RS60731B1 - Čvrsti oblici jedinjenja koje modulira kinaze - Google Patents

Description

Opis

UNAKRSNE REFERENCE NA POVEZANE PRIJAVE

[0001] Ova aplikacija se poziva na prioritet pod 35 U.S.C. § 119(e) u odnosu na SAD privremenu prijavu serijski br.62/157,902 podnetu 6. maja 2015.

OBLAST

[0002] Predmetni opis se generalno odnosi na čvrste oblike Jedinjenja I, nazvanog [5-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b] piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amin HCl so, postupke za stvaranje čvrstih oblika, i njihovu upotrebu u tretmanu.

OSNOVA

[0003] Ostaje potreba za razvojem efikasnih tretmana za subjekte koji pate od ili su u riziku od c-Kit i/ili c- Fms i/ili Flt3 posredovane bolesti ili stanja. Pogodna jedinjenja, uključujući Jedinjenje I i Jedinjenje II, za tretman takvih bolesti i stanja su opisani u SAD Patentu 7,893,075, SAD objavi br. 2014-0037617 i SAD objavi br. 2013-0274259. Dodatna referenca je načinjenja na WO2008/063888.

[0004] Međutim, Jedinjenje I nije do sada poznato u bilo kom od specifičnih kristalnih oblika A-D kao što je ovde opisano. Takođe, Jedinjenje II nije do sada poznato u specifičnom kristalnom obliku kao što je ovde opisano.

REZIME

[0005] Predmetni opis ispunjava ove i druge potrebe obezbeđivanjem čvrstih oblika Jedinjenja I ili Jedinjenja II. Predmetni opis takođe obezbeđuje kristalne oblike Jedinjenja I ili Jedinjenja II.

Jedinjenje I Jedinjenje II

[0006] Predmetni opis takođe obezbeđeuje farmaceutske kompozicije koje sadrže čvrste oblike Jedinjenja I ili Jedinjenja II. Opis takođe obezbeđuje postupke za stvaranje čvrstih oblika i njihovu upotrebu u tretmanu c- Kit i/ili c-Fms i/ili Flt3 posredovanih bolesti ili stanja.

[0007] Stoga, jedan primer izvođenja je usmeren na čvrst oblik Jedinjenja I. Sledeći primer izvođenja je usmeren na polimorfni oblik Jedinjenja I. Sledeći primer izvođenja je usmeren na kristalni oblik Jedinjenja I. Opisani su kristalni oblici Jedinjenja I, Jedinjenja I Oblik A, Jedinjenja I Oblik B i Jedinjenja I Oblik D. U jednom primeru izvođenja, kristalni oblik Jedinjenja I je Jedinjenje I Oblik C. Ovaj opis takođe obezbeđuje čvrsti oblik Jedinjenja II. Kristalni oblik Jedinjenja II jetakođe opisan.

[0008] Stoga, opisana je kristalna [5-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)- amin HCl so (Jedinjenje I Oblik A). Jedinjenje I Oblik A je karakterisano sa rendgenskim difraktogramom praha koji sadrži sledeće pikove (± 0.2°): na 7.1, 22.9 i 27.6 °2θ, kao što je određeno difraktometrom korišćenjem Cu-Kα zračenja.

[0009] Kristalna [5-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-trifluorometilpiridin-3-ilmetil)- amin HCl so (Jedinjenje I Oblik B) je takođe opisana. Jedinjenje I Oblik B je karakterisano sa rendgenskim difraktogramom praha koji sadrži sledeće pikove (± 0.2°): na 6.6, 23.2 i 28.1 °2θ, kao što je određeno difraktometrom korišćenjem Cu-Kα zračenja.

[0010] Jedan primer izvođenja je usmeren na kristalnu [5-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-trifluorometil- piridin-3-ilmetil)-amin HCl so (Jedinjenje I Oblik C). Jedinjenje I Oblik C je karakterisano sa rendgenskim difraktogramom praha koji sadrži sledeće pikove (± 0.2°): na 7.3, 23.3 i 28.2 °2θ, kao što je određeno difraktometrom korišćenjem Cu-Kα zračenja.

[0011] Opisan je kristalni metanol solvat [5-(5-hloro-1H-pirolo[2,3 -b]piridin-3 -ilmetil)-piridin-2-il] -(6 - trifluorometil-piridin-3-ilmetil)- amin HCl so (Jedinjenje I Oblik D). Jedinjenje I Oblik D je karakterisano sa rendgenskim difraktogramom praha koji sadrži sledeće pikove (± 0.2°): na 6.9, 20.9 i 26.7 °2θ, kao što je određeno difraktometrom korišćenjem Cu-Kα zračenja.

[0012] Kristalni [5-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-trifluorometilpiridin-3-ilmetil)- amin (Jedinjenje II) je opisan. Jedinjenje II je karakterisano sa rendgenskim difraktogramom praha koji sadrži sledeće pikove (± 0.2°): na 10.9, 19.7 i 26.4 °2θ, kao što je određeno difraktometrom korišćenjem Cu-Kα zračenja.

[0013] Jedan primer izvođenja je farmaceutska kompozicija koja sadrži Jedinjenje I Oblik C i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent. Farmaceutska kompozicija koja sadrži Jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od Jedinjenja I Oblik A, Jedinjenja I Oblik Band Jedinjenje I Oblik D, kristalno Jedinjenje II i takođe je opisan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.

[0014] Sledeći primer izvođenja je usmeren na Jedinjenje I Oblik C za upotrebu u tretmanu subjekta koji pati od ili je u riziku od bolesti ili stanja posredovanog protein kinazom izabranom od c-Fms, c-Kit, Flt3 ili njhovih kombinacija i/ili makrofaga ili mikroglije.

[0015] Sledeći primer izvođenja je usmeren na kompoziciju koja sadrži Jedinjenje I Oblik C i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent za upotrebu u tretiranju subjekta koji pati od ili je u riziku od boleti ili stanja posredovanog protein kinazom izabranom od c-Fms, c-Kit, Flt3 ili njihove kombinacije i/ili makrofaga ili mikroglije.

[0016] Sledeći primer izvođenja je usmeren na Jedinjenje I Oblik C za upotrebu u tretiranju subjekta koji pati od ili je u riziku od tenosinovijalnog tumora džinovskih ćelija (TGCT).

[0017] Sledeći primer izvođenja je usmeren na Jedinjenje I Oblik C ili njihovu kompoziciju za upotrebu u tretmanu subjekta koji pati od ili je u riziku od pigmetisanog vilonodularnog sinovitisa (PVNS).

[0018] Sledeći primer izvođenja je usmeren na Jedinjenje I Oblik C ili njegovu kompoziciju za upotrebu u tretiranju subjekta koji pati od ili u riziku od malignih tumora ovojnice perifernih nerav (MPNST).

[0019] Sledeći primer izvođenja je usmeren na Jedinjenje I Oblik C ili njegovu kompoziciju za upotrebu u tretmanu subjekta koji pati od ili je u riziku od kancera dojke.

[0020] Sledeći primer izvođenja je usmeren na Jedinjenje I Oblik C ili njegovu kompoziciju za upotrebu u tretmanu subjekta koji pati od ili je u riziku od pleksiformnih neurofibroma.

[0021] Sledeći primer izvođenja je usmeren na Jedinjenje I Oblik C ili njegovu kompoziciju za upotrebu u tretmanu subjekta koji pati ili je u riziku od melanoma, ili neresektabilnog ili metastaziranog melanoma sa KIT mutacijom.

[0022] Sledeći primer izvođenja je usmeren na Jedinjenje I Oblik C ili njegovu kompoziciju za upotrebu u tretiranju subjekta koji pati od ili je u riziku od glioblastoma.

[0023] Sledeći primer izvođenja je usmeren na Jedinjenje I Oblik C ili njegovu kompoziciju za upotrebu u tretiranju subjekta koji pati od ili je u riziku od akutne mijeloidne leukemije.

[0024] Sledeći primer izvođenja je usmeren na Jedinjenje I Oblik C ili njegovu kompoziciju za upotrebu u tretiranju subjekta koji pati od ili je u riziku od kancera jajnika.

[0025] Sledeći primer izvođenja je usmeren na pripremanje kapsule koja sadrži Jedinjenje I Oblik C koja sadrži kombinovanje Jedinjenja I Oblik C sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili ekscipijentom.

[0026] Sledeći primer izvođenja je usmeren na pripremu tablete koja sadrži Jedinjenje I Oblik C koja sadrži kombinovanje Jedinjenja I Oblik C sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili ekscipijentom.

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0027]

SL. 1 je obrazac difrakcije rendgenskih zraka Jedinjenja I Oblik A.

SL. 2 je kriva diferencijalne skening kalorimetrije (DSC) Jedinjenja I Oblik A.

SL. 3 je termogravimetrijska analiza (TGA) Jedinjenja I Oblik A.

SL. 4 je kriva dinamičke sorpcije pare (DVS) Jedinjenja I Oblik A.

SL. 5 je Raman spektar Jedinjenja I Oblik A.

SL. 6 je obrazac difrakcije rendgenskih zraka praha Jedinjenja I Oblik B.

SL. 7 je kriva diferencijalne skening kalorimetrije (DSC) Jedinjenja I Oblik B.

SL. 8 je termogravimetrijska analiza (TGA) Jedinjenja I Oblik B.

SL. 9 je Raman spektar Jedinjenja I Oblik B.

SL. 10 je obrazac difrakcije rendgenskih zraka praha Jedinjenja I Oblik C.

SL. 11 je kriva diferencijalne skening kalorimetrije (DSC) Jedinjenja I Oblik C.

SL. 12 je termogravimetrijska analiza (TGA) Jedinjenja I Oblik C.

SL. 13 je kriva dinamičke sorpcije pare (DVS) Jedinjenja I Oblik C.

SL. 14 je spektar nukelarne magnetne rezonance (1H NMR) Jedinjenja I Oblici A-C (odozgo na dole).

SL. 15 je IR spektar Jedinjenja I Oblik A.

SL. 16 je IR spectra Jedinjenja I Oblik B.

SL. 17 je obrazac difrakcije rendgenskih zraka Jedinjenja I Oblik D.

SL. 18 je poređenje obrazaca difrakcije rendgenskih zraka praha Jedinjenja I Oblik B i Jedinjenja I Oblik C (odozgo nadole).

SL. 19 je obrazac difrakcije rendgenskih zraka praha amorfnog Jedinjenja I.

SL. 20 je obrazac difrakcije rendgenskih zraka kristalnog Jedinjenja II.

SL. 21 je kriva diferencijalne skening kalorimetrije (DSC) kristalnog Jedinjenja II.

SL. 22 je kriva dinamičke sorpcije pare (DVS) kristalnog Jedinjenja II.

SL. 23 je termogravimetrijska analiza (TGA) Jedinjenja I Oblik D.

DETALJAN OPIS

[0028] Jedinjenje nazvano [5-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-trifluorometil-piridin- 3-ilmetil)-amin HCl so (Jedinjenje I), ili njegova slobodna baza (Jedinjenje II), je korisno u tretmanima za subjekte koji pate od ili su u riziku od c-Kit i/ili c-Fms posredovane bolesti ili stanja i ima sledeću strukturu:

Jedinjenje I Jedinjenje II

[0029] Predmetni opis se odnosi na čvrste oblike Jedinjenja I i II. Predmetni opis se takođe odnosi na polimorfne oblike Jedinjenja I i II. Predmetni opis se takođe odnosi na različite kristalne oblike Jedinjenja I ili kristalni oblik Jedinjenja II i postupke za stvaranje kristalnih oblika. Kristalni oblici Jedinjenja I su ovde opisani kao "Jedinjenje I Oblik A," "Jedinjenje I Oblik B," "Jedinjenje I Oblik C," i "Jedinjenje I Oblik D." U nekim primerima izvođenja, takvi oblici Jedinjenja I mogu biti solvat.

Definicije

[0030] Kao što je ovde korišćeno sledeće definicije važe ukoliko nije jasno drugačije naznačeno.

[0031] Namera je da svi atomi obeleženi unutar Formula opisanih ovde, ili unutar obezbeđene strukture, ili unutar definicija varijabli koje se odnose na strukturu, uključuju bilo koji njihov izotop, ukoliko nije jasno suprotno naznačeno. Podrazumeva se da za bilo koji dati atom, izotopi mogu biti prisutni suštinski u odnosima prema njihovoj prirodnoj pojavi, ili jedan ili više određenih atoma može biti poboljšan u odnosu na jedan ili više izotopa sintetičkih postupaka poznatih stručnjaku. Stoga, vodonik uključuje na primer<1>H,<2>H,<3>H; ugljenik uključuje na primer<11>C,<12>C,<13>C,<14>C; kiseonik uključuje na primer<16>O,<17>O,<18>O; azot uključuje na primer<13>N,<14>N,<15>N; sumpor uključuje na primer<32>S,<33>S,<34>S,<35>S,<36>S,<37>S,<38>S; fluoro uključuje na primer<17>F,<18>F,<19>F; hloro uključuje na primer<35>Cl,<36>Cl,<37>Cl,<38>Cl,<39>Cl; i slično.

[0032] Određena Jedinjenja predviđena za upotrebu u skladu sa predmetnim opisom mogu postojati u nesolvatiranim oblicima kao i u solvatiranim oblicima, uključujući hidratisane oblike. "Hidrat" se odnosi na kompleks formiran kombinacijom molekula vode sa molekulima ili jonima rastvorene supstance. "Solvat" se odnosi na kompleks formiran sa kombinacijom molekula rastvarača sa molekulima ili jonima rastvorene supstance. Rastvarač može biti organsko Jedinjenje, neorgansko Jedinjenje, ili smeša oba. Namera je da solvat uključuje hidrat, hemihidrat, kanalni hidrat itd. Neki primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, etanol, N,N-dimetilformamid, tetrahidrofuran, dimetilsulfoksid, i vodu. Generalno, solvatirani oblici su jednaki nesolvatiranim oblicima i obuhvaćeni su unutar obima predmetnog opisa. Određena Jedinjenja predviđena za upotrebu u skladu sa predmetnim opisom mogu postojati u više kristalnih ili amorfnih oblika. Generalno, svi fizički oblici su ekvivalentni za upotrebe predviđene sa predmetnim opisom i namera je da budu unutar obima predmetnog opisa.

[0033] Termin "desolvatiran" odnosi se na oblik Jedinjenja I oblik koji je solvat kao što je ovde opisano, i od kojih molekula rastvarača je delimično ili kompletno uklonjen. Tehnike desolvatacije da se proizvodu desolvatirani oblici uključuju, bez ograničenja, izlaganje obliku Jedinjenja I (solvat) vakuumu, podvrgavajući solvat povišenoj temperaturi, izlažući solvat struji gasa, kao što je vazduh ili azot, ili bilo kojoj njihovoj kombinaciji. Stoga, desolvatirani oblik Jedinjenja I može biti anhidrovan, tj., potpuno bez molekula rastvarača, ili delimično solvatiran gde su molekuli rastvarača prisutni u stehiometrijskim ili ne-stehiometrijskim-količinama.

[0034] Kao što je ovde korišćeno, termin "čvrsti oblik" odnosi se na tip materijala u čvrstom stanju koji uključuje amorfne kao i kristalne oblike. Termin "kristalni oblik" odnosi se na polimorfe kao i na solvate, hidrate, itd. Termin "polimorf" odnosi se na određenu kristalnu strukturu koja ima određene fizičke osobine kao što je difrakcija rendgenskih zraka, tačka topljenja, i slično.

[0035] Termin "Kondijev kristal" odnosi se na kristal u mezofazi ili tečni kristal, i to je stanje materije koje spada između kristala i tečnosti. To je kristal u kojem je pozicioni i konformacioni red pakovanja makromolekula aranžiran paralelno izgubljen u nekom stepenu. Čestice Kondijevog kristala mogu izgledati kao čvrsti kristali, ali mogu teći kao tečnost kada se ovi kristali pritisnu.

[0036] Kao što je ovde korišćeno, termini "tretiranje", "tretirati", "terapija", "terapije", i slični termini odnose se na primenu materijala, npr., bilo koje ili više Jedinjenja (ili više njih) kao što je ovde opisano u količini efikasnoj da se spreči, ublaži, ili poboljša jedan ili više simptoma bolesti ili stanja, tj., indikacija, i/ili da se produži preživljavanje subjekta koji je tretiran.

[0037] Jedinjenje I i Jedinjenje II su inhibitori Fms, Kit i Flt3 protein kinaza. Analize kinaze koje mogu da mere IC50vrednosti za ove ciljne strukture su opisane u SAD objavama br. US 2007/0032519, US 2009/0076046 i US 2011/0112127. Jedinjenje I i II imaju IC50vrednoti manje od 0.05 mM za svaki od ovih target kinaza.

[0038] Kao što je ovde korišćeno, termin " bolest ili stanje posredovano Fms i/ili Kit i/ili Flt3 protein kinazom" odnosi se na bolest ili stanje u kojem biološka funkcija Fms protein kinaze, uključujući bilo koju njenu mutaciju, Kit protein kinaze, uključujući bilo koju njenu mutaciju, Flt3 protein kinaze, uključujući bilo koju njenu mutaciju ii obe Fms i Kit protein kinaze, uključujući bilo koje njihove mutacije, utiče na razvoj, tok, i/ili simptome bolesti ili stanja, i/ili u kojem modulacija Fms i/ili Kit i/ili Flt3 protein kinaze menja razvoj, tok, i/ili simptome bolesti ili stanja. Fms i/ili Kit i/ili Flt3 protein kinaza posredovana bolest ili stanje uključuje bolest ili stanje za koje modulacija obezbeđuje terapeutsku korist, npr. gde tretman sa inhibitorima Fms i/ili Kit i/ili Flt3 protein kinaze, uključujući jedan ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih oblika Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegova kompozicija kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je opisano ovde obezbeđuje terapeutsku korist subjektu koi pati od rizika od bolesti ili stanja.

[0039] Kao što je ovde korišćeno, termini "bolest ili stanje posredovano sa Fms protein kinazom," " bolest ili stanje posredovano sa c-Fms," i slično odnose se na bolest ili stanje u kojem biološka funkcija Fms protein kinaze, uključujući bilo koje njene mutacije, utiče na razvoj, tok i/ili simptome bolesti ili stanja, i/ili u kojem modulacija Fms protein kinaze menja razvoj, tok, i/ili simptome bolesti ili stanja. Bolest ili stanje posredovano sa Fms protein kinazom uključuje bolest ili stanje za koje Fms inhibicija obezbeđuje terapeutsku korist, npr. gde tretman sa Fms inhibitorom (inhibitorima), uključujući jedan ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih oblika Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegovu kompoziciju kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano obezbeđuje terapeutsku korist subjektu koji pati od ili je u riziku od bolesti ili stanja.

[0040] Kao što je ovde korišćeno, termini " bolest ili stanje posredovano sa Kit protein kinazom," "bolest ili stanje posredovano sa c-Kit," i slično odnosi se na bolest ili stanje u kojem je biološka funkcija Kit protein kinaze, uključujući bilo koju njenu mutaciju, utiče na razvoj, tok i/ili simptome bolesti ili stanja, i/ili u kojem modulacija Kit protein kinaze menja razoj, tok, i/ili simptome bolesti ili stanja. Bolest ili stanje posredovano sa Kit protein kinazom uključuje bolest ili stanje za koje Kit inhibicija obezbeđuje terapeutsku korist, npr. gde tretman sa Kit inhibitorom (inhibitorima), uključujući jedan ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih oblika Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegova kompozicija kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je opsano ovde obezbeđuje terapeutsku korist subjektu koji pati od ili je u riziku od bolesti ili stanja.

[0041] Kao što je ovde korišćeno, termin "kompozicija" odnosi se na farmaceutski preparat pogodan za primenu na nameravanog subjekta za terapeutske svrhe koji sadrži najmanje jedno farmaceutski aktivno Jedinjenje, uključujući bilo koji njegov čvrsti oblik. Kompozicija može uključivati najmanje jednu farmaceutski prihvatljivu komponentu da bi se obezbedila poboljšana formulacija Jedinjenja, kao što je pogodan nosač ili ekscipijent.

[0042] Kao što je ovde korišćeno, termin "subjekt" se odnosi na živi organizam koji je tretiran sa Jedinjenjima kao što je ovde opisano, uključujući, ali se ne ograničavajući na, bilo kog sisara, kao što je čovek, drugi primati, sportske životinje, životinje od komercijalnog interesa kao što su goveda, domaće životinje kao što su konji, ili kućni ljubimci kao što su psi i mačke.

[0043] Termin "farmaceutski prihvatljiv" označava da naznačeni materijal nema osobine koje bi izazvale da lekar izbegava primenu materijala na pacijenta, uzimajući u obzir bolest ili stanje koje se tretira i respektivni put primene. Na primer, uobičajeno je neophodno da takav materijal bude suštinski sterilan, npr., za injekcije.

[0044] U predmetnom kontekstu, termin "terapeutski efikasan" ili "efikasna količina" ukazuje da materijali ili količina materijala je efikasna da spreči, ublaži ili poboljša jedan ili više simptoma bolesti ili medicinskog stanja, i/ili da produži preživljavanje subjekta koji se tretira. Terapeutski efikasna koičina će varirati u zavisnosti od Jedinjenja, poremećaja ili stanja i njegove težine i starosti, težine, itd., sisara koji se tretira. Na primer, efikasna koičina je količna dovoljna da dovede do korisnog ili željenog kliničkog rezultata. Efikasne količine se mogu obezbediti odjednom u jednoj primeni ili u frakcionisanim količinama koje će obezbediti efikasnu količinu u nekoliko primena. Precizno određivanje toga šta će biti efikasna količina može biti zasnovano na faktorima koji su individualni za svakog subjekta, uključujući njihovu veličinu, starost, povredu, i/ili bolest ili povredu koja se tretira, i količinu vremena od kada se desila povreda ili počela bolest. Stručnjak će biti u stanju da odredi efikasnu količinu za datog subjekta na osnovu razmatranja koja su rutinska u tehnici.

[0045] Kao što je ovde korišćeno, termin "modulirati" ili "moduliranje" odnosi se na efekat promene biološke aktivnosti, naročito biološke aktivnosti povezane sa određenim biomolekulom kao što je protein kinaza. Na primer, inhibitor određenog biomolekula modulira aktivnost tog biomolekula, npr., enzima, smanjenjem aktivnosti biomolekula kao što je enzim. Takva aktivnost je tipično naznačena u odnosu na inhibitornu koncentraciju (IC50) Jedinjenja za inhibitor u odnosu na, na primer, enzim.

[0046] Kao što je ovde korišćeno, izraz "suštinski kao što je prikazano na Slici" kao što je primenjeno na DSC termograme podrazumevano uključuju varijaciju od ± 3 °Celzijusa i kao što je primenjeno na termogravimetrijsku analizu (TGA) podrazumevano uključuje varijaciju od ± 2% u gubitku težine.

[0047] Kao što je ovde korišćeno, izraz "glavni pikovi" u XRPD obrascu odnose se na subset celokupnog uočenog spiska pikova. Glavni pikovi su izabrani iz uočenih pikova identifikacijom poželjno ne-preklapajući, pikova malog ugla, sa jakim intenzitetom.

[0048] U kontekstu upotrebe, testiranja, ili skrininga Jedinjenja koja su ili mogu biti modulatori, termin "dovođenje u kontakt" označava da Jedinjenje(a) su dovedena u dovoljnu blizinu određenog molekula, kompleksa, ćelije, tkiva, organizma, ili drugog specifikovanog materijala tako da se potencijalne interakcije vezivanja i/ili hemijska reakcija između Jedinjenja i drugog specifikovanog materijla mogu desiti.

[0049] Dodatno, skraćenice kao što su korišćene ovde imaju respektivna značenja kao što sledi:

1

Jedinjenja I i II

[0050] Jedinjenja I i II su sintetisana prema sledećoj sintetičkoj proceduri iz Šeme I:

Korak 1: Konverzija (a) do (c)

[0051] Reaktor je napunjen sa izopropil alkoholom, i komora je isprana sa azotom. Tercbutil[(tercbutoksi)- N-(5-formil-(2-piridil))karbonilamino]format (a) je rastvoren u izopropil alkoholu uz mešanje, i reakciona smeša je ohlađena do oko 0-5°C. 5-Hloro-7-azaindol (b), kalijum karbonat, i tetrabutilamonijum bisulfat su dodati jedan po jedan u reaktor, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi oko 24 časa. Napredovanje reakcije je praćeno analiziranjem reakcione smeše sa HPLC. Kada je sadržaj od (a) bio 2% ili manje, reakcija je ohlađena do oko 5-10 °C, i prečišćena voda je dodata talogu sirovog terc-butil[(terc-butoksi)-N -{5-[(5-hloropirolo[2,3-b]piridin-3-il)hidroksimetil]-(2-piridil)}karbonilamino)formata (c). Talog je filtriran, ispran sa prečišćenom vodom, osušen, i testiran u odnosu na čistoću. Ukoliko je čistoća bila ≥90% nije izvedena nikakva dodatna obrada. Ukoliko je čistoća bila <90%, sirovi proizvod je mešan sa vrelim etil acetatom oko 1 časa, ohlađen do oko 0-5 °C, i filtriran. Filtrirane čvrste susptance su isprane sa etil acetatom i osušene.

Korak 2: Konverzija (c) do (d)

[0052] Reaktor je napunjen sa acetonitrilom, i komora je isprana sa azotom. Jedinjenje (c) je rastvoreno u acetonitrilu uz mešanje, i reakciona smeša je ohlađena do oko 0-5°C. Trietilsilan i trifluorosirćetna kiselina su dodate reaktoru, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi oko 24 časa i zatim refluksovana oko 8 časova. Napredovanje reakcije je praćeno analiziranjem reakcione smeše sa HPLC. Kada je sadržaj (c) bio ≤1.0%, sirova so 5-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil]-piridin-2-ilamin trifluorosirćetne kiseline (d) je istaložena koncentrovanjem zapremine, dodavanjem vode, i ponovnim koncentrovanjem. Suspenzija je mešana 1 do 1.5 čas na oko 60-65 °C, hlađena do oko 0-5 °C, i filtrirana, i rezultujuće čvrste supstance su isprane sa vodom. Čvrste supstance su zatim mešane sa etil acetatom oko 3 časa, filtrirane, isprane sa etil acetatom i osušene.

Korak 3: Konverzija (d) do Jedinjenja II (slobodna baza)

[0053] Reaktor je napunjen sa acetonitrilom, i komora je isprana sa azotom. Jedinjenje (d) i 6-trifluorometil-piridin-3-karboksaldehid (e) su rastvoreni u acetonitrilu uz mešanje, i reakciona smeša je hlađen do oko 0-5 °C. Trifluorosirćetna kiselina je dodata u reaktor, i reakciona smeša je mešana oko 6 časova na oko 10 °C. Trietilsilan je zatim dodat u reaktor, i reakciona smeša je refluksovana oko 24 časa. Napredovanje reakcije je praćeno analiziranjem reakcione smeše sa HPLC. Kada je sadržaj Jedinjenja II bio ≤1.0% reakcija je obrađena koncentrovanjem zapremine, dodavanjem vode, i ponovnim koncentrovanjem. Amonijum hidroksid je zatim dodat da bi se podigao pH tečnosti da bude između 8 i 9 i istaložilo sirovo Jedinjenje II. Čvrste supstance su filtrirane, isprane i prečišćene sa vodom i osušene.

Korak 4: Konverzija Jedinjenja II do Jedinjenja I.

[0054] Reaktor je napunjen sa etil acetatom, i komora je isprana sa azotom. Jedinjenje II je zagrevano sa etil acetatom na oko 55 °C 7 do 8 časova, ohlađeno do sobne temperature, mešano oko 16 časova, filtrirano, i osušeno. Jedinjenje II je reagovalo sa 1.25 ekvivalenata hlorovodonične kiseline u metanolu na <30°C zatim zagrevano na refluksu oko 1 čas, filtrirano, zatim ohlađeno do sobne temperature. Gusta supsenzija je filtrirana i čvrste supstance su refluksovane u metil terc-butil etru, ohlađene do sobne temperature, filtrirane, i osušene da bi se izolovalo Jedinjenje I.

Kristalni oblici Jedinjenja I

[0055] Kao što je generalno prethodno opisano, predmetni opis obezbeđuje kristalne oblike Jedinjenja I, i kristalni oblik njegove slobodne baze, Jedinjenja II, koji su opisani ovde.

[0056] Opis obezbeđuje proces za pripremu Jedinjenja I Oblik A koji sadrži rekristalizaciju Jedinjenja I iz smeše metanola i vode.

[0057] Jedinjenje I Oblik A je karakterisano sa rendgenskim difraktogramom praha koji sadrži pikove (±0.2°) na 7.1, 22.9 i 27.6 °2θ, kao što je određeno difraktometrom korišćenjem Cu-Kα zračenja. Difraktogram sadrži dodatne pikove (±0.2°) na 21.7 i 23.7 °2θ. Oblik A je takođe karakterisan sa njegovim potpunim rendgenskim difraktogramom praha kao što je suštinski prikazano na Slici 1. Glavni pikovi u XRPD obrascu su prikazani u Tabeli 1 u nastavku. Ovaj opis obezbeđuje Jedinjenje I Oblik A koji sadrži dva ili više pikova (±0.2°) navedenih u Tabeli 1 u nastavku kao što je određeno difraktometrom korišćenjem Cu-Kα zračenja.

Tabela 1. Glavni pikovi u XRPD obrascu za Jedinjenje I Oblik A

[0058] Oblik A se takođe karakteriše njegovom krivom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) koja sadrži endotermu koja sadrži maksimum signala na oko 231 °C sa početnom

1

temperaturom od oko 222 °C. U drugom referentnom primeru, DSC kriva je suštinski kao što je prikazano na Slici 2.

[0059] Oblik A se takođe karakteriše termogavimetrijskom analizom (TGA) koja sadrži termogram suštinski kao što je prikazano na Slici 3.

[0060] Oblik A se takođe karakteriše krivom dinamičke sorpcije pare (DVS) suštinski kao što je prikazano na Slici 4.

[0061] Oblik A se takođe karakteriše Raman spektrom koji je suštinski kao što je prikazan na Slici 5.

[0062] Jedinjenje I Oblik A se takođe karakteriše IR spektrom kao što je prikazano na Slici 15.

[0063] Opis obezbeđuje postupak za pripremu Jedinjenja I Oblik B koji sadrži dovođenje u kontakt Jedinjenja II (slobodna baza) sa hlorovodoničnom kiselinom. Jedinjenje I Oblik B se karakteriše sa rendgentskim difraktorgramom praha koji sadrži pikove (± 0.2°) na 6.6, 23.2 i 28.1 °2θ, kao što je određeno difraktometrom korišćenjem Cu-Kα zračenja. Difraktogram sadrži dodatne pikove (± 0.2°) na 22.3 i 26.7 °2θ. Oblik B se takođe karakteriše njegovim potpunim rendgentskim difraktogramom praha kao što je suštinski prikazano na Slici 6. Glavni pikovi u XRPD obrascu su prikazani u Tabeli 2 u nastavku. Opis obezbeđuje Jedinjenje I Oblik B koji sadrži dva ili više pikova (± 0.2°) navedena u Tabeli 2 u nastavku kao što je određeno difraktometrom korišćenjem Cu-Kα zračenja.

Tabela 2. Glavni pikovi u XRPD obrascu za Jedinjenje I Oblik B

[0064] Oblik B se takođe karakteriše krivom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) koji sadrži endoterme koje sadrže maksimume signala na oko 127 °C i 233 °C (sa početkom temperature na oko 226 °C). U sledećem referentnom primeru, DSC kriva je suštinski kao što je prikazna na Slici 7.

[0065] Oblik B se takođe karakteriše termogravimetrijskom analizom (TGA) koja sadrži termogram suštinski kao što je prikazano na Slici 8.

[0066] Oblik B se takođe karakteriše Raman spektrom koji je suštinski kao što je prikazano na Slici 9.

[0067] Jedinjenje I Oblik B se takođe karakteriše njegovim IR spektrumom kao što je prikazano na Slici 16.

[0068] U sledećem primeru izvođenja, ovaj opis obezbeđuje postupak za pripremanje Jedinjenja I Oblik C koji sadrži rekristalizaciju Jedinjenja I Oblik A iz rastvarača izabranog od acetona, 1,4-dioksana, etanola, metanola, i smeše izopropanola i vode. U sledećem primeru izvođenja, ovaj opis obezbeđuje postupak za pripremu Jedinjenja I Oblik C koji sadrži rekristalizaciju Jedinjenja I Oblik A iz etanola.

[0069] Jedinjenje I Oblik C se karakteriše rendgenskim difraktometrom praha koji sadrži pikove (±0.2°) na 7.3, 23.3 i 28.2 °2θ, kao što je određeno difraktometrom korišćenjem Cu-Kα zračenja. Difraktogram sadrži dodatne pikove (±0.2°) na 16.6 i 20.9 °2θ. Oblik C se takođe karakteriše njegovim potpunim rendgenskim difraktogramom praha kao što je suštinski prikazano na Slici 10. Glavni pikovi XRPD obrasca su prikazani u Tabeli 3 u nastavku. U jednom primeru izvođenja, ovaj opis obezbeđuje Jedinjenje I Oblik C koji sadrži dva ili više pikova (±0.2°)

1

navedenih u Tabeli 3 u nastavku kao što je određeno difraktometrom korišćenjem Cu-Kα zračenja.

Tabela 3. Glavni pikovi u XRPD obrascu za Jedinjenje I Oblik C

[0070] U nekim primerima izvođenja, Oblik C se takođe karakteriše njegovom krivom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) koja sadrži endodermu koja sadrži maksimum signla na oko 234 °C sa početnom temperaturom od oko 227 °C. U sledećem primeru izvođenja, DSC kriva je suštinski kao što je prikazano na Slici 11.

[0071] U nekim primerima izvođenja, Oblik C se takođe karakteriše termogravimetrijskom analizom (TGA) koja sadrži termogram suštinski kao što je prikazano na Slici 12.

[0072] U nekim primerima izvođenja, Oblik C se takođe karakteriše krivom dinamičke sorpcije pare (DVS) suštinski kao što je prikazano na Slici 13.

1

[0073] U nekim primerima izvođenja, Jedinjenje I Oblici A-C (odozgo nadole) su takođe karakterisani njihovim spektirma nuklearne magnetne rezonance (<1>H NMR) kao što je prikazano na Slici 14.

[0074] Ovaj opis obezbeđuje postupak za pripremu Jedinjenja I Oblik D sadrži rekristalizaciju Jedinjenja I Oblik A iz smeše acetona i metanola.

[0075] Jedinjenje I Oblik D se karakteriše rendgentskim difraktogramom praha koji sadrži pikove (±0.2°) na 6.9, 20.9 i 26.7 °2θ, kao što je određeno difraktometrom korišćenjem Cu-Kα zračenja. Difraktogram sadrži dodatne pikove (±0.2°) na 12.9 i 24.0 °2θ. Oblik D se takođe karakteriše njegovim potpunim rendgenskim difraktogramom praha kao što je prikazano na Slici 17. Glavni pikovi XRPD obrasca su prikazani na Tabeli u nastavku. Ovaj opis obezbeđuje Jedinjenje I Oblik D koje sadrži dva ili više pikova (±0.2°) navedenih u Tabeli 4 u nastavku kao što je određeno difraktometrom korišćenjem Cu-Kα zračenja.

[0076] Oblik D se takođe karakteriše termogravimetrijskom analizom (TGA) koja sadrži termogram suštinski kao što je prikazano na Slici 23.

Tabela 4. Glavni pikovi u XRPD obrascu za Jedinjenje I Oblik D

Kristalni oblik Jedinjenja II

[0077] Jedinjenje II se karakteriše rendgenskim difraktometrom praha koji sadrži pikove (±0.2°) na 10.9, 19.7 i 26.4 °2θ, kao što je određeno difraktometrom korišćenjem Cu-Kα zračenja. Difraktometar sadrži dodatne pikove (±0.2°) na 20.8 i 25.3 °2θ. Slobodna baza se takođe

1

karakteriše sa njegovim potpunim rendgenskim difraktometrom kao što je suštinski prikazano na Slici 20. Glavni pikovi u XRPD obrascu su prikazani u Tabeli u nastavku. Ovaj opis obezbeđuje kristalno Jedinjenje II koje sadrži dva ili više pikova (±0.2°) navedenih u Tabeli 5 u nastavku kao što je određeno difraktometrom korišćenjem Cu-Kα zračenja.

Tabela 5. Glavni pikovi u XRPD obrascu Jedinjenja II

Karakterizacija kristalnih oblika A-D Jedinjenja I i kristalnog Jedinjenja II

Jedinjenje I Oblik A

1

[0078] Oblik A je nesolvatiran. Oblik A je dobijen kao što je opisano u Primeru 1 i korišćen je kao izvorni materijal za skining polimorfa. Oblik A je takođe dobijen desolvatacijom Oblika D, koji je metanol solvat, pod blagim uslovima zagrevanja.

[0079] Približna rastvorljivost Oblika A je izračunata u različitim rastvaračima korišćenjem postupka dodavanja rastvora razmatranog u Primerima i rezultati su kao što je prikazano u nastavku.

Približna rastvorljivost Jedinjenja I Oblik A.

[0080]

[0081] Termogrami Oblika A su prikazani na Slici 2 i Slici 3. DSC kriva pokazuje endotermu topljenja i istovremenu dekompoziciju na početnoj temperaturi na 222 °C (maksimalni signal na 231 °C). Minorna endoterma se takođe uočava na oko 76 °C. Ovaj događaj je verovatno povezan

1

sa faznom tranzicijom na osnovu podataka o fizičkoj stabilnosti i “hot stage” mikroskopije. TG kriva pokazuje zanemarljiv gubitak težine do 150 °C, sugerišući da nije solvatiran. Gubitak težine iznad ove temperature je usled dekompozicije.

[0082] Ovi termički događaji su istraživani “hot stage” mikroskopijom. Materijal pokazuje birefringenciju i ekstinkciju, tipične za kristalni materijal. Promena birefringencije je uočena blizu 65 °C (konzistentno sa minornom endotermom u DSC prethodno) praćeno sa dva različita početka topljenja (184 i 196 °C). Ovi događaji sugerišu da se delimična fazna transformacija desila po zagrevanju, rezultujući u smeši dva oblika, svaki sa različitim topljenjem.

[0083] Fizička stabilnost Oblika A je istraživana da bi se podržalo ono što je uočeno sa “hot stage” mikroskopijom i rezultati su prikazani u tabeli u nastavku.

[0084] Mali uzorak Oblika A (<<100 mg) pretvoren u Oblik C (nesolvatirani oblik) nakon izlaganja 80 °C 7 dana. Delimična konverzija Oblika C je dobijena kada je Oblik A izložen povećanoj vlažnosti. Dodatno, potpuna konverzija u Oblik C je dobijena kada je Oblik A pretvoren u gustu supenziju u etanolu u trajanju od 21 dana. Ovo ukazuje da Oblik A je fizički metastabilan (na istraživanim uslovima) i da će podleći faznoj tranziciji u Oblik C.

[0085] DVS izoterma sugeriše da je Oblik A higroskopan (Slika 4). Tokom koraka sorpcije, materijal prikazuje dobitak težine od 0.6% od 5% do 75% RH i dodatnih 1.7% težine iznad 75% RH. Minorna histereza je uočena nakon desorpcije. Rezultujući uzorak bio je Oblik A, sa XRPD.

[0086]<1>H NMR spektar je konzistentan sa strukturom Jedinjenja I (Slika 14, na vrhu). Pikovi na približno 2.5 i 3.6 ppm su dodeljeni deuterisanom DMSO (usled rezidualnih protona u NMR rastvaraču) i vodi, respektivno.

2

[0087] Raman i IR spektri (Slika 5 i Slika 15, respektivno) Oblika A su dobijeni za poređenje sa onima kod Oblika B. Spektar za svaki pokazuje ravnu bazalnu vrednost sa generalno dobro razdvojenim i oštrim trakama. Razlike unutar Raman spektara između oblika su zanemarljive. Međutim, postoje razlike u intenzitetima i položajima traka između IR spektara, ukazujući da postoje hemijske i/ili fizičke razlike između oblika. Nekoliko očiglednih IR razlika u intenzitetima i položajima traka su zabeležene na približno 3500 - 2600 cm<-1>, 1645 cm<-1>, i 1110 cm<-1>.

[0088] Stoga, Oblik A je nesolvatiran. Higroskopan je iznad 75% RH. Oblik A je fizički metastabilan (na istraživanim uslovima) i može se pretvoriti u Oblik C.

Jedinjenje I Oblik B

[0089] Oblik B je dobijen kao što je opisano u Primeru 2 i upotrebljen je za analitičko poređenje sa drugim oblicima.

[0090] XRPD Oblika B sadrži sve rendgentske refleksije uočene u obrascu Oblika C, kao i dodatne refleksije. Poređenje oba obrasca je pokazana na Slici 18. Ovo sugeriše da Oblik B je dvofazna smeša koja se sastoji od Oblika C (nesolvatirani oblik) i hidratisani oblik zasnovan na karakterizaciji opisanoj u nastavku.

[0091] Termogrami Oblika B su prikazani na Slici 7 i Slici 8. DSC kriva prikazuje široku desolvatacionu endotermu (sa ramenom) sa maksimumom signala na 127 °C. Ovaj događaja je povezan sa TG gubitkom težine od približno 6.0% (do 150 °C). Pretpostavljajući da je ovo usled isparavanja vode (nisu identifikovani nikakvi drugi rastvarači sa NMR), gubitak težine odgovora 1.5 mola vode za svaki mol Jedinjenja I. Karl Fischer analiza ukazuje da materijal sadrži 3.45% vode po težini. (Diskrepanca sadržaja vode između tehnika može biti usled gubitaka od ambijenta skladištenja. Iako ovo objašnjejne nije bilo potvrđeno, KF analiza je izvedena 14 dana nakon TG analize.) Na DSC krivoj, takođe su uočene minorna egzoterma i endoterma na 187 i 203 °C, respektivno. Ovi događaji su verovatno povezani sa faznom tranzicijom, na osnovu podataka o fizičkoj stabilnosti i “hot stage” mikroskopije (videti u nastavku). Oštra endoterma sa početnom temperaturom od 226 °C (maksimum signala na 233 °C) je usled topljenja i istovremene dekompozicije. Značajni gubici težine usled dekompozicije su uočeni na ovoj temperaturi sa TG.

[0092] Ovi termalni događaji su istraživani sa “hot stage” mikroskopijom. Materijal pokazuje birefringenciju i ekstinkciju. Gubitak birefringencije i tranziicja iz čvrstog u tečno stanje uočena je između oko 70 i oko 130 °C, što je konzistentno sa desolvatacionim događajem opisanim sa TG i DSC termogramima prethodno. Rekristalizacija je uočena blizu 142 °C i praćeno je sa topljenjem između oko 192 °C i oko 200 °C.

[0093] Fizička stabilnost Oblika B je istraživan da bi se podržalo ono što je uočeno sa “hotstage” mikroskopijom. Desolvatacija/konverzija u Oblik C (nesolvatirani oblik) je dobijena izlaganjem Oblika B na oko 150 °C oko 5 minuta.

[0094]<1>H NMR spektar je konzistentan sa strukturom Jedinjenja I (Slika 14, u sredini). Minorni pikovi na približno 7.1, 7.25, i 7.38 ppm nisu identifikovani. Pikovi na približno 2.5 i 4.1 ppm su dodeljeni deuterovanom DMSO (usled rezidualnih protona u NMR rastvaraču) i vodi, respektivno.

[0095] Raman i IR spektri (Slika 9 i Slika 16, respektivno) Oblika B su dobijeni za poređenje sa onima Oblika A (nesolvatiran). Spektar za svaki pokazuje ravnu bazalnu vrednot sa genralno dobro razdvojenim i oštrim trakama. Razlike unutar Raman spektara između oblika bile su zanemarljive. Međutim, postoje razlike u intenzitetima i položajima traka između IR spektara, ukazujući da postoje hemijske i/ili fizičke razlike između oblika. Nekoliko očiglednih IR razlika u intenzitetima i položajima traka su zabeležene na približno 3500 - 2600 cm<-1>, 1645 cm<-1>, i 1110 cm<-1>.

[0096] Stoga, na osnovu XRPD, Oblik B je dvofazna smeša koja se sastoji od Oblika C i neidentifikovanog hidratisanog oblika. Desolvatacija/konverzija Oblika B u Oblik C je dobijena izlaganjem materijala na oko 150 °C oko 5 minuta.

Jedinjenje I Oblik C

[0097] Oblik C je nesolvatiran. Oblik C je dobijen iz raznovrsnih eksperimenata kao što je razmatrano u Primeru 3 i, konsekventno, bio je najčešće uočen oblik. Kristalizovan je direktno iz etanola sa eksperimentom sa brzim hlađenjem, dobijen iz termalne konverzije Oblika A, i preko desolvatacije Oblika B ili Oblika D.

[0098] Termogrami Oblika C su prikazani na Slici 11 i Slici 12. DSC kriva prikazuje oštru endoternu, indikativnu za topljenje, sa početnom temperaturom na oko 227 °C (maksimum signala na 234 °C). TG kriva pokazuje zanemarljivi gubitak težine do endoterme topljenja, sugerišući da materijal nije solvatiran. Značajan gubitak težine na i iznad ove temperature ukazuje da se dekompozicija odigrava istovremeno sa topljenjem.

[0099] DVS izoterma sugeriše da Oblik C je manje higoskopan od Oblika A (Slika 13). Tokom koraka sorpcije, materijal pokazuje dobitak težine od samo 0.96% od 5% do 95% RH. Minorna histereza je uočena nakon desorpcije. Rezultujući uzorak ostao je nepromenjen sa XRPD.

[0100] Oblik C je fizički stabilniji od Oblika A. Kao što je prethodno razmatrano, Oblik C je dobijen preko konverzije Oblika A izlaganjem povešenoj temperaturi ili vlažnosti. Dodatno, kompletna konverzija u Oblik C je dobijena kada je Oblik A pretboren u gustu suspenziju u etanolu u trajanju od 21 dan (Primer 3). Ovo ukazuje da je Oblik fizički metastabilan i da će podleći faznoj tranziciji čvrstog stanja u Oblik C.

[0101]<1>H NMR spektar je konzistentan sa strukturom Jedinjenja I (Slika 14, dno). Pikovi na približno 2.5 i 3.6 ppm su dodeljeni deuterovanom DMSO (usled rezidualnih protona u NMR rastvaraču) i vodi, respektivno.

[0102] Stoga, Oblik C je nesolvatirani oblik koji se topi istovremeno sa dekompozicijom na oko 227 °C. Manje je higroskopan od Oblika A. Oblik C je fizički stabilni nesolvatirani oblik.

Jedinjenje I Oblik D

[0103] Izgleda da je Oblik D metanol solvat. Kristalizovan je direktno iz (88:12) acetona/MeOH sa eksperimentom sa sporim hlađenjem (Primer 3). Takođe je dobijen izlaganjem Oblika A pari metanola.

[0104] DSC sken Oblika D prikazuje široku endotermu sa maksimumom pika na približno 70 °C što sugeriše gubitak isparljvih komponenti. Oblik D je takođe pokazao približno 5.3% gubitka težina nakon ekvilibrisanja na 5% RH, potvrđujući da je materijal sadržao najmanje onu količinu isparljivih supstanci koje su lako uklonjene na uslovima niske RH. Tokom faza sorpcije/desorpcije eksperimenta, uzorak je pokazivao zamenarljiv dobitak (0.9%)/gubitak (0.9%) na težini, slično izotermi uočenoj za Oblik C. TG kriva pokazuje oko 6% gubitka težine do 73 °C.

[0105] Fizička stabilnost Oblika D je istraživana. Oblik desolvatiran do Oblika A nakon izlaganja na 80 °C 15 minuta. Materijal je zatim konvertovan u Oblik C nakon kontinuiranog izlaganja na 80 °C 2 dana.

[0106] Stoga, na osnovu postupka za pripremu i prethodnih karakterizacionih podataka, izgleda da je Oblik D metanol solvat. Oblik se desolvatira u Oblike A ili C nakon izlaganja povišenim temperaturama.

Amorfno Jedinjenje I

[0107] Amorfno Jedinjenje I je izolovano rotacionim uparavanjem iz trifluroetanola. Dobijeno je rastvaranjem 20 mg Jedinjenja I Oblik A u 100 mL trifluoroetanola i rotacionim uparavanjem na 60 °C 7 minuta obezbeđen je amorfni oblik kao bela čvrsta supstanca. XRPD ukazuje na amorfni materijal (Slika 19).

Jedinjenje II

2

[0108] Jedinjenje II je pripremljeno prethodnim sintetičkim postupkom i rezultujući kristali su karakterisani.

[0109] DSC termogram slobodne baze je prikazan na Slici 21. DSC kriva prikazuje malu endotermu na približno 124 °C sa većom endotermom na približno 192 °C koja je konzistentna sa topljenjem uzorka.

[0110] DVS rezultati ukazuju na 0.3-0.4% gubitak težine nakon ekvilibracije na 5% RH (Slika 22). Rezultati za slobodnu bazu pokazuju da većina dobijene težine (∼21.6%) je od 45% do 95% RH. Uzorak naknadno gubi svu težinu dobijenu tokom faze desorpcije. Slobodna baza izgleda da je higroskopna.

[0111] Obavljena su posmatranja svetlosnom mikroskopijom. Slobodna baza pokazuje birefringenciju sa ekstinkcijom kada je mikroskopsko postolje rotirano. Dodatno, ono pokazuje protok kada se pritisak primeni na pokrovno staklo, sugerišući da je materijal u mezofazi ili Kondijev kristal. Slike slobodne baze pokazuju sečivasto-liskunaste čestice.

Soli Jedinjenja II

[0112] Dodatno hidrohloridnoj soli (Jedinjenje I), nekoliko drugih soli može se pripremiti za slobodnu bazu (Jedinjenje II). So se može izabrati od acetata, bezilat, bromid, kalcijum, citrat, dekanoat/kaprat, dimeglumin, dipropionat, fumarat, laktat, maleat, meglumin, mazilat, nitrat, pamoat, fosfat, kalijum, natrijum, sukcinat, sulfat, tartarat i trometamol. So može takođe biti izabrana od acetonida, aspartata, aksetila, benzoata, butoksida, butirat, kamsilat, karbonat, cipionat, dimetil sulfoksid, dizoproksil, edizilat, enantat, epolamin, erbumin, estolat, etabonat, eteksilat, etanolat, etilsukcinat, fenofibrat, fosamil, furoat, glukonat, heksacetonid, hipurat, bromid/hidrobromid, jodid, izetionat, lizin, magnezijum, malat, medoksomil, metilbromid, napsilat, olamin, oleat, oksalat, oksihinolin, palmitat, pentanoat, peroksid, pivalat, pivoksil, polakrileks, polistireks, polilizin, polistirat, probutat, proksetil, saharat, stearat, subcitrat, subsalicilat, sulfadiazin, sulfonat, tozilat, triflat, valerat, ksinafoat, i cink. Svaka od prethodno pomenutih soli je pripremljena postupcima poznatim stručnjacima.

Kompozicije

[0113] U jednom primeru izvođenja, ovaj opis obezbeđuje kompoziciju koja sadrži Jedinjenje I Oblik C i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijent.

[0114] U jednom primeru izvođenja, ovaj opis obezbeđuje kompoziicju koja sadrži Jedinjenje I Oblik C i jedno ili više Jedinjenja izabranih iz grupe koja se sastoji od Jedinjenja I Oblik A, Jedinjenja I Oblik Band Jedinjenja I Oblik D kao što je ovde opisano.

[0115] U sledećem primeru izvođenja, kompozicija sadrži Jedinjenje I Oblik A i Jedinjenje I Oblik C. U sledećem primeru izvođenja, kompozicija sadrži Jedinjenje I Oblik A i najmanje 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, ili 95% tež/tež Jedinjenja I Oblik C. U sledećem primeru izvođenja, kompozicija sadrži Jedinjenje I Oblik A i najmanje 50% tež/tež Jedinjenja I Oblik C.

[0116] U sledećem primeru izvođenja, kompozicija sadrži Jedinjenje I Oblik B i Jedinjenje I Oblik C. U sledećem primeru izvođenja, kompozicija sadrži Jedinjenje I Oblik B i najmanje 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, ili 95% tež/tež Jedinjenja I Oblik C. U sledećem primeru izvođenja, kompozicija sadrži Jedinjenje I Oblik B i najmanje 50% tež/tež Jedinjenja I Oblik C.

Formulacije i primena

[0117] Jedinjenja će tipično biti za upotrebu u terapiji za humane subjekte. Međutim, ona takođe mogu biti za upotrebu u tretiranju sličnih ili identičnih indikacija kod drugih životinjskih subjekata. Jedinjenja opisana ovde se mogu primeniti različitim putevima, uključujući injekciju (tj. parenteralno, uključujući intravenski, intraperitonealno, subkutano, i intramuskularno), oralno, transdermalno, transmukozalno, rektalno, ili inhalacijom. Takvi dozni oblici treba da omoguće da Jedinjenje dospe u ciljane ćelije. Drugi faktori su dobro poznati u tehnici, i uključuju razmatranja kao što su toksičnost i dozni oblici koji usporavaju Jedinjenje ili kompoziciju da ispolji svoje efekte. Tehnike i formulacije generalno se mogu naći u Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21 st edition, Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, PA, 2005.

[0118] U nekim primerima izvođenja, kompozicije korišćene u postupcima predmetnog opisa sadržaće farmaceutski prihvatljvie nosače ili ekscipijente, kao što su punioci, vezujuća sredstva, sredstva za dezintegraciju, klizajuća sredstva, lubrikante, sredstva za stvaranje kompleksa, sredstva za povećanje rastvorljivosti, i surfaktante, koji se mogu izabrati da olakšaju primenu Jedinjenja određenim putem. Primeri nosača uključuju kalcijum karbonat, kalcijum fosfat, različiti šećeri kao što je laktoza, glukoze, ili saharoze, tipovi skroba, celulozni derivati, želatin, lipidi, lipozomi, nanočestice, i slično. Nosači takođe uključuju fiziološki kompatibilne tečnosti kao rastvarače ili za suspenzije, uključujući, na primer, sterilne vodene rastvore za injekciju (WFI), fiziološke rastvore, rastvor dekstroze, Hank-ov rastvor, Ringer-ov rastvor, biljna ulja, mineralna ulja, životinjska ulja, polietilen glikole, tečni parafin, i slično. Ekscipijenti mogu

2

takođe uključivati, na primer, koloidni silicijum dioksid, silika gel, talk, magnezijum silikat, kalcijum silikat, natrijum aluminosilikat, magnezijum trisilikat, celuloza u prahu, makrokristalna celuloza, karboksimetil celuloza, unakrsno vezana natrijum karboksimetilceluloza, natrijum benzoat, kalcijum karbonat, magnezijum karbonat, stearinska kiselina, aluminijum stearat, kalcijum stearat, magnezijum stearat, cink stearat, natrijum stearil fumarat, siloid, stearowet C, magnezijum oksid, skrob, natrijum skrob glikolat, gliceril monostearat, gliceril dibehenat, gliceril palmitostearat, hidrogenizovano iljno ulje, hidrogenizovano ulje semena pamuka, ulje semena ricinusa mineralno ulje, polietilen glikol (npr. PEG 4000-8000), polioksietilen glikol, poloksameri, povidon, krospovidon, kroskarmeloza natrijum, alginska kiselina, kazein, divinilbenzen kopolimer metakrilna kiselina, natrijum dokusat, ciklodekstrini (npr. 2-hidroksipropil-delta-ciklodekstrin), polisorbati (npr. polisorbat80), cetrimid, TPGS (d-alfatokoferol polietilen glikol 1000 sukcinat), magnezijum lauril sulfat, natrijum lauril sulfat, polietilen glikol etri, estar dimasne kiseline polietilen glikola, ili estar polioksialkilen sorbitan masne kiseline (npr., polioksietilen sorbitan estar Tween®), estri polioksietilen sorbitan masen kiseline, estar sorbitan masne kiseline, npr. estar sorbitan masne kiseline od masne kiseline kao što je oleinska, stearinska ili palmitinska kiselina, manitol, ksilitol, sorbitol, maltoza, laktoza, laktoza monohidrat ili sprej sušena laktoza, saharoza, fruktoza, kalcijum fosfat, dibazni kalcijum fosfat, tribazni kalcijum fosfat, kalcijum sulfat, dekstrat, dekstran, dekstrin, dekstroza, celuloza acetat, maltodekstrin, simetikon, polidekstrozem, hitosan, želatin, HPMC (hidroksipropil metil celuloze), HPC (hidroksipropil celuloza), hidroksietil celuloza, i slično.

[0119] U nekim primerima izvođenja, može se koristiti oralna primena. Farmaceutski preparati za oralnu upotrebu mogu se formulisati u konvencionalne oralne dozne oblike kao što su kapsule, tablete, i tečni preparati kao što su sirupi, eliksiri, i koncentrovane kapi. Jedinjenja opisana ovde mogu se kombinovati sa čvrstim ekscipijentima, izborno mlevenjem rezultujuće smeše, i obradom smeše granula, nakon dodavanja pogodnih pomoćnih sredstava, ukoliko je poželjno, da se dobiju, na primer, tablete, obložene tablete, tvrde kapsule, meke kapsule, rastvore (npr. vodeni, alkoholni, ili uljani rastvori) i slično. Pogodni ekscipijensi su, naročito, punioci kao što su šećeri, uključujući laktozu, glukozu, saharozu, manitol, ili sorbitol; celulozne preparate, na primer, kukuruzni skrob, pšenični skrob, pirinčani skrob, skrob iz krompira, želatin, gumatragant, metil celuloza, hidroksipropilmetil-celuloza, natrijum karboksimetilceluloza (CMC), i/ili polivinilpirolidon (PVP: povidon); uljani eskcipijensi, uključujući biljna i životinjska ulja, kao što su suncokretovo ulje, maslinovo ulje, ili ulje iz jetre bakalara. Oralne dozne formulacije mogu takođe sadržati sredstva za dezintegraciju, kao što su unakrsno povezani polivinilpirolidon, agar, ili laginska kiselina, ili njihova so kao što je natrijum alginat; lubrikant, kao što je talk ili magnezijum stearat; plastifikator, kao što je glicerol ili sorbitol; zaslađivač kao što je saharoza,

2

fruktoza, laktoza, ili aspartam; prirodni ili veštački aromatizer, kao što je pepermint, ulje zimzelena, ili ukus trešnje; ili boje ili pigmenti, koji se mogu koristiti za identifikaciju ili karakterizaciju različitih doza ili kombinacija. Takođe su obezbeđena jezgra dražeja sa pogodnim oblogama. Za ovu svrhu, mogu se koristiti koncentrovani rastvori šećera, koji mogu izborno sadržati, na primer, gumi arabiku, talk, polivinilpirolidon, karbopol gel, polietilen glikol, i/ili titanijum diksid, lak rastvori, i pogodni organski rastvarači ili smeše rastvarača.

[0120] U nekim primerima izvođenja, formulacija sadrži tabletu ili kapsulu. U jednom primeru izvođenja, ovaj opis obezbeđuje tabletu koja sadrži Jedinjenje prema ovom opisu i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijent. U sledećem primeru izvođenja, Jedinjenje je Jedinjenje I Oblik C. U sledećem primeru izvođenja, ovaj opis obezbeđuje kapsulu koja sadrži Jedinjenje prema ovom opisu i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijent. U sledećem primeru izvođenja, Jedinjenje je Jedinjenje I Oblik C.

[0121] U jednom primeru izvođenja, ovaj opis obezbeđuje tabletu koja sadrtži Jedinjenje I Oblik C i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijent. U nekim primerima izvođenja, tableta sadrži najmanje 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, ili 95% tež/tež Jedinjenja I Oblik C.

[0122] U jednom primeru izvođenja, ovaj opis obezbeđuje kapsulu koja sadrži Jedinjenje I Oblik C i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijent. U nekim primerima izvođenja, kapsula sadrži sadrži najmanje 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, ili 95% tež/tež Jedinjenja I Oblik C.

[0123] U sledećem primeru izvođenja, ovaj opis obezbeđuje postupak za stvaranje tablete ili kapsule koji sadrži kombinovanje Jedinjenja prema ovom opisu i farmaceutski prihvatljivog nosača ili ekscipijenta. U sledećem primeru izvođenja, ovaj opis obezbeđuje postupak za stvaranje tablete koja sadrži Jedinjenje I Oblik C kombinovanjem Jedinjenja I Oblik C sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili ekscipijentom. U sledećem primeru izvođenja, ovaj opis obezbeđuje postupak za stvaranje kapsule koja sadrži Jedinjenje I Oblik C kombinovanjem Jedinjenja I Oblik C sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili ekscipijentom.

[0124] Farmaceutski preparati koji se mogu korstiti oralno uključuju kapsule u blister pakovanju napravljene od želatina ("gelcaps"), kao i meke, zatvorene kapsule napravljene od želatina, i plastifikatora, kao što je glicerol ili sorbitol. Kapsule u blister pakovanju mogu sadržati aktivne sastojke u smeši as puniocem kao što je laktoza, vezujuća sredstva kao što su skrobovi, i/ili lubrikanti kao što su talk ili magnezijum stearat i, izborno, stabilizatori. U mekim kapsulama, aktivna Jedinjenja se mogu rastvoriti ili suspendovati u pogodnim tečnostima, kao što su masna ulja, tečni parafin, ili tečni poletilen glikoli.

2

[0125] U nekim primerima izvođenja, može se koristiti injekcija (parenteralna primena), npr., intramuskularna, intravenska, intraperitonealna, i/ili potkožna. Jedinjenja opisana ovde za injekciju mogu se formulisati u sterilnim tečnim rastvorima, poželjno u fiziološki kompatibilnim puferima ili rastvorima, kao što je slani rastvor, Hankov rastvor, ili Ringer-ov rastvor. Disperzije se takođe mogu pripremiti u ne-vodenim rastvorima, kao što je glicerol, propilen glikol, etanol, tečni polietilen glikoli, triacetin, i biljna ulja. Rastvori mogu takođe sadržati konzervans, kao što je metilparaben, propilparaben, hlorobutanol, fenol, sorbinska kiselina, timerosal, i slično. Dodatno, Jedinjenja se mogu formulisati u čvrstom obliku, uključujući, na primer, liofilizovane oblike, i ponovo rastvorene ili suspendovane pre upotrebe.

[0126] U nekim primerima izvođenja, može se koristiti transmukozalna, topikalna ili transdermalna primena. U takvim formulacijama Jedinjenja opisanim ovde, koriste se penetranti odgovarajući za barijeru koju treba proći. Takvi penetranti su generalno poznati u tehnici, i uklljučuju, na primer, za transmukozalnu primenu, žučne soli i derivate fuzidinske kiseline. Dodatno, detergenti se mogu koristiti za olakšavanje prodiranja. Transmukozalna primena, na primer, može biti preko nazalnih sprejeva ili supozitorija (rektalnih ili vaginalnih). Kompozicije Jedinjenja opisane ovde za topikalnu primenu mogu se formulisati kao ulja, kreme, losioni, masti, i slično izborom odgovarajućih nosača poznatih u tehnici. Pogodni nosači uključuju biljna ili mineralna ulja, beli petrolatum (beli meki parafin), masti ili ulja granatih lanaca, životinjske masti i alkoholi velike molekulske težine (veće od C12). U nekim primerima izvođenja, nosači su izabrani tako da je aktivni sastojak rastvorljiv. Emulzifikatori, stabilizatori, humektanti i antioksidanti mogu takođe biti uključeni kao i sredstva koja daju boju ili miris, ukoliko je poželjno. Kreme za topikalnu primenu su poželjno formulisane iz smeše mineralnog ulja, samoemulzifikujućeg pčelinjeg voska i vode, smeši u kojoj je pomešan aktivni sastojak rastvoren u maloj količini rastvarača (npr., ulja). Dodatno, primena transdermalnim načinom može sadržati transdermalniflaster ili zavoj kao što je zavoj impregniran sa aktivnim sastojkom i izborno jednim ili više nosača ili razblaživača poznatih u tehnici. Da bi bila primenjena u obliku transdermalnog sistema za isporuku, primena doze će biti kontinuirana pre nego intermitentna tokom doznog režima.

[0127] U nekim primerima izvođenja, Jedinjenja su primenjena kao inhalanti. Jedinjenja opisana ovde mogu se formulisati kao suvi prašak ili pogodni rastvor, suspenzija, ili aerosol. Praškovi i rastvori mogu biti formulisani sa pogodnim aditivima poznatim u tehnici. Na primer, praškovi mogu uključivati pogodnu osnovu za prašak kao što je laktoza ili skrob, i rastvori mogu sadržati propilen glikol, sterilnu vodu, etanol, natrijum hlorid i druge aditive, kao što je kisele, bazne i puferske soli. Takvi rastvori ili suspenzije se mogu primeniti inhalacijom preko spreja, pumpe, atomizera, ili nebulizatora, i slično. Jedinjenja opisana ovde mogu se takođe koristiti u

2

kombinaciji sa drugim inhalacionim terapijama, na primer kortikosteroidima kao što su flutikazon proprionat, beklometazon dipropionat, triamcinolon acetonid, budezonid, i mometazon furoat; beta agonistima kao što su albuterol, salmeterol, i formoterol; antiholinergičkim sredstvima kao što su ipratropijum bromid ili tiotropijum; vazodilatatorima kao što su treprostinal i iloprost; enziimima kao što je DNKaza; terapeutskim proteinima; imunoglobulinskim antitelima; oligonukleotidom, kao što je jednolančana ili dvolančana DNK ili RNK, siRNK; antibioticima kao što su tobramicin; antagonistima muskarinskog receptora; antagonistima leukotriena; antagonistima citokina; inhibitorima proteaze; kromolin natrijum; nedokril natrijum; i natrijum kromoglikat.

[0128] Količine različitih Jedinjenja koja se primenjuju može se odrediti standardnim procedurama uzimajući u obzir faktore kao što su aktivnost Jedinjenja (in vitro, npr. IC50Jedinjenja vs. target, ili in vivo aktivnost u modelima efikasnosti na životinjama), farmakokinetički rezultati u životinjskim modelima (npr. biološki polu-život ili bioraspoloživost), starost, veličina, i težina subjekta, i poremećaj povezan sa subjektom. Važnost ovih i drugih faktora je dobro poznata stručnjacima. Generalno, doza je u opsegu od oko 0.01 do 50 mg/kg, takođe oko 0.1 do 20 mg/kg subjekta koji se tretira. Tipično, korišćena je doza od oko 600 do 1200 mg/dan. Može se koristiti više doza.

[0129] Jedinjenja opisana ovde mogu se takođe koristiti u kombinaciji sa drugim terapijama za tretiranje iste bolesti. Takva kombinovana upotreba uključuje primenu Jedinjenja i jednog ili više drugih terapeutika u različitim vremenima, ili ko-primenu Jedinjenja i jedne ili više drugih terapija. U nekim primerima izvođenja, doza se može modifikovati za jedno ili više Jedinjenja prema opisu ili drugim terapeuticima korišćenim u kombinaciji, npr., smanjenju dozirane količine u opdnosu na Jedinjenje ili terapiju korišćenu zasebno, postupcima dobro poznatim stručnjacima.

[0130] Jedinjenja opisana ovde mogu se koristiti u kombinaciji sa drugim hemoterapeutskim sredstvom ili lekom ili inhibitorom kinaze za tretiranje iste bolesti. Takva kombinacija može biti kompozicija sa fiksnom dozom ili može biti primenjena u različitim vremenima, ili ko-primena Jedinjenja i drugog sredstva, leka ili inhibitora kinaze istovremeno ili zasebno. U nekim primerima izvođenja, doza može biti modifikovana za jedno ili više Jedinjenja prema opisu ili drugo sredstvo, lek ili inhibitor kinaze korišćen u kombinaciji, npr., smanjenje ili povećanje dozirane količine u odnosu na Jedinjenje korišćeno zasebno da bi se poboljšala bezbednost i/ili efikasnost, postupcima koji su dobro poznati stručnjacima.

[0131] Podrazumeva se da upotreba u kombinaciji uključuje upotrebu sa drugim terapijama, lekovima, medicinskim procedurama itd., gde druga terapija ili procedura može biti primenjena u različitim vremenima (npr. unutar kratkog vremena, kao što je unutar časova (npr. 1, 2, 3, 4-24 časova), ili unutar dužeg vremena (npr. 1-2 dana, 2-4 dana, 4-7 dana, 1-4 nedelje)) od Jedinjenja

2

opisanog ovde, ili istovremeno sa Jedinjenjem opisanim ovde. Upotreba u kombinaciji takođe uključuje upotrebu sa terapijom ili medicinskom procedurom koja je primenjena jednom ili retko, kao što je hirurška operacija, zajedno sa Jedinjenjem opisanim ovde primenjenim unutar kratkog vremena ili dužeg vremena pre ili posle druge terapije ili procedure. U nekim primerima izvođenja, predmetni opis obezbeđuje dopremanje Jedinjenja opisanog ovde i jednog ili više drugih terapija lekovima isporučenih različitim putem primene ili istim putem primene. Upotreba u kombinaciji za bilo koji put primene uključuje isporuku Jedinjenja opisanog ovde i jednog ili više drugih lekova terapeutika isporučenih istim putem primene zajedno u bilo kojoj formulaciji, uključujući formulacije gde su dva Jedinjenja hemijski vezana na takav način da zadržavaju njihovu terapeutsku aktivnost kada su primenjena. U jednom aspektu, druga terapija lekom može biti ko-primenjena sa Jedinjenjem opisanim ovde. Upotreba u kombinaciji ko-primenom uključuje primenu ko-formulacija ili formulacija hemijski spojenih Jedinjenja, ili primenu dva ili više Jedinjenja u zasebnim formulacijama unutar kratkog vremena između njih (npr. unutar jednog časa, 2 časa, 3 časa, do 24 časova), primenjenu isitm ili različitim putevima. Ko-primena zasebnih formulacija uključuje ko-priomenu isporukom preko jednog uređaja, na primer istog inhalacionog uređaja, istog šprica, itd., ili primenu različitim uređajima unutar kratkog vremena između njih. Ko-formulacije Jedinjenja opisanih ovde i jedne ili više dodatnih terapija lekovima isporučenih istim putem uključuje pripremu materijala zajedno tako da oni mogu biti primenjeni sa jednim uređajem, uključujući zasebna Jedinjenja kombinovana u jednu formulaciju, ili Jedinjenja koja su modifikovana tako da su hemijski spojena, ali ipak održavaju njihovu biološku aktivnost. Takva hemijski spojena Jedinjenja mogu imati vezu koja se suštinski održava in vivo, ili veza se može raskinuti in vivo, razdvajajući dve aktivne komponente.

Jedinjenja za upotrebu u tretmanu

[0132] Opis obezbeđuje Jedinjenja za upotrebu u tretiranju bolesti ili stanja kod subjekta kome je to potrebno, primenom na subjekta terapeutski efikasne količine jednog ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih oblika Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih obilka Jedinjenja II, kao što je opisano ovde, ili njihovu kompoziciju. Referentni primeri kristalnih oblika koji se mogu koristiti kao Jedinjenja za upotrebu u tretmanu opisanom ovde uključuju Jedinjenje I Oblik A, Jedinjenje I Oblik B, Jedinjenje I Oblik D, i kristalno Jedinjenje II. U jednom primeru izvođenja, Jedinjenje za upotrebu je Jedinjenje I Oblik C.

[0133] Opis obezbeđuje Jedinjenja za upotrebu u postupku za tretiranje bolesti ili stanja kod subjekta kome je to potrebno, primenom na subjekta terapeutski efikasne količine jecnog ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstog ili kristalnog Jedinjenja II kao što je ovde opisano, proleka takvog jedinjenja Jedinjenje, farmaceutski prihvatljive soli takvog Jedinjenja ili proleka, ili farmaceutski prihvatljive formulacije takvog Jedinjenja ili proleka u kombinaciji sa jednim ili više drugih pogodnih terapija za bolest ili stanje.

[0134] U nekim primerima izvođenja, opis obezbeđuje Jedinjenja za upotrebu u postupku za tretiranje subjekta koji pati ili je u riziku od bolesti ili stanja posredovanog sa c-Fms, c-Kit, Flt3, infiltracijom ili aktivacijom makrofaga i/ili mikroglija ili njihovim kombinacijama. Postupak uključuje primenu na subjekta efikasne količine jednog ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstog ili kristalnog Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili kompoziicje kao što je ovde opisano. Postupak uključuje primenu na subjekta terapeutski efikasne količine Jedinjenja I Oblik A, Jedinjenja I Oblik B, Jedinjenja I Oblik C, Jedinjenja I Oblik D ili kristalnog Jedinjenja II. U jednom primeru izvođenja, Jedinjenje za upotrebu je Jedinjenje I Oblik C. Postupak uključuje primenu na subjekta kompozicije koji sadrži terapeutski efikasne količine Jedinjenja I Oblik A, Jedinjenja I Oblik B, Jedinjenja I Oblik C, Jedinjenja I Oblik D ili kristalnog Jedinjenja II i farmaceutski prihvatljivog ekscipijenta. U jednom primeru izvođenja, Jedinjenje za upotrebu je Jedinjenje I Oblik C.

[0135] Postupak uključuje primenu na subjekta efikasne količine jednog ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstog ili kristalnog Jedinjenja II kao što je ovde opisano u kombinaciji sa jednim ili više drugih pogodnih terapija za bolest ili stanje. U nekim primerima izvođenja, opis obezbeđuje Jedinjenja za upotrebu u postupku za tretiranje subjekta koji pati od bolesti ili stanja posredovanog sa tumor-povezanim makrofagama (TAM). U određenim primerima izvođenja, opis obezbeđuje Jedinjenja za upotrebu u postupku za tretiranje subjekta koji pati od bolesti ili stanja, kao što je tumor, gde tumor-povezane makrofage igraju ulogu u proliferaciji, preživaljavanju i metastaziranju tumora. U nekim primerima izvođenja, opis obezbeđuje Jedinjenja za upotrebu u postupku za tretiranje subjekta koji pati od bolesti ili stanja, gde smanjenje/deplecija makrofaga ili mikroglije obezbeđuje korist. U određenim slučajevima, bolest ili stanje je kao što je ovde opisano. Postupak uključuje primenu na subjekta efikasne količine jednog ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstog ili kristalnog Jedinjenja II kao što je ovde opisano i sredstva ili leka kao što je ovde opisano. U nekim primerima izvođenja, opis obezbeđuje Jedinjenja za upotrebu u postupcima za tretiranje subjekta koji pati od tumora koji eksprimiraju aberantno ili drugačije Fms, CSF1R, CSF1 ili IL-34, ili aktivirajućih mutacija ili translokacija bilo čega od prethodnog.

[0136] Bolesti koji se mogu tretirati sa jednim ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstim ili kristalnim Jedinjenjem II kao što je ovde opisano ili kompozicijama kao što je ovde opisano su c-Fms posredovana bolest izabrana iz grupe koja se sastoji od imunih poremećaja, uključujući, ali se ne ograničavajući na, reumatoidni artritis, sistemski eritemski

1

lupus (SLE), i odbacivanje transplanta; abalciju matičnih ćelija i mijelopreparaciju od transplanta matične ćelije; inflamatorne bolesti uključujući, ali se ne ograničavajući na, osteoartritis, sindrom inflamatornog creva, ulcerativni kolitis, Crohn-ovu bolest, hroničnu opstruktivnu plućnu bolest (COPD), emfizem, Kawasaki-jevu bolest, hemofagocitni sindrom (sindrom aktivacije makrofaga), multicentričnu retikulohistiocitozu, i aterosklerozu; metaboličke poremećaje, uključujući, ali se ne ograničavajući na, Tip I dijabetes, Tip II dijabetes, rezistenciju na insulin, hiperglikemiju, gojaznost, i lipolizu; poremećaje strukture kosti, mineralizaciju i formiranje i resorpciju kosti, uključujući, ali se ne ograničavajući na, osteoporozu, povećani rizik od preloma, Paget-ovu bolest, hiperkalcemiju, osteolizu posredovanu infekcijom (npr. osteomijelitis), periprostetički ili osteolizu posredovanu ostacima nastalim usled potrošnje materijala, i metastazu kancera u kost; bubrežne i urogenitalne bolesti, uključujući, ali se ne ograničavajući na, endometriozu, nefritis (npr. glomerulonefritis, intersticijalni nefritis, lupus nefritis), tubularnu nekrozu, bubrežne kompolikacije povezane sa dijabetesom (npr. dijabetička nefropatija), i renalnu hipertrofiju; poremećaje centralnog nervnog sistema, uključujući, ali se ne ograničavajući na, multiplu sklerozu, šlog, Alzheimer-ovu bolest i Parkinson-ovu bolest; inflamatorni i hronični bol, uključujući, ali se ne ograničavajući na, bol u kosti; i kancere, uključujući, ali se ne ograničavajući na, multipli mijelom, akutnu mijeloidnu leukemiju (AML), hroničnu mijeloidnu leukemiju (CML), monocitnu leukemiju, kancer prostate, kancer dojke, kancer jajanika, melanom, glioblastoma multiforme, tauopatije, metastaze tumora u druga tkiva, i druge hronične mijeloproliferativne bolesti kao što je mijelofibroza. U nekim primerima izvođenja, AML je povezana sa mutacijama Fms-slične tirozin kinaze 3 (Flt3) koje su interne tandem duplikacija (ITD) mutacije. U nekim primerima izvođenja, c-Fms posredovane bolesti uključuju tumore koji se eksprimiraju aberantno ili drugačije Fms, CSF1R, CSF1 ili IL-34, ili aktivirajuće mutacije ili translokacije bilo čega od prethodnog.

[0137] U drugim primerima izvođenja, bolest ili stanje je posredovano sa c-Fms i c-Kit i izabran je iz grupe koja se sastoji od tumora mast ćelija, sitnoćelijskog kancera pluća, kancera terstisa, gastrointestinalnih stromalnih tumora, glioblastoma, astrocitoma, neuroblastoma, karcinoma ženskog genitalnog trakta, sarkoma neuroektodermalnog porekla, kolorektaln og karcinoma, karciinoma in situ, neoplazije Schwann-ovih ćelija, malignih tumora perihernih nervnih ćelija, malignih tumora omotača perifernih nerava, feohromocitoma kožnih i pleksiformnih neurofibroma, neurofibromatoze, neurofibromatoze- 1 (NF1), lejo-adenomatoidnog tumora, lejomiosarkoma, akutne mijeloidne leukemije, akutne limfocitne leukemije, hronične mijelogene leukemije, multiplog mijeloma, mastocitoze, melanom, kancera dojke, kancera jajanika, kancera prostate, tumora mast ćelija kod psa, metastaze kancera u kost ili druga tkiva, hronične mijeloproliferativne bolesti kao što je mijelofibroza, bubrežna hipertrofija, astma, reumatoidni

2

artritis, alergijski rinitis, multipla skleroza, osteoartritis, sindrom inflamatornog creva, odbacivanja transplanta, sistemskog eritemskog lupusa, ulcerativnog kolitisa, Crohn-ovu bolest, hroničnu opstruktivnu plućnu bolest, emfizem, Kawasaki-jevu bolest, hemofagocitni sindrom (sindrom aktivacije makrofaga), multicentričnu retikulohistiocitozu, aterosklerozu, dijabetes tipa I, dijabetes tipa II, insulinsku rezistenciju, hiperglikemiju, gojaznost, lipolizu, hipereozinofiliju, osteoporozu, povećani rizik od preloma, Paget-ovu bolest, hiperkalcemiju, osteolizu posredovanu infekcijom (npr. osteomijelitis), peri-prostetsku ili o osteolizu posredovanu ostacima nastalim usled potrošnje materijala, endometriozu, glomerulonefritis, intersticijalni nerfritis, lupus nefritis, tubularnu nekrozu, dijabetičku nefropatiju, šlog, Alzheimer-ovu bolest, Parkinson-ovu bolest, inflamatorni bol, hronični bol, i bol u kosti.

[0138] Bolest ili stanje koje se može tretirati sa jednim ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstim ili kristalnim Jedinjenjem II ili kompozicijama kao što je ovde opisano je izabrano od alopecije, ćelavosti, zarastanja rane, androgenetičke alopecije (AGA), epilepsije, traumatične povrede mozga, tauopatija, Erdheim Chester bolesti, histocitoze Langerhans ćelija, leukemije vlasastih ćelija, nesitnoćelijskog kancera pluća, skleorderme, anteriornog uveitisa, posteriornog uveitisa, bolesti lizozomalnog skladištenja, ablacije stem ćelija i mijelopreparacije iz transplanta matičnih ćelija, primarne progresivne multiple skleroze, sindroma kompleksnog regionalnog bola, refleksne simpatičke distrofije, mišićne distrofije, Dišenove mišićne distrofije, kauzalgije, neuro-inflamacije, neuroinflamatornih poremećaja, benigne zaboravnosti, HIV, demencije Binswager tipa, demencije sa Lewy telima, prozencefalije, mikroencefalije, cerebralne palsije, kongenitalnog hidrocefalusa, abdominalnog edema, progresivne supranuklerane palsije, glaukoma, poremećaja zavisnosti, zavisnosti, alkoholizma, tremora, Wilson-ove bolesti, vaskularne demencije, multi infarktne demencije, frontotemporalne demencije, pseudodemencije, kancera bešike, kancera uretera, kancera uretre, kancera urahusa, karcinoma bazalnih ćelija, holangiokarcinoma, kancera debelog creva, endometrijalnog kancera, kancera jednjaka, Ewing-ovog sarkoma, kancera želudca, gliom, hepatocelularnog karcinoma, Hodgkin limfoma, karcinoma grkljana, leukemije, kancera jetre, kancera pluća, melanom, mezotelioma, kancera pankreasa, kancera rektuma, kancera bubrega, karcinoma skvamoznih ćelija, t ćelijskog limfoma, tiroidnog kancera, monocitne leukemije, feohromocitoma, malignih tumora perifernih nervnih ćelija, malignih tumora omotača perihernih nerava (MPNST), kožnih i pleksiformnih neurofibroma, lejomioadenomatoidnog tumora, fibroida, fibroida materice, lejomiosarkoma, papilarnog tiroidnog kancera, anaplastičnog tiroidnog kancera, medularnog tiroidnog kancera, folikularnog tiroidnog kancera, karcinoma Hurthle ćelija, tiroidnog kancera, angiosarkoma, liposarkoma, ascitesa, malignog ascitesa, mezotelioma, tumora pljuvačnih žlezda, mukoepidermoidnog karcinoma pljuvačne žlezde, karcinoma acinusnih ćelija pljuvačne žlezde, gastrointestinalnih stromalnih tumora (GIST – koji uključuju, bez ograničenja, prvu liniju, drugu liniju i neoađuvant GIST), tumora koji izazivaju efuzije u potencijalnim prostorima u telu, pleuralne efuzije, perikardijalne efuzije, peritonealne efuzije poznate takođe kao ascites, tumori džinovskih ćelija (GCT), GCT kosti, pigmentni vilonodularni sinovitis (PVNS), tumor tenosinovijalnih džinovskih ćelija (TGCT), TCGT ovojnice tetive (TGCT-TS), drugih sarkoma; angiogeneze tumora i parakrinog rasta tumora; i tumora koji eksprimiraju aberantno ili na drugi način Fms, CSF1R, CSF1 ili IL-34, ili aktivirajuće mutacije ili translokacije bilo čega od prethodnog.

[0139] U primerima izvođenja i aspektima opisanim u ovom opisu, namera je da kristalna ili polimorfna Jedinjenja I uključuju Jedinjenje I Oblik C.

[0140] Bolest ili stanje koje se može tretirati sa jednim ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstim ili kristalnim Jedinjenjem II ili kompoziicjama kao što je ovde opisano je izabrano iz grupe koja se sastoji od primarne progresivne multiple skleroze, malignih tumora omotača perifernih nerava (MPNST), pleksiformnih neurofibroma, mezotelioma, multi infarktne demencije, fronto temporalne demencije, mukoepidermoidnog karcinoma pljuvačne žlezde, gastrointestinalnih stromalnih tumora (GIST- koji uključuju, bez ograničenja, prvu liniju, drugu liniju i neoađuvant GIST), pigmentnog vilonodularnog sinovitisa (PVNS) ili tumora tenosinovijalnih džinovskih ćelija (TGCT).

[0141] Opis obezbeđuje Jedinjenja za upotrebu u postupku za tretiranje subjekta koji pati od ili je u riziku od tumora tenosinovijalnih džinovskih ćelija (TGCT) koji sadrži primenu na subjekta terapeutski efikasne količine Jedinjenja I Oblik A, Jedinjenje I Oblik B, Jedinjenja I Oblik C, Jedinjenja I Oblik D ili kristalnog Jedinjenja II ili kompozicije koja sadrži Jedinjenje I Oblik A, Jedinjenje I Oblik B, Jedinjenje I Oblik C, Jedinjenje I Oblik D, ili kristalno Jedinjenje II i farmaceutski prihvatljiv nosač. Opis obezbeđuje Jedinjenja za upotrebu u postupku za tretiranje subjekta koji pati od ili je u riziku od pigmentnog vilonodularnog sinovitisa (PVNS) koji sadrži primenu na subjekta terapeutski efikasne količine Jedinjenja I Oblik A, Jedinjenja I Oblik B, Jedinjenja I Oblik C, Jedinjenja I Oblik D ili kristalnog Jedinjenja II ili kompozicije koji sadrži Jedinjenje I Oblik A, Jedinjenje I Oblik B, Jedinjenje I Oblik C, Jedinjenje I Oblik D ili kristalno Jedinjenje II i farmaceutski prihvatljiv nosač. Opis obezbeđuje Jedinjenja za upotrebu u postupku za tretiranje subjekta koji pati od ili je u riziku od malignih tumora omotača perifernih nerava (MPNST) koji sadrži primenu na subjekta terapeutski efikasne količine Jedinjenja I Oblik A, Jedinjenja I Oblik B, Jedinjenja I Oblik C, Jedinjenja I Oblik D ili kristalnog Jedinjenja II ili kompozicije koji sadrži Jedinjenje I Oblik A, Jedinjenje I Oblik B, Jedinjenje I Oblik C, Jedinjenje I Oblik D ili kristalno Jedinjenje II i farmaceutski prihvatljiv nosač. Opis obezbeđuje Jedinjenja za upotrebu u postupku za tretiranje subjekta koji pati od ili je u riziku od

4

pleksiformnih neurofibroma koji sadrži primenu na subjekta terapeutski efikasne količine Jedinjenja I Oblik A, Jedinjenja I Oblik B, Jedinjenja I Oblik C, Jedinjenja I Oblik D ili kristalnog Jedinjenja II ili kompozicije koja sadrži Jedinjenje I Oblik A, Jedinjenje I Oblik B, Jedinjenje I Oblik C, Jedinjenje I Oblik D ili kristalno Jedinjenje II i farmaceutski prihvatljiv nosač. U nekim primerima izvođenja, opis obezbeđuje Jedinjenja za upotrebu u postupku za tretiranje subjekta koji pati od ili je u riziku malignih tumora omotača perifernih nerava (MPNST) koji sadrži primenu na subjekta terapeutski efikasne količine Jedinjenja I Oblik C, ili kompozicije koja sadrži Jedinjenje I Oblik C, i farmaceutski prihvatljiv nosač. U nekim primerima izvođenja, opis obezbeđuje Jedinjenja za upotrebu u postupku za tretiranje subjekta koji pati od ili je u riziku od pleksiformnih neurofibroma koji sadrži primenu na subjekta terapeutski efikasne količine Jedinjenja I Oblik C, ili kompozicije koji sadrži Jedinjenje I Oblik C, i farmaceutski prihvatljiv nosač.

[0142] Opis obezbeđuje Jedinjenja za upotrebu u postupku za tretiranje subjekta koji pati od ili je u riziku od solidnih tumora koji sadrži primenu na subjekta terapeutski efikasne količine Jedinjenja I Oblik A, Jedinjenja I Oblik B, Jedinjenja I Oblik C, Jedinjenja I Oblik D ili kristalnog Jedinjenja II ili kompozicije koja sadrži Jedinjenje I Oblik A, Jedinjenje I Oblik B, Jedinjenje I Oblik C, Jedinjenje I Oblik D, ili kristalno Jedinjenje II i farmaceutski prihvatljiv nosač, i izborno dodatne primene terapeutski efikasne količine paklitaksela. U nekim primerima izvođenja, solidni tumor je uznapredovali, metastazirani ili ne-resktabilni kancer epitela jajnika, primarni peritonealni kancer, ili kancer jajovoda. U nekim primerima izvođenja, opis obezbeđuje Jedinjenja za upotrebu u postupku za tretiranje subjekta koji pati od ili je u riziku od uznapredovalog, metastaziranog ili ne-resktabilnog kancera epitela jajnika, primarnog peritonealnog kancera, ili kancera jajovoda, koji sadrži primenu na subjekta terapeutski efikasne količine Jedinjenja I Oblik C, ili kompozicije koja sadrži Jedinjenje I Oblik C, i farmaceutski prihvatljiv nosač.

[0143] U aspektima koji uključuju Jedinjenja za upotrebu u tretmanu bolesti ili stanja sa jednim ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstog ili kristalnog Jedinjenja II opisanim ovde, opis obezbeđuje Jedinjenja za upotrebu u postupcima za tretiranje Kitposredovane bolesti ili stanja kod subjekta kome je to potrebno (npr. sisara kao što je čovek, drugi primati, sportske životinje, životinje od komercijalnog interesa kao što su goveda, domaće životinje kao što su konji, ili kućni ljubimci kao što su psi i mačke), npr., bolest ili stanje koje se karakteriše abnormalnom Kit aktivnošću (npr. aktivnošću kinaze). U nekim primerima izvođenja, postupci mogu uključivati primenu na subjekta koji pati od ili je u riziku od c-Kit-posredovane bolesti ili stanja efikasne količine jednog ili više Jedinjenja (ili više njih) kao što je ovde opisano. U jednom primeru izvođenja, Kit posredovana bolest je izabrana iz grupe koja se sastojui od maligniteta, uključujući, ali se ne ograničavajući na, tumore mast ćelija, sitnoćelijski kancer pluća, nesitnoćelijski kancer pluća (NSCLC), kancer testisa, kancer pankreasa, kancer dojke, kancer Merkel ćelija, karcinomi ženskog genitalnog trakta, sarkomi neuroektodermalnog porekla, kolorektalni karcinom, karcinom in situ, gastrointestinalni stromalni tumori (GISTs- koji uključuju, bez ograničenja, prvu liniju, drugu liniju i neoađuvant GIST), angiogenezu tumora, glioblastom, astrocitom, neuroblastom, neurofibromatozu (uključujući neoplaziju Schwann-ovih ćelija povezanu sa neurofibromatozom), akutnu mijeloidnu leukemiju, akutnu limfocitnu leukemiju, hroničnu mijeloidnu leukemiju, mastocitozu, melanom i tumore mast ćelija kod pasa; kardiovaskularnu bolest, uključujući, ali se ne ograničavajući na, aterosklerozu, kardiomiopatiju, srčanu insuficijenciju, pulmonalnu arterijsku hipertenziju i plućnu fibrozu; inflamatorne i autoimune indikacije, uključujući, ali se ne ograničavajući na, alergiju, anafilaksu, astmu, reumatoidni artritis, alergijski rinitis, multiplu sklerozu, inflamatornu bolest creva, odbacivanje transplanta, hipereozinofiliju, urtikariju i dermatitis; gastrointestinalne indikacije, uključujući, ali se ne ograničavajući na bolest gastroezofagijalnog refluksa (GERD), ezofagitis, i čireve gastrointestinalnog trakta; oftalmičke indikacije, uključujući, ali se ne ograničavajući na uveitis i retinitis; i neurološke indikacije, uključujući, ali ne ograničavajući se na migrenu i tumore koji eksprimiraju aberantno ili drugačije Kit, SCFR, SCF, ili aktivirajuće mutacije ili translokacije bilo čega od prethodno pomenutog.

[0144] U aspektima koji uključuju Jedinjenja za upotrebu u tretmanu bolesti ili stanja sa jednim ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstim ili kristalnim Jedinjenjima II kao što je ovde opisano, opis obezbeđuje Jedinjenja za upotrebu u postupcima za tretiranje Fmsposredovane bolesti ili stanja kod subjekta kome je to potrebno (npr. sisara kao što je čovek, drugi primati, sportske životinje, životinje od komercijalnog interesa kao što su goveda, domaće životinje kao što su konji, ili kućni ljubimci kao što su psi i mačke), npr., bolest ili stanje koje se karakteriše abnormalnom Fms aktivnošću (npr. aktivnošću kinaze). U nekim primerima izvođenja, postupci mogu uključivati primenu na subjekta koji pati od ili je u riziku od Fmsposredovane bolesti ili stanja efikasne količine jednog ili više Jedinjenja (ili više njih) kao što je ovde opisano. U jednom primeru izvođenja, Fms posredovana bolest je izabran iz grupe koja se sastoji od inflamatornih i autoimunih indikacija, uključujući, ali se ne ograničavajući na, reumatoidni artritis, osteoartritis, psorijatični artritis, psorijazu, dermatitis, ankilozni spondilitis, polimiozitis, dermatomiozitis, sistemsku sklerozu, juvenilni idiopatski artritis, reumatičnu polimijalgiju, Sjogren-ovu bolest, histiocitozu Langerhans-ovih ćelija (LCH), Still-ovu bolest, inflamatornu bolest creva, ulcerativni kolitis, Crohn-ovu bolest, sistemski eritemski lupus (SLE), imunu trombocitopenijsku purpuru (ITP), mijelopreparaciju za autolognu transplantaciju, odbacivanje transplanta, hroničnu opstruktivnu plućnu bolest (COPD), emfizem, Kawasaki-jevu bolest, hemofagocitni sindrom (sindrom aktivacije makrofaga), multicentričnu retikulohistiocitozu, i aterosklerozu; metaboličke poremećaje, uključujući, ali se ne ograničavajući na, Dijabetes tipa I, Dijabetes tipa II, insulinsku rezistenciju, hiperglikemiju, gojaznost, i lipolizu; poremećaje strukture kostiju, mineralizaciju i formiranje i resorpciju kosti, uključujući, ali se ne ograničavajući na, osteoporozu, osteodistrofiju, povećani rizik od preloma, Paget-ovu bolest, hiperkalcemiju, osteolizu posredovanu infekcijom (npr. osteomijelitis), periprostetičku ili osteolizu posredovanu ostacima nastalim usled potrošnje materijala; bolesti bubrega i urogenitalne bolesti, uključujući, ali se ne ograničavajući na, endometriozu, nefritis (npr. glomerulonefritis, intersticijalni nefritis, lupus nefritis), tubularnu nekrozu, bubrežne komplikacije povezane sa dijabetesom (npr. dijabetička nefropatija), i bubrežnu hipertrofiju; poremećaje nervnog sistema, uključujući, ali se ne ograničavajući na, demijelinizujuće poremećaje (npr. multiplu sklerozu, Charcot Marie Tooth sindrom), amiotrofnu lateralnu sklerozu (ALS), miasteniju gravis, hroničnu demijelinizujuću polineuropatiju, druge demijelinizujuće poremećaje, šlog, Alzheimer’s bolest i Parkinson’s bolest; bol, uključujući, ali se ne ograničavajući na, chronic bol, akutni bol, inflamatorni bol, neuropatski bol, bol kosti; malignitete, uključujući, ali se ne ograničavajući na, multipli mijelom, akutnu mijeloidnu leukemiju (AML), hroničnu mijeloidnu leukemiju (CML), kancer pluća, kancer pankreasa, kancer prostate, kancer dojke, kancer jajnika, neuroblastom, sarkom, osteosarkom, tumore džinovskih ćelija, (npr. tumor džinovskih ćelija kosti, tumor džinovskih ćelija ovojnice tetive (TGCT)), pigmentni vilonodularni sinovitis (PVNS), angiogenezu tumora, melanom, glioblastoma multiforme, subset glioblastoma, proneuralni subset glioblastoma, gliom, druge tumore centralnog nervnog sistema, metastaze tumora u druga tkiva, osteolitičke metastaze kosti, i druge hronične mijeloproliferativne bolesti kao što su mijelofibroza; vaskulitis, uključujući, ali se ne ograničavajući na kolagensku vaskularnu bolest, polyarteritis nodosa, Behcet-ovu bolest, sarkoidozu, familijarna Mediteranska groznica, Churg-Strauss vaskulitis, temporalni arteritis, arteritis džinovskih ćelija, Takayasu-ov arteritis; oftalmičke indikacije, uključujući ali se ne ograničavajući na uveitis, skleritis, retinitis, makularnu degeneraciju povezanu sa starenjem, horoidalnu neovaskularizaciju, dijabetičku retinopatiju; nasledne poremećaje, uključujući ali se ne ograničavajući na heruvizam, neurofibromatoza; indikacije infektivne bolesti, uključujući ali se ne ograničavajući na infekcije povezane sa virusom humane imunodeficijencije, hepatitis B virusom, hepatitis C virusom, humanu granulocitnu anaplazmozu; poremećaje lizozomalnog skladištenja, uključujući ali se ne ograničavajući na Gaucher-ovu bolest, Fabry-jevu bolest, Niemann-Pick bolest; gastrointestinalne indikacije, uključujući ali se ne ograničavajući na cirozu jetre; plućne indikacije, uključujući ali se ne ograničavajući na plućnu fibrozu, akutnu povredu pluća (npr. ventilator-indukovanu, indukovanu dimom ili indukovanu toksinom); hirurške indikacije, uključujući ali se ne ograničavajući na (kardiopulmonalnu) bajpas hiruršku intervenciju, vaskularnu hiruršku operaciju, i vaskularne graftove; i tumori koji eksprimiraju aberantno ili drugačije Fms, CSF1R, CSF1 ili IL-34, ili aktivirajuće mutacije ili translokacije bilo čega od prethodnog.

[0145] U sledećem primeru izvođenja prema ovom opisu, CSF1R (Fms) posredovana bolest koja se može tretirati sa bilo kojim od Jedinjenja u ovom opisu je epilepsija.

[0146] U sledećem primeru izvođenja prema ovom opisu, CSF1R (Fms) posredovana bolest koja se može tretirati sa bilo kojim od Jedinjenja u ovom opisu je traumatska povreda mozga.

[0147] U sledećem primeru izvođenja prema ovom opisu, t CSF1R (Fms) posredovana bolest koja se može tretirati sa bilo kojim od Jedinjenja u ovom opisu, u kombinaciji sa dovitinib ili vatalanib, je glioblastom (GBM).

[0148] U sledećem primeru izvođenja prema ovom opisu, CSF1R (Fms) posredovana bolest koja se može tretirati sa bilo kojim od Jedinjenja u ovom opisu uključuje tauopatije.

[0149] U sledećem primeru izvođenja prema ovom opisu, CSF1R (Fms) posredovana bolest koja se može tretirati sa bilo kojim od Jedinjenja u ovom opisu uključuje smanjenje virusnih rezervoara kod pacijenata.

[0150] U sledećem primeru izvođenja prema ovom opisu, CSF1R (Fms) posredovana bolest koja se može tretirati sa bilo kojim od Jedinjenja u ovom opisu je uključuje Erdheim Chester bolest/histiocitozu Langerhans-ovih ćelija, leukemiju vlasastih ćelija, i nesitnoćelijski kancer pluća (NSCLC).

[0151] U sledećem primeru izvođenja prema ovom opisu, b koja se može tretirati sa bilo kojim od Jedinjenja u ovom opisu je skleroderma. U ovom primeru izvođenja, Jedinjenje prema ovom opisu je primenjeno topikalno, i može se primeniti u topikalnoj formulaciji kao što je gel, krema ili sprej kao neograničavajući primeri.

[0152] U sledećem primeru izvođenja prema ovom opisu, CSF1R (Fms) posredovana bolest koja se može tretirati sa bilo kojim od Jedinjenja u ovom opisu je anteriorni uveitis ili posteriorni uveitis. Primeri ovih bolesti oka uključuju bolesti rožnjače, konjuktive, beonjače, i suznih žlezda.

[0153] U aspektima koji uključuju Jedinjenja za upotrebu u tretmanu bolesti ili stanja sa jednim ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstim ili kristalnim Jedinjenjem II kao što je ovde opisano, opis obezbeđuje Jedinjenja za upotrebu u postupcima za tretman bolesti ili stanja posredovanog sa Fms i Kit kod subjekta kome je to potrebno (npr. sisara kao što je čovek, drugi primati, sportske životinje, životinje od komercijalnog interesa kao što su goveda, domaće životinje kao što su konji, ili kućni ljubimci kao što su psi i mačke), npr., bolest ili stanje koje se karakteriše abnormalnom Fms aktivnošću i Kit aktivnošću (npr. aktivnošću kinaze). U nekim primerima izvođenja, postupci mogu uključivati primenu na subjekta koji pati od ili je u riziku od bolesti ili stanja posredovanog sa Fms i Kit efikasne količine jednog ili više Jedinjenja (ili više njih) kao što je ovde opisano. U jednom primeru izvođenja, stanje posredovano sa Fms i Kit je izabrano iz grupe koja se sastoji od reumatoidnog artritisa, osteoartritisa, psorijatičnog artritisa, psorijaze, dermatitisa, alergije, anafilakse, astme, alergijskog rinitisa, ankiloznog spondilitisa, polimiozitisa, dermatomiozitisa, sistemske skleroze, juvenilni idiopatski artritis, reumatičnu polimijalgiju, Sjogren-ovu bolest, histiocitozu Langerhans-ovih ćelija (LCH), Still-ovu bolest, inflamatornu bolest creva, ulcerativni kolitis, Crohn-ovu bolest, sistemski eritemski lupus (SLE), imunu trombocitopenijsku purpuru (ITP), mijelopreparaciju za autolognu transplantaciju, odbacivanje transplanta, hroničnu opstruktivnu plućnu bolest (COPD), emfizem, Kawasaki-jevu bolest, hemofagocitni sindrom, multicentričnu retikulohistiocitozu, hipereozinofiliju, i urtikariju, dijabetes tipa I, dijabetes tipa II, insulinsku rezistenciju, hiperglikemiju, gojaznost, i lipolizu, osteoporozu, osteodistrofiju, povećani rizik od preloma, Paget-ovu bolest, hiperkalcemiju, osteolizu posredovanu infekcijom, peri-prostetičku ili osteolizu posredovanu ostacima nastalim usled potrošnje materijala, endometriozu, nefritis, tubularnu nekrozu, bubrežne komplikacije povezane sa dijabetesom, i bubrežnu hipertrofiju, multiplu sklerozu, Charcot Marie Tooth sindrom, amiotrofnu lateralnu sklerozu, miasteniju gravis, hroničnu demijelinizujuću polineuropatiju, druge demijelinizujuće poremećaje, šlog, Alzheimer-ovu bolest i Parkinson-ovu bolest, akutni bol, neuropatski bol, inflamatorni bol, hronični bol, migrenu, multipli mijelom, akutnu limfocitnu leukemiju, akutnu mijeloidnu leukemiju, hroničnu mijeloidnu leukemiju, tumore mast ćelija, tumore mast ćelija kod pasa, kancer pluća, kancer testisa, kancer pankreasa, kancer prostate, kancer dojke, kancer jajnika, karcinom Merkel ćelija, karcinome ženskog genitalnog trakta, kolorektalni karcinom, karcinom in situ, gastrointestinalne stromalne tumore, angiogenezu tumora, astrocitom, neuroblastom, sarkom, osteosarkom, sarkome neuroektodermalnog porekla, tumor džinovskih ćelija kosti, tumor džinovskih ćelija ovojnice tetive, pigmentni vilonodularni sinovitis, melanom, glioblastoma, glioblastoma multiforme, subset glioblastoma, proneuralni subset glioblastoma, gliom, druge tumore centralnog nervnog sistema, neurofibromatozu (uključujući neoplaziju Schwann ćelija povezanu sa neurofibromatozom), mastocitozu, metastaze tumora u druga tkiva, osteolitičke metastaze kosti, i druge hronične mijeloproliferativne bolesti kao što je mijelofibroza, kolagensku vaskularnu bolest, polyarteritis nodosa, Behcet-ovu bolest, sarkoidozu, familijarnu Mediteransku groznicu, Churg-Strauss vaskulitis, temporalni arteritis, arteritis džinovskih ćelija, Takayasu-ov arteritis, uveitis, skleritis, retinitis, makularnu degeneraciju povezanu sa starenjem, horoidalnu neovaskularizaciju, dijabetičku retinopatiju, heruvizam, neurofibromatozu, infekcije povezane sa virusom humane imunodeficijencije, hepatitis B virus, hepatitis C virus, humanu granulocitnu anaplazmozu, Gaucher-ovu bolest, Fabry-jevu bolest, Niemann-Pick bolest, cirozu jetre, bolest gastroezofagijalnog refluksa, ezofagitis, i čireve gastrointestinalnog trakta, plućnu fibrozu, akutnu povredu pluća, bajpas hiruršku operaciju, vaskularnu hiruršku operaciju, i vaskularne graftove, aterosklerozu, kardiomiopatiju, srčanu insuficijenciju, i plućnu arterijsku hipertenziju.

[0154] U aspektima koji uključuju Jedinjenja za upotrebu u tretmanu bolesti ili stanja sa jednim ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstim ili kristalnim Jedinjenjem II kao što je ovde opisano, opis obezbeđuje Jedinjenja za upotrebu u postupcima za tretiranje bolesti ili stanja posredovanog sa Fms i Flt-3 kod subjekta kome je to potrebno (npr. sisara kao što je čovek, drugi primati, sportske životinje, životinje od komercijalnog interesa kao što su goveda, domaće životinje kao što su konji, ili kućni ljubimci kao što su psi i mačke), npr., bolest ili stanje koje se karakteriše abnormalnom Fms aktivnošću i Flt-3 aktivnošću (npr. aktivnošću kinaze). U nekim primerima izvođenja, postupci mogu uključivati primenu na subjekta koji pati od ili je u riziku od bolesti ili stanja posredovanog sa Fms i Flt-3 efikasne količine jednog ili više Jedinjenja (ili više njih) kao što je ovde opisano. U jednom primeru izvođenja, stanje posredovanosa Fms i Flt-3 je akutna mijeloidna leukemija.

[0155] U aspektima koji uključuju Jedinjenja za upotrebu u postupcima za tretman bolesti ili stanja sa jednim ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstim ili kristalnim oblikom Jedinjenja II kao što je ovde opisano, postupci mogu ukljulčivati primenu efikasne količine jednog ili više Jedinjenja (ili više njih) ili jedne ili više kompozicija (ili više njih) kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, na subjekta kome je to potrebno koji pati od ili je u riziku od bolesti ili stanja izabranog iz grupe koja se sastoji od reumatoidnog artritisa, osteoartritisa, osteoporoze, periprostetičke osteolize, sistemske skleroze, demijelinizujućih poremećaja, multiple skleroze, Charcot Marie Tooth sindroma, amiotrofne lateralne skleroze, Alzheimer-ove bolesti, Parkinsonove bolesti, ulcerativnog kolitisa, Crohn-ove bolesti, imune trobocitopenijske purpure, ateroskleroze, sistemskog eritemskog lupusa, mijelopreparacije za autolognu transplantaciju, odbacivanja transplanta, glomerulonefritisa, intersticijalnog nefritisa, lupus nefritisa, tubularne nekroze, dijabetičke nefropatije, bubrežne hipertrofije, dijabetesa tipa I, akutnog bola, inflamatornog bola, neuropatskog bola, akutne mijeloidne leukemije, melanoma, multiplog mijeloma, metastaznog kancera dojke, kancera prostate, kancera pankreasa, kancera pluća, kancera jajnika, glioma, glioblastoma, neurofibromatoze, osteolitičke metastaze kosti, metastaza u mogzu, gastrointestinalnih stromalnih tumora, i tumora džinovskih ćelija.

[0156] U određenim aspektima, jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegove kompozicije kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, može se koristiti za tretman poremećaja lizozomalnog skladištenja.

4

Neograničavajući primeri poremećaja lizozomalnog skladištenja uključuju mukolipoidozu, alfamanozidozu, aspartilglukozaminuriju, Batten bolest, beta-manozidozu, cistinozu, Danon bolest, Fabry bolest, Farber bolest, fukozidozu, galaktozialidozu, Gaucher bolest, gangliozidozu (npr., GM1 gangliozidozu i GM2-gangliozidozu AB varijanta), Krabbe bolest, metahormatsku leukodistrofiju, mukopolisaharidozne poremećaje (npr., MPS 1 - Hurler sindrom, MPS II -Hunter sindrom, MPS III - Sanfilippo (A,B,C,D), MPS IVA - Morquio, MPS IX - hijaluronidaza, deficijencija, MPS VI - Maroteaux-Lamy, ili MPS VII - Sly sindrom), mukolipidozu tipa I (Sialidozu), mukolipidozu tip II (I-Cell bolest); mukolipidozu tip III (Pseudo-Hurler polidistrofija), mukolipidozu tip IV, multiplu sulfataznu deficijenciju, Niemann-Pick tipovi A, B, C, Pompe bolest (bolest skladištenja glikogena), piknodisostozu, Sandhoff bolest, Schindler bolest, Salla bolest/bolest skladištenja sialinske kiseline, Tay-Sachs, i Wolman bolest.

[0157] Dodatno bilo kojim aspektima i primerima izvođenja ne koje se ovde poziva, Jedinjenje kao što je ovde opisano takođe inhibira efekte mutacije kinaze (npr. Fms mutant, Kit mutant, Flt-3 mutant, npr., interne tandem duplikacije (ITD)), uključujući, ali se ne ograničavajući na, mutaciju koja je povezana sa bolesnim stanjem, kao što je kancer.

[0158] U aspektima koji uključuju Jedinjenja za upotrebu u postupcima za tretman bolesti ili stanja sa jednim ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstim ili kristalnim oblicima Jedinjenja II kao što je ovde opisano, postupci uključuju primenu efikasne količine jednog ili više Jedinjenja (ili više njih) kao što je ovde opisano ili njegovu kompoziciju kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, na subjekta kome je to potrebno koji pati od ili je u riziku od bolesti ili stanja izabrnaog iz grupe koja se sastoji od ablacije matičnih ćelija i mijelopreparacije za transplant matičnih ćelija, monocitne leukemije, primarne progresivne multiple skleroze, sindroma kompleksnog regionalnog bola, refleksne simpatičke distrofije, mišićne distrofije, Dišenove mišićne distrofije, kauzalgije, malignih tumora perifernih nervnih ćelija, malignih tumora perifernih nervnih omotača, feohromocitoma kožnih i pleksiformnih neurofibroma, neuroinflamacija, benigne zaboravnosti, HIV, demencije Binswager tipa, demencije sa Lewy telima, prozencefalije, mikroencefalije, cerebralne palsije, kongenitalnog hidrocefalusa, tremora, Wilsonove bolesti, vaskularne demencije, multi infarktne demencije, frontotemporalne demencije, pseudo-demencije, papilarnog tiroidnog kancera, anaplastičnog tiroidnog kancera, medularnog tiroidnog kancera, folikularnog tiroidnog kancera, karcinoma Hurthle ćelija, tiroidnog kancera, ascitesa, malignog ascitesa, tečnosti u abdomenu, progresivne supranuklearne palsije, glaukoma, mezotelioma, tumora pljuvačnih žlezda, mukoepidermoidnog karcinoma pljuvačne žlezde, karcinoma acinusnih ćelija pljuvačne žlezde i drugi, gastrointestinalnih stromalnih tumora (GIST – koji uključuju, bez ograničenja, prvu liniju, drugu liniju i neoađuvant GIST), tumora koji izazivaju efuzije u potencijalnim prostorima u telu, pleuralne efuzije, perikardijalne efuzije, peritonealne efuzije poznate takođe kao ascites, tumore džinovskih ćelija (GCT), GCT kosti, pigmentni vilonodularni sinovitis (PVNS), tumor tenosinovijalnih džinovskih ćelija (TGCT), TCGT ovojnice tetive (TGCT-TS), drugih sarkoma; angiogeneze tumora i parakrinog rasta tumora; i tumora koji eksprimiraju aberantno ili na drugi način Fms, CSF1R, CSF1 ili IL-34, ili aktivirajuće mutacije ili translokacije bilo čega od prethodnog, gde Jedinjenje je inhibitor Kit.

[0159] U aspektima koji uključuju Jedinjenja za upotrebu u postupcima za tretman bolesti ili stanja sa jednim ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstim ili kristalnim oblicima Jedinjenja II kao što je ovde opisano, postupci mogu uključivati primenu efikasne količine jednog ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano ili njegove kompozicije kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, na subjekta kome je to potrebno koji pati od ili je u riziku od bolesti ili stanja izabranog iz grupe koja se sastoji od alopecije, ćelavosti, zarastanja rane, androgenetičke alopecije (AGA), epilepsije, traumatične povrede mozga, tauopatija, Erdheim Chester bolesti, histocitoze Langerhans ćelija, leukemije vlasastih ćelija, nesitnoćelijskog kancera pluća, skleorderme, anteriornog uveitisa, posteriornog uveitisa, bolesti lizozomalnog skladištenja, ablacije stem ćelija i mijelopreparacije iz transplanta matičnih ćelija, primarne progresivne multiple skleroze, sindroma kompleksnog regionalnog bola, refleksne simpatičke distrofije, mišićne distrofije, Dišenove mišićne distrofije, kauzalgije, neuro-inflamacije, neuroinflamatornih poremećaja, benigne zaboravnosti, HIV, demencije Binswager tipa, demencije sa Lewy telima, prozencefalije, mikroencefalije, cerebralne palsije, kongenitalnog hidrocefalusa, abdominalnog edema, progresivne supranuklerane palsije, glaukoma, poremećaja zavisnosti, zavisnosti, alkoholizma, tremora, Wilson-ove bolesti, vaskularne demencije, multi infarktne demencije, frontotemporalne demencije, pseudo-demencije, kancera bešike, kancera uretera, kancera uretre, kancera urahusa, karcinoma bazalnih ćelija, holangiokarcinoma, kancera debelog creva, endometrijalnog kancera, kancera jednjaka, Ewing-ovog sarkoma, kancera želudca, glioma, hepatocelularnog karcinoma, Hodgkin limfoma, karcinoma grkljana, leukemije, kancera jetre, kancera pluća, melanoma, mezotelioma, kancera pankreasa, kancera rektuma, kancera bubrega, karcinoma skvamoznih ćelija, t ćelijskog limfoma, tiroidnog kancera, monocitne leukemije, feohromocitoma, malignih tumora perifernih nervnih ćelija, malignih tumora omotača perihernih nerava (MPNST), kožnih i pleksiformnih neurofibroma, lejomioadenomatoidnog tumora, fibroida, fibroida materice, lejomiosarkoma, papilarnog tiroidnog kancera, anaplastičnog tiroidnog kancera, medularnog tiroidnog kancera, folikularnog tiroidnog kancera, karcinoma Hurthle ćelija, tiroidnog kancera, angiosarkoma, liposarkoma, ascitesa, malignog ascitesa, mezotelioma, tumora pljuvačnih žlezda, mukoepidermoidnog karcinoma pljuvačne žlezde, karcinoma acinusnih ćelija pljuvačne žlezde, gastrointestinalnih stromalnih tumora (GIST – koji uključuju, bez ograničenja, prvu liniju, drugu liniju i neoađuvant GIST), tumora koji izazivaju efuzije u potencijalnim prostorima u telu, pleuralne efuzije, perikardijalne efuzije, peritonealne efuzije poznate takođe kao ascites, tumori džinovskih ćelija (GCT), GCT kosti, pigmentni vilonodularni sinovitis (PVNS), tumor tenosinovijalnih džinovskih ćelija (TGCT), TCGT ovojnice tetive (TGCT-TS), drugih sarkoma; angiogeneze tumora i parakrinog rasta tumora; i tumora koji eksprimiraju aberantno ili na drugi način Fms, CSF1R, CSF1 ili IL-34, ili aktivirajuće mutacije ili translokacije bilo čega od prethodnog.

[0160] U aspektima koji uključuju Jedinjenja za upotrebu u postupcima za tretman bolesti ili stanja sa jednim ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstim ili kristalnim oblicima Jedinjenja II kao što je ovde opisano, postupci mogu uključivati primenu efikasne količine jednog ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano ili njegove kompozicije kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, na subjekta kome je to potrebno koji pati od ili je u riziku od bolesti ili stanja izabranog iz grupe koja se sastoji od alopecije, ćelavosti, zarastanja rane, androgenetičke alopecije (AGA), epilepsije, traumatične povrede mozga, tauopatija, Erdheim Chester bolesti, histocitoze Langerhans ćelija, leukemije vlasastih ćelija, nesitnoćelijskog kancera pluća, skleorderme, anteriornog uveitisa, posteriornog uveitisa, bolesti lizozomalnog skladištenja, ablacije stem ćelija i mijelopreparacije iz transplanta matičnih ćelija, primarne progresivne multiple skleroze, sindroma kompleksnog regionalnog bola, refleksne simpatičke distrofije, mišićne distrofije, Dišenove mišićne distrofije, kauzalgije, neuro-inflamacije, neuroinflamatornih poremećaja, benigne zaboravnosti, HIV, demencije Binswager tipa, demencije sa Lewy telima, prozencefalije, mikroencefalije, cerebralne palsije, kongenitalnog hidrocefalusa, abdominalnog edema, progresivne supranuklerane palsije, glaukoma, poremećaja zavisnosti, zavisnosti, alkoholizma, tremora, Wilson-ove bolesti, vaskularne demencije, multi infarktne demencije, frontotemporalne demencije, pseudo-demencije, kancera bešike, kancera uretera, kancera uretre, kancera urahusa, karcinoma bazalnih ćelija, holangiokarcinoma, kancera debelog creva, endometrijalnog kancera, kancera jednjaka, Ewing-ovog sarkoma, kancera želudca, glioma, hepatocelularnog karcinoma, Hodgkin limfoma, karcinoma grkljana, leukemije, kancera jetre, kancera pluća, melanoma, mezotelioma, kancera pankreasa, kancera rektuma, kancera bubrega, karcinoma skvamoznih ćelija, t ćelijskog limfoma, tiroidnog kancera, monocitne leukemije, feohromocitoma, malignih tumora perifernih nervnih ćelija, malignih tumora omotača perihernih nerava (MPNST), kožnih i pleksiformnih neurofibroma, lejomioadenomatoidnog tumora, fibroida, fibroida materice,

4

lejomiosarkoma, papilarnog tiroidnog kancera, anaplastičnog tiroidnog kancera, medularnog tiroidnog kancera, folikularnog tiroidnog kancera, karcinoma Hurthle ćelija, tiroidnog kancera, angiosarkoma, liposarkoma, ascitesa, malignog ascitesa, mezotelioma, tumora pljuvačnih žlezda, mukoepidermoidnog karcinoma pljuvačne žlezde, karcinoma acinusnih ćelija pljuvačne žlezde, gastrointestinalnih stromalnih tumora (GIST – koji uključuju, bez ograničenja, prvu liniju, drugu liniju i neoađuvant GIST), tumora koji izazivaju efuzije u potencijalnim prostorima u telu, pleuralne efuzije, perikardijalne efuzije, peritonealne efuzije poznate takođe kao ascites, tumori džinovskih ćelija (GCT), GCT kosti, pigmentni vilonodularni sinovitis (PVNS), tumor tenosinovijalnih džinovskih ćelija (TGCT), TCGT ovojnice tetive (TGCT-TS), drugih sarkoma; angiogeneze tumora i parakrinog rasta tumora; i tumora koji eksprimiraju aberantno ili na drugi način Fms, CSF1R, CSF1 ili IL-34, ili aktivirajuće mutacije ili translokacije bilo čega od prethodnog, gde Jedinjenje je dvostruki Fms/Kit inhibitor.

[0161] U aspektima koji uključuju Jedinjenja za upotrebu u postupcima za tretman bolesti ili stanja sa jednim ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstim ili kristalnim oblicima Jedinjenja II kao što je ovde opisano, postupci mogu uključivati primenu efikasne količine jednog ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano ili njegove kompozicije kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, na subjekta kome je to potrebno koji pati od ili je u riziku od akutne mijeloidne leukemije, gde Jedinjenje je dvostruki Fms/Flt-3 inhibitor.

[0162] U sledećem aspektu, opis obezbeđuje komplete koji uključuju jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih Jedinjenja II ili njihove kompoziicje kao što je ovde opisano. U nekim primerima izvođenja, Jedinjenje ili kompozicija je spakovana, npr., u vijalici, boci, bočici, oja dodatno može biti spakovana, npr., unutar kutije, omotača, ili torbe; Jedinjenje ili kompozicija je odobrena od strane U.S. Food i Drug Administration ili slične regulatorne agencije za primenu na sisara, npr., čoveka; Jedinjenje ili kompozicija je odobrena za primenu na sisara, npr., čoveka, za Fms i/ili Kit protein kinaza posredovanu bolest ili stanje; opisani komplet uključuje pisana uputstva za upotrebu i/ili drugu indikaciju da Jedinjenje ili kompozicija je pogodna ili odobrena za primenu na sisara, npr., čoveka, za Fms i/ili Kit protein kinaza-posredovanu bolest ili stanje; i Jedinjenje ili kompozicija je spakovana u jediničnoj dozi ili ili u obliku jedne doze, npr., pilule sa jednom dozom, kapsule, ili slično.

[0163] U sledećem aspektu, jednno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegovu kompoziciju kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, može se koristiti u pripremi medikamenta za tretman Kit-posredovanu bolest ili stanje kao što je ovde opisano, Fms-posredovanu bolest ili stanje kao što je ovde opisano, Fmsposredovanu i Kit-posredovanu bolest ili stanje kao što je ovde opisano, Flt3-posredovanu bolest ili stanje kao što je ovde opisano ili Fms-posredovanu i Flt3-posredovanu bolest ili stanje kao što je ovde opisano, gde Kit, Fms ili Flt3 kinaze mogu uključivati bilo koju njihovu mutaciju. U drugim primerima izvođenja, opis obezbeđuje jedno ili više Jedinjenja ili kompozicija kao što je ovde opisano za upotrebu u tretiranju Fms-posredovane i Kit-posredovane bolesti ili stanja kao što je ovde opisano. U sledećim primerima izvođenja, opis obezbeđuje jedno ili više Jedinjenja ili kompozicija kao što je ovde opisano za upotrebu u tretiranju Kit-posredovane bolesti ili stanja kao što je ovde opisano. U sledećem primeru izvođenja, opis obezbeđuje jedno ili više Jedinjenja ili kompozicija kao što je ovde opisano za upotrebu u tretiranju Fms-posredovane bolesti ili stanja kao što je ovde opisano.

[0164] Jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegova kompozicija kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, može se koristiti za pripremu medikamenta za tretman bolesti ili stanja izabranog iz grupe koja se sastoji od alopecije, ćelavosti, zarastanja rane, androgenetičke alopecije (AGA), epilepsije, traumatične povrede mozga, tauopatija, Erdheim Chester bolesti, histocitoze Langerhans ćelija, leukemije vlasastih ćelija, nesitnoćelijskog kancera pluća, skleorderme, anteriornog uveitisa, posteriornog uveitisa, bolesti lizozomalnog skladištenja, ablacije stem ćelija i mijelopreparacije iz transplanta matičnih ćelija, primarne progresivne multiple skleroze, sindroma kompleksnog regionalnog bola, refleksne simpatičke distrofije, mišićne distrofije, Dišenove mišićne distrofije, kauzalgije, neuro-inflamacije, neuroinflamatornih poremećaja, benigne zaboravnosti, HIV, demencije Binswager tipa, demencije sa Lewy telima, prozencefalije, mikroencefalije, cerebralne palsije, kongenitalnog hidrocefalusa, abdominalnog edema, progresivne supranuklerane palsije, glaukoma, poremećaja zavisnosti, zavisnosti, alkoholizma, tremora, Wilson-ove bolesti, vaskularne demencije, multi infarktne demencije, frontotemporalne demencije, pseudodemencije, kancera bešike, kancera uretera, kancera uretre, kancera urahusa, karcinoma bazalnih ćelija, holangiokarcinoma, kancera debelog creva, endometrijalnog kancera, kancera jednjaka, Ewing-ovog sarkoma, kancera želudca, gliom, hepatocelularnog karcinoma, Hodgkin limfoma, karcinoma grkljana, leukemije, kancera jetre, kancera pluća, melanom, mezotelioma, kancera pankreasa, kancera rektuma, kancera bubrega, karcinoma skvamoznih ćelija, t ćelijskog limfoma, tiroidnog kancera, monocitne leukemije, feohromocitoma, malignih tumora perifernih nervnih ćelija, malignih tumora omotača perihernih nerava (MPNST), kožnih i pleksiformnih neurofibroma, lejomioadenomatoidnog tumora, fibroida, fibroida materice, lejomiosarkoma, papilarnog tiroidnog kancera, anaplastičnog tiroidnog kancera, medularnog tiroidnog kancera,

4

folikularnog tiroidnog kancera, karcinoma Hurthle ćelija, tiroidnog kancera, angiosarkoma, liposarkoma, ascitesa, malignog ascitesa, mezotelioma, tumora pljuvačnih žlezda, mukoepidermoidnog karcinoma pljuvačne žlezde, karcinoma acinusnih ćelija pljuvačne žlezde, gastrointestinalnih stromalnih tumora (GIST – koji uključuju, bez ograničenja, prvu liniju, drugu liniju i neoađuvant GIST), tumora koji izazivaju efuzije u potencijalnim prostorima u telu, pleuralne efuzije, perikardijalne efuzije, peritonealne efuzije poznate takođe kao ascites, tumori džinovskih ćelija (GCT), GCT kosti, pigmentni vilonodularni sinovitis (PVNS), tumor tenosinovijalnih džinovskih ćelija (TGCT), TCGT ovojnice tetive (TGCT-TS), drugih sarkoma; angiogeneze tumora i parakrinog rasta tumora; i tumora koji eksprimiraju aberantno ili na drugi način Fms, CSF1R, CSF1 ili IL-34, ili aktivirajuće mutacije ili translokacije bilo čega od prethodnog.

[0165] Jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegove kompozicije kao što je ovde opisano, koji su Kit inhibitori mogu se koristiti, izborno u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, za pripremu medikamenta za tretman neuro-inflamacija, benigne zaboravnosti, HIV, demecije Binswager tipa, demencije sa Lewy telima, prozencefalije, mikroencefalije, cerebralne palsije, kongenitalnog hidrocefalusa, tremora, Wilson-ove bolest, vaskularnih demencija/multi infarktne demencije, frontotemporalnog tipa, pseudo-demencije, papilarnog tiroidnog kancera, anaplastičnog tiroidnog kancera, medularnog tiroidnog kancera, folikularnog tiroidnog kancera, karcinom Hurthle ćelija, tiroidnog kancera, ascitesa i malignog ascitesa.

[0166] Jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegove kompozicije kao što je ovde opisano, koji su Fms inhibitori mogu se koristiti, izborno u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, za pripremu medikamenta za tretman neuro-inflamacija, benigne zaboravnosti, HIV, demecije Binswager tipa, demencije sa Lewy telima, prozencefalije, mikroencefalije, cerebralne palsije, kongenitalnog hidrocefalusa, tremora, Wilson-ove bolest, vaskularnih demencija/multi infarktne demencije, frontotemporalnog tipa, pseudo-demencije, papilarnog tiroidnog kancera, anaplastičnog tiroidnog kancera, medularnog tiroidnog kancera, folikularnog tiroidnog kancera, karcinom Hurthle ćelija, tiroidnog kancera, ascitesa i malignog ascitesa.

[0167] Jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegove kompozicije kao što je ovde opisano, koji su Fms inhibitori koji efikasno prolaze krvno moždanu barijeru mogu se koristiti, izborno u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, za pripremu

4

medikamenta za tretman multiple skleroze, glioblastoma, Alzheimer-ove bolesti, ili Parkinsonove bolesti.

[0168] Jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegove kompozicije kao što je ovde opisano, koji su Fms inhibitori koji efikasno ne prolaze krvno moždanu barijeru mogu se koristiti, izborno u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, za pripremu medikamenta za tretman reumatoid artritisa, osteoartritisa, ateroskleroze, sistemskog eritemskog lupusa, glomerulonefritisa, intersticijalnog nefritisa, lupus nefritisa, tubularne nekroze, dijabetičke nefropatije, ili bubrežne hipertrofije.

[0169] Jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegove kompozicije kao što je ovde opisano, koji su dvostruki Fms/Kit inhibitori mogu se koristiti, izborno u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, za pripremu medikamenta za tretman metastaziranog kancera dojke, kancera prostate, multiplog mijeloma, melanoma, akutne mijeloidne leukemije, metastaza u mozgu, neurofibromatoze, gastrointestinalnih stromalnih tumora, reumatoidnog artritisa, ili multiple skleroze.

[0170] Jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegove kompozicije kao što je ovde opisano, koji su dvostruki Fms/Kit inhibitori mogu se koristiti, izborno u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, za pripremu medikamenta za tretman neuroinflamacija, benigne zaboravnosti, HIV, demecije Binswager tipa, demencije sa Lewy telima, prozencefalije, mikroencefalije, cerebralne palsije, kongenitalnog hidrocefalusa, tremora, Wilsonove bolest, vaskularnih demencija/multi infarktne demencije, frontotemporalnog tipa, pseudodemencije, papilarnog tiroidnog kancera, anaplastičnog tiroidnog kancera, medularnog tiroidnog kancera, folikularnog tiroidnog kancera, karcinom Hurthle ćelija, tiroidnog kancera, ascitesa i malignog ascitesa.

[0171] Jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegove kompozicije kao što je ovde opisano, koji su dvostruki Fms/Flt-3 inhibitori mogu se koristiti, izborno u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, za pripremu medikamenta za tretman akutne mijeloidne leukemije. Opis obezbeđuje Jedinjenja za upotrebu u postupku za tretiranje subjekta koji pati od ili je u riziku od akutne mijeloidne leukemije koji sadrži primenu na subjekta terapeutski efikasne količine Jedinjenja I Oblik A, Jedinjenja I Oblik B, Jedinjenja I Oblik C, Jedinjenja I Oblik D ili kristalnog Jedinjenja II ili kompozicije koja sadrži Jedinjenje I Oblik A,

4

Jedinjenje I Oblik B, Jedinjenje I Oblik C, Jedinjenje I Oblik D ili kristalnog Jedinjenja II i farmaceutski prihvatljiv nosač.

[0172] Jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegove kompozicije kao što je ovde opisano, , izborno u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano mogu se koristiti za pripremu medikamenta za tretman Kit-posredovane bolesti ili stanja kao što je ovde opisano, Fms posredovane bolesti ili stanja kao što je ovde opisano, Fms-posredovane i Kitposredovane bolesti ili stanja kao što je ovde opisano, Flt3-posredovane bolesti ili stanja kao što je ovde opisano ili Fms-posredovane i Flt3-posredovane bolesti ili stanja kao što je ovde opisano, gde Kit, Fms ili Flt3 kinaze mogu uključivati bilo koje njihove mutacije. U drugim primerima izvođenja, opis obezbeđuje jedno ili više Jedinjenja ili kompozicije kao što je ovde opisano, i izborno ukombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvpm ili terapijom kao što je ovde opisano, za upotrebu u tretiranju Fms-posredovane i Kit-posredovane bolesti ili stanja kao što je ovde opisano. U sledećim drugim primerima izvođenja, opis obezbeđuje jedno ili više Jedinjenja ili kompozicija kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, za upotrebu u tretiranju Kit-posredovane bolesti ili stanja kao što je ovde opisano. U sledećim primerima izvođenja, opis obezbeđuje jedno ili više Jedinjenja ili kompozicija kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, za upotrebu u tretiranju Fmsposredovane bolesti ili stanja kao što je ovde opisano.

[0173] Jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegove kompozicije kao što je ovde opisano, , izborno u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano mogu se koristiti za tretman bolesti ili stanja izabranog iz grupe koja se sastoji od alopecije, ćelavosti, zarastanja rane, androgenetičke alopecije (AGA), epilepsije, traumatične povrede mozga, tauopatija, Erdheim Chester bolesti, histocitoze Langerhans ćelija, leukemije vlasastih ćelija, nesitnoćelijskog kancera pluća, skleorderme, anteriornog uveitisa, posteriornog uveitisa, bolesti lizozomalnog skladištenja, ablacije stem ćelija i mijelopreparacije iz transplanta matičnih ćelija, primarne progresivne multiple skleroze, sindroma kompleksnog regionalnog bola, refleksne simpatičke distrofije, mišićne distrofije, Dišenove mišićne distrofije, kauzalgije, neuroinflamacije, neuroinflamatornih poremećaja, benigne zaboravnosti, HIV, demencije Binswager tipa, demencije sa Lewy telima, prozencefalije, mikroencefalije, cerebralne palsije, kongenitalnog hidrocefalusa, abdominalnog edema, progresivne supranuklerane palsije, glaukoma, poremećaja zavisnosti, zavisnosti, alkoholizma, tremora, Wilson-ove bolesti, vaskularne demencije, multi infarktne demencije, frontotemporalne demencije, pseudo-demencije, kancera bešike, kancera

4

uretera, kancera uretre, kancera urahusa, karcinoma bazalnih ćelija, holangiokarcinoma, kancera debelog creva, endometrijalnog kancera, kancera jednjaka, Ewing-ovog sarkoma, kancera želudca, glioma, hepatocelularnog karcinoma, Hodgkin limfoma, karcinoma grkljana, leukemije, kancera jetre, kancera pluća, melanoma, mezotelioma, kancera pankreasa, kancera rektuma, kancera bubrega, karcinoma skvamoznih ćelija, t ćelijskog limfoma, tiroidnog kancera, monocitne leukemije, feohromocitoma, malignih tumora perifernih nervnih ćelija, malignih tumora omotača perihernih nerava (MPNST), kožnih i pleksiformnih neurofibroma, lejomioadenomatoidnog tumora, fibroida, fibroida materice, lejomiosarkoma, papilarnog tiroidnog kancera, anaplastičnog tiroidnog kancera, medularnog tiroidnog kancera, folikularnog tiroidnog kancera, karcinoma Hurthle ćelija, tiroidnog kancera, angiosarkoma, liposarkoma, ascitesa, malignog ascitesa, mezotelioma, tumora pljuvačnih žlezda, mukoepidermoidnog karcinoma pljuvačne žlezde, karcinoma acinusnih ćelija pljuvačne žlezde, gastrointestinalnih stromalnih tumora (GIST – koji uključuju, bez ograničenja, prvu liniju, drugu liniju i neoađuvant GIST), tumora koji izazivaju efuzije u potencijalnim prostorima u telu, pleuralne efuzije, perikardijalne efuzije, peritonealne efuzije poznate takođe kao ascites, tumori džinovskih ćelija (GCT), GCT kosti, pigmentni vilonodularni sinovitis (PVNS), tumor tenosinovijalnih džinovskih ćelija (TGCT), TCGT ovojnice tetive (TGCT-TS), drugih sarkoma; angiogeneze tumora i parakrinog rasta tumora. Jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalčnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegove kompozicije kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano mogu se koristiti za tretman tumora koji eksprimiraju aberantno ili drugačije Fms, CSF1R, CSF1 ili IL-34, ili aktivirajuće mutacije ili translokacije bilo čega od prethodnog. Jedinjenje II kao što je ovde opisano, ili njegova kompozicije kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano mogu se koristiti za tretman tumora koji eksprimiraju aberantno ili drugačije Kit, SCFR, SCF, ili aktivirajuće mutacije ili translokacije bilo čega od prethodnog. Jedinjenje II kao što je ovde opisano, ili njegova kompozicija kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano mogu se koristiti za tretman tumora koji eksprimiraju aberantno ili drugačije Flt3, Flt3 ligand, ili aktivirajuće mutacije ili translokacije bilo čega od prethodnog.

[0174] U nekim primerima izvođenja, opis obezbeđuje Jedinjenja za upotrebu u postupku za regulaciju/modulaciju tumor povezanih makrofaga (TAM), na primer, deplecijom, inhibicijom ili smanjenjem TAM ili blokiranjem proliferacije, migracije ili aktivacije TAM kod subjekta. Postupak uključuje primenu na subjekta efikasne količine jednog ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili

4

njegove kompozicije kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano. U određenim primerima izvođenja, opis obezbeđuje Jedinjenja za upotrebu u postupku za tretiranje kancera posredovanog ili modulisanog sa TAM. Postupak uključuje primenu na subjekta efikasne količine jednog ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegove kompozicije kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano. U drugim primerima izvođenja, opis obezbeđuje Jedinjenja za upotrebu u postupku za inhibiciju infiltrirajućih makrofaga. Postupci uključuju primenu na subjekta efikasne količine jednog ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegove kompozicije kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano.

[0175] U nekim primerima izvođenja, opis obezbeđuje Jedinjenja za upotrebu u postupku za inhibiranje, smanjenje, ili blokiranje proliferacije, migracije ili aktivacije mikroglije kod subjekta. Postupak uključuje primenu na subjekta efikasne količine jednog ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegove kompozicije kao što je ovde opisano. U jednom primeru izvođenja, opis obezbeđuje Jedinjenja za upotrebu u postupku za depleciju i/ili eliminisanje mikroglije kod subjekta. Postupak uključuje primenu na subjekta efikasne količine jednog ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegove kompozicije kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano.

[0176] U nekim primerima izvođenja, opis obezbeđuje Jedinjenja za upotrebu u postupku za inhibiranje, smanjenje, ili blokiranje proliferacije, migracije ili aktivacije monocita kod subjekta. U određenim slučajevima, monociti su CD14+CD16++ monociti. U drugom slučaju, monociti su CD11b+ monociti. Postupak uključuje primenu na subjekta efikasne količine jednog ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegove kompozicije kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano.

[0177] U nekim primerima izvođenja, opis obezbeđuje Jedinjenja za upotrebu u postupku za inhibiranje, smanjenje, ili blokiranje proliferacije, migracije ili aktivacije mast ćelije kod subjekta. Postupak uključuje primenu na subjekta efikasne količine jednog ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegove kompozicije kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano.

[0178] U nekim primerima izvođenja, opis obezbeđuje Jedinjenja za upotrebu u postupku za inhibiranje, smanjenje, ili blokiranje proliferacije, migracije ili aktivacije osteoklasta kod subjekta. Postupak uključuje primenu na subjekta efikasne količine jednog ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegove kompozicije kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano.

[0179] U određenim primerima izvođenja, opis obezbeđuje Jedinjenja za upotrebu u postupku za tretiranje osteolize kosti i/ili bola u kosti. Postupak uključuje primenu na subjekta kome je to potrebno efikasne količine Jedinjenja, ili kompozicije kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano.

[0180] U određenim primerima izvođenja, opis obezbeđuje Jedinjenja za upotrebu u postupku za prevenciju destrukceje kosti i zglobova i/ili zaštite oštećenja kosti prouzrokovane ćelijama tumora. Postupak uključuje primenu na subjekta kome je to potrebno efikasne količine jednog ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegove kompozicije kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano.

[0181] U određenim aspektima, jednim ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegove kompozicije kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, mogu se koristiti za tretman ablacije matičnih ćelija i mijelopreparaciju za transplant matičnih ćelija.

[0182] U određenim aspektima, jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegove kompozicije kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, mogu se koritstiti za tretman monocitne leukemije.

[0183] U određenim aspektima, jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegove kompozicije kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, mogu se koritstiti za tretman akutne mijeloidne leukemije.

[0184] U određenim aspektima, jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegove kompozicije kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, mogu se koritstiti za tretman melanoma.

[0185] U određenim aspektima, jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegove kompozicije kao što

1

je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, mogu se koritstiti za tretman malignih tumora perifernih nervnih ćelija.

[0186] U sledećem aspektu, jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegove kompozicije kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, mogu se koristiti za tretman malignih tumora perifernih nervnih omotača (MPNST).

[0187] U određenim aspektima, jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegove kompozicije kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, mogu se koritstiti za tretman feohromocitoma kožnih i pleksiformnih neurofibroma. U određenim aspektima, jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano mogu se koritstiti za tretman pleksiformnih neurofibroma.

[0188] U određenim aspektima, jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegove kompozicije kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, mogu se koritstiti za tretman neuro-inflamacije.

[0189] U određenim aspektima, jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegova kompozicija kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, mogu se koritstiti za tretman benigne zaboravnosti.

[0190] U određenim aspektima, jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegova kompozicija kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, mogu se koritstiti za tretman demencije Binswager tipa.

[0191] U određenim aspektima, jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegova kompozicija kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, mogu se koritstiti za tretman demencije sa Lewy telima.

[0192] U određenim aspektima, jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegova kompozicija kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, mogu se koritstiti za tretman prozencefalije.

[0193] U određenim aspektima, jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegova kompozicija kao što

2

je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, mogu se koritstiti za tretman mikroencefalije.

[0194] U određenim aspektima, jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegova kompozicija kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, mogu se koritstiti za tretman cerebralne palsije.

[0195] U određenim aspektima, jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegova kompozicija kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, mogu se koritstiti za tretman kongenitalnog hidrocefalusa.

[0196] U određenim aspektima, jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegova kompozicija kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, mogu se koritstiti za tretman tremora.

[0197] U određenim aspektima, jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegova kompozicija kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, mogu se koritstiti za tretman Wilson-ove bolesti.

[0198] U određenim aspektima, jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegova kompozicija kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, mogu se koritstiti za tretman vaskularnih demencija/multi infarktne demencije.

[0199] U određenim aspektima, jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegova kompozicija kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, mogu se koritstiti za tretman fronto temporalnog tipa, pseudodemencije.

[0200] U određenim aspektima, jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegova kompozicija kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, mogu se koritstiti za tretman tiroidnog kancera.

[0201] U određenim aspektima, jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegova kompozicija kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, mogu se koritstiti za tretman papilarnog tiroidnog kancera.

[0202] U određenim aspektima, jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegova kompozicija kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, mogu se koritstiti za tretman anaplastičnog tiroidnog kancera.

[0203] U određenim aspektima, jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegova kompozicija kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, mogu se koritstiti za tretman medularnog tiroidnog kancera.

[0204] U određenim aspektima, jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegova kompozicija kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, mogu se koritstiti za tretman folikularnog tiroidnog kancera.

[0205] U određenim aspektima, jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegova kompozicija kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, mogu se koritstiti za tretman karcinomu Hurthle ćelija.

[0206] U određenim aspektima, jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegova kompozicija kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, mogu se koritstiti za tretman ascitesa.

[0207] U određenim aspektima, jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegova kompozicija kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, mogu se koritstiti za tretman malignog ascitesa.

[0208] U određenim aspektima, jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegova kompozicija kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, mogu se koritstiti za tretman vode u abdomenu.

[0209] U određenim aspektima, jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegova kompozicija kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, mogu se koritstiti za tretman progresivne supranuklerane palsije.

[0210] U određenim aspektima, jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegova kompozicija kao što

4

je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, mogu se koritstiti za tretman glaukoma.

[0211] U određenim aspektima, jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegova kompozicija kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, mogu se koritstiti za tretman mezotelioma.

[0212] U određenim aspektima, jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegova kompozicija kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, mogu se koritstiti za tretman tumora pljuvačnih žlezda.

[0213] U određenim aspektima, jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegova kompozicija kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, mogu se koritstiti za tretman mukcoepidermoidnog karcinoma pljuvačne žlezde.

[0214] U određenim aspektima, jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegova kompozicija kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, mogu se koritstiti za tretman karcinoma acinusnih ćelija pljuvačne žlezde, i drugih.

[0215] U određenim aspektima, jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegova kompozicija kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, mogu se koritstiti za tretman gastrointestinalnih stromalnih tumora (GIST- koji uključuje, bez ograničenja, prvu liniju, drugu liniju i neoađuvant GIST).

[0216] U određenim aspektima, jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegova kompozicija kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, mogu se koritstiti za tretman tumora koji izazivaju efuzije upotencijalnim prostorima u telu.

[0217] U određenim aspektima, jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegova kompozicija kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, mogu se koritstiti za tretman pleuralnih efuzija.

[0218] U određenim aspektima, jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegova kompozicija kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, mogu se koritstiti za tretman perikardijalnih efuzija.

[0219] U određenim aspektima, jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegova kompozicija kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, mogu se koritstiti za tretman peritonealnih efuzija takođe poznatih kao ascites.

[0220] U određenim aspektima, jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegova kompozicija kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, mogu se koritstiti za tretman tumora džinovskih ćelija (GCT).

[0221] U određenim aspektima, jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, izborno u kombinaciji sa terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, mogu se koritstiti za tretman GCT kosti.

[0222] U određenim aspektima, jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegova kompozicija kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, mogu se koritstiti za tretman pigmentnog vilonodularnog sinovitisa (PVNS).

[0223] U određenim aspektima, jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegova kompozicija kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, mogu se koritstiti za tretman tenosinovijalnom tumoru džinovskih ćelija (TGCT).

[0224] U određenim aspektima, jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegova kompozicija kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, mogu se koritstiti za tretman TCGT ovojnice tetive (TGCT-TS).

[0225] U određenim aspektima, jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegova kompozicija kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, mogu se koritstiti za tretman sarkoma.

[0226] U određenim aspektima, jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegova kompozicija kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, mogu se koritstiti za tretman glioblastoma.

[0227] U određenim aspektima, jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegova kompozicija kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, mogu se koritstiti za tretman kancera dojke. U određenim aspektima, jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegova kompozicija kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, mogu se koritstiti za tretman metastaziranog kancera dojke.

[0228] U određenim aspektima, jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegova kompozicija kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, mogu se koritstiti za tretman kancera jajnika. U određenom primeru izvođenja, Jedinjenje I Oblik C može se koristiti za tretman kancera jajnika.

[0229] U određenim aspektima, jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegova kompozicija kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, mogu se koritstiti za tretman prion boledti. Neograničavajući primeri prion bolesti uključuju poremećaje savijanja i agregacije proteina, i poremećaje akumulacije/metabolizma proteina. Poremećaji savijanja proteina su klasifikovani kao amiloidoze kao i drugi poremećaji povezani sa abnormalnim savijanjem proteina. Poremećaji akumulacije/metabolizna uključuju Gacuher, Niemann-Pick i poremećaje lizozomalnog skladištenja. Jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegova kompozicija kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, mogu se koritstiti za tretman prion bolesti. U određenom primeru izvođenja Jedinjenje I Oblik C, ili njegova kompozicija kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, može se koristiti za tretman prion bolesti.

[0230] U određenim aspektima, jedno ili više čvrstih, kristalnih ili polimorfnih Jedinjenja I ili čvrstih ili kristalnih oblika Jedinjenja II kao što je ovde opisano, ili njegova kompozicija kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, mogu se koritstiti za tretman poremećaja lizozomalnog skladištenja. Neograničavajući primeri poremećaja lizozomalnog skladištenja uključuju mukolipidozu, alfa-manozidozu, aspartilglukozaminuriju, Batten bolest, beta-manozidozu, cistinozu, Danon bolest, Fabry bolest, Farber bolest, fukozidozu, galaktosialidozu, Gaucher bolest, gangliozidozu (npr., GM1 gangliozidoza i GM2-gangliozidoza AB varijanta), Krabbe bolest, metahromatsku leukodistrofiju, mukopolisaharidozne poremećaje (npr., MPS 1 - Hurler sindrom, MPS II -Hunter sindrom, MPS III - Sanfilippo (A,B,C,D), MPS IVA - Morquio, MPS IX - hijaluronidaza, deficijencija, MPS VI - Maroteaux-Lamy, ili MPS VII - Sly sindrom), mukolipidoza tip I (Sialidoza), mikolipidoza tip II (I-Cell bolest); mukolipidoza tip III (Pseudo-Hurler polidistrofija), mukolipidoza tip IV, multipla sulfatazna deficijencija, Niemann-Pick tipovi A, B, C, Pompe bolest (bolest skladištenja glikogena), pikonodizostoza, Sandhoff bolest, Schindler bolest, Salla bolest/bolest skladištenja sijalinske kiseline, Tay-Sachs, i Wolman bolest. U određenom primeru izvođenja, Jedinjenje I Oblik C, ili njegova kompozicija kao što je ovde opisano, i izborno u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom ili terapijom kao što je ovde opisano, može se koristiti za tretman poremećaja lizozomalnog skladištenja.

Kombinacije

[0231] U jednom aspektu, opis obezbeđuje Jedinjenja za upotrebu u postupcima za tretiranje Fms protein kinaza posredovane bolesti ili stanja kod životinjskog subjekta kome je to potrebno, gde postupak uključuje primenu na subjekta efikasne količine bilo kog od jednog ili više Jedinjenja (ili više njih) kao što je ovde opisano. Postupak uključuje primenu na subjekta terapeutski efikasne količine Jedinjenja I Oblik A, Jedinjenje I Oblik B, Jedinjenje I Oblik C, Jedinjenje I Oblik D ili kristalnog Jedinjenja II. Postupak uključuje primenu na subjekta efikasne količine terapeutski efikasne količine Jedinjenja I Oblik A, Jedinjenje I Oblik B, Jedinjenje I Oblik C, Jedinjenje I Oblik D ili kristalnog Jedinjenja II kao što je ovde opisano u kombinaciji sa jednim ili više drugih terapija za bolest ili stanje.

[0232] U sledećem aspektu, opis obezbeđuje Jedinjenja za upotrebu u postupcima za tretiranje Kit protein kinaza posredovane bolesti ili stanje kod životinjskog subjekta kome je to potrebno, gde postupak uključuje primenu na subjekta efikasne količine bilo kog ili više Jedinjenja (ili više njih) kao što je ovde opisano. Postupak uključuje primenu na subjekta terapeutski efikasne količine Jedinjenja I Oblik A, Jedinjenje I Oblik B, Jedinjenje I Oblik C, Jedinjenje I Oblik D ili kristalnog Jedinjenja II. Postupak uključuje primenu na subjekta terapeutski efikasne količine Jedinjenja I Oblik A, Jedinjenje I Oblik B, Jedinjenje I Oblik C, Jedinjenje I Oblik D ili kristalnog Jedinjenja II kao što je ovde opisano u kombinaciji sa jednim ili više drugih terapija za bolest ili stanje.

[0233] U sledećem aspektu, obezbeđene su kompozicije koje uključuju terapeutski efikasne količine bilo kog ili više Jedinjenja (ili više njih) kao što je ovde opisano i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač, ekscipijent, i/ili diluent, uključujući kombinacije bilo koja dva ili više Jedinjenja kao što je ovde opisano. Kompozicija može dodatno uključivati više različitih farmakološki aktivnih Jedinjenja, koje mogu uključiti više Jedinjenja kao što je ovde opisano. U određenim primerima izvođenja, kompozicija može uključivati bilo koje ili više Jedinjenja (ili više njih) kao što je ovde opisano zajedno sa jednim ili više Jedinjenja koje su terapeutski efikasne za istu indikaciju bolesti. U jednom aspektu, kompozicija uključuje bilo koje ili više Jedinjenja (ili više njih) kao što je ovde opisano zajedno sa jednim ili više Jedinjenja koja su terapetusku efikasna za istu indikaciju bolesti, gde Jedinjenja imaju sinergistički efekat na indikaciju bolesti. U jednom primeru izvođenja, kompozicija uključuje bilo koje ili više Jedinjenja (ili više njih) kao što je ovde opisano efikasnih u tretiranju kancera i jedno ili više drugih Jedinjenja koja su efikasna u tretiranju istog kancera, dodatno gde Jedinjenja su sinergistički efikasna u tetiranju kancera. Jedinjenja se mogu primeniti istovremeno ili sekvencijalno.

[0234] U sledećem aspektu, obezbeđena su Jedinjenja za modulaciju aktivnosti Fms i/ili Kit i/ili Flt-3 protein kinaze, uključujući bilo koju njenu mutaciju, dovođenjem u kontakt protein kinaze sa efikasnom količinom bilo kog ili više Jedinjenja (ili vše njih) kao što je ovde opisano.

[0235] U sledećem aspektu, opis obezbeđuje Jedinjenja ili kompozicije za upotrebu u tretiranju bolesti ili stanja posredovanog sa Fms i/ili Kit i/ili Flt-3, uključujući bilo koju njenu mutaciju, kod subjekta kome je to potrebno primenom na subjekta efikasne količine Jedinjenja kao što je ovde opisano ili kompozicije uključujući bilo koje jedno ili više Jedinjenja (ili više njih) kao što je ovde opisano. U jednom primeru izvođenja, opis obezbeđuje Jedinjenja ili kompozicije za upotrebu u tretiranju bolesti ili stanja posredovanog sa Fms i/ili Kit, uključujući bilo koju njenu mutaciju, kod subjekta kome je to potrebno primenom na subjekta efiaksne količine Jedinjenja kao što je ovde opisano ili kompozicije uključujući bilo okje ili više Jedinjenja (ili više njih) kao što je ovde opisano u kombinaciji sa jednom ili više drugih pogodnih terapija za tretiranje bolesti.

[0236] U sledećem aspektu, opis obezbeđuje Jedinjenja ili kompozicije za upotrebu u tretiranju bolesti ili stanja posredovana sa Fms, uključujući bilo koju njenu mutaciju, kod subjekta kome je to potrebno primenom na subjekta efikasne količine Jedinjenja kao što je ovde opisano ili kompozicije uključujući bilo koje ili više Jedinjenja (ili više njih) kao što je ovde opisano. U jednom primeru izvođenja, opis obezbeđuje Jedinjenja ili kompozicije za upotrebu u tretiranju bolesti ili stanje posredovanih sa Fms, uključujući bilo koju njenu mutaciju, kod subjekta kome je to potrebno primenom na subjekta efiaksne količine Jedinjenja kao što je ovde opisano ili kompozicije uključujući bilo koje ili više Jedinjenja (ili više njih) kao što je ovde opisano u kombinaciji sa jednom ili više drugih pogodnih terapija za tretiranje bolesti.

[0237] U sledećem aspektu, opis obezbeđuje Jedinjenja ili kompozicije za upotrebu u tretiranju bolesti ili stanja posredovana sa Kit, uključujući bilo koju njenu mutaciju, kod subjekta kome je to potrebno primenom na subjekta efikasne količine Jedinjenja kao što je ovde opisano ili kompozicije uključujući bilo koje ili više Jedinjenja (ili više njih) kao što je ovde opisano. U jednom primeru izvođenja, opis obezbeđuje Jedinjenja ili kompozicije za upotrebu u tretiranju bolesti ili stanje posredovanih sa Kit, uključujući bilo koju njenu mutaciju, kod subjekta kome je to potrebno primenom na subjekta efikasne količine Jedinjenja kao što je ovde opisano ili kompozicije uključujući bilo koje ili više Jedinjenja (ili više njih) kao što je ovde opisano u kombinaciji sa jednom ili više drugih pogodnih terapija za tretiranje bolesti

[0238] U sledećem aspektu, opis obezbeđuje Jedinjenja ili kompozicije za upotrebu u tretiranju bolesti ili stanja posredovanog sa Flt-3, uključujući bilo koju njenu mutaciju, kod subjekta kome je to potrebno primenom na subjekta efikasne količine Jedinjenja kao što je ovde opisano ili kompozicije uključujući bilo kog ili više Jedinjenja (ili više njih) kao što je ovde opisano. U jednom primeru izvođenja, opis obezbeđuje Jedinjenja ili kompoziicje za upotrebu u tretiranje bolesti ili stanja posredovanih sa Flt-3, uključujući bilo koje mutacije, kao što je njena interna tandem duplikacija (ITD) mutacija, kod subjekta kome je to potrebno primenom na subjekta efikasne količine kompozicije uključujući bilo kog ili više Jedinjenja (ili više njih) kao što je ovde opisano u kombinaciji sa jednim ili više drugih pogodnih terapija za tretiranje bolesti. U nekim primerima izvođenja, Flt3 mutant kodiran sa Flt3 genom sa ITD mutacijama ima jednu ili više mutacija na ostacima F691, D835, Y842 ili njihove kombinacije. U nekim primerima izvođenja, Flt3 mutant ima jednu ili više muatcija izabranih od F691L, D835V/Y, Y842C/H ili njihovih kombinacija.

[0239] U sledećem aspektu, opis obezbeđuje Jedinjenja ili kompozicije za upotrebu u tretiranju bolesti ili stanja posredovanog sa Fms i Flt-3, uključujući bilo koju njenu mutaciju, kod subjekta kome je to potrebno primenom na subjekta efikasne količine Jedinjenja kao što je ovde opisano ili kompozicije uključujući bilo koje ili više Jedinjenja (ili više njih) kao što je ovde opisano. U jednom primeru izvođenja, opis obezbeđuje Jedinjenja ili kompozicije za upotrebu u tretiranje bolesti ili stanja posredovanog sa Fms i Flt-3, uključujući bilo koju njenu mutaciju, kod subjekta kome je to potrebno primenom na subjekta efikasne količine kompozicije uključujući bilo koje ili više Jedinjenja (ili više njih) kao što je ovde opisano u kombinaciji sa jednom ili više pogodnih terapija za tretiranje bolesti.

[0240] U sledećem aspektu, opis obezbeđuje Jedinjenja ili kompozicije za upotrebu u tretiranju bolesti ili stanja posredovanog sa Fms i Kit, uključujući bilo koju njenu mutaciju, kod subjekta kome je to potrebno primenom na subjekta efikasne količine Jedinjenja kao što je ovde opisano ili kompozicije uključujući bilo koje ili više Jedinjenja (ili više njih) kao što je ovde opisano. U jednom primeru izvođenja, opis obezbeđuje Jedinjenja ili kompozicije za upotrebu u tretiranju bolesti ili stanja posredovanog sa Fms i Kit, uključujući bilo koju njenu mutaciju, kod subjekta kome je to potrebno primenom na subjekta efikasne količine kompozicije uključujući bilo koje ili više Jedinjenja (ili više njih) kao što je ovde opisano u kombinaciji sa jednom ili više pogodnih terapija za tretiranje bolesti.

[0241] Opis obezbeđuje Jedinjenja ili kompozicije za upotrebu u postupku tretiranja subjekta koji pati od bolesti ili stanja opisanog u ovom opisu, pri čemu pomenuti postupak sadrži primenu na subjekta efikasne količine Jedinjenja I Oblik A, Jedinjenje I Oblik B, Jedinjenje I Oblik C, Jedinjenje I Oblik D ili kristalnog Jedinjenja II ili kompozicije uključujući bilo koje ili više Jedinjenja (ili više njih) kao što je ovde opisano, u kombinaciji sa imunoterapijom kao što je i) PD-L1 inhibitor (kao što je durvalumab, nivolumab, panitumumab, pertuzumab, rituksimab, tositumomab, trastuzumab, i 90 Y ibritumomab tiuksetan, ii) PD-1 inhibitor ili iii) IDO inhibitor (kao što je indoksimod). U nekim primerima izvođenja, postupak tretiranja subjekta koji pati od bolesti ili stanja opisanog u ovom opisu sadrži primenu na subjekta efikasne količine Jedinjenja I Oblik C, ili njegove kompozicije, u kombinaciji sa terapeutski efikasnom količinom IDO inhibitora (kao što je indoksimod) za tretiranje infektivne bolesti. Neograničavajući primeri infektivnih bolesti uključuju virusne infekcije kao što je influenca, hepatitis C virus (HCV), human papiloma virus (HPV), citomegalovirus (CMV), Epstein-Barr virus (EBV), poliovirus, varičela zoster virus, koksaki virus, i virus humane imunodeficijencije (HIV). U nekim primerima izvođenja, postupak tretiranja subjekta koji pati od bolesti ili stanja opisanog u ovom opisu sadrži primenu na subjekta efikasne količine Jedinjenja I Oblik C, ili njegove kompozicije, u kombinaciji sa terapeutski efikasnom količinom PD-L1 inhibitora (kao što je durvalumab, nivolumab, panitumumab, pertuzumab, rituksimab, tositumomab, trastuzumab, i 90 Y ibritumomab tiuksetan, za tretiranje c- Kit ili c-Fms povezane bolesti kao što je opisano u ovom opisu.

[0242] Jedinjenje I i II mogu depletirati mikrogliju koja može inhibirati tau propagaciju. Egzozom inhibitori zaustavljaju tau propagaciju. U nekim primerima izvođenja, Jedinjenja ili kompozicije su za upotrebu u postupku tretiranja subjekta koji pati od bolesti ili stanja opisanog u ovom opisu koji sadrži primenu na subjekta efikasne količine Jedinjenja I Oblik C, ili njegove kompozicije, u kombinaciji sa terapeutski efikasnom količinom egzozom inhibitora gde je bolest ili stanje modulirano sa Tau propagacijom. Neograničavajući primeri bolesti ili stanja koja su modulirana sa Tau propagacijom uključuju Alzheimer-ovu bolest, Parkinson-ovu bolest i demenciju.

[0243] Opis obezbeđuje Jedinjenja ili kompozicije za upotrebu u postupku tretiranja subjekta koji pati od bolesti ili stanja opisanog u ovom opisu, pri čemu pomenuti postupak sadrži primenu na subjekta efikasne količine Jedinjenja I Oblik A, Jedinjenje I Oblik B, Jedinjenje I Oblik C, Jedinjenje I Oblik D ili kristalnog Jedinjenja II ili kompozicije uključujući bilo koje ili više Jedinjenja (ili više njih) kao što je ovde opisano, u kombinaciji sa inhibitorom c-Kit protein

1

kinaze ili inhibitorom mutanta c-Kit protein kinaze. U sledećem primeru izvođenja, inhibitor mutanta c-Kit protein kinaze je izabran od (2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-(3-piridil)metanol, (2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-(3-piridil)metanon, N-(3-karbamoilfenil)-2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-karboksamid, 2-fenil-N-(1H-pirazol- 3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-karboksamid, 4-bromo-N-(2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazol-5-karboksamid, etil 3-[(2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)karbamoilamino]propanoat, 3,4-dimetil-N-(2-fenil- 1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazol-5-karboksamid, 4-metil-3-fenil-N-(2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5- il)-1H-pirazol-5-karboksamid, 3-ciklopropil-N-(2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazol-5-karboksamid, 5-fluoro-N-(2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-indazol-3-karboksamid, N-(2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin- 5-il)pirimidin-4-karboksamid, 3-fluoro-N-(2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)piridin-2-karboksamid, 3,5-dimetil- N-(2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)isoksazol-4-karboksamid, N-(2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)piridazin- 3-karboksamid, N-(2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-2H-triazol-4-karboksamid, 3-metil-N-(2-fenil- 1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)piridin-2-karboksamid, 4,5-dimetil-N-(2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)isoksazol- 3-karboksamid ili N-(2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazol-4-sulfonamid. U sledećem primeru izvođenja, Jedinjenje I, Oblik C, je kombinovano sa bilo kojim od inhibitora mutanta c-Kit opisanog u ovoj specifikaciji za tretiranje GIST- koji uključuje, bez ograničenja, prvu liniju, drugu liniju i neoađuvant GIST.

[0244] U nekim primerima izvođenja, opis obezbeđuje Jedinjenja ili kompozicije za upotrebu u postupku tretiranja kancera kod subjekta kome je to potrebno primenom na subjekta efikasne količine Jedinjenja ili kompozicije uključujući bilo koje ili više Jedinjenja (ili više njih) kao što je ovde opisano, u kombinaciji sa jednom ili više drugih terapija ili medicinskih procedura efikasnih u tretiranju kancera. Druge terapije ili medicinske procedure uključuju pogodnu antikancer terapiju (npr. terapiju lekom, terapiju vakcinom, gensku terapiju, fotodinamsku terapiju) ili medicinsku proceduru (npr. hirurška intervencija, tretman zračenjem, hipertermijsko zagrevanje, transplant kostne srži ili matičnih ćelija). U jednom primeru izvođenja, jedna ili više pogodnih antikancer terapija ili medicinskih procedura je izabrana od tretmana sa hemoterapeutskim sredstvom (npr. hempterapeutskim lekom), tretmanom zračenjem (npr. X-zracima, γ-zracima, ili snopom elektrona, protona, neutrona, ili α čestica), hipertermijskog zagrevanja (npr. mikrotalasi, ultrazvuk, ablacija radiofrekvencijom), terapije vakcinom (npr. AFP gen vakcina za hepatocelularni karcinom, AFP adenovirusna vektor vakcina, AG-858, vakcina za alogeni GM-CSF-sekrecioni kancer dojke, vakcina sa peptidom denditsakih ćelija), genske terapije (npr. Ad5CMV-p53 vektor, adenovektor koji kodira MDA7, adenovirus 5-faktor alfa nekroze tumora), fotodinamske terapije (npr. aminolevulonska kiselina, moteksafin lutecijum), onkolitičke virusne ili bakterijske terapije, hirurške operacije, ili transplantacije kostne srži i matičnih ćelija. U

2

određenim primerima izvođenja, opis obezbeđuje Jedinjenja za upotrebu u postupku tretiranja kancera kod subjekta kome je to potrebno primenom na subjekta efikasne količine Jedinjenja kao što je ovde opisano i primenom tretmana zračenjem kao što je ovde opisano ili zasebno ili istovremeno. U jednom primeru izvođenja, opis obezbeđuje Jedinjenja za upotrebu u postupku za tretiranje kancera kod subjekta kome je to potrebno primenom efikasne količine Jedinjenja kao što je ovde opisano na subjekta praćeno sa tretmanom zračenjem (npr. X-zracima, γ-zracima, ili snopom elektrona, protona, neutrona, ili α čestica). U sledećem primeru izvođenja, opis obezbeđuje Jedinjenja za upotrebu u postupku za tretiranje kancera kod subjekta kome je to potrebno primenom tretmana zračenjem (npr. X-zracima, γ-zracima, ili snopom elektrona, protona, neutrona, ili α čestica) na subjekta praćeno sa primenom efikasne količine Jedinjenja kao što je ovde opisano na subjekta. U sledećem primeru izvođenja, opis obezbeđuje Jedinjenja za upotrebu u postupku za tretiranje kancera kod subjekta kome je to potrebno primenom Jedinjenja kao što je ovde opisano i terapije zračenjem (npr. X-zracima, γ-zracima, ili snopom elektrona, protona, neutrona, ili α čestica) istovremeno na subjekta.

[0245] U nekim primerima izvođenja, opis obezbeđuje Jedinjenja ili kompozicije za upotrebu u postupku za tretiranje glioblastoma kod subjekta. Postupak tretiranja glioblastoma kod subjekta sadrži primenu na subjekta terapeutski efikasne količine Jedinjenja I Oblik A, Jedinjenje I Oblik B, Jedinjenje I Oblik C, Jedinjenje I Oblik D ili kristalnog Jedinjenja II ili kompozicije koji sadrži Jedinjenja I Oblik A, Jedinjenje I Oblik B, Jedinjenje I Oblik C, Jedinjenje I Oblik D ili kristalnog Jedinjenja II i farmaceutski prihvatljivog ekscipijenta. U nekim primerima izvođenja, postupak tretiranja glioblastoma kod subjekta dodatno sadrži primenu terapeutski efikasne količine PD-1 inhibitora ili PD-L1 inhibitora na subjekta. U nekim primerima izvođenja, postupak tretiranja glioblastoma kod subjekta dodatno sadrži primenu na subjekta terapeutski efikasne količine Jedinjenja I Oblik C, ili kompozicije koji sadrži Jedinjenja I Oblik C, i terapeutski efikasne količine PD-1 inhibitora ili PDL1 inhibitora. U nekim primerima izvođenja, postupak tretiranja glioblastoma kod subjekta dodatno sadrži primenu terapije zračenjem na subjekta koja se može dati pre ili nakon primene na subjekta Jedinjenja ili kompozicije kao što je ovde opisano. U jednom slučaju, tretman ima jednu dozu od 12 Gy jonizujućeg zračenja. U sledećem slučaju, Jedinjenje ili kompozicija kao što je ovde opisano je primenjeno na subjekta u dozi od oko 600 do 1200 mg/dan. U nekim primerima izvođenja, takvi postupci dodatno sadrže primenu na subjekta terapeutski efikasne količine temozolomida. U drugim slučajevima, postupak uključuje primenu tretmana jonizujućim zračenjem na subjekta koji prati primena na subjekta temozolomida (na tržištu kao Temodar®) i Jedinjenja ili kompozicije kao što je ovde opisano. U nekim primerima izvođenja, postupak tretiranja glioblastoma kod subjekta sadrži primenu na subjekta terapeutski efikasne količine Jedinjenja I Oblik C, ili kompozicije koji sadrži Jedinjenje I Oblik C, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent u kombinaciji sa (1) primenom terapije zračenjem, i (2) primenom terapeutski efikasne količine temozolamida.

[0246] U sledećem aspektu, opis obezbeđuje Jedinjenja ili kompozicije za upotrebu u postupku za tretiranje kancera kod subjekta kome je to potrebno primenom na subjekta efikasne količine Jedinjenja ili kompozicije uključujući bilo koje ili više Jedinjenja (ili više njih) kao što je ovde opisano, u kombinaciji sa jednim ili više pogodnih hemoterapeutskih sredstava. Jedinjenja se mogu primeniti istovremeno ili sekvencijalno. U nekim primerima izvođenja, kancer je bilo koji kancer posredovan sa protein kinazama izabranim od c-Fms, c-Kit, Flt3 ili njihovim kombinacijama i/ili makrofagima ili mikroglijom ili kancerom kao što je ovde opisano. U jednom primeru izvođenja, jedno ili više pogodnih hemoterapeutskih sredstava je izabrano izabrno od alkilujućeg sredstva, uključujući, ali se ne ograničavajući na, adozelesin, altretamin, bendamustin, bizelesin, busulfan, karboplatin, karbokvon, karmofur, karmustine, hlorambucil, cisplatin, ciklofosfamid, dakarbazin, estramustin, etoglucid, fotemustin, hepsulfam, ifosfamid, improsulfan, irofulven, lomustin, manosulfan, mehloretamin, melfalan, mitobronitol, nedaplatin, nimustin, oksaliplatin, piposulfan, prednimustin, prokarbazin, ranimustin, satraplatin, semustin, streptozocin, temozolomid, tiotepa, treosulfan, triazikvon, trietilenemelamin, triplatin tetranitrat, trofosfamid, i uramustin; antibiotik, uključujući, ali se ne ograničavajući na, aklarubicin, amrubicin, bleomicin, daktinomicin, daunorubicin, doksorubicin, elsamitrucin, epirubicin, idarubicin, menogaril, mitomicin, neokarcinostatin, pentostatin, pirarubicin, plikamicin, valrubicin, i zorubicin; antimetabolit, uključujući, ali se ne ograničavajući na, aminopterin, azacitidin, azatioprin, kapecitabin, kladribin, klofarabin, citarabin, decitabin, floksuridin, fludarabin, 5-fluorouracil, gemcitabin, hidroksiurea, merkaptopurin, metotreksat, nelarabin, pemetreksed, raltitreksed, tegafur-uracil, tioguanin, trimetoprim, trimetreksat, i vidarabin; imunoterapija, terapija antitelom, uključujući, ali se ne ograničavajući na, alemtuzumab, bevacizumab, cetuksimab, galiksimab, gemtuzumab, panitumumab, pertuzumab, rituksimab, brenduksimab, tositumomab, trastuzumab, 90 Y ibritumomab tiuksetan, ipilimumab, tremelimumab i anti-CTLA-4 antitela; hormon ili antagonist hormona, uključujući, ali se ne ograničavajući na, anastrozol, androgene, buserelin, dietilstilbestrol, eksemestan, flutamid, fulvestrant, goserelin, idoksifen, letrozol, leuprolid, magestrol, raloksifen, tamoksifen, i toremifen; taksan, uključujući, ali se ne ograničavajući na, DJ-927, docetaksel, TPI 287, larotaksel, ortataksel, paklitaksel, DHA-paklitaksel, i tesetaksel; retinoid, uključujući, ali se ne ograničavajući na, alitretinoin, beksaroten, fenretinid, izotretinoin, i tretinoin; alkaloid, uključujući, ali se ne ograničavajući na, demekolcin, homoharingtonin, vinblastin, vinkristin, vindesin, vinflunin, i vinorelbin; antiangiogeno sredstvo, uključujući, ali se ne ograničavajući na, AE-941 (GW786034, Neovastat), enzalutamid, ABT-510, 2-metoksiestradiol, lenalidomid, i

4

talidomid; inhibitor topoizomeraze, uključujući, ali se ne ograničavajući na, amsakrine, belotekan, edotekarin, etoposid, etoposid fosfat, ekzatekan, irinotekan (takođe aktivni metabolit SN-38 (7-etil-10- hidroksi-kamptotecin)), lukanton, mitoksantron, piksantron, rubitekan, teniposid, topotekan, i 9-aminokamptotecin; inhibitor kinaze, uključujući, ali se ne ograničavajući na, aksitinib (AG 013736), dasatinib (BMS 354825), erlotinib, gefitinib, flavopiridol, imatinib mezilat, lapatinib, motesanib difosfat (AMG 706), nilotinib (AMN107), seliciklib, sorafenib, sunitinib malat, AEE-788, BMS-599626, UCN-01 (7-hidroksistaurosporin), vemurafenib, dabrafenib, selumetinib, i vatalanib; inhibitor prenosa signala sa ciljanim dejstvom uključujući, ali se ne ograničavajući na bortezomib, geldanamicin, i rapamicin; modifikator biološkog odgovora, uključujući, ali se ne ograničavajući na, imihimod, interferon-a, i interleukin-2; i druge hemoterapeutike, uključujući, ali se ne ograničavajući na 3-AP (3-amino-2-karboksialdehid tiosemikarbazon), altrasentan, aminoglutetimid, anagrelid, asparaginaza, briostatin-1, cilengitid, elesklomol, eribulin mezilat (E7389), iksabepilon, lonidamin, masoprokol, mitoguanazon, oblimersen, sulindak, testolakton, tiazofurin, mTOR inhibitori (npr. sirolimus, temsirolimus, everolimus, deforolimus), PI3K inhibitori (npr. BEZ235, GDC-0941, XL147, XL765), Cdk4 inhibitori (npr. PD-332991), Akt inhibitori, Hsp90 inhibitori (npr. geldanamicin, radicikol, tanespimicin), inhibitori farneziltransferaze (npr. tipifarnib), i inhibitori aromataze (anastrozol letrozol egzemestan). U nekim primerima izvođenja, postupak tretiranja kancera uključuje primenu na subjekta efikasne količine kompozicije uključujući bilo koje Jedinjenje kao što je ovde opisano u kombinaciji sa hemoterapeutskim sredstvom izabranim od kapecitabin, 5-fluorouracil, karboplatin, dakarbazin, gefitinib, oksaliplatin, paklitaksel, SN-38, temozolomid, vinblastin, bevacizumab, cetuksimab, interferon-α, interleukin-2, ili erlotinib. U sledećem primeru izvođenja, hemoterapeutsko sredstvo je Mek inhibitor. Primeri Mek inhibitora uključuju, ali nisu ograničeni na, AS703026, AZD6244 (Selumetinib), AZD8330, BIKS 02188, CI-1040 (PD184352), GSK1120212 (JTP-74057), PD0325901, PD318088, binimetinib, PD98059, RDEA119(BAI 869766), TAK-733 i U0126-EtOH. U sledećem primeru izvođenja, hemoterapeutsko sredstvo je inhibitor tirozin kinaze. Primeri inhibitora tirozin kinaze uključuju, ali nisu ograničeni na, AEE788, AG-1478 (Tirfostin AG-1478), AG-490, Apatinib (IN968D1), AV-412, AV-951(Tivozanib), Aksitinib, AZD8931, BIBF1120 (Vargatef), BIBW2992 (Afatinib), BMS794833, BMS-599626, Brivanib (BMS-540215), Brivanib alaninat (BMS-582664), Cediranib (AZD2171), hrizofanska kiselina (Chrisofanol), Crenolanib (CP-868569), CUDC-101, CIC116, Dovitinib dimlečna kiselina (TKI258 Dilactic acid), E7080, Erlotinib hidrohlorid (Tarceva, CP-358774, OSI-774, NSC-718781), Foretinib (GSK1363089, KSL880), Gefitinib (ZD-1839 ili Iressa), Imatinib (Gleevec), Imatinib mezilat, Ki8751, KRN 633, Lapatinib (Tikerb), Linifanib (ABT-869), Masitinib (Masivet, AB1010), MGCD-265, Motesanib (AMG706), MP-470, Mubritinib(TAK 165), Neratinib (HKI-272), NVP-BHG712, OSI- 420 (Desmetil Erlotinib,CP-473420), OSI-930, Pazopanib HC1, PD-153035 HC1, PD173074, Pelitinib (EKB-569), PF299804, Ponatinib (AP24534), PP121, RAF265 (CHIR-265), Raf265 derivat, Regorafenib (BAI 73-4506), Sorafenib tozilat (Neksavar), Sunitinib Malat (Sutent), Telatinib (BAI 57-9352), TSU-68 (SU6668), Vandetanib (Zactima), Vatalanib dihidrohlorid (PTK787), WZ3146, WZ4002, WZ8040, KSL-184 (Cabozantinib), KSL647, EGFR siRNK, FLT4 siRNK, KDR siRNK, antidijabetička sredstva kao što je metformin, PPAR agonisti (rosiglitazon, pioglitazon, bezafibrat, ciprofibrat, klofibrat, gemfibrozil, fenofibrat, indeglitazar), i DPP4 inhibitori (sitagliptin, vildagliptin, saksagliptin, dutogliptin, gemigliptin, alogliptin). U sledećem primeru izvođenja, sredstvo je EGFR inhibitor. Primeri EGFR inhibitora uključuju, ali nisu ograničeni na, AEE-788, AP-26113, BIBW-2992 (Tovok), CI-1033, GW-572016, Iressa, LI2874455, RO- 5323441, Tarceva (Erlotinib, OSI-774), CUDC-101 i WZ4002.

[0247] Opis obezbeđuje Jedinjenja ili kompozicije za upotrebu u postupku tretiranja subjekta koji pati od bolesti ili stanja opisanog u ovom opisu, pri čemu pomenuti postupak sadrži primenu na subjekta efikasne količine Jedinjenja I Oblik A, Jedinjenje I Oblik B, Jedinjenje I Oblik C, Jedinjenje I Oblik D ili kristalnog Jedinjenja II ili kompozicije uključujući bilo koje ili više Jedinjenja (ili više njih) kao što je ovde opisano, u kombinaciji sa terapeutski efikasnom količinom drugog terapeutskog sredstva, gde je drugo terapeutsko sredstvo: i) alkilujuće sredstvo (kao što je adozelesin, altretamin, bizelesin, busulfan, karboplatin, karbokvon, karmustin, hlorambucil, cisplatin, ciklofosfamid, dakarbazin, estramustin, fotemustin, hepsulfam, ifosfamid, improsulfan, irofulven, lomustin, mehloretamin, melfalan, oksaliplatin, piposulfan, semustin, streptozocin, temozolomid, tiotepa, ili treosulfan); ii) antibiotik (kao što je bleomicin, daktinomicin, daunorubicin, doksorubicin, epirubicin, idarubicin, menogaril, mitomicin, mitoksantron, neokarcinostatin, pentostatin, ili plikamicin); iii) antimetabolit (kao što je azacitidin, kapecitabin, kladribin, klofarabin, citarabin, decitabin, floksuridin, fludarabin, 5-fluorouracil, ftorafur, gemcitabin, hidroksiurea, merkaptopurin, metotreksat, nelarabin, pemetreksed, raltitreksed, tioguanin, ili trimetreksat); iv) sredstvo za terapiju antitelom od alemtuzumab, bevacizumab, cetuksimab, galiksimab, gemtuzumab, pembrolizumab, nivolumab, durvalumab, panitumumab, pertuzumab, rituksimab, tositumomab, trastuzumab, i 90 I ibritumomab tiuksetan; v) hormon ili hormon antagonist (kao što je anastrozol, androgeni, buserelin, dietilstilbestrol, eksemestan, flutamid, fulvestrant, goserelin, idoksifen, letrozol, leuprolid, magestrol, raloksifen, tamoksifen, ili toremifen); vi) taksan (kao što je DJ-927, docetaksel, TPI 287, paklitaksel ili DHA-paklitaksel); vii) retinoid (kao što je alitretinoin, beksaroten, fenretinid, izotretinoin, ili tretinoin); viii) alkaloid (kao što je etoposid, homoharingtonin, teniposid, vinblastin, vinkristin, vindesin, ili vinorelbin); ix) antiangiogeno sredstvo (kao što je AE-941 (GW786034, Neovastat), ABT-510, 2-metoksiestradiol, lenalidomid, ili talidomid); x) inhibitor topoizomeraze (kao što je amsakrin, edotekarin, eksatekan, irinotekan (takođe aktivni metabolit SN-38 (7-etil-10-hidroksi-kamptotecin)), rubitekan, topotekan, ili 9-aminokamptotecin; xi) inhibitor kinaze [kao što su PI3K inhibitori (npr. BEZ235, GDC-0941, KSL147, KSL765), Cdk4 inhibitori (npr. PD-332991), Akt inhibitori, Mek inhibitor (kao što je AS703026, AZD6244 (Selumetinib), AZD8330, BIKS 02188, CI-1040 (PD184352), GSK1120212 (JTP- 74057), PD0325901, PD318088, binimetinib, PD98059, RDEA119(BAI 869766), TAK-733 ili U0126-EtOH), EGFR inhibitor, erlotinib, gefitinib, flavopiridol, imatinib mezilat, lapatinib, sorafenib, sunitinib malat, AEE-788, AG-013736, AMG 706, AMN107, BMS-354825, BMS-599626, UCN-01 (7-hidroksistaurosporin), vemurafenib, dabrafenib, trametinib, kobimetinib, kabozantinib, selumetinib, dovitinib, ili vatalanib]; xii) inhibitor prenosa sisgnala sa ciljanim dejsvom (kao što je bortezomib, geldanamicin, ili rapamicin); xiii) modifikator biološkog odgovora (kao što je imihimod, interferon-alfa, ili interleukin-2); xiv) hemoterapeutsko sredstvo (kao što je 3-amino-2-karboksialdehid tiosemikarbazon, mTOR inhibitori (kao što su sirolimus, temsirolimus, everolimus, deforolimus), altrasentan, aminoglutetimid, anagrelid, asparaginaza, briostatin-1, kilengitid, elesklomol, eribulin mezilat (E7389), iksabepilon, lonidamin, masoprokol, mitoguanazon, oblimersen, sulindak, testolakton, ili tiazofurin); xv) Hsp90 inhibitor (npr. geldanamicin, radicikol, tanespimicin); xvi) inhibitori farneziltransferaze (npr. tipifarnib); xvii) inhibitor aromataze (kao što je anastrozol, letrozol ili eksemestan); xviii) IDO inhibitor; xix) inhibitor histon acetiltransferaze (HAT); xx) inhibitor histon deacetilaze (HDAC); xxi) sirtuin (SIRT) inhibitor; xxii) BET inhibitor (kao što je BRD2, BRD3, BRD4 i/ili BRDT); ili xxiii) antiangiogeno sredstvo (kao što je AE-941 (GW786034, Neovastat), enzalutamid, ABT-510, 2-metoksiestradiol, lenalidomid ili talidomid.

[0248] Bromodomeni (npr., BET proteini, kao što je BRD2, BRD3, BRD4, i/ili BRDT), i npr., bolesti povezane sa abnormalnom ekspresijom bromodomena, uključujući poremećaje proliferacije ćelija, kancere, hronična autoimuna, inflamatorna stanja, između ostalog. Neograničavajući primeri BET inhibitora uključuju GSK1210151A i GSK525762.

[0249] Inhibitori histon deacetilaze (HDAC inhibitori) su citostatička sredstva koja inhibiraju proliferaciju ćelija tumora u kulturi i in vivo indukcijom zaustavljanja ćelijskog ciklusa, diferencijacije i/ili apoptoze. HDAC inhibitori izvode svoje antitumorske efekte preko indukcije ekspresionih promena onkogena ili tumor supresora, preko modulacije acetilaciju/deactilaciju histona i/ili ne-histonskih proteina kao što su transkripcioni faktori. Acetilacija i deacetilacija histona igra značajne uloge u modulaciji topologije hromatina i regulacije ranskripcije gena. Neograničavajući primeri HDAC inhibitora uključuju vorinostat, romidepsin, hidamid, panobinostat, belinostat, valproinsku kiselinu, mocetinostat, abeksinostat, entinostat, resminostat, givinostat, i hisinostat. HDAC inhibitori su ekstenzivno korišćeni u psihijatriji i neurologiji kao stabilizatori raspoloženja i anti-epileptici. Jedan primer ovih je valproinska kiselina, na tržištu kao lek pod trgovačkim imenima Depaken, Depakot, i Divalproeks. HDAC inhibitori su takođe korišćeni kao ublaživači za neurodegenerativne bolesti kao što su Alzheimer-ova bolest i Huntington-ova bolest.

[0250] U nekim primerima izvođenja, opis obezbeđuje kompozicije, koje uključuju (i) Jedinjenje kao što je ovde opisano i (ii) hemoterapeutsko sredstvo kao što je ovde opisano. Kompozicija može biti korišćena za tretiranje bolesti ili stanja posredovanog sa protein kinazama izabranim od c-Fms, c-Kit, Flt3 ili njihovih kombinacija i/ili makrofaga ili mikroglije. Primeri bolesti ili stanja uključuju, ali nisu ograničeni na, alopeciju, ćelavost, zarastanje rane, androgenetičku alopeciju (AGA), epilepsiju, traumatične povrede mozga, tauopatiju, Erdheim Chester bolest, histocitozu Langerhans ćelija, leukemiju vlasastih ćelija, nesitnoćelijski kancer pluća, skleordermu, anteriorni uveitisa, posteriorni uveitisa, bolesti lizozomalnog skladištenja, ablacije stem ćelija i mijelopreparacije iz transplanta matičnih ćelija, primarnu progresivnu multiplu sklerozu, sindrom kompleksnog regionalnog bola, refleksnu simpatičku distrofiju, mišićnu distrofiju, Dišenovu mišićnu distrofiju, kauzalgiju, neuro-inflamaciju, neuroinflamatorne poremećaje, benignu zaboravnost, HIV, demenciju Binswager tipa, demenciju sa Lewy telima, prozencefaliju, mikroencefaliju, cerebralnu palsiju, kongenitalni hidrocefalus, abdominalni edem, progresivnu supranukleranu palsiju, glaukom, poremećaj zavisnosti, zavisnost, alkoholizm, tremor, Wilsonovu bolest, vaskularnu demenciju, multi infarktnu demenciju, frontotemporalnu demenciju, pseudo-demenciju, kancer bešike, kancer uretera, kancer uretre, kancer urahusa, karcinom bazalnih ćelija, holangiokarcinom, kancer debelog creva, endometrijalni kancer, kancer jednjaka, Ewing-ov sarkom, kancer želudc, gliom, hepatocelularni karcinom, Hodgkin limfom, karcinom grkljana, leukemiju, kancer jetre, kancer pluća, melanom, mezoteliom, kancer pankreasa, kancer rektuma, kancer bubrega, karcinom skvamoznih ćelija, t ćelijski limfom, tiroidni kancer, monocitnu leukemiju, feohromocitom, maligne tumore perifernih nervnih ćelija, maligne tumore omotača perihernih nerava (MPNST), kožne i pleksiformne neurofibrome, lejomioadenomatoidni tumor, fibroid, fibroid materice, lejomiosarkom, papilarni tiroidni kancer, anaplastični tiroidni kancer, medularni tiroidni kancer, folikularni tiroidni kancer, karcinom Hurthle ćelija, tiroidni kancer, angiosarkom, liposarkom, ascites, maligni ascites, mezoteliom, tumor pljuvačnih žlezda, mukoepidermoidni karcinom pljuvačne žlezde, karcinom acinusnih ćelija pljuvačne žlezde, gastrointestinalne stromalne tumore (GIST – koji uključuju, bez ograničenja, prvu liniju, drugu liniju i neoađuvant GIST), tumore koji izazivaju efuzije u potencijalnim prostorima u telu, pleuralne efuzije, perikardijalne efuzije, peritonealne efuzije poznate takođe kao ascites, tumore džinovskih ćelija (GCT), GCT kosti, pigmentni vilonodularni sinovitis (PVNS), tumor tenosinovijalnih džinovskih ćelija (TGCT), TCGT ovojnice tetive (TGCT-TS), druge sarkome; angiogenezu tumora i parakrini rast tumora. U nekim primerima izvođenja, kompozicije se mogu koristiti za tretiranje tumora koji eksprimiraju aberantno ili na drugi način Fms, CSF1R, CSF1 ili IL-34, ili aktivirajuće mutacije ili translokacije bilo čega od prethodnog; ili tumora koji eksprimiraju aberantno ili drugačije Kit, SCFR, SCF, ili aktivirajuće mutacije ili translokacije bilo čega od prethodnog; ili i tumori koji eksprimiraju aberantno ili drugačije Flt3, Flt3 ligand, ili aktivirajuće mutacije ili translokacije bilo čega od prethodnog.

[0251] U nekim primerima izvođenja, opis obezbeđuje kompozicije uključujući Raf inhibitor i Jedinjenje opisano ovde. U određenim primerima izvođenja, opis obezbeđuje kompozicije uključujući vemurafenib i Jedinjenje ili kompozicije kao što je ovde opisano. U određenim primerima izvođenja, opis obezbeđuje kompozicije uključujući dabrafenib i Jedinjenje opisano ovde. U određenim primerima izvođenja, Raf inhibitor je B-raf inhibitor kao što je opisano u SAD Patent br.7,863,288.

[0252] U nekim primerima izvođenja, opis obezbeđuje kompozicije koje uključuju taksol i Jedinjenje opisano ovde.

[0253] U nekim primerima izvođenja, opis obezbeđuje Jedinjenja ili kompozicije za upotrebu u postupku za tretiranje mezotelioma kod subjekta. Postupak uključuje primenu kompozicije koji sadrži taksol i Jedinjenje kao što je ovde opisano. Postupak uključuje primenu na subjekta terapeutski efikasne količine Jedinjenja I Oblik A, Jedinjenja I Oblik B, Jedinjenja I Oblik C ili Jedinjenja I Oblik D, kristalnog Jedinjenja II ili kompozicije koji sadrži Jedinjenje I Oblik A, Jedinjenje I Oblik B, Jedinjenje I Oblik C, Jedinjenje I Oblik D ili kristalnog Jedinjenja II i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent. U takvim primerima izvođenja, postupak dodatno sadrži primenu na subjekta terapeutski efikasne količine taksola. Postupak uključuje primenu na subjekta kome je to potrebno efikasne količine kompozicije koji sadrži taksol i terapeutski efikasne količine Jedinjenja I Oblik A, Jedinjenja I Oblik B, Jedinjenja I Oblik C, Jedinjenja I Oblik D ili kristalnog Jedinjenja II ili kompozicije koji sadrži Jedinjenje I Oblik A, Jedinjenje I Oblik B, Jedinjenje I Oblik C, Jedinjenje I Oblik D ili kristalnog Jedinjenja II i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent. U određenim primerima izvođenja, postupak uključuje primenu na subjekta kome je to potrebno efikasne količine kompozicije koji sadrži taksol i Jedinjenja ili kompozicije kao što je ovde opisano. U nekim primerima izvođenja, taksol i Jedinjenje opisano ovde može se primeniti istovremeno ili zasebno. U određenim primerima izvođenja, opis obezbeđuje Jedinjenja ili kompozicije za upotrebu u postupku za tretiranje mezotelioma kod subjekta. Postupak uključuje primenu na subjekta kome je to potrebno taksola praćeno sa primenom na subjekta Jedinjenja ili kompozicije kao što je ovde opisano. U određenim primerima izvođenja, opis obezbeđuje Jedinjenje ili kompoziciju za upotrebu u postupku za tretiranje mezotelioma kod subjekta, pri čemu postupak uključuje primenu na subjekta kome je to potrebno Jedinjenja ili kompozicije kao što je ovde opisano praćeno sa primenom taksola na subjekta.

[0254] U nekim primerima izvođenja, opis obezbeđuje Jedinjenja ili kompozicije za upotrebu u postupku za tretiranje melanoma ili metastaziranog melanoma kod subjekta. U određenim primerima izvođenja, opis obezbeđuje Jedinjenja ili kompozicije za upotrebu u postupku za tretiranje melanoma sa KIT muatcijom kod subjekta. U određenim primerima izvođenja, opis obezbeđuje Jedinjenja ili kompozicije za upotrebu u postupku za tretiranje melanoma sa BRAF mutacijom kod subjekta. Postupak tretrianja neresektabilnog ili metastaziranog melanoma sa KIT mutacijom kod subjekta, ili neresektabilnog ili metastaziranog melanoma sa BRAF mutacijom kod subjekta, uključuje primenu na subjekta terapeutski efikasne količine Jedinjenja I Oblik A, Jedinjenja I Oblik B, Jedinjenja I Oblik C ili Jedinjenja I Oblik D, kristalnog Jedinjenja II ili kompozicije koji sadrži Jedinjenje I Oblik A, Jedinjenje I Oblik B, Jedinjenje I Oblik C, Jedinjenje I Oblik D ili kristalnog Jedinjenja II i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent. U nekim primerima izvođenja, postupak za tretiranje neresektabilnog ili metastaziranog melanoma sa KIT mutacijom kod subjekta uključuje primenu na subjekta terapeutski efikasne količine Jedinjenja I Oblik C, ili kompozicije koji sadrži Jedinjenja I Oblik C i farmaceutski prihvatljivog ekscipijenta. Postupak tretiranja neresektabilnog ili metastaziranog melanoma sa BRAF mutacijom može dodatno da sadrži primenu na subjekta terapeutski efikasne količine vemurafeniba. U nekim primerima izvođenja, vemurafenib i Jedinjenje opisano ovde može biti primenjeno istovremeno ili zasebno. U određenim slučajevima, melanom je posredovan sa mutantom B-raf protein kinaze. U drugim slučajevima, melanom je posredovan sa V600 mutantom B-raf. U sledećim slučajevima, melanom je posredovan sa V600A, V600M, V600R, V600E, V600K ili V600G B-raf mutantom. U drugim slučajevima, melanom je posredovan sa V600E mutantom B-raf.

[0255] U nekim primerima izvođenja, opis obezbeđuje Jedinjenja ili kompozicije za upotrebu u postupku za tretiranje subjekta koji pati od ili je u riziku od malignih tumora omotača perifernih nerava (MPNST). Postupak tretiranja subjekta koji pati od ili je u riziku od MPNST uključuje primenu na subjekta terapeutski efikasne količine Jedinjenja I Oblik A, Jedinjenja I Oblik B, Jedinjenja I Oblik C, Jedinjenja I Oblik D ili kristalnog Jedinjenja II ili kompozicije koji sadrži Jedinjenje I Oblik A, Jedinjenje I Oblik B, Jedinjenje I Oblik C, Jedinjenje I Oblik D ili kristalnog Jedinjenja II i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent. U takvim primerima izvođenja, postupak tretiranja subjekta koji pati od ili je u riziku od MPNST dodatno sadrži primenu na subjekta terapeutski efikasne količine sirolimusa. U određenim primerima izvođenja, postupak tretiranja subjekta koji pati od ili je u riziku od MPNST uključuje primenu na subjekta kome je to potrebno efikasne količine kompozicije koji sadrži sirolimus i Jedinjenje ili kompoziciju kao što je ovde opisano. U određenim primerima izvođenja, postupak tretiranja subjekta koji pati od ili je u riziku od MPNST uključuje primenu na subjekta kome je to potrebno efikasne količine kompozicije koji sadrži sirolimus i Jedinjenje I Oblik C, ili njegovu kompoziciju, kao što je ovde opisano. U nekim primerima izvođenja, sirolimus i Jedinjenje ili kompozicija opisana ovde može se primeniti istovremeno ili zasebno.

[0256] U nekim primerima izvođenja, opis obezbeđuje Jedinjenja ili kompozicije za upotrebu u postupku za tretiranje subjekta koji pati od ili je u riziku od kancer dojke. U nekim primerima izvođenja, kancer dojke je metastazirani kancer dojke. Postupak tretiranja subjekta koji pati od ili je u riziku od kancer dojke uključuje primenu na subjekta terapeutski efikasne količine Jedinjenja I Oblik A, Jedinjenja I Oblik B, Jedinjenja I Oblik C, Jedinjenja I Oblik D ili kristalnog Jedinjenja II ili kompozicije koji sadrži Jedinjenje I Oblik A, Jedinjenje I Oblik B, Jedinjenje I Oblik C, Jedinjenje I Oblik D ili kristalnog Jedinjenja II i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent. U nekim primerima izvođenja, postupak tretiranja subjekta koji pati od ili je u riziku od kancera dojke dodatno sadrži primenu na subjekta terapeutski efikasne količine eribulina. U nekim primerima izvođenja, postupak tretiranja subjekta koji pati od ili je u riziku od kancera dojke dodatno sadrži primenu na subjekta terapeutski efikasne količine paklitaksela. U određenim primerima izvođenja, postupak tretiranja subjekta koji pati od ili je u riziku od kancera dojke uključuje primenu na subjekta kome je to potrebno efikasne količine kompozicije koji sadrži eribulin i Jedinjenje ili kompoziciju kao što je ovde opisano. U određenim primerima izvođenja, postupak tretiranja subjekta koji pati od ili je u riziku od kancera dojke uključuje primenu na subjekta kome je to potrebno efikasne količine kompozicije koji sadrži paklitaksel i Jedinjenje ili kompoziciju kao što je ovde opisano. U određenim primerima izvođenja, postupak tretiranja subjekta koji pati od ili je u riziku od kancera dojke uključuje primenu na subjekta kome je to potrebno efikasne količine kompozicije koji sadrži eribulin i Jedinjenje I Oblik C, ili njegovu kompoziciju, kao što je ovde opisano. U određenim primerima izvođenja, postupak tretiranja subjekta koji pati od ili je u riziku od metastaziranog kancera dojke uključuje primenu na subjekta kome je to potrebno efikasne količine kompozicije koji sadrži eribulin i Jedinjenje I Oblik C, ili njegovu kompoziciju, kao što je ovde opisano. U određenim primerima izvođenja, postupak tretiranja subjekta koji pati od ili je u riziku od metastaziranog kancera dojke uključuje primenu na subjekta kome je to potrebno efikasne količine kompozicije koji sadrži paklitaksel i Jedinjenje I Oblik C, ili njegovu kompoziciju, kao što je ovde opisano. U nekim primerima izvođenja, eribulin i Jedinjenje ili kompozicija opisana ovde mogu se primeniti istovremeno ili zasebno. U određenim primerima izvođenja, postupak uključuje primenu na subjekta kome je to potrebno efikasne količine kompozicije koji sadrži paklitaksel i Jedinjenje ili kompozicije kao što

1

je ovde opisano. U nekim primerima izvođenja, paklitaksel i Jedinjenje ili kompozicija opisana ovde mogu se primeniti istovremeno ili zasebno.

[0257] U nekim primerima izvođenja, opis obezbeđuje Jedinjenja ili kompozicije za upotrebu u postupku za tretiranje subjekt koji pati od ili je u riziku od kancera jajnika. Postupak tretiranja subjekta koji pati od ili je u riziku od kancera jajnika sadrži primenu na subjekta terapeutski efikasne količine Jedinjenja I Oblik A, Jedinjenja I Oblik B, Jedinjenja I Oblik C, Jedinjenja I Oblik D ili kristalnog Jedinjenja II ili kompozicije koji sadrži Jedinjenja I Oblik A, Jedinjenje I Oblik B, Jedinjenje I Oblik C, Jedinjenje I Oblik D ili kristalnog Jedinjenja II i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent. U nekim primerima izvođenja, postupak tretiranja subjekta koji pati od ili je u riziku od kancera jajnika dodatno sadrži primenu na subjekta terapeutski efikasne količine paklitaksela. U određenim primerima izvođenja, postupak tretiranja subjekta koji pati od ili je u riziku od kancera jajnika uključuje primenu na subjekta kome je to potrebno efikasne količine kompozicije koji sadrži paklitaksel i Jedinjenje ili kompoziciju kao što je ovde opisano. U određenim primerima izvođenja, postupak tretiranja subjekta koji pati od ili je u riziku od kancera jajnika uključuje primenu na subjekta kome je to potrebno efikasne količine kompozicije koji sadrži paklitaksel i Jedinjenje I Oblik C, ili njegovu kompoziciju, kao što je ovde opisano. U nekim primerima izvođenja, paklitaksel i Jedinjenje ili kompozicija kao što je ovde opisano može se primeniti na subjekta kome je to potrebno istovremeno ili zasebno. U nekim primerima izvođenja, paklitaksel i Jedinjenje I Oblik C mogu se primeniti na subjekta kome je to potrebno istovremeno ili zasebno.

[0258] Opis obezbeđuje Jedinjenja ili kompozicije za upotrebu u postupku za tretiranje subjekta koji pati od ili je u riziku od solidnih tumora, koji sadrži primenu na subjekta terapeutski efikasne količine Jedinjenja I Oblik A, Jedinjenja I Oblik B, Jedinjenja I Oblik C, Jedinjenja I Oblik D ili kristalnog Jedinjenja II ili kompozicije koja sadrži Jedinjenje I Oblik A, Jedinjenje I Oblik B, Jedinjenje I Oblik C, Jedinjenje I Oblik D ili kristalnog Jedinjenja II i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent. U nekim primerima izvođenja, postupak tretiranja subjekta koji pati od ili je u riziku od melanoma dodatno sadrži primenu na subjekta terapeutski efikasne količine pembrolizumaba. U određenim primerima izvođenja, postupak tretiranja subjekta koji pati od ili je u riziku od melanoma uključuje primenu na subjekta kome je to potrebno efikasne količine kompozicije koji sadrži pembrolizumab i Jedinjenje ili kompoziciju kao što je ovde opisano. U određenim primerima izvođenja, postupak tretiranja subjekta koji pati od ili je u riziku od melanoma uključuje primenu na subjekta kome je to potrebno efikasne količine kompozicije koji sadrži pembrolizumab i Jedinjenje I Oblik C, ili njegovu kompoziciju, kao što je ovde opisano. U nekim primerima izvođenja, pembrolizumab i Jedinjenje ili kompozicija opisana ovde može se primeniti istovremeno ili zasebno.

2

Analize aktivnosti kinaze

[0259] Brojne različite analize za aktivnost kinaze mogu se koristiti za analizu aktivnih modulatora i/ili određivanje specifičnosti modulatora za određenu kinazu ili grupu kinaza, kao što su one opisane u SAD Pat. objava br. 2014/0037617. Stručnjak može lako identifikovati druge analize koje se mogu koristiti i može modifikovati analizu za određnu primenu. Na primer, brojni radovi koji se tiču kinaza opisuju analize koje se mogu koristiti.

[0260] Dodatne alternativne analize mogu koristiti određivanja vezivanja. Na primer, ova vrsta analize može se formatirati ili u formatu transfera energije fluorescentne rezonanace (FRET), ili upotrebom AlphaScreen (“amplified luminescent proximity homogeneous assay”) formata variranjem donor i akceptor reagenasa koji su vezani za streptavidin ili fosfor-specifično antitielo.

PRIMERI

A. Eksperimentalni postupci

Približna rastvorljivost – postupak dodavnja rastvarača

[0261] Mereni uzorak je tretiran sa alikvotima test rastvarača na sobnoj temperaturi. Smeša je obrađena ultrazvukom između dodavanja da bi se olakšalo rastvaranje. Kompletno rastvaranje test materijala je određeno vizuelnim pregledom. Rastvorljivost je procenjena na osnovu ukupnog rastvarača korišćenog da obezbedi kompletno rastvaranje. Stvarna rastvorljivost može biti veća od vrednosti izračunate usled upotrebe alikvota rastvarača koje su bile prevelike ili usled spore stope rastvaranja. Ukoliko je postignuto kompletno rastvaranje kao rezultat dodavanja samo jednog alikvota, rastvorljivost je izražena kao "veća od."

Skrining kristalizacije

[0262] Koršćene su i tehnike termodinamske i kinetičke kristalizacije. Ove tehnike su opisane detaljnije u nastavku. Po rastvaranju čvrsti uzorci su sakupljeni iz pokušaja kristalizacije, pregledani su pod mikroskopom u odnosu na birefringenciju i morfologiju ili posmatrane sa golim okom. Čvrsti uzorci su zatim analizirani sa XRPD, i kristalni obrasci su međusobno poređeni da bi se identifikovali novi kristalni oblici.

Rastvor na ambijetnalnoj temperaturi (AS)

[0263] Rastvori su pripremljeni u različitim rastvaračima na ambijentalnoj temperaturi. Rastvor je filtriran preko 0.2- µm filtera. Antirastvarač je dodat do postizanja turbiditeta ili do dobijanja maksimalne zapremine. Rastvori su poklopljeni i zatim je dozvoljeno da odstoje u ambijentu.

Brzo hlađenje (CC)

[0264] Zasićeni rastvori su pripremljeni u različitim rastvaračima na povišenim temperaturama. Rastvori su filtrirani preko prethodno zagrejanog 0.2-µm filtera i zatim stavljeni direktno u zamrzivač.

Brzo uparavanje (FE)

[0265] Rastvori su pripremljeni u različitim rastvaračima i obrađeni ultrazvukom između dodavanja alikvota da bi se pomoglo rastvaranje. Kada je smeša dostigla potpuno rastvaranje, što je procenjeno vizuelno, rastvor je filtriran kroz 0.2-µm filter. Dozvoljeno je da se filtrirani rastvor upari na ambijentalnoj temperaturi u nepoklopljenoj vijalici.

Mlevenje (Mikser mlin)

[0266] Čvrsti uzorak je stavljen u keramičku teglu za mlevenje sa kuglicom za mlevenje. Mala količina rastvarača se takođe može dodati. Uzorak je zatim mleven na 30 Hz na Retesh tipu MM220 mikser mlina 20 minuta. Čvrste susptance su izolovane i analizirane.

Rotaciono uparavanje (RE)

[0267] Rastvori pripremljeni u različitim rastvaračima su stavljeni na rotacioni evaporator i uklonjeni po sušenju. Neki uzorci su dodatno osušeni u vakuum peći na povišenoj temperaturi.

Sporo hlađenje (SC)

[0268] Zasićeni rastvori su pripremljeni u različitim rastvaračima na povišenim temperaturama i filtrirani preko 0.2-µm filter u vijalici dok su još uvek topli. Vijalica je zapečaćena i dozvoljeno je da se polako ohladi do sobne temperature (neki uzorci su počeli direktno od ambijentalne

4

temperature). Prisustvo ili odsustvo čvrstih supstanci je zabeleženo. Ukoliko nije bilo čvrstih supstanci, ili ukoliko je količina čvrstih supstanci procenjena kao suviše mala za XRPD analizu, vijalica je stavljena u frižider. Ponovo, prisustvo ili odsustvo čvrstih supstanci je zabeleženo i ukoliko ih nije bilo, vijalica je stavljena u zamrzivač. Formirane čvrste supstance su izolovane filtracijom i dozvoljeno je da se osuše pre analize.

Sporo uparavanje (SE)

[0269] Rastvori su pripremljeni u različitim rastvaračima i obrađeni ultrazvukom između dodavanja alikvota da bi se pomoglo rastvaranje. Po postizanju kompletnog rastvaranja, što je procenjeno vizuelno, rastvor je filtriran preko 0.2 µm filter. Dozvoljeno je da se rastvor upari na ambijentalnoj temperaturi u vijalici pokrivenoj sa perforiranom aluminijumskom folijom sa rupama veličine čiode ukoliko nije drugačije naznačeno.

Eksperimenti sa gustom suspenzijom

[0270] Rastvori su pripremljeni dodavanjem dovoljno čvrstih supstanci datom rastvaraču tako da je prisutan višak čvrstih supstanci. Smeša je zatim agitovana u zapečaćenoj vijalici ili na ambijentalnoj ili na podešenoj temperaturi.

Stres pare čvrste supstance (VS)

[0271] Čvrsti uzorak je stavljen u malu staklenu vijalicu, i zatim stavljen u veliku pokrivenu vijalicu koja sadrži rastvarač. Vijalice su stavljene vertikalno i nisu pomerane na ambijentalnoj temperaturi.

Eksperimenti sa stresom

[0272] Čvrste supstance su stresirane u sredinama sa različitim temperaturama i/ili relativnoj vlažnosti (RH) za mereni vremenski period. Specifične vrednosti RH su postignute postavljanjem uzorka unutar zapečaćenih komora koje sadrže zasićene rastvore soli. Rastvori soli su izabrani i pripremljeni prateći ASTM standardnu proceduru.

B. Instrumentalne tehnike diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC)

[0273] Parametri za prikupljanje podataka su prikazani na svakom termogramu u delu Podaci ovog izveštaja. Svaki uzorak je postavljen na aluminijumsku DSC ploču, i težina je tačno zabeležena. Metal indijum je korišćen kao kalibracioni standard.

Dinamička sorpcija/desorpcija pare (DVS)

[0274] Podaci sorpcije/desorpcije vlage su sakupljeni na VTI SGA-100 Vapor Sorption Analyzer uz pročišćavanje azotom. Kriterijum za ravnotežu i opseg relativne vlažnosti (RH) korišćen za analizu su prikazani u svakoj evidencionoj tabeli u delu Podaci ovog izveštaja. Podaci nisu ispravljani za inicijalni sadržaj vlažnosti uzoraka. Natrijum hlorid i polivinilpirolidin su korišćeni kao kalibracioni standardi.

“Hot Stage” mikroskopija

[0275] “Hot stage” mikroskopija je izvedena korišćenjem Linkam hot stage (model FTIR 600) postavljenim na Leica DM LP mikroskop opremljen sa SPOT Insight™ kolor digitalnom kamerom. Kalibracije temeprature su izvedene korišćenjem USP standarda za tačke topljenja. Uzorci su stavljeni na pokrovno staklo, i drugo pokrovno staklo je stavljeno odozgo na uzorak. Kako je postolje zagrevano, svaki uzorak je vizuelno praćen korišćenjem 20x objektiva sa ukrštenim polarizatorima i kompenzacije crvene prvog reda. Fotografije su napravljene korišćenjem SPOT softvera (v.4.5.9).

Kolorimetrijska Karl-Fischer analiza (KF)

[0276] Kolorimetrijska Karl Fischer (KF) analiza za određivanje vode je izvedena korišćenjem Mettler Toledo DL39 Karl Fischer titratora. Uzorak je stavljen u KF titracioni sud koji sadrži Hydranal - Coulomat AD i mešan 60 sekundi da bi se osiguralo rastvaranje. Uzorak je zatim titrovan preko generator elektrode koja proizvodi jod elektrohemijskom oksidacijom: 2 I<->=> I2+ 2e. Veličina uzorka je optimizovana izvođenjem istraživačkog eksperimenta. Dve replike su dobijene da bi se obezbedila reproducibilnost. Data vrednost je prosečna za dve replike.

Infracrvena spektroskopija (IR)

[0277] IR spektri su dobijeni na Magna-IR 860® Fourier transform infrared (FT-IR) spektrofotometrom (Thermo Nicolet) opremljenim sa Ever-Glo mid/far IR izvorom, proširenim opsegom kalijum bromid (KBr) spliterom snopa, i detektorom deuterisanog triglicin sulfata (DTGS). Atenuirana ukupna pomoćna reflektansa (ATR) (Thunderdome™, Thermo Spectra-Tech), sa kristalom germanijuma (Ge) korišćena je za prikupljanje podataka. Prikupljanje podataka za svaki spektar su prikazani iznad slike u delu Podaci ovog izveštaja. Set bazalnih podataka je dobijen sa čistim Ge kristalom. Log 1/R (R = reflektansa) spektar je dobijen uzimanjem međusobnog odnosa ova dva seta podataka. Verifikacija talasne dužine je izvedena korišćenjem NIST SRM 1921b (polistiren).

Nuklearna magnetna rezonanca (NMR)

[0278] Faze rastvora<1>H NMR spektara sakupljene su u Spectra Data Services, Inc. Parametri za prikupljanje spektara su odštampani na svakom spektru u delu Podaci ovog izveštaja. Spektri su referencirani na interni tetrametilsilan na 0.0 ppm.

Raman spektroskopija

[0279] Raman spektri su dobijeni na Raman pomoćnom modulu sa interfejsom sa Magna-IR 860® Fourier transform infrared (FT-IR) spektrofotometrom (Thermo Nicolet) opremljenim sa indijum galijum arsenid (InGaAs) detektorom. Verifikacije talasnih dužina su izvedene korišćenjem sumpora i cikloheksana. Svaki uzorak je pripremljen za analizu pritiskanjem u pelet i njegovim stavljanjem u držač peleta. Parametri za prikupljanje podataka za svaki spektar su prikazani iznad slike u delu Podaci ovog izveštaja.

Termogravimetrija (TG)

[0280] Parametri za prikupljanje podataka su prikazani na svakom termogramu u delu Podaci ovog izveštaja. Uzorak je postavljen u aluminijumsku ploču za uzorke i ubačen u TG peć. Nickel i Alumel™ su korišćeni kao kalibracioni standardi.

Rendgenska difrakcija praha (XRPD)

[0281] XRPD obrasci nekih oblika Jedinjenja I su sakupljeni sa PANalytical X’Pert PRO MPD difraktometrom korišćenjem sledećih eksperimentalnih podešavanja: 45 kV, 40 mA, Kα1 =1.5406 Å, opseg skeniranja 1.01 - 39.98° 2θ, veličina koraka 0.017° 2θ, vreme sakupljanja: 1936 s. XRPD obrasci nekih drugih oblika Jedinjenja I su sakupljeni sa Intel XRG-3000 difraktometrom korišćenjem sledećih eksperimentalnih podešavanja: 40 kV, 30 mA, veličina koraka 0.03° 2θ, vreme sakupljanja: 300 s.

[0282] XRPD podaci prikazani na Slikama 1, 6 i 10 prikupljeni su korišćenjem PANalytical X’Pert Pro difraktometra i XRPD podaci prikazani na Slici 17 su sakupljeni korišćenjem Intel XRG-3000 difraktometra.

[0283] Prikazani podaci sadrže obrasce rendgenske difrakcije sa tabelama sa spiskom pikova. Opseg sakupljenih podataka je zavisan od instrumenta. U većini slučajeva, pikovi unutar opsega od oko 30° 2θ su izabrani. Algoritmi za zaokruživanje su korišćeni za zaokruživanje svakog pika na najbliži 0.1° ili 0.01° 2θ, u zavisnosti od korišćenog instrumenta za sakupljanje podataka i/ili inherentnog razdvajanja pika. Lokacija pikova duž x-ose (° 2θ) na obe Slike i tabelama su određeni korišćenjem vlasničkog softvera (TRIADS, verzija 2) i zaokružene ili dve značajne cifre posle decimalne tačke na osnovu prethodnih kriterijuma. Varijabilnost položaja pikova je data unutar ±0.2° 2θ na osnovu preporuka datih u USP razmatranju varijabilnosti rendgenske difrakcije praha (United States Pharmacopeia, USP 37, NF 32, do S2 <941>, 503, 12/1/2014). Tačnost i preciznost povezana sa bilo kojim određenim merenjem prikazanim ovde nije određivana. Dodatno, merenje treće strane na nezavisno pripremljenim uzorcima na različitim instrumentima može dovesti do varijabilnosti koja je veća od ±0.2° 2θ. Za d-razmak spiskove, talasne dužine korišćene za izračunavanje d-razmaka bile su 1.5405929Å, Cu-Kα1 talasna dužina (Phys. Rev. A56(6) 4554-4568 (1997). Varijabilnost povezana sa procenom d-razmaka izračunata je iz USP preporuka, na svakom d-razmaku, i obezbeđena je u respektivnim tabelama sa podacima.

[0284] Po USP instrukcijama, varijabilni hidrati i solvati mogu prikazati varijanse pika veće od 0.2° 2θ i stoga varijanse od 0.2° 2θ nisu primenjive na te materijale.

[0285] Ukoliko su dostupni višestruki difrakcioni obrasci, onda du moguće procene statistike čestica (PS) i/ili poželjne orijentacije (PO). Reproducibilnost između XRPD obrazaca od višestrukih uzoraka analiziranih na jednom difraktometru ukazuju da su statistike za čestice adekvatne. Konzistentnost relativnog intenziteta između XRPD obrazaca od više difraktometara ukazuje na dobru orijentacionu statistiku. Alternativno, uočeni XRPD obrazac može se porediti sa izračunatim XRPD obrascem zasnovanim na strukturi pojedinačnog kristala, ukoliko je dostupno. Dvodimenzionalni obrasci rasipanja korišćenjem detektora za određenu oblast mogu se takođe koristiti za procenu PS/PO. Ukoliko su efekti i both PS i PO određeni kao zanemarljivi, onda je XRPD obrazac reprezentativan za prosečni intenzitet praha za uzorak i prominentni pikovi se mogu identifikovati kao "Reprezentativni pikovi". Generalno, što je više podataka sakupljeno za određivanje Reprezentativnih pikova, sigurnija je klasifikacija tih pikova.

[0286] "Karakteristični pikovi", do stepena do kog postoje, su subset Reprezentativnih pikova i korišćeni su za diferencijaciju jednog kristalnog polimorfa od drugog kristalnog polimorfa (polimorfi su kristalni oblici koji imaju isti hemijski sastav). Karakteristični pikovi su određeni procenom koji reprezentativni pikovi, ukoliko ih ima, su prisutni u jednom kristalnom polimorfu Jedinjenja nasuprot svim drugim poznatim kristalnim polimorfima tog Jedinjenja do unutar ±0.2° 2θ. Nemaju nužno svi kristalni polimorfi Jedinjenja najmanje jedan karakteristični pik.

Intel XRG-3000 difraktometar

[0287] XRPD obrasci su sakupljeni korišćenjem Inel XRG-3000 difraktometra opremljenog sa detektorom osetljivim na zakrivljeni položaj sa 2θ opsegom od 120°. Pre analize, silicijumski standard (NIST SRM 640c) je analiziran da bi se verfikovao položaj Si 111 pika. Uzorci su pripremljeni za analizu njihovim pakovanjem u kapilare sa tankim staklenim zidovima. Svaka kapilara je montirana na glavu goniometra i rotirana tokom prikupljanja podataka.

PANalytical X’Pert Pro difraktometar

[0288] Uzorak je analiziran korišćenjem Cu zračenja proizvedenog korišćenjem Optix long finefocus izvora. Eliptički graduisano višeslojno ogledalo je korišćeno za fokusiranje Cu Kα X-zraka izvora kroz uzorak i na detektor. Uzorak je stavljen u sendvič između filmova debljine 3-mikrona, analiziran transmisionom geometrijom, i rotiran da se optimizuje orijentaciona statistika. Stop za snop je korišćen da se minimizuje šum generisan rasipanjem vazduha. Korišćeni su soler prorezi za incidentne i difrakcione snopove da bi se minimizovala aksijalna divergencija. Difrakcioni obrasci su sakupljeni korišćenjem skening poziciono senzitivnog detektora (X’Celerator) lociranog 240 mm od uzorka. Pre analize silicijumski uzorak (NIST SRM 640c) je analiziran da bi se verifikovao položaj silicijum 111 pika.

Svetlosna mikroskopija

[0289] Svetlosna mikroskopija je izvedena korišćenjem Leica DM LP mikroskopa opremljenog sa Spot Insight kolor kamerom (model 3.2.0).103, 203, ili 403 objektiv je korišćen sa unakrsnim polarizatorima i kompenzatora crvene prvog reda u položaju za posmatranje uzoraka. Uzorci su postavljeni na staklenu pločicu, zatim je pokrovno staklo postavljeno preko svakog uzorka. Uzorci su analizirani kao suvo montirani i suspendovani u mineralnom ulju. Slike su dobijene na ambijentalnoj temperaturi korišćenjem Spot softvera (v.4.5.9 za Windows). Mikronske skale su ubačene na slike kao referenca za veličinu čestica.

Referentni Primer 1: Priprema [5-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-trifluorometil- piridin-3-ilmetil)-amin HCl soli (Jedinjenje I Oblik A)

[0290] Jedinjenje I Oblik A je dobijeno rekristalizacijom Jedinjenja I iz metanola i vode. Jedinjenje I (100 gm) je napunjeno u bocu i 800 mL metanola je dodato. Reakcione smeše su zagrevane do 65 °C i 600 mL vode je dodato kao stabilna para održavajući temperaturu na 60 °C. Rastvor je filtriran dok je vruć (60 °C) da bi se uklonile nerastvorljive supstance. Zagrevanje je prekinuto i filtrat je ohlađen do sobne temperature mešanjem najmanje četiri sata. Bela čvrsta supstanca je istaložena zatim filtrirana, isprana sa vodom (2 X 200 mL) i osušena pod visokim vakuumom na 60 °C da bi se dobilo 78 gm Jedinjenja I Oblik A sa čistoćom od 99.8% sa HPLC.

[0291] Jedinjenje I Oblik A je takođe dobijeno desolvatacijom Oblika D pod uslovima blagog zagrevanja.

[0292] XRPD obrazac za Jedinjenje I Oblik A je prikazan na Slici 1. Kriva diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) Oblika A jeprikazana na Slici 2. Termogravimetrijska analiza (TGA) Oblika A koja sadrži termogram je prikazana na Slici 3. Dinamička sorpcija pare (DVS) Oblika A je prikazana na Slici 4. Raman spektar Oblika A je prikazan na Slici 5. Spektar nuklearne magnetne rezonanace (<1>H NMR) Oblika A je prikazan na Slici 14. IR spektar oblika A je prikazan na Slici 15.

Referentni Primer 2: Prirpema [5-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-trifluorometil- piridin-3-ilmetil)-amin HCl soli (Jedinjenje I Oblik B)

[0293] Jedinjenje I Oblik B je dobijeno konverzijom slobodne baze Jedinjenja I u hidrohloridnu so.

[0294] XRPD obrazac za Jedinjenje I Oblik B je prikazan na Slici 6. Kriva diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) Oblika B je prikazana na Slici 7. Termogravimetrjska analiza (TGA) Oblika B koja sadrži termogram je prikazana na Slici 8. Raman spektar Oblika B je prikazana na Slici 9. Spektar nuklearne magnetne rezonanace (<1>H NMR) Oblika B je prikazan na Slici 14. IR spektar oblika B je prikazan na Slici 16.

Primer 3: Priprema [5-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-trifluorometil-piridin- 3-ilmetil)-amin HCl soli (Jedinjenje I Oblici C i D)

[0295] Jedinjenje I Oblici C i D su dobijeni rekristalizacijom Jedinjenja I Oblika A iz različitih rastvarača pod različitim uslovima. Sledeća tabela rezimira eksperimente kristalizacije Jedinjenja I Oblik A.

Tabela 1. Eksperimenti kristalizacije Jedinjenja I Oblik A

1

Tabela 2. Kristalizacija Jedinjenja I Oblik A rastvorom na ambijentalnoj temperaturi

Tabela 3. Mlevenje rastvarača Jedinjenja I Oblik A

2

[0296] XRPD obrazac za Jedinjenje I Oblik C je prikazan na Slici 10. Kriva diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) Oblika C je prikazan na Slici 11. Termogravimetrijska analiza (TGA) Oblika C koji sadrži termogram je prikazan na Slici 12. Dinamička sorpcija pare (DVS) Oblika C je prikazana na Slici 13. Spektar nuklearne magnetne rezonanace (<1>H NMR) Oblika C je prikazan na Slici 14.

[0297] XRPD obrazac za Jedinjenje I Oblik D je prikazan na Slici 17. Thermogravimetrijska analiza (TGA) Oblika B koji sadrži termogram je prikazana na Slici 23.

Referentni Primer 4: Priprema kristalnog [5-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il] -(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina (slobodna baza Jedinjenja I)

[0298] Jedinjenje II je pripremljeno kao što je opisano prethodno u Šemi I.

Claims (22)

1. Patentni zahtevi 1. Kristalni oblik Jedinjenja I:

   koje je Jedinjenje I Oblik C naznačeno time da rendgenski difraktogram praha sadrži pikove (±0.2°) na 7.3, 23.3 i 28.2 °2θ kao što je određeno difraktometrom korišćenjem Cu-Kα zračenja.
2. 2. Jedinjenje I prema patentnom zahtevu 1, koje dodatno sadrži pikove (± 0.2°) na 16.6 i 20.9 °2θ.
3. 3. Jedinjenje I prema patentnom zahtevu 1, koje dodatno sadrži termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) koji sadrži endotermu na 234 °C.
4. 4. Jedinjenje I prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3 za upotrebu u tretiranju subjekta koji pati od ili je u riziku od bolesti ili stanja posredovanog sa protein kinazom izabranom od c-fms, ckit, Flt3 ili njihovih kombinacija i/ili posredovano makrofagama ili mikroglijom, naznačeno time da bolest ili stanje je izabrano od kancera dojke, neresektabilnog ili metastaziranog melanoma sa KIT mutacijom, glioblastoma, akutne mijeloidne leukemije, alopecije, ćelavosti, zarastanja rane, androgenetičke alopecije (AGA), epilepsije, traumatične povrede mozga, tauopatija, Erdheim Chester bolesti, histocitoze Langerhans ćelija, leukemije vlasastih ćelija, nesitnoćelijskog kancera pluća, skleorderme, anteriornog uveitisa, posteriornog uveitisa, bolesti lizozomalnog skladištenja, ablacije stem ćelija i mijelopreparacije iz transplanta matičnih ćelija, primarne progresivne multiple skleroze, sindroma kompleksnog regionalnog bola, refleksne simpatičke distrofije, mišićne distrofije, Dišenove mišićne distrofije, kauzalgije, neuro-inflamacije, neuroinflamatornih poremećaja, benigne zaboravnosti, HIV, demencije Binswager tipa, demencije sa Lewy telima, prozencefalije, mikroencefalije, cerebralne palsije, kongenitalnog hidrocefalusa, abdominalnog edema, progresivne supranuklerane palsije, glaukoma, poremećaja zavisnosti, zavisnosti, alkoholizma, tremora, Wilson-ove bolesti, vaskularne demencije, multi infarktne demencije, 4 frontotemporalne demencije, pseudo-demencije, kancera bešike, kancera uretera, kancera uretre, kancera urahusa, karcinoma bazalnih ćelija, holangiokarcinoma, kancera debelog creva, endometrijalnog kancera, kancera jednjaka, Ewing-ovog sarkoma, kancera želudca, gliom, hepatocelularnog karcinoma, Hodgkin limfoma, karcinoma grkljana, leukemije, kancera jetre, kancera pluća, melanom, mezotelioma, kancera pankreasa, kancera rektuma, kancera bubrega, karcinoma skvamoznih ćelija, t ćelijskog limfoma, tiroidnog kancera, monocitne leukemije, feohromocitoma, malignih tumora perifernih nervnih ćelija, malignih tumora omotača perihernih nerava (MPNST), kožnih i pleksiformnih neurofibroma, lejomioadenomatoidnog tumora, fibroida, fibroida materice, lejomiosarkoma, papilarnog tiroidnog kancera, anaplastičnog tiroidnog kancera, medularnog tiroidnog kancera, folikularnog tiroidnog kancera, karcinoma Hurthle ćelija, tiroidnog kancera, angiosarkoma, liposarkoma, ascitesa, malignog ascitesa, mezotelioma, tumora pljuvačnih žlezda, mukoepidermoidnog karcinoma pljuvačne žlezde, karcinoma acinusnih ćelija pljuvačne žlezde, gastrointestinalnih stromalnih tumora (GIST), tumora koji izazivaju efuzije u potencijalnim prostorima u telu, pleuralne efuzije, perikardijalne efuzije, peritonealne efuzije poznate takođe kao ascites, tumori džinovskih ćelija (GCT), GCT kosti, pigmentni vilonodularni sinovitis (PVNS), tumor tenosinovijalnih džinovskih ćelija (TGCT), TCGT ovojnice tetive (TGCT-TS), angiogeneze tumora i parakrinog rasta tumora; i tumora koji eksprimiraju aberantno ili na drugi način Fms, CSF1R, CSF1 ili IL-34, ili aktivirajuće mutacije ili translokacije bilo čega od prethodnog.
5. 5. Kompozicija koja sadrži Jedinjenje I prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3 i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent za upotrebu u tretiranju subjekta koji pati od ili je u riziku od bolesti ili stanja posredovanog sa protein kinazom izabranom od c-fms, c-kit, Flt3 ili njihvoh kombinacija i/ili posredovano sa makrofagama ili mikroglijom, naznačeno time da bolest ili stanje je izabrano od kancera dojke, neresektabilnog ili metastaziranog melanoma sa KIT mutacijom, glioblastoma, akutne mijeloidne leukemije, alopecije, ćelavosti, zarastanja rane, androgenetičke alopecije (AGA), epilepsije, traumatične povrede mozga, tauopatija, Erdheim Chester bolesti, histocitoze Langerhans ćelija, leukemije vlasastih ćelija, nesitnoćelijskog kancera pluća, skleorderme, anteriornog uveitisa, posteriornog uveitisa, bolesti lizozomalnog skladištenja, ablacije stem ćelija i mijelopreparacije iz transplanta matičnih ćelija, primarne progresivne multiple skleroze, sindroma kompleksnog regionalnog bola, refleksne simpatičke distrofije, mišićne distrofije, Dišenove mišićne distrofije, kauzalgije, neuro-inflamacije, neuroinflamatornih poremećaja, benigne zaboravnosti, HIV, demencije Binswager tipa, demencije sa Lewy telima, prozencefalije, mikroencefalije, cerebralne palsije, kongenitalnog hidrocefalusa, abdominalnog edema, progresivne supranuklerane palsije, glaukoma, poremećaja zavisnosti, zavisnosti, alkoholizma, tremora, Wilson-ove bolesti, vaskularne demencije, multi infarktne demencije, frontotemporalne demencije, pseudo-demencije, kancera bešike, kancera uretera, kancera uretre, kancera urahusa, karcinoma bazalnih ćelija, holangiokarcinoma, kancera debelog creva, endometrijalnog kancera, kancera jednjaka, Ewing-ovog sarkoma, kancera želudca, gliom, hepatocelularnog karcinoma, Hodgkin limfoma, karcinoma grkljana, leukemije, kancera jetre, kancera pluća, melanom, mezotelioma, kancera pankreasa, kancera rektuma, kancera bubrega, karcinoma skvamoznih ćelija, t ćelijskog limfoma, tiroidnog kancera, monocitne leukemije, feohromocitoma, malignih tumora perifernih nervnih ćelija, malignih tumora omotača perihernih nerava (MPNST), kožnih i pleksiformnih neurofibroma, lejomioadenomatoidnog tumora, fibroida, fibroida materice, lejomiosarkoma, papilarnog tiroidnog kancera, anaplastičnog tiroidnog kancera, medularnog tiroidnog kancera, folikularnog tiroidnog kancera, karcinoma Hurthle ćelija, tiroidnog kancera, angiosarkoma, liposarkoma, ascitesa, malignog ascitesa, mezotelioma, tumora pljuvačnih žlezda, mukoepidermoidnog karcinoma pljuvačne žlezde, karcinoma acinusnih ćelija pljuvačne žlezde, gastrointestinalnih stromalnih tumora (GIST), tumora koji izazivaju efuzije u potencijalnim prostorima u telu, pleuralne efuzije, perikardijalne efuzije, peritonealne efuzije poznate takođe kao ascites, tumori džinovskih ćelija (GCT), GCT kosti, pigmentni vilonodularni sinovitis (PVNS), tumor tenosinovijalnih džinovskih ćelija (TGCT), TCGT ovojnice tetive (TGCT-TS), angiogeneze tumora i parakrinog rasta tumora; i tumora koji eksprimiraju aberantno ili na drugi način Fms, CSF1R, CSF1 ili IL-34, ili aktivirajuće mutacije ili translokacije bilo čega od prethodnog.
6. 6. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 4, koja dodatno sadrži primenu na subjekta terapeutski efikasne količine drugog terapeutskog sredstva, naznačeno time da drugo terapeutsko sredstvo je: i) alkilujuće sredstvo; ii) antibiotik; iii) antimetabolit; iv) sredstvo za terapiju antitelom; v) hormon ili antagonist hormona; vi) taksan; vii) retinoid; viii) alkaloid; ix) antiangiogeno sredstvo; x) inhibitor topoizomeraze; xi) inhibitor kinaze izabran od PI3K inhibitora, Cdk4 inhibitora; Akt inhibitor; Mek inhibitor, ili EGFR inhibitor; xii) inhibitor prenosa signala sa ciljanim dejstvom; xiii) modifikator biološkog odgovora; xiv) hemoterapeutsko sredstvo; xv) Hsp90 inhibitor; xvi) inhibitor farneziltransferaze; xvii) inhibitor aromataze; xvii) IDO inhibitor; xix) inhibitor histon acetiltransferaze (HAT); xx) inhibitor histon deacetilaze (HDAC); xxi) sirtuin (SIRT) inhibitor; xxii) BET inhibitor; ili xxiii) antiangiogeno sredstvo.
7. 7. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 5, koja dodatno sadrži primenu na subjekta terapeutski efikasne količine drugog terapeutskog sredstva, naznačeno time da drugo terapeutsko sredstvo je: i) alkilujuće sredstvo; ii) antibiotik; iii) antimetabolit; iv) sredstvo za terapiju antitelom; v) hormon ili antagonist hormona; vi) taksan; vii) retinoid; viii) alkaloid; ix) antiangiogeno sredstvo; x) inhibitor topoizomeraze; xi) inhibitor kinaze izabran od PI3K inhibitora, Cdk4 inhibitora; Akt inhibitor; Mek inhibitor, ili EGFR inhibitor; xii) inhibitor prenosa signala sa ciljanim dejstvom; xiii) modifikator biološkog odgovora; xiv) hemoterapeutsko sredstvo; xv) Hsp90 inhibitor; xvi) inhibitor farneziltransferaze; xvii) inhibitor aromataze; xvii) IDO inhibitor; xix) inhibitor histon acetiltransferaze (HAT); xx) inhibitor histon deacetilaze (HDAC); xxi) sirtuin (SIRT) inhibitor; xxii) BET inhibitor; ili xxiii) antiangiogeno sredstvo.
8. 8. Jedinjenje I prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3 za upotrebu u tretiranju subjekta koji pati od ili je u riziku od tumora tenosinovijalnih džinovskih ćelija (TGCT).
9. 9. Jedinjenje I prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3 za upotrebu u tretiranju subjekta koji pati od ili je u riziku od pigmentnog vilonodularnog sinovitisa (PVNS).
10. 10. Jedinjenje I prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3 za upotrebu u tretiranju subjekta koji pati od ili je u riziku od malignih tumora omotača perifernih nerava (MPNST).
11. 11. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 10, za upotrebu u kombinaciji sa sirolimusom.
12. 12. Jedinjenje I prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3 za upotrebu u tretiranju subjekta koji pati od ili je u riziku od pleksiformnih neurofibroma.
13. 13. Jedinjenje I prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3 za upotrebu u tretiranju subjekta koji pati od ili je u riziku od kancera jajnika.
14. 14. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 11 ili patentnom zahtevu 13, za upotrebu u kombinaciji sa paklitakselom.
15. 15. Jedinjenje I prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3 za upotrebu u tretiranju subjekta koji pati od ili je u riziku od Alzheimer-ove bolesti.
16. 16. Jedinjenje I prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3 za upotrebu u tretiranju subjekta koji pati od ili je u riziku od kancera pankreasa.
17. 17. Jedinjenje I prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3 za upotrebu u tretiranju subjekta koji pati od ili je u riziku od kolorektalnog karcinoma.
18. 18. Jedinjenje I prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3 za upotrebu u tretiranju subjekta koji pati od ili je u riziku od neurofibromatoze.
19. 19. Jedinjenje I prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3 za upotrebu u tretiranju subjekta koji pati od ili je u riziku od osteolize kosti i/ili bola u kosti.
20. 20. Jedinjenje I prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3 za upotrebu u tretiranju subjekta koji pati od ili je u riziku od kancera prostate.
21. 21. Postupak za pripremu kapsule koja sadrži Jedinjenje I prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, koji sadrži kombinovanje Jedinjenja I prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3 sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili ekscipijentom.
22. 22. Postupak za pripremu tablete koja sadrži Jedinjenje I prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, koji sadrži kombinovanje Jedinjenja I prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3 sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili ekscipijentom.