RS61508B1

RS61508B1 - Preparacije za oralnu negu koje sadrže hlorheksidin i arginin ili njihove soli

Info

Publication number: RS61508B1
Application number: RS20210125A
Authority: RS
Inventors: Elisabetta Filippi; Andrea Zanardi; Elena Gelfi
Original assignee: Meda Ab
Priority date: 2019-01-11
Filing date: 2020-01-13
Publication date: 2021-03-31
Also published as: WO2020144379A1; CN117338615A; EP3697380A1; AU2020205463A1; ES2850200T3; HUE054468T2; PL3697380T3; CY1123888T1; EP3721862B1; PH12021551659A1; CN113226269A; SI3697380T1; JP2022516648A; LT3697380T; KR20210114418A; CN113226269B; SG11202105590RA; HRP20210178T1; DK3697380T3; PT3697380T

Description

Opis

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu arginina ili njegove soli za stabilizaciju hlorheksidina ili njegove soli u tečnoj kompoziciji za oralnu negu koja je rastvor za negu usne duplje, rastvor za ispiranje usne duplje ili sprej.

OSNOV PRONALASKA

[0002] Oralna higijena je važno pitanje u svakodnevnom životu dece i odraslih širom sveta. Održavanje dobre oralne higijene od vitalne je važnosti za sprečavanje bolesti usne duplje, zuba i desni i za sprečavanje rasta bakterija koje mogu da dovedu do razvoja halitoze (neugodnog zadaha).

[0003] Bakterije smeštene u parodontalnim džepovima i na zadnjem delu jezika razlažu aminokiseline koje sadrže sumpor, konkretno cistein i metionin, i proizvode isparljiva sumporna jedinjenja, uključujući vodonik sulfid i metil merkaptan.

[0004] Ova isparljiva sumporna jedinjenja imaju izuzetno neprijatan miris, čak i pri niskim koncentracijama, a takođe prodiru u epitel i dovode do oštećenja ćelija u tkivu ispod njega. Takođe je predloženo da isparljiva sumporna jedinjenja koja proizvode bakterije smeštene u parodontalnim džepovima mogu da budu važan faktor u razvoju parodontalne bolesti.

[0005] Zbog toga se antibakterijska sredstva često koriste u preventivnoj stomatologiji kako bi se smanjili nivoi ovih bakterija i time sprečilo stvaranje isparljivih sumpornih jedinjenja. Jedno poznato antibakterijsko sredstvo koje se koristi u preventivnoj stomatologiji je hlorheksidin, koji se često formuliše u vidu rastvora za negu usne duplje.

[0006] WO 00/051559 prikazuje rastvor za negu usne duplje koji sadrži hlorheksidin i cink acetat, pri čemu kombinacija cinka i hlorheksidina sinergistički smanjuje proizvodnju isparljivih sumpornih jedinjenja.

[0007] Nažalost, podnosilac prijave je iznenađujuće otkrio da je hlorheksidin u rastvoru za negu usne duplje nestabilan i da se tokom vremena razlaže. Ovo razlaganje je očigledno nepoželjno, jer je efikasnost proizvoda smanjena i jer se u proizvodu koji ljudi gutaju obrazuju neželjeni proizvodi razlaganja.

[0008] Shodno tome, predmetni pronalazak ima za cilj da obezbedi tečnu kompoziciju za oralnu negu koja sadrži hlorheksidin i u kojoj hlorheksidin ima poboljšanu hemijsku stabilnost.

●RATAK OPIS PRONALASKA

[0009] U prvom aspektu, pronalazak obezbeđuje uporebu arginina ili njegove soli za stabilizaciju hlorheksidina ili njegove soli u tečnoj kompoziciji za oralnu negu koja je rastvor za negu usne duplje, rastvor za ispiranje usne duplje ili sprej.

[0010] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje uporebu arginina ili njegove soli za stabilizaciju hlorheksidina ili njegove soli u tečnoj kompoziciji za oralnu negu koja je rastvor za negu usne duplje, rastvor za ispiranje usne duplje ili sprej, koji sadrži:

● 0.005 do 1% tež./tež. hlorheksidina ili njegove soli;

● arginin ili njegovu so; i

● so cinka.

[0011] Tečna kompozicija za oralnu negu koja je rastvor za negu usne duplje, rastvor za ispiranje usne duplje ili sprej, namenjeni su za upotrebu u terapiji.

[0012] Iznenađujuće, podnosilac prijave je utvrdio da arginin poboljšava stabilnost hlorheksidina u tečnoj kompoziciji za oralnu negu koja je rastvor za negu usne duplje, rastvor za ispiranje usne duplje ili sprej.

[0013] Dodatni aspekti pronalaska su potpunije opisani u detaljnom opisu različitih primera izvođenja koji sledi.

DEFINICIJE

[0014] Udeli svake komponente tečne kompozicije za oralnu negu koja je rastvor za negu usne duplje, rastvor za ispiranje usne duplje ili sprej, koji se koriste u ovom dokumentu definišu se kao “% tež./tež.”, tj. kao težina po težini, što se računa na osnovu sledeće formule:

% tež/tež = [(težina rastvorene supstance/ukupna težina rastvora)]*100

[0015] Ako se relevantna rastvorena supstanca dodaje u obliku soli, težina rastvarača je težina soli pre dodavanja tečnoj kompoziciji, tj. anjon(ima) i katjon(ima).

[0016] Kako bi se izbegla sumnja, svaka komponenta u kompoziciji može da sadrži jedan član te klase komponenti ili više od jednog člana te klase komponenti. Na primer, hlorheksidin ili njegova so mogu da sadrže smešu hlorheksidina i jednu ili više soli hlorheksidina, arginin ili njegova so mogu da sadrže smešu arginina i jednu ili više soli arginina, i so cinka može da sadrži smešu više od jedne soli cinka.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Kompozicije

[0017] Pronalazak obezbeđuje upotrebu arginina ili njegove soli za stabilizaciju hlorheksidina ili njegove soli u tečnoj kompoziciji za oralnu negu koja je rastvor za negu usne duplje, rastvor za ispiranje usne duplje ili sprej, koji sadrži:

● 0.005 do 1% tež./tež. hlorheksidina ili njegove soli;

● arginin ili njegovu so; i

● so cinka.

Hlorheksidin

[0018] Tečna kompozicija za oralnu negu koja je rastvor za negu usne duplje, rastvor za ispiranje usne duplje ili sprej, sadrži hlorheksidin ili njegovu so. Hlorheksidin je bis-biguanid čije je hemijsko ime N,N"-bis(4-hlorofenil)-3,12-diimino-2,4,11,13-etraazatetradekandiimidamid):

[0019] Hlorheksidin je antibakterijsko sredstvo koje se uobičajeno koristi u kompozicijama za oralnu negu.

[0020] U jednom primeru izvođenja, kompozicija uključuje so hlorheksidina, na primer, so sa sirćetnom kiselinom (npr. hlorheksidin diacetat), so sa hlorovodonikom (npr. hlorheksidin dihidrohlorid) ili so sa glukonskom kiselinom (npr. hlorheksidin diglukonat), ili njihove smeše.

[0021] Kompozicija sadrži 0.005 do 1% tež./tež. hlorheksidina ili njegove soli.

[0022] U jednom primeru izvođenja, kompozicija sadrži 0.005 do 0.5% tež./tež., 0.01 do 0.3% tež./tež., 0.01 do 0.08% tež./tež., 0.01 do 0.05% tež./tež., ili 0.02 do 0.04% tež./tež. hlorheksidina ili njegove soli. Konkretno, kompozicija uključuje 0.02 do 0.04% tež./tež. npr 0.025% tež./tež. hlorheksidina ili njegove soli.

[0023] Konkretno, kompozicija uključuje hlorheksidin diacetat. U jednom primeru izvođenja, kompozicija sadrži 0.005 do 1% tež./tež., 0.005 do 0.5% tež./tež., 0.005 do 0.1% tež./tež., 0.01 do 0.3% tež./tež., 0.01 do 0.08% tež./tež., 0.01 do 0.05% tež./tež., ili 0.02 do 0.04% tež./tež. hlorheksidin diacetata. Konkretno, kompozicija uključuje 0.02 do 0.04% tež./tež. hlorheksidin diacetata, npr 0.03% tež./tež. hlorheksidin diacetata.

[0024] Poznato je da hlorheksidin ima produženo antimikrobijalno delovanje širokog spektra i takođe, da ima potencijal za inhibiciju plaka (Vrani "Formulation ingredients for toothpastes and mouthwashes" Bosnian Journal of Basic Medical Sciences 2004, 4, 51-58). Antimikrobijalno delovanje smanjuje iritantan neprijatan miris iz usne duplje do koga dovode VSC jedinjenja (N. Lourith "Oral malodour and active ingredients for treatment" International Journal of Cosmetic Science 2010, 32, 321-329).

[0025] Hlorheksidin je amfipatičan molekul sa hidrofilnim i hidrofobnim grupama. Na fiziološkim vrednostima pH, hlorheksidin je katjon i iskazuje svoju antimikrobijalnu aktivnost kao “membransko aktivno sredstvo” koje se vezuje za negativno naelektrisane zidove bakterijskih ćelija. Hlorheksidin uspostavlja most između parova susednih fosfolipida unutar ćelijskog zida i tako izmešta asocirane divalentne katjone, čime povećava permeabilnost ćelijske membrane, olakšavajući oslobađanje intracitoplazmatskog materijala i konačno dovodeći do ćelijske smrti. Katjonski molekul će se prevashodno vezivati za anjonska jedinjenja unutar ćelijskog zida, kao što su slobodni sulfati, lipopolisaharidne fosfatne grupe i proteinske karboksilne grupe (Rölla i Melsen "On the mechanism of the plaque inhibition by chlorhexidine" Journal of Dental Research 1975, 54, 57-62).

[0026] Međutim, hlorheksidin i soli hlorheksidina mogu da budu ugrožene hidrolitičkom disocijacijom. Poznato je da se u kiselim uslovima razlaganje hlorheksidina odvija kroz dva glavna puta: jedan koji dovodi do direktnog obrazovanja njegovog primarnog proizvoda razlaganja, p-hloroanilina (PCA), i drugi koji dovodi do indirektnog obrazovanja p-hloroanilina preko obrazovanja intermedijera (p-hlorofenil)biguanid-N-amidino-N’-(p-hlorofenil)uree (PBG-PAU) uz gubitak amonijaka. U alkalnim uslovima, hlorheksidin se razlaže samo jednim različitim putem koji dovodi indirektno do p-hloroanilina. Postulirani mehanizmi razlaganja hlorheksidina izloženi su u publikaciji (Zong "Studies on the Instability of Chlorhexidine, Part I: Kinetics and Mechanisms" Journal of Pharmaceutical Sciences 2012, 101, 2417-2427).

[0027] Podnosilac ove prijave je otkrio da ovaj put razlaganja može da se odvija u kompozicijama rastvora za negu usne duplje.

Arginin

[0028] Tečna kompozicija za oralnu negu koja je rastvor za negu usne duplje, rastvor za ispiranje usne duplje ili sprej sadrži arginin ili njegovu so. Arginin je α-amino kiselina koja uključuje grupu guanidina, sa hemijskim imenom 2-amino-5-guanidinopentanska kiselina:

[0029] U jednom primeru izvođenja prema pronalasku, kompozicija uključuje slobodan arginin.

[0030] U jednom primeru izvođenja prema pronalasku, kompozicija uključuje so arginina, na primer arginin bikarbonat, arginin hidroksid, arginin karbonat ili arginin fosfat, ili njihove smeše.

[0031] U jednom primeru izvođenja, tečna kompozicija za oralnu negu koja je rastvor za negu usne duplje, rastvor za ispiranje usne duplje ili sprej sadrži 0.1 do 1% tež./tež., 0.2 do 0.8% tež./tež. ili 0.3 do 0.6% tež./tež. arginina ili njegove soli. Konkretno, kompozicija sadrži 0.4 do 0.5% tež./tež. npr.0.5% tež./tež. arginina ili njegove soli.

[0032] Iznenađujuće, pronalazači su otkrili da u tečnoj kompoziciji za oralnu negu koja je rastvor za negu usne duplje, rastvor za ispiranje usne duplje ili sprej, razlaganje hlorheksidina može da se smanji pomoću arginina ili njegove soli. Drugim rečima, količina hlorheksidina koji se hemijski razlaže je manja u prisustvu arginina ili njegove soli.

[0033] Smanjenjem brzine razlaganja hlorheksidina antibakterijsko delovanje aktivnog sastojka se produžava, kao i rok trajanja tečne kompozicije za oralnu negu (videti Primer 3).

So cinka

[0034] Tečna kompozicija za oralnu negu koja je rastvor za negu usne duplje, rastvor za ispiranje usne duplje ili sprej, sadrži so cinka.

[0035] U jednom primeru izvođenja, so cinka je cink oksid, cink laktat, cink hlorid, cink citrat, cink acetat, cink borat, cink butirat, cink karbonat, cink format, cink glukonat, cink glicerat, cink glikolat, cink fosfat, cink pikolinat, cink proprionat, cink salicilat, cink silikat, cink stearat, cink tartrat, cink undecilenat, cink fosfat, cink ricinoleat, cink nitrat ili cink sulfat, ili njihove smeše.

[0036] U jednom primeru izvođenja, so cinka je cink laktat, cink hlorid ili cink citrat, ili njihove smeše.

[0037] U jednom primeru izvođenja, so cinka je cink laktat. U jednom primeru izvođenja, so cinka je cink hlorid. U jednom primeru izvođenja, so cinka je cink citrat.

[0038] U jednom primeru izvođenja, so cinka je cink laktat.

[0039] Naročito, so cinka je cink acetat. U jednom primeru izvođenja, cink acetat je cink acetat dihidrat.

[0040] U jednom primeru izvođenja, tečna kompozicija za oralnu negu koja je rastvor za negu usne duplje, rastvor za ispiranje usne duplje ili sprej, sadrži 0.1 do 1% tež./tež. soli cinka. Alternativno, kompozicija sadrži 0.2 do 0.9% tež./tež., 0.3 do 0.8% tež./tež. ili 0.4 do 0.7% tež./tež. soli cinka. U dodatnom primeru izvođenja, kompozicija sadrži 0.2 do 0.5% tež./tež. soli cinka. U poželjnom primeru izvođenja, kompozicija sadrži 0.3% tež./tež. soli cinka.

[0041] U jednom primeru izvođenja, tečna kompozicija za oralnu negu, koja je rastvor za negu usne duplje, rastvor za ispiranje usne duplje ili sprej, sadrži 0.1% do 1% tež./tež. cink acetata. Alternativno, kompozicija sadrži 0.2 do 0.9% tež./tež., 0.3 do 0.8% tež./tež. ili 0.4 do 0.7% tež./tež. cink acetata. U dodatnom primeru izvođenja, kompozicija sadrži 0.2 do 0.5% tež./tež. cink acetata. U poželjnom primeru izvođenja, kompozicija sadrži 0.3% tež./tež. cink acetata.

[0042] Joni cinka takođe smanjuju proizvodnju isparljivih sumpornih jedinjenja u oralnoj šupljini. Smatra se da reakcija između cinka i sumpora proizvodi neisparljivi sumporni proizvod, sprečavajući time transformaciju supstrata koji sadrže sumpor u isparljiva sumporna jedinjenja. Osim toga, joni cinka poseduju izvesnu antibakterijsku aktivnost za koju se zna da inhibira stvaranje plaka i smanjuje stvaranje kiseline u dentalnom plaku (videti "Oral malodour and active ingredients for treatment", International Journal of Cosmetic Science, 2010, 32, 321-329).

[0043] Kao što je objašnjeno u tekstu koji sledi, kombinacija cink acetata i hlorheksidina obezbeđuje sinergističko delovanje protiv proizvodnje isparljivih sumpornih jedinjenja.

Kompozicije

[0044] Tečna kompozicija za oralnu negu je rastvor za negu usne duplje, rastvor za ispiranje usne duplje ili sprej. Konkretno, tečna kompozicija za oralnu negu je rastvor za negu usne duplje, na primer, vodeni rastvor za negu usne duplje. U skladu sa tim, kompozicija ima oblik i konzistenciju koja omogućava da se kompozicijom ispira usna duplja ili da se rasprši u usnoj duplji.

Druge komponente

[0045] Kompozicija za oralnu negu koja je rastvor za negu usne duplje, rastvor za ispiranje usne duplje ili sprej, u principu uključuje vodu. Pored toga, kompozicija za oralnu negu uključuje druge aditive ili adjuvanse koji se uobičajeno nalaze u kompozicijama za oralnu negu, na primer sredstvo protiv plaka, korigens ukusa, humektant, sredstvo za davanje ukusa i sredstvo za puferovanje.

Voda

[0046] Uobičajeno je voda (tj. demineralizovana voda) prisutna kao sredstvo za uravnotežavanje kompozicije. Drugim rečima, kompozicija je vodena kompozicija za oralnu negu.

Fluorid

[0047] U jednom primeru izvođenja, kompozicija za oralnu negu koja je rastvor za negu usne duplje, rastvor za ispiranje usne duplje ili sprej, uključuje jednu ili više fluoridnih soli.

[0048] U jednom primeru izvođenja, fluoridna so je izabrana od kalaj (II) fluorida, natrijum fluorida, kalijum fluorida, kalijum monofluorofosfata, natrijum monoflourofosfata, amonijum monoflourofosfata, natrijum flourosilikata, amonijum flourosilikata, aminskih fluorida kao što je amonijum fluorid, i njihovih kombinacija.

[0049] U jednom primeru izvođenja, kompozicija za oralnu negu, koja je rastvor za negu usne duplje, rastvor za ispiranje usne duplje ili sprej, uključuje takvu količinu fluoridne soli da kompozicija uključuje od 50 do 5000 ppm, 100 do 1000 ppm fluoridnih jona, 200 do 500 ppm fluoridnih jona npr. oko 250 ppm fluoridnih jona.

[0050] U jednom primeru izvođenja, kompozicija za oralnu negu, koja je rastvor za negu usne duplje, rastvor za ispiranje usne duplje ili sprej, sadrži 0.01 do 1% tež./tež., 0.01 do 0.1% tež./tež., ili 0.02 do 0.07% tež./tež. npr.0.01% tež./tež. fluoridne soli.

Korigens ukusa

[0051] U jednom primeru izvođenja, kompozicija za oralnu negu, koja je rastvor za negu usne duplje, rastvor za ispiranje usne duplje ili sprej, uključuje korigens ukusa kao što je taninska kiselina, derivati glicirizina ili acesulfam npr. acesulfam kalijum. Korigens ukusa je prisutan u količini koja je dovoljna da smanji ukus koji zaostaje usled prisustva minerala u preparaciji za oralnu negu koja je rastvor za negu usne duplje, rastvor za ispiranje usne duplje ili sprej. Konkretno, kada je korigens ukusa prisutan, kompozicija uključuje 0.01 do 0.1% tež./tež. korigensa ukusa, na primer 0.01 do 0.05% tež./tež. korigensa ukusa.

Humektant

[0052] U jednom primeru izvođenja, kompozicija za oralnu negu, koja je rastvor za negu usne duplje, rastvor za ispiranje usne duplje ili sprej uključuje jedan ili više humektanata, kao što su hidrogenisani hidrolizat skroba, glicerol i sorbitol. Humektant je prisutan u količini koja je dovoljna da se viskoznost poveća i obezbedi određeni osećaj u ustima za kompoziciju za oralnu negu koja je rastvor za negu usne duplje, rastvor za ispiranje usne duplje ili sprej. U jednom primeru izvođenja, kompozicija uključuje 1 do 10% tež./tež. humektanta, na primer 5 do 10% tež./tež. npr.7.50% tež./tež. humektanta.

Sredstvo za davanje ukusa

[0053] U jednom primeru izvođenja, kompozicija za oralnu negu, koja je rastvor za negu usne duplje, rastvor za ispiranje usne duplje ili sprej, uključuje jedno ili više sredstava za davanje ukusa, kao što su pepermint, spearmint, cimet, ulja zimzelena, mentol, ili derivat metil salicilata. Druga sredstva za davanje ukusa mogu da se koriste pojedinačno ili u kombinaciji. U jednom primeru izvođenja, kompozicija uključuje 0.01 do 1% tež./tež. npr.0.2 do 0.5% tež./tež. sredstva za davanje ukusa.

Emulgator

[0054] U jednom primeru izvođenja, kompozicija za oralnu negu, koja je rastvor za negu usne duplje, rastvor za ispiranje usne duplje ili sprej, uključuje jedan ili više emulgatora kao što su PEG-40 hidrogenisano ricinusovo ulje ili polisorbat-20. U jednom primeru izvođenja, kompozicija uključuje 0.1 do 10% tež./tež. npr.1% tež./tež. sredstva za davanje ukusa.

Sredstvo za puferovanje

[0055] U drugom primeru izvođenja, kompozicija za oralnu negu, koja je rastvor za negu usne duplje, rastvor za ispiranje usne duplje ili sprej, uključuje sredstvo za puferovanje, kao što je limunska kiselina i benzoeva kiselina. U jednom primeru izvođenja, kompozicija za oralnu negu, koja je rastvor za negu usne duplje, rastvor za ispiranje usne duplje ili sprej, uključuje sredstvo za puferovanje u takvoj količini da pH vrednost preparacije za oralnu negu iznosi od 5 do 8, na primer, od 5 do 7, i konkretno, od 5 do 6.

Druge komponente

[0056] Niz različitih aditiva i adjuvanasa može da bude uključen kako bi se kompozicija za oralnu negu, koja je rastvor za negu usne duplje, rastvor za ispiranje usne duplje ili sprej, učinila pogodnijom za upotrebu u konkretnim finalnim primenama, a da pri tom nema suštinskog uticaja na njenu efikasnost ili na stabilnost hlorheksidina. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, emoliense, mirise, pigmente, boje, arome, abrazive, sredstva za izbeljivanje, konzervanse, antioksidanse i slično.

Druge kompozicije

Dodatni aspekti pronalaska

[0057] Drugi aspekti koji formiraju deo pronalaska, uključuju sledeće:

U trećem aspektu, pronalazak obezbeđuje upotrebu arginina ili njegove soli za stabilizaciju hlorheksidina ili njegove soli u tečnoj kompoziciji za oralnu negu (npr. u vodenoj kompoziciji za oralnu negu, konkretno u rastvoru za negu usne duplje ili u spreju), koja sadrži:

• hlorheksidin ili njegovu so;

• arginin ili njegovu so; i

• cink acetat.

[0058] U četvrtom aspektu, pronalazak obezbeđuje upotrebu arginina ili njegove soli za stabilizaciju hlorheksidina ili njegove soli u tečnoj kompoziciji za oralnu negu koja sadrži:

• hlorheksidin ili njegovu so;

• arginin ili njegovu so; i

• so cinka,

pri čemu je tečna kompozicija za oralnu negu vodeni rastvor, i taj vodeni rastvor ima vrednost pH od 5 do 6.

[0059] U petom aspektu, pronalazak obezbeđuje upotrebu arginina ili njegove soli za stabilizaciju hlorheksidina ili njegove soli u tečnoj kompoziciji za oralnu negu (npr. u rastvoru za negu usne duplje ili u spreju) koja sadrži:

• hlorheksidin ili njegovu so;

• arginin ili njegovu so; i

• cink acetat,

[0060] U šestom aspektu, pronalazak obezbeđuje upotrebu arginina ili njegove soli za stabilizaciju hlorheksidina ili njegove soli u tečnoj kompoziciji za oralnu negu (npr. u vodenoj kompoziciji za oralnu negu, na primer u rastvoru za negu usne duplje ili u spreju) koja sadrži:

1

• hlorheksidin ili njegovu so;

• 0.1 do 1% tež./tež. arginina ili njegove soli;

• so cinka.

[0061] U sedmom aspektu, pronalazak obezbeđuje upotrebu arginina ili njegove soli za stabilizaciju hlorheksidina ili njegove soli u tečnoj kompoziciji za oralnu negu koja sadrži:

• hlorheksidin ili njegovu so;

• arginin ili njegovu so; i

• so cinka,

pri čemu je kompozicija vodeni rastvor za negu usne duplje.

[0062] U osmom aspektu, pronalazak obezbeđuje upotrebu arginina ili njegove soli za stabilizaciju hlorheksidina ili njegove soli u tečnoj kompoziciji za oralnu negu koja sadrži:

• hlorheksidin ili njegovu so;

• arginin ili njegovu so; i

• so cinka,

pri čemu je kompozicija vodeni sprej.

[0063] Potrebno je shvatiti da prethodno navedeni aspekti predstavljaju opšte navođenje kompozicija i da mogu da se kombinuju sa drugim primerima izvođenja prema pronalasku koji su opisani u ovom dokumentu.

Poželjne kompozicije

Dodatni aspekti pronalaska

[0064] Konkretne upotrebe prema pronalasku uključuju sledeće.

[0065] Upotreba arginina ili njegove soli za stabilizaciju hlorheksidina ili njegove soli u tečnoj kompoziciji za oralnu negu, koja je rastvor za negu usne duplje, rastvor za ispiranje usne duplje ili sprej, i koja sadrži:

• 0.005 do 0.2% tež./tež. hlorheksidina ili njegove soli;

• 0.1 do 1% tež./tež. arginina ili njegove soli; i

• 0.1 do 1% tež./tež. soli cinka.

[0066] Upotreba arginina ili njegove soli za stabilizaciju hlorheksidina ili njegove soli u tečnoj kompoziciji za oralnu negu koja je rastvor za negu usne duplje, rastvor za ispiranje usne duplje ili sprej, i koja sadrži:

• 0.005 do 0.2% tež./tež. hlorheksidina ili njegove soli;

• 0.1 do 1% tež./tež. arginina ili njegove soli; i

• 0.1 do 1% tež./tež. soli cinka,

pri čemu rastvor za negu usne duplje, rastvor za ispiranje usne duplje ili sprej predstavlja vodeni rastvor, i taj vodeni rastvor ima vrednost pH od 5 do 6.

[0067] Upotreba arginina ili njegove soli za stabilizaciju hlorheksidina ili njegove soli u tečnoj kompoziciji za oralnu negu koja je rastvor za negu usne duplje, rastvor za ispiranje usne duplje ili sprej, i koja sadrži:

• 0.005 do 0.2% tež./tež. hlorheksidina ili njegove soli;

• 0.1 do 1% tež./tež. arginina ili njegove soli; i

• 0.1 do 1% tež./tež. cink acetata.

[0068] Upotreba arginina ili njegove soli za stabilizaciju hlorheksidina ili njegove soli u tečnoj kompoziciji za oralnu negu koja je rastvor za negu usne duplje, rastvor za ispiranje usne duplje ili sprej, i koja sadrži:

• 0.005 do 0.2% tež./tež. hlorheksidina ili njegove soli;

• 0.1 do 1% tež./tež. arginina ili njegove soli; i

• 0.1 do 1% tež./tež. cink acetata,

[0069] Sledeći konkretni primeri izvođenja prema pronalasku uključuju sledeće.

[0070] Upotreba arginina ili njegove soli za stabilizaciju hlorheksidina ili njegove soli u tečnoj kompoziciji za oralnu negu koja je rastvor za negu usne duplje, rastvor za ispiranje usne duplje ili sprej, i koja sadrži::

• 0.02 do 0.04% tež./tež. hlorheksidina ili njegove soli;

• 0.3 do 0.6% tež./tež. arginina ili njegove soli; i

• 0.2 do 0.5% tež./tež. soli cinka.

[0071] Upotreba arginina ili njegove soli za stabilizaciju hlorheksidina ili njegove soli u tečnoj kompoziciji za oralnu negu koja je rastvor za negu usne duplje, rastvor za ispiranje usne duplje ili sprej, i koja sadrži:

• 0.02 do 0.04% tež./tež. hlorheksidina ili njegove soli;

• 0.3 do 0.6% tež./tež. arginina ili njegove soli; i

• 0.2 do 0.5% tež./tež. soli cinka,

pri čemu rastvor za negu usne duplje, rastvor za ispiranje usne duplje ili sprej predstavlja vodeni rastvor i vodeni rastvor ima vrednost pH od 5 do 6.

[0072] Upotreba arginina ili njegove soli za stabilizaciju hlorheksidina ili njegove soli u tečnoj kompoziciji za oralnu negu koja je rastvor za negu usne duplje, rastvor za ispiranje usne duplje ili sprej, i koja sadrži:

• 0.02 do 0.04% tež./tež. hlorheksidina ili njegove soli;

• 0.3 do 0.6% tež./tež. arginina ili njegove soli; i

• 0.2 do 0.5% tež./tež. soli cinka.

[0073] Upotreba arginina ili njegove soli za stabilizaciju hlorheksidina ili njegove soli u tečnoj kompoziciji za oralnu negu koja je rastvor za negu usne duplje, rastvor za ispiranje usne duplje ili sprej, i koja sadrži:

• 0.02 do 0.04% tež./tež. hlorheksidina ili njegove soli;

• 0.3 do 0.6% tež./tež. arginina ili njegove soli; i

• 0.2 do 0.5% tež./tež. cink acetata.

Upotrebe pronalaska

Stabilizacija hlorheksidina

[0074] Pronalazak se zasniva na iznenađujućem otkriću da arginin ili njegova so mogu da se koriste za stabilizaciju hlorheksidina. U skladu s tim, pronalazak takođe obezbeđuje upotrebu jedinjenja koje sadrži arginin ili njegovu so, za stabilizaciju hlorheksidina ili njegove soli u tečnoj kompoziciji.

1

[0075] Konkretno, pronalazak obezbeđuje upotrebu arginina ili njegove soli za stabilizaciju hlorheksidina ili njegove soli u kompoziciji za oralnu negu.

[0076] U jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja koje sadrži arginin ili njegovu so za stabilizaciju hlorheksidina ili njegove soli u tečnoj kompoziciji koja je tečna kompozicija za oralnu negu. U jednom primeru izvođenja, tečna kompozicija za oralnu negu je rastvor za negu usne duplje, rastvor za ispiranje usne duplje ili sprej.

[0077] U jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje upotrebu arginina ili njegove soli za stabilizaciju hlorheksidina ili njegove soli u tečnoj kompoziciji koja je tečni antiseptik.

[0078] U jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje upotrebu arginina ili njegove soli za stabilizaciju hlorheksidina ili njegove soli u tečnoj kompoziciji koja je tečni dezinficijens.

Upotreba rastvora za negu usne duplje

[0079] Kompozicije prema pronalasku uključuju antibakterijska sredstva tj. hlorheksidin i so cinka.

[0080] U skladu sa tim, tečne kompozicije za oralnu negu su korisne u terapiji. Konkretno, kompozicije se kod pacijenta primenjuju oralno.

[0081] Konkretno, tečne kompozicije za oralnu negu su korisne u lečenju ili profilaksi bakterijske infekcije.

[0082] Konkretno, tečne kompozicije za oralnu negu su korisne u postupku za lečenje bakterijske infekcije putem primene tečne kompozicije za oralnu negu kod pacijenta kome je to potrebno.

[0083] Kompozicije uključuju sredstva koja smanjuju obrazovanje isparljivih sumpornih jedinjenja. Hlorheksidin deluje antibakterijski na mikroorganizme koji razlažu amino kiseline koje sadrže sumpor. Smatra se da jedinjenja cinka reaguju sa jedinjenjima koja sadrže sumpor i daju neisparljiva sumporna jedinjenja.

[0084] Shodno tome, tečne kompozicije za oralnu negu su korisne za neutralizaciju lošeg zadaha tj. halitoze.

PRIMERI

[0085] Pronalazak će sada biti ilustrovan navođenjem sledećih primera.

Primer 1: Efikasnost kombinacija (osnovni primer)

[0086] Izvedeni su in vitro eksperimenti kako bi se testirala efikasnost cink acetata i hlorheksidina u inhibiranju obrazovanja isparljivih sumpornih jedinjenja (VSC jedinjenja).

[0087] 10 mikrolitara sledećih rastvora je dodato u 1 ml uzorka sveže ljudske pljuvačke sakupljene u epruvetu:

• 0.3% cink acetata (1);

• 0.025% hlorheksidina (2); i

• 0.025% hlorheksidina 0.3% cink acetata (3).

[0088] Epruvete su zatvorene stoperima i inkubirane preko noći na 37°C. Epruveta koja sadrži samo pljuvačku je korišćena kao kontrola. Gasovita VSC jedinjenja koja su uzorci proizveli merena su gasnom hromatografijom i poređena sa čistim uzorcima vodonik sulfida i metil merkaptana.

[0089] Kompozicija koja sadrži samo pljuvačku (kontrola) sadržala je vrlo visoke količine i vodonik sulfida (HS) i metil merkaptana (MM).

[0090] Kompozicija koja je sadržala samo cink acetat (1) imala je niže količine, kako HS tako i MM. Međutim, cink acetat je mnogo više smanjio količinu HS nego količinu MM.

[0091] Kompozicija koja je sadržala samo hlorheksidin (2) imala je niže količine i HS i MM.

[0092] Međutim, kombinacije cink acetata i hlorheksidina obezbedile su jasno dodatno smanjenje VSC jedinjenja, i za HS i za MM.

[0093] Ispitivanje je sprovedeno kako bi se istražilo da li je delovanje kombinacije sinergističko. Ovo je izvedeno u skladu sa postupkom po Berenbaumu (J.Inf. Dis. 137:122-130, 1978). Frakcione inhibitorne koncentracije (FIC indeks) izračunavane su na osnovu količina (AUC) vodonik sulfida i metil merkaptana koje su se obrazovale pod različitim uslovima. Niska AUC ukazuje, dakle, na prisustvo jakog inhibitora. FIC indeks je izračunat iz sledeće formule: (A+B)/A (A+B)/B, gde A+B predstavlja kombinacije cinka i antibakterijskog sredstva, dok samo A i samo B predstavljaju individualna sredstva.

[0094] FIC indeks niži od 1 ukazuje na sinergističko delovanje. U skladu sa tim, moguće je bilo uočiti da kombinacija ima sinergističko delovanje i protiv HS i protiv MM.

1

Primer 2: Tipična formulacija

[0095] U nastavku teksta sledi primer rastvora za negu usne duplje prema pronalasku (Formulacija 1)

[0096] Imaće se u vidu da prethodna kompozicija predstavlja samo primer, i da pronalazak nije ograničen samo na takve kompozicije.

Primer 3: Ispitivanje stabilnosti

[0097] Za ovo ispitivanje su korišćene sledeće pojednostavljene formulacije:

1

�

[0098] Stabilnost formulacija je merene putem HPLC-UV nakon sladištenja na 60°C tokom 42 dana. Formulacije su skladištene u PET bocama sa PP poklopcima.

[0099] Kompozicije 1-4 uključuju arginin kao sredstvo za stabilizaciju. Kompozicije 5-11 ne uključuju arginin. Konkretno, kompozicije 1-4 i kompozicije 5-7 razlikuju se samo po prisustvu ili odsustvu arginina. Podaci pokazuju da je arginin poboljšao stabilnost hlorheksidina.

1

Claims

Patentni zahtevi

1. Upotreba arginina ili njegove soli za stabilizaciju hloroheksidina ili njegove soli u tečnoj kompoziciji za oralnu negu koja je rastvor za negu usne duplje, rastvor za ispiranje usne duplje ili sprej.

2. Upotreba prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što je tečna kompozicija za oralnu negu rastvor za negu usne duplje, rastvor za ispiranje usne duplje ili sprej koji sadrži:

• 0.005 do 1% tež./tež. hlorheksidina ili njegove soli;

• arginin ili njegovu so; i

• so cinka.

3. Upotreba prema patentnom zahtevu 2, naznačena time što tečna kompozicija za oralnu negu sadrži 0.1 do 1% tež./tež. arginina ili njegove soli.

4. Upotreba prema patentnom zahtevu 2 ili 3, naznačena time što tečna kompozicija za oralnu negu sadrži 0.2 do 0.8% tež./tež. arginina ili njegove soli.

5. Upotreba prema bilo kom od patentnih zahteva 2 do 4, naznačena time što tečna kompozicija za oralnu negu sadrži 0.005 do 0.1% tež./tež. hlorheksidina ili njegove soli.

6. Upotreba prema bilo kom od patentnih zahteva 2 do 5, naznačena time što tečna kompozicija za oralnu negu sadrži 0.02 do 0.04% tež./tež. hlorheksidina ili njegove soli.

7. Upotreba prema bilo kom od patentnih zahteva 2 do 6, naznačena time što tečna kompozicija za oralnu negu sadrži hlorheksidin u obliku soli koja je hlorheksidin diacetat, hlorheksidin dihidrohlorid ili hlorheksidin diglukonat, ili njihove smeše, na primer, koje sadrže hlorheksidin u obliku soli koja je hlorheksidin diacetat.

8. Upotreba prema bilo kom od patentnih zahteva 2 do 7, naznačena time što tečna kompozicija za oralnu negu sadrži 0.1 do 1% tež./tež. soli cinka, na primer, 0.2 do 0.5% tež./tež. soli cinka.

9. Upotreba prema bilo kom od patentnih zahteva 2 do 8, naznačena time što tečna kompozicija za oralnu negu sadrži so cinka koja je cink laktat, cink hlorid, cink citrat, cink acetat, cink borat, cink butirat, cink karbonat, cink format, cink glukonat, cink glicerat, cink glikolat, cink fosfat, cink pikolinat, cink proprionat, cink salicilat, cink silikat, cink stearat, cink tartrat, cink undecilenat, cink fosfat, cink ricinoleat, cink nitrat ili cink sulfat, ili njene smeše, na primer, koje sadrže so cinka koja je cink acetat.

10. Upotreba prema bilo kom od patentnih zahteva 2 do 9, naznačena time što je tečna kompozicija za oralnu negu rastvor za negu usne duplje ili rastvor za ispiranje usne duplje.

11. Upotreba prema bilo kom od patentnih zahteva 2 do 9, naznačena time što je tečna kompozicija za oralnu negu sprej.

12. Upotreba prema bilo kom od patentnih zahteva 2 do 11, naznačena time što je tečna kompozicija za oralnu negu vodena kompozicija.

13. Upotreba prema patentnom zahtevu 12, naznačena time što vodena kompozicija ima vrednosti pH od 4 do 7, na primer, od 5 do 6.

14. Upotreba prema bilo kom od patentnih zahteva 2 do 13, naznačena time što tečna kompozicija za oralnu negu sadrži:

• 0.01-0.1% tež./tež. sredstva protiv plaka; i/ili

• 1-10% tež./tež. humektanta; i/ili

• 0.01-1% tež./tež. korigensa ukusa; i/ili

• 0.1-10% tež./tež. emulgatora; i/ili

• 0.1-1% tež./tež. sredstva za puferovanje; i/ili

• 0.1-1% tež./tež. stabilizatora.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5