RS61557B1

RS61557B1 - Postupci za smanjenje rizika od kardiovaskularnog događaja kod pacijenta na terapiji statinom primenom etil estra eikozapentaenske kiseline

Info

Publication number: RS61557B1
Application number: RS20210245A
Authority: RS
Inventors: Paresh Soni
Original assignee: Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd
Priority date: 2012-06-29
Filing date: 2013-06-28
Publication date: 2021-04-29
Also published as: US20180289659A1; EA201500069A1; PL3363433T3; DOP2014000301A; CR20140591A; US9693985B2; WO2014005013A3; US20170056361A1; US20190343788A1; NZ703267A; AU2020294210A1; US9623001B2; US9918955B2; SMT202400504T1; HUE053111T2; US10555925B1; EP4342546B1; JP2015522029A; CA3067012C; US9693986B2

Description

Opis pronalaska

Pozadina pronalaska

Kardiovaskularne bolesti su među vodećim uzrocima smrti u Sjedinjenim Američkim Državama i većini zemalja Evrope. Procenjuje se da preko 70 miliona ljudi samo u Sjedinjenim Američkim Državama pati od kardiovaskularnih bolesti ili poremećaja, uključujući, bez ograničenja, visok krvni pritisak, koronarne bolesti srca, dislipidemiju, kongestivnu srčanu insuficijenciju i šlog.

Lovaza®, sredstvo za regulaciju lipida, indikovano je kao adjunktna terapija uz dijetu za smanjenje koncentracije triglicerida kod odraslih pacijenata sa veoma visokim koncentracijama triglicerida. Nažalost, Lovaza® može značajno da poveća koncentracije LDL-C i(li) holesterola osim HDL-C kod nekih pacijenata. Postoji potreba za unapređenim tretmanima za kardiovaskularne bolesti i poremećaje.

Kratak opis pronalaska

U različitim rešenjima, predmetni pronalazak se odnosi na preparat za upotrebu u postupku smanjenja rizika od kardiovaskularnog događaja izabranog iz grupe koja se sastoji od kardiovaskularne smrti, koronarne revaskularizacije i(li) nestabilne angine kod pacijenta na terapiji statinom, kao što je dalje definisano u patentnim zahtevima. Preparat sadrži 4 g etil estra eikozapentaenske kiseline. Pacijent ima početnu vrednost za koncentraciju triglicerida, našte, od 135 mg/dl do 500 mg/dl. Etil estar eikozapentaenske kiseline predstavlja najmanje 96% u masenim procentima, svih omega-3 masnih kiselina prisutnih u preparatu.

Ova i druga rešenja prema predmetnom pronalasku biće opisana detaljnije u daljem tekstu.

Predmetni pronalazak je definisan u patentnim zahtevima. Bilo koji predmet koji nije obuhvaćen obimom zaštite patentnih zahteva iznesen je isključivo kao referentni ili ilustrativan.

Detaljan opis pronalaska

Iako predmetni pronalazak može da se predstavi različitim rešenjima, opis koji sledi, u kome će biti dato nekoliko rešenja, iznosi se uz pretpostavku da će se predmetna prijava smatrati ilustrativnim primerom predmetnog pronalaska, te da nije namenjena da ograniči obim zaštite predmetnog pronalaska na ilustrovana rešenja.

NAKAMURA N ET AL. "Joint effects of HMG-CoA reductase inhibitors and eicosapentaenoic acids on serum lipid profile and plasma fatty acid concentrations in patients with hyperlipidemia", INTERNATIONAL JOURNAL OF CLINICAL AND LABORATORY RESEARCH, SPRINGER, BERLIN, DE, tom 29, br. 1, 1. 3. 1999. (1999-03-01), str. 22-25, ISSN: 0940-5437 opisuje da je etil estar eikozapentaenske kiseline (EPA-E, videti str. 23, leva kolona, pasus „Patients and study design“) pokazao efekat smanjenja koncentracija triglicerida u plazmi kod pacijenata sa hiperlipidemijom koji su tretirani statinima (simvastatinom ili pravastatinom), videti pasus „Patients and study design“; tabelu 2; i deo „Results“ (strana 23). Pacijenti su tretirani bilo sa 900 mg ili sa 1800 mg EPA-E na dan, tokom tri meseca.

Christie M Ballantyne; Harold E Bays; John J Kastelein; Evan A Stein; Jonathan Isaacsohn; Rene A Braeckman; Paresh N Soni: "Abstract 15071: AMR101 Lowers Triglycerides, Atherogenic Lipoprotein, Phospholipase A2, and Highsensitivity C-reactive Protein Levels in Patients With High Triglycerides and on Background Statin Therapy (the ANCHOR Study)", 22. 11. 2011. (2011-11-22) opisuje informacije o studiji „ANCHOR Study“.

Publikacija US2012/0121698 opisuje preparate koji sadrže eikozapentaensku kiselinu za tretman ili prevenciju bolesti koje se dovode u vezu sa kardiovaskularnim sistemom, kao što je „nestabilna angina“.

Publikacija US2012/0035262 opisuje postupak za smanjenje triglicerida kod pacijenta na terapiji statinom koji ima koncentraciju triglicerida, našte, od oko 200 mg/dl do manje od 500 mg/dl, gde postupak podrazumeva primenu, kod tog pacijenta na terapiji statinom, od 2 do 4 g dnevno farmaceutskog preparata koji sadrži najmanje 96% čistog etil-EPA kako bi se smanjila koncentracija triglicerida, našte, kod pacijenta u poređenju sa početnom vrednošću. Takođe je opisana dnevna količina od 4 g etil-EPA.

Preparati

Preparat prema predmetnom pronalasku se primenjuje kod pacijenta u količini od 4000 mg.

U nekim rešenjima, preparat sadrži najmanje 96%, u masenim procentima, etil estra eikozapentaenske kiseline i manje od 2%, u masenim procentima, konzervansa. U nekim rešenjima, konzervans je tokoferol, kao što je racemski α-tokoferol.

U još jednom rešenju, preparat koji je koristan u skladu sa postupcima prema predmetnom pronalasku sadrži manje od 4%, manje od 3%, manje od 2%, manje od 1%, manje od 0,5% ili manje od 0,25%, u masenim procentima u odnosu na ukupnu masu preparata, ili u masenim procentima u odnosu na ukupan sadržaj masnih kiselina, bilo koje druge masne kiseline osim EPA. Ilustrativni primeri „masnih kiselina osim EPA“ obuhvataju linoleinsku kiselinu (LA), arahidonsku kiselinu (AA), dokozaheksaensku kiselinu (DHA), alfa-linoleinsku kiselinu (ALA), steradonsku kiselinu (STA), eikozatriensku kiselinu (ETA) i(li) dokozapentaensku kiselinu (DPA). U još jednom rešenju, preparat koji je koristan u skladu sa postupcima prema predmetnom pronalasku sadrži oko 0,1% do oko 4%, oko 0,5% do oko 3%, ili oko 1% do oko 2% u masenim procentima, ukupnih masnih kiselina koje nisu EPA i(li) DHA.

U još jednom rešenju, preparat koji je koristan u skladu sa predmetnim pronalaskom ima jednu ili veći broj sledećih karakteristika: (a) etil estar eikozapentaenske kiseline predstavlja najmanje oko 96%, najmanje oko 97% ili najmanje oko 98%, u masenim procentima, svih masnih kiselina prisutnih u preparatu; (b) preparat sadrži ne više od oko 4%, ne više od oko 3%, ili ne više od oko 2% u masenim procentima, ukupnih masnih kiselina osim etil estra eikozapentaenske kiseline; (c) preparat sadrži ne više od oko 0,6%, ne više od oko 0,5%, ili ne više od oko 0,4% bilo koje pojedinačne masne kiseline osim etil estra eikozapentaenske kiseline; (d) preparat ima refraktivni indeks (20<o>C) od oko 1 do oko 2, oko 1,2 do oko 1,8 ili oko 1,4 do oko 1,5; (e) preparat ima specifičnu težinu (20<o>C) od oko 0,8 do oko 1, oko 0,85 do oko 0,95 ili oko 0,9 do oko 0,92; (e) preparat sadrži ne više od oko 20 ppm, ne više od oko 15 ppm, ili ne više od oko 10 ppm teških metala; (f) preparat sadrži ne više od oko 5 ppm, ne više od oko 4 ppm, ne više od oko 3 ppm, ili ne više od oko 2 ppm arsena, i(li) (g) preparat ima peroksidnu vrednost od ne više od oko 5 meq/kg, ne više od oko 4 meq/kg, ne više od oko 3 meq/kg ili ne više od oko 2 meq/kg.

U još jednom rešenju, preparati korisni u skladu sa postupcima prema predmetnom pronalasku se mogu dopremati oralno. Izrazi „mogu se dopremati oralno“ ili „oralna primena“ kada se primenjuju u predmetnoj prijavi obuhvataju bilo koji oblik dopremanja terapeutskog sredstva ili preparata takvog sredstva kod pacijenta, gde se navedeno sredstvo i preparat stavljaju u usta pacijenta, bez obzira na to da li se sredstvo ili preparat gutaju. Tako „oralna primena“ obuhvata bukalnu i sublingvalnu primenu, kao i ezofagealnu primenu. U jednom rešenju, preparat je prisutan u kapsuli, na primer, kapsuli od mekog želatina.

Preparat za upotrebu u skladu sa predmetnim pronalaskom može da se formuliše kao jedan ili veći broj doznih jedinica. Izrazi „dozni oblik“ i „dozna jedinica“, kada se koriste u predmetnoj prijavi, odnose se na deo farmaceutskog preparata koji sadrži određenu količinu terapeutskog sredstva pogodnog za pojedinačnu primenu, kako bi se obezbedilo terapeutsko dejstvo. Takvi dozni oblici mogu da se primenjuju jednom, do više (tj.1 do oko 10, 1 do 8, 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 2) puta dnevno, ili koliko je god puta potrebno da bi se pokrenuo terapeutski odgovor.

U jednom rešenju, preparati prema predmetnom pronalasku, nakon što se čuvaju u zatvorenoj posudi koja se drži na sobnoj temperaturi, u frižideru (npr. na oko 5 do 5 – 10<o>C) ili zamrznuti u toku perioda od oko 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ili 12 meseci, pokazuju najmanje oko 90%, najmanje oko 95%, najmanje oko 97,5%, ili najmanje oko 99% aktivnog(ih) sastoj(a)ka koji su u njima prisutni na početku.

Terapeutski postupci

Predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za smanjenje rizika od kardiovaskularnog događaja kod pacijenta na terapiji statinima, kao što je definisano u patentnim zahtevima.

Pacijent ima osnovni nivo triglicerida, našte, od 135 mg/dl do 500 mg/dl, na primer, 150 mg/dl do 500 mg/dl, ili 200 mg/dl do 500 mg/dl. U nekim rešenjima, pacijent ima početni (osnovni) nivo triglicerida, nakon jela ili našte, od oko 135 mg/dl, oko 140 mg/dl, oko 145 mg/dl, oko 150 mg/dl, oko 155 mg/dl, oko 160 mg/dl, oko 165 mg/dl, oko 170 mg/dl, oko 175 mg/dl, oko 180 mg/dl, oko 185 mg/dl, oko 190 mg/dl, oko 195 mg/dl, oko 200 mg/dl, oko 205 mg/dl, oko 210 mg/dl, oko 215 mg/dl, oko 220 mg/dl, oko 225 mg/dl, oko 230 mg/dl, oko 235 mg/dl, oko 240 mg/dl, oko 245 mg/dl, oko 250 mg/dl, oko 255 mg/dl, oko 260 mg/dl, oko 265 mg/dl, oko 270 mg/dl, oko 275 mg/dl, oko 280 mg/dl, oko 285 mg/dl, oko 290 mg/dl, oko 295 mg/dl, oko 300 mg/dl, oko 305 mg/dl, oko 310 mg/dl, oko 315 mg/dl, oko 320 mg/dl, oko 325 mg/dl, oko 330 mg/dl, oko 335 mg/dl, oko 340 mg/dl, oko 345 mg/dl, oko 350 mg/dl, oko 355 mg/dl, oko 360 mg/dl, oko 365 mg/dl, oko 370 mg/dl, oko 375 mg/dl, oko 380 mg/dl, oko 385 mg/dl, oko 390 mg/dl, oko 395 mg/dl, oko 400 mg/dl, oko 405 mg/dl, oko 410 mg/dl, oko 415 mg/dl, oko 420 mg/dl, oko 425 mg/dl, oko 430 mg/dl, oko 435 mg/dl, oko 440 mg/dl, oko 445 mg/dl, oko 450 mg/dl, oko 455 mg/dl, oko 460 mg/dl, oko 465 mg/dl, oko 470 mg/dl, oko 475 mg/dl, oko 480 mg/dl, oko 485 mg/dl, oko 490 mg/dl, oko 495 mg/dl, ili oko 500 mg/dl.

U nekim rešenjima, pacijent ili grupa pacijenata su takođe na stabilnoj terapiji nekim statinom (sa ili bez ezetimiba). Pacijent ili grupa pacijenata takođe imaju dijagnostifikovanu razvijenu kardiovaskularnu bolest, ili su pod velikim rizikom od razvoja kardiovaskularne bolesti. U nekim rešenjima, terapija statinom kod datog pacijenta obuhvata primenu jednog ili većeg broja statina. Na primer i bez ograničavanja, terapija pacijenta statinom može da obuhvata jedan ili veći broj sledećih lekova: atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina i simvastatina. U nekim rešenjima, kod pacijenta se dodatno primenjuje jedan ili veći broj sledećih lekova: amlodipina, ezetimiba, niacina i sitagliptina. U nekim rešenjima, terapija statinom kod datog pacijenta obuhvata primenu statina i ezetimiba. U nekim rešenjima, terapija statinom kod datog pacijenta obuhvata primenu statina bez ezetimiba.

U nekim rešenjima, terapija kod pacijenta ne obuhvata primenu 200 mg ili više dnevno niacina i(li) fibrata. U nekim rešenjima, pacijent nije na istovremenoj terapiji omega-3 masnim kiselinama (npr. ne primenjuje se, ili se ne primenjuje istovremeno, preparat koji je u slobodnoj prodaji ili koji se izdaje na recept a koji sadrži omega-3 masnu kiselinu kao aktivno sredstvo). U nekim rešenjima, kod pacijenta se ne primenjuje, ili pacijent ne uzima, dodatak ishrani koji sadrži omega-3 masnu kiselinu.

U nekim rešenjima, kod pacijenta je razvijena kardiovaskularna bolest („KV bolest“ ili „KVB“). Zdravstveno stanje pacijenta, kao pacijenta koji ima KV bolest, može se odrediti bilo kojim pogodnim postupkom koji je poznat stručnjacima u ovoj oblasti. U nekim rešenjima, pacijent se identifikuje kao pacijent kod koga je ustanovljena KV bolest prisustvom bilo kog od sledećih elemenata: dokumentovane bolesti koronarnih arterija, dokumentovane cerebrovaskularne bolesti, dokumentovane bolesti karotida, dokumentovane bolesti perifernih arterija ili njihovih kombinacija. U nekim rešenjima, pacijent se identifikuje kao pacijent koji ima KV bolest ukoliko pacijent ima najmanje 45 godina i: (a) ima jednu ili više stenoza većih od 50% u dve velike epikardijalne koronarne arterije; (b) imao je prethodni dokumentovani infarkt miokarda; (c) bio je hospitalizovan zbog visokorizičnog NSTE ACS-a (akutni srčani sindrom bez elevacije ST segmenta, prim. prev.) sa objektivnim nalazom ishemije (npr. devijacijom ST segmenta i(li) pozitivnim biomarkerima); (d) ima dokumentovan prethodni ishemijski šlog; (e) ima simptomatsku arterijsku bolest sa najmanje 50% stenozom karotidne arterije; (f) ima asimptomatsku bolest karotidne arterije sa najmanje 70% stenozom karotidne arterije na angiografiji ili dupleks ultrazvuku; (g) ima ABI indeks (brahijalni indeks gležnja) manji od 0,9 sa simptomima povremene klaudikacije; i(li) (h) ima istoriju aorto-ilijačne ili periferne arterijske intervencije (katetarske ili hirurške).

U nekim rešenjima, pacijent koji se leči u skladu sa postupcima prema predmetnom pronalasku ima visok rizik od razvoja KV bolesti. Na primer, ali bez ograničenja, pacijent ili grupa pacijenata ima visok rizik od razvoja KV bolesti ukoliko je taj pacijent, ili pacijent iz grupe pacijenata, starosti 50 ili više godina, ima dijabetes melitus (tip 1 ili tip 2), i najmanje jedan od sledećih faktora: (a) muškog je pola, 55 godina ili stariji, ili ženskog pola, 65 godina ili starija; (b) puši cigarete ili je pušio cigarete i prestao pre manje od 3 meseca; (c) ima hipertenziju (npr. krvni pritisak od 140 mmHg, sistolni, ili viši, ili više od 90 mmHg dijastolni); (d) ima HDL-C nivo od ≤ 40 mg/dl za muškarce ili ≤ 50 mg/dl za žene; (e) ima hs-CRP koncentraciju od > 3,0 mg/l; (f) ima renalnu disfunkciju (npr. klirens kreatinina veći od 30 ml/min i manji od 60 ml/min); (g) ima retinopatiju (npr. definisanu kao bilo koju od sledećih: neproliferativnu retinopatiju, preproliferativnu retinopatiju, proliferativnu retinopatiju, makulopatiju, uznapredovalu dijabetsku bolest oka, ili istoriju fotokoagulacije); (h) ima mikroalbuminuriju (npr. pozitivan mikralni ili neki drugi test na test-trakama, odnos albumin/kreatinin od ≥ 2,5 mg/mmol, ili brzinu ekskrecije albumina pri vremenski merenom izlučivanju od ≥ 20 mg/min, najmanje u dva uzastopna puta; (i) ima makroalbuminuriju (npr. dokaze na osnovu albumiksa ili nekog drugog testa na test-trakama o izraženoj proteinuriji, odnos albumin/kreatinin od ≥ 25 mg/mmol, ili brzinu ekskrecije albumina pri vremenski merenom izlučivanju od ≥ 200 mg/min, sve to u najmanje dva uzastopna merenja); i(li) (j) ima brahijalni indeks gležnja od < 0,9 bez simptoma povremene klaudikacije.

Lipidni profil pacijenta na početku studije (početna vrednost) se meri ili određuje pre primene farmaceutskog preparata kod pacijenta. Karakteristike lipidnog profila mogu da se odrede bilo kojim pogodnim postupkom koji je poznat stručnjacima u ovoj oblasti, uključujući, na primer, testiranjem uzorka krvi dobijenog našte, ili nakon jela, od pacijenta primenom standardnih testova za profil koncentracije lipida u krvi. U nekim rešenjima, pacijent ima jedan ili veći broj sledećih karakteristika: početnu vrednost za holesterol osim HDL-C od oko 200 mg/dl do oko 300 mg/dl, početnu vrednost za ukupni holesterol od oko 250 mg/dl do oko 300 mg/dl; početnu vrednost za VLDL-C od oko 140 mg/dl do oko 200 mg/dl; početnu vrednost za HDL-C od oko 10 do oko 30 mg/dl; i(li) početnu vrednost za LDL-C od oko 40 do oko 100 mg/dl.

Kardiovaskularni događaj za koji se smanjuje rizik jeste jedan ili veći broj sledećih događaja: kardiovaskularna smrt; koronarna revaskularizacija; i nestabilna angina (npr. nestabilna angina za koju je određeno da je uzrokovana miokardijalnom ishemijom, na primer, invazivnim ili neinvazivnim testiranjem, te koja zahteva hospitalizaciju).

U nekim rešenjima, kod pacijenta se primenjuje 4 g farmaceutskog preparata dnevno tokom oko 4 meseca, oko 1 godine, oko 2 godine, oko 3 godine, oko 4 godine, oko 5 godina, ili više od 5 godina. Nakon toga, u nekim rešenjima, pacijent pokazuje jedan ili veći broj sledećih znakova:

(a) smanjenu koncentraciju triglicerida u poređenju sa početnom vrednošću;

(b) smanjenu koncentraciju ApoB u poređenju sa početnom vrednošću;

(c) povećanu koncentraciju HDL-C u poređenju sa početnom vrednošću;

(d) bez povećanja koncentracije LDL-C u poređenju sa početnom vrednošću;

(e) smanjenu koncentraciju LDL-C u poređenju sa početnom vrednošću;

(f) smanjenu koncentraciju holesterola osim HDL-C u poređenju sa početnom vrednošću;

(g) smanjenu koncentraciju VLDL u poređenju sa početnom vrednošću;

(h) smanjenu koncentraciju ukupnog holesterola u poređenju sa početnom vrednošću; (i) smanjenu koncentraciju C-reaktivnog proteina visoke senzitivnosti (hs-CRP) u poređenju sa početnom vrednošću; i(li)

(j) smanjenu koncentraciju troponina visoke senzitivnosti (hsTnT) u poređenju sa početnom vrednošću.

U nekim rešenjima, pacijent pokazuje jedan ili veći broj sledećih znakova:

(a) smanjenje koncentracije triglicerida od najmanje oko 5%, od najmanje oko 10%, od najmanje oko 15%, od najmanje oko 20%, od najmanje oko 25%, od najmanje oko 30%, od najmanje oko 35%, od najmanje oko 40%, od najmanje oko 45%, od najmanje oko 50%, ili od najmanje oko 55% u poređenju sa početnom vrednošću;

(b) povećanje manje od 30%, povećanje manje od 20%, povećanje manje od 10%, povećanje manje od 5% ili bez povećanja koncentracije holesterola osim HDL-C ili smanjenje holesterola osim HDL-C od najmanje oko 1%, od najmanje oko 3%, od najmanje oko 5%, od najmanje oko 10%, od najmanje oko 15%, od najmanje oko 20%, od najmanje oko 25%, od najmanje oko 30%, od najmanje oko 35%, od najmanje oko 40%, od najmanje oko 45% ili od najmanje oko 50% u poređenju sa početnom vrednošću;

(c) povećanje koncentracije HDL-C od najmanje oko 5%, od najmanje oko 10%, od najmanje oko 15%, od najmanje oko 20%, od najmanje oko 25%, od najmanje oko 30%, od najmanje oko 35%, od najmanje oko 40%, od najmanje oko 45% ili od najmanje oko 50% u poređenju sa početnom vrednošću; i(li)

(d) povećanje manje od 30%, povećanje manje od 20%, povećanje manje od 10%, povećanje manje od 5% ili bez povećanja koncentracije LDL-C ili smanjenje koncentracije LDL-C od najmanje oko 5%, od najmanje oko 10%, od najmanje oko 15%, od najmanje oko 20%, od najmanje oko 25%, od najmanje oko 30%, od najmanje oko 35%, od najmanje oko 40%, od najmanje oko 45%, od najmanje oko 50% ili od najmanje oko 55% u poređenju sa početnom vrednošću.

U jednom rešenju, pacijent ili grupa pacijenata koja se tretira ima početnu vrednost EPA u krvi izraženu u (mol%) od manje od 2,6, manje od 2,5, manje od 2,4, manje od 2,3, manje od 2,2, manje od 2,1, manje od 2, manje od 1,9, manje od 1,8, manje od 1,7, manje od 1,6, manje od 1,5, manje od 1,4, manje od 1,3, manje od 1,2, manje od 1,1 ili manje od 1.

U nekim rešenjima, pacijent ili grupa pacijenata koja se leči postupcima prema predmetnom pronalasku takođe je na stabilnoj terapiji nekim statinom (sa ili bez ezetimiba). Kada se koristi u predmetnoj prijavi, izraz „na stabilnoj terapiji nekim statinom“ podrazumeva da pacijent ili grupa pacijenata prima svakodnevnu istu dozu istog statina najmanje 28 dana i, ukoliko je to primenljivo, svakodnevnu istu dozu ezetimiba najmanje 28 dana. U nekim rešenjima, pacijent ili grupa pacijenata na stabilnoj terapiji statinom ima koncentraciju LDL-C od oko 40 mg/dl do oko 100 mg/dl.

U nekim rešenjima, bezbednosni laboratorijski testovi uzoraka krvi pacijenata podrazumevaju jedan ili veći broj sledećih testova: hematologiju sa kompletnom krvnom slikom koja obuhvata eritrocite (RBC), hemoglobin (Hgb), hematokrit (Hct), leukocite (WBC), leukocitarnu formulu i trombocite; te biohemijske testove koji obuhvataju ukupne proteine, albumin, alkalnu fosfatazu, alanin aminotrasnferazu (ALT/SGPT), aspartat aminotransferazu (AST/SGOT), ukupni bilirubin, glukozu, kalcijum, elektrolite (natrijum, kalijum, hloride), azot iz uree u krvi (BUN), kreatinin u serumu, mokraćnu kiselinu, kreatin kinazu i HbA1c.

U nekim rešenjima, lipidni testovi našte za datog pacijenta obuhvataju TG, TC, LDL-C, HDL-C, holesterol osim HDL-C i VLDL-C. U nekim rešenjima, LDL-C se računa pomoću Frajdevaldove jednačine ili se meri preparativnim ultracentrifugiranjem (Beta Quant) ako je koncentracija triglicerida kod pacijenta veća od 400 mg/dl. U nekim rešenjima, LDL-C se meri ultracentrifugiranjem (Beta Quant) prilikom randomizacije i onda opet godinu dana nakon randomizacije.

U nekim rešenjima, test biomarkera koji se odnosi na krv dobijenu od određenog pacijenta obuhvata hs-CRP, ApoB i hsTnT.

U nekim rešenjima, istorija bolesti određenog pacijenta obuhvata porodičnu anamnezu, detalje o svim bolestima i alergijama, uključujući, na primer, datum(e) pojave, trenutno stanje i podatke o upotrebi duvana i alkohola.

U nekim rešenjima, demografski podaci koji se beleže za datog pacijenta obuhvataju dan, mesec i godinu rođenja, rasu i pol.

U nekim rešenjima, vitalni znaci koji se beleže za datog pacijenta obuhvataju sistolni i dijastolni krvni pritisak, puls, brzinu disanja i telesnu temperaturu (npr. oralnu telesnu temperaturu).

U nekim rešenjima, fizikalni pregled datog pacijenta obuhvata procenu opšteg izgleda pacijenta, kože, glave, vrata, srca, pluća, abdomena, ekstremiteta i neuromuskulature.

U nekim rešenjima, mere se visina i težina pacijenta. U nekim rešenjima, težina (telesna masa) pacijenta se beleži kada pacijent nosi odeću za zatvoren prostor, bez cipela, sa praznom bešikom.

U nekim rešenjima, meri se obim struka pacijenta. U nekim rešenjima, obim struka se određuje merenjem krojačkim metrom na vrhu karlične kosti pacijenta.

U nekim rešenjima, snima se elektrokardiogram datog pacijenta. U nekim rešenjima, EKG se snima svake godine tokom perioda tretmana/praćenja, u toku studije. U nekim rešenjima, EKG je EKG sa 12 elektroda. U nekim rešenjima, EKG se analizira kako bi se detektovao pritajeni (tihi) MI.

Pacijenti dodeljeni u tretmansku grupu primaju 4 g dnevno preparata koji sadrži najmanje 96%, u masenim procentima, etil estra eikozapentaenske kiseline. U nekim rešenjima, preparat je enkapsuliran u želatinsku kapsulu. U nekim rešenjima, pacijenti u ovoj tretmanskoj grupi nastavljaju da uzimaju 4 g dnevno preparata tokom oko 1 godine, oko 2 godine, oko 3 godine, oko 4 godine, oko 4,75 godina, oko 5 godina, oko 6 godina, oko 7 godina, oko 8 godina, oko 9 godina, oko 10 godina ili duže od oko 10 godina. U nekim rešenjima, planira se da medijana trajanja tretmana bude oko 4 godine.

U okviru obima zaštite predmetnog pronalaska, smanjeni rizik od KV događaja je indikovan, ili se određuje, poređenjem količine vremena (npr. prosečne količine vremena) od prve doze do prvog KV događaja kod datog pacijenta, pri čemu je KV događaj izabran iz grupe koja se sastoji od: kardiovaskularne smrti, nesmrtonosnog infarkta miokarda (MI),

1

nesmrtonosnog šloga, koronarne revaskularizacije i hospitalizacije (npr. hitne hospitalizacije) zbog nestabilne angine za koju je utvrđeno da je izazvana miokardijalnom ishemijom (npr. invazivnim ili neinvazivnim testiranjem), sa količinom vremena (npr. prosečnom količinom vremena) koja protekne od prve doze placeba do KV događaja, kod pacijenta ili grupe pacijenata koji su tretirani placebom, ili nisu tretirani, pri čemu je taj KV događaj izabran iz grupe koja se sastoji od: KV smrti, nesmrtonosnog MI, nesmrtonosnog šloga, koronarne revaskularizacije, i hospitalizacije (npr. hitne hospitalizacije) zbog nestabilne angine za koju je utvrđeno da je izazvana miokardijalnom ishemijom (npr. invazivnim ili neinvazivnim testiranjem), gde navedeni placebo ne sadrži etil estar eikozapentaenske kiseline. U nekim rešenjima, količina vremena kod datog pacijenta ili grupe pacijenata, u poređenju sa količinom vremena koja protekne kod pacijenta ili grupe pacijenata koji su tretirani placebom ili nisu tretirani, porede se pomoću log-rang testa. U nekim rešenjima, log-rang test obuhvata jedan ili veći broj faktora stratifikacije kao što su kategorija KV rizika, upotreba ezitimiba i(li) geografski region.

U nekim rešenjima, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za smanjenje KV rizika kod pacijenta na stabilnoj terapiji statinima koji ima KV bolest ili je pod visokim rizikom od razvoja KV bolesti, koji podrazumeva primenu, kod tog pacijenta, preparata koji je ovde opisan.

U nekim rešenjima, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za smanjenje rizika od koronarne revaskularizacije kod pacijenta na stabilnoj terapiji statinima koji ima KV bolest ili je pod visokim rizikom od razvoja KV bolesti, koji podrazumeva primenu, kod tog pacijenta, preparata koji je ovde opisan.

U nekim rešenjima, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za smanjenje rizika od razvoja nestabilne angine prouzrokovane miokardijalnom ishemijom kod pacijenta na stabilnoj terapiji statinima koji ima ustanovljenu KV bolest ili je pod visokim rizikom od razvoja KV bolesti, koji podrazumeva primenu, kod tog pacijenta, preparata koji je ovde opisan.

U još jednom rešenju, bilo koji od postupaka koji su ovde opisani se koriste u lečenju ili prevenciji kod pacijenta ili pacijenata koji se hrane tradicionalnom Zapadnom ishranom. U jednom rešenju, postupci prema predmetnom pronalasku obuhvataju korak identifikacije pacijenta kao osobe koja se hrani Zapadnom ishranom ili osobe koja se hrani predostrožnim načinom ishrane, a potom tretman datog pacijenta ukoliko se smatra da se pacijent hrani Zapadnim načinom ishrane. Izraz „Zapadni način ishrane“ se generalno odnosi na tipičan način ishrane koji se sastoji, u procentima ukupnog broja kalorija, oko 45% do oko 50% ugljenih hidrata, oko 35% do oko 40% masti i oko 10% do oko 15% proteina. Zapadni način ishrane može alternativno, ili uz to, da se okrarakteriše relativno visokim unosom crvenog mesa i mesnih prerađevina, slatkiša, rafinisanih žitarica i deserta, na primer, više od 50%, više od 60% ili više od 70% ukupnih kalorija dolaze iz tih izvora.

U još jednom rešenju, preparat koji je opisan u predmetnoj prijavi se primenjuje kod pacijenta jednom ili dva puta dnevno. U još jednom rešenju, 4 kapsule, od kojih svaka sadrži oko 1 g preparata koji je opisan u predmetnoj prijavi se primenjuju kod pacijenta svakog dana. U još jednom rešenju, 2 kapsule, od koji svaka sadrži oko 1 g preparata koji je opisan u predmetnoj prijavi se primenjuju kod pacijenta ujutru, na primer između oko 5 ujutru do oko 11 ujutru, a 2 kapsule, od kojih svaka sadrži oko 1 g preparata koji je opisan u predmetnoj prijavi, se primenjuju kod pacijenta uveče, na primer, između 5 popodne i 11 uveče.

U nekim rešenjima, rizik od kardiovaskularnog događaja kod pacijenta je smanjen u poređenju sa kontrolnom populacijom. U nekim rešenjima, veći broj kontrolnih pacijenata je u kontrolnoj populaciji, gde je svaki od kontrolnih pacijenata na stabilnoj terapiji statinom, ima početnu vrednost za koncentraciju lipida našte od oko 135 mg/dl do oko 500 mg/dl, te je kod njih ustanovljena kardiovaskularna bolest ili su u visokom riziku od kardiovaskularne bolesti, gde se kod kontrolnih pacijenata ne primenjuje farmaceutski preparat koji sadrži 4 g etil estra eikozapentaenske kiseline dnevno.

U nekim rešenjima, prvi interval koji počinje prilikom (a) početne primene preparata koji je opisan u predmetnoj prijavi kod pacijenta do (b) prvog kardiovaskularnog događaja kod datog pacijenta je veći od, ili značajno veći od prvog kontrolnog vremenskog intervala koji počinje od (a') početne primene placeba kod kontrolnog pacijenta i traje do (b') prvog kardiovaskularnog događaja kod kontrolnog pacijenta. U nekim rešenjima, prvi kardiovaskularni događaj kod pacijenta je ozbiljan kardiovaskularni događaj izabran iz grupe koja se sastoji od: kardiovaskularne smrti, koronarne revaskularizacije i nestabilne angine izazvane miokardijalnom ishemijom. U nekim rešenjima, prvi kardiovaskularni događaj kod kontrolnog pacijenta je ozbiljan kardiovaskularni događaj izabran iz grupe koja se sastoji od: kardiovaskularne smrti, koronarne revaskularizacije i nestabilne angine izazvane miokardijalnom ishemijom. U nekim rešenjima, prvi kardiovaskularni događaj kod pacijenta i prvi kardiovaskularni događaj kod kontrolnog pacijenta je bilo koji od sledećih: smrt sa kardiovaskularnim uzrokom, koronarna revaskularizacija ili nestabilna angina.

Takođe je opisan drugi interval koji počinje od (a) početne primene farmaceutskog preparata kod pacijenta do (c) drugog kardiovaskularnog događaja kod datog pacijenta koji je veći od, ili značajno veći od prvog kontrolnog vremenskog intervala koji počinje od (a') početne primene placeba kod kontrolnog pacijenta i traje do (c') drugog kardiovaskularnog događaja kod kontrolnog pacijenta. U nekim rešenjima, drugi kardiovaskularni događaj kod pacijenta i drugi kardiovaskularni događaj kod kontrolnog pacijenta je ozbiljan kardiovaskularni događaj izabran iz grupe koja se sastoji od: kardiovaskularne smrti, nesmrtonosnog infarkta miokarda, nesmrtonosnog šloga, koronarne revaskularizacije i nestabilne angine izazvane miokardijalnom ishemijom.

U nekim rešenjima, pacijent pokazuje jednu ili veći broj sledećih karakteristika: (a) smanjene koncentracije triglicerida u poređenju sa kontrolnom populacijom; (b) smanjene koncentracije ApoB u poređenju sa kontrolnom populacijom; (c) povećane koncentracije HDL-C u poređenju sa kontrolnom populacijom; (d) bez povećanja koncentracije LDL-C u poređenju sa kontrolnom populacijom; (e) smanjene koncentracije LDL-C u poređenju sa kontrolnom populacijom; (f) smanjene koncentracije holesterola osim HDL-C u poređenju sa kontrolnom populacijom; (g) smanjene koncentracije VLDL u poređenju sa kontrolnom populacijom; (h) smanjene koncentracije ukupnog holesterola u poređenju sa kontrolnom populacijom; (i) smanjene koncentracije C-reaktivnog proteina visoke senzitivnosti (hs-CRP) u poređenju sa kontrolnom populacijom; i(li) (j) smanjene koncentracije troponina visoke senzitivnosti (hsTnT) u poređenju sa kontrolnom populacijom.

U nekim rešenjima, telesna masa pacijenta nakon primene preparata je manja od početne vrednosti telesne mase koja je određena pre primene preparata. U nekim rešenjima, obim struka pacijenta nakon primene preparata je manji od početne vrednosti obima struka koja je određena pre primene preparata.

U postupcima prema predmetnom pronalasku u kojima se određuje ili ocenjuje vremenski interval, taj vremenski interval može da bude, na primer, prosečna vrednost, medijana ili srednja vrednost vremenskog intervala. Na primer, u rešenjima u kojima se prvi kontrolni vremenski interval dovodi u vezu sa većim brojem kontrolnih pacijenata, prvi kontrolni vremenski interval je prosek, medijana ili srednja vrednost većeg broja prvih kontrolnih vremenskih intervala koji se dovode u vezu sa svakim kontrolnim pacijentom. Slično tome, u rešenjima u kojima se drugi kontrolni vremenski interval dovodi u vezu sa većim brojem kontrolnih pacijenata, drugi kontrolni vremenski interval je prosek, medijana ili srednja vrednost većeg broja drugih kontrolnih vremenskih intervala koji se dovode u vezu sa svakim kontrolnim pacijentom.

U nekim rešenjima, smanjeni rizik od kardiovaskularnog događaja je izražen kao razlika u incidenciji između studijske grupe i kontrolne populacije.

1

Primeri

Multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa studija faze 3 sa slepom probom u trajanju od 12 nedelja sa produžetkom sa otvorenom terapijom izvedena je kako bi se ocenila efikasnost i bezbednost AMR101 kod pacijenata čija je koncentracija triglicerida našte ≥ 150 mg/dl i < 500 mg/dl. Primarni cilj je da se, kod pacijenata kod kojih je postignuta ciljna vrednost za LDL-C dok su na terapiji statinom, sa ustanovljenom kardiovaskularnom bolešću (CVD) ili pod visokim rizikom od CVD, i sa hipertrigliceridemijom (trigliceridi našte, TG, ≥200 mg/dl i <500 mg/dl, utvrdi efikasnost primene AMR1010, u dozi od 4g dnevno, u poređenju sa placebom, u sprečavanju pojave prvog ozbiljnog kardiovaskularnog događaja iz kompozitnog krajnjeg rezultata koji obuhvata:

• kadriovaskularnu smrt (KV smrt);

• nesmrtonosni infarkt miokarda (MI);

• nesmrtonosni šlog;

• koronarnu revaskularizaciju; i

• nestabilnu anginu za koju je utvrđeno da je uzrokovana miokardijalnom ishemijom, putem invazivnog ili neinvazivnog testiranja, te koja zahteva hitnu hospitalizaciju.

Sekundarni ciljevi ove studije su sledeći:

Da se utvrdi dejstvo terapije na kompozitni ishod smrti od KV uzroka, nesmrtonosnog MI, koronarne revaskularizacije, nestabilne angine za koju je utvrđeno da je uzrokovana miokardijalnom ishemijom putem invazivnih ili neinvazivnih testova i koja zahteva hitnu hospitalizaciju, nesmrtonosnog šloga ili periferne KV bolesti koja zahteva intervenciju, angioplastiju, bajpas ili korekciju aneurizme;

Da se oceni efekat terapije na kombinaciju svakog od kliničkih događaja navedenih u sekundarnom cilju br.1 supra uz srčanu aritmiju koja zahteva hospitalizaciju, zastoj srčanog rada, perifernu KV bolest koja zahteva intervenciju, angioplastiju, bajpas, korekciju aneurizme i ukupne smrtnosti;

Da se oceni efekat terapije na pojavu drugog, trećeg, četvrtog i petog ozbiljnog kardiovaskularnog događaja (npr. pojave KV smrti, nesmrtonosnog MI, nesmrtonosnog šloga, koronarne revaskularizacije i nestabilne angine za koju je utvrđeno da je uzrokovana miokardijalnom ishemijom putem invazivnih ili neinvazivnih testova i koja zahteva hitnu hospitalizaciju nakon prve pojave bilo kog od ovih događaja);

Da se oceni efekat terapije na prvu pojavu ozbiljnog kardiovaskularnog događaja u podgrupama pacijenata uključujući (a) one sa dijabetes melitusom, i (b) one sa metaboličkim sindromom (npr. kao što je definisano u NCEP ATP III ili budućim kriterijumima koji će iz njih proisteći);

Da se oceni efekat terapije na novu kongestivnu srčanu insuficijenciju (CHF), na novu CHF kao primarni razlog hospitalizacije, na tranzijentni ishemijski napad, na amputaciju zbog KV bolesti i na karotidnu revaskularizaciju;

Da se oceni efekat terapije na pojavu elektivne koronarne revaskularizacije i hitne koronarne revaskularizacije;

Da se ocene efekti terapije na koncentracije lipida, lipoproteina i markera zapaljenja uključujući trigliceride, ukupni holesterol, holesterol s lipoproteinom niske gustine (LDL-C), holesterol s lipoproteinom visoke gustine (HDL-C), holesterol osim HDL-C, holesterol s lipoproteinom veoma niske gustine (VLDL-C), apolipoprotein B (ApoB), C-reaktivni protein visoke osetljivosti (hs-CRP) i troponin visoke osetljivosti (hsTNT) na sledeći način:

Ocena efekata terapije na svaki od markera;

Ocena efekata početne vrednosti za svaki marker na efekte terapije; i

Ocena efekta terapije na sprečavanje kliničkih događaja kao što je prethodno opisano među svim pacijentima u studiji i u podgrupama kao što su pacijenti sa dijabetes melitusom i pacijenti sa značajnom promenom bilo kog od markera prilikom terapije; Da se ocene efekti terapije na novu pojavu dijabetesa; i

Da se istraži efekat terapije na telesnu masu i obim struka.

Studijska populacija

Populacija za ovu studiju je obuhvatala muškarce i žene ≥45 godina starosti sa ustanovljenom KV bolešću, ili muškarce i žene ≥50 godina starosti sa dijabetesom u kombinaciji sa još jednim dodatnim faktorom rizika za KV bolest. Uz to, svi pacijenti imaju aterogenu dislipidemiju definisanu kroz činjenicu da je pacijent na terapiji za hiperholesterolemiju (ali da je postignut tretmanski cilj za LDL-C tretmanom statinom) i hipertrigliceridemiju. Dodatni detalji su navedeni pod kriterijumima za uključivanje.

Pacijenti će morati da daju pristanak za učešće u studiji i da budu voljni i u stanju da se pridržavaju protokola i studijskih procedura.

Studijski periodi

Ova studija se sastoji od sledećih perioda studije:

Period skrininga: tokom perioda skrininga, sprovešće se procena pacijenata u skladu sa kriterijumima za uključivanje/isključivanje.

1

Tokom prve posete Istraživačkoj jedinici (poseta 1) sprovešće se studijske procedure za procenu da li pacijent odgovara kriterijumima za učešće u studiji. Prilikom ove posete za skrining, pacijenti će potpisivati formular informisanog pristanka pre izvođenja bilo koje studijske procedure; informisani pristanak će pokrivati ceo period tretmana i period praćenja. Na osnovu rezultata ocene tokom posete 1, moguće su sledeće situacije: pacijenti koji odgovaraju kriterijumima za učešće na osnovu studijskih procedura tokom posete 1 će se vratiti u Istraživačku jedinicu tokom posete 2 (poseta za randomizaciju) da započnu period tretmana/praćenja. Ovaj slučaj obuhvata, na primer, pacijente koji, prilikom posete 1, jesu na stabilnoj dozi statina, planiraju da ostanu na terapiji istim statinom i u istoj dozi, i kojima nije potreban period izbacivanja bilo kojih drugih lekova koji modifikuju koncentraciju lipida a koji nisu statini.

Pacijenti koji ne odgovaraju kriterijumima za učešće na osnovu studijskih procedura tokom posete 1 i za koje nije verovatno da će u narednih 28 dana ispuniti kriterijume za učešće (na primer, nije verovatno da će stabilizovati dozu statina, neće moći da izbace druge lekove koji modifikuju koncentraciju lipida a koji nisu statini, itd.): ovi pacijenti će nakon posete 1 biti označeni kao pacijenti koji nisu prošli skrining.

Pacijenti koji ne ispunjavaju kriterijume za učešće u studiji na osnovu studijskih procedura tokom posete 1 mogu potencijalno da ispune uslove za učešće u studiji u toku narednih 28 dana: ovi pacijenti mogu da se vrate, ukoliko je takva diskreciona odluka ispitivača, na drugu opcionu posetu za skrining (poseta 1.1) u kom trenutku se ponavljaju procedure koje su potrebne za ponovnu procenu kriterijuma za uključivanje/isključivanje koje pacijent prethodno nije prošao. Ovi slučajevi obuhvataju, na primer, pacijente koji su već na tretmanu statinom tokom posete 1, čija se doza statina menja tokom posete 1, i(li) pacijente koji treba da izbace lekove koji modifikuju koncentraciju lipida a koji nisu statini. Sledeći principi se primenjuju na ove pacijente:

Pacijenti sa promenom statina ili doze statina prilikom posete 1 će morati da budu na stabilnoj dozi statina najmanje 28 dana pre kvalifikacionog merenja lipida prilikom posete 1.1. Drugi lekovi koji se istovremeno uzimaju (na primer, antidijabetska terapija) mogu se optimizovati ili stabilizovati tokom ovog perioda.

Pacijenti koji počinju period izbacivanja (ispiranja) lekova tokom posete 1 će imati period izbacivanja leka od najmanje 28 dana (samo 7 dana za sekvestrante žučnih kiselina) pre kvalifikacionog merenja lipida tokom posete 1.1.

Pacijenti koji su, prilikom posete 1, na stabilnoj dozi statina, planiraju da ostanu na istom statinu i istoj dozi i kojima nije potrebno da prođe period izbacivanja drugih lekova, ali

1

od kojih je traženo da se vrate u posetu 1.1 da bi se ponovila jedna ili veći broj drugih studijskih procedura koje nisu u vezi sa istovremenom terapijom drugim lekovima.

Pacijenti koji ispune kriterijume za učešće na osnovu dodatnih studijskih procedura tokom posete 1.1 vratiće se u Istraživačku jedinicu u posetu 2 (poseta za randomizaciju) da započnu period tretmana/praćenja.

Na kraju perioda skrininga, biće potrebno da pacijent ispunjava sve kriterijume za uključivanje/isključivanje pre nego što može da bude randomizovan. Pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za učešće nakon perioda skrininga (na osnovu studijskih procedura tokom posete 1 i(li) posete 1.1) mogu da se vrate kasnije, na ponovni skrining. Takvi pacijenti će morati da ponovo počnu sve procedure, počev od posete 1. To obuhvata pacijente kojima je potrebno više vremena da stabilizuju jedno ili veći broj stanja ili terapija (npr. statine, antidijabetike, antihipertenzive, tiroidne hormone, terapiju inhibitorima HIV proteaze).

Period tretmana/praćenja: u roku od 42 dana od prve posete za skrining (poseta 1) ili u roku od 60 dana od prve posete (posete 1) za one pacijente koji su imali drugu posetu za skrining (poseta 1.1), pacijenti koji ispunjavaju kriterijume za učešće ulaze u period tretmana/praćenja. U toku ovog perioda, pacijenti će dobijati ispitivani lek tokom planiranih poseta Istraživačkom centru, a uzimaće ispitivani lek dok se ne nalaze u Istraživačkom centru.

Tokom poseta, biće izvođene studijske procedure za procenu efikasnosti i bezbednosti. Detaljni raspored procedura dat je u tabeli 1.

Trajanje studije

Procenjeno trajanje studije uključuje planirani period uključivanja u studiju od 18 meseci, nakon čega sledi period praćenja od približno 3,5 godine očekivanog trajanja studije (približno 5 godina ukupno). Pacijenti će biti randomizovani u različitim trenucima tokom perioda uključivanja u studiju, ali će završiti sa studijom istog dana (datum završetka studije). Planira se da svi pacijenti koji su randomizovani dobiju ispitivani lek i da se prate do datuma završetka studije. Ovo je studija koja se vodi prema broju događaja i pacijenti nastavljaju da učestvuju u studiji ukoliko se ispostavi da će ona trajati duže nego što je očekivano, ili će je završiti ranije ukoliko se ispostavi da će ona trajati kraće nego što je očekivano.

Ukupno trajanje studije je zasnovano na medijani 4-godišnjeg perioda praćenja za sve pacijente. Prvi pacijent koji se randomizuje bi se pratio tokom 4,75 godina (najduže pojedinačno trajanje praćenja) dok bi se poslednji randomizovani pacijent pratio 3,25 godina (nakraće pojedinačno trajanje praćenja).

1

Studijske grupe

Prilikom posete 2 (dan 0), pacijenti koji ispunjavaju kriterijume za učešće će biti randomizovani - postupkom slučajnog odabira podeljeni u sledeće tretmanske grupe:

Grupa 1: AMR1014 g dnevno (4 kapsule od 1000 mg dnevno)

Grupa 2: placebo (četiri kapsule dnevno)

Četiri kapsule AMR101 ili placeba dnevno će se uzimati tako što će se uzimati dve kapsule ujutru i dve kapsule uveče (dozni režim od dva puta dnevno).

Broj pacijenata

Ovo je studija koja se upravlja prema broju događaja: očekuje se da će tokom studije biti potreban minimum od 1612 događaja koji predstavljaju primarne krajnje ciljne tačke za efikasnost, tokom studije. Ukupno će oko 7990 pacijenata biti uključeno u studiju, da primaju bilo AMR101 ili placebo (oko 3995 pacijenata po tretmanskoj grupi) kako bi se uočilo procenjenih 1612 događaja koji čine primarnu kompozitnu krajnju ciljnu tačku za efikasnost.

Broj studijskih centara

Pacijenti će biti uključeni u studiju u većem broju Istraživačkih centara u više zemalja.

Randomizacija

Na dan 0, pacijenti koji ispunjavaju kriterijume za učešće će biti podeljeni u jednu od 2 studijske grupe pomoću računarski generisane šeme za podelu slučajnim odabirom. Randomizovano dodeljivanje pacijenta ili u AMR101 grupu ili u placebo grupu u odnosu 1:1 biće obezbeđeno preko interneta (IWR).

Sakrivanje (zaslepljivanje)

Ova studija je dvostruko slepa. Pacijenti, istraživači, farmaceuti i drugo pomoćno osoblje u Istraživačkom centru, zaposleni i osobe koje imenuje Sponzor, administratori studije i zaposleni u organizacijama i podizvođačima koji podržavaju studiju neće biti svesni šifre za randomizaciju (tj. neće znati koji učesnici u studiji primaju eksperimentalni lek a koji

1

primaju placebo lek). Kapsule ispitivanog leka AMR101 i placeba će biti sličnih dimenzija i izgleda, kako bi se pospešilo sakrivanje.

U toku dvostruko slepog perioda tretmana/praćenja, svi (pacijenti, istraživači, farmaceuti, zaposleni i osobe koje imenuje Sponzor, administratori studije i zaposleni u organizacijama i podizvođačima koji podržavaju studiju/koji upravljaju studijom), osim zaposlenih u laboratoriji koji izvode analize, će biti nesvesni („slepi“) pojedinačnih rezultata laboratorijskih merenja efikasnosti (uključujući i koncentracije lipida). Pojedinačni rezultati lipidnog profila mogu se otkriti u slučaju da je to potrebno zbog hitne nege pacijenta.

Stratifikacija

Učesnici će biti podeljeni u tretmanske grupe koje će biti stratifikovane prema kategorijama KV rizika, upotrebi ezetimiba i geografskoj lokaciji (Zapad, Istočna Evropa, Azija-Pacifik). Postoje dve kategorije KV rizika:

Kategorija 1 KV rizika: pacijenti sa ustanovljenom KV bolešću definisanom u kriterijumima za uključivanje. Pacijenti sa dijabetesom i pacijenti kod kojih je ustanovljena KV bolest su obuhvaćeni ovom kategorijom.

Kategorija 2 KV rizika: pacijenti sa dijabetesom i najmanje jednim dodatnim faktorom rizika za KV bolest, ali bez ustanovljene KV bolesti.

Stratifikacija će biti zabeležena u IWR prilikom uključivanja u studiju. Približno 70% randomizovanih pacijenata će pripadati Kategoriji 1 KV rizika i približno 30% randomizovanih pacijenata će pripadati Kategoriji 2 KV rizika. Uključivanje pacijenata određene kategorije KV rizika biće prekinuto kada se dostigne planirani broj pacijenata za datu kategoriju rizika.

Studijska populacija

Kriterijumi za uključivanje

Pacijenti koji ispunjavaju sledeće kriterijume mogu da učestvuju u studiji: koncentracije TG našte ≥200 mg/dl (2,26 mmol/l) i <500 mg/dl (5,64 mmol/l).

LDL-C >40 mg/dl (1,04 mmol/l) i ≤100 mg/dl (2,60 mmol/l) i na stabilnoj terapiji statinom (sa ili bez ezetimiba) najmanje 4 nedelje pre kvalifikacionih merenja LDL-C/TG za randomizaciju.

Stabilna terapija se definiše kao ista dnevna doza istog statina tokom najmanje 28 dana pre kvalifikacionih merenja lipida (TG i LDL-C) i, ukoliko je primenljivo, ista doza ezetimiba najmanje 28 dana pre kvalifikacionih merenja lipida (TG i LDL-C). Pacijenti koji

1

počinju svoju terapiju statinima ili upotrebu ezetimiba prilikom posete 1, ili im se statin, doza statina i(li) doza ezetimiba promeni prilikom posete 1 će morati da prođu kroz period stabilizacije od najmanje 28 dana od početka/promene terapije, nakon čega se vrše kvalifikaciona merenja lipida (TG i LDL-C) nakon perioda izbacivanja lekova (prilikom posete 1.1).

Statini mogu da se primenjuju sa i bez ezetimiba.

Ukoliko se pacijenti kvalifikuju prilikom prve kvalifikacione posete (poseta 1) za TG i LDL-C, i ispunjavaju sve druge kriterijume za uključivanje/isključivanje, mogu se randomizovati prilikom posete 2. Ako se pacijenti ne kvalifikuju na prvoj kvalifikacionoj poseti (poseta 1), dozvoljena je druga rekvalifikaciona poseta (poseta 1.1). Za neke pacijente, zbog toga što je potrebno da stabilizuju lekove i(li) je potrebno da izbace lekove, druga rekvalifikaciona poseta (poseta 1.1) će biti potrebna nakon perioda stabilizacije/izbacivanja lekova.

Status bilo ustanovljene KV bolesti (kod Kategorije 1 KV rizika) ili visok rizik od KV bolesti (kod Kategorije 2 KV rizika). Kategorije KV rizika su definisane na sledeći način:

Kategorija 1 KV rizika: definisana kao muškarci i žene ≥45 godina starosti sa jednim ili većim brojem sledećih kriterijuma:

Dokumentovana bolest koronarnih arterija (CAD; jedan ili veći broj sledećih primarnih kriterijuma mora biti zadovoljen):

Dokumentovana CAD u više krvnih sudova (>50% stenoze u najmanje dve velike epikardijalne koronarne arterije – sa ili bez prethodne revaskularizacije)

Dokumentovan prethodni MI

Hospitalizacija zbog visokorizičnog NSTE-ACS (sa objektivnim dokazima ishemije: devijacija ST segmenta ili pozitivni biomarkeri) Dokumentovana cerebrovaskularna ili bolest karotida (jedan ili veći broj sledećih primarnih kriterijuma mora biti zadovoljen):

Dokumentovan prethodni ishemijski šlog

Simptomatska bolest karotidnih arterija sa ≥50% stenozom karotidnih arterija

Asimptomatska bolest karotidnih arterija sa ≥70% stenozom karotidnih arterija po angiografiji ili dupleks ultrazvuku

Istorija revaskularizacija karotide (bilo katetarske ili hirurške)

2

Dokumentovana bolest perifernih arterija (PAD; jedan ili veći broj sledećih primarnih kriterijuma mora biti zadovoljen):

ABI <0,9 sa simptomima povremene klaudikacije

Istorija aorto-ilijačne ili intervencije na perifernim arterijama (katetarske ili hirurške)

ILI

Kategorija 2 KV rizika: definisana kao pacijenti sa:

Dijabetes melitusom (tip 1 ili tip 2) kojima je potreban tretman lekovima I Muškarci i žene ≥50 godina starosti I

Jedan od sledećih kriterijuma pri poseti 1 (dodatni faktor rizika za KV bolest):

Muškarci ≥55 godina starosti ili žene ≥65 godina starosti;

Pušač ili ostavio pušenje u poslednja 3 meseca pre posete 1;

Hipertenzija (krvni pritisak ≥ 140 mmHg sistolni ILI ≥90 mmHg dijastolni) ili na antihipertenzivnim lekovima;

HDL-C ≤40 mg/dl za muškarce ili ≤50 mg/dl za žene;

Hs-CRP >3,00 mg/l (0,3 mg/dl);

Renalna disfunkcija: CrCL >30 i <60 ml/min (>0,50 i <1,00 ml/s); Retinopatija, definisana kao bilo koja od sledećih: neproliferativna retinopatija, preproliferativna retinopatija, proliferativna retinopatija, makulopatija, uznapredovalo dijabetska bolest oka ili istorija fotokoagulacije; Mikro- ili makroalbuminurija. Miroalbuminurija se definiše ili kao pozitivni mikral test ili drugi test na bazi test-trake (može se dobiti iz istorije bolesti), odnos albumin kreatinin ≥2,5 mg/mmol ili brzina izlučivanja albumina prilikom sakupljanja urina tokom merenog vremenskog perioda od ≥20 mg/min, sve to ponovljeno najmanje dva puta uzastupno; makroalbuminurija, definisana preko albustiks testa ili drugog testa na bazi test-trake kojim se dokazuje značajna proteinurija, odnos albumin:kreatinin ≥25 mg/mmol ili brzina izlučivanja albumina prilikom sakupljanja urina tokom merenog vremenskog perioda ≥200 mg/min, sve to ponovljeno najmanje dva puta uzastopno;

ABI <0,9 sa simptomima povremene klaudikacije (pacijenti sa ABI <0,9 sa simptomima povremene klaudikacije se računaju u Kategoriju 1 KV rizika). Pacijenti s dijabetesom s KV bolešću kao što je gore opisano odgovaraju kriterijumima za učešće na osnovu zahteva za KV bolest i računaće se u Kategoriju 1 KV rizika. Samo pacijentima s dijabetesom i bez dokumentovane KV bolesti, kao što je prethodno definisano, potreban je najmanje jedan dodatni faktor rizika kao što je navedeno, i računaće se u Kategoriju 2 KV rizika.

Žene mogu da budu uključene u studiju ako su ispunjena sva tri sledeća kriterijuma: Nisu trudne;

Ne doje;

Ne planiraju da zatrudne tokom studije.

Žene sa reproduktivnim potencijalom moraju da imaju negativan test na trudnoću iz urina pre randomizacije.

Ne smatra se da su žene sa reproduktivnim ppotencijalom ako ispunjavaju jedan od sledećih kriterijuma, koje dokumentuje istraživač:

Imale su histerektomiju, podvezivanje jajovoda ili bilateralnu ooforektomiju pre potpisivanja obrasca informisanog pristanka;

Nalaze se u post-menopauzalnom periodu, koji se definiše kao ≥1 godina od poslednje menstruacije ili imaju koncentraciju folikul-stimulišućeg hormona (FSH) u opsegu koji odgovara menopauzi.

Žene sa reproduktivnim potencijalom moraju da pristanu da koriste prihvatljiv postupak za izbegavanje trudnoće od skrininga do kraja studije, osim ukoliko je(su) njihov(i) seksualni partner(i) sterilni ili se žena suzdržava od seksa.

Razumevanje studijskih procedura, volja da se pridržavaju studijskih rasporeda i saglasnost za učešće u studiji davanjem informisanog pristanka pre skrininga.

Saglasnost da prate način ishrane koji preporuči lekar i da se pridržavaju tog načina ishrane tokom cele studije.

Kriterijumi za isključivanje

Pacijenti se isključuju od učešća u studiji ukoliko se na njih primenjuje bilo koji od sledećih kriterijuma: Ozbiljna srčana insuficijencija (klase IV).

Bilo koja bolest koja ugrožava život za koju se očekuje da će u naredne 2 godine dovesti do smrti (osim KV bolesti).

Aktivna ozbiljna bolest jetre (procenjeno tokom posete 1): ciroza, aktivni hepatitis, ALT ili AST >3 x ULN, ili bilijarna opstrukcija sa hiperbilirubinemijom (ukupni bilirubin >2 x ULN).

Hemoglobin A1c >10,0% (ili 86 mmol/mol IFCC jedinica) prilikom skrininga (poseta 1). Ukoliko pacijenti ne prođu ovaj kriterijum (HbA1c >10,0% (ili 86 mmol/mol IFCC jedinica) prilikom posete 1, moguće je da im se antidijabetska terapija optimizuje, te da se ponovo testiraju prilikom posete 1.1.

Slabo kontrolisana hipertenzija: krvni pritisak ≥200 mmHg sistolni ILI ≥ 100 mmHg dijastolni (uprkos terapiji antihipertenzivima).

Planirana koronarna intervencija (kao što su postavljanje stenta ili bajpas) ili bilo koja druga velika nekardiološka hirurška intervencija. Pacijente je moguće ponovo oceniti za ispunjenje kriterijuma za učešće u studiji (počev od posete 1.1) nakon što se oporave od takve hirurške intervencije.

Poznata porodična deficijencija lipoprotein lipaze (Fredrikson tip I), deficijencija apolipoproteina C-II, ili familijalna disbetalipoproteinemija (Fredrikson tip III).

Učešće u drugoj kliničkoj studiji u kojoj se ispituje neko drugo sredstvo u roku od 90 dana pre skrininga (poseta 1). Pacijenti ne mogu da učestvuju ni u kakvoj drugoj studiji sa ispitivanim lekom ili medicinskim sredstvom dok učestvuju u ovoj studiji (učešće u registru ili opservacionoj studiji bez dodatne terapeutske intervencije je dozvoljeno).

Netolerancija ili preosetljivost na terapiju statinom.

Poznata preosetljivost na bilo koji sastojak ispitivanog proizvoda ili placeba, poznata preosetljivost na ribu i ljuskare.

Istorija akutnog ili hroničnog pankreatitisa.

Malapsortivni sindrom i(li) hronična dijareja (napomena: pacijenti koji su podvrgnuti hirurškoj intervenciji gastričnog/intestinalnog bajpasa se smatraju pacijentima koji imaju malapsorpciju te su time isključeni; pacijenti koji su podvrgnuti podvezivanju želuca mogu da učestvuju u studiji).

Lekovi, dodaci ishrani ili vrste hrane koje nisu u vezi sa ispitivanim lekom, koji nisu statini, a koji utiču na koncentraciju lipida:

Pacijenti se isključuju ukoliko su koristili niacin >200 mg/dan ili fibrate u toku perioda skrininga (nakon posete 1) i(li) planiraju da ih koriste tokom studije; pacijenti koji uzimaju niacin >200 mg/dan ili fibrate tokom poslednjih 28 dana pre posete 1 moraju da prođu kroz period izbacivanja leka (ispiranja) od najmanje 28 dana od poslednje upotrebe takvog leka i da im se izvrše kvalifikaciona merenja (TG i LDL-C) nakon tog perioda izbacivanja (poseta 1.1);

Pacijenti se isključuju ukoliko uzimaju bilo kakve lekove sa omega-3 masnim kiselinama (lekovi koji se izdaju na recept a koji sadrže EPA i(li) DHA) tokom perioda skrininga (nakon posete 1) i(li) planiraju da ih koriste tokom perioda tretmana/praćenja u okviru studije. Da bi ispunjavali uslove za učešće u studiji,

2

pacijenti koji su uzimali lekove sa omega-3 masnim kiselinama u toku poslednjih 28 dana pre posete 1 (osim pacijenata u Holandiji) moraju da prođu kroz period izbacivanja od najmanje 28 dana nakon poslednje upotrebe tog leka i da im se izvrše kvalifikaciona merenja (TG i LDL-C) nakon tog perioda izbacivanja (prilikom posete 1.1);

Samo za pacijente u Holandiji: pacijenti koji se leče lekovima sa omega-3 masnim kiselinama koji sadrže EPA i(ili) DHA se isključuju; nije dozvoljeno isključivanje lekova pa ponovni skrining.

Pacijenti se isključuju ukoliko uzimaju bilo kakve dodatke ishrani sa omega-3 masnim kiselinama (npr. laneno ulje, ribu, kril, ili ulja algi) tokom perioda skrininga (nakon posete 1) i(li) planiraju da ih koriste tokom perioda tretmana/praćenja u okviru studije. Da bi ispunjavali uslove za učešće u studiji, pacijenti koji uzimaju >300 mg/dan omega-3 masnih kiselina (kombinovana količina EPA i DHA) u toku 28 dana pre posete 1 (osim pacijenata u Holandiji) moraju da prođu kroz period izbacivanja sredstva od najmanje 28 dana od poslednje upotrebe i da im se nakon tog perioda izbacivanja izvrše kvalifikaciona merenja lipida (TG i LDL-C) (prilikom posete 1.1);

Samo za pacijente u Holandiji: pacijenti koji se tretiraju dodacima ishrani koji sadrže omega-3 masne kiseline >300 mg/dan EPA i(li) DHA se isključuju; nije dozvoljeno isključivanje sredstva pa ponovni skrining.

Pacijenti se isključuju ukoliko uzimaju sekvestrante žučnih kiselina tokom perioda skrininga (nakon posete 1) i(li) planiraju da ih koriste tokom perioda tretmana/praćenja u okviru studije. Da bi ispunjavali uslove za učešće u studiji, pacijenti koji su uzimali sekvestrante žučnih kiselina u toku poslednjih 7 dana pre posete 1 moraju da prođu kroz period izbacivanja od najmanje 7 dana nakon poslednje upotrebe tog sredstva i da im se izvrše kvalifikaciona merenja lipida (TG i LDL-C) nakon tog perioda izbacivanja (prilikom posete 1.1);

Drugi lekovi (koji nisu indikovani za menjanje koncentracija lipida): lečenje tamoksifenom, estrogenima, progestinima, terapija tiroidnim hormonima, sistemskim kortikosteroidima (lokalna, topijska, inhalaciona ili nazalna primena kortikosteroida je dozvoljena), inhibitorima HIV-proteaze koje nije stabilno u toku ≥ 28 dana pre kvalifikacionih merenja lipida (TG i LDL-C) tokom skrininga. Da bi ispunjavali uslove za učešće u studiji, pacijenti koji nisu uzimali stabilnu dozu ovih lekova u toku poslednjih 28 dana pre posete 1 moraju da prođu kroz period stabilizacije od najmanje 28 dana nakon poslednje promene doze i da im se izvrše kvalifikaciona merenja lipida (TG i LDL-C) nakon tog perioda izbacivanja (prilikom posete 1.1).

Pacijenti se isključuju ukoliko uzimaju ciklofosfamid ili sistemske retinoide tokom perioda skrininga (nakon posete 1) i(li) planiraju da ih koriste tokom perioda tretmana/praćenja u okviru studije. Da bi ispunjavali uslove za učešće u studiji, pacijenti koji su uzimali takve lekove u toku poslednjih 28 dana pre posete 1 moraju da prođu kroz period izbacivanja od najmanje 28 dana nakon poslednje upotrebe tog leka i da im se izvrše kvalifikaciona merenja lipida (TG i LDL-C) nakon tog perioda izbacivanja (prilikom posete 1.1).

Pacijenti za koje je poznato da imaju SIDU (pacijenti koji su HIV pozitivni ali nemaju SIDU mogu da učestvuju).

Zahtev za peritonealnu dijalizu ili hemodijalizu usled renalne insuficijencije ili ukoliko je klirens kreatinina (CrCL) <30 ml/min (0,50 ml/sec).

Neobjašnjena koncentracija kreatinin kinaze >5 x ULN ili povišena kreatin kinaza usled poznatih bolesti mišića (npr. polimiozitisa, mitohondrijske fisfunkcije) prilikom posete 1.

Bilo koje stanje ili terapija koja, prema mišljenju istraživača, može da predstavlja rizik po pacijenta ili da dovede do toga da učešće u studiji nije u najboljem interesu pacijenta.

Zloupotreba droge ili alkohola u poslednjih 6 meseci i nemogućnost/izostanak volje da se suzdrži od zloupotrebe droge ili preteranog unosa alkohola tokom studije, ili uzimanje 5 ili više jedinica za muškarce ili 4 jedinice ili više za žene u toku bilo kog perioda od jednog sata (epizodno preterano konzumiranje alkohola ili napijanje). Preteranim unosom alkohola se smatra, u proseku, više od >2 jedinice alkohola na dan. Jedinica alkohola se definiše kao 12 tečnih unci (350 ml) piva, 5 tečnih unci (150 ml) vina ili 1,5 tečna unca (45 ml) alkohola od 80 gradi (40%), kao pića.

Mentalna/psihološka oštećenja ili bilo koji drugi razlog zbog kojeg se očekuje da pacijent ima poteškoće da se pridržava zahteva studije ili da razume cilj i potencijalne rizike učešća u studiji (što se ocenjuje tokom posete 1).

Studijske procedure

Raspored pregleda

Period skrininga

Poseta za skrining (poseta 1)

2

Pacijenti dolaze u Istraživački centar u posetu 1. Biće im naloženo da ne uzimaju hranu 10 časova pre posete.

Ukoliko se pacijenti kvalifikuju za randomizaciju na osnovu procedura tokom posete 1, potrebno je da se randomizuju u roku od 60 dana nakon posete 1. Prilikom posete za skrining biće izvedene sledeće procedure:

Davanje informisanog pristanka

Dodeljivanje broja svakom pacijentu

Uzimanje medicinske, hirurške i porodične anamneze

Beleženje demografskih podataka

Uzimanje mera visine, težine i indeksa telesne mase

Merenje vitalnih znaka (sistolni i dijastolni krvni pritisak, puls, brzina respiracije i telesna temperatura)

Snimanje elektrokardiograma sa 12 elektroda

Ocena prema kriterijumima za uključivanje/isključivanje

Tu se podrazumevaju procedure i uzimanje (našte) uzoraka (na primer, za hs-CRP, računanje klirensa kreatinina) prema potrebi, da bi se odredila kategorija KV rizika (videti kriterijume za uključivanje)

Uzimanje uzoraka krvi našte za hemijska i hematološka ispitivanja

Uzimanje uzoraka krvi našte za lipidni profil (TG, TC, HDL-C, LDL-C, holesterol osim HDL-C, VLDL-C)

Izvođenje testa na trudnoću iz urina kod žena sa reproduktivnim potencijalom Beleženje drugih lekova koji se uzimaju istovremeno

Davanje uputstava pacijentu da ne uzima hranu 10 časova pre prethodne posete

Poseta za skrining (poseta 1.1)

Neki pacijenti će preskočiti posetu 1.1: pacijenti koji se kvalifikuju za učešće u studiji nakon posete 1, zbog toga što ispunjavaju sve kriterijume za uključivanje i ne ispunjavaju ni jedan kriterijum za isključivanje, mogu da se vrate u Istraživački centar na posetu 2 da budu randomizovani i započnu period tretmana/praćenja. Za ove pacijente, poseta 2 će se odviti brzo nakon posete 1.

Pacijenti koji se ne kvalifikuju prilikom posete 1, mogu da se vrate u Istraživački centar na drugu kvalifikacionu posetu (poseta 1.1), o čemu diskrecionu odluku donosi istraživač. Prilikom posete 1.1, ponavljaju se procedure koje su dovele do neispunjenja kriterijuma za učešće prilikom posete 1. Pacijenti će ispuniti kriterijume za randomizaciju

2

nakon posete 1.1 ako ispune sve kriterijume za uključivanje i ukoliko više ne ispunjavaju nijedan kriterijum za isključivanje. Ukoliko se pacijenti procene tokom posete 1.1 i kvalifikuju za randomizaciju na osnovu ponovljenih procedura tokom posete 1.1, potrebno je da se randomizuju u roku od 60 dana nakon posete 1.

Za neke pacijente, poseta 1.1 će biti obavezna najmanje 28 dana nakon posete 1, kako bi se proverilo da li ispunjavaju kriterijume za učešće. To su pacijenti koji su prilikom posete 1 počeli tretman statinom, kojima je promenjen statin kojim se leče, promenjena dnevna doza njihovog statina, koji su započeli period izbacivanja zabranjenih lekova ili period stabilizacije određenih lekova (videti kriterijumi za isključivanje/uključivanje za dodatne detalje). Bilo koja od ovih promena tokom posete 1 može da utiče na kvalifikacione koncentracije lipida te će stoga pacijenti morati da dođu u posetu 1.1 kako bi se odredilo da li se kvalifikuju na osnovu zahteva za koncentraciju lipida (TG i LDL-C) koji se određuju tokom posete 1. Prilikom posete 1.1, ponavljaju se i druge procedure koje su dovele do neispunjenja kriterijuma za učešće prilikom posete 1.

Prilikom posete za skrining biće izvedene sledeće procedure:

Procena prema kriterijumima za uključivanje/isključivanje; ponavljaju se samo one procene zbog kojih se smatralo da pacijent ne ispunjava kriterijume za učešće prilikom posete 1.

Uzimanje uzoraka krvi našte za hemijska i hematološka ispitivanja. Uzimaju se uzorci samo za ona ispitivanja zbog kojih se smatralo da pacijent ne ispunjava kriterijume za učešće prilikom posete 1.

Uzimanje uzoraka krvi našte za lipidni profil (TG, TC, HDL-C, LDL-C, holesterol osim HDL-C, VLDL-C) ukoliko se smatralo da pacijent ne ispunjava kriterijume za učešće tokom posete 1. To obuhvata pacijente koji su prilikom posete 1 počeli tretman statinom, kojima je promenjen statin kojim se leče, promenjena dnevna doza njihovog statina, koji su započeli period izbacivanja zabranjenih lekova ili period stabilizacije određenih lekova (videti kriterijumi za isključivanje/uključivanje za dodatne detalje). Za ove pacijente, uzima se uzorak krvi našte prilikom posete 1.1 za kvalifikacione vrednosti lipida (TG i LDL-C) te se ocenjuju kriterijumi za uključivanje za TG i LDL-C.

Beleženje drugih lekova koji se uzimaju istovremeno

Period tretmana/praćenja

2

Treba uložiti sve razumne napore da se ispune sve kontrolne posete (posete za praćenje) u definisanim vremenskim periodima.

Poseta za randomizaciju (poseta 2; dan 0)

Kvalifikovani pacijenti dolaze u Istraživački centar u posetu 2.

Prilikom posete 2 biće izvedene sledeće procedure:

Izvođenje fizikalnog pregleda

Merenje težine

Merenje obima struka (jedan od faktora za dijagnozu metaboličkog sindroma) Snimanje elektrokardiograma sa 12 elektroda

Procena prema kriterijumima za uključivanje/isključivanje

Uzimanje uzoraka krvi našte za:

Hemijska i hematološka ispitivanja

Lipidni profil (početna vrednost)

Testove biomarkera (početna vrednost)

Genetsko testiranje (opcioni uzorak krvi)

Arhiviranje (u zemljama i centrima koje je odobrio IRB/IEC i u zavisnosti od nacionalnih propisa)

Izvođenje testa na trudnoću iz urina kod žena sa reproduktivnim potencijalom (mora da bude negativan da bi bile randomizovane)

Izdavanje ispitivanog leka i randomizovanog broja pacijenta

Davanje instrukcija pacijentu o tome kako se uzima ispitivani lek Primena ispitivanog leka – napomena: ispitivani lek se uzima oralno, uz hranu, nakon što se uzmu svi našte uzorci krvi

Ocena i beleženje neželjenih događaja

Beleženje drugih lekova koji se uzimaju istovremeno

Pacijentu dati instrukcije:

Da donese sa sobom sve materijale iz studije prilikom naredne posete Da ne uzima ispitivani lek ujutru, na dan naredne posete

Da ne uzima hranu ≥10 časova pre naredne posete

Poseta 3 (dan 120, ∼ 4 meseca

2

Pacijenti se vraćaju u Istraživački centar u posetu 3 na dan 120±10 dana.

Biće izvedene sledeće procedure:

Izvođenje fizikalnog pregleda

Merenje težine

Uzimanje uzoraka krvi našte za:

Hemijska i hematološka ispitivanja

Lipidni profil

Pregled pridržavanja režima studije brojanjem neiskorišćenih kapsula; Razgovarati sa pacijentom i dati savete u vezi sa pridržavanjem, ako je potrebno

Primena ispitivanog leka – napomena: ispitivani lek se uzima oralno, uz hranu, nakon što se uzmu svi našte uzorci krvi

Ocena i beleženje događaja relevantnih za efikasnost

Ocena i beleženje neželjenih događaja

Beleženje drugih lekova koji se uzimaju istovremeno

Pacijentu dati instrukcije:

Da donese sa sobom sve materijale iz studije prilikom naredne posete

Da ne uzima ispitivani lek ujutru, na dan naredne posete da ne uzima hranu ≥10 časova pre naredne posete

Posete 4, 5, 6 i 7

Prilikom posete 4: dan 360 ± 10; posete 5: dan 720 ± 10; posete 6: dan 1080 ± 10; i posete 7: dan 1440 ± 10, biće izvedene sledeće procedure:

Izvođenje fizikalnog pregleda

Merenje težine

Merenje obima struka (samo prilikom posete 5)

Snimanje elektrokardiograma sa 12 elektroda

Uzimanje uzoraka krvi našte za:

Hemijska i hematološka ispitivanja

2

Lipidni profil

Testovi biomarkera (uzorak se uzima samo prilikom posete 5) Arhiviranje (u zemljama i centrima koje je odobrio IRB/IEC i u zavisnosti od nacionalnih propisa)

Ocena i beleženje događaja relevantnih za efikasnost

Ocena i beleženje neželjenih događaja

Beleženje drugih lekova koji se uzimaju istovremeno

Pacijentu dati instrukcije:

Da ne uzima hranu ≥10 časova pre naredne posete

Dodatne posete

Datum završetka studije se očekuje na dan 1800, ali stvarni datum završetka studije će zavisiti od određivanja datuma završetka studije koji određuje DMC. Datum završetka studije se određuje onda kada se desilo oko 1612 primarnih događaja relevantnih za efikasnost. Ukoliko je stvarni datum završetka studije kasniji od očekivanog datuma završetka studije, planiraće se dodatne posete između posete 7 i poslednje posete, sa maksimalno 360 ±10 dana između poseta. Ako stvarni datum završetka studije dođe pre očekivanog datuma završetka studije, biće realizovano manje poseta, a poslednja poseta (videti deo 6.1.2.5) će se realizovati ranije.

Prilikom dodatnih poseta, biće izvedene iste procedure kao što su one navedene u delu 6.1.2.3. Bez obzira na broj dodatnih poseta, nakon što DMC utvrdi datum završetka studije, realizovaće se poslednja poseta sa procedurama navedenim u delu 6.1.2.5.

Poslednja poseta – kraj studije

Svi pacijenti će završiti studiju u isto vreme (u periodu od 30 dana nakon datuma završetka studije), bez obzira na datum njihove randomizacije. Datum završetka studije se planira za dan 1800, ali stvarni datum završetka studije će zavisiti od određivanja datuma završetka studije nakon što se dogodi oko 1612 primarnih događaja relevantnih za efikasnost (studija koja se određuje prema događajima). Za svakog pacijenta, poslednja poseta može da se dogodi u roku od 30 dana od stvarnog datuma završetka studije. Međutim, kada je reč o krajnjim ciljnim tačkama u vezi sa efikasnošću, koje se zasnivaju na KV događajima, samo oni događaji koji se dese do, i uključujući planirani stvarni datum završetka studije biće obuhvaćeni analizom efikasnosti.

Za sve pacijente je neophodna konačna poseta za praćenje. U retkim slučajevima kada konačna poseta za praćenje ne može da se realizuje u periodu od 30 dana nakon datuma završetka studije, svi pokušaji da se kontaktira pacijent moraju se evidentirati na posebnom obrascu za kontakt dok/osim ukoliko se dobiju odgovarajuće informacije.

Prilikom poslednje posete, biće izvedene sledeće procedure:

Izvođenje fizikalnog pregleda

Merenje težine

Merenje obima struka

Snimanje elektrokardiograma sa 12 elektroda

Uzimanje uzoraka krvi našte za:

Hemijska i hematološka ispitivanja

Lipidni profil

Testove biomarkera

Određivanje pridržavanja režima studije brojanjem neiskorišćenih kapsula

Procena i beleženje događaja relevantnih za efikasnost

Procena i beleženje neželjenih događaja

Beleženje drugih lekova koji se uzimaju istovremeno

Kontakti za praćenje pacijenata telefonom

Zaposleni u centru će kontaktirati svakog pacijenta telefonom na sledeće dane:

dan 60 ± 3 dana

dan 180 ± 5 dana

dan 270 ± 5 dana

1

dan 450 ± 5 dana

dan 540 ± 5 dana

dan 630 ± 5 dana

dan 810 ± 5 dana

dan 900 ± 5 dana

dan 990 ± 5 dana

dan 1170 ± 5 dana

dan 1260 ± 5 dana

dan 1350 ± 5 dana

dan 1530 ± 5 dana

dan 1620 ± 5 dana

dan 1710 ± 5 dana

Ukoliko period tretmana/praćenja u okviru studije bude produžen dalje od očekivanog datuma završetka studije (dan 1800), pacijenti će biti pozivani telefonom dodatno na svaka 3 meseca između dodatnih poseta ± 5 dana. Ukoliko period tretmana/praćenja studije bude kraći od očekivanog datuma završetka studije, biće potrebno manje telefonskih poziva.

Učiniće se svi razumni napori da se sa svakim pacijentom razgovara u ovakvim vremenskim intervalima.

Od pacijenta će se tražiti sledeće informacije:

Moguće krajnje ciljne tačke u vezi sa efikasnošću, koje se odnose na KV događaje. Od pacijenata će se tražiti da se vrate u Istraživački centar da bi se izvršila procena za eventualne krajnje ciljne tačke ili da bi se identifikovali događaji.

Neželjeni događaji

Lekovi koji se uzimaju istovremeno

Sadašnja adresa i kontakt podaci (ažurirati ukoliko se promenilo ili će se promeniti)

Pacijente treba podsetiti na sledeće:

Da uzimaju ispitivani lek u skladu sa doznim režimom koji im je dodeljen, zajedno sa hranom

Kada da ponovo dođu u Istraživački centar na narednu posetu

Da ponesu neupotrebljene ispitivane lekove sa sobom u narednu posetu Da ne uzimaju ispitivani lek ujutru, na dan naredne posete

Da ne uzimaju hranu najmanje 10 časova pre naredne posete

2

Laboratorijske procedure

Kliničke laboratorijske procedure

Sva klinička laboratorijska određivanja za skrining i bezbednost biće izvedena u sertifikovanoj kliničkoj laboratoriji pod nadzorom Sponzora ili lica koje on odredi.

Kad god je to moguće i prikladno, uzorci za kliničke laboratorijske procedure biće prikupljeni nakon suzdržavanja od hrane u toku najmanje 10 časova. Za potrebe ove studije, suzdržavanje od hrane (post, „našte“) se definiše kao izostanak unosa bilo čega putem usta, osim vode (i esencijalnih lekova).

Istraživač mora da pregleda i potpiše sve laboratorijske nalaze. Prilikom skrininga, pacijenti čije su laboratorijske vrednosti izvan granica za isključivanje, navedenih u kriterijumima za isključivanje, ne mogu se uključiti u studiju (pacijenti se mogu razmotriti za učešće u studiji ukoliko istraživač klasifikuje te vrednosti kao vrednosti bez kliničkog značaja). Nakon randomizacije, istraživač će biti obavešten ako laboratorijske vrednosti izađu izvan normalnog opsega. U tom slučaju, od istraživača će se tražiti da izvede klinički prikladne procedure kojima se to stanje dalje ispituje.

Laboratorijski testovi za bezbednost

Laboratorijski testovi za bezbednost uključuju:

Hematološke analize sa kompletnom krvnom slikom (CBC), uključujući eritrocite (RBC), hemoglobin (Hgb), hematokrit (Hct), leukocite (WBC), leukocitarnu formulu i trombocite

Biohemijske testove uključujući ukupne proteine, albumin, alkalnu fosfatazu, alanin aminotransferazu (ALT/SGPT), aspartat aminotransferazu (AST/SGOT), ukupni bilirubin, glukozu, kalcijum, elektrolite (natrijum, kalijum, hloride), azot iz uree u krvi (BUN), kreatinin u serumu, mokraćnu kiselinu, kreatin kinazu i HbA1c.

Lipidni profil našte

Testovi za lipidni profil našte obuhvataju: TG, TC, LDL-C, HDL-C, holesterol osim HDL-C i VLDL-C.

Prilikom svih poseta, LDL-C će se biti izračunat iz Fridevaldove jednačine. Prilikom posete 1 i posete 1.1, koristiće se direktni LDL-C ukoliko je pri istoj poseti TG>400 mg/dl (4,52 mmol/l). Ove LDL-C vrednosti će se koristiti za ocenu kriterijuma za uključivanje koji se odnosi na LDL-C (LDL-C kvalifikaciono merenje za randomizaciju), kao i za ocenu promena u terapiji statinom kada LDL-C nije na ciljnoj vrednosti. Prilikom svih preostalih poseta (osim posete 2 i posete 4), LDL-C će se meriti preko direktnog LDL-C holesterol testa ili preparativnim ultracentrifugiranjem, ukoliko je, prilikom iste posete, TG>400 mg/dl (4,52 mmol/l). Uz to, bez obzira na vrednosti TG, prilikom posete 2 (0 meseci praćenja, početna vrednost) i prilikom posete 4 (12 meseci praćenja), LDLC će se meriti preparativnim ultracentrifugiranjem. Ova merenja LDL-C pomoću preparativne ultracentrifuge će se koristiti u statističkoj analizi, uključujući proračun procenta promene u odnosu na početnu vrednost (1 godina, naspram početne vrednosti).

Genetsko testiranje

Uzorak krvi našte će biti sačuvan za kasnije genetsko testiranje, o kome s diskrecionim pravom odlučuje Sponzor. Specifične karakteristike tog testa će biti određene kasnije. Ovaj uzorak krvi je opcionalan, jer lokalni propisi mogu da zabranjuju uzimanje uzoraka za genetsko testiranje ili njihovo slanje van zemlje, ili pacijenti mogu da odbiju da daju svoj pristanak.

Istraživanje genetskim testiranjem će tražiti vezu između gena i određenih bolesti, uključujući i njihov tretman(e), kao što su lekovi i medicinska nega. Uzorci krvi će biti uzeti u istraživačkom centru, u skladu sa redovnim laboratorijskim protokolima. Svaka epruveta s uzorkom za genetsko testiranje biće obeležena samo brojem odgovarajućeg pacijenta. Istraživački centar će održavati bazu podataka o identifikaciji ispitanika po brojevima. Broj pacijenta ne sadrži nikakve informacije koje bi omogućile identifikaciju (npr. inicijale pacijenta, datum rođenja itd). Neanalizirane uzorke čuva Sponzor, zamrznute, u periodu do 2 godine nakon kraja studije, u kom trenutku će biti uništeni. Ukoliko uzorci budu testirani, rezultati neće biti saopšteni pacijentu, roditeljima, rođacima, ili ordinirajućem lekaru i neće biti zabeleženi u medicinskom kartonu pacijenta. Neće biti kasnijeg kontakta između istraživačkog centra i pacijenata u pogledu ovih uzoraka. Pacijent može da povuče svoju saglasnost za genetsko testiranje u bilo kom trenutku pre analize, čak i nakon što je uzorak uzet. Pacijent može da obavesti istraživački centar u pisanom obliku da je povukao svoj pristanak na onaj deo studije koji se odnosi na genetsko testiranje, što će biti evidentirano u kartonu pacijenta u istraživačkom centru, kao i u CRF. Laboratorija će biti obaveštena da izvadi uzorak iz skladišta i da ga uništi.

Testovi biomarkera

4

Testovi biomarkera obuhvataju hs-CRP, ApoB i hsTnT.

Dodatni laboratorijski testovi

Dodatni laboratorijski testovi uključuju: test trudnoće iz urina koji se primenjuje kod žena sa reproduktivnim potencijalom prilikom nekih poseta, kao što je navedeno u rasporedu procedura (tabela 1). Test trudnoće iz urina će biti izvršen u Istraživačkom centru pomoću komercijalno dostupnih testova za trudnoću, ili u sertifikovanoj kliničkoj laboratoriji.

Uzorak krvi našte (12 ml) će biti uzet za arhivu. Ovaj uzorak će se uzimati samo u zemljama gde to dozvoljavaju lokalni propisi i u centrima koji su za to odobreni od strane IRB ili IEC. Plazma iz uzoraka za arhivu će se čuvati zamrznuta u dva odvojena jednaka alikvota, i koristiće se u skladu sa diskrecionom odlukom Sponzora za sprovođenje ponovnih analiza opisanih u protokolu, ili za izvođenje drugih testova koji su u vezi sa kardiovaskularnim zdravljem.

Sakrivanje laboratorijskih rezultata (zaslepljivanje)

Svi rezultati laboratorijskih ispitivanja efikasnosti u toku dvostruko-slepog dela studije biće sakriveni (vrednosti neće biti otkrivene) od pacijenata, istraživača, farmaceuta i drugih zaposlenih u Istraživačkom centru koji pružaju podršku izvođenju studije, zaposlenih Sponzora i lica koja on odredi, rukovodilaca studije i zaposlenih u organizaciji(ama) i kod dobavljača koji upravljaju studijom i(li) joj pružaju podršku, uz izuzetak zaposlenih u laboratoriji koji izvode testove. Da bi se obezbedila bezbednost pacijenta, hsTnT vrednosti će se prenositi istraživačkom centru.

Markiranje kritičnih laboratorijskih vrednosti znakom upozorenja

Kritične laboratorijske vrednosti su vrednosti koje mogu da zahtevaju medicinsku intervenciju kako bi se izbegle moguće štetne posledice po pacijenta. Kritične laboratorijske vrednosti će biti definisane u Laboratorijskom priručniku za studiju, a Istraživački centar će biti obavešten da je pronađena kritična laboratorijska vrednost (kritično visoka ili kritično niska) označavanjem posebnim znakom upozorenja (zastavicom) u laboratorijskim nalazima koji se ispostavljaju Istraživačkom centru. Iako laboratorijske vrednosti koje su deo krajnjih ciljnih tačaka koje se odnose na efikasnost neće biti predate Istraživačkom centru u toku dvostruko-slepog dela studije (videti deo 6.3.1.6), centri će biti obavešteni kada TG vrednost u uzorku nekog pacijenta bude >1000 mg/dl (11,29 mmol/l) (kritično visoka TG vrednost) ili ako je LDL-C vrednost u uzorku pacijenta >130 mg/dl (3,37 mmol/l) (kritično visoka LDL-C vrednost). Ove kritično visoke vrednosti će morati da se potvrde ponovnim merenjem (nov uzorak našte) u roku od 7 dana. I vrednost TG >2000 mg/dl (22,58 mmol/l) će takođe biti označena znakom upozorenja, kako bi istraživač mogao što je ranije moguće da preduzme odgovarajući medicinski postupak.

Ako se potvrde kritično visoke vrednosti za TG, pacijenti mogu da budu skinuti sa tretmana ispitivanim lekom uz opciju da ostanu u studiji. Istraživač bi trebalo da primeni svoju najbolju kliničku ekspertizu da bi odlučio za svakog pacijenta, što bi moglo da obuhvata i upotrebu odobrenih lekova za smanjenje koncentracije TG nakon što se pacijenti skinu sa upotrebe ispitivanog leka.

Ako se potvrde kritično visoke vrednosti za LDL-C, istraživač će možda morati da preduzme odgovarajuće medicinske radnje koje bi mogle da podrazumevaju: pojačanje intenziteta terapeutskih promena u životnom stilu (uključujući način ishrane i fizičku aktivnost), povećanje doze aktuelne terapije statinom, dodavanje ezetimiba ili prepisivanje jačeg statina za smanjenje LDL-C. Istraživač bi trebalo da primeni svoju najbolju kliničku ekspertizu da bi odlučio za svakog pacijenta pojedinačno.

Medicinske procedure

Zdravstvena, hirurška i porodična anamneza

Za sve pacijente biće uzeta istorija bolesti, uključujući i porodičnu anamnezu i detaljne informacije o svim bolestima i alergijama, datumom pojave, trenutnim stanjem, kao i o upotrebi duvana i alkohola.

Demografski podaci

Za sve pacijente biće evidentirani demografski podaci uključujući dan, mesec i godinu rođenja, rasu i pol.

Vitalni znaci

Vitalni znaci obuhvataju sistolni i dijastolni krvni pritisak, puls, brzinu respiracije i telesnu temperaturu. Krvni pritisak se meri pomoću standardizovanog procesa: pacijent bi trebalo da sedi ≥5 minuta sa stopalima na zemlji i sa rukom na kojoj će se pritisak meriti oslonjenom na neki oslonac, tako da srednja tačka trake manometra bude u nivou srca.

Primeniti sfingomanometar sa živom ili automatski uređaj za merenje krvnog pritiska sa trakom odgovarajuće veličine, čiji će centar, koji se naduvava, biti postavljen iznad brahijalne arterije.

Krvni pritisak treba da se zabeleži prema najbližem podeoku od 2 mmHg na manometru, ili prema najbližem celom broju na automatskom uređaju. Krvni pritisak treba ponovo da se očita nakon 1 do 2 minuta, i drugo merenje se takođe beleži prema najbližem podeoku od 2 mmHg.

Fizikalni pregled

Fizikalni pregled mora da obuhvata evidentiranje opšteg izgleda, pregled kože, te konkretno pregleda glave i vrata, srca, pluća, abdomena, ekstremiteta i neuromuskularnog sistema.

Visina, težina i indeks telesne mase

Mere se visina i težina. Merenje težine treba da se izvrši tako da pacijent bude u odeći za zatvoreni prostor, bez cipela i sa praznom bešikom.

Obim struka

Obim struka se meri krojačkim metrom, na sledeći način: početi od vrha karlične kosti, zatim krojačkim metrom obuhvatiti celo telo pacijenta, u ravni pupka. Krojački metar treba dobro da prijanja uz pacijenta, ali da ne pritiska kožu i da bude paralelan sa tlom.

Pacijent ne treba da zadržava dah tokom merenja obima struka.

Elektrokardiogram (EKG)

EKG (standardni, sa 12 elektroda) se snima svake godine. Zaposleni u istraživačkom centru treba da učine sve razumne napore da snime EKG svakog pacijenta pomoću iste opreme svake godine. Istraživački centar će pregledati sve EKG snimke radi detekcije tihih MI.

Tihi MI će se poslati na procenjivanje događaja.

Tretman i ograničenja

Tretman

Režim, doziranje i trajanje tretmana

Pacijenti koji ispunjavaju kriterijume za učešće će biti dodeljeni u jednu od dve tretmanske grupe na dan 0. Pacijenti u svakoj grupi će primati ili 4g/dan AMR1010 ili placebo, u toku do 4,75 godina (planirana medijana trajanja tretmana 4 godine), u skladu sa tabelom 2.

Dnevna doza ispitivanog leka je 4 kapsule dnevno, koje se uzimaju kao dve kapsule dva puta dnevno.

Tabela 2 Raspored doziranja u toku perioda tretmana

Pacijentima će biti rečeno da ispitivani lek uzimaju zajedno sa hranom (uz ili na kraju jutarnjeg i večernjeg obroka). Na one dane kada pacijenti dolaze na studijske posete, dnevnu dozu ispitivanog leka će im dati zaposleni u istraživačkom centru, zajedno sa hranom, koju će obezbediti istraživački centar, nakon uzimanja svih uzoraka krvi našte. Za potrebe ove studije, suzdržavanje od hrane (post, „našte“) se definiše kao izostanak unosa bilo čega putem usta, osim vode (i esencijalnih lekova) tokom najmanje 10 časova.

Raspoređivanje u tretmanske grupe

Identifikacioni broj

Jedinstveni identifikacioni broj pacijenta (broj pacijenta) će biti zaveden za svakog pacijenta u svakom centru. Broj pacijenta će se koristiti za identifikaciju tog pacijenta tokom celog trajanja studije i nalaziće se na svoj dokumentaciji. Ukoliko pacijent ne ispunjava kriterijume za dobijanje tretmana, ili ukoliko pacijent napusti studiju, taj broj pacijenta ne može da se dodeli nekom drugom pacijentu. Broj pacijenta će se koristiti za raspoređivanje pacijenata u jednu od 2 tretmanske grupe u skladu sa rasporedom randomizacije.

Randomizacija leka

Samo kvalifikovani pacijenti koji ispunjavaju sve kriterijume za uključivanje i ne ispunjavaju ni jedan od kriterijuma za isključivanje će dobiti ispitivani lek počev od posete 2 (dan 0). Pacijenti koji ispunjavaju kriterijume za učešće će biti dodeljeni u jednu od dve tretmanske grupe postupkom slučajnog odabira. Randomizacija će biti stratifikovana prema kategorijama KV rizika, upotrebi ezetimiba i geografskoj lokaciji (Zapad, Istočna Evropa, Azija – Pacifik) (videti Deo 3.10). Približno 70% randomizovanih pacijenata će biti u kategoriji 1 KV rizika, uključujući pacijente sa ustanovljenom KV bolešću, a približno 30% randomizovanih pacijenata će biti u kategoriji 2 KV rizika, uključujući pacijente sa dijabetesom i najmanje jednim dodatnim faktorom rizika, ali bez ustanovljene KV bolesti. Uključivanje pacijenata određene kategorije KV rizika biće prekinuto kada se dostigne planirani broj pacijenata za datu kategoriju rizika.

Hitno otkrivanje identiteta

U hitnim slučajevima, kada je znanje o tome u koju je tretmansku grupu raspoređen pacijent od ključnog značaja za klinički pristup ili dobrobit pacijenta, istraživač može da zatraži raspored datog pacijenta, kako bi ga otkrio. Pre nego što se otkrije raspored pacijenta u tretmansku grupu, istraživač bi trebalo da proceni odnos neželjenog događaja sa primenom ispitivanog leka (da ili ne). Ukoliko je raspored pacijenta otkriven iz bilo kog razloga, istraživač mora da zabeleži datum i razlog za otkrivanje rasporeda, na odgovarajućem obrascu za izveštavanje o slučaju (CRF, eng. Case Report Form) i na izvornim dokumentima.

Kontrola pridržavanja režima

Preporučuje se da se pacijentima snažno preporuči da se, osim ukoliko dođe do jasnih kontraindikacija, pridržavaju svog tretmanskog režima ispitivanim lekom tokom celog trajanja studije. Bilo kakvi prekidi terapije bi trebalo, ukoliko je to moguće, da budu kratki (npr. <4 nedelje) i samo iz klinički indikovanih razloga, kao što su neželjeni događaji. Pacijente treba što je moguće više odvratiti od prekida u uzimanju terapije. Svi eventualni prekidi treba da budu zasnovani na jasnim i dovoljnim kliničkim razlozima.

Za svakog pacijenta, mora se uraditi procena pridržavanja tretmanskom režimu sa ispitivanim lekom prilikom svake zakazane posete. Ispitivani lek će se izdavati u količinama većim od količina koje su potrebne za studiju. Pacijentima će biti naloženo da vrate sve neupotrebljene ispitivane lekove prilikom sledeće posete. Pridržavanje režima uzimanja ispitivanog leka će se ocenjivati prilikom svake posete, brojanjem neupotrebljenih kapsula. Odstupanja će se proučiti i razmotriti sa svakim pacijentom, kako bi se ocenilo pridržavanje režima. Ako pridržavanje nije zadovoljavajuće, pacijentu će biti pruženi saveti o značaju pridržavanja doznog režima. Na kraju studije, konačno pridržavanje tretmanskog režima biće utvrđeno brojanjem neupotrebljenih kapsula.

Ograničenja studije

Lekovi koji se uzimaju istovremeno u toku perioda tretmana/praćenja

Bilo koji lekovi koji se daju u toku trajanja studije moraju biti dokumentovani na CRF obrascu za lekove koji se uzimaju istovremeno. Neophodno je da pacijenti nisu uzimali nikakva ispitivana sredstva u roku od 90 dana pre skrininga. Pacijenti ne mogu da učestvuju ni u jednoj drugoj medicinskoj istraživačkoj studiji dok učestvuju u ovoj studiji.

Sledeći lekovi, dodaci ishrani i vrste hrane koji nisu u vezi sa ispitivanim lekom, koji nisu statini, ne utiču na koncentracije lipida su zabranjeni u toku studije (od posete 1 do poslednje posete – kraja studije), osim iz dovoljno opravdanih medicinskih razloga kod ODIS pacijenata (eng. Off-Drug-In-Study, pacijent koji nije na tretmanu lekom ali jeste u studiji, prim. prev.):

Niacin >200 mg/dan;

Fibrati;

Lekovi koji se izdaju na recept a sadrže omega-3 masne kiseline;

Dodaci ishrani koji sadrže omega-3 masne kiseline (npr. seme lana, riba, kril ili ulja algi);

Sekvestranti žučnih kiselina;

Ciklofosfamid;

Sistemski retinoidi.

Ukoliko bi se bilo koji od ovakvih proizvoda koristio tokom perioda tretmana/praćenja u toku studije, to bi trebalo da bude iz dovoljno opravdanih medicinskih razloga kod ODIS pacijenata i trebalo bi da bude evidentirano u CRF obrascu za lekove koji se uzimaju istovremeno. Ukoliko se ODIS pacijent saglasi da ponovo počne da uzima ispitivani lek, upotreba ovih zabranjenih lekova mora da prestane.

Snažno se preporučuje izbegavanje hrane obogaćene omega-3 masnim kiselinama nakon posete 1, sve dok traje studija (ne odnosi se samo na Holandiju i Kanadu. Stoga, svi centri u Holandiji i Kanadi moraju da ignorišu ovaj zahtev).

Dozvoljeni su sledeći proizvodi: statini, ezetimib i biljni proizvodi i dodaci ishrani koji ne sadrže omega-3 masne kiseline.

Statini:

4

Trebalo bi nastaviti primenu istog statina u istoj dozi do kraja studije, osim ukoliko se smatra medicinski neophodnim da se to promeni zbog neželjenog događaja ili izostanka efikasnosti (LOE). Poželjno je, ako je taj faktor LOE, da se aktuelnoj dozi doda ezetimib.

Prebacivanje sa brendiranog statina na generičku verziju istog statina dozvoljeno je u bilo kom trenutku u toku studije.

Statini mogu da se primenjuju sa i bez ezetimiba.

Na osnovu preporuke FDA, simvastatin 80 mg se koristi samo kod pacijenata koji su već uzimali ovu dozu tokom 12 ili više meseci i nije im se pojavila bilo kakva toksičnost po mišićna tkiva. (videti referencu: FDA Drug Safety Communication: Ongoing safety review of high-dose Zocor (simvastatin) and increased risk of muscle injury. (http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsa ndProviders/ucm2048 82 .htm)

Promena vrste statina ili doze statina u toku perioda tretmana/praćenja unutar studije trebalo bi da se izvede samo iz dovoljno opravdanih medicinskih razloga i mora biti dokumentovana na CRF obrascu.

Hitni lekovi za LDL-C:

Ukoliko koncentracija LDL-C pređe 130 mg/dl (3,37 mmol/l) tokom studije (početno merenje, koje se potvrđuje dodatnim određivanjem najmanje jednu nedelju kasnije), istraživač može ili da poveća dozu aktuelne terapije statinom ili da doda ezetimib da smanji koncentraciju LDL-C. Istraživač bi trebalo da donese najbolju odluku za svakog pojedinačnog pacijenta na osnovu svoje kliničke ekspertize.

Ne postoje podaci o potencijalnim interakcijama između etil-EPA i oralnih kontraceptiva. Ne postoje izveštaji koji bi ukazivali da bi omega-3 masne kiseline, uključujući etil-EPA, dovele do smanjenja efikasnosti oralnih kontraceptiva.

Ograničenja za pacijente

Počev od posete za skrining, svim pacijentima bi trebalo da bude naloženo da se suzdržavaju prekomerne upotrebe alkohola, da prate način ishrane koji je preporučio lekar i da to održavaju tokom celog trajanja studije. Prekomernim konzumiranjem alkohola se smatra, u proseku, 2 jedinice alkohola na dan, ili uzimanje 5 ili više jedinica alkohola za muškarce ili 4 ili više jedinica za žene u bilo kom pojedinačnom satu (epizode prekomernog pića ili napijanja). Jedinica alkohola se definiše kao 12 tečnih unci (350 ml) piva, 5 tečnih unci (150 ml) vina ili 1,5 tečna unca (45 ml) alkohola od 80 gradi (40%), kao pića.

Ispitivani lek

Materijal za kliničku studiju

Sponzor će obezbediti sledeće:

AMR101 kapsule od 1000 mg

Placebo kapsule

Sponzor će dostaviti dovoljne količine kapsula od 1000 mg AMR101 i placebo kapsula da omogući izvođenje cele studije. Brojevi serija lekova koji se dostave će se evidentirati u konačnom izveštaju studije.

Održavaće se evidencija prijema i izdavanja svih zaliha lekova. Na kraju studije, sve neupotrebljene količine ispitivanog leka će biti uništene.

Farmaceutski preparati

Kapsule AMR101 od 1000 mg i placebo kapsule (parafin) se dostavljaju u duguljastim želatinskim kapsulama sa tečnim punjenjem. Svaka kapsula je napunjena bistrom tečnošću (bezbojnom do bledožutom). Kapsule su približno 25,5 mm dužine i sa prečnikom od oko 9,5 mm.

Označavanje i pakovanje

Studijski lekovi će biti upakovani u bočice od HDPE. Označavanje i pakovanje će biti u skladu sa GMP smernicama i svim primenljivim propisima specifičnim za datu zemlju. Bočice će biti numerisane za svakog pacijenta, na osnovu rasporeda randomizacije. Randomizacioni broj pacijenta koji mu je dodelio IWR ili lice koje označi Sponzor studije (ako se ne koristi IWR sistem) će odgovarati broju na bočici. Broj bočice će biti evidentiran za svakog pacijenta u EDC sistemu za elektronsko beleženje podataka (eng. Electronic Data Capture) unutar studije.

Procedure izdavanja lekova i uslovi čuvanja

Procedure izdavanja

Prilikom posete 2 (dan 0), pacijentima će biti dodeljen ispitivani lek u skladu sa njihovom tretmanskom grupom, određen na osnovu rasporeda randomizacije. Kada pacijent bude raspoređen u tretmansku grupu, dobiće zalihu studijskih lekova. Prilikom svake posete, pacijenti će doneti sa sobom svoje zalihe studijskih lekova koje su im ranije izdate. Iz zaliha lekova dodeljenih svakom pacijentu, zaposleni u centru će izdavati lekove pacijentima kada se oni nalaze u Istraživačkom centru.

Istraživač ili osoba koja je za to određena moraju da kontaktiraju IWR sistem ili lice koje je odredio Sponzor (ako se ne koristi IWR sistem) ukoliko je potrebna bilo kakva neplanirana zamena studijskih lekova.

U toku poslednje posete tokom perioda tretmana, pacijenti će donositi sa sobom zalihe neiskorišćenih lekova kako bi zaposleni u studiji izračunali konačnu vrednost za pridržavanje tretmana, brojeći neupotrebljene kapsule.

Uslovi čuvanja

U Istraživačkim centrima, studijski lekovi moraju da se čuvaju na sobnoj temperaturi, 68<o>F do 77<o>F (20<o>C do 25<o>C). Nije dozvoljeno da se lekovi čuvaju na temperaturama nižim od 59<o>F (15<o>C) ili višim od 86<o>F (30<o>C).

Čuvanje u originalnoj ambalaži

Studijski lekovi moraju da se čuvaju u apoteci ili zaključanom i obezbeđenom skladištu, koje je dostupno samo onim osobama koje je istraživač ovlastio da izdaju lekove. Istraživač ili osoba koju on odredi će voditi preciznu evidenciju o izdatim lekovima. Na kraju studije, zaposleni u istraživačkom centru će izvršiti popis svih upotrebljenih i neupotrebljenih studijskih lekova. Svi neupotrebljeni studijski lekovi će biti uništeni. Istraživač je saglasan da neće distribuirati studijski lek bilo kom pacijentu osim onim pacijentima koji učestvuju u studiji.

Procene efikasnosti

Specifikacija promenljivih i procedura

Primarna krajnja ciljna tačka i većina sekundarnih i tercijarnih krajnjih ciljnih tačaka zasnivaju se na kliničkim događajima koji se odnose na KV bolest i mortalitet. Svi događaji koji se dese između randomizacije i datuma završetka studije (uključujući i te datume) moraju se evidentirati. Samo događaji koji su prošli pregled (procenu) će biti uvršćeni u konačnu analizu. Dalji detalji o oceni kliničkih događaja i njihovim definicijama mogu se naći u CEC povelji.

Krajnje ciljne tačke u vezi sa efikasnošću

4

Primarna krajnja ciljna tačka u vezi sa efikasnošću

Vreme od randomizacije do prve pojave skupa sledećih kliničkih događaja:

Smrt od KV bolesti,

Nesmrtonosni MI (uključujući tihi MI; EKG će se snimati na godišnjem nivou kako bi se detektovali tihi MI),

Nesmrtonosni šlog,

Koronarna revaskularizacija

Hospitalizacija usled nestabilne angine za koju je utvrđeno da je uzrokovana miokardijalnom ishemijom putem invazivnih ili neinvazivnih testova.

Prva pojava bilo kog od ovih značajnih neželjenih vaskularnih događaja tokom perioda praćenja unutar studije biće uključena u stopu incidencije.

Sekundarne krajnje ciljne tačke u vezi sa efikasnošću

Ključna sekundarna krajnja ciljna tačka u vezi sa efikasnošću je: kompozitni skup smrti od KV uzroka, nesmrtonosnog MI, koronarne revaskularizacije, nestabilne angine za koju je utvrđeno da je uzrokovana miokardijalnom ishemijom putem invazivnih ili neinvazivnih testova i koja zahteva hitnu hospitalizaciju, nesmrtonosnog šloga ili periferne KV bolesti koja zahteva intervenciju, angioplastiju, bajpas ili korekciju aneurizme.

Druge sekundarne krajnje ciljne tačke u vezi sa efikasnošću (koje će biti testirane navedenim redosledom):

Kompozitni skup ukupnog mortaliteta, nesmrtonosnog MI ili nesmrtonosnog šloga;

Kompozitni skup smrti od KV uzroka, nesmrtonosnog MI, koronarne revaskularizacije, nestabilne angine za koju je utvrđeno da je uzrokovana miokardijalnom ishemijom putem invazivnih ili neinvazivnih testova i koja zahteva hitnu hospitalizaciju, periferne KV bolesti koja zahteva intervenciju, ili srčane aritmije koja zahteva hospitalizaciju;

Kompozitni skup smrti od KV uzroka, nesmrtonosnog MI, koronarne revaskularizacije ili nestabilne angine za koju je utvrđeno da je uzrokovana miokardijalnom ishemijom putem invazivnih ili neinvazivnih testova i koja zahteva hitnu hospitalizaciju;

Kompozitni skup smrti od KV uzroka ili nesmrtonosnih MI;

Ukupni mortalitet;

Smrtonosni i nesmrtonosni MI (uključujući i tihe MI);

Koronarna revaskularizacija;

Hospitalizacija usled nestabilne angine za koju je utvrđeno da je uzrokovana miokardijalnom ishemijom putem invazivnih ili neinvazivnih testova;

Smrtonosni i nesmrtonosni šlog.

Za sekundarne krajnje ciljne tačke, koje se broje kao pojedinačan događaj, prva pojava takvog događaja će se brojati za svakog pacijenta. Za sekundarne krajnje ciljne tačke koje su kompozitni skupovi dve ili više vrsta događaja, prva pojava bilo kog od tipova događaja koji su obuhvaćeni kompozitnim skupom računaće se za svakog pacijenta.

Tercijarne krajnje ciljne tačke u vezi sa efikasnošću:

Drugi, treći, četvrti i peti značajan KV događaj primarnog kompozitnog skupa krajnjih ciljnih tačaka. Tip (nesmrtonosnog) događaja može se javiti bilo kojim redom.

Primarna krajnja ciljna tačka kod podgrupe pacijenata sa dijabetes melitusom; Primarna krajnja ciljna tačka kod podgrupe pacijenata sa metaboličkim sindromom;

Nova CHF, nova CHF koja dovodi do hospitalizacije, prolazni ishemijski napad, amputacija usled KV bolesti i karotidna revaskularizacija; Elektivna koronarna revaskularizacija i hitna koronarna revaskularizacija; Nova pojava dijabetesa;

Koncentracije TG, TC, LDL-C, HDL-C, holesterola osim HDL-C, VLDL-C, apo B, hs-CRP i hsTnT našte: dejstvo početne vrednosti i promena biomarkera usled tretmana na primarne i sekundarne krajnje ciljne tačke;

Smrtnost usled KV bolesti;

Srčane aritmije koje zahtevaju hospitalizaciju;

Srčani zastoj;

Da se istraži efekat AMR101 na telesnu masu i obim struka.

Za tercijarne krajnje ciljne tačke, koje se broje kao pojedinačan događaj, prva pojava takvog događaja će se brojati za svakog pacijenta. Za tercijarne krajnje ciljne tačke koje su kompozitni skupovi dve ili više vrsta događaja, prva pojava bilo kog od tipova događaja koji su obuhvaćeni kompozitnim skupom računaće se za svakog pacijenta (osim gde je navedeno drugačije, za drugi, treći, četvrti i peti značajan KV događaj).

Procene bezbednosti

Specifikacija promenljivih i procedura

4

Procene bezbednosti će obuhvatiti neželjene događaje, klinička laboratorijska merenja (hemija, hematologija), EKG sa 12 elektroda, vitalne znake (sistolni i dijastolni krvni pritisak, puls, brzinu respiracije i telesnu temperaturu) i fizikalne preglede u skladu sa Studijskim procedurama / tabelom 1.

Kompletna medicinska, hirurška i porodična anamneza će biti uzeta tokom posete 1. Istraživač mora da pregleda sve rezultate laboratorijskih testova i proveri njihov klinički značaj. Bilo šta što se uoči tokom fizikalnih pregleda ili laboratorijske vrednosti za koje istraživač smatra da su klinički značajne treba smatrati neželjenim događajem.

Neželjeni događaji

Neželjeni događaj se definiše kao nepoželjna medicinska pojava, koja ne mora nužno imati uzročno-posledičnu vezu sa lekom koji se ispituje. Neželjeni događaj stoga može da bude bilo kakav nepoželjan i(li) nenameravan znak (uključujući abnormalne laboratorijske nalaze), simptom ili bolest koja se privremeno dovodi u vezu sa upotrebom medicinskog proizvoda koji se ispituje, bez obzira na to da li je u stvarnoj vezi sa medicinskim proizvodom koji se ispituje. Svi neželjeni događaji, uključujući one koji su uočeni kao i one koje je pacijent sam prijavio, žalbe ili simptomi, se evidentiraju na odgovarajućem CRF obrascu. Svaki neželjeni događaj se procenjuje u pogledu trajanja, intenziteta i uzročnoposledične veze sa studijskim lekom ili drugim faktorima.

Neželjeni događaji, koji obuhvataju i promenljive koje se određuju laboratorijskim testovima, biće praćeni od trenutka potpisivanja informisane saglasnosti do završetka učešća u studiji. Pacijentima treba naložiti da prijave istraživaču bilo kakav neželjeni događaj koji se javi. Počev od posete 2, istraživači bi trebalo da vrše procenu za neželjene događaje prilikom svake posete i da beleže događaje na odgovarajućim CRF obrascima za neželjene događaje.

Kad god je to moguće, istraživač bi trebalo da identifikuje specifičnu bolest ili sindrom, umesto pojedinačnih znaka i simptoma koji se sa njima dovode u vezu, te da to zabeleži u odgovarajući CRF obrazac. Međutim, ukoliko istraživač ne smatra neki uočeni ili prijavljeni znak ili simptom komponentom specifične bolesti ili sindroma, to bi trebalo da se zabeleži kao odvojeni neželjeni događaj na CRF obrascu.

Bilo koje zdravstveno stanje koje je prisutno kod pacijenta prilikom skrininga, ili prilikom određivanja početne vrednosti, a koje se ne pogoršava, ne treba da se prijavi kao neželjeni događaj. Međutim, stanja ili znaci li simptomi koji su prisutni prilikom određivanja početne vrednosti, a koji se menjaju u pogledu intenziteta ili ozbiljnosti u bilo kom trenutku tokom studije trebalo bi da se prijave kao neželjeni događaji.

4

Klinički značajni abnormalni laboratorijski nalazi ili drugi abnormalni nalazi pregleda, koji se otkriju tokom studije ili su prisutni prilikom određivanja početne vrednosti, a značajno se pogoršaju, biće prijavljeni kao neželjeni događaji ili SAE događaji. Istraživač će iskoristiti svoju medicinsku i naučnu eskpertizu da odluči da li neki abnormalni laboratorijski nalaz ili neki drugi abnormalni nalaz pregleda ima klinički značaj.

Istraživač će oceniti ozbiljnost (intenzitet) svakog neželjenog događaja kao blagu, umerenu ili ozbiljnu, te će takođe kategorizovati svaki neželjeni događaj u pogledu njegove veze sa studijskim lekom, pomoću kategorija Da i Ne.

Ozbiljnost:

Blaga - događaj koji je obično prolazne prirode i generalno ne utiče na normalne aktivnosti.

Umerena - događaj koji je dovoljno neprijatan da utiče na normalne aktivnosti. Ozbiljna - događaj koji dovodi do nemogućnosti za rad, ili obavljanje uobičajenih svakodnevnih aktivnosti.

Procena uzročno-posledične veze:

Odnos neželjenog događaja i primene studijskog leka se ocenjuje na osnovu sledećih definicija:

Ne (nema veze, nije u vezi sa, nema međusobne veze) – vremenski period između primene studijskog leka i pojave ili pogoršanja neželjenog događaja isključuje uzročno-posledičnu vezu i sumnja se na neki drugi uzrok (lekovi i terapije koji se uzimaju istovremeno, komplikacije, itd.)

Da – vremenski period između primene studijskog leka i pojave ili pogoršanja neželjenog događaja je u skladu sa uzročno-posledičnom vezom i ne može se utvrditi ni jedan drugi uzrok (lekovi i terapije koji se uzimaju istovremeno, komplikacije, itd.)

Takođe bi trebalo razmotriti sledeće faktore:

Vremenski redosled od trenutka uzimanja studijskog leka.

Događaj treba da se dogodio nakon davanja studijskog leka. Dužina vremena između izlaganja studijskom leku i pojave događaja trebalo bi da se proceni u skladu sa kliničkim kontekstom datog događaja.

4

Osnovne, istovremene i bolesti koje se pojave u međuvremenu

Svaki izveštaj bi trebalo da se proceni u kontekstu prirodne istorije i toka bolesti koja se leči i bilo koje druge bolesti koja se leči, kao i bilo koje druge bolesti koju bi pacijent mogao da ima.

Lekovi koji se uzimaju istovremeno

Drugi lekovi koje pacijent uzima ili terapije koje prima trebalo bi da se procene kako bi se utvrdilo da li bi bilo koja od njih mogla da se prepozna kao uzrok datog događaja.

Poznati obrasci odgovora za ovu klasu studijskih lekova

Klinički i(li) pretklinički podaci mogu da ukažu da li je verovatno da je neki konkretan odgovor zapravo efekat date klase lekova.

Izlaganje fizičkom i(li) mentalnom stresu

Izlaganje stresu može da dovede do neželjenih promena kod pacijenta i da da logično i bolje objašnjenje događaja.

Farmakologija i farmakokinetika ispitivanog leka

Potrebno je da se razmotre poznata farmakološka svojstva (apsorpcija, distribucija, metabolizam i izlučivanje) ispitivanog leka.

Neočekivani neželjeni događaji – neočekivan neželjeni događaj je neželjeni događaj koji ili nije prethodno prijavljen, ili je njegova priroda, ozbiljnost, intenzitet ili ishod u neskladu sa aktuelnom Brošurom za istraživače.

Ozbiljni neželjeni događaji

Ozbiljan neželjeni događaj (SAE) se definiše kao neželjeni događaj koji ispunjava bilo koji od sledećih kriterijuma:

Dovodi do smrti

Ugrožava život – napomena: Izraz „ugrožava život“ u definiciji pojma „ozbiljnog neželjenog događaja“ odnosi se na događaj u kome je pacijent, u trenutku takvog događaja,

4

bio u smrtnoj opasnosti. Ne odnosi se na događaj koji je hipotetički mogao da dovede do smrti, da je bio ozbiljniji.

Zahteva hospitalizaciju ili produžetak postojeće hospitalizacije – napomena: uopšteno, hospitalizacije za lečenje prethodno postojećih stanja koja se nisu pogoršala u odnosu na početnu vrednost ne smatraju se neželjenim događajima i ne treba ih evidentirati kao SAE.

Dovodi do invaliditeta/nesposobnosti

Jeste urođena anomalija/urođeni defekt; Jeste važan medicinski događaj – napomena: Važni medicinski događaji koji ne mogu da dovedu do smrti, da ugroze život ili ne zahtevaju hospitalizaciju mogu se smatrati SAE događajima kada, na osnovu odgovarajućeg medicinskog mišljenja, mogu da ugroze pacijenta i da zahtevaju medicinsku ili hiruršku intervenciju da bi se sprečio jedan od prethodno navedenih ishoda. Primeri takvih medicinskih događaja obuhvataju alergijski bronhospazam koji zahteva intenzivan tretman u okviru hitne medicinske službe ili kod kuće, diskraziju krvi ili konvulzije koje ne dovedu do hospitalizacije, ili razvoj zavisnosti od leka.

Prema načinu na koji je ova studija projektovana, SAE događaji koji se smatraju krajnjim ciljnim tačkama će se evidentirati samo kao krajnje ciljne tačke, ali ne i kao SAE. Namera je da se događaji koji su krajnje ciljne tačke ne prijavljuju IRB kao SAE, osim ukoliko IRB ne zahteva da se oni prijavljuju. Istraživači bi trebalo konkretno da obaveste svoje ustanove/IRB o ovom planu i da potvrde da li one žele da se događaji, koji su krajnje ciljne tačke, prijavljuju. U skladu sa dogovorom sa FDA (Upravom za hranu i lekove) SAD, ove krajnje ciljne tačke takođe se neće prijavljivati FDA kao SAE; oni će se prijavljivati kao događaji koji su krajnje ciljne tačke. Nakon procene da li neki događaj ispunjava kriterijume da se beleži kao događaj, ukoliko se utvrdi da ne ispunjava, taj događaj će se procenjivati kao SAE počev od tog dana, kao dana 0.

Izveštavanje o ozbiljnim neželjenim događajima - procedura za istraživače

Početni izveštaji

Svi SAE koji se jave od trenutka davanja informisanog pristanka do 28 dana nakon poslednje primene studijskog leka moraju se prijaviti Sponzoru ili licu koje on označi u roku od 24 časa od spoznaje da se taj događaj javio (to se odnosi na bilo koji neželjeni događaj koji ispunjava bilo koji od prethodno opisanih kriterijuma za ozbiljan događaj). SAE za koje

4

istraživač smatra da su u vezi sa studijskim lekom, a koji su se javili u roku od 28 dana nakon perioda praćenja, takođe će biti prijavljeni Sponzoru ili licu koje on odredi.

Od istraživača se zahteva da podnese izveštaje o SAE Institucionalnom odboru za pregled (IRB, eng. Institutional Review Board) ili nezavisnoj etičkoj komisiji (IEC, eng. Independent Ethics Committee) u skladu sa lokalnim propisima. Svi istraživači koji učestvuju u studijama koje koriste isti ispitivani medicinski proizvod (IMP, eng. investigational medicinal product) će dobiti izveštaje o sumnjivim neočekivanim ozbiljnim neželjenim reakcijama (SUSAR, eng. Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions) da bi ih zatim prosledili svojim lokalnim IRB, prema potrebi. Svi izveštaji koji se šalju istraživačima biće sa sakrivenim identitetom pacijenata (slepi).

Uz to, regulatorne agencije će biti obaveštene o SAE u skladu sa zahtevima konkretnih regulatornih propisa i zakona u datoj jurisdikciji.

Izveštaji o naknadnom praćenju

Istraživač mora da nastavi da prati pacijenta dok se SAE ne povuče ili dok stanje ne postane hronično po svojoj prirodi, dok se ne stabilizuje (u slučaju trajnog oštećenja) ili dok pacijent ne umre. U roku od 24 časa od prijema takvih informacija za naknadno praćenje, istraživač mora da ažurira SAE obrazac elektronski u EDC sistemu za studiju i da podnese svu eventualnu prateću dokumentaciju (npr. laboratorijske nalaze, otpusnu listu pacijenta ili nalaz s autopsije) Sponzoru ili licu koje on odredi, putem faksa ili elektronske pošte.

Izveštaji koje podnosi Sponzor

IRB i IEC tela će biti obaveštena o SUSAR u skladu sa lokalnim propisima. U tim slučajevima identitet će biti otkriven, ukoliko se tako zahteva.

In utero izlaganje u toku kliničkih studija

Ukoliko pacijentkinja zatrudni tokom studije, istraživač bi trebalo da prijavi tu trudnoću Sponzoru ili licu koje on odredi u roku od 24 časa od momenta kada je o tome obavešten. Sponzor ili lice koje on odredi će potom proslediti formular za in utero izlaganje istraživaču da ga popuni.

Pacijentkinju bi istraživač trebalo da prati do kraja trudnoće. Ukoliko se trudnoća iz bilo kog razloga završi pre očekivanog datuma, istraživač bi trebalo da obavesti Sponzora ili lice koje on odredi. Nakon završetka trudnoće, istraživač će dokumentovati ishod trudnoće. Ukoliko ishod trudnoće ispunjava kriterijume za momentalnu klasifikaciju kao SAE (npr.

postpartalne komplikacije, spontani pobačaj, mrtvorođeno dete, smrt novorođenčeta ili kongenitalne anomalije), istraživač bi trebalo da isprati proceduru za izveštavanje o SAE.

Prekid tretmana/povlačenje pacijenta iz studije

Pacijenti mogu da se povuku iz studije u bilo kom trenutku i iz bilo kog razloga. Primena ispitivanog leka takođe može da se prekine u bilo kom trenutku, prema diskrecionoj odluci istraživača. U svakom slučaju, potrebno je nastaviti praćenje efikasnosti i bezbednosti.

Razlozi za rani prekid primene ispitivanog leka

Prekid primene ispitivanog leka bi trebalo da se izbegava koliko je to moguće, ali se može sprovesti iz bilo kog od sledećih razloga:

Pacijent povuče pristanak ili zahteva rani prekid studije iz bilo kog razloga. Pacijente bi trebalo ohrabriti da nastave da učestvuju u studiji tokom celog njenog trajanja, čak i ako odluče da više ne žele da uzimaju ispitivani lek.

Pojava kliničkog ili laboratorijskog neželjenog događaja, bilo da je ozbiljan ili ne, prema diskrecionoj odluci istraživača. Sponzor ili lice koje on odredi bi trebalo da budu obavešteni ukoliko pacijent prekine primenu leka zbog neželjenog događaja ili abnormalnih laboratorijskih nalaza. Preporučuje se da se pacijenti snažno ohrabre da se, osim ukoliko dođe do jasnih kontraindikacija, pridržavaju svog tretmanskog režima ispitivanim lekom tokom celog trajanja studije. Bilo kakvi prekidi terapije bi trebalo, ukoliko je to moguće, da budu kratki (npr. <4 nedelje) i samo iz klinički indikovanih razloga, kao što su neželjeni događaji. Sledeći razlozi bi trebalo da se razmotre kao razlozi za prekid:

ALT > 3 x ULN i bilirubin > 1,5 x ULN

ALT > 5 x ULN

ALT > 3 x ULN i pojava ili pogoršanje hepatitisa

ALT > 3 x ULN koji uporno traje > 4 nedelje

ALT > 3 x ULN i ne može se pratiti svake nedelje tokom 4 nedelje

Bilo koje zdravstveno stanje ili lične okolnosti koje, prema mišljenju istraživača, izlažu pacijenta riziku ukoliko nastavi da učestvuje u studiji, ili ga sprečavaju da se pridržava protokola.

Sponzor prekida studiju.

TG vrednost bude označena kao kritično visoka, tj. >1000 mg/dl (11,29 mmol/l) i potvrdi se da je kritično visoka ponovnim merenjem (novim našte uzorkom krvi) u roku od 7 dana. U tom slučaju, pacijent može da prestane da uzima ispitivani lek (sa opcijom da ostane

1

ODIS) i mogu se (ponovo) uvesti drugi lekovi za izmenu koncentracije lipida. Ukoliko je TG vrednost označena kao >2000 mg/dl (22,58 mmol/l), istraživač može bez odlaganja da preduzme odgovarajuće medicinske korake.

Pojava nekog događaja koji predstavlja ishod, prema mišljenju istraživača, se ne smatra validnim razlogom za prekid uzimanja ispitivanog leka.

Pacijenti čiji tretman ispitivanim lekom bude ranije prekinut, a koji nisu povukli svoj pristanak, ostaju u studiji i biće praćeni do kraja studije. Pacijenti koji nastavljaju učešće u studiji nakon prekida terapije na neodređeno vreme biće označeni kao ODIS (eng. Off Drug In Study, učestvuju u studiji ali ne primaju lek). ODIS pacijente bi trebalo pozvati da se vrate u istraživački centar u međuposetu, kada bude prošlo > 30 dana otkako ne uzimaju ispitivani lek. Procedure za ovu posetu su iste kao one za posetu 5. Ako to nije kontraindikovano, pacijenti će takođe imati opciju da ponovo počnu da uzimaju ispitivani lek u bilo kom trenutku, jednom kada se označe kao ODIS pacijenti.

Razlog za prekid uzimanja ispitivanog leka biće evidentiran na CRF obrascu.

Praćenje nakon ranog prekida uzimanja ispitivanog leka/Nestali iz praćenja Pacijenti koji privremeno prekinu uzimanje ispitivanog leka neće se zamenjivati drugim pacijentima.

Svi randomizovani pacijenti moraju se pratiti u skladu sa dijagramom toka studije do datuma završetka studije ili smrti pacijenta, bez obzira na to da li su prevremeno prekinuli da uzimaju ispitivani lek. Bilo koji događaj koji se desi nakon ranog prekida uzimanja ispitivanog leka će biti evidentiran, sve do datuma završetka studije.

Kako bi se pratilo zdravstveno stanje pacijenata, posebno ako prekinu učešće u studiji, istraživači se ohrabruju da dobiju podatke od matičnih lekara datih pacijenata iz primarne zdravstvene zaštite (lekar ili neki drugi zdravstveni radnik). Od istraživača se takođe zahteva da pokušaju, što je više moguće, da ponovo stupe u kontakt na kraju studije sa tim pacijentima, te da dobiju bar njihove vitalne znake i njihovo stanje u pogledu primarne krajnje ciljne tačke, čime se izbegava da ti pacijenti nestanu iz praćenja procene efikasnosti.

Ukoliko pacijenti nestanu iz praćenja (ne mogu se više pratiti), CRF obrazac se mora popuniti do poslednje posete ili kontakta.

Statistika

Analizirane populacije

2

Randomizovana populacija

Randomizovana populacija će obuhvatiti sve pacijente koji potpišu obrazac informisanog pristanka i kojima se dodeli randomizacioni broj prilikom posete 2 (dan 0).

Populacija za koju postoji namera tretmana

Populacija za koju postoji namera tretmana (ITT, eng. Intent-to-Treat) će se sastojati od svih randomizovanih pacijenata koji uzmu najmanje jednu dozu ispitivanog leka. ITT populacija je primarna populacija za analizu. Sve analize efikasnosti izvode se sa ITT populacijom.

Populacija po protokolu

Populacija po protokolu (PP, per-protocol population) će obuhvatati sve ITT pacijente bez velikih odstupanja od protokola, koji su imali ≥80% pridržavanja protokola za ispitivani lek dok su bili tretirani (do trenutka prekida za one pacijente koji prekinu tretman ranije). Analiza efikasnosti po protokolu, za KV događaje, biće ograničena samo na vreme koje je svaki pacijent proveo uzimajući ispitivani lek plus period od 30 dana nakon toga.

Populacija za određivanje bezbednosti

Sve analize bezbednosti će se izvesti na osnovu populacije za određivanje bezbednosti, koja se definiše kao svi randomizovani pacijenti koji prime najmanje jednu dozu ispitivanog leka. Ovo je isto kao i ITT populacija.

Statistički postupci

Promenljive za bezbednost i efikasnost će biti analizirane pomoću odgovarajućih statističkih postupaka koji su odvojeno opisani u posebnom Planu statističke analize (SAP, eng. Statistical Analysis Plan). SAP će biti završen pre nego što se otkriju podaci iz studije.

Karakteristike pacijenata i njihove demografske odlike i početne vrednosti

Biće prikazan broj pacijenata koji prođu skrining, broj pacijenata koji su randomizovani, po tretmanskoj grupi (randomizovana populacija) i broj pacijenata u ITT i PP populacijama prema tretmanskoj grupi.

Za randomizovane pacijente koji su prekinuli tretman ispitivanim lekom, biće naveden primarni razlog za prekid uzimanja ispitivanog leka, a zbirni rezultati će biti dati za tretmansku grupu.

Sumarna statistika (srednja vrednost, standardna devijacija, medijana, minimum i maksimum) će biti data po tretmanskoj grupi za demografske karakteristike (npr. starost, pol, rasa, etnička pripadnost) i početne vrednosti (npr. telesna masa, visina, indeks telesne mase) u ITT i PP populacijama.

Demografski podaci i početne vrednosti će biti poređene između tretmanskih grupa u ITT i PP populaciji. Razlike u demografskim odlikama i početnim vrednostima će biti ispitane pomoću hi-kvadratnog testa (za kategorijske promenljive) ili jednosmerne analize modela varijanse sa tretmanom kao faktorom (za kontinualne promenljive). P-vrednosti će se koristiti kao deskriptivna statistika, primarno kao ocena adekvatnosti randomizacije.

Izlaganje ispitivanom leku i pridržavanje

Konačno pridržavanje uzimanja ispitivanog leka će biti izračunato kao procenat uzetih doza u odnosu na broj doza koje je pacijent trebalo da uzme. Ukupni procenat pridržavanja će biti izračunat po pacijentu u ITT i PP populacijama i dat sumarno po tretmanskim grupama, primenom sumarne statistike (n, srednja vrednost, standardna devijacija, medijana, minimum i maksimum).

Istovremene terapije

Lekovi koji se uzimaju istovremeno/istovremene terapije će biti šifrovane prema najnovijoj verziji Rečnika lekova Svetske zdravstvene organizacije. Broj i procenat pacijenata u svakoj tretmanskoj grupi, koji uzimaju istovremene terapije će biti sumarno dat prema anatomskoj i klasifikaciji terapeutskog sredstva, kao i prema poželjnom terminu.

Analiza efikasnosti

Za krajnje ciljne tačke uključujući KV događaje, samo će oni događaji koji su ocenjeni biti uključeni u finalnu statističku analizu.

Sumarna statistika

Sumarna statistika (n, srednja vrednost, standardna devijacija, medijana, minimum i maksimum) za početnu vrednost i merenja nakon početne vrednosti, procentualne promene ili promene u odnosu na početnu vrednost biće predstavljene prema tretmanskoj grupi i po

4

posetama, za sve promenljive za efikasnost koje se analiziraju. Sumarna statistika će obuhvatiti i promene težine i indeksa telesne mase u odnosu na početnu vrednost, prema tretmanskoj grupi i poseti.

Primarna krajnja ciljna tačka

Primarna krajnja ciljna tačka u vezi sa efikasnošću je vreme od randomizacije do prve pojave bilo kog člana kompozitnog skupa sledećih kliničkih događaja:

Smrt od KV bolesti,

Smrtonosnog i nesmrtonosnog MI (uključujući i tihe MI), Nesmrtonosnog šloga,

Koronarne revaskularizacije,

Hospitalizacije usled nestabilne angine za koju je utvrđeno da je uzrokovana miokardijalnom ishemijom putem invazivnih ili neinvazivnih testova.

Analiza primarne krajnje ciljne tačke u vezi sa efikasnošću će biti izvedena pomoću log-rang testa kojim se porede 2 tretmanske grupe (AMR101 i placebo) i uključujući stratifikacioni faktor „kategorija KV rizika“, upotrebu ezetimiba i geografski region (zapadni, istočnoevropski i azijski-pacifički) (sve to kao što je evidentirano u IWR u trenutku uključivanja), kao kovarijante. Razlika u tretmanu će se testirati sa alfa nivoom od 0,0476, uzimajući u obzir jednu međuanalizu efikasnosti. Odnos opasnosti za tretmansku grupu (AMR101 u odnosu na placebo) iz Koksovog proporcionalnog modela opasnosti koji uključuje i stratifikacioni faktor će takođe biti evidentiran, zajedno sa odgovarajućim 95% intervalom pouzdanosti. Kaplan-Mejerove procene od randomizacije do prve krajnje ciljne tačke u vezi sa efikasnošću će biti prikazane grafički.

Dimenzije i smer tretmanskih efekata pojedinačnih komponenti kompozitne krajnje ciljne tačke, kao i njihov relativni doprinos kompozitnoj krajnjoj ciljnoj tački će takođe biti određen.

Sekundarne krajnje ciljne tačke

Statistička analiza sekundarnih krajnjih ciljnih tačaka će biti analizirana istim log-rang testom koji je prethodno naveden za primarnu krajnju ciljnu tačku u vezi sa efikasnošću. Razlike u tretmanu će biti testirane na alfa nivou od 0,05 pomoću sekvencijalne procedure radi kontrole greške tipa 1, počev od ključne sekundarne promenljive. Preostale sekundarne promenljive će biti testirane redosledom koji je naveden u odeljku 9.2.2. Procene odnosa opasnosti iz Koksovog proporcionalnog modela opasnosti i odgovarajući intervali pouzdanosti od 95% će takođe biti dati. Kaplan-Mejerove procene od randomizacije do sekundarnih krajnjih ciljnih tačaka u vezi sa efikasnošću će biti prikazane grafički.

Tercijarne krajnje ciljne tačke

Za stope događaja, statistička analiza tercijarnih krajnjih ciljnih tačaka će biti slična kao analiza sekundarnih krajnjih ciljnih tačaka. Sve tericijarne analize izvode se sa ITT populacijom. Neće biti primenjena nikakva prilagođavanja za višestruko testiranje.

Za merenje lipida, lipoproteina i zapaljenskih markera, promena u odnosu na početnu vrednost će se analizirati u jedinicama svakog od markera, kao i u procentima promene u odnosu na početnu vrednost. Kako ovi biomarkeri obično ne podležu normalnoj raspodeli, biće primenjen Vilkoksonov test rangiranja i suma za poređenje tretmana prema procentualnoj promeni u odnosu na početnu vrednost, kao i medijane i kvartile za svaku tretmansku grupu. Medijane i razlike između tretmanskih grupa, kao i 95% intervali pouzdanosti biće procenjeni Hodžis-Lehmanovim postupkom.

Nova pojava dijabetesa se definiše kao dijabetes tipa 2 koji je prvi put dijagnostifikovan tokom perioda tretmana/praćenja (tj. pacijenti koji nemaju istoriju dijabetesa prilikom randomizacije).

Za potrebe ove studije, dijagnoza dijabetesa se zasniva na sledećim uočenim vrednostima:

1. HbA1c ≥6,5%. Ovaj test bi trebalo da se izvodi u laboratoriji, pomoću postupka koji je sertifikovan u skladu sa Nacionalnim programom za standardizaciju glikohemoglobina (NGSP, eng. National Glycohemoglobin Standardization Program) i standardizovan kao test za kontrolu i testiranje komplikacija dijabetesa (DCCT, eng. Diabetes Control and Complications Trial). U nedostatku jasne hiperglikemije, HbA1c ≥6,5% treba da se potvrdi ponovnim testiranjem. ILI

2. Glukoza u plazmi, našte (FPG, eng. Fasting Plasma Glucose) ≥126 mg/dl (7,0 mmol/l). Našte, ili post, ili suzdržavanje od hrane se definiše kao izostanak unosa kalorija u toku najmanje 8 časova. U nedostatku jasne hiperglikemije, FPG ≥ 126 mg/dl (7,0 mmol/l) treba da se potvrdi ponovnim testiranjem. ILI

3. 2-časovna glukoza u plazmi ≥200 mg/dl (11,1 mmol/l) tokom testa oralne tolerancije glukoze (OGTT, Oral Glucose Tolerance Test). Test bi trebalo da se sprovede kao što to opisuje Svetska zdravstvena organizacija, pomoću opterećenja glukozom koje je ekvivalentno unosu 75g anhidrovane glukoze rastvorene u vodi. U odsustvu jasne hiperglijemije, 2-časovna glukoza u plazmi ≥200 mg/dl (11,1 mmol/l) tokom testa oralne tolerancije glukoze (OGTT) trebalo bi da se potvrdi ponovnim testiranjem. ILI

4. Kod pacijenta sa klasičnim simptomima hiperglikemije ili hiperglikemijskom krizom, glukoza u plazmi ≥200 mg/dl (11,1 mmol/l) određena u nekom slučajno odabranom trenutku.

Analiza eksplorativne podgrupe

Biće sprovedena analiza podgrupa za primarnu i sekundarne krajnje ciljne tačke (kao što je definisano u Planu statističke analize). Sve analize podgrupa izvode se sa ITT populacijom. Neće biti primenjena nikakva prilagođavanja za višestruko testiranje.

Log-rang testovi, efekti tretmana i odgovarajući 95% interval pouzdanosti za primarnu i sekundarne krajnje ciljne tačke u vezi sa efikasnošću u svakoj podgrupi biće dati pomoću Koksovog modela proporcionalne opasnosti sa tretmanom (AMR101 ili placebo) i stratifikacijom kao faktorom (uz izuzeće analize podgrupa za one promenljive u podgrupama koje se odnose na faktore stratifikacije, tj. kategoriju KV rizika koja neće imati stratifikaciju kao faktor).

Biće istražene podgrupe koje obuhvataju sledeće podgrupe, ali bez ograničavanja samo na te podgrupe. Potpuni spisak će biti definisan u Planu statističke analize.

Demografski podaci

Pol,

Starost (<65 god i ≥65 god),

Rasa (bela i rase osim bele, ili bilo koja druga podgrupa koja predstavlja najmanje 10% ukupnog broja pacijenata),

Geografska odrednica (zapad naspram zemalja koje nisu zapad)

Parametri bolesti:

Kategorija KV rizika,

Prisustvo/odsustvo dijabetesa u početnoj tački,

Oštećenje bubrega

Parametri tretmana:

Prema intenzitetu terapije statinima (tip i režim statina),

Relevantni lekovi koji se uzimaju istovremeno,

Početne vrednosti za lipide i lipoproteine:

LDL-C (po tercilima),

HDL-C (po tercilima),

TG (po tercilima),

TG ≥150 mg/dl,

TG ≥200 mg/dl i TG <200 mg/dl, u kombinaciji najviše tercile za TG i najniže tercile za HDL-C,

hs-CRP (≤3 mg/l i >3 mg/l),

ApoB (po tercilima),

Holesterol osim HDL-C (po tercilima)

Doslednost efekata tretmana u podgrupama će biti ocenjivana za primarne i sekundarne krajnje ciljne tačke u vezi sa efikasnošću. Za svaku varijablu podgrupe, biće primenjen Koksov proporcionalni model opasnosti za uslovima za tretman, stratifikacionim faktorima (sa izuzetkom onih varijabli podgrupa koje se odnose na stratifikacione faktore, tj. kategorije KV rizika), podgrupama i interakcijom tretmana po podgrupama. Glavni efekat tretmana neće biti testiran ovim modelom. Biće date p-vrednosti za testiranje uslova interakcije.

Međuanaliza efikasnosti

Jedna međuanaliza će biti izvedena za primarnu krajnju ciljnu tačku u vezi sa efikasnošću korišćenjem najboljih dostupnih podataka (događaja koji su prošli procenu i krajnjih ciljnih tačaka koje su prijavili centri) u trenutku kada se dostigne oko 60% ukupnog broja krajnjih ciljnih tačaka. Međuanaliza će biti zasnovana na grupnom uzastopnom dizajnu koji podrazumeva pravila za rano zaustavljanje, uz istovremeno zadržavanje ukupne stope grešaka tipa I (O'Brajan-Fleming). To omogućava međuanalizu i očuvanje ukupne verovatnoće greške tipa I na vrednosti od α = 0,05 za primarnu krajnju ciljnu tačku.

Planira se da se tokom studije uoči oko 1612 događaja relevantnih za primarnu krajnju ciljnu tačku u vezi sa efikasnošću, na osnovu pretpostavki uzetih u obzir prilikom izračunavanja veličine uzorka. Stoga će se međuanaliza sprovesti nakon što se uoči najmanje 967 događaja relevantnih za primarnu krajnju ciljnu tačku u vezi sa efikasnošću. Prema ovoj granici, kritična p-vrednost u međuanalizi mora da bude p ≤ 0,0076, što dovodi do krajnje pvrednosti za evaluaciju od 0,0476.

Rezultate međuanalize ove studije će pratiti nezavisna DMC. Analize će izvršiti nezavisna statistička grupa koja će imati otkriven raspored tretmana (neće biti slepa). Rezultate će prijaviti samo DMC. Informacije sa otvorenim rasporedom tretmana neće biti date Sponzoru ni pod kakvim okolnostima pre završetka studije.

Specifične statističke smernice za praćenje podataka će biti razmatrane i formalizovane u odvojenom Planu statističke međuanalize i DMC povelji.

Analiza bezbednosti

Sve analize bezbednosti će biti izvedene na populaciji određenoj za bezbednost, koja se definiše kao svi randomizovani pacijenti koji prime najmanje jednu dozu ispitivanog leka. Procena bezbednosti će se zasnivati na učestalosti neželjenih događaja, fizikalnim pregledima, vitalnim znacima i bezbednosnim laboratorijskim testovima.

Neželjeni događaji koji se pojave prvi put tokom studije, u periodu između početka uzimanja ispitivanog leka i 30 dana nakon poslednje doze ispitivanog leka kod svakog pacijenta smatraće se da su nastali tokom tretmana (TEAE, eng. treatment-emergent adverse events). Ovo će obuhvatati bilo koje AE koji su se javili pre početka uzimanja ispitivanog leka, a koji su se intenzivirali nakon početka tretmana.

Neželjeni događaji nastali tokom tretmana će biti sumirani po klasi sistema organa i prema željenom terminu, kao i prema tretmanu. Ovo će obuhvatati i ukupne stope incidencije (bez obzira na ozbiljnost i vezu sa ispitivanim lekom), kao i stope incidencije za umerene ili ozbiljne neželjene događaje. Kratak pregled SAE i neželjenih događaja koji su doveli do ranog prekida učešća u studiji biće predstavljeni preko spiskova sa podacima.

Laboratorijski testovi za bezbednost i vitalni znaci biće dati sumarno, prema promenama u odnosu na početnu vrednost nakon početka tretmana, za svaki od parametara, primenom deskriptivne statistike po tretmanskoj grupi. Pacijenti sa značajnim laboratorijskim abnormalnostima će biti identifikovani u spiskovima sa podacima. Dodatni bezbednosni parametri će biti dati sumarno u spiskovima sa podacima.

Određivanje veličine uzorka

Procena veličine uzorka se zasniva na pretpostavci da bi primarna kompozitna krajnja ciljna tačka (vreme od randomizacije do prve pojave smrti od KV uzroka, nesmrtonosnog MI, nesmrtonosnog šloga, koronarne revaskularizacije, ili nestabilne angine koja zahteva hospitalizaciju) bila za 15% smanjena, sa stope učestalosti događaja u toku 4 godine od 23,6% u placebo grupi na 20,5% u AMR101 grupi. Očekuje se da će tokom studije biti potreban minimum od 1612 događaja koji predstavljaju primarne krajnje ciljne tačke za efikasnost, tokom studije. Potrebno je ukupno oko 6990 pacijenata da bi se mogla otkriti ta razlika sa nivoom značajnosti od 4,76% (zbog međuanalize opisane u Delu 12.2.4.6) i sa moći od 90%, pod pretpostavkom perioda uključivanja u studiju od 18 meseci i medijane praćenja od 4 godine. Trenutni proračun veličine uzorka se zasniva na procenjenoj stopi učestalosti događaja na godišnjem nivou od 5,9% (23,6% u toku 4 godine). Da bi se zaštitili od mogućnosti da stvarna stopa učestalosti događaja u placebo grupi bude niža od procenjene, biće uključeno dodatnih 1000 pacijenata (približno 7990 pacijenata ukupno). Dodavanjem tih dodatnih 1000 pacijenata, stopa učestalosti događaja u placebo grupi mogla bi da bude 5,2% (20,8% u toku 4 godine) bez potrebe da se modifikuju druge pretpostavke u vezi sa veličinom uzorka.

Kako je ovo studija koja se upravlja prema događajima, „veličina uzorka“ je broj događaja, a ne broj pacijenata. Broj događaja koji se javljaju zavisi primarno od tri faktora: koliko pacijenata je uključeno, kombinovane grupne stope učestalosti događaja i koliko dugo se pacijenti prate. Zbog poteškoća u predviđanju kombinovane stope učestalosti događaja, Sponzor će pratiti stopu učestalosti događaja kako se studija bude odvijala. Ukoliko kombinovana stopa učestalosti događaja bude manja nego što se očekuje, moguće je da će biti potrebno ili da se poveća broj pacijenata, produži vreme praćenja ili da se postigne neki balans između ova dva faktora, podešavanjem oba faktora, kako bi se postigla veličina uzorka od 1612 događaja.

Pre završetka faze uključivanja pacijenata u studiju, tj. približno 3-6 meseci pre planiranog uključivanja 7990. pacijenta, biće izračunati i grafički predstavljena stvarna stopa učestalosti događaja na osnovu zbirne, sakrivene (slepe) akumulacije događaja relevantnih za primarnu krajnju ciljnu tačku za efikasnost. Ako te analize ukazuju da je broj pacijenata sa najmanje 1 ocenjenim primarnim događajem (uz pravilno razmatranje pacijenata sa potencijalnim primarnim događajima kod kojih u tom trenutku proces ocene događaja još nije završen) u skladu sa projekcijama, studija će se nastaviti prema ciljnoj vrednosti navedenoj u protokolu, od 7990 pacijenata. Međutim, ako broj takvih događaja bude manji od, ili neusklađen sa projekcijama, Sponzor će razmotriti (pod uslovima sakrivenog identiteta – „na slepo“) da ponovo proračuna broj pacijenata potreban za postizanje ciljnog broja događaja u željenom vremenskom roku, ili produženje perioda praćenja. Ukoliko je projektovano povećanje broja pacijenata ≤ 25% od originalne ciljne populacije od 7990 pacijenata, Sponzor može, uz dokumentovano odobrenje Upravnog odbora REDUCE-IT (SC, eng. Steering Committee) i Komisije za praćenje podataka (DMC, eng. Data Monitoring Committee), da produži uključivanje u studiju do novog ciljnog broja, bez potrebe za dodatnim izmenama protokola. Pod tim uslovima, svi glavni istraživači, etičke komisije i regulatorna tela koja se dovode u vezu sa protokolom biće odmah obavešteni o ovom postupku. Ako projektovano povećanje broja pacijenata bude veće od 25% u odnosu na originalnu ciljnu populaciju od 7990 (tj. ako bi to bilo više od 1998 dodatnih pacijenata), biće pokrenuta formalna procedura za izmenu protokola.

Ukoliko broj pacijenata koje treba proučiti bude povećan, faza uključivanja će biti produžena kako bi se omogućilo uključivanje dodatnih pacijenata.

Po završetku uključivanja u studiju, stvarni broj pacijenata koji budu randomizovani može se razlikovati od ciljnog broja (bilo originalnog ili izmenjenog) kao rezultat neizbežnog kašnjenja između datuma kada poslednji pacijent počne skrining i datuma kada se poslednji pacijent randomizuje.

Praćenje, upravljanje podacima i evidencija

Upravljanje podacima

Rukovanje podacima

Podaci će se evidentirati u istraživačkim centrima, na CRF obrascima. Svi unosi u CRF predstavljaju konačnu odgovornost istraživača, od koga se očekuje da pregleda svaki formular, da bi se uverio da je potpun i tačan, pre nego što ga potpiše. Za svakog pacijenta mora da se popuni po CRF obrazac. CRF obrasci i izvorna dokumentacija moraju se staviti na raspolaganje Sponzoru i(li) licu koje on odredi.

Evidencija

Istraživač mora da vodi svu dokumentaciju i evidenciju, originale i overene kopije originala, koje se odnose na sprovođenje ove studije, i koji su potrebni za evaluaciju i rekonstrukciju kliničke studije. Ova dokumentacija obuhvata, ali nije ograničena na protokol, CRF obrasce, izveštaje o AE, izvorne podatke o pacijentima (uključujući kartone pacijenata, dnevnike sa poseta pacijenata, kliničke opservacije i nalaze), korespondenciju sa zdravstvenim vlastima i IRB, obrasce pristanka, popis studijskog proizvoda, biografiju istraživača, praćenje dnevnika poseta, laboratorijskih referentnih vrednosti i laboratorijskih sertifikata ili procedura kontrole kvaliteta, kao i biografiju direktora laboratorije.

1

Istraživač i ustanova sa kojom je povezan treba da čuvaju studijsku dokumentaciju u skladu sa odgovarajućim propisima. Istraživač i ustanova sa kojom je povezan treba da preduzmu mere da spreče slučajno ili prevremeno uništenje dokumenata. Dokumentacija kliničke studije mora se čuvati u arhivama istraživačkog centra neograničeno, osim ukoliko se dobije pisano ovlašćenje Sponzora.

Direktan pristup izvornim podacima/dokumentima

Istraživač i istraživačka ustanova su saglasne da Sponzor, njegovi predstavnici i lica koja on odredi, IRB ili IEC, kao i predstavnici svetskih regulatornih agencija imaju pravo, i tokom i nakon kliničke studije, da pregledaju i izvrše nadzor nad odgovarajućom medicinskom dokumentacijom u vezi sa kliničkom studijom.

Kontrola kvaliteta i osiguranje kvaliteta

Sponzor i(li) lica koja on odredi će izvesti provere u vezi sa kontrolom kvaliteta i osiguranjem kvaliteta nad svim kliničkim studijama kojima je sponzor. Pre uključivanja bilo kog pacijenta u ovu studiju, Sponzor i(li) lica koja on odredi će pregledati, zajedno sa istraživačem i zaposlenima u istraživačkom centru, sledeće dokumente: protokol, Brošuru za istraživača, CRF obrasce i procedure za njihovo popunjavanje, proces davanja informisanog pristanka i proceduru za prijavljivanje SAE. Sponzor i(li) lica koja on odredi će sprovesti posete istraživačkim centrima. U toku ovih poseta, podaci koji se unesu u CRF obrasce će biti provereni kroz izvornu dokumentaciju, te je moguće da će biti izneseni zahtevi za pojašnjenja ili ispravke. Nakon što istraživački centar unese podatke u CRF obrasce, Sponzor i(li) lica koja on odredi će ih pregledati da bi proverili bezbednosne informacije, potpunost, tačnost i logičku doslednost. Računarski programi koji identifikuju nedoslednosti u podacima mogu da se koriste kao pomoć pri praćenju kliničkih studija. Ukoliko je potrebno, zahtevi za pojašnjenje ili ispravke će biti poslati istraživačima.

Potpisom protokola, Sponzor se obavezuje, direktno ili preko lica koja odredi, da će biti odgovoran za implementaciju i održavanje sistema za kontrolu kvaliteta i osiguranje kvaliteta sa pisanim standardnim operativnim procedurama kako bi se obezbedilo da se studije sprovode a podaci generišu, dokumentuju i šalju u izveštajima u skladu sa protokolom, prihvaćenim standardima dobre kliničke prakse (GCP, eng. Good Clinical Practice), Međunarodne konferencije o harmonizaciji (ICH, eng. International Conference on Harmonization) i drugim primenljivim propisima.

2

Završetak studije

Kraj studije će biti u trenutku poslednje posete poslednjeg pacijenta u periodu praćenja tokom studije. IRB i IEC će biti obaveštene o kraju studije, u skladu sa regulatornim zahtevima koji su specifični za datu zemlju.

Tabela 1: Raspored procedura

4

Claims

Patentni zahtevi

1. Farmaceutski preparat za upotrebu u smanjenju rizika od kardiovaskularne smrti, koronarne revaskularizacije, i(li) nestabilne angine kod pacijenta koji je na terapiji statinima, gde pacijent ima početnu vrednost za koncentraciju triglicerida našte od 135 mg/dl do 500 mg/dl i ima ustanovljenu kardiovaskularnu bolest ili visok rizik od razvoja kardiovaskularne bolesti, naznačen time što navedeni farmaceutski preparat sadrži 4 g etil estra eikozapentaenske kiseline koji se daju pacijentu dnevno, te gde etil estar eikozapentaenske kiseline čini najmanje 96%, u masenim procentima, svih omega-3 masnih kiselina u tom farmaceutskom preparatu.

2. Farmaceutski preparat za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što je data ustanovljena kardiovaskularna bolest određena prisustvom bilo kog od sledećih: dokumentovane bolesti koronarnih arterija, dokumentovane cerebrovaskularne bolesti, dokumentovane bolesti karotida, dokumentovane bolesti perifernih arterija ili njihovih kombinacija.

3. Farmaceutski preparat za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što je početna vrednost za lipidni profil pacijenta merena pre primene etil estra eikozapentaenske kiseline kod pacijenta, i gde pacijent ima jednu ili više od sledećih: početnu vrednost za holesterol osim HDL-C od 200 mg/dl do 300 mg/dl; početnu vrednost za ukupni holesterol od 250 mg/dl do 300 mg/dl; početnu vrednost za VLDL-C od 140 mg/dl do 200 mg/dl; početnu vrednost za HDL-C od 10 do 30 mg/dl; i(li) početnu vrednost za LDL-C od 40 do 100 mg/dl.

4. Farmaceutski preparat za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što i) pacijent: (a) nije primao 200 mg ili više niacina i(li) fibrata na dan najmanje 28 dana pre nego što je identifikovan kao pacijent koji je na terapiji statinom i koji ima početnu vrednost za koncentraciju triglicerida našte od 135 mg/dl do 500 mg/dl; (b) nije primao prepisane omega-3 masne kiseline u vremenskom periodu koji počinje 28 dana pre nego što je identifikovan kao pacijent koji je na terapiji statinom i koji ima početnu vrednost za koncentraciju triglicerida našte od 135 mg/dl do 500 mg/dl; (c) nije unosio dodatke ishrani koji sadrže omega-3 masne kiseline u vremenskom periodu koji počinje 28 dana pre nego što je identifikovan kao pacijent koji je na terapiji statinom i koji ima početnu vrednost za koncentraciju triglicerida našte od 135 mg/dl do 500 mg/dl; ili ii) gde terapija statinom podrazumeva primenu, kod pacijenta, statina i opciono ezetimiba.

5. Farmaceutski preparat prema patentnom zahtevu 4 i), naznačen time što se dati farmaceutski preparat primenjuje kod pacijenta u vremenskom periodu koji se završava ne ranije od 6 meseci nakon prve primene tog farmaceutskog preparata.

6. Farmaceutski preparat za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što se dati farmaceutski preparat primenjuje dnevno kod pacijenta tokom 4 meseca, 1 godine, 2 godine, 3 godine, 4 godine ili 5 godina i opciono

i) gde nakon primene etil estra eikozapentaenske kiseline pacijent pokazuje jedan ili veći broj od (a) smanjenja koncentracije triglicerida u poređenju sa početnom vrednošću; (b) smanjenja koncentracije ApoB u poređenju sa početnom vrednošću; (c) povećanja koncentracije HDL-C u poređenju sa početnom vrednošću; (d) bez povećanja koncentracije LDL-C u poređenju sa početnom vrednošću; (e) smanjenja koncentracije LDL-C u poređenju sa početnom vrednošću; (f) smanjenja koncentracije holesterola osim HDL-C u poređenju sa početnom vrednošću; (h) smanjenja koncentracije ukupnog holesterola u poređenju sa početnom vrednošću; (i) smanjenja koncentracije C reaktivnog proteina visoke osetljivosti (hs-CRP) u poređenju sa početnom vrednošću; i(li) (j) smanjenja troponina visoke osetljivosti (hsTnT) u poređenju sa početnom vrednošću, ili

ii) gde pacijent pokazuje jedan ili veći broj od: (a) smanjenja koncentracije triglicerida od najmanje 5%, najmanje 10%, najmanje 15%, najmanje 20%, najmanje 25%, najmanje 30%, najmanje 35%, najmanje 40%, najmanje 45%, najmanje 50% ili najmanje 55% u poređenju sa početnom vrednošću; (b) povećanje manje od 30%, povećanje manje od 20%, povećanje manje od 10%, povećanje manje od 5% ili bez povećanja u koncentracijama holesterola osim HDL-C ili smanjenje koncentracije holesterola osim HDL-C od najmanje 1%, najmanje 3%, najmanje 5%, najmanje 10%, najmanje 15%, najmanje 20%, najmanje 25%, najmanje 30%, najmanje 35%, najmanje 40%, najmanje 45% ili najmanje 50% u poređenju sa početnom vrednošću; (c) povećanje koncentracije HDL-C od najmanje 5%, najmanje 10%, najmanje 15%, najmanje 20%, najmanje 25%, najmanje 30%, najmanje 35%, najmanje 40%, najmanje 45% ili najmanje 50% u poređenju sa početnom vrednošću; i(li) (d) povećanje manje od 30%, povećanje manje od 20%, povećanje manje od 10%, povećanje manje od 5% ili bez povećanja u koncentraciji LDL-C ili smanjenje koncentracije LDL-C od najmanje 5%, najmanje 10%, najmanje 15%, najmanje 20%, najmanje 25%, najmanje 30%, najmanje 35%, najmanje 40%, najmanje 45%, najmanje 50% ili najmanje 55% u poređenju sa početnom vrednošću.

7. Farmaceutski preparat za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što se farmaceutski preparat primenjuje dnevno kod pacijenta tokom 4 meseca, 1 godine, 2 godine, 3 godine, 4 godine ili 5 godina i gde je prva težina pacijenta koja se utvrdi nakon primene farmaceutskog preparata manja od početne vrednosti za težinu datog pacijenta pre primene farmaceutskog preparata, ili gde je prvi obim struka pacijenta određen nakon primene farmaceutskog preparata manji od početne vrednosti za obim struka pacijenta određene pre primene farmaceutskog preparata.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5