RS60884B1

RS60884B1 - Novi kristalni oblik soli 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1h-pirol-3-il)-n- metilmetanamina

Info

Publication number: RS60884B1
Application number: RS20201203A
Authority: RS
Inventors: Aeri Kim; Kwan Hyung Cho
Original assignee: Daewoong Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2016-03-25
Filing date: 2017-03-17
Publication date: 2020-11-30
Also published as: CA3014745C; US10336695B2; CL2020000186A1; BR112018069461A2; TWI626234B; KR102081920B1; US11858894B2; AU2017238918A8; PT3433233T; JP2019509308A; CN108602772B; HUE053502T2; WO2017164576A8; SI3433233T1; MX2018009219A; US11459297B2; KR20170111170A; PH12018501846B1; HK1254393A1; JP6554617B2

Description

Opis

OBLAST TEHNIKE

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na novi kristalni oblik farmaceutski prihvatljive soli 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamina.

STANJE TEHNIKE

[0002] Izbor farmaceutski prihvatljivih soli i njihovih kristalnih polimorfa je kritičan korak u procesu istraživanja i razvoja novih lekova. Ovo je zato što soli ili kristalni polimorfi izvesnih lekova često mogu biti važne determinante lakoće dobijanja sirovina za lekove, rastvorljivosti, stabilnosti u toku distribucije i skladištenja, lakoće formulacije i farmakokinetičkih svojstava. Kada se ista odgovarajuća kompozicija iskristalizuje u različite strukture rešetki koje rezultuju specifičnim razlikama u termodinamičkim svojstvima i stabilnostima, onda je proizveden kristalni polimorf. Kada se mogu proizvesti dve ili više kristalnih polimorfnih supstanci, onda je poželjno da se usvoji metod za dobijanje farmaceutski odličnog kristalnog polimorfa u čistom obliku.

[0003] Posle izbora željenog kristalnog polimorfizma, trebalo bi da budu upoređena svojstva mnogih kristalnih polimorfa i da budu izabrani poželjni kristalni polimorfizmi na osnovu mnogih tipova fizičkih svojstava. Jedan kristalni polimorfni oblik može biti poželjan pod nekim okolnostima gde se važnim smatraju izvesni aspekti kao što su lakoća proizvodnje, stabilnost itd, a u drugim situacijama, mogu biti poželjni drugi kristalni polimorfi u smislu veće rastvorljivosti i/ili dominantnih farmakokinetičkih svojstava.

[0004] Posebno postoji kontinualna potreba za formulacijama lekova koje odlikuje bolja bioraspoloživost ili bolja stabilnost i zbog toga se sprovodi kontinualno ispitivanje novih prihvatljivih soli ili čistijih soli postojećih medicinskih molekula i njihovih kristalnih oblika.

[0005] Shodno tome, aktuelni pronalazači su otkrili da se mogu dobiti so 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamina, koja je nova aktivna medicinska supstanca i njen novi kristalni oblik i da se oni mogu farmaceutski primeniti na osnovu svojih fizikohemijskih svojstava i stabilnosti, čime upotpunjavaju predmetni pronalazak. EP 1803709 A1 opisuje jedinjenja za koja se navodi da imaju "superiorno dejstvo protonske pumpe i ... antiulcersku aktivnost i slično posle konverzije u inhibitor protonske pumpe u telu". WO 2016/175555 A2 opisuje "derivat 4-metoksi pirola ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, postupak za njegovo dobijanje i farmaceutsku kompoziciju koja ga sadrži". Za derivate 4-metoksi pirola se navodi da imaju "ne samo odličnu aktivnost inhibicije protonske pumpe, aktivnost inhibiranja gastričnih oštećenja i efekte pojačanja odbrambenog faktora, ali takođe i odličnu aktivnost iskorenjivanja H. pylori".

DETALJNI OPIS PRONALASKA

TEHNIČKI PROBLEM

[0006] Cilj predmetnog pronalaska je da se realizuje novi kristalni oblik farmaceutski prihvatljive soli 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamina koja ima visoku rastvorljivost u vodi i odličnu stabilnost.

TEHNIČKO REŠENJE

[0007] Da bi se ostvario gornji cilj, predmetnim pronalaskom su realizovani:

kristalni oblik I 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin hidrohlorida,

kristalni oblik II 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin hidrohlorida,

kristalni oblik 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin sukcinata,

kristalni oblik 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin tartrata,

kristalni oblik I 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin fumarata, i

kristalni oblik II 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin fumarata.

[0008] Predmetni pronalazak će biti detaljno opisan u nastavku.

[0009] 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanainin, koji je nova aktivna medicinska supstanca, je jedinjenje koje je predstavljeno sledećom hemijskom formulom (1), koja odgovara derivatu 4-metoksipirola:

[Hemijska Formula I]

[0010] Gore navedeni 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin i njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu imati ne samo aktivnost inhibicije protonske pumpe, aktivnost inhibiranja gastričnih oštećenja i efekte pojačanja odbrambenog faktora, već takođe i odličnu aktivnost iskorenjivanja Helicobacter pylori (H. pylori). Shodno tome, 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin i njegova farmaceutski prihvatljiva so se mogu efektivno primeniti za prevenciju i lečenje gastrointestinalne povrede usled čira gastrointestinalnog trakta, gastritisa, refluksnog ezofagitisa ili H. pylori.

[0011] Kristalni oblik farmaceutski prihvatljive soli 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamina se može dobiti različitim metodima kristalizacije, kao što su metoda evaporativne kristalizacije, metoda potapajuće kristalizacije, metoda reaktivne kristalizacije, rastvaračem posredovani metod polimorfne tranzicije (prelaska) i metod polimorfne tranzicije u čvrstom stanju, koji se biraju u skladu sa termodinamičkim i dinamičkim karakteristikama soli.

[0012] Pored toga, kristalni oblik farmaceutski prihvatljive soli 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamina koji je dobijen na ovaj način se može identifikovati analizom difrakcijom rentgenskog zračenja na prahu i analizom diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom.

[0013] Preciznije, gore navedeni kristalni oblik se može klasifikovati pomoću ugla difrakcije (2θ) koji odlikuje karakteristični pik na difraktogramu praha dobijenom difrakcijom rentgenskog zračenja, i intenzitetom pika u skladu sa odgovarajućim uglovima difrakcije (2θ). Ovde ugao difrakcije (2θ) može da varira za ± 0.2° ili prvenstveno za ± 0.1° zbog različitih faktora, kao što su tehnika proizvodnje uzorka za merenje, procedura fiksiranja uzorka za merenje i merni instrument.

[0014] Pored toga, kristalni oblik se može karakterisati endotermskom inicijacionom temperaturom i endotermskom temperaturom koja ukazuje na maksimalni endotermni pik pri analizi diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom. Ovde se temperatura može menjati za ± 3°C, a prvenstveno za ± 2°C, ili još poželjnije za ± 1°C u zavisnosti od različitih faktora kao što su tehnika proizvodnje merenja uzorka, merni instrument i brzina promene temperature.

Kristalni oblik I 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin hidrohlorida

[0015] Kristalni oblik I 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin hidrohlorida može imati pikove za uglove difrakcije (2θ±0.2°) od 5.8°, 9.7°, 10.0°, 12.8°, 13.2°, 17.4° i 18.5° na difraktogramu praha dobijenom difrakcijom rentgenskog zračenja.

[0016] Preciznije, kristalni oblik I 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin hidrohlorida može imati pikove za uglove difrakcije (2θ±0.2°) od 5.8°, 9.7°, 10.0°, 12.8°, 13.2°, 17.4°, 18.5°, 19.5°, 19.8°, 20.1°, 25.9° i 28.2° na difraktogramu praha dobijenom difrakcijom rentgenskog zračenja.

[0017] Još preciznije, kristalni oblik I 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin hidrohlorida može imati pikove za uglove difrakcije (2θ±0.2°) od 5.8°, 9.7°, 10.0°, 12.8°, 13.2°, 17.4°, 18.5°, 19.5°, 19.8°, 20.1°, 21.8°, 25.9°, 26.5° i 28.2° na difraktogramu praha dobijenom difrakcijom rentgenskog zračenja.

[0018] Dalje, kristalni oblik I 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin hidrohlorida može imati endotermsku inicijacionu temperaturu od 215.02±3 °C i ispoljava maksimalni endotermski pik za endotermsku temperaturu od 217.11±3°C pri analizi diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom.

[0019] Kristalni oblik I 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin hidrohlorida se može dobiti metodom evaporativne kristalizacije koji sadrži korake:

1) rastvaranja 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin hidrohlorida u jednom ili više rastvarača izabranih iz grupe koja se sastoji od C1-8 alifatičnog alkohola, pentana, heksana, heptana, cikloheksana, benzena, toluena, metil acetata, etil acetata, metilen hlorida, hloroforma, etra, petroleum etra, etilen glikola, propilen glikola, butilen glikola, acetonitrila i acetona da bi se dobio rastvor; i

2) evaporacije rastvarača iz rastvora da bi se iskristalizovao hidrohlorid.

[0020] Korak 1) je korak rastvaranja hidrohlorida uz korišćenje dobrog rastvarača koji je sposoban za potpuno rastvaranje hidrohlorida i može se izvršiti na sobnoj temperaturi. Alternativno tome, u koraku 1) se mogu koristiti 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3- fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin slobodna baza i hlorovodonična kiselina umesto hidrohlorida.

[0021] U ovom slučaju se kao C1-8 alifatični alkohol mogu koristiti metanol, etanol, propanol, izopropanol, n-butanol, ili n-oktanol.

[0022] Na primer, rastvarač može biti metanol, etanol, etil acetat, metilen hlorid ili aceton i on se može koristiti kao 1-20-struka zapremina (ml/g), ili prvenstveno kao 5-20-struka zapremina (ml/g), u odnosu na težinu hidrohlorida.

[0023] Korak 2) je korak evaporacije rastvarača iz rastvora pripremljenog u koraku 1) i dovođenje rastvora u prezasićeno stanje da bi se iskristalizovao hidrohlorid, a može se izvršiti na temperaturi od 23 °C do 28 °C tokom 1 dana do 4 dana.

[0024] Alternativno tome, kristalni oblik I 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin hidrohlorida se može dobiti metodom potapajuće kristalizacije koji sadrži korake:

2) dodavanja i mešanja jednog ili više kristalizacionih rastvarača izabranih iz grupe koja se sastoji od C1-8 alifatičnog alkohola, vode i organskog rastvarača rastvaraču da bi se iskristalizovao hidrohlorid.

[0025] Korak 1) se može izvesti na isti način kao korak 1 gore opisanog metoda evaporativne kristalizacije.

[0026] Korak 2) je korak dodavanja antirastvarača rastvoru pripremljenom u koraku 1) da bi se promenila rastvorljivost, zbog čega se iskristalizuje hidrohlorid, pri čemu se mešanje može vršiti brzinom od 50 rpm do 300 rpm na temperaturi od 23 °C do 28 °C tokom 1 sata do 1 dana.

[0027] U ovom slučaju, kao C1-8 alifatični alkohol se mogu koristiti metanol, etanol, propanol, izopropanol, n-butanol ili n-oktanol. Kao organski rastvarač se mogu koristiti n-heksan, etil acetat, butil acetat, acetonitril, hloroform, dietil etar, ili aceton.

[0028] Pored toga, kristalizacioni rastvarač se može koristiti kao 1-20-struka zapremina (ml/g), ili prvenstveno kao 5-20-struka zapremina (ml/g), u odnosu na težinu hidrohlorida, a zapreminski odnos kristalizacionog rastvarača u koraku 2 i rastvarača u koraku 1 može biti od 1:1 do 1:2. U okviru gornjeg opsega se može proizvesti kristal sa visokim prinosom i visokom čistoćom bez ekonomskog gubitka usled povećanja vremena nastanka kristala i prekomernog korišćenja rastvarača.

[0029] Kristal proizveden metodom evaporativne kristalizacije ili metodom potapajuće kristalizacije se može izdvojiti iz rastvora procesom vakuumskog filtriranja. Ako je neophodno, izdvojeni kristal može biti ispran i osušen pod vakuumom da bi se dobio kristalni oblik hidrohlorida koji ima visoku čistoću. Pored toga, reakcioni uslovi, kao što je udeo rastvarača, temperaturski opseg, procesno vreme i slično koji su opisani u gornjim metodima dobijanja mogu se prilagoditi u zavisnosti od izabranog rastvarača.

Kristalni oblik II 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin hidrohlorida

[0030] Kristalni oblik II 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin hidrohlorida može imati pikove za uglove difrakcije (2θ±0.2°) od 9.2°, 10.0°, 12.9° i 20.2° na difraktogramu praha dobijenom difrakcijom rentgenskog zračenja.

[0031] Preciznije, kristalni oblik II 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin hidrohlorida može imati pikove za uglove difrakcije (2θ±0.2°) od 9.2°, 9.8°, 10.0°, 12.9°, 13.2°, 13.4°, 13.8°, 15.0°, 18.4°, 19.6° i 20.2° na difraktogramu praha dobijenom difrakcijom rentgenskog zračenja.

[0032] Dalje, kristalni oblik II 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin hidrohlorida može imati endotermsku inicijacionu temperaturu od 213.14±3 °C i ispoljavati maksimalni endotermski pik za endotermsku temperaturu od 215.7±3°C pri analizi diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom.

[0033] Kristalni oblik II 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin hidrohlorida se može dobiti metodom evaporativne kristalizacije kod koje se rastvarač u koraku 1) koristi kao 5-50-struka zapremina (ml/g), ili prvenstveno kao 30-50-struka zapremina (ml/g), u odnosu na težinu hidrohlorida.

Kristalni oblik 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin sukcinata

[0034] Kristalni oblik 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin sukcinata može imati pikove za uglove difrakcije (2θ±0.2°) od 8.0°, 11.2°, 12.0°, 14.9°, 22.1° i 24.1° na difraktogramu praha dobijenom difrakcijom rentgenskog zračenja.

[0035] Preciznije, kristalni oblik 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin sukcinata može imati pikove za uglove difrakcije (2θ±0.2°) od 8.0°, 11.2°, 12.0°, 14.9°, 20.0°, 22.1° i 24.1° na difraktogramu praha dobijenom difrakcijom rentgenskog zračenja.

[0036] Dalje, kristalni oblik 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin sukcinata može imati endotermsku inicijacionu temperaturu od 132.3±3°C i ispoljavati maksimalni endotermski pik za endotermsku temperaturu od 133.9±3°C pri analizi diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom.

[0037] Kristalni oblik 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin sukcinata se može dobiti korišćenjem metoda evaporativne kristalizacije ili metoda potapajuće kristalizacije slično kristalnom obliku I hidrohlorida, izuzev što se koristi sukcinat umesto hidrohlorida.

Kristalni oblik 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin tartrata

[0038] Kristalni oblik 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin tartrata može imati pikove za uglove difrakcije (2θ±0.2°) od 11.7°, 21.5° i 23.5° na difraktogramu praha dobijenom difrakcijom rentgenskog zračenja.

[0039] Preciznije, kristalni oblik 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin tartrata može imati pikove za uglove difrakcije (2θ±0.2°) od 11.7°, 13.0°, 13.5°, 14.5°, 18.3°, 19.5°, 20.3°, 21.5° i 23.5° na difraktogramu praha dobijenom difrakcijom rentgenskog zračenja.

[0040] Dalje, kristalni oblik 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin tartrata može imati endotermsku inicijacionu temperaturu od 146.34±3°C i ispoljavati maksimalni endotermski pik za endotermsku temperaturu od 148.27±3°C pri analizi diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom.

[0041] Kristalni oblik 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin tartrata se može dobiti korišćenjem metoda evaporativne kristalizacije ili metoda potapajuće kristalizacije slično kristalnom obliku I hidrohlorida, izuzev što se koristi tartrat umesto hidrohlorida.

Kristalni oblik I 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin fumarata

[0042] Kristalni oblik I 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin fumarata može imati pikove za uglove difrakcije (2θ±0.2°) od 7.9°, 11.9° i 24.0° na difraktogramu praha dobijenom difrakcijom rentgenskog zračenja.

[0043] Preciznije, kristalni oblik I 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin fumarata može imati pikove za uglove difrakcije (2θ±0.2°) od 7.9°, 11.9°, 20.0° i 24.0° na difraktogramu praha dobijenom difrakcijom rentgenskog zračenja.

[0044] Dalje, kristalni oblik I 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin fumarata može imati endotermsku inicijacionu temperaturu od 164.97±3°C i ispoljavati maksimalni endotermski pik za endotermsku temperaturu od 167.46±3°C pri analizi diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom.

[0045] Kristalni oblik I 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N metilmetanamin fumarata se može dobiti korišćenjem metoda evaporativne kristalizacije slično kristalnom obliku I hidrohlorida, izuzev što se koristi fumarat umesto hidrohlorida.

[0046] Alternativno tome, kristalni oblik I 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin fumarata se može dobiti metodom reaktivne kristalizacije koji sadrži korake:

1) rastvaranja 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin slobodne baze i fumarne kiseline, respektivno, u C1-8 alifatičnom alkoholu da bi se dobio rastvor 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin slobodne baze i rastvor fumarne kiseline; i

2) mešanja rastvora 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin slobodne baze i rastvora fumarne kiseline, a zatim mešanjem pomešanih rastvora da bi se iskristalizovao fumarat.

[0047] Korak 1) je korak pripreme rastvora uz korišćenje dobrog rastvarača koji je sposoban za potpuno rastvaranje slobodne baze i fumarne kiseline, a može biti izveden na sobnoj temperaturi.

[0048] U ovom slučaju mogu se koristiti metanol, etanol, propanol, izopropanol, nbutanol ili n-oktanol kao C1-8 alifatični alkohol. Prvenstveno se može koristiti etanol kao C1-8 alifatični alkohol.

[0049] C1-8 alifatični alkohol se može koristiti kao 5-20-struka zapremina (ml/g), u odnosu na težinu 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin slobodne baze, a može se koristiti kao 5-30-struka zapremina (ml/g), u odnosu na težinu fumarne kiseline.

[0050] Korak 2) je korak mešanja rastvora pripremljenih u koraku 1) i mešanja smeše da bi se proizveo kristal hemijskom reakcijom, pri čemu se mešanje izvodi na temperaturi od 24°C do 28°C brzinom od 50 do 300 rpm tokom 2 do 4 sata. U okviru ovog opsega može se efektivno proizvesti kristal, dok se formira fumarata.

[0051] Kristal proizveden metodom reaktivne kristalizacije se može izdvojiti iz rastvora procesom vakuumskog filtriranja. Ako je neophodno, izdvojeni kristal može biti ispran i osušen pod vakuumom da bi se dobio kristalni oblik koji ima visoku čistoću. Pored toga, reakcioni uslovi, kao što je udeo rastvarača, temperaturski opseg i procesno vreme koji su opisani u gornjim metodima dobijanja mogu se prilagoditi u zavisnosti od izabranog rastvarača.

Kristalni oblik II 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin fumarata

[0052] Kristalni oblik II 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin fumarata može imati pikove za uglove difrakcije (2θ±0.2°) od 8.4°, 10.5°, 18.3° i 19.02° na difraktogramu praha dobijenom difrakcijom rentgenskog zračenja.

[0053] Preciznije, kristalni oblik II 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin fumarata može imati endotermsku inicijacionu temperaturu od 179.47±3°C i ispoljavati maksimalni endotermski pik za endotermsku temperaturu od 189.05±3°C pri analizi diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom.

[0054] Kristalni oblik II 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin fumarata se može dobiti metodom polimorfne tranzicije putem fazne tranzicije iz kristalnog oblika I fumarata u kristalni oblik II fumarata.

[0055] Na primer, kristalni oblik II 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin fumarata se može dobiti rastvaračem posredovanim metodom polimorfne tranzicije koji sadrži korake:

1) rastvaranja kristalnog oblika I 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin fumarata u C1-8 alifatičnom alkoholu da bi se dobio rastvor; i

2) mešanja rastvora da bi se kristalni oblik I 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin fumarata podvrgao polimorfnoj tranziciji.

[0056] Korak 1) je korak pripreme rastvora uz korišćenje dobrog rastvarača koji je sposoban za potpuno rastvaranje kristalnog oblika I, a može biti izveden na sobnoj temperaturi.

[0057] U ovom slučaju, metanol, etanol, propanol, izopropanol, n-butanol ili noktanol se mogu koristiti kao C1-8 alifatični alkohol. Prvenstveno se etanol može koristiti kao C1-8 alifatični alkohol.

[0058] Rastvarač se može koristiti kao 1-20-struka zapremina (ml/g), ili prvenstveno kao 5-20-struka zapremina (ml/g), u odnosu na težinu kristalnog oblika I.

[0059] Korak 2) je korak mešanja rastvora pripremljenog u koraku 1) i promene kristalne strukture kristalnog oblika I u rastvoru tako da pređe u kristalni oblik II, pri čemu se mešanje izvodi na temperaturi od 24 °C do 28°C brzinom od 50 rpm do 300 rpm tokom 12 sati do 16 sati.

[0060] Alternativno tome, kristalni oblik II 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin fumarata se može dobiti metodom polimorfne tranzicije u čvrstom stanju koji sadrži korak: vakuumsko-sušenje kristalnog oblika I 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin fumarata na 40 °C do 50°C i podvrgavanje polimorfnoj tranziciji.

[0061] Vakuumsko-sušenje u gornjem koraku se može izvoditi od 12 sati do 24 sata, a kristalna struktura kristalnog oblika I se može promeniti vakuumskim-sušenjem da bi se proizveo kristalni oblik II.

[0062] Kristal proizveden metodom polimorfne tranzicije se može izdvojiti iz rastvora procesom vakuumskog filtriranja. Ako je neophodno, izdvojeni kristal može biti ispran i osušen pod vakuumom da bi se dobio kristalni oblik koji ima visoku čistoću. Pored toga, reakcioni uslovi, kao što je udeo rastvarača, temperaturski opseg i procesno vreme koji su opisani u gornjim metodima dobijanja se mogu prilagoditi u zavisnosti od izabranog rastvarača.

[0063] Sa druge strane, predmetnim pronalaskom je realizovana farmaceutska kompozicija koja sadrži: jedan ili više kristalnih oblika izabranih iz grupe koja se sastoji od kristalnog oblika I hidrohlorida, kristalnog oblika II hidrohlorida, kristalnog oblika sukcinata, kristalnog oblika tartrata, kristalnog oblika I fumarata i kristalnog oblika II fumarata 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamina.

[0064] Takva farmaceutska kompozicija može sadržati farmaceutski prihvatljive nosače koji se obično koriste. Nosač je onaj koji se obično primenjuje u vreme formulisanja i on obuhvata laktozu, dekstrozu, saharozu, sorbitol, manitol, skrob, guma akaciju, kalcijum fosfat, alginat, želatin, kalcijum silikat, mikrokristalnu celulozu, polivinilpirolidon, celulozu, vodu, sirup, metil celulozu, metil hidroksibenzoat, propil hidroksibenzoat, talk, magnezijum stearat, mineralno ulje i slično, ali nije ograničen na njih. Farmaceutska kompozicija može dalje sadržati lubrikans, sredstvo za vlaženje, zaslađivač, aromu, emulgator, sredstvo za suspendovanje, konzervans itd. pored gornjih komponenata.

[0065] Farmaceutska kompozicija se može davati oralno ili davati parenteralno, uključujući intravenske, intramuskularne, intraperitonealne, subkutane i transdermalne načine primene.

[0066] U ovom slučaju farmaceutska kompozicija se može davati u terapeutski efektivnoj količini, na primer, u efektivnoj količini u opsegu od oko 0.001 mg/kg do oko 100 mg/kg dnevno. Doziranje može varirati u zavisnosti od metoda formulacije, metoda administracije, starosti pacijenta, telesne težine, seksualno prenete infekcije, režima ishrane, vremena administracije, načina primene, brzine izlučivanja ili osetljivosti.

[0067] Farmaceutska kompozicija može biti formulisana postupkom koji mogu lako izvesti stručnjaci iz odgovarajuće oblasti uz korišćenje farmaceutski prihvatljivog nosača i/ili ekscipijensa u obliku pojedinačne doze ili kontejnera za više doza. U ovom slučaju, formulacija se može koristiti bez ograničenja sve dok ima bilo koji oblik koji je podesan za farmaceutske preparate uključujući oralne farmaceutske oblike, kao što su praškovi, granule, tablete, kapsule, suspenzije, emulzije, sirupi ili aerosoli, eksterni preparati, kao što su melemi ili kreme, supozitorije i sterilizovani rastvori za injekcije. Pored toga, dalje može biti uključen dispergans ili stabilizator.

POŽELJNI EFEKTI

[0068] Novi kristalni oblici soli 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamina prema predmetnom pronalasku imaju visoku rastvorljivost u vodi i odličnu stabilnost pod uslovima zaštićenosti od vlage i uslovima izlaganja visokoj vlažnosti i zbog toga se mogu farmaceutski primeniti.

KRATKI OPIS SLIKA NACRTA

[0069]

FIG. 1 prikazuje difraktogram praha dobijen difrakcijom rentgenskog zračenja kristalnog oblika I 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin hidrohlorida koji je dobijen u Primeru 1-1.

FIG. 2 prikazuje difraktogram praha dobijen difrakcijom rentgenskog zračenja kristalnog oblika II 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin hidrohlorida koji je dobijen u Primeru 2.

FIG. 3 prikazuje difraktogram praha dobijen difrakcijom rentgenskog zračenja kristalnog oblika 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin sukcinata koji je dobijen u Primeru 3-1.

FIG. 4 prikazuje difraktogram praha dobijen difrakcijom rentgenskog zračenja kristalnog oblika 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin tartrata koji je dobijen u Primeru 4-1.

FIG. 5 prikazuje difraktogram praha dobijen difrakcijom rentgenskog zračenja kristalnog oblika I 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin fumarata koji je dobijen u Primeru 5-1.

FIG. 6 prikazuje difraktogram praha dobijen difrakcijom rentgenskog zračenja kristalnog oblika II 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin fumarata koji je dobijen u Primeru 6-1.

FIG. 7 prikazuje difraktogram praha dobijen difrakcijom rentgenskog zračenja kristalnog oblika 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin slobodne baze koja je dobijena u Komparativnom primeru 1.

FIG. 8 prikazuje rezultat analize diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom kristalnog oblika I 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin hidrohlorida koji je dobijen u Primeru 1-1.

FIG. 9 prikazuje rezultat analize diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom kristalnog oblika II 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin hidrohlorida koji je dobijen u Primeru 2.

FIG. 10 prikazuje rezultat analize diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom kristalnog oblika 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin sukcinata koji je dobijen u Primeru 3-1.

FIG. 11 prikazuje rezultat analize diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom kristalnog oblika 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin tartrata koji je dobijen u Primeru 4-1.

FIG. 12 prikazuje rezultat analize diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom kristalnog oblika I 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin fumarata koji je dobijen u Primeru 5-1.

FIG. 13 prikazuje rezultat analize diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom kristalnog oblika II 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin fumarata koji je dobijen u Primeru 6-1.

FIG. 14 prikazuje rezultat analize diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom i termogravimetrijskom analizom kristalnog oblika 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin slobodne baze koja je dobijena u Komparativnom primeru 1.

DETALJNI OPIS PRIMERA IZVOĐENJA

[0070] Dole će biti dati poželjni primeri izvođenja sa ciljem da se omogući razumevanje predmetnog otkrivanja. Međutim, ovi primeri su predviđeni samo radi ilustracije predmetnog pronalaska i ne treba smatrati da je predmetni pronalazak ograničen na ove primere.

Primer dobijanja 1: Dobijanje 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamina (slobodna baza)

Korak 1-1) Dobijanje 2-(2,4-difluorofenil)-2-((3-metoksi-2-(metoksikarbonil)-3-oksoprop-1-en-1-il)amino)sirćetne kiseline

[0071] 2,4-difluorofenil glicin (150.0 g, 801.5 mmol), dimetil 2-(metoksimetilen)malonat (126.9 g, 728.6 mmol) i natrijum acetat (65.8 g, 801.5 mmol) bili su dodati metanolu (800.0 ml), i smeša je onda refluksovala na 60 °C tokom 4 sata. Reakciona smeša je bila ohlađena na sobnu temperaturu, pa je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi se odstranilo oko 70% metanola, a zatim je isfiltrirana. Dobijena čvrsta materija je bila osušena pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 190.0 g jedinjenja iz naslova. (Prinos: 79.2%).

<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3): 8.02-7.99 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.00-6.95 (m, 2H), 5.16 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.76 (s, 3H)

Korak 1-2) Dobijanje metil 5-(2,4-difluorofenil)-4-hidroksi-1H-pirol-3-karboksilata

[0072] Anhidrid sirćetne kiseline (1731.2 ml) i trietilamin (577.1 ml) su bili dodati 2-(2,4-difluorofenil)-2-((3-metoksi-2-(metoksikarbonil)-3-oksoprop-1-en-1-il)amino)sirćetnoj kiselini (190.0 g, 577.1 mmol) dobijenoj u koraku 1-1. Reakciona smeša je refluksovala na 140 °C tokom 30 minuta, a zatim je bila ohlađena na 0°C. Reakcionoj smeši je dodata ledena voda (577.1 ml) na 0°C, pa je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat, a zatim je ekstrahovana etil acetatom. Dobijeni ekstrakt je bio osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, pa je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Rezultujuće jedinjenje je bilo isfiltrirano uz korišćenje silika gela da bi se odstranile čvrste materije, a zatim je koncentrovano pod smanjenim pritiskom.

[0073] Tetrahidrofuran (140.0 ml) i voda (120.0 ml) su bili dodati rezultujućem ostatku, pa je smeša bila ohlađena na 0°C i onda joj je bio dodat natrijum hidroksid (46.17 g, 1154.2 mmol). Reakciona smeša je bila mešana na 0°C tokom 30 minuta, pa je neutralizovana IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline, a zatim je bila ekstrahovana etil acetatom. Dobijeni ekstrakt je bio osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Rezultujući ostatak je bio prečišćen pomoću kolonske hromatografije na silika gelu (etil acetat: nheksan = 1:4 (v/v)) da bi se dobilo 22.0 g jedinjenja iz naslova. (Prinos: 15.1%).

<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3): 8.80 (s, 1H), 8.17-8.12 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.86-6.83 (m, 1H), 3.88 (s, 3H)

Korak 1-3) Dobijanje metil 5-(2,4-difluorofenil)-4-metoksi-1H-pirol-3-karboksilata

[0074] Metil 5-(2,4-difluorofenil)-4-hidroksi-1H-pirol-3-karboksilat (22.0 g, 86.9 mmol) koji je dobijen u koraku 1-2 bio je rastvoren u tetrahidrofuranu (434.5 ml) i metanolu (173.9 ml). Reakcionoj smeši je bio dodat (trimetilsilil)diazometan (2.0 M dietil etarskog rastvora, 173.8 ml), pa je mešana na sobnoj temperaturi tokom 48 sati. Reakcionoj smeši je dodata voda, a zatim je ekstrahovana etil acetatom. Dobijeni ekstrakt je bio osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan je pod smanjenim pritiskom. Rezultujući ostatak je bio prečišćen pomoću kolonske hromatografije na silika gelu (etil acetat: n-heksan = 1:4 (v/v)) da bi se dobilo 18.1 g jedinjenja iz naslova. (Prinos: 75.3%)

<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3): 8.78 (s, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.88 (t, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H)

Korak 1-4) Dobijanje metil 5-(2,4-difluorofenil)-4-metoksi-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-1H-pirol-3-karboksilata

[0075] Metil 5-(2,4-difluorofenil)-4-metoksi-1H-pirol-3-karboksilat (18.0 g, 67.4 mmol) koji je dobijen u koraku 1-3 bio je rastvoren u dimetilformamidu (335.0 ml).

Dobijenom rastvoru je bio dodat natrijum hidrid (60%, disperzija u tečnom parafinu) (4.0 g, 101.0 mmol) na sobnoj temperaturi i onda je smeša bila mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta. Reakcionoj smeši je bio dodat 3-fluorobenzensulfonil hlorid (13.37 ml, 101.0 mmol), a zatim je smeša bila mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakcionoj smeši je dodata voda, pa je ekstrahovana etil acetatom. Dobijeni ekstrakt je bio osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Rezultujući ostatak je bio prečišćen pomoću kolonske hromatografije na silika gelu (etil acetat: n-heksan = 1: 4 (v/v)) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (26.1 g). (Prinos: 91.1%).

<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3): 7.98 (s, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.15 (q, 1H), 7.67 (q, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.77 (t, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.61 (s, 3H)

Korak 1-5) Dobijanje 5-(2,4-difluorofenil)-4-metoksi-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-1H-pirol-3-karbaldehida

[0076] Metil 5-(2,4-difluorofenil)-4-metoksi-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-1H-pirol-3-karboksilat (26.0 g, 61.1 mmol) koji je dobijen u koraku 1-4 je bio rastvoren u tetrahidrofuranu (300.0 ml). Diizobutil aluminijum hidrid (1.0 M tetrahidrofuranskog rastvora) (183.4 ml, 183.4 mmol) je dodat dobijenom rastvoru na 0°C, pa je smeša bila mešana na sobnoj temperaturi 1 sat, te je neutralizovana IN rastvorom hlorovodonične kiseline, a zatim je ekstrahovana etil acetatom. Dobijeni ekstrakt je bio osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, pa je onda koncentrovan pod smanjenim pritiskom.

[0077] Rezultujući ostatak je bio rastvoren u dihlorometanu (300.0 ml), a zatim su mu bili dodati celit (26.0 g) i piridinijum hlorohromat (39.5 g, 183.4 mmol). Reakciona smeša je bila mešana na sobnoj temperaturi 1 sat, pa je onda isfiltrirana da bi se odstranila čvrsta materija, a dobijeni filtrat je bio koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Rezultujući ostatak je bio prečišćen pomoću kolonske hromatografije na silika gelu (etil acetat: n-heksan = 1:2 (v/v)) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (17.2 g). (Prinos: 70.9%).

<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3): 9.89 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.18 (q, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.77 (t, 1H), 3.63 (s, 3H)

Korak 1-6) Dobijanje 1-(5-(2,4-difluorofenil)-4-metoksi-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamina

[0078] 5-(2,4-difluorofenil)-4-metoksi-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-1H-pirol-3-karbaldehid (17.0 g, 43.0 mmol) koji je dobijen u koraku 1-5 je bio rastvoren u metanolu (430.0 ml). Dobijenom rastvoru je bio dodat metilamin (9.8 M metanolski rastvor) (87.8 ml, 860.0 mmol), pa je smeša bila mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Reakcionoj smeši je bio dodat natrijum borohidrid (16.3 g, 430.0 mmol), a zatim je smeša bila mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Reakcionoj smeši je bila dodata voda, pa je ekstrahovana etil acetatom. Dobijeni ekstrakt je bio osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Rezultujući ostatak je bio prečišćen pomoću kolonske hromatografije na silika gelu (etil acetat: nheksan = 1:2 (v/v)) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (15.2 g). (Prinos: 86.1%).

<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3): 7.39-7.35 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.15 (q, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.78 (t, 1H), 3.60 (d, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)

Primer dobijanja 2: Dobijanje 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin hidrohlorida

[0079]

[0080] 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metil metanamin (15.0 g, 36.6 mmol) koji je dobijen u Primeru dobijanja 1 je bio rastvoren u etil acetatu (36.6 ml) kome je bio dodat rastvor hlorovodonične kiseline (2.0 M dietil etarski rastvor) (36.6 ml, 73.1 mmol). Reakciona smeša je bila mešana na sobnoj temperaturi 1 sat, a zatim je isfiltrirana, pa je dobijena čvrsta materija bila osušena pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (15.1 g). (Prinos: 92.5%).

Molekulska težina 446.87

<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): 7.69(s, 1H), 7.58-7.53(m, 1H), 7.45(t, 1H), 7.30(d, 1H), 7.20-7.15(m, 2H), 7.02-6.94(m, 2H), 4.07(d, 2H), 3.46(s, 3H), 2.71(s, 3H)

[0081] U nastavku, u sledećim primerima bili su korišćeni 1-(5-(2,4-difluorofenil)-4-metoksi-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin (slobodna baza) koji je dobijen u Primeru dobijanja 1 i 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metil metanamin hidrohlorid koji je dobijen u Primeru dobijanja 2.

Primer 1-1: Dobijanje kristalnog oblika I hidrohlorida metodom evaporativne kristalizacije

[0082] 300 mg 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin hidrohlorida je bilo rastvoreno u 5 ml etanola da bi se dobio rastvor. Onda je etanol bio evaporiran iz dobijenog rastvora na sobnoj temperaturi tokom 1 dana. Posle nastanka kristala, kristal je bio izdvojen filtriranjem pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 250 mg kristalnog oblika I 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin hidrohlorida.

Primer 1-2: Dobijanje kristalnog oblika I hidrohlorida metodom potapajuće kristalizacije

[0083] 300 mg 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin hidrohlorida je bilo rastvoreno u 5 ml etanola da bi se dobio rastvor. Onda je pripremljenom rastvoru bilo dodato 5 ml n-heksana i mešan je na 50 rpm na sobnoj temperaturi tokom 1 dana. Posle nastanka kristala, kristal je bio izdvojen filtriranjem pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 235 mg kristalnog oblika I 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin hidrohlorida.

Primer 2: Dobijanje kristalnog oblika II hidrohlorida metodom evaporativne kristalizacije

[0084] 20 mg 1-(5-(2,4-difluorofenil)4-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin hidrohlorida je bilo rastvoreno u 1 ml metanola da bi se dobio rastvor. Onda je metanol bio evaporiran iz pripremljenog rastvora na sobnoj temperaturi tokom 1 dana. Posle nastanka kristala, kristal je bio izdvojen filtriranjem pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 15 mg kristalnog oblika II 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin hidrohlorida.

Primer 3-1: Dobijanje kristalnog oblika sukcinata metodom evaporativne kristalizacije

[0085] 300 mg 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin slobodne baze i 86.3 mg ćilibarne kiseline su bili rastvoreni u 5 ml metanola da bi se dobio rastvor. Onda je metanol bio evaporiran iz pripremljenog rastvora na sobnoj temperaturi tokom 2 dana. Posle nastanka kristala, kristal je bio izdvojen filtriranjem pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 340 mg kristalnog oblika 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin sukcinata.

Primer 3-2: Dobijanje kristalnog oblika sukcinata metodom potapajuće kristalizacije

[0086] 300 mg 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin slobodne baze i 86.3 mg ćilibarne kiseline su bili rastvoreni u 5 ml metanola da bi se dobio rastvor. Onda je pripremljenom rastvoru bilo dodato 5 ml n-heksana, pa je mešan na 50 rpm na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Posle nastanka kristala, kristal je bio izdvojen filtriranjem pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 300 mg kristalnog oblika 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin sukcinata.

Primer 4-1: Dobijanje kristalnog oblika tartrata metodom evaporativne kristalizacije

[0087] 300 mg 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metil metanamin slobodne baze i 109.7 mg vinske kiseline su bili rastvoreni u 5 ml metanola da bi se dobio rastvor. Onda je metanol bio evaporiran iz pripremljenog rastvora na sobnoj temperaturi tokom 2 dana. Posle nastanka kristala, kristal je bio izdvojen filtriranjem pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 385 mg kristalnog oblika 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin tartrata.

Primer 4-2: Dobijanje kristalnog oblika tartrata metodom potapajuće kristalizacije

[0088] 300 mg 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin slobodne baze i 109.7 mg vinske kiseline su bili rastvoreni u 5 ml etanola da bi se dobio rastvor. Onda je pripremljenom rastvoru bilo dodato 5 ml nheksana, pa je mešan na 50 rpm na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Posle nastanka kristala, kristal je bio izdvojen filtriranjem pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 340 mg kristalnog oblika 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin tartrata.

Primer 5-1: Dobijanje kristalnog oblika I fumarata metodom evaporativne kristalizacije

[0089] 300 mg 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metil metanamin slobodne baze i 84.8 mg fumarne kiseline su bili rastvoreni u 5 ml etanola da bi se dobio rastvor. Onda je etanol bio evaporiran iz pripremljenog rastvora na sobnoj temperaturi tokom 2 dana. Posle nastanka kristala, kristal je bio izdvojen filtriranjem pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 340 mg kristalnog oblika I 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metil metanamin fumarata.

Primer 5-2: Dobijanje kristalnog oblika I fumarata metodom reaktivne kristalizacije

[0090] 300 mg 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metil metanamin slobodne baze je bilo rastvoreno u 5 ml etanola, dok je 109.7 mg fumarne kiseline bilo rastvoreno u 3 ml etanola da bi se pripremili odgovarajući rastvori. Onda su dva pripremljena rastvora bila pomešana, pa su mešana na 50 rpm tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Posle nastanka kristala, kristal je bio izdvojen filtriranjem pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 314 mg kristalnog oblika I 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin fumarata.

Primer 6-1: Dobijanje kristalnog oblika II fumarata rastvaračem posredovanim metodom polimorfne tranzicije

[0091] 300 mg kristalnog oblika I 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metil metanamin fumarata je bilo rastvoreno u 5 ml etanola da bi se dobio rastvor. Onda je pripremljeni rastvor bio mešan na 50 rpm na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Posle nastanka kristala, kristal je bio izdvojen filtriranjem pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 250 mg kristalnog oblika II 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin fumarata.

Primer 6-2: Dobijanje kristalnog oblika II fumarata metodom polimorfne tranzicije u čvrstom stanju

[0092] 300 mg kristalnog oblika I 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metil metanamin fumarata je bilo sušeno pod vakuumom na temperaturi od 50°C tokom 24 sata. Posle nastanka kristala, kristal je bio izdvojen filtriranjem pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 300 mg kristalnog oblika II 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metil metanamin fumarata.

Komparativni primer 1: Dobijanje kristalnog oblika slobodne baze metodom kristalizacije hlađenjem

[0093] 100 mg 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin slobodne baze je bilo hlađeno na niskoj temperaturi od 4°C tokom 2 nedelje. Posle nastanka kristala, kristal je bio izdvojen filtriranjem pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 100 mg kristalnog oblika 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metil metanamin slobodne baze.

Primer testa 1: Inhibitorni efekti na aktivnost protonske pumpe (H+/K+-ATPase)

[0094] Inhibitorni efekti 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin hidrohlorida koji je dobijen u Primeru dobijanja 2 na aktivnost protonske pumpe (H+/K+-ATPase) su bili izmereni kao što sledi.

[0095] Gastrične vezikule su bile pripremljene od svinjskog želuca prema poznatom metodu (Edd C. Rabon et al., Preparation of Gastric H+,K+-ATPase., Methods in enzymology, vol.157 Academic Press Inc.,(1988), str.649-654). Sadržaji proteina gastričnih vezikula pripremljenih na ovaj način su bili kvantitativno izmereni pomoću kita sa bicinhoninskom kiselinom (BCA) (Thermo).80μl (prethodno određena koncentracija testiranog jedinjenja, 0.5% DMSO, 2.5 mM MgCl2, 12.5 mM KCl, 1.25 mM EDTA, 60 mM Tris-HCl, pH7.4) je dodato u svaki bunarčić ploča sa 96 bunarčića.10 μl reakcionog rastvora koji je sadržao gastrične vezikule (60 mmol/l, Tris-HCl pufer, pH 7.4) i 10 μl Tris puferskog rastvora koji je sadržao adenozin trifosfat (10 mM ATP, Tris-HCl puferski rastvor, pH 7.4) je bilo dodato u svaki bunarčić, te su podvrgnute enzimskoj reakciji na 37°C tokom 40 minuta. Tome je bilo dodato 50 μl rastvora malahit zelene (0.12% rastvora malahit zelene u 6.2 N sumporne kiseline, 5.8% amonijum molibdata i 11% Tween 20 je bilo pomešano u odnosu 100: 67: 2) da bi se zaustavila enzimska reakcija, pa je tome bilo dodato 50 μl 15.1% natrijum citrata. Količina monofosfata (Pi)u reakcionom rastvoru je bila izmerena na 570 nm korišćenjem čitača mikroploča (FLUOstar Omega, BMG).

Stepen inhibicije (%) je bio izmeren na osnovu vrednosti aktivnosti za kontrolnu grupu i vrednosti aktivnosti testiranih jedinjenja u različitim koncentracijama.

Koncentracija (IC50) koja inhibira aktivnost H<+>/K<+>-ATPase za 50% je bila izračunata na osnovu svake % vrednosti inhibicije jedinjenja uz korišćenje Logistic 4-parametarske funkcije Sigmaplot 8.0 programa. Kao rezultat, 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin hidrohlorid koji je dobijen u Primeru dobijanja 2 je ispoljio IC50 vrednost od 0.024 μM. Shodno tome, so 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilinetanamina prema jednom primeru izvođenja predmetnog pronalaska je imala odličnu aktivnost inhibicije protonske pumpe i zahvaljujući tome se može koristiti za farmaceutsku kompoziciju za prevenciju i lečenje gastrointestinalne povrede usled čira gastrointestinalnog trakta, gastritisa, refluksnog ezofagitisa ili H. pylori.

Primer testa 2: Analiza difrakcijom rentgenskog zračenja na prahu

[0096] Analiza difrakcijom rentgenskog zračenja na prahu je bila izvršena za kristalne oblike dobijene u Primerima i Komparativnim primerima, a rezultati su prikazani na FIG.1 do 7. U ovom slučaju analiza difrakcijom rentgenskog zračenja na prahu je bila izvršena uz korišćenje CuKα mete u području uglova difrakcije (2θ) od 5° do 35° sa spektrometrom za difrakciju rentgenskog zračenja na prahu (D8 Advance, Bruker) pod uslovima napona od 45 kV, jačine struje od 40 mA, proreza za divergenciju i rasejavanje od 1°, proreza za prijem svetlosti od 0.2 mm i brzine skeniranja od 3°/min (0.4 sekunde/0.02° interval).

[0097] Sa pozivom na FIG.1, moglo je biti potvrđeno da je kristalni oblik I 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin hidrohlorida koji je dobijen u Primeru 1-1 imao pikove za uglove difrakcije (2θ) od 5.8°, 9.7°, 10.0°, 12.8°, 13.2°, 17.4°, 18.5°, 19.5°, 19.8°, 20.1°, 21.8°, 25.9°, 26.5° i 28.2° na difraktogramu praha dobijenom difrakcijom rentgenskog zračenja.

[0098] Sa pozivom na FIG.2, moglo je biti potvrđeno da je kristalni oblik II 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin hidrohlorida koji je dobijen u Primeru 2 imao pikove za uglove difrakcije (2θ) od 9.2°, 9.8°, 10.0°, 12.9°, 13.2°, 13.4°, 13.8°, 15.0°, 18.4°, 19.6° i 20.2°na difraktogramu praha dobijenom difrakcijom rentgenskog zračenja.

[0099] Sa pozivom na FIG.3, moglo je biti potvrđeno da je kristalni oblik 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin sukcinata koji je dobijen u Primeru 3-1 imao pikove za uglove difrakcije (2θ) od 8.0°, 11.2°, 12.0°, 14.9°, 20.0°, 22.1° i 24.1° na difraktogramu praha dobijenom difrakcijom rentgenskog zračenja.

[0100] Sa pozivom na FIG.4, moglo je biti potvrđeno da je kristalni oblik 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin tartrata koji je dobijen u Primeru 4-1 imao pikove za uglove difrakcije (2θ) od 11.7°, 13.0°, 13.5°, 14.5°, 18.3°, 19.5°, 20.3°, 21.5° i 23.5° na difraktogramu praha dobijenom difrakcijom rentgenskog zračenja.

[0101] Sa pozivom na FIG.5, moglo je biti potvrđeno da je kristalni oblik I 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin fumarata koji je dobijen u Primeru 5-1 imao pikove za uglove difrakcije (2θ) od 7.9°, 11.9°, 20.0° i 24.0° na difraktogramu praha dobijenom difrakcijom rentgenskog zračenja.

[0102] Sa pozivom na FIG.6, moglo je biti potvrđeno da je kristalni oblik II 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin fumarata koji je dobijen u Primeru 6-1 imao pikove za uglove difrakcije (2θ) od 8.4°, 10.5°, 18.3° i 19.02° na difraktogramu praha dobijenom difrakcijom rentgenskog zračenja.

[0103] Sa pozivom na FIG.7, moglo je biti potvrđeno da je kristalni oblik 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin slobodne baze koji je bio dobijen u Komparativnom primeru 1 imao pikove za uglove difrakcije (2θ) od 8.7°, 10.4°, 12.4°, 17.08°, 17.48°, 21.6°, 25.06°, 26.03°, 28.7° i 29.6° na difraktogramu praha dobijenom difrakcijom rentgenskog zračenja.

Primer testa 3: Analiza diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom

[0104] Analiza diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom je bila izvršena za kristalne oblike dobijene u Primerima i Komparativnom primeru, a rezultati su prikazani na FIG.8 do FIG.14. U ovom slučaju analiza diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom je bila izvršena podizanjem temperature sa 200°C na 300°C sa brzinom skeniranja od 10°C/min uz prečišćavanje azotom u hermetički zatvorenoj posudi korišćenjem diferencijalnog skenirajućeg kalorimetra (DSC Q20, TA Instruments Co., Ltd.).

[0105] Sa pozivom na FIG.8, moglo je biti potvrđeno da je kristalni oblik I 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin hidrohlorida koji je dobijen u Primeru 1-1 imao endotermsku inicijacionu temperaturu od 215.02°C i da je ispoljio maksimalni endotermski pik za endotermsku temperaturu od 217.11°C pri analizi diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom.

[0106] Sa pozivom na FIG.9, moglo je biti potvrđeno da je kristalni oblik II 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin hidrohlorida koji je dobijen u Primeru 2 imao endotermsku inicijacionu temperaturu od 213.14°C i da je ispoljio maksimalni endotermski pik za endotermsku temperaturu od 215.7°C pri analizi diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom.

[0107] Sa pozivom na FIG.10, moglo je biti potvrđeno da je kristalni oblik 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin sukcinata koji je dobijen u Primeru 3-1 imao endotermsku inicijacionu temperaturu od 132.3°C i da je ispoljio maksimalni endotermski pik za endotermsku temperaturu od 133.9°C pri analizi diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom.

[0108] Sa pozivom na FIG.11, moglo je biti potvrđeno da je kristalni oblik 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin tartrata koji je dobijen u Primeru 4-1 imao endotermsku inicijacionu temperaturu od 146.34°C i da je ispoljio maksimalni endotermski pik za endotermsku temperaturu od 148.27 °C pri analizi diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom.

[0109] Sa pozivom na FIG.12, moglo je biti potvrđeno da je kristalni oblik I 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin fumarata koji je dobijen u Primeru 5-1 imao endotermsku inicijacionu temperaturu od 164.97°C i da je ispoljio maksimalni endotermski pik za endotermsku temperaturu od 167.46°C pri analizi diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom.

[0110] Sa pozivom na FIG.13, moglo je biti potvrđeno da je kristalni oblik II 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin fumarata koji je dobijen u Primeru 6-1 imao endotermsku inicijacionu temperaturu od 179.47°C i da je ispoljio maksimalni endotermski pik za endotermsku temperaturu od 189.05 °C pri analizi diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom.

[0111] Sa pozivom na FIG.14, moglo je biti potvrđeno da je kristalni oblik 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin slobodne baze koji je dobijen u Komparativnom primeru 1 imao endotermsku inicijacionu temperaturu od 79.76°C i da je ispoljio maksimalni endotermski pik za endotermsku temperaturu od 83.45 °C pri analizi diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom.

[0112] Kao što se može videti sa FIG.8 do 14, moglo je biti potvrđeno da je kristalni oblik 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin slobodne baze koji je dobijen u Komparativnom primeru 1 imao nižu endotermsku inicijacionu temperaturu i nižu endotermsku temperaturu sa maksimalnim endotermskim pikom u poređenju sa kristalnim oblicima soli koje su dobijene u Primerima. Shodno tome, bilo je potvrđeno da kristalni oblik 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin slobodne baze nije bio podesan za proizvodnju farmaceutika zbog njegove niske tačke topljenja, dok su kristalni oblici soli prema Primerima bili farmaceutski primenljivi.

Primer testa 4: Test higroskopnosti

[0113] Test higroskopnosti je bio izveden za kristalne oblike su dobijeni u gornjim Primerima. Prvo je 40 mg kristalnih oblika iz Primera bilo hermetički zatvoreno i svaki je bio čuvan u staklenom desikatoru koji je sadržao zasićeni vodeni rastvor nekoliko soli tokom najmanje dva dana pod uslovima konstantne relativne vlažnosti kao što je prikazano dole u Tabeli 1. Posle toga, rezultat merenja promene težine za svaki od ovih kristalnih oblika je pokazao da nije bila uočena promena težine zbog vlage. Shodno tome, moglo je biti utvrđeno da kristalni oblici koji su dobijeni u Primerima nisu bili higroskopni.

[Tabela 1]

Primer testa 5: test potvrđivanja stabilnosti

[0114] Test stabilnosti je bio izveden za kristalne oblike dobijene u Primerima da bi se odredio stepen do koga su se formirale nečistoće tokom čuvanja pod teškim uslovima (uslovi zaštićenosti od vlage i uslovi izlaganja visokoj vlažnosti). Rezultati testa stabilnosti pod uslovima zaštićenosti od vlage su prikazani dole u Tabeli 2, a rezultati testa stabilnosti pod uslovima izlaganja visokoj vlažnosti su prikazani dole u Tabeli 3.

[0115] Za test stabilnosti, bočice koje su sadržale 10 mg svakog uzorka, koji je bio precizno odmeren i uzet, bile su pripremljene u planiranoj količini, pa su one bile čuvane tako što su podeljene na uslove zaštićenosti od vlage (60°C i manje od 10% relativne vlažnosti) i uslove izlaganja visokoj vlažnosti (60°C i 95% relativne vlažnosti). Međutim, pod uslovima izlaganja visokoj vlažnosti nije bio upotrebljen čep bočice da bi se uzorak održao u dovoljnom kontaktu sa vlagom iz vazduha. U fiksnim vremenskim trenucima posle početka testa, bile su uzete po dve bočice u svakom vremenskom trenutku (broj uzoraka po testu n = 2). Svakoj bočici je bilo dodato 10 ml metanola da bi se uzorak rastvorio, pa su zatim centrifugirane. Rezultujući supernatant je bio analiziran korišćenjem tečne hromatografije. Površina pika je bila određena integracijom svih detektovanih pikova, pa je bila izračunata relativna površina pika za glavnu komponentu i za ukupne nečistoće i izražena kao srednja vrednost.

[Tabela 2]

[0116] Kao što je prikazano u Tabelama 2 I 3, moglo je biti potvrđeno da kristalni oblici dobijeni u Primerima ne ispoljavaju smanjenje površina pika glavne komponente i povećanje površina pika ukupnih nečistoća, što je bilo značajno pod uslovima zaštićenosti od vlage i pod uslovima izlaganja visokoj vlažnosti. Shodno tome, bilo je potvrđeno da su kristalni oblici dobijeni u Primerima sprečili povećanje nečistoća bez obzira na uticaj vlažnosti pod teškim uslovima i ispoljili su odličnu hemijsku stabilnost.

Primer testa 6: Test rastvorljivosti u vodi

[0117] Test rastvorljivosti u vodi je bio izveden za kristalne oblike dobijene u Primerima, a rezultati su prikazani dole u Tabeli 4. Za test rastvorljivosti u vodi, uzorak manji od 10 mg je bio prvo precizno odmeren i uzet, te stavljen u bočicu kojoj je bilo dodato 50 μl dejonizovane vode, pa je mućkana 30 sekundi i onda je bilo izvršeno ultrazvučno mućkanje tokom 1 minuta, a zatim su ovi procesi bili ponovljeni nekoliko puta. Rastvorljivost u vodi je bila izračunata merenjem količine vode upotrebljene za rastvaranje svih uzoraka.

[Tabela 4]

[0118] Kao što je prikazano u Tabeli 4, moglo je biti potvrđeno da kristalni oblici koji su dobijeni u Primerima imaju rastvorljivost u vodi koja je 10-struka ili veća u poređenju sa onom od slobodne baze dobijene u Komparativnom primeru. Pored toga, kristalne oblike dobijene u Primerima odlikuje visoka rastvorljivost po redosledu kristalni oblik I hidrohlorida, kristalni oblik sukcinata, kristalni oblik tartrata I kristalni oblik I fumarata.

Claims

Patentni zahtevi

1. Kristalni oblik I 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin hidrohlorida koji ima pikove za uglove difrakcije (2θ±0.2°) od 5.8°, 9.7°, 10.0°, 12.8°, 13.2°, 17.4° I 18.5° na difraktogramu praha dobijenom difrakcijom rentgenskog zračenja.

2. Kristalni oblik I 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin hidrohlorida prema zahtevu 1,

pri čemu kristalni oblik I ima endotermsku inicijacionu temperaturu od 215.02±3°C i ispoljava maksimalni endotermski pik za endotermsku temperaturu od 217.11±3 °C pri analizi diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom.

3. Kristalni oblik II 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin hidrohlorida koji ima pikove za uglove difrakcije (2θ±0.2°) od 9.2°, 10.0°, 12.9° i 20.2° na difraktogramu praha dobijenom difrakcijom rentgenskog zračenja.

4. Kristalni oblik II 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin hidrohlorida prema zahtevu 3,

pri čemu kristalni oblik II ima endotermsku inicijacionu temperaturu od 213.14±3°C i ispoljava maksimalni endotermski pik za endotermsku temperaturu od 215.7±3°C u analizi diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom.

5. Kristalni oblik 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin sukcinata koji ima pikove za uglove difrakcije (2θ±0.2°) od 8.0°, 11.2°, 12.0°, 14.9°, 22.1° i 24.1° na difraktogramu praha dobijenom difrakcijom rentgenskog zračenja.

6. Kristalni oblik 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin sukcinata prema zahtevu 5,

pri čemu kristalni oblik ima endotermsku inicijacionu temperaturu od 132.3±3°C i ispoljava maksimalni endotermski pik za endotermsku temperaturu od 133.9±3°C pri analizi diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom.

7. Kristalni oblik 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin tartrata koji ima pikove za uglove difrakcije (2θ±0.2°) od 11.7°, 21.5° i 23.5° na difraktogramu praha dobijenom difrakcijom rentgenskog zračenja.

8. Kristalni oblik 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin tartrata prema zahtevu 7,

pri čemu kristalni oblik ima endotermsku inicijacionu temperaturu od 146.34±3°C i ispoljava maksimalni endotermski pik za endotermsku temperaturu od 148.27±3°C pri analizi diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom.

9. Kristalni oblik I 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin fumarata koji ima pikove za uglove difrakcije (2θ±0.2°) od 7.9°, 11.9° i 24.0° na difraktogramu praha dobijenom difrakcijom rentgenskog zračenja.

10. Kristalni oblik I 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin fumarata prema zahtevu 9,

pri čemu kristalni oblik i ima endotermsku inicijacionu temperaturu od 164.97±3°C i ispoljava maksimalni endotermski pik za endotermsku temperaturu od 167.46±3°C pri analizi diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom.

11. Kristalni oblik II 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin fumarata koji ima pikove za uglove difrakcije (2θ±0.2°) od 8.4°, 10.5° i 19.02° na difraktogramu praha dobijenom difrakcijom rentgenskog zračenja.

12. Kristalni oblik II 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoksi-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin fumarata prema zahtevu 11,

pri čemu kristalni oblik II ima endotermsku inicijacionu temperaturu od 179.47±3°C i ispoljava maksimalni endotermski pik za endotermsku temperaturu od 189.05±3°C pri analizi diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom.