RS61346B1

RS61346B1 - Farmaceutske kompozicije koje obuhvataju meloksikam i rizatriptan

Info

Publication number: RS61346B1
Application number: RS20201580A
Authority: RS
Inventors: Herriot Tabuteau
Original assignee: Axsome Therapeutics Inc
Priority date: 2017-01-04
Filing date: 2018-01-04
Publication date: 2021-02-26
Also published as: MX388255B; AU2018205790A1; WO2018129220A1; AU2024205772A1; EP3565550A1; AU2022200590B2; HUE052749T2; SI3565550T1; JP7568800B2; KR102832348B1; PL3565550T3; AU2020244610B2; LT3565550T; CY1123820T1; CA3049229C; JP6870867B2; EP3565550B1; KR20230017366A; US20180214380A1; KR20190122659A

Description

Opis

UPUĆIVANJE NA POVEZANE PRIJAVE

[0001] Ova se prijava poziva na prioritet U.S. privremenih patentnih prijava broj 62/442,136, podnete 4. januara 2017; 62/504,105, podnete 10. maja 2017; i 62/536,466, podnete 25. jula 2017.

STANJE TEHNIKE

[0002] US 2008103189 (GANT, THOMAS, et al) razmatra različite supstituisane indole za upotrebu u lečenju, prevenciji ili ublažavanju glavobolja, poremećaja pokreta, depresije i anksioznosti i/ili bilo koje druge bolesti, poremećaja ili stanja koje se poboljšava modulacijom 5-hidroksitriptaminskih receptora 1B i/ili 1D.

[0003] US 2016228576 (TABUTEAU, HERRIOT) razmatra kompozicije koje obuhvataju NSAIL poput meloksikama u kombinaciji sa ciklodekstrinom i/ili karbonatom ili bikarbonatom. Ovaj dokument razmatra da se kompozicije mogu davati oralno, na primer, radi poboljšanja biodostupnosti ili farmakokinetike NSAIL-a za lečenje stanja poput bola.

[0004] US 6284269 (STRUENGMANN, ANDREAS razmatra farmaceutske kompozicije koje sadrže meloksikam antiinflamatorni agens enolnog karboksamidnog tipa, koje pokazuju poboljšanu kvašljivost, rastvorljivost u vodi, ponašanje pri rastvaranju u širokom opsegu pH i koje se pripremaju modifikacijom kristalne strukture leka putem suve ili mokre mehaničke homogenizacije sa dvema daljim komponentama-jedna od njih odabrana je iz grupe oligo-i agensa za poboljšanje rastvorljivosti ili za alkalizu. Ovaj dokument takođe razmatra primenu formulacija u biodostupnosti i učinkovitosti meloksikama.

[0005] US 2006105045 (BUCHANAN, CHARLES) razmatra kompozicije koje obuhvataju organskog rastvarača mešljivog sa vodom ili smešu rastvarača i jednog ili više derivata ciklodekstrina rastvorljivih u organskom rastvaraču mešljivom sa vodom ili smešom rastvarača. U nekim načinima ostvarivanja, kompozicija obuhvata jedno ili više jedinjenja. Ovaj se pronalazak nadalje usmerava ka kapsulama koje sadrže kompozicije ovog pronalaska i davanju farmaceutski aktivnih jedinjenja ili molekula subjektima. Ovaj dokument takođe razmatra postupke za poboljšavanje rastvorljivosti jedinjenja koji obuhvataju obrazovanje kompleksa ili smeše jedinjenja sa hidroksibutenil ciklodekstrinom i rastvarača mešljivog sa vodom.

[0006] US 6046177 (STELLA VALENTINO) razmatra kontrolisano oslobađanje farmaceutskih formulacija zasnovanih na sulfoalkiletar ciklodekstrinu (SAE-CD) obezbeđenih u ovom pronalasku. Ove se čvrste farmaceutske formulacije sastoje od jezgra koje obuhvata fizičku smešu jednog ili više SAE-CD derivata, opcionog modifikatora brzine oslobađanja, terapijskog agensa čiji glavni deo nije kompleksiran sa SAE-CD-om i opcione obloge koja modifikuje brzinu oslobađanja koja okružuje jezgro. Ove su formulacije poželjno lakše za pripremu od drugih formulacija zasnovanih na SAE-CD-u iz stanja tehnike, a ipak obezbeđuju sličnu ili poboljšanu učinkovitost. SAE-CD derivat se koristi za modifikovanje biodostupnosti i/ili brzine bioapsorpcije terapijskih agenasa.

[0007] Ostaje potreba za terapijama sa poboljšanom efikasnošću u lečenju bola, zapaljenja i povezanih stanja.

KRATAK SADRŽAJ

[0008] Ova se prijava odnosi na kompoziciju čvrstog doznog oblika koja obuhvata meloksikam i sulfobutiletar β-ciklodekstrin (SBEβCD), bikarbonat i rizatriptan u skladu sa patentnim zahtevom 1 u nastavku.

[0009] Ova prijava razmatra upotrebu kompozicija u postupcima za lečenje pomoću doznog oblika.

[0010] Poželjna svojstva ovog pronalaska odnose se na dozne oblike u skladu sa patentnim zahtevima 1 do 12 u nastavku.

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0011]

FIG.1 je prikaz rezultata opisanih u Primeru 2 i sadržanih u Tabeli 6.

FIG.2 je još jedan prikaz rezultata opisanih u Primeru 2 i sadržanih u Tabeli 6.

FIG.3 je još jedan prikaz rezultata opisanih u Primeru 2 i sadržanih u Tabeli 6.

FIG.4 je još jedan prikaz rezultata opisanih u Primeru 2 i sadržanih u Tabeli 6.

FIG.5 je još jedan prikaz rezultata opisanih u Primeru 2 i sadržanih u Tabeli 6.

FIG.6 je još jedan prikaz rezultata opisanih u Primeru 2 i sadržanih u Tabeli 6.

FIG.7 je još jedan prikaz rezultata opisanih u Primeru 2 i sadržanih u Tabeli 6.

FIG.8 je još jedan prikaz rezultata opisanih u Primeru 2 i sadržanih u Tabeli 6.

FIG.9 je još jedan prikaz rezultata opisanih u Primeru 2 i sadržanih u Tabeli 6.

FIG.10 je još jedan prikaz rezultata opisanih u Primeru 2 i sadržanih u Tabeli 6.

FIG.11 je grafik koncentracije meloksikama u plazmi u različitim vremenskim tačkama tokom prvih 24 sata za ovde opisani način ostvarivanja doznog oblika i komercijalno dostupni dozni oblik meloksikama.

DETALJAN OPIS

[0012] Samo su kompozicije unutar obima patentnih zahteva u okviru ovog pronalaska - sve ostale spekulisane ili razmatrane kompozicije obezbeđene su samo u referentne ili komparativne svrhe.

[0013] Meloksikam i još neki NSAIL-ovi imaju lošu rastvorljivost u vodi što može umanjiti biodostupnost i usporiti početak ublažavanja bola. Upotreba ciklodekstrina u kombinaciji sa meloksikamom predstavlja jedan postupak za povećanje rastvorljivosti i biodostupnosti meloksikama.

[0014] To se obično može postići upotrebom doznog oblika, poput oralnog doznog oblika, koji sadrži triptan (rizatriptan), u kombinaciji sa NSAIL meloksikamom i 1) ciklodekstrin (u inkluzionom kompleksu) i 2) kao puferski agens, bikarbonat. Davanje ovog tipa doznog oblika pacijentu može povećati biodostupnost rizatriptana ili meloksikama kod pacijenta ili povećati brzinu kojom rizatriptan ili meloksikam postaje biodostupan ili povećati brzinu kojom raste koncentracija triptana ili NSAIL-a u plazmi. Na primer, triptan ili NSAIL mogu imati kraći Tmaxili mogu imati povećani Cmaxili oblast ispod krive (AUC) koncentracije u plazmi kao rezultat davanja ovog tipa doznog oblika.

[0015] U skladu sa ovim pronalaskom, triptan je rizatriptan, koji ima strukturu prikazanu u nastavku.

[0016] NSAIL je meloksikam, koji ima strukturu:

[0017] Meloksikam pokazuje antiinflamatorna, analgetska i antipiretička dejstva. Mehanizam delovanja meloksikama može biti povezan sa inhibicijom prostaglandin sintetaze (ciklooksigenaze, COX-a) koja je uključena u početne faze kaskade arahidonske kiseline, što rezultuje smanjenim obrazovanjem prostaglandina, tromboksana i prostacilina.

[0018] Dozni oblik može se davati enteralno uključujući, ali ne ograničavajući se na, oralno, sublingvalno ili rektalno davanje ili parenteralno uključujući, ali ne ograničavajući se na, intravensko, intramuskularno, intranazalno ili supkutano davanje.

[0019] Pojam „lečenjeˮ ili „tretmanˮ široko uključuje bilo koju vrstu terapijske aktivnosti, uključujući dijagnozu, lečenje, ublažavanje ili prevenciju bolesti kod čoveka ili drugih životinja ili bilo koju aktivnost koja na drugačiji način utiče na strukturu ili bilo koju funkciju tela čoveka ili drugih životinja.

[0020] Dozni oblik može se koristiti za lečenje ili obezbeđivanje ublažavanja bilo kog tipa bola uključujući, ali ne ograničavajući se na, migrenu i druge tipove glavobolje, zapaljenski bol, mišićnoskeletni bol, neuropatski bol, hronični bol, akutni bol, lokalizovani bol, sistemski bol, bol povezan sa kancerom, akutni bol, bol usled povrede, bol usled bolesti (npr., groznice), postoperativni bol, itd. U nekim slučajevima, ublažavanje bola može biti palijativno ili se ublažavanje bola može obezbediti nezavisno od napredovanja bolesti ili stanja ili osnovnog uzroka bolesti ili stanja. Na primer, individua koja pati od bolesti može doživeti ublažavanje bola iako osnovna bolest možda ne napreduje ili možda nastavlja napredovati. U nekim načinima ostvarivanja, bol pogađa mišić, nerv, hrskavicu, kost, ligament, tetivu, omotače tetiva, burze ili zglob.

[0021] Migrena je poremećaj glavobolje kog odlikuju rekurentne glavobolje koje mogu biti umerene do jake. Glavobolje mogu pogađati jednu polovinu glave, mogu biti pulsirajuće prirode i mogu trajati od 2 do 72 sata. Povezani simptomi mogu uključivati mučninu, povraćanje i osetljivost na svetlost (fotofobiju), zvuk (fonofobiju) ili miris. Fizička aktivnost pogoršava bol. Migrene mogu biti povezane sa aurom koja može biti kratak period vizuelne smetnje koja označava da će uskoro doći do glavobolje.

[0022] U nekim se postupcima dozni oblik može davati za ublažavanje zapaljenskog bola uključujući zapaljenski mišićno-skeletni bol, bol usled povrede, bol od artritisa i kompleksni regionalni sindrom bola. U drugim načinima ostvarivanja, zapaljenski bol može biti hronični ili akutni.

[0023] U nekim načinima ostvarivanja, doza se takođe može davati za ublažavanje bola od artritisa. U nekim se načinima ostvarivanja dozni oblik može davati za ublažavanje drugih znakova i/ili simptoma artritisa. Artritis se odnosi na zapaljenske bolesti zglobova koje mogu biti povezane sa bolom. Primeri artritisa uključuju, ali nisu ograničeni na, reumatoidni artritis, juvenilni reumatoidni artritis (oligoartikularni i poliartikularni oblik), osteoartritis, erozivni osteoartritis, seronegativne (nereumatoidne) aritropatije, neartikularni reumatizam, periartikularne poremećaje, aksijalni spondiloartritis, tranzijentni osteoartritis kuka, verterbralne frakture od preloma, osteoporozu i neuropatske artropatije uključujući Šarkoove zglobove, aksijalni spondiloartritis uključujući ankilozirajući spondilitis i SAPHO sindrom. U drugim načinima ostvarivanja, bol od artritisa može biti hronični ili akutni.

[0024] U nekim načinima ostvarivanja, dozni oblik se takođe može davati za ublažavanje neuropatskog bola, uključujući dijabetesnu perifernu neuropatiju, postherpetičnu neuralgiju, trigeminalnu neuralgiju, monoradikulopatije, fantomski bol u ekstremitetima, išijalgiju, pudendalnu neuralgiju i centralni bol. Drugi uzroci neuropatskog bola mogu uključivati, ali nisu ograničeni na, bol povezan sa kancerom, pritisak na korene lumbalnih nerava, povredu kičmene moždine, bol posle moždanog udara, centralni bol kod multiple skleroze, neuropatiju povezanu sa HIV-om i neuropatiju povezanu sa radioterapijom ili hemoterapijom. Neuropatski bol može biti hronični ili akutni.

[0025] Za neke se postupke dozni oblik može davati za ublažavanje mišićno-skeletnog bola. Primeri mišićno-skeletnog bola mogu uključivati, ali nisu ograničeni na, bol u leđima, bol u donjem delu leđa (npr., lumbosakralni bol), bol u vratu, infekciju, grčeve, tendinitis, teniski lakat, sindrom karpalnog tunela, bol u zglobovima, fibromijalgiju, bol usled povrede, sindrome tunela, bol povezan sa frakturama kostiju, uganuća zglobova, fibroznu displaziju, osteogenesis imperfecta-u, Padžetovu bolest kostiju, tranzijentnu osteoporozu i tranzijentnu osteoporozu kuka. U drugim načinima ostvarivanja, mišićnoskeletni bol može biti hronični ili akutni.

[0026] Za neke se postupke davanjem doznog oblika može postići ublažavanje bola koje traje najmanje oko jednog sata, dva sata, tri sata, četiri sata, šest sati, najmanje oko osam sati, oko 8 do oko 24 sata ili oko 24 sata. U drugim se načinima ostvarivanja davanjem doznog oblika može postići ublažavanje bola koje se primećuje na oko 10 minuta, na oko 30 minuta, na oko jedan sat, na oko dva sata, na oko tri sata, na oko četiri sata, na oko pet sati, na oko šest sati, na ili manje od oko 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 ili 60 minuta, na dva sata ili manje, na tri sata ili manje ili drugi vremenski period ograničen ovim opsezima, posle davanja doznog oblika.

[0027] Ljudsko biće koje se leči od bolesti ili stanja bilo kojim od ovde opisanih doznih oblika može biti bilo koje starosti. Na primer, osoba može imati od oko 10-90 godina, oko 20-80 godina, oko 30-75 godina, oko 40-70 godina, oko 1-16 godina, oko 80-95 godina, oko 18 ili više godina, oko 20 ili više godina, oko 25 ili više godina, oko 30 ili više godina, oko 40 ili više godina, oko 45 ili više godina, oko 50 ili više godina, oko 55 ili više godina, oko 60 ili više godina, oko 65 ili više godina ili biti bilo koje starosti u opsezima ograničenim ili između bilo kojih od ovih vrednosti.

[0028] U nekim je načinima ostvarivanja ljudsko biće koje se doznim oblikom leči od bolesti ili stanja patilo od bola ili stanja povezanog sa bolom najmanje 1 dan, najmanje jednu nedelju, najmanje 2 nedelje, najmanje 1 mesec, najmanje 6 nedelja, najmanje 2 meseca, najmanje 3 meseca, najmanje 6 meseci, najmanje 1 godinu, najmanje 5 godina, najmanje 10 godina, najmanje 15 godina, najmanje 20 godina, najmanje 30 godina, najmanje 40 godina, najmanje 50 godina ili bilo koji period u opsegu ograničenom, ili između, bilo kojih od ovih vrednosti.

[0029] Ciklodekstrin korišćen u doznom obliku sa lekom (uključujući meloksikam ili drugi NSAIL, rizatriptan, frovatriptan ili drugi triptan) može uključivati ciklodekstrin, derivat ciklodekstrina i/ili njegovu so. Ciklodekstrini (takođe poznati i kao cikloamiloze) su generalno ciklični polisaharidi koji obrazuju oblik nalik kofi. Ciklodekstrini pomažu u povećanju biodostupnosti drugih molekula jer su ciklodekstrini hidrofobni unutra, a hidrofilni spolja što doprinosi olakšavanju transporta hidrofobnih molekula u hidrofilnu sredinu. Ciklodekstrini koji se prirodno javljaju uključuju šest, sedam i osam glukoznih jedinica (α, β i γ-ciklodekstrin, tim redom). Međutim, mogući su sintetički ciklodekstrini koji sadrže manje ili više glukoznih jedinica. U vodenim rastvorima, ciklodekstrini mogu obrazovati komplekse (tj., inkluzioni kompleks) sa lekovima inkorporiranjem leka u centar/hidrofobni deo prstena ciklodekstrina; iako su ciklodekstrini takođe poznati po skupljanju oko leka u strukturi poput micele. Ova sposobnost ciklodekstrina može im omogućiti da se ponašaju kao nosači manje rastvorljivih lekova radi povećanja biodostupnosti lekova.

[0030] Inkluzioni kompleks leka (uključujući meloksikam ili drugi NSAIL, rizatriptan, frovatriptan ili drugi triptan) i ciklodekstrina može biti više rastvorljiv u vodi u odnosu na lek koji nije kompleksiran.

[0031] U skladu sa ovim pronalaskom, ciklodekstrin je sulfobutiletar β-ciklodestrin. Dozni oblik uključuje bikarbonat, poput natrijumbikarbonata, kalijumbikarbonata, itd. Bikarbonat može pomoći u povećanju farmakokinetike ili biodostupnosti meloksikama ili drugog leka, poput rizatriptana.

[0032] U nekim se načinima ostvarivanja poboljšana biodostupnost meloksikama . rizatriptana u doznom obliku može postići davanjem doznog oblika koji obuhvata lek u obliku soli, stvaranjem inkluzionog kompleksa leka sa ciklodekstrinom i/ili uključivanjem bikarbonata. To može obezbediti manju molarnu količinu leka koja se treba koristiti u lečenju bolesti ili poremećaja u poređenju sa drugim doznim oblicima koji sadrže lek.

[0033] Ako nije drugačije naznačeno, ovde svako pominjanje jedinjena, po strukturi, imenu ili na bilo koji drugi način, uključuje farmaceutski prihvatljive soli, alternativne čvrste oblike, poput polimorfa, solvata, hidrata, enantiomera, tautomera ili deuterijumom modifikovane oblike koji se mogu brzo pretvoriti u ovde opisano jedinjenje pod uslovima u kojima se jedinjenja koriste kao što je ovde opisano.

[0034] U nekim načinima ostvarivanja, upotreba ciklodekstrina ili bikarbonata može poboljšati oralnu biodostupnost meloksikama kod subjekta (čoveka ili životinje) za najmanje oko 10%, najmanje oko 20%, najmanje oko 30%, najmanje oko 40%, najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80%, najmanje oko 90%, do oko 100%, do oko 200% ili bilo koju količinu u opsegu ograničenom, ili između, bilo kojih od ovih vrednosti u poređenju sa davanjem samo meloksikama.

[0035] U nekim načinima ostvarivanja, upotreba ciklodekstrina ili bikarbonata može poboljšati oralnu biodostupnost rizatriptana kod subjekta (čoveka ili životinje) za najmanje oko 10%, najmanje oko 20%, najmanje oko 30%, najmanje oko 40%, najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80%, najmanje oko 90%, do oko 100%, do oko 200% ili bilo koju količinu u opsegu ograničenom, ili između, bilo kojih od ovih vrednosti u poređenju sa davanjem samo triptana.

[0036] Usled poboljšane biodostupnosti kakva je gore opisana, dozni oblik može sadržati ili subjekat može primiti, na molarnoj osnovi, manje leka (rizatriptana ili meloksikama) nego što bi se inače dalo samo leka. Na primer, dozni oblik može sadržati ili sisar može primiti, najmanje oko 10 mol% manje, najmanje oko 20 mol% manje, najmanje oko 30 mol% manje, najmanje oko 40 mol% manje, najmanje oko 50 mol% manje, najmanje oko 60 mol% manje, najmanje oko 70 mol% manje, najmanje oko 80 mol% manje, najmanje oko 85 mol% manje i/ili do oko 90 mol% manje, 95 mol% manje, 98 mol% manje ili bilo koju količinu u opsegu ograničenom, ili između, bilo kojih od ovih vrednosti meloksikama nego što bi se inače dalo samo meloksikama.

[0037] U drugim se načinima ostvarivanja upotreba drugih NSAIL-ova, opioida ili drugih medikamenata za bol može smanjiti za najmanje oko 5%, najmanje oko 10%, najmanje oko 15%, najmanje oko 20%, najmanje oko 25%, najmanje oko 30%, najmanje oko 35%, najmanje oko 40%, najmanje oko 45%, najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80% ili najmanje oko 90%, do oko 100% ili bilo koju količinu u opsegu ograničenom, ili između, bilo kojih od ovih vrednosti kada se daju sa lekom poput rizatriptana ili meloksikama, sa ciklodekstrinom i/ili bikarbonatom, u poređenju sa davanjem samo NSAIL-a, opioida ili drugog medikamenta za bol.

[0038] U nekim načinima ostvarivanja, dozni oblik može sadržati NSAIL, kao što je celekoksib, rofekoksib, lumirakoksib, valdekoksib, parekoksib, etorikoksib, CS-502, JTE-522, L-745,337, NS398, aspirin, acetaminofen (smatra se NSAIL-om za potrebe ovog otkrivanja), ibuprofen, flurbiprofen, ketoprofen, naproksen, oksaprozin, etodolak, indometacin, ketorolak, lornoksikam, piroksikam, droksikam, tenoksikam, nabumeton, diklofenak, meklofenamat, mefenaminska kiselina, diflunisal, sulindak, tolmetin, fenoprofen, suprofen, benoksaprofen, aceklofenak, tolfenaminska kiselina, oksifenbutazon, azapropazon, fenilbutazon, u količini od oko 1-1000 mg, oko 1-500 mg, oko 1-400 mg, oko 1-300 mg, oko 1-200 mg, oko 1-100 mg, oko 1-50 mg, oko 1-10 mg, oko 1-5 mg, oko 2-6 mg, oko 3-7 mg, oko 4-8 mg, oko 5-10 mg, oko 7-12 mg, oko 5-15 mg, oko 10-20 mg, oko 15-25 mg, oko 20-30 mg, oko 25-35 mg, oko 30-40 mg, oko 35-45 mg, oko 40-50 mg, oko 50-150 mg, oko 50-100 mg, oko 100-200 mg, oko 150-250 mg, oko 200-300 mg, oko 250-350 mg, oko 300-400 mg, oko 350-450 mg, oko 400-500 mg, oko 100 mg, oko 200 mg, oko 325 mg ili bilo kojoj količini u opsegu ograničenom, ili između, bilo kojih od ovih vrednosti. Ove doze mogu biti bezbedne doze za ponovljeno davanje, poput 1, 2, 3 ili 4 puta dnevno ili ponavljanje u intervalu od 2 dana, 3 dana, 4 dana, 5 dana, 6 dana, 7 dana, 8 dana, 9 dana, 10 dana, 11 dana, 12 dana, 13 dana, 14 dana, 15 dana, 16 dana, 17 dana, 18 dana, 19 dana, 20 dana, 21 dan, 22 dana, 23 dana, 24 dana, 25 dana, 26 dana, 27 dana, 28 dana, 29 dana, 30 dana, 31 dan, oko 1 nedelje, oko 4 nedelje, oko 6 nedelja, oko 1-2 meseca, oko 6 nedelja, oko 2-3 meseca, oko 3-4 meseca, oko 4-5 meseci, oko 5-6 meseci, oko 6-7 meseci, oko 7-8 meseci, oko 8-9 meseci, oko 9-10 meseci, oko 10-11 meseci, oko 11-12 meseci, oko 2 godine, itd.

[0039] Dozni oblik može sadržati meloksikam u količini od oko 5-50 mg; oko 10-40 mg, oko 5-10 mg, oko 7-12 mg, oko 5-15 mg, oko 10-20 mg, oko 15-25 mg, oko 20-30 mg, oko 25-35 mg, oko 30-40 mg, oko 35-45 mg, oko 40-50 mg, oko 5-20 mg; oko 5 mg; oko 7,5 mg; oko 10 mg; oko 15 mg; oko 30 mg; ili bilo kojoj količini u opsegu ograničenom, ili između, bilo kojih od ovih vrednosti. Ove doze mogu biti bezbedne doze za ponovljeno davanje, poput 1, 2, 3 ili 4 puta dnevno, ili ponavljanje u intervalu od 2 dana, 3 dana, 4 dana, 5 dana, 6 dana, 7 dana, 8 dana, 9 dana, 10 dana, 11 dana, 12 dana, 13 dana, 14 dana, 15 dana, 16 dana, 17 dana, 18 dana, 19 dana, 20 dana, 21 dan, 22 dana, 23 dana, 24 dana, 25 dana, 26 dana, 27 dana, 28 dana, 29 dana, 30 dana, 31 dan, oko 1-2 meseca, oko 4 nedelje, oko 6 nedelja, oko 2-3 meseca, oko 3-4 meseca, oko 4-5 meseci, oko 5-6 meseci, oko 6-7 meseci, oko 7-8 meseci, oko 8-9 meseci, oko 9-10 meseci, oko 10-11 meseci, oko 11-12 meseci, oko 2 godine, itd.

[0040] Za neke dozne oblike, lek tj. meloksikam, rizatriptan obrazuje kompleks sa supstituisanim-βciklodekstrinom koji se može formulisati u čvrst dozni oblik. Takav dozni oblik može biti pogodan za oralno davanje. Inkluzioni kompleks lek-ciklodekstrin može se takođe rastvarati u vodi ili drugom rastvaraču radi izvođenja parenteralne formulacije.

[0041] Obrazovanje inkluzionog kompleksa leka meloksikama i rizatriptana i ciklodekstrina može doprineti poboljšanju svojstava doznog oblika. Za neke inkluzione komplekse, lek i ciklodekstrin (npr., SBEβCD) mogu imati molarni odnos od oko 0,5-2 (molarni odnos od 0,5 je 0,5 mola leka prema 1 molu ciklodekstrina), oko 0,5-0,7, oko 0,6-0,8, oko 0,7-0,9, oko 0,8-1, oko 0,9-1,1, oko 1-1,2, oko 1,1-1,3, oko 1,2-1,4, oko 1,3-1,5, oko 1,4-1,6, oko 1,5-1,7, oko 1,6-1,8, oko 1,7-1,9, oko 1,8-2, oko 1,9-2,1, oko 2-2,2, oko 0,8-1,2, oko 1 ili bilo koji odnos u opsegu ograničenom bilo kojima od ovih vrednosti.

[0042] U nekim se načinima ostvarivanja inkluzioni kompleks obrazuje (1) mešanjem homogenog rastvora leka poput meloksikama ili triptana sa homogenim rastvorom ciklodekstrina radi obrazovanja homogenog rastvora leka i ciklodekstrina i (2) isparavanjem rastvarača homogenog rastvora leka i ciklodekstrina radi obrazovanja kompleksa koji obuhvata inkluzioni kompleks leka u ciklodekstrinu. U nekim načinima ostvarivanja, rastvori mogu biti pH podešeni vodeni rastvori. Puferskim agensom se može podesiti pH. U nekim načinima ostvarivanja, isparavanje obuhvata liofilizaciju. U drugim načinima ostvarivanja, isparavanje obuhvata sušenje raspršivanjem. U nekim načinima ostvarivanja, isparavanje obuhvata vakuumsko sušenje.

[0043] Za neke se dozne oblike ciklodekstrin (tj. SBEβCD) može koristiti u masenom odnosu prema meloksikamu unutar opsega od oko 1-1000 (npr.1 g ciklodekstrina na 1 g meloksikama predstavlja maseni odnos od 1); oko 1-500, oko 1-5, oko 1-20; oko 1-10; oko 1-15; oko 2-4, oko 3-5, oko 4-6, oko 5-7, oko 6-8, oko 7-9, oko 8-10, oko 0,01-1; oko 0,05-1; oko 0,1-1; oko 0,2-1; oko 0,3-1, oko 0,4-1, oko 0,5-1, oko 0,6-1, oko 0,7-1, oko 0,8-1 ili bilo kog masenog odnosa u opsegu ograničenom, ili između, bilo kojih od ovih vrednosti. Svaki upotrebljeni tip ciklodekstrina može imati drugačiji maseni odnos prema meloksikamu u doznom obliku.

[0044] Za neke se dozne oblike ciklodekstrin (tj. SBEβCD) može koristiti u masenom odnosu prema rizatriptanu, unutar opsega od oko 1-1000 (npr.10 g ciklodekstrina na 1 g rizatriptana predstavlja maseni odnos od 10); oko 1-500; oko 1-100; oko 1-50; oko 1-20; oko 1-10; oko 1-15; oko 1-5, oko 2-4, oko 3-5, oko 4-6, oko 5-7, oko 6-8, oko 7-9, oko 8-10, oko 0,01-1; oko 0,05-1; oko 0,1-1; oko 0,2-1; oko 0,3-1; oko 0,4-1; oko 0,5-1; oko 0,6-1; oko 0,7-1; oko 0,8-1; ili bilo kog masenog odnosa u opsegu ograničenom, ili između, bilo kojih od ovih vrednosti.

[0045] Za neke se dozne oblike ciklodekstrin (tj. SBEβCD) može koristiti u masenom odnosu prema rizatriptanu unutar opsega od oko 1-1000 (npr.10 g ciklodekstrina na 1 g rizatriptana predstavlja maseni odnos od 10); oko 1-500; oko 1-100; oko 1-50; oko 1-20; oko 1-10; oko 1-15; oko 2-4, oko 3-5, oko 4-6, oko 5-7, oko 6-8, oko 7-9, oko 8-10, oko 9-11, oko 10-12, oko 11-13, oko 12-14, oko 13-15, oko 14-16, oko 15-17, oko 16-18, oko 17-19, oko 18-20, oko 19-21, oko 0,001-1; oko 0,01-1; oko 0,05-1; oko 0,1-1; oko 0,2-1; oko 0,3-1, oko 0,4-1, oko 0,5-1, oko 0,6-1, oko 0,7-1, oko 0,8-1 ili bilo kog masenog odnosa u opsegu ograničenom, ili između, bilo kojih od ovih vrednosti. Svaki upotrebljeni tip ciklodekstrina može imati drugačiji maseni odnos prema rizatriptanu u doznom obliku. U nekim načinima ostvarivanja, dozni oblik može sadržati rizatriptan u količini od oko 1-50 mg; oko 1-10 mg; oko 20-30 mg; oko 30-40 mg; ili oko 40-50 mg; oko 10-40 mg; oko 1-35 mg; oko 1-25 mg; oko 1-15 mg; oko 1-10 mg; oko 5-20 mg; oko 1-50 mg; oko 1-5 mg; oko 2-6 mg; oko 3-7 mg; oko 4-8 mg; oko 5-10 mg; oko 6-11 mg; oko 7-12 mg; oko 8-13 mg; oko 9-11 mg; oko 9-14 mg; oko 10-15 mg; oko 11-16 mg; oko 12-17 mg; oko 13-18 mg; oko 14-19 mg; oko 15-20 mg; oko 5-15 mg; oko 10-20 mg; oko 20-30 mg; oko 30-40 mg; oko 40-50 mg; oko 0,5 mg; oko 1 mg; oko 1,5 mg; oko 2 mg; oko 2,5 mg; oko 3 mg; oko 3,5 mg; oko 4 mg; oko 4,5 mg; oko 5 mg; oko 6 mg; oko 7 mg; oko 7,5 mg; oko 10 mg; oko 15 mg; oko 30 mg; ili bilo kojoj količini u opsegu ograničenom, ili između, bilo kojih od ovih vrednosti. Ove doze mogu biti bezbedne doze za ponovljeno davanje, poput 1, 2, 3 ili 4 puta dnevno, ili ponavljanje u intervalu od 2 dana, 3 dana, 4 dana, 5 dana, 6 dana, 7 dana, 8 dana, 9 dana, 10 dana, 11 dana, 12 dana, 13 dana, 14 dana, 15 dana, 16 dana, 17 dana, 18 dana, 19 dana, 20 dana, 21 dan, 22 dana, 23 dana, 24 dana, 25 dana, 26 dana, 27 dana, 28 dana, 29 dana, 30 dana, 31 dan, 4 nedelje, 4-6 nedelja, oko 1-2 meseca, oko 6 nedelja, oko 2-3 meseca, oko 3-4 meseca, oko 4-5 meseci, oko 5-6 meseci, oko 6-7 meseci, oko 7-8 meseci, oko 8-9 meseci, oko 9-10 meseci, oko 10-11 meseci, oko 11-12 meseci, itd.

[0046] Drugi se triptani mogu davati pacijentima u bilo kojim dozama efektivnim u ublažavanju bola. U nekim načinima ostvarivanja, dozni oblik može sadržati triptan u bilo kojoj količini u opsegu ograničenom bilo kojim od gore opisanih vrednosti.

[0047] Za neke dozne oblike, inkluzioni kompleks leka (poput meloksikama / rizatriptana) i ciklodekstrina iznosi oko 1-10%, 5-20%, 5-15%, 6-16%, 7-17%, 8-18%, 9-19%, 10-20%, 15-30%, 30-40%, 40-50%, 50-70% ili 70-90% ukupne mase doznog oblika ili bilo koji procenat u opsegu ograničenom bilo kojima od ovih vrednosti.

[0048] Dozni oblici sadrže bikarbonat (npr., natrijumbikarbonat) u količini od 400 mg do 1000 mg, oko 500-1000 mg; oko 400-600 mg; oko 400-500 mg; oko 410-510 mg; oko 420-520 mg; oko 430-530 mg; oko 440-540 mg; oko 450-550 mg; oko 460-560 mg; oko 470-570 mg; oko 480-580 mg; oko 490-590 mg; oko 500-600 mg; oko 600-700 mg; oko 700-800 mg; oko 800-900 mg; oko 900-1000 mg; oko 350-850 mg; oko 400 mg; oko 450 mg; oko 500 mg, oko 550 mg; oko 600 mg; ili bilo kojoj količini u opsegu ograničenom, ili između, bilo kojih od ovih vrednosti. Bikarbonat, poput natrijumbikarbonata, može činiti najmanje oko 10%, najmanje oko 15%, najmanje oko 20%, oko 20-40%, oko 30-50%, oko 40-60%, oko 50-70%, oko 60-80% ili oko 70-90% ili bilo koji procenat u opsegu ograničenom bilo kojima od ovih

1

vrednosti, ukupne mase doznog oblika.

[0049] U nekim načinima ostvarivanja, dnevna doza meloksikama ili količina meloksikama data u jednom danu (ili u jednom davanju ili u više od jedne podeljene doze koje zajedno čine dnevnu dozu) iznosi oko 2-5 mg, oko 2-6 mg, oko 2-7 mg, oko 2-8 mg, oko 2-9 mg, oko 2-10 mg, oko 2-11 mg, oko 2-12 mg, oko 2-13 mg, oko 2-14 mg, oko 2-15 mg, oko 2-16 mg, oko 2-17 mg, oko 2-18 mg, oko 2-19 mg, oko 2-20 mg, oko 2-21 mg, oko 2-22 mg, oko 2-23 mg, oko 2-24 mg, oko 2-25 mg, oko 2-26 mg, oko 2-27 mg, oko 2-28 mg, oko 2-29 mg, oko 2-30 mg, oko 2-35 mg, oko 2-40 mg, oko 2-45 mg, oko 2-50 mg, oko 2-55 mg, oko 2-60 mg, oko 2-65 mg, oko 2-70 mg, oko 2-75 mg, oko 3-8 mg, oko 4-9 mg, oko 5-10 mg, oko 6-11 mg, oko 7-12 mg, oko 8-13 mg, oko 9-14 mg, oko 10-15 mg, oko 11-16 mg, oko 12-17 mg, oko 13-18 mg, oko 14-19 mg, oko 15-20 mg, oko 16-21 mg, oko 17-22 mg, oko 18-23 mg, oko 19-24 mg, oko 20-25 mg, oko 21-26 mg, oko 22-27 mg, oko 23-28 mg, oko 24-29 mg, oko 25-30 mg, oko 26-31 mg, oko 27-32 mg, oko 28-33 mg, oko 29-34 mg, oko 30-35 mg, oko 31-36 mg, oko 32-37 mg, oko 33-38 mg, oko 34-39 mg, oko 35-40 mg, oko 36-41 mg, oko 37-42 mg, oko 38-43 mg, oko 39-44 mg, oko 40-45 mg, oko 41-46 mg, oko 42-47 mg, oko 43-48 mg, oko 44-49 mg, oko 45-50 mg, oko 46-51 mg, oko 47-52 mg, oko 48-53 mg, oko 49-54 mg, oko 50-55 mg, oko 51-56 mg, oko 52-57 mg, oko 53-58 mg, oko 54-59 mg, oko 55-60 mg, oko 56-61 mg, oko 57-62 mg, oko 58-63 mg, oko 59-64 mg, oko 60-65 mg, oko 61-66 mg, oko 62-67 mg, oko 63-68 mg, oko 64-69 mg, oko 65-70 mg, oko 66-71 mg, oko 67-72 mg, oko 68-73 mg, oko 69-74 mg, oko 70-75 mg, oko 5-10 mg, oko 10-15 mg, oko 15-20 mg, oko 20-25 mg, oko 25-30 mg, oko 30-35 mg ili bilo koja količina u opsegu ograničenom bilo kojima od ovih vrednosti. Dnevna doza se može davati kao jedna doza, koja se daje jednom dnevno, ili se može davati u 2, 3, 4 ili više podeljenih doza tokom dana.

[0050] U nekim načinima ostvarivanja, nedeljna doza meloksikama ili količina meloksikama data za nedelju dana (ili u jednom davanju ili u više od jedne podeljene doze koje zajedno čine nedeljnu dozu) iznosi oko 1-1000 mg; oko 1-500 mg; oko 10-250 mg; oko 100-300 mg; oko 10-100 mg; oko 10-150 mg; oko 10-300 mg; oko 20-150 mg; oko 20-60 mg; oko 30-70 mg; oko 40-60 mg; oko 50-70 mg; oko 70-90 mg; oko 90-110 mg; oko 80-450 mg; oko 80-100 mg; oko 90-110 mg; oko 100-120 mg; oko 110-130 mg; oko 120-140 mg; oko 130-150 mg; oko 140-160 mg; oko 150-170 mg; oko 160-180 mg; oko 170-190 mg; oko 180-200 mg; oko 190-210 mg; oko 200-220 mg; oko 210-230 mg; oko 220-240 mg; oko 230-250 mg; oko 240-260 mg; oko 250-270 mg; oko 260-280 mg; oko 270-290 mg; oko 280-300 mg; oko 290-310 mg; oko 300-320 mg; oko 310-330 mg; oko 340-360 mg; oko 350-370 mg; oko 360-380 mg; oko 370-390 mg; oko 380-400 mg; oko 390-410 mg; oko 400-420 mg; oko 410-430 mg; oko 420-440 mg; oko 430-450 mg; oko 50 mg; oko 55 mg; oko 100-150 mg; oko 30-100 mg; ili bilo koja količina u opsegu ograničenom, ili između, bilo kojih od ovih vrednosti. Nedeljna doza se može davati kao jedna doza, koja se daje jednom nedeljno, ili se može davati u 2, 3, 4, 5, 6 ili 7 pojedinačnih doza tokom nedelje.

[0051] U nekim načinima ostvarivanja, mesečna doza meloksikama (npr., oralna doza) ili doza data tokom perioda od mesec dana, iznosi oko 5000 mg ili manje; oko 4000 mg ili manje; oko 3000 mg ili manje; oko 2000 mg ili manje; oko 1000 mg ili manje; oko 700 mg ili manje; oko 600 mg ili manje; oko 300-2400 mg; oko 300-350 mg; oko 310-360 mg; oko 320-370 mg; oko 330-380 mg; oko 340-390 mg; oko 350-400 mg; oko 360-410 mg; oko 370-420 mg; oko 380-430 mg; oko 390-440 mg; oko 400-450 mg; oko 410-460 mg; oko 420-470 mg; oko 430-480 mg; oko 440-490 mg; oko 450-500 mg; oko 460-510 mg; oko 470-520 mg; oko 480-530 mg; oko 490-540 mg; oko 500-550 mg; oko 510-560 mg; oko 520-570 mg; oko 530-580 mg; oko 540-590 mg; oko 550-600 mg; oko 560-610 mg; oko 570-620 mg; oko 580-630 mg; oko 590-640 mg; oko 600-650 mg; oko 610-660 mg; oko 620-670 mg; oko 630-680 mg; oko 640-690 mg; oko 650-700 mg; oko 660-710 mg; oko 670-720 mg; oko 680-730 mg; oko 690-740 mg; oko 700-750 mg; oko 710-760 mg; oko 720-770 mg; oko 730-780 mg; oko 740-790 mg; oko 750-800 mg; oko 760-810 mg; oko 770-820 mg; oko 780-830 mg; oko 790-840 mg; oko 800-850 mg; oko 810-860 mg; oko 820-870 mg; oko 830-880 mg; oko 840-890 mg; oko 850-900 mg; oko 860-910 mg; oko 870-920 mg; oko 880-930 mg; oko 890-940 mg; oko 900-950 mg; oko 910-960 mg; oko 920-970 mg; oko 930-980 mg; oko 940-990 mg; oko 950-1000 mg; oko 960-1010 mg; oko 970-1020 mg; oko 980-1030 mg; oko 990-1040 mg; oko 1000-1050 mg; oko 1010-1060 mg; oko 1020-1070 mg; oko 1030-1080 mg; oko 1040-1090 mg; oko 1050-1100 mg; oko 1060-1110 mg; oko 1070-1120 mg; oko 1080-1130 mg; oko 1090-1140 mg; oko 1100-1150 mg; oko 1110-1160 mg; oko 1120-1170 mg; oko 1130-1180 mg; oko 1140-1190 mg; oko 1150-1200 mg; oko 1160-1210 mg; oko 1170-1220 mg; oko 1180-1230 mg; oko 1190-1240 mg; oko 1200-1250 mg; oko 1210-1260 mg; oko 1220-1270 mg; oko 1230-1280 mg; oko 1240-1290 mg; oko 1250-1300 mg; oko 1260-1310 mg; oko 1270-1320 mg; oko 1280-1330 mg; oko 1290-1340 mg; oko 1300-1350 mg; oko 1310-1360 mg; oko 1320-1370 mg; oko 1330-1380 mg; oko 1340-1390 mg; oko 1350-1400 mg; oko 1360-1410 mg; oko 1370-1420 mg; oko 1380-1430 mg; oko 1390-1440 mg; oko 1400-1450 mg; oko 1410-1460 mg; oko 1420-1470 mg; oko 1430-1480 mg; oko 1440-1490 mg; oko 1450-1500 mg; oko 1460-1510 mg; oko 1470-1520 mg; oko 1480-1530 mg; oko 1490-1540 mg; oko 1500-1550 mg; oko 1510-1560 mg; oko 1520-1570 mg; oko 1530-1580 mg; oko 1540-1590 mg; oko 1550-1600 mg; oko 1560-1610 mg; oko 1570-1620 mg; oko 1580-1630 mg; oko 1590-1640 mg; oko 1600-1650 mg; oko 1610-1660 mg; oko 1620-1670 mg; oko 1630-1680 mg; oko 1640-1690 mg; oko 1650-1700 mg; oko 1660-1710 mg; oko 1670-1720 mg; oko 1680-1730 mg; oko 1690-1740 mg; oko 1700-1750 mg; oko 1710-1760 mg; oko 1720-1770 mg; oko 1730-1780 mg; oko 1740-1790 mg; oko 1750-1800 mg; oko 1760-1810 mg; oko 1770-1820 mg; oko 1780-1830 mg; oko 1790-1840 mg; oko 1800-1850 mg; oko 1810-1860 mg; oko 1820-1870 mg; oko 1830-1880 mg; oko 1840-1890 mg; oko 1850-1900 mg; oko 1860-1910 mg; oko 1870-1920 mg; oko 1880-1930 mg; oko 1890-1940 mg; oko 1900-1950 mg; oko 1910-1960 mg; oko 1920-1970 mg; oko 1930-1980 mg; oko 1940-1990 mg; oko 1950-2000 mg; oko 1960-2010 mg; oko 1970-2020 mg; oko 1980-2030 mg; oko 1990-2040 mg; oko 2000-2050 mg; oko 2010-2060 mg; oko 2020-2070 mg; oko 2030-2080 mg; oko 2040-2090 mg; oko 2050-2100 mg; oko 2060-2110 mg; oko 2070-2120 mg; oko 2080-2130 mg; oko 2090-2140 mg; oko 2100-2150 mg; oko 2110-2160 mg; oko 2120-2170 mg; oko 2130-2180 mg; oko 2140-2190 mg; oko 2150-2200 mg; oko 2160-2210 mg; oko 2170-2220 mg; oko 2180-2230 mg; oko 2190-2240 mg; oko 2200-2250 mg; oko 2210-2260 mg; oko 2220-2270 mg; oko 2230-2280 mg; oko 2240-2290 mg; oko 2250-2300 mg; oko 2260-2310 mg; oko 2270-2320 mg; oko 2280-2330 mg; oko 2290-2340 mg; oko 2300-2350 mg; oko 2310-2360 mg; oko 2320-2370 mg; oko 2330-2380 mg; oko 2340-2390 mg; oko 2350-2400 mg; oko 1-4000 mg; oko 1-1000 mg; oko 10-1000 mg; oko 50-1000 mg; oko 10-600 mg; oko 40-600 mg; oko 50-600 mg; oko 40-400 mg; oko 50-200 mg; oko 200-240 mg; oko 240-280 mg; oko 280-320 mg; oko 320-360 mg; oko 360-400 mg; oko 400-450 mg; oko 450-500 mg; oko 500-600 mg; oko 250-350 mg; oko 100-600 mg; oko 40-2000 mg; oko 40-800 mg; oko 100-900 mg; oko 100-800 mg; oko 40-1000 mg; oko 50-1000 mg; oko 100-1000 mg; ili bilo koja mesečna doza u opsegu ograničenom, ili između, bilo kojih od ovih vrednosti. Mesečna doza se može davati kao jedna doza ili dve ili više pojedinačnih doza datih tokom meseca. U nekim se načinima ostvarivanja mesečna doza daje dvaput nedeljno u 2 ili 3 podeljene doze. U nekim se načinima ostvarivanja mesečna doza daje nedeljno u 4 ili 5 podeljenih doza. U nekim se načinima ostvarivanja mesečna doza daje dnevno u 28 do 31 podeljenoj dozi ili u 56 do 62 podeljene doze ili više. U nekim se načinima ostvarivanja mesečna doza daje u 5 do 15 pojedinačnih doza tokom meseca. Mesečna doza se može davati tokom samo 1 meseca ili se može iznova davati tokom 2, 3, 4, 5, 6 ili više meseci.

[0052] U nekim načinima ostvarivanja, dnevna doza rizatriptana iznosi oko 0,5-100 mg, oko 5-50 mg, oko 1-10 mg, oko 10-20 mg, oko 20-30 mg, oko 30-40 mg, oko 40-50 mg, oko 1-5 mg, oko 1-6 mg, oko 2-7 mg, oko 3-8 mg, oko 4-9 mg, oko 5-10 mg, oko 6-11 mg, oko 7-12 mg, oko 8-13 mg, oko 9-14 mg, oko 10-15 mg, oko 11-16 mg, oko 12-17 mg, oko 13-18 mg, oko 14-19 mg, oko 15-20 mg, oko 16-21 mg, oko 17-22 mg, oko 18-23 mg, oko 19-24 mg, oko 20-25 mg, oko 21-26 mg, oko 22-27 mg, oko 23-28 mg, oko 24-29 mg, oko 25-30 mg, oko 26-31 mg, oko 27-32 mg, oko 28-33 mg, oko 29-34 mg, oko 30-35 mg, oko 31-36 mg, oko 32-37 mg, oko 33-38 mg, oko 34-39 mg, oko 35-40 mg, oko 36-41 mg, oko 37-42 mg, oko 38-43 mg, oko 39-44 mg, oko 40-45 mg, oko 41-46 mg, oko 42-47 mg, oko 43-48 mg, oko 44-49 mg, oko 45-50 mg, oko 46-51 mg, oko 47-52 mg, 48-53 mg, oko 49-54 mg, oko 50-55 mg ili bilo koja količina u opsegu ograničenom bilo kojima od ovih vrednosti. Dnevna doza se može davati kao jedna doza, koja se daje jednom dnevno, ili se može davati u 2, 3, 4 ili više podeljenih doza tokom dana.

[0053] U nekim načinima ostvarivanja, mesečna doza rizatriptana ili ukupna doza data unutar perioda od mesec dana iznosi oko 5000 mg ili manje; oko 4000 mg ili manje; oko 3000 mg ili manje; oko 2000 mg ili manje; oko 1000 mg ili manje; oko 700 mg ili manje; oko 600 mg ili manje; oko 1-4000 mg; oko 1-1000 mg; oko 10-1000 mg; oko 50-1000 mg; oko 10-600 mg; oko 40-600 mg; oko 50-600 mg; oko 150-2400 mg, oko 150-200 mg; oko 160-210 mg; oko 170-220 mg; oko 180-230 mg; oko 190-240 mg; oko 200-250 mg; oko 210-260 mg; oko 220-270 mg; oko 230-280 mg; oko 240-290 mg; oko 250-300 mg; oko 260-310 mg; oko 270-320 mg; oko 280-330 mg; oko 290-340 mg; oko 300-350 mg; oko 310-360 mg; oko 320-370 mg; oko 330-380 mg; oko 340-390 mg; oko 350-400 mg; oko 360-410 mg; oko 370-420 mg; oko 380-430 mg; oko 390-440 mg; oko 400-450 mg; oko 410-460 mg; oko 420-470 mg; oko 430-480 mg; oko 440-490 mg; oko 450-500 mg; oko 460-510 mg; oko 470-520 mg; oko 480-530 mg; oko 490-540 mg; oko 500-550

1

mg; oko 510-560 mg; oko 520-570 mg; oko 530-580 mg; oko 540-590 mg; oko 550-600 mg; oko 560-610 mg; oko 570-620 mg; oko 580-630 mg; oko 590-640 mg; oko 600-650 mg; oko 610-660 mg; oko 620-670 mg; oko 630-680 mg; oko 640-690 mg; oko 650-700 mg; oko 660-710 mg; oko 670-720 mg; oko 680-730 mg; oko 690-740 mg; oko 700-750 mg; oko 710-760 mg; oko 720-770 mg; oko 730-780 mg; oko 740-790 mg; oko 750-800 mg; oko 760-810 mg; oko 770-820 mg; oko 780-830 mg; oko 790-840 mg; oko 800-850 mg; oko 810-860 mg; oko 820-870 mg; oko 830-880 mg; oko 840-890 mg; oko 850-900 mg; oko 860-910 mg; oko 870-920 mg; oko 880-930 mg; oko 890-940 mg; oko 900-950 mg; oko 910-960 mg; oko 920-970 mg; oko 930-980 mg; oko 940-990 mg; oko 950-1000 mg; oko 960-1010 mg; oko 970-1020 mg; oko 980-1030 mg; oko 990-1040 mg; oko 1000-1050 mg; oko 1010-1060 mg; oko 1020-1070 mg; oko 1030-1080 mg; oko 1040-1090 mg; oko 1050-1100 mg; oko 1060-1110 mg; oko 1070-1120 mg; oko 1080-1130 mg; oko 1090-1140 mg; oko 1100-1150 mg; oko 1110-1160 mg; oko 1120-1170 mg; oko 1130-1180 mg; oko 1140-1190 mg; oko 1150-1200 mg; oko 1160-1210 mg; oko 1170-1220 mg; oko 1180-1230 mg; oko 1190-1240 mg; oko 1200-1250 mg; oko 1210-1260 mg; oko 1220-1270 mg; oko 1230-1280 mg; oko 1240-1290 mg; oko 1250-1300 mg; oko 1260-1310 mg; oko 1270-1320 mg; oko 1280-1330 mg; oko 1290-1340 mg; oko 1300-1350 mg; oko 1310-1360 mg; oko 1320-1370 mg; oko 1330-1380 mg; oko 1340-1390 mg; oko 1350-1400 mg; oko 1360-1410 mg; oko 1370-1420 mg; oko 1380-1430 mg; oko 1390-1440 mg; oko 1400-1450 mg; oko 1410-1460 mg; oko 1420-1470 mg; oko 1430-1480 mg; oko 1440-1490 mg; oko 1450-1500 mg; oko 1460-1510 mg; oko 1470-1520 mg; oko 1480-1530 mg; oko 1490-1540 mg; oko 1500-1550 mg; oko 1510-1560 mg; oko 1520-1570 mg; oko 1530-1580 mg; oko 1540-1590 mg; oko 1550-1600 mg; oko 1560-1610 mg; oko 1570-1620 mg; oko 1580-1630 mg; oko 1590-1640 mg; oko 1600-1650 mg; oko 1610-1660 mg; oko 1620-1670 mg; oko 1630-1680 mg; oko 1640-1690 mg; oko 1650-1700 mg; oko 1660-1710 mg; oko 1670-1720 mg; oko 1680-1730 mg; oko 1690-1740 mg; oko 1700-1750 mg; oko 1710-1760 mg; oko 1720-1770 mg; oko 1730-1780 mg; oko 1740-1790 mg; oko 1750-1800 mg; oko 1760-1810 mg; oko 1770-1820 mg; oko 1780-1830 mg; oko 1790-1840 mg; oko 1800-1850 mg; oko 1810-1860 mg; oko 1820-1870 mg; oko 1830-1880 mg; oko 1840-1890 mg; oko 1850-1900 mg; oko 1860-1910 mg; oko 1870-1920 mg; oko 1880-1930 mg; oko 1890-1940 mg; oko 1900-1950 mg; oko 1910-1960 mg; oko 1920-1970 mg; oko 1930-1980 mg; oko 1940-1990 mg; oko 1950-2000 mg; oko 1960-2010 mg; oko 1970-2020 mg; oko 1980-2030 mg; oko 1990-2040 mg; oko 2000-2050 mg; oko 2010-2060 mg; oko 2020-2070 mg; oko 2030-2080 mg; oko 2040-2090 mg; oko 2050-2100 mg; oko 2060-2110 mg; oko 2070-2120 mg; oko 2080-2130 mg; oko 2090-2140 mg; oko 2100-2150 mg; oko 2110-2160 mg; oko 2120-2170 mg; oko 2130-2180 mg; oko 2140-2190 mg; oko 2150-2200 mg; oko 2160-2210 mg; oko 2170-2220 mg; oko 2180-2230 mg; oko 2190-2240 mg; oko 2200-2250 mg; oko 2210-2260 mg; oko 2220-2270 mg; oko 2230-2280 mg; oko 2240-2290 mg; oko 2250-2300 mg; oko 2260-2310 mg; oko 2270-2320 mg; oko 2280-2330 mg; oko 2290-2340 mg; oko 2300-2350 mg; oko 2310-2360 mg; oko 2320-2370 mg; oko 2330-2380 mg; oko 2340-2390 mg; oko 2350-2400 mg; oko 40-400 mg; oko 50-200 mg; oko 200-240 mg; oko 240-280 mg; oko 280-320 mg; oko 320-360 mg; oko 360-400 mg; oko 400-450 mg; oko 450-500 mg; oko 500-600 mg; oko 250-350 mg; oko 100-600 mg; oko 40-2000 mg; oko 40-800 mg; oko 100-900 mg; oko 100-800 mg; oko 40-1000 mg; oko 50-1000 mg; oko 100-1000 mg; oko 10-80 mg; oko 10-40 mg; oko 20-30 mg; ili bilo koja mesečna doza u opsegu ograničenom, ili između, bilo kojih od ovih vrednosti. Mesečna doza se može davati kao jedna doza ili kao dve ili više pojedinačnih doza datih tokom meseca. U nekim se načinima ostvarivanja mesečna doza daje dvaput nedeljno u 2 ili 3 podeljene doze. U nekim se načinima ostvarivanja mesečna doza daje nedeljno u 4 ili 5 podeljenih doza. U nekim se načinima ostvarivanja mesečna doza daje dnevno u 28 do 31 podeljenoj dozi ili u 56 do 62 podeljene doze ili više. U nekim se načinima ostvarivanja mesečna doza daje u 5 do 15 pojedinačnih doza tokom meseca. Mesečna doza se može davati tokom samo 1 meseca ili se može iznova davati tokom 2, 3, 4, 5, 6 ili više meseci.

[0054] U drugim se načinima ostvarivanja dozni oblik može davati nedeljno tokom oko jedne, dve, tri, četiri ili više uzastopnih nedelja, svake druge nedelje ili dvaput nedeljno ili jednom u tri nedelje. Ovaj režim može se ponavljati jednom nedeljno, dvaput mesečno, triput mesečno, jednom mesečno, jednom na svaka dva meseca, jednom na svaka tri meseca ili kako naloži medicinski radnik.

[0055] U određenim načinima ostvarivanja, davanje farmaceutske kompozicije rezultuje poboljšanjem farmakokinetike, poput povećane biodostupnosti (npr., smanjenim Tmax, povećanim Cmax, povećanim AUC-om, itd.) leka u doznom obliku u poređenju sa doznim oblikom koji sadrži lek, ali ne sadrži ciklodekstrin, inhibitor kiseline ili bikarbonat. U nekim će se načinima ostvarivanja biodostupnost leka povećati sa ponovljenim doziranjem. Na primer, biodostupnost leka u doznom obliku može se povećati posle oko 1-10 dana ponovljenog doziranja; oko 2-6 dana ponovljenog doziranja; oko 3-5 dana ponovljenog doziranja; oko 4-6 dana ponovljenog doziranja; oko 5-8 dana ponovljenog doziranja; oko 5 dana ponovljenog doziranja; oko 6 dana ponovljenog doziranja; oko 7 dana ponovljenog doziranja; oko 8 dana ponovljenog doziranja; oko 10 dana ponovljenog doziranja; oko 15 dana ponovljenog doziranja; ili vremenskog perioda u bilo kom opsegu ograničenom, ili između, bilo kojih od ovih vrednosti; u poređenju sa biodostupnosti leka u doznom obliku koji ne sadrži ciklodekstrin, inhibitor kiseline ili bikarbonat.

[0056] Davanje nekih doznih oblika ljudskom biću može rezultovati željenim opsegom za oblast ispod krive (AUC) koncentracije meloksikama u plazmi. Na primer dozni oblici sa meloksikamom mogu rezultovati AUC-om meloksikama od oko 1-150 µg·h/mL; oko 10-30 µg·h/mL; oko 20-40 µg·h/mL; oko 30-50 µg·h/mL; oko 40-60 µg·h/mL; oko 50-70 µg·h/mL; oko 60-80 µg·h/mL; oko 70-90 µg·h/mL; oko 80-100 µg·h/mL; oko 10-100 µg·h/mL; oko 50-150 µg·h/mL; oko 25-125 µg·h/mL; oko 75-150 µg·h/mL; oko 20-50 µg·h/mL; oko 40-70 µg·h/mL; oko 60-90 µg·h/mL; oko 80-110 µg·h/mL; oko 100-130 µg·h/mL; oko 120-150 µg·h/mL; oko 100-150 µg·h/mL; ili bilo kojim AUC-om u opsegu ograničenom, ili između, bilo kojih od ovih vrednosti.

[0057] Ako nije drugačije naznačeno, AUC se odnosi na AUC izračunat do poslednje izmerene koncentracije (AUC0-t), tokom perioda od 24 sata (AUC0-24) ili ekstrapoliran u beskonačnost (AUC0-inf).

1

[0058] Za neka stanja akutnog bola, poput migrene i drugih tipova glavobolje, AUC za kratak period posle oralnog davanja, poput AUC-a izmerenog tokom 6 sati (ili AUC0-6), može biti od posebnog značaja, npr. za brzo ublažavanje bola. Na primer, neki dozni oblici mogu rezultovati AUC0-6-om meloksikama najmanje oko 6 µg·h/mL; najmanje oko 7 µg·h/mL; najmanje oko 8 µg·h/mL; najmanje oko 9 µg·h/mL; oko 6-10 µg·h/mL; oko 7-11 µg·h/mL; oko 8-12 µg·h/mL; oko 9-13 µg·h/mL; ili bilo kojim AUC0-6-om u opsegu ograničenom, ili između, bilo kojih od ovih vrednosti.

[0059] U nekim načinima ostvarivanja, dozni oblik može rezultovati Cmaxmeloksikama od oko 10-2500 ng/mL; oko 100-2250 ng/mL; oko 500-2000 ng/mL; oko 1000-2500 ng/mL; oko 1000-2000 ng/mL; oko 100-900 ng/mL; oko 750-1500 ng/mL; oko 1250-2000 ng/mL; oko 1500-2300 ng/mL; oko 800-1200 ng/mL; oko 1900-2400 ng/mL; oko 50-500 ng/mL; oko 400-950 ng/mL; oko 900-1500 ng/mL; oko 1100-2200 ng/mL; oko 1300-1600 ng/mL; oko 1200-1500 ng/mL; oko 1400-2100 ng/mL; oko 1500-1900 ng/mL; oko 1600-2100 ng/mL; oko 1700-2000 ng/mL; oko 1800-2000 ng/mL; oko 1900-2500 ng/mL; oko 150-1700 ng/mL; oko 1600-1800 ng/mL; oko 1700-1900 ng/mL; oko 1800-2000 ng/mL; oko 1900-2100 ng/mL; oko 2000-2200 ng/mL; oko 2100-2300 ng/mL; oko 2200-2400 ng/mL; oko 2300-2500 ng/mL; oko 2500-3000 ng/mL; ili bilo kojim Cmaxu opsegu ograničenom, ili između, bilo kojih od ovih vrednosti.

[0060] Na primer, ovde opisani postupak može smanjiti Tmaxmeloksikama. U nekim načinima ostvarivanja, taj postupak može uključivati tretiranje pacijenta radi postizanja Tmaxmeloksikama kod pacijenta unutar oko 10 minuta; oko 20 minuta; oko 30 minuta; oko 40 minuta; oko 50 minuta; oko 60 minuta; oko 70 minuta; oko 80 minuta; oko 90 minuta; oko 100 minuta; oko 110 minuta; oko 120 minuta; oko 180 minuta; oko 10-30 minuta; oko 20-40 minuta, oko 30-50 minuta, oko 40-60 minuta; oko 50-70 minuta; oko 60-90 minuta; oko 70-100 minuta; oko 80-110 minuta; oko 90-120 minuta; oko 1-10 h; oko 2-9 h; oko 3-7 h; oko 4-6 h; oko 1-5 h; oko 2-7 h; oko 3-8 h; oko 4-9 h; oko 1-4 h; oko 2-5 h; oko 3-6 h; oko 4-7 h; oko 5-8 h; oko 6-9 h; oko 7-10 h; ili bilo kog Tmaxu opsegu ograničenom, ili između, bilo kojih od ovih vrednosti; posle davanja gore opisanih doznih oblika.

[0061] U nekim načinima ostvarivanja, oralni dozni oblik može imati Tmaxmeloksikama koji je kraći od onog koji bi se postigao davanjem meloksikama intramuskularnom injekcijom. U nekim načinima ostvarivanja, oralni dozni oblik može imati Tmaxmeloksikama koji je kraći ili može brže povećati nivoe meloksikama u plazmi, za umnožak od najmanje oko 1,5, oko 2, oko 3, oko 4, oko 5, oko 6, oko 7, oko 8, oko 9, oko 10, oko 12, oko 15, oko 20 ili za umnožak od oko 1,1-2, oko 1,5-3, oko 2-4, oko 3-5, oko 4-6, oko 1,5-1000, oko 2-100, oko 3-100, oko 4-100, oko 5-100, oko 6-100, oko 7-100, oko 8-100, oko 9-100, oko 10-100, oko 12-100, oko 15-100, oko 20-100 ili za umnožak u opsegu ograničenom bilo kojima od ovih vrednosti, u poređenju sa onim koji je primećen sa intramuskularnom injekcijom.

[0062] U nekim načinima ostvarivanja, dozni oblik koji obuhvata meloksikam može rezultovati koncentracijom meloksikama u plazmi na 12 sati koja iznosi oko 0,01-0,5 µg/mL; oko 0,5-0,7 µg/mL; oko 0,6-0,8 µg/mL; oko 0,7-0,9 µg/mL; oko 0,8-1 µg/mL; oko 0,9-1,1 µg/mL; oko 1-1,2 µg/mL; oko 1,1-1,3 µg/mL; oko 1,2-1,4 µg/mL; oko 1,3-1,5 µg/mL; oko 1,4-1,6 µg/mL; oko 1,5-1,7 µg/mL; oko 1,6-1,8 µg/mL;

1

oko 1,7-1,9 µg/mL; oko 1,8-2 µg/mL; oko 1,9-2,1 µg/mL; oko 2-2,2 µg/mL; oko 2,1-2,3 µg/mL; oko 2,2-2,4 µg/mL; oko 2,3-2,5 µg/mL; oko 2,4-2,6 µg/mL; oko 2,5-2,7 µg/mL; oko 2,6-2,8 µg/mL; oko 2,7-2,9 µg/mL; oko 2,8-3 µg/mL; oko 2,9-3,1 µg/mL; oko 3-3,2 µg/mL; oko 3,1-3,3 µg/mL; oko 3,2-3,4 µg/mL; oko 3,3-3,5 µg/mL; oko 3,4-3,6 µg/mL; oko 3,5-3,7 µg/mL; oko 3,6-3,8 µg/mL; oko 3,7-3,9 µg/mL; oko 3,8-4 µg/mL; ili bilo kojom koncentracijom meloksikama u plazmi na 12 sati u opsegu ograničenom, ili između, bilo kojih od ovih vrednosti.

[0063] U nekim načinima ostvarivanja, meloksikam se daje u dozi koja rezultuje prosečnim nivoom meloksikama u plazmi (poput Caveili prosečni nivo u plazmi) od oko 0,01-0,5 µg/mL; oko 0,5-0,7 µg/mL; oko 0,6-0,8 µg/mL; oko 0,7-0,9 µg/mL; oko 0,8-1 µg/mL; oko 0,9-1,1 µg/mL; oko 1-1,2 µg/mL; oko 1,1-1,3 µg/mL; oko 1,2-1,4 µg/mL; oko 1,3-1,5 µg/mL; oko 1,4-1,6 µg/mL; oko 1,5-1,7 µg/mL; oko 1,6-1,8 µg/mL; oko 1,7-1,9 µg/mL; oko 1,8-2 µg/mL; oko 1,9-2,1 µg/mL; oko 2-2,2 µg/mL; oko 2,1-2,3 µg/mL; oko 2,2-2,4 µg/mL; oko 2,3-2,5 µg/mL; oko 2,4-2,6 µg/mL; oko 2,5-2,7 µg/mL; oko 2,6-2,8 µg/mL; oko 2,7-2,9 µg/mL; oko 2,8-3 µg/mL; oko 2,9-3,1 µg/mL; oko 3-3,2 µg/mL; oko 3,1-3,3 µg/mL; oko 3,2-3,4 µg/mL; oko 3,3-3,5 µg/mL; oko 3,4-3,6 µg/mL; oko 3,5-3,7 µg/mL; oko 3,6-3,8 µg/mL; oko 3,7-3,9 µg/mL; oko 3,8-4 µg/mL; oko 0,1-20 µg/mL; oko 0,5-15 µg/mL; oko 0,5-10 µg/mL; oko 5-15 µg/mL; oko 10-20 µg/mL; oko 7,5-15 µg/mL; oko 2-10 µg/mL; oko 1-8 µg/mL; oko 1-6 µg/mL; oko 1-2 µg/mL; oko 0,5-3,5 µg/mL; oko 0,5-7 µg/mL; oko 12-20 µg/mL; oko 8-12 µg/mL; oko 1-4 µg/mL; oko 4-7 µg/mL; oko 7-11 µg/mL; oko 11-15 µg/mL; oko 15-19 µg/mL; oko 16-20 µg/mL; ili bilo kojom količinom prosečnog nivoa meloksikama u plazmi u opsegu ograničenom, ili između, bilo kojih od ovih vrednosti.

[0064] U nekim se načinima ostvarivanja dozni oblik može formulisati za oralno davanje, na primer, sa inertnim razblaživačem ili sa jestivim nosačem, ili može biti umetnut u želatinske kapsule sa tvrdim ili mekim čaurama, komprimovan u tablete ili inkorporiran direktno sa hranom u ishrani. Za oralno terapijsko davanje, aktivno jedinjenje se može inkorporirati sa ekscipijensom i koristiti u obliku tableta za gutanje, bukalnih tableta, obloženih tableta, pastila, kapsula, eliksira, disperzija, suspenzija, rastvora, sirupa, pločica, flastera i sličnih. Tablete, pastile, pilule, kapsule i slični takođe mogu sadržati jedno ili više od sledećih: vezivo poput tragakant gume, akacije, kukuruznog skroba ili želatina; ekscipijens, poput dikalcijumfosfata; agens za razgradnju poput kukuruznog skroba, kompirovog skroba, algininske kiseline i sličnih; lubrikant poput magnezijumstearata; zaslađivač poput saharoze, laktoze ili saharina; ili aroma poput pepirminta, ulja zimzelenih biljaka ili ukusa višnje. Kada jedinični dozni oblik predstavlja kapsulu, ona može, pored materijala gornjeg tipa, sadržati tečnog nosača. Razni drugi materijali mogu biti prisutni kao obloga, na primer, tablete, pilule ili kapsule mogu se obložiti šelakom, šećerom ili oboma. Sirup ili eliksir mogu sadržati aktivno jedinjenje, saharozu kao zaslađivača, metil i propilparabene kao konzervanse, boju i aromu, poput ukusa višnje ili pomorandže. Za materijal u doznom obliku ili farmaceutsku kompoziciju može biti poželjno da bude farmaceutski čista i suštinski netoksična u korišćenim količinama.

[0065] Neke kompozicije ili dozni oblici mogu biti tečni ili mogu obuhvatati čvrstu fazu dispergovanu u

1

tečnost.

[0066] Dozni oblik može nadalje obuhvatati dodatne terapijski aktivne agense, poput inhibitora kiseline ili analgetika.

[0067] U nekim načinima ostvarivanja, dozni oblik može nadalje obuhvatati inhibitora kiseline prisutnog u efektivnoj količini za podizanje želudačnog pH pacijenta na najmanje 2, na najmanje 2,5, na najmanje 3, na najmanje 3,5, na najmanje 4, i više na najmanje 5, kada se daje jedan ili više jediničnih doznih oblika. Pojam „inhibitor kiselineˮ odnosi se na agense koji inhibiraju lučenje želudačne kiseline i povećavaju želudačni pH. Posebni H2blokatori, takođe se nazivaju H2antagonisti ili histaminski H2blokatori ili antagonisti, koji mogu uključivati, ali nisu ograničeni na, cimetidin, ranitidin, ebrotidin, pabutidin, lafutidin, lokstidin, famotidin ili njihove kombinacije. Drugi agensi koji se mogu efektivno koristiti kao inhibitori kiseline predstavljaju inhibitore protonske pumpe kao što su omeprazol, ezomeprazol, pantoprazol, lanzoprazol, dekslansoprazol, rabeprazol, pariprazol, leminoprazol i tenatoprazol. U nekim načinima ostvarivanja, dnevna doza inhibitora kiseline iznosi oko 1-200 mg, oko 1-100 mg, oko 50-100 mg, oko 1-50 mg, oko 40-80 mg, oko 5-50 mg, oko 20-40 mg, oko 10-50 mg, oko 10-20 mg, oko 20-40 mg, oko 15-50 mg, oko 30-60 mg, oko 10 mg, oko 20 mg, oko 30 mg, oko 40 mg ili bilo koja druga količina u opsegu ograničenom, ili između, bilo kojih od ovih vrednosti. Primeri naročitih inhibitora protonske pumpe uključuju ezomeprazol, prisutan u jediničnim doznim oblicima u količini od između 5 mg i 50 mg; omeprazol, prisutan u jediničnim doznim oblicima u količini od između 5 mg i 50 mg; lanzoprazol, prisutan u jediničnim doznim oblicima u količini od između 5 mg i 150 mg (a poželjno između 5 mg i 30 mg); i pantoprazol, prisutan u jediničnim doznim oblicima u količini od između 10 mg i 200 mg. U nekim načinima ostvarivanja, inhibitor protonske pumpe prisutan je u doznom obliku u količini od oko 10-30 mg, oko 20-40 mg, oko 30-50 mg, oko 40-60 mg, oko 50-70 mg, oko 60-80 mg, oko 70-90 mg ili oko 80-100 mg. Odnedavno je razvijena novija klasa inhibitora kiseline koja je kompetentna sa kalijumom u pumpi za kiseline. Jedinjenja u ovoj klasi nazivaju se „reverzibilnim inhibitorima protonske pumpeˮ ili „antagonistima pumpe za kiselineˮ i takođe se mogu korisiti. Primeri uključuju AZD-0865, AR-H047108, CS-526, pumaprazol, revaprazan i soraprazan (vidi WO9605177 i WO9605199). Druga jedinjenja u ovoj grupi su H-335/25 (AstraZeneca, Dialog file 128, pristupni broj 020806); Sch-28080 (Schering Plough, Dialog file 128, pristupni broj 009663); Sch-32651 (Schering Plough, Dialog file 128, pristupni broj 006883) i SK&F-96067 (CAS registarski br.115607-61-9). Dodatni terapijski aktivni agensi mogu uključivati analgetik poput drugog nesteroidnog antiinflamatornog leka, opioida, steroida, triptana, itd. U nekim načinima ostvarivanja, dozni oblik ili lečenje takođe nadalje obuhvata davanje drugog nesteroidnog antiinflamatornog leka u efektivnoj količini za ublažavanje ili otklanjanje bola ili zapaljenja. Podrazumeva se da će, za potrebe ovog otkrivanja, pominjanje inhibitora kiseline, NSAIL-a ili analgetskog agensa uključivati sve poznate oblike ovih jedinjenja i, naročito, njihove farmaceutski prihvatljive soli. Količine NSAIL-ova koje su terapijski efektivne mogu biti manje u trenutnim načinima ostvarivanja od inače sretanih u praksi usled potencijalne pozitivne kinetičke interakcije i apsorpcije

1

NSAIL-a u prisustvu inhibitora kiseline i ili u prisustvu puferskog agensa.

[0068] U drugim načinima ostvarivanja, dozni oblik ili lečenje može dalje obuhvatati davanje opioida u efektivnoj količini za ublažavanje ili otklanjanje bola ili zapaljenja. Taj opioid može uključivati, ali nije ograničen na, (dekstro)propoksifen, A-metilfentanil, alfentanil, alilprodin, bezitramid, buprenorfin, butorfanol, karfentanil, desmetilprodin, dekstromoramid, dezocin, diacetilmorfin, dihidrokodeinon, dihidroetorfin, dimorfon, difenoksilat, dipipanon, etorfin, fentanil, ketobemidon, lefetamin, levacetilmetadol, levometorfan, levorfanol, loperamid, meperidin, meptazinol, metadon, metilmorfin, morfin, nalbufin, nalmefen, nalokson, naltrekson, nikomorfin, ohmefentanil, oripavin, oksikodon, oksimorfon, PEPAP, paramorfin, pentazocin, fenazocin, piritramid, prodin, remifentanil, sufentanil, tapentadol, tilidin, tramadol ili njihove kombinacije.

[0069] Pojam „jedinični dozni oblikˮ kao što se ovde koristi odnosi se na jedan entitet za davanje leka. Na primer, jedna tableta ili kapsula koja kombinuje i triptan i NSAIL bila bi jedinični dozni oblik. „Jedinični dozni oblikˮ (ili „jedinični oblik dozeˮ) može se takođe nazivati „fiksni dozni oblikˮ (ili „fiksni oblik dozeˮ) ili „fiksna dozna kombinacijaˮ (ili „fiksna kombinacija dozeˮ) i inače se mogu koristiti jedan umesto drugog. U jednom načinu ostvarivanja, jedinični dozni oblik je višeslojna tableta.

[0070] U drugom je načinu ostvarivanja jedinični dozni oblik pogodan za oralno davanje pacijentu. U još jednom načinu ostvarivanja, jedinični dozni oblik je tableta. U još jednom načinu ostvarivanja, jedinični dozni oblik je višeslojna tableta koja obuhvata jedno jezgro i jedan ili više slojeva izvan jezgra. U nekim načinima ostvarivanja, farmaceutska kompozicija može imati efektivnu količinu triptana (poput rizatriptana ili frovatriptana), ciklodekstrina i bikarbonata radi povećanja biodostupnosti frovatriptana. U drugim načinima ostvarivanja, farmaceutska kompozicija može imati efektivnu količinu triptana, sulfobutiletar-β-ciklodekstrina (SBEβCD) i natrijumbikarbonata radi povećanja biodostupnosti triptana ili smanjenja Tmaxtriptana.

[0071] Neki dozni oblici mogu obuhvatati prvi sloj koji obuhvata meloksikam, SBEβCD i bikarbonat; i drugi sloj koji obuhvata triptan i bikarbonat.

[0072] Prvi sloj može sadržati, na primer, bilo koju količinu meloksikama u jednom od gorepomenutih opsega. Na primer, sav meloksikam u doznom obliku može biti prisutan u prvom sloju. Drugi sloj može sadržati sav triptan, tako da se na drugi sloj može primeniti bilo koja količina u gorepomenutim opsezima koji se tiču triptana.

[0073] U nekim načinima ostvarivanja, prvi sloj sadrži oko 10-200 mg, oko 50-150 mg, oko 50-100 mg, oko 70-120 mg, oko 90-140 mg ili oko 100 mg bikarbonata, poput natrijumbikarbonata ili bilo koju količinu bikarbonata u opsegu ograničenom bilo kojima od ovih vrednosti.

[0074] U nekim načinima ostvarivanja, drugi sloj sadrži oko 100-500 mg, oko 200-500 mg, oko 300-500 mg, oko 350-450 mg, oko 380-420 mg, ili oko 400 mg bikarbonata, poput natrijumbikarbonata ili bilo koju količinu bikarbonata u opsegu ograničenom bilo kojima od ovih vrednosti.

[0075] Neki oralni dozni oblici mogu imati enterične obloge ili film obloge. U nekim načinima

1

ostvarivanja, dozni oblik može obuhvatati tabletu ili kapsulu sa enteričnom oblogom. U nekim načinima ostvarivanja, dozni oblik može obuhvatati tabletu ili kapsulu sa film oblogom.

[0076] Jedan je način ostvarivanja ovog otkrivanja usmeren ka farmaceutskoj kompoziciji u jediničnom doznom obliku pogodnom za davanje pacijentu, koja obuhvata:

(a) deksketoprofen, koji može, ali ne mora biti okružen enteričnom oblogom;

(b) natrijum ili kalijumbikarbonat i/ili natrijum ili kalijumkarbonat; i

(c) frovatriptan, koji se može, ali ne mora formulisati sa ciklodekstrinom i koji može, ali ne mora biti okružen enteričnom oblogom.

[0077] U određenim načinima ostvarivanja, farmaceutska kompozicija rezultuje bržim oslobađanjem ili rastvaranjem leka (npr. meloksikama ili drugog NSAIL-a, rizatriptana, frovatriptana ili drugog triptana) od doznog oblika u poređenju sa doznim oblikom koji sadrži isti lek, ali ne sadrži inhibitor kiseline ili ne sadrži puferski agens.

PRIMERI

[0078] U sledećim primerima, samo su primeri unutar obima patentnih zahteva u okviru ovog pronalaska. Svi ostali primeri obezbeđeni su samo u referentne ili komparativne svrhe.

Primer 1

[0079] Testiran je efekat različitih količina kalijumkarbonata (K2CO3) i natrijumbikarbonata (NaHCO3) na pH kiselih sredina. Kisele sredine izabrane su da simuliraju želudačne uslove. K2CO3ili NaHCO3dodat je u 50 mL 0,01 N HCl rastvora (pH 2). Nakon dodavanja K2CO3ili NaHCO3, izmeren je pH rastvora. U smešu je potom dodata dejonizovana voda (240 mL) i ponovo je izmeren pH. Rezultati su prikazani u Tabelama 1-4.

Tabela 1. Rezultati sa K2CO3(0,01 N HCl)

2

Tabela 2. Rezultati sa K2CO3(0,01 N HCl voda)

Tabela 3. Rezultati sa NaHCO3(0,01 N HCl)

Tabela 4. Rezultati sa NaHCO3(0,01 N HCl voda)

Primer 2

[0080] Proizvedene su i testirane na rastvaranje tablete koje sadrže meloksikam i kombinacije ciklodekstrina, K2CO3 ili NaHCO3. Kupljene su i takođe testirane na rastvaranje tablete koje sadrže samo meloksikam (MOBIC®). Testirane tablete navedene su u Tabeli 5. Meloksikam u obliku inkluzionih kompleksa meloksikama/ciklodekstrina korišćen je u tabletama koje sadrže meloksikam i ciklodekstrin. Inkluzioni kompleksi obrazovani su mešanjem meloksikama i ciklodekstrina u vodenom pH podešenom rastvoru. Pomoću puferskih agenasa podešena je pH rastvora. Potom su rezultujući rastvorljivi inkluzioni kompleksi meloksikama/ciklodekstrina osušeni raspršivanjem. Disperzija osušena raspršivanjem korišćena je u proizvodnji tableta koje sadrže ciklodekstrin.

Tabela 5. Tablete

[0081] Testiranje rastvorljivosti u kiseloj sredini (izabranoj da simulira želudačne uslove) izvedeno je postavljanjem tableta u 0,01 N HCl rastvor, pri brzini mešanja od 75 o/min i temperaturi posude od oko 37 °C. Rezultati su predstavljeni u Tabeli 6 i na FIG.1-10. Rezultati u različitim vremenskim tačkama (0, 15, 30, 45, 60, 90 i 120 minuta) predstavljeni su u procentima (%) rastvorenog meloksikama.

Tabela 6. Rezultati rastvaranja

[0082] Rastvorljivost meloksikama bila je veća sa tabletama koje sadrže različite kombinacije meloksikama i ciklodekstrina, K2CO3ili NaHCO3, u poređenju sa tabletama koje sadrže samo meloksikam. Na primer, nakon 120 minuta, rastvorljivost tableta meloksikama koje sadrže NaHCO3iznosila je 95% u poređenju sa 2% za tablete koje sadrže samo meloksikam.

[0083] Rastvorljivost meloksikama povećava se sa porastom količina K2CO3u odsustvu ciklodekstrina. Međutim, u prisustvu ciklodekstrina, čini se da rastuće količine K2CO3ne povećavaju rastvorljivost meloksikama. Pri najvišoj testiranoj dozi kalijumbikarbonata, rastvorljivost meloksikama u prisustvu ciklodekstrina smanjena je za otprilike 50% u poređenju sa rastvorljivosti meloksikama u odsustvu ciklodekstrina na 120 minuta. Rastvorljivost meloksikama sa NaHCO3značajno je veća od one primećene sa najvišom dozom K2CO3na 15 minuta (50% naspram 30%) i na 120 minuta (92% naspram 23%).

Rastvorljivost meloksikama u prisustvu ciklodekstrina takođe je značajno veća sa NaHCO3u poređenju sa najvišom dozom K2CO3na 15 minuta (85% naspram 26%) i na 120 minuta (86% naspram 12%).

2

Claims

NaHCO3je u prisustvu ciklodekstrina povećavao rastvorljivost meloksikama na 15 minuta u poređenju sa kalijumbikarbonatom koji je rezultovao smanjenjem rastvorljivosti.

Primer 3

[0084] Dvoslojna tableta koja sadrži 1) inkluzioni kompleks SBEβCD-a sa meloksikamom i 2) natrijumbikarbonat koji je pripremljen (SBEβCD-Meloksikam/Bikarbonat). Prvi sloj je sadržao inkluzioni kompleks od 15 mg meloksikama i 100 mg SBEβCD-a i 100 mg natrijumbikarbonata. Drugi sloj je sadržao 40 mg ezomeprazola i 400 mg natrijumbikarbonata.

[0085] Ukupno 20 humanih subjekata nasumično je dodeljeno u 1:1 odnosu tretiranju sa gore opisanim SBEβCD-Meloksikam/Bikarbonat tabletama ili Mobic® tabletama (15 mg meloksikama), jednom dnevno tokom 6 dana pod uslovima gladovanja.

[0086] Na prvi dan doziranja, uzeti su uzorci plazme za analizu koncentracije meloksikama u nekoliko vremenskih tačaka. Koncentracije meloksikama utvrđivane su pomoću LC-MS/MS. Izračunati su farmakokinetički parametri. Rezultati su predstavljeni na FIG.11.

[0087] Prosečni Tmaxza meloksikam, primarni parametar praćenja ovog ispitivanja, bio je 9 puta brži za SBEβCD-Meloksikam/Bikarbonat tablete u poređenju sa Mobic® (0,5 sati naspram 4,5 sata tim redom, p<0,0001).

[0088] SBEβCD-Meloksikam/Bikarbonat tablete su takođe pokazale veću prosečnu vrednost maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) (p=0,0018), kraće vreme do terapijske koncentracije u plazmi (p<0,0001) i kraće vreme do polu-maksimalne koncentracije u plazmi (p<0,0001) u poređenju sa Mobic®.

Patentni zahtevi

1. Čvrst dozni oblik koji obuhvata:

inkluzioni kompleks od 5 mg do 50 mg meloksikama i 50 mg do 200 mg sulfobutiletar βciklodekstrina (SBEβCD);

400 mg do 1000 mg bikarbonata; i

5 mg do 50 mg rizatriptana;

pri čemu čvrst dozni oblik predstavlja oralni dozni oblik sa srednjom vrednošću

Tmaxmeloksikama manjom od 3 sata, koja je kraća od one referentnog doznog oblika koji: 1) sadrži istu količinu meloksikama, 2) ne sadrži rizatriptan, 3) ne sadrži SBEβCD i 4) ne sadrži bikarbonat, kada se daje ljudskom biću.
2. Čvrst dozni oblik prema zahtevu 1, koji obuhvata inkluzioni kompleks 1) meloksikama ili triptana i 2) SBEβCD-a.
3. Čvrst dozni oblik prema zahtevu 1 ili 2, koji sadrži 10 mg do 20 mg meloksikama.
4. Čvrst dozni oblik prema bilo kom prethodnom zahtevu, u kom SBEβCD ima 6 ili 7 sulfobutiletarskih grupa za svaki molekul β-ciklodekstrina.
5. Čvrst dozni oblik prema bilo kom prethodnom zahtevu, koji sadrži 80 mg do 120 mg SBEβCD-a.
6. Čvrst dozni oblik prema bilo kom prethodnom zahtevu, pri čemu taj dozni oblik sadrži 100 mg SBEβCD-a.
7. Čvrst dozni oblik prema zahtevu 6, koji sadrži 8 mg do 13 mg rizatriptana.
8. Čvrst dozni oblik prema zahtevu 6, pri čemu bikarbonat obuhvata natrijumbikarbonat, a u tom doznom obliku prisutno je 400 mg do 600 mg natrijumbikarbonata.
9. Čvrst dozni oblik prema bilo kom prethodnom zahtevu, pri čemu je pokazano da oralni dozni oblik ima srednju vrednost Tmaxmeloksikama koja je manja od 2 sata kod ljudskog bića.
10. Čvrst dozni oblik prema bilo kom prethodnom zahtevu, gde oralni dozni oblik ima povećanu biodostupnost meloksikama u poređenju sa referentnim doznim oblikom kada se daje ljudskom biću i pri čemu je pokazano da oralni dozni oblik ima srednju vrednost Cmaxmeloksikama od 1600-2500 ng/mL.
11. Čvrst dozni oblik prema bilo kom prethodnom zahtevu, pri čemu je pokazano da oralni dozni oblik ima srednju vrednost Tmaxmeloksikama od oko 1 sat, koja je kraća od one referentnog doznog oblika kada se daje ljudskom biću.
12. Čvrst dozni oblik prema bilo kom prethodnom zahtevu, u kom meloksikam i SBEβCD imaju molarni odnos od 0,8 do 1,2.
13. Čvrst dozni oblik prema bilo kom prethodnom zahtevu za upotrebu u lečenju bola kod ljudskog bića kome je ono potrebno.
14. Čvrst dozni oblik za upotrebu prema zahtevu 13, pri čemu bol predstavlja migrenu.
15. Čvrst dozni oblik za upotrebu prema zahtevu 13, pri čemu bol predstavlja zapaljenski bol.

2