RS61133B1 - Odloženo oslobađanje kompozicija linaklotida - Google Patents

Description

OBLAST PRONALASKA

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na odloženo oslobađanje farmaceutskih kompozicija koje sadrže linaklotid ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao i na razne metode i postupke za dobijanje i primenu kompozicija.

STANJE TEHNIKE

[0002] Različite tehnike formulacije su korišćene za razvoj kompozicija sa odloženim oslobađanjem za farmaceutski aktivne agense, uključujući upotrebu enteričkih obloga ili polimera koji reaguju na pH. Međutim, specifične komponente ovih kompozicija se uveliko razlikuju i značajno zavise od određenog farmaceutski aktivnog agensa i željenih svojstava. Na primer, formulacija mora biti kompatibilna sa farmaceutski aktivnim agensom i takođe treba da obezbedi neophodna svojstva rastvaranja i svojstva stabilnosti.

[0003] U.S. Patenti 7,304,036 i 7,371,727 otkrivaju peptide koji deluju kao agonisti receptora gvanilat ciklaze C (GCC) za lečenje gastrointestinalnih (GI) poremećaja. Jedan određeni otkriveni peptid je linaklotid, koji se sastoji od sledeće amino kiselinske sekvence: Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr. Linaklotid ima hemijsku strukturu:

[0004] Linaklotid se daje oralno, a FDA ga je odobrila u U.S. za lečenje sindroma iritabilnog creva sa konstipacijom (IBS-c) i hroničnom idiopatskom konstipacijom (CIC). Pokazalo se da linaklotid kod ljudi utiče na GI fiziologiju, uključujući smanjenje visceralnog bola, smanjenje nadimanja i povećanje tranzita GI, što može dovesti do povećane učestalosti stolice i poboljšane konzistencije stolice. Oralno primenjeni linaklotid deluje lokalno povezivanjem i aktiviranjem GC-C receptora na luminalnoj površini creva. GC-C receptor je ključni regulator kod sisara u crevnoj funkciji i nalazi se na celoj luminalnoj površini GI trakta. GC-C receptor reaguje na endogene hormone, gvanilin i uroguanilin, i na enterične bakterijske peptide iz porodice toplotno stabilnih enterotoksina (ST peptid). Kada se linaklotid veže za GC-C receptor, dolazi do povišenja drugog glasnika, cikličnog GMP (c-GMP), i povećanja sekrecije hlorida i bikarbonata, što rezultira povećanjem sekrecije crevne tečnosti i smanjenjem bola.

[0005] Kako je odobrila FDA, linaklotid se primenjuje u oralnoj, čvrstoj formulaciji kapsula sa trenutnim oslobađanjem proizvedenoj punjenjem kuglica sa slojevima leka u želatinske kapsule. Zbog visoke ekspresije GC-C receptora kroz GI trakt, linaklotid iz formulacije sa trenutnim oslobađanjem aktivira GC-C receptor počev od gornjeg GI trakta, što rezultira donošenjem značajne količine crevne tečnosti u donji GI trakt. Da bi se smanjio ili ublažio ovaj efekat, potrebne su smeše sa odloženim oslobađanjem koje ciljaju oslobađanje linaklotida u distalnom ili donjem delu gastrointestinalnog trakta. Ciljanje nižeg GI za oslobađanje linaklotida može pomoći u izbegavanju izlučivanja viška tečnosti, ali istovremeno zadržati ili poboljšati efikasnost linaklotida za lečenje simptoma stomačnih i crevnih poremećaja GI poremećaja.

[0006] Procenjuje se da 13 miliona odraslih u U.S. ima IBS-c, a 35 miliona odraslih ima CIC. Procenjuje se da 15 miliona odraslih takođe pati od IBS-m. Trenutno 6,3 miliona odraslih traži negu i nije zadovoljno trenutnim lečenjem za IBS-m. Bol u stomaku ili visceralni bol je dominantni simptom koji prijavljuju pacijenti koji pate od IBS, CIC i drugih gastrointestinalnih poremećaja. Kao rezultat, postoji potreba za terapijama koje pružaju poboljšano ublažavanje visceralnog bola i veću podnošljivost za odrasle koji pate od IBS-c, IBS-m i CIC.

[0007] Ranije je pokazano da linaklotid smanjuje visceralni bol za koji se smatra da se posreduje povećanjem cGMP u GI traktu. Studije na životinjama pokazale su da oralno primenjeni linaklotid može lečiti visceralni bol koji potiče iz donjeg dela GI trakta. Međutim, zbog smanjenog okruženja crevnog trakta, veruje se da se veliki deo oralne doze linaklotida razgrađuje pre nego što dođe do distalnog debelog creva. Kod ljudskih dobrovoljaca lečenih linaklotidom, samo se oko 5% oralne doze nalazi u fecesu. Sastavi linaklotida sa odloženim oslobađanjem („DR“) koji ciljaju niži GI mogu poboljšati efikasnost linaklotida u ublažavanju bolova povezanih sa različitim GI poremećajima omogućavanjem isporuke veće doze linaklotida u debelo crevo. Takvi DR sastavi linaklotida imali bi potencijal da oslobađaju linaklotid pretežno (ili u potpunosti) u donjem GI. Kao rezultat, na primer, formulacija ili kompozicija DR imala bi povećan kapacitet za lečenje poremećaja povezanih sa nižim GI. Štaviše, on može biti sposoban da izazove niže incidence neželjenih događaja (kao što je dijareja) od oblika doziranja sa trenutnim oslobađanjem, na primer, jer bi prouzrokovao niže celokupno izlučivanje crevne tečnosti neaktivacijom GC-C receptora u gornjem GI. To bi se desilo uz održavanje ili čak poboljšanje efikasnosti linaklotida za lečenje simptoma GI poremećaja, kao što je bol.

[0008] Uprkos potrebi za kompozicijama linaklotida sa odloženim oslobađanjem, postoje poteškoće u pripremi takvih formulacija zbog unutrašnje hemijske nestabilnosti linaklotida, na primer, reakcijama razgradnje izazvanim vlagom kao što su hidroliza, deamidacija, izomerizacija i multimerizacija. Ove poteškoće mogu se pogoršati pri proizvodnji formulacija sa nižim dozama linaklotida.

[0009] Shodno tome, postoji postojana i kontinuirana potreba za kompozicijama sa odloženim oslobađanjem koje obezbeđuju stabilnu i pouzdanu isporuku linaklotida u ciljana područja gastrointestinalnog trakta.

[0010] US 2011/059903 odnosi se na stabilne formulacije koje sadrže linaklotid. WO 2013/025969 otkriva peptide, kompozicije i postupke za lečenje gastrointestinalnih poremećaja.

KRATAK OPIS PRONALASKA

[0011] Prema predmetnom pronalasku, obezbeđene su kompozicije sa odloženim oslobađanjem i srodni materijali kako je definisano u priloženim zahtevima. Bilo koji predmet koji nije obuhvaćen zahtevima naveden je samo u informativne svrhe.

[0012] Konkretno, pronalazak se odnosi na kompoziciju sa odloženim oslobađanjem koja sadrži enterično obloženu tabletu, gde tableta sadrži:

linaklotid;

Ca<2+>

histidin; i

polivinil alkohol (PVA).

[0013] Pronalazak se takođe odnosi na jedinični dozni oblik koji sadrži prethodno navedenu kompoziciju, i ova kompozicija za upotrebu u postupku lečenja gastrointestinalnog poremećaja kod pacijenta, kao i u postupku lečenja ili ublažavanja bolova kod pacijenta.

[0014] Uopšteno, predmetno otkriće se odnosi na stabilne, čvrste oralne oblike doziranja linaklotida koji pokazuju odloženo oslobađanje linaklotida u donji deo gastrointestinalnog trakta. Pored toga, predmetno otkriće se odnosi na metode lečenja stanja davanjem ovih kompozicija sa odloženim oslobađanjem. Kompozicije sa odloženim oslobađanjem iz predmetnog otkrića mogu se koristiti za lečenje različitih stanja, ali su posebno pogodni za lečenje gastrointestinalnih poremećaja, kao što je sindrom iritabilnog creva ("IBS") (na primer, IBS sa konstipacijom "IBS-c", IBS sa dijareja „IBS-d“ ili mešani IBS sa konstipacijom i dijarejom „IBS-m“), zatvor (na primer, hronični idiopatski zatvor), rak debelog creva, divertikulitis, intersticijski cistitis i stomačni ili visceralni bol.

[0015] Prema nekim primerima predmetnog otkrića, otkriveni su postupci za lečenje gastrointestinalnog poremećaja ili bola koji uključuju davanje pacijentu kome je to potrebno, ovde otkrivene kompozicije.

KRATAK OPIS SLIKA

[0016]

Slika 1 prikazuje profil oslobađanja pri različitim pH za kompozicije tableta sa odloženim oslobađanjem koje sadrže 100 mg linaklotida.

Slika 2 prikazuje profil oslobađanja pri različitim pH za kompozicije tableta sa odloženim oslobađanjem koje sadrže 25 mg linaklotida.

Na slici 3 prikazan je profil rastvaranja za obložene i neobložene kapsule linaklotida otporne na kiselinu.

DETALJAN OPIS

[0017] Kao što je gore navedeno, prema predmetnom pronalasku, obezbeđene su kompozicije sa odloženim oslobađanjem i srodni predmet kao što je definisano u priloženim zahtevima. Bilo koji predmet koji nije obuhvaćen zahtevima naveden je samo u informativne svrhe.

[0018] Uopštenije, ovde su otkriveni oralni oblici doziranja sa odloženim oslobađanjem linaklotida (zajedno "DR"). Do sada je jedina odobrena formulacija linaklotida kapsula koja pokazuje trenutno oslobađanje ("IR"). Ovi IR dozni oblici oslobađaju većinu ili celokupni sadržaj linaklotida koji se u njima nalazi u gornjem GI. To zauzvrat uzrokuje aktivaciju GC-C receptora i sekreciju tečnosti i u gornjem GI i u manjem stepenu u donjem GI. Razlika između aktivacije gornjeg i donjeg GI i sekrecije tečnosti putem IR doznog oblika delimično je posledica činjenice da se linaklotid (nakon što se oslobodi iz doznog oblika) podvrgne proteolitičkoj digestiji i izgubi deo ili sve sposobnosti za aktiviranje GC-C receptora , posebno do trenutka kada dostigne donji GI (poput ileuma, terminalnog ileuma, ileocekalnog ventila ili debelog creva).

[0019] Ovde opisani oblici za doziranje DR oslobađaju većinu ili celokupni sadržaj linaklotida koji se u njemu nalazi unutar donjeg GI, kao što je blizina ileocekalnog ventila ili u debelom crevu (i manje ili nikakvo oslobađanje u želucu, dvanaestopalačnom crevu i / ili jejunumu).

Prema tome, otkriveni dozni oblici imaju kapacitet da postignu nižu ukupnu sekreciju tečnosti od IR doznih oblika u gornjem GI, dok istovremeno poboljšavaju ili i dalje održavaju odličnu efikasnost za lečenje IBS-c, CIC i za modulaciju senzorne signalizacije za gastrointestinalni bol. Pacijenti sa IBS prijavljuju bolove u donjem levom kvadrantu stomaka kao simptom svog poremećaja, pa se veruje da bol od IBS potiče iz debelog creva. Štaviše, veruje se da su dozni oblici DR idealno pogodni za lečenje bolesti i poremećaja povezanih sa nižim GI. Budući da oblici za doziranje DR neće osloboditi bilo koji (ili mali procenat) njegovog linaklotida u želucu i gornjem GI (što može prouzrokovati brzo varenje linaklotida), neki poželjni slučajevi oblika doziranja DR uključuju male doze linaklotida (u poređenju sa količinama u odobrenom IR obliku), ali će zadržati isti nivo efikasnosti kao i IR u lečenju simptoma IBS-c i CIC.

[0020] Uopšteno, receptor za gvanilat ciklazu C (GC-C) je transmembranski receptor koji se nalazi na apikalnoj površini epitelnih ćelija u želucu i crevima. Receptor ima ekstracelularni domen koji veže ligand, jednu transmembransku regiju i C-terminalni domen gvanilil ciklaze. Kada se ligand veže za ekstraćelijski domen GC-C, intraćelijski katalitički domen katalizuje proizvodnju cGMP iz GTP. In vivo, ovo povećanje intraćelijskog cGMP pokreće kaskadu događaja koji dovodi do povećane sekrecije hlorida i bikarbonata u lumen creva, povećanog luminalnog pH, smanjene luminalne apsorpcije natrijuma, povećane sekrecije tečnosti i ubrzanja crevnog tranzita. cGMP se luči dvosmerno iz epitela u sluznicu i lumen. Normalno, pH vrednosti GI trakta postepeno raste od želuca (pH 1,5-3) do krajnjeg ileuma (pH 7-8) pre nego što padne u debelo crevo na pH 5.5-7.0.

[0021] Linaklotid se vezuje za crevni GC-C receptor koji je regulator ravnoteže tečnosti i elektrolita u crevima. Linaklotid je peptid koji se sastoji od amino kiselinske sekvence Cys1 Cys2 Glu3 Tyr4 Cys5 Cys6 Asn7 Pros Ala9 Cys10 Thr11 Gly12 Cys13 Tyr14. U kompoziciji se može koristiti bilo koji željeni oblik linaklotida, na primer, bilo koja farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat peptida, bilo koji njegov izolovani i/ili prečišćeni oblik, ili bilo koji njegov oblik disulfida. Linaklotid ima disulfidne veze između Cys1 i Cys6, Cys2 i Cys10, i Cys5 i Cys13.

[0022] Kompozicije DR koje sadrže linaklotid mogu se koristiti za lečenje različitih poremećaja. U različitim slučajevima, pacijent pati od gastrointestinalnog poremećaja; pacijent pati od poremećaja odabranog iz grupe koju čine: poremećaji gastrointestinalnog motiliteta, hronična pseudo-opstrukcija creva, pseudo-opstrukcija debelog creva, zapaljenska bolest creva, Crohnova bolest, duodenogastrični refluks, dispepsija, funkcionalna dispepsija, ne-čirna dispepsija, funkcionalna gastrointestinalna poremećaj, funkcionalna gorušica, gastroezofagealna refluksna bolest (GERB), gastropareza, sindrom iritabilnog creva (npr. sindrom iritabilnog creva (IBS-d), preovlađujući dijareja (IBS-c) i / ili sindrom naizmeničnog ili mešovitog iritabilnog creva (IBS-m)), postoperativni ileus, ulcerozni kolitis, hronični zatvor, konstipacija, intersticijski cistitis, prostatitis, bol u testisima, bolni sindrom bešike, endometrioza, vulvodinija, rektalni bol, divertikularna bolest ili bol, bol povezan sa GI poremećajima i poremećaji i stanja povezana sa konstipacijom (npr. konstipacija povezana sa upotrebom sredstava protiv bolova od opijata, posthirurški zatvor i zatvor povezan sa neuropatskim poremećajima, kao i drugim ovde opisanim stanjima i poremećajima). Pacijentu se može dijagnostikovati funkcionalni gastrointestinalni poremećaj (npr. IBS-c) prema Rimskim kriterijumima (npr. Rome II).

[0023] U nekim slučajevima, kompozicija DR sadrži kuglice obložene enteričkim slojem koji sadrži polimerni premaz osetljiv na pH koji se može naneti na jezgra kuglice koja su obložena linaklotidom i potencijalnim polimernim podslojem. U daljim slučajevima, kuglice sa enteričkim i zaštitnim premazima mogu se dalje napuniti u kapsule da bi se postigla željena jačina jedinične doze. U nekim slučajevima, polimer deluje i kao stabilizator, kao zaštitni premaz ili kao agens za stvaranje filma u kompoziciji sa odloženim oslobađanjem. U drugim slučajevima, kompozicija DR sadrži tablete obložene enteričkom kiselinom, koje sadrže jezgro tablete sa trenutnim otpuštanjem i sadrže jediničnu dozu linaklotida koji se rastvara samo pod pH uslovima distalnog segmenta creva. U drugim slučajevima, kompozicija DR sadrži želatin obložen enteričkim slojem ili HPMC kapsulu, čime se postiže raspadanje kapsule u donjem GI traktu. U nekim slučajevima, enterična ili funkcionalna obloga se bira između kopolimera metil akrilat-metakrilne kiseline (npr. Eudragit®); celulozni acetat sukcinat (CAS); hidroksi propil metil celulozni ftalat (HPMCP); PVA; PVP; PVP-LP, hidroksi propil metil celuloza acetat sukcinat (HPMCAS); polivinil acetat ftalat (PVAP); kopolimeri metil metakrilat-metakrilne kiseline; natrijum alginat i stearinska kiselina; guar guma; i karbomeri. U daljim slučajevima, enterična obloga se bira iz Eudragit® FS30D, PlasAcryl®, Eudragit® S100, Eudragit®L100, Eudragit®L100-55, Eudragit® L30D-55, Eudragit® S, Eudragit®RL30D, Eudragit®RS30D, Eudragit® RS, Eudragit® EC, ili njihove smeše.

[0024] Kompozicije sa odloženim oslobađanjem mogu sadržati bilo koju efikasnu količinu linaklotida. U nekim slučajevima, na primer, kompozicija sadrži od 0.05 µg do 6 mg linaklotida. U nekim slučajevima, na primer, kompozicija sadrži od 1 µg do 2 mg linaklotida. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži od 25 µg do 2 mg linaklotida, na primer, od 50 µg do 1 mg linaklotida. U nekim slučajevima, na primer, kompozicija sadrži od 0.1 µg do 90 µg linaklotida. U nekim slučajevima, na primer, kompozicija sadrži od 0.1 µg do 45 µg linaklotida. U nekim slučajevima, na primer, kompozicija sadrži od 0.1 µg do 25 µg linaklotida. U nekim slučajevima, na primer, kompozicija sadrži od 36 µg do 290 µg linaklotida. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži 0.05 µg, 0.1 µg, 0.15 µg, 0.25 µg, 0.5 µg, 0.75 µg, 1 µg, 1.5 µg, 2 µg, 2.5 µg, 3 µg, 3.5 µg, 4 µg, 4.5 µg, 5 µg, 7.5 µg, 9 µg, 10 µg, 15 µg, 20 µg 25 µg, 30 µg, 35 µg, 36 µg, 40 µg, 45 µg, 50 µg, 60 µg, 72 µg, 75 µg, 90 µg, 100 µg, 145 µg, 150 µg, 200 µg, 250 µg, 290 µg, 300 µg, 350 µg, 400 µg, 450 µg, 500 µg, 550 µg, 579 µg, 600 µg, 650 µg, 700 µg, 750 µg, 800 µg, 850 µg, 900 µg, 950 µg ili 1 µg linaklotida. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži od 100 µg do 600 µg linaklotida. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži 25 µg, 50 µg, 75 µg, 100 µg, 150 µg, 290 µg, 300 µg, 400 µg, 500 µg ili 600 µg linaklotida. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži 9 µg, 10 µg, 15 µg, 36 µg, 72 µg, 75 µg, 145 µg, 290 µg, 579 µg, ili 600 µg linaklotida.

[0025] U nekim slučajevima, kompozicija sadrži 9 µg linaklotida U nekim slučajevima, kompozicija sadrži 10 µg linaklotida. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži 25 µg linaklotida. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži 50 µg linakotida. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži 75 µg linaklotida. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži 100 µg linaklotida. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži 150 µg linaklotida. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži 145 µg linaklotid. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži 290 µg linaklotid.

[0026] U nekim slučajevima je pronađeno da se stabilnost kompozicija sa odloženim oslobađanjem linaklotida može povećati ili poboljšati uključivanjem u kompozicije odgovarajuće količine steristički ometane komponente primarnog amina (npr., amino kiseline), katjon (npr., katjon metala) komponente, i / ili polimerne komponente. Ove komponente povećavaju ili poboljšavaju stabilnost kompozicija sa odloženim oslobađanjem linaklotida, na primer, sprečavanjem, smanjenjem i / ili smanjenjem razgradnje linaklotida u kompoziciji (na primer, usled reakcija razgradnje vođene na primer vlagom, npr., hidroliza, deamidacija, i / ili reakcije multimerizacije). Na primer, utvrđeno je u nekim slučajevima da dodavanje ili uključivanje odgovarajuće količine katjona (npr., Mg<2+>, Ca<2+>, Zn<2+>) u kompoziciju povećava stabilnost kompozicije protiv oksidativne degradacije linaklotida. Štaviše, utvrđeno je u nekim slučajevima da uključivanje odgovarajuće količine sterički ometanog primarnog amina, na primer u obliku amino kiseline (npr., histidina) u kompoziciju, povećava stabilnost kompozicije protiv, na primer, nukleofilnog dodatka formaldehida ili formaldehida ekvivalentnog N-kraju linaklotida, npr. delujući kao čistač, i / ili puferirajući kompoziciju. Štaviše, utvrđeno je u nekim slučajevima da uključivanje i sterički ometanog primarnog amina (npr., histidina) i katjona (npr. Ca<2+>) u odgovarajućim količinama u kompoziciji povećava stabilnost kompozicije protiv stvaranja proizvoda hidrolize i formaldehida (Cis1-IMD) linaklotida. Takođe je utvrđeno u nekim slučajevima da uključivanje odgovarajuće količine polimera (npr., polivinil pirolidon ili polivinil alkohol) u kompoziciju sa odloženim oslobađanjem povećava stabilnost smeše, na primer smanjenjem pokretljivosti i / ili reaktivnosti linaklotida unutar kompozicija, npr., formiranjem kompleksa ili matrice (na primer, staklene i / ili krute matrice) sa linaklotidom (npr., reakcijom vitrifikacije), sprečavanjem ili smanjenjem stvaranja vodonične veze između molekula linaklotida i vode i / ili poboljšanje trodimenzionalne strukturne celovitosti linaklotida.

[0027] S tim u vezi, utvrđeno je u nekim slučajevima da kombinovanje linaklotida u farmaceutskoj kompoziciji sa odloženim oslobađanjem sa specifičnim koncentracijama ili molarnim odnosima katjona i sterički otežanog primarnog amina izaziva sinergijsko poboljšanje ili poboljšanje stabilnosti linaklotida u kompoziciji, za primer u poređenju sa sličnim kompozicijama koje ne sadrže katjon i / ili sterički otežani primarni amin i / ili iste koncentracije ovih komponenata. U nekim slučajevima, kompozicija može sadržati bilo koju stabilizujuću količinu sterički ometane komponente primarnog amina. U drugim slučajevima, kompozicija sadrži molarni odnos sterički ometanog primarnog amina prema linaklotidu između 400:1 i 1:1. U daljim slučajevima, kompozicija sadrži molarni odnos sterički ometanog primarnog amina prema linaklotidu između 200:1 i 50:1. U drugim slučajevima, kompozicija može da sadrži molarni odnos sterički ometanog primarnog amina (npr., amino kiseline) prema linaklotidu između 100:1 i 1:100. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži molarni odnos sterički ometanog primarnog amina prema linaklotidu između 100:1 i 1:1. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži molarni odnos sterički ometanog primarnog amina prema linaklotidu između 90:1 i 2:1. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži molarni odnos sterički ometanog primarnog amina prema linaklotidu između 80:1 i 5:1. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži molarni odnos sterički ometanog primarnog amina prema linaklotidu između 70:1 i 10:1. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži molarni odnos sterički ometanog primarnog amina prema linaklotidu između 60:1 i 20:1. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži molarni odnos sterički ometanog primarnog amina prema linaklotidu između 50:1 i 30:1. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži molarni odnos sterički ometanog primarnog amina prema linaklotidu između 40:1 i 20:1. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži molarni odnos sterički ometanog primarnog amina prema linaklotidu između 100:1 i 20:1. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži molarni odnos sterički ometanog primarnog amina prema linaklotidu između 100:1 i 25:1. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži molarni odnos sterički ometanog primarnog amina prema linaklotidu između 100:1 i 30:1. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži molarni odnos sterički ometanog primarnog amina prema linaklotidu između 100: 1 i 40:1. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži molarni odnos sterički ometanog primarnog amina prema linaklotidu između 100:1 i 50:1. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži molarni odnos sterički ometanog primarnog amina prema linaklotidu između 100:1 i 60:1. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži molarni odnos sterički ometanog primarnog amina prema linaklotidu između 100:1 i 70:1. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži molarni odnos sterički ometanog primarnog amina prema linaklotidu od najmanje 5:1. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži molarni odnos sterički ometanog primarnog amina prema linaklotidu od najmanje 10:1. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži molarni odnos sterički ometanog primarnog amina prema linaklotidu od najmanje 20:1. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži molarni odnos sterički ometanog primarnog amina prema linaklotidu od najmanje 25:1. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži molarni odnos sterički ometanog primarnog amina prema linaklotidu od najmanje 30:1. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži molarni odnos sterički ometanog primarnog amina prema linaklotidu od najmanje 40:1.

[0028] Pogodni sterički ometani primarni amini za uključivanje u kompoziciju sa odloženim oslobađanjem su, na primer, amino kiseline koje se javljaju u prirodi (npr., alanin, arginin, asparagin, asparaginska kiselina, cistein, glutaminska kiselina, glutamin, glicin, histidin, izolevcin, leucin, lizin , meglumin, metionin, fenilalanin, prolin, serin, treonin, triptofan, tirozin, valin), sintetičke amino kiseline (npr., lantionin, teanin ili 1-amino cikloheksan), amino šećeri (npr., hitosan ili glukozamin), ili kombinacije ili smeše od toga. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži amino kiselinu odabranu između alanina, arginina, asparagina, asparaginske kiseline, cisteina, glutaminske kiseline, glutamina, histidina, izolevcina, leucina, lizina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofana, tirozina, valina ili njihove smeše. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži amino kiselinu odabranu između leucina, izolevcina, asparagina, glutamina, glutaminske kiseline, histidina, cisteina, alanina, serina, treonina, tirozina, prolina, triptofana ili njihove kombinacije ili smeše. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži amino kiselinu odabranu između leucina, izolevcina, metionina, alanina ili njihove kombinacije ili smeše. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži amino kiselinu odabranu između leucina, izolevcina, alanina ili njihove kombinacije ili smeše. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži amino kiselinu odabranu između leucina, izolevcina, metionina ili njihove kombinacije ili smeše. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži amino kiselinu odabranu između leucina, metionina, alanina ili njihove kombinacije ili smeše. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži leucin, metionin ili njihovu smešu. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži leucin, izoleucin ili njihovu smešu. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži leucin, alanin ili njihovu smešu. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži leucin. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži izoleucin. U nekim slučajevima, sastav sadrži metionin. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži alanin. U nekim slučajevima, sastav sadrži histidin.

[0029] Kompozicija sa odloženim oslobađanjem može sadržati bilo koju stabilizujuću količinu katjona (npr., metalni katjon). U nekim slučajevima, kompozicija sadrži molarni odnos katjona prema linaklotidu između 300:1 i 1:1. U daljim slučajevima, kompozicija sadrži molarni odnos katjona i linaklotida između 250:1 i 30:1. U drugim slučajevima, kompozicija može da sadrži molarni odnos katjona i linaklotida između 100:1 i 1:100. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži molarni odnos katjona i linaklotida između 100:1 i 1:1. U nekim slučajevima, kompozicija

1

sadrži molarni odnos katjona i linaklotida između 90:1 i 2:1. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži molarni odnos katjona i linaklotida između 80:1 i 5:1. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži molarni odnos katjona prema linaklotidu između 70:1 i 10:1. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži molarni odnos katjona i linaklotida između 60:1 i 20:1. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži molarni odnos katjona prema linaklotidu između 50:1 i 30:1. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži molarni odnos katjona i linaklotida između 40:1 i 20:1. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži molarni odnos katjona i linaklotida između 100:1 i 20:1. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži molarni odnos katjona prema linaklotidu između 100:1 i 25:1. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži molarni odnos katjona i linaklotida između 100:1 i 30:1. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži molarni odnos katjona i linaklotida između 100:1 i 40:1. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži molarni odnos katjona i linaklotida između 100:1 i 50:1. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži molarni odnos katjona i linaklotida između 100:1 i 60:1. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži molarni odnos katjona i linaklotida između 100:1 i 70:1. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži molarni odnos katjona prema linaklotidu od najmanje 5:1. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži molarni odnos katjona prema linaklotidu od najmanje 10:1. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži molarni odnos katjona prema linaklotidu od najmanje 20:1. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži molarni odnos katjona prema linaklotidu od najmanje 25:1. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži molarni odnos katjona prema linaklotidu od najmanje 30:1. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži molarni odnos katjona prema linaklotidu od najmanje 40:1. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži molarni odnos katjona prema linaklotidu od najmanje 60:1.

[0030] Bilo koji pogodni katjon (i) mogu biti uključeni u kompoziciju, na primer, bilo koji pogodan katjon metala ili organski katjon. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži katjon metala odabran između kalcijuma, kalijuma, magnezijuma, cinka, aluminijuma, gvožđa, kalaja, mangana, hroma, kobalta, nikla, barijuma, natrijuma ili njihove kombinacije ili smeše. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži katjon metala odabran između kalcijuma, kalijuma, magnezijuma, cinka, aluminijuma, mangana, hroma, kobalta, nikla, barijuma, natrijuma ili njihove kombinacije ili smeše. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži katjon metala izabran između aluminijuma, kalcijuma, kalijuma, natrijuma, magnezijuma, mangana, cinka ili njihove kombinacije ili smeše. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži katjon metala izabran između kalcijuma, magnezijuma, mangana, cinka ili njihove kombinacije ili smeše. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži dvovalentni katjon metala. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži dvovalentni katjon metala odabran između Al<3+>, Ca<2+>, Mg<2+>, Zn<2+>, Mn<2+>, ili kombinaciju ili njihovu smešu. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži Mg<2+>. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži Ca<2+>. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži Zn<2+>. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži aluminijum.

[0031] Štaviše, metalni katjon se može dodati u kompoziciju u bilo kom pogodnom obliku, na primer bilo kojoj farmaceutski prihvatljivoj soli sa bilo kojim odgovarajućim kontrajonom.

Pogodne metalne soli uključuju, na primer, kalcijum hlorid, kalcijum karbonat, kalcijum acetat, magnezijum hlorid, magnezijum acetat, cinkov acetat, cinkov hlorid ili njihove smeše. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži kalcijum hlorid, magnezijum hlorid, cink acetat ili bilo koju njihovu kombinaciju ili smešu. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži kalcijum hlorid. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži magnezijum hlorid. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži cinkov acetat. Pogodni organski katjoni uključuju, na primer, amonijum hidroksid, D-arginin, L-arginin, t-butilamin, kalcijum acetat hidrat, kalcijum karbonat, kalcijum DL-malat, kalcijum hidroksid, holin, etanolamin, etilendiamin, glicin, L-histidin, L-lizin, magnezijum hidroksid, N-metil-D-glukamin, L-ornitin hidrohlorid, kalijum hidroksid, prokain hidrohlorid, L-prolin, piridoksin, L-serin, natrijum hidroksid, DL-triptofan, trometamin, L-tirozin, L-valin, karnitin, taurin, kreatin malat, arginin alfa ketoglutarat, ornitin alfa ketoglutarat, spermin acetat, spermidin hlorid ili njihove kombinacije ili smeše. U nekim slučajevima, organski katjon je izabran iz grupe koju čine N-metil D-glukamin, holin, arginin, lizin, prokain, trometamin (TRIS), spermin, N-metilmorfolin, glukozamin, N, N-bis ( 2-hidroksietil) glicin, diazabicikloundecen, kreatin, arginin etil estar, amantadin, rimantadin, ornitin, taurin, citrulin ili njihova kombinacija ili smeša.

[0032] Kompozicija može sadržati bilo koju stabilizirajuću količinu polimera. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 1 i 25 mas.% polimera, u odnosu na ukupnu težinu smeše. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 1 i 10 mas.% polimera, u odnosu na ukupnu težinu smeše.

[0033] U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 2 i 4 mas.% polimera, u odnosu na ukupnu težinu smeše. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 0.1 i 75 mas.% polimera. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 0.1 i 55 mas.% polimera. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 0.1 i 35 mas.% polimera. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 0.1 i 30 mas.% polimera. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 0.1 i 25 mas.% polimera. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 1 i 25 mas.% polimera. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 5 i 25 mas.% polimera. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 10 i 25 mas.% polimera. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 15 i 25 mas.% polimera. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 0.1 i 22 mas.% polimera. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 1 i 22 mas.% polimera. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 5 i 22 mas.% polimera. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 10 i 22 mas.% polimera. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 0,1 i 20 mas.% polimera. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 1 i 20 mas.% polimera. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 5 i 20 mas.% polimera. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 10 i 20 mas.% polimera. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 0.01 i 15 mas.% polimera. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 0.01 i 10 mas.% polimera. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 0.01 i 5 mas.% polimera. U nekim slučajevima, sastav sadrži između 0.1 i 95 mas.%, Na primer, između 5 i 95 mas.%, između 15 i 95 mas.%, između 25 i 95 mas.%, između 35 i 95 mas.%, između 45 i 95 mas.%, između 0.1 i 85 mas.%, između 1 i 85 mas.%, između 5 i 85 mas.%, između 15 i 85 mas.%, između 25 i 85 mas.%, između 35 i 85 mas.%, između 0,1 i 80 mas.%, između 1 i 80 mas.%, između 5 i 80 mas.%, između 15 i 80 mas.%, između 25 i 80 mas.%, između 35 i 80 mas.%, između 0.1 i 75 mas.%, između 1 i 75 mas.%, između 5 i 75 mas.%, između 15 i 75 mas.%, između 25 i 75 mas.%, između 35 i 75 mas. %, između 0.1 i 65 mas.%, između 1 i 65 mas.%, između 5 i 65 mas.%, između 15 i 65 mas.%, između 25 i 65 mas.%, između 35 i 65 mas.%, između 0.1 i 60 mas.%, između 1 i 60 mas.%, između 5 i 60 mas.%, između 15 i 60 mas.%, između 25 i 60 mas.%, ili između 35 i 60 mas.% polimer.

[0034] U nekim slučajevima, polimer deluje i kao stabilizator, kao zaštitni premaz ili kao agens za stvaranje filma u kompoziciji sa odloženim oslobađanjem. U nekim slučajevima, kompozicija sa odloženim oslobađanjem sadrži molarni odnos polimera (npr., PVP ili PVA) prema linaklotidu između 80:1 i 300:1, na primer između 100:200:1, između 110:1 i 190:1 , ili čak između 120:1 i 180:1. U nekim slučajevima, kompozicija sa odloženim oslobađanjem sadrži molarni odnos polimera (npr., PVP ili PVA) prema linaklotidu veći od oko 80:1, na primer, veći od oko 100:1, ili čak veći od oko 120:1. U nekim slučajevima, kompozicija sa odloženim oslobađanjem sadrži težinski odnos polimera (npr., PVP ili PVA) prema linaklotidu između 10:1 i 300:1, na primer između 80:1 i 200:1, između 100:1 i 180:1, ili čak između 110:1 i 150:1. U nekim slučajevima, kompozicija sa odloženim oslobađanjem sadrži težinski odnos polimera (npr., PVP ili PVA) prema linaklotidu između 100:1 i 500:1, na primer između 200:1 i 400:1, između 250:1 i 350:1, ili čak između 300:1 i 350:1.

[0035] Pogodni polimeri za uključivanje u kompozicije sa odloženim oslobađanjem su, na primer, polivinil pirolidon (PVP), polivinil alkohol (PVA), polivinil alkohol sa niskim peroksidom (PVA-LP), hidroksilpropil metil celuloza (HPMC), hidroksilpropil celuloza (HPC), metil celuloza, metakrilatni polimeri, ciklodekstrin, dekstrin, dekstran, poliakrilna kiselina, hitosan, guar guma, ksantan guma, polietilen oksid (npr., polietilen polipropilen oksid), poli (natrijum vinilsulfonat), polietilen glikol, poli (arginin), poli karbofil, polivinil pirolidon-co-vinil acetat, poloksamer (npr., Pluronic® proizvodi dostupni od BASF-a), alginat, trehaloza, saharoza, inulin ili njihova

1

kombinacija ili smeša. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži polimer odabran između PVP, PVA, metakrilatnih polimera, ciklodekstrina, dekstrana, poliakrilne kiseline, hitozana, gume guar, ksantanske gume, polietilen oksida, polietilen glikola, poli (arginina), polikarbofila, polivinil pirolidona- ko-vinil acetat, poloksamer ili njihova kombinacija ili smeša. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži PVP, PVA, polietilen oksid ili njihovu smešu. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži PVP, PVA ili njihovu smešu. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži PVP. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži PVA.

[0036] U nekim slučajevima, kompozicija sa odloženim oslobađanjem sadrži dva ili više agensa za stabilizaciju. Na primer, kompozicija može da sadrži stabilizirajuću količinu polimera i stabilizirajuću količinu sterički ometanog primarnog amina. Štaviše, kompozicija može da sadrži stabilizirajuću količinu polimera i stabilizirajuću količinu katjona (npr., katjon metala). Pored toga, kompozicija može da sadrži stabilizujuću količinu sterički ometanog primarnog amina i stabilizirajuću količinu katjona (npr., katjon metala). U nekim slučajevima, kompozicija sadrži stabilizirajuću količinu polimera, stabilizirajuću količinu sterički ometanog primarnog amina i stabilizirajuću količinu katjona (npr., katjon metala).

[0037] U nekim slučajevima, kompozicija sa odloženim oslobađanjem sadrži stabilizujuću količinu PVP i stabilizujuću količinu amino kiseline odabrane između histidina, alanina, arginina, asparagina, asparaginske kiseline, cisteina, glutaminske kiseline, glutamina, glicina, histidina, izolevcina, leucina lizin, metionin, fenilalanin, prolin, serin, treonin, triptofan, tirozin, valin ili njihova smeša. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži stabilizujuću količinu PVP i stabilizirajuću količinu amino kiseline odabrane između alanina, arginina, asparagina, asparaginske kiseline, cisteina, glutaminske kiseline, glutamina, histidina, izolevcina, leucina, lizina, metionina, fenilalanina, prolin, serin, treonin, triptofan, tirozin, valin ili njihova smeša. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži stabilizirajuću količinu PVP i stabilizirajuću količinu leucina, izolevcina, metionina, alanina ili njihove kombinacije ili smeše. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži stabilizirajuću količinu PVP i stabilizirajuću količinu leucina.

[0038] U nekim slučajevima, kompozicija sa odloženim oslobađanjem sadrži stabilizujuću količinu PVA i stabilizujuću količinu amino kiseline odabrane između alanina, arginina, asparagina, asparaginske kiseline, cisteina, glutaminske kiseline, glutamina, glicina, histidina, izolevcina, leucina, lizina, metionin, fenilalanin, prolin, serin, treonin, triptofan, tirozin, valin ili njihova smeša. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži stabilizujuću količinu PVA i stabilizujuću količinu amino kiseline odabrane između alanina, arginina, asparagina, asparaginske kiseline, cisteina, glutaminske kiseline, glutamina, histidina, izolevcina, leucina, lizina, metionina, fenilalanina, prolin, serin, treonin, triptofan, tirozin, valin ili njihova smeša. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži stabilizirajuću količinu PVA i stabilizirajuću količinu leucina, izolevcina, metionina, alanina ili njihove kombinacije ili smeše. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži stabilizirajuću količinu PVA i stabilizirajuću količinu leucina.

[0039] U nekim slučajevima, kompozicija sa odloženim oslobađanjem sadrži stabilizirajuću količinu PVP i stabilizirajuću količinu katjona (npr., katjon metala). U nekim slučajevima, kompozicija sadrži stabilizirajuću količinu PVP i stabilizirajuću količinu dvovalentnog katjona metala. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži stabilizirajuću količinu PVP i stabilizirajuću količinu Mg<2+>, Ca<2+>, Zn<2+>ili njihovu so ili njihovu kombinaciju ili smešu. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži stabilizirajuću količinu PVP i stabilizirajuću količinu Ca<2+>ili njegovu so. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži stabilizirajuću količinu PVP i stabilizirajuću količinu Mg<2+>ili njegovu so. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži stabilizirajuću količinu PVP i stabilizirajuću količinu Zn<2+>ili njegovu so.

[0040] U nekim slučajevima, kompozicija sa odloženim oslobađanjem sadrži stabilizirajuću količinu PVA i stabilizirajuću količinu katjona (npr., katjon metala). U nekim slučajevima, kompozicija sadrži stabilizirajuću količinu PVA i stabilizirajuću količinu dvovalentnog katjona metala. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži stabilizirajuću količinu PVA i stabilizirajuću količinu Mg<2+>, Ca<2+>, Zn<2+>ili njihovu so ili njihovu kombinaciju ili smešu. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži stabilizirajuću količinu PVA i stabilizirajuću količinu Ca<2+>ili njegovu so. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži stabilizirajuću količinu PVA i stabilizirajuću količinu Mg<2+>ili njegovu so. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži stabilizirajuću količinu PVA i stabilizirajuću količinu Zn<2+>ili njegovu so.

[0041] U nekim slučajevima, kompozicija sa odloženim oslobađanjem sadrži stabilizujuću količinu amino kiseline odabrane između leucina, izolevcina, metionina, alanina; i stabilizujuću količinu dvovalentnog katjona metala odabranog od Mg<2+>, Ca<2+>, Zn<2+>ili njihove soli ili njihove kombinacije ili smeše. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži stabilizujuću količinu amino kiseline odabrane između leucina i izoleucina; i stabilizirajuću količinu dvovalentnog katjona metala odabranog između Mg<2+>, Ca<2+>ili njegove soli ili njihove kombinacije ili smeše. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži stabilizujuću količinu amino kiseline odabrane između leucina ili metionina; i stabilizujuću količinu dvovalentnog katjona metala odabranog između Ca<2+>, Zn<2+>ili njegove soli ili njihove kombinacije ili smeše. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži stabilizirajuću količinu leucina i stabilizirajuću količinu Ca<2+>ili njegove soli. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži stabilizirajuću količinu katjona i stabilizirajuću količinu sterički ometanog primarnog amina. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži katjon i sterilno ometani primarni amin u molarnom odnosu katjon: sterilno ometani primarni amin (npr. Ca<2+>:leucin) od najmanje

1

1.5:1, npr., najmanje 2:1, najmanje 2.5:1, najmanje 3:1, najmanje 4:1 ili čak najmanje 5:1 (na primer, molarni odnos između 1.5:1 i 5:1, npr., između 2:1 i 4:1).

[0042] U nekim slučajevima, kompozicija sa odloženim oslobađanjem sadrži (i) stabilizirajuću količinu PVP ili PVA, (ii) stabilizirajuću količinu leucina, izolevcina, metionina, alanina i (iii) stabilizirajuću količinu Mg<2+>, Ca<2+>, Zn<2+>ili njihova sol ili njihova kombinacija ili smeša. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži stabilizirajuću količinu PVP, stabilizirajuću količinu leucina i stabilizirajuću količinu katjona metala. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži stabilizirajuću količinu PVA, stabilizirajuću količinu histidina i stabilizirajuću količinu Ca<2+>ili njegove soli. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži stabilizirajuću količinu PVP, stabilizirajuću količinu leucina i stabilizirajuću količinu Mg<2+>ili njegove soli. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži stabilizirajuću količinu PVP, stabilizirajuću količinu leucina i stabilizirajuću količinu Zn<2+>ili njegove soli. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži stabilizirajuću količinu PVA, stabilizirajuću količinu leucina i stabilizirajuću količinu Ca<2+>ili njegove soli. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži stabilizirajuću količinu PVA, stabilizirajuću količinu leucina i stabilizirajuću količinu Mg ili njegove soli. U nekim slučajevima, sastav sadrži stabilizirajuću količinu PVA, stabilizirajuću količinu leucina i stabilizirajuću količinu Zn<2+>ili njegove soli.

[0043] U nekim slučajevima, kompozicija sadrži (i) između 0.1 i 30 mas.% polimera, (ii) sterilno ometeni primarni amin (npr., amino kiselinu) u molarnom odnosu primarnog amina prema linaklotidu između 100:1 i 10:1 i (iii) katjon (npr., katjon metala) u molarnom odnosu katjona prema linaklotidu između 100:1 i 40:1. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži (i) između 5 i 25 mas.% polimera, (ii) sterilno ometeni primarni amin (npr., amino kiselinu) u molarnom odnosu primarnog amina prema linaklotidu 100:1 i 30:1 (npr., između 60:1 i 30:1 ili čak između 50:1 i 30:1) i (iii) katjon (npr., katjona metala) u molarnom odnosu katjona prema linaklotidu između 100:1 i 60:1. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži (i) između 0.1 i 30 mas.% polimera odabranog između PVP i PVA, (ii) amino kiselinu odabranu između leucina, izolevcina, alanina i metionina u molarnom odnosu amino kiseline prema linaklotidu između 100:1 i 10:1 i (iii) katjon metala odabran između Ca<2+>, Mg<2+>i Zn<2+>u molarnom odnosu katjona prema linaklotidu između 100:1 i 40:1. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži (i) između 5 i 25 mas.% polimera odabranog između PVP i PVA, (ii) amino kiselinu odabranu između leucina, izolevcina, alanina i metionina u molarnom odnosu amino kiseline prema linaklotidu 100:1 i 30:1 (npr., između 60:1 i 30:1) i (iii) katjon metala odabran između Ca<2+>, Mg<2+>i Zn<2+>u molarnom odnosu katjona prema linaklotidu između 100:1 i 60:1. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži (i) između 0.1 i 30 mas.% (npr., između 5 i 25 mas.%) PVP-a ili PVA, (ii) leucin u molarnom odnosu leucinlinaklotid između 100:1 i 30:1 (npr., između 60:1 i 30:1 ili čak između 50:1 i 30:1) i (iii) Ca<2+>u molarnom odnosu Ca<2+>prema linaklotidu između 100:1 i 60:1.

1

[0044] U nekim slučajevima, kompozicija sadrži (i) između 45 i 99 mas.% polimera, (ii) sterilno ometeni primarni amin (npr., amino kiselinu) u molarnom odnosu primarnog amina prema linaklotidu između 100:110:1 i (iii) katjon (npr., katjon metala) u molarnom odnosu katjona prema linaklotidu između 100:1 i 40:1. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži (i) između 45 i 70 mas.% polimera, (ii) sterilno ometeni primarni amin (npr., amino kiselinu) u molarnom odnosu primarnog amina prema linaklotidu 100:1 i 30:1 (npr., između 60:1 i 30:1 ili čak između 50:1 i 30:1) i (iii) katjon (npr., katjon metala) u molarnom odnosu katjona prema linaklotidu između 100:1 i 60:1. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži (i) između 45 i 99 mas.% polimera odabranog između PVP i PVA, (ii) amino kiselinu odabranu između leucina, izolevcina, alanina i metionina u molarnom odnosu amino kiseline prema linaklotidu između 100:1 i 10:1 i (iii) katjon metala odabran između Ca<2+>, Mg<2+>i Zn<2+>u molarnom odnosu katjona prema linaklotidu između 100:1 i 40:1. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži (i) između 45 i 70 mas.% polimera odabranog između PVP i PVA, (ii) amino kiselinu odabranu između leucina, izolevcina, alanina i metionina u molarnom odnosu amino kiseline prema linaklotidu 100:1 i 30:1 (npr., između 60:1 i 30:1) i (iii) katjon metala odabran između Ca<2+>, Mg<2+>i Zn<2+>u molarnom odnosu katjona prema linaklotidu između 100:1 i 60:1. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži (i) između 45 i 99 mas.% (npr., između 45 i 70 mas.%) PVP-a ili PVA, (ii) leucin u molarnom odnosu leucin-linaklotida između 100:1 i 30:1 (npr., između 60:1 i 30:1 ili čak između 50:1 i 30:1) i (iii) Ca<2+>u molarnom odnosu Ca<2+>prema linaklotidu između 100:1 i 60:1.

[0045] Kompozicija sa odloženim oslobađanjem (npr., tableta sa odloženim oslobađanjem) takođe može sadržati bilo koji ili više agenasa za punjenje. Pogodni agensi za punjenje uključuju, ali nisu ograničena na, skrob, kalcijum karbonat, kalcijum sulfat, hidroksilpropilmetil celulozu, fruktozu, metil celulozu, dekstrate, dekstrozu, dekstran, laktitol, maltozu, saharozu, sorbitol, izomalt, preželatinizovani skrob, dikalcijum fosfat, mikrokristalni celuloza, manitol, želatin, trehaloza, eritritol, maltitol, laktoza, glukoza ili njihova kombinacija ili njihova smeša. U nekim slučajevima, agens za punjenje je izomalt. U nekim slučajevima, agens za punjenje je želatin. U nekim slučajevima, agens za punjenje je manitol. U nekim slučajevima, agens za punjenje je preželatinizirani skrob. U nekim slučajevima, agens za punjenje je mikrokristalna celuloza.

[0046] Kompozicija sa odloženim oslobađanjem (npr., tableta sa odloženim oslobađanjem) može sadržati bilo koju pogodnu koncentraciju agensa za punjenje. U nekim slučajevima, na primer, kompozicija sadrži jedan ili više agenasa za punjenje u koncentraciji od 0.1-99 mas.% u odnosu na ukupnu težinu smeše. U nekim slučajevima, na primer, kompozicija sadrži jedan ili više agenasa za punjenje u koncentraciji od 1-95 mas.% agenasa za punjenje u odnosu na

1

ukupnu težinu smeše. U nekim slučajevima, na primer, kompozicija sadrži jedan ili više agenasa u koncentraciji od 10-90 mas.% agenasa za punjenje, u odnosu na ukupnu težinu smeše. U nekim slučajevima, na primer, kompozicija sadrži jedan ili više agenasa za punjenje u koncentraciji od 20-90 mas.% agenasa za punjenje, u odnosu na ukupnu težinu smeše. U nekim slučajevima, na primer, kompozicija sadrži jedan ili više agenasa za punjenje u koncentraciji od 25-85 mas.% agenasa za punjenje, u odnosu na ukupnu težinu smeše. U nekim slučajevima, na primer, kompozicija sadrži jedan ili više agenasa za punjenje u koncentraciji od 30-80 mas.% agenasa za punjenje, u odnosu na ukupnu težinu smeše. U nekim slučajevima, na primer, kompozicija sadrži jedan ili više agenasa za punjenje u koncentraciji od 40-70 mas.% agenasa za punjenje, u odnosu na ukupnu težinu smeše. U nekim slučajevima, na primer, kompozicija sadrži jedan ili više agenasa za punjenje u koncentraciji od 10-60 mas.% agenasa za punjenje, u odnosu na ukupnu težinu smeše. U nekim slučajevima, na primer, kompozicija sadrži jedan ili više agenasa za punjenje u koncentraciji od 20-50 mas.% agenasa za punjenje, u odnosu na ukupnu težinu smeše. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži jedan ili više agenasa za punjenje u koncentraciji od najmanje 20 mas.%, na primer, najmanje 40 mas.%, najmanje 60 mas.%, najmanje 70 mas.%, najmanje 80 mas.% ili najmanje 90 mas.%, u odnosu na ukupnu težinu kompozicije.

[0047] U nekim slučajevima, kompozicija sa odloženim oslobađanjem (npr., film sa odloženim oslobađanjem) sadrži jedan ili više plastifikatora. Pogodni plastifikatori uključuju, ali nisu ograničeni na, polietilen glikol, propilen glikol, glicerin, glicerol, monoacetin, diacetin, triacetin, dimetil ftalat, dietil ftalat, dibutil ftalat, dibutil sebakat, trietil titrat, tributil citrat, trietil citrat, trietil acetil citrat , ricinusovo ulje, acetilirani monogliceridi, sorbitol ili njihove kombinacije. U primerima, koncentracija plastifikatora u formulaciji može biti oko 0 do oko 30 mas.%, na primer, oko 1 do oko 20 mas.%, oko 0 do oko 10 mas.%, oko 1 do oko 5 mas.%, ili čak 0 do oko 4 mas.%.

[0048] U nekim slučajevima, kompozicija sa odloženim oslobađanjem sadrži agens za stvaranje filma, polimer rastvorljiv u vodi, polimer osetljiv na pH, biorazgradivi polimer ili njihovu kombinaciju. Vodo rastvorljivi, pH osetljivi ili biorazgradivi polimeri koji se mogu koristiti u formulacijama za oralno rastvaranje prema ovom otkriću uključuju, ali nisu ograničeni na, derivate celuloze, poliakrilate sintetičkih polimera i prirodne gume. Na primer, vodorastvorni polimeri koji se koriste u oralno rastvorljivim formulacijama ovog pronalaska mogu da uključuju, ali nisu ograničeni na, metil celulozu, hidroksipropil celulozu, hidroksipropilmetil celulozu, etil celulozu, hidroksietil celulozu, hidroksipropil celulozu, karboksimetil celulozu, celulozni acetat ftalat , celulozni acetat butirat, amiloza, dekstran, kazein, pululan, želatin, pektin, agar, karagenan, ksantan guma, tragakant, guar guma, guma akacije, arapska guma, polietilen glikol,

1

polietilen oksid, polivinil pirolidon, polivinil alkohol, ciklodekstrin polimeri, natrijum alginat, poliakrilna kiselina, metilmetakrilat ili njihove smeše. U primerima, koncentracija rastvorljivog u vodi polimera u formulaciji može biti oko 20% do oko 90% (težinski), poželjno između oko 40% do oko 80% (težinski).

[0049] U nekim slučajevima, pH osetljivi polimer je Eudragit® L100 koji ima prag pH od 6.0. U nekim slučajevima, pH osetljivi polimer je Eudragit® S100 koji ima prag pH od 7.0. U nekim slučajevima, pH osetljivi polimer je Eudragit® L-30D koji ima prag pH od 5.6. U nekim slučajevima, pH osetljivi polimer je Eudragit® FS 30D koji ima prag pH od 6.8. U nekim slučajevima, pH osetljivi polimer je Eudragit® L00-55 koji ima prag pH od 5.5. U nekim slučajevima, pH osetljivi polimer je polivinil acetat ftalat koji ima prag pH od 5.0. U nekim slučajevima, pH osetljivi polimer je hidroksipropilmetilcelulozni ftalat koji ima prag pH od 4.5-4.8. U nekim slučajevima, pH osetljivi polimer je hidroksipropilmetilceluloza ftalat 50 koji ima prag pH od 5.2. U nekim slučajevima, pH osetljivi polimer je hidroksipropilmetilcelulozni ftalat 55 koji ima prag pH od 5.4. U nekim slučajevima, pH osetljivi polimer je celulozni acetat trimelijat koji ima prag pH od 4.8. U nekim slučajevima, pH osetljivi polimer je celulozni acetat ftalat koji ima prag pH od 5.0.

[0050] Stručnjak u ovoj oblasti, uz korist ovog otkrića, razumeće da se druge komponente mogu uključiti da bi poboljšale jedno ili više svojstava kompozicije sa odloženim oslobađanjem. U nekim slučajevima, na primer, kompozicije sa odloženim oslobađanjem mogu sadržati jedan ili više agenasa za dezintegraciju, lubrikante, aditive protiv lepljenja, antimikrobne agense, agenase protiv stvaranja pene, emulgatore, površinski aktivne materije, puferske agense i / ili agense za bojenje.

[0051] Pogodni dezintegranti uključuju, na primer, agar-agar, kalcijum-karbonat, mikrokristalnu celulozu, natrijum kroskarmelozu, krospovidon, povidon, polacrilin kalijum, natrijum-skrobglikolat, krompir ili tapioka-skrob, ostali skrobi, preželatinirani skrob, gline, ostale algine, ostalo celuloze, desni i njihove smeše. U nekim slučajevima dezintegrant je krospovidon. U nekim slučajevima, dezintegrant je natrijum kroskarmeloza.

[0052] Pogodni lubrikanti uključuju, na primer, kalcijum stearat, magnezijum stearat, mineralno ulje, lako mineralno ulje, glicerin, sorbitol, manitol, polietilen glikol, druge glikole, stearinsku kiselinu, natrijum lauril sulfat, talk, hidrogenirano biljno ulje (npr., kikirikijevo ulje, ulje semena pamuka, suncokretovo ulje, susamovo ulje, maslinovo ulje, kukuruzno ulje i sojino ulje), cink stearat, etil oleat, etil laurat, agar, siloidni silika gel (AEROSIL® 200, W.R. Grace Co., Baltimore, MD USA), koagulirani aerosol sintetičkog silicijum dioksida (Evonik Degussa Co.,

1

Plano, TX USA), pirogeni silicijum dioksid (CAB-O-SIL, Cabot Co., Boston, MA USA), i njihove smeše.

[0053] Pogodni aditivi protiv zgrudnjavanja uključuju, na primer, kalcijum silikat, magnezijum silikat, silicijum dioksid, koloidni silicijum dioksid, talk, gliceril i njihove smeše.

[0054] Pogodni antimikrobni aditivi koji se mogu koristiti, na primer, kao konzervans za kompozicije linaklotida, uključuju, na primer, benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid, benzoevu kiselinu, benzil alkohol, butil paraben, cetilpiridinijum hlorid, krezol, hlorobutanol, dehidro sirćetnu kiselinu, etilparaben, metilparaben, fenol, feniletil alkohol, fenoksietanol, fenilmerkur acetat, fenilmerkurni nitrat, kalijum sorbat, propilparaben, natrijum benzoat, natrijum dehidroacetat, natrijum propionat, sorbinska kiselina, timersol, timol i njihove smeše.

[0055] Kompozicija može takođe sadržati bilo koji pogodan farmaceutski prihvatljiv nosač ili medijum. Pogodni farmaceutski prihvatljivi nosači uključuju, na primer, bilo kakve rastvarače, dispergense, pH puferske agense, obloge, agense za pospešivanje apsorpcije, agense sa kontrolisanim oslobađanjem i jednu ili više inertnih pomoćnih supstanci (npr., agensi za punjenje, skrobovi, polioli, granulacioni agensi, mikrokristalna celuloza, razređivači, maziva, veziva, sredstva za raspadanje) ili slično. Pored toga, smeše mogu sadržati bilo koje željene dodatne komponente, aditive i / ili vrste, na primer, površinski aktivne aditive, dispergirajuće aditive, ovlaživače, agense suspenzije, solubilizatore, puferske agense, agense za dezintegraciju, konzervanse, boje, arome i slično . U nekim slučajevima, kompozicija sadrži jednu ili više vrsta jona koje su u interakciji sa linaklotidom.

[0056] Kompozicija takođe može sadržati bilo koji pogodni pH puferski agens. U nekim slučajevima, pH puferski agens je prisutan u kompoziciji u količini dovoljnoj da se postigne izoelektrična tačka linaklotida. S tim u vezi, kompozicija može imati bilo koji željeni pH. U nekim slučajevima, sastav ima pH od 2 do 5 (na primer, pH od 2 do 4.5, pH od 2 do 4, pH od 2.5 do 4, pH od 2.5 do 3., pH od 2.5 do 3, ili čak pH od 3).

[0057] U nekim slučajevima, kompozicija sadrži linaklotid i proizvod hidrolize, npr., proizvod hidrolize koji sadrži ili ima strukturu:

2

[0058] Kompozicija može sadržati bilo koju željenu koncentraciju proizvoda hidrolize. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži manje od 10 mas.% proizvoda hidrolize. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži manje od 7 mas.% proizvoda hidrolize. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži manje od 6 mas.% proizvoda hidrolize. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži manje od 5 mas.% proizvoda hidrolize. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži manje od 4 mas.% proizvoda hidrolize. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži manje od 3 mas.% proizvoda hidrolize. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži manje od 2 mas.% proizvoda hidrolize. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži manje od 1 mas.% proizvoda hidrolize. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 0.01 i 10 mas.% proizvoda hidrolize. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 0.1 i 7 mas% proizvoda hidrolize. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 0.1 i 5 mas.% proizvoda hidrolize. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 0.5 i 5 mas.% proizvoda hidrolize. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 1 i 5 mas.% proizvoda hidrolize. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 0.1 i 4 mas.% proizvoda hidrolize. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 0.5 i 4 mas.% proizvoda hidrolize. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 1 i 4 mas.% proizvoda hidrolize. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 0.1 i 3 mas.% proizvoda hidrolize. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 0.5 i 3 mas.% proizvoda hidrolize. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 1 i 3 mas.% proizvoda hidrolize. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 0.1 i 2.5 mas.% proizvoda hidrolize. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 0.5 i 2.5 mas.% proizvoda hidrolize. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 1 i 2.5 mas.% proizvoda hidrolize. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 0.1 i 2 mas.% proizvoda hidrolize. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 0.5 i 2 mas.% proizvoda hidrolize. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 1 i 2 mas.% proizvoda hidrolize. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 0.1 i 1.5 mas.% proizvoda hidrolize. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 0.5 i 1.5 mas.% proizvoda hidrolize. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 0.1 i 1 mas.% proizvoda hidrolize. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 0.5 i 1 mas.% proizvoda hidrolize.

[0059] U nekim slučajevima, kompozicija sadrži linaklotid i proizvod oksidacije, npr., proizvod oksidacije koji sadrži ili ima strukturu:

[0060] Alternativno, ili pored toga, kompozicija sadrži linaklotid i proizvod oksidacije koji imaju prikazanu strukturu, ali pri čemu se oksidacija javlja na bilo kom od šest ili više prikazanih cisteinil sumpora. Kompozicija može sadržati bilo koju željenu koncentraciju oksidacionog proizvoda. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži manje od 10 mas.% proizvoda oksidacije. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži manje od 7 mas.% proizvoda oksidacije. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži manje od 6 mas.% proizvoda oksidacije. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži manje od 5 mas.% proizvoda oksidacije. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži manje od 4 mas.% proizvoda oksidacije. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži manje od 3 mas.% proizvoda oksidacije. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži manje od 2 mas.% proizvoda oksidacije. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži manje od 1 mas.% proizvoda oksidacije. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 0.01 i 10 mas.% proizvoda oksidacije. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 0.1 i 7 mas.% proizvoda oksidacije. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 0.1 i 5 mas.% proizvoda oksidacije. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 0.5 i 5 mas.% proizvoda oksidacije. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 1 i 5 mas.% proizvoda oksidacije. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 0.1 i 4 mas.% proizvoda oksidacije. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 0.5 i 4 mas.% proizvoda oksidacije. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 1 i 4 mas.% proizvoda oksidacije. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 0.1 i 3 mas.% proizvoda oksidacije. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 0.5 i 3 mas.% proizvoda oksidacije. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 1 i 3 mas.% proizvoda oksidacije. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 0.1 i 2.5 mas.% proizvoda oksidacije. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 0.5 i 2.5 mas.% proizvoda oksidacije. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 1 i 2.5 mas.% proizvoda oksidacije. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 0.1 i 2 mas.% proizvoda oksidacije. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 0.5 i 2 mas.% proizvoda oksidacije. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 1 i 2 mas.% proizvoda oksidacije. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 0.1 i 1.5 mas.% proizvoda oksidacije. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 0.5 i 1.5 mas.% proizvoda oksidacije. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 0.1 i 1 mas.% proizvoda oksidacije. U nekim okolnostima, sastav sadrži između 0.5 i 1 mas.% proizvoda oksidacije.

[0061] U nekim slučajevima, kompozicija sadrži linaklotid i proizvod acetilacije, npr., proizvod acetilacije koji sadrži ili ima:

[0062] Kompozicija može sadržati bilo koju željenu koncentraciju proizvoda acetilacije. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži manje od 10 mas.% proizvoda acetilacije. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži manje od 7 mas.% proizvoda acetilacije. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži manje od 6 mas.% proizvoda acetilacije. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži manje od 5 mas.% proizvoda acetilacije. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži manje od 4 mas.% proizvoda acetilacije. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži manje od 3 mas.% proizvoda acetilacije. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži manje od 2 mas.% proizvoda acetilacije. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži manje od 1 mas.% proizvoda acetilacije. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 0.01 i 10 mas.% proizvoda acetilacije. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 0.1 i 7 masinskih% proizvoda acetilacije. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 0.1 i 5 mas.% proizvoda acetilacije. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 0.5 i 5 mas.% proizvoda acetilacije. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 1 i 5 mas.% proizvoda acetilacije. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 0.1 i 4 mas.% proizvoda acetilacije. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 0.5 i 4 mas.% proizvoda acetilacije. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 1 i 4 mas.% proizvoda acetilacije. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 0.1 i 3 mas.% proizvoda acetilacije. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 0.5 i 3 mas.% proizvoda acetilacije. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 1 i 3 mas.% proizvoda acetilacije. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 0.1 i 2.5 mas.% proizvoda acetilacije. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 0,5 i 2,5 mas.% proizvoda acetilacije. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 1 i 2,5 mas.% proizvoda acetilacije. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 0.1 i 2 mas.% proizvoda acetilacije. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 0.5 i 2 mas.% proizvoda acetilacije. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 1 i 2 mas.% proizvoda acetilacije. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 0.1 i 1.5 mas.% proizvoda acetilacije. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 0.5 i 1.5 mas.% proizvoda acetilacije. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 0.1 i 1 mas.% proizvoda acetilacije. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 0.5 i 1 mas.% proizvoda acetilacije.

[0063] U nekim slučajevima je obezbeđena farmaceutska kompozicija koja sadrži linaklotid i jedan ili više peptida izabranih između:

i. peptid ("Cys1-IMD") ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu peptid sadrži amino kiselinsku strukturu:

2

ii. hidrolizni peptid ("Asp7") ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu peptid sadrži amino kiselinsku strukturu:

iii. acetilacioni peptid ("Cys1-N-acetil") ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu peptid sadrži amino kiselinsku strukturu:

iv. linaklotidni trisulfidni peptid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde peptid sadrži amino kiselinsku sekvencu Cis Cis Glu Tir Cis Cis Asn Pro Ala Cis Thr Gli Cis Tir pri čemu dodatni atom sumpora može biti vezan za bilo koji od šest cisteinil sumpora;

v. peptid ("Des-Tyr14") ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu peptid sadrži amino kiselinsku strukturu:

ili

vi. peptid (Cys1-α-Ketone) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu peptid sadrži amino kiselinsku strukturu:

[0064] U nekim slučajevima, Cys1-α-Keton peptid može biti prisutan u njegovom hidratisanom obliku ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, pri čemu peptid sadrži amino kiselinsku strukturu:

[0065] Stručnjak u ovoj oblasti bi prepoznao da Cys1-α-Keton peptid bi se lako pretvorio između njegovog hidrata i ketonskog oblika.

[0066] U nekim slučajevima, Cys1-α-Keton peptid sadrži manje od oko 15% težine kompozicije, manje od oko 10% težine kompozicije, manje od oko 7% težine kompozicije, manje od oko 5% težine kompozicije, manje od oko 4% težine kompozicije, manje od oko 3% težine kompozicije, manje od oko 2% težine kompozicije, manje od oko 1,5% težine kompozicije, ili manje od oko 1% težine kompozicije . U drugim primernim rešenjima, Cys1-α-Keton peptid sadrži od oko 0.01% do oko 15% težine kompozicije, oko 0.05% do oko 10% težine kompozicije, oko 0.05% do oko 7% težine kompozicije ili oko 0.05% do oko 5% težine kompozicije.

[0067] U nekim slučajevima, Cys1-IMD peptid sadrži manje od oko 15% težine kompozicije, manje od oko 10% težine kompozicije, manje od oko 7% težine kompozicije, manje od oko 5% težine kompozicije, manje od oko 4% težine kompozicije, manje od oko 3,5% težine kompozicije, manje od oko 3% težine kompozicije, manje od oko 2% težine kompozicije ili manje od oko 1 mas.% kompozicije. U drugim primerima primera, Cys1-IMD peptid sadrži od oko 0.01% do oko 15% težine kompozicije, oko 0.05% do oko 10% težine kompozicije, oko 0.05% do oko 7% težine kompozicije ili oko 0.05% do oko 5% težine kompozicije.

2

[0068] U nekim slučajevima, hidrolizni peptid ("Asp7") sadrži manje od oko 15 % težine kompozicije, manje od oko 10 težine kompozicije, manje od oko 7 težine kompozicije, manje od oko 5 % težine kompozicije, manje od oko 4% težine kompozicije, manje od oko 3.5% težine kompozicije, manje od oko 3% težine kompozicije, manje od oko 2% težine kompozicije , ili manje od oko 1% težine kompozicije. U drugim primerima primera, hidrolizni peptid ("Asp7") sadrži od oko 0.01% do oko 15% težine kompozicije, oko 0.05% do oko 10% težine kompozicije, oko 0.05% do oko 7% težine kompozicije ili oko 0.05% do oko 5% težine kompozicije.

[0069] U nekim slučajevima, acetilacioni peptid ("Cys1-N-acetil") sadrži manje od oko 15% težine kompozicije, manje od oko 10 težine kompozicije, manje od oko 7 težine kompozicije, manje od oko 5% težine kompozicije, manje od oko 4% težine kompozicije, manje od oko 3.5% težine kompozicije, manje od oko 3% težine kompozicije, manje od oko 2% težine težina kompozicije ili manje od oko 1% težine kompozicije. U drugim primerima primera, acetilacioni peptid ("Cys1-N-acetil") sadrži od oko 0.01% do oko 15% težine kompozicije, oko 0.05% do oko 10% težine kompozicije, oko 0,05% do oko 7% težine kompozicije ili oko 0.05% do oko 5 % težine kompozicije.

[0070] U nekim slučajevima, linaklotidni trisulfidni peptid sadrži manje od oko 15% težine kompozicije, manje od oko 10% težine kompozicije, manje od oko 7% težine kompozicije, manje od oko 5% težine kompozicije, manje od oko 4% težine kompozicije, manje od oko 3.5% težine kompozicije, manje od oko 3% težine kompozicije, manje od oko 2% težine kompozicije ili manje od oko 1% težine kompozicije. U drugim primerima primera, linaklotidni trisulfidni peptid sadrži od oko 0.01% do oko 15% težine kompozicije, oko 0.05% do oko 10% težine kompozicije, oko 0.05% do oko 7% težine kompozicije ili oko 0.05% do oko 5% težine kompozicije.

[0071] U nekim slučajevima, Des-Tyr14 peptid sadrži manje od oko 15% težine kompozicije, manje od oko 10% težine kompozicije, manje od oko 7% težine kompozicije, manje od oko 5% težine kompozicije, manje od oko 4% težine kompozicije, manje od oko 3.5% težine kompozicije, manje od oko 3% težine kompozicije, manje od oko 2% težine kompozicije ili manje od oko 1 mas.% kompozicije. U drugim primerima primera, Des-Tyr14 peptid sadrži od oko 0.01% do oko 15% težine kompozicije, oko 0.05% do oko 10% težine kompozicije, oko 0.05% do oko 7% težine kompozicije ili oko 0.05% do oko 5% težine kompozicije.

2

[0072] U nekim slučajevima, kompozicija sadrži linaklotid i bilo koju željenu koncentraciju multimera. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži manje od 10 mas.% multimera. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 0.5 i 1 mas.% multimera.

[0073] U nekim slučajevima, kompozicija sadrži efikasnu količinu linaklotida i bilo koju željenu količinu redukovanog oblika linaklotida. Kako se ovde koristi, izraz "redukovani oblik linaklotida" odnosi se na linaklotid koji nema disulfidne veze između cisteinskih aminokiselina. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži manje od 10 mas.% redukovanog oblika linaklotida. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 0.5 i 1 mas.% redukovanog oblika linaklotida.

[0074] nekim slučajevima, kompozicija sadrži efikasnu količinu linaklotida i bilo koju željenu količinu kodiranog oblika linaklotida. Kako se ovde koristi, termin "kodirani oblik linaklotida" odnosi se na linaklotid koji ima disulfidne veze između Cys1 i Cys10, između Cys1 i Cys13, između Cys1 i Cys5, između Cys1 i Cys2, između Cys2 i Cys6, između Cys2 i Cys13, između Cys2 i Cys5, između Cys5 i Cys6, i / ili između Cys5 i Cys10. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži između 0.5 i 1 mas.% kodiranog oblika linaklotida. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži manje od 10 mas.% kodiranog oblika linaklotida.

[0075] U nekim slučajevima, kompozicija sadrži ukupnu koncentraciju razgradnje manju od oko 10 mas.%. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži ukupnu koncentraciju razgradnje manju od oko 8 mas.%. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži ukupnu koncentraciju razgradnje manju od oko 7 mas.%. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži ukupnu koncentraciju razgradnje manju od oko 6.5 mas.%. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži ukupnu koncentraciju razgradnje manju od oko 6 mas.%. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži ukupnu koncentraciju razgradnje manju od oko 5.5 mas.%. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži ukupnu koncentraciju razgradnje manju od oko 5 mas.%. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži ukupnu koncentraciju razgradnje manju od oko 4 mas.%. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži ukupnu koncentraciju razgradnje manju od oko 3 mas.%. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži ukupnu koncentraciju razgradnje manju od oko 2.5 mas.%. U nekim slučajevima, kompozicija sadrži ukupnu koncentraciju razgradnje manju od oko 2 mas.%. U nekim slučajevima, sastav sadrži ukupnu koncentraciju razgradnje manju od oko 1 mas.%.

[0076] U nekim slučajevima, kompozicije se mogu pripremiti sušenjem raspršivanjem, što je tehnika koja se koristi za pripremu mikročestica (npr., mikrokapsula ili mikrosfera) lekova.

Peptidi osušeni raspršivanjem uglavnom zadržavaju svoju biološku aktivnost nakon rastvaranja i mogu imati korisne fizičke karakteristike, uključujući jednoliku veličinu čestica i sferni oblik. Pored toga, mikročestice pripremljene sušenjem raspršivanjem često teku slobodno, što je

2

korisno za farmaceutske proizvodne procese kao što su formiranje tableta i punjenje kapsula. Postupci sušenja raspršivanjem takođe su korisni jer se mogu lako uvećati za kliničku i komercijalnu proizvodnju. U jednom slučaju, pufer za prskanje sadrži HCl, histidin, 1.5% PVA i 0.6% talk. Ova formulacija se može koristiti za proizvodnju nižih opsega doziranja između 36-290 mg.

[0077] Kompozicija, kada se primeni, rastvoriće se da bi se oslobodio linaklotid u ciljanim oblastima gastrointestinalnog trakta. Formulacija može osloboditi linaklotid tokom određenog vremenskog perioda koji je određen nizom različitih faktora. Ovi faktori uključuju dimenzije formulacije, koncentraciju linaklotida i način na koji se linaklotid raspršuje u celoj formulaciji. Na primer, promenom debljine i površine formulacija može se prilagoditi brzina rastvaranja. Gusta formulacija će se rastvoriti sporije od inače slične tanke formulacije i možda će biti poželjno da se daju velike doze linaklotida.

[0078] U nekim slučajevima, kompozicija sa odloženim oslobađanjem ima stopu raspadanja manju od oko 60 minuta u ciljanim uslovima pH. U nekim slučajevima, kompozicija sa odloženim oslobađanjem ima brzinu raspadanja manju od oko 30 minuta u ciljanim uslovima pH. U nekim slučajevima, kompozicija sa odloženim oslobađanjem ima brzinu raspadanja manju od oko 25 minuta. U nekim slučajevima, kompozicija sa odloženim oslobađanjem ima brzinu raspadanja manju od oko 20 minuta. U nekim slučajevima, kompozicija sa odloženim oslobađanjem ima brzinu raspadanja manju od oko 15 minuta. U nekim slučajevima, kompozicija sa odloženim oslobađanjem ima brzinu raspadanja manju od oko 10 minuta. U nekim slučajevima, kompozicija sa odloženim oslobađanjem se raspada za manje od oko 30 minuta nakon ulaska u ciljano okruženje. U nekim slučajevima, kompozicija sa odloženim oslobađanjem se raspada za manje od oko 25 minuta nakon ulaska u ciljano okruženje. U nekim slučajevima, kompozicija sa odloženim oslobađanjem se raspada za manje od oko 20 minuta nakon ulaska u ciljano okruženje. U nekim slučajevima, kompozicija sa odloženim oslobađanjem se raspada za manje od 15 minuta nakon ulaska u ciljano okruženje.

[0079] U nekim slučajevima, kompozicija sa odloženim oslobađanjem oslobađa najmanje oko 75% linaklotida koji se u njoj nalazi u roku od 60 minuta od ulaska u ciljano okruženje. U nekim slučajevima, kompozicija sa odloženim oslobađanjem oslobađa najmanje oko 75% sadržanog linaklotida u roku od 30 minuta od ulaska u ciljano okruženje. U nekim slučajevima, kompozicija sa odloženim oslobađanjem oslobađa najmanje oko 80% sadržanog linaklotida u roku od 30 minuta od ulaska u ciljano okruženje. U nekim slučajevima, kompozicija sa odloženim oslobađanjem oslobađa najmanje oko 85% sadržanog linaklotida u roku od 30 minuta od ulaska u ciljano okruženje. U nekim slučajevima, kompozicija sa odloženim oslobađanjem oslobađa

2

najmanje oko 90% linaklotida koji se u njemu nalazi u roku od 30 minuta od ulaska u ciljano okruženje. U nekim slučajevima, kompozicija sa odloženim oslobađanjem oslobađa najmanje oko 95% sadržanog linaklotida u roku od 30 minuta od ulaska u ciljano okruženje. U nekim slučajevima, kompozicija sa odloženim oslobađanjem oslobađa najmanje oko 99% sadržanog linaklotida u roku od 30 minuta od ulaska u ciljano okruženje.

[0080] U nekim slučajevima, kompozicija sa odloženim oslobađanjem oslobađa najmanje oko 40% sadržanog linaklotida u roku od 15 minuta od ulaska u ciljano okruženje. U nekim slučajevima, kompozicija sa odloženim oslobađanjem oslobađa najmanje oko 50% sadržanog linaklotida u roku od 15 minuta od ulaska u ciljano okruženje. U nekim slučajevima, kompozicija sa odloženim oslobađanjem oslobađa najmanje oko 60% sadržanog linaklotida u roku od 15 minuta od ulaska u ciljano okruženje. U nekim slučajevima, kompozicija sa odloženim oslobađanjem oslobađa najmanje oko 70% sadržanog linaklotida u roku od 15 minuta od ulaska u ciljano okruženje. U nekim slučajevima, kompozicija sa odloženim oslobađanjem oslobađa najmanje oko 80% sadržanog linaklotida u roku od 15 minuta od ulaska u ciljano okruženje. U nekim slučajevima, kompozicija sa odloženim oslobađanjem oslobađa najmanje oko 85% sadržanog linaklotida u roku od 15 minuta od ulaska u ciljano okruženje. U nekim slučajevima, kompozicija sa odloženim oslobađanjem oslobađa najmanje oko 90% sadržanog linaklotida u roku od 15 minuta od ulaska u ciljano okruženje. U nekim slučajevima, kompozicija sa odloženim oslobađanjem oslobađa najmanje oko 95% sadržanog linaklotida u roku od 15 minuta od ulaska u ciljano okruženje.

[0081] U nekim slučajevima, kompozicija sa odloženim oslobađanjem oslobađa najmanje oko 80% sadržanog linaklotida između oko 2 do oko 2 sata od ulaska u ciljano okruženje.

[0082] U nekim slučajevima, kompozicija sa odloženim oslobađanjem oslobađa najmanje oko 75% sadržanog linaklotida u roku od 30 minuta nakon kontakta sa pH većim od 5. U nekim slučajevima, kompozicija sa odloženim oslobađanjem oslobađa najmanje oko 80% linaklotida sadržanog u njoj u periodu od 30 minuta nakon kontakta sa pH većim od 5. U nekim slučajevima, kompozicija sa odloženim oslobađanjem oslobađa najmanje oko 85% linaklotida sadržanog u njoj u periodu od 30 minuta nakon kontakta sa pH većim od 5. U nekim slučajevima, kompozicija sa odloženim oslobađanjem oslobađa najmanje oko 90% linaklotida sadržanog u njoj u periodu od 30 minuta nakon kontakta sa pH većim od 5. U nekim slučajevima, kompozicija sa odloženim oslobađanjem oslobađa najmanje oko 95% linaklotida sadržanog u njoj u periodu od 30 minuta nakon kontakta sa pH većim od 5. U nekim slučajevima, kompozicija sa odloženim oslobađanjem oslobađa najmanje oko 99% linaklotida sadržanog u njoj u periodu od 30 minuta nakon kontakta sa pH većim od 5.

2

[0083] U nekim slučajevima, kompozicija sa odloženim oslobađanjem oslobađa najmanje oko 75% sadržanog linaklotida u roku od 30 minuta nakon kontakta sa pH većim od 7. U nekim slučajevima, kompozicija sa odloženim oslobađanjem oslobađa najmanje oko 80% sadržanog linaklotida u roku od 30 minuta nakon kontakta sa pH većim od 7. U nekim slučajevima, kompozicija sa odloženim oslobađanjem oslobađa najmanje oko 85% sadržanog linaklotida u roku od 30 minuta nakon kontakta sa pH većim od 7. U nekim slučajevima, kompozicija sa odloženim oslobađanjem oslobađa najmanje oko 90% sadržanog linaklotida u roku od 30 minuta nakon kontakta sa pH većim od 7. U nekim slučajevima, kompozicija sa odloženim oslobađanjem oslobađa najmanje oko 95% sadržanog linaklotida u roku od 30 minuta nakon kontakta sa pH većim od 7. U nekim slučajevima, kompozicija sa odloženim oslobađanjem oslobađa najmanje oko 99% sadržanog linaklotida u roku od 30 minuta nakon kontakta sa pH većim od 7.

[0084] U nekim slučajevima, kompozicije linaklotida mogu se formulisati kombinovanjem IR i DR kompozicija linaklotida u jednom doznom obliku. Na primer, linaklotida DR kapsula može se napraviti punjenjem IR kuglica i DR kuglica u jednu kapsulu. U zavisnosti od zahteva za profilom oslobađanja leka, količina IR i DR kuglica u takvoj kapsuli može da varira od 1 do 99% (mas.%). U nekim slučajevima, na primer, DR kapsula sadrži najmanje oko 50% DR kuglica u odnosu na IR kuglice. U nekim slučajevima, kapsula sadrži najmanje oko 55% DR kuglica u odnosu na IR kuglice. U nekim slučajevima, kapsula sadrži najmanje oko 60% DR kuglica u odnosu na IR kuglice. U nekim slučajevima, kapsula sadrži najmanje oko 65% DR kuglica u odnosu na IR kuglice. U nekim slučajevima, kapsula sadrži najmanje oko 70% DR kuglica u odnosu na IR kuglice. U nekim slučajevima, kapsula sadrži najmanje oko 75% DR kuglica u odnosu na IR kuglice. U nekim slučajevima, kapsula sadrži najmanje oko 80% DR kuglica u odnosu na IR kuglice. U nekim slučajevima kapsula sadrži najmanje oko 85% DR perli u odnosu na IR perlice. U nekim slučajevima, kapsula sadrži najmanje oko 90% DR kuglica u odnosu na IR kuglice. U nekim slučajevima, kapsula sadrži najmanje oko 92% DR kuglica u odnosu na IR kuglice. U nekim slučajevima, kapsula sadrži najmanje oko 94% DR kuglica u odnosu na IR kuglice. U nekim slučajevima, kapsula sadrži najmanje oko 96% DR kuglica u odnosu na IR kuglice. U nekim slučajevima, kapsula sadrži najmanje oko 98% DR kuglica u odnosu na IR kuglice.

[0085] U nekim slučajevima, linaklotida DR kompozicije su formulisane za isporuku linaklotida u ileumu, terminalnom ileumu ili debelom crevu.

[0086] U nekim slučajevima, linaklotida DR kompozicije su formulisane za isporuku linaklotida u debelo crevo.

[0087] Kompozicija se može koristiti za lečenje drugih bolesti, poremećaja ili stanja koja reaguju na lečenje agonistima GC-C receptora. Kompozicija se može koristiti za lečenje bilo kojih gastrointestinalnih poremećaja i / ili stanja kod pacijenta (npr., sisara ili čoveka) ili upale ili bola koji su sa tim povezani. Kompozicije sa odloženim oslobađanjem predmetnog pronalaska se mogu koristiti za lečenje različitih stanja, ali su posebno pogodni za lečenje gastrointestinalnih poremećaja, kao što je sindrom iritabilnog creva ("IBS") (na primer, IBS sa konstipacijom "IBS-c", IBS sa dijareja „IBSd“ ili mešani IBS sa konstipacijom i prolivom „IBS-m“), zatvor (na primer, hronični idiopatski zatvor), rak debelog creva, divertikulitis, intersticijski cistitis i stomačni ili visceralni bol.

[0088] Pogodni takvi gastrointestinalni poremećaji i stanja takođe uključuju, ali nisu ograničeni na, sindrom iritabilnog creva, sindrom iritabilnog creva sa konstipacijom, rak debelog creva, dispepsija (uključujući funkcionalnu dispepsiju ili ne-čirnu dispepsiju), poremećaji gastrointestinalnog motiliteta, funkcionalni gastrointestinalni poremećaji, gastroezofagealna refluksna bolest (GERD), Crohnova bolest, ulcerozni kolitis, zapaljenska bolest creva, funkcionalna žgaravica, gastropareza, hronična pseudo-opstrukcija creva (ili pseudo-opstrukcija debelog creva) i poremećaji i stanja povezana sa konstipacijom, na primer, hronični zatvor, opioidni zatvor, posthirurški zatvor (postoperativni ileus) i zatvor povezan sa neuropatskim poremećajima ili njihovom kombinacijom simptoma (kao što je kombinacija sindroma iritabilnog creva i hroničnog zatvora), zatvor povezan sa neuropatskim poremećajima (npr. zatvor povezan sa Parkinsonovom bolešću ), zatvor povezan sa cističnom fibrozom ili bolestima štitne žlezde ,. U nekim slučajevima, obezbeđen je postupak za lečenje gastrointestinalnih poremećaja kod pacijenta (npr. Sisara ili čoveka) sa dijagnozom jednog ili više gastrointestinalnih poremećaja ili stanja, pri čemu postupak uključuje davanje efikasne količine smeše pacijentu.

[0089] U nekim slučajevima, postupak za lečenje gastrointestinalnih poremećaja koji uključuje davanje pacijentu kome je to potrebno, ovde opisane terapeutski efikasne količine kompozicija. Gastrointestinalni poremećaj je izabran iz grupe koju čine: sindrom iritabilnog creva (IBS), zatvor, funkcionalni gastrointestinalni poremećaj, gastroezofagealna refluksna bolest, funkcionalna žgaravica, upalna bolest creva, dispepsija, bol kod divertikulitisa, visceralni bol ili bol u stomaku, prostatitis, bol u testisima, upala abdomena ili viscerala, sindrom bolne bešike, endometrioza, vulvodinija ili rektalni bol. U nekim slučajevima, zatvor je hronični zatvor, idiopatski zatvor, hronični idiopatski zatvor, zatvor zbog postoperativnog ileusa ili zatvor izazvan upotrebom opijata. U drugim slučajevima, sindrom iritabilnog creva je sindrom iritabilnog creva sa zatvorom (IBS-c), sindrom iritabilnog creva sa dijarejom (IBS-d) ili mešoviti sindrom iritabilnog creva (IBS-m).

1

[0090] U nekim slučajevima, obezbeđen je postupak za lečenje poremećaja koji uključuje davanje pacijentu kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine ovde opisane kompozicije. U nekim slučajevima, poremećaj je rak odabran između kolorektalnog / lokalnog metastaziranog kolorektalnog karcinoma, crevnih polipa, Barrettovog jednjaka, karcinoma gastrointestinalnog trakta, karcinoma pluća, karcinoma ili predkanceroznih izraslina ili metastatskih izraslina epitelnih ćelija, polipa, dojke, debelog creva, pluća , karcinom jajnika, pankreasa, prostate, bubrega, želuca, bešike, jetre, jednjaka i testisa.

[0091] U nekim slučajevima su obezbeđeni postupci za sprečavanje karcinoma ili hiperplazije gastrointestinalnog trakta ili sprečavanje ponovne pojave raka ili hiperplazije gastrointestinalnog trakta kod pacijenta kome je to potrebno, što uključuje primenu efikasne količine kompozicije ili oralnog oblika doziranja pacijentu . U nekim slučajevima, rak ili hiperplazija je rak debelog creva, crevni polipi ili predkancerozni izrasline ili metastatski izrasline ćelija gastrointestinalnog epitela. U nekim slučajevima, kompozicija ili oralni oblik doziranja se daju istovremeno ili uzastopno sa efikasnom količinom COX-2 inhibitora. Primeri visoko selektivnih i selektivnih inhibitora COX-2 uključuju etorikoksib, rofekoksib, lumirakoksib, valdekoksib, celekoksib (Celebrek®), sulindak, diklofenak, meloksikam i etodolak. Neselektivni NSAID koji inhibiraju COX-2 uključuju naproksen, ibuprofen, natrijum salicilat i diflunisal. Kako se ovde koristi, izraz „sprečiti“ ili „sprečiti“ znači zaustaviti, odložiti početak (tj., period pre kliničke manifestacije bolesti) ili ponovnu pojavu raka ili hiperplazije, i / ili smanjiti rizik od razvoja raka ili hiperplazija u odnosu na pacijenta koji nije lečen ovde opisanom kompozicijom.

[0092] U nekim slučajevima, obezbeđeni su postupci za lečenje gastrointestinalnih poremećaja kod pedijatrijskih pacijenata pomoću ovde opisanih kompozicija i oralnih oblika doziranja. U nekim slučajevima, obezbeđeni su postupci za lečenje gastrointestinalnih poremećaja kod pedijatrijskog pacijenta sa dijagnozom jednog ili više gastrointestinalnih poremećaja ili stanja, pri čemu postupak obuhvata davanje efikasne količine smeše ili oralnog oblika doziranja pacijentu. U nekim slučajevima, obezbeđeni su postupci za upotrebu kompozicija i oralnih oblika doziranja za lečenje gastrointestinalnih poremećaja, uključujući, ali bez ograničenja, poremećaje pokretljivosti GI, sindrom iritabilnog creva, sindrom iritabilnog creva (IBS-c) koji preovlađuje u zatvoru, iritabilni mešoviti tip crevni sindrom (IBS-m), hronični zatvor, hronični idiopatski zatvor, opioid izazvan konstipacijom, posthirurški zatvor (postoperativni ileus), zatvor povezan sa neuropatskim poremećajima, zatvor povezan sa cističnom fibrozom ili bolestima štitne žlezde, dispepsija (uključujući funkcionalnu dispepsiju ili ne-čirna dispepsija), gastropareza, poremećaji gastrointestinalnog motiliteta, funkcionalni gastrointestinalni poremećaji, gastroezofagealna refluksna bolest (GERB), zapaljenska bolest creva, Crohnova bolest, ulcerozni kolitis, funkcionalna gorušica, hronična crevna pseudo-opstrukcija (ili pseudo-

2

opstrukcija debelog creva) , visceralni bol, bol u stomaku, bol u karlici, bol u analnoj fisuri, bol povezan sa ž i vulvodinija, bol povezan sa endometriozom, bol povezan sa fibromialgijom, funkcionalni bol u stomaku, bol u intersticijalnom cistitisu, divertikulitis, bol povezan sa divertikulitisom i bol povezan sa celijakijom. U nekim slučajevima su obezbeđeni postupci za lečenje IBS-c, IBS-m ili hronične konstipacije (npr. Hronične idiopatske konstipacije) kod pedijatrijskih pacijenata pomoću ovde opisanih kompozicija i oralnih oblika doziranja. U nekim slučajevima su obezbeđene metode za lečenje IBS-c kod pedijatrijskog pacijenta kome je to potrebno. U nekim slučajevima su obezbeđeni postupci za lečenje hroničnih idiopatskih konstipacija kod pedijatrijskog pacijenta kome je to potrebno.

[0093] U nekim slučajevima, postupak se koristi za lečenje ili ublažavanje bolova, uključujući pacijentu kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine ovde opisane kompozicije. U nekim slučajevima, bol se bira između visceralnog bola; bola u stomaku; bolovima u karlici; ili bol povezan sa gastrointestinalnim poremećajima, veneričnim bolestima, sindromom bola u bešici, bolovima u divertikulitisu, prostatitisom, bolovima u testisima, endometriozom, vulvodinijom, rektualnim bolom ili intersticijskim cistitisom. U nekim slučajevima, bol se bira između bolova u karlici, bolova povezanih sa proktitisom, bolova u analnoj fisuri, bolova povezanih sa vulvodinijom, bolova povezanih sa endometriozom, bolova povezanih sa fibromialgijom, funkcionalnih bolova u trbuhu, intersticijskih bolova od cistitisa, bolova povezanih sa veneričnom bolešću, divertikulitis, bol povezan sa divertikulitisom i bol povezan sa celijakijom.

[0094] U drugom slučaju, postupak je za povećanje pokretljivosti creva kod pacijenta kome je to potrebno, što podrazumeva davanje efikasne količine kompozicije pacijentu. Motilizacija creva uključuje spontano koordinisano disencije i kontrakcije želuca, creva, debelog creva i rektuma radi kretanja hrane kroz gastrointestinalni trakt tokom procesa varenja. U nekim slučajevima, poremećaj je postoperativni ileus ili zatvor izazvan upotrebom opijata.

[0095] U primernim slučajevima, postupci mogu obuhvatati davanje terapeutski efikasne količine farmaceutske kompozicije pacijentu kome je to potrebno. Efikasna količina kompozicije koja sadrži linaklotid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, potrebna za postizanje željenih rezultata (kao što je željeno lečenje i / ili ublažavanje simptoma) subjekta zavisi od nekoliko shvaćenih faktora, kao što su identitet i težina poremećaja koji se lečeni, kao i starost, težina itd., pacijenta koji se leči.

[0096] U nekim slučajevima, kompozicija ili oralni oblik doziranja daje se pedijatrijskom pacijentu kome je to potrebno u obliku tablete, kapsule ili kesice. U nekim slučajevima, kesica koja sadrži kompoziciju se otvara i sadržaj se posipa ili meša u hranu, poput sosa od jabuka, ili u napitak, poput vode. U nekim slučajevima, kapsula se proguta cela sa tečnošću, kao što je voda, ili se otvori i posipa ili umeša u hranu ili piće. Tablete se mogu progutati cele, mogu se drobiti i umešati u hranu ili piće ili mogu biti formulisane kao tablete za žvakanje.

[0097] Subjekat ili pacijent kod koga je primena farmaceutske kompozicije efikasan terapijski režim za bolest ili poremećaj je poželjno čovek, ali može biti bilo koja životinja, uključujući laboratorijsku životinju u kontekstu kliničkog ispitivanja ili skrininga ili eksperimenta aktivnosti. Prema tome, kao što to može lako ceniti od strane stručnjaka u ovoj oblasti, ovde opisani postupci, jedinjenja i kompozicije su posebno pogodni za primenu na bilo kojoj životinji, posebno sisaru, i uključuju, ali se ni na koji način ne ograničava na, ljude, glodare, i ne-glodari, kao što su mačke ili psi, poljoprivredne životinje, kao što su, bez ograničenja, goveda, konje, koze, ovce i svinje, divlje životinje (bilo u divljini ili u zoološkom vrtu), istraživačke životinje, kao što su miševi, pacovi, zečevi, koze, ovce, svinje, psi, mačke itd., ptičje vrste, kao što su pilići, ćurke, ptice pjevice itd., npr. za veterinarsku medicinsku upotrebu.

[0098] U nekim slučajevima, kompozicija linaklotida može se formulisati kao rektalni oblik doziranja za rektalnu primenu. Rektalni dozni oblici uključuju, bez ograničenja, rektalne supozitorije, rektalne pene ili aerosole, klistire, rektalne gelove i rektalne masti. U nekim slučajevima, rektalni oblik doziranja može se primeniti pacijentu kome je to potrebno. U nekim slučajevima, rektalni oblik doziranja može se primeniti kod pacijenta za lečenje bolova u stomaku ili rektumu, bolova zbog analnih pukotina, ulceroznog kolitisa, Crohnove bolesti ili inflamatorne bolesti creva. U nekim slučajevima, rektalni oblik doziranja može se davati pedijatrijskom ili gerijatrijskom pacijentu.

[0099] U nekim slučajevima, opseg efektivnih doza linaklotida za odrasle ljude je od 25 µg do 6 mg na dan oralno. U nekim slučajevima, opseg doze je od 15 µg do 2 mg na dan oralno. U nekim slučajevima, dozni opseg za odrasle ljude je od 50 µg do 1 mg na dan oralno (npr., 15 µg, 36 µg, 50 µg, 72 µg, 100 µg, 145 µg, 150 µg, 200 µg, 250 µg, 290 µg, 300 µg, 350 µg, 400 µg, 450 µg, 500 µg, 550 µg, 579 µg, 600 µg, 650 µg, 700 µg, 750 µg, 800 µg, 850 µg, 900 µg, 950 µg ili 1 µg). U nekim slučajevima, dozni opseg za odrasle ljude je od 36 µg do 290 µg na dan oralno. U nekim slučajevima, dozni opseg je od 100 µg do 600 µg na dan oralno. U nekim slučajevima, doza je 50 µg, 100 µg, 150 µg, 200 µg, 300 µg, 400 µg, 500 µg or 600 µg linaklotida na dan oralno. U nekim slučajevima, doza je 50 mg linakotida na dan oralno. U nekim slučajevima, doza je 100 µg linakotide na dan oralno. U nekim slučajevima, doza je 145 µg linaklotida na dan oralno. U nekim slučajevima, doza je 200 mg linaklotida na dan oralno. U nekim slučajevima, doza je 290 µg linaklotida na dan oralno. U nekim slučajevima, doza je 400

4

µg linaklotida na dan oralno. U nekim slučajevima, doza je 500 µg linaklotida na dan oralno. U nekim slučajevima, doza je 600 µg linaklotida na dan oralno.

[0100] U nekim slučajevima, efikasni pedijatrijski dozni opseg je od 0.05 µg do 2 µg na dan oralno. U nekim slučajevima, efikasni pedijatrijski dozni opseg linaklotida je od 0.05 µg do 100 µg na dan oralno. U nekim slučajevima, efikasni pedijatrijski dozni opseg linaklotida je od 0.1 µg do 90 µg na dan oralno. U nekim slučajevima, efikasni pedijatrijski dozni opseg linaklotida je od 0.1 µg do 50 µg na dan oralno. U nekim slučajevima, efikasni pedijatrijski dozni opseg linaklotida je od 0.1 µg do 25 µg na dan oralno. U nekim slučajevima, efikasni pedijatrijski dozni opseg linaklotida je od 0.1 µg do 10 µg na dan oralno. U nekim slučajevima, efikasni pedijatrijski dozni opseg linaklotida je od 0.1 µg do 5 µg na dan oralno. U nekim slučajevima, efikasni pedijatrijski dozni opseg linaklotida je od 0.1 µg do 1 µg na dan oralno. U nekim slučajevima, efikasni pedijatrijski dozni opseg linaklotida je od 0.1 µg do 0.5 µg na dan oralno. U nekim slučajevima, efikasni pedijatrijski dozni opseg linaklotida je 0.1 µg na dan oralno. U nekim slučajevima, efikasni pedijatrijski dozni opseg linaklotida je 0.15 µg na dan oralno. U nekim slučajevima, efikasni pedijatrijski dozni opseg linaklotida je 0.25 µg na dan oralno. U nekim slučajevima, efikasni pedijatrijski dozni opseg linaklotida je 0.5 µg na dan oralno. U nekim slučajevima, efikasni pedijatrijski dozni opseg linaklotida je 3.5 µg na dan oralno. U nekim slučajevima, efikasni pedijatrijski dozni opseg linaklotida je 15 µg na dan oralno. U nekim slučajevima, efikasni pedijatrijski dozni opseg linaklotida je 36 µg na dan oralno. U nekim slučajevima, efikasni pedijatrijski dozni opseg linaklotida je 45 µg na dan oralno. U nekim slučajevima, efikasni pedijatrijski dozni opseg linaklotida je 60 µg na dan oralno. U nekim slučajevima, efikasni pedijatrijski dozni opseg linaklotida je 90 µg na dan oralno. U nekim slučajevima, jedinični dozni oblik i dnevna doza su ekivalentni.

[0101] U nekim slučajevima, jedinični dozni oblik se daje sa hranom u bilo koje doba dana, bez hrane u bilo koje doba dana, sa hranom preko noći (na primer, sa doručkom). U nekim slučajevima, jedinični oblik doziranja se daje jednom dnevno, dva puta dnevno ili tri puta dnevno. U nekim slučajevima, jedan, dva ili tri jedinična oblika doziranja sadrže dnevnu oralnu dozu linaklotida. Precizna količina jedinjenja koja se daje pacijentu biće odgovornost lekara. Međutim, primenjena doza zavisiće od niza faktora, uključujući starost i pol pacijenta, tačan poremećaj koji se leči i njegovu težinu.

[0102] U nekim slučajevima, kompozicije se primenjuju kao monoterapija. U nekim slučajevima, kompozicija se u osnovi sastoji od efikasne količine linaklotida. U nekim slučajevima, kompozicija se sastoji od efikasne količine linaklotida.

[0103] U nekim slučajevima, kompozicije se direktno daju pacijentu, na primer, u obliku tablete sa odloženim oslobađanjem ili kapsule sa odloženim oslobađanjem. U nekim slučajevima, kompozicije se rastvaraju, rastvaraju i / ili mešaju na ili unutar hrane ili pića pre davanja pacijentima (npr., starijim ili pedijatrijskim pacijentima). U nekim slučajevima, kompozicija se rastvara ili rastvara u tečnosti, rastvoru ili tečnosti koja opciono sadrži agense za stabilizaciju, konzervans(e), zaslađivač(e) ili slično, itd. pre davanja pacijentu (npr., stariji ili pedijatrijski pacijent). U nekim slučajevima, kompozicija je kompozicija sa više doza, odn., sadrži dve, tri, pet, sedam, deset, petnaest, dvadeset, dvadeset pet, trideset, četrdeset, pedeset, šezdeset, sedamdeset, osamdeset, devedeset ili više dnevnih doza linaklotida.

[0104] U drugim slučajevima, kompozicije se daju kao deo kombinovane terapije. Na primer, kompozicija se može koristiti u kombinaciji sa drugim lekovima ili terapijama koje se koriste u lečenju, prevenciji, suzbijanju i / ili ublažavanju bolesti ili stanja za koja su jedinjenja otkrića korisna. Linaklotid se može davati istovremeno ili zajedno sa drugim lekovima. U jednom slučaju, kompozicija linaklotida može se istovremeno primenjivati sa drugim lekovima koji se koriste za lečenje gastrointestinalnih poremećaja, uključujući, ali ne ograničavajući se na sredstva za suzbijanje kiseline, kao što su agonisti receptora Histamin-2 (H2A) i / ili inhibitori protonske pumpe (PPI). U jednom slučaju, kompozicija linaklotida može se davati zajedno sa drugim lekovima koji se koriste za lečenje gastrointestinalnih poremećaja, uključujući 5-ASA, poput mesalamina.

[0105] Takvi drugi lekovi se mogu davati na način i u uobičajenoj količini, istovremeno ili sekvencijalno sa jedinjenjem iz ovog otkrića. Kada se jedinjenje iz ovog otkrića koristi istovremeno sa jednim ili više drugih lekova, može se koristiti farmaceutski jedinični oblik doziranja koji sadrži takve druge lekove pored jedinjenja iz otkrića. Shodno tome, farmaceutske kompozicije ovog otkrića uključuju one koje takođe sadrže jednu ili više drugih aktivnih komponenti, pored jedinjenja otkrića.

[0106] Nekoliko metoda se može koristiti za procenu bioaktivnosti kompozicije linaklotida, uključujući, ali ne ograničavajući se na imunološke testove (npr., enzimski imunološki test), radioimunske analize, imunoradiometrijske analize, gel elektroforezu (npr., SDS-PAGE), visoke performanse tečna hromatografija (HPLC) i / ili kapilarna elektroforeza visokih performansi (HPCE). U nekim slučajevima, bioaktivnost kompozicije se procenjuje metodom koja uključuje fiksiranje linaklotida, inkubaciju linaklotida sa gvanilat ciklazom C (GCC), inkubiranje GCC vezanog linaklotida sa antitelima protiv GCC, inkubaciju GCC vezanog za antitela vezana linaklotid sa fluorescentno obeleženim antitelima protiv GCC i otkrivanje linaklotida vezanog za GCC antitela merenjem intenziteta fluorescencije pomoću čitača ploča. Zatim se koncentracija leka može izračunati na osnovu očitavanja fluorescencije rastvora.

[0107] Na primer, bioaktivnost kompozicija linaklotida može se proceniti i kvantifikovati pomoću sledeće metode, mada su dostupne i druge metode. Kompozicija se dodaje u merni elermajer koja sadrži 60 ml fosfatnog pufera koji ima pH 4.5 i elermajer se mućka 60 minuta. Zatim se ukloni 0.2 ml supernatanta i doda u jedan ili više bunarčLća ploče sa 96 bunarčLća koja je obložena GC-C receptorima. Ploča je zatvorena i inkubirana na 37 °C tokom 2 sata. Na kraju inkubacije, uzorak se uklanja i ploča se pere sa fiziološkim rastvorom u puferu sa fosfatom (PBS). Zatim se vezani linaklotid inkubira 1 sat, na sobnoj temperaturi, sa GC-C (kakav je dostupan kod Sigma-Aldrich Inc.), obeleženom sa fluorescein izocijanatom (FITC), u puferu za blokiranje. Posle inkubacije, bunarčLć se ispere sa PBS. Intenzitet fluorescencije krajnjeg proizvoda otkriva se, na primer, pomoću čitača ploča. Zatim se izračunava koncentracija linaklotida na osnovu očitavanja fluorescencije rastvora.

Definicije

[0108] Kao što je ovde korišćeno, osim ako nije drugačije naznačeno, termin "odloženo oslobađanje" znači da se kompozicija rastvara, topi, raspada, teče itd. U ciljanom delu gastrointestinalnog trakta tako da u osnovi sav linaklotid više ne ostaje u formulaciji, kompoziciji ili oblik doziranja. Kompozicije sa odloženim oslobađanjem uključuju kompozicije sa produženim oslobađanjem, gastro-retentivne kompozicije, kompozicije ciljanog oslobađanja (npr., kompozicije za oslobađanje debelog creva ili kompozicije koje ciljaju ileosekalni ventil, itd.), kompozicije sa produženim oslobađanjem i / ili njihove kombinacije.

[0109] Kao što je ovde korišćeno, osim ako nije drugačije naznačeno, termin „kompozicija sa odloženim oslobađanjem“ („DR“) znači da je kompozicija oblik doziranja koji oslobađa linaklotid u vreme koje nije neposredno nakon oralne primene.

[0110] Kao što je ovde korišćeno, osim ako nije drugačije naznačeno, izraz "kompozicija sa produženim oslobađanjem" znači da je kompozicija oblik doziranja koji oslobađa linaklotid tokom dužeg vremenskog perioda nakon primene. Ovo omogućava smanjenje učestalosti doziranja u poređenju sa kompozicijama sa trenutnim oslobađanjem.

[0111] Kao što je ovde korišćeno, osim ako nije drugačije naznačeno, "raspadanje" i "oslobađanje" ovde se koristi da znači da se kapsula, film, kuglice ili tableta koja sadrži linaklotid rastvara, topi, raspada, tečni, itd. U okruženju usne šupljine takav da suštinski sav linaklotid više ne ostaje u formulacijskoj formi, npr. pH veći od 5 ili 7, ili u rastvoru fosfatnog pufera i održava se na 37 ± 1°C.

[0112] Izraz „oslobođen iz“, kada se odnosi na oslobađanje linaklotida iz kompozicije, ukoliko nije drugačije naznačeno, ovde se koristi da znači da linaklotid više ne ostaje u obliku kompozicije.

[0113] Kao što je ovde korišćeno, osim ako nije drugačije naznačeno, izraz "ulazak u ciljano okruženje" označava kontakt kompozicije unutar pacijenta sa ciljanim organom ili njegovim segmentom, ili unutar segmenta GI namenjenog za oslobađanje linaklotida, na primer, koji ima pH veće od 5 ili 7.

[0114] Kao što je ovde korišćeno, ukoliko nije drugačije naznačeno, izraz "donji deo gastrointestinalnog trakta (GI)" označava distalni segment gastrointestinalnog trakta, na primer, ileum, terminalni ileum, ileocekalni ventil ili debelo crevo.

[0115] Kao što je ovde korišćeno, osim ako nije drugačije naznačeno, izraz "gornji deo gastrointestinalnog trakta (GI)" označava neposredni segment gastrointestinalnog trakta, na primer, želudac, dvanaestopalačno crevo i / ili jejunum.

[0116] Kao što je ovde korišćeno, ukoliko nije drugačije naznačeno, "agens za stabilizaciju" odnosi se na polimer, sterički ometen primarni amin (npr., amino kiselina) ili katjon (npr., katjon metala) komponentu kompozicije koja je uključena u kompoziciju u stabilizujućoj količini . Na primer, polimerni agens za stabilizaciju je polimer koji je uključen u kompoziciju u stabilizujućoj količini. Slično tome, sterički otežani agens za stabilizaciju primarnog amina je sterički otežani primarni amin koji je uključen u kompoziciju u stabilizujućoj količini. Štaviše, katjonski agens za stabilizaciju je katjon koji je uključen u kompoziciju u stabilizujućoj količini.

[0117] Kao što je ovde korišćeno, ukoliko nije drugačije naznačeno, "stabilišuća količina" odnosi se na koncentraciju, unutar kompozicije, polimera, sterički otežanog primarnog amina (npr., amino kiseline) ili katjonske komponente metala kod koje komponenta povećava stabilnost linaklotida u kompozicija, u poređenju sa sličnom kompozicijom koja nema stabilizirajuću količinu iste komponente.

[0118] Kao što je ovde korišćeno, osim ako nije drugačije naznačeno, izraz "suštinski svi" znači najmanje oko 90%, na primer, najmanje oko 95% ili čak najmanje oko 99%.

[0119] Kao što je ovde korišćeno, osim ako nije drugačije naznačeno, izraz "izolovan i prečišćen" znači najmanje 95 procenata čistoće (na primer, najmanje 96% čistoće, najmanje 97% čistoće, najmanje 98% čistoće ili čak najmanje 99% čistoće ), mereno, na primer, hromatografskom čistoćom korišćenjem HPLC.

[0120] Kao što je ovde korišćeno, ukoliko nije drugačije naznačeno, „terapeutski efikasna količina“ označava količinu linaklotida ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koja je, kada se daje sisaru za lečenje stanja, poremećaja ili stanja, dovoljna za sprovođenje lečenja (kako je definisano dole). „Terapeutski efikasna količina“ variraće u zavisnosti od jedinjenja, bolesti i njene težine i starosti, pola, težine, fizičkog stanja i reakcije sisara koji se leči. Na primer, terapeutski efikasna količina linaklotida ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili hidrata može biti efikasna količina za lečenje gastrointestinalnih poremećaja, uključujući sindrom iritabilnog creva, sindrom iritabilnog creva - prevladavajući zatvor, hronični zatvor, opioidni zatvor i / ili dispepsiju.

[0121] Kao što je ovde korišćeno, osim ako nije drugačije naznačeno, "farmaceutski prihvatljiv" znači biološki ili farmakološki kompatibilan za upotrebu in vivo na životinjama ili ljudima, a poželjno je sredstva koja je odobrila regulatorna agencija savezne vlade ili vlade države ili navedena u američkoj farmakopeji ili drugoj opšte priznatoj farmakopeji za upotreba kod životinja, a naročito kod ljudi.

[0122] Kao što je ovde korišćeno, osim ako nije drugačije naznačeno, termin "lečiti", u svim njegovim glagolskim oblicima, ovde se koristi za ublažavanje, ublažavanje, sprečavanje i / ili upravljanje barem jednim simptomom poremećaja kod subjekta, poremećaj koji uključuje, na primer, gastrointestinalni poremećaj, kao što su sindrom iritabilnog creva, sindrom iritabilnog creva sa preovlađujućom konstipacijom, hronični zatvor, opioid izazvan konstipacijom, dispepsijom ili njihovom kombinacijom simptoma. U smislu ovog otkrića, termin "lečiti" takođe označava, da zaustavi, odloži početak (odn., period pre kliničke manifestacije bolesti) i / ili smanji rizik od razvoja ili pogoršanja bolesti. Izraz "lečenje" označava čin "lečenja" kako je gore definisano.

[0123] Kao što je ovde korišćeno, ukoliko nije drugačije naznačeno, izraz "aditivi" odnosi se na farmaceutski prihvatljiv aditiv. Farmaceutski prihvatljivi aditivi uključuju, bez ograničenja, vezivne agense, agense za raspadanje, aditive za dispergovanje, maziva, agense za klizanje, antioksidante, aditive za obloge, razblaživače, površinski aktivne materije, aditive za aromatizaciju, ovlaživače, aditive za pospešivanje apsorpcije, aditive protiv zgrušavanja, antimikrobna sredstva (npr., konzervansi), bojila, agense za sušenje, plastifikatori i boje.

[0124] Kao što je ovde korišćeno, ukoliko nije drugačije naznačeno, "ekscipijent" je bilo koji farmaceutski prihvatljiv aditiv, filer, vezivna supstanca ili agens.

[0125] Kao što je ovde korišćeno, ukoliko nije drugačije naznačeno, „stresni uslovi“ se odnose na 40 °C i 75% relativne vlažnosti (RH).

[0126] Kao što je ovde korišćeno, osim ako nije drugačije naznačeno, pojmovi "približno" i "približno" znače unutar prihvatljivog opsega grešaka za određenu vrednost kako je utvrdio stručnjak, što će delimično zavisiti od načina na koji se vrednost meri ili određuje, odnosno ograničenja mernog sistema. Na primer, „približno“ može značiti u okviru 1 ili više od 1 standardne devijacije, po praksi u struci. Alternativno, „približno“ u odnosu na kompozicije može značiti plus ili minus u opsegu do 20%, poželjno do 10%. Alternativno, naročito u odnosu na biološke sisteme ili procese, pojam može značiti u okviru veličine veličine, poželjno u okviru pet puta, a još poželjnije u roku od 2 puta, od vrednosti. Određene vrednosti su opisane u prijavi i zahtevima, osim ako nije drugačije naznačeno, pojam "oko" znači unutar prihvatljivog opsega greške za određenu vrednost.

[0127] Svi procenti težine (odn., „Težinski%“ i „mas.%“ i mas. / mas.) ovde navedeni, ukoliko nije drugačije naznačeno, mere se u odnosu na ukupnu težinu farmaceutske kompozicije.

[0128] Izraz "koji se sastoji u osnovi od" i njegove varijante, kada se koristi za pozivanje na kompoziciju, ovde se koriste da znače da kompozicija uključuje linaklotid i druge željene farmaceutski neaktivne aditive, pomoćne supstance i / ili komponente (npr., polimeri, sterički ometani primarni amini, katjoni, agensi za punjenje, vezivne supstance, nosači, pomoćne supstance, razblaživači, aditivi za raspadanje, maziva, rastvarači, disperzanti, aditivi za obloge, aditivi za podsticanje apsorpcije, proizvodi hidrolize, proizvodi formaldehidnih imina, proizvodi oksidacije, proizvodi acetilacije, proizvodi deamidacije, multimeri, aditivi sa kontrolisanim oslobađanjem, aditivi protiv lepljenja, antimikrobni aditivi, konzervansi, aditivi za zaslađivanje, bojila, arome, agensi za sušenje, plastifikatori, boje ili slično) i nijedan drugi aktivni farmaceutski sastojak(ci).

PRIMERI

[0129] Sledeći primeri su samo ilustrativni i ne bi ih trebalo tumačiti kao ograničavanje obima pronalaska na bilo koji način, jer će mnoge varijacije i ekvivalenti obuhvaćeni ovim pronalaskom

4

kako su definisani u priloženim zahtevima, postati očigledni stručnjacima u ovoj oblasti nakon čitanja sadašnje otkriće.

[0130] Nekoliko pristupa formulaciji se koristi za ciljanje linaklotida na donji GI trakt. (i) Enteri;ki oblo\ene kuglice koje sadrže polimerni premaz osetljiv na pH mogu se primeniti na kuglice jezgra koja su obložena linaklotidom i potencijalno podoblogom. Ove kuglice mogu se dalje napuniti u kapsule da bi se postigla željena jačina jedinične doze.

(ii) Enterički obložene tablete koje sadrže jezgro tablete sa trenutnim oslobađanjem koje sadrže jediničnu dozu linaklotida mogu biti obložene oblogama koje se rastvaraju samo pod pH uslovima distalnog segmenta creva, tako da će se linaklotid osloboditi u donjem delu GI trakta. (iii) Enteričke obloge se mogu nanositi na želatin ili HPMC kapsulu, čineći da se kapsula raspada i rastvara samo u donjem GI traktu. Kuglice ili tablete napunjene linaklotidom mogu se napuniti u kapsulu da bi se postiglo odloženo oslobađanje. (iv) Pored toga, kuglice sa trenutnim oslobađanjem napunjene do odgovarajuće jačine doziranja pri čemu je omotač kapsule napravljen od enteričnih polimernih materijala. Ova ljuska enteričke kapsule može se koristiti kao takva ili dalje obložiti polimerima osetljivim na pH da bi se postigao željeni profil oslobađanja pH i mesto oslobađanja.

[0131] Linaklotid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se proizvesti i prečistiti korišćenjem standardnih tehnika poznatih u struci, npr., hemijske sinteze ili rekombinantne ekspresije, praćene prečišćavanjem pomoću standardnih tehnika.

[0132] Priprema Rastvora za Oblaganje Linaklotida za Kuglice: Približno 32 g do 42 g prečišćene vode pomeša se sa hlorovodoničnom kiselinom da bi se dobio rastvor sa pH između 1.5 i 2.0. Katjon, ako se koristi, dodaje se rastvoru u količini da se dobije željena koncentracija i rastvor se meša dovoljno vremena da se dobije bistri rastvor. Sterično ometani primarni amin, ako se koristi, dodaje se rastvoru u količini da se dobije željena koncentracija i rastvor se meša dovoljno vremena da se dobije bistri rastvor. Po potrebi se dodaju i drugi aditivi, kao što su antioksidanti. Ispituje se pH rastvora i po potrebi se dodaje hlorovodonična kiselina da bi se dobio rastvor koji ima pH između 1.5 i 2.0. Vezivna supstanca se zatim dodaje u rastvor i smeša se zatim meša dovoljno vremena da se dobije bistri rastvor. Rastvoru se dodaje željena količina linaklotida i meša 30-100 minuta da bi se dobio rastvor za oblaganje.

[0133] U jednom slučaju, rastvor za oblaganje sadrži linaklotid, histidin, 1.5% PVA i 0.6% talk. Ova formulacija se može koristiti za dobijanje opsega doziranja između 36-290 mg.

[0134] Priprema Aktivnih Kuglica: Približno 30-36 g osušenih mikrokristalnih celuloznih kuglica se doda u Mini Kolonski Fluidni Sloj za Presvlačenje. Kuglice mikrokristalne celuloze se fluidizuju i zagrevaju pre nanošenja slojeva. Dalje, rastvor za oblaganje je nanešen na kuglice. Temperatura prskanja kontroliše se između 24 °C i 55 °C kontrolišući ulaznu temperaturu, brzinu prskanja, pritisak raspršivanja i zapreminu vazduha. Nakon što se ceo rastvor za oblaganje nanese na kuglice, kuglice su osušene. Proizvod ovog postupka naziva se aktivnim kuglicama.

[0135] Priprema Aktivnih Kuglica sa Zaštitnim Premazom: Približno 35 g aktivnih kuglica se dodaje u Mini Kolonski Fluidni Sloj za Presvlačenje. Aktivne kuglice se fluidizuju i zagrevaju pre nanošenja premaza Akuacoat® (npr. Akuacoat® Etilcelulozna vodena disperzija, 15% mas./mas., FMC biopolimer, ECD-30), Eudragit® (npr. Eudragit®E PO PE-EL, Roehm Pharma Polimers ) ili Opadri® (npr. Opadri® AMB disperzija, 20% mas./mas., Colorcon). Dalje, rastvor za oblaganje je nanešen na kuglice. Temperatura prskanja kontroliše se između 24 °C i 55 °C kontrolišući ulaznu temperaturu, brzinu prskanja, pritisak raspršivanja i zapreminu vazduha. Nakon što se ceo rastvor premaza sloji na perle, perlice se osuše.

Primer 1 (Referentni Primer)

Linaklotidne kuglice sa odloženim oslobađanjem

[0136] Kuglice sa odloženim oslobađanjem mogu se proizvesti na nekoliko načina:

A. Enterične obložene kuglice

[0137] Kuglice sa odloženim oslobađanjem sadrže obloge koje mogu biti projektovane tako da budu otporne na nizak pH u želucu, ali se brzo razgrađuju i oslobađaju aktivni linaklotid samo pod pH donjeg GI trakta (pH> 5). Funkcionalni polimeri ove kategorije uključuju: kopolimere metil akrilat-metakrilne kiseline (npr. Eudragit®); celulozni acetat sukcinat (CAS); hidroksi propil metil celulozni ftalat (HPMCP); hidroksi propil metil celuloza acetat sukcinat (HPMCAS); polivinil acetat ftalat (PVAP); kopolimeri metil metakrilat-metakrilne kiseline; natrijum alginat i stearinska kiselina; guar guma; i karbomeri.

[0138] Rastvor / suspenzija enteričkog oblaganja može sadržati rastvorljivi enterički polimer ili kombinaciju plastifikatora, vlažnog materijala, agensa protiv zgrudanja i razblaživača (vodeni ili organski). U polimerni premaz se obično dodaju plastifikatori koji pomažu u stvaranju filmskog sloja. Podobloga se može naneti na kuglice obložene linaklotidom pre enteričkog oblaganja kako bi se odvojili linaklotid i enterični polimer za poboljšanu stabilnost.

Primer 2 (Referentni Primer)

Eudragit®FS30D obložene DR linaklotid kuglice

[0139]

Tabela 1 Kompozicija jezgra Linaklotid kuglice

Tabela 2 Eudragit®FS30D Kompozicija Obloženih linaklotid DR kuglica za oslobaÿanje

Postupak proizvodnje:

A. Priprema rastvora za oblaganje

[0140] Prevlačenje kuglice počinje pripremom rastvora za oblaganjea. PlasACRIL ™ se izmeri u posudu i promeša pomoću stojeće mešalice. Eudragit® FS30D se izmeri i polako dodaje u posudu PlasACRIL ™ uz mešanje. Prečišćena voda se izmeri i polako dodaje suspenziji PlasACRIL ™ / Eudragit® uz mešanje. Suspenzija se meša 10 minuta, a zatim propušta kroz sito od 0.5 mm. Polimerna suspenzija je spremna za premazivanje kuglice.

4

B. Presvlačenje kuglice

[0141] Tečni sloj Wurstera je zagrejan na 40 °C. Kuglice jezgra linaklotida su odmerene i dodate u Wurster. Kuglice su zagrejane na 35 °C. Oblaganje kuglice se nastavlja sa suspenzijom Eudragit® FS 30 D uz održavanje temperature na 28 ° do 32 °C, a pritisak raspršivanja vazduha na 3 bara. Na kraju oblaganja, ispuštene kuglice se stavljaju u rernu sa cirkuliranim vazduhom i suše 2 sata na 40 °C.

Primer 3 (Referentni Primer)

Eudragit® FS30D obložene DR linaklotid kuglice sa PVP pod-oblogom

[0142]

Tabela 3 Eudragit® FS30D Kompozicija Obložene kuglice linaklotid sa odloženim oslobaÿanjem sa PVP pod-oblogom

Postupak proizvodnje:

A. Pripremanje rastvora pod-obloge

[0143] U posudi je izmerena prečišćena voda na 1000 g i dodata uz mešanje u prethodno izmereni PVP uz mešanje. Rastvor se meša dok se ne izbistri.

B. Oblaganje kuglica sa pod-slojem

[0144] Tečni sloj Wurstera je zagrejan na 60 °C. Kuglice jezgre linaklotida su odmerene i dodate u Wurster. Kuglice su zagrejane na 50 °C pre početka oblaganja kuglica. Tokom nanošenja obloge temperatura proizvoda se kontroliše na 45 ° do 50 °C. Nakon završnog oblaganja, kuglice su osušene 30 minuta na temperaturi proizvoda od 45° do 50°C.

C. Eudragit® FS30D oblaganje

[0145] Koraci proizvodnje za Eudragit® FS30D obložene kuglice linaklotida su obezbeđene u Primeru 1.

[0146] Materijali koji se mogu koristiti kao pod-obloga uključuju polimere kao što su polivinil alkohol (PVA), polivinil pirolidon (PVP), hipromeloza (HPMC), hidroksipropil celuloza (HPC), metil celuloza, skrob, želatina, dekstrin, maltodekstrain, poloksamer, polidekstroza, šelak, hitozan, alginat, pektin, polietilen glikol, guar guma, albumin i šećeri kao što su manitol, laktoza, izomalt, sorbital, ksilitol, maltitol, saharoza, trehaloza, fruktoza, glukoza, dekstroza, eritritol, sukraloza itd., ili njihove kombinacije. Nivo pod-obloge varira od 1 do 60 mas.% u formuli kuglice.

Primer 4 (Referentni Primer)

Acryl-EZEO (Eudragit® L100-55) obložene kuglice linaklotida

[0147]

Tabela 4 Acryl-EZE® Kompozicija obložene kuglice linaklotida sa odloženim oslobaÿanjem

(DR)

Postupak proizvodnje:

A. Priprema PVP rastvora

[0148] U tegli od nerđajućeg čelika, voda je izmerena do 2000 g. PVP je dodat uz mešanje. Rastvor je izmešan dok se ne izbistri. Leucin i kalcijum hlorid su izmeren i dodati u PVP rastvor

4

uz mešanje. Rastvor je izmešan dok se ne izbistri. Rastvor je podešen na pH 2, zatim je dodat linaklotid i izmešan dok se ponovo ne dobije bistri rastvor.

B. Priprema Acryl-EZE® suspenzije

[0149] U tegli od nerđajućeg čelika, destilovana voda je izmerena do 8000 g. Acryl-EZE® je izmeren i dodat u vodu. Suspenzija je izmešana pomoću stojećeg miksera 20 minuta.

Suspenzija je propuštena kroz sito sa mrežom br.60.

C. Oblaganje

[0150] Izmerene kuglice Izomalta i dodate u Wurster fluidni sloj zagrevane su na 50 °C.

Započnto je prskanje rastvora leka, sa temperaturom proizvoda oko 40 °C. Po završetku prskanja rastvora leka, perle su soušene 30 minuta sa temperaturom proizvoda od oko 40 °C. Započnito je prskanje Acryl-EZE® obloge, održavajući temperaturu proizvoda ~30°C. Na kraju Acryl-EZE® oblaganja, kuglice su soušene 30 min sa temperaturom proizvoda ~30°C.

Rastvaranje Acryl-EZE® obloženih linaklotid DR kuglica

[0151]

[0152] Da bi se postiglo rastvaranje leka u različitim crevnim pH, Acryl-EZE® (Eudragit® L100-55, rastvara se pri pH većem od 5.5) može se zameniti drugim metakrilatnim polimerima, kao što je Eudragit® L (rastvara se pri pH 6), Eudragit® S & Eudragit® FS30D (rastvara se na pH 7), ili njihove kombinacije. Na primer, (i) Oblik 1: rastvaranje leka na pH> 5.5 pomoću kuglica obloženih Acryl-EZE®; (ii) Oblik 2: oslobađanje leka pri pH> 6.5 korišćenjem oblaganja sa Eudragit® L / S (50:50); (iii) Oblik 4: oslobađanje leka pri pH 7 oblaganjem kuglica Eudragit® FS30D. Pored toga, dve ili više ovih vrsta kuglica mogu se staviti u kapsulu da bi se obezbedilo pulsirajuće raspodeljivanje u različitim regionima GI trakta. Na primer, u jednoj kapsuli DR kuglice se kombinuju sa kuglicama iz Oblika 1, ili upotrebom kombinacije kuglica iz Oblika 1 i Oblika 2, ili kombinacije kuglica Oblika 2 i Oblika 3, ili kombinacije kuglica Oblika 1 i Oblika 2 i Oblika 3, itd.

4

Primer 5 (Referentni Primer)

HPMCAS obložene linaklotid DR kuglice

[0153]

Primer 6 (Reference Primer)

Etil celuloza obložene linaklotid DR kuglice

[0154]

Tabela 6 Etil celuloza kompozicija obložene kuglice linaklotida sa odloženim oslobaÿanjem

[0155] Slično tome, kuglice linaklotida mogu biti obložene drugim enteričkim polimerima kao što su celulozni acetat ftalat (CAP), celulozni acetat trimiliat (CAT), celulozni acetat sukcinat (CAS), polivinil acetat ftalat (PVAP) i drugi kopolimeri. Da bi pomogli stvaranju polimernog filma, u rastvor polimernog premaza dodaju se plastifikatori poput trietil citrata (TEC), polietilen glikola (PEG), acetiliranog monoglicerida (AMG) ili njihovih kombinacija. Pored toga, surfaktanti kao

4

što je natrijum lauril sulfat, polisorbat, dodaju se u rastvor za oblaganje kao agensi za vlaženje. Da bi se osiguralo oslobađanje enteričkog leka, polimerni premaz se nanosi u težinskom procentu od 5 do 80%, u zavisnosti od veličine i napravljene kuglice i svojstava pod-obloge.

Primer 7

Linaklotid Tableta sa odloženim oslobađanjem

[0156] Linaklotid se može formulisati u tabletu za odloženo oslobađanje leka. U poređenju sa jednakom zapreminom kuglica, tablete imaju znatno manju specifičnu površinu, što ih čini potencijalno manje podložnim degradaciji izazvanoj faktorima okoline kao što su vlažnost, oksidacija, deamidacija, itd. Pored toga, manja površina tablete može postati korisna kada je potrebno enteričko oblaganje, jer je potrebno mnogo manje materijala za oblaganje za pokrivanje površine doziranog oblika.

Enterički Obložena Tableta

[0157] Enteričke obloge se mogu nanositi u posudu za oblaganje tableta, a obloge koje se koriste za kuglice sa odloženim oslobađanjem mogu se koristiti za tablete da bi se formirale tablete sa odloženim oslobađanjem. Količina polimera za oblaganje na tableti može varirati od 5 do 60% (povećanje telesne težine) u zavisnosti od veličine, oblika i površinskih svojstava tablete. Na tablete se može naneti pod-obloga za odvajanje linaklotida od enteričnog ili funkcionalnog sloja.

Primer 8 (Referentni Primer)

[0158]

Tabela 7 Eudragit® FS30D Kompozicija obložene tablete linaklotida sa odloženim oslobaÿanjem (DR)

4

Postupak proizvodnje:

A. Tableta

[0159] Rastvor za granulaciju može se pripremiti rastvaranjem PVP, histidina i kalcijum hlorida u vodi, podešavanjem pH rastvora na 2 i rastvaranjem linaklotida. Granulacija se izvodi u fluidnom sloju prskanjem rastvora za granulaciju na filer izomalta. Na kraju granulacije, sušiti granule 30 minuta. Zatim su granule izmešane sa komponentama tablete, uključujući izomalt, krospovidon, Mg stearat i talk, dok se ne ujednače, i kompresuju u tablete.

B. Enteričko oblaganje

[0160] Eudragit® FS30D suspenzija s emože pripremiti kao što je opisano u Primeru 1Za oblaganje tablete, jezgro tableta linaklotida su postavljene na taganj za oblaganje i zagrevane do 35°C. Tablete započete sa oblaganjem Eudragit® FS 30 D suspenzije, čuvane su na temperaturi od 28° do 32°C, i atomizirane sa vazduhom pod pritiskom od 3 bara. Na kraju obaganja, tablete su izbačene i postavljene u rernu sa cirkulišućim vazduhom i sušene 2 h na 40°C.

[0161] Slično tome, druge enteričke obloge kao što su Eudragit® L, S, etil celuloza, HPMCAS, PVAP, CAP, CAS itd., takođe se mogu primeniti za formiranje tableta sa odloženim oslobađanjem pri različitim porastima težine.

4

Enterički Obložene Granule

[0162] Enterička obloga se takođe može primeniti na granule leka, a tablete sa odloženim oslobađanjem mogu se proizvesti kompresovanjem granula sa enteričkom oblogom u tablete. Granule imaju povećanu površinu i zahtevaju veće količine premaza da bi u potpunosti pokrile površinu kuglice. Jednom kada se tableta raspadne, enterično obložene granule oslobađaju linaklotid na konzistentniji način u poređenju sa tabletama. Neuspeh prevlake na pojedinačnim ili nekoliko granula imaće manji uticaj na ukupne performanse doznog oblika linaklotida.

Primer 9 (Referentni Primer)

[0163]

Tabela 8 Eudragit® FS30D Kompozicija obložene granule linaklotida sa odloženim oslobaÿanjem (DR)

DR Matriks Tableta

[0164] Matriks tablete se takođe mogu formulisati za postizanje odloženog oslobađanja leka. Polimeri za enteričku oblogu mogu se koristiti ili kao punilo za granule linaklotida, ili kao matrica (punilo) za tablete.

Primer 10 (Referentni Primer)

[0165]

Tabela 9 Linaklotid DR matriks tableta napravljena sa DR granulama

Primer 11 (Referentni Primer)

[0166]

Tabela 10 Linaclotid DR Matriks Tableta

1

[0167] U dva Primera, Eudragit® L100 može bit zamenjem sa drugim enteričkim rastvorljivim polimerima (Eudragit® S, Eudragit® FS30D, Acryl-EZE®, HPMCAS, HPMCP, CAP, CAS, PVAP, itd.) sa procentom težine ili težinom od 5 do 90% u tableti.

Primer 12 (Referentni Primer)

Enterično obložene kapsule za odloženo oslobađanje linaklotida

[0168] Osim što se direktno nanose na kuglice, granule ili tablete, enteričke obloge se mogu nanositi i na kapsule. Oblaganje kapsulama može se izvršiti na ispunjenim kapsulama. Kapsule će se prvo otprašiti kako bi se stvorila čista i glatka površina. Da bi se izbegla oštećenja obloge oko veze između poklopca kapsule i tela, očišćene kapsule se prevlače pre nanošenja obloge. Trakaste kapsule su presvučene enteričkim oblogama u tiganju za oblaganje. Enteričke obloge se mogu nanositi na želatin ili HPMC kapsule, a u zavisnosti od veličine i svojstava obloge kapsule mogu se naneti sa 5 do 60% povećanja težine.

Primer 13

Kompozicije sa odloženim oslobađanjem koji sadrže linaklotid

(amo su enterično obložene tablete prema pronalasku)

[0169] Kapsule sa odloženim oslobađanjem koje sadrže linaklotid mogu se formulisati za ciljanje na ileum ili debelo crevo. Kompozicija je formulisana tako da uključuje oslobađanje izazvano pH, zasnovano na enteričkoj oblozi tableta linaklotida, kapsule ili kuglica presvučenih linaklotidom sadržanih u tvrdoj želatinskoj kapsuli. Kompozicija može biti formulisana da dalje sadrži stabilizujuće aditive kao što su dvovalentni katjon i amino kiselina. PVA se može koristiti kao vezivna supstanca kao i zaštitni sloj između linaklotid i enterička obloga. Linaklotid ili linaklotid sa PVA zaštitnim slojem (u obliku kuglice, kapsule ili tabelata) mogu se premazati dodatnom enteričkom oblogom (npr. Eudragit® FS30D, Eudragit® S100, Eudragit® L100,

2

Eudragit®L100-55, Eudragit®L 30D-55) koji se rastvara na pH zavisan način da bi se oslobodio pri odgovarajućem pH od 7 u ileumu GI trakta. Enterička obloga se može sastojati od mešavina koje kombinuju različite vrste Eudragit® - Eudragit® S100 / Eudragit® L100 u različitim odnosima; Eudragit® S100 / Eudragit® L100-55 u različitim odnosima; Eudragit® FS30D / Eudragit® L 30D-55, Eudragit® FS30DEudragit® S / Eudragit® RS ili EC u različitim odnosima. Kompozicije mogu dalje sadržati druge ekscipijense, uključujući agense za mešanje, kao što je trietil citrat. Obloge mogu dalje sadržati dezintegrante u obliku suspendovane čvrste materije kako bi se ubrzalo odgovarajuće oslobađanje izazvano pH - što rezultira izmešanim sistemima kao natrijum kroskarmeloza / Eudragit® S. Radi lakše obrade, agens protiv lepljenja (npr., talk, Aerosil® 200 ili PlasAcril ™) može se koristiti za sprečavanje lepljenja kuglica.

[0170] Pored toga, mogu se naneti dve Eudragit® obloge kako bi se osiguralo brzo oslobađanje kada se postigne željeni pH region u GI traktu - uključujući delimično neutralisane sisteme obloga. Puferski agensi kao što je kalijum hidrogen fosfat mogu biti uključena u jedan od dva Eudragit® filma. Alternativni filmske obloge koje ne zavise od Eudragit® uključuju hidroksi propilmetilcelulozu acetat sukcinat (HPMCAS, npr., Akoat® AS-HF), celulozni acetat ftalat (CAP, npr., Akuateric®) ili šelak.

Primer 14 (Referentni Primer)

Linaklotid kompozicije sa DR granulama/kuglicama i IR granulama/kuglicama

[0171] DR tableta se može formulisati kompresovanjem IR granula i DR granula u jednu tabletu. Alternativno, IR i DR formulacija mogu se integrisati u jednu formulaciju da bi se postigla željena kinetika rastvaranja. Na primer, sloj leka sa trenutnim oslobađanjem može se naneti kao spoljni sloj ili ispod sloja na kuglicama / granulama koje sadrže DR deo, kao što je ilustrovano u nastavku.

Tabela 11 Kompozicija Linaklotida DR Kuglica sa IR spoljašnjim slojem

Primer 15 (Referentni Primer)

Formulacija sa produženim oslobađanjem linaklotida (SR)

[0172] U formulaciji sa odloženim oslobađanjem, linaklotid se oslobađa u laganom i stabilnom režimu tokom nekoliko sati do dana, kako bi se održao efekat nivoa leka u krvotoku tokom dužeg vremenskog perioda i povećao usklađenost pacijenta smanjenjem učestalosti doziranja. Najčešće korišćeni pristup za održavanje oslobađanja leka je kroz formiranje matričnog sistema u koji je ugrađen aktivni lek. Matrični sistem često uključuje upotrebu materijala za kontrolu oslobađanja u sledećim kategorijama: 1) hidrofilni polimeri sa visokim kapacitetom geliranja, kao što su hidroksipropil metil celuloza (HPMC), hidroksipropil celuloza (HPC), metil celuloza, natrijum karboksi metil celuloza, karbopol, guar guma, agaragar , alginat, manoza, galaktoza, ksantanska guma, hitosan, modifikovani skrob, poliakrilamid, umreženi polivinil pirolidon, umreženi polivinil alkohol, polihidroksietil metilakrilat (PHEMA) itd.;

2) hidrofobni materijali kao što su polietilen, polivinil hlorid, etil celuloza, akrilatni polimeri i njihovi ko-polimeri; 3) biorazgradivi polimeri kao što su polilaktična kiselina (PLA), poliglikolna kiselina (PGA), poli (mlečno-glikolna) kiselina (PLGA), polikaprolakton (PCL), polianhidrid, poliorthoesteri itd..

Primer 16

Kompozicija sa pH i vremenskim oslobađanjem koji sadrže linaklotid

4

(samo su enterično obložene tablete prema pronalasku)

[0173] Kompozicije sa odloženim oslobađanjem koji kombinuju enteričku oblogu (oslobađanje zavisno od pH) i oblogu sa vremenskim oslobađanjem mogu se naneti na kuglice obložene linaklotidom, kapsulom ili linaklotidom obloženim kuglicama koje se nalaze u tvrdoj želatinskoj kapsuli. Kompozicije mogu biti formulisani sa stabilizujućim aditivima kao što su dvovalentni katjon i amino kiselina. PVA se može koristiti kao vazivna supstanca, i kao zaštitni sloj između linaklotida i enteričke obloge.

[0174] Hidroksipropil celuloza se može koristiti kao polimer sa vremenskim oslobađanjem ili kao obloga preko linaklotida ili linaklotida obloženog dodatnim zaštitnim PVA slojem. Kompozicije mogu biti obložene enteričkom oblogom sa oslobađanjem od pH (npr. Eudragit®). Dve različite Eudragit® obloge se mogu naneti spoljnom Eudragit® FS oblogom koja se rastvara na pH 6.8 (za oslobađanje u predelu ileuma i ileo-cekalnog ventila). Formula obloge za unutrašnju oblogu sa Eudragit® FS može sadržati: Eudragit® FS30D, Eudragit® L 30D-55, gliceril monostearat, Tveen® 80 i vodu. Može se primeniti unutrašnji sloj Eudragit® RL-RS kako bi se omogućilo produženo oslobađanje leka u debelom crevu. Oba sloja bi se nanela kako je prethodno opisano preko kuglica obloženih linaklotidom ili linaklotidom sa zaštitnim PVA slojem. Formula obloge za unutrašnju oblogu sa Eudragit® RL - RS može sadržati Eudragit® RL30D, Eudragit® RS30D, gliceril monostearat, trietil citrat, Tveen® 80 i vodu.

Primer 17

Kompozicija za pH i mikrobiološki okidačko oslobađanje koje sadrže linaklotid

(samo su enterično obložene tablete prema pronalasku)

[0175] Kompozicije linaklotida sa odloženim oslobađanjem mogu se formulisati sa kombinacijom enteričke obloge za oslobađanje zavisno od pH i sloja za mikrobiološki aktivirano oslobađanje (npr. biorazgradivi polimer) koji se može primeniti na linaklotidnu tabletu, kapsulu ili kuglice obložene linaklotidom sadržane u tvrdoj želatinskoj kapsuli. Kompozicije mogu dalje sadrže stabilizujuće aditive kao što su dvovalentni katjon ili amino kiselina. PVA se može koristiti kao vezivna supstanca, i kao zaštitni sloj između linaklotida i enteričke obloge.

Biorazgradivi polimer se može koristiti kao funkcija oslobađanja kao premaz preko linaklotida ili linaklotida presvučenog dodatnim zaštitnim PVA slojem. Biorazgradivi polimer može biti filmska obloga zasnovana na polisaharidima biljnog, životinjskog ili mikrobnog porekla koji se javljaju u prirodi, poput pektina, hitozana, hondroitin sulfata, galaktomanana i amiloze. Ove kompozicije mogu da uključuju izmešane obloge ili kombinacije obloga na primer sa HPMC / pektin, etil celuloza / pektin, celulozni acetat / pektin, hitozan / pektin ili pektin / Eudragit® (npr. Eudragit® RS 30D). Kompozicije mogu sadržati dodatne ekscipijense kao što su plastifikatori. PVA se može koristiti kao polimer koji stvara film na primer, u kombinaciji sa hitozanom. Ove kompozicije mogu dalje da sadrže dodatnu enteričku oblogu zavisnu od pH (npr. Eudragit®) za efikasnije oslobađanje linaklotida u ileum.

Primer 18

Merenje sadržaja i čistoće primernih peptida

[0176] Sadržaj i čistoća linaklotida mogu se odrediti tečnom hromatografijom sa gradijentom reverzne faze korišćenjem sistema Agilent serije 1100 LC sa softverom Chemstation Rev A.09.03 ili ekvivalentom. Koristi se IMC Pro™ C18 kolona (dimenzije: 3.0x150 mm, 3.5 um, 120 A; Vaters Corp., Milford, MA) ili ekvivalentna i održava se na 40 °C. Pokretna faza A (MPA) sastoji se od vode sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline, dok se mobilna faza B (MPB) sastoji od 95% acetonitrila: 5% vode sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline. Elucija linaklotida se postiže gradijentom od 0% do 47% MPB za 28 minuta, praćeno rampom do 100% MPB za 4 minuta sa 5-minutnim zadržavanjem na 100% MPB za pranje kolone. Ponovno uravnoteženje kolone se izvodi vraćanjem na 0% MPB za 1 minut, nakon čega sledi zadržavanje od 10 minuta pri 100% MPA. Brzina protoka je 0.6 ml/min, a detekcija se postiže UV na 220 nm.

Primer 19

In vitro ispitivanje oslobađanja leka

[0177] Oslobađanje linaklotida iz obloženih tabelata može se proceniti ispitivanjem rastvaranja pomoću uređaja za rastvaranje vesla USP XXIV tipa II (model PTVS, Pharma Test, Hainburg, Nemačka). Ispitivanja se izvode u tri primerka, brzinom lopatice od 100 o/min u 900 ml medija za rastvaranje, održavanih na 37.0 ± 0.5 °C. Tablete se ispituju prvo u 0.1 N hlorovodoničnoj kiselini (pH 1.2) tokom 30 minuta ili 2 sata da bi se simuliralo želučano okruženje, a zatim 6 sati u puferskim medijima različitog pH i jonske kompozicije, slično uslovima pH u tankom crevu. Oslobađanje linaklotida može se proceniti na pH 6.8-7.4 u dva kompatibilna puferska medija: 0.067 M izmešanog pufera natrijum i kalijum fosfata (Sorensenov) i 0.05 M pufera kalijum fosfata, kao i u pH 7.4 multielektrolitnom rastvoru soli (Hanks) koji je po jonskom sastavu sličan crevnoj tečnosti. Svi puferi su sveže pripremljeni sa dejonizovanom vodom i de-aerisani prskanjem sa helijumom pre upotrebe. Količina linaklotida oslobođenog iz doznog oblika može se odrediti tečnom hromatografijom sa gradijentom reverzne faze, kako je opisano u Primeru 16.

Primer 20 (Referentni Primer)

Studije rastvaranja sa kuglicama obloženim pektinom i etilcelulozom

[0178] Tri formulacije premaza koje sadrže različite količine pektina i Surelease® mogu se pripremiti i naneti na kuglice linaklotida do različite debljine filma. Formulacija obloge jedan (F1) priprema se mešanjem 2% (mas./v) rastvora pektina USP u destilovanoj vodi sa Surelease® i destilovanom vodom da bi se dobio odnos pektina (P) i Surelease® (S) od 1:12 po težini.

Formulacija obloge dva (F2) priprema se na sličan način, ali korišćenjem 3% (mas. / v) rastvora pektina USP u destilovanoj vodi sa Surelease® i destilovanom vodom da bi se dobio odnos pektina (P) i Surelease® ( S) od 1:6 po težini. Formulacija obloge tri (F3) priprema se mešanjem 5% (mas. / v) rastvora pektina USP u destilovanoj vodi sa Surelease® i destilovanom vodom da bi se dobio odnos pektina (P) i Surelease® (S) od 1:3 po težini.

Oblaganje se izvodi pomoću laboratorijske obloge sa fluidizovanim slojem Aeromatic Strea-1 (Niro-Aeromatic, Columbia, MD). Oblaganje se izvodi na ulaznoj temperaturi od 50 °C, a rastvor za nanošenje nanosi se kroz mlaznicu za raspršivanje od 1.0 mm brzinom prskanja od 2 ml / min pomoću Rabbit peristaltičke pumpe (Rainin Instrument Co. Inc., Woburn, MA) i raspršivanja od 25 psi atomizioranog vazdušnog pritiska. Rastvori za oblaganje premazuju se na kuglice linaklotida da bi se postigla drugačija debljina sloja. Debljina sloja izražava se kao teoretski procenat dobijene težine (TVG) u odnosu na težinu nepremazanih kuglica. Kuglice su presvučena sa 9%, 14%, 16% i 18% dobitaka na težini za formulaciju kaputa F1, 12%, 25%, 30% i 35% na težini za formulaciju kaputa F2 i 25%, 35%, 45% i 55% dobitak na težini za formulaciju kaputa F3. Obložene kuglice su čuvane 30 min na 50°C.

[0179] Oslobađanje linaklotida iz obloženih kuglica može se proceniti pomoću testera za rastvaranje (VK 7000 stanica za ispitivanje rastvaranja, Vankel Industries, Inc., NJ), prema USP metodi korpe. Svi testovi se sprovode u 900 ml medija za rastvaranje na 37 ± 0.5 °C sa brzinom rotacije lopatice pri 50 o/min. Studije rastvaranja se izvode pod uslovima koji simuliraju pH i vremena koja će verovatno naići tokom tranzita u GI traktu. Ispitivanja se izvode pomoću simulirane želudačne tečnosti (SGF) tokom 2 sata pri pH 1.4, zatim simulirane tečnosti iz tankog creva (SSIF) tokom 4 sata pri pH 7.4, nakon čega sledi simulirana cekularna tečnost (SCF) pri pH 6 tokom najmanje 6 sati (ili do 100% oslobađanja leka) sa ili bez dodatka 3 ml enzima. Pufer pH 6 je korišćen za kompromis između srednjeg pH cekuma i optimalnog pH za aktivnost enzima. Količina linaklotida koji se oslobađa iz doznog oblika određuje se tečnom hromatografijom sa gradijentom reverzne faze, kao što je opisano u Primeru 16. Za svaki eksperiment rastvaranja, duplikat se istovremeno pokreće pod istim uslovima. Posle 4 sata u SSIF, pektinolitički enzimi se dodaju u jednu od posuda za rastvaranje, ali ne i u drugu. Dakle, jedna je studija oslobađanja sa enzimima, a druga studija oslobađanja bez enzima. Svaki eksperiment rastvaranja se ponavlja 3 puta (n=3).

Primer 21

Profili za Oslobađanje Tableta Linaklotida

[0180] Profili oslobađanja tableta linaklotida testirani su na različitim pH za tri formulacije sa odloženim oslobađanjem. Uzorak 181-64B sadrži dozu od 100 mg linaklotida, podsloj Opadri® II i funkcionalni sloj Eudragit® FS 30D i talk. Uzorak 181-64C sadrži dozu od 100 mg linaklotida, podsloj Opadri II i funkcionalni sloj Eudragit® FS 30D i Eudragit® PlasAcril ™. Profili oslobađanja za serije 181-64B i Lot 181-64C dati su na slici 1. Profil oslobađanja doze linaklotida od 25 mg dat je na Slici 2.

Primer 22

Priprema Tablete sa Linaklotidom

[0181] Tablete sa odloženim oslobađanjem mogu se pripremiti tako što će se prvo pripremiti sledeće osnovne komponente tablete: placebo baza, linaklotid 750 mg / 225 mg baza i prethodno granulirana punila.

Proces proizvodnje granulacije:

[0182] Komponente tablete mogu se pripremiti u odvojene granule za mešanje pre kompresije tablete. Upotreba odvojenih komponenata tableta, kao što su placebo baza i pregranulirana baza punila, između ostalog, pružila je povoljna svojstva za stabilnost i profile oslobađanja tableta. Na primer, sve komponente tableta navedene u Tabeli 12 mogu se zasebno pripremiti vlažnom granulacijom i mešati pre kompresije ili mešati zajedno i obrađivati kao smeša za vlažnu granulaciju. U drugom postupku, komponente tableta navedene u Tabeli 12 mogu se odvojeno pripremiti suvom granulacijom i mešati pre kompresije ili mešati zajedno i obrađivati kao smeša za suvu granulaciju. U drugom procesu, komponente tebleta se direktno mešaju radi kompresije. U poželjnom postupku, unapred granulisana baza punila i / ili baza placebo se pripremaju vlažnom granulacijom i osuše pre mešanja sa 750 mg / 225 mg linaklotidne baze. Baza linaklotida se može pripremiti postupkom vlažne granulacije ili Wursterovim postupkom oblaganja. Ovaj poželjni postupak pokazao je dalji dobitak u stabilnosti tablete smanjenjem izloženosti vlagi linaklotidu tokom obrade i minimiziranjem zaostale vlage u jezgru tablete.

Tabela 12: Komponente za različite jačine tableta

[0183] Zatim kompresuju gore navedene smeše na pogodnoj presi za tablete da bi se postigla ciljana težina osnovne tablete od 225 mg. U perforisanom tiganju za oblaganje dodat je sloj (OPADRI® II) sa povećanjem težine od 4% mas. / mas. Uslove premazivanja treba postaviti i nadgledati tako da unos vlage tokom nanošenja bude minimalan. Kada se mere gubitkom pri sušenju (LOD), tablete sa premazanim premazom ne bi trebalo da imaju više od 1.5% LOD. U perforisanom tiganju za oblaganje dodat je funkcionalni sloj na pod-obložene tablete.

Funkcionalni sloj je ili Eudragit® FS30D ili Eudragit® S100. Nanet je funkcionalni sloj na 5 mg mase polimera / cm<2>površine tablete. Ovo iznosi približno 4.5% ukupnog prirasta mase polimera tokom funkcionalnog premaza. Uslove premazivanja treba postaviti i nadgledati tako da unos vlage tokom nanošenja bude minimalan. Kada se meri gubitkom pri sušenju, funkcionalno obložena tableta ne sme imati više od 2.0% LOD.

Priprema Placebo Baze:

[0184] Tabela 13 predstavlja formulaciju za granulaciju placebo baze:

Tabela 13: Formulacija granulacije placebo baze

[0185] Priprema placebo baze može se pripremiti tako što se prvo napune sirovine iz Tabele 14.

Tabela 14: Sirovine za pripremu placebo baze

[0186] Posuda za mešavinu tarirati i dodati 2682.1 ± 5.0 g prečišćene vode u posudu. Postaviti mikser i počneti da mešate vodu. Dodajte EMPROVE® u vodu uz mešanje i pokrenite tajmer. Pokrijte i zagrejte rastvor na 70 °C uz mešanje i održavajte temperaturu dok se materijal vizuelno ne rastvori.

[0187] Podesiti pH rastvora na 1.5 sa hlorovodoničnom kiselinom. Uz rastvor dodajte rastvor kalcijum hlorid dihidrata uz mešanje. Mešajte dok se ne rastvori. U rastvor dodajte L-histidin uz mešanje. Mešajte otprilike 15 minuta. Zabeležite početni pH. Podesiti pH rastvora na 5.0 uz pomoć hlorovodonične kiseline. Zabeležiti konačni pH rastvora i dodavanje hlorovodonične kiseline. Mešajte dok se sav materijal ne rastvori. Tokom mešanja podesiti rastvor pH na 2.5 sa hlorovodoničnom kiselinom. Zabeležiti konačni pH rastvora i dodavanje hlorovodonične kiseline. Uverite se da je granulator sa visokim smicanjem pravilno postavljen za granuliranje sa posudom od 25 L, nožem za mešanje i seckalicom. Provucite mikrokristalnu celulozu kroz sito od 16 veličinu sita u posudu granulatora. Izračunati neto težinu rastvora za granulaciju za dodavanje. Rastvor za granulaciju pumpati u granulator brzinom od približno 300 g/min uz mešanje sa sledećim parametrima: Brzina radnog kola 1 (290 o/min, brzina vrha 5.5 m/s), brzina seckanja 1 (1760 o/min). Zaustavite granulator i sastružite stranice i dno posude.

Mešajte dodatnih 3 minuta prema sledećim parametrima: Brzina radnog kola 1 (290 o/min, brzina vrha 5.5 m/s), brzina seckanja 1 (1760 o/min). Tarirajte poli vrećicu i u nju ispustite gotovu mokru granulaciju. Izmerite granulaciju. Prenesite vlažnu granulaciju u fluidni sloj FLM-3 radi sušenja. Osušite granulaciju koristeći sledeće približne postavke. Sušiti dok granulacija LOD ne bude veća od 1.2% vlage. Osušenu granulaciju izbacite u poliranu vreću od tare.

[0188] Postavke su samo predložene postavke i mogu se prilagoditi radi optimalnog sušenja.

[0189] Osušena granulacija se prosejava kroz sito od 30 mrežica. Tarirajte poli vrećicu i ispustite osušenu granulaciju u nju. Izmerite granulaciju. Osušenu granulaciju spakujte u foliju zapečDćene vreće sa sušilom.

Priprema Baze Linaklotida (odn.750µg/225mg)

[0190] Tabela 15 predstavlja formulaciju za 750 µg/225 mg bazne granulacije:

Tabela 15: Formulacija za 750 µg/225mg bazne granulacije

[0191] 750 µg/225 mg bazne granulacije može se pripremiti prvo podelom sirovina iz Tabele 16.

Tabela 16: Sirovine bazne grnaulacije linaklotida

[0192] Tokom mešanja dodajte linaklotid u rastvor za granulaciju. Mešajte dok se ne rastvori. Uverite se da je granulator sa visokim smicanjem pravilno postavljen za granuliranje sa posudom od 25 L, nožem za mešanje i seckanjem. Provucite mikrokristalnu celulozu kroz sito od 16sita u posudu granulatora. Ubrizgajte rastvor za granulaciju u granulator brzinom od približno 300 g/min uz mešanje sa sledećim parametrima: Brzina radnog kola 1 (290 o/min, brzina vrha 5.5 m/s), brzina seckanja 1 (1760 o/min). Tarirajte poli vrećicu i ispustite u nju završenu vlažnu granulaciju. Izmerite granulaciju. Prenesite vlažnu granulaciju u fluidni sloj FLM-3 radi sušenja. Osušite granulaciju koristeći sledeće približne postavke. Sušiti dok

1

granulacija LOD ne bude veća od 1.2% vlage. Osušenu granulaciju izbacite u poliranu vreću od tare.

[0193] Napomena: Postavke su samo predložene postavke i mogu se prilagoditi radi optimalnog sušenja.

[0194] Osušena granulacija se prosejava kroz sito od 30 mrežica. Tarirajte poli vrećicu i ispustite osušenu granulaciju u nju. Izmerite granulaciju. Osušenu granulaciju spakujte u foliju zapečDćene vreće sa sušilom.

Priprema Preželatinizovanog Filera:

[0195] Tabela 17 predstavlja formulaciju za preželatinizivane filere.

Tabela 17: Formulacija granulacije filera

[0196] Priprema punila se može pripremiti tako što ćete prvo podeliti sirovine iz Tabele 18.

Tabela 18: Sirovine za pripremanje granulacije filera

2

[0197] Zatim zabeležite težinu tare posude od nerđajućeg čelika. Tarirati posudu i izmerite potrebnu količinu prečišćene vode u posudu. Prebacite vodu u zatvoreni čajnik. Postavite mikser i počnite da mešate vodu u čajniku. Dodajte EMPROVE® (polivinil alkohol) u vodu uz mešanje i pokrenite tajmer. Poklopiti i zagrevati rastvor na 70 °C uz mešanje i održavati temperaturu dok se materijal vizuelno ne rastvori. Izračunajte težinu vode izgubljene usled isparavanja tokom zagrevanja. Dodajte ovu količinu prečišćene vode u rastvor. Dodajte po jednu kasicu mikrokristalne celuloze, Ac-Di-Sol (odn. natrijum kroskarmeloza) i Pearlitol 100SD (odn. manitol) u posudu granulatora sa visokim smicanjem. Mešati približno 2 minute prema sledećim parametrima: Brzina radnog kola 1 (290 o/min, brzina vrha 5.5 m/s), brzina usitnjavanja 1 (1760 o/min). Ubacite 2217 ± 5 g rastvora za granulaciju u granulator brzinom od približno 300 g/min uz mešanje sa sledećim parametrima: Broj obrtaja radnog kola 1 (290 o/min, brzina vrha 5.5 m/s), brzina seckanja 1 (1760 o/min). Zaustavite granulator i sastružite stranice i dno posude. Mešati dodatnih 30 sekundi do 1 minute prema sledećim parametrima: Brzina radnog kola 1 (290 o/min, 5.5 m/s brzina vrha), brzina seckalice 1 (1760 o/min). Tarirajte poli vrećicu i u nju ispustite gotovu vlažnu granulaciju. Izmerite granulaciju. Provucite vlažnu granulaciju kroz Comil sa sito 2A375K03763 sa 5-10% snage. Prenesite vlažnu granulaciju u fluidni sloj FLM-3 radi sušenja. Osušite granulaciju koristeći sledeće približne postavke. Sušiti dok granulacija LOD ne bude veća od 1.0% vlage. Osušenu granulaciju izbacite u poliranu kesicu od tare.

[0198] Postavke su samo predložene postavke i mogu se prilagoditi radi optimalnog sušenja.

[0199] Samleti granulaciju Comil-om, okruglim radnim kolom, sito 2A045R03137. Izvršiti analizu veličine čestica pomoću zvučnog sita koristeći sledeće veličine ekrana (u mikronima): 38, 75, 106,150, 180, 250. Tarirajte poli vrećicu i u nju ispustite osušenu i mlevenu granulaciju. Izmerite granulaciju. Osušenu granulaciju spakujte u foliju zapečDćene kesice sa sušačem

(desikatorom).

Primer 23

25µg Mešanje Tablete i Kompresija

[0200] Prema postupku u Primeru 22, 25 µg doze tablete linaklotida može se pripremiti sa formulacijom u Tabeli 19.

Tabela 19: Formulacija 25 µg Tablete Linaklotida:

[0201] Prvo, podeliti sirovine iz Tabele 20.

Tabela 20: Sirovine za pripremu 25 µg tablete linaklotida

[0202] Preblend: Postavite blender od 8 qt i dodajte bazu od 750 µg / 225 mg i Placebo bazu. Zatvorite poklopce i mešajte 10 minuta. Tarirajte poli vrećicu i ispustite predblend u nju.

[0203] Pod-Blend A: Dodajte 650 g preblenda u v-blender od 16 qt. Dodajte unapred granulirane filere za podpod-blend A u blender od 16 qt. Zatvorite poklopce i mešajte 10 minuta. Propustite magnezijum stearat za pod-blend A kroz sito od 40 oka. Dodajte u blender od 16 qt. Zatvorite poklopce i mešajte 3 minuta. Tarirajte poli vrećicu i ispraznite mešavinu u nju.

[0204] Pod-Blend B: Dodajte 650 g preblenda u v-blender od 16 qt. Dodajte unapred granulirane filere za podpod-blend B u blender od 16 qt. Zatvorite poklopce i mešajte 10 minuta.

4

Propustite magnezijum stearat za pod-blend B kroz sito od 40 oka. Dodajte u blender od 16 qt. Zatvorite poklopce i mešajte 3 minuta. Tarirajte poli vrećicu i ispraznite mešavinu u nju.

[0205] Kompresija: Uverite se da je postavljena Korsch XL 100 presa za tablete sa 0.32" sc alatima, postavljena po SOP E-59 sa 0.32" okruglog udubljenog alata (10 željenih stanica), veslastim dodavačem i da su sve ostale komponente pravilno pričvršćene. Ručno rotirajte matricu najmanje jedan puni obrtaj kako biste osigurali pravilnu instalaciju. Vizuelno potvrdite prisustvo svih matrica i udaraca, i to matrice u ravni sa matricom. Proverite da li specifikacije tabele odgovaraju specifikacijama tablete u toku rada iz Tabele 21.

Tabela 21: Specifikacije Tablete u Postupku

[0206] Napunite mešavinu u rezervoar. Podesite brzinu kupole na 20 o/min. Podesite količinu punjenja kalupa i parametre kompresije da bi se dobila tableta ciljane težine 225 mg i ciljane tvrdoće 8-12 kP. Sav otpadni materijal treba sakupljati u poli kesicu za otpad prilikom tabletiranja. Uključite tajmer i kompresujte tablete.

Primer 24

100 µg Mešanje Tablete i Kompresija

[0207] Prema postupku iz Primera 22, 100 µg doze tablete linaklotida može se pripremiti sa formulacijom iz Tabele 22.

Tabela 22: Formulacija 100 µg Linaklotid Tablete:

[0208] Prvo, podeliti sirovine iz Tabele 23.

Tabela 23: Sirovine za pripremanje 100 µg linaklotid tablete

[0209] Preblend: Podesite blender od 16 qt i dodajte bazu od 750 µg/225 mg i Placebo bazu. Zatvorite poklopce i mešajte 10 minuta. Tarirajte poli vrećicu, i isprazniti predblend u nju.

[0210] Dodajte 2500 g preblenda u v-blender od 1 kubika. Dodajte Prethodno želatirane Filere u vblender od 1 kubika. Zatvorite poklopce i mešajte 10 minuta. Propustite magnezijum stearat kroz sito od 40 oka. Dodajte v-blender za mešavinu od 1 kubika. Zatvorite poklopce i mešajte 3 minuta. Tarirajte poli vrećicu i ispraznite mešavinu u nju.

[0211] Kompresija: Uverite se da je postavljena Korsch XL 100 presa za tablete sa 0.32" sc alatima, postavljena po SOP E-59 sa 0.32" okruglog udubljenog alata (10 željenih stanica), veslastim dodavačem i da su sve ostale komponente pravilno pričvršćene. Ručno rotirajte matricu najmanje jedan puni obrtaj kako biste osigurali pravilnu instalaciju. Vizuelno potvrdite prisustvo svih matrica i udaraca, i to matrice u ravni sa matricom. Proverite da li specifikacije tabele ispunjavaju specifikacije tablete u toku procesa iz Tabele 24.

Tabela 24: Specifikacije Tablete u Postupku

[0212] Napunite mešavinu u rezervoar. Podesite brzinu kupole na 20 o/min. Podesite količinu punjenja kalupa i parametre kompresije da bi se dobila tableta ciljane težine od 225 mg i ciljane tvrdoće od 8-12 kP. Sav otpadni materijal treba sakupljati u poli kesicu za otpad prilikom tabletiranja. Uključite tajmer i kompresujte tablete.

Primer 25

290 µg Mešanje Tablete i Kompresija

[0213] Prema postupku iz Primera 22, 290 µg doze tablete linaklotida može biti pripremljeno sa formulacijom iz Tabele 25.

Tabela 25: Formulacija 290 µg Linaklotid Tablete:

[0214] Prvo, rasproediti sirovine iz Tabele 26.

Tabela 26: Sirovine za pripremanje 290 µg linaklotid tablete

[0215] Pod-blend A: Dodajte unapred granulirane Filere i Bazu Linaklotida za pod-blend A u vblenderu od 16 qt. Zatvorite poklopce i mešajte 10 minuta. Propustite magnezijum stearat za pod-blend A kroz sito od 40 oka. Dodajte u blender od 16 qt. Zatvorite poklopce i mešajte 3 minuta. Tarirajte poli kesicu i ispraznite mešavinu u nju.

[0216] Pod-blend B: Dodajte unapred granulirane Filere i Bazu Linaklotida za pod-blend A u vblenderu od 16 qt. Zatvorite poklopce i mešajte 10 minuta. Propustite magnezijum stearat za pod-blend A kroz sito od 40 oka. Dodajte u blender od 16 qt. Zatvorite poklopce i mešajte 3 minuta. Tarirajte poli kesicu i ispraznite mešavinu u nju

[0217] Kompresija: Uverite se da je postavljena Korsch XL 100 presa za tablete sa 0.32" sc alatima, postavljena po SOP E-59 sa 0.32" okruglog udubljenog alata (10 željenih stanica), veslastim dodavačem i da su sve ostale komponente pravilno pričvršćene. Ručno rotirajte matricu najmanje jedan puni obrtaj kako biste osigurali pravilnu instalaciju. Vizuelno potvrdite prisustvo svih matrica i udaraca, i to matrice u ravni sa matricom. Proverite da li specifikacije tabele ispunjavaju specifikacije tablete u toku procesa iz Tabele 27.

Tabela 27: Specifikacije Tablete u Postupku

[0218] Napunite mešavinu u rezervoar. Podesite brzinu kupole na 20 o/min. Podesite količinu punjenja kalupa i parametre kompresije da bi se dobila tableta ciljane težine od 225 mg i ciljane tvrdoće od 8-12 kP. Sav otpadni materijal treba sakupljati u poli kesicu za otpad prilikom tabletiranja. Započeti tajmer i kompresovanje tablete.

Primer 26

Pod-Oblaganje Linaklotid 25 µg Tableta

[0219] Tablete od 25 µg iz Primera 23 mogu se premazati oblogom Opadri® II. Formula Tabele 28 predstavlja količine potrebne za pripremu materijala za oblaganje, koji je pripremljen u višku da bi se objasnili gubici u procesu nanošenja obloge.

Tabela 28: Formula Pod-Oblaganja za 25 µg tablete

[0220] Sipati 1600 g prečišćene vode u posudu odgovarajuće veličine. Nanesite 400 g Opadri® II u posudu odgovarajuće veličine. Dodajte Opadri® u vodu. Izračunajte teoretsku količinu rastvora potrebnu za primenu 4.0% težine, sa teorijskom efikasnošću od 85%. Pripremite poli kesicu za otpad tableta prikupljene tokom procesa oblaganja. Uverite se da je Compu-Lab postavljen sa 19-inčnim sklopom pan i plenuma. Uverite se da su vodovi za dovod tečnosti cevi Tigon 17. Proverite da li je sklop pištolja instaliran u tiganju. Sklop pištolja za prskanje treba da se sastoji od 1 x 1⁄4 JAU pištolja za prskanje postavljenog sa mlaznicom za tečno prskanje 40100 AB i odgovarajućom vazdušnom kapom. Sklop topa treba montirati što je dalje moguće od tabletnog sloja, sa uglom raspršivanja okomitim na gornju trećinu kreveta. Proverite početnu težinu tableta odmeravanjem 100 neobloženih tableta. Izračunajte prosečnu težinu pojedinačne tablete podelivši težinu tablete sa 100. Početnu vlagu tablete testirajte drobljenjem približno 1 grama tableta i puštanjem LOD 10 minuta na 105 °C. Podesite pumpu tako da brzina protoka tečnosti bude približno 10 g/min. Provucite redove pored pištolja i uverite se da ne propuštaju linije ili pištolj. Napunite tablete u posudu za oblaganje i započnite zagrevanje tokom 20 minuta sa ulaznom temperaturom od 50 °C i protokom vazduha od 350 CFM. Povremeno trčite tokom zagrevanja.

[0221] Jednom kada se dostigne ciljana temperatura sloja, započnite prskanje suspenzije premaza prema parametrima ciljanog procesa navedenim u Tabeli 29 dole. Po potrebi testirajte i prijavite sadržaj vlage u tabletama. Kada se primeni teoretska količina rastvora, proverite da li tablete dobijaju na težini. Kada se postigne porast od 4%, zaustavite prskanje i sušite tabele na 30 minuta sa ulaznom temperaturom od 50 °C, smanjujući brzinu posude na minimum ili trčanje. Ispraznite tablete i odredite novu težinu obloženih tabela.

Tabela 29: Parametri Ciljanog Procesa

Primer 27

Pod-Oblaganje 100 µg Linaklotid Tableta

[0222] Tablete od 100 µg iz Primera 24 mogu se premazati oblogom Opadri® II. Formula Tabele 30 predstavlja količine potrebne za pripremu materijala za oblaganje, koji je pripremljen u višku da bi se objasnili gubici u procesu nanošenja obloge.

Tabela 30: Formula Pod-Oblaganja za 100 µg tablete

[0223] Dodajte 4000 g prečišćene vode u posudu odgovarajuće veličine. Dodajte 1000 g Opadri® II u posudu odgovarajuće veličine. Dodajte Opadri® u vodu. Izračunajte teoretsku količinu rastvora potrebnu za primenu 4.0% težine, sa teorijskom efikasnošću od 85%. Uverite se da je Compu-Lab postavljen sa sklopom pan i plenuma od 24 inča. Uverite se da su vodovi za dovod tečnosti cevi Tigon 17. Proverite da li je sklop pištolja instaliran u tavi. Sklop pištolja za prskanje treba da se sastoji od 2 x 1⁄4 JAU pištolja za prskanje postavljenog sa mlaznicom za tečno prskanje 40100 AB i odgovarajućom vazdušnom kapom. Sklop topa treba montirati što je dalje moguće od tabletnog sloja, sa uglom raspršivanja okomitim na gornju trećinu kreveta. Proverite početnu težinu tablete odmeravanjem 100 neobloženih tableta. Izračunajte prosečnu težinu pojedinačne tablete podelivši težinu tableta sa 100. Početnu vlagu tableta testirajte drobljenjem približno 1 grama tablete i puštanjem LOD 10 minuta na 105 °C. Podesite pumpu tako da protok tečnosti bude približno 20 g/min. Provucite redove pored pištolja i uverite se da ne propuštaju linije ili pištolj. Napunite tabele u posudu za premazivanje i započnite zagrevanje tokom 20 minuta sa ulaznom temperaturom od 50 °C i protokom vazduha od 400 CFM.

Povremeno trčite tokom zagrevanja.

[0224] Jednom kada se dostigne ciljana temperatura sloja, započnite prskanje suspenzije premaza u skladu sa ciljanim parametrima procesa navedenim u Tabeli 31 dole. Po potrebi testirajte i prijavljujte sadržaj vlage u tableti. Kada se primeni teoretska količina rastvora, proverite tablete za povećanje telesne težine. Kada se postigne porast od 4%, zaustavite prskanje i sušite tabele na 30 minuta sa ulaznom temperaturom od 50 °C, smanjujući brzinu posude na minimum ili trčanje. Ispraznite tablete i odredite novu težinu obloženih tableta.

Tabela 31: Parametri Ciljanog Procesa

Primer 28

Pod-Oblaganje 290 µg Linaklotid Tabela

[0225] Tablete od 290 µg iz Primera 24 mogu se premazati oblogom Opadri® II. Formula Tabele 32 predstavlja količine potrebne za pripremu materijala za oblaganje, koji je pripremljen u višku da bi se objasnili gubici u procesu nanošenja obloge.

Tabela 32: Formula Pod-Oblaganja za 100 µg tableta

[0226] Dodajte 1600 g prečišćene vode u posudu odgovarajuće veličine. Nanesite 400 g Opadri® II u posudu odgovarajuće veličine. Dodajte Opadri® u vodu. Izračunajte teoretsku količinu rastvora potrebnu za primenu 4.0% težine, sa teorijskom efikasnošću od 85%. Uverite se da je Compu-Lab postavljen sa 19-inčnim sklopom pan i plenuma. Uverite se da su vodovi za dovod tečnosti cevi Tigon 17. Proverite da li je sklop pištolja instaliran u tiganju. Sklop pištolja za prskanje treba da se sastoji od 1 x 1⁄4 JAU pištolja za prskanje postavljenog sa mlaznicom za tečno prskanje 40100 AB i odgovarajućom vazdušnom kapom. Sklop topa treba montirati što je dalje moguće od tabletnog sloja, sa uglom raspršivanja okomitim na gornju trećinu kreveta. Proverite početnu težinu tablete odmeravanjem 100 neobloženih tableta. Izračunajte prosečnu težinu jedne tablete podelivši težinu tableta sa 100. Ispitajte početnu vlažnost tablete drobljenjem približno 1 grama tableta i puštanjem LOD 10 minuta na 105 °C. Podesite pumpu tako da brzina protoka tečnosti bude približno 10 g/min. Provucite redove pored pištolja i uverite se da ne propuštaju linije ili pištolj. Napunite tablete u posudu za oblaganje i započnite zagrevanje tokom 20 minuta sa ulaznom temperaturom od 50 °C i protokom vazduha od 350 CFM. Povremeno trčite tokom zagrevanja.

[0227] Jednom kada se dostigne ciljana temperatura sloja, započnite prskanje suspenzije obloge u skladu sa ciljanim parametrima procesa navedenim u Tabeli 33 dole. Po potrebi testirajte i prijavljujte sadržaj vlage tablete. Kada se primeni teoretska količina rastvora, proverite tabblete za povećanje telesne težine. Kada se postigne porast od 4%, zaustavite prskanje i sušite tabletu na 30 minuta sa ulaznom temperaturom od 50 °C, smanjujući brzinu posude na minimum ili trčanje. Ispraznite tablete i odredite novu težinu obloženih tableta.

1

Tabela 33: Parametri Ciljanog Procesa

Primer 29

Funkcionalni ili Enteričko Oblaganje Linaklotid Tableta

[0228] Tabele prethodnih Primera mogu se pripremiti sa funkcionalnom oblogom. Formulacija Tabele 34 predstavlja količine potrebne za pripremu materijala za oblaganje, koji je pripremljen u višku da bi se objasnili gubici u procesu nanošenja obloge:

Tabela 34: Formulacija za funkcionalni postupak oblaganja

[0229] Da biste pripremilie funkcionalne obloge, sipajte potrebnu količinu Eudragit® S100 u posudu odgovarajuće veličine. U posudu odgovarajuće veličine nanesite 2/3 potrebne količine prečišćene vode. Počnite sa mešanjem vode dok se ne postigne vrtlog. Dodajte S100 polako u vodu i mešajte dok se prah temeljno ne navlaži i dok se grudvice ili pene ne rastvore (oko 5 minuta).

[0230] Sipajte potrebnu količinu 1N NH3u kontejner odgovarajuće veličine. Polako dodajte 1N NH3u suspenziju Eudragit® i mešajte najmanje 60 minuta. Sipajte potrebnu količinu trietil citrata u posudu odgovarajuće veličine. Dodajte trietil citrat u suspenziju Eudragit® i mešajte najmanje 60 minuta. Dajte potrebnu količinu talka u posudu odgovarajuće veličine.

Homogenizujte talk u preostaloj 1/3 prečišćene vode tokom 10 minuta (ili dok ne postane

2

homogen) koristeći Silverson Homogenizer. Sipajte suspenziju talk u suspenziju Eudragit® tokom mešanja. Mešajte ne duže od 5 minuta. Prosejte suspenziju obloge kroz sito od 30 mrežica.

[0231] Izračunajte teoretsku količinu rastvora potrebnu za primenu 9.0% težine, sa teorijskom efikasnošću od 90%. Uverite se da je Compu-Lab postavljen sa 19-inčnim sklopom pan i plenuma. Uverite se da su vodovi za dovod tečnosti cevi Tigon 17. Proverite da li je sklop pištolja instaliran u tavi. Sklop pištolja za prskanje treba da se sastoji od 1 x 1⁄4 JAU pištolja za prskanje postavljenog sa mlaznicom za tečno prskanje 40100 AB i odgovarajućom vazdušnom kapom. Sklop topa treba montirati što je dalje moguće od tabletnog sloja, sa uglom raspršivanja okomitim na gornju trećinu podloge. Napunite tablete u posudu za oblaganje. Zagrejte tablete sa ulaznom temperaturom od 30 stepeni. Uverite se da temperatura u podlozi dostigne približno 30 stepeni pre nego što pređete na sledeći korak. Podesite pumpu tako da brzina protoka tečnosti bude približno 12 g/min. Provucite redove pored pištolja i uverite se da ne propuštaju linije ili pištolj. Testirajte vlagu početne tablete drobljenjem približno 2 grama tablete i puštanjem LOD 10 minuta na 105°C.

[0232] Jednom kada se dostigne ciljana temperatura sloja, započnite prskanje suspenzije obloge prema parametrima ciljanog procesa navedenim u Tabeli 35 dole. Po potrebi testirajte i prijavite sadržaj vlage u tabletama. Kada se primeni teoretska količina rastvora, proverite da li tablete dobijaju na težini. Kada se postigne 9% težine, zaustavite sprej i sušite tablete 5-10 minuta sa ulaznom temperaturom od 40 °C, smanjujući brzinu posude na minimum ili trčanje.

Tabela 35: Parametri ciljanog procesa za postupak nanošenja obloge sprejom

[0233] Ispitajte konačnu vlažnost tableta drobljenjem približno 2 grama tablete i puštanjem LOD 10 minuta na 105 °C. Vlaga bi trebalo da bude početna vlažnost tablete. Ispraznite tablete i odredite novu težinu obloženih tableta. Sušite tablete najmanje 2 sata u mehaničkoj konvekcionoj peći sa temperaturom podešenom na 40 °C. Pre puštanja u veliko pakovanje, omogućite tabletama da dosegnu 25-30 °C. Zapreminski paketi tableta u folijskoj kesici sa sredstvom za izvlačenje vlage i čuvane na 5°C.

Primer 30 (Referentni Primer)

Linaklotid Kapsula Otporna na Kiselinu i Presvučena Formulacija Kapsule Otprona na Kiselinu

[0234] Kapsule linaklotida otporne na kiseline i obložene kapsule mogu se pripremiti za ciljano oslobađanje. Formulacija kapsule linaklotida otporne na kiseline data je u Tabeli 36.

Tabela 36: Formulacija kapsule linaklotida otporne na kiselinu

[0235] Kapsule otporne na kiselinu mogu takođe da uključe i oblaganje. Formulacija kapsule linaklotida otporne na kiselinu je obezbeđena u Tabela 35. Slika 3 prikazuje profil rastvaranja ne obložene i obložene kapsule otporne na kiselinu u kiselinskom medijumu.

4

DRUGI SLUýAJEVI

[0236] Predmetni pronalazak nije ograničen u opsegu ovde opisanim specifičnim primerima. Zaista, različite modifikacije pronalaska, pored ovde opisanih, postaće očigledne stručnjacima iz prethodnog opisa i pratećih slika. Takve modifikacije su namenjene da spadaju u obim dodatih zahteva. Dalje se podrazumeva da su sve vrednosti približne i date su za opis.

Claims (21)

Patentni zahtevi

1. Kompozicija sa odloženim oslobađanjem obuhvata obloženu tabletu, pri čemu tableta sadrži:

linaklotid;

Ca<2+>;

histidin; i

polivinil alkohol (PVA).

2. Kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu enterička obloga obuhvata metil akrilat-metakrilne kiselinske kopolimere; celuloza acetat sukcinat (CAS); hidroksi propil metil celuloza ftalat (HPMCP); hidroksi propil metil celuloza acetat sukcinat (HPMCAS); polivinil acetat ftalat (PVAP); metil metakrilat-metakrilni kiselinski kopolimeri; natrijum alginat i stearinska kiselina; guar gum; ili njihove smeše.

3. Kompozicija prema zahtevu 1 ili 2, pri čemu enterička obloga je odabrana između metil metakrilat-metakrilnih kiselinskih kopolimera.

4. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-3, dalje obuhvata zaštitni film ili pod-oblogu.

5. Kompozicija prema zahtevu 4, pri čemu kompozicija sadrži drugi PVA kao zaštitini sloj između tablete i enteričke obloge.

6. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-5, pri čemu kompozicija otpušta najmanje 70% linaklotida na pH većoj od 5 ili 7.

7. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-5, pri čemu kompozicija otpušta najmanje 80% linaklotida na pH većoj od 5 ili 7.

8. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-7, pri čemu kompozicija ima brzinu dezintegracije manje od 30 sekundi na pH većoj od 5 ili 7.

9. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-8, pri čemu kompozicija otpušta linaklotid u ileumu, terminal ileumu, ili debelom crevu.

10. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-9, pri čemu se kompozicija dezintegriše u ileumu ili debelom crevu.

11. Kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu kompozicija sadrži pH osetljivi polimer.

12. Jedinični dozni oblik koji sadrži kompoziciju prema bilo kom od zahteva 1-11.

13. Jedinični dozni oblik prema zahtevu 12, pri čemu linaklotid je prisutan u kompoziciji u količini između 1 µg do 300 µg.

14. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-11 za primenu u postupku lečenja gastrointestinalnog poremećaja kod pacijenta.

15. Kompozicija za primenu prema zahtevu 14, pri čemu gastrointestinalni poremećaj je izabran iz grupe koju čine: sindrom razdražljivih creva (IBS), konstipacija, funkcionalni gastrointestinalni poremećaj, gastroezofagealna refluksna bolest, funkcionalna žgaravica, dispepsija, divertikulitis, visceralni bol, bolovi u stomaku, gastropareza, hronična crevna pseudoobstrukcija, pseudo-opstrukcija, Crohnova bolest, ulcerozni kolitis i inflamatorna bolest creva.

16. Kompozicija za primenu prema zahtevu 15, pri čemu gastrointestinalni poremećaj je konstipacija.

17. Kompozicija za primenu prema zahtevu 16, pri čemu je konstipacija hronični zatvor, idiopatski zatvor, hronični idiopatski zatvor, zatvor zbog postoperativnog ileusa ili zatvor izazvan upotrebom opijata.

18. Kompozicija za primenu prema zahtevu 15, pri čemu gastrointestinalni poremećaj je sindrom razdražljivih creva (IBS).

19. Kompozicija za primenu prema zahtevu 18, pri čemu sindrom razdražljivih creva je sindrom iritabilnog creva (IBS-c) koji dominira konstipacijom (IBS-c), sindrom iritabilnog creva (IBS-c) koji dominira dijarejom (IBS-d) ili izmešani sindromi iritabilnog creva (IBSm).

20. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-11 za primenu u postupku lečenja ili ublažavanje bolova kod pacijenta.

21. Kompozicija za primenu prema zahtevu 20, pri čemu se bol bira između visceralnog bola; bolovi kod divertikulitisa; bolovi u karlici; bol u stomaku; ili bol povezan sa gastrointestinalnim poremećajima, veneričnim bolestima, endometriozom, vulvodinijom, sindromom bola u bešici ili intersticijskim cistitisom.