 16 h pod atmosferom azota. U reakcionu smešu dodata je voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni silika gela (etil acetat/petrol etar) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.80 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.56 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.23 (2H, s), 5.21 (1H, d, J = 17.6 Hz), 5.46-5.60 (1H, m), 6.46 (1H, s), 6.88 (1H, dd, J = 17.6, 11.4 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.41 (1H, s), 7.64 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.71 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 2.4 Hz).
[0371]
J) 4-cijano-2-etenil-3-metil-5-[4-(1H-pirazol-1-il)benzil]benzojeva kiselina
U rastvor metil 4-cijano-2-etenil-3-metil-5-[4-(1H-pirazol-1-il)benzil]benzoata (0.70 g) u THF (5.00 mL)-vodi (5.00 mL) dodati su litijum hidroksid monohidrat (0.25 g) i metanol (1.00 mL) i smeša je mešana na 10 ºC u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je razblažena vodom i smeša je ekstrahovana terc-butil-metil etrom. Vodeni sloj je zakišeljen sa 2N hlorovodoničnom kiselinom i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.60 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.55 (3H, s), 4.22 (2H, s), 5.25 (1H, dd, J = 17.8, 1.4 Hz), 5.55 (1H, dd, J = 11.6, 1.2 Hz), 6.47 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 17.8, 11.4 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.4
1 2
Hz), 7.58 (1H, s), 7.62 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.79 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.4 Hz). Jedan aktivni proton nije zabeležen.
[0372]
K) rac-4-cijano-2-etenil-N-(trans-2-hidroksicikloheksil)-3-metil-5-[4-(1H-pirazol-1-il)benzil]benzamid
U rastvor 4-cijano-2-etenil-3-metil-5-[4-(1H-pirazol-1-il)benzil]benzojeve kiseline (0.10 g), trans-2-aminocikloheksanol hidrohlorida (0.06 g), 1-hidroksibenzotriazola (0.06 g) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (0.08 g) u dihlorometanu (5.00 mL) dodat je trietilamin (0.11 g) i smeša je mešana u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je sipana u 1N hlorovodoničnu kiselinu i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran 1N hlorovodoničnom kiselinom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.10 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.11-1.41 (6H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 2.55 (3H, s), 3.21-3.30 (1H, m), 3.36 (1H, td, J = 10.0, 4.4 Hz), 3.68-3.80 (1H, m), 4.20 (2H, s), 5.47 (1H, dd, J = 17.8, 1.2 Hz), 5.61 (1H, dd, J = 11.6, 1.2 Hz), 5.70 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.45 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 17.8, 11.6 Hz), 7.25-7.26 (1H, m, preklopljen sa CDCl3signalom), 7.32 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.4 Hz).
[0373]
L) rac-3-hidroksi-2-(trans-2-hidroksicikloheksil)-4-metil-1-okso-6-[4-(1H-pirazol-1-il)benzil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-karbonitril
U rastvor rac-4-cijano-2-etenil-N-(trans-2-hidroksicikloheksil)-3-metil-5-[4-(1H-pirazol-1-il)benzil]benzamida (0.09 g) u mešanom rastvaraču od acetona (2.00 mL)-acetonitrila (2.00 mL)-
1
vode (2.00 mL) dodati su kalijum osmat(VI) dihidrat (7.00 mg) i natrijum perjodat (0.18 g) i smeša je mešana u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je razblažena zasićenim vodenim rastvorom natrijum tiosulfata i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.10 g) kao sirovi proizvod. Ovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS: [M+H]<+>443.0.
[0374]
M) rac-2-(trans-2-hidroksicikloheksil)-4-metil-1-okso-6-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)izoindolin-5-karbonitril
U rastvor rac-3-hidroksi-2-(trans-2-hidroksicikloheksil)-4-metil-1-okso-6-[4-(1H-pirazol-1-il)benzil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-karbonitrila (0.10 g) u dihlorometanu (2.00 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (0.31 mL) uz hlađenje ledom. Poslel 15 min, u to je dodat trietilsilan (0.50 mL) i smeša je mešana na 15 ºC u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i smeša je ekstrahovana etil acetatom (x 2). Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC, zatim liofilizovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.02 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35-1.52 (3H, m), 1.85 (2H, d, J = 12.4 Hz), 1.94 (1H, d, J = 13.6 Hz), 2.10 (1H, d, J = 6.8 Hz), 2.20 (1H, d, J = 12.0 Hz), 2.57 (3H, s), 3.55-3.65 (1H, m), 4.07-4.16 (1H, m), 4.30-4.48 (4H, m), 6.41-6.51 (1H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.61-7.69 (3H, m), 7.72 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.4 Hz). Zabeležen je jedan aktivni proton.
[0375]
Primer 12
rac-4-hloro-2-(trans-2-hidroksicikloheksil)-5-metoksi-6-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)izoindolin-1-on
1 4
A) 2-hloro-3-metoksifenol
U vodeni rastvor (100 mL) kalijum hidroksida (11.0 g) dodat je 2-hlorobenzen-1,3-diol (22.8 g). Zatim, dimetil sulfat (19.9 g) je lagano dodavan u reakcionu smešu uz održavanje reakcione smeše na 10 ºC do 20 ºC i smeša je mešana na 100 ºC u trajanju od 2 dana. Reakciona smeša je zakišeljena sa 2N hlorovodoničnom kiselinom i smeša je ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/petrol etar) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (18.0 g).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.78 (3H, s), 6.54-6.58 (2H, m), 7.05 (1H, t, J = 8.4 Hz), 10.04 (1H, brs).
[0376]
B) 3-hloro-2-hidroksi-4-metoksibenzaldehid
U rastvor 2-hloro-3-metoksifenola (19.3 g) u 1,2-dihloroetanu (150 mL) dodati su trietilamin (73.7 g), magnezijum hlorid (57.8 g) i paraformaldehid (36.5 g) i smeša je mešana na 70 ºC u trajanju od 4 h pod atmosferom azota. Reakciona smeša je sipana u 1N hlorovodoničnu kiselinu i talog je uklonjen filtracijom i ispran dihlorometanom. Organski sloj je ispran 1N hlorovodoničnom kiselinom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (21.5 g).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.97 (3H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.76 (1H, d, J = 9.2 Hz), 9.95 (1H, s), 11.47 (1H, brs).
[0377]
C) 3-hloro-2-hidroksi-4-metoksibenzojeva kiselina
U rastvor 3-hloro-2-hidroksi-4-metoksibenzaldehida (16.6 g) i natrijum dihidrogenfosfata
1
(34.7 g) u mešanom rastvaraču od DMSO (180 mL)-vode (45.0 mL) dodat je vodeni rastvor (35.0 mL) natrijum hlorita (27.2 g) uz hlađenje ledom i smeša je mešana na 15 ºC u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni natrijum karbonata, smeša je razblažena vodom i filtrirana i filtrat je ekstrahovan sa petrol etrom/etil acetatom=5:1. Vodeni sloj je zakišeljen sa konc. hlorovodoničnom kiselinom da bi se podesila pH=1 i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran 1N hlorovodoničnom kiselinom i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (11.1 g).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.93 (3H, s), 6.77 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.78 (1H, d, J = 9.2 Hz), 12.11 (1H, brs). Jedan aktivni proton nije zabeležen.
[0378]
D) 5-bromo-3-hloro-2-hidroksi-4-metoksibenzojeva kiselina
U rastvor 3-hloro-2-hidroksi-4-metoksibenzojeve kiseline (11.1 g) u sirćetnoj kiselini (275 mL) dodat je brom (8.79 g) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju od 16 h. U reakcionu smešu dodata je voda i talog je sakupljen filtracijom. Talog je ispran vodom i rastvoren u etil acetatu i rastvor je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10.4 g).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.87 (3H, s), 7.94 (1H, s). Dva aktivna protona nisu zabeležena.
[0379]
E) metil 5-bromo-3-hloro-2-hidroksi-4-metoksibenzoat
U rastvor 5-bromo-3-hloro-2-hidroksi-4-metoksibenzojeve kiseline (10.4 g) u dihlorometanu (150 mL) dodati su rastvor oksalil hlorida (7.05 g) u dihlorometanu (10 mL) i DMF (3 kapi) uz hlađenje ledom i smeša je mešana na 13 ºC u trajanju od 1 h. Rastvarač je isparavan pod
1
sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u THF (50 mL). Ovaj rastvor je ukapavanjem dodat u rastvor trietilamina (1.20 g) u metanolu (150 mL) uz hlađenje ledom i smeša je mešana na 13 ºC u trajanju od 16 h. Rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom iz reakcione smeše i ostatak je razblažen etil acetatom i vodom. U to je dodata 1N hlorovodonična kiselina i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10.9 g).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.86 (3H, s), 3.91 (3H, s), 7.94 (1H, s), 11.11 (1H, brs).
[0380]
F) metil 5-bromo-3-hloro-4-metoksi-2-(metoksimetoksi)benzoat
U rastvor metil 5-bromo-3-hloro-2-hidroksi-4-metoksibenzoata (5.00 g) u THF (120 mL) dodat je natrijum hidrid (1.01 g) uz hlađenje ledom i smeša je mešana 1 h pod atmosferom azota. U ovu reakcionu smešu ukapavanjem je dodat hlorometil metil etar (1.63 g) i smeša je mešana na 20 ºC u trajanju od 16 h. U reakcionu smešu dodata je voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni silika gela (etil acetat/petrol etar) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.08 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.65 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.15 (2H, s), 8.00 (1H, s).
[0381]
G) 1-{4-[(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)metil]fenil}-1H-pirazol
U rastvor 1-[4-(hlorometil)fenil]-1H-pirazola (2.20 g) u 1,4-dioksanu (50.0 mL) dodati su bis(pinakolato)dibor (3.47 g), kalijum acetat (3.35 g) i [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) dihlorometan adukt (0.47 g) i smeša je mešana na
1
90 ºC u trajanju od 16 h pod atmosferom argona. Reakciona smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature i filtrirana i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom iz filtrata. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/petrol etar) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.10 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.22 (12H, s), 2.32 (2H, s), 6.43 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.23-7.29 (2H, m, preklapanje sa CDCl3signalom), 7.54 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.69 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.8 Hz).
[0382]
H) metil 3-hloro-2-hidroksi-4-metoksi-5-[4-(1H-pirazol-1-il)benzil]benzoat
U rastvor metil 5-bromo-3-hloro-4-metoksi-2-(metoksimetoksi)benzoata (3.00 g) u 1,4-dioksanu (50.0 mL)-vodi (5.00 mL) dodati su 1-{4-[(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)metil]fenil}-1H-pirazol (7.50 g), kalijum karbonat (2.44 g) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (1.02 g) i smeša je mešana na 90 ºC u trajanju od 16 h pod atmosferom azota. Reakciona smeša je sipana u vodu i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni silika gela (etil acetat/petrol etar) da bi se dobio metil 3-hloro-4-metoksi-2-(metoksimetoksi)-5-[4-(1H-pirazol-1-il)benzil]benzoat (0.40 g).
U rastvor gore navedenog jedinjenja (0.40 g) u etil acetatu (5.00 mL) dodat je 4N hidrogen hlorid/etil acetat (25.0 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni silika gela (etil acetat/petrol etar) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.23 g).
1
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.78 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.97 (2H, s), 6.45 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.24 (1H, s), 7.27 (1H, s, prelopljen sa CDCl3signalom), 7.58-7.63 (3H, m), 7.71 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.36 (1H, brs).
[0383]
I) metil 3-hloro-4-metoksi-5-[4-(1H-pirazol-1-il)benzil]-2-{[(trifluorometil)sulfonil]oksi}benzoat U rastvor metil 3-hloro-2-hidroksi-4-metoksi-5-[4-(1H-pirazol-1-il)benzil]benzoata (0.23 g) u dihlorometanu (10.0 mL) dodati su trietilamin (0.13 g) i anhidrid trifluorometansulfonske kiseline (0.35 g) uz hlađenje ledom i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. U reakcionu smešu dodata je voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.36 g) kao sirovi proizvod. Ovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
MS: [M+H]<+>505.0.
[0384]
J) metil 3-hloro-2-etenil-4-metoksi-5-[4-(1H-pirazol-1-il)benzil]benzoat
U rastvor metil 3-hloro-4-metoksi-5-[4-(1H-pirazol-1-il)benzil]-2-{[(trifluorometil)sulfonil]oksi}benzoata (0.36 g) u THF (8.00 mL)-vodi (3.00 mL) dodati su kalijum viniltrifluoroborat (0.17 g), cezijum karbonat (0.60 g) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.04 g) i smeša je zagrevana sa refluksom u trajanju od 16 h pod atmosferom azota. U reakcionu smešu dodata je voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na tankom sloju (etil acetat/petrol etar) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.08 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.76 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.05 (2H, s), 5.33 (1H, d, J = 17.6 Hz),
1
5.52 (1H, dd, J = 11.2, 1.2 Hz), 6.45 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 17.8, 11.2 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (1H, s), 7.62 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.71 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.4 Hz).
[0385]
K) 3-hloro-2-etenil-4-metoksi-5-[4-(1H-pirazol-1-il)benzil]benzojeva kiselina
U rastvor metil 3-hloro-2-etenil-4-metoksi-5-[4-(1H-pirazol-1-il)benzil]benzoata (0.10 g) u THF (3.00 mL)-vodi (3.00 mL) i metanolu (0.50 mL) dodat je litijum hidroksid monohidrat (0.10 g) i smeša je mešana na 20 ºC u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je sipana u 1N hlorovodoničnu kiselinu i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.08 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.78 (3H, s), 4.22 (2H, s), 4.06 (2H, s), 5.42 (1H, d, J = 17.6 Hz), 5.58 (1H, d, J = 11.2 Hz), 6.46 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 18.0, 11.6 Hz), 7.25-7.40 (2H, m, preklapanje sa CDCl3signalom), 7.50-7.65 (3H, m), 7.72 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 2.4 Hz). Aktivni proton nije zabeležen.
[0386]
L) rac-3-hloro-2-etenil-N-(trans-2-hidroksicikloheksil)-4-metoksi-5-[4-(1H-pirazol-1-il)benzil]benzamid
U rastvor 3-hloro-2-etenil-4-metoksi-5-[4-(1H-pirazol-1-il)benzil]benzojeve kiseline (0.06 g), trans-2-aminocikloheksanol hidrohlorida (0.04 g), 1-hidroksibenzotriazola (0.03 g) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (0.05 g) u dihlorometanu (10.0 mL) dodat je trietilamin (0.03 g) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je sipana u vodu i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.08 g).
1
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.31-1.39 (3H, m), 1.70-1.76 (2H, m), 1.97-2.12 (3H, m), 3.23 (1H, brs), 3.30-3.40 (1H, m), 3.65-3.75 (4H, m), 4.03 (2H, s), 5.56-5.65 (2H, m), 5.69 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.45 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 18.0, 11.2 Hz), 7.27-7.30 (2H, m, preklopljen sa CDCl3signalom), 7.61 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.70 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.0 Hz).
[0387]
M) rac-4-hloro-3-hidroksi-2-(trans-2-hidroksicikloheksil)-5-metoksi-6-[4-(1H-pirazol-1-il)benzil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-on
U rastvor rac-3-hloro-2-etenil-N-(trans-2-hidroksicikloheksil)-4-metoksi-5-[4-(1H-pirazol-1-il)benzil]benzamida (0.08 g) u mešanom rastvaraču od acetona (2.00 mL)-acetonitrila (2.00 mL)-vode (2.00 mL) dodati su kalijum osmat (VI) dihidrat (5.00 mg) i natrijum perjodat (0.12 g) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je razblažena zasićenim vodenim rastvorom natrijum tiosulfata i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.07 g) kao sirovi proizvod. Ovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
MS: [M+Na]<+>450.1.
[0388]
N) rac-4-hloro-2-(trans-2-hidroksicikloheksil)-5-metoksi-6-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)izoindolin-1-on
U rastvor rac-4-hloro-3-hidroksi-2-(trans-2-hidroksicikloheksil)-5-metoksi-6-[4-(1H-pirazol-1-il)benzil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona (0.07 g) u dihlorometanu (2.00 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (0.50 mL) uz hlađenje ledom i smeša je mešana u trajanju od 15 min. Zatim, je u to dodat trietilsilan (0.40 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h.
1 1
Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i smeša je ekstrahovana etil acetatom (x 2). Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC, zatim liofilizovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.02 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35-1.45 (3H, m), 1.50-1.60 (1H, m, overlapped with water signal), 1.81 (2H, d, J = 12.0 Hz), 1.91 (1H, d, J = 12.0 Hz), 2.13-2.33 (2H, m), 3.60-3.70 (1H, m), 3.78 (3H, s), 4.03-4.12 (3H, m), 4.37 (2H, q, J = 17.2 Hz), 6.44 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.20-7.30 (2H, m, preklopljen sa CDCl3signalom), 7.57-7.62 (3H, m), 7.70 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.4 Hz).
[0389]
Primer 13
2-((1S,2S)-2-hidroksiciklopentil)-4,5-dimetil-6-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzil)izoindolin-1-on A) 1-metil-1H-pirazol-3-il trifluorometansulfonat
U rastvor 1-metil-1H-pirazol-3-ola (2.92 g) u piridinu (50.0 mL) dodat je anhidrid trifluorometansulfonske kiseline (6.03 mL) uz hlađenje ledom i smeša je mešana u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je razblažena zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.44 g).
<1>H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.87 (3H, s), 6.11 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.3 Hz).
[0390]
B) [4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil]metanol
1 2
Smeša [4-(hidroksimetil)fenil]boronske kiseline (4.46 g), 1-metil-1H-pirazol-3-il trifluorometansulfonata (4.50 g), cezijum karbonata (19.1 g) i [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) dihlorometan adukta (0.80 g) u toluenu (15.0 mL)-etanolu (1.00 mL)-vodi (1.00 mL) podvrgnuta je mikrotalasnom zračenju na 150 ºC u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i nerastvorljiva supstanca je uklonjena filtracijom. Filtrat je ispiran redom zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.00 g).
<1>H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.95 (3H, s), 4.71 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.54 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.33-7.45 (1H, m), 7.73-7.87 (1H, m).
[0391]
C) 3-[4-(hlorometil)fenil]-1-metil-1H-pirazol
U rastvor [4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil]metanola (1.00 g) u THF (15.0 mL) ukapavanjem je dodat tionil hlorid (0.58 mL) uz hlađenje ledom i smeša je mešana na 17 ºC u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je razblažena vodom i etil acetatom i u to je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.65 g).
<1>H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.95 (3H, s), 4.61 (2H, s), 6.49-6.57 (1H, m), 7.33-7.44 (3H, m), 7.74-7.82 (2H, m).
[0392]
1
D) 2-amino-5-bromo-3,4-dimetilbenzojeva kiselina
U rastvor 2-amino-3,4-dimetilbenzojeve kiseline (50.0 g) u DMSO (500 mL) dodata je bromovodonična kiselina (174 mL) uz održavanje unutrašnje temperature na 25 do 30 ºC i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu dodata je voda (500 mL) i smeša je mešana u trajanju od 30 min. Talog je sakupljen filtracijom i ispran vodom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (102 g: sadrži DMSO).
MS: [M-H]<+>241.9.
[0393]
E) metil 2-amino-5-bromo-3,4-dimetilbenzoat
U rastvor 2-amino-5-bromo-3,4-dimetilbenzojeve kiseline (73.9 g) u DMF (750 mL) dodat je cezijum karbonat (148 g) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. U ovu reakcionu smešu ukapavanjem je dodat metil jodid (22.7 mL) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana preko noći. U reakcionu smešu dodata je voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (56.8 g).
MS: [M+H]<+>258.1.
[0394]
F) metil 5-bromo-2-hidroksi-3,4-dimetilbenzoat
U vodeni rastvor (160 mL) metil 2-amino-5-bromo-3,4-dimetilbenzoata (28.0 g) u 25% sumpornoj kiselini ukapavanjem je dodat vodeni rastvor (80.0 mL) natrijum nitrita (11.2 g) preko 50 min na unutrašnjoj temperaturi od 2-3 ºC uz hlađenje ledom. Zatim, u to je dodavan 5% vodeni
1 4
rastvor sumporne kiseline (1600 mL) tokom 50 min na 0-15 ºC. Reakciona smeša je mešan na 100 ºC u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature i talog je sakupljen filtracijom i ispran vodom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (25.7 g).
MS: [M-H]<+>256.9.
[0395]
G) metil 2-hidroksi-3,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoat
U rastvor metil 5-bromo-2-hidroksi-3,4-dimetilbenzoata (25.7 g) u toluenu (500 mL) dodati su bis(pinakolato)dibor (37.8 g), kalijum acetat (29.2 g) i trans-dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(II) (0.70 g) i smeša je mešana pod atmosferom argona na 100 ºC u trajanju od 2 h. U reakcionu smešu je ponovo dodat trans-dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(II) (0.70 g) i smeša je mešana preko noći na 100 ºC. Reakciona smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature, u to je dodata voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je sakupljan filtracijom i ispran etil acetatom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (18.3 g). MS: [M-H]<+>305.1.
[0396]
H) metil 2-hidroksi-3,4-dimetil-5-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzil)benzoat
U rastvor metil 2-hidroksi-3,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoata (0.97 g), 3-[4-(hlorometil)fenil]-1-metil-1H-pirazola (0.65 g) i natrijum karbonata (0.67 g) u mešanom rastvaraču od 1,2-dimetoksietana (12.0 mL)-vode (4.00 mL) dodat je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.18 g) pod atmosferom argona i smeša je mešana preko noći na 80 ºC. U reakcionu smešu dodata je voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač
1
je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.65 g).
<1>H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.14 (3H, s), 2.20 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.94 (3H, s), 3.97 (2H, s), 6.49 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.35 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.53 (1H, s), 7.65-7.72 (2H, m), 10.99 (1H, s).
[0397]
I) metil 3,4-dimetil-5-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzil)-2-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)benzoat U rastvor metil 2-hidroksi-3,4-dimetil-5-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzil)benzoata (1.00 g) u DMF (12.0 mL) dodati su natrijum hidrid (0.14 g) i N-fenilbis(trifluorometansulfonimid)(1.12 g) uz hlađenje ledom i smeša je mešana 2 h. U reakcionu smešu je dodata 1N hlorovodonična kiselina i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.30 g).
<1>H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.21 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.05 (2H, s), 6.50 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.65-7.74 (1H, m).
[0398]
J) metil 3,4-dimetil-5-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzil)-2-vinilbenzoat
Rastvor metil 3,4-dimetil-5-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzil)-2-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)benzoata (1.30 g), tributil-vinilkalaja (1.28 g), transdihlorobis(trifenilfosfin)paladijuma(II) (0.10 g) i litijum hlorida (0.80 g) u DMF (12.0 mL) je mešan na 90 ºC u trajanju od 2 h pod atmosferom argona. U reakcionu smešu je dodat vodeni rastvor kalijum fluorida i istaložena nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz celit. Filtrat
1
je razblažen etil acetatom i smeša je isprana vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.96 g).
<1>H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.17 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.04 (2H, s), 5.11 (1H, dd, J = 17.8, 1.9 Hz), 5.44 (1H, dd, J = 11.2, 1.8 Hz), 6.49 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 17.8, 11.3 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.32-7.39 (2H, m), 7.44 (1H, s), 7.65-7.72 (1H, m).
[0399]
K) metil 2-formil-3,4-dimetil-5-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzil)benzoat
U rastvor metil 3,4-dimetil-5-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzil)-2-vinilbenzoata (0.96 g) u mešanom rastvaraču od acetona (10.0 mL)-acetonitrila (10.0 mL)-vode (10.0 mL) dodati su osmijum oksid (fiksirani katalizator I) (0.34 g) i natrijum perjodat (2.86 g) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je razblažen etil acetatom i vodom. Nerastvorljiva supstanca je uklonjena filtracijom i filtrat je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.17 g).
MS: [M+H]<+>363.2.
[0400]
L) 2-((1S,2S)-2-hidroksiciklopentil)-4,5-dimetil-6-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzil)izoindolin-1-on Rastvor metil 2-formil-3,4-dimetil-5-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzil)benzoata (0.09 g), (1S,2S)-2-aminociklopentanol hidrohlorida (0.03 g), trietilamina (0.03 mL) i anhidrovanog
1
magnezijum sulfata (0.06 g) u THF (1.80 mL) je mešan na sobnoj temperaturi 46 h pod atmosferom azota. Nerastvorljiva supstanca je uklonjena filtracijom i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen metanolom (1.80 mL) i THF (1.80 mL), u to je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (0.10 g) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 7.5 h. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i smeša je isprana vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.04 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.47-1.77 (4H, m), 1.81-1.97 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.23 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.07-4.30 (4H, m), 4.39 (2H, s), 4.89 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.61 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.12 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.33 (1H, s), 7.65-7.71 (3H, m).
[0401]
Primer 14
4,5-dimetil-6-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzil)-2-((2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetil)izoindolin-1-on
A) [4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil]metanol
Smeša [4-(hidroksimetil)fenil]boronske kiseline (7.10 g), 4-bromo-1-metil-1H-1,2-3-triazola (5.00 g), natrijum karbonata (6.59 g) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (3.59 g) u mešanom rastvaraču od vode (30.0 mL)-1,4-dioksana (100 mL) zagrevana je sa refluksom u trajanju od 16 h pod atmosferom azota. Reakciona smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature, organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je ekstrahovan dihlorometanom (x 3). Kombinovani ekstrakti su sušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/petrol
1
etar) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.40 g).
MS: [M+H]<+>189.9.
[0402]
B) 4-[4-(bromometil)fenil]-1-metil-1H-1,2,3-triazol
U rastvor [4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil]metanola (3.40 g) u dihlorometanu (130 mL) ukapavanjem je dodat fosfor tribromid (23.0 g) uz hlađenje ledom i smeša je mešana na 20 ºC u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je sipan u zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i smeša je ekstrahovana dihlorometanom (x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/petrol etar) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.50 g) kao smeša sa fosfin oksidom. Smeša je razblažena terc-butil- metil etrom i smeša je mešana na 20 ºC u trajanju od 16 h. Talog je sakupljen filtracijom i sušen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.40 g).
MS: [M+H]<+>251.8.
[0403]
C) metil 2-hidroksi-3,4-dimetil-5-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzil)benzoat
U smešu metil 2-hidroksi-3,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoata (0.76 g), 4-[4-(bromometil)fenil]-1-metil-1H-1,2,3-triazola (0.63 g) i natrijum karbonata (0.53 g) u 1,2-dimetoksietanu (12.0 mL)-vodi (4.00 mL) dodat je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.29 g) i smeša je mešana preko noći na 80 ºC pod atmosferom argona. U reakcionu smešu dodati su water i etil acetat i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim
1
pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.60 g).
MS: [M+H]<+>352.2.
[0404]
D) metil 3,4-dimetil-5-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzil)-2-(((trifluorometil)sulfonil)oksi) benzoat
U rastvor metil 2-hidroksi-3,4-dimetil-5-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzil)benzoata (0.60 g) u DMF (12.0 mL) dodati su natrijum hidrid (0.08 g) i N-fenilbis(trifluorometansulfonimid)(0.67 g) uz hlađenje ledom i smeša je mešana 2 h. U reakcionu smešu je dodata 1N hlorovodonična kiselina i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.60 g).
MS: [M+H]<+>484.1.
[0405]
E) metil 3,4-dimetil-5-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzil)-2-vinilbenzoat
U rastvor metil 3,4-dimetil-5-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzil)-2-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)benzoata (0.60 g) u DMF (12.0 mL) dodati su tributil-vinilkalaj (1.28 g), trans-dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(II) (0.10 g) i litijum hlorid (0.80 g) i smeša je mešana na 90 ºC u trajanju od 1.5 h pod atmosferom argona. U reakcionu smešu je dodat vodeni rastvor kalijum fluorida i istaložena nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz celit. Filtrat je razblažen etil acetatom i smeša je isprana vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je
1
sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.42 g).
MS: [M+H]<+>362.2.
[0406]
F) metil 2-formil-3,4-dimetil-5-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzil)benzoat
U rastvor metil 3,4-dimetil-5-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzil)-2-vinilbenzoata (0.42 g) u mešanom rastvaraču od acetona (10.0 mL)-acetonitrila (10.0 mL)-vode (10.0 mL) dodati su osmijum oksid (fiksirani katalizator I) (0.15 g) i natrijum perjodat (1.24 g) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.26 g) kao sirovi proizvod.
MS: [M+H]<+>364.2.
[0407]
G) 3-hidroksi-4,5-dimetil-6-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzil)-2-(((2S)-tetrahidrofuran-2-il)metil)izoindolin-1-on
U rastvor metil 2-formil-3,4-dimetil-5-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzil)benzoata (0.13 g) u THF (3.00 mL) dodati su 1-((2S)-tetrahidrofuran-2-il)metanamin (0.04 mL) i anhidrovani magnezijum sulfat (0.04 g) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i smeša je isprana vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo
1 1
jedinjenje iz naslova (0.11 g).
MS: [M+H]<+>433.3.
[0408]
H) 4,5-dimetil-6-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzil)-2-((2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetil)izoindolin-1-on
U rastvor 3-hidroksi-4,5-dimetil-6-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzil)-2-(((2S)-tetrahidrofuran-2-il)metil)izoindolin-1-ona (0.11 g) u trifluorosirćetnoj kiselini (1.50 mL) dodat je trietilsilan (0.08 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 min. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.08 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.49-1.62 (1H, m), 1.74-1.98 (3H, m), 2.21 (6H, s), 3.45-3.56 (1H, m), 3.57-3.68 (2H, m), 3.74-3.84 (1H, m), 4.01-4.14 (6H, m), 4.39-4.54 (2H, m), 7.19 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.34 (1H, s), 7.73 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.44 (1H, s).
[0409]
Primer 15
2-(2-hidroksi-2-metilpropil)-4,5-dimetil-6-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)izoindolin-1-on
A) metil 5-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-hidroksi-3,4-dimetilbenzoat
U rastvor metil 2-hidroksi-3,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoata (0.60 g) u DME (12.0 mL) dodati su 1-(4-(bromometil)fenil)-1H-pirazol (0.51 g), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) dihlorometan adukt (0.08 g) i 2mol/L vodeni rastvor natrijum karbonata (1.96 mL) i smeša je mešana preko noći na 80 ºC pod atmosferom argona. Reakciona smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature, u to su dodati voda i etil acetat i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko
1 2
anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.54 g).
MS: [M+H]<+>337.2.
[0410]
B) metil 5-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-3,4-dimetil-2-vinilbenzoat
U rastvor metil 5-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-hidroksi-3,4-dimetilbenzoata (0.54 g) u DMF (10 mL) dodat je natrijum hidrid (0.08 g) uz hlađenje ledom i smeša je mešana 30 min. U ovu reakcionu smešu dodat je N-fenilbis(trifluorometansulfonimid)(0.63 g) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. U reakcionu smešu je dodata 1N hlorovodonična kiselina i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi metil 3,4-dimetil-5-[4-(1H-pirazol-1-il)benzil]-2-{[(trifluorometil)sulfonil]oksi}benzoat je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
MS: [M+H]<+>469.1.
Gore navedeno jedinjenje je rastvoreno u DMF (10 mL), u to su dodati tributil-vinilkalaj (0.71 mL), trans-dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(II) (0.06 g) i litijum hlorid (0.50 g) i smeša je mešana preko noći na 90 ºC pod atmosferom argona. U reakcionu smešu ponovo je dodat transdihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(II) (0.11 g) i smeša je mešana na 90 ºC u trajanju od 2 h pod atmosferom argona. U reakcionu smešu je dodat vodeni rastvor kalijum fluorida i istaložena nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz celit. Filtrat je razblažen etil acetatom i smeša je isprana vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je
1
prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.19 g).
MS: [M+H]<+>347.2.
[0411]
C) metil 5-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-formil-3,4-dimetilbenzoat
U rastvor metil 5-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-3,4-dimetil-2-vinilbenzoata (0.40 g) u mešanom rastvaraču od acetona (8.00 mL)-acetonitrila (8.00 mL)-vode (8.00 mL) dodati su osmijum oksid (fiksirani katalizator I) (0.15 g) i natrijum perjodat (1.24 g) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. U ostatak je dodata voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.11 g).
MS: [M+H]<+>349.1.
[0412]
D) 2-(2-hidroksi-2-metilpropil)-4,5-dimetil-6-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)izoindolin-1-on
U rastvor metil 5-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-formil-3,4-dimetilbenzoata (0.11 g) u THF (4.00 mL) dodat je 1-amino-2-metilpropan-2-ol (0.03 g) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je razblažen metanolom (4.0 mL). U to je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (0.11 g) pod atmosferom argona i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu dodata je voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću
1 4
hromatografije na koloni NH silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.04 g).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31 (6H, s), 2.23 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.27 (1H, s), 3.63 (2H, s), 4.13 (2H, s), 4.51 (2H, s), 6.43-6.47 (1H, m), 7.19 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.56-7.62 (3H, m), 7.71 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.5 Hz).
[0413]
Primer 16
6-(2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-((1S,2S)-2-hidroksiciklopentil)-4,5-dimetilizoindolin-1-on A) metil 2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)benzoat
U rastvor (3-fluoro-4-(metoksikarbonil)fenil)boronske kiseline (2.40 g) i 1H-pirazola (0.99 g) u metanolu (54.0 mL) dodat je bakar(I) oksid (0.10 g) i smeša je mešana preko noći na 50 ºC. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.89 g).
MS: [M+H]<+>221.1.
[0414]
B) (2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)metanol
U rastvor litijum aluminijum hidrida (0.16 g) u THF (5.50 mL) dodat je rastvor metil 2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)benzoata (0.89 g) u THF (5.50 mL) uz hlađenje ledom i smeša je mešana 1 h. U reakcioni rastvor je dodata voda, nerastvorljiva supstanca je uklonjena filtracijom i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.71 g) kao sirovi proizvod.
MS: [M+H]<+>193.1.
[0415]
1
C) 1-(4-(hlorometil)-3-fluorofenil)-1H-pirazol
U rastvor (2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)metanola (0.71 g) u THF (15.0 mL) dodat je tionil hlorid (0.40 mL) uz hlađenje ledom i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom, u to je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.50 g).
MS: [M+H]<+>211.1.
[0416]
D) metil 5-(2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-hidroksi-3,4-dimetilbenzoat
U smešu metil 2-hidroksi-3,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoata (0.51 g), 1-(4-(hlorometil)-3-fluorofenil)-1H-pirazola (0.35 g) i natrijum karbonata (0.35 g) u 1,2-dimetoksietanu (7.80 mL)-vodi (2.60 mL) dodat je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.10 g) i smeša je mešana preko noći na 80 ºC pod atmosferom argona. U reakcionu smešu dodati su voda i etil acetat i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.54 g).
MS: [M+H]<+>355.2.
[0417]
E) metil 5-(2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-3,4-dimetil-2-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)benzoat U rastvor metil 5-(2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-hidroksi-3,4-dimetilbenzoata (0.54
1
g) u DMF (11.0 mL) dodati su natrijum hidrid (0.07 g) i N-fenilbis(trifluorometansulfonimid)(0.60 g) uz hlađenje ledom i smeša je mešana 2 h. U reakcionu smešu je dodata 1N hlorovodonična kiselina i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.50 g).
MS: [M+H]<+>487.1.
[0418]
F) metil 5-(2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-3,4-dimetil-2-vinilbenzoat
U rastvor metil 5-(2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-3,4-dimetil-2-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)benzoata (0.50 g) u DMF (10.0 mL) dodati su tributil-vinilkalaj (0.50 g), trans-dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(II) (0.04 g) i litijum hlorid (0.32 g) i smeša je mešana na 90 ºC u trajanju od 1.5 h pod atmosferom argona. U reakcionu smešu je dodat vodeni rastvor kalijum fluorida i istaložena nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz celit. Filtrat je razblažen etil acetatom i smeša je isprana vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.40 g).
MS: [M+H]<+>365.2.
[0419]
G) metil 5-(2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-formil-3,4-dimetilbenzoat
U rastvor metil 5-(2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-3,4-dimetil-2-vinilbenzoata (0.40 g) u mešanom rastvaraču od acetona (5.00 mL)-acetonitrila (5.00 mL)-vode (5.00 mL) dodati su osmijum
1
oksid (fiksirani katalizator I) (0.14 g) i natrijum perjodat (1.17 g) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.40 g) kao sirovi proizvod. Ovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0420]
H) 6-(2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-((1S,2S)-2-hidroksiciklopentil)-4,5-dimetilizoindolin-1-on
Rastvor metil 5-(2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-formil-3,4-dimetilbenzoata (0.17 g), (1S,2S)-2-aminociklopentanol hidrohlorida (0,06 g), trietilamina (0.06 mL) i anhidrovanog magnezijum sulfata (0.10 g) u THF (3.40 mL) je mešan na sobnoj temperaturi 10 h. Nerastvorljiva supstanca je uklonjena filtracijom i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen metanolom (3.40 mL) i THF (3.40 mL), u to je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (0.19 g) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i smeša je isprana vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.07 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.45-1.60 (1H, m), 1.62-1.79 (3H, m), 1.80-1.98 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.25 (3H, s), 4.08-4.29 (4H, m), 4.39 (2H, s), 4.88 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.52-6.58 (1H, m), 7.15 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.23 (1H, s), 7.63 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.68-7.77 (2H, m), 8.52 (1H, d, J = 2.5 Hz).
[0421]
1
Primer 17
1,5-anhidro-2-(6-(4-hlorobenzil)-4,5-dimetil-1-okso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)-2,4-dideoksi-L-treo-pentitol
A) metil 5-(4-hlorobenzil)-2-hidroksi-3,4-dimetilbenzoat
U rastvor metil 2-hidroksi-3,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoata (0.70 g) u DME (14.0 mL) dodati su 1-(bromometil)-4-hlorobenzen (0.49 g), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) dihlorometan adukt (0.09 g) i 2mol/L vodeni rastvor natrijum karbonata (2.29 mL) i smeša je mešana preko noći na 80 ºC pod atmosferom argona. Reakciona smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature, u to su dodati voda i etil acetat i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.50 g).
MS: [M+H]<+>305.1.
[0422]
B) metil 5-(4-hlorobenzil)-3,4-dimetil-2-vinilbenzoat
U rastvor metil 5-(4-hlorobenzil)-2-hidroksi-3,4-dimetilbenzoata (0.50 g) u DMF (10.0 mL) dodat je natrijum hidrid (0.08 g) uz hlađenje ledom i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. U ovu reakcionu smešu dodat je N-fenilbis(trifluorometansulfonimid)(0.65 g) uz hlađenje ledom i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. U reakcionu smešu je dodata 1N hlorovodonična kiselina i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi metil 5-(4-hlorobenzil)-3,4-dimetil-2-
1
{[(trifluorometil)sulfonil]oksi}benzoat je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
Gore navedeno jedinjenje je rastvoreno u DMF (10.0 mL), u rastvor su dodati tributilvinilkalaj (0.72 mL), trans-dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(II) (0.23 g) i litijum hlorid (0.52 g) i smeša je mešana preko noći na 90 ºC pod atmosferom argona. U reakcionu smešu je dodat vodeni rastvor kalijum fluorida i istaložena nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz celit. Filtrat je razblažen etil acetatom i smeša je isprana vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.17 g).
MS: [M+H]<+>315.2.
[0423]
C) metil 5-(4-hlorobenzil)-2-formil-3,4-dimetilbenzoat
U rastvor metil 5-(4-hlorobenzil)-3,4-dimetil-2-vinilbenzoata (0.17 g) u mešanom rastvaraču od acetona (4.00 mL)-acetonitrila (4.00 mL)-vode (4.00 mL) dodati su osmijum oksid (fiksirani katalizator I) (0.07 g) i natrijum perjodat (0.58 g) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi pod atmosferom argona. Reakciona smeša je filtrirana, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.02 g).
MS: [M+H]<+>317.1.
[0424]
D) 1,5-anhidro-2-(6-(4-hlorobenzil)-4,5-dimetil-1-okso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)-2,4-dideoksi-
1
L-treo-pentitol
U rastvor metil 5-(4-hlorobenzil)-2-formil-3,4-dimetilbenzoata (0.02 g) u THF (1.00 mL) dodat je (3S,4S)-3-aminotetrahidro-2H-piran-4-ol (8.14 mg) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je razblažen metanolom (1.00 mL). U to je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (0.02 g) pod atmosferom argona i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i smeša je isprana vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne HPLC. Frakcije su kombinovane, u to je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.60 mg).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.72-1.88 (1H, m), 2.09-2.17 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.25 (3H, s), 3.45-3.62 (2H, m), 4.01-4.20 (6H, m), 4.26-4.50 (2H, m), 7.02 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.19-7.25 (2H, m), 7.51 (1H, s).1H nedetektovan.
[0425]
Primer 18-1
2-[(3S,4S)-4-hidroksitetrahidro-2H-piran-3-il]-6-(4-metoksibenzil)-4,5-dimetil-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-on
poznat i kao 1,5-anhidro-2,4-dideoksi-2-(6-(4-metoksibenzil)-4,5-dimetil-1-okso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)-L-treo-pentitol
A) metil 2-hidroksi-5-(4-metoksibenzil)-3,4-dimetilbenzoat
U smešu metil 2-hidroksi-3,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-
1 1
il)benzoata (18.3 g), 1-(hlorometil)-4-metoksibenzena (9.38 g) i natrijum karbonata (12.7 g) u 1,2-dimetoksietanu (255 mL)-vodi (85.0 mL) dodat je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (3.46 g) i smeša je mešana preko noći na 80 ºC pod atmosferom argona. U reakcionu smešu dodati su voda i etil acetat i organski sloj je odvojen, ispran zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. U ostatak je dodat mešani rastvarač etil acetata-diizopropil etra i čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (11.12 g). Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.99 g).
MS: [M+H]<+>301.1.
[0426]
B) metil 5-(4-metoksibenzil)-3,4-dimetil-2-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)benzoat
U rastvor metil 2-hidroksi-5-(4-metoksibenzil)-3,4-dimetilbenzoata (16.1 g) u DMF (300 mL) dodati su natrijum hidrid (2.57 g) i N-fenilbis(trifluorometansulfonimid)(21.1 g) uz hlađenje ledom i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2.5 h. U reakcionu smešu je dodata 1N hlorovodonična kiselina i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (26.1 g).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.22 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.99 (2H, s), 6.83 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.64 (1H, s).
[0427]
1 2
C) metil 5-(4-metoksibenzil)-3,4-dimetil-2-vinilbenzoat
U rastvor metil 5-(4-metoksibenzil)-3,4-dimetil-2-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)benzoata (23.2 g) u DMF (360 mL) dodati su tributil-vinilkalaj (25.5 g), transdihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(II) (1.88 g) i litijum hlorid (16.8 g) i smeša je mešana na 90 ºC u trajanju od 1.5 h pod atmosferom argona. U reakcionu smešu je dodat vodeni rastvor kalijum fluorida i istaložena nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz celit. Filtrat je razblažen etil acetatom i smeša je isprana vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (13.6 g).
MS: [M+H]<+>311.2.
[0428]
D) metil 2-formil-5-(4-metoksibenzil)-3,4-dimetilbenzoat
U rastvor metil 5-(4-metoksibenzil)-3,4-dimetil-2-vinilbenzoata (13.6 g) u mešanom rastvaraču od acetona (135 mL)-acetonitrila (135 mL)-vode (135 mL) dodati su osmijum oksid (fiksirani katalizator I) (5.57 g) i natrijum perjodat (46.9 g) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (13.5 g) kao sirovi proizvod. Ovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
MS: [M+H]<+>313.2.
[0429]
E) 2-[(3S,4S)-4-hidroksitetrahidro-2H-piran-3-il]-6-(4-metoksibenzil)-4,5-dimetil-2,3-dihidro-1H-
1
izoindol-1-on
poznat i kao 1,5-anhidro-2,4-dideoksi-2-(6-(4-metoksibenzil)-4,5-dimetil-1-okso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)-L-treo-pentitol
U rastvor metil 2-formil-5-(4-metoksibenzil)-3,4-dimetilbenzoata (13.5 g) u THF (270 mL) dodati su (3S,4S)-3-aminotetrahidro-2H-piran-4-ol (5.06 g) i anhidrovani magnezijum sulfat (9.99 g) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 h. Nerastvorljiva supstanca je uklonjena filtracijom i filtrat je koncentrovan. Ostatak je razblažen metanolom (220 mL)-THF (250 mL), u to je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (18.3 g) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 h. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom, smeša je isprana vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i organski sloj je sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je isprana etil acetatom da bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova (6.4 g). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.85 g). Sirovo jedinjenje iz naslova i jedinjenje iz naslova prečišćeno pomoću kolone su kombinovani i rekristalizovani iz etanola da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.48 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.44-1.65 (1H, m), 1.95 (1H, d, J = 11.3 Hz), 2.19 (3H, s), 2.21 (3H, s), 3.33-3.49 (2H, m), 3.71 (4H, s), 3.82-3.96 (3H, m), 4.00 (2H, s), 4.33-4.50 (2H, m), 5.05 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.28 (1H, s).
Obrazac rentgenske difrakcije praha sa specifičnim pikovima na d vrednosti (ili d-razmaku) = 18.3, 9.8, 9.2, 6.8, 6.1, 5.2, 4.6, 4.2 i 3.8 Å.
[0430]
Primer 18-2
2-[(3S,4S)-4-hidroksitetrahidro-2H-piran-3-il]-6-(4-metoksibenzil)-4,5-dimetil-2,3-dihidro-1H-
1 4
izoindol-1-on
Poznat i kao 1,5-anhidro-2,4-dideoksi-2-(6-(4-metoksibenzil)-4,5-dimetil-1-okso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)-L-treo-pentitol
Ovo jedinjenje je takođe sintetisano pomoću sledećeg postupka.
[0431]
A) metil 2-hidroksi-5-(4-metoksibenzil)-3,4-dimetilbenzoat
U smešu metil 2-hidroksi-3,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoata (0.40 g), 1-(hlorometil)-4-metoksibenzena (0.21 g) i natrijum karbonata (0.28 g) u 1,2-dimetoksietanu (6.00 mL)-vodi (2.00 mL) dodat je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.08 g) i smeša je mešana preko noći na 80 ºC pod atmosferom argona. U reakcionu smešu dodata je voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je odvojen, ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.30 g).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.13 (3H, s), 2.19 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.90 (2H, s), 3.91 (3H, s), 6.80 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.50 (1H, s), 10.97 (1H, s).
[0432]
B) metil 5-(4-metoksibenzil)-3,4-dimetil-2-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)benzoat
U smešu metil 2-hidroksi-5-(4-metoksibenzil)-3,4-dimetilbenzoata (0.30 g), natrijum hidrida (0.05 g) i DMF (6.00 mL) dodat je N-fenilbis(trifluorometansulfonimid)(0.39 g) uz hlađenje ledom i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. U reakcionu smešu je dodata 1N hlorovodonična kiselina i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko
1
anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.34 g).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.21 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.98 (2H, s), 6.78-6.87 (2H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.63 (1H, s).
[0433]
C) metil 5-(4-metoksibenzil)-3,4-dimetil-2-vinilbenzoat
U rastvor metil 5-(4-metoksibenzil)-3,4-dimetil-2-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)benzoata (0.34 g) u DMF (7.00 mL) dodati su tributil-vinilkalaj (0.37 g), transdihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(II) (0.03 g) i litijum hlorid (0.25 g) i smeša je mešana na 90 ºC u trajanju od 2 h pod atmosferom argona. U reakcionu smešu je dodat vodeni rastvor kalijum fluorida i istaložena nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz celit. Filtrat je razblažen etil acetatom i smeša je isprana zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.20 g).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.17 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.97 (2H, s), 5.10 (1H, dd, J = 17.7, 1.9 Hz), 5.43 (1H, dd, J = 11.3, 1.9 Hz), 6.76-6.86 (2H, m), 6.96-7.09 (3H, m), 7.41 (1H, s).
[0434]
D) metil 2-formil-5-(4-metoksibenzil)-3,4-dimetilbenzoat
U rastvor metil 5-(4-metoksibenzil)-3,4-dimetil-2-vinilbenzoata (0.19 g) u mešanom rastvaraču od acetona (2.30 mL)-acetonitrila (2.30 mL)-vode (2.30 mL) dodati su osmijum oksid
1
(fiksirani katalizator I) (0.08 g) i natrijum perjodat (0.67 g) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.19 g) kao sirovi proizvod. Ovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
MS: [M+H]<+>313.2.
[0435]
E) 2-[(3S,4S)-4-hidroksitetrahidro-2H-piran-3-il]-6-(4-metoksibenzil)-4,5-dimetil-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-on
Poznat i kao 1,5-anhidro-2,4-dideoksi-2-(6-(4-metoksibenzil)-4,5-dimetil-1-okso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)-L-treo-pentitol
U rastvor metil 2-formil-5-(4-metoksibenzil)-3,4-dimetilbenzoata (0.10 g) u THF (1.90 mL) dodati su (3S,4S)-3-aminotetrahidro-2H-piran-4-ol (0.04 g) i anhidrovani magnezijum sulfat (0.07 g) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 h. Nerastvorljiva supstanca je uklonjena filtracijom i filtrat je koncentrovan. Ostatak je razblažen metanolom (1.90 mL)-THF (1.90 mL), u to je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (0.13 g) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2.5 dana. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i smeša je isprana vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.04 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.48-1.64 (1H, m), 1.94 (1H, d, J = 14.7 Hz), 2.19 (3H, s), 2.21 (3H, s), 3.35-3.44 (2H, m), 3.65-3.74 (4H, m), 3.82-3.95 (3H, m), 4.00 (2H, s), 4.34-4.49 (2H, m), 5.04 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.28 (1H, s).
1
Primer 19
1,5-anhidro-2,4-dideoksi-2-(6-(3-fluoro-4-(metilkarbamoil)benzil)-4,5-dimetil-1-okso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)-L-treo-pentitol
A) 2-fluoro-N-metil-4-vinilbenzamid
Smeša 4-bromo-2-fluoro-N-metilbenzamida (0.80 g), pinakol cikličnog estra vinilboronske kiseline (0.80 g) i 2M vodenog rastvora natrijum karbonata (3.45 mL) u DME (17.3 mL) prečišćena je argonom. U to je dodat bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (0.12 g) i smeša je mešana preko noći na 80 ºC. Reakcioni rastvor je razblažen etil acetatom i smeša je isprana vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na kratkoj koloni silika gela i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.74 g).
MS: [M+H]<+>180.1.
[0437]
B) 2-fluoro-4-formil-N-metilbenzamid
U rastvor 2-fluoro-N-metil-4-vinilbenzamida (0.62 g) u mešanom rastvaraču od acetona (23 mL)-acetonitrila (23 mL)-vode (23 mL) dodati su osmijum oksid (fiksirani katalizator I) (0.44 g) i natrijum perjodat (3.69 g) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Nerastvorljiva supstanca je uklonjena filtracijom i filtrat je razblažen etil acetatom i vodom. Nerastvorljiva supstanca je uklonjena filtracijom, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je razblažen etil acetatom. Smeša je isprana vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, Organski sloj je sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na kratkoj koloni silika gela i rastvarač je isparavan pod
1
sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.62 g).
MS: [M+H]<+>182.1.
[0438]
C) 2-fluoro-4-(hidroksimetil)-N-metilbenzamid
U rastvor 2-fluoro-4-formil-N-metilbenzamida (0.62 g) u metanolu (17 mL) dodat je natrijum borohidrid (0.16 g) u malim porcijama i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 dana. U reakcionu smešu je dodat vodeni rastvor amonijum hlorida i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.44 g).
MS: [M+H]<+>184.1.
[0439]
D) 4-(hlorometil)-2-fluoro-N-metilbenzamid
U rastvor 2-fluoro-4-(hidroksimetil)-N-metilbenzamida (2.11 g) u THF (46.1 mL) ukapavanjem je dodat tionil hlorid (1.01 mL) uz hlađenje ledom i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. U reakcioni rastvor je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni silika gela (etil acetat/heksan). Ciljne frakcije su sakupljene i isprane diizopropil etrom i talog je sakupljen filtracijom. Filtrat je koncentrovan i ostatak je ispran diizopropil etrom. Ovaj postupak je ponovljen tri puta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.96 g).
MS: [M+H]<+>202.1.
1
E) metil 5-(3-fluoro-4-(metilkarbamoil)benzil)-2-hidroksi-3,4-dimetilbenzoat
U smešu metil 2-hidroksi-3,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoata (0.35 g), 4-(hlorometil)-2-fluoro-N-metilbenzamida (0.23 g) i natrijum karbonata (0.24 g) u 1,2-dimetoksietanu (5.40 mL)-vodi (1.80 mL) dodat je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.07 g) i smeša je mešana preko noći na 80 ºC pod atmosferom argona. U reakcionu smešu dodati su voda i etil acetat i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.37 g).
MS: [M+H]<+>346.2.
[0441]
F) metil 5-(3-fluoro-4-(metilkarbamoil)benzil)-3,4-dimetil-2-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)benzoat U rastvor metil 5-(3-fluoro-4-(metilkarbamoil)benzil)-2-hidroksi-3,4-dimetilbenzoata (0.36 g) u DMF (7.00 mL) dodati su natrijum hidrid (0.05 g) i N-fenilbis(trifluorometansulfonimid)(0.41 g) uz hlađenje ledom i smeša je mešana 2 h. U reakcionu smešu je dodata 1N hlorovodonična kiselina i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.29 g).
MS: [M+H]<+>478.0.
[0442]
G) metil 5-(3-fluoro-4-(metilkarbamoil)benzil)-3,4-dimetil-2-vinilbenzoat
2
U rastvor metil 5-(3-fluoro-4-(metilkarbamoil)benzil)-3,4-dimetil-2-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)benzoata (0.28 g) u DMF (6.00 mL) dodati su tributil-vinilkalaj (0.29 g), trans-dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(II) (0.02 g) i litijum hlorid (0.19 g) i smeša je mešana na 90 ºC u trajanju od 2 h pod atmosferom argona. U reakcionu smešu je dodat vodeni rastvor kalijum fluorida i istaložena nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz celit. Filtrat je razblažen etil acetatom i smeša je isprana vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.19 g).
MS: [M+H]<+>356.1.
[0443]
H) metil 5-(3-fluoro-4-(metilkarbamoil)benzil)-2-formil-3,4-dimetilbenzoat
U rastvor metil 5-(3-fluoro-4-(metilkarbamoil)benzil)-3,4-dimetil-2-vinilbenzoata (0.19 g) u mešanom rastvaraču od acetona (2.20 mL)-acetonitrila (2.20 mL)-vode (2.20 mL) dodati su osmijum oksid (fiksirani katalizator I) (0.07 g) i natrijum perjodat (0.56 g) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.19 g) kao sirovi proizvod. Ovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
MS: [M+H]<+>358.2.
[0444]
I) 1,5-anhidro-2,4-dideoksi-2-(6-(3-fluoro-4-(metilkarbamoil)benzil)-4,5-dimetil-1-okso-1,3-dihidro-
2 1
2H-izoindol-2-il)-L-treo-pentitol
U rastvor metil 5-(3-fluoro-4-(metilkarbamoil)benzil)-2-formil-3,4-dimetilbenzoata (0.09 g) u THF (2.00 mL) dodati su (3S,4S)-3-aminotetrahidro-2H-piran-4-ol (0.03 g) i anhidrovani magnezijum sulfat (0.06 g) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 h. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je razblažen metanolom (2.00 mL)-THF (2.00 mL). U to je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (0.11 g) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i smeša je isprana vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (metanol/etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.04 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.47-1.63 (1H, m), 1.89-1.99 (1H, m), 2.18 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.75 (3H, d, J = 4.5 Hz), 3.40 (2H, d, J = 10.5 Hz), 3.70 (1H, dd, J= 10.9, 3.4 Hz), 3.81-3.97 (3H, m), 4.14 (2H, s), 4.35-4.51 (2H, m), 5.05 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.96-7.05 (2H, m), 7.36 (1H, s), 7.54 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.14 (1H, brs).
[0445]
Primer 20-1
4-fluoro-2-[(3S,4S)-4-hidroksitetrahidro-2H-piran-3-il]-5-metil-6-[4-(1H-pirazol-1-il)benzil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-on
Poznat i kao 1,5-anhidro-2,4-dideoksi-2-(4-fluoro-5-metil-1-okso-6-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)-L-treo-pentitol
A) 3-fluoro-2-hidroksi-4-metilbenzojeva kiselina
U vodeni rastvor (50.0 mL) natrijum hlorita (22.2 g) dodata je smeša 3-fluoro-2-hidroksi-4-metilbenzaldehida (9.47 g), natrijum dihidrogenfosfata (33.2 g) i 2-metil-2-butena (32.5 mL) u terc-
2 2
butanolu (200 mL)-vodi (100 mL) uz hlađenje ledom i smeša je mešana na istoj temperaturi u trajanju od 3 h. pH reakcione smeše je podešena do 2-3 sa 2N hlorovodoničnom kiselinom. U reakcionu smešu dodata je voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10.5 g) kao sirovi proizvod. Ovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0446]
B) metil 3-fluoro-2-hidroksi-4-metilbenzoat
U rastvor 3-fluoro-2-hidroksi-4-metilbenzojeve kiseline (10.5 g) u metanolu (50.0 mL) dodata je sumporna kiselina (5.00 mL) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana na 60 ºC u trajanju od 24 h. Rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom, u ostatak su dodati voda i etil acetat i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.40 g).
MS: [M+H]<+>185.0.
[0447]
C) metil 5-bromo-3-fluoro-2-hidroksi-4-metilbenzoat
U rastvor metil 3-fluoro-2-hidroksi-4-metilbenzoata (6.40 g) u sirćetnoj kiselini (120 mL) dodat je brom (1.87 mL) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana na istoj temperaturi u trajanju od 2 h. U reakcionu smešu je dodat 10% vodeni rastvor natrijum tiosulfata i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobila
2
smeša (7.99 g) jedinjenja iz naslova i sirovog materijala (oko 2:1). Dobijeni proizvod je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.38 (3H, d, J = 2.8 Hz), 3.98 (3H, s), 7.82 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.67 (1H, s).
[0448]
D) metil 3-fluoro-2-hidroksi-4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoat trans-Dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(II) (1.07 g) dodat je u 2:1 smešu (7.99 g) metil 5-bromo-3-fluoro-2-hidroksi-4-metilbenzoata i metil 3-fluoro-2-hidroksi-4-metilbenzoata, bis(pinakolato)dibora (11.6 g), kalijum acetata (8.94 g) i toluena (160 mL) na sobnoj temperaturi pod atmosferom argona i smeša je mešana na 100 ºC u trajanju od 2 h. U reakcionu smešu je ponovo dodat trans-dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(II) (1.07 g) i smeša je mešana na 100 ºC u trajanju od 3 dana. U reakcionu smešu je ponovo dodat trans-dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(II) (1.07 g) i smeša je mešana preko noći na 100 ºC. Reakciona smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature, u to je dodata voda i talog je uklonjen filtracijom. Filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom, organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.20 g). Pored toga, jedinjenje iz naslova (4.03 g) je dobijeno iz druge frakcije hromatografije na koloni. MS: [M+H]<+>311.1.
[0449]
E) metil 5-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-3-fluoro-2-hidroksi-4-metilbenzoat Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.40 g) dodat je u smešu metil 3-fluoro-2-hidroksi-4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoata (2.13 g), 1-(4-(hlorometil)fenil)-1H-
2 4
pirazola (1.32 g), natrijum karbonata (1.46 g), DME (30.0 mL) i vode (10.0 mL) pod atmosferom argona i smeša je mešana preko noći na 80 ºC. Reakciona smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature, u to je dodata voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.33 g).
MS: [M+H]<+>341.1.
[0450]
F) metil 5-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-3-fluoro-4-metil-2-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)benzoat U rastvor metil 5-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-3-fluoro-2-hidroksi-4-metilbenzoata (0.33 g) u DMF (7.0 mL) dodati su natrijum hidrid (0.047 g) i N-fenilbis(trifluorometansulfonimid)(0.38 g) uz hlađenje ledom i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. U reakcionu smešu je dodata 1N hlorovodonična kiselina i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.36 g).
MS: [M+H]<+>473.1.
[0451]
G) metil 5-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-3-fluoro-4-metil-2-vinilbenzoat
Smeša metil 5-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-3-fluoro-4-metil-2-(((trifluorometil)sulfonil)oksi) benzoata (0.36 g), tributil-vinilkalaja (0.33 mL), trans-dihlorobis(trifenilfosfin)paladijuma(II) (0.03 g), litijum hlorida (0.24 g) i DMF (7.2 mL) je mešana na 90 ºC u trajanju od 1 h pod atmosferom
2
argona. U reakcionu smešu je dodat vodeni rastvor kalijum fluorida i nerastvorljiva supstanca je uklonjena filtracijom kroz celit. Filtrat je razblažen etil acetatom i smeša je isprana zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.21 g).
MS: [M+H]<+>351.2.
[0452]
H) metil 5-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-3-fluoro-2-formil-4-metilbenzoat
U smešu metil 5-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-3-fluoro-4-metil-2-vinilbenzoata (0.21 g), acetona (2.3 mL), acetonitrila (2.3 mL) i vode (2.3 mL) dodati su osmijum oksid (fiksirani katalizator I) (0.08 g) i natrijum perjodat (0.63 g) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana preko noći na istoj temperaturi. Nerastvorljiva supstanca je uklonjena filtracijom i filtrat je razblažen etil acetatom. Rastvor je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.21 g) kao sirovi proizvod. Ovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
MS: [M+H]<+>353.1.
[0453]
I) 4-fluoro-2-[(3S,4S)-4-hidroksitetrahidro-2H-piran-3-il]-5-metil-6-[4-(1H-pirazol-1-il)benzil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-on
Poznat i kao 1,5-anhidro-2,4-dideoksi-2-(4-fluoro-5-metil-1-okso-6-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)-L-treo-pentitol
Smeša metil 5-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-3-fluoro-2-formil-4-metilbenzoata (0.21 g),
2
(3S,4S)-3-aminotetrahidro-2H-piran-4-ola (0.07 g), anhidrovanog magnezijum sulfata (0.14 g) i THF (4.00 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 6 h pod atmosferom azota. Nerastvorljiva supstanca je uklonjena filtracijom i filtrat je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u mešanom rastvaraču od metanola (4.00 mL)-THF (4.00 mL), u to je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (0.25 g) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i smeša je isprana vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.11 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.45-1.64 (1H, m), 1.88-1.99 (1H, m), 2.23 (3H, d, J = 2.1 Hz), 3.33-3.47 (2H, m), 3.64-3.95 (4H, m), 4.15 (2H, s), 4.55 (2H, s), 5.08 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.49-6.56 (1H, m), 7.27 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.38 (1H, s), 7.68-7.81 (3H, m), 8.44 (1H, d, J = 2.1 Hz).
[0454]
Primer 20-2
4-fluoro-2-[(3S,4S)-4-hidroksitetrahidro-2H-piran-3-il]-5-metil-6-[4-(1H-pirazol-1-il)benzil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-on
Poznat i kao 1,5-anhidro-2,4-dideoksi-2-(4-fluoro-5-metil-1-okso-6-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)-L-treo-pentitol
Ovo jedinjenje je takođe sintetisano pomoću sledećeg postupka.
[0455]
A) 3-fluoro-2-hidroksi-4-metilbenzojeva kiselina
Smeša 2,3-difluoro-4-metilbenzojeve kiseline (25.0 g), natrijum hidroksida (23.2 g) i DMSO (250 mL) je mešana na 140 ºC u trajanju od 12 h i zatim preko noći na sobnoj temperaturi,
2
pod atmosferom argona. U reakcionu smešu je dodata 6M hlorovodonična kiselina (100 mL) uz hlađenje ledom. U to su dodati etil acetat i voda na sobnoj temperaturi, organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom. Organski slojevi su kombinovani, isprani vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušeni preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (24.3 g). Ovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.35 (3H, d, J = 2.3 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 7.9, 6.8 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 10.37 (1H, s), 1H nedetektovan.
[0456]
B) metil 3-fluoro-2-hidroksi-4-metilbenzoat
U rastvor 3-fluoro-2-hidroksi-4-metilbenzojeve kiseline (24.3 g) u metanolu (500 mL) dodata je sumporna kiselina (7.60 mL) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana na 60 ºC u trajanju od 3 dana. Rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom i u to su dodati etil acetat i zasićeni fiziološki rastvor. Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušeni preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. U ostatak je dodat diizopropil etar (50 mL) i nerastvorljiva supstanca je uklonjena filtracijom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (25.4 g).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.32 (3H, d, J = 2.5 Hz), 3.95 (3H, s), 6.68 (1H, dd, J = 7.9, 6.8 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 10.74 (1H, s).
[0457]
C) metil 5-bromo-3-fluoro-2-hidroksi-4-metilbenzoat
U rastvor metil 3-fluoro-2-hidroksi-4-metilbenzoata (25.4 g) u sirćetnoj kiselini (250 mL)
2
dodat je brom (7.78 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h. U reakcionu smešu je dodat 5% vodeni rastvor natrijum tiosulfata (250 mL) na sobnoj temperaturi i talog je sakupljen filtracijom i ispran vodom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (21.1 g).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.37 (3H, d, J = 2.6 Hz), 3.97 (3H, s), 7.81 (1H, d, J = 1.7 Hz), 10.65 (1H, s).
[0458]
D) metil 3-fluoro-2-hidroksi-4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoat trans-Dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(II) (2.0 g) dodat je u smešu metil 5-bromo-3-fluoro-2-hidroksi-4-metilbenzoata (15.0 g), bis(pinakolato)dibora (21.7 g), kalijum acetata (16.8 g) i toluena (290 mL) pod atmosferom argona i smeša je mešana na 110 ºC u trajanju od 15 h. U reakcionu smešu dodata je voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je ispran diizopropil etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12.3 g). Filtrat je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.99 g).
MS: [M+H]<+>311.2.
[0459]
E) metil 5-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-3-fluoro-2-hidroksi-4-metilbenzoat Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (2.52 g) dodat je u smešu metil 3-fluoro-2-hidroksi-4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoata (13.5 g), 1-(4-(hlorometil)fenil)-1H-pirazola (8.39 g), natrijum karbonata (9.23 g), DME (195 mL) i vode (65.0 mL) pod atmosferom argona i smeša je mešana preko noći na 80 ºC. U reakcionu smešu dodata je voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko
2
anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je ispran mešanim rastvaračem diizopropil etra-etil acetata da bi se dobio sirovi proizvod. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/metanol). Dobijeni sirovi proizvodi su kombinovani i isprani diizopropil etrom-etil acetatom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12.4 g).
MS: [M+H]<+>341.1.
[0460]
F) metil 5-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-3-fluoro-4-metil-2-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)benzoat U rastvor metil 5-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-3-fluoro-2-hidroksi-4-metilbenzoata (12.4 g) u DMF (250 mL) dodati su natrijum hidrid (1.74 g) i N-fenilbis(trifluorometansulfonimid)(14.3 g) uz hlađenje ledom i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. U reakcionu smešu je dodata 1N hlorovodonična kiselina i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12.5 g).
MS: [M+H]<+>473.1.
[0461]
G) metil 5-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-3-fluoro-4-metil-2-vinilbenzoat
Smeša metil 5-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-3-fluoro-4-metil-2-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)benzoata (11.8 g), tributil-vinilkalaja (11.9 g), transdihlorobis(trifenilfosfin)paladijuma(II) (0.88 g), litijum hlorida (7.84 g) i DMF (240 mL) je mešana na 90 ºC u trajanju od 1.5 h pod atmosferom argona. U reakcionu smešu je dodat vodeni rastvor
21
kalijum fluorida i istaložena nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz celit. Filtrat je razblažen etil acetatom i smeša je isprana zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7.98 g).
MS: [M+H]<+>351.2.
[0462]
H) metil 5-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-3-fluoro-2-formil-4-metilbenzoat
U smešu metil 5-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-3-fluoro-4-metil-2-vinilbenzoata (7.97 g), acetona (93.0 mL), acetonitrila (93.0 mL) i vode (93.0 mL) dodati su osmijum oksid (fiksirani katalizator I) (2.89 g) i natrijum perjodat (24.3 g) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana preko noći na istoj temperaturi. Nerastvorljiva supstanca je uklonjena filtracijom i filtrat je razblažen etil acetatom. Rastvor je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, organski sloj je sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7.97 g) kao sirovi proizvod. Ovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
MS: [M+H]<+>353.2.
[0463]
I) 4-fluoro-2-[(3S,4S)-4-hidroksitetrahidro-2H-piran-3-il]-5-metil-6-[4-(1H-pirazol-1-il)benzil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-on
Poznat i kao 1,5-anhidro-2,4-dideoksi-2-(4-fluoro-5-metil-1-okso-6-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)-L-treo-pentitol
Smeša metil 5-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-3-fluoro-2-formil-4-metilbenzoata (7.97 g), (3S,4S)-3-aminotetrahidro-2H-piran-4-ola (2.65 g), anhidrovanog magnezijum sulfata (5.23 g) i THF (160 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 h pod atmosferom azota. Nerastvorljiva supstanca je uklonjena filtracijom i filtrat je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u mešanom rastvaraču od metanola (120 mL)-THF (150 mL), u to je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (9.59 g) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 h. U to je ponovo dodat natrijum triacetoksiborohidrid (9.59 g) i smeša je mešana 3 h. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i smeša je isprana vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u DMSO-toluenu i rastvor je prečišćen pomoću hromatografije na koloni NH silika gela (etil acetat/heksan). Dobijeni sirovi proizvod je rastvoren u THF, rastvor je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je ispran mešanim rastvaračem od diizopropil etra-etil acetata da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod (5.28 g) je rastvoren u vrelom etanolu (60 mL) i rekristalizovan tokom 4 h uz hlađenje ledom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.88 g).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.71-1.87 (1H, m), 2.08-2.17 (1H, m), 2.22 (3H, d, J = 2.3 Hz), 2.47-2.57 (1H, m), 3.42-3.62 (2H, m), 3.97-4.15 (6H, m), 4.31-4.63 (2H, m), 6.39-6.50 (1H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.47 (1H, s), 7.59 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.70 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.3 Hz).
Obrazac rentgenske difrakcije praha sa specifičnim pikovima na d vrednosti (ili d-razmaku) = 12.8, 8.0, 7.5, 6.2, 6.0, 5.6, 5.0, 4.6, 4.5 i 4.2 Å.
[0464]
Primer 21
1,5-anhidro-2,4-dideoksi-2-(5-metil-1-okso-6-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-1,3-dihidro-2H-izoindol-2il)-L-treo-pentitol
U rastvor metil 5-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-formil-4-metilbenzoata (0.20 g) u THF (4.00 mL) dodat je (3S,4S)-3-aminotetrahidro-2H-piran-4-ol (0.07 g) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 h pod atmosferom argona. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je razblažen sirćetnom kiselinom (4.00 mL). U to je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (0.19 g) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom, organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni NH silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.11 g).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.71-1.90 (1H, m), 2.07-2.18 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.69 (1H, d, J = 5.5 Hz), 3.43-3.59 (2H, m), 3.98-4.15 (6H, m), 4.29-4.55 (2H, m), 6.45 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.24 (1H, s), 7.55-7.61 (2H, m), 7.63 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.5 Hz).
[0465]
Primer 22
1,5-anhidro-2,4-dideoksi-2-(6-(4-(difluorometoksi)benzil)-4,5-dimetil-1-okso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)-L-treo-pentitol
A) metil 5-(4-(difluorometoksi)benzil)-2-hidroksi-3,4-dimetilbenzoat
U rastvor metil 2-hidroksi-3,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoata (0.60 g) u DME (12.0 mL) dodati su 1-(bromometil)-4-(difluorometoksi)benzen (0.47 g), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) dihlorometan adukt (0.16 g) i 2mol/L vodeni rastvor natrijum karbonata (1.96 mL) i smeša je mešana preko noći na 80 ºC pod atmosferom argona.
21
U to su dodati voda i etil acetat, smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature i talog je uklonjen filtracijom. Filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom, organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.60 g).
MS: [M+H]<+>337.0.
[0466]
B) metil 5-(4-(difluorometoksi)benzil)-3,4-dimetil-2-vinilbenzoat
U rastvor metil 5-(4-(difluorometoksi)benzil)-2-hidroksi-3,4-dimetilbenzoata (0.60 g) u DMF (12.0 mL) dodat je natrijum hidrid (0.08 g) uz hlađenje ledom i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. U ovu reakcionu smešu dodat je N-fenilbis(trifluorometansulfonimid)(0.77 g) uz hlađenje ledom i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. U reakcionu smešu je dodata 1N hlorovodonična kiselina uz hlađenje ledom i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi metil 5-[4-(difluorometoksi)benzil]-3,4-dimetil-2-{[(trifluorometil)sulfonil]oksi}benzoat je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
Gore navedeno jedinjenje je rastvoreno u DMF (12.0 mL), u to su dodati tributil-vinilkalaj (0.78 mL), trans-dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(II) (0.13 g) i litijum hlorid (0.53 g) dodati su i smeša je mešana preko noći na 90 ºC pod atmosferom argona. U reakcionu smešu je dodat vodeni rastvor kalijum fluorida i istaložena nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz celit. Filtrat je razblažen etil acetatom i smeša je isprana vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.16 g).
MS: [M+H]<+>347.2.
[0467]
C) metil 5-(4-(difluorometoksi)benzil)-2-formil-3,4-dimetilbenzoat
U rastvor metil 5-(4-(difluorometoksi)benzil)-3,4-dimetil-2-vinilbenzoata (0.16 g) u mešanom rastvaraču od acetona (3.00 mL)-acetonitrila (3.00 mL)-vode (3.00 mL) dodati su osmijum oksid (fiksirani katalizator I) (0.06 g) i natrijum perjodat (0.49 g) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.04 g).
MS: [M+H]<+>349.1.
[0468]
D) 1,5-anhidro-2,4-dideoksi-2-(6-(4-(difluorometoksi)benzil)-4,5-dimetil-1-okso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)-L-treo-pentitol
U rastvor metil 5-(4-(difluorometoksi)benzil)-2-formil-3,4-dimetilbenzoata (0.04 g) u THF (2.00 mL) dodat je (3S,4S)-3-aminotetrahidro-2H-piran-4-ol (0.01 g) pod atmosferom argona i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je razblažen sirćetnom kiselinom (2.00 mL). U to je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (0.03 g) pod atmosferom argona i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog
21
magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni NH silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.02 g).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.73-1.88 (1H, m), 2.09-2.18 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.52 (1H, d, J = 5.3 Hz), 3.45-3.63 (2H, m), 4.00-4.18 (6H, m), 4.26-4.50 (2H, m), 6.19-6.75 (1H, m), 6.99-7.04 (2H, m), 7.06-7.11 (2H, m), 7.51 (1H, s).
[0469]
Primer 23
1,5-anhidro-2,4-dideoksi-2-(6-(4-fluoro-3-metoksibenzil)-4,5-dimetil-1-okso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)-L-treo-pentitol
A) metil 5-(4-fluoro-3-metoksibenzil)-2-hidroksi-3,4-dimetilbenzoat
U rastvor metil 2-hidroksi-3,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoata (0.50 g) u DME (12.0 mL) dodati su 4-(bromometil)-1-fluoro-2-metoksibenzen (0.39 g), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) dihlorometan adukt (0.07 g) i 2mol/L vodeni rastvor natrijum karbonata (1.63 mL) i smeša je mešana preko noći na 80 ºC pod atmosferom argona. Reakciona smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature i razblažena etil acetatom i smeša je isprana zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.45 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.13 (6H, s), 3.78 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.94 (2H, s), 6.53 (1H, ddd, J = 8.3, 4.4, 2.1 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.5, 1.9 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 11.5, 8.3 Hz), 7.49 (1H, s), 10.90 (1H, s).
[0470]
21
B) metil 5-(4-fluoro-3-metoksibenzil)-3,4-dimetil-2-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)benzoat
U rastvor metil 5-(4-fluoro-3-metoksibenzil)-2-hidroksi-3,4-dimetilbenzoata (0.45 g) u DMF (5.0 mL) dodati su natrijum hidrid (0.07 g) i N-fenilbis(trifluorometansulfonimid)(0.55 g) uz hlađenje ledom i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h pod atmosferom argona. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i smeša je isprana zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.63 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.19-2.32 (6H, m), 3.76-3.85 (6H, m), 4.08 (2H, s), 6.59 (1H, ddd, J = 8.3, 4.3, 2.1 Hz), 6.99-7.16 (2H, m), 7.61 (1H, s).
[0471]
C) metil 5-(4-fluoro-3-metoksibenzil)-3,4-dimetil-2-vinilbenzoat
U rastvor metil 5-(4-fluoro-3-metoksibenzil)-3,4-dimetil-2-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)benzoata (0.63 g) u DMF (7.00 mL) dodati su tributil-vinilkalaj (0.61 mL), trans-dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(II) (0.05 g) i litijum hlorid (0.44 g) i smeša je mešana na 90 ºC u trajanju od 2 h pod atmosferom argona. U reakcionu smešu je dodat vodeni rastvor kalijum fluorida i istaložena nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz celit. Filtrat je razblažen etil acetatom i smeša je isprana zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.39 g).
MS: [M+H]<+>329.1.
[0472]
21
D) metil 5-(4-fluoro-3-metoksibenzil)-2-formil-3,4-dimetilbenzoat
U rastvor metil 5-(4-fluoro-3-metoksibenzil)-3,4-dimetil-2-vinilbenzoata (0.39 g) u mešanom rastvaraču od acetona (9.00 mL)-acetonitrila (9.00 mL)-vode (9.00 mL) dodati su osmijum oksid (fiksirani katalizator I) (0.15 g) i natrijum perjodat (1.27 g) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2.5 dana. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.39 g). Ovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
MS: [M+H]<+>331.1.
[0473]
E) 1,5-anhidro-2,4-dideoksi-2-(6-(4-fluoro-3-metoksibenzil)-4,5-dimetil-1-okso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)-L-treo-pentitol
U rastvor metil 5-(4-fluoro-3-metoksibenzil)-2-formil-3,4-dimetilbenzoata (0.35 g) u THF (4.00 mL) dodati su (3S,4S)-3-aminotetrahidro-2H-piran-4-ol (0.12 g) i anhidrovanog magnezijum sulfat (0.26 g) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 h pod atmosferom azota. Nerastvorljiva supstanca je uklonjena filtracijom, filtrat je koncentrovan i ostatak je razblažen metanolom (2.00 mL)-THF (4.00 mL). U to je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (0.45 g) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i smeša je isprana vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.13 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.47-1.66 (1H, m), 1.89-2.00 (1H, m), 2.18-2.26 (6H, m), 3.34-
21
3.45 (2H, m), 3.69 (1H, dd, J = 10.9, 3.4 Hz), 3.78 (3H, s), 3.82-3.96 (3H, m), 4.05 (2H, s), 4.34-4.50 (2H, m), 5.05 (1H, d, J = 4.5 Hz), 6.49-6.61 (1H, m), 6.97-7.13 (2H, m), 7.30 (1H, s).
[0474]
Primer 24
1,5-anhidro-2-(4-hloro-6-(4-metoksibenzil)-5-metil-1-okso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)-2,4-dideoksi-L-treo-pentitol
A) metil 5-bromo-3-hloro-2-hidroksi-4-metilbenzoat
U rastvor metil 5-bromo-2-hidroksi-4-metilbenzoata (4.54 g) u DMF (34.0 mL) dodat je N-hlorosukcinimid (2.47 g) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu dodata je voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.20 g).
MS: [M-H]<+>276.7.
[0475]
B) metil 3-hloro-2-hidroksi-4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoat
U rastvor metil 5-bromo-3-hloro-2-hidroksi-4-metilbenzoata (5.20 g) u toluenu (140 mL) dodati su bis(pinakolato)dibor (7.09 g), kalijum acetat (5.48 g) i transdihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(II) (0.65 g) i smeša je mešana na 110 ºC u trajanju od 15 h pod atmosferom argona. Reakciona smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature, u to su dodati voda i etil acetat i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.54 g).
21
MS: [M+H]<+>327.1.
[0476]
C) metil 3-hloro-2-hidroksi-5-(4-metoksibenzil)-4-metilbenzoat
U rastvor metil 3-hloro-2-hidroksi-4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoata (0.90 g) u mešanom rastvaraču od DME (13.5 mL)-vode (4.50 mL) dodati su 1-(hlorometil)-4-metoksibenzen (0.43 g), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.16 g) i natrijum karbonat (0.58 g) i smeša je mešana na 80 ºC preko noći pod atmosferom argona. Reakciona smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature, u to su dodati voda i etil acetat i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.37 g).
MS: [M-H]<+>318.9.
[0477]
D) metil 3-hloro-5-(4-metoksibenzil)-4-metil-2-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)benzoat
U rastvor metil 3-hloro-2-hidroksi-5-(4-metoksibenzil)-4-metilbenzoata (0.36 g) u DMF (7.50 mL) dodati su natrijum hidrid (0.05 g) i N-fenilbis(trifluorometansulfonimid)(0.36 g) uz hlađenje ledom i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2.5 h. U reakcionu smešu je dodata 1N hlorovodonična kiselina i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.51 g).
22
MS: [M-H]<+>451.8.
[0478]
E) metil 3-hloro-5-(4-metoksibenzil)-4-metil-2-vinilbenzoat
U rastvor metil 3-hloro-5-(4-metoksibenzil)-4-metil-2-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)benzoata (0.51 g) u DMF (10.0 mL) dodati su tributil-vinilkalaj (0.54 g), trans-dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(II) (0.04 g) i litijum hlorid (0.36 g) i smeša je mešana na 90 ºC u trajanju od 1 h pod atmosferom argona. U reakcionu smešu je dodat vodeni rastvor kalijum fluorida i istaložena nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz celit. Filtrat je razblažen etil acetatom i smeša je isprana vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.31 g).
MS: [M+H]<+>331.1.
[0479]
F) metil 3-hloro-2-formil-5-(4-metoksibenzil)-4-metilbenzoat
U rastvor metil 3-hloro-5-(4-metoksibenzil)-4-metil-2-vinilbenzoata (0.31 g) u mešanom rastvaraču od acetona (3.60 mL)-acetonitrila (3.60 mL)-vode (3.60 mL) dodati su osmijum oksid (fiksirani katalizator I) (0.12 g) i natrijum perjodat (1.00 g) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.31 g) kao sirovi proizvod. Ovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0480]
G) 1,5-anhidro-2-(4-hloro-6-(4-metoksibenzil)-5-metil-1-okso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)-2,4-dideoksi-L-treo-pentitol
U rastvor metil 3-hloro-2-formil-5-(4-metoksibenzil)-4-metilbenzoata (0.10 g) u THF (2.00 mL) dodati su (3S,4S)-3-aminotetrahidro-2H-piran-4-ol (0.04 g) i anhidrovani magnezijum sulfat (0.07 g) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 6 h. Nerastvorljiva supstanca je uklonjena filtracijom, filtrat je koncentrovan i ostatak je razblažen metanolom (2.00 mL)-THF (2.00 mL). U to je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (0.19 g) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i smeša je isprana vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.05 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.47-1.62 (1H, m), 1.89-1.99 (1H, m), 2.35 (3H, s), 3.34-3.48 (2H, m), 3.64-3.74 (4H, m), 3.80-3.97 (3H, m), 4.07 (2H, s), 4.39-4.54 (2H, m), 5.11 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.82-6.90 (2H, m), 7.05 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.42 (1H, s).
[0481]
Primer 25-1
2-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-4,5-dimetil-6-((6-metilpiridin-3-il)metil)izoindolin-1-on
A) 5-(hlorometil)-2-metilpiridin
U rastvor (6-metilpiridin-3-il)metanola (1.08 g) u THF (15.0 mL) dodat je tionil hlorid (1.57 g) uz hlađenje ledom i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena vodom i etil acetatom, u to je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.81 g).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.57 (3H, s), 4.57 (2H, s), 7.17 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 7.9, 2.3 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.3 Hz).
[0482]
B) metil 2-hidroksi-3,4-dimetil-5-((6-metilpiridin-3-il)metil)benzoat
U rastvor metil 2-hidroksi-3,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoata (0.80 g) u mešanom rastvaraču od DME (12.0 mL)-vode (4.00 mL) dodati su 5-(hlorometil)-2-metilpiridin (0.41 g), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.15 g) i natrijum karbonat (0.55 g) i smeša je mešana preko noći na 80 ºC pod atmosferom argona. Reakciona smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature, u to su dodati voda i etil acetat i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.48 g).
MS: [M-H]<+>286.1.
[0483]
C) metil 3,4-dimetil-5-((6-metilpiridin-3-il)metil)-2-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)benzoat
U rastvor metil 2-hidroksi-3,4-dimetil-5-((6-metilpiridin-3-il)metil)benzoata (0.48 g) u DMF (9.50 mL) dodati su natrijum hidrid (0.08 g) i N-fenilbis(trifluorometansulfonimid)(0.66 g) uz hlađenje ledom i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2.5 h. U reakcionu smešu je dodata 1N hlorovodonična kiselina i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko
22
anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.70 g).
MS: [M+H]<+>418.1.
[0484]
D) metil 3,4-dimetil-5-((6-metilpiridin-3-il)metil)-2-vinilbenzoat
U rastvor metil 3,4-dimetil-5-((6-metilpiridin-3-il)metil)-2-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)benzoata (0.70 g) u DMF (14.0 mL) dodati su tributil-vinilkalaj (0.80 g), trans-dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(II) (0.06 g) i litijum hlorid (0.53 g) i smeša je mešana na 90 ºC u trajanju od 1 h pod atmosferom argona. U reakcionu smešu je dodat vodeni rastvor kalijum fluorida i istaložena nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz celit. Filtrat je razblažen etil acetatom i smeša je isprana vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.44 g).
MS: [M+H]<+>296.1.
[0485]
E) metil 2-formil-3,4-dimetil-5-((6-metilpiridin-3-il)metil)benzoat
U rastvor metil 3,4-dimetil-5-((6-metilpiridin-3-il)metil)-2-vinilbenzoata (0.44 g) u mešanom rastvaraču od acetona (5.40 mL)-acetonitrila (5.40 mL)-vode (5.40 mL) dodati su osmijum oksid (fiksirani katalizator I) (0.19 g) i natrijum perjodat (1.59 g) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.44 g) kao sirovi proizvod. Ovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS: [M+H]<+>298.1.
[0486]
F) 2-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-4,5-dimetil-6-((6-metilpiridin-3-il)metil)izoindolin-1-on
U rastvor metil 2-formil-3,4-dimetil-5-((6-metilpiridin-3-il)metil)benzoata (0.15 g) u THF (2.90 mL) dodati su (1S,2S)-aminocikloheksanol (0.06 g) i anhidrovani magnezijum sulfat (0.11 g) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 6 h. Nerastvorljiva supstanca je uklonjena filtracijom, filtrat je koncentrovan i ostatak je razblažen metanolom (2.90 mL)-THF (2.90 mL). U to je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (0.21 g) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i smeša je isprana vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (metanol/etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.05 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.38 (3H, m), 1.48-1.72 (4H, m), 1.90-2.01 (1H, m), 2.19 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.55-3.66 (1H, m), 3.81 (1H, td, J = 10.7, 4.1 Hz), 4.05 (2H, s), 4.35 (2H, s), 4.71 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.27-7.38 (2H, m), 8.29 (1H, d, J = 1.9 Hz).
[0487]
Primer 25-2
2-((1S,2S)-2-Hidroksicikloheksil)-4,5-dimetil-6-((6-metilpiridin-3-il)metil)izoindolin-1-on je takođe sintetisan pomoću sledećeg postupka.
[0488]
22
A) 5-(hlorometil)-2-metilpiridin hidrohlorid
U rastvor (6-metilpiridin-3-il)metanola (1.24 g) u THF (12.4 mL) dodat je tionil hlorid (1.10 mL) uz hlađenje ledom i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je suspendovan u etil acetatu. Talog je sakupljen filtracijom i ispran etil acetatom–heksanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.64 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.72 (3H, s), 4.93 (2H, s), 7.86 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.44 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 8.85 (1H, d, J = 1.9 Hz).
[0489]
B) metil 2-hidroksi-3,4-dimetil-5-((6-metilpiridin-3-il)metil)benzoat
U rastvor metil 2-hidroksi-3,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoata (2.00 g) u mešanom rastvaraču od DME (30.0 mL)-vode (10.0 mL) dodati su 5-(hlorometil)-2-metilpiridin hidrohlorid (1.22 g), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.38 g) i natrijum karbonat (2.11 g) i smeša je mešana preko noći na 80 ºC pod atmosferom argona. Reakciona smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature, u to su dodati voda i etil acetat i smeša je podeljena. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.57 g).
MS: [M-H]<+>286.1.
[0490]
C) metil 3,4-dimetil-5-((6-metilpiridin-3-il)metil)-2-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)benzoat
U smešu metil 2-hidroksi-3,4-dimetil-5-((6-metilpiridin-3-il)metil)benzoata (1.57 g), natrijum hidrida (0.26 g) i DMF (32.0 mL) dodat je N-fenilbis(trifluorometansulfonimid)(2.16 g) uz
22
hlađenje ledom i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. U reakcionu smešu je dodata 1N hlorovodonična kiselina i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.76 g).
MS: [M+H]<+>418.1.
[0491]
D) metil 3,4-dimetil-5-((6-metilpiridin-3-il)metil)-2-vinilbenzoat
U rastvor metil 3,4-dimetil-5-((6-metilpiridin-3-il)metil)-2-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)benzoata (0.76 g) u DMF (16.0 mL) dodati su tributil-vinilkalaj (0.87 g), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (0.06 g) i litijum hlorid (0.57 g) i smeša je mešana na 90 ºC u trajanju od 1.5 h pod atmosferom argona. U reakcionu smešu je dodat vodeni rastvor kalijum fluorida i istaložena nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz celit. Filtrat je razblažen etil acetatom i smeša je isprana zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.50 g).
MS: [M+H]<+>296.2.
[0492]
E) metil 2-formil-3,4-dimetil-5-((6-metilpiridin-3-il)metil)benzoat
U rastvor metil 3,4-dimetil-5-((6-metilpiridin-3-il)metil)-2-vinilbenzoata (0.49 g) u mešanom rastvaraču od acetona (6.10 mL)-acetonitrila (6.10 mL)-vode (6.10 mL) dodati su osmijum
22
oksid (fiksirani katalizator I) (0.21 g) i natrijum perjodat (1.79 g) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.47 g) kao sirovi proizvod. Ovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
MS: [M+H]<+>298.1.
[0493]
F) 2-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-4,5-dimetil-6-((6-metilpiridin-3-il)metil)izoindolin-1-on
U rastvor metil 2-formil-3,4-dimetil-5-((6-metilpiridin-3-il)metil)benzoata (0.47 g) u THF (9.40 mL) dodati su (1S,2S)-aminocikloheksanol (0.18 g) i anhidrovani magnezijum sulfat (0.37 g) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 6 h. Nerastvorljiva supstanca je uklonjena filtracijom, filtrat je koncentrovan i ostatak je razblažen metanolom (9.40 mL)-THF (9.40 mL). U to je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (0.67 g) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i smeša je isprana vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (metanol/etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.20 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.39 (3H, m), 1.47-1.75 (4H, m), 1.89-2.02 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.61 (1H, dd, J = 10.0, 5.1 Hz), 3.74-3.88 (1H, m), 4.05 (2H, s), 4.35 (2H, s), 4.69 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.29 (1H, s), 7.35 (1H, dd, J = 7.9, 2.3 Hz), 8.29 (1H, d, J = 1.9 Hz).
Obrazac rentgenske difrakcije praha sa specifičnim pikovima na d vrednosti (ili d-razmaku) = 18.5, 10.3, 9.2, 7.0, 5.3, 5.1, 4.7, 4.4, 4.3 i 4.2 Å.
22
Primer 26
1,5-anhidro-2-(6-(4-cijano-3-fluorobenzil)-4,5-dimetil-1-okso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)-2,4-dideoksi-L-treo-pentitol
A) metil 5-(4-cijano-3-fluorobenzil)-2-hidroksi-3,4-dimetilbenzoat
U smešu metil 2-hidroksi-3,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoata (1.07 g), 4-(hlorometil)-2-fluorobenzonitrila (0.89 g), 2mol/L vodenog rastvora natrijum karbonata (3.50 mL) i DME (20.0 mL) dodat je [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) dihlorometan adukt (0.14 g) pod atmosferom argona i smeša je mešana preko noći na 80 ºC i zatim na sobnoj temperaturi tokom vikenda. U reakcionu smešu dodata je voda na sobnoj temperaturi i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je odvojen, ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.10 g).
MS: [M+H]<+>312.0.
[0495]
B) metil 5-(4-cijano-3-fluorobenzil)-3,4-dimetil-2-vinilbenzoat
Rastvor metil 5-(4-cijano-3-fluorobenzil)-2-hidroksi-3,4-dimetilbenzoata (1.10 g) u DMF (20.0 mL) je hlađen ledom pod atmosferom argona, u to je dodat natrijum hidrid (0.15 g) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. U ovu reakcionu smešu dodat je N-fenilbis(trifluorometansulfonimid)(1.51 g) uz hlađenje ledom i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1.5 h. U reakcionu smešu je dodata 1N hlorovodonična kiselina uz hlađenje ledom i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je odvojen, ispran vodom i zasićenim
22
fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi metil 5-(4-cijano-3-fluorobenzil)-3,4-dimetil-2-{[(trifluorometil)sulfonil]oksi}benzoat je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
U smešu gore navedenog jedinjenja, litijum hlorida (1.04 g), tributil-vinilkalaja (1.54 mL) i DMF (20.0 mL) dodat je trans-dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(II) (0.12 g) pod atmosferom argona i smeša je mešana na 90 ºC u trajanju od 2 h i zatim preko noći na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu je dodat tributil-vinilkalaj (1.54 mL) pod atmosferom argona i smeša je mešana na 90 ºC u trajanju od 2 h. U reakcionu smešu dodati su etil acetat i 10% vodeni rastvor kalijum fluorida i istaložena nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz celit. Filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom, organski sloj je odvojen, ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.67 g).
MS: [M+H]<+>322.1.
[0496]
C) metil 5-(4-cijano-3-fluorobenzil)-2-formil-3,4-dimetilbenzoat
U smešu metil 5-(4-cijano-3-fluorobenzil)-3,4-dimetil-2-vinilbenzoata (0.67 g) i natrijum perjodata (2.22 g) u acetonu (15.0 mL)-acetonitrilu (15.0 mL)-vodi (15.0 mL) dodat je osmijum oksid (fiksirani katalizator I) (0.26 g) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi pod atmosferom argona. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.25 g).
2
MS: [M+H]<+>326.1.
[0497]
D) 1,5-anhidro-2-(6-(4-cijano-3-fluorobenzil)-4,5-dimetil-1-okso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)-2,4-dideoksi-L-treo-pentitol
U rastvor metil 5-(4-cijano-3-fluorobenzil)-2-formil-3,4-dimetilbenzoat (0.25 g) u THF (5.00 mL) dodat je (3S,4S)-3-aminotetrahidro-2H-piran-4-ol (0.09 g) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi pod atmosferom argona. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je razblažen sirćetnom kiselinom (5.00 mL). Zatim, u to je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (0.24 g) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h pod atmosferom argona. U reakcionu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan, metanol/etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.16 g).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.73-1.89 (1H, m), 2.08-2.18 (4H, m), 2.26 (3H, s), 2.56 (1H, d, J = 5.7 Hz), 3.45-3.63 (2H, m), 3.99-4.19 (6H, m), 4.27-4.53 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.00 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.47-7.55 (2H, m).
[0498]
Primer 38
rac-2-(trans-2-metoksicikloheksil)-5-metil-6-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)izoindolin-1-on
U rastvor rac-2-(trans-2-hidroksicikloheksil)-5-metil-6-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)izoindolin-1-ona (0.06 g) (dobijen na isti način kao u Primeru 8) u DMF (1.20 mL) dodat je natrijum hidrid (9.0 mg) uz hlađenje ledom i smeša je mešana 20 min. U to je dodat metil jodid (0.05
2 1
mL) na istoj temperaturi i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od dve noći pod atmosferom azota. U ovu reakcionu smešu dodat je natrijum hidrid (9.0 mg) uz hlađenje ledom i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 7 h. Reakciona smeša je sipana u vodu uz hlađenje ledom i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je odvojen, ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) i zatim HPLC (voda/acetonitril) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.004 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.29-1.46 (3H, m), 1.63-1.96 (4H, m), 2.19-2.30 (1H, m), 2.31 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.38-3.51 (1H, m), 4.04-4.17 (3H, m), 4.34 (2H, s), 6.44 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.17-7.25 (3H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.66-7.74 (2H, m), 7.88 (1H, d, J = 2.4 Hz).
[0499]
Primer 57
5-etil-6-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzil)-2-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)izoindolin-1-on
A) metil 4-bromo-2-hidroksibenzoat
U rastvor 4-bromo-2-hidroksibenzojeve kiseline (15.0 g) u metanolu (150 mL) ukapavanjem je dodat tionil hlorid (10.1 mL) uz hlađenje ledom. Reakcioni rastvor je mešan na 70 ºC preko noći pod atmosferom argona. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (14.2 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.88 (3H, s), 7.10-7.18 (1H, m), 7.21-7.28 (1H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.3 Hz), 10.65 (1H, s).
[0500]
B) metil 2-hidroksi-4-vinilbenzoat
2 2
U rastvor metil 4-bromo-2-hidroksibenzoata (3.0 g) u DMF (50.0 mL) dodati su tributilvinilkalaj (6.18 g), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorid (0.46 g) i litijum hlorid (4.07 g) i smeša je mešana na 90 ºC u trajanju od 2 h pod atmosferom argona. U reakcionu smešu je dodat vodeni rastvor kalijum fluorida i istaložena nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz celit. Filtrat je razblažen etil acetatom i smeša je isprana vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Ovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0501]
C) metil 4-etil-2-hidroksibenzoat
U rastvor metil 2-hidroksi-4-vinilbenzoata (2.31 g) u etanolu (25.0 mL) dodat je paladijumugljenik (1.38 g) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika. Nerastvorljiva supstanca je uklonjena filtracijom i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni NH silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.43 g).
MS: [M+H]<+>181.1.
[0502]
D) metil 5-bromo-4-etil-2-hidroksibenzoat
U rastvor metil 4-etil-2-hidroksibenzoata (1.43 g) u sirćetnoj kiselini (15.0 mL) dodat je brom (1.40 g) uz hlađenje ledom i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h pod atmosferom argona. U reakcionu smešu dodata je voda, dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i sušen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.21 g) kao smeša sa
2
metil 3,5-dibromo-4-etil-2-hidroksibenzoatom (2:1). Ovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0503]
E) metil 4-etil-2-hidroksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoat
Smeša (1.00 g) metil 5-bromo-4-etil-2-hidroksibenzoata i metil 3,5-dibromo-4-etil-2-hidroksibenzoata, bis(pinakolato)dibora (1.47 g), kalijum acetata (1.14 g), transdihlorobis(trifenilfosfin)paladijuma(II) (0.14 g) i toluena (20.0 mL) je mešana preko noći na 100 ºC pod atmosferom argona. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i smeša je isprana zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.82 g). Ovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
MS: [M+H]<+>307.2.
[0504]
F) metil 4-etil-2-hidroksi-5-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzil)benzoat
Smeša metil 4-etil-2-hidroksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoata (0.41 g), 3-(4-(bromometil)fenil)-1-metil-1H-pirazola (0.44 g), natrijum karbonata (0.28 g), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (0.15 g), DME (15.0 mL) i vode (5.0 mL) je mešana preko noći na 90 ºC pod atmosferom argona. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i smeša je isprana zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.26 g).
MS: [M+H]<+>351.1.
2 4
G) metil 4-etil-5-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzil)-2-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)benzoat U rastvor metil 4-etil-2-hidroksi-5-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzil)benzoata (0.26 g) i N-fenilbis(trifluorometansulfonimida)(0.29 g) u DMF (3.00 mL) dodat je natrijum hidrid (0.04 g) uz hlađenje ledom i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h pod atmosferom argona. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i smeša je isprana zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.32 g).
MS: [M+H]<+>483.1.
[0506]
H) metil 4-etil-5-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzil)-2-vinilbenzoat
Smeša metil 4-etil-5-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzil)-2-(((trifluorometil)sulfonil)oksi) benzoata (0.32 g), tributil-vinilkalaja (0.32 g), trans-dihlorobis(trifenilfosfin)paladijuma(II) (0.02 g), litijum hlorida (0.21 g) i DMF (6.00 mL) je mešana na 90 ºC u trajanju od 2 h pod atmosferom argona. U reakcionu smešu je dodat vodeni rastvor kalijum fluorida i istaložena nerastvorljiva supstanca je uklonjena filtracijom. Filtrat je razblažen etil acetatom i smeša je isprana zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni NH silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.21 g). Ovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0507]
I) metil 4-etil-2-formil-5-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzil)benzoat
2
Smeša metil 4-etil-5-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzil)-2-vinilbenzoata (0.21 g), osmijum oksida (fiksirani katalizator I) (0.08 g) i natrijum perjodata (0.64 g) u acetonu (4.00 mL)-acetonitrilu (4.00 mL)-vodi (4.00 mL) je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Nerastvorljiva supstanca je uklonjena filtracijom, filtrat je razblažen etil acetatom i smeša je isprana zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.21 g) kao sirovi proizvod. Ovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0508]
J) 5-etil-6-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzil)-2-((tetrahidrofuran-2-il)metil)izoindolin-1-on Smeša metil 4-etil-2-formil-5-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzil)benzoata (0.11 g), (tetrahidrofuran-2-il)metanamina (0.03 g) i anhidrovanog magnezijum sulfata (0.07 g) u THF (3.00 mL) je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Nerastvorljiva supstanca je uklonjena filtracijom i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sirćetnom kiselinom (3.00 mL), u to je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (0.09 g) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je neutralizovana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni NH silika gela (etil acetat/heksan) i kristalizovan iz etil acetat/heksan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.03 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.47-1.63 (1H, m), 1.74-2.00 (3H, m), 2.69 (2H, q, J = 7.7 Hz), 3.44-3.67 (3H, m), 3.72-3.82 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.98-4.06 (1H, m), 4.09 (2H, s), 4.50 (2H, d, J = 4.5 Hz), 6.62 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.42 (2H, s), 7.63-7.75 (3H, m).
2
Primer 96
4-fluoro-5-metoksi-6-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)izoindolin-1-on A) 2-fluoro-3-metoksifenol
U rastvor 2-fluoro-3-metoksifenilboronske kiseline (30.4 g) u THF (300 mL) ukapavanjem je dodat vodeni rastvor vodonik peroksid (100 mL, 30% tež. u vodi) i smeša je zagrevana sa refluksom u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature, u to je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum sulfita i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću „combi flash“ (petrol etar/etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (24.8 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.88 (3H, s), 5.23 (1H, brs), 6.53 (1H, t, J = 8.4 Hz), 6.62 (1H, t, J = 8.4 Hz), 6.93 (1H, td, J = 8.4, 2.0 Hz).
[0510]
B) 3-fluoro-2-hidroksi-4-metoksibenzaldehid
U rastvor 2-fluoro-3-metoksifenola (22.0 g) i trietilamina (93.9 g) u dihloroetanu (250 mL) dodat je magnezijum hlorid (71.7 g) i smeša je mešana na 40 ºC u trajanju od 1 h. U ovu smešu dodat je paraformaldehid (46.5 g) i smeša je mešana u trajanju od 16 h. Reakcioni rastvor je ostavljen da se hladi do sobne temperature, u to je dodata 1N hlorovodonična kiselina i smeša je ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću „combi flash“ (petrol etar/etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (26.0 g).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.98 (3H, s), 6.64 (1H, dd, J = 8.8, 6.8 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.8,
2
1.6 Hz), 9.77 (1H, d, J = 2.0 Hz). Jedan aktivni proton nije zabeležen.
[0511]
C) 3-fluoro-2-hidroksi-4-metoksibenzojeva kiselina
U smešu 3-fluoro-2-hidroksi-4-metoksibenzaldehida (10.0 g) i natrijum dihidrogenfosfata (22.9 g) u DMSO (100 mL) i vodi (25.0 mL) ukapavanjem je dodat vodeni rastvor (30.0 mL) natrijum hlorita (14.5 g) i smeša je mešana na 20 ºC u trajanju od 16 h. Rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom, ostatak je razblažen vodom i smeša je ekstrahovana etil acetatom (x 6). Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7.42 g).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.89 (3H, s), 6.75 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 9.2, 2.0 Hz). Dva aktivna protona nisu zabeležena.
[0512]
D) 5-bromo-3-fluoro-2-hidroksi-4-metoksibenzojeva kiselina
U rastvor 3-fluoro-2-hidroksi-4-metoksibenzojeve kiseline (7.30 g) u DMF (70.0 mL) dodat je NBS i smeša je mešana na 25 ºC u trajanju od 2 h. Rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom i ostatak je razblažen etil acetatom. Smeša je isprana vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8.86 g).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.00 (3H, s), 7.74 (1H, d, J = 2.0 Hz). Dva aktivna protona nisu zabeležena i sadržao je izvesnu nečistoću.
[0513]
E) metil 5-bromo-3-fluoro-2-hidroksi-4-metoksibenzoat
U rastvor 5-bromo-3-fluoro-2-hidroksi-4-metoksibenzojeve kiseline (0.70 g) u metanolu
2
(15.0 mL) ukapavanjem je dodat tionil hlorid (0.39 mL) uz hlađenje ledom. Reakcioni rastvor je mešan na 70 ºC u trajanju od 15 h pod atmosferom argona i zatim preko noći na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu dodata je voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.52 g).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.97 (3H, s), 4.12 (3H, d, J = 3.0 Hz), 7.82 (1H, d, J = 2.3 Hz), 10.84 (1H, s).
[0514]
F) metil 3-fluoro-2-hidroksi-4-metoksi-5-[4-(1H-pirazol-1-il)benzil]benzoat
U rastvor metil 5-bromo-3-fluoro-2-hidroksi-4-metoksibenzoata (0.52 g) u DME (10.0 mL) dodati su bis(pinakolato)dibor (0.71 g), kalijum acetat (0.55 g) i [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) dihlorid dihlorometan adukt (0.08 g) i smeša je mešana na 80 ºC u trajanju od 5 h pod atmosferom argona. Reakciona smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature, dodata je voda i smeša je razblažena etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil 3-fluoro-2-hidroksi-4-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoat kao sirovi proizvod. U rastvor gore navedenog sirovog proizvoda u DME (10.0 mL) dodati su 1-(4-(bromometil)fenil)-1H-pirazol (0.44 g), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) dihlorid dihlorometan adukt (0.08 g) i 2M vodeni rastvor natrijum karbonata (1.86 mL) i smeša je mešana na 80 ºC preko noći pod atmosferom argona. Reakciona smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature, u to je dodata voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen
2
preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.21 g).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.92 (2H, s), 3.93 (3H, s), 3.94-3.97 (3H, m), 6.46 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.24 (2H, s), 7.41 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.72 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.88-7.92 (1H, m), 10.81 (1H, s).
[0515]
G) metil 2-etenil-3-fluoro-4-metoksi-5-[4-(1H-pirazol-1-il)benzil]benzoat
U rastvor metil 3-fluoro-2-hidroksi-4-metoksi-5-[4-(1H-pirazol-1-il)benzil]benzoata (0.21 g) u DMF (5.00 mL) dodat je natrijum hidrid (0.03 g) uz hlađenje ledom i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 0.5 h pod atmosferom argona. U reakcionu smešu je dodat N-fenilbis(trifluorometansulfonimid) (0.23 g) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 0.5 h pod atmosferom argona. U reakcionu smešu je dodata 1N hlorovodonična kiselina i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil 3-fluoro-4-metoksi-5-[4-(1H-pirazol-1-il)benzil]-2-{[(trifluorometil)sulfonil]oksi} benzoat kao sirovi proizvod. U smešu dobijenog sirovog proizvoda, tributil-vinilkalaja (0.26 mL) i litijum hlorida (0.19 g) u DMF (5.00 mL) dodat je bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (0.02 g) i smeša je mešana na 90 ºC u trajanju od 2 h pod atmosferom argona. U reakcionu smešu je dodat 10% vodeni rastvor kalijum fluorida i istaložena nerastvorljiva čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom kroz celit. U filtrat je dodata voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika
24
gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.12 g).
MS: [M+H]<+>367.2.
[0516]
H) 4-fluoro-5-metoksi-6-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)izoindolin-1-on U rastvor metil 2-etenil-3-fluoro-4-metoksi-5-[4-(1H-pirazol-1-il)benzil]benzoata (0.12 g) u mešanom rastvaraču od acetona (2.00 mL)-acetonitrila (2.00 mL)-vode (2.00 mL) dodati su osmijum oksid (fiksirani katalizator I) (0.04 g) i natrijum perjodat (0.35 g) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h pod atmosferom argona. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. U ostatak je dodata voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil 3-fluoro-2-formil-4-metoksi-5-[4-(1H-pirazol-1-il)benzil]benzoat kao sirovi proizvod. Dobijeni sirovi proizvod (20% zapr./zapr.) je rastvoren u THF (2.00 mL), u to je dodat (tetrahidrofuran-2-il)metanamin (0.006 g) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Reakcioni rastvor je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je razblažen sirćetnom kiselinom (1.00 mL). U to je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (0.03 g) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je neutralizovana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću HPLC (voda/acetonitril, koji sadrže 0.1% TFA). Frakcije su kombinovane, u to je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.90 mg).
MS: [M+H]<+>422.2.
[0517]
Primer 113
rac-3-fluoro-4-((2-(trans-4-hidroksitetrahidro-2H-piran-3-il)-6,7-dimetil-3-oksoizoindolin-5-il)metil)benzamid
U smešu rac-3-fluoro-4-((2-(trans-4-hidroksitetrahidro-2H-piran-3-il)-6,7-dimetil-3-oksoizoindolin-5-il)metil)benzonitrila (0.08 g) i kalijum karbonata (0.08 g) u DMSO (2.00 mL) dodat je 35% vodeni rastvor vodonik peroksida (0.17 mL) uz hlađenje ledom i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h. Reakcioni rastvor je razblažen vodom i smeša je ekstrahovana etil acetatom-THF. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je ispran etil acetatom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.07 g).
MS: [M+H]<+>413.2.
[0518]
Jedinjenja iz Primera 27 do 37, 39 do 56, 58 do 95, 97 do 112 i 114 do 168 u Tabeli 1 su sintetisana prema postupku prikazanom u gore navedenim Primerima ili postupku koji im je analogan. Jedinjenja iz primera su prikazana u Tabeli 1.
MS u tabelama označava stvarnu izmerenu vrednost.
Tabela 1-1
24
Tabela 1-2
24
24 Tabela 1-3
24
24 Tabela 1-4
24
2 Tabela 1-5
21
[0524] Tabela 1-6
22
2 Tabela 1-7
24
2 Tabela 1-8
2
2 Tabela 1-9
2
2 Tabela 1-10
2
21 Tabela 1-11
22
2 Tabela 1-12
24
2 Tabela 1-13
2
2 Tabela 1-14
2
2 Tabela 1-15
2
21 Tabela 1-16
22
2 Tabela 1-17
24
2 Tabela 1-18
2
2 Tabela 1-19
2
2 Tabela 1-20
2
21 Tabela 1-21
22
2 Tabela 1-22
24
2 Tabela 1-23
2
2 Tabela 1-24
2
2 Tabela 1-25
2
21 Tabela 1-26
22
2 Tabela 1-27
24 Tabela 1-28
2
2 Tabela 1-29
2
2 Tabela 1-30
2
Tabela 1-31
1
2 Tabela 1-32
4 Tabela 1-33
Tabela 1-34
[0553]
Primer formulacije 1
(1) Jedinjenje dobijeno u Primeru 110.0 g (2) Laktoza 60.0 g
(3) Kukuruzni skrob 35.0 g
(4) Želatin 3.0 g
(5) Magnezijum stearat 2.0 g
Smeša jedinjenja (10.0 g) dobijenog u Primeru 1, laktoze (60.0 g) i kukuruznog skroba (35.0 g) je propuštena kroz 1 mm mrežasto sito upotrebom 10 tež.% vodenog rastvora želatina (30 mL) (3.0 g kao želatin) i granule su sušene na 40 ºC i ponovo prosejane. Dobijene granule su mešane sa magnezijum stearatom (2.0 g) i smeša je presovana. Dobijena jezgra tableta su obložena šećernim omotačem od vodene suspenzije saharoze, titanijum dioksida, talka i gume arabike. Obložene tablete su glazirane pčelinjim voskom da bi se dobilo 1000 obloženih tableta.
[0554]
Primer formulacije 2
(1) Jedinjenje dobijeno u Primeru 110.0 g
(2) Laktoza 70.0 g
(3) Kukuruzni skrob 50.0 g
(4) Rastvorljivi skrob 7.0 g
(5) Magnezijum stearat 3.0 g
Jedinjenje (10.0 g) dobijeno u Primeru 1 i magnezijum stearat (3.0 g) su granulisani upotrebom vodenog rastvora rastvorljivog skroba (70 mL) (7.0 g kao rastvorljivi skrob) i dobijene granule su sušene i mešane sa laktozom (70.0 g) i kukuruznim skrobom (50.0 g). Smeša je presovana da bi se dobilo 1000 tableta.
[0555]
Eksperimentalni primer 1
Merenje aktivnosti pozitivnog alosternog modulatora M1 receptora (M1PAM)
Aktivnost test jedinjenja u prisustvu acetilholina u EC20 koncentraciji (finalna koncentracija 0.6-0.8 nM), koja omogućava aktivnost koja odgovara oko 20% maksimalne aktivnosti, merena je kao aktivnost PAM. Postupak je kao što sledi. CHO-K1 ćelije koje stabilno eksprimiraju humani M1 receptor (hCHRM1) postavljene su na 384-komornu crnu ploču sa providnim dnom (BD Falcon) u 5,000 ćelija/komorici i kultivisane u inkubatoru na 37 ºC, 5% CO2u trajanju od 1 dana. Medijum u ćelijskoj ploči je uklonjen i pufer za analizu A (Recording medium (DOJINDO LABORATORIES), 0.1% BSA (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 2.5 μg/mL Fluo-4 AM (DOJINDO LABORATORIES), 0.08% Pluronic F127 (DOJINDO LABORATORIES), 1.25 mM probenecid (DOJINDO LABORATORIES)) koji sadrži kalcijum indikator dodat je u 30 μL/komorici. Ćelije su ostavljene da odstoje u inkubatoru na 37 ºC, 5% CO2u trajanju od 30 min i dalje ostavljene da odstoje na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Test jedinjenje pripremljeno razblaživanjem sa puferom B za analizu (HBSS (Invitrogen), 20 mM HEPES (Invitrogen), 0.1% BSA) koji sadrži 2.4-3.2 nM acetilholin dodat je u 10 μL/komorici i fluorescencija je merena pomoću FLIPRtetra (Molecular Devices) u toku 1 min svakih 1 sekundu. Uz definiciju da je količina promene u fluorescenciji usled dodavanja acetilholina (finalna koncentracija 1 μM) jednaka 100% i da je posle dodavanja DMSO umesto test jedinjenja jednaka 0%, aktivnost (%)test jedinjenja je izračunata i tačka pregiba na krivoj zavisnoj od koncentracija test jedinjenja je izračunata kao IP vrednosti. Rezultati su prikazani u Tabeli 2.
Tabela 2-1
1
11 Tabela 2-2
12
1 Tabela 2-3
14
[0559] Tabela 2-4
1
1
[0560]
Eksperimentalni primer 2
Merenje mio-inozitol 1 fosfata (IP1)
Korišćene životinje su bile mužjaci Long-Evans pacova. Oni su korišćeni posle aklimatizacije tokom najmanje 1 nedelje. Test jedinjenja su suspendovana u 0.5% vodenom rastvoru metilceluloze i suspenzija je oralno primenjivana na pacove. U određenom vremenskom periodu posle oralne primene, rastvor pripremljen rastvaranjem litijum hlorida u fiziološkom rastvoru je subkutano primenjivan na pacove. U određenom vremenom periodu posle subkutane primene, njihovi bilateralni hipokampusi su izolovani iz pacova i merena je njihova vlažna težina. Hipokampusi su homogenizovani sa HEPES puferom, nakon čega je usledilo centrifugiranje. Koncentracije IP1 i proteina u supernatantu su merene pomoću IP-on HTRF kompleta za analizu (Cisbio Bioassays) i BCA protein kompleta za analizu (Thermo Scientific), respektivno. Nivo proizvodnje IP1 je izražen kao odnos koncentracije IP1 prema koncentraciji proteina. Stopa rasta proizvodnje IP1 prikazana je kao relativna vrednost kada je grupa koja je primala vehikulum 100%. Rezultati su prikazani u Tabeli 3.
[0561]
Tabela 3
1
[0562]
Eksperimentalni primer 3
Test prepoznavanja novog objekta
Test prepoznavanja novog objekta se sastoji od dva ispitivanja označena kao ispitivanja sticanja i retencije. Modeli deficita pamćenja indukovani skopolaminom korišćeni su za test i korišćene životinje su bili mužjaci Long-Evans pacova (starosti 7-nedelja).
Na dan pre testa, radi aklimatizacije, pacovi su ostavljeni da se slobodno kreću oko test kutije (40×40×50 cm) tokom 10 minuta. Na dan testa, pacovi su aklimatizovani na test sobu oko 1 h pre testa. Test jedinjenja su oralno primenjivana na pacove u jednoj dozi 2 h pre ispitivanja sticanja. Za indukciju deficita učenja i pamćenja, skopolamin (0.1 mg/kg) je subkutano primenjivan u pacove 30 min pre ispitivanja sticanja. Za ispitivanje sticanja, dva identična objekta (A1, A2) su postavljena u test kutiju. Pacovi su postavljeni u test kutiju na 3 min i mereno je trajanje istraživanja svakog objekta. Ispitivanje retencije je izvedeno 4 h posle ispitivanja sticanja. Za ispitivanje retencije, poznati objekat (A3) korišćen za ispitivanje sticanja i novi objekat (B) različitog oblika od A3 su postavljeni u test kutiju. Pacovi su postavljeni u test kutiju na 3 min. Izračunavani su trajanje istraživanja svakog objekta u ispitivanju sticanja i ispitivanju retencije i stopa istraživanja (%) novog objekta. Stopa istraživanja (%) novog objekta je izražena kao (trajanje istraživanja novog objekta)/[(trajanje istraživanja novog objekta)+(trajanje istraživanja poznatog objekta)]×100 (%) u
1
srenjoj vrednosti ± standardna greška. Rezultati su prikazani u daljem tekstu.
Stopa istraživanja (%) novog objekta
kontrola: 63.35±1.59%
grupa koja je primala rastvarač-skopolamin: 52.08±2.47%
Grupa koja je primala Primer 18 (3 mg/kg)-skopolamin: 59.11±3.87%
kontrola:66.4±2.3%
grupa koja je primala rastvarač-skopolamin: 50.4±2.4%
Grupa koja je primala Primer 20 (3 mg/kg)-skopolamin: 61.2±3.1%
kontrola: 62.37±3.24 %
grupa koja je primala rastvarač-skopolamin: 48.39±2.01 %
grupa koja je primala Primer 25 (10 mg/kg)-skopolamin: 57.55±5.03 %
Industrijska primenljivost
[0563]
Jedinjenje prema predmetnom pronalasku je korisno kao pozitivni alosterni modulator holinergičkog muskarinskog M1 receptora, ili lek kao što je sredstvo za profilaksu ili lečenje Alzheimer-ove bolesti, šizofrenije, bola, poremećaja spavanja, Parkinson-ove bolesti demencije, demencije sa Lewy-evim telima i slično.
1

Claims (19)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje predstavljeno formulom (I):
    gde R<1>je (1) fenil grupa, C5-6cikloalkil grupa, 5- ili 6-člana monociklična nearomatična heterociklična grupa ili 5- ili 6-člana monociklična aromatična heterociklična grupa, od kojih je svaka supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (i) atoma halogena, (ii) cijano grupe, (iii) hidroksi grupe, (iv) C1-6alkil grupe izborno supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe i (v) C1-6alkoksi grupe, ili (2) C1-6alkil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (i) hidroksi grupe i (ii) 3- do 14-člane ne-aromatične heterociklične grupe; R<2>je 2 (1) atom vodonika, (2) atom halogena ili (3) C1-6alkil grupa; R<3>je (1) atom vodonika, (2) atom halogena, (3) cijano grupa, (4) C1-6alkil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena, (5) C1-6alkoksi grupa, ili (6) C3-6cikloalkil grupa; R<4>je (1) atom halogena, (2) cijano grupa, (3) C1-6alkil grupa, (4) C1-6alkoksi grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena, (5) karbamoil grupa, (6) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa, ili (7) 5- ili 6-člana monociklična aromatična heterociklična grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 C1-6alkil grupe; i prsten A je 6-člani aromatični prsten izborno dalje supstituisan sa 1 do 3 supstituenta, pored R<4>, izabranih od (a) atoma halogena, (b) C1-6alkil grupe i (c) C1-6alkoksi grupe, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je delimična struktura predstavljena sledećom formulom:
    u formuli (I) delimična struktura predstavljena sledećom formulom:
    , ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što R<1>je (1) fenil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (i) atoma halogena i (ii) cijano grupe, (2) C5-6cikloalkil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (i) hidroksi grupe, (ii) C1-6alkil grupe izborno supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe i (iii) C1-6alkoksi grupe, (3) 5- ili 6-člana monociklična nearomatična heterociklična grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 hidroksi grupe, 22 (4) 5- ili 6-člana monociklična aromatična heterociklična grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena, ili (5) C1-6alkil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (i) hidroksi grupe i (ii) 3- do 8-člane monociklične nearomatične heterociklične grupe; R<2>je (1) atom vodonika, (2) atom halogena, ili (3) C1-6alkil grupa; R<3>je (1) atom vodonika, (2) atom halogena, (3) cijano grupa, (4) C1-6alkil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena, (5) C1-6alkoksi grupa, ili (6) C3-6cikloalkil grupa; R<4>je (1) atom halogena, (2) cijano grupa, (3) C1-6alkil grupa, (4) C1-6alkoksi grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena, (5) karbamoil grupa, (6) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa, ili 2 (7) 5- ili 6-člana monociklična aromatična heterociklična grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 C1-6alkil grupe; i prsten A je 6-člani aromatični prsten izborno dalje supstituisan sa 1 do 3 supstituenta, pored R<4>, izabrana od (a) atoma halogena, (b) C1-6alkil grupe i (c) C1-6alkoksi grupe, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 3, naznačeno time što je delimična struktura predstavljena sledećom formulom:
    u formuli (I) delimična struktura predstavljena sledećom formulom:
    , ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što R<1>je (1) fenil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (i) atoma halogena i (ii) cijano grupe, 24 (2) C5-6cikloalkil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 hidroksi grupe, (3) 5- ili 6-člana monociklična nearomatična heterociklična grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 hidroksi grupe, (4) 5- ili 6-člana monociklična aromatična heterociklična grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena, ili (5) C1-6alkil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (i) hidroksi grupe i (ii) 3- do 8-člane monociklične nearomatične heterociklične grupe; R<2>je (1) atom vodonika, (2) atom halogena, ili (3) C1-6alkil grupa; R<3>je (1) atom vodonika, (2) atom halogena, (3) cijano grupa, (4) C1-6alkil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena, (5) C1-6alkoksi grupa, ili (6) C3-6cikloalkil grupa; R<4>je (1) atom halogena, (2) cijano grupa, (3) C1-6alkil grupa, 2 (4) C1-6alkoksi grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena, (5) karbamoil grupa, (6) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa, ili (7) 5- ili 6-člana monociklična aromatična heterociklična grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 C1-6alkil grupe; i prsten A je 6-člani aromatični prsten izborno dalje supstituisan sa 1 do 3 supstituenta, pored R<4>, izabrana od (a) atoma halogena, (b) C1-6alkil grupe i (c) C1-6alkoksi grupe, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, naznačeno time što je delimična struktura predstavljena sledećom formulom:
    u formuli (I) delimična struktura predstavljena sledećom formulom:
    , ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što R<1>je 2 (1) fenil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (i) atoma halogena i (ii) cijano grupe, (2) C5-6cikloalkil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 hidroksi grupe, (3) 5- ili 6-člana monociklična nearomatična heterociklična grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 hidroksi grupe, ili (4) C1-6alkil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (i) hidroksi grupe i (ii) 3- do 8-člane monociklične nearomatične heterociklične grupe; R<2>je (1) atom vodonika, (2) atom halogena, ili (3) C1-6alkil grupa; R<3>je (1) atom vodonika, (2) atom halogena, (3) cijano grupa, (4) C1-6alkil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena, (5) C1-6alkoksi grupa, ili (6) C3-6cikloalkil grupa; R<4>je (1) atom halogena, (2) cijano grupa, 2 (3) C1-6alkil grupa, (4) C1-6alkoksi grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena, (5) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa, ili (6) 5- ili 6-člana monociklična aromatična heterociklična grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 C1-6alkil grupe; i prsten A je 6-člani aromatični prsten izborno dalje supstituisan sa 1 do 3 supstituenta, pored R<4>, izabrana od (a) atoma halogena i (b) C1-6alkoksi grupe, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 7, naznačeno time što je delimična struktura predstavljena sledećom formulom:
    u formuli (I) delimična struktura predstavljena sledećom formulom:
    , ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što R<1>je (1) C5-6cikloalkil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 hidroksi grupe, ili 2 (2) 5- ili 6-člana monociklična nearomatična heterociklična grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 hidroksi grupe; R<2>je (1) atom halogena, ili (2) C1-6alkil grupa; R<3>je C1-6alkil grupa; R<4>je (1) C1-6alkil grupa, (2) C1-6alkoksi grupa, ili (3) 5- ili 6-člana monociklična aromatična heterociklična grupa; i prsten A je benzen prsten ili piridin prsten, od kojih je svaki nesupstituisan, pored R<4>, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 9, naznačeno time što je delimična struktura predstavljena sledećom formulom:
    u formuli (I) delimična struktura predstavljena sledećom formulom:
    , ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što 2 R<1>je (1) cikloheksil grupa supstituisana jednom hidroksi grupom, ili (2) tetrahidropiranil grupa supstituisana jednom hidroksi grupom; R<2>je (1) atom halogena, ili (2) C1-6alkil grupa; R<3>je C1-6alkil grupa; R<4>je (1) C1-6alkil grupa, (2) C1-6alkoksi grupa, ili (3) pirazolil grupa; i prsten A je benzen prsten ili piridin prsten, od kojih je svaki nesupstituisan, pored R<4>, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so
  12. 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 11, naznačeno time što je delimična struktura predstavljena sledećom formulom:
    u formuli (I) delimična struktura predstavljena sledećom formulom:
    , ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  13. 13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je 2-[(3S,4S)-4-hidroksitetrahidro-2H-piran-3-il]-6-(4-metoksibenzil)-4,5-dimetil-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-on, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  14. 14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je 4-fluoro-2-[(3S,4S)-4-hidroksitetrahidro-2H-piran-3-il]-5-metil-6-[4-(1H-pirazol-1-il)benzil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-on, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  15. 15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je 2-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-4,5-dimetil-6-((6-metilpiridin-3-il)metil)izoindolin-1-on, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  16. 16. Lek koji sadrži jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
  17. 17. Lek prema patentnom zahtevu 16, koji je sredstvo za profilaksu ili lečenje Alzheimer-ove bolesti, šizofrenije, bola, poremećaja spavanja, Parkinson-ove bolesti, demencije ili demencije sa Lewyevim telima.
  18. 18. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u profilaksi ili lečenju Alzheimer-ove bolesti, šizofrenije, bola, poremećaja spavanja, Parkinson-ove bolesti, demencije ili demencije sa Lewy-evim telima.
  19. 19. Upotreba jedinjenja prema patentnom zahtevu 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju sredstva za profilaksu ili lečenje Alzheimer-ove bolesti, šizofrenije, bola, poremećaja spavanja, Parkinson-ove bolesti, demencije ili demencije sa Lewy-evim telima. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1
RS20200816A 2014-04-23 2015-04-22 Derivati izoindolin-1-ona kao pozitivni alosterni modulator aktivnosti holinergičkog muskarinskog m1 receptora za lečenje alzheimer-ove bolesti RS60524B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2014089585 2014-04-23
EP15726362.5A EP3134386B1 (en) 2014-04-23 2015-04-22 Isoindoline-1-one derivatives as cholinergic muscarinic m1 receptor positive alloesteric modulator activity for the treatment of alzheimers disease
PCT/JP2015/062912 WO2015163485A1 (en) 2014-04-23 2015-04-22 Isoindoline-1-one derivatives as cholinergic muscarinic m1 receptor positive alloesteric modulator activity for the treatment of alzheimers disease

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60524B1 true RS60524B1 (sr) 2020-08-31

Family

ID=53276227

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200816A RS60524B1 (sr) 2014-04-23 2015-04-22 Derivati izoindolin-1-ona kao pozitivni alosterni modulator aktivnosti holinergičkog muskarinskog m1 receptora za lečenje alzheimer-ove bolesti

Country Status (36)

Country Link
US (17) US9868725B2 (sr)
EP (1) EP3134386B1 (sr)
JP (1) JP6517239B2 (sr)
KR (1) KR102349237B1 (sr)
CN (1) CN106536508B (sr)
AR (1) AR100154A1 (sr)
AU (1) AU2015250610B2 (sr)
BR (1) BR112016024472B1 (sr)
CA (1) CA2946519C (sr)
CL (1) CL2016002661A1 (sr)
CR (1) CR20160544A (sr)
CY (1) CY1123569T1 (sr)
DK (1) DK3134386T3 (sr)
DO (1) DOP2016000286A (sr)
EA (1) EA030373B1 (sr)
EC (1) ECSP16090152A (sr)
ES (1) ES2811088T3 (sr)
HR (1) HRP20201171T1 (sr)
HU (1) HUE050543T2 (sr)
IL (1) IL248393B (sr)
LT (1) LT3134386T (sr)
MX (1) MX373274B (sr)
MY (1) MY195742A (sr)
NZ (1) NZ725921A (sr)
PE (1) PE20161400A1 (sr)
PH (1) PH12016502095B1 (sr)
PL (1) PL3134386T3 (sr)
PT (1) PT3134386T (sr)
RS (1) RS60524B1 (sr)
SG (1) SG11201608785PA (sr)
SI (1) SI3134386T1 (sr)
TN (1) TN2016000455A1 (sr)
TW (1) TWI664165B (sr)
UA (1) UA122391C2 (sr)
UY (1) UY36091A (sr)
WO (1) WO2015163485A1 (sr)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11201506924YA (en) 2013-03-15 2015-09-29 Incyte Corp Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
WO2015095492A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
PL3134403T3 (pl) 2014-04-23 2020-07-13 Incyte Corporation 1H-pirolo[2,3-c]pirydyn-7(6H)-ony i pirazolo[3,4-c]pirydyn-7(6H)-ony jako inhibitory białek BET
DK3134386T3 (da) * 2014-04-23 2020-08-17 Takeda Pharmaceuticals Co Isoindolin-1-on-derivater med kolinerg muscarin-m1-receptor-positiv allosterisk modulatoraktivitet til behandling af alzheimers sygdom
EP3144308B1 (en) 2014-05-16 2020-06-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing heterocyclic compound
JP6571077B2 (ja) 2014-06-13 2019-09-04 武田薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物
JP6599979B2 (ja) 2014-09-15 2019-10-30 インサイト・コーポレイション Ｂｅｔタンパク質阻害剤として用いるための三環式複素環化合物
CA2988572A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited 2,3-dihydro-4h-1,3-benzoxazin-4-one derivatives as modulators of cholinergic muscarinic m1 receptor
JP6787913B2 (ja) 2015-10-20 2020-11-18 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2017075377A1 (en) 2015-10-29 2017-05-04 Incyte Corporation Amorphous solid form of a bet protein inhibitor
WO2017107089A1 (en) * 2015-12-23 2017-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 3- (1h-pyrazol-4-yl) pyridineallosteric modulators of the m4 muscarinic acetylcholine receptor
JP6860551B2 (ja) * 2016-03-11 2021-04-14 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
CA3028689A1 (en) 2016-06-20 2017-12-28 Incyte Corporation Crystalline solid forms of a bet inhibitor
WO2018005249A1 (en) * 2016-06-28 2018-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzoisoquinolinone m1 receptor positive allosteric modulators
EP3590936B1 (en) * 2017-02-28 2021-09-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method for producing heterocyclic compound
EP3612527B1 (en) 2017-04-18 2022-07-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
WO2018212312A1 (ja) 2017-05-19 2018-11-22 武田薬品工業株式会社 スクリーニング方法
WO2018226545A1 (en) * 2017-06-09 2018-12-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Azabicyclo[4.1.0]heptane allosteric modulators of the m4 muscarinic acetylcholine receptor
KR102658949B1 (ko) 2017-06-20 2024-04-18 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 헤테로시클릭 화합물
HUE063823T2 (hu) 2017-06-20 2024-02-28 Heterociklusos vegyület és annak alkalmazása a kolinerg muszkarin M1 receptor pozitív alloszterikus modulátoraként
WO2019000237A1 (en) 2017-06-27 2019-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. ALLOSTERIC MODULATORS OF 3- (1H-PYRAZOL-4-YL) PYRIDINE FROM THE M4 ACETYLCHOLINE MUSCARINIC RECEPTOR
WO2019000238A1 (en) 2017-06-27 2019-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 5- (PYRIDIN-3-YL) OXAZOLE ALLOSTERIC MODULATORS OF M4 ACETYLCHOLINE MUSCARINIC RECEPTOR
WO2019000236A1 (en) * 2017-06-27 2019-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. ALLOSTERIC MODULATORS OF 3- (1H-PYRAZOL-4-YL) PYRIDINE FROM THE M4 ACETYLCHOLINE MUSCARINIC RECEPTOR
JP2020158392A (ja) * 2017-07-25 2020-10-01 Ａｇｃ株式会社 フルオロフェノール誘導体の製造方法及び新規なフルオロ化合物
US12156871B2 (en) * 2017-11-23 2024-12-03 Suven Life Sciences Limited Substituted azacycles as muscarinic M1 receptor positive allosteric modulators
WO2020067455A1 (ja) 2018-09-28 2020-04-02 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
US11970483B2 (en) 2018-09-28 2024-04-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
US12162864B2 (en) 2018-09-28 2024-12-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed-cyclic compound
WO2020139372A1 (en) * 2018-12-28 2020-07-02 Shui Yin Lo Method for detection treatment and prevention of neurological development disorders
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
EP4190770A4 (en) * 2020-07-29 2024-07-31 Vivozon, Inc. DOUBLE REGULATOR FOR MGLUR5 AND 5-HT2A RECEIVERS AND USE THEREOF
WO2023114224A1 (en) 2021-12-13 2023-06-22 Sage Therapeutics, Inc. Combination of muscarinic receptor positive modulators and nmda positive allosteric modulators
WO2025231255A1 (en) * 2024-05-01 2025-11-06 Vanderbilt University Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m1

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4416647Y1 (sr) 1965-05-26 1969-07-18
JPS60172704A (ja) 1984-02-14 1985-09-06 Mitsuwa Seiki Co Ltd 流体アクチユエ−タの制御方法
JP2699511B2 (ja) 1988-01-29 1998-01-19 武田薬品工業株式会社 置換アミン類
US5538983A (en) 1990-05-16 1996-07-23 The Rockefeller University Method of treating amyloidosis by modulation of calcium
TW219935B (sr) 1991-12-25 1994-02-01 Mitsubishi Chemicals Co Ltd
JPH06220044A (ja) * 1991-12-25 1994-08-09 Mitsubishi Kasei Corp ベンズアミド誘導体
GB9409150D0 (en) 1994-05-09 1994-06-29 Black James Foundation Cck and gastrin receptor ligands
US5744476A (en) 1994-06-27 1998-04-28 Interneuron Pharmaceuticals, Inc. Dopamine D1 agonists for the treatment of dementia
JP2992677B2 (ja) 1995-06-05 1999-12-20 武田薬品工業株式会社 骨形成促進医薬組成物
AU5716898A (en) 1997-01-08 1998-08-03 Warner-Lambert Company Acetylcholinesterase inhibitors in combination with muscarinic agonists for the treatment of alzheimer's disease
US7084126B1 (en) 2000-05-01 2006-08-01 Healthpartners Research Foundation Methods and compositions for enhancing cellular function through protection of tissue components
JP2004502655A (ja) 2000-06-30 2004-01-29 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 精神病の処置のための組み合わせ療法
EP1372620A2 (en) 2001-03-15 2004-01-02 Saegis Pharmaceuticals Methods for restoring cognitive function following systemic stress
WO2002081447A1 (en) 2001-04-06 2002-10-17 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. 3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl-isothiazolinone derivatives and the use thereof
WO2002081446A1 (en) 2001-04-06 2002-10-17 Daewoong Co., Ltd. 3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl-isoindolinone derivatives and the use thereof
US20040023951A1 (en) 2001-06-18 2004-02-05 Bymaster Franklin Porter Combination therapy for treatment of psychoses
DE10137163A1 (de) 2001-07-30 2003-02-13 Bayer Ag Substituierte Isoindole und ihre Verwendung
US20040044023A1 (en) 2002-08-30 2004-03-04 Marc Cantillon Compositions and methods for treating or preventing memory impairment
WO2004073639A2 (en) 2003-02-19 2004-09-02 Merck & Co. Inc. Treatment of psychosis with a muscarinic m1 receptor ectopic activator
NZ542690A (en) 2003-03-28 2009-04-30 Acadia Pharm Inc Muscarinic M1 receptor agonists for pain management
US20040266659A1 (en) 2003-06-27 2004-12-30 Stephen LaBerge Substances that enhance recall and lucidity during dreaming
TW200613272A (en) * 2004-08-13 2006-05-01 Astrazeneca Ab Isoindolone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
JP2008536866A (ja) 2005-04-15 2008-09-11 ボード、オブ、トラスティーズ、オブ、ミシガン、ステイト、ユニバーシティ アミン作動性医薬組成物および方法
US7807706B2 (en) 2005-08-12 2010-10-05 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate-receptor-potentiating isoindolones
US7868008B2 (en) 2005-08-12 2011-01-11 Astrazeneca Ab Substituted isoindolones and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
EP2275095A3 (en) 2005-08-26 2011-08-17 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
US20110319386A1 (en) 2005-08-26 2011-12-29 Braincells Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
WO2007044937A2 (en) 2005-10-13 2007-04-19 President And Fellows Of Harvard College Compositions and methods to modulate memory
GB0607946D0 (en) 2006-04-21 2006-05-31 Minster Res The Ltd Mono and combination therapy
GB0607949D0 (en) 2006-04-21 2006-05-31 Minster Res The Ltd Mono and combination therapy
GB0607952D0 (en) 2006-04-21 2006-05-31 Minster Res Ltd Novel treatment
TW200806625A (en) 2006-05-26 2008-02-01 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
US8143284B2 (en) 2006-10-05 2012-03-27 Abbott Laboratories Poly(ADP-ribose)polymerase inhibitors
WO2008113072A2 (en) 2007-03-15 2008-09-18 Board Of Regents, The University Of Texas System Gpcr enhanced neuroprotection to treat brain injury
WO2009039461A2 (en) 2007-09-21 2009-03-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
JP2010540454A (ja) 2007-09-21 2010-12-24 アカディア ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド ピマバンセリンと他の薬剤との併用投与
WO2009039635A1 (en) * 2007-09-24 2009-04-02 Painceptor Pharma Corporation Methods of modulating neurotrophin-mediated activity
EP2215074B1 (en) * 2007-09-27 2014-02-19 The United States of America, as Represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Isoindoline compounds for the treatment of spinal muscular atrophy and other uses
WO2010042603A1 (en) 2008-10-08 2010-04-15 Cingulate Neuro Therapeutics, Llc Amyloid and depression
CA2750708A1 (en) 2009-02-23 2010-08-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolo [4,3-c] cinnolin-3-one m1 receptor positive allosteric modulators
CA2754203A1 (en) 2009-03-05 2010-09-10 Mithridion, Inc. Compounds and compositions for cognition-enhancement, methods of making, and methods of treating
JP5852958B2 (ja) 2009-07-14 2016-02-03 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ Ｐａｒｐ阻害剤としての３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド
PT3061821T (pt) 2009-07-22 2019-09-05 PureTech Health LLC Composições para tratamento de distúrbios melhorados por ativação de recetores muscarínicos
US10265311B2 (en) 2009-07-22 2019-04-23 PureTech Health LLC Methods and compositions for treatment of disorders ameliorated by muscarinic receptor activation
KR101758046B1 (ko) 2009-12-22 2017-07-14 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 포스파티딜이노시톨 3-키나제의 이소인돌리논 억제제
US8314120B2 (en) * 2010-03-30 2012-11-20 Abbott Gmbh & Co. Kg Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors
US8697690B2 (en) 2010-07-01 2014-04-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Isoindolone M1 receptor positive allosteric modulators
US9549928B2 (en) 2011-04-29 2017-01-24 The University Of Toledo Muscarinic agonists as enhancers of cognitive flexibility
WO2012158475A1 (en) * 2011-05-17 2012-11-22 Merck Sharp & Dohme Corp. N-linked lactam m1 receptor positive allosteric modulators
WO2012170599A1 (en) 2011-06-10 2012-12-13 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
US9586964B2 (en) 2011-10-28 2017-03-07 Vanderbilt University Substituted 2-(4-heterocyclylbenzyl)isoindolin-1-one analogs as positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor M1
WO2013129622A1 (ja) 2012-03-02 2013-09-06 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
US20130289019A1 (en) 2012-04-26 2013-10-31 Amazing Grace, Inc. Methods of treating behaviorial and/or mental disorders
EP2921480B1 (en) 2012-11-19 2017-10-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing heterocyclic compound
TW201512197A (zh) 2013-08-30 2015-04-01 Hoffmann La Roche 吡咯并吡啶或吡唑并吡啶衍生物
CA2918925A1 (en) 2013-09-27 2015-04-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Indol and indazol derivatives
GB201317363D0 (en) 2013-10-01 2013-11-13 Eisai Ltd Novel compounds
DK3134386T3 (da) * 2014-04-23 2020-08-17 Takeda Pharmaceuticals Co Isoindolin-1-on-derivater med kolinerg muscarin-m1-receptor-positiv allosterisk modulatoraktivitet til behandling af alzheimers sygdom
CA2996717A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Chase Pharmaceuticals Corporation Muscarinic combination and its use for combating hypocholinergic disorders of the central nervous system
CN110337289A (zh) 2016-12-29 2019-10-15 Rvx疗法有限公司 用于增强cns药物并减轻它们的副作用的方法和组合物

Also Published As

Publication number Publication date
US10457670B2 (en) 2019-10-29
US20170100373A1 (en) 2017-04-13
UY36091A (es) 2015-11-30
UA122391C2 (uk) 2020-11-10
US20170027921A1 (en) 2017-02-02
HRP20201171T1 (hr) 2020-11-13
US20220411413A1 (en) 2022-12-29
KR102349237B1 (ko) 2022-01-07
US20170258764A1 (en) 2017-09-14
PL3134386T3 (pl) 2020-11-16
WO2015163485A1 (en) 2015-10-29
US20260092052A1 (en) 2026-04-02
TWI664165B (zh) 2019-07-01
US20150307451A1 (en) 2015-10-29
US20170100384A1 (en) 2017-04-13
US20170044143A1 (en) 2017-02-16
MY195742A (en) 2023-02-08
US9662316B2 (en) 2017-05-30
PH12016502095B1 (en) 2024-07-03
US9675597B2 (en) 2017-06-13
AR100154A1 (es) 2016-09-14
MX2016013810A (es) 2017-03-09
US20170216255A1 (en) 2017-08-03
US9315458B2 (en) 2016-04-19
SI3134386T1 (sl) 2020-10-30
AU2015250610B2 (en) 2019-02-07
BR112016024472A8 (pt) 2021-06-29
NZ725921A (en) 2023-09-29
PT3134386T (pt) 2020-08-25
SG11201608785PA (en) 2016-11-29
IL248393B (en) 2019-10-31
AU2015250610A1 (en) 2016-12-01
BR112016024472A2 (pt) 2017-08-15
ES2811088T3 (es) 2021-03-10
JP2017513894A (ja) 2017-06-01
MX373274B (es) 2020-04-16
US9868725B2 (en) 2018-01-16
US9789084B2 (en) 2017-10-17
US10865200B2 (en) 2020-12-15
US20180000780A1 (en) 2018-01-04
CR20160544A (es) 2017-01-13
US20160152598A1 (en) 2016-06-02
US20160152603A1 (en) 2016-06-02
TN2016000455A1 (en) 2018-04-04
HUE050543T2 (hu) 2020-12-28
US9518042B2 (en) 2016-12-13
CA2946519C (en) 2022-07-19
ECSP16090152A (es) 2017-08-31
EP3134386B1 (en) 2020-05-20
PE20161400A1 (es) 2017-01-06
CN106536508A (zh) 2017-03-22
BR112016024472B1 (pt) 2023-02-14
DOP2016000286A (es) 2017-02-15
CN106536508B (zh) 2019-08-09
US9655881B2 (en) 2017-05-23
EP3134386A1 (en) 2017-03-01
US9789083B2 (en) 2017-10-17
TW201623233A (zh) 2016-07-01
US20180346452A1 (en) 2018-12-06
US20190241547A1 (en) 2019-08-08
US20210009572A1 (en) 2021-01-14
US20170266162A1 (en) 2017-09-21
US9775827B2 (en) 2017-10-03
EA030373B1 (ru) 2018-07-31
EA201692132A1 (ru) 2017-04-28
US20240109874A1 (en) 2024-04-04
PH12016502095A1 (en) 2017-01-09
CL2016002661A1 (es) 2017-03-24
JP6517239B2 (ja) 2019-05-22
IL248393A0 (en) 2016-11-30
US9499516B2 (en) 2016-11-22
CA2946519A1 (en) 2015-10-29
KR20160143852A (ko) 2016-12-14
CY1123569T1 (el) 2022-03-24
DK3134386T3 (da) 2020-08-17
LT3134386T (lt) 2020-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10865200B2 (en) Nitrogen-containing heterocyclic compound
US10214508B2 (en) Nitrogen-containing heterocyclic compound
HK1231880B (en) Isoindoline-1-one derivatives as cholinergic muscarinic m1 receptor positive alloesteric modulator activity for the treatment of alzheimers disease
HK1231880A1 (en) Isoindoline-1-one derivatives as cholinergic muscarinic m1 receptor positive alloesteric modulator activity for the treatment of alzheimers disease