RS61239B1 - Inhibitori aldozne reduktaze i postupci korišćenja - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Predmetno obelodanjivanje se odnosi na nova jedinjenja i njihove farmaceutske sastave, i postupke za promociju zdravog starenja kože, lečenje kožnih poremećaja, lečenje kardiovaskularnih poremećaja, lečenje bubrežnih poremećaja, lečenje poremećaja angiogeneze, kao što su rak, lečenje oštećenja tkiva, kao što je oštećenje srčanog tkiva, lečenje evoluirajućeg infarkta miokarda, lečenje ishemijske povrede i lečenje raznih drugih poremećaja, poput komplikacija koje proizilaze iz dijabetesa sa jedinjenjima i sastavima iz predmetnog obelodanjivanja. Ostali poremećaji mogu da uključuju, ali nisu ograničeni na, aterosklerozu, bolest koronarnih arterija, dijabetičku nefropatiju, dijabetičku neuropatiju, dijabetičku retinopatiju, dijabetičku kardiomiopatiju, infekcije kože, periferne vaskularne bolesti, moždani udar, astmu i slično.

POZADINA PRONALASKA

[0002] Dijabetes je jedan od najčešćih hroničnih poremećaja, kod kojeg su visoki nivoi glukoze u krvi rezultat nedostatka proizvodnje insulina i/ili osetljivosti na insulin. Pojedinci sa visokom glukozom u krvi metabolizuju više glukoze putem glukoze do sorbitola do fruktoze u ćelijama koje nisu osetljive na insulin, poput sočiva, perifernih nerava i glomerula. To dovodi do prekomerne količine sorbitola u ćelijama, koji se lako ne širi kroz ćelijsku membranu. Povećana koncentracija sorbitola pokreće priliv vode u ćelije, uzrokujući otok i potencijalno oštećenje.

[0003] Aldozna reduktaza (AR) je monomerna oksidoreduktaza zavisna od NADPH iz porodice enzima aldo-keto reduktaze. To je enzim koji je prisutan u mnogim delovima tela. Aldozna reduktaza katalizuje redukciju zasićenih i nezasićenih aldehida, uključujući aldo šećere i monosaharide, kao i širok spektar drugih supstrata. Prvenstveno, aldozna reduktaza katalizuje redukciju glukoze u sorbitol, jedan od koraka na putu sorbitola koji je odgovoran za stvaranje fruktoze iz glukoze. Aktivnost aldozne reduktaze se povećava kako koncentracija glukoze raste u dijabetičkim uslovima gde tkiva više nisu osetljiva na insulin. Ova tkiva uključuju, na primer, sočiva, periferne živce i glomerul bubrega. Sorbitol ne može lako da širi kroz ćelijske membrane i zato se akumulira, uzrokujući osmotsko oštećenje, što zauzvrat dovodi do retinopatije, neuropatije, nefropatije i kardiomiopatije. Mehanizam oštećenja se takođe javlja povećanim oksidativnim stresom i oštećenjem i povećanom količinom naprednih glikacionih krajnjih proizvoda. Prema tome, inhibicija aldozne reduktaze mogla bi sprečiti nakupljanje sorbitola u ćelijama koje nisu osetljive na insulin kod dijabetičara i predstavlja novi postupak za sprečavanje makrovaskularnih i mikrovaskularnih komplikacija kod dijabetičara. Pored toga, inhibitori aldozne reduktaze, kao što je zopolrestat, mogu pomoći u lečenju ili ublažavanju takvih efekata i pokazali su efikasnost u zarastanju rana u epitelu rožnjače kod dijabetiskih životinjskih modela. I na kraju, AR je nedavno umešana u širok spektar terapijskih oblasti, uključujući rak, infarkt miokarda i ishemijske povrede, astmu i transplantaciju.

[0004] Prethodna klinička ispitivanja pokazala su da, iako pacijenti dobro podnose inhibitore aldozne reduktaze, oni su minimalno efikasni u borbi protiv bolesti. Ovi neuspesi su pripisani trenutnim inhibitorima aldozne reduktaze koji imaju lošu aktivnost i kratak polu-raspad, što rezultira smanjenom efikasnošću. Pored toga, neki inhibitori aldozne reduktaze su toksični. Dakle, postoji potreba za novim jedinjenjima inhibitorima aldoze reduktaze.

[0005] US 2013/225592 A1 opisuje inhibitore aldozne reduktaze i postupke za promociju zdravog starenja kože, lečenje kožnih poremećaja, kardiovaskularnih poremećaja, bubrežnih poremećaja, poremećaja angiogeneze, oštećenja tkiva, evoluirajućeg infarkta miokarda i raznih drugih poremećaja, sa takvim inhibitorima aldozne reduktaze.

REZIME

[0006] Podrazumeva se da se bilo koje od ispod opisanih otelotvorenja može kombinovati na bilo koji željeni način i da se bilo koje otelotvorenje ili kombinacija otelotvorenja mogu primeniti na svaki od ispod opisanih aspekata, osim ako kontekst ne ukazuje drugačije.

[0007] U jednom aspektu, pronalazak pruža jedinjenje Formule (I)

gde,

R<1>je CO2R<2>;

R<2>je H, (C1-C6)-alkil, (C1-C6)-hidroksialkil, ili (C1-C6)-aminoalkil;

X<1>je H ili halogen;

X<2>je H ili halogen;

Y je veza, C=O, C=S, C=NH, ili C=N(C1-C4)-alkil;

Z je

A<1>je NR<7>, O, S ili CH2;

A<2>je N ili CH;

A<3>je NR<7>, O ili S;

R<3>do R<6>su nezavisno vodonik, halogen, cijano, acil, haloalkil, haloalkoksi, haloalkiltio, trifluoroacetil, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksi, (C1-C4)-alkiltio, (C1-C4)-alkilsulfinil, ili (C1-C4)-alkilsulfonil; i

R<7>je vodonik, C1-C4alkil ili C(O)O-(C1-C4)-alkil;

ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog.

[0008] U nekim otelotvorenjima, R<2>je vodonik ili (C1-C6)-alkil;

Y je C=O;

A<1>je NR<7>, O ili S;

A<2>je N;

A<3>je O ili S; i

R<3>do R<6>su nezavisno vodonik, halogen, cijano, acil, haloalkil, haloalkoksi, haloalkiltio, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksi, (C1-C4)-alkiltio, (C1-C4)-alkilsulfinil, ili (C1-C4)-alkilsulfonil; ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog.

[0009] U nekim otelotvorenjima, R<2>je vodonik ili terc-butil;

R<3>do R<6>su nezavisno vodonik, halogen ili haloalkil; i

R<7>je vodonik, (C1-C4)-alkil ili C(O)O-terc-butil; ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog.

[0010] U određenim otelotvorenjima, Z je

[0011] U nekim otelotvorenjima, R<2>je vodonik ili (C1-C6)-alkil;

Y je C=O;

A<1>je NR<7>, O ili S;

A<2>je N;

R<3>do R<6>su nezavisno vodonik, halogen, cijano, acil, haloalkil, haloalkoksi, haloalkiltio, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksi, (C1-C4)-alkiltio, (C1-C4)-alkilsulfinil, ili (C1-C4)-alkilsulfonil; i R<7>je vodonik, C1-C4alkil ili C(O)O-(C1-C4)-alkil; ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog.

[0012] U nekim otelotvorenjima, R<2>je vodonik ili terc-butil;

Y je C=O;

A<1>je NR<7>, O ili S;

A<2>je N;

R<3>do R<6>su nezavisno vodonik, halogen ili haloalkil; i

R<7>je vodonik, (C1-C4)-alkil ili C(O)O-terc-butil; ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog.

[0013] U nekim otelotvorenjima, R<2>je vodonik ili terc-butil;

Y je C=O;

A<1>je NR<7>, O ili S;

A<2>je N;

R<3>do R<6>su nezavisno vodonik, halogen ili CF3; i

R<7>je vodonik, (C1-C4)-alkil ili C(O)O-terc-butil; ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog.

[0014] U nekim otelotvorenjima, R<2>je vodonik;

X<1>je H;

X<2>je H;

Y je C=O;

A<1>je S;

A<2>je N;

R<3>do R<6>su nezavisno vodonik, halogen ili haloalkil; i

R<7>je vodonik, (C1-C4)-alkil ili C(O)O-terc-butil; ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog.

[0015] U nekim otelotvorenjima, R<2>je vodonik;

X<1>je H;

X<2>je H;

Y je C=O;

A<1>je S;

A<2>je N;

R<3>, R<5>, i R<6>su vodonik;

R<4>je vodonik, halogen ili haloalkil; i

R<7>je vodonik, (C1-C4)-alkil ili C(O)O-terc-butil; ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog.

[0016] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje Formule (I) je predstavljeno formulom

ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog.

[0017] U nekim otelotvorenjima, R<2>je vodonik;

X<1>je Cl;

X<2>je Cl;

Y je C=O;

A<1>je S;

A<2>je N;

R<3>do R<6>su nezavisno vodonik, halogen ili haloalkil; i

R<7>je vodonik, (C1-C4)-alkil ili C(O)O-terc-butil; ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog.

[0018] U nekim otelotvorenjima, R<2>je vodonik;

X<1>je Cl;

X<2>je Cl;

Y je C=O;

A<1>je S;

A<2>je N;

R<3>, R<5>, i R<6>su vodonik;

R<4>je vodonik, halogen ili haloalkil; i

R<7>je vodonik, (C1-C4)-alkil ili C(O)O-terc-butil; ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog.

[0019] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje Formule (I) je predstavljeno formulom

ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog.

[0020] U određenim otelotvorenjima,

[0021] U nekim otelotvorenjima, R<2>je vodonik ili (C1-C6)-alkil;

Y je C=O;

R<3>do R<6>su nezavisno vodonik, halogen, cijano, acil, haloalkil, haloalkoksi, haloalkiltio, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksi, (C1-C4)-alkiltio, (C1-C4)-alkilsulfinil, ili (C1-C4)-alkilsulfonil; i R<7>je vodonik, C1-C4alkil ili C(O)O-(C1-C4)-alkil; ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog.

[0022] U nekim otelotvorenjima, R<2>je vodonik ili terc-butil;

Y je C=O;

R<3>do R<6>su nezavisno vodonik, halogen ili haloalkil; i

R<7>je vodonik, (C1-C4)-alkil ili C(O)O-terc-butil; ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog.

[0023] U nekim otelotvorenjima, R<2>je vodonik ili terc-butil;

Y je C=O;

R<3>do R<6>su nezavisno vodonik ili halogen; i

R<7>je vodonik, (C1-C4)-alkil ili C(O)O-terc-butil; ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog.

[0024] U nekim otelotvorenjima, R<2>je vodonik;

X<1>je H;

X<2>je H;

Y je C=O;

R<3>do R<6>su nezavisno vodonik, halogen ili haloalkil; i

R<7>je vodonik, (C1-C4)-alkil ili C(O)O-terc-butil; ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog.

[0025] U nekim otelotvorenjima, R<2>je vodonik;

X<1>je H;

X<2>je H;

Y je C=O;

R<3>, R<5>, i R<6>su vodonik;

R<4>je vodonik ili halogen; i

R<7>je vodonik, (C1-C4)-alkil ili C(O)O-terc-butil; ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog.

[0026] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje Formule (I) je predstavljeno formulom

ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog.

[0027] U nekim otelotvorenjima, R<2>je vodonik;

X<1>je Cl;

X<2>je Cl;

Y je C=O;

R<3>do R<6>su nezavisno vodonik, halogen ili haloalkil; i

R<7>je vodonik, (C1-C4)-alkil ili C(O)O-terc-butil; ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog.

[0028] U nekim otelotvorenjima, R<2>je vodonik;

X<1>je Cl;

X<2>je Cl;

Y je C=O;

A<3>je NR<7>, O ili S; i

R<3>, R<5>, i R<6>su vodonik;

R<4>je vodonik ili halogen; i

R<7>je vodonik, (C1-C4)-alkil ili C(O)O-terc-butil; ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog.

[0029] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje formule (I) je izabrano iz grupe koju čine:

i

[0030] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje formule (I) i farmaceutski prihvatljiv nosač.

[0031] Obelodanjivanje takođe obezbeđuje postupak inhibiranja aktivnosti aldoze reduktaze kod ispitanika koji uključuje davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ispitaniku kome je to potrebno.

[0032] U nekim otelotvorenjima, ispitanik je dijabetičar.

[0033] U nekim otelotvorenjima, ispitanik je čovek.

[0034] Obelodanjivanje takođe obezbeđuje postupak lečenja poremećaja kod ispitanika koji uključuje davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ispitaniku kome je to potrebno.

[0035] U nekim otelotvorenjima, poremećaj je ateroskleroza.

[0036] U nekim otelotvorenjima, poremećaj je dijabetička nefropatija.

[0037] U nekim otelotvorenjima, poremećaj je dijabetička neuropatija.

[0038] U nekim otelotvorenjima, poremećaj je dijabetička retinopatija.

[0039] U nekim otelotvorenjima, poremećaj je kardiovaskularna bolest.

[0040] U nekim otelotvorenjima, poremećaj je bolest perifernih krvnih sudova.

[0041] U nekim otelotvorenjima, poremećaj je poremećaj angiogeneze.

1

[0042] U nekim otelotvorenjima, poremećaj je oštećenje tkiva.

[0043] U nekim otelotvorenjima, poremećaj je dijabetička kardiomiopatija.

[0044] Obelodanjivanje takođe obezbeđuje postupak za lečenje poremećaja kože ili promociju zdravog starenja kože, koja uključuje nanošenje na dermalni supstrat terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili farmaceutskog sastava koji sadrži jedinjenje formule (I) i farmaceutski prihvatljiv nosač, ispitaniku kome je to potrebno.

[0045] U nekim otelotvorenjima, dermalni supstrat je ljudska koža.

[0046] Obelodanjivanje takođe pruža postupak lečenja ispitanika sa evolutivnim infarktom miokarda, koji uključuje: davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili farmaceutskog sastava koji sadrži jedinjenje formule (I) i farmaceutski prihvatljiv nosač, ispitaniku kome je to potrebno.

[0047] Predmetno obelodanjivanje se delimično zasniva na određenim obelodanjivanjima koja su detaljnije opisana u odeljku Primera predmetne prijave. Na primer, predmetno obelodanjivanje se delimično zasniva na otkrivanju jedinjenja formule (I) i inhibiciji aldozne reduktaze koju pokazuju takva jedinjenja.

[0048] Ova i druga obelodanjivanja su dalje opisana u sledećim odeljcima prijave, uključujući detaljan opis, primere i patentne zahteve. Još neki drugi ciljevi i prednosti obelodanjivanja postaće očigledni stručnjacima iz predmetnog obelodanjivanja, koji su jednostavno ilustrativni i nisu restriktivni.

DETALJNI OPIS

[0049] Inhibitori aldozne reduktaze su opisani, na primer, u patentima SAD br.8,916,563; 5,677,342; 5,304,557; 5,155,259; 4,954,629; 4,939,140; broj patentne objave SAD US 2006/0293265; Roy i dr., u Diabetes Research and Clinical Practice 1990, 10(1), 91-97; CN101143868A; i Chatzopoulou i dr., u Expert Opin. Ther. Pat.2012, 22, 1303; i tamo navedene reference. Inhibitori aldozne reduktaze uključuju, na primer, zopolrestat, epalrestat, ranirestat, berberin i sorbinil. Otkrivena je nova porodica inhibitora aldozne reduktaze koja je ovde opisana. Iznenađujuće, ova nova porodica sadrži jedinjenja koja pokazuju dramatično poboljšana svojstva kao što su, na primer, afinitet vezivanja, rastvorljivost i polaritet u odnosu na druge inhibitore aldozne reduktaze, kao što je, na primer, zopolrestat. Jedinjenja poput zopolrestata su opisana, na primer u patentima SAD br.4,939,140; 6,159,976; i 6,570,013.

[0050] Jedinjenja i/ili sastavi iz predmetnog obelodanjivanja mogu biti efikasni u lečenju, smanjenju i/ili suzbijanju komplikacija povezanih sa aktivnošću aldozne reduktaze, kao što su, na primer, ateroskleroza, neuropatija, retinopatija, nefropatija, kardiomiopatija i višestruke komplikacije kod pacijenata sa dijabetesom. Jedinjenja i/ili sastavi iz predmetnog obelodanjivanja mogu takođe biti efikasni u lečenju, smanjenju i/ili smanjenju kardiovaskularnih i bubrežnih poremećaja kod pacijenata koji nisu dijabetičari, kao i u promociji zdravog starenja kože ili zarastanja rana. Lečenje upotrebom inhibitora aldozne reduktaze opisano je, npr., u CN102512407A; WO2008002678A2; CN101143868A;

Srivastava i dr., u Chem Biol Interact.2011, 30, 330; Hu i dr., u PLoS One 2014, 9(2), e87096; Satoh i dr., u J Diabetes Res. 2016, 2016, 5383797; Chatzopoulou i dr., u Expert Opin. Ther. Pat.2012, 22, 1303.

Skraćenice i definicije

[0051] Termin "inhibitor aldozne reduktaze" odnosi se na jedinjenja i njihove soli ili solvate koji funkcionišu inhibiranjem aktivnosti enzima aldozne reduktaze, koji je prvenstveno odgovoran za regulaciju metaboličke aldozne redukcije. Primeri aldoza uključuju, ali nisu ograničeni na, glukozu ili galaktozu, i njihove odgovarajuće poliole, kao što su sorbitoli i galaktoli. Primeri inhibitora aldozne reduktaze mogu se naći u patentima SAD br.8,916,563; 5,677,342; 5,304,557; 5,155,259; 4,954,629; 4,939,140; broj patentne objave SAD US 2006/0293265; i Roy i dr., u Diabetes Research and Clinical Practice 1990, 10(1), 91-97.

[0052] Termin "jedinjenje obelodanjivanja", kako se ovde koristi, označava jedinjenje formule (I). Termin je takođe namenjen da obuhvati njihove soli, hidrate, prolekove i njihove solvate.

[0053] Termin "sastav(i) obelodanjivanja", kako se ovde koristi, označava sastave koji sadrže jedinjenje obelodanjivanja i njegove soli, hidrate, prolekove ili solvate. Sastavi iz obelodanjivanja mogu dalje sadržati i druga sredstva kao što su, na primer, pomoćne supstance, stabilizatori, maziva, rastvarači i slično.

[0054] Termin "alkil", kako se ovde koristi, ukoliko nije drugačije naznačeno, odnosi se na monovalentni alifatski ugljovodonični radikal koji ima ravan lanac, razgranati lanac, monociklični deo ili policiklični deo ili njihove kombinacije, pri čemu je radikal opciono supstituisan na jednom ili više ugljenika ravnog lanca, razgranatog lanca, monocikličnog dela ili policikličnog dela ili njihovih kombinacija sa jednim ili više supstituenata na svakom ugljeniku, gde su jedan ili više supstituenata nezavisno C1-C10alkil. Primeri "alkil" grupa uključuju metil, etil, propil, izopropil, butil, izo-butil, sec-butil, terc-butil, pentil, heksil, heptil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, norbornil i slično.

[0055] Termin "solvat", kako se ovde koristi, označava jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde su molekuli pogodnog rastvarača ugrađeni u kristalnu rešetku. Pogodan rastvarač je fiziološki podnošljiv u datoj dozi. Primeri pogodnih rastvarača su etanol, voda i slično. Kada je voda rastvarač, molekul se naziva „hidratom“.

[0056] Termin "farmaceutski prihvatljiva so" podrazumeva soli koje potiču od neorganskih ili organskih kiselina, uključujući, na primer, hlorovodoničnu, bromovodoničnu, sumpornu, azotnu, perhlornu, fosfornu, mravlju, sirćetnu, mlečnu, maleinsku, fumarnu, jantarnu, vinsku, glikolnu, salicilnu, limunsku, metansulfonsku, benzensulfonsku, benzojsku, malonsku, trifluorosirćetnu, trihlorosirćetnu, naftalen-2 sulfonsku i druge kiseline; i soli izvedene iz neorganskih ili organskih baza, uključujući, na primer, natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum, cink, amonijak, lizin, arginin, histidin, polihidroksilisani amini ili tetrafluoroborat. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli nalaze se, na primer, u Berge, i dr. (J. Pharm. Sci.1977, 66(1), 1; i patentima SAD br.6,570,013 i 4,939,140. Farmaceutski prihvatljive soli takođe treba da obuhvate hemi-soli, pri čemu je odnos jedinjenja: kiselina 2:1. Primer hemi-soli su one soli izvedene iz kiselina koje sadrže dve grupe karboksilnih kiselina, kao što su jabučna kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, jantarna kiselina, vinska kiselina, glutarna kiselina, oksalna kiselina, adipinska kiselina i limunska kiselina. Ostale primerne hemi-soli su one soli dobijene iz diprotičnih mineralnih kiselina kao što je sumporna kiselina. Primeri poželjnih hemi-soli uključuju, ali nisu ograničeni na, hemimaleat, hemifumarat i hemisukcinat.

[0057] Termin "kiselina" podrazumeva sve farmaceutski prihvatljive neorganske ili organske kiseline. Neorganske kiseline uključuju mineralne kiseline kao što su halogenovodične

1

kiseline, poput bromovodonične i hlorovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline i azotne kiseline. Organske kiseline uključuju sve farmaceutski prihvatljive alifatske, aliciklične i aromatične karboksilne kiseline, dikarboksilne kiseline, trikarboksilne kiseline i masne kiseline. Poželjne kiseline su ravne ili razgranate, zasićene ili nezasićene C1-C20 alifatske karboksilne kiseline, koje su po izboru supstituisane halogenim ili hidroksilnim grupama, ili C6-C12 aromatičnim karboksilnim kiselinama. Primeri takvih kiselina su ugljena kiselina, mravlja kiselina, fumarna kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, izopropionska kiselina, valerična kiselina, alfa-hidroksi kiseline, kao što su glikolna kiselina i mlečna kiselina, hlorosirćetna kiselina, benzojeva kiselina, metan sulfonska kiselina i salicilna kiselina. Primeri dikarboksilnih kiselina uključuju oksalnu kiselinu, jabučnu kiselinu, jantarnu kiselinu, vinsku kiselinu i maleinsku kiselinu. Primer trikarboksilne kiseline je limunska kiselina. Masne kiseline uključuju sve farmaceutski prihvatljive zasićene ili nezasićene alifatske ili aromatične karboksilne kiseline sa 4 do 24 atoma ugljenika. Primeri uključuju maslačnu kiselinu, izobuternu kiselinu, sec-buternu kiselinu,, laurinsku kiselinu, palmitinsku kiselinu, stearinsku kiselinu, oleinsku kiselinu, linolnu kiselinu, linolensku kiselinu i fenilsteričnu kiselinu. Ostale kiseline uključuju glukonsku kiselinu, glikoheptonsku kiselinu i laktobionsku kiselinu.

[0058] Kako se ovde koristi, termin "oko" se ovde koristi približno, otprilike, oko ili u opsegu od. Kada se termin „oko“ koristi zajedno sa numeričkim opsegom, on modifikuje taj opseg proširujući granice iznad i ispod utvrđenih numeričkih vrednosti. Uopšteno, termin "oko" se ovde koristi za modifikovanje numeričke vrednosti iznad i ispod navedene vrednosti varijansom od 20 procenata na gore ili na niže (veće ili manje).

[0059] "Efektivna količina", "dovoljna količina" ili "terapeutski efikasna količina", kako se ovde koristi, je količina jedinjenja koja je dovoljna za postizanje korisnih ili željenih rezultata, uključujući kliničke rezultate. Kao takva, efektivna količina može biti dovoljna, na primer, za smanjenje ili ublažavanje težine i/ili trajanja oboljenja povezanih sa aldoznom reduktazom, ili jednog ili više njihovih simptoma, sprečava napredovanje stanja ili simptoma povezanih sa oboljenjima povezanim sa aldoznom reduktazom, ili pojačati ili na drugi način poboljšati profilaktički ili terapijski efekat (efekte) druge terapije. Efikasna količina takođe uključuje količinu jedinjenja koje izbegava ili značajno umanjuje neželjene efekte.

[0060] Kako se ovde koristi i kako se dobro razume u struci, "lečenje" je pristup za dobijanje korisnih ili željenih rezultata, uključujući kliničke rezultate. Korisni ili željeni klinički rezultati mogu uključivati, ali nisu ograničeni na, ublažavanje ili ublažavanje jednog ili više simptoma ili stanja, smanjenje obima bolesti ili oboljenja, stabilizovano (tj., ne pogoršanje) stanje bolesti ili oboljenja, sprečavanje širenja bolest ili bola, kašnjenje ili usporavanje napredovanja bolesti ili bola, melioracija ili palijacija bolesti ili stanja oboljenja i remisija (bilo delimična ili potpuna), bilo da se mogu otkriti ili ne. "Tretman" takođe može značiti produženje preživljavanja u poređenju sa očekivanim preživljavanjem ako se ne tretira.

[0061] Fraza „kome je to potrebno“ odnosi se na potrebu za simptomatskim ili asimptomatskim oslobađanjem od uslova povezanih sa aktivnošću aldozne reduktaze ili koji se na neki način mogu ublažiti jedinjenjima i/ili sastavima iz predmetnog obelodanjivanja.

[0062] U jednom otelotvorenju, ovde opisani inhibitori aldozne reduktaze u skladu sa patentnim zahtevom 1, obuhvataju jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, i njihove solvate,

gde,

R<1>je CO2R<2>;

R<2>je H, (C1-C6)-alkil, (C1-C6)-hidroksialkil, ili (C1-C6)-aminoalkil;

X<1>je H ili halogen;

X<2>je H ili halogen;

Y je veza, C=O, C=S, C=NH, ili C=N(C1-C4)-alkil;

Z je

A<1>je NR<7>, O, S ili CH2;

A<2>je N ili CH;

A<3>je NR<7>, O ili S;

R<3>do R<6>su nezavisno vodonik, halogen, cijano, acil, haloalkil, haloalkoksi, haloalkiltio, trifluoroacetil, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksi, (C1-C4)-alkiltio, (C1-C4)-alkilsulfinil, ili (C1-

1

C4)-alkilsulfonil; i

R<7>je vodonik, C1-C4alkil ili C(O)O-(C1-C4)-alkil.;

[0063] Prepoznaće ga stručnjaci u umetnosti za koje je oznaka

Z je

ukazuje da kada je Z

podrazumeva se da jedinjenja formule (I) obuhvataju

a kada je Z

podrazumeva se da jedinjenja formule (I) obuhvataju

[0064] U određenim otelotvorenjima, R<2>je vodonik ili (C1-C6)-alkil. U određenim

1

otelotvorenjima, R<2>je vodonik ili (C1-C4)-alkil. U određenim otelotvorenjima, R<2>je vodonik ili (C1-C3)-alkil. U određenim otelotvorenjima, R<2>je vodonik, metil ili etil. U određenim otelotvorenjima, R<2>je vodonik ili metil. U određenim otelotvorenjima, R<2>je metil ili etil. U određenim otelotvorenjima, R<2>je metil. U određenim otelotvorenjima, R<2>je vodonik. U određenim otelotvorenjima, R<2>je (C1-C6)-alkil. U određenim otelotvorenjima, R<2>je (C1-C6)-n-alkil. U određenim otelotvorenjima, R<2>je (C1-C2)-alkil. U određenim otelotvorenjima, R<2>je (C1-C3)-alkil. U određenim otelotvorenjima, R<2>je (C1-C4)-alkil. U određenim otelotvorenjima, R<2>je terc-butil.

[0065] U određenim otelotvorenjima, R<3>do R<6>su nezavisno vodonik, halogen, cijano, acil, haloalkil, haloalkoksi, haloalkiltio, trifluoroacetil, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksi, (C1-C4)-alkiltio, (C1-C4)-alkilsulfinil, ili (C1-C4)-alkilsulfonil.

[0066] U određenim otelotvorenjima, R<3>do R<6>su nezavisno vodonik, halogen ili haloalkil. U određenim otelotvorenjima, R<3>do R<6>su nezavisno vodonik, halogen ili trihaloalkil.

[0067] U određenim otelotvorenjima, R<3>i R<6>su vodonik. U određenim otelotvorenjima, R<3>, R<5>i R<6>su vodonik.

[0068] U određenim otelotvorenjima, R<4>je vodonik, halogen ili haloalkil. U određenim otelotvorenjima, R<4>je vodonik. U određenim otelotvorenjima, R<4>je halogen. U određenim otelotvorenjima, R<4>je haloalkil. U određenim otelotvorenjima, R<4>je CF3.

[0069] U određenim otelotvorenjima, R<3>do R<6>su vodonik. U određenim otelotvorenjima, R<3>, R<5>, R<6>su vodonik a R<4>je halogen ili haloalkil. U određenim otelotvorenjima, R<3>, R<5>, R<6>su vodonik a R<4>je haloalkil. U određenim otelotvorenjima, R<3>, R<5>, R<6>su vodonik a R<4>je CF3. U određenim otelotvorenjima, R<3>, R<5>, R<6>su vodonik a R<4>je halogen. U određenim otelotvorenjima, R<3>, R<5>, R<6>su vodonik i R<4>je F. U određenim otelotvorenjima, R<3>, R<5>, R<6>su vodonik i R<4>je Cl.

[0070] U određenim otelotvorenjima, Y je C=O, C=S, C=NH, ili C=N(C1-C4)-alkil. U određenim otelotvorenjima, Y je C=O ili C=S. U određenim otelotvorenjima, Y je C=O. U određenim otelotvorenjima, Y is C=S. U određenim otelotvorenjima, Y je C=NH, ili C=N(C1-C4)-alkil.

1

[0071] U određenim otelotvorenjima, A<1>je NR<7>, O, S ili CH2. U određenim otelotvorenjima, A<1>je NR<7>, O, ili S. U određenim otelotvorenjima, A<1>je NR<7>, S ili CH2. U određenim otelotvorenjima, A<1>je NR<7>ili O. U određenim otelotvorenjima, A<1>je NR<7>ili S. U određenim otelotvorenjima, A<1>je NR<7>. U određenim otelotvorenjima, A<1>je O. U određenim otelotvorenjima, A<1>je S.

[0072] U određenim otelotvorenjima, A<2>je N ili CH. U određenim otelotvorenjima, A<2>je N. U određenim otelotvorenjima, A<2>je CH.

[0073] U određenim otelotvorenjima, A<3>je NR<7>, O, ili S. U određenim otelotvorenjima, A<3>je O. U određenim otelotvorenjima, A<3>je S. U određenim otelotvorenjima, A<3>je NR<7>.

[0074] U određenim otelotvorenjima, X<1>i X<2>su vodonik.

[0075] U određenim otelotvorenjima, X<1>i X<2>su halogen. U određenim otelotvorenjima, X<1>i X<2>su Cl.

[0076] U određenim otelotvorenjima, X<1>i X<2>su nezavisno vodonik ili halogen. U određenim otelotvorenjima, X<1>je vodonik i X<2>je Cl. U određenim otelotvorenjima, X<1>je Cl i X<2>je vodonik.

[0077] U određenim otelotvorenjima,

[0078] U određenim otelotvorenjima,

[0079] U određenim otelotvorenjima, R<7>je vodonik, C1-C4alkil, ili C(O)O-(C1-C4)-alkil. U

1

određenim otelotvorenjima, R<7>je vodonik. U određenim otelotvorenjima, R<7>je C1-C4alkil. U određenim otelotvorenjima, R<7>je C1-C3alkil. U određenim otelotvorenjima, R<7>je C1-C2alkil. U određenim otelotvorenjima, R<7>je C1-C4n-alkil. U određenim otelotvorenjima, R<7>je C1-C3I-alkil. U određenim otelotvorenjima, R<7>je C(O)O-(C1-C4)-alkil. U određenim otelotvorenjima, R<7>je C(O)O-(C1-C3)-alkil. U određenim otelotvorenjima, R<7>je C(O)O-(C1-C2)-alkil. U određenim otelotvorenjima, R<7>je C(O)O-(C1-C4)-n-alkil. U određenim otelotvorenjima, R<7>je C(O)O-(C1-C3)-n-alkil.

[0080] U određenim otelotvorenjima, R<1>je CO2R<2>;

R<2>je H ili (C1-C6)-alkil;

X<1>je H;

X<2>je H;

Y je C=O;

Z je

A<1>je NR<7>, O ili S;

A<2>je N;

A<3>je O ili S;

R<3>do R<6>su nezavisno vodonik, halogen, cijano, acil, haloalkil, haloalkoksi, haloalkiltio, trifluoroacetil, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksi, (C1-C4)-alkiltio, (C1-C4)-alkilsulfinil, ili (C1-C4)-alkilsulfonil; i

R<7>je vodonik, C1-C4alkil ili C(O)O-(C1-C4)-alkil.

[0081] U određenim otelotvorenjima, R<1>je CO2R<2>;

R<2>je H ili terc-butil;

X<1>je H;

X<2>je H;

Y je C=O;

Z je

1

A<1>je NR<7>, O ili S;

A<2>je N;

A<3>je O ili S;

R<6>do R<6>su nezavisno vodonik, halogen, haloalkil; i R<7>je vodonik, C1-C4alkil ili C(O)O-(C1-C4)-alkil.

[0082] U određenim otelotvorenjima, R<1>je CO2R<2>; R<2>je H ili terc-butil;

X<1>je H;

X<2>je H;

Y je C=O;

Z je

A<1>je NR<7>, O ili S;

A<2>je N;

A<3>je O ili S;

R<3>, R<5>, i R<6>su vodonik;

R<4>je vodonik, halogen ili haloalkil; i

R<7>je vodonik, C1-C4alkil ili C(O)O-(C1-C4)-alkil.

[0083] U određenim otelotvorenjima, R<1>je CO2R<2>; R<2>je H ili (C1-C6)-alkil;

X<1>halogen;

X<2>halogen;

Y je C=O;

Z je

A<1>je NR<7>, O ili S;

A<2>je N;

2

A<3>je O ili S;

R<3>do R<6>su nezavisno vodonik, halogen, cijano, acil, haloalkil, haloalkoksi, haloalkiltio, trifluoroacetil, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksi, (C1-C4)-alkiltio, (C1-C4)-alkilsulfinil, ili (C1-C4)-alkilsulfonil; i

R<7>je vodonik, C1-C4alkil ili C(O)O-(C1-C4)-alkil.

[0084] U određenim otelotvorenjima, R<1>je CO2R<2>;

R<2>je H ili terc-butil;

X<1>halogen;

X<2>halogen;

Y je C=O;

Z je

A<1>je NR<7>, O ili S;

A<2>je N;

A<3>je O ili S;

R<3>do R<6>su nezavisno vodonik, halogen, haloalkil; i

R<7>je vodonik, C1-C4alkil ili C(O)O-(C1-C4)-alkil.

[0085] U određenim otelotvorenjima, R<1>je CO2R<2>;

R<2>je H ili terc-butil;

X<1>je Cl;

X<2>je Cl;

Y je C=O;

Z je

A<1>je NR<7>, O ili S;

A<2>je N;

A<3>je O ili S;

R<3>do R<6>su nezavisno vodonik, halogen, haloalkil; i

R<7>je vodonik, C1-C4alkil ili C(O)O-(C1-C4)-alkil.

[0086] U određenim otelotvorenjima, R<1>je CO2R<2>;

R<2>je H ili terc-butil;

X<1>je Cl;

X<2>je Cl;

Y je C=O;

Z je

A<1>je NR<7>, O ili S;

A<2>je N;

A<3>je O ili S;

R<3>, R<5>, i R<6>su vodonik;

R<4>je vodonik, halogen ili haloalkil; i

R<7>je vodonik, C1-C4alkil ili C(O)O-(C1-C4)-alkil.

[0087] U određenim otelotvorenjima, jedinjenje formule (I) je izabrano iz grupe koju čine:

[0088] U određenim otelotvorenjima, jedinjenje Formule (I) je

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0089] U određenim otelotvorenjima, jedinjenje Formule (I) je

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

Sinteza

[0090] Ovde opisana jedinjenja mogu se dobiti prema poznatim postupcima. Šeme 1-4 predstavljaju opšte sintetičke šeme za pripremu jedinjenja formule (I). Ove šeme su ilustrativne i nisu namenjene ograničavanju mogućih tehnika koje stručnjaci u ovom području tehnike mogu koristiti za pripremu ovde opisanih jedinjenja. Stručnjacima u ovoj oblasti biće očigledni različiti postupci. Različite modifikacije ovih postupaka mogu predvideti stručnjaci u ovoj oblasti da bi postigli rezultate slične onima koji su pronađeni u daljem tekstu. Na primer, opcione zaštitne grupe mogu se koristiti kao što je opisano, na primer, u Greene i dr., Protective Groups u Organic Synthesis (4. izdanje, 2006).

[0091] Jedinjenja formule (I-1) se generalno mogu pripremiti, na primer, u skladu sa Šemom 1:

2

gde su X<1>, X<2>, R<1>, A<1>, A<2>, R<2>, R<3>do R<7>definisani kao iznad i Q je halogen, kao što su Cl, Br, I i slično, ili bilo koja druga napuštajuća grupa, kao što su OSO2Me, OMs, OTs, OTf, i slično.

[0092] Jedinjenja formule (1-2) se generalno mogu pripremiti, na primer, u skladu sa Šemom 2:

gde su X<1>, X<2>, R<1>, A<1>, A<2>, R<2>, R<3>do R<7>definisani kao iznad i Q je halogen, kao što su Cl, Br, I i slično, ili bilo koja druga napuštajuća grupa, kao što su OSO2Me, OMs, OTs, OTf, i slično.

[0093] Jedinjenja formule (1-3) se generalno mogu pripremiti, na primer, u skladu sa Šemom 3:

gde su X<1>, X<2>, R<1>, A<1>, A<2>, R<2>, R<3>do R<7>definisani kao iznad i Q je halogen, kao što su Cl, Br, I i slično, ili bilo koja druga napuštajuća grupa, kao što su OSO2Me, OMs, OTs, OTf, i slično.

[0094] U određenim otelotvorenjima, reakcija se može izvesti u prisustvu baze, kao što je

kalijum terc-butoksid, natrijum hidrid, natrijum metoksid, natrijum etoksid i slično.

[0095] U određenim otelotvorenjima, reakcija se može izvesti pomoću aprotičnih rastvarača, kao što su DMF, THF, NMP i slično. U određenim otelotvorenjima, reakcija se može izvesti upotrebom alkoholnih rastvarača, kao što su metanol, etanol i slično.

[0096] U određenim otelotvorenjima, reakcija se može izvesti na temperaturama između oko 5 °C do oko 80 °C, kao što je 20 °C do 30 °C.

[0097] U određenim otelotvorenjima, reakcija može biti naknadno praćena daljim koracima odvajanja i prečišćavanja, kao što su hromatografija (npr., fleš, HPLC, MPLC, itd.), kristalizacija i slično.

[0098] Jedinjenja formule (I-1) takođe se generalno mogu pripremiti prema primernoj Šemi 4. Ciklični anhidrid 5 se pretvara u jedinjenje 6 pod uslovima kisele metanolize. Aktivacija jedinjenja 6, praćena nukleofilnim dodavanjem i dekarboksilacijom, obezbeđuje ketoester 7. Obrada jedinjenja 7 hidrazinom daje ciklizovano jedinjenje 8. Jedinjenje 8 se zatim povezuje sa jedinjenjem 2 pod osnovnim uslovima dajući jedinjenje formule 9. Uklanjanje zaštite ili hidroliza jedinjenja 9 daje jedinjenje formule 10.

[0099] Jedinjenja formule (1-2) se takođe mogu generalno pripremiti prema Šemi 4,

2

zamenom

Slično, jedinjenja formule (1-3) se takođe mogu generalno pripremiti u skladu sa Šemom 4, zamenom

[0100] Moguće su i druge pogodne reakcije, poput hidrolize jedinjenja formule (I) da bi se dobili različiti oblici jedinjenja formule (I-1), (I-2) ili (I-3). Na primer, jedinjenja koja imaju terc-butoksi, metoksi, etoksi i sličnu grupu kao R<2>mogu se hidrolizovati reakcijom sa pogodnim reagensom, kao što je trifluorosirćetna kiselina (TFA), HCl, KOH ili slično, da bi se dobila jedinjenje Formula (I) koja ima vodonik kao R<2>.

[0101] Na primer, sledeća primerna sinteza može se izvršiti prema Šemi 5.

[0102] U nekim drugim otelotvorenjima, gde Y predstavlja C=O, mogu se izvršiti naknadne reakcije da bi se C=O zamenio sa C=S ili C=N, ili slično.

Jedinjenja Formule (2)

[0103] Za dobijanje jedinjenja formule (2) postoje različite mogućnosti. Jedinjenja formule (2) mogu se sintetisati nizom različitih reakcija, kao što je reakcija kondenzacije kao što je šematski ilustrovano ispod u Šemi 6. Reakcija se može izvesti upotrebom različitih rastvarača, kao što su etanol, metanol, DMF, AcOH i slično. Reakcija se može izvesti na

2

temperaturama između oko 5 °C do oko 80 °C, kao što je, na primer, 55 °C do 65 °C.

[0104] Dodatni primeri za sintezu određenih jedinjenja formule (2) opisani su u J. Med. Chem. (1991), Vol.34, str. 108-122; J. Med. Chem. (1992), Vol.35, br.3, str.457-465; i patentu SAD br.8,916,563.

Jedinjenja Formule (1)

[0105] Za dobijanje jedinjenja formule (1) postoje različite mogućnosti. Na primer, jedinjenja formule (1) mogu se sintetizovati kao što je prikazano na Šemi 7. Na primer, da bi se dobilo jedinjenje formule (1) kada je Y C=O, reakcija jedinjenja predstavljenog formulom (13) sa reagensom koji izaziva reakciju dodavanja-ciklizacije, kao što je hidrazin, može se sprovesti kao što je prikazano u Šema 7. Reakcija se može izvesti upotrebom različitih rastvarača, kao što su etanol, metanol, THF i slično. Reakcija se može izvesti na temperaturama između oko 20 °C do oko 100 °C, kao što je, 60 °C do 80 °C.

[0106] Jedinjenja formule (13) mogu se dobiti, na primer, reakcijom anhidrida sa reagensom koji uzrokuje Wittigovu reakciju, kao što je (terc-butoksikarbonilmetilen)-trifenilfosforan i slično, kao što je prikazano na Šemi 8. Reakcija se može izvesti pomoću aprotičnih rastvarača, kao što su CH2Cl2, THF, 1,4-dioksan, toluen i slično. Reakcija se može izvesti na temperaturama između oko 20 °C do oko 110 °C, kao što je, 55 °C do 70 °C.

2

[0107] U nekim otelotvorenjima, reakcija anhidrida, kao što je jedinjenje 15, sa reagensom koji izaziva Wittigovu reakciju može dovesti do smeše određenih jedinjenja predstavljenih sa 16 i 17, kao što je ispod predstavljeno (Šema 9). U takvim slučajevima, ako je potrebno, smeša se može odvojiti i prečistiti da bi se dobila određena jedinjenja od interesa (npr., jedinjenje 16 ili

[0108] U određenim otelotvorenjima, jedinjenja formule (13) mogu se dobiti Perkinsovom reakcijom, kao što je prikazano na Šemi 10. Perkinsova reakcija može da koristi KOAc/Ac2O, kao što je prikazano na Šemi 10. Međutim, mogu se koristiti i druge temperature i druge baze, kao što je K2CO3i slično. Dodatni detalji Perkinsove reakcije mogu se naći u WO 03/061660.

[0109] Jedinjenja formule (14) mogu se dobiti reakcijom derivata dikarboksilne kiseline predstavljene formulom (18) sa odgovarajućim reagensom za formiranje anhidrida, kao što je dicikloheksilkarbodiimid (DCC) ili sirćetni anhidrid, da bi se jedinjenja formule (14) dobila

2

šematski ilustrovano dole (Šema 11). Reakcija se može izvesti upotrebom ne-nukleofilnih rastvarača, kao što je sirćetni anhidrid, THF i slično. Reakcija se može izvesti na temperaturama između oko 20 °C do oko 100 °C, kao što je, 60 °C do 80 °C.

[0110] Jedinjenja formule (14) se takođe mogu dobiti kako su opisali Ayres i dr. u Tetrahedron, 1975, 31, 1755-1760. Jedinjenja formule (14) mogu se pretvoriti u jedinjenja formule (I) poznatim postupcima, npr., kao što je prethodno opisano u patentu SAD 8,916,563.

[0111] Jedinjenja formule (18) se generalno mogu dobiti putem komercijalnih izvora, kao što je Sigma-Aldrich. Alternativno, jedinjenja formule (18) mogu se dobiti reakcijom odgovarajućeg prekursora predstavljenog formulom (19) ili formulom (20) sa odgovarajućim reagensom za formiranje derivata dikarboksilne kiseline, kao što je NaMnO4i/ili NaOH, da bi se dobila jedinjenja Formule (18) kako je šematski ilustrovano ispod (Šeme 12 i 13). Reakcija se može izvesti upotrebom vodenih rastvarača, kao što je voda. Reakcija se može izvesti na temperaturama između oko 50 °C do oko 100 °C, kao što je, 85 °C do 95 °C.

2

[0112] Jedinjenja formule (18), gde su X<1>i X<2>Cl, mogu se dobiti kako su opisali Ayres i dr. u Tetrahedron, 1975, 31, 1755-1760, kao što je prikazano na Šemi 14. Bis-jodiranje jedinjenja 34 praćeno transmetalacijom i karboksilacijom daje jedinjenje 36. Drugi halogeni derivati se takođe mogu koristiti kao polazni materijali za dobijanje jedinjenja formule (18). Naknadna konverzija funkcionalnih grupa di-karboksilne kiseline jedinjenja formule (18) da bi se formirao ciklični anhidrid, kako je iznad opisano, daje jedinjenja formule (14).

Jedinjenja formule (14) mogu se pretvoriti u jedinjenja formule (I) poznatim postupcima. Primerni postupci su opisani u patentu SAD br.8,916,563.

Dodatne šeme sintetisanja za jedinjenje formule (I)

[0113] Iznad opisane šeme sintetisanja za pripremu jedinjenja formule (I) su ilustrativne i nisu namenjene ograničavanju mogućih tehnika koje stručnjaci mogu da koriste za pripremu ovde opisanih jedinjenja. Stručnjacima u ovoj oblasti biće očigledni različiti postupci.

Dodatne reakcije se mogu izvesti za sintezu dodatnih otelotvorenja jedinjenja predstavljenih formulom (I).

[0114] Da bi se dobila jedinjenja formule (I) gde je Y C=S, može se izvršiti sledeća sinteza (Šema 15). Obrada jedinjenja 21 sa Lavesonovim reagensom daje odgovarajući derivat tiokarbonila 22. Naknadnim uklanjanjem zaštite ili hidrolizom dobija se jedinjenje 23.

[0115] Da bi se dobila jedinjenja formule (I) gde je Y C=NR*, gde R* predstavlja vodonik ili alkil supstituent, na primer, može se izvršiti sledeća sinteza (Šema 16).

[0116] Jedinjenja formule (I) gde je I kovalentna veza mogu se dobiti kao što je prethodno

1

opisano u patentu SAD br.8,916,563.

[0117] Ostale supstitucije i modifikacije su dalje moguće kao što bi bilo očigledno stručnjaku u ovoj oblasti. Na primer, na Šemi 17, KOH se može koristiti umesto NaOH. U donjoj šemi 18, KO<t>Bu se može koristiti umesto NaH. Pored toga, umesto DMF, mogu se koristiti NMP ili THF.

[0118] U određenim otelotvorenjima, može se izvršiti sledeća alternativna sinteza (Šema 19).

2

[0119] Jedinjenja ili smeše iz predmetnog obelodanjivanja mogu biti korisni u aplikacijama koje imaju koristi od inhibicije enzima aldozne reduktaze. Primer primene inhibicije aldozne reduktaze može se naći, na primer, u patentima SAD br.8,916,563; 5,677,342; 5,155,259; 4,939,140; broj patentne objave SAD US 2006/0293265; i Roy i dr., u Diabetes Research and Clinical Practice 1990, 10(1), 91-97; i tamo navedene reference. Takođe je utvrđeno da inhibicija aldozne reduktaze sprečava metastaze raka debelog creva i mitozu u ćelijama raka debelog creva (videti, na primer, Tammali, R. i dr., Inhibition of Aldose Reductase Prevents Colon Cancer Metastasis, Carcinogenesis 2011, doi: 10.1093/carcin/bgr102; objavljeno na internetu: 3. juna, 2011.; Angiogenesis 2011 May;14(2):209-21; i Mol. Cancer Ther.2010, Apr; 9(4): 813-824).

[0120] U određenim otelotvorenjima, jedinjenja i/ili sastavi iz predmetnog obelodanjivanja mogu biti korisni u promociji zdravog starenja kože, lečenju kožnih poremećaja, lečenju poremećaja angiogeneze kao što su karcinomi, uključujući rak debelog creva, lečenju oštećenja srčanog tkiva, lečenje kardiovaskularnih poremećaja, lečenje bubrežnih poremećaja, lečenje evoluirajućeg infarkta miokarda, lečenje ishemijske povrede i lečenje raznih drugih poremećaja, kao što su komplikacije proistekle iz dijabetesa. Takvi poremećaji mogu da uključuju, ali nisu ograničeni na, aterosklerozu, bolest koronarnih arterija, dijabetičku nefropatiju, dijabetičku neuropatiju, dijabetičku retinopatiju, infekcije kože, periferne vaskularne bolesti, moždani udar, astmu i slično.

[0121] U određenim otelotvorenjima, jedinjenja i/ili sastavi obelodanjivanja mogu biti korisni u kardiovaskularnim aplikacijama. Na primer, jedinjenja i/ili sastavi iz predmetnog obelodanjivanja mogu se koristiti za lečenje pacijenata koji su podvrgnuti operaciji bajpasa radi poboljšanja oporavka posle operacije. U drugom primeru, jedinjenja i/ili sastavi iz predmetnog obelodanjivanja mogu se koristiti za inhibiranje ili smanjenje akumulacije ili brze pojave aterosklerotskih plakova.

[0122] U nekim drugim otelotvorenjima, jedinjenja i/ili sastavi obelodanjivanja mogu biti korisni u lokalnoj primeni. Na primer, jedinjenja i/ili sastavi iz predmetnog obelodanjivanja mogu se koristiti za usporavanje ili smanjenje starenja kože.

[0123] U određenim otelotvorenjima, jedinjenja formule (I) mogu se davati ispitaniku kome je potrebno lečenje u dozama u rasponu od oko 0.5 do oko 25 mg/kg telesne težine ispitanika koji se leči dnevno, kao što je oko 1.0 do 10 mg/kg.

[0124] Jedinjenje formule (I) se može davati samostalno ili u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima, kao što su razređivači, punila, vodeni rastvor, pa čak i organski rastvarači. Jedinjenje i/ili sastavi iz predmetnog obelodanjivanja mogu se primenjivati u obliku tableta, praha, pastila, sirupa, rastvora za injekcije i slično. Mogu se obezbediti dodatni sastojci, kao što su aroma, vezivo, pomoćne supstance i slično.

[0125] U određenim otelotvorenjima, farmaceutski prihvatljivi sastavi mogu sadržati jedinjenje formule (I) i/ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u koncentraciji u rasponu od oko 0.01 do oko 2 mas.%, kao što je 0.01 do oko 1 mas.% ili oko 0.05 do oko 0.5 tež.%. Sastav se može formulisati kao rastvor, suspenzija, mast ili kapsula i slično. Farmaceutski sastav se može pripremiti kao vodeni rastvor i može sadržati dodatne komponente, kao što su konzervansi, puferi, agensi za tonizaciju, antioksidanti, stabilizatori, sastojci koji modifikuju viskoznost i slično.

[0126] Drugi ekvivalentni načini davanja mogu se naći u patentu SAD br.4,939,140.

[0127] U jednom otelotvorenju, predmetno obelodanjivanje predviđa upotrebu farmaceutskih

4

sastava i/ili lekova koji se sastoje iz jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata, solvata ili proleka, u postupku lečenja bolesno stanje i/ili stanje izazvano ili povezano sa aldoznom reduktazom.

[0128] U još jednom otelotvorenju, postupak lečenja obuhvata korake: (i) identifikovanje ispitanika kome je potreban takav tretman; (ii) obezbeđivanje jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata, solvata ili proleka; i (iii) davanje pomenutog jedinjenja formule (I) u terapeutski efikasnoj količini za lečenje, suzbijanje i/ili sprečavanje stanja bolesti ili stanja kod ispitanika kome je takav tretman potreban.

[0129] U još jednom otelotvorenju, postupak lečenja obuhvata korake: (i) identifikovanje ispitanika kome je potreban takav tretman; (ii) obezbeđivanje sastava koji sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, solvat ili prolek; i (iii) davanje pomenutog sastava u terapeutski efikasnoj količini za lečenje, suzbijanje i/ili sprečavanje stanja bolesti ili stanja kod ispitanika kome je takav tretman potreban.

[0130] U jednom otelotvorenju, ispitanik koji ima potrebu je životinja. U jednom otelotvorenju, pacijent koji ima potrebu je životinja. Životinje uključuju sve članove životinjskog carstva, ali nisu ograničene na ljude, miševe, pacove, mačke, majmune, pse, konje i svinje. U nekim otelotvorenjima, ispitanik koji ima potrebu je čovek. U nekim otelotvorenjima, ispitanik kome je potreban je miš, pacov, mačka, majmun, pas, konj ili svinja. U nekim otelotvorenjima, pacijent koji ima potrebu je čovek. U nekim otelotvorenjima, pacijent kome je potreban je miš, pacov, mačka, majmun, pas, konj ili svinja.

[0131] U jednom otelotvorenju, jedinjenje ili sastav se daje oralno. U još jednom otelotvorenju, jedinjenje ili sastav se daje intravenozno.

[0132] U jednom otelotvorenju, postupci uključuju davanje ispitaniku efektivne količine jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata ili proleka; ili sastav koji sadrži jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, hidrat ili prolek, i farmaceutski prihvatljiv nosač.

[0133] Farmaceutski prihvatljivi nosači su dobro poznati stručnjacima i uključuju, na primer, dodatke, razblaživače, pomoćne supstance, punila, maziva i nosače. U nekim otelotvorenjima, nosač je razblaživač, pomoćno sredstvo, pomoćna supstanca ili nosač. U nekim otelotvorenjima, nosač je razblaživač, pomoćno sredstvo ili pomoćna supstanca. U nekim otelotvorenjima, nosač je razblaživač ili pomoćno sredstvo. U nekim otelotvorenjima, nosač je pomoćna supstanca. Često je farmaceutski prihvatljiv nosač hemijski inertan prema aktivnim jedinjenjima i nije toksičan pod uslovima upotrebe. Primeri farmaceutski prihvatljivih nosača mogu da uključuju, na primer, rastvor vode ili soli, polimere kao što su polietilen glikol, ugljeni hidrati i njihovi derivati, ulja, masne kiseline ili alkoholi.

Neograničavajući primeri ulja kao farmaceutskih nosača uključuju ulja naftnog, životinjskog, biljnog ili sintetičkog porekla, kao što su ulje kikirikija, sojino ulje, mineralno ulje, susamovo ulje i slično. Farmaceutski nosači takođe mogu biti fiziološki rastvor, guma akacija, želatin, skrobna pasta, talk, keratin, koloidni silicijum dioksid, urea i slično. Pored toga, mogu se koristiti pomoćna sredstva za stabilizaciju, zgušnjavanje, podmazivanje i bojenje. Ostali primeri pogodnih farmaceutskih nosača opisani su u npr., Remington's: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Ed. (Allen, Loyd V., Jr ed., Pharmaceutical Press (2012));

Modern Pharmaceutics, 5th Ed. (Alexander T. Florence, Juergen Siepmann, CRC Press (2009)); Handbook of Pharmaceutical Excipients, 7th Ed. (Rowe, Raymond C.; Sheskey, Paul J.; Cook, Walter G.; Fenton, Marian E. eds., Pharmaceutical Press (2012)).

[0134] U jednom otelotvorenju, farmaceutski sastav je smeša jednog ili više ovde opisanih jedinjenja, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata, prolekova ili hidrata, sa drugim hemijskim komponentama, kao što su fiziološki prihvatljivi nosači i pomoćne supstance. Svrha farmaceutskog sastava je da olakša davanje jedinjenja organizmu ili ispitaniku.

[0135] U još jednom otelotvorenju, postupak lečenja, prevencije i/ili suzbijanja stanja povezanog sa aldoznom reduktazom obuhvata korake: (i) identifikovanje ispitanika kome je potreban takav tretman; (ii) obezbeđivanje jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata ili proleka; ili sastav koji sadrži jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, hidrat ili prolek, i farmaceutski prihvatljiv nosač; i (iii) davanje pomenutog jedinjenja ili smeše u terapeutski efikasnoj količini za lečenje, sprečavanje i/ili suzbijanje bolesnog stanja ili stanja povezanog sa aldoznom reduktazom kod ispitanika kome je takav tretman potreban.

[0136] "Prolek" ili "pro-lek" odnosi se na sredstvo koje se pretvara u aktivni lek in vivo.

Prolekovi su često korisni, jer ih je u nekim situacijama lakše primenjivati od matičnih lekova. Oni su bioraspoloživi, na primer, oralnim davanjem, dok je matični lek ili manje biodostupan ili nije bioraspoloživ. U nekim otelotvorenjima, prolek je poboljšao rastvorljivost u farmaceutskim sastavima u odnosu na matični lek. Na primer, jedinjenje nosi zaštitne grupe koje se uklanjaju in vivo, oslobađajući tako aktivno jedinjenje. Termin "prolek" može se primeniti na takve funkcionalnosti kao što su, na primer, kiselinske funkcionalne grupe jedinjenja formule (I). Prolekovi se mogu sastojati od struktura u kojima je kiselinska grupa maskirana, na primer, kao ester ili amid. Dalji primeri prolekova su ovde razmatrani i, na primer, od strane Alexander i dr., J. Med. Chem. 1988, 31, 318.

[0137] U jednom otelotvorenju, predmetno obelodanjivanje takođe obuhvata postupke koji sadrže prolekove jedinjenja formule (I) i/ili njihove farmaceutske sastave. Pro-lekovi uključuju derivate jedinjenja koja mogu hidrolizovati, oksidirati ili na bilo koji drugi način reagovati u biološkim uslovima (in vitro ili in vivo) da bi se dobilo aktivno jedinjenje obelodanjivanja. Primeri prolekova uključuju, ali nisu ograničeni na, derivate i metabolite jedinjenja iz predmetnog obelodanjivanja koji uključuju biohidrolizabilne delove kao što su biohidrolizujući amidi, biohidrolizabilni estri, biohidrolizabilni karbamati, biohidrolizujući karbonati i analozi fosfata koji se mogu hidrolizovati. Prolekovi se mogu sastojati od struktura u kojima je kiselinska grupa maskirana, na primer, kao ester ili amid. Dalji primeri prolekova su razmatrani , na primer, od strane Alexander i dr., J. Med. Chem.1988, 31, 318; i u The Practice of Medicinal Chemistry (Camille Wermuth, ed., 1999, Academic Press).

Prolekovi su često korisni, jer ih je u nekim situacijama lakše primenjivati od matičnih lekova. Oni su bioraspoloživi, na primer, oralnim davanjem, dok je matični lek ili manje biodostupan ili nije bioraspoloživ. U nekim otelotvorenjima, prolek je poboljšao rastvorljivost u farmaceutskim sastavima u odnosu na matični lek. Na primer, jedinjenje nosi zaštitne grupe koje se uklanjaju in vivo, oslobađajući tako aktivno jedinjenje.

[0138] U određenim otelotvorenjima, prolekovi jedinjenja sa karboksilnim funkcionalnim grupama su (C1-C4) alkilni estri karboksilne kiseline. Estri karboksilata se pogodno formiraju esterifikacijom bilo kog dela karboksilne kiseline koji se nalazi na molekulu. Prolekovi se obično mogu pripremiti dobro poznatim postupcima, poput onih opisanih u Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) i Design and Application of Pro-drugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh). Biohidrolizujući ostaci jedinjenja formule (I) (i) ne ometaju biološku aktivnost jedinjenja, ali mogu dati tom jedinjenju korisna svojstva in vivo, kao što su unošenje, trajanje dejstva ili početak delovanja; ili (ii) mogu biti biološki neaktivni, ali se in vivo pretvaraju u biološki aktivno jedinjenje. Primeri biohidrolizujućih estera uključuju, ali nisu ograničeni na, (C1-C4) alkilne estere, alkoksiaciloksi estre, alkil-acilamino-alkilne estere i holin estre. Primeri biohidrolizujućih amida uključuju, ali nisu ograničeni na, (C1-C4) alkil amide, amide α-aminokiselina, alkoksiacilne amide i alkilaminoalkilkarbonilne amide.

Primeri biohidrolizujućih karbamata uključuju, ali nisu ograničeni na, (C1-C4) alkilamine, supstituisane etilendiamine, aminokiseline, hidroksialkilamin, heterociklične i heteroaromatske amine i polieter amine. U nekim otelotvorenjima, biohidrolizujući deo je (C1-C4) alkil estar, alkoksiaciloksi estar, alkil acilamino alkil estar ili holin estar. U nekim otelotvorenjima, biohidrolizujući deo je (C1-C4) alkil estar ili alkoksiaciloksi estar, alkil acilamino alkil estar. U nekim otelotvorenjima, biohidrolizabilni deo je (C1-C4) alkil estar, alkoksiaciloksi estar ili alkil acilamino alkil estar. U nekim otelotvorenjima, biohidrolizabilni deo je (C1-C4) alkil estar ili alkoksiaciloksi estar. U nekim otelotvorenjima, biohidrolizabilni deo je (C1-C3) alkil estar ili alkoksiaciloksi estar. U nekim otelotvorenjima, biohidrolizabilni deo je metil estar ili etil estar. U nekim otelotvorenjima, biohidrolizabilni deo je t-butil ester. U nekim otelotvorenjima, biohidrolizabilni deo je (C1-C4) alkil amid, amid α-aminokiseline, alkoksiacil amid ili alkilaminoalkilkarbonil amid. U nekim otelotvorenjima, biohidrolizabilni deo je (C1-C4) alkil amid, amid α-aminokiseline ili alkoksiacil amid. U nekim otelotvorenjima, biohidrolizabilni deo je (C1-C4) alkil amid ili amid α-aminokiseline.

U nekim otelotvorenjima, biohidrolizabilni deo je (C1-C4) alkil estar ili alkoksiaciloksi amid.

[0139] U nekim otelotvorenjima, biohidrolizabilni deo je (C1-C4) alkil amin, supstituisani etilendiamin, aminokiselina, hidroksialkilamin, heterociklični amin, heteroaromatični amin ili polieter amin. U nekim otelotvorenjima, biohidrolizabilni deo je (C1-C4) alkil amin, aminokiselina, hidroksialkilamin, heterociklični amin, heteroaromatični amin ili polieter amin. U nekim otelotvorenjima, biohidrolizabilni deo je (C1-C4) alkil amin, aminokiselina, hidroksialkilamin ili polieter amin. U nekim otelotvorenjima, biohidrolizabilni deo je (C1-C4) alkil amin, aminokiselina ili hidroksialkilamin. U nekim otelotvorenjima, biohidrolizabilni deo je (C1-C4) alkil estar ili alkoksiaciloksi amin.

[0140] U jednom otelotvorenju, jedinjenja iz predmetnog obelodanjivanja su formulisana u farmaceutske sastave za davanje ispitaniku u biološki kompatibilnom obliku pogodnom za primenu in vivo. Prema drugom aspektu, predmetno obelodanjivanje obezbeđuje farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje formule (I) u smeši sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem i/ili nosačem. Farmaceutski prihvatljiv nosač je "prihvatljiv" u smislu da je kompatibilan sa ostalim sastojcima smeše i nije štetan za primaoca. Ovde korišćeni farmaceutski prihvatljivi nosači mogu se odabrati između različitih organskih ili neorganskih materijala koji se koriste kao materijali za farmaceutske formulacije i koji su ugrađeni kao analgetska sredstva, puferi, vezivna sredstva, dezintegranti, razblaživači, emulgatori, ekscipijensi, punila, maziva, sredstva za rastvaranje, stabilizatori, sredstva za suspendovanje, sredstva za toničnost, nosači i sredstva za povećanje viskoznosti. Takođe se mogu dodati farmaceutski aditivi, kao što su antioksidanti, aromati, bojila, sredstva za poboljšanje ukusa, konzervansi i zaslađivači. Primeri prihvatljivih farmaceutskih nosača uključuju karboksimetil celulozu, kristalnu celulozu, glicerin, arapsku gumu, laktozu, magnezijum stearat, metil celulozu, praškove, fiziološki rastvor, natrijum alginat, saharozu, skrob, talk i vodu, između ostalog. U jednom otelotvorenju, termin "farmaceutski prihvatljiv" znači odobren od strane regulatorne agencije savezne ili državne vlade ili naveden u američkoj farmakopeji ili drugoj opšte priznatoj farmakopeji za upotrebu na životinjama, a naročito na ljudima.

[0141] Površinski aktivne supstance kao što su, na primer, deterdženti, takođe su pogodne za upotrebu u formulacijama. Specifični primeri surfaktanta uključuju polivinilpirolidon, polivinil alkohole, kopolimere vinil acetata i vinilpirolidona, polietilen glikole, benzil alkohol, manitol, glicerol, sorbitol ili polioksietilenirani estri sorbitana; lecitin ili natrijum karboksimetilceluloza; ili derivati akrila, kao što su metakrilati i drugi, anjonski surfaktanti, kao što su alkalni stearati, naročito natrijum, kalijum ili amonijum stearat; kalcijum stearat ili trietanolamin stearat; alkil sulfati, naročito natrijum lauril sulfate i natrijum cetil sulfat; natrijum dodecilbenzensulfonat ili natrijum dioktil sulfosukcinat; ili masne kiseline, posebno one izvedene iz kokosovog ulja, katjonske površinski aktivne supstance, kao što su rastvorljive u vodi kvaternarne amonijumove soli formule N<+>R'R"R"'R""Y-, u kojoj su R radikali identični ili različiti po izboru hidroksilirani ugljovodonični radikali i Y<->je anjonske jake kiseline, kao što su halidni, sulfatni i sulfonatni anjoni; cetiltrimetilamonijum bromid je jedan od katjonskih površinski aktivnih sastojaka koji se mogu koristiti, aminske soli formule N<+>R'R"R"', u kojoj su R radikali identični ili različiti opciono hidroksilisani ugljovodonični radikali; oktadecilamin hidrohlorid je jedan od katjonskih tenzida koji se mogu koristiti, nejonski surfaktanti, kao opciono polioksietilenirani estri sorbitana, naročito polisorbat 80, ili polioksietilenirani alkil etri; polietilen glikol stearat, polioksietilenirani derivati ricinusovog ulja, poliglicerol estri, polioksietilenirani masni alkoholi, polioksietilenirane masne kiseline ili kopolimeri etilen oksida i propilen oksida, amfoterni surfaktanti, kao što su supstituisana lauril jedinjenja betaina.

[0142] Kada se daju ispitaniku, jedinjenje formule (I) i farmaceutski prihvatljivi nosači mogu biti sterilni. Pogodni farmaceutski nosači mogu takođe da uključuju pomoćne supstance kao što su skrob, glukoza, laktoza, saharoza, želatin, slad, pirinač, brašno, kreda, silikagel, natrijum stearat, glicerol monostearat, talk, natrijum hlorid, sušeno obrano mleko, glicerol, propilen, glikol, polietilen glikol 300, voda, etanol, polisorbat 20 i slično. Prikazani sastavi, po želji, mogu takođe sadržati manje količine sredstava za vlaženje ili emulgovanje ili sredstva za puferisanje pH.

[0143] Farmaceutske formulacije prema predmetnom obelodanjivanju su pripremljene postupcima dobro poznatim u farmaceutskoj struci. Po želji se dodaju jedan ili više pomoćnih sastojaka (npr., puferi, sredstva za ukus, površinski aktivna sredstva i slično). Izbor nosača određuje se rastvorljivošću i hemijskom prirodom jedinjenja, odabranim načinom davanja i standardnom farmaceutskom praksom.

[0144] Pored toga, jedinjenja i/ili sastavi iz predmetnog obelodanjivanja daju se čoveku ili životinji prema poznatim postupcima, uključujući oralnu, sublingvalnu ili bukalnu primenu. U jednom otelotvorenju, jedinjenje i/ili sastav se daje oralno.

[0145] Za oralno davanje, formulacija jedinjenja obelodanjivanja može biti predstavljena u oblicima doziranja kao što su kapsule, tablete, praškovi, granule ili u obliku suspenzije ili rastvora. Formulacije kapsula mogu biti želatin, mekani gel ili čvrsta supstanca. Formulacije tableta i kapsula mogu dalje da sadrže jedan ili više pomoćnih sredstava, veziva, razblaživača, dezintegranata, ekscipijensa, punila ili maziva, od kojih je svaki poznat u tehnici. Primeri takvih uključuju ugljene hidrate kao što su laktoza ili saharoza, dvobazni anhidrovani kalcijum fosfat, kukuruzni skrob, manitol, ksilitol, celuloza ili njihovi derivati, mikrokristalna celuloza, želatina, stearati, silicijum dioksid, talk, natrijum skrob glikolat, bagrem, sredstva za aromatizovanje, konzervansi, puferska sredstva, dezintegranti i bojila. Sastavi za oralno davanje mogu sadržati jedno ili više opcionalnih sredstava kao što su, na primer, zaslađivači poput fruktoze, aspartama ili saharina; sredstva za aromatizaciju kao što

4

su pepermint, ulje zimzelenih biljaka ili trešnja; sredstva za bojenje; i konzervansa, kako bi se dobio farmaceutski ukusan preparat.

[0146] U nekim otelotvorenjima, sastav je u obliku jedinične doze kao što je tableta, kapsula ili bočica sa jednom dozom. Pogodne jedinične doze, tj., terapeutski efikasne količine, mogu se odrediti tokom kliničkih ispitivanja, dizajniranih na odgovarajući način za svaki od uslova za koje je naznačeno davanje izabranog jedinjenja, i koje će, naravno, varirati u zavisnosti od željene kliničke krajnje tačke.

[0147] U skladu sa postupcima predmetnog obelodanjivanja, jedinjenja obelodanjivanja se daju ispitaniku u terapeutski efikasnoj količini, na primer za smanjenje ili ublažavanje simptoma povezanih sa aktivnošću aldozne reduktaze kod ispitanika. Ovu količinu stručnjak lako određuje na osnovu poznatih postupaka, uključujući analizu krivih titracije utvrđenih in vivo i ovde opisanih postupaka i testova.

[0148] U jednom otelotvorenju, postupci obuhvataju davanje terapeutski efikasne doze jedinjenja iz predmetnog obelodanjivanja. U nekim otelotvorenjima, terapeutski efikasna doza je najmanje oko 0.05 mg/kg telesne težine, bar oko 0.1 mg/kg telesne težine, bar oko 0.25 mg/kg telesne težine, bar oko 0.3 mg/kg telesne težine, bar oko 0.5 mg/kg telesne težine, bar oko 0.75 mg/kg telesne težine, bar oko 1 mg/kg telesne težine, bar oko 2 mg/kg telesne težine, bar oko 3 mg/kg telesne težine, bar oko 4 mg/kg telesne težine, bar oko 5 mg/kg telesne težine, bar oko 6 mg/kg telesne težine, bar oko 7 mg/kg telesne težine, bar oko 8 mg/kg telesne težine, bar oko 9 mg/kg telesne težine, bar oko 10 mg/kg telesne težine, bar oko 15 mg/kg telesne težine, bar oko 20 mg/kg telesne težine, bar oko 25 mg/kg telesne težine, bar oko 30 mg/kg telesne težine, bar oko 40 mg/kg telesne težine, bar oko 50 mg/kg telesne težine, bar oko 75 mg/kg telesne težine, bar oko 100 mg/kg telesne težine, bar oko 200 mg/kg telesne težine, bar oko 250 mg/kg telesne težine, bar oko 300 mg/kg telesne težine, bar oko 350 mg/kg telesne težine, bar oko 400 mg/kg telesne težine, bar oko 450 mg/kg telesne težine, bar oko 500 mg/kg telesne težine, bar oko 550 mg/kg telesne težine, bar oko 600 mg/kg telesne težine, bar oko 650 mg/kg telesne težine, bar oko 700 mg/kg telesne težine, bar oko 750 mg/kg telesne težine, bar oko 800 mg/kg telesne težine, bar oko 900 mg/kg telesne težine, ili bar oko 1000 mg/kg telesne težine. Biće prepoznato da bilo koja od ovde navedenih doza može činiti gornji ili donji opseg doziranja i može se kombinovati sa bilo kojom drugom dozom da bi se kreirao opseg doziranja koji sadrži gornju i donju granicu.

[0149] U nekim otelotvorenjima, postupci obuhvataju jedno doziranje ili davanje (npr., kao pojedinačna injekcija ili taloženje). Alternativno, postupci uključuju primenu jednom dnevno, dva puta dnevno, tri puta dnevno ili četiri puta dnevno subjektu kojem je to potrebno u periodu od oko 2 do oko 28 dana, ili od oko 7 do oko 10 dana, ili od oko 7 na oko 15 dana ili duže. U nekim otelotvorenjima, postupci uključuju hronično davanje. U još jednom otelotvorenju, postupci obuhvataju davanje tokom nekoliko nedelja, meseci, godina ili decenija. U još nekim otelotvorenjima, postupci uključuju davanje tokom nekoliko nedelja. U još nekim otelotvorenjima, postupci uključuju davanje tokom nekoliko meseci. U još nekim otelotvorenjima, postupci uključuju davanje tokom nekoliko godina. U još nekim otelotvorenjima, postupci uključuju davanje tokom nekoliko decenija.

[0150] Primenjena doza može varirati u zavisnosti od poznatih faktora kao što su farmakodinamičke karakteristike aktivnog sastojka i njegov način i put davanja; vreme davanja aktivnog sastojka; starost, pol, zdravlje i težina primaoca; priroda i obim simptoma; vrsta istovremenih tretmana, učestalost lečenja i željeni efekat; i brzina izlučivanja. Sve su to lako utvrđene i stručnjak može da ih koristi za podešavanje ili titraciju doziranja i/ili režima doziranja.

[0151] Precizna doza koja će se koristiti u sastavima takođe će zavisiti od puta davanja, a treba da se odluči prema proceni lekara i okolnostima svakog pacijenta. U specifičnim otelotvorenjima obelodanjivanja, pogodni opsezi doza za oralno davanje jedinjenja obelodanjivanja su obično oko 1 mg/dan do oko 1000 mg/dan. U jednom otelotvorenju, oralna doza je oko 1 mg/dan do oko 800 mg/dan. U jednom otelotvorenju, oralna doza je oko 1 mg/dan do oko 500 mg/dan. U drugom otelotvorenju, oralna doza je oko 1 mg/dan do oko 250 mg/dan. U drugom otelotvorenju, oralna doza je oko 1 mg/dan do oko 100 mg/dan. U drugom otelotvorenju, oralna doza je oko 5 mg/dan do oko 50 mg/dan. U drugom otelotvorenju, oralna doza je oko 5 mg/dan. U drugom otelotvorenju, oralna doza je oko 10 mg/dan. U drugom otelotvorenju, oralna doza je oko 20 mg/dan. U drugom otelotvorenju, oralna doza je oko 30 mg/dan. U drugom otelotvorenju, oralna doza je oko 40 mg/dan. U drugom otelotvorenju, oralna doza je oko 50 mg/dan. U drugom otelotvorenju, oralna doza je oko 60 mg/dan. U drugom otelotvorenju, oralna doza je oko 70 mg/dan. U drugom otelotvorenju, oralna doza je oko 100 mg/dan. Biće prepoznato da bilo koja od ovde navedenih doza može činiti gornji ili donji opseg doziranja i može se kombinovati sa bilo kojom drugom dozom da bi se kreirao opseg doziranja koji sadrži gornju i donju granicu.

[0152] Bilo koje od jedinjenja i/ili sastava iz predmetnog obelodanjivanja može se dobiti u kompletu koji sadrži jedinjenja i/ili sastave. Prema tome, u jednom otelotvorenju, jedinjenje i/ili sastav obelodanjivanja je obezbeđena u kompletu.

[0153] Stručnjaci u ovoj oblasti prepoznaće ili će moći da utvrde, koristeći samo rutinsko eksperimentisanje, mnoge ekvivalente ovde opisanih specifičnih primera obelodanjivanja.

[0154] Obelodanjivanje je dalje opisano sledećim neograničavajućim primerima.

PRIMERI

[0155] Primeri su dati u nastavku kako bi se olakšalo potpunije razumevanje obelodanjivanja. Sledeći primeri služe za ilustraciju primernih oblika i korišćenja obelodanjivanja. Međutim, obim obelodanjivanja se ne sme tumačiti ograničenjima na specifična otelotvorenja obelodanjena u ovim primerima, koji su samo ilustrativni.

Primer 1: Pripremanje jedinjenja VII.

[0156] Jedinjenje VII je pripremljeno kao što je šematski ilustrovano ispod.

[0157] 2-(hlorometil)-5-(trifluorometil)benzo[d]tiazol (Jedinjenje I-S): Jedinjenje I-S je

4

pripremljeno primenom istog postupka opisanog ranije u patentu SAD br.8,916,563.

[0158] 4,6-dihloro-1H,3H-tieno[3,4-c]furan-1,3-dion (Jedinjenje II): Jedinjenje II je pripremljeno primenom istog postupka opisanog prethodno u Ayres, B. E., Longworth, S. W., McOmie, J. F. W. Tetrahedron, 1975, 31, 1755-1760.

[0159] 2,5-dihloro-4-(metoksikarbonil)tiofen-3-karboksilna kiselina (Jedinjenje III): Rastvor od 0.495 g (2.22 mmol) 4,6-dihloro-1H, 3H-tieno[3,4-c]furan-1,3-diona (Jedinjenje II) u 4.0 ml MeOH tretiran je TFA (1 kap) i zagrevano na 65 °C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu. Dobijenom ostatku je dodat etar praćen zasićenim vodenim rastvorom NaHC03. Organski slojevi su odvojeni i vodeni sloj je izvađen sa eterom (1x). Zatim je vodeni sloj zakiseljen do pH=2 dodavanjem konc. HCl. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x) i kombinovani organski slojevi iz druge ekstrakcije su isprani slanim rastvorom (1x). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo 0.537 g (95% sirovog prinosa) 2,5-dihloro-4-(metoksikarbonil)tiofen-3-karboksilne kiseline (Jedinjenje III) u obliku bele čvrste supstance koja je je korišćen bez daljeg prečišćavanja:<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δppm3.91 (s, 3H);<13>C NMR (CDCl3, 100 MHz): δppm165.6, 162.0, 133.9, 131.0, 129.6, 128.1, 53.0.

[0160] Metil 4-(3-(terc-butoksi)-3-oksopropanoil)-2,5-dihlorotiofen-3-karboksilat (Jedinjenje IV): U prvoj flašici, rastvor od 0.537 g (2.11 mmol) jedinjenja III u 8.0 ml DMF tretiran je polako sa 0.393 g (2.42 mmol) CDI. Reakciona smeša je mešana na temperaturi okoline tokom 2 sata. U posebnu drugu flašicu, rastvoru od 0.439 g (2.74 mmol) mono-terc-butil malonata u 8.0 mL DMF-a ohlađenog na 0 °C dodato je 0.261 g (2.74 mmol) MgCl2. Posle mešanja na 0 °C tokom 5 minuta, dodato je 1.2 ml (8.42 mmol) trietilamina i rezultujuća reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Posle 2 sata, sadržaj boce #1 je dodat u bocu #2 i kombinovana reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Posle toga, reakciona smeša je ohlađena na 0 °C i obrađena sa vodenom 1.0 M HC1 i mešana 20 minuta. Smeša je ekstrahovana etrom (3x) i isprana uzastopno vodom (2x) i slanim rastvorom (1x). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio sirovi materijal 0.170g (23% sirovi prinos) metil 4-(3-(terc-butoksi)-3-oksopropanoil)-2,5-dihlortiofen-3-karboksilat (Jedinjenje IV) koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.

[0161] Terc-butil 2-(5,7-dihloro-4-okso-3,4-dihidrotieno[3,4-d]piridazin-1-il)acetat (Jedinjenje V): U 0.170 g (0.482 mmol) jedinjenja IV u 4.0 ml MeOH dodato je 17 µL (0.530 mmol) hidrazina. Dobijena reakciona smeša je mešana na temperaturi okoline tokom 2 sata. Posle toga, reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni preko silika gela (praćen tankoslojnom hromatografijom) i eluiran sa 2:1 (v/v) heksan:etil acetatom. Isparavanjem prikupljenih frakcija dobijeno je 0.091 g (57% prinos) terc-butil 2-(5,7-dihloro-4-okso-3,4-dihidrotieno[3,4-d]piridazin-1-il)acetata (Jedinjenje V) kao bela čvrsta supstanca:<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δppm9.15 (br s, 1H), 3.89 (s, 2H), 1.46 (s, 9H).

[0162] Terc-butil 2-(5,7-dihloro-4-okso-3-((5-(trifluorometil)benzo[d]tiazol-2-il)metil)-3,4-dihidrotieno[3,4-d]piridazin-1-il)acetat (Jedinjenje VI): Rastvoru od 0.091 g (0.271 mmol) jedinjenja V u 3.0 ml DMF dodato je 0.037 g (0.326 mmol) KO<t>Bu. Dobijena tamna smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta pre dodavanja 0.082 g (0.326 mmol) 2-(hlorometil)-5-(trifluorometil)benzo[d]tiazola (Jedinjenje IS). Nakon što je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, reakciona smeša je podeljena između vode i etra, slojevi su odvojeni, a vodeni sloj je ekstrahovan etrom (2x). Kombinovani eterični slojevi su isprani uzastopno zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(1x), vodom (1x), 1.0M vodenom rastvorom HCI (1x) i rastvorom soli (1x). Organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni preko silika gela (praćen tankoslojnom hromatografijom) i eluiran sa 4:1 (v/v) heksan:etil acetatom. Isparavanje prikupljenih frakcija je dalo 0.072 g (48% prinos) terc-butil 2-(5,7-dihloro-4-okso-3-((5-(trifluorometil)benzo[d]tiazol-2-il)metil)-3,4-dihidrotieno[3,4-d]piridazin-1-il)acetata (Jedinjenje VI):<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δppm8.28 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 1.45 (s, 9H); MS ESI (m/z) 550 (M+1)<+>.

[0163] 2-(5,7-dihloro-4-okso-3-((5-(trifluorometil)benzo[d]tiazol-2-il)metil)-3,4-dihidrotieno[3,4-d]piridazin-1-il)sirćetna kiselina (Jedinjenje VII): Rastvoru od 0.072 g (0.131 mmol) jedinjenja VI u 1.0 ml THF dodato je 5.0 ml mravlje kiseline (88% u vodi) i 0.5 ml vode. Reakciona smeša je mešana 12 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, a ostatak je podeljen između etra i zasićenog vodenog rastvora NaHCO3. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj zakiseljen do pH 2 dodavanjem konc. HCl.

Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da bi se dobilo 8 mg (prinos 12%) 2-

4

(5,7-dihloro-4-okso-3-((5-(trifluorometil)benzo[d]tiazol-2-il)metil)-3,4-dihidrotieno [3,4-d]piridazin-1-il)sirćetna kiselina (Jedinjenje VII) u obliku bele čvrste supstance: m.p. = 205 -207 °C (ne rekristalizovan);<1>H NMR (aceton, 400 MHz): δppm8.32-8.28 (m, 2H), 7.75 (d, J = 7.6Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.04 (s, 2H); MS ESI (m/z) 494 (M+1)<+>.

Primer 2: Pripremanje jedinjenja XII.

[0164] Jedinjenje XII je pripremljeno kao što je šematski ilustrovano ispod.

[0165] 4-(metoksikarbonil)tiofen-3-karboksilna kiselina (Jedinjenje VIII): Jedinjenje VIII je pripremljeno primenom istog postupka opisanog u prethodnom u Hawker, D. D., Silverman, R. B. Bioorg. Med. Chem., 2012, 20, 5763-5773.

[0166] Metil 4-(3-(terc-butoksi)-3-oksopropanoil)tiofen-3-karboksilat (Jedinjenje IX): U prvoj flašici, rastvor od 5.27 g (28.31 mmol) jedinjenja VIII u 35 mL NMP tretiran je polako sa 5.28 g (32.55 mmol) CDI. Reakciona smeša je mešana na temperaturi okoline tokom 2 sata. U posebnu drugu flašicu, rastvoru od 5.67g (35.39 mmol) mono-terc-butil malonata u 50 mL NMP-a ohlađenog na 0 °C dodato je 3.37g (35.39 mmol) MgCl2. Posle mešanja na 0 °C tokom 5 minuta, dodato je 14.8 mL (84.93 mmol) N,N-diizopropiletilamin i rezultujuća reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Posle 2 sata, sadržaj boce #1 je dodat u bocu #2 i kombinovana reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Posle toga, reakciona smeša je ohlađena na 0 °C i obrađena sa vodenom 1.0 M HC1 i mešana 20 minuta. Smeša je ekstrahovana etrom (3x) i isprana uzastopno vodom (2x) i slanim rastvorom (1x). Organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Ostatak je rastvoren u 10 mL etil acetata i dodato je 110 mL heksana. Meša se 10 minuta i

4

čvrsti talog se odfiltrira. Koncentrovani filtrat u vakuumu i sirovi metil 4-(3-(terc-butoksi)-3-oksopropanoil)tiofen-3-karboksilat (Jedinjenje IX) su nastavljeni bez daljeg prečišćavanja.

[0167] Terc-butil 2-(4-okso-3,4-dihidrotieno[3,4-d]piridazin-1-il)acetat (Jedinjenje X):

Rastvoru od 8.04 g (28.31 mmol) sirovog jedinjenja IX u 70 ml MeOH na 0 °C dodato je 2.7 ml (42.46 mmol) hidrazin hidrata (50-60% u H2O). Dobijena reakciona smeša je mešana na 0°C 2 h. Razblažena je reakciona smeša vodom i istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da bi se dobilo 2.99 g (40% prinos u dva koraka) terc-butil 2-(4-okso-3,4-dihidrotieno[3,4-d]piridazina-1-il)acetat (Jedinjenje X) u obliku bele čvrste supstance:<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δppm9.29 (br s, 1H), 8.44 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 1.44 (s, 9H);<13>C NMR (CDCl3, 100 MHz): δppm168.5, 158.0, 139.2, 133.3, 130.7, 129.3, 123.9, 82.1, 40.9, 27.9; ESI (m/z) 308 (M+MeCN)<+>.

[0168] Terc-butil 2-(4-okso-3-((5-(trifluorometil)benzo[d]tiazol-2-il)metil)-3,4-dihidrotieno[3,4-d]piridazin-1-il)acetat (Jedinjenje XI): Rastvoru od 0.100g (0.376 mmol) jedinjenja X u 2.5 mL DMF dodato je 0.044g (0.391 mmol) KO<t>Bu. Dobijena tamna smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta pre dodavanja 0.104g (0.414 mmol) jedinjenja I-S. Nakon što je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, reakciona smeša je podeljena između vode i etra, slojevi su odvojeni, a vodeni sloj je ekstrahovan etrom (2x). Kombinovani eterični slojevi su isprani uzastopno sa 1.0M NaOH (1x), vodom (1x), 1.0M vodenom rastvorom HCI (1x) i slanim rastvorom (1x). Organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni preko silika gela (praćen tankoslojnom hromatografijom) i eluiran sa 2:1 (v/v) heksan:etil acetatom. Isparavanje prikupljenih frakcija je dalo 0.058 g (32% prinos) terc-butil 2-(4-okso-3-((5-(trifluorometil)benzo[d]tiazol-2-il)metil)-3,4-dihidrotieno[3,4-d]piridazin-1-il)acetata (Jedinjenje XI): :<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δppm8.45 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz , 1H), 7.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 1.41 (s, 9H); ESI (m/z) 482 (M+H)<+>.

[0169] 2-(4-okso-3-((5-(trifluorometil)benzo[d]tiazol-2-il)metil)-3,4-dihidrotieno[3,4-d]piridazin-1-il)sirćetna kiselina (Jedinjenje XII): Rastvor od 0.058 g (0.121 mmol) jedinjenja XI u 1.0 ml trifluorosirćetne kiseline i 1.0 ml CH2Cl2je mešan na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, a ostatak je podeljen između etra i zasićenog vodenog rastvora NaHCO3. Slojevi su odvojeni, a eterični sloj ispran

4

zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(1x). Vodeni sloj je zakišeljen na pH=2 dodatkom konc. HCl i istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da bi se dobilo 20 mg (39% prinos) 2-(4-okso-3-((5-(trifluorometil)benzo[d]tiazol-2-il)metil)-3,4-dihidrotieno[3,4-d]piridazin-1-il)sirćetna kiselina (Jedinjenje XII) u obliku bele čvrste supstance: m.p. = 174-176 °C (ne rekristalizovan);<1>H NMR (aceton, 400 MHz): δppm8.60 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.96 (s, 2H); MS ESI (m/z) 426 (M+1)<+>.

Primer 3: Pripremanje jedinjenja XIII.

[0170]

[0171] Jedinjenje XIII, prikazano iznad, pripremljeno je na sledeći način: Ponovljen je postupak opisan za jedinjenje XI, osim što je 2- (bromometil)-5-fluorobenzo[d]tiazol bio reagens koji se primenio umesto jedinjenja I-S, koristeći iste molarne proporcije kao i ranije. U ovom slučaju, konačni proizvod je dobijen terc-butil 2-(3-((5-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)metil)-4-okso-3,4-dihidrotieno[3,4-d]piridazin-1-il)acetat (Jedinjenje XIII) koji je sirov nakon filtriranja preko čepa od silicijum dioksida sa 2:1 (v/v) heksan:etil acetata

Primer 4: Pripremanje jedinjenja XIV.

[0172]

[0173] Jedinjenje XIV, prikazano iznad, pripremljeno je na sledeći način: Ponovljena je priprema opisana za jedinjenje XII, osim što je jedinjenje XIII polazni materijal koji se koristi umesto jedinjenja XI. U ovom slučaju, konačni proizvod je dobijen 2-(3-((5-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)metil)-4-okso-3,4-dihidrotieno[3,4-d]piridazin-1-il)sirćetne kiseline

4

(Jedinjenje XIV) u prinosu od 25%: m.p. = 172-173 °C (ne rekristalizovan);<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δppm8.47 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.13 (dt, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.93 (s, 2H); ESI (m/z) 376 (M+H)<+>.

Primer 5: Pripremanje jedinjenja XV.

[0174]

[0175] Jedinjenje XV, prikazano iznad, pripremljeno je na sledeći način: Ponovljen je postupak opisan za jedinjenje XI, osim što je 2-(bromometil)benzo[d]tiazol bio reagens koji se primenio umesto jedinjenja I-S, koristeći iste molarne proporcije kao i ranije. U ovom slučaju, konačni proizvod je dobijen terc-butil 2-(3-(benzo[d]tiazol-2-ilmetil)-4-okso-3,4-dihidrotieno[3,4-d]piridazin-1-il)acetat (Jedinjenje XV) koji je sirov nakon filtriranja preko čepa od silicijum dioksida sa 3:1 (v/v) heksan:etil acetata.

Primer 6: Pripremanje jedinjenja XVI.

[0176]

[0177] Jedinjenje XVI, prikazano iznad, pripremljeno je na sledeći način: Ponovljena je priprema opisana za jedinjenje XII, osim što je jedinjenje XV polazni materijal koji se koristi umesto jedinjenja XI. U ovom slučaju, konačni proizvod je dobijen 2-(3-(benzo[d]tiazol-2-ilmetil)-4-okso-3,4-dihidrotieno[3,4-d]piridazin-1-il)sirćetne kiseline (Jedinjenje XVI) u prinosu od 7%: : m.p. = 172-173 °C (ne rekristalizovan);<1>H NMR (aceton, 400 MHz): δppm8.58 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.99-7.94 (m, 2H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.94 (s, 2H); ESI (m/z) 358 (M+H)<+>.

4

Primer 7: Pripremanje jedinjenja XVII.

[0178]

[0179] Jedinjenje XVII, prikazano iznad, pripremljeno je na sledeći način: Ponovljen je postupak opisan za jedinjenje XI, osim što je 3- (bromometil)-5-hlorobenzo[b]tiofen bio reagens koji se primenio umesto jedinjenja I-S, koristeći iste molarne proporcije kao i ranije. U ovom slučaju, konačni dobijeni proizvod bio je terc-butil 2-(3-((5-hlorobenzo[b]tiofen-3-il)metil)-4-okso-3,4-dihidrotieno[3,4-d]piridazin-1-il)acetat (Jedinjenje XVII). Dobijeni proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni preko silika gela (praćen tankoslojnom hromatografijom) i eluiran sa 3:1 (v/v) heksan:etil acetatom. Uparavanjem prikupljenih frakcija dobijeno je 18% prinosa Jedinjenja XVII:<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δppm8.38 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 1.40 (s, 9H); ESI (m/z) 447 (M+H)<+>.

Primer 8: Pripremanje jedinjenja XVIII.

[0180]

[0181] Jedinjenje XVIII, prikazano iznad, pripremljeno je na sledeći način: Ponovljena je priprema opisana za jedinjenje XII, osim što je jedinjenje XVII polazni materijal koji se koristi umesto jedinjenja XI. U ovom slučaju, konačni proizvod je dobijen 2-(3-((5-hlorobenzo[b]tiofen-3-il)metil)-4-okso-3,4-dihidrotieno[3,4-d]piridazin-1-il)sirćetne kiseline (Jedinjenje XVIII) u prinosu od 25%: :<1>H NMR (aceton, 400 MHz): δppm8.53 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.92 (s, 2H); ESI (m/z) 391 (M+H)<+>, 389 (M-H)-.

Primer 9: Pripremanje jedinjenja XIX.

[0182]

[0183] Jedinjenje XIX, prikazano iznad, pripremljeno je na sledeći način: Ponovljen je postupak opisan za jedinjenje XI, osim što je 5-hloro-2-(hlorometil)benzo[d]tiazol bio reagens koji se primenio umesto jedinjenja I-S, koristeći iste molarne proporcije kao i ranije. U ovom slučaju, konačni dobijeni proizvod bio je terc-butil 2-(3-((5-hlorobenzo[d]tiazol-2-il)metil)-4-okso-3,4-dihidrotieno[3,4-d]piridazin-1-il)acetat (Jedinjenje XIX). Dobijeni proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni preko silika gela (praćen tankoslojnom hromatografijom) i eluiran sa 4:1 (v/v) heksan:etil acetatom. Uparavanjem prikupljenih frakcija dobijeno je 47% prinosa Jedinjenja XIX:<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δppm8.44 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.82 (d, J = 3.2 Hz , 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 1.40 (s, 9H); ESI (m/z) 448 (M+H)<+>.

Primer 10: Pripremanje jedinjenja XX.

[0184]

[0185] Jedinjenje XX, prikazano iznad, pripremljeno je na sledeći način: Ponovljena je priprema opisana za jedinjenje XII, osim što je jedinjenje XIX polazni materijal koji se koristi umesto jedinjenja XI. U ovom slučaju, konačni proizvod je dobijen 2-(3-((5-hlorobenzo[d]tiazol-2-il)metil)-4-okso-3,4-dihidrotieno[3,4-d]piridazin-1-il)sirćetne kiseline (Jedinjenje XX) u prinosu od 61%: m.p. = 184-185 °C (ne rekristalizovan);<1>H NMR (aceton,

1

400 MHz): δppm8.59 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.03-7.99 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 3.95 (s, 2H); ESI (m/z) 392 (M+H)<+>.

Primer 11: Pripremanje jedinjenja XXI.

[0186]

[0187] Jedinjenje XXI, prikazano iznad, pripremljeno je na sledeći način: Ponovljen je postupak opisan za jedinjenje XI, osim što je 2- (hlorometil)-6-fluorobenzo[d]oksazol bio reagens koji se primenio umesto jedinjenja I-S, koristeći iste molarne proporcije kao i ranije. U ovom slučaju, konačni dobijeni proizvod bio je terc-butil 2-(3-((6-fluorobenzo[d]oksazol-2-il)metil)-4-okso-3,4-dihidrotieno[3,4-d]piridazin-1-il)acetat (Jedinjenje XXI). Dobijeni proizvod je prečišćen via fleš hromatografijom na koloni preko silika gela (praćen tankoslojnom hromatografijom) i eluiran sa 4:1 (v/v) heksan:etil acetatom. Isparavanjem prikupljenih frakcija dobijeno je 30% prinosa Jedinjenja XXI:<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δppm8.44 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 3.2 Hz , 1H), 7.60 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.05 (dt, J = 8.8, 2.0Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 1.40 (s, 9H); ESI (m/z) 416 (M+H)<+>.

Primer 12: Pripremanje jedinjenja XXII.

[0188]

[0189] Jedinjenje XXII, prikazano iznad, pripremljeno je na sledeći način: Ponovljena je priprema opisana za jedinjenje XII, osim što je jedinjenje XXI polazni materijal koji se koristi umesto jedinjenja XI. U ovom slučaju, konačni proizvod je dobijen 2-(3-((6-fluorobenzo[d]oksazol-2-il)metil)-4-okso-3,4-dihidrotieno[3,4-d]piridazin-1-il)sirćetne

2

kiseline (Jedinjenje XXII) u prinosu od 40%: :<1>H NMR (aceton, 400 MHz): δppm8.57 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.91 (s, 2H); ESI (m/z) 360 (M+H)<+>.

Primer 13: Pripremanje jedinjenja XXIII.

[0190]

[0191] Jedinjenje XXIII, prikazano iznad, pripremljeno je na sledeći način: Ponovljen je postupak opisan za jedinjenje XI, osim što je 5-hloro-2-(hlorometil)benzofuran bio reagens koji se primenio umesto jedinjenja I-S, koristeći iste molarne proporcije kao i ranije. U ovom slučaju, konačni dobijeni proizvod bio je terc-butil 2-(3-((5-hlorobenzofuran-2-il)metil)-4-okso-3,4-dihidrotieno[3,4-d]piridazin-1-il)acetat (Jedinjenje XXIII). Dobijeni proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni preko silika gela (praćen tankoslojnom hromatografijom) i eluiran sa 2:1 (v/v) heksan:etil acetatom. Uparavanjem prikupljenih frakcija dobijeno je 33% prinosa Jedinjenja XXIII: m.p. = 117-118 °C (ne rekristalizovan);<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δppm8.40 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.33(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 1.41 (s, 9H); ESI (m/z) 431 (M+H)<+>.

Primer 14: Pripremanje jedinjenja XXIV.

[0192]

[0193] Jedinjenje XXIV, prikazano iznad, pripremljeno je na sledeći način: Ponovljena je priprema opisana za jedinjenje XII, osim što je jedinjenje XXIII polazni materijal koji se koristi umesto jedinjenja XI. U ovom slučaju, konačni proizvod je dobijen 2-(3-((5hlorobenzofuran-2-il)metil)-4-okso-3,4-dihidrotieno[3,4-d]piridazin-1-il)sirćetne kiseline (Jedinjenje XXIV) u prinosu od 54%: m.p. = 154-155 °C (ne rekristalizovan);<1>H NMR (aceton, 400 MHz): δppm8.54 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.91 (s, 2H); ESI (m/z) 375 (M+H)<+>.

Primer 15: Pripremanje jedinjenja XXV.

[0194]

[0195] Jedinjenje XXV, prikazano iznad, pripremljeno je na sledeći način: Ponovljen je postupak opisan za jedinjenje XI, osim što je 2-(hlorometil)benzofuran bio reagens koji se primenio umesto jedinjenja I-S, koristeći iste molarne proporcije kao i ranije. U ovom slučaju, konačni dobijeni proizvod bio je terc-butil 2-(3-(benzofuran-2-ilmetil)-4-okso-3,4-dihidrotieno[3,4-d]piridazin-1-il)acetat (Jedinjenje XXV). Dobijeni proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni preko silika gela (praćen tankoslojnom hromatografijom) i eluiran sa 2:1 (v/v) heksan:etil acetatom. Isparavanjem prikupljenih frakcija dobijeno je 44% prinosa Jedinjenja XXV:<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δppm8.40 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0, 1H), 7.22(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 1.40 (s, 9H); ESI (m/z) 397 (M+H)<+>.

Primer 16: Pripremanje jedinjenja XXVI.

[0196]

[0197] Jedinjenje XXVI, prikazano iznad, pripremljeno je na sledeći način: Ponovljena je

4

priprema opisana za jedinjenje XII, osim što je jedinjenje XXV polazni materijal koji se koristi umesto jedinjenja XI. U ovom slučaju, konačni proizvod koji je dobijen je 2-(3-(benzofuran-2-ilmetil)-4-okso-3,4-dihidrotieno[3,4-d]piridazin-1-il)sirćetna kiselina (Jedinjenje XXVI) u prinosu od 28%: m.p. = 158-159 °C (ne rekristalizovan);<1>H NMR (aceton, 400 MHz): δppm8.54 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.91 (s, 2H); ESI (m/z) 341 (M+H)<+>.

Primer 17: Postupci i rezultati fizičkog, hemijskog i biološkog ispitivanja.

[0198] Karakterizacija jedinjenja inhibitora aldozne reduktaze: Jedinjenja su sintetizovana kao što je prethodno sumirano i okarakterisana su u pogledu fizičkih karakteristika (rastvorljivost i LogD), kao i biohemijski u smislu sposobnosti da in vitro inhibiraju enzimsku aktivnost aldozne reduktaze. Postupci za ove testove i rezultati su sumirani u nastavku.

[0199] Ravnotežna rastvorljivost u fosfatnom puferu, pH 7.4: Ravnotežna rastvorljivost ispitnih predmeta merena je u vodenom puferu sa pH 7.4. Pufer za pH 7.4 je pripremljen kombinovanjem 50 mL 0.2 M KH2PO4sa 150 mL H2O, a zatim podešavanjem na pH 7.4 sa 10 N NaOH. Najmanje 1 mg praška za svaki testirani proizvod kombinovano je sa 1 mL pufera da bi se dobila smeša od ≥ 1 mg/mL. Ovi uzorci su promućkani koristeći Thermomixer® preko noći na sobnoj temperaturi. Uzorci su zatim centrifugirani 10 minuta pri 10,000 o/min. Supernatant je uzorkovan i razblažen u duplikatu 10 puta, 100 puta i 10,000 puta u smeši 1:1 pufera:acetonitril (ACN) pre analize. Svi uzorci su ispitani LC-MS/MS primenom jonizacije elektrosprejom prema standardima pripremljenim u smeši pufera za probu 1:1:ACN. Standardne koncentracije su se kretale od 1.0 µM do 1.0 nM.

[0200] Koeficijent raspodele oktanol/pufer (LogD) pri pH 7.4: Koeficijent raspodele oktanol/pufer tri ispitna članka je meren pri pH 7.4. Pufer za pH 7.4 je pripremljen kombinovanjem 50 mL 0.2 M rastvora KH2PO4sa 150 mL dH2O, a zatim podešavanjem na pH 7.4 sa 10 N NaOH. U jednoj inkubaciji, 15 µL 10 mM DMSO rastvora svakog ispitnog predmeta (100 µM) je dodato u epruvete koje su sadržavale 0.75 ml oktanola i 0.75 ml pH 7.4 fosfatnog pufera. Testosteron je takođe uveden u svaku epruvetu kao unutrašnja kontrola, takođe u koncentraciji doziranja od 100 µM. Ovi uzorci su lagano mešani na stonom rotoru 1 sat na sobnoj temperaturi. Zatim su epruvete uklonjene iz rotora i vodena i organska faza su ostavljene da se odvoje 1 sat. Uzet je alikvot organskog sloja i razblažen 200 puta u smeši pufera 1:1:acetonitril (ACN). Uzeta je alikvota vodenog sloja i razblažena 2 puta, 10 puta i 200 puta u smeši pufera 1:1:ACN. Svi uzorci su analizirani LC-MS/MS primenom jonizacije elektrosprejom. Testozosteron je korišćen kao pozitivna kontrola (sa objavljenim/poznatim LogD od 3.0-3.4).

[0201] Enzimska inhibicija aldozne reduktaze: Sva jedinjenja i Zopolrestat su testirani pojedinačno u testu na mikroploči za inhibiciju AR korišćenjem D-gliceraldehida i NADPH kao supstrata i praćene su promene apsorbancije na 340 nm. % Inhibicije je izračunat za ARI u koncentraciji u rasponu od 0.1 nm do 10 uM. Analiza enzimske inhibicije izvedena je kako je opisano u WO 2012/009553.

Tabela 1. Rezultati fizičkog, hemijskog i biološkog ispitivanja:

[0202] Iako je obelodanjivanje opisano i ilustrovano u prethodnim ilustrativnim otelotvorenjima, podrazumeva se da je predmetno obelodanjivanje dato samo kao primer.

Claims (17)

1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje Formule (I)
2. gde, R<1>je CO2R<2>; R<2>je H, (C1-C6)-alkil, (C1-C6)-hidroksialkil, ili (C1-C6)-aminoalkil; X<1>je H ili halogen; X<2>je H ili halogen; Y je veza, C=O, C=S, C=NH, ili C=N(C1-C4)-alkil; Z je
3. A<1>je NR<7>, O, S ili CH2; A<2>je N ili CH; A<3>je NR<7>, O ili S; R<3>do R<6>su nezavisno vodonik, halogen, cijano, acil, haloalkil, haloalkoksi, haloalkiltio, trifluoroacetil, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksi, (C1-C4)-alkiltio, (C1-C4)-alkilsulfinil, ili (C1-C4)-alkilsulfonil; i R<7>je vodonik, C1-C4alkil ili C(O)O-(C1-C4)-alkil; ili farmaceutski prihvatljiva so ili rastvarač navedenog. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde R<2>je vodonik ili (C1-C6)-alkil; Y je C=O; A<1>je NR<7>, O ili S; A<2>je N; A<3>je O ili S; i R<3>do R<6>su nezavisno vodonik, halogen, cijano, acil, haloalkil, haloalkoksi, haloalkiltio, (C1C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksi, (C1-C4)-alkiltio, (C1-C4)-alkilsulfinil, ili (C1-C4)-alkilsulfonil; ili farmaceutski prihvatljiva so ili rastvarač navedenog. 3. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-2, gde Z je
4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, gde R<2>je vodonik ili (C1-C6)-alkil; Y je C=O; A<1>je NR<7>, O ili S; A<2>je N; R<3>do R<6>su nezavisno vodonik, halogen, cijano, acil, haloalkil, haloalkoksi, haloalkiltio, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksi, (C1-C4)-alkiltio, (C1-C4)-alkilsulfinil, ili (C1-C4)-alkilsulfonil; i R<7>je vodonik, C1-C4alkil ili C(O)O-(C1-C4)-alkil; ili farmaceutski prihvatljiva so ili rastvarač navedenog.
5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, gde R<2>je vodonik ili (C1-C6)-alkil; X<1>je H; X<2>je H; Y je C=O; A<1>je S; A<2>je N; R<3>do R<6>su nezavisno vodonik, halogen ili haloalkil; i R<7>je vodonik, (C1-C4)-alkil ili C(O)O-terc-butil; ili farmaceutski prihvatljiva so ili rastvarač navedenog.
6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, gde Z je
7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, gde R<2>je vodonik ili terc-butil; Y je C=O; R<3>do R<6>su nezavisno vodonik, halogen ili haloalkil; i R<7>je vodonik, (C1-C4)-alkil ili C(O)O-terc-butil; ili farmaceutski prihvatljiva so ili rastvarač navedenog.
8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, gde R<2>je vodonik ili terc-butil; Y je C=O; R<3>do R<6>su nezavisno vodonik ili halogen; i R<7>je vodonik, (C1-C4)-alkil ili C(O)O-terc-butil; ili farmaceutski prihvatljiva so ili rastvarač navedenog.
9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 7 ili 8, gde R<2>je vodonik; X<1>je H; i X<2>je H.
10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 7 ili 8, gde R<2>je vodonik; X<1>je Cl; i X<2>je Cl.
11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, izabrano iz grupe koja se sastoji iz:

    ili farmaceutski prihvatljiva so ili rastvarač navedenog.
12. 12. Farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-11 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
13. 13. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 12, gde je sastav za lokalnu primenu.
14. 14. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-11 za upotrebu u lečenju poremećaja kod ispitanika, gde je poremećaj ateroskleroza, dijabetična nefropatija, dijabetička neuropatija, dijabetička retinopatija, kardiovaskularna bolest, bolest perifernih sudova, oštećenje tkiva poremećaja angiogeneze ili dijabetička kardiomiopatija.
15. 15. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-11 za upotrebu u lečenju poremećaja kože ili za lečenje ispitanika sa evoluirajućim infarktom miokarda.
16. 16. Neterapeutski postupak za promociju zdravog starenja kože, koji obuhvata nanošenje jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1-11 na dermalni supstrat ispitanika.
17. 17. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-11 za upotrebu za usporavanje ili smanjenje starenja kože. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1