Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS61503B1 - Piridon amidi kao modulatori natrijumovih kanala - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS61503B1 - Piridon amidi kao modulatori natrijumovih kanala - Google Patents

Piridon amidi kao modulatori natrijumovih kanala

Info

Publication number
RS61503B1
RS61503B1 RS20210235A RSP20210235A RS61503B1 RS 61503 B1 RS61503 B1 RS 61503B1 RS 20210235 A RS20210235 A RS 20210235A RS P20210235 A RSP20210235 A RS P20210235A RS 61503 B1 RS61503 B1 RS 61503B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
another embodiment
c6alkyl
benzamide
dihydropyridin
oxo
Prior art date
Application number
RS20210235A
Other languages
English (en)
Inventor
Ruah Sara Sabina Hadida
Corey Anderson
Vijayalaksmi Arumugam
Iuliana Luci Asgian
Brian Richard Bear
Andreas P Termin
James Philip Johnson
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of RS61503B1 publication Critical patent/RS61503B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/04—Monocyclic monocarboxylic acids
    • C07C63/06—Benzoic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Ink Jet (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Opis
UNAKRSNE REFERENCE U VEZI SA SRODNIM PRIJAVAMA
[0001] Ova prijava zahteva prioritet U.S. privremene prijave br.61/759,059, podnete 31 januara, 2013.
TEHNIČKA OBLAST PRONALASKA
[0002] Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja koja su korisna kao inhibitori natrijumovih kanala. Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutski prihvatljive kompozicije koje sadrže jedinjenje prema pronalasku i jedinjenja i kompozicije za upotrebu u postupcima lečenja različitih bolesti uključujući bol.
STANJE TEHNIKE PRONALASKA
[0003] Bol je zaštitni mehanizam koji omogućava zdravim životinjama da izbegnu oštećenja tkiva i da spreče dalje oštećenje povređenog tkiva. Pored toga postoji mnogo stanja u kojima bol opstaje van njegove koristi, ili gde bi pacijenti imali koristi od inhibicije bola. Neuropatski bol je oblik hroničnog bola koji je izazvan povredama senzornih nerva (Dieleman, J.P., et al., Incidence rates and treatment of neuropathic pain conditions in the general population. Pain, 2008. 137(3): p. 681-8). Neuropatski bol može biti podeljen u dve kategorije, bol izazvan opštim metaboličkim oštećenjima nerva i bol izazvan diskretnom povredom nerva. Metaboličke neuropatije obuhvataju postherpesnu neuropatiju, dijabetičnu neuropatiju, i neuropatiju izazvanu lekovima. Diskretne povrede nerva obuhvataju bol posle amputacije, posthiruški bol povrede nerva, i povrede uklještenja nerva kao što je neuropatski bol u leđima.
[0004] Naponski zavisni natrijumovi kanali (Nav’s) igraju kritičnu ulogu u prenošenju bola. Nav’s su ključni biološki posrednici električnog provođenja jer su oni primarni medijatori brzo rastućeg akcionog potencijala velikog broja ekscitabilnih ćelijskih tipova (npr. neurona, skeletnih miocita, srčanih miocita). Dokaz uloge ovih kanala u normalnoj fiziologiji, patološkim stanjima koja potiču od mutacije gena natrijumovih kanala, predkliničkim pripremama na modelima životinja i kliničkoj farmakologiji poznatih sredstava koji moduliraju natrijumove kanale ukazuju na centralnu ulogu Nav’s u osećaju bola (Rush, A.M. and T.R. Cummins, Painful Research: Identification of a Small-Molecule Inhibitor that Selectively Targets Nav1.8 Sodium Channels. Mol Interv, 2007. 7(4): p. 192-5); England, S., Voltagegated sodium channels: the search for subtypeselective analgesics. Expert Opin Investig Drugs 17 (12), p. 1849-64 (2008); Krafte, D. S. and Bannon, A. W., Sodium channels and nociception: recent concepts and therapeutic opportunities. Curr Opin Pharmacol 8 (1), p. 50-56 (2008)). Nav’s su primarni medijatori brzo rastućeg akcionog potencijala velikog broja tipova ekscitabilnih ćelija (npr. neurona, skeletnih miocita, srčanih miocita), prema tome kritični su za inicijaciju prenošenja u tim ćelijama (Hille, Bertil, Ion Channels of Excitable Membranes, Third ed. (Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA, 2001)). Zbog uloge koju Nav’s imaju u inicijaciji i propagaciji neuronskog signala, antagonisti koji smanjuju Navstruje mogu sprečiti ili smanjiti neuronsko prenošenje i Navkanali su dugo smatrani za verovatne metea za smanjivanje bola u stanjima u kojima je primećena hiperekscitabilnost (Chahine, M., Chatelier, A., Babich, O., and Krupp, J. J., Voltage-gated sodium channels in neurological disorders. CNS Neurol Disord Drug Targets 7 (2), p. 144-58 (2008)). Nekoliko klinički korisnih analgetika je identifikovano kao inhibitora Navkanala. Lokalni lekovi anestetici kao što su lindokain blokiraju bol inhibiranjem Navkanala, i ostala jedinjenja kao što su karbamazepin, lamotrigin, i triciklični antidepresivi koja imaju dokazani efekat na smanjenje bola je takođe sugerisano da deluju preko inhibicije natrijumovih kanala (Soderpalm, B., Anticonvulsants: aspects of their mechanisms of action. Eur J Pain 6 Suppl A, p.3-9 (2002); Wang, G. K., Mitchell, J., and Wang, S. Y., Block of persistent late Na+ currents by antidepressant sertraline and paroxetine. J Membr Biol 222 (2), p.79-90 (2008)).
[0005] Nav’s obrazuju podfamiliju superfamilije naponski zavisnih jonskih kanala i sadrže 9 izooblika, obeleženih kao Nav1.1 - Nav1.9. Lokalizacija u tkivima devet izooblika veoma varira. Nav1.4 je primarni natrijumov kanal skeltnog mišića i Nav1.5 je primarni natrijumom kanal srčanih miocita. Nav’s 1.7, 1.8 i 1.9 su primarno lokalizovani u perifernom nervnom sistemu, dok Nav’s 1.1, 1.2, 1.3, i 1.6 su neuronski kanali nađeni u oba, i centralnom i perifernom nervnom sistemu. Funkcionalno ponašanje devet izooblika je slično ali se razlikuje u specifičnosti njihove naponske zavisnosti i kinetičkog ponašanja (Catterall, W. A., Goldin, A. L., and Waxman, S. G., International Union of Pharmacology. XLVII. Nomenclature and structure-function relationships of voltage-gated sodium channels. Pharmacol Rev 57 (4), p.397 (2005)).
[0006] Odmah posle njihovog otkrića, Nav1.8 kanali su identifikovani kao verovatne mete za analgeziju (Akopian, A.N., L. Sivilotti, and J.N. Wood, A tetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressed by sensory neurons. Nature, 1996.379(6562): p.257-62). Od tada, pokazano je da Nav1.8 su najznačajniji nosioci struje natrijuma koji održavaju postojanje akcionog potencijala u malim DRG neuronima (Blair, N.T. and B.P. Bean, Roles of tetrodotoxin (TTX)-sensitive Na+ current, TTX-resistant Na+ current, and Ca2+ current in the action potentials of nociceptive sensory neurons. J Neurosci., 2002. 22(23): p. 10277-90). Nav1.8 je od suštinskog značaja za spontano pokretanje kod oštećenih neurona, kao oni koji izazivaju neuropatski bol (Roza, C., et al., The tetrodotoxin-resistant Na+ channel Nav1.8 is essential for the expression of spontaneous activity in damaged sensory axons of mice. J. Physiol., 2003.550(Pt 3): p.921-6; Jarvis,M.F., et al., A-803467, a potent and selective Nav1.8 sodium channel blocker, attenuates neuropathic and inflammatorypain in the rat. Proc Natl Acad Sci. U S A, 2007.104(20): p.8520-5; Joshi, S.K., et al., Involvement of the TTX-resistantsodium channel Nav1.8 in inflammatory and neuropathic,but not post-operative, pain states. Pain, 2006.123(1-2): pp.75-82; Lai, J., et al., Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel,Nav1.8. Pain, 2002. 95(1-2): p. 143-52; Dong, X.W., et al., Small interfering RNA-mediated selective knockdown ofNa(v)1.8 tetrodotoxin-resistant sodium channel reverses mechanical allodynia in neuropathic rats. Neuroscience, 2007.146(2): p. 812-21; Huang, H.L., et al., Proteomic profiling of neuromas reveals alterations in protein composition andlocal protein synthesis in hyper-excitable nerves. Mol Pain, 2008. 4: p. 33; Black, J.A., et al., Multiple sodium channelisoforms and mitogenactivated protein kinases are present in painful human neuromas. Ann Neurol, 2008.64(6): p.644-53; Coward, K., et al., Immunolocalization of SNS/PN3 and NaN/SNS2 sodium channels in human pain states.Pain, 2000. 85(1-2): p. 41-50; Yiangou, Y., et al., SNS/PN3 and SNS2/NaN sodium channel-like immunoreactivity inhuman adult and neonate injured sensory nerves. FEBS Lett, 2000. 467(2-3): p.
249-52; Ruangsri, S., et al., Relationshipof axonal voltage-gated sodium channel 1.8 (Nav1.8) mRNA accumulation to sciatic nerve injury-induced painful neuropathy in rats. J Biol Chem.286(46): p.39836-47). Mali DRG neuroni gde se Nav1.8 eksprimuju obuhvataju nociceptore kritične za prenošenje bola. Nav1.8 je primarni kanal koji posreduje velike amplitude akcionih potencijala u malim neuronima ganglija dorzalnog korena (Blair, N.T. and B.P. Bean, Roles of tetrodotoxin (TTX)-sensitive Na+ current, TTX-resistant Na+ current, and Ca2+ current in the action potentials of nociceptive sensory neurons. J Neurosci., 2002.22(23): p.10277-90). Nav1.8 je neophodan za brzo ponavljajuće dejsto potencijala na nociceptorima, i za spontanu aktivnost oštećenih neurona. (Choi, J.S. and S.G. Waxman, Physiological interactions between Nav1.7 and Nav1.8 sodium channels: a computer simulation study. J Neurophysiol.106(6): p.3173-84; Renganathan, M., T.R. Cummins, and S.G. Waxman, Contribution of Na(v)1.8 sodium channels to action potential electrogenesis in DRG neurons. J Neurophysiol., 2001.
86(2): p. 629-40; Roza, C., et al., The tetrodotoxin-resistant Na+ channel Nav1.8 is essential for the expression of spontaneous activity in damaged sensory axons of mice. J Physiol., 2003. 550(Pt 3): p.
921-6). U depolarizovanim ili oštećenim DRG neuronima, Nav1.8 se javlja kao primarni pokretač hiperekscitabilnosti (Rush, A.M., et al., A single sodium channel mutation produces hyper- or hypoexcitability in different types of neurons. Proc Natl Acad Sci USA, 2006.103(21): p.8245-50). Na nekim modelima bola na životinjama, nivoi ekspresije mRNA Nav1.8 je pokazano da rastu u DRG (Sun, W., et al., Reduced conduction failure of the main axon of polymodal nociceptive C-fibres contributes to painful diabetic neuropathy in rats. Brain.135(Pt 2): p.359-75; Strickland, I.T., et al., Changes in the expression of NaV1.7, Nav1.8 and Nav1.9 in a distinct population of dorsal root ganglia innervating the rat knee joint in a model of chronic inflammatory joint pain. Eur JPain, 2008.12(5): p.564-72; Qiu, F., et al., Increased expression of tetrodotoxin-resistant sodium channels Nav1.8 and Nav1.9 within dorsal root ganglia in a rat model of bone cancer pain. Neurosci. Lett.512(2): p.61-6).
[0007] Primarni nedostatak poznatih Navinhibitora je njihov mali terapeutski prozor, i to je verovatno posledica nedostatka selektivnosti njihovog izooblika. S obzirom da su Nav1.8 primarno ograničeni na neurone koji osećaju bol, selektivni blokatori Nav1.8 nije verovatno da izaivaju neželjena dejstva uobičajena za neselektivne Navblokatore. Prema tome, postoji potreba za razvijanjem dodatnih antagonista Navkanala poželjno onih koji su više selektivni za Nav1.8 i jači, sa povećanom metaboličkom stabilnošću i sa ređim sporednih efektima. Npr. WO 2009/049183 A1 i WO 2009/049181 A1 opisuju derivate benzamida koji inhibiraju naponski vođene natrijumove kanale.
SUŠTINA PRONALASKA
[0008] Pronalazak je definisan priloženim patentim zahtevima.
[0009] Sada je ustanovljeno da su jedinjenja prema pronalasku, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, korisna kao inhibitori naponski zavisnih natrijumovih kanala. Ova jedinjenja imaju opštu formulu I ili I’:
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0010] Ova jedinjenja i farmaceutski prihvatljive kompozicije su korisni u lečenju ili ublažavanju ozbiljnosti različitih bolesti, poremećaja ili stanja, uključujući ali bez ograničenja hronični bol, bol u crevima, neuropatski bol, mišićno-skeletni bol, akutni bol, inflamatorni bol, bol usled kancera, idiopatski bol, multiple sklerozu, Charcot-Marie-Tooth-ov sindrom, inkotinencu ili srčanu aritmiju.
Detaljni ops pronalaska
[0011] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule I ili I’
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so,
gde, nezavisno u svakom slučaju:
G je
X je veza ili C1-C6alkil gde je pomenuti C1-C6alkil supstituisan sa 0-6 halogena, gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-;
R<X>je odsutan, H, ili C3-C8cikloalifatični radikal, gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C3-C8cikloalifatičnog radikala mogu biti zamenjene sa -O- i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkil;
R<1>je H, halogen, CN, ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-;
R<2>je H, halogen, CN, ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena, gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-;
R<3>je H, halogen, CN, ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena, gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-;
R<4>je H, halogen, CN, ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena, gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-;
R<5>je H, halogen, CN, ili -X-R<x>; R<5’>je H, halogen, CN, ili -X-R<x>;
R<6>je H, halogen, CN, ili -X-R<x>;
R<6’>je H, halogen, CN, ili -X-R<x>;
R<7>je H, halogen, CN, ili -X-R<x>;
R<8>je halogen, ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena, gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-;
p celi broj koji uključuje od 0 do 3; i R<9>je H, ili C1-C6alkil gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-.
p je ceo broj od 0 do 3 uključujući; i
R<9>je H, ili C1-C6alkil pri čemu do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-,
uz uslov da jedinjenje formule I ili I’ nije:
ili
[0012] Pronalazak se dalje odnosi na specifičnije formule I-A, I’-A do I-S (videti dole).Kad god se pronalazak odnosi ili daje jednu od ovih podformula, ograničenje gore definisano se primenjuje kao i za formule I ili I’ čak i kad nije eksplicitno ponovljeno svaki put.
[0013] Za svrhe ovog pronalaska, hemijski elementi su obeležavani prema Periodnom sistemu, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. Pored toga, opšti principI iliganske hemije su opisani u "Organic Chemistry," Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, i "March’s Advanced Organic Chemistry," 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001.
[0014] Kako je ovde opisano, jedinjenja prema pronalasku mogu opciono biti supstituisana sa jednim ili više supstituenata, kao što je generalno gore prikazano, ili kako je dato kao primer u odgovarajućim klasama, podklasama i vrstama prema pronalasku. Kako je ovde opisano, promenjive R<1>-R<9>u formulama I ili I’ obuhvataju specifične grupe, kao što su, na primer, alkil i cikloalkil. Kao što osoba iz stuke zna, kombinacije supstituenta predviđene ovim pronalaskom su one kombinacije koje dovode do obrazovanja stabilnih i hemijskih izvodljivih jedinjenja. Izraz "stabilan," kako je ovde korišćen, odnosi se na jedinjenja koja se suštinski ne menjaju kada se nađu u uslovima za njihovu proizvodnju, detekciju, i poželjno njihovu regeneraciju, prečišćavanje i upotrebu za jednu ili više ovde opisanih svrha. U nekim izvođenjima, stabilno jedinjenje ili hemijski izvodljivo jedinjenje je ono koje nije suštinski izmenjeno kada se drži na temperaturi od 40°C ili manjoj, u nedostatku vlage ili drugih hemijskih reakcionih uslova, u toku bar nedelju dana.
[0015] Fraza "opciono supstituisan" može biti korišćena kao sinonim za frazu "supstituisan ili nesusptituisan." Generalno, izraz "supstituisan," bez obzora da li mu prethodi izraz "opciono" ili ne, odnosi se na zamenu vodonikovih radikala u datoj strukturi sa radikalom specifičnog supstituenta. Specifični supstituenti su gore opisani u definicijama i ispod u opisu jedinjenja i njihovim primerima. Osim ukoliko nije drugačije navedeno, opciono supstituisana grupa može imati supstituent u svakom položaju grupe koji se može supstituisati, i gde više od jednog položaja u bilo kojoj strukturi može biti supstituisano sa jednim supstituentom izabranim iz navedene grupe, supstituent može biti ili isti ili različit u svakom položaju. Prstenasti supstituent, kao što je heterocikloalkil, može biti vezan za drugi prsten, kao što je cikloalkil, da bi obrazovao spiro-biciklični prstenasti sistem, npr. oba prstena dele jedan zajednički atom. Kao što osobe iz struke znaju, kombinacije supstituenta predviđene ovim pronalskom su one kombinacije koje dovode do obrazovanja stabilnih ili hemijski izvodljivih jedinjenja.
[0016] Fraza "do," kako je ovde korišćeno, odnosi se na nulu ili bilo koji celi broj koji je jednak ili manji od broja koji sledi posle fraze. Na primer, "do 4" znači bilo koji od 0, 1, 2, 3, i 4.
[0017] Izraz "alifatični radikal," "alifatična grupa" ili "alkil" kako je ovde korišćen, označava linearni (tj., nerazgranat) ili razgranati, supstituisan ili nesupstituisan ugljovodonični lanac koji je potpuno zasićen ili koji sadrži jedno ili više mesta nezasićenja. Ukoliko drugačije nije navedenao, alifatične grupe koje sadrže 1 -20 alifatičnih ugljenikovih atoma. U nekim izvođenjima, alifatične grupe sadrže 1 -10 alifatičnih ugljenikovih atoma. U drugim izvođenjima, alifatične grupe sadrže 1 -8 alifatičnih ugljenikovih atoma. U ostalim izvođenjima, alifatične grupe sadrže 1-6 alifatičnih ugljenikovih atoma, i još u drugim izvođenjima alifatične grupe sadrže 1-4 alifatičnih ugljenikovih atoma. Pogodne alifatične grupe obuhvataju, ali bez ograničenja, linearne ili razgranate, supstituisane ili nesusptituisane alkil, alkenil, alkinil grupe.
[0018] Izrazi "cikloalifatični radikal" ili "cikloalkil" označava monociklični ugljovodonični prsten, ili policiklični ugljovodonični sistem prstenova koji je kompletno zasićen ili koji sadrži jedno ili više mesta nezasićenja, ali koje nije aromatično i ima samo jedno mesto vezivanja za ostatak molekula. Izraz "policiklični sistem prstenova," kako je ovde korišćeno, obuhvata biciklične ili triciklične 4-do 12-člane strukture koje obrazuju bar dva prstena, gde dva prstena imaju bar jedan zajednički atom (npr., 2 zajednička atoma) uključujući spojene, premoštene, ili spirociklične sisteme prstena.
[0019] Izraz "halogen" ili "halo" kako je ovde korišćen, označava F, Cl, Br ili I. Ukoliko drugačije nije navedeno, izraz "heterocikl," "heterociklil," "heterocikloalifatični radikal," "heterocikloalkil," ili "heterociklični radikal" kako je ovde korišćeno označava nearomatične, monociklične, biciklične, ili triciklične sisteme prstenova u kojima je jedan ili više atoma prstena ili jedan ili više članova prstena nezavisno izabrani heteroatom. Heterociklični prsten može biti zasićen ili može sadržati jednu ili više nezasićenih veza. U nekim izvođenjima, "heterocikl", "heterociklil," "heterocikloalifatični radikal", "heterocikloalkil," ili "heterociklična" grupa imaju tri do četrnaest članova prstena u kojima je jedan ili više članova prstena heteroatom nezavisno izabrano između kiseonika, sumpora, azota, ili fosfora, i svaki prsten u sistemu prstena sadrži 3 do 7 članova prstena.
[0020] Izraz "heteroatom" označava kiseonik, sumpor, azot, fosfor ili silicijum (uključujući bilo koji oksidovani oblik azota, sumpora, fosfora, ili silicijuma, kvaternizovani oblik bilo kog baznog azota ili azot heterocikličnog prstena koji se može supstituisati, na primer, N (kao u 3,4-dihidro-2H-pirolil), NH (kao u pirolidinil) ili NR<+>(kao u N-supstituisanom piolidinilu)).
[0021] Izraz "nezasićen," kako je ovde korišćeno, označava da grupa ima jedno ili više mesta nezasićenja, ali nije aromatična.
[0022] Izraz "alkoksi," ili "tioalkil," kako je ovde korišćeno, odnosi se na alkil gropu, kako je prethodno definisano, vezanu za osnovni ugljeničani lanac preko kiseonikovog ("alkoksi") ili sumorovog ("tioalkil") atoma.
[0023] Izraz "aril" korišćen sam ili kao deo veće grupe kao u "aralkil", "aralkoksi", ili "ariloksialkil", odnosi se na monociklične, biciklične, i triciklične sisteme prstenova koji imaju ukupno pet do četrnaest ugljenikovih atoma u prstenu, gde je bar jedan prsten u sistemu aromatični i gde svaki prsten u sistemu sadrži 3 do 7 ugljenikovih atoma. Izraz "aril" može biti korišćen kao sinonim za izraz "aril prsten."
[0024] Izraz "heteroaril," korišćen sam ili kao delo veće grupe kao u "heteroaralkil" ili "heteroarilalkoksi," odnosi se na monociklične, biciklične i triciklične sisteme prstenova koji imaju pet do četrnaest članova u prstenu, gde je bar jedan prsten u sistemu aromatičan, bar jedan prsten u sistemu sadrži jedan ili više heteroatoma, i gde svaki prsten u sistemu sadrži 3 do 7 članova prstena.
Izraz "heteroaril" može biti korišćen kao sinonim sa izrazom "heteroarilni prsten" ili izraz "heteroaromatični radikal."
[0025] "D" i "d" se oba odnose na deuterijum.
[0026] Ukoliko nije drugačije navedeno, ovde prikazane strukture se takođe smatra da obuhvataju sve izomere (npr., enantiomerne, diastereomerne, i geometrijske (ili konformacione)) oblike struktura; na primer, R i S konfiguracije za svaki asimetrični centat, (Z) i (E) izomeri dvostruke veze, i (Z) i (E) konformacioni izomeri. Prema tome, pojedinačni stereohemijski izomeri kao i enantiomerne, diastereoizomerne i geometrijske (ili konformacione) smeše prikazanih jedinjenja su u okviru opsega pronalaska. Osim ukoliko nije na drugde nevedeno, svi tautomerni oblici jedinjenja prema pronalsku su u okviru obima pronalaska. Prema tome, obimom pronalaska su obuhvaćeni tautomeri jedinjenja formula I i I’. Strukture takođe obuhvataju cviterjonske oblike jedinjenja ili soli formule I i formule I’ kada je pogodno.
[0027] Dodatno, ukoliko nije drugačije navedeno, ovde prikazane strukture takođe obuhvataju jedinjenja koja se razlikuju u prisustvu smo u jednog ili više izotopdki obogaćenih ili izotopski obeleženih atoma. Izotposki obeležena jedinjena mogu imati jedan ili više atoma zamenjenih sa atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj koji se uglavnom nalazi u prirodi. Primeri izotopa prisustnih u jedinjenjima formule I i formule I’ obuhvataju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, kao što su, ali bez ograničenja,<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<35>S i<18>F. Izvesna izotopski obeležena jedinjenja formule I ili formule I’, pored toga što su bila korisna kao terepautska sredstva, su takođe korisna kao lekovi i/ili za testove raspoređenosti supstrata u tkivu kao analitiko oruđe ili kao probe u drugim biološkim testovima. U jednom aspektu prikazanog pronalaska, izotopi tricijuma (npr.,<3>H) i ugljenika-14 (npr.,<14>C) su korisni jer su laki za detektovanje. U još jednom aspektu prikazanog pronalska, zamena jednog ili više vodonikovih atoma sa težim izotopima kao štoje deuterijum, (npr.,<2>H) može dati izvesne terapeutske prednosti.
[0028] U formulama i nacrtima, linija koja prelazi prekoprstena i vezana je za R grupu kao u
Znači da R grupa, tj. R<8>grupa može biti vezana za bilo koji ugljenikov atom prstena kad to valenca dozvoljava.
[0029] U okviru definicije izraza kao, na primer X, R<X>, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<8>, ili R<9>kada CH2jedinica ili, kao sinonim, metilenska jedinica može biti zamenjana sa -O-, misli se da obuhvata bilo koju CH2jedinicu, uključujući CH2u okviru terminalne metil grupe. Na primer, CH2CH2CH2OH je u okviru definicije C1-C6alkil gde do dve nesusedne CH2jedinice mogu biti zamenjene sa -O- jer je CH2jedinica terminalne metil grupe zamenjena sa -O-.
[0030] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I ili I’ i prateće definicije, gde je R<1>H. U drugom izvođenju, R<1>je halogen. U drugom izvođenju, R<1>je CN. U drugom izvođenju, R<1>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<1>je CF3.
1
[0031] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I ili I’ i prateće definicije, gde R<2>je H. U drugom izvođenju, R<2>je halogen. U drugom izvođenju, R<2>je Cl. U drugom izvođenju, R<2>je F. U drugom izvođenju, R<2>je CN. U drugom izvođenju, R<2>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<2>je CF3. U drugom izvođenju, R<2>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<2>je OCF3. U drugom izvođenju, R<2>je F, Cl, CN, CF3ili OCF3.
[0032] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I ili I’ i prateće definicije, gde R<3>je H. U drugom izvođenju, R<3>je halogen. U drugom izvođenju, R<3>je Cl. U drugom izvođenju, R<3>je F. U drugom izvođenju, R<3>je CN. U drugom izvođenju, R<3>je C1-C6alkil gde je pomenuti C1-C6alkil supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<3>je t-butil. U drugom izvođenju, R<3>je CF3. U drugom izvođenju, R<3>je CF2CF3.
[0033] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I ili I’ i prateće definicije, gde R<4>je H. U drugom izvođenju, R<4>je halogen. U drugom izvođenju, R<4>je CN. U drugom izvođenju, R<4>je C1-C6alkil gde je pomenuti C1-C6alkil supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<4>je CF3.
[0034] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I ili I’ i prateće definicije, gde je p nula. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je halogen. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je Cl. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je CH3.
[0035] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I ili I’ i prateće definicije, gde R<9>je H. U drugom izvođenju, R<9>je C1-C6alkil. U drugom izvođenju, R<9>je CH3. U drugom izvođenju, R<9>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<9>je CH2CH2OH.
[0036] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I ili I’ i prateće definicije, gde G je
gde:
R<5>je H, halogen, CN, ili -X-R<X>;
R<5’>je H, halogen, CN, ili -X-R<X>;
R<6>je H, halogen, CN, ili -X-R<X>;
R<6’>je H, halogen, CN, ili -X-R<X>;
R<7>je H, halogen, CN, ili -X-R<X>;
X je veza ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-; i
R<x>je odsutan, H, ili C3-C8cikloalifatični radikal, gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C3-C8cikloalifatičnog radikala mogu biti zamenjene sa -O- i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila.
[0037] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I ili I’ i prateće definicije, gde G je
gde:
R<5>je H ili X-R<x>;
R<5’>je H ili X-R<x>;
R<6>je H, halogen, CN, ili X-R<x>;
R<7>je H ili X-R<x>;
X je veza ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena, gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-; i
R<x>je odsutan, H, ili C3-C8cikloalifatični radikal, gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C3-C8cikloalifatičnog radikala mogu biti zamenjene sa -O- i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila.
[0038] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I ili I’ i prateće definicije, gde G je
[0039] U jednom izvođenju R<5>je H. U drugom izvođenju, R<5>je halogen. U drugom izvođenju, R<5>je Cl. U drugom izvođenju, R<5>je F. U drugom izvođenju, R<5>je CN. U drugom izvođenju, R<5>je -X-R<x>. U drugom izvođenju, R<5>je -X-R<x>gde R<x>je odsutan. U drugom izvođenju, R<5>je -X-R<x>gde R<x>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<5>je CH3. U drugom izvođenju, R<5>je -X-R<x>gde R<x>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<5>je OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, ili OCH(CH3)2. U drugom izvođenju, R<5>je OCH3. U drugom izvođenju, R<5>je CH2OH. U drugom izvođenju, R<5>je OCF3. U drugom izvođenju, R<5>je OCHF2.
[0040] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I ili I’ i prateće definicije, gde G je
[0041] U jednom izvođenju, R<5>je H. U drugom izvođenju, R<5>je -X-R<x>. U drugom izvođenju, R<5>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, R<5>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<5>je CH3. U drugom izvođenju, R<5>je -X-R<x>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<5>je OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, ili OCH(CH3)2. U drugom izvođenju, R<5>je OCH3. U drugom izvođenju, R<5>je CH2OH. U drugom izvođenju, R<5>je OCF3. U drugom izvođenju, R<5>je OCHF2.
[0042] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I ili I’ i prateće definicije, gde G je
[0043] U jednom izvođenju R<5>’ je H. U drugom izvođenju, R<5’>je halogen. U drugom izvođenju, R<5’>je Cl. U drugom izvođenju, R<5’>je F. U drugom izvođenju, R<5’>je CN. U drugom izvođenju, R<5’>je -X-R<x>. U drugom izvođenju, R<5’>je -X-R<x>gde R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, R<5’>je -X-R<x>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<5’>je CH3. U drugom izvođenju, R<5’>je -X-R<x>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<5’>je OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, ili OCH(CH3)2. U drugom izvođenju, R<5’>je OCH3. U drugom izvođenju, R<5’>je CH2OH. U drugom izvođenju, R<5’>je OCF3. U drugom izvođenju, R<5’>je OCHF2.
[0044] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I ili I’ i prateće definicije, gde G je
[0045] U jednom izvođenju, R<5>je H. U drugom izvođenju, R<5>je-X-R<x>. U drugom izvođenju, R<5>je-X-R<x>gde R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, R<5>je-X-R<x>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<5>je CH3. U drugom izvođenju, R<5>je -X-R<x>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<5>je OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, ili OCH(CH3)2. U drugom izvođenju, R<5>je OCH3. U drugom izvođenju, R<5>je CH2OH. U drugom izvođenju, R<5>je OCF3. U drugom izvođenju, R<5>je OCHF2.
1
[0046] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I ili I’ i prateće definicije, gde G je
[0047] U jednom izvođenju R<6>je H. U drugom izvođenju, R<6>je halogen. U drugom izvođenju, R<6>je Cl. U drugom izvođenju, R<6>je F. U drugom izvođenju, R<6>je CN. U drugom izvođenju, R<6>je-X-R<X>. U drugom izvođenju, R<6>je-X-R<x>gde R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, R<6>je-X-R<x>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<6>je CH3.
[0048] U drugom izvođenju, R<6>je -X-R<x>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<6>je OCH3.
[0049] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I ili I’ i prateće definicije, gde G je
[0050] U jednom izvođenju, R<6’>je H. U drugom izvođenju, R<6’>je halogen. U drugom izvođenju, R<6’>je Cl. U drugom izvođenju, R<6’>je F. U drugom izvođenju, R<6’>je CN. U drugom izvođenju, R<6’>je-X-R<x>. U drugom izvođenju, R<6’>je-X-R<x>gde R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, R<6’>je -X-R<x>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<6’>je CH3. U drugom izvođenju, R<6’>je -X-R<x>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<6’>je OCH3.
[0051] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I ili I’ i prateće definicije, gde G je
[0052] U jednom izvođenju, R<7>je H. U drugom izvođenju, R<7>je halogen. U drugom izvođenju, R<7>je Cl. U drugom izvođenju, R<7>je F. U drugom izvođenju, R<7>je CN. U drugom izvođenju, R<7>je-X-R<x>. U drugom izvođenju, R<7>je-X-R<x>gde R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, R<7>je-X-R<x>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<7>je CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3ili izopropil. U drugom izvođenju, R<7>je CF3. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<x>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila su zamenjene sa -O-. U drugom izvođenju, R<7>je OCH2CH2OCH3. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<x>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<7>je OCH3, OCH2CH3OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. U drugom izvođenju, R<7>je OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3, ili OCHF2.
[0053] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I ili I’ i prateće definicije, gde G je
[0054] U jednom izvođenju, R<7>je H U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<x>. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<x>gde R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<x>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<7>je CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3ili izopropil. U drugom izvođenju, R<7>je CF3. U drugom izvođenju, R<7>je-X-R<x>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila su zamenjene sa -O-. U drugom izvođenju, R<7>je OCH2CH2OCH3. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<7>je OCH3, OCH2CH3OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. U drugom izvođenju, R<7>je OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3, ili OCHF2.
[0055] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I ili I’ i prateće definicije, gde G je
[0056] U jednom izvođenju, R<7>je-X-R<x>gde X je veza i R<X>je C3-C8cikloalifatični radikal i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila. U drugom izvođenju, R<7>je-X-R<x>gde X je veza i R<X>je ciklopropil.
[0057] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I ili I’ i prateće definicije, gde G je
1
[0058] U jednom izvođenju, R<7>je -X-R<x>gde X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-i R<X>je C3-C8cikloalifatični radikal i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa do 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde X je OCH2i R<X>je ciklopropil.
[0059] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I ili I’ i prateće definicije, gde G je
i G je izabran između
1
[0060] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I ili I’ i prateće definicije, gde G je:
i G je izabran između
[0061] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I ili I’ i prateće definicije, gde G je
gde:
X je veza ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena, gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-; i,
R<X>je odsutan, H, ili C3-C8cikloalifatični radikal, gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C3-C8cikloalifatičnog radikala mogu biti zamenjene sa -O- i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa do 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila.
[0062] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I ili I’ i prateće definicije, gde G je-X-R<x>gde X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O- i R<x>je odsutan. U drugom izvođenju, X je CH2CH2CH(CH3)3ili CH2CH(CH3)2i R<x>je odsutan. U drugom izvođenju, X je CH2CH2CH2CF3ili CH2CH2CF3i R<x>je odsutan.
1
[0063] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I ili I’ i prateće definicije, gde G je -X-R<x>gde X je veza i R<X>je C3-C8cikloalifatični radikal gde do dve nesusedne CH2pomenutog C3-C8cikloalifatičnog radikala mogu biti zamenjene sa -O- i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila. U drugom izvođenju, X je veza i R<X>je ciklobutan, cikloheksen, biciklo[2.2.1]heptan, ili biciklo[3.1.0]heksan.
[0064] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I ili I’ i prateće definicije, gde G je -X-R<x>gde X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-i R<X>je C3-C8cikloalifatični radikal gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C3-C8cikloalifatičnog radikala mogu biti zamenjene sa -O-; i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila. U drugom izvođenju, X je CH2i R<X>je C3-C8cikloalifatični radikal. U drugom izvođenju, X je CH2i R<X>je ciklopropil ili ciklopentil. U drugom izvođenju, X je CH2i R<X>je C3-C8cikloalifatični radikal sa do 3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila. U drugom izvođenju, X je CH2i R<X>je 1-metilcilopropil, 2,2-dimetileiclopropil ili 2,2-difluorociklopropil.
[0065] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I ili I’ i prateće definicije, gde G je -X-R<x>gde X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila su zamenjene sa -O-i R<X>je C3-C8cikloalifatični radikal gde do dve nesusedne CH2pomenutog C3-C8cikloalifatičnog radikala mogu biti zamenjene sa -O- i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila. U drugom izvođenju, X je CH2i R<X>je C3-C8cikloalifatični radikal gde jedna CH2jedinica pomenutog C3-C8cikloalifatični radikala je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, X je CH2i R<X>je 3-tetrahidrofuran.
[0066] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I ili I’ i prateće definicije, gde G je-X-R<x>i -X-R<X>je izabran između:
[0067] U još jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I-A ili L’-Ac
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
gde, gde nezavisno u svakom slučaju
1
G je
X je veza ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena, gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-;
R<X>je odsutan, H, ili C3-C8cikloalifatični radikal, gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C3-C8cikloalifatičnog radikala mogu biti zamenjene sa -O- i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila;
R<2>je halogen, CN, ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-;
R<5>je H, halogen, CN, ili -X-R<x>; R<5’>je H, halogen, CN, ili -X-R<X>;
R<6>je H, halogen, CN, ili X-R<X>;
R<6’>je H, halogen, CN, ili X-R<X>;
R<7>je H, halogen, CN, ili X-R<X>;
R<8>je halogen, ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkil mogu biti zamenjene sa -O-;
p je celi broj koji uključuje od 0 do 3; i
R<9>je H, ili C1-C6alkil gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-.
[0068] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-A ili I’-A i prateće definicije, gde R<2>je halogen. U drugom izvođenju, R<2>je Cl. U drugom izvođenju, R<2>je F. U drugom izvođenju, R<2>je CN. U drugom izvođenju, R<2>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<2>je CF3. U drugom izvođenju, R<2>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<2>je OCF3. U drugom izvođenju, R<2>je F, Cl, CN, CF3ili OCF3.
[0069] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-A ili I’-A i prateće definicije, gde p je nula. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je halogen. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je Cl. U drugom izvođenju, p je ceo broj od 1 do 3 i R<8>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, p je ceo broj od 1 do 3 i R<8>je CH3.
[0070] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-A ili I’-A i prateće definicije, gde R<9>je H. U drugom izvođenju, R<9>je C1-C6alkil. U drugom izvođenju, R<9>je CH3. U drugom izvođenju, R<9>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<9>je CH2CH2OH.
[0071] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-A ili I’-A i prateće definicije, gde G je
1
gde:
R<5>je H, halogen, CN, ili X-R<X>;
R<5’>je H, halogen, CN, ili X-R<x>;
R<6>je H, halogen, CN, ili X-R<x>;
R<6’>je H, halogen, CN, ili X-R<x>;
R<7>je H, halogen, CN, ili X-R<x>;
X je veza ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena, gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-; i R<x>je odsutan, H, ili C3-C8cikloalifatični radikal, gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C3-C8cikloalifatičnog radikala mogu biti zamenjene sa -O- i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila.
[0072] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-A ili I’-A i prateće definicije, gde G je
gde: R<5>je H, ili X-R<x>; R<5’>je H, ili X-R<x>; R<6>je H, halogen, CN, ili X-R<x>; R<7>je H, ili X-R<x>; X je veza ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena, gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-; i R<x>je odsutan, H, ili C3-C8cikloalifatični radikal, gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C3-C8cikloalifatičnog radikala mogu biti zamenjene sa -O-i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila.
[0073] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-A ili I’-A i prateće definicije, gde G je
[0074] U jednom izvođenju, R<5>je H. U drugom izvođenju, R<5>je halogen. U drugom izvođenju, R<5>je Cl. U drugom izvođenju, R<5>je F. U drugom izvođenju, R<5>je CN. U drugom izvođenju, R<5>je-X-R<x>. U drugom izvođenju, R<5>je-X-R<x>gde R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, R<5>je-X-R<x>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<5>je CH3. U drugom izvođenju, R<5>je-X-R<x>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6
2
halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<5>je OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, ili OCH(CH3)2. U drugom izvođenju, R<5>je OCH3. U drugom izvođenju, R<5>je CH2OH. U drugom izvođenju, R<5>je OCF3. U drugom izvođenju, R<5>je OCHF2.
[0075] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-A ili I’-A i prateće definicije, gde G je
[0076] U jednom izvođenju, R<5>je H. U drugom izvođenju, R<5>je-X-R<x>. U drugom izvođenju, R<5>je -X-R<x>gde R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, R<5>je-X-R<x>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogen. U drugom izvođenju, R<5>je CH3. U drugom izvođenju, R<5>je -X-R<x>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<5>je OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, ili OCH(CH3)2. U drugom izvođenju, R<5>je OCH3. U drugom izvođenju, R<5>je CH2OH. U drugom izvođenju, R<5>je OCF3. U drugom izvođenju, R<5>je OCHF2.
[0077] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-A ili I’-A i prateće definicije, G je
[0078] U jednom izvođenju R<5’>je H. U drugom izvođenju, R<5’>je halogen. U drugom izvođenju, R<5’>je Cl. U drugom izvođenju, R<5’>je F. U drugom izvođenju, R<5’>je CN. U drugom izvođenju, R<5’>je-X-R<x>. U drugom izvođenju, R<5’>je -X-R<x>gde R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, R<5’>je -X-R<x>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<5’>je CH3. U drugom izvođenju, R<5’>je-X-R<x>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<5’>je OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, ili OCH(CH3)2. U drugom izvođenju, R<5,>je OCH3. U drugom izvođenju, R<5’>je CH2OH. U drugom izvođenju, R<5’>je OCF3. U drugom izvođenju, R<5’>je OCHF2.
[0079] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-A ili I’-A i prateće definicije, G je
[0080] U jednom izvođenju R<5’>je H. U drugom izvođenju, R<5’>je-X-R<X>. U drugom izvođenju, R<5’>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, R<5’>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<5’>je CH3. U drugom izvođenju, R<5’>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<5’>je OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, ili OCH(CH3)2. U drugom izvođenju, R<5’>je OCH3. U drugom izvođenju, R<5’>je CH2OH. U drugom izvođenju, R<5’>je OCF3. U drugom izvođenju, R<5’>je OCHF2.
[0081] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-A ili I’-A i prateće definicije, gde G je
[0082] U jednom izvođenju, R<6>je H. U drugom izvođenju, R<6>je halogen. U drugom izvođenju, R<6>je Cl. U drugom izvođenju, R<6>je F. U drugom izvođenju, R<6>je CN. U drugom izvođenju, R<6>je-X-R<X>. U drugom izvođenju, R<6>je-X-R<X>gde R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, R<6>je-X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<6>je CH3.
[0083] U drugom izvođenju, R<6>je -XR<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<6>je OCH3.
[0084] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-A ili I’-A i prateće definicije, gde G je
[0085] U jednom izvođenju, R<6’>je H. U drugom izvođenju, R<6’>je halogen. U drugom izvođenju, R<6’>je Cl. U drugom izvođenju, R<6’>je F. U drugom izvođenju, R<6’>je CN. U drugom izvođenju, R<6’>je-X-R<X>. U drugom izvođenju, R<6’>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, R<6’>je-X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<6’>je CH3. U drugom izvođenju, R<6’>je-XR<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<6’>je OCH3.
[0086] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-A ili I’-A i prateće definicije, gde G je
[0087] U jednom izvođenju, R<7>je H. U drugom izvođenju, R<7>je halogen. U drugom izvođenju, R<7>je Cl. U drugom izvođenju, R<7>je F. U drugom izvođenju, R<7>je CN. U drugom izvođenju, R<7>je-X-R<X>. U drugom izvođenju, R<7>je-X-R<X>gde R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<7>je CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3ili izopropil. U drugom izvođenju, R<7>je CF3. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila su zamenjene sa -O-. U drugom izvođenju, R<7>je OCH2CH2OCH3. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<7>je OCH3, OCH2CH3OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. U drugom izvođenju, R<7>je OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3, ili OCHF2.
[0088] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-A ili I’-A i prateće definicije, gde G je
[0089] U jednom izvođenju, R<7>je H. U drugom izvođenju, R<7>je-X-R<X>. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<7>je CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3ili izopropil. U drugom izvođenju, R<7>je CF3. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila su zamenjene sa -O-. U drugom izvođenju, R<7>je OCH2CH2OCH3-U drugom izvođenju, R<7>je - X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<7>je OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. U drugom izvođenju, R<7>je OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3, ili OCHF2.
[0090] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-A ili I’-A i prateće definicije, gde G je
2
[0091] U jednom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde X je veza i R<X>je C3-C8cikloalifatični radikal i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde X je veza i R<X>je ciklopropil.
[0092] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-A ili I’-A i prateće definicije, gde G je
[0093] U jednom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O- i R<X>je C3-C8cikloalifatični radikal i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila. U drugom izvođenju, R<7>je-X-R<X>gde X je OCH2i R<X>je ciklopropil.
[0094] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-A ili I’-A i prateće definicije, gde G je
i G je izabran između:
[0095] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-A ili I’-A i prateće definicije, gde G je
i G je izabran između
[0096] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-A ili I’-A i prateće definicije, gde G je
2
gde:
X je veza ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-; i R<X>je odsutan, H, ili C3-C8cikloalifatični radikal, gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C3-C8cikloalifatičnog radikala mogu biti zamenjene sa -O-i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila.
[0097] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-A ili I’-A i prateće definicije, gde G je-X-R<X>gde X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O- i R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, X je CH2CH2CH(CH3)3ili CH2CH(CH3)2i R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, X je CH2CH2CH2CF3ili CH2CH2CF3i R<X>je odsutan.
[0098] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-A ili I’-A /i prateće definicije, gde G je-X-R<X>gde X je veza i R<X>je C3-C8cikloalifatični radikal gde do dve nesusedne CH2pomenutog C3-C8cikloalifatičnog radikala mogu biti zamenjene sa -O- i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenta izabrana između halogena ili C1-C4alkila. U drugom izvođenju, X je veza i R<X je>ciklobutan, cikloheksen, biciklo[2.2.1]heptan, ili biciklo[3.1.0]heksan.
[0099] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-A ili I’-A i prateće definicije, gde G je-X-R<X>gde X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O- i R<X je>C3-C8cikloalifatični radikal gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C3-C8cikloalifatičnog radikala mogu biti zamenjene sa -O-; i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila. U drugom izvođenju, X je CH2i R<X>je C3-C8cikloalifatični radikal. U drugom izvođenju, X je CH2i R<X>je ciklopropil ili ciklopentil. U drugom izvođenju, X je CH2i R<X>je C3-C8cikloalifatični radikal sa do 3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila. U drugom izvođenju, X je CH2i R<X>je 1-metilcilopropil, 2,2-dimetilciklopropil ili 2,2-difluorociklopropil.
[0100] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-A ili I’-A i prateće definicije, gde G je-X-R<X>gde X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila su zamenjene sa -O- i R<X>je C3-C8cikloalifatični radikal gde do dva nesusedna CH2pomenutog C3-C8cikloalifatičnog radikala mogu biti zamenjene sa –O -i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila. U drugom izvođenju, X je CH2i R<X>je C3-C8cikloalifatični radikal gde jedna CH2jedinica pomenutog C3-C8cikloalifatičnog radikala je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, X je CH2i R<X>je 3tetrahidrofuran.
[0101] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-A ili I’-A i prateće definicije, gde G je-X-R<X>i -X-R<X>je izabrano između
2
[0102] U još jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I-B ili I’-B:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde nezavisno u svakom slučaju:
G je
X je veza ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-;
R<X>je odsutan, H, ili C3-C8cikloalifatični radikal, gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C3-C8cikloalifatičnog radikala mogu biti zamenjene sa -O- i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila;
R<3>je halogen, CN, ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-;
R<5>je H, halogen, CN, ili-X-R<X>;
R<5’>je H, halogen, CN, ili-X-R<X>;
R<6>je H, halogen, CN, ili -X-R<X>;
R<6’>je H, halogen, CN, ili X-R<X>;
R<7>je H, halogen, CN, ili X-R<X>;
R<8>je Halogen, ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-;
p je celi broj koi uključuje 0 do 3; i
R<9>je H, ili C1-C6alkil gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkil mogu biti zamenjene sa -O-.
[0103] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-B ili I’-B i prateće definicije, gde R<3>je halogen. U drugom izvođenju, R<3>je Cl. U drugom izvođenju, R<3>je F. U drugom izvođenju, R<3>je CN. U drugom izvođenju, R<3>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<3>je t-butil. U drugom izvođenju, R<3>je CF3. U drugom izvođenju, R<3>je CF2CF3.
[0104] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-B ili I’-B i prateće definicije, gde p je nula. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je halogen. U drugom izvođenju, p je celi
2
boj od 1 do 3 i R<8>je Cl. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je CH3. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je D.
[0105] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-B ili I’-B i prateće definicije, gde R<9>je H. U drugom izvođenju, R<9>je C1-C6alkil. U drugom izvođenju, R<9>je CH3. U drugom izvođenju, R<9>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<9>je CH2CH2OH.
[0106] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-B ili I’-B i prateće definicije, gde G je
gde:
R<5>je H, halogen, CN, ili X-R<X>;
R<5’>je H, halogen, CN, ili X-R<X>;
R<6>je H, halogen, CN, ili X-R<X>;
R<6’>je H, halogen, CN, ili X-R<X>;
R<7>je H, halogen, CN, ili X-R<X>;
X je veza ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-; i
R<X>je odsutan, H, ili C3-C8cikloalifatični radikal, gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C3-C8cikloalifatičnog radikala mogu biti zamenjene sa -O- i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila.
[0107] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-B ili I’-B i prateće definicije, gde G je
gde: R<5>je H, ili X-R<x>;
R<5’>je H, ili X-R<X>;
R<6>je H, halogen, CN, ili X-R<X>;
R<7>je H, ili X-R<X>;
X je veza ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkil mogu biti zamenjene sa -O-; i
2
R<X>je odsutan, H, ili C3-C8cikloalifatični radikal, gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C3-C8cikloalifatičnog radikala mogu biti zamenjene sa -O- i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkil.
[0108] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-B ili I’-B i prateće definicije, gde G je
[0109] U jednom izvođenju, R<5>je H. U drugom izvođenju, R<5>je halogen. U drugom izvođenju, R<5>je Cl. U drugom izvođenju, R<5>je F. U drugom izvođenju, R<5>je CN. U drugom izvođenju, R<5>je-X-R<X>. U drugom izvođenju, R<5>je-X-R<X>gde R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, R<5>je-X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<5>je CH3. U drugom izvođenju, R<5>je CD3. U drugom izvođenju, R<5>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<5>je OCH3, OCH2CH3ili OCH(CH3)2. U drugom izvođenju, R<5>je OCH3. U drugom izvođenju, R<5>je CH2OH. U drugom izvođenju, R<5>je OCF3. U drugom izvođenju, R<5>je OCHF2.
[0110] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-B ili I’-B i prateće definicije, gde G je
[0111] U jednom izvođenju, R<5>je H. U drugom izvođenju, R<5>je-X-R<X>. U drugom izvođenju, R<5>je-X-R<X>gde R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, R<5>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<5>je CH3. U drugom izvođenju, R<5>je CD3. U drugom izvođenju, R<5>je-X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<5>je OCH3, OCH2CN3ili OCH(CH3)2. U drugom izvođenju, R<5>je OCH3. U drugom izvođenju, R<5>je CH2OH. U drugom izvođenju, R<5>je OCF3. U drugom izvođenju, R<5>je OCHF2.
[0112] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-B ili I’-B i prateće definicije, gde G je
2
[0113] U jednom izvođenju, R<5>je H. U drugom izvođenju, R<5’>je D. U drugom izvođenju, R<5>je halogen. U drugom izvođenju, R<5>je Cl. U drugom izvođenju, R<5>je F. U drugom izvođenju, R<5’>je CN. U drugom izvođenju, R<5’>je -X-R<X>. U drugom izvođenju, R<5’>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, R<5’>je-X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<5’>je CH3. U drugom izvođenju, R<5’>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<5’>je OCH3, OCH2CH3ili OCH(CH3)2. U drugom izvođenju, R<5’>je OCH3. U drugom izvođenju, R<5’>je CH2OH. U drugom izvođenju, R<5’>je OCF3. U drugom izvođenju, R<5’>je OCHF2.
[0114] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-B ili I’-B i prateće definicije, gde G je
[0115] U jednom izvođenju, R<5’>je H. U drugom izvođenju, R<5’>je D. U drugom izvođenju, R<5’>je -X-R<X>. U drugom izvođenju, R<5’>je-X-R<X>gde R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, R<5’>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<5’>je CH3. U drugom izvođenju, R<5’>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<5>je OCH3, OCH2CH3ili OCH(CH3)2. U drugom izvođenju, R<5’>je OCH3. U drugom izvođenju, R<5’>je CH2OH. U drugom izvođenju, R<5’>je OCF3. U drugom izvođenju, R<5’>je OCHF2.
[0116] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-B ili I’-B i prateće definicije, gde G je
[0117] U jednom izvođenju, R<6>je H. U drugom izvođenju, R<6>je D. U drugom izvođenju, R<6>je halogen. U drugom izvođenju, R<6>je Cl. U drugom izvođenju, R<6>je F. U drugom izvođenju, R<6>je CN. U drugom izvođenju, R<6>je -X-R<X>. U drugom izvođenju, R<6>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, R<6>je-X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<6>je CH3. U drugom izvođenju, R<6>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<6>je OCH3.
[0118] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-B ili I’-B i prateće definicije, gde G je
[0119] U jednom izvođenju, R<6’>je H. U drugom izvođenju, R<6’>je halogen. U drugom izvođenju, R<6’>je D. U drugom izvođenju, R<6’>je CI. U drugom izvođenju, R<6>je F. U drugom izvođenju, R<6’>je CN. U drugom izvođenju, R<6’>je-X-R<X>. U drugom izvođenju, R<6’>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, R<6’>je-X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<6’>je CH3. U drugom izvođenju, R<6’>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<6>je OCH3.
[0120] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-B ili I’-B i prateće definicije, gde G je
[0121] U jednom izvođenju, R<7>je H. U drugom izvođenju, R<7>je halogen. U drugom izvođenju, R<7>je Cl. U drugom izvođenju, R<7>je F. U drugom izvođenju, R<7>je CN. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>. U drugom izvođenju, R<7>je-X-R<X>gde R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<7>je CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3ili izopropil. U drugom izvođenju, R<7>je CF3. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila su zamenjene sa -O-. U drugom izvođenju, R<7>je OCH2CH2OCH3. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<7>je OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. U drugom izvođenju, R<7>je OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3, ili OCHF2.
[0122] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-B ili I’-B i prateće definicije, gde G je
[0123] U jednom izvođenju, R<7>je H. U drugom izvođenju, R<7>je-X-R<X>. U drugom izvođenju, R<7>je-X-R<X>gde R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, R<7>je-X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<7>je CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3ili izopropil. U drugom izvođenju, R<7>je CF3. U drugom izvođenju, R<7>je-X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde
1
pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila su zamenjene sa -O-. U drugom izvođenju, R<7>je OCH2CH2OCH3. U drugom izvođenju, R<7>je-X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<7>je OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. U drugom izvođenju, R<7>je OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3, ili OCHF2.
[0124] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-B ili I’-B i prateće definicije, gde G je
[0125] U jednom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde X je veza i R<X>je C3-C8cikloalifatični radikal i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila. U drugom izvođenju, R<7>je-X-R<X>gde X je veza i R<X>je ciklopropil.
[0126] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-B ili I’-B i prateće definicije, gde G je
[0127] U jednom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O- i R<X>je C3-C8cikloalifatični radikal i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde X je OCH2i R<X>je ciklopropil.
[0128] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-B ili I’-B i prateće definicije, gde G je izabran između:
2
[0129] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-B ili I’-B i prateće definicije, gde G je
i G je izabran između
li
[0130] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-B ili I’-B i prateće definicije, gde G je
gde:
X je veza ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena, gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-; i
R<X>je odsutan, H, ili C3-C8cikloalifatični radikal, gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C3-C8cikloalifatičnog radikala mogu biti zamenjene sa -O- i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila.
[0131] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-B ili I’-B i prateće definicije, gde G je -X-R<X>gde X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O- i R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, X je CH2CH2C(CH3)3ili CH2CH(CH3)2i R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, X je CH2CH2CH2CF3ili CH2CH2CF3i R<X>je odsutan.
[0132] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-B ili I’-B i prateće definicije, gde G je-X-R<X>gde X je veza i R<X>je C3-C8cikloalifatični radikal gde do dve nesusedne CH2pomenutog C3-C8cikloalifatičnog radikala mogu biti zamenjene sa -O- i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila. U drugom izvođenju, X je veza i R<X>je ciklobutan, cikloheksen, biciklo[2.2.1]heptan, ili biciklo[3.1.0]heksan.
[0133] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-B ili I’-B i prateće definicije, gde G je-X-R<X>gde X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O- i R<X>je C3-C8cikloalifatični radikal gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C3-C8cikloalifatični radikala mogu biti zamenjene sa -O-; i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila. U drugom izvođenju, X je CH2i R<X>je C3-C8cikloalifatični radikal. U drugom izvođenju, X je CH2i R<X>je ciklopropil ili ciklopentil. U drugom izvođenju, X je CH2i R<X>je C3-C8cikloalifatični radikal sa do 3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila. U drugom izvođenju, X je CH2i R<X je>1-metilcilopropil, 2,2-dimetilciklopropil ili 2,2-difluorociklopropil.
[0134] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-B ili I’-B i prateće definicije, gde G je-X-R<X>gde X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila su zamenjene sa -O- i R<X>je C3-C8cikloalifatični radikal gde do dva nesusedna CH2pomenutog C3-C8cikloalifatičnog radikala mogu biti zamenjene sa -O- i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila. U drugom izvođenju, X je CH2i R<X>je C3-C8cikloalifatični radikal gde jedna CH2jedinica pomenutog C3-C8cikloalifatičnog radikala je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, X je CH2i R<X>je 3tetrahidrofuran.
[0135] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-B ili I’-B i prateće definicije, gde G je izabran između:
4
[0136] U još jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I-C ili I’-C:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde, gde nezavisno u svakom slučaju:
G je
X je veza ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena, gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkil mogu biti zamenjene sa -O-;
R<X>je odsutan, H, ili C3-C8cikloalifatični radikal, gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C3-C8cikloalifatični radikal mogu biti zamenjene sa -O-i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkil;
R<2>je halogen, CN, ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-;
R<3>je halogen, CN, ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-;
R<5>je H, halogen, CN, ili X-R<X>;
R<5>je H, halogen, CN, ili X-R<X>;
R<6>je H, halogen, CN, ili X-R<X>;
R<6’>je H, halogen, CN, ili X-R<X>;
R<7>je H, halogen, CN, ili X-R<X>;
R<8>je halogen ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-;
p je celi broj koji uključuje od 0 do 3; i R<9>je H, ili C1-C6alkil gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-.
[0137] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-C ili I’-C i prateće definicije, gde R<2>je halogen. U drugom izvođenju, R<2>je Cl. U drugom izvođenju, R<2>je F. U drugom izvođenju, R<2>je CN. U drugom izvođenju, R<2>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<2>je CF3. U drugom izvođenju, R<2>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<2>je OCF3. U drugom izvođenju, R<2>je F, Cl, CN, CF3ili OCF3.
[0138] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-C ili I’-C i prateće definicije, gde R<3>je halogen. U drugom izvođenju, R<3>je Cl. U drugom izvođenju, R<3>je F. U drugom izvođenju, R<3>je CN. U drugom izvođenju, R<3>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<3>je t-butil. U drugom izvođenju, R<3>je CF3. U drugom izvođenju, R<3>je CF2CF3.
[0139] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-C ili I’-C i prateće definicije, gde p je nula. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je halogen. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je Cl. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je CH3.
[0140] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-C ili I’-C i prateće definicije, gde R<9>je H. U drugom izvođenju, R<9>je C1-C6alkil. U drugom izvođenju, R<9>je CH3. U drugom izvođenju, R<9>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<9>je CH2CH2OH.
[0141] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-C ili I’-C i prateće definicije, gde G je
gde:
R<5>je H, halogen, CN, ili X-R<X>;
R<5’>je H, halogen, CN, ili X-R<X>;
R<6>je H, halogen, CN, ili X-R<X>;
R<6’>je H, halogen, CN, ili X-R<X>;
R<7>je H, halogen, CN, ili X-R<X>;
X je veza ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena, gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-; i
R<X>je odsutan, H, ili C3-C8cikloalifatični radikal, gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C3-C8cikloalifatičnog radikala mogu biti zamenjene sa -O- i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkil.
[0142] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-C ili I’-C i prateće definicije, gde G je
gde:
R<5>je H, ili X-R<X>;
R<5’>je H, ili X-R<X>;
R<6>je H, halogen, CN, ili X-R<X>;
R<7>je H, ili X-R<X>;
X je veza ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde do dve neusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-; i
R<X>je odsutan, H, ili C3-C8cikloalifatični radikal, gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C3-C8cikloalifatičnog radikala mogu biti zamenjene sa -O- i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila.
[0143] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-C ili I’-C i prateće definicije, gde G je
[0144] U jednom izvođenju, R<5>je H. U drugom izvođenju, R<5>je halogen. U drugom izvođenju, R<5>je Cl. U drugom izvođenju, R<5>je F. U drugom izvođenju, R<5>je CN. U drugom izvođenju, R<5>je -X-R<X>. U drugom izvođenju, R<5>je-X-R<X>gde R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, R<5>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<5>je CH3. U drugom izvođenju, R<5>je -XR<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<5>je OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, ili OCH(CH3)2. U drugom izvođenju, R<5>je OCH3. U drugom izvođenju, R<5>je CH2OH. U drugom izvođenju, R<5>je OCF3. U drugom izvođenju, R<5>je OCHF2.
[0145] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-C ili I’-C i prateće definicije, gde G je
[0146] U jednom izvođenju R<5>je H. U drugom izvođenju, R<5>je-X-R<X>. U drugom izvođenju, R<5>je-X-R<X>gde R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, R<5>je-X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<5>je CH3. U drugom izvođenju, R<5>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<5>je OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, ili OCH(CH3)2. U drugom izvođenju, R<5>je OCH3. U drugom izvođenju, R<5>je CH2OH. U drugom izvođenju, R<5>je OCF3. U drugom izvođenju, R<5>je OCHF2.
[0147] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-C ili I’-C i prateće definicije, gde G je
[0148] U jednom izvođenju R<5’>je H. U drugom izvođenju, R<5’>je halogen. U drugom izvođenju, R<5’>je Cl. U drugom izvođenju, R<5’>je F. U drugom izvođenju, R<5’>je CN. U drugom izvođenju, R<5’>je -X-R<X>. U drugom izvođenju, R<5’>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, R<5’>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<5’>je CH3. U drugom izvođenju, R<5’>je –X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<5’>je OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, ili OCH(CH3)2. U drugom izvođenju, R<5’>je OCH3. U drugom izvođenju, R<5’>je CH2OH. U drugom izvođenju, R<5’>je OCF3. U drugom izvođenju, R<5’>je OCHF2.
[0149] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-C ili I’-C i prateće definicije, gde G je
[0150] U jednom izvođenju R<5’>je H. U drugom izvođenju, R<5’>je halogen. U drugom izvođenju, R<5’>je Cl. U drugom izvođenju, R<5’>je F. U drugom izvođenju, R<5’>je CN. U drugom izvođenju, R<5’>je -X-R<X>. U drugom izvođenju, R<5’>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, R<5’>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<5’>je CH3. U drugom izvođenju, R<5’>je -XR<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<5’>je OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, ili OCH(CH3)2. U drugom izvođenju, R<5’>je OCH3. U drugom izvođenju, R<5’>je CH2OH. U drugom izvođenju, R<5>je OCF3. U drugom izvođenju, R<5’>je OCHF2.
[0151] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-C ili I’-C i prateće definicije, gde G je
[0152] U jednom izvođenju, R<6>je H. U drugom izvođenju, R<6>je halogen. U drugom izvođenju, R<6>je Cl. U drugom izvođenju, R<6>je F. U drugom izvođenju, R<6>je CN. U drugom izvođenju, R<6>je -X-R<X>. U drugom izvođenju, R<6>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, R<6>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<6>je CH3. U drugom izvođenju, R<6>je -XR<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<6>je OCH3.
[0153] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-C ili I’-C i prateće definicije, gde G je
[0154] U drugom izvođenju, R<6’>je H. U drugom izvođenju, R<6’>je halogen. U drugom izvođenju, R<6’>je Cl. U drugom izvođenju, R<6’>je F. U drugom izvođenju, R<6’>je CN. U drugom izvođenju, R<6’>je-X-R<X>. U drugom izvođenju, R<6’>je-X-R<X>gde R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, R<6’>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<6’>je CH3. U drugom izvođenju, R<6’>je -XR<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<6’>je OCH3.
[0155] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-C ili I’-C i prateće definicije, gde G je
[0156] U jednom izvođenju, R<7>je H. U drugom izvođenju, R<7>je halogen. U drugom izvođenju, R<7>je Cl. U drugom izvođenju, R<7>je F. U drugom izvođenju, R<7>je CN. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<7>je CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3ili izopropil. U drugom izvođenju, R<7>je CF3. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila su zamenjene sa -O-. U drugom izvođenju, R<7>je OCH2CH2OCH3. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<7>je OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. U drugom izvođenju, R<7>je OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3, ili OCHF2.
[0157] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-C ili I’-C i prateće definicije, gde G je
[0158] U jednom izvođenju, R<7>je H. U drugom izvođenju, R<7>je-X-R<X>. U drugom izvođenju, R<7>je-X-R<X>gde R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<7>je CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3ili izopropil. U drugom izvođenju, R<7>je CF3. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila su zamenjene sa -O-. U drugom izvođenju, R<7>je OCH2CH2OCH3. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<7>je OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. U drugom izvođenju, R<7>je OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3, ili OCHF2.
[0159] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-C ili I’-C i prateće definicije, gde G je
[0160] U jednom izvođenju, R<7>je-X-R<X>gde X je veza i R<X>je C3-C8cikloalifatični radikal i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkil. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde X je veza i R<X>je ciklopropil.
[0161] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-C ili I’-C i prateće definicije, gde G je
[0162] U jednom izvođenju, R<7>je-X-R<X>gde X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O- i R<X>je C3-C8cikloalifatični radikal i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde X je OCH2i R<X>je ciklopropil.
[0163] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-C ili I’-C i prateće definicije, gde G je
4
i G je izabran između:
[0164] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-C ili I’-C i prateće definicije, gde G je
i G je izabran između
[0165] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-C ili I’-C i prateće definicije, gde G je
gde:
X je veza ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena, gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-; i
R<X>je odsutan, H, ili C3-C8cikloalifatični radikal, gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C3-C8cikloalifatičnog radikala mogu biti zamenjene sa -O- i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkil.
[0166] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-C ili I’-C i prateće definicije, gde G je-X-R<X>gde X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O- i R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, X je CH2CH2C(CH3)3ili CH2CH(CH3)2i R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, X je CH2CH2CH2CF3ili CH2CH2CF3i R<X>je odsutan.
[0167] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-C ili I’-C i prateće definicije, gde G je-X-R<X>gde X je veza i R<X>je C3-C8cikloalifatični radikal gde do dve nesusedne CH2pomenutog C3-C8cikloalifatičnog radikala mogu biti zamenjene sa -O- i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa O-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkil. U drugom izvođenju, X je veza i R<X>je ciklobutan, cikloheksen, biciklo[2.2.1]heptan, ili biciklo[3.1.0]heksan.
[0168] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-C ili I’-C i prateće definicije, gde G je-X-R<X>gde X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-i R<X>je C3-C8cikloalifatični radikal gde do dve nesusedne-CH2jedinice pomenutog C3-C8cikloalifatični radikala mogu biti zamenjene sa -O-; i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkil. U drugom izvođenju, X je CH2i R<X>je C3-C8cikloalifatični radikal. U drugom izvođenju, X je CH2i R<X>je ciklopropil ili ciklopentil. U drugom izvođenju, X je CH2i R<X>je C3-C8cikloalifatični radikal sa do 3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila. U drugom izvođenju, X je CH2i R<X>je 1-metilcilopropil, 2,2-dimetilciklopropil ili 2,2-difluorociklopropil.
[0169] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-C ili I’-C i prateće definicije, gde G je -X-R<X>gde X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila su zamenjene sa -O- i R<X je>C3-C8cikloalifatični radikal gde do dva nesusedna CH2pomenutog C3-C8cikloalifatičnog radikala mogu biti zamenjene sa -O- i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkil. U drugom izvođenju, X je CH2i R<X>je C3-C8cikloalifatični radikal gde jedna CH2jedinica pomenutog C3-C8cikloalifatičnog radikala je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, X je CH2i R<X>je 3tetrahidrofuran.
[0170] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-C ili I’-C i prateće definicije, gde G je izabran između:
[0171] U još jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I-D ili I’-D:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde, gde nezavisno u svakom slučaju: G je
X je veza ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-;
R<X>je odsutan, H, ili C3-C8cikloalifatični radikal, gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C3-C8cikloalifatičnog radikala mogu biti zamenjene sa -O- i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila;
R<1>je halogen, CN, ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-;
R<3>je halogen, CN, ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-;
R<5>je H, halogen, CN, ili-X-R<X>;
R<5’>je H, halogen, CN, or-X-R<X>;
R<6>je H, halogen, CN, or-X-R<X>;
R<6’>je H, halogen, CN, ili X-R<X>;
4
R<7>je H, halogen, CN, ili-X-R<X>;
R<8>je halogen, ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-; p je celi broj koji uključuje od 0 do 3; i R<9>je H, ili C1-C6alkil gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-.
[0172] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-D ili I’-D i prateće definicije, gde R<1>je halogen. U drugom izvođenju, R<1>je CN. U drugom izvođenju, R<1>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<1>je CF3.
[0173] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-D ili I’-D i prateće definicije, gde R<3>je halogen. U drugom izvođenju, R<3>je Cl. U drugom izvođenju, R<3>je F. U drugom izvođenju, R<3>je CN. U drugom izvođenju, R<3>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<3>je t-butil. U drugom izvođenju, R<3>je CF3. U drugom izvođenju, R<3>je CF2CF3.
[0174] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-D ili I’-D i prateće definicije, gde p je nula. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je halogen. U drugom izvođenju, p je celi broj od 11 do 3 i R<8>je Cl. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil. gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je CH3.
[0175] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-D ili I’-D i prateće definicije, gde R<9>je H. U drugom izvođenju, R<9>je C1-C6alkil. U drugom izvođenju, R<9>je CH3. U drugom izvođenju, R<9>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<9>je CH2CH2OH.
[0176] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-D ili I’-D i prateće definicije, gde G je
gde:
R<5>je H, halogen, CN, ili X-R<X>;
R<5’>je H, halogen, CN, ili X-R<X>;
R<6>je H, halogen, CN, ili X-R<X>;
R<6’>je H, halogen, CN, ili X-R<X>;
R<7>je H, halogen, CN, ili X-R<X>;
X je veza ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-; i R<X>je odsutan, H, ili C3-C8cikloalifatični radikal, gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C3-C8cikloalifatičnog radikala mogu biti zamenjene sa -O-i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila.
[0177] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-D ili I’-D i prateće definicije, gde G je
gde: R<5>je H, ili X-R<X>;
R<5’>je H, ili X-R<X>;
R<6>je H, halogen, CN, ili X-R<X>;
R<7>je H, ili X-R<X>;
X je veza ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-; i
R<X>je odsutan, H, ili C3-C8cikloalifatični radikal, gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C3-C8cikloalifatičnog radikala mogu biti zamenjene sa -O- i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila.
[0178] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-D ili I’-D i prateće definicije, gde G je
[0179] U jednom izvođenju, R<5>je H. U drugom izvođenju, R<5>je halogen. U drugom izvođenju, R<5>je Cl. U drugom izvođenju, R<5>je F. U drugom izvođenju, R<5>je CN. U drugom izvođenju, R<5>je -X-R<X>. U drugom izvođenju, R<5>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, R<5>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<5>je CH3. U drugom izvođenju, R<5>je -XR<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<5>je OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, ili OCH(CH3)2. U drugom izvođenju, R<5>je OCH3. U drugom izvođenju, R<5>je CH2OH. U drugom izvođenju, R<5>je OCF3. U drugom izvođenju, R<5>je OCHF2.
[0180] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-D ili I’-D i prateće definicije, gde G je
[0181] U jednom izvođenju, R<5>je H. U drugom izvođenju, R<5>je -X-R<X>. U drugom izvođenju, R<5>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, R<5>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<5>je CH3. U drugom izvođenju, R<5>je -X-R<X>
4
gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<5>je OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, ili OCH(CH3)2. U drugom izvođenju, R<5>je OCH3. U drugom izvođenju, R<5>je CH2OH. U drugom izvođenju, R<5>je OCF3. U drugom izvođenju, R<5>je OCHF2.
[0182] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-D ili I’-D i prateće definicije, gde G je
[0183] U jednom izvođenju R<5’>je H. U drugom izvođenju, R<5’>je halogen. U drugom izvođenju, R<5’>je Cl. U drugom izvođenju, R<5’>je F. U drugom izvođenju, R<5>je CN. U drugom izvođenju, R<5’>je -X-R<X>. U drugom izvođenju, R<5’>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, R<5’>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<5’>je CH3. U drugom izvođenju, R<5’>je -XR<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<5’>je OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, ili OCH(CH3)2. U drugom izvođenju, R<5’>je OCH3. U drugom izvođenju, R<5’>je CH2OH. U drugom izvođenju, R<5’>je OCF3. U drugom izvođenju, R<5’>je OCHF2.
[0184] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-D ili I’-D i prateće definicije, gde G je
[0185] U jednom izvođenju R<5’>je H. U drugom izvođenju, R<5’>je-X-R<X>. U drugom izvođenju, R<5’>je-X-R<X>gde R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, R<5’>je-X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<5’>je CH3. U drugom izvođenju, R<5’>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<5’>je OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, ili OCH(CH3)2. U drugom izvođenju, R<5’>je OCH3. U drugom izvođenju, R<5’>je CH2OH. U drugom izvođenju, R<5’>je OCF3. U drugom izvođenju, R<5’>je OCHF2.
[0186] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-D ili I’-D i prateće definicije, gde G je
4
[0187] U jednom izvođenju, R<6>je H. U drugom izvođenju, R<6>je halogen. U drugom izvođenju, R<6>je Cl. U drugom izvođenju, R<6>je F. U drugom izvođenju, R<6>je CN. U drugom izvođenju, R<6>je-X-R<X>. U drugom izvođenju, R<6>je-X-R<X>gde R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, R<6>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<6>je CH3. U drugom izvođenju, R<6>je -XR<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<6>je OCH3.
[0188] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-D ili I’-D i prateće definicije, gde G je
[0189] U jednom izvođenju, R<6’>je H. U drugom izvođenju, R<6’>je halogen. U drugom izvođenju, R<6’>je Cl. U drugom izvođenju, R<6’>je F. U drugom izvođenju, R<6’>je CN. U drugom izvođenju, R<6’>je -X-R<X>. U drugom izvođenju, R<6’>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, R<6’>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<6’>je CH3. U drugom izvođenju, R<6’>je-XR<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<6’>je OCH3.
[0190] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-D ili I’-D i prateće definicije, gde G je
[0191] U jednom izvođenju, R<7>je H. U drugom izvođenju, R<7>je halogen. U drugom izvođenju, R<7>je Cl. U drugom izvođenju, R<7>je F. U drugom izvođenju, R<7>je CN. U drugom izvođenju, R<7>je-X-R<X>. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogen. U drugom izvođenju, R<7>je CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3ili izopropil. U drugom izvođenju, R<7>je CF3. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila su zamenjene sa -O-. U drugom izvođenju, R<7>je OCH2CH2OCH3. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<7>je OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. U drugom izvođenju, R<7>je OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3, ili OCHF2.
[0192] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-D ili I’-D i prateće definicije, gde G je
4
[0193] U jednom izvođenju, R<7>je H. U drugom izvođenju, R<7>je-X-R<X>. U drugom izvođenju, R<7>je-X-R<X>gde R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, R<7>je-X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogen. U drugom izvođenju, R<7>je CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3ili izopropil. U drugom izvođenju, R<7>je CF3. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila su zamenjene sa -O-. U drugom izvođenju, R<7>je OCH2CH2OCH3. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<7>je OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. U drugom izvođenju, R<7>je OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3, ili OCHF2.
[0194] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-D ili I’-D i prateće definicije, gde G je
[0195] U jednom izvođenju, R<7>je -X-R<x>gde X je veza i R<X>je C3-C8cikloalifatični radikal i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde X je veza i R<X>je ciklopropil.
[0196] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-D ili I’-D i prateće definicije, gde G je
[0197] U jednom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O- i R<X>je C3-C8cikloalifatični radikal i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde X je OCH2i R<X>je ciklopropil.
[0198] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-D ili I’-D i prateće definicije, gde G je
4
i G je izabran između
[0199] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-D ili I’-D i prateće definicije, gde G je:
4
i G je izabran između
[0200] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-D ili I’-D i prateće definicije,
gde G je
gde:
X je veza ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena, gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-; i R<x>je odsutan, H, ili C3-C8cikloalifatični radikal, gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C3-C8cikloalifatičnog radikala mogu biti zamenjene sa -O-i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkil.
[0201] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-D ili I’-D i prateće definicije, gde G je-X-R<x>gde X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O- i R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, X je CH2CH2C(CH3)3ili CH2CH(CH3)2i R<x>je odsutan. U drugom izvođenju, X je CH2CH2CH2CF3ili CH2CH2CF3i R<x>je odsutan.
[0202] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-D ili I’-D i prateće definicije, gde G je-X-R<x>gde X je veza i R<X je>C3-C8cikloalifatični radikal gde do dve nesusedne CH2pomenutog C3-C8cikloalifatičnog radikala mogu biti zamenjene sa -O-i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila. U drugom izvođenju, X je veza i R<X>je ciklobutan, cikloheksen, biciklo[2.2.1]heptan, ili biciklo[3.1.0]heksan.
[0203] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-D ili I’-D i prateće definicije, gde G je -X-R<x>gde X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O- i R<X>je C3-C8cikloalifatični radikal gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C3-C8cikloalifatični radikala mogu biti zamenjene sa -O-; i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila. U drugom izvođenju, X je CH2i R<X>je C3-C8cikloalifatični radikal. U drugom izvođenju, X je CH2i R<X>je ciklopropil ili ciklopentil. U drugom izvođenju, X je CH2i R<X>je C3-C8cikloalifatični radikal sa do 3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila. U drugom izvođenju, X je CH2i R<X>je 1-metilcilopropil, 2,2-dimetilciklopropil ili 2,2-difluorociklopropil.
[0204] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-D ili I’-D i prateće definicije, gde G je-X=R<X>gde X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila su zamenjene sa -O- i R<X>je C3-C8cikloalifatični radikal gde do dva nesusedna CH2pomenutog C3-C8cikloalifatičnog radikala mogu biti zamenjene sa -O- i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila. U drugom izvođenju, X je CH2i R<X>je C3-C8cikloalifatični radikal gde jedna CH2jedinica pomenutog C3-C8cikloalifatičnog radikala je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, X je CH2i R<X>je 3tetrahidrofuran.
[0205] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-D ili I’-D i prateće definicije, gde G je izabran između:
[0206] U još jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I-E ili I’-E
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde, gde nezavisno u svakom slučaju
R<2>je halogen, CN, ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena, gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-;
R<5>je halogen, CN, ili-X-R<X>;
R<7>je halogen, CN, ili -X-R<X>;
X je veza ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-;
R<x>je odsutan, H, ili C3-C8cikloalifatični radikal, gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C3-C8cikloalifatičnog radikala mogu biti zamenjene sa -O- i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila;
R<8>je halogen ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-;
p je celi broj koji uključuje od 0 to 3; i
1
R<9>je H, ili C1-C6alkil gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-.
[0207] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-E ili I’-E i prateće definicije, gde R<2>je halogen. U drugom izvođenju, R<2>je Cl. U drugom izvođenju, R<2>je F. U drugom izvođenju, R<2>je CN. U drugom izvođenju, R<2>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<2>je CF3. U drugom izvođenju, R<2>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<2>je OCF3. U drugom izvođenju, R<2>je F, Cl, CN, CF3ili OCF3.
[0208] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-E ili I’-E i prateće definicije, gde R<5>je halogen. U drugom izvođenju, R<5>je Cl. U drugom izvođenju, R<5>je F. U drugom izvođenju, R<5>je CN. U drugom izvođenju, R<5>je -X-R<X>. U drugom izvođenju, R<5>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, R<5>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<5>je CH3. U drugom izvođenju, R<5>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<5>je OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, ili OCH(CH3)2. U drugom izvođenju, R<5>je OCH3. U drugom izvođenju, R<5>je CH2OH. U drugom izvođenju, R<5>je OCF3. U drugom izvođenju, R<5>je OCHF2.
[0209] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-E ili I’-E i prateće definicije, gde R<7>je halogen. U drugom izvođenju, R<7>je Cl. U drugom izvođenju, R<7>je F. U drugom izvođenju, R<7>je CN. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>. U drugom izvođenju, R<7>je-X-R<X>gde R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<7>je CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3ili izopropil. U drugom izvođenju, R<7>je CF3. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila su zamenjene sa -O-. U drugom izvođenju, R<7>je OCH2CH2OCH3. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<x>gde R<x>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<7>je OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. U drugom izvođenju, R<7>je OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3, ili OCHF2.
[0210] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-E ili I’-E i prateće definicije, gde R<7>je -X-R<x>gde X je veza i R<X>je C3-C8cikloalifatični radikal i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila. U drugom izvođenju, R<7>je-X-R<X>gde X je veza i R<X>je ciklopropil.
[0211] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-E ili I’-E i prateće definicije, gde R<7>je -X-R<X>gde X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-i R<X>je C3-C8cikloalifatični radikal i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde X je OCH2i R<X>je ciklopropil.
[0212] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-E ili I’-E i prateće definicije, gde p je nula. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je halogen. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je Cl. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-
2
C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je CH3.
[0213] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-E ili I’-E i prateće definicije, gde R<9>je H. U drugom izvođenju, R<9>je C1-C6alkil. U drugom izvođenju, R<9>je CH3. U drugom izvođenju, R<9>je C1-C6alkil gde pomenuti Cl-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<9>je CH2CH2OH.
[0214] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-E ili I’-E i prateće definicije, gde je prsten A izabran između:
[0215] U još jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I-F ili I’-F:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde, gde nezavisno u svakom slučaju:
R<3>je halogen, CN, ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena, gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-;
R<5>je halogen, CN, ili X-R<X>;
R<7>je halogen, CN, ili X-R<X>;
X je veza ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-;
R<x>je odsutan, H, ili C3-C8cikloalifatični radikal, gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C3-C8cikloalifatičnog radikala mogu biti zamenjene sa -O- i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila;
R<8>je halogen ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-;
p je celi broj koji uključuje od 0 do 3; i
R<9>je H, ili C1-C6alkil gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-.
[0216] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-F ili I’-F i prateće definicije, gde R<3>je Halogen. U drugom izvođenju, R<3>je Cl. U drugom izvođenju, R<3>je F. U drugom izvođenju, R<3>je CN. U drugom izvođenju, R<3>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<3>je t-butil. U drugom izvođenju, R<3>je CF3. U drugom izvođenju, R<3>je CF2CF3.
[0217] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-F ili I’-F i prateće definicije, gde R<5>je halogen. U drugom izvođenju, R<5>je Cl. U drugom izvođenju, R<5>je F. U drugom izvođenju, R<5>je CN. U drugom izvođenju, R<5>je-X-R<X>. U drugom izvođenju, R<5>je-X-R<X>gde R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, R<5>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<5>je CH3. U drugom izvođenju, R<5>je CD3. U drugom izvođenju, R<5>je-X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<5>je OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, ili OCH(CH3)2. U drugom izvođenju, R<5>je OCH3. U drugom izvođenju, R<5>je CH2OH. U drugom izvođenju, R<5>je OCF3. U drugom izvođenju, R<5>je OCHF2.
[0218] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-F ili I’-F i prateće definicije, gde R7je halogen. U drugom izvođenju, R<7>je Cl. U drugom izvođenju, R<7>je F. U drugom izvođenju, R<7>je CN. U drugom izvođenju, R<7>je-X-R<X>. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, R<7>je-X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<7>je CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3ili izopropil. U drugom izvođenju, R<7>je CF3. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila su zamenjene sa -O-. U drugom izvođenju, R<7>je OCH2CH2OCH3-U drugom izvođenju, R<7>je-X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<7>je OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. U drugom izvođenju, R<7>je OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3, ili OCHF2.
[0219] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-F ili I’-F i prateće definicije, gde R<7>je -X-R<X>gde X je veza i R<X>je C3-C8cikloalifatični radikal i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila. U drugom izvođenju, R<7>je-X-R<X>gde X je veza i R<X>je ciklopropil.
[0220] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-F ili I’-F i prateće definicije, gde R<7>j e-X-R<X>gde X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-i R<X>je C3-C8cikloalifatični radikal i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde X je OCH2i R<X>je ciklopropil.
[0221] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-F ili I’-F i prateće definicije, gde p je nula. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je halogen. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je Cl. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je CH3. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je D.
[0222] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-F ili I’-F i prateće definicije, gde R<9>je H. U drugom izvođenju, R<9>je C1-C6alkil. U drugom izvođenju, R<9>je CH3. U drugom izvođenju, R<9>je
4
C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<9>je CH2CH2OH.
[0223] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-F ili I’-F i prateće definicije, gde je prsten A izabran između:
[0224] U još jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I-G ili I’-G
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
gde, nezavisno u svakom slučaju:
R<2>je halogen, CN, ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-;
R<3>je halogen, CN, ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-;
R<5>je halogen, CN, ili X-R<X>;
R<7>je halogen, CN, ili X-R<X>;
X je veza ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-;
R<X>je odsutan, H, ili C3-C8cikloalifatični radikal, gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C3-C8cikloalifatičnog radikala mogu biti zamenjene sa -O- i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila;
R<8>je halogen ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-;
p je celi broj koji uključuje od 0 do 3 ; i
R<9>je H, ili C1-C6alkil gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-.
[0225] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-G ili I’-G i prateće definicije, gde R<2>je Halogen. U drugom izvođenju, R<2>je Cl. U drugom izvođenju, R<2>je F. U drugom izvođenju, R<2>je CN. U drugom izvođenju, R<2>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<2>je CF3. U drugom izvođenju, R<2>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<2>je OCF3. U drugom izvođenju, R<2>je F, Cl, CN, CF3ili OCF3.
[0226] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-G ili I’-G i prateće definicije, gde R<3>je halogen. U drugom izvođenju, R<3>je Cl. U drugom izvođenju, R<3>je F. U drugom izvođenju, R<3>je CN. U drugom izvođenju, R<3>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<3>je t-butil. U drugom izvođenju, R<3>je CF3. U drugom izvođenju, R<3>je CF2CF3.
[0227] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-G ili I’-G i prateće definicije, gde R<5>je halogen. U drugom izvođenju, R<5>je Cl. U drugom izvođenju, R<5>je F. U drugom izvođenju, R<5>je CN. U drugom izvođenju, R<5>je -X-R<X>. U drugom izvođenju, R<5>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, R<5>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<5>je CH3. U drugom izvođenju, R<5>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<5>je OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, ili OCH(CH3)2. U drugom izvođenju, R<5>je OCH3. U drugom izvođenju, R<5>je CH2OH. U drugom izvođenju, R<5>je OCF3. U drugom izvođenju, R<5>je OCHF2.
[0228] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-G ili I’-G i prateće definicije, gde R<7>je halogen. U drugom izvođenju, R<7>je Cl. U drugom izvođenju, R<7>je F. U drugom izvođenju, R<7>je CN. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<7>je CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3ili izopropil. U drugom izvođenju, R<7>je CF3. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila su zamenjene sa -O-. U drugom izvođenju, R<7>je OCH2CH2OCH3. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<7>je OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. U drugom izvođenju, R<7>je OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3, ili OCHF2.
[0229] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-G ili I’-G i prateće definicije, gde R<7>je -X-R<X>gde X je veza i R<X>je C3-C8cikloalifatični radikal i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila. U drugom izvođenju, R<7>je-X-R<X>gde X je veza i R<X>je ciklopropil.
[0230] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-G ili I’-G i prateće definicije, gde R<7>je-X-R<X>gde X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-i R<X>je C3-C8cikloalifatični radikal i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde X je OCH2i R<X>je ciklopropil.
[0231] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-G ili I’-G i prateće definicije, gde p je nula. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je halogen. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je Cl. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je CH3.
[0232] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-G ili I’-G i prateće definicije, gde R<9>je H. U drugom izvođenju, R<9>je C1-C6alkil. U drugom izvođenju, R<9>je CH3. U drugom izvođenju, R<9>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogen gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<9>je CH2CH2OH.
[0233] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-G ili I’-G i prateće definicije, gde prsten A je izabran između:
[0234] U još jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I-H ili I’-H:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde, gde nezavisno u svakom slučaju:
R<1>je halogen, CN, ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-;
R<3>je halogen, CN, ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-;
R<5>je halogen, CN, ili X-R<X>;
R<7>je halogen, CN, ili X-R<X>;
X je veza ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkia mogu biti zamenjene sa -O-;
R<X>je odsutan, H, ili C3-C8cikloalifatični radikal, gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C3-C8cikloalifatičnog radikala mogu biti zamenjene sa -O- i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkil;
R<8>je halogen ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-;
p je celi broj koji uključuje od 0 do 3; i
R<9>je H, ili C1-C6alkil gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-.
[0235] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-H ili I’-H i prateće definicije, gde R<1>je halogen. U drugom izvođenju, R<1>je CN. U drugom izvođenju, R<1>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<1>je CF3.
[0236] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-H ili I’-H i prateće definicije, gde R<3>je halogen. U drugom izvođenju, R<3>je Cl. U drugom izvođenju, R<3>je F. U drugom izvođenju, R<3>je CN. U drugom izvođenju, R<3>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<3>je t-butil. U drugom izvođenju, R<3>je CF3. U drugom izvođenju, R<3>je CF2CF3.
[0237] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-H ili I’-H i prateće definicije, gde R<5>je halogen. U drugom izvođenju, R<5>je Cl. U drugom izvođenju, R<5>je F. U drugom izvođenju, R<5>je CN. U drugom izvođenju, R<5>je -X-R<X>. U drugom izvođenju, R<5>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, R<5>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<5>je CH3. U drugom izvođenju, R<5>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<5>je OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, ili OCH(CH3)2. U drugom izvođenju, R<5>je OCH3. U drugom izvođenju, R<5>je CH2OH. U drugom izvođenju, R<5>je OCF3. U drugom izvođenju, R<5>je OCHF2.
[0238] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-H ili I’-H i prateće definicije, gde R<7>je halogen. U drugom izvođenju, R<7>je Cl. U drugom izvođenju, R<7>je F. U drugom izvođenju, R<7>je CN. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogen. U drugom izvođenju, R<7>je CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3ili izopropil. U drugom izvođenju, R<7>je CF3. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila su zamenjene sa -O-. U drugom izvođenju, R<7>je OCH2CH2OCH3. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<7>je OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. U drugom izvođenju, R<7>je OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3, ili OCHF2.
[0239] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-H ili I’-H i prateće definicije, gde R<7>je -X-R<x>gde X je veza i R<X>je C3-C8cikloalifatični radikal i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkil. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<x>gde X je veza i R<X>je ciklopropil.
[0240] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-H ili I’-H i prateće definicije, gde R<7>je -X-R<x>gde X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-i R<X>je C3-C8cikloalifatični radikal i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<x>gde X je OCH2i R<X>je ciklopropil.
[0241] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-H ili I’-H i prateće definicije, gde p je nula. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je halogen. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je Cl. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je CH3.
[0242] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-H ili I’-H i prateće definicije, gde R<9>je H. U drugom izvođenju, R<9>je C1-C6alkil. U drugom izvođenju, R<9>je CH3. U drugom izvođenju, R<9>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<9>je CH2CH2OH.
[0243] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-H ili I’-H i prateće definicije, gde prsten A is izabran između:
[0244] U još jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I-J ili I’-J:
ili njegovu prihvatljivu so, gde, gde nezavisno u svakom slučaju:
R<2>je halogen, CN, ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-;
R<7>je halogen, CN, ili-X-R<X>;
X je veza ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-;
R<X>je odsutan, H, ili C3-C8cikloalifatični radikal, gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C3-C8cikloalifatičnog radikala mogu biti zamenjene sa -O- i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila;
R<8>je H, halogen, ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-;
p je celi broj koji uključuje od 0 do 3 inclusive; i
R<9>je H, ili C1-C6alkil gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-.
[0245] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-J ili I’-J i prateće definicije, gde R<2>je halogen. U drugom izvođenju, R<2>je Cl. U drugom izvođenju, R<2>je F. U drugom izvođenju, R<2>je CN. U drugom izvođenju, R<2>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<2>je CF3. U drugom izvođenju, R<2>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<2>je OCF3. U drugom izvođenju, R<2>je F, Cl, CN, CF3ili OCF3.
[0246] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-J ili I’-J i prateće definicije, gde R7je halogen. U drugom izvođenju, R<7>je Cl. U drugom izvođenju, R<7>je F. U drugom izvođenju, R7je CN. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>. U drugom izvođenju, R7je -X-R<X>gde R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<7>je CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3ili izopropil. U drugom izvođenju, R<7>je CF3. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<x>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila su zamenjene sa -O-. U drugom izvođenju, R<7>je OCH2CH2OCH3. U drugom izvođenju, R<7>je-X-R<x>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<7>je OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. U drugom izvođenju, R<7>je OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3, ili OCHF2.
[0247] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-J ili I’-J i prateće definicije, gde R<7>je-X-R<X>gde X je veza i R<X>je C3-C8cikloalifatični radikal i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila. U drugom izvođenju, R<7>je-X-R<X>gde X je veza i R<X>je ciklopropil.
[0248] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-J ili I’-J i prateće definicije, gde R<7>je -X-R<X>gde X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O- i R<X>je C3-C8cikloalifatični radikal i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde X je OCH2i R<X>je ciklopropil.
[0249] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-J ili I’-J i prateće definicije, gde p je nula. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je halogen. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je Cl. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je CH3.
[0250] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-J ili I’-J i prateće definicije, gde R<9>je H. U drugom izvođenju, R<9>je C1-C6alkil. U drugom izvođenju, R<9>je CH3. U drugom izvođenju, R<9>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkil je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<9>je CH2CH2OH.
[0251] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-J ili I’-J i prateće definicije, gde je prsten B izabran između:
[0252] U još jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I-K ili I’-K:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
gde nezavisno u svakom slučaju:
R<3>je halogen, CN, ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-;
R<7>je halogen, CN, ili X-R<X>;
X je veza ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-;
R<X>je odsutan, H, ili C3-C8cikloalifatični radikal, gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C3-C8cikloalifatičnog radikala mogu biti zamenjene sa -O- i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkil;
R<8>je halogen ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-;
p je celi broj koji uključuje od 0 do 3; i
R<9>je H, ili C1-C6alkil gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-.
[0253] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-K ili I’-K i prateće definicije, gde R<3>je halogen. U drugom izvođenju, R<3>je Cl. U drugom izvođenju, R<3>je F. U drugom izvođenju, R<3>je
1
CN. U drugom izvođenju, R<3>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<3>je t-butil. U drugom izvođenju, R<3>je CF3. U drugom izvođenju, R<3>je CF2CF3.
[0254] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-K ili I’-K i prateće definicije, gde R<7>je halogen. U drugom izvođenju, R<7>je Cl. U drugom izvođenju, R<7>je F. U drugom izvođenju, R<7>je CN. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<7>je CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3ili izopropil. U drugom izvođenju, R<7>je CF3. U drugom izvođenju, R<7>je-X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila su zamenjene sa -O-. U drugom izvođenju, R<7>je OCH2CH2OCH3. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<7>je OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. U drugom izvođenju, R<7>je OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3, ili OCHF2.
[0255] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-K ili I’-K i prateće definicije, gde R<7>je -X-R<X>gde X je veza i R<X>je C3-C8cikloalifatični radikal i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila. U drugom izvođenju, R<7>je-X-R<X>gde X je veza i R<X>je ciklopropil.
[0256] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-K ili I’-K i prateće definicije, gde R<7>je -X-R<X>gde X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O- i R<X>je C3-C8cikloalifatični radikal i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde X je OCH2i R<X j>e ciklopropil.
[0257] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-K ili I’-K i prateće definicije, gde p je nula. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je halogen. U drugom izvođenju, gde p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je Cl. U drugom izvođenju, gde p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogen gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkil je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<8>is CH3.
[0258] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-K ili I’-K i prateće definicije, gde R<9>je H. U drugom izvođenju, R<9>je C1-C6alkil. U drugom izvođenju, R<9>je CH3. U drugom izvođenju, R<9>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<9>je CH2CH2OH.
[0259] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-K ili I’-K i prateće definicije, gde je prsten B izabran između
2
[0260] U još jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I-L ili I’-L:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde, gde nezavisno u svakom slučaju:
R<2>je halogen, CN, ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-;
R<3>je halogen, CN, ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-;
R<7>je halogen, CN, ili X-R<X>;
X je veza ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-;
R<X>je odsutan, H, ili C3-C8cikloalifatični radikal, gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C3-C8cikloalifatični radikal mogu biti zamenjene sa -O-i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila;
R<8>je halogen ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-;
p je celi broj koji uključuje od 0 do 3 inclusive; i
R<9>je H, ili C1-C6alkil gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-.
[0261] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-L ili I’-L i prateće definicije, gde R<2>je halogen. U drugom izvođenju, R<2>je Cl. U drugom izvođenju, R<2>je F. U drugom izvođenju, R<2>je CN. U drugom izvođenju, R<2>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<2>je CF3. U drugom izvođenju, R<2>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<2>je OCF3. U drugom izvođenju, R<2>je F, Cl, CN, CF3ili OCF3.
[0262] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-L ili I’-L i prateće definicije, gde R<3>je halogen. U drugom izvođenju, R<3>je Cl. U drugom izvođenju, R<3>je F. U drugom izvođenju, R<3>je CN. U drugom izvođenju, R<3>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogen. U drugom izvođenju, R<3>je t-butil. U drugom izvođenju, R<3>je CF3. U drugom izvođenju, R<3>je CF2CF3.
[0263] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-L ili I’-L i prateće definicije, gde R<7>je halogen. U drugom izvođenju, R<7>je Cl. U drugom izvođenju, R<7>je F. U drugom izvođenju, R<7>je CN. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<7>je CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3ili izopropil. U drugom izvođenju, R<7>je CF3. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila su zamenjene sa -O-. U drugom izvođenju, R<7>je OCH2CH2OCH3. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<7>je OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. U drugom izvođenju, R<7>je OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3, ili OCHF2.
[0264] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-L ili I’-L i prateće definicije, gde R<7>je -X-R<X>gde X je veza i R<X>je C3-C8cikloalifatični radikal i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde X je veza i R<X>je ciklopropil.
[0265] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-L ili I’-L i prateće definicije, gde R<7>je -X-R<X>gde X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O- i R<X>je C3-C8cikloalifatični radikal i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde X je OCH2i R<X>je ciklopropil.
[0266] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-L ili I’-L i prateće definicije, gde p je nula. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je halogen. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je Cl. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je CH3.
[0267] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-L ili I’-L i prateće definicije, gde R<9>je H. U drugom izvođenju, R<9>je C1-C6alkil. U drugom izvođenju, R<9>je CH3. U drugom izvođenju, R<9>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<9>je CH2CH2OH.
4
[0268] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-L ili I’-L i prateće definicije, gde je prsten B izabran između:
[0269] U još jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I-M ili I’-M:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
gde nezavisno u svakom slučaju:
R<1>je halogen, CN, ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-;
R<3>je halogen, CN, ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-;
R<7>je halogen, CN, ili X-R<X>;
X je veza ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-;
R<X>je odsutan, H, ili C3-C8cikloalifatični radikal, gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C3-C8cikloalifatičnog radikala mogu biti zamenjene sa -O- i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila;
R<8>je H, halogen, ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-;
p je celi broj koji uključuje od 0 do 3 ; i
R<9>je H, ili C1-C6alkil gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-.
[0270] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-M ili I’-M i prateće definicije, gde R<1>je halogen. U drugom izvođenju, R<1>je CN. U drugom izvođenju, R<1>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<1>je CF3.
[0271] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-M ili I’-M i prateće definicije, gde R<3>je halogen. U drugom izvođenju, R<3>je Cl. U drugom izvođenju, R<3>je F. U drugom izvođenju, R<3>je CN. U drugom izvođenju, R<3>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<3>je t-butil. U drugom izvođenju, R<3>je CF3. U drugom izvođenju, R<3>je CF2CF3.
[0272] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-M ili I’-M i prateće definicije, gde R<7>je halogen. U drugom izvođenju, R<7>je Cl. U drugom izvođenju, R<7>je F. U drugom izvođenju, R<7>je CN. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, R<7>je-X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<7>je CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3ili izopropil. U drugom izvođenju, R<7>je CF3. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila su zamenjene sa -O-. U drugom izvođenju, R<7>je OCH2CH2OCH3. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<7>je OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. U drugom izvođenju, R<7>je OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3, ili OCHF2.
[0273] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-M ili I’-M i prateće definicije, gde R<7>je -X-R<X>gde X je veza i R<X>je C3-C8cikloalifatični radikal i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila. U drugom izvođenju, R<7>je-X-R<X>gde X je veza i R<X>je ciklopropil.
[0274] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-M ili I’-M i prateće definicije, gde R<7>je -X-R<X>gde X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-i R<X>je C3-C8cikloalifatični radikal i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde X je OCH2i R<X>je ciklopropil.
[0275] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-M ili I’-M i prateće definicije, gde p je nula. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je halogen. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je Cl. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je CH3.
[0276] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-M ili I’-M i prateće definicije, gde R<9>je H. U drugom izvođenju, R<9>je C1-C6alkil. U drugom izvođenju, R<9>je CH3. U drugom izvođenju, R<9>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<9>je CH2CH2OH.
[0277] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-M ili I’-M i prateće definicije, gde je prsten B is izabran između:
[0278] U još jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I-N ili I’-N:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
gde nezavisno u svakom slučaju:
R<2>je halogen, CN, ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-;
R<5>je halogen, CN, ili X-R<X>;
X je veza ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-;
R<X>je odsutan, H, ili C3-C8cikloalifatični radikal, gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C3-C8cikloalifatični radikal mogu biti zamenjene sa -O- i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila;
R<8>je halogen, ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-;
p je celi broj koji uključuje od 0 do 3; i
R<9>je H, ili C1-C6alkil gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-.
[0279] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-N ili I’-N i prateće definicije, gde R<2>je halogen. U drugom izvođenju, R<2>je Cl. U drugom izvođenju, R<2>je F. U drugom izvođenju, R<2>je CN. U drugom izvođenju, R<2>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<2>je CF3. U drugom izvođenju, R<2>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<2>je OCF3. U drugom izvođenju, R<2>je F, Cl, CN, CF3ili OCF3.
[0280] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-N ili I’-N i prateće definicije, gde R<5>je halogen. U drugom izvođenju, R<5>je Cl. U drugom izvođenju, R<5>je F. U drugom izvođenju, R<5>je CN. U drugom izvođenju, R<5>je -X-R<X>. U drugom izvođenju, R<5>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, R<5>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<5>je CH3. U drugom izvođenju, R<5>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<5>je OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, ili OCH(CH3)2. U drugom izvođenju, R<5>je OCH3. U drugom izvođenju, R<5>je CH2OH. U drugom izvođenju, R<5>je OCF3. U drugom izvođenju, R<5>je OCHF2.
[0281] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-N ili I’-N i prateće definicije, gde p je nula. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je halogen. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je Cl. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je CH3.
[0282] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-N ili I’-N i prateće definicije, gde R<9>je H. U drugom izvođenju, R<9>je C1-C6alkil. U drugom izvođenju, R<9>je CH3. U drugom izvođenju, R<9>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<9>je CH2CH2OH.
[0283] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-N ili I’-N i prateće definicije, gde je prsten C is izabran između:
ili
[0284] U još jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I-O ili I’-O:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
gde nezavisno u svakom slučaju:
R<3>je halogen, CN, ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-;
R<5>je halogen, CN, ili X-R<X>;
X je veza ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-;
R<X>je odsutan, H, ili C3-C8cikloalifatični radikal, gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C3-C8cikloalifatičnog radikala mogu biti zamenjene sa -O- i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila;
R<8>je halogen, ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-;
p je celi broj koji uključuje od 0 to 3; i
R<9>je H, ili C1-C6alkil gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-.
[0285] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-O ili I’-O i prateće definicije, gde R<3>je halogen. U drugom izvođenju, R<3>je Cl. U drugom izvođenju, R<3>je F. U drugom izvođenju, R<3>je CN. U drugom izvođenju, R<3>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<3>je t-butil. U drugom izvođenju, R<3>je CF3. U drugom izvođenju, R<3>je CF2CF3
[0286] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-O ili I’-O i prateće definicije, gde R<5>je halogen. U drugom izvođenju, R<5>je Cl. U drugom izvođenju, R<5>je F. U drugom izvođenju, R<5>je CN. U drugom izvođenju, R<5>je-X-R<X>. U drugom izvođenju, R<5>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, R<5>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<5>je CH3. U drugom izvođenju, R<5>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<5>je OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, ili OCH(CH3)2. U drugom izvođenju, R<5>je OCH3. U drugom izvođenju, R<5>je CH2OH. U drugom izvođenju, R<5>je OCF3. U drugom izvođenju, R<5>je OCHF2.
[0287] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-O ili I’-O i prateće definicije, gde p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je halogen. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je Cl. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je CH3.
[0288] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-O ili I’-O i prateće definicije, gde R<9>je H. U drugom izvođenju, R<9>je C1-C6alkil. U drugom izvođenju, R<9>je CH3. U drugom izvođenju, R<9>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<9>je CH2CH2OH.
[0289] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-O ili I’-O i prateće definicije, gde je prsten C izabran između:
ili
[0290] U još jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I-P ili I’-P:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
gde, gde nezavisno u svakom slučaju:
R<2>je halogen, CN, ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-;
R<3>je halogen, CN, ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-;
R<5>je halogen, CN, ili X-R<X>; X je veza ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-;
R<X>je odsutan, H, ili C3-C8cikloalifatični radikal, gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C3-C8cikloalifatičnog radikala mogu biti zamenjene sa -O- i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila;
R<8>je H, halogen, ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena, gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-;
p je celi broj koji uključuje od 0 do 3; i
R<9>je H, ili C1-C6alkil gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-.
[0291] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-P ili I’-P i prateće definicije, gde R<2>je halogen. U drugom izvođenju, R<2>je Cl. U drugom izvođenju, R<2>je F. U drugom izvođenju, R<2>je CN. U drugom izvođenju, R<2>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<2>je CF3. U drugom izvođenju, R<2>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<2>je OCF3. U drugom izvođenju, R<2>je F, Cl, CN, CF3ili OCF3.
[0292] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-P ili I’-P i prateće definicije, gde R<3>je halogen. U drugom izvođenju, R<3>je Cl. U drugom izvođenju, R<3>je F. U drugom izvođenju, R<3>je CN. U drugom izvođenju, R<3>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<3>je t-butil. U drugom izvođenju, R<3>je CF3. U drugom izvođenju, R<3>je CF2CF3.
[0293] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-P ili I’-P i prateće definicije, gde R<5>je halogen. U drugom izvođenju, R<5>je Cl. U drugom izvođenju, R<5>je F. U drugom izvođenju, R<5>je CN. U drugom izvođenju, R<5>je -X-R<X>. U drugom izvođenju, R<5>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, R<5>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<5>je CH3. U drugom izvođenju, R<5>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<5>je OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, ili OCH(CH3)2. U drugom izvođenju, R<5>je OCH3. U drugom izvođenju, R<5>je CH2OH. U drugom izvođenju, R<5>je OCF3. U drugom izvođenju, R<5>je OCHF2.
[0294] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-P ili I’-P i prateće definicije, gde p je nula. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je halogen. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je Cl. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je CH3.
[0295] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-P ili I’-P i prateće definicije, gde R<9>je H. U drugom izvođenju, R<9>je C1-C6alkil. U drugom izvođenju, R<9>je CH3. U drugom izvođenju, R<9>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<9>je CH2CH2OH.
[0296] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-P ili I’-P i prateće definicije, gde je prsten C izabran između:
ili
1
[0297] U još jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I-Q ili I’-Q:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
gde nezavisno u svakom slučaju:
R<2>je halogen, CN, ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-;
R<6>je halogen, CN, ili X-R<X>;
R<7>je halogen, CN, ili X-R<X>;
X je veza ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-;
R<X>je odsutan, H, ili C3-C8cikloalifatični radikal, gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C3-C8cikloalifatičnog radikala mogu biti zamenjene sa -O- i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila;
R<8>je H, halogen, ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-;
p je celi broj koji uključuje od 0 to 3; i
R<9>je H, ili C1-C6alkil gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-.
[0298] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-Q ili I’-Q i prateće definicije, gde R<2>je halogen. U drugom izvođenju, R<2>je Cl. U drugom izvođenju, R<2>je F. U drugom izvođenju, R<2>je CN. U drugom izvođenju, R<2>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<2>je CF3. U drugom izvođenju, R<2>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<2>je OCF3. U drugom izvođenju, R<2>je F, Cl, CN, CF3ili OCF3.
[0299] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-Q ili I’-Q i prateće definicije, gde R<6>je halogen. U drugom izvođenju, R<6>je Cl. U drugom izvođenju, R<6>je F. U drugom izvođenju, R<6>je CN. U drugom izvođenju, R<6>je -X-R<X>. U drugom izvođenju, R<6>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, R<6>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<6>je CH3. U drugom izvođenju, R<6>je-X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6
2
alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<6>je OCH3.
[0300] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-Q ili I’-Q i prateće definicije, gde R<7>je halogen. U drugom izvođenju, R<7>je Cl. U drugom izvođenju, R<7>je F. U drugom izvođenju, R<7>je CN. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<7>je CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3ili izopropil. U drugom izvođenju, R<7>je CF3. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila su zamenjene sa -O-. U drugom izvođenju, R<7>je OCH2CH2OCH3. U drugom izvođenju, R<7>j e-X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<7>je OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. U drugom izvođenju, je OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3, ili OCHF2.
[0301] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-Q ili I’-Q i prateće definicije, gde R<7>je -X-R<X>gde X je veza i R<X>je C3-C8cikloalifatični radikal i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila. U drugom izvođenju, R<7>je-X-R<X>gde X je veza i R<X>je ciklopropil.
[0302] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-Q ili I’-Q i prateće definicije, gde R<7>je -X-R<X>gde X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-i R<X>je C3-C8cikloalifatični radikal i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde X je OCH2i R<X>je ciklopropil.
[0303] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-Q ili I’-Q i prateće definicije, gde p je nula. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je halogen. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je Cl. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je CH3.
[0304] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-Q ili I’-Q i prateće definicije, gde R<9>je H. U drugom izvođenju, R<9>je C1-C6alkil. U drugom izvođenju, R<9>je CH3. U drugom izvođenju, R<9>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<9>je CH2CH2OH.
[0305] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-Q ili I’-Q i prateće definicije, gde je prsten D izabran između:
[0306] U još jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I-R ili I’-R:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
gde, nezavisno u svakom slučaju:
R<3>je halogen, CN, ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-;
R<6>je halogen, CN, ili X-R<X>;
R<7>je halogen, CN, ili X-R<X>
X je veza ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-;
R<X>je odsutan, H, ili C3-C8cikloalifatični radikal, gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C3-C8cikloalifatičnog radikala mogu biti zamenjene sa -O-i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkil;
R<8>je H, halogen, ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogen i gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-;
p je celi broj koji uključuje od 0 do 3 inclusive; i
R<9>je H, ili C1-C6alkil gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-.
[0307] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-R ili I’-R i prateće definicije, gde R<3>je halogen. U drugom izvođenju, R<3>je Cl. U drugom izvođenju, R<3>je F. U drugom izvođenju, R<3>je CN. U drugom izvođenju, R<3>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<3>je t-butil. U drugom izvođenju, R<3>je CF3. U drugom izvođenju, R<3>je CF2CF3.
[0308] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-R ili I’-R i prateće definicije, gde R<6>je halogen. U drugom izvođenju, R<6>je Cl. U drugom izvođenju, R<6>je F. U drugom izvođenju, R<6>je CN. U drugom izvođenju, R<6>je -X-R<X>. U drugom izvođenju, R<6>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, R<6>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<6>je CH3. U drugom izvođenju, R<6>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<6>je OCH3.
[0309] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-R ili I’-R i prateće definicije, gde R<7>je halogen. U drugom izvođenju, R<7>je Cl. U drugom izvođenju, R<7>je F. U drugom izvođenju, R<7>je CN. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<7>je CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3ili izopropil. U drugom izvođenju, R<7>je
4
CF3. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila su zamenjene sa -O-. U drugom izvođenju, R<7>je OCH2CH2OCH3. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<7>je OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. U drugom izvođenju, R<7>je OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3, ili OCHF2.
[0310] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-R ili I’-R i prateće definicije, gde R<7>je -X-R<X>gde X je veza i R<X>je C3-C8cikloalifatični radikal i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila. U drugom izvođenju, R<7>je-X-R<X>gde X je veza i R<X>je ciklopropil.
[0311] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-R ili I’-R i prateće definicije, gde R<7>je -X-R<X>gde X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-i R<X>je C3-C8cikloalifatični radikal i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde X je OCH2i R<X>je ciklopropil.
[0312] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-R ili I’-R i prateće definicije, gde p je nula. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je halogen. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je Cl. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je CH3.
[0313] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-R ili I’-R i prateće definicije, gde R<9>je H. U drugom izvođenju, R<9>je C1-C6alkil. U drugom izvođenju, R<9>je CH3. U drugom izvođenju, R<9>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<9>je CH2CH2OH.
[0314] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-R ili I’-R i prateće definicije, gde je prsten D izabran između:
[0315] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I-S ili I’-S:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
gde nezavisno u svakom slučaju:
R<2>je halogen, CN, ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-;
R<3>je halogen, CN, iliC1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-;
R<6>je halogen, CN, ili X-R<X>;
R<7>je halogen, CN, ili X-R<X>;
X je veza ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-;
R<X>je odsutan, H, ili C3-C8cikloalifatični radikal, gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C3-C8cikloalifatičnog radikala mogu biti zamenjene sa -O- i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila;
R<8>je halogen, ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-;
p je celi broj koji uključuje od 0 do 3; i
R<9>je H, ili C1-C6alkil gde do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkil mogu biti zamenjene sa -O-.
[0316] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-S ili I’-S i prateće definicije, gde R<2>je halogen. U drugom izvođenju, R<2>je Cl. U drugom izvođenju, R<2>je F. U drugom izvođenju, R<2>je CN. U drugom izvođenju, R<2>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<2>je CF3. U drugom izvođenju, R<2>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<2>je OCF3. U drugom izvođenju, R<2>je F, Cl, CN, CF3ili OCF3.
[0317] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-S ili I’-S i prateće definicije, gde R<3>je halogen. U drugom izvođenju, R<3>je Cl. U drugom izvođenju, R<3>je F. U drugom izvođenju, R<3>je CN. U drugom izvođenju, R<3>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<3>je t-butil. U drugom izvođenju, R<3>je CF3. U drugom izvođenju, R<3>je CF2CF3.
[0318] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-S ili I’-S i prateće definicije, gde R<6>je halogen. U drugom izvođenju, R<6>je Cl. U drugom izvođenju, R<6>je F. U drugom izvođenju, R<6>je CN. U drugom izvođenju, R<6>je -X-R<X>. U drugom izvođenju, R<6>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, R<6>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<6>je CH3. U drugom izvođenju, R<6>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<6>je OCH3.
[0319] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-S ili I’-S i prateće definicije, gde R<7>je halogen. U drugom izvođenju, R<7>je Cl. U drugom izvođenju, R<7>je F. U drugom izvođenju, R<7>je CN. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena. U drugom izvođenju, R<7>je CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3ili izopropil. U drugom izvođenju, R<7>je CF3. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila su zamenjene sa -O-. U drugom izvođenju, R<7>je OCH2CH2OCH3. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde R<X>je odsutan i X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<7>jeOCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. U drugom izvođenju, R<7>is OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3, ili OCHF2.
[0320] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-S ili I’-S i prateće definicije, gde R<7>je -X-R<X>gde X je veza i R<X>je C3-C8cikloalifatični radikal i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila. U drugom izvođenju, R<7>je-X-R<X>gde X je veza i R<X>je ciklopropil.
[0321] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-S ili I’-S i prateće definicije, gde R<7>je -X-R<X>gde X je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-i R<X>je C3-C8cikloalifatični radikal i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkila. U drugom izvođenju, R<7>je -X-R<X>gde X je OCH2i R<X>je ciklopropil.
[0322] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-S ili I’-S i prateće definicije, gde p je nula. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je halogen. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je Cl. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, p je celi broj od 1 do 3 i R<8>je CH3.
[0323] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-S ili I’-S i prateće definicije, gde R<9>je H. U drugom izvođenju, R<9>je C1-C6alkil. U drugom izvođenju, R<9>je CH3. U drugom izvođenju, R<9>je C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena gde jedna CH2jedinica pomenutog C1-C6alkila je zamenjena sa -O-. U drugom izvođenju, R<9>je CH2CH2OH.
[0324] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I-S ili I’-S i prateće definicije, gde je prsten D izabran između:
[0325] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I ili I’, gde jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljivu so, je izabrano iz Table 1. Imena jedinjenja u tabeli 1 su dobijena pomoću ChemBioDrawUltra verzije 12.0 from Cambridge Soft/Chem Office 2010.
Tabela 1 Brojevi jedinjenja, strukture i hemijska imena
1
2
4
)
oso , d dop d
(trifluorometil)benzamid
-
)-
-
-
(trifluorometil)benzamid
-
(trifluorometil)benzamid
(trifluorometil)benzamid
-
-
(p )
1
2
---
4
<(trifluorometil)benzamid>
-
1
11
12
[0326] U jednom izvođenju, jedinjenje je 4,5-dihloro-2-(4-fluoro-2-metoksifenoksi)-N-(2-oksi-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0327] U još jednom izvođenju, jedinjenje je 2-(4-fluoro-2-metoksifenoksi)-N-(2-oksi-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(perfluoroetil)benzamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0328] U još jednom izvođenju, jedinjenje je 4,5-dihloro-2-(4-fluorofenoksi)-N-(2-oksi-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0329] U još jednom izvođenju, jedinjenje je 4,5-dihloro-2-(3-fluoro-4-metoksifenoksi)-N-(2-oksi-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0330] U još jednom izvođenju, jedinjenje je 2-(4-fluoro-2-metoksifenoksi)-N-(2-oksi-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0331] U još jednom izvođenju, jedinjenje je N-(2-oksi-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-(4-(trifluorometoksi)fenoksi)-4-(trifluorometil)benzamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0332] U još jednom izvođenju, jedinjenje je 2-(4-fluorofenoksi)-N-(2-oksi-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(perfluoroetil)benzamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0333] U još jednom izvođenju, jedinjenje je 5-hloro-2-(4-fluoro-2-metoksifenoksi)-N-(2-oksi-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0334] U još jednom izvođenju, jedinjenje je N-(2-oksi-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-(4-(trifluorometoksi)fenoksi)-5-(trifluorometil)benzamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0335] U još jednom izvođenju, jedinjenje je 2-(4-fluoro-2-metilfenoksi)-N-(2-oksi-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0336] U još jednom izvođenju, jedinjenje je 2-(4-fluoro-2-metilfenoksi)-N-(2-oksi-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0337] U još jednom izvođenju, jedinjenje je 2-(2-hloro-4-fluorofenoksi)-N-(2-oksi-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
1
[0338] U još jednom izvođenju, jedinjenje je 5-hloro-2-(4-fluoro-2-metilfenoksi)-N-(2-oksi-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0339] U još jednom izvođenju, jedinjenje je 4-hloro-2-(4-fluoro-2-metilfenoksi)-N-(2-oksi-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0340] U još jednom izvođenju, jedinjenje je 5-hloro-2-(2-hloro-4-fluorofenoksi)-N-(2-oksi-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0341] U još jednom izvođenju, jedinjenje je 2-((5-fluoro-2-hidroksibenzil)oksi)-N-(2-oksi-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0342] U još jednom izvođenju, jedinjenje je N-(2-oksi-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-(o-toliloksi)-5-(trifluorometil) benzamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0343] U još jednom izvođenju, jedinjenje je 2-(2,4-difluorofenoksi)-N-(2-oksi-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0344] U još jednom izvođenju, jedinjenje je N-(2-oksi-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-(2-(trifluorometoksi)fenoksi)-5-(trifluorometil)benzamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0345] U još jednom izvođenju, jedinjenje je 2-(4-fluorofenoksi)-N-(2-oksi-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Soli, Kompozicije, Upotrebe, Formulacija, Davanje i dodatni agensi
Farmaceutski prihvatljive soli i kompozicije
[0346] Kao što je ovde objašnjeno, pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja su inhibitori natrijumovih kanala koji su zavisni od napona, i stoga su predmetna jedinjenja korisna za lečenje bolesti, poremećaja i stanja koja uključuju, ali bez ograničenja, hronični bol, bol u stomaku, neuropatski bol, mišićnoskeletni bol, akutni bol, bol vezan za stanje inflamacije, bol vezan za kancer, idiopatski bol, multiple sklerozu, Charcot-Marie-Tooth-ov sindrom, inkontinenciju ili srčanu aritmiju. Prema tome, u drugom aspektu pronalaska, obezbeđene su farmaceutski prihvatljive kompozicije, pri čemu ove kompozicije sadrže bilo koje od jedinjenja kao što se ovde opisuje, i po potrebi sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač, adjuvans ili sredstvo. U određenim izvođenjima, ove kompozicije po potrebi dalje sadrže jedan ili dodatnih terapeutskih agenasa.
[0347] Takođe je jasno da određena jedinjenja pronalaska mogu da se nalaze u slobodnom obliku za lečenje, ili gde je potrebno, kao njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati. Farmaceutski prihvatljiv derivat uključuje, ali bez ograničenja, farmaceutski prihvatljive soli, estre, soli takvih estara, ili bilo koji drugi adukt ili derivat koji nakon davanja subjektu u potrebi može da obezbedi, direktno ili indirektno, jedinjenje koje se inače ovde opisuje, ili njegov metabolit ili ostatak.
[0348] Kao što se ovde koristi, termin "farmaceutski prihvatljiva so" odnosi se na one soli, koje su, u pouzadanoj medicinskoj proceni, pogodne za upotrebu za kontakt sa humanim tkivima i tkivima nižih životinja bez nepoželjne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora i slično, i koje su srazmerne razumnom odnosu korist/rizik. "Farmaceutski prihvatljiva so" označava bilo koju so koja nije toksična ili so estra jedinjenja ovog pronalaska koje, nakon davanja primaocu, može da obezbedi, ili direktno ili
1 4
indirektno, jedinjenje ovog pronalaska ili metabolit sa inhibitornim dejstvom ili njegov ostatak. Kao što se ovde koristi, termin "metabolit sa inhibitornim dejstvom ili njegov ostatak" znači da su metabolit ili njegov ostatak takođe inhibitori natrijumovog kanala koji zavisi od napona.
[0349] Farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate u oblasti tehnike. na primer, S. M. Berge, et al. opisuju detaljno farmaceutski prihvatljive soli u J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1- 19. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja ovog pronalska uključuju one koje su nastale od neorganskih i organskih kiselina i baza. Primeri farmaceutski prihvatljivih, netoksičnih kiselih adicionih soli su soli amino grupa koje se obrazuju sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, sumporna kiselina i perhlorna kiselina ili sa organskim kiselinama, kao što su sirćetna kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina ili malonska kiselina ili primenom bilo koji drugih postupaka koji se koriste u tehnici kao što je jonska izmena. Druge farmaceutski prihvatljive soli uključuju adipat, alginat, askorbat, aspartat, bnzensulfonat, benzoat, bisulfat, borat, butirat, kamforsulfonat, citrat, ciklopentanpropionat, diglukonat, dodacilsulfat, etansulfonat, format, fumarat, glukoheptonat, glicerofosfat, glukonat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hidrojodid, 2-hidroksi-etansulfonat, laktobionat, laktat, laurat, lauril sulfat, malat, maleat, malonat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenilpropionat, fosfat, pikrat, pivalat, propionat, stearat, sukcinat, sulfat, tartrat, tiocijanat, p-toluensulfonat, undekanoat, valerat soli, i slično. Soli koje nastaju od odgovarajućih baza, uključuju aklalnih metala, zemnoalkalnih metala, amonijum i N<+>(C1-4alkil)4soli. Ovaj pronalazak takođe predviđa kvaternizaciju bilo kojih baznih grupa koje sadrže azot u jedinjenjima koja su ovde prikazana. Proizvodi koji mogu da disperguju u vodi ili ulju, mogu da se dobiju pomću takve kvaternizacije. Primeri alkalnih ili zemnoalkalnih metala uključuju, natrijum, litijum, kalijum, kalcijum, magnezijum, i slično. Dalje farmaceutski prihvatljive soli uključuju, po potrebi netoksične soli amonijuma, kvaternanornog amonijuma i katjone amina koji se obrazuju pomoću suprotnih jona koa što su halogeni, hidroksid, karboksilat, sulfat, fosfat, nitrat, manji alkil sulfonat i aril sulfonat.
[0350] Kao što se ovde opisuje, farmaceutski prihvatljive kompozicije pronalaska dodatno obuhvataju, farmaceutski prihvatljiv nosač, adjuvans, ili sredstvo, koji kao što se ovde koristi, uključuje bilo koji i sve rastvore, rastvrače, ili druge tečne nosače, pomoćna sredstva za disperzije ili suspenzije, površinske aktivne agense, izotonične agense, agense za stvrdnjavanje ili emulgovanje, konzervanse, čvrsta sredstva za povezivanje, lubrikante i slično, kao što odgovara odgovarajućem poželjnom doznom obliku. Remington’s Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) prikazje različite nosače koji se koriste u formulaciji farmaceutski prihvatljivih kompozicija i poznate tehnike za njihovo dobijanje. Osim ukoliko je bilo koji konvencionalni medijum nosač nekompatibilan sa jedinjenjima pronalaska, na način da proizvodi bilo koji nepoželjni biolški efekat ili na drugi način stupa u interakciju i oštećuje druge komponente farmaceutski aktivne kompozicije, njegova upotreba je razmtrana u okviru ovo pronalaska. Neki primeri materijala koji mogu da budu farmaceutski prihvatljivi nosači uključuju, ali bez ograničenja, izmenjivače jona, aluminijum, aluminijum stearat, lecitin, proteine iz seruma, kao što je humani albumin iz seruma, supstance sa svojstvima pufera kao što su fosfati, glicin, sorbinska kiselina ili kalijum sorbat, delimične smeše glicerida zasićenih biljnih masnih kiselina, voda, soli ili elektroliti, kao što je protamin sulfat, dinatrijum hidrogen fosfat, kalijum hidrogen fosfat, natrijum hlorid, soli cinka, koloidni slicijum, magnezijum trisilikat, polivinil pirolidon, poliacrilati, voskovi, polietilen-polioksipropilen-blok polimeri, lanolin, šećeri kao što je laktoza, glukoza i saharoza; skrobovi kao što je skrob kukuruza i skrob krompira; celuloza i njeni derivati kao što je natrijum karboksimetilceluloza, etil celuloza, i celulozni acetat,
1
tragakant u prahu, slad, želatin, talk, ekscipijenti kao što su kako buter i voskovi za supozitorije, ulja kao što su kikiriki ulje, ulje semena pamuka, ulje suncokreta, susamovo ulje, maslinovo ulje, kukuruzno ulje i sojino ulje; glikoli; kao što je propilen glikol ili polietilen glikol; estri kao što je etil oleat i etil laurat; agar; agensi za ulogom pufera kao što je magnezijum hidroksid i aliminijum hidroksid; alginska kiselina, voda bez pirogena; izotončni rastvor; Ringerov rastvor; etil alkohol, i rastvori fosfatnog pufera, kao i drugi ne-toksični kompatibilni lubrikanti kao što su natrijum lauril sulfat i magnezijum stearat, kao i agensi za bojenje, agensi za oslobađanje, sredstva za prevlačenje, zaslađivači, arome, mirisni agensi, konzervansi i oksidansi mogu takođe da budu prisutni u kompoziciji, prema proceni formulatora.
[0351] U drugom aspektu, pronalazak karekteriše farmaceutska kompozcija koja obuhvata jedinjenje pronalaska i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0352] U drugom aspektu, pronalazak karekteriše farmaceutska kompozcija koja obuhvata terapeutski efikasnu količinu jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja sa formulom I ili formulom I’ i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili nosača.
Upotrebe jedinjenja i farmaceutski prihvatljivih soli i kompozicija
[0353] U drugom aspektu, pronalazak predstavlja jedinjenje formule I ili formule I’ ili njihovu farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u postupku za inhibiciju natrijumovog kanala koji zavisi od napona, kod subjekta, koji obuhvata, davanje subjektu jedinjenja formule I ili formule I’ ili farmaceutski prihvatljive kompozicije. U drugom aspektu, natrijumov kanal koji zavisi od napona je Nav1.8.
[0354] U jednom drugom aspektu, pronalazak predstavlja jedinjenje ili farmaceutsku kompoziciju jedinjenja formule I i I’ za upotrebu u postupku za lečenje ili smanjenje ozbiljnosti simptoma kod subjekta sa hroničnim bolom, bolom u stomaku, neuropatskim bolom, mišićnoskeletnim bolom, akutnim bolom, bolim u vezi sa inflamacijom, bolom u vezi sa stanjem kancera, idiopatskim bolom, multiple sklerozom, Charcot-Marie-Tooth-ovim sindromom, inkontinencijom ili srčanom aritmijom, koji se sastoji iz davanja efikasne količine jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljive kompozicije jedinjenja koja imaju formulu I ili formulu I’.
[0355] U jednom drugom aspektu, pronalazak predstavlja jedinjenje ili farmaceutsku kompoziciju jedinjenja formule I i I’ za upotrebu u postupku za lečenje ili smanjenje ozbiljnosti simptoma kod subjekta sa bolom u stomaku, pri čemu bol u stomaku obuhvata bol koji je povezan sa zapaljenskom bolesti creva, bol koji je povezan sa Kronovom bolesti ili bol koji je povezan sa intersticijalnim cistitsom, pri čemu pomenuti postupak obuhvata davanje efikasne količine jedinjenja, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili ili farmaceutske kompozicije jedinjenja sa formulom I ili formulom I’.
[0356] U jednom drugom aspektu, pronalazak predstavlja jedinjenje ili farmaceutsku kompoziciju jedinjenja formule I i I’ za upotrebu u postupku za lečenje ili smanjenje ozbiljnosti simptoma kod subjekta sa neuropatskim bolom, pri čemu se neuropatski bol sastoji iz post-herpetične neuralgije, diabetične neuralgije, bolne senzorne neuropatije u vezi sa HIV-om, trigeminalne neuralgije, sindromoma pečenja u ustima, post-amputacionog bola, fantomskog bola, bolnog neuroma; traumatičnog neuroma; Mortonovog neuroma; povredam uklještenja nerava, spinalne stenoze, sindromom karpalnog tunela, radikularnog bola, avulzuje nerava, nasilnog odvajanja brahijalnog pleksusa; sindroma kompleksnog regionalnog bola, neuralgije izazvane terapijom, neuralgija izazvana hemoterapijom kancera, neuralgija izazvana anti-retroviralnom terapijom; bol koji nastaje posle
1
povrede kičme, idiopatska neuropatija malih vlakana, idiopatska sensorna neuropatija ili trgeminalna autonomna cefalagija pri čemu pomenuti postupak obuhvata davanje efikasne količine jedinjenja, ili farmaceutske kompozicije jedinjenja sa formulom I ili formulom I’.
[0357] U jednom drugom aspektu, pronalazak predstavlja jedinjenje ili farmaceutsku kompoziciju jedinjenja formule I i I’ za upotrebu u postupku za lečenje ili smanjenje ozbiljnosti simptoma kod subjekta sa mišićnoskeletnim bolom, gde mišićnoskeletni bol obuhvata osteoartritični bol, bol u leđima, bol povezan sa hladnoćom, bol povezan sa toplotom ili bol zuba pri čemu pomenuti postupak obuhvata davanje efikasne količine jedinjenja, ili farmaceutske kompozicije jedinjenja sa formulom I ili formulom I’.
[0358] U jednom drugom aspektu, pronalazak predstavlja jedinjenje ili farmaceutsku kompoziciju jedinjenja formule I i I’ za upotrebu u postupku za lečenje ili smanjenje ozbiljnosti simptoma kod subjekta sa bolom koji je povezan sa inflamacijom, pro čemu inflamatorni bol obuhvata bol usled reumatoidnog artritisa ili vulvodiniju gde pomenuti postupak obuhvata davanje efikasne količine jedinjenja, ili farmaceutske kompozicije sa formulom I ili formulom I’.
[0359] U jednom drugom aspektu, pronalazak predstavlja jedinjenje ili farmaceutsku kompoziciju jedinjenja formule I i I’ za upotrebu u postupku za lečenje ili smanjenje ozbiljnosti simptoma kod subjekta sa idiopatskim bolom, pri čemu idiopatski bol obuhvata bol koji je povezan sa firbromijalgijom, pro čemu pomenuti postupak obuhvata davanje efikasne količine jedinjenja, ili farmaceutske kompozicije sa formulom I ili formulom I’.
[0360] U jednom drugom aspektu, pronalazak predstavlja jedinjenje ili farmaceutsku kompoziciju jedinjenja formule I i I’ za upotrebu u postupku gde se subjekt tretira sa jednim ili više dodatnih terapeutskiha agenasa koji se daju istovremeno sa, pred, ili posle tretmana sa efikasnom količinom jedinjenja, ili farmaceutskom kompozicijom sa formulom I ili formulom I’.
[0361] U drugom aspektu, pronalazak predstavlja jedinjenje ili farmaceutsku kompoziciju jedinjenja formule I i I’ za upotrebu u postupku inhibicije natrijumovog kanala koji zavisi od napona, kod subjekta, koji obuhvata davanje subjektu efikasne količine jedinjenja, ili farmaceutske kompozicije sa formulom I ili formulom I’. U drugom aspektu, kanal natrijuma koji zavisi od napona je Nav1.8.
[0362] U drugom aspektu, pronalazak predstavlja jedinjenje ili farmaceutsku kompoziciju jedinjenja formule I i I’ za upotrebu u postupku inhibicije natrijumovog kanala koji zavisi od napona u biološkom uzorku, koji obuhvata ostvarivanje kontakta biološkog uzorka sa efikasnom količinom jedinjenja, ili farmaceutske kompozicije jedinjenja sa formulom I ili formulom I’. U drugom aspektu, kanal natrijuma koji zavisi od napona je Nav1.8.
[0363] U drugom aspektu, pronalazak predstavlja jedinjenje ili farmaceutsku kompoziciju jedinjenja formule I i I’ za upotrebu u postupku za lečenje ili smanjenje ozbiljnosti simptoma kod subjekta sa akutnim bolom, hroničnim bolom, neuropatskim bolom, bolom koji je povezan sa inflamacijom, artitisom, migrenom, glavoboljama, trigeminalnom neuralgijom, herpetičnom neuralgijom, opštim neuralgijama, epilepsijom, stanjima koja su povezana sa epilepsijom, neurodegenerativnim poremećajima, psihijatrijskim poremećajima, anksioznošću, depresijom, dipolarnim poremećajem, miotonijom, atirmijom, poremećajima u kretanjima, neuroendokrini poremećajima, ataksijom, multiple sklerozom, sidromom nervoznih creva inkontinencijom, visceralnim bolom, bolom koji je
1
povezan sa osteoartritisom, postherppetična neuralgija, diabetična neuropatija, radikularni bol, išijas, bol u leđima, bol u glavi, bol u vratu, jak bol, složeni bol, nociceptivni bol, bol koji probija, postoperativni bol, bol koji je povezan sa stanjem kancera, infarkt, cerebralna ishemija, traumatična povreda mozga, amiotrofična lateralna skleroza, angina izazvana stresom, angina izazvana vežbanjem, palpitacije, hipertenzija, ili abnornalna gastro-intestinalana pokretljivost, koji obuhvata davanje efikasne količine jedinjenja, ili farmaceutske kompozicije jedinjenja sa formulom I ili formulom I’.
[0364] U drugom aspektu, pronalazak predstavlja jedinjenje ili farmaceutsku kompoziciju jedinjenja formule I i I’ za upotrebu u postupkuza lečenje ili smanjenje ozbiljnosti simptoma kod subjekta sa bolom koji je povezan sa kancerom femura; ne-kancerogeni hronični bol u kostima; reumatoidni artritis; osteoartritis; spinalna stenoza; neuropatski bol donjeg dela leđa; bol miofascijalnog sindroma; fibromijalgija; temporomandibularni bol u zglobu; hronični visceralni bol, abdominalni bol; pankreasni bol; IBS bol; bol koji je povezan sa hroničnom i akutnom glavoboljom; migrena; glavobolja koja je povezana sa napetošću; klaster glavobolje; hronični i akutni neuropatski bol, post-herpetična neuralgija; diabetična neuropatija; neuropatija u vezi sa HIV-om; trigeminalna neuralgija; Charcot-Marie Tooth-ova neuropatija; nasledne senzorne neuropatije; povreda perifernih nerava; bolni neuromi; ektopična proksimalna i distalna pražnjenja; radikulopatija; neuropatski boli koji je indukovan hemioterapijom; neuropatski boli koji je izazvan radioterapijom; bol koji je povezan sa postmasektomijom; centralni bol; bol koji je povezan sa povredom kičmene moždine; bol koji je povezan sa stanjem posle infarkta; talamički bol; sindrom kompleksnog regionalnog bola; fantomski bol; složeni bol; akutni bol, akutni post-operativni bol; akutni mišićnoskeletni bol; bol u zglobu; mehanički bol u donjem delu leđa; bol u vratu; tendonitis; bol koji je povezan sa povredom/vežbanjem; akutni visceralni bol; pijelonefritis; upala slepog creva; holecistitis; intestinalna opstrukcija; kile; bol u grudima, srčani bol; bol u karlici, bol koji je povezan sa bubrežnom kolikom, akutni porođajni bol, bol koji je povezan sa radom; bol koji je povezan sa carskim rezom; akutni inflamatorni, bol koji je povezan sa opekotinom i traumom; akutni naizmenični bol, endometrioza; bol koji je povezan sa akutnim herpes zoster-om; anemija srpastih ćelija; akutni pankreatitis; bol koji probada; orofacijalni bol; bol koji je povezan sa upalom sinusa; bol zuba; bol koji je povezan sa stanjem multiple skleroze (MS); bol u depresiji; bol koji je povezan sa stanjem lepre; bol koji je povezan sa stanjem Behcetove bolesti; derkumova bolest; bol u vezi sa flebitisom; bol u vezi sa Guillain-Barre-ovim sindromom povezani; bolne noge i pokretni prsti; Haglundov sindrom; bol koji je povezan sa eritromelalgijom; bol koji je povezan sa Fabry-jevom bolesti; bol u vezi sa bešikom i urogenitalnom bolesšću; urinarna inkontinencija; bolest bešike i urogenitalnog sistema; urinarna inkontinencija; hipeaktivnost bešike; sindrom bolne bešike; intersticijalni cistitis (IC); prostatitis; sindrom kompleksnog regionalnog bola (CRPS), tip I i tip II; rasprostranjena bol, paroksizomalni ekstremni bol, pruritis, tinitis, ili bol koji je izazvan anginom, koji obuhvata davanje efikasne količine jedinjenja, ili farmaceutske kompozicije jedinjenja sa formulom I ili formulom I’.
[0365] U drugom aspektu, pronalazak predstavlja jedinjenje ili farmaceutsku kompoziciju jedinjenja formule I i I’ za upotrebu u postupkuza lečenje ili smanjenje ozbiljnosti simptoma kod subjekta sa neuropatskim bolom koji obuhvata davanje efikasne količine jedinjenja, ili farmaceutske kompozicije jedinjenja sa formulom I ili formulom I’. U jednom aspektu, neuropatski bol se bira od post-herpetične neuralgije, dijabetične neuralgije, bolne senzorne neuropatije u vezi sa HIV-om, trigeminalne neuralgiie, sindroma pečenja u ustima, post-amputacionog bola, fantomskog bola, bolnog neuroma, traumatskog neuroma, Morton-ov neuroma, povede uklještanje nerava, spinalne stentoze, sindroma karpalnog tunela, radikularnog bol, bola koji je povezan sa išijasom, avulzije nerava, nasilnog odvajanja
1
brahijalnog pleksusa, sindrom kompleksnog regionalnog bola, neuralgija izazvana terapijom lekovima, neuralgija izazvana hemioterapijom kancera, neuralgija izazvana anti-retroviralnom terapijom, bol nakon povrede kičmene moždine, idiopatska neuropatija malih vlakana, idiopatska senzorna neuropatija ili trigeminalna autonomna cefalalgija.
Dobijanje lekova
[0366] U jednom, opis obezbeđuje upotrebu jedinjenja ili farmaceutske kompozicije koja se ovde opisuje, za dobijanje leka zu upotrebu u inhibiranju natrijmovih kanala koji su zavisni od napona. U drugom aspektu, kanal natrijuma koji zavisi od napona je Nav1.8.
[0367] U jednom drugom aspektu, opis obezbeđuje upotrebu jedinjenja ili farmaceutske kompozicije koja se ovde opisuje, za dobijanje leka zu upotrebu u lečenju ili smanjivanju ozbiljnosti simptoma kod subjekta sa horničnim bolom, bolom u stomaku, neuropatskim bolom, mišićnoskeletnim bolom, akutnim bolom, bolom koji je povezan sa stanjem inflamacije, bolom koji je povezan sa stanjem kancera, idiopatskim bolom, multiple sklerozom, Charcot-Marie-Tooth-ovim sindromom, inkontinencijom ili srčanom aritmijom.
[0368] U jednom drugom aspektu, opis obezbeđuje upotrebu jedinjenja ili farmaceutske kompozicije koja se ovde opisuje, za dobijanje leka zu upotrebu u lečenju ili smanjivanju ozbiljnosti simptoma kod subjekta sa bolom u stomaku, pri čemu bol u stomaku obuhvata bol koji je povezan sa inflamatornom bolesti creva, bol koja je povezana sa Kronovom bolesti ili bol koji je povezan sa intersticijalnim cistitsom.
[0369] U jednom drugom aspektu, opis obezbeđuje upotrebu jedinjenja ili farmaceutske kompozicije koja se ovde opisuje, za dobijanje leka zu upotrebu u lečenju ili smanjivanju ozbiljnosti simptoma kod subjekta sa neuropatskim bolom, pri čemu neuropatski bol post-herpetična neuralgija, dijabetična neuralgija, bolna senzorna neuropatija u vezi sa HIV-om, trigeminalna neuralgija, sindrom pečenja u ustima, post-amputacioni bol, fantomski bol, bolni neurom; traumatični neurom; Mortonov neuromom; povreda uklještenja nerava, spinalna stenoza, sindromom karpalnog tunela, radikularni bol, išijasni bol, avulzuje nerava, nasilnog odvajanja brahijalnog pleksusa; sindrom kompleksnog regionalnog bola, neuralgija izazvana terapijskom, neuralgija izazvana hemioterapijom kancera, neuralgija izazvana anti-retroviralnom terapijom; bol koji nastaje posle povrede kičme, idiopatska neuropatija malih vlakana, idiopatska sensorna neuropatija ili trgeminalna autonomna neuropatija.
[0370] U jednom drugom aspektu, opis obezbeđuje upotrebu jedinjenja ili farmaceutske kompozicije koja se ovde opisuje, za dobijanje leka zu upotrebu u lečenju ili smanjivanju ozbiljnosti simptoma kod subjekta sa mišićno skeletnim bolom, pri čemu mišićnoskeletni bol obuhvata bol koji je povezan sa osteoartritisom, bol u leđima, bol povezan sa hladnoćom, bol koji je povezan sa opekotinom ili bol zuba.
[0371] U jednom drugom aspektu, opis obezbeđuje upotrebu jedinjenja ili farmaceutske kompozicije koja se ovde opisuje, za dobijanje leka zu upotrebu u lečenju ili smanjivanju ozbiljnosti simptoma kod subjekta sa bolom koji je povezan sa inflamacijom, pri čemu inflamatorni bol obuhvata bol pri reumatoidnom artritisu ili vulvodiniju.
1
[0372] U jednom drugom aspektu, opis obezbeđuje upotrebu jedinjenja ili farmaceutske kompozicije koja se ovde opisuje, za dobijanje leka za upotrebu u lečenju ili smanjivanju ozbiljnosti simptoma kod subjekta sa idiopatskim bolom, gde idiopatski bol obuhvata fibromijalgijski bol.
[0373] U jednom drugom aspektu, opis obezbeđuje upotrebu jedinjenja ili farmaceutske kompozicije koja se ovde opisuje, za dobijanje leka u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih agenasa koji se daju istovremeno sa, pre nego ili posle tretmana sa jedinjenjem ili farmacetskom kompozicijom.
[0374] U jednom drugom aspektu, opis obezbeđuje upotrebu jedinjenja ili farmaceutske kompozicije koja se ovde opisuje, za dobijanje leka za upotrebu u lečenju ili smanjivanju ozbiljnosti simptoma kod subjekta sa akutnim bolom, hroničnim bolom, neuropatskim bolom, bolom koji je povezan sa inflamacijom, artitisom, migrenom, glavoboljama, trigeminalnom neuralgijom, herpetičnom neuralgijom, opštim neuralgijama, epilepsijom, stanjima koja su povezana sa epilepsijom, neurodegenerativnim poremećajima, psihijatrijskim poremećajima, anksioznošću, depresijom, dipolarnim poremećajem, miotonijom, atirmijom, poremećajima u kretanjima, neuroendokrini poremećajima, ataksijom, multiple sklerozom, sidromom nervoznih creva inkontinencijom, visceralnim bolom, bolom koji je povezan sa osteoartritisom, postherppetičnom neuralgijom, diabetičnom neuropatijom, radikularnim bolom, išijasom, bolom u leđima, bolom u glavi, bolom u vratu, jakim bolom, složenim bolom, nociceptivnim bolom, bolom koji probija, postoperativnim bolom, bolom koji je povezan sa stanjem kancera, infarkta, cerebralnom ishemijom, traumatičnom povredom mozga, amiotrofičnom lateralnom sklerozom, anginom izazvanom stresom, anginom izazvanom vežbanjem, palpitacijom, hipertenzijom, ili abnormalnom gastro-intestinalanom pokretljivošću.
[0375] U jednom drugom aspektu, opis obezbeđuje upotrebu jedinjenja ili farmaceutske kompozicije koja se ovde opisuje, za dobijanje leka za upotrebu u lečenju ili smanjivanju ozbiljnosti simptoma kancerom femura; ne-kancerogeni hronični bol u kostima; reumatoidni artritis; osteoartritis; spinalna stenoza; neuropatski bol donjeg dela leđa; bol miofascijalnog sindroma; fibromijalgija; temporomandibularni bol u zglobu; hronični visceralni bol, abdominalni bol; pankreasni bol; IBS bol; bol koji je povezan sa hroničnom i akutnom glavoboljom; migrena; glavobolja koja je povezana sa napetošću; vezane glavobolje; hronični i akutni neuropatski bol, post-herpetična neuralgija; diabetična neuropatija; HIV-povezana neuropatija; trigeminalna neuralgija; Charcot-Marie Tooth-ova neuropatija; nasledne senzorne neuropatije; povreda perifernih nerava; bolni neuromi; ektopična proksimalna i distalna pražnjenja; radikulopatija; neuropatski bol koji je izazvan hemioterapijom; neuropatski boli koji je izazvan radioterapijom; bol koji je povezan sa post-masektomijom; centralni bol; bol kojije povezan sa povredom kičmene moždine; bol koji je povezan sa stanjem posle infarkta; talamički bol; sindrom kompleksnog regionalnog bola; fantomski bol; složeni bol; akutni bol, akutni post-operativni bol; akutni mišićnoskeletni bol; bol u zglobu; mehanički bol u donjem delu leđa; bol u vratu; tendonitis; bol koji je povezan sa povredom/vežbanjem; akutni visceralni bol; pijelonefritis; upala slepog creva; holecistitis; intestinalna opstrukcija; kile; bol u grudima, srčani bol; bol u karlici, bol koji je povezan sa bubrežnom kolikom, akutni porođajni bol, bol koji je povezan sa radom; bol koji je povezan sa carskim rezom; akutni inflamatorni, bol koji je povezan sa opekotinom i traumom; akutni naizmenični bol, endometrioza; bol koji je povezan sa akutnim herpes zosterom; anemija srpastih ćelija; akutni pankreatitis; bol koji probada; orofacijalni bol; bol koji je povezan sa upalom sinusa; bol zuba; bol koji je povezan sa stanjem multiple skleroze (MS); bol u depresiji; bol koji je povezan sa stanjem lepre; bol koji je povezan sa stanjem Behcetove bolesti; derkumova bolest; bol u vezi sa flebitisom; bol u vezi sa Guillain-Barre-ijevim sindrom; bolne noge i pokretni prsti; Haglundov sindrom;
11
bol koji je povezan sa eritromelalgijom; bol koji je u vezi sa Fabry-jevom bolesti; bol u vezi sa bešikom i urogenitalnom bolešću; urinarna inkontinencija; bolest bešike i urogenitalnog sistema; urinarna inkontinencija; hipeaktivnost bešike; sindrom bolne bešike; intersticijalni cistitis(IC); prostatitis; sindrom kompleksnog regionalnog bola (CRPS), tipa I i tipa II; rasprostranjena bol, paroksizomalni ekstremni bol, pruritis, tinitis, ili bol koji je izazvan anginom.
[0376] U drugom aspektu, opis obezbeđuje upotrebu jedinjenja ili farmaceutske kompozicije koja se ovde opisuje, za dobijanje leka za upotrebu u lečenju ili smanjivanju ozbiljnosti simptoma neuropatskog bola. U jednom aspektu, neuropatski bol se bira iz postherpetične neuralgije, dijabetične neuralgije, bolne senzorne neuropatije u vezi sa HIV-om, trigeminalne neuralgije, sindroma pečenja u ustima, post-amputacionog bola, fantomskog bola, bolnog neuroma; traumatičnog neuroma; Mortonovog neuroma; povrede uklještenja nerava, spinalne stenoze, sindroma karpalnog tunela, radikularnog bola, išijasnog bola, avulzuje nerava, nasilnog odvajanja brahijalnog pleksusa; sindroma kompleksnog regionalnog bola, neuralgija izazvana terapijom, neuralgija izazvana hemioterapijom kanceraa, neuralgija izazvana sa anti-retroviralnom terapijom; bol koji nastaje posle povreda kičme, idiopatska neuropatija malih vlakana, idiopatska sensorna neuropatija ili trgeminalna autonomna cefalalgija.
Davanje farmaceutski prihvatljivih soli i kompozicija
[0377] U određenim izvođenjima pronalaska "efikasna kolčina" jedinjenja, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutski prihvatljiva kompozicija je efikasna u toj količini za lečenje ili smanjenje ozbiljnosti jednog ili više simptoma hroničnog bola, bola u stomaku, neuropatskog bola, mišićnoskeletnog bola, akutnog bola, bola koji je povezan sa inflamacijom, bola u vezi sa stanjem kancera, idiopatskog bola, multiple skleroze, Charcot-Marie-Tooth-ovog sindroma, inkontinencije ili srčane aritmije.
[0378] Jedinjenja i kompozicije za upotrebu prema pronalasku kao što se navode mogu da se daju korišćenjem bilo koje količine i bilo kojim načinom davanja koji je efikasan za lečenje ili smanjenje ozbiljnosti simptoma jedne ili više od jedne bolesti koja je vezana za bol ili nije vezana za bol, kao što se ovde navodi. Tačna količina koja je neophoda se razlikuje od subjekta do subjekta, u zavisnosti od vrste, doba, i opšteg stanja subjekta, ozbiljnosti simptoma infekcije, posebnog agensa, načina davanja, i slično. Jedinjenja pronalaska se poželjno formulišu u obliku doznih jedinica za lakše davanje i ujednačenost doze. Naziv "oblik dozne jedinice" kao što se ovde koristi, odnosi se na fizičku diskretnu jedinicu agensa, koji je pogodan za lečenje subjekta. Treba shvatiti, međutim, da ukupna dnevna upotreba jedinjenja i kompozicija pronalaska zavisi od medicinske procene lekara. Specifičan nivo efikasne doze za bilo koji poseban subjekt ili organizam, zavisi od različitih faktora, uključujući poremećaj koji se leči i ozbiljnost simptoma poremećaja; aktivnost specifičnog jedinjenja u upotrebi; specifične kompozicije kja se koristi; doba; telesne težine; opšteg zdravlja; pola i ishrane subjekta; vremena davanja, načina davanja, i brzine izbacivanja specifičnog jedinjenja koje se koristi; trajanja tretmana, lekova koji se koriste u kombinaciji ili po slučajnosti sa specifičnim jedinjenjem koje se koristi., i slični faktori koji su dobro poznati u oblastima medicine. Termin "subjekt" ili "pacijent," kao što se ovde koristi, označava životinju, poželjno sisara, i najviše poželjno, čoveka.
[0379] Farmaceutski prihvatljive kompozicije pronalaska mogu da se daju ljudima i drugim životinjama oralno, rektalno, parenteralno, intracisternalno, intravaginalno, intraperitonealno, lokalno (u vidu praškova, masti ili kapi), bukalno, kao oralni ili nazalni sprej, ili slično, u zavisnosti od ozbiljnosti simptoma infekcije koja se leči. U određenim izvođenjima, jedinjenja pronalaska mogu da se daju oralno ili parenteralno u doznim nivoima od približno 0,01 mg/kg do približno 50 mg/kg i poželjno od približno 1 mg/kg do približno 25 mg/kg, po telesnoj težini subjekta, po danu, jednom ili više puta u toku dana, da se dobije željeni terapeutski efekat.
[0380] Tečni dozni oblici za oralno davanje uključuju, ali bez ograničenja, farmaceutski prihvatljive emulzije, mikroemulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Dodatno sa aktivnim jedinjenjima, tečni dozni oblici mogu da sadrže inertne rastvarače koji se uobičajeno koriste u oblasti tehnike kao što su, na primer, voda ili drugi rastvarači, agensi za solubilizaciju i emulzifikatori kao što su etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, dimetilformamid, ulja (posebno, pamuka, kikirikija, kukuruza, klica, maslinovo, ricinusovo, i ulja susama), glicerol, tetrahidrofurfuril alkohol, polietilen glikoli i estri masnih kiselina sorbitana i njihove smeše. Osim inertnih rastvarača, oralne kompozicije mogu takođe da uključe adjuvanse kao što su agensi za vlaženje, emulzikijkaciju i agensi za suspenziju, zaslađivači, arome i parfemska sredstva.
[0381] Preparati koji se daju injekcijama, na primer, sterilne vodene ili uljane suspenzije koje se daju injekcijom mogu da budu formulisane prema dobro poznatim agensima u tehnici koji su pogodni za dispergovanje ili vlaženje, i agensima za suspenziju. Sterilni preparati za injekciju mogu takođe da budu sterilni rastvor za injekciju, suspenzija ili emulzija u netoksičnom rastvaraču koji je parenteralno prihvatljiv, ili rastvoru, na primer, kao što je rastvor u 1,3-butandiolu. Kod prihvatljivih nosača i rastvrača koji mogu da se koriste, su voda, Ringerov rastvor, U.S.P. i izotonočni rastvor natrijum hlorida. Dodatno, sterilna, fiksna ulja se konvencionalno koriste kao rastvrači ili medijumi za suspenziju. U ovu svrhu svako blago masno ulje može da se koristi uključujući sintetičke mono ili digliceride. Dodatno, masne kiseline kao što je oleinska kiselina se koriste za pripremu preparata koji se daju pomoću injekcija.
[0382] Formulacije koje se daju injekcijom, mogu da se sterilišu, na primer , filtracijom kroz filter koji zadržava bakterije, ili uključivanjem agenasa za sterilizaciju u obliku sterilnih čvrstih kompozicija, koje mogu da se rastvore ili disperguju u sterilnoj vodi ili drugom sterilnom medijumu da injekciju pre korišćenja.
[0383] Da bi se produžio efekat jedinjenja pronalaska, često je poželjno da se uspori apsorpcija jedinjenja iz subkutane ili intramuskularne injekcije. Ovo može da se postigne upotrebom tečne suspenzije kristalnog ili amorfnog materijala sa slabom rastvorljivošću u vodi. Brzina apsorpcije jedinjenja onda zavisi od njegove brzine rastvaranja, koja, zauzvrat, može da zavisi od veličine kristala ili kristalnog oblika. Alternativno, odložena apsorpcija oblika jedinjenja koje se daje parenteralno se postiže pomoću rastvaranja ili suspenzije jedinjenja u uljanom sredstvu. Oblici koji se daju injekcijom i skladište se dobijaju pomoću obrazovanja mikroinkapsulirajućih matriksa jedinjenja u biodegradivim polimerima kao što je polilaktid-poliglikolid. U zavisnosti od odnosa jedinjenja prema polimeru i prirode posebnog polimera koji se koristi, brzina otpuštanja jedinjenja može da se kontroliše. Primeri drugih biodegradivih polimera uključuju, poli(ortoestre) i poli(anhidride). Formulacije za skladištene injekcijom se takođe pripremaju pomoću hvatanja jedinjenja u lipozome ili mikroemulzije koje su kompatibilne sa tkivima u organizmu.
[0384] Kompozicije za rektalno ili vaginalno davanje su poželjno, supozitorije koje mogu da se dobiju, pomoću mešanja jedinjenja ovog pronalaska sa odgovarajućim ekscipijentima koji ne dovode do iritacija, ili nosačima kao što je kakao buter, polietilen glikol ili vosak za supozitorije koji su čvrstina sobnoj temperaturi ali su tečni na telesnoj temperaturi i stoga se tope u rektumu i vaginalnoj šupljini i oslobađaju aktivno jedinjenje.
[0385] Čvrsti dozni oblici za oralno davanje uključuju kapsule, tablete, pilule, praškove, i granule. u takvim čvrstim doznim oblicima, aktivno jedinjenje se meša sa najmanje jednim inertnim, farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom ili nosačem kao što je natrijum citrat ili dikalcijum fosfat i/ili a) puniocima ili produživačima kao što su skrobovi, laktoza, saharoza, glukoza, manitol, i slilicijumova kiselina, b) sredstvima za povezivanje kao što su, na primer, karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinilpirolidinon, saharoza, i akacija, c) ovlaživačima kao što je glicerol, d) agensima za disintegraciju kao što je agar--agar, kalcijum karbonat, krompirov ili tapioka skrob, alginska kiselina, određeni silikati, i natrijum karbonat, e) rastvorima koji zadržavaju agense kao što je parafin, f) sredstvima za ubrzavnje apsorpcije kao što su kvaternarna amonijumova jedinjenja g) agensima za vlaženje, kao što su, na primer, cetil alkohol i glicerol monostearat, h) apsorbenti kao što je, kaolin i glina bentonita, i i) lubrikntima kao što je talk, kalcijum stearat, magnezium stearat, čvrsti polietilen glikolsi, natrijum lauril sulfat, i njihove smeše. U slučaju kapsula, tableta i pilula, dozni oblik takođe moža da sadrži puferske agense.
[0386] Čvrste kompozicije ili slični tipovi, mogu da se koriste kao punioci u želatinskim kapsulama sa mekim i čvrstim punjenjem, upotrebom takvih ekscipijenata kao što je laktoza ili mlečni šećer kao i polietilen glikoli sa visokim molekulskim masama i slično. Čvrsti dozni oblik tableta, dražeja, kapsula, pilula, i granula može da se dobije sa sredstvima za oblaganje i zaštitu kao što su želudačna sredstva za oblaganje i druga sredstva za oblaganje koja su dobro poznata u oblasti za farmaceutsku formulaciju. Mogu po potrebi, da sadrže agense za zamućivanje i mogu takođe da budu takvog sastava da oslobađaju aktivne sastoke samo, ili poželjno u određenim delovima intestinalnog trakta, po potrebi na odložen način. Primeri umetnutih kompozicija koje mogu da se koriste, uključuju polimerne supstance i voskove. Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu takođe da se koriste kao punioci u želatinskim kapsulama sa mekim i čvrstim punjenjem, upotrebom takvih ekscipijenata kao što je laktoza ili mlečni šećer kao i polietilen glikoli sa visokim molekulskim masama i slično.
[0387] Aktivna jedinjenja mogu takođe da budu u mikroinkapsuliranom obliku sa jednim ili više ekscipijenata kao što se gore navodi. Čvrsti dozni oblici kapsula, tableta, pilula, praškova, i granula mogu da se dobiju sa sredstvima za oblaganje i zaštitu kao što su želudačna sredstva za oblaganje i druga sredstva za oblaganje koja su dobro poznata u oblasti za farmaceutsku formulaciju. U takvim čvrstim doznim oblicima, aktivno jedinjenje može da se pomeša sa najmanje jednim inertnim razblaživačem kao što je saharoza, laktoza ili skrob. Takvi dozni oblici mogu takođe da sadrže, kao u normalnoj praksi, dodatne supstance osim inertnih razblaživača, npr., lubrikante za tabletiranje i druga pomoćna sredstva za tabletiranje, kao što je magnezijum stearat i mikrokristalna celuloza. U sličaju kapsula, tableta i pilula, dozni oblici mogu takođe da dodatno sadrže pufera. Mogu po potrebi, da sadrže agense za zamućivanje i mogu takođe da budu takvog sastava da oslobađaju aktivne sastoke samo, ili poželjno u određenim delovima intestinalnog trakta, po potrebi na odložen način. Primeri umetnutih kompozicija koje mogu da se koriste, uključuju polimerne supstance i voskove.
[0388] Dozni oblici za lokalno ili trasndermalno davanje jedinjenja ovog pronalaska uključuju masti, paste, kreme, losione, gelove, preškove, rastvore, sprejeve, sredstva za inhaliranje ili flastere. Aktivna komponenta se meša pod sterilnim uslovima sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i bilo kojim potrebnim konzervansom ili purefom, po potrebi. Oftalmološka formulacija, kapi za uši, i kapi za oči se
11
takođe razmatraju u okviru obima ovog pronalaska. Dodatno, pronalazak, razmatra upotrebu transdermalnih flastera, koji imaju dodatnu prednsot u obezbeđivanju kontrolisanog oslobađanja jedinjenja u telu. Takvi dozni oblici se dobijaju pomoću rastvaranja ili dispergovanjem jedinjenja u odgovarajućem medijumu. Sredstva za pojačavanje apsorpcije mogu da se koriste da povećaju fluks jedinjenja kroz kožu. Brzina može da se kontroliše ili pomoću obezbeđivanja membrane koja kontroliše brzinu ili pomoću disperzije jedinjenja u matriksu polimera ili gela.
[0389] Kao što se generalno gore opisuje, jedinjenja pronalaska su korisna kao inhibitori natrijumovih kanala koji zavise od napona. U jednom izvođenju, jedinjenja i kompozicije pronalaska su inhibitori Nav1.8 i stoga, bez vezivanja za bilo koju posebnu teoriju, jedinjenja i kompozicije su posebno korisna za lečenje ili smanjenje ozbiljnosti simptoma bolesti, stanja, ili poremećaja u kojima se navodi aktivacija ili hiperaktivacija Nav1.8 bolesti, stanja, ili poremećaja. Kada je aktivacija ili hiperaktivacija Nav1.8 deo određene bolesti, stanja ili poremećaja, bolest, stanje ili poremećaj se nazivaju kao "Nav1.8 -posredovano, stanje ili poremećaj." Prema tome u drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenja i kompozicije prema pronalasku za upotrebu u lečenju ili smanjenju ozbiljnosti simptoma boleti, stanja ili poremećaja, gde se aktivacija ili hiperaktivacija Nav1.8 navodi kao deo stanja.
[0390] Aktivnost jedinjenja koje se koristi u ovom pronalasku kao inhibitor Nav1.8 može da se testira prema postupcima koji se generalno opisuju ovde u primerima, ili prema postupcima koji su dostupni stručnjacima u oblasti tehnike.
Dodatna terapeutska sredstva
[0391] Takođe je jasno da jedinjenja i farmaceutski prihvatljive kompozicije pronalaska, mogu da se koriste u kombinovanim terapijama, kao što je, jedinjenja i farmaceutski prihvatljive kompozicije pronalaska mogu da se daju istovremeno sa, pre nego ili posle jednog ili više željenog terapeutika ili medicinskih procedura. Posebna kombinacija terapija (terapeutika ili procedura) koja se koristiu kombinovanom režimu uzima u obzir kompatibilnost željenih terapeutika i/ili procedura i želejni terapeutski efekat koji treba da se postigne. Takođe je jasno da trerapijama koje se koriste može da s postigneželjenji efekat za isti poremećaj (na primer, jedinjenje pronalaska može da se da istovremeno sa drugim agensom koji se koristi za lečenje istog poremećaja) ili oni mogu da postignu različite efekte (npr., kontrolu bilo kojih štetnih efekata). Kao što se ovde koristi, dodatni terapeutski agensi koji se normalno daju za lečenje ili prevenciju određene bolesti, ili stanja, poznati su kao "odgovarajući za bolest; ili stanje koje se leči." Na priemr, primeri dodatnih terapeutskih agensa uključuju, ali bez ograničenja : neopioidne analgetike (indoli kao što je Etodolak, Indometacin, Sulindak, Tolmetin; naftilalkanoni kao što su Nabumeton; oksikami kao šti je Piroksikam; para-aminofenol derivati, kao što je Acetaminofen; propionske kiseline kao što je Fenoprofen, Flurbiprofen, Ibuprofen, Ketoprofen, Naproksen, natrijum Naproksen, Oksaprozin; salicilati kao što je Aspirin, holin magnezijum trisalicilat, Diflunizal; fenamati kao što je meklofenamična kiselina, Mefenamična kiselina; i pirazoli kao što je fenilbutazon); ili opioidni (narkotik) agonisti (kao što je kodein, Fentanil, Hidromorfon, Levorfanol, Meperidin, Metadon, Morfin, Oksikodon, Oksimorfon, Propoksifen, Buprenorfin, Butorfanol, Dezocin, Nalbufine, i Pentazocin). Dodatno, analgetski pristupi bez leka, mogu da se koriste zajedno sa davanjem jednog ili više jedinjenja pronalaska. Na primer, anesteziološki (intraspinalna infuzija, blokada neurona), neurohirurški (neuroliza puteva CNS-a), neurostimulatorni (transkutana električna nervna stimulaciju, stimulacija dorzalne kolone), fizijatrijski (fizikalna terapija, ortotske sprave, dijatermija), ili fiziloški (kognitivne metode-hipnoza, biopovratna reakcija, ili bihejvioralne metode) pristupi mogu takođe da se koriste. Dodatni odgovarajući terapeutski agensi ili pristupi su uopšteno opisani u The Merck Manual, Nineteenth Edition, Ed. Robert S. Porter and Justin L. Kaplan, Merck Sharp&Dohme Corp., ogranak Merck & Co., Inc., 2011 i vebsajt Administracije hranu i lekove, www.fda.gov.
[0392] U jednom izvođenju, dodatni odgovarajući terapeutski agensi se biraju iz sledećih:
(1) opioidni analgetik, npr. morfin, heroin, hidromorfon, oksimorfon, levorfanol, levalorfan, metadon, meperidin, fentanil, kokain, kodein, dihidrokodein, oksikodon, hidrokodon, propoksifen, nalmefen, nalorfin, nalokson, naltrekson, buprenorfin, butorfanol, nalbufin ili pentazocin.
(2) nesteroidni antiinflamatorni lek (NSAID), npr. aspirin, diklofenak, diflunisal, etodolak, fenbufen, fenoprofen, flufenizal, flurbiprofen, ibuprofen, indometacin, ketoprofen, ketorolak, meklofenamatna kiselina, mefenaminska kiselina, meloksikam, nabumeton, naproksen, nimezulid, nitroflurbiprofen, olsalazin, oksaprozin, fenilbutazon, piroksikam, sulfasalazin, sulindak, tolnietin ili zomepirak;
(3) barbituratni sedativ, npr. amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butalbital, mefobarbital, metarbital, metoheksital, pentobarbital, fenobarbital, sekobarbital, talbutal, tiamilal ili tiopental;
(4) benzodiazepin koji ima sedativno delovanje, npr. hlordiazepoksid, hlorazepat, diazepam, flurazepam, lorazepam, oksazepam, temazepam ili triazolam;
(5) histamin (H1) antagonist koji ima sedativno delovanje, npr. difenhidramin, pirilamin, prometazin, hlorfeniramin ili hlorciklizin;
(6) sedativ kao što je glutetimid, meprobamat, metakvalon ili dihloralfenazon;
(7) skeletno mišićni relaksant, npr. baklofen, karisoprodol, hlorzoksazon, ciklobenzaprin, metokarbamol ili orfenadrin;
(8) antagonist NMDA receptora, npr. dekstrometorfan ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinan) ili njegov metabolit dekstorfan ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinan), ketamin, memantin, pirolokinolin kinin, cis-4-(fosfonometil)-2- piperidinkarboksilna kiselina, budipin, EN-3231 (MorphiDex®), kombinacija formulacije od morfina i dekstrometorfana), topiramat, nerameksan ili perzinfotel uključujući NR2B antagonist, npr. ifenprodil, traksoprodil ili (-)-(R)-6-{2-[4-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1-piperidinil]-1-hidroksietil-3,4-dihidro-2(1H)-hinolinon;
(9) alfa-adrenergici, npr. doksazozin, tamsulozin, klonidin, guanfacin, deksmedetomidin, modafinil, ili 4-amino-6,7-dimetoksi-2-(5-metan-sulfonamido-1, 2,3,4-tetrahidroisohinolin-2-il)-5-(2-piridil) hinazolin;
(10) triciklični antidepresiv, npr. desipramin, imipramin, amitriptilin ili nortriptilin;
(11) antikonvulziv, npr. karbamazepin (Tegretol®), lamotrigin, topiramat, lakozamid (Vimpat®) ili valproat;
(12) antagonist tahikinina (NK), posebno NK-3, NK-2 ili NK-1 antagonist, npr. (alfaR,9R)-7-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-8,9,10,11-tetrahidro-9-metil-5-(4-metilfenil)-7H-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]-naftiridin-6-13-dion (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoksi-3-(4-fluorofenil)-4-morfolinil]-metil]-1,2-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-jedan (MK-869), aprepitant, lanepitant, dapitant ili 3-[[2-metoksi-5-(trifluorometoksi)fenil]-metilamino]-2-fenilpiperidin (2S,3S);
11
(13) muskarinski antagonist, npr oksibutinin, tolterodin, propiverin, tropsijum hlorid, darifenacin, solifenacin, temiverin i ipratropijum;
(14) COX-2 selektivni inhibitor, npr. celekoksib, rofekoksib, parekoksib, valdekoksib, derakoksib, etorikoksib, ili lumirakoksib;
(15) analgetik smole kamenog uglja, posebno paracetamol;
(16) neuroleptik kao što je droperidol, hlorpromazin, haloperidol, perfenazin, tioridazin, mezoridazin, trifluoperazin, flufenazin, klozapin, olanzapin, risperidon, ziprasidon, kvetiapin, sertindol, aripiprazol, sonepiprazol, blonanserin, iloperidon, perospiron, rakloprid, zotepin, bifeprunoks, asenapin, lurazidon, amisulprid, balaperidon, palindor, eplivanserin, osanetant, rimonabant, meklinertant, Miraxion® ili sarizotan;
(17) agonist vaniloidnog receptora (npr. rezinferatoksin ili civamid) ili antagonist (npr. kapsazepin, GRC-15300);
(18) beta-adrenergik kao što je propranolol;
(19) lokalni anestetik kao što je meksiletin;
(20) kortikosteroid kao što je deksametazon;
(21) 5-HT receptor agonist ili antagonist, posebno 5-HT1B/1D agonist kao što je eletriptan, sumatriptan, naratriptan, zolmitriptan ili rizatriptan;
(22) 5-HT2A receptor antagonist kao što je R(+)-alfa-(2,3-dimetoksi-fenil)-1-[2-(4-fluorofeniletil)]-4-piperidinmetanol (MDL-100907);
(23) holinergični (nikotinski) analgetik, kao što je isproniklin (TC-1734), (E)-N-metil-4-(3-piridinil)-3-buten-1-amin (RJR-2403), (R)-5-(2-azetidinilmetoksi)-2-hloropiridin (ABT-594) ili nikotin;
(24) Tramadol®, Tramadol ER (Ultram ER®), Tapentadol ER (Nucynta®);
(25) PDE5 inhibitor, kao što je 5-[2-etoksi-5-(4-metil-1-piperazinil-sulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on (sildenafil), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioksifenil)-pirazino[2’,1’:6,1]-pirido[3,4-b]indol-1,4-dion (IC-351 ili tadalafil), 2-[2-etoksi-5-(4-etil-piperazin-1-il-1- sulfonil)-fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-jedan (vardenafil), 5-(5-acetil-2-butoksi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on, 5-(5-acetil-2-propoksi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-izopropil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on, 5-[2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoksietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on, 4-[(3-hloro-4-metoksibenzil)amino]-2-[(2S)-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il]-N-(pirimidin-2-ilmetil)pirimidin-5-karboksamid, 3-(1-metil-7-okso-3-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-N-[2-(1-metilpirolidin-2-il)etil]-4-propoksibenzensulfonamid;
(26) alfa-2-delta ligand kao što je gabapentin (Neuroritin®), gabapentin GR (Gralise®), gabapentin, enakarbil (Horizant®), pregabalin (Lyrica®), 3-metil gabapentin, (1[alfa],3[alfa],5[alfa])(3-amino-metilbiciklo[3.2.0]hept-3-il)-acetatna kiselina, (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-heptanska kiselina, (3S,5R)-3-amino-5-metil-heptanska kiselina, (3S,5R)-3-amino-5-metil-oktanska kiselina, (2S,4S)-4-(3-
11
hlorfenoksi)prolin, (2S,4S)-4-(3-fluorobonzil)-prolin, [(1R,5R,6S)-6-(aminometil)biciklo[3.2.0]hept-6-il]sirćetna kiselina, 3-(1-aminometil-cikloheksilmetill)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-on, C-[1-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-cikloheptil]-metilamin, (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciklopentil)-acetatna kiselina, (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-oktanska kiselina, (3S,5R)-3-amino-5-metilnonanska kiselina, (3S,5R)-3-amino-5-metill-oktanska kiselina, (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetill-heptanska kiselina i (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetill-oktanska kiselina;
(27) kanabinoid kao što je KHK-6188;
(28) antagonist metabotropičnog glutamatnog receptora podtip 1 (mGluR1);
(29) inhibitor preuzimanja serotonina kao što je sertralin, metabolit sertralina demetilsertralin, fluoksetin, norfluoksetin (fluoksetin desmetil metabolit), fluvoksamin, paroksetin, citalopram, citalopram metabolit desmetilcitalopram, escitalopram, d,l-fenfluramin, femoksetin, ifoksetin, cijanodotiepin, litoksetin, dapoksetin, nefazodon,
ceriklamin i trazodon;
(30) inhibitor preuzimanja noradrenalina (norepinefrina), kao što je maprotilin, lofepramin, mirtazepin, oksaprotilin, fezolamin, tomoksetin, mianserin, bupropion, bupropion metabolit hidroksibupropion, nomifensin i viloksazin (Vivalan®), posebno selektivni inhibitor preuzimanja noradrenalina kao što je reboksetin, posebno (S,S)-reboksetin;
(31) dvojni inhibitor preuzimanja serotonina-noradrenalina, kao što je venlafaksin, venlafaksin metabolit O-desmetilvenlafaksin, klomipramin, klomipramin metabolit desmetilklomipramin, duloksetin (Cymbalta®), milnacipran i imipramin;
(32) inhibitor inducibilne azot oksid sintetaze (iNOS) inhibitor kao što je S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-L-homocistein, S-[2-[(1-iminoetil)-amino]etil]-4,4-diokso-L-cistein, S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cistein, (2S,5Z)-2-amino-2-metil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenska kiselina, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroksi-1-(5-tiazolil)-butil]tio]-S-hloro-S-piridinkarbonitril; 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroksi-1-(5-tiazolil)butil]tio]-4-hlorbenzonitril, (2S,4R)-2-amino-4-[[2-hloro-5-(trifluorometil)fenil]tio]-5-tiazolbutanol, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroksi-1-(5-tiazolil) butil]tio]-6-(trifluorometil)-3-piridinkarbonitril, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroksi-1-(5-tiazolil)butil]tio]-5-hlorbenzonitril, N-[4-[2-(3-hlorbenzilamino)etil]fenil]tiofen-2-karboksamidin, NXN-462, ili gvanidinoetildisulfid;
(33) inhibitor acetilholinesteraze kao što je donepezil;
(34) antagonist prostaglandina E2 podtipa 4 (EP4) kao što je N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)-karbonil]-4-metilbenzensulfonamid ili 4-[(15)-1-({[5-hloro-2-(3-fluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeva kiselina;
(35) B4 antagonist leukotrijena; kao što je 1-(3-bifenil-4-ilmetil-4-hidroksi-hroman-7-il)-ciklopentankarboksilna kiselina (CP- 105696), 5-[2-(2-karboksietil)-3-[6-(4-metoksifenil)-5E-heksenil]oksifenoksi]-valerijanska kiselina (ONO-4057) ili DPC-11870;
(36) inhibitor 5-lipoksigenaze, kao što je zileuton, 6-[(3-fluoro-5-[4-metoksi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il])fenoksi-metil-2-metil-2-hinolon (ZD-2138), ili 2,3,5-trimetil-6-(3-piridilmetil)-1,4-benzohinon (CV-6504);
11
(37) blokator natrijumovog kanala, kao što je lidokain, lidokain plus tetrakain krema (ZRS-201) ili eslikarbazepin acetat;
(38) Nav1.7 blokator, kao što je XEN-402 i kao oni koji su prikazani u WO2011/140425; WO2012/106499; WO2012/112743; WO2012/125613 ili PCT/US2013/21535.
(39) Nav1.8 blokator, kao što je onaj koji je prikazan u WO2008/135826 i WO2006/.
(40) kombinovani Nav1.7 i Nav1.8 blokator, kao što je DSP-2230. ili BL-1021;
(41) 5-HT3 antagonist, kao što je ondansetron;
(42) agonist TPRV 1 receptora, kao što je kapsaicin (NeurogesX®, Qutenza®); i farmaceutski prihvatljive soli i njihovi solvati;
(43) nikotinski receptor antagonist, kao što je vareniklin;
(44) N-tip kalcijumovog kanala antagonist, kao što je Z-160;
(45) antagonist faktora rasta nerava, kao što je tanezumab;
(46) endopeptidazni stimulans, kao što je senrebotaza;
(47) antagonist angiotenzina II, kao što je EMA-401;
[0393] U jednom izvođenju, dodatni odgovarajući terapeutski agens se bira iz V-116517, Pregabalin, Pregabalin sa kontrolisanim otpuštanjem, Ezogabin (Potiga®). Ketamin/amitriptilin lokalna krema (Amiket®), AVP-923, Perampanel (E-2007), Ralfinamid, transdermalni bupivakain (Eladur®), CNV1014802, JNJ-10234094 (Carisbamate), BMS-954561 ili ARC-4558.
[0394] Količina dodatnog terapeutika, agensa koji se nalazi u kompoziciji ovog pronalaska, neće biti veća od količine koja se obično može dati u kompoziciji koja sadrži taj terapeutski agens kao jedini aktivni agens. Količina dodatnog terapeutskog agensa u kompozicijama predmetnog pronalaska može da bude u opsegu od 10% do 100% količine koja se normalno nalazi u kompoziciji koja sadrži taj agens kao jedini terapeutski aktivni agens.
[0395] Jedinjenja ovog pronalaska ili njihove farmaceutski prihvatljive kompozicije, mogu takođe da budu uključene u kompozicije za oblaganje medicinskih sprava za implantaciju, kao što su proteze, veštački zalisci, vaskularni graftovi, stentovi, i kateteri. Prema tome, pronalazak, u drugom aspektu, uključuje kompoziciju za oblaganje sprave za implantaciju koja sadrži jedinjenje pronalaska kao što se generalno gore opisuje, i klasama i potklasama, i nosač koji je pogodan za oblaganje pomenutih sparava za implantaciju. U jednom drugom aspektu, pronalazak uključuje spravu za implantaciju koja je obložena kompozicijom koja sadrži jedinjenje pronalaska kao što je generalno gore opisano, i u klasama i potklasama, i nosač koji je pogodan za oblaganje pomenute sprave za implantaciju. Pogodna sredstva za oblaganje i generalno dobijanje sprava koje su obložene je opisano u US patentima 6,099,562; 5,886,026; i 5,304,121. Sredstva za oblaganje su tipično biokompatibilni polimerni materijali, kao što je polimer hidrogela, polimetildisiloksan, polikaprolakton, polietilenglikol, polilaktinska kiselina, etilen vinil acetat, i njihove smeše. Sredstva za oblaganje mogu po porebi da budu, dalje pokrivena odgovarajućom površinskom oblogom od fluorosilikona, polisaharida, polietilen glikola, fosfolipida ili njihovih kombinacija da bi se dobile karakteristike kontrolisanog oslobađanja u kompoziciji.
11
[0396] Drugi aspekt opisa se odnosi na inhibiranje NaV1.8 aktivnosti u biološkom uzorku ili subjektu, pri čemu postupak obuhvata davanje subjektu, ili ostvarivanje kontakta pomenutog biološkog uzorka sa jedinjenjem formule I ili formule I’ ili kompozicijom koja sadrži pomenuto jedinjenje. Termin "biološki uzorak," kao što se ovde koristi, uključuje, bez ograničenja, kulture ćelija ili njihove ekstrakte; matreijal biopsije dobijen od sisara ili njegov ekstrakt; i krv, pljuvačku, urin, feces, semenu tečnost, suze, ili druge telesne tečnosti ili njihove ekstrakte.
[0397] Inhibicija NaV1.8 aktivnosti u biološkom uzorku je korisna za različite svrhe, koje su poznate stručnjacima u oblasti tehnike. Primer takvih svrha uključuju, ali bez ograničenja, proučavanje natrijumovih kanala u biološkimi patološkim fenomenima; i uporedno vrednovanje novih inhibitora natrijumovh kanala.
ŠEME I PRIMERI
[0398] Jedinjenja pronalaska mogu da se jednostavno dobiju korišćenjem sledećih postupaka. Dole, u nastavku su ilustrovani na šemi 1 do šeme 3 opšti postupci za dobijanje jedinjenja predmetnog pronalaska.
11
Šema 1: Generalno dobijanje jedinjenja formule I
(a) 2-Metoksipiridin-4-amin, sredstvo za kuplovanje (tj. HATU, EDCI, HOBT), baza (tj. N-metilmorfolin, Et3N), rastvarač (tj. DMF, dihlormetan); (b) SO2Cl2, DMF u rastvaraču (tj. dihlormetan); (c) 2-Metoksipiridin-4-amin, baza (tj. piridin), rastvarač (tj. dihlormetan, DMF); (d) TMSI ili HBr, rastvarač (tj. acetonitril ili sirćetna kiselina); (e) baza (tj. Cs2CO3, Na2CO3, K2CO3, NaHCO3), rastvarač (DMF, NMP, dioksan), zagrevanje.
12
Šema 2: Generalno dobijanje jedinjenja formule I`
(a) 6-Metoksipiridin-3-amin, sredstvo za kuplovanje (i.e. HATU, EDCI, HOBT), baza (tj. N-metilmorfolin, Et3N), rastvarač (tj. DMF, dihlorometan); (b) SO2Cl2, DMF u rastvaraču (tj. dihlorometan); (c) 6-Metoksipiridin-3-amin, baza (tj. piridin), rastvarač (tj. dihlorometan, DMF); (d) TMSI ili HBr, rastvarač (tj. acetonitril ili sirćetna kiselina); (e) baza (tj. Cs2CO3, Na2CO3, K2CO3, NaHCO3), rastvrač (DMF, NMP, dioksan), zagrevanje.
Šema 3: Generalno dobijanje jedinjenja formule I
(a)R<9>-X (X=Cl, Br ili I), baza (tj. NaH), rastvarač (tj., DMF), zagrevanje ili (b) sredstvo za kuplovanjea (tj. HATU), baza (tj. Et3N), rastvarač (tj. dihlormetan).
PRIMERI
[0399] Opšti postupci.<1>H NMR (400 MHz) spektri su dobijeni kao rastvori u deuterisanom rastvaraču Kao što je dimetil sulfoksid-d6(DMSO). Maseni spektri (MS) su dobijeni korišćenjem Applied Biosystems API EX LC/MS sistema. Čistoća jedinjenja i vremena zadržavanja se određuju pomoću HPLC-a sa reverznom faznom korišćenjem Kinetix C18 kolone (50x 2,1 mm, 17 µm čestice) od Fenomenex (pn: 00B-4475-AN)), i dvostruki gradijent koji ide od 1-99% mobilne faze B preko 3 minuta. Mobilna faza A = H20 (0,05 % CF3CO2H). Mobilna faza B = CH3CN (0,05 % CF3CO2H). Protok= 2 mL/min, zapremina ubrizgavanja = 3 µL, i temperatura kolone = 50 °C. Hromatografija na silika gelu je izvedena pomoću silika-60 koji ima veličinu čestica od 230-400 u mreži. Piridin, dihlormetan (CH2Cl2), tetrahidrofuran (THF), dimetilformamid (DMF), acetonitril (ACN), metanol (MeOH), i 1,4-dioksan su od Baker ili Aldrich i u nekim slučajevima reagensi su Aldrich Sure-Seal boce koje su čuvane u uslovima pod suvim azotom. Sve reakcije se mešaju pomoću magneta, ukoliko nije drugačije naznačeno.
PRIMER 1
Dobijanje 2-fluoro-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamida
[0400]
[0401] Rastvor 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzoil hlorida (25,0 g, 110,3 mmol) u dihlormetanu (125,0 mL) se dodaje kap po kap u smešu 2-metoksipiridin-4-amina (13,7 g, 110,3 mmol), piridina (26,8 mL, 330,9 mmol) i dihlormetana (500,0 mL) na 0 °C. Smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana prekonoćno na toj temperaturi. Smeša se sipa u 1N HCl (200 mL) i dihlormetan (200 mL). Slojevi se razdvajaju i organski sloj se suši iznad natrijum sulfata, filtrira i koncentruje u uslovima smanjenog pritiska. Proizvod se suspenduje u heksanu, heksan se odliva i proizvod se suši u uslovima smanjenog pritiska da se dobije 2-fluoro-N-(2-metoksi-4-piridil)-4(trifluorometil)benzamid (25,7 g, 74%) u obliku čvrste kremaste supstance. ESI-MS m/z izrač.314,07,
nađeno 315,3 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 1,49 minuta (3 minuta radi).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,96 (s,<1>H), 8,15- 8,04 (m, 1H), 8,00 – 7,85 (m, 2H), 7,76 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7,26 – 7,15 (m, 2H), 3,85 (s, 3H) ppm.
[0402] U 2-fluoro-N-(2-metoksi-4-piridil)-4-(trifluorometil)benzamid (1,00 g, 3,18 mmol) u sirćetnoj kiselini (6,0 mL) dodat je HBr (33% u acetatnoj kiselini) (3,9 mL 33 %w/v, 15,91 mmol) i smeša je mešana na 100 °C 6 sati. Dodatni HBr (2 mL, 33% u acetatnoj kiselini) se dodaje i smeša se meša prekonoćno na sobnoj temperaturi. Nakon toga, smeša se zagreva na 100 °C 2 sata pre nego što se ostavi da se hladi na sobnoj temperaturi. Smeša je zatim raspodeljena između etil acetata i vode. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj se ekstrahuje pomoću etil acetata (3x). Kombinovane organske materije se ispiraju sa vodom i rastvorom soli (2x), suše preko natrijum sulfata, filtriraju i koncentruju u uslovima smanjenog pritiska. Čvrsta supstanca se suspenduje u metil-terc-butil etru i filtrira da se dobije 2-fluoro-N-(2-okso-1H-piridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamid (731 mg, 76 %) ESI-MS m/z izrač.301,05, nađeno 301,3 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 1,35 minuta (3 minuta radi).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,33 (s, 1H), 10,70 (s, 1H), 7,96 – 7,85 (m, 2H), 7,75 (d, J =8,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 7,2, 2,1 Hz, 1H) ppm.
PRIMER 2
Dobijanje 2-fluoro-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamida
[0403]
[0404] Rastvor 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoil hlorida (25 g, 110,3 mmol) u dihlormetanu (125,0 mL) se dodaje kap po kap u smešu 2-metoksipiridin-4-amina (13,7 g, 110,3 mmol), piridina (26,8 mL, 330,9 mmol) i dihlormetana (500,0 mL) na 0 °C. Smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana prekonoćno na toj temperaturi. Smeša se sipa u 1N HCl (200 mL) i dihlormetan (200 mL). Slojevi se razdvajaju i organski sloj se suši preko natrijum sulfata, filtrira i koncentruje u uslovima smanjenog pritiska da se dobije 2-fluoro-N-(2-metoksi-4-piridil)-5-(trifluorometil)benzamid (33,6 g, 97,00%) kao beličasta čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač. 314,07, nađeno 315,2 (M+l)+; Vreme zadržavanja: 1,44 minuta (3 minuta radi). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,94 (s, 1H), 8,12 – 8,07 (m, 2H), 8,07 – 7,98 (m, 1H), 7,65 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,24 – 7,19 (m, 2H), 3,85 (s, 3H) ppm.
12
[0405] U 2-fluoro-N-(2-metoksi-4-piridil)-5-(trifluorometil)benzamid (3,54 g, 11,27 mmol) u acetonitrilu (118,0 mL) dodato je TMSI (4,0 mL, 28,18 mmol). Reakcija se meša na 50°C prekonoćno. Acetonitril je ispario i kao sirov se ponovo rastvora u etil acetatu. Organske materije su isprane vodom, osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Prečišćavanje pomoću hromatografije na silika gelu korišćenjem gradijenta etil acetata u heksanima (0-100%) i zatim metanola u dihlormetanu (0-20%) daje 2-fluoro-N-(2-okso-1H-piridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamid (3 g,89%), u obliku čvrste braon supstance. ESI-MS m/z izrač.300,05, nađeno 301,3 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 1,34 minuta (3 minuta radi).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,85 (s, 1H), 8,10 (dd, J = 6,0, 2,2 Hz, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,65 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 7,2, 2,1 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H) ppm.
PRIMER 3
Dobijanje 4-hloro-2-fluoro-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamida
[0406]
[0407] Rastvor 4-hloro-2-fluoro-benzoeve kiseline (7,0 g, 40,10 mmol), HATU (15,25 g, 40,10 mmol), 2-metoksipiridin-4-amin (4,98 g, 40,10 mmol) i Et3N (22,4 mL, 160,4 mmol) u dihlormetanu (63,0 mL) se meša prekonoćno na sobnoj temperaturi. Sirova smeša se prečišćava pomoću hromatografije na koloni pomoću eluiranja gradijentom etil acetata u heksanima (0-50%) da se dobije 4-hloro-2-fluoro-N-(2-metoksi-4-piridil)benzamid (4,35 g, 39%), kao bela čvrsta supstanca. ESIMS m/z izrač. 280,04, nađeno 281,3 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 1,31 minuta (3 minuta traje).<1>H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 10,80 (s, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,73 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 (dd, J= 10,1, 1,9 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,21 (m, 2H), 3,84 (s, 3H) ppm.
[0408] U 4-hloro-2-fluoro-N-(2-metoksi-4-piridil)benzamidu (4,35 g, 15,50 mmol) u acetonitrilu (145,0 mL) je dodat TMSI (8,8 mL, 62,0 mmol). Reakcija se meša na 50°C prekonoćno. Acetonitril isparava i čvrsta supstanca se tirtuira sa etil acetatom. Čvrsto jedinjenje se izoluje pomoću filtracije i ispira sa etil acetatom da se dobije 4-hloro-2-fluoro-N-(2-okso-1H-piridin-4-il)benzamid (3,8 g, 92%). ESI-MS m/z izrač. 266,02, nađeno 267,1 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 1,23 minuta (3 minuta traje).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,86 (s, 1H), 7,73 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68(dd, J = 10,1, 1,9 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,71 (dd, J= 7,1, 2,1 Hz, 1H) ppm.
PRIMER 4
Dobijanje 5-hloro-2-fluoro-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamida
[0409]
[0410] Rastvor 5-hloro-2-fluoro-benzoeve kiseline (5,0 g, 28,64 mmol), HATU (10,89 g, 28,64 mmol), 2-metoksipiridin-4-amina (3,6 g, 28,64 mmol) i Et3N (15,98 mL, 114,60 mmol) u dihlorometanu (45,0 mL) se meša na sobnoj temperaturi prekonoćno. Sirova smeša se prečišćava pomoću hromatografije na koloni pomoću eluiranja gradijentom etil acetata u heksanima (0-50%) da se dobije 5-hloro-2-fluoro-N-(2-metoksi-4-piridil)benzamid (3,8 g, 47 %) kao čvrsta bela supstanca. ESI-MS m/z izrač. 280,04, nađeno 281,3 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 1,31 minuta (3 minuta traje).
[0411] U 5-hloro-2-fluoro-N-(2-metoksi-4-piridil)benzamid (3,8 g, 13,50 mmol) u acetonitrilu (126,3 mL) se dodajeTMSI (7,7 mL, 54,00 mmol). Reakcija se meša na 50°C prekonoćno. Acetonitril je ispario i kao sirov se ponovo rastvora u etil acetatu. Organske materije su isprane vodom, osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane Prečišćavanje pomoću hromatografije na silika gelu korišćenjem gradijenta etil acetata u heksanima (0-100%) i zatim metanola u dihlorometanu (0-20%) da se dobije 5-hloro-2-fluoro-N-(2-okso-1H-piridin-4-il)benzamid (950 mg, 26 %) kao čvrsta bela supstanca. ESI-MS m/z izrač.266.03, nađeno 267,1 (M+1)+; Vreme zadržavanja : 1,24 minuta (3 minuta traje).
PRIMER 5
Dobijanje 5-hloro-2-fluoro-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamida
[0412]
[0413] Rastvor 4-cijano-2-fluoro-benzoeve kiseline (6,7 g, 40,58 mmol), HATU (15,4 g, 40,58 mmol), 2-metoksipiridin-4-amina 5,0 g, 40,58 mmol) i Et3N (22,62 mL, 162,3 mmol) u dihlorometanu (60,3 mL) je mešan na sobnoj temperaturi prekonoćno. Sirova smeša je prečišćena pomoću hromatografije na koloni pomoću gradijenta etill acetata u heksanima (0-50%) da se dobije-4-cijano-2-fluoro-N-(2-metoksi-4-piridil)benzamid (7,3 g, 66%) kao čvrsta bela supstanca. ESI-MS m/z izrač. 271,07, nađeno 272,1 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 1,17 minuta (3 minuta traje).
12
[0414] U 4-cijano-2-fluoro-N-(2-metoksi-4-piridil)benzamid (7,3 g, 26,99 mmol) u acetonitrilu (244,0 mL) se dodaje TMSI (9,99 mL, 70,17 mmol). Reakcija se meša na 50°C prekonoćno. Acetonitril isparava i čvrsta supstanca se tirtuira sa etil acetatom. Čvrsta supstanca se izoluje pomoću filtracije i ispira sa etil acetatom da se dobije 4-cijano-2-fluoro-N-(2-okso-1H-piridin-4-il)benzamid u obliku tamne čvrste supstance. ESI-MS m/z izrač.257,06, nađeno 258,1 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 1,08 minuta (3 minuta traje).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,94 (s, 1H), 8,11 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,53 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 7,2, 2,1 Hz, 1H) ppm.
PRIMER 6
Dobijanje 2-fluoro-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometoksi)benzamida
[0415]
[0416] Rastvor 2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzoeve kiseline (5,3 g, 23,47 mmol), HATU (8,92 g, 23,47 mmol), 2-metoksipiridin-4-amina (2,9 g, 23,47 mmol) i Et3N (13,09 mL, 93,88 mmol) u dihlormetanu (47,4 mL je mešan na sobnoj temperaturi prekonoćno. Sirova smeša se prečišćava pomoću hromatografije na koloni pomoću eluiranja gradijentom etil acetata u heksanima (0-50%) da se dobije 2-fluoro-N-(2-metoksi-4-piridil)-5-(trifluorometoksi)benzamid (5,03 g, 65%) u obliku čvrste bele supstance. ESI-MS m/z izrač.330,06, nađeno 331,1 (M+1)+ ; Vreme zadržavanja: 1,48 minut (3 m).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,90 (s, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,73 (dd, J = 5,1, 3,2 Hz, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,55 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 3,7, 1,8 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H) ppm.
[0417] U 2-fluoro-N-(2-metoksi-4-piridil)-5-(trifluorometoksi)benzamid (5,0 g, 15,23 mmol) acetonitrilu (167,6 mL) se dodaje TMSI (5,6 mL, 39,60 mmol). Reakcija se meša na 50°C prekonoćno. Acetonitril je ispario i sirova supstanca se ponovo rastvora u etil acetatu. Organske materije su isprane vodom, osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Prečišćavanje pomoću hromatografije na silika gelu korišćenjem gradijenta etil acetata u heksanima (0-100%) i zatim metanola u dihlorometanu (0-20%) daje 2-fluoro-N-(2-okso-1H-piridin-4-il)-5-(trifluorometoksi)benzamid (3g, 62%), u obliku sive čvrste supstance. ESI-MS m/z izrač.316,05, nađeno 317,1 (M+])+; Vreme zadržavanja: 1,39 minuta (3 minuta traje).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,80 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,67 (dd, J = 8,7, 3,7 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 7,2, 2,1 Hz, 1 H) ppm.
12
PRIMER 7
Dobijanje 2-fluoro-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(perfluoroetil)benzamida
[0418]
[0419] Jedinjenje 4-bromo-2-fluoro-benzoil hlorida (2 g, 8,42 mmol) u dihlormetanu (10,0 mL) se dodaje kap po kap u smešu 2-metoksipiridin-4-amina (1,0 g, 8,42 mmol), piridina (2,0 mL, 25,27 mmol) i dihlorometana (40,0 mL) na 0 °C. Smeša se zagreva na sobnoj temperaturi i meša na istoj temperaturi prekonoćno. Smeša se sipa u 1N HCl (200 mL) i dihlormetan (200 mL). Slojevi se razdvajaju i organski sloj se suši iznad natrujum sulfata, filtrira i koncentruje pod uslovima smanjenog pritiska da se dobije 4-bromo-2-fluoro-N-(2-metoksi-4-piridil)benzamid (1,2 g, 44%) kao beličasta bela supstanca. ESI-MS m/z izrač. 323,99, nađeno 325,1 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 1,37 minuta (3 minuta traje).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,80 (s, 1H), 8,11 – 8,06 (m, 1H), 7,79 (dd, J = 9,8, 1,7 Hz, 1H), 7,68 – 7,62 (m, 1H), 7,59 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,23 – 7,18 (m, 2H), 3,84 (s, 3H) ppm.
[0420] U mešanom rastvoru 4-bromo-2-fluoro-N-(2-metoksi-4-piridil)benzamida (800 mg, 2,46 mmol) i bakra (1,6 g, 24,61 mmol) u DMSO-u (15 mL), u bomb’-i, uvođen je 1,1,1,2,2-pentafluoro-2-jodo-etan (4,1 g, 16,47 mmol) u mehurićima. Posuda je zatvorena i zagrevana na 120 °C za 16 sati. Reakciona smeša je razblažena pomoću vode i filtrirana kroz sloj silike i zatim ekstrahovana pomoću etil acetata (4x). Organske materije su spojene, isprane fiziološkim rastvorom osušene preko Na2SO4filtrirane i uparene do suvog da se dobije sirova smeša koja se prečišćava pomoću hromatografije na koloni pomoću gradijenta etilacetata u heksanima ( 0 -40%) da se dobije 2-fluoro-N-(2-metoksi-4-piridil)-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil) benzamid (200 mg, 22%) kao beličasta čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač.
364,06, nađeno 365,3 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 1,39 minuta (3 minuta traje).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,98 (s, 1H), 8,11 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 7,4 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,23 – 7,19 (m, 2H), 3,85 (s, 3H) ppm.
[0421] 2-fluoro-N-(2-metoksi-4-piridil)-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)benzamid (200 mg, 0,55 mmol) u HBr u sirćetnoj kiselini (1,3 mL 33 %w/v, 5,49 mmol) se meša na 100 °C 2 sata, u tom trenutku se dodaje 1 ml HBr u sirćetnoj kiselini (33 %w/v ) i smeša se meša na 100 °C 4 sata, i nakon toga hladi do sobne temperature. Reakciona smeša se razblažava pomoću vode i dobija se talog. Natali talog se isfiltrira, ispere vodom (2x), hladi pomoću metil terc-butil etra i suši u vakuumu da se dobije 2-fluoro-N-(2-okso-1H-piridin-4-il)-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)benzamid (138 mg, 72%) u obliku svetlo-sive čvrste supstance. ESI-MS m/z izrač.350,05, nađeno 351,3 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 1,3 minuta (3 minuta traje).
12
PRIMER 8
Dobijanje 2,5-difluoro-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamida
[0422]
[0423] Rastvor 2,5-difluorobenzoil hlorida (2,0 mL, 16,14 mmol) i dihlormetana (14,25 mL) je dodat kap po kap u smešu 2-metoksipiridin-4-amina (2,0 g, 16,14 mmol), piridina (3,9 mL, 48,42 mmol) i dihlormetana (57,0 mL) na 0 °C. Smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je na toj temperaturi prekonoćno. Smeša je sipana u 1N HCl i dihlormetan. Slojevi su razdvojeni i organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u uslovima smanjenog pritiska da se dobije mrka čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca se suspenduje u heksanima (150 mL) i filtrirana da se dobije 2,5-difluoro-N-(2-metoksi-4-piridil)benzamid (2,61 g, 61%) kao mrka čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač. 264,07, nađeno 265,3 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 1,22 minuta (3 minuta traje).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10,83 (s, 1H), 8,12 – 8,05 (m, 1H), 7,58 (ddd, J = 8,3, 5,4, 2,9 Hz, 1H), 7,52 – 7,41 (m, 2H), 7,25 -7,19 (m, 2H), 3,84 (s, 3H) ppm.
[0424] U 2,5-difluoro-N-(2-metoksi-4-piridil)benzamid (2,60 g, 9,84 mmol) u sirćetnoj kiselini (15,60 mL) se dodaje HBr 33% u sirćetnoj kiselini (12,1 mL 33 %w/v, 49,20 mmol) i smeša se meša na 90 °C 5h. Dodatni HBr (10 mL, 33% u sirćetnoj kiselini) se dodaje i smeša se meša na 90 °C prekonoćno. Smeša se hladi do sobne temperature i sipa u vodu (200 mL). Smeša se meša i čvrsta supstanca se skuplja filtracijom. Čvrsta supstanca se ispira vodom (2 x 50 mL). Čvrsta supstanca se suspenduje u heksanima (2 x 50 mL) i filtrira da se dobije 2,5-difluoro-N-(2-okso-1H-piridin-4-il)benzamid (2,30 g, 9,19 mmol, 93%). ESI-MS m/z izrač. 250,05, nađeno 251,3 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 1,16 minuta (3 minuta traje). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,31 (s, 1H), 10,59 (s, 1H), 7,56 (ddd, J = 8,2,5,4, 3,0 Hz, 1H), 7,46 (pd, J = 9,1, 4,4 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 7,2, 2,1 Hz, 1H) ppm.
PRIMER 9
Dobijanje 4,5-dihloro-2-fluoro-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamida
[0425]
12
[0426] Rastvor 2-metoksipiridin-4-amina (186,2 mg, 1,5 mmol), 4,5-dihloro-2-fluoro-benzoeve kiseline (285,1 mg, 1,36 mmol), HATU (622,4 mg, 1,64 mmol) i n-metilmorfolina (299,9 µL, 2,73 mmol) u DMF-u (3 mL) je mešan na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakciona smeša se sipa u vodu i pristupa se ekstrakciji pomoću etil acetata (3x). Organske materije se spajaju, ispiraju vodom (3x), rastvorom soli i suše preko Na2SO4, filtriraju kroz kratak sloj silike i uparavaju do suvog. Materijal se nakon toga prebacuje u HBr (u sirćetnoj kiselini) (6,689 mL 33 %w/v, 27,28 mmol) i meša na 95 °C 16 h. Rastvor se hladi do sobne temperature, filtrira i proizvod u čvrstom obliku se ispira vodom (2x) i nakon toga etrom (2x) i suši u vakuumu da se dobije 4,5-dihloro-2-fluoro-N-(2-okso-1H-piridin-4-il)benzamid (250 mg, 61%) u obliku beličaste čvrste supstance. ESI-MS m/z izrač.299,99, nađeno 301,3 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 1,16 minuta (3 minuta traje).
PRIMER 10
Dobijanje 4-hloro-2,5-difluoro-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamida
[0427]
[0428] Rastvor 4-hloro-2,5-difluoro-benzoil hlorida (5 g, 23,70 mmol) u dihlormetanu (25 mL) se dodaje kap po kap u smešu 2-metoksipiridin-4-amina (2,94 g, 23,70 mmol), piridina (5,75 mL, 71,10 mmol) i dihlometana (100.0 mL) na 0°C. Smeša se zagreva do sobne temperature i meša na toj meperaturi 43 sati. Smeša se sipa u 1N HCl (50 mL). Smeša se filtrira pomoću dihlormetana i čvrsta supastanca se izoluje. Čvrsta supstanca se suši pod vakuumom da se dobije-hloro-2,5-difluoro-N-(2-metoksi-4-piridil)benzamid (6,2g, 88%) kao čvrsta supstanca ružičaste boje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,89 (s, 1H), 8,16 – 8,05 (m, 1H), 7,97 – 7,75 (m, 2H), 7,29 -7,15 (m, 2H), 3,85 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z izrač.
298,03, nađeno 299,3 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 1,43 minuta (3 minuta traje).
[0429] U 4-hloro-2,5-difluoro-N-(2-metoksi-4-piridil)benzamid (3 g, 10,04 mmol) u HOAc (15,9 mL) se dodaje HBr 33% u HOAc (12,31 mL 33 %w/v, 50,20 mmol) ) i smeša se meša na 90 °C u toku 5 h. Dodaje se dodatni HBr (10mL, 33% u HOAc) i smeša se meša na 90 °C prekonoćno. Smeša se hladi do sobne temperature i sipa u vodu (200 mL). Smeša se meša i čvrsta supstanca se skuplja filtracijom. Čvrsta supstanca se ispira vodom (2 x 50 mL). Čvrsta supstanca se suspenduje u heksanima (2 x 50 mL) i filtrira da se dobije 4-hloro-2,5-difluoro-N-(2-okso-1H-piridin-4-il)benzamid (969,7 mg, 34%) kao čvrsta supstanca krem boje. ESI-MS m/z izrač.284,02, nađeno 285,3 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 1,36 minuta (3 min traje).
12
PRIMER 11
Dobijanje 2-fluoro-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
[0430]
[0431] 2-Metoksipiridin-4-amin (632,1 mg, 5,09 mmol) i DIEA (1,8 mL, 10,18 mmol) su rastvoreni u DMF-u (15mL) i tretirani sa rastvorom 2-fluoro-4,6-bis(trifluorometl)benzoil hlorida (1500 mg, 5,09 mmol) u DMF-u (2 mL) u kapims. Nakon 2 sata, reakcija je razblažena pomoću etil acetata, isprana sa 50% zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (2 x 20 mL), vodom, i rastvorom soli. Rastvor je osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran, i iosušen do ostatka ljubičaste boje. Hromatografijom na silika gelu korišćenjem gradijenta etil acetata/heksana (10-99%) dobijeno je 2-fluoro-N-(2-metoksipiridin-4-il)-4,6-bis(trifluorometil)benzamida (1.2 g, 67%) kao čvrste supstance bež boje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,29 (s, 1H), 8,42 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,13 (dd, J = 5,4, 0,9 Hz, 1H), 7,14 - 710 (m, 2H), 3,85 (s, 3H) ppm. ESI-MS mlz izrač.382,05, nađeno 383,1 (M+1) ; Vreme zadržavanja: 1,48 minuta (3 minuta traje).
[0432] U smešu natrijum jodida (2,54 g, 16,95 mmol) u acetonitrilu (75 mL pod azotom se dodaje TMSCl (2,15 mL, 16,95 mmol) i smeša se meša na 25°C 30 min. Nakon toga, anhidrovani acetonitril (130,0 ml) se dodaje u ovaj rastvor zajedno sa 2-fluoro-N-(2-metoksi-4-piridil)-4,6-bis(trifluorometil)benzamidom (1,2 g, 3,14 mmol). Reakciona smeša koja se dobija se zagreva mešanjem na 80°C 5 h na 60°C 12 sati. Reakcija se hladi, razblažuje vodom, i ekstrahuje etil acetatom. Organski sloj se suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje do čvrste supstance tamno žuto-narandžaste boje. Čvrsta supstanca se trituira pomoću etil acetata/heksana nekoliko puta da bi se uklonila tamno crvena boja, zatim sa dihlormetanom da bi se uklonila žuta boja, i zatim konačno sa heksanima. Čvrsta supstanca koja se dobija se suši u uslovima vakuuma da se obezbedi 2-fluoro-N-(2-okso-1H-piridin-4-il)-4,6-bis(trifluorometil)benzamid (960 mg, 83%) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,41 (s, 1H), 11,03 (s, 1H), 8,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 7,2, 2,1 Hz, 1H) ppm. ESI-MS m/z ,izrač. 368,04, nađeno 369,1 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 1,28 minuta (3 minuta traje).
1
PRIMER 12
Dobijanje N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-(4-(trifluorometoksi)fenoksi)-4(trifluorometil)benzamida (79)
[0433]
[0434]Cs2CO3(651,6 mg, 2 mmol) se dodaje u rastvor 2-fluoro-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamida (60,0 mg, 0,2 mmol) i 4-(trifluorometoksi)fenola (259,1 µL, 2 mmol) u DMF-u (1 mL) i rekcija se meša na 100°C 1 sat. Reakcija se filtrira i prečišćava pomoću HPLC-a sa reverznom fazom upotrebom gradijenta acetonitrila u vodi (10-99%) i HCl kao modifikatora da se dobije N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-(4-(trifluorometoksi)fenoksi)-4-(trifluorometil) benzamid (79) (25,7 mg, 28%). ESI-MS m/z izrač. 458,07, nađeno 459,5 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 1,80 minuta (3 minuta traje).
PRIMER 13
Dobijanje 2-((5-fluoro-2-hidroksibenzil)oksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamida (159)
[0435]
[0436] U rastvor 2-fluoro-N-(2-okso-1H-piridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamida (211,2 mg, 0,70 mmol) i 4-fluoro-2-(hidroksimetil)fenola (100 mg, 0,70 mmol) u N-metil pirolidinonu (3 mL) se dodaje cezium karbonat (687,8 mg, 2,1 mmol) i smeša se zagreva na 100 °C 2 sata. Reakcija se hladi do 25 °C, filtrira i prečišćava pomoću HPLC-a sa reverznom fazom upotrebom gradijenta acetonitrila/u vodi (10 do 99%) i HCl kao modifikatora da se dobije 2-[(5-fluoro-2-hidroksi-fenill)metoksi]-N-(2-okso-1H-
1 1
piridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamid (159) (10,5 mg, 3%) kao čvrsta supstanca žute boje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,52 (s, 1H), 10,49 (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,33 – 7,23 (m, 2H), 7,05 – 6,91 (m, 2H), 6,91 – 6,79 (m, 2H), 6,61 (dd, J = 7,4, 2,4 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H) ppm. ESI-MS m/z izrač. 422,09, nađeno 423,3 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 1,83 minuta (3 minuta).
PRIMER 14
Dobijanje 2-(4-fluoro-2-metilfenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamida (10)
[0437]
[0438] Smeša 2-fluoro-N-(2-okso-1H-piridin-4-il)-4-(trifluorometil)-benzamida (13,6 g, 45,30 mmol), 4-fluoro-2-metil-fenola (17,1 g, 135,9 mmol), Cs2CO3(44,28 g, 135,9 mmol) i DMF-a (340,0 mL) se zagreva na 100 °C 1,5 sati. Smeša se hladi do sobne temperature i sipa u vodu (500 mL). Smeša se energično meša 30 min. pre nego što se filtrira. Čvrsta supstanca se ispira vodom (250 mL) i prevodi u suspenziju sa metil terc-butil etrom (200 mL). Smeša se filtrira i čvrsta supstanca se suspenduje sa heksanima (2 x 400 mL) i filtrat se suši u uslovima vakuuma da se dobije 2-(4-fluoro-2-metil-fenoksi)-N-(2-okso-1H-piridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamid (10) (13,1 g, 70 %) kao čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač.
406,09, nađeno 407,5 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 1,73 minuta (3 minuta traje).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,28 (s, 1H), 10,63 (s, 1H), 7, 84 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,26 – 7,20 (m, 1H), 7,14 – 7,06 (m, 2H), 7,00 – 6,95 (m, 1H), 6,75 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,38 (dd, J =7,2, 2,1 Hz, 1H), 2,16 (s, 3H) ppm.
1 2
PRIMER 15
Dobijanje 2-(4-fluoro-2-(hidroksimetil)fenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamida (157)
[0439]
[0440] 2-Fluoro-N-(2-okso-1H-piridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamid (625,3 mg, 2,08 mmol), kalijum karbonat (287,9 mg, 2,08 mmol) i 4-fluoro-2-(hidroksimetil)fenol (296 mg, 2,08 mmol) se dodaju u 1-metilpirolidin-2-jedan (3,0 mL) i reakcija se meša na 80 °C 10 minuta. Reakcija se filtrira i jedinjenje se prečišćava pomoću preparativne hromatografije sa reverznom fazom korišćenjem gradijenta 10-99% acetonitrila u vodi koja sadrži HCl kao modifikator da se dobije 2-[4-fluoro-2-(hidroksimetil)fenoksi]-N-(2-okso-1H-piridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamid(157) (10,3 mg, 1%) u obliku čvrste bele supstance.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,44 (s, 1H), 10,66 (s, 1H), 7,86 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,41 – 7,27 (m, 2H), 7,24 – 7,12 (m, 1H), 7,12 – 7,07 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,80 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 7,3, 2,2 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H) ppm. ESI-MS m/z izrač.422,09, nađeno 423,2 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 1,32 minuta (3 minuta traje).
PRIMER 16
Dobijanje 2-(3-fluoro-4-metoksifenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamida (81)
[0441]
[0442] Cs2CO3(651,6 mg, 2,0 mmol) se dodaje u rastvor 2-fluoro-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trifluorometil) benzamida (60,0 mg, 0,2 mmol) i 3-fluoro-4-metoksifenola (284,3 mg, 2,0 mmol) u
1
DMF-u (1 mL) i reakcija se meša na 100°C 1 sat. Reakcija se filtrira i jedinjenje se prečišćava pomoću preparativne hromatografije sa reverznom fazom korišćenjem gradijenta acetonitrila u vodi (10-99%) i HCl kao modifikatora da se dobije 2-(3-fluoro-4-metoksifenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamid (81) (45,6 mg, 54%). ESI-MS m/z izrač.422,09, nađeno 423,3 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 1,65 minutea (3 minuta traje).
[0443] U skladu sa sličnom procedurom kao što je gore opisano za jedinjenje 81, sledeća jedinjenja se dobijaju od 2-fluoro-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamida u svakom slučaju korišćenjem alkohola koji se opisuje dole u tekstu.
1 4
PRIMER 17
Dobijanje 2-(4-fluoro-2-metoksifenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamida (30)
[0444]
[0445] Cs2CO3(651,6 mg, 2,0 mmol) je dodat u rastvor 2-fluoro-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamida (60,0 mg, 0,2 mmol) i 4-fluoro-3-metoksifenola (228 µl, 2,0 mmol) u DMF-u (1 mL) I reakcija je mešana na 100°C u toku 1 sata. Reakcija je filtrirana i prečišćena sa HPLC-om sa
1
reverznom fazom pomoću gradijenta acetonitrile u vodi (10-99%) i HCl je dodat kao m odifikator da bi se dobio 2-(4-fluoro-2-metoksifenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamid (30) (67,9 mg, 80%). ESI-MS m/z izrač.422,09, nađeno 423,2 (M+1)<+>; Vreme zadržavanja: 1,56 minutes (3 minuta traje).
[0446] Pomoću sličnog postupka kako je gore opisano za jedinjenje 30, tpripremljena su sledeća jedinjanja iz 2-fluoro-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamida i sledećih alkohola.
1
1
PRIMER 18
Dobijanje 5-hloro-2-(4-fluoro-2-metoksifenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamida (70)
[0447]
1
[0448] Cs2CO3(879,9 mg, 2,7 mmol) se dodaje u rastvor 2-fluoro-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-hlorobenzamida (72,0 mg, 0,27 mmol) i 4-fluoro-3-metoksifenola (307,7 µl, 2,7 mmol) u DMF-u (1 mL) i reakcija se meša na 100°C 1 sat. Reakcija se filtrira i jedinjenje se prečišćava pomoću preparativne hromatografije sa reverznom fazom korišćenjem gradijenta acetonitrila u vodi (10-99%) i HCl kao modifikatora da se dobije 5-hloro-2-(4-fluoro-2-metoksifenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamid (70) (31,8 mg, 30%). ESI-MS m/z izrač.388,06, nađeno 389,10 (M+1)<+>; Vreme zadržavanja: 1,52 minuta (3 minuta traje).
[0449] U skladu sa sličnom procedurom kao što je gore opisano za jedinjenje 70, sledeća jedinjenja se dobijaju od 5-hloro-2-(4-fluoro-2-metoksifenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamida i sledećih alkohola.
PRIMER 19
Dobijanje 4-hloro-2-(4-fluoro-2-metoksifenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamida (16)
[0450]
[0451] Cs2CO3(651,6 mg, 2.0 mmol) se dodaje u rastvor 2-fluoro-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-hlorobenzamida (53,3 mg, 0.20 mmol) i 4-fluoro-3-metoksifenola (284,3 mg, 2,0 mmol) u DMF-u (1 mL) i reakcija se meša na 100°C 1 sat. Reakcija se filtrira i jedinjenje se prečišćava pomoću preparativne hromatografije sa reverznom fazom korišćenjem gradijenta acetonitrila u vodi (10-99%) i HCl kao modifikatora da se dobije 4-hloro-2-(4-fluoro-2-metoksifenoksi)-N-(2-okso-1,2- dihidropiridin-4-il)benzamid (16) (22,1 mg, 28%). ESI-MS m/z izrač.388,06, nađeno 389,15 (M+1)<+>; Vreme zadržavanja: 1,53 minuta (3 minuta traje).
1
[0452] U skladu sa sličnom procedurom kao što je gore opisano za jedinjenje 16, sledeća jedinjenja se dobijaju od 4-hloro-2-(4-fluoro-2-metoskifenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamida i sledećih alkohola.
PRIMER 20
Dobijanje 4,5-dihloro-2-(4-fluoro-2-metoksifenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamida (114)
[0453]
[0454] Cs2CO3(97,7 mg, 0,3 mmol) se dodaje rastvoru 4,5-dihloro-2-fluoro-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamida (30,1 mg, 0,1 mmol) i 4-fluoro-3-metoksifenola (42,6 mg, 0,3 mmol) u NMP-u (0,5 mL) i reakcija se meša na 90°C 2 sata. Reakcija se filtrira i jedinjenje se prečišćava pomoću preparativne hromatografije sa reverznom fazom korišćenjem gradijenta acetonitrila u vodi (1-99%) i HCl kao modifikatora da se dobije 4,5-dihloro-2-(4-fluoro-2-metoksifenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamid (114) (13,2 mg, 30%). ESI-MS m/z izrač. 422,02, nađeno 423,3 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 1,57 minuta (3 minuta traje).
14
[0455] U skladu sa sličnom procedurom kao što je gore opisano za jedinjenje 114, sledeća jedinjenja se dobijaju od 4,5-dihloro-2-fluoro-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamida i sledećih alkohola.
PRIMER 21
Dobijanje 2-(4-fluoro-2-metilfenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometoksi)benzamida (40)
[0456]
[0457] Cs2CO3(651,6 mg, 2 mmol) se dodaje u rastvor 2-fluoro-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometoksi) benzamida (63,2 mg, 0,2 mmol) i 4-fluoro-3-metilfenola (252,3 mg, 2 mmol) u DMF-u (1 mL) i reakcija se meša na 100°C 1 sat. Reakcija se filtrira i jedinjenje se prečišćava pomoću preparativne hromatografije sa reverznom fazom korišćenjem gradijenta acetonitrila u vodi (10-99%) i HCl kao modifikatora u vodi da se dobije 2-(4-fluoro-2- metilfenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometoksi)benzamid (40) (36,3 mg, 43%). ESI-MS m/z izrač.422,09, nađeno 423,9 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 1,64 minuta (3 minuta traje).
[0458] U skladu sa sličnom procedurom kao što je gore opisano za jedinjenje 40, sledeća jedinjenja se dobijaju od 2-fluoro-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometoksi)benzamida i sledećih alkohola.
PRIMER 22
Dobijanje 2-(4-fluoro-2-metoksifenoks)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(perfluoroetil)benzamida (111)
[0459]
[0460] Cs2CO3(69,8 mg, 0,21 mmol) se dodaje u rastvor 2-fluoro-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(perfluoroetil) benzamida (25 mg, 0,07 mmol) i 4-fluoro-2-metoksifenola (24,4 µL, 0,2 mmol) u NMP-u (0,3 mL) i reakcija se meša na 100°C 45 minuta. Reakciona smeša se sipa u rastvor voda : etil acetat (9:1). Smeša se promeša, i čvrsta supstanca se filtrira, ispere etrom, i triturira etil acetatom i osuši da se dobije željeni proizvod. Matične tečnosti se filtriraju i isperu etil acetatom da se dobije drugi prinos materijala. Obe čvrste supstance se spoje i suše u uslovima vakuuma da se dobije 2-(4-fluoro-2metoksi-fenoksi)-N-(2-okso-1H-piridin-4-il)-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)benzamid (111) (15,4 mg, 45%) kao bela čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač.472,08, nađeno 473,3 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 1,62 minuta.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11,32 (s, 1H), 10,62 (s, 1H), 7,83 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,39 – 7,27 (m, 2H), 7,17 (dd, J = 10,7, 2. Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 11,3, 5,7 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,43 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H) ppm.
[0461] Reakcija se filtrira i jedinjenje se prečišćava pomoću preparativne hromatografije sa reverznom fazom korišćenjem gradijenta acetonitrila u vodi 2-fluoro-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(perfluoroetil)benzamida i sledećih alkohola.
PRIMER 23
Dobijanje 4-cijano-2-(4-fluoro-2-metoksifenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamida (22)
[0462]
[0463] Cs2CO3(651,4 mg, 2,0 mmol) se dodaje u rastvor 4-cijano-2-fluoro-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamida (51,4 mg, 0,2 mmol) i 4-fluoro-2-metoksifenola (244 µL, 2,0 mmol) u DMF-u (1 mL) i reakcija se meša na 100°C 1 sat. Reakcija se filtrira i jedinjenje se prečišćava pomoću preparativne hromatografije sa reverznom fazom korišćenjem gradijenta acetonitrila u vodi (10-99%) i HCl kao modifikatora da se dobije 4-cijano-2-(4-fluoro-2-metoksifenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamid (22) (26,8 mg, 35%). ESI-MS m/z izrač.379,10, nađeno 380,17 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 1,30 minuta (3 minuta traje).
[0464] U skladu sa sličnom procedurom kao što je gore opisano za jedinjenje 22, sledeća jedinjenja se dobijaju od 2-fluoro-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(perfluoroetil)benzamida i sledećih alkohola.
14
PRIMER 24
Dobijanje 5-fluoro-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-(4-(trifluorometoksi)fenoksi)benzamida (101)
[0465]
[0466] Cs2CO3(146,6 mg, 0.45 mmol) se dodaje u rastvor 2,5-difluoro-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamida (37,5 mg, 0,15 mmol) i 4-trifluoro metoksifenola (80,1 mg, 0,45 mmol) u DMF-u (0,9 mL) i reakcija se meša na 100°C 8 sati. Reakcija se filtrira i jedinjenje se prečišćava pomoću preparativne hromatografije sa reverznom fazom korišćenjem gradijenta acetonitrila u vodi (10-99%) i HCl kao modifikatora da se dobije 5-fluoro-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-(4-(trifluorometoksi) fenoksi)benzamid (101) (1,9 mg, 3%). ESI-MS m/z izrač. 408,07, nađeno 409,3 (M+1)<+>; Vreme zadržavanja: 1,68 minuta (3 minuta traje).
[0467] U skladu sa sličnom procedurom kao što je gore opisano za jedinjenje 22, sledeća jedinjenja se dobijaju od 2,5-difluoro-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamida i sledećih alkohola.
PRIMER 25
Dobijanje 4-hloro-2-(2-hloro-4-fluorofenoksi)-5-fluoro-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamida (109)
[0468]
[0469] Cs2CO3(244,4 mg, 0.75 mmol) se dodaje rastvoru 4-hloro-2,5-difluoro-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamida (71,2 mg, 0,25 mmol) i 2-hloro-4-fluorofenola (109,9 mg, 0,75 mmol) u DMF-u (2 mL) i reakcija se meša na 100°C 1 sat. Reakcija se filtrira i jedinjenje se prečišćava pomoću preparativne hromatografije sa reverznom fazom korišćenjem gradijenta acetonitrila u vodi (10-99%) i HCl kao modifikatora da se dobije 4-hloro-2-(2-hloro-4-fluorofenoksi)-5-fluoro-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamid (109) (22,8 mg, 27%). ESI-MS m/z izrač. 410,00, nađeno 411,2 (M+1)<+>; Vreme zadržavanja: 1,76 minuta (3 minuta traje).
14
PRIMER 26
Dobijanje 2-(4-fluoro-2-metilfenoksi)-N-(6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-5-(trifluorometil)benzamida (106)
[0470]
[0471] U rastvor 6-metoksipiridin-3-amina (20,5 mg, 0,16 mmol) u dihlorometanu (0,5 mL) se dodaje 2-(4-fluoro-2-metil-fenoksi)-5-(trifluorometil)benzoil hlorid (50 mg, 0,15 mmol) sa di-izopropiletil aminom koji se nakon toga daje (26,2 µL, 0,15 mmol) i reakciona smeša se meša na 25 °C 16 sati i nakon toga rastvarač isparava.
[0472] Sirov materijal iz amidne formulacije se rastvara u HBr (u AcOH) (250 µL 33 %w/v, 1,02 mmol) i zagrevaj se na 80 °C 8 sati. Reakciona smeša se rastvara pomoću vode i ekstrahuje etil acetatom (3x). Organske matrije se kombinuju i isparavaju dok se ne osuše. Prečišćavanje pomoću HPLC (1-99% ACN u vodi sa HCl kao modifikatorom) daje 2-(4-fluoro-2-metil-fenoksi)-N-(6-okso-1H-piridin-3-il)-5-(trifluorometil) benzamid (106) (29,97 mg, 45%) kao čvrstu belu supstancu. ESI-MS m/z izrač.406,09, nađeno 407,10 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 1,52 minuta(3 minuta traje).
PRIMER 27
Dobijanje 4-(terc-butil)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oksi)benzamida (141)
[0473]
[0474] Rastvor 4-(terc-butil)-2-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oksi)benzoeve kiseline (169,7 mg, 0,5 mmol), HATU (190 mg, 0,5 mmol), 2-metoksipiridin-4-amina (62,1 mg, 0,5 mmol) i tri-etil amina (278,8
14
µL, 2 mmol) u dihlorometanu (5 mL) se meša na sobnoj temperaturi preko 72 sata. Reakcija se prečišćava pomoću hromatografije na silika gelu upotrebom gradijenta etil acetata u heksanima (0-40%) da se dobije 4-(terc-butil)-N-(2-metoksipiridin-4-il)-2-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oksi)benzamid (137 mg, 60%). ESI-MS m/z izrač.445,16, nađeno 446,3 (M+1)<+>; Vreme zadržavanja: 1,87 minuta (3 minuta traje).
[0475] U 4-(terc-butil)-N-(2-metoksipiridin-4-il)-2-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oksi)benzamid (137 mg, 0,3 mmol) u acetonitrilu (4,9 mL) se dodaje TMSI (93,3 µL, 0,66 mmol). Reakcija se meša na 50°C u toku 12 sati. Reakcija se hladi do 25 °C, filtrira i prečišćava pomoću HPLC sa reverznom fazom (10-99% ACN u vodi sa HCl kao modifikatorom) da se dobije 4-(terc-butil)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oksi)benzamid (141) (14,4 mg, 13%). ESI-MS m/z izrač. 431,15, nađeno 432,3 (M+1)<+>; Vreme zadržavanja: 1,78 minuta (3 minuta traje).
[0476] Sledeći proizvodi se dobijaju pomoću slične sekvence reakcije kao što se opisuje gore u tekstu za jedinjenje 141.
PRIMER 28
Dobijanje 4-(terc-butil)-N-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-((6-(trifluorometil)piridin-3-l)oksi)benzamida (148)
[0477]
14
[0478] Rastvor 4-(terc-butil)-2-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oksi)benzeve kiseline (67,9 mg, 0,2 mmol), HATU (66 mg, 0,2 mmol), 5-amino-1-metilpiridil-2-on (24,8 mg, 0,2 mmol) i trietilamin (111 µL, 0,8 mmol) u dihlormetanu (0,9 mL) se meša na sobnoj temperaturi preko 72 sata. Reakcija se filtrira i pečišćava pomoću HPLC-a sa reverznom faznom upotebom gradijenta acetonitrila u vodi (10-99% ) i HCl kao modifikatora da se dobije 4-(terc-butil)-N-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oksi)benzamid (148) (1,2 mg, 1%). ESI-MS m/z izrač. 445,16, nađeno 446,3 (M+1)<+>; Vreme zadržavanja: 1,85 minuta (3 minuta traje).
[0479] 4-terc-butil-N-(1-metil-6-okso-3-piridil)-2-[[6-(trifluorometil)-3-piridil]oksi]benzamid (149) se dobija pomoću slične sekvence reakcije kao što se opisuje gore u tekstu za jedinjenje 148.
PRIMER 29
Dobijanje 2-(4-fluorofenoksi)-N-(1-(2-hidroksietil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamida (85)
[0480]
[0481] U 2-(4-fluorofenoksi)-N-(2-okso-1H-piridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamid (78,5 mg, 0,2 mmol), u DMF-u (1 ml) se dodaje hidrid natrijuma (4,8 mg, 0,20 mmol) i 2-bromoetanol (14,17 µL, 0,20 mmol) i reakcija se meša na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakcija se ponovo dopuni natrijum hidridom (4,8 mg, 0,20 mmol) i 2-bromoetanolom (14,17 µL, 0,20 mmol) i meša se dodatnih 8 sati nakon čega se dodaju 2 dodatna ekvivalenta natrijumovog hidrida i 2-bromoetanola, i reakcija se zagreva na 50 °C preko noći.29 mg NaH i 86 µL 2-bromoetanola se dodaje i reakcija se zagreva na 50 °C 2,5 sati. Drugih 29 mg NaH i 86 µL 2-bromoetanola se dodaju i reakcija se zagreva na 100 °C 5 sati. Reakcija se neutrališe metanolom i rastvrač isparava u uslovima smanjenog pritiska. Sirov proizvod se razblažuje u DMF, filtrira i pečišćava pomoću preparativne hromatografije sa reverznom fazom upotrebom gradijenta 10-99% acetonitrila u vodi koja sadrži HCl kao modifikator da se dobije 2-(4-fluorofenoksi)-N-(1-(2-hidroksietil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamid (85) (43,6 mg, 50%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,63 (s, 1H), 7,99 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,38 – 7,22 (m, 4H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 7,4, 2,4 Hz, 1H), 3,87 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 5,5 Hz, 2H) ppm. ESI-MS m/z izrač.436,1, nađeno 437,3 (M+1)<+>; Vreme zadržavanja: 1,72 minuta (3 minuta traje).
14
PRIMER 30
Dobijanje 2-(4-fluoro-2-metoksifenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4,6-bis(trifluorometil)benzamida (154)
[0482]
[0483] Rastvor 2-fluoro-N-(2-okso-1H-piridin-4-il)-4,6-bis(trifluorometil)benzamida (40 mg, 0,11 mmol), 4-fluoro-2-metoksifenola (12,4 µl, 0,11 mmol), i kalijum karbonata (45 mg, 0,33 mmol), se kombinuju u DMF-u (0,5 mL) i zagrevaju na 90 °C 16 h. Reakcija se filtrira, rastvara sa DMSO-om (0,5 mL) i prečišćava HPLC-om sa reverznom fazom upotrebom 25-99% acetonitrila: voda i 5 mM HCl kao modifikatora da se dobije 2-(4-fluoro-2-metoksifenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4,6-bis(trifluorometil)benzamid (154) (17,2 mg, 32%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,38 (br s, 1H), 10,91 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8.9, 5.8 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 10,7, 2. Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,88 (td, J = 8,5, 2,9 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,37 (dd, J = 7,2, 2,1 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z izrač. 490,08, nađeno 491,3 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 1,60 minuta (3 minuta traje).
[0484] Sledeći proizvodi se dobijaju pomoću slične sekvence reakcije kao što se opisuje gore u tekstu za jedinjenje 154.
14
[0485] Analitički podaci jedinjenja prema pronalasku su dati dole u Tabeli 2. Maseni Spek. (npr., M+1 podaci u tabeli 2), krajnja čistoća i vremena zadržavanja su određeni HPLC-om sa reverznom fazom pomoću Kinetix C18 kolone (50 x 2,1 mm, čestice 1,7 µm) iz Fenomenex-a (pn: 00B-4475-AN)), dualni gradijent od 1-99% mobilne faze B u toku 3 minuta. Mobilna faza A = H20 (0,05 % CF3CO2H). Mobilna faza B = CH3CN (0,05 % CF3CO2H). Brzina protoka = 2 mL/min, injekciona zapremina = 3 µL, i temperature kolone = 50 °C.
Tabela 2. Analitički podaci
1
11
12
1
14
1
1
1
TESTOVI ZA DETEKCIJU I MERENJE OSOBINA INHIBICIJE NaVJEDINJENJA
Postupak E-VIPR testa potencijala optičke membrane sa električnim stimulansom
[0486] Natrijumovi kanali su naponski zavisni proteini koji mogu biti aktivirani izazivanjem promene napona na membrani primenom električnog polja. Instrument za električnu stimulaciju i postupci su opisani u Ion Channel Assay Methods PCT/USO1/21652, i na njega se poziva kao na E-VIPR. Instrument sadrži držač mikrotitarske ploče, optički sistem za ekscitiranje boje kumarina dok se simultano snima emisija kumarina i oksonola, generator talasnog oblika, pojačivač kontrolisan strujom ili naponom i uređaj za umetanje elektroda u bunarčić. Pod integrisanom kontrolom računara, ovaj instrument propušta protokole električnih stimulansa programirane od strane korisnika u ćelije u okviru bunarčića mikrotitarske ploče.
[0487] 24 sata pre testa na E-VIPR, HEK ćelije koje eksprimuju humani Nav1.8 su zasjeane na ploče obložene polilizinom sa 384-bunarčića u koncentraciji od 15,000-20,000 ćelija po bunarčiću. HEK ćelije su gajene u medijumu (tačan sastav je specifičan za svaki ćelijski tip i podtip NaV) obogaćen sa 10% FBS (Fetal Bovine Serum, qualified; GibcoBRL #16140-071) i 1% Pen-Strep (Penicillin-Streptomycin; GibcoBRL #15140-122). Ćelije su gajene u balonima sa poklopcom sa otvorima, pri vlažnosti od 90% i 5% CO2.
1
Reagensi i rastvori
[0488]
100 mg/mL Pluronic F-127 (Sigma #P2443), u suvom DMSO
Ploče sa jedinjenjima: ploče sa 384-bunarčića sa okruglim dnom, npr. Corning propilenske ploče sa 384 bunarčića sa okruglim dnom #3656
Ploče sa ćelijama: ploče sa 384-bunarčića tretirane sa kulturom tkiva, npr. Greiner #781091-1B
10 mM DiSBAC6(3) (Aurora #00-100-010) u suvom DMSO
10 mM CC2-DMPE (Aurora #00-100-008) u suvom DMSO
200 mM ABSC1 u H20
Kupatilo 1 pufer: glukoza 10mM (1,8g/L), magnezijum hlorid (anhidrovan), 1mM (0,095g/L), kalcijum hlorid, 2 mM (0,222g/L), HEPES 10mM (2,38g/L), kalijum hlorid, 4,5mM (0,335g/L), natrijum hlorid 160mM (9,35g/L).
Rastvor heksil boje: Kupatilo 1 pufer 0,5% β-ciklodekstrin (napraviti pre upotrebe, Sigma #C4767), 8 µM CC2-DMPE 2,5 µM DiSBAC6(3). Da bi se napravio rastvor dodata je zapremina od 10% Pluronic F127 štoka jednake zapremine sa CC2-DMPE DiSBAC6(3). Redosled pripremanja je bio prvo mešanje g Pluronic i CC2-DMPE, zatim dodavanje DiSBAC6(3) uz vorteksovanje, zatim dodavanje kupatila 1 β-Ciklodekstrina.
Protokol testa
[0489]
1) Prethodno naneti jedinjenja (u čistom DMSO-u) na ploče sa jedinjenjima. Kontrolno sredstvo (čist DMSO), pozitivna kontrola (20mM štoka tetraciklina u DMSO, 125 µM krajnji u testu) i testirana jedinjenja su dodata u svaki bunnarčić pri 160x željena krajnja koncentracija u čistom DMSO. Krajnja zapremina jedinjenja na ploči je bila 80 µL (80-puta intermedijarno razblaženje od 1 µL DMSO; 160-puta krajnje razblaženje posle transfera na ploču sa ćelijama). Krajnja DMSO koncentracija za sve bunarčiće u testu je bila 0,625%.
2) Pripremljeni rastvor heksil boje.
3) Pripremljene su ploče za ćelije. Na dan testiranja, medijum je aspiriran i ćelije su isprane tri puta sa 100 µL rastvora iz kupatila 1, održavajući zaostalu zapreminu od 25 µL u bunarčiću.
4) Rasporediti 25 μL po bunarčiću rastvora heksil boje na ćelijske ploče. Inkubirati u toku 20-35 minuta na sobnoj temperature ili u uslovima okoline.
5) Rasporediti 80 μL po bunarčiću iz kupatila 1 na ploče sa jedinjenjima. Dodata je Acid Yellow-17 (1 mM) i kalijum hlorid je menjan od 4,5 do 20 mM u zavisnosti od NaVpodtipa i osetljivosti testa.
1
6) Ćelijske ploče su isprane tri puta sa 100 µL po bunarčiću iz kupatila 1, otavljajući zaostalu zapreminu od 25 μL. Zatim je preneo 25uL po bunarčiću iz ploča sa jedinjenjima na ploče sa ćelijama. Inkubirane su u toku 20-35 minuta na sobnoj temperature /uslovi okoline.
7) Čitanje ploča na E-VIPR. Korišćeni je pojačivač kontrolisan strujom da bi se izvršila stimulacija u talasnim pulsevima od 10 sekundi i odnosom skaniranja od 200Hz. Snimanje pre stimulacije je zabeleženo u toku 0,5 sekundi da bi se dobio intenzitet nestimulisane osnovne linije. Sledeo je stimulatorni talasni oblik u toku 0,5 sekundi snimanja posle stimulacije da bi se ispitala relaksacija u stanju mirovanja.
Analiza podataka
[0490] Podaci su analizirani i zabeleženi kao normalizovani odnosi intenziteta emisije mereni u kanalima 460 nm i 580 nm. Zabeležen je odgovor kao funkcija vremena kao odnosi dobijeni korišćenjem sledeće formule:
[0491] Podaci su dalje smanjeni izračunavanjem odnosa početnih (Ri) i krajnjih (Rf). Oni su bili srednja vrednost vrednosti odnosa u toku dela ili u toku celog perioda predstimulacije , i u toku vremenskih tačaka uzorkovanja u toku perioda stimulacije. Zatim je izračutan odgovor na stimulans R= Rf/Rii zabeležen kao funckija vremena.
[0492] Odgovori kontrole su dobijeni izvođenjem testova u prisutvu jedinjenja sa željenim osobinama (pozitivna kontrola), kao što je tetrakain, i bez prisustva farmakoloških sredstava (negativna kontrola). Odgovori na negativne (N) i pozitivne (P) kontrole su izračunavani kao gore. Antagonistička aktivnost jedinjenja A je definisana kao:
gde R je odnos odgovora testiranog jedinjenja.
ELEKTROFIZIOLOŠKI TESTOVI ZA NaVAKTIVNOST I INHIBICIJU TESTIRANIH JEDINJENJA
[0493] Korišćena je ‘patch clamp’ elektrofiziologija za procenu efikasnosti i selektivnosti blokatora natrijumovih kanala na dorzalnom korenu gangliona neurona. Neuroni pacova su izolovani iz dorzalnog korena gangliona i održavni u kulturi u toku 2 do 10 dana u prisustvu NGF (50 ng/ml) (medijum za kulturu se sastojao od Neurobasal A obogaćenog sa B27, glutaminom i antibioticima). Nuroni malog prečnika (nociceptori, prečnika 8-12 µm) su vizualno identifikovani i sondirani sa staklenim elektrodama sa finim vrhom povezanim sa pojačivačem (Axon Instruments). Korišćen je način rada "voltage clamp" da se proceni IC50jedinjenja koji drži ćelije na - 60 mV. Pored toga, način rada "current clamp" je korišćen za testiranje efikasnosti jedinjenja u blokiranju stvaranja akcionog potencijala kao odgovora na ubacivanje struje. Rezultati ovih eksperimenata su doprineli definiciji efikasnosti profila jedinjenja.
1
[0494] Jedinjenja data ovde kao primeri u tabeli 1 su aktivna naspram natrijumovih kanala Nav1.8 kako je merno pomoću ovde opisanih testova i kako je prikazano dole u tabeli 3.
Tabela 3. IC50aktivnost NAV 1.8
1 1
12
[0495] ‘IonWorks’ testovi. Ovaj test je izveden za određivanje aktivnosti jedinjenja prema prikazanom pronalasku u odnosu na Nav1.8 kanale. Natrijumove struje su zabeležene korišćenjem ‘patch clamp’ sistema, IonWorks (Molecular Devices Corporation, Inc.). Ćelije koje eksprimiraju podtipove Navsu sakupljene iz kulture tkiva i smeštene u suspenzije u koncentraciji 0,5-4 milliona ćelija po mL kupatila 1. Ion Works instrumentom su merene promene u natrijumovoj struji kao odgovor na primenjenu ‘voltage clamp’ slično tradicionalnom ‘patch clamp’ testu, osim što je ovo obavljeno u formatu 384-bunarčića. Korišćenjem IonWorks, određeni su odnosi doza-odgovor u načinu rada ‘ voltage clamp’ depolarizacijom ćelija iz potencija držanja specifičnog za eksperiment do testiranog potencija, od oko 0 mV pre i posle dodavanja testiranog jedinjenja. Uticaj jedinjenja na struje je meren na testerinom potencijalu.
[0496] Test mikrozomalne stabilnosti. Jedinjenja su inkubirana na 37 °C i mućkana u toku 30 minuta u rastvoru fosfatnog pufera sa ili mikrozomima iz jetre ili pacova ili čoveka i kofaktorom NADPH. Kontrola nulte tačke je slično pripremljena, međutim bez NADPH. Krajnje koncentracije za inkubaciju su bile 1 uM supstrata (0,2% DMSO), 0,5 mg/mL mikrozoma jetre, 2 mM NADPH, i 0,1 M fosfata.
1
Reakcije su zaustavljene i proteini su staloženi uz dodavanje 2 zapreminska ekvivalenta ledeno hladnog acetonitrila koji sadrži unutrašnji standard. Posle koraka centirfugiranja, alikvoti su posle inkubacije dalje razblaženi sa 4 zapreminska ekvivalenta 50% vodenog rastvora metanola i zatim su podvrgnuti LC/MS/MS analizi za kvantifikaciju osnovnog jedinjenja. Vrednosti stabilnosti mikrozoma su izračunate kao procenat supstrata ostao posle 30 minuta u odnosu na kontrolu nulte vremenske tačke.
[97 Mikrozomalna stabilnost kod mikrozoma jetre pacova i čoveka je određena za odabrana jedinjenja prikazanog pronalaska pomoću gornjeg testa. Tabela 4 obezbeđuje podatke o stabilnosti mikrozaoma humane jetre ("HLM") i mikrozoma jetre pacova ("RLM") kao procenat jedinjenja koje preostaje posle 30 minuta u odnosu naspram kontrole u nultoj vremenskoj tački.
Tabela 4. Podaci o stabilnosti HLM i RLM
1 4
[0498] Mnogo modifikacija i varijacija ovde opisanih izvođenja može biti napravljeno u okviru obima priloženih zahteva, što je očigledno ljudima iz struke. Ovde opisana specifična izvođenja su data samo kao primer.
1

Claims (30)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule I ili I’
    gde, nezavisno u svakom javljanju:
    X je veza ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena, pri čemu do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-; R<x>je odsutan, H, ili C3-C8cikloalifatični radikal, pri čemu do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C3-C8cikloalifatičnog radikala mogu biti zamenjene sa -O- i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenta izabranih između halogena i C1-C4alkila; R<1>je H, halogen, CN, ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i pri čemu do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-; R<2>je H, halogen, CN, ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena, pri čemu do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-; R<3>je H, halogen, CN, ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena, pri čemu do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-; R<4>je H, halogen, CN, ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena, pri čemu do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-; R<5>je H, halogen, CN, ili -X-R<x>; R<5’>je H, halogen, CN, ili -X-R<x>; R<6>je H, halogen, CN, ili -X-R<x>; R<6’>je H, halogen, CN, ili -X-R<x>; R<7>je H, halogen, CN, ili -X-R<x>; R<8>je halogen, ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena, pri čemu do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-; p je ceo broj od 0 do 3 uključujući; i R<9>je H, ili C1-C6alkil pri čemu do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-, uz uslov da jedinjenje formule I ili I’ nije:
    1
    ili 1
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, u kome je G
    pri čemu: R<5>je H, halogen, CN, ili -X-R<x>; R<5’>je H, halogen, CN, ili -X-R<x>; R<6>je H, halogen, CN, ili -X-R<x>; R<6’>je H, halogen, CN, ili -X-R<x>; R<7>je H, halogen, CN, ili -X-R<x>; X je veza ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i pri čemu do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-; i R<x>je odsutan, H, ili C3-C8cikloalifatični radikal, pri čemu do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C3-C8cikloalifatični radikala mogu biti zamenjene sa -O- i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenata izabranih između halogena i C1-C4alkila, poželjno gde je G izabran između:
    1
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde R<3>je C1-C6alkil u kome pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena, i/ili gde R<3>je t-butil, CF3ili CF2CF3, i/ili: (i) gde je G:
    i G je 1
    ili (ii) gde G je -X-R<x>i -X-R<x>je :
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3, u kome je p 0, i/ili u kome je R<9>H.
  5. 5. Jedinjenje prema patentom zahtevu 1, u kome jedinjenje: (i) ima formulu I-F ili I’-F:
    u kome, nezavisno u svakom javljanju: R<3>je halogen, CN, ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena, pri čemu do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-; R<5>je halogen, CN, ili -X-R<x>; R<7>je halogen, CN, ili -X-R<x>; X je veza ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i pri čemu do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-; R<x>je odsutan, H, ili C3-C8cikloalifatični radikal, pri čemu do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C3-C8cikloalifatičnog radikala mogu biti zamenjene sa -O- i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenata izabranih između halogena i C1-C4alkila; 1 1 R<8>je halogen ili C1-C6alkil gde je C1-C6alkil supstituisan sa 0-6 halogena i pri čemu do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-; p je ceo broj od 0 do 3 uključujući; i R<9>je H, ili C1-C6alkil pri čemu do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-, poželjno gde R<3>je C1-C6alkil pri čemu je C1-C6alkil supstituisan sa 0-6 halogena, i/ili gde je R<3>t-butil, CF3ili CF2CF3, i/ili gde je A:
    i/ili gde je p 0, i/ili gde R<9>je H; ili (ii) ima formulu I-G ili I’-G:
    gde, nezavisno u svakom javljanju: R<2>je halogen, CN, ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i pri čemu do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-; R<3>je halogen, CN, ili C1-C6alkil u kome pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i pri čemu do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-; R<5>je halogen, CN, ili -X-R<x>; R<7>je halogen, CN, ili -X-R<x>; X je veza ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i pri čemu do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-; 1 2 R<x>je odsutan, H, ili C3-C8cikloalifatični radikal, pri čemu do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C3-C8cikloalifatični radikala mogu biti zamenjene sa -O- i pomenuti C3-C8cikloalifatični radikal je supstituisan sa 0-3 supstituenta izabrana između halogena i C1-C4alkil; R<8>je halogen ili C1-C6alkil gde pomenuti C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena i pri čemu do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-; p je ceo broj od 0 do 3 Uključujući; i R<9>je H, ili C1-C6alkil pri čemu do dve nesusedne CH2jedinice pomenutog C1-C6alkila mogu biti zamenjene sa -O-, poželjno gde R<2>je F, Cl, CN, CF3ili OCF3, i/ili gde R<3>je C1-C6alkil u kome C1-C6alkil je supstituisan sa 0-6 halogena, i/ili gde je R<3>t-butil, CF3ili CF2CF3, i/ili gde je prsten A:
    i/ili gde p je 0, i/ili gde R<9>je H.
  6. 6. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde je jedinjenje izabrano iz grupe koju čine:
    2-(4-fluorofenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamid;
    2-(4-fluorofenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamid; 1
    2-(4-fluorofenoksi)-N-(6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)benzamid;
    -(4-fluorofenoksi)-N-(6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-5-(trifluorometil)benzamid;
    -(4-fluorofenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamid;
    -(4-fluorofenoksi)-N-(6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-4-(trifluorometil)benzamid; 1 4
    2-(2,4-difluorofenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamid;
    -(4-(2-metoksietoksi)fenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamid;
    N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-fenoksi-4-(trifluorometil)benzamid;
    1 2-(4-fluoro-2-metilfenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamid;
    N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-(o-toliloksi)-4-(trifluorometil)benzamid;
    N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-(p-toliloksi)-4-(trifluorometil)benzamid;
    -hloro-2-(2,4-difluorofenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamid; 1
    4-hloro-2-(2-hloro-4-fluorofenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamid;
    4-hloro-2-(4-fluorofenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamid;
    -hloro-2-(4-fluoro-2-metoksifenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamid;
    4-hloro-2-(2-fluoro-6-metilfenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamid; 1
    -hloro-2-(2-hloro-6-fluorofenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamid;
    4-hloro-2-(2,6-difluorofenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamid;
    -hloro-2-(4-fluoro-2-metilfenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamid;
    1 4-cijano-2-(4-fluorofenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamid;
    -cijano-2-(4-fluoro-2-metoksifenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamid;
    4-cijano-2-(4-fluoro-2-metilfenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamid;
    -(2,4-difluorofenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamid; 1
    2-(4-cijanofenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamid;
    -(2,6-difluorofenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamid;
    N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-(p-toliloksi)-5-(trifluorometil)benzamid;
    N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-(o-toliloksi)-5-(trifluorometil)benzamid; 1
    2-(2-hloro-4-fluorofenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamid;
    -(4-fluoro-2-metoksifenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamid;
    2-(4-fluoro-2-metilfenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamid;
    N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-fenoksi-5-(trifluorometil)benzamid; 1 1
    -(2,4-difluorofenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometoksi)benzamid;
    -(2,6-difluorofenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometoksi)benzamid;
    N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-(p-toliloksi)-5-(trifluorometoksi)benzamid;
    N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-(o-toliloksi)-5-(trifluorometoksi)benzamid; 1 2
    -(2-hloro-4-fluorofenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometoksi)benzamid;
    2-(4-fluorofenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometoksi)benzamid;
    -(2-fluoro-6-metilfenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometoksi)benzamid;
    -(4-fluoro-2-metilfenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometoksi)benzamid; 1
    N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-fenoksi-5-(trifluorometoksi)benzamid;
    -(4-fluoro-2-metoksifenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometoksi)benzamid;
    2-(4-fluorofenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-6-(trifluorometil)benzamid;
    2-(4-etoksifenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamid; 1 4
    2-(4-metoksifenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamid;
    2-(2-etoksifenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamid;
    -(2-metoksi-4-metilfenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamid;
    -(2-fluoro-6-metoksifenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamid; 1
    -(2-hloro-4-metoksifenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamid;
    2-(4-hloro-2-metilfenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamid;
    2-(4-hloro-2-fluorofenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamid;
    -(5-fluoro-2-metoksifenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamid; 1
    N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-(4-propoksifenoksi)-5-(trifluorometil)benzamid;
    -(3-fluoro-2-metoksifenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamid;
    -(2-fluoro-4-metoksifenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamid;
    2-(5-fluoro-2-metilfenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamid; 1
    2-(3-fluoro-5-metoksifenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamid;
    2-(4-hlorofenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamid;
    2-(3-fluoro-4-metoksifenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamid;
    N-(6-hloro-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-(4-fluoro-2-metilfenoksi)-5-(trifluorometil)benzamid; 1
    2-(4-fluoro-2-metilfenoksi)-N-(6-metil-2-okso-1,2-dihidropylidin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamid;
    N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-(2-propoksifenoksi)-5-(trifluorometil)benzamid;
    -(4-metoksi-2-metilfenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamid;
    2-(2-izopropoksifenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamid; 1
    -(2-hlorofenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamid;
    -hloro-2-(2-hloro-4-fluorofenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamid;
    5-hloro-2-(4-fluorofenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamid;
    -hloro-2-(4-fluoro-2-metilfenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamid; 1
    5-hloro-2-(2,4-difluorofenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamid;
    5-hloro-2-(4-fluoro-2-metoksifenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamid;
    5-hloro-2-(3-fluoro-4-metoksifenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamid;
    N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-(4-(trifluorometoksi)fenoksi)-5-(trifluorometil)benzamid; 1 1
    2-(4-(difluorometoksi)fenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamid;
    N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-2-(4-(trifluorometil)fenoksi)benzamid;
    N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-(2-(trifluorometoksi)fenoksi)-5-(trifluorometil)benzamid;
    2-(2-(difluorometoksi)fenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamid; 1 2
    2-(2-hloro-4-fluorofenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamid;
    2-(4-hlorofenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamid;
    N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-(4-(trifluorometoksi)fenoksi)-4-(trifluorometil)benzamid;
    N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-(2-(trifluorometoksi)fenoksi)-4-(trifluorometil)benzamid; 1
    -(3-fluoro-4-metoksifenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamid;
    -(4-(difluorometoksi)fenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamid;
    -(2-(difluorometoksi)fenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamid; 1 4
    2-(2-fluoro-4-metoksifenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamid;
    -(4-fluorofenoksi)-N-(1-(2-hidroksietil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamid;
    -(4-fluoro-2-metilfenoksi)-N-(5-metil-2-okso-1,2-dihidropilidin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamid;
    1 -(3-fluoro-2-metoksifenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamid;
    2-(4-fluorofenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(perfluoroetil)benzamid;
    -(3-fluoro-4-metoksifenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(perfluoroetil)benzamid;
    N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-2-(2,3,4-trifluorofenoksi)benzamid; 1
    N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-2-(2,3,5-trimetilfenoksi)benzamid;
    -(2,3-difluoro-4-metilfenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamid;
    N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-2-(2,4,5-trimetilfenoksi)benzamid;
    5-fluoro-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-(2,3,5-trimetilfenoksi)benzamid; 1
    5-fluoro-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-fenoksibenzamid;
    2-(4-ciklopropilfenoksi)-5-fluoro-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamid;
    -(4-(terc-butoksi)fenoksi)-5-fluoro-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamid;
    2-(4-etoksifenoksi)-5-fluoro-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamid; 1
    5-fluoro-2-(4-izopropilfenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamid;
    5-fluoro-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-(4-propoksifenoksi)benzamid;
    -fluoro-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-(4-(trifluorometoksi)fenoksi)benzamid;
    5-fluoro-2-(4-(2-metoksietil)fenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamid; 1
    2-(2-hloro-4-metoksifenoksi)-5-fluoro-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamid;
    5-fluoro-2-(4-metoksifenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamid;
    5-fluoro-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-(2,4,5-trimetilfenoksi)benzamid;
    -(4-fluoro-2-metilfenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamid; 2
    5-fluoro-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-(4-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenoksi)benzamid;
    2-(4-(ciklopropilmetoksi)fenoksi)-5-fluoro-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamid;
    4-hloro-2-(2-hloro-4-fluorofenoksi)-5-fluoro-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamid;
    -(2-hloro-3-fluoro-4-metoksifenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamid; 2 1
    -(4-fluoro-2-metoksifenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(perfluoroetil)benzamid;
    2-(4-fluoro-2-metilfenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(perfluoroetil)benzamid;
    4,5-dihloro-2-(4-fluorofenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamid; 2 2
    ,5-dihloro-2-(4-fluoro-2-metoksifenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamid;
    ,5-dihloro-2-(3-fluoro-4-metoksifenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamid;
    2-(izopentiloksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamid;
    2 2-izobutoksi-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamid;
    -((2R)-biciklo[2.2.1]heptan-2-iloksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamid;
    -((1-metilciklopropil)metoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamid;
    2-(ciklopentilmetoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamid; 2 4
    N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-((tetrahidrofuran-3-il)metoksi)-4-(trifluorometil)benzamid;
    2-ciklobutoksi-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamid;
    N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-(4,4,4-trifluorobutoksi)-4-(trifluorometil)benzamid;
    2 2-((2,2-dimetilciklopropil)metoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamid;
    -((1R,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-iloksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamid;
    2-((2,2-difluorociklopropil)metoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamid;
    2-(biciklo[2.2.1]heptan-2-iloksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamid; 2
    2-(cikloheksiloksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamid;
    4-hloro-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-(4,4,4-trifluorobutoksi)benzamid;
    -(ciklopentilmetoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamid;
    2-izobutoksi-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamid; 2
    N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-2-(3,3,3-trifluoropropoksi)benzamid;
    N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-(4,4,4-trifluorobutoksi)-5-(trifluorometil)benzamid;
    -((2,2-dimetilciklopropil)metoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamid;
    -((1R,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-iloksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamid; 2
    2-(ciklopentilmetoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometoksi)benzamid;
    2-(cikloheksiloksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometoksi)benzamid;
    N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometoksi)-2-(3,3,3-trifluoropropoksi)benzamid;
    N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-(4,4,4-trifluorobutoksi)-5-(trifluorometoksi)benzamid; 2
    -((2,2-dimetilciklopropil)metoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometoksi)benzamid;
    4-(terc-butil)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oksi)benzamid;
    4-(terc-butil)-N-(6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oksi)benzamid; 21
    4-hloro-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oksi)benzamid;
    N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trifluorometil)-2-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oksi)benzamid;
    N-(6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-2-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oksi)benzamid;
    2-((6-metilpiridin-3-il)oksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamid;
    2-((2-metilpiridin-3-il)oksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamid;
    -(terc-butil)-N-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oksi)benzamid;
    -(terc-butil)-N-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oksi)benzamid;
    2-((2-metilpiridin-3-il)oksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamid;
    2-((2-metilpiridin-3-il)oksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometoksi)benzamid;
    2-(2,4-difluorofenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4,6-bis(trifluorometil)benzamid;
    -(4-fluoro-2-metilfenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4,6-bis(trifluorometil)benzamid; 21
    -(4-fluoro-2-metoksifenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4,6-bis(trifluorometil)benzamid;
    2-(4-fluorofenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4,6-bis(trifluorometil)benzamid;
    N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-fenoksi-4,6-bis(trifluorometil)benzamid;
    2-(4-fluoro-2-(hidroksimetil)fenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamid;
    2-(4-fluoro-2-metoksifenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamid;
    2-((5-fluoro-2-hidroksibenzil)oksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamid; i
    5-fluoro-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-(4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenoksi)benzamid.
  7. 7. Jedinjenje prema zahtevu 1, što je jedinjenje: 21
    2-(4-fluoro-2-metilfenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamid.
  8. 8. Jedinjenje prema zahtevu 1, što je jedinjenje:
    2-(4-fluorofenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamid.
  9. 9. Jedinjenje prema zahtevu 1, što je jedinjenje:
    4-hloro-2-(4-fluoro-2-metilfenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamid.
  10. 10. Jedinjenje prema zahtevu 1, što je jedinjenje: 21
    2-(4-fluoro-2-metoksifenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(perfluoroetil)benzamid.
  11. 11. Jedinjenje prema zahtevu 1, što je jedinjenje:
    4,5-dihloro-2-(4-fluoro-2-metoksifenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamid.
  12. 12. Farmaceutske kompozicija koja sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 11 i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili nosećih sredstava.
  13. 13. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 12, što je jedinjenje:
    2-(4-fluoro-2-metilfenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamid.
  14. 14. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 12, što je jedinjenje: 21
    4-hloro-2-(4-fluoro-2-metilfenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamid.
  15. 15. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 12, što je jedinjenje:
    4,5-dihloro-2-(4-fluoro-2-metoksifenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamid.
  16. 16. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 11 ili farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 12 do 15 za upotrebu u postupku inhibiranja naponski zavisnih natrijumovog kanala kod subjekta za lečenje ili ublažavanje ozbiljnosti bola kod pomenutog subjekta, poželjno gde je naponski zavisni natrijumov kanal Nav1.8.
  17. 17. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 16, pri čemu je jedinjenje:
    2-(4-fluoro-2-metilfenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamid.
  18. 18. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 16, pri čemu je jedinjenje: 21
    4-hloro-2-(4-fluoro-2-metilfenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamid.
  19. 19. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 16, pri čemu je jedinjenje:
    4,5-dihloro-2-(4-fluoro-2-metoksifenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamid.
  20. 20. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 11 ili farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 12 do 15 za upotrebu u lečenju ili ublažavanju ozbiljnosti kod subjekta : (i) hroničnog bola, bola u crevima, neuropatskog bola, mišićno-skeletnog bola, akutnog bola, inflamatornog bola, bola usled kancera, idiopatskog bola, postoperativnog bola, multiple skleroze, Charcot-Marie-Tooth-ovog sindroma, inkotinence ili srčane aritmije, poželjno gde bol creva obuhvata bol usled inflamatorne bolesti creva, Kronovu bolest ili bol usled intersticijskog cistitisa, ili gde neuropatski bol obuhvata postherpesnu neuralgiju, diabetičnu neuralgiju, bolnu senzornom neuropatiju u vezi sa HIV-om, trigeminalnu neuralgiju, sindrom pečenja u ustima, bol posle amputacije, fantomski bol, bolni neurom; traumatični neurom; Mortonov neurom; povrede ukljštenja nerva, spinalnu stenozu, sindrom karpalnog tunela, radikularni bol, šijatički bol; avulziju nerva, nasilno odvajanje brahijalnog pleksusa; kompleksni sidrom regionalnog bola, neuralgiju izazvanu terapijom lekovima, neuralgiju izazvanu hemoterapijom kancera, neuralgiju izazvanu anti-retroviralnom terapijom; bol posle povrede kičmene moždine, idiopatsku neuropatiju kratkih vlakana, idiopatsku senzornu neuropatiju ili trigeminalnu autonomnu cefalalgiju, ili gde mišićno-skeltni bol obuhvata bol usled oesteoartritisa, bol u leđima, bol used hladnoće, bol usled opekotine ili bol zuba, ili gde inflamatorni bol obuhvata bol usled reumatoidnog artritisa ili vulvodiniju, ili gde idiopatski bol obuhvata bol usled fibromijalgije ili (ii) visceralnog bola. 21
  21. 21. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 20, u kojoj jedinjenje ili farmaceutska kompozicija je za upotrebu u: (i) postupku lečenja ili ublažavanja ozbiljnosti neuropatskog bola kod subjekta, pri čemu neuropatski bol obuhvata idiopatsku neuropatiju kratkih vlakana; (ii) postupku lečenja ili ublažavanja ozbiljnosti mišićno-skeletnog bola kod subjekta, pri čemu mišićno-skeletni bol obuhvata bol usred osteoartritisa; (iii) postupku lečenja ili ublažavanja ozbiljnosti akutnog bola kod subjekta, pri čemu akutni bol obuhvata akutni postoperativni bol; (iv) postupku lečenja ili ublažavanja ozbiljnosti posoperativnog bola kod subjekta; (v) postupku lečenja ili ublažavanja ozbiljnosti neuropatskog bola kod subjekta, pri čemu neuropatski bol obuhvata posherpesnu neuralgiju; (vi) postupku lečenja ili ublažavanja ozbiljnosti neuropatskog bola kod subjekta; (vii) postupku lečenja ili ublažavanja ozbiljnosti mišićno-skeletnog bola kod subjekta; (viii) postupku lečenja ili ublažavanja ozbiljnosti akutnog bola kod subjekta; ili (ix) postupku lečenja ili ublažavanja ozbiljnosti visceralnog bola kod subjekta.
  22. 22. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 20 ili 21, pri čemu je jedinjenje:
    2-(4-fluoro-2-metilfenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamid.
  23. 23. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 20 ili 21, pri čemu je jedinjenje:
    4-hloro-2-(4-fluoro-2-metilfenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamid.
  24. 24. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 20 ili 21, pri čemu je jedinjenje: 22
    4,5-dihloro-2-(4-fluoro-2-metoksifenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamid.
  25. 25. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 22 do 24, pri čemu je jedinjenje za upotrebu u postupku lečenja ili ublažavanja ozbiljnosti akutnog bola kod subjekta.
  26. 26. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 22 do 24, pri čemu je jedinjenje za upotrebu u postupku lečenja ili ublažavanja ozbiljnosti postoperativnog bola kod subjekta.
  27. 27. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 22 do 24, pri čemu je jedinjenje za upotrebu u postupku lečenja ili ublažavanja ozbiljnosti neuropatskog bola kod subjekta.
  28. 28. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 22 do 24, pri čemu je jedinjenje za upotrebu u postupku lečenja ili ublažavanja ozbiljnosti hroničnog bola kod subjekta.
  29. 29. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 22 do 24, pri čemu je jedinjenje za upotrebu u postupku lečenja ili ublažavanja ozbiljnosti bola usled osteoartritisa kod subjekta.
  30. 30. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 16 do 29, pri čemu je pomenuti subjekt lečen sa jedim ili više dodatnih terapeutskih sredstava davanih istovremeno sa, pre ili posle tretmana sa jedinjenjem ili farmaceutski prihvatljivom soli ili farmaceutskom kompozicijom. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20210235A 2013-01-31 2014-01-29 Piridon amidi kao modulatori natrijumovih kanala RS61503B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361759059P 2013-01-31 2013-01-31
EP17152492.9A EP3239134B1 (en) 2013-01-31 2014-01-29 Pyridone amides as modulators of sodium channels

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61503B1 true RS61503B1 (sr) 2021-03-31

Family

ID=50073531

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170516A RS56015B1 (sr) 2013-01-31 2014-01-29 Piridon amidi kao modulatori natrijumovih kanala
RS20210235A RS61503B1 (sr) 2013-01-31 2014-01-29 Piridon amidi kao modulatori natrijumovih kanala

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170516A RS56015B1 (sr) 2013-01-31 2014-01-29 Piridon amidi kao modulatori natrijumovih kanala

Country Status (34)

Country Link
US (6) US9051270B2 (sr)
EP (3) EP3239134B1 (sr)
JP (4) JP6389194B2 (sr)
KR (2) KR102295748B1 (sr)
CN (2) CN105026373B (sr)
AP (1) AP2015008633A0 (sr)
AR (1) AR094667A1 (sr)
AU (3) AU2014212509B2 (sr)
BR (1) BR112015018289A2 (sr)
CA (1) CA2898866C (sr)
CL (1) CL2015002147A1 (sr)
CY (1) CY1119163T1 (sr)
DK (2) DK2953931T3 (sr)
ES (2) ES2857687T3 (sr)
GE (4) GEAP202113922A (sr)
HR (2) HRP20170787T1 (sr)
HU (2) HUE053448T2 (sr)
IL (2) IL269964B2 (sr)
LT (2) LT3239134T (sr)
MX (2) MX383688B (sr)
NZ (2) NZ750187A (sr)
PE (2) PE20151781A1 (sr)
PH (1) PH12015501661B1 (sr)
PL (2) PL3239134T3 (sr)
PT (2) PT3239134T (sr)
RS (2) RS56015B1 (sr)
RU (1) RU2662223C2 (sr)
SG (2) SG11201505953TA (sr)
SI (2) SI2953931T1 (sr)
SM (2) SMT202100030T1 (sr)
TW (2) TWI714967B (sr)
UA (1) UA120589C2 (sr)
UY (1) UY35288A (sr)
WO (1) WO2014120808A1 (sr)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9630929B2 (en) 2011-10-31 2017-04-25 Xenon Pharmaceuticals Inc. Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents
JP6014155B2 (ja) 2011-10-31 2016-10-25 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＸｅｎｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． ビアリールエーテルスルホンアミドおよび治療剤としてのそれらの使用
SG11201408284VA (en) 2012-05-22 2015-02-27 Xenon Pharmaceuticals Inc N-substituted benzamides and their use in the treatment of pain
US10071957B2 (en) 2012-07-06 2018-09-11 Genentech, Inc. N-substituted benzamides and methods of use thereof
RS56015B1 (sr) * 2013-01-31 2017-09-29 Vertex Pharma Piridon amidi kao modulatori natrijumovih kanala
RU2683788C2 (ru) 2013-01-31 2019-04-02 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Амиды хинолина и хиназолина, полезные в качестве модуляторов натриевых каналов
US9550775B2 (en) 2013-03-14 2017-01-24 Genentech, Inc. Substituted triazolopyridines and methods of use thereof
MX2015010775A (es) 2013-03-15 2016-04-25 Genentech Inc Benzoxazoles sustituidos y metodos para usarlos.
UA119147C2 (uk) 2013-07-19 2019-05-10 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Сульфонаміди як модулятори натрієвих каналів
CR20160296A (es) 2013-11-27 2016-09-20 Genentech Inc Benzamidas sustituidas y métodos para usarlas
CA2931550C (en) 2013-12-13 2023-09-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs of pyridone amides useful as modulators of sodium channels
CN106715418A (zh) 2014-07-07 2017-05-24 基因泰克公司 治疗化合物及其使用方法
JP2018520107A (ja) 2015-05-22 2018-07-26 ジェネンテック， インコーポレイテッド 置換ベンズアミド及びその使用方法
EP3341353A1 (en) 2015-08-27 2018-07-04 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
CN108290881B (zh) 2015-09-28 2021-12-07 健泰科生物技术公司 治疗性化合物和其使用方法
US10899732B2 (en) 2015-11-25 2021-01-26 Genentech, Inc. Substituted benzamides useful as sodium channel blockers
KR20180134860A (ko) 2016-02-15 2018-12-19 체엠엠 - 포르슝스첸트룸 퓨어 몰레쿨라레 메디친 게엠베하 암의 치료를 위한 taf1 억제제
US20170239183A1 (en) * 2016-02-23 2017-08-24 PixarBio Corporation COMPOSITIONS COMPRISING NAv1.7 SELECTIVE INHIBITORS FOR TREATING ACUTE, POST-OPERATIVE, OR CHRONIC PAIN AND METHODS OF USING THE SAME
EP3854782A1 (en) 2016-03-30 2021-07-28 Genentech, Inc. Substituted benzamides and methods of use thereof
AU2017347549A1 (en) 2016-10-17 2019-05-02 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
JP2020511511A (ja) 2017-03-24 2020-04-16 ジェネンテック， インコーポレイテッド ナトリウムチャネル阻害剤としての４−ピペリジン−ｎ−（ピリミジン−４−イル）クロマン−７−スルホンアミド誘導体
EP3625214B1 (en) * 2017-05-16 2022-07-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deuterated pyridone amides and prodrugs thereof as modulators of sodium channels
AU2018300150A1 (en) 2017-07-11 2020-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carboxamides as modulators of sodium channels
US11529337B2 (en) 2018-02-12 2022-12-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method of treating pain
AR114263A1 (es) 2018-02-26 2020-08-12 Genentech Inc Compuestos terapéuticos y métodos para utilizarlos
WO2019191702A1 (en) 2018-03-30 2019-10-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted hydro-pyrido-azines as sodium channel inhibitors
TW202003490A (zh) 2018-05-22 2020-01-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 治療性化合物及其使用方法
JP7288051B2 (ja) 2018-11-02 2023-06-06 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー Ｎａｖ１．８阻害薬としての２－アミノ－Ｎ－ヘテロアリール－ニコチンアミド類
US12344595B2 (en) 2018-11-02 2025-07-01 Merck Sharp & Dohme Llc 2-amino-n-phenyl-nicotinamides as NAV1.8 inhibitors
US20220073471A1 (en) * 2019-01-04 2022-03-10 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. 6-oxo-1,6-dihydropyridazine derivative, preparation method therefor and medical use thereof
WO2020146682A1 (en) 2019-01-10 2020-07-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carboxamides as modulators of sodium channels
US12440481B2 (en) 2019-01-10 2025-10-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Esters and carbamates as modulators of sodium channels
TW202043200A (zh) * 2019-01-25 2020-12-01 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 ２－側氧基－１，２－二氫吡啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
WO2020169042A1 (zh) * 2019-02-20 2020-08-27 江苏恒瑞医药股份有限公司 6-氧代-1,6-二氢哒嗪类前药衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2020176763A1 (en) 2019-02-27 2020-09-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dosage form comprising prodrug of na 1.8 sodium channel inhibitor
WO2020219867A1 (en) 2019-04-25 2020-10-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridone amide co-crystal compositions for the treatment of pain
WO2021018165A1 (zh) * 2019-07-30 2021-02-04 江苏恒瑞医药股份有限公司 吡啶苯甲酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN112390745B (zh) * 2019-08-19 2022-10-21 江苏恒瑞医药股份有限公司 吡啶烟酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2021032074A1 (zh) * 2019-08-19 2021-02-25 江苏恒瑞医药股份有限公司 苯甲酰胺稠芳环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
BR112022004495A8 (pt) * 2019-09-12 2023-04-18 Jiangxi Jemincare Group Co Ltd Compostos oxinitreto de piridina, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e usos dos mesmos
BR112022010924A2 (pt) 2019-12-06 2022-09-06 Vertex Pharma Tetra-hidrofuranos substituídos como moduladores de canais de sódio
CN113045487B (zh) * 2019-12-27 2025-01-17 明慧医药（上海）有限公司 一种选择性钠通道调节剂及其制备和应用
CN114437062B (zh) * 2020-04-30 2024-05-17 成都海博为药业有限公司 一种可作为钠通道调节剂的化合物及其用途
US12516046B2 (en) 2020-06-17 2026-01-06 Merck Sharp & Dohme Llc 2-oxo-oxazolidine-5-carboxamides as NAV1.8 inhibitors
US11802122B2 (en) 2020-06-17 2023-10-31 Merck Sharp & Dohme Llc 2-oxoimidazolidine-4-carboxamides as NAv1.8 inhibitors
CN113880771B (zh) * 2020-07-03 2023-09-19 福建盛迪医药有限公司 一种选择性Nav抑制剂的结晶形式及其制备方法
CN111808019B (zh) * 2020-09-08 2020-11-27 上海济煜医药科技有限公司 一种并环化合物及其应用
CN114031518B (zh) 2020-12-08 2023-08-18 成都海博为药业有限公司 一种苄胺或苄醇衍生物及其用途
GEP20257795B (en) 2021-05-07 2025-09-25 Merck Sharp & Dohme Llc Cycloalkyl 3-oxopiperazine carboxamides and cycloheteroalkyl 3-oxopiperazine carboxamides as nav1.8 inhibitors
HRP20260068T1 (hr) 2021-06-04 2026-02-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Čvrsti farmaceutski oblici i režimi doziranja koji obuhvaćaju (2r,3s,4s,5r)-4-[[3-(3,4-difluor-2-metoksifenil)-4,5-dimetil-5-(trifluormetil)tetrahidrofuran-2-karbonil]amino]piridin-2-karboksamid
CA3221938A1 (en) 2021-06-04 2022-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted tetrahydrofuran analogs as modulators of sodium channels
WO2022256842A1 (en) 2021-06-04 2022-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hydroxy and (halo)alkoxy substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels
AU2022283934A1 (en) 2021-06-04 2023-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted tetrahydrofuran-2-carboxamides as modulators of sodium channels
US20240400544A1 (en) 2021-06-04 2024-12-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamide analogs as modulators of sodium channels
SMT202500481T1 (it) 2021-06-04 2026-01-12 Vertex Pharma N-(idrossialchil(etero)aril)tetraidrofuran carbossammidi come modulatori di canali del sodio
AR126669A1 (es) 2021-08-02 2023-11-01 Eurofarma Laboratorios S A COMPUESTOS N-ACILIDRAZÓNICOS INHIBIDORES DE Nav 1.7 Y/O Nav 1.8, SUS PROCESOS DE OBTENCIÓN, COMPOSICIONES, USOS, MÉTODOS DE TRATAMIENTO DE ESTOS Y KITS
UY39882A (es) 2021-08-02 2023-06-15 Eurofarma Laboratorios S A COMPUESTOS NACILHIDRAZÓNICOS INHIBIDORES DE Nav 1.7 Y/O Nav 1.8, SUS PROCESOS DE OBTENCIÓN, COMPOSICIONES, USOS, MÉTODOS DE TRATAMIENTO DE ESTOS Y KITS
CN116655497B (zh) * 2022-02-25 2025-06-03 中国科学院上海药物研究所 脒类衍生化合物及其制备方法和用途
US20230382910A1 (en) 2022-04-22 2023-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds for the treatment of pain
CA3256248A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated HETEROARYL COMPOUNDS FOR PAIN RELIEF
CA3257285A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated HETEROARYL COMPOUNDS FOR PAIN RELIEF
WO2023205463A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds for the treatment of pain
WO2023207949A1 (zh) * 2022-04-25 2023-11-02 中国科学院上海药物研究所 并环类化合物及其应用
JP2025516005A (ja) 2022-04-25 2025-05-23 サイトワン セラピューティクス インコーポレイテッド 疼痛の処置のためのｎａｖ１．８の二環式複素環アミド阻害剤
WO2024123815A1 (en) 2022-12-06 2024-06-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for the synthesis of substituted tetrahydrofuran modulators of sodium channels
WO2024159287A1 (pt) 2023-01-30 2024-08-08 Eurofarma Laboratórios S.A. Hidroxamatos bloqueadores de nav 1.7 e/ou nav 1.8, seus processos de obtenção, composições, usos, métodos de tratamento destes e kits
PY2405420A (es) 2023-01-30 2024-11-14 Eurofarma Laboratorios S A Amidas bloqueadoras de nav 1.7 y/o nav 1.8, sus procesos de obtención, composiciones, usos, métodos de tratamiento de los mismos y kits
EP4660182A1 (en) 2023-01-30 2025-12-10 Eurofarma Laboratórios S.A. Nav1.7- and/or nav1.8-inhibiting aryl pyridine compounds, processes for the preparation thereof, compositions, uses, methods for treatment using same, and kits
PY2404093A (es) 2023-01-30 2024-10-03 Eurofarma Laboratorios S A Hidrazidas bloqueadoras de nav 1.7 y/o nav 1.8, sus procesos de obtención, composiciones, usos, métodos de tratamiento de los mismos y kits
PY2404641A (es) 2023-01-30 2024-10-03 Eurofarma Laboratorios S A COMPUESTOS FENÓLICOS BLOQUEADORES DE Nav 1.7 Y/O Nav 1.8, SUS PROCESOS DE OBTENCIÓN, SUS COMPOSICIONES, SUS USOS, LOS MÉTODOS DE TRATAMIENTO DE LOS MISMOS Y SUS KITS
CN118324743A (zh) 2023-04-19 2024-07-12 中国科学院上海药物研究所 Nav1.8抑制剂及其制备方法和用途
WO2025090480A1 (en) 2023-10-23 2025-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds for the treatment of pain
WO2025090465A1 (en) 2023-10-23 2025-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds for the treatment of pain
WO2025090516A1 (en) 2023-10-23 2025-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of preparing compounds for treating pain and solid forms thereof
WO2025090511A1 (en) 2023-10-23 2025-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of preparing modulators of sodium channels and solid forms of the same for treating pain
US20250186419A1 (en) 2023-12-07 2025-06-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dosing regimens for treating pain
WO2025160286A1 (en) 2024-01-24 2025-07-31 Siteone Therapeutics, Inc. 2-aryl cycloalkyl and heterocycloalkyl inhibitors of nav1.8 for the treatment of pain
US20260001877A1 (en) 2024-06-28 2026-01-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds for the treatment of pain
WO2026013449A2 (en) 2024-07-11 2026-01-15 Sea4Us - Biotecnologia E Recursos Marinhos, Sa Oxazolidone-derived compounds and their use in the treatment of chronic and acute pain
WO2026030525A1 (en) 2024-07-31 2026-02-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Zilvetrigine dosage forms and dosing regimens for treating pain

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH598252A5 (sr) * 1974-01-04 1978-04-28 Hoffmann La Roche
GB1447583A (en) * 1974-02-04 1976-08-25 Ici Ltd Xanthene derivatives
US4086350A (en) * 1974-11-06 1978-04-25 Smithkline Corporation Pharmaceutical compositions and method of producing anti-psychotic activity without extrapyramidal symptoms
GB1543964A (en) * 1976-04-08 1979-04-11 Ici Ltd Method of antagonising herbicides on soyabean and cotton
US5281620A (en) * 1986-12-23 1994-01-25 Cancer Research Campaign Technology Limited Compounds having antitumor and antibacterial properties
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
JP3285391B2 (ja) * 1992-09-01 2002-05-27 日本化学工業株式会社 ２−フェノキシ安息香酸の製造法
US5886026A (en) 1993-07-19 1999-03-23 Angiotech Pharmaceuticals Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
WO2001021652A1 (en) 1999-09-24 2001-03-29 The Johns Hopkins University School Of Medicine Methods for identifying an agent that corrects defective protein folding
JP2003034671A (ja) * 2001-05-17 2003-02-07 Nippon Nohyaku Co Ltd ベンズアミド誘導体及び農園芸用薬剤並びにその使用方法
ATE448784T1 (de) * 2002-02-14 2009-12-15 Pharmacia Corp Substituierte pyridinone als modulatoren für p38 map kinase
EP1673357A2 (en) * 2003-08-08 2006-06-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroarylaminosulfonylphenyl derivatives for use as sodium or calcium channel blockers in the treatment of pain
KR100747401B1 (ko) * 2003-09-03 2007-08-08 화이자 인코포레이티드 프로스타글란딘 ｅ2 길항제로서의 페닐 또는 피리딜 아미드 화합물
AU2005266090A1 (en) 2004-07-23 2006-02-02 Pfizer Inc. Pyridine derivatives
MX2007015726A (es) 2005-06-09 2008-03-04 Vertex Pharma Derivados de indano como moduladores de canales ionicos.
MX2008003337A (es) 2005-09-09 2008-09-26 Vertex Pharma Derivados biciclicos como modulares de canales ionicos regulados por voltaje.
EP1934191B1 (en) 2005-10-12 2012-03-28 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Biphenyl derivatives as modulators of voltage gated ion channels
EP2004596A2 (en) 2006-04-11 2008-12-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
CA2684105C (en) * 2007-05-03 2011-09-06 Pfizer Limited Pyridine derivatives
MX2009012678A (es) 2007-05-25 2012-09-20 Vertex Pharma Moduladores de canal de ion y metodos de uso.
AU2008310660A1 (en) 2007-10-11 2009-04-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl amides useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
KR20100075631A (ko) * 2007-10-11 2010-07-02 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 전압­개폐 나트륨 채널의 억제제로서 유용한 아릴 아미드
WO2009049181A1 (en) * 2007-10-11 2009-04-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Amides useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
CA2703915C (en) * 2007-10-31 2015-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. P2x3 receptor antagonists for treatment of pain
MX2011006843A (es) * 2008-12-23 2011-08-04 Hoffmann La Roche Dihidropiridona-amidas como moduladores de p2x7.
CN105254557A (zh) * 2009-05-29 2016-01-20 拉夸里亚创药株式会社 作为钙或钠通道阻滞剂的芳基取代羧酰胺衍生物
TW201103904A (en) * 2009-06-11 2011-02-01 Hoffmann La Roche Janus kinase inhibitor compounds and methods
EP2547685A1 (en) * 2010-03-15 2013-01-23 Amgen Inc. Spiro-tetracyclic ring compounds as beta - secretase modulators
US8598164B2 (en) 2010-05-06 2013-12-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic chromene-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
WO2012050918A2 (en) * 2010-09-29 2012-04-19 Presidio Pharmaceutical, Inc. Tricyclic fused ring inhibitors of hepatitis c
KR101923367B1 (ko) 2011-02-02 2018-12-04 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 이온 채널의 조절제로서의 피롤로피라진―스피로사이클릭 피페리딘 아미드
EP2675810A1 (en) * 2011-02-15 2013-12-25 Amgen Inc. Spiro-amino-imidazo-fused heterocyclic compounds as beta-secretase modulators and methods of use
MX2013009393A (es) 2011-02-18 2013-08-29 Vertex Pharma Piperidinamidas cromano-espirociclicas como moduladores de canales de iones.
CN103517910B (zh) 2011-03-14 2016-12-14 沃泰克斯药物股份有限公司 作为离子通道调节剂的吗啉-螺环哌啶酰胺
WO2012122716A1 (en) * 2011-03-17 2012-09-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic xanthene derivatives and methods of use thereof for treatment of viral diseases
JP5993933B2 (ja) * 2011-03-29 2016-09-14 サノフイ 安定性を改善したオタミキサバン製剤
JP5730398B2 (ja) 2011-08-10 2015-06-10 三菱電機株式会社 誘導加熱調理器及びそのプログラム
CN102584774B (zh) * 2011-12-22 2014-08-06 合肥工业大学 一种呫吨酮类衍生物及其用途
DK2822953T5 (en) 2012-03-06 2017-09-11 Pfizer Macrocyclic derivatives for the treatment of proliferative diseases
CN102659628B (zh) * 2012-04-26 2014-07-02 四川大学 含芳酰胺的邻苯二甲腈单体及其合成方法和用其固化制备的聚邻苯二甲腈树脂
CA2898653C (en) 2013-01-31 2021-09-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Amides as modulators of sodium channels
TWI606048B (zh) 2013-01-31 2017-11-21 帝人製藥股份有限公司 唑苯衍生物
RS56015B1 (sr) 2013-01-31 2017-09-29 Vertex Pharma Piridon amidi kao modulatori natrijumovih kanala
RU2683788C2 (ru) 2013-01-31 2019-04-02 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Амиды хинолина и хиназолина, полезные в качестве модуляторов натриевых каналов
UA119147C2 (uk) 2013-07-19 2019-05-10 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Сульфонаміди як модулятори натрієвих каналів
CA2931550C (en) 2013-12-13 2023-09-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs of pyridone amides useful as modulators of sodium channels
AU2018300150A1 (en) 2017-07-11 2020-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carboxamides as modulators of sodium channels
US11529337B2 (en) 2018-02-12 2022-12-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method of treating pain

Also Published As

Publication number Publication date
SI2953931T1 (sl) 2017-08-31
AU2014212509A1 (en) 2015-08-06
WO2014120808A1 (en) 2014-08-07
US9393235B2 (en) 2016-07-19
PE20151781A1 (es) 2015-12-02
CY1119163T1 (el) 2018-02-14
AP2015008633A0 (en) 2015-07-31
CA2898866A1 (en) 2014-08-07
CN105026373A (zh) 2015-11-04
EP3239134B1 (en) 2020-12-23
SG10201706206PA (en) 2017-08-30
HK1217693A1 (en) 2017-01-20
JP6389194B2 (ja) 2018-09-12
UY35288A (es) 2014-08-29
US10087143B2 (en) 2018-10-02
AU2018214105B9 (en) 2020-04-23
SI3239134T1 (sl) 2021-03-31
EP2953931B1 (en) 2017-03-01
SMT201700256T1 (it) 2017-09-07
SMT202100030T1 (it) 2021-03-15
ES2626555T3 (es) 2017-07-25
GEAP202014909A (en) 2020-07-10
HUE053448T2 (hu) 2021-06-28
HUE033370T2 (en) 2017-11-28
IL240195A0 (en) 2015-09-24
JP2021001232A (ja) 2021-01-07
US20190248745A1 (en) 2019-08-15
JP6741704B2 (ja) 2020-08-19
PL2953931T3 (pl) 2017-09-29
US11673864B2 (en) 2023-06-13
AU2020204425A1 (en) 2020-07-23
BR112015018289A2 (pt) 2017-07-18
RS56015B1 (sr) 2017-09-29
CA2898866C (en) 2023-03-07
KR20210029848A (ko) 2021-03-16
LT2953931T (lt) 2017-07-25
UA120589C2 (uk) 2020-01-10
HRP20170787T1 (hr) 2017-08-11
IL269964B1 (en) 2025-09-01
EP3239134A1 (en) 2017-11-01
PT3239134T (pt) 2021-01-28
AU2014212509B2 (en) 2018-05-10
CN108164457B (zh) 2021-07-09
RU2018126184A3 (sr) 2021-07-26
MX383688B (es) 2025-03-14
KR102295748B1 (ko) 2021-09-01
AU2018214105B2 (en) 2020-04-02
NZ750187A (en) 2020-09-25
IL269964A (en) 2019-11-28
DK3239134T3 (da) 2021-02-22
US9758483B2 (en) 2017-09-12
TW201943701A (zh) 2019-11-16
GEP20217286B (en) 2021-08-25
JP2019089861A (ja) 2019-06-13
MX2015009602A (es) 2015-11-25
ES2857687T3 (es) 2021-09-29
GEP20207177B (en) 2020-11-10
IL240195B (en) 2019-10-31
CN105026373B (zh) 2018-03-30
CL2015002147A1 (es) 2016-06-03
PH12015501661A1 (en) 2015-10-19
US20170037009A1 (en) 2017-02-09
HK1244269A1 (en) 2018-08-03
WO2014120808A8 (en) 2015-09-11
JP2016506963A (ja) 2016-03-07
AR094667A1 (es) 2015-08-19
RU2018126184A (ru) 2019-03-12
KR102227592B1 (ko) 2021-03-15
SG11201505953TA (en) 2015-08-28
RU2662223C2 (ru) 2018-07-25
JP2018104453A (ja) 2018-07-05
LT3239134T (lt) 2021-02-25
RU2015136795A (ru) 2017-03-10
PH12015501661B1 (en) 2020-10-16
PL3239134T3 (pl) 2021-06-14
US20180016235A1 (en) 2018-01-18
PT2953931T (pt) 2017-06-14
TWI655187B (zh) 2019-04-01
GEAP201414909A (sr) 2020-07-10
GEAP202113922A (en) 2021-02-25
TWI714967B (zh) 2021-01-01
US9051270B2 (en) 2015-06-09
TW201443019A (zh) 2014-11-16
KR20150112031A (ko) 2015-10-06
US20210047271A1 (en) 2021-02-18
WO2014120808A9 (en) 2015-05-14
IL269964B2 (en) 2026-01-01
AU2018214105A1 (en) 2018-08-30
HRP20210349T1 (hr) 2021-04-16
DK2953931T3 (en) 2017-06-06
NZ710270A (en) 2020-09-25
US20140213616A1 (en) 2014-07-31
US10738009B2 (en) 2020-08-11
MX2021003687A (es) 2023-01-25
US20150246028A1 (en) 2015-09-03
EP2953931A1 (en) 2015-12-16
PE20191495A1 (es) 2019-10-21
EP3865475A1 (en) 2021-08-18
CN108164457A (zh) 2018-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11673864B2 (en) Pyridone amides as modulators of sodium channels
EP2951155B1 (en) Amides as modulators of sodium channels
AU2014212426B2 (en) Quinoline and quinazoline amides as modulators of sodium channels
HK40056551A (en) Process for preparing pyridone amides which are modulators of sodium channels and intermediate compounds used therein
RU2808424C2 (ru) Пиридонамиды в качестве модуляторов натриевых каналов
HK1244269B (en) Pyridone amides as modulators of sodium channels
HK1217693B (en) Pyridone amides as modulators of sodium channels
HK1217692B (en) Amides as modulators of sodium channels