Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS61506B1 - Kompozicije fenfluramina i postupci za njihovu pripremu - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS61506B1 - Kompozicije fenfluramina i postupci za njihovu pripremu - Google Patents

Kompozicije fenfluramina i postupci za njihovu pripremu

Info

Publication number
RS61506B1
RS61506B1 RS20210237A RSP20210237A RS61506B1 RS 61506 B1 RS61506 B1 RS 61506B1 RS 20210237 A RS20210237 A RS 20210237A RS P20210237 A RSP20210237 A RS P20210237A RS 61506 B1 RS61506 B1 RS 61506B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
composition
fenfluramine
trifluoromethyl
phenyl
less
Prior art date
Application number
RS20210237A
Other languages
English (en)
Inventor
Derek Londesbrough
Marc W Andersen
Original Assignee
Zogenix International Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=59065032&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS61506(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Zogenix International Ltd filed Critical Zogenix International Ltd
Publication of RS61506B1 publication Critical patent/RS61506B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/24—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reductive alkylation of ammonia, amines or compounds having groups reducible to amino groups, with carbonyl compounds
    • C07C209/28—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reductive alkylation of ammonia, amines or compounds having groups reducible to amino groups, with carbonyl compounds by reduction with other reducing agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/82—Purification; Separation; Stabilisation; Use of additives
    • C07C209/84—Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C45/80—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by liquid-liquid treatment
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/227—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C49/233—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/08—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/43—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change of the physical state, e.g. crystallisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Opis
UVOD
[0001] Fenfluramin je amfetaminski lek koji je nekada intenzivno propisivan kao sredstvo za suzbijanje apetita u cilju lečenja gojaznosti. Fenfluramin nema psihomotorno stimulativno dejstvo i potencijal za zloupotrebu kao D-amfetamin, i interaguje sa receptorima 5-hidroksi triptamina (serotonin, 5-HT), što dovodi do oslobađanja 5-HT iz neurona. Ispitivana je moguća antikonvulzivna aktivnost fenfluramina u lečenju Dravetovog sindroma, ili teške mioklonične epilepsije odojčadi, retkog i zloćudnog epileptičkog sindroma. Ova vrsta epilepsije javlja se rano, kod prethodno zdrave dece.
[0002] Anoreksigeno lečenje fenfluraminom povezano je sa razvojem srčane valvulopatije i plućne hipertenzije, uključujući uslovnu srčanu fibrozu, što je dovelo do povlačenja fenfluramina sa svetskih tržišta. Interakcija glavnog metabolita fenfenramina, norfenfluramina i receptora 5-HT2B, povezana je sa hipertrofijom srčanih zalistaka. Kod lečenja epilepsije, poznati kardiovaskularni rizici fenfluramina se odmeravaju u odnosu na korisnu antikonvulzivnu aktivnost.
US 2003007934 A1 opisuje "aerosole koji sadrže efedrin ili fenfluramin koji se koriste u inhalacionoj terapiji". EP0441160 A1 opisuje "postupak za pripremu fenfluramina u levogirim i desnogirim enantiomernim oblicima".
SUŠTINA PRONALASKA
[0003] Predmetni pronalazak prikazuje postupke za pripremu fenfluraminskog aktivnog farmaceutskog sastojka. Aspekti postupaka, koji su predmet ovog pronalaska, uključuju hidrolizu kompozicije 2-(3-(trifluorometil)fenil)acetonitrila kako bi se proizvela kompozicija 2-(3-(trifluorometil)fenil)sirćetne kiseline; reakciju kompozicije 2-(3-(trifluorometil)fenil)sirćetne kiseline sa acetanhidridom i katalizatorom, kako bi se proizvela kompozicija 1-(3-(trifluorometil)fenil)propan-2-ona; i reduktivnu aminaciju kompozicije 1-(3-(trifluorometil)fenil)propan-2-ona etilaminom uz upotrebu borohidridnog redukujućeg agensa, kako bi se proizvela kompozicija fenfluramina. Obezbeđene su i kompozicije fenfluramina i farmaceutski sastojci proizvedeni u skladu sa predmetnim postupcima, koji uključuju smanjenu količinu jedne ili više sporednih komponenata, kao što su nečistoće ili sporedni proizvodi reakcije. U nekim slučajevima, kompozicije uključuju farmaceutski prihvatljivu so fenfluramina koja ima ukupno manje od 0.2 tež.% regioizomera trifluorometila. Obezbeđene su i farmaceutske kompozicije koje uključuju predmetne kompozicije fenfluramina.
[0004] Ovi, i drugi ciljevi, prednosti i svojstva pronalaska biće očigledni stručnjacima u datoj oblasti nakon čitanja detalja o metabolički otpornim analozima fenfluramina i postupcima za njihovu upotrebu, kao što je potpunije opisano u nastavku dokumenta.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0005] Ovo otkriće se najbolje može razumeti iz sledećeg detaljnog opisa, kada se čita zajedno sa pratećim crtežima. Treba naglasiti da, prema uobičajenoj praksi, različiti elementi crteža nisu prikazani u razmeri. Naprotiv, dimenzije različitih elemenata proizvoljno su povećane ili smanjene zbog preglednosti. Crteži uključuju sledeće slike:
Na SL. 1 ilustrovan je doprinos različitih prekursorskih materijala strukturi fenfluramina (1) u tipičnoj retrosintetičkoj analizi do kiseline (4).
Na SL. 2 ilustrovan je tipični HPLC hromatogram neprečišćenog preparata fenfluramin hidrohlorida (UV apsorbancija na 210 nm).
Na SL. 3 ilustrovan je tipični HPLC hromatogram kompozicije kristalizovanog fenfluramin hidrohlorida (UV apsorbancija na 210 nm).
Na SL. 4 ilustrovani su različiti putevi sinteze za pripremu ketona (2). Tipični postupak, koji nalazi primenu u predmetnim postupcima, predstavlja pripremu ketona (2) iz nitrila (5) preko kiseline (4).
Na SL. 5 ilustrovan je put za pripremu ketona (2) iz polaznog arilnitro-materijala preko diazonijumskog intermedijera. Nedostatak diazonijumskog puta predstavlja potencijalno formiranje genotoksičnih intermedijera prikazanih kao uokvirena jedinjenja (npr., N-hidroksiaril, N-nitrozamin i Nitro-jedinjenje).
DEFINICIJE
[0006] Kako se ovde koristi, pojam "subjekt" odnosi se na sisara. Primeri sisara uključuju, ali nisu ograničeni na ljude, domaće životinje (npr., pas, mačka, ili slično), životinje koje se uzgajaju na farmana (npr., krava, ovca, svinja, konj, ili slično) ili laboratorijske životinje (npr., majmun, pacov, miš, kunić, zamorac, ili slično). U određenim primerima izvođenja, subjekt je čovek. "Pacijent" se odnosi na humane i ne-humane subjekte, posebno sisare.
[0007] Kako se ovde koriste, pojmovi "tretman", "lečenje" i slično, odnose se na dobijanje željenog farmakološkog i/ili fiziološkog dejstva. Dejstvo može da bude profilaktičko u smislu potpune ili delimične prevencije bolesti ili njenog simptoma i/ili može da bude terapijsko u smislu delimičnog ili potpunog izlečenja bolesti i/ili neželjenog dejstva koje se može pripisati bolesti. Kako se ovde koriste, pojmovi "lečenje", "tretman", "terapijski" ili "terapija" ne znače nužno potpuno izlečenje ili otklanjanje bolesti ili stanja. Svako ublažavanje bilo kakvih neželjenih znakova ili simptoma bolesti ili stanja, u bilo kom stepenu može se smatrati lečenjem i/ili terapijom. Osim toga, tretman može da uključuje aktivnosti koje mogu da pogoršaju pacijentov opšti osećaj ugodnosti ili njegovu pojavu. "Lečenje", kako se ovde koristi, obuhvata bilo kakvo lečenje bolesti kod sisara, u nekim slučajevima čoveka, i uključuje: (a) sprečavanje pojave bolesti ili medicinskog stanja, kao što je profilaktičko lečenje subjekta; (b) ublažavanje bolesti ili medicinskog stanja, kao što je otklanjanje ili izazivanje regresije bolesti ili medicinskog stanja kod pacijenta; (c) supresiju bolesti ili medicinskog stanja, na primer, usporavanjem ili zaustavljanjem razvoja bolesti ili medicinskog stanja kod pacijenta; ili (d) ublažavanje simptoma bolesti ili medicinskog stanja kod pacijenta.
[0008] Kako se ovde koristi, pojam pKa odnosi se na negativni logaritam (p) konstante disocijacije kiseline (Ka), i jednak je pH vrednosti pri kojoj su u rastvoru prisutne jednake koncentracije kiseline i njenog konjugovanog baznog oblika.
[0009] Pojam "so" odnosi se na jonsko jedinjenje koje nastaje reakcijom neutralizacije kiseline i baze, i sačinjeno je od najmanje jednog katjona (pozitivno naelektrisan jon) i najmanje jednog anjona (negativni jon). U nekim primerima izvođenja, so je električno neutralna (bez neto naelektrisanja). Kada je primenljivo, so je farmaceutski prihvatljiva so, mada to nije neophodno za soli intermedijarnih jedinjenja koja nisu namenjena primeni kod pacijenta. Na primer, soli predmetnih jedinjenja uključuju one u kojima je bazno jedinjenje protonovano neorganskom ili organskom kiselinom za formiranje katjona konjugovane kiseline, sa konjugovanom bazom neorganske ili organske kiseline kao anjonskom komponentom soli. Soli od interesa uključuju, ali nisu ograničene na hidrohloride. Razume se da, kada je u pitanju bilo koja od ovde prikazanih struktura, takve strukture mogu takođe da uključuju oblike bilo koje pogodne soli.
[0010] Pojam "farmaceutski prihvatljiv" znači odobren od regulatorne agencije savezne ili državne vlade, ili naveden u američkoj farmakopeji ili drugoj opšte priznatoj farmakopeji za upotrebu kod sisara, kao što su ljudi.
[0011] Pojam "farmaceutski prihvatljiva so" označava so koja je prihvatljiva za primenu kod pacijenta, kao što je sisar (so sa protivjonima koja ima prihvatljivu bezbednost za sisara za dati režim doziranja). Takve soli mogu da potiču od farmaceutski prihvatljivih neorganskih ili organskih baza i od farmaceutski prihvatljivih neorganskih ili organskih kiselina. "Farmaceutski prihvatljiva so" odnosi se na farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja, pri čemu soli potiču od raznih organskih i neorganskih protivjona, koji su dobro poznati u stanju tehnike, i uključuju, samo u smislu primera, natrijum, i slično; a kada molekul sadrži baznu funkcionalnu grupu, soli organskih ili neorganskih kiselina, kao hidrohlorid, i slično. Farmaceutski prihvatljive soli od interesa uključuju, ali nisu ograničene na hidrohloride.
[0012] Pojam "aktivni farmaceutski sastojak" (API) odnosi se na supstancu ili smešu supstanci namenjenih za upotrebu u proizvodnji leka koje, kada se koriste u proizvodnji leka, postaju aktivni sastojak leka. Takve supstance su namenjene da ostvaruju farmakološku aktivnost ili druga neposredna dejstva u dijagnozi, izlečenju, ublažavanju, lečenju ili prevenciji bolesti, ili da utiču na strukturu i funkciju tela.
[0013] "Solvat" se odnosi na kompleks formiran kombinovanjem molekula rastvarača sa molekulima ili jonima rastvorene supstance. Rastvarač može da bude organsko jedinjenje, neorgansko jedinjenje, ili smeša oba. Neki primeri rastvarača uključuju, ali nisu ograničeni na metanol, N,N-dimetilformamid, tetrahidrofuran, dimetilsulfoksid i vodu. Kada je rastvarač voda, formirani solvat je hidrat.
[0014] "Stereoizomer" i "stereoizomeri" se odnose na jedinjenja koji imaju iste atomske veze ali različit raspored atoma u prostoru. Stereoizomeri uključuju cis-trans izomere, E i Z izomere, enantiomere i dijastereomere.
[0015] "Tautomer" se odnosi na alternativne oblike molekula koji se razlikuju samo po elektronskim vezama atoma i/ili pozicijama protona, kao što su enol-keto i imin-enamin tautomeri, ili tautomerni oblici heteroaril grupa koji sadrže -N=C(H)-NH- raspored atoma u prstenu, kao pirazoli, imidazoli, benzimidazoli, triazoli i tetrazoli. Stručnjak u datoj oblasti će znati da su mogući i drugi tautomerni rasporedi ovde opisanih grupa.
[0016] Treba napomenuti da je izraz "ili njegova so ili solvat ili stereoizomer" namenjen da uključuje sve permutacije soli, solvata i stereoizomera, kao što je solvat farmaceutski prihvatljive soli stereoizomera predmetnog jedinjenja. Podrazumeva se da je pojam "ili njegova so" namenjen da uključuje sve permutacije soli. Podrazumeva se da je pojam "ili njegova farmaceutski prihvatljiva so" namenjen da uključuje sve permutacije soli. Podrazumeva se da je pojam "ili njegov solvat" namenjen da uključuje sve permutacije solvata. Podrazumeva se da je pojam "ili njegov stereoizomer" namenjen da uključuje sve permutacije stereoizomera. Podrazumeva se da je pojam "ili njegov tautomer" namenjen da uključuje sve permutacije tautomera. Tako, na primer, sledi da je namenjen da uključuje solvat farmaceutski prihvatljive soli tautomera stereoizomera predmetnog jedinjenja.
[0017] "Farmaceutski efikasna količina" i "terapijski efikasna količina" odnosi se na količinu jedinjenja koja je dovoljna za lečenje navedenog poremećaja ili bolesti ili jednog ili više njenih simptoma i/ili za sprečavanje bolesti ili poremećaja. Kada su u pitanju tumorogeni proliferativni poremećaji, farmaceutski ili terapijski efikasna količina sadrži količinu dovoljnu da, između ostalog, izazove smanjenje tumora ili smanjenje stope rasta tumora.
[0018] Pojam "vehikulum" odnosi se na razblaživač, adjuvans, ekscipijens, ili nosač sa kojim je jedinjenje pronalaska formulisano za primenu kod sisara.
[0019] Kada je dat opseg vrednosti, podrazumeva se da je svaka umetnuta vrednost, do desetine jedinice donje granice, osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije, između gornje i donje granice tog opsega takođe specifično opisana. Svaki manji opseg između bilo koje navedene vrednosti ili umetnute vrednosti u navedenom opsegu, i bilo koja druga navedena ili umetnuta vrednost u datom navedenom opsegu obuhvaćena je pronalaskom. Gornja i donja granica ovih manjih opsega mogu nezavisno da budu uključene ili isključene iz opsega, a svaki opseg kod koga su bilo koja, nijedna ili obe granice uključene u manje opsege takođe je obuhvaćen pronalaskom, uzimajući u obzir bilo koju specifično isključenu granicu u navedenom opsegu. Tamo gde navedeni opseg uključuje jednu ili obe granice, opsezi koji isključuju bilo koju, ili obe od ovih uključenih granica su takođe uključeni u pronalazak.
[0020] Osim ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni pojmovi upotrebljeni u ovom dokumentu imaju značenje koje obično podrazumeva stručnjak u oblasti na koju se ovaj pronalazak odnosi. Iako bilo koji postupci i materijali slični ili ekvivalentni onima koji su ovde opisani mogu da se koriste pri primeni ili ispitivanju ovog pronalaska, sada će biti opisani neki potencijalni i poželjni postupci i materijali. Podrazumeva se da predmetno otkriće zamenjuje svako otkriće referentne publikacije, u meri u kojoj postoji kontradikcija.
[0021] Treba zapaziti da, kako se koriste ovde, i u priloženim patentnim zahtevima, oblici jednine uključuju množinu, osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije. Tako, na primer, pominjanje "jedinjenja" uključuje mnoštvo tih jedinjenja i pominjanje "postupka" uključuje pozivanje na jedan ili više postupaka i njihovih ekvivalenata poznatih stručnjacima u datoj oblasti, i tako dalje.
[0022] Publikacije o kojima se ovde diskutuje date su isključivo zbog njihovih otkrića pre datuma podnošenja ove prijave. Ništa ovde ne treba tumačiti kao priznanje da ovaj pronalazak nema pravo da zahteva pravo prvenstva u odnosu na tu objavu na osnovu prethodnog pronalaska. Dalje, prikazani datumi objavljivanja mogu se razlikovati od stvarnih datuma objavljivanja za koje će možda biti potrebna nezavisna potvrda.
[0023] Pre opisivanja predmetnih jedinjenja i postupaka, treba razumeti da ovaj pronalazak nije ograničen na konkretna opisana jedinjenja i postupke, budući da oni mogu, naravno, da variraju. Treba takođe razumeti da je ovde upotrebljena terminologija samo u svrhu opisivanja određenih primera izvođenja, i nije predviđena da bude ograničavajuća, budući da će obim predmetnog pronalaska biti ograničen samo priloženim patentnim zahtevima.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0024] Kako je gore ukratko opisano, predmetno otkriće obezbeđuje postupke za pripremu fenfluraminskog aktivnog farmaceutskog sastojka. Aspekti predmetnog otkrića uključuju kompozicije fenfluramina i farmaceutske sastojke proizvedene prema predmetnim postupcima, pri čemu su određene nepoželjne sporedne komponente od interesa suštinski eliminisane iz kompozicije. Predmetni postupci predviđaju kombinaciju koraka za proizvodnju neprečišćene kompozicije kojom se postiže željeni minimalni prag za neželjene sporedne komponente, kao što su regioizomeri koji se teško prečišćavaju, sporedni proizvodi reakcije i reagensi. Aktivni farmaceutski sastojci za farmaceutske formulacije pripremaju se putem kontrolisanih i reproducibilnih postupaka, kako bi se postigla visoka čistoća kompozicija aktivnog agensa koja obezbeđuje visok nivo bezbednosti, efikasnosti i kvaliteta u rezultujućim farmaceutskim formulacijama. U nekim slučajevima, nečistoće ili nepoželjne sporedne komponente u farmaceutskim kompozicijama mogu da dovedu do nestabilnosti leka, gubitka jačine dejstva i do toksičnosti. Suštinsko eliminisanje takvih sporednih komponenti iz predmetnih kompozicija fenfluramina obezbeđuje kompoziciju koja je pogodna za upotrebu u farmaceutskim kompozicijama kao aktivni farmaceutski sastojak (API). Predmetne kompozicije mogu efikasno da se proizvedu uz smanjenu potrebu za prečišćavanjem, eliminaciju koraka prečišćavanja ili poboljšanje ishoda koraka postupka, kao što su koraci koji uključuju uklanjanje regioizomera fenfluramina koji se inače teško uklanjaju.
[0025] Pojam "kompozicija", kada se koristi u kontekstu predmetnih postupaka, opisuje materijal koji je polazni materijal ili proizvod jednog ili više koraka predmetnih postupaka i koji može da sadrži mešavinu komponenata. Kompozicija može da bude označena po svojoj predominantnoj ili ciljanoj komponenti, na primer, kompozicija fenfluramina. Uopšteno govoreći, kompozicija može da sadrži, pored predominantne ciljne komponente, i mešavinu drugih komponenata, kao što su ciljni izomeri (npr. stereoizomer ili regioizomer), nečistoće, sporedni proizvodi reakcije, polazni materijali, komponente prenete iz prethodnih koraka, reagensi, rastvarači i slično. Kako se ovde koristi, pojam "neprečišćena kompozicija" odnosi se na materijal proizveden izvođenjem postupka hemijske reakcije, koji nije bio podvrgnut dodatnim koracima prečišćavanja, npr. posebnim koracima post-reakcionih postupaka, kao što su koraci hromatografije ili rekristalizacije. Pri pripremi neprečišćene kompozicije, materijal se može podvrgnuti jednostavnim koracima, kao što su ispiranja vodom, ekstrakcije rastvaračima i/ili filtracije, koji se smatraju sastavnim delom reakcionog postupka, jer se takvi koraci obično koriste za završavanje hemijske reakcije i/ili za „obradu“ reakcionog proizvoda. Takvi koraci obrade reakcionog proizvoda ne smatraju se dodatnim koracima prečišćavanja, kao što je gore opisano, već́ su samo deo pripreme neprečišćene kompozicije.
POSTUPCI ZA PRIPREMU KOMPOZICIJA FENFLURAMINA
[0026] Aspekti predmetnih postupaka uključuju pripremu kompozicije fenfluramina iz kompozicije prekursora 1-(3-(trifluorometil)fenil)-propan-2-ona putem reduktivne aminacije (šema 1).
[0027] Mogu da se upotrebe bilo koji pogodni postupci reduktivne aminacije za pretvaranje ketona (2) u fenfluramin (1) preko iminskog intermedijera (1a), npr., preko Šifove baze formirane između etilamina (npr., Et-NH2) i ketona (2). Postupci i reagensi od interesa uključuju, ali nisu ograničeni na postupke i reagense opisane u Abdel-Magid et al. ("Reductive Amination of Aldehydes and Ketones with Sodium Triacetoxyborohydride. Studies on Direct and Indirect Reductive Amination Procedures", J. Org. Chem., 1996, 61 (11), pp 3849-3862. U nekim primerima izvođenja, reakcija reduktivne aminacije izvodi se pod uslovima koji obuhvataju dovođenje u kontakt kompozicije 1-(3-(trifluorometil)fenil)propan-2-ona sa rastvorom od 70 tež.% etilamina/vode i oko 2.25 ekvivalenata ili više natrijum triacetoksiborohidrida rastvorenog u metanolu kao rastvaraču. U određenim slučajevima, reakcija (npr., šema 1) se izvodi u industrijskom obimu (npr., kao što je ovde opisano). U određenim slučajevima, prinos reakcije (npr., šema 1) je 80% ili više, kao 85% ili više, 90% ili više, 95% ili više, 98% ili više ili 99% ili više.
[0028] Bilo koji pogodan redukcioni agens može da se upotrebi u koraku reduktivne aminacije predmetnih postupaka, npr., za redukciju intermedijera Šifove baze u proizvod sekundarnog amina, fenfluramin. U nekim slučajevima, redukcioni agens je borohidridni redukcioni agens. Kako se ovde koristi, pojam "borohidridni redukcioni agens" namenjen je da obuhvati svaki redukcioni agens koji uključuje BH-grupu, kao svaki pogodni borohidridni, cijanoborohidridni ili triacetoksiborohidridni redukcioni agens koji ima formulu MBR3H, u kojoj je svako R nezavisno H, alkil, cijano ili acetoksi, a M je metal kao Na, Li ili K. U nekim slučajevima, redukcioni agens je cijanoborohidridni redukcioni agens. U nekim slučajevima, redukcioni agens je triacetoksiborohidridni redukcioni agens. U nekim slučajevima, redukcioni agens je odabran od natrijum borohidrida, natrijum cijanoborohidrida, natrijum triacetoksiborohidrida, litijum trietilborohidrida, nikl borohidrida, kalijum borohidrida i kalcijum borohidrida. U određenim slučajevima borohidridni redukcioni agens je natrijum triacetoksiborohidrid (STAB; Na(CH3COO)3BH).
[0029] Kompozicija 1-(3-(trifluorometil)fenil)-propan-2-ona (2) može da se pripremi iz bilo koje pogodne prekursorske kompozicije. U nekim slučajevima, kompozicija 1-(3-(trifluorometil)fenil)-propan-2-ona (2) priprema se iz 2-(3-(trifluorometil)fenil)sirćetne kiseline (4), npr., prema šemi 2 putem Dakin-West reakcije. Kao takvi, aspekti predmetnih postupaka uključuju reakciju kompozicije 2-(3-(trifluorometil)fenil)sirćetne kiseline sa acetanhidridom i katalizatorom kako bi se proizvela kompozicija 1-(3-(trifluorometil)fenil)propan-2-ona.
[0030] Reakcija Dakin-West dovodi do pretvaranja enolizabilne karboksilne kiseline u odgovarajući metil keton reakcijom sa agensom za acetilaciju (npr., acetanhidrid i katalizator). U nekim slučajevima, katalizator je nukleofilni katalizator. Bilo koji pogodni nukleofilni katalizator može da se upotrebi zajedno sa acetanhidridom u pripremi ketona (2) putem šeme 2. U nekim primerima izvođenja, katalizator je N-metilimidazol (tj., 1-metilimidazol). Katalizator i acetanhidrid mogu da se kombinuju tako da formiraju agens za acetilaciju in situ. Jasno je da razni drugi agensi za acetilaciju i prekursorski reagensi za proizvodnju agensa za acetilaciju in situ mogu da se upotrebe u reakcionom koraku. U nekim slučajevima, korak postupka uključuje dodavanje unapred formiranog agensa za acetilaciju direktno u kiselinu (4). Postupci i reagensi od interesa koji imaju upotrebu u pripremi ketona (2) uključuju, ali nisu ograničeni na one koje je opisao Buchanan u "The Dakin-West reaction", Chem. Soc. Rev., 1988, 17, 91-109. U nekim primerima izvođenja, reakcija se izvodi pod uslovima koji uključuju dovođenje u kontakt kompozicije 2-(3-(trifluorometil)fenil)sirćetne kiseline sa oko 0.5 ekvivalenata 1-metilimidazola i oko 5 ekvivalenata ili više acetanhidrida, opciono u rastvaraču. U određenim slučajevima, prinos reakcije (npr., šema 2) je 80% ili više, kao 85% ili više, 90% ili više, 95% ili više, 98% ili više ili 99% ili više.
[0031] Keton (2) može opciono da bude prečišćen pre upotrebe u koraku prikazanom na šemi 1 upotrebom bilo kog pogodnog postupka. U nekim slučajevima, keton (2) se prečišćava formiranjem bisulfitnog adukta. Kako se ovde koristi, pojmovi "bisulfitni adukt" i "bisulfitno adiciono jedinjenje" koriste se kao sinonimi da označe proizvod adicije bisulfitnog jona na ketonsko jedinjenje. Bisulfitni adukt ketona (2) može da bude u čvrstom stanju što obezbeđuje lakše uklanjanje nečistoća iz kompozicije adukta nego što je to moguće kod odgovarajuće polazne kompozicije ketona.
[0032] Aspekti predmetnih postupaka uključuju kombinaciju pojedinačnih koraka koji su ovde opisani, npr., kombinaciju koraka kao što je korak četiri na šemi 4. Pre ili posle bilo kog od opisanih koraka, može da se sprovede opcioni dodatni korak prečišćavanja (npr., korak kristalizacije). U nekim primerima izvođenja, postupak uključuje reakciju kompozicije 2-(3-(trifluorometil)fenil)sirćetne kiseline sa acetanhidridom i katalizatorom kako bi se proizvela kompozicija 1-(3-(trifluorometil)fenil) propan-2-ona; i reduktivnu aminaciju kompozicije 1-(3-(trifluorometil)fenil)propan-2-ona etilaminom uz upotrebu borohidridnog redukcionog agensa, kako bi se proizvela kompozicija fenfluramina.
[0033] Kompozicija 2-(3-(trifluorometil)fenil)sirćetne kiseline (4) može da se pripremi iz bilo koje pogodne prekursorske kompozicije. U nekim slučajevima, kompozicija 2-(3-(trifluorometil)fenil)sirćetne kiseline priprema se iz kompozicije 2-(3-(trifluorometil)
1
fenil)acetonitrila, npr., prema reakciji sa šeme 5. Kao takvi, aspekti predmetnog postupka uključuju hidrolizu kompozicije 2-(3-(trifluorometil)fenil)acetonitrila (5) kako bi se proizvela kompozicija 2-(3-(trifluorometil) fenil)sirćetne kiseline (4).
[0034] Hidroliza nitrila (5) u kiselinu (4) može da se postigne upotrebom bilo kojih pogodnih postupaka. U nekim slučajevima, hidroliza nitrila (5) ostvaruje se putem kiselo-katalizovane hidrolize. U određenim slučajevima, hidroliza nitrila (5) ostvaruje se putem bazno-katalizovane hidrolize. Hidroliza može da se odvija preko amidnog intermedijera (4a) u uslovima vodenog rastvora kiseline. U nekim primerima izvođenja postupka, hidroliza nitrila (5) u kiselinu (4) se izvodi u uslovima vodenog rastvora kiseline. U određenim slučajevima, prinos reakcije (npr., šema 5) je 80% ili više, kao 85% ili više, 90% ili više, 95% ili više, 98% ili više ili 99% ili više.
[0035] U nekim slučajevima, postupak uključuje hidrolizu kompozicije 2-(3-(trifluorometil) fenil)acetonitrila (5) kako bi se proizvela kompozicija 2-(3-(trifluorometil)fenil)sirćetne kiseline (4); i reakciju kompozicije 2-(3-(trifluorometil)fenil)sirćetne kiseline (4) sa acetanhidridom i katalizatorom kako bi se proizvela kompozicija 1-(3-(trifluorometil)fenil)propan-2-ona (2) (videti npr., šemu 6).
[0036] Aspekti predmetnih postupaka uključuju kombinaciju ovde opisanih koraka npr., kombinaciju koraka kao što je opisano na šemi 7. Pre ili posle bilo kog opisanog koraka, može da se izvede opcioni dodatni korak prečišćavanja (npr., korak kristalizacije). U nekim primerima izvođenja, postupak uključuje hidrolizu kompozicije 2-(3-(trifluorometil) fenil)acetonitrila (5) kako bi se proizvela kompozicija 2-(3-(trifluorometil)fenil)sirćetne kiseline (4); reakciju kompozicije 2-(3-(trifluorometil)fenil)sirćetne kiseline (4) sa acetanhidridom i katalizatorom kako bi se proizvela kompozicija 1-(3-(trifluorometil) fenil)propan-2-ona (2); i reduktivnu aminaciju kompozicije 1-(3-(trifluorometil)fenil)propan-2-ona (2) etilaminom upotrebom borohidridnog redukcionog agensa kako bi se proizvela kompozicija fenfluramina (1).
[0037] U nekim primerima izvođenja postupka, kompozicija fenfluramina (npr., neprečišćena kompozicija fenfluramina) koja je proizvedena ima sledeći profil: 80 tež.% ili više fenfluramina ili njegove soli, kao 90% ili više, 95% ili više, 96% ili više, 97% ili više, 98% ili više, 99% ili više, 99.5% ili više, ili čak više tež.% fenfluramina ili njegove soli; 1 tež.% ili manje regioizomera 2-fenfluramina ili njegove soli, kao 0.5% ili manje, 0.2% ili manje, ili 0.1% ili manje, 0.05% ili manje, 0.01% ili manje, ili čak manje tež.% regioizomera 2-fenfluramina ili njegove soli; 1 tež.% ili manje regioizomera 4-fenfluramina ili njegove soli, kao 0.5% ili manje, 0.2% ili manje, ili 0.1% ili manje, 0.05% ili manje, 0.01% ili manje, ili čak manje tež.% regioizomera 4-fenfluramina ili njegove soli; i 10 tež.% ili manje redukovanog alkoholnog sporednog proizvoda fenfluramina, kao 5% ili manje, 2% ili manje, ili 1% ili manje, 0.5% ili manje, 0.1 tež.% ili manje redukovanog alkoholnog sporednog proizvoda fenfluramina.
[0038] U nekim primerima izvođenja, postupak je postupak pripreme slobodne baze fenfluramina. Kao takva, kompozicija fenfluramina može da uključuje slobodnu bazu fenfluramina. Slobodna baza fenfluramina koja je pripremljena prema predmetnim postupcima može da se pretvori u bilo koji pogodni oblik soli, npr., so konjugovane kiseline sekundarne amino grupe fenfluramina (fenfluramin.H+X-), upotrebom raznih postupaka. Formiranje soli fenfluramina može da se sprovede kao deo koraka reduktivne aminacije sa šeme 1 (npr., in situ), ili formiranje soli fenfluramina može da se sprovede u opcionom sledećem koraku. U nekim slučajevima, oblik soli je farmaceutski prihvatljiva so fenfluramina. Soli od interesa uključuju, ali nisu ograničene na hidrohlorid. U određenim slučajevima, farmaceutski prihvatljiv oblik soli fenfluramina je hidrohlorid.
[0039] Predmetni postupci obezbeđuju suštinsku eliminaciju jedne ili više nepoželjnih sporednih komponenata iz neprečišćene kompozicije fenfluramina ili kompozicije soli fenfluramina, tako da finalni dodatni koraci prečišćavanja mogu lako da se ostvare sa visokom efikasnošću i/ili visokim prinosom, kako bi se proizvela aktivna farmaceutska kompozicija visokog kvaliteta.
[0040] Jedan ili više dodatnih koraka prečišćavanja mogu da se sprovedu na neprečišćenoj kompoziciji fenfluramina (npr., koja uključuje slobodnu bazu ili oblik soli fenfluramina) pripremljenoj prema predmetnim postupcima. U određenim slučajevima, korak prečišćavanja uključuje kristalizaciju fenfluramina ili oblika soli fenfluramina iz neprečišćene kompozicije. Oblik kristalne soli fenfluramina može da ima poželjni polimorfizam, visok kristalinitet, rastvorljivost u vodi i/ili stabilnost. U nekim slučajevima, predmetni postupci obezbeđuju kristalni hidrohlorid fenfluramina kao pojedinačni polimorf koji je slobodno-tečljiv, nehigroskopan i ima visoku temperaturu topljenja.
[0041] U nekim primerima izvođenja postupka, proizvedena kompozicija sadrži farmaceutski prihvatljivu so fenfluramina i ima sledeći profil čistoće: 90% ili više farmaceutski prihvatljive soli fenfluramina, kao 95% ili više, 96% ili više, 97% ili više, 98% ili više, 99% ili više, 99.5% ili više, 99.8% ili više, 99.9% ili više, ili čak više tež.% farmaceutski prihvatljive soli fenfluramina; 1 tež.% ili manje 2-fenfluramina; 1 tež.% ili manje regioizomera 2-fenfluramina ili njegove soli, kao 0.5% ili manje, 0.2% ili manje, ili 0.1% ili manje, 0.05% ili manje, 0.01% ili manje, ili čak manje tež.% regioizomera 2-fenfluramina ili njegove soli; 1 tež.% ili manje regioizomera 4-fenfluramina ili njegove soli, kao 0.5% ili manje, 0.2% ili manje, ili 0.1% ili manje, 0.05% ili manje, 0.01% ili manje, ili čak manje tež.% regioizomera 4-fenfluramina ili njegove soli; i 5 tež.% ili manje redukovanog alkoholnog sporednog proizvoda fenfluramina, kao 3% ili manje, 2% ili manje, ili 1% ili manje, 0.5% ili manje, 0.1 tež.% ili manje redukovanog alkoholnog sporednog proizvoda fenfluramina. U određenim primerima izvođenja, kompozicija proizvedena prema predmetnim postupcima je aktivni farmaceutski sastojak fenfluramina koji sadrži farmaceutski prihvatljivu so fenfluramina i ima 0.2 tež.% ili manje ukupnih regioizomera trifluorometila, kao 0.1% ili manje, 0.05% ili manje, 0.03% ili manje, 0.01% ili manje, ili čak manje tež.% regioizomera trifluorometila. U određenim primerima izvođenja, aktivni farmaceutski sastojak fenfluramina ima profil čistoće koji sadrži: najmanje 90 tež.% (npr., najmanje 95%, najmanje 96%, najmanje 97%, najmanje 98%, najmanje 99%, najmanje 99.5%, najmanje 99.8%, najmanje 99.9%, ili više) farmaceutski prihvatljive soli fenfluramina; manje od 0.2 tež.% (npr., manje od 0.1%, manje od 0.05%, manje od 0.03%, manje od 0.01 tež.%) 2-fenfluramina; manje od 0.2 tež.% (npr., manje od 0.1%, manje od 0.05%, manje od 0.03%,
1
manje od 0.01 tež.%) 4-fenfluramina; i manje od 1 tež.% (npr., manje od 0.5%, manje od 0.3%, manje od 0.1%, manje od 0.05 tež.%) fenfluramin-alkohola.
[0042] Predmetni postupci obezbeđuju pripremu racemske smeše enantiomera fenfluramina. Enantiomeri fenfluramina mogu da budu označeni kao: deksfenfluramin (tj., (S)-N-etil-1-[3-(trifluorometil)fenil]-propan-2-amin, (+)-fenfluramin ili (S)-fenfluramin); i levofenfluramin (tj., (2R)-N-etil-1-[3-(trifluorometil)fenil]-2-propanamin, (-)-fenfluramin ili (R)-fenfluramin). Enantiomeri fenfluramina ili njihove soli mogu da budu međusobno razdvojeni upotrebom bilo kojih pogodnih postupaka. Postupci od interesa za razdvajanje i prečišćavanje enantiomera fenfluramina uključuju, ali nisu ograničeni na hiralno razdvajanje kristalizacijom i hiralnu hromatografiju na koloni. Kao takav, u nekim primerima izvođenja, postupak dalje uključuje sprovođenje hiralnog razdvajanja racemske kompozicije fenfluramina, ili njegove soli, kako bi se proizvela ne-racemska kompozicija fenfluramina koja sadrži predominantni stereoizomer fenfluramina. Pod ne-racemskom se podrazumeva kompozicija koja ima enantiomerni višak od najmanje 50%, kao najmanje 60%, najmanje 70%, najmanje 80%, najmanje 90%, najmanje 95% ili najmanje 99% jednog stereoizomera, npr., predominantnog stereoizomera. Kako se ovde koristi, pojam "predominantni stereoizomer" namenjen je da obuhvati kompoziciju koja uključuje samo jedan stereoizomer ili kompoziciju koja uključuje smeše stereoizomera.
[0043] U nekim slučajevima, kompozicija aktivnog farmaceutskog sastojka je ne-racemska kompozicija koja uključuje (S)-fenfluramin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao predominantni stereoizomer. U nekim slučajevima, kompozicija aktivnog farmaceutskog sastojka je ne-racemska kompozicija koji uključuje (R)-fenfluramin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao predominantni stereoizomer. U nekim slučajevima, proizvedena ne-racemska kompozicija uključuje samo jedan stereoizomer.
Sporedne komponente
[0044] Kao što je gore ukratko opisano, kompozicije prema predmetnim postupcima, npr., kompozicije polaznog materijala, intermedijarne kompozicije i finalne kompozicije fenfluramina mogu da obezbede suštinsku eliminaciju jedne ili više sporednih komponenata, što se postiže predmetnim postupcima, kako bi se proizvele kompozicije koje mogu da se upotrebe kao aktivni farmaceutski sastojak (API), ili njegov prekursor, za farmaceutske kompozicije. Predmetni postupci obezbeđuju suštinsku eliminaciju nepoželjnih sporednih komponenata na različite načine. Kako se ovde koristi, pod "suštinski eliminišu" podrazumeva se postizanje poželjnog minimalnog praga za sporedne komponente od interesa, tako da sporedna komponenta, ako je prisutna, bude prisutna na nivou, ili ispod nivoa praga. Kako se ovde koristi, pojam "suštinski bez" odnosi se na kompoziciju u kojoj sporedna komponenta od interesa ili nije prisutna, ili je prisutna na nivou, ili ispod nivoa praga. Poželjni minimalni prag za sporednu komponentu od interesa može da varira u zavisnosti od prirode komponente i od toga da li je kompozicija intermedijarna kompozicija ili kompozicija fenfluramina od interesa. U nekim slučajevima, postignuti poželjni minimalni prag sporedne komponente od interesa iznosi 10 tež.% ili manje, kao 5% ili manje, 4% ili manje, ili 3% ili manje, 2% ili manje, 1% ili manje 0.5% ili manje, 0.4% ili manje, 0.3% ili manje, 0.2% ili manje, 0.15% ili manje 0.1% ili manje, 0.09% ili manje, 0.08% ili manje, 0.07% ili manje, 0.06% ili manje, 0.05% ili manje, 0.03% ili manje, ili 0.01% ili manje. U određenim slučajevima, sporedna komponenta od interesa je potpuno uklonjena iz kompozicija od interesa, tj., kompozicija ne sadrži sporednu komponentu (npr., nije detektovana, ili je ispod granice detekcije komponente).
[0045] U nekim slučajevima, određenom kombinacijom koraka koji se koriste u predmetnom postupku postiže se eliminacija sporedne komponente od interesa. U određenim slučajevima, prečišćavanjem intermedijarne kompozicije, npr., kristalizacijom, postiže se suštinsko uklanjanje sporedne komponente koju bi bilo teško ukloniti ako bi sporedna komponenta, npr., regioizomer, bila preneta u kasniji korak sinteze. U određenim slučajevima, sprovođenje određenog koraka postupka obezbeđuje selektivnost reakcije, pri čemu se sporedna komponenta od interesa ne transformiše pod reakcionim uslovima kao glavna komponenta, i na taj način može lakše da se ukloni, npr., kao regioizomer polaznog materijala, a ne proizvoda reakcije ili određenog koraka postupka. U nekim slučajevima, određenom kombinacijom koraka koji se koriste u predmetnom postupku izbegava se upotreba jednog ili više hemijskih reagenasa, rastvarača i/ili reaktanata koji su potrebni u uobičajenim postupcima i koji vode do nepoželjne sporedne komponente u kompoziciji proizvoda. Sporedne komponente od interesa koje mogu suštinski da se eliminišu uključuju, ali nisu ograničene na izomere proizvoda, sporedne proizvode, aldehide, ketone, perokside, metale (npr., teške metale i metalne katalizatore), nitrat/nitrit, rastvarače u tragovima, i organske kiseline. Različite sporedne komponente i detalji njihove suštinske eliminacije iz predmetnih kompozicija će sada biti detaljnije opisani. Sporedne komponente od interesa koje mogu suštinski da se eliminišu u skladu sa predmetnim postupcima uključuju bilo kakve nečistoće, sporedne proizvode, polazne materijale i sporedne komponente koje su ovde opisane, koje uključuju, ali nisu ograničene na acetatne nečistoće, dimerne nečistoće, acetamidne nečistoće, 1-((3-trifluorometil)fenil)aceton, regioizomere fenfluramina, fenfluramin-alkohol, N-(3-(trifluorometil)-benzil)etanamin, norfenfluramin i bilo koje nečistoće prikazane u tabeli 7.
Regioizomeri
1
[0046] U nekim slučajevima, regioizomer fenfluramina, ili njegov prekursor, može da bude prisutan kao sporedna komponenta bilo koje od predmetnih kompozicija koje se upotrebljavaju u predmetnim postupcima. Fenfluramin i prekursori za njegovu sintezu mogu da uključuju fenil grupu supstituisanu 3-trifluorometilom. Kako se ovde koriste, pojmovi "trifluorometilni regioizomer" i "trifluorometil-fenilni regioizomer", koriste se kao sinonimi da označe izomer/izomere fenfluramina, ili bilo kog od ovde opisanih prekursora sinteze, u kojima se trifluorometilni supstituent nalazi na poziciji 2 ili poziciji 4 supstituisanog fenilnog prstena, umesto na poziciji 3 koja odgovara fenfluraminu. Kao takvi, pojmovi "2-trifluorometilni regioizomer" i "4-trifluorometilni regioizomer" mogu u ovom dokumentu da se koriste za opisivanje određenih sporednih komponenti bilo koje intermedijarne kompozicije ili finalne kompozicije koje se upotrebljavaju u predmetnim postupcima.
[0047] Kompozicija 2-(3-(trifluorometil)fenil)acetonitrila, koja predstavlja polazni materijal predmetnih postupaka može da uključuje regioizomere. U nekim slučajevima, regioizomeri potiču iz postupka pripreme 2-(3-(trifluorometil)fenil) acetonitrila iz trifluorometil benzena. U nekim slučajevima, kompozicija 2-(3-(trifluorometil)fenil)acetonitrila sadrži najmanje 0.2 tež.%, kao najmanje 0.3%, najmanje 0.4%, najmanje 0.5%, najmanje 1.0%, najmanje 1.5%, najmanje 2%, najmanje 3%, najmanje 4%, najmanje 5%, najmanje 10%, ili čak više tež.% trifluorometilfenilnih regioizomera (npr., ukupan sadržaj 2-(2-(trifluorometil)fenil)acetonitrila i 2-(4-(trifluorometil)fenil)acetonitrila). U nekim slučajevima, kompozicija 2-(3-(trifluorometil) fenil)acetonitrila sadrži najmanje 0.2 tež.%, kao najmanje 0.3%, najmanje 0.4%, najmanje 0.5%, najmanje 1.0%, najmanje 1.5%, najmanje 2%, najmanje 3%, najmanje 4%, najmanje 5%, najmanje 10%, ili čak više tež.% 2-(4-(trifluorometil)fenil)acetonitrila). U nekim slučajevima, kompozicija 2-(3-(trifluorometil) fenil)acetonitrila sadrži najmanje 0.2 tež.%, kao najmanje 0.3%, najmanje 0.4%, najmanje 0.5%, najmanje 1.0%, najmanje 1.5%, najmanje 2%, najmanje 3%, najmanje 4%, najmanje 5%, najmanje 10%, ili čak više tež.% 2-(2-(trifluorometil) fenil)acetonitrila). U određenim slučajevima, kompozicija 2-(3-(trifluorometil)fenil)acetonitrila uključuje sporedne regioizomerne komponente koje se prenose u sledeću kompoziciju, npr., kompoziciju 2-(3-(trifluorometil)fenil)sirćetne kiseline. Kao takva, kompozicija 2-(3-(trifluorometil)fenil)sirćetne kiseline proizvedena kao intermedijer u predmetnom postupku
1
može takođe da uključuje regioizomere (npr., 2-(2-(trifluorometil)fenil)sirćetnu kiselinu i 2-(4-(trifluorometil)fenil)sirćetnu kiselinu) u istim količinama kao što je ovde opisano za kompoziciju 2-(3-(trifluorometil)fenil) acetonitrila kao polaznog materijala.
[0048] Predmetni postupci na različite načine obezbeđuju uklanjanje 2- i/ili 4-regioizomera kao sporednih komponenti intermedijarne kompozicije. U nekim primerima izvođenja, postupak uključuje prečišćavanje kompozicije 2-(3-(trifluorometil)fenil)sirćetne kiseline kako bi se proizvela kompozicija suštinski bez jednog ili oba trifluorometil-fenilna regioizomera. U određenim slučajevima, kompozicija je takođe suštinski bez benzaldehida koji je prisutan u acetonitrilu kao polaznom materijalu. U određenim slučajevima, kompozicija je takođe suštinski bez trifluorometil-benzaldehida koji je prisutan u acetonitrilu kao polaznom materijalu. U određenim slučajevima, prečišćavanje kompozicije 2-(3-(trifluorometil)fenil)sirćetne kiseline kako bi se uklonio deo ili sve sporedne regioizomerne komponente može da se postigne kristalizacijom 2-(3-(trifluorometil)fenil)sirćetne kiseline. Kako se ovde koristi, pojam "suštinski bez trifluorometil-fenilnog regioizomera" znači manje od 0.5 tež.%, kao manje od 0.4%, manje od 0.3%, manje od 0.2%, manje od 0.1%, manje od 0.09%, manje od 0.08%, manje od 0.07%, manje od 0.06%, manje od 0.05%, manje od 0.03%, ili čak manje. Bilo koji pogodni postupci kristalizacije ili rekristalizacije mogu da se koriste u predmetnim postupcima.
[0049] Posle prečišćavanja, npr., kristalizacije kompozicije 2-(3-(trifluorometil)fenil)sirćetne kiseline, kompozicija može da uključuje manje od 0.5 tež.%, kao manje od 0.4%, manje od 0.3%, manje od 0.2%, manje od 0.1%, manje od 0.09%, manje od 0.08%, manje od 0.07%, manje od 0.06%, manje od 0.05%, manje od 0.03%, ili čak manje 2-(2-(trifluorometil)fenil)sirćetne kiseline. Posle prečišćavanja, npr., kristalizacije, kompozicije 2-(3-(trifluorometil)fenil)sirćetne kiseline, kompozicija može da uključuje manje od 0.5 tež.%, kao manje od 0.4%, manje od 0.3%, manje od 0.2%, manje od 0.1%, manje od 0.09%, manje od 0.08%, manje od 0.07%, manje od 0.06%, manje od 0.05%, manje od 0.03%, ili čak manje 2-(4-(trifluorometil)fenil)sirćetne kiseline. Posle prečišćavanja, npr., kristalizacije, kompozicije 2-(3-(trifluorometil) fenil)sirćetne kiseline, kompozicija može da uključuje manje od 0.5 tež.%, kao manje od 0.4%, manje od 0.3%, manje od 0.2%, manje od 0.1%, manje od 0.09%, manje od 0.08%, manje od 0.07%, manje od 0.06%, manje od 0.05%, manje od 0.03%, ili čak manje benzaldehida.
[0050] U nekim primerima izvođenja, postupak uključuje reakciju kompozicije 2-(3-(trifluorometil)fenil)sirćetne kiseline sa acetanhidridom i katalizatorom, kako bi se proizvela kompozicija 1-(3-(trifluorometil)fenil)propan-2-ona, u kojoj se 2-(3-(trifluorometil) fenil)sirćetna kiselina selektivno prevodi u keton u prisustvu neizreagovale 2-(2-(trifluorometil)
1
fenil)sirćetne kiseline. Predmetni postupak obezbeđuje lako uklanjanje 2-regioizomera koji je prisutan zato što se ovaj regioizomer ne prenosi kroz reakciju istom brzinom kao ciljno 3-trifluorometilno jedinjenje. U nekim slučajevima, postupak dodatno obuhvata uklanjanje neizreagovalog regioizomera 2-(2-(trifluorometil)fenil)sirćetne kiseline iz kompozicije 1-(3-(trifluorometil)fenil)propan-2-ona. Kao takva, u nekim slučajevima, neprečišćena kompozicija 1-(3-(trifluorometil)fenil)propan-2-ona je suštinski bez (npr., uključuje manje od 0.5 tež.%, kao manje od 0.4%, manje od 0.3%, manje od 0.2%, manje od 0.1%, manje od 0.09%, manje od 0.08%, manje od 0.07%, manje od 0.06%, manje od 0.05%, manje od 0.03%, ili čak manje) 2-regioizomera ketonskog proizvoda.
[0051] Uklanjanje regioizomera sporedne komponente prisutne u acetonitrilu kao polaznom materijalu može da se postigne u fazama tokom izvođenja postupka sinteze. U nekim primerima izvođenja, prvi deo regioizomernih sporednih komponenti prisutnih u polaznom materijalu uklanja se iz kompozicije 2-(3-(trifluorometil)fenil)sirćetne kiseline, npr., kristalizacijom. U određenim slučajevima, drugi deo prisutnih regioizomernih sporednih komponenti koje su prenete posredstvom intermedijarnih kompozicija predmetnog postupka uklanja se selektivnom reakcijom 2-(3-(trifluorometil)fenil)sirćetne kiseline, npr., kao što je ovde opisano. U određenim slučajevima, treći deo prisutnih regioizomernih sporednih komponenti prenetih posredstvom intermedijarnih kompozicija predmetnog postupka uklanja se prečišćavanjem kompozicije fenfluramina.
Benzaldehid i trifluorobenzaldehid
[0052] U zavisnosti od postupka pripreme 2-(3-(trifluorometil)fenil)acetonitrila, kompozicija polaznog materijala može da uključuje benzaldehid ili trifluorobenzaldehid kao sporednu komponentu. Nepoželjno je imati takvu sporednu komponentu prisutnu u farmaceutskom aktivnom sastojku. U nekim slučajevima, kompozicija 2-(3-(trifluorometil)fenil)acetonitrila sadrži najmanje 0.2 tež.%, kao najmanje 0.3%, najmanje 0.4%, najmanje 0.5%, najmanje 1.0%, najmanje 2%, najmanje 5%, najmanje 10%, ili čak više tež.% benzaldehida ili trifluorobenzaldehida kao sporedne komponente. U nekim slučajevima, sav benzaldehid ili trifluorobenzaldehid koji je prisutan kao sporedna komponenta se suštinski uklanja tokom prečišćavanja, npr., kristalizacije 2-(3-(trifluorometil)fenil)sirćetne kiseline iz kompozicije kao što je ovde opisano. U određenim slučajevima, benzaldehid nije prisutan u kompoziciji 2-(3-(trifluorometil)fenil)-acetonitrila kao polaznog materijala zahvaljujući postupku njegove pripreme.
1
Postupak pripreme ketona (2)
[0053] Predmetni postupci mogu da uključuju određenu kombinaciju koraka za pripremu ketona (2) koja obezbeđuje jednu ili više prednosti u odnosu na ostale moguće postupke. Na SL. 4 ilustrovani su različiti putevi sinteze koji bi mogli da se upotrebe za pripremu ketona (2). U izvesnim slučajevima, konkretni postupak koji se upotrebljava u predmetnim postupcima je priprema ketona (2) iz nitrila (5) preko kiseline (4).
[0054] U predmetnim postupcima, sporedne komponente (npr., acetatna i dimerna nečistoća) formirane tokom Dakin-West reakcije (npr., kao što je opisano na šemi 2) mogu zatim da budu suštinski eliminisane. U određenim slučajevima, ove sporedne komponente se uklanjaju upotrebom procedure destilacije. U određenim slučajevima, ove sporedne komponente se uklanjaju procedurom koja uključuje izdvajanje ketonskog (2) proizvoda kao bisulfitne soli (npr., kao što je ovde opisano). Acetatna i dimerna nečistoća su prikazane ispod
U nekim slučajevima, upotreba procedure izdvajanja bisulfita poboljšava čistoću ketona za faktor od najmanje 30% (npr., najmanje 40%, najmanje 50%, ili više) uklanjanjem ovih i drugih nečistoća. U nekim primerima izvođenja, predmetni postupci obezbeđuju suštinsku eliminaciju acetatne nečistoće iz kompozicije ketona (2). U nekim primerima izvođenja, predmetni postupci obezbeđuju suštinsku eliminaciju dimerne nečistoće iz kompozicije ketona (2).
[0055] Na SL. 5 ilustrovan je diazonijumski put pripreme ketona (2) iz aril-nitro polaznog materijala. Kod diazonijumskog puta postoji nedostatak u vidu potencijalnog formiranja genotoksičnih intermedijera prikazanih kao uokvirena jedinjenja (npr., N-hidroksiaril, N-nitrozamin i Nitro-jedinjenje). U nekim slučajevima, uklanjanje takvih nečistoća i/ili demonstracija njihovog odsustva su skupi i zahtevaju vreme, a ponekad i tehnički teško ostvarivi. Aspekti predmetnih postupaka uključuju put sinteze koji suštinski eliminiše nepoželjne sporedne komponente koje se mogu javiti pri primeni puta prikazanog na SL. 5, čime se izbegava mogućnost prisustva takvih toksičnih i/ili nepoželjnih jedinjenja u predmetnim kompozicijama.
[0056] U nekim slučajevima, predmetni postupci obezbeđuju eliminaciju izomernih (npr., regioizomernih) sporednih proizvoda 3-trifluoroanilina kao polaznog materijala opisanih na SL.
1
5. Takvi sporedni proizvodi mogu da budu prisutni u kompozicijama 3-trifluoroanilina, preneti kroz korake sinteze, i komplikovani za suštinsku eliminaciju iz nishodnih kompozicija. U nekim slučajevima predmetnih postupaka, kristalizacija kiseline (4) nastale hidrolizom nitrila (5) daje kristalnu kiselinu (4) što omogućava lako uklanjanje takvih izomera rano tokom sinteze. Uklanjanje nečistoća i/ili nepoželjnih izomera rano tokom sinteze može da bude poželjno, posebno ako se takve nečistoće prenose do kompozicije finalnog proizvoda, budući da je prečišćavanje finalnog proizvoda na kraju sinteze skuplje (npr., u smislu gubitka dragocenog proizvoda) i utiče na troškove u većoj meri nego uklanjanje takvih sporednih komponenti rano tokom sinteze pre uvođenja sirovina tokom procesa.
Eliminisani toksični reagensi
[0057] Predmetni postupci uključuju konkretan sintetski put i kombinaciju hemijskih reakcija (npr., kao što je gore opisano) koja obezbeđuje eliminaciju određenih nepoželjnih reagenasa i/ili rastvarača (npr., rastvarači klase 1 ili klase 2 za koje je poznato da imaju, ili za koje se sumnja da imaju kancerogenu aktivnost i/ili predstavljaju opasnost po životnu sredinu). Rastvarači klase 1 i 2 od interesa koji mogu da budu eliminisani iz kompozicije fenfluramina primenom predmetnih postupaka uključuju, ali nisu ograničeni na bilo koji rastvarač naveden u Q3C listi i smernicama za industriju Međunarodne konferencije o harmonizaciji (ICH) (februar 2012, revizija 2, Ministarstvo zdravlja i socijalnih usluga SAD), kao acetonitril, benzen i supstituisani benzeni, ugljen tetrahlorid, hloroform, cikloheksan, 1,2-dihloroetan, 1,1-dihloroetan, 1,2-dimetoksietan, DMF, 1,4-dioksan, metanol, metilbutil keton, N-metilpirolidinon, piridin, toluen, 1,1,1-trihloroetan, 1,1,2-trihloroeten i ksilen. Predmetni postupci takođe obezbeđuju eliminaciju raznih nepoželjnih i/ili toksičnih reagenasa iz kompozicije fenfluramina proizvedene primenom predmetnih postupaka. Na primer, uključivanjem koraka reduktivne aminacije prema postupku prikazanom na šemi 1, izbegavaju se alternativni sintetski putevi koji zahtevaju upotrebu potencijalno toksičnih metalnih katalizatora. Eliminacijom upotrebe takvih reagenasa i/ili rastvarača iz sintetskog puta predmetnih postupaka, potencijalno toksične sporedne komponente se eliminišu iz kompozicije fenfluramina. Kao takva, predmetna kompozicija fenfluramina može da se označi kompozicijom koja suštinski ne sadrži sporednu komponentu od interesa. U nekim slučajevima, jedna ili više potencijalnih komponenata teških metala kao Pb, As, Cd, Hg, Pb, Co, Mo, Se i V su suštinski eliminisane. U određenim slučajevima, jedan ili više rastvarača klase 1 su suštinski eliminisani (npr., ispod prihvatljive granice praga usvojene dokumentom ICH Q3C). U određenim slučajevima, benzenski rastvarač je suštinski eliminisan, npr., ispod granice koncentracije od 2 dela na milion. U određenim slučajevima, ugljen tetrahloridni rastvarač je
2
suštinski eliminisan, npr., ispod granice koncentracije od 4 dela na milion. U određenim slučajevima, 1,2-dihloroetanski rastvarač je suštinski eliminisan, npr., ispod granice koncentracije od 5 delova na milion. U određenim slučajevima, 1,2-dihloroetanski rastvarač je suštinski eliminisan, npr., ispod granice koncentracije od 8 delova na milion. U određenim slučajevima, 1,1,1-trihloroetanski rastvarač je suštinski eliminisan, npr., ispod granice koncentracije od 1500 delova na milion. Sporedna komponenta se može smatrati potpuno eliminisanom iz predmetnih kompozicija kada se fenfluramin proizvodi postupkom u kome se sporedna komponenta ne koristi ni u jednom koraku sinteze ili nije prisutna u polaznom materijalu.
Fenfluramin-alkohol
[0058] Kako se ovde koriste, pojmovi "fenfluramin-alkohol" i "redukovani alkoholni sporedni proizvod" upotrebljavaju se kao sinonimi da označe proizvod redukcije ketona u alkohol koja može da se dogodi u koraku reduktivne aminacije na šemi 1, prikazan ispod.
[0059] Predmetni postupci obezbeđuju suštinsku eliminaciju fenfluramin-alkohola iz predmetnih kompozicija. U nekim slučajevima, neprečišćena kompozicija fenfluramina ima manje od 10 tež.% redukovanog alkoholnog sporednog proizvoda, kao manje od 9%, manje od 8%, manje od 7%, manje od 6%, manje od 5% , manje od 4%, manje od 3%, manje od 2%, manje od 1%, manje od 0.9%, manje od 0.8%, manje od 0.7%, manje od 0.6%, manje od 0.5%, manje od 0.4%, manje od 0.3%, manje od 0.2%, manje od 0.1%, manje od 0.05% ili čak manje. U nekim slučajevima, neprečišćena kompozicija fenfluramina ima 10 tež.% ili manje redukovanog alkoholnog sporednog proizvoda, kao 9% ili manje, 8% ili manje, 7% ili manje, 6% ili manje, 5% ili manje, 4% ili manje, 3% ili manje, 2% ili manje, 1% ili manje, 0.9% ili manje, 0.8% ili manje, 0.7% ili manje, 0.6% ili manje, 0.5% ili manje, 0.2% ili manje, 0.1% ili manje, 0.05% ili manje, ili čak manje.
Norfenfluramin
[0060] Norfenfluramin je potencijalna nečistoća kompozicija koje uključuju fenfluramin. Predmetni postupci obezbeđuju suštinsku eliminaciju norfenfluramina iz predmetnih kompozicija. U nekim slučajevima, neprečišćena kompozicija fenfluramina ima manje od 10 tež.% norfenfluramina, kao manje od 9%, manje od 8%, manje od 7%, manje od 6%, manje od 5% , manje od 4%, manje od 3%, manje od 2%, manje od 1%, manje od 0.9%, manje od 0.8%, manje od 0.7%, manje od 0.6%, manje od 0.5%, manje od 0.4%, manje od 0.3%, manje od 0.2%, manje od 0.1%, manje od 0.05% ili čak manje. U nekim slučajevima, neprečišćena kompozicija fenfluramina uključuje 10 tež.% ili manje norfenfluramina, kao 9% ili manje, 8% ili manje, 7% ili manje, 6% ili manje, 5% ili manje, 4% ili manje, 3% ili manje, 2% ili manje, 1% ili manje, 0.9% ili manje, 0.8% ili manje, 0.7% ili manje, 0.6% ili manje, 0.5% ili manje, 0.4% ili manje, 0.3% ili manje, 0.2% ili manje, 0.1% ili manje, 0.05% ili manje, ili čak manje.
POSTUPCI ZA UPOTREBU
[0061] Fenfluramin i kompozicije fenfluramina opisane u ovom dokumentu mogu da se koriste u različitim postupcima. Aspekti predmetnog otkrića uključuju postupak koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapijski efikasne količine farmaceutske kompozicije fenfluramina (npr., kao što je ovde opisano) za lečenje ili prevenciju bolesti ili stanja od interesa. Pod "terapijski efikasna količina" podrazumeva se koncentracija jedinjenja dovoljna da izazove željeno biološko dejstvo (npr., lečenje ili prevenciju epilepsije). Bolesti i stanja od interesa uključuju, ali nisu ograničena na epilepsiju, neurološke bolesti, gojaznost i bolesti povezane sa gojaznošću.
[0062] U nekim primerima izvođenja, predmetni postupak uključuje davanje subjektu predmetne kompozicije za lečenje neurološke bolesti. Neurološke bolesti od interesa uključuju, ali nisu ograničene na epilepsiju i Dravetov sindrom. U određenim primerima izvođenja, subjekat je čovek. U određenim slučajevima, subjekat pati od Dravetovog sindroma. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje se primenjuje kao farmaceutski preparat.
[0063] Prema tome, prema sledećem aspektu predmetnog otkrića, obezbeđen je postupak za stimulaciju jednog ili više 5-HT receptora u mozgu pacijenta primenom efikasne doze kompozicije fenfluramina kod navedenog pacijenta, gde je navedeni jedan ili više 5-HT receptora odabran od jednog ili više od 5-HT1, 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1C, 5-HT1D, 5-HT1E, 5-HT1F, 5-HT2, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT5A, 5-HT5B, 5-HT6i 5-HT7između ostalih. U nekim slučajevima, 5-HT receptor je 5-HT2B. U određenim primerima izvođenja ovog aspekta pronalaska, pacijentu je dijagnostikovan Dravetov sindrom. U nekim slučajevima, postupak je postupak lečenja Dravetovog sindroma koji uključuje stimulaciju jednog ili više 5-HT receptora u mozgu pacijenta primenom efikasne doze kompozicije fenfluramina kod navedenog pacijenta, gde je navedeni jedan ili više 5-HT receptora odabran od jednog ili više od 5-HT1D, 5-HT2Ai 5-HT2C, između ostalih.
[0064] Postoje brojne genetske mutacije koje su indikativne za Dravetov sindrom. Mutacije u SCN1A (kao delimične ili potpune delecione mutacije, mutacije koje dovode do skraćenja i/ili misens mutacije npr. u regionima senzora napona ili pora S4 do S6), SCN1B (kao region koji kodira β1 subjedinicu natrijumskog kanala), SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, GABRG2 (kao region koji kodira γ2 subjedinicu), GABRD (kao region koji kodira δ subjedinicu) i/ili PCDH19 genima povezane su sa Dravetovim sindromom.
[0065] Prema tome, prema sledećem aspektu predmetnog pronalaska, obezbeđen je postupak za lečenje pacijenta koji ispoljava mutaciju u jednom, nekim ili svim gore navedenim genima davanjem tom pacijentu efikasne doze kompozicije fenfluramina. U određenim primerima izvođenja ovog aspekta pronalaska, pacijentu je dijagnostikovan Dravetov sindrom.
[0066] U primerima izvođenja pronalaska, može da se upotrebi bilo koja efikasna doza kompozicije fenfluramina. Međutim, pronalazači su iznenađujuće našli da su niže doze kompozicije fenfluramina efikasne, posebno za inhibiciju ili eliminaciju napada kod pacijenata sa epilepsijom. Tako, u nekim slučajevima, u poželjnom primeru izvođenja pronalaska, upotrebljava se dnevna doza od manje od oko 10mg/kg/dan kao, manje od oko 9mg/kg/dan, manje od oko 8mg/kg/dan, manje od oko 7mg/kg/dan, manje od oko 6mg/kg/dan, manje od oko 5mg/kg/dan, manje od oko 4mg/kg/dan, manje od oko 3mg/kg/dan, manje od oko 2mg/kg/dan, manje od oko 1 mg/kg/dan, kao oko 1.0 mg/kg/dan, oko 0.9 mg/kg/dan, oko 0.8 mg/kg/dan, oko 0.7 mg/kg/dan, oko 0.6 mg/kg/dan, oko 0.5 mg/kg/dan, oko 0.45 mg/kg/dan, oko 0.4 mg/kg/dan, oko 0.3 mg/kg/dan, oko 0.25 mg/kg/dan ili oko 0.2 mg/kg/dan do oko 0.1 mg/kg/dan, oko 0.05 mg/kg/dan, ili oko 0.01 mg/kg/dan. Drugim rečima, poželjna doza iznosi manje od oko 10 mg/kg/dan do oko 0.01 mg/kg/dan. U nekim slučajevima, doza iznosi manje od oko 5 mg/kg/dan do oko 0.1 mg/kg/dan, kao manje od oko 5 mg/kg/dan do oko 0.5, mg/kg/dan, manje od oko 4 mg/kg/dan do oko 0.5 mg/kg/dan, manje od oko 3 mg/kg/dan do oko 0.5 mg/kg/dan, manje od oko 2 mg/kg/dan do oko 0.5 mg/kg/dan, ili manje od oko 1.7 mg/kg/dan do oko 0.9 mg/kg/dan.
[0067] Kao što je gore naznačeno, doziranje je zasnovano na težini pacijenta. Međutim, radi pogodnosti, količine doze mogu da budu unapred podešene, na primer, u količini od 1 mg, 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, ili 50 mg. U određenim slučajevima, količina doze može da bude unapred podešena, na primer, u količini oko 0.25 mg do oko 5 mg, kao oko 0.5 mg, oko 0.75 mg, oko 1.0 mg, oko 1.25 mg, oko 1.5 mg, oko 1.75 mg, oko 2.0 mg, oko 2.25 mg, oko 2.5 mg, oko 2.75 mg, oko 3.0 mg, oko 3.25 mg, oko 3.5 mg, oko 3.75 mg, oko 4.0 mg, oko 4.25 mg, oko 4.5 mg, oko 4.75 mg, ili oko 5.0 mg. Količine doze koje su ovde opisane mogu da se primene jednom ili više puta dnevno da bi se obezbedile dnevne količine doze, kao jednom dnevno, dvaput dnevno, triput dnevno, ili četiri ili više puta dnevno, itd. U određenim primerima
2
izvođenja, količina doze je dnevna doza od 30 mg ili manje, kao 30 mg, oko 29 mg, oko 28 mg, oko 27 mg, oko 26 mg, oko 25 mg, oko 24 mg, oko 23 mg, oko 22 mg, oko 21 mg, oko 20 mg, oko 19 mg, oko 18 mg, oko 17 mg, oko 16 mg, oko 15 mg, oko 14 mg, oko 13 mg, oko 12 mg, oko 11 mg, oko 10 mg, oko 9 mg, oko 8 mg, oko 7 mg, oko 6 mg, oko 5 mg, oko 4 mg, oko 3 mg, oko 2 mg, ili oko 1 mg. Uopšteno, trebalo bi koristiti najmanju dozu koja je efikasna za konkretnog pacijenta. U nekim slučajevima, doza je uglavnom znatno ispod doze koja se koristi za smanjenje težine.
[0068] Primena predmetnih farmaceutskih kompozicija može da bude sistemska ili lokalna. U određenim primerima izvođenja, primena kod sisara će rezultovati u sistemskom oslobađanju fenfluramina (na primer, u krvotok). Postupci primene mogu da uključuju enteralne puteve, kao oralni, bukalni, sublingvalni i rektalni; topikalnu primenu, kao transdermalnu i intradermalnu; i parenteralnu primenu. Pogodni parenteralni putevi uključuju injekciju putem hipodermičke igle ili katetera, na primer, intravensku, intramuskularnu, subkutanu, intradermalnu, intraperitonealnu, intraarterijalnu, intraventrikularnu, intratekalnu i intrakameralnu injekciju i neinjekcione puteve, kao intravaginalnu, rektalnu ili nazalnu primenu. U određenim primerima izvođenja, kompozicije predmetnog otkrića primenjuju se oralno. U određenim primerima izvođenja, može da bude poželjno primeniti jedno ili više jedinjenja pronalaska lokalno na oblast gde je lečenje potrebno. To može da se postigne, na primer, lokalnom infuzijom tokom topikalne primene, injekcijom, pomoću katetera, pomoću supozitorija, ili pomoću implantata, gde je navedeni implantat od poroznog, neporoznog, ili želatinoznog materijala, koji uključuje membrane, kao silastične membrane, ili vlakna.
[0069] Doza fenfluramina koja se primenjuje u postupcima predmetnog pronalaska može da bude formulisana u bilo koji farmaceutski prihvatljivi dozni oblik koji uključuje, ali nije ograničen na oralne dozne oblike, kao tablete koje uključuju oralno-disperzibilne tablete, kapsule, lozenge, oralne rastvore ili sirupe, oralne emulzije, oralne gelove, oralne filmove, bukalne tečnosti, prašak npr. za suspenziju, i slično; injektabilne dozne oblike; transdermalne dozne oblike kao transdermalne flastere, masti, kreme; inhalacione dozne oblike; i/ili nazalno, rektalno, vaginalno primenjene dozne oblike. Takvi dozni oblici mogu da budu formulisani za primenu jednom dnevno, ili za višestruke dnevne primene (npr. za primenu 2, 3 ili 4 puta na dan).
[0070] U nekim primerima izvođenja, predmetni postupak uključuje davanje subjektu količine predmetnog jedinjenja koja suzbija apetit za lečenje gojaznosti. Svi postupci primene i dozni oblici predmetnih kompozicija mogu da se koriste za lečenje gojaznosti.
[0071] Kombinovana terapija uključuje primenu jedne farmaceutske dozne formulacije koja sadrži predmetnu kompoziciju i jedan ili više dodatnih agenasa; kao i primenu predmetnih kompozicija i jednog ili više dodatnih agenasa u njihovoj sopstvenoj posebnoj farmaceutskoj doznoj formulaciji. Na primer, predmetna kompozicija i dodatni agens koji poseduje aktivnost suzbijanja apetita (npr., fentermin ili topiramat) mogu da se daju pacijentu zajedno u jednoj doznoj kompoziciji kao kombinovana formulacija, ili svaki agens može da se primeni u posebnoj doznoj formulaciji. Kada se koriste posebne dozne formulacije, predmetna kompozicija i jedan ili više dodatnih agenasa mogu da se primene istovremeno, ili u posebnim vremenskim trenucima, npr., sekvencijalno.
[0072] U nekim primerima izvođenja, predmetni postupak je in vitro postupak koji uključuje dovođenje u kontakt uzorka sa predmetnom kompozicijom. U ovim postupcima mogu da se koriste brojni protokoli, koji uključuju, ali nisu ograničeni na testove oslobađanja serotonina iz neuronskih ćelija, besćelijske testove, testove vezivanja (npr., testove vezivanja receptora 5HT2B); testove na ćelijama u kojima se meri fenotip ćelija, npr., testove genske ekspresije; i testove koji uključuju određeni životinjski model za stanje od interesa (npr., Dravetov sindrom).
FAMACEUTSKI PREPARATI
[0073] Obezbeđeni su i farmaceutski preparati koji uključuju kompozicije fenfluraminskog aktivnog farmaceutskog sastojka pripremljene prema predmetnim postupcima. Farmaceutski preparati su kompozicije koje uključuju jedinjenje (samo, ili u prisustvu jednog ili više dodatnih aktivnih agenasa) prisutno u farmaceutski prihvatljivom vehikulumu. U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija uključuje kompoziciju fenfluramina (npr., kao što je ovde opisano) formulisanu u farmaceutski prihvatljivom ekscipijensu.
[0074] Izbor ekscipijensa biće delom određen konkretnim jedinjenjem, kao i konkretnim postupkom koji se upotrebljava za primenu kompozicije. Prema tome, postoji širok opseg pogodnih formulacija farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska.
[0075] Dozni oblik fenfluramina koji se koristi u postupcima predmetnog pronalaska može da se pripremi kombinovanjem kompozicije fenfluramina sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih razblaživača, nosača, adjuvanasa, i slično, na način poznat stručnjaku u oblasti farmaceutske formulacije.
[0076] Predmetne kompozicije mogu da budu formulisane u preparate za injektovanje njihovim rastvaranjem, suspendovanjem ili emulgovanjem u vodenom ili nevodenom rastvaraču, kao biljno ili druga slična ulja, sintetski gliceridi alifatičnih kiselina, estri viših alifatičnih kiselina ili propilen glikol; i po želji, sa konvencionalnim aditivima kao sredstva za poboljšanje
2
rastvorljivosti, izotonični agensi, agensi za suspendovanje, agensi za emulgovanje, stabilizatori i konzervansi.
[0077] U nekim primerima izvođenja, formulacije pogodne za oralnu primenu mogu da uključuju (a) tečne rastvore, kao što je efikasna količina jedinjenja rastvorenog u razblaživačima, poput vode ili fiziološkog rastvora; (b) kapsule, kesice ili tablete, od kojih svaka sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka (fenfluramin), u obliku čvrstih supstanci ili granula; (c) suspenzije u odgovarajućoj tečnosti; i (d) odgovarajuće emulzije. Oblici tableta mogu da sadrže jedno ili više od laktoze, manitola, kukuruznog skroba, krompirovog skroba, mikrokristalne celuloze, akacije, želatina, koloidnog silicijum-dioksida, natrijum-kroskarmeloze, talka, magnezijum-stearata, stearinske kiseline i drugih ekscipijenasa, agenasa za bojenje, razblaživača, puferskih sredstava, agenasa za vlaženje, konzervanasa, aroma i farmakološki kompatibilnih ekscipijenasa. Oblici pastila mogu da sadrže aktivni sastojak u aromi, obično saharozi i akaciji ili tragakantu, kao i pastile koje uključuju aktivni sastojak u inertnoj bazi, kao što su želatin i glicerin, ili saharoza i akacija, emulzije, gelovi i slično koji sadrže, pored aktivnog sastojka, takve ekscipijense koji su ovde opisani.
[0078] Predmetni formulacije se mogu napraviti kao aerosolne formulacije za primenu inhalacijom. Ove aerosolne formulacije mogu da se smeste u prihvatljive potisne gasove pod pritiskom, kao što su dihlorodifluorometan, propan, azot i slično. One takođe mogu da budu formulisane kao farmaceutski proizvodi za preparate koji nisu pod pritiskom, na primer za upotrebu u nebulizatoru ili atomizeru.
[0079] U nekim primerima izvođenja, formulacije pogodne za parenteralnu primenu uključuju vodene i nevodene, izotonične sterilne injekcione rastvore, koji mogu da sadrže antioksidanse, pufere, bakteriostatike i rastvorene supstance koje čine formulaciju izotoničnom sa krvlju predviđenog primaoca, i vodene i nevodene sterilne suspenzije koje mogu da uključuju agense za suspendovanje, agense za poboljšanje rastvorljivosti, zgušnjivače, stabilizatore i konzervanse. Formulacije mogu da budu predstavljene u jednodoznim ili multidoznim zaptivenim posudama, kao ampule i fiole, i mogu da budu skladištene u stanju osušenom zamrzavanjem (liofilizovanom) koje zahteva samo dodavanje sterilnog tečnog ekscipijensa, na primer, vode za injekcije, neposredno pre upotrebe. Magistralni injekcioni rastvori i suspenzije mogu da se pripreme iz sterilnih praškova, granula i tableta prethodno opisanog tipa.
[0080] Formulacije pogodne za topikalnu primenu mogu da budu predstavljene kremama, gelovima, pastama, ili penama, koje sadrže, pored aktivnog sastojka, pogodne nosače. U nekim primerima izvođenja topikalna formulacija sadrži jednu ili više komponenata odabranih od agensa za strukturiranje, zgušnjivača ili agensa za geliranje, i emolijent ili lubrikant. Često
2
korišćeni agensi za strukturiranje uključuju alkohole dugog lanca, kao stearil alkohol, i gliceril etre ili estre i njegove oligo(etilen oksid) etre ili estre. Zgušnjivači i agensi za geliranje uključuju, na primer, polimere akrilne ili metakrilne kiseline i njihove estre, poliakrilamide, i prirodne zgušnjivače kao agar, karagenan, želatin, i guar guma. Primeri emolijenata uključuju estre triglicerida, estre i amide masnih kiselina, voskove kao pčelinji vosak, spermaceti, ili karnauba vosak, fosfolipide kao lecitin, i sterole i njihove estre masnih kiselina. Topikalne formulacije mogu dodatno da uključuju druge komponente, npr., astringente, mirise, pigmente, agense za poboljšanu penetraciju kože, sredstva za zaštitu od sunca (npr., sredstva za blokiranje sunčevog zračenja), itd.
[0081] Za oralnu farmaceutsku formulaciju, pogodni ekscipijensi uključuju nosače farmaceutske čistoće kao manitol, laktoza, glukoza, saharoza, skrob, celuloza, želatin, magnezijum stearat, natrijum saharin, i/ili magnezijum karbonat. Za upotrebu u oralnim tečnim formulacijama, kompozicija može da se pripremi kao rastvor, suspenzija, emulzija, ili sirup, i da se dostavi u čvrstom ili tečnom obliku pogodnom za hidrataciju u vodenom nosaču, kao, na primer, vodeni slani rastvor, vodeni rastvor dekstroze, glicerol, ili etanol, poželjno voda ili normalni slani rastvor. Po želji, kompozicija može takođe da sadrži minorne količine netoksičnih pomoćnih supstanci kao agensi za kvašenje, emulgatori, ili puferi.
[0082] Ilustrativno, kompozicija fenfluramina može da se pomeša sa konvencionalnim farmaceutski prihvatljivim nosačima i ekscipijensima (tj., vehikulumima) i upotrebljava u obliku vodenih rastvora, tableta, kapsula, eliksira, suspenzija, sirupa, pločica, i slično. Takve farmaceutske kompozicije sadrže, u određenim primerima izvođenja, od oko 0.1% do oko 90 tež.% aktivnog jedinjenja, i uopštenije od oko 1% do oko 30 tež.% aktivnog jedinjenja. Farmaceutske kompozicije mogu da sadrže uobičajene nosače i ekscipijense, kao kukuruzni skrob ili želatin, laktoza, dekstroza, saharoza, mikrokristalna celuloza, kaolin, manitol, dikalcijum fosfat, natrijum hlorid i alginska kiselina. Agensi za raspadanje koji se obično koriste u formulacijama ovog pronalaska uključuju kroskarmelozu, mikrokristalnu celulozu, kukuruzni skrob, natrijum-skrob glikolat i alginsku kiselinu.
[0083] Konkretne formulacije predmetnog otkrića su u tečnom obliku. Tečnost može da bude rastvor ili suspenzija i može da bude oralni rastvor ili sirup sadržan u boci sa pipetom koja je graduisana u miligramskim količinama koje će biti dobijene u datoj zapremini rastvora. Tečni rastvor omogućava prilagođavanje rastvora potrebama male dece, tako da može da se primeni u opsegu od 0.5 mg do 15 mg i u bilo kojoj količini između navedenih vrednosti, u koracima od pola miligrama, i da se tako primeni u količinama od 0.5, 1.0, 1.5, 2.0 mg, itd.
2
[0084] Tečna kompozicija će se uopšteno sastojati od suspenzije ili rastvora jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive soli u pogodnom tečnom nosaču/nosačima, na primer, etanolu, glicerinu, sorbitolu, nevodenom rastvaraču kao polietilen glikolu, uljima ili vodi, sa agensom za suspendovanje, konzervansom, surfaktantom, agensom za kvašenje, aromom ili agensom za bojenje. Alternativno, tečna formulacija može da se pripremi iz praška za rekonstituciju.
PRIMERI
[0085] Sledeći primeri su dati kako bi stručnjacima u ovoj oblasti pružili potpuno otkriće i opis načina izrade i upotrebe predmetnog pronalaska, i nisu namenjeni da ograniče obim onoga što pronalazači smatraju svojim pronalaskom, niti da prikažu da su eksperimenti dati u nastavku teksta svi, ili jedini sprovedeni eksperimenti. Uloženi su napori da se obezbedi tačnost u pogledu upotrebljenih brojeva (npr. količina, temperature, itd.), ali treba uzeti u obzir mogućnost pojave eksperimentalne greške i odstupanja. Ako nije drugačije naznačeno, delovi su težinski delovi, molekulska težina je prosečna molekulska težina, temperatura je u stepenima Celzijusa, a pritisak je na, ili blizu atmosferskog. Pod "prosečno" podrazumeva se aritmetička sredina. Korišćene su standardne skraćenice, npr., s ili sec, sekund/sekunde; min, minut/minuti; h ili hr, čas/časovi; ak, aminokiselina/aminokiseline; i.m., intramuskularna/intramuskularno; i.p., intraperitonealna/intraperitonealno; s.c., subkutana/subkutano; i slično.
Opšte sintetske procedure
[0086] Dostupne su mnoge opšte reference koje pružaju opštepoznate hemijske šeme sinteze i uslove korisne za sintezu opisanih jedinjenja (videti, npr., Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, 2001; ili Vogel, A Textbook of Practical Organic Chemistry, Including Qualitative Organic Analysis, Fourth Edition, New York: Longman, 1978).
[0087] Ovde opisana jedinjenja mogu da budu prečišćena bilo kojim protokolom za prečišćavanje poznatim u stanju tehnike, uključujući hromatografiju, kao HPLC, preparativnu tankoslojnu hromatografiju, fleš hromatografiju na koloni i jonoizmenjivačku hromatografiju. Može da se upotrebi bilo koja pogodna stacionarna faza, uključujući normalnu i reverznu fazu, kao i jonske smole. U određenim primerima izvođenja, opisana jedinjenja se prečišćavaju preko silika gela i/ili hromatografije na aluminijum oksidu. Videti, npr., Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2nd Edition, ed. L. R. Snyder and J. J. Kirkland, John Wiley and Sons, 1979; i Thin Layer Chromatography, ed E. Stahl, Springer-Verlag, New York, 1969.
2
[0088] Tokom bilo kog postupka za pripremu predmetnih jedinjenja, može biti potrebno i/ili poželjno zaštititi osetljive ili reaktivne grupe na bilo kom od razmatranih molekula. To se može postići pomoću konvencionalnih zaštitnih grupa kako je opisano u standardnim radovima, kao J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, u T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999, u "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, u "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4th edition, Vol. 15/l, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, u H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine", Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, i/ili u Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide and Derivate", Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Zaštitne grupe mogu da se uklone u pogodnom sledećem koraku upotrebom postupaka poznatih u stanju tehnike.
[0089] Predmetna jedinjenja mogu da se sintetišu putem mnoštva različitih sintetskih puteva upotrebom komercijalno dostupnih polaznih materijala i/ili polaznih materijala pripremljenih konvencionalnim sintetskim postupcima. Različiti primeri sintetskih puteva koji mogu da se upotrebe za sintezu ovde opisanih jedinjenja opisani su na šemama ispod.
PRIMER 1
1. Nomenklatura i struktura fenfluramina
[0090] Registracioni broj (RN) Servisa hemijskih sažetaka (CAS): 404-82-0 (so HCl), 458-24-2 (baza podataka - Patent Free Base)
[0091] Hemijski naziv: N-etil-α-metil-3-(trifluorometil)-benzenetanamin hidrohlorid (1:1). Drugi nazivi: Fenfluramin HCl, DL-Fenfluramin, (±)-Fenfluramin
Struktura soli - hidrohlorida:
[0092]
[0093] Stereohemija: Fenfluramin HCl ima jedan hiralni centar i razvijen je kao racemat i sadrži deksfenfluramin i levofenfluramin
Molekulska formula hidrohlorida: C12H16F3N • HCl
Molekulska masa / težina: 267.72 g/mol
2
2. Opšta svojstva
[0094] Tabela 1 sumira hemijska i fizička svojstva fenfluramina HCl.
Tabela 1: Opšta svojstva lekovite supstance fenfluramina HCl
3. Sinteza lekovite supstance fenfluramina
[0095] Na šemi 3.1 prikazan je 2-fazni put sinteze, upotrebljen za proizvodnju početnih kliničkih zaliha fenfluramina HCl iz ketona (2). Serija veličine 4 kg napravljena je u laboratorijskom staklenom posuđu (kilo-laboratorijska proizvodnja). Nije potrebno izvođenje hromatografije i koraci postupka mogu da se prilagode proizvodnji većeg obima. U postupku 1 postoji jedan izolovan intermedijer fenfluramina u obliku slobodne baze (1) proizveden od komercijalno dostupnog 1-(3-(trifluorometil)fenil) acetona (keton 2). Svi koraci su sprovedeni pod uslovima aktuelne Dobre proizvođačke prakse (cGMPs), počevši od ketona (2).
[0096] Na šemi 3.2 prikazan je 4-fazni put sinteze do fenfluramina HCl koji može da se upotrebi za komercijalnu proizvodnju. Kod puta 2 koristi se isti 2-fazni postupak upotrebljen i kod puta 1 za pretvaranje ketona (2) u fenfluramin HCl osim što je keton (2) sintetisan pod cGMP uslovima polazeći od 3-(trifluorometil)-fenil sirćetne kiseline (kiselina 4). Bisulfatni kompleks (3) je čvrsta supstanca koja može da se izoluje i prečisti pre razlaganja kompleksa do ketona (2). Insitu intermedijeri koji predstavljaju ulja prikazani su u zagradama. Napravljena je veličina serije od 10 kg. Komercijalne serije od 20 kg napravljene su na fiksnoj opremi pilot-postrojenja. Koraci 1-2 sa šeme 3.2 za proizvodnju ketona (2) demonstrirani su na skali od 100 g da bi se dobio keton (2) visoke čistoće od >99.8% (GC i HPLC). Pretvaranje ketona (2) u fenfluramin primenom sintetskog puta 1, kao i 2, dalo je slične profile čistoće.
1
Polazni materijali su uokvireni pravougaonom konturom. Jedinjenja u zagradama i koja nisu u zagradama, redom, označavaju predložene in-situ, odnosno izolovane intermedijere. NMI = N-Metil imidazol.
4.1. Narativni opis (sintetski put 1)
Korak 1: Reduktivna aminacija (Priprema slobodne baze fenfluramina 1)
[0097] Rastvor etilamina, vode, metanola i 1-(3-(trifluorometil)fenil) acetona (keton 2) tretiran je natrijum triacetoksiborohidridom i mešan 16 h na 25 °C kada je HPLC analiza (IPC-1; procesna kontrola br. 1) pokazala da je reakcija kompletna, i dodavan je rastvor natrijum hidroksida do postizanja pH >10. Dodat je toluen i faze su razdvojene, i u vodenoj fazi (IPC-2) i organskoj fazi (IPC-3) provereno je prisustvo preostalog fenfluramina i fenfluramin-alkohola i organska faza je redukovana. Dodata je prečišćena voda i pH vrednost je podešena na < 2 upotrebom konc. HCl i faze su razdvojene. Vodena faza je oprana toluenom i u toluenskoj fazi (IPC-4) i vodenoj fazi (IPC-5) proveren je sadržaj fenfluramina i fenfluramin-alkohola. pH vrednost vodene faze koja sadrži proizvod podešena je na >10 upotrebom rastvora natrijum hidroksida. Bazna vodena faza je ekstrahovana pomoću MTBE dok nije zapaženo uklanjanje fenfluramina iz vodene faze pomoću HPLC (<0.5 mg/ml) (IPC-6). Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata i filtrirana. Filtrat je koncentrovan u vakuumu da bi se dobio intermedijarni proizvod fenfluramin u vidu slobodne baze 1 kao bledo žuto ulje čije ispitivanje pomoću NMR, prema ovde opisanim specifikacijama, je pokazalo da materijal sadrži 2.93% toluena sa aktivnim prinosom od 88.3% i sa čistoćom od 98.23% prema HPLC (0.67% fenfluramin-alkohola).
Korak 2: Obrazovanje soli (Priprema fenfluramina HCl)
2
[0098] U balon su sipani etanol i acetil hlorid. Rastvor je polako mešan tokom noći pre nego što je dodat etil acetat. HCl u dobijenom rastvoru etil acetata je fino filtrirana u čistu bocu i ostavljena za kasniju upotrebu. U sud je dodat fenfluramin u vidu slobodne baze 1 i MTBE. Rastvor fenfluramina u MTBE je sakupljen u dve boce pre nego što je sud očišćen i provereni ostaci čestica u njemu. Rastvor fenfluramina je filtriran kroz fini filter u sud i ohlađen i dodata je HCl u rastvoru etil acetata dajući finalni pH od 6-7. Serija je mešana 1h i filtrirana. Proizvod je osušen pod vakuumom na 40°C. Proizvod (96.52% prinosa) ispitan pomoću IPC-7 imao je čistoću od 99.75% prema HPLC, a GC „headspace“ analiza je pokazala prisustvo MTBE (800 delova na milion) i EtOAc (150 delova na milion). Proizvod je zatim ispitan prema ovde opisanim specifikacijama.
4.2. Narativni opis (sintetski put 2)
Korak 1: Priprema bisulfitnog adukta ketona
[0099]
[0100] Procedura: Sipati acetanhidrid, (2.8 zapr., 3.0 tež., 5.0 ekv.) u sud i početi mešanje. Ohladiti rastvor na -5 do 5°C, sa -4°C kao ciljnom vrednošću. Sipati 1-metilimidazol, (0.2 zapr., 0.21 tež., 0.5 ekv.) u smešu na -5 do 5°C. Pažnja: reakcija je izrazito egzotermna. Ako je neophodno, podesiti temperaturu na 0 do 5°C. Sipati ZX008 kiselinu, (1.00 tež., 1.0 ekv.) u smešu na 0 do 5°C. Pažnja: reakcija je egzotermna. Mešati smešu na 0 do 5°C do ≤ 2.1% površine ZX008 kiseline prema HPLC analizi, tipično 7 do 9 časova. Sipati 15% tež./tež. rastvora natrijum hlorida (2.0 zapr.) u smešu na 0 do 5°C, 60 do 90 minuta. Pažnja: reakcija je izrazito egzotermna uz neznatno odlaganje. Zagrejati smešu na 18 do 23°C tokom 45 do 60 minuta i nastaviti mešanje dodatnih 30 do 45 minuta na 18 do 23°C. Sipati TBME, (5.0 zapr., 3.7 tež.) u smešu i mešati 10 do 15 minuta na 18 do 23°C. Odvojiti vodeni sloj i zadržati organski sloj. Izvršiti povratnu ekstrakciju vodenog sloja pomoću TBME, (2x3.0 zapr., 2x2.2 tež.) na 18 do 23°C zadržavajući svaki organski sloj. Podesiti pH kombinovanog organskog sloja na pH 6.5 do 9.0, sa 7.0 kao ciljnom vrednošću dodavanjem 20% tež./tež. rastvora natrijum hidroksida (5.3 do 8.3 zapr.) na 18 do 23°C. Pažnja: reakcija je egzotermna. Odvojiti vodeni sloj i zadržati organski sloj. Oprati organski sloj 4% tež./tež. rastvorom natrijum hidrogenkarbonata (2x3.0 zapr.) na 18 do 23°C. Odrediti rezidualni sadržaj ZX008 kiseline u organskom sloju pomoću HPLC analize, kriterijum za prolazak testa ≤ 0.10% površine ZX008 kiseline. Oprati organski sloj prečišćenom vodom, (2x3.0 zapr.) na 18 do 23°C. Koncentrovati organski sloj pod sniženim pritiskom do otprilike 2 zapr. na 40 do 45°C, sa 43°C kao ciljnom vrednošću.
[0101] Odrediti tež./tež. sadržaj ZX008 ketona (WIP) u smeši pomoću 1H-NMR analize, samo informativno, i izračunati sadržani prinos ZX008 ketona (WIP) u smeši. Napomena: Ovaj korak može da se izostavi iz postupka budući da je postupak robustan i dosledno daje od 80 do 90% teor. prinosa. Ostvareni prinos je uračunat u količine za sledeće korake.
[0102] Sipati n-heptan, (4.0 zapr., 2.7 tež.) u smešu na 40 do 45°C, sa 43°C kao ciljnom vrednošću. Koncentrovati smešu do približno 2 zapr. na 40 do 45°C, sa 43°C kao ciljnom vrednošću. Odrediti sadržaj TBME u smeši pomoću 1H-NMR analize, (kriterijum prolaska testa ≤ 5.0% tež./tež. TBME naspram ZX008 ketona). Sipati n-heptan, (2.4 zapr., 1.6 tež.) na 40 do 45°C, sa 43°C kao ciljnom vrednošću, sud A. U sud B, sipati natrijum metabisulfit, (0.82 tež., 0.88 ekv.) na 18 do 23°C. U sud B, sipati rastvor natrijum hidrogenkarbonata, (0.16 tež., 0.4 ekv.) u prečišćenoj vodi, kod RM0120 (2.0 zapr.) na 18 do 23°C, a zatim podvrgnuti linijskom ispiranju prečišćenom vodom, kod RM0120 (0.4 zapr.) na 18 do 23°C. Pažnja: razvija se gas. Zagrejati sadržaj suda B do 40 do 45°C, sa 43°C kao ciljnom vrednošću. Sipati sadržaj iz suda A u sud B, a zatim podvrgnuti linijskom ispiranju n-heptanom, (0.8 zapr., 0.5 tež.) na 40 do 45°C, sa 43°C kao ciljnom vrednošću. Mešati smešu 1 do 1.5 čas na 40 do 45°C, sa 43°C kao ciljnom vrednošću. Sipati n-heptan, kod RM0174 (3.2 zapr., 2.2 tež.) u smešu, dozvoljavajući da se temperatura snizi na 18 do 45°C na kraju dodavanja. Ohladiti smešu na 18 do 23°C približno ravnomernom brzinom tokom 45 do 60 minuta. Mešati smešu na 18 do 23°C tokom 1.5 do 2 časa.
[0103] Uzorkovati smešu za određivanje sadržaja rezidualnog ZX008 ketona pomoću 1H-NMR analize, (kriterijum prolaska testa ≤ 10.0% mol, ciljna vrednost 5.0% mol ZX008 ketona naspram ZX008 bisulfitnog adukta ketona). Filtrirati smešu i oprati filter-kolač n-heptanom,
4
(2x2.0 zapr., 2x1.4 tež.) na 18 do 23°C. Osušiti čvrstu supstancu na do 23°C dok sadržaj vode ne bude ≤ 10.0% tež./tež. vode prema KF analizi prema AKX reagensu. Najmanje 16 časova. Odrediti tež./tež. sadržaj izolovanog ZX008 bisulfitnog adukta ketona pomoću 1H-NMR analize i izračunati sadržani prinos ZX008 bisulfitnog adukta ketona.
[0104] Prinosi i profili: Prinos u koraku 1 demonstracione serije je rezimiran u tabeli ispod.
Ulaz: 1700.0g nekorig., kiselina, 99.50% površine (QC, HPLC), 2-izomer nije detektovan, 4-izomer 0.02% površine, RRT1.58 (prethodno nije zapažen) 0.48% površine prema preparativnom postupku. Analitički podaci su sumirani u tabeli 1A ispod.
Tabela 1A: Tabela izolovanih prinosa u koraku 1 – demonstraciona serija
Korak 2: Priprema ketona
[0105]
[0106] Procedura: Sipati toluen, (5.0 zapr., 4.3 tež.), i prečišćenu vodu, (5.0 zapr.) u sud i započeti mešanje. Ako je neophodno, podesiti temperaturu na 18 do 23°C i sipati ZX008 bisulfitni adukt ketona (1.00 tež. korigovano prema analizi %tež./tež. sadržaja) u smešu na 18 do 23°C. Sipati 20% tež./tež. rastvora natrijum hidroksida u smešu na 18 do 23°C podešavajući pH smeše na pH 8.0 do 12.0, sa 9.0 kao ciljnom vrednošću (0.5 do 1.0 zapr.).
Odvojiti niži vodeni sloj i zadržati gornji organski sloj. Oprati organski sloj prečišćenom vodom, (3.0 zapr.) na 18 do 23°C. Koncentrovati organski sloj pod sniženim pritiskom do približno 2 zapr. na 45 do 50°C, sa 48°C kao ciljnom vrednošću. Sipati metanol (5.0 zapr., 4.0 tež.) u smešu na 45 do 50°C, sa 48°C kao ciljnom vrednošću. Ponovo koncentrovati smešu pod sniženim pritiskom do približno 2 zapr. na 45 do 50°C, sa 48°C kao ciljnom vrednošću. Ponoviti korake 7 i 8 jednom, pre prelaska na korak 9. Ohladiti smešu na 18 do 23°C. Klarifikovati smešu u tarirani bubanj odgovarajuće veličine, a zatim podvrgnuti linijskom ispiranju metanolom (1.0 zapr., 0.8 tež.) na 18 do 23°C. Odrediti tež./tež. sadržaj ZX008 ketona (WIP) u smeši pomoću 1H-NMR analize i izračunati sadržani prinos ZX008 ketona (WIP) u smeši. Odrediti sadržaj toluena u smeši pomoću 1H-NMR analize.
[0107] Prinosi i profili: Prinos u koraku 2 demonstracione serije rezimiran je u tabeli 1B ispod. Ulaz: 1200.0 g korig. bisulfitnog adukta ketona, sadržaj 76.0% tež./tež. (prema NMR analizi, upotrebom DMB kao internog standarda u d6-DMSO), (1.00 ekv., 1.00 tež. korig. prema analizi tež./tež. sadržaja) za proračun ulaza.
Tabela 1B: Tabela izolovanih prinosa u koraku 2 - demonstraciona serija
Korak 3: Priprema neprečišćenog fenfluramina.HCl
[0108]
[0109] Procedura: Sipati ZX008 keton (korig. prema analizi sadržaja, 1.00 tež., 1.00 ekv. izolovan kao rastvor u MeOH u koraku 2) u sud. Sipati metanol, kod RM0036 (5.0 zapr., 4.0 tež.) u smešu na 18 do 23°C. Ohladiti rastvor na 0 do 5°C. Sipati 70 tež.% vodenog rastvora etilamina (1.3 zapr., 1.6 tež., 4.0 ekv.) u smešu na 0 do 10°C, tokom 15 do 30 minuta, a zatim podvrgnuti linijskom ispiranju metanolom (1.0 zapr., 0.8 tež.). Zagrejati smešu na 15 do 20°C i mešati smešu dodatnih 60 do 70 minuta na 15 do 20°C. Podesiti smešu na 15 do 18°C ako je potrebno, sa 15°C kao ciljnom vrednošću. Sipati natrijum triacetoksiborohidrid (2.4 tež., 2.25 ekv.) u smešu u približno 10 porcija, održavajući smešu na 15 do 20°C, sa 17°C kao ciljnom vrednošću. Vreme dodavanja je 1.5 do 2 časa. Pažnja: reakcija je egzotermna. Mešati smešu na 15 do 20°C do završetka prema HPLC analizi, kriterijum prolaska testa ≤ 3.0% površine ZX008 ketona, obično 2 do 3 časa. Podesiti pH smeše do pH>12 dodavanjem 20% tež./tež. vodenog rastvora natrijum hidroksida (5.0 do 6.0 zapr.) u smešu na 15 do 40°C. Vreme dodavanja je 10 do 30 minuta. Pažnja: reakcija je egzotermna. Ako je neophodno, podesiti temperaturu na 18 do 23°C. Ekstrahovati smešu toluenom (3x3.0 zapr., 3x2.6 tež.) na 18 do 23°C, zadržavajući i kombinujući gornji organski sloj posle svake ekstrakcije. Oprati kombinovani organski sloj prečišćenom vodom, (1.0 zapr.) na 18 do 23°C. Zagrejati smešu na 40 do 50°C, sa 48°C kao ciljnom vrednošću. Koncentrovati smešu pod sniženim pritiskom do stalne zapremine održavajući približno 5 zapr. dodajući organski sloj približno istom brzinom kao što je brzina destilacije na 40 do 50°C, sa 48°C kao ciljnom vrednošću. Ohladiti smešu na 18 do 23°C. Sipati prečišćenu vodu (10.0 zapr.) u smešu na 18 do 23°C. Podesiti pH smeše na 0.1≤pH≤1.5 na 18 do 23°C dodavanjem koncentrovane hlorovodonične kiseline, 0.5 zapr. Ne odgađati ovaj korak do neutralizacije.
[0110] Razdvojiti slojeve na 18 do 23°C zadržavajući donji vodeni sloj. Oprati vodeni sloj toluenom, (3.0 zapr., 2.6 tež.) na 18 do 23°C zadržavajući vodeni sloj. Podesiti pH vodenog sloja na pH>12 dodavanjem 20% tež./tež. rastvor natrijum hidroksida na 18 do 23°C (0.8 do 0.9 zapr.). Pažnja: reakcija je egzotermna. Sipati TBME, kod RM0002 (2.0 zapr., 1.5 tež.) u bazni vodeni sloj. Razdvojiti slojeve na 18 do 23°C zadržavajući gornji organski sloj. Podvrgnuti vodeni sloj povratnoj ekstrakciji pomoću TBME (2x2.0 zapr., 2x1.5 tež.) na 18 do 23°C zadržavajući organske slojeve. Oprati kombinovani organski sloj prečišćenom vodom, (2x1.0 zapr.) na 18 do 23°C. Koncentrovati kombinovane organske slojeve pod sniženim pritiskom na 40 do 50°C, sa 48°C kao ciljnom vrednošću do približno 3 zapr. Odrediti rezidualni sadržaj toluena u smeši pomoću 1H-NMR analize. Uzorkovati za određivanje rezidualnog sadržaja vode KF analizom, AKX reagens. Sipati TBME (8.7 zapr., 6.4 tež.) u smešu na 40 do 50°C. Ohladiti rastvor do 0 do 5°C, sa 2°C kao ciljnom vrednošću. Sipati koncentrovanu hlorovodoničnu kiselinu (0.54 zapr., 0.46 tež.) održavajući temperaturu <15°C. Pažnja: reakcija je egzotermna. Podvrgnuti linijskom ispiranju pomoću TBME (1.0 zapr., 0.7 tež.). Ako je potrebno, podesiti temperaturu na 0 do 10°C i mešati smešu na 0 do 10°C dodatna 2 do 3 časa. Filtrirati smešu i oprati filter-kolač pomoću TBME (2x4.4 zapr., 2x3.3 tež.) na 0 do 10°C. Osušiti čvrstu supstancu na do 40°C dok sadržaj TBME ne bude ≤ 0.5% tež./tež. TBME, prema 1H-NMR analizi. Potrebno vreme je 4 do 8 časova.
[0111] Prinosi i profili: Prinos u koraku 3 demonstracione serije rezimiran je u tabeli 1C ispod. Ulaz: 856.8g korig. ketona, sadržaj 44.2% tež./tež. (prema NMR analizi, upotrebom TCNB kao internog standarda u CDCl3), (1.00 ekv., 1.00 tež. korig. prema analizi tež./tež. sadržaja) za obračun ulaza. Na SL.2 i u tabeli 1D prikazan je ilustrativni HPLC hromatogram neprečišćenog preparata fenfluramin hidrohlorida (UV apsorbanca na 210 nm).
Tabela 1C: Tabela izolovanih prinosa u koraku 3 - demonstraciona serija
Korak 4.2: Kristalizacija fenfluramin hidrohlorida
[0112]
[0113] Procedura: Sipati fenfluramin.HCl (neprečišćeni) (1.00 tež., 1.0 ekv.) i TBME (10.0 zapr., 7.4 tež.) u sud i započeti mešanje. Zagrejati suspenziju do refluksa (50 do 58°C). Sipati etanol (5.0 zapr., 3.9 tež.) održavajući temperaturu na 50 do 58°C. Vreme dodavanja je 20 minuta. Mešati na 50 do 58°C tokom 5 do 10 minuta i proveravati rastvaranje. Mešati rastvor na 50 do 58°C tokom 5 do 10 minuta, sa 54 do 58°C kao ciljnom vrednošću. Klarifikovati reakcionu smešu kroz filter od 0.1 µm umetnut u proizvodnu liniju na 54 do 58°C, a zatim podvrgnuti linijskom ispiranju pomoću TBME (1 zapr., 0.7 tež.). Ohladiti rastvor do 48 do 50°C. Sipati fenfluramin.HCl, kod FP0188 (0.01 tež.). Proveriti kristalizaciju. Ostaviti suspenziju da se ohladi na 15 do 20°C, sa 17°C kao ciljnom vrednošću tokom 5 do 5.5 časova, približno konstantnom brzinom. Mešati smešu na 15 do 20°C, sa 17°C kao ciljnom vrednošću tokom 2 do 3 časa. Filtrirati smešu i oprati filter-kolač klarifikovanim TBME (2x3.0 zapr., 2x2.2 tež.) na 5 do 15°C. Osušiti čvrstu supstancu na do 40°C dok sadržaj TBME ne bude ≤0.5% tež./tež. TBME, a sadržaj etanola <0.5% tež./tež. EtOH prema 1H-NMR analizi. Postupak traje 4 do 8 časova. Odrediti tež./tež. sadržaj izolovanog fenfluramina.HCl pomoću 1H-NMR analize.
[0114] Prinosi i profili: Prinos u koraku 4 demonstracione serije rezimiran je u tabeli 1E ispod. Ulaz: 750.0g nekorig. neprečišćenog fenfluramina.HCl (1.00 ekv., 1.00 tež. nekorig.) za obračun ulaza. Na SL. 3 prikazan je ilustrativni HPLC hromatogram uzorka kristalizovanog fenfluramin hidrohlorida (UV apsorbanca na 210 nm).
Tabela 1E: Tabela izolovanih prinosa u koraku 4 - demonstraciona serija
4
5. Procesne kontrole
[0115] U tabeli 2 rezimirane su procesne kontrole (IPC) prema brojevima IPC kako su navedeni u detaljnom opisu procedura datom iznad u tekstu, upotrebljenim za postupak 1.
Tabela 2: Procesne kontrole sprovedene tokom postupka 1
6. Polazni materijali
[0116] Ovaj odeljak daje informacije i kontrole specifikacije za polazne materijale upotrebljene za proizvodnju kliničkih zaliha fenfluramina ovde prikazanim putevima sinteze.
Tabela 3: Polazni materijali sintetskog puta 1
Tabela 4: Polazni materijali sintetskog puta 2
[0117] U tabeli 5 prikazana je lista intermedijera sintetskog puta 2. Oba sintetska puta dele isti intermedijer slobodnu bazu fenfluramina (1). Slobodna baza fenfluramina (1) tretirana je kao posebni intermedijer u postupku sintetskog puta 1, dok se u postupku sintetskog puta 2 koristi fiksna oprema u kojoj su i keton (2) i slobodna baza fenfluramina (1), kao ulja koja ne mogu da se izoluju, spojeni kao rastvor i kontrolišu se kao in-situ intermedijeri. Bisulfatni kompleks (3) se izdvaja kao čvrsta supstanca, i stoga je podložan tretiranju kao izdvojeni intermedijer i oslobađa se kao takav. Neprečišćeni fenfluramin HCl može da bude izdvojen kao intermedijer pre rekristalizacije.
[0118] Primenjena je strategija specifikacije i ispitivanja intermedijera. Dodatni testovi i kriterijumi prihvatljivosti su dodati na osnovu pregleda podataka iz primarnih serija stabilnosti i studije kritičnih parametara za validaciju procesa. Analitički referentni standardi su korišćeni za potpunu karakterizaciju svakog intermedijera. HPLC metode za određivanje sadržaja i nečistoća su iste kao metoda za puštanje lekovite supstance u promet i njihova tačnost, preciznost: ponovljivost, unutarlaboratorijska preciznost, selektivnost/specifičnost, granica detekcije, granica kvantifikacije, linearnost, opseg i robusnost je validirana.
Tabela 5: In-Situ i izdvojeni intermedijeri
7. Karakterizacija
Fizikohemijske karakteristike lekovite supstance
[0119] Fenfluramin HCl je razvijen kao jedan polimorfni oblik 1. Sprovedene su studije polimorfizma i preformulacione studije. U širokom spektru rastvarača i uslova proizvodi se kristalni materijal istog polimorfnog oblika 1 na osnovu dobro definisanog obrasca XRPD i konzistentne reproducibilne endoterme dobijene DSC analizom. Sažetak hemo-fizičkih svojstava fenfluramina HCl iz ove studije dat je ispod. Tabelarni podaci uključuju primere difraktograma, DSCs i mikrografija.
[0120] Ulazni fenfluramin HCl (izdvojen precipitacijom) okarakterisan je da bi se dobili referentni podaci, kao i da bi se odredilo da li ova so ima isti oblik kao onaj koji je identifikovan u prethodnim formiranjima soli. Obrazac XRPD soli pokazuje kristalnu čvrstu supstancu koja vizuelno odgovara obrascima refleksije dobijenim formalnom kristalizacijom fenfluramina HCl i označenim kao oblik 1. Poređenje podataka mATR-FTIR za so iz različitih serija dalo je profile koji su 99.95% podudarni.
[0121] Termička analiza podataka podudara se sa prethodnim podacima dobijenim sa samo jednom glavnom endotermom na DSC termografiji sa pikom na 172.3°C koji odgovara početku potencijalnog raspadanja prikazanom na TGA termografu. Ovo takođe odgovara prijavljenoj tački topljenja navedenoj za referentni standard.
[0122] Pokazalo se da je izolovanje amorfnog oblika teško za izvođenje, pri čemu su pokušaji upotrebom tri uobičajena postupka (brzo isparavanje rastvarača, precipitacija anti-rastvaračem i liofilizacija) dali visoko kristalne čvrste supstance koje imaju veoma sličan obrazac XRPD kao ulazni oblik 1.
[0123] Analiza stabilnosti soli nakon jedne nedelje na 40°C/0% RH, tri nedelje na 40°C/75% RH, i pod uslovima za ispitivanje fotostabilnosti otkrila je da je ulazni oblik 1 očuvan bez novih nečistoća uočenih pri pragu od 0.1%.
4
[0124] Rezultati DSC analize toplotnog ciklusa fenfluramina HCl uporedivi su sa rezultatima dobijenim kada je materijal držan na 170 °C. Nije zabeležen nijedan događaj kristalizacije i amorfni oblik nije generisan, već je došlo do vraćanja oblika 1.
[0125] Držanje fenfluramina HCl nekoliko sati na približno 170 °C dovodi do topljenja i isparavanja uz rekombinaciju i hlađenje, da bi se dobila bela čvrsta supstanca. Analiza bele čvrste supstance pomoću XRPD, DSC i<1>H NMR ukazuje da nema promena u hemijskom ili fizičkom obliku, čistoći ili disocijaciji.
[0126] Sprovedene studije forsirane degradacije pokazale su da je fenfluramin HCl stabilan pod nizom uslova. Termička modulacija fenfluramina HCl ponovljeno je dala ulazni oblik 1.
8. Nečistoće
[0127] Nečistoće u lekovitoj supstanci mogu da budu organske nečistoće (procesne nečistoće ili proizvodi razgradnje povezani sa lekovitom supstancom), neorganske nečistoće (ostaci soli ili metali) i rezidualni rastvarači; neke od ovih nečistoća moraju da budu procenjene bez obzira da li su ili ne genotoksični agensi. Ove nečistoće su razmatrane i kontrolisane pri pripremi fenfluramina HCl upotrebom kompendijalnih ili validiranih analitičkih metoda prema specifikacijama ili posebnim ispitivanjem koje ima "samo informativnu svrhu". Sledeći odeljci odnose se na stvarne i potencijalne nečistoće u fenfluraminu HCl.
Stvarne nečistoće i kvalifikacija serije dobijene sintezom
[0128] Nijedna nečistoća zabeležena u cGMP serijama lekovite supstance namenjenim za upotrebu kod ljudi nije prešla prag kvalifikacije prema ICHQ3A od 0.15% (tabela 8). Sve nečistoće > 0.1% su identifikovane i sa njima je postupano kao što je opisano u ICH Q3A, osim ako predstavljaju genotoksične nečistoće.
Procesne nečistoće
[0129] Tabela 6 navodi poznate potencijalne nečistoće koje potiču iz postupaka puta sinteze. Sve ove nečistoće su kontrolisane do ispod praga kvalifikacije prema ICHQ3A od 0.15% izmenama postupka i/ili kontrolisanjem čistoće ulaznih materijala.
Tabela 6: Poznate potencijalne procesne nečistoće fenfluramina HCl (Sintetski put 1)
ICH Q3A prag identifikacije. Prag izveštavanja (LOQ) za HPLC metodu je 0.05%.
Nečistoće nastale razgradnjom
[0130] Nije zapažena promena u profilu nečistoća nakon dugotrajnog skladištenja na bazi studija forsirane degradacije pod delovanjem toplote (čvrsta supstanca, rastvor), kiseline, baze, oksidacije, prema ICH Q1A(R2) i uslovima ispitivanja fotostabilnosti (čvrsta supstanca, rastvor) prema ICH Q1B. Fenfluramin HCL je stabilan tokom 7 dana kao čvrsta supstanca na 150 °C (99.90% polazne površine), kao rastvor u vodi-acetonitrilu na 70 °C (99.73% polazne površine), kao rastvor u kiselim, baznim, ili fotosenzitizirajućim uslovima u ambijentu. Jedino su oksidujući uslovi (peroksidni uslovi) doveli do razgradnje fenfluramina HCl do 94.42% posle 1 dana proizvodeći nekoliko novih srodnih supstanci pri ∼1% od kojih je svaka u saglasnosti sa 16 sporednih proizvoda oksidacije prema LC-MS.
Organske isparljive supstance/rezidualni rastvarači
[0131] Na tabeli 11 u odeljku analize serija sumirani su rastvarači korišćeni u postupku i rezultujuće količine nađene u lekovitoj supstanci. Svi rastvarači upotrebljeni u GMP koracima su kontrolisani prema granicama ICH Q3A upotrebom pogodne kvalifikovane „Head-Space“ (HS) GC metode.
Neorganske nečistoće
[0132] Teški metali odgovaraju USP <231> ili ICP metodi USP <233>, kao i ICH Q3D.
Genotoksične nečistoće
4
[0133] ICH smernice Q3A i Q3B nisu dovoljne da pruže smernice o nečistoćama koje su reaktivne prema DNK. Smernice Evropske agencije za lekove (EMA) (2006) "Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities" (EMA 2006) i ICH smernice M7 (2014) "Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk" (ICH smernice M7) su uzete u razmatranje pri kontroli potencijalnih genotoksičnih nečistoća. Diazonijumski put pripreme ketona (2) opisan na SL. 5 ima nedostatak koji se ogleda u potencijalnom formiranju genotoksičnih intermedijera prikazanih kao uokvirena jedinjenja (npr., N-hidroksiaril, N-nitrozamin i Nitro-jedinjenje). Muller et al. (Regulatory Toxicology and Pharmacology 44 (2006) 198-211) navodi listu potencijalno opasnih funkcionalnih grupa koje mogu da budu genotoksične. Bezbednosne smernice i propisi ukazuju na to da je analiza postupka i identifikacija potencijalnih genotoksičnih agenasa i kontrola takvih nečistoća na nivoima ispod 10 delova na milion presudna za bezbednost. Često je uklanjanje takvih nečistoća i/ili dokazivanje njihovog odsustva skupo i dugotrajno, a ponekad je teško ostvarivo u tehničkom smislu. Zbog toga je važan odabir sintetskih puteva kojima se izbegava mogućnost nastajanja takvih toksičnih intermedijera. Zbog potencijalnih problema sa gore pomenutim diazo-putem, kao i zbog potencijalnih bezbednosnih problema pri upotrebi diazointermedijera (osetljivih na udarac), kao i zbog nižih profila čistoće kod ovog sintetskog puta, ovaj put je manje poželjan od poželjnog puta za dobijanje ketona (2) koji polazi od nitrila (5). Ovaj sintetski put ne proizvodi potencijalne genotoksične agense i vodi do ketona (2) visoke čistoća posle izolacije destilacijom ili putem niza adukt bisulfitne soli - hidroliza.
[0134] Dodatno, pokušaji da se uklone izomerni sporedni proizvodi prisutni u komercijalnim zalihama anilina bili su neuspešni, dok je kristalizacija kiseline (4) nastale hidrolizom nitrila (5) dala kristalnu kiselinu (4) koja može da bude prečišćena kako bi se izomeri uklonili rano tokom sinteze. Uklanjanje nečistoća i/ili izomera rano tokom sinteze je poželjno ako se zna da se takve nečistoće prenose do finalnog proizvoda, budući da je potreba da se finalni proizvod kristalizuje na kraju sinteze vodi većim gubicima i utiče na troškove u većoj meri nego uklanjanje rano tokom sinteze, pre nego što se sirovine uvedu u postupak.
Tabela 7: Potencijalne nečistoće u sintezi fenfluramina
4
Tabela 8: Analiza serije lekovite supstance fenfluramina HCl
4
4
PRIMER 3
Postupak za hidrolizu nitrila (5) do kiseline [0135]
Tabela 9
4
PRIMER 4
Procena sporednih komponenti formiranih tokom reakcije Dakin-West pri pripremi ketona (2)
[0136] Opisane su nečistoće koje se formiraju tokom reakcije Dakin-West i njihovo uklanjanje nakon toga primenom destilacije ili izdvajanjem proizvoda ketona kao bisulfitne soli. Dve glavne nečistoće koje su nađene prikazane su ispod.
[0137] U tabeli 10 prikazani su analitički podaci za neprečišćeni keton (2) izdvojen iz reakcije Dakin-West pre i posle bisulfitnog prečišćavanja. U unosu 1 neprečišćeni keton izdvojen direktno iz koraka Dakin-West (pre bisulfitne obrade) ima 61.66% čistoće (npr. oko 62%) i sadrži 1.98% (npr., oko 2%), odnosno 4.64% (npr., oko 5%) nečistoća koje imaju RRTs 1.20, odnosno 1.34, za koje se pretpostavlja da predstavljaju acetatne, odnosno dimerne nečistoće (npr., prikazano iznad). U unosu 2, posle bisulfitne obrade, ove druge nečistoće se uklanjaju, što vodi ukupnoj čistoći od 95.55% (npr., oko 96%). Drugi unosi prikazani u tabeli 10 pružaju druge primere ovog poboljšanja u odnosu na nečistoće bisulfitnom obradom neprečišćenog ketona iz reakcije Dakin-West. Poslednja dva unosa koriste čist keton kompanije Fluorchem kao ulaz za korak formiranja soli i ponovno izdvajanje ketona čime je pokazano da postupak formiranja soli i ponovnog izdvajanja ne proizvodi nikakve nečistoće sam po sebi. Dodatna primena procedure bikarbonatne ekstrakcije tokom obrade reakcije obezbeđuje poboljšanje u čistoći rezultujuće kompozicije, budući da služi za uklanjanje sve neizreagovale kiseline. Neprečišćeni keton (2) proizveden Diazo-sintetskim putem pokazao je slična poboljšanja u čistoći, kada je tretiran bisulfitom i izdvojen.
1
je T R
R
ja.
vanšća či pre og tnlfi
bisu esl o i pre tpes u.
n-Wra ogaki at D
jeroci h a
reak
)nin iz n(e oje dv e vr)iz o (2 onci onet
eten ik r o ćenčiš tivnrerela
nep za
oći
čisto ci dapo
čkiitinal A:
10 a
abel T
PRIMER 5
[0138]
Dodatni postupak za pripremu 1-(3-trifluorometil)fenil-propan-2-ona
[0139] 35 mL vode i 45 g 37% (tež./tež.) vodenog rastvora hlorovodonične kiseline se sipaju u balon opremljen mešalicom i levkom za ukapavanje. Dodaje se 24.25 grama (0.151 mola) mtrifluorometilanilina posle hlađenja do 10 stepeni C u ledenom kupatilu, a zatim se, na 5 stepeni C, polako dodaje vodeni rastvor koji sadrži 12.43 g (0.180 mola) natrijum nitrita u 150 ml vode. Reakciona smeša se meša 30 minuta, a zatim sipa tokom 30 minuta u smešu napravljenu od 90 ml vode, 1.35 g (0.014 mola) bakar (I) hlorida, 2.30 g (0.013 mola) bakar (II) hlorid dihidrata, 50 ml acetona, 40.8 g (0.300 mola) natrijum acetat trihidrata i 23 g (0.230 mola) izopropenil acetata uz održavanje temperature reakcije na 30 stepeni C. Nakon dodatnih 30 minuta mešanja, reakciona smeša se dovodi na 20 stepeni C, dodaje se 50 ml metilen hlorida i dva sloja se razdvajaju.
[0140] Vodeni sloj se odbacuje, dok se organski sloj koncentruje pod vakuumom dok se ne dobije ulje koje se tretira sa 35 g natrijum metabisulfita, 70 ml vode i 150 ml heptana uz mešanje na sobnoj temperaturi tokom 12 časova. Suspenzija se filtrira, bisulfitni kompleks se pere na filteru sa 50 ml heptana, a zatim suspenduje u dvofaznoj smeši napravljenoj od 100 ml metilen hlorida i 150 ml 10% (tež./zapr.) vodenog rastvora natrijum hidroksida. Slojevi se razdvajaju nakon jednog časa mešanja na sobnoj temperaturi, vodena faza se odbacuje, dok se organski sloj pere vodom i uparava pod vakuumom da bi se dobio čist keton.
[0141] Prethodni tekst samo ilustruje principe pronalaska. Dalje, svi ovde navedeni primeri i uslovni jezik prvenstveno imaju za cilj da pomognu čitaocu u razumevanju principa pronalaska i koncepata kojima su pronalazači doprineli daljem razvoju tehnike, i treba ih tumačiti kao da su bez ograničenja na takve posebno navedene primere i uslove. Ovaj pronalazak je otelotvoren u priloženim patentnim zahtevima.

Claims (16)

Patentni zahtevi
1. Postupak za pripremu aktivnog farmaceutskog sastojka fenfluramina, gde postupak obuhvata:
(a) hidrolizu kompozicije 2-(3-(trifluorometil)fenil)acetonitrila, kako bi se proizvela kompozicija 2-(3-(trifluorometil)fenil) sirćetne kiseline;
(b) reakciju kompozicije 2-(3-(trifluorometil)fenil)sirćetne kiseline sa acetanhidridom i katalizatorom, kako bi se proizvela kompozicija 1-(3-(trifluorometil)fenil)propan-2-ona; i (c) reduktivnu aminaciju kompozicije 1-(3-(trifluorometil)fenil)propan-2-ona etilaminom upotrebom borohidridnog redukcionog agensa, kako bi se proizvela kompozicija fenfluramina.
2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što kompozicija 2-(3-(trifluorometil)fenil)acetonitrila sadrži najmanje 0.2 tež.% trifluorometil-fenilnih regioizomera, opciono najmanje 1 tež.% trifluorometil-fenilnih regioizomera.
3. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 i 2, naznačen time, što se kompozicija 2-(3-(trifluorometil)fenil)acetonitrila priprema iz trifluorometilbenzena.
4. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, koji dodatno obuhvata, pre koraka (b), prečišćavanje kompozicije 2-(3-(trifluorometil)fenil)sirćetne kiseline, kako bi se proizvela kompozicija suštinski bez jednog ili više trifluorometil-fenilnih regioizomera i suštinski bez trifluorometilbenzaldehida i benzaldehida, gde opciono prečišćavanje obuhvata kristalizaciju 2-(3-(trifluorometil)fenil)sirćetne kiseline iz kompozicije.
5. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, naznačen time, što korak (b) obuhvata:
(i) prečišćavanje kompozicije 1-(3-(trifluorometil)fenil)propan-2-ona preko bisulfitnog adukta ketona; i/ili
(ii) selektivnu reakciju 2-(3-(trifluorometil)fenil)sirćetne kiseline u prisustvu neizreagovale 2-(2-(trifluorometil)fenil)sirćetne kiseline; i/ili
(iii) uklanjanje neizreagovalog regioizomera 2-(2-(trifluorometil)fenil)sirćetne kiseline iz kompozicije 1-(3-(trifluorometil)fenil)propan-2-ona.
6. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, gde postupak obuhvata:
(a) hidrolizu kompozicije 2-(3-(trifluorometil)fenil)acetonitrila, kako bi se proizvela kompozicija 2-(3-(trifluorometil)fenil)sirćetne kiseline;
4
(ai) prečišćavanje kompozicije 2-(3-(trifluorometil)fenil)sirćetne kiseline, kako bi se proizvela prečišćena kompozicija 2-(3-(trifluorometil)fenil)sirćetne kiseline suštinski bez jednog ili više trifluorometil-fenilnih regioizomera i suštinski bez trifluorometilbenzaldehida i benzaldehida, opciono gde prečišćavanje obuhvata kristalizaciju 2-(3-(trifluorometil)fenil)sirćetne kiseline iz kompozicije;
(b) reakciju prečišćene kompozicije 2-(3-(trifluorometil)fenil)sirćetne kiseline sa acetanhidridom i katalizatorom, kako bi se proizvela kompozicija 1-(3-(trifluorometil)fenil)propan-2-ona;
(bi) prečišćavanje kompozicije 1-(3-(trifluorometil)fenil)propan-2-ona preko bisulfitnog adukta ketona, kako bi se proizvela prečišćena kompozicija 1-(3-(trifluorometil)fenil)propan-2-ona; i
(c) reduktivnu aminaciju prečišćene kompozicije 1-(3-(trifluorometil)fenil)propan-2-ona etilaminom upotrebom borohidridnog redukcionog agensa, kako bi se proizvela kompozicija fenfluramina,
gde je kompozicija fenfluramina neprečišćena kompozicija fenfluramina, i
gde neprečišćena kompozicija fenfluramina ima manje od 0.2 tež.% ukupnih trifluorometil-fenilnih regioizomera fenfluramina ili njegove soli.
7. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, gde postupak obuhvata:
(a) hidrolizu kompozicije 2-(3-(trifluorometil)fenil)acetonitrila, kako bi se proizvela kompozicija 2-(3-(trifluorometil)fenil)sirćetne kiseline;
(ai) prečišćavanje kompozicije 2-(3-(trifluorometil)fenil)sirćetne kiseline putem kristalizacije, kako bi se proizvela prečišćena 2-(3-(trifluorometil)fenil)sirćetna kiselina koja ima manje od 0.2 tež.% ukupnih trifluorometil-fenilnih regioizomera;
(b) reakciju prečišćene kompozicije 2-(3-(trifluorometil)fenil)sirćetne kiseline sa acetanhidridom i katalizatorom kako bi se proizvela kompozicija 1-(3-(trifluorometil)fenil)propan-2-ona; i
(c) reduktivnu aminaciju kompozicije 1-(3-(trifluorometil)fenil)propan-2-ona etilaminom upotrebom borohidridnog redukcionog agensa, kako bi se proizvela kompozicija fenfluramina,
gde je kompozicija fenfluramina neprečišćena kompozicija fenfluramina, i
gde neprečišćena kompozicija fenfluramina ima manje od 0.2 tež.% ukupnih trifluorometil-fenilnih regioizomera fenfluramina ili njegove soli.
8. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, naznačen time, što je kompozicija fenfluramina neprečišćena i suštinski ne sadrži:
trifluorometil-fenilne regioizomere fenfluramina ili njegove soli;
metalne katalizatore;
rastvarače klase I (ICH Q3C); i
redukovani alkoholni sporedni proizvod.
9. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, naznačen time, što je kompozicija fenfluramina neprečišćena i ima:
(i) manje od 1 tež.% ukupnih trifluorometil-fenilnih regioizomera fenfluramina ili njegove soli; i/ili
(ii) manje od 10 tež.% redukovanog alkoholnog sporednog proizvoda.
10. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, koji dodatno obuhvata kristalizaciju fenfluramina ili njegove soli iz kompozicije fenfluramina ili neprečišćene kompozicije fenfluramina.
11. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, naznačen time, što:
(i) korak (b) se izvodi pod uslovima koji uključuju dovođenje u kontakt kompozicije 2-(3-(trifluorometil)fenil)sirćetne kiseline sa oko 0.5 ekvivalenata 1-metilimidazola i oko 5 ekvivalenata ili više acetanhidrida u opcionom rastvaraču; ili
(ii) korak (c) se izvodi pod uslovima koji uključuju dovođenje u kontakt kompozicije 1-(3-(trifluorometil)fenil)propan-2-ona sa rastvorom od 70 tež.% etilamina u vodi i oko 2.25 ekvivalenata ili više triacetoksiborohidrida u metanolnom rastvaraču.
12. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11, naznačen time, što kompozicija fenfluramina ima sledeći profil:
najmanje 80 tež.% fenfluramina ili njegove soli
manje od 1 tež.% 2-fenfluramina ili njegove soli;
manje od 1 tež.% 4-fenfluramina ili njegove soli; i
manje od 10 tež.% redukovanog alkoholnog sporednog proizvoda fenfluramina.
13. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12, koji dodatno obuhvata:
pretvaranje fenfluramina u kompoziciji fenfluramina ili neprečišćenoj kompoziciji fenfluramina u farmaceutski prihvatljivu so fenfluramina;
kristalizaciju farmaceutski prihvatljive soli fenfluramina iz kompozicije fenfluramina ili neprečišćene kompozicije fenfluramina; pri čemu farmaceutski prihvatljiva so fenfluramina ima
sledeći profil čistoće:
najmanje 90% ili više farmaceutski prihvatljive soli fenfluramina;
manje od 1 tež.% 2-fenfluramina;
manje od 5 tež.% 4-fenfluramina; i
manje od 5 tež.% redukovanog alkoholnog sporednog proizvoda fenfluramina.
14. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13, koji dodatno obuhvata:
(i) prečišćavanje slobodne baze fenfluramina iz kompozicije fenfluramina; i/ili
(ii) sprovođenje hiralnog razdvajanja racemske kompozicije fenfluramina, kako bi se proizvela ne-racemska kompozicija fenfluramina koja sadrži predominantni stereoizomer fenfluramina.
15. Postupak prema patentnom zahtevu 6, naznačen time, što se neprečišćena kompozicija fenfluramina proizvodi na kilogramskoj skali.
16. Postupak prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koji dodatno obuhvata korak formulacije aktivnog farmaceutskog sastojka fenfluramina u farmaceutski prihvatljivom ekscipijensu.
RS20210237A 2015-12-22 2016-12-20 Kompozicije fenfluramina i postupci za njihovu pripremu RS61506B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562271172P 2015-12-22 2015-12-22
PCT/US2016/067856 WO2017112702A1 (en) 2015-12-22 2016-12-20 Fenfluramine compositions and methods of preparing the same
EP16879990.6A EP3393655B1 (en) 2015-12-22 2016-12-20 Fenfluramine compositions and methods of preparing the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61506B1 true RS61506B1 (sr) 2021-03-31

Family

ID=59065032

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210237A RS61506B1 (sr) 2015-12-22 2016-12-20 Kompozicije fenfluramina i postupci za njihovu pripremu

Country Status (25)

Country Link
US (4) US10351509B2 (sr)
EP (3) EP3393655B1 (sr)
JP (3) JP6893213B2 (sr)
KR (1) KR102688278B1 (sr)
CN (2) CN108883399B (sr)
AU (3) AU2016379346B2 (sr)
BR (1) BR112018011777A2 (sr)
CA (1) CA3007286A1 (sr)
DK (3) DK4293009T3 (sr)
ES (3) ES3024232T3 (sr)
FI (2) FI4293009T3 (sr)
HR (3) HRP20250432T1 (sr)
HU (3) HUE053114T2 (sr)
IL (3) IL286391B (sr)
LT (3) LT3800177T (sr)
MX (2) MX391077B (sr)
PL (3) PL3800177T3 (sr)
PT (3) PT3393655T (sr)
RS (1) RS61506B1 (sr)
RU (2) RU2731179C2 (sr)
SA (1) SA518391868B1 (sr)
SG (2) SG11201804811WA (sr)
SI (3) SI3800177T1 (sr)
WO (1) WO2017112702A1 (sr)
ZA (1) ZA201803583B (sr)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9549909B2 (en) 2013-05-03 2017-01-24 The Katholieke Universiteit Leuven Method for the treatment of dravet syndrome
WO2017112701A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Zogenix International Limited Metabolism resistant fenfluramine analogs and methods of using the same
ES3024232T3 (en) 2015-12-22 2025-06-04 Zogenix International Ltd Fenfluramine compositions and methods of preparing the same
SG11201900975XA (en) 2016-08-24 2019-03-28 Zogenix International Ltd Formulation for inhibiting formation of 5-ht 2b agonists and methods of using same
WO2019067413A1 (en) 2017-09-26 2019-04-04 Zogenix International Limited USE OF A FENFLURAMINE FORMULATION TO REDUCE THE NUMBER AND FREQUENCIES OF CONVULSIVE CRISES IN PATIENT POPULATIONS
US10682317B2 (en) 2017-09-26 2020-06-16 Zogenix International Limited Ketogenic diet compatible fenfluramine formulation
WO2019216919A1 (en) 2018-05-11 2019-11-14 Zogenix International Limited Compositions and methods for treating seizure-induced sudden death
EP3806835A1 (en) 2018-06-14 2021-04-21 Zogenix International Limited Compositions and methods for treating respiratory depression with fenfluramine
EA202191079A1 (ru) 2018-11-19 2021-09-20 Зодженикс Интернэшнл Лимитед Способы лечения синдрома ретта с применением фенфлурамина
EP3887481A4 (en) * 2018-11-30 2022-08-03 Zogenix International Limited METHODS OF TREATMENT OF REFRACTORY EPILEPSY SYNDROMES USING FENFLURAMINE ENANTIOMERS
US20210137853A1 (en) 2019-09-17 2021-05-13 Zogenix International Limited Methods of treating epileptic patients with fenfluramine
WO2021117057A1 (en) * 2019-12-10 2021-06-17 Maithri Drugs Pvt Ltd Polymorph of n-ethyl-1-(3-(trifluoromethyl)phenyl)propan-2-amine hydrochloride and process for preparation thereof
US11612574B2 (en) 2020-07-17 2023-03-28 Zogenix International Limited Method of treating patients infected with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2)
WO2023037182A2 (en) * 2021-08-19 2023-03-16 Biophore India Pharmaceuticals Pvt Ltd AN IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF N-ETHYL- α -METHYL-3-(TRIFLUOROMETHYL)PHENETHYLAMINE HYDROCHLORIDE

Family Cites Families (149)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR104F (sr) 1960-11-05
US3117160A (en) 1961-07-27 1964-01-07 Pfizer & Co C Aralkylamines
US3198834A (en) 1964-07-27 1965-08-03 Snc Science Union Et Compagnie Optical isomers of trifluoromethylated phenethylamines
GB1254332A (en) 1969-02-27 1971-11-17 Science Union & Cie Amino acids and their derivatives and processes for preparing them
DE2143204C3 (de) 1971-08-28 1979-09-27 Deutsche Gold- Und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler, 6000 Frankfurt N-Fluoralkyl-phenylisopropylamin-Derivate und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel auf deren Basis
DE2150399A1 (de) 1971-10-09 1973-04-12 Hoechst Ag Neue oxime
GB1413070A (en) 1973-07-27 1975-11-05 Beecham Group Ltd Process for the production of - norfenfluramine and - fenfluramine and salts thereof
GB1413078A (en) 1973-07-27 1975-11-05 Beecham Group Ltd Process for the production of plus-norfenfluramine and plus-fenfluramine and salts thereof
JPS54144347A (en) * 1978-05-02 1979-11-10 Nikken Kagaku Kk 3-(2-fluoro-4-biphenylyl)-2-butanone
US4309445A (en) * 1980-06-16 1982-01-05 Massachusetts Institute Of Technology d-Fenfluramine for modifying feeding behavior
US4452815A (en) 1980-06-16 1984-06-05 Massachusetts Institute Of Technology Method of utilizing d,l-fenfluramine for modifying feeding behavior
KR870001541B1 (ko) * 1985-06-14 1987-09-02 미쯔이도야쯔 가가꾸 가부시기 가이샤 에폭시수지 경화용 아미노벤질아민 조성물
US4721823A (en) * 1986-09-19 1988-01-26 Pennzoil Products Company Lubricants comprising novel cyclopentanes, cyclopentadienes, cyclopentenes, and mixtures thereof and methods of manufacture
DE3717434C1 (de) * 1987-05-23 1988-09-15 Degussa Verfahren zur Herstellung von m-Trifluormethylphenylacetonitril
KR890003368A (ko) * 1987-08-06 1989-04-14 원본미기재 특정의 치환된 페닐알킬아미노(및 아미노산) 유도체 및 기타 세로토닌농도 저하제로 오심 및 구토를 치료하는 방법
US4857533A (en) 1988-12-15 1989-08-15 Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment for autoimmune diseases
HU204497B (en) 1989-10-09 1992-01-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing phenfluramine
IT1238686B (it) * 1990-02-09 1993-09-01 Lab Mag Spa Procedimento per la preparazione di levo e destro fenfluramina
FR2684552B1 (fr) 1991-12-06 1995-04-28 Adir Utilisation de la d-fenfluramine et de derives de la fenfluramine dans le traitement de l'hypertension chez des sujets insulino-resistants.
US5985880A (en) 1996-06-05 1999-11-16 Delta Pharmaceuticals Compositions and methods for reducing respiratory depression and attendant side effects of mu opioid compounds
JP3342491B2 (ja) 1993-08-06 2002-11-11 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 選択的ドーパミンｄ３リガンドとしての２−アミノインダン類
US5834477A (en) 1993-12-08 1998-11-10 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Opiate analgesic formulation with improved safety
US5412102A (en) 1994-05-27 1995-05-02 Syntex (U.S.A.) Inc. Processes for preparing 1-butyl-2-[2'-(2H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-ylmethyl]-1H-indole-3-carboxylic acid
EP0762877B1 (en) * 1994-06-03 2001-03-21 THEJMDE Trust Meta substituted arylalkylamines and therapeutic and diagnostic uses thereof
IT1298349B1 (it) * 1996-05-29 2000-01-05 Alfa Chem Ital Processo per la produzione di 1 - (3-trifluorometil) fenil-propan- 2-one intermedio nella sintesi della fenfluramina
IT1292885B1 (it) * 1997-04-28 1999-02-11 Alfa Chem Ital Processo per la produzione degli isomeri (r) ed (s)- alfa -metil-3- (trifluorometil)benzene-etanamina.
EP0920864A1 (en) 1997-12-03 1999-06-09 Pfizer Products Inc. Combination therapy including a specific beta-3 agonist and an anorectic agent
US20020098175A1 (en) 1998-06-16 2002-07-25 Zohoungbogbo Mathias C. Dietetic food composition and dietetic method using such composition
US6045501A (en) 1998-08-28 2000-04-04 Celgene Corporation Methods for delivering a drug to a patient while preventing the exposure of a foetus or other contraindicated individual to the drug
CA2355293C (en) 1998-12-23 2005-08-16 Orphan Medical, Inc. Microbiologically sound and stable solutions of gamma-hydroxybutyrate salt for the treatment of narcolepsy
US20080103179A1 (en) 2006-10-27 2008-05-01 Tam Peter Y Combination Therapy
US7124031B1 (en) 2000-05-11 2006-10-17 Medco Health Solutions, Inc. System for monitoring regulation of pharmaceuticals from data structure of medical and labortory records
AU2001275095A1 (en) 2000-07-17 2002-01-30 Opt-E-Scrip, Inc. Single-patient drug trials used with accumulated database
US6315720B1 (en) 2000-10-23 2001-11-13 Celgene Corporation Methods for delivering a drug to a patient while avoiding the occurrence of an adverse side effect known or suspected of being caused by the drug
JP2005503425A (ja) * 2001-05-24 2005-02-03 アレックザ モレキュラー デリヴァリー コーポレイション 所定の吸入ルートによる薬剤エステルの送出
US7585493B2 (en) * 2001-05-24 2009-09-08 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Thin-film drug delivery article and method of use
US7789039B2 (en) 2001-06-22 2010-09-07 Université Catholique de Louvain Hydrogel beads or capsules as artificial media for insects oviposition and rearing of endoparasitoids
AU2002324579B2 (en) 2001-07-31 2007-11-15 Wyeth Sucralose formulations to mask unpleasant tastes
AUPR732601A0 (en) * 2001-08-28 2001-09-20 Polychip Pharmaceuticals Pty Ltd Methods for the synthesis of amines such as ephedrine and inter mediates
RU2317104C2 (ru) * 2001-09-24 2008-02-20 Импиэриэл Инноувейшнс Лимитид Способ модификации пищевого поведения и применение pyy или его агониста в качестве средства для модификации пищевого поведения
CN100350968C (zh) 2001-09-24 2007-11-28 皇家创新有限公司 饮食行为的改进
US6599901B1 (en) 2001-11-19 2003-07-29 Hoffman-La Roche Inc. Pyridone substituted benzothiazole derivatives
US7101572B2 (en) 2001-12-07 2006-09-05 Unilab Pharmatech, Ltd. Taste masked aqueous liquid pharmaceutical composition
JP3813152B2 (ja) 2002-03-12 2006-08-23 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 置換アミド類
EP1492784A4 (en) 2002-03-28 2006-03-29 Merck & Co Inc SUBSTITUTED 2,3-DIPHENYLPYRIDINES
BR0314335A (pt) * 2002-09-05 2005-07-26 Novo Nordisk As Composto, uso do mesmo, composição farmacêutica, e métodos para o tratamento e/ou prevenção de condições mediadas por receptores nucleares, e de diabetes de tipo i, diabetes de tipo ii, tolerância prejudicada à glicose, resistência à insulina ou obesidade
US7668730B2 (en) 2002-12-17 2010-02-23 JPI Commercial, LLC. Sensitive drug distribution system and method
WO2005004865A1 (en) 2003-07-08 2005-01-20 Georg-August-Universität Göttingen Use of 5-ht4(a)-serotonin receptor agonists
GB0410266D0 (en) 2004-05-07 2004-06-09 Ketocytonyx Inc Treatment of apoptosis
US20050260610A1 (en) 2004-05-20 2005-11-24 Kurtz Richard E Method for diagnosing and prescribing a regimen of therapy for human health risk
AU2005276136A1 (en) * 2004-08-26 2006-03-02 Pfizer Inc. Enantioselective biotransformation for preparation of protein tyrosine kinase inhibitor intermediates
US9820658B2 (en) 2006-06-30 2017-11-21 Bao Q. Tran Systems and methods for providing interoperability among healthcare devices
CN100567252C (zh) * 2004-10-11 2009-12-09 俞锋 盐酸芬氟拉明原料药和片剂及其制备方法
EP1863381A4 (en) 2005-03-21 2009-09-09 Health Smart Ltd SYSTEM FOR CONTINUOUS BLOOD PRESSURE MONITORING
EP1888030A1 (en) 2005-05-25 2008-02-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Pediatric formulation of topiramate
EP1904630A4 (en) 2005-06-16 2009-10-21 Bionomics Ltd METHODS OF TREATING AND DIAGNOSING EPILEPSY BY DETECTING MUTATIONS OF THE SCN1A GENE
GB0515090D0 (en) 2005-07-22 2005-08-31 Birmingham Res & Dev Ltd Novel epilepsy treatment
EP1937255A4 (en) 2005-09-14 2013-06-26 Univ Witwatersrand Jhb PHARMACEUTICAL COMPOSITION
WO2007034476A2 (en) 2005-09-19 2007-03-29 Biolert Ltd A device and method for detecting an epileptic event
JP2009517186A (ja) 2005-11-29 2009-04-30 チルドレンズ ホスピタル メディカル センター 薬物選択及び投薬の最適化及び個別化
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
EP1971394A4 (en) 2005-12-28 2009-04-01 Neurovista Corp METHOD AND SYSTEMS FOR PROPOSING A TREATMENT FOR A PATIENT TO CHECK EPILEPSIA AND OTHER NEUROLOGICAL DISEASES
CN101365435A (zh) 2006-02-06 2009-02-11 诺瓦提斯公司 有机化合物的组合产品
US20110295037A1 (en) 2006-06-08 2011-12-01 Medichem, S.A. Processes for preparing cinacalcet hydrochloride and polymorphic forms thereof
DE102006030113B4 (de) 2006-06-28 2009-02-12 Chemische Fabrik Budenheim Kg Graphitfreier Hochtemperatur-Schmierstoff
JP2010501597A (ja) 2006-08-31 2010-01-21 ザ ガバナーズ オブ ザ ユニバーシティー オブ アルバータ 正のアロステリックａｍｐａ受容体モジュレーターを用いて呼吸抑制を阻害する方法
EP2115540A4 (en) 2007-01-31 2011-02-02 Quintiles Transnat Corp Inc METHOD AND SYSTEMS FOR ASSIGNING REPRESENTATIVE ELEMENTS TO LOCATIONS IN CLINICAL ATTEMPTS
ES2599227T3 (es) 2007-02-08 2017-01-31 Biogen Ma Inc. Neuroprotección en enfermedades desmielinizantes
EP2125799A1 (en) * 2007-02-28 2009-12-02 Smithkline Beecham Corporation Thiadiazole derivatives, inhibitors of stearoyl-coa desaturase
GB2456183A (en) 2008-01-04 2009-07-08 Gw Pharma Ltd Anti-psychotic composition comprising cannabinoids and anti-psychotic medicament
EP3090743A1 (en) 2008-01-09 2016-11-09 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions for treating headache and eliminating nausea
MX2011001384A (es) 2008-08-06 2011-09-27 Gosforth Ct Holdings Pty Ltd Composiciones y metodos para tratar trastornos psiquiatricos.
WO2010020585A1 (en) 2008-08-18 2010-02-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Serotonin reuptake inhibitors for the treatment of rett syndrome
KR101730924B1 (ko) 2008-09-05 2017-04-27 그뤼넨탈 게엠베하 3-（3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필）-페놀과 항간질제의 약제학적 병용물
US8664442B2 (en) 2008-09-09 2014-03-04 Chemtura Corporation Anti-oxidants
US8386274B1 (en) 2008-09-17 2013-02-26 Mckesson Financial Holdings Limited Systems and methods for a prescription safety network utilizing eligibility verification transactions
US20120115958A1 (en) 2008-10-09 2012-05-10 Aziende Chim. Riun. Ang. Franc. A.C.R.A.F. S.P.A. Liquid pharmaceutical formulation containing paracetamol
CA2776945A1 (en) 2008-10-10 2010-04-15 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Arm Y, On Behalf Of Walter Reed Army Institute Of Research Methods and compositions for treating status epilepticus and seizures causing status epilepticus
TWI424832B (zh) 2008-12-15 2014-02-01 波提亞斯數位康健公司 與身體有關的接收器及其方法
WO2010104841A2 (en) 2009-03-09 2010-09-16 Celgene Corporation Device for delivering a drug to a patient while restricting access to the drug by patients for whom the drug may be contraindicated and methods for use thereof
EP2419400A1 (en) 2009-04-15 2012-02-22 Research Triangle Institute Monoamine reuptake inhibitors
WO2010124137A1 (en) 2009-04-22 2010-10-28 Millennium Pharmacy Systems, Inc. Pharmacy management and administration with bedside real-time medical event data collection
US9453027B2 (en) 2009-07-27 2016-09-27 Daljit Singh Dhanoa Deuterium-enriched pyridinonecarboxamides and derivatives
US20110212171A1 (en) 2010-01-08 2011-09-01 Eurand, Inc. Taste masked topiramate composition and an orally disintegrating tablet comprising the same
WO2011112606A1 (en) 2010-03-09 2011-09-15 Perceptimed, Inc. Medication verification and dispensing
WO2011119227A2 (en) 2010-03-25 2011-09-29 Columbia Northwest Pharmaceuticals, Llc Compositions for the treatment of central nervous system disorders including depression employing novel drug combination therapy to reduce suicidality in patients
JP2011221623A (ja) 2010-04-06 2011-11-04 Kakimori Suri 在宅診療支援システム及び方法
JP2013526583A (ja) 2010-05-21 2013-06-24 リサーチ・トライアングル・インスティチュート フェニルモルホリンおよびその類似体
EP2399513B1 (en) 2010-06-23 2017-01-04 Qatar University Qstp-B System for non-invasive automated monitoring, detection, analysis, characterisation, prediction or prevention of seizures and movement disorder symptoms
AU2011283008A1 (en) 2010-07-30 2013-01-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibition of CYP3A drug metabolism
JP6272695B2 (ja) 2010-09-01 2018-01-31 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 体重管理のために有用な５−ｈｔ２ｃアゴニストの改変放出剤形
US20120270848A1 (en) 2010-10-22 2012-10-25 Galleon Pharmaceuticals, Inc. Novel Compositions and Therapeutic Methods Using Same
AU2011322147A1 (en) 2010-10-26 2013-04-18 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Formulations and methods for attenuating respiratory depression induced by opioid overdose
RU103209U1 (ru) 2010-10-29 2011-03-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Правовое Сопровождение Бизнеса" Клиническая информационная система
GB2487712B (en) 2011-01-04 2015-10-28 Otsuka Pharma Co Ltd Use of the phytocannabinoid cannabidiol (CBD) in combination with a standard anti-epileptic drug (SAED) in the treatment of epilepsy
US8748418B2 (en) * 2011-03-18 2014-06-10 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4-oxazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
JP5693325B2 (ja) 2011-03-29 2015-04-01 小林クリエイト株式会社 健診結果出力システム及び健診結果出力プログラム
TWI542596B (zh) * 2011-05-09 2016-07-21 健生藥品公司 （２ｓ,３ｒ,４ｒ,５ｓ,６ｒ）－２－（３－（（５－（４－氟苯基）噻吩－２－基）甲基）－４－甲基苯基）－６－（羥甲基）四氫－２ｈ－哌喃－３,４,５－三醇之ｌ－脯胺酸及檸檬酸共晶體
GB201111712D0 (en) 2011-07-08 2011-08-24 Gosforth Ct Holdings Pty Ltd Pharmaceutical compositions
WO2013096878A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 University Of Idaho Garcinia buchananii baker compounds, compositions and related methods
WO2013122897A1 (en) 2012-02-13 2013-08-22 Amgen Inc. Dihydrobenzoxazine and tetrahydroquinoxaline sodium channel inhibitors
US20130218586A1 (en) 2012-02-21 2013-08-22 Frederic J. Huser Methods and elements for identifying the appropriate patient populations who can safely use prescription chronic care drugs that are switched to an over-the-counter regulatory status
JP6075973B2 (ja) 2012-06-04 2017-02-08 富士通株式会社 健康状態判定装置およびその作動方法
SG11201503505QA (en) 2012-11-15 2015-06-29 Galleon Pharmaceuticals Inc Novel orally bioavailable breathing control modulating compounds, and methods of using same
WO2014106825A2 (en) 2013-01-06 2014-07-10 Jonathan Rabinowitz Methods and devices for identifying improper medical reporting
US9549909B2 (en) 2013-05-03 2017-01-24 The Katholieke Universiteit Leuven Method for the treatment of dravet syndrome
CN103342648A (zh) 2013-07-22 2013-10-09 北京科莱博医药开发有限责任公司 瑞替加滨中间体的制备方法和瑞替加滨的制备方法
DK3035926T3 (da) 2013-08-19 2020-08-31 Univ California Forbindelser og fremgangsmåder til behandling af en epilepsilidelse
WO2015066344A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use
WO2015077057A1 (en) 2013-11-20 2015-05-28 Texas Southern University Methionine aminopeptidase inhibitors for treating infectious diseases
CN103886415A (zh) 2014-03-25 2014-06-25 北京蝶禾谊安信息技术有限公司 药品管理方法和装置
WO2015187988A1 (en) * 2014-06-04 2015-12-10 Intellimedix Composition and methods of treating epilepsy and/or epilepsy-related disorders
GB2530001B (en) 2014-06-17 2019-01-16 Gw Pharma Ltd Use of cannabidiol in the reduction of convulsive seizure frequency in treatment-resistant epilepsy
CN107111673B (zh) 2014-09-29 2021-03-23 周格尼克斯国际有限公司 控制药物分配的控制系统
CA2973140C (en) 2015-02-06 2025-09-16 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Intravenous Ganaxolone Formulations and Their Use in the Treatment of Status Epilepticus and Other Epileptic Disorders
HUE059559T2 (hu) 2015-02-25 2022-12-28 Univ California 5HT agonisták az epilepsziás rendellenességek kezelésére
US10292996B2 (en) 2015-03-26 2019-05-21 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Deoxyribonucleoside monophospate bypass therapy for mitochondrial DNA depletion syndrome
JP6668045B2 (ja) 2015-05-15 2020-03-18 ゾゲニクス インターナショナル リミテッド ドラベ症候群を処置するための選択的５−ｈｔ受容体アゴニストおよびアンタゴニスト
LT3505174T (lt) 2015-06-17 2020-09-10 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Deoksinukleozidų terapija, skirta gydyti ligas, kurias sukelia nesubalansuoti nukleotidų kiekiai, įskaitant mitochondrinės dnr išsekimo sindromus
HK1245079A1 (zh) 2015-06-30 2018-08-24 纽拉德有限公司 新颖呼吸控制调节化合物以及其制备和使用方法
ES2925951T3 (es) 2015-07-22 2022-10-20 John Hsu Composición que comprende un agente terapéutico y un estimulante respiratorio y métodos para su uso
KR102481631B1 (ko) 2015-08-24 2022-12-27 조게닉스 인터내셔널 리미티드 펜플루라민을 사용하여 레녹스-가스토 증후군을 치료하는 방법
US20220193082A1 (en) 2015-09-14 2022-06-23 Zogenix International Limited Combination treatment of specific forms of epilepsy
US20170071949A1 (en) 2015-09-14 2017-03-16 Zogenix International Limited Combination treatment of specific forms of epilepsy
EP3170807B1 (en) 2015-11-23 2019-12-11 Frau Pharma S.r.l. New method for synthesis of fenfluramine
WO2017112701A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Zogenix International Limited Metabolism resistant fenfluramine analogs and methods of using the same
ES3024232T3 (en) 2015-12-22 2025-06-04 Zogenix International Ltd Fenfluramine compositions and methods of preparing the same
WO2017122701A1 (ja) 2016-01-14 2017-07-20 旭硝子株式会社 フッ素樹脂含有溶液、フッ素樹脂含有溶液の製造方法、塗料組成物および塗装物品
US20190083425A1 (en) 2016-08-24 2019-03-21 Zogenix International Limited Formulation for inhibiting formation of 5-ht2b agonists and methods of using same
SG11201900975XA (en) 2016-08-24 2019-03-28 Zogenix International Ltd Formulation for inhibiting formation of 5-ht 2b agonists and methods of using same
US20180092864A1 (en) 2016-09-30 2018-04-05 Zogenix International Limited Compositions and methods for treating seizure disorders
JP2020519594A (ja) 2017-05-09 2020-07-02 ゾゲニクス インターナショナル リミテッド フェンフルラミンを用いるドゥーゼ症候群の治療方法
US20190091179A1 (en) 2017-09-26 2019-03-28 Zogenix International Limited Congnitive function with fenfluramine
US20190247333A1 (en) 2017-09-26 2019-08-15 Zogenix International Limited Method of reduction in convulsive seizure frequency
US20190125697A1 (en) 2017-09-26 2019-05-02 Zogenix International Limited Method of reduction in convulsive seizure frequency
US10682317B2 (en) 2017-09-26 2020-06-16 Zogenix International Limited Ketogenic diet compatible fenfluramine formulation
WO2019067413A1 (en) 2017-09-26 2019-04-04 Zogenix International Limited USE OF A FENFLURAMINE FORMULATION TO REDUCE THE NUMBER AND FREQUENCIES OF CONVULSIVE CRISES IN PATIENT POPULATIONS
US11352882B2 (en) 2018-03-12 2022-06-07 Cameron International Corporation Plug assembly for a mineral extraction system
CN112312929A (zh) 2018-04-18 2021-02-02 纽约市哥伦比亚大学理事会 用于包括线粒体dna耗竭综合征在内的由不平衡的核苷酸库引起的疾病的基因疗法
WO2019216919A1 (en) 2018-05-11 2019-11-14 Zogenix International Limited Compositions and methods for treating seizure-induced sudden death
EP3806835A1 (en) 2018-06-14 2021-04-21 Zogenix International Limited Compositions and methods for treating respiratory depression with fenfluramine
WO2020014075A1 (en) 2018-07-10 2020-01-16 Zogenix International Limited Fenfluramine for use for treating epilepsy or epileptic encephalopathy in patients without pulmonary hypertension
JP2021530541A (ja) 2018-07-27 2021-11-11 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドXenon Pharmaceuticals Inc. てんかんの治療方法
EA202191079A1 (ru) 2018-11-19 2021-09-20 Зодженикс Интернэшнл Лимитед Способы лечения синдрома ретта с применением фенфлурамина
EP3887481A4 (en) 2018-11-30 2022-08-03 Zogenix International Limited METHODS OF TREATMENT OF REFRACTORY EPILEPSY SYNDROMES USING FENFLURAMINE ENANTIOMERS
EP3930841A4 (en) 2019-02-25 2022-11-30 Zogenix International Limited FORMULATION TO IMPROVE SEIZURE CONTROL
US20210299064A1 (en) 2020-02-05 2021-09-30 Zogenix International Limited Method of treating patients with lennox-gastaut syndrome
US11612574B2 (en) 2020-07-17 2023-03-28 Zogenix International Limited Method of treating patients infected with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2)
US20220096514A1 (en) 2020-09-29 2022-03-31 Zogenix International Limited Methods of treating thymidine kinase 2 deficiency by administering deoxycytidine and deoxythymidine

Also Published As

Publication number Publication date
BR112018011777A2 (pt) 2018-12-04
HRP20250432T1 (hr) 2025-06-06
CN113499330B (zh) 2025-08-05
JP7394919B2 (ja) 2023-12-08
DK4293009T3 (da) 2025-08-18
RU2018121633A3 (sr) 2020-03-20
PL3393655T3 (pl) 2021-09-20
KR102688278B1 (ko) 2024-07-26
US11634377B2 (en) 2023-04-25
AU2016379346B2 (en) 2021-02-18
IL281368B (en) 2021-10-31
JP2019501173A (ja) 2019-01-17
IL286391A (en) 2021-10-31
EP4293009B8 (en) 2025-07-16
ES2861774T3 (es) 2021-10-06
ES3024232T3 (en) 2025-06-04
JP2021054831A (ja) 2021-04-08
DK3393655T3 (da) 2021-03-15
JP6893213B2 (ja) 2021-06-23
MX391077B (es) 2025-03-21
CN113499330A (zh) 2021-10-15
EP3393655A4 (en) 2019-07-24
AU2021202576A1 (en) 2021-05-27
US20210147335A1 (en) 2021-05-20
CN108883399B (zh) 2021-06-22
SI3393655T1 (sl) 2021-05-31
IL259703A (en) 2018-07-31
US20190284124A1 (en) 2019-09-19
US20180148403A1 (en) 2018-05-31
US20170174613A1 (en) 2017-06-22
US10947183B2 (en) 2021-03-16
PT3800177T (pt) 2025-05-02
SA518391868B1 (ar) 2021-09-08
SI4293009T1 (sl) 2025-09-30
DK3800177T3 (da) 2025-03-31
EP3393655B1 (en) 2020-12-09
IL286391B (en) 2022-08-01
HUE071191T2 (hu) 2025-08-28
HUE053114T2 (hu) 2021-06-28
IL259703B (en) 2021-04-29
FI3800177T3 (fi) 2025-04-29
EP3393655A1 (en) 2018-10-31
US10351509B2 (en) 2019-07-16
EP4293009A2 (en) 2023-12-20
KR20180091924A (ko) 2018-08-16
PL3800177T3 (pl) 2025-05-19
ZA201803583B (en) 2019-03-27
JP7412320B2 (ja) 2024-01-12
MX2021000482A (es) 2022-03-29
RU2020128323A3 (sr) 2021-01-29
AU2021201339A1 (en) 2021-03-18
CN108883399A (zh) 2018-11-23
IL281368A (en) 2021-04-29
AU2021201339B2 (en) 2021-10-21
RU2020128323A (ru) 2020-10-06
ES3040587T3 (en) 2025-11-03
RU2731179C2 (ru) 2020-08-31
JP2022133279A (ja) 2022-09-13
HRP20210267T1 (hr) 2021-05-14
AU2016379346A1 (en) 2018-07-05
SG10202005916QA (en) 2020-07-29
AU2021202576B2 (en) 2022-03-03
FI4293009T3 (fi) 2025-09-03
MX381004B (es) 2025-03-12
SG11201804811WA (en) 2018-07-30
HUE072609T2 (hu) 2025-11-28
EP3800177A1 (en) 2021-04-07
EP3800177B1 (en) 2025-01-29
HRP20250898T1 (hr) 2025-09-26
PL4293009T3 (pl) 2025-10-06
EP4293009B1 (en) 2025-06-11
EP4293009A3 (en) 2024-02-21
RU2018121633A (ru) 2020-01-23
PT4293009T (pt) 2025-09-08
PT3393655T (pt) 2021-02-23
LT3800177T (lt) 2025-04-10
SI3800177T1 (sl) 2025-06-30
US10351510B2 (en) 2019-07-16
CA3007286A1 (en) 2017-06-29
LT3393655T (lt) 2021-03-25
LT4293009T (lt) 2025-08-11
WO2017112702A1 (en) 2017-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7394919B2 (ja) フェンフルラミン組成物およびその調製法
HK40107150B (en) Fenfluramine compositions and methods of preparing the same
HK40056929A (zh) 芬氟拉明组合物及其制备方法
HK40107150A (en) Fenfluramine compositions and methods of preparing the same
HK40040106B (en) Fenfluramine compositions and methods of preparing the same
HK40056929B (zh) 芬氟拉明组合物及其制备方法
HK40040106A (en) Fenfluramine compositions and methods of preparing the same
HK1262254B (en) Fenfluramine compositions and methods of preparing the same
HK1262254A1 (en) Fenfluramine compositions and methods of preparing the same