Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS61048B1 - Paraziticidne kompozicije koje sadrže izoksazolin aktivni agens, postupak i njihove primene - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS61048B1 - Paraziticidne kompozicije koje sadrže izoksazolin aktivni agens, postupak i njihove primene - Google Patents

Paraziticidne kompozicije koje sadrže izoksazolin aktivni agens, postupak i njihove primene

Info

Publication number
RS61048B1
RS61048B1 RS20201351A RSP20201351A RS61048B1 RS 61048 B1 RS61048 B1 RS 61048B1 RS 20201351 A RS20201351 A RS 20201351A RS P20201351 A RSP20201351 A RS P20201351A RS 61048 B1 RS61048 B1 RS 61048B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
active agent
topical
composition according
compositions
group
Prior art date
Application number
RS20201351A
Other languages
English (en)
Inventor
Mark D Soll
Joseph K Rosentel
James Pate
Natalya Shub
Monica Tejwani-Motwani
Carol Belansky
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47018471&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS61048(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc filed Critical Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc
Publication of RS61048B1 publication Critical patent/RS61048B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/36—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a singly bound oxygen or sulfur atom attached to the same carbon skeleton, this oxygen or sulfur atom not being a member of a carboxylic group or of a thio analogue, or of a derivative thereof, e.g. hydroxy-carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/80—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N49/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing compounds containing the group, wherein m+n>=1, both X together may also mean —Y— or a direct carbon-to-carbon bond, and the carbon atoms marked with an asterisk are not part of any ring system other than that which may be formed by the atoms X, the carbon atoms in square brackets being part of any acyclic or cyclic structure, or the group, wherein A means a carbon atom or Y, n>=0, and not more than one of these carbon atoms being a member of the same ring system, e.g. juvenile insect hormones or mimics thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A61K31/231—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having one or two double bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/15—Depsipeptides; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A61K9/0017—Non-human animal skin, e.g. pour-on, spot-on
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Insects & Arthropods (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Predmetni pronalazak obezbeđuje topikalne veterinarske kompozicije koje sadrže najmanje jedan izoksazolin aktivni agens za kontrolu ektoparazita i endoparazita kod životinja; i ove kompozicije za upotrebu u sprečavanju ili tretiranju parazitskih infekcija i infestacija kod životinja.
POZADINA PRONALASKA
[0002] Životinje kao što su sisari i ptice često su podložne infestacijama/infekcijama parazitima. Ovi paraziti mogu biti ektoparaziti, kao što su insekti, i endoparaziti kao što su filariae i drugi crvi. Pripitomljene životinje, kao što su mačke i psi, često su infestirani jednim ili više od sledećih ektoparazita:
- buve (npr. Ctenocephalides spp., kao što su Ctenocephalides felis i slično);
- krpelji (npr. Rhipicephalus spp., Ixodes spp., Dermacentor spp., Amblyoma spp., i slično);
- grinje (npr. Demodex spp., Sarcoptes spp., Otodectes spp., i slično);
- vaši (npr. Trichodectes spp., Cheyletiella spp., Lignonathus spp. i slično);
- komarci (Aedes spp., Culux spp., Anopheles spp. i slično); i
- muve (Hematobia spp., Musca spp., Stomoxys spp., Dematobia spp., Coclyomia spp. i slično).
[0003] Buve su poseban problem pošto ne samo da negativno utiču na zdravlje životinje ili čoveka, već one takođe izazivaju veliki psihološki stres. Štaviše, buve su takođe vektori patogenih agenasa kod životinja i ljudi, kao što je pseća pantljičara (Dipylidium caninum).
[0004] Slično tome, krpelji su takođe štetni za fizičko i psihološko zdravlje životinje ili čoveka. Međutim, najozbiljniji problem povezan sa krpeljima je taj što su oni vektor patogenih agenasa i kod ljudi i kod životinja. Glavne bolesti koje izazivaju krpelji uključuju borelioze (Lajmska bolest izazvana od strane Borrelia burgdorferi), babezioze (ili piroplazmoze izazvane od strane Babesia spp.) i rikecioze (poznate i kao pegavi tifus Stenovitih planina (Rocky Mountain spotted fever)). Krpelji takođe oslobađaju toksine koji izazivaju inflamaciju ili paralizu domaćina. Povremeno su ovi toksini kobni za domaćina.
[0005] Isto tako, domaće životinje su takođe podložne infestacijama parazitima. Na primer, goveda su pogođena velikim brojem parazita. Parazit koji je veoma rasprostranjen među domaćim životinjama je rod krpelja Rhipicephalus, naročito oni vrste microplus (goveđi krpelj), decoloratus i annulatus. Krpelje kao što je Rhipicephalus microplus (ranije Boophilus microplus) posebno je teško kontrolisati pošto žive na pašnjaku gde pasu domaće životinje. Ova vrsta krpelja se smatra krpeljem jednog domaćina i provodi nezrele i odrasle stadijume na jednoj životinji pre nego što se ženka napoji i opadne sa domaćina kako bi položila jaja u životnu sredinu. Životni ciklus krpelja je približno tri do četiri nedelje. Pored goveda, Rhipicephalus microplus može infestirati i bivole, konje, magarce, koze, ovce, jelene, svinje, i pse. Veliki teret krpelja na životinjama može smanjiti proizvodnju i oštetiti kožu kao i preneti bolesti kao što su babezioza ("goveđa groznica") i anaplazmoza izazvana parazitima protozoama.
[0006] Životinje i ljudi takođe pate od endoparazitskih infekcija, uključujući, na primer, helmintiazu najčešće izazvanu grupom parazitskih crva kategorisanih kao cestode (pantljičara), nematode (valjkasti crv) i trematode (pljosnati crv ili metilji). Ovi paraziti negativno utiču na ishranu životinje i izazivaju ozbiljne ekonomske gubitke kod svinja, ovaca, konja, i goveda i takođe utiču na domaće životinje i živinu. Drugi paraziti koji se javljaju u gastrointestinalnom traktu životinja i ljudi uključuju Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Toxocara, Toxascaris, Trichiris, Enterobius i parazite koji se nalaze u krvi ili drugim tkivima i organima kao što su filarijalni crvi i vanintestinalni stadijumi Strogyloides, Toxocara i Trichinella.
[0007] Nedavno je demonstrirano da su jedinjenja koja sadrže izoksazol i izoksazolin efikasna protiv parazita koji štete životinjama. Na primer, US 2010/0234219 A1 (za DuPont) objavljuje jedinjenja izoksazolina u skladu sa Formulom (I) ispod, koja su aktivna protiv ektoparazita i/ili endoparazita.
Pored toga, publikovane patentne prijave br. US 2010/0254960 A1, WO 2007/070606 A2, WO 2007/123855 A2, WO 2010/003923 A1, US7951828 i US7662972, US 2010/0137372 A1, US 2010/0179194 A2, US 2011/0086886 A2, US 2011/0059988 A1, US 2010/0179195 A1 i WO 2007/075459 A2 i S.A.D. patenti br. 7,951,828 i 7,662,972 opisuju različita druga paraziticidna jedinjenja izoksazolina. WO 2012/089623 opisuje topikalne lokalizovane formulacije izoksazolina koje sadrže glikofurol.
WO 2009/002809 i WO2007/079162 objavljuju izoksazoline, njihove kompozicije i njihovu upotrebu kao pesticida.
[0008] Uprkos kompozicijama koje sadrže izoksazolin aktivne agense same ili u kombinaciji sa drugim aktivnim agensima opisanim u dokumentima navedenim iznad, postoji potreba za veterinarskim kompozicijama i postupcima sa unapređenom efikasnošću, bioraspoloživošću, i spektrom pokrivenosti radi zaštite životinja od endoparazita i/ili ektoparazita. Optimalne kompozicije treba da obezbede kontakt i/ili sistemsku aktivnost, budu efikasne, brzo započinju aktivnost, imaju dugo trajanje aktivnosti, i budu bezbedne za životinje koje ih primaju i ljude njihove vlasnike. Ovaj pronalazak se odnosi na ovu potrebu.
SAŽETAK PRONALASKA
[0009] Predmetni pronalazak je usmeren na topikalnu veterinarsku kompoziciju za tretiranje ili sprečavanje parazitske infekcije ili infestacije kod životinje odabrane od mačke i psa, pri čemu je navedena kompozicija u obliku kompozicije za nakapavanje (spot-on) za nanošenje na lokalizovano područje na životinji, navedena kompozicija sadrži:
a) 1 do 25% (tež./zapr.) najmanje jednog izoksazolin aktivnog agensa Formule (I):
pri čemu:
A1 , A2 , A3, A4 , A5 i A6 su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od CR3 i N, pod uslovom da su najviše 3 od A<1>, A<2>, A<3>, A<4>, A<5>i A<6>N;
B1 , B2 i B3 su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od CR2 i N;
W je O ili S;
R1 je C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C4-C7alkilcikloalkil ili C4-C7cikloalkilalkil, svaki je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od R<6>;
svaki R2 je nezavisno H, halogen, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6alkiltio, C1-C6haloalkiltio, C1-C6alkilsulfinil, C1-C6haloalkilsulfinil, C1-C6alkilsulfonil, C1-C6haloalkilsulfonil, C1-C6alkilamino, C2-C6dialkilamino, C2-C4alkoksikarbonil, -CN ili -NO2;
svaki R3 je nezavisno H, halogen, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C6cikloalkil, C3-C6halocikloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6alkiltio, C1-C6haloalkiltio, C1-C6alkilsulfinil, C1-C6haloalkilsulfinil, C1-C6alkilsulfonil, C1-C6haloalkilsulfonil, C1-C6alkilamino, C2-C6dialkilamino, -CN ili -NO2;
R4 je H, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C4-C7alkilcikloalkil, C4-C7cikloalkilalkil, C2-C7alkilkarbonil ili C2-C7alkoksikarbonil; R5 je H, OR10, NR11R12 ili Q1; ili C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C4-C7alkilcikloalkil ili C4-C7cikloalkilalkil, svaki je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od R<7>; ili R4 i R5 su uzeti zajedno sa azotom za koji su prikačeni kako bi se formirao prsten koji sadrži 2 do 6 atoma ugljenika i opciono jedan dodatni atom odabran iz grupe koja se sastoji od N, S i O, navedeni prsten je opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, halogena, -CN, -NO2i C1-C2alkoksi;
svaki R6 je nezavisno halogen, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6alkiltio, C1-C6alkilsulfinil, C1-C6alkilsulfonil, -CN ili -NO2;
svaki R7 je nezavisno halogen; C1-C6alkil, C3-C6cikloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6alkiltio, C1-C6alkilsulfinil, C1-C6alkilsulfonil, C1-C6alkilamino, C2-C8dialkilamino, C3-C6cikloalkilamino, C2-C7alkilkarbonil, C2-C7alkoksikarbonil, C2-C7alkilaminokarbonil, C3-C9dialkilaminokarbonil, C2-C7haloalkilkarbonil, C2-C7haloalkoksikarbonil, C2-C7haloalkilaminokarbonil, C3-C9dihaloalkilaminokarbonil, hidroksi, -NH2, -CN ili -NO2; ili Q2;
svaki R8 je nezavisno halogen, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6alkiltio, C1-C6haloalkiltio, C1-C6alkilsulfinil, C1-C6haloalkilsulfinil, C1-C6alkilsulfonil, C1-C6haloalkilsulfonil, C1-C6alkilamino, C2-C6dialkilamino, C2-C4alkoksikarbonil, -CN ili -NO2;
svaki R9 je nezavisno halogen, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C6cikloalkil, C3-C6halocikloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6alkiltio, C1-C6haloalkiltio, C1-C6alkilsulfinil, C1-C6haloalkilsulfinil, C1-C6alkilsulfonil, C1-C6haloalkilsulfonil, C1-C6alkilamino, C2-C6dialkilamino, -CN, -NO2, fenil ili piridinil;
R10 je H; ili C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C4-C7alkilcikloalkil ili C4-C7cikloalkilalkil, svaki je opciono supstituisan sa jednim ili više halogena;
R11 je H, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C4-C7alkilcikloalkil, C4-C7cikloalkilalkil, C2-C7alkilkarbonil ili C2-C7alkoksikarbonil; R12 je H; Q3; ili C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C4-C7alkilcikloalkil ili C4-C7cikloalkilalkil, svaki je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od R<7>; ili
R11 i R12 su uzeti zajedno sa azotom za koji su prikačeni kako bi se formirao prsten koji sadrži 2 do 6 atoma ugljenika i opciono jedan dodatni atom odabran iz grupe koja se sastoji od N, S i O, navedeni prsten je opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, halogena, -CN, -NO2i C1-C2alkoksi;
Q1 je fenilni prsten, 5- ili 6-člani heterociklični prsten, ili 8-, 9- ili 10-člani fuzionisani biciklični sistem prstena koji opciono sadrži jedan do tri heteroatoma odabrana od do 1 O, do 1 S i do 3 N, svaki prsten ili sistem prstena je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od R<8>;
svaki Q2 je nezavisno fenilni prsten ili 5- ili 6-člani heterociklični prsten, svaki prsten je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od R9;
Q3 je fenilni prsten ili 5- ili 6-člani heterociklični prsten, svaki prsten je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od R<9>; i
n je 0, 1 ili 2; i
b) farmaceutski prihvatljiv nosač koji je pogodan za nanošenje na kožu životinje; i pri čemu nosač sadrži dimetil izosorbid.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0010]
Sl. 1 je grafički prikaz dugotrajne efikasnosti kompozicije za nakapavanje koja sadrži Jedinjenje A protiv Ctenocephalides felis buva kod mačaka (Primer 9).
Sl. 2 je grafički prikaz dugotrajne efikasnosti kompozicije za polivanje koja sadrži Jedinjenje A protiv Rhipicephalus (Boophilus) microplus kod goveda na osnovu broja opalih krpelja (Primer 15).
Sl. 3 je grafički prikaz dugotrajne efikasnosti kompozicije za polivanje koja sadrži Jedinjenje A protiv Rhipicephalus (Boophilus) microplus kod goveda na osnovu težine opalih krpelja (Primer 15).
DETALJAN OPIS
[0011] Predmetni pronalazak obezbeđuje nove i inovativne topikalne kompozicije u obliku formulacija za nakapavanje koje sadrže najmanje jedno izoksazolin jedinjenje zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem koji je pogodan za topikalno nanošenje na životinju, pri čemu nosač sadrži dimetil izosorbid (DMI).
[0012] U nekim primerima izvođenja pronalaska, kompozicije uključuju formulacije za nakapavanje koje su nanete na lokalizovano područje na životinji. Topikalne formulacije spreja, aerosola ili pene, koje tipično uključuju aktivni agens u nižim koncentracijama, takođe su ovde opisane. Ove formulacije obezbeđuju iznenađujuće efikasnu zaštitu životinja protiv parazita tokom dužeg vremenskog perioda. Formulacije takođe obezbeđuju izuzetno brzo ubijanje parazita koji infestiraju životinje.
[0013] Takođe su objavljeni postupci i upotrebe za tretiranje i/ili profilaksu parazitskih infekcija i infestacija životinja, koji uključuju primenu efikasne količine formulacije pronalaska na životinji.
[0014] Pronalazak uključuje najmanje sledeće odlike:
(a) topikalne veterinarske formulacije koje pokazuju superiornu aktivnost protiv životinjskih parazita koje sadrže najmanje jedan izoksazolin aktivni agens zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem koji je pogodan za topikalno nanošenje na životinju;
(b) topikalne veterinarske kompozicije koje pokazuju superiornu dugotrajnu efikasnost koje sadrže najmanje jedno ovde opisano izoksazolin jedinjenje formule (I) zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem koji je pogodan za topikalno nanošenje na životinju;
(c) topikalne veterinarske kompozicije koje pokazuju superiornu dugotrajnu efikasnost koje sadrže najmanje jedan izoksazolin aktivni agens u kombinaciji sa jednim ili više drugih aktivnih agenasa zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem koji je pogodan za topikalno nanošenje na životinju;
(d) topikalne veterinarske kompozicije za upotrebu u tretiranju ili sprečavanju parazitske infestacije ili infekcije kod životinja.
[0015] Ovde se objavljuju:
(a) topikalne veterinarske kompozicije koje sadrže efikasnu količinu izoksazolin aktivnog agensa zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem koji je pogodan za topikalno nanošenje na životinju, pri čemu nosač ne sadrži glikofurol; (b) topikalne veterinarske kompozicije koje sadrže efikasnu količinu izoksazolin aktivnog agensa zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem koji je pogodan za topikalno nanošenje na životinju, pri čemu nosač nije binarna smeša propilen glikola i glicerol formala;
(c) postupci za tretiranje ili sprečavanje parazitskih infekcija i infestacija kod životinje koji sadrže primenu efikasne količine kompozicije koja sadrži najmanje jedan izoksazolin aktivni agens zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem;
(d) ) postupci za tretiranje ili sprečavanje parazitskih infekcija i infestacija kod životinje koji sadrže primenu efikasne količine kompozicije koja sadrži najmanje jedan izoksazolin aktivni agens sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem koji je pogodan za topikalno nanošenje na životinju;
(e) postupci za tretiranje ili sprečavanje parazitskih infekcija i infestacija kod životinje koji sadrže primenu efikasne količine topikalne kompozicije koja sadrži najmanje jedan izoksazolin aktivni agens u kombinaciji sa jednim ili više drugih aktivnih agenasa zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem koji je pogodan za topikalno nanošenje na životinju;
(f) upotreba veterinarskih kompozicija koje sadrže najmanje jedno jedinjenje izoksazolina, uključujući jedinjenje formule (I), zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem u sprečavanju ili tretiranju životinjskih parazita.
[0016] U ovoj objavi i u patentnim zahtevima, termini kao što su "sadrži", "koji sadrži", "koji je sadržan" i "koji ima" i slično mogu imati značenje koje im je pripisano u američkom Patentnom zakonu i mogu značiti "uključuje", "uključujući" i slično; "sastoji se u osnovi od" ili "u suštini se sastoji" takođe ima značenje pripisano u američkom Patentnom zakonu, i termin je otvorenog tipa, omogućavajući prisustvo više od onoga što je nabrojano sve dok se osnovne ili nove karakteristike toga što je nabrojano ne menjaju prisustvom više od onog što je nabrojano, ali isključuje primere izvođenja iz prethodnog stanja tehnike.
Definicije
[0017] Termini koji se ovde upotrebljavaju imaće uobičajeno značenje u struci, osim ukoliko nije drugačije naznačeno. Organski ostaci pomenuti u definicijama promenljivih formule (1) su - kao što je termin halogen - kolektivni termini za pojedinačna navođenja pojedinačnih članova grupe. Prefiks Cn-Cmu svakom slučaju ukazuje na mogući broj atoma ugljenika u grupi.
[0018] Termin "životinja" ovde se upotrebljava kako bi uključio sve sisare, ptice i ribe i takođe uključuje i sve životinje vertebrate. Životinje uključuju, ali nisu ograničene na, mačke, pse, goveda, piliće, krave, jelene, koze, konje, lame, svinje, ovce i jakove. Takođe uključuje pojedinačnu životinju u svim stadijumima razvića, uključujući embrionalne i fetalne stadijume. U nekim primerima izvođenja, životinja će biti životinja koja nije čovek.
[0019] Termin "masna kiselina" označava karboksilne kiseline koje imaju od 4 do 26 atoma ugljenika.
[0020] Termini "masni alkohol" ili "alifatični alkohol dugog lanca" označavaju alifatične alkohole koji sadrže od 6 do 20 atoma ugljenika.
[0021] Termin "nisko topive" označava supstance koje su čvrste na sobnoj temperaturi, ali se tope u tečnosti ispod 50° C.
[0022] Termin "alkil" označava zasićene ravne, granate, ciklične, primarne, sekundarne ili tercijarne ugljovodonike, uključujući one koji imaju 1 do 20 atoma. U nekim primerima izvođenja, alkil grupe će uključivati C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6ili C1-C4alkil grupe. Primeri C1-C10alkila uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, propil, 1-metiletil, butil, 1-metilpropil, 2-metilpropil, 1,1-dimetiletil, pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 2,2-dimetilpropil, 1-etilpropil, heksil, 1,1-dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, 1-metilpentil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 1,1-dimetilbutil, 1,2-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, 3, 3-dimetilbutil, 1-etilbutil, 2-etilbutil, 1,1,2-trimetilpropil, 1,2,2-trimetilpropil, 1-etil-1-metilpropil, 1-etil-2-metilpropil, heptil, oktil, 2-etilheksil, nonil i decil i njihove izomere. C1-C4-alkil znači na primer metil, etil, propil, 1-metiletil, butil, 1-metilpropil, 2-metilpropil ili 1,1-dimetiletil.
[0023] Ciklične alkil grupe ili "cikloalkil", koje obuhvata alkil uključuju one sa 3 do 10 atoma ugljenika koje imaju jedan ili više kondenzovanih prstenova. U nekim primerima izvođenja, cikloalkil grupe uključuju C4-C7ili C3-C4ciklične alkil grupe. Neograničavajući primeri cikloalkil grupa uključuju adamantil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil i slično.
[0024] Ovde opisane alkil grupe mogu biti nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više ostataka odabranih iz grupe koja se sastoji od alkil, halo, haloalkil, hidroksil, karboksil, acil, aciloksi, amino, alkil- ili dialkilamino, amido, arilamino, alkoksi, ariloksi, nitro, cijano, azido, tiol, imino, sulfonska kiselina, sulfat, sulfonil, sulfanil, sulfinil, sulfamonil, estar, fosfonil, fosfinil, fosforil, fosfin, tioestar, tioetar, kiseli halid, anhidrid, oksim, hidrazin, karbamat, fosforna kiselina, fosfat, fosfonat, ili bilo koje druge vijabilne funkcionalne grupe koja ne inhibira biološku aktivnost jedinjenja pronalaska, bilo neprotektovana, ili protektovana po potrebi, kao što je poznato onima koji su iskusni u struci, na primer, kao što se podučava u Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Treće izdanje, 1999.
[0025] Termini koji uključuju termin "alkil" kao što su "alkilcikloalkil", "cikloalkilalkil", "alkilamino", ili "dialkilamino" podrazumevaće se da sadrže alkil grupu kao što je definisano
1
iznad povezanu sa drugom funkcionalnom grupom, gde je grupa povezana sa jedinjenjem preko poslednje nabrojane grupe, kao što to razumeju iskusni u struci.
[0026] Termin "alkenil" označava i ravne i granate lance ugljenika koji imaju najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik. U nekim primerima izvođenja, alkenil grupe mogu da uključuju C2-C20alkenil grupe. U drugim primerima izvođenja, alkenil uključuje C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6ili C2-C4alkenil grupe. U jednom primeru izvođenja alkenila, broj dvostrukih veza je 1-3, u drugom primeru izvođenja alkenila, broj dvostrukih veza je jedna ili dve. Takođe se razmatraju i drugi opsezi dvostrukih veza ugljenik-ugljenik i brojevi ugljenika u zavisnosti od lokacije alkenil ostatka na molekulu. Grupe "C2-C10-alkenil" mogu da uključuju više od jedne dvostruke veze u lancu. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, etenil, 1-propenil, 2-propenil, 1-metil-etenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 1-metil-1-propenil, 2-metil-1-propenil, 1-metil-2-propenil, 2-metil-2-propenil; 1-pentenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 1-metil-1-butenil, 2-metil-1-butenil, 3-metil-1-butenil, 1-metil-2-butenil, 2-metil-2-butenil, 3-metil-2-butenil, 1-metil-3-butenil, 2-metil-3-butenil, 3-metil-3-butenil, 1,1-dimetil-2-propenil, 1,2-dimetil-1-propenil, 1,2-dimetil-2-propenil, 1-etil-1-propenil, 1-etil-2-propenil, 1-heksenil, 2-heksenil, 3-heksenil, 4-heksenil, 5-heksenil, 1-metil-1-pentenil, 2-metil-1-pentenil, 3-metil-1-pentenil, 4-metil-1-pentenil, 1-metil-2-pentenil, 2-metil-2-pentenil, 3-metil-2-pentenil, 4-metil-2-pentenil, 1-metil-3-pentenil, 2-metil-3-pentenil, 3-metil-3-pentenil, 4-metil-3-pentenil, 1-metil-4-pentenil, 2-metil-4-pentenil, 3-metil-4-pentenil, 4-metil-4-pentenil, 1,1-dimetil-2-butenil, 1,1-dimetil-3-butenil, 1,2-dimetil-1-butenil, 1,2-dimetil-2-butenil, 1,2-dimetil-3-butenil, 1,3-dimetil-1-butenil, 1,3-dimetil-2-butenil, 1,3-dimetil-3-butenil, 2,2-dimetil-3-butenil, 2,3-dimetil-1-butenil, 2,3-dimetil-2-butenil, 2,3-dimetil-3-butenil, 3,3-dimetil-1-butenil, 3,3-dimetil-2-butenil, 1-etil-1-butenil, 1-etil-2-butenil, 1-etil-3-butenil, 2-etil-1-butenil, 2-etil-2-butenil, 2-etil-3-butenil, 1,1,2-trimetil-2-propenil, 1-etil-1-metil-2-propenil, 1-etil-2-metil-1-propenil i 1-etil-2-metil-2-propenil.
[0027] "Alkinil" označava i ravne i granate lance ugljenika koji imaju najmanje jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik. U jednom primeru izvođenja alkinila, broj trostrukih veza je 1-3; u drugom primeru izvođenja alkinila, broj trostrukih veza je jedna ili dve. U nekim primerima izvođenja, alkinil grupe uključuju od C2-C20alkinil grupe. U drugim primerima izvođenja, alkinil grupe mogu da uključuju C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6ili C2-C4alkinil grupe. Takođe se razmatraju i drugi opsezi trostrukih veza ugljenik-ugljenik i brojevi ugljenika u zavisnosti od lokacije alkenil ostatka na molekulu. Na primer, termin "C2-C10-alkinil", kao što se ovde upotrebljava, označava nezasićenu ugljovodoničnu grupu ravnog lanca ili granatu kojs ima 2 do 10 atoma ugljenika i koja sadrži najmanje jednu trostruku vezu, kao što su etinil, prop-1-in-1-il, prop-2-in-1-il, n-but-1-in-1-il, n-but-1-in-3-il, n-but-1-in-4-il, n-but-2-in-1-il, n-pent-1-in-1-il, n-pent-1-in-3-il, n-pent-1-in-4-il, n-pent-1-in-5-il, npent-2-in-1-il, n-pent-2-in- 4-il, n-pent-2-in-5-il, 3-metilbut-1-in-3-il, 3-metilbut-1-in-4-il, nheks-1-in-1-il, n-heks-1-in-3-il, n-heks-1-in-4-il, n-heks-1-in-5-il, n-heks-1-in-6-il, n-heks-2-in-1-il, n-heks-2-in-4-il, n-heks-2-in-5-il, n-heks-2-in-6-il, n-heks-3-in-1-il, n-heks-3-in-2-il, 3-metilpent-1-in-1-il, 3-metilpent-1-in-3-il, 3-metilpent-1-in-4-il, 3-metilpent-1-in-5-il, 4-metilpent-1-in-1-il, 4-metilpent-2-in-4-il ili 4-metilpent-2-in-5-il i slično.
[0028] Termin "haloalkil" označava alkil grupu, kao što je ovde definisano, koja je supstituisana sa jednim ili više atoma halogena. Na primer C1-C4-haloalkil uključuje, ali nije ograničen na, hlorometil, bromometil, dihlorometil, trihlorometil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, hlorofluorometil, dihlorofluorometil, hlorodifluorometil, 1-hloroetil, 1-bromoetil, 1-fluoroetil, 2-fluoroetil, 2,2-difluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil, 2-hloro-2-fluoroetil, 2-hloro-2,2-difluoroetil, 2,2-dihloro-2-fluoroetil, 2,2,2-trihloroetil, pentafluoroetil i slično.
[0029] Termin "haloalkenil" označava alkenil grupu, kao što je ovde definisano, koja je supstituisana sa jednim ili više atoma halogena.
[0030] Termin "haloalkinil" označava alkinil grupu, kao što je ovde definisano, koja je supstituisana sa jednim ili više atoma halogena.
[0031] "Alkoksi" označava alkil-O-, pri čemu je alkil kao što je definisano iznad. Slično tome, termini "alkeniloksi", "alkiniloksi" "haloalkoksi", "haloalkeniloksi", "haloalkiniloksi", "cikloalkoksi", "cikloalkeniloksi", "halocikloalkoksi", i "halocikloalkeniloksi" označavaju grupe alkenil-O-, alkinil-O-, haloalkil-O-, haloalkenil-O-, haloalkinil-O-, cikloalkil-O-, cikloalkenil-O-, halocikloalkil-O-, i halocikloalkenil-O-, respektivno, pri čemu su alkenil, alkinil, haloalkil, haloalkenil, haloalkinil, cikloalkil, cikloalkenil, halocikloalkil, i halocikloalkenil kao što je definisano iznad. Primeri C1-C6-alkoksi uključuju, ali nisu ograničeni na, metoksi, etoksi, C2H5-CH2O-, (CH3)2CHO-, n-butoksi, C2H5-CH(CH3)O-, (CH3)2CH-CH2O-, (CH3)3CO-, n-pentoksi, 1-metilbutoksi, 2-metilbutoksi, 3-metilbutoksi, 1,1-dimetilpropoksi, 1,2-dimetilpropoksi, 2,2-dimetil-propoksi, 1-etilpropoksi, n-heksoksi, 1-metilpentoksi, 2-metilpentoksi, 3-metilpentoksi, 4-metilpentoksi, 1,1-dimetilbutoksi, 1,2-dimetilbutoksi, 1,3-dimetilbutoksi, 2,2-dimetilbutoksi, 2,3-dimetilbutoksi, 3,3-dimetilbutoksi, 1-etilbutoksi, 2-etilbutoksi, 1,1,2-trimetilpropoksi, 1,2,2-trimetilpropoksi, 1-etil-1-metilpropoksi, 1-etil-2-metilpropoksi i slično.
[0032] Termin "alkiltio" označava alkil-S-, pri čemu je alkil kao što je definisano iznad. Slično tome, termini "haloalkiltio", "cikloalkiltio", i slično označavaju haloalkil-S- i cikloalkil-S- gde su haloalkil i cikloalkil kao što je definisano iznad.
[0033] Termin "alkilsulfinil" označava alkil-S(O)-, pri čemu je alkil kao što je definisano iznad. Slično tome, termin "haloalkilsulfinil" označava haloalkil-S(O)- gde je haloalkil kao što je definisano iznad.
[0034] Termin "alkilsulfonil" označava alkil-S(O)2-, pri čemu je alkil kao što je definisano iznad.
[0035] Slično tome, termin "haloalkilsulfonil" označava haloalkil-S(O)2-, gde je haloalkil kao što je definisano iznad.
[0036] Termin alkilamino i dialkilamino označava alkil-NH- i (alkil)2N-, gde je alkil kao što je definisano iznad. Slično tome, termin "haloalkilamino" označava haloalkil-NH- gde je haloalkil kao što je definisano iznad.
[0037] Termini "alkilkarbonil", "alkoksikarbonil", "alkilaminokarbonil", i "dialkilaminokarbonil" označavaju alkil-C(O)-, alkoksi-C(O)-, alkilamino-C(O)- i dialkilamino-C(O)- gde su alkil, alkoksi, alkilamino i dialkilamino kao što je definisano iznad. Slično tome, termini "haloalkilkarbonil", "haloalkoksikarbonil", "haloalkilaminokarbonil", i "dihaloalkilaminokarbonil" označavaju grupe haloalkil-C(O)-, haloalkoksi-C(O)-, haloalkilamino-C(O)- i dihaloalkilamino-C(O)- gde su haloalkil, haloalkoksi, haloalkilamino i dihaloalkilamino kao što je definisano iznad.
[0038] "Aril" označava monovalentnu aromatičnu karbocikličku grupu sa od 6 do 14 atoma ugljenika koja ima jedan prsten ili više kondenzovanih prstenova. U nekim primerima izvođenja, aril grupe uključuju C6-C10aril grupe. Aril grupe uključuju, ali nisu ograničene na, fenil, bifenil, naftil, tetrahidronaftil, fenilciklopropil i indanil. Aril grupe mogu biti nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više ostataka odabranih od halogena, cijano, nitro, hidroksi, merkapto, amino, alkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, cikloalkenila, haloalkila, haloalkenila, haloalkinila, halocikloalkila, halocikloalkenila, alkoksi, alkeniloksi, alkiniloksi, haloalkoksi, haloalkeniloksi, haloalkiniloksi, cikloalkoksi, cikloalkeniloksi, halocikloalkoksi, halocikloalkeniloksi, alkiltio, haloalkiltio, cikloalkiltio, halocikloalkiltio, alkilsulfinila, alkenilsulfinila, alkinilsulfinila, haloalkilsulfinila, haloalkenilsulfinila, haloalkinilsulfinila, alkilsulfonila, alkenilsulfonila, alkinilsulfonila, haloalkilsulfonila, haloalkenilsulfonila, haloalkinilsulfonila, alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, di(alkil)amino, di(alkenil)amino, di(alkinil)amino, ili trialkilsilila.
[0039] Termini "aralkil" ili "arilalkil" označavaju aril grupu koja je vezana za matično jedinjenje preko diradikalnog alkilenskog mosta, (-CH2-)n, gde je n 1-12 i gde je "aril" kao što je definisano iznad.
[0040] "Heteroaril" označava monovalentnu aromatičnu grupu sa od 1 do 15 atoma ugljenika,
1
poželjno od 1 do 10 atoma ugljenika, koja ima jedan ili više heteroatoma kiseonika, azota, i sumpora u prstenu, poželjno 1 do 4 heteroatoma, ili 1 do 3 heteroatoma. Heteroatomi azota i sumpora mogu opciono biti oksidovani. Takve heteroarilne grupe mogu imati jedan prsten (npr. piridil ili furil) ili više kondenzovanih prstenova pod uslovom da je tačka prikačinjanja preko atoma heteroarilnog prstena. Poželjni heteroarili uključuju piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, pirolil, indolil, kvinolinil, izokvinolinil, kvinazolinil, kvinoksalinil, furanil, tiofenil, furil, pirolil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, izotiazolil, pirazolil benzofuranil, i benzotiofenil. Heteroarilni prstenovi mogu biti nesupstituisani ili supstituisani sa jednim ili više ostataka kao što je opisano iznad za aril.
[0041] "Heterociklil", "heterociklični" ili "heterociklo" označavaju potpuno zasićene ili nezasićene ciklične grupe, na primer, 3 do 7-člane monociklične ili 4 do 7-člane monociklične; 7 do 11-člani biciklični, ili 10 do 15-člani triciklični sistemi prstena, koji imaju jedan ili više heteroatoma kiseonika, sumpora ili azota u prstenu, poželjno 1 do 4 ili 1 do 3 heteroatoma. Heteroatomi azota i sumpora mogu opciono biti oksidovani i heteroatomi azota mogu opciono biti kvaternizovani. Heterociklična grupa može biti prikačena za bilo koji heteroatom ili atom ugljenika u prstenu ili sistemu prstena i može biti nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više ostataka kao što je opisano iznad za aril grupe.
[0042] Monociklične heterociklične grupe koje služe kao primer uključuju, ali nisu ograničene na, pirolidinil, pirolil, pirazolil, oksetanil, pirazolinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, oksazolil, oksazolidinil, izoksazolinil, izoksazolil, tiazolil, tiadiazolil, tiazolidinil, izotiazolil, izotiazolidinil, furil, tetrahidrofuril, tienil, oksadiazolil, piperidinil, piperazinil, 2- oksopiperazinil, 2-oksopiperidinil, 2-oksopirolodinil, 2-oksoazepinil, azepinil, 4-piperidonil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, tetrahidropiranil, morfolinil, tiamorfolinil, tiamorfolinil sulfoksid, tiamorfolinil sulfon, 1,3-dioksolan i tetrahidro-1,1-dioksotienil, triazolil, triazinil, i slično.
[0043] Biciklične heterociklične grupe koje služe kao primer uključuju, ali nisu ograničene na, indolil, benzotiazolil, benzoksazolil, benzodioksolil, benzotienil, kvinuklidinil, kvinolinil, tetra-hidroizokvinolinil, izokvinolinil, benzimidazolil, benzopiranil, indolizinil, benzofuril, hromonil, kumarinil, benzopiranil, cinolinil, kvinoksalinil, indazolil, pirolopiridil, furopiridinil (kao što su furo[2,3-c]piridinil, furo[3,2-b]piridinil] ili furo[2,3-b]piridinil), dihidroizoindolil, dihidrokvinazolinil (kao što je 3,4-dihidro-4-okso-kvinazolinil), tetrahidrokvinolinil i slično.
[0044] Triciklične heterociklične grupe koje služe kao primer uključuju karbazolil, benzidolil, fenantrolinil, akridinil, fenantridinil, ksantenil, i slično.
[0045] Halogen znači atomi fluora, hlora, broma i joda. Oznaka "halo" (npr. kao što je ilustrovano u terminu haloalkil) označava sve stepene supstitucije od jedne supstitucije do perhalo supstitucije (npr. kao što je ilustrovano sa metilom kao hlorometil(-CH2Cl), dihlorometil(-CHCl2), trihlorometil (-CCl3)).
Stereoizomeri i polimorfni oblici
[0046] Iskusni u struci će ceniti da određena jedinjenja unutar kompozicija pronalaska mogu postojati i biti izolovana kao optički aktivni i racemski oblici. Jedinjenja koja imaju jedan ili više hiralnih centara, uključujući na atomu sumpora, mogu biti prisutna kao pojedinačni enantiomeri ili dijastereomeri ili kao smeše enantiomera i/ili dijastereomera. Na primer, u struci je dobro poznato da sulfoksidna jedinjenja mogu biti optički aktivna i mogu postojati kao pojedinačni enantiomeri ili racemske smeše. Pored toga, jedinjenja unutar kompozicija pronalaska mogu da uključuju jedan ili više hiralnih centara, što rezultira teoretskim brojem optički aktivnih izomera. Gde jedinjenja unutar kompozicija pronalaska uključuju n hiralnih centara, jedinjenja mogu sadržati do 2<n>optičkih izomera. Predmetni pronalazak obuhvata specifične enantiomere ili dijastereomere svakog jedinjenja kao i smeše različitih enantiomera i/ili dijastereomera jedinjenja pronalaska koja poseduju korisna svojstva koja su ovde opisana. Optički aktivni oblici se mogu pripremiti, na primer, rastavljanjem racemskih oblika tehnikama selektivne kristalizacije, sintezom iz optički aktivnih prekursora, hiralnom sintezom, hromatografskim razdvajanjem upotrebom hiralne stacionarne faze ili enzimskim rastavljanjem.
[0047] Jedinjenja unutar kompozicija predmetnog pronalaska mogu takođe biti prisutna u različitim čvrstim oblicima kao što su različiti kristalni oblici ili u obliku amorfne čvrste supstance. Predmetni pronalazak obuhvata različite kristalne oblike kao i amorfne oblike inventivnih jedinjenja.
[0048] Pored toga, jedinjenja unutar kompozicija pronalaska mogu postojati kao hidrati ili solvati, u kojima je određena stehiometrijska količina vode ili rastvarača povezana sa molekulom u kristalnom obliku. Kompozicije pronalaska mogu ukljičivati hidrate i solvate aktivnih agenasa. U nekim primerima izvođenja, kompozicije pronalaska mogu uključivati do 15% (tež./tež.), do 20% (tež./tež.), ili do 30% (tež./tež.) određenog čvrstog oblika.
Soli
1
[0049] Takođe se u obimu pronalaska razmatraju kisele ili bazne soli, gde je primenljivo, jedinjenja pronalaska koja su ovde obezbeđena.
[0050] Termin "kisela so" podrazumeva soli jedinjenja sa svim farmaceutski prihvatljivim neorganskim ili organskim kiselinama. Neorganske kiseline uključuju mineralne kiseline kao što su halogenovodične kiseline kao što su bromovodonična kiselina i hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforne kiseline i azotna kiselina. Organske kiseline uključuju sve farmaceutski prihvatljive alifatične, aliciklične i aromatične karboksilne kiseline, dikarboksilne kiseline, trikarboksilne kiseline i masne kiseline. U jednom primeru izvođenja kiselina, kiseline su ravnog lanca ili granate, zasićene ili nezasićene C1-C20alifatične karboksilne kiseline, koje su opciono supstituisane sa halogenom ili sa hidroksilnim grupama, ili C6-C12aromatičnim karboksilnim kiselinama. Primeri takvih kiselina su ugljena kiselina, mravlja kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, izopropionska kiselina, valerinska kiselina, α-hidroksi kiseline kao što su glikolna kiselina i mlečna kiselina, hlorosirćetna kiselina, benzoeva kiselina, metan sulfonska kiselina, i salicilna kiselina. Primeri dikarboksilnih kiselina uključuju oksalnu kiselinu, jabučnu kiselinu, jantarnu kiselinu, vinsku kiselinu, fumarnu kiselinu, i maleinsku kiselinu. Primer trikarboksilne kiseline je limunska kiselina. Masne kiseline uključuju sve farmaceutski prihvatljive zasićene ili nezasićene alifatične ili aromatične karboksilne kiseline koje imaju 4 do 24 atoma ugljenika. Primeri uključuju buternu kiselinu, izobuternu kiselinu, sek-buternu kiselinu, laurinsku kiselinu, palmitinsku kiselinu, stearinsku kiselinu, oleinsku kiselinu, linolnu kiselinu, linoleinsku kiselinu, i fenilsternu kiselinu. Druge kiseline uključuju glukonsku kiselinu, glikoheptonsku kiselinu i laktobionsku kiselinu.
[0051] Termin "bazna so" podrazumeva soli jedinjenja sa svim farmaceutski prihvatljivim neorganskim ili organskim bazama, uključujući hidrokside, karbonate ili bikarbonate alkalnih metala ili zemnoalkalnih metala. Soli formirane sa takvim bazama uključuju, na primer, soli alkalnih metala i zemnoalkalnih metala, uključujući, ali nisu ograničeni na, kao što su soli litijuma, natrijuma, kalijuma, magnezijuma ili kalcijuma. Soli formirane sa organskim bazama uključuju uobičajene soli ugljovodonika i heterocikličnih amina, koje uključuju, na primer, amonijum soli (NH4+), alkil- i dialkilamonijum soli, i soli cikličnih amina kao što su morfolinske i piperidinske soli.
[0052] U jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje topikalne veterinarske kompozicije koje sadrže efikasne količine najmanje jednog izoksazolina formule (I) ispod, u kombinaciji i farmaceutski ili veterinarski prihvatljivim tečnim nosačem, pri čemu nosač sadrži dimetil izosorbid:
1
pri čemu:
A1 , A2 , A3, A4 , A5 i A6 su nezavisno CR3 ili N, pod uslovom da su najviše 3 od A<1>, A<2>, A3, A4 , A5 i A6 N;
B1 , B2 i B3 su nezavisno CR2 ili N;
W je O ili S;
R1 je C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C4-C7alkilcikloalkil ili C4-C7cikloalkilalkil, svaki je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od R6;
svaki R2 je nezavisno H, halogen, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6alkiltio, C1-C6haloalkiltio, C1-C6alkilsulfinil, C1-C6haloalkilsulfinil, C1-C6alkilsulfonil, C1-C6haloalkilsulfonil, C1-C6alkilamino, C2-C6dialkilamino, C2-C4alkoksikarbonil, -CN ili -NO2;
svaki R3 je nezavisno H, halogen, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C6cikloalkil, C3-C6halocikloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6alkiltio, C1-C6haloalkiltio, C1-C6alkilsulfinil, C1-C6haloalkilsulfinil, C1-C6alkilsulfonil, C1-C6haloalkilsulfonil, C1-C6alkilamino, C2-C6dialkilamino, -CN ili -NO2;
R4 je H, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C4-C7alkilcikloalkil, C4-C7cikloalkilalkil, C2-C7alkilkarbonil ili C2-C7alkoksikarbonil;
R5 je H, OR10, NR11R12 ili Q1; ili C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C4-C7alkilcikloalkil ili C4-C7cikloalkilalkil, svaki je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od R<7>; ili
R4 i R5 su uzeti zajedno sa azotom za koji su prikačeni kako bi se formirao prsten koji sadrži 2 do 6 atoma ugljenika i opciono jedan dodatni atom odabran iz grupe koja se sastoji od N, S i O, navedeni prsten je opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta
1
nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, halogena, -CN, -NO2i C1-C2alkoksi;
svaki R6 je nezavisno halogen, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6alkiltio, C1-C6alkilsulfinil, C1-C6alkilsulfonil, -CN ili -NO2;
svaki R7 je nezavisno halogen; C1-C6alkil, C3-C6cikloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6alkiltio, C1-C6alkilsulfinil, C1-C6alkilsulfonil, C1-C6alkilamino, C2-C8dialkilamino, C3-C6cikloalkilamino, C2-C7alkilkarbonil, C2-C7alkoksikarbonil, C2-C7alkilaminokarbonil, C3-C9dialkilaminokarbonil, C2-C7haloalkilkarbonil, C2-C7haloalkoksikarbonil, C2-C7haloalkilaminokarbonil, C3-C9dihaloalkilaminokarbonil, hidroksi, -NH2, -CN ili -NO2; ili Q2;
svaki R8 je nezavisno halogen, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6alkiltio, C1-C6haloalkiltio, C1-C6alkilsulfinil, C1-C6haloalkilsulfinil, C1-C6alkilsulfonil, C1-C6haloalkilsulfonil, C1-C6alkilamino, C2-C6dialkilamino, C2-C4alkoksikarbonil, -CN ili -NO2;
svaki R9 je nezavisno halogen, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C6cikloalkil, C3-C6halocikloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6alkiltio, C1-C6haloalkiltio, C1-C6alkilsulfinil, C1-C6haloalkilsulfinil, C1-C6alkilsulfonil, C1-C6haloalkilsulfonil, C1-C6alkilamino, C2-C6dialkilamino, -CN, -NO2, fenil ili piridinil;
R10 je H; ili C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C4-C7alkilcikloalkil ili C4-C7cikloalkilalkil, svaki je opciono supstituisan sa jednim ili više halogena;
R11 je H, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C4-C7alkilcikloalkil, C4-C7cikloalkilalkil, C2-C7alkilkarbonil ili C2-C7alkoksikarbonil;
R12 je H; Q3; ili C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C4-C7alkilcikloalkil ili C4-C7cikloalkilalkil, svaki je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od R7; ili
R11 i R12 su uzeti zajedno sa azotom za koji su prikačeni kako bi se formirao prsten koji sadrži 2 do 6 atoma ugljenika i opciono jedan dodatni atom odabran iz grupe koja se sastoji od N, S i O, navedeni prsten je opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, halogena, -CN, -NO2i C1-C2alkoksi;
Q1 je fenilni prsten, 5- ili 6-člani heterociklični prsten, ili 8-, 9- ili 10-člani fuzionisani biciklični sistem prstena koji opciono sadrži jedan do tri heteroatoma odabrana od do 1 O, do 1 S i do 3 N, svaki prsten ili sistem prstena je opciono supstituisan sa jednim ili
1
više supstituenata nezavisno odabranih od R<8>;
svaki Q2 je nezavisno fenilni prsten ili 5- ili 6-člani heterociklični prsten, svaki prsten je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od R<9>;
Q3 je fenilni prsten ili 5- ili 6-člani heterociklični prsten, svaki prsten je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od R<9>; i
n je 0, 1 ili 2.
[0053] U jednom primeru izvođenja formule (I), W je O. U sledećem primeru izvođenja, W je S.
[0054] U sledećem primeru izvođenja formule (I), A<1>, A<2>, A<3>, A<4>, A<5>i A<6>su svaki CR<3>.
[0055] U sledećem primeru izvođenja formule (I), B<1>, B<2>i B<3>su svaki CR<2>.
[0056] U još jednom primeru izvođenja formule (I), W je O i A<1>, A<2>, A<3>, A<4>, A<5>i A<6>su svaki CR3.
[0057] U još jednom primeru izvođenja formule (I), W je O; A<1>, A<2>, A<3>, A<4>, A<5>i A<6>su svaki CR3; i B1 , B2 i B3 su svaki CR2.
[0058] U sledećem primeru izvođenja formule (I), A<1>, A<2>, A<3>, A<4>, A<5>i A<6>su svaki CH.
[0059] U sledećem primeru izvođenja formule (I), B<1>, B<2>i B<3>su svaki CR<2>; i R<2>je H, halogen, C1-C6alkil ili C1-C6haloalkil.
[0060] U još jednom primeru izvođenja formule (I), R<1>je C1-C3alkil opciono supstituisan sa jednim ili više R<6>; R<2>je nezavisno H, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6haloalkoksi ili -CN; i svaki R3 je nezavisno H, halogen, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C6cikloalkil, C3-C6halocikloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, -CN ili -NO2.
[0061] U još jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje kompoziciju koja sadrži izoksazolin formule (I) pri čemu:
W je O ili S; R4 je H ili C1-C6alkil; R5 je -CH2C(O)NHCH2CF3; svaki od A1=A2=A3=A4=A5=A6 je CH;
R1 je C1-C6alkil, svaki je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od R6;
R6 je halogen ili C1-C6alkil; i
B1 , B2 i B3 su nezavisno CH, C-halogen, C-C1-C6alkil, C-C1-C6haloalkil, ili C-C1-C6alkoksi.
[0062] U sledećem primeru izvođenja formule (I), B<1>, B<2>i B<3>su nezavisno CR<2>;
1
W je O;
R4 je H, C1-C6alkil, C2-C7alkilkarbonil ili C2-C7alkoksikarbonil; i
R5 je H, NR11R12 ili Q1; ili C1-C4alkil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, C3-C4cikloalkil, C4-C7alkilcikloalkil ili C4-C7cikloalkilalkil, svaki je opciono supstituisan sa jednim ili više R7.
[0063] U još jednom primeru izvođenja formule (I), R<1>je C1-C3alkil opciono supstituisan sa halogenom;
svaki R2 je nezavisno H, CF3, OCF3, halogen ili -CN;
svaki R3 je nezavisno H, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C3-C6cikloalkil, C1-C4alkoksi ili -CN; i svaki R7 je nezavisno halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C1-C4alkiltio, C1-C4alkilsulfinil, C1-C4alkilsulfonil, C2-C4alkilkarbonil, C2-C4alkoksikarbonil, C2-C5alkilaminokarbonil, C2-C5haloalkilkarbonil, C2-C5haloalkoksikarbonil, C2-C5haloalkilaminokarbonil, -NH2, -CN ili NO2; ili Q2.
[0064] U još jednom primeru izvođenja formule (I), R<4>je H;
R5 je C1-C4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više R7;
svaki R7 je nezavisno halogen ili Q2; i
svaki Q2 je nezavisno fenil, piridinil ili tiazolil.
[0065] U još jednom primeru izvođenja formule (I), R<1>je CF3;
A1 , A2 , A3, A4 , A5 i A6 su svaki CR3;
B2 je CR2; i
svaki R3 je nezavisno H, C1-C4alkil ili -CN.
[0066] U sledećem primeru izvođenja, B<2>je CH;
B1 i B3 su svaki CR2 gde je svaki R2 nezavisno halogen ili C1-C3haloalkil;
A1 , A2 , A3, A4 , A5 i A6 su svaki CR3;
R3 je H; i
n je 2.
[0067] U još jednom primeru izvođenja formule (I), R<1>je CF3;
A1 , A2 , A3, A4 , A5 i A6 su svaki CR3;
B2 je CH;
svaki od B1 i B3 su CR2;
svaki R3 je nezavisno H ili C1-C4alkil;
svaki R2 je nezavisno halogen ili C1-C3haloalkil;
R4 je H;
R5 je C1-C4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više R7; i
R7 je C2-C7alkilkarbonil, C2-C7alkoksikarbonil, C2-C7alkilaminokarbonil, C3-C9
2
dialkilaminokarbonil, C2-C7haloalkilkarbonil, C2-C7haloalkoksikarbonil, C2-C7haloalkilaminokarbonil, C3-C9dihaloalkilaminokarbonil.
[0068] U još jednom primeru izvođenja formule (I), R<1>je CF3;
A1 , A2 , A3, A4 , A5 i A6 su svaki CH;
B2 je CH;
svaki od B1 i B3 su CR2;
svaki R2 je nezavisno halogen ili C1-C3haloalkil;
R4 je H;
R5 je C1-C4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više R7; i
R7 je C2-C7alkilaminokarbonil, C3-C9dialkilaminokarbonil, C2-C7haloalkilaminokarbonil ili C3-C9dihaloalkilaminokarbonil.
U poželjnom primeru izvođenja, obezbeđena je topikalna kompozicija koji sadrži izoksazolin aktivni agens formule (I), pri čemu:
R1 je CF3;
W je O;
A1 , A2 , A3, A4 , A5 i A6 su svaki CH;
B2 je CH;
B1 je hloro;
B2 je CF3;
R4 je H;
R5 je CH2C(O)NHCH2CF3; i
n je 2.
[0069] U poželjnom primeru izvođenja, jedinjenje izoksazolina je 4-[5-[3-hloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoksazolil]-N-[2-okso-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalankarboksamid (Jedinjenje A).
[0070] U sledećem primeru izvođenja, kompozicije pronalaska mogu da uključuju jedno ili više jedinjenja izoksazolina objavljenih u WO 2007/079162, WO 2007/075459 i US 2009/0133319, WO 2007/070606 i US 2009/0143410, WO 2009/003075, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2005/085216 i US 2007/0066617 i WO 2008/122375.
[0071] Ovde su takođe opisane topikalne kompozicije koje sadrže izoksazolin aktivni agens opisan u WO 2009/02451A2 i WO 2011/075591A1, u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem.
[0072] Ovde su takođe opisane topikalne kompozicije koje sadrže jedinjenje 11-1 opisano u WO 2009/02451A2, koje ima strukturu:
u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem opisanim ovde.
[0073] Ovde su objavljene topikalne kompozicije koje sadrže jedno ili više jedinjenja izoksazolina sa formulama 1.001 do 1.025 i 2.001 do 2.018 opisanim u WO 2011075591 u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem opisanim ovde:
2
2
[0074] U jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje topikalnu kompoziciju koja sadrži najmanje jedan izoksazolin formule (I) u kombinaciji najmanje još jednog aktivnog agensa, i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razblaživača.
[0075] Dopunski veterinarski/farmaceutski aktivni sastojci mogu se upotrebljavati sa kompozicijama pronalaska. U nekim primerima izvođenja, dopunski aktivni agensi mogu da uključuju, ali nisu ograničeni na, akaricide, antihelmintike, antiparazitike i insekticide.
2
Antiparazitski agensi mogu da uključuju i ektoparaziticidne i/ili endoparaziticidne agense.
[0076] Veterinarski farmaceutski agensi koji mogu biti uključeni u kompozicije pronalaska su dobro poznati u struci (videti npr. Plumb’ Veterinary Drug Handbook, 5th Edition, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) ili The Merck Veterinary Manual, 9th Edition, (January 2005)) i uključuju, ali nisu ograničeni na, akarbozu, acepromazin maleat, acetaminofen, acetazolamid, natrijum acetazolamid, sirćetnu kiselinu, acetohidroksamsku kiselinu, acetilcistein, acitretin, aciklovir, albendazol, albuterol sulfat, alfentanil, alopurinol, alprazolam, altrenogest, amantadin, amikacin sulfat, aminokaproičnu kiselinu, aminopentamid hidrogen sulfat, aminofilin/teofilin, amiodaron, amitriptilin, amlodipin bezilat, amonijum hlorid, amonijum molibdenat, amoksicilin, klavulanat kalijum, amfotericin B dezoksiholat, amfotericin B na bazi lipida, ampicilin, amprolijum, antacide (oralno), antivenin, apomorfion, apramicin sulfat, askorbinsku kiselinu, asparaginazu, aspiring, atenolol, atipamezol, atrakurijum bezilat, atropin sulfat, aurnofin, aurotioglukozu, azaperon, azatioprin, azitromicin, baklofen, barbituate, benazepril, betametazon, betanehol hlorid, bisakodil, bizmut subsalicilat, bleomicin sulfat, boldenon undecilenat, bromide, bromokriptin mezilat, budenozid, buprenorfin, buspiron, busulfan, butorfanol tartarat, kabergolin, kalcitonin salmon, kalcitrol, kalcijumove soli, kaptopril, karbenicilin indanil natrijum, karbimazol, karboplatin, karnitin, karprofen, karvedilol, cefadroksil, natrijum cefazolin, cefiksim, klorsulon, natrijum cefoperazon, natrijum cefotaksim, dinatrijum cefotetan, natrijum cefoksitin, cefpodoksim proksetil, ceftazidim, natrijum ceftiofur, ceftiofur, natrijum ceftiakson, cefaleksin, cefalosporini, cefapirin, ugalj (aktiviran), hlorambucil, hloramfenikol, hlordiazepoksid, hlordiazepoksid /- klidinijum bromid, hlorotiazid, hlorfeniramin maleat, hlorpromazin, hlorpropamid, hlortetraciklin, horionski gonadotropin (HCG), hrom, cimetidin, ciprofloksacin, cisaprid, cisplatin, citratne soli, klaritromicin, klemastin fumarat, klenbuterol, klindamicin, klofazimin, klomipramin, klaonazepam, klonidin, natrijum kloprostenol, dikalijum klorazepat, klorsulon, kloksacilin, kodein fosfat, kolhicin, kortikotropin (ACTH), kosintropin, ciklofosfamid, ciklosporin, ciproheptadin, citarabin, dakarbazin, daktinomicin/aktinomicin D, natrijum dalteparin, danazol, natrijum dantrolen, dapson, dekokvinat, deferoksamin mezilat, derakoksib, deslorelin acetat, dezmopresin acetat, dezoksikortikosteron pivalat, detomidin, deksametazon, dekspantenol, deksraazoksan, dekstran, diazepam, diazoksid (oralni), dihlorfenamid, natrijum diklofenak, dikloksacilin, dietilkarbamazin citrat, dietilstilbestrol (DES), difloksacin, digoksin, dihidrotahisterol (DHT), diltiazem, dimenhidrinat, dimerkaprol/BAL, dimetil sulfoksid, dinoprost trometamin, difenilhidramin, dizopiramid fosfat, dobutamin, dokuzat/DSS, dolasetron mezilat,
2
domperidon, dopamin, doramektin, doksapram, doksepin, doksorubicin, doksiciklin, kalcijum dinatrijum edetat, kalcijum EDTA, edrofonijum hlorid, enalapril/enalaprilat, natrijum enoksaparin, enrofloksacin, efedrin sulfat, epinefrin, epoetin/eritropoetin, eprinomektin, epsiprantel, eritromicin, esmolol, estradiol cipionat, etakrinsku kiselinu/natrijum etakrinat, etanol (alkohol), natrijum etidronat, etodolak, etomidat, agense za eutanaziju sa pentobarbitalom, famotidin, masne kiseline (esencijalne/omega), felbamat, fentanil, sulfat gvožđa, filgrastim, finasterid, fipronil, florfenikol, flukonazol, flucitozin, fludrokortizon acetat, flumazenil, flumetazon, fluniksin meglumin, fluorouracil (5-FU), fluoksetin, flutikazon propionat, fluvoksamin maleat, fomepizol (4-MP), furazolidon, furosemid, gabapentin, gemcitabin, gentacmin sulfat, glimepirid, glipizid, glukagon, glukokortikoidne agense, glukozamin/hondroitin sulfat, glutamin, gliburid, glicerin (oralno), glikopirolat, gonadorelin, grizeofulvin, guaifenesin, halotan, hemoglobin glutamer-200 (OXYGLOBIN®), heparin, hetaskrob, natrijum hijaluronat, hidrazalin, hidrohlorotiazid, hidrokodon bitartarat, hidrokortizon, hidromorfon, hidroksiureu, hidroksizin, ifosfamid, imidakloprid, imidokarb dipropinat, impenem-cilastatin natrijum, imipramin, inamrinon laktat, insulin, interferon alfa-2a (humani rekombinantni), jodid (natrijum/kalijum), ipekak (sirup), natrijum ipodat, gvožđe dekstran, izofluran, izoproterenol, izotretinoin, izokssuprin, itrakonazol, ivermektin, kaolin/pektin, ketamin, ketokonazol, ketoprofen, ketorolak trometamin, laktulozu, leuprolid, levamisol, levetiracetam, natrijum levotiroksin, lidokain, linkomicin, natrijum liotironin, lizinopril, lomustin (CCNU), lufenuron, lizin, magnezijum, manitol, marbofloksacin, mehloretamin, meklizin, meklofenaminsku kiselinu, medetomidin, trigliceride srednjeg lanca, medroksiprogesteron acetat, megestrol acetat, melarsomin, melatonin, meloksikan, melfalan, meperidin, merkaptopurin, meropenem, metformin, metadon, metazolamid, metenamin mandelat/hipurat, metimazol, metionin, metokarbamol, natrijum metoheksital, metotreksat, metoksifluran, metilen plavo, metilfenidat, metilprednizolon, metoklopramid, metoprolol, metronidaksol, meksiletin, mibolerlon, midazolam milbemicin oksim, mineralno ulje, minociklin, misoprostol, mitotan, mitoksantron, morfijum sulfat, moksidektin, nalokson, mandrolon dekanoat, naproksen, narkotičke (opijatne) agonističke analgetike, neomicin sulfat, neostigmin, niacinamid, nitazoksanid, nitenpiram, nitrofurantoin, nitroglicerin, natrijum nitroprusid, nizatidin, natrijum novobiocin, nistatin, oktreotid acetat, natrijum olsalazin, omeprozol, ondansetron, opijatne antidijaroike, orbifloksacin, natrijum oksacilin, oksazepam, oksibutinin hlorid, oksimorfon, oksitretraciklin, oksitocin, dinatrijum pamidronat, pankreolipazu, pankuronijum bromid, paromomicin sulfat, parozetin, pencilamin, peniciline opšte informacije, penicilin G, penicilin V kalijum, pentazocin, natrijum pentobarbital,
2
natrijum pentozan polisulfat, pentoksifilin, pergolid mezilat, fenobarbital, fenoksibenzamin, feilbutazon, fenilefrin, fenipropanolamin, natrijum fenitoin, feromone, parenteralne fosfate, fitonadion/vitamin K-1, pimobendan, piperazin, pirlimicin, piroksikam, polisulfatni glikozaminoglikan, ponazuril, kalijum hlorid, pralidoksim hlorid, prazosin, prednizolon/prednizon, primidon, prokainamid, prokarbazin, prohlorperazin, propantelin bromid, injekciju Propionibacterium acnes, propofol, propranolol, protamin sulfat, pseudoefedrin, psilijum hidrofilni muciloid, piridostigmin bromid, pirilamin maleat, pirimetamin, kvinakrin, kvinidin, ranitidin, rifampin, s-adenozil-metionin (SAMe), fiziološki rastvor/hiperosmotski laksativ, selamektin, selegilin/1-deprenil, sertralin, sevelamer, sevofluran, silimarin/mlečni čičak, natrijum bikarbonat, natrijum polistiren sulfonat, natrijum stiboglukonat, natrijum sulfat, natrijum tiosulfat, somatotropin, sotalol, spektinomicin, spironolakton, stanozolol, streptokinazu, streptozocin, sukcimer, sukcinilholin hlorid, sukralfat, sufentanil citrat, natrijum sulfahlorpiridazin, sulfadiazin/trimetroprim, sulfametoksazol/trimetoprim, sulfadimentoksin, sulfadimetoksin/ormetoprim, sulfasalazin, taurin, tepoksalin, terbinaflin, terbutalin sulfat, testosteron, tetraciklin, natrijum tiacetarsamid, tiamin, tioguanin, natrijum tiopental, tiotepu, tirotropin, tiamulin, dinatrijum tikarcilin, tiletamin/zolazepam, tilmoksin, tiopronin, tobramicin sulfat, tokainid, tolazolin, telfenaminsku kiselinu, topiramat, tramadol, trimcinolon acetonid, trientin, trilostan, trimepraksin tartarat sa prednizolonom, tripelenamin, tilozin, urdosiol, valproinsku kiselinu, vanadijum, vankomicin, vazopresin, vekuronijum bromid, verapamil, vinblastin sulfat, vinkristin sulfat, vitamin E/selen, natrijum varfarin, ksilazin, johimbin, zafirlukast, zidovudin (AZT), cink acetat/cink sulfat, zonisamid i njihove smeše.
[0077] U jednom primeru izvođenja pronalaska, jedinjenja arilpirazola kao što su fenilpirazoli, poznata u struci mogu da se kombinuju sa jedinjenjima izoksazolina u topikalnim kompozicijama pronalaska. Primeri takvih jedinjenja arilpirazola uključuju, ali nisu ograničena na ona koja su opisana u S.A.D. patentima br. 6,001,384; 6,010,710; 6,083,519; 6,096,329; 6,174,540; 6,685,954 i 6,998,131.
[0078] U sledećem primeru izvođenja pronalaska, jedan ili više makrocikličnih laktona ili laktama, koji deluju kao akaricid, antihelmintički agens i/ili insekticid, mogu se dodati kompozicijama pronalaska.
[0079] Makrociklični laktoni uključuju, ali nisu ograničeni na, avermektine kao što su abamektin, dimadektin, doramektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin, latidektin, lepimektin, selamektin i ML-1,694,554, i milbemicine kao što su milbemektin, milbemicin D, moksidektin i nemadektin. Uključeni su takođe 5-okso i 5-oksim derivati navedenih
2
avermektina i milbemicina. Primeri kombinacija jedinjenja arilpirazola sa makrocikličnim laktonima uključuju ali nisu ograničeni na one opisane u S.A.D. patentima br. 6,426,333; 6,482,425; 6,962,713 i 6,998,131.
[0080] Makrociklična laktonska jedinjenja su poznata u struci i lako se mogu dobiti komercijalno ili putem tehnika sinteze poznatim u struci. Pozivanje se pravi na široko dostupnu tehničku i komercijalnu literaturu. Za avermektine, ivermektin i abamektin, pozivanje se može napraviti, na primer, na "Ivermectin and Abamectin", 1989, M.H. Fischer i H. Mrozik, William C. Campbell, objavljeno od strane Springer Verlag., ili Albers-Schönberg et al. (1981), "Avermectins Structure Determination", J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221. Za doramektin se može konsultovati "Veterinary Parasitology", vol.49, No.1, Jul 1993, 5-15. Za milbemicine, pozivanje se može napraviti, inter alia, na Davies H.G. et al., 1986, "Avermectins and Milbemycins", Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. et al., 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336, S.A.D. patent br. 4,134,973 i EP 0677 054.
[0081] Makrociklični laktoni su ili prirodni proizvodi ili su njihovi semisintetički derivati. Strukture avermektina i milbemicina su veoma srodne, npr. dele složeni 16-člani makrociklični laktonski prsten. Avermektini koji su prirodni proizvod su objavljeni u S.A.D. patentu br. 4,310,519 i jedinjenja 22,23-dihidro avermektina su objavljena u S.A.D. patentu br. 4,199,569. Takođe se pominju S.A.D. patenti br.4,468,390, 5,824,653, EP 0007 812 A1, UK patentna specifikacija 1390 336, EP 0002 916, i novozelandski patent br.237 086, inter alia. Milbemicini koji se javljaju prirodno opisani su u S.A.D. patentu br. 3,950,360, kao i u različitim referencama navedenim u "The Merck Index" 12th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996). Latidektin je opisan u "International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)", WHO Drug Information, vol.
17, br.4, str.263-286, (2003). Semisintetički derivati ovih klasa jedinjenja dobro su poznati u struci i opisani su, na primer, u S.A.D. patentima br. 5,077,308, 4,859,657, 4,963,582, 4,855,317, 4,871,719, 4,874,749, 4,427,663, 4,310,519, 4,199,569, 5,055,596, 4,973,711, 4,978,677, 4,920,148 i EP 0667 054.
[0082] U poželjnom primeru izvođenja pronalaska, pronalazak sadrži topikalnu kompoziciju koja sadrži jedinjenje izoksazolina u kombinaciji sa klasom akaricida ili insekticida poznatih kao regulatori rasta insekata (IGR). Jedinjenja koja pripadaju ovoj grupi dobro su poznata onom ko radi u struci i predstavljaju širok spektar različitih hemijskih klasa. Sva ova jedinjenja deluju ometajući razviće ili rast insekata štetočina. Regulatori rasta insekata su opisani, na primer, u S.A.D. patentima br. 3,748,356, 3,818,047, 4,225,598, 4,798,837, 4,751,225, EP 0179 022 ili UK 2140 010, kao i S.A.D. patentima br.6,096,329 i 6,685,954.
[0083] U jednom primeru izvođenja IGR je jedinjenje koje oponaša juvenilni hormon. Primeri oponašača juvenilnog hormona uključuju azadirahtin, diofenolan, fenoksikarb, hidropren, kinopren, metopren, piriproksifen, tetrahidroazadirahtin i 4-hloro-2(2-hloro-2-metil-propil)-5-(6-jodo-3-piridilmetoksi)piridazin-3(2H)-on.
[0084] U posebno poželjnom primeru izvođenja, kompozicije pronalaska sadrže jedinjenje izoksazolina formule (I) u kombinaciji sa metoprenom ili piriproksifenom i farmaceutski prihvatljiv nosač. Iznenađujuće je pronađeno da kompozicije koje sadrže jedinjenje izoksazolina formule (I) u kombinaciji sa metoprenom ili piriproksifenom pokazuju superiornu dugotrajnu efikasnost koja nije predvidljiva na osnovu aktivnosti svake aktivne supstance pojedinačno.
[0085] U sledećem primeru izvođenja, IGR jedinjenje je inhibitor sinteze hitina. Inhibitori sinteze hitina uključuju hlorofluazuron, ciromazin, diflubenzuron, fluazuron, flucikloksuron, flufenoksuron, heksaflumoron, lufenuron, tebufenozid, teflubenzuron, triflumoron, novaluron, 1-(2,6-difluorobenzoil)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenilurea, 1-(2,6-difluorobenzoil)-3-(2-fluoro-4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksi)-fenilurea i 1-(2,6-difluorobenzoil)-3-(2-fluoro-4-trifluorometil)fenilurea.
[0086] U još jednom primeru izvođenja pronalaska, adulticid insekticidi i akaricidi se takođe mogu dodati kompoziciji pronalaska. Oni uključuju piretrine (koji uključuju cinerin I, cinerin II, jasmolin I, jasmolin II, piretrin I, piretrin II i njihove smeše) i piretroide, i karbamate koji uključuju, ali nisu ograničeni na, benomil, karbanolat, karbaril, karbofuran, mettiokarb, metolkarb, promacil, propoksur, aldikarb, butokarboksim, oksamil, tiokarboksim i tiofanoks.
[0087] U nekim primerima izvođenja, kompozicije pronalaska mogu da uključuju jedan ili više antinematodalnih agenasa, koji uključuju, ali nisu ograničeni na, aktivne agense u benzimidazolima, imidazotiazolima, tetrahidropirimidinima, i organofosfatnoj klasi jedinjenja. U nekim primerima izvođenja, benzimidazoli, koji uključuju, ali nisu ograničeni na, tiabendazol, kambendazol, parbendazol, oksibendazol, mebendazol, flubendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, ciklobendazol, febantel, tiofanat i njegov o,o-dimetil analog mogu biti uključeni u kompozicije.
[0088] U drugim primerima izvođenja, kompozicije mogu da uključuju jedinjenja imidazotiazola koja uključuju, ali nisu ograničena na, tetramizol, levamizol i butamizol. U još nekim primerima izvođenja, kompozicije pronalaska mogu da uključuju aktivne agense tetrahidropirimidina koji uključuju, ali nisu ograničeni na, pirantel, oksantel, i morantel. Pogodni organofosfatni aktivni agensi uključuju, ali nisu ograničeni na, kumafos, trihlorfon,
1
halokson, naftalofos i dihlorvos, heptenofos, mevinfos, monokrotofos, TEPP, i tetrahlorvinfos.
[0089] U drugim primerima izvođenja, kompozicije mogu da uključuju antinematodalna jedinjenja fenotiazin i piperazin kao neutralno jedinjenje ili u različitim oblicima soli, dietilkarbamazin, fenole kao što je dizofenol, arsenike kao što je arsenamid, etanolamine kao što su befenijum, tenijum klozilat, i metiridin; cijaninske boje uključujući pirvinijum hlorid, pirvinijum pamoat i ditiazanin jodid; izotiocijanate, uključujući bitoskanat, natrijum suramin, ftalofin, i različite prirodne proizvode, koji uključuju, ali nisu ograničeni na, higromicin B, αsantonin i kainsku kiselinu.
[0090] U drugim primerima izvođenja, kompozicije pronalaska mogu da uključuju antitrematodalne agense. Pogodni antitrematodalni agensi uključuju, ali nisu ograničeni na, miracile kao što su miracil D i mirasan; prazikvantel, klonazepam i njegov 3-metil derivat, oltipraz, lukanton, hikanton, oksamnikvin, amoskanat, niridazol, nitroksinil, različita jedinjenja bisfenola poznata u struci uključujući heksahlorofen, bitionol, bitionol sulfoksid i meniklofolan; različita jedinjenja salicilanilida uključujući tribromsalan, oksiklozanid, klioksanid, rafoksanid, brotianid, bromoksanid i klozantel; triklabendazol, diamfenetid, klorsulon, hetolin i emetin.
[0091] Anticestodalna jedinjenja se takođe mogu korisno upotrebljavati u kompozicijama pronalaska uključujući, ali nije ograničeno na, arekolin u različitim oblicima soli, bunamidin, niklozamid, nitroskanat, paromomicin i paromomicin II.
[0092] U još nekim primerima izvođenja, kompozicije pronalaska mogu da uključuju druge aktivne agense koji su efikasni protiv parazita artropoda. Pogodni aktivni agensi uključuju, ali nisu ograničeni na, bromociklen, hlordan, DDT, endosulfan, lindan, metoksihlor, toksafen, bromofos, bromofos-etil, karbofenotion, hlorfenvinfos, hlorpirifos, krotokifos, citioat, diazinon, dihlorention, diemtoat, dioksation, etion, famfur, fenitrotion, fention, fospirat, jodofenfos, malation, naled, fosalon, fosmet, foksim, propetamfos, ronel, stirofos, aletrin, cihalotrin, cipermetrin, deltametrin, fenvalerat, flucitrinat, permetrin, fenotrin, piretrini, rezmetrin, benzil benzoat, ugljenik disulfid, krotamiton, diflubenzuron, difenilamin, disulfiram, izobornil tiocijanato acetat, metopren, monosulfiram, pirenonilbutoksid, rotenon, trifeniltin acetat, trifeniltin hidroksid, deet, dimetil ftalat, i jedinjenja 1,5a,6,9,9a,9bheksahidro-4a(4H)-dibenzofurankarboksaldehid (MGK-11), 2-(2-etilheksil)-3a,4,7,7atetrahidro-4,7-metano-1H-izoindol-1,3(2H)dion (MGK-264), dipropil-2,5-piridindikarboksilat (MGK-326) i 2-(oktiltio) etanol (MGK-874).
[0093] U posebno poželjnom primeru izvođenja, topikalne kompozicije pronalaska će
2
uključivati permetrin u kombinaciji sa izoksazolin aktivnim agensom.
[0094] Antiparazitski agens koji se može kombinovati sa jedinjenjem pronalaska kako bi se formirala kompozicija može biti biološki aktivan peptid ili protein uključujući, ali nije ograničen na, depsipeptide, koji deluju na neuromuskularnom spoju stimulisanjem presinaptičkih receptora koji pripadaju sekretin porodici receptora, što rezultira paralizom i smrću parazita. U jednom primeru izvođenja depsipeptida, depsipeptid je emodepsid (videti Willson et al., Parasitology, Jan.2003, 126 (Pt 1):79-86).
[0095] U sledećem primeru izvođenja, kompozicije pronalaska mogu da sadrže aktivni agens iz neonikotinoid klase pesticida. Neonikotinoidi vezuju i inhibiraju nikotinske acetilholinske receptore specifične za insekte. U jednom primeru izvođenja, neonikotinoid insekticidni agens koji se može kombinovati sa jedinjenjem izoksazolina kako bi se formirala topikalna kompozicija pronalaska je imidakloprid. Imidakloprid je dobro poznat neonikotinoid aktivni agens i ključni je aktivni sastojak topikalnih paraziticidnih proizvoda Advantage®, Advantage® II, K9 Advantix®, i K9 Advantix® II koje prodaje Bayer Animal Health. Agensi ove klase su opisani, na primer, u S.A.D. patentu br.4,742,060 ili u EP 0892 060.
[0096] U sledećem primeru izvođenja, topikalne kompozicije pronalaska mogu da sadrže nitenpiram, drugi aktivni agens neonikotinoid klase pesticida. Nitenpiram ima sledeću hemijsku strukturu i aktivni je sastojak u oralnom proizvodu CAPSTAR™ tabletama koje prodaje Novartis Animal Health.
[0097] Nitenpiram je aktivan protiv odraslih buva kada se daje svakodnevno kao oralna tableta. Nitenpiram deluje interferirajući sa normalnom nervnom transmisijom i dovodi do smrti insekata. Nitenpiram ima vrlo brz početak delovanja protiv buva. Na primer, CAPSTAR™ tablete počinju da deluju protiv buva već 30 minuta posle primene i indicirane su za upotrebu tako često kao što je jednom dnevno. Međutim, poznato je da je nitenpiram efikasan samo kada se primenjuje oralno kao sistemski paraziticid, kao kod CAPSTAR™ tableta. Stoga, iznenađujuće je i neočekivano to što topikalne kompozicije pronalaska koje sadrže kombinaciju nitenpirama sa izoksazolin aktivnim agensom pokazuju vrlo brz početak delovanja nitenpirama, jer nije poznato da je ovaj aktivni agens aktivan kada se primenjuje topikalno. Topikalne kompozicije pronalaska koje sadrže kombinaciju dugotrajnog izoksazolin aktivnog agensa sa vrlo brzo delujućim aktivnim agensom kao što je neonikotinoid aktivni agens nitenpiram obezbeđuju optimalnu brzinu početka i dugotrajnost aktivnosti protiv ektoparazita.
[0098] Nitenpiram ima vrlo nizak log koeficijent raspodele oktanol-voda od -0,64 i relativno visoku rastvorljivost u vodi od 840 g/L na 20° C i pH od 7 (videti Supplement to Compendium on Continuing Education for the practicing veterinarian, vol. 23, no. 3(a), mart 2001), ukazujući da nije verovatni kandidat za topikalnu isporuku. Na osnovu veoma niskog log p nitenpirama i veoma visoke rastvorljivosti u vodi, iskusan u ovoj struci imao bi veoma visok nivo skepticizma da bi se ovaj aktivni agens mogao efikasno isporučiti u topikalnoj kompoziciji. Efikasnost topikalnih kompozicija pronalaska koje sadrže nitenpiram je utoliko neočekivanija s obzirom na fizičko-hemijske osobine jedinjenja.
[0099] U sledećem poželjnom primeru izvođenja pronalaska, obezbeđene su topikalne kompozicije koje sadrže najmanje jedno jedinjenje izoksazolina u kombinaciji sa IGR i neonikotinoid aktivnim agensom. U još jednom poželjnom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje topikalne kompozicije koje sadrže jedinjenje izoksazolina Formule (I) zajedno sa IGR koji oponaša juvenilni hormon i nitenpiramom. U još jednom poželjnom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje topikalne kompozicije za nakapavanje koje sadrže 4-[5-[3-hloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoksazolil]-N-[2-okso-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalankarboksamid (Jedinjenje A) u kombinaciji sa (S)-metoprenom ili piriproksifenom i nitenpiramom.
[0100] U sledećem primeru izvođenja, topikalne kompozicije pronalaska obezbeđuju topikalne kompozicije za nakapavanje koje sadrže 4-[5-[3-hloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoksazolil]-N-[2-okso-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalankarboksamid (Jedinjenje A) u kombinaciji sa nitenpiramom, (S)-metoprenom ili piriproksifenom i jedinjenjem avermektina ili milbemicina. U još jednom primeru izvođenja pronalaska, obezbeđene su topikalne kompozicije koje sadrže 4-[5-[3-hloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoksazolil]-N-[2-okso-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalankarboksamid (Jedinjenje A) u kombinaciji sa nitenpiramom i/ili (S)-metoprenom ili piriproksifenom i/ili jedinjenjem avermektina ili milbemicina i/ili prazikvantelom. U ovom primeru izvođenja, prisustvo jedinjenja avermektina ili milbemicina i/ili prazikvantela obezbeđuje snažnu aktivnost protiv endoparazita pored aktivnosti protiv ektoparazita.
[0101] U određenim primerima izvođenja, insekticidni agens koji se može kombinovati sa
4
kompozicijama pronalaska je semikarbazon, kao što je metaflumizon.
[0102] U još jednom primeru izvođenja, kompozicije pronalaska mogu povoljno da uključuju kombinaciju jedinjenja izoksazolina poznatih u struci. Ovi aktivni agensi su opisani u WO 2007/079162, WO 2007/075459 i US 2009/0133319, WO 2007/070606 i US 2009/0143410, WO 2009/003075, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2005/085216 i US 2007/0066617 i WO 2008/122375.
[0103] U sledećem primeru izvođenja pronalaska, nodulisporna kiselina i njeni derivati (klasa poznatih akaricida, antihelmintika, antiparazitika i insekticidnih agenasa) mogu se dodati kompozicijama pronalaska. Ova jedinjenja se upotrebljavaju za tretiranje ili sprečavanje infekcija kod ljudi i životinja i opisana su, na primer, u S.A.D. patentima br. 5,399,582, 5,962,499, 6,221,894 i 6,399,786. Kompozicije mogu da uključuju jedan ili više derivata nodulisporne kiseline poznatih u struci, uključujući sve stereoizomere, kao što su oni opisani u patentima citiranim iznad.
[0104] U sledećem primeru izvođenja, antihelmintička jedinjenja amino acetonitrilne klase (AAD) jedinjenja kao što su monepantel (ZOLVIX), i slično, mogu se dodati kompozicijama pronalaska. Ova jedinjenja su opisana, na primer, u WO 2004/024704 i S.A.D. patentu br.
7,084,280; Sager et al., Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54; Kaminsky et al., Nature vol. 452, 13 mart 2008, 176-181. Kompozicije pronalaska mogu takođe da uključuju ariloazol-2-il cijanoetilamino jedinjenja kao što su ona opisana u S.A.D. patentu br.8,088,801 za Soll et al., i tioamid derivate ovih jedinjenja, kao što je opisano u S.A.D. patentu br.
7,964,621.
[0105] Kompozicije pronalaska se takođe mogu kombinovati sa paraherkuamidnim jedinjenjima i derivatima ovih jedinjenja, uključujući derkvantel (videti Ostlind et al., Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61; i Ostlind et al., Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407-408). Paraherkuamid porodica jedinjenja je poznata klasa jedinjenja koja uključuje jezgro spirodioksepino indola sa aktivnošću protiv određenih parazita (videti Tet. Lett. 1981, 22, 135; J. Antibiotics 1990, 43, 1380, i J. Antibiotics 1991, 44, 492). Pored toga, strukturno srodna markfortin porodica jedinjenja, kao što su markfortini A-C, takođe je poznata i može se kombinovati sa formulacijama pronalaska (videti J. Chem. Soc. - Chem. Comm. 1980, 601 i Tet. Lett. 1981, 22, 1977). Dodatna pozivanja na derivate paraherkuamida mogu se pronaći, na primer, u WO 91/09961, WO 92/22555, WO 97/03988, WO 01/076370, WO 09/004432, S.A.D. patentu 5,703,078 i S.A.D. patentu 5,750,695.
[0106] Generalno, dopunski aktivni agens je uključen u kompoziciju u količini između 0,1 μg i 1000 mg. Tipičnije, dopunski aktivni agens može biti uključen u količini od 10 μg do 500 mg, 1 mg do 300 mg, 10 mg do 200 mg ili 10 mg do 100 mg.
[0107] U drugim primerima izvođenja pronalaska, dopunski aktivni agens može biti uključen u kompoziciju da isporuči dozu od 5 μg/kg do 50 mg/kg po težini životinje. U drugim primerima izvođenja, dopunski aktivni agens može biti prisutan u količini dovoljnoj da isporuči dozu od 0,01 mg/kg do 30 mg/kg, 0,1 mg/kg do 20 mg/kg, ili 0,1 mg/kg do 10 mg/kg težine životinje. U drugim primerima izvođenja, dopunski aktivni agens može biti prisutan u dozi od 5 μg/kg do 200 μg/kg ili 0,1 mg/kg do 1 mg/kg težine životinje. U još jednom primeru izvođenja pronalaska, dopunski aktivni agens je uključen u dozi između 0,5 mg/kg do 50 mg/kg.
[0108] Iznenađujuće je otkriveno da su topikalne kompozicije pronalaska, koje uključuju najmanje izoksazolin aktivni agens i farmaceutski prihvatljiv nosač koji je pogodan za topikalno nanošenje na životinju, stabilne i efikasne protiv širokog spektra ektoparazita tokom dužeg vremenskog perioda.
[0109] U poželjnom primeru izvođenja inventivnih kompozicija, topikalna kompozicija će biti u obliku tečnog rastvora ili suspenzije koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač koji je pogodan za nanošenje na kožu životinje. Ovde su takođe opisane topikalne, dermalne i subdermalne formulacije uključujući emulzije, kreme, masti, gelove, paste, prahove, šampone, formulacije za polivanje (pour-on), formulacije spremne za upotrebu, rastvori za nakapavanje i suspenzije.
[0110] Topikalne kompozicije pronalaska su pogodne za topikalnu primenu na lokalizovanom području životinje. Ovde su takođe opisane topikalne kompozicije u obliku sprej formulacije, aerosola ili formulacije pene pogodne za primenu na životinji. Ovde su takođe opisane formulacije tečnog rastvora ili suspenzije koje sadrže izoksazolin aktivne agense u obliku koji se može naprskati putem pumpe sa odmerenom dozom ili aerosola sa odmerenom dozom.
[0111] Izoksazolin aktivni agensi, kao što su oni Formule (I), sistemski su aktivni tako da je ektoparazit pogođen prilikom uzimanja krvnog obroka od domaćina. U skladu sa tim, neophodna je minimalna koncentracija jedinjenja u sistemskoj cirkulaciji životinje. Međutim, u nekim situacijama izoksazolin aktivni agens takođe može biti aktivan njegovim dovođenjem u kontakt sa parazitom na površini životinje. Stoga, u nekim primerima izvođenja, topikalno nanošenje inventivnih kompozicija može omogućiti da aktivni agensi budu topikalno isporučeni i distribuirani po celoj dlaci i/ili takođe može da obezbedi distribuciju aktivnog agensa putem lojnih žlezda životinja. Kada se jedinjenje distribuira po lojnim žlezdama, lojne žlezde mogu delovati kao rezervoar, pri čemu može postojati dugotrajni efekat, npr. najmanje mesec dana ili duže. Na primer, Cochet i saradnici izvestili su o distribuciji fipronila, jedinjenja 1-arilpirazola, na stratum corneum, vijabilni epiderm i lojne žlezde i epitelne slojeve pasa rase bigl posle primene nakapavanjem (videti Cochet et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet., 1997, 22(3),211-216). Upotrebom 14C radioobeleženog leka, publikacija je demonstrirala da se fipronil pomera sa mesta nanošenja i distribuira na celu kožu, gde je perzistentno otkrivan do 56 dana posle tretmana.
[0112] Topikalno nanošenje inventivnih kompozicija omogućava efikasnu isporuku aktivnog agensa transdermalno kroz kožu u sistemsku cirkulaciju u koncentraciji dovoljnoj da obezbedi izvrsnu efikasnost protiv ektoparazita. U sledećem poželjnom primeru izvođenja, kompozicije pronalaska postižu distribuciju aktivnog agensa i topikalno preko dlake životinje i takođe transdermalno u krvotok. U ovom primeru izvođenja, topikalne kompozicije obezbeđuju visok nivo efikasnosti pri neočekivano niskim koncentracijama izoksazolin aktivnog agensa u plazmi.
[0113] Spoljašni sloj epiderma, stratum corneum, formira glavnu barijeru i izlasku vode i ulasku ksenobiotika u cirkulatorni sistem. To je jedinstvena membrana koja se sastoji od mrtvih tankih spljoštenih ćelija, korneocita, koji su ispunjeni gustim keratinom, između kojih je sloj bogat lipidima koji se sastoji od brojnih lipidnih dvoslojeva. Generalni konsenzus je da većina ksenobiotika prolazi kroz sloj bogat lipidima između spljoštenih ćelija. Isporuka aktivne supstace kroz kožu predstavlja značajan izazov, s obzirom na ulogu kože kao barijere za zadržavanje stranih supstanci napolju. Kako bi aktivni sastojak prošao kroz stratum corneum, mora proći uzastopno kroz dvoslojeve i stoga proći mnoge hidrofilne-lipofilne interfejse. Zbog efikasne barijere kože, transdermalna isporuka je tipično pogodna samo za potentna jedinjenja koja zahtevaju samo malu dozu.
[0114] Samo materijali koji imaju dobra svojstva rastvorljivosti i u uljima i u vodi moći će efikasno da prođu kroz kožu sa relativnom lakoćom. Jedan od glavnih problema u tretiranju kože ili upotrebi kože za isporuku supstance u sistemsku cirkulaciju proizlazi iz zahteva da aktivna supstanca mora da poseduje tačna fizičko-hemijska svojstva kako bi mu se omogućilo da dođe do mesta delovanja ili cirkulacije. Ukoliko je izuzetno hidrofilan boraviće na površini kože. Ukoliko je izuzetno lipofilan proći će u lipidima bogat sloj između ćelija i teško će prodreti dublje. Samo jedinjenja koja su mala, imaju uravnoteženu rastvorljivost u uljima i vodi i log (koeficijent raspodele oktanol-voda) od ∼2 (log P) će proći kroz stratum corneum i ući u sistemsku cirkulaciju u bilo kom značajnom stepenu (videti Kenneth B. Sloan (ed.) (1992) Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, str.6, Marcel Dekker, New York). Primeri uključuju nikotin i nitroglicerin (GTN). Međutim ni oni se ne apsorbuju u velikom stepenu. Stoga, mnoga jedinjenja nisu pogodna za transdermalnu isporuku zbog njihovih inherentnih fizičko-hemijskih svojstava.
[0115] Podrazumeva se da sposobnost aktivnog agensa da se distribuira bilo topikalno ili transdermalno zavisi kako od fizičko-hemijskih karakteristika jedinjenja tako i od neaktivnih ekscipijenata formulacije, koji mogu da indukuju prodiranje aktivnog agensa u kožu. Iako ne postoji opšti postupak za isporuku bilo kog aktivnog agensa bilo topikalno preko dlake životinje ili transdermalno životinji, poznate su neke tehnike za pojačavanje prodiranja aktivnih agenasa u kožu životinja. Supstance koje se nazivaju "pojačivači permeacije" tipično se upotrebljavaju u kompozicijama dizajniranim za transdermalnu isporuku lekova radi povećanja količine aktivnog agensa koji se isporučuje u sistemsku cirkulaciju. Pojačivači permeacije čine različite klase jedinjenja uključujući određene rastvarače kao što su dimetilsulfoksid (DMSO), pirolidoni, etanol, propilen glikol, etil acetat, dimetilacetamid i drugi koji su sposobni da poremete funkciju barijere stratum corneum. Pokazano je takođe da druge supstance povećavaju protok određenih aktivnih agenasa kroz kožu. One uključuju lipofilna jedinjenja kao što je laurokapram (Azon); masne kiseline ili alkohole kao što su oleinska kiselina, oleil alkohol, linolna kiselina i slično; određene estre masnih kiselina kao što su izopropil miristat, metil noanoat, metil kaprat i drugi. Takođe je poznao da smeše određenih pojačivača permeacije sa propilen glikolom poboljšavaju isporuku određenih aktivnih sastojaka. Na primer, videti Pharmaceutical Skin Penetration Enhancement edited by Kenneth A. Walters and Jonathan Hadgraft, Marcel Dekker, Inc. New York, 1993; ISBN 0-8247-9017-0.
[0116] U nekim primerima izvođenja pronalaska, kompozicije su formulisane za kontrolu stope permeacije jedinjenja izoksazolina kako bi se održali efikasni nivoi aktivne supstance u plazmi tokom produženog vremenskog perioda i značajno produžilo trajanje efikasnosti. Stoga, u jednom primeru izvođenja, topikalne kompozicije pronalaska su formulisane sa sistemom nosača koji indukuje zadržavanje izoksazolin aktivnog(ih) agensa(asa) u koži kako bi se postigao efekat rezervoara i kontrolisala stopa permeacije jedinjenja u sistemsku cirkulaciju tokom dužeg vremenskog perioda. Na ovaj način, pronalazak obezbeđuje topikalne kompozicije koje pokazuju iznenađujuće dugotrajnu efikasnost protiv ektoparazita. Mora se napomenuti da je ovaj pristup primenljiv samo na potentne aktivne agense koji mogu postići željenu paraziticidnu efikasnost sa niskim koncentracijama u plazmi, pošto manje potentna jedinjenja ne bi mogla uspostaviti efikasnu koncentraciju.
[0117] Pronađeno je da topikalne kompozicije predmetnog pronalaska koje sadrže izoksazolin aktivni agens u nosaču koji sadrži lipofilni rastvarač ili sistem lipofilnog rastvarača rezultiraju izvanrednom efikasnošću protiv ektoparazita tokom produženog trajanja vremena. Iako ne želeći da bude vezano teorijom, veruje se da neaktivni ekscipijenti u određenim topikalnim formulacijama pronalaska promovišu zadržavanje izoksazolin aktivnog agensa u koži tokom dužih vremenskih perioda, dok omogućavaju aktivnom agensu da neprestano difunduje u cirkulatorni sistem stopom koja obezbeđuje neophodnu koncentraciju aktivne supstance u krvotoku kako bi bila efikasna protiv ektoparazita duži vremenski period. To je suprotno pristupima koji se upotrebljavaju sa tipičnim topikalnim formulacijama koje su dizajnirane da pojačavaju prolazak aktivnih agenasa kroz kožu životinje u sistemsku cirkulaciju brzo kako bi se dobio željeni biološki efekat. Stoga, u jednom primeru izvođenja predmetni pronalazak koristi neaktivne ekscipijente koji obeshrabruju brzu permeaciju izoksazolin aktivnih agenasa u sistemsku cirkulaciju.
[0118] Ovde su takođe opisane topikalne kompozicije koje sadrže izoksazolin aktivni agens u farmaceutski prihvatljivom nosaču pri čemu nosač ne uključuje jedinjenje koje pojačava permeaciju izoksazolin aktivnog agensa. Ovde su takođe opisane topikalne kompozicije koje sadrže izoksazolin aktivni agens i farmaceutski prihvatljiv nosač pri čemu nosač sadrži rastvarač ili sistem rastvarača koji promoviše zadržavanje izoksazolin aktivnog agensa u koži životinje tokom dužeg vremenskog perioda.
[0119] Tamo gde nosač produžava trajanje efikasnosti topikalnih kompozicija, nosač može sadržati rastvarač odabran od estara karboksilne kiseline, diestara dikarboksilnih kiselina, estara masne kiseline ili diesatra masnih dikiselina, ili njihovih kombinacija, koji uključuju ali, ali nisu ograničeni na, izopropil palmitat, izostearil laktat, diizopropil adipat, dibutil adipat, dietil sebakat, dibutil sebakat, oktil palmitat, polietilen glikol (PEG) stearat i cetearil oktanoat; ulja koja uključuju, ali nisu ograničena na, mineralno ulje, digliceride, trigliceride, ulje jojobe, lecitin i ricinusovo ulje, ili njihovu kombinaciju; alifatične alkohole dugog lanca kao što je izostearil alkohol i slično; masne alkohole i njihove estre, uključujući na primer, cetil alkohol, cetearil alkohol i slično, ili njihovu kombinaciju; polietilen glikole različitih opsega molekulske mase koji uključuju, ali nisu ograničeni na, PEG 300, PEG 400, PEG 600 i PEG 1000, ili njihovu kombinaciju; i glikol etre, koji uključuju, ali nisu ograničeni na, dietilen glikol monoetil etar (Transcutol®), butil diglikol, propilen glikol monometil etar, propilen glikol monoetil etar, dipropilen glikol n-butil etar, etilen glikol monoetil etar, etilen glikol monometil etar i dipropilen glikol monometil etar, ili njihovu kombinaciju; ili kombinaciju dva ili više od ovih rastvarača.
[0120] Ekscipijenti koji takođe mogu promovisati zadržavanje aktivnog agensa u koži tokom dužeg vremenskog perioda i mogu biti uključeni u kompozicije pronalaska, uključuju, ali nisu ograničeni na, mešane estre saharoze i karboksilnih kiselina uključujući saharoza acetat izobutirat (SAIB) i slično; voskove sa niskom tačkom topljenja, hidrogenizovana ulja od povrća, kaprilne/kaprinske gliceride; estre glicerola, uključujući na primer, triacetin, glicerol monooleat, glicerol monolinoleat, glicerol stearat, gliceril distearat i slično; trigliceride, uključujući na primer kaprilne, kaprinske/miristične/stearinske trigliceride; termoreverzibilne polimere, kao što su pluronik i poloksameri, uključujući na primer, Lutrol F127 sam ili u smeši sa drugim poloksamerima; ili njihovu kombinaciju.
[0121] U sledećem primeru izvođenja pronalaska, farmaceutski prihvatljiv nosač za topikalne kompozicije sadrži smešu diestra dikarboksilne kiseline u kombinaciji sa jednim ili više dopunskih rastvarača navedenih iznad, i/ili "uljastu" lipofilnu supstancu, uključujući tečni ili lako lipofilni aktivni agens niskog topljenja kao što su (S)-metopren, piriproksifen i/ili permetrin; i/ili mešani estar saharoze i karboksilnih kiselina uključujući mešani estar saharoze i sirćetne i izobuterne kiseline, kao što je saharoza acetat izobutirat (SAIB), i/ili voskove niskog topljenja i/ili čvrste masti.
[0122] Iako ne želeći da bude vezano teorijom, uključivanje određenih lipofilnih rastvarača u topikalne kompozicije pronalaska promoviše vreme zadržavanja izoksazolin aktivnog agensa unutar kože istovremeno omogućavajući efikasnoj koncentraciji aktivnog agensa da polako prolazi u cirkulatorni sistem kako bi se postigla željena efikasnost tokom dužih vremenskih perioda.
[0123] U poželjnom primeru izvođenja, diestar dikarboksilne kiseline je dietil sebakat ili diizopropil adipat. U sledećem primeru izvođenja, mešavina rastvarača koja sadrži estar dikarboksilne kiseline sadrži glikol ili poliglikol, ili etar ili estar glikola ili poliglikola, uključujući, ali ne ograničavajući se na, etilen glikol (EG), propilen glikol (PG), tečni polioksietilen glikole (PEG) različitih kvaliteta uključujući PEG 400, EG ili PG monokaprilat, EG ili PG kaprilat, EG ili PG monolaurat, EG ili PG dikaprilat/dikaprat, dietilen glikol monoetil etar (DGME, Transcutol®), butil diglikol, dipropilen glikol n-butil etar, etilen glikol monoetil etar, etilen glikol monometil etar, dipropilen glikol monometil etar, propilen glikol monometil etar, propilen glikol monoetil etar, i slično, ili njihovu kombinaciju; etar koji uključuje, ali nije ograničen na, dimetil izosorbid; estar ili diester koji uključuje, ali nije ograničen na, triacetin, lauril laktat; i druge rastvarače uključujući glicerol formal, ili njihove smeše.
[0124] U poželjnim primerima izvođenja, nosač za topikalne kompozicije sadrži dialkil estar dikarboksilne kiseline kao što su dietil sebakat, diizopropil sebakat, diizopropil adipat, dibutil adipat ili njihovu kombinaciju, same ili u kombinaciji sa rastvaračima odabranim od:
4
a) estra propilen glikola (PG) uključujući PG monokaprilat, PG kaprilat, PG monolaurat, PG dikaprilat/dikaprat, ili njihovu kombinaciju;
b) etar rastvarača uključujući dimetil izosorbid, dietilen glikol monoetil etar (poznat i kao DGME ili Transcutol®), ili njihovu kombinaciju;
c) estra karboksilne kiseline koji uključuje, ali nije ograničen na, triacetin, lauril laktat, izopropil palmitat, diizopropil sebakat, ili njihovu kombinaciju; i
g) drugih "uljastih" ili lipofilnih organskih rastvarača uključujući glicerol formal i slično.
[0125] U nekim primerima izvođenja, količina dopunskih rastvarača kombinovanih sa estrom karboksilne kiseline ili diestrom dikarboksilne kiseline prisutni su u količini od najmanje oko 1% (zapr./zapr.), najmanje 5% (zapr./zapr.), najmanje 9,0% (zapr./zapr.), najmanje 13% (zapr./zapr.), najmanje 17% (zapr./zapr.) ili najmanje 20% (zapr./zapr.). Poželjno je da dopunski rastvarači budu u količini od najmanje 9% (zapr./zapr.).
[0126] U drugim primerima izvođenja, dopunski rastvarači će biti prisutni u količini od 5-70% (zapr./zapr.), 10-60% (zapr./zapr.), 10-50% (zapr./zapr.), 15-60% (zapr./zapr.) ili 15-50% (zapr./zapr.). U poželjnim primerima izvođenja, dopunski rastvarači će biti prisutni u količini od 20-70% (zapr./zapr.), 20-60% (zapr./zapr.), 20-50% (zapr./zapr.) ili 25-50% (zapr./zapr.).
[0127] Farmaceutski prihvatljiv nosač može uključivati pogodne nosače ili razblaživače koji se uobičajeno upotrebljavaju u struci formulacije, uključujući vodene ili organske rastvarače ili smeše rastvarača. Ovi organski rastvarači mogu se pronaći, na primer, u Remington Pharmaceutical Sciences, 21. izdanje (2005). Drugi rastvarači i/ili aditivi koji se mogu upotrebljavati u topikalnim kompozicijama uključuju, ali nisu ograničeni na, PEG etre i PEG estre, koji uključuju, ali nisu ograničeni na, PEG estre karboksilnih kiselina i dikarboksilnih kiselina i PEG estre masnih kiselina, estre glicerola uključujući triacetin, kaprilne/kaprinske trigliceride (Miglyol 812®) i slično; etre glicerola, uključujući glicerol formal; propilen glikol dikaprilat/dikaprat (Miglyol 840®), lauril laktat, triacetin, diizopropil adipat (DIPA, poznat i kao CERAPHYL 230), diizobutil adipat, dimetil izosorbid (DMI), acetililtributil citrat, oleinsku kiselinu; estre karboksilne kiseline uključujući estre dikiselina, ketone uključujući aceton, metilizobutil keton (MIK), metil etil keton, i slično; acetonitril, C1-C12alkohole uključujući benzil alkohol, metanol, etil alkohol, izopropanol, i butanol; aromatične etre kao što je anizol; amide uključujući dimetilacetamid, monometilacetamid i dimetilformamid; dimetil sulfoksid (DMSO), etilen glikol, propilen glikol, glikol karbonat koji uključuje, ali nije ograničen na, propilen karbonat, i butilen karbonat; 2-pirolidon, N-metilpirolidon, C1-C12alkil estre karboksilnih kiselina uključujući butil ili oktil acetat i benzil acetat; C1-C12alkil estre dikarboksilnih kiselina; aril estre uključujući benzil benzoat, etil benzoat i slično; i dietil ftalat, ili smešu najmanje dva od ovih rastvarača.
[0128] Međutim, u jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje topikalne kompozicije koje sadrže najmanje jedan izoksazolin aktivni agens, opciono u kombinaciji sa jednim ili više dopunskih aktivnih agenasa, u farmaceutski prihvatljivom nosaču, pri čemu nosač ne sadrži glikofurol. U sledećem primeru izvođenja, farmaceutski prihvatljiv nosač topikalnih kompozicija ne sadrži binarnu smešu propilen glikola i glicerol formala.
[0129] Kao transporter ili razblaživač mogu se pomenuti i biljna ulja kao što su, ali nisu ograničena na, sojino ulje, kikiriki ulje, ricinusovo ulje, kukuruzno ulje, ulje pamuka, maslinovo ulje, ulje semenki grožđa, suncokretovo ulje, itd.; mineralna ulja kao što su, ali nisu ograničena na, petrolatum, parafin, silikon itd.; alifatični ili ciklični ugljovodonici uključujući limonen ili alternativno, na primer, trigliceride srednjeg lanca (kao što su C8do C12), ili njihove smeše.
[0130] U jednom primeru izvođenja rastvarači i/ili aditivi koji kontrolišu stopu permeacije aktivne supstance mogu se dodati kompoziciji koja sadrži jedan od ovde opisanih nosača formulacije, uključujući nosače koji sadrže dialkil estar dikarboksilne kiseline kao što je dietil sebakat ili slično. U sledećem primeru izvođenja, rastvarači i/ili aditivi koji kontrolišu stopu permeacije aktivne supstance mogu se dodati nosačima koji sadrže druge ovde opisane rastvarače ili se mogu upotrebljavati sami u kompoziciji.
[0131] Iskusni u struci će ceniti da će koža različitih životinja biti različite prirode i može biti više ili manje permeabilna za izoksazolin aktivni agens. Na primer, zadržavanje izoksazolin aktivnog agensa na koži mačke može biti teže nego kod pasa. U skladu sa tim, u nekim situacijama kod određenih životinja topikalne kompozicije pronalaska će koristiti rastvarače koji pojačavaju permeaciju izoksazolin aktivnog agensa kroz kožu životinje, rađe nego rastvarače i ekscipijente koji zadržavaju aktivni agens na koži životinje u dužim vremenskim periodima. Stoga, u sledećem primeru izvođenja pronalaska obezbeđene su topikalne kompozicije koje uključuju rastvarače koji pojačavaju permeaciju izoksazolin aktivnih agenasa kroz kožu životinje. Ovi rastvarači obezbeđuju veću proporciju aktivnog agensa u koži i na taj način poboljšavaju efikasnost i vremensko trajanje. U ovom primeru izvođenja, rastvarač za pojačavanje permeacije dozvoljava veću proporciju izoksazolin aktivnog agensa kroz kožu u sistemsku cirkulaciju. Iskusni u struci će ceniti da ovaj efekat omogućava veći nivo efikasnosti pri nižim dozama aktivne supstance. Odabrani rastvarači koji pojačavaju permeaciju izoksazolin aktivnog agensa uključuju, ali nisu ograničeni na, dimetil izosorbid; i glikol etre, koji uključuju, ali nisu ograničeni na, dietilen glikol monoetil etar (DGME, Transcutol®), butil diglikol, dipropilen glikol n-butil etar, etilen glikol monoetil etar, etilen glikol monometil etar, dipropilen glikol monometil etar, propilen glikol monometil etar, propilen glikol monoetil etar, i slično. Drugi rastvarači koji pojačavaju permeaciju izoksazolin aktivnog agensa opisani ispod mogu se takođe upotrebljavati u kompozicijama.
[0132] U jednom primeru izvođenja pronalaska, farmaceutski prihvatljiv nosač formulacije može sadržati C8-C20alifatične alkohole dugog lanca ili njihove estre. U sledećem primeru izvođenja, nosač sadrži C1-C12alkohole ili njihove estre, C1-C4alkohole ili njihove estre ili C3-C8alkohole ili njihove estre. U nekim primerima izvođenja, estri formirani sa alkoholom uključuju estre C1-C12karboksilnih kiselina ili dikiselina, ili estre C6-C16karboksilnih kiselina ili dikiselina. Estri uključuju, ali nisu ograničeni na, acetate kao što je etil acetat i slično; i estre C1-C12alkohola i dikarboksilne kiseline ili hidroksi-supstituisanih karboksilnih kiselina.
[0133] U sledećem primeru izvođenja, farmaceutski prihvatljiv nosač sadrži C4-C22masne kiseline ili njihove estre, uključujući estre sa C6-C20alkoholima dugog lanca, C1-C12alkoholima, C1-C4alkoholima ili C3-C8alkoholima; C10-C18zasićene masne kiseline ili njihove estre, uključujući estre sa C6-C20alkoholima dugog lanca, C1-C12alkoholima, C1-C4alkoholima ili C3-C8alkoholima; C10-C18nezasićene masne kiseline ili njihove estre, uključujući estre sa C6-C20alkoholima dugog lanca, C1-C12alkoholima, C1-C4alkoholima ili C3-C8alkoholima; monoestre ili diestre C6-C16alifatičnih karboksilnih kiselina i karboksilnih dikiselina, uključujući estre sa C6-C20alkoholima dugog lanca, C1-C12alkoholima, C1-C4alkoholima ili C3-C8alkoholima, ili njihove smeše. U drugim primerima izvođenja, nosač može da uključuje C1-C10, C1-C8ili C1-C6alkohole ili njihove estre.
[0134] U sledećem primeru izvođenja, kompozicije pronalaska sadrže aromatične alkohole ili njihove estre. U jednom poželjnom primeru izvođenja, topikalne kompozicije pronalaska mogu da uključuju benzil alkohol kao rastvarač.
[0135] U sledećem primeru izvođenja, poželjni rastvarači uključuju C1-C12alkil estre karboksilnih kiselina kao što su butil acetat, oktil acetat, lauril laktat ili izopropil palmitat, i C1-C12alkil estre dikarboksilnih kiselina, uključujući diizopropil adipat, dietil sebakat i diizopropil sebakat. U drugim primerima izvođenja, nosač može da uključuje C1-C10, C1-C8ili C1-C6alkil estre karboksilnih kiselina ili C1-C10, C1-C8ili C1-C6alkil diestre ili dikarboksilne kiseline. U jednom primeru izvođenja, karboksilna kiselina ili dikarboksilna kiselina je C4-C22masna kiselina ili dikarboksilna kiselina. U sledećem primeru izvođenja, karboksilna kiselina ili dikarboksilna kiselina je C1-C12karboksilna kiselina ili dikarboksilna kiselina. U drugim
4
primerima izvođenja, karboksilna kiselina ili dikarboksilna kiselina je C1-C10, C1-C8ili C1-C6karboksilna kiselina ili dikarboksilna kiselina.
[0136] U nekim poželjnim primerima izvođenja, nosač ili razblaživač uključuje derivat glicerola koji uključuje, ali nije ograničen na, monoestre glicerola (npr. monogliceridi), diestre glicerola (npr. digliceridi), triestre glicerola (npr. trigliceridi kao što je triacetin), ili glicerol formal, ili njihove smeše. Glicerol formal je smeša 5-hidroksi-1,3-dioksana i 4-hidroksimetil-1,3-dioksolana (približno 60:40), koji su ciklična etarska jedinjenja izvedena iz glicerola i koja imaju 2 atoma kiseonika u strukturi prstena i supstituisana sa alkoholnom grupom. Glicerol formal je rastvarač slabog mirisa i nisko je toksičan za širok spektar primena u farmaceutskoj i kozmetičkoj industriji, uključujući veterinarske formulacije protiv parazita.
[0137] U sledećem primeru izvođenja pronalaska, organski rastvarači mogu sadržati diizopropil adipat, dipropilen glikol monometil etar, propilen glikol monometil etar, 2-pirolidon, N-metilpirolidon, dietilen glikol monoetil etar, triacetin, butil acetat, benzil alkohol, oktil acetat, propilen karbonat, oleinsku kiselinu, ili smešu najmanje dva od ovih rastvarača.
[0138] Veterinarske kompozicije pronalaska sadrže nosač koji sadrži dimetil izosorbid. Dimetil izosorbid (DMI) je rastvarač i nosač visoke čistoće koji nudi siguran, efikasan mehanizam za pojačavanje isporuke za aktivne sastojke u proizvodima za ličnu negu i farmaceutskim formulacijama. Pored toga, dimetil izosorbid se ponekad upotrebljava kao pojačivač epidermalnog prodiranja kako bi se obezbedilo pojačano prodiranje aktivnih agenasa u epiderm. On može takođe obezbediti isporuku aktivnih agenasa u kožu, izbegavajući kristalizaciju aktivnog agensa, što bi ozbiljno ograničilo efikasnost formulacije. Dimetil izosorbid je rastvorljiv u različitim sastojcima uključujući vodu, ulje semena pamuka, izopropanol, izopropil miristat, propilen glikol, polisorbat 20, i polisorbat 80.
[0139] U drugim primerima izvođenja, nosač ili razblaživač može sadržati derivat glikola koji uključuje, ali nije ograničen na, propilen glikol, etilen glikol; glikol etre i poliglikol etre koji uključuju, ali nisu ograničeni na, butil diglikol, propilen glikol monometil etar, propilen glikol monoetil etar, dipropilen glikol n-butil etar, etilen glikol monoetil etar, etilen glikol monometil etar, dipropilen glikol monometil etar, i dietilen glikol monoetil etar (DGME ili Transcutol®).
[0140] U poželjnom primeru izvođenja, topikalne kompozicije pronalaska koje sadrže izoksazolin aktivni(e) agens(e) rastvorene su u farmaceutski prihvatljivom nosaču koji sadrži jedan ili više rastvarača. U nekim primerima izvođenja pronalaska rastvarači uključuju, ali nisu ograničeni na, dimetil izosorbid (DMI), glicerol formal (metilidinoglicerol ili glicerin formal), triacetin, tečne polietilen glikole uključujući PEG 400, diizopropil adipat (DIPA), izopropil palmitat, silikonsku tečnost uključujući SILICONE FLUID 200 i silikonsku tečnost 1cst i/ili silikonsku tečnost 2cst i slično; propilen glikol (ili druge alifatične dihidrične alkohole), benzil alkohol, propilen glikol estre uključujući propilen glikol dikaprilat/dikaprat, propilen karbonat, propilen glikol monokaprilat, propilen glikol dikaprilat, propilen glikol monolaurat i propilen glikol dilaurat; alkil estre dikarboksilnih kiselina uključujući dietil sebakat (DES), diizopropil sebakat; i estre ili diestre masnih kiselina, ili njihove kombinacije.
[0141] U primeru izvođenja pronalaska, kompozicije pronalaska mogu uključivati surfaktante. Surfaktanti mogu biti anjonski, katjonski, nejonski ili amfoterni surfaktanti. Anjonski surfaktanti uključuju, ali nisu ograničeni na, alkalne stearate; kalcijum stearat; trietanolamin stearat; natrijum abietat; alkil sulfate; natrijum dodecilbenzensulfonat, natrijum diokilsulfosukcinat; masne kiseline, i slično. Primeri katjonskog surfaktanta uključuju, ali nisu ograničeni na, kvaternarne amonijum soli formule rastvorljive u vodi; cetiltrimetilamonijum bromid i oktadecilamin hidrohlorid. Nejonski surfaktanti koji se mogu upotrebljavati u kompozicijama uključuju, ali nisu ograničeni na, polioksietilenisane (PEGilisane) estre koji uključuju, ali nisu ograničeni na, estre sorbitana i estre masnih kiselina; polietilen glikol stearat, polioksietilenisane derivate ricinusovog ulja, poliglicerol estre, polioksietilenisane masne alkohole, polioksietilenisane masne kiseline, i kopolimere etilen oksida i propilen oksida koji uključuju, ali nisu ograničeni na, blok kopolimere etilen oksida i propilen oksida kao što su poloksameri i slično (npr. Lutrol® F kvaliteta i L kvaliteta iz BASF uključujući Lutrol® F68, F87, F 108 i F 127 i druge), i slično. Dodatni primer surfaktanata uključuje, ali nije ograničen na, CAPRYOL™ 90 (propilen glikol monokaprilat), CAPRYOL™ PGMC (propilen glikol monokaprilat) koji su uljaste tečnosti koje imaju HLB (hidrofilno-lipofilni balans) od 6 i 5, respektivno. Topikalno se mogu upotrebljavati kao kosurfaktant u mikroemulzijama i kao pojačivač solubilizacije/prodiranja.
[0142] Kao što se ovde upotrebljava, HLB vrednosti imaju sledeća generalna značenja: jedinjenja sa vrednošću HLB < 10 imaju tendenciju da budu rastvorljiva u lipidima (nerastvorljiva u vodi), a rastvarači sa HLB > 10 imaju tendenciju da budu rastvorljivi u vodi. Surfaktanti koji imaju HLB između 4 i 8 su tipično korisni kao agensi protiv penjenja. Surfaktanti koji imaju HLB od 7 do 11 mogu biti korisni kao W/O (voda u ulju) emulgatori. HLB od 12 do 16 tipično ukazuje da surfaktant može biti koristan u ulje u vodi emulzijama, i HLB od 11 do 14 je indikator agensa vlaženja. HLB od 12 do 15 je tipičan za deterdžente, a HLB od 16 do 20 ukazuje na solubilizator ili hidrotrop. Postoji značajno preklapanje opsega/upotreba, i stručna osoba dobro razume da se sama HLB vrednost ne može upotrebiti
4
za predviđanje da li će određeni surfaktant služiti specifičnoj svrsi (npr. agens protiv penjenja, emulgator, agens za vlaženje, solubilizator, hidrotrop). Prema tome, generalno, utvrđivanje pogodnog sistema rastvarača, aktivnog agensa, surfaktanata i drugih ekscipijenata nužno uključuje nerutinsko eksperimentisanje i inventivni napor.
[0143] Kompozicije mogu takođe da uključuju surfaktante kao što su oleoil makrogolgliceridi (polioksilgliceridi, na primer, LABRAFIL® M1944CS i LABRAFIL® M2125CS koji imaju HLB od 4). Ova jedinjenja takođe mogu biti upotrebljena, na primer, kao uljasta faza za emulzije, mikroemulzije, i kao pojačivači prodiranja.
[0144] U sledećem primeru izvođenja, polioksilgliceridi mogu uključivati polietilen glikol kaprilne/kaprilne gliceride, kao što je LABRASOL® (HLB od 14). Topikalno se upotrebljava kao surfaktant u mikroemulzijama, i može takođe da deluje kao pojačivač solubilnosti/prodiranja u topikalnim formulacijama.
[0145] U sledećem primeru izvođenja surfaktant je LAUROGLYCOL™ 90 (propilen glikol monolaurat) koji ima HLB od 5. To je kosurfaktant za mikroemulzije u topikalnim formulacijama i takođe može delovati kao pojačivač solubilizacije/prodiranja u topikalnim formulacijama. U nekim primerima izvođenja, surfaktant je PLUROL® OLEIQUE CC497 (poligliceril oleat), koji ima HLB od 6.
[0146] Određeni rastvarači pogodni za topikalne formulacije mogu se okarakterisati da imaju dobra svojstva širenja dok se drugi rastvarači za topikalne formulacije mogu okarakterisati sposobnošću da pojačavaju permeaciju aktivnih agenasa kroz kožnu barijeru u sistemsku cirkulaciju (videti na primer, Pharmaceutical Skin Penetration Enhancement, edited by Jonathan Hadgraft and Kenneth A. Walters, Marcel Dekker, Inc. New York 1993). U nekim slučajevima, rastvarači pogodni za topikalne formulacije mogu da uključuju i karakteristike dobrog širenja i dobre permeacije. DIPA, diizopropil sebakat, DES i Miglyol 840 imaju dobre karakteristike i širenja i permeacije. Transcutol, DMI, lauril laktat, propilen glikol kaprilat, propilen glikol monokaprilat i propilen glikol monolaurat imaju dobra svojstva pojačavanja permeacije, ali se ne smatra da imaju posebno dobra svojstva širenja. U određenim primerima izvođenja pronalaska, kompozicije će sadržati smeše rastvarača koje će pojačati sposobnost širenja i/ili sposobnost pojačavanja permeacije kompozicije.
[0147] U nekim primerima izvođenja pronalaska obezbeđene su formulacije u kojima nosač sadrži rastvarače koji pokazuju dobre karakteristike i širenja i permeacije koji uključuju, ali nisu ograničeni na, DIPA, diizopropil sebakat, DES i Miglyol®840. U drugim primerima izvođenja, pronalazak obezbeđuje formulacije u kojima nosač sadrži rastvarače koji pokazuju dobre karakteristike širenja. U još jednom primeru izvođenja pronalaska, obezbeđene su
4
formulacije u kojima nosač transporter sadrži rastvarače koji pojačavaju permeaciju aktivnog agensa kroz kožu u sistemsku cirkulaciju.
[0148] U jednom primeru izvođenja, kompozicija pokazuje dugotrajnu efikasnost i obezbeđuje zaštitu od parazita kod domaćih životinja najmanje jedan mesec. U jednom primeru izvođenja, kompozicija sadrži nosač koji uključuje sistem rastvarača koji se sastoji od alkil estra karboksilne kiseline ili diestra dikarboksilne kiseline. U sledećem primeru izvođenja, kompozicija sadrži mešavinu rastvarača koja sadrži alkil estar karboksilne kiseline ili diestar dikarboksilne kiseline.
[0149] U sledećem primeru izvođenja, kompozicije pronalaska pokazuju veoma dugotrajnu efikasnost od najmanje 90% protiv buva i/ili krpelja tokom perioda od najmanje 1 mesec, najmanje 2 meseca, najmanje 3 meseca, najmanje 4 meseca, najmanje 5 meseci, ili najmanje 6 meseci protiv buva i/ili krpelja. U jednom primeru izvođenja, dugotrajna kompozicija sadrži nosač koji uključuje alkil estar karboksilne kiseline ili diestar dikarboksilne kiseline, uključujući dietil sebakat i diizopropil adipat. U sledećem primeru izvođenja, dugotrajna kompozicija sadrži alkil estar karboksilne kiseline ili diestar dikarboksilne kiseline kombinovan sa korastvaračem koji uključuje, ali nije ograničen na, propilen glikol (PG) estar uključujući PG monokaprilat, PG kaprilat, PG monolaurat i PG dikaprilat/dikaprat; dietilen glikol monoetil etar (DGME, Transcutol®), mineralno ulje, trigliceride, digliceride, izostearil alkohol, izostearil laktat, dibutil adipat, dibutil sebakat; polietilen glikole (PEG), uključujući PEG 400, PEG stearat; lecitin, ricinusovo ulje i derivate ricinusovog ulja, formirače filma, miristil miristat, dimetikonol argenin, saharozu acetil izobutirat, i slično, ili njihovu kombinaciju.
[0150] U još jednom primeru izvođenja, dugotrajne kompozicije koje obezbeđuju efikasnost od najmanje 90% protiv buva i/ili krpelja tokom najmanje 1 mesec, najmanje 2 meseca, najmanje 3 meseca, najmanje 4 meseca, najmanje 5 meseci, ili najmanje 6 meseci, sadrže nosač transporter koji uključuje dimetil izosorbid. Kao što je pomenuto iznad, DMI je poznat pojačivač permeacije, i upotreba ovog rastvarača u nekim topikalnim formulacijama pronalaska rezultuje povećanom isporukom aktivnog agensa u sistemsku cirkulaciju. Posebno, utvrđeno je da je upotreba DMI u topikalnim formulacijama za mačke rezultirala u iznenađujućoj efikasnosti protiv buva do najmanje 3 meseca, najmanje 4 meseca, najmanje 5 meseci ili čak najmanje 6 meseci.
[0151] U još jednom primeru izvođenja, dugotrajne kompozicije koje obezbeđuju efikasnost od najmanje 90% protiv buva i/ili krpelja sadrže glikol etar koji uključuje, ali nije ograničen na, dietilen glikol monoetil etar (DGME, Transcutol®), butil diglikol, dipropilen glikol n-butil
4
etar, etilen glikol monoetil etar, etilen glikol monometil etar, dipropilen glikol monometil etar, propilen glikol monometil etar, propilen glikol monoetil etar, i slično.
[0152] Kao što je razmatrano iznad, izoksazolin aktivni agensi kao što su oni Formule (I), i posebno 4-[5-[3-hloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoksazolil]-N-[2-okso-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalankarboksamid (Jedinjenje A), sistemski su aktivni tako da na ektoparazit utiču kada uzima krvni obrok od domaćina. U skladu sa tim, minimalna koncentracija jedinjenja u sistemskoj cirkulaciji životinje je neophodna da efikasno kontroliše ektoparazite kao što su krpelji i buve. Iznenađujuće je utvrđeno da topikalne formulacije pronalaska koje sadrže izoksazolin aktivni agens obezbeđuju izvrsnu efikasnost protiv buva i krpelja na neočekivano vrlo niskim koncentracijama u plazmi. U nekim primerima izvođenja, topikalne kompozicije pronalaska koje sadrže odabrane rastvarače i ekscipijente, uključujući dialkil estre dikarboksilnih kiselina kao što su dietil sebakat i slično, rezultuju konstantnim niskim nivoima aktivnog agensa tokom produženog vremenskog perioda. U nekim primerima izvođenja koncentracija aktivnog agensa u plazmi koja je dovoljna za postizanje najmanje 90% efikasnosti protiv buva i/ili krpelja manja je od ili je jednaka 200 ng/mL ili je manja od ili je jednaka 150 ng/mL. U drugim poželjnim primerima izvođenja, koncentracija izoksazolin aktivnog agensa u plazmi neophodna za postizanje 90% efikasnosti protiv buva i/ili krpelja je manja od ili je jednaka 100 ng/mL, manja je od ili je jednaka 75 ng/mL ili je čak manja od ili je jednaka 50 ng/mL. U drugim primerima izvođenja pronalaska, koncentracija izoksazolin aktivnog agensa u plazmi neophodna za postizanje 90% efikasnosti protiv buva i krpelja je 75-100 ng/mL, 50-75 ng/mL ili 30-50 ng/mL.
[0153] Štaviše, takođe je iznenađujuće utvrđeno da je koncentracija izoksazolin aktivnog agensa (Jedinjenje A) u plazmi koja je neophodna za postizanje efikasnosti od najmanje 90% protiv određenih vrsta krpelja u poređenju sa netretiranom kontrolom ili kontrolnom grupom tretiranom placebom bila znatno niža od koncentracije u plazmi koja je neophodna za postizanje 90% efikasnosti iz drugog načina primene koji postiže visoku sistemsku izloženost, kao što je oralna ili injekciona primena. Utvrđeno je da je koncentracija izoksazolin aktivnog agensa neophodna za postizanje 90% efikasnosti protiv vrsta krpelja A. americanum, D. variabilis i R. sanguineus kod pasa bila 42%, 36% i 32% niža od koncentracije neophodne iz oralne primene (videti Primer 13). Ovaj efekat je iznenađujući i neočekivan za aktivni agens koji je aktivan protiv ektoparazita kroz gutanje krvnog obroka, kao kod izoksazolin klase jedinjenja. Iako ne želeći da bude vezano teorijom, niža koncentracija u plazmi neophodna za postizanje 90% efikasnosti iz topikalnih kompozicija pronalaska može ukazivati na to da
4
kompozicije obezbeđuju zaštitu protiv ektoparazita delujući i topikalno na površini životinje i sistemski. Poboljšana efikasnost topikalnih kompozicija pronalaska protiv ovih vrsta krpelja pri znatno nižim koncentracijama u plazmi može omogućiti duže trajanje efikasnosti zasnovane na sposobnosti neaktivnih ekscipijenata u inventivnim kompozicijama da obezbede sporu isporuku efikasnih količina izoksazolin aktivnih agenasa u krvotok sa mesta nanošenja.
[0154] Kao što je pomenuto iznad, iznenađujuće je otkriveno da je dodavanje određenih drugih aktivnih agenasa sa izoksazolin aktivnim agensom u topikalne kompozicije pronalaska značajno pojačalo dugotrajnu efikasnost kompozicija. Na primer, uključivanje IGR aktivnog agensa kao što je metopren koji oponaša juvenilni hormon u topikalne kompozicije rezultiralo je znatno dugotrajnijom efikasnošću protiv ektoparazita. Stoga, u jednom poželjnom primeru izvođenja pronalazak obezbeđuje veoma dugotrajne topikalne kompozicije koje sadrže najmanje jedan izoksazolin aktivni agens u kombinaciji sa aktivnim agensom regulatorom rasta insekata (IGR). Poželjno, IGR će biti oponašač juvenilnog hormona uključujući azadirahtin, diofenolan, fenoksikarb, hidropren, kinopren, piriproksifen, tetrahidroazadirahtin ili 4-hloro-2-(2-hloro-2-metilpropil)-5-(6-jodo-3-piridilmetoksi)piridizin-3(2H)-on, kao što je ovde razmatrano. Poželjnije, IGR će biti metopren ili piriproksifen. Kao što je opisano u neograničavajućim primerima, uključivanje IGR (S)-metoprena sa izoksazolin aktivnim agensom rezultiralo je znatno dugotrajnijom efikasnošću. Ovaj efekat je iznenađujući i neočekivan, pošto metopren nije adulticid (videti Primere 1-3).
[0155] U sledeđem primeru izvođenja pronalaska, iznenađujuće je otkriveno da je uključivanje neonikotinoid aktivnog agensa kao što je nitenpiram u topikalne kompozicije pronalaska značajno povećalo brzinu ubijanja kompozicije protiv buva. Stoga, topikalna kompozicija koja sadrži nitenpiram u kombinaciji sa izoksazolin aktivnim agensom i opciono IGR aktivnim agensom i/ili drugim uljastim aktivnim agensima i/ili aktivnim agensima sa niskim tačkama topljenja kao što je permetrin, obezbeđuje efikasnost od najmanje 90% protiv buva već 12 sati posle primene topikalne formulacije i takođe obezbeđuje dugotrajnu efikasnost. U još nekim primerima izvođenja pronalaska, topikalne kompozicije obezbeđuju efikasnost od najmanje 90% protiv buva već 9 sati ili 6 sati posle primene. U jednom primeru izvođenja pronalaska, kompozicije koje sadrže kombinaciju nitenpirama i izoksazolin aktivnog agensa obezbeđuju efikasnost od najmanje 90% protiv buva već 12 sati, 9 sati ili 6 sati posle tretmana i efikasnost od najmanje 90% tokom perioda od najmanje 1 mesec. U drugim primerima izvođenja, kompozicije koje sadrže kombinaciju nitenpirama i izoksazolin aktivnog agensa obezbeđuju efikasnost od najmanje 90% već 12 sati, 9 sati ili 6 sati posle tretmana i efikasnost od najmanje 90% tokom perioda od najmanje 2 meseca ili najmanje 3
4
meseca, ili duže. Brzo delovanje i dugotrajna zaštita koju obezbeđuje kombinacija neonikotinoid nitenpirama i izoksazolin aktivnog agensa je veoma iznenađujuća i neočekivana pošto je poznato da je nitenpiram efikasan samo kada se primenjuje oralno, kao kod proizvoda CAPSTAR™ tableta.
[0156] U drugim primerima izvođenja, kompozicije pronalaska mogu biti u obliku emulzija ulje u vodi ili voda u ulju. U nekim primerima izvođenja uljasta faza može biti ulje od povrća, na primer, maslinovo ulje ili ulje arahisa, ili mineralno ulje, na primer, tečni parafin ili njihove smeše. Pogodni emulgatori uključuju prirodne fosfatide, na primer, soju, lecitin, i estre ili delimične estre izvedene iz masnih kiselina i anhidrida heksitola, na primer, sorbitan mono oleat, i proizvode kondenzacije navedenih delimičnih estara sa etilen oksidom, na primer, polioksietilen sorbitan mono oleat, i slično. U nekim primerima izvođenja, emulzije mogu takođe sadržati konzervanse.
[0157] U sledećem primeru izvođenja formulacije, kompozicija pronalaska je u obliku mikroemulzije. Mikroemulzije su veoma pogodne kao tečni nosač transporter. Mikroemulzije su tipično kvaternarni sistemi koji sadrže vodenu fazu, uljastu fazu, surfaktant i kosurfaktant. Uobičajeno su providne i izotropne tečnosti. Mikroemulzije se sastoje od stabilnih disperzija mikrokapljica vodene faze u uljastoj fazi ili obrnuto mikrokapljica uljaste faze u vodenoj fazi. Veličina ovih mikrokapljica je tipično manja od 200 nm (1000 do 100.000 nm za emulzije). Međufazni film se sastoji od naizmeničnih površinski-aktivnih (SA) i kopovršinski-aktivnih (Co-SA) molekula koji, smanjivanjem međufazne tenzije, omogućavaju spontano formiranje mikroemulzije.
[0158] U jednom primeru izvođenja uljaste faze, uljasta faza može da se formira od mineralnih ili ulja od povrća, od nezasićenih poliglikozilovanih glicerida ili od triglicerida, ili alternativno od smeša takvih jedinjenja. U jednom primeru izvođenja uljaste faze, uljasta faza se sastoji od triglicerida. U sledećem primeru izvođenja uljaste faze, trigliceridi su trigliceridi srednjeg lanca, na primer C8-C10kaprilni/kaprinski triglicerid. U sledećem primeru izvođenja, uljasta faza će predstavljati % zapr./zapr. opsega odabranog iz grupe koja se sastoji od 1 do 20%; 2 do 15%; 7 do 10%; i 8 do 9% zapr./zapr. mikroemulzije.
[0159] Vodena faza tipično uključuje, na primer vodu ili derivate glikola, kao što su propilen glikol, glikol etri, polietilen glikoli ili glicerol. U jednom primeru izvođenja derivata glikola, glikol je odabran iz grupe koja se sastoji od propilen glikola, dietilen glikol monoetil etra, dipropilen glikol monoetil etra i njihovih smeša. Generalno, vodena faza će predstavljati proporciju od 1 do 10% zapr./zapr. ili 1 do 4% zapr./zapr. u mikroemulziji.
[0160] Surfaktanti za mikroemulziju tipično uključuju dietilen glikol monoetil etar, dipropilen glikol monometil etar, poliglikolizovane C8-C10gliceride ili poligliceril-6 dioleat, ili kombinaciju ovih surfaktanata. Pored ovih surfaktanata, kosurfaktanti uključuju alkohole kratkog lanca, kao što su etanol i propanol. Pored toga, poloksameri i Pluronik F127 mogu se upotrebljavati kao surfaktanati.
[0161] Neka jedinjenja su zajednička za tri komponente razmatrane iznad, tj. vodena faza, surfaktant i kosurfaktant. Međutim, unutar nivoa veštine onoga ko radi u struci je da upotrebi različita jedinjenja za svaku komponentu iste formulacije.
[0162] Uljaste suspenzije se mogu formulisati suspendovanjem aktivnog sastojka u ulju od povrća, na primer, ulju arahisa, maslinovom ulju, susamovom ulju ili kokosovom ulju, ili u mineralnom ulju kao što je tečni parafin, i slično. Uljaste suspenzije mogu da sadrže agens za zgušnjavanje, na primer, pčelinji vosak, čvrst parafin ili cetil alkohol, i slično. Ove kompozicije mogu biti konzervirane dodavanjem antioksidansa kao što je askorbinska kiselina ili drugih poznatih konzervanasa.
[0163] Vodene suspenzije mogu sadržati aktivne agense u smeši sa ekscipijentima pogodnim za proizvodnju vodenih suspenzija. Takvi ekscipijenti uključuju agense za suspendovanje, na primer, natrijum karboksimetilcelulozu, metilcelulozu, hidroksi-propilmetilcelulozu, natrijum alginat, polvinilpirolidon, tragakant gumu i akacija gumu; agensi za dispergovanje ili vlaženje mogu biti prirodni fosfatid, na primer lecitin, ili proizvodi kondenzacije alkilen oksida sa masnim kiselinama, na primer polioksietilen stearat, ili proizvodi kondenzacije etilen oksida sa alifatičnim alkoholima dugog lanca, na primer, heptadekaetilenoksicetanol, ili proizvodi kondenzacije etilen oksida sa delimičnim estrima izvedenim iz masnih kiselina i heksitola kao što je polioksietilen sorbitol mono-oleat, ili proizvodi kondenzacije etilen oksida sa delimičnim estrima izvedenim iz masnih kiselina i anhidrida heksitola, na primer polietilen sorbitan mono-oleat. Vodene suspenzije mogu takođe sadržati jedan ili više konzervanasa, na primer etil, ili n-propil, p-hidroksibenzoat, jedan ili više agenasa za bojenje.
[0164] Koloranti se mogu dodavati inventivnim formulacijama. Koloranti koji su razmatrani predmetnim pronalaskom su oni koji su uobičajeno poznati u struci. Specifični koloranti uključuju, na primer, boje, FD&C Blue #1 Aluminium Lake, karamel, kolorant na bazi gvožđe oksida ili smeša bilo čega od prethodno navedenog. Naročito su poželjne organske boje i titan dioksid. Poželjni opsezi uključuju od 0,01% do 2% (tež./zapr.), poželjnije od 0,01% do 0,5% (tež./zapr.).
[0165] U poželjnom primeru izvođenja, kompozicije pronalaska su u obliku formulacije za nakapavanje koja se nanosi na lokalizovano područje na životinji, pre nego na celu dlaku životinje ili veliki deo dlake životine. U jednom primeru izvođenja lokalizovanog područja,
1
lokacija je između ramena. Formulacija za nakapavanje u skladu sa predmetnim pronalaskom obezbeđuje dugotrajnu i efikasnost širokog spektra protiv ektoparazita i/ili endoparazita kada je rastvor nanet na životinju. Formulacije za nakapavanje obezbeđuju topikalnu primenu koncentrovanog rastvora, suspenzije, mikroemulzije ili emulzije za intermitentno nanošenje na lokalizovano područje na životinji, generalno između dva ramena. Formulacije za nakapavanje su dobro poznate tehnike za topikalnu isporuku određenih antiparazitskih agenasa na ograničeno područje domaćina. Međutim, nisu sva jedinjenja pogodna za formulaciju u formulacijama za nakapavanje, pošto fizičko-hemijske karakteristike aktivnog agensa možda neće omogućiti efikasnu distribuciju jedinjenja topikalno ili transdermalno. S.A.D. patenti br. 5,045,536, 6,395,765; 6,096,329; 7,262,214; 6,426,333; 6,482,425; 6,962,713; 6,998,131; i 7,531,186, opisuju formulacije za nakapavanje. WO 01/957715, opisuje postupak za kontrolu ektoparazita kod malih glodara, kao i za prekidanje ili sprečavanje bolesti izazvanih artropodama kod malih glodara, što sadrži nanošenje topikalnih formulacija, kao što su kompozicije za nakapavanje, na kožu, ili dlaku glodara.
[0166] Formulacije za nakapavanje se mogu pripremiti rastvaranjem aktivnih sastojaka u farmaceutski ili veterinarski prihvatljivom transporteru. Alternativno, formulacija za nakapavanje se može pripremiti inkapsulacijom aktivnih sastojaka da ostavi film terapijskog agensa na površini životinje. Ove formulacije će se razlikovati u pogledu težine terapijskog agensa u kombinaciji zavisno od vrste životinje domaćina koja se tretira, ozbiljnosti i vrste infekcije i telesne težine domaćina.
[0167] Za formulacije za nakapavanje, farmaceutski prihvatljiv nosač može biti tečni nosač transporter kao što je opisano ovde, i drugi nosači opisani u struci, na primer u S.A.D. patentu br. 6,395,765 i drugim patentima navedenim u prethodnom paragrafu. U nekim primerima izvođenja, tečni nosač transporter može opciono da sadrži inhibitor kristalizacije kao što su inhibitori kristalizacije opisani ispod, ili njihove smeše, kako bi inhibirali formiranje kristala ili taloga aktivnih komponenata.
[0168] Veterinarski prihvatljiv nosač će generalno sadržati razblaživač ili transporter u kome su aktivni agensi rastvorljivi. Iskusnim u ovoj struci biće očigledno da nosač ili razblaživač topikalnih kompozicija mora biti u stanju da isporuči aktivne agense na ciljano mesto bez da se aktivni agensi talože iz rastvora ili formiraju kristale. U nekim primerima izvođenja, nosač ili razblaživač kompozicija će biti pogodan za izbegavanje taloženja ili kristalizacije aktivnih agenasa. U drugim primerima izvođenja, kompozicije mogu uključivati komponentu inhibitora kristalizacije pored nosača ili razblaživača.
[0169] Inhibitori kristalizacije koji su korisni za pronalazak uključuju ali nisu ograničeni na:
2
(a) polivinilpirolidon, polivinil alkohole, kopolimere vinil acetata i vinilpirolidona, 2-pirolidon uključujući N-metilpirolidon, dimetilsulfoksid, polietilen glikole, kopolimere polioksietilena i polioksipropilena, benzil alkohol, manitol, glicerol, sorbitol ili polioksietilenisane estre sorbitana; lecitin ili natrijum karboksimetilcelulozu; ili akrilne derivate, kao što su polimeri izvedeni iz akrilnih monomera uključujući poliakrilate ili polimetakrilate; i rastvarač kao što je ovde opisan koji inhibira kristalizaciju aktivnog agensa, i slična jedinjenja;
(b) anjonske surfaktante, kao što su alkalni stearati (npr. natrijum, kalijum ili amonijum stearat); kalcijum stearat ili trietanolamin stearat; natrijum abietat; alkil sulfati, koji uključuju, ali nisu ograničeni na natrijum lauril sulfat i natrijum cetil sulfat; natrijum dodecilbenzensulfonat ili natrijum dioktil sulfosukcinat; ili masne kiseline (npr. kokosovo ulje);
(c) katjonske surfaktante, kao što su kvaternarne amonijumove soli formule NR<+>RꞌR"Rꞌ" R"" Y- rastvorljive u vodi, u kojoj su R radikali identični ili različiti opciono hidroksilovani ugljovodonični radikali i Y<->je anjon jake kiseline, kao što su halid, sulfat i sulfonatni anjoni; cetiltrimetilamonijum bromid je jedan od katjonskih surfaktanata koji se može upotrebiti;
(d) amin soli formule N<+>HRꞌR"Rꞌ" Y-, u kojoj su R radikali identični ili različiti opciono hidroksilovani ugljovodonični radikali i Y<->je anjon mineralne ili organske kiseline; oktadecilamin hidrohlorid je jedan od katjonskih surfaktanata koji se može upotrebiti; (e) nejonske surfaktante, kao što su opciono polioksietilenisani estri sorbitana, npr. Polisorbat 80, ili polioksietilenisani alkil etri; polietilen glikol stearat, polioksietilenisani derivati ricinusovog ulja uključujući hidrogenizovano ricinusovo ulje i njegove derivate, poliglicerol estri, polioksietilenisani masni alkoholi, polioksietilenisane masne kiseline ili kopolimeri etilen oksida i propilen oksida;
(f) amfoterne surfaktante, kao što su supstituisana lauril jedinjenja betaina; ili
(g) smešu najmanje dva od jedinjenja nabrojanih u (a) - (f) iznad.
[0170] U jednom primeru izvođenja inhibitora kristalizacije, upotrebljavaće se par inhibitora kristalizacije. Takvi parovi uključuju, na primer, kombinaciju agensa za formiranje filma polimernog tipa i površinski aktivnog agensa. Drugi parovi inhibitora kristalizacije uključuju polietilen glikol i nejonski surfaktant. Dopunski parovi kristalizacije koji uključuju druge smeše se takođe razmatraju. Ovi agensi mogu biti odabrani iz jedinjenja pomenutih iznad kao inhibitor kristalizacije.
[0171] U jednom primeru izvođenja agensa za formiranje filma, agensi su polimernog tipa koji uključuju, ali nisu ograničeni na različite kvalitete polivinilpirolidona, polivinil alkohola, polietilen glikola i kopolimera vinil acetata i vinilpirolidona.
[0172] U jednom primeru izvođenja površinski aktivnih agenasa, agensi uključuju ali nisu ograničeni na one napravljene od nejonskih surfaktanata. U sledećem primeru izvođenja površinski aktivnih agenasa, agens je polioksietilenisani estar sorbitana. U još jednom primeru izvođenja površinski aktivnog agensa, agensi uključuju različite kvalitete polisorbata, na primer Polisorbat 80 i polioksietilenisane derivate ricinusovog ulja, uključujući hidrogenizovane derivate ricinusovog ulja.
[0173] U sledećem primeru izvođenja pronalaska, agens za formiranje filma i površinski aktivni agens mogu se inkorporisati u sličnim ili identičnim količinama unutar granica ukupnih količina inhibitora kristalizacije pomenutih iznad.
[0174] U nekim primerima izvođenja, inhibitor kristalizacije može biti prisutan u proporciji od 1 do 30% (tež./zapr.). Tipično, inhibitor kristalizacije može biti prisutan u proporciji od 1% do 20% (tež./zapr.), 1% do 10% (tež./zapr.), ili 5% do 15% (tež./zapr.). Prihvatljivi inhibitori su oni čiji dodatak formulaciji inhibira formiranje kristala aktivnih agenasa kada je formulacija nanese. U nekim primerima izvođenja, formulacije mogu uključivati jedinjenja koja funkcionišu kao inhibitori kristalizacije druga nego ona ovde nabrojana. U ovim primerima izvođenja, pogodnost inhibitora kristalizacije može biti utvrđena testiranjem da li će dovoljno inhibirati formiranje kristala tako da će uzorak koji sadrži 10% (tež./zapr.) izoksazolin aktivnog agensa u rastvaraču kao što je opisano iznad sa 10% (tež./zapr.) inhibitora kristalizacije rezultovati sa manje od 20, poželjno manje od 10 kristala kada se stave na staklenu pločicu na 20° C tokom 24 sata.
[0175] U nekim primerima izvođenja pronalaska, topikalnim kompozicijama pronalaska se može dodati emolijens i/ili agens za širenje i/ili formiranje filma. Emolijensi, agensi za širenje i agensi za formiranje filma dobro su poznati u struci. U različitim primerima izvođenja, emolijensi, agensi za širenje i agensi za formiranje filma koji se mogu upotrebiti u topikalnim kompozicijama uključuju komponente navedene u (a) do (g) iznad, uključujući polimerne derivate kao što su polivinilpirolidon, polivinil alkoholi i kopolimeri vinil acetata i vinilpirolidona; anjonske surfaktante; katjonske surfaktante; nejonske surfaktante; amfoterne surfaktante; amino soli, i njihove kombinacije. U jednom primeru izvođenja, emolijens se upotrebljava u proporciji od 0,1 do 10%, ili 0,25 do 5% (tež./zapr.).
[0176] Opciono, miris se može dodati bilo kojoj od kompozicija pronalaska. Mirisi koji su
4
korisni za pronalazak uključuju, ali nisu ograničeni na:
(i) estre karboksilne kiseline kao što su oktil acetat, izoamil acetat, izopropil acetat i izobutil acetat;
(ii) mirisna ulja kao što je ulje lavande.
[0177] Inventivne formulacije mogu sadržati druge inertne sastojke kao što su antioksidansi, konzervansi, ili stabilizatori pH. Ova jedinjenja su dobro poznata u struci formulacije. Antioksidansi kao što su vitamin E, alfa tokoferol, askorbinska kiselina, askorbil palmitat, limunska kiselina, fumarna kiselina, jabučna kiselina, natrijum askorbat, natrijum metabisulfat, natrijum metabisulfit, n-propil galat, BHA (butilisani hidroksi anizol), BHT (butilisani hidroksi toluen), BHA i limunska kiselina, monotioglicerol, terc-butil hidrokvinon (TBHQ), i slično, mogu se dodati predmetnoj formulaciji. Antioksidansi se generalno dodaju formulaciji u količinama od 0,01 do 2,0%, na osnovu ukupne težine formulacije, s tim da je posebno poželjno 0,05 do 1,0%.
[0178] Konzervansi, kao što su parabeni (metilparaben i/ili propilparaben), pogodno se upotrebljavaju u formulaciji u količinama u opsegu od 0,01 do 2,0%, s tim da je posebno poželjno 0,05 do 1,0%. Drugi konzervansi uključuju benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid, benzoevu kiselinu, benzil alkohol, bronopol, butilparaben, cetrimid, hlorheksidin, hlorobutanol, hlorokrezol, krezol, etilparaben, imidureu, metilparaben, fenol, fenoksietanol, feniletil alkohol, fenilživa acetat, fenilživa borat, fenilživa nitrat, kalijum sorbat, natrijum benzoat, natrijum propionat, sorbinska kiselina, timerosal, i slično. Poželjni opsezi za ova jedinjenja uključuju od 0,01 do 5%.
[0179] Takođe se razmatraju i jedinjenja koja stabilizuju pH formulacije. Ponovo, takva jedinjenja su dobro poznata onom ko radi u struci kao i to kako se upotrebljavaju ova jedinjenja. Puferski sistemi uključuju, na primer, sisteme odabrane iz grupe koja se sastoji od sirćetne kiseline/acetata, jabučne kiseline/malata, limunske kiseline/citrata, vinske kiseline/tartarata, mlečne kiseline/laktata, fosforne kiseline/fosfata, glicina/glicimata, tris, glutaminske kiseline/glutamata i natrijum karbonata.
[0180] Ovde su takođe opisane topikalne kompozicije u obliku formulacije za polivanje. Formulacije za polivanje su opisane, na primer, u S.A.D. patentu br. 6,010,710. Neke formulacije za polivanje su povoljno uljaste, i generalno sadrže razblaživač ili transporter i takođe rastvarač (npr. organski rastvarač) za aktivni sastojak ukoliko potonji nije rastvorljiv u razblaživaču. Druge formulacije za polivanje mogu biti u hidrofilnim nosačima, uključujući u nosačima na bazi alkohola, glikola ili glikol etra. Formulacije za polivanje se tipično primenjuju stoci kao što su goveda i ovce. Tipično, formulacije za polivanje se primenjuju životinji u obliku pruge na spoljašnjoj površini životinje, npr. pruga od glave do repa životinje. Postupak može sadržati primenu rastvora na stoci pre nego što stignu na parcelu za hranu, moguće je da ovo nanošenje bude poslednje pre klanja životinja.
[0181] Tipično, jedan ili više izoksazolin aktivnih agenasa je prisutno u formulaciji u koncentraciji od 1 do 25% (tež./zapr.). U nekim primerima izvođenja pronalaska, izoksazolin aktivni agensi su prisutni u formulaciji kao koncentracija od 1 do 20% (tež./zapr.), 1 do 10% (tež./zapr.), 5 do 15% (tež./zapr.), ili 5 do 10% (tež./zapr.). U drugim primerima izvođenja, izoksazolin aktivni agens(i) su prisutni u kompozicijama u koncentraciji od 1 do 5% (tež./zapr.), 3 do 6% (tež./zapr.) ili 0,5% do 2,0% (tež./zapr.).
[0182] Zapremina nanete topikalne kompozicije nije ograničena sve dok je količina primenjene supstance praktična i da se pokazala kao bezbedna i efikasna. Tipično, naneta zapremina zavisi od veličine i težine životinje kao i koncentracije aktivne supstance, obima infestacije parazitima i tipa primene. Za kompozicije za nakapavanje, zapremina koja se nanosi je tipično reda veličine od 0,1 ml do 10 ml, 0,1 ml do 5 ml, ili 0,1 do 1 ml. U drugim primerima izvođenja, zapremina može biti od 4 ml do 7 ml. Za veće životinje, zapremina može biti veća, uključujući, ali nije ograničena na, do 10 ml, do 20 ml ili više. U jednom primeru izvođenja zapremine, zapremina je reda veličine oko 0,5 ml do 1 ml ili 0,5 ml do 2 ml za mačke, i reda veličine od 0,3 do 3 ml ili 4 ml za pse, u zavisnosti od težine životinje.
[0183] Za oblik za polivanje ovde opisanih kompozicija, naneta zapremina može biti reda veličine od 0,3 do 100 mL. Naneta zapremina formulacija za polivanje može biti 1 ml do 100 ml ili 1 ml do 50 ml. Zapremina može biti 5 ml do 50 ml ili 10 ml do 100 ml.
[0184] Dozni oblici mogu sadržati od 0,5 mg do 5 g kombinacije aktivnih agenasa. Tipičnije, količina aktivne supstance je prisutna u količini od 1 mg do 500 mg aktivnog agensa, 1 mg do 100 mg ili 1 mg do 25 mg. U još nekim primerima izvođenja, količina aktivnog agensa prisutna u kompozicijama je 10 mg 50 mg ili 10 mg do 100 mg. U drugim primerima izvođenja, količina aktivnog agensa prisutna u kompozicijama je 50 mg do 200 mg, 100 mg do 300 mg, 100 mg do 400 mg, 200 mg do 500 mg, 300 mg do 600 mg, 400 mg do 800 mg, ili 500 mg do 1000 mg.
[0185] Kompozicije pronalaska se prave mešanjem odgovarajuće količine aktivnih agenasa, farmaceutski prihvatljivog nosača ili razblaživača i opciono inhibitora kristalizacije, antioksidansa, konzervansa, sredstva za formiranje filma, itd., kako bi se formirala kompozicija pronalaska. U nekim primerima izvođenja kompozicija se može dobiti prateći postupak izrade ovih oblika koji je opisan iznad opisom izrade ovih oblika koji se nalazi u tekstu o generalnoj formulaciji koji je poznat stručnjacima, npr. Remington - The Science and Practice of Pharmacy (21st Edition) (2005), Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics (11th Edition) (2005) i Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (8th Edition), koju su uredili Allen et al., Lippincott Williams & Wilkins, (2005).
Postupci tretmana
[0186] Ovde je takođe opisan postupak za sprečavanje ili tretiranje infestacije/infekcije parazitima kod životinje, koji sadrži primenu životinji topikalne kompozicije koja sadrži efikasnu količinu najmanje jednog izoksazolin aktivnog agensa zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem koji je pogodan za nanošenje na kožu životinje. Kompozicije ili formulacije pronalaska imaju dugotrajnu efikasnost protiv ektoparazita (npr. buva i krpelja) i u određenim primerima izvođenja takođe mogu biti aktivne protiv endoparazita koji štete životinjama.
[0187] Ovde su takođe opisani postupci za tretman ili sprečavanje parazitske infestacije ili infekcije kod domaće životinje, koji sadrže primenu topikalne kompozicije koja sadrži efikasnu količinu najmanje jednog izoksazolin aktivnog agensa životinji. Ektoparaziti protiv kojih su kompozicije pronalaska efikasne uključuju, ali nisu ograničeni na, buve, krpelje, grinje, komarce, muve i vaši. U određenim primerima izvođenja pri čemu kompozicije uključuju jedan ili više dodatnih aktivnih agenasa koji su aktivni protiv unutrašnjih parazita, kompozicije pronalaska takođe mogu biti efikasne protiv endoparazita koji uključuju, ali nisu ograničeni na, cestode, nematode, rudarske gliste i valjkaste crve u digestivnom traktu životinja i ljudi.
[0188] U jednom primeru izvođenja za tretman protiv ektoparazita, ektoparazit je jedan ili više insekata ili arahnida uključujući one iz rodova Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes, Boophilus, Ambylomma, Haemaphysalis, Hyalomma, Sarcoptes, Psoroptes, Otodectes, Chorioptes, Hypoderma, Damalinia, Linognathus, Haematopinus, Solenoptes, Trichodectes, i Felicola.
[0189] U sledeđem primeru izvođenju za tretman protiv ektoparazita, ektoparazit je iz rodova Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes i/ili Boophilus. Ektoparaziti koji se tretiraju uključuju, ali nisu ograničeni na buve, krpelje, grinje, komarce, muve, vaši, zunzare i njihove kombinacije. Specifični primeri uključuju, ali nisu ograničeni na buve mačaka i pasa (Ctenocephalides felis, Ctenocephalides sp., i slično), krpelje (Rhipicephalus sp., Ixodes sp., Dermacentor sp., Amblyoma sp., i slično), i grinje (Demodex sp., Sarcoptes sp., Otodectes sp., i slično), vaši (Trichodectes sp., Cheyletiella sp., Lignonathus sp., i slično), komarce (Aedes sp., Culex sp., Anopheles sp., i slično) i muve (Hematobia sp. uključujući Haematobia irritans, Musca sp., Stomoxys sp. uključujući Stomoxys calcitrans, Dematobia sp., Cochliomyia sp., i slično).
[0190] Dopunski primeri ektoparazita uključuju, ali nisu ograničeni na rod krpelja Boophilus, naročito one vrsta microplus (goveđi krpelj), decoloratus i annulatus; mijaze kao što su Dermatobia hominis (poznata kao Berne u Brazilu) i Cochliomyia hominivorax (zelena muva); ovčje mijaze kao što su Lucilia sericata, Lucilia cuprina (poznata kao udar zunzara u Australiji, Novom Zelandu i Južnoj Africi). Prave muve, naime one čija odrasla jedinka čini parazit, kao što su Haematobia irritans (muva rogova) i Stomoxys calcitrans (stajska muva); vaši kao što su Linognathus vituli, itd.; i grinje kao što su Sarcoptes scabiei i Psoroptes ovis. Lista iznad nije iscrpna i u struci su dobro poznati drugi ektoparaziti koji su štetni za životinje i ljude. Oni uključuju, na primer, migrirajuće larve diptera.
[0191] U nekim primerima izvođenja pronalaska, kompozicija se takođe može upotrebljavati za tretman protiv endoparazita kao što su oni helminti odabrani iz grupe koja se sastoji od Anaplocephala, Ancylostoma, Anecator, Ascaris, Capillaria, Cooperia, Dipylidium, Dirofilaria, Echinococcus, Enterobius, Fasciola, Haemonchus, Oesophagostumum, Ostertagia, Toxocara, Strongyloides, Toxascaris, Trichinella, Trichuris, i Trichostrongylus, između ostalih.
[0192] Ovde se objavljuju postupci za tretman i sprečavanje parazitskih infekcija i infestacija životinja (bilo divljih ili pripitomljenih), uključujući stoku i životinje ljubimce kao što su mačke, psi, konji, ptice uključujući piliće, ovce, koze, svinje, ćurke i goveda, sa ciljem da se ovi domaćini oslobode od parazita na koje često nailaze takve životinje.
[0193] U poželjnom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje kompozicije za tretman ili sprečavanje parazitskih infekcija i infestacija kod životinja ljubimaca, uključujući, ali ne ograničavajući se na, mačke i pse. Kompozicije su posebno efikasane za sprečavanje ili tretiranje parazitskih infestacija buvama i krpeljima kod mačaka i pasa.
U sledećem poželjnom primeru izvođenja, kompozicije pronalaska su za upotrebu u tretmanu ili sprečavanju parazitskih infekcija i infestacija kod goveda ili ovaca. Kada se tretira stoka kao što su goveda ili ovce, kompozicije su posebno efikasne protiv Rhipicephalus (Boophilus) microplus, Haematobia irritans (muva rogova), Stomoxys calcitrans (stajska muva), i mijaze ovaca kao što su Lucilia sericata, Lucilia cuprina (poznata kao udar zunzara u Australiji, Novom Zelandu i Južnoj Africi).
[0194] Termini "tretiranje" ili "tretirati" ili "tretman" podrazumevaju nanošenje ili primenu kompozicije pronalaska na životinju koja ima parazitsku infestaciju radi iskorenjivanja parazita ili smanjenja broja parazita koji infestiraju životinju koja je podvrgnuta tretmanu. Napominje se da se kompozicije pronalaska mogu upotrebljavati za sprečavanje takve parazitske infestacije.
[0195] Kompozicije pronalaska se primenjuju u paraziticidno efikasnim količinama koje su pogodne za kontrolu dotičnog parazita u željenoj meri, kao što je opisano ispod. U svakom aspektu pronalaska, jedinjenja i kompozicije pronalaska mogu se naneti protiv jedne štetočine ili njihovih kombinacija.
[0196] Kompozicije pronalaska mogu se primenjivati kontinuirano, za tretman ili sprečavanje parazitskih infekcija ili infestacija. Na ovaj način, kompozicije pronalaska isporučuju efikasnu količinu aktivnih jedinjenja životinji kojoj je to neophodno za kontrolu ciljnih parazita. Pod "efikasnom količinom" se podrazumeva dovoljna količina kompozicije pronalaska za iskorenjivanje ili smanjenje broja parazita koji infestiraju životinju. U nekim primerima izvođenja, efikasna količina aktivnog agensa postiže najmanje 70% efikasnosti protiv ciljnog parazita. U drugim primerima izvođenja, efikasna količina aktivnog agensa postiže najmanje 80%, ili najmanje 90% efikasnosti protiv ciljnih štetočina. Poželjno, efikasna količina aktivnog agensa će postići najmanje 95%, najmanje 98% ili 100% efikasnosti protiv ciljnih parazita.
[0197] Generalno, doza od 0,001 do 100 mg po kg telesne težine data kao jedinačna doza ili u podeljenim dozama tokom perioda od 1 do 5 dana biće zadovoljavajuća, ali, naravno, može biti slučajeva kada su indikativni viši ili niži dozni opsezi, i oni su u obimu ovog pronalaska. U okviru rutinske veštine onog ko radi u struci je da odredi poseban dozni režim za specifičnog domaćina i parazita.
[0198] U nekim primerima izvođenja za životinje ljubimce, primenjena doza izoksazolin aktivnog agensa iz topikalnih kompozicija pronalaska je između 0,1 do 30 mg po kg telesne težine. Tipičnije primenjena doza izoksazolin aktivnog agensa je 0,5 do 20 mg/kg ili 0,5 do 15 mg/kg telesne težine. Poželjno je da je primenjena doza izoksazolin aktivnog agensa 0,5 do 10 mg/kg, 0,5 do 8 mg/kg ili 0,5 do 5 mg/kg telesne težine.
[0199] U određenim primerima izvođenja za tretman i sprečavanje parazitskih infestacija i infekcija kod mačaka, doza primenjenog izoksazolin aktivnog agensa biće 0,5 do 2 mg/kg telesne težine, poželjno 1 mg/kg telesne težine. U drugim primerima izvođenja za veoma dugotrajan tretman i zaštitu mačaka od parazitskih infestacija ili infekcija biće primenjena doza od 2 do 15 mg/kg telesne težine ili poželjno 5 do 15 mg/kg telesne težine.
[0200] U nekim primerima izvođenja za tretman i zaštitu pasa od parazitskih infestacija i infekcija, biće primenjena doza od 2 do 15 mg/kg telesne težine izoksazolin aktivnog agensa. U drugim primerima izvođenja biće primenjena doza od 2 do 8 mg/kg ili 2 do 5 mg/kg telesne težine.
[0201] U drugim primerima izvođenja za tretman stoke kao što su goveda ili ovce, doze izoksazolin aktivnog agensa koji se primenjuje mogu biti 1 do 30 mg/kg telesne težine. Tipičnije primenjene doze će biti 1 do 20 mg/kg ili 1 do 15 mg/kg. Poželjno, doza izoksazolin aktivnog agensa koji se primenjuje stoci biće 1 do 10 mg/kg telesne težine.
[0202] Mogu se obezbediti veće količine za veoma produženo oslobađanje u ili na telu životinje. U sledećem primeru izvođenja tretmana, količina aktivnih agenasa za ptice i druge životinje koje su male veličine veća je od 0,01 mg/kg, i u drugom primeru izvođenja za tretman ptica i drugih životinja male veličine, količina je između 0,01 i 20 mg/kg težine životinje. Tipičnije doza izoksazolina za životinje i ptice male veličine je 0,5 do 15 mg/kg, 0,5 do 10 mg/kg telesne težine, ili 0,5 mg/kg do 5 mg/kg telesne težine.
[0203] U ovde objavljenom postupku upotrebe kod pasa ili mačaka, kompozicija koja sadrži jedinjenje izoksazolina ima efikasnost protiv buva i/ili krpelja od najmanje 90,0% ili više tokom 1 meseca, ili duže. U sledećem primeru izvođenja, kompozicije pronalaska obezbeđuju efikasnost protiv buva i/ili krpelja od najmanje 95,0% ili više tokom 30 dana, ili duže.
[0204] U sledećem primeru izvođenja, topikalne kompozicije pronalaska obezbeđuju efikasnost protiv buva i/ili krpelja kod mačaka i pasa od najmanje 80% tokom dva meseca, ili duže. U sledećem primeru izvođenja, topikalne kompozicije obezbeđuju efikasnost protiv buva i/ili krpelja kod mačaka i pasa od 90% tokom dva meseca, ili duže. U još jednom primeru izvođenja, kompozicije obezbeđuje efikasnost od 95% tokom 2 meseca ili duže.
[0205] U sledećem primeru izvođenja, kompozicija ima efikasnost od najmanje 80% protiv buva i/ili krpelja tokom 3 meseca, ili duže. U još jednom primeru izvođenja, topikalne kompozicije pronalaska obezbeđuju efikasnost od najmanje 90% protiv buva i/ili krpelja tokom 3 meseca ili duže. U još jednom primeru izvođenja, topikalne kompozicije pronalaska obezbeđuju efikasnost od najmanje 95% protiv buva i/ili krpelja tokom 3 meseca ili duže. U još jednom primeru izvođenja, topikalne kompozicije pronalaska obezbeđuju efikasnost protiv buva i/ili krpelja kod mačaka i/ili pasa od najmanje 80% ili najmanje 90% tokom 3 meseca do 6 meseci ili duže.
[0206] U jednom primeru izvođenja pronalaska, topikalne kompozicije pronalaska za nakapavanje primenjuju se životinji preko lokalizovanog regiona životinje, npr. između dva ramena. U jednom primeru izvođenja pronalaska, lokalizovani region ima površinu od 10 cm<2>ili veću. U sledećem primeru izvođenja pronalaska, lokalizovani region ima površinu između 5 i 10 cm2 , ili manju.
[0207] U sledećem primeru izvođenja pronalaska, ovde opisane topikalne kompozicije za polivanje mogu se primenjivati u liniji duž leđa životinje približno između ramena i zadnjih butina.
[0208] Rastvori u skladu sa pronalaskom mogu se nanositi upotrebom bilo kog načina poznatog per se, npr. upotrebom pištolj aplikatora ili merne pljoske, pipete, špriceva, roll on, kapaljki, kapsula, pakovanja od folije, bočica, kontejnera sa vrhom na zavrtanje, aerosola ili sprejeva sa odmerenom dozom i drugih kontejnera za jednu dozu i više doza.
[0209] U drugom aspektu pronalaska, obezbeđen je komplet za tretman ili sprečavanje parazitske infestacije kod životinje, koji sadrži najmanje jedan izoksazolin aktivni agens zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i uređaj za izdavanje za topikalno nanošenje kompozicije. Uređaj za izdavanje može biti pipeta, špricevi, roll on, kapaljke, kapsule, pakovanja od folije, bočice, kontejneri sa vrhom na zavrtanje, aerosoli ili sprejevi sa odmerenom dozom i drugi kontejneri za jednu dozu i više doza, što uključuje efikasnu dozu svakog aktivnog agensa u farmaceutski prihvatljivom nosaču ili razblaživaču.
[0210] Važan aspekt pronalaska je da obezbedi kontejner za višestruku upotrebu koji sadrži topikalnu kompoziciju pronalaska, iz kog se mogu primeniti tačni alikvoti jedinične doze dugotrajnih topikalnih formulacija. Formulacija mora ostati stabilna uz ponavljano izlaganje spoljnom okruženju, posebno kiseoniku i vodi. Ovaj primer izvođenja može biti posebno koristan sa veoma dugotrajnim formulacijama pronalaska koje zahtevaju retku primenu životinji, kao što je jednom u 3-6 meseci, ili slično. Neki rastvarači kao što su etri (uključujući DMI, Transcutol® i slično) stvaraju perokside, koji potom daju ketone i aldehide koji mogu biti dalje razgrađeni do kiselina. Prisustvo kiselina može doprineti razgradnji molekula koji su osetljivi na hidrolizu kiselinom, uključujući izoksazolin aktivne agense. Stoga, stabilnost formulacije je posebno važna za nanošenje iz kontejnera sa više doza, gde formulacije mogu biti izložene kiseoniku i vodi tokom višestrukog otvaranja i zatvaranja. Važno, utvrđeno je da upotreba određenih ovde opisanih antioksidanasa, uključujući BHT i BHA, efikasno inhibira razgradnju aktivnog agensa u etarskim rastvaračima. Na primer, 12% (tež./zapr.) rastvor Jedinjenja A u DMI nije pokazao značajniju promenu u testu tokom jedanaest nedelja ubrzane studije stabilnosti na 50°C u kontejnerima od prozirnog stakla. U drugim primerima izvođenja, antioksidansi kao što su vitamin E, alfa tokoferol, askorbinska kiselina, askorbil palmitat, limunska kiselina, fumarna kiselina, jabučna kiselina, natrijum askorbat, natrijum
1
metabisulfat, natrijum metabisulfit, n-propil galat, BHA (butilisani hidroksi anizol), BHT (butilisani hidroksi toluen), BHA i limunska kiselina, monotioglicerol i slično, mogu se dodati topikalnim kompozicijama kako bi inhibirali formiranje oksidativnih vrsta. Antioksidansi se uglavnom dodaju formulaciji u količinama od 0,01 do 2,0%, na osnovu ukupne težine formulacije, s tim da je posebno poželjno 0,05 do 1,0%.
PRIMERI
[0211] Pronalazak je dodatno opisan sledećim neograničavajućim primerima koji dodatno ilustruju pronalazak, i nisu namenjeni, niti ih treba tumačiti da, ograničavaju obim pronalaska.
Primeri formulacije
[0212] Istraživani su tečni transporteri pogodni za topikalne formulacije koje sadrže izoksazolin za kontrolu parazita. Kao neograničavajući primer, jedinjenje izoksazolina 4-[5-[3-hloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoksazolil]-N-[2-okso-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalankarboksamid (Jed. A), istraživano je za topikalnu isporuku životinjama, uključujući mačke, pse i stoku kao što su goveda. Takođe su pripremljene i testirane formulacije koje sadrže jedinjenje izoksazolina u kombinaciji sa jednim ili više dopunskih aktivnih agenasa, uključujući (S)-metopren, piriproksifen i nitenpiram.
[0213] Formulacije su pripremljene sa raznim tečnim nosač transporterima i procenjene na efikasnost kontrole ektoparazita, posebno buva i krpelja kod mačaka i pasa, i krpelja, grinja i vaši kod goveda. Sistemi rastvarača koji sadrže bilo jedan rastvarač, uključujući diestar dikarboksilne kiseline i/ili etar kao što je dimetil izosorbid, ili kombinaciju rastvarača uključujući diestar dikarboksilne kiseline, specifično dietil sebakat, i najmanje drugi(e) rastvarač(e) obuhvaćeni su pronalaskom. U različitim primerima izvođenja istraživane su formulacije koje sadrže jedan rastvarač kao što je DES ili DMI ili kombinaciju rastvarača. Rastvarači kombinovani sa diestrom dikarboksilne kiseline uključuju, ali nisu ograničeni na: 1) estar ili etar propilen glikola, uključujući PG monokaprilat, PG kaprilat, PG monolaurat, PG dikaprilat/dikaprat, PG kaprilne/kaprinske trigliceride (LABRASOL®) ili njihovu kombinaciju; 2) etar (npr. dimetil izosorbid); 3) drugi estar (triacetin, lauril laktat); 4) estar masne kiseline koji uključuje, ali nije ograničen na, izopropil palmitat, izostearil laktat, dibutil adipat, dibutil sebakat, oktil palmitat, polietilen glikol stearat i cetearil oktanoat; 5) glikol ili
2
poliglikol etar kao što su Transcutol®, PEG 400 i slično; 6) ulje kao što je mineralno ulje, digliceride, trigliceride, ulje jojobe, lecitin i ricinusovo ulje; 7) alifatični alkohol dugog lanca kao što je izostearil alkohol; i 8) mešovite estre saharoze i karboksilnih kiselina, uključujući saharozu acetat izobutirat (SAIB) i slično.
[0214] U drugim primerima izvođenja, topikalne kompozicije pronalaska sadrže Transcutol®, glicerol formal, triacetin, propilen karbonat, benzil alkohol ili DMI.
[0215] Neograničavajuće formulacije koje sadrže jedinjenje izoksazolina (Jed. A) samo ili u kombinaciji sa neograničavajućim dopunskim aktivnim agensima (S)-metoprenom, piriproksifenom i nitenpiramom su obezbeđene ispod. * Označava formulaciju koja pada izvan obima zahtevanog pronalaska.
* Formulacija 1 - Dodati dietilen glikol monoetil etar (Transcutol®) (50% neophodne zapremine); Polisorbat 80 i etanol su dodati; BHA, BHT, povidon 17, i Jed. A su zatim dodati i mešani dok se ne rastvore, i smeša je QS sa Transcutol®.
Formulacija 2 - Dodati glicerol formal (GF, 50% neophodne zapremine), dodati Jed. A, rastvoriti; dodati DMI; dodati (S)-metopren; QS GF.
* Formulacija 3 - Dodati diizopropil adipat (DIPA, 50% neophodne zapremine), dodati Jed. A, rastvoriti; dodati (S)-metopren; QS DIPA
* Formulacija 4 - Dodati dietil sebakat (DES 50% neophodne zapremine); dodati PG monolaurat; dodati Jed. A, rastvoriti; dodati (S)-metopren; QS DES.
* Formulacija 5 - Dodati DES (50% neophodne zapremine); dodati PG monokaprilat; dodati Jed. A, rastvoriti; dodati (S)-metopren; QS DES.
4
* Formulacija 6 - Dodati DIPA (50% neophodne zapremine); dodati etil heksil pelargonat; dodati Jed. A, rastvoriti; dodati (S)-metopren; QS DIPA
* Formulacija 7 - Dodati DIPA (50% neophodne zapremine); dodati diizopropil sebakat; dodati silikonsku tečnost; dodati Jed. A, rastvoriti; dodati (S)-metopren; QS DIPA
* Formulacija 8 - Dodati Miglyol 840 (50% neophodne zapremine); dodati lauril laktat; dodati Jed. A, rastvoriti; dodati (S)-metopren; QS Miglyol 840
* Formulacija 9 - Dodati Miglyol 840 (50% neophodne zapremine); dodati triacetin; dodati Jed. A, rastvoriti; dodati (S)-metopren; QS Miglyol 840
* Formulacija 10 - Dodati Miglyol 840 (50% neophodne zapremine); dodati Jed. A, rastvoriti; dodati (S)-metopren; QS Miglyol 840
* Formulacija 11 - Dodati DES (50% neophodne zapremine); dodati Jed. A, rastvoriti; dodati (S)-metopren; QS DES
* Formulacija 12 - Dodati DES (50% neophodne zapremine); dodati Jed. A, rastvoriti; QS DES
* Formulacija 13 - Dodati DES (50% neophodne zapremine); dodati PG monokaprilat; dodati Jed. A, rastvoriti; QS DES.
* Formulacija 14 - Dodati DES (30% neophodne zapremine); dodati PG dikaprilat/dikaprat i PG monokaprilat; dodati Jed. A, rastvoriti; dodati (S)-metopren; QS DES.
* Formulacija 15 - Dodati DES (50% neophodne zapremine); dodati lauril laktat uz mešanje; dodati Jed. A, rastvoriti; QS DES
Formulacija 16 - Dodati DIPA (50% neophodne zapremine); dodati DMI; dodati Jed. A, rastvoriti; QS DIPA
Formulacija 17 - Dodati DES (50% neophodne zapremine); dodati DMI; dodati Jed. A, rastvoriti; QS DES
Formulacija 18 - Dodati DES (40% neophodne zapremine); dodati DMI; dodati Jed. A, rastvoriti; QS DES
* Formulacija 19 - Dodati DIPA (50% neophodne zapremine); dodati triacetin; dodati Jed. A, rastvoriti; QS DIPA
* Formulacija 20 - Dodati DES (60% neophodne zapremine); dodati mineralno ulje, srednje; dodati Jed. A, rastvoriti; QS DES
* Formulacija 21 - Dodati DES (60% neophodne zapremine); dodati mineralno ulje, lako; dodati Jed. A, rastvoriti; QS DES
Formulacija 22 - Dodati DES (60% neophodne zapremine); dodati Transcutol® uz mešanje; dodati * Jed. A, mešati dok se ne rastvori; dodati SAIB; QS sa DES
* Formulacija 23 - Dodati DES (60% neophodne zapremine); dodati Transcutol® uz mešanje; dodati PEG 400 uz mešanje; dodati Jed. A, mešati dok se ne rastvori; QS sa DES
* Formulacija 24 - Dodati Transcutol® (60% neophodne zapremine); dodati PEG 400 uz mešanje; dodati Jed. A, mešati dok se ne rastvori; QS Transcutol®
* Formulacija 25 - Dodati DES (60% neophodne zapremine); dodati Transcutol® uz mešanje; dodati PEG 400 uz mešanje; dodati Jed. A, mešati dok se ne rastvori; QS sa DES
* Formulacija 26 - Dodati DES (60% neophodne zapremine); dodati PEG 400 uz mešanje; dodati Jed. A, mešati dok se ne rastvori; QS sa DES
Formulacija 27 - Dodati GF (50% neophodne zapremine), dodati Jed. A, rastvoriti; dodati nitenpiram, rastvoriti; dodati DMI; QS GF.
1
Formulacija 28 - Dodati DMI (50% neophodne zapremine), dodati Jed. A, rastvoriti; dodati nitenpiram, rastvoriti; dodati (S)-metopren i rastvoriti; QS sa DMI.
Formulacija 29 - Dodati DMI (50% neophodne zapremine), dodati Jed. A, rastvoriti; dodati nitenpiram, rastvoriti; dodati piriproksifen i rastvoriti; QS DMI.
* Formulacija 30 - Dodati Transcutol® (50% neophodne zapremine), dodati Jed. A, rastvoriti; dodati nitenpiram, rastvoriti; dodati piriproksifen i rastvori; QS Transcutol®.
* Formulacija 31 - Dodati GF (50% neophodne zapremine), dodati Jed. A, rastvoriti; dodati nitenpiram, rastvoriti; dodati piriproksifen i rastvoriti; QS GF.
2
* Formulacija 32 - Dodati triacetin (50% neophodne zapremine), dodati Jed. A, rastvoriti; dodati nitenpiram, rastvoriti; dodati piriproksifen i rastvori; QS triacetin.
* Formulacija 33 - Dodati propilen karbonat (50% neophodne zapremine), dodati Jed. A, rastvoriti; dodati nitenpiram, rastvoriti; dodati piriproksifen i rastvoriti; QS propilen karbonat.
[0216] Utvrđeno je da je Jed. A stabilno najmanje u DES, DIPA, DMI, triacetinu, GF i propilen karbonatu (na 50°C u staklenim bocama).
Primeri biološke efikasnosti (primeri koji su označeni sa * su van obima pronalaska) Primer 1: Efikasnost kompozicije za nakapavanje koja sadrži kombinaciju Jed. A i (S)-metoprena protiv Dermacentor variabilis krpelja i Ctenocephalides felis buva kod pasa
[0217] Proučavano je dvadeset osam pasa rase bigl kako bi se utvrdila efikasnost kombinacije Jed. A i (S)-metoprena kada se primenjuje jednom kao topikalni rastvor protiv indukovanih infestacija Dermacentor variabilis i Ctenocephalides felis.
[0218] Formirane su četiri grupe tretmana koje su sadržale svaka po sedam pasa. Psi u grupi 1 nisu bili tretirani (kontrola). Psi u grupama 2, 3 i 4 su tretirani topikalno kompozicijama za nakapavanje koje su sadržale 3,7% (tež./zapr.) Jed. A i 9% (tež./zapr.) (S)-metoprena primenjenih da isporuče 2,5 mg/kg Jed. A i 6 mg/kg (S)-metoprena (Grupa 2: Transcutol sa 10% (tež./zapr.) etanola, 5% (tež./zapr.) TWEEN 80 i 5% (tež./zapr.) polivinilpirolidona; Grupa 3: DMI i glicerol formal (GF); i Grupa 4: DIPA). Svi psi su tretirani jednom na dan 0.
[0219] Svi psi su infestirani sa približno 100 C. felis na dane -1, 8, 15, 22, 29, 35, 43 i 57, i za sve grupe osim 5, na dan 71. Svi psi su takođe infestirani sa približno 50 D. variabilis na dane -1, 7, 14, 21, 28, 34 i 42. Buve su brojane po uklanjanju na dan - 6. I krpelji i buve su brojani po uklanjanju na dane 2, 9, 16, 23, 30, 36 i 44. Samo buve su brojane po uklanjanju za sve grupe tretmana na dan 58 i za sve grupe tretmane osim 5 na dan 72. Efikasnost protiv buva navedena je u Tabeli 1 i efikasnost protiv krpelja navedena je u Tabeli 2 ispod.
[0220] Uzorci krvi su sakupljeni od svih pasa u studiji na dane -6, 0 (u 4 h i 12 h), 1, 2, 9, 16, 23, 30, 36, 44, 51, 58, 64, 72, 79 i 86. Uzorci plazme su analizirani na koncentraciju Jedinjenja A upotrebom LC/MS/MS analitičkog postupka koji je GLP validiran za tu svrhu.
[0221] Procenat smanjenja (takođe označen kao efikasnost) protiv buva bio je 100% do uključujući i dan 30 za sve grupe tretmana (videti Tabelu 1). Procenat smanjenja protiv buva bio je iznad 95% do dana 58 za grupu 3.
[0222] Procenat smanjenja protiv krpelja bio je >94% do i uključujući dan 23 (infestacija od 48 sati, videti Tabelu 2). Procenat smanjenja bio je >92% za grupe 6 i 7 na dan 30.
[0223] Ovi podaci iz studije demonstriraju da su topikalne formulacije koje sadrže Jed. A i (S)-metopren u tri različita nosača transportera obezbedile 100% smanjenje buva do dana 30 za sve grupe tretmana. Efikasnost protiv krpelja bila je 100% na dane 9 i 16 i dve grupe tretmana (6 i 7) su bile ≥92% na dan 30.
Tabela 1: Efikasnost kompozicije za nakapavanje koja sadrži kombinaciju Jed. A i (S)-metoprena protiv Ctenocephalides felis
4
Tabela 2: Efikasnost kompozicije za nakapavanje koja sadrži kombinaciju Jed. A i (S)-metoprena protiv Dermacentor variabilis krpelja
Primer 2: Efikasnost formulacija za nakapavanje koje sadrže Jedinjenje A i (S)-metopren protiv Ctenocephalides felis.
[0224] Sledeći početne studije opisane u Primeru 1, proučavane su dopunske topikalne formulacije koje sadrže Jedinjenje A u kombinaciji sa regulatorom rasta insekata, (S)-metoprenom, u nosač transporterima koji sadrže i rastvarač za širenje i rastvarač permeacije. Stoga, određena je efikasnost pet različitih topikalnih formulacija koje sadrže Jedinjenje A i (S)-metopren protiv mačje buve (Ctenocephalides felis) kod pasa upotrebom protokola koji je sličan onom iz Primera 1.
[0225] Procenjeno je sedam grupa tretmana svaka sa po četiri psa. Psi u grupi 1 nisu bili tretirani i služili su kao kontrolna grupa. Psi u grupama 2-6 su tretirani topikalno formulacijama koje sadrže Jed. A i (S)-metopren u različitim nosač transporterima koji su primenjeni na 4,0 mg/kg Jed. A (S)-metopren primenjen na 6 mg/kg (Grupa 2: Miglyol 840; Grupa 3: DIPA / 25% triacetin; Grupa 4: DIPA / 25% DMI; Grupa 5: DIPA / 25% etil heksil pelargonat; i Grupa 6: DIPA 25% diizopropil sebakat 3% silikonsku tečnost). Psi u grupi 7 tretirani su na doznom nivou od 7,0 mg/kg Jedinjenja A (S)-metopren na 6 mg/kg sa formulacijom koja sadrži DIPA 25% diizopropil sebakat 3% silikonsku tečnost. Koncentracije Jedinjenja A i (S)-metoprena u formulacijama grupa 2-5 bile su 6,0% (tež./zapr.) i 9,0% (tež./zapr.), respektivno, i koncentracija Jedinjenja A i (S)-metoprena u formulacijama grupa 6 i 7 bile su 10,5% (tež./zapr.) i 9% (tež./zapr.), respektivno.
[0226] Psi su infestirani sa približno 100 C. felis buva na dan -1. Psi su tretirani respektivnim topikalnim formulacijama na dan 0. Buve su uklonjene i prebrojane na dan 2. Infestacije su takođe urađene sa oko 100 buva na dane 8, 15, 22, 29, 36 i 43. Buve su iščešljane i brojane 24 ± 3 sata posle infestacije na dane 9, 16, 23, 30, 37 i 44.
[0227] Tabela 3 ispod obezbeđuje % efikasnosti za svaku od topikalnih formulacija. Kao što demonstriraju podaci, svaka od formulacija bila je izuzetno efikasna protiv mačje buve do najmanje 44 dana.
Primer 3: Efikasnost formulacija za nakapavanje koje sadrže Jedinjenje A i (S)-metopren protiv Rhipicephalus sanguineus.
[0228] U sledećoj studiji, utvrđena je efikasnost protiv krpelja dopunskih topikalnih formulacija koje sadrže Jedinjenje A izoksazolina u kombinaciji sa (S)-metoprenom u dodatnim nosač transporterima koji sadrže i rastvarač za širenje i rastvarač za pojačavanje permeacije. Stoga, šest topikalnih formulacija koje sadrže Jedinjenje A i (S)-metopren testirano je za efikasnost protiv Rhipicephalus sanguineus krpelja kod pasa rase bigl u skladu sa protokolom koji je sličan onom iz Primera 1.
[0229] Procenjeno je sedam grupa tretmana svaka sa po četiri psa. Psi u grupi 1 nisu bili tretirani, i služili su kao kontrolna grupa. Psi u grupama 2-6 su tretirani topikalno sa Jed. A u različitim nosač transporterima primenjenim na 4,0 mg/kg (S)-metopren primenjen na 6 mg/kg (Grupa 2: Miglyol 840 / 25% lauril laktata; Grupa 3: DIPA / 25% triacetin; Grupa 4: DIPA / 25% DMI; Grupa 5: DIPA / 25% Capryol 90 / 25% Capryol PGMC; i Grupa 6: DES / 25% propilen glikol monolaurat). Psi u grupi 7 tretirani su na doznom nivou od 7,0 mg/kg Jedinjenja A (S)-metopren na 6 mg/kg formulacijom koja sadrži DES / 25% propilen glikol monolaurat. Koncentracije Jedinjenja A i (S)-metoprena u formulacijama koje su upotrebljene sa grupama 2-6 bile su 6,0% (tež./zapr.) i 9,0% (tež./zapr.), respektivno. Koncentracije Jedinjenja A i (S)-metoprena u formulaciji koja je upotrebljena sa grupom 7 bile su 10,5% (tež./zapr.) i 9% (tež./zapr.), respektivno.
[0230] Svi psi su infestirani sa približno 50 R. sanguineus na dane -1, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56 i 63. Dodatno, samo grupe tretmana 1, 5, 6 i 7 infestirane su na dane 70, 77 i 84, i samo grupe tretmana 1, 6 i 7 na dan 91. Krpelji su brojani po uklanjanju na dane 2, 9, 16, 23, 30, 37, 44, 51, 58 i 65. Brojanje krpelja je sprovedeno samo za grupe tretmana 1, 5, 6 i 7 na dane 72, 79 i 86 i samo za grupe tretmana 1, 6 i 7 na dan 93.
[0231] Tabele 4A i 4B ispod predstavljaju efikasnost formulacija za nakapavanje koje su primenjene grupama 2-7 protiv R. sanguineus.
[0232] Kao što Tabele 4A i 4B pokazuju, grupe 3 i 4 su održavale najmanje 90% smanjenja broja krpelja do dana 51, grupe 2 i 5 do dana 58, i grupe 6 i 7 do dana 79. Posebno, grupe tretmana 6 i 7 su demonstrirale superiornu efikasnost tokom dužeg vremenskog perioda. Stoga, utvrđeno je da formulacije koje sadrže kombinaciju izoksazolina i regulatora rasta insekata u nosač transporteru koji sadrži kombinaciju rastvarača za širenje i pojačivača permeacije obezbeđuju iznenađujuće dugotrajnu efikasnost protiv R. sanguineus.
* Primer 4: Karakterizacija doze formulacija za nakapavanje Jed. A protiv Amblyomma americanum krpelja kod pasa
[0233] Proučavana je efikasnost kompozicije za nakapavanje koja sadrži jedinjenje izoksazolina (Jed. A) u nosač transporteru koji sadrži bilo DES sam ili DES lauril laktat (LL), protiv krpelja (Amblyomma americanum) kod pasa. Kompozicije su sadržale 3,0%, 4,5%, ili 6,0% Jed. A bilo u DES samom ili u DES lauril laktatu, koji je isporučio doze od 4,0 mg/kg, 3,0 mg/kg, i 2 mg/kg, respektivno, Jed. A psima infestiranim A. americanum krpeljima.
[0234] Procenjeno je sedam grupa tretmana. Grupi tretmana 1 primenjena je placebo formulacija i služila je kao kontrola. Grupama tretmana 2, 3 i 4 primenjena je topikalna formulacija koja sadrži 6,0% (tež./zapr.), 4,5% (tež./zapr.) i 3,0% (tež./zapr.) Jed. A u DES, respektivno, što odgovara dozama od 4,0 mg/kg, 3,0 mg/kg i 2,0 mg/kg, respektivno. Grupama tretmana 5, 6 i 7 primenjena je topikalna formulacija koja sadrži 6,0% (tež./zapr.), 4,5% (tež./zapr.) i 3,0% (tež./zapr.) Jed. A u DES 9% lauril laktat, respektivno, što odgovara dozama od 4,0% mg/kg, 3,0 mg/kg i 2,0 mg/kg telesne težine Jed. A, respektivno.
[0235] Svi psi su tretirani jednom topikalno na dan 0 razdvajanjem dlake i nanošenjem rastvora iz šprica direktno na kožu na jednom mestu na srednjoj liniji vrata između baze lobanje i lopatica ramena.
[0236] Svi psi su infestirani sa približno 50 A. americanum na dane -1, 7, 14, 21, 28, 35 i 42. Krpelji su brojani po uklanjanju na dane 2, 9, 16, 23, 30, 37 i 44. U Tabeli 5 ispod prikazan je % smanjenja krpelja za svaku grupu.
[0237] Uzorci krvi su sakupljeni od svih pasa na dane -5, 0 (u 4 h i 12 h), 1, 2, 9, 16, 23, 30, 37 i 44. Uzorci plazme su analizirani na koncentraciju Jedinjenja A upotrebom LC/MS/MS postupka koji je GLP validiran za analizu jedinjenja.
[0238] Grupe tretmana 5 i 6 (4,0 mg/kg i 3,0 mg/kg Jed. A u DES LL, respektivno) održavale su najmanje 90% efikasnosti do pet nedelja, i grupa tretmana 2 (4,0 mg/kg u DES samom) održala je najmanje 90% efikasnosti do nedelje 3.
Primer 5: Karakterizacija doze i utvrđivanje brzine ubijanja jednog tretmana za nakapavanje sa formulacijama Jed. A protiv Ctenocephalides felis buva i Rhipicephalus sanguineus krpelja kod pasa
[0239] Ispitivana je efikasnost formulacije koja sadrži jedinjenje izoksazolina (Jed. A) u nosaču koji sadrži 40% DES/DMI protiv Ctenocephalides felis buva i Rhipicephalus sanguineus krpelja kod pasa. Kao što je razmatrano iznad, DES je rastvarač sa dobrim svojstvima širenja, a DMI pokazuje dobra svojstva permeacije. Procenjene su tri grupe tretmana koje su sadržale svaka po tri psa. Svi psi su tretirani jednom topikalno na dan 0 razdvajanjem dlake i nanošenjem rastvora iz šprica direktno na kožu na jednom mestu na srednjoj liniji vrata između baze lobanje i lopatica ramena.
[0240] Grupa tretmana 1 bila je placebo kontrola i primila je 0,067 ml/kg telesne težine. Grupi tretmana 2 primenjena je topikalna formulacija za nakapavanje, koja sadrži 6,0% (tež./zapr.) Jed. A u 40% DES/DMI da isporuči dozu od 4,0 mg/kg telesne težine. Grupi tretmana 3 primenjena je topikalna formulacija za nakapavanje koja sadrži 12% (tež./zapr.) Jed. A. u 40% DES/DMI da isporuči dozu od 4,0 mg/kg telesne težine.
[0241] Svi psi su infestirani sa približno 100 C. felis na dane -1, 7, 14, 21, 28, 35 i 42. Buve su brojane po uklanjanju sa pasa približno 24 sata posle infestacije na dane 1, 8, 15, 22, 29, 36 i 43. U Tabelama 6A, 6B i 7, respektivno, naveden je % smanjenja (efikasnost) svake grupe tretmana tokom vremena.
1
[0242] Procenat efikasnosti protiv krpelja predstavljen je u Tabeli 7. Obe grupe tretmana demonstrirale su dobru efikasnost najmanje do 31 dan.
Primer 6: Efikasnost formulacija za nakapavanje koje sadrže Jedinjenje A u različitim dozama protiv Rhipicephalus sanguineus krpelja kod pasa
[0243] Dodatna studija je sprovedena kako bi se ispitala efikasnost topikalnih formulacija koje sadrže Jedinjenje A u tri različite formulacije koje sadrže DES protiv krpelja kod pasa. Dvadeset četiri bigla su proučavana kako bi se utvrdila efikasnost protiv indukovanih infestacija sa Rhipicephalus sanguineus formulacija za nakapavanje koje sadrže Jed. A u različitim nosačima koje su primenjivane psima na 4,0 mg/kg.
[0244] Psi grupe tretmana 1 tretirani su rastvorom placeba. Grupa tretmana 2 tretirana je formulacijom koji sadrži 6% (tež./zapr.) Jed. A u DES; Grupa tretmana 3 tretirana je kompozicijom koja sadrži 6% (tež./zapr.) Jed. A u 40% DES/DMI; i Grupa tretmana 4 tretirana je formulacijom koja sadrži 6% (tež./zapr.) Jed. A u DES sa 30% Capryol 90. Svi psi su tretirani jednom topikalno na dan 0. Topikalni rastvori su naneti razdvajanjem dlake i nanošenjem rastvora iz šprica direktno na kožu na jednom mestu na srednjoj liniji vrata između baze lobanje i lopatica ramena.
[0245] Svi psi su infestirani sa približno 50 R. sanguineus na dane -1, 7, 14, 21, 28, 35 i 42. Krpelji su brojani po uklanjanju sa pasa na dane 2, 9, 16, 23, 30, 37, i 44. Svi krpelji su brojani po uklanjanju na 48 (±3) sati posle tretmana ili infestacije.
[0246] Procenat efikasnosti tretiranih grupa u poređenju sa netretiranom kontrolnom grupom utvrđen je za brojeve 48 sati posle tretmana/infestacije. Procenat efikasnosti za svako vreme brojanja 48 sati posle tretmana ili infestacije naveden je u Tabeli 8. Grupa tretmana 3 je održavala ≥ 90% efikasnosti 48 sati posle infestacije u svakom vremenu uzorkovanja od dana 9 do dana 44. Grupa tretmana 2 bila je sposobna da održi najmanje 90% efikasnosti 48 sati
2
posle infestacije kroz svih šest nedelja studije.
Primer 7: Efikasnost formulacija za nakapavanje koje sadrže Jedinjenje A izoksazolina u različitim nosač transporterima na 1 mg/kg protiv Ctenocephalides felis buva kod mačaka
[0247] Proučavana je efikasnost nekoliko formulacija za nakapavanje koje sadrže Jed. A dozirano na 1 mg/kg telesne težine u različitim nosač transporterima protiv buva kod mačaka. Po pet mačaka raspoređeno je u 6 grupa tretmana. Šest mačaka po grupi studije bile su podvrgnute nedeljnim infestacijama praćenim 24-satnim brojanjem buva tokom 5 do 8 nedelja, u skladu sa sledećim raspodelama u grupe: Grupa 1 - netretirana kontrola; Grupa 2 -1,0% (tež./zapr.) Jed. A u DMI; Grupa 3 - 1,0% (tež./zapr.) Jed. A u dietil sebakatu (DES); Grupa 4 - 1,0% (tež./zapr.) Jed. A u 9% lauril laktatu DES; Grupa 5 - 1% (tež./zapr.) Jed. A u 8% etil oleatu DES; i Grupa 6 - 1% (tež./zapr.) Jed. A u transporteru koji sadrži Transcutol® 10% (tež./zapr.) etanol 5% polivinilpirolidon 5% TWEEN 80. Mačke su infestirane sa približno 100 C. felis na dan -1 i tretirane su na dan 0 odgovarajućom formulacijom za nakapavanje nanošenjem formulacije direktno na kožu na srednju liniju vrata, između baze lobanje i lopatica ramena na jednom mestu upotrebom šprica od 1 ml. Dvanaest sati posle tretmana, buve su uklonjene i prebrojane. Mačke su odmah ponovo infestirane sa približno 100 buva. Buve su uklonjene i prebrojane na dan 1 približno 24 sata posle tretmana. Mačke su takođe bile infestirane buvama na dane 7, 21, 38, 35, 42 i 49. Buve su uklonjene i prebrojane približno 24 sata posle infestacije na dane 8, 22, 29, 36, 43 i 50. Efikasnost za svaku formulaciju predstavljena je u Tabeli 9 ispod.
[0248] Kao što Tabela 9 demonstrira, sve formulacije za nakapavanje koje sadrže Jed. A bile su visoko efikasne protiv buva tokom najmanje 29 dana. Formulacija primenjena grupi 2 ima dugotrajniju efikasnost iznad 90% do najmanje dana 43 i održavala je efikasnost iznad 85% do dana 50. Formulacija grupe 5 (8% etil oleat u DES) pokazala je značajnu efikasnost posle 12 sati.
Primer 8: Efikasnost formulacija za nakapavanje koje sadrže Jedinjenje A izoksazolina u različitim nosač transporterima na 1 mg/kg protiv Ctenocephalides felis buva kod mačaka zaštićenih od negovanja lizanjem.
[0249] U sledećoj studiji, proučavana je efikasnost četiri formulacije za nakapavanje koje sadrže Jed. A dozirano na 1 mg/kg telesne težine u različitim nosač transporterima protiv buva kod mačaka. Po pet mačaka je raspoređeno u pet grupa tretmana: Grupa 1 - netretirana; Grupa 2 - 0,833% (tež./zapr.) Jed. A u dimetilsulfoksidu (DMSO); Grupa 3 - 0,833% (tež./zapr.) Jed. A u DMI; Grupa 4 - 0,833% (tež./zapr.) Jed. A u Transcutol®; i Grupa 5 -
4
0,833% (tež./zapr.) Jed. A u DES. Svaka mačka u studiji bila je opremljena zaštitnom ogrlicom za vrat na dan -1 pre tretmana kako bi se sprečilo da životinje oralno unose topikalno nanetu formulaciju tokom negovanja lizanjem. Mačke su infestirane sa približno 100 C. felis na dan -1 i tretirane na dan 0 odgovarajućom formulacijom za nakapavanje nanošenjem formulacije direktno na kožu na srednju liniju vrata, između baze lobanje i lopatica ramena na jednom mestu upotrebom šprica od 1 ml. Infestacije sa približno 100 C. felis sprovedene su nedeljno na dane 7, 14, 21, 28 i 35. Buve su uklonjene i prebrojane približno 24 ± 3 sata posle tretmana na dan 1, a zatim na dane 8, 15, 22, 29 i 36. Efikasnost za svaku formulaciju predstavljena je u Tabeli 10 ispod.
Primer 9: Dugotrajna efikasnost kompozicije za nakapavanje protiv Ctenocephalides felis buva kod mačaka.
[0250] Proučavana je efikasnost kompozicija za nakapavanje koje sadrže Jed. A u DMI u različitim dozama protiv Ctenocephalides felis buva kod mačaka. Formirane su četiri grupe tretmana sa pet mačaka po grupi tretmana: Grupa 1 - netretirana kontrola; Grupa 2 -Jedinjenje A na 5,0% (tež./zapr.) u DMI za isporuku doze od 5 mg/kg; Grupa 3 - Jedinjenje A u koncentraciji od 10,0% (tež./zapr.) u DMI za isporuku doze od 10 mg/kg; i Grupa 4 -Jedinjenje A u koncentraciji od 15,0% (tež./zapr.) u DMI za isporuku doze od 15 mg/kg.
Tretman je primenjen jednom na dan 0. Svaka mačka je infestirana sa približno 100 C. felis buva u svakoj procenjenoj vremenskoj tački.
[0251] Mačke u svim grupama tretmana infestirane su na dane -1, 0 (približno 12 h posle tretmana), 7, 28, 49, 70, 91, 105, 119 i 133. Mačke su takođe infestirane na dane 126 i 140 (grupe tretmana 1 i 2); dane 147, 154, 155, 161, 168 i 175 (grupe tretmana 1, 3 i 4); dane 182, 189 i 197 (grupe tretmana 1 i 4). Posle svake infestacije, buve su uklonjene i brojane približno 48 sati (±3 sata) za većinu vremenskih tačaka.
[0252] Rezultati studije pokazani su u Tabelama 11A, 11B i 11C ispod i na Slici 1. Studija je demonstrirala iznenađujuće dugotrajnu efikasnost formulacija za nakapavanje. Rezultati ukazuju da su formulacije koje sadrže Jed. A u različitim koncentracijama bile efikasne u poređenju sa grupom 1 (netretirana kontrola) tokom dužih vremenskih perioda. Na primer grupa 2 je demonstrirala 90% efikasnost do dana 121; grupa 3 je pokazala 90%efikasnost do dana 163 i grupa 4 je pokazala 90% efikasnost do dana 191. Ova izuzetno dugotrajna zaštita iznad 90% od jednog topikalnog nanošenja je nepredvidljiva i izvanredana.
Primer 10: Efikasnost formulacija za nakapavanje protiv Ixodes ricinus krpelja kod mačaka
[0253] Proučavana je efikasnost formulacija za nakapavanje koje sadrže Jed. A protiv indukovanih infestacija sa Ixodes ricinus krpeljima kod mačaka. U tri grupe tretmana nasumično je raspoređeno šest mačaka po grupi: Grupa 1 - kontrola, netretirana; Grupa 2- Jed. A (2,5% tež./zapr. u DMI) na 0,1 ml/kg telesne težine (2,5 mg/kg); i Grupa 3 - Jed. A (5,0% tež./zapr. u DMI) na 0,1 ml/kg telesne težine (5 mg/kg). Tretman je primenjen jednom na dan 0 i efikasnost je procenjena na osnovu 48-časovnog broja krpelja (I. ricinus) sledeći nedeljni eksperimentalni izazov od dana 7 na dalje. Kao što je pokazano u Tabelama 12A i 12B ispod, Jed. A (2,5% tež./zapr. u DMI) na 2,5 mg/kg telesne težine primenjeno jednom topikalno u potpunosti je sprečilo infestaciju I. ricinus do dana 56 i nudilo je >90% sprečavanja najmanje do dana 77. U stvari, topikalna formulacija za nakapavanje nudila je značajnu zaštitu protiv I. ricinus krpelja do poslednjeg dana procene - dana 93. Zbog ograničenja raspoloživosti krpelja 5 mg/kg je testirano samo do dana 44 sa 100% efikasnošću. Odlična dugotrajna efikasnost formulacije pronalaska protiv I. ricinus krpelja kod mačaka je veoma iznenađujuća i neočekivana.
* Primer 11: Efikasnost formulacije za nakapavanje koja sadrži kombinaciju Jedinjenja A, piriproksifena i nitenpirama protiv Ctenocephalides felis buva kod mačaka.
[0254] Proučavana je efikasnost tri kompozicije za nakapavanje koje sadrže kombinaciju Jedinjenja A, piriproksifena i nitenpirama protiv Ctenocephalides felis buva kod mačaka i upoređena sa netretiranom kontrolom i sa kompozicijom za nakapavanje koja sadrži samo nitenpiram. Mačke su raspoređene u pet grupa tretmana sa 5 mačaka po grupi: Grupa 1 -mačke nisu tretirane (kontrola); Grupa 2 - mačke su tretirane rastvorom za nakapavanje koji sadrži 0,83% (tež./zapr.) Jedinjenja A, 2,08% (tež./zapr.) nitenpirama, i 4,17% (tež./zapr.) piriproksifena u Transcutol® da isporuči doze od 1,0 mg/kg Jedinjenja A, 2,5 mg/kg nitenpirama i 5,0 mg/kg piriproksifena; Grupa 3 - mačke su tretirane rastvorom za nakapavanje koji sadrži 0,83% (tež./zapr.) Jedinjenja A, 4,17% (tež./zapr.) nitenpirama, i 4,17% (tež./zapr.) piriproksifena u Transcutol® da isporuči doze od 1,0 mg/kg Jedinjenja A, 5,0 mg/kg nitenpirama i 5,0 mg/kg piriproksifena; Grupa 4 - mačke su tretirane kompozicijom za nakapavanje koja sadrži 0,83% (tež./zapr.) Jedinjenja A, 8,33% (tež./zapr.) nitenpirama i 4,17% (tež./zapr.) piriproksifena u Transcutol® da isporuči doze od 1,0 mg/kg Jedinjenja A, 10,0 mg/kg nitenpirama i 5,0 mg/kg piriproksifena; Grupa 5 - mačke su tretirane kompozicijom za nakapavanje koja sadrži 2,08% (tež./zapr.) nitenpirama samog u Transcutol® da isporuči dozu od 5,0 mg/kg telesne težine.
[0255] Tretman je primenjen jednom na dan 0. Svaka mačka je infestirana sa približno 100 C. felis buva na dan -1, na dan 0 približno 12 sati posle tretmana i zatim na dan 1 (približno 24 sata posle tretmana), 2, 7, 14, 21, 28 i 35. Posle svake infestacije, buve su uklonjene i brojane približno 12 sati (± 3) na dan 0, i zatim na dane 1, 2, 8, 15, 22, 29 i 36 (24 ±3 sata posle infestacije).
Rezultati studije pokazani su u Tabeli 13 ispod. Studija je pokazala da kompozicija za nakapavanje koja sadrži kombinaciju jedinjenja izoksazolina (Jedinjenje A), neonikotinoida (nitenpiram) i regulatora rasta insekata (piriproksifen) pokazuje izuzetno brzo delovanje i dugotrajnu efikasnost.
Primer 12: Efikasnost kompozicija za nakapavanje koje sadrže Jedinjenje A protiv Otodectes cynotis (ušnih grinja) kod mačaka.
[0256] Efikasnost dve kompozicije za nakapavanje koje sadrže Jedinjenje A u dozama od 5 mg/kg i 10 mg/kg protiv Otodectes cynotis kod mačaka procenjena je u poređenju sa netretiranom kontrolom. Grupisano je osamnaest zdravih mačaka u tri grupe studije koje se sastoje od šest mačaka po grupi. Mačke u grupama tretmana infestirane su sa Otodectes cynotis dobijenim od prirodno infestiranih mačaka donora pre aklimatizacije na dan -7. Grupa 1 je bila netretirana kontrolna grupa. Mačke u grupama 2 i 3 su tretirane jednom na dan 0 sa kompozicijom za nakapavanje koja sadrži Jedinjenje A u dve različite koncentracije i doze nanošenjem formulacije direktno na kožu na srednju liniju vrata između baze lobanje i lopatica ramena špricom za jednokratnu upotrebu od 1 ml. Mačke u grupi 2 su tretirane kompozicijom za nakapavanje koja sadrži 5,0% (tež./zapr.) Jedinjenja A u nosaču koji sadrži 40% (zapr./zapr.) dietil sebakata (DES) u dimetilizosorbidu (DMI) u dozi od 5 mg/kg telesne težine; i mačke u grupi 3 su tretirane kompozicijom za nakapavanje koja sadrži 10,0% (tež./zapr.) Jedinjenja A u nosaču koji sadrži 40% (zapr./zapr.) DES u DMI u dozi od 10 mg/kg telesne težine. Procena infestacije ušnim grinjama otoskopskim pregledom izvedena je na svim mačkama na dane -7, 3, 7 i 14. Brojane su vidljive žive ušne grinje (odrasle ili nezrele) i procenjen je nivo debrisa/cerumena za oba ušna kanala. Kvantitativna procena ušnih grinja ispiranjem ušnog kanala, sakupljanjem grinja i brojanjem živih grinja izvršena je na dan 14. U odnosu na netretiranu kontrolu, grupa 2 je smanjila infestaciju ušnim grinjama za 99,0% (pronađena je samo jedna grinja) i grupa 3 je smanjila infestaciju ušnim grinjama za 100,0% (nijedna živa grinja nije pronađena ni kod jedne mačke).
Primer 13: Efikasna koncentracija u plazmi za topikalne kompozicije.
[0257] Koncentracije u plazmi Jedinjenja A iz pasa u studijama Primera 1 i 4 utvrđene su u skladu sa opisom u Primeru 1, i koncentracija u plazmi naspram % efikasnosti protiv A. americanum i D. variabilis je fitovana prema Sigmoidal Emax modelu. Utvrđeno je da je EC90(koncentracija neophodna za postizanje 90% efikasnosti) protiv A. americanum i D. variabilis krpelja 92 ng/ml i 70 ng/ml, respektivno. Upotrebom sličnog pristupa, utvrđeno je da je EC90za R. sanguineus krpelje iz odvojene studije 69 ng/ml. Za poređenje, utvrđeno je da su EC90vrednosti iz oralnog doznog oblika protiv A. americanum, D. variabilis i R. sanguineus krpelja 158 ng/ml, 110 ng/ml i 101 ng/ml, respektivno. Pošto je Jedinjenje A sistemski aktivno, niža koncentracija jedinjenja u plazmi neophodna za postizanje 90% efikasnosti iz topikalnih kompozicija pronalaska je iznenađujuća i neočekivana.
* Primer 14: Efikasnost formulacije za polivanje protiv Haematobia irritans (muva rogova) kod goveda.
[0258] Testirana je efikasnost formulacije za polivanje koja sadrži Jedinjenje A izoksazolina i upoređena sa netretiranom kontrolom. U svakoj grupi studije upotrebljene su dve zdrave ženke goveda anguskog meleza starosti od jedne godine težine između 224 i 330 kg. Goveda u grupi 1 nisu tretirana (kontrola) i goveda u grupi 2 su tretirana formulacijom za polivanje koja sadrži Jedinjenje A u koncentraciji od 10% (tež./zapr.) u DES u dozi od 1 ml/10 kg jednom na dan 0. Formulacija je naneta merenjem neophodne količine rastvora u obeleženom špricu za jednokratnu upotrebu i nanošenjem materijala ravnomerno duž srednje linije leđa svake životinje od grebena do glave repa. Svaka životinja bila je infestirana sa približno 200 muva rogova puštenih u svaku od prostorija za životinje na dan 1, približno 24 sata posle tretmana. Približno 200 muva rogova pušteno je ponovo na dane 7, 14, 21, 28 i 36. Brojanje muva rogova izvedeno je 5 sati i 24 sata posle svake infestacije. Tabele 14A i 14B ispod pokazuju efikasnost formulacije za polivanje.
1
[0259] Kao što Tabele 14A i 14B pokazuju, uočena je značajna efikasnost protiv muva rogova posle samo 5 sati posle infestacije. Efikasnost od najmanje 90% uočena je 24 sata posle infestacije do kraja studije (dan 36).
* Primer 15: Efikasnost formulacije za polivanje protiv Rhipicephalus (Boophilus) microplus krpelja
[0260] Efikasnost dve formulacije za polivanje koje sadrže Jedinjenje A u dozama od 2,5 mg/kg i 10 mg/kg testirana je protiv infestacija Rhipicephalus (Boophilus) microplus krpeljima u poređenju sa netretiranom kontrolom. U svakoj grupi studije upotrebljeno je pet zdravih grla goveda starosti od 6 do 15 meseci težine između 100 i 200 kg. Goveda u grupi 1 nisu tretirana (kontrola). Goveda u grupi 2 su tretirana na dan 0 formulacijom za polivanje koja sadrži Jedinjenje A u koncentraciji od 2,5% (tež./zapr.) u DES u dozi od 2,5 mg/kg; i goveda u grupi 3 su tretirana na dan 0 formulacijom za polivanje koja sadrži Jedinjenje A u koncentraciji od 10% (tež./zapr.) u DES u dozi od 10 mg/kg. Nekoliko nedelja pre tretmana, goveda su infestirana tri puta nedeljno sa približno 2500 Rhipicephalus (Boophilus) microplus larvi kako bi se uspostavila stalna infestacija. Goveda u grupama 2 i 3 tretirana su
2
respektivnim kompozicijama na dan 0 merenjem neophodne količine rastvora u obeleženom špricu za jednokratnu upotrebu i nanošenjem materijala ravnomerno duž srednje linije leđa svake životinje od grebena do glave repa.
[0261] Kod svake životinje infestacija je bila izazvana sa približno 5000 R. microplus larvi na dane 7 i 21 i svakih 14 dana posle toga. Krpelji koji su opali sa svake životinje u prethodna 24 sata sakupljani su svakodnevno i brojani od dana 1 do kraja studije. Pošto je životni ciklus krpelja od momenta infestacije larvama dok napojeni krpelji opadnu približno 21 dan (prosek), procena efikasnosti za izazivanje na dane 7 i 21 i svakih 14 dana posle toga, urađena je u opsegu od 7 ili 8 dana počevši približno 21 dan posle izazivanja. Procena efikasnosti na početku studije rađena je od dana 1 do dana 21.
[0262] Pored toga, sakupljeni krpelji su izmereni kao grupa kako bi se izmerio uticaj tretmana na dobijanje na težini krpelja u poređenju sa kontrolom radi procene vitalnosti i reproduktivne sposobnosti tretiranih krpelja. Tabele 15A i 15B ispod pokazuju % efikasnosti na osnovu ukupnog broja krpelja dve formulacije za polivanje protiv R. microplus do 139 dana posle tretmana u poređenju sa netretiranom kontrolnom grupom. Tabele 16A i 16B pokazuju % efikasnosti dve formulacije za polivanje na osnovu težine sakupljenih krpelja. Slike 2 i 3 pokazuju grafički prikaz % efikasnosti dve formulacije na osnovu ukupnog broja krpelja i ukupne težine, respektivno. Kao što se vidi iz Tabela i sa Slika, formulacije za polivanje i na 2,5 mg/kg i 10 mg/kg obezbeđuju izvrsnu efikasnost protiv Rhipicephalus (Boophilus) microplus krpelja tokom dužeg vremenskog perioda. Kompozicije za polivanje pokazale su efikasnost na osnovu broja krpelja iznad 90% tokom najmanje 139 dana posle primene kompozicije. Štaviše, kao što je pokazano u Tabelama 16A i 16B, dve kompozicije za polivanje bile su izuzetno efikasne protiv krpelja na osnovu težine sakupljenih krpelja. Ovi podaci pokazuju da su kompozicije bile visoko efikasne u inhibiranju reproduktivne sposobnosti krpelja tokom dužeg vremenskog perioda. Izuzetno dugotrajna efikasnost iznad 90% za kompozicije za polivanje protiv Rhipicephalus (Boophilus) microplus krpelja je izvanredna u poređenju formulacijama za polivanje poznatim u struci.
4
* Primer 16: Efikasnost formulacije za polivanje protiv Linognathus vituli (sisajuće vaši) kod goveda.
[0263] Efikasnost dve formulacije za polivanje koje sadrže Jedinjenje A izoksazolina u dozama od 2,5 mg/kg i 10 mg/kg testirana je protiv prirodnih i indukovanih infestacija sa Linognathus vituli (sisajuće vaši) kod goveda u poređenju sa netretiranom kontrolom. U svakoj grupi studije upotrebljena su četiri zdrava grla goveda težine između 100 i 300 kg. Goveda u grupi 1 nisu tretirana (kontrola). Goveda u grupi 2 su tretirana na dan 0 formulacijom za polivanje koja sadrži Jedinjenje A u koncentraciji od 2,5% (tež./zapr.) u DES u dozi od 2,5 mg/kg; i goveda u grupi 3 su tretirana na dan 0 formulacijom za polivanje koja sadrži Jedinjenje A u koncentraciji od 10% (tež./zapr.) u DES u dozi od 10 mg/kg. Formulacija je naneta merenjem neophodne količine rastvora u obeleženom špricu za jednokratnu upotrebu i nanošenjem materijala ravnomerno duž srednje linije leđa svake životinje od grebena do glave repa.
[0264] Žive vaši (adulti plus nimfe) su brojane na dane 2, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49 i 56 brojanjem vaši na šest odabranih mesta približno 5 cm x 15 cm na površini tela životinje direktnim pregledom. U odsustvu vaši na odabranim mestima, sprovedena je temeljna pretraga tela. Utvrđen je ukupan broj vaši po životinji sumiranjem brojeva živih vaši na svakom mestu po životinji. Tabele 17A i 17B ispod pokazuju efikasnost dve formulacije za polivanje protiv Linognathus vituli tokom 56 dana. Kao što tabele pokazuju, obe formulacije za polivanje bile su efikasne najmanje do dana 56 studije sa 100% efikasnošću uočenom počevši od dana 7. Efikasnost na dan 2 studije bila je veća od 90% u svakoj od grupa studije. Dugotrajna efikasnost protiv Linognathus vituli od jednog topikalnog tretmana je neočekivana i iznenađujuća.
* Primer 17: Efikasnost formulacije za polivanje protiv Sarcoptes scabiei var. bovis (šugarac) kod goveda.
[0265] Efikasnost dve formulacije za polivanje koje sadrže Jedinjenje A izoksazolina u dozama od 2,5 mg/kg i 10 mg/kg testirana je protiv prirodnih i indukovanih infestacija sa Sarcoptes scabiei var. bovis (šugarac) kod goveda u poređenju sa netretiranom kontrolom. U svakoj grupi studije upotrebljena su četiri zdrava grla goveda težine između 100 i 300 kg. Goveda u grupi 1 nisu tretirana (kontrola). Goveda u grupi 2 su tretirana na dan 0 formulacijom za polivanje koja sadrži Jedinjenje A u koncentraciji od 2,5% (tež./zapr.) u DES u dozi od 2,5 mg/kg; i goveda u grupi 3 su tretirana na dan 0 formulacijom za polivanje koja sadrži Jedinjenje A u koncentraciji od 10% (tež./zapr.) u DES u dozi od 10 mg/kg. Formulacija je naneta merenjem neophodne količine rastvora u obeleženom špricu za jednokratnu upotrebu i nanošenjem materijala ravnomerno duž srednje linije leđa svake životinje od grebena do glave repa.
[0266] Živi (pokretni) Sarcoptes scabiei var. bovis (šugarac) brojani su dana 7, 14, 20, 27, 34, 41, 48 i 55 u materijalu koji je prikupljen struganjem sa ivica aktivnih lezija ili, ukoliko su lezije nazadovale tokom studije, sa područja gde su aktivne lezije bile na početku studije. Materijal je sastrugan sa šest mesta sa površinom veličine od najmanje 3 cm x 3 cm na svakoj životinji. Tabele 18A i 18B ispod pokazuju efikasnost dve formulacije za polivanje protiv Sarcoptes scabiei var. bovis tokom 56 dana. Kao što podaci pokazuju, obe formulacije za polivanje bile su efikasne najmanje do dana 56 studije sa efikasnošću većom od 95% počevši od dana 7. Formulacija 10% (tež./zapr.) pokazala je efikasnost od 100% od dana 14 do dana 55, dok je formulacija za polivanje niže koncentracije (grupa 2) pokazala efikasnost od 100% počevši od dana 27 do kraja studije. Dugotrajna efikasnost formulacija za polivanje protiv Sarcoptes scabiei var. bovis od jednog topikalnog tretmana je neočekivana i iznenađujuća.
[0267] Kao što iznad navedeni neograničavajući primeri demonstriraju, kompozicije pronalaska koje sadrže najmanje jedan izoksazolin aktivni agens pokazuju superiornu dugotrajnu efikasnost protiv ektoparazita kod sisara (npr. pasa, mačaka i goveda).
[0268] Nakon što su dakle detaljno opisani različiti primeri izvođenja predmetnog pronalaska, treba razumeti da pronalazak definisan gornjim paragrafima ne sme biti ograničen na posebne detalje iznete u opisu iznad pošto su moguće mnoge očigledne varijacije bez odstupanja od obima predmetnog pronalaska.

Claims (21)

  1. Patentni zahtevi 1. Topikalna veterinarska kompozicija za tretiranje ili sprečavanje parazitske infekcije ili infestacije kod životinje odabrane od mačke i psa, naznačena time što je navedena kompozicija u obliku kompozicije za nakapavanje za nanošenje na lokalizovano područje na životinji, pri čemu navedena kompozicija sadrži: a) 1 do 25% (tež./zapr.) najmanje jednog izoksazolin aktivnog agensa Formule (I):
    pri čemu: A1 , A2 , A3, A4 , A5 i A6 su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od CR3 i N, pod uslovom da su najviše 3 od A<1>, A<2>, A<3>, A<4>, A<5>i A<6>N; B1 , B2 i B3 su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od CR2 i N; W je O ili S; R1 je C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C4-C7alkilcikloalkil ili C4-C7cikloalkilalkil, svaki je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od R<6>; svaki R2 je nezavisno H, halogen, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6alkiltio, C1-C6haloalkiltio, C1-C6alkilsulfinil, C1-C6haloalkilsulfinil, C1-C6alkilsulfonil, C1-C6haloalkilsulfonil, C1-C6alkilamino, C2-C6dialkilamino, C2-C4alkoksikarbonil, -CN ili -NO2; svaki R3 je nezavisno H, halogen, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C6cikloalkil, C3-C6halocikloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6alkiltio, C1-C6haloalkiltio, C1-C6alkilsulfinil, C1-C6haloalkilsulfinil, C1-C6alkilsulfonil, C1-C6haloalkilsulfonil, C1-C6alkilamino, C2-C6dialkilamino, -CN ili -NO2; R4 je H, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C4-C7alkilcikloalkil, C4-C7cikloalkilalkil, C2-C7alkilkarbonil ili C2-C7alkoksikarbonil; R5 je H, OR10, NR11R12 ili Q1; ili C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C4-C7alkilcikloalkil ili C4-C7cikloalkilalkil, svaki je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od R7; ili R4 i R5 su uzeti zajedno sa azotom za koji su prikačeni kako bi se formirao prsten koji sadrži 2 do 6 atoma ugljenika i opciono jedan dodatni atom odabran iz grupe koja se sastoji od N, S i O, navedeni prsten je opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, halogena, -CN, -NO2i C1-C2alkoksi; svaki R6 je nezavisno halogen, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6alkiltio, C1-C6alkilsulfinil, C1-C6alkilsulfonil, -CN ili -NO2; svaki R7 je nezavisno halogen; C1-C6alkil, C3-C6cikloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6alkiltio, C1-C6alkilsulfinil, C1-C6alkilsulfonil, C1-C6alkilamino, C2-C8dialkilamino, C3-C6cikloalkilamino, C2-C7alkilkarbonil, C2-C7alkoksikarbonil, C2-C7alkilaminokarbonil, C3-C9dialkilaminokarbonil, C2-C7haloalkilkarbonil, C2-C7haloalkoksikarbonil, C2-C7haloalkilaminokarbonil, C3-C9dihaloalkilaminokarbonil, hidroksi, -NH2, -CN ili -NO2; ili Q2; svaki R8 je nezavisno halogen, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6alkiltio, C1-C6haloalkiltio, C1-C6alkilsulfinil, C1-C6haloalkilsulfinil, C1-C6alkilsulfonil, C1-C6haloalkilsulfonil, C1-C6alkilamino, C2-C6dialkilamino, C2-C4alkoksikarbonil, -CN ili -NO2; svaki R9 je nezavisno halogen, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C6cikloalkil, C3-C6halocikloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6alkiltio, C1-C6haloalkiltio, C1-C6alkilsulfinil, C1-C6haloalkilsulfinil, C1-C6alkilsulfonil, C1-C6haloalkilsulfonil, C1-C6alkilamino, C2-C6dialkilamino, -CN, -NO2, fenil ili piridinil; R10 je H; ili C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C4-C7 1 alkilcikloalkil ili C4-C7cikloalkilalkil, svaki je opciono supstituisan sa jednim ili više halogena; R11 je H, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C4-C7alkilcikloalkil, C4-C7cikloalkilalkil, C2-C7alkilkarbonil ili C2-C7alkoksikarbonil; R12 je H; Q3; ili C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C4-C7alkilcikloalkil ili C4-C7cikloalkilalkil, svaki je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od R<7>; ili R11 i R12 su uzeti zajedno sa azotom za koji su prikačeni kako bi se formirao prsten koji sadrži 2 do 6 atoma ugljenika i opciono jedan dodatni atom odabran iz grupe koja se sastoji od N, S i O, navedeni prsten je opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, halogena, -CN, -NO2i C1-C2alkoksi; Q1 je fenilni prsten, 5- ili 6-člani heterociklični prsten, ili 8-, 9- ili 10-člani fuzionisani biciklični sistem prstena koji opciono sadrži jedan do tri heteroatoma odabrana od do 1 O, do 1 S i do 3 N, svaki prsten ili sistem prstena je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od R8; svaki Q2 je nezavisno fenilni prsten ili 5- ili 6-člani heterociklični prsten, svaki prsten je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od R9; Q3 je fenilni prsten ili 5- ili 6-člani heterociklični prsten, svaki prsten je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od R9; i n je 0, 1 ili 2; i b) farmaceutski prihvatljiv nosač koji je pogodan za nanošenje na kožu životinje; i pri čemu nosač sadrži dimetil izosorbid.
  2. 2. Topikalna veterinarska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što: W je O; R4 je H ili C1-C6alkil; R5 je -CH2C(O)NHCH2CF3; 1 1 svaki od A1 , A2 , A3, A4 , A5 i A6 je CH; R1 je C1-C6alkil svaki je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od R6; R6 je halogen ili C1-C6alkil; i B1 , B2 , i B3 su nezavisno CH, C-halogen, C-C1-C6alkil, C-C1-C6haloalkil, ili C-C1-C6alkoksi.
  3. 3. Topikalna veterinarska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što: W je O; R1 je CF3; B2 je CH; B1 je C-Cl; B2 je C- CF3; svaki od A1 , A2 , A3, A4 , A5 i A6 je CH; R4 je H; i R5 je -CH2C(O)NHCH2CF3.
  4. 4. Topikalna veterinarska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što farmaceutski prihvatljiv nosač dodatno sadrži rastvarač odabran od glicerol formala, diizopropil adipata (DIPA), izopropil palmitata, silikonske tečnosti, propilen glikola (ili drugih alifatičnih dihidroksi alkohola), estara propilen glikola, alkil estara dikarboksilnih kiselina, i estara ili diestara masnih kiselina, ili njihovih kombinacija.
  5. 5. Topikalna veterinarska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što farmaceutski prihvatljiv nosač dodatno sadrži dialkil estar dikarboksilne kiseline.
  6. 6. Topikalna veterinarska kompozicija prema patentnom zahtevu 5, naznačena time što je dialkil estar dikarboksilne kiseline dietil sebakat.
  7. 7. Topikalna veterinarska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, naznačena time što dodatno sadrži najmanje drugi aktivni agens.
  8. 8. Topikalna veterinarska kompozicija prema patentnom zahtevu 7, naznačena time što je najmanje drugi aktivni agens avermektin ili milbemicin. 1 2
  9. 9. Topikalna veterinarska kompozicija prema patentnom zahtevu 8, naznačena time što je avermektin ili milbemicin eprinomektin, ivermektin, selamektin, milbemektin, milbemicin D, milbemicin oksim, ili moksidektin.
  10. 10. Topikalna veterinarska kompozicija prema patentnom zahtevu 7, naznačena time što je najmanje drugi aktivni agens regulator rasta insekata.
  11. 11. Topikalna veterinarska kompozicija prema patentnom zahtevu 10, naznačena time što je regulator rasta insekata (S)-metopren, piriproksifen, hidropren, ciromazin, fluazuron, lufenuron, ili novaluron.
  12. 12. Topikalna veterinarska kompozicija prema patentnom zahtevu 7, naznačena time što je najmanje drugi aktivni agens antihelmintik aktivni agens odabran od tiabendazola, oksibendazola, mebendazola, fenbendazola, oksfendazola, albendazola, triklabendazola, febantela, levamizola, pirantela, morantela, prazikvantela, klozantela, klorsulona, amino acetonitril aktivnog agensa, ili ariloazol-2-il cijanoetilamin aktivnog agensa.
  13. 13. Topikalna veterinarska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što kompozicija sadrži 5 do 15% (tež./zapr.) jedinjenja formule (I).
  14. 14. Topikalna veterinarska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što je izoksazolin aktivni agens enantiomer 4-[5-[3-hloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoksazolil]-N-[2-okso-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalenkarboksamida.
  15. 15. Topikalna veterinarska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 14 za upotrebu u tretmanu ili sprečavanju parazitske infestacije ili infekcije kod mačke ili psa.
  16. 16. Topikalna veterinarska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 14 za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 15, naznačena time što je kompozicija kompozicija za nakapavanje, i pri čemu je zapremina kompozicije 0,1 do 10 ml.
  17. 17. Topikalna veterinarska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 14 za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 16, naznačena time što je zapremina kompozicije 0,1 do 5 ml. 1
  18. 18. Topikalna veterinarska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 14 za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 16, naznačena time što je zapremina kompozicije 0,1 do 1 ml.
  19. 19. Topikalna veterinarska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 14 za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 15 do 18, naznačena time što je životinja mačka.
  20. 20. Topikalna veterinarska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 14 za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 19, naznačena time što je zapremina kompozicije 0,5 ml do 1 ml.
  21. 21. Topikalna veterinarska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 14 za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 19, naznačena time što je zapremina kompozicije 0,5 ml do 2 ml. 1 4
RS20201351A 2011-09-12 2012-09-12 Paraziticidne kompozicije koje sadrže izoksazolin aktivni agens, postupak i njihove primene RS61048B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161533308P 2011-09-12 2011-09-12
EP16187099.3A EP3172964B1 (en) 2011-09-12 2012-09-12 Parasiticidal compositions comprising an isoxazoline active agent, method and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61048B1 true RS61048B1 (sr) 2020-12-31

Family

ID=47018471

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190310A RS58417B1 (sr) 2011-09-12 2012-09-12 Paraziticidne kompozicije koje sadrže izoksazolinsko aktivno sredstvo, postupci i upotrebe povezane sa njima
RS20201351A RS61048B1 (sr) 2011-09-12 2012-09-12 Paraziticidne kompozicije koje sadrže izoksazolin aktivni agens, postupak i njihove primene

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190310A RS58417B1 (sr) 2011-09-12 2012-09-12 Paraziticidne kompozicije koje sadrže izoksazolinsko aktivno sredstvo, postupci i upotrebe povezane sa njima

Country Status (43)

Country Link
US (6) US9180121B2 (sr)
EP (3) EP3788874A1 (sr)
JP (3) JP6366102B2 (sr)
KR (3) KR102081036B1 (sr)
CN (3) CN106474120B (sr)
AP (1) AP2014007508A0 (sr)
AR (3) AR087838A1 (sr)
AU (5) AU2012308776B2 (sr)
BR (2) BR122019001738B1 (sr)
CA (1) CA2848317C (sr)
CL (2) CL2014000601A1 (sr)
CO (1) CO6910187A2 (sr)
CR (2) CR20180572A (sr)
CY (3) CY1121402T1 (sr)
DK (2) DK3172964T3 (sr)
EA (3) EA032162B1 (sr)
ES (2) ES2715000T3 (sr)
FR (1) FR21C1025I2 (sr)
HR (2) HRP20190426T1 (sr)
HU (3) HUE042360T2 (sr)
IL (4) IL231358A (sr)
IN (1) IN2014CN02128A (sr)
LT (3) LT2755473T (sr)
LU (1) LUC00211I2 (sr)
MA (1) MA35431B1 (sr)
ME (1) ME03347B (sr)
MX (2) MX364978B (sr)
MY (2) MY185280A (sr)
NO (1) NO2021026I1 (sr)
NZ (1) NZ725115A (sr)
PE (1) PE20142292A1 (sr)
PH (2) PH12014500537A1 (sr)
PL (2) PL3172964T3 (sr)
PT (2) PT2755473T (sr)
RS (2) RS58417B1 (sr)
SG (2) SG10201606670WA (sr)
SI (2) SI2755473T1 (sr)
SM (2) SMT202000632T1 (sr)
TN (1) TN2014000105A1 (sr)
TR (1) TR201903499T4 (sr)
TW (2) TWI632135B (sr)
WO (1) WO2013039948A1 (sr)
ZA (1) ZA201401672B (sr)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX356989B (es) 2011-07-13 2018-06-22 Clarke Mosquito Control Products Inc Composiciones insecticidasy métodos de uso de las mismas.
PL3172964T3 (pl) * 2011-09-12 2021-03-08 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Kompozycje przeciwpasożytniczne zawierające izoksazolinową substancję czynną, sposób i ich zastosowania
LT2811998T (lt) 2012-02-06 2019-02-25 Merial, Inc. Paraziticidinės peroralinės veterinarinės kompozicijos, apimančios sistemiškai veikiančius aktyviuosius agentus, būdai ir jų panaudojimas
EP2833866B2 (en) 2012-04-04 2024-11-27 Intervet International B.V. Soft chewable pharmaceutical products
EP2968569A4 (en) 2013-03-15 2016-11-02 Argenta Mfg Ltd COUGAR FORMULATION
DK3063144T3 (da) * 2013-11-01 2021-10-25 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Antiparasitære og pesticid-isoxazolinforbindelser
RU2688919C1 (ru) * 2013-12-20 2019-05-23 Интервет Интернэшнл Б.В. Изоксазолиновые композиции и их применение в провилактике или лечении паразитарных инвазий животных
PT3082806T (pt) 2013-12-20 2021-06-04 Intervet Int Bv Utilização de derivados de isoxazolina para o tratamento ou a prevenção de infestações de artrópodes em aves
WO2015113048A1 (en) 2014-01-27 2015-07-30 Manitowoc Crane Companies, Llc Lift crane with improved movable counterweight
GB2523811A (en) * 2014-03-06 2015-09-09 Norbrook Lab Ltd Novel Isoxazolines and their uses
CN104095871A (zh) * 2014-07-10 2014-10-15 青岛蔚蓝生物股份有限公司 一种含盐酸林可霉素与硫酸大观霉素的兽用注射液
WO2016022066A1 (en) 2014-08-04 2016-02-11 Jerry Tan Eye Surgery Pte Ltd Pharmaceutical compositions for demodex related blepharitis and eyelid crusting
US20170348286A1 (en) 2014-12-22 2017-12-07 Intervet Inc. Use of isoxazoline compounds for treating demodicosis
WO2016124610A1 (en) * 2015-02-03 2016-08-11 Bimeda Finance S.A.R.L. A formulation for treatment of blowfly strike
UY36570A (es) 2015-02-26 2016-10-31 Merial Inc Formulaciones inyectables de acción prolongada que comprenden un agente activo isoxazolina, métodos y usos de las mismas
EA036272B1 (ru) * 2015-04-08 2020-10-21 БЁРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ЭНИМАЛ ХЕЛТ ЮЭсЭй ИНК. Инъецируемые препараты замедленного высвобождения, содержащие изоксазолиновое действующее вещество, способы и применение
HUE059228T2 (hu) * 2015-06-23 2022-10-28 Intervet Int Bv E vitamint tartalmazó izoxazolin oldat, fertõtlenített ivóvízzel való felhasználásra
UY40429A (es) 2016-02-24 2023-10-13 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Compuestos antiparasitarios de isoxazolina, formulaciones inyectables de acción prolongada que los comprenden, métodos y usos de los mismos
CN109071283B (zh) * 2016-04-26 2022-03-04 奥加诺株式会社 水处理剂组合物及水处理方法
US20170333305A1 (en) * 2016-05-23 2017-11-23 Microban Products Company Topical skin product having retention property
WO2018039508A1 (en) 2016-08-25 2018-03-01 Merial, Inc. Method for reducing unwanted effects in parasiticidal treatments
AU2017344097A1 (en) 2016-10-14 2019-05-02 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Pesticidal and parasiticidal vinyl isoxazoline compounds
MX387250B (es) * 2017-02-13 2025-03-18 Clarke Mosquito Control Products Inc Composicion insecticida
CA3059114A1 (en) * 2017-04-05 2018-10-11 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Crystalline forms of (s)-afoxolaner
US10420109B2 (en) * 2017-04-13 2019-09-17 Futurewei Technologies, Inc. System and method for providing explicit feedback in communications systems with multi-point connectivity
MX2020001724A (es) 2017-08-14 2020-07-29 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Compuestos de pirazol-isoxazolina plaguicidas y parasiticidas.
AU2018385766B2 (en) 2017-12-15 2022-12-01 Tarsus Pharmaceuticals, Inc. Isoxazoline parasiticide formulations and methods for treating blepharitis
AR113997A1 (es) 2017-12-21 2020-07-08 Intervet Int Bv Composiciones antiparasitarias para unción dorsal continua
RU2676326C1 (ru) * 2017-12-26 2018-12-28 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Прикаспийский зональный научно-исследовательский ветеринарный институт" Комплексная антибактериально-противогельминтозная композиция для лечения сельскохозяйственных животных и птиц
TWI812673B (zh) * 2018-02-12 2023-08-21 美商富曼西公司 用於防治無脊椎害蟲之萘異噁唑啉化合物
GB201809374D0 (en) * 2018-06-07 2018-07-25 Fish Vet Group Norge As Treatment for removing ectoparasites from fish
US12502377B2 (en) 2019-04-04 2025-12-23 Tarsus Pharmaceuticals, Inc. Method of eradicating ticks that attach to humans using lotilaner formulations
WO2020252269A1 (en) * 2019-06-14 2020-12-17 Piedmont Animal Health Inc. Long-acting topical formulation and method of use thereof
WO2021242481A1 (en) 2020-05-28 2021-12-02 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Bi-modal release intra-ruminal capsule device and methods of use thereof
AU2021311722A1 (en) 2020-07-24 2023-02-02 Elanco Us Inc. Process for making an isoxazoline compound and intermediate thereof
EP4208157A1 (en) 2020-09-04 2023-07-12 Elanco Us Inc. Palatable formulations
WO2022118814A1 (ja) * 2020-12-01 2022-06-09 住友化学株式会社 液体農薬組成物
CN116897044A (zh) * 2020-12-21 2023-10-17 勃林格殷格翰动物保健有限公司 包含异噁唑啉化合物的杀寄生虫环
CN112755049A (zh) * 2021-02-05 2021-05-07 哈密市动物疫病预防控制中心 用于提高犬绦虫病粪便检测灵敏度的泻剂配方及制备方法
CN114042065B (zh) * 2021-11-26 2024-03-15 长沙拜特生物科技研究所有限公司 一种复方甲苯咪唑透皮溶液剂及其制备方法
JPWO2023167248A1 (sr) * 2022-03-01 2023-09-07
US20250195551A1 (en) * 2022-03-22 2025-06-19 L4 Bio Llc Liquid formulations of ivermectin compositions and use in gelatin dosage forms
CN117122571A (zh) * 2022-05-20 2023-11-28 天津瑞普生物技术股份有限公司 一种抗寄生虫感染的口服药物制剂及其制备方法和应用
US20240423959A1 (en) 2022-06-21 2024-12-26 Jjr&D, Llc Topical benzimidazole formulations and methods for use in treating inflammatory dermatoses
PE20242118A1 (es) * 2023-12-22 2024-10-28 Agrovet Market S A Composicion farmaceutica topica que comprende una asociacion de una isoxazolina con una lactona macrociclica y un derivado de pirazino-isoquinolina para el tratamiento de infestaciones parasitarias en animales menores
WO2025257633A1 (en) 2024-06-12 2025-12-18 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Long-acting castor oil-containing injectable formulations and methods of use thereof
PL449854A1 (pl) * 2024-09-18 2026-03-23 Okoniewski Piotr Kompozycja farmaceutyczna, lecznicza woda pitna, ich zastosowanie i sposób wytwarzania leczniczej wody pitnej

Family Cites Families (117)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2753377B1 (fr) 1996-09-19 1999-09-24 Rhone Merieux Nouvelle association parasiticide a base de 1-n-phenylpyra- zoles et de lactones macrocycliques endectocides
US6426333B1 (en) 1996-09-19 2002-07-30 Merial Spot-on formulations for combating parasites
NL160809C (nl) 1970-05-15 1979-12-17 Duphar Int Res Werkwijze ter bereiding van benzoylureumverbindingen, alsmede werkwijze ter bereiding van insekticide prepara- ten op basis van benzoylureumverbindingen.
US3950360A (en) 1972-06-08 1976-04-13 Sankyo Company Limited Antibiotic substances
JPS4914624A (sr) 1972-06-08 1974-02-08
US3818047A (en) 1972-08-07 1974-06-18 C Henrick Substituted pyrones
SE434277B (sv) 1976-04-19 1984-07-16 Merck & Co Inc Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis
CH604517A5 (sr) 1976-08-19 1978-09-15 Ciba Geigy Ag
US4134973A (en) 1977-04-11 1979-01-16 Merck & Co., Inc. Carbohydrate derivatives of milbemycin and processes therefor
US4199569A (en) 1977-10-03 1980-04-22 Merck & Co., Inc. Selective hydrogenation products of C-076 compounds and derivatives thereof
US4144352A (en) 1977-12-19 1979-03-13 Merck & Co., Inc. Milbemycin compounds as anthelmintic agents
US4203976A (en) 1978-08-02 1980-05-20 Merck & Co., Inc. Sugar derivatives of C-076 compounds
JPS57139012A (en) 1981-02-23 1982-08-27 Sankyo Co Ltd Anthelmintic composition
US4427663A (en) 1982-03-16 1984-01-24 Merck & Co., Inc. 4"-Keto-and 4"-amino-4"-deoxy avermectin compounds and substituted amino derivatives thereof
JPS59199673A (ja) 1983-04-25 1984-11-12 Sumitomo Chem Co Ltd 含窒素複素環化合物、その製造法およびそれを有効成分とする有害生物防除剤
IL76708A (en) 1984-10-18 1990-01-18 Ciba Geigy Ag Substituted n-benzoyl-n'-(2,5-dichloro-4(1,1,2,3,3,3-hexafluoropropyloxy)-phenyl)ureas,their preparation and pesticidal compositions containing them
ATE67493T1 (de) 1985-02-04 1991-10-15 Bayer Agrochem Kk Heterocyclische verbindungen.
DE3603799A1 (de) 1986-02-07 1987-08-13 Philips Patentverwaltung Stromspiegelschaltung
EP0237482A1 (de) 1986-03-06 1987-09-16 Ciba-Geigy Ag C(29)-Carbonyloxi-milbemycin-Derivate zur Bekämpfung von tier- und pflanzenparasitären Schädlingen
EP0342710B1 (en) 1986-03-25 1993-05-19 Sankyo Company Limited Macrolide compounds, their preparation and their use
GB8613914D0 (en) 1986-06-07 1986-07-09 Coopers Animal Health Liquid formulations
ATE75745T1 (de) 1986-07-02 1992-05-15 Ciba Geigy Ag Pestizide.
US4855317A (en) 1987-03-06 1989-08-08 Ciba-Geigy Corporation Insecticides and parasiticides
US4871719A (en) 1987-03-24 1989-10-03 Ciba-Geigy Corporation Composition for controlling parasites in productive livestock
US4874749A (en) 1987-07-31 1989-10-17 Merck & Co., Inc. 4"-Deoxy-4-N-methylamino avermectin Bla/Blb
DE3888936T2 (de) 1987-11-03 1994-07-21 Beecham Group Plc Zwischenprodukte für die Herstellung makrolider Antibiotika mit anthelmintischer Wirkung.
NZ232422A (en) 1989-02-16 1992-11-25 Merck & Co Inc 13-ketal milbemycin derivatives and parasiticides
IE904606A1 (en) 1989-12-21 1991-07-03 Beecham Group Plc Novel products
NZ247278A (en) 1991-02-12 1995-03-28 Ancare Distributors Veterinary anthelmintic drench comprising a suspension of praziquantel in a liquid carrier
WO1992022555A1 (en) 1991-06-17 1992-12-23 Beecham Group Plc Paraherquamide derivatives, precursor thereof, processes for their preparation, microorganism used and their use as antiparasitic agents
US5345377A (en) 1992-10-30 1994-09-06 Electric Power Research Institute, Inc. Harmonic controller for an active power line conditioner
GB9300883D0 (en) 1993-01-18 1993-03-10 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
US5399582A (en) 1993-11-01 1995-03-21 Merck & Co., Inc. Antiparasitic agents
DE4405898A1 (de) * 1994-02-18 1995-08-24 Schering Ag Transdermale therapeutische Systeme enthaltend Sexualsteroide
AUPM969994A0 (en) 1994-11-28 1994-12-22 Virbac S.A. Equine anthelmintic formulations
US6221894B1 (en) 1995-03-20 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Nodulisporic acid derivatives
US5962499A (en) 1995-03-20 1999-10-05 Merck & Co., Inc. Nodulisporic acid derivatives
MY113806A (en) 1995-07-21 2002-05-31 Upjohn Co Antiparasitic marcfortines and paraherquamides
FR2739255B1 (fr) 1995-09-29 1998-09-04 Rhone Merieux Composition antiparasitaire pour le traitement et la protection des animaux de compagnie
IE80657B1 (en) 1996-03-29 1998-11-04 Merial Sas Insecticidal combination to control mammal fleas in particular fleas on cats and dogs
FR2752525B1 (fr) 1996-08-20 2000-05-05 Rhone Merieux Procede de lutte contre les myiases des cheptels bovins et ovins et compositions pour la mise en oeuvre de ce procede
US6010710A (en) 1996-03-29 2000-01-04 Merial Direct pour-on skin solution for antiparasitic use in cattle and sheep
US5885607A (en) 1996-03-29 1999-03-23 Rhone Merieux N-phenylpyrazole-based anti-flea and anti-tick external device for cats and dogs
US6998131B2 (en) 1996-09-19 2006-02-14 Merial Limited Spot-on formulations for combating parasites
US6207647B1 (en) 1997-07-18 2001-03-27 Smithkline Beecham Corporation RatA
JPH1149669A (ja) * 1997-08-05 1999-02-23 Nitto Denko Corp 抗ウイルス剤含有テープ製剤
JP4237293B2 (ja) * 1998-05-19 2009-03-11 東光薬品工業株式会社 経皮吸収型貼付剤
US6174540B1 (en) 1998-09-14 2001-01-16 Merck & Co., Inc. Long acting injectable formulations containing hydrogenated caster oil
US6962691B1 (en) * 1999-05-20 2005-11-08 U & I Pharmaceuticals Ltd. Topical spray compositions
PE20011289A1 (es) 2000-04-07 2001-12-21 Upjohn Co Composiciones antihelminticas que comprenden lactonas macrociclicas y espirodioxepinoindoles
CA2311881C (en) 2000-06-16 2007-08-28 Gary O. Maupin Control of arthropods in rodents
US6399786B1 (en) 2000-07-14 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Nonacyclic nodulisporic acid derivatives
AR042420A1 (es) 2002-09-11 2005-06-22 Novartis Ag Benzotriazolil- aminoacetonitril compuestos, proceso para su preparacion, metodo y uso de los mismos en el control de endo- y ecto-parasitos dentro y sobre ganado productor de sangre caliente y animales domesticos y plantas, y en la preparacion de una composicion farmaceutica
US9265725B2 (en) * 2002-10-25 2016-02-23 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Dicarboxylic acid foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US7262214B2 (en) 2003-02-26 2007-08-28 Merial Limited 1-N-arylpyrazole derivatives in prevention of arthropod-borne and mosquito-borne diseases
JP2004269368A (ja) * 2003-03-05 2004-09-30 Ogawa & Co Ltd 冷感剤組成物および該冷感剤組成物を含有する冷感化粧料
BRPI0409185B1 (pt) 2003-04-04 2018-05-15 Merial, Inc Formulações veterinárias anti-helmínticas tópicas
JP4405765B2 (ja) * 2003-08-04 2010-01-27 大阪化成株式会社 屋内性防ダニ剤
WO2005034952A2 (en) 2003-10-07 2005-04-21 The Feinstein Institute For Medical Research Isoxazole and isothiazole compounds useful in the treatment of inflammation
US7531186B2 (en) 2003-12-17 2009-05-12 Merial Limited Topical formulations comprising 1-N-arylpyrazole derivatives and amitraz
AU2005219788B2 (en) * 2004-03-05 2010-06-03 Nissan Chemical Corporation Isoxazoline-substituted benzamide compound and noxious organism control agent
US20050232876A1 (en) * 2004-04-19 2005-10-20 Robin Lynn Minga Skin care compositions
TWI350728B (en) * 2004-10-08 2011-10-21 Wyeth Corp Amitraz compositions
WO2007039825A2 (en) 2005-05-09 2007-04-12 Foamix Ltd. Saccharide foamable compositions
US20060293260A1 (en) 2005-05-24 2006-12-28 Wyeth Useful high load concentrate compositions for control of ecto-and endo-parasites
WO2007026965A1 (ja) 2005-09-02 2007-03-08 Nissan Chemical Industries, Ltd. イソキサゾリン置換ベンズアミド化合物及び有害生物防除剤
JP2009519937A (ja) 2005-12-14 2009-05-21 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 無脊椎有害生物防除用イソオキサゾリン
TW200803740A (en) 2005-12-16 2008-01-16 Du Pont 5-aryl isoxazolines for controlling invertebrate pests
TWI412322B (zh) 2005-12-30 2013-10-21 Du Pont 控制無脊椎害蟲之異唑啉
WO2007102243A1 (ja) 2006-03-08 2007-09-13 Nihon Nohyaku Co., Ltd. 外用の医薬組成物
BRPI0707091B8 (pt) 2006-03-10 2018-02-14 Nissan Chemical Ind Ltd composto de isoxalina e benzaldoxima substituído ou um sal do mesmo; pesticida, agroquímico, endo- ou ecto-parasiticidapara mamíferos ou pássaros, inseticida e acaricida contendo como um ou mais ingredientes ativos selecionados a partir do composto de isoxalina substituído e o sal do mesmo
AU2007240954A1 (en) 2006-04-20 2007-11-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company Pyrazolines for controlling invertebrate pests
JP2008044880A (ja) 2006-08-15 2008-02-28 Bayer Cropscience Ag 殺虫性イソオキサゾリン類
NZ575118A (en) * 2006-09-01 2012-04-27 Du Pont Local topical administration formulations containing indoxacarb and a crystallization inhibitor
JP5005772B2 (ja) 2007-02-26 2012-08-22 エルジー・ケム・リミテッド 導電性積層体およびその製造方法
EP2151437A4 (en) 2007-03-07 2012-05-02 Nissan Chemical Ind Ltd ISOXAZOLINE SUBSTITUTED BENZAMIDE COMPOUND AND PEST CONTROL AGENT
JP5256753B2 (ja) 2007-03-29 2013-08-07 住友化学株式会社 イソオキサゾリン化合物とその有害生物防除用途
US8372867B2 (en) 2007-04-10 2013-02-12 Bayer Cropscience Ag Insecticidal aryl isoxazoline derivatives
ES2597083T3 (es) 2007-05-15 2017-01-13 Merial, Inc. Compuestos de ariloazol-2-il cianoetilamino, procedimiento de fabricación y procedimiento de utilización de los mismos
AU2008261793A1 (en) 2007-06-13 2008-12-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Isoxazoline insecticides
US8263072B2 (en) 2007-06-22 2012-09-11 Genera Istrazivanja, d.o.o. ADAMTS4 as a blood biomarker and therapeutic target for chronic renal failure
TWI430995B (zh) 2007-06-26 2014-03-21 Du Pont 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑
ES2549731T3 (es) 2007-06-27 2015-11-02 E. I. Du Pont De Nemours And Company Método para el control de plagas en animales
AU2008272646B2 (en) 2007-06-29 2013-08-22 Zoetis Services Llc Anthelmintic combination
WO2009005015A1 (ja) 2007-06-29 2009-01-08 Nissan Chemical Industries, Ltd. 置換イソキサゾリン又はエノンオキシム化合物および有害生物防除剤
CA2694485A1 (en) 2007-07-31 2009-02-05 Wyeth Llc Endoparasiticidal topical compositions
TWI556741B (zh) 2007-08-17 2016-11-11 英特威特國際股份有限公司 異唑啉組成物及其作為抗寄生蟲藥上的應用
TW200924647A (en) 2007-08-30 2009-06-16 Schering Plough Ltd Local topical administration formulations containing fipronil
CN101801940B (zh) 2007-09-10 2013-04-10 日产化学工业株式会社 取代异*唑啉化合物和有害生物防除剂
US8367584B2 (en) 2007-10-03 2013-02-05 E.I. Du Pont De Nemours And Company Naphthalene isoxazoline compounds for control of invertebrate pests
CN102088857A (zh) 2008-07-09 2011-06-08 巴斯夫欧洲公司 包含异噁唑啉化合物的杀虫活性混合物ⅱ
CN102088856B (zh) 2008-07-09 2015-11-25 巴斯夫欧洲公司 包含异*唑啉化合物的杀虫活性混合物i
DE102008034944B4 (de) * 2008-07-26 2017-03-16 Arivine Pharma Ag Mikroemulsion
WO2010025998A1 (en) 2008-09-04 2010-03-11 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
KR101782308B1 (ko) 2008-10-21 2017-09-27 메리얼 인코포레이티드 티오아미드 화합물, 이의 제조 방법 및 사용 방법
ES2442342T3 (es) 2008-12-18 2014-02-11 Novartis Ag Derivados de las isoxazolinas y su uso como pesticida
CA2747986A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Basf Se Substituted amidine compounds for combating animal pests
US20110288089A1 (en) 2009-01-22 2011-11-24 Syngenta Crop Protection Llc Insecticidal compounds
EP2414353A1 (en) 2009-04-01 2012-02-08 Basf Se Isoxazoline compounds for combating invertebrate pests
CN101940790B (zh) * 2009-07-01 2012-07-25 润和生物医药科技(汕头)有限公司 一种新型促渗剂组合物及其在透皮给药系统中的应用
TWI487486B (zh) 2009-12-01 2015-06-11 Syngenta Participations Ag 以異唑啉衍生物為主之殺蟲化合物
EP3078664B1 (en) 2009-12-17 2019-02-20 Merial Inc. Antiparasitic dihydroazole compositions
JP2013518084A (ja) 2010-02-01 2013-05-20 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 有害動物を駆除するための置換されたケトン性イソオキサゾリン化合物および誘導体
NZ601446A (en) 2010-02-25 2014-03-28 Syngenta Participations Ag Pesticidal mixtures containing isoxazoline derivatives and insecticide or nematoicidal biological agent
UA108641C2 (uk) 2010-04-02 2015-05-25 Паразитицидна композиція, яка містить чотири активних агенти, та спосіб її застосування
RS54677B1 (sr) * 2010-05-27 2016-08-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Kristalni oblici 4-[5-[3-hloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5 -dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoksazolil]-n-[2-okso-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalenkarboksamida
WO2011154494A2 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Syngenta Participations Ag Pesticidal mixtures comprising isoxazoline derivatives
BR112012031093A8 (pt) 2010-06-09 2017-10-10 Syngenta Participations Ag Misturas de pesticidas incluindo derivados da isoxazolina
BR112012031088A8 (pt) 2010-06-09 2017-10-10 Syngenta Participations Ag Misturas pesticidas incluindo os derivados da isoxazolina
DK178277B1 (da) * 2010-06-18 2015-10-26 Novartis Tiergesundheit Ag Diaryloxazolinforbindelser til bekæmpelse af fiskelus
WO2012007426A1 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Basf Se Azoline substituted isoxazoline benzamide compounds for combating animal pests
ES2682303T3 (es) 2010-08-05 2018-09-19 Zoetis Services Llc Derivados de isoxazolina como agentes antiparasitarios
EP2619189B1 (en) * 2010-09-24 2020-04-15 Zoetis Services LLC Isoxazoline oximes as antiparasitic agents
KR20130130761A (ko) 2010-12-27 2013-12-02 인터벳 인터내셔널 비.브이. 국소 적용 이속사졸린 제제
WO2012089623A1 (en) 2010-12-27 2012-07-05 Intervet International B.V. Topical localized isoxazoline formulation comprising glycofurol
PL3172964T3 (pl) * 2011-09-12 2021-03-08 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Kompozycje przeciwpasożytniczne zawierające izoksazolinową substancję czynną, sposób i ich zastosowania
LT2811998T (lt) * 2012-02-06 2019-02-25 Merial, Inc. Paraziticidinės peroralinės veterinarinės kompozicijos, apimančios sistemiškai veikiančius aktyviuosius agentus, būdai ir jų panaudojimas

Also Published As

Publication number Publication date
IL249830B (en) 2019-08-29
HRP20201745T1 (hr) 2020-12-25
IL249830A0 (en) 2017-02-28
EA032162B1 (ru) 2019-04-30
TWI567064B (zh) 2017-01-21
AU2017228622B2 (en) 2019-02-28
IL231358A0 (en) 2014-04-30
JP2018154660A (ja) 2018-10-04
MY185280A (en) 2021-04-30
IL268295A (en) 2019-09-26
EP3788874A1 (en) 2021-03-10
EA201400340A1 (ru) 2014-08-29
SI3172964T1 (sl) 2020-12-31
MX364978B (es) 2019-05-16
ES2834427T3 (es) 2021-06-17
ZA201401672B (en) 2015-02-25
CN106474120B (zh) 2020-07-28
ES2715000T3 (es) 2019-05-31
CY2021015I1 (el) 2021-10-15
US9877950B2 (en) 2018-01-30
KR20190038681A (ko) 2019-04-08
SMT202000632T1 (it) 2021-01-05
PH12014500537A1 (en) 2014-04-21
US20130065846A1 (en) 2013-03-14
AU2016202105A1 (en) 2016-04-28
PL2755473T3 (pl) 2019-05-31
EA201892754A1 (ru) 2019-05-31
AU2019203419A1 (en) 2019-06-06
TW201702235A (zh) 2017-01-16
CL2015000630A1 (es) 2015-07-17
IL268295B (en) 2020-06-30
HRP20190426T1 (hr) 2019-04-19
EA038853B1 (ru) 2021-10-28
US9180121B2 (en) 2015-11-10
CN106474120A (zh) 2017-03-08
US10383854B2 (en) 2019-08-20
LUC00211I2 (sr) 2024-10-04
NZ742345A (en) 2020-05-29
AR087838A1 (es) 2014-04-23
KR20200019793A (ko) 2020-02-24
CN103957701B (zh) 2017-05-03
JP2020203891A (ja) 2020-12-24
EA201790094A1 (ru) 2017-05-31
PT2755473T (pt) 2019-03-25
US10786487B2 (en) 2020-09-29
AU2016202105B2 (en) 2017-06-29
JP6366102B2 (ja) 2018-08-01
CA2848317C (en) 2021-01-19
FR21C1025I2 (fr) 2023-02-17
CN106943399A (zh) 2017-07-14
IL240283A (en) 2017-02-28
HUS2100024I1 (hu) 2021-07-28
IL231358A (en) 2016-04-21
IL240283A0 (en) 2015-09-24
CN103957701A (zh) 2014-07-30
CY1121402T1 (el) 2020-05-29
KR101968489B1 (ko) 2019-04-12
EP2755473A1 (en) 2014-07-23
EA026947B1 (ru) 2017-06-30
RS58417B1 (sr) 2019-04-30
AU2012308776A1 (en) 2014-04-03
AR117163A2 (es) 2021-07-14
CY2021015I2 (el) 2021-10-15
AU2012308776B2 (en) 2016-04-14
US20210128533A1 (en) 2021-05-06
SI2755473T1 (sl) 2019-03-29
CN106943399B (zh) 2020-07-28
AU2021204688A1 (en) 2021-07-29
DK2755473T3 (en) 2019-03-11
US20170020849A1 (en) 2017-01-26
BR112014005514A2 (pt) 2017-03-21
MY198581A (en) 2023-09-06
AU2017228622A1 (en) 2017-10-05
CA2848317A1 (en) 2013-03-21
EP2755473B1 (en) 2018-12-12
TW201317219A (zh) 2013-05-01
HK1232073A1 (en) 2018-01-05
US20190216784A1 (en) 2019-07-18
US11464763B2 (en) 2022-10-11
HUE042360T2 (hu) 2019-06-28
US20230087923A1 (en) 2023-03-23
MX2019003906A (es) 2019-12-09
SG10201606670WA (en) 2016-10-28
MX2014002904A (es) 2014-05-07
TN2014000105A1 (en) 2015-07-01
DK3172964T3 (da) 2020-11-30
HUE052594T2 (hu) 2021-05-28
AR122776A2 (es) 2022-10-05
KR20140061530A (ko) 2014-05-21
PE20142292A1 (es) 2015-01-10
WO2013039948A1 (en) 2013-03-21
LTC3172964I2 (sr) 2023-03-10
PL3172964T3 (pl) 2021-03-08
SMT201900149T1 (it) 2019-05-10
IN2014CN02128A (sr) 2015-05-29
JP2014527081A (ja) 2014-10-09
EP3172964B1 (en) 2020-08-26
BR122019001738B1 (pt) 2019-11-05
KR102081036B1 (ko) 2020-02-24
CY1123701T1 (el) 2021-09-14
CR20140117A (es) 2014-06-12
US20160051519A1 (en) 2016-02-25
LT2755473T (lt) 2019-03-12
NO2021026I1 (en) 2021-06-22
FR21C1025I1 (fr) 2021-08-06
AP2014007508A0 (en) 2014-03-31
NZ622466A (en) 2015-10-30
AU2019203419B2 (en) 2021-04-08
PH12018501647A1 (en) 2019-02-27
TR201903499T4 (tr) 2019-04-22
JP6946528B2 (ja) 2021-10-06
CL2014000601A1 (es) 2014-10-10
CR20180572A (es) 2019-02-01
LTPA2021006I1 (sr) 2021-07-12
TWI632135B (zh) 2018-08-11
SG11201400558YA (en) 2014-04-28
CO6910187A2 (es) 2014-03-31
BR112014005514B1 (pt) 2019-12-03
ME03347B (me) 2019-10-20
LT3172964T (lt) 2020-12-10
EP3172964A1 (en) 2017-05-31
PT3172964T (pt) 2020-11-30
MA35431B1 (fr) 2014-09-01
NZ725115A (en) 2018-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230087923A1 (en) Parasiticidal compositions comprising an isoxazoline active agent, methods and uses thereof
RS61147B1 (sr) Paraziticidne kompozicije koje sadrže višestruka aktivna sredstva, postupci i njihove upotrebe
US10864193B2 (en) Parasiticidal compositions comprising fipronil at high concentrations
HK40047948A (en) Parasiticidal compositions comprising an isoxazoline active agent, method and uses thereof
HK1232073B (en) Parasiticidal compositions comprising an isoxazoline active agent, method and uses thereof
HK1194921A (en) Parasiticidal compositions comprising an isoxazoline active agent, methods and uses thereof
HK1194921B (en) Parasiticidal compositions comprising an isoxazoline active agent, methods and uses thereof
OA16809A (en) Parasiticidal compositions comprising an isoxazoline active agent, methods and uses thereof.
NZ710442A (en) Parasiticidal compositions comprising an isoxazoline active agent, methods and uses thereof
NZ710442B2 (en) Parasiticidal compositions comprising an isoxazoline active agent, methods and uses thereof