RS60803B1

RS60803B1 - Procesni uložak i aparat za izradu slika

Info

Publication number: RS60803B1
Application number: RS20201075A
Authority: RS
Inventors: Hideki Maeshima; Masato Tanabe; Keisuke Nomura; Hiroki Shimizu
Original assignee: Canon Kk
Priority date: 2012-12-14
Filing date: 2013-12-13
Publication date: 2020-10-30
Also published as: CN111308875B; EP2933690A1; CN104919377B; JP2014134788A; JP6184311B2; RU2015128302A; EP3407141A1; CA2894395C; PT2933690T; EP3553605B1; CA2894395A1; CN111505923B; US9880517B2; PT3407141T; CN104919377A; WO2014092207A1; US20150277370A1; EP3407141B1; BR112015013904B1; RU2727273C1

Description

UPOTREBAANTAGONISTA GAL3 RECEPTORA U LEČENJU DEPRESIJE I/ILI UZNEMIRENOSTI I JEDINJENJA KORISNA U TIM

POSTUPCIMA

Oblast pronalaska

Predmetni pronalazak se odnosi na derivate pirimidina i indolona koji su selektivni antagonisti GAL3 receptora.

Stanje tehnike

U ovoj patentnoj prijavi u zagradama su navođene različite publikacije, referencirane po autoru i po godini izdavanja. Puni navodi ovih referenci se mogu naći na kraju specifikacije, neposredno pre patentnih zahteva. Sadržaj ovih publikacija je u potpunosti uključen prema referenci u ovu prijavu, kako bi se potpunije opisala oblast na koju se predmetni pronalazak odnosi.

Depresija je najčešće mentalno oboljenje čija se dijagnoza često previdi, sama bolest se često neodgovarajuće leči, a predstavlja značajan uzrok morbiditeta i psihosocijalnih poremećaja kod obolelih. Depresija se, pre svega, karakteriše postojanjem tuge, monotonosti, gubitka osećanja, anhedonijom (gubitkom sposobnosti da se doživi zadovoljstvo), plačljivošću, patološkom anksioznošću ili patološkom smirenošću, idejama krivice i bezvrednosti; u ozbiljnim slučajevima, suicidnim mislima, halucinacijama i iluzijama.

Depresija se uglavnom može svrstati u bipolarne poremećaje, kod kojih postoje promene raspoloženja u smislu manije; može se svrstati u tešku depresiju, koju karakterišu ozbiljni simptomi depresije, ali ne i promene raspoloženja u smislu manije; i može se svrstati u slabije definisane blaže oblike bipolarnog poremećaja i teške depresije, kod kojih ne postoje svi specifični kriterij umi za postavljanje dijagnoze jedne od dve navedene dijagnoze i ovi poremećaji se označavaju kao distimični poremećaji (ranije naziv depresivna neuroza).

Simptomatologija i dijagnostički kriterijumi za depresiju su definisani u DSM-IV klasifikaciji mentalnih poremećaja Američke psihijatrijske asocijacije (American Psvchiatric Association

(1994) Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders). Iako mnogi pacijenti imaju pojedinačne epizode teške depresije, stanje takođe može biti ponavljajuće, pa se u ovom slučaju koristi naziv unipolarni depresivni poremećaj.

Glavne osobine depresije su naznačeno loše raspoloženje, pri čemu postoji nedostatak interesa za život, i osećanja opšte bespomoćnosti i bezvrednosti. Simptomi depresije se razlikuju u težini i nalaze se u opsegu od blagih poremećaja raspoloženja do teških iluzija koje se odnose na sopstvenu vrednost, postignuća i budućnost. "Crne misli" specifične za depresivnog pacijenta su najčešće praćene izraženom motornom retardacijom, uz naglašeni poremećaj spavanja i apetita, kao i uz suicidne ideje. Dalje, depresija se može javiti i u obliku izražene anksioznosti i agitacije.

Stepen u kome se moždani mehanizmi koji su odgovorni za ispoljavanje anksioznosti i depresije razlikuju ili preklapaju za sada je nepoznat. Činjenica da su isti neurotransmiterski sistemi u određenoj meri uključeni i u depresiji i u anksioznosti ne znači i da su mehanizmi u osnovi ovih stanja identični. Staviše, veliki broj pacijenata tokom epizode bilo depresije ili anksioznosti takođe ispunjavaju kriterijume za najmanje još jedan psihijatrijski poremećaj. Ipak, najjače izraženi komorbiđiteti u oba slučaja postoje između depresije i anksioznih poremećaja. Stoga, sada je postala uobičajena klinička praksa da se obe indikacije leče antidepresivima, kao što su selektivni inhibitori preuzimanja serotonina.

Ključne kliničke osobine anksioznih poremećaja se odnose na različite kombinacije psiholoških i telesnih simptoma anksioznosti, koji nisu u vezi sa realnom opasnošu i koji se javljaju ili u napadima (panični poremećaj - PP), ili kao trajno stanje (generalizovani anksiozni poremećaj - GAP). Druge karakteristike' neuroze takođe mogu biti prisutne (simptomi opsesije ili histerije), ali one ne dominiraju kliničkom slikom.

Patofiziologija depresije

Teorije koje se odnose na patofiziologiju depresije su razvijene na osnovu nekoliko linija dokaza, u koje spadaju: 1) promene nivoa monoaminskih neurotransmitera; 2) endokrina neravnoteža; i 3) elektrofiziološke studije spavanja.

Dokazi koji ukazuju na ulogu neurotransmitera u depresiji, posebno monoamina serotonina, noradrenalina i dopamina, obuhvataju i uspeh farmakoloških sredstava u lečenju depresivnih poremećaja. Mnogi triciklični antidepresivi (TCA), selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (SIPS) i inhibitori monoamino-oksidaze (MAOI) koji su efikasni u lečenju depresije u suštini povećavaju količinu raspoloživih kateholamina (noradrenalina i dopamina) i indolamina (serotonina) u centralnom nervnom sistemu (CNS). Klinička efikasnost ovih sredstava je razlog postavljanja kateholaminsko-indolaminske hipoteze depresije. Ova teorija postulira da određeni nivoi amina i/ili osetljivosti receptora na kateholamine imaju ulogu u stvaranju normalnog raspoloženja. Neosetljivost receptora, nedostatak monoamina ili smanjenje njihovog otpuštanja, sinteze ili skladištenja su navedeni kao uzroci depresije.

Postojeći načini lečenja depresije

Na osnovu kateholaminsko-indolaminske hipoteze, u lečenju depresije se koriste različita farmakološka sredstva. U lekove koji se koriste u lečenju depresije ubrajaju se inhibitori monoamino-oksidaze, atipični antipsihotici, litijum, triciklični antidepresivi i selektivni inhibitori preuzimanja serotonina. Dodatno, određeni broj nestandardnih sredstava, kao što su antiepileptici, koriste se za lečenje depresije kod pacijenata koji su rezistentni na dejstvo standardnih lekova.

Triciklični antidepresivi su skoro jednaki po efikasnosti sa selektivnim inhibitorima preuzimanja serotonina u lečenju depresije i tako obezbeđuju podržavajuće dokaze za kateholaminsko-indolaminsku hipotezu nastanka depresije. Ipak, selektivni inhibitori preuzimanja serotonina su u velikoj meri zamenili triciklične antidepresive zbog postojanja neželjenih dejstava tricikličnih antidepresiva i potrebe da se prate EKG i koncentracije ovih lekova u plazmi. Iako se na selektivne inhibitore preuzimanja serotonina gleda kao na poboljšanje u odnosu na druge antidepresive, i pri njihovoj upotrebi se javljaju klinički problemi. Konstatno se prijavljuju neželjena dejstva ovih lekova na seksualnu funkciju, pre svega anorgazmija i odložena ejakulacija. U druga Česta neželjena dejstva spadaju poremećaji spavanja, zevanje, promene telesne mase, suicidne ideje i neželjena dejstva koja podsećaju na ekstrapiramidalne poremećaju, kao što su distonične reakcije. Stoga, postoji jasna medicinska potreba za novim oblicima lečenja depresije, koji će biti efikasniji i kod kojih neće postojati profil neželjenih dejstava prisutan kod postojećih sredstava.

Postojeći načini lečenja anksioznosti

Sada postoje značajni direktni dokazi o efikasnosti selektivnih inhibitora preuzimanja serotonina i kod lečenja depresivnih i kod lečenja anksioznih poremećaja.

Svi postojeći selektivni inhibitori preuzimanja serotonina koji poseduju dozvolu za tržišnu upotrebu u S.A.D. pokazuju dovoljnu efikasnost i tako ispunjavaju uslov za dobijanje dozvole za dalju upotrebu u lečenju najmanje jednog anksioznog poremećaja, na primer, opsesivno-kompulsivnog poremećaja (OKP) ili generalizovanog anskioznog poremećaja (GAP). Jedinjenja kao što su paroksetin i sertralin su takođe indikovana u lečenju paničnog poremećaja (PP).

Međutim, na osnovu prethodno iznete napomene o efikasnosti i neželjenim dejstvima selektivnih inhibitora preuzimanja serotonina, jasno je zbog čega se još uvek široko koriste benzodiazepini u lečenju anksioznosti, kao i da postoji stvarna medicinska potreba za razvojem novih pristupa u lečenju anksioznosti i depresije.

Otkriće GAL3 podtipa receptora i njegova uloga u nastaku depresije i anksioznosti

Istraživanja koja su dovela do nastanka predmetnog pronalaska su započela otkrićem da je iRNK za GAL3 receptor lokalizovana u područjima mozga pacova koja su povezana sa raspoloženjem i emocijama (videti PCT međunarodnu publikaciju br. WO 98/15570, objavljenu 16.04.1998), čime je omogućena ekspresija GAL3 receptora u ovim regionima. Takođe je pokazano postojanje proteina GAL3 receptora u područjima mozga pacova koja su povezana sa raspoloženjem i emocijama (videti Tabelu 11 i diskusiju koja sledi).

Pomenuto otkriće je dovelo do stvaranja hipoteze da GAL3 receptori mogu imati određenu ulogu u kontroli aktivnosti kateholaminskih i indolaminskih neurona u CNS. Gaianin je supstanca za koju je poznato da hiperpolariše neurone, uključujući i monoaminergičke neurone (Seutin, et al., 1989) i da ispoljava inhibitorno dejstvo na 5-HT neurone (Xu, et al., 1998), kao i na dopaminske neurone (Gopalan, et al., 1993; De Weille, et al., 1989: Jansson, et al, 1989; Nordstrom, et al., 1987; Weiss, et al, 1998). U svetlu ovih izveštaja, sprovedena je serijain vivoeksperimenata o ponašanju u cilju procene ? antidepresivnih svojstava selektivnih antagonista GAL3 receptora. Test forsiranog plivanja pacova i test socijalne interakcije pacova su korišćeni kako bi se procenila upotreba selektivnih antagonistaGAL3 receptora u lečenju depresije i anksioznosti. Pomenuti testovi su od strane stručnjaka priznati alati za procenu potencijala sredstva u lečenju depresije i anksioznosti.

Test forsiranog plivanja pacova

Test forsiranog plivanja pacova (TFP) je test ponašanja koji se koristi za ispitivanje antidepresivne efikasnosti jedinjenja (Porsolt, et al., 1977, 1978; Porsolt, 1981). Ovaj test se široko koristi jer je pouzdan u svim laboratorijama, relativno lako se izvodi i osetljiv je na dejstva nekih od velikih klasa antidepresivnih lekova, uključujući triciklične antidepresive i inhibitore monoamino-oksidaze, kao i različite atipične antidepresive. Dalje, ovaj test je relativno selektivan za antidepresivne lekove, jer nekolicina psihoaktivnih lekova izaziva slične efekte na ponašanje u testu forsiranog plivanja.

U testu forsiranog plivanja pacova, životinje se stavljaju u cilindar sa vodom, iz koga nema izlaza, tokom dužeg vremenskog perioda. Tipično, životinje pokazuju čitav spektar ponašanja, kao što je nepokretnost, penjanje, plivanje i ronjenje, pri čemu je nepokretnost predominantan obrazac ponašanja nakon nekoliko minuta uronjenosti u vodu. Shodno tome, mnoge studije u prošlosti su merile isključivo nepokretnost nakon primene jedinjena koje se koristi. Na nesreću, ovim postupkom se nisu ocenjivala bilo koja druga aktivna ponašanja, koja su mogla da nastanu usled primene potencijalnih antidepresiva. Stoga, ukoliko je određena klasa antidepresiva imala veoma mali uticaj na nepokretnost, ali pritom dovodila do ispoljavanja karakterističnih ponašanja tokom FTP, ovi obrasci ponašanja nisu mogli da budu ocenjeni, pa je u tom slučaju donošen zaključak da ispitivano jedinjenje ne poseduje antidepresivno dejstvo.

U skorije vreme, međutim, razvijena je tehnika uzorkovanja kojom se ocenjuju aktivni obrasci ponašanja kod FTP, kao što su plivanje, penjanje i ronjenje, kao dodatak ocenjivanju nepokretnosti (Detke, et al., 1995; Lučki, 1997; Page, et al., 1999; Reneric i Lučki, 1998). Ovaj modifikovani postupak uzorkovanja je pokazao da selektivni inhibitori preuzimanja serotonina, kao što su fluoksetin, paroksetin i sertralin, značajno smanjuju ispoljavanje nepokretnosti i povećavaju vreme plivanja (Detke, et al., 1995; Page, et al., 1999). Nasuprot tome, selektivni inhibitori prouzimanja noradrenalina (NA) povećavaju ispoljavanje penjanja, ali ne utiču na vreme plivanja (Detke, et al., 1995; Page, et al., 1999).

Test socijalne interakcije pacova

Postoje brojne paradigme koje se koriste za određivanje postojanja anksiolitičkog dejstva nekog jedinjenja. Veći broj takvih testova podrazumeva deprivaciju hrane ili vode, kažnjavanje ili merenje ponašanja konzumiranja (videti File, et al., 1980; File, 1985; Rodgers, et al., 1997; i Treit, 1985, radi pregeleda materije). Dodatno, u pomenutim modelima, ranije uslovljavanje smanjuje nesigurnost ili anksioznost. Generalno, ovim testovima nedostaje etološka validnost.

Model koji se zasniva na ispitivanju prethodno neuslovljavanog odgovora i koji ne obuhvata kažnjavanje ili deprivaciju jeste test socijalne interakcije pacova (TSI) (File & Hyde. 1978. 1979). Po ovom modelu, pacovi koji su pojedinačno odgajani, smeštaju se u familijarnu, bledo osvetljenu test arenu, zajedno sa novim partnerima, koji su izabrani po telesnoj masi. Osnovni anksiogeni stimulus u navedenim uslovima je prisustvo novog partnera, čime je podstaknut prethodno neuslovljeni odovor na potencijalnu pretnju. Sledeći obrasci ponašanja se ocenjuju kao aktivna socijalna interakcija nakon primene farmakoloških tretmana: udvaranje, njuškanje, griženje, udaranje, rvanje, praćenje, puzanje iznad i puzanje ispod. Korišćenjem ovog testa je ispitan širok spektar psihoaktivnih lekova i pokazano je da test socijalne interakcije može da prikaže razliku između anksiolitika i antidepresiva, antipsihotika, analeptika i sedativa (File, 1985; Guy & Gardner, 1985). Ovim testom može da se otkrije primena anksiolitičkih sredstava kao što su benzodiazepini (File & Hyde, 1978; File & Hyde, 1979; File, 1980), kao i ne-benzodiazepina, uključujući paroksetin i druge selektivne inhibitroe preuzimanja serotonina (Lightowler, et al., 1994). Konačno, test socijalne interakcije može da otkrije primenu anksiogenih sredstava, uključujući inverzne agoniste benzodiazepinskih receptora (File, et al., 1982; File & Pellovv, 1983; File & Pellovv, 1984; File, 1985).

U jednom rešenju predmetnog pronalaska opisano je poređenje sinteze novih pirimidina, koji se selektivno vezuju za klonirane humane GAL3 receptore, u odnosu na druge klonirane humane receptore koji su povezani sa G-proteinom, pri čemu su za merenje korišćeniin vitrotestovi. U daljem rešenju predmetnog pronalaska, opisano je poređenje sineteze indolona koji se selektivno vezuju za klonirane humane GAL3 receptore, u odnosu ' na druge klonirane humane receptore koji su povezani sa G-proteinom, pri čemu su za merenje korišćeniin vitrotestovi. Ovde navedeniin vitrotestovi receptora su izvođeni korišćenjem različitih kultivisanih ćelijskih linija, koje su transficirane i koje eksprimiraju samo određeni receptor galaninskog tipa.

Na osnovu podataka o vezivanju koji su ovde navedeni, neočekivano je otkriveno da su jedinjenja specifična za humane GAL3 receptore i koja poseduju afinitet vezivanja veći od desetostrukog afiniteta vezivanja za humane GALI receptore, efikasna u animalnim modelima depresije i anksioznosti, a ta istraživanja imaju prediktivnu vrednost za efikasnost kod ljudi. Stoga, pokazano je da primena antagonista GAL3 receptora, koji se mogu klsaifikovati kao neutralni antagonisti, inverzni agonisti ili alosterični modulatori, predstavlja nov postupak lečenja depresivnih poremećaja i/ili anksioznosti.

Suština pronalaska

Predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje osobe koja pati od depresije i podrazumeva primenu određene količine jedinjenja koje je efikasno u lečenju depresije, pri čemu pomenuto jedinjenje poseduje sledeću strukturu:

pri čemu W predstavlja H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metil, etil, propil, metoksi ili etoksi grupu; X predstavlja NR] iRu;

pri čemu Rn predstavlja H, pravolančanu ili razgranana C1-C7alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, aril, ili aril (Ci-Cć)alkil grupu; R12predstavlja pravolančanu ili razgranam C1-C7alkil, (CH?)q-0-(CH2)m-CH3, ili -(CH2)m-Z grupu; Rn je biciklični sistem alkilnog prstena, adamantil, noradamantil, C3-C10cikloalkil, heteroaril, aril, aril(Ci-C6)alkil grupa, Qiili Q2;

pri čemu aril grupa može biti supstituisana jednim ili sa više Ci-Ciopravolančanih ili razgranatih alkil, aril, heteroaril, ili N(Rig)-Z grupa;

pri čemu Ojredstavlja

dok Q2predstavlja gde je svako J nezavisno 0, S, C(R22)2ili NR4; R4predstavlja H, pravolanačanu ili razgranam C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupu, pravolančanu ili razgranani C2-C7alkenil ili alkinil, C3-C7cikloalkil grupu, C5-C7cikloalkenil ili aril grupu; pri čemu Y predstavlja NR 14R15 grupu;

pri čemu R14predstavlja H, pravolanačanu ili razgranatu Ci-Cćalkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6cikloalkil ili -(C(Ri9)2)m-Z ginpu;

Ri5predstavlja pravolanačanu ili razgranatu C3-C6alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6cikloalkil, -(C(R19)2)mN(R,6)2ili -(C(R,9)2)m-Z grupu;

Rićpredstavlja pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7monofluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7polifluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkenil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, (CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu;

pri čemu je svaka R17grupa nezavisno H, -OR21, -OCOR21, -COR21, NCOR21, -N(R2i)2, - CON(R2i)2, -COOR21, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7monofluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7polifluoroalkil, pravolanačana ili

razgranata C2-C7alkenil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -

(CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3 grupa;

pri čemuR\&grupa predstavlja pravolančanu ili razgranatu Ci-Cćalkil, -(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu; R49grupa je nezavisno H, ili pravolančana ili razgranata Ci-Cćalkil grupa;

R20grupa je nezavisno H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -N02, -N3, -CN, -OR21, - OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R2i)2, -CON(R2i)2ili -COOR2]grupa, aril ili heteroaril grupa, ili su dve R2ogrupe koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

pri čemu je R2igrupa nezavisno H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril(Ci-C6)alkil grupa;

pri čemu je R22grupa nezavisno H, F, Cl ili C1-C4pravolančana ili razgranata alkil grupa;

svako m je ceo broj između 0 i 4, uključujući ove brojeve; svako nje ceo broj između 1 i 4, uključujući ove brojeve; p je ceo broj između 0 i 2, uključujući ove brojeve; q je ceo broj između 2 i 4, uključujući ove brojeve; t je 1 ili 2;

gde U predstavlja 0, -NR16, S, C(Rn)2ili -NS02Rić; Z predstavlja C3-C10cikloalkil grupu, C4-C7ciklični etar, C4-C7ciklični tioetar, aril ili heteroaril grupu;

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Predmetni pronalazak obezbeđuje postupak lečenja osobe koja pati od depresije i obuhvata primenu određene količine jedinjenja koje je efikasno u lečenju depresije, pri čemu pomenuto jedinjenje poseduje sledeću strukturu: pri čemu W predstavlja H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metil, etil, propil, metoksi ili etoksi grupu; X predstavlja NR11R12;

pri čemu Rupredstavlja H, pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, aril, ili aril (Ci-Ce)alkil grupu;

R12predstavlja pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, ili -(CH2)m-Z grupu;

R13je biciklični sistem alkilnog prstena, aril ili aril(C[-C6)alkil grupa;

Y predstavlja NR14R15grupu;

pri čemu Rw predstavlja H, pravolanačanu ili razgranatu C\- C(, alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6cikloalkil ili -(C(Ri9)2)m-Z grupu;

R15predstavlja pravolanačanu ili razgranatu C3-C6alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6cikloalkil ili -(C(Ri9)2)m-Z grupu; gde U predstavlja O, -NR16, S, -C(Ri7)2ili -NSO2R16grupu; gde Z predstavlja C3-C10cikloalkil, aril ili heteroaril grupu;

Ri6predstavlja pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7monofluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7polifluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkenil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -

(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu;

pri čemu je R17grupa nezavisno H, -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R2i)2, - CON(R2])2, -COOR21, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7monofluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7polifluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -

(CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3<g>rupa;

pri čemu Risgrupa predstavlja pravolančanu ili razgranatu Cj-Cćalkil, -(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu; R|9grupa je nezavisno H, ili pravolančana ili razgranata Ci-Cćalkil grupa;

R20grupa je nezavisno H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili . polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -N02, -N3, -CN, -OR2i, - OCOR21, -COR2i, -NCOR21, -N(R2i)2, -CON(R2i)2 ili -COOR21grupa, aril ili heteroaril grupa, ili su dve R20grupe koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

pri čemu je R21grupa nezavisno H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril(Ci-Cć)alkil grupa;

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Predmetni pronalazak obezbeđuje postupak lečenja osobe koja pati od depresije i obuhvata primenu određene količine jedinjenja koje je efikasno u lečenju depresije, pri čemu pomenuto jedinjenje poseduje sledeću strukturu: pri čemu W predstavlja H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metil, etil, propil, metoksi ili etoksi grupu; X predstavlja N(CH3)2ili

pri čemu R13predstavlja aril, adamantil, noradamantil, C3-C10cikloalkil, heteroaril, Ojili Q2grupu;

pri čemu Qtpredstavlja

dok Chpredstavlja gde je svako J nezavisno 0, S, C(Ri2)2ili NR4; R4predstavlja H, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupu, pravolančanu ili razgranatu C2-C7alkenil ili alkinil, C3-C7cikloalkil grupu, C5-C7cikloalkenil ili aril grupu; pri čemu Y predstavlja NR14R15grupu;

pri čemu R44predstavlja H, pravolanačanu ili razgranatu Ci-Cg alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6cikloalkil ili -(C(Ri9)2)m-Z grupu;

R15predstavlja pravolanačanu ili razgranatu C3-C6alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6cikloalkil ili -(C(Ri9)2)m-Z grupu; gde U predstavlja O, -NR]6, S, -C(Ri7)2ili -NS02Ri6grupu; gde Z predstavlja C3-C10cikloalkil, aril ili heteroaril grupu;

Rićpredstavlja pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7monofluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7polifluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkenil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -

(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu;

pri čemu je R17grupa nezavisno H, -OR2i, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R2i)2, - CON(R2i)2, -COOR21, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7monofluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7polifluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -

(CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3 grupa;

pri čemu Risgrupa predstavlja pravolančanu ili razgranatu Ci-Cćalkil, -(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu; R19grupa je nezavisno H, ili pravolančana ili razgranata C\- C6 alkil grupa;

R2ogrupa je nezavisno H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -N02, -N3, -CN, -OR21, - OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R2i)2, -CON(R2i)2ili -COOR21grupa, aril ili heteroaril grupa, ili su dve R?ogrupe koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

pri čemu je R2igrupa nezavisno H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril(C|-C6)alkil grupa; pri čemu je R22grupa nezavisno H, F, Cl ili C1-C4pravolančana ili razgranata alkil grupa;

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Predmetni pronalazak obezbeđuje postupak lečenja osobe koja pati od depresije i obuhvata primenu određene količine jedinjenja koje je efikasno u lečenju depresije, pri čemu pomenuto jedinjenje poseduje sledeću strukturu:

pri čemu W predstavlja H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metil, etil, propil, metoksi ili etoksi grupu;

X predstavlja N(CH3)2ili

pri čemu R13predstavlja biciklični sistem alkilnog prstena, aril ili aril(C|-C6)alkil grupu;

pri čemu Y predstavlja NR14R15grupu; pri čemu R14predstavlja H, pravolanačanu ili razgranatu Ci-C6alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6cikloalkil ili -(C(Ri9)2)m-Z grupu;

R]5predstavlja -(C(Ri9)2)m-N(Ri6)2 grupu; gde Z predstavlja C3-C10cikloalkil, aril ili heteroaril grupu;

R16predstavlja pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7monofluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C\- Cj polifluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkenil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -

(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu;

pri čemu je R,7grupa nezavisno H, -OR2i, -OCOR21, -COR2i, -NCOR21, -N(R2])2, - CON(R?i)2, -COOR2i, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7monofluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7polifluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -

(CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3 grupa;

R19grupa je nezavisno H, ili pravolančana ili razgranataC\- Cealkil grupa;

svako m je ceo broj između 0 i 4, uključujući ove brojeve; svako nje ceo broj između 1 i 4, uključujući ove brojeve; q je ceo broj između 2 i 4, uključujući ove brojeve;

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje postupak lečenja osobe koja pati od anksioznosti i obuhvata primenu određene količine jedinjenja koje je efikasno u lečenju anksioznosti, pri čemu pomenuto jedinjenje poseduje sledeću strukturu:

pri čemu W predstavlja H, -F, -Cl. -Br, -I, -CN, metil, etil, propil, metoksi ili etoksi grupu; X predstavlja NRi 1R12; pri čemu Rnpredstavlja H, pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, aril, ili aril (Cj-C6)alkil grupu; Ri2predstavlja pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, ili -(CH2)m-Z grupu; R13je biciklični sistem alkilnog prstena, adamantil, norađamantil, C3-Ciocikloalkil, heteroaril, aril, aril(Ci-C6)alkil, Qiili Q2grupa; pri čemu aril grupa može biti supstituisana jednim ili sa više Cj-Ciopravolančanih ili razgranatih alkil, aril, heteroaril, ili N(Rig)-Z grupa; pri čemu Ojpredstavlja dok Q2predstavlja gde je svako J nezavisno O, S, C(R.22)2ili NR4; Pmpredstavlja H, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupu, pravolančanu ili razgranatu C2-C7alkenil ili alkinil, C3-C7cikloalkil grupu, C5-C7cikloalkenil ili aril grupu; pri čemu Y predstavlja NR14R15grupu;

pri čemu R44predstavlja H, pravolanačanu ili razgranatu C\- C(, alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6cikloalkil ili -(C(Ri9)2)m-Z grupu;

R15predstavlja pravolanačanu ili razgranatu C3-C6alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6cikloalkil, -(C(R19)2)mN(Ri6)2 ili -(C(Ri9)2)m-Z grupu;

Ri6predstavlja pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7monofluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7polifluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkenil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, (CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu;

pri čemu je svakaR\-grupa nezavisno H, -OR21, -OCOR2i, -COR21, NCOR21, -N(R2i)2, - CON(R2i)2, -COOR21, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7monofluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7polifluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C7-C7alkenil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -

(CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupa;

pri čemu R^ grupa predstavlja pravolančanu ili razgranatu C\- C{, alkil, -(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu; R19grupa je nezavisno H, ili pravolančana ili razgranata C\- Ce alkil grupa;

R20grupa je nezavisno H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -N02, -N3, -CN, -OR2i, - OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R2i)2, -CON(R2i)2ili -COOR21grupa, aril ili heteroaril grupa, ili su dve R20grupe koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

pri čemu je R?igrupa nezavisno H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril(Ci-C6)alkil grupa;

svako m je ceo broj između 0 i 4, uključujući ove brojeve; svako nje ceo broj između 1 i 4, uključujući ove brojeve; p je ceo broj između 0 i 2. uključujući ove brojeve; q je ceo broj između 2 i 4, uključujući ove brojeve; t je 1 ili 2;

gde U predstavlja O, -NR,6, S, C(Ri7)2ili -NS02Ri6;

pri Čemu Z predstavlja C3-C10cikloalkil grupu, C4-C7ciklični etar, C4-C7ciklični tioetar, aril ili heteroaril grupu;

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Predmetni pronalazak obezbeđuje postupak lečenja osobe koja pati od anksioznosti i obuhvata primenu određene količine jedinjenja koje je efikasno u lečenju anksioznosti, pri čemu pomenuto jedinjenje poseduje sledeću strukturu:

X predstavlja NRi 1R12;

pri čemu Rnpredstavlja H, pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, aril, ili aril (Ci-C6)alkil grupu; R12predstavlja pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, ili -(CH2)m-Z grupu; R13je biciklični sistem alkilnog prstena, aril ili aril(C|-C6)alkil grupa; Y predstavlja NR14R15 grupu;

pri čemu R[4predstavlja H, pravolanačanu ili razgranatu Ci-Cćalkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6cikloalkil ili -(C(Ri9)2)m-Z grupu;

Ri5predstavlja pravolanačanu ili razgranatu C3-C6alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6cikloalkil ili -(C(Ri9)2)m-Z grupu; gde U predstavlja O, -NR16, S, -C(Rn)2ili -NSO2R16grupu; gde Z predstavlja C3-C10cikloalkil, aril ili heteroaril grupu;

Ri6predstavlja pravolanačanu ili razgranatu C[-C7alkil, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7monofluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu Ci-C7polifluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkenil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -

(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu;

pri čemu je Rn grupa nezavisno H, -OR2i, -OCOR2i, -COR2i, -NCOR2i, -N(R2i)2, - CON(R2i)2, -COOR21, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7monofluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7polifluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C7-C7alkenil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -

(CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupa;

pri čemu Rig grupa predstavlja pravolančanu ili razgranatu Ci-Cćalkil, -(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu; R19grupa je nezavisno H, ili pravolančana ili razgranata C1-C6alkil grupa;

R?ogrupa je nezavisno H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -N02, -N3, -CN, -OR2i, - OCOR21, -COR2,, -NCOR2i, -N(R2i)2, -CON(R2i)2ili -COOR21grupa, aril ili heteroaril grupa, ili su dve R2ogrupe koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

pri čemu je R21grupa nezavisno H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril(C|-C6)alkil grupa;

svako m je ceo broj između 0 i 4, uključujući ove brojeve; svako n je ceo broj između 1 i 4, uključujući ove brojeve; p je ceo broj između 0 i 2, uključujući ove brojeve; q je ceo broj između 2 i 4, uključujući ove brojeve; t je 1 ili 2;

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

pri čemu X predstavlja N(CH3)2ili

pri čemu R13predstavlja aril, adamantil, noradamantil, C3-Ciocikloalkil, heteroaril, Ojili Q2grupu;

pri čemu aril grupa može biti supstituisana jednim ili sa više C1-C10pravolančanih ili razgranatih alkil, aril, heteroaril, ili N(Ri9)-Z grupa;

pri čemu Qipredstavlja

dok Q2redstavlja gde je svako J nezavisno O, S, C(R.22)2ili NR4; R4predstavlja H, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupu, pravolančanu ili razgranatu C2-C7alkenil ili alkinil, C3-C7cikloalkil grupu, C5-C7cikloalkenil ili aril grupu; pri čemu Y predstavlja NR14R15grupu;

pri čemu Ru predstavlja H, pravolanačanu ili razgranatu C\- Ce alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6cikloalkil ili -(C(Ri9)2)m-Z grupu;

R15predstavlja pravolanačanu ili razgranatu C3-C6alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6cikloalkil ili -(C(Ri9)2)m-Z grupu;

gde U predstavlja O, -NR)S, S, -C(R17)2ili -NS02R,6grupu;

gde Z predstavlja C3-C10cikloalkil, aril ili heteroaril grupu;

(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu;

pri čemu je R,7grupa nezavisno H, -OR2i, -OCOR21, -COR2i, -NCOR2i, -N(R21)2, - CON(R2i)2, -COOR2i, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7monofluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C(-C7polifluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -

(CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3 grupa;

pri čemu Risgrupa predstavlja pravolančanu ili razgranatu C|-Cć alkil, -(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu;

R19grupa je nezavisno H, ili pravolančana ili razgranata Ci-Cćalkil grupa;

R20grupa je nezavisno H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -N02, -N3, -CN, -OR2i, - OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R2i)2, -CON(R2i)2 ili -COOR21grupa, aril ili heteroaril grupa, ili su dve R2ogrupe koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

pri čemu je R21grupa nezavisno H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril(Ci-C6)alkil grupa; pri čemu je R22grupa nezavisno H, F, Cl ili C1-C4pravolančana ili razgranata alkil grupa;

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Predmetni pronalazak obezbeđuje postupak lečenja osobe koja pati od anksioznosti i obuhvata primenu određene količine jedinjenja koje je efikasno u lečenju anksioznosti, pri čemu pomenuto jedinjenje poseduje sledeću strukturu: pri čemu VV predstavlja H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metil, etil, propil, metoksi ili etoksi grupu; X predstavlja N(CH3)2 ili

pri čemu R13predstavlja biciklični sistem alkilnog prstena, aril ili aril(Ci-C6)alkil grupu;

pri čemu Y predstavlja NR 14R15 grupu;

pri čemu Rw predstavlja H, pravolanačanu ili razgranatu CpCć alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, Cs- Ce cikloalkil ili -(C(R[9)2)m-Z grupu;

R]5predstavlja -(C(Ri9)2)m-N(Ri6)2grupu;

gde Z predstavlja C3-C10cikloalkil, aril ili heteroaril grupu;

(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu;

pri čemu je Rn grupa nezavisno H, -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R2i)2, - CON(R2i)2, -COOR2i, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7monofluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7polifluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -

(CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3 grupa;

R19grupa je nezavisno H, ili pravolančana ili razgranata C\- C(, alkil grupa;

pri čemu je R?igrupa nezavisno H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C-cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril(Ci-Cć)alkil grupa;

svako m je ceo broj između 0 i 4, uključujući ove brojeve; svako n je ceo broj između 1 i 4, uključujući ove brojeve; q je ceo broj između 2 i 4, uključujući ove brojeve;

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutski preparat koji sadrži farmaceutski prihvatljivi nosilac i jedinjenje koje poseduje sledeću strukturu:

pri čemu W predstavlja H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metil, etil, propil, metoksi ili etoksi grupu; X predstavlja NRi 1R12; pri čemu RM predstavlja H, pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, aril, ili aril (Ci-C6)alkil grupu; Ri2predstavlja pravolančanu ili razgranatu Ci-C7alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, ili -(CH2)m-Z grupu; Ri3je biciklični sistem alkilnog prstena, adamantil, noradamantil, C3-C10cikloalkil, heteroaril, aril, aril(C 1 -C6)alkil, Qi ili Q2grupa; pri čemu aril grupa može biti supstituisana jednim ili sa više C1-C10pravolančanih ili razgranatih alkil, aril, heteroaril, ili N(Ri9)-Z grupa; pri čemu Qipredstavlja dok Q2predstavlja gde je svako J nezavisno 0, S, C(R.22)2ili NR4; R4predstavlja H, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupu, pravolančanu ili razgranatu C2-C7alkenil ili alkinil, C3-C7cikloalkil grupu, C5-C7cikloalkenil ili aril grupu; pri čemu Y predstavlja NR14R15grupu;

pri čemu R,4predstavlja H, pravolanačanu ili razgranatu C[-Cćalkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6cikloalkil ili -(C(Ri9)2)m-Z grupu;

R15predstavlja pravolanačanu ili razgranatu C3-C6alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6cikloalkil, -(C(R,9)2)mN(R,6)2ili -(C(R,9)2)m-Z grupu;

pri čemu je svaka R,7grupa nezavisno H, -OR2i, -OCOR2{, -COR2i, NCOR21, -N(R2!)2, - CON(R2i)2, -COOR21, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7monofluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7polifluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -

(CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupa;

pri čemu Rig grupa predstavlja pravolančanu ili razgranatu Ci-Cćalkil, -(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu;

R19grupa je nezavisno H, ili pravolančana ili razgranata Ci-Cćalkil grupa;

R20grupa je nezavisno H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -N02, -N3, -CN, -OR2i, - OCOR21, -COR2i, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R2i)2 ili -COOR21grupa, aril ili heteroaril grupa, ili su dve R20grupe koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

pri čemu je R21grupa nezavisno H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril(Ci-C6)alkil grupa;

pri čemu je R22grupa nezavisno H, F, Cl ili C|-C4pravolančana ili razgranata alkil grupa;

gde U predstavlja O, -NR16, S, C(R17)2ili -NS02Ri6;

Z predstavlja Cs-Ciocikloalkil grupu, C4-C7ciklični etar, C4-C7ciklični tioetar, aril ili heteroaril grupu;

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

Predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutski preparat koji sadrži farmaceutski prihvatljivi nosilac i jedinjenje koje poseduje sledeću strukturu:

X predstavlja NRi 1R12;

pri čemu Rn predstavlja H, pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, aril, ili aril (Ci-C6)alkil grupu; R12predstavlja pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, ili -(CH2)m-Z grupu; Ri3je biciklični sistem alkilnog prstena, aril ili aril(Ci-C6)alkil grupa; Y predstavlja NR14R15grupu;

pri čemu R14predstavlja H, pravolanačanu ili razgranatu C\- Ce alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3)C3-C6cikloalkil ili -(C(Ri9)2)m-Z grupu;

Rispredstavlja pravolanačanu ili razgranatu C3-C6alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6cikloalkil ili -(C(R]c>)2)m-Z grupu;

gde U predstavlja 0, -NR,6, S, -C(Ri7)2ili -NS02Ri6 grupu;

gde Z predstavlja C3-C10cikloalkil, aril ili heteroaril grupu;

R16predstavlja pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7monofluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7polifluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkenil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -

(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu;

pri čemu je R17grupa nezavisno H, -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R2i)2, - CON(R2i)2, -COOR21, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7monofluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7polifluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -

(CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupa;

pri čemu Risgrupa predstavlja pravolančanu ili razgranatu Ci-Cćalkil, -(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu;

R19grupa je nezavisno H, ili pravolančana ili razgranata C\- Ce alkil grupa;

R20grupa je nezavisno H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -N02, -N3, -CN, -OR21, - OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R2i)2, -CON(R2i)2ili -COOR21grupa, aril ili heteroaril grupa, ili su dve R2ogrupe koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

X predstavlja N(CH3)2 ili

pri čemu R13predstavlja aril, adamantil, noradamantil, C3-C10cikloalkil, heteroaril, Qiili Q2grupu;

pri čemu Ojpredstavlja

dok Q2predstavlja gde je svako J nezavisno O, S, C(R.22)2 ili NR4; R4predstavlja H, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupu, pravolančanu ili razgranatu C2-C7alkenil ili alkinil, C3-C7cikloalkil grupu, C5-C7cikloalkenil ili aril grupu; pri čemu Y predstavlja NR14R15grupu;

pri čemu R14predstavlja H, pravolanačanu ili razgranatu Ci-Cćalkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6cikloalkil ili -(C(Ri9)2)m-Z grupu;

gde U predstavlja O, -NRi6, S, -C(Ri7)2ili -NS02Ri6grupu;

gde Z predstavlja C3-C10cikloalkil, aril ili heteroaril grupu;

(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu;

pri čemu je Rn grupa nezavisno H, -OR21, -OCOR21, -COR2i, -NCOR21, -N(R2i)2, - CON(R2])2, -COOR21, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7monofluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7polifluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -

(CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3<g>rupa;

pri čemu R[g grupa predstavlja pravolančanu ili razgranatuCi- C(,alkil, -(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu;

R19grupa je nezavisno H, ili pravolančana ili razgranata C\- Ce alkil grupa;

R20grupa je nezavisno H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -N02, -N3, -CN, -OR21, - OCOR2i, -COR21, -NCOR2i, -N(R2i)2, -CON(R2i)2ili -COOR21grupa, aril ili heteroaril grupa, ili su dve R2ogrupe koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

Al

X predstavlja N(CH3)2ili

pri čemu R13predstavlja biciklični sistem alkilnog prstena, aril ili aril (C[-Q)alkil grupu;

pri čemu Y predstavlja NR14R15grupu;

pri čemu Rl5predstavlja -(C(Ri9)2)m-N(Ri6)2 grupu;

Z predstavlja C3-C10cikloalkil, aril ili heteroaril grupu;

R[6predstavlja pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7monofluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7polifluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkenil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -

(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu;

pri čemu je R17grupa nezavisno H, -OR2i, -OCOR21, -COR2i, -NCOR21, -N(R2i)2, - CON(R2i)2, -COOR21, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7monofluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7polifluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -

(CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3 grupa;

R19grupa je nezavisno H, ili pravolančana ili razgranata Ci-Cćalkil grupa;

pri čemu je R21grupa nezavisno H, pravolanačana ili razgranata C|-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril (Ci-C6)alkil grupa;

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje poseduje sledeću strukturu:

pri čemu W predstavlja H, -F, -Cl, -Br, -1, -CN, metil, etil, propil, metoksi ili etoksi grupu; X predstavlja NRi 1R12; pri čemu Rnpredstavlja H, pravolančanu ili razgranatu Ci-Cy alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, aril, ili aril (Ci-C6)alkil grupu; R12predstavlja pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, ili -(CH2)m-Z grupu; Ri3je biciklični sistem alkilnog prstena, adamantil, noradamantil, C3-C10cikloalkil, heteroaril, aril, aril(Ci-C6)alkil, Qiili Q2grupa; pri čemu aril grupa može biti supstituisana jednim ili sa više Ci-Cio pravolančanih ili razgranatih alkil, aril, heteroaril, ili N(Ri9)-Z grupa; pri čemu Qtpredstavlja dok Q2predstavlja gde je svako J nezavisno O, S, C(R.22)2ili NR4; Pv4 predstavlja H, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupu, pravolančanu ili razgranatu C2-C7alkenil ili alkinil, C3-C7cikloalkil grupu, C5-C7cikloalkenil ili aril grupu; pri čemu Y predstavlja NR14R15grupu;

pri čemu R14predstavlja H, pravolanačanu ili razgranatu Ci-Cć alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6cikloalkil ili -(C(Ri9)2)m-Z grupu;

R15predstavlja pravolanačanu ili razgranatu C3-C6alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6cikloalkil, -(C(R,9)2)mN(Ri6)2 ili -(C(R19)2)m-Z grupu;

pri čemu je svaka R[7grupa nezavisno H, -OR21, -OCOR21, -COR21, NCOR21, -N(R2i)2, - CON(R2i)2, -COOR21, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7monofluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7polifluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -

(CH2)m-Z ili (CH2)„-0-(CH2)m-CH3grupa;

pri čemu Ri8grupa predstavlja pravolančanu ili razgranatu CpCć alkil, -(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu;

R19grupa je nezavisno H, ili pravolančana ili razgranata C\- C^ alkil grupa;

R2ogrupa je nezavisno H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -N02, -N3, -CN, -OR21, - OCOR2i, -COR21, -NCOR21, -N(R2i)2, -CON(R2i)2ili -COOR21grupa, aril ili heteroaril grupa, ili su dve R20grupe koje senalazena susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

svako mje ceo broj između 0 i 4, uključujući ove brojeve; svako nje ceo broj između 1 i 4, uključujući ove brojeve; p je ceo broj između 0 i 2, uključujući ove brojeve; q je ceo broj između 2 i 4, uključujući ove brojeve; t je 1 ili 2;

gde U predstavlja O, -NR16, S, C(R,7)2ili -NS02Ri6;

Z predstavlja C3-C10cikloalkil grupu, C4-C7ciklični etar, C4-C7ciklični tioetar, aril ili heteroaril grupu;

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje poseduje sledeću strukturu:

X predstavlja NRi 1R12;

pri čemu RM predstavlja H, pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, aril, ili aril (CrC6)alkil grupu; R12predstavlja pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, ili -(CH2)m-Z grupu; R13je biciklični sistem alkilnog prstena, aril ili aril (Ci-Cć)alkil grupa; Y predstavlja NR 14R15 grupu;

pri čemu R14predstavlja H, pravolanačanu ili razgranatu CVCć alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6cikloalkil ili -(C(Ri9)2)m-Z grupu;

Rispredstavlja pravolanačanu ili razgranatu C3-C6alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-Cć cikloalkil ili -(C(Ri9)2)m-Z grupu;

gde U predstavlja O, -NRi6, S, -C(R17)2ili -NS02Ri6grupu;

gde Z predstavlja C3-C10cikloalkil, aril ili heteroaril grupu;

(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu;

(CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3 grupa;

pri čemu R|8grupa predstavlja pravolančanu ili razgranatu Ci-Cćalkil, -(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu;

R19grupa je nezavisno H, ili pravolančana ili razgranata Ci-Cćalkil grupa;

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje poseduje sledeću strukturu:

X predstavlja N(CH3)2 ili

pri čemu aril grupa može biti supstituisana jednim ili sa više Ci-Ciopravolančanih ili razgranatih alkil, aril, heteroaril, ili N(Ri9)-Z grupa;

pri čemu Ojpredstavlja

dok Cj2 predstavlja gde je svako J nezavisno O, S, C(R22)2ili NR4; R4predstavlja H, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupu, pravolančanu ili razgranatu C2-C7alkenil ili alkinil, C3-C7cikloalkil grupu, C5-C7cikloalkenil ili aril grupu; pri čemu Y predstavlja NR14R15grupu;

pri čemu Ri4predstavlja H, pravolanačanu ili razgranatu Ci-Cćalkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6cikloalkil ili -(C(Ri9)2)m-Z grupu;

Rj5predstavlja pravolanačanu ili razgranatu C3-C6alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6cikloalkil ili -(C(Ri9)2)m-Z grupu;

gde U predstavlja O, -NRi6, S, -C(R|7)2ili -NS02Ri6grupu;

gde Z predstavlja C3-C10cikloalkil, aril ili heteroaril grupu;

R16predstavlja pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7monofluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatuCi- Cjpolifluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkenil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -

(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu;

pri čemu je R,7grupa nezavisno H, -OR2i, -OCOR21, -COR2i, -NCOR2i, -N(R2i)2, - CON(R2i)2, -COOR21, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7monofluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7polifluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C7- C1 alkenil, pravolanačana ili razgranata C2-C?alkinil, C5-C7cikloalkenil, -

(CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupa;

R19grupa je nezavisno H, ili pravolančana ili razgranata C\- C$ alkil grupa;

R20grupa je nezavisno H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -N02, -N3, -CN, -OR2i, - OCOR21, -COR21, -NCOR2i, -N(R2i)2, -CON(R2i)2 ili -COOR2igrupa, aril ili heteroaril grupa, ili su dve R2ogrupe koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

pri čemu je R21grupa nezavisno H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril (Ci-Cć)alkil grupa; pri čemu je R22grupa nezavisno H, F, Cl ili C1-C4pravolančana ili razgranata alkil grupa;

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje poseduje sledeću strukturu:

pri čemu W predstavlja H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metil, etil, propil, metoksi ili etoksi grupu; X predstavlja N(CH3)2ili

pri čemu R13predstavlja biciklični sistem alkilnog prstena, aril ili aril (C[-C6)alkil grupu;

pri čemu Y predstavlja NR14R15 grupu;

pri čemu R[4predstavlja H, pravolanačanu ili razgranatu CpCć alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6cikloalkil ili -(C(Ri9)2)m-Z grupu;

R,5predstavlja -(C(Ri9)2)m-N(Ri6)2 grupu;

gde Z predstavlja C3-C10cikloalkil, aril ili heteroaril grupu;

(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu;

pri čemu je Rl7grupa nezavisno H, -OR2i, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R2i)2, - CON(R2i)2, -COOR21, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7monofluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7polifluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -

(CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupa;

R19grupa je nezavisno H, ili pravolančana ili razgranata C[- Cs alkil grupa;

pri čemu je R21grupa nezavisno H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril (Ci-C6)alkil grupa;

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje postupak lečenja osobe koja pati od depresije i obuhvata primenu određene količine jedinjenja koje je efikasno u lečenju depresije, pri čemu pomenuto jedinjenje poseduje sledeću strukturu:

pri čemu su Yi, Y2, Y3i Y4grupe nezavisno H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -NO2, -N3, -CN, - OR4, -SPm, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(Pm)2, -CON(R4)2ili -COOPmgrupa, aril ili heteroaril grupa, ili su bilo koje dve od Yi, Y2, Y3i Y4grupa koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

pri čemu je R4grupa nezavisno H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril (Ci-C6)alkil grupa;

pri čemu A predstavlja A', Oj, Q4,Qsgrupu, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, aril, heteroaril, aril (Ci-C6)alkil, heteroaril (Ci-C6)alkil grupu, aril grupu supstituisanu nekom aril ili heteroaril grupom, heteroaril grupu supstituisanu nekom aril ili heteroaril grupom, ili (CHR17)-(CHR17)n-Z grupu;

gde A' predstavlja

dok Q3redstavlja dok Q4predstavlja dok O5predstavlja

pri čemu su Rti Rinezavisno H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil grupa, -F, -Cl, -Br, - I, -N02, ili -CN grupa;

R3predstavlja H, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil grupu, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, - ORć, aril ili heteroaril grupu;

R5 je pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil grupa, -N(R4)2, -OR6ili aril grupa;

R^ je pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil ili aril grupa;

pri čemu je Rn grupa nezavisno H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7monofluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7polifluoroalkil,

pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -(CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupa;

R2ogrupa je nezavisno H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -N02, -N3, -CN, -OR2i, - OCOR21, -COR2i, -NCOR21, -N(R2i)2, -CON(R2i)2ili -COOR21grupa, aril ili heteroaril grupa, ili su dve R20grupe koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

svako m je ceo broj između 0 i 4, uključujući ove brojeve; svako n je ceo broj između 1 i 4, uključujući ove brojeve; p je ceo broj između 0 i 2, uključujući ove brojeve;

gde U predstavlja O, -NR16, S, C(R,7)2ili -NS02Ri6;

(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu;

q je ceo broj između 2 i 4, uključujući ove brojeve;

pri čemu je B aril, heteroaril grupa, aril grupa supstituisana nekom aril ili heteroaril grupom, heteroaril grupa supstituisana aril ili heteroaril grupom, triciklična heteroaril ili Qćgrupa; uz uslov da ukoliko je B aril ili heteroaril grupa, atom ugljenika ili atomi ugljenika koji se nalaze

u orto položaju u odnosu na atom azota iminske veze mogu da budu supstituisani isključivo sa jednom ili sa više sledećih grupa: -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metil, etil ili metoksi grupom;

pri čemu je triciklična heteroaril grupa kondenzovani aromatični sistem od tri člana, u kome je jedan ili više prstenova heteroaril grupa, karbazol ili akridin;

pri čemu jeQs

gde je R22nezavisno H, F, Cl, ili pravolančana ili razgranata C1-C4alkil grupa;

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

pri čemu su Yi, Y2, Y3i Y4grupe nezavisno H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -NO2, -N3, -CN, - OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2ili -COOR4grupa, aril ili . heteroaril grupa, ili su bilo koje dve od Yi, Y2, Y3i Y4grupa koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu; pri čemu je Pmgrupa nezavisno H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril (Ci-C6)alkil grupa; pri čemu A predstavlja A', pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, aril, heteroaril, aril (Ci-Cć)alkil ili heteroaril (Cj-Cć^lkil grupu; gde A' predstavlja

pri čemu suR\i R2nezavisno H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil grupa, -F, -Cl, -Br, - I, -N02, ili -CN grupa;

R3predstavlja H, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil grupu, -F, -Cl, -Br, -I, -NO?, -CN, - ORć, aril ili heteroaril grupu;

R5 je pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil grupa, -N(R4)2, -OR^ili aril grupa;

Rć je pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil ili aril grupa;

pri čemu je B aril ili heteroaril grupa; uz uslov da ukoliko je B aril ili heteroaril grupa, atom ugljenika ili atomi ugljenika koji se nalaze u orto položaju u odnosu na atom azota iminske veze mogu da budu supstituisani isključivo sa jednom ili sa više sledećih grupa: -F, -Cl, -Br, - I, -CN, metil, etil ili metoksi grupom;

pri čemu je n ceo broj između 1 i 4, uključujući ove brojeve;

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

pri čemu su Y|, Y2, Y3i Y4grupe nezavisno H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C?-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -N02, -N3, -CN, - OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(Pm)2, -CON(R4)2ili -COOR4grupa, aril ili heteroaril grupa, ili su bilo koje dve od Y[, Y2, Y3i Y4grupa koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

pri čemu A predstavlja A<1>, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, aril, heteroaril, aril (Ci-C6)alkil ili heteroaril (Ci-C6)alkil grupu;

gde A' predstavlja

pri čemu je B aril grupa supstituisana nekom aril ili heteroaril grupom, heteroaril grupa supstituisana aril ili heteroaril grupom, triciklična heteroaril iliQegrupa;

pri čemu je triciklična heteroaril grupa kondenzovani aromatični sistem od tri prstena, u kome je jedan ili više prstenova heteroaril grupa, karbazol ili akridin;

pri čemu jeQe

pri čemu je n ceo broj između 1 i 4, uključujući ove brojeve;

pri čemu je P02grupa nezavisno H, F, Cl ili pravolanačana ili razgranata C1-C4alkil grupa;

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

pri čemu su Yi, Y2, Y3i Y4grupe nezavisno H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -N02, -N3, -CN, - OR4, -SR4, -OCOPm, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2ili -COOR4grupa, aril ili heteroaril grupa, ili su bilo koje dve od Yi, Y2, Y3i Y4grupa koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

pri čemu A predstavlja Q3, Q4, Q$grupu, aril grupu supstituisanu nekom aril ili heteroaril grupom, heteroaril grupu supstituisanu nekom aril ili heteroaril grupom, ili (CHR17)-(CHRn)n-Z grupu;

gde Q3predstavlja

dok Q4predstavlja dok CJ5 predstavlja

pri čemu je Rngrupa nezavisno H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7monofluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7polifluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -(CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupa;

R?ogrupa je nezavisno H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C-/ cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -N02, -N3, -CN, -OR2i, - OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R2i)2, -CON(R2i)2 ili -COOR21grupa, aril ili heteroaril grupa, ili su dve R20grupe koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

pri čemu je R2igrupa nezavisno H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil ili aril grupa;

pri čemu je R22grupa nezavisno H, F, Cl ili pravolanačana ili razgranata C1-C4alkil grupa;

gde U predstavlja O, -NR!6, S, C(R|7)2ili -NS02Ri6;

(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu;

q je ceo broj između 2 i 4, uključujući ove brojeve;

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

pri čemu su Yi, Y2, Y3i Y4grupe nezavisno H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3- C7 cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -NO2, -N3, -CN, - OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(Pm)2, -CON(Pv4)2 ili -COOR4grupa, aril ili heteroaril grupa, ili su bilo koje dve od Yj, Y2, Y3i Y4grupa koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu; pri čemu je R4grupa nezavisno H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril (Ci-C6)alkil grupa; pri čemu A predstavlja A', Q3, Q4, Ojgrupu, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, aril, heteroaril, aril (Ci-C6)alkil, heteroaril (Ci-Cć)alkil grupu, aril grupu supstituisanu nekom aril ili heteroaril grupom, heteroaril grupu supstituisanu nekom aril ili heteroaril grupom, ili (CHR17)-(CHR17)n-Z grupu; gde A' predstavlja dok Oj predstavlja dok Q4predstavlja dok Qs predstavlja

pri čemu su R| i R2nezavisno H, pravolanačana ili razgranataC1-C7alkil grupa, -F, -Cl, -Br, - I, -N02, ili -CN grupa;

R.3 predstavlja H, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil grupu, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, - OR<3, aril ili heteroaril grupu;

R5je pravolanačana ili razgranata Ci-C7alkil grupa, -N(R4)2, -OR^ili aril grupa;

Re je pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil ili aril grupa;

pri čemu je R|7grupa nezavisno H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7monofluoroalkil, pravolanačana ili razgranata Ci-C7polifluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C7.-C7 alkenil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -(CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupa;

R?ogrupa je nezavisno H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -NO2, -N3, -CN, -OR21, - OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R2i)2, -CON(R2i)2ili -COOR21grupa, aril ili heteroaril grupa, ili su dve R?ogrupe koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

pri čemu je R21grupa nezavisno H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril (Ci-Cć)alkil grupa;

svako mje ceo broj između 0 i 4, uključujući ove brojeve; svako nje ceo broj između 1 i 4, uključujući ove brojeve; p je ceo broj između 0 i 2, uključujući ove brojeve;

gde U predstavlja 0, -NR|6, S, C(R(7)2ili -NS02RI6;

(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu;

q je ceo broj između 2 i 4, uključujući ove brojeve;

pri čemu je B aril, heteroaril grupa, aril grupa supstituisana nekom aril ili heteroaril grupom, heteroaril grupa supstituisana aril ili heteroaril grupom, triciklična heteroaril ili Qćgrupa; uz uslov da ukoliko je B aril ili heteroaril grupa, atom ugljenika ili atomi ugljenika koji se nalaze u orto položaju u odnosu na atom azota iminske veze mogu da budu supstituisani isključivo sa jednom ili sa više sledećih grupa: -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metil, etil ili metoksi grupom;

pri čemu jeQ(,

gde je R22grupa nezavisno H, F, Cl, ili pravolančana ili razgranata C1-C4alkil grupa;

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

pri čemu su Y|, Y2, Y3i Y4grupe nezavisno H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -NO2, -N3, -CN, - OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(Pm)2, -CON(R4)2ili -COOR4grupa, aril ili heteroaril grupa, ili su bilo koje dve od Yi, Y2, Y3i Y4grupa koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

pri čemu A predstavlja A', pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, aril, heteroaril, aril (Cf-C6)alkil ili heteroaril (Ci-C6)alkil grupu;

gde A' predstavlja

pri čemu su R\i R2nezavisno H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil grupa, -F, -Cl, -Br, - I, -N02, ili -CN grupa;

R3predstavlja H, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil grupu, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, - OR6, aril ili heteroaril grupu;

R5je pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil grupa, -N(R4)2, -OR^ili aril grupa;

Rd je pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil ili aril grupa;

pri čemu je n ceo broj između 1 i 4, uključujući ove brojeve;

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

pri čemu su Yi, Y2, Y3i Y4grupe nezavisno H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -NO2, -N3, -CN, - OR4, -SR4, -OCOR4, -COPm, -NCOR4, -N(Pm)2, -CON(Pv4)2 ili -COOR4grupa, aril ili heteroaril grupa, ili su bilo koje dve od Yi, Y2, Y3i Y4grupa koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu; pri čemu je Pmgrupa nezavisno H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril (Ci-Cć)alkil grupa; pri čemu A predstavlja A', pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, aril, heteroaril, aril (Ci-C6)alkil ili heteroaril (Ci-C6)alkil grupu; gde A' predstavlja

pri čemu je B aril grupa supstituisana nekom aril ili heteroaril grupom, heteroaril grupa supstituisana aril ili heteroaril grupom, triciklična heteroaril ili Qćgrupa;

pri čemu je Q<g>

pri čemu je n ceo broj između 1 i 4, uključujući ove brojeve;

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

pri čemu su Yi, Y2, Y3i Y4grupe nezavisno H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -N02, -N3, -CN, - OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR,, -N(R4)2, -CON(R4)2ili -COOR4grupa, aril ili heteroaril grupa, ili su bilo koje dve od Y|, Yi, Y3i Y4grupa koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

pri čemu A predstavlja Oj, Q4, Qsgrupu, aril grupu supstituisanu nekom aril ili heteroaril grupom, heteroaril grupu supstituisanu nekom aril ili heteroaril grupom, ili (CHRi7)-(CHR17)n-Z grupu;

gde Q3predstavlja

dok Q4predstavlja dok Qj predstavlja

pri čemu je Rn grupa nezavisno H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7monofluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7polifluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -(CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupa;

R20grupa je nezavisno H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -NO2, -N3, -CN, -OR2i, - OCOR2i, -COR21, -NCOR21, -N(R2i)2, -CON(R2i)2 ili -COOR21grupa, aril ili heteroaril grupa, ili su dve R20grupe koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

pri čemu je R21grupa nezavisno H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil ili aril grupa;

q je ceo broj između 2 i 4, uključujući ove brojeve; svako m je ceo broj između 0 i 4, uključujući ove brojeve; svako n je ceo broj između 1 i 4, uključujući ove brojeve; p je ceo broj između 0 i 2, uključujući ove brojeve;

gde U predstavlja O, -NR16, S, C(Ri7)2 ili -NS02Ri6;

(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu;

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

pri čemu su Yi, Y2, Y3i Y4grupe nezavisno H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil

grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -N02, -N3, -CN, - OR4, -SR4, -OCOPm, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2ili -COOR4grupa, aril ili heteroaril grupa, ili su bilo koje dve od Yi, Y2, Y3i Y4grupa koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

pri čemu A predstavlja A', Q3, Q4, Qsgrupu, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, aril, heteroaril, aril (Ci-C6)alkil, heteroaril (Ci-C6)alkil grupu, aril grupu supstituisanu nekom aril ili heteroaril grupom, heteroaril grupu supstituisanu nekom aril ili heteroaril grupom, ili (CHRl7)-(CHR17)n-Z grupu;

gde A' predstavlja

dok Q3predstavlja dok Q4predstavlja dokQ5predstavlja

R3predstavlja H, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil grupu, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, - ORe, aril ili heteroaril grupu;

R5je pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil grupa, -N(T<4)2, -OR^ili aril grupa;

R<5 je pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil ili aril grupa;

R20grupa je nezavisno H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -N02, -N3, -CN, -OR2i, - OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R2i)2) -CON(R2i)2 ili -COOR21grupa, aril ili heteroaril grupa, ili su dve R20grupe koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

svako m je ceo broj između 0 i 4, uključujući ove brojeve; svako nje ceo broj između 1 i 4, uključujući ove brojeve; p je ceo broj između 0 i 2, uključujući ove brojeve;

gde U predstavlja 0, -NR,6, S, C(R,7)2ili -NS02R!6;

(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu;

q je ceo broj između 2 i 4, uključujući ove brojeve;

pri čemu je B aril, heteroaril grupa, aril grupa supstituisana nekom aril ili heteroaril grupom, heteroaril grupa supstituisana aril ili heteroaril grupom, triciklična heteroaril ili Q6grupa; uz uslov da ukoliko je B aril ili heteroaril grupa, atom ugljenika ili atomi ugljenika koji se nalaze u orto položaju u odnosu na atom azota kninske veze mogu da budu supstituisani isključivo sa jednom ili sa više sledećih grupa: -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metil, etil ili metoksi grupom;

pri čemu jeQe

gde je R.22 grupa nezavisno H, F, Cl, ili pravolančana ili razgranata C1-C4alkil grupa;

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

pri čemu su Yi, Y2, Y3i Y4grupe nezavisno H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -NO2, -N3, -CN, - OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(Pm)2, -CON(Pm)2ili -COOR4grupa, aril ili heteroaril grupa, ili su bilo koje dve od Yi, Y2, Y3i Y4grupa koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu; pri čemu je R4grupa nezavisno H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril (Ci-C6)alkil grupa; pri čemu A predstavlja A', pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, aril, heteroaril, aril (Ci-C6)alkil ili heteroaril (Ci-C6)alkil grupu; gde A' predstavlja

pri čemu su Rii R?nezavisno H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil grupa, -F, -Cl, -Br, - 1, -N02, ili -CN grupa;

R3predstavlja H, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil grupu, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, - OR5, aril ili heteroaril grupu;

Rć je pravolanačana ili razgranata Ci-C7alkil ili aril grupa;

pri čemu je n ceo broj između 1 i 4, uključujući ove brojeve;

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

pri čemu su Yi, Y2, Y3i Y4grupe nezavisno H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -N02, -N3, -CN, - OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(Pm)2ili -COOR4grupa, aril ili heteroaril grupa, ili su bilo koje dve od Yi, Y2, Y3i Y4grupa koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

pri čemu je Pmgrupa nezavisno H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril (Ci-C6)alkil grupa;

pri čemu A predstavlja A', pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, aril, heteroaril, aril (d-C6)alkil ili heteroaril (Ci-C6)alkil grupu;

gde A' predstavlja

pri čemu je Q(,

pri Čemu je n ceo broj između 1 i 4, uključujući ove brojeve;

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

pri čemu su Yi, Y2, Y3i Y4grupe nezavisno H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -NO2, -N3, -CN, - OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2ili -COOR4grupa, aril ili heteroaril grupa, ili su bilo koje dve odY\,Y2, Y3i Y4grupa koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

pri čemu A predstavlja Cb, Q4, Qsgrupu, aril grupu supstituisanu nekom aril ili heteroaril grupom, heteroaril grupu supstituisanu nekom aril ili heteroaril grupom, ili (CHR17)-(CHRi7)n-Z grupu;

gde Q3predstavlja

dok Q4predstavlja dok Q5predstavlja

R-20 grupa je nezavisno H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -N02, -N3, -CN, -OR21, - OCOR2i, -COR2i, -NCOR2i, -N(R2i)2, -CON(R2])2ili -COOR2igrupa, aril ili heteroaril grupa, ili su dve R2ogrupe koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

q je ceo broj između 2 i 4, uključujući ove brojeve; svako m je ceo broj između 0 i 4, uključujući ove brojeve; svako nje ceo broj između 1 i 4, uključujući ove brojeve; pje ceo broj između 0 i 2, uključujući ove brojeve;

gde U predstavlja O, -NR,6, S, C(R,7)2ili -NS02R,6;

Ri6predstavlja pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7monofluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C[-C7polifluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkenil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -

(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu;

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje poseduje sledeću strukturu:

pri čemu su Yi, Y2, Y3i Y4grupe nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -N02, -N3, -CN, - OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(Im)2ili -COOR4grupa, aril ili heteroaril grupa, ili su bilo koje dve od Yi, Y2, Y3i Y4grupa koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

pri čemu je R4grupa nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril (Ci-C6)alkil grupa;

pri čemu A predstavlja A', Q3, Q4, Qjgrupu, pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, aril, heteroaril, aril (Ci-C6)alkil, heteroaril (Ci-C6)alkil grupu, aril grupu supstituisanu nekom aril ili heteroaril grupom, heteroaril grupu supstituisanu nekom aril ili heteroaril grupom, ili (CHR17)-(CHR17)n-Z grupu;

gde A' predstavlja

dok Oj predstavlja dok Q4predstavlja dok Qsredstavlja

pri čemu su R\i R2nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil grupa, -F, -Cl, -Br, - I, -N02, ili -CN grupa;

R3predstavlja H, pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil grupu, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, - OR*, aril ili heteroaril grupu;

R5je pravolančana ili razgranata C1-C7alkil grupa, -N(R4)2,- ORf,ili aril grupa;

Rć je pravolančana ili razgranata Ci-C7alkil ili aril grupa;

pri čemu je Rp grupa nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, pravolančana ili razgranata C1-C7monofluoroalkil, pravolančana ili razgranata C1-C7polifluoroalkil, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil, pravolančana ili razgranata C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -(CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupa;

R2ogrupa je nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -N02, -N3, -CN, -OR2), - OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R2i)2, -CON(R2i)2ili -COOR2i grupa, aril ili heteroaril grupa, ili su dve R?ogrupe koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

pri čemu je R2igrupa nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril (Ct-C6)alkil grupa;

gde U predstavlja 0, -NR,6, S, C(R,7)2ili -NS02Ri6;

Rt6predstavlja pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, pravolančanu ili razgranatu C1-C7monofluoroalkil, pravolančanu ili razgranatu C1-C7polifluoroalkil, pravolančanu ili razgranatu C2-C7alkenil, pravolančanu ili razgranatu C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -

(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu;

q je ceo broj između 2 i 4, uključujući ove brojeve;

pri čemu je B aril, heteroaril grupa, aril grupa supstituisana nekom aril ili heteroaril grupom, heteroaril grupa supstituisana aril ili heteroaril grupom, triciklična heteroaril ili Qćgrupa; uz

uslov da ukoliko je B aril ili heteroaril grupa, atom ugljenika ili atomi ugljenika koji se nalaze u orto položaju u odnosu na atom azota iminske veze mogu da budu supstituisani isključivo sa jednom ili sa više sledećeh grupa: -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metil, etil ili metoksi grupom;

pri čemu jeQ(,

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje poseduje sledeću strukturu:

pri čemu su Yi, Y2, Y3i Y4grupe nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -NO2, -N3, -CN, - OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOPm, -N(R4)2>-CON(R4)2ili -COOR4grupa, aril ili heteroaril grupa, ili su bilo koje dve od Yi, Y2, Y3i Y4grupa koje senalazena susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

pri čemu je R4grupa nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril (C]-C6)alkil grupa;

pri čemu A predstavlja A', pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, aril, heteroaril, aril (Ci-Cć)alkil ili heteroaril (C(-C6)alkil grupu;

gde A' predstavlja

pri čemu su R| i R2nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil grupa, -F, -Cl, -Br, - I, -NO?, ili -CN grupa; R3predstavlja H, pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil grupu, -F, - Cl, -Br, -I, -N02, -CN, -OR<j, aril ili heteroaril grupu;

R$je pravolančana ili razgranata C1-C7alkil grupa, -N(R4)2, -OR6ili aril grupa;

Rs je pravolančana ili razgranata C1-C7alkil ili aril grupa;

pri čemu je B aril ili heteroaril grupa; uz uslov da ukoliko je B aril ili heteroaril grupa, atom ugljenika ili atomi ugljenika koji se nalaze u orto položaju u odnosu na atom azota iminske veze mogu da budu supstituisani isključivo sa jednom ili sa više sledećeh grupa: -F, -Cl, -Br, - I, -CN, metil, etil ili metoksi grupom;

pri čemu je n ceo broj između 1 i 4, uključujući ove brojeve;

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje poseduje sledeću strukturu:

pri čemu su Yi, Y2sY3i Y4grupe nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -NO2, -N3, -CN, - OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(Pv4)2 ili -COOR4grupa, aril ili heteroaril grupa, ili su bilo koje dve od Yi, Y2, Y3i Y4grupa koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

pri čemu je R4grupa nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa. C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril (Ci-C6)alkil grupa;

pri čemu A predstavlja A', pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, aril, heteroaril, aril( C\-C6)alkil ili heteroaril (C|-C6)alkil grupu;

gde A' predstavlja

pri čemu je B aril grupa supstituisana nekom aril ili heteroaril grupom, heteroaril grupa supstituisana aril ili heteroaril grupom, triciklična heteroaril ili Qćgrupa; pri čemu je triciklična heteroaril grupa kondenzovani aromatični sistem od tri prstena, u kome je jedan ili više prstenova heteroaril grupa, karbazol ili akridin; pri čemu je Qć

pri čemu je n ceo broj između 1 i 4, uključujući ove brojeve;

pri čemu je R22grupa nezavisno H, F, Cl ili pravolančana ili razgranata C1-C4alkil grupa;

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje poseduje sledeću strukturu:

pri čemu su Yi, Y2, Y3i Y4grupe nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -NO2, -N3, -CN, - OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2ili -COOR4grupa, aril ili heteroaril grupa, ili su bilo koje dve od Yi, Y2, Y3i Y4grupa koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

pri čemu A predstavlja Oj, Q4,Q$grupu, aril grupu supstituisanu nekom aril ili heteroaril grupom, heteroaril grupu supstituisanu nekom aril ili heteroaril grupom, ili (CHRn)-(CHR17)n-Z grupu;

gde Q3predstavlja

dok Q4predstavlja dok Qj predstavlja

pri čemu je R17grupa nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, pravolančana ili razgranata C1-C7monofluoroalkil, pravolančana ili razgranata C1-C7polifluoroalkil, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil, pravolančana ili razgranata C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -(CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupa;

R-20 grupa je nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -NO2, -N3, -CN, -OR2i, - OCOR2i, -COR21, -NCOR21, -N(R2i)2, -CON(R2i)2ili -COOR21grupa, aril ili heteroaril grupa, ili su dve R20grupe koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

pri čemu je R2igrupa nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil ili aril grupa;

q je ceo broj između 2 i 4, uključujući ove brojeve; svako m je ceo broj između 0 i 4, uključujući ove brojeve; svako n je ceo broj između 1 i 4, uključujući ove brojeve; p je ceo broj između 0 i 2, uključujući ove brojeve; gde U predstavlja O, -NR16, S, C(Ri7)2ili - NS02Ri6; Z predstavlja C3-C10cikloalkil grupu, C4-C7ciklični etar, C4-C7ciklični tioetar, aril ili heteroaril grupu;

Rićpredstavlja pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, pravolančanu ili razgranatu C1-C7monofluoroalkil, pravolančanu ili razgranatu C1-C7polifluoroalkil, pravolančanu ili razgranatu C2-C7alkenil, pravolančanu ili razgranatu C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -

(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu;

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

Predmetni pronalazak obezbeđuje postupak lečenja depresije kod neke osobe koji podrazumeva primenu preparata koji sadrži farmaceutski prihvatljivi nosilac i terapijski efikasnu količinu antagoniste GAL3 receptora, pri čemu se: (a) antagonista GAL3 receptora vezuje za humani GAL3 receptor sa afinitetom vezivanja koji je najmanje deset puta veći od afiniteta vezivanja za humani GAL 1 receptor; (b) (1) antagonista GAL3 receptora ne inhibira aktivnost monoamino-oksidaze A u centralnom nervnom sistemu za više od 50% pri koncentraciji od 10 uM; i (2) antagonista GAL3 receptora ne inhibira aktivnost monoamino-oksidaze B u centralnom nervnom sistemu za više od 50% pri koncentraciji od 10 p.M; i (c) antagonista GAL3 receptora se vezuje za humani GAL3 receptor sa afinitetom vezivanja koji je najmanje 10 puta veći od afiniteta vezivanja za bilo koji od sledećih transportera: serotoninski transporter, noradrenalinski transporter i dopaminski transporter.

Predmetni pronalazak obezbeđuje postupak lečenja anksioznosti kod neke osobe koji podrazumeva primenu preparata koji sadrži farmaceutski prihvatljivi nosilac i terapijski efikasnu količinu antagoniste GAL3 receptora, pri čemu se: (a) antagonista GAL3 receptora vezuje za humani GAL3 receptor sa afinitetom vezivanja koji je najmanje deset puta veći od afiniteta vezivanja za humani GALI receptor; (b) antagonista GAL3 receptora se vezuje za humani GAL3 receptor sa afinitetom vezivanja koji je najmanje 10 puta veći od afiniteta vezivanja za bilo koji od sledećih transportera: serotoninski transporter, noradrenalinski transporter i dopaminski transporter.

Kratakopis slika

Slika 1: Rezultati testa forsiranog plivanja pacova ( nepokretnost: normalni pacovi)

Vehikulum (V) i testirano jedinjenje (F10 = fluoksetin u koncentraciji od 10 mg/kg i.p.; Cl, C3, CIO ili C30 = jedinjenje iz Primera 92 pri koncentraciji od 1, 3, 10 ili 30 mg/kg

i.p.) su intraperitonealno ubrizgani u normalne pacove (n = 5 za svaki od od uslova tretmana). Nakon jednog sata, pacovi su ispitivani tokom petominutnog testa forsiranog plivanja. Za svaki od uslova tretmana, određen je broj intervala od 5 sekundi koji je kulminirao ispoljavanjem nepokretnosti i prikazan u obliku srednja vrednost +/- standardna greška merenja. Značajno smanjenje nepokretnosti je primećeno kod pacova kojima je ubrizgan fluoksetin u koncentraciji od 10 mg/kg i.p., ili jedinjenje iz Primera 92 u koncentraciji od 3 i od 10 mg/kg, u odnosu na životinje iz kontrolne grupe kojima je ubrizgan vehikulum (p<0,01, ANOVA i Student-Nerman-Keulsov test). Slika 2: Rezultati testa forsiranog plivanja pacova ( penjanje : normalni pacovi) Vehikulum (V) i testirano jedinjenje (F10 = fluoksetin u koncentraciji od 10 mg/kg i.p.; Cl, C3, CIO ili C30 = jedinjenje iz Primera 92 pri koncentraciji od 1, 3, 10 ili 30 mg/kg i.p.) su intraperitonealno ubrizgani u normalne pacove (n = 5 za svaki od od uslova tretmana). Nakon jednog sata, pacovi su ispitivani tokom petominutnog testa forsiranog plivanja. Za svaki od uslova tretmana, određen je broj intervala od 5 sekundi koji je kulminirao ispoljavanjem penjanja i prikazan u obliku srednja vrednost +/- standardna greška merenja. Značajno povećanje penjanja je primećeno kod pacova kojima je ubrizgano jedinjenje iz Primera 92 u koncentraciji od 10 mg/kg i.p., u odnosu na životinje iz kontrolne grupe kojima je ubrizgan vehikulum (p<0,01, ANOVA i Student-Nerman-Keulsov test), ali ne i kod pacova kojima je ubrizgano jedinjenje iz Primera 92 u koncentraciji od 30 mg/kg i.p. Slika 3: Rezultati testa forsiranog plivanja pacova ( plivanje : normalni pacovi) Vehikulum (V) i testirano jedinjenje (F10 = fluoksetin u koncentraciji od 10 mg/kg i.p.; Cl, C3, CIO ili C30 = jedinjenje iz Primera 92 pri koncentraciji od 1, 3, 10 ili 30 mg/kg i.p.) su intraperitonealno ubrizgani u normalne pacove (n = 5 za svaki od od uslova tretmana). Nakon jednog sata, pacovi su ispitivani tokom petominutnog testa forsiranog plivanja. Za svaki od uslova tretmana, određen je broj intervala od 5 sekundi koji je kulminirao ispoljavanjem plivanja i prikazan u obliku srednja vrednost +/- standardna greška merenja. Značajno povećanje plivanja je primećeno kod pacova kojima je ubrizgan fluoksetin u koncentraciji od 10 mg/kg i.p., ili jedinjenje iz Primera 92 u koncentraciji od 30 mg/kg, u odnosu na životinje iz kontrolne grupe kojima je ubrizgan vehikulum (p<0,01, ANOVA i Student-Nerman-Keulsov test).

Slika 4: Rezultati testa socijalne interakcije ( socijalna interakcija : pacovi koji se

međusobno ne poznaju)

Vehikulum (V) i testirano jedinjenje (CLD 5 = hlorodiazepoksid u koncentraciji od 5 mg/kg i.p.; CIO, C30 ili C100 = jedinjenje iz Primera )2 u koncentraciji od 10, 30 ili 100 mg/kg i.p.) su intraperitonealno ubrizgani u normalne pacove (n = 5 za svaki od od uslova tretmana). Nakon jednog sata, tokom petnaestominutnog testa socijalne interakcije su ispitani pacovi koji se međusobno ne poznaju. Za svaki od uslova tretmana, određeno je vreme koje je životinja provela u socijalnoj interakciji i prikazano u obliku srednja vrednost +/- standardna greška merenja. Primećeno je značajno povećanje socijalne interakcije kod pacova kojima je ubrizgan hlordiazepoksid u koncentraciji od 5 mg/kg i.p. ili jedinjenje iz Primera 92 u koncentraciji od 10 mg/kg i.p. (p<0,05), kao i u koncentraciji od 30 mg/kg i.p. (p<0,01). Kada je povećana doza jedinjenja iz Primera 92 na 100 mg/kg, vreme provedeno u socijalnoj interakciji je bilo značajno manje nego ono koje je izmereno nakon primene hlordiazepoksida u koncentraciji od 5 mg/kg i.p. ili jedinjenje iz Primera 92 u koncentraciji od 30 mg/kg i.p.

(p<0,01). Nivo značajnosti razlike je u svim slučajevima bio određen korišćenjem ANOVA i Student-Nerman-Keuls testa.

Slika 5: Rezultati dobijem' Western Blot analizom

U cilju ispitivanja specifičnosti anti-GAL3 antiseruma, na SDS-PAGE gel su nanete membrane COS-7 ćelija, koje su privremeno transficirane pacovskim rekombinantnim GAL3 (Borowsky et al., 1999) (Traka 2), ili koje su lažno transficirane (primenjen samo vektor)

(Traka 3), a zatim je primenjena Western Blot tehnika uz korišćenje anti-GAL3 receptor poliklonog antitela. Traka 1 predstavlja marker molekulske mase. Anti-GAL3 antiserum je obeležio proteine u membranama koje su isključivo poreklom iz pacovskih GAL3-transficiranih ćelija (Traka 2); dominantna traka je bila jasno vidljiva pri molekulskoj masi od oko 56 kDa (nešto viša vrednost od one koja je izvedena na osnovu aminokiselina i koja iznosi 40,4 kDa). Pojava veće molekulske mase pri ispitivanju pacovskih GAL3 vrlo verovatno odslikava post-translacione modifikacije, kao što je glikozilacija; treba napomenuti da pacovski GAL3 sadrže višestruka N-terminalna mesta za glikozilaciju (Smith et al., 1998). U odnosu na dominantnu traku, anti-GAL3 antiserumom su obeležene i dodatne vrste sa većom molekulskom masom, kao i vrste sa nižom molekulskom masom. Ovi nalazi su shvaćeni kao proteinski agregati C-terminalnih fragmenata, jer nedostaju kod lažno transficiranih ćelija.

Detaljan opis pronalaska

pri čemu W predstavlja H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metil, etil, propil, metoksi ili etoksi grupu; X predstavlja NR11R12;

pri čemu Rnpredstavlja H, pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, aril, ili aril (Ci-C6)alkil grupu;

R13je biciklični sistem alkilnog prstena, adamantil, noradamantil, C3-C10cikloalkil, heteroaril, aril, aril (Ci-C6)alkil, Qiili Q2 grupa;

pri čemu aril grupa može biti supstituisana jednim ili sa više Ci-Ciopravolančanih ili razgranatih alkil, aril, heteroaril, ili N(Riq)-Z grupa;

pri čemu Ojpredstavlja

dok Q2predstavlja gde je svako J nezavisno O, S, C(R22)2ili NR4; R4predstavlja H, pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupu, pravolančanu ili razgranatu C2-C7alkenil ili alkinil, C3-C7cikloalkil grupu, C5-C7cikloalkenil ili aril grupu; pri čemu Y predstavljaNR14R45grupu;

pri čemu R14predstavlja H, pravolančanu ili razgranatu Ci-Cć alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6cikloalkil ili -(C(Ri9)2)m-Z grupu;

Rispredstavlja pravolančanu ili razgranatu C3-C6alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6cikloalkil, -(C(Ri9)2)mN(Ri6)2 ili -(C(R19)2)m-Z grupu;

Ri6predstavlja pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, pravolančanu ili razgranatu C1-C7monofluoroalkil, pravolančanu ili razgranatu C1-C7polifluoroalkil, pravolančanu ili razgranatu C2-C7alkenil, pravolančanu ili razgranatu C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, (CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu;

pri čemu je svaka Rn grupa nezavisno H, -OR21, -OCOR21, -COR21, NCOR2i, -N(R2i)2, - CON(R2i)2, -COOR21, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, pravolančana ili razgranata Cp C7monofluoroalkil, pravolančana ili razgranata C1-C7polifluoroalkil, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil, pravolančana ili razgranata C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -

(CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3<g>rupa;

pri čemu Rig grupa predstavlja pravolančanu ili razgranatu Ci-Cćalkil, -(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu; R19grupa je nezavisno H, ili pravolančana ili razgranataCi- Cealkil grupa;

R2ogrupa je nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -N02, -N3, -CN, -OR21, - OCOR2i, -COR2i, -NCOR21, -N(R2i)2, -CON(R2i)2 ili -COOR21grupa, aril ili heteroaril grupa, ili su dve R20grupe koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

pri čemu je R2igrupa nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril(Ci-C6)alkil grupa;

gde U predstavlja O, -NRi6, S, C(Ri7)2ili -NS02Ri6;

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

pri čemu W predstavlja H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metil, etil, propil, metoksi ili etoksi grupu; X predstavlja NRi [Ri2; pri čemu Rnpredstavlja H, pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, aril, ili aril (Ci-C6)alkil grupu; R-12 predstavlja pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, ili -(CH2)m-Z grupu; R13 je biciklični sistem alkilnog prstena, aril ili aril (Ci-C6)alkil grupa; Y predstavlja NR14R15grupu;

pri čemu R)4predstavlja H, pravolančanu ili razgranatu C|-C6alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6cikloalkil ili -(C(Ri9)2)m-Z grupu;

R15predstavlja pravolančanu ili razgranatu C3-Q alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-Cćcikloalkil ili -(C(Ri9)2)m-Z grupu; gde U predstavlja 0, -NRi6, S, -C(Rn)2 ili -NSO2R16grupu; gde Z predstavlja C3-Ciocikloalkil, aril ili heteroaril grupu;

(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu;

pri čemu je Rw grupa nezavisno H, -OR2i, -OCOR21, -COR2i, -NCOR2i, -N(R2i)2, - CON(R2i)2, -COOR2i, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, pravolančana ili razgranata C\-C7monofluoroalkil, pravolančana ili razgranata C1-C7polifluoroalkil, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil, pravolančana ili razgranata C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -

(CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupa;

pri čemu Risgrupa predstavlja pravolančanu ili razgranatu Cj-C6alkil, -(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu;

R19grupa je nezavisno H, ili pravolančana ili razgranata CrC6 alkil grupa;

R2ogrupa je nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -N02, -N3, -CN, -OR2i, - OCOR2i, -COR2i, -NCOR2i, -N(R21)2, -CON(R2i)2ili -COOR2igrupa, aril ili heteroaril grupa, ili su dve R2ogrupe koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

pri čemu je R2igrupa nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa,C^- Cjcikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril (Ci-C6)alkil grupa;

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

XpredstavljaN(CH3)2ili

pri čemu Ri3predstavlja aril, adamantil, noradamantil, C3-Ci0cikloalkil, heteroaril, Qiili Q2grupu;

pri čemu aril grupa može biti supstituisana jednom ili sa više C1-C10pravolančanih ili razgranatih alkil, aril, heteroaril, ili N(Ric,)-Z grupa;

pri čemu Ojpredstavlja

dok Oj predstavlja gde je svako J nezavisno O, S, C(R.22)2ili NR4; R4predstavlja H, pravolančanu ili razgranatu CrC7 alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupu, pravolančanu ili razgranatu C2-C7alkenil ili alkinil, C3-C7cikloalkil grupu, C5-C7cikloalkenil ili aril grupu; pri čemu Y predstavlja NR 14R15 grupu;

pri čemu R14predstavlja H, pravolančanu ili razgranatu C1-C6alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6cikloalkil ili -(C(Ri9)2)m-Z grupu;

Ri5predstavlja pravolančanu ili razgranatu C3-C6alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6cikloalkil ili -(C(R|9)2)m-Z grupu;

gde U predstavlja O, -NR16, S, -C(R|7)2ili -NS02Ri6grupu;

gde Z predstavlja C3-C10cikloalkil, aril ili heteroaril grupu;

Ri6predstavlja pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, pravolančanu ili razgranatu C1-C7monofluoroalkil, pravolančanu ili razgranatu C1-C7polifluoroalkil, pravolančanu ili razgranatu C2-C7alkenil, pravolančanu ili razgranatu C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -

(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu;

pri čemu je R)7grupa nezavisno H, -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R2i)2, - CON(R2i)2, -COOR21, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, pravolančana ili razgranata Ci-C7monofluoroalkil, pravolančana ili razgranata C1-C7polifluoroalkil, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil, pravolančana ili razgranata C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -

(CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3 grupa;

pri čemu Risgrupa predstavlja pravolančanu ili razgranatu Ci- C(, alkil, -(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu;

R19grupa je nezavisno H, ili pravolančana ili razgranataC\- C(,alkil grupa;

R20grupa je nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -N02)-N3, -CN, -OR2], - OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R2i)2, -CON(R2i)2ili -COOR21grupa, aril ili heteroaril grupa, ili su dve R2ogrupe koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

pri čemu je R2igrupa nezavisno H, pravolančana ili razgranata C[-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7

cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril (Ci-Cćjalkil grupa; pri čemu je R22grupa nezavisno H, F, Cl ili C1-C4pravolančana ili razgranata alkil grupa;

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

X predstavlja N(CH3)2ili

pri čemu R13predstavlja biciklični sistem alkilnog prstena, aril ili aril (Ci-C6)alkil grupu;

pri čemu Y predstavljaNR14R15grupu;

pri čemu R14predstavlja H, pravolančanu ili razgranatu Ci-Cćalkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6cikloalkil ili -(C(Ri9)2)m-Z grupu;

Rispredstavlja -(C(Ri9)2)m-N(Ri5)2 grupu;

gde Z predstavlja C3-C10cikloalkil, aril ili heteroaril grupu;

R16predstavlja pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, pravolančanu ili razgranatu C1-C7monofluoroalkil, pravolančanu ili razgranatu C1-C7polifluoroalkil, pravolančanu ili razgranatu C2-C7alkenil, pravolančanu ili razgranatu C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -

(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu;

pri čemu je R17grupa nezavisno H, -OR2i, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R2i)2, - CON(R2i)2, -COOR21, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, pravolančana ili razgranata Ct-C7monofluoroalkil, pravolančana ili razgranata C1-C7polifluoroalkil, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil, pravolančana ili razgranata C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -

(CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupa;

R19grupa je nezavisno H, ili pravolančana ili razgranata C\- Ca alkil grupa;

pri čemu je R21grupa nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril (Ci-C6)alkil grupa;

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Pojam "biciklični sistemi alkilnog prstena", koji se koristi u predmetnom pronalasku, obuhvata, bez ograničenja biciklo[2,2,l]heptan, biciklo[3,l,l]heptan i biciklo[2,2,2]oktan. Dodatno, biciklični sistemi alkilnog prstena mogu biti supstituisani sa jednom ili sa više sledećih grupa: -F, -N02, -CN grupom, pravolančanom ili razgranatom Ci-C7alkil, pravolančanom ili razgranatom C1-C7monofluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C1-C7polifluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkenil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkinil, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, -N(R2i)2, -OR21, -COR21, -C02R21, , - CON(R21)2ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupom.

Pojam "cikloalkil", koji se koristi u predmetnom pronalasku, obuhvata C3-C7cikloalkil grupe koje mogu biti supstituisane sa jednom ili sa više sledećih grupa: -F, -N02, - CN grupom, pravolančanom ili razgranatom C1-C7alkil, pravolančanom ili razgranatom C\-C7monofluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C]-C7polifluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkenil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkinil, C3-C7cikloalkil, C3-C7monofluorocikloalkil, C3-C7polifluorocikloalkil, C5-C7cikloalkenil, -N(R4)2, -OR4, - COR4, -NCOR4, -C02R4, -CON(R4)2ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupom.

Pojam "cikloheksil", koji se koristi u predmetnom pronalasku, obuhvata cikloheksil grupe koje mogu biti supstituisane sa jednom ili sa više sledećih grupa: -F, -N02, -CN grupom, pravolančanom ili razgranatom C1-C7alkil, pravolančanom ili razgranatom C1-C7monofluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C1-C7polifluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkenil, pravolančanom ili razgranatom C7.-C7 alkinil, C3-C7cikloalkil, C3-C7monofluorocikloalkil, C3-C7polifluorocikloalkil, C5-C7cikloalkenil, -N(R4)2, -OR4, - COR4, -NCOR4, -C02R4, -CON(R4)2ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupom.

Pojam "cikloalkenil", koji se koristi u predmetnom pronalasku, obuhvata C5-C7cikloalkenil grupe koje mogu biti supstituisane sa jednom ili sa više sledećih grupa: -F, -Cl, - Br, -I, -N02, -CN grupom, pravolančanom ili razgranatom C1-C7alkil, pravolančanom ili razgranatom C1-C7monofluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C1-C7polifluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C2-C?alkenil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkinil, C3-C7cikloalkil, C3-C7monofluorocikloalkil, C3-C7polifluorocikloalkil, C5-C7cikloalkenil, - N(Pm)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupom.

Pojam "heteroaril", koji se koristi u predmetnom pronalasku, obuhvata petočlane i šestočlane nezasićene prstenove koji mogu da sadrže jedan ili više atoma kiseonika, sumpora ili azota. Primeri heteroaril grupa obuhvataju, bez ograničenja, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, triazolil, tiadiazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil i triazinil grupe.

Dodatno, pojam "heteroaril" obuhvata kondenzovane biciklične sisteme prstenova koji mogu da sadrže jedan ili više heteroatoma, kao što su kiseonik, sumpor i azot. Primeri takvih heteroaril grupa obuhvataju, bez ograničenja, indolizinil, indolil, izoindolil, benzo[b]furanil, benzo[b]tiofenil, indazolil, benzimidazolil, purinil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzo[b]tiazolil, imidazo[2,l-b]tiazolil, cinolinil, kinazolinil, kinoksalinil, 1,8-naftiridinil, pteridinil, kinolinil, izokinolinil, ftalimidil i 2,1,3-benzotiazolil.

Pojam "heteroaril" takođe obuhvata one hemijske grupenavedene gore koje mogu biti supstituisane sa jednom ili sa više sledećih grupa: -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN grupom, pravolančanom ili razgranatom C[-C7alkil, pravolančanom ili razgranatom C1-C7monofluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C1-C7polifluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkenil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkinil, C3-C7cikloalkil, C3-C7monofluorocikloalkil, C3-C7polifluorocikloalkil, C5-C7cikloalkenil, -N(Pv4)2, -OR4, - COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupom.

Pojam "heteroaril" dalje obuhvata N-okside gore navedenih hemijskih grupa, koje sadrže najmanje jedan atom azota.

U predmetnom pronalasku pojam "aril" označava fenil ili naftil grupu. Pojam "aril" takođe obuhvata fenil i naftil grupe koje mogu biti supstituisane sa jednom ili sa više sledećih grupa: -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN grupom, pravolančanom ili razgranatom C1-C7alkil, pravolančanom ili razgranatom C1-C7monofluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C1-C7polifluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkenil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkinil, C3-C7cikloalkil, C3-C7monofluorocikloalkil, C3-C7polifluorocikloalkil, C5-C7cikloalkenil, -N(Pm)2, -OR4, -SR4, -OCOR4, - COR4, -NCOR4, -C02Pm, -CON(R4)2ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupom.

U jednom rešenju ovde opisanog postupka, jedinjenje prema predmetnom pronalasku se nalazi u enentiomerno i diastereomerno čistom obliku.

U jednom rešenju ovde opisanog postupka, jedinjenje se može primeniti oralno.

U jednom rešenju predmetnog pronalaska, X predstavlja:

U jednom rešenju, X predstavlja NR11R12, a Rnje H ili pravolančana ili razgranata C1-C7 alkil grupa.

U jednom rešenju, jedinjenje ima sledeću strukturu:

U jednom rešenju, R13 je biciklični sistem alkilnog prstena, cikloheksil ili aril grupa.

U jednom rešenju, R(4je H, pravolančana ili razgranata Ci-Cćalkil ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupa.

U jednom rešenju, jedinjenje je izabrano iz grupe koju čine:

U jednom rešenju, Y predstavlja

U jednom rešenju, Uje NR16grupa.

U jednom rešenju, R16 je (CH2)m-Z grupa.

U jednom rešenju, Z je aril ili heteroaril grupa.

U jednom rešenju, jedinjenje je izabrano iz grupe koju čine:

U jednom rešenju, Y je:

U jednom rešenju, Uje NRi6 grupa.

U jednom rešenju, jedinjenje je:

U jednom rešenju, jedinjenje je izabrano iz grupe koju čine:

U jednom rešenju, X predstavlja N(CH3)2.

U jednom rešenju, Y predstavlja:

U jednom rešenju, R13je aril grupa supstituisana pravolančanom Ci-Cioalkilgrupom.

U jednom rešenju, jedinjenje je izabrano iz grupe koju čine:

Predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje osobe koja pati od anksioznosti i podrazumeva primenu određene količine jedinjenja koje je efikasno u lečenju anksioznosti, pri čemu pomenuto jedinjenje poseduje sledeću strukturu:

X predstavlja NRi 1R12;

pri čemuRupredstavlja H, pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, aril, ili aril (Ci-C6)alkil grupu;

R,3je biciklični sistem alkilnog prstena, adamantil, noradamantil, C3-C10cikloalkil, heteroaril, aril, aril (Ci-C6)alkil, Qiili Q2 grupa;

pri čemu Qipredstavlja

dok Ch predstavlja gde je svako J nezavisno 0, S, C(R.22)2ili NR4; Pmpredstavlja H, pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupu, pravolančanu ili razgranatu C2-C7alkenil ili alkinil, C3-C7cikloalkil grupu, C5-C7cikloalkenil ili aril grupu; pri čemu Y predstavlja NR14R45grupu;

pri čemu R14predstavlja H, pravolančanu ili razgranatu Ci-Cćalkil, (CH2)q-0-(CH2)rT1-CH3, C3-C6cikloalkil ili -(C(Ri9)2)m-Z grupu;

R15predstavlja pravolančanu ili razgranatu C3-C6alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6cikloalkil, -(C(R19)2)mN(R,6)2 ili -(C(Rl9)2)m-Z grupu;

pri čemu je svaka Ri7grupa nezavisno H, -OR21, -OCOR21, -COR21, NCOR21, -N(R2i)2, - CON(R2i)2, -COOR21, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, pravolančana ili razgranata d-C7monofluoroalkil, pravolančana ili razgranata C1-C7polifluoroalkil, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil, pravolančana ili razgranata C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -

(CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3<g>rupa;

pri čemu Risgrupa predstavlja pravolančanu ili razgranatu Ci-Cćalkil, -(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3 grupu;

R19grupa je nezavisno H, ili pravolančana ili razgranata Ci-Cćalkil grupa;

R20grupa je nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -NO2, -N3, -CN, -OR21, - OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R2i)2, -CON(R2i)2ili -COOR21grupa, aril ili heteroaril grupa, ili su dve R2ogrupe koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

gde U predstavlja 0, -NR,6, S, C(R,7)2ili -NS02Ri6;

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

pri Čemu W predstavlja H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metil, etil, propil, metoksi ili etoksi grupu; X predstavlja NRi 1R12;

pri čemu Rupredstavlja H, pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, aril, ili aril (Ci-Cć)alkil grupu;

Roje biciklični sistem alkilnog prstena, aril ili aril (C]-C6)alkil grupa;

Y predstavlja NR14R15grupu;

pri čemu R44predstavlja H, pravolančanu ili razgranatu C\- Ct alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6cikloalkil ili -(C(Ri9)2)m-Z grupu;

R15predstavlja pravolančanu ili razgranatu C3-C6alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6cikloalkil ili -(C(Ri9)2)m-Z grupu;

gde U predstavlja 0, -NRi6, S, -C(Ri7)2 ili -NS02Ri6 grupu;

gde Z predstavlja C3-C10cikloalkil, aril ili heteroaril grupu;

(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu;

pri čemu je Ri7grupa nezavisno H, -OR21, -OCOR21, -COR2j, -NCOR2i, -N(R2i)2, - CON(R2i)2, -COOR21, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, pravolančana ili razgranata Q-C7monofluoroalkil, pravolančana ili razgranata C1-C7polifluoroalkil, pravolančana ili

razgranata C2-C7alkenil, pravolančana ili razgranata C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -

(CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupa;

svaka R19grupa je nezavisno H, ili pravolančana ili razgranata Ci-Cćalkil grupa;

R2ogrupa je nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -N02, -N3, -CN, -OR2j, - OCOR2!, -COR2i, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R2i)2ili -COOR2igrupa, aril ili heteroaril grupa, ili su dve R2ogrupe koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

pri čemu je R2jgrupa nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril (C[-C6)alkil grupa;

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

X predstavlja N(CH3)2ili

pri čemu Rn predstavlja aril, adamantil, noradamantil, C3-C10cikloalkil, heteroaril, Qiili Q2grupu;

pri čemu aril grupa može biti supstituisana jednom ili sa više Ci-Ciopravolančanih ili razgranatih alkil, aril, heteroaril, ili N(R)9)-Z grupa;

pri čemu Ojpredstavlja

dok Q2predstavlja gde je svako J nezavisno O, S, C(R.22)2 ili NR4; R4predstavlja H, pravolančanu ili razgranatu CVC7 alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupu, pravolančanu ili razgranatu C2-C7alkenil ili alkinil, C3-C7cikloalkil grupu, C5-C7cikloalkenil ili aril grupu; pri čemu Y predstavlja NR14R15grupu;

R\ s predstavlja pravolančanu ili razgranatu C3-C6alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6cikloalkil ili -(C(Ri9)2)m-Z grupu;

gde U predstavlja O, -NR,6, S, -C(Ri7)2ili -NS02R,6grupu;

gde Z predstavlja C3-C10cikloalkil, aril ili heteroaril grupu;

Ri6predstavlja pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, pravolančanu ili razgranatu C1-C7monofluoroalkil, pravolančanu ili razgranatu Ci-C7polifluoroalkil, pravolančanu ili razgranatu C2-C7alkenil, pravolančanu ili razgranatu C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -

(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu;

pri čemu je Rn grupa nezavisno H, -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R2i)2, - CON(R2i)2, -COOR21, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, pravolančana ili razgranata Cj-C7monofluoroalkil, pravolančana ili razgranata C1-C7polifluoroalkil, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil, pravolančana ili razgranata C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -

(CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3 grupa;

pri čemu R^ grupa predstavlja pravolančanu ili razgranatu Cj-C<5 alkil, -(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu; R19grupa je nezavisno H, ili pravolančana ili razgranata Ci-Cćalkil grupa;

R20grupa je nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -N02, -N3, -CN, -OR2], - OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R2i)2) -CON(R2i)2 ili -COOR21grupa, aril ili heteroaril grupa, ili su dve R2ogrupe koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

pri čemu je R2igrupa nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril (Ci-Cćjalkil grupa;

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Predmetni pronalazak obezbeđuje postupak lečenja osobe koja pati od anksioznosti i obuhvata primenu određene količine jedinjenja koje je efikasno u lečenju ansioznosti, pri čemu pomenuto jedinjenje poseduje sledeću strukturu:

pri čemu W predstavlja H, -F, -Cl. -Br, -I, -CN, metil, etil, propil, metoksi ili etoksi grupu;

X predstavlja N(CH3)2ili

pri čemu Y predstavlja NR14R15grupu;

pri čemu Ru predstavlja H, pravolančanu ili razgranatu Q-C6 alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6cikloalkil ili -(C(Rig)2)m-Z grupu;

Ris predstavlja -(C(Ri9)2)m-N(Ri6)2 grupu;

gde Z predstavlja C3-C10cikloalkil, aril ili heteroaril grupu;

(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu;

pri čemu je Rn grupa nezavisno H, -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R2i)2, - CON(R2i)2, -COOR2i, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, pravolančana ili razgranataC\-C7monofluoroalkil, pravolančana ili razgranata C1-C7polifluoroalkil, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil, pravolančana ili razgranata C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -

(CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupa;

R19grupa je nezavisno H, ili pravolančana ili razgranata Ci-Cćalkil grupa;

pri čemu je R?igrupa nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril (Ci-Cćjalkil grupa;

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Pojam "biciklični sistemi alkilnog prstena", koji se koristi u predmetnom pronalasku, obuhvata, bez ograničenja biciklo[2,2,l]heptan, biciklo[3,l,l]heptan i biciklo[2,2,2]oktan. Dodatno, biciklični sistemi alkilnog prstena mogu biti supstituisani sa jednom ili sa više sledećih grupa: -F, -N02, -CN grupom, pravolančanom ili razgranatomCi- Cyalkil, pravolančanom ili razgranatom C1-C7monofluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C1-C7polifluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkenil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkinil, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, -N(R2i)2, -OR21, -COR2i, -C02R2i, , - CON(R2,)2ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupom.

Pojam "cikloalkil", koji se koristi u predmetnom pronalasku, obuhvata C3-C7cikloalkil grupe koje mogu biti supstituisane sa jednom ili sa više sledećih grupa: -F, -N02, - CN grupom, pravolančanom ili razgranatom C1-C7alkil, pravolančanom ili razgranatom Ci-C7monofluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C1-C7polifluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkenil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkinil, C3-C7cikloalkil, C3-C7monofluorocikloalkil, C3-C7polifluorocikloalkil, C5-C7cikloalkenil, -N(R4)2, -OR4, - COR,, -NCOR4, -C02R4, -CON(R4)2ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupom.

Pojam "cikloheksil", koji se koristi u predmetnom pronalasku, obuhvata cikloheksil grupe koje mogu biti supstituisane sa jednom ili sa više sledećih grupa: -F, -N02, -CN grupom, pravolančanom ili razgranatom C1-C7alkil, pravolančanom ili razgranatom C1-C7monofluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C1-C7polifluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkenil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkinil, C3-C7cikloalkil, C3-C7monofluorocikloalkil, C3-C7polifluorocikloalkil, C5-C7cikloalkenil, -N(Pv4)2, -OR4, - COR4, -NCOR4, -C02R4, -CON(R4)2ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupom.

Pojam "cikloalkenil", koji se koristi u predmetnom pronalasku, obuhvata C5-C7cikloalkenil grupe koje mogu biti supstituisane sa jednom ili sa više sledećih grupa: -F, -Cl, - Br, -I, -N02, -CN grupom, pravolančanom ili razgranatom C1-C7alkil, pravolančanom ili razgranatom C1-C7monofluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C1-C7polifluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkenil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkinil, C3-C7cikloalkil, C3-C7monofluorocikloalkil, C3-C7polifluorocikloalkil, C5-C7cikloalkenil, - N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupom.

Pojam "heteroaril", koji se koristi u predmetnom pronalasku, obuhvata petočlane i šestočlane nezasićene prstenove koji mogu da sadrže jedan ili više atoma kiseonika, sumpora ili azota. Primeri heteroaril grupa obuhvataju, bez ograničenja, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazoiil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, triazolil, tiadiazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil i triazinil grupe.

Pojam "heteroaril" takođe obuhvata one hemijske grupe navedene gore koje mogu biti supstituisane sa jednom ili sa više sledećih grupa: -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN grupom, pravolančanom ili razgranatom C1-C7alkil, pravolančanom ili razgranatom C1-C7monofluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C1-C7polifluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkenil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkinil, C3-C7cikloalkil, C3-C7monofluorocikloalkil, C3-C7polifluorocikloalkil, C5-C7cikloalkenil, -N(Pv4)2, -OR4, - COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupom.

Pojam "heteroaril" dalje obuhvata N-okside gore navedenih hemijskih grupa koje sadrže najmanje jedan atom azota.

U predmetnom pronalasku pojam "aril" označava fenil ili naftil grupu. Pojam "aril" takođe obuhvata fenil i naftil grupe koje mogu biti supstituisane sa jednom ili sa više sledećih grupa: -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN grupom, pravolančanom ili razgranatom C1-C7alkil, pravolančanom ili razgranatom C1-C7monofluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C1-C7polifluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkenil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkinil, C3-C7cikloalkil, C3-C7monofluorocikloalkil, C3-C7polifluorocikloalkil, C5-C7cikloalkenil, -N(Pm)2, -OR4, -SR4, -OCOR4, - COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupom.

U jednom rešenju ovde opisanih postupaka, jedinjenje prema predmetnom pronalasku se nalazi u enentiomemo i diastereomerno čistom obliku.

U jednom rešenju ovde opisanog postupka, jedinjenje se može primeniti oralno.

U jednom rešenju, X predstavlja:

U jednom rešenju, jedinjenje ima sledeću strukturu:

U jednom rešenju, Rn je biciklični sistem alkilnog prstena, cikloheksil ili aril grupa.

U jednom rešenju, Rh je H, pravolančana ili razgranata Ci-Cćalkil ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupa.

U jednom rešenju, jedinjenje je izabrano iz grupe koju čine:

U jednom rešenju, Y predstavlja

U jednom rešenju, U je NR)6grupa. U jednom rešenju, Ri6 je (CH2)m-Z grupa. U jednom rešenju, Z je aril ili heteroaril grupa.

U jednom rešenju, jedinjenje je izabrano iz grupe koju čine:

U jednom rešenju, Yje:

U jednom rešenju, U je NRi6 grupa.

U jednom rešenju, jedinjenje je:

U jednom rešenju, jedinjenje je izabrano iz grupe koju čine:

U jednom rešenju, X predstavlja N(CH3)2.

U jednom rešenju, Y predstavlja:

U jednom rešenju, Rn je aril grupa supstituisana pravolančanom CpCioalkil grupom.

U jednom rešenju, jedinjenje je izabrano iz grupe koju čine:

X predstavlja NR.nR.12;

R13je biciklični sistem alkilnog prstena, adamantil, noradamantil, C3-C10cikloalkil, heteroaril, aril, aril (Ci-C6)alkil, Qiili Q2grupa;

pri čemu aril grupa može biti supstituisana jednim ili sa više CpCiopravolančanih ili razgranatih alkil, aril, heteroaril, ili N(Ri9)-Z grupa;

pri čemu Qiredstavlja

dok Q2predstavlja gde je svako J nezavisno O, S, C(R.22)2ili NR4; R4predstavlja H, pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupu, pravolančanu ili razgranatu C2-C7alkenil ili alkinil, C3-C7cikloalkil grupu, C5-C7cikloalkenil ili aril grupu; pri čemu Y predstavlja NR14R15grupu;

pri čemu R14predstavlja H, pravolančanu ili razgranatu Ci- C(, alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6cikloalkil ili -(C(Ri9)2)m-Z grupu;

R15predstavlja pravolančanu ili razgranatu C3-C6alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3,CyCecikloalkil, -(C(R19)2)mN(R16)2ili -(C(Rl9)2)m-Z grupu;

Rićpredstavlja pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, pravolančanu ili razgranatu C1-C7monofluoroalkil, pravolančanu ili razgranatu C1-C7polifluoroalkil, pravolančanu ili razgranatu C2-C7alkenil, pravolančanu ili razgranatu C7.-C7 alkinil, C5-C7cikloalkenil, (CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu;

pri čemu je svaka R17grupa nezavisno H, -OR21, -OCOR21, -COR21, NCOR21, -N(R2i)2, - CON(R2i)2, -COOR21, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, pravolančana ili razgranata Ci-C7monofluoroalkil, pravolančana ili razgranata C1-C7polifluoroalkil, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil, pravolančana ili razgranata C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -

(CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupa;

pri čemu Rig grupa predstavlja pravolančanu ili razgranatu C1-C6alkil, -(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu;

R19grupa je nezavisno H, ili pravolančana ili razgranata Ci-Cćalkil grupa;

R2ogrupa je nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -N02, -N3, -CN, -OR2i, - OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R2i)2, -CON(R2i)2 ili -COOR21grupa, aril ili heteroaril grupa, ili su dve R20grupe koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

gde U predstavlja 0, -NR,6, S, C(Ri7)2ili -NS02Ri6;

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

pri čemu W predstavlja H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metil, etil, propil, metoksi ili etoksi grupu; X predstavlja NRi1R12;

Ri2predstavlja pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, ili -(CH2)m-Z grupu;

Ri3 je biciklični sistem alkilnog prstena, aril ili aril (Ct-C6)alkil grupa;

Y predstavlja NR14R15grupu;

pri čemu Ru predstavlja H, pravolančanu ili razgranatu Ci-Cćalkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6cikloalkil ili -(C(Ri9)2)m-Z grupu;

gde U predstavlja O, -NRi6, S, -C(R17)2ili -NS02Ri6grupu;

gde Z predstavlja C3-C10cikloalkil, aril ili heteroaril grupu;

(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu;

pri čemu je Rp grupa nezavisno H, -OR2i, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R2i)2, - CON(R2i)2, -COOR21, pravolančana ili razgranata C|-C7alkil, pravolančana ili razgranata Ci-

Cimonofluoroalkil, pravolančana ili razgranata C1-C7polifluoroalkil, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil, pravolančana ili razgranata C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -

(CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)n1-CH3 grupa;

pri čemu Rig grupa predstavlja pravolančanu ili razgranatu Ci-Cćalkil, -(CH2)m-Z ili (CF^V 0-(CH2)m-CH3grupu;

R19grupa je nezavisno H, ili pravolančana ili razgranata Ci-Cćalkil grupa;

R20grupa je nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -NO2, -N3, -CN, -OR21, - OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R2,)2, -CON(R2i)2ili -COOR21grupa, aril ili heteroaril grupa, ili su dve R20grupe koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

pri čemu je R2igrupa nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril (Ci-C6)alkil grupa;

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

X predstavlja N(CH3)2 ili

pri čemu R43predstavlja aril, adamantil, noradamantil, C3-C10cikloalkil, heteroaril, Ojili Q2grupu;

pri čemu aril grupa može biti supstituisana jednom ili sa više Ci-Ciopravolančanih ili razgranatih alkil, aril, heteroaril, ili N(Ri9)-Z grupa;

pri čemu Qi predstavlja

dok Q2predstavlja gde je svako J nezavisno O, S, C(R.22)2 ili NR4; R4predstavlja H, pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupu, pravolančanu ili razgranatu C2-C7alkenil ili alkinil, C3-C7cikloalkil grupu, C5-C7cikloalkenil ili aril grupu; pri čemu Y predstavlja NR14R15grupu;

pri čemu R14predstavlja H, pravolančanu ili razgranatu C\- C$ alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6cikloalkil ili -(C(Ri9)2)m-Z grupu;

gde U predstavlja 0, -NR!6, S, -C(Ri7)2ili -NS02Ri6grupu;

gde Z predstavlja C3-C10cikloalkil, aril ili heteroaril grupu;

Rićpredstavlja pravolančanu ili razgranatu Ci-C7alkil, pravolančanu ili razgranatu Ci-C7monofluoroalkil, pravolančanu ili razgranatu C1-C7polifluoroalkil, pravolančanu ili razgranatu C2-C7alkenil, pravolančanu ili razgranatu C2-C7alkinil,C$- Cjcikloalkenil, -

(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu;

pri čemu je R)7grupa nezavisno H, -0R21, -OCOR2i, -COR2i, -NCOR2i, -N(R2i)2, - CON(R2i)2, -COOR21, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, pravolančana ili razgranata Ci-C7monofluoroalkil, pravolančana ili razgranata C1-C7polifluoroalkil, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil, pravolančana ili razgranata C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -

(CH2)m-Z ili (CH2)„-0-(CH2)m-CH3grupa;

pri čemu R[g grupa predstavlja pravolančanu ili razgranatu C\- C(, alkil, -(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu;

R19grupa je nezavisno H, ili pravolančana ili razgranata C\- C(, alkil grupa;

R20grupa je nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -NO2, -N3, -CN, -OR2i, - OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R2i)2, -CON(R2i)2ili -COOR21grupa, aril ili heteroaril grupa, ili su dve R20grupe koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

pri čemu je R21grupa nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril (Ci-CćjalkiI grupa; pri čemu je R22grupa nezavisno H, F, Cl ili C1-C4pravolančana ili razgranata alkil grupa;

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

X predstavlja N(CH3)2 ili

pri čemu Rl3predstavlja biciklični sistem alkilnog prstena, aril ili aril (Ci-C6)alkil grupu;

pri čemu Y predstavlja NR14R15grupu;

pri čemu R!4predstavlja H, pravolančanu ili razgranatu Ci-Cćalkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6cikloalkil ili -(C(Ri9)2)m-Z grupu;

R15predstavlja -(C(R19)2)m-N(R[6)2grupu;

gde Z predstavlja C3-C10cikloalkil, aril ili heteroaril grupu;

(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu;

pri čemu je Rt7grupa nezavisno H, -OR2i, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R2i)2, - CON(R2i)2, -COOR21, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, pravolančana ili razgranata Ci-C7monofluoroalkil, pravolančana ili razgranata C1-C7polifluoroalkil, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil, pravolančana ili razgranata C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -

(CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupa;

R19grupa je nezavisno H, ili pravolančana ili razgranata C\- C(, alkil grupa;

pri čemu je R2igrupa nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril (Ci-Cć)alkil grupa;

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

Pojam "biciklični sistemi alkilnog prstena", koji se koristi u predmetnom pronalasku, obuhvata, bez ograničenja biciklo[2,2,l]heptan, biciklo[3,l,l]heptan i biciklo[2,2,2]oktan. Dodatno, biciklični sistemi alkilnog prstena mogu biti supstituisani sa jednom ili sa više sledećih grupa: -F, -N02, -CN grupom, pravolančanom ili razgranatom C1-C7alkil, pravolančanom ili razgranatom C1-C7monofluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C1-C7polifluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkenil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkinil, Cj-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, -N(R2i)2, -OR2!, -COR2,, -C02R21, , - CON(R2i)2 ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupom.

Pojam "cikloalkil", koji se koristi u predmetnom pronalasku, obuhvata C3-C7cikloalkil grupe koje mogu biti supstituisane sa jednom ili sa više sledećih grupa: -F, -N02, - CN grupom, pravolančanom ili razgranatom C1-C7alkil, pravolančanom ili razgranatom C\-Cimonofluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C1-C7polifluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkenil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkinil, C3-C7cikloalkil, C3-C-monofluorocikloalkil, C3-C7polifluorocikloalkil, C5-C7cikloalkenil, -N(R4)2, -OR4, - COR4, -NCOR4, -C02R4, -CON(R4)2ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupom.

Pojam "cikloheksil", koji se koristi u predmetnom pronalasku, obuhvaia cikloheksil grupe koje mogu biti supstituisane sa jednom ili sa više sledećih grupa: -F, -N02, -CN grupom, pravolančanom ili razgranatom C1-C7alkil, pravolančanom ili razgranatom C1-C7monofluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C1-C7polifluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkenil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkinil, C3-C7cikloalkil, C3-C7monofluorocikloalkil, C3-C7polifluorocikloalkil, C5-C7cikloalkenil, -N(P^)2, -OR4, - COR4, -NCOR4, -C02R4, -CON(R4)2ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupom.

Pojam "cikloalkenil", koji se koristi u predmetnom pronalasku, obuhvata Cf-C?cikloalkenil grupe koje mogu biti supstituisane sa jednom ili sa više sledećih grupa: -F, -Cl. - Br, -I, -N02, -CN grupom, pravolančanom ili razgranatom C1-C7alkil, pravolančanom ili razgranatom C|-C7monofluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C1-C7polifluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkenil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkinil, C3-C7cikloalkil, C3-C7monofluorocikloalkil, C3-C7polifluorocikloalkil, C5-C7cikloalkenil, - N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupom.

Pojam "heteroaril". koji se koristi u predmetnom pronalasku, obuhvata petočlane i šestočlane nezasićene prstenove koji mogu da sadrže jedan ili više atoma kiseonika, sumpora ili azota. Primeri heteroaril grupa obuhvataju, bez ograničenja, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, triazolil, tiadiazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil i triazinil grupe.

Dodatno, pojam "heteroaril" obuhvata kondenzovane biciklične sisteme prstenova koji mogu da sadrže jedan ili više heteroatoma, kao što su kiseonik, sumpor i azot. Primeri takvih heteroaril grupa obuhvataju, bez ograničenja, indolizinil, indolil, izoindolil, benzo[b]furanil, benzo[b]tiofenil, indazolil, benzimidazolil, purinil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzo[b]tiazolil, imidazo[2,l-b]tiazolil, cinolinil, kinazolinil, kinoksalinil, 1,8-naffiridinil, pteridinil, kinolinil, izokinolinil, ftalimidil i 2,1,3-benzotiazolil.

Pojam "heteroaril" takođe obuhvata one hemijske grupe navedene gore koje mogu biti supstituisane sa jednom ili sa više sledećih grupa: -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN grupom, pravolančanom ili razgranatom C1-C7alkil, pravolančanom ili razgranatom C1-C7monofluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C1-C7polifluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkenil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkinil, C3-C7cikloalkil, C3-C7monofluorocikloalkil, C3-C7polifluorocikloalkil, C5-C7cikloalkenil, -N(R4)2, -OR4, - COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupom.

U predmetnom pronalasku pojam "aril" označava fenil ili naftil grupu. Pojam "aril" takođe obuhvata fenil i naftil grupe koje mogu biti supstituisane sa jednom ili sa više sledećih grupa: -F, -Cl. -Br, -I, -N02, -CN grupom, pravolančanom ili razgranatom C1-C7alkil, pravolančanom ili razgranatom C1-C7monofluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C1-C7polifluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkenil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkinil, C3-C7cikloalkil, C3-C7monofluorocikloalkil, C3-C7polifluorocikloalkil, Cs-C7cikloalkenil, -N(Pm)2, -OR4, -SR4, -OCOR4, - COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(Pm)2ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupom.

U jednom rešenju za svaki od postupaka koji su ovde opisani, jedinjenje prema predmetnom pronalasku je enantiomerno i diastereomerno čisto. U jednom rešenju za bilo koji od postupaka koji je ovde opisan, jedinjenje prema predmetnom pronalasku je enantiomerno ili dijastereomerno čisto.

U jednom rešenju, sva jedinjenja koja su ovde opisana se mogu primeniti oralno.

U jednom rešenju, X predstavlja:

U jednom rešenju, X predstavlja NR.nR.i2j a Rn je H ili pravolančana ili razgranata C1-C7 alkil grupa.

U jednom rešenju, jedinjenje ima sledeću strukturu:

U jednom rešenju, R14je H, pravolančana ili razgranata Ci-Cćalkil ili (CH?)q-0-(CH2)m-CH3 grupa.

U jednom rešenju, Y predstavlja

U jednom rešenju, U je NR16grupa.

U jednom rešenju, R[6 je (CH2)m-Z grupa.

U jednom rešenju, Z je aril ili heteroaril grupa.

U jednom rešenju, Y je:

U jednom rešenju, UjeNRić grupa.

U jednom rešenju, jedinjenje je izabrano iz grupe koju čine:

U jednom rešenju, X predstavlja N(CH3)2.

U jednom rešenju, Y predstavlja:

U jednom rešenju, R)3 je aril grupa supstituisana pravolančanom Ci-Cioalkil grupom.

U jednom rešenju, jedinjenje je izabrano iz grupe koju čine:

Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje poseduje sledeću strukturu:

pri čemu W predstavlja H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metil, etil, propil, metoksi ili etoksi grupu; X predstavlja NRuR|2; pri čemu Rnpredstavlja H, pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, aril, ili aril (C|-C6)alkil grupu; R12predstavlja pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, ili -(CH2)m-Z grupu; Ri3je biciklični sistem alkilnog prstena, adamantil, noradamantil, C3-C10cikloalkil, heteroaril, aril, aril (C|-C6)alkil, Ojili Q2grupa; pri čemu aril grupa može biti supstituisana jednim ili sa više C1-C10pravolanćanih ili razgranatih alkil, aril, heteroaril, ili N(R|9)-Z grupa; pri čemu Q| predstavlja dok Q2predstavlja gde je svako J nezavisno O, S, C(R?2)2Hi NR4; R4predstavlja H, pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupu, pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkenil ili aikinii, C3-C7cikloalkil grupu. C5-C7cikloalkenil ili aril grupu; pri čemu Y predstavlja NR14R15 grupu;

R15predstavlja pravolančanu ili razgranatu C3-C6alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6cikloalkil, -(C(Ri9)2)mN(R16)2ili -(C(R19)2)m-Z grupu;

Ri6predstavlja pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, pravolančanu ili razgranatu C1-C7monofluoroalkil, pravolančanu ili razgranatu C1-C7polifluoroalkil, pravolančanu ili razgranatu C2-C7alkenil, pravolančanu ili razgranatu C?-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, (CH2)„,-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu;

nH čemu ie svaka R--> umna ne7avknn H -DRn, -OrOR-,, -r<OR-,,>NPDRo, -NfR,,V, - CON(R2i)2, -COOR21, pravolančana ili razgranata C|-C7alkil, pravolančana ili razgranata Ci-C7monofluoroalkil, pravolančana ili razgranata C1-C7polifluoroalkil, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil, pravolančana ili razgranata C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -

(CH2)m-Z ili (CH2)„-0-(CH2)m-CH3grupa;

pri čemu Risgrupa predstavlja pravolančanu ili razgranatu Ci-Cćalkil, -(CH2)m-Z ili (CH?)q-0-(CH2)m-CH3grupu;

R19grupa je nezavisno H, ili pravolančana ili razgranata C\- C& alkil grupa;

R2ogrupa je nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -1 grupa, -N02, -N3, -CN, -OR2i, - OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R2,)2>-CON(R2i)2ili -COOR21grupa, aril ili heteroaril grupa, ili su dve R20grupe koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

pri čemu je R2| grupa nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril (C|-C6)alkil grupa;

svako m je ceo broj između 0 i 4, uključujući ove brojeve; svako n je ceo broj između 1 i 4, uključujući ove brojeve; p je ceo broj između 0 i 2, uključujući ove brojeve; q je ceo broj između 2 i 4, uključujući ove brojeve; t je l ili 2;

gde U predstavlja O, -NR16, S, C(R,7)2ili -NS02Rl6;

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje poseduje sledeću strukturu:

X predstavlja NRnR|2;

pri čemu Rnpredstavlja H, pravolančanu ili razgranatu Ci- Ci alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, aril, ili aril (Ci-C6)alkil grupu; R12predstavlja pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, ili -(CH2)m-Z grupu; R,3 je biciklični sistem alkilnog prstena, aril ili aril (Ci-C6)alkil grupa; Y predstavlja NR14R15grupu;

pri čemu R!4predstavlja H, pravolančanu ili razgranatu C\- C(, alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6cikloalkil ili -(C(R,9)2)m-Z grupu;

R15predstavlja pravolančanu ili razgranatu Cj-Cćalkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6cikloalkil ili -(C(Ri9)2)m-Z grupu;

gde U predstavlja O, -NR16, S, -C(Rn)2 ili -NSO2R16grupu;

gde Z predstavlja C3-C10cikloalkil, aril ili heteroaril grupu;

(CH2)m-Z ih (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu;

pri čemu je RI7grupa nezavisno H, -OR2t, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R2i)2, - CON(R2i)2, -COOR21, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, pravolančana ili razgranata Ci-C7monofluoroalkil, pravolančana ili razgranata C1-C7polifluoroalkil, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil, pravolančana ili razgranata C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -

(CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupa;

pri čemu R|8grupa predstavlja pravolančanu ili razgranatu Ci-C5alkil, -(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu;

R19grupa je nezavisno H, ili pravolančana ili razgranata C\- C(, alkil grupa;

R20grupa je nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -N02, -N3, -CN, -OR2i, - OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2ili -COOR2, grupa, aril ili heteroaril grupa, ili su dve R20grupe koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje poseduje sledeću strukturu:

pri čemu \V predstavlja H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metil, etil, propil, metoksi ili etoksi grupu;

X predstavlja N(CH3)2ili

pri čemu R|3predstavlja aril, adamantil, noradamantil, C3-Ciocikloalkil, heteroaril, Qiili Q2grupu;

pri čemu Oj predstavlja

dok Q2predstavlj<a> gde je svako J nezavisno O, S, C(R22)2 ili NR4; R4predstavlja II, pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupu, pravolančanu ili razgranatu C2-C7alkenil ili alkinil, C3-C7cikloalkil grupu, C5-C7cikloalkenil ili aril grupu; pri čemu Y predstavlja NR14R15grupu;

pri čemu Ri4predstavlja H, pravolančanu ili razgranatuC\- C&alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C}-C6cikloalkil ili -(C(Ri9)2)m-Z grupu;

Rispredstavlja pravolančanu ili razgranatu C3-C6alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6cikloalkil ili -(C(Ri9)2)m-Z grupu;

gde U predstavlja O, -NR,6, S, -C(R17)2ili -NS02R|6grupu;

gde Z predstavlja C3-C10cikloalkil, aril ili heteroaril grupu;

(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu;

pri čemu je R,7grupa nezavisno H, -OR2i, -OCOR21, -COR2i, -NCOR2,, -N(R2i)2j- CON(R2i)2, -COOR21, pravolančana ili razgranata Ci-C7alkil, pravolančana ili razgranata Cp C7monofluoroalkil, pravolančana ili razgranata C1-C7polifluoroalkil, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil, pravolančana ili razgranata C?-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -

(CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3 grupa;

pri čemu R18grupa predstavlja pravolančanu ili razgranatu C\- C(, alkil, -(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu;

Ri9grupa je nezavisno H, ili pravolančana ili razgranata C|-Cćalkil grupa;

R20grupa je nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -N02, -N3, -CN, -0R2|, - OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R2i)2, -CON(R2,)2ili -COOR21grupa, aril ili heteroaril grupa, ili su dve R2ogrupe koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

pri čemu je R2| grupa nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril (Ci-Cć)alkil grupa; pri čemu je R22grupa nezavisno H, F, Cl ili C1-C4pravolančana ili razgranata alkil grupa;

svako m je ceo broj između 0 i 4, uključujući ove brojeve; svako n je ceo broj između 1 i 4, uključujući ove brojeve; p je ceo broj između 0 i 2; uključujući ove brojeve; q je ceo broj između 2 i 4, uključujući ove brojeve; t je l ili 2;

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje poseduje sledeću strukturu:

X predstavlja N(CH3)2ili

pri čemu R13predstavlja biciklični sistem alkilnog prstena, aril ili aril (Ci-Cć)alkil grupu;

pri čemu Y predstavlja NR14R15grupu;

pri čemu R|4 predstavlja H, pravolančanu ili razgranatu C\- C(, alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6cikloalkil ili -(C(Ri9)2)m-Z grupu;

Ri5 predstavlja -(C(R|9)2)m-N(R|6)2 grupu;

gde Z predstavlja C3-C10cikloalkil, aril ili heteroaril grupu;

(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu;

pri čemu je Ri7grupa nezavisno H, -OR21, -OCOR2[, -COR21, -NCOR21, -N(R2i)2, - CON(R2i)2, -COOR21, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, pravolančana ili razgranata Ci-C7monofluoroalkil, pravolančana ili razgranata C1-C7polifluoroalkil, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil, pravolančana ili razgranata C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -

(CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupa;

R19grupa je nezavisno H, ili pravolančana ili razgranata C\- C(, alkil grupa;

pri čemu je R2) grupa nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili aikinii grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril (Ci-Cćjalkil grupa;

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

Pojam "biciklični sistemi alkilnog prstena", koji se koristi u predmetnom pronalasku, obuhvata, bez ograničenja biciklo[2,2,Ijheptan, biciklo[3,1,1 ]heptan i biciklo[2,2,2]oktan. Dodatno, biciklični sistemi alkilnog prstena mogu biti supstituisani sa jednom ili sa više sledećih grupa: -F, -N02, -CN grupom, pravolančanom ili razgranatom C1-C7alkil, pravolančanom ili razgranatom C1-C7monofluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C1-C7polifluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkenil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkinil, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, -N(R2,)2, -OR2i, -COR2,, -C02R2,, , - CON(R2,)2ili (CH2)„-0-(CH2)m-CH3grupom.

Pojam "cikloalkil", koji se koristi u predmetnom pronalasku, obuhvata C3-C7cikloalkil grupe koje mogu biti supstituisane sa jednom ili sa više sledećih grupa: -F, -N02, - CN grupom, pravolančanom ili razgranatom C|-C7alkil, pravolančanom ili razgranatom C|-C7monofluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C|-C7polifluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7' alkenil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkinil, C3-C7cikloalkil, C3-C7monofluorocikloalkil, C3-C7polifluorocikloalkil, C3-C7cikloalkenil, -N(R4)2, -OR4, - COR4, -NCOR4, -C02R4, -CON(R4)2ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupom.

Pojam "cikloheksil", koji se koristi u predmetnom pronalasku, obuhvata cikloheksil grupe koje mogu biti supstituisane sa jednom ili sa više sledećih grupa: -F, -N02, -CN grupom, pravolančanom ili razgranatom C1-C7alkil, pravolančanom ili razgranatom C|-C7monofluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C1-C7polifluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkenil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkinil, C3-C7cikloalkil, C3-C7monofluorocikloalkil, C3-C7polifluorocikloalkil, C5-C7cikloalkenil, -N(R4)2, -OR4, - COR4, -NCOR4, -C02R4, -CON(R4)2ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupom.

Pojam "cikloalkenil", koji se koristi u predmetnom pronalasku, obuhvata C5-C7cikloalkenil grupe koje mogu biti supstituisane sa jednom ili sa više sledećih grupa: -F, -Cl, - Br, -I, -N07, -CN grupom, pravolančanom ili razgranatom C|-C7alkil, pravolančanom ili razgranatom C|-C7monofluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C|-C7polifluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkenil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkinil, C3-C7cikloalkil, C3-C7monofluorocikloalkil, C3-C7polifluorocikloalkil, Cj-C7cikloalkenil, - N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -C02R4, -CON(R4)2ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupom.

Pojam "heteroaril" takođe obuhvata one hemijske grupe navedene gore koje mogu biti supstituisane sa jednom ili sa više sledećih grupa: -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN grupom, pravolančanom ili razgranatom C1-C7alkil, pravolančanom ili razgranatom C1-C7monofluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C1-C7polifluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkenil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkinil, C3-C7cikloalkil, C3-C7monofluorocikloalkil, C3-C7polifluorocikloalkil, C5-C7cikloalkenil, -N(R4)2, -OR4, - COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(Pv4)2 ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupom.

U predmetnom pronalasku pojam "arii" označava fenil ili naftil grupu. Pojam "aril" takođe obuhvata fenil i naftil grupe koje mogu biti supstituisane sa jednom ili sa više sledećih grupa: -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN grupom, pravolančanom ili razgranatom C1-C7alkil, pravolančanom ili razgranatom C1-C7monofluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom Ci-C7polifluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkenil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkinil, C3-C7cikloalkil, C3-C7monofluorocikloalkil, C3-C7polifluorocikloalkil, C5-C7cikloalkenil, -N(R4)2, -OR4, -SR4, -OCOR4, - COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupom.

U jednom rešenju za svaki od postupaka koji su ovde opisani, jedinjenje prema predmetnom pronalasku je enantiomerno ili diastereomerno čisto. U jednom rešenju za bilo koji od postupaka koji je ovde opisan, jedinjenje prema predmetnom pronalasku je enantiomerno i dijastereomerno čisto.

U jednom rešenju, X predstavlja:

U jednom rešenju, X predstavlja NRnR.12, a"Rnje H ili pravolančana ili razgranata C1-C7 alkil grupa.

U jednom rešenju, jedinjenje ima sledeću strukturu:

U jednom rešenju, Rnje biciklični sistem alkilnog prstena, cikloheksil ili aril grupa.

U jednom rešenju, R!4je H, pravolančana ili razgranata C|-Cćalkil ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3 grupa.

U jednom rešenju, Y predstavlja

U jednom rešenju, U je NR16grupa.

U" jednom rešenju, je (CH2)m-Z grupa.

U jednom rešenju. Zje aril ili heteroaril grupa.

U jednom rešenju. Y je:

U jednom rešenju, Uje NRićgrupa.

U jednom rešenju, jedinjenje je izabrano iz grupe koju čine:

U jednom rešenju, X predstavlja NtGH])?.

U jednom rešenju, Y predstavlja:

U jednom rešenju, Roje aril grupa supstituisana pravolančanom Ci-Cioalkil grupom.

U jednom rešenju, jedinjenje je izabrano iz grupe koju čine:

Predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutski preparat koji sadrži terapijski efikasnu količinu bilo kog jedinjenja koje je ovde opisano i farmaceutski prihvatljivi nosilac.

Predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutski preparat koji se dobija mešanjem terapijski efikasne količine bilo kog jedinjenja koje je ovde opisano i farmaceutski prihvatljivog nosioca.

Predmetni pronalazak se odnosi na postupak dobijanja farmaceutskog preparata i podrazumeva mešanje terapijski efikasne količine bilo kog jedinjenja koje je ovde opisano i farmaceutski prihvatljivog nosioca.

Predmetni pronalazak obezbeđuje postupak lečenja osobe koja pati od depresije i podrazumeva primenu određene količine bilo kog od jedinjenja koje je ovde opisano i koje je efikasno u lečenju depresije.

Predmetni pronalazak obezbeđuje postupak lečenja osobe koja pati od anksioznosti i podrazumeva primenu određene količine bilo kog od jedinjenja koje je ovde opisano i koje je efikasno u lečenju anksioznosti.

Predmetni pronalazak obezbeđuje postupak lečenja osobe koja pati od depresije i anksioznosti i podrazumeva primenu određene količine bilo kog od jedinjenja koje je ovde opisano i koje je efikasno u lečenju depresije i anksioznosti.

pri čemu su Yi, Y2, Y3i Y4grupe nezavisno H, pravolančana ili razgranata C]-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -NO2, -N3, -CN, - OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2ili -COOR4grupa, aril ili heteroaril grupa, ili su bilo koje dve od Y], Y2, Y3i Y4grupa koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

pri čemu je R4grupa nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril (C|-C6)alkil grupa;

pri čemu A predstavlja A', Q3, Q4,Q$grupu, pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, aril, heteroaril, aril (Ci-C6)alkil, heteroaril (Ci-Ce)alkil grupu, aril grupu supstituisanu nekom aril ili heteroaril grupom, heteroaril grupu supstituisanu nekom aril ili heteroaril grupom, ili (CHRnMCHRnVZ grupu;

gde A' predstavlja

dok Q3predstavlja dok Q4 predstavlja dok Qs predstavlja

pri čemu su R| i R? nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil grupa, -F, -Cl, -Br, - l. -NO2, ili -CN grupa;

R3predstavlja H, pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil grupu, -F, -Cl, -Br, -1, -NO2, -CN, - ORć, aril ili heteroaril grupu;

R5 je pravolančana ili razgranata C,-C7alkil grupa, -N(R4)2, -OR6ili aril grupa;

Rćje pravolančana ili razgranata C1-C7alkil ili aril grupa;

pri čemu je Rngrupa nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, pravolančana ili razgranata C1-C7monofluoroalkil, pravolančana ili razgranata C|-C7polifluoroalkil, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil, pravolančana ili razgranata C2-C7alkinil, C3-C7cikloalkenil, -(CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupa;

R2ogrupa je nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -N02, -N3, -CN, -OR2i, - OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R2i)2, -CON(R2!)2ili -COOR2lgrupa, aril ili heteroaril grupa, ili su dve R2ogrupe koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

pri čemu je R2| grupa nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril (Ci-Cćjalkil grupa;

svako m je ceo broj između 0 i 4, uključujući ove brojeve; svako n je ceo broj između 1 i 4, uključujući ove brojeve; p je ceo broj između 0 i 2, uključujući ove brojeve; gde U predstavlja 0, -NR|<„ S, C(R|7)2ili -NS02Ri6; Z predstavlja Cj-C|0cikloalkil grupu, C4-C7ciklični etar, C4-C7ciklični tioetar, aril ili heteroaril grupu;

Ri6predstavlja pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, pravolančanu ili razgranatu C|-C7monofluoroalkil, pravolančanu ili razgranatu C[-C7polifluoroalkil, pravolančanu ili razgranatu C2-C7alkenil, pravolančanu ili razgranatu C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -

(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu;

q je ceo broj između 2 i 4, uključujući ove brojeve;

pri čemu je B aril, heteroaril grupa, aril grupa supstituisana nekom aril ili heteroaril grupom, heteroaril grupa supstituisana aril ili heteroaril grupom, triciklična heteroaril ili Q6grupa; uz uslov da ukoliko je B aril ili heteroaril grupa, atom ugljenika ili atomi ugljenika koji se nalaze u orto položaju u odnosu na atom azota iminske veze mogu da budu supstituisani isključivo sa jednom ili sa više sledećeh grupa: -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metil, etil ili metoksi grupom;

pri čemu je triciklična heteroarii grupa kondenzovani aromatični sistem od tri člana, u kome je jedan ili više prstenova heteroaril grupa, karbazol ili akridin;

pri čemu je Q6

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

pri čemu su Y|,Yi,Y3i Y4grupe nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil. monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -NO?, -N3, -CN, - OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -NCR4)?, -C0N(R4)?ili -COOR4grupa, aril ili heteroaril grupa, ili su bilo koje dve od Yi, Y?, Y3i Y4grupa koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu; pri čemu je R4grupa nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil. C5-C7cikloalkenil, aril ili aril (Ci-Cć)alkil grupa; pri čemu A predstavlja A', pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, aril, heteroaril, aril (Q-Cć)alkil ili heteroaril (C1 -Cs)alkil grupu; gde A' predstavlja

pri čemu su R| i R2nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil grupa, -F, -Cl, -Br, - 1, -N02, ili -CN grupa;

R.3predstavlja H, pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil grupu, -F, -Cl, -Br, -I, -NO?, -CN, - ORć, aril ili heteroaril grupu;

R5je pravolančana ili razgranata C1-C7alkil grupa, -N(Ra)2,- OR(,ili aril grupa;

R6 je pravolančana ili razgranata C1-C7alkil ili aril grupa;

pri čemu je n ceo broj između l i 4, uključujući ove brojeve;

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

pri čemu su Yi, Y2, Y3i Y4grupe nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -NO?, -N3, -CN, -

OFU, -SFU, -OCOFU, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2ili -COOR4grupa, aril ili heteroaril grupa, ili su bilo koje dve od Y|, Y2, Y3i Y4grupa koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

pri čemu je Pmgrupa nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril (Ci-Cć)alkil grupa;

pri čemu A predstavlja A', pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, aril, heteroaril, aril (Ci-Cćjalkil ili heteroaril (Ci-Cćjalkil grupu;

gde A' predstavlja

pri čemu jeQs

pri čemu je n ceo broj između 1 i 4, uključujući ove brojeve;

pri čemu je P02grupa nezavisno H, F, Cl ili pravolančana ili razgranata C1-C4alkil grupa;

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

pri čemu su Y[, Y2, Y3i Y4grupe nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -N02, -N3, -CN, - OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(F<4)2, -CON(R4)2ili -COOPmgrupa, aril ili heteroaril grupa, ili su bilo koje dve od Y|, Y2, Y3i Y4 grupa koje se nalaze na susednim ugijenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

pri čemu je R4grupa nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C7-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C.7 cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril (C|-C6)alkil grupa;

pri čemu A predstavlja Oj, Q4, Q5grupu, aril grupu supstituisanu nekom aril ili heteroaril grupom, heteroaril grupu supstituisanu nekom aril ili heteroaril grupom, ili (CHRn)-(CHRi7)n-Z grupu;

gde Q3predstavlja

dok Q4predstavlja dok Ojpredstavlja

pri čemu je Rngrupa nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, pravolančana ili razgranata C1-C7monofluoroalkil, pravolančana ili razgranata C1-C7polifluoroalkil, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil, pravolančana ili razgranata C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -(CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupa;

R20grupa je nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -N02, -N3, -CN, -OR2i, - OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R2i)2 ili -COOR21grupa, aril ili heteroaril grupa, ili su dve R2ogrupe koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

pri čemu je R?igrupa nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil ili aril grupa;

pri čemuje R?2grupa nezavisno H, F, Cl ili pravolančana ili razgranata C1-C4alkil grupa;

q je ceo broj između 2 i 4, uključujući ove brojeve;

svako m je ceo broj između 0 i 4, uključujući ove brojeve; svako nje ceo broj između 1 i 4, uključujući ove brojeve; p je ceo broj između 0 i 2, uključujući ove brojeve; gde U predstavlja 0, -NR|6, S, C(Rp)2 ili -NSO2R16; Z predstavlja C3-C10cikloalkil grupu, C4-C7ciklični etar, C4-C7ciklični tioetar, aril ili heteroaril grupu;

R16predstavlja pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, pravolančanu ili razgranatu C1-C7monofluoroalkil, pravolančanu ili razgranatu C1-C7polifluoroalkil, pravolančanu ili razgranatu C2-C7alkenil, pravolančanu ili razgranatu C2-C7alkinil, C_s-C7 cikloalkenil, -

(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu;

pri čemuje B aril ili heteroaril grupa; uz uslov da ukoliko je B aril ili heteroaril grupa, atom ugljenika ili atomi ugljenika koji se nalaze u orto položaju u odnosu na atom azota iminske veze mogu da budu supstituisani isključivo sa jednom ili sa više sledećeh grupa: -F, -Cl, -Br, - 1, -CN, metil, etil ili metoksi grupom;

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Pojam "cikloalkil", koji se koristi u predmetnom pronalasku, obuhvata C3-C7cikloalkil grupe koje mogu biti supstituisane sa jednom ili sa više sledećih grupa: -F, -NO2, - CN grupom, pravolančanom ili razgranatom C|-C7alkil, pravolančanom ili razgranatomC\-C7monofluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C1-C7polifluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkenil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkinil, C3-C7cikloalkil, C3-C7monofluorocikloalkil, C3-C7polifluorocikloalkil, C5-C7cikloalkenil, -N(R4)2, -OR4, - COR4, -NCOR4, -C02R4, -CON(R4)2ih (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupom.

Pojam "cikloalkenil", koji se koristi u predmetnom pronalasku, obuhvata C5-C7cikloalkenil grupe koje mogu biti supstituisane sa jednom ili sa više sledećih grupa: -F, -Cl, - Br, -1, -NOt, -CN grupom, pravolančanom ili razgranatom C1-C7alkil, pravolančanom ili razgranatom C1-C7monofluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C1-C7polifluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C7-C7alkenil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkinil, C3-C7cikloalkil, C3-C7monofluorocikloalkil, C3-C7polifluorocikloalkil, C5-C7cikloalkenil, - N(Pm)2, -OR4, -COFu, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2ib (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupom.

Dodatno, pojam "heteroaril" obuhvata kondenzovane biciklične sisteme prstenova koji mogu da sadrže jedan ili više heteroatoma, kao što su kiseonik, sumpor i azot. Primeri takvih heteroaril grupa obuhvataju, bez ograničenja, indolizinil, indolil, izoindolil, benzo[b]furanil, benzo[b]tiofenil, indazolil, benzimidazolil, purinil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzo[b]tiazolil, imidazo[2,l-b]tiazolil, cinolinil, kinazoiinil, kinoksaiinii, 1,8-naftindmil, pteridinil, kinolinil, izokinolinil, ftalimidil i 2,1,3-benzotiazolil.

Pojam "heteroaril" takođe obuhvata one hemijske grupe navedene gore koje mogu biti supstituisane sa jednom ili sa više sledećih grupa: -F, -Cl, -Br, -I, -NO?, -CN grupom, pravolančanom ili razgranatom C1-C7alkil, pravolančanom ili razgranatom C1-C7monofluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C1-C7polifluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkenil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkinil, C3-C7cikloalkil, C3-C7monofluorocikloalkil, C3-C7polifluorocikloalkil, C5-C7cikloalkenil, -N(R4)2, -OR4, - COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2ili (CH?Jn-0-(CH2)m-CH3grupom.

U predmetnom pronalasku pojam "aril" označava fenil ili naftil grupu. Pojam "aril" takođe obuhvata fenil i naftil grupe koje mogu biti supstituisane sa jednom ili sa više sledećih grupa: -F, -Cl, -Br, -I, -NO?, -CN grupom, pravolančanom ili razgranatom C1-C7alkil, pravolančanom ili razgranatom C1-C7monofluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C|-C7polifluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkenil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkinil, C3-C7cikloalkil, C3-C7monofluorocikloalkil, C3-C7polifluorocikloalkil, C5-C7cikloalkenil, -N(R4)2, -OR4, -SR4, -OCOR4, - COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2ili (CH2)„-0-(CH2)m-CH3grupom.

pri čemuje R?4grupa nezavisno predstavlja jednu od sledeći grupa ili više njih: H, F, Cl, Br, I, CF3, OCH3ih N02grupu;

pri čemu je R25grupa metil, etil, alil, fenil grupa i fenil grupa, a fenil grupa je opciono supstituisana sa F, Cl, Br, CF3i N02grupom.

Ujednom rešenju, jedinjenje prema predmetnom pronalasku je čist Z izomer imina ili čist Z izomer alkena. U jednom rešenju, jedinjenje prema predmetnom pronalasku je čist E izomer imina ili čist E izomer alkena.

U jednom rešenju, jedinjenje prema predmetnom pronalasku se primenjuje oralno.

U jednom rešenju, jedinjenje poseduje sledeću strukturu:

pri čemu su Yi, Y2, Y3i Y4grupe nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil grupa,

-CF3, -F, -Cl, -Br, -I. -OR4, -N(R4)2ili -CON(Pv4)2 grupa

pri čemuje R4grupa nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil grupa, -CF3ili fenil grupa;

pri čemu A predstavlja A' grupu, pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, aril, heteroaril, aril (Ci-Ce)alkil ili heteroaril (Ci-C6)alkil grupu; i

gde A<1>predstavlja

U jednom rešenju, Bje heteroaril grupa. U jednom rešenju, Bje aril grupa.

U jednom rešenju, B je fenil grupa, a fenil grupa je opciono supstituisana sa jednom ili sa više sledećih grupa: -F, -Cl, -Br, -CF3, pravolančanom ili razgranatom C1-C7alkil grupom,

-N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4ili -CON(R4)2grupom.

U jednom rešenju, A je aril grupa. U jednom rešenju, A je heteroaril grupa.

U jednom rešenju, jedinjenje je izabrano iz grupe koju čine:

U jednom rešenju, A predstavlja A', a A'je

U jednom rešenju, jedinjenje je:

U jednom rešenju, B je Q6grupa.

U jednom rešenju, A je aril grupa.

U jednom rešenju, jedinjenje ima sledeću strukturu:

U jednom rešenju. jedinjenje je:

U jednom rešenju, B je aril grupa.

U jednom rešenju, A je (CHRn)-(CHRi7)n-Z grupa.

U jednom rešenju. jedinjenje je:

pri čemu su Y,, Y2, Y3i Y4grupe nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -1 grupa, -NO?, -N3, -CN, - OR4. -SR.,, -OCOR4, -COPm, -NCOR4, -N(Pm)2, -C0N(R4)2ili -COOR4grupa, aril ili heteroaril grupa, ili su bilo koje dve od Y|, Y2, Y3i Y4grupa koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

pri čemuje R4grupa nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril (Ci-C^alkil grupa;

pri čemu A predstavlja A', Q3, Q4, Q3grupu, pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, aril, heteroaril, aril (Ci-Cćjalkil, heteroaril (Ci-C6)alkil grupu, aril grupu supstituisanu nekom aril ili heteroaril grupom, heteroaril grupu supstituisanu nekom aril ili heteroaril grupom, ili (CHR|7)-(CHR17)n-Z grupu;

gde A' predstavlja

dok Q3 predstavlja dok Q4 predstavlja dokOjpredstavlja

pri čemu su R| i R?nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil grupa, -F, -Cl, -Br, - I, -1MO2, ili -CN grupa;

R3predstavlja H, pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil grupu, -F, -Cl, -Br, -I, -NO?, -CN, - ORb, aril ili heteroaril grupu;

R5 je pravolančana ili razgranata C1-C7alkil grupa. -N(R4)?, - ORs ili aril grupa;

Rć je pravolančana ili razgranata C|-C7alkil ili aril grupa;

pri čemuje R17grupa nezavisno Ft, pravolančana ili razgranata Ci-C- alkil, pravolančana ili razgranata C1-C7monofluoroalkil, pravolančana ili razgranata C1-C7polifluoroalkil, pravolančana ili razgranata C?-C7alkenil, pravolančana ili razgranata C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -(CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupa;

R?ogrupa je nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -NO?, -N3, -CN, -OR21, -nmD..rrio..Mrno..\ uq..\-pom/d."1.;i; rnr\D..r„.,,„o?..:t ;i: uQtQ,-~„..;i ?-.,??. ili su dve R20grupe koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

pri čemuje R2| grupa nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril (C|-C6)alkil grupa;

gde U predstavlja O, -NRi6, S, C(R17)2ili -NS02Ri6;

Ri6predstavlja pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, pravolančanu ili razgranatu C1-C7monofluoroalkil, pravolančanu ili razgranatu C|-C7polifluoroalkil, pravolančanu ili razgranatu C2-C7alkenil, pravolančanu ili razgranatu C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -

(Cl-bjm-Z ih (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu;

qje ceo broj između 2 i 4, uključujući ove brojeve;

pri čemuje B aril, heteroaril grupa, aril grupa supstituisana nekom aril ili heteroaril grupom, heteroaril grupa supstituisana aril ili heteroaril grupom, triciklična heteroaril ili Qćgrupa; uz uslov da ukoliko je B aril ili heteroaril grupa, atom ugljenika ili atomi ugljenika koji se nalaze u orto položaju u odnosu na atom azota iminske veze mogu da budu supstituisani isključivo sa jednom ili sa više sledećeh grupa: -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metil, etil ili metoksi grupom;

pri čemuje Cj6

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Predmetni pronalazak obezbeđuje postupak lečenja osobe koja pati od anksioznosti i obuhvata primenu određene količine jedinjenja koje je efikasno u lečenju anskioznosii, pri čemu pomenuto jedinjenje poseduje sledeću strukturu:

pri čemu su Yi, Y2, Y3i Y4grupe nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil. monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -N02, -N3, -CN, - OFU, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2ili -COOR4grupa, aril ili heteroaril grupa, ili su bilo koje dve od Y\, Y2, Y3i Y4grupa koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu; pri čemuje R4grupa nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril (C|-C6)alkil grupa; pri čemu A predstavlja A', pravolančanu ili razgranatu C|-C7alkil, aril, heteroaril, aril (C|-Cćjalkil ili heteroaril (Ci-C6)alkil grupu; gde A' predstavlja

pri čemu su R| i R?nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil grupa, -F, -Cl, -Br, - I, -N02, ili -CN grupa;

R3predstavlja H, pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil grupu, -F, -Cl, -Br, -I, -NO?, -CN, - ORć, aril ili heteroaril grupu;

R5je pravolančana ili razgranata C1-C7alkil grupa, -N(R4)2, -OR6ili aril grupa;

Rć je pravolančana ili razgranata C1-C7alkil ili aril grupa;

pri čemuje n ceo broj između 1 i 4, uključujući ove brojeve;

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

pri čemu su Yi, Y2, Y3i Y4grupe nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -NO?, -N3, -CN, - OR4, -SR4, -OCOIm, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2ili -COOR4grupa, aril ili heteroaril grupa, ili su bilo koje dve od Yi, Y2, Y3i Y4grupa koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

pri čemuje R4grupa nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril (C|-C6)alkil grupa;

pri čemu A predstavlja A', pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, aril, heteroaril, aril (Cp Ce)alkil ili heteroaril (C|-C6)alkil grupu;

gde A' predstavlja

pri čemu je B aril grupa supstituisana nekom aril ili heteroaril grupom, heteroaril grupa supstituisana aril ili heteroaril grupom, triciklična heteroaril iliQegrupa; pri čemuje triciklična heteroaril grupa kondenzovani aromatični sistem od tri prstena, u kome je jedan ili više prstenova heteroaril grupa, karbazol ili akridin; pri čemu je Qć

pri čemuje n ceo broj između 1 i 4, uključujući ove brojeve;

pri čemuje R22grupa nezavisno H, F, Cl ili pravolančana ili razgranata C1-C4alkil grupa;

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

pri čemu su Yj, Y2, Y3i Y4grupe nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -NO?, -N3, -CN, - OR4, -SR4, -OCOR4, -COPm, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2ili -COOR4 grupa, aril ili heteroaril grupa, ili su bilo koje dve od Y|, Y2, Y3i Y4grupa koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

pri čemuje R4grupa nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa,C3- C7cikloalkil, Cs-C?cikloalkenil, aril ili aril (Ci-Cć)alkil grupa;

pri čemu A predstavlja Q3, Q4, Ojgrupu, aril grupu supstituisanu nekom aril ili heteroaril grupom, heteroaril grupu supstituisanu nekom aril ili heteroaril grupom, ili (CHRn)-(CHR17)n-Z grupu;

gde Q3predstavlja

dok Q4predstavlja dok Ojpredstavlja

pri čemuje R|7grupa nezavisno H, pravolančana ili razgranata Ci-C7alkil, pravolančana ili razgranata C1-C7monofluoroalkil, pravolančana ili razgranata C1-C7polifluoroalkil, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil, pravolančana ili razgranata C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -(CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupa;

Roo grupa je nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -N02, -N3, -CN, -OR2i, - OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R2i)2, -CON(R2i)2ili -COOR21grupa, aril ili heteroaril grupa, ili su dve R2ogrupe koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

pri čemuje R? 1 grupa nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil ili aril grupa;

qje ceo broj između 2 i 4, uključujući ove brojeve;

gde U predstavlja O, -NR,6, S, C(R|7)2 ili -NS02Ri6;

Z predstavlja C3-C[ocikloalkil grupu, C4-C7ciklični etar, C4-C7ciklični tioetar, aril ili heteroaril grupu;

Ri6predstavlja pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, pravolančanu ili razgranatu C|-C7monofluoroalkil, pravolančanu ili razgranatu C1-C7polifluoroalkil, pravolančanu ili razgranatu C2-C7alkenil, pravolančanu ili razgranatu C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -

(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu;

pri čemuje B aril ili heteroaril grupa; uz uslov da ukoliko je B aril ili heteroaril grupa, atom ugljenika ili atomi ugljenika koji se nalaze u orto položaju u odnosu na atom azota iminske veze mogu da budu supstituisani isključivo sa jednom ili sa više sledećeh grupa: -F, -Cl, -Br, - I, -CN, metil, etil ili metoksi grupom;

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Pojam "cikloalkil", koji se koristi u predmetnom pronalasku, obuhvata C3-C7cikloalkil grupe koje mogu biti supstituisane sa jednom ili sa više sledećih grupa: -F, -NO?, - CN grupom, pravolančanom ili razgranatom C1-C7alkil, pravolančanom ili razgranatomC\-C7monofluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C1-C7polifluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkenil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkinil, C3-C7cikloalkil, C3-C7monofluorocikloalkil, C3-C7polifluorocikloalkil, C5-C7cikloalkenil, -N(R4)2, -OR4, - COFU, -NCOFU, -CO2R4, -CON(R4)2ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupom.

Pojam "cikloalkenil", koji se koristi u predmetnom pronalasku, obuhvata C5-C7cikloalkenil grupe koje mogu biti supstituisane sa jednom ili sa više sledećih grupa: -F, -Cl, - Br, -I, -NO2, -CN grupom, pravolančanom ili razgranatom C1-C7alkil, pravolančanom ili razgranatom C1-C7monofluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C1-C7polifluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkenil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkinil, C3-C7cikloalkil, C3-C7monofluorocikloalkil, C3-C7polifluorocikloalkil, C5-C7cikloalkenil, - N(Pm)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupom.

Pojam "heteroaril" takođe obuhvata one hemijske grupe navedene gore koje mogu biti supstituisane sa jednom ili sa više sledećih grupa: -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN grupom, pravolančanom ili razgranatom C1-C7alkil, pravolančanom ili razgranatom C1-C7monofluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C1-C7polifluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkenil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkinil, C3-C7cikloalkil, C3-C7monofluorocikloalkil, C3-C7polifluorocikloalkil, C5-C7cikloalkenil, -N(R4j2, -OR4, - COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupom.

U predmetnom pronalasku pojam "aril" označava fenil ili naftil grupu. Pojam "aril" takođe obuhvata fenil i naftil grupe koje mogu biti supstituisane sa jednom ili sa više sledećih grupa: -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN grupom, pravolančanom ili razgranatom C1-C7alkil, pravolančanom ili razgranatom C1-C7monofluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C1-C7polifluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkenil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkinil, C3-C7cikloalkil, C3-C7monofluorocikloalkil, C3-C7polifluorocikloalkil, C5-C7cikloalkenil, -N(FU)2, -OR4, -SR4, -OCOR4, - COR4, -NCOR4, -CO9R4, -CON(Pv4)2ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupom.

pri čemuje R04grupa nezavisno predstavlja jednu od sledeći grupa ili više njih: H, F, Cl, Br, I, CF3, OCH3ili N02grupu;

pri čemu jeR2igrupa metil, etil, alil, fenil grupa i fenil grupa, a fenil grupa je opciono supstituisana sa F, Cl, Br, CF3i NO?grupom.

U jednom rešenju, jedinjenje prema bilo kom od postupaka koji su ovde opisani, predstavlja čist Z izomer imina ili čist Z izomer alkena. U jednom rešenju, jedinjenje prema predmetnom pronalasku je čist E izomer imina ili čist E izomer alkena.

U jednom rešenju, jedinjenje prema predmetnom pronalasku se primenjuje oralno.

U jednom rešenju, jedinjenje poseduje sledeću strukturu:

pri čemu su Y|,Y2.Y3i Y4grupe nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil grupa,

-CF3, -F, -Cl, -Br, -I, -OR4, -N(Pm)2ili -CONfR^i grupa

pri čemu A predstavlja A' grupu, pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, aril, heteroaril, aril (Ci-Cćjalkil ili heteroaril (Ci-C6)alkil grupu; i

gde A' predstavlja

U jednom rešenju, Bje heteroaril grupa. U jednom rešenju, Bje aril grupa.

U jednom rešenju, Bje fenil grupa, a fenil grupa je opciono supstituisana sa jednom ili sa više sledećih grupa: -F, -Cl, -Br, -CF3, pravolančanom ili razgranatom C1-C7alkil grupom,

-N(Pm)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4ili -CON(R4)2grupom.

U jednom rešenju, A je aril grupa. U jednom rešenju, A je heteroaril grupa.

U jednom rešenju, jedinjenje je izabrano iz grupe koju čine:

U jednom rešenju, A predstavlja A<1>, a A1 je

U jednom rešenju, jedinjenje je:

U jednom rešenju, B je Qć grupa.

U jednom rešenju, A je aril grupa.

U jednom rešenju, jedinjenje ima sledeću strukturu:

U jednom rešenju, jedinjenje je:

U jednom rešenju, Bje aril grupa.

U jednom rešenju, A je (CHR|7)-(CHRi7)n-Z grupa.

U jednom rešenju, jedinjenje je:

pri čemu su Y|, Y2, Y3i Y4grupe nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -NO2, -N3, -CN, - OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2ili -COOR4 grupa, aril ili heteroaril grupa, ili su bilo koje dve od Yi, Y2, Y3i Y4grupa koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

pri čemuje R4grupa nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril (Ci-Cć)alkil grupa;

pri čemu A predstavlja A', Oj, Q4, Q5grupu, pravolančanu ili razgranatu C|-C7alkil, aril, heteroaril, aril (C|-C6)alkil, heteroaril (Ci-C6)alkil grupu, aril grupu supstituisanu nekom aril ili heteroaril grupom, heteroaril grupu supstituisanu nekom aril ili heteroaril grupom, ili (CHR,7)-(CHR,7)n-Z grupu;

gde A' predstavlja

dok Ojpredstavlja dok Oj predstavlja dok Ojpredstavlja

pri čemu su R| i R?nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil grupa, -F, -Cl, -Br, - I, -NO2, Hi -CN grupa;

R5je pravolančana ili razgranata C1-C7alkil grupa, -N(Pm)2, -ORćili aril grupa;

R6 je pravolančana ili razgranata C1-C7alkil ili aril grupa;

pri čemu je R|7grupa nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, pravolančana ili razgranata C1-C7monofluoroalkil, pravolančana ili razgranata C|-C7polifluoroalkil,

pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil, pravolančana ili razgranata C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -(CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupa;

R2ogrupa je nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -N02, -N3, -CN, -OR2i, - OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R2|)2, -CON(R2,)2ili -COOR2, grupa, aril ili heteroaril grupa, ili su dve R2ogrupe koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

pri čemuje R?igrupa nezavisno H, pravolančana ili razgranata C]-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril (Ci-Cćjalkil grupa;

svako m je ceo broj između 0 i 4, uključujući ove brojeve; svako nje ceo broj između 1 i 4. uključujući ove brojeve; p je ceo broj između 0 i 2, uključujući ove brojeve;

gde U predstavlja O, -NR,6, S. C(Rt7)2ili -NS02Ri6;

Ri6predstavlja pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, pravolančanu ili razgranatu Ci-C7monofluoroalkil, pravolančanu ili razgranatu Ci-C7polifluoroalkil, pravolančanu ili razgranatu C2-C7alkenil, pravolančanu ili razgranatu C2-C7alkinil, Cs-C7cikloalkenil, -

(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu;

q je ceo broj između 2 i 4, uključujući ove brojeve;

pri čemuje B aril, heteroaril grupa, aril grupa supstituisana nekom aril ili heteroaril grupom, heteroaril grupa supstituisana aril ili heteroaril grupom, triciklična heteroaril ili Qćgrupa; uz uslov da ukoliko je B aril ili heteroaril grupa, atom ugljenika ili atomi ugljenika koji se nalaze

u orto položaju u odnosu na atom azota iminske veze mogu da budu supstituisani isključivo sa jednom ili sa više sledećeh grupa: -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metil, etil ili metoksi grupom;

pri čemuje triciklična heteroaril grupa kondenzovani aromatični sistem od tri člana, u kome je jedan ili više prstenova heteroaril grupa, karbazol ili akridin;

pri čemuje Oj

gde je R?2nezavisno H, F, Cl, ili pravolančana ili razgranata C1-C4alkil grupa;

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

pri čemu su Yi, Y2, Y3i Y4grupe nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -NO2, -N3, -CN. - OPm, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2ili -COOR4grupa, aril ili heteroaril grupa, ili su bilo koje dve od Yi, Y2, Y3i Y4grupa koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

pri čemuje Pm grupa nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril (Ci-Cć)alkil grupa;

pri čemu A predstavlja A', pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, aril, heteroaril, aril (C|-Cć)alkil ili heteroaril (C|-C6)alkil grupu;

gde A' predstavlja

pri čemu su Rii R?nezavisno H, pravolančana ili razgranata C|-C7alkil grupa, -F, -Cl, -Br, - I, -NO?, ili -CN grupa; R3predstavlja H, pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil grupu, -F, - Cl, -Br, -I, -NO?, -CN, -ORg, aril ili heteroaril grupu; R5je pravolančana ili razgranata C1-C7alkil grupa, -N(R4)2, -ORćili aril grupa; Rg je pravolančana ili razgranata C1-C7alkil ili aril grupa;

pri čemuje n ceo broj između 1 i 4, uključujući ove brojeve;

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

pri čemu su Y[, Y?, Y3i Y4grupe nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -NO?, -N3, -CN, - OFU, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(FU)2, -C0N(R4)2ili -COOFUgrupa, aril ili heteroaril grupa, ili su bilo koje dve od Yi, Y?, Y3i Y4grupa koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

pri čemuje R4grupa nezavisno H, pravolančana ili razgranata C|-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C?-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril (Ci-Cć)alkil grupa;

pri čemu A predstavlja A', pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, aril, heteroaril, aril (Cr C6)alkil ili heteroaril (Ci-Cćjalkil grupu;

gde A' predstavlja

pri čemuje triciklična heteroaril grupa kondenzovani aromatični sistem od tri prstena, u kome je jedan ili više prstenova heteroaril grupa, karbazol ili akridin;

pri čemuje Oj

pri čemuje n ceo broj između 1 i 4, uključujući ove brojeve;

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

pri čemu su Yi, Y2, Y3i Y4 grupe nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -N02, -N3, -CN, - OR4. -SR4, -OCOR4, -COPm, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2ili -COOR4grupa, aril ili heteroaril grupa, ili su bilo koje dve od Yi, Y2, Y3i Y4grupa koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

pri čemuje R4grupa nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril (Ci-Cćjalkil grupa;

pri čemu A predstavlja Oj, Q4,Q$grupu, aril grupu supstituisanu nekom aril ili heteroaril grupom, heteroaril grupu supstituisanu nekom aril ili heteroaril grupom, ili (CHR17)-(CHRi7)n-Z grupu;

gde Oj predstavlja

dok Q4predstavlja dok Q5predstavlja

pri čemuje Rngrupa nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, pravolančana ili razgranata C1-C7monofluoroalkil, pravolančana ili razgranata Cj-C7polifluoroalkil, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil, pravolančana ili razgranata C2.-C7 alkinil, C5-C7cikloalkenil, -(CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupa;

R?ogrupa je nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -NO2, -N3, -CN, -OR2i, - OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R2i)2, -CON(R2i)2ili -COOR21grupa, aril ili heteroaril grupa, ili su dve R20grupe koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

pri čemu je R2) grupa nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil ili aril grupa;

q je ceo broj između 2 i 4, uključujući ove brojeve;

gde U predstavlja O, -NR,6, S, C(RI7)2ili -NS02Ri6;

(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu;

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

Pojam "cikloalkil", koji se koristi u predmetnom pronalasku, obuhvata C3-C7cikloalkil grupe koje mogu biti supstituisane sa jednom ili sa više sledećih grupa: -F, -NO?, - CN grupom, pravolančanom ili razgranatom C1-C7alkil, pravolančanom ili razgranatom Ci-C7monofluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C1-C7polifluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkenil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkinil, C3-C7cikloalkil, C3-C7monofluorocikloalkil, C3-C7polifluorocikloalkil, C5-C7cikloalkenil, -N(R4)2, -OR4, - COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupom.

Pojam "cikloalkenil", koji se koristi u predmetnom pronalasku, obuhvata C5-C7cikloalkenil grupe koje mogu biti supstituisane sa jednom ili sa više sledećih grupa: -F, -Cl, - Br, -I, -NO2, -CN grupom, pravolančanom ili razgranatom C1-C7alkil, pravolančanom ili razgranatom C1-C7monofluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C1-C7polifluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C7-C7alkenil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkinil, C3-C7cikloalkil, C3-C7monofluorocikloalkil, C3-C7polifluorocikloalkil, C5-C7cikloalkenil, - N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupom.

Pojam "heteroaril", koji se koristi u predmetnom pronalasku, obuhvata petočlane i šestočlane nezasićene prstenove koji mogu da sadrže jedan ili više atoma kiseonika, sumpora ili azota. Primeri heteroaril grupa obuhvataju, bez ograničenja, furaml, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, triazolil, tiadiazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil i triazinil grupe.

Pojam "heteroaril" takođe obuhvata one hemijske grupe navedene gore koje mogu biti supstituisane sa jednom ili sa više sledećih grupa: -F, -Cl, -Br, -I, -NO?, -CN grupom, pravolančanom ili razgranatom C1-C7alkil, pravolančanom ili razgranatom C1-C7monofluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C1-C7polifluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkenil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkinil, C3-C7cikloalkil, C3-C7monofluorocikloalkil, C3-C7polifluorocikloalkil, C5-C7cikloalkenil, -N(R4)2, -OR4, - COFU -NCOR4, -CO2R4, -CON(Pm)2 ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupom.

U predmetnom pronalasku pojam "aril" označava fenil ili naftil grupu. Pojam "aril" takođe obuhvata fenil i naftil grupe koje mogu biti supstituisane sa jednom ili sa više sledećih grupa: -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN grupom, pravolančanom ili razgranatom C1-C7alkil, pravolančanom ili razgranatom C1-C7monofluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C1-C7polifluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkenil, pravolančanom ili razgranatom C7-C7alkinil, C3-C7cikloalkil. C3-C7monofluorocikloalkil, C3-C7polifluorocikloalkil, C5-C7cikloalkenil, -N(FU)2, -OR4, -SR4, -OCOR4, - COR4, -NCOR4, -C02FL,, -CON(FU)2ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupom.

U jednom rešenju, jedinjenje prema predmetnom pronalasku predstavlja čist Z izomer imina ili čist Z izomer alkena. U jednom rešenju, jedinjenje prema predmetnom pronalasku je čist E izomer imina ili čist E izomer alkena.

U jednom rešenju, jedinjenje prema predmetnom pronalasku se primenjuje oralno.

U jednom rešenju, jedinjenje poseduje sledeću strukturu:

pri čemu su Yi, Y2, Y3i Y4grupe nezavisno H, pravolančana ili razgranata C|-C7alkil grupa,

-CF3, -F, -Cl, -Br, -I, -OR4, -N(R4)2Hi -CON(R4)2grupa

pri čemuje Pmgrupa nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil grupa, -CF3ili fenil grupa;

pri čemu A predstavlja A' grupu, pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, aril, heteroaril, aril (Ci-Cćjalkil ili heteroaril (Ci-Cć)alkil grupu; i

gde A' predstavlja

U jednom rešenju, Bje heteroaril grupa. U jednom rešenju, Bje aril grupa.

-N(Pm)2, -OPm, -COPm, -NCOR4, -CO2R4ili -CON(Pm)2grupom.

U jednom rešenju, A je aril grupa. U jednom rešenju, A je heteroaril grupa.

U jednom rešenju, jedinjenje je izabrano iz grupe koju čine:

U jednom rešenju, BjeQsgrupa.

U jednom rešenju, A je aril grupa.

U jednom rešenju, jedinjenje ima sledeću strukturu:

U jednom rešenju, jedinjenje je:

U jednom rešenju, B je aril grupa.

U jednom rešenju, A je (CHRi7)-(CHR|7)n-Z grupa.

U jednom rešenju, jedinjenje je:

Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje poseduje sledeću strukturu:

pri čemu su Y|, Y2, Y3i Y4grupe nezavisno H, pravolančana ili razgranata C|-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C?-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C3-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -N07, -N3, -CN, - OR4, -SR4.. -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2>-CON(R4)2ili -COOR4grupa, aril ili heteroaril grupa, ili su bilo koje dve od Y|, Y2, Y3i Y4grupa koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

pri čemuje Pmgrupa nezavisno H, pravolančana ili razgranata Ci-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C;/ cikloalkenil, aril ili aril (Ci-Cć)alkil grupa;

pri čemu A predstavlja A', Q3, Q4, Q5grupu, pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, aril, heteroaril, aril (CrC6)alkil, heteroaril (Ci-Cćjalkil grupu, aril grupu supstituisanu nekom aril ili heteroaril grupom, heteroaril grupu supstituisanu nekom aril ili heteroaril grupom, ili (CHR,7)-(CHR,7)n-Z grupu;

gde A' predstavlja

dok Q3predstavlja dok Q4predstavlja dok Qjpredstavlja

pri čemu su R| i R2nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil grupa, -F, -Cl, -Br, - 1, -NO?, ili -CN grupa; R3predstavlja H, pravolančanu ili razgranatu C|-C7alkil grupu, -F, - Cl, -Br, -I, -NO?, -CN, -ORć, aril ili heteroaril grupu; R5 je pravolančana ili razgranata C1-C7alkil grupa, -N(R4)2, -ORćili aril grupa; je pravolančana ili razgranata C1-C7alkil ili aril grupa;

pri čemuje Rngrupa nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, pravolančana ili razgranata C1-C7monofluoroalkil, pravolančana ili razgranata C1-C7polifluoroalkil, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil, pravolančana ili razgranata C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -(CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupa;

R20grupa je nezavisno H, pravolančana ili razgranata C|-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -N02, -N3, -CN, -OR2i, - OCOR21, -COR2l, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R2i)2ili -COOR21grupa, aril ili heteroaril grupa, ili su dve R?ogrupe koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

pri čemuje R21grupa nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril (Ci-Cg)alkil grupa;

gde U predstavlja 0, -NRi6, S, C(Rn)2 ili -NS02R|6;

Ri6predstavlja pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, pravolančanu ili razgranatu C|-C7monofluoroalkil, pravolančanu ili razgranatu C|-C7polifluoroalkil, pravolančanu ili razgranatu C2-C7alkenil, pravolančanu ili razgranatu C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -

(CH2)m-Z ili (CH2)crO-(CH2)m-CH3grupu;

q je ceo broj između 2 i 4, uključujući ove brojeve;

pri čemuje B aril, heteroaril grupa, aril grupa supstituisana nekom aril ili heteroaril grupom, heteroaril grupa supstituisana aril ili heteroaril grupom, triciklična heteroaril ili Ojgrupa; uz uslov da ukoliko je B aril ili heteroaril grupa, atom ugljenika ili atomi ugljenika koji se nalaze u orto položaju u odnosu na atom azota iminske veze mogu da budu supstituisani isključivo sa jednom ili sa više sledećeh grupa: -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metil, etil ili metoksi grupom;

pri čemuje Oj

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje poseduje sledeću strukturu:

pri čemu su Y|, Y2, Y3i Y4 grupe nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -N02, -N3, -CN, - 0R4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(FU)2, -CON(R4)2ili -COOR4grupa, aril ili heteroaril grupa, ili su bilo koje dve od Y|, Y2, Y3i Y4grupa koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

pri čemuje R4grupa nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril (Ci-C6)alkil grupa;

gde A' predstavlja

pri čemu su R| i R2nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil grupa, -F, -Cl, -Br, - I, -N02;ili -CN grupa;

R3predstavlja H, pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil grupu, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, - ORć, aril ili heteroaril grupu;

R5je pravolančana ili razgranata C1-C7alkil grupa, -N(R4)2, -ORćili aril grupa;

R6 je pravolančana ili razgranata C1-C7alkil ili aril grupa;

pri čemuje n ceo broj između 1 i 4, uključujući ove brojeve;

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje poseduje sledeću strukturu:

pri čemu su Yi, Y2, Y3i Y4grupe nezavisno H, pravolančana ili razgranata C\- Cj alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -NO2, -N3, -CN, - OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -NfFU)?, -CON(R4)2ili -COOFL, grupa, aril ili heteroaril grupa, ili su bilo koje dve od Yi, Y2, Y3i Y4grupa koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

pri čemuje R4grupa nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C?cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril (C|-C6)alkil grupa;

pri čemu A predstavlja A', pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, aril, heteroaril, aril (Cp C6)alkil ili heteroaril (CpCć)alkil grupu;

gde A' predstavlja

pri čemu je B aril grupa supstituisana nekom aril ili heteroaril grupom, heteroaril grupa supstituisana aril ili heteroaril grupom, triciklična heteroaril ili Ojgrupa;

pri čemu je Oj

pri čemuje n ceo broj između 1 i 4, uključujući ove brojeve;

pri čemuje R22grupa nezavisno H, F, Cl ili pravolančana ili razgranata C|-C4alkil grupa;

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje poseduje sledeću strukturu:

pri čemu su Yi, Y2;Y3i Y4grupe nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -NO?, -N3, -CN, - OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(F<4)2 ili -COOR4grupa, aril ili heteroaril grupa, ili su bilo koje dve od Yi, Y2, Y3i Y4grupa koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

pri čemuje R4grupa nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, Cj-C?cikloalkenil, aril ili aril (Ci-Cg)alkil grupa;

pri čemu A predstavlja Q3, Q4, Q5grupu, aril grupu supstituisanu nekom aril ili heteroaril grupom, heteroaril grupu supstituisanu nekom aril ili heteroaril grupom, ili (CHR17)-(CHR17)n-Z grupu;

<g>de Ojpredstavlja

dok Q4predstavlja dok Q5predstavlja

pri čemuje Rp grupa nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, pravolančana ili razgranata C1-C7monofluoroalkil, pravolančana ili razgranata C|-C7polifluoroalkil. pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil, pravolančana ili razgranata C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -(CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupa;

R20grupa je nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -N02, -N3, -CN, -OR21, - OCOR21, -COR21, -NCOR2i, -N(R2i)2, -CON(R2i)2ili -COOR2!grupa, aril ili heteroaril grupa, ili su dve R20grupe koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima spojene tako da formiraju metilendioksi grupu;

pri čemuje R21grupa nezavisno H, pravolančana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolančana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil ili aril grupa;

q je ceo broj između 2 i 4, uključujući ove brojeve;

gde U predstavlja 0, -NR16, S, C(R|7)2ili -NS02Ri6;

(CH:)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu;

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

Pojam "cikloalkil", koji se koristi u predmetnom pronalasku, obuhvata C3-C7cikloalkil grupe koje mogu biti supstituisane sa jednom ili sa više sledećih grupa: -F, -N02, - CN grupom, pravolančanom ili razgranatom C1-C7alkil, pravolančanom ili razgranatom Ci-C7monofluoroalkil. pravolančanom ili razgranatom C1-C7polifluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkenil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkinil, C3-C7cikloalkil, C3-C7monofluorocikloalkil, C3-C7polifluorocikloalkil, C5-C7cikloalkenil, -N(R4)2, -OR4, - COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupom.

Pojam "cikloalkenil", koji se koristi u predmetnom pronalasku, obuhvata C5-C7cikloalkenil grupe koje mogu biti supstituisane sa jednom ili sa više sledećih grupa: -F, -Cl, - Br, -I, -N02, -CN grupom, pravolančanom ili razgranatom C1-C7alkil, pravolančanom ili razgranatom C1-C7monofluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C1-C7polifluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkenil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkinil, C3-C7cikloalkil, C3-C7monofluorocikloalkil, C3-C7polifluorocikloalkil, C5-C7cikloalkenil, - N(R4)2j-OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupom.

Pojam "heteroaril", koji se koristi u predmetnom pronalasku, obuhvata petočlane i šestočlane nezasićene prstenove koji mogu da sadrže jedan ili više atoma kiseonika, sumpora ili azota. Primeri heteroaril grupa obuhvataju, bez ograničenja, turani 1, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, triazolil, tiadiazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil i triazinil grupe.

Dodatno, pojam "heteroaril" obuhvata kondenzovane biciklične sisteme prstenova koji mogu da sadrže jedan ili više heteroatoma, kao što su kiseonik, sumpor i azot. Primeri takvih heteroaril grupa obuhvataju, bez ograničenja, indolizinil, indolil, izoindolil, benzo[b]furanil, benzo[b]tiofenil, indazolil, benzimidazolil, purinil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzo[b]tiazolil, imidazo[2,l-b]tiazolil, cinolinil, kinazolinil, kinoksalinil, 1,8-naftiridinil, pteridinil, kinolinil, izokinoliml, ftalimidil i 2,1,3-benzotiazolil.

Pojam "heteroaril" takođe obuhvata one hemijske grupe navedene gore koje mogu biti supstituisane sa jednom ili sa više sledećih grupa: -F, -Cl, -Br, -I, -NO?, -CN grupom, pravolančanom ili razgranatom C1-C7alkil, pravolančanom ili razgranatom C1-C7monofluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C1-C7polifluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkenil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkinil, C3-C7cikloalkil, C3-C7monofluorocikloalkil, C3-C7polifluorocikloalkil, C5-C7cikloalkenil, -N(R4)2, -OR4, - COFU, -NCOR4, -CO2R4, -CON(Fm)2 ili (CH,Jn-0-(CH2)m-CH3grupom.

U predmetnom pronalasku pojam "aril" označava fenil ili naftil grupu. Pojam "aril" takođe obuhvata fenil i naftil grupe koje mogu biti supstituisane sa jednom ili sa više sledećih grupa: -F, -Cl, -Br, -1, -NO2, -CN grupom, pravolančanom ili razgranatom C1-C7alkil, pravolančanom ili razgranatom C1-C7monofluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C1-C7polifluoroalkil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkenil, pravolančanom ili razgranatom C2-C7alkinil, C3-C7cikloalkil, C3-C7monofluorocikloalkil, C3-C7polifluorocikloalkil, C5-C7cikloalkenil, -N(R4)2, -OR4, -SR4, -OCOR4, - COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2ili (CH?_)n-0-(CH?)m-CFl3 grupom.

U jednom rešenju za svako od jedinjenja koja su ovde opisana, jedinjenje prema predmetnom pronalasku je enantiomerno i diastereomerno čisto. U jednom rešenju, jedinjenje prema predmetnom pronalasku je enantiomerno ili dijastereomerno čisto.

U jednom rešenju, jedinjenje prema predmetnom pronalasku se primenjuje oralno.

U jednom rešenju, jedinjenje poseduje sledeću strukturu:

-CF3, -F, -Cl, -Br, -I, -OR4, -N(R4)2ili -CON(R4)2grupa

pri čemu A predstavlja A<1>grupu, pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, aril, heteroaril, aril (Ci-Cć)alkil ili heteroaril (Ci-Cć)alkil grupu; i

gde A' predstavlja

U jednom rešenju, B je heteroaril grupa. U jednom rešenju, B je aril grupa.

-N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4ili -CON(R4)2grupom.

U jednom rešenju, A je aril grupa. U jednom rešenju, A je heteroaril grupa.

U jednom rešenju, jedinjenje je izabrano iz grupe koju čine:

U jednom rešenju, B jeQ&<g>rupa.

U jednom rešenju, A je aril grupa.

U jednom rešenju, jedinjenje ima sledeću strukturu:

U jednom rešenju, jedinjenje je:

U jednom rešenju, Bje aril grupa.

U jednom rešenju, A je (CHRi7)-(CHRi7)n-Z grupa.

U jednom rešenju, jedinjenje je:

U jednom rešenju, jedinjenje je čist Z izomer imina. U jednom rešenju, jedinjenje je čist E izomer imina.

Predmetni pronalazak se odnosi na svaki stereoizomer u čistom obliku svakog odledinjenja koje je ovde opisano. Pomenuti stereoizomeri obuhvataju enantiomere, diastereoizomere, ili E ili Z izomere alkena ili imina. Predmetni pronalazak se takođe odnosi na smeše stereoizomera, uključujući racemske smeše, smeše diastereoizomera ih smeše E i Z izomera. Stereoizomeri mogu biti sinetetisani u čistom obliku (Nogradi, M.; Stereoselective Synthesis, (1987) VCH Editor Ebel, H. i Asvmmetric Synthesis, vol. 3-5, (1983) Academic Press, Editor Morrison, J.), ili mogu biti ponovo rastvoreni korišćenjem brojnih postupaka, kao što su kristalizacija i tehnike hromatografije (Jacques, J.; Collet, A.; VVilen, S.; Enantiomer, Racemates and Resolutions, 1981, John Wiley and Sons i Asvmmetric Synthesis, vol. 2, 1983, Academic Press, Editor Morrison, J.).

Dodatno, jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da postoje u obliku enentiomera, diastereoizomera, izomera ili dva ili više jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da postoje u obliku racemske ili diastereoizomerne smeše.

Jedinjenja prema predmetnom pronalasku poželjno poseduju čistoću od 80%, poželjnije poseduju čistoću od 90%, a najpoželjnije poseduju čistoću od 95%.

Obimom zaštite predmetnog pronalaska obuhvaćene su i farmaceutski prihvatljive soli i kompleksi jedinjenja koja su ovde opisana. Kiseline i baze iz kojih su pomenute soli dobijene obuhvataju, bez ograničenja, kiseline i baze koje su nabrojane u tekstu koji sledi. Kiseline obuhvataju, bez ograničenja, siedeće neorganske kiseiine: hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, jodovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu i bornu kiselinu. Kiseline obuhvataju, bez ograničenja, siedeće organske kiseline: sirćetnu kiselinu, malonsku kiselinu, ćilibarnu kiselinu, fumarnu kiselinu, vinsku kiselinu, maleinsku kiselinu, limunsku kiselinu, metansulfonsku kiselinu, benzojevu kiselinu, glikolnu kiselinu, mlečnu kiselinu i bademovu kiselinu. Baze obuhvataju, bez ograničenja, amonijak, metilamin, etilamin, propilamin, dimetilamin, dietilamin, trimetilamin, trietilamin, etilendiamin, hidroksietilamin, morfolin, piperazin i guanidin. Predmetni pronalazak se dalje odnosi na hidrate i polimorfe svih jedinjenja koja su ovde opisana.

Predmetni pronalazak, u okviru obima zaštite, obuhvata prekursore lekova jedinjenja prema predmetnom pronalasku. Generalno, takvi prekursori lekova su funkcionalni derivati jedinjenja prema predmetnom pronalasku koji sein vivolako prevode u željeno jedinjenje. Stoga, prema predmetnom pronalasku, pojam "primena" obuhvata lečenje različitih stanja koja su opisana, korišćenjem konkretno opisanog jedinjenja, ili korišćenjem jedinjenja koje nije konkretno opisano, ali koje sein vivoprevodi u naznačeno jedinjenje nakon primene na pacijentu. Konvencionalni postupci izbora i dobijanja odgovarajućih prekursora lekova su opisani, na primer, u knjizi "Design of Prodrugs", Ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Predmetni pronalazak dalje obuhvata metabolite jedinjenja prema predmetnom pronalasku. Metaboliti obuhvataju aktivne vrste koje nastaju nakon uvođenja jedinjenja prema predmetnom pronalasku u biološku sredinu.

U opisu predmetnog pronalaska pojam "afinitet vezivanja" opisuje koncentraciju jedinjenja koja je potrebna da se zauzme polovina mesta za vezivanje u određenoj populaciji receptora, što se može detektovati vezivanjem radioliganda. Koncentracija koja odgovara afinitetu vezivanja se može predstaviti kao Kj, tj. kao konstanta inhibicije, ili kao Kd, kao konstanta disocijacije.

Pojam "selektivnost afiniteta vezivanja" se odnosi na sposobnost hemijskog jedinjenja da pravi razliku između dva receptora. Na primer, jedinjenje koje pokazuje selektivnost prema receptoru A u odnosu na receptor B, vezivaće se za receptor A pri nižim koncentracijama u odnosu na koncentracije koje su potrebne da se veže za receptor B.

Stoga, tvrdnje u obliku "dato jedinjenje se vezuje za GAL3 receptor sa afinitetom vezivanja koji je najmanje deset puta veći" od afiniteta vezivanja za neki drugi receptor, označavaju da je afinitet vezivanja datog jedinjenja za GAL3 receptore najmanje 10 puta veći nego afinitet vezivanja za taj drugi receptor, a da su mere afiniteta vezivanja (tj. K ili Kd) za dato jedinjenje i dati receptor najmanje 10 puta manje po svojoj numeričkoj vrednosti od mera afiniteta vezivanja istog jedinjenja za drugi receptor.

Predmetni pronalazak obezbeđuje postupak lečenja depresije kod osobe i podrazumeva primenu preparata koji sadrži farmaceutski prihvatljivi nosilac i terapijski efikasnu količinu antagoniste GAL3 receptora, pri čemu se: (a) antagonista GAL3 receptora vezuje za humani GAL3 receptor sa afinitetom vezivanja koji je najmanje deset puta veći od afiniteta vezivanja istog jedinjenja za humani GALI receptor; (b) (1) antagonista GAL3 receptora ne inhibira aktivnost monoamino-oksidaze A u centralnom nervnom sistemu za više od 50% pri koncentraciji od 10 uM; i (2) antagonista GAL3 receptora ne inhibira aktivnost monoamino-oksidaze B u centralnom nervnom sistemu za više od 50% pri koncentraciji od 10 uM; i (c) antagonista humanog GAL3 receptora se vezuje za humani GAL3 receptor sa afinitetom vezivanja koji je najmanje 10 puta veći od afiniteta vezivanja za bilo koji

od sledećih transportera: serotoninski transporter, noradrenalinski transporter i dopaminski transporter.

Predmetni pronalazak se odnosi na postupak lečenja anksioznosti kod osobe i podrazumeva primenu preparata koji sadrži farmaceutski prihvatljivi nosilac i terapijski efikasnu količinu antagonista GAL3 receptora, pri čemu se: (a) antagonista GAL3 receptora vezuje za humani GAL3 receptor sa afinitetom vezivanja koji je najmanje deset puta veći od afiniteta vezivanja istog jedinjenja za humani GALI receptor; (b) antagonista humanog GAL3 receptora se vezuje za humani GAL3 receptor sa afinitetom vezivanja koji je najmanje deset puta veći od afiniteta vezivanja za bilo koji od sledećih transportera: serotoninski transporter, noradrenalinski transporter i dopaminski transporter.

U nekim rešenjima prema predmetnom pronalasku, antagonista GAL3 receptora se vezuje za humani GAL3 receptor sa afinitetom vezivanja koji je najmanje trideset puta veći od afiniteta vezivanja istog jedinjenja za humani GALI receptor.

U daljim rešenjima prema predmetnom pronalasku, antagonista GAL3 receptora se vezuje za humani GAL3 receptor sa afinitetom vezivanja koji je najmanje pedeset puta veći od afiniteta vezivanja istog jedinjenja za humani GALI receptor.

U drugim rešenjima prema predmetnom pronalasku, antagonista GAL3 receptora se vezuje za humani GAL3 receptor sa afinitetom vezivanja koji je najmanje sto puta veći od afiniteta vezivanja istog jedinjenja za humani GALI receptor.

U daljim rešenjima prema predmetnom pronalasku, antagonista GAL3 receptora se vezuje za humani GAL3 receptor sa afinitetom vezivanja koji je najmanje dvesta puta veći od afiniteta vezivanja istog jedinjenja za humani GALI receptor.

U cilju pojašnjavanja predmetnog pronalaska, pojam "farmaceutski prihvatljivi nosilac" je precizno defmisan u tekstu koji sledi.

Pojam "antagonista" se odnosi na jedinjenje koje se vezuje za neki receptor i tako smanjuje njegovu aktivnost u prisustvu agoniste. U slučaju receptora koji je povezan sa G proteinom, aktivacija se može meriti korišćenjem odgovarajućeg sistema drugog glasnika koji je povezan sa receptorom u ćeliji ili tkivu u kome je receptor eksprimiran. Neki specifični primeri dobro poznatih sistema drugih glasnika su, bez ikakvog ograničenja, adenilat ciklaza, intracelularna mobilizacija kalcijuma, aktivacija jonskih kanala, guanilat ciklaza, hidroliza inozitol fosfolipida i aktivacija MAP kinaze. Suprotno tome, pojam "agonista" se odnosi na jedinjenje koje se vezuje za neki receptor i tako povećava njegovu aktivnost u odnosu na njegovu aktivnost kada agonista nije prisutan. Postupci za izvođenje testova drugih glasnika su opisani u PCT međunarodnoj objavi br. 97/46250 i PCT međunarodnoj objavi br. 98/15570, čiji je sadržaj ovde uključen prema referenci.

U slučaju da receptor poseduje aktivnost u odsustvu bilo kakvog agoniste (konstitutivna aktivnost receptora), antagonista može da deluje kao inverzni agonista ili kao alosterični modulator, nasuprot neutralnom antagonisti i tako da sprečava prenošenje signala putem receptora nezavisno od agoniste (Lutz & Kenakin, 1999). Stoga, kategorije "antagonističkih jedinjenja" obuhvataju : 1) neutralne antagoniste (koji blokiraju dejstva agonista, ali ne utiču na konstitutivnu aktivnost receptora); 2) inverzne agoniste (koji blokiraju dejstvo agonista, kao i konstitutivnu aktivnost receptora stabilizujući neaktivnu konformaciju receptora); i 3) alosterične modulatore (koji blokiraju dejstva agonista u ograničenom obimu i koji takođe mogu da blokiraju konstitutivnu aktivnost receptora putem alosterične regulacije). Verovatnoća da je antagonista neutralan i da stoga poseduje "nultu" efikasnost jc relativno mala, jer ovo podrazumeva postojanje identičnih afiniteta za različite tercijarne komformacione oblike receptora. Stoga, Kenakin je 1996 predložio da "sa razvojem sistema senzitivmh testova za otkrivanje inverznog agonizma doći će i reklasifikacije mnogih lekova. Moguće je da će se otkriti da su brojni ranije klasifikovani neutralni antagonisti u stvari inverzni agonisti" (Kenakin, 1996). Zaista, danas postoje dokazi na osnovu studija sa poznatim farmakološkim sredstvima koji potvrđuju postojanje inverznih agonista za mnoge receptore, uključujući, između ostalih, histaminske, 5HTia, 5HT2C, kanabinoidne, dopaminske, kalcitoninske i humane formil-peptidne receptore (de Ligt, et al., 2000; Herrick-Davis, et al., 2000; Bakker, et al., 2000). U slučaju 5-HT2Creceptora, klinički efikasni atipični antipsihotični lekovi, kao što su sertindol, klozapin, olanzapin, ziprasidon, risperidon, zotepin, tiospiron, fluperlapin i tenilapin su pokazali jaku inverznu aktivnost, dok su tipični antipsihotični lekovi, kao što su hlorpromazin, tioridazin, spiperon i tiotiksen klasifikovani kao neutralni antagonisti (Herrick-Davis et al., 2000). U slučaju histaminskog Hireceptora, antialergijski lekovi cetirizin, loratadin i epinastin, koji se koriste rutinski u terapiji, pokazali su inverznu agonističku aktivnost. Ovi nalazi dalje proširuju ideju da mnoga jedinjenja za koja se ranije smatralo da su neutralni antagonisti, treba da budu ponovo klasifikovana kao inverzni agonisti, kada se ispitivanja vrše korišćenjem sistema konstitutivno aktivnog receptora (de Ligt et al., 2000).

Prema predmetnom pronalasku, GAL3 antagonista koji je koristan u terapiji depresije je onaj Iek koji se a) selektivno vezuje za GAL3 receptor i b) koji pokazuje antidepresivnu aktivnost u testu forsiranog plivanja pacova. Dalje, antagonista GAL3 receptora koji je koristan u lečenju anksioznosti je onaj koji se a) selektivno vezuje za GAL3 receptor i b) koji pokazuje anksiolitičku aktivnost u testu socijalne interakcije pacova. Takođe, prema predmetnom pronalasku, antagonista GAL3 receptora koji je koristan u lečenju depresije i anksioznosti je onaj koji se a) selektivno vezuje za GAL3 receptor, b) koji pokazuje antidepresivnu aktivnost u testu forsiranog plivanja pacova i c) koji pokazuje anksiolitičku aktivnost u testu socijalne inetrakcije pacova.

U cilju ispitivanja selektivnosti vezivanja jedinjenja za humani GAL3 receptor, korišćene su klonirane cDNK koje kodiraju i humane i pacovske GALI i GAL2 receptore. Opisi postupaka kloniranja i testiranja za humane i pacovske GALI receptore se mogu naći u PCT međunarodnoj objavi br. WO 95/22608, čiji je sadržaj ovde u potpunosti uključen po referenci. Opisi postupaka kloniranja i testiranja za humane i pacovske GAL2 receptore se mogu naći u PCT međunarodnoj objavi br. WO 97/26853, čiji je sadržaj ovde u potpunosti uključen po referenci.

Predmetni pronalazak obezbeđuje postupak određivanja afiniteta vezivanja antagoniste GAL3 receptora, pri čemu je antagonista GAL3 receptora rastvoren u »odgovarajućem rastvaraču«. Pojam »odgovarajući rastvarač« označava onaj rastvarač koji dozvoljava merenje afiniteta vezivanja antagoniste GAL3 receptora za humani GAL3 receptor pri koncentracijama manjim od 1 uM, poželjno pri koncentracijama manjim od 100 nM. Primeri rastvarača ibuhvataju, bez ograničenja, DMSO, etanol, N,N-dimetilacetamid ili vodu. Za indolone, poželjni rastvarač je 3% DMSO (konačna koncentracija navedena u testu). Za pirimidine, poželjni rastvarač je smeša 1% etanola i 0,09% polipuronske kiseline F-127 (konačna koncentracija u testu). Za sve druge vrste jedinjenja, poželjni rastvarač je onaj rastvarač koji dozvoljava izvođenje merenja afiniteta vezivanja GAL3 antagoniste pri najmanjoj koncentraciji. Kada se jednom pronađe odgovarajući rastvarač za ispitivanje vezivanja za humani GAL3 receptor, isti rastvarač se koristi u ispitivanjima kojima se određuje afinitet vezivanja za GALI receptor, serotoninski transporter, noradrenalinski transporter i dopaminski transporter. Rastvor 0,4% DMSO se kao rastvarač koristi u testu enzima cvvntralne monoamino-oksidaze.

U određenim rešenjima prema predmetnom pronalasku, prethodno pomenuti antagonista GAL3 receptora se dodatno vezuje za humani GAL3 receptor sa afinitetom vezivanja koji je najmanje deset puta veći od afiniteta vezivanja kojim se vezuje za humani GAL2 receptor.

U drugim rešenjima prema predmetnom pronalasku, antagonista GAL3 receptora se dodatno vezuje za humani GAL3 receptor sa afinitetom vezivanja koji je najmanje trideset puta veći od afiniteta vezivanja kojim se vezuje za humani GAL2 receptor.

Takođe, u drugim rešenjima prema predmetnom pronalasku, antagonista GAL3 receptora se dodatno vezuje za humani GAL3 receptor sa afinitetom vezivanja koji je najmanje pedeset puta veći od afiniteta vezivanja kojim se vezuje za humani GAL2 receptor.

U nekim rešenjima prema predmetnom pronalasku, antagonista GAL3 receptora se dodatno vezuje za humani GAL3 receptor sa afinitetom vezivanja koji je najmanje sto puta veći od afiniteta vezivanja kojim se vezuje za humani GAL2 receptor.

U daljim rešenjima prema predmetnom pronalasku, antagonista GAL3 receptora se dodatno vezuje za humani GAL3 receptor sa afinitetom vezivanja koji je najmanje dvesta puta veći od afiniteta vezivanja kojim se vezuje za humani GAL2 receptor.

U drugim rešenjima prema predmetnom pronalasku, pomenuti antagonista receptora se takođe vezuje za humani GAL3 receptor sa afinitetom vezivanja koji je najmanje deset puta veći od afiniteta vezivanja kojim se vezuje za humani 5HTib, humani 5HTid, humani 5HTie, humani 5HT|p, humani 5HT2A, pacovski 5HT2C, humani 5HT6i humani 5HT7receptor.

U još jednom rešenju prema predmetnom pronalasku, pomenuti antagonista receptora se takođe vezuje za humani GAL3 receptor sa afinitetom vezivanja koji je najmanje deset puta veći od afiniteta vezivanja kojim se vezuje za humani histaminski Hireceptor.

U još jednom rešenju prema predmetnom pronalasku, pomenuti antagonista receptora se takođe vezuje za humani GAL3 receptor sa afinitetom vezivanja koji je najmanje deset puta veći od afiniteta vezivanja kojim se vezuje za humane dopaminske Di, D2, D3, D4i D5receptore.

U još jednom rešenju prema predmetnom pronalasku, pomenuti antagonista receptora se takođe vezuje za humani GAL3 receptor sa afinitetom vezivanja koji je najmanje deset puta veći od afiniteta vezivanja kojim se vezuje za humani cciaadrenoceptor, humani cxibadrenoceptor i humani ccid adrenoceptor.

U drugom rešenju prema predmetnom pronalasku, pomenuti antagonista receptora se takođe vezuje za humani GAL3 receptor sa afinitetom vezivanja koji je najmanje deset puta veći od afiniteta vezivanja kojim se vezuje za humani a?Aadrenoceptor, humani gub adrenoceptor i humani a2cadrenoceptor.

U određenim rešenjima prema predmetnom pronalasku, antagonista GAL3 receptora se takođe vezuje za humani GAL3 receptor sa afinitetom vezivanja koji je najmanje deset puta veći od afiniteta vezivanja kojim se vezuje za humani 5HT4receptor.

U daljim rešenjima prema predmetnom pronalasku, antagonista GAL3 receptora se takođe vezuje za humani GAL3 receptor sa afinitetom vezivanja koji je najmanje deset puta veći od afiniteta vezivanja kojim se vezuje za humani 5HTiAreceptor.

U nekim rešenjima prema predmetnom pronalasku, antagonista GAL3 receptora ne inhibira aktivnost centralne monoamino-oksidaze A za više od 30%. U daljim rešenjima prema predmetnom pronalasku, antagonista GAL3 receptora ne inhibira aktivnost centralne monoamino-oksidaze B za više od 30%. U drugim rešenjima prema predmetnom pronalasku, antagonista GAL3 receptora ne inhibira aktivnost centralne monoamino-oksidaze A za više od 15%. U još nekim rešenjima prema predmetnom pronalasku, antagonista GAL3 receptora ne inhibira aktivnost centralne monoamino-oksidaze B za više od 15%. U drugim rešenjima prema predmetnom pronalasku, antagonista GAL3 receptora ne inhibira aktivnost centralne monoamino-oksidaze A i/ili centralne monoamino-oksidaze B za više od 10%.

Svojstva vezivanja jedinjenja rpema predmetnom pronalasku za različite receptore su određivana korišćenjem ćelijskih linija u kulturi koje selektivno eksprimiraju željeni receptor. Pomenute ćelijske linije su dobijene transfekcijom klonirane cDNK ili klonirane genomske DNK ili konstrukata koji sadrže i genomsku DNK i cDNK koje kodiraju receptore, na način koji je dalje opisan u detaljima eksperimenata u tekstu koji sledi. Dalje, interakcije jedinjenja pri vezivanju za različite transportere i enzime su određivne korišćenjem preparata tkiva i specifičnih testova na način koji je dalje opisan u detaljima eksperimenata u tekstu koji sledi.

U vezi sa predmetni pronalaskom, brojni klonirani receptori0kojima se raspravljalo u ovom tekstu koji su stabilno eksprimirani u transficiranim ćelijskim linijama su napravljeni u saglasnosti sa i uz poštovanje Budimpeštanskog ugovora0međunarodnom priznavanju depozita mikroorganizama u svrhe patentnih procedura, a rad je izveden sa Američkom kolekcijom tipskih kultura (ATCC-American Tvpe Culture Collection), 10801 Universitv

Blvd., Manassas, Virginia 20110-2209. Posebno, pomenutim depozitima su dodeljeni sledeći ATCC pristupni brojevi:

<*>Pojmovi »humani ctic«, »humani ocia« i »humani D|p« su preimenovani u »humani aiA«, »humani<gc>id« i »humani D,«, respektivno.

Siedeće sekvence receptora su deponovane u GeneBank DNK bazu podataka, koju vodi Nacionalni centar za biotehnologiju (Bethesda, MD).

Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutski preparat koji sadrži terapijski efikasnu količinu jedinjenja prema predmetnom pronalasku i faramaceutski prihvatljivi nosilac. U jednom rešenju prema predmetnom pronalasku, količina jedinjenja se nalazi u opsegu od oko 0,01 mg do oko 800 mg. U drugom rešenju prema predmetnom pronalasku, količina jedinjenja se nalazi u opsegu od oko 0,01 mg do 500 mg. U drugom rešenju prema predmetnom pronalasku, količina jedinjenja se nalazi u opsegu od oko 0,01 mg do 250 mg. U drugom rešenju prema predmetnom pronalasku, količina jedinjenja se nalazi u opsegu od oko 0,1 mg do 60 mg. U drugom rešenju prema predmetnom pronalasku, količina jedinjenja se nalazi u opsegu od oko 1 mg do 20 mg. U daljem rešenju prema predmetnom pronalasku, nosilac je tečnost, a preparat je u obliku rastvora. U drugom rešenju prema predmetnom pronalasku, nosilac je čvrsta supstanca, a preparat je u obliku praška ili tableta. U daljem rešenju prema predmetnom pronalasku, nosiac je gel, a preparat je u obliku kapsule ili supozitorije.

Predmetni pronalazak je farmaceutski preparat koji se dobija mešanjem terapijski efikasne količine jedinjenja prema predmetnom pronalasku i farmaceutski prihvatljivog nosioca.

Predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje farmaceutskog preparata i obuhvata mešanje terapijski efikasne količine jedinjenja prema predmetnom pronalasku i farmaceutski prihvatljivog nosioca.

Prema predmetnom pronalasku, pojam »terapijski efikasna količina« označava bilo koju količinu jedinjenja koja, kada se primeni na subjektu koji pati od bolesti prema kojoj je jedinjenje efikasno, izaziva smanjenje, remisiju ili regresiju bolesti. Kada se primenjuje na subjektu, pojam »subjekat« je kičmenjak, sisar ili ljudsko biće.

Predmetni pronalazak obezbeđuje postupak lečenja subjekta koji pati od depresije i obuhvata primenu efikasne količine jedinjenja prema predmetnom pronalasku koje je efikasno u lečenju depresije subjekta. Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje postupak lečenja subjekta koji pati od anksioznosti i obuhvata primenu određene količine jedinjenja prema predmetnom pronalasku koja je efikasna u lečenju anksioznosti subjekta. Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje postupak lečenja subjekta koji pati od depresije i anksioznosti i obuhvata primenu efikasne količine jedinjenja opisanog u predmetnom pronalasku koje je efikasno u lečenju depresije i anksioznosti subjekta.

Predmetni pronalazak obezbeđuje način korišćenja svakog hemijskog jedinjenja koje je ovde obuhvaćeno obimom zaštite predmetnog pronalaska i koje se koristi za dobijanje faramceutskog preparata za lečenje nekog poremećaja. Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje način korišćenja hemijskog jedinjenja koje se koristi za dobijanje farmaceutskog preparata za lečenje nekog poremećaja, pri čemu se poremećaj umanjuje usled smanjenja aktivnosti humanog GAL3 receptora. U jednom rešenju prema predmetnom pronalasku, poremećaj je depresija. U jednom rešenju prema predmetnom pronalasku, poremećaj je anksioznost. U jednom rešenju prema predmetnom pronalasku, poremećaj je depresija i anksioznost.

U jednom rešenju prema predmetnom pronalasku, hemijsko jedinjenje je antagonista GAL3 receptora, pri čemu: (a) antagonista GAL3 receptora se vezuje za humani GAL3 receptor sa afinitetom vezivanja koji je najmanje deset puta veći od afiniteta vezivanja sa kojim se vezuje za humani GAL 1 receptor; (b) (1) antagonista GAL3 receptora ne inhibira aktivnost centralne monoamino-oksidaze A za više od 50% pri koncentraciji od 10 uM; i (2) antagonista GAL3 receptora ne inhibira aktivnost centralne monoamino-oksidaze B za više od 50% pri koncentraciji od 10 uM; i (c) antagonista GAL3 receptora se vezuje za humani GAL3 receptor sa afinitetom vezivanja koji je najmanje deset puta veći od afiniteta vezivanja sa kojim se vezuje za svaki od sledećih transportera: serotoninski transporter, noradrenalinski transporter i dopaminski transporter.

U jednom rešenju prema predmetnom pronalasku, hemijsko jedinjenje je antagonista GAL3 receptora, pri čemu: (a) antagonista GAL3 receptora se vezuje za humani GAL3 receptor sa afinitetom vezivanja koji je najmanje deset puta veći od afiniteta vezivanja sa kojim se vezuje za humani GALI receptor; (b) antagonista GAL3 receptora se vezuje za humani GAL3 receptor sa afinitetom vezivanja koji je najmanje deset puta veći od afiniteta vezivanja sa kojim se vezuje za svaki od sledećih transportera: serotoninski transporter, noradrenalinski transporter i dopaminski transporter.

Prema predmetnom pronalasku, pojam »farmaceutski prihvatljivi nosilac» se odnosi na svaki farmaceutski nosilac koji je poznat stručnjacima koji može da se koristi pri formulisanju farmaceutskih preparata. Biro za hranu i lekove Ministarstva za zdravlje Sjedinjenih američkih država je 24.decembra 1997. godine objavilo preporuku pod nazivom »Q3C nečistoće: ostatak rastvarača«. Preporuka defmiše prihvatljive količine ostatka rastvarača u lekovima koje ne narušavaju sigurnost pacijenta i savetuje korišćenje manje toksičnih rastvarača pri proizvodnji lekova i doznih oblika. Tabela 1 ove preporuke sadrži spisak »Rastvarača 1. klase«. U Preporuci se navodi da korišćenje rastvarača 1. klase treba tzbegavati prilikom proizvodnje lekova, ekscipijenata ili lekovitih proizvoda, osim ukoliko je njihova upotreba jako opravdana u proceni odnosa rizika i koristi. U Preporuci se dalje navodi da upotreba rastvarača 2. klase treba da bude ograničena kako bi se pacijenti zaštitili od mogućih neželjenih dejstava. Prema Preporuci, u Klasu 1 spadaju sledeći rastvarači: benzen, ugljen tetrahlorid, 1,2-dihloretan, 1,1-dihloreten i 1,1,1-trihloretan. Prema Preporuci, u Klasu 2 spadaju sledeći rastvarači: acetonitril, hlorobenzen, hloroform, cikloheksan, 1,2-dihloreten, dihlorometan, 1,2-dimetoksietan, N,N-dimetilacetamid, N,N-dimetilformamid, 1,4-dioksan, 2-etoksietanol, etilenglikol, formamid, heksan, metanol, 2-metoksietanol, metilbutil keton, metilcikloheksan, N-metilpirolidon, nitrometan, piridin, sulfolan, tetralin, toluen, 1,1,2-trihloroeten i ksilen. Pojam »farmaceutski prihvatljivi nosilac«, koji se koristi u predmetnom pronalasku, ne obuhvata rastvarače Klase 1 ili Klase 2.

U jednom rešenju prema predmetnom pronalasku, farmaceutski nosilac može biti tečnost, a farmaceutski preparat je u obliku rastvora. U drugom rešenju prema predmetnom pronalasku, farmaceutski prihvatljivi nosilac je čvrsta supstanca, preparat je u obliku praška ili tablete. U daljem rešenju prema predmetnom pronalasku, farmaceutski nosilac je gel, a preparat je u obliku supozitorije ili krema. U daljem rešenju prema predmetnom pronalasku, preparat može biti formulisan kao deo farmaceutski prihvatljivog transdermalnog flastera. U još jednom daljem rešenju prema predmetnom pronalasku, jedinjenje se može primeniti na subjektu pomoću spreja ili inhalacije.

Čvrsti nosioci obuhvataju jednu ili više supstanci koje takođe mogu da deluju kao endogeni nosioci (npr. namirnice ili mikronamirnice kao nosioci), sredstva za poboljšanje ukusa, lubrikanti, solubilizeri, sredstva za suspendovanje, punioci, glidanti, sredstva za kompresiju, veznici ili sredstva za dezintegraciju tableta; takođe čvrsti nosioci mogu biti i materijali za enkapsulaciju. Kod praškova, nosilac je fino disnergovana čvrsta sunstanca.koia se nalazi u smeši sa fino dispergovanim aktivnim sastojkom. Kod tableta, aktivni sastojak je u smeši sa nosiocem koji poseduje potrebna kompresivna svojstva u odgovarajućoj proporciji i koji se može modelovati u oblik i veličinu po želji. Praškovi i tablete poželjno sadrže do 99% aktivnog sastojka. U odgovarajuće čvrste nosioce spadaju, na primer, kalcijum fosfat, magnezijum stearat, talk, šećeri, laktoza, dekstrin, škrob, gelatin, celuloza, polivinilpirolidon, voskovi sa niskom tačkom topljenja i jonoizmenjivačke smole.

Tečni nosioci s koriste pri spravljanju rastvora, suspenzija, emulzija, sirupa, eliksira i preparata pod pritiskom. Aktivni sastojak može biti rastvoren ili suspendovan u farmaceutski prihvatljivom tečnom nosiocu, kao što su voda, organski rastvarač, smeša vode i organskih rastvarača ili farmaceutski prihvatljiva ulja ili masnoće. Tečni nosilac može da sadrži druge pogodne farmaceutske aditive, kao što su solubilizatori, emulzifikatori, puferi, konzervansi, zaslađivači, veštački ukusi, sredstva za suspendovanje, sredstva za povećanje debljine, veštačke boje, regulatori viskoznosti, stabilizatori ili osmoregulatori. Odgovarajući primeri tečnih nosilaca za oralnu ili parenteralnu primenu primenu obuhvataju vodu (koja delimično sadrži aditive navedene gore, npr. derivate celuloze, poželjno rastvor natrij um karboksimetil celuloze), alkohole (uključujući monohidroksilne alkohole i polihidroksilne alkohole, npr. glikole) i njihove derivate, kao i ulja (npr. frakcionisano kokosovo ulje i arašidovo ulje). Kod parenteralne primene, nosilac takođe može biti uljani estar, kao što je etil oleat ili izopropil miristat. Sterilni tečni nosioci se koriste kod preparata u obliku sterilnih tečnosti za parenteralnu primenu. tečni nosilac kod preparata pod pritiskom može biti halogenirani ugljovodonik ili drugi farmaceutski prihvatljivi propelant.

Tečni farmaceutski preparati koji se nalaze u obliku sterilnih rastvora ili suspenzija se mogu, na primer, koristiti za intramuskularne, imtratekalne, epiduralne, intraperitonealne ili subkutane injekcije. Sterilni rastvori takođe mogu da se primenjuju i intravenski. Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da se pripreme u obliku sterilnih čvrstih preparata, koji se rastvaraju ili suspenduju neposredno pre primene korišćenjem strilne vode, sonog rastvora ili nekog drugog odgovarajućeg sterilnog medijuma za injektiranje. Nosioci obuhvataju potrebne inertne veznike, sredstva za suspendovanje, lubrikante, veštačke arome, zaslađivače. konzervanse, veštačke boje i obloge.

Jednjenje se može primeniti oralno u obliku sterilnog rastvora ili suspenzije koja sadrži druge rastvorke ili sredstva za suspendovanje (na primer, dovoljno slanog rastvora ili glukoze, kako bi se rastvor učinio izotomčnim), žučne soli, akaciju, gelatin, sorbitan monoleat, polisorbat 80 (oleatni estri sorbitola i njihovi anhidridi kopolimerizovani sa etilen oksidom) i slične.

Jedinjenje se takođe može primeniti oralno ili u obliku tečnog ili u obliku čvrstog preparata. Preparati koji su pogodni za oralnu upotrebu obuhvataju čvrste oblike, kao što su pilule, kapsule, granule, tablete i praškove, a obuhvataju i tečne oblike, kao što su rastvori, sirupi, eliksiri i suspenzije. U oblike koji su pogodni za parenteralnu upotrebu spadaju sterilni rastvori, emulzije i suspenzije.

Optimalne doze prilikom primene mogu odrediti stručnjaci i one će varirati u zavisnosti od datog jedinjenja koje se koristi, jačine preparata, načina primene i stadij uma bolesti. Dodatni faktori koji zavise od određenog subjekta koji se leči, kao što su starosna dob subjekta, telesna masu, pol, način ishrane i vreme primene leka, vode potrebi za podešavanjem doza.

Predmetni pronalazak će biti bolje shvaćen na osnovu detalja eksperimenata, koji slede. Međutim, stručnjak će razumeti da specifični postupci i rezultati koji su diskutovani navedeni predstavljaju samo ilustraciju predmetnog pronalaska, koji je potpunije opisan u patentnim zahtevima koji su navedeni kasnije u tekstu.

Detalji eksperimenata

I. Sinetza hemijskih jedinjenja

Sledeći primeri služe za ilustraciju postupaka koji se koriste za dobijanje jedinjenja prema predmetnom pronalasku.

Opšti postupci: Sve reakcije se izvode u atmosferi argona, tako da se reagensi, koji su u čistom obliku ili koji su rastvoreni u odgovarajućim rastvaračima, prenose u reakcioni sud pomoću šprica i kanile. Anhidrovani rastvarači su nabavljeni od Aldricj Chemical Companv i korišćeni su u obliku u kome su i nabavljeni. Primeri koji su opisani u ovom patentu su imenovani korišćenjem ACD/Name programa (verzija 4.01, Advanced Chemistrv Development Inc., Toronto, Ontario, M5H2L3, Canada). 'H NMR i,<3>C NMR spektri su snimani ili na 300 MHz (GEQE Plus) ili na 400 MHz (Bruker Avance) u CDC13kao rastvaraču i sa tetrametilsilanom kao unutrašnjim standardom, osim ukloiko nije drugačije naznačeno. Hemijski pomaci (5) su izraženi u ppm, konstante vezivanja( J)su izražene u Hz, a obrasci razdvajanja su opisani na sledeći način: s = singlet; d = dublet; t = triplet; q = kvartet; kvintet; sekstet; septet; br = široki; m = multiplet; dd = dublet dubleta; dt = dublet tripleta. Analize elemenata su izvođenje od strane Robertson Microlit Laboratories, Inc. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, maseni spektri su dobijeni korišćenjem elektrosprej jonizacije (ESI, Micromass Platform II) i navedena je vrednost MH<+>. Hromatografija na tankom sloju (TLC - Thin Layer Chromatography) je izvedena na staklenim pločama koje su prethodno obložene silika gelom 60 F254(0,25 mm, EM Separations Tech.). Preparativna TLC je izvođena na staklenim listićima koji su prethodno obloženi silika gelom GF (2 mm, Analtech). Hromatografija za rektifikaciju lakih frakcija na kolonije izvođena na Merckovom silika gelu 60 (230-400 mrežica). Tačke topljenja (t.t.) su određivane u otvrenim kapilarnim cevima na Mel-Temp aparatu i njihove vrednosti nisu korigovane.

Korišćene su siedeće dodatne skraćenice: HOAc - sirćetna kiselina; DIPEA - diizopropiletilamin; DMF - N,N-dimetilformamid; EtOAc - etil acetat; MeOH - metanol; TEA - trietilamin; THF - tetrahidrofuran. Svi odnosi rastvarača predstavljaju odnose njihovih zapremina (v/v), osim ukoliko nije naznačeno drugačije.

A. Opšti postupci za dobijanje pirimidina

Jedinjenja prema predmetnom pronalasku su dobijena sukcesivnim zamenjivanjem tri atoma hlora u 2,4,6-trihloropirimidinu sa aminima. Otkriveno je da neki amini (tj, anilini) selektivno zamenjuju hlor u položaju 2 u 2,4,6-trihloropirimidinu. dok drugi amini (npr. piperidin) selektivno prvo zamenjuju atome hlora na položajima 4 i 6 (treba primetiti da su položaji 4 i 6 hemijski ekvivalentni), neki amini reaguju neselektivno na položajima 2 i 4 kod 2,4,6-trihloropirimidina. Takođe je otkriveno da ukoliko je pirimidin supstituisan na položajima 4 i 6 aminom (mono ili disupstituisanim, ili nesupstituisanim), tada sledeći amin (mono ili disupstituisan) podleže supstituciji na položaju 2 pirimidina. Stoga, korišćeno je nekoliko različitih postupaka kako bi se dobila jedinjenja koja su opisana u predmetnom pronalasku. Sledeći postupci su reprezentativni za dobijanje jedinjenja prema predmetnom pronalasku.

Postupak A:

4,6- DlHLORO- jY- FENIL- 2- PIRJMIDINAMIN

Rastvor 2,4,6-trihloropirimidina (5,5 g, 30 ml) u tetrahidrofuranu (15 ml) je ukapavanjem dodat u rastvor anilina (2,8 ml, 1 ekvivalent) u tetrahidrofuranu (25 ml).N, N-diizopropiletilamin (5,2 ml) je dodat, pa je rastvor mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uklonjen, a sirovi materijal je prečišćen korišćenjem hromatografije za rektifikaciju lakih frakcija na silika gelu. Kolona je eluirana 3% etil acetatom u heksanu, a nakon toga 15% etila acetatom u heksanu. Eluentje uklonjen, čime je dobijen 4,6-dihloro-jV-fenil-2-piridinamin (1,11 g, 4,6 mmol, 15%, Rt = 0,4 u 3% etil acetatu u heksanu).

Postupak B:

4. 6- DIHLORO- jV-( 3. 4- DlHLOROFENIL)- 2- PIRIMIDINAMIN

Rastvor 2,4,6-trihloropirimidina (5,0 g), 3,4-dihloroanilina (4,45 g, 1 ekvivalent) u 1,4-dioksanu (20 ml) i N,iV-diizopropiletilamina (10 ml) je zagrevan na temperaturi refluksa uz mešanje tokom 3 časa. Rastvarač je uklonjen, a sirovi materijal je prečišćen korišćenjem hromatografije za rektifikaciju lakih frakcija na silika gelu. Kolona je eluirana uz gradijent cikloheksana do smeše etil acetata i cikloheksana (1:9). Eluent je uklonjen, čime je dobijen 4,6-dihloro-<y>V-(3,4-dihlorofenil)-2-piridinamin (1,83 g, 58%, Rt-= 0,39 u smeši etil acetata-i cikoheksana, 2:3).

Postupak C:

6- HLORO- N4. N<4>- DIMETIL- N2- FENIL- 2. 4- PIRIDINDIAMIN

U rastvor 4,6-dihloro-/V-fenil2-piridinamina (0,715 g, 2,97 mmol) u tetrahidrofuranu (30 ml) i/V,./V-diizopropiletilamina (0,52 ml) je dodat dimetilamin u tetrahidrofuranu (2M. 15 ml), nastala smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Rastvarač je uklonjen, a sirovi materijal je prečišćen korišćenjem hromatografije za rektifikaciju lakih frakcija na silika gelu, uz eluiranje smešom etil acetata i heksana (1:9). Eluent je uklonjen, čime je dobijen 6-hloro-N<4>, N<4->dimetil-N<2->fenil-2.4-piridindiamin (0,592 g, 2,39 mmol, 80%, Rf= 0,3).

Postupak D:

2. 4- DIHLORO- 6-( l- PIPERIDINIL) PIRIMIDIN

Smeša 2,4,6-trihloropirimidina (5,0 g, 27 mmol) i piperidina (2,3 g, 27 mmol) u tetrahidrofuranu (50 ml) i AOV-diizopropiletilamina (3,5 g, 27 mmol) je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Rastvarač je uklonjen, a sirovi materijal je prečišćen korišćenjem hromatografije za rektifikaciju lakih frakcija na silika gelu. kolona je eluirana gradijentom heksana da bi se dobila smeša etil acetata i heksana (1:4). Eluent je uklonjen, čime je dobijen 2,4-dihloro-6-(l-piperidinil) pirimidin (3,67 g, 15,8 mmol, 59%, Rf = 0,58 u smeši etil acetata i heksana, 1:4).

Postupak E:

4- HLORO- 6-( 1 - PIPERIDINIL )- 2- { 4- r3-( TRIFLUOROMETIL)- 2- PIRIDINILl- 1 -

PIPERAZINIL} PIRIMIDIN

Smeša 2,4-dihloro-6-(l-piperidinil) pirimidina (100 mg, 0,43 mmol) i l-[3-(trifluorometil)pirid-2-il] piperazina (119 mg, 0,52 mmol) u hlorobenzenu (1 ml) je zagrevana na temperaturi od 140 °C u zapečaćenoj tubi tokom 24 časa. Rastvarač je uklonjen, a sirovi materijal je prečišćen korišćenjem preparativne TLC, uz eluiranje smešom heksana i etil acetata (9:1). Dobijen je 4-hloro-6-(l-piperidinil)-2-{4-[3-(trifluorornetil)-2-piridinil]-.l-piperazinil} pirimidin u vidu čvrste supstance (79 mg, 0,19 mmol, 44%).

Postupak F: yV-( 4- METILFENIL)- 6-( l- PIPERIDINIL)- 2-{ 4- r3-( TRIFLUOROMETIL)- 2- PIRIDINILl- l-PIPERAZINILI- 4- PIR1M1D1NAMIN

Smeša 4-hloro-6-(l-piperidinil)-2-{4-[3-(trifluorometil)-2-pindinil]-l-piperazinil} pirimidina (75 mg, 0,176 mmol), p-toluidina (23,1 mg, 0,216 mmol), l,l'-(bisdifenilfosfmo)-l,l'-binaftola (8,4 mg), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma (0) (8,2 mg) i natrij umterc-butoksida (86,4 mg) u suvom toluenu (1 ml) je zagrevana na temperaturi od 90 °C u zapečaćenoj tubi tokom 90 minuta. Rastvarač je uklonjen, a sirovi materijal je prečišćen korišćenjem preparativne TLC, uz eluiranje smešom heksana i etila acetata (4:1). Dobijen je N-(4-metilfenil)-6-(l-piperidinil)-2-{4-[3-(trifluorometil)-2-pindinil]-l-piperazinil}-4-pirimidinamin, u vidu čvrste supstance (59,5 mg, 0,119 mmol, 68%), iz trake pri Rt= 0,4.

Postupak G: N2- ETIL- N2- r2-( lH- 3- INDOLIL) ETIL]- N4-( 4- METILFENIL)- 6- PIPEPJDINO- 2, 4-PIRiMIDlNDIAMIN

Smeša N-[4-hloro-6-(l-piperidinil)-2-pirimidinil]-yV-etil-yV-[2-( lH-indol-3-il)etil] amina (33,4 mg, 0,087 mmol) i p-toluidina (47 mg, 0,43 mmol) je zagrevana u atmosferi argona pri temperaturi od 160 °C u zapečaćenoj tubi tokom 12 časova. Sirovi materijal je prečišćen korišćenjem preparativne TLC, uz eluiranje smešom heksana i etil acetata (4:1). Dobijen je N<2->etil-N<2->[2-(lH-3-indolil)etil]-N<4->(4-metilfenil)-6-piperidino-2,4-pirimidindiamin u vidu čvrste supstance (15 mg, 0,033 mmol), iz trake pri Rt-= 0,37.

Postupak H:

2, 6- DIHLORO-/ V, A- DIMETIL- 4- PIRJMIDINAMIN

U rastvor 2,6-dihloro-4-pirimidinamina (0,40 g, 0,95 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (5 ml) je dodat natrij um hidrid (0,13 g, 0,79 mmol), a smeša je zatim mešana tokom 10 minuta, nakon čega je pretalo oslobađanje gasa. Dodat je metil jodid (0,06 ml, 0,95 mmol), pa je nastali rastvor mešan tokom 3 časa na sobnoj temperaturi. Reakcija je prekinuta dodavanjem smeše vodenog rastvora amonijum hlorida i amonijum karbonata. Rastvor je ekstrahovan etil acetataom, a ekstrakti su isušeni prevođenjem preko natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen, a nastali sirovi proizvod je prečišćen korišćenjem hromatografije za rektifikaciju lakih frakcija na silika gelu, uz eluiranje smešom heksana i etil acetata (2:1). Željeni proizvod (Rf = 0,55) je dobijen u vidu belog praha (70 mg, 0,36 mmol, 46%).

Postupak I:

N- ETIL- 2-( lH- rNDOL- 3- IL) ETANAMIN

Korak 1. U rastvor triptamina (1,60 g) u tetrahidrofuranu (5 ml), koji se meša na temperaturi od 0 °C, ukapavanjem je dodat anhidrid sirćetne kiseline (1,02 g), a zatim je smeša zagrejana do sobne temperature. Nakon 2 časa, rastvarač je uklonjen, a ostatak je ubačen u etil acetat. Rastvor je potom filtriran kroz čep silika gela, nakon čega je uklonjen rastvarač, čime je dobijen ^-^-(lH-indol-S-i^etilacetiltriptaminacetamid (1,65 g, 100%).

Korak 2. U rastvor A^-[2-(lH-indol-3-il)etilacetiltriptaminacetamida (2,02 g) u tetrahidrofuranu (10 ml), koji se meša na temperaturi od 0 °C, ukapavanjem je dodat litijum aluminijum anhidrid u tetrahidrofuranu (1 M, 30 ml). Rastvor je zatim zagrevan na temperaturi refluksa tokom noći. Nakon togarn rastvor je ohlađen do temperature od 0 °C, a zatim je veoma pažljivo ukapavanjem dodata voda. Nastala bela čvrsta supstanca je filtrirana i isprana smešom etra i metanola (9:1, 2x25 ml). Rstvarač je zatim uklonjen iz filtrata, čime je dobijen N-etil-2-(lH-indol-3-il) etanamin, u vidu viskoznog svetio žutog ulja (1,75 g, 93%).

Postupak J:

4- HLORO- yV-[ 2-( 1H- INDOL- 3- IL)- 1 - METILETIL]- 6-( 1 - PIPERIDrNIL)- 2-PIRIMIDINAMIN

Smeša 2,4-dihloro-6-(l-piperidinil) pirimidina (80 mg, 0,34 mmol), a-metiltriptamina (59 mg, 0,34 mmol) i kalijum karbonata (47 mg, 0,34 mmol) u hlorobenzenu (1 ml) je zagrevana na temperaturi od 150 °C u zapečaćenoj tubi tokom 16 časova. Rastvarač je uklonjen, a sirovi materijal je prečišćen korišćenjem preparativne TLC, uz eluiranje smešom cikloheksana i etil acetata (4:1). Dobijen je 4-hloro-N-[2-(lh-indol-3-il)-l-metiletil]-6-(l-piperidinil)-2-pirimidinamin (Rf= 0,19) u vidu čvrste supstance (64,5 mg, 51%).<*>H NMR

(300 MHz, CDCI3) 5 8.29 (br s, IH), 7.68 (br d, IH,J=7.5), 7.32 (d, IH,J=7.8), 7.16 (t, IH, .7=7.8), 7.12 (t, IH, 7= 7.8), 6.95 (d, IH, 7 = 2.1), 5.87 (s, IH), 4.89 (br d, IH, 7= 8.1), 4.36 (sekstet,IH, 7 =6.6), 3.58 - 3.50 (m, 4H), 3.07 (dd,IH, 7=14.4, 5.1), 2.83 (dd,IH, 7 =14.1,7.2), 1.70 - 1.55 (m, 6H), 1.16 (d, 3H, 7 = 6.6).

Postupak K:

iV-( 4- METILFENTL)- 2-( 1 - PIPERAZINIL)- 6-( 1 - PIPERIDINIL)- 4- PIRIMIDINAMrN

Tokom 3 časa na temperaturi od 70 °C je uz mešanje preko 10% smeše paladijuma i aktivnog uglja prevođen rastvor 2-(4-benzil-l-piperazinil)-N-(4-metilfenil)-6-(l-piperidinil)-4-pirimiđinamina (0,40 g, 0,90 mmol) i amonijum formata (0,28 g, 4,5 mmol) u metanolu. Rastvor je zatim ohlađen i propušten kroz celit. Rastvarač je uklonjen, čime je dobijen željeni proizvod u vidu čvrste supstane (0,21 g, 0,60 mmol, 66%).

Postupak L: N-( 4- METILFENIL)- 2- r4-( 3- METIL- 2- PIRIDINIL)- l- PIPERAZINILl- 6-( l- PIPEmDINIL)-4- PIRJMIDINAMIN

Tokom 2 časa, na temperaturi od 90 °C, u zapečaćenoj tubi, zagrevana je smeša N-(4-metilfenil)-2-(l-piperazinil)-6-(l-piperidinil)-4-pirimidinamina (100 mg, 0,284 mmol), 2-bromo-3-metilpiridina (54 mg, 0,312 mmol), l,r-(bisdifenilfosfino)-l,l'-binaftola (13 mg), tris(dibenziliden aceton)dipaladijuma(O) (13 mg) i natrijum terc-butoksida (136 mg) u suvom toluenu (4 ml). Reakcija je zasutavljena dodavanjem vode, a zatim je rastvor tri puta ekstrahovan etil acetatom. Rastvarač je isušen i uklonjen. Sirovi materijal je prečišćen korišćenjem preparativne TLC, uz eluiranje smešom heksana i etil acetata (2:1). Dobijen je N-(4-metilfenil)-2- [4-(3 -metil-2-piridinil)-1 -piperazinil] -6-( 1 -piperidinil)-4-pirimidinamin, iz trake pri Rf = 0,46, u vidu čvrste supstance (17,1 mg, 0,0385 mmol, 14%).

Postupak M: 4. 6- DIHLORO- 2-{ 4- r3-( TR^

i

2. 4- DIHLORO- 6- { 4- r3-( TPJFLUOROMETIL)- 2- PIRIDrNIL1- 1 - PIPERAZINIL) PIPJMIDIN

Tokom 15 minuta, na temperaturi od 0 °C, mešan je rastvor 4-[3-(trifluorometil)-2-piridinil]-l-piperazina (127 mg, 0,66 mmol), 2,4,6-trihloropirimidina (100 mg, 0,55 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (95 u.1) u tetrahidrofuranu (1 ml). U tom trenutku nije bilo moguće detektovati početni materijal korišćenjem TLC. Rastvarač je uklonjen, a sirovi materijal je prečišćen korišćenjem preparativne TLC, uz eluiranje smešom etil acetata i heksana (1:4). Uklonjene su dve trake, čime su dobijeni 4,6-dihloro-2-{4-[3-(trifluorometil)-2-piridinil]-l-piperaziniljpirimidin (41,7 mg, 0,110 mmol, 17%, Rf= 0,41) i 2,4-dihloro-6-{4-[3-(trifluorometil)-2-piridinil]-l-piperazinil}pirimidin (162 mg, 0,429 mmol, 65%, Rf = 0,10).

Postupak N:

4-{ 4- r4- HLORO- 6-( DIMETILAMINO)- 2- PIRIMIDINIL1- l- PIPERAZINIL} FENOL

U rastvor 4-N,N-dimetilamino-2,6-dihloropirimidina (2,00 g, 0,0104 mol) i 4-(l-piperazinil) fenola (2,23 g, 0,0125 mol) u THF (50 ml), koji se meša na sobnoj temperaturi, u atmosferi argona, dodat je DIPEA (4,535 g, 0,0260 mol). Nastala smeša je refluksobana tokom 48 časova, a zatim ohlađena do sobne temperature, pa je reakcija prekinuta dodavanjem vode (100 ml), nakon čega je smeša koncentrovana pod smanjenim pritiskom, a sirovi proizvod je ponovo rastvoren u EtOAc. Organski sloj je izdvojen i ispran vodom (2x100 ml), slanom vodom (2x100 ml), a zatim prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni silika gela, korišćenjem smeše EtOAc i heksana (1:9), čime je dobinjen željeni proizvod (2,77 g, 80%).

Postupak O:

Na sobnoj temperaturi, u mešanu suspenziju NaOH (0,11 g, 2,79 mmol) u anhidrovanom THF (2 ml) dodat je rastvor p-toluidina (0,2 g, 1,87 mmol) u THF (2 ml). Dobijena smeša je zagrevana na temperaturi od 40 °C tokom 15 minuta u atmosferi argona, a zatim je ohlađena do sobne temperture. U ovu smešu je dodat 6-hloropirimidin (0,34 g, 1,03 mmol) u THF (25 ml), pa je novodobijena smeša zagrevana na temperaturi refluksa tokom 15 časova. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature, a zatim je reakcija prekinuta dodavanjem zasićenog rastvora NH4CI (2 kapi). Sirovi proizvod je koncentrovan pod smanjenim pritiskom i ponovo rastvoren u EtOAc. Organski sloj je izdvojen i ispran vodenim rastvorom limunske kiseline (2x100 ml), vodom (2x100 ml) i slanom vodom (2x100 ml). Sirovi proizvod je prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni silika gela uz eluiranje smešom EtOAc i heksana (1:4), čime je dobijen željeni proizvod (0,23 g, 55%).

Postupak P: 2-( 4- BENZIL- l- PIPERAZrNIL)- N4-( 3, 4- DIHLOROFENIL)- N6. N6- DIMETIL- 4, 6-PIPJMIDINAMIN

U rastvor N-[2-(4-benzil-l-piperazinil)-6-hloro-4-pirimidinil]-N,N-dimetilamina (0,331 g, 0,997 mmol) i 3,4-dihloranilina (0,178 g, 1,10 mmol) u dioksanu (2 ml) je dodat kalijum terc-butoksid (1,6 mmol, IM u 2-metil 2-propanolu). Nakon toga su dodati redom tri(dibenzilidinaceton)dipaladijum (40 mg, 0,04 mmol) i 2,2'-bis(difenilfosfino)-l,l'-binaftil (44 mg, 0,070 mmol), pa je smeša mešana tokom 7 časova na temperaturi od 110 °C. nastala smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je tretiran zasićenim rastvorom NaHC03(50 ml) i ekstrahovan sa CH2CI2(3x50 ml). Organski sloj je ispran slanom vodom (2x100 ml), isušen preko Na2S04, koncentrovan u vakuumu i prečišćen korišćenjem preparativne TLC uz eluiranje smešom heksana i EtOAc, čime je dobijen željeni proizvod (300 mg, 65%).

Postupak Q:

N-[ 2-( 4- BENZIL- 1 - PIPERAZrNIL)- 6- HLORO- 4- PIRJMIDrNILl - N, N-

DIPEA (5,00 g, 40,0 mmol) je dodat ukapavanjem u rastvor N-(2,6-dihloro-4-pirimidinil)-N,N-dimetilamina (5,70 g, 29,6 mmol) i benzil piperazina (6,00 g, 34 mmol) u m-ksilenu (15 ml). Smeša je mešana tokom noći na temperaturi od 130 °c, a zatim ohlađena do sobne temperature, pa tretirana zasićenim rastvorom NaHC03(50 ml) i ekstrahovana sa CH2C12(3x50 ml). Organski sloj je ispran slanom vodom (2x100 ml), isušen preko Na2S04i koncentrovan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni silika gela, uz eluiranje smešom EtOAc i heksana (1:3), čime je dobijen željeni proizvod (6,8 g, 20 mmol, 67%).

Postupak R: N\ N4- DIMETIL- N6-( 4- METILFENIL)- N2-( 2- FENILETIL)- 2, 4, 6- PIRJMIDINTRIAM

Smeša N-[4-(dimetilamino)-6-(4-toluidino)-2-pirimidinil]-2-fenilacetamida (60 mg, 0,166 mmol) i LAH (1 ml, 1 M u THF) u THF (10 ml) je zagrevana na temperaturi refluksa tokom 3 časa. Sirovi proizvod je koncentrovan u vakuumu i tretiran zasićenim rastvorom NaHC03(50 ml) i ekstrahovan sa CH2CI2(3x50 ml). Organski sloj je ispran slanom vodom (2x100 ml), isušen preko NaiSO^ filtriran i koncentrovan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen korišćenjem preparativne TLC uz eluiranje smešom heksana i EtOAc (1:3), čime je dobijen željeni proizvod (30 mg, 52%).

Postupak S: NT4-( DIMETILAMINO)- 6-( 4- TOLUIDINO)- 2- PimMIDIaNILl- 2- FENlLACETAMID

Smeša N4,N4-dimetil-N6-(4-metilfenil)-2,4,6-pirimidintriamina (122 mg, 0,50 mmol), fenilacetil hlorida (84 mg, 0,55 mmol) i trietilamina (100 mg, 1,00 mmol) u CH2CI2 je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 časova. Sirovi proizvod je koncentrovan u vakuumu i tretiran zasićenim rastvorom NaHC03(50 ml) i ekstrahovan sa CH2CI2(3x50 ml). Organski sloj je ispran slanom vodom (2x100 ml), isušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen korišćenjem preparativne TLC uz eluiranje smešom heksana i EtOAc (1:3), čime je dobijen željeni proizvod (60 mg, 33%).

Postupak T:

Smeša N4-(3 -metoksifenil)-N6,N6-dimetil-2-[4-(2-tienilkarbonil)-1 -piperazinil]-4,6-pirimidindiamina (28 mg, 0,06 mmol) i LAH (300 ul, 1 M, 0,3 mmol) u THF (10 ml) je zagrevan na temperaturi refluksa tokom 16 časova. Sirovi proizvod je koncentrovan u vakuumu i tretiran zasićenim rastvorom NaHC03(50 ml) i ekstrahovan sa EtOAc (3x50 ml). Organski sloj je ispran slanom vodom (2x100 ml), isušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen korišćenjem preparativne TLC uz eluiranje smešom heksana i EtOAc (1:3), čime je dobijen željeni proizvod (20 mg, 39%).

Postupak U: 244-( 3- METOKSIBENZIL)- l- PIPERAZINIL1- N4-( 3- METOKSIFENIL)- N6, N6- DIMETIL-4. 6- PIRIMIDrNDIAMrN

Rastvor N<4->(3-metoksifenil)-N<6>,N<6->dimetil-2-(l-piperazinil)-4,6-pirimidindiamina (36 mg, 0,1 mmol), DIPEA (52 mg, o,4 mmol) i l-(hlorometil)-3-metoksibenzena (20 mg, 0,13 mmol) u 5 ml dioksana je mešan na temperaturi od 100 °C tokom 16 časova. Sirovi proizvod je koncentrovan u vakuumu i tretiran zasićenim rastvorom NaHC03(50 ml) i ekstrahovan sa CH2CI2(3x50 ml). Organski sloj je ispran slanom vodom (2x100 ml), isušen preko Na2S04i koncentrovan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni silika gela uz eluiranje smešom heksana i EtOAc (1:3), čime je dobijen željeni proizvod (32 mg, 70%).

Postupak V:

6- HLORO- N4-( 4- METILFENIL)- 2. 4- PimMIDrNDIAMrN

Smeša 4,6-dihloro-2-pirimidinamin (1,64 g, 0,01 mol), p-toluidina (1,07 g, 0,01 mol) u dioksanu (2 ml) je zagrevan u zapečaćenoj tubi tokom 30 minuta na temperaturi od 140 °C. Sirovi proizvod je tretiran sa NaOH (50 ml, 2 M) i ekstrahovan sa CH2CI2(3x50 ml). Organski sloj je ispran slanom vodom (2x100 ml), isušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni silika gela uz eluiranje smešom heksana i EtOAc (1:3), čime je dobijen željeni proizvod (2 g, 78%).

Postupak W: N4-( 3- METOKSIFENIL)- N6, N6- DM

4. 6- PIRJMIDrNDIAMIN

Smeša 2-tiofenkarboksilne kiseline (15 mg, 0,12 mmol), DIPEA (129 mg, 1,00 mmol) i 0-(7-azabenzotriazol-l-il)N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfata (44 mg, 0,12 mmol) u DMF (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. N<4->(3-Metoksifenil)-N<6>,N<6->dimetil-2-(l-piperazinil)-4,6-pirimidindiamin (36 mg, 0,10 mmol) je dodat u gore navedenu smešu, koja je potom mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 časova. Sirovi proizvod je tretiran zasićenim rastvorom NaHCOj(50 ml) i ekstrahovan sa EtOAc (3x50 ml). Organski sloj je ispran slanom vodom (2x100 ml), isušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni silika gela uz eluiranje smešom heksana i EtOAc (1:3), čime je dobijen željeni proizvod (25 mg, 57%).

Postupak X: 2-( 4- BENZIL- l- PIPE^^ ZINIL)- N4-( 3- METOKSIFENIL)- N^ N6- DIMETIL- 4■ 6-PIRIMIDINDIAMIN

Smeša N4-(3-metoksifenil)-N6,N6-dimetil-2-(l-piperazinil)-4,6-pirimidindiamina (36 mg, 0,10 mmol) i benzaldehida (11 mg, 0,1 mmol) u rastvoru metanola (5 ml) i sirćetne kiseline (0,5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Natrijum cijanoborohidrid (7 mg, 0,1 mmol) je dodat gore navedenom rastvoru, a zatim je smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 časova. Sirovi proizvod je tretiran zasićenim rastvorom NaHC03(50 ml) i ekstrahovan sa EtOAc (3x50 ml). Organski sloj je ispran slanom vodom (2x50 ml), isušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni silika gela uz eluiranje smešom heksana i EtOAc (1:3), čime je dobijen željeni proizvod (8 mg, 40%).

Postupak Y: 244-( 4- BROMOFENlL)- l- PIPERAZmILl- N4-( 3- METOKSIFENIL)- N^ N6- DIMETIL- 4, 6-PIPJMIDrNDIAMIN

Smeša N4-(3-metoksifenil)-N6,N6-dimetil-2-(l -piperazinil)-4,6-pirimidindiamina (36 mg, 0,1 mmol), l-bromo-4-fluorobenzena (20 mg, 0,13 mmol) je zagrevana na temperaturi od 100 °C tokom 1 časa. Sirovi proizvod je rastvoren u CH2CI2(0,5 ml) i prečišćen korišćenjem preparativne TLC uz eluiranje 5% metanolom u EtOAc, čime je dobijen željeni proizvod (20 mg, 40%).

Postupak Z: 2T4-( 2- METOKSIBENZIL)- l- PIPERAZINILl- N^ N4- DIMETIL- NV4- METILFENIL)- 4, 6-PIPJMIDINDIAMIN

Smeša N<4>,N<4->dimetil-N<6->(4-metilfenil)-2-(l-piperazinil)-4,6-pirimidindiamina (30 mg, 0,086), l-(hlorometil)-2-metoksibenzena (17 mg, 0,1 mmol) i trietilamina (200 mg, 2 mmol) u 1 DMF (1 ml) je zagrevana pomoću mikrotalasa na temperaturi od 200 °C tokom 12 minuta. Sirovi proizvod je tretiran zasićenim rastvorom NaHCC>3 (50 ml) i ekstrahovan sa EtOAc (3x50 ml). Organski sloj je ispran slanom vodom (2x100 ml), isušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni silika gela uz eluiranje smešom heksana i EtOAc (1:3), čime je dobijen željeni proizvod (10 mg, 27%).

Postupak AA: N4-( 3- METOKSIFENIL)- N^ N6- DIMEm

4, 6- PIRIMIDrNDIAMIN

Rastvor N<4->(3-metoksifenil)-N<6>,N<6->dimetil-2-(l-piperazinil)-4,6-pirimidindiamina (33 mg, 0,1 mmol), 2-tiofenkarbonii hlorida (20 mg, 0,14 mmol) i trietilamina (40 mg, 0,4 mmol) u CH2CI2(5 ml) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 16 časova. Sirovi proizvod je koncentrovan u vakuumu i tretiran zasićenim rastvorom NaHC03(50 ml). Organski sloj je ispran slanom vodom (2x100 ml), isušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni silika gela uz eluiranje smešom heksana i EtOAc (1:3), čime je dobijen željeni proizvod (35 mg, 80%), u vidu bledo crvenog ulja.

Postupak BB:

N4, N4- DIMETIL- N6-( 4- METILFENIL)- 2, 4, 6- PIRJMIDINTRJAMIN

Smeša 6-hloro-N<4->(4-metilfenil)-2,4-pirimidindiamina (1,5 g, 6,4 mmol) i N,N-(dimetilamin) hidrohlorida (0,56 g, 7 mmol) i trietilamina (1,4 g, 14 mmol) u DMF (2 ml) je zagrevana na temperaturi od 170 °C tokom 16 časova. Proizvod je isfiltriran, a organski sloj je tretiran zasićenim rastvorom NaHC03(50 ml) i ekstrahovan sa EtOAc (3x50 ml). Organski sloj je ispran slanom vodom (2x100 ml), isušen preko Na2SC>4, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni silika gela uz eluiranje smešom heksana i EtOAc (1:3), čime je dobijen željeni proizvod (0,6 g, 40%).

Postupak CC: N-( 4- METILFENIL)- 2- r4-( 1 - OKSIDO- 2- PIRIDINIL)- 1 - PIPERAZINILl- 6-( 1 -

PIPERIDrNIL)- 4- PIRIMIDrNAMIN

Rastvor 3-hloroperbenzojeve kiseline (450 mg, 2,6 mmol) i 30% H2O2(0,1 ml) u CH2C12(2 ml) je dodat u rastvor N-(4-metilfenil)-6-(l-piperidinil)-2-[4-(2-piridinil)-l-piperazinil]-4-pirimidinamina (150 mg, 0,300 mmol) u CH2CI2na temperaturi od 0 °C. Dobijena smeša je postepeno zagrevana do sobne temperature i mešana je tokom 24 Časa, nakon čega je sirovi proizvod tretiran zasićenim rastvorom NaHCOs(50 ml) i ekstrahovan sa EtOAc (3x50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanom vodom (2x50 ml), isušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakuumu, pa zatim prečišćeni korišćenjem hromatografije na koloni silika gela uz eluiranje smešom heksana i EtOAc (1:3), čime je dobijen željeni proizvod.

Piperazini koji nisu komercijalno dostupni su sintetisani prema postupku koji je prethodno opisan (Ennis&Ghazal, 1992).

Sledeći primeri služe kao ilustracija jedinjenja prema predmetnom pronalasku. Korišćeni su postupci od A do BB koji su gore opisani, a eventualne modifikacije su naznačene u zagradama.

Primer1:N2- cikloheksil- N2- metil- N4-( 4- metilfenil)- 6-( l- piperidinil)- 2, 4- pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupaka D, G (za supstituciju sa cikloheksilaminom) i G.<*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 7.22 (d, 2H,J=7.8), 7.12 (d, 2H,J=7.8), 5.29 (s, IH), 4.43 (br s, IH), 3.55 - 3.44 (m, 5H), 3.01 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.00 -1.05 (m, 16H).

Primer 2: N2- cikloheksil- N2-( 2- metoksietil)- N4-( 4- metilfenil)- 6-( 1 - piperidinil)- 2, 4-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupaka D, J (130 °C) i F (2 časa).<]>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.25 (d,2H, J = 8.1),7.10(d, 2H, J=8.1), 6.17 (br s, IH) , 5.31 (s, IH), 4.58 - 4.43 (m, IH), 3.61 - 3.57 (m, 4H), 3.52 - 3.48 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.83 - 1.75 (m, 4H), 1.70 - 1.50 (m,7H), 1.43 - 1.37 (m,4H), 1.19- 1.05 (m, IH); ESI-MS m/z 424 (MH+).

Primer 3: N4-( 4- metilfenil)- N2- fenil- 6-( 1 - piperidinil)- 2, 4- pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupaka A, B (za supstituciju sa anilinom) i E (100 °C, za supstituciju sa piperidinim).<*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7.58 (d, 2H,J =8.7), 7.26 (t, 2H,J= 7.8), 7.19 (d, 2H, J= 8.7), 7.15(d,2H, J=7.8), 6.95 (t, IH, J= 7.8), 6.82 (br s, IH), 6.48 (br s, IH), 5.49 (s, IH), 3.56 - 3.46 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.67 - 1.52 (m, 6H); ESI-MS m/z 360 (MH<+>).

Primer 4: N2, N4- di( 4- metilfenil)- 6- piperidino- 2. 4- pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupaka D i G (100 °C, 12 časova, za supstituciju sa p-toludinom na atomima C2 i C4 pirimidina). 'H NMR (300 MHz, CDC13) d 7.47 (d, 2H,J =8.3), 7.20 (d, 2H,J= 7.8), 7.15 (d, 2H,J=8.3), 7.10 (d, 2H,J =8.3), 6.79 (br s, IH), 6.46 (br s, IH), 5.52 (s, IH), 3.51 (t, 4H,J =4.6), 2.36 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.69 - 1.53 (m, 6H); ESI-MS m/z 374 (MH<+>).

Primer 5: N2-( 4- hlorofenil)- N4-( 4- metilfenil)- 6-( 1 - piperidinil)- 2. 4- pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupaka D, G (za supstituciju sa 4-hloroanilinom) i G (3,5 časova). 'H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8.79 (br s, IH), 7.72 (br s, IH), 7.54 (d, 2H,J =8.3), 7.28 - 7.17 (m, 6H), 5.36 (s, IH), 3.61 - 3.46 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.76 - 1.53 (m, 6H); ESI-MSm/ z393 (MH<+>sa<35>C1), 395 (MH<*>sa37CI).

Primer 6: N2- metil- N4-( 4- metilfenil)- N2- fenil- 6-( 1 - pipeirdinil)- 2, 4- pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupaka D, G (140 °C, 90 minuta, za supstituciju sa anilinom) i G (3,5 časova).<*>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.42 - 7.33 (m, 4H), 7.18-7.14 (preklapanje t na 7.16 i d na 7.15, 3H), 7.07 (d, 2H,J=7.8), 6.25 (br s, IH), 5.41 (s, IH), 3.54 (s, 3H), 3.50 - 3.42 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.68-1.50 (m, 6H); ESI-MSm/ z374 (MH<+>).

Primer 7: N2- metil- N2, N4- di( 4- metilfenil)- 6-( 1 - piperidinil)- 2. 4- pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupaka D, G (180 °C, 10 časova, za supstituciju sa N-metil-p-toluidin) i G (140 °C).<*>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.27 - 7.04 (m, 8H), 6.19 (br s, IH), 5.38 (s, IH), 3.52 (s, 3H), 3.48 - 3.41 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.67 - 1.49 (m, 6H);

ESI-MS m/ z 388 (MH j.

Primer 8: N2-[ 2-( 5- metil- lH- 3- indolil) etill- N4-( 4- metilfenil)- 6-( l- piperidinil)- 2, 4-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupaka D, J i G (160 °C, 12 časova).<!>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8.05 (br s, IH), 7.43 (s, IH), 7.23 (d,IH, 7= 8.4), 7.15 (d, 2H, J= 8.4), 7.10 (d, 2H, J =8.4), 7.00 (d, IH,J= 8.4), 6.98 (s, IH), 6.43 (br s, IH), 5.37 (s, IH), 4.86 (br t, IH,J =7.1), 3.70 (q, 2H,J= 7.1), 3.52 - 3.43 (m, 4H), 3.02 (t, 2H,J=7.1), 2.46 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.67 - 1.49 (m, 6H); ESI-MSm/ z441 (MH<+>).

Primer 9: N2-[ 2-( 5- metoksi- lH- 3- indolil) etill- N4-( 4- metilfenil)- 6-( l- piperidinil)- 2, 4-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupaka D, E (160 °C, 36 časova) i G.<!>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8.00 (br s, IH), 7.15 (d,2H, J=8.4), 7.12 (d,2H, J=8.4), 7.08 - 7.04 (m, 3H), 6.85 (dd, IH,J= 8.8, 2.6), 6.48 (br s, IH), 5.36 (s, IH), 4.96 (br s, IH), 3.85 (s, 3), 3.72 - 3.67 (m, 2H), 3.55 - 3.45 (m, 4H), 3.02 (t, 2H,J=6.9), 2.32 (s, 3H), 1.68 - 1.49 (m, 6H); ESI-MSm/ z457 (MH<*>).

Primer 10: N2-[ 2-( lH- 3- indolil) e^

Dobijen korišćenjem Postupaka D, E (100 °C) i G (150 °C).<*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8.34 (br s, IH), 7.63(d, IH, J =7.8), 7.31 (d, IH,7=7.8), 7.23 - 7.09 (m, 6H), 6.94 (s, IH), 6.60 (br s, IH), 5.36 (s, IH), 4.95 (t, IH,J =6.3), 3.68 (dt, 2H,J=6.3, 6.9), 3.48 - 3.44 (m, 4H), 3.01 (t,2H,/=6.9), 2.31 (s, 3H), 1.65 - 1.48 (m, 6H); ESI-MSm/ z 427(MH<+>).

Primer 11: N2-[ 2-( lH- 3- indolil) etill- N2- metil- N4-( 4- metilfenil)- 6-( l- piperidinil)- 2, 4-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupaka D, E (160 °C, 4 časa) i F (12 časova). 'H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8.02 (br s, IH), 7.71 (d, IH,J= 7.8), 7.36 (d, IH,J=7.8), 7.22 (d, 2H,J =7.8), 7.20 (t, IH,J=7.8), 7.17 - 7.09 (m, 3H), 7.03 (s, IH), 6.40 (br s, IH), 5.35 (s, IH), 3.91 (t, 2H,J=7.8), 3.56 - 3.46 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 3.09 (t, 2H,J=7.8), 2.33 (S, 3H), 1.70 - 1.52 (m, 6H); ESI-MSm/ z441 (MH<+>).

Primer 12:N2-\ 2 -( 1 H- indol- 3- il) etill- N2- metil- N4- fenetil- 6-( 1 - piperidinil)- 2. 4-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupaka D, E (160 °C, 12 časova) i G.<*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8.00 (br s, IH), 7.71 (d, IH,7=7.8), 7.34 (t, 2H,J=7.8), 7.24 - 7.15 (m, 5H), 7.08 (t, IH,J=7.8), 6.98 (s, IH), 4.95 (s, IH), 4.39 (br s, IH), 3.88 (t, 2H,J =7.8), 3.57 - 3.48 (m, 6H), 3.12 (s, 3H), 3.05 (t, 2H,J= 7.8), 2.89 (t,2H, J= 7.8), 1.68 -1.53 (m, 6H); ESI-MSm/ z455 (MH<+>).

Primer 13: N2-[ 2-( 1 H- indol- 3- il) etill- N2- metil- N4-( 2- naftil)- 6-( 1 - piperidinil)- 2, 4-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupaka D, E (160 °C, 12 časova, za supstituciju sa N-metiltriptaminom) i E (160 °C, 12 časova).<!>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.95 (br s, IH), 7.92 (s, IH), 7.78 - 7.75 (m, 3H), 7.72 (d, IH,J=8.1), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.37 (d, 2H,J =8.4), 7.20(t, IH, .7=7.8), 7.11 (t, IH, J=7.8), 7.01 (s, IH), 6.42 (brs, IH), 5.45 (s, IH), 3.95

(t, 2H,J =7.8), 3.56 - 3.49 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 3.11 (t, 2H,J=7.8), 1.62 - 1.59 (m, 6H); ESI-MSm/ z Ali(MH<*>).

Primer 14: N4-( 3- fluorofenil)- N2- r2-( lH- indol- 3- il) etill- N2- metil- 6-( l- piperidinil)- 2. 4^

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupaka D, E (160 °C, 12 časova, za supstituciju sa N-metiltriptaminom) i G. 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.97 (br s, IH), 7.71 (d, IH,J=7.8), 7.41 (dt, IH,J=9.5, 1.0), 7.34 (d, IH,J=7.8), 7.22 - 7.06 (m, 4H), 7.02 - 7.00 (preklapajući s na 7.02 i d na 7.01, 2H), 7.01 (s, IH), 6.33 (br s, IH), 5.34 (s, IH), 3.90 (t, 2H,J=7.8), 3.58

- 3.50 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 3.08 (t, 2H,J =7.8), 1.70 - 1.54 (m, 6H); ESI-MSm/ z 445

(MH+).

Primer 15: N4-( 3. 4- difluorofenil)- N2- f2-( 1 H- indol- 3- il) etill- N2- metil- 6-( 1 - piperidinil)- 2, 4-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupaka D, E (160 °C, 12 časova, za supstituciju sa N-metiltriptaminom) i G. 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.99 (br s, IH), 7.68(d, IH,J= 7.8), 7.51 (ddd, IH, . 1= 9.5, 7.8, 2.3), 7.35 (d,IH, J= 7.8),7.19 (t,IH, J = 7.8),7.11 (t, IH, J = 7.8), 7.07 - 6.90 (m, 3H), 7.01 (s, IH), 6.22 (br s, IH), 5.23 (s, IH), 3.89 (t, 2H,J =7.8), 3.57

- 3.49 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 3.07 (t, 2H,J= 7.8), 1.68 - 1.53 (m, 6H); ESI-MSm/ z463

(MH<+>).

Primer 16: N4-( 3- hloro- 4- metilfeml)- N2- r2-( lH- indol- 3- il) etill- N2- metil- 6-( l- piperidinil)- 2, 4-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupaka D, E (160 °C, 12 časova, za supstituciju sa N-metiltriptaminom) i G.<*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7.96 (br s, IH), 7.69 (d, IH,7=7.5), 7.51 (s, IH), 7.36 (d,1H,J=7.8), 7.19(t, IH, J= 7.8), 7.14-7.06 (m, 3H), 7.01 (s, IH), 6.18 (br s, IH), 5.29 (s, IH), 3.89 (t, 2H,J=7.8), 3.53 - 3.48 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 3.07 (t, 2H,J =7.8), 2.31 (s, 3H), 1.70 - 1.55 (m, 6H); ESI-MSm/ z 475(MH<*>).

Primer 17: N2- r2-( lH- indol- 3- il) etill- N4- Q^

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupaka D, E (160 °C, 12 časova, za supstituciju sa N-metiltriptaminom) i G. 'H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8.02 (br s, IH), 7.71 (d, IH,J= 7.8), 7.34 (d, IH,J= 8.3), 7.25 - 7.04 (m, 4H), 7.01 (s, IH), 6.89 (d, IH,J=7.8), 6.57 (dd, IH,J=8.3, 2.4), 6.30 (br s, IH), 5.42 (s, IH), 3.91 (t, 2H,J=7.7), 3.76 (s, 3H), 3.57 - 3.49 (m, 4H),3.16 (s,3H), 3.08 (t, 2H, J= 7.7),1.70 - 1.53 (m, 6H);ESI-MS m/ z 457 (MH+).

Primer 18: N2- etil- N2- f2-( lH- indol- 3- il) etil1- N4-( 4- metilfenil)- 6-( l- piperidinil)- 2, 4-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupaka D, E (160 °C, 12 časova, za supstituciju sa N-metiltriptaminom) i G.<*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7.97 (br s, IH), 7.71 (d, IH,J=7.8), 7.35 (d, IH,J=7.8), 7.25 - 7.16 (preklapanje d na 7.23 i t na 7.22, 3H), 7.14 (t, IH,J=7.8), 7.08 (d, 2H,J=7.8), 7.02 (s, IH), 6.19 (br s, IH), 5.34 (s, IH), 3.82 (t, 2H,J=7.9), 3.61 (q, 2H,J =7.1), 3.55 - 3.45 (m, 4H), 3.08(t, 2H,J=7.9),2.30 (s, 6H), 1.68 - 1.50 (m, 6H), 1.18 (t,3H, J =7.1); ESI-MSm/ z 455(MH<+>).

Primer 19: N2- f2-( 1 H- indol- 3- il) etill- N2-( 2- metoksifenil)- N4-( 4- metilfenil)- 6-( 1 - piperidinil)-2. 4- pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupaka D, E (160 °C, 12 časova, za supstituciju sa N-metoksietiltriptaminom) i G. 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.96 (br s, IH), 7.72 (d, IH,J =7.5), 7.35 (d,IH, J = 7.8),7.27 - 7.07 (m, 6H), 7.02 (s, IH), 6.19 (br s, IH), 5.35 (s, IH), 3.88 (dd, 2H,J= 9.9, 5.4), 3.74 (t, 2H,J =6.0), 3.60 (dd, 2H,J=10.5, 4.8), 3.57 - 3.46 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.12 -3.07 (m, 2H), 2.32 (s, 6H), 1.70 - 1.58 (m, 6H); ESI-MSm/ z 485(MH<+>).

Primer 20: N2- f2-( lH- 3- indolil)- l- metiletill- N4-( 4- metilfenil)- 6-( l- piperidinil)- 2, 4-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupaka D, J i G. 'H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8.10 (br s, IH), 7.70 (d, IH,J=7.8), 7.36 (d, IH,J =8.1), 7.19 - 6.98 (m, 7H), 6.60 (br s, IH), 5.35 (s, IH), 4.89 (br s, IH), 4.44 - 4.36 (m, IH), 3.55 - 3.45 (m, 4H), 3.14 (dd IH,J =14.1, 5.1), 2.84 (dd, IH,J= 14.1, 7.5), 2.33 (s, 3H), 1.62 - 1.50 (m, 6H), 1.18 (d, 3H,J =6.6); ESI-MSm/ z 441(MH<*>).

Primer 21: N2- f2-( 1 H- indol- 3- il)- l - metiletill- N2- metil- N4-( 4- metilfenil)- 6-( 1 - piperidinil)- 2, 4-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupaka D, E (160 °C, 12 časova, za supstituciju sa N,a-dimetiltriptaminom) i G.<l>H NMR (300 MHz, CDC13) § 7.92 (br s, IH) 7.73 (d, IH,7=7.8), 7.34 (d, IH,J= 7.8), 7.19 - 7.09 (m, 6H), 7.03 (s, IH), 6.17 (br s, IH), 5.34 (s, IH), 3.51 - 3.44 (m, 5H), 3.11 - 3.05 (m, IH), 3.02 (s, 2H), 2.90 (dd,IH, J=14.7, 7.5), 2.32 (s, 3H), 1.65

- 1.49 (m, 6H), 1.18 (d,3H, J=6.6); ESI-MSm/ z 455(MH<+>).

Primer 22: N2- metil- N4-( 4- metilfenil)- N2- fenetil- 6-( 1 - piperidinil)- 2, 4- pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupaka D, E (160 °C, 12 časova, za supstituciju na atomu C2 pirimidina) i G. ESI-MSm/ z402 (MH<+>).

Primer 23: 2-( 4- benzil- i - piperazinil)- N-( 4- nietilfenil)- 6-( 1 - piperidinil)- 2, 4- pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupaka D, I (140 °C, tokom noći, za supstituciju sa N-benzilpiperazinom) i F (2 časa).<!>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.38 - 7.26 (m, 5H) 7.18 (d,IH, J= 7.8), 7.12 (d,IH,J= 7.8), 6.18(br s, IH), 5.34 (s, IH), 3.93 - 3.87 (m, 4H), 3.77 (t, 4H,J=5.0), 3.55 (s, 2H), 3.48 - 3.42 (m, 4H), 2.49 (t, 4H,J=5.0), 2.31 (s, 3H), 1.66 - 1.49 (m, 6H); ESI-MSm/ z443 (MH<+>).

Primer 24: N-( 4- metilfenil)- 2-( 4- fenil- 1 - piperidinil)- 6-( 1 - piperidinil)- 4- pirimidinamin

Dobijen korišćenjem Postupaka D, E (16 časova, za supstituciju sa 4-fenilpiperidinom) i F (1 čas). 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.34 - 7.24 (m, 5H), 7.19 (d, 2H,J=7.8), 7.12 (d, 2H,J=7.8), 6.22 (br s, IH), 5.36 (s, IH), 4.89 (d sa dobrim razdvajanjem,2H, J=13.0), 3.52 - 3.42 (m, 4H), 2.86 (dt,2H, J =1.0, 13.0), 2.73 (tt,IH, J =11.6, 1.5), 2.32 (s, 3H), 1.89 (d sa dobrim razdvajanjem, 2H,J =12.0), 1.74 (ddd, 2H,J=13.0, 12.0, 1.5), 1.67 - 1.52 (m, 6H); ESI-MSm/ z 428(MH<+>).

Primer 25: N-( 4- metilfenil)- 2-( 4- fenilpiperazinil)- 6-( 1 - piperidinil)- 4- pirimidinamin

Dobijen korišćenjem Postupaka D, G (180 °C, 2,5 časova, za supstituciju sa N-fenilpiperazinom) i G (140 °C, tokom noći). 'H NMR (300 MHz, CDC13) § 7.28 (t, 2H,J =7.8),7.19 (d, 2H, J= 7.8),7.13(d, 2H, J= 7.8),6.99 (d,2H, J=7.8), 6.89 (t,IH, J - 7.8),6.23 (br s, IH), 5.38 (s, IH), 3.91 (t,2H, J=4.6), 3.54 - 3.44 (m, 4H), 3.23 (t, 2H,J=4.6), 2.34 (s, 3H), 1.71 - 1.51 (m, 6H); ESI-MSrrv' z429 (MH<+>).

Primer 26: 2- r4-( 2- etilfenil)- l- piperazinill- N-( 4- metilfenil)- 6-( l- piperidinil)- 4- pirimidinamin

Dobijen korišćenjem Postupaka D, E (120 °C) i F. 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.28 (d, IH, 7 = 7.8), 7.24 - 7.08 (m. 7H), 6.37 (br s, IH), 5.41 (s, IH), 3.98 - 3.90 (m, 4H), 3.53 - 3.47 (m, 4H), 2.99 - 2.92 (m, 4H), 2.80 (q, 2H,J =8.3), 2.35 (s, 3H), 1.69 - 1.54 (m, 6H), 1.31(t, 3H, J= 8.3); ESI-MS m/ z 457 (MH*).

Primer 27: 2- r4-( 2. 6- dimetilfenil)- l- piperazinill- N-( 4- metilfenir)- 6-( i- piperidinii)- 4-

pirimidinamin

Dobijen korišćenjem Postupaka D, E (120 °C) i F. 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.22 (d, 2H,J=7.8), 7.15 (d,2H, J=7.8), 7.05 - 7.95 (m, 3H), 6.30 (br s, IH), 5.39 (s, IH), 3.88 (t, 4H,J=4.6), 3.53 - 3.47 (m, 4H), 3.15 (t, 4H,J=4.6), 2.37 (s, 6H), 2.34 (s, 3H), 1.68 - .53 (m, 6H); ESI-MSm/ z457 (MH<+>).

Primer 28: N-{ 2- r4-( 2, 4- dimetoksifenil) piperazinill- 6-( l- piperidinil)- 4- pirimidinil}- N-( 4-

metilfenil) amin

Dobijen korišćenjem Postupaka D, E (150 °C, 16 časova) i F (5 časova).<*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7.18 (d, 2H,J=8.1), 7.12 (d, 2H,J=8.1), 6.88 (d, IH,y =9.0), 6.50 (d, IH,J =2.4), 6.43 (dd, IH,J=8.7, 2.4), 6.23 (br s, IH), 5.36 (s, IH), 3.94 (t, 4H,J =7.5), 3.87 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.52 - 3.44 (m, 4H), 3.03 (t, 4H,J=7.5), 2.33 (s, 3H), 1.65 - 1.52 (m, 6H); ESI-MSm/ z488 (MH<*>).

Primer 29: N-( 4- metilfenil)- 6-( l- piperidim^^

pirimidinamin

Dobijen korišćenjem Postupaka D, E (120 °C, 16 časova) i F (5 časova). 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.36 (t, IH,J=7.8), 7.20 - 7.09 (m, 7H), 6.25 (br s, IH), 5.37 (s, IH), 4.93 (t, 4H,J=4.6), 3.52 - 3.45 (m, 4H), 3.26 (t, 4H,J=4.6), 2.34 (s, 3H), 1.66 - 1.52 (m, 6H); ESI-MSm/ z497 (MH<+>).

Primer 30: N-( 4- metilfenil)- 6-( l- piperidinil)- 2- r4-( 2- piridil)- l- piperazinill- 4- piirmidinamin

Dobijen korišćenjem Postupaka D, G (120 °C, 12 časova, za supstituciju sa N-pirid-2-ilpiperazinom) i G (140 °C). 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.22 (dd, IH,J =4.4, 1.5), 7.50 (dd, IH,.7=7.8,1.5), 7.20 (d,2H,J=8.1),7.13 (d, 2H,J=8.1), 6.69 (d, IH,J=7.8), 6.63 (t, IH,J =7.8), 6.26 (br s, IH), 5.38 (s, IH), 3.89 (t, 4H,J=4.8), 3.62 (t, 4H,J=4.8), 3.55 - 3.45 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.70 - 1.52 (m, 6H); ESI-MSm/ z430 (MH<+>).

Primer 31: N-( 4- metilfenil)- 2-|" 4-( 3- metil- 2- piridinil)- l- piperazinill- 6-( l- piperidinil)- 4-

pirimidinamin

Dobijen iz 2-(4-benzil-1 -piperazinil)-N-(4-metilfenil)-6-( 1 -piperidinil)-4-pirimidin-amina korišćenjem Postupaka K i L.<*>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.19 (dd, IH,J =4.4, 2.2), 7.42 (dd,IH, J= 7.8, 2.2),7.19(d, 2H, J=8.1), 7.12 (d, 2H, J= 8.1), 6.85 (dd,IH, J =7.8, 4.4), 6.20 (br s, IH), 5.38 (s, IH), 3.93 - 3.87 (m, 4H), 3.53 - 3.48 (m, 4H), 3.24 - 3.18 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.67 - 1.53 (m, 6H); ESI-MSm/ z444 (MH<+>).

Primer 32: N-( 4- metilfenil)- 6-( 1 - piperidinil)- 2- { 4- r4-( tirfluorometil)- 2- piirdinill- 1 -

piperazinil} - 4- pirimidinamin

Dobijen korišćenjem Postupaka D, E (16 časova) i F. ESI-MSm/ z498 (MH<*>).

Primer 33: N-( 4- metilfenil)- 6-( 1 - piperidinil)- 2-{ 4-[ 6-( tirfluorometil)- 2- piirdinil1- 1 -

piperazinil} - 4- pirimidinamin

Dobijen korišćenjem Postupaka D, E (16 časova) i F.<*>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.56 (d,IH, J=8.1), 7.19(d, 2H, J=8.4), 7.14(d, 2H, J=8.4), 6.94(d, IH, J= 7. 2),6.80 (d, IH,J=8.7), 6.23 (br s, IH), 5.37 (s, IH), 3.90 - 3.87 (m, 4H), 3.69 - 3.66 (m, 4H), 3.50 - 4.46 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.67 - 1.53 (m, 6H); ESI-MSm/ z498 (MH+).

Primer 34: N-( 4- metilfenil)- 6-( l- piperidinil)- 2-{ 4-[ 3-( trifluorometil)- 2- piridinill- l-piperazinil} - 4- pirimidinamin

Dobijen korišćenjem Postupaka D, E (16 časova) i F.<*>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.43 (dd, IH,J=4.4, 2.2), 7.87 (dd, IH,J=7.8, 2.2), 7.19 (d, 2H,J=8.1), 7.13 (d, 2H,J =8.1), 6.99 (dd, IH,J=7.8, 4.4), 6.23 (br s, IH), 5.37 (s, IH), 3.89 (t, 4H,J=4.8), 3.53 - 3.48 (m, 4H), 3.36 (t, 4H,J=4.8), 2.33 (s, 3H), 1.67 - 1.53 (m, 6H); ESI-MSm/ z498 (MH<+>).

Primer 35: N- cikloheksil- 6-( l- piperidinil)- 2-{ 4- r3-( trifluorometil)- 2- piridinill- l- piperazinil}-4- pirimidinamin

Dobijen korišćenjem Postupaka M, E (120 °C, za adiciju piperidina) i F (3 časa). *H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.43 (d, IH,J-5.6.), 7.84 (d, IH,J=7.4), 6.95 (dd,IH, J= 7.4,5.6), 4.95 (s, IH), 4.34 (br s, IH), 3.84 (t, 4H,J=5.1), 3.55 - 3.38 (m, 5H), 3.34 (t, 4H,J =5.1), 2.02 (dd, 2H,J=12.0, 1.4), 1.79 - 1.71 (m, 2H), 1.69 - 1.52 (m, 6H), 1.44 - 1.10 (m, 6H); ESI-MSm/ z490 (MH<*>).

Primer 36: N- biciklo[ 2. 2, 1 ] hept- 2- il- 6-( 1 - piperidinil)- 2-{ 4-[ 3-( trifluorometil)- 2- piridinill- 1 -

piperazinil} - 4- pirimidinamin

Dobijen korišćenjem Postupaka M, E (120°C, za adiciju piperidina) i F (3 časa).<!>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.42 (d, IH,J=5.6), 7.86 (d, IH,J=7.4), 6.95 (dd, IH,J=7.4, 5.6), 4.95 (s, IH), 4.37 (br s, IH), 3.84 (t, 4H,J=5.1), 3.57 - 3.47 (m, 4H), 3.40 - 3.31 (m, 5H), 2.25 (br s, 2H), 1.78 (ddd, 2H,J =13.0, 4.6, 1.4), 1.67 - 1.42 (m, 9H), 1.25 - 1.12 (m, 4H); ESI-MSm/ z502 (MH<+>).

Primer 37: N-( 4- metilfenil)- 6-( l- pipeirdinil)- 2-[ 4-( 2- piirmidinil)- l- piperazinil]- 4-

pirimidinamin

Dobijen korišćenjem Postupaka D, G (120°C, 12 časova, za supstituciju sa N-pirimid-2-ilpiperazinom) i G (150 °C, 24 časova). 'H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 8.33 (d, 2H,J =4.9), 7.19 (d, 2H,J=7.8),7.13 (d,2H,J=7.8),6.50 (t,1H,J=7.8),6.23 (br s, IH), 5.37 (s, IH), 3.97 - 3.82 (m, 8H), 3.56 - 3.44 (m, 4H);2.34 (s, 3H), 1.70 - 1.53 (m, 6H); ESI-MSm/ z431 (MH<+>).

Primer 3 8: N-( 4- metilfenil)- 6-( 1 - piperidinil)- 2-( 1 - pirolidinil)- 4- pirimidinamin

Dobijen korišćenjem Postupaka D, G (120°C, 3 časa, za supstituciju sa pirolidinom) i G (140 °C, 12 časova).<J>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7.20 (d, 2H,J =7.8), 7.11 (d, 2H,J =7.8), 6.39 (br s, IH), 5.34 (s, IH), 3.56 (t, 4H,J=5.6), 3.53 - 3.44 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.91 (kvintet, 4H,J=5.6), 1.67 - 1.50 (m, 6H); ESI-MSm/ z338 (MH<+>).

Primer 39: N- f2-( 2. 3- dihidro- 1 H- indol- 1 - il)- 6-( 1 - piperidinil)- 4- pirimidinill- N-( 4- metilfenil)

amin

Dobijen korišćenjem Postupaka D, E (16 časova) i F.<*>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.31 (d, lH,<y>= 7.8), 7.28 - 7.15 (m, 6H), 6.86 (t,IH, J=7.8), 6.31 (br s, IH), 5.49 (s, IH), 4.22 (t, 4H,J=8.3), 3.59 - 3.53 (m, 4H), 3.13 (t, 4H,J=8.3), 2.35 (s, 3H), 1.70 - 1.55 (m, 6H);ESI-MS m/ z 386 (MH*).

Primer 40: N-( 4- metilfenil)- N- r6-( 1 - piperidinil)- 2-( 1, 2, 3, 4- tetrahidro- 1 - kinolinil)- 4-

pirimidiniJ] amin

Dobijen korišćenjem Postupaka D, G (180°C, 3 časa, za supstituciju sa 1,2,3,4-tetrahidrokinolinom) i G (140 °C, 12 časova). 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.87 (d, IH, 7 = 7.8), 7.19 (d, 2H,J=7.8), 7.15 - 7.07 (m, 4H), 6.93 (t, IH,J =7.8), 6.33 (br s, IH), 5.49 (s, IH), 4.04 (t, 2H,J=6.0), 3.54 - 3.44 (m, 4H), 2.79 (t, 2H,J=6.0), 2.34 (s, 3H), 1.98 (pentet,2H,<y>=6.0),1.69-1.52 (m, 6H); ESI-MS m/ z 400 (MH*).

Primer 41: N-( 4- metilfenil)- N-[ 6-( l- piperidinil)- 2-( 1. 2, 3. 4- tetrahidro- 2- izokinon

pirimidinillamin

Dobijen korišćenjem Postupaka D, G (180°C, 3 časa, za supstituciju sa 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinom) i G (140 °C, 12 časova).<*>H NMR (300 MHz, CDC13) 8 7.56 (d, IH,J= 7.8), 7.26 - 7.06 (m, 7H), 6.37 (br s, IH), 5.35 (s, IH), 4.89 (s, 2H), 4.00 (t, 2H,J =6.0), 3.58 - 3.44 (m, 4H), 2.91 (t, 2H,J =6.0), 2.32 (s, 3H), 1.68 - 1.47 (m, 6H); ESI-MSm/ z400

(MH").

Primer 42: N-[ 2-( 6. 7- dimetoksi- 3, 4- dihidro- 2( 1 H)- izokinolinil)- 6-( 1 - piperidinil)- 4-

pirimidinill- N-( 4- metilfenil) amin

Dobijen korišćenjem Postupaka D, E (160°C, 12 časova) i F (5 časova). 'H NMR (300 MHz, CDC13) 8 7.19 (d, 2H,J=7.8), 7.13 (d, 2H,./=7.8), 6.70 (s, IH), 6.64 (s, IH), 6.25 (br s, IH), 5.36 (s, IH), 4.82 (s, 2H), 4.01 (t, 2H,J=5.9), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.58 - 3.44 (m, 4H), 2.84 (t,2H, J=5.9), 2.33 (s, 3H), 1.68 - 1.52 (m, 6H); ESI-MSm/ z 460( MIT).

Primer 43: N- r2-( 2. 3- dihidro- li7- benzo[ delizohinolin- 2- il)- 6-( l- piperidinil)- 4- pirimidinill- yV-( 4- metilfenil) amin

Dobijen korišćenjem Postupaka D, E (160 °C, 12 časova) i G. ESI-MSm/ z436

(MH<+>).

Primer 44: 4- Fenil- l-[ 4-( l- piperidinil)- 6-( 4- toluidino)- 2- pirimidinil1- 4- piperidinol

Dobijen korišćenjem Postupaka D, E (23 časa) i F. 'H NMR (300 MHz, CDC13) 8 7.51 (d, 2H,J=7.5), 7.36 (t, 2H,J=7.8), 7.26 (t, IH + CHC13,J=7.8), 7.19 (d, 2H,J=8.4), 7.12 (d, 2H,J=8.4), 6.20 (br s, IH), 5.36 (s, IH), 4.67 (br d, 2H,J=13.5), 3.50 - 3.45 (m, 4H),4.67 (br t, 2H, J=13.1), 2.33 (s, 3H), 2.10(dt, 2H,7=4.2, 12.6), 1.78(br d, 2H,J= 13.5),1.65 - 1.53 (m, 6H); ESI-MSm/ z444 (MH<+>).

Primer 45: N2, N2- bis( 2- metoksietil)- N4-( 4- metilfenil)- 6-( l - piperidinil)- 2, 4- pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupaka D, G (140 °C, 2 časa, za supstituciju sa bis(metoksietil)amin) i G (140 °C, 1,5 časova).<!>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7.20 (d, 2H,J= 7.8), 7.10 (d, 2H,J=7.8), 6.20 (br s, IH), 5.33 (s, IH), 3.77 (t, 4H,J=6.2), 3.59 (t, 4H,J =6.3), 3.47 - 3.40 (m, 4H), 3.36 (s, 6H), 1.64 - 1.49 (m, 6H); ESI-MSm/ z400 (MH<+>).

Primer 46: N-( 4- metilfenil)- 2-( 3- fenil- 4- morfolinil)- 6-( l- piperidinil)- 4- pirimidinamin

Dobijen korišćenjem Postupaka D, E (16 časova) i F (1 čas).<l>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7.51 (d,2H, J=7.8), 7.31 (t,2H, J=7.8), 7.23 (t,IH, J =7.8), 7.15 (d,2H, J =7.8), 7.10 (d, 2H,J=7.8), 6.22 (br s, IH), 5.84 (d, IH,J=1.0), 5.36 (s, IH), 4.51 - 4.42 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.66 (dt, IH,J =1.0, 11.5), 3.49 - 3.43 (m, 4H), 3.24 (dt, IH,J =1.5, 11.5), 2.32 (s, 3H), 1.64 - 1.47 (m, 6H); ESI-MSm/ z430 (MH<+>).

Primer 47: N-( 4- metilfenil)- 2-( 2- fenil- 4- morfolinil)- 6-( l- piperidinil)- 4- pirimidinamin

Dobijen korišćenjem Postupaka D, E (14 časova) i F (100 °C, 2 časa). 'H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7.46(d, 2H, J=7.8), 7.38 (t, 2H,J= 7.8),7.34 (t, IH, J= 7.8), 7.18(d, 2H, J = 8.7), 7.13 (d,2H,J= 8.4), 6.19 (br s,IH), 5.38 (s, IH), 4.70 (br d, IH,.7 = 12.6), 4.58 - 4.51(m, IH), 4.11 (dd,IH, J =10.2, 2.4), 3.80 (dt,IH, J = 2.7,11.7), 3.50 - 3.43 (m, 4H), 3.10 (dt, IH,J=2.1, 12.8), 2.89 (dd, IH,J =13.2, 10.2), 2.33 (s, 3H), 1.66 - 1.50 (m, 6H); ESI-MSm/ z430 (MH<+>).

Primer 48: N-( 4- metilfenil)- 2- r( 2S. 3R)- 3- metil- 2- fenilmorfolinill- 6-( l- piperidinil)- 4-

pirimidinamin

Dobijen korišćenjem Postupaka D, E (120 °C) i F (1 čas). 'H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7.42 (d, 2H,J=7.8), 7.39 (t, 2H,J=7.8), 7.27 (t, IH,J=7.8), 7.20 (d, 2H,J =7.8), 7.14 (d, 2H,J=7.8), 6.25 (br s, IH), 5.39 (s, IH), 4.99 - 4.90 (m, IH), 4.77 (d,IH, J =1.5), 4.39 (dd,IH, .7 = 13.0,1.5), 4.15 (dd,IH, .7=8.3, 1.5), 3.80(dt,IH, J= 3.7, 11.6), 3.53- 3.45 (m, 4H), 3.26 (dt,IH, .7=3.7, 13.0), 2.33 (s, 3H), 1.68 - 1.52 (m, 6H), 0.90 (d,3H, J =8.3); ESI-MSm/ z444 (MH*).

Primer 49: 2-\( 2R , 3R)- 3-( metoksimetil)- 2- fenilmorfolinill- N-( 4- metilfenil)- 6-( 1 - piperidinil)-4- pirimidinamin

Dobijen korišćenjem Postupaka D, E i F (3 časa). 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.56 (d, 2H,J =7.8), 7.31 (t, 2H,J=7.8), 7.27 - 7.20 (m, 3H), 7.13 (d, 2H,J=7.8), 6.31 (br s, IH), 5.84 (d,IH, J =1.0), 5.35 (dd,IH, J= 9.3,2.7), 5.11 (s, IH), 4.28 (d sa razdvajanjem,IH, J=13.0), 4.01 (t, IH,J=9.0), 3.58 -3.46 (m, 6H), 3.40 (s, 3H), 3.27 - 3.15 (m, IH), 2.31 (s, 3H), 1.69 - 1.50 (m, 6H); ESI-MSm/ z473 (MH<+>).

Primer 50: N4. N4- dimetil- N2, N6- difenil- 2, 4, 6- pirimidintriamin

Dobijen korišćenjem Postupaka A, C i G (140 °C, tokom noći). 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.68 (d, 2H,J=7.8), 7.38 - 7.27 (m, 6H), 7.11 - 7.04 (m, IH), 6.95 (t, IH,J=7.8), 6.75 (br s, IH), 6.38 (br s, IH), 5.45 (s, IH), 3.06 (s, 6H); ESI-MSm/ z306 (MH<+>).

Primer 51: N4, N4- dimetil- N6-( 2- metilfenil)- N2- fenil- 2. 4. 6- pirimidintriamin

Dobijen korišćenjem Postupaka A, C i G (140 °C, tokom noći). 'H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7.63 (d, 2H,J=7.5), 7.43 (d, IH,J =7.5), 7.31 - 7.24 (m, 3H), 7.21 (d, IH,J =7.8), 7.11 (t, IH, J= 7.4), 6.96 (t,IH, J=7.7), 6.73 (br s, IH), 6.12 (br s, IH), 5.16 (s, IH), 3.01 (s, 6H), 2.29 (s, 3H); ESI-MSm/ z320 (MH<+>).

Primer 52: N4, N4- dimetil- N6-( 3- metilfenil)- N2- fenil- 2, 4, 6- pirimidintriamin

Dobijen korišćenjem Postupaka A, C i G (140 °C, tokom noći).<*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7.63 (d, 2H,7= 7.8), 7.29 (t, 2H,./ = 7.8), 7.21 (d,IH, J=8.1), 7.16-7.11 (m, 2H), 6.97 (d,IH, J=8.1), 6.91 (d,IH, 7=7.5), 6.78 (brs, IH), 6.38 (brs, IH), 5.44 (s, IH), 3.05 (s, 6H), 2.35 (s, 3H); ESI-MSm/ z320 (MH<*>).

Primer 53: N4, N4- dimetil- N6-( 3- metilfenil)- N2-( 4- metilfenil)- 2, 4, 6- pirim

Dobijen korišćenjem Postupaka A, C i G (tokom noći). 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.50 (d, 2H,J=7.8), 7.25 - 7.08 (m, 5H), 6.90 (d, IH,J =7.5), 6.86 (br s, IH), 6.54 (br s, IH), 5.44 (s, IH), 3.05 (s, 6H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); ESI-MSm/ z334 (MH<*>).

Primer 54: N4, N4- dimetil- N6-( 4- metilfenil)- N2- fenil- 2, 4, 6- pirimidintriamin

Dobijen korišćenjem Postupaka A, C i G (140 °C, tokom noći). 'H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7.63 (d, 2H,J =7.8), 7.28 (t, 2H,J= 7.5), 7.21 (d, 2H,J =7.8), 7.15 (d, 2H,J= 8.1), 6.96 (t, IH,J =7.5), 6.71 (br s, IH), 6.29 (br s, IH), 5.39 (s, IH), 3.04 (s, 6H), 2.34 (s, 3H); ESI-MSm/ z320 (MH<+>).

Primer 55: N2-( 3. 4- dihlorofenil)- N4. N4- dimetil- N6-( 4- metilfenil)- 2. 4. 6- pirimidintriamin

Dobijen korišćenjem Postupaka B, C i G (180 °C, 3 časa). 'H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8.04 (d, IH,J=2.1), 7.27 (d, IH,J=7.8), 7.24 (dd,IH, J=7.8, 2.1), 7.19 (d, 2H,J= 8.7), 7.15 (d, 2H,J= 8.7), 7.01 (brs, IH), 6.59 (br s, IH), 5.39 (s, IH), 3.04 (s, 6H), 2.35 (s, 3H); ESI-MSm/ z388 (MH<*>sa<3S>C1,<35>Ci), 390 (MH<+>sa<35>CI,<37>C1), 392 (MH<+>sa<37>C1,<37>C1).

Primer 56: N4. N4- dimetil- N2. N6- bis( 4- metilfenil)- 2. 4. 6- pirimidintriamin

Dobijen korišćenjem Postupaka B, C i G (180 °C, 3 časa). 'H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7.49 (d,2H, J=8.7), 7.19 (d,2H, J=8.4), 7.14 (d,2H, J=8.4),

7.08 (d, 2H,J =8.4), 6.73 (br s, IH), 6.39 (br s, IH), 5.37 (s, IH), 3.02 (s, 6H); ESI-MSm/ z334 (MH<+>).

Primer 5 7: N4-( 3 - fluorofenil)- N6, N6- dimetil- N2- fenil- 2, 4, 6- pirimidintriamin

Dobijen korišćenjem Postupaka A, C i G (140 °C, tokom noći).<*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7.62 (d, 2H,J=7.8), 7.34 - 7.23 (m, 5H), 7.01 (t, IH, 7= 7.4), 6.77 (br s, IH), 6.38 (br s, IH), 5.43 (s, IH), 3.07 (s, 6H); ESI-MSm/ z324 (MH<*>).

Primer 5 8: N2-( 4- hlorofenil)- N6^^

Dobijen korišćenjem Postupaka A, C i G (150 °C, tokom noći). 'H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7.60 (d, 2H,J=7.5), 7.32 - 7.26 (m, 6H), 6.96 (t, IH,J=7.5), 6.77 (br s, IH), 6.34 (br s, IH), 5.34 (s, IH), 3.04 (s, 6H); ESI-MSm/ z340 (MH<+>sa<35>C1), 342 (MH<+>sa<37>C1).

Primer 59: N4-( 4- bromofenil)- N6, N6- dimetil- N2- fenil- 2, 4, 6- pirimidintriamin

Dobijen korišćenjem Postupaka A, C i G (150 °C, tokom noći). 'H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7.59 (d, 2H,J=8.5), 7.42 (d, 2H,J=8.5), 7.31 - 7.22 (m, 4H), 6.98 (t, IH,J=7.2), 6.92 (br s, IH), 6.48 (br s, IH), 5.35 (s, IH), 3.05 (s, 6H), ESI-MSm/ z384 (MH<+>sa<79>Br), 386 (MH+sa81Br).

Primer 60: N4-( 3. 4- dihlorofenil)- N6, N6- dimetil- N2- fenil- 2, 4, 6- pirimidintriamin

Dobijen korišćenjem Postupaka A, C i G (dodato 0,5 ml diizopropiletilamina, 150 °C, tokom noći).<]>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.61 (d sa s u centru, 3H,J=7.8), 7.34 (d, 2H,J= 7.8), 7.29 (d, IH,7=8.7), 7.17 (dd, IH,J-8.7, 2.6), 6.98 (t, IH,7=7.8), 6.80 (br s, IH), 6.33 (br s, IH), 5.33 (s, IH), 3.07 (s, 6H); ESI-MSm/ z373 (MH<*>).

Primer 61: N4-( 4- hloro- 3- metilfenil)- N6. N6- dimetil- N2- fenil- 2, 4. 6- pirimidintriamin

Dobijen korišćenjem Postupaka A, C i G (150 °C, 1 čas).<!>H NMR (300 MHz, CDC13) 8 7.61 (dd,2H, J=7.4, 0.9), 7.30 - 7.25 (m, 3H), 7.19 (d, IH,Y=2.4), 7.12 (dd, IH,J=8.5, 2.4), 6.97 (t, IH,J=7.4), 6.88 (br s, IH), 6.44 (br s, IH), 5.35 (s, IH), 3.05 (s, 6H), 2.35 (s, 3H); ESI-MSm/ z454 (MH<+>sa<35>C1), 456 (MH<+>sa35C1).

Primer 62: N4-( 3- hloro- 4- metilfenil)- N6, N6- dimetil- N2- fenil- 2, 4, 6- pirimidintriamin

Dobijen korišćenjem Postupaka A, C i F (100 °C, 3 časa).<*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 7.63(d, 2H,J= 7.8),7.41 (d,IH, J= 1.8), 7.30 (t, 2H, J= 7.8), 7.18 (d, IH, J =7.8), 7.09 (dd, IH,J =7.8, 1.8), 6.98 (t, IH,J =7.8), 6.67 (br s, 2H), 5.35 (s, IH), 3.07 (s, 6H), 2.37 (s, 3H); ESI-MSm/ z454 (MH<*>sa<33>C1), 456 (MH<+>sa37C1).

Primer 63: N4-( 4- terc- butilfeniQ^

Dobijen korišćenjem Postupaka A, C i G (150 °C, 5 časova). 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.62 (d, 2H,J=7.5), 7.36 (d, 2H,J =8.7), 7.29 (d, 2H,J=7.5), 7.25 (t, 2H,J =8.7), 6.95 (t, IH,J-7.4), 6.69 (br s, IH), 6.30 (br s, IH), 5.44 (s, IH), 3.05 (s, 6H), 1.33 (s, 9H); ESI-MSm/ z362 (MH<+>).

Primer 64: N4. N4- dimetil- N6-( 4- fenoksifenil)- N2- fenil- 2, 4, 6- pirimidintriamin

Dobijen korišćenjem Postupaka A, C i G (150 °C, 2 časa).<*>H NMR (300 MHz, CDC13)5 7.61 (d,2H,<y>=7.8),7.35 (t,2H,J=7.8),7.31 - 7.24 (m, 3H), 7.12 (t, 2H,J=7.8), 7.08 - 7.04 (m, 3H), 6.98 (t, IH,J=8.1), 6.74 (br s, IH), 6.71 (dd, IH,J=7.8, 2.0), 6.43 (br s, IH), 5.41 (s, IH), 3.03 (s, 6H); ESI-MSm/ z398 (MH<+>).

Primer 65: N4, N4- dimetil- N6-( 2- naftil)- N2- fenil- 2. 4. 6- pirimidintriamin

Dobijen korišćenjem Postupaka A, C i G (150 °C, 2 časa).<*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 3 7.81 (s, IH), 7.80 (d, IH,J=7.5), 7.75 (d, 2H,J=7.8), 7.65 (d, 2H,J=7.5), 7.49 - 7.37 (m, 3H), 7.29 (t, 2H,J=7.5), 6.98 (t, IH,J=8.1), 6.85 (br s, IH), 6.59 (br s, IH), 5.51 (s, IH), 3.06 (s, 6H); ESI-MSm/ z356 (MH<+>).

Primer 66: N4- cikloheksil- N6, N6- dimetil- N2- fenil- 2, 4. 6- pirimidintriamin

Dobijen korišćenjem Postupaka A, C i G (140 °C, 2 dana). 'H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7.62 (d, 2H,J =8.1), 7.26 (t, 2H,J=8.1), 6.92 (t, IH,J=8.1), 6.64 (br s, IH), 4.96 (s, IH), 4.39 (br d, IH,J=8.1), 3.53 - 3.44 (m, IH), 3.05 (s, 6H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.80 - 1.55 (m, 4H), 1.44 - 1.11 (m, 4H); ESI-MSm/ z 312(MH<*>).

Primer 67: N4, N4- dimetil- N6-( 4- metilcikloheksil)- N2- fenil- 2, 4, 6- pirimidintriamin

Dobijen korišćenjem Postupaka A, C i G (150 °C, tokom noći). ESI-MSm/ z326

(MH<*>).

Primer 68: N4-( 4- terc- butilcikloheksil)- N6, N6- dimetil- N2- fenil- 2. 4, 6- pirimid

Dobijen korišćenjem Postupaka A, C i G (150 °C, tokom noći). 'H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7.62 (d, 2H,J =8.4), 7.26 (t, 2H,J= 1. 1),6. 92 (t, IH,7=7.1), 6.61 (br s, IH), 4.96 (s, IH), 4.32 (br d, IH,J=8.4), 3.46 - 3.37 (m, IH), 3.06 (s, 6H), 1.88 -1.80 (m, 2H), 1.29 - 1.20 (m, IH),1.19 - 0,97 (m, 4H), 0.87 (s, 9H); ESI-MS m/ z 368 (MH+).

Primer 69: N4- biciklol2. 2, 1 lhept- 2- il- N6. N6- dimetil- N2- fenil- 2. 4. 6- pirimidintriamin

Dobijen korišćenjem Postupaka A, C i G (140 °C).<*>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.62(d, 2H, J= 7.8),7.26(t, 2H, J =8.0), 6.92 (t, IH,J =7.2), 6.62 (br s, IH), 4.94 (s, IH), 4.42 (br d,IH, J=5.4), 3.45 - 3.37 (m, IH), 3.06 (s, 6H), 2.33 - 2.27 (m, IH), 1.82 (dd, IH,J= 12.3, 6.0), 1.56 - 1.42 (m, 2H), 1.30 - 1.14 (m, 5H), 0.91 - 0.85 (m, IH); ESI-MSm/ z324

(MH<+>).

Primer 70: N4. N4- dimetil- N2- fenil- N6-( l, 7, 7- trimetilbiciklor2, 2, Hhept- 2- il)- 2. 4. 6-

pirimidintriamin

Dobijen korišćenjem Postupaka A, C i G (tokom noći). 'H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7.62 (d, 2H,J=7.8), 7.26 (t, 2H,J =7.8), 6.93 (t, IH,J= 1. 1),6.87 (br s, IH), 4.95 (s, IH), 4.80 (br d, IH,J =6.9), 3.94 - 3.84 (m, IH), 3.06 (s, 6H), 2.45 - 2.34 (m, IH), 1.82 - 1.62 (m, 3H), 1.46 - 1.32 (m, IH), 1.29 - 1.16 (m, 2H), 0.99 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.89 (s, 3H); ESI-MSm/ z366 (MH<+>).

Primer 71: N4. N4- dimetil- N2- fenil- N6- r( 2R. 3S)- 3. 6. 6- trimetilbiciklof3. 1. 11hept- 2- ill- 2. 4. 6-

pirimidintriamin

Dobijen korišćenjem Postupaka A, C i G (5 časova).<*>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.64 (d, 2H,J=8.1), 7.26 (t, 2H,J =8.1), 6.92 (t, IH,J=7.4), 6.72 (br s, IH), 4.99 (s, IH), 4.47 (br d, IH,J=8.4), 4.05 - 3.91 (m, IH), 3.06 (s, 6H), 2.72 - 2.62 (m, IH), 2.46 - 2.36 (m, IH), 2.00 - 1.45 (m, 5H), 1.25 (s, 3H), 1.16 (d, 3H,J=7.8), 1.10 (s, 3H); ESI-MSm/ z 366

(MH<+>).

Primer 72: N2, N4, N4- trimetil- N2, N6- bis( 4- metU^^

Dobijen korišćenjem Postupaka D, E (150 °C, 16 časova) i F (5 časova). 'H NMR (300 MHz, CDC13) § 7.26(d, 2H, J = 8.1), 7.15(br d,4H, J~ 8), 7.04 (d, 2H, J=8.1), 6.19 (br s, IH), 5.29 (s, IH), 3.50 (s, 3H), 2.94 (s, 6H), 2.36 (s, 3H), 2.29 (s, 3H); ESI-MSm/ z348

(MH<+>).

Primer 73: N2- cikloheksil- N2. N4, N4- trimetil- N6-( 4- metilfenil)- 2, 4, 6- pirimidintriamin

Dobijen korišćenjem Postupaka D, E (150 °C, 12 časova) i F (5 časova). 'H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7.25(d, 2H, J=8.4), 7.10(d, 2H, J=8.1), 6.26 (br s, IH), 5.22 (s, IH), 4.66 - 4.52 (m, IH), 3.01 (s, 3H), 2.99 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 1.87 -1.64 (m, 5H), 1.52 - 1.35 (m, 4H), 1.22 - 1.06 (m, IH); ESI-MSm/ z340 (MH").

Primer 74: N2- cikloheksil- N2-( 2- metoksietil)- N4, N4- dimetil- N6-( 4- metilfenil)- 2, 4. 6-

pirimidintriamin

Dobijen korišćenjem Postupaka H, J (tokom noći) i F (2 časa).<l>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7.28 (d,2H, J=8.1), 7.11 (d,2H, J=8.1), 6.19 (brs, IH), 5.22 (s, IH), 4.60 - 4.50 (m, IH), 3.64 - 3.55 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 2.99 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 1.83 - 1.75 (m, 4H), 1.73 - 1.63 (m, IH), 1.52 - 1.38 (m, 4H), 1.19 - 1.05 (m, IH); ESI-MSm/ z384 (MH<+>).

Primer 75: 2-( 2. 3- dihidro- 1 H- indol- 1 - il)- N4, N4- dimetil- N6-( 4- metilfenil)- 4. 6- pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupaka H, E (150 °C, 16 časova) i F (2 časa). 'H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8.37 (d, IH,J=7.8), 7.26 (d, 2H,J=7.8), 7.20 - 7.11 (m, 4H), 6.86 (t, IH,J =7.8), 6.31 (br s, IH), 5.39 (s, IH), 4.24 (t, 4H,J=8.3), 3.13 (t, 4H,J =8.3), 3.07 (s, 6H), 2.35 (s, 3H); ESI-MSm/ z346 (MH<+>).

Primer 76: N2- f2-( lH- 3- indolil) etill- N4, N4- dimetil- N6-( 4- metilfenil)- 2, 4, 6- pirimidintriamin

Dobijen korišćenjem Postupaka H, J i G.<*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8.19 (br s, IH), 7.65 (d, IH, J= 7.8), 7.36 (d, IH,J=7.8), 7.21 - 7.09 (m, 6H), 7.04 (s, IH), 6.52 (br s, IH), 5.28 (s, IH), 4.95 (br d,IH, J=7.2), 3.72 (q, 2H,J=7.2), 3.06 (t, 2H,J=7.8), 2.99 (s, 6H), 2.32 (s, 3H); ESI-MSm/ z387 (MH<*>).

Primer 77: N2-[ 2-( lH- 3- indoI- 3- iI) etil1- NlN^ N4- trimetil- NV4- metilfenil)- 2, 4, 6-

pirimidintriamin

Dobijen korišćenjem Postupaka H, J i G ili F. 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.14 (br s, IH), 7.70 (d, IH, .7 = 7.8), 7.32 (d, IH,.7 =7.8), 7.22(d, 2H, J=7.8), 7.17 (t, IH, .7 = 7.2), 7.12 (t,IH, J = 7.2), 7.08 (d, 2H,J =7.8), 6.98 (s, IH), 6.36 (br s, IH), 5.25 (s, IH), 3.90 (t, 2H,J =7.8), 3.14 (s, 3H), 3.07 (t, 2H,J=7.8), 2.99 (s, 6H), 2.30 (s, 3H); ESI-MSm/ z401

(MH<+>).

Primer 78: N4-( 3. 4- dihlorofenil)- N2-[ 2-( lH- 3- indolil) etill- N2, N6, N6- trimetil- 2. 4, 6-

pirimidintriamin

Dobijen korišćenjem Postupaka H, J i G. 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.00 (br s, IH), 7.75 (s, IH), 7.68 (d, IH, .7=7.8), 7.35 (d, IH,J=7.8), 7.24-7.15 (m, 3H), 7.10 (t, IH,J=7.2), 7.00 (s, IH) 6.23 (br s, IH), 5.15 (s, IH), 3.90 (t,2H, J=7.8), 3.14 (s, 3H), 3.08 (t, 2H,J=7.8), 3.03 (s, 6H); ESI-MSm/ z455 (MH<+>sa 35C1), 457 (MH<+>sa 37C1).

Primer 79: N2- r2-( lH- indol- 3- il) etil1- N2. N4, N4- trimetil-( 2- naftil)- 6-( l- piperidinil)- 2. 4. 6-

pirimidintriamin

Dobijen korišćenjem Postupaka D, E (160 °C, 28 časova) i G.<l>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 8.18 (br s, IH), 7.92 (s, IH), 7.90 - 7.03 (m, 10H), 6.95 (s, IH) 6.84 (br s, IH), 5.34 (s, IH), 3.90 (t, 2H,J=7.8), 3.17 (s, 3H), 3.07 (t, 2H,J=7.8), 2.96 (s, 6H); ESI-MSm/ z 437

(MH<+>).

Primer 80: 1 -[ 4-( dimetilamino)- 6-( 4- toluidino)- 2- pirimidinill- 4- fenil- 4- piperidinol

Dobijen korišćenjem Postupaka H, E (150 °C, 10 časova) i F (3 časa).<!>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 7.43 (d, 2H,J=7.8), 7.35 (t, 2H,J =7.8), 7.27 - 7.21 (m, 3H), 7.14 (d, 2H,J= 7.8), 6.24 (br s, IH), 6.18 (br s, IH), 5.28 (s, IH), 4.43 - 4.37 (m, 2H), 4.03 (t, 2H,J=5.6), 3.06 - 2.97 (m sa s na 3.03, 8H), 2.66 - 2.58 (m, 2H), 2.34 (s, 3H).

Primer 81: N4, N4- dimetil- N6-( 4- metilfenil)- 2-( 4- fenil- l- piperidinil)- 4, 6- pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupaka H, E (150 °C, 16 časova) i F (4 časa).<[>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.34 - 7.18 (m, 7H), 7.13 (d, 2H,J=7.8), 6.25 (br s, IH), 5.28 (s, IH), 4.94 (d sa dobrim razdvajanjem, 2H,J=13.0), 3.01 (s, 6H), 2.87 (dt, 2H,J=1.0, 13.0), 2.74 (tt,IH, J=11.6, 1.5), 2.32 (s, 3H), 1.90 (d sa dobrim razdvajanjem,2H, J=12.0), 1.72 (ddd, 2H,J=13.0, 12.0, 1.5); ESI-MSm/ z388 (MH<+>).

Primer 82: N4, N4- dimetil- N6-( 4- metilfenil)- 2-( 3- fenil- 4- morfolinil)- 4, 6- pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupaka H, E (150 °C, 20 časova) i F (3 časa).<*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7.51 (d, 2H,J=7.8), 7.32 (t, 2H,J =7.8), 7.23 (t, IH,J=7.8), 7.17 (d, 2H,J= 7.8), 7.09 (d, 2H,J=7.8), 6.25 (br s, IH), 5.88 (d, IH,J=1.0), 5.27 (s, IH), 4.49 (t, 2H,J= 13.2), 3.94 (m, 2H), 3.66 (dt, IH,J =1.0, 11.5), 3.24 (dt, IH,J =1.5, 11.5), 2.97 (s, 6H), 2.32 (s, 3H); ESI-MSm/ z390 (MH<+>).

Primer 83: N4.N4-dimetil-N6-(4-metilfenil)-2-(2-fenil-4-morfolinil)-4.6-pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupaka H, E (150 °C, 20 časova) i F (3 časa).<*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7.47 (d, 2H,J =7.8), 7.38 (t, 2H,J =7.8), 7.33 (t, IH,J =7.8), 7.19 (d, 2H,J= 7.8), 7.11 (d,2H,<y>=7.8),6.22 (brs, IH), 5.29 (s, IH), 4.74 (dd, 1H,J= 13.2, 1.0), 4.59-4.51 (m, 2H), 4.16 - 4.08 (m, IH), 3.80 (dt,IH, J=1.0, 11.9), 3.11 (dt,IH, J=1.5, 12.4), 2.98 (s, 6H), 2.90 (dd,IH, J=10.6, 11.9), 2.33 (s, 3H); ESI-MSm/ z 390(MH<+>).

Primer 84: N4, N4- dimetil- N6-( 4- metilfenil)- 2-{ 4-[( 4- metilfenil) sulfonill- l- piperazinil)- 4, 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupaka H, E (150 °C, tokom noći) i F (3 časa).<*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7.65 (d,2H, J=8.3), 7.31 (d,2H, J=8.3), 7.15 (d,2K, J=8.4), 7.11 (d, 2H,J=7.2), 6.20 (br s, IH), 5.22 (s, IH), 3.87 (t, 4H,J=4.2), 3.02 (t, 4H,J=4.2), 2.95 (s, 6H), 2.43 (s, 3H), 2.33 (s, 3H); ESI-MSm/ z467 (MH<+>).

Primer 85: N^ N4- dimetil- N6-( 4- metilfenil)- 2-^ 4-( 2- metilfenil)- l- pipera2inill- 4. 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupaka D, E (160 °C, 12 časova) i F (12 časova). 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.23 - 7.10 (m, 6H), 7.02 - 6.96 (m, 2H), 6.28 (br s, IH), 5.28 (s, IH), 3.95 - 3.86 (m, 4H), 2.99 (s, 6H), 2.96 - 2.92 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.32 (s, 3H); ESI-MSm/ z403 (MH<+>).

Primer 86: N4, N4- dimetil- N6-( 4- metilfenil)- 2- r4-( 3- metilfenil)- l- piperazinill- 4, 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupaka D, E (160 °C, 12 časova) i F (12 časova).<*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7.19 (d, 2H,J=7.8), 7.17 (t, IH,J=7.8), 7.11 (d,2H, J=7.8), 6.91 (s, IH), 6.89 (d, IH,J=7.8), 6.69 (d, IH, 7= 7.8), 6.33 (br s, IH), 5.29 (s, IH), 3.93 (t, 4H,J =5.1), 3.22 (t,4H,7=5.1), 3.01 (s, 6H), 2.33 (s, 6H); ESI-MSm/ z 403(MH<+>).

Primer 87: N4, N4- dimetil- N6-( 4- metilfenil)- 2-[ 4-( 4- metilfenil)- l- piperazinill- 4, 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupaka D, E (160 °C, 36 časova) i F (8 časova). 'H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7.19 (d, 2H,J=9.0), 7.16 (d, 2H,J=8.7), 7.10 (d, 2H,J=9.0), 6.90 (d, 2H,J=8.4), 6.24 (br s, IH), 5.27 (s, IH), 3.93 (t, 4H,J=4.8), 3.18 (t, 4H,J =5.1), 3.00 (s, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.28 (s, 3H); ESI-MSm/ z403 (MH<*>).

Primer 88: N4. N4- dimetiI- N6-( 4- metilfeniI)- 2-{ 4- r3-( trifluorometil)- 2- piridinil1- l-piperazinil) - 4. 6- pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupaka H, E (16 časova) i F.<*>H NMR (300 MHz, CDC13) 8 8.57 (dd, IH,J=4.4, 2.2), 7.87 (dd, IH,J=7.8, 2.2), 7.20 (d, 2H,J=8.1), 7.13 (d, 2H,J =8.1), 6.98 (dd,m, J=7.8, 4.4), 6.24 (br s, IH), 5.28 (s, IH), 3.90 (t, 4H,J =4.8), 3.36 (t, 4H,J=4.8), 3.00 (s, 6H), 2.32 (s, 3H); ESI-MSm/ z458 (MH<+>).

Primer 89: N-( 4- metilfenil)- 2-( l- pipeirdinil)- 6-{ 4- r3-( tirfluorometil)- 2- piirdinil1- l-piperazinil} - 4- pirimidinamin

Dobijen korišćenjem Postupaka M, E (120 °C, za adiciju piperidina) i F. 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.43 (dd, IH,J=4.4, 2.2), 7.87 (dd,IH, J-7.8, 2.2), 7.19 (d, 2H,J =8.1), 7.12 (d, 2H,J=8.1), 6.99 (dd, IH,J=7.8, 4.4), 6.28 (br s, IH), 5.35 (s, IH), 3.77 - 3.72 (m, 4H), 3.62 (t,4H,J=4.8),3.33 (t,4H,J=4.8),2.33 (s, 3H), 1.69 - 1.52 (m, 6H); ESI-MSm/ z498 (MH<+>).

Primer 90: 6- r2-( metoksimetil)- l- piperidinill- N-( 4- metilfenil)- 2-{ 4- r3-( trifluorometil)- 2-

piridinill - 1 - piperazinil) - 4- pirimidinamin

Dobijen korišćenjem Postupaka D, J (90 °C, tokom noći) i F (2 časa).<*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8.44 (dd, IH,J=4.4, 2.2), 7.88 (dd, IH,7=7.8, 2.2), 7.20 (d, 2H,J=8.1), 7.12 (d, 2H,J=8.1), 6.99 (dd, IH,J=7.8, 4.4), 6.23 (br s, IH), 5.38 (s, IH), 4.68 - 4.54 (m, IH), 4.15 - 4.03 (m, IH), 3.90 (t, 4H,J=4.8), 3.57 (t, IH,J=9.7), 3.44 - 3.35 (m, 5H), 3.34 (s, 3H), 2.81 (t, IH,J=12.0), 2.33 (s, 3H), 1.93 - 1.86 (m, IH), 1.72 - 1.41 (m, 3H), 1.29 - 1.25 (m, IH), 0.91 - 0.86 (m, IH); ESI-MSm/ z542 (MH<+>).

Primer 115: N4- r3-( berlziloksi) fenill- N^ N6- dimetil- 2- r4-( 2- piridinil)- l- piperazinill- 4■ 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A (CH2CI2, Et3N, Me2NHHCl, mešano tokom 3,5 časova na temperaturi od -78 °C, zagrejano do temperature od 0 °C i mešano tokom 3 časa), N i O. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.23 - 8.19 (m, IH), 7.52 (dt, IH,J =1.9, 7.2), 7.43 - 7.20 (m, 7H), 6.96 (s, IH), 6.88 (d, IH,J=8.0), 6.80 (d,IH, J=8.1), 6.69 - 6.63 (m, 2H), 5.34 (s, IH), 5.03 (s, 2H), 4.03 - 3.97 (m, 4H), 3.66 (t, 4H,J=5.2), 3.02 (s, 6H); ESI-MSm/ z482 (MH<+>).

Primer 116: 4-{ 4-[ 4-( dimetilamino)- 6-( 4- tom^

Dobijen korišćenjem Postupka A (CH2CI2, Et3N, Me2NHHCl, mešano tokom 3,5 časova na temperaturi od -78 °C, zagrejano do temperature od 0 °C i mešano tokom 3 časa), N i O. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 10.04 (s, IH), 7.19 - 7.14 (m, 4H), 6.85 - 6.79 (m, 4H), 5.31 (s, IH), 5.22 (s, IH), 3.96 (t,4H, J=5.1), 3.05 (t, 4H, J = 5.0), 3.03 (s, 6H), 2.34 (s, 3H); FIAMSm/ z405 (MH<+>).

Primer 117: N444-( benziloksi) fenil^- N^ N6- dimetil- 2- r4-( 2- piridinil)- l- piperazinill- 4, 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A (CH2CI2, Et3N, Me2NHHCl, mešano tokom 3,5 časova na temperaturi od -78 °C, zagrejano do temperature od 0 °C i mešano tokom 3 časa), N i O. 'H NMR (400 MHz, CDC13) S 8.21 (dd, IH,J =1.9, 5.6), 7.55 - 7.27 (m, 7H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 7.04 - 6.91 (m, 2H), 6.69 - 6.64 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 5.05 (s, IH), 4.08 - 3.97 (m, 4H), 3.69 (t, 4H,J=5.1), 3.03 (s, 6H); ESI-MSm/ z482 (MH<+>).

Primer 118: N4-( 1. 3- benzodioksol- 5- il)- N6. N6- dimetil- 2- r4-( 2- piridinil)- l- piperazinill- 4. 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A (CH2CL, Et3N, Me2NHHCl, mešano tokom 3,5 časova na temperaturi od -78 °C, zagrejano do temperature od 0 °C i mešano tokom 3 časa), N i O. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8.24 - 8.18 (m, IH), 7.48 (dt, IH,J=1.9, 8.1), 6.92 (d,IH, J=1.9), 6.75 (d,IH, J=8.2), 6.74 - 6.54 (m, 3H), 6.41 (br s, IH), 5.95 (s, 2H), 5.16 (s, IH), 3.89 (t, 4H,J=5.1), 3.60 (t, 4H,J=5.3), 2.99 (s, 6H); ESI-MSm/ z420 (MH<+>).

Primer 119: N4-( 2, 3- dihidro- l, 4- beraodioksin- 6- il)- N^ N6- dimetil- 2- r4-( 2- piridinil)- l-piperazinill- 4, 6- pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A (CH2C12, Et3N, Me2NHHCl, mešano tokom 3,5 časova na temperaturi od -78 °C, zagrejano do temperature od 0 °C i mešano tokom 3 časa), N i 0. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8.24 - 8.18 (m, IH), 7.49 (dt, IH, J= 2.1, 7.1), 6.89 (d,1H,J=2.2), 6.81(d,1H,J=8.6),6.76(d, IH, J=2.4), 6.68 (d, IH,.7=8.5),6.62(dd, IH, J= 4.6, 7.0), 6.18 (br s, IH), 5.21 (s, IH), 4.33 - 4.15 (m, 4H), 3.89 (t, 4H,J=5.1), 3.61 (t, 4H,J=5.1), 3.00 (s, 6H); ESI-MSm/ z434 (MH<+>).

Primer 120: N4-( 4- izokinolinil)- N^ N6- dimetil- 2-[ 4-( 2- piridinil)- l- piperazinill- 4, 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A (CH2CI2, Et3N, Me2NHHCl, mešano tokom 3,5 časova na temperaturi od -78 °C, zagrejano do temperature od 0 °C i mešano tokom 3 časa), N i O. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.93 (d, IH,7=1.5), 8.31 (d, IH,J=2.6), 8.27 - 8.19 (m, IH), 8.01 (d, IH,J-8.2), 7.70 (d, IH,J=7.8), 7.59 - 7.52 (m, IH), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 6.78 (br s, IH), 6.68 (d, IH,J=8.6), 6.63 (dd, IH,J=5.0, 7.1), 5.29 (s, IH), 3.94 (t, 4H,J =5.0), 3.63 (t, 4H,J=5.3), 3.01 (s, 6H); ESI-MSm/ z427 (MH<+>).

Primer 121: N4-( 4- cikloheksiIfenil)- N6, N6- dimetiI- 2- r4-( 2- piridinil)- l- piperaziniIl- 4. 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A (CH2CI2, Et^N, Me2NHHCl, mešano tokom 3,5 časova na temperaturi od -78 °C, zagrejano do temperature od 0 °C i mešano tokom 3 časa), N i O. !H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.25 - 8.19 (m, IH), 7.49 (dt, IH,J=2.0, 6.9), 7.22 (d,2H,J=6.4), 7.16 (d, 2H,J=8.2), 6.68 (d,IH,.7= 8.6),6.66 - 6.60 (m, IH), 6.21 (brs, IH), 5.30 (s, IH), 3.99 - 3.91 (m, 4H), 3.63 (t, 4H,J=5.2), 3.02 (s, 6H), 2.53 - 2.42 (m, IH), 1.92 - 1.79 (m, 4H), 1.48 - 1.32 (m, 4H),1.31 - 1.19 (m, 2H); ESI-MS m/ z 458 (MH+).

Primer 122: N4, N4- dimetil- 2- r4-( 2- piridinil)- 1 - piperazinil!- N6-( 5, 6, 7, 8- tetrahidro- 1 -

naftalenil)- 4. 6- pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A (CH2CI2, Et3N, Me2NHHCl, mešano tokom 3,5 časova na temperaturi od -78 °C, zagrejano do temperature od 0 °C i mešano tokom 3 časa), N i O. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.20 (dd, IH,7=1.3, 4.9), 7.50 (dt, IH,J=2.2, 6.8), 7.17 (d, IH,J=7.5), 7.09 (t, IH, 7= 7.6), 6.94 (d, IH,.7=7.7), 6.73 - 6.62 (m, 2H), 5.06 (s, IH), 4.08 - 3.93 (m, 4H), 3.66 (t, 4H,J=5.3), 3.00 (s, 6H), 2.79 (t, 2H,J=6.0), 2.72 (t, 2H,J= 5.9), 1.88 - 1.67 (m, 4H), NH (IH, neuočen); ESI-MSm/ z430 (MH<+>).

Primer 123: N4-( 2, 3- dihidro- 1 H- inden- 5- il)- N6, N6- dimetil- 2- r4-( 2- piridinil)- 1 - piperazinill-4, 6- pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A (CH2CI2, Et^N, Me2NHHCl, mešano tokom 3,5 časova na temperaturi od -78 °C, zagrejano do temperature od 0 °C i mešano tokom 3 časa), NiO. 'HNMR (400 MHz, CDC13) 5 8.20(d, IH, .7=4.8), 7.51(dt, IH,7=1.8, 6.9), 7.19 (d,IH, .7 =7.6),7.14 (s, IH), 7.04 (dd,IH, 7=1.7, 7.7), 6.73-6.61 (m, 2H), 5.23 (s, IH), 4.09-3.94 (m, 4H), 3.68 (t, 4H,J=5.9), 3.04 (s, 6H), 2.89 (t, 4H,J=7.8), 2.16 - 2.01 (m, 2H), NH (IH, neuočen); ESI-MSm/ z416 (MH<*>).

Primer 124: N4-( 3, 4- dihlorofenil)- N6, N6- dimetil- 2-[ 4-( 2- piridinil)- l- piperazinill- 4, 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A (CH2CI2, Et3N, Me2NHHCl, mešano tokom 3,5 časova na temperaturi od -78 °C, zagrejano do temperature od 0 °C i mešano tokom 3 časa), N i O. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.31 - 8.20 (m, IH), 7.79 -7.69 (m, IH), 7.61 - 7.44 (m, IH), 7.42 - 7.28 (m, IH), 7.25 - 7.11 (m, IH), 6.79 - 6.61 (m, 2H), 6.42 (br s, IH), 5.22 (s, IH), 3.98 - 3.82 (m, 4H), 3.65 - 3.56 (m, 4H), 3.02 (s, 6H); ESI-MSm/ z444 (MH<+>sa 35C1,<35>C1), 446 (MH<+>sa 35C1,37C1), 448 (MH<+>sa<37>C1,<37>C1).

Primer 125: N4. N4- dimetil- 2- r4-( 2- piridinil)- l- piperazinill- N6- r3-( trifluorometil) fenill- 4. 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A (CH2CI2, Et3N, Me2NHHCl, mešano tokom 3,5 časova na temperaturi od -78 °C, zagrejano do temperature od 0 °C i mešano tokom 3 časa), N i O.<l>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8.59 (br s, IH), 8.24 - 8.18 (m, IH), 7.86 (s, IH), 7.78 - 7.22 (m, 4H), 6.65 (t, 2H,J=5.0), 5.29 (s, IH), 3.96 (t, 4H,J=5.5), 3.64 (t, 4H,J =5.2), 3.03 (s, 6H); ESI-MSm/ z444 (MH<+>).

Primer 126: 2-( 4- benzil- l- piperazinil)- N4- r3^

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka P (toluen, 95 °C, 16 časova), Q (dioksan, 120 °C) i A.

'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.52 - 7.37 (m, 7H), 7.25 (t, IH,J=2.0), 7.14 (dd, IH,7=1.5, 8.2), 7.05 (dd, IH,J =2.5, 8.2), 4.36 (s, 2H), 3.98 (br s, 4H), 3.36 (s, 4H), 3.11 (s, 6H), 3.05 (s, 6H), 2.60 (s, IH); ESI-MSm/ z432 (MH<+>).

Primer 127: 2-( 4- benzil- 1 - piperazinil)- N4, N4- dimetil- N6-( 2- metil- 1, 3- benzotiazol- 5- il)- 4. 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka P (130 °C, 13 časova), Q i A.<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.12 (s, IH), 7.87 (d, IH,J =8.8), 7.52 - 7.38 (m, 6H), 5.58 (s, IH), 4.58 (s, IH), 4.30 (s, 2H), 3.79 - 3.42 (m, 4H), 3.22 - 2.91 (m, 4H), 3.09 (s, 6H), 2.98 (s, 3H); ESI-MSm/ z460 (MH<+>).

Primer 128: 2-( 4- benzil- l- piperaziniP)- N 4 - cikloheptil- N 6 , N 6- dimetil- 4. 6- pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka P (140 °C, toluen, 6 časova), Q i A. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.20 - 7.09 (m, 5H), 4.78 (s, IH), 4.18 (br s, IH), 3.74 (t, 4H,J=5.2), 3.52 (s, 2H), 2.99 (s, 6H), 2.46 (t,4H, J=5.1), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.87 -1.68 (m, 11H); ESI-MSm/ z409 (MH<+>).

Primer 129: 4- {[ 2-( 4- benzil- 1 - piperazinil)- 6-( dimetilamino) 4- pirimidinil1amino} - 2-

hlorobenzonitril

'HNMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.88 (d,IH, J=3.1), 7.48 (d,IH, J=8.5), 7.42 - 7.22 (m, 6H), 6.45 (s, IH), 5.20 (s, IH), 3.79 (t, 4H,J =5.2), 3.55 (s, 2H), 3.02 (s, 6H), 2.51 (t, 4H,J=5.0); ESI-MSm/ z448 (MH<+>sa<35>C1), 450 (MH<+>sa<37>C1).

Primer 130: 2-( 4- benzil- l- pipe^^

il)- 4. 6- piirmidindiamin

'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.38 - 7.21 (m, 6H), 4.87 (s, IH), 3.79 - 3.69 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 3.46 (s, IH), 2.98 (s, 6H), 2.46 (t,4H, J=5.1), 1.71 (s, IH), 1.69 - 1.62 (m, 2H), 1.48 - 1.35 (m, 2H), 1.20 (d, IH,J =10.2), 1.19 - 1.02 (m, IH), 1.14 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.79 (s, 3H); ESI-MSm/ z449 (MH<+>).

Primer 131: 2- { 4- [ 3 -( benziloksi) fenifl- 1 - piperazinil} - N4, N4- dimetil- N6-( 4- metilfenil)- 4, 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A (CH2CI2, TEA, 3-4 časa na temperaturi od -78 °C, a onda 3-4 časa na temperaturi od 0 °C), N i O.<[>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.44 (d, 2H,J =7.1), 7.36 (t, 2H,J=7.0), 7.29 (d, IH,J=7.1), 7.22 - 7.04 (m, 5H), 6.58 - 6.52 (m, 2H), 6.48 (d, IH, J= 7.2), 5.29 (s, IH), 5.21 (s, IH), 5.03 (s, 2H), 3.89 - 3.80 (m, 4H), 3.28 - 3.15 (m, 4H), 3.00 (s, 6H), 2.30 (s, 3H); ESI-MSm/ z495 (MH<+>).

Primer 132: N4. N4- dimetil- 2-[ 4-( 2- piridinil)- l- piperazinill- N6-( 3- kinolinil)- 4, 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A (CH2CI2, TEA, 3-4 časa na temperaturi od -78 °C, a onda 3-4 časa na temperaturi od 0 °C), N i 0. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8.93 (d, IH,J =2.6), 8.31 (d, IH,J=2.5), 8.26 - 8.18 (m, IH), 8.02 (d, IH,J=8.2), 7.71 (d, IH,J =7.7), 7.57 (dt, IH,J=1.5, 5.3), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 6.68 (d, IH, 7= 8.6), 6.64 (dd, IH,J =4.9, 7.1), 5.30 (d, 2H,/ =3.7), 3.94 (t, 4H,J =4.9), 3.64 (t, 4H,J=5.4), 3.03 (s, 6H); ESI-MSm/ z421 (MH<+>).

Primer 133: N4- r4- bromo- 3-( trifluorometil) fenil1- N6, N6- dimetil- 2- r4-( 2- piridinil)- 1 -

piperazinill- 4, 6- pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A (CH2CI2, TEA, 3-4 časa na temperaturi od -78 °C, a onda 3-4 časa na temperaturi od 0 °C), N i 0.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.23 - 8.19 (m,

IH), 8.17 (d, IH,J =2.3), 7.57 (d, IH,J =8.7), 7.53 - 7.47 (m, IH), 7.39 (d, IH,J=5.2), 6.69 (d, IH,J=8.7), 6.64 (t, IH,J=5.0), 6.27 (s, IH), 5.19 (s, IH), 3.94 - 3.87 (m, 4H), 3.65

- 3.59 (m, 4H), 3.04 (s, 6H); ESI-MSm/ z522 (MH<+>sa<79>Br), 524 (MH<+>sa<81>Br).

Primer 134: N4-{ 3- hloro- 4- r( trffl^

pipera2inill- 4. 6- pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A (CH2CI2, TEA, 3-4 časa na temperaturi od -78 °C, a onda 3-4 časa na temperaturi od 0 °C), N i 0. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.23 -8.19 (m, IH), 7.91 (d, IH,J =2.3), 7.61 (d, IH, V= 8.5), 7.50 (dt, IH,J=2.1, 8.5), 7.30 - 7.20 (m, IH), 6.70 (d, IH,J =9.1), 6.64 (dd, IH,J =4.7, 7.1), 6.35 (br s, IH), 5.26 (s, IH), 3.92 (t, 4H,J =5.6), 3.64 (t, 4H,J=5.0), 3.06 (s, 6H); ESI-MSm/ z510 (MH<+>sa<35>C1), 512 (MH<+>sa<37>C1).

Primer 135: N4-( 3- etoksifenil)- N6, N6- dimetil- 2- r4-( 2- piridinil)- l- piperazinin- 4, 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A (CH2CI2, TEA, 3-4 časa na temperaturi od -78 °C, a onda 3-4 časa na temperaturi od 0 °C), N i O.<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.28 -8.19 (m, IH), 7.50 (dt,IH, J= 2.1,6.9), 7.19 (t,IH, J=8.1), 6.96 (t,IH, J = 2.1),6.85 (d, IH, 7 = 8.2), 6.68 (d, IH,J=8.6), 6.63 - 6.56 (m, IH), 6.35 (br s, IH), 5.36 (s, IH), 4.09 - 3.98 (m, 2H), 3.91 (t, 4H,J=5.3), 3.61 (t, 4H,J=5.1), 3.02 (s, 6H), 1.39 (t,3H, J=5.7); ESI-MSm/ z420 (MH<+>).

Primer 136: N4-[ 2- hloro- 4-( trifluorometil) fenill- N6. N6- dimetil- 2- r4-( 2- piridinin- l-piperazinill- 4. 6- pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A (CH2CI2, TEA, 3-4 časa na temperaturi od -78 °C, a onda 3-4 časa na temperaturi od 0 °C), N i 0. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.23 - 8.15 (m, IH), 8.15 (d, IH,J =2.1), 7.50 (dt, IH,J=2.0, 8.8), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 6.69 (d, IH,7 =8.6), 6.64 (dd,IH, 7=4.8, 6.3), 6.28 (s, IH), 5.18 (s, IH), 3.91 (t,4H,7=5.0), 3.62 (t,4H,J= 5.1), 3.04 (s, 6H); ESI-MSm/ z478 (MH<+>sa<35>C1), 480 (MH<+>sa<37>C1).

Primer 137: N4-( 2- adamantil)- 2-( 4- benzil- l- piperazinil)- N6, N6- dimetil- 4, 6- pirim

Dobijen korišćenjem Postupka P (toluen, 90 °C), Q i A. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.39 - 7.21 (m, 5H), 4.83 (s, IH), 4.72 (br s, IH), 3.74 (m, 3H), 3.52 (s, 2H), 2.98 (s, 6H), 2.46 (t,4H, J=5.3), 2.05 - 1.53 (m, 13H); ESI-MSm/ z: 433 (MH<+>).

Primer 138: N4-( 1 - noradamantil)- 2-( 4- benzil- 1 - piperazinil)- N6, N6- dimetil- 4, 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka P (toluen, 90 °C), Q i A.<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.38 - 7.20 (m, 5H), 4.97 (s, IH), 4.67 (br s, IH), 3.74 (s, 4H), 3.52 (s, 2H), 2.99 (s, 6H), 2.46 (t,4H, J=5.2), 2.32 - 1.51 (m, 15H); ESI-MSm/ z: 447 (MH<+>).

Primer 139: 2-( 4- benzil- l- piperazinil)- N4, N4- dimetil- N6- r( lS, 2R, 3R, 5S)- 2, 6, 6-trimetilbiciklolS , 1. 1 lhept- 3- ill- 4. 6- pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka P (toluen, 150 °C, 4 časa), Q (čist, 130 °C) i A.<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.38 - 7.21 (m, 5H), 4.86 (s, IH), 4.35 (br s, IH), 3.75 (t, 4H,J =4.6), 3.53 (s, 2H), 2.99 (s, 6H), 2.66 - 2.56 (m, IH), 2.47 (t,4H, J=4.5), 2.41 - 2.33 (m, IH), 1.98 - 1.92 (m, IH), 1.83 (t,IH, J = 5.8), 1.68- 1.60 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 1.14 (d,3H, J =7.3), 1.05 (s, 3H), 0.92 (d, 2H); ESI-MSm/ z: 449 (MH<+>).

Primer 140: 2- r4-( 5- bromo- 2- piridinil)- l- piperazinill- N4, N4- dimetil- N6-( 4- metilfenil)- 4, 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka Y (DMF). 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.21 (d, IH,J=2.6), 7.53 (dd,IH, J=2.6, 8.8), 7.19 (d,2H, J =8.5), 7.12 (d, 2H,J=8.5), 6.21 (s, IH), 5.28 (s, IH), 3.88 (t, 4H,J=5.0), 3.58 (t, 4H,J=5.2), 3.00 (s, 6H), 2.33 (s, 3H); ESI-MSm/ z: 468 (MH<+>sa<79>Br), 470 (MH<+>sa<81>Br).

Primer 141: 6-{ 4- r4-( dimetilamino)- 6-( 4- toludino)- 2- pirimidinil> nikotinamid

Dobijen korišćenjem Postupka Y (DMF).<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.13 (s, IH), 7.30 - 7.25 (m, 4H), 7.17 (d, 2H,J=8.5), 7.13 (d, 2H,J=8.6), 6.18 (br s, IH), 5.28 (s, IH), 3.82 (t, 2H,J=5.1), 3.79 (t, 2H,J =5.3), 3.60 (t, 2H,J=5.1), 3.41 (t, 2H,J =5.3), 2.99 (s, 6H), 2.33 (s, 3H); ESI-MSm/ z: 433 (MH<4>).

Primer 142: 2-[ 4-( 3- metoksibenzil)- 1 - piperazinill- N4, N4- dimetil- N6-( 4- metilfenil)- 4, 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka Z (DIEA). 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7.22 (d, IH,7 =6.8), 7.17 (d, 2H,J =8.3), 7.10 (d, 2H,J=8.2), 6.93 (d, IH,J -2.3), 6.92 (d, IH,J =2.4), 6.80 (dd, IH,J =2.0, 7.6), 6.18 (br s, IH), 5.25 (s, IH), 3.82 (s, 3H), 3.78 (t, 4H,J =5.1), 3.52 (s, 2H), 2.97 (s, 6H), 2.49 (t,4H, J=5.1), 2.31 (s, 3H); ESI-MSm/ z: 433 (MH<+>).

Primer 143: 2- r4-( 5- bromo- 2- piridinil)- l- piperazinill- N4-( 3- metoksifenil)- N6, N6- dimetil- 4, 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka Y. 'H NMR (400 MHz, CDC!3) 8 8.21 (d, IH,J=2.4), 7.53 (dd, IH,J =2.5, 9.2), 7.20 (t, IH, 7= 8.1), 7.00 (t, IH,J =2.0), 6.85 (dd, IH,J=2.0, 8.0), 6.62 - 6.54 (m, 2H), 6.29 (s, IH), 5.36 (s, IH), 3.89 (t, 4H,J=5.1), 3.80 (s, 3H), 3.58 (t, 4H,J=4.9), 3.02 (s, 6H); ESI-MSm/ z: 484 (MH<+>sa<79>Br), 486 (MH<+>sa 81Br).

Primer 144: N4-( 3- metoksifenil)- N6. N6- dimetil- 2- r4-( 2- piridinilmetil)- 1 - piperazinill- 4, 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka X.<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8.61 - 8.54 (m, IH), 7.66 (dt,IE, J=1.8, 7.8), 7.45 (d,IH, J= 7.8),7.23-7.14 (m, 2H), 7.00 (t,IH, J= 2.5), 6.87- 6.78 (m, IH), 6.61 - 6.54 (m, IH), 6.26 (br s, IH), 5.33 (s, IH), 3.82 (t, 4H,J=5.0), 3.78 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 2.99 (s, 6H), 2.56 (t, 4H,J=5.0); ESI-MSm/ z:420 (MH<*>).

Primer 145: 244-( cikloheksilmetil)- l- pipera

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka T. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.21 (t, IH, 7= 8.2), 7.00 - 6.95 (m, IH), 6.85 (d, IH,J =8.2), 6.59 (d, IH,J =7.7), 6.32 (s, IH), 5.36 (s, IH), 3.82 - 3.71 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.69 - 3.62 (m, 2H), 3.58 - 3.50 (m, 2H), 3.01 (s, 6H), 2.54 - 2.45 (m, IH), 1.87 - 1.48 (m, 8H), 1.45 - 1.29 (m, 4H); ESI-MSm/ z: 425 (MH<+>).

Primer 146: N4-( 3- metoksifenil)- N6. N6- dimetil- 2-\ 4-( 3- tienilmetil)- 1 - piperazinill- 4, 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka T (redukcija 4 časa) i W.<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.27 (dd,IH, J= 3.2, 5.1), 7.19(t,IH, J= 8.0), 7.16 - 7.11(m, IH), 7.08 (dd,IH, J=1.3, 4.9), 7.00 (t, IH, 7= 2.3), 6.82 (dd, IH,J=2.0, 8.3), 6.57 (dd, IH, 7= 2.5, 8.2), 6.25 (s, IH), 5.33 (s, IH), 3.79 (t, 4H,J=5.5), 3.78 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 2.99 (s, 6H), 2.48 (t, 4H,J=5.2) ESI-MSm/ z: 425 (MH<+>).

Primer 147: N4-( 3- metoksifenil)- N6. N6- dimetil- 2- r4-( 4- piridinilmetil)- l- piperazinill- 4. 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka T (acilacija sa DIPEA). "H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8.55 (dd, 2H,J=1.5, 5.8), 7.31 (d, 2H,J=6.0), 7.19 (t, IH,J -8.3), 6.99 (t, IH,J=2.1), 6.83 (dd, IH,J =1.5, 7.8), 6.58 (dd,IH, J=2.0, 7.8), 6.28 (br s, IH), 5.34 (s, IH), 3.80 (t, 4H,J =5.2), 3.78 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.00 (s, 6H), 2.49 (t, 4H,J=5.3; ESI-MSm/ z: 420

(MH<+>).

Primer 148: 2- T4-( 3- metoksibenzil)- 1 - 1 piperazinill- N4-( 3- metoksifenil)- N6, N6- dimetžl- 4, 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka S. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,22 (d, IH, 7= 7.9), 7.17 (t, IH,J=8.2), 6.99 (t, IH,J=2.1), 6.95 - 6.84 (m, 2H), 6.86 - 6.78 (m, 2H), 6.59 - 6.55 (m, IH), 6.29 (br s, IH), 5.32 (s, IH), 3.82 (s, 3H), 3.79 (t, 4H,J=5.1), 3.77 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 2.99 (s, 6H), 2.49 (t, 4H, J= 5.1); ESI-MSm/ z :449 (MH<+>).

Primer 149: N242-( 3- metoksifenil) etin

pirimidintriamin

Dobijen korišćenjem Postupka F (dioksan, kalijum terc-butoksid, 120 °C, 16 časova), Q (toluen, TEA, 120 °C) i A (CH2C12, A, TEA). 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.22 (t, IH,7= 7.9), 7.18 (d, 2H,7 =8.4), 7.12 (d, 2H,7 =8.3), 6.84 (d, IH,7 =7.6), 6.82 - 6.74 (m, 2H), 6.28 (br s, IH), 5.28 (s, IH), 4.77 (s, IH), 3.80 (s, 3H), 3.63 (q, 2H,7 =6.7), 2.99 (s, 6H), 2.89 (t, 2H,7 =7.4), 2.32 (s, 3H); ESI-MSm/ z: 378 (MH<+>).

Primer 150: N2- r2-( 2- metoksifenil) etill- N4. N4- dimetil- N6-( 4- metilfenil)- 2, 4, 6-

pirimidintriamin

Dobijen korišćenjem Postupka F (dioksan, kalijum terc-butoksid, 140 °C, 16 časova), Q (toluen) i A (CH2C12, A, TEA). 'H NMR (400 MHz, CDC13) S 7.23 - 7.12 (m, 4H), 7.12 (d,2H,7=8.1),6.89 (d,IH, 7=7.8), 6.86 (d,IH, 7=7.6), 6.61 (d, IH,J-8.0), 6.50 (br s, IH), 5.25 (s, IH), 3.84 (s, 3H), 3.60 (q, 2H,7=7.1), 3.00 (s, 6H), 2.93 (t, 2H,7 =7.6), 2.33 (s, 3H); ESI-MSm/ z :378 (MH<+>).

Primer 151: 2-( 4- benzil- 1 - piperazinil)- N4-( 3. 4- dihlorofenil)- N6. N6- dimetil- 4. 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka P (toluen, 140 °C, 6 časova), Q (dioksan, 120 °C) i A.

'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.65 (d, IH,7 =2.5), 7.35 - 7.30 (m, 4H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 7.13 (dd,IH, 7 -1.5, 8.5), 6.19 (br s, IH), 5.21 (s, IH), 3.78 (t, 4H,7 =5.0), 3.55 (s, 2H), 3.00 (s, 6H), 2.49 (t, 4H,J=5.0); ESI-MSm/ z: 457 (MH<+>sa35C1,<35>C1), 459 (MH<+>sa<35>C1, 37C1), 461 (MH+ sa37Cl, 37C1).

Primer 152: N4- r4-( benziloksi) cikloheksil1- 2-( 4- benzil- l- piperazinil)- N6, N6- dimetil- 4, 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka P (16 časova), Q i A. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.42-7.18 (m, 10H), 4.94 (s, IH), 4.61 (d, IH, 7= 11.8), 4.51 (d, 1H,J= 11.8), 4.39 (br s, IH), 3.75 (t,4H, J=5.0), 3.53 (s, 2H), 3.31 (dt, IH, 7= 5.3, 8.3), 2.95 (s, 6H), 2.46 (t,4H,7= 5.0), 2.19 -2.11 (m, IH), 2.07 - 1.98 (m, IH), 1.79- 1.56 (m, 3H), 1.53 - 1.41 (m, IH), 1.40

- 1.21 (m, 3H); ESI-MSm/ z: 501 (MH<+>).

Primer 153: 2-( 4- benziI- 1 - piperazinil)- N4. N4- dimetil- N6- r( 1 R, 2R, 4R)- 1, 7, 7-trimetilbiciklor2, 2. 11hept- 2- ill- 4, 6- pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka P (90 °C, 16 časova), Q i A. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.44 - 7.22 (m, 6H), 4.81 (s, IH), 4.36 (d, IH,J =7.0), 3.74 (s, 4H), 3.53 (s,.2H), 2.98 (s, 6H), 2.46(t, 4H, J=5.1), 1.84 (dd,IH, J = 8.9, 12.9), 1.78 -1.52 (m, 4H), 1.29 - 1.11 (m, 2H), 0.97 (s, 3H), 0.89 (s, 3H), 0.83 (s, 3H); ESI-MSm/ z: 449 (MH<+>).

Primer 154: N4. N4- dimetil- N6-( 4- metilfenil)- 2-[ 4-( tetrahidro- 2- furanilmetil)- l- piperazinill-4. 6- pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A, P (16 časova) i Q (dioksan, 120 °C).<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.17 (d, 2H,J=8.4), 7.11 (d, 2H,J=8.0), 6.22 (br s, IH), 5.29 (s, IH), 4.12 -4.03 (m, IH), 3.91 (q, IH,J=6.7), 3.80(t, 4H, J=5.1), 3.76 (q, IH, .7=7.5), 2.98 (s, 6H), 2.57 (t, 4H,J=5.0), 2.56 - 2.40 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.05 - 1.96 (m, IH), 1.94 - 1.80 (m, 2H), 1.57 -1.45 (m, IH); ESI-MSm/ z :397 (MH<+>).

Primer 155: 3-{ r2-( 4- benzil- 1 - piperazinil)- 6-( dimetilamino)- 4- pirimidinillamino} fenol

Dobijen korišćenjem Postupka P (toluen, 120 °C, 40 časova), Q (dioksan, 120 °C) i A.

'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.38 - 7.29 (m, 4H), 7.28 - 7.26 (m, IH), 7.13 (t, IH,J=8.0), 6.84 (t, IH,J =2.8), 6.80 (ddd, IH,J=0.7, 2.0, 7.9), 6.48 (ddd, IH,J=0.7, 2.1, 8.0), 6.32 (br s, IH), 5.32 (s, IH), 3.79 (t, 4H,J=5.0), 3.55 (s, 2H), 3.49 (s, IH), 2.99 (s, 6H), 2.50 (t, 4H,J=5.0); ESI-MSm/ z: 405 (MH<*>).

Primer 156: 2-( 4- benzil- l- piperazinil)- N4-( 4- fluorofenil)- N6, N6- dimetil- 4, 6- pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka P (toluen, natrijum terc-butoksid, 120 °C, 16 časova), Q (dioksan, 120 °C) i A.<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.37 - 7.30 (m, 4H), 7.29 - 7.21 (m, 3H), 6.99 (t, 2H,J=8.6), 6.14 (br s, IH), 5.13 (s, IH), 3.77 (t, 4H,J=4.9), 3.54 (s, 2H), 2.97 (s, 6H), 2.48 (t, 4H,J=4.9); ESI-MSm/ z: 407 (MH<+>).

Primer 157: 2-( 4- benzil- l- piperaz^

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka P (toluen, natrijum terc-butoksid, 120 °C, 16 časova), Q (dioksan, 120 °C) i A. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.35 - 7.10 (m, 6H), 4.82 (d, IH,J =4.9), 3.81 - 3.61 (m, 5H), 3.53 (s, 2H), 2.99 (s, 6H), 2.46 (t, 4H, 7=4.5), 1.79 - 1.46 (m, 7H), 1.29 - 0.98 (m, 2H), 0.90 (d, 3H,J =6.6); ESI-MSm/ z: 409 (MH<+>).

Primer 158: 2-( 4- benzil- l- piperazinil)- N4-[ 4-( dimetilamino) fenill- N6. N6- dimetil- 4, 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka P (toluen, natrijum terc-butoksid, 120 °C, 16 časova), Q (čist, 130 °C) i A.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.39 - 7.22 (m, 5H), 7.14 (d, 2H,J=8.4), 6.71 (d, 2H,J =8.8), 6.04 (br s, IH), 5.08 (s, IH), 3.85 - 3.74 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 2.94 (s, 6H), 2.93 (s, 6H), 2.48 (t, 4H,J=5.1); ESI-MSm/ z: 432 (MH<+>).

Primer 159: N4. N4- dimetil- N6-( 4- metilfeml)- 2- r4-( 2- feniletil)- 1 - piperazinill- 4, 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka S (toluen, 120 °C). 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.34 - 7.20 (m, 5H), 7.18 (d, 2H,J=8.5), 7.12 (d, 2H, J= 8.5), 6.21 (br s, IH), 5.26 (s, IH), 3.88 - 3.79 (m, 4H), 2.99 (s, 6H), 2.90 - 2.83 (m, 2H), 2.68 - 2.63 (m, 2H), 2.60 (t, 4H,J=4.4), 2.32 (s, 3H); ESI-MSm/ z: 417 (MH<*>).

Primer 160: 2-( 4- benzil- 1 - piperazinil)- N4-( 3- hlorofenil)- N6, N6- dimetil- 4, 6- pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka P (toluen, natrijum terc-butoksid, 120 °C, 40 časova), Q (dioksan, 120 °C) i A. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.48 (t, IH,/=1.9), 7.38 - 7.23 (m, 5H), 7.20 - 7.11 (m, 2H), 6.95 (ddd, IH,J=1.2, 1.9, 7.6), 6.28 (br s, IH), 5.24 (s, IH), 3.79

(t, 4H,J= 5.0), 3.54 (s, 2H), 3.00 (s, 6H), 2.49 (t, 4H,J= 5.0); ESI-MSm/ z :423 (MH<+>sa<35>CI), 425 (MH<+>sa<37>CI).

Primer 161: N2. N4, N4- trimetil- N6-( 4- metilfenil)^

Dobijen korišćenjem Postupka F (dioksan, kalijum terc-butoksid, 140 °C, 16 časova), Q i A (CH2C12, A, TEA). !H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.54 (ddd,IH, J=1.2, 2.1, 5.3), 7.57 (dt,IH, J=1.7, 7.6), 7.23(d, 2H, J=8.6), 7.18 (d, IH,J=7.7), 7.14 - 7.09 (m, IH), 7.10 (d,2H, J=7.7), 6.29 (br s, IH), 5.24 (s, IH), 3.93(dd, 2H, J=5.9, 7.8), 3.11 (dd,2H, J= 6.0,7.7), 3.08 (s, 3H), 3.00 (s, 6H), 2.32 (s, 3H); ESI-MSm/ z :363 (MH<+>).

Primer 162: N4, N4- dimetil- N6-( 4- metilfeniI)- N2-( 3- fenilpropil)- 2, 4. 6- pirimidintriamin

Dobijen korišćenjem Postupka R, S i V. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.25 (d, 2H,J= 7.7), 7.22-7.14 (m, 5H), 7.11(d, 2H, J=8.1), 6.41 (brs, IH), 5.27 (s, IH), 4.76 (t, IH, 7 = 5.7), 3.41 (dd, 2H,J=7.0, 12.9), 2.96 (s, 6H), 2.70(t, 2H, J=7.7), 2.31 (s, 3H), 1.91(t, 2H, J= 7.5); ESI-MSm/ z: 362 (MH<+>).

Primer 163: 2-( 4- cikloheksil- 1 - piperazinil)- N4-( 3- metoksifenil)- N6, N6- dimetil- 4, 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka P (16 časova), Q (dioksan, 120 °C) i A. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.11 (t, IH,J=8.3), 6.92 (t, IH,J=2.4), 6.78 - 6.73 (m, IH), 6.53 - 6.48 (m, IH), 6.39 (br s, IH), 5.27 (s, IH), 3.72 (t, 4H,J=5.0), 3.71 (s, 3H), 2.92 (s, 6H), 2.55 (t, 4H,J=5.1), 2.28 - 2.18 (m, IH), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 1.77 - 1.68 (m, 2H), 1.56 (d,1H, J=12.4), 1.24 - 1.08 (m, 4H), 1.08 -0.97 (m, IH); ESI-MSm/ z :411 (MH<*>).

Primer 164: 2-( 4- benzil- 1 - piperazinil)- N4-( 3- fluorofenil)- N6, N6- dimetil- 4, 6- pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka P (140 °C, 4 časa), Q (čist, 130 °C) i A.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.37 - 7.31 (m, 5H), 7.28 - 7.17 (m, 2H), 6.98 (ddd, IH,J =0.7, 2.0, 8.1), 6.67 (ddt,IH, J=0.9, 2.0, 8.3), 6.30 (br s, IH), 5.27 (s, IH), 3.79 (t,4H, J=5.1), 3.55 (s, 2H), 3.00 (s, 6H), 2.50 (t, 4H,J=5.0); ESI-MSm/ z: 407 (MH<+>).

Primer 165: N4-( 3- metoksifem1VN6^

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka T.<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.24 (dd, IH,J=1.2, 5.2), 7.19 (t, IH,J=8.1), 6.99 (t, IH,J =2.0), 6.96 - 6.91 (m, 2H), 6.83 (ddd, IH, 7= 0.8, 1.7,7.9), 6.57 (dd,IH, J=2.0, 8.2), 6.25 (brs, IH), 5.33 (s, IH), 3.81(t, 4H, J=5.2), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 2.99 (s, 6H), 2.53 (t, 4H,J=5.1); ESI-MSm/ z :425 (MH<+>).

Primer 166: 2-[ 4-( 2- metoksibenzil)- l- piperazinil)- N4-( 3- metoksifenil)- N6. N6- dimetil- 4. 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka T (redukcija 3 časa). 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.40 (dd,IH, J=1.6, 7.6), 7.23 (dd,IH, J=1.2, 7.6), 7.19 (t,IH, J=8.3), 7.01 (t,IH, J =1.9), 6.95 (dt,IH, J=1.0, 7.3), 6.87 (dd,IH, J =1.1, 8.3), 6.82 (ddd, IH,J = 1.0, 2.0,8.2), 6.57 (ddd, IH,J =0.7, 2.5, 8.2), 6.26 (br s, IH), 5.32 (s, IH), 3.82 (s, 3H), 3.81 (t, 4H,J =5.1), 3.78 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 2.99 (s, 6H), 2.55 (t, 4H,J=5.0); ESI-MSm/ z :449 (MH<+>).

Primer 167: 2-( 4- benzil- 1 - piperazinil)- N4. N4- dimetil- N6-[( 1 R. 2S)- 1. 7. 7- trimetilbiciklor2. 2. 11

hept- 2- ii]- 4. 6- pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka P (toluen, 120 °C, 16 časova), Q (čist, 130 °C) i A.<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.37 - 7.22 (m, 5H), 4.82 (s, IH), 4.51 (br s, IH), 3.74 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 2.97 (s, 6H), 2.47 (t, 4H,J=4.7), 2.39 - 2.30 (m, IH), 1.76 - 1.68 (m, 4H), 1.66 (t,\ H, J=4.7), 1.41 - 1.31 (m, 2H), 0.96 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.86 (s, 3H); ESI-MSm/ z: 449

(MH<+>).

Primer 168: N4-( 2- adamantil)- 2-( 4- benzil- 1 - piperazinil)- N6, N6- dimetil- 4, 6- pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka P (90 °C, toluen), Q i A. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.39 - 7.21 (m, 5H), 4.83 (s, IH), 4.72 (br s, IH), 3.74 (m, 5H), 3.52 (s, 2H), 2.98 (s, 6H), 2.46 (t, 4H,J =5.3), 2.05 - 1.53 (m, 14H); ESI-MSm/ z: 447 (MH<*>).

Primer 169: 2-( 4- benzil- 1 - piperazinil)- N4-( 4- terc- butilcikloheksil)- N^ N6- dimetil- 4, 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka P (toluen, 16 časova), Q (čist, 130 °C) i A. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.36 - 7.22 (m, 5H), 4.82 (s, IH), 3.74 (t, 4H,J=4.7), 3.53 (s, 2H), 3.33 (s, IH), 2.98 (s, 6H), 2.46 (t, 4H,J=4.7), 1.15 - 0.91 (m, 9H), 0.86 (s, 9H); ESI-MSm/ z :451

(MH<+>).

Primer 170: 2-( 4- benzil- 1 - piperazinil)- N4- ciklooktil- N6, N6- dimetil- 4. 6- pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka P (16 časova), Q i A. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.39 - 7.21 (m, 5H), 4.79 (s, IH), 4.34 (s, IH), 3.74 (t, 4H,J=4.7), 3.53 (s, 2H), 2.99 (s, 6H), 2.40 (t,4H,J=4.6),1.93 - 1.49 (m, 15H); ESI-MSm/ z: 423 (MH<+>).

Primer 171: 2-( 4- benzil- l- piperazinil)- N4- hlorofenil- N6, N6- dimetil- 4, 6- pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka P (140 °C), Q (čist, 130 °C) i A. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.38 - 7.22 (m, 9H), 6.31 (br s, IH), 5.21 (s, IH), 3.78 (t, 4H, J= 5.1 Hz), 3.55 (s, 2H), 2.99 (s, 6H), 2.49 (t, 4H,J =5.1); ESI-MSm/ z :423 (MH<+>sa<35>C1), 425 (MH<+>sa 37C1).

Primer 172: 2-( 4- benzil- l- piperazinil)- N4-( 3- hIoro- 4- metilfenil)- N6. N6- dimetil- 4. 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka P (toluen, 120 °C, 16 časova), Q (čist, 130 °C) i A. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.43 -(d, IH, 7= 2.1), 7.38 - 7.09 (m, 5H), 7.07 (d, IH,J=2.1), 7.05 (d, IH,J =2.6), 6.02 (s, IH), 5.21 (s, IH), 3.78 (t, 4H,J=5.6), 3.54 (s, 2H), 2.99 (s, 6H), 2.49 (t, 4H,J=5.0), 2.31 (s, 3H); ESI-MSm/ z: 437 (MH<+>sa<35>C1), 439 (MH<+>sa<37>C1).

Primer 173: 2-( 4- benzil- 1 - piperazinil)- N4, N4- dimetil- N6-( 1, 2, 3, 4- tetrahidro- 2- naftalenil)- 4, 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka P (16 časova), Q i A. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.41 - 7.04 (m, 9H), 4.99 (s, IH), 4.91 (s, IH), 3.74 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 3.47 (m, IH), 2.99 (s, 6H), 2.90 - 2.69 (m, 2H), 2.49 (m, 4H), 2.09 - 1.71 (m, 4H); ESI-MSm/ z :443 (MH<+>).

Primer 174: N4, N4- dimetil- N6-( 4- metilfenil)- 2- r4-( 2- tienilmetil)- l- piperazinill- 4. 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka X (NaBH(OAc)3, CH2CI2, molekularna sita). 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.17 (d,2H, J=8.3), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 7.03 - 6.94 (m, 3H), 5.22 (br s, IH), 4.85 (s, IH), 3.86 - 3.79 (m, 4H), 3.77 (s, 2H), 2.98 (s, 6H), 2.62 - 2.53 (m, 4H), 2.32 (s, 3H); ESI-MSm/ z: 409 (MH<+>).

Primer 175: 2- r4-( 2- metoksibenzil)- 1 - piperazinill- N4. N4- dimetil- N6-( 4- metilfenil)- 4, 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka Z.<!>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.40 (dd, IH,J=1.6, 7.5), 7.23 (dt,IH, J= 1.4, 7.6), 7.17 (d, 2H, J=8.4), 7.10 (d,2H, J=8.3), 6.94 (t,IH, J =7.5), 6.87 (d, IH,J =7.6), 6.17 (br s, IH), 5.24 (s, IH), 3.82 (s, 3H), 3.79 (t, 4H,J = 5.0),3.62 (s, 2H), 2.97 (s, 6H), 2.55 (t,4H, J=5.0), 2.31 (s, 3H); ESI-MSm/ z: 433 (MH<+>).

Primer 176: N2-( 2- anilinoetil)- N4, N4- dimetil- N6-( 4- metilfenil)- 2, 4, 6- pirimidintriamin

Dobijen korišćenjem Postupka A, Q (toluen, 100 °C) i F (kalijum terc-butoksid, 110 °C, 16 časova).<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.19 -7.10 (m, 6H), 6.67 (dt, IH,J=0.8, 7.3), 6.59 (dd, 2H,J=0.8, 8.4), 6.31 (br s, IH), 5.28 (s, IH), 4.99 (s, IH), 3.66 (q, 2H,J =6.0), 3.49 (s, IH), 3.37 (t, 2H,J=6.0), 3.00 (s, 6H), 2.33 (s, 3H); ESI-MSm/ z :363 (MH<4>).

Primer 177: N4-( 3- metoksifenil^

pirimidintriamin

Dobijen korišćenjem Postupka F (dioksan, 140 °C, 15 časova), A (CH2C12, A, TEA) i Q (toluen, TEA, A, 40 časova). 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.55 (d, IH, 7= 4.7), 7.58 (t, IH,J =7.4), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 6.89 (d, IH, 7= 8.1), 6.57 (d,IH, J =6.7) , 6.30 (br s, IH), 5.31 (s, IH), 3.95 (t,2H, J=6.4), 3.78 (s, 3H), 3.18 - 3.06 (m, 5H), 3.02 (s, 6H); ESI-MSm/ z: 379 (MH<+>).

Primer 178: N4-( 4- cikloheksilfenil)- N6, N6- dimetil- 2- r4-( 2- pirazinil)- l- piperazinill- 4. 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A (CH2C12, Et3N, MeNHHCl, temperatura od -78 °C tokom 3,5 časova, zagrevanje od -78 °C do 0 °C i mešanje tokom 3 časa), N i O. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 9.90 (br s, IH), 8.19-8.16 (m, IH), 8.09-8.06 (m, IH), 7.89-7.85 (m, IH), 7.20-7.18 (m, 4H), 5.28 (s, IH), 3.99 (t, 4H,J =5.3), 3.73 (t, 4H,J= 5.3), 3.04(s, 6H), 2.53-2.44 (m, IH), 1.91- 1.71 (m, 4H), 1.46-1.71 (m, 6H); ESI-MSm/ z: 459 (MH<+>).

Primer 179: N4-( 3-( benziloksi) tenil)- Nć, N6- dimetil- N2- 2- r4-( 2- pirazinil)- l - piperazinill- 4. 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A (CH2C12, Et3N, Me2NHHCl, temperatura od -78 °C tokom 3,5 časova, zagrevanje od -78 °C do 0 °C i mešanje tokom 3 časa), N i O. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 9.82 (br s, IH), 8.17-8.15 (m, IH), 8.09-8.06 (m, IH), 7.89 (d, IH,J =2.8) , 7.45-7.29 (m, 9H), 5.32 (s, IH), 5.05 (s, 2H), 4.03 (t, 4H,J=5.6), 3.74 (t, 4H,J=5.0), 3.05 (s, 6H); ESI-MSm/ z: 483 (MH<4>).

Primer 180: N4-( 2, 3- dihidro- lH- inden- 5- il)- N6, N6- dimetil- 2- r4-( 2- pirazinil)- l- piperazinill-4. 6- pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A (CH2C12, Et3N, Me2NHHCl, temperatura od -78 °C tokom 3,5 časova, zagrevanje od -78 °C do 0 °C i mešanje tokom 3 časa), N i O. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 10.01 (br s, IH), 8.16 (s, IH), 8.10-8.97 (m, IH), 7.91-7.87 (m, IH), 7.19 (d, IH, 7 = 6.3), 7.13 (s, IH), 7.04 (d, IH,7 =7.6), 5.23 (s, IH), 4.03 (t, 4H,7 =5.2), 3.74 (t, 4H, J= 5.1), 3.05 (s, 6H), 2.89 (t, 2H,7 =6.9), 2.14 - 2.04 (m, 4H); ESI-MSm/ z: 417

(MH<+>).

Primer 181: N^ N4- dimetil- N6-( 4- metilfenil)- 2-[ 4-( 2- pira2inil)- l- piperazinill- 4. 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A (CH2CI2, EtjN, Me2NHHCl, temperatura od -78 °C tokom 3,5 časova, zagrevanje od -78 °C do 0 °C i mešanje tokom 3 časa), N i 0. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 10.01 (s, IH), 8.17 (s, IH), 8.12 - 8.09 (m, IH), 7.90 (d, IH,7 =2.6), 7.18 (d, 2H,7 =8.6), 7.16(d, 2H, 7 =8.1), 5.19 (s, IH), 4.18 -4.02 (m, 4H), 3.77(t, 4H, 7 =5.1), 3.20 (br s, 3H), 2.99 (br s, 3H), 2.35 (s, 3H); ESI-MSm/ z: 391 (MH<+>).

Primer 183: N4-( 3, 4- dimetilfenil)- N6. N6- dimetil- 2- r4-( 2- pirazinil)- 1 - piperazinill- 4. 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A (CH2CI2, Et^N, Me2NHHCl, temperatura od -78 °C tokom 3,5 časova, zagrevanje od -78 °C do 0 °C i mešanje tokom 3 časa), N i O. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.75 (br s, IH), 8.16 (d, IH,7 =1.3), 8.08 (dd, IH,7 =1.5, 2.8), 7.88 (d,IH, 7 =2.5), 7.10 (d, IH,7 =7.8), 7.08 - 7.00 (m, 2H), 5.26 (s, IH), 4.00(t, 4H, 7=5.1),3.72 (t, 4H,7=5.0), 3.03 (s, 6H), 2.24 (s, 6H); ESI-MSm/ z: 405 (MH<+>).

Primer 184: 1 -[ 2-( 4- benzil- 1 - piperazinil)- 6-( 4- toluidino)- 4- pirimidinill- 4- piperidinon

Dobijen korišćenjem Postupka A (CH2CI2, temperatura od -78 °C, 4 časa), N (24 časa) i O. 'HNMR (400 MHz, CDC13) 5 7.38 - 7.30 (m, 5H), 7.19 - 7.10 (m, 4H), 6.24 (s, IH), 5.40 (s, IH), 3.84 - 3.75 (m, 8H), 3.56 (s, 2H), 2.54 - 2.43 (m, 8H), 2.32 (s, 3H); ESI-MSm/ z: 457

(MH<+>).

Primer 185: N\ N4- dimetil- N6-( 2pro

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A (CH2CI2, TEA, tokom 3-4 časa na temperaturi od -78 °C, a zatim tokom 3-4 časa na temperaturi od 0 °C), N i 0. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.22 - 8.18 (m, IH), 7.56 - 7.40 (m, 2H), 7.25 - 7.07 (m, 3H), 6.75 - 6.60 (m, 2H), 6.04 (s, IH), 5.04 (s, IH), 3.91 (m, 4H), 3.62 (m, 4H), 2.96 (s, 6H), 2.60 (t,2H, J=7.5), 1.62 (m, 2H), 0.96 (t, 3H,J=8.8); ESI-MSm/ z: 418 (MH<+>).

Primer 186: N4-( 2- benzilfenil)- N6, N6- dimetil- 2- r4-( 2- piridinil)- l- piperazinill- 4. 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A (CH2CI2, TEA, tokom 3-4 časa na temperaturi od -78 °C, a zatim tokom 3-4 časa na temperaturi od 0 °C), N i O. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.20 -8.18 (M, IH), 7.54 - 7.45 (M, IH), 7.34 - 7.04 (M, 9H), 6.73 - 6.59 (M, 2H), 5.99 (BR S, IH), 5.01 (S, IH), 3.99 (S, 2H), 3.93 - 3.83 (M, 4H), 3.66 - 3.57 (M, 4H), 2.96 (S, 6H); ESI-MSM/ Z :466 (MH<+>).

Primer 187: N4-( 4- heksilfeniI)- N6, N6- dimetii- 2- r4-( 2- piridinil)- l- piperazinin- 4, 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A (CH2CI2, TEA, tokom 3-4 časa na temperaturi od -78 °C, a zatim tokom 3-4 časa na temperaturi od 0 °C), N i O. ESI-MSm/ z: 460 (MH<+>).

Primer 188: N4-( 4- benzilfenil)- N6. N6- dimetil- 2-[ 4-( 2- piridinil)- l- piperazinill- 4. 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A (CH2C12, TEA, tokom 3-4 časa na temperaturi od -78 °C, a zatim tokom 3-4 časa na temperaturi od 0 °C), N i 0.<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.22 -8.18 (m, IH), 7.52 - 7.45 (m, IH), 7.32 - 7.09 (m, 9H), 6.78 (d, IH, 7 = 9.2), 6.65 - 6.59 (m, IH), 6.24 (br s, IH), 5.29 (s, IH), 3.96 (s, 2H), 3.91 - 3.83 (m, 4H), 3.63 - 3.55 (m, 4H), 3.00 (s, 6H); ESI-MSm/ z :466 (MH<+>).

Primer 189: N4-( 4- heptilfenil)- N^ N6- dimetil- 244-( 2- piridinin- l- piperazinil1- 4, 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A (CH2CI2, TEA, tokom 3-4 časa na temperaturi od -78 °C, a zatim tokom 3-4 časa na temperaturi od 0 °C), N i 0.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.25 -8.18 (m, IH), 7.57 - 7.44 (m, IH), 7.38 - 7.08 (m, 4H), 6.75 - 6.57 (m, 2H), 6.26 (br s, IH), 5.29 (s, IH), 3.95 - 3.85 (m, 4H), 3.71 - 3.56 (m, 4H), 3.00 (s, 6H), 2.57 (t, 2H,J=5.2), 1.84-1.51 (m, 4H), 1.40 -1.16 (m, 6H), 0.93 - 0.82 (m, 3H); ESI-MSm/ z: 474 (MH<+>).

Primer 190: N4-( 3. 4- dimetilfenil)- N6, N6- dimetil- 2- r4-( 2- piridinil)- l- piperazinil1- 4, 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A (CH2C12, TEA, tokom 3-4 časa na temperaturi od -78 °C, a zatim tokom 3-4 časa na temperaturi od 0 °C), N i O.<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.25 - 8.19 (m, IH), 7.55 - 7.44 (m, IH), 7.31 - 7.23 (m, IH), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 6.73 - 6.59 (m, 2H), 6.18 (br s, IH), 5.29 (s, IH), 3.95 - 3.85 (m, 4H), 3.67 - 3.55 (m, 4H), 3.00 (s, 6H), 2.24 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), ESI-MSm/ z: 404 (MH<+>).

Primer 191: N4-( 3- izopropilfenil)- N6. N6- dimetii- 2- r4-( 2- piridinir)- l- piperazinill- 4, 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A (CH2CI2, TEA, tokom 3-4 časa na temperaturi od -78 °C, a zatim tokom 3-4 časa na temperaturi od 0 °C), N i O.<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.25 - 8.19 (m, IH), 7.54 - 7.45 (m, IH), 7.31 - 7.21 (m, 2H), 7.13 - 7.08 (m, IH), 6.95 - 6.88 (m, IH), 6.74 - 6.60 (m, 2H), 6.29 (br s, IH), 5.37 - 5.34 (m, IH), 3.96 - 3.87 (m, 4H), 3.68 - 3.57 (m, 4H), 3.00 (s, 6H), 2.95 -2.85 (m, IH), 1.36 -1.19 (m, 6H); ESI-MSm/ z :418 (MH<+>).

Primer 192: N4. N4- dimetil- N6-( 4- oktilfenil)- 2- r4-( 2- piridinil)- l - piperazinill- 4. 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A (CH2CI2, TEA, tokom 3-4 časa na temperaturi od -78 °C, a zatim tokom 3-4 časa na temperaturi od 0 °C), N i O.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.22 (s, IH), 7.55 - 7.44 (m, IH), 7.37 - 7.07 (m, 4H), 6.76 -6.59 (m, 2H), 6.28 (br s, IH), 5.29 (s, IH), 3.96 - 3.86 (m, 4H), 3.69 - 3.56 (m, 4H), 3.00 (s, 6H), 2.57 (t, 2H,J=5.1), 1.74 - 1.51 (m, 4H), 1.41 - 1.08 (m, 8H), 0.93 - 0.82 (m, 3H); ESI-MSm/ z :488 (MH<+>).

Primer 193: NV3- iodofenil)- N^ N6- dimetil- 2- r4-( 2- piridirlil)- l- piperazinil^- 4, 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A (CH2CI2, TEA, tokom 3-4 časa na temperaturi od -78 °C, a zatim tokom 3-4 časa na temperaturi od 0 °C), N i O. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8.29 - 8.18 (m, IH), 8.01 - 7.93 (m, IH), 7.56 - 7.45 (m, IH), 7.39 - 7.29 (m, IH), 7.11 - 6.95 (m, 2H), 6.78 - 6.56) (m, 2H), 6.42 - 6.25 (m, IH), 5.34 (s, IH), 3.95 - 3.85 (m, 4H), 3.65 - 3.56 (m, 4H), 3.00 (s, 6H); ESI-MSm/ z :502 (MH<+>).

Primer 194: N4-( 4- hlorofenil)- N6. N6- dimetil- 2- r4-( 2- piridinil)- l- piperazinill- 4, 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A (CH2CI2, TEA, tokom 3-4 časa na temperaturi od -78 °C, a zatim tokom 3-4 časa na temperaturi od 0 °C), N i O. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.28 (s, IH), 7.53 - 7.42 (m, IH), 7.35 - 7.24 (m, 2H), 7.11 - 6.95 (m, 2H), 6.76 - 6.57 (m, 2H), 6.21 (s, IH), 5.29 (s, IH), 3.97 - 3.86 (m, 4H), 3.67 - 3.57 (m, 4H), 3.00 (s, 6H); ESI-MSm/ z : 410 (MH+).

Primer 195: N5-( 2- hlorofenil)- N4, N4- dimetil- 2- r4-( 2- piridinil)- l- piperazinill- 4, 5-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A (CH2CI2, TEA, tokom 3-4 časa na temperaturi od -78 °C, a zatim tokom 3-4 časa na temperaturi od 0 °C), N i O. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.50 - 8.10 (m, 2H), 7.55 - 7.12 (m, 4H), 7.05 - 6.90 (m, 2H), 6.61 (s, IH), 5.31 (s, IH), 3.95 - 3.85 (m, 4H), 3.65 -3.54 (m, 4H), 3.00 (s, 6H); ESI-MSm/ z: 410 (MH<+>).

Primer 196: N4-( 3, 4- dilfuorofeni^

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A (CH2CI2, TEA, tokom 3-4 časa na temperaturi od -78 °C, a zatim tokom 3-4 časa na temperaturi od 0 °C), N i O. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8.31 (s, IH), 7.59 - 6.95 (m, 4H), 6.68 - 6.54 (m, 2H), 6.29 (s, IH), 5.27 (s, IH), 3.94 - 3.82 (m, 4H), 3.63-3.51 (m, 4H), 3.01 (s, 6H); ESI-MSm/ z : 412(MH<+>).

Primer 197: N4-[ 3- metoksi- 5-( trifluorometil) fenill- N^ N6- dimetil- 2- r4-( 2- piridinin- l-piperazinill- 4. 6- pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A (CH2CI2, TEA, tokom 3-4 časa na temperaturi od -78 °C, a zatim tokom 3-4 časa na temperaturi od 0 °C), N i O. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.26 - 8.18 (m, IH), 7.58 - 7.11 (m, 3H), 6.77 - 6.38 (m, 3H), 6.34 (s, IH), 5.25 (s, IH), 3.96 - 3.88 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.69 - 3.55 (m, 4H), 3.00 (s, 6H); ESI-MSm/ z: 474 (MH<+>).

Primer 198: N4. N4- dimetii- 2-[ 4-( 2- piridinil)- l- piperazinill- N6-( 2. 3. 4- trifluorofenil)- 4. 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A (CH2CI2, TEA, tokom 3-4 časa na temperaturi od -78 °C, a zatim tokom 3-4 časa na temperaturi od 0 °C), N i O.<l>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.26-8.18 (m, IH), 7.58-7.11 (m, 3H), 6.77 - 6.38 (m, 2H), 6.34 (s, IH), 5.25 (s, IH), 3.96-3.88 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.69 - 3.55 (m, 4H), 3.00 (s, 6H); ESI-MSm/ z: 430 (MH<+>).

Primer 199: N4-( 4- bromo- 2- fluorofenil)- N^ N6- dimetil- 2-[ 4-( 2- piridinil)- l- piperazinill- 4, 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A (CH2CI2, TEA, tokom 3-4 časa na temperaturi od -78 °C, a zatim tokom 3-4 časa na temperaturi od 0 °C), N i 0. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 • 8.27 - 8.17 (m, IH), 7.61 - 7.01 (m, 4H), 6.75 - 6.57 (m, 2H), 6.34 (br s, IH), 5.23 (s, IH), 3.95 - 3.85 (m, 4H), 3.68 - 3.59 (m, 4H), 3.00 (s, 6H); ESI-MSm/ z: 472 (MH<*>).

Primer 200: N4-( 4- fluoro- 3- metil^

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A (CH2CI2, TEA, tokom 3-4 časa na temperaturi od -78 °C, a zatim tokom 3-4 časa na temperaturi od 0 °C), N i O.<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.27 - 8.17 (m, IH), 7.56 - 7.47 (m, IH), 7.21 - 6.89 (m, 3H), 6.75 - 6.58 (m, 2H), 6.24 (br s, IH), 5.18 (s, IH), 3.95 - 3.84 (m, 4H), 3.69 - 3.55 (m, 4H), 3.00 (s, 6H), 2.25 (s, 3H); ESI-MSm/ z :408 (MH<+>).

Primer 201: N4-( 2. 5- dimetoksifenil)- N6, N6- dimetil- 2- r4-( 2- piridinil)- l- piperazinill- 4. 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A (CH2CI2, TEA, tokom 3-4 časa na temperaturi od -78 °C, a zatim tokom 3-4 časa na temperaturi od 0 °C), N i O.<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.27 - 8.16 (m, IH), 7.96 - 7.86 (m, IH), 7.56 - 7.43 (m, IH), 6.93 - 6.42 (m, 5H), 5.31 (s, IH), 4.01 - 3.90 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.70 - 3.54 (m, 4H), 3.04(s, 6H); ESI-MSm/ z:436 (MH<+>).

Primer 202: N4-( 3. 5- dimetoksifenil)- N6. N6- dimetil- 2-[ 4-( 2- piridinil)- l- piperazinil1- 4. 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A (CH2C12, TEA, tokom 3-4 časa na temperaturi od -78 °C, a zatim tokom 3-4 časa na temperaturi od 0 °C), N i O. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.26 - 8.17 (m, IH), 7.55 - 7.44 (m, IH), 6.73 - 6.58 (m, 2H), 6.59 - 6.53 (m, 2H), 6.23 (br s, IH), 5.37 (s, IH), 3.98 - 3.88 (m, 4H), 3.77 (s, 6H), 3.62 - 3.58 (m, 4H), 3.01 (s, 6H); ESI-MSm/ z:436 (MH<+>).

Primer 203: N4-[ 3-( benziloksi) fenill- 2- r4-( 3- bromofeml)- l- piperazinill- N6, N6- dimetil- 4. 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A (CH2CI2, TEA, tokom 3-4 časa na temperaturi od -78 °C, a zatim tokom 3-4 časa na temperaturi od 0 °C), N (TEA) i O.<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.55 - 6.26 (m, 14H), 5.29 (s, IH), 5.06 (s, 2H), 3.97 - 3.82 (m, 4H), 3.21 - 3.14 (m, 4H), 3.01 (s, 6H); ESI-MSm/ z :560 (MH<4>).

Primer 204: N4-( 2- bromo- 4- metilfe^^

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A (CH2CI2, TEA, tokom 3-4 časa na temperaturi od -78 °C, a zatim tokom 3-4 časa na temperaturi od 0 °C), N i 0. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.26 - 8.16 (m, IH), 7.81 (d, IH,J=8.8), 7.52 - 7.44 (m, IH), 7.38 (d, IH,J=8.5), 7.08 (d, IH,7=8.5), 6.72 (m, 2H), 6.47 (br s, IH), 5.24 (s, IH), 3.90 (t, 4H,J=6.3), 3.61 (t, 4H,J =6.4), 3.01 (s, 6H), 2.28 (s, 3H); ESI-MSm/ z: 468 (MH<+>).

Primer 205: N4-( 2. 4- dihlorofenil)- N6, N6- dimetil- 2-[ 4-( 2- piridinil)- 1 - piperazinill- 4, 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A (CH2CI2, TEA, tokom 3-4 časa na temperaturi od -78 °C, a zatim tokom 3-4 časa na temperaturi od 0 °C), N i O. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.25 - 8.17 (m, IH), 8.21 (d, IH,J =9.2), 7.49 (t, IH,J =9.0), 7.38 - 7.16 (m, 2H), 6.71 - 6.59 (m, 2H), 6.57 (br s, IH), 5.25 (s, IH), 3.93 - 3.85 (m, 4H), 3.65 -3.55 (m, 4H), 3.03 (s, 6H); ESI-MSm/ z: 444 (MH<+>).

Primer 206: N4-( 3- fluorofenil)- N6, N6- dimetil- 2- r4-( 2- piridinil)- l- piperazinill- 4. 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A (CH2CI2, TEA, tokom 3-4 časa na temperaturi od -78 °C, a zatim tokom 3-4 časa na temperaturi od 0 °C), N i O.<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8.25 - 6.39 (m, 9H), 5.30 (s, IH), 3.97 - 3.85 (m, 4H), 3.74 -3.58 (m, 4H), 3.01 (s, 6H); ESI-MSm/ z:394 (MH<+>).

Primer 207: N\ N4- dimetil- 2- r4-( 2- pirid^

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A (CH2CI2, TEA, tokom 3-4 časa na temperaturi od -78 °C, a zatim tokom 3-4 časa na temperaturi od 0 °C), N i O. ESI-MSm/ z: 460 (MH4).

Primer 208: N4-( 2. 5- dihlorofenil)- N6, N6- dimetil- 2- r4-( 2- piridinil)- l- piperazinil1- 4, 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A (CH2CI2, TEA, tokom 3-4 časa na temperaturi od -78 °C, a zatim tokom 3-4 časa na temperaturi od 0 °C), N i O. ESI-MSm/ z: 445 (MH<+>).

Primer 209: N4, N4- dimetiI- N6-( 4- propilfenil)- 2- r4-( 2- piridinil)- 1 - piperaziniII- 4. 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A (CH2CI2, TEA, tokom 3-4 časa na temperaturi od -78 °C, a zatim tokom 3-4 časa na temperaturi od 0 °C), N i O. ESI-MSm/ z :418 (MH<+>).

Primer 210: N4. N4- dimetil- N6-( 4- pentilfenil)- 2- r4-( 2- piridinil)- l- piperazinill- 4. 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A (CH2C12, TEA, tokom 3-4 časa na temperaturi od -78 °C, a zatim tokom 3-4 časa na temperaturi od 0 °C), N i O. ESI-MSm/ z: 446 (MH<4>).

Primer 211: N4-( 4- sec- butilfenil)- N6, N6- dimetil- 2- r4-( 2- piirdinil)- l- piperazinilI- 4, 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A (CH2CI2, TEA, tokom 3-4 časa na temperaturi od -78 °C, a zatim tokom 3-4 časa na temperaturi od 0 °C), N i O. ESI-MSm/ z: 432 (MH<4>).

Primer 212: N4-( 2- terc- but^

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A (CH2CI2, TEA, tokom 3-4 časa na temperaturi od -78 °C, a zatim tokom 3-4 časa na temperaturi od 0 °C), N i O. ESI-MSm/ z :432 (MH<+>).

Primer 213: N4-( 215- dimetilfenil)- N6, N6- dimetil- 2- r4-( 2- piridinil)- 1 - piperazinill- 4, 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A (CH2CI2, TEA, tokom 3-4 časa na temperaturi od -78 °C, a zatim tokom 3-4 časa na temperaturi od 0 °C), N i O. ESI-MSm/ z :404 (MH<+>).

Primer 214: N4-( 3. 5- dimetilfenil)- N6, N6- dimetil- 2- r4-( 2- piridinil)- 1 - piperazinill- 4, 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A (CH2C12, TEA, tokom 3-4 časa na temperaturi od -78 °C, a zatim tokom 3-4 časa na temperaturi od 0 °C), N i 0. ESI-MSm/ z :404 (MF<T>).

Primer 215: N4-( 2. 3- dimetilfenil)- N6, N6- dimetil- 2-| 4-( 2- piridinil)- 1 - piperazinill- 4, 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A (CH2Cl2, TEA, tokom 3-4 časa na temperaturi od -78 °C, a zatim tokom 3-4 časa na temperaturi od 0 °C), N i O. ESI-MSm/ z: 404 (MH<+>).

Primer 216: N4-( 3- benzilfenil)- N^ N6- dimetil- 2- r4-( 2- piridinil)- l- piperazinill- 4, 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A (CH2CI2, TEA, tokom 3-4 časa na temperaturi od -78 °C, a zatim tokom 3-4 časa na temperaturi od 0 °C), N i 0. ESI-MSm/ z:466 (MH<+>).

Primer 217: N4-( 4- bromo- 2- h^

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A (CH2CI2, TEA, tokom 3-4 časa na temperaturi od -78 °C, a zatim tokom 3-4 časa na temperaturi od 0 °C), N i O. ESI-MSm/ z: 489 (MH*).

Primer218:N4-( 2, 3- dihlorofenil)- N6, N6- dimetil- 2- r4-( 2- piridinil)- l- piperazinill- 4, 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A (CH2CI2, TEA, tokom 3-4 časa na temperaturi od -78 °C, a zatim tokom 3-4 časa na temperaturi od 0 °C), N i 0. ESI-MSm/ z: 445 (MH<+>).

Primer 219: N4. N4- dimetil- 2- r4-( 2- piridinil)- 1 - piperazinin- N6-( 2, 4, 5- trifluorofenil)- 4, 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A (CH2CI2, TEA, tokom 3-4 časa na temperaturi od -78 °C, a zatim tokom 3-4 časa na temperaturi od 0 °C), N i 0. ESI-MSm/ z: 430 (MH<+>).

Primer 220:N4-( 5- hloro- 2- metoksifenil)- N^ N6- dimetil- 2- r4-( 2- piridinil)- l- piperazinill- 4. 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A (CH2CI2, TEA, tokom 3-4 časa na temperaturi od -78 °C, a zatim tokom 3-4 časa na temperaturi od 0 °C), N i O. ESI-MSm/ z: 440 (MH<+>).

Primer 221: N4, N4- dimetil- 2- r4-( 2- piridinil)- 1 - piperazinil1- N6-( 3, 4. 5- trifluorofenil)- 4, 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A (CH2CI2, TEA, tokom 3-4 časa na temperaturi od -78 °C, a zatim tokom 3-4 časa na temperaturi od 0 °C), N i 0. ESI-MSm/ z: 430 (MH<*>).

Primer 222: N4-( 2- hloro- 5- lfuorofe^^

pirimidindiarnin

Dobijen korišćenjem Postupka A (CH2CI2, TEA, tokom 3-4 časa na temperaturi od -78 °C, a zatim tokom 3-4 časa na temperaturi od 0 °C), N i O. ESI-MSm/ z: 428 (MH<+>).

Primer 223: N4-( 2- hloro- 4- metilfenil)- N^ N6- dimetil- 2- r4-( 2- piridinil)- l- piperazinill- 4, 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A (CH2CI2, TEA, tokom 3-4 časa na temperaturi od -78 °C, a zatim tokom 3-4 časa na temperaturi od 0 °C), N i O. ESI-MSm/ z: 424 (MH<+>).

Primer 224: N4-( 3- hlorofenil)- N6, N6- dimetil- 2- r4-( 2- piridinil)- l- piperazinill- 4. 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A (CH2CI2, TEA, tokom 3-4 časa na temperaturi od -78 °C, a zatim tokom 3-4 časa na temperaturi od 0 °C), N i 0. ESI-MSm/ z :410 (MH<+>).

Primer 225: 2-( 4- benzil- l- piperazinil)- N4-[ 3- metoksi- 5-( trifluorometil) fenill- N6, N6- dimetil-4. 6- pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka O (toluen, 75 °C), Q (toluen, 120 °C) i A. ESI-MSm/ z: 487 (MF<T>).

Primer 226: 2-( 4- benzil- l- piperazinil)- N4- f2- metoksi- 5-( trifluorometil) fenil1- N6, N6- dimetil-4, 6- pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka 0, Q (dioksan, 120 °C) i A. ESI-MSm/ z: 487 (MH<+>).

Primer 227: 2-( 4- benzil- l- piperazinil)- N4-( 2, 5- dimetoksife^^

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka O, Q (dioksan, 120 °C) i A. ESI-MSm/ z: 449 (MH<*>).

Primer 228: N4- r3-( benziloksijfenill- 2-( 4- benzil- l- piperazinil)- N6. N6- dimetil- 4, 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka O, Q (toluen, 120 °C) i A. ESI-MSm/ z: 495 (MH<+>).

Primer 229: 2-( 4- benzil- l- piperazinil)- N4. N4- dimetil- N6-[ 4-( trifluorometil) fenill- 4, 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka P (toluen, 105 °C), Q (toluen, 120 °C) i A. ESI-MSm/ z: 457 (MH<+>).

Primer 230: 2-( 4- benzil- l- piperazinil)- N4. N4- dimetil- N6-( 2. 3. 4- trihlorofenil)- 4. 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka O (60 °C), Q (toluen, 120 °C) i A. ESI-MSm/ z: 492

(MH<+>).

Primer 231: 2- r4-( 2- furilmetil)- l- piperazinill- N4, N4- dimetil- N6-( 4- metilfenil)- 4, 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka R (16 časova), P (natrijum terc-butoksid, toluen, 120 °C), N (TEA, toluen na temperaturi refluksa) i A. ESI-MSm/ z :393 (MH<+>).

Primer 232: N2- r2-( 4- metoksifenil) etill- N4, N4- dimetil- N6-[ 4-( metilfenil)- 2, 4, 6-

pirimidintriamin

Dobijen korišćenjem Postupka V, R i S (DIEA, DMAP). ESI-MSm/ z: 378 (MH<+>).

Primer 233: N4-( 3- metoksifenilVN6^

4, 6- pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A, P (16 časova) i Q (dioksan, 120 °C). ESI-MSm/ z :413 (MH<+>).

Primer 235: 2- r4-( 4- metoksibenzil)- l- piperazinill- N4. N4- dimetil- N6-( 4- metilfenil)- 4, 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka Z. ESI-MSm/ z: 433 (MH<+>).

Primer 237: N4, N4- dimetil- N6-( 4- metilfenil)- N2- r2-( 2- tienil) etill- 2, 416- pirimidintriamin

Dobijen korišćenjem Postupka R, S i V. ESI-MSm/ z: 354 (MH<*>).

Primer 238: N4, N4- dimetil- N6-( 4- metilfenil)- 2- r4-( 3- tienilmetil)- l- piperazinill- 4, 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka AA, T (2 časa) i W. ESI-MSm/ z: 409 (MH<+>).

Primer 239: 2-( 4- benzil- l- piperazinil)- N4- r4- hloro- 2-( trifluorometil) fenill- N6, N6- dimetil- 4, 6-

pirimidindiarnin

Dobijen korišćenjem Postupka 0 (100 °C, 40 časova), Q (toluen, 120 °C) i A. ESI-MS /n/z: 491 (MH*).

Primer 240: N4-( 3- bromo- 4- metilfenil)- N^ N6• dimetil- 2-^ 4-( 2- piridinil)- l- piperazinill- 4, 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka 0 (80 °C), Q (toluen, 120 °C) i A. ESI-MSm/ z: 469

(MH<*>).

Primer 241: 2-{ 4-[ 4-( dimetilamino)- 6-( 4- toluidino)- 2- pirimidinil]- 1 - piperazinil jnikotinonitril

Dobijen korišćenjem Postupka O, Q (toluen, 120 °C) i A. ESI-MSm/ z: 415 (MH<4>).

Primer 242: N\ N4- dimetil- N6-[ 4- metil- 3-( 2- piridinilamino) fenill- 2- r4-( 2- piridinil)- l-piperazinill- 4, 6- pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka P (toluen), Q (toluen, 120 °C) i A. ESI-MSm/ z: 482

(MH<+>).

Primer 243: N4-( 3- bromofenil)- Nć, N6- dimetil- 2- r4-( 2- piridinil)- l- piperazinill- 4, 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Posmpka O (85 °C), Q (toluen, 120 °C) i A. ESI-MSm/ z: 455

(MH<+>).

Primer 244: 2-( 4- benzil- l- piperazinil)- N4- r2- hloro- 4-( trifluorometil) fenill- N6, N6- dimetil- 4, 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka P (16 časova, toluen), Q (toluen, 120 °C) i A. ESI-MSm/ z : 491(MF<T>).

Primer 245: N4-( 3- metoksifenil)- N6. N6- dimetil- 2- r4-( 2- piridinil)- l- piperazinil1- 4, 6-

pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A, N i P. ESI-MSm/ z :406 (MH<+>).

Primer 246: N4-( 3- metoksifenil)- N6, N6- dimetil- 2-{ 4-[ 2-( trifluorometil) fenil1 - 1 - piperazinil} -

4, 6- pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A, N i P. ESI-MSm/ z :473 (MH4).

Primer 247: N4-( 3- metoksifenil)- N6, N6- dimetil- N2-( 2- feniletil)- 2, 4, 6- pirimidintri

Dobijen korišćenjem Postupka A, N i P. ESI-MSm/ z: 364 (MH<+>).

Primer 248: N\ N4. N4- trimetil- N6-( 4- metilfenil)- N2-( 2- feniletiI)- 2, 4, 6- pirimidintriamin

Dobijen korišćenjem Postupka A, N i P. ESI-MSm/ z :362 (MF<T>).

Primer 249: N4-( 4- metilfenil)- 2-{ 4- 1" 1 - oksido- 3-( trifluorometil)- 2- piridinil1 - 1 - piperazinil}- 6-( 1 - piperidinil)- 4- pirimidinamin

Dobijen korišćenjem Postupka CC. ESI-MSm/ z: 514 (MH<+>).

Primer 250: N4, N4- dimetil- N6-( 4- metilfenil)- N2-(' 2- feniletil)- 2. 4, 6- pirimidintriamin

Dobijen korišćenjem Postupka R i S. ESI-MSm/ z: 348 (MF<T>).

Primer 251: N4-( 3- metoksifenil)- N2. N6. N6- trimetil- N2-( 2- feniletin- 2. 4. 6- pirimidintriamin

Dobijen korišćenjem Postupka A, N i P. ESI-MSm/ z: 378 (MH<4>).

Primer 252: 2-( 4- benzil- l- piperazinil)- N4-( 3- metoksifenil)- N6, N6- dimetil- 4. 6- pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A, N i P. ESI-MSm/ z :419 (MH<+>).

Primer 253: 2-( 4- benzil- l- piperazinil)- N4, N4- dimetil- N6-( 4- metilfenil)- 4, 6- pirimidindiamin

Dobijen korišćenjem Postupka A, N i P. ESI-MSm/ z: 403 (MH<+>).

Primeri od 1-90 i 115-253, koji su gore opisani, imaju isključivo ilustrativnu ulogu pri opisivanju postupaka koji se koriste za sintezu derivata pirimidina. Dalji derivati se mogu dobiti korišćenjem postupaka koji su prikazani na Šemama l-5b. Supstituenti prikazani na Šemama l-5b su opisani u detaljnom opisu predmetnog pronalaska.

Primena tehnika protekcije i deprotekcije za supstituente, kao što su amino, amido, karboksikiselinske i hidroksilne grupe, može biti potrebna u gore opisanim postupcima sinteze za dobijanje pirimidinskih derivata. Postupci protekcije i deprotekcije pomenutih grupa su dobro poznati u struci, a njihov opis se može naći, na primer, u knjizi autora Green, T. W. i Wuts, P. G. M. (1991) »Protection Groups in Organic Svnthesis«, 2. izdanje, izdavač John Wiley & Sons, New York.

X = grupa koja se uklanja, kao što je halogen OTf ili OTs X = grupa koja se uklanja, kao što je halogen OTf ili OTs

X = grupa koja se uklanja, kao što je halogen OTf ili OTs Alternativno,

X je grupa koja se uklanja, kao što je halogena grupa ili tozilat; HATU je 0-(7-azabenzenotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat; DBA je dibenzilidenaceton; BINAP je 2,2'-bis(difenilfosfino)-l,r-binaftil.

Vezivanje radioliganda pirimidina za klonirane galaninske receptore

Svojstva vezivanja pirimidina prema predmetnom pronalasku su procenjivana na humanim kloniranim galaninskim receptorima GA11, GAL2 i GAL3, korišćenjem protokola koji su ovde opisani.

Rezultati testa vezivanja radioliganda

Pirimidini koji su opisani u Primerima 1-90 i 115-253 su ispitivani korišćenjem humanih kloniranih galaninskih receptora. Nađeno je da su jedinjenja selektivna za GAL3 receptore. Afiniteti vezivanja jedinjenja iz Primera 1-90 i 115-253 su ilustrovani u Tabelama l-3a.

B. Opšti postupak za dobijanje indolona

Opšti postupak za sintezu iminoizatina

Na odgovarajući način supstituisani izatin (10 mg-10 g) je stavljen u reakcioni sud, a zatim je dodat odgovarajući anilin (1,0 - 1,1 ekvivalenata), nakon čega je smeša mešana dok nije postala homogena. Smeša je zatim zagrevana na temperaturi od 110 °C tokom 2-7 časova, pa onda ohlađena. Čvrste supstance su kristalizovale iz vrućeg metanola, pa su zatim filtrirane, čime su dobijeni željeni proizvodi (obično kao smeša nerazdvojivih E/Z izomera koji se konvertuju jedan u drugi).

Postupak A:

l-( 3- Tienil)- lH- indol- 2. 3- dion

Trietilamin (56,9 ml, 0,408 mol) je dodat u smešu lH-indol-2,3-diona (15,0 g, 0,102 mol), bakar (II) acetata (46,0 g, 0,255 mol) i 3- tienilborne kiseline (19,6 g, 0,153 mol) u CH2CI2(500 ml). Reakciona smeša je mešana tokom noći, filtrirana kroz celit, isprana smešom EtOAc i heksana (1:1, 300 ml) i koncentrovana u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni silika gela uz upotrebu smeše heksana i EtOAc (1:1), čime je dobijen željeni proizvod (1,1 g, 50%).

Postupak B:

( 3E)- r( 4- Metilfenil) imino]- l-( 3- tienil)- 1. 3- dihidro- 2H- indol- 2- on

Rastvor l-(3-tienil)-lH-indol-2,3-diona (20 mg, 0,087 mmol) u 1% smeši HOAc i MeOH (8 ml) je dodat u rastvor p-toluidina (19 mg, 0,18 mmol) u 1% smeši HOAc i MeOH (8 ml). Reakciona smeša je mešana tokom 12 časova na sobnoj temperaturi, zagrevana na temperaturi od 50 °C tokom 1 časa i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen korišćenjem preparativne TLC na silika gelu uz upotrebu smeše EtOAc i heksana (3:7, 0,1 % TEA), čime je dobijen željeni proizvod (14 mg, 50 %).

Postupak C:

( 3Z)- Fenil- 3-{ r4-( 3- tienil) fenillimino)- l , 3^ iihidro- 2H- indol- 2- on

Smeša (3Z)-3-[(4-bromofenil)imino]-W (50 mg, 0,133 mmol), tetrakis (trifenilfosfin) paladijuma (0) (31,0 mg, 0,0268 mmol) u THF (5 ml) i vodenog rastvora Na2CC>3 (2 M, 100 ud) je zagrevana na temperaturi od 67 °C tokom 24 časa. Sirovi proizvod je koncentrovan u vakuumu, a ostatak je ekstrahovan sa CH2CI2(3 x 1 ml) i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen korišćenjem preparativne TLC uz upotrebu 10% metanola u CHCI3, čime je dobijen željeni proizvod (18 mg, 35%).

Postupak D:

( 3Z)- 5- Bromo- 3-{ r3-( trifluorometil) fenil1imino}- l, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on

Smeša 5-bromo-lH-indol-2,3-diona (1,0 g, 0,442 mmol) i 3-trifiuorometilanilina (0,993 g, 6,2 mmol) u rastvoru 1% sirćetne kiseline u metanolu je mešana na temperaturi od 50 °C tokom 12 časova. Sirovi proizvod je koncentrovan u vakuumu, čime je dobijen željeni proizvod (640 mg, 40%).

Postupak E: ( 3Z)- 5- Bromo- l- fenil- 3-{ r3-( trifluorometil) fenillimino}- l, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on

Smeša (3Z)-5-bromo-3-{[3-(trifluorometil)fenil]imino}-l,3—dihidro-2H-indol-2-ona (100 mg, 0,272 mmol), bakar (II) acetata (54 mg, 0,33 mmol), trietilamina (82,8 mg, 0,817 mmol) i benzen borne kiseline (40 mg, 0,325 mmol) u 5 ml CH2CI2je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 časova. Sirova smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena korišćenjem preparativne TLC uz upotrebu smeše EtOAc i heksana (3:7, 1% trietilamin), čime je dobijen željeni proizvod (22 mg, 20%).

Postupak F:

( 3Z)- 1. 5- difenil- 3-{[ 3-( trifluorometil) fenillimino}- l, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on

Smeša (3Z)-5-bromo4-fenil-3-{[3-(trifluorometil)fenil]imino}-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona (22 mg, 0,05 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (12,0 mg, 0,01 mmol), benzen bome kiseline (10 mg, 0,08 mmol) u THF (5 ml) i vodenog rastvora Na2CC>3 (2 M, 100 ud) je zagrevana na temperaturi od 67 °C tokom 24 časa. Sirovi proizvod je koncentrovan u vakuumu, a ostatak je ekstrahovan sa CH2CI2(3 x 1 ml), koncentrovan i prečišćen korišćenjem preparativne TLC uz upotrebu 10% metanola u CHCI3, čime je dobijen željeni proizvod (4 mg, 18%).

Postupak G:

Etil 54( 2, 3- diokso- 2, 3- dihidro- lH- indol- l- il) metil1- 2- furoat

Smeša etil 5-(hlorometil)-2-furoata (148 mg, 1,01 mmol) u dioksanu (15 ml) je dodata u smešu NaH (48 mg, 1,20 mmol) u dioksanu (10 ml) u atmosferi argona na temperaturi od 0 °C. Smeša je mešana tokom 1 časa na sobnoj temperaturi, refluksovana u atmosferi argona tokom 16 časova, ohlađena do sobne temperature i onda koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom TLC uz upotrebu smeše EtOAc i heksana (3:7), čime je dobijen željeni proizvod (56 mg, 19%).

Postupak H: Etil 5T(( 3Z)- 2- okso- 3-{ r3-( trifluorometil) fenillimino}- 2. 3- dihidro- lH- indol- l- il) metill- 2-

furoat

Smeša etil 5-[(2,3-diokso-2,3-dihidro-lH-indol-l-il)metil]-2-furoata (60 mg, 0,200 mmol) i 3-trifIuorometilanilina (32 mg, 0,200 mmol) je zagrevana na temperaturi od 140 °C tokom 2 časa. Ostatak je rastvoren u CHCI3(1 ml) i prečišćen korišćenjem preparativne TLC uz upotrebu smeše EtOAc i heksana (6:4), čime je dobijen željeni proizvod (20 mg, 23%).

Postupak I:

6- Metoksi- 1 - fenil- lH- indol- 2. 3- dion

Rastvor N-(3-metoksifenil)-N-fenilamina (1,14 g, 5,72 mmol) u etru (3 ml) je dodat rastvoru oksilil hlorida (728 g, 5,75 mmol), pa je dobijeni rastvor zagrevan na temperaturi refluksa tokom 1 časa. Nastali rastvor je ohlađen do sobne temperature, koncentrovan do suvog ostatka, koji je ponovo rastvoren u nitrobenzenu (35 ml). Rastvor je dodat rastvoru AICI3u nitrobenzenu (0,762 g, 5,72 mmol), a nastala smeša je zagrevana na temperaturi od 70 °C tokom 16 časova. Sirovi proizvod je koncentrovan u vakuumu i prečišćen korišćenjem hromatografije uz upotrebu smeše EtOAc i heksana (1:1), čime je dobijen željeni proizvod (60 mg, 50%).

Postupak J:

( 3Z)- l-( 4- bromofenil)- 3-{[ 3-( trifluorometil) fenillimino}- l, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on

Rastvor (3Z)-3-{[3-(trifluorometil)fenil]imino}-l,4-dihidro-2H-indol-2-ona (100 mg, 0,344 mmol), bakar (II) acetata (93 mg, 0,516 mmol), trietilamina (105 mg, 1,03 mmol) i 4-bromobenzen borne kiseline (104 mg, 0,516 mmol) u 5 ml CH2CI2je mešan na sobnoj temperaturi tokom 12 časova. Sirovi proizvod je koncentrovan u vakuumu i prečišćen korišćenjem preparativne TLC uz upotrebu smeše EtOAc i heksana (3:7, 1% trietilamin), čime je dobijen željeni proizvod (65 mg, 42%).

Postupak K:

Rastvor (3Z)-1 -(4-bromofenil)-3 - {[3-(trifluorometil)fenil] imino} -1,3 -dihidro-2H-indol-2-ona (30 mg,0, 068mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (16,0 mg, 0,014 mmol), benzen borne kiseline (13 mg, 0,101 mmol) u THF (5 ml) i vodenog rastvora Na2C03 (0,45 M, 300 ul) je zagrevan na temperaturi od 67 °C tokom 40 časova. Sirovi proizvod je koncentrovan u vakuumu, a ostatak je ekstrahovan sa CH2CI2(3 x 1 ml), koncentrovan i prečišćen korišćenjem preparativne TLC uz upotrebu 10% metanola u CHCI3, čime je dobijen željeni proizvod (5 mg, 16%).

Jedinjenja iz Primera 92-107, uključujući jedinjenja iz Primera 92 i Primera 107, kupljena su od kompanije »Bionet Research Ltd.«, 3 Highfield Industrial Estate, Camelford, Cormvall PL32 9QZ, Velika Britanija. Ova jedinjenja takođe mogu biti sintetisana korišćenjem postupaka koji su gore opisani.

Primer 91: 3-[(2-Metoksifenil)imino]-l-fenil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on Primer 92: l-Fenil-3-[[3-(trifluorometil)feml]imino]-l,3-dihidro-2H-indol-2-on

Primer 93: 3-[(3-Metilfenil)imino]-l-fenil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on

Primer 94: 3-[(3-Hlorofenil)imino]-l-fenil-l,3-dihidro-2H-indol-2-ori

Primer 95: l-Fenil-3-[[4-(trifluorometil)fenil]imino]-13-dirudro-2H-indol-2-on Primer 96: 3-[(4-Metilfenil)imino]-l-fenil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on

Primer 97: 3-[(4-Hlorofenil)imino]-1 -fenil-1,3-dihidro-2H-indol-2-on

Primer 98: 3-[(4-Bromofenil)imino]-l-fenil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on

Primer 99: 3-[(4-Fluorofenil)imino]-l-fenil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on

Primer 100: 3-[(3-Fenoksifenil)iminoj-1 -fenil-1,3-dihidro-2H-indol-2-on

Primer 101: 3-[(3-Etoksifenil)iminoj-1-fenil-1,3-dihidro-2H-indol-2-on

Primer 102: 3-[(4-Metoksifenil)imino]-1 -fenil-1,3-dihidro-2H-indol-2-on

Primer 103: 3-[(3,5-Dihlorofenil)imino]-1 -fenil-1,3-dihidro-2H-indol-2-on Primer 104: 3-[(3,5-Dimetilfenil)imino]- 1-fenil-1,3-dihidro-2H-indol-2-on

Primer 105:1 -Alil-3-[(3,4-dihlorofenil)imino]-1,3-dihidro-2H-indol-2-on

Primer 106:1 - Alil-3 - [(3,5-dihlorofenil)imino]-1,3 -dihidro-2H-indol-2-on

Primer 107: 3-[(4-Bromofenil)imino]-l-izopropil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on

Metodi koji slede pokazuju postuke koji su korisni u sintezi jedinjenja prema predmetnom pronalasku (ilustrovano na Šemama 6 i 7). Supstituisani izatini koji su korisni u sintezi jedinjenja prema predmetnom pronalasku se mogu alternativno dobiti korišćenjem postupaka koji su opisani u sledećim referencama:<*>Garden, S.J.; Da Silva, L.E.; Pinto, A.C.; Svnfhetic Communications, 1998, 28, 1679-1689.

<*>Copola, G.M.; Journal of Heterocyclic Chemistry, 1987, 24, 1249.

<*>Hess, B.A. Jr; Corbino, S.; Journal of Heterocvclic Chemistry, 1971, 8, 161.

<*>Bryant, W.M. III; Huhn, G.F.; Jensen, J.H.; Pierce, M.E.; Stammbach, C; Synthetic Communications, 1993, 23, 1617-1625.

Primer 108: l-[( 5- Hloro- 2- tienil) metill- 3-{ r3-( trilfuorometil) fenillimino}- l, 3- dihidro- 2H-indol- 2- on

Smeša l-[(5-hloro-2-tienil)metil]-2H-indol-2,3-diona (25 mg, 0,09 mmol)

(pripremljen kao što je ispod opisano) i 3-trifluorometilanilina (11,3 ul, 0,09 mmol) je zagrevana na temperaturi od 140 °C tokom 2 časa. Sirovi materijal je prečišćen korišćenjem preparativne TLC uz upotrebu smeše etil acetata i heksana u odnosu 3:7 kao eluenta, čime je dobijen željeni proizvod (23 mg, 0,05 mmol, 61%). 'H NMR (400 MHz): 5 (glavni izomer) 7.57 (t,J=7.7, IH), 7.53 (t, J= 7.8, IH), 7.33 (t,J=7.8, IH), 7.28 (s, IH), 7.19 (d, J= 7.6, 2H), 6.94 - 6.72 (m, 4H), 6.56 (d,J =7.7, IH), 5.02 (s, 2H); ESI-MSm/ zpronađeno 421

(MH<+>).

l- r( 5- Hloro- 2- tienil) metin- 2H- indol- 2. 3- dion

Smeša izatina (125 mg, 0,85 mmol) u anhidrovanom dioksanu (10 ml) je ukapavanjem dodata u rastvor natrijum hidrida (60% disperzija u mineralnom .ulju, 24 mg, 0,62 mmol) u anhidrovanom dioksanu (10 ml) na temperaturi od 0 °C u atmosferi argona. Smeša je mešana tokom 5 minuta, a zatim je u dobijenu smešu ukapavanjem dodat 2-hloro-5-(hlorometil)tiofen (0,12 ml, 1,02 mmol) u dioksanu (10 ml). Reakciona smeša je zagrevana na temperaturi refluksa u atmosferi argona tokom 16 časova, a zatim koncentrovana u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen korišćenjem preparativne TLC uz upotrebu smeše metanola u hloroformu u odnosu 1:24 kao eluenta, čime je dobijen željeni proizvod (53 mg, 0,19 mmol, 22%), u vidu žute čvrste supstance.<*>H NMR (400 MHz): 5 7.62 (d, J= 7.4, IH), 7.56 (t,J =7.8, IH), 7.14 (t,J=7.7, IH), 6.94 (d,J=8.0, IH), 6.90 (d,J=3.2, IH), 6.78 (d,J=3.7, IH), 4.90 (s, 2H).

Primer 109: 1 -( 3 - TieniP)- 3 - {\ 3 -( trifluorometil) fenill imino ) - 1. 3 - dihidro- 2H- indol- 2- on

Smeša l-(3-tienil)-2H-indol-2,3-diona (25 mg, 0,11 mmol) (dobijen kao što je opisano dole) i 3-trifluorometilanilina (14 ul, 0,11 mmol) je zagrevana na temperaturi od 140 °C tokom 2 časa. Sirovi materijal je prečišćen korišćenjem preparativne TLC uz upotrebu smeše etil acetata i heksana u odnosu 3:7 kao eluenta, čime je dobijen željeni proizvod u vidu čvrste žute supstance (7,3 mg, 0,02 mmol, 22%). 'H NMR (400 MHz) 5 7.62 - 7.19 (m, 9H), 6.94 (d,J=8.0, IH), 6.76 (t,J=7.6, IH); ESI-MSm/ zpronađeno 373 (MH<+>).

l-( 3- Tienil)- 2H- indol- 2. 3- dion

Bakar (II) acetat monohidrat (4,25 g, 23,4 mmol) je zagrevan na temperaturi refluksa u anhidridu sirćetne kiseline (30 ml) tokom 2 časa. Smeša je filtrirana i isprana anhidrovanim etrom (500 ml). Čvrsta supstanca je sušena u vakuumu na temperaturi od 55 °C tokom 16 časova. U smešu bakar (II) acetata (62 mg, 0,34 mmol), izatina (50 mg, 0,34 mmol) i tiofen-3-borne kiseline (87 mg, 0,68 mmol) je dodat dihlorometan (1 ml), a zatim i trietilamin (0,10 ml, 0,68 mmol) u atmosferi argona. Nastali rastvor je mešan tokom 16 časova na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu je zatim dodato još 10 mmol bakar (II) acetata, 0,10 mmol 3-tiofen borne kiseline i 1 kapljica trietilamina, pa je smeša zagrevana na temperaturi od 50 °C tokom 6 časova. Sirovi materijal je prečišćen korišćenjem preparativne TLC uz upotrebu smeše metanola i hloroforma u odnosu 3:97 kao eluenta, čime je dobijen željeni proizvod u vidu čvrste žute supstance (25 mg, 0,11 mmol, 33%). 'H NMR (400 MHz): 5 7.70 (d,J=7.5, IH), 7.58 (t,J = 7.8, IH), 7.50 (d, .7=5.1, IH), 7.48 (s, IH), 7.24(d, .7=5.1, IH), 7.18 (t, J =7.51, IH), 7.05 (d, 7=8.0, IH).

Primer 110: 2- Metil- 5-[( 2- okso- l- fenil- 1. 2- dihidro- 3H- indol- 3- iliden) aminol- 2H- isoindol-1. 3( 2H)- dion

Smeša 1-fenilsatina (50 mg, 0,22 mmol) i 4-amino-N-metilftalimida (40 mg, 0,22 . mmol) je zagrevana na temperaturi od 215 °C tokom 2 časa. Sirovi materijal je prečišćen korišćenjem preparativne TLC uz upotrebu smeše etil acetata i heksana u odnosu 3:7 kao eluenta, čime je dobijen željeni proizvod u vidu čvrste žute supstance (8 mg, 0,02 mmol, 10%). 'H NMR (400 MHz): 5 7.88 (d,J =7.8, IH), 7.83 - 7.80 (m, IH), 7.51 (t,J=7.5, IH), 7.47 - 7.18 (m, 6H), 7.02 (t, J= 8.0, IH), 6.91 - 6.79 (m, 2H), 6.58(d,7 =7.5, IH), 3.22 (s, 3H); ESI-MSm/ zpronađeno 382 (MH4).

Primer 111: l-[( 5- Hloro- l- ben20tien- 3- il) metill- 3-{[ 3-( trifluorometil) fenillirnino}- l, 3-

dihidro- 2H- indol- 2- on

Smeša l-[(5-hloro-l-benzotien-3-il)metil]-2H-indol-2,3-diona (50 mg, 0,15 mmol)

(dobijen kao što je dole opisano) i 3-trifluorometilanilina (0,020 ml, 0,15 mmol) je zagrevana na temperaturi od 140 °C tokom 2 časa. Sirovi materijal je prečišćen korišćenjem preparativne TLC uz upotrebu smeše etil acetata i heksana u odnosu 1:3 kao eluenta, čime je dobijen željeni proizvod u vidu čvrste žute supstance (13 mg, 0,030 mmol, 18%). 'H NMR (400 MHz): S 7.98 (d,7=2.0, IH), 7.80 (d, 7=8.6, IH), 7.58(t, 7=7.7, IH), 7.52(d,7=8.1,IH), 7.43 (s, IH), 7.38(dd,7=8.6, 1.9, IH), 7.31 (preklapajući singlet i dt,7=1.2, 7.8, 2H), 7.24 (d,7=7.8, IH), 6.87 (d,7=7.9, IH), 6.77 (t,7=7.7, IH), 6.59 (d,7=7.7, IH), 5.20 (s, 2H). ESI-MSm/ zpronađeno 471 (MH<+>sa 35C1), 473 (MH<+>sa<37>C1).

l-[( 5- Hloro- l- benzotien- 3- il) metil]- 2H- indol- 2. 3- dion

Rastvor izatina (125 mg, 0,85 mmol) u anhidrovanom dioksanu (10 ml) je ukapavanjem dodat u rastvor natrijum hidrida (60% disperzija u mineralnom ulju, 25 mg, 0,62 mmol) u anhidrovanom dioksanu (10 ml) na temperaturi od 0 °C u atmosferi argona. Smeša je mešana tokom 5 minuta, a zatim je ukapavanjem dodat 3-(bromometil)-5-hlorobenzo[b]tiofen (267 mg, 1,02 mmol) u dioksanu (10 ml). Reakciona smeša je zagrevana na temperaturi refluksa u atmosferi argona tokom 16 časova, a zatim koncentrovana u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen korišćenjem preparativne TLC uz upotrebu smeše metanola i hloroforma u odnosu 1:24 kao eluenta, čime je dobijen željeni proizvod (125 mg, 0,38 mmol, 45%), u vidu žute čvrste supstance.<!>H NMR (400 MHz): 5 7.89 (s, IH), 7.79 (d,7=8.5, IH), 7.65 (d,7=7.5, IH), 7.54 (t,7=8.0, IH), 7.42 (s, IH), 7.38 (d,7=8.5, IH), 7.14 (t,7=7.5, IH), 6.88 (d,7=7.8, IH), 5.13 (s, 2H).

Primer 112: 3-( lH- Indol- 5- ilamino)- l- fenil- l, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on

Pomešani su 1-fenilsatin (51,8 mg, 0,23 mmol) i 5-aminoindol (31 mg, 0,23 mmol), a potom i zagrevani na temperaturi od 140 °C tokom 2 časa. Nastali sirovi proizvod je prečišćen korišćenjem preparativne TLC uz upotrebu smeše etil acetata i heksana u odnosu 6:4 kao eluenta, čime je dobijen željeni proizvod u vidu žute čvrste supstance (10,8 mg, 14%). 'H NMR (400 MHz): 5 8.28 (s, IH), 7.57 (t,J=7.7, 2H), 7.49 - 7.40 (m, 6H), 7.29 - 7.23 (m, IH), 7.03(dd, J =8.5, 1.7, IH), 6.98 (d,J =7.6, IH), 6.83 (d,J=8.0, IH), 6.74,J=7.6, IH), 6.59 (s, IH); ESI-MSm/ zpronađeno 338 (MH<+>).

Primer 113: 3-[( 6- Hloro- 3- piridinil) iminol- l- fenil- l, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on

Pomešani su 1-fenilsatin (23,0 mg, 0,10 mmol) i 5-amin-2-hloropiridin (12,8 mg, 0,10 mmol), a potom i zagrevani na temperaturi od 140 °C tokom 7 časova. Nastali sirovi proizvod je prečišćen korišćenjem preparativne TLC uz upotrebu smeše heksana i etil acetata u odnosu 8:2 kao eluenta, čime je dobijen željeni proizvod u vidu žute čvrste supstance (19,7 mg, 59%).

'H NMR (400 MHz) 5 8.15 (d,J =8, IH), 7.6 - 7.2 (m, 9H), 6.85 - 6.75 (m, 2H); ESI-MSm/ zpronađeno 334 (MH<+>).

Primer 114: 3-[( 2- Metil- 1. 3- benzotiazol- 5- il) iminol- l- fenil- 1. 3- dihidro- 2H- indol- 2- on

Pomešani su 5-amino-2-metilbenzotiazol (52,2 mg, 0,31 mmol) i 1-fenilsatin (69,7 mg, 0,31 mmol), a potom su zagrevani na temperaturi od 140 °C tokom 3 časa. Nastali sirovi proizvod je prečišćen korišćenjem preparativne TLC uz upotrebu smeše etil acetata i heksana u odnosu 6:4 kao eluenta, čime je dobijen željeni proizvod u vidu žute čvrste supstance (36,9 mg, 32,3%). 'H NMR podaci: 5 7.9 - 6.7 (m, 12H), 2.9 (s, 3H). ESI-MSm/ zpronađeno 370

(MH<+>).

Primer 254: ( 3Z)- 3-[( 3. 4- dihlorofenil) iminol- l-( 2- piridinilmetil)- l, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on

Dobijen korišćenjem Postupka H i K (za supstituciju 2-pikolil hlorida).<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.51 - 8.46 (m, IH), 7.87 - 7.78 (m, IH), 7.64 (d,IH, J=7.1), 7.53 - 7.31 (m, 5H), 7.28 (d, IH,7 =4.1), 7.12 (d, IH,7 =8.1), 6.58 - 6.53 (m, IH), 5.51 (s, 2H); ESI-MS

m/ z 381 (MH+).

Primer 255: ( 3Z)- 3- r( 3. 4- dihlorofenil) im^

2H- indol- 2- on

Dobijen korišćenjem Postupka B (zagrevanje pomoću mikrotalasa). 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,63 (d,IH, 7 =9.1), 7.46 (dt, IH, 7 = 8.1, 2.0), 7.28 (d, IH, 7=2.1), 7.02 (d, IH,7=2.0), 6.88 (dt, IH,7=8.0, 2.1), 6.74 - 6.72 (m, IH), 6.72 - 6.70 (m, IH), 5.53 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.24 (s, 3H); ESI-MSm/ z399 (MH<+>).

Primer 256: ( 3Z)- 3-|"( 3, 4- dihlorofenil) imino1 - 1 -[ 3-( trifluorometil) fenill- 1, 3- dihidro- 2H- indol-2- on

Dobijen korišćenjem Postupka A i B. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.90 - 7.87 (m, IH), 7.83 - 7.79 (m, IH), 7.67 (d, IH,7=8), 7.46 - 7.40 (m, IH), 7.33 (d, IH,7=2), 7.08 - 7.05 (m, IH), 6.96 - 6.80 (m, 5H); ESI-MSm/ z435 (MH<+>).

Primer 257: ( 3Z)- l-( 3. 5- dihlorofenil)- 3-[( 3, 4- dihlorofenil) imino1- 1. 3- dihidro- 2H- indol- 2- on

Dobijen korišćenjem Postupka A i B. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.93 (d, IH,7 =8.1), 7.79 (d, IH,7=6.0), 7.72 - 7.68 (m, IH), 7.59 - 7.45 (m, IH), 7.46 (d, IH,7=8.1), 7.32 (dt, IH,7=8.0, 2.1), 7.23 (d, IH,7=2.5), 6.97 (dd, IH,7=8.0, 2.1), 6.92 - 6.87 (m, IH), 6.85 - 6.81 (m, IH); ESI-MSm/ z 435(MH<+>).

Primer 258: ( 3Z)- 3- r( 3, 4- dihlorofenil) žminol- 6- metoksi- l- fenil- l, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on

Dobijen korišćenjem Postupka K, L i B.<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.69 -7.54 (m, IH), 7.53 - 7.38 (m, 3H), 7.29 (d, IH,7=2.0), 7.17 (d, IH,7 =8.1),7.12 (d, IH, 7= 8.0), 6.84 (d, IH,7=2.5), 6.78 (d, IH,7=8), 6.6 (dd, 2H,7=8.0, 2.0), 6.55 (dd, 2H,7=8.1, 2.5); ESI-MSm/ z398 (MH<4>).

Primer 259: ( 3Z)- 3- r( 4- hloro- 3- metilfenil) iminol- 1 -( 3- tienil)- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on

Dobijen korišćenjem Postupka A i B (80 °C).<*>H NMR (400 MHz, CDC13) § 7.69 - 7.62 (m, 2H), 7.49 (s, IH), 7.47 (s, IH), 7.41 (dt, IH,J=7.1, 1.6), 7.3 (dd, IH,J=5.0, 1.6), 7.05 - 6.97 (m, IH), 6.93 - 6.86 (m, IH), 6.77 (m, IH), 6.56 (m, IH), 2.53 (s, 3H); ESI-MSm/ z353 (MH<+>).

Primer 260: ( 3Z)- 3-( 2- naftilimino)- l-( 3- tienil)- l, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on

Dobijen korišćenjem Postupka A i B (80 °C). 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.15 (d, IH,J=9.1), 8.06 - 7.99 (m, IH), 7.89 - 7.80 (m, IH), 7.78 - 7.71 (m, IH), 7.71 - 7.47 (m, 4H), 7.41 - 7.35 (m, IH), 7.33 (d, IH,J=5.2), 7.28 (d, IH,J=6.8.1), 7.00 (d, IH,J=8.0), 6.76 (t, IH,J=7.8), 6.67 (d, IH,J =7.9); ESI-MSm/ z355 (MH<+>).

Primer 261: ( 3Z)- 3- r( 4- hlorofenil) iminol- 1 -( 3- tienil)- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on

Dobijen korišćenjem Postupka A i B (80 °C). 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.69 - 7.56 (m, 2H), 7.54 - 7.48 (m, IH), 7.41 (dt, IH,J=8, 2), 7.32 - 7.28 (m, IH), 7.11 - 6.99 (m, 3H), 6.89 (dt, IH,7=8), 6.77 - 6.73 (m. IH),6.66- 6.33 (m, IH); ESI-MSm/ z339 (MH<+>).

Primer 262: ( 3Z)- 3- r( 4- iodofenil) iminol- l-( 3- tienil)- 1. 3- dihidro- 2H- indol- 2- on

Dobijen korišćenjem Postupka A i B (1% HOAc u MeOH). 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.79 - 7.74 (m, 2H), 7.53 - 7.48 (m, 2H), 7.35 (dt, IH,J=8.0, 1.2), 7.29 - 7.24 (m, IH), 6.98 (d, IH,J=8.0), 6.89 - 6.75 (m, 4H); ESI-MSm/ z431 (MH<4>).

Primer 263: ( 3Z)- 3-[( 4- metilfenil) imino1- l-( 3- tienil)- l, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on

Dobijen korišćenjem Postupka A i B (1% HOAc u MeOH).<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.35 - 7.22 (m, 4H), 6.99 - 6.93 (m, 3H), 6.87 - 6.78 (m, 2H), 2.42 (s, 3H); ESI-MSm/ z319 (MH<*>).

Primer264: ( 3Z)- 3- r( 3, 5- difluorofenil) imino1- 1 -( 3- tienil)- l, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on

Dobijen korišćenjem Postupka A i B (1% HOAc u MeOH).<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.54 - 7.16 (m, 4H), 6.99 (dt, IH,7 =8.2, 0.8), 6.89 (dt,IH, 7= 7.7, 1.1), 6.76(d, IH,7 =7.5), 6.71 (tt, IH,7 =9.3, 2.3), 6.64 - 6.57 (m, 2H); ESI-MSm/ z341 (MH<+>).

Primer 265: ( 3Z)- 3- flT, 1 '- bifenill- 4- ilimino)- 1 -( 3- tienil)- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on

Dobijen korišćenjem Postupka A i B (1% HOAc u MeOH). 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.73 - 7.12 (m, 13H), 6.99 (d, IH,7 =8.0), 6.89 (d, IH,7=8.0), 6.82 (dt, IH,7 =1. 6, 1.0); ESI-MSm/ z381 (MH<+>).

Primer 266: Etil 3-{[( 3Z)- 2- okso- l-( 3- tienil)- l, 2- dihidro- 3H- indol- 3- ilidenlamino} benzoat

Dobijen korišćenjem postupka A i B (1% JOAc u MeOH).<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.96 (d, IH, 7= 7.4), 7.75 - 7.17 (m, 6H), 6.98 (d, IH, 7= 8.0), 6.87 - 6.78 (m, 2H), 6.63 (d, IH,7= 7.8),4.45 -4.32 (m, 2H), 1.43 - 1.33(m, 3H); ESI-MS m/ z311 (MH<+>).

Primer 267: ( 3Z)- 3- r( 6- hloro- 3- piridinil) iminol- l-( 3- tienil)- 1. 3- dihidro- 2H- indol- 2- on

Dobijen korišćenjem Postupka A i B (1% HOAc u MeOH). 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.21 - 6.81 (m, 10H); ESI-MSm/ z340.13 (MH<+>).

Primer 268: ( 3Z)- 3-[( 4- fenoksifenil) iminol- l-( 3- tienil)- l, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on

Dobijen korišćenjem Postupka A i B (1% HOAc u MeOH). 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.85 - 6.70 (m, 16H); ESI-MSm/ z397 (MH<*>).

Primer 269: ( 3Z)- 3-[( 4- bromofenil) iminol- l-( 3- tienil)- l, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on

Dobijen korišćenjem Postupka A i H.<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.82 - 6.55 (m, 1 IH); ESI-MS m/z 383 (MH+).

Primer 270: ( 3Z) 0- r( 3- hlorofenil) imino1- l-( 3- tienil)- l, 3^ ihidro- 2H- indol- 2- on

Dobijen korišćenjem Postupka A i H. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.55 - 6.50 (m, 1 IH); ESI-MS m/z 339 (MH<+>).

Primer 271: ( 3Z)- 3-[ 34- metilfenil) imino1- l-( 3- tienil)- l, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on

Dobijen korišćenjem Postupka A i B (1% HOAc u MeOH). 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.67 - 6.78 (m, 1 IH), 2.39 (s, 3H); ESI-MSm/ z319 (MH<+>).

Primer 272: ( 3Z)- 3- r( 3. 4- dihlorofenil) iminol- l-( 3- tienil)- l, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on

Dobijen korišćenjem Postupka A i B (1% HOAc u MeOH). 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.82 - 6.80 (m, 10H); ESI-MSm/ z373 (MH<+>).

Primer 273: ( 3Z)- 1 -( 2- piridinilmetil)- 3-{\ 3 -( trifluorometil) fenil] imino}- 1, 3- dihidro- 2H- indol-2- on

Dobijen korišćenjem Postupka B. ESI-MSm/ z 382(MH<+>).

Primer 274: ( 3Z)- 3- r( 3. 5- dihlorofenil) iminol- l-( 2- piridinilmetil)- 1. 3- dihidro- 2H- indol- 2- on

Dobijen korišćenjem Postupka B. ESI-MSm/ z382 (MH<+>).

Primer 275: ( 3Z)- l- f( 3. 5- dimetiI- 4- izoksazolil) metill- 3-{ r3-( trifluorometil) fenillimino}- 1. 3-

dihidro- 2H- indol- 2- on

Dobijen korišćenjem Postupka B. ESI-MSm/ z400 (MH<+>).

Primer 276: ( 3Z)- 3- r( 3. 4- difluorofenil) imino1- l-( 3- piridinilmetil)- l, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on

Dobijen korišćenjem Postupka B. ESI-MSm/ z 350(MH<+>).

Primer 277: ( 3Z)- l-( 3- piridinilmetil)- 3-{[ 3-( trifluorometil) fenillimino}-2- on

Dobijen korišćenjem Postupka B. ESI-MSm/ z382 (MH<+>).

Primer 278: ( 3Z)- 3- r( 3, 4- difluorofenil) imino1- l-( 2- piridinilmetil)- l, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on

Dobijen korišćenjem Postupka B. ESI-MSm/ z350 (MH4-).

Primer 279: ( 3Z)- 3- r( 315- dihlorofenil) iminoI- l-( 3- piridinilmetil)- l, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on

Dobijen korišćenjem Postupka B. ESI-MSm/ z384(MH<+>).

Primer 280: ( 3Z)- 3 -[ Y3. 5- dihlorofenil) imino1- 1 -|"( 3, 5- dimetil- 4- izoksazolil) metin - 1. 3- dihidro-2H- indol- 2- on

Dobijen korišćenjem Postupka B. ESI-MSm/ z 402(MH<+>).

Primer 281: ( 3Z)- 3-[( 9- etil- 9H- karbazol- 3- il) iminol- l- fenil- 1. 3- dihidro- 2H- indol- 2- on

Dobijen korišćenjem Postupka H. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8.28 - 6.66 (m, 16H), 4.47 - 4.35 (m, 2H), 1.55 - 1.44 (m, 3H); ESI-MSm/ z 416(MH<+>).

Primer 282: ( 3Z)- l- fenil- 3-( 5- kinolinilimino)- 1. 3- dihidro- 2H- indol- 2- on

Dobijen korišćenjem Postupka H. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 9.38 - 9.32 (m, IH), 8.55 - 8.50 (m, IH), 8.01 - 6.62 (m, 12H), 6.43 - 6.35 (m, IH); ESI-MSm/ z350 (MH<4>).

Primer 283: ( 3Z)- 3- r( 4- iodofenil) imino1- l- fenil- l, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on

Dobijen korišćenjem Postupka B (0,1% HOAc, 80 °C, 92 časa, 4 Eq RNH2, 3 A molekularna sita). ESI-MSm/ z 425(MH<4>).

Primer 285: ( 3Z)- 3- r( 3, 4- dilfuorofenil) imino1- l- feml- 13- dihidro- 2H- indol- 2- on

Dobijen korišćenjem Postupka B (0,1% HOAc, 80 °C, 92 časa, 4 Eq RNH2, 3 A molekularna sita). ESI-MSm/ z335 (MH<+>).

Primer 286: ( 3Z)- 3-[( 2- hloro- 4- metilfenil) iminol- l- fenil- 1. 3- dihidro- 2H- indol- 2- on

Dobijen korišćenjem Postupka B (0,1% HOAc, 80 °C, 92 časa, 4 Eq RNH2, 3 A molekularna sita). ESI-MSm/ z347 (MH<+>sa 35C1), 349 (MH<+>sa<37>C1).

Primer 287: ( 3Z)- 3- r( 2, 4- dimetoksifenil) iminol- l- fenil- l, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on

Dobijen korišćenjem Postupka B (0,1% HOAc, 80 °C, 92 časa, 4 Eq RNH2, 3 A molekularna sita). ESI-MSm/ z 359(MH<+>).

Primer 288: 3-{ r( 3Z)- 2- okso- 1 - fenil- 1, 2- dihidro- 3H- indol- 3- ilidenlamino} benzonitril

Dobijen korišćenjem Postupka B (0,1% HOAc, 80 °C, 92 časa, 4 Eq RNH2, 3 A molekularna sita). ESI-MSm/ z324 (MH<+>).

Primer 289: ( 3Z)- 3-{ r2- metil- 5-( trifluorometil) fenillimino}- l- fenil- 1. 3- dihidro- 2H- indol- 2- on

Dobijen korišćenjem Postupka B (0,1% HOAc, 80 °C, 92 časa, 4 Eq RNH2, 3 A molekularna sita). ESI-MSm/ z381 (MH<+>).

Primer 290: ( 3Z)- 3-[( 4- hloro- 3- metilfenil) iminol- l-( 3- tienil)- l, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on

Dobijen korišćenjem Postupka A i B (80 °C). ESI-MSm/ z353 (MH<4>).

Primer 291: ( 3Z)- 3-( 6- kinolinilimino)- l-( 3- tienil)- l, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on

Dobijen korišćenjem Postupka A i B (80 °C). ESI-MSm/ z356 (MH<+>).

Primer 292: ( 3Z)- 3- r( 4- hlorofenil) imino1- 1 -( 3- tienil)- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on

Dobijen korišćenjem Postupka A i B (80 °C). ESI-MSm/ z339 (MH<+>).

Primer 295: ( 3Z)- 3- r( 3- izopropilfenil) iminol- l-( 3- tienil)- l, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on

Dobijen korišćenjem Postupka A i B (80 °C). ESI-MSm/ z347 (MF<T>).

Primer 296: ( 3Z)- 3- r( 4- cikloheksilfenil) iminol- l-( 3- tienil)- 1. 3- dihidro- 2H- indol- 2- on

Dobijen korišćenjem Postupka A i B (80 °C). ESI-MSm/ z387 (MH<+>).

Primer 297: ( 4-{ r( 3Z)- 2- okso- 1 - fenil- 1, 2- dihidro- 3H- indol- 3- iliden] amino} fenil) acetonitril

Dobijen korišćenjem Postupka B (0,1% HOAc, 80 °C, 92 časa, 4 Eq RNH2, 3 A molekularna sita). ESI-MSm/ z339 (MH<+>).

Primer 298: ( 3Z)- 3- r( 2. 2- difluoro- 1. 3- benzodioksol- 5- il) iminol- l- fenil- 1. 3- dihidro- 2H- indol-2- on

Dobijen korišćenjem Postupka B (0,1% HOAc, 80 °C, 92 časa, 4 Eq RNH2, 3 A molekularna sita). ESI-MSm/ z 379(MH<+>).

Primer 299: ( 3Z)- 3-( l, 3- benzotiazol- 6- ilamino)- l- fenil- l, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on

Dobijen korišćenjem Postupka H. ESI-MSm/ z356 (MH<+>).

Primer 300: ( 3Z)- l- tetrahidro- 2H- piran- 4- il- 3-{[ 3-( trifluorometil) fenillimino}- l, 3- dihidro-2H- indol- 2- on

Dobijen korišćenjem Postupka G i H. ESI-MSm/ z 375(MH<4>).

Primer 301: ( 3Z)- 3-( 1 H- indazol- 6- ilamino)- 1 - fenil- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on

Dobijen korišćenjem Postupka H. ESI-MSm/ z 339(MF<T>).

Primer 302: ( 3Z)- 3- r( 3- hlorofenil) iminol- 6- metoksi- l- fenil- l, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on

Dobijen korišćenjem Postupka I i H. ESI-MSm/ z 363(MH<+>).

Primer 303: ( 3Z)- 6- metoksi- l- fenil- 3- U3-( trifluorometil) fenillimino}- l, 3- dihidro- 2H- indol-2- on

Dobijen korišćenjem Postupka I i H. ESI-MSm/ z 397(MH<+>).

Primer 304: ( 3Z)- l- fenil- 3-{ r4-( 3- tienil) feninimino)- 1. 3- dihidro- 2H- indol- 2- on

Dobijen korišćenjem Postupaka H i C. ESI-MSm/ z381 (MH<+>).

Primer 305: ( SZj- l- fenil- S- irS'- Ctrifluorometiljn. l'- bifenill^- illiminoj- lJ- dihidro^ H-indol- 2- on

Dobijen korišćenjem Postupaka H i C. ESI-MSm/ z443 (MH<+>).

Primer 306: ( 3Z)- 1 - fenil- 3-{ r4-( 3- piridinil) fenillimino)- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on

Dobijen korišćenjem Postupaka H i C. ESI-MSm/ z376 (MF<T>).

Primer 307: ( 3Z)- 3-\( 3 - bromofeniI) imino]- 1 - fenil- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on

Dobijen korišćenjem Postupka B. ESI-MSm/ z378 (MH<+>).

Primer 308: ( 3Z)- 1. 5- difenil- 3-{ r3-( trifluorometiljfenillimino}- 13- dihidro- 2H- indol- 2- on

Dobijen korišćenjem Postupaka D, E i F. ESI-MSm/ z443(MH<+>).

Primer 309: ( 3Z)- 1 -\ U '- bifenill- 4- il- 3-{ f3-( trifluorometil) fenillimino} - 1, 3- dihidro- 2H- indol-2- on

Dobijen korišćenjem Postupka H (6 Eq anilina), J i K. ESI-MSm/ z 443(MH4).

Primer 310: ( 3Z)- l-( 4- hidroksifenil)- 3-{ r3-( trifluorometil) fenillimino}- l, 3- dihidro- 2H- indol-2- on

Dobijen korišćenjem Postupka H (6 Eq anilina) i E. ESI-MSm/ z383 (MH<4>).

Primer 311: ( 3Z)- 3- r( 3. 4- dihlorofenil) iminol- l-( 3- piridinilmetil)- 1. 3- dihidro- 2H- indol- 2- on

Dobijen korišćenjem Postupka H (75 °C, 2 časa), K (3-pikolil hlorid) i B. ESI-MSm/ z383 (MH<+>).

Primeri od 91 do 114 i od 254 do 311, kao što su gore opisani, služe isključivo kao ilustracija postupaka koji su korišćeni za sintezu derivata indolona. dalji derivati se mogu dobiti korišćenjem postupaka koji su prikazani na Šemama 6a, 7a i 8-10. Supstituenti navedeni u Šemama 6a, 71 i 8-10 su opisani u detaljnom opisu predmetnog pronalaska.

Primena tehnika protekcije i deprotekcije za supstituente, kao što su amino, amido, karboksikiselinske i hidroksilne grupe, može biti potrebna u gore opisanim postupcima sinteze za dobijanje indolonskih derivata. Postupci protekcije i deprotekcije pomenutih grupa su dobro poznati u struci, a njihov opis se može naći, na primer, u knjizi autora Green, T. W. i Wuts, P. G. M. (1991) »Protection Groups in Organic Svnthesis«, 2. izdanje, izdavač John Wiley & Sons, New York.

<a>Yi,Yi,Y3, Y4, A i B su definisani kao što je opisano u specifikaciji. X je grupa koja se uklanja, kao što je Cl, Br, I ili OTs. R je borna kiselina ili dialkilboratna grupa. <a>Yi,Yi,Y3, Y4, A i B su definisani kao što je opisano u specifikaciji. X je grupa koja se uklanja, kao što je Cl, Br, I ili OTs. R je borna kiselina ili dialkilboratna grupa.

X je napuštajuća grupa kao što je halogen ili tozilat.

<a>Yi, Y?, Ya, Y», A i B su definisani kao što je opisano u specifikaciji. X je grupa koja se uklanja, kao što je Cl, Br, I ili OTs. Rje borna kiselina ili dialkilboratna grupa.

<a>Yi,Yj,Y3, Y4, A i B su definisani kao što je opisano u specifikaciji. X je grupa koja se uklanja, kao što je Cl, Br, I ili OTs. R je borna kiselina ili dialkilboratna grupa.

Vezivanje radioliganda indolona za klonirane galaninske receptore

Svojstva vezivanja indolona prema predmetnom pronalasku su procenjivana na humanim kloniranim galaninskim receptorima GAU, GAL2 i GAL3, korišćenjem protokola koji su ovde opisani.

Rezultati testa vezivanja radioliganda

Indoloni koji su opisani u Primerima 91-114 i 254-311 su ispitivani korišćenjem humanih kloniranih galaninskih receptora. Nađeno je da su jedinjenja selektivna za GAL3 receptore. Afiniteti vezivanja jedinjenja iz Primera 91-114 i 254-311 su ilustrovani u Tabelama 4 i 4a.

Preparati za oralnu primenu

Kao specifično rešenje preparata za oralnu primenu jedinjenja prema predmetnom pronalasku, 100 mg jednog od jedinjenja koje je ovde opisano je formulisano sa dovoljnom količinom fino podeljene usitnjene laktoze do ukupne količine od 580 do 590 mg, kako bi se popunila čvrsta kapsula veličine 0.

I.In vivomodeli

A. Materijali i modeli

1. Test forsiranog plivanja

Postupak koji je korišćen u ovoj studiji je sličan ranije opisanom postupku (Porsolt, et al., 1978), sa izuzetkom dubine vode (u postupku prema predmetnom pronalasku dubina je 30 cm). Veća dubina u ovom testu sprečava da se pacovi odupiru dodirivanjem dna cilindra šapama. Sesije plivanja su sprovođene postavljanjem pacova u individualne cilindre od pleksiglasa (visine 46 cm, 20 cm u prečniku), koji sadrže vodu temperature 23-25 °C, duboku 30 cm (Porsolt i saradnici su koristili dubinu od svega 15 cm; takođe videti i Detke et al., 1995). Dva testa plivanja su uvek sprovođena između 12:00 i 18:00 časova: 24 časa nakon početnog petnaestominutnog pretesta sledi petominutni period testiranja. Lekovi su primenjivani 60 minuta pre petominutnog perioda testiranja. Sve druge sesije testiranja su sprovođene između 13:00 i 17:00 časova. Nakon svih sesija plivanja, pacovi su uklonjeni iz cilindara, osušeni papirnim peškirima i postavljeni u zagrejani kavez tokom 15 minuta, a zatim vraćeni u njihove osnovne kaveze. Sve sesije su snimane korišćenjem Panasonikove kolor video kamere, radi kasnijeg ocenjivanja.

Životinje

Mužjaci Sprague-Dawley pacova (Taconic Farms, NY) su korišćeni u svim eksperimentima. Pacovi su čuvani u parovima, uz održavanje 12:12 časovnog ciklusa svetlosti i tame. Sa pacovima je rukovano tokom 5 minuta svakog dana tokom 5 dana pre testiranja ponašanja.

Ocenjivanje ponašanja

Ponašanje pacova je ocenjivano u intervalima od 5 sekundi tokom petominutnog testa na sledeći način: 1. Nepokretnost - pacov pluta u vodi bez borbe i pravi samo one pokrete koji su potrebni da bi održao glavu iznad vode; 2. Penjanje - pacov pravi aktivne pokrete prednjim šapama u vodi i iznad vode, obično usmerenim protiv zida; 3. Plivanje - pacov pravi aktivne pokrete plivanja, više nego što je potrebno da bi samo održavao glavu iznad vode, npr. kreće se u cilindru u krug; i

4. Ronjenje - celo telo pacova je potopljeno.

Sva ocenjivanja ponašanja su vršena od strane jednog ocenjivača, koji nije bio upoznat sa uslovima tretmana pacova. Takođe, ocenjivač je bio prisutan u sobi tokom čitavog perioda testiranja.

Primena lekova

Životinje koje su primale pojedinačnu i.p. dozu jedinjenja iz Primera 92 (doze od 1,3, 10 ili 30 mg/kg, rastvorene u 100% DMSO), fluoksetina (10 mg/kg, rastvoren u destilovanoj vodi) ili vehikuluma (smeša jednakih delova DMSO i destilovane vode) su nasumično birane 30 minuta pre početka petominutnog perioda testiranja. Sve injekcije su davane korišćenjem tuberkulinskog šprica od 1 ml sa iglama veličine 26 3/8 (Becton - Dickinson, VWR Scientific, Bridgeport, NJ). Zapremina injekcije je 1 ml/kg.

U drugom setu eksperimenata, nasumično su birane životinje kojima su davani režimi pojedinačnih oralnih doza jedinjenja iz Primera 151 (doze od 1, 3, ili 10 mg/kg), fluoksetina (5 ili 10 mg/kg) ili vehikuluma (1 ml/kg 100% N,N-dimetilacetamida), 60 minuta pre početka petominutnog perioda testiranja. Lekovi su rastvoreni u 100% N,N-dimetilacetamidu. U svim slučajevima su korišćeni tuberkulinski špricevi od 1 ml, za koje su bile prikačene zakrivljene igle od nerđajućeg čelika dužine 3 inča. Zapremina injekcije je 1 ml/kg.

U drugom setu eksperimenata, nasumično su birane životinje kojima su davani režimi pojedinačnih oralnih doza jedinjenja iz Primera 103 (doze od 3, 10 i 30 mg/kg), fluoksetina

(10 mg/kg) ili vehikuluma (1 ml/kg 100% N,N-dimetilacetamida), 60 minuta pre početka petominutnog perioda testiranja; ili jedinjenja iz Primera 272 (doze od 3 mg/kg), fluoksetina (10 mg/kg) ili vehikuluma (I ml/kg 100% N,N-dimetilacetamida), 24 časova pre početka petominutnog perioda testiranja; ili jedinjenja iz Primera 98 (doze od 3, 10 i 30 mg/kg), fluoksetina (10 mg/kg) ili vehikuluma (1 ml/kg 100% N,N-dimetilacetamida), 60 minuta pre početka petominutnog perioda testiranja; ili jedinjenja iz Primera 34 (doze od 0,3, 1,3 i 10 mg/kg), fluoksetina (10 mg/kg) ili vehikuluma (1 ml/kg 100% rastvora dimetilacetamida), 60 minuta pre početka petominutnog perioda testiranja; ili jedinjenja iz Primera 49 (doze od 3, 10 i 30 mg/kg), fluoksetina (10 mg/kg) ili vehikuluma (1 ml/kg 100% N,N-dimetilacetamida), 60 minuta pre početka petominutnog perioda testiranja; ili jedinjenja iz Primera 22 (doze od 3, 10 i 30 mg/kg), fluoksetina (10 mg/kg) ili vehikuluma (1 ml/kg 100% N,N-dimetilacetamida), 60 minuta pre početka petominutnog perioda testiranja. Jedinjenja su rastvorena u 100%> N,N-dimetilacetamidu. U svim slučajevima su korišćeni tuberkulinski špricevi od 1 ml, za koje su bile prikačene zakrivljene igle od nerđajućeg čelika dužine 3 inča. Zapremina injekcije je 1 ml/kg.

Dejstvo fluoksetina u dozama od 5 ili 10 mg/kg su korišćena kao pozitivna kontrola u testu forsiranog plivanja pacova.

Analiza podataka

Podaci dobijeni u testu forsiranog plivanja pacova (nepokretnost, plivanje, penjanje, ronjenje) su podvrgnuti randomiziranom jednostrukom ANOVA testu i post hoc ispitivanjima korišćenjem Student-Newman-Keuls testa. Podaci su analizirani korišćenjem GBSTAT programa, verzija 6.5 (Dvnamic Microsvstem, INC., Silver Spring, MD, 1997). Svi podaci su predstavljeni u obliku srednjih vrednosti ± standardna greška merenja.

2. Test socijalne interakcije ( TSI)

Pacovima je dozvoljeno da se priviknu na prostor za brigu o životinjama tokom 5 dana, a zatim su čuvani pojedinačnotokom 5 dana pre testiranja. Sa životinjama je rađeno tokom 5 minuta dnevno. Dizajn i postupak za sprovođenje testa socijalne interakcije je bio identičan onim koje je prethodno opisali Kennett et al. (1997). Na dan testiranja, parovi pacova koji odgovaraju po telesnoj masi (± 5%), koji nisu navikli jedan na drugog, dobijali su identične tretmane i vraćeni su u svoje kaveze. Životinje su nasumično podeljene u 5 grupa za tretman, sa po 5 pacova po grupi, pa im je i.p. dato jedinjenje iz Primera 92 (u dozama od 10, 30 ili 100 mg/kg), vehikulum (1 ml/kg) ili hlordiazepoksid (5 mg/kg). Jedinjenja su primenjena 1 čas pre testiranja. Nakon toga su pacovi postavljeni u bele perspex kutije za testiranje ili u arenu (54 x 37x26 cm), čiji je pod podeljen na 24 jednaka kvadrata, tokom 15 minuta. Korišćen je klima - aparat za generisanje pozadinske buke i radi održavanja temperature prostorije od oko 74 °F. Sve sesije su snimljene na video-zapisu korišćenjem JVC kamkordera (model GR-SZ1, Elmvvood Park, NJ), uz korišćenje TDK (HG ultimate brand) ili Sony videokaseta od 30 minuta. Sve sesije su sprovođene između 1:00 i 4:30 časova popodne. Korišćenjem štoperice (mode Sportsline 1 br. 226, sa sposobnošću registrovanja od 1/100 sekundi) je ocenjivana aktivna socijalna interakcija, koja je definisana kao uređivanja, njuškanje, griženje, udaranje, rvanje, nakon čega je sledilo puzanje iznad ili ispod. Ocenjivan je broj epizoda uspinjanja (životinja u potpunosti podiže telo na zadnje šape), uređivanja (lickanje, griženje ili češkanje tela) i umivanja (tj. ponovljenog prelaženja šapama preko lica), kao i broj polja na podlozi koje je životinja prešla. Pasivna socijalna interakcija (životinje leže jedna pored druge ili jedna na drugoj) nije ocenjivana. Sva ponašanja su kasnije procenjivana od strane posmatrača koji nije upoznat sa tretmanom koji je dobio određeni par životinja. Na kraju svakog testa, kutija je temeljno čišćenja korišćenjem vlažnih papirnih maramica.

Životinje

Muški albino Sprague-Dawley pacovi (Taconic Farms, NY) su čuvani u parovima u uslovima dvanaestočasovnog ciklusa svetlost-tama (svetio uključivano u 07:00 časova) i sa slobodnim pristupom hrani i vodi.

Primena lekova

Jedinjenje iz Primera 92 je rastvoreno u 100% DMSO (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO). Hlordiazepoksid (kupljen od strane Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) je rastvoren u dvostrukoj zapremini destilovane vode. Vehikulum je sastavljen od 50% DMSO (v/v). Svi rastvori lekova su pripremljeni 10 minuta pre injektiranja, nakon čega su odbacivani.

Jedinjenje iz Primera 34 je rastvoreno u 5% mlečnoj kiselini (v/v). Vehikulum je sastavljen od 100% dimetilacetamida (DMA), koji je korišćen za pripremanje svih rastvora ovog leka. Svi rastvori leka su pripremani sveži svakog dana, a neupotrebljene količine rastvora su odbacivane na kraju dana testiranja. Zapremina rastvora leka koji se primenjuje je 1 ml/kg.

Analiza podataka

Podaci dobijeni testom socijalne interakcije (vreme interakcije, uspravljanje na zadnje noge i broj pređenih kvadrata) su podvrgnuti randomiziranom, jednostrukom ANOVA testu i post hoc analizama u kojima se koristio Student-Nevvman-Keuls test. Podaci su podvrgnuti testu normalnosti (Shapiro-Wilk test). Podaci su analizirani korišćenjem GB STAT programa, verzija 6.5 (Dvnamics Microsvstems, In., Silver Spring, MD, 1997). Svi podaci su predstavljeni kao srednje vrednosti ± standardna greška merenja.

B. Rezultati

1. Test forsiranog plivanja

A. Efekti vehikuluma. fluoksetina i jedinjenja iz Primera 92 na nepokretnost. penjanje i

plivanje u testu forsiranog plivanja

Nepokretnost

Statistička analiza ukazuje da postoji značajan efekat leka [F(4,45) = 12,1, p < 0,01] na nepokretnost. Post hoc analize koje su usledile otkrile su da pojedinačna i.p injekcija sa dozom od 10 ml/kg fluoksetina značajno smanjuje nepokretnost do 21,0 ± 0,9 (Student-Nevvman-Keuls vrednost je 36,5, p < 0,01), u poređenju sa kontrolnom grupom tretiranom vehikulumom (Tabela 5 i Slika 1). Dodatno, pojedinačna i.p. injekcija u dozi od 3 ili 10 mg/kg jedinjenja iz Primera 92 značajno smanjuje nepokretnost (24 ± 1,1 & 24 ± 0,8 vrednosti pri svakoj dozi, respektivno) u poređenju sa 30 ± 1,2 u kontrolnoj grupi koja je tretirana vehikulumom (Student-Newman-Keuls vrednosti od 16,8 i 15,7, respektivno)

(Tabela 5 i Slika 1). Nisu primećeni značajni efekti na nepokretnost nakon primene jedinjenja iz Primera 92 u dozi od 30 mg/kg nakon i.p. primene (Tabela 5 i Slika 1).

Penjanje

Statistička analiza broja penjanja ukazuje da postoji značajan uticaj leka [F(4,45) = 4,4, p = 0,004]. Post hoc analiza ukazuje da pojedinačna injekcija fluoksetina u dozi od 10 mg/kg značajno ne menja broj penjanja u poređenju sa životinjama koje su tretirane samo vehikulumom (Tabela 5 i Slika 2). Nasuprot tome, pojedinačna injekcija jedinjenja iz Primera 92 u dozi od 10 mg/kg izaziva značajno povećanje (16,8 ± 0,6) u broju penjanja (Student-Newman-Keuls vrednost = 11,6, p < 0,01) u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom (12 ± 0,8). Jedinjenje iz Primera 92 nije značajno izmenilo broj penjanja u dozama od 1, 3 i 30 mg/kg.

Plivanje

Statistička analiza plivanja ukazuje da postoji značajan uticaj leka [f(4,45) = 6,6, p < 0,0001] (Tabela 5 i Slika 3). Post hoc test pokazuje da pojedinačna i.p. injekcija fluoksetina u dozi od 10 mg/kg značajno povećava (25 ± 1,2) broj plivanja u odnosu na životinje koje su tretirane vehikulumom i čija je vrednost plivanja bila 18 ± 1 (Student-Newman-vrednost = 19,9, p < 0,01). Nasuprot tome, pojedinačna i.p. injekcija jedinjenja iz Primera 92 u dozi od 1, 3 ili 10 mg/kg značajno ne menja broj plivanja od 20 ± 1,1,21 ± 0,9 i 18 ± 0,9, respektivno (Tabela 5 i Slika 3). Međutim, jedinjenje iz Primera 92 u i.p. dozi od 30 mg/kg značajno podstiče ponašanje plivanja kod pacova u poređenju sa primenom fluoksetina u i.p. dozi od 10 mg/kg (27 ± 2,5 nasuprot 15 ± 1,2, Tabela 5 i Slika 3).

Ronjenje

Ovo ponašanje je retko primećivano nakon davanja pojedinačne injekcije vehikuluma (0,1 ± 0,1, pojdinačna životinja je ronila jedanput), fluoksetina (0,1 ±0,1, jedna životinja od njih 10 je ronila jedanput), jedinjenja iz Primera 92 u dozi od 1 mg/kg (0,6 ± 0,2; 5 životinja je imalo broj ronjenja od 2, 1, 1, 1 i 1), jedinjenja iz Primera 92 u dozi od 3 mg/kg (0,6 ± 0,3;

3 životinje su imale broj ronjenja od 3, 2 i 1) ili jedinjenja iz Primera 92 u dozi od 10 mg/kg

(0,5 ± 0,5; napomena: samo je jedna životinja nakon primene ove doze pokazala ovo ponašanje i to sa brojem ronjenja od 5). Nakon primene jedinjenja iz Primera 92 u i.p. dozi od 30 mg/kg, ronjenje je primećeno samo kod 2 životinje (srednja vrednost je 0,2 ± 0,2). Stoga, nije primećen značajan uticaj leka na ronjenje [F(4,45) = 0,77, p < 0,55].

Svaka od vrednosti predstavlja srednji broj brojanja za 5 sekundi ± standardna greška merenja tokom petominutnog perioda posmatranja.

<a>Značajno manje od vehikuluma što se tiče rezultata nepokretnosti, p < 0,01, ANOVA i Student - Nevvman - Keuls test.

Značajno veće od vehikuluma i doza od 1, 3 i 10 mg/kg jedinjenja iz Primera 92 što se tiče rezultata plivanja, p < 0,01, ANOVA i Student - Nevvman - Keuls test.

<0>Značajno veće od vehikuluma i doza od 1, 3 i 30 mg/kg jedinjenja iz Primera 92 što se tiče rezultata penjanja, p < 0,01, ANOVA i Student - Nevvman - Keuls test.

<d>Značajno veće od vehikuluma i i.p. doza od 1, 3 i 10 mg/kg jedinjenja iz Primera 92 što se tiče rezultata plivanja, p < 0,01, ANOVA i Student - Nevvman - Keuls test.

Rezultati testa forsiranog plivanja ukazuju da korišćenjem modifikovane verzije Licki-jevog testa forsiranog plivanja, pojedinačna i.p. injekcija fluoksetina u dozi od 10 mg/kg dovodi do značajnog smanjenja nepokretnosti i do povećanja plivanja kod mužjaka Sprague-

Dawley pacova. Ovaj podatak je konzistentan sa nalazima prethodnih studija u kojima je korišćena Lucki-jeva verzija testa (Detke, et al., 1995; Krby & Lučki, 1997; Lučki, 1997; Page, et al., 1999; Reneric & Lučki, 1998). Dodatno, rezultati dobijeni korišćenjem fluoksetina su konzistentni sa rezultatima dobijenim korišćenjem drugih selektivnih inhibitora preuzimanja serotonina (Detke, et el., 1995). Stoga, modifikovana verzija Lucki-jevog testa forsiranog plivanja može pouzdano da detektuje antidepresivno dejstvo selektivnih inhibitora preuzimanja serotonina, kao što je fluoksetin.Interesantno je da jedinjenje iz Primera 92 u i.p. dozama od 3 i 10 mg/kg značajno smanjuje nepokretnost u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom. veličina ovog smanjenja nije bila značajno različita od smanjenja izazvanog fluoksetinom. stoga, na osnovu ranijih interpretacija testa forsiranog plivanja, rezultati prema predmetnom pronalasku sugerišu da jedinjenje iz Primera 92 ima svojstva koja su slična antidepresivima.

Pojedinačna i.p. injekcija jedinjenja iz Primera 92 u dozi od 1 ili 3 ili 10 mg/kg značajno ne menja ponašanje plivanja. Ovo je u kontrastu sa rezultatima dobijenim sa fluoksetinom, koji povećava plivanje pri i.p. dozi od 10 mg/kg. Ranije je saopšteno da jedinjenja koja selektivno blokiraju preuzimanje serotonina značajno povećavaju plivanje, ali ne i penjanje, dok selektivni blokatori preuzimanja noradrenalina značajno povećavaju penjanje, ali ne i plivanje (Reneric & Lučki, 1998). Stoga, rezultati istraživanja prema predmetnom pronalasku ukazuju da jedinjenje iz Primera 92 poseduje profil koji je sličan selektivnim inhibitorima preuzimanja noradrenalina i serotonina u zavisnosti od doze koja se ispituje.

Konačno, kao što je ranije saopštio Lučki, ronjenje je retko primećivano kod životinja koje su tretirane vehikulumom ili fluoksetinom (jedno ronjenje kod jednog pacova u svakoj grupi). Jedinjenje iz Primera 92 bez obzira na dozu nije značajno uticalo na ronjenje. Moguće je da antidepresivni lekovi ne indukuju ronjenje kao oblik ponašanja.

U zaključku, jedinjenje iz Primera 92 u dozama od 3 i od 10 mg/kg, u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom, izazvalo je značajno smanjenje nepokretnosti i značajno povećanje penjanja pri dozi od 10 mg/kg. Jedinjenje iz Primera 92 u i.p. dozi od 30 mg/kg je izazvalo značajno povećanje plivanja u poređenju sa povećanjem koje izaziva antidepresiv fluoksetin, čime je podržana tvrdnja da jedinjenje iz Primera 92 poseduje profil antidepresivnog leka.

B. Efekat jedinjenja iz Primera 151, fluoksetina i vehikuluma na plivanje, penjanje,

nepokretnost i ronjenje u testu forsiranog plivanja

Nepokretnost

Statistička analiza ukazuje da postoji značajan efekat tretmana na nepokretnost (ANOVA, F(5,46) = 3,5, p = 0,0095). Post hoc analize su pokazale da pojedinačna p.o. doza od 10 mg/kg fluoksetina značajno smanjuje nepokretnost (Fišerova LSD vrednost 2,9) u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom (Tabela 5a). nasuprot tome, pojedinačna p.o. doza od 5 mg/kg fluoksetina nije značajno uticala na nepokretnost u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom.

Pojedinačna p.o. doza od 1 mg/kg jedinjenja iz Primera 151 nije značajno uticala na nepokretnost u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom (Tabela 5a). Nasuprot tome, pojedinačna p.o. doza od 3 ili od 10 mg/kg jedinjenja iz Primera 151 je značajno smanjila nepokretnost u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom (Fišerove LSD vrednosti 2,8 i 2,6 respektivno) ili sa p.o. dozom fluoksetina od 5 mg/kg (Fišerove LSD vrednosti od 2,6 i 2,4, respektivno). Nije bilo značajne razlike u smanjenju nepokretnosti između doze fluoksetina od 10 mg/kg i doza od 3 i 10 mg/kg jedinjenja iz Primera 151.

Plivanje

Statistička analiza je ukazala da postoji značajan efekat tretmana na plivanje (ANOVA, F(5,46) = 5,5, p = 0,0005). Post hoc analize su otkrile da pojedinačna p.o. doza do 10 mg/kg fluoksetinaizaziva značajno povećanje plivanja u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom (Student - Nev/man - Keuls vrednost 16,8) (Tabela 5a). Nasuprot tome, pojedinačna p.o. doza od 5 mg/kg fluoksetina nije značajno uticala na plivanje u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom.

Pojedinačna p.o. doza jedinjenja iz Primera 151 od 1, 3 ili 10 mg/kg značajno povećava plivanje (Student - Nevvman - Keuls vrednosti 6,9, 14,8 i 13,4, respektivno) u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom. Nije bilo značajne razlike u veličini povećanjaplivanja između različitih doza jedinjenja iz Primera 151. Doze od 3 i od 10 mg/kg jedinjenja iz rimera 151 su izazvale značajno izraženije povećanje plivanja u poređenju sa životinjama koje su tretirane p.o. dozom od 5 mg/kg fluoksetina. Nije bilo značajne razlike u povećanju plivanja između životinja koje su tretirane dozom od 10 mg/kg fluoksetina i onih koje su tretirane jedinjenjem iz Primera 151.

Penjanje

Statistička analiza je otkrila da nije bilo značajnog uticaja na penjanje pojedinačnih p.o. doza jedinjenja iz Priemera 151 od 1, 3 ili od 10 mg/kg ili doza od 5 ili od 10 mg/kg fluoksetina, u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom (ANOVA, F(5,46) = 0,81, p = 0,55) (Tabela 5a).

Ronjenje

Statistička analiza je otkrila da nije bilo značajnog uticaja na ronjenje nakon pojedinačnih p.o. doza jedinjenja iz Priemera 151 od 1, 3 ili od 10 mg/kg ili doza od 5 ili od 10 mg/kg fluoksetina, u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom (ANOVA, F(5,46) = 0,36, p = 0,87) (Tabela 5a).

Svaka od vrednosti predstavlja srednju vrednost ± standardna greška merenja. Ukupno 8-9 životinja je ispitivano u svakoj tretiranoj grupi. Fluox = fluoksetin, EX 151 = jedinjenje iz Primera 151. Eksperimenti su izvođeni 1 čas nakon primene odgovarajućeg tretmana.

<a>Značajno manje od vehikuluma (p < 0,01), ANOVA i Fišerov zaštićeni t test.

Značajno manje od vehikuluma (p < 0,05), ANOVA i Fišerov zaštićeni t test.

<c>Značajno veće od doza od 3 i 10 mg/kg jedinjenja iz Primera 151, kao i od doze od 10 mg/kg fluoksetina, p < 0,01, ANOVA i ANOVA i Fišerov zaštićeni t test.

<d>Značajno veće od vehikuluma (p < 0,05) i doze od 5 mg/kg fluoksetina (p < 0,05), ANOVA i Student - Nevvman - Keuls test.

<e>Značajno veće od vehikuluma (p < 0,01) i doze od 5 mg/kg fluoksetina (p < 0,05), ANOVA i Student - Nevvman - Keuls test.

Rezultati studije prema predmetnom pronalasku ukazuju da pojedinačne p.o. doze jedinjenja iz Primera 151 od 1,3 i 10 mg/kg značajno povećavaju ispoljavanje plivanja. Nema značajne razlike u veličini povećanja ispoljavanja plivanja između različitih doza jedinjenja iz Primera 151, iako doza ovog jedinjenja od 1 mg/kg izaziva manje povećanje, nasuprot tome, samo doze jedinjenja iz rimera 151 od 3 i od 10 mg/kg značajno smanjuju nepokretnost u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom. Stoga, izgleda da pojedinačne p.o. doze od 3 ili od 10 mg/kg jedinjenja iz Primera 151, u poređenju sa dozom 1 mg/kg istog jedinjenja, imaju robustniji profil antidepresivnog leka u testu forsiranog plivanja mužjaka Sprague-Dawley pacova. rezultati prema predmetnom pronalasku ukazuju da jedinjenje iz Primera 151 dovodi do promene plivanja i nepokretnosti koje nisu značajnije različite od promena koje izaziva p.o. doza od 10 mg/kg fluoksetina. Ovaj podatak ukazuje da jedinjenje iz Priemra 151 ispoljava efekte na ponašanje koji su slični onima koje izaziva doza od 10 mg/kg fluoksetina u testu forsiranog plivanja.

Pojedinačna p.o. doza fluoksetina od 5 mg/kg ne utiče značajno na plivanje, penjanje, ronjenje ili nepokretnost u poeđenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom. Ovaj nalaz, zajedno sa podacima koji ukazuju da doza od 10 mg/kg fluoksetina ispoljava značajan efekat na plivanje i nepokretnost pacova u testu forsiranog plivanja, ukazuju daje minimalna efikasna doza fluoksetina veća od 5, ali manja od 10 mg/kg. Ovaj podatak je u saglasnosti saex vivopodacima koji ukazuju da je za inhibiciju preuzimanja 5-HT u CNS-u od 50% potrebna p.o. doza fluoksetina od 7 mg/kg (Leonard, 1996).

U zaključku, rezultati studije prema predmetnom pronalasku ukazuju da pojedinačna p.o. doza jedinjenja iz Primera 151 (posebno doze od 3 i od 10 mg/kg) ispoljava efekte na ponašanje u testu forsiranog plivanja pacova koji liče na efekte antidepresiva.

C. Efekat pojedinačne p. o. doze jedinjenja iz Primera 103, fluoksetina i vehikuluma na

plivanje, penjanje, nepokretnost i ronjenje u testu forsiranog plivanja

Nepokretnost

Statistička analiza ukazuje da postoji značajan efekat tretmana na nepokretnost (ANOVA, F(4,40) = 6,3, p = 0,0005). Post hoc analize su pokazale da pojedinačna p.o. doza od 10 mg/kg fluoksetina značajno smanjuje nepokretnost (Student - Newman - Keulsova vrednost 8,3) u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom (Tabela 5b). Smanjenje nepokretnosti izazvano fluoksetinom je bilo značajno veće od onog izazvanog p.o. dozom jdinjenja iz Primera 103 od 3 ili od 10 mg/kg (Student - Nevvman - Keulsova vrednosti 9,1 i 6,1, respektivno).

Pojedinačne p.o. doze od 3 ili od 10 mg/kg jedinjenja iz Primera 103 nisu značajno uticale na nepokretnost u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom. Međutim, pojedinačna p.o. doza jedinjenja iz Primera 103 od 30 mg/kg je značajno smanjila nepokretnost (Student - Nevvman - Keulsova vrednost 13,9) u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom. Dodatno, smanjenje nepokretnosti koje je izazvano p.o. dozom od 30 mg/kg jedinjenja iz Primera 103 je značajno veće od onog koje je izazvano dozama jedinjenja iz Primera 103 od 3 i od 10 mg/kg (Student - Nevvman - Keulsove vrednosti 14,4 i 10,6, respektivno). Nije bilo značajne razlike između fluoksetina i jedinjenja iz Priomera 103 u dozi od 30 mg/kg u smanjenju nepokretnosti.

Plivanje

Statistička analiza je ukazala da postoji značajan efekat tretmana na plivanje (ANOVA, F(4,40) = 9,2, p < 0,0001). Post hoc analize su otkrile da pojedinačna p.o. doza do 10 mg/kg fluoksetina izaziva značajno povećanje plivanja u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom, ili jedinjenjem iz Primera 103 u p.o. dozama od 3 i od 10 mg/kg (Student - Nevvman - Keuls vrednosti 14,9, 15,3 i 11,6, respektivno) (Tabela 5b).

Pojedinačne p.o. doze jedinjenja iz Primera 103 od 3 ili 10 mg/kg značajno ne povećavaju plivanje u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom. Primena jedinjenja iz Primera 103 u pojeinačnoj p.o. dozi od 30 mg/kg dovodi do značajno izraženijeg povećanja plivanja u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom ili jedinjenjem iz Primera 103 u dozama od 3 i od 10 mg/kg (Student - Nevvman - Keuls vrednosti 18. 18,6 i 14,5, respektivno).

Penjanje

Statistička analiza je otkrila da nije bilo značajnog uticaja na penjanje nakon primene pojedinačnih p.o. doza jedinjenja iz Primera 103 od 3, 10 ili od 30 mg/kg ili doza od 10 mg/kg fluoksetina, u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom (ANOVA, F(4,40) = 1,2, p = 0,31) (Tabela 5b).

Ronjenje

Statistička analiza je otkrila da nije bilo značajnog uticaja na ronjenje nakon pojedinačnih p.o. doza jedinjenja iz Primera 103 od 3, 10 ili od 30 mg/kg ili doza od 10 mg/kg fluoksetina, u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom (ANOVA, F(4,40) = 1,1, p = 0,36) (Tabela 5b).

Svaka od vrednosti predstavlja srednju vrednost±standardna greška merenja. Ukupno 8-10 životinja je ispitivano u svakoj tretiranoj grupi. Fluox = fluoksetin, EX 103 sjedinjenje iz Primera 103. Eksperimenti su izvođeni 1 čas nakon primene odgovarajućeg tretmana.

<a>Značajno manje od vehikuluma, doza od 3 i od 10 mg/kg jedinjenja iz Primera 103, p < 0,01, ANOVA i Student - Nevvman - Keulsov test.

Značajno manje od vehikuluma, doza od 3 i od 10 mg/kg jedinjenja iz Primera 103, p < 0,05, ANOVA i Student - Nevvman - Keulsov test.

<c>Značajno veće od vehikuluma, doza od 3 i od 10 mg/kg jedinjenja iz Primera 103, p < 0,01, ANOVA i Student - Nevvman - Keulsov test.

Rezultati studije prema predmetnom pronalasku ukazuju da, kao što je ranije saopšteno, pojedinačne p.o. doze od 10 mg/kg fluoksetina izazivaju značajno povećanje plivanja i značajno smanjenje nepokretnosti kod mužjaka pacova u testu forsiranog plivanja u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom. Velična ovih promena je slična onim promenama koje su sopštene u ranijim studijama u kojima se koristio fluoksetin u p.o. dozi od 10 mg/kg. Nasuprot tome, primena fluoksetina u p.o. dozi od 10 mg/kg nije izazvala značajne promene u penjanju ili ronjenju.

Primena jedinjenja iz Primera 103 u p.o. dozama od 3 ili od 10 mg/kg nije značajno povećala ispoljavanje plivanja, penjanja, nepokretnosti ili ronjenja kod mužjaka pacova u testu forsiranog plivanja, što ukazuje da u ovim dozama korišćenjem oralnog puta primene, jedinjenje iz primera 103 ne pokazuje antidepresivno dejstvo u forsiranom testu plivanja, nasuprot tome, pojedinačna p.o. doza od 30 mg/kg jedinjenja iz Primera 103 izaziva značajno povećanje plivanja i značajno smanjenje nepokretnosti u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom ili dozom od 10 mg/kg jedinjenja iz Primera 103. Međutim, jedinjenje iz Primera 103 u dozi od 30 mg/kg ne utiče značajno na ronjenje ili na penjanje u poređenju saživotinjama koje su tretirane vehikulumom. Povećanje plivanja izazvano dozom od 30 mg/kg jedinjenja iz Primera 103 je uporedivo sa efektom doze od 10 mg/kg fluoksetina.

U zaključku, pojedinačna p.o. doza od 30 mg/kg jedinjenja iz Primera 103 (primenjena 1 čas pre poslednjeg testa plivanja) povećava plivanje i smanjuje nepokretnost u testu forsiranog plivanja, što ukazuje da jedinjenje iz Primera 103 poseduje antidepresivna svojstva.

D. Efekat pojedinačne p. o. doze jedinjenja iz Primera 272, fluoksetina i vehikuluma na

plivanje, penjanje, nepokretnost i ronjenje u testu forsiranog plivanja

Nepokretnost

Statistička analiza ukazuje da postoji značajan efekat tretmana na nepokretnost (ANOVA, F(2,27) = 5,2, p = 0,0126). Post hoc analize su pokazale da pojedinačna p.o. doze od 10 mg/kg fluoksetina i 3 mg/kg jedinjenja iz Primera 272 značajno smanjuju nepokretnost (Student - Newman - Keulsove vrednosti 5,4 i 9,8, respektivno) u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom (Tabela 5c). Nije bilo značajne razlike između fluoksetina i jedinjenja iz Priomera 272 u dozi od 3 mg/kg u smanjenju nepokretnosti (Student - Nevvman

- Keulsova vrednost 0,53).

Plivanje

Statistička analiza je ukazala da postoji značajan efekat tretmana na plivanje (ANOVA, F(2,27) = 9,9, p < 0,0007). Post hoc analize su otkrile da pojedinačna p.o. doze do 10 mg/kg fluoksetina i od 10 mg/kg jedinjenja iz Primera 272 izazivaju značajno povećanje plivanja u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom (Student - Nevvman - Keuls vrednosti 11,9 i 17,5, respektivno) (Tabela 5c). Nije bilo značajne razlike između fluoksetina u dozi od 10 mg/kg i jedinjenja iz Priomera 272 u dozi od 3 mg/kg u povećanju pliovanja (Student - Nevvman - Keulsova vrednost 0,42).

Penjanje

Statistička analiza je otkrila da nije bilo značajnog uticaja na penjanje nakon primene pojedinačnih p.o. doza jedinjenja iz Primera 272 od 3 mg/kg i fluoksetina od 10 mg/kg, u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom (ANOVA, F(2,27) = 1,8, p = 0,19)

(Tabela 5c).

Ronjenje

Statistička analiza je otkrila da nije bilo značajnog uticaja na ronjenje nakon pojedinačnih p.o. doza jedinjenja iz Primera 272 od 3 mg/kg i fluoksetina od 10 mg/kg, u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom (ANOVA, F(2,27) = 0,65, p = 0,53)

(Tabela 5c).

Svaka od vrednosti predstavlja srednju vrednost ± standardna greška merenja. Ukupno 9-10 životinja je ispitivano u svakoj tretiranoj grupi. Fluox = fluoksetin, EX 272 = jedinjenje iz Primera 272. Životinje su dobijale jednu p.o. dozu odgovarajućeg tretmana 24 časa pre testiranja.

<a>Značajno manje od vehikuluma, p < 0,05, ANOVA i Student - Nevvman - Keulsov test.

Značajno manje od vehikuluma, p < 0,01, ANOVA i Student - Nevvman - Keulsov test.

Rezultati studije prema predmetnom pronalasku ukazuju da pojedinačne p.o. doze od 3 mg/kg jedinjenja iz Primera 272 izaziva značajno povećanje plivanja i značajno smanjenje nepokretnosti 24 časova nakon primene jedinjenja u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom. Međutim, primena jedinjenja iz Primera 272 ne utiče značajno na penjanje ili ronjenje u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom.Ovi rezultati su siični rezultatima dobijenim nakon primene pojedinačne p.o. doze od 10 mg/kg fluoksetina. Nalazi prema predmetnom pronalasku ukazuju da pojedinačna p.o doza od 3 mg/kg jedinjenja iz Primera 272 poseduje profil antidepresivnog leka kod mužjaka Sprague - Dawley pacova u Lucki-jevoj verziji testa forsiranog plivanja.

E. Efekat pojedinačne p. o. doze jedinjenja iz Primera 98. fluoksetina i vehikuluma na

plivanje, penjanje, nepokretnost i ronjenje u testu forsiranog plivanja

Nepokretnost

Statistička analiza ukazuje da postoji značajan efekat tretmana na nepokretnost (ANOVA, F(4,43) = 7,5, p = 0,0001). Post hoc analize su pokazale da pojedinačna p.o. doza od 10 mg/kg fluoksetina značajno smanjuje nepokretnost (Student - Nevvman - Keulsova vrednost 23,8) u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom (Tabela 5d).

Pojedinačne p.o. doze od 3, 10 ili 30 mg/kg jedinjenja iz Primera 98 značajno smanjuju nepokretnost u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom (Student - Nevvman - Keulsove vrednosti 19,3, 9,7 i 13,7, respektivno). Nema značajne razlike između fluoksetina i jedinjenja iz Primera 98 u dozama od 3, 10 ili 30 mg/kg na veličinu smanjenja nepokretnosti. Nema značajne razlike ni među različitim dozama jedinjenja iz Primera 98 u odnosu na veličinu smanjenja nepokretnosti.

Plivanje

Statistička analiza je ukazala da postoji značajan efekat tretmana na plivanje (ANOVA, F(4,43) = 11, p < 0,0001). Post hoc analize su otkrile da pojedinačna p.o. doza do 10 mg/kg fluoksetina izaziva značajno povećanje plivanja u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom (Student - Nevvman - Keuls vrednost 35,1) (Tabela 5d).

Pojedinačne p.o. doze od 3, 10 ili 30 mg/kg jedinjenja iz Primera 98 značajno povećavaju plivanje u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom (Student - Newman - Keulsove vrednosti 24,4, 14,7 i 25,1, respektivno) (Tabela 5d). Nema značajne razlike između fluoksetina i jedinjenja iz Primera 98 u dozama od 3, 10 ili 30 mg/kg na veličinu povećanja plivanja. Nema značajne razlike ni među različitim dozama jedinjenja iz Primera 98 u odnosu na veličinu povećanja plivanja.

Penjanje

Postoji značajan efekat tretmana na penjanje (ANOVA, F(4,43) = 2,8, p < 0,04)

(Tabela 5d). Post hoc ispitivanja ukazuju da je pomenuti efekat posledica doze do 3 mg/kg jedinjenja iz Primera 98, koja izaziva značajno izraženije povećanje penjanja u poređenju sa efektom koji izaziva doza od 30 mg/kg jedinjenja iz Primera 98 (Tabela 5d; Student - Nevvman - Keuls vrednost 8,6). Nema značajne razlike u broju penjanja između životinja koje su tretirane vehikulumom i onih tretiranih jedinjenjem iz Primera 98.

Ronjenje

Statistička analiza je otkrila da nije bilo značajnog uticaja na ronjenje nakon pojedinačnih p.o. doza jedinjenja iz Primera 98 od 3, 10 ili 30 mg/kg ili fluoksetina od 10 mg/kg, u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom (ANOVA, F(4,43) = 1,29, p = 0,29) (Tabela 5d).

Svaka od vrednosti predstavlja srednju vrednost ± standardna greška merenja. Ukupno 10 životinja je ispitivano u svakoj tretiranoj grupi, izuzev grupa koje su tretirane fluoksetinom i jedinjenjem iz Primera 98 u dozi od 3 mg/kg, u kojima je ispitivano po 9 životinja. Vehikulum je 100% DMA. Fluox = fluoksetin, EX 98 = jedinjenje iz Primera 98. Eksperimenti su izvođeni 1 čas nakon odgovarajućeg tretmana.

<a>Značajno manje od vehikuluma, p < 0,01, ANOVA i Student - Nevvman - Keulsov test.

Značajno manje od jedinjenja iz Primera 98 u dozi od 30 mg/kg, p < 0,05, ANOVA i Student - Nevvman - Keulsov test.

<0>Značajno manje od vehikuluma, p < 0,01, ANOVA i Student - Nevvman - Keulsov test.

Rezultati ove studije jasno ukazuju da kod mužjaka Sprague - Davvlev pacova pojedinačne p.o. doze od 3, 10 ili 30 mg/kg jedinjenja iz Primera 98 izazivaju značajno povećanje plivanja i značajno smanjenje nepokretnosti u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom u testu forsiranog plivanja. Dodatno, jedinjenje iz Primera 98 indukuje promene ponašanja koje su slične po izraženosti onim promena koje nasataju nakon primene pojedinačne p.o. doze od 10 mg/kg fluoksetina. Međutim, ni fluoksetin ni jedinjenje iz Primera 98 ne ispoljavaju značajan efekat na penjanje ili ronjenje u odnosu na životinje koje su tretirane vehikulumom.

U zaključku, rezultati studije prema predmetnom pronalasku ukazuju da pojedinačna doza jedinjenja iz Primera 98 u modifikovanoj verziji Lucki-jevog testa forsiranog plivanja poseduje profil koji podseća na profil klinički prihvaćenog antidepresiva fluoksetina.

F. Efekat pojedinačne p. o. doze jedinjenja iz Primera 34. fluoksetina i vehikuluma na

plivanje, penjanje, nepokretnost i ronjenje u testu forsiranog plivanja

Nepokretnost

Statistička analiza ukazuje da postoji značajan efekat tretmana na nepokretnost (ANOVA, F(5, 44) = 18,1, p < 0,0001). Post hoc analize su pokazale da pojedinačna p.o. doza od 10 mg/kg fluoksetina značajno smanjuje nepokretnost (Student - Nevvman - Keulsova vrednost 39,6) u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom (Tabela 5e). Fluoksetin takođe proizvodi značajno izraženije smanjenje nepokretnosti u poređenju sa efektom jedinjenja iz Primera 34 u dozama od 0,3 i 10 mg/kg (Student - Nevvman - Keulsove vrednosti 15,3 i 29,8, respektivno). Nema značajne razlike u veličini smanjenja nepokretnosti između fluoksetina i jedinjenja iz Primera 34 u dozama od 1 i 3 mg/kg.

Pojedinačne p.o. doze od 0,3, 1 i 3 mg/kg jedinjenja iz Primera 34 značajno smanjuju nepokretnost u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom (Student - Nevvman - Keulsove vrednosti 7,03, 41,6 i 42,0, respektivno) (Tabela 5e). Međutim, pojedinačna doza jedinjenja iz Primera 34 od 10 mg/kg ne smanjuje značajno nepokretnost u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom. Veličina smanjenja nepokretnosti izazvana primenom doza od 1 i 3 mg/kg jedinjenja iz Primera 34 je značajno veća od veličine smanjenja izazvanog dozom od 0,3 mg/kg (Student - Nevvman - Keulsove vrednosti 14,5 i 15,3, respektivno) i dozom od 10 mg/kg (Student - Nevvman - Keulsove vrednosti 30,6 i 31,3, respektivno) jedinjenja iz Primera 34 (Student - Nevvman - Keulsove vrednosti 21,3 i 10,8, respektivno).

Plivanje

Statistička analiza je ukazala da postoji značajan efekat tretmana na plivanje (ANOVA, F(5, 44) = 33,0, p < 0,0001). Post hoc analize su otkrile da pojedinačna p.o. doza od 10 mg/kg fluoksetina izaziva značajno povećanje plivanja u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom ili dozama od 0,3 ili 10 mg/kg jedinjenja iz Primera 34 (Student - Nevvman - Keuls vrednosti 73,7, 30,0 i 53,9, respektivno) (Tabela 5e). Nema značajne razlike u plivanju kod životinja tretiranih fluoksetinom i p.o. dozama od 1 i 3 mg/kg jedinjenja iz Primera 34.

Pojedinačne p.o. doze od 0,3, 1 ili 3 mg/kg jedinjenja iz Primera 34 značajno povećavaju plivanje u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom (Student - Nevvman - Keulsove vrednosti 12,1, 72,1 i 80,3, respektivno) (Tabela 5e). Dodatno, veličina povećanja plivanja je izraženija pri dozama od 1 i od 3 mg/kg (Student - Nevvman - Keulsove vrednosti 50,4 i 57,9, respektivno) u poređenju sa dozom od 0,3 mg/kg jedinjenja iz Primera 34.

Penjanje

Statistička analiza ukazuje da postoji značajan efekat tretmana na penjanje (ANOVA, F(5, 44) = 3,2, p = 0,014) (Tabela 5e). Post hoc analize su otkrile da pojedinačna p.o. doza od 1 mg/kg jedinjenja iz Primera 34 izaziva značajno povećanje penjanja u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom (Student - Nevvman - Keulsove vrednost 9,2)

(Tabela 5e).

Ronjenje

Statistička analiza je otkrila da nije bilo značajnog uticaja na ronjenje nakon pojedinačnih p.o. doza jedinjenja iz Primera 34 od 0,3, 1, 3 ili 10 mg/kg ili fluoksetina od 10 mg/kg, u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom (ANOVA, F(5, 44) = 0,75, p = 0,59) (Tabela 5e).

Svaka od vrednosti predstavlja srednju vrednost ± standardna greška merenja. Ukupno 9 životinja je ispitivano u svakoj tretiranoj grupi, izuzev grupa koje su tretirane jedinjenjem iz Primera 34 u dozi od 3 mg/kg i fluoksetinom, u kojima je ispitivano po 8 i 6 životinja, respektivno. Fluox = fluoksetin, EX 34 sjedinjenje iz Primera 34. Eksperimenti su izvođeni 1 čas nakon odgovarajućeg tretmana.

Značajno manje od vehikuluma i jedinjenja iz Primera 34 u dozama od 0,3 i 10 mg/kg, ANOVA i Student - Nevvman - Keulsov test.

<c>Značajno veće od vehikuluma, p < 0,05, ANOVA i Student - Nevvman - Keulsov test.

<d>Značajno veće od vehikuluma (p < 0,01) i jedinjenja iz Primera 34 u dozi od 10 mg/kg (u svim slučajevima p < 0,01, izuzev u slučaju doze od 0,3 mg/kg jedinjenja iz Primera 34, kada je p < 0,05), ANOVA i Student - Nevvman - Keulsov test.

<e>Značajno veće od jedinjenja iz Primera 34 u dozi od 0,3 mg/kg, p < 0,05, ANOVA i Student

- Nevvman - Keulsov test.

Rezultati ove studije jasno ukazuju da pojedinačne p.o. doze od 0,3, 1 ili 3 mg/kg jedinjenja iz Primera 34 (primenjene 1 čas pre konačnog testa plivanja) izazivaju značajno povećanje plivanja i značajno smanjenje nepokretnosti u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom. Međutim, pojedinačna doza od 10 mg/kg jedinjenja iz Primera 34 ne izspljava značajan efekat na plivanje ili penjanje u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom. U ovom trenutku, nema objašnjenja za izostanak efekta p.o. doze od 10 mg/kg jedinjenja iz Primera 34. Doza jedinjenja iz Primera 34 od 1 mg/kg izaziva značajno povećanje penjanja u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom. Veličina efekata na plivanje i nepokretnost izazvanih p.o. dozama od 1 i od 3 mg/kg jedinjenja iz Primera 34 je značajno veća od veličine efekata izazvanih dozama od 0.3 i od 10 mg/kg jedinjenja iz Primera 34. Konačno, ni jedna od doza jedinjenja iz Primera 34 ne utiče značajno na ronjenje u u poređenju sa kontrolnom grupom koja je tretirana vehikulumom.

Kao što je ranije saopšteno, pojedinačna p.o. doza od 10 mg/kg fluoksetina izaziva značajan porast plivanja i značajno smanjenje nepokretnosti u poređenju sa kontrolnom grupom kojea je tretirana vehikulumom. Efekat fluoksetina na plivanje i nepokretnost je bio sličan efektu jedinjenja iz Primera 34 u dozama od 1 i 3 mg/kg, ali je bio značajno veći u odnosu na efekte jedinjenja iz Priemra 34 u dozama od 0,3 i 10 mg/kg. Pojedinačna p.o. doza fluoksetina od 10 mg/kg nije značajno uticala na penjanje ili na ronjenje u poređenju sa kontrolnom grupom koja je tretirana vehikulumom.

U zaključku, ovi rezultati ukazuju da pojedinačne p.o. doze jedinjenja iz Primera 34 ispoljavaju efekat u testu forsiranog plivanja koji podseća na efekat antidepresiva kod mužjaka Sprague - Dawley pacova.

G. Efekat pojedinačne p. o. doze jedinjenja iz Primera 49, fluoksetina i vehikuluma na

plivanje, penjanje, nepokretnost i ronjenje u testu forsiranog plivanja

Nepokretnost

Statistička analiza ukazuje da postoji značajan efekat tretmana na nepokretnost (ANOVA, F (4, 41) = 6,5, p = 0,0004). Post hoc analize su pokazale da pojedinačna p.o. doza od 10 mg/kg fluoksetina značajno smanjuje nepokretnost (Student - Newman - Keulsova vrednost 15,6) u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom (Tabela 5f).

Pojedinačne p.o. doze od 3 ili 10 mg/kg jedinjenja iz Primera 49 ne smanjuju značajno nepokretnost u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom. Međutim, doza jedinjenja iz Primera 49 od 30 mg/kg značajno smanjuje nepokretnost (Student - Nevvman - Keulsova vrednost 8,0) u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom. Dodatno, smanjenje nepokretnosti koje je izazvano fluoksetinom ili jedinjenjem iz Primera 49 u dozi od 30 mg/kg je značajno izraženije od smanjenja izazvanog jedinjenjem iz Primera 49 u dozi od 10 mg/kg. Nema značajne razlike u odnosu na smanjenje nepokretnosti između fluoksetina i jedinjenja iz Primera 49 u dozi od 30 mg/kg.

Plivanje

Statistička analiza je ukazala da postoji značajan efekat tretmana na plivanje (ANOVA, F (4, 41) = 16,2, p < 0,0001). Post hoc analize su otkrile da pojedinačna p.o. doza od 10 mg/kg fluoksetina izaziva značajno povećanje plivanja u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom ili p.o. dozama od 3, 10 ili 30 mg/kg jedinjenja iz Primera 49 (Student - Nevvman - Keuls vrednosti 42,7, 20,9,47,5 i 8,4, respektivno) (Tabela 5f).

Pojedinačne p.o. doze od 3 ili 10 mg/kg jedinjenja iz Primera 49 ne povećavaju značajno plivanje u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom. Pojedinačna p.o. doza jedinjenja iz Primera 49 od 30 mg/kg izaziva značajno izraženije povećanje plivanja u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom ili jedinjenjem iz Primera 49 u dozama od 3 ili 10 mg/kg (Student - Nevvman - Keulsove vrednosti 14 i 16,9, respektivno).

Penjanje

Statistička analiza ukazuje da postoji značajan efekat tretmana na penjanje (ANOVA, F (4, 42) = 5,9, p = 0,007). Post hoc ispitivanja ukazuju da je ovo posledica efekta vehikuluma, jedinjenja iz Primera 49 u dozama od 3, 10 i 30 mg/kg, koji su ispoljili izraženiji porast penjanja u poređenju sa životinjama koje su tretirane fluoksetinom (tabela 5f; Student - Nevvman - Keulsove vrednosti 7,9, 18,1, 14,05 i 12,9, respektivno). Nije bilo značajne razlike u broju penjanja između životinja koje su tretirane vehikulumom i onih koje su tretirane jedinjenjem iz Primera 49.

Ronjenje

Statistička analiza je otkrila da nije bilo značajnog uticaja na ronjenje nakon primene pojedinačnih p.o. doza jedinjenja iz Primera 49 od 3, 10 ili 30 mg/kg ili fluoksetina od 10 mg/kg, u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom (ANOVA, F (4, 41) = 1,06, p = 0,38) (Tabela 5f).

Svaka od vrednosti predstavlja srednju vrednost ± standardna greška merenja. Ukupno 10 životinja je ispitivano u svakoj tretiranoj grupi, izuzev grupa koje su tretirane jedinjenjem iz Primera 49 u dozi od 3 mg/kg i fluoksetinom, u kojima je ispitivano po 9 i 7 životinja, respektivno. Fluox = fluoksetin, EX 49 = jedinjenje iz Primera 49. Eksperimenti su izvođeni 1 čas nakon odgovarajućeg tretmana.

<a>Značajno manje od vehikuluma i jedinjenja iz Primera 49 u dozi od 10 mg/kg, p < 0,05, ANOVA i Student - Nevvman - Keulsov test.

Značajno manje od vehikuluma i jedinjenja iz Primera 49 u dozi od 10 mg/kg, p < 0,01, ANOVA i Student - Nevvman - Keulsov test.

<c>Značajno manje od svih drugih tretiranih grupa, p < 0,01, ANOVA i Student - Nevvman - Keulsov test.

<d>Značajno veće od vehikuluma i jedinjenja iz Primera 49 u dozi od 10 mg/kg, p < 0,01, ANOVA i Student - Nevvman - Keulsov test.

<e>Značajno veće od svih drugih tretiranih grupa, p < 0,01, ANOVA i Student - Nevvman - Keulsov test.

Kao što je ranije saopšteno, rezultati ove studije jasno ukazuju da pojedinačna p.o. doza od 10 mg/kg fluoksetina izaziva značajno povećanje plivanja i značajno smanjenje nepokretnosti kod mužjaka pacova u testu forsiranog plivanja u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom. Veličina ovih promena je slična onoj koja je saopštena u našim ranijim studijama sa p.o. dozom fluoksetina od 10 mg/kg. Nasuprot tome, penjanje je bilo značajno smanjeno nakon primene pojedinačne p.o. doze fluoksetina od 10 mg/kg u poređenju sa svim drugim tretiranim grupama. Međutim, ovo može biti u vezi sa činjenicom da fluoksetin ispoljava mnogo veći efekat na plivanje nego na penjanje i verovatno da fluoksetin ne izaziva penjanje kao suprotan efekat smanjenom penjanju. Konačno, kao što je ranije saopšteno, fluoksetin ne utiče značajno na ronjenje u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom.

Pojedinačne p.o. doze jedinjenja iz Primera 49 od 3 ili od 10 mg/kg ne utiču značajno na plivanje, penjanje, nepokretnost ili ronjenje kod mužjaka pacova u testu forsiranog plivanja, što ukazuje da ove peroralne doze jedinjenja iz Primera 49 ne ispoljavaju antidepresivno dejstvo u pomenutom testu. Nasuprot tome, pojedinačna p.o. doza od 30 mg/kg jedinjenja iz Primera 49 ispoljava značajano povećanje plivanja i značajno smanjenje nepokretnosti u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom ili jedinjenjem iz Primera 49 od 3 ili od 10 mg/kg. Međutim, doza od 30 mg/kg jedinjenja iz Primera 49 ne utiče značajno na ronjenje ili na penjanje u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom. Povećanje plivanja izazvano dozom od 30 mg/kg jedinjenja iz Primera 49 je uporedivo sa efektom doze od 10 mg/kg fluoksetina, iako je jedinjenje iz Primera 49 manje efikasno od fluoksetina u smanjenju nepokretnosti.

U zaključku, pojedinačna p.o. doza jedinjenja iz Primera 49 od 30 mg/kg (primenjena jedan čas pre konačnog testa plivanja) povećava plivanje i smanjuje nepokretnost u testu forsiranog plivanja, što ukazuje da jedinjenje iz Primera 49 može da poseduje antidepresivna svojstva u ovom modelu.

H. Efekat pojedinačne p. o. doze jedinjenja iz Primera 22. fluoksetina i vehikuluma na

plivanje, penjanje, nepokretnost i ronjenje u testu forsiranog plivanja

Nepokretnost

Statistička analiza ukazuje da postoji značajan efekat tretmana na nepokretnost (ANOVA, F (4, 44) = 20,2, p < 0,0001). Post hoc analize su otkrile da pojedinačna p.o. doza od 10 mg/kg fluoksetina značajno smanjuje nepokretnost (Student - Newman - Keulsova vrednost 20,1) u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom (Tabela 5g).

Pojedinačne p.o. doze od 10 ili 30 mg/kg jedinjenja iz Primera 22 značajno smanjuju nepokretnost u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom (Student - Nevvman - Keulsova vrednosti 12,2 i 55,0, respektivno). Dodatno, smanjenje nepokretnosti koje je izazvano fluoksetinom ili jedinjenjem iz Primera 22 u dozama od 10 i 30 mg/kg (Student - Nevvman - Keulsova vrednosti 21,2, 13,0 i 56,8, respektivno) je značajno izraženije od smanjenja izazvanog jedinjenjem iz Primera 22 u dozi od 3 mg/kg. Smanjenje nepokretnosti izazvano p.o. dozom od 30 mg/kg jedinjenja iz Primera 22 je značajno izraženije od smanjenja izazvanog dozom od 10 mg/kg (Student - Nevvman - Keulsova vrednost 16,2). Dodatno, veličina smanjenja nepokretnosti izazvanog dozom od 30 mg/kg jedinjenja iz Primera 22 je značajno izraženija od veličine smanjenja izazvanog fluoksetinom (Student - Nevvman - Keulsova vrednost 9,3).

Plivanje

Statistička analiza je ukazala da postoji značajan efekat tretmana na plivanje (ANOVA, F (4, 44) = 35,0, p < 0,0001). Post hoc analize su otkrile da pojedinačna p.o. doza od 10 mg/kg fluoksetina izaziva značajno povećanje plivanja u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom ili p.o. dozama od 3 ili 10 mg/kg jedinjenja iz Primera 22 (Student

- Nevvman - Keuls vrednosti 49,6, 51,3, i 5,8, respektivno) (Tabela 5g).

Pojedinačn p.o. doza od 3 mg/kg ne povećava značajno plivanje u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom (Tabela 5g). Međutim, pojedinačna p.o. doza jedinjenja iz Primera 22 od 30 mg/kg izaziva značajno izraženije povećanje plivanja u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom ili jedinjenjem iz Primera 22 u dozama od 3 ili 10 mg/kg i fluoksetinom (Student - Nevvman - Keulsove vrednosti 85,9, 88,1, 22,7 i 5,84, respektivno).

Penjanje

Statistička analiza ukazuje da postoji značajan efekat tretmana na penjanje (ANOVA, F (4, 44) = 4,1, p = 0,0066). Post hoc ispitivanja ukazuju da pojedinačna p.o. doza od 30 mg/kg jedinjenja iz Primera 22 ispoljava značajno povećanje penjanja u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom, jedinjenjem iz Primera 22 u dozama od 3 i od 10 mg/kg i fluoksetinom (Student - Nevvman - Keulsove vrednosti 10,5, 11,1, 5,8 i 11,8, respektivno).

Ronjenje

Statistička analiza je otkrila da nije bilo značajnog uticaja na ronjenje nakon primene pojedinačnih p.o. doza jedinjenja iz Primera 2 od 3, 10 ili 30 mg/kg ili fluoksetina od 10 mg/kg, u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom (ANOVA, F (4, 44) = 0,58, p = 0,68) (Tabela 5g).

Svaka od vrednosti predstavlja srednju vrednost ± standardna greška merenja. Ukupno 10 životinja je ispitivano u svakoj tretiranoj grupi, izuzev grupa koje su tretirane jedinjenjem iz Primera 22 u dozi od 30 mg/kg, u kojoj je ispitivano 9 životinja. Fluox = fluoksetin, EX 22 = jedinjenje iz Primera 49. Eksperimenti su izvođeni 1 čas nakon odgovarajućeg tretmana.

<a>Značajno veće od vehikuluma (p < 0,01), jedinjenja iz Primera 22 u dozi od 3 mg/kg (p < 0,01), jedinjenja iz Primera 22 u dozi od 10 mg/kg (p < 0,05) i fluoksetina u dozi od 10 mg/kg (p < 0,05), ANOVA i Student - Nevvman - Keulsov test.

Značajno manje od od svih drugih tretiranih grupa, p < 0,01, ANOVA i Student - Nevvman

- Keulsov test.

<c>Značajno manje od vehikuluma, jedinjenja iz Primera 22 u dozama od 3 i od 30 mg/kg (p < 0,01) i od fluoksetina u dozi od 10 mg/kg (p < 0,05), ANOVA i Student - Nevvman - Keulsov test.

<d>Značajno manje od vehikuluma i jedinjenja iz Primera 22 u dozama od 3 i 30 mg/kg, p < 0,01, ANOVA i Student - Nevvman - Keulsov test.

<0>Značajno veće od vehikuluma i jedinjenja iz Primera 22 u dozama od 3 i 30 mg/kg, p < 0,01, ANOVA i Student - Nevvman - Keulsov test.

<f>Značajno veće od vehikuluma, jedinjenja iz Primera 22 u dozama od 3 i 30 mg/kg (p < 0,01) 1 fluoksetina (p < 0,05), ANOVA i Student - Nevvman - Keulsov test.

<s>Značajno veće od vehikuluma i jedinjenja iz Primera 22 u dozi od 3 mg/kg, p < 0,05, ANOVA i Student - Nevvman - Keulsov test.

Kao što je ranije saopšteno, rezultati ove studije ukazuju da pojedinačna p.o. doza od 10 mg/kg fluoksetina izaziva značajno povećanje plivanja i značajno smanjenje nepokretnosti kod mužjaka pacova u testu forsiranog plivanja u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom. Veličina ovih promena je slična onoj koja je saopštena u našim ranijim studijama sa p.o. dozom fluoksetina od 10 mg/kg. Nasuprot tome, ni penjanje, ni ronjenje nisu bili značajno izmenjeni nakon primene pojedinačne i.p. doze fluoksetina od 10 mg/kg.

Pojedinačne p.o. doza jedinjenja iz Primera 22 od 3 mg/kg ne utiče značajno na plivanje kod mužjaka pacova u testu forsiranog plivanja. Nasuprot tome, pojedinačne p.o. doze od 10 ili 30 mg/kg jedinjenja iz Primera 22 ispoljava značajano povećanje plivanja i značajno smanjenje nepokretnosti u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom ili jedinjenjem iz Primera 22 u dozi od 3 mg/kg. Dodatno, povećanje plivanja izazvana primenom p.o. doze jedinjenja iz Primera 22 od 30 mg/kg je značajno izraženije od povećanja izazvanog dozom od 10 mg/kg jedinjenja iz Primera 22 i dozom od 10 mg/kg fluoksetina. Redosled jedinjenja na osnovu povećanja plivanja koje izazivaju je sledeći: 30 mg/kg jedinjenja iz Primera 22 > fluoksetin > 10 mg/kg jedinjenja iz Primera 22 > 3 mg/kg jedinjenja iz Primera 22.

Penjanje je značajno izraženije kod životinja koje su tretirane dozom od 30 mg/kg jedinjenja iz Primera 22 u poređenju sa životinjama koje su tretirane bilo vehikulumom, bilo jedinjenjem iz Primera 22 u dozama od 3 ili od 10 mg/kg, bilo fluoksetinom u dozi od 10 mg/kg. Ni jedan drugi tretman izuzev tretmana sa 30 mg/kg jedinjenja iz Primera 22 nije značajno uticao na penjanje u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom. Redosled jedinjenja na osnovu povećanja penjanja koje izazivaju je sledeći: 30 mg/kg jedinjenja iz Primera 22 » 3 mg/kg jedinjenja iz Primera 22 = 10 mg/kg jedinjenja iz Primera 22 = fluoksetin.

Pojedinačna p.o. doza od 3 mg/kg jedinjenja iz Primera 22 ne utiče značajno na plivanje u poređšenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom. Međutim, doze od 10 i od 30 mg7kg izazivaju značajno veće smanjenje nepokretnosti u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom, pri čemuje efekat doze od 30 mg/kg veći od efekta doze od 10 mg/kg. Dalje, jedinjenje iz Primera 22 u p.o. dozi od 30 mg/kg ispoljava značajno izraženije smanjenje nepokretnosti od smanjenja koje izaziva fluoksetin u p.o. dozi od 10 mg/kg. Redosled tretmana u odnosu na smanjenje nepokretnosti je sledeći: 30 mg/kg jedinjenja iz Primera 22 > 10 mg/kg jedinjenja iz Primera 22 = fluoksetin > 3 mg/kg jedinjenja iz Primera 22.

U zaključku, pojedinačne doze od 10 ili 30 mg/kg jedinjenja iz Primera 22 značajno povećavaju plivanje i značajno smanjuju nepokretnost u odnosu na mužjake Sprague — Dawley pacova koji su tretirani vehikulumom. I. Efekat pojedinačne p. o. doze jedinjenja iz Primera 95, fluoksetina i vehikuluma na plivanje,

penjanje, nepokretnost i ronjenje u testu forsiranog plivanja

Statistička analiza ukazuje da primena pojedinačnih p.o. doza jedinjenja iz Primera 95 od 10 ili od 30 mg/kg značajno povećava nepokretnost pacova i značajno smanjuje plivanje kod pacova u testu forsiranog plivanja (Tabela 5h, p < 0,01, ANOVA i Student - Nevvman - Keulsov test, respektivno).

Svaka od vrednosti predstavlja srednju vrednost ± standardna greška merenja. Ukupno 8 životinja je ispitivano u svakoj tretiranoj grupi, izuzev grupe koja je tretirana vehikulumom, u kojoj je ispitivano 10 životinja. Fluox = fluoksetin, EX 95 = jedinjenje iz Primera 95. Eksperimenti su izvođeni 1 čas nakon odgovarajućeg tretmana.

<a>Značajno manje od vehikuluma i jedinjenja iz Primera 95 u dozama od 3 i fluoksetina u dozi od 10 mg/kg, p < 0,01, ANOVA i Student - Nevvman - Keulsov test.

Značajno manje od vehikuluma i jedinjenja iz Primera 95 u dozi od 3 mg/kg i fluoksetina u dozi od 10 mg/kg, p < 0,01, ANOVA i Student - Nevvman - Keulsov test.

<c>Značajno veće od vehikuluma (p < 0,05) i jedinjenja iz Primera 95 u dozama od 10 i 30 mg/kg (p < 0,01), ANOVA i Student - Nevvman - Keulsov test.

Pojedinačna p.o. doza od 10 mg/kg fluoksetina izaziva značajno povećanje plivanja u poređenju saživotinjama koje su tretirane vehikulumom. Dodatno, fluoksetin značajno smanjuje nepokretnost u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom.Pojedinačna p.o. doza od 3 mg/kg jedinjenja iz Primera 95 ne utiče značajno na plivanje, penjanje, nepokretnost ili ronjenje u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom. Nasuprot tome, pojedinačne p.o. doze jedinjenja iz Primera 95 od 10 ili 30 mg/kg izazivaju značajno povećanje nepokretnosti i značajno smanjuju plivanje u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom. Nema značajne razlike u veličini promene plivanja i nepokretnosti između doza od 10 i 30 mg/kg jedinjenja iz Primera 95.

Ovi podaci ukazuju da p.o. doze od 10 i 30 mg/kg jedinjenja iz Primera 95 izazivaju efekte koji su suprotni od efekata antidepresiva kod pacova u testu forsiranog plivanja, što dalje ukazuje da jedinjenje iz Primera 95 ne izaziva efekte koji su slični antidepresivima u testu forsiranog plivanja kod mužjaka Sprague - Dawley pacova.

2. Test socijalne interakcije

A. Efekat jedinjenja iz Primera 92 i hlordiazepoksida na ponašanje u testu socijalne interakcije pacova

Pojedinačna i.p. doza jedinjenja iz Primera 92 u dozi od 10 ili od 30 mg/kg značajno povećava socijalnu interakciju (Tabela 6 i Slika 4), kao što to čini i hlordiazepoksid, anksiolitik iz klase benzodiazepina (Student - Nevvman - Keuls vrednost 31,3) u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom [ANOVA, F (4, 45) = 10,3, p < 0,0001; Student - Nevvman - Keulsove vrednosti za doze od 10 i 30 mg/kg su 8,61 i 19,55, respektivno]. Međutim, i.p. doza od 100 mg/kg jedinjenja iz Primera 92 ne utiče značajno na vreme socijalne interakcije u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom (Tabela 6 i Slika 4). Stepen socijalne interakcije je bio veći kod životinja koje su tretirane hlordiazepoksidom u poređenju sa onim životinjama koje su primile jedinjenje iz Primera 92 u dozi od 10 ili od 30 mg/kg.

B. Efekat jedinjenja iz Primera 92 i hlordiazepoksida na propinjanje, lokomotornu aktivnost i

udvaranje u testu socijalne interakcije pacova

Primena jedinjenja iz Primera 92 u dozama od 10 i 30 mg7kg, ali ne i od 100 mg/kg značajno povećava propinjanje u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom ili hlordiazepoksidom [ANOVA, F (4, 45) = 2,6, p = 0,046; videti Tabelu 13]. Dodatno, broj propinjanja nakon primene jedinjenja iz Primera 92 u dozi od 10 mg/kg je značajno veći od broja propinjanja koji izaziva hlordiazepoksida (Tabela 13).

Primena jedinjenja iz Primera 92 ili hlordiazepoksida ne utiče značajno na broj nastupa udvaranja u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom [F (4, 45) = 0.67, p = 0,62].

Pojedinačna i.p. injekcija jedinjenja iz Primera 92 u dozi od 10 ili od 30 mg/kg ili i.p. injekcija hlordiazepoksida od 5 mg/kg ne utiče značajno na broj pređenih kvadrata (Tabela 13). Međutim, broj pređenih kvadrata nakon primene jedinjenja iz Primera 92 u dozi od 100 mg/kg je značajno manji u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom, jedinjenjem iz Primera 92 u i.p. dozama od 10 mg/kg i 30 mg/kg ili i.p. injekcijom hlordiazepoksida u dozi od 5 mg/kg [ANOVA, F (4, 43) = 6,94, p = 0,0002].

Sve vrednosti su predstavljene kao srednja vrednost ± srednja greška merenja.

<a>Značajno veće od hlordiazepoksida, p < 0,05, ANOVA i Student - Nevvman - Keuls test.

Značajno veće od vehikuluma i hlordiazepoksida, p < 0,05, ANOVA i Student - Nevvman - Keuls test.

<c>Značajno manje od doza od 10 i 30 mg/kg jedinjenja iz Primera 92 (p < 0,01), vehikuluma (p < 0,01) i hlordiazepoksida (p < 0,05), ANOVA i Student - Nevvman - Keuls test.

U i.p. dozama od 10 i 30 mg/kg jedinjenje iz Primera 92 izaziva značajno povećanje vremena socijalne interakcije kod mužjaka pacova u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom. Takođe, anksiolitičko sredstvo (5 mg/kg i.p. hlordiazepoksid) izaziva značajno povećanje vremena socijalne interakcije u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom. Odgovor izazvan dozom od 30 mg/kg jedinjenja iz Primera 92 je uporedivo sa odgovorom izazvanim pozitivnom kontrolom, hlordiazepoksidom. Doza od 30 mg/kg jedinjenja iz Primera 92 izaziva značajno povećanje broja propinjanja u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom i hlordiazepoksidom. Ranije, u testu socijalne interakcije je pokazano da psihostimulansi, kao što si amfetamin i kafein, povećavaju socijalnu interakciju i lokomotornu aktivnost, dok anksiolitici povećavaju vreme socijalne interakcije (File, 1985; File & Hyde, 1979; Guy & Gardner, 1985). Uporedo sa povećanjem socijalne interakcije, jedinjenje iz Primera 92 povećava broj propinjanja. Međutim, ono ne izaziva povećanje u horizontalnoj lokomotornoj aktivnosti ili u nastupima udvaranja. Dodatno, jedinjenje iz Primera 92 ne izaziva stereotipne pokrete ili agresivno ponašanje. U stvari, lokomotorna aktivnost, koja se meri brojem pređenih kvadrata, značajno je smanjena nakon primene i.p. doze od 100 mg/kg jedinjenja iz Primera 92 u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom. Ovo smanjenje lokomotorne aktivnosti izgleda da nije praćeno ataksijom ili sedacijom. Stoga, nije verovatno da jedinjenje iz Primera 92 ispoljava nespecifično dejstvo na socijalnu interakciju putem motorne stimulacije. Kako bi se opravdala ova tvrdnja, u drugom ispitivanju (nije saopštena), efekat jedinjenja iz Primera 92 je doziran kod pacova koji se međusobno poznaju u testu socijalne interakcije, ali nije primećeno značajno povećanje interakcije u ovoj varijaciji testa socijalne interakcije. U pomenutom testu, anksiogeni stimulus koji predstavlja prisustvo novog partnera je uklonjen, pa su stoga posmatrani samo lokomotorna aktivnost i normalno ponašanje (Guy & Gardner, 1985). U zaključku, rezultati ove studije ukazuju da jedinjenje iz Primera 92 u i.p. dozama od 10 i 30 mg/kg značajno povećava vreme socijalne interakcije bez izazivanj povećanja horizontalne lokomotorne aktivnosti ili broja nastupa udvaranja. Dalje, efekat koji je izazvan primenom jedinjenja iz Primera 92 u dozi od 30 mg/kg je uporediv sa efektom izazvanim primećenim nakon primene hlordiazepoksida u dozi od 5 mg/kg, leka koji predstavlja aktivnu kontrolu. Nije primećeno povećanje socijalne interakcije nakon primene doze od 100 mg/kg jedinjenja iz Primera 92. Međutim, primećeno je smanjenje broja pređenih kvadrata. Sumarno, jedinjenje iz Primera 92 poseduje profil anksiolitičkog leka u testu socijalne interakcije.

C. Efekat pojedinačne p. o. doze jedinjenja iz Primera 34, vehikuluma i hlordiazepoksida na

trajanje socijalne interakcije u testu socijalne interakcije pacova

Primećen je značajan efekat tretmana na trajanje socijalne interakcije (ANOVA, F (5, 40) = 11,8, p < 0,001). Post hoc analize ukazuju da primena pojedinačnih p.o. doza jedinjenja iz Primera 34 od 0,03, 0,1, 0,3 i 1 mg/kg (vrednosti Student - Nevvman - Keuls testa 8,0, 10,6, 4,3 i 13,2, respektivno) značajno povećava socijalnu interakciju, kao što to čini hlordiazepoksid (vrednost Student - Nevvman - Keulsovog testa 57,1), u poređenju saživotinjama koje su tretirane vehikulumom (Tabela 6a). Trajanje socijalne interakcije izazvano hlordiazepoksidom je značajno veće od onog izazvanog dozama od 0,03, 0,1, 0,3 i 1 mg/kg jedinjenja iz Primera 34 (vrednosti Student - Nevvman - Keulsovog testa 19,6, 18,6, 26,2 i 17,6, respektivno). Nije bilo značajne razlike u trajanju socijalne interakcije između različitih doza jedinjenja iz Primera 34 (Tabela 6a).

Životinje su dobile jednu p.o. dozu odgovarajućeg tretmana, a svi eksperimenti su izvođeni jedan čas nakon poslednje injekcije.

<A>Sve vrednosti predstavljaju srednju vrednost socijalne interakcije u sekundama ± srednja greška merenja. Ukupno je ispitivano 6-8 životinja u svaokj od eksperimentalnih grupa.

<*>Značajno veće od vehikuluma, p < 0,05, ANOVA i Student - Nevvman - Keulsov test.

" Značajno veće od vehikuluma, p < 0,01, ANOVA i Student - Newman - Keulsov test.

? Značajno veće od svih drugih tretiranih grupa, p < 0,01, ANOVA i Student - Nevvman - Keulsov test.

D. Efekat pojedinačne p. o. doze jedinjenja iz Primera 34, vehikuluma i hlordiazepoksida na

propinjanje, lokomotornu aktivnost i udvaranje u testu socijalne interakcije

Statistička analiza ukazuje na postojanje značajnog efekta tretmana na propinjanje (ANOVA, F (5, 40) = 3,5, p = 0,01; Tabela 14). Post hoc analize su otkrile da je broj propinjanja nakon primene doze od 0,3 mg/kg jedinjenja iz Primera 34 značajno manji od broja propinjanja nakon primene p.o. doza jedinjenja iz Primera 34 od 0,1 I 1 mg/kg (vrednosti Student - Nevvman - Keulsovog testa 8,8 i 9,4, respektivno).

Statistička analiza ukazuje na postojanje značajnog efekta tretmana na broj pređenih kvadrata (F (5, 40) = 2,9, p = 0,03). Post hoc analize ukazuju da pojedinačna doza od 0,3 mg/kg jedinjenja iz Primera 34 izaziva značajno veći efekat na broj pređenih kvadrata u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom (vrednost Student - Nevvman - Keulsovog testa 10,4).

Statistička analiza ukazuje na postojanje značajnog efekta tretmana na udvaranje (F (5, 40) = 4,3, p = 0,004). Post hoc analize ukazuju da je broj epizoda udvaranja značajno manji u grupi koja je primila dozu od 0,03 mg/kg u poređenju sa životinjama koje tretirane p.o. dozama od 0,1, 0,3 ili 1 mg/kg jedinjenja iz Primera 34 (vrednosti Student - Nevvman - Keulsovog testa 11,8, 8 i 9,7, respektivno) (Tabela 14). Dodatno, broj epizoda udvaranja je značajno veći kod životinja koje su tretirane jedinjenjem iz Primera 34 u dozi od 0,1 mg/kg u odnosu na one koje su tretirane vehikulumom (Tabela 14).

Životinje su primile jednu p.o. dozu odgovarajućeg tretmana, a svi eksperimenti su izvođeni jedan čas nakon poslednje injekcije. Sve vrednosti su predstavljene kao srednja vrednost ± srednja greška merenja. Ukupno je ispitivano 6-8 životinja u svakoj eksperimentalnoj grupi.

Značajno manje od jedinjenja iz Primera 34 u dozi od 0,1 mg/kg, p < 0,05, ANOVA i Student - Nevvman - Keuls test.

<s>Značajno manje od jedinjenja iz Primera 34 u dozama od 0,1 i 1 mg/kg, p < 0,05, ANOVA i Student - Nevvman - Keuls test.

<®>Značajno veće vehikuluma, p < 0,05, ANOVA i Student - Nevvman - Keuls test.

<&>Značajno manje od jedinjenja iz Primera 34 u dozama od 0,1, 0,3 i 1 mg/kg, p < 0,05, ANOVA i Student - Nevvman - Keuls test.

<+>Značajno veće vehikuluma, p < 0,05, ANOVA i Student - Nevvman - Keuls test.

Jedan od glavnih nalaza ove studije jeste da kod parova mužjaka Sprague - Davvlev pacova koji se ne poznaju pojedinačna p.o. doza od 0,03, 0,1, 0,3 ili 1 mg/kg jedinjenja iz Primera 34 izaziva značajno povećanje (od 2 - 2,6 puta) trajanja socijalne interakcije u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom. Dodatno, nema značajne razlike u veličini povećanja socijalne interakcije između različitih doza jedinjenja iz Primera 34, tj. odgovor ne zavisi od primenjene doze. Kao što je ranije saopšteno, pojedinačna p.o. doza od 5 mg/kg hlordiazepoksida izaziva značajno povećanje trajanja socijalne interakcije u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom.

Ne jedna doza jedinjenja iz Primera 34 ili hlordiazepoksid nisu značajno uticali na broj penjanja u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom, iako postoje razlike između doza jedinjenja iz Primera 34. broj pređenih kvadrata je značajno veći nakon primene pojedinačne p.o. doze od 1 mg/kg jedinjenja iz Primera 34 u poređenju sa životinjama koje su tretirane vehikulumom, dok nema značajne razlike između drugih doza jedinjenja iz Primera 34 i vehikuluma. Stoga, generalno, jedinjenje iz Primera 34 nema značajan uticaj na lokomotornu aktivnost, što ukazuje da pomenuto jedinjenje ne stvara lokomotornu aktivaciju ili stimulaciju.

Udvaranje nakon primene pojedinačne p.o. doze od 0,1, 0,3 i 1 mg/kg jedinjenja iz Primera 34 je pokazivalo tendenciju da bude veće u poređenju sa životinjama koje su primile vehikulum, iako je ovaj nalaz statistički značajan samo za dozu od 0,1 mg/kg. Dalje, broj epizoda udvaranja je značajno manji nakon primene pojedinačne p.o. doze od 0,03 mg/kg u poređenju sa jedinjenjem iz Primera 34 u dozama od 0,1, 0,3 i 1 mg/kg.

U zaključku, gore navedeni rezultati ukazuju da pojedinačne p.o. doze jedinjenja iz Primera 34 od 0,03, 0,1, 0,3 i 1 mg/kg ispoljavaju anksiolitičko dejstvo u testu socijalne interakcije kod mužjaka Sprague - Davvlev pacova.

III. Svojstva vezivanja jedinjenja na kloniranim receptorima

A. Materijal i postupci

Svojstva vezivanja jedinjenja prema predmetnom pronalasku su procenjivana na jednom ili na više kloniranih recepotra ili na prirodnim, iz tkiva dobijenim transporterima, korišćenjem protokola koji su dole opisani.

Ćelijskakultura

COS - 7 ćelije su uzgajane na pločama od 150 mm u obogaćenoj D-MEM podlozi (Dulbecco modifikovana Eagle podloga sa 10% goveđeg seruma, 4 mM glutamina, 100 jedinica/ml penicilina, 100 pg/ml streptomicina) na temperaturi od 37 °C u atmosferi sa 5% CO2. Ploče sa zalihama COS - 7 ćelija su tripsinizirane i svaka 3 - 4 dana razdeljivane u odnosu 1 : 6. Humane embrionske ćelije bubrega 239 su uzgajane na pločama od 150 mm u obogaćenoj D-MEM podlozi (minimalna osnovna podloga) sa Hankovim solima i dodacima (Dulbecco modifikovana Eagle podloga sa 10% goveđeg seruma, 4 mM glutamina, 100 jedinica/ml penicilina, 100 ug/ml streptomicina) na temperaturi od 37 °C u atmosferi sa 5% CO?. Ploče sa zalihama ćelija 239 su tripsinizirane svaka 3-4 dana razdeljivane u odnosu 1:6. Misiji fibroblasti LM (tk -) su uzgajani na pločama od 150 mm u obogaćenoj D - MEM podlozi (Dulbecco modifikovana Eagle podloga sa 10% goveđeg seruma, 4 mM glutamina, 100 jedinica/ml penicilina, 100 ug/ml streptomicina) na temperaturi od 37 °C u atmosferi sa 5% CO2. Ploče sa zalihama LM (tk -) ćelija su tripsinizirane i razdeljivane u odnosu 1:10 svaka 3 - 4 dana. Ćelije ovarijuma kineskog hrčka (CHO - Chinese Hamster Ovary) su uzgajane na pločama od 150 mm u obogaćenoj HAM F12 podlozi (HAM F-12 sa 10% goveđeg seruma, 4 mM glutamina, 100 jedinica/ml penicilina, 100 ug/ml streptomicina) na temperaturi od 37 °C u atmosferi sa 5% C02. Ploče sa zalihama CHO ćelija su tripsinizirane i razdeljivane u odnosu 1 : 8 svaka 3-4 dana.

LM (tk -) ćelije su stabilno transficirane humanim GALI ili GAL3 receptorom. CHO ćelije su stabilno transficirane humanim GAL2 receptorom.

Stabilna transfekcija

cDNK molekuli za humane i pacovske GALI receptore i humane i pacovske GAL3 receptore su transficirani sa G-418 rezistentnim genom u mišićni fibroblast LM (tk-) ćelijske linije korišćenjem postupka transfekcije kalcijum fosfatom (Cullen, 1987). Stabilno transficirane ćelije su izabrane korišćenjem G-418. Humani i pacovski GAL2 receptori su na sličan način transficirani u CHO ćelije.

Prikupljanje membrana

Membrane su prikupljene iz stabilno transficiranih LM (tk-) ćelja. Adherentne ćelije su dva puta isprane ledeno hladnim sonim rastvorom sa fosfatnim puferom (138 mM NaCl, 8,1 mM Na2HP04, 2,5 mM KC1, 1,2 mM KH2P04, 0,9 mM CaCl2, 0,5 mM MgCl2, pH 7,4) i lizirane su primenom ultrazvuka u ledeno hladnom puferu za razlaganje ultrazvukom (20 mM Tris - HC1, 5 ml EDTA, pH 7,7). Čvrste čestice i ostaci su odtranjeni centrirugiranjem pri maloj brzini (200xg, 5 minuta, 4 °C). Membrane su prikupljene iz frakcije supernatanta centrirugiranjem (32000 x g, 18 minuta, 4 °C), a zatim su isprane ledeno hladnim hipotoničnim puferom i ponovo prikupljene centrirugiranjem (32000 * g, 18 minuta, 4 °C). Konačno, perlice od membrana su resuspendovane u maloj zapremini ledeno hladnog pufera za vezivanje uz upotrebu ultrazvuka (~1 ml na svakih 5 ploča: 10 mM NaCl, 20 mM HEPES, 0,22 mM KH2P04, 1,26 mM CaC12, 0,81 mM MgS04, pH 7,4). Koncentracija proteina je merena Bradfordovom metodom (Bradford, 1976) korišćenjem Bio-Rad reagensa, sa goveđim serumskim albuminom kao standardom. Membrane su držane na ledu do vremena od jednog časa i korišćene su sveže, ili su brzo zaleđene i pohranjene u tečnom azotu. membrane CHO ćelija su pripremljene na sličan način.

Kao što je opisano u pozadini predmetnog pronalaska, jedinjenja koja blokiraju dejstva galanina na GAL3 receptore mogu se koristiti za lečenje depresije i anksioznosti. Molekuli biogenih aminskih transmitera koji posreduju u prenošenju nervnih impulsa su poznati u struci i obuhvataju, između ostalog, serotonin (5HT), noradrenalin (NE) i dopamin (DA). Skoriji napredak u molekularnim ispitivanjima mehanizama dejstva ovih transmiterskih molekula, zajedno sa karakterizacijom njihovih farmakoloških svojstava, omogućili su identifikaciju brojnih potencijalnih meta za terapijsku intervenciju. Inhibitori transportnih sistema 5HT, NE i DA, kao i inhibitori enzima monoamino-oksidaze, opsežno su ispitivani i poznato je da pojačavaju dejstvo biogenih aminskih transmitera. tako su nastali danas poznati klinički efikasni antidepresivi kao što su triciklični antidepresivi, selektivni inhibitori preuzimanja serotonina i inhibitori monoamino-oksidaze (Tatsumi et al., 1997; Iversen, 2000).

U slučaju galanina, dokazi koji su prezentovani u predmetnom pronalasku ukazuju da molekuli koji deluju na GPCR i koji se vezuju i antagonizuju dejstva GAL3 receptora mogu biti korišćeni u lečenju depresije i/ili anskioznih poremećaja. Drugi pristup bi mogao da obuhvati primenu nekog antagoniste GAL3 receptora, kao što su oni koji su ovde opisani, a koji takođe poseduju svojstva antagonista 5TH4receptora (Kennett et al., 1997). Dalji pristup može da obuhvati primenu nekog antagoniste GAL3 receptora, kao što su oni koji su ovde opisani, koji takođe poseduju svojstva antagoniste 5HTiAreceptora (Razani et al., 1997). Međutim, u svakom slučaju, antagonista GAL3 receptora ne bi trebalo da ispoljava aktivnost na humanim GALI receptorima i na transporterima za 5HT, NE i DA. Dalje, GAL3 antagonista ne bi trebalo da inhibira enzimsku aktivnost monoamino-oksidaze A (MAOa) ili monoamino-oksidaze B (MAOb) koje se nalaze u mozgu (tj. centralne monoamino-oksidaze). Dizajniranje takvih jedinjenja bi moglo da bude optimizirano određivanjem njihovog afiniteta vezivanja za rekombinantne GAL3, GALI, 5HT4i 5HTiAreceptora i za nativne transportere za 5HT, NE i DA. Dizajniranje takvih jedinjenja bi mogao nadalje da bude optimizovan određivanjem njihove interakcije sa centralnom MAOai MAOb-

Dodatno, antagonisti GAL3 receptora ne bi trebalo da se vezuju za siedeće receptore, zbog potencijalnih sporednih dejstava: humani GAL2 receptor; humani Hihistaminski receptor; humani ocia adrenergički receptor, humani ccib adrenergički receptor, humani ccidadrenergički receptor, humani a2Aabdrenergički receptor, humani cc2babdrenergički receptor i humani a2cabdrenergički receptor; humani dopaminski Di, D2, D3, D4i D5receptor; i humani 5HTib, humani 5HTid, humani 5HTiE, humani 5HT)F, humani 5HT2A, pacovski 5HT2c, humani 5HT6i humani 5HT7receptor.

Testovi vezivanja radioliganda i enzimski testovi

Postupci dobijanja cDNK molekula koji kodiraju receptore, ekspresije navedenih receptora u heterologim sistemima i izvođenje testova za određivanje afiniteta vezivanja su opisani u tekstu koji sledi.

Galaninski receptori: Testovi vezivanja su izvođeni prema sledećim objavljenim postupcima: za humani GAL3 receptor - PCT međunarodna objaca br. WO 98/15570, za humaniGALl receptor - PCT međunarodna objava br. WO 95/2260, za humani GAL2 receptor - PCT međunarodna objava br. WO 97/26853.

Humani 5HTib, 5HTm, 5HTie, 5HT|£i 5HT?receptori: Lizati LM (tk-) klonirane ćelijske linije stabilno transficirane genima koji kodiraju svaki od gore navedenih podtipova 5HT receptorasu dobijeni na prethodno opisan način. Ćelijske membrane su suspendovane u 50 mM Tris-HCl puferu (pH 7,4 na temperaturi od 37 °C), koji sadrži 10 mM MgC12, 0,2 mM EDTA, 10 M pargilin i 0,1% askorbat. Afiniteti jedinjenja su određivani testovima kompetitivnog vezivanja pri ekvilibrijumu, inkubiranjem tokom 30 minuta na temperaturi od 37 °C u prisustvu 5 nM [<3>H]-serotonina. Nespecifično vezivanje je određivano u prisustvu 10M serotonina. Vezani radioligand je odvojen filtracijom kroz GF/B fdtere korišćenjem ćelijskog harvestera.

Humani 5HT2Areceptor: Kodirajuća sekvenca humanog 5HT2Areceptora je dobijena iz biblioteke cDNK molekula humanih ćelija moždanog korteksa, a klonirana je u klonirajuće mesto pCEXV-3 eukariotskog vektora za ekspresiju. Ovaj konstrukt je transficiran u COS-7 ćelije korišćenjem DEAE-dekstran postupka (Cullen, 1987). Ćelije su prikupljene nakon 72 časa i lizirane su ultrazvukom u 5 mM Tris-HCl, 5 mM EDTA, pH 7,5. Ćelijski lizati su podvrgnuti centrifugiranju pri brzini od 1000 obrtaj a/sekundi tokom 5 minuta na temperaturi od 4 °C, a supernatant je podvrgnut centrifugiranju pri brzini od 3000xg, tokom 20 minuta na temperaturi od 4 °C. Perlice od membrana su suspendovane u 50 mM Tris-HCl puferu (pH 7,7 na sobnoj temperaturi), koji sadrži 10 mM MgS04, 0,5 mM EDTA i 0,1% askorbata. Afinitet jedinjenja prema 5HT2areceptorima je određivan testovima kompetitivnog vezivanja pri ekvilibrijumu korišćenjem [3H]-ketanserina (1 nM). Nespecifično vezivanje je određivano dodavanjem 10 uM mianserina. Vezani radioligand je odvojen filtracijom kroz GF/B filtere korišćenjem ćelijskog harvestera.

Humani 5HTiareceptor: cDNK molekul koji odgovara otvorenim okvirima čitanja i varijabilnim nekodirajućim 5'- i 3'- regijama 5HTiareceptora je kloniran u klonirajuće mesto pCEXV-3 eukariotskog vektora za ekspresiju. Ovi konstrukti su privremeno transficirani u COS-7 ćelije korišćenjem DEAE-dekstran postupka (Cullen, 1987), a nakon 72 časa su prikupljeni proteini, testovi vezivanja radioliganda su izvedeni na način koji je gore opisan za 5HT2Areceptore, izuzev što je kao radiligand korišćen<3>H-8-OH-DPAT, a nespecifično vezivanje je određivano dodavanjem 10 uM mianserina.

Drugi 5HT receptori: Drugi testovi vezivanja za serotoninski receptor su izvođeni prema publikovanim postupcima za pacovski 5HT2creceptor (Julius et al., 1988) i za 5HTć receptor (Monsma, et al., 1993). Testovi vezivanja koji su koristili 5HT4 receptor su izvođeni prema postupcima opisanim u U.S. patentu br. 5,766,879, koji je u potpunosti prema referenci uključen u ovu prijavu.

Drugi receptori: Ćelijske membrane koje eksprimiraju humane dopaminske Dl, D2, D4 i pacovske D3 receptore su dobavljeni od BioSignal, Inc. (Montreal, Canada). Testovi vezivanja za histaminski Hl receptor, dopaminkse recptore, i alA, alB i a2 adrenergičke receptore mogu se izvesti prema postupcima opisanim u U.S. patentu br. 5,780,485, koji je u potpunosti po referenci inkorporiran u prijavu patentnog pronalaska. Testovi vezivanja za dopaminski D5 receptor mogu se izvesti prema postupcima opisanim u U.S. patentu br. 5,882,855, koji je u potpunosti po referenci inkorporiran u prijavu patentnog pronalaska. Testovi vezivanja za humani alD adrenergički receptor mogu se izvesti prema postupcima opisanim u U.S. patentu br. 6,156,518, koji je u potpunosti po referenci inkorporiran u prijavu patentnog pronalaska.

Postupci za određivanje afiniteta vezivanja nativnih transportera su opisani u sledećim publikacijama: za 5HT transporter i NE transporter - Owens, et al., 1997 ; i za DA transporter

- Javitch etal., 1984.

Postupci za određivanje aktivnosti prema enzimu monoamino-oksidazi (na primer, prema centralnoj MAOai MAOb) opisani su od strane autora Otsuka & Kobavashi, 1964 i izvedeni su korišćenjem NovaScreen (Hanover, MD) uz modifikacije čiji opis sledi.

Test enzima centralne monoamino- oksidaze A: Kao izvor enzima je korišćen mozak pacova. Izvor enzima je bio preinkubiran sa referentnim jedinjenjem (RO 41-1049), jedinjenjem koje se testira (jedinjenje iz Primera 92) i podtipom selektivnog blokatora (100 nM deprenil) tokom 60 minuta na temperaturi od 37 °C u 50 mM rastvoru KPO4, koji sadrži 50 uM EDTA i 10 p.M ditiotreitol (pH 7,2 na 25 °C). Nakon toga je dodat supstrat ([<14>C]serotonin, 45 - 60 mCi/mmol), a je sve inkubirano tokom 30 minuta. Reakcija je zasutavljena dodavanjem 0,5 ml rastvora 1-2 M limunske kiseline. Radioaktivni proizvod je ekstrahovan smešom ksilena i etila acetat fluora i upoređen je sa kontrolnim vrednostima korišćenjem scintilacione spektrofotometrije, kako bi se procenile sve interakcije jedinjenja koje se testira sa centralnom

MAOA.

Test enzima centralne monoamino- oksidaze B: Kao izvor enzima je korišćen mozak pacova. test je izveden kao što je gore opisano za centralnu monoamino-oksidazu A, s tim izuzetkom daje referentno jedinjenje RO 166491, a selektivni blokator ovog podtipa enzima je klorgilin u koncentraciji od 100 nM. Takođe, dodat je supstrat ([<14>C]feniletilamin, 0,056 Ci/mmol), pa je smeša inkubirana tokom 10 minuta.

Materijali

Podloge za ćelijske kulture i njihvi dodaci su nabavljeni od kompanije Specialrv Media (Lavallette, NJ). Ploče za ćelijske kulture (150 mm i mikrotitar sa 96 polja) su nabavljeni od kompanije Cornig (Cornig, NY). Polipropilenske ploče za mikrotitraciju od 96 polja su nabavljene od kompanije Co-star (Cambridge, MA). Goveđi serumski albumin (ultra fat-free, A-7511) je nabavljen od kompanije Sigma (St. Louis, MO). Svi radioligandi su nabavljeni od kompanije New England Nuclear (Boston, MA). Komercijalno dostupni peptidi i peptidni analozi su nabavljeni ili od kompanije Bachem California (Torrance, CA) ili od kompanije Peninsula (Belmont, CA). Svi drugi materijali su ranga reagensa.

Analiza podataka

Podaci o vezivanju su analizirani korišćenjem nelinearne regresije i statističkih tehnika koje su dostupne u GraphPAD Prism oaketu (San Diego, CA). Podaci iz enzimskog testa su izvedeni iz standardne krive prema podacima referentnog jedinjenja.

Odnosi selektivnosti za jedinjenja prema predmetnom pronalasku su izračunavani na osnovu podataka o vezivanju koji su predstavljeni u Tabelama 1 - 4, Tabeli 7 i Tabeli 9 predmetne prijave. Specifično, pomenuti odnosi su izračunavani deljenjem (a) afiniteta vezivanja (vrednost Ki) jedinjenja koje je u pitanju za određeni receptor ili transporter sa (b) afinitetom vezivanja (vrednost Ki) istog jedinjenja za humani GAL3 receptor. Podaci su predstavljeni u Tabeli 8 i Tabeli 9, koje slede, a izračunavani su gore opisanim postupkom.

Na primer, GA3/GAL1 odnos selektivnosti od 10 puta, koji je naveden u Patentnom zahtevu 110 predmetnog pronalaska, karakterističan je za jedinjenje iz Primera 34. Ovaj odnos vezivanja je izračunat deljenjem (a) Ki vrednosti od 912 za vezivanje jedinjenja iz Primera 34 za GALI receptor (videti Tabelu 1) sa (b) Ki vrednošću od 23 za vezivanje jedinjenja iz Primera 34 za humani GAL3 receptor, čime je dobijen rezuktat od 39. Stoga, odnos vezivanja GAL3/GAL1 za jedinjenje iz Primera 34 je veći od 10 puta.

B. Rezultati

Jedinjenja koja su opisana u predmetnom pronalasku su testirana korišćenjem panela kloniranih receptora i nativnih transportera. Poželjna jedinjenja su selektivni antagonisti GAL3 receptora. Afiniteti vezivanja i odnosi selektivnosti nekih jedinjenja su ilustrovani u Tabelama 7-10.

Aktivnost jedinjenja iz Primera 92 je određena za centralnu MAOA i za centralnu MAOB korišćenjem postupaka koji su opisani ranije. Rezultati, izraženi kao procenti inhibicije, ilustrovani su u Tabeli 11.

IV. Lokalizacija GAL3 receptora

A. Materijali i metode

Pobijanje anti - GAL3 antiseruma

Kompanija BioSource International, Hopkinton, MA, je izvela imunizaciju i čuvanje zečeva. Nakon uzimanja krvi pre imunizacije, po jedna vrsta od svakog od GAL receptora je ubrizgana u par novozelandskih belih zečeva. Sekvence peptida su izabrane na osnovu specifičnosti i imunogenosti. Indukovano je stvaranje zečijeg anti-GAL3 antiseruma protiv C-terminalnih epitopa, koji idgovara aminokiselinama 357 - 370 (pristupni broj u Banci gena AF073798). Peptidi su konjugovani sa hemocijaninom puža (KLH - kevhole limpet hemocvanin) kao nosačem pomoću veznika, a zatim su ubrizgani u zečeve. Nastanak anti-GAL3 antiseruma je zahtevalo primenu OVA, nakon čega je usledila primena treća serija injekcija sa GAL3 peptidom konjugovanim sa toksoidom tetanusa (TTOX - tetanus toxoid). Sve injekcije su date korišćenjem Freundovog adjuvantnog sistema. Kada je imunoreaktivnost uspostavljena (videti ispod), antiserum je prečišćen na osnovu afiniteta propuštanjem kroz kolonu tiola sa agarozom, koja je povezana sa odgovarajućim antigenim peptidom. Kolona je isprana, a antiserum je eluiran korišćenjem glicinskog pufera male pH vrednosti. Prečišćeni materijal je dijaliziran, izmerena je optička gustina pri talasnoj dužini od 280 nm, a zatim je prečišćeni antiserum zamrznut.

Karakterizacija anti- GAL3 antiseruma

Rekombinantne ćelije transficirane GALI, GAL2 i GAL3 receptorima

Kako bi se odredila sposobnost GAL3 antiseruma da preopozna isključivo protein GAL3 receptora in vitro, COS-7 ćelije su uzgajane na pločama u komori koje su obložene sa poli-L-lizinom (Nagle Nunc International, Naperville, IL) i koje su transficirane rekombinantnim pacovskim GAL receptorima (pristupni brojevi Banke gena U30290, AF010318, AF073798, respektivno) ili samo vektorom ekspresije (kod lažno transficiranih ćelija), kao što su ranije opisali Borwsky et al., (1999). Ekspresija receptora je potvrđena vezivanjem radioliganda. Ukratko, podgrupa ploča je tri puta isprana u puferu za vezivanje (50 mM Tris, pH 7,5, 5 mM MgC12, 1 mM EDTA, 0,1% goveđeg serumskog albumina i 0,1% bacitracina), a zatim je inkubirana u 500 ul pufera za vezivanje koji sadrži svinjski<125>I-galanin (625000 dpm) ± 10 uM rastvor svinjskog galanina. Nakon inkubacije na sobnoj temperaturi tokom 1 časa, pufer za vezivanje je aspiriran, a ploče su tri puta isprane ledeno hladnim 50 mM Tris, pH 7,5. Ćelije su solubilizovane u 1 ml 0,1 N NaOH i 0, 05% natrijum deoksiholatu tokom 30 minuta, a zatim prebačene u sudove za testiranje zbog merenja y zračenja<125>I. Radi procene aktivnosti antitela, druga podgrupa ploča je isprana sonim rastvorom fosfatnog pufera (PBS - Phosphate Buffered saline) (Sigma, St. Louis, MO) u cilju uklanjanja podloge,a zatim je izvršena fiksacija sa 4% para-formaldehidom (PFA) (Sigam, St. Louis, MO), nakon čega se pristupilo permeabilizaciji korišćenjem smeše 0,2% Triton X-100 i PBS, pa je smeša ponovo inkubirana u 3% normalnom kozijem serumu tokom 30 minuta, kako bi se minimalizovalo nespecifično vezivanje primarnog antitela. Ćelije su inkubirane preko noći na temperaturi od 4 °C sa anti-GAL3 antiserumom (razblaženje 1:1000). Ćelije su tri puta isprane sa PBS, inkubirane tokom 30 minuta na temperaturi od 25 °C sa kozijim anti-zečijim IGG antitelima (razblaženje 1:200) (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA), isprane i prerađene korišćenjem reakcije peroksidaza - antiperoksidaza (PAP), koju su opisali Sternberger et al., (1982). Kontrolni eksperimenti za specifičnost antitela su (1) inkubacija ćelija u primarnom antiserumu koji je prethodno apsorbovan sa odgovarajućim antigenim peptidom (20 ug/ml), (2) inkubacija bez primarnog antiseruma ili (3) inkubacija sa primarnim antiserumom koji je zamenjen normalnim kozijim serumom.

Primena VVestern Blott tehnike

Membrane su pripremljene iz COS-7 ćelija koje su privremeno transficirane pacovskim rekombinantnim receptorima GALI, GAL2 i GAL3, na ranije opisan način (Borowsy et al., 1999). Transficirane ćelije su lizirane korišćenjem ultrazvuka u ledeno hlednom puferu za primenu ultrazvuka (20 mM Tris-HCl, pH 7,7, 5 mM EDTA). Celijski lizati su podvrgnuti centrifugiranju na temperaturi od 4 °C tokom 10 minuta pri 200 g. Zatim je supernatant frakcioniran centrifugiranjem na temperaturi od 4 °C tokom 18 minuta pri 32000 g. Nastale perlice od membrana je suspendovana u 50 mM tris, pH 7,5, 5 mM MgC12, 1 mM EDTA. Uzorci proteina (1-10 ug) su rastvoreni u 2 X Laemmli puferu (Bio-Rad, Hercules, CA) i frakcionirani korišćenjem SDS-PAGE u 10% poliakrilamidnim gelovima. Proteini su prebačeni na membrane polivinilidin difluorida radi izvođenja imunoblot analize u ledeno hladnom 25 mM Tris, pH 8, 192 mM glicinu i 20% metanolu, kao što su ranije opisali Harlow i Lane (1999). Blotovi su inkubirani tokom 1 časa na temperaturi od 25 °C u puferu za blokiranje sastavljenom od 5% isušenom bezmasnom mleku u TTBS (0,1% Tween-20, 500 mM NaCl, 20 mM Tris, pH 7,5), a zatim još tokom 16 časova na temperaturi od 25 °C zajedno sa poliklonskim antitelom specifičnim za receptor (razblaženje od 1:1000 u puferu za blokiranje) (0,25 mg/ml za GAL2 ili 1,5 mg/ml za GAL3). Imunoreaktivne trake su detektovane korišćenjem Phototope-HRP seta za detekciju za Western Blott tehniku (New England BioLab, Beverly, MA), prema odgovarajućem protokolu. Ukratko, blotovi su inkubirani sa peroksidazom rena konjugovanim kozijim anti-zečijim IgG antitelima, a zatim su razvijeni smešom LumiGLO i vodonik peroksida, dok je snimanje urađeno upotrebom hemiluminescencije i Kodak Biomax-ML filma (Kodak, Rochester, NY).

Imunohistohemija

Mužjaci Sprague - Dawley pacova (200 - 250 g; kompanija Charles Rivers, Rochester, NY) su anestezirani intraperitonealnom injekcijom ketamina u dozi od 20 mg/kg (RBI, Natick, MA) i ksilazina u dozi od 0,2 mg/kg (Bayer, Shawnee Mission, KS), zatim su transkardijalno refundovani sa 200 ml PBS, pH 7,4, a onda i sa 200 ml 4% PFA u PBS. Mozak i kičmena moždina su uklonjeni, blokirani i naknadno fiksirani u istom fiksativu tokom 4 časa na temperaturi od 4 °C, a potom su krio-zaštićeni u 30% sukrozi u PBS na temperaturi od 4 °C tokom 48 časova pre zamrzavanja u suvom ledu. napravljeni su koronarni preseci mozga i transverzalni preseci kičmene moždine debljine 30 um korišćenjem hladnog mikrotoma. Preseci tkiva su odmah potopljeni u PBS i pohranjeni na temperaturi od 4 °C do upotrebe. Preseci su obrađeni u slobodno lebdećem stanju prema protokolu koji je naveden u setu za indirektno pojačanje signala tiraminom kompanije NEN Life Science Products. Ukratko, preseci tkiva su permeabilizovani u smeši 0,2% Tritona X-100 (Sigma, ST. Louis, MO) i PBS, inkubirani u smeši 1% vodonik peroksida (Sigma, St. Louis, MO) i PBSradi uklanjanja endogene peroksidne aktivnosti, a zatim blokirani u TNB puferu (0,1 M Tris - HC1, pH 7,5, 0,15 M NaCl i 0,5% reagensa za blokiranje). Preseci su inkubirani tokom 24 časa na temperaturi od 4 °c u anti GAL2 ili anti-GAL3 antiserumu (1:100). Nakon inkubacije sa primarnim antiserumom, preseci tkiva su isprani sa TNT puferom (0,1 M Tris - HC1, pH 7,4, 0,15 M NaCl, 0,05% Tvveen 20), a zatim inkubirani na temperaturi od 25 °C tokom 30 minuta sa peroksidazom rena (HRP - horseradish peroxidase) konjugovanim kozijim anti-zečijim imunoglobulinom (1:200) (Sternberger Monoclonals Inc., Lutherville, MD). Preseci tkiva su isprani sa TNT puferom i inkubirani u rastvoru koji sadrži biološki umanjeni tiramid radi pojačanja signala, nakon čega su ponovo isprani sa TNT puferom i inkubirani sa HRP-konjugovanim streptavidinom na temperaturi od 25 °C tokom 30 minuta. Imunoperoksidazna reakcija je izvedena inkubiranjem preseka u 3,3'-diaminobenzidinu (DAB) (0,05%) u 0,1 mM Tris, pH 7,4 i uz dodatak vodonik peroksida do koncentracije od 0,006% neposredno pre upotrebe. Reakcija je zaustavljena u vodi, a preseci su postavljeni na pločicu za mikroskopiranje zajedno sa podlogom za postavljanje (40% smeša etanola i gelatina), pa su obojeni krezil-violet bojom i prekriveni pokrovnom pločicom pre mikroskopiranja korišćenjem svetlosnog mikroskopa.

Optimalne koncentracije GAL3-antitela (1:200) za preseke mozga pacova su određene tokom preliminarnih eksperimenata titracije. Eksperimentalne kontrole za preseke tkiva obuhvataju (1) inkubaciju u normalnom zečijem serumu ili (2) izostavljanje primarnog antiseruma.

Analiza

COS-7 ćelije i preseci tkiva su ispitivani korišćenjem Zeiss aksioskopa. Ukupno je ispitano 6 mužjaka pacova sa anti-GAL3 antiserumom. Identifikacija GAL3-LI u transficiranim ćelijama i moždanim regijama se zasniva na prisustvu imunoreaktivnosti koja se prikazuje kao braonkast precipitat u pojedinačnim ćelijama i njihovim projekcijama ili u neuropilima tkiva tokom svetlosne mikroskopije. Opisi neuroanatomskih granica zasnivaju se na atlasu Paxinosa i Watsona (1998).

B. Rezultati

Karakterizacija GAL3 antiseruma

Ćelije transficirane rekombinantnim GALI, GAL2 i GAL3 receptorima

Sposobnost anti-GAL3 antiseruma da prepozna isključivo protein GAL3 receptora in vitro je proverena izvođenjem omunohistohemijskih testova na COS-7 ćelijama koje su privremeno transficirane proteinima rekombinantnih pacovskih GALI, GAL2 i GAL3 recepotra, ili ćelijama koje su lažno transficiranim samo vektorom. Primećeno je vezivanje specifičnog svinjskog<125>I-galanina za sve transficirane ćelije, izuzev za lažno transficirane ćelije. Primećen je imuni odgovor samo kod COS-7 ćelija koje su inkubirane sa antiserumom specifičnim za određeni rekombinantni receptor. specifično, nije bilo imune reakcije sa anti-GAL3 antiserumom (1:1000) kod ćelija koje su transficirane GALI ili GAL2 proteinima. Dalje, nije bilo vidljive imune reakcije kod lažno transficiranih ćelija. Inkubacija ćelija u primarnom antiserumu koji je prethodno apsorbovan sa antigenim peptidom (20 pg/ml) ili bez primarnog antiseruma ili sa serumom u kome je primarni zamenjen normalnim kozikim serumom, nije dovela do imune reakcije.

Sumarno, navedeni podaci pokazuju da anti-GAL3 antiserum prepoznaje isključivo receptor protiv koga je specifično i napravljen i ne pokazuje ukrštenu reakctivnost sa drugim poznatim GAL receptorima.

Rezultati Western Blot tehnike

Za određivanje specifičnosti anti-GAL3 antisruma, COS-7 ćelije su privremeno transficirane rekombinantnim pacovskim GAL2 ili GAL3 receptorima ili samo vektorom ekspresije; membrane su zatim izolovane radi ispitivanja imunoblot tehnikom (videti Sliku 5). Anti GAL3 antiserum je obeležio isključivo proteine u membranama ćelija transficiranih pacovskim GAL3 raceptorima; dominantna traka je očigledna sa molekulskom masom od oko 56 kDa (Slika 5), što je nešto više od vrednosti od 40,4 kDa koja je izvedena iz vrednosti molekulskih masa amino kiselina. Radi poređenja, molekulske mase određene korišćenjem SDS-PAGE su 56 kDA (Servin et al., 1987) ili 54 kDa (Chen et al., 1992) za nativne GAL receptore prečišćene iz mozga pacova, a 54 kDa (Amiranoff et al., 1989) za nativne GAL receptore prečišćene iz Rin m 5F ćelija. Ove vrednosti su veće od vrednosti izvedene iz amino kiselina za bilo koji podtip GAL receptora, uključujući vrednost od 39 kDa za pacovski GALI receptor (Parker et al., 1995). Naizgled velike molekulske mase koje su primećene za pacovski GAL3 receptor vrlo verovatno odslikavaju post-translaciono obrađivanje kao što je glikozilacija; treba primetiti da pacovski GAL3 receptor sadrži višestruka mesta za N-terminalnu glikozilaciju (Smith et al., 1998). U odnosu na dominantnu traku, odgovarajućim antiserumom su obeležene dodatne vrste viših kao i nižih molekulskih masa (Slika 5). Ovo su verovatno vrste povezane sa receptorom sastavljene od proteinskih agregat C-terminalnih fragmenata, jer nedostaju u lažno transficiranim ćelijama.

Imunohistohemijska raspodela GAL3- LI u centralnom nervnom sistemu

Imunoreaktivnost koja je slična GAL-3 imunoreaktivnosti (GAL3-LI - GAL3 like immunoreactivitv) može se naći u mnogim delovima mozga, specifično u neokorteksu, septumu, hipokampusu, amigdali i moždanom stablu (videti Tabelu 12). Otkriveno je daje širom mozga i kičmene moždine GAL3-LI udružena sa neuronskim profilima, međutim, u nekim regijama mozga je primećeno bojenje neuropila. Nekoliko regija CNS skoro isključivo pokazuju GAL-LI, specifično nc. accumbens, jedra dorzalnog rafe sistema i područje ventralnog tegmentuma (Tabela 12). Nije primećeno bojenje bojenje puteva nervnih vlakana.

Specifičnost anti-GAL3 antiseruma je određena u presecima tkiva (1) izostavljanjem primarnog antiseruma ili (2) inkubacijom sa normalnim zečijim serumom. Ni u jednom slučaju nije primećeno bojenje. Prethodna apsorpcija GAL3 primarnog antiseruma antigenim peptidom (10 pg/ml) smanjuje, ali ne blokira u potpunosti bojenje u presecima tkiva kao u transficiranim ćelijama. Ovo je najverovatnije povezano sa različitim pristupima lokalizaciji. Kod privremeno transficiranih COS-7 ćelija ekspresija GAL3 receptora je relativno izražena, pa je zato korišćene tehnike indirektne imunohistohemije bez amplifikacije. Nasuprot tome, ekspresija GAL3 receptora je verovatno relativno niža u presecima tkiva, pa je zbog toga korišćena TSA tehnika (amplifikacija). Moguće je da su zbog amplifikacije (od 1000 puta) kod TSA tehnike čak i male količine neapsorbovanog antiseruma dovele do pojave signala.

Raspodela GAL3- LI u pacovskom CNS

Cerebralni korteks

U moždanom korteksu je GAL3-LI široko rasprostranjena, a obrazac raspodele se prostire rostro-kaudalno. Slab di umeren GAL3-LI je primećen u brojnim ćelijskim telima u prednjem cingulatnom korteksu.

Septalna regija

Ekstenzivno i gusto obojena mreža vlakana je primećena u svim lateralnim, intermedijarnim i medijalnim septalnim jedrima. Dorzalna podela lateralnog septuma sadrži retka GAL3-LI ćelijska tela.

Bazalne ganglije

Brojna ćelijska tela i vlakna koja pokazuju umerenu GAL3-LI su prisutna u omotaču i u središnjem delu nc. accumbensa. Ćelijska tela subtalamičnog jedra, relejnog jedra bazalnih ganglija, poseduju slabu GAL3-LI.

Amigdala i proširena amigdala

Generalno, GAL3-LI je slaba u amigdali. Razbacana ćelijska tela i vlakna pokazuju slabo bojenje u nekoliko jedara. Vrlo fina GAL3-LI vlakna sa razbacanim umereno obeleženim ćelijama su primećena u centralnom amigdaloidnom jedru.

Srednji mozak / mezencefalon

Primećena su obeležena ćelijsak tela u okviru dorzalnog rafe sistema, a projekcije ovih ćelija konvergiraju ka središnjoj liniji rafe. Umereno imunoreaktivne razbacane ćelije su evidentne u ventralnom tegmentalnom području.

Moždano stablo

Primećeno je intenzivno bojenje u ćelijskim telima u locus coeruleus-u.

Raspodela GAL3 proteina u CNS pacova prikazana korišćenjem poliklonskih antitela selektivnih za podtip receptora i imunohistohemijskom tehnikom pojačanja signala tiramidom (TSA) je ilustrovana u Tabeli 12. Ovo su kvalitativne procene raspodele proteina GAL3 receptora kod pacova koje se zasnivaju na relativnom intenzitetu hromogena (3,3'-diaminobenzidina) primećenom u pojedinačnim ćelijama na mikroskopskom nivou.

Tokom ovog ispitivanja su analizirana ukupno 4 mozga pacova. Kao što je prikazano u Tabeli 12, jačina signala dobijena u različitim regijama mozga pacova je ocenjivana kao slaba (+), umerena (++) ili jaka (+++).

GAL3 antiserum je karakteriziran korišćenjem rekombinantnih GAL receptora u privremeno transficiranim COS-7 ćelijama, \Vestern Blot analize i specifičnosti GAL3 antiseruma da prepozna isključivo određeni receptor u in vitro uslovima. Anatomska raspodela proteina GAL3 receptora u CNS pacova je određena korišćenjem modifikovane imunohistohemijske tehnike pojačanja osetljivosti i detektibilnosti putem pojačanja signala tiramidom (Toda et al., 1999).

Rezultati ukazuju daje ekspresija GAL3-LI primarno nađena u neuronskim profilima uz obeležavanje neuropila koje je primećeno u nekoliko područja. Generalno, raspodela GAL3-LI je dobro saglasna sa saopštenom raspodelom za galanin-LI, vezujuća mesta za galanin i GAL3 iRNK u mozgu pacova (radi skorijeg pregleda oblasti, videti Branchek et al., 2000). Sumarno, GAL3-LI je ekstenzivno raspodeljen širom mozga. Paralelno sa distribucijom vezujućih mesta za galanin, primećena je GAL3-LI u ventralnim regijama mozga.

Lokalizacija GAL3 proteina u dorzalnom rafe sistemu i locus coeruleusu ukazuje na potencijalnu terapijsku primenu antagonista galaninskih receptora u lečenju depresije smanjenjem galaninskog inhibitornog tonusa na oba pomenuta područja.

U nastanku depresije ukazano je na smanjenje centralne neurotransmisije serotonina (5-HT). GAL3 antagonisti možda deluju putem GAL3 receptora na ćelijskim telima neurona dorzalnog rafe sistema tako što povećavaju učestalost stvaranja impulsa u ovim ćelijama čime povećavaju otpuštanje 5-HT u telencefalonu i diencefalonu. drugo moguće mesto dejstva GAL3 antagonista bi mogli biti postsinaptički GAL3 receptori u limbičkom prednjem mozgu čime se blokira navodna sposobnost galanina da negativno reguliše transmisiju 5HTiAreceptora (Misane et al., 1998).

Za razliku od ćelija dorzalnog rafe sistema, ćelije locus coeruleusa poseduju mnogo galanina u normalnim uslovima, tako daje pretpostavljeno da se galanin otpušta iz dendrita i tela noradrenergičkih ćelija (radi prikaza oblasti, videti Hokfelt et al., 1998). Ushodne aferentne projekcije locus coeruleusa su ekstenzivne širom mozga. Postavljena je hipoteze da promene noradrenergičkog sistema učestvuju u ponašanju i simptomima koji su povezani sa depresijom (radi pregleda oblasti, videti VVeiss et al., 1998). Područje ventralnog tegmentuma (VTA - ventral tegmental area) prima projekcije iz locus coeruleusa za koje je saopšteno da sadrže galanin i noradrenalin. Predloženo je da u određenim patološkim stanjima (na primer, depresiji indukovanoj stresom) otpuštanje galanina iz noradrenergičkih terminala u VTA inhibira dopaminergičke neurone u ovoj regiji, što dovodi do smanjenja otpuštanja dopamina u regijama velikog mozga, posebno u nc. accumbens i u prefrontalnom korteksu. Ovo smanjenje otpuštanja dopamina izaziva smanjenje motorne aktivnosti i anhedoniju. GAL3 receptrori su identifikovani u svim ovim područjima, pa stoga predstavljaju sami po sebi potencijalne terapeutske mete u lečenju depresije. Lekovi koji bi efikasno smanjili otpuštanje galanina u VTA bilo na nivou locus coeruleusa (somatodendritski GAL3 receptori koji smanjuju aktivnost ćelija ovog jedra) ili u samom VTA (presinaptički na NE/GAL terminalima u VTA ili putem GAL3 receptora na VTA-DA neuronima radi sprečavanja hiperpolarizacije VTA-DA ćelija putem otpuštanja galanina), ispoljili bi antidepresivno d<e>jstvo.

Claims

1. Postupak za lečenje subjekta koji pati od depresije, koji obuhvata primenu na subjektu one količine jedinjenja koja je efikasna u lečenju depresije kod subjekta, naznačen time što jedinjenje ima strukturu: pri čemu W predstavlja H, F, Cl, Br, I, CN, metil, etil, propil, metoksi ili etoksi grupu; pri čemu X predstavlja NRj jR[2. pri čemu Rupredstavlja H, pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, aril, ili aril (Ci-C6)alkil grupu; pri čemu R12predstavlja pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, ili -(CH2)m-Z grupu; pri čemu Rn je biciklični alkilni prstenasti sistem, adarnantil, noradamantil, C3-C10cikloalkil, heteroaril, aril, aril(Ci-C6)alkil grupa, Qj ili Q2; pri čemu aril grupa može biti supstituisana jednim ili sa više C1-C10pravolančanih ili razgranatih alkil, aril, heteroaril, ili N(R|9)-Z grupa; pri čemu Ojpredstavlja pri čemu Q2predstavlja gde je svako J nezavisno O, S, C(R22)2ili NR4; pri čemu R4predstavlja H, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupu, pravolančanu ili razgranatu C2-C7alkenil ili alkinil grupu, C3-C7cikloalkil grupu, C5-C7cikloalkenil ili aril grupu; pri čemu Y predstavlja NR 14R15 grupu, pri čemu R14predstavlja H, pravolanačanu ili razgranatu Ci-Cćalkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6cikloalkil ili -(C(Ri9)2)m-Z grupu; pri čemu R15predstavlja pravolanačanu ili razgranatu C3-C6alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6cikloalkil, (C(R19)2)mN(R16)2ili (C(R19)2)m-Z grupu; pri čemu R\ s predstavlja pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7monofluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7polifluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkenil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, (CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu; pri čemu svaka Rn grupa, nezavisno, je H, -OR2i, -OCOR2i, -COR21, -NCOR2i, -N(R2i)2, - CON(R2i)2, -COOR21, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7monofluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7polifluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, - (CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupa; pri čemu Rig grupa predstavlja pravolančanu ili razgranatuC\- C(,alkil, -(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3 grupu; pri čemu svaka R19grupa, nezavisno, je H, ili pravolančana ili razgranata C1-C6alkil grupa; pri čemu svaka R20grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -NO2, -N3, -CN, - OR2(, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R2i)2, -CON(R2i)2ili -COOR2, grupa, aril ili heteroaril grupa, ili dve R20grupe koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima mogu biti spojene tako da formiraju metilendioksi grupu; pri čemu svaka R21grupa, nezavisno, je Ft, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril(Ci-C6)alkil grupa; pri čemu svaka R22. grupa, nezavisno, je H, F, Cl ili C1-C4pravolančana ili razgranata alkil grupa; pri čemu svako m je ceo broj između 0 i 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu svako nje ceo broj između 1 i 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu p je ceo broj između 0 i 2, uključujući i ove brojeve; pri čemu q je ceo broj između 2 i 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu t je 1 ili 2; pri čemu U predstavlja 0, -NRi6, S, C(Ri7)2ili -NSO2R16; pri čemu Z predstavlja C3-C10cikloalkil grupu, C4-C7ciklični etar, C4-C7ciklični tioetar, aril ili heteroaril grupu; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

2. Postupak za lečenje subjekta koji pati od depresije, koji obuhvata primenu na subjektu one količine jedinjenja koja je efikasna u lečenju depresije kod subjekta, naznačen time što jedinjenje ima stmkturu: pri čemu W predstavlja H, -F, -CI, -Br, -I, -CN, metil, etil, propil, metoksi ili etoksi grupu; pri čemu X predstavlja NRnR.12, pri čemu Rupredstavlja H, pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, aril, ili aril (Ci-C6)alkil grupu; pri čemu R12predstavlja pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, ili - (CH2)m-Z grupu; pri čemu Ruje biciklični alkilni prstenasti sistem, aril ili aril(Ci-C6)alkil grupa; pri čemu Y predstavlja NR14R15 grupu, pri čemu Rh predstavlja H, pravolanačanu ili razgranatuC\- Cealkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3,Ci- Cecikloalkil ili -(C(Ri9)2)m-Z grupu; pri čemu R15predstavlja pravolanačanu ili razgranatu C3-C6alkil, (CH2)q-0-(CH?)ni-CH3, C3-C6cikloalkil ili -(C(Ri9)2)m-Z grupu; pri čemu U predstavlja O, -NR16, S, -C(Ri7)2ili -NSO2R16grupu; pri čemu Z predstavlja C3-C10cikloalkil, aril ili heteroaril grupu; pri čemu Ri6predstavlja pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7monofluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7polifluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkenil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu; pri čemu svaka R17grupa, nezavisno, je H, -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R2i)2, - CON(R2i)2, -COOR21, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7monofluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7polifluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, - (CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupa; pri čemu Risgrupa predstavlja pravolančanu ili razgranatu Ci-Cćalkil, -(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu; pri čemu svaka R19grupa, nezavisno, je H, ili pravolančana ili razgranata Ci-Cćalkil grupa; pri čemu svaka R20grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -N02, -N3, -CN, - OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R2i)2, -CON(R2i)2ili -COOR2jgrupa, aril ili heteroaril grupa, ili dve R20grupe koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima mogu biti spojene tako da formiraju metilendioksi grupu; pri čemu svaka R2igrupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril(C|-C6)alkil grupa; pri čemu svako m je ceo broj između 0 i 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu svako nje ceo broj između 1 i 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu p je ceo broj između 0 i 2, uključujući i ove brojeve; pri čemu q je ceo broj između 2 i 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu t je 1 ili 2; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

3. Postupak za lečenje subjekta koji pati od depresije, koji obuhvata primenu na subjektu one količine jedinjenja koja je efikasna u lečenju depresije kod subjekta, naznačen time što jedinjenje ima strukturu: pri čemu W predstavlja H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metil, etil, propil, metoksi ili etoksi grupu; pri čemu X predstavlja N(CH3)2ili pri čemu R13predstavlja aril, adamantil, noradamantil, C3-C10cikloalkil, heteroaril, Ojili Q2grupu; pri čemu aril grupa može biti supstituisana jednim ili sa više C1-C10pravolančanih ili razgranatih alkil, aril, heteroaril, ili N(Ri9)-Z grupa; pri čemu Ojpredstavlja pri čemu Q2predstavlja gde svako J, nezavisno, predstavlja O, S, C(R22)2ili NR4; pri čemu Pmpredstavlja H, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupu, pravolančanu ili razgranatu C2-C7alkenil ili alkinil,C3-C7cikloalkil grupu, C5-C7cikloalkenil ili aril grupu; pri čemu Y predstavlja NR14R15grupu, pri čemu R14predstavlja H, pravolanačanu ili razgranatu C\- C(, alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6cikloalkil ili -(C(Ri9)2)m-Z grupu; pri čemu R15predstavlja pravolanačanu ili razgranatu C3-C6alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6cikloalkil ili -(C(Ri9)2)m-Z grupu; pri čemu U predstavlja O, -NR16, S, -C(Ri7)2ili -NS02R]6grupu; pri čemu Z predstavlja C3-C10cikloalkil, aril ili heteroaril grupu; pri čemu Ri6predstavlja pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7monofluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7polifluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkenil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu; pri čemu svaka R17grupa, nezavisno, predstavlja H, -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, - N(R2i)2, -CON(R2j)2, -COOR21, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7monofluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7polifluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkenil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -(CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupu; pri čemu R]g grupa predstavlja pravolančanu ili razgranatuC\- C(,alkil, -(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu; pri čemu svaka R19grupa, nezavisno, je H, ili pravolančana ili razgranataC\- C^alkil grupa; pri čemu svaka R2ogrupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -NO2, -N3, -CN, - OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R2i)2, -CON(R2i)2ili -COOR2, grupa, aril ili heteroaril grupa, ili dve R20grupe koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima mogu biti spojene tako da formiraju metilendioksi grupu; pri čemu svaka R21grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C|-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranataC2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril(Ci-Cć)alkil grupa; pri čemu svaka R22grupa, nezavisno, predstavlja H, F, Cl ili C1-C4pravolančanu ili razgranatu alkil grupu; pri čemu svako m je ceo broj između 0 i 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu svako nje ceo broj između 1 i 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu p je ceo broj između 0 i 2, uključujući i ove brojeve; pri čemu q je ceo broj između 2 i 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu t je 1 ili 2; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

4. Postupak za lečenje subjekta koji pati od depresije, koji obuhvata primenu na subjektu one količine jedinjenja koja je efikasna u lečenju depresije kod subjekta, naznačen time što jedinjenje ima strukturu: pri čemu W predstavlja H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metil, etil, propil, metoksi ili etoksi grupu; pri čemu X predstavljaN(CH3)2ili pri čemu Rb predstavlja biciklični alkilni prstenasti sistem, aril ili aril(Q-C6)alkil grupu; pri čemu Y predstavlja NR14R15grupu; pri čemu R14predstavlja H, pravolanačanu ili razgranatu C\- C& alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6cikloalkil ili -(C(Ri9)2)m-Z grupu; pri čemu R,5predstavlja -(C(Ri9)2)m-N(Ri6)2 grupu; pri čemu Z predstavlja C3-C10cikloalkil, aril ili heteroaril grupu; pri čemu Ri6predstavlja pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7monofluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7polifluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkenil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu; pri čemu svaka R)7grupa, nezavisno, je H, -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R2i)2, - CON(R2i)2, -COOR21, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, pravolanačana ili razgranata C]-C7monofluoroalkil, pravolanačana ili razgranata Cj-C7polifluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, - (CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupa; pri čemu svaka R19grupa, nezavisno, je H, ili pravolančana ili razgranata C\- C(, alkil grupa; pri čemu svaka R21grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril(Ci-C6)aikil grupa; pri čemu svako m je ceo broj između 0 i 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu svako nje ceo broj između 1 i 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu q je ceo broj između 2 i 4, uključujući i ove brojeve; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

5. Postupak prema zahtevu 1, 2, 3 ili 4, naznačen time što je jedinjenje u enantiomernom i dijastereomernom obliku čisto.

6. Postupak prema zahtevu 1, 2, 3 ili 4, naznačen time što je jedinjenje u enantiomernom ili dijastereomernom obliku čisto.

7. Postupak prema zahtevu 1, 2, 3 ili 4, naznačen time što se jedinjenje može primeniti oralno.

8. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time što X predstavlja:

9. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time što X predstavlja NR11R12, a Ruje H ili pravolančana ili razgranata C1-C7alkil grupa.

10. Postupak prema zahtevu 9, naznačen time što jedinjenje ima strukturu:

11. Postupak prema zahtevu 8, naznačen time što Rn predstavlja biciklični alkilni prstenasti sistem, cikloheksil ili aril grupu.

12. Postupak prema zahtevu 10, naznačen time što Rn predstavlja biciklični alkilni prstenasti sistem, cikloheksil ili aril grupu.

13. Postupak prema zahtevu 11, naznačen time što Rh predstavlja H, pravolančanu ili razgranatu C1-C6alkil ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu.

14. Postupak prema zahtevu 12, naznačen time što Rh predstavlja H, pravolančanu ili razgranatu Ci-Cć alkil ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu.

15. Postupak prema zahtevu 13, naznačen time što je jedinjenje izabrano iz grupe koju čine:

16. Postupak prema zahtevu 11, naznačen time što Y predstavlja

17. Postupak prema zahtevu 16, naznačen time što U predstavlja NRi6-

18. Postupak prema zahtevu 17, naznačen time što Ri6predstavlja (CH2)m-Z grupu.

19. Postupak prema zahtevu 18, naznačen time što Z predstavlja aril ili heteroaril grupu.

20. Postupak prema zahtevu 19, naznačen time što je jedinjenje izabrano iz grupe koju čine:

21. Postupak prema zahtevu 12, naznačen time što je jedinjenje izabrano iz grupe koju čine:

22. Postupak prema zahtevu 12, naznačen time što Y predstavlja

23. Postupak prema zahtevu 22, naznačen time što U predstavlja NRić-

24. Postupak prema zahtevu 23, naznačen time što jedinjenje predstavlja

25. Postupak prema zahtevu 19, naznačen time što jedinjenje predstavlja

26. Postupak prema zahtevu 23, naznačen time što je jedinjenje izabrano iz grupe koju čine:

27. Postupak prema zahtevu 23, naznačen time što je jedinjenje izabrano iz grupe koju čine:

28. Postupak prema zahtevu 3, naznačen time što X predstavlja N(CH3)2.

29. Postupak prema zahtevu 28, naznačen time što Y predstavlja

30. Postupak prema zahtevu 29, naznačen time što R43predstavlja aril grupu supstituisanu Ci-Ciopravolančanom alkil grupom.

31. Postupak prema zahtevu 30, naznačen time što je jedinjenje izabrano iz grupe koju čine:

32. Postupak za lečenje subjekta koji pati od anksioznosti, koji obuhvata primenu na subjektu one količine jedinjenja koja je efikasna u lečenju anksioznosti kod subjekta, naznačen time što jedinjenje ima strukturu: pri čemu W predstavlja H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metil, etil, propil, metoksi ili etoksi grupu; pri čemu X predstavlja NRi 1R12, pri čemu Rnpredstavlja H, pravolančanu ili razgranatu C-1-C7 alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, aril, ili aril (Ci-C6)alkil grupu; pri čemu R12predstavlja pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, ili - (CH2)m-Z grupu; pri čemu R13je biciklični alkilni prstenasti sistem, adamantil, noradamantil, C3-Ciocikloalkil, heteroaril, aril, aril(Ci-C6)alkil, Oj ili Q2grupa; pri čemu aril grupa može biti supstituisana jednim ili sa više Ci-Ciopravolančanih ili razgranatih alkil, aril, heteroaril, ili N(Rig)-Z grupa; pri čemu Ojpredstavlja pri čemu Q2predstavlja gde svako J, nezavisno, predstavlja O, S, C(R22)2ili NR4; pri čemu R4predstavlja H, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupu, pravolančanu ili razgranatu C2-C7alkenil ili alkinil, C3-C7cikloalkil grupu, C5-C7cikloalkenil ili aril grupu; pri čemu Y predstavlja NR14R15, pri čemu R14predstavlja H, pravolanačanu ili razgranatu Ci-C6alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6cikloalkil ili -(C(Ri9)2)m-Z grupu; pri čemu R15predstavlja pravolanačanu ili razgranatu C3-C6alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH.3, C3-C6cikloalkil, (C(R19)2)mN(R16)2ili (C(R19)2)m-Z grupu; pri čemu Ri6predstavlja pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7monofluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7polifluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkenil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, (CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu; pri čemu svaka R17grupa, nezavisno, predstavlja H, -OR21, -OCOR2i, -COR2i, NCOR21, - N(R2i)2, -CON(R2i)2, -COOR21, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7monofluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7polifluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkenil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -(CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupu; pri čemu Rispredstavlja pravolančanu ili razgranatu CpC6alkil, -(CH2)m-Z ili (CFbjcfO-(CH2)m-CH3 grupu; pri čemu svaka Ri9grupa, nezavisno, predstavlja H, ili pravolančanu ili razgranatu Ci-Cćalkil grupu; pri čemu svaka R?ogrupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -NO2, -N3, -CN, - OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R2i)2, -CON(R21)2ili -COOR2igrupa, aril ili heteroaril grupa, ili dve R2ogrupe koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima mogu biti spojene tako da formiraju metilendioksi grupu; pri čemu svaka R21grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril(Ci-C6)alkil grupa; pri čemu svaka R22grupa, nezavisno, predstavlja H, F, Cl ili C1-C4pravolančanu ili razgranatu alkil grupu; pri čemu svako m je ceo broj između 0 i 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu svako nje ceo broj između 1 i 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu p je ceo broj između 0 i 2, uključujući i ove brojeve; pri čemu q je ceo broj između 2 i 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu t je 1 ili 2; pri čemu U predstavlja 0, -NRi6, S, C(Ri7)2ili -NS02Ri6; pri čemu Z predstavlja C3-C10cikloalkil grupu, C4-C7ciklični etar, C4-C7ciklični tioetar, aril ili heteroaril grupu; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

33. Postupak za lečenje subjekta koji pati od anksioznosti, koji obuhvata primenu na subjektu one količine jedinjenja koja je efikasna u lečenju anksioznosti kod subjekta, naznačen time što jedinjenje ima strukturu: pri čemu W predstavlja H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metil, etil, propil, metoksi ili etoksi grupu; pri čemu X predstavlja NR11R12, pri čemu Rn predstavlja H, pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, aril, ili aril (Ci-Cćjalkil grupu; pri čemu R12predstavlja pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, ili - (CH2)m-Z grupu; pri čemu R13je biciklični alkilni prstenasti sistem, aril ili ariKCi-Cćjalkil grupa; pri čemu Y predstavlja NR14R15, pri čemu R14predstavlja H, pravolanačanu ili razgranatu Ci-Cćalkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3)C3-C6cikloalkil ili -(C(Ri9)2)m-Z grupu; pri čemu R15predstavlja pravolanačanu ili razgranatu C3-C6alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6cikloalkil ili (C(Ri9)2)m-Z, grupu; pri čemu U predstavlja O, -NR16, S, -C(Ri7)2 ili -NSO2R16grupu; pri čemu Z predstavlja C3-C10cikloalkil, aril ili heteroaril grupu; pri čemu Ri6predstavlja pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7monofluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7polifluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkenil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu; pri čemu svaka Rngrupa, nezavisno, je H, -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R2i)2, - CON(R2j)2, -COOR21, pravolanačana ili razgranata Cj-C7alkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7monofluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7polifluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, - (CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3 grupa; pri čemu Risgrupa predstavlja pravolančanu ili razgranatu C1-C6alkil, -(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu; pri čemu svaka R19grupa, nezavisno, je H, ili pravolančana ili razgranata Ci-Cćalkil grupa; pri čemu svaka R20grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, CVC7 cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -NO2, -N3, -CN, - OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R2i)2, -CON(R2i)2 ili -COOR21grupa, aril ili heteroaril grupa, ili dve R20grupe koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima mogu biti spojene tako da formiraju metilendioksi grupu; pri čemu svaka R21grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril(Ci-C6)alkil grupa; pri čemu svako m je ceo broj između 0 i 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu svako nje ceo broj između 1 i 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu p je ceo broj između 0 i 2, uključujući i ove brojeve; pri čemu q je ceo broj između 2 i 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu t je 1 ili 2; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

34. Postupak za lečenje subjekta koji pati od anksioznosti, koji obuhvata primenu na subjektu one količine jedinjenja koja je efikasna u lečenju anksioznosti kod subjekta, naznačen time što jedinjenje ima strukturu: pri čemu W predstavlja H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metil, etil, propil, metoksi ili etoksi grupu; pri čemu X predstavlja N(CH3)2ili pri čemu R13predstavlja aril, adamantil, noradamantil, C3-C10cikloalkil, heteroaril, Ojili Q2grupu; pri čemu aril grupa može biti supstituisana jednim ili sa više Ci-Cio pravolančanih ili razgranatih alkil, aril, heteroaril, ili N(Ri9)-Z grupa; pri čemu Ojpredstavlja pri čemu Q2predstavlja pri čemu svakoJ,nezavisno, predstavlja O, S, C(R22)2ili NR4; pri čemu R4predstavlja H, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupu, pravolančanu ili razgranatu C2-C7alkenil ili alkinil, C3-C7cikloalkil grupu, C5-C7cikloalkenil ili aril grupu; pri čemu Y predstavlja NR14R15. pri čemu Ru predstavlja H, pravolanačanu ili razgranatu C\- Ce alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-Cćcikloalkil ili -(C(Ri9)2)m-Z grupu; pri čemu R15predstavlja pravolanačanu ili razgranatu C3-C6alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-Cćcikloalkil ili -(C(Ri9)2)m-Z grupu; pri čemu U predstavlja O, -NR16, S, -C(Ri7)2ili -NSO2R16grupu; pri čemu Z predstavlja C3-C10cikloalkil, aril ili heteroaril grupu; pri čemu Ri6predstavlja pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7monofluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7polifluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C2.-C7 alkenil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu; pri čemu svaka R17grupa, nezavisno, je H, -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R.2i)2, - CON(R2i)2, -COOR21, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7monofluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7polifluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, - (CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupa; pri čemu R[g grupa predstavlja pravolančanu ili razgranatu Ci-Cćalkil, -(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu; pri čemu svaka R19grupa, nezavisno, je H, ili pravolančana ili razgranata Ci-Cćalkil grupa; pri čemu svaka R2ogrupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -NO2, -N3, -CN, - OR2i, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R2i)2, -CON(R2i)2ili -COOR21grupa, aril ili heteroaril grupa, ili dve R2ogrupe koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima mogu biti spojene tako da formiraju metilendioksi grupu; pri čemu svaka R21grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril(Ci-Cć)alkil grupa; pri čemu svaka R22grupa, nezavisno, je H, F, Cl ili C1-C4pravolančana ili razgranata alkil grupa; pri čemu svako m je ceo broj između 0 i 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu svako nje ceo broj između 1 i 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu p je ceo broj između 0 i 2, uključujući i ove brojeve; pri čemu q je ceo broj između 2 i 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu t je 1 ili 2; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

35. Postupak za lečenje subjekta koji pati od anksioznosti, koji obuhvata primenu na subjektu one količine jedinjenja koja je efikasna u lečenju anksioznosti kod subjekta, naznačen time što jedinjenje ima strukturu: pri čemu W predstavlja H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metil, etil, propil, metoksi ili etoksi grupu; pri čemu X predstavlja N(CH3)2ili pri čemu Ri3predstavlja biciklični alkilni prstenasti sistem, aril ili aril(Ci-C6)alkil grupu; pri čemu Y predstavlja NR14R15 grupu; pri čemu R14predstavlja H, pravolanačanu ili razgranatu C[- C(, alkil, (CH2)q-0-(CH2)rrrCH3, C3-Cć cikloalkil ili -(C(Ri9)2)m-Z grupu; pri čemu R15predstavlja -(C(Ri9)2)m-N(Ri6)2 grupu; pri čemu Z predstavlja C3-Ciocikloalkil, aril ili heteroaril grupu; pri čemu Ri6predstavlja pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7monofluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7polifluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkenil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu; pri čemu svaka Rn grupa, nezavisno, je H, -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R2i)2, - CON(R2i)2, -COOR21, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7monofluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7polifluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil, pravolanačana ili razgranataC2-C7alkinil, C3-C7cikloalkenil, - (CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3 grupa; pri čemu svaka R19grupa, nezavisno, predstavlja H, ili pravolančanu ili razgranatu Cj-C6alkil grupu; pri čemu svaka R21grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril(C|-C6)alkil grupa; pri čemu svako m je ceo broj između 0 i 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu svako nje ceo broj između 1 i 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu q je ceo broj između 2 i 4, uključujući i ove brojeve; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

36. Postupak prema zahtevu 32, 33, 34 ili 35, naznačen time što je jedinjenje u enantiomernom i dijastereomernom obliku čisto.

37. Postupak prema zahtevu 32, 33, 34 ili 35, naznačen time što je jedinjenje u enantiomernom ili dijastereomernom obliku čisto.

38. Postupak prema zahtevu 32, 33, 34 ili 35, naznačen time što se jedinjenje može primeniti oralno.

39. Postupak prema zahtevu 32, naznačen time što X predstavlja:

40. Postupak prema zahtevu 32, naznačen time što X predstavlja NR11R12, a Rnje H ili pravolančana ili razgranata C1-C7alkil grupa.

41. Postupak prema zahtevu 40, naznačen time što jedinjenje ima strukturu:

42. Postupak prema zahtevu 39, naznačen time što R13predstavlja biciklični alkilni prstenasti sistem, cikloheksil ili aril grupu.

43. Postupak prema zahtevu 41, naznačen time što Rj3 predstavlja biciklični alkilni prstenasti sistem, cikloheksil ili aril grupu.

44. Postupak prema zahtevu 42, naznačen time što Ru predstavlja H, pravolančanu ili razgranatu C1-C6alkil ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu.

45. Postupak prema zahtevu 43, naznačen time što Ru predstavlja H, pravolančanu ili razgranatu Ci-Cćalkil ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu.

46. Postupak prema zahtevu 44, naznačen time što je jedinjenje izabrano iz grupe koju čine:

47. Postupak prema zahtevu 42, naznačen time što Y predstavlja

48. Postupak prema zahtevu 47, naznačen time što U predstavlja NR|6.

49. Postupak prema zahtevu 48, naznačen time što Ri6predstavlja (CH2)m-Z grupu.

50. Postupak prema zahtevu 49, naznačen time što Z predstavlja aril ili heteroaril grupu.

51. Postupak prema zahtevu 50, naznačen time što je jedinjenje izabrano iz grupe koju čine:

52. Postupak prema zahtevu 43, naznačen time što je jedinjenje izabrano iz grupe koju čine:

53. Postupak prema zahtevu 43, naznačen time što Y predstavlja

54. Postupak prema zahtevu 53, naznačen time što U predstavlja NRi6.

55. Postupak prema zahtevu 54, naznačen time što jedinjenje predstavlja

56. Postupak prema zahtevu 50, naznačen time što jedinjenje predstavlja

57. Postupak prema zahtevu 54, naznačen time što je jedinjenje izabrano iz grupe koju čine:

58. Postupak prema zahtevu 54, naznačen time što je jedinjenje izabrano iz grupe koju čine:

59. Postupak prema zahtevu 34, naznačen time što X predstavlja N(CH3)2.

60. Postupak prema zahtevu 59, naznačen time što Y predstavlja

61. Postupak prema zahtevu 60, naznačen time što R43predstavlja aril grupu supstituisanuC\-C10pravolančanom alkil grupom.

62. Postupak prema zahtevu 61, naznačen time što je jedinjenje izabrano iz grupe koju čine:

63. Farmaceutski preparat, naznačen time što sadrži farmaceutski prihvatljiv nosilac i jedinjenje koje ima sledeću strukturu: pri čemu W predstavlja H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metil, etil, propil, metoksi ili etoksi grupu; pri čemu X predstavlja NRuRi2, pri čemu Rnpredstavlja H, pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, aril, ili aril (Ci-Cćjalkil grupu; pri čemu R12predstavlja pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, ili - (CH2)m-Z grupu; pri čemu R13je biciklični alkilni prstenasti sistem, adamantil, noradamantil, C3-C10cikloalkil, heteroaril, aril, aril(C|-C6)alkil, Ojili Q2grupa; pri čemu aril grupa može biti supstituisana jednim ili sa višeC\- C\ qpravolančanih ili razgranatih alkil, aril, heteroaril, ili N(Ri9)-Z grupa; pri čemu Qi predstavlja pri čemu Q2predstavlja pri čemu svako J, nezavisno, predstavlja O, S, C(R22)2ili NR4; pri čemu R4predstavlja H, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupu, pravolančanu ili razgranatu C2-C7alkenil ili alkinil, C3-C7cikloalkil grupu, C5-C7cikloalkenil ili aril grupu; pri čemu Y predstavlja NR14R15, pri čemu R]4predstavlja H, pravolanačanu ili razgranatu C\- Ce alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3,C3-C6cikloalkil ili -(C(Ri<g>)2)m-Z grupu; pri čemu R[ 5 predstavlja pravolanačanu ili razgranatu C3-C6alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6cikloalkil, -(C(R19)2)mN(R16)2ili -(C(R,9)2)m-Z grupu; pri čemu R16predstavlja pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7monofluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7polifluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkenil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, (CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu; pri čemu svaka R17grupa, nezavisno, je H, -OR2(, -OCOR21, -COR21, NCOR21, -N(R2i)2, - CON(R2i)2, -COOR21, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7monofluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7polifluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, - (CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3 grupa; pri čemu R[g grupa predstavlja pravolančanu ili razgranatu C1-C6alkil, -(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu; pri čemu svaka R19grupa, nezavisno, predstavlja H, ili pravolančanu ili razgranatu Ci-Cg alkil grupu; pri čemu svaka R20grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -NO2, -N3, -CN, - OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R2i)2, -CON(R2,)2ili -COOR2i grupa, aril ili heteroaril grupa, ili dve R2ogrupe koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima mogu biti spojene tako da formiraju metilendioksi grupu; pri čemu svaka R21grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril(Ci-C6)alkil grupa; pri čemu svaka R22grupa, nezavisno, predstavlja H, F, Cl ili C1-C4pravolančanu ili razgranatu alkil grupu; pri čemu svako m je ceo broj između 0 i 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu svako nje ceo broj između 1 i 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu p je ceo broj između 0 i 2, uključujući i ove brojeve; pri čemu q je ceo broj između 2 i 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu t je 1 ili 2; pri čemu U predstavlja O, -NR16, S, C(Rn)2 ili -NSO2R16; pri čemu Z predstavlja C3-Ciocikloalkil grupu, C4-C7ciklični etar, C4-C7ciklični tioetar, aril ili heteroaril grupu; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

64. Farmaceutski preparat, naznačen time što sadrži farmaceutski prihvatljiv nosilac i jedinjenje koje ima sledeću strukturu: pri čemu W predstavlja H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metil, etil, propil, metoksi ili etoksi grupu; pri čemu X predstavlja NR11R12, pri čemu Rnpredstavlja H, pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, aril, ili aril (Ci-C6)alkil grupu; pri čemu Ri2predstavlja pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, (CFi2)q-0-(CH2)m-CH3, ili - (CH2)m-Z grupu; pri čemu R13 je biciklični alkilni prstenasti sistem, aril ili aril(Ci-C6)alkil grupa; pri čemu Y predstavlja NR14R15, pri čemu Rh predstavlja H, pravolanačanu ili razgranatu Ci-Cćalkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6cikloalkil ili -(C(Ri9)2)m-Z grupu; pri čemu R15predstavlja pravolanačanu ili razgranatu C3-Cćalkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6cikloalkil ili -(C(Ri9)2)m-Z grupu; pri čemu U predstavlja O, -NR16, S, -C(Ri7)2ili -NSO2R16grupu; pri čemu Z predstavlja C3-C10cikloalkil, aril ili heteroaril grupu; pri čemu R16predstavlja pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7monofluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7polifluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkenil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -(CH2)ni-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu; pri čemu svaka Rn grupa, nezavisno, je H, -OR2i, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R2i)2, - CON(R2i)2, -COOR21, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7monofluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7polifluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, - (CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3 grupa; pri čemu Ri8grupa predstavlja pravolančanu ili razgranatu Cj-Cćalkil, -(CH2)m-Z ili (Cri2)q-0-(CH2)m-CH3grupu; pri čemu svaka R19grupa, nezavisno, predstavlja H, ili pravolančanu ili razgranatuC\- C(,alkil grupu; pri čemu svaka R20grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -N02, -N3, -CN, - OR21, -OCOR2i, -COR21, -NCOR21, -N(R2i)2, -CON(R2i)2ili -COOR21grupa, aril ili heteroaril grupa, ili dve R20grupe koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima mogu biti spojene tako da formiraju metilendioksi grupu; pri čemu svaka R21grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril(Ci-C6)alkil grupa; pri čemu svako m je ceo broj između 0 i 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu svako nje ceo broj između 1 i 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu p je ceo broj između 0 i 2, uključujući i ove brojeve; pri čemu q je ceo broj između 2 i 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu t je 1 ili 2; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

65. Farmaceutski preparat, naznačen time što sadrži farmaceutski prihvatljiv nosilac i jedinjenje koje ima sledeću strukturu: pri čemu W predstavlja H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metil, etil, propil, metoksi ili etoksi grupu; pri čemu X predstavlja N(CH.3)2 ili pri čemu R43predstavlja aril, adamantil, noradamantil, C3-C10cikloalkil, heteroaril, Ojili Q2grupu; pri čemu aril grupa može biti supstituisana jednim ili sa više C\- C\ o pravolančanih ili razgranatih alkil, aril, heteroaril, ili N(R)9)-Z grupa; pri čemu Ojpredstavlja pri čemu Q2predstavlja pri čemu svako J, nezavisno, predstavlja 0, S, C(R22)2ili NR4; pri čemu R4predstavlja H, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupu, pravolančanu ili razgranatu C2-C7alkenil ili alkinil, CVC7 cikloalkil grupu, C5-C7cikloalkenil ili aril grupu; pri čemu Y predstavlja NR14R15, pri čemu Rt4predstavlja H, pravolanačanu ili razgranatu CpC6 alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH.3, C3-C6cikloalkil ili -(C(Ri9)2)m-Z grupu; pri čemuR\$predstavlja pravolanačanu ili razgranatu C3-C6alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6cikloalkil ili -(C(Ri9)2)m-Z grupu; pri čemu U predstavlja O, -NR16, S, -C(Ri7)2ili -NSO2R16grupu; pri čemu Z predstavlja C3-C10cikloalkil, aril ili heteroaril grupu; pri čemu Ri6predstavlja pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7monofluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7polifluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkenil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu; pri čemu svaka Ri7grupa, nezavisno, je H, -OR21, -OCOR21, -COR2i, -NCOR21, -N(R2i)2, - CON(R2i)2, -COOR21, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7monofluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7polifluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, - (CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3 grupa; pri čemu Rig grupa predstavlja pravolančanu ili razgranatuC\- C(,alkil, -(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3 grupu; pri čemu svaka R19grupa, nezavisno, predstavlja H, ili pravolančanu ili razgranatu Cj-Cćalkil grupu; pri čemu svaka R2ogrupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -N02, -N3, -CN, - OR21, -OCOR2i, -COR2), -NCOR21, -N(R2,)2, -CON(R2i)2ili -COOR21grupa, aril ili heteroaril grupa, ili dve R2ogrupe koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima mogu biti spojene tako da formiraju metilendioksi grupu; pri čemu svaka R21grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril(Ci-C6)alkil grupa; pri čemu svaka R22grupa, nezavisno, predstavlja H, F, Cl ili C1-C4pravolančanu ili razgranatu alkil grupu; pri čemu svako m je ceo broj između 0 i 4, uključujući i ove brojeve; pri Čemu svako nje ceo broj između 1 i 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu p je ceo broj između 0 i 2, uključujući i ove brojeve; pri čemu q je ceo broj između 2 i 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu t je 1 ili 2; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

66. Farmaceutski preparat, naznačen time što sadrži farmaceutski prihvatljiv nosilac i jedinjenje koje ima sledeću strukturu: pri čemu W predstavlja H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metil, etil, propil, metoksi ili etoksi grupu; pri čemu X predstavlja N(CH3)2ili pri čemu R43predstavlja biciklični alkilni prstenasti sistem, aril ili aril(C!-C6)alkil grupu; pri čemu Y predstavlja NR14R15 grupu; pri čemu R14predstavlja H, pravolanačanu ili razgranatu Ci-Cćalkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6cikloalkil ili -(C(Ri9)2)m-Z grupu; pri čemu R15predstavlja -(C(Ri9)2)m-N(Ri6)2grupu; pri čemu Z predstavlja C3-C10cikloalkil, aril ili heteroaril grupu; pri čemu Ri6predstavlja pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7monofluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7polifluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkenil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu; pri čemu svaka Rn grupa, nezavisno, je H, -OR2i, -OCOR2i, -COR2j, -NCOR2i, -N(R2j)2, - CON(R2i)2, -COOR2i, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7monofluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7polifluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, - (CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupa; pri čemu svaka R19grupa, nezavisno, predstavlja H, ili pravolančanu ili razgranatu C\- C(, alkil grupu; pri čemu svaka R2igrupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril(Ci-C6)alkil grupa; pri čemu svako m je ceo broj između 0 i 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu svako nje ceo broj između 1 i 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu q je ceo broj između 2 i 4, uključujući i ove brojeve; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

67. Farmaceutski preparat prema zahtevu 63, 64, 65 ili 66, naznačen time što je jedinjenje u enantiomernom i dijastereomernom obliku čisto.

68. Farmaceutski preparat prema zahtevu 63, 64, 65 ili 66, naznačen time što je jedinjenje u enantiomernom ili dijastereomernom obliku čisto.

69. Farmaceutski preparat prema zahtevu 63, 64, 65 ili 66, naznačen time što se jedinjenje može primeniti oralno.

70. Farmaceutski preparat prema zahtevu 63, naznačen time što X predstavlja:

71. Farmaceutski preparat prema zahtevu 63, naznačen time što X predstavlja NRnRn, a Rnje H ili pravolančana ili razgranata C1-C7alkil grupa.

72. Farmaceutski preparat prema zahtevu 71, naznačen time što jedinjenje ima strukturu:

73. Farmaceutski preparat prema zahtevu 70, naznačen time što R13predstavlja biciklični alkilni prstenasti sistem, cikloheksil ili aril grupu.

74. Farmaceutski preparat prema zahtevu 72, naznačen time što R13predstavlja biciklični alkilni prstenasti sistem, cikloheksil ili aril grupu.

75. Farmaceutski preparat prema zahtevu 73, naznačen time što Ri4predstavlja H. pravolančanu ili razgranatu CpCć alkil ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu.

76. Farmaceutski preparat prema zahtevu 74, naznačen time što Ru predstavlja H, pravolančanu ili razgranatu Ci-Cćalkil ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu.

77. Farmaceutski preparat prema zahtevu 73, naznačen time što Y predstavlja

78. Farmaceutski preparat prema zahtevu 77, naznačen time što U predstavlja NRi6.

79. Farmaceutski preparat prema zahtevu 78, naznačen time što Rićpredstavlja (CH2)m-Z grupu.

80. Farmaceutski preparat prema zahtevu 79, naznačen time što Z predstavlja aril ili heteroaril grupu.

81. Farmaceutski preparat prema zahtevu 74, naznačen time što Y predstavlja

82. Farmaceutski preparat prema zahtevu 81, naznačen time što U predstavlja NR]6-

83. Farmaceutski preparat prema zahtevu 82, naznačen time što je jedinjenje izabrano iz grupe koju čine:

84. Farmaceutski preparat prema zahtevu 82, naznačen time što je jedinjenje izabrano iz grupe koju čine:

85. Farmaceutski preparat prema zahtevu 65, naznačen time što X predstavlja N(CH.3)2.

86. Farmaceutski preparat prema zahtevu 85, naznačen time što Y predstavlja

87. Farmaceutski preparat prema zahtevu 86, naznačen time što Rn predstavlja aril grupu supstituisanu Ci-Ciopravolančanom alkil grupom.

88. Farmaceutski preparat prema zahtevu 87, naznačen time što je jedinjenje izabrano iz grupe koju čine:

89. Jedinjenje, naznačeno time što ima sledeću strukturu: pri čemu W predstavlja H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metil, etil, propil, metoksi ili etoksi grupu; pri čemu X predstavlja NR]jRj2, pri čemu Rn predstavlja H, pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, (CH2)q-0-(CH2)nrCH3, aril, ili aril (Ci-C6)alkil grupu; pri čemu R12predstavlja pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, ili - (CH2)m-Z grupu; pri čemu R13 je biciklični alkilni prstenasti sistem, adamantil, noradamantil, C3-C10cikloalkil, heteroaril, aril, aril(Ci-C6)alkil, Ojili Ojz grupa; pri čemu aril grupa može biti supstituisana jednim ili sa više Ci-Ciopravolančanih ili razgranatih alkil, aril, heteroaril, ili N(Ri9)-Z grupa; pri čemu Qi predstavlja pri čemu Q2predstavlja pri čemu svako J, nezavisno, predstavlja O, S, C(R22)2ili NR4; pri čemu Pmpredstavlja H, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupu, pravolančanu ili razgranatu C2-C7alkenil ili alkinil, C3-C7cikloalkil grupu, C5-C7cikloalkenil ili aril grupu; pri čemu Y predstavlja NR14R15, pri čemu R14predstavlja H, pravolanačanu ili razgranatu C1-C-6 alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6cikloalkil ili -(C(Ri9)2)m-Z grupu; pri čemu R15predstavlja pravolanačanu ili razgranatu C3-Cćalkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6cikloalkil, -(C(R19)2)mN(R16)2ili -(C(R19)2)m-Z grupu; pri čemu Ri6predstavlja pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7monofluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu CVC7 polifluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkenil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, (CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu; pri čemu svaka Rj7grupa, nezavisno, je H, -OR2i, -OCOR21, -COR21, NCOR2i, -N(R2i)2, - CON(R2i)2, -COOR21, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7monofluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7polifluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, - (CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupa; pri čemu Rig grupa predstavlja pravolančanu ili razgranatu C\- Ce alkil, -(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu; pri čemu svaka R19grupa, nezavisno, predstavlja H, ili pravolančanu ili razgranatu Cj-Cćalkil grupu; pri čemu svaka R20grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata Cj-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -NO2, -N3, -CN, - OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R2i)2, -CON(R2i)2 ili -COOR21grupa, aril ili heteroaril grupa, ili dve R2ogrupe koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima mogu biti spojene tako da formiraju metilendioksi grupu; pri čemu svaka R21grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril(C|-C6)alkil grupa; pri čemu svaka R22grupa, nezavisno, predstavlja H, F, Cl ili C1-C4pravolančanu ili razgranatu alkil grupu; pri čemu svako m je ceo broj između 0 i 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu svako nje ceo broj između 1 i 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu p je ceo broj između 0 i 2, uključujući i ove brojeve; pri čemu q je ceo broj između 2 i 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu t je 1 ili 2; pri čemu U predstavlja O, -NRi6, S, C(Rn)2ili -NS02Ri6; pri čemu Z predstavlja C3-C10cikloalkil grupu, C4-C7ciklični etar, C4-C7ciklični tioetar, aril ili heteroaril grupu; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

90. Jedinjenje, naznačeno time što ima sledeću strukturu: pri čemu W predstavlja H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metil, etil, propil, metoksi ili etoksi grupu; pri čemu X predstavlja NR] 1R12, pri čemu Rnpredstavlja H, pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, aril, ili aril (Ci-C6)alkil grupu; pri čemu R12predstavlja pravolančanu ili razgranatu C1-C7alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-Crl3, ili - (CH2)m-Z grupu; pri čemu Ruje biciklični alkilni prstenasti sistem, aril ili aril(Ci-C6)alkil grupa; pri čemu Y predstavlja NR14R15, pri čemu R)4predstavlja H, pravolanačanu ili razgranatu C1-C6alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6cikloalkil ili (C(Ri9)2)m-Z grupu; pri čemu R]5predstavlja pravolanačanu ili razgranatu C3-C6alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-Cć cikloalkil ili (C(Ri9)2)m-Z grupu; pri čemu U predstavlja O, -NR16, S, -C(Ri7)2 ili -NSO2R16grupu; pri čemu Z predstavlja C3-Cjocikloalkil, aril ili heteroaril grupu; pri čemu Ri6predstavlja pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7monofluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7polifluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkenil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu; pri čemu svaka Rn grupa, nezavisno, je H, -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR2i, -N(R2i)2, - CON(R2i)2, -COOR21, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, pravolanačana ili razgranataCi-C-7monofluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7polifluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, - (CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupa; pri čemu R\&grupa predstavlja pravolančanu ili razgranatuC\- Cealkil, -(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu; pri čemu svaka R19grupa, nezavisno, predstavlja H, ili pravolančanu ili razgranatuC\- C(,alkil grupu; pri čemu svaka R20grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili Cs-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -N02, -N3, -CN, - OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R2i)2, -CON(R2!)2ili -COOR2, grupa, aril ili heteroaril grupa, ili dve R20grupe koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima mogu biti spojene tako da formiraju metilendioksi grupu; pri čemu svaka R21grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril(Ci-Cć)alkil grupa; pri čemu svako m je ceo broj između 0 i 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu svako nje ceo broj između 1 i 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu p je ceo broj između 0 i 2, uključujući i ove brojeve; pri čemu q je ceo broj između 2 i 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu t je 1 ili 2; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

91. Jedinjenje, naznačeno time što ima sledeću strukturu: pri čemu W predstavlja H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metil, etil, propil, metoksi ili etoksi grupu; pri čemu X predstavlja N(CH3)2ili pri čemu Rn predstavlja aril, adamantil, noradamantil, C3-C10cikloalkil, heteroaril, Ojili Q2grupu; pri čemu aril grupa može biti supstituisana jednim ili sa više C1-C10pravolančanih ili razgranatih alkil, aril, heteroaril, ili N(Rig)-Z grupa; pri čemu Oj<pr>edstavlja pri čemu Q2predstavlja pri čemu svako J, nezavisno, predstavlja 0, S, C(R22)2ili NR4; pri čemu R4predstavlja H, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupu, pravolančanu ili razgranatu C2-C7alkenil ili alkinil, C3-C7cikloalkil grupu, C5-C7cikloalkenil ili aril grupu; pri čemu Y predstavlja NR14Ri5, pri čemu RM predstavlja H, pravolanačanu ili razgranatu Ci-Cć alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6cikloalkil ili (C(Ri9)2)m-Z grupu; pri čemu R15predstavlja pravolanačanu ili razgranatu C3-C6alkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6cikloalkil ili (C(Ri9)2)m-Z grupu; pri čemu U predstavlja O, -NRi6, S, -C(Ri7)2ili -NSO2R16grupu; pri čemu Z predstavlja C3-C10cikloalkil, aril ili heteroaril grupu; pri čemu Ri6predstavlja pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7monofluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu Ci-C7polifluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkenil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu; pri čemu svaka R17grupa, nezavisno, je H, -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R2i)2, - CON(R2i)2, -COOR21, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7monofluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7polifluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, - (CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3 grupa; pri čemu Rt8grupa predstavlja pravolančanu ili razgranatu C\- C& alkil, -(CFbjm-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu; pri čemu svaka R19grupa, nezavisno, predstavlja H, ili pravolančanu ili razgranatu C\- C^ alkil grupu; pri čemu svaka R2ogrupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -NO2, -N3, -CN, - OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R2i)2, -CON(R2i)2ih -COOR21grupa, aril ili heteroaril grupa, ili dve R20grupe koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima mogu biti spojene tako da formiraju metilendioksi grupu; pri čemu svaka R21grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril(C[-C6)alkil grupa; pri čemu svaka R22grupa, nezavisno, predstavlja H, F, Cl ili C1-C4pravolančanu ili razgranatu alkil grupu; pri čemu svako m je ceo broj između 0 i 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu svako nje ceo broj između 1 i 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu p je ceo broj između 0 i 2, uključujući i ove brojeve; pri čemu q je ceo broj između 2 i 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu t je 1 ili 2; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

92. Jedinjenje, naznačeno time što ima sledeću strukturu: pri čemu W predstavlja H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metil, etil, propil, metoksi ili etoksi grupu; pri čemu X predstavlja N(CH3)2ili pri čemu R13predstavlja biciklični alkilni prstenasti sistem, aril ili aril(Ci-C6)alkil grupu; pri čemu Y predstavlja NR14R15grupu; pri čemu Ri4predstavlja H, pravolanačanu ili razgranatu Ci-Cćalkil, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6cikloalkil ili (C(Ri9)2)m-Z grupu; pri čemu R,5predstavlja (C(Ri9)2)m-N(Ri6)2 grupu; pri čemu Z predstavlja C3-C10cikloalkil, aril ili heteroaril grupu; pri čemu R[6predstavlja pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7monofluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7polifluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C2.-C7 alkenil, pravolanačanu ili razgranatu C2- C7 alkinil,C5- C7cikloalkenil, -(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu; pri čemu svaka R17grupa, nezavisno, je H, -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R2i)2, - CON(R2i)2, -COOR21, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7monofluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7polifluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, - (CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupa; pri čemu svaka R19grupa, nezavisno, predstavlja H, ili pravolančanu ili razgranatu CpCćalkil grupu; pri čemu svaka R21grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril(Ci-C6)alkil grupa; pri čemu svako m je ceo broj između 0 i 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu svako nje ceo broj između 1 i 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu q je ceo broj između 2 i 4, uključujući i ove brojeve; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

93. Jedinjenje prema zahtevu 89, 90, 91 ili 92, naznačeno time što je u enantiomernom i dijastereomernom obliku čisto.

94. Jedinjenje prema zahtevu 89, 90, 91 ili 92, naznačeno time što je u enantiomernom ili dijastereomernom obliku čisto.

95. Jedinjenje prema zahtevu 89, naznačeno time što X predstavlja:

96. Jedinjenje prema zahtevu 88, naznačeno time što X predstavlja NR11R12, a Rnje H ili pravolančana ili razgranata C1-C7alkil grupa.

97. Jedinjenje prema zahtevu 96, naznačeno time što ima strukturu:

98. Jedinjenje prema zahtevu 95, naznačeno time što Rn predstavlja biciklični alkilni prstenasti sistem, cikloheksil ili aril grupu.

99. Jedinjenje prema zahtevu 97, naznačeno time što R13predstavlja biciklični alkilni prstenasti sistem, cikloheksil ili aril grupu.

100. Jedinjenje prema zahtevu 98, naznačeno time što R14predstavlja H, pravolančanu ili razgranatu Ci-C6alkil ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu.

101. Jedinjenje prema zahtevu 99, naznačeno time što R14predstavlja H, pravolančanu ili razgranatu 0-C6alkil ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu.

102. Jedinjenje prema zahtevu 98, naznačeno time što Y predstavlja

103. Jedinjenje prema zahtevu 102, naznačeno time što U predstavlja NRi6-

104. Jedinjenje prema zahtevu 103, naznačeno time što R16predstavlja (CH2)m-Z grupu.

105. Jedinjenje prema zahtevu 104, naznačeno time što Z predstavlja aril ili heteroaril grupu.

106. Jedinjenje prema zahtevu 99, naznačeno time što Y predstavlja

107. Jedinjenje prema zahtevu 106, naznačeno time što U predstavlja NRić-

108. Jedinjenje prema zahtevu 107, naznačeno time što je izabrano iz grupe koju čine:

109. Jedinjenje prema zahtevu 107, naznačeno time stoje izabrano iz grupe koju čine:

110. Jedinjenje prema zahtevu 89, naznačeno time što X predstavlja N(CH3)2.

111. Jedinjenje prema zahtevu 110, naznačeno time što Y predstavlja 111. Jedinjenje prema zahtevu 110, naznačeno time što Rn predstavlja aril grupu supstituisanu sa pravolančanom Ci-Cioalkil grupom.

112. Jedinjenje prema zahtevu 111, naznačeno time što je izabrano iz grupe koju čine:

113. Farmaceutski preparat, naznačen time što sadrži terapijski efikasnu količinu jedinjenja prema zahtevu 89, 90, 91 ili 92, kao i farmaceutski prihvatljivi nosilac.

114. Farmaceutski preparat, naznačen time što je pripremljen mešanjem terapijski efikasne količine jedinjenja prema zahtevu 89, 90, 91 ili 92, i farmaceutski prihvatljivog nosioca.

115. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata, naznačen time što obuhvata mešanje terapijski efikasne količine jedinjenja prema zahtevu 89, 90, 91 ili 92, i farmaceutski prihvatljivog nosioca.

116. Postupak za lečenje subjekta koji pati od depresije, naznačen time što obuhvata primenu na subjektu one količine jedinjenja prema zahtevu 89, 90, 91 ili 92, koja je efikasna u lečenju depresije kod subjekta.

117. Postupak za lečenje subjekta koji pati od anksioznosti, naznačen time što obuhvata primenu na subjektu one količine jedinjenja prema zahtevu 89, 90, 91 ili 92, koja je efikasna u lečenju anksioznosti kod subjekta.

118. Postupak za lečenje subjekta koji pati od depresije i anksioznosti, naznačen time što obuhvata primenu na subjektu one količine jedinjenja prema zahtevu 89, 90, 91 ili 92, koja je efikasna u lečenju depresije i anksioznosti kod subjekta.

119. Postupak za lečenje subjekta koji pati od depresije, koji obuhvata primenu na subjektu one količine jedinjenja koja je efikasna u lečenju depresije kod subjekta, naznačen time što jedinjenje ima strukturu: pri čemu svaka Yi, Y2, Y3i Y4grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranataC\- Cjalkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa. C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -N02, -N3, -CN, -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(Pm)2ili -COOR4grupa, aril ili heteroaril grupa, ili bilo koje dve od Y|, Y2, Y3i Y4grupa koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima mogu da formiraju metilendioksi grupu; pri čemu svaka R4grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril (Cj-C6)alkil grupa; pri čemu A predstavlja A', Cb, Q4, Qsgrupu, pravolanačanu ili razgranatu C\- Cj alkil, aril, heteroaril, aril (Ci-C6)alkil, heteroaril (Cj-C6)alkil grupu, aril grupu supstituisanu aril ili heteroaril grupom, heteroaril grupu supstituisanu aril ili heteroaril grupom, ili (CHRn)-(CHRn)n-Z grupu; pri čemu A' predstavlja pri čemu Cb predstavlja pri čemu Q4predstavlja pri čemu Q$predstavlja pri čemuR\i R2, nezavisno, predstavljaju H, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil grupu, - F, -Cl, -Br, -I, -N02, ili -CN grupu; pri čemu R3predstavlja H, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil grupu, -F, -Cl, -Br, -I, - NO2, -CN, -ORć, aril ili heteroaril grupu; pri čemu R5je pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil grupa, -N(R4)2, -OR^ili aril grupa; pri čemu R6 je pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil ili aril grupa; pri čemu svaka Rn grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7monofluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7polifluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -(CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupa; pri čemu svaka R2ogrupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -NO2, -N3, -CN, - OR21, -OCOR2,, -COR21, -NCOR21, -N(R2i)2, -CON(R2i)2ili -COOR21grupa, aril ili heteroaril grupa, ili dve R20grupe koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima mogu biti spojene tako da formiraju metilendioksi grupu; pri čemu svaka R21grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril (Ci-C6)alkil grupa; pri čemu svako m je ceo broj između 0 i 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu svako nje ceo broj između 1 i 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu svako p je ceo broj između 0 i 2, uključujući i ove brojeve; pri čemu U predstavlja 0, -NR]6, S, C(Ri7)2ili -NS02Ri6; pri čemu Z predstavlja C3-C10cikloalkil grupu. C4-C7ciklični etar, C4-C7ciklični tioetar, aril ili heteroaril grupu; pri čemu Ri6predstavlja pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7monofluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu CVC7 polifluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkenil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)nrCH3grupu; pri čemu q je ceo broj između 2 i 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu B je aril, heteroaril grupa, aril grupa supstituisana aril ili heteroaril grupom, heteroaril grupa supstituisana aril ili heteroaril grupom, triciklična heteroaril ili Q(, grupa; pod uslovom da ukoliko je B aril ili heteroaril grupa, atom ugljenika ili atomi ugljenika koji se nalaze u orto položaju u odnosu na atom azota iminske veze mogu da budu supstituisani isključivo sa jednom ili više sledećih grupa: -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metil, etil ili metoksi grupom; pri čemu je triciklična heteroaril grupa kondenzovani aromatični sistem od tri člana, u kome je jedan ili više prstenova heteroaril grupa, karbazol ili akridin; pri čemu Qć je gde svaka R22grupa, nezavisno, je H, F, Cl, ili pravolančana ili razgranata C1-C4alkil grupa; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

120. Postupak za lečenje subjekta koji pati od depresije, koji obuhvata primenu na subjektu one količine jedinjenja koja je efikasna u lečenju depresije kod subjekta, naznačen time što jedinjenje ima strukturu: pri čemu svaka Yi, Y2, Y3i Y4grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -NO2, -N3, -CN, -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(Im)2ili -COOR4grupa, aril ili heteroaril grupa, ili bilo koje dve od Yi, Y2, Y3i Y4grupa koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima mogu da formiraju metilendioksi grupu; pri čemu svaka R4grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata Ci-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril (Ci-Ce)alkil grupa; pri čemu A predstavlja A', pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, aril, heteroaril, aril(Cr C6)alkil ili heteroaril(C]-C6)alkil grupu, pri čemu A' predstavlja pri čemu Rji R2, nezavisno, predstavljaju H, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil grupu, - F, -Cl, -Br, -I, -NO2, ili -CN grupu; pri čemu R3predstavlja H, pravolanačanu ili razgranatu C-1-C7 alkil grupu, -F, -Cl, -Br, -I, - NO2, -CN, -ORć, aril ili heteroaril grupu; pri čemu R5je pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil grupa, -N(R4)2, -ORćili aril grupa; pri čemu R^ je pravolanačana ili razgranata C]-C7alkil ili aril grupa; pri čemu je B aril ili heteroaril grupa; pod uslovom da ukoliko je B aril ili heteroaril grupa, atom ugljenika ili atomi ugljenika koji se nalaze u orto položaju u odnosu na atom azota iminske veze mogu da budu supstituisani isključivo sa jednom ili više sledećih grupa: -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metil, etil ili metoksi grupom; pri čemuje n ceo broj između 1 i 4, uključujući i ove brojeve; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

121. Postupak za lečenje subjekta koji pati od depresije, koji obuhvata primenu na subjektu one količine jedinjenja koja je efikasna u lečenju depresije kod subjekta, naznačen time što jedinjenje ima strukturu: pri čemu svaka Yi, Y2, Y3i Y4grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -NO2, -N3, -CN, -OPm, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2ili -COOR4grupa, aril ili heteroaril grupa, ili bilo koje dve od Yi, Y2, Y3i Y4grupa koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima mogu da formiraju metilendioksi grupu; pri čemu svaka Pmgrupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-G7cikloalkenil, aril ili aril (Ci-C6)alkil grupa; pri čemu A predstavlja A', pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, aril, heteroaril, aril(Ci-Cć)alkil ili heteroaril(Ci-C6)alkil grupu; pri čemu A' predstavlja pri čemu B je aril grupa supstituisana aril ili heteroaril grupom, heteroaril grupa supstituisana aril ili heteroaril grupom, triciklična heteroaril ili Qćgrupa; pri čemu triciklična heteroaril grupa je kondenzovani aromatični sistem od tri prstena, u kome je jedan ili više prstenova heteroaril grupa, karbazol ili akridin; pri čemuQe je pri čemuje n ceo broj između 1 i 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu svaka R22grupa, nezavisno, je H, F, Cl ili pravolanačana ili razgranata C1-C4alkil grupa; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

122. Postupak za lečenje subjekta koji pati od depresije, koji obuhvata primenu na subjektu one količine jedinjenja koja je efikasna u lečenju depresije kod subjekta, naznačen time što jedinjenje ima strukturu: pri čemu svaka Yi, Y2, Y3i Y4grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -NO2, -N3, -CN, -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2. -CON(Pm)2ili -COOR4grupa, aril ili heteroaril grupa, ili bilo koje dve od Yi, Y2, Y3i Y4grupa koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima mogu da formiraju metilendioksi grupu; pri čemu svaka R4grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril(Ci-C6)alkil grupa; pri čemu A predstavlja CJ3, Q4, Cjj grupu, aril grupu supstituisanu aril ili heteroaril grupom, heteroaril grupu supstituisanu aril ili heteroaril grupom, ili (CHRnMCHRnjn-Z grupu; pri čemu Q3p<r>edstavlja pri čemu Q4predstavlja pri čemu Qs predstavlja pri čemu svaka R17grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7monofluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7polifluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -(CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupa; pri čemu svaka R2ogrupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -N02, -N3, -CN, - OR2!, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R2i)2, -CON(R2i)2ili -COOR21grupa, aril ili heteroaril grupa, ili dve R20grupe koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima mogu biti spojene tako da formiraju metilendioksi grupu; pri čemu svaka R2igrupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata Ci-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil ili aril grupa; pri čemu svaka R22grupa, nezavisno, je H, F, Cl ili pravolanačana ili razgranata C1-C4alkil grupa; pri čemu svako q je ceo broj od 2 do 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu svako m je ceo broj između 0 i 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu svako nje ceo broj između 1 i 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu svako p je ceo broj između 0 i 2, uključujući i ove brojeve; pri čemu U predstavlja 0, -NRi6, S, C(Ri7)2ili -NS02Ri6; pri čemu Z predstavlja C3-C10cikloalkil grupu, C4-C7ciklični etar, C4-C7ciklični tioetar, aril ili heteroaril grupu; pri čemu Ri6predstavlja pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7monofluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu CpC7 polifluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkenil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkinil. C5-C7cikloalkenil, -(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu; pri čemu B je aril ili heteroaril grupa, pod uslovom da ukoliko je B aril ili heteroaril grupa, atom ugljenika ili atomi ugljenika koji se nalaze u orto položaju u odnosu na atom azota iminske veze mogu da budu supstituisani isključivo sa jednom ili sa više sledećih grupa: -F, - Cl, -Br, -I, -CN, metil, etil ili metoksi grupom; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

123. Postupak prema zahtevu 119, 120, 121 ili 122, naznačen time što je jedinjenje u enantiomernom i dijastereomernom obliku čisto.

124. Postupak prema zahtevu 119, 120, 121 ili 122, naznačen time što je jedinjenje u enantiomernom ili dijastereomernom obliku čisto.

125. Postupak prema zahtevu 119, 120, 121 ili 122, naznačen time što je jedinjenje čisti Z izomer imina ili čisti Z izomer alkena.

126. Postupak prema zahtevu 119, 120, 121 ili 122, naznačen time što je jedinjenje čisti E izomer imina ili čisti E izomer alkena.

127. Postupak prema zahtevu 119, 120, 121 ili 122, naznačen time što se jedinjenje primenjuje oralno.

128. Postupak prema zahtevu 119 ili 120, naznačen time što jedinjenje ima sledeću strukturu: pri čemu svaka Yi, Y2, Y3i Y4grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, -CF3, -F, -Cl, -Br, -I, -OR4, -NfR^ ili -CON(R4)2; pri čemu svaka R4grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, -CF3ili fenil grupa; pri čemu A predstavlja A', pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, aril, heteroaril, aril(Ci-C6)alkil ili heteroaril(Ci-C6)alkil grupu; i pri čemu A' predstavlja

129. Postupak prema zahtevu 119, 120, 121 ili 122, naznačen time što B je heteroaril grupa.

130. Postupak prema zahtevu 119 ili 120, naznačen time što Bje aril grupa.

131. Postupak prema zahtevu 130, naznačen time što B je fenil grupa, opciono supstituisana sa jednom ili više sledećih grupa: -F, -Cl, -Br, -CF3, pravolanačanom ili razgranatom C1-C7alkil grupom, -N(Pm)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4ili -CON(R4)2.

132. Postupak prema zahtevu 131, naznačen time što A je aril grupa.

133. Postupak prema zahtevu 131, naznačen time što A je heteroaril grupa.

134. Postupak prema zahtevu 133, naznačen time što je jedinjenje izabrano iz grupe koju čine:

135. Postupak prema zahtevu 132, naznačen time što je jedinjenje izabrano iz grupe koju čine:

136. Postupak prema zahtevu 130, naznačen time što A je A', pri čemu A' predstavlja:

137. Postupak prema zahtevu 136, naznačen time što je jedinjenje:

138. Postupak prema zahtevu 121, naznačen time što B je Cj6.

139. Postupak prema zahtevu 138, naznačen time što A je aril grupa.

140. Postupak prema zahtevu 139, naznačen time što jedinjenje ima sledeću strukturu:

141. Postupak prema zahtevu 140, naznačen time što je jedinjenje:

142. Postupak prema zahtevu-122, naznačen time što B je aril grupa.

143. Postupak prema zahtevu 142, naznačen time što A je (CHRi7)-(CHRi7)n-Z.

144. Postupak prema zahtevu 143, naznačen time što je jedinjenje:

145. Postupak prema zahtevu 119, naznačen time što jedinjenje ima sledeću strukturu: pri čemu svaka R24grupa, nezavisno, predstavlja jednu ili više sledećih grupa: H, F, Cl, Br, I, CF3, OCH3ili N02; i pri čemu R25predstavlja metil, etil, alil, fenil grupu, pri čemu je fenil grupa opciono supstituisana sa F, Cl, Br, CF3, NCb. J46._Postupak za- lečenje -subjekta koji pati od anksioznosti, koji obuhvata primenu na subjektu one količine jedinjenja koja je efikasna u lečenju anksioznosti kod subjekta, naznačen time što jedinjenje ima strukturu: pri čemu svaka Y]5Y2, Y3i Y4grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-Č7 cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -NCb, -N3, -CN, -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(Pm)2ili -COOR4grupa, aril ili heteroaril grupa, ili bilo koje dve od Yi, Y2, Y3i Y4grupa koje se nalaze na susednim -ugljenikovim-atomima-mogu da formiraju metilendioksi grupu; pri čemu svaka R4grupa, nezavisno, je H, „pravolanačana.. ili..razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil , grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril (Ci-C6)alkil grupa; pri čemu A predstavlja A', CJ3, O4, Q5grupu, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, aril, heteroaril, aril (Ci-C6)alkil, heteroaril (CrC6)alkil grupu, aril grupu supstituisanu aril ili heteroaril grupom, heteroaril grupu supstituisanu aril ili heteroaril grupom, ili (CHR17)-(CHR17)n-Z grupu; pri čemu A' predstavlja pri čemu Q3redstavlja pri čemu Q4 predstavlja pri čemuQ$predstavlja pri čemuR\i R2, nezavisno, predstavljaju H, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil grupu, - F, -Cl, -Br, -I, -N02, ili -CN grupu; pri čemu R3predstavlja H, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil grupu, -F, -Cl, -Br, -I, - NO2, -CN, -ORć, aril ili heteroaril grupu; pri čemu R5 je pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil grupa, -NfR})?, -OR6ili aril grupa; pri čemu Rg je pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil ili aril grupa; pri čemu svaka Rn. grupa,. nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7monofluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7polifluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkinil, C5-Č7cikloalkenil, -(CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupa; pri čemu svaka R2ogrupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -NO2, -N3, -CN, - OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R2i)2, -CON(R2i)2ili -COOR21grupa, aril ili heteroaril grupa, ili dve R20grupe koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima mogu biti spojene tako da formiraju metilendioksi grupu; pri čemu svaka R2]grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril (Ci-C6)alkil grupa; pri čemu svako m je ceo broj između 0 i 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu svako nje ceo broj između 1 i 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu svako p je ceo broj između 0 i 2, uključujući i ove brojeve; pri čemu U predstavlja O, -NR,6, S, C(Rn)2ili -NS02Ri6; -pri čemu Z predstavlja C3-Ci0cikloalkil grupu, C4-C7ciklični etar, C4-C7ciklični tioetar, aril ili heteroaril grupu; pri čemu R]ćpredstavlja pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7monofluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7polifluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkenil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu; pri čemu q je ceo broj između 2 i 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu B je aril, heteroaril grupa, aril grupa supstituisana aril ili heteroaril grupom, heteroaril grupa supstituisana aril ili heteroaril grupom, triciklična heteroaril ili Q6grupa; pod uslovom da ukoliko je B aril ili heteroaril grupa, atom ugljenika ili atomi ugljenika koji se nalaze u orto položaju u odnosu na atom azota iminske veze mogu da budu supstituisani isključivo sa jednom ili više sledećih grupa: -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metil, etil ili metoksi grupom; pri čemu je triciklična heteroaril grupa kondenzovani aromatični sistem od tri člana, u kome je jedan ili više prstenova heteroaril grupa, karbazol ili akridin; pri čemu Q6-j<e.> gde svaka R22grupa, nezavisno, je_H, F, Cl,.iIi_parvpiančanajli_razgranata.£idC4^alkil.grupa; . — ? ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. 147. Postupak za lečenje subjekta koji pati od anksioznosti, koji obuhvata primenu na subjektu one količine jedinjenja koja je efikasna u lečenju anksioznosti kod subjekta, naznačen time što jedinjenje ima strukturu: pri čemu svaka Yi, Y2, Y3i Y4grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7-~alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili : alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -CI, -Br, ili -I grupa, -N02, -N3, r -CN, -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(FU)2, -CON(Im)2ili -COOR4grupa, aril ili ^"heteroaril grupa, ili bilo koje dve od Y), Y2, Y3i Y4grupa koje se nalaze na susednim f^ugljenikovim atomima mogu da formiraju metilendioksi grupu; pri čemu svaka R4grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril (Ci-Cćjalkil grupa; pri čemu A predstavlja A', pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, aril, heteroaril, aril(Cr C6)alkil ili heteroaril(C|-C6)alkil grupu, pri čemu A' predstavlja pri čemu R\i R2, nezavisno, predstavljaju H, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil grupu, - F, -Cl, -Br, -I, -N02, ili -CN grupu; pri čemu R3predstavlja H, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil grupu, -F, -Cl, -Br, -I. - NO?, -CN, -OR^, aril ili heteroaril grupu; pri čemu R5 je pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil grupa, -N(R4)2, -OR6ili aril grupa; pri čemu Rć je pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil ili aril grupa; pri čemu je B aril ili heteroaril grupa; pod uslovom da ukoliko je B aril ili heteroaril grupa, atom ugljenika ili atomi ugljenika koji se nalaze u orto položaju u odnosu na atom azota - . iminske veze mogu da budu supstituisani isključivo sa jednom ili više sledećih grupa: -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metil, etil ili metoksi grupom; pri čemuje n ceo broj između 1 i 4, uključujući i ove brojeve; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

148. Postupak za lečenje subjekta koji pati od anksioznosti, koji obuhvata primenu na subjektu one količine jedinjenja koja je efikasna u lečenju anksioznosti kod subjekta, _ naznačen time što jedinjenje ima strukturu: -• .. pri čemu svaka Yj, Y2, Y3i Y4grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata jCj-Cj - alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -NO2, -N3, -CN, -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(Pm)2ili -COOR4grupa, aril ili heteroaril grupa, ili bilo koje dve od Y|, Y2, Y3i Y4grupa koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima mogu da formiraju metilendioksi grupu; pri čemu svaka R4grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril (C]-C6)alkil grupa; pri čemu A predstavlja A', pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, aril, heteroaril, aril(C|-C6)alkil ili heteroaril(Ci-C6)alkil grupu; pri čemu A' predstavlja pri čemu B je aril grupa supstituisana aril ili heteroaril grupom, heteroaril grupa supstituisana aril ili heteroaril grupom, triciklična heteroaril ili Q6grupa; - - pri čemu triciklična heteroaril grupa je kondenzovani aromatični sistem od tri prstena, u kome je jedan ili više prstenova heteroaril grupa, karbazol ili akridin; pri čemu Qe je pri čemuje n ceo broj između 1 i 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu svaka R22grupa, nezavisno, je H, F, Cl ili pravolanačana ili razgranata C1-C4alkil grupa; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

149. Postupak za lečenje subjekta koji pati od anksioznosti, koji obuhvata primenu na subjektu one količine jedinjenja koja je efikasna u lečenju anksioznosti kod subjekta, naznačen time što jedinjenje ima strukturu: pri čemu svaka Yi, Y2, Y3i Y4grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -N02, -N3, -CN, -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2ili -COOR4grupa, aril ili heteroaril grupa, ili bilo koje dve od Yi, Y2, Y3i Y* grupa koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima mogu da formiraju metilendioksi grupu; pri čemu svaka R4grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, - monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril(Ci-C6)alkil grupa; : pri čemu A predstavlja Q3, Q4,Q$grupu, aril grupu supstituisanu aril ili heteroaril grupom, heteroaril grupu supstituisanu aril ili heteroaril grupom, ili (CHRi7)-(CHR]7)n-Z grupu; pri čemu Q3redstavlja pri čemu Q4predstavlja pri čemu Q5redstavlja pri čemu svaka Rn grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7monofluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7polifluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -(CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupa; pri čemu svaka R20grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -NO2, -N3, -CN, - OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R2i)2, -CON(R2,-)2 ili -COOR2rgrupa,- aril—i-li __ rieteroariLgrupa, ili dve R20. grupe koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima mogu biti spojene tako da formiraju metilendioksi grupu; pri čemu svaka R2igrupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil ili aril grupa; pri čemu svaka R22grupa, nezavisno, je H, F, Cl ili pravolanačana ili razgranata C1-C4alkil grupa; pri čemu svako q je ceo broj od 2 do 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu svako m je ceo broj između 0 i 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu svako nje ceo broj između 1 i 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu svako p je ceo broj između 0 i 2, uključujući i ove brojeve; pri čemu U predstavlja O, -NRi6, S, C(Ri7)2ili -NS02Ri6; pri čemu Z predstavlja C3-C10cikloalkil grupu, C4-C7ciklični etar, C4-C7ciklični tioetar, aril ili heteroaril grupu; pri čemu R16predstavlja pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7monofluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7polifluoroalkil. pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkenil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkinil, C5-C7._ cikloalkenil, -(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu; • • pri čemu B je aril ili heteroaril grupa, pod uslovom da ukoliko je B aril ili heteroaril grupa, atom ugljenika ili atomi ugljenika koji se nalaze u orto položaju u odnosu na atom azota iminske veze mogu da budu supstituisani isključivo sa jednom ili sa više sledećih grupa: -F, - Cl,---Br,-=I, -CN, metil, etil ili metoksi grupom; -. -.. ili-njegove farmaceutski prihvatljive soli.;150. Postupak prema zahtevu 146, 147, 148 ili 149, naznačen time što je jedinjenje u enantiomernom i dijastereomernom obliku čisto.;151. Postupak prema zahtevu 146, 147, 148 ili 149, naznačen time što je jedinjenje u enantiomernom ili dijastereomernom obliku čisto.;152. Postupak prema zahtevu 146, 147, 148 ili 149, naznačen time što je jedinjenje čisti Z izomer imina ili čisti Z izomer alkena.;153. Postupak prema zahtevu 146, 147, 148 ili 149, naznačen time što je jedinjenje čisti E izomer imina ili čisti E izomer alkena.;154. Postupak prema zahtevu 146 ili 147, naznačen time što jedinjenje ima sledeću strukturu: pri čemu svaka Yi, Y2, Y3i Y4grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, -CF3, -F, -Cl, -Br, -I, -OR4, -N(Pm)2ili -CONCR^; pri Čemu svaka R4grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, -CF3ili fenil grupa; pri čemu A predstavlja A', pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, aril, heteroaril, aril(Cj-Cćjalkil ili heteroaril(Ci-Cć)alkil grupu; i pri čemu A' predstavlja; ;155. Postupak prema zahtevu 146 ili 147, naznačen time što B je heteroaril grupa.;156. Postupak prema zahtevu 146 ili 147, naznačen time što B je aril grupa.;157. Postupak prema zahtevu 156, naznačen time što B je fenil grupa, opciono supstituisana sa jednom ili više sledećih grupa: -F, -Cl, -Br, -CF3, pravolanačanom ili razgranatom C1-C7alkil grupom, -N(Pm)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4ili -CON(Pm)2.;158. Postupak prema zahtevu 157, naznačen time što A je aril grupa.;159. Postupak prema zahtevu 157, naznačen time što A je heteroaril grupa.;160. Postupak prema zahtevu 159, naznačen time što je jedinjenje izabrano iz grupe koju čine: _ 16L Postupak prema zahtevu 158, naznačen time što je jedinjenje izabrano iz grupe koju čine: ;162. Postupak prema zahtevu 156, naznačen time što A je A', pri čemu A' predstavlja: ;163. Postupak prema zahtevu 162, naznačen time što je jedinjenje: ;164. Postupak prema zahtevu 148, naznačen time što B je Q6.;165. Postupak-premazahtevu 164,-naznačen time što Aje aril grupa.;166. Postupak prema zahtevu 165, naznačen time što jedinjenje ima sledeću strukturu: ;167. Postupak prema zahtevu 166, naznačen time što je jedinjenje: ;168. Postupak prema zahtevu 149, naznačen time što B je aril grupa.;169. Postupak prema zahtevu 168, naznačen time što A je (CHRi7)-(CHRi7)n-Z.;170. Postupak prema zahtevu 169, naznačen time što je jedinjenje: - -17-1-.-Postupak prema-zahtevu-146,-naznačen time što jedinjenje ima sledeću strukturu: pri čemu svaka R24grupa, nezavisno, predstavlja jednu ili više sledećih grupa: H, F, Cl, Br, I, CF3, OCH3ili N02; i pri čemu R25predstavlja metil, etil, alil, fenil grupu, pri čemu je fenil grupa opciono supstituisana sa F, Cl, Br, CF3, NO2.;172. Farmaceutski preparat, naznačen time što. sadrži farmaceutski prihvatljiv nosilac i ... jedinjenje koje ima sledeću strukturu: pri čemu svaka Yi, Y2, Y3i Y4grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7 alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -NO2, -N3, -CN, -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4/-NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2ili -COOR4grupa, aril ili . _ heteroaril grupa, ili bilo koje dve od Yi, Y2, Y3i Y4grupa koje se nalaze na susednim .; :. i ugljenikovim atomima mogu da formiraju metilendioksi grupu; pri čemu svaka R4grupa, nezavisno, je H, pravolanačana... ili razgranata .C]-C7 alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril(Ci-C6)alkil grupa; pri čemu A predstavlja A', Q3, Q4, Qsgrupu, pravolanačanu ili razgranatu CrC7 alkil, aril, heteroaril, aril (C]-C6)alkil, heteroaril (Ci-C-6)alkil grupu, aril grupu supstituisanu aril ili heteroaril grupom, heteroaril grupu supstituisanu aril ili heteroaril grupom, ili (CHRp)-(CHR17)n-Z grupu; pri čemu A' predstavlja pri čemu Q3predstavlja pri čemu Q4 predstavlja pri čemu Qs predstavlja pri čemu svakaR\i R2, nezavisno, predstavlja H, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil grupu, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, ili -CN grupu; pri čemu R3predstavlja H, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil grupu, -F, -Cl, -Br, -I, - N02, -CN, -ORć, aril ili heteroaril grupu; pri čemu R5 je pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil grupa, -N(R4)2, -ORćili aril grupa; pri čemu R6 je pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil ili aril grupa; pri čemu svaka R17grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata CJ-C7alkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7monofluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7polifluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil, pravolanačana ili razgranata C2-C?alkinil, C5^C7cikloalkenil, -(CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupa; pri čemu svaka R2ogrupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil iii alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -N02, -N3, -CN, - OR2i, -OCOR21, -COR21, -NCOR2i, -N(R2I)2, -CON(R2i)2ili -COOR21grupa, aril ili heteroaril grupa, ili dve R20grupe koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima mogu _ biti spojene tako da formiraju metilendioksi gr-upu; pri čemu svaka R2]grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, _ monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril (Ci-C6)alkil grupa; pri čemu svako m je ceo broj između 0 i 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu svako nje ceo broj između 1 i 4, uključujući i ove brojeve; _ ? _ . pri čemu svako p je ceo broj između 0 i 2, uključujući i ove brojeve; pri čemu U predstavlja O, -NR)6, S, C(Rn)2ili -NS02Ri6; pri čemu Z predstavlja C3-C10cikloalkil grupu, C4-C7ciklični etar, C4-C7ciklični tioetar, aril ili heteroaril grupu; pri čemu R16predstavlja pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7monofluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7polifluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkenil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu; pri čemu q je ceo broj između 2 i 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu B je aril, heteroaril grupa, aril grupa supstituisana aril ili heteroaril grupom, heteroaril grupa supstituisana aril ili heteroaril grupom, triciklična heteroaril ili Q6grupa; pod uslovom da ukoliko je B aril ili heteroaril grupa, atom ugljenika ili atomi ugljenika koji se nalaze u orto položaju u odnosu na atom azota iminske veze mogu da budu supstituisani isključivo sa jednom ili više sledećih grupa: -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metil, etil ili metoksi grupom; pri čemu je triciklična heteroaril grupa kondenzovani aromatični sistem od tri člana, u kome je jedan ili više prstenova heteroaril grupa, karbazol ili akridin; pri čemu Qć je • • gde svaka R22 grupa, nezavisno, je H, F, Cl, ili pravolančana.ilLrazgranata-CpC4-alkil-grupa; Iili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.;173. Farmaceutski preparat, naznačen time što sadrži farmaceutski prihvatljiv nosilac i -jedinjenje koje ima sledeću strukturu: pri čemu svaka Yi, Y2, Y3i Y4grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C]-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -NO2, -N3, -CN, -OFU, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2ih -COOR4grupa, aril ili heteroaril grupa, ili bilo koje dve od Yi, Y2, Y3i Y4grupa koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima mogu da formiraju metilendioksi grupu; pri čemu svaka R? grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril(Ci-C6)aIkil grupa; pri čemu A predstavlja A', pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, aril, heteroaril, aril(Ci-C6)alkil ili heteroaril(C[-C6)alkil grupu, pri čemu A' predstavlja .. pri čemu svaka R\i R2, nezavisno, predstavlja H, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil grupu, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, ili -CN grupu; pri čemu R3predstavlja H, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil grupu, -F, -Cl, -Br, -I, - NO2, -CN, -ORć, aril ili heteroaril grupu; pri čemu R, je pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil grupa, -N(R4)2, -ORćili aril grupa; pri čemu Rć je pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil ili aril grupa; pri čemu je B aril ili heteroaril grupa; pod uslovom da ukoliko je B aril ili heteroaril grupa, atom ugljenika ili atomi ugljenika koji se nalaze u orto položaju u odnosu na atom azota iminske veze mogu da budu supstituisani isključivo sa jednom ili više sledećih grupa: -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metil, etil ili metoksi grupom; pri čemuje n ceo broj između 1 i 4, uključujući i ove brojeve; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.;174. Farmaceutski preparat, naznačen time što sadrži farmaceutski prihvatljiv nosilac i jedinjenje koje ima sledeću strukturu: - -pri čemu svaka Y17 Y2, Y3 i Y4grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -N02, -N3, -CN, -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOPm, -N(Im)2, -CON(R4)2ili -COOR4grupa, aril ili heteroaril grupa, ili bilo koje dve od Yi, Y2, Y3i Y4grupa koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima mogu da formiraju metilendioksi grupu; pri čemu svaka R4grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili arilfCi-Cćjalkil grupa; pri čemu A predstavlja A', pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, aril, heteroaril, aril(Ci-C6)alkil ili heteroaril(Cj-C6)alkil grupu; pri čemu A' predstavlja pri čemu Bje aril grupa supstituisana aril ili heteroaril grupom, heteroaril grupa supstituisana aril ili heteroaril grupom, triciklična heteroaril ili Qćgrupa; pri čemu triciklična heteroaril grupa je kondenzovani aromatični sistem od tri prstena,'u kome :" je jedan ili više prstenova heteroaril grupa, karbazol ili akridin; pri čemu Qć je pri čemuje n ceo broj između 1 i 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu svaka R22grupa, nezavisno, je H, F, Cl ili pravolanačana ili razgranata C1-C4alkil grupa; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.;175. Farmaceutski preparat, naznačen time što sadrži farmaceutski prihvatljiv nosilac i jedinjenje koje ima sledeću strukturu: pri čemu svaka Y), Y2, Y3i Y4grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -NO2, -N3, -CN, -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2>-CON(R4)2ili -COOR4grupa, aril ili heteroaril grupa, ili bilo koje dve od Yi, Y2)Y3i Y4grupa koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima mogu da formiraju metilendioksi grupu; pri čemu svaka R4grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril(Ci-C6)alkil grupa; • • pri čemu A predstavlja Q3, Q4,Q$grupu, aril grupu supstituisanu aril ili heteroaril grupom, heteroaril grupu supstituisanu aril ili heteroaril grupom, iii (CHRi7)-(CHRn)n-Z grupu; .pri čemu Q3 predstavlja _..?. ?—- pri čemu Q4redstavlja pri čemu Qšpredstavlja pri čemu svaka RI7grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7monofluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7polifluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -(CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupa;;, pri čemu svaka R20grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil . -,:.....--grupa, C3-C7cikloalkil ili CyC7 cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -N02, -N3, -CN, - OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R2i)2, -CON(R2i)2 ili -COOR21grupa, aril ili heteroaril grupa, ili dve R20grupe koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima mogu i z-biti spojene tako da formiraju metilendioksi grupu; pri čemu svaka R21grupa, nezavisno, je _H1 pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-Č7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil ili aril grupa; pri čemu svaka R22grupa, nezavisno, je H, F, Cl ili pravolanačana ili razgranata C1-C4alkil grupa; pri čemu svako q je ceo broj od 2 do 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu svako m je ceo broj između 0 i 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu svako nje ceo broj između 1 i 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu svako p je ceo broj između 0 i 2, uključujući i ove brojeve; pri čemu U predstavlja O, -NR)6, S, C(RI7)2ili -NS02R,6; pri čemu Z predstavlja C3-C10cikloalkil grupu, C4-C7ciklični etar, C4-C7ciklični tioetar, aril ili heteroaril grupu; pri čemu R)6predstavlja pravolanačanu ili razgranatu C)-C7alkil, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7monofluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7polifluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C?-C7alkenil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu; pri čemu B je aril ili heteroaril grupa, pod uslovom da ukoliko je B aril ili heteroaril grupa, atom ugljenika ili atomi ugljenika koji se nalaze u orto položaju u odnosu na atom azota iminske veze mogu da budu supstituisani isključivo sa jednom ili sa više sledećih grupa: -F, - Cl, -Br, -I, -CN, metil, etil ili metoksi grupom; '" ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.;176. Farmaceutski preparat prema zahtevu 172, 173, 174 ili 175, naznačen time što je jedinjenje u enantiomernom i dijastereomernom obliku čisto.;177. Farmaceutski preparat prema zahtevu 172, 173, 174 ili 175, naznačen time što je jedinjenje u enantiomernom ili dijastereomernom obliku čisto.;178. Farmaceutski preparat prema zahtevu 172, 173, 174 ili 175, naznačen time što je jedinjenje čisti Z izomer imina ili čisti Z izomer alkena.;179. Farmaceutski preparat prema zahtevu 172, 173, 174 ili 175, naznačen time što je jedinjenje čisti E izomer imina ili čisti E izomer alkena.;180. Farmaceutski preparat prema zahtevu 172, 173, 174 ili 175, naznačen time što se jedinjenje primenjuje oralno.;181. Farmaceutski preparat prema zahtevu 172 ili 173, naznačen time što jedinjenje ima sledeću strukturu: pri čemu svaka Yi, Y2, Y3i Y4grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7;„_.■.-alkil, -CF3, -F, -Cl, -BrJ.-I,.-OR4, -N^ ili -CONfR^i; pri čemu svaka R4grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, -CF3ili fenil grupa; pri--čemu A predstavlja A', pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, aril, heteroaril, aril(či- iTiki: Cć)alkil ili heteroaril(C]-C6)alkil grupu; i pri čemu A' predstavlja _ _. _. _? __ ?? _ ? .__? ;182. Farmaceutski preparat prema zahtevu 172, 173, 174 ili 175, naznačen time što B je heteroaril grupa.;183. Farmaceutski preparat prema zahtevu 172 ili 173, naznačen time što B je aril grupa.;184. Farmaceutski preparat prema zahtevu 183, naznačen time što B je fenil grupa, opciono supstituisana sa jednom ili više sledećih grupa: -F, -Cl, -Br, -CF3, pravolanačanom ili razgranatom Ci-C7alkil grupom, -NfJUk, -OPm, -COR4, -NCOR4, -CO2R4ili -CONfR^.;185. Farmaceutski preparat prema zahtevu 184, naznačen time što Aje aril grupa.;186. Farmaceutski preparat prema zahtevu 184, naznačen time što Aje heteroaril grupa.;187. Farmaceutski preparat prema zahtevu 186, naznačen time što je jedinjenje izabrano iz grupe koju čine: ;188. Farmaceutski preparat prema zahtevu 174, naznačen time što B je Q6.;189. Farmaceutski preparat prema zahtevu 188, naznačen time što Aje aril grupa.;190. Farmaceutski preparat prema zahtevu 189, naznačen time što jedinjenje ima sledeću strukturu: ;191. Farmaceutski preparat prema zahtevu 190, naznačen time što je jedinjenje: ;192. Farmaceutski preparat prema zahtevu 175, naznačen time što B je aril grupa.;193. Farmaceutski preparat prema zahtevu 192, naznačen time što Aje (CHRi7)-(CHRi7)n-Z.;194. Farmaceutski preparat prema zahtevu 193, naznačen time što je jedinjenje: ■: . ;195. Jedinjenje,-naz načeno timejto ima sledeću s trukturu: pri čemu svaka Yj, Y2, Y3i Y4grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa,C3- C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -NO?, -N3, -CN, -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2ili -COOR4grupa, aril ili heteroaril grupa, ili bilo koje dve od Yj, Y2, Y3i Y4grupa koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima mogu da formiraju metilendioksi grupu; pri čemu svaka. Pm grupa, nezavisno, _je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C?-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili arilfCi-Cćjalkil grupa; pri čemu A predstavlja A', CJ3. Q4, Qsgrupu, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, aril, heteroaril, aril (Ci-C6)alkil, heteroaril (Ci-Cć)alkil grupu, aril grupu supstituisanu aril ili heteroaril grupom, heteroaril grupu supstituisanu aril ili heteroaril grupom, ili (CHRn)-(CHRi7)n-Z grupu; pri čemu A' predstavlja pri čemu Ojredstavlja pri čemu Q4redstavlja pri čemu Qjpredstavlja pri čemu svakaR\i R2, nezavisno, predstavlja H, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil grupu, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, ili -CN grupu; pri čemu R3predstavlja H, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil grupu, -F, -Cl, -Br, -I, - NO2, -CN, -ORć, aril ili heteroaril grupu; pri čemu R5je pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil grupa, -N(R4)2, -OR6ili aril grupa; pri čemu Rć je pravolanačana ili razgranata Ci-C7 alkil ili aril grupa; pri čemu svaka Rngrupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, pravolanačana ili. razgranata_ C1-C7 mo nofluoroalkil,: pravolana čana ili' razgranataCi-C: . polifluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C2-C7_alkenil, pravolanačanaili razgranata C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -(CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupa; pri čemu svaka R2ogrupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -N02, -N3, -CN, - OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR2h -N(R2i)2, -CON(R2i)2ili -COOR2i grupa, aril ili heteroaril grupa, ili dve R2ogrupe koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima mogu biti spojene tako da formiraju metilendioksi grupu; pri čemu svaka R2igrupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili arilfCi-Cćjalkil grupa; pri čemu svako m je ceo broj između 0 i 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu svako nje ceo broj između 1 i 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu svako p je ceo broj između 0 i 2, uključujući i ove brojeve; pri čemu U predstavlja O, -NR16, S, C(Ri7)2 ili -NS02Rić; pri čemu Z predstavlja C3-C10cikloalkil grupu, C4-C7ciklični etar, C4-C7ciklični tioetar, aril ili heteroaril grupu; pri čemu Rj6predstavlja pravolanačanu ili razgranatu C]-C7 alkil, pravolanačanu ili ■ razgranatu C1-C7monofluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7polifluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkenil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu;" pri čemu q je ceo broj između 2 i 4, uključujući i ove brojeve; ^ pri čemu B je aril, heteroaril grupa, aril grupa supstituisana aril ili heteroaril grupom, ? heteroaril grupa supstituisana aril ili heteroaril grupom, triciklična heteroaril iliQegrupa; pod uslovom da ukoliko je B aril ili heteroaril grupa, atom ugljenika ili atomi ugljenika koji se nalaze u orto položaju u odnosu na atom azota iminske veze mogu da budu supstituisani isključivo sa jednom ili više sledećih grupa: -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metil, etil ili metoksi grupom; pri čemu je triciklična heteroaril grupa kondenzovani aromatični sistem od tri člana, u kome je jedan ili više prstenova heteroaril grupa, karbazol ili akridin; pri čemu Q(, je gde svaka R22grupa, nezavisno, je H, F, Cl, ili pravolančana ili razgranata C1-C4 alkil grupa; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.;196. Jedinjenje, naznačeno time što ima sledeću strukturu: pri čemu svaka Yi, Y2, Y3i Y4grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgfanataX]-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili .-. ; .-alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -N02, -N3, -cn, -0R4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCor^,..-N(r<4)2,_-coN(r^ heteroaril grupa, ili bilo koje dve od Yi, Y2, Y3i Y4grupakoje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima mogu da formiraju metilendioksi grupu; pri čemu svaka R4grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril(Ci-Cć)alkil grupa; pri čemu A predstavlja A', pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, aril, heteroaril, aril(C)-Cćjalkil ili heteroaril(Ci-C6)alkil grupu, pri čemu A' predstavlja pri čemu svakaR\i R2, nezavisno, predstavlja H, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil grupu, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, ili -CN grupu; pri čemu R3predstavlja H, pravolanačanu ili razgranatu C]-C7alkil grupu, -F, -Cl, -Br, -I, - N02, -CN, -ORć, aril ili heteroaril grupu; pri čemu R5je pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil grupa, -N(Ri)2, -ORćili aril grupa; - pri čemu Rć je pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil ili aril grupa; pri čemu je B aril ili heteroaril grupa; pod uslovom da ukoliko je B aril ili heteroaril grupa, atom ugljenika ili atomi ugljenika koji se nalaze u orto položaju u odnosu na atom azota iminske veze mogu da budu supstituisani-isključivo--sa-jednom-ili--više-sledećih-grupa:--F;--Cl- -Br, -I, -CN, metil, etil ili metoksi grupom; pri čemuje n ceo broj između 1 i 4, uključujući i ove brojeve; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.;197. Jedinjenje, naznačeno time što ima sledeću strukturu: pri čemu svaka Yi, Y2, Y3i Y4grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -N02,_-N3, -CN, -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(Pm)2, -CON(R4)2ili -COOR4grupa, aril ili heteroaril grupa, ili bilo koje dve od Yi, Y2, Y3i Y4grupa koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima mogu da formiraju metilendioksi grupu: pri čemu svaka Pmgrupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C]-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil . grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili aril(C|-C6)alkil grupa; pri čemu A predstavlja A', pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, aril, heteroaril, aril(Ci-Ce)alkil ili heteroaril(Ci-C6)alkil grupu; pri čemu A' predstavlja pri čemu B je aril grupa supstituisana aril ili heteroaril grupom, heteroaril grupa supstituisana aril ili heteroaril grupom, triciklična heteroaril ili Cj6 grupa; pri čemu triciklična heteroaril grupa je kondenzovani aromatični sistem od tri prstena, u kome je jedan ili više prstenova heteroaril grupa, karbazol ili akridin; pri čemu Qg je pri čemuje n ceo broj između 1 i 4, uključujući i ove brojeve; -— - - - -— pri čemu svaka R22grupa, nezavisno, je H, F, Cl ili pravolanačana ili razgranata C]-C4alkil grupa; _ _ ?--- ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.;198. Jedinjenje, naznačeno time što ima sledeću strukturu: pri čemu svaka Yi, Y2, Y3i Y4grupa, nezavisno, je Hrpravolanačana-ili-razgranata-Gf-G7 alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil_grupa..C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -N02, -N3, -CN, -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2s-CON(R4)2ili -COOR, grupa, aril ili heteroaril grupa, ili bilo koje dve od Yi, Y2, Y3i Y4grupa koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima mogu da formiraju metilendioksi grupu; pri čemu svaka R4grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C]-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil, aril ili arilfCi-Cćjalkil grupa; pri čemu A predstavlja Q3, Q4,Q$grupu, aril grupu supstituisanu aril ili heteroaril grupom, heteroaril grupu supstituisanu aril ili heteroaril grupom, ili (CHRi7)-(CHRi7)n-Z grupu; pri čemu Q3predstavlja pri čemu Q4predstavlja ?"R,, R' R17 ^ K^ J R20 pri čemu Qspredstavlja • ■ pri čemu svaka R]7grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, pravolanačana ili razgranata CVC7monofluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C1-C7polifluoroalkil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -(CH2)m-Z ili (CH2)n-0-(CH2)m-CH3grupa; pri čemu svaka R20grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupa, -F, -Cl, -Br, ili -I grupa, -NO2, -N3, -CN, - OR2), -OCOR2!, -COR21, -NCOR21, -N(R2,)2, -CON(R2i)2ili -COOR21grupa, aril ili heteroaril grupa, ili dve R2ogrupe koje se nalaze na susednim ugljenikovim atomima mogu biti spojene tako da formiraju metilendioksi grupu; pri čemu svaka R21grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, monofluoroalkil ili polifluoroalkil grupa, pravolanačana ili razgranata C2-C7alkenil ili alkinil grupa, C3-C7cikloalkil, C5-C7cikloalkenil ili aril grupa; pri čemu svaka R22grupa, nezavisno, je H, F, Cl ili pravolanačana ili razgranata C1-C4alkil grupa; pri čemu svako q je ceo broj od 2 do 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu svako m je ceo broj između 0 i 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu svako nje ceo broj između 1 i 4, uključujući i ove brojeve; pri čemu svako p je ceo broj između 0 i 2, uključujući i ove brojeve; pri čemu U predstavlja 0, -NR16, S, C(Rn)2ili -NSO2R16; pri čemu Z predstavlja C3-C10cikloalkil grupu, C4-C7ciklični etar, C4-C7ciklični tioetar, aril ili heteroaril grupu; ? pri čemu Ri6predstavlja pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, pravolanačanu ili razgranatu C1-Č7monofluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C1-C7polifluoroalkil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkenil, pravolanačanu ili razgranatu C2-C7alkinil, C5-C7cikloalkenil, -(CH2)m-Z ili (CH2)q-0-(CH2)m-CH3grupu; pri čemu B je aril ili heteroaril grupa, pod uslovom da ukoliko je B aril ili heteroaril grupa, atom ugljenika ili atomi ugljenika koji se nalaze u orto položaju u odnosu na atom azota iminske veze mogu da budu supstituisani isključivo sa jednom ili sa više sledećih grupa: -F, - Cl, -Br, -I, -CN, metil, etil ili metoksi grupom; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.;199. Jedinjenje prema zahtevu 195, 196, 197 ili 198, naznačeno time što je u enantiomernom i dijastereomernom obliku čisto.;200. Jedinjenje prema zahtevu 195, 196, 197 ili 198, naznačeno time što je jedinjenje u enantiomernom ili dijastereomernom obliku čisto.;201. Jedinjenje, naznačeno time što je čisti Z izomer imina ili čisti Z izomer alkena jedinjenja • prema zahtevu 195, 196. 197 ili 198.;202. Jedinjenje, naznačeno time što je čisti E izomer imina ili čisti E izomer alkena jedinjenja prema zahtevu 195, 196, 197 ili 198.;203. Jedinjenje prema zahtevu 195, 196, 197 ili 198, naznačeno time što se jedinjenje može primenjivati oralno.;204. Jedinjenje prema zahtevu 195 ili 196, naznačeno time što jedinjenje ima sledeću strukturu: pri čemu svaka Yj, Y2, Y3i Y4grupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, -CF3, -F, -Cl, -Br, -I, -OR4, -N(Pm)2ili -CON(R4)2; pri čemu svaka Pmgrupa, nezavisno, je H, pravolanačana ili razgranata C1-C7alkil, -CF3ili fenil grupa; pri čemu A predstavlja A', pravolanačanu ili razgranatu C1-C7alkil, aril, heteroaril, aril(C|-Cćlalkil ili heteroaril(Ci-C6)alkil grupu; i pri čemu A' predstavlja ;205. Jedinjenje prema zahtevu 195, 196, 197 ili 198, naznačeno time što B je heteroaril grupa.;206. Jedinjenje prema zahtevu 195 ili 196, naznačeno time što Bje aril grupa.;207. Jedinjenje prema zahtevu 206, naznačeno time što B je fenil grupa, opciono supstituisana sa jednom ili više sledećih grupa: -F, -Cl, -Br, -CF3, pravolanačanom ili razgranatom C]-C7alkil grupom, -N(Pm)2, -OPm, -COR4, -NCOR4, -C02Pm ili -CON(Pm)2.;208. Jedinjenje prema zahtevu 207, naznačeno time što Aje aril grupa.;209. Jedinjenje prema zahtevu 207, naznačeno time što Aje heteroaril grupa.;210. Jedinjenje prema zahtevu 209, naznačeno time što je jedinjenje izabrano iz grupe koju čine: ;211. Jedinjenje prema zahtevu 197, naznačeno time što B je Q6.;212. Jedinjenje prema zahtevu 211, naznačeno time što Aje aril grupa.;213. Jedinjenje prema zahtevu 212, naznačeno time što jedinjenje ima sledeću strukturu: ;214. Jedinjenje prema zahtevu 213, naznačeno time što je jedinjenje: ;215. Jedinjenje prema zahtevu 198, naznačeno time što B je aril grupa.;216. Jedinjenje prema zahtevu 215, naznačeno time što Aje (CHRi7)-(CHRi7)n-Z.;217. Jedinjenje prema zahtevu 215, naznačeno time što je jedinjenje: ;218. Jedinjenje, naznačeno time što je čisti Z izomer imina jedinjenja prema zahtevu 195, 196, 197 ili 198.;219. Jedinjenje, naznačeno time što je čisti E izomer imina jedinjenja prema zahtevu 195, 196, 197 ili 198.;220. Farmaceutski preparat, naznačen time što sadrži terapijski efikasnu količinu jedinjenja prema zahtevuT95, 196, 197 ili 198, kao i farmaceutski prihvatljiv nosilac.;221. Farmaceutski preparat, naznačen time je dobijen mešanjem terapijski efikasne količine jedinjenja prema zahtevu 195, 196, 197 ili 198, i farmaceutski prihvatljivog nosioca.;222. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata, naznačen time što obuhvata mešanje terapijski efikasne količine jedinjenja prema zahtevu 195. 196, 197 ili 198, i farmaceutski prihvatljivog nosioca.;223. Postupak za lečenje subjekta koji pati od depresije, naznačen time što obuhvata primenu na subjektu one količine jedinjenja prema zahtevu 195, 196, 197 ili 198 koja je efikasna za lečenje depresije kod subjekta.;224. Postupak za lečenje subjekta koji pati od anksioznosti, naznačen time što obuhvata primenu na subjektu one količine jedinjenja "prema zahtevu" 195',"T9&7~l"97~ili" 1'98 "koja~je efikasna za lečenje anksioznosti kod subjekta.;225. Postupak za lečenje subjekta koji pati od depresije i anksioznosti, naznačen time što obuhvata primenu na subjektu one količine jedinjenja prema zahtevu 195, 196, 197 ili 198 koja je efikasna za lečenje depresije i anksioznosti kod subjekta.;226. Postupak za lečenje depresije kod subjekta koji obuhvata primenu na subjektu preparata koji sadrži farmaceutski prihvatljiv nosilac i terapijski efikasnu količinu antagoniste GAL3 receptora, naznačen time što: (a) antagonista GAL3 receptora se vezuje za humani GAL3 receptor sa afinitetom vezivanja koji je najmanje deset puta veći od njegovog afiniteta vezivanja za humani GALI receptor; (b) (1) antagonista GAL3 receptora ne inhibira aktivnost centralne monoamino-oksidaze A za više od 50%, pri koncentraciji od 10 uM; i (2) antagonista GAL3 receptora ne inhibira aktivnost centralne monoamino-oksidaze B za više od 50% pri koncentraciji od 10 uM; i (c) antagonista GAL3 receptora se vezuje za humani GAL3 receptor sa afinitetom vezivanja koji je najmanje deset puta veći od njegovog afiniteta vezivanja za bilo koji od sledećih transportera: serotoninskog transportera, norepinefrinskog transportera i dopaminskog transportera.;227. Postupak prema zahtevu 226, naznačen time što antagonista receptora se vezuje za -. humani GAL3 receptor sa afinitetom vezivanja koji je najmanje trideset puta veći od njegovog afiniteta vezivanja za humani GALI receptor.;228. Postupak prema zahtevu 227, naznačen time što antagonista receptora se vezuje za r humani GAL3 receptor sa afinitetom vezivanja koji je najmanje pedeset puta veći od * : : njegovog afiniteta vezivanja za humani GALI receptor.

229. Postupak prema zahtevu 228, naznačen time što antagonista receptora -se vezuje za—^ humani GAL3 receptor sa afinitetom vezivanja koji je najmanje sto puta veći od njegovog afiniteta vezivanja za humani GALI receptor.

230. Postupak prema zahtevu 229, naznačen time što antagonista receptora se vezuje za humani GAL3 receptor sa afinitetom vezivanja koji je najmanje dvesta puta veći od njegovog afiniteta vezivanja za humani GALI receptor.

231. Postupak prema zahtevu 226, naznačen time što antagonista receptora se vezuje za humani GAL3 receptor sa afinitetom vezivanja koji je najmanje deset puta veći od njegovog afiniteta vezivanja za humani GAL2 receptor.

232. Postupak prema zahtevu 226, naznačen time što antagonista receptora se vezuje za humani GAL3 receptor sa afinitetom vezivanja koji je najmanje deset puta veći od njegovog afiniteta vezivanja za bilo koji od humanog 5HT]b:humanog 5HTid, humanog 5HTie, humanog 5HTif, humanog 5HT2A, pacovskog 5HT2C, humanog 5HTV i-humanog 5HT7receptora.

233. Postupak prema zahtevu 226, naznačen time što antagonista receptora se vezuje za humani GAL3 receptor sa afinitetom vezivanja koji je najmanje deset puta veći od njegovog afiniteta vezivanja za humani histaminski Hireceptor.

234. Postupak prema zahtevu 226, naznačen time što antagonista receptora se vezuje za humani GAL3 receptor sa afinitetom vezivanja koji je najmanje deset puta veći od njegovog afiniteta vezivanja za humane dopaminske D], D2, D3, D4i D5receptore.

235. Postupak preftia zahtevu 226, naznačen time što antagonista receptora se vezuje za humani GAL3 receptor sa afinitetom vezivanja koji je najmanje deset puta veći od njegovog afiniteta vezivanja za humani otiAadrenoceptor, humani ccib adrenoceptor i humani ctiD adrenoceptor.

236. Postupak prema zahtevu 226, naznačen time-što-antagonista-receptora~se~vezuje~za~" ~ humani GAL3 receptor sa afinitetom vezivanja koji je najmanje deset puta veći od njegovog afiniteta-vezivanja za humani a2Aadrenoceptor, humani a2Badrenoceptor i humani a2cadrenoceptor.

237. Postupak prema zahtevu 226, naznačen time što antagonista receptora se vezuje za humani GAL3 receptor sa afinitetom vezivanja koji je najmanje deset puta veći od njegovog afiniteta vezivanja za humani 5HT4receptor.

238. Postupak prema zahtevu 226, naznačen time što antagonista receptora se vezuje za humani GAL3 receptor sa afinitetom vezivanja koji je najmanje deset puta veći od njegovog afiniteta vezivanja za humani 5HTiAreceptor.

239. Postupak prema zahtevu 226, naznačen time što antagonista receptora ne inhibira aktivnost centralne monoamino oksidaze A za više od 30%.

240. Postupak prema zahtevu 226, naznačen time što antagonista receptora ne inhibira _ aktivnostcentralne.monoamino oksidaze B za više od 30%.

241. Postupak prema zahtevu 226, naznačen time što antagonista receptora ne inhibira aktivnost centralne monoamino oksidaze A za više od 15%.

242. Postupak prema zahtevu 226, naznačen time što antagonista receptora ne inhibira aktivnost centralne monoamino oksidaze B za više od 15%.

243. Postupak za lečenje anksioznosti kod subjekta koji obuhvata primenu na subjektu preparata koji sadrži farmaceutski prihvatljiv nosilac i terapijski efikasnu količinu antagoniste GAL3 receptora, naznačen time što: (a) antagonista GAL3 receptora se vezuje za humani GAL3 receptor sa afinitetom"" vezivanja koji je najmanje deset puta veći od njegovog afiniteta vezivanja za humani GALI receptor; i (b) antagonista GAL3 receptora se vezuje za humani GAL3 receptor sa afinitetom vezivanja koji je najmanje deset puta veći od njegovog afiniteta vezivanja za bilo koji od sledećih-transportera-: serotoninskog transportera, norepinefrinskog transportera i dopaminskog transportera.

244. Postupak prema zahtevu 243, .naznačen time što antagonista receptora se vezuje za humani GAL3 receptor sa afinitetom vezivanja koji je najmanje trideset puta veći od njegovog afiniteta vezivanja za humani GALI receptor.

245. Postupak prema zahtevu 244, naznačen time što antagonista receptora se vezuje za humani GAL3 receptor sa afinitetom vezivanja koji je najmanje pedeset puta veći od njegovog afiniteta vezivanja za humani GALI receptor.

246. Postupak prema zahtevu 245, naznačen time što antagonista receptora se vezuje za humani GAL3 receptor sa afinitetom vezivanja koji je najmanje sto puta veći od njegovog afiniteta vezivanja za humani GALI receptor.

247. Postupak prema zahtevu 246, naznačen time što antagonista receptora se vezuje za humani GAL3 receptor sa afinitetom vezivanja koji je najmanje dvesta puta veći od njegovog afiniteta vezivanja za humani GALI receptor.

248. Postupak prema zahtevu 243, naznačen time što antagonista receptora se vezuje za humani GAL3 receptor sa afinitetom vezivanja koji je najmanje deset puta veći od njegovog afiniteta vezivanja za humani GAL2 receptor.

249. Postupak prema zahtevu 243, naznačen time što antagonista receptora se vezuje za humani GAL3 receptor sa afinitetom vezivanja koji je najmanje deset puta veći od njegovog afiniteta vezivanja za bilo koji od humanog 5HTib, humanog 5HT|d, humanog 5HTie, humanog 5HTif, humanog 5HT2A, pacovskog 5HT2C, humanog 5HT6i humanog 5HT7receptora.

250. Postupak prema zahtevu 243, naznačen time što antagonista receptora se vezuje za humani GAL3 receptor sa afinitetom vezivanja koji je najmanje deset puta veći od njegovog afiniteta vezivanja za humani histaminski Hireceptor.

251. Postupak prema zahtevu 243, naznačen time što antagonista receptora se vezuje za humani GAL3-receptor-sa-afinitetom-vezivanja-koji-je-najmanje deset puta veći od njegovog afiniteta vezivanja za humane dopaminske Dj, D2, D3, D4i D5 receptore.

252. Postupak prema zahtevu 243, naznačen time što antagonista receptora se vezuje .za humani GAL3 receptor sa afinitetom vezivanja koji je najmanje deset puta veći od njegovog afiniteta vezivanja za humani ctiA adrenoceptor, humani ccib adrenoceptor i humani otmadrenoceptor.

253. Postupak prema zahtevu 243, naznačen time što antagonista receptora se vezuje za humani GAL3 receptor sa afinitetom vezivanja koji je najmanje deset puta veći od njegovog afiniteta vezivanja za humani cc2a adrenoceptor, humani a2Badrenoceptor i humani a2cadrenoceptor.

254. Postupak prema zahtevu 243, naznačen time što antagonista receptora se vezuje za humani GAL3 receptor sa afinitetom vezivanja koji je najmanje deset puta veći od njegovog afiniteta vezivanja za humani 5HT4receptor.

255. Postupak prema zahtevu 243, naznačen time što antagonista receptora se vezuje za humani GAL3 receptor sa afinitetom vezivanja koji je najmanje deset puta veći od njegovog afiniteta vezivanja za humani 5HTiareceptor.