RS61155B1

RS61155B1 - Transdermalni terapijski sistem za davanje aktivne supstance

Info

Publication number: RS61155B1
Application number: RS20201478A
Authority: RS
Inventors: Britta Langer; Bjoern Schurad; Heike Prinz
Original assignee: Luye Pharma Ag
Priority date: 2010-12-14
Filing date: 2011-12-14
Publication date: 2020-12-31
Also published as: CA3065240C; ZA201303965B; JP2014503523A; AU2011343363B2; AU2011343363A1; CY1123712T1; EP2651410A1; SI2651410T1; LT2651410T; MX345344B; PT2651410T; US10660863B2; PT2468274E; EP2651410B1; CA3065240A1; US20200289426A1; CY1116638T1; BR112013014616A2; BR112013014616B1; CN113244199A

Description

Opis

[0001] Predmet ove prijave je sistem za transdermalno davanje rivastigmina, njegove fiziološki prihvatljive soli, hidrati, solvati ili derivati, koji je podoban za terapijski period primene od nekoliko dana.

[0002] Kod rivastigmina se radi o fenilkarbamatu (S)-N-etil-3-[(1-dimetilamino)etil]-N-metil-fenilkarbamatu formule I.

[0003] To je inhibitor holinesteraze koji deluje na centralni nervni sistem i stoga je aktivna supstanca za lečenje demencije uzrokovane Alchajmerovom i Parkinsonovom bolešću.

[0004] Rivastigmin može biti slobodna baza ali i kisela adiciona so, hidrat, solvat ili drugi derivat. Ovi derivati su, ukoliko nije drugačije naznačeno, u predmetnom pronalasku obuhvaćeni pojmom „rivastigmin“.

[0005] Poželjan oblik davanja rivastigmina je perkutano davanje pomoću transdermalnog terapijskog sistema, dakle transdermalnog flastera. Transdermalni flaster je obično mali samolepljivi zavoj, koji sadži aktivnu supstancu koja se oslobađa. Ovi zavoji mogu biti različitih oblika i veličina. Najjednostavnija vrsta je lepljivi monolit, koji obuhvata rezervoar aktivne supstance na nosaču (pokrivnom sloju). Ovaj rezervoar aktivne supstance se obično obrazuje u obliku sloja aktivne supstance od aktivne supstance u farmaceutski prihvatljivom, na dodir osetljivom lepku ili prianjajućem lepku i u kontaktu je sa površinom kože, čime se aktivna supstance transdermalnom difuzijom oslobađa u telo pacijenta.

[0006] Kompleksniji flasteri su višestruki laminati ili flasteri sa skladištem aktivne supstance u kojima između sloja aktivne supstance i kože može biti postavljen dodatni adhezivni sloj. Oblik davanja rivastigmina preko transdermalnog flastera je već opisan u osnovnom patentu o rivastigminu GB 2203040. U njemu opisani transdermalni flaster se sastoji iz pokrivnog sloja i sloja koji obrazuje aktivnu supstancu. Pored aktivne supstance rivastigmina se u sloju sa aktivnom supstancom nalaze i hidrofilni polimer, polimer akrilata koji ne bubri i plastifikatori.

[0007] Nakon objavljivanja GB 2203040 se razvijeni i opisani dodatni transdermalni terapijski sistemi (TTS), koji pored ostalog sadrže rivastigmin kao aktivnu supstancu. U WO 02/03969 je opisan TTS u kojem sloj matrice sa aktivnom supstancom dodatno sadrži i visokodisperzioni silicijum dioksid za povećanje permeacije u kožu.

[0008] U patentnim prijavama WO 2008/021113 i EP 2016939 su objavljeni flasteri sa kompleksnijom strukturom, koji bi trebalo da omogućavaju davanje različitih aktivnih supstanci u periodu do sedam dana.

Ovi flasteri pored sloja sa aktivnom supstancom i adhezivnog sloja dodatno sadrže membranu koja upravlja otpuštanjem aktivne supstance. U sloju flastera sa aktivnom supstancom su prisutne i slobodne hidroksilne grupe jer sloj sa aktivnom supstancom sadrži višestruki alkohol.

[0009] U DE 19918106 sloj sa aktivnom supstancom sadrži prianjajući polimer koji sadrži akrilnu kiselinu ili jedinice metakrilne kiseline sa definisanim sadržajem karboksilnih grupa čime bi trebalo da se poveća sposobnost zadržavanja vode i otpornost kiselih poliakrilnih prianjajućih lepkova na vlagu.

[0010] WO 2007/064407 A1 opisuje TTS sa adhezivnim slojem na bazi silikona čime bi trebalo da se postigne poboljšanje adhezivnih svojstava, podnošljivosti i bezbednosti u terapiji sa rivastigminom. U skladu sa WO 2007/064407 A1 je naročito poželjno da sloj sa rezervoarom ima antioksidaciono sredstvo (strana 7, 4. pasus). U skladu sa tim sve formulacije u primerima sadrže antioksidaciono sredstvo vitamin E. U njima korišćeni Durotak® 387-2353 je poliakrilat, koji ima karboksilne grupe. Prema WO 2007/064407 A1 sloj sa rezervoarom bi radi bolje penetracije trebalo da sadrži različite supstance kao npr. glicerin, masne kiseline itd. (strana 7, 5. pasus). Ove supstance uglavnom sadrže slobodne hidroksilne ili karboksilne grupe, koje se nalaze u polimernoj matrici sloja sa rezervoarom. WO 2007/064407 A1 se ne bavi posebno satabilnošću rivastigmina. WO 2007/064407 A1 ne pominje koje bi polimere trebalo odabrati za polimernu matricu sloja sa rezervoarom kako bi se sprečilo raspadanje rivastigmina.

[0011] US 2008/0044461 A1 opisuje formulacije TTS-a sa donepezilom (vidi primere). Rivastigmin se takođe pominje (zahtev 7). US 2008/0044461 A1 ne opisuje nijedan sloj sa aktivnom supstancom sa polimernom matricom. Oslobađanje se kontroliše preko membrane (tzv. flasteri sa membranom), a ne preko polimerne konstrukcije u koju je smeštena aktivna supstanca (tzv. flasteri sa matricom). Pritom je suštinsko obeležje US 2008/0044461 A1 da sloj sa rezervoarom sadrži supstancu za geliranje i pojačivač permeacije (vidi zahtev 1). Kao pojačivači permeacije se koriste alkoholi (vidi [0053]). Kao supstance za geliranje se koriste polimeri od celuloze (vidi [0055]). Kod pojačivača permeacije i kod supstance za geliranje se radi o jedinjenjima sa slobodnim hidroksilnim grupama, koje su u TTS-u prisutne u sloju sa rezervoarom.

[0012] US 2007/0259028 A1 opisuje TTS-formulacije sa donepezilom (vidi primere). Rivastigmin se takođe pominje (zahtev 3). Ključno obeležje US 2007/0259028 A1 da sloj sa rezervoarom sadrži višestruki alkohol, npr. glicerin. U skladu sa US 2007/0259028 A1 su dakle neminovno prisutne slobodne hidroksilne grupe u polimernoj matrici sloja sa rezervoarom.

[0013] US 2004/0086552 A1 opisuje TTS-formulacije sa aktivnom supstancom, koja može biti odabrana iz jako duge liste (vidi [0070] do [0095]). Opisuju se kako flasteri sa matricom kao i „flasteri sa membranom“ (vidi [0057] odn. [0058]). US 2004/0086552 A1 ne opisuje da se za flastere sa matricom koriste određeni polimeri za stabilizaciju aktivne supstance.

[0014] US 6,689,379 B1 opisuje TTS formulacije sa posebnim adhezivnim slojem. Rivastigmin se takođe pominje kao aktivna supstanca. Sloj sa aktivnom supstancom bi poželjno trebalo da sadrži vezu sa hidroksilnim grupama, vidi zahtev 10. US 6,689,379 B1 ne opisuje odabir određenih polimera za polimernu matricu sloja sa rezervoarom kako bi se sprečilo opadanje rivastigmina.

[0015] Patent EP 1047409 pominje generalni problem kod davanja rivastigmina putem TTS-a. Otkriveno je da je aktivna supstanca u prisustvu kiseonika sklona raspadanju. U transdermalnoj kompoziciji koja je opisana u GB 2203040 rivastigmin se u skladu sa opisom u EP 1047409 razgrađuje uprkos obrazovanju zatvorene polimerne matrice oko aktivne supstance i hermetičkog pakovanja kompozicije. U EP 1047409 se problem niske stabilnosti rivastigmina rešava tako što se farmaceutskoj kompoziciji dodaje antioksidaciono sredstvo.

[0016] Do sada su komercijalno dostupni TDS sa rivastigminom dozvoljavali samo kontinuirano davanje tokom 24 sata. Zadatak pronalaska je upravljanje oslobađenjem u dužem vremenskom intervalu. Kod transdermalnog davanja rivastigmina tokom dužeg vremenskog perioda mora biti sigurno da je (1) obezbeđena dovoljna hemijska stabilnost aktivne supstance rivastigmina, (2) da je obezbeđena dovoljna fizička stabilnost (pre svega u pogledu Cold flow) sistema i (3) da sistem ima dovoljnu adhezivnu moć tokom vremena primene.

[0017] Dodatni zadatak predmetnog pronalaska je da pronađe terapijske kompozicije koje sadrže rivastigmin za transdermalno davanje, koje su pogodne za terapijsku primenu od više dana.

Suština pronalaska

[0018] Pronađeno je da je rivastigmin u transdermalnim flasterima dovoljno stabilan kada polimerna matrica sloja sa aktivnom supstancom ne sadrži slobodne hidroksilne ili karboksilne grupe. Predmetni pronalazak se između ostalog zasniva na tome da se odaberu posebni polimeri za polimernu matricu kako bi se time sprečilo odn. umanjilo opadanje rivastigmina.

[0019] Predmetni pronalazak stoga obezbeđuje dovoljno stabilan TTS koji sadrži rivastigmin i postupak za proizvodnju istog.

[0020] Prvi aspekat predmetnog pronalaska je stoga TTS za davanje riastigmina za period primene od nekoliko dana, koji obuhvata sledeće komponete:

a) pokrivni sloj,

b) sloj aktivne supstance koji se nalazi na pokrivnom sloju, koji obuhvata polimernu matricu koja sadrži aktivnu supstancu

c) membrana koja kontroliše oslobađanje rivastigmina, koja se nalazi na sloju sa aktivnom supstancom d) adhezivni sloj koji se nalazi na membrani i obuhvata prianjajući lepak i

e) zaštitni sloj koji se nalazi na adhezivnom sloju,

pri čemu polimer/polimeri sloja sa aktivnom supstancom ne sadrži/ne sadrže slobodne hidroksilne ili karboksilne grupe i polimer/polimeri polimerne matrice ne sadrži/ne sadrže slobodne hidroksilne i karboksilne grupe.

[0021] Nadalje pronalazak obezbeđuje primenu polimera ili kopolimera, koji nemaju slobodne hidroksilne ili karboksilne u grupe u TTS-u koji sadrži rivastigmin i TTS za lečenje demencije uzrokovane Alchajmerovom i Parkinsonovom bolešću.

[0022] Dok se u WO 2008/021113 adhezivni materijali poliizobutilen, poliakrilat i adhezivi na bazi silikona opisuju kao podjednako podobni, ovde je pronađeno da su poliizobutileni kao lepkovi u adhezivnom sloju podobniji i da se osobine ove adhezivne supstance uz dodavanje polibutena kao adhezivnog sredstva nadalje dodatno poboljšavaju.

[0023] Drugi aspekt predmetnog pronalaska je TTS za davanje rivastigmina preko kože, koji obuhvata pokrivni sloj, sloj sa aktivnom supstancom koja sadrži rivastigmin, poboljšani adhezivni sloj, za davanje rivastigmina u vremenskom periodu od najmanje dva (npr. dva ili tri) dana, pri čemu se između sloja sa aktivnom supstancom i adhezivnog sloja nalazi membrana koja upravlja oslobađanjem rivastigmina. Drugi aspekat pronalska je stoga transdermalni terapijski sistem za davanje aktivne supstance preko kože, koji obuhvata slojeve koji su jedan u odnosu na drugi rspoređeni po navedenom redosledu:

a) pokrivni sloj,

b) sloj sa aktivnom supstancom koji obuhvata polimernu matricu koja sadrži aktivnu supstancu, c) membranu koja kontroliše oslobađanje rivastigmina

d) adhezivni sloj koji obuhvata (1) prianjajući lepak, koji se sastoji od poliizobutilena ili mešavine više poliizobutilena i (2) pojačivač adhezivne moći, koji se sastoji od polibutena ili mešavina više polibutena, i e) zaštitni sloj, pri čemu je aktivna supstanca rivastigmin ili njegova fiziološki prihvatljiva so, hidrat ili solvat, naznačen time da polimer/polimeri polimerne matrice ne sadrži/ne sadrže slobodne hidroksilne grupe i slobodne karboksilne grupe i da sloj sa aktivnom supstancom ne sadrži slobodne hidroksilne i slobodne karboksilne grupe.

[0024] Gore navedeni različiti aspekti pronalaska mogu proizvoljno međusobno da se kombinuju. Aktivna supstanca u smislu predmetnog pronalaska je rivastigmin ili njegova fiziološki prihvatljiva so, hidrat, solvat ili derivat.

Detaljan opis pronalaska

Definicije

[0025] „Antioksidaciono sredstvo“ u smislu predmetnog pronalaska je farmaceutski prihvatljivo jedinjenje ili kompozicija, koja usporava, inhibira, prekida i/ili zaustavlja oksidacione procese. Antioksidaciona sredstva naročito obuhvataju sledeće supstance: tokoferole i njihove estre, sesamol iz ulja susama, koniferilbenzoat iz benzoinske smole, nordihidrogvajaretinska smola i kiselina (NDGA), galate (metil-, etil-, propil-, amil-, butil-, lauril i.o. galate), butilhidroksdianizol (BHT, koji se naziva još i butil-p-krezol; askorbinsku kiselinu i soli i njeni estri (npr. askorbilpalmitat), eritorbinsku kiselinu (izo-askorbinsku kiselinu) i njene soli i estri, monotioglicerol, natrijumformaldehidsulfoksilat, natrijummetabisulfit, natrijumbisulfit, natrijumsulfit, kalijummetabisulfit, butilovani hidroksianizol, butilovani hidroksitoluol, propionska kiselina.

[0026] Pojam „tokoferol“ uključuje i estar tokoferola. Poznati tokoferol je α-tokoferol. Pojam „α-tokoferol“ uključuje estar α-tokoferola (npr. acetat α-tokoferola).

[0027] „Polimerna matrica“ je čvrsta ili polučvrsta kompozicija sa trodimenzionalnom strukturom, koja obuhvata polimer i smešu polimera. Polimerna matrica se naziva i polimerna konstrukcija, jer je trodimenzionalna konstrukcijska struktura po pravilu obezbeđena kroz polimer ili mešavinu polimera. U polimernu matricu mogu biti ugrađene druge supstance, npr. aktivna supstanca. Poželjno je aktivna supstanca ravnomerno raspoređena u polimernoj matrici.

[0028] U nastavku će obeležja TTS-a prema pronalasku biti detaljno opisana i, ukoliko nije izričito drugačije opisano, izvođenja pojedinačnih obeležja se odnose na sve navedene aspekte predmetnog pronalaska.

[0029] Nadalje navedeni aspekti predmetnog pronalaska o daljim poželjnim oblicima izvođenja se mogu proizvoljno kombinovati. Tako na primer u jednom poželjnom TTS-u sloj sa aktivnom supstancom nema tokoferole, a polimer/polimeri polimerne matrice ovog sloja sa aktivnom supstancom ne sadrži/sadrže ni hidroksilne ni karboksilne grupe. Pritom se u ovom obliku izvođenja između sloja sa aktivnom supstancom i adhezivnog sloja poželjno nalazi membrana koja kontroliše oslobađanje rivastigmina i TTS je podoban za period primene od najmanje dva, najmanje tri ili najmanje četiri dana odn. dva do sedam, tri do šest ili četiri do pet dana.

[0030] Aktivna supstanca rivastigmin je u TTS-u prema pronalasku dovoljno stabilna. „Dovoljno stabilna“ znači da nečistoće aktivne supstance nakon jednog meseca skladištenja na 40°C i 75 % relativne vlažnosti vazduha ukupno ne iznose više od 1 mas. %, poželjno ne više od 0,5 mas.% u odnosi na željeni sadržaj aktivne supstance u formulaciji. Za nečistoće aktivne supstance u formulaciji važe proizvodi razgradnje aktivne supstance rivastigmina i nećistoće koje su sa aktivnom supstancom unete u formulaciju (npr. tragovi međuproizvoda iz proizvodnje aktivne supstance).

[0031] Stabilnost odn. količina nečistoća može da se odredi kao na primeru 4. Poželjno je ukupan sadržaj proizvoda razlaganja/nečistoća nakon tri meseca skladištenja na 40° Ci 75% relativne vlažnosti vazduha manji od 1 mas.%, poželjno manje od 0,6 mas.%. Takođe je poželjno da ukupna količina proizvoda razlaganja/ nečistoća nakon šest meseci skladištenja na 40° C i 75% relativne vlažnosti vazduha iznosi manje od 1 mas.%. Nadalje je poželjno da ukupni sadržaj nečistoća nakon mesec dana skladištenja na 25° C i 60% relativne vlažnosti vazduha iznosi manje od 0,5 mas.%. Navodi „mas.%“ nečistoća se uvek odnose na željenu količinu aktivne supstance u formulaciji ukoliko nije drugačije naznačeno.

[0032] Dužina primene TTS-a prema pronalasku iznosi poželjno najmanje dva ili najmanje tri dana. U posebnom obliku izvođenja je TTS prema pronalasku predviđen za primenu u trajanju od 2 do 4, 2 do 5, 2 do 6, 2 do 7 ili 3 do 8 dana.

[0033] Poželjno sloj sa aktivnom supstancom, poželjno celokupan TTS, ne sadrži tokoferol. U dodatnom obliku izvođenja sloj sa aktivnom supstancom, poželjno celokupan TTS, ne sadrži tokoferol i butilhidroksdianizol (BHT, koji se naziva butil-p-kresol). U dodatnom obliku izvođenja sloj sa aktivnom supstancom, poželjno celokupan TTS, ne sadrži tokoferol, butilhidroksdianizol i butilhidroksitoluol. U posebnom obliku izvođenja sloj sa aktivnom supstancom, poželjno celokupni TTS, ne sadrži nijedno od sledećih antioksidacionih sredstava: tokoferole i njihove estre, sesamol iz susamovog ulja, koniferilbenzoat iz benzoinske smole, nordihdrogvajaretinska smola i kiselina (NDGA), galate (metil-, etil-, propil-, amil-, butil-, lauril i.o. galate), butilhidroksdianizol (BHT, koji se naziva još i butil-p-krezol; askorbinska kiselina i soli i njeni estri, askorbilpalmitat, eritorbinska kieselina (izo-askorbinska kiselina) i njene soli i estri, monotioglicerol, natrijumformaldehidsulfoksilat, natrijummetabisulfit, natrijumbisulfit, natrijumsulfit, kalijummetabisulfit, butilovani hidroksianizol, butilovani hidroksitoluol, propionska kiselina. U posebnom obliku izvođenja sloj sa aktivnom supstancom, poželjno celokupni TTS, ne sadrži uopšte antioksidaciona sredstva.

[0034] Sasvim je moguće da u TTS-u predmetnog pronalaska mogu da budu prisutna antioksidaciona sredstva, ukoliko ona na način delovanja TTS-a ne utiču negativno. Ovde bi trebalo obratiti pažnju na to da za stabilizaciju rivastigmina u skladu sa jednim aspektom predmetnog pronalaska nisu neophodna antioksidaciona sredstva. Antioksidaciona sredstva doduše u TTS-u prema pronalasku mogu da se iskoriste i u druge svrhe. Stoga je moguće, iako nije poželjno, da TTS prema pronalasku sadrži antioksidaciona sredstva, npr. tokoferole kao što je α-tokoferol i njegovi estri. Butilhidroksitoluol i butilhidroksianizol.

[0035] Ukupna količina antioksidacionih sredstava u TTS-u predmetnog pronalaska je obično manja od 1 mas.% ili manja od 0.1 mas.%, poželjno manja od 0,05 mas.%, najpoželjnije manja od 0.01 mas.%, u odnosu na težinu ukupne formulacije (naročito pokrivnog sloja i zaštitnog sloja).

Struktura TTS-a

[0036] Struktura TTS-a prema pronalasku obuhvata nekoliko slojeva. Pokrivni sloj se prilikom primene nalazi na onom kraju TTS-a koji je suprotno od kože. Na strani pokrivnog sloja koji je tokom upotrebe okrenut ka ljudskoj koži nalazi se sloj sa aktivnom supstancom. Nadalje se na strani sa slojem aktivne supstance koja je okrenuta ka ljudskoj koži nalazi i adhezivni sloj. Na strani adhezivnog sloja koji je tokom upotrebe okrenut ka ljudskoj koži se pre primene TTS-a nalazi zaštitni sloj, koji se uklanja neposredno pre upotrebe TTS-a. Poželjno se između sloja sa aktivnom supstancom i adhezivnog sloja nalazi membrana koja kontroliše oslobađanje aktivne supstance.

[0037] Površina TTS-a prema pronalasku nije naročito ograničena. Obično površina iznosi otprilike 5-40 cm<2>, može doduše biti itekako veća ili manja.

[0038] Površina pokrivne supstance TTS-a prema pronalasku u jednom obliku izvođenja najmanje odgovara površini sloja sa aktivnom supstancom odn. adhezivnog sloja. Može doduše da bude veća od sloja sa aktivnom supstancom tako da ne samo da potpuno pokriva sloj sa aktivnom supstancom već štrči i izvan ivice sloja sa aktivnom supstancom. U jednom takvom obliku izvođenja bi površina adhezivnog sloja trebalo da bude ista kao površina pokrivnog sloja ili bi pokrivni sloj koji je okrenut ka koži trebalo da ima dodatni adhezivni sloj kako bi se obezbedilo da celokupna površina TTS-a koja je okrenuta ka koži ostaje zalepljena na koži tokom primene. U drugom obliku izvođenja je pokrivni sloj malo manji od površine sloja sa aktivnom supstancom i/ili adhezivnog sloja.

Sloj sa aktivnom supstancom

[0039] Sloj sa aktivnom supstancom TTS-a prema pronalasku sadrži aktivnu supstancu rivastigmin, koji je smešten u polimernu matricu. Polimerna matrica u skladu sa pronalaskom ne obuhvata polimere ili kopolimere, koji sadrže slobodne hidroksilne grupe ili slobodne karboksilne grupe. Poželjno polimerna matrica u suštini ne sadrži slobodne hidroksilne grupe i slobodne karboksilne grupe. Poželjno polimerna matrica u suštini me sadrži slobodne amino grupe, slobodne hidroksilne grupe i slobodne karboksilne grupe. Polimerna matrica se poželjno obrazuje od polimera i/ili kopolimera, koji ne sadrže slobodne hidroksilne grupe i slobodne karboksilne grupe. Još poželjnije se polimerna matrica obrazuje od polimera i/ili kopolimera koji ne sadrže slobodne amino grupe, slobodne hidroksilne grupe i slobodne karboksilne grupe.

[0040] Odgovarajući polimeri i kopolimeri bez slobodnih funkcionalnih grupa, koje obrazuju polimernu matricu su odgovarajući poliakrilati, kopolimeri akrilata-vinilacetata, kopolimeri poliizobutilena ili stirolbutadiena, koji mogu biti pojedinačni ili u obliku smeše.

[0041] Kao podobni poliakrilati, koji u suštini ne mogu da sadrže slobodne funkcionalne grupe, mogu se koristiti polimeri (homopolimeri, kopolimeri i blok polimeri) na bazi estara akrilne kiseline i/ili estara metilakrilne kiseline. Kao monomeri za proizvodnju odgovarajućih poliakrilata u obzir dolaze naročito nbutilakrilat, n-butilmetakrilat, etilakrilat, 2-etilheheksilakrilat, etilmetakrilat, metilakrilat, metilmetakrilat, terc-butilakrilat, sek-butilakrilat, terc-butilmetakrilat, cikloheksilmetakrilat, 2-etilheksilmetakrilat, izobornilmetakrilat, izobutilmetakrilat, izopropilakrilat, izopropilmetakrilat i smeše ovih monomera. Kod ovih monomera se radi o estrima akrilne odn. metakrilne kiseline, koji nose linearne, razgranate ili ciklične alifatične C1-C12 supstituente ili ostale slobodne funkcionalne grupe. I vinilacetat se kao komonomer može koristiti sa najmanje jednim od ovih monomera za proizvodnju poliakrilata.

[0042] Polimerna matrica se poželjno sastoji od jednog ili više poliakrilata, koji u suštini ne sadrže slobodne funkcionalne grupe. Poželjno se matrica sastoji od poliakrilata koji se proizvode polimerizacijom estara akrilne kiseline i/ili estara metakrilne kiseline. U posebnom obliku izvođenja se polimerna matrica sastoji od poliakrilata koji su proizvedeni polimerizacijom estara akrilne kiseline i/ili estara metakrilne kiseline, pri čemu su estri akrilne kiseline i/ili estri metakrilne kiseline odabrani iz grupe koju čine n-butilakrilat, nbutilmetilakrilat, etilakrilat, 2-etilheksilakrilat, etilmetilakrilat, metilakrilat, metilmetakrilat, tercbutilakrilat, sek-butilakrilat, terc-butilmetakrilat, cikloheksilmetakrilat, 2-etilheksilmetakrilat, izobornilmetakrilat, izobutilmetakrilat, izopropilakrilat, izopropilmetakrilat i njihove mešavine. U jednom drugom poželjnom obliku izvođenja se polimerna matrica u suštini sastoji od poliakrilata, koji su proizvedeni kopolimerizacijom estara akrilne kiseline i/ili estara metakrilne kiseline sa vinilacetatom, pri čemu su estri akrilne kiseline i/ili estri metakrilne kiseline odabrani iz grupe koju čine n-butilakrilat, nbutilmetilakrilat, etilakrilat, 2-etilheksilakrilat, etilmetilakrilat, metilakrilat, metilmetakrilat, tercbutilakrilat, sek-butilakrilat, terc-butilmetakrilat, cikloheksilmetakrilat, 2-etilheksilmetakrilat, izobornilmetakrilat, izobutilmetakrilat, izopropilakrilat, izopropilmetakrilat i njihove mešavine.

[0043] Naročito su poželjni kopolimeri, koji se proizvode od polaznog monomera 2-etilheksilakrilata i vinilacetata npr. kopolimer akrilat-vinilacetata, koji se proizvodi od po 50% iz polaznog monomera 2-etilheksilakrilata i vinilacetata (Duro-Tak® 87-4098). Takođe je poželjan polimer akrilata Duro-Tak® 87-9088 (takođe polimer akrilata bez slobodnih funkcionalnih grupa, koji proizvodi kompanija Henkel. U posebnom obliku izvođenja se za polimernu matricu koristi polimer akrilata Duro-Tak® 87-900A ili Duro-Tak® 87-9301.

[0044] Ukupan udeo monomera, koji sadrže slobodne hidroksilne grupe ili slobodne karboksilne grupe (npr. akrilnu kiselinu, metakrilnu kiselinu ili estre akrilne kiseline odn, metakrilne kiseline, koje nose funkcionalne grupe, naročito estre koji sadrže hidroksilne grupe), je ispod 1 mas.%, poželjno ispod 0,5 mas.%, poželjno ispod 0,5 mas.%, poželjno ispod 0,2 mas.% u odnosu na smešu monomera iz koje se proizvodi polimerna matrica. U posebnom obliku izvođenja je ukupan udeo ovih monomera ispod 0,1 mas.%. U posebnom obliku izvođenja nema slobodnih hidroksilnih grupa i slobodnih karboksilnih grupa u smeši monomera.

[0045] TTS, koji kao polimerna matrica sa aktivnom supstancom sadrži poliakrilate, koji u suštini nemaju slobodne hidroksilne grupe i karboksilne grupe je već opisan u WO 03/017988 A1 ali ne u vezi sa aktivnom supstancom rivastigminom. U WO 03/017988 opisani zadatak je bio da se opiše mana smanjenog korišćenja aktivne supstance TTS-a. U skladu sa ovim je ovaj zadatak rešen polimernim matricama, koje u idealnom slučaju nemaju hidroksilne ili karboksilne grupe. Aktivna supstanca rivastigmin u ovom spisu nije pomenuta, a kamoli dejstvo koje povećava stabilnost rivastigmina.

[0046] Sloj sa aktvnom supstancom u skladu sa pronalaskom ne sadrži polimere ili kopolimere koji sadrže slobodne hidroksilne ili slobodne karboksilen grupe. Nadalje sloj sa aktivnom supstancom ne sadrži slobodne hidroksilne i slobodne karboksilne grupe. Poželjno sloj sa aktivnom supstancom ne sadrži slobodne amino grupe, slobodne hidroksilne grupe i slobodne karboksilne grupe. U posebnom obliku izvođenja ni adhezivni sloj u suštini ne sadrži polimere i kopolimere, koji sadrže slobodne hidroksilne grupe ili slobodne karboksilne grupe. Poželjno adhezivni sloj u suštini se sadrži slobodne hidroksilne grupe i slobodne karboksilne grupe. Poželjno adhezivni sloj u suštini ne sadrži slobodne amino grupe, slobodne hidroksilne grupe i slobodne karboksilne grupe.

[0047] Sloj sa aktivnom supstancom poželjno sadrži 30 – 50% rivastigmina i 50-70% polimerne matrice u odnosu na ukupnu težinu sloja sa aktivnom supstancom. U naročito poželjnom obliku izvođenja TTS-a prema pronalasku sloj sa aktivnom supstancom sadrži otprilike 40 mas.% rivastigmina i otprilike 60 mas.% polimerne matrice. Poželjno sloj sa aktivnom supstancom pored aktivne supstance i polimerne matrica ne sadrži dodatne sastavne delove. Doduše moguće je da su dodatno, u stanju tehnike poznate, dodatne supstance sadržane u sloju sa aktivnom supstancom. Tako na primer omekšivači ili supstance za geliranje mogu dodatno da budu prisutne u sloju sa aktivnom supstancom.

[0048] Apsolutna količina rivastigmina zavisi od različitih faktora, naročito od veličine TTS-a koji se postavlja, površinske težine i koncentracije aktivne supstance u sloju sa aktivnom supstancom. Površinske težine osušene matrice sa slojem aktivne supstance su poželjno u opsegu od 20-100 g/m<2>, nadalje poželjno u opsegu od 25-80 g/m<2>i još poželjnije u opsegu od 30-70 g/m<2>. Sloj sa aktivnom supstancom može imati debljinu (debljinu suvog sloja) u opsegu od 200-40 µm, ili 30-200 µm ili 40-100 µm. I druge debljine pored prethodno navedenih su moguće.

Međumembrana

[0049] Membrana (koja se naziva još i „kontrolna membrana“) koja se u skladu sa predmetnim pronalaskom nalazi između sloja sa aktivnom supstancom i adhezivnog sloja i kontroliše oslobađanje aktivne supstance se poželjno sastoji iz jednog poliolefina, kao na primer polipropilen (nr. Celgard® 2400) ili naročito pođeljno iz polietilena (npr. CoTran™ 9719 ili CoTran™ 9720) ili nadalje poželjno iz polietilena sa udelom vinilacetata od 4,5 do 19% (npr. CoTran™ 9707, CoTran™ 9702, CoTran™ 9728). Nadalje membrane mogu imati poroznost do 90% (npr. Solupor® 10P05A, Celgard® 2400).

[0050] Mogu se koristiti porozne membrane ili koherentne membrane.

[0051] Poroznost poroznih membrana može iznositi do otprilike 90%. Podaci poželjnih poroznih membrana su:

Solupor® 10P05A (polietilen, poroznost: 83%, debljina: 60 µm)

Celgard® 2400 (polipropilen, poroznost: 41%, debljina: 25 µm)

[0052] Podaci poželjnih koherentnih membrana su:

CoTran™ 9719 (polietilen, debljina: 43,2 µm)

CoTran™ 9720 (polietilen, debljina: 76,2 µm)

CoTran™ 9707 (polietilen sa 4,5% vinilacetata, debljina: 50,8 µm)

CoTran™ 9702 (polietilen sa 9,0% vinilacetata, debljina: 50,8 µm)

CoTran™ 9728 (polietilen sa 19,0% vinilacetat, debljina: 50,8 µm)

[0053] Membrana je obično između 0,01 i 0,15 mm debljine. Poželjna debljina membrane iznosi 0,025 do 0,080 mm.

[0054] Poželjno se prema pronalasku koristi koherentna membrana, koja se u suštini sastoji od polietilena, debljine od otprilike 40 do 80 µm (npr. CoTran™ 9720). Takođe je prema pronalasku poželjna koherentna membrana, koja se u suštini sastoji od polietilena sa otprilike 19,0% vinilacetata (npr. CoTran™ 9728). Najpoželjnije se prema pronalasku koristi koherentna membrana, koja se u suštini sastoji od polietilena debljine otprilike 40 do 50 µm (z. B. CoTran™ 9719).

[0055] Membrana je glavni sastavni deo formulacije za obezbeđivanje kontrolisanog višednevnog otpuštanja aktivne supstance. Otpuštanje leka se između ostalog može kontrolisati udelom vinilacetata u membrani.

Adhezivni sloj

[0056] Adhezivni sloj TTS-a prema pronalasku poželjno sadrži poliizobutilen kao prianjajući lepak i eventualno polibuten kako bi se poboljšala adhezivna moć. Poliizobutilen je samolepljivi prianjajući lepak, koji se ne stvrdnjava i stoga svoje adhezivne osobine održava na duži vremenski period. Poželjno se poliizobutileni sa različitom srednjom molekulskom težinom koriste kao mešavina. Poliizobutilen je dostupan u različitim srednjim molekulskim težinama. Pojam „srednja molekulska težina“ u vezi sa poliizobutilenom se u predmetnom pronalasku odnosi na takozvano sredstvo za viskoznost Mv. Sredstvo za viskoznost Mv se utvrđuje iz viskoznosti rastvora jednog rastvora poliizobutilena u izooktanu na 20 °C. Kao uređaj za merenje služi Ubbelohde - viskozimetar. Sredstvo za viskoznost Mvse izračunava po sledećoj formuli:

[0057] Utvrđivanje neophodnog Štaudingerovog indeksa Joza određivanje sredstva za viskoznost se vrši po Šulc-Blaškeovoj jednačini iz izmerene specifične viskoznosti ηSP i koncentracije rastvora.

(Šulc-Blaške jednačina)

[0058] Specifična viskoznost ηSP=t/t0-1, pri čemu su t i t0vreme protoka rastvora odn. rastvarača (sa Hagenbach-Couette-korekcijom), a c je koncentracija rastvora u g/cm<3>. Eventualno se dodatno može konsultovati i odredba DIN 53728.

[0059] Podobne srednje molekulske težine MVpoliizobutilena leže u opsegu od otprilike 40.000 g/mol do otprilike 4.000.000 g/mol. Moguća smeša je smeša (1) poliizobutilena sa srednjom molekulskom vrednošću MVod otprilike 40.000 g/mol (npr. Oppanol<®>B10, dostupno kod firme BASF) i (2) poliizobutilen sa srednjom molekulskom vrednošću MVpreko 1.000.000 g/mol (npr. Oppanol<®>B100, dostupno kod firme BASF, sa srednjom molekulskom vrednošću MVod otprilike 1.110.000 g/mol). Stručnjaku je poznat način na koji se mešaju različite molekulske težine u odgovarajućem odnosu kako bi se postigle željene osobine adhezivnog sloja.

[0060] Poliizobutilen u adhezivnom sloju može imati raspodelu molekulske težine, koja ima prvi relativni maksimum između 30.000 g/mol i 100.000 g/mol i drugi relativni maksimum između 300.000 g/mol i 500.000 g/mol. Poželjno je da prvi relativni maksimum iznosi između 35.000 g/mol i 50.000 g/mol, a nezavisno od toga da drugi relativni maksimum iznosi između 350.000 g/mol i 450.000 g/mol. Najpoželjnije je da prvi relativni maksimum iznosi otprilike 40.000 g/mol i, nezavisno od toga, da drugi relativni maksimum iznosi otprilike 400.000 g/mol.

[0061] Smeša poliizobutilena prianjajućeg lepka se može dobiti tako što se će se pomešati prvi polimer poliizobutilena sa srednjom molekulskom težinom MVizmeđu 30.000 g/mol i 100.000 g/mol sa drugim polimerom poliizobutilena sa srednjom molekulskom težinom MVizmeđu 300.000 g/mol i 500.000 g/mol. Prvi polimer poliizobutilena poželjno ima srednju molekulsku težinu MVizmeđu 35.000 g/mol i 50.000 g/mol, najpoželjnije od otprilike 40.000 g/mol. Drugi polimer poliizobutilena poželjno ima srednju molekulsku težinu MVizmeđu 350.000 g/mol i 450.000 g/mol., najpoželjnije od otprilike 400.000 g/mol.

[0062] Najpoželjnija smeša je ona sa (1) poliizobutilenom srednje molekulske težine MVod otprilike 40.000 g/mol (npr. Oppanol® B10 SFN, dostupan kod firme BASF) i (2) poliizobutilenom srednje molekulske težine MVod otprilike 400.000 g/mol (npr. Oppanol® B50 SF, dostupan kod firme BASF).

[0063] Odnos polimera poliizobutilena u smeši može da varira. Odnos težine prvog polimera poliizobutilena u odnosu na drugi poliizobutilen u smeši može da iznosi 10:1 do 1:10, poželjno 2:1 do 1:2, najpoželjnije 3:2 do 2:3. U naročito poželjnim oblicima izvođenja polimer poliizobutilena prianjajućeg lepka ima 40 do 60 težinskih procenata Opanola® B10 (na primer Oppanol® B10 SFN) i 60 do 40 težinskih procenata opanola® B50SF.

[0064] Prema pronalasku poboljšani adhezivni sloj dodatno sadrži polibuten. Odgovarajuće srednje molekulske težine MNpolibutena iznose npr. između 500 i 10.000 g/mol. Poželjno i polibuten postoji kao smeša različitih prosečnih molekularnih težina. Poželjna smeša je smeša (1) polibutena srednje molekulske težine MNod otprilike 900 g/mol (npr. Indopol® H-100, sa srednjom molekulskom težinom MN= 910 g/mol, dostupna kod firme Ineos) i (2) polibuten srednje molekulske težine MN od otprilike 6.000 g/mol (npr. Indopol® H-18000, dostupna kod firme Ineos).

[0065] Druga poželjna smeša je smeša (1) polibutena srednje molekulske težine MNod otprilike 900 g/mol (npr. Indopol<®>H-100 srednje molekulske težine MN=910 g/mol, dostupan kod firme Ineos) i (2) polibutena srednje molekulske težine MNod otprilike 2.500 g/mol (npr. Indopol<®>H-1900, dostupan kod firme Ineos).

[0066] Posebno je poželjna smeša (1) polibutena srednje molekulske težine MNod otprilike 2.500 (npr. Indopol<®>-H-1900, dostupan kod firme Ineos) i (2) polibutena srednje molekulske težine MNod otprilike 6.000 g/mol (npr. Indopol<®>H18000). Stručnjaku je poznat način mešanja različitih molekulskih težina u odgovarajućem odnosu kako bi se u sistemu postigle željene osobine adhezivnog sloja i stepena oslobađanja u pogledu jačine lepka.

[0067] Udeo oba polibutena u adhezivnom sloju može da varira. Odnos težina prvog polibutena prema drugom polibutenu poželjno iznosi 2:1 do 1:2, najpoželjnije 3:2 do 2:3. U jednom posebno poželjnom obliku izvođenja se polimer polibutena u adhezivnom sloju sastoji od otprilike 40 mas.% polibutena srednje molekulske težine MNod otprilike 2.500 g/mol i od 60 mas.% polibutena srednje molekulske težine MNod 6.000 g/mol

[0068] „Srednja molekulska težina MN“ je jedinica mere molske mase i može da se odredi u skladu sa „American Standard“ ASTM D3536-91 ili ASTM D5296-05.

[0069] Komponente prema pronalasku poboljšanog adhezivnog sloja poliizobutilena i polibutena u odnosu težina poželjno iznose od 4:1 do 1:2, poželjnije 3:1 do 1:2. Na primer poliizobutilen i polibuten mogu da imaju odnos težine od otprilike 1:1. U jednom drugom obliku izvođenja poliizobutilen i polibuten stoje u odnosu težine od 7:3.

[0070] Adhezivni sloj poželjno sadrži otprilike 10 do 90 mas. %, poželjno otprilike 25 do otprilike 75 mas. %, najpoželjnije otprilike 40 do otprilike 70 mas. % poliizobutilena (npr.50 mas. % ili otprilike 70 mas.%) u odnosu na ukupnu težinu adhezivnog sloja. Ove komponente označavaju ukupnu količinu poliizobutilena odn. smeše poliizobutilena u adhezivnom sloju. Adhezivni sloj takođe poželjno sadrži otprilike 5 do 80 mas. %, poželjno 15 do 60 mas. %, najpoželjnije otprilike 25 do 50 mas.% polibutena (npr. otprilike 50 mas. % ili otprilike 30 mas.%), u odnosu na ukupnu težinu adhezivnog sloja. Ove komponente označavaju ukupnu količinu polibutena odn. smeše polibutena u adhezivnom sloju.

[0071] U jednom poželjnom obliku izvođenja adhezivni sloj ne sadrži akrilatni polimer i akrilatni kopolimer.

[0072] Debljina adhezivnog sloja (debljina suvog sloja) nije naročito ograničena. Ona može da bude u opsegu od otprilike 10-300 µm ili u opsegu od 70-140 µm. Apsolutna količina adhezivnog sloja može da iznosi otprilike 10-50 g/m<2>, ili 20-40 g/m<2>, a da na to nisu ograničena.

[0073] Adhezivni sloj generalno sadrži 60-100 mas. % prianjajućeg lepka (npr. poliizobutilen) odn. smeše prianjajućeg lepka uključujući i pojačivač (npr. polibuten). Ostale moguće komponente adhezivnog sloja su omekšivač i supstanca za geliranje.

[0074] Odgovarajući omekšivači su poznati u stanju tehnike, pri čemu su to poželjno mineralno ulje, neutralno ulje, parafin, ulje semena lana, oktilpalmitat (etilheksilpalmitat), skvalen, skvalan, silikonsko ulje, izobutil miristat, izostearil alkohol i/ili oleil alkohol, naročito poželjno mineralno ulje, neutralno ulje i/ili parafin. Mineralna ulja su bezbojni, bistri ugljovodonici. Dobijaju se pomoću destilacionih frakcija nafte koje ključaju na otprilike 300°C i koje se hlađenjem oslobađaju čvrstih ugljovodonika. Odgovarajućom frakcijom se mogu dobiti mineralna ulja, koja su na telesnoj temperaturi, dakle na 35-37°C, tečna, a na nižm temperaturama, naročito na temperaturama ispod 20 °C čvrsta. Poželjan je odabir mineralnog ulja sa tačkom topljenja od 30-35 °C. Naročito su poželjni parafini i mineralna ulja, koji odgovaraju zahtevima Eur. i/ili USP 32-NF 27.

[0075] Omekšivač se u adhezivnom sloju u suštini nalazi u odnosu od 0-40 mas.% ili od 1-10 mas.% ili od 2-5 mas.%, npr.2 mas.% u odnosu na ukupnu težinu adhezivnog sloja.

[0076] Supstanca za geliranje je poželjno supstanca za geliranje sa čestičnom strukturom, koja na svojoj površini ima visoku koncentraciju polarnih grupa. One prema ulju stvaraju odgovarajući površinski napon, koji se uz pomoć aglomeracije čestica međusobno delimično kompenzuju u gel strukturu. Poželjno se prema pronalasku kao supstanca za geliranje koristi visokodisperzioni silicijum dioksid ili piroidni silika gel. Veličina čestica se se poželjno kreće u nanometrima i nalazi se u opsegu od 400-1500 nm, naročito u opsegu od 500-1000 nm. Pirogeni silika gel se prodaje pod nazivom CAB-O-SIL® i poznat je kao sredstvo za zgušnjavanje mineralnog ulja. Drugi primer za odgovarajuću supstancu za geliranje je bentonit. natrijum karbomer, poznata supstanca za geliranje, se takođe može koristiti.

[0077] Supstanca za geliranje se poželjno koristi u količini od 0 - 4,0 mas.%, dalje poželjno 0,1 – 2,0

mas.%, još poželjnije 0,5 – 2 mas.%, u odnosu na težinu adhezivnog sloja.

[0078] U jednom posebnom poželjnom obliku izvođenja TTS-a prema pronalasku, adhezivni sloj ima 99,5 mas. % smeše poliizobutilena različitih molekularnih težina i polibutena različitih molekularnih težina i 0,5 mas. % supstance za geliranje, poželjno visokodisperzionog silicijum oksida ili pirogenog silika gela, u odnosu na ukupnu težinu adhezivnog sloja.

Pokrivni sloj

[0079] Pokrivni sloj TTS-a prema pronalasku je poželjno okluzivan, dakle zatvoren. Takvi pokrivni slojevi u poželjnom obliku izvođenja mogu biti od poliolefina, naročito od polietilena ili poliestera, kao i od poliuretana. Poželjno se mogu koristiti i slojevi kod kojih je nekoliko različitih polimera postavljeno jedan iznad drugog. Podobni materijali obuhvataju poliolefin, celofan, acetat celuloze, etil celulozu, kopolimere vinil acetata – vinil hlorida koji sadrže omekšivač, kopolimere etilen-vinil acetata, polietilentereftalat, najlon, polietilen, polipropilen, polivinildenhlorid, kopolimere etilen metakrilata, papir, koji eventualno može biti obložen, tekstilne tkanine, aluminijumsku foliju i kompozitne materijale od polimernih metala. Naročito su poželjne folije od poliestera, kao što su folije od polietilentereftalata. Debljina pozadinskog sloja može, kao što je u stanju tehnike uobičajeno, da iznosi na primer od 10 µm do 100 µm, na primer oko 40 µm (navedena debljina). Naročito su poželjne višeslojne folije od pigmentisanog PE, PETP i aluminijuma.

Zaštitni sloj

[0080] Na adhezivnom sloju se prema pronalasku nalazi zaštitni sloj, koji se još naziva i oslobađajući sloj („release liner“). Ovaj zaštitni sloj se poželjno pravi od polimernog materijala, koji eventualno može biti i metaliziran. Primeri za materijale koji se poželjno koriste su poliuretani, polivinilacetat, polivinildenhlorid, polipropilen, polikarbonat, polistirol, polietilen, polietilentereftalat, polibutilentereftalat kao i eventualno papir, koji je na površini obložen odgovarajućim polimerima. Poželjno je ovo zaštitni sloj, koji je jednostrano ili obostrano obložen fluoropolimerom ili je silikonizovan. Naročito su poželjne komercijalne folije od poliestera koje su obložene fluoropolimerom ili su silikonizovane, kao što su jednostrano silikonizovani komercijalni proizvodi Primeliner 100 µm i Perlasic LF 75 µm (Firma Loparex, NL i Perlen Converting AG, Švajcarska) ili proizvode koji su jednostrano obloženi fluoropolimerom kao što je npr. ScotchPak 1022 (3M Drug delivery).

Dodatni aspekti i oblici izvođenja

[0081] Naročito poželjan oblik izvođenja TTS-a prema pronalasku je TTS za davanje aktivne supstance preko kože, što obuhvata

a) pokrivni sloj,

b) sloj sa aktivnom supstancom, koji se nalazi na pokrivnom sloju, i koji sadrži 30- 50 mas. % aktivne supstance i 50-70 mas. % polimerne matrice u odnosu na ukupnu težinu sloja sa aktivnom supstancom, pri čemu se polimerna matrica u suštini sastoji iz jednog polimera akrilata bez hidroksilnih i bez karboksilnih grupa ili u suštini iz kopolimera akrilata bez hidroksilnih i bez karboksilnih grupa i pri čemu je aktivna supstanca rivastigmin ili njegova fiziološki prihvatljiva so, hidrat, solvat ili derivat;

c) membranu koja se nalazi na sloju sa aktivnom supstancom i kontroliše oslobađanje rivastigmina; d) adhezivni sloj, koji se nalazi na membrani i sadrži 0-1 mas. % silicijum dioksida i 99-100 mas. % smeše polimera poliizobutilena sa molekulskom težinom MVod otprilike 40.000 g/mol, polimera poliizobutilena srednje molekulske težine MVod otprilike 400.000 g/mol, polimera polibutena srednje molekulske težine MNod otprilike 2.500 g/mol i polimera polibutena srednje molekulske težine MNod otprilike 6.000 g/mol; i

e) zaštitni sloj, koji se nalazi na adhezivnom sloju,

pri čemu polimer/polimeri polimerne matrice ne sadrže slobodne hidroksilne grupe i slobodne karboksilne grupe i sloj sa aktivnom supstancom ne sadrži slobodne hidroksilne i slobodne karboksilne grupe.

[0082] Poželjno je da količina antioksidacionih sredstava u celokupnoj formulaciji ovog oblika izvođenja bez pokrivnog i zaštitnog sloja bude manja od 0,1 mas. %, poželjno manja od 0,01 mas.%.

[0083] U jednom naročito poželjnom obliku izvođenja TTS prema pronalasku ne sadrži antioksidaciono sredstvo odabrano iz grupe koju čine vitamin E i njegovi estri, butihidroksitoluol i butilhidroksianizol.

[0084] TTS prema pronalasku poželjno ima u suštini linearni profil permeacije. Permeacija se pritom u suštini linearno sprovodi u periodu od najmanje 24 sata, poželjno najmanje 48 sati, poželjnije najmanje 72 sata, najpoželjnije najmanje 96 sati ili najmanje 144 sata ili najmanje 168 sati. Permeaciju može sprovesti stručnjak uz pomoć testova za utvrđivanje permeacije, npr. pomoću in vitro-testa za permeaciju u skladu sa „OECD GUIDELINE FOR THE TESTING OF CHEMICALS. Skin Absorption: in vitro method.“ Test Guideline 428. Adopted 13 April 2004: 1-8. Pojam „u suštini linearno“ poželjno znači da se brzina permeacije izražena u količini prodiranja u jedinici vremena i jedinici površine ne menja preko dužeg vremenskog intervala tako da profil permeacije u suštini ima linearni tok. Naročito u inicijalnoj fazi može doći do pojave takozvanog latentnog vremena, kod kojeg permeacija još nema konstantnu stopu permeacije i nadalje se brzina permeacije u dosta kasnijem trenutku na osnovu vrlo jakog pražnjenja sistema može umanjiti.

[0085] U jednom naročito poželjnom obliku izvođenja je prosečna brzina otpuštanja in vivo između 0,1 mg/d/cm<2>i 2 mg/d/cm<2>, poželjno između 0,2 mg/d/cm<2>i 1 mg/d/cm2 i vrlo poželjno najmanje 0,3 mg/d/cm<2>.

[0086] Dodatni aspekat predmetnog pronalaska je obezbeđivanje postupka za proizvodnju TTS-a prema pronalasku. Postupak obuhvata

(i) proizvodnju komponente koja sadrži sloj sa aktivnom supstancom, koja sadrži pokrivni sloj i sloj sa aktivnom supstancom, koji se nalazi sa strane pokrivnog sloja, koja je određena ka kao strana koja je okrenuta ka koži.

(ii) proizvodnja komponente koja sadrži adhezivni sloj, koja sadrži zaštitni sloj i adhezivni sloj koji se nalazi na zaštitnom sloju i eventualno oslobađanje membrane koja kontroliše oslobađanje aktivne supstance;

(iii) laminiranje komponenti i) i ii) jedne preko druge tako da pokrivni sloj i zaštitni sloj u poprečnom preseku gotovog TTS-a predstavljaju spoljne slojeve, koji su postavljeni jedan naspram drugog.

[0087] Jedan oblik izvođenja predmetnog pronalaska obuhvata

(i) nanošenje i eventualno naknadno sušenje filma jedinjenja koje obrazuje sloj sa aktivnom supstancom, eventualno u obliku rastvora ili disperzije u odgovarajućem mediju, na stranu pokrivnog sloja koja je određena kao strana okrenuta ka koži i eventualno laminiranje membrane koja kontroliše oslobađanje aktivne supstance;

(ii) nanošenje i eventualno naknadno sušenje filma jedinjenja koje obrazuje adhezivni sloj, eventualno u obliku rastvora ili disperzije u odgovarajućem mediju, na adhezivnom sloju i

[0088] Jedan drugi oblik izvođenja postupka obuhvata:

i) nanošenje i eventualno sušenje filma jedinjenja koje čini sloj sa aktivnom supstancom, eventualno u obliku rastvora ili disperzije u odgovarajućem mediju, na silikonizovanu zaštitnu foliju („intermedijarni sloj“) i laminiranje uz pomoć pokrivnog sloja;

ii) povlačenje silikonizovane zaštitne folije („intermedijarni sloj“) i dodatno laminiranje membrane koja kontroliše oslobađanje aktivne supstance;

iii) nanošenje i eventualno naknadno sušenje filma jedinjenja, koje čini adhezivni sloj, eventualno u obliku rastvora ili disperzije u odgovarajućem mediju, na zaštitni sloj i

iv) laminiranje komponenti ii) i iii) jedne preko druge tako da pokrivni sloj i zaštitni sloj gotovog TTS-a predstavljaju spoljne slojeve, koji su postavljeni jedan naspram drugog.

[0089] Poželjni TTS se može dobiti tako što se najpre komponente za sloj sa aktivnom supstancom, dakle aktivna supstanca (rivastigmin) i polimer koji formira matricu, odn. kopolimer ili njegova smeša, disperguje odn. rastvara (ukoliko polimer već ne postoji u rastvorenom obliku) u organskom rastvaraču kao što je heptan ili etil acetat. Obično polimer koji formira matricu, odn. kopolimer ili njegova smeša već postoje u rastvaraču. Pritom se prema pronalasku koristi polimer i/ili kopolimer, koji je kao i gore definisan u vezi sa TTS-om prema pronalasku, dakle polimer i/ili kopolimer bez hidroksilnih grupa i bez karboksilnih grupa. Oblici izvođenja polimerne matrice, koji su kao poželjni gore navedeni, važe za ključne u postupku prema pronalasku. Prilikom dobijanja sloja sa aktivnom supstancom se poželjno koristi isparljivi rastvarač. Ova smeša se potom ravnomerno nanosi na pokrivni sloj i suši. Ukoliko je potrebno nanošenje i membrane koja kontroliše oslobađanje aktivne supstance, ona može, nakon što se sloj sa aktivnom supstancom osuši, da bude nanesena na sloj sa aktivnom supstancom koji se nalazi naspram pokrivnog sloja, umesto intermedijarnih slojeva („intermediate liners“). Poželjno se komponenta za sloj sa aktivnom supstancom radi zaštite snabdeva folijom, poželjno silikonizovanom folijom od poliestera, koja se još naziva i intermedijarni sloj, koja se nanosi na sloj sa aktivnom supstancom koji se nalazi naspram pokrivnog sloja. Kao alternativa, odn. ekvivalentno ovome, smeša se može najpre naneti na intermedijarni sloj i osušiti, pri čemu se pokrivni sloj naknadno nanosi na stranu koja je naspram intermedijarnog sloja i sloja sa aktivnom supstancom. Intermedijarni sloj se odstranjuje pre nego što se komponenta sa slojem sa aktivnom supstancom spoji sa komponentom sa adhezivnim slojem. Eventualno se nakon povlačenja intermedijarnog sloja može prikriti i kontrolna membrana, pre nego što dođe do spajanja sa adhezivnim slojem.

[0090] U jednom odvojenom koraku se adhezivni sloj dobija tako što se smeša polimera (rastvorena u organskom rastvaraču), od koje se dobija prianjajući lepak, poželjno poliizobutilen različite srednje molekulske težine, eventualno zajedno sa pojačivačem, supstancom za geliranje i omekšivačem, disperguje u organskom rastvaraču kao što je heptan. Poželjno se doduše prianjajući lepak i pojačivač i/ili supstanca za geliranje rastvaraju u organskom rastvaraču, a nakon toga se supstanca za geliranje disperguje u ovom rastvoru. Nakon toga se ova smeša nanosi na zaštitnu foliju i suši. Gore pomenuti poželjni oblici izvođenja adhezivnog sloja odgovaraju postupku prema pronalasku.

[0091] Komponente koje se dobijaju iz oba koraka u postupku se nakon toga međusobno laminiraju i to poželjno tako da se adhezivni sloj nanosi direktno na sloj sa aktivnom supstancom. U onim oblicima izvođenja u kojima se koristi membrana, adhezivni sloj se nanosi direktno na membranu. Naknadno se iz gotove laminirane folije mogu iseći i pakovati komadi željene veličine.

[0092] U pojedinačnim koracima u postupku se organski rastvarači, koji su potrebni da bi se pojedinačne komponente rastvorile odn. dispergovale, odstranjuju tako što se proizvodi izlažu rastućim temperaturama, eventualno i vakuumu.

[0093] Još jedan aspekt predmetnog pronalaska je korišćenje polimera ili koolimera, koji nema ni amino grupe ni hidroksilne grupe ni karboksilne grupe, u TTS-u koji sadrži rivastigmin, koji je podoban za primenu u trajanju od najmanje dva ili najmanje tri dana (npr. dva, tri, četiri, pet, šest ili sedam dana). Poželjno je korišćenje poliakrilata, kopolimera akril-vinilacetata, kopolimera poliizobutilena i stirolbutadiena kao što je gore definisano. Prema pronalasku ovi polimeri ili kopolimeri predstavljaju polimernu matricu sloja sa aktivnom supstancom koja oblaže aktivnu supstancu rivastigmin.

[0094] Naredni aspekt pronalaska je korišćenje polimera ili kopolimera, koji nema slobodne hidroksilne grupe i slobodne karboksilne grupe, za stabilizaciju rivastigmina u TTS-u ili za smanjenje opadanja rivastigmina u TTS-u. Još jedan aspekt pronalaska je korišćenje polimera ili kopolimera, koji ne sadrži ni slobodne amino grupe, ni slobodne hidroksilne grupe ni slobodne karboksilne grupe, za stabilizaciju rivastigmina u TTS-u ili za smanjenje opadanja rivastigmina u TTS-u.

[0095] U primeni prema pronalasku se poželjno koriste poliakrilati i polimeri poliakrilata, kao što su kopolimeri akrilata-vinilacetata, koji nemaju amino grupe, hidroksilne grupe i karboksilne grupe.

[0096] U jednom naročito poželjnom obliku izvođenja primena prema pronalasku se koristi kopolimer akrilat-vinilacetata Duro-Tak® 87-4098.

[0097] U jednom dodatnom, naročito poželjnom obliku primene prema pronalasku se koristi polimer akrilata Duro-Tak® 87-9088.

[0098] Dodatni aspekat predmetnog pronalaska predstavlja primenu poliizobutilena i polibutena kao isključivih sastavnih delova prianjajućeg lepka/pojačivača lepka u adhezivnom sloju TTS-a, koji je podoban za korišćenje u periodu primene od najmanje dva ili najmanje tri dana. Poliizobutilen i polibuten se pritom u skladu sa gore navedenim aspektima predmetnog pronalaska poželjno u obliku smeše različitih srednjih molekulskih težina.

[0099] Dodatni aspekat predmetnog pronalaska je obezbeđivanje TTS-a prema pronalasku za lečenje demencije uzrokovane Alchajmerovom i Parkinsonovom bolešću. TTS prema pronalasku se pritom poželjno priprema za period primene od najmanje dva ili najmanje tri dana. Duži periodi primene su takođe mogući.

[0100] U nastavku će biti opisani poželjni oblici izvođenja TTS-a prema pronalasku na osnovu eksperimentalnih primera i njihovih osobina u pogledu stabilnosti.

Objašnjenja slika 1-7:

[0101] U nastavku parametar „n“ označava ponavljanje izvedenih merenja, koja dovode do prosečnih rezultata.

Slika 1: Šematski poprečni presek rivastigmin TTS-a sa membranom (ne odgovara standardu) Slika 2: Dijagram u vezi sa maksimalnim hladnim protokom ('cold flow') slojeva sa aktivnom supstancom nakon skladištenja od 9 nedelja na 25 °C / 60% rel. vlažnosti i 40°C/75% rel. vlažnosti (n = 2).

Slika 3: Dijagram u vezi sa adhezivnom snagom adhezivnih slojeva, koji su proizvedeni u skladu sa primerima (n=3)

Slika 4: In vitro profil permeacije rivastigmina iz Exelon<®>(n=6)

Slika 5: In vitro profili permeacije rivastigmina iz dvoslojnih laminata sa i bez membrane (n = 4).

Slika 6: In Vitro – profili permeacije rivastigmina iz dvoslojnih laminata sa adhezivnim slojevima koji se zasnivaju na lepku od poliakrilata (n = 4).

Slika 7: In vitro - profili permeacije rivastigmina iz dvoslojnih laminata sa različitim membrnama i adhezivnim slojevima u poređenju sa Exelon<®>(n ≥ 4).

Slika 8: In vitro-profili permeracije rivastigmina iz dvoslojnih laminata sa različitim membranama (n ≥ 4).

Slika 9: In vitro-profil oslobađanja rivastigmina iz dvoslojnih laminata sa različitim membranama (n ≥ 4).

Primeri:

[0102] Komponente, koje se koriste u naknadnim primerima formulacija, mogu bliže biti opisane na sledeći način:

Tabela 1: pregled komponenti u primerima formulacije

Oznaka komponente Hemijski opis Funkcija Duro-Tak® 87-4098 Akrilat/ kopolimer vinil acetata polimer matrice Duro-Tak® 87-9088 akrilat kopolimer polimer matrice Cab-O-Sil® pirogeni silicijum dioksid sup. za geliranje Oppanol® B10 poliizobutilen (MV= ca.4x10<4>g/mol) prianjajući lepak Oppanol® B50 SF poliizobutilen (MV= ca.4x10<5>g/mol) prianjajući lepak Indopol H-100, H-1900, H-6.000, H-18.000 polibuten (MN = 910, 2.500, 4.200 bzw.6.000 g/mol) lepljivo sredstvo Eudragit® E100 akrilatni kopolimer polimer matrice

Primer 1

Dobijanje različitih formulacija sloja sa aktivnom supstancom

[0103] Dobijene su tri različite formulacije sloja sa aktivnom supstancom koji kao osnovu sadrže rivastigmin. Pregled sastavnih delova različitih formulacija je prikazan u tabeli 2.

Tabela 2: Korišćeni slojevi sa aktivnom supstancom

[0104] Na slici 2 su prikazani rezultati u vezi sa fizičkom stabilnošću (hladni protok –'cold flow') gore navedenih formulacija sa rezervoarom. Formulacija DT® 87-9088 (010RIDTDS) nakon skladištenja od 9 nedelja pokazuje najniži 'cold flow 'i zbog toga je naročito pogodna kao matrica za sloj sa aktivnom supstancom.

Primer 2

[0105] Proizvedeno je šest različitih formulacija adhezivnog sloja. Pregled sastavnih delova različitih formulacija je prikazan u tabeli 3.

Tabela 3: Korišćeni adhezivni slojevi

[0106] Na slici 3 su prikazani rezultati merenja adhezivne snage proizvedenih adhezivnih slojeva. Iz toga proizilazi da se dodavanjem Indopol® lepka Oppanol® - lepku značajno poboljšava adhezivna snaga u poređenju sa primenom parafina. Povrh toga se adhezivna snaga ciljanim odabirom molekulskih težina korišćenih polimera može dodatno povećati i kontrolisati.

Primer 3

[0107] Na kraju je proizvedeno šest različitih serija TTS-formulacija. Pregled sastava različitih serija je

prikazan u tabeli 4.

Tabela 4: Korišćene serije

Postupak dobijanja

1. Dobijanje sloja sa aktivnom supstancom

[0108] Akrilatni lepak je pripremljen i njemu su dodati izmereni rivastigmin i etil acetat. Naknadno su komponente uz pomoć mešalice pomešane u dovoljno etil acetata tako da nastaje razmaziva homogena masa za oblaganje.

[0109] Homogena masa za oblaganje je kao tanak film nanesena na silikonizovanu foliju („intermedijarni sloj“). Film matrice je osušen na 60°C/20 min i 80°C/5 min i naknadno laminiran pokrivnim slojem od PET-a.

[0110] Naknadno je „intermedijarni sloj“ skinut i kontrolna membrana je laminirana.

2. Dobijanje adhezivnog sloja i ukupnog laminata

[0111] Lepak od poliizobutilena je zajedno odmeren i pomešan. Naknadno je mešanjem dodat heptan i Cb-O-Sil<®>i mešano je dok masa nije postala homogena.

[0112] Masa je naneta na zaštitni sloj („release liner“) kao tanak film i naknadno se na 60°C/20 min i 80°C/5 min uklanjaju rastvarači. Nakon sušenja laminira se sloj sa aktivnom supstancom. Iz dobijenog laminata su isečeni flasteri odgovarajuće veličine.

3. In vitro-test permeacije u kožu na miševima

[0113] Serijama iz tabele 4 i komercijalnim proizvodom Exelon® TDS, jednodevnom formulacijom, sprovedeni su in vitro testovi permeacije na koži miševa.

[0114] Rezultati ovih testova su prikazani na slikama 4 do 7. Slika 4 prikazuje profil permeacije rivastigmina iz komercijalno dostupnog Exelon® TDS-a. Na toku krivulje na slici 4 postaje jasno da stepen otpuštanja rivastigmina već nakon 24 sata značajno opada. Ovaj sistem stoga obezbeđuje kontinuirano i ravnomerno oslobađanje aktivne supstance u periodu primene od više od 24 sata.

[0115] Iz slike 5 proizilazi da se samo međumembranom omogućava višednevno kontinualno i ravnomerno oslobađanje aktivne supstance.

[0116] Početne formulacije 009/010RIDTDS Celgard® 2400 i 009/010RIDTDS Solupor® 10P05A, koje sadrže poliakrilat za obrazovanje matrice adhezivnog sloja, iznenadno su u poređenju sa Exelon® TDS pokazale sličnu kinetiku (upor. sliku 4 i 6). Iz toga proizilazi da polimeri iz grupe poliakrilata i njihovi kopolimeri nisu podobni za obrazovanje matrice adhezivnog sloja jer oni, čak iako se između nalazi membrana, ne obezbeđuju dovoljnu kontrolu oslobađanja aktivne supstance u višedenevnoj primeni.

[0117] Iz slika 5 i 7 proizilazi da je kombinacijom membrane, koja kontroliše oslobađanje aktivne supstance, i adhezivnog sloja na bazi smeše poliizobutilena/polibutena moguća kontrola oslobađanja leka u periodu od nekoliko dana.

[0118] Slika 8 pokazuje da sa obe formulacije "C008RIDTDS" i "070/071 RIDTDS CoTran 9720" postiže ravnomerni linearni profil permeacije tokom sedam dana. Ove formulacije su stoga naročito podobne kao flasteri za 5 dana, flasteri za 6 dana i glasteri za 7 dana. Formulacija "C008RIDTDS" potiče iz kliničke serije i ima isti sastav kao formulacija opisana u primeru 4 I (060/062RIDTDS_Cotran9719).

4. In vitro-oslobađanje

[0119] In vitro-oslobađanje je određeno pomoću "Disk assembly Method" po Ph. Eur.5.0 <2.9.4>

[0120] Slika 9 pokazuje da obe formulacije "C008RIDTDS" i "070/071 RIDTDS CoTran 9720" pokazuju ravnomerno oslobađanje aktivne supstance u periodu od najmanje sedam dana.

Primer 4: Test stabilnosti

[0121] Prema gore navedenom postupku su dobijene još dve dodatne formulacije:

Tabela 5

[0122] Isečeni TTS-i su zatvarani u kesice od aliminujmske kompozitne folije i skladišteni najmanje mesec dana na 25°C i 60% relativne vlažnosti vazduha, odnosno na 40°C i 75 % relativne vlažnosti vazduha. Naknadno je određena količina nečistoća, koje su eventualno nastale kao posledica razlaganja rivastigmina uz pomoć HPLC u UV-apsorpcije.

[0123] TTS-i prema pronalasku su pokazali odličnu stabilnost tokom nekoliko meseci. Nakon skladištenja su pronađene samo male količine nečistoća/proizvoda razlaganja, iako sloj sa aktivnom supstancom nije sadržao antioksidanse. Ovo je postignuto korišćenjem polimerne matrice bez hidroksilnih grupa i bez karboksilnih grupa.

[0124] Rezultati su obuhvaćeni u donjoj tabeli 6:

Tabela 6: Nečistoće nakon skladištenja

Claims

PATENTNI ZAHTEVI

1. Transdermalni terapijski sistem za davanje aktivne supstance preko kože koji obuhvata slojeve koji su raspoređeni po sledećem redosledu:

a) pokrivni sloj;

b) sloj sa aktivnom supstancom koji obuhvata polimernu matricu koja sadrži aktivnu supstancu;

c) membranu koja kontroliše oslobađanje aktivne supstance;

d) adhezivni sloj koji obuhvata prianjajući lepak; i

e) zaštitni sloj;

pri čemu je aktivna supstanca rivastigmin ili njegova fiziološki prihvatljiva so, hidrat ili solvat, naznačen time što, (i) polimer/polimeri polimerne matrice ne sadrži/ne sadrže slobodne hidroksilne grupe i slobodne karboksilne rupe i (ii) da sloj sa aktivnom supstancom ne sadrži slobodne hidroksilne i slobodne karboksilne grupe.

2. Transdermalni terapijski sistem prema zahtevu 1, naznačen time što (i) ne sadrži tokoferole, (ii) ne sadrži antioksidaciono sredstvo odabrano iz grupe koju čine tokoferoli, butilhidroksdianizol i butilhidroksitoluol i/ili (iii) ne sadrži antioksidaciono sredstvo.

3. Transdermalni terapijski sistem prema zahtevu 1 ili 2, naznačen time što je prianjajući lepak sadrži poliizobutilen ili smešu više poliizobutilena, a adhezivni sloj opcionalno sadrži dodatni polibuten ili mešavinu više polibutena.

4. Transdermalni terapijski sistem prema jednom od zahteva 1 do 3, naznačen time što se prianjajuči lepak sastoji od najmanje dva poliizobutilena različitih molekulskih težina i najmanje dva polibutena različitih srednjih molekulskih težina, pri čemu prvi polimer poliizobutilena poželjno ima srednju molekulsku težinu Mvod 40.000 g/mol, a drugi polimer poliizobutilena poželjno ima srednju molekulsku težinu Mv od 400.000 g/mol; i/ili pri čemu prvi polimer polibutena poželjno ima srednju molekulsku težinu Mnu -opsegu od 700-2.800 g/mol, a drugi polimer polibutena poželjno ima srednju molekulsku težinu Mnu opsegu od 2.200-6.500 g/mol.

5. Transdermalni terapijski sistem prema jednom od zahteva 1 do 4, pri čemu sloj sa aktivnom supstancom sadrži 30-50 mas.% aktivne supstance i 50-70 mas.% polimerne matrice u odnosu na ukupnu težinu sloja sa aktivnom supstancom.

6. Trasansdermalni terapijski sistem prema jednom od zahteva 1 do 5, pri čemu polimerna matrica sloja sa aktivnom supstancom obuhvata najmanje jedan polimer i/ili kopolimer bez slobodnih karboksilnih grupa i bez slobodnih hidroksilnih grupa, odabranih iz grupe koju čine poliakrilati, kopolimeri akrilat-vinilacetata, poliizobutilena, kopolimera stirol-butadiena i njihovih mešavina.

7. Transdermalni terapijski sistem prema zahtevu 1, koji obuhvata:

a) pokrivni sloj

b) sloj sa aktivnom supstancom, koji se nalazi na pokrivnom sloju i sadrži 30-50 mas% aktivne supstance i 50-70 mas.% polimerne matrice u odnosu na ukupnu težinu sloja sa aktivnom supstancom, pri čemu se polimerna matrica sastoji u suštini od akrilatnog polimera bez slobodnih hidroksilnih grupa i bez slobodnih karboksilnih grupa i pri čemu je aktivna supstanca rivastigmin ili njegova fiziološki posnošljiva so, hidrat ili solvat;

c) membrana na sloju sa aktivnom supstancom koja kontroliše oslobađanje rivastigmina;

d) adhezivni sloj koji se nalazi na membrani i sastoji se od 0 – 1 mas. % silicijum dioksida i 99 – 100 mas.% smeše polimera poliizobutilena sa srednjom molekulskom težinom Mv od 40.000 g/mol, polimera poliizobutilena srednje molekulske težine od 400.000 g/mol, polimera polibutena srednje molekulske težine MNod 2.500 g/mol i polimera polibutena srednje molekulske težine MNod 6.000 g/mol.; i

e) zaštitni sloj koji se nalazi na adhezivnom sloju.

8. Transdermalni terapijski sistem prema jednom od zahteva 1 do 7, naznačen time što je podoban za primenu na najamnje 7 dana.

9. Trasdermalni terapijski sistem prema jednom od zahteva 1 do 8, naznačen time što , u periodu od najmanje 72 sata pokazuje u suštini linearnu permeaciju aktivne supstance u kožu, izmerenu u in-vitro testu permeacije u kožu.

10. Postupak za proizvodnju transdermalnog terapijskog sistema prema jednom od zahteva 1 do 9, koji obuhvata

i) dobijanje komponente koja sadrži sloj sa aktivnom supstancom, koji sadrži pokrivni sloj i sloj sa aktivnom supstancom, koji se nalazi sa one strane pokrivnog sloja koji je određen kao sloj koji je okrenut ka koži.

ii) dobijanje komponente koja sadrži adhezivni sloj, koja sadrži zaštitni sloj i adhezivni sloj koji se nalazi na zaštitnom sloju i eventualno membranu koja kontroliše oslobađanje aktivne supstance;

iii) laminiranje komponenti iz i) i ii) jedne na drugu tako da pokrivni i zaštitni sloj u poprečnom preseku gotovog TTS-a predstavljaju suprotne spoljne slojeve.

11. Transdermalni terapijski sistem prema jednom od zahteva 1 do 9 za primenu u lečenju demencije uzrokovane Alchajmerovom ili Parkinsonovom bolešču, pri čemu se transdermalni terapijski sistem poželjno daje u periodu od najmanje 72 sata.

12. Primena polimera ili kopolimera, koji ne sadrži slobodne hidroksilne i slobodne karboksilne grupe, za stabilizaciju rivastigmina u TTS-u ili za smanjenje opadanja rivastigmina u TTS-u.

13. Postupak za stabilizaciju rivastigmina u TTS-u ili za smanjenje opadanja rivastigmina u TTS-u, naznačen time što se rivastigmin, ili njegova so ili solvat, ugrađuje u polimernu matricu, koja ne sadrži slobodne hidroksilne grupe i slobodne karboksilne grupe i što se rivastigmin, ili njegova so ili solvat, umeće u sloj sa aktivnom supstancom, koji ne sadrži slobodne hidroksilne ili slobodne karboksilne grupe.

14. Transdermalni terapijski sistem prema jednom od zahteva od 1 do 9 ili transdermalni terapijski sistem za primenu prema zahtevu 11, naznačen time što ima prosečnu stopu otpuštanja in vivo između 0,1 mg/d/cm<2>und 2 mg/d/cm<2>i/ili od najmanje 0,3 mg/d/cm<2>