Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS61568B1 - Heterociklični amidi kao kinazni inhibitori - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS61568B1 - Heterociklični amidi kao kinazni inhibitori - Google Patents

Heterociklični amidi kao kinazni inhibitori

Info

Publication number
RS61568B1
RS61568B1 RS20210313A RSP20210313A RS61568B1 RS 61568 B1 RS61568 B1 RS 61568B1 RS 20210313 A RS20210313 A RS 20210313A RS P20210313 A RSP20210313 A RS P20210313A RS 61568 B1 RS61568 B1 RS 61568B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
substituted
phenyl
membered heteroaryl
Prior art date
Application number
RS20210313A
Other languages
English (en)
Inventor
Niall Andrew Anderson
Deepak Bandyopadhyay
Alain Claude-Marie Daugan
Frederic G Donche
Patrick M Eidam
Nicolas Eric Faucher
Nicolas S George
Philip Anthony Harris
Jae U Jeong
Bryan W King
Clark A Sehon
Gemma Victoria White
David Duff Wisnoski
Original Assignee
Glaxosmithkline Ip Dev Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxosmithkline Ip Dev Ltd filed Critical Glaxosmithkline Ip Dev Ltd
Publication of RS61568B1 publication Critical patent/RS61568B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Opis pronalaska
Oblast tehnike na koju se pronalazak odnosi
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na heterociklične amide koji inhibiraju RIP 1 kinazu i na postupke pripreme i upotrebe istih.
Stanje tehnike
[0002] Kinaza tipa proteina koji interaguje sa receptorom-1 (RIP1), prvobitno označena kao RIP, predstavlja serin/treoninsku protein kinazu TKL familije koja je uključena u urođenu imunsku signalizaciju. RIP1 kinaza je protein koji sadrži RHIM domen i sa kinaznim je domenom na N-kraju i domenom smrti na C-kraju ((2005) Trends Biochem. Sci.30, 151-159). Domen smrti RIP1 posreduje u interakciji sa drugim proteinima koji sadrže domen smrti, uključujući Fas i TNFR-1 ((1995) Cell 81 513-523), TRAIL-R1 i TRAIL-R2 ((1997) Immunity 7, 821-830) i TRADD ((1996) Immunity 4, 387-396), dok je RHIM domen od ključnog značaja za vezivanje drugih proteina koji sadrži RHIM domen, kao što su TRIP ((2004) Nat Immunol. 5, 503-507), DAI ((2009) EMBO Rep. 10, 916-922) i RIP3 ((1999) J. Biol. Chem. 274, 16871-16875); (1999) Curr. Biol. 9, 539-542). Mnoga od dejstava ovog proteina se stoga ostvaruju upravo putem ovih interakcija. RIP1 je centralni regulator ćelijske signalizacije i uključen je u posredovanje puteva kako u pravcu preživljavanja, tako i programirane ćelijske smrti, koji će biti razmatrani u nastavku teksta.
[0003] Uloga RIP1 u ćelijskoj signalizaciji je ispitivana pod različitim uslovima [uključujući TLR3 ((2004) Nat Immunol.5, 503-507), TLR4 ((2005) J. Biol. Chem.280, 36560-36566), TRAIL (Cell Signal, februar 2015. god; 27(2):306-14), FAS ((2004) J. Biol. Chem. 279, 7925-7933)], ali je najbolje razjašnjena u kontekstu posredovanja signala nishodno od receptora smrti TNFR1 ((2003) Cell 114, 181-190). Aktiviranje TNFR-a od strane TNF-a dovodi do njegove oligomerizacije i regrutovanja višestrukih proteina, uključujući linearno poliubikvitinisani RIP1 sa vezanim K63 ((2006) Mol. Cell 22, 245-257), TRAF2/5 ((2010) J. Mol. Biol.396, 528-539), TRADD ((2008) Nat. Immunol.9, 1037-1046) i cIAP-ove ((2008) Proc. Natl. Acad. Sci. USA.105, 11778-11783) na citoplazmatskom repu receptora. Ovaj kompleks koji je zavisan od RIP1 kao proteina ćelijskog skeleta (tj. koji je nezavisan od kinaze), označen kao kompleks I, obezbeđuje platformu za signalizaciju u pravcu preživljavanja putem aktivacije NFkB i MAP kinaznih puteva ((2010) Sci. Signal.115, re4). Alternativno, vezivanje TNF-a za njegov receptor, pod uslovima koji pospešuju deubikvitinaciju RIP1 (delovanjem proteina kao što su A20 i CYLD ili inhibicijom cIAP-ova), dovodi do internalizacije receptora i do obrazovanja kompleksa II ili DISC (signalnog kompleksa koji indukuje smrt) ((2011) Cell Death Dis. 2, e230). Rezultat obrazovanja DISC, koji sadrži RIP1, TRADD, FADD i kaspazu 8, jeste aktivacija kaspaze 8 i početak programirane apoptotske ćelijske smrti, takođe na način koji je nezavisan od RIP1 kinaze ((2012) FEBS J 278, 877-887). Apoptoza je većinom miran oblik ćelijske smrti i uključena je u rutinske procese poput razvića i ćelijske homeostaze.
[0004] Pod uslovima u kojima se obrazuje DISC i eksprimira RIP3, ali je apoptoza inhibirana (kao što je to slučaj kod delecije FADD/kaspaze 8, inhibicije kaspaza ili virusne infekcije), postoji treća mogućnost koja je zavisna od RIP1 kinaze. RIP3 sada može ući u ovaj kompleks, postati fosforilisan od strane RIP1 i inicirati programiranu nekrotsku ćelijsku smrt koja je nezavisna od kaspaza, putem aktivacije MLKL i PGAM5 ((2012) Cell 148, 213-227); ((2012) Cell 148, 228-243); ((2012) Proc. Natl. Acad. Sci. USA.109, 5322-5327). Za razliku od apoptoze, programirana nekroza (koju ne treba mešati sa pasivnom nekrozom koja nije programirana) dovodi do oslobađanje molekulskih obrazaca povezanih sa opasnošću (DAMP, od engl. danger associated molecular patterns) iz ćelije. Ovi DAMP molekuli su sposobni da obezbede „signal opasnosti” okolnim ćelijama i tkivima i da izazovu proinflamatorne odgovore, uključujući aktivaciju inflamazoma, proizvodnju citokina i regrutaciju ćelija (2008 Nat. Rev. Immunol 8, 279-289).
[0005] Poremećena regulacija programirane ćelijske smrti posredovane sa RIP1 kinazom bila je povezana sa raznim inflamatornim oboljenjama, što je pokazano upotrebom RIP3 nokaut miševa (gde je potpuno blokirana programirana nekroza posredovana sa RIP1) i upotrebom Nekrostatina-1 (kao sredstvom za inhibiciju aktivnosti RIP1 kinaze sa slabom oralnom bioraspoloživošću). Pokazalo se da je kod RIP3 nokaut miša došlo do protektivnog dejstva u kontekstu inflamatornog oboljenja creva (uključujući ulcerozni kolitis i Kronovu bolest) ((2011) Nature 477, 330-334), psorijaze ((2011) Immunity 35, 572-582), nekroze fotoreceptora izazvane odvajanjem mrežnjače ((2010) PNAS 107, 21695-21700), pigmentoznog retinitisa ((2012) Proc. Natl. Acad. Sci., 109:36, 14598-14603), akutnog pankreatitisa indukovanog ceruleinom ((2009) Cell 137, 1100-1111) i sepse/sindroma sistemskog inflamatornog odgovora (SIRS)((2011) Immunity 35, 908-918). Nekrostatin-1 se takođe pokazao efektivnim u ublažavanju ishemijske povrede mozga ((2005) Nat. Chem. Biol. 1, 112-119), ishemijske/reperfuzione povrede mrežnjače ((2010) J. Neurosci. Res.88, 1569-1576), Hantingtonove bolesti ((2011) Cell Death Dis.2 e115), ishemijske/reperfuzione povrede bubrega ((2012) Kidney Int.
81, 751-761), povrede bubrega izazvane cisplatinom ((2012) Ren. Fail.34, 373-377), kao i traumatske povrede mozga ((2012) Neurochem. Res. 37, 1849-1858). Druga oboljenja ili poremećaji koji su barem delom regulisani apoptozom, nekrozom ili proizvodnjom citokina zavisnom od RIP 1, obuhvataju hematološke i malignitete čvrstih organa ((2013) Genes Dev.27: 1640-1649), bakterijske infekcije i virusne infekcije ((2014) Cell Host & Microbe 15, 23-35) (uključujući tuberkulozu i grip ((2013) Cell 153, 1-14)), kao i bolest lizozomskog skladištenja (posebno Gošerovu bolest; Nature Medicine Advance, 19, internet publikacija, 19. januar 2014. god., doi: 10.1038/nm.3449).
[0006] Autori Xin-Hua L. i saradnici ((2011) Bioorg. & Med. Chem. Lett. 21(10) 2916-2920) opisuju dizajn i sintezu derivata N-fenilacetil (sulfonil) 4,5-dihidropirazola kao potencijalnih antitumorskih agenasa. Liu i saradnici ((2007) Chin. J. Synth. Chem., 15(2), 212-215) opisuju sintezu i bioaktivnost arilpirazolskih derivata. EP 0295695 A2 opisuje 2-pirazolinske derivate i njihovu upotrebu u lečenju cerebrovaskularnih oboljenja.
[0007] Snažan, selektivni inhibitor aktivnosti RIP 1 kinaze tipa malog molekula bi blokirao ćelijsku nekrozu zavisnu od RIP 1 i time obezbedio terapijsku korist kod oboljenja ili događaja povezanih sa DAMP molekulima, ćelijskom smrću i/ili inflamacijom.
KRATKO IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA
[0008] Pronalazak je usmeren na jedinjenje u skladu sa Formulom (I):
gde:
R<1>je (C1-C4)alkoksi-CH2-, fenil(C1-C4)alkoksi-CH2- ili supstituisana ili nesupstituisana (C2-C6)alkil, (C2‑C4)alkinil, (C3-C6)cikloalkil, (C3-C6)cikloalkil-(C1-C4)alkil- grupa, ili je supstituisana ili nesupstituisana 5-6-člana heterocikloalkil grupa, dalje po izboru supstituisane halogenom ili (C1‑C4)alkil grupom,
pri čemu je navedena supstituisana (C2-C6)alkil, (C3-C6)cikloalkil, (C3-C6)cikloalkil-alkil- ili 5‑6‑člana heterocikloalkil grupa supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta koji su nezavisno izabrani od hidroksilne, (benziloksi)karbonil)amino, cijano, halogene, (C1-C4)alkil, halo(C1‑C4)alkil, (C1‑C4)alkoksi, (C1-C4)alkil-CO-, cijano(C1-C4)alkil-CO-, (C1-C4)alkoksi-(C1-C4)alkil-CO-, (C1‑C4)alkoksi-CO-, (C1-C4)alkilNHCO-, ((C1-C4)alkil)((C1-C4)alkil)NCO-, halo(C1-C4)alkil-CO-, po izboru supstituisane (C3-C6)cikloalkil-CO-, po izboru supstituisane (C3-C6)cikloalkil-(C1‑C4)alkil-CO-, po izboru supstituisane fenil-CO-, po izboru supstituisane fenil-SO2-, po izboru supstituisane fenil(C1-C4)alkil-CO-, po izboru supstituisane 5-6-člane heteroaril-CO- i po izboru supstituisane 9-10-člane heteroaril-CO- grupe,
pri čemu je navedena po izboru supstituisana (C3-C6)cikloalkil-CO-, po izboru supstituisana (C3‑C6)cikloalkil-(C1-C4)alkil-CO-, po izboru supstituisana fenil-CO-, po izboru supstituisana fenil‑SO2-, po izboru supstituisana fenil(C1-C4)alkil-CO-, po izboru supstituisana 5-6-člana heteroaril-CO- ili po izboru supstituisana 9-10-člana heteroaril-CO- grupa dalje po izboru supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta koji su nezavisno izabrani od halogene, cijano, (C1-C4)alkil, (C1‑C4)alkoksi, (C1-C4)alkil-CO-, halo(C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkil-CO-, (C3-C6)cikloalkil i 5-6-člane heterocikloalkil grupe; ili
navedena supstituisana (C2-C4)alkinil, (C3-C6)cikloalkil ili 5-6-člana heterocikloalkil grupa je supstituisana sa po izboru supstituisanom fenil, 5-6-članom heteroaril ili 9-članom heteroaril grupom,
pri čemu je navedena fenil, 5-6-člana heteroaril ili 9-člana heteroaril grupa po izboru supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta koji su nezavisno izabrani od halogene, (C1-C4)alkil, (C1‑C4)alkil-CO-, halo(C1-C4)alkil i halo(C1-C4)alkil-CO- grupe;
R<2>je supstituisana ili nesupstituisana fenil, (C3-C6)cikloalkil, 5-6-člana heterocikloalkil grupa koja sadrži kiseonik, 5-6-člana heteroaril, 9-člana heteroaril, 9-10-člana karbociklična-aril ili 9-10-člana heterociklična-aril grupa,
pri čemu je navedena supstituisana fenil, (C3-C6)cikloalkil, 5-6-člana heterocikloalkil, 5-6-člana heteroaril, 9-člana heteroaril, 9-10-člana karbociklična-aril ili 9-10-člana heterociklična-aril grupa supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta koji su nezavisno izabrani od halogene, (C1-C4)alkil, halo(C1‑C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, halo(C1-C4)alkoksi i cijano grupe; i
R<3>je H ili halogen;
ili na njegovu so, posebno farmaceutski prihvatljivu so, pod uslovom da jedinjenje nije cikloheksil(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanon ili 2,2-dimetil-1-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)butan-1-on.
[0009] Jedinjenja prema Formuli (I), ili njihove soli, posebno farmaceutski prihvatljive soli, inhibiraju aktivnost i/ili funkciju RIP 1 kinaze. Prema tome, ova jedinjenja mogu biti posebno korisna za lečenje oboljenja ili poremećaja posredovanih RIP1 kinazom. Takva oboljenja ili poremećaji posredovani RIP1 kinazom su oboljenja ili poremećaji koji su posredovani aktivacijom RIP1 kinaze, a kao takvi, predstavljaju oboljenja ili poremećaje kod kojih bi inhibicija RIP1 kinaze bila od koristi.
[0010] Preciznije, jedinjenja Formule (I) koja inhibiraju aktivnost i/ili funkciju RIP1 kinaze sa stereohemijom su koja je naznačena u Formuli (II):
gde su R<1>, R<2>, i R<3>kao što je to definisano za Formulu (I). U principu, na osnovu definicija R<2>i R<3>koje su ovde obezbeđene, stereohemija * ugljenika koji predstavlja hiralni centar je (S). ;[0011] Jedinjenja Formule (I) koja su sa (R) stereohemijom * atoma ugljenika koji je hiralni centar (što se u principu zasniva na definicijama R<2>i R<3>koje su ovde obezbeđene) mogu biti korisna kao sredstvo/jedinjenja koja se mogu upotrebiti kao negativne kontrole, odnosno koje mogu pomoći u potvrđivanju ciljanih efekata aktivnog (S) enantiomera.
[0012] Opis je dalje usmeren na jedinjenje u skladu sa Formulom (III):
gde:
R<1>je (C1-C4)alkoksi-CH2-, fenil(C1-C4)alkoksi-CH2-, nesupstituisana indoil, supstituisana ili nesupstituisana (C2-C6)alkil, (C2-C4)alkinil, (C3-C6)cikloalkil, (C3-C6)cikloalkil-alkil-, fenil ili 5-6-člana heteroaril grupa, ili je supstituisana ili nesupstituisana 5-6-člana heterocikloalkil grupa, dalje po izboru supstituisana halogenom ili (C1-C4)alkil grupom,
pri čemu je navedena supstituisana (C2-C6)alkil, (C3-C6)cikloalkil, (C3-C6)cikloalkil-alkil-, 5-6-člana heterocikloalkil, fenil ili 5-6-člana heteroaril grupa supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta koji su nezavisno izabrani od hidroksilne, (benziloksi)karbonil)amino, cijano, halogene, (C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil-CO-, cijano(C1-C4)alkil-CO-, (C1-C4)alkoksi-(C1-C4)alkil-CO-, (C1-C4)alkoksi-CO-, (C1-C4)alkilNHCO-, ((C1-C4)alkil)((C1-C4)alkil)NCO-, halo(C1-C4)alkil-CO-, po izboru supstituisane (C3-C6)cikloalkil-CO-, po izboru supstituisane (C3-C6)cikloalkil-(C1‑C4)alkil-CO-, po izboru supstituisane fenil-CO-, po izboru supstituisane fenil-SO2-, po izboru supstituisane fenil(C1-C4)alkil-CO-, po izboru supstituisane 5-6-člane heteroaril-CO- i po izboru supstituisane 9-10-člane heteroaril-CO- grupe,
pri čemu je navedena po izboru supstituisana (C3-C6)cikloalkil-CO-, po izboru supstituisana (C3‑C6)cikloalkil-(C1-C4)alkil-CO-, po izboru supstituisana fenil-CO-, po izboru supstituisana fenil‑SO2-, po izboru supstituisana fenil(C1-C4)alkil-CO-, po izboru supstituisana 5-6-člana heteroaril-CO- ili po izboru supstituisana 9-10-člana heteroaril-CO- dalje po izboru supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta koji su nezavisno izabrani od halogene, cijano, (C1-C4)alkil, (C1‑C4)alkoksi, (C1-C4)alkil-CO-, halo(C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkil-CO-, (C3-C6)cikloalkil i 5-6-člane heterocikloalkil grupe; ili
navedena supstituisana (C2-C4)alkinil, (C3-C6)cikloalkil, 5-6-člana heterocikloalkil, fenil ili 5-6-člana heteroaril grupa je supstituisana sa po izboru supstituisanom fenil, 5-6-članom heteroaril ili 9-članom heteroaril grupom,
pri čemu je navedena fenil, 5-6-člana heteroaril ili 9-člana heteroaril grupa po izboru supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta koji su nezavisno izabrani od halogene, (C1-C4)alkil, (C1‑C4)alkil-CO-, halo(C1-C4)alkil i halo(C1-C4)alkil-CO- grupe;
R<2>je supstituisana ili nesupstituisana fenil, (C3-C6)cikloalkil, 5-6-člana heterocikloalkil grupa koji sadrži kiseonik, 5-6-člana heteroaril, 9-člana heteroaril, 9-10-člana karbociklična-aril ili 9-10-člana heterociklična-aril grupa,
pri čemu je navedena supstituisana fenil, (C3-C6)cikloalkil, 5-6-člana heterocikloalkil, 5-6-člana heteroaril, 9-člana heteroaril, 9-10-člana karbociklična-aril ili 9-10-člana heterociklična-aril grupa dalje supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta koji su nezavisno izabrani od halogene, (C1-C4)alkil, halo(C1‑C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, halo(C1-C4)alkoksi i cijano grupe; a
R<3>je H, halogena ili metil grupa;
ili na njegovu so, posebno farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u terapiji.
KRATAK OPIS SLIKA NACRTA
[0013]
Slika 1A prikazuje gubitak temperature kod miševa tokom vremena, nakon oralnog predtretmana sa jedinjenjem iz Primera 13 ili sa nosačem, nakon koga je sledila istovremena i.v.primena mišjeg TNF i zVAD.
Slika 1B prikazuje gubitak temperature kod miševa, 2,5 sata nakon oralnog predtretmana sa jedinjenjem iz Primera 13 ili sa nosačem, nakon koga je sledila istovremena i.v.primena mišjeg TNF i zVAD.
Slika 2A prikazuje gubitak temperature kod miševa tokom vremena, nakon oralnog predtretmana sa jedinjenjem iz Primera 193 ili sa nosačem, nakon koga je sledila istovremena i.v.primena mišjeg TNF i zVAD.
Slika 2B prikazuje gubitak temperature kod miševa, 3 sata nakon oralnog predtretmana sa jedinjenjem iz Primera 193 ili sa nosačem, nakon koga je sledila istovremena i.v.primena mišjeg TNF i zVAD.
Slika 3A prikazuje gubitak temperature tokom vremena kod miševa, nakon oralnog predtretmana sa jedinjenjem iz Primera 203 ili sa nosačem, nakon koga je sledila istovremena i.v.primena mišjeg TNF i zVAD.
Slika 3B prikazuje gubitak temperature kod miševa, 2,5 sata nakon oralnog predtretmana sa jedinjenjem iz Primera 203 ili sa nosačem, nakon koga je sledila istovremena i.v.primena mišjeg TNF i zVAD.
Slika 4A prikazuje gubitak temperature tokom vremena kod miševa, nakon oralnog predtretmana sa jedinjenjem iz Primera 203 ili sa nosačem, nakon koga je sledila i.v.primena TNF-a.
Slika 4B prikazuje gubitak temperature kod miševa, 7,5 sati nakon oralnog predtretmana sa jedinjenjem iz Primera 203 ili sa nosačem, nakon koga je sledila i.v.primena TNF-a.
Slika 5 je rendgenski difraktogram praha (PXRD obrazac) kristalnog oblika (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)etanona.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0014] U jednom primeru izvođenja, pronalazak je takođe usmeren na jedinjenje u skladu sa Formulom (I), gde:
R<1>je supstituisana ili nesupstituisana (C2-C6)alkil, (C4-C6)cikloalkil, (C4-C6)cikloalkil-alkil- ili 5-6-člana heterocikloalkil grupa,
pri čemu je navedena supstituisana (C2-C6)alkil, (C4-C6)cikloalkil, (C4-C6)cikloalkil-alkil- ili 5-6-člana heterocikloalkil grupa supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta koji su nezavisno izabrani od hidroksilne, (benziloksi)karbonil)amino, halogene, (C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkil-CO-, halo(C1-C4)alkil-CO- i po izboru supstituisane 5-6-člane heteroaril-CO- grupe, pri čemu je navedena po izboru supstituisana 5-6-člana heteroaril-CO- grupa po izboru supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta koji su nezavisno izabrani od (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkil-CO-, halo(C1-C4)alkil i halo(C1‑C4)alkil-CO- grupe, ili
navedena supstituisana (C4-C6)cikloalkil ili 5-6-člana heterocikloalkil grupa je supstituisana sa po izboru supstituisanom fenil, 5-6-članom heteroaril ili 9-članom heteroaril grupom, dalje po izboru supstituisanom sa 1 ili 2 supstituenta koji su nezavisno izabrani od halogene, (C1-C4)alkil, (C1‑C4)alkil-CO-, halo(C1-C4)alkil i halo(C1-C4)alkil-CO- grupe;
R<2>je supstituisana ili nesupstituisana fenil, (C3-C6)cikloalkil, 5-člana heterocikloalkil grupa koja sadrži kiseonik, 5-6-člana heteroaril ili 9-člana heteroaril grupa,
pri čemu je navedena supstituisana fenil, (C3-C6)cikloalkil, 5-člana heterocikloalkil, 5-6-člana heteroaril ili 9-člana heteroaril grupa supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta koji su nezavisno izabrani od halogene, (C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi i cijano grupe; i
R<3>je H;
ili na njegovu so, posebno farmaceutski prihvatljivu so,
pod uslovom da jedinjenje nije cikloheksil(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanon ili 2,2-dimetil-1-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)butan-1-on.
[0015] U još jednom primeru izvođenja, R<1>je supstituisana ili nesupstituisana (C2-C6)alkil, (C4‑C6)cikloalkil, (C4-C6)cikloalkil-alkil- ili 5-6-člana heterocikloalkil grupa,
pri čemu je navedena supstituisana (C2-C6)alkil, (C4-C6)cikloalkil, (C4-C6)cikloalkil-alkil- ili 5-6-člana heterocikloalkil grupa supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta koji su nezavisno izabrani od hidroksilne, (benziloksi)karbonil)amino, halogene, (C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkil-CO-, halo(C1-C4)alkil-CO- i po izboru supstituisane 5-6-člane heteroaril-CO- grupe, pri čemu je navedena po izboru supstituisana 5-6-člana heteroaril-CO- grupa dalje po izboru supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta koji su nezavisno izabrani od (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkil-CO-, halo(C1-C4)alkil i halo(C1-C4)alkil-CO- grupe, ili navedena supstituisana (C4-C6)cikloalkil ili 5-6-člana heterocikloalkil grupa je supstituisana sa po izboru supstituisanom fenil, 5-6-članom heteroaril ili 9-članom heteroaril grupom po izboru supstituisanom sa 1 ili 2 supstituenta koji su nezavisno izabrani od halogene, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkil-CO-, halo(C1-C4)alkil i halo(C1-C4)alkil-CO- grupe;
R<2>je supstituisana ili nesupstituisana fenil, 5-6-člana heterocikloalkil grupa koji sadrži kiseonik, pri čemu je navedena supstituisana 5-6-člana heterocikloalkil grupa supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta koji su nezavisno izabrani od halogene, (C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi i cijano grupe; i R<3>je H; ili je to so ovog jedinjenja, posebno farmaceutski prihvatljiva so.
[0016] Opis je dalje usmeren na jedinjenje u skladu sa Formulom (III), gde:
R<1>je nesupstituisana indolil ili supstituisana ili nesupstituisana (C2-C6)alkil, (C4-C6)cikloalkil, (C4‑C6)cikloalkil-alkil-, 5-6-člana heterocikloalkil, fenil ili 5-6-člana heteroaril grupa,
pri čemu je navedena supstituisana (C2-C6)alkil, (C4-C6)cikloalkil, (C4-C6)cikloalkil-alkil-, 5-6-člana heterocikloalkil, fenil ili 5-6-člana heteroaril grupa supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta koji su nezavisno izabrani od hidroksilne, (benziloksi)karbonil)amino, halogene, (C1-C4)alkil, halo(C1‑C4)alkil, (C1-C4)alkil-CO-, halo(C1-C4)alkil-CO- i po izboru supstituisane 5-6-člane heteroarilCO- grupe, pri čemu je navedena po izboru supstituisana 5-6-člana heteroaril-CO- dalje po izboru supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta koji su nezavisno izabrani od (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkil-CO-, halo(C1‑C4)alkil i halo(C1-C4)alkil-CO- grupe, ili
navedena supstituisana (C4-C6)cikloalkil, 5-6-člana heterocikloalkil, fenil ili 5-6-člana heteroaril grupa je supstituisana sa po izboru supstituisanom fenil, 5-6-članom heteroaril ili 9-članom heteroaril grupom po izboru supstituisanom sa 1 ili 2 supstituenta koji su nezavisno izabrani od halogene, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkil-CO-, halo(C1-C4)alkil i halo(C1-C4)alkil-CO- grupe;
R<2>je supstituisana ili nesupstituisana fenil, (C3-C6)cikloalkil, 5-člana heterocikloalkil grupa koja sadrži kiseonik, 5-6-člana heteroaril ili 9-člana heteroaril grupa,
pri čemu je navedena supstituisana fenil, (C3-C6)cikloalkil, 5-člana heterocikloalkil, 5-6-člana heteroaril ili 9-člana heteroaril grupa supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta koji su nezavisno izabrani od halogene, (C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi i cijano grupe; i
R<3>je H ili metil;
ili na njegovu so, posebno farmaceutski prihvatljivu so.
[0017] Opis je dalje usmeren na jedinjenje u skladu sa Formulom (III), gde:
R<1>je nesupstituisana indolil ili supstituisana ili nesupstituisana (C2-C6)alkil, (C4-C6)cikloalkil, (C4‑C6)cikloalkil-alkil-, 5-6-člana heterocikloalkil, fenil ili 5-6-člana heteroaril grupa,
pri čemu je navedena supstituisana (C2-C6)alkil, (C4-C6)cikloalkil, (C4-C6)cikloalkil-alkil-, 5-6-člana heterocikloalkil, fenil ili 5-6-člana heteroaril grupa supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta koji su nezavisno izabrani od hidroksilne, (benziloksi)karbonil)amino, halogene, (C1-C4)alkil, halo(C1‑C4)alkil, (C1-C4)alkil-CO-, halo(C1-C4)alkil-CO- i po izboru supstituisane 5-6-člane heteroaril-CO- grupe, pri čemu je navedena po izboru supstituisana 5-6-člana heteroaril-CO- po izboru supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta koji su nezavisno izabrani od (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkil-CO-, halo(C1-C4)alkil i halo(C1-C4)alkil-CO- grupe, ili
navedena supstituisana (C4-C6)cikloalkil, 5-6-člana heterocikloalkil, fenil ili 5-6-člana heteroaril grupa je supstituisana sa po izboru supstituisanom fenil, 5-6-članom heteroaril ili 9-članom heteroaril grupom, po izboru supstituisanom sa 1 ili 2 supstituenta koji su nezavisno izabrani od halogene, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkil-CO-, halo(C1-C4)alkil i halo(C1-C4)alkil-CO- grupe;
R<2>je supstituisana ili nesupstituisana fenil, 5-6-člana heterocikloalkil grupa koji sadrži kiseonik, pri čemu je navedena supstituisana 5-6-člana heterocikloalkil grupa supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta koji su nezavisno izabrani od halogene, (C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi i cijano grupe; i
R<3>je H ili metil; ili na njegovu so, posebno farmaceutski prihvatljivu so.
[0018] Opis je dalje usmeren na jedinjenje u skladu sa Formulom (III), gde:
R<1>je nesupstituisana indolil ili supstituisana ili nesupstituisana (C2-C6)alkil, (C4-C6)cikloalkil, (C4‑C6)cikloalkil-alkil-, 5-6-člana heterocikloalkil, fenil ili 5-6-člana heteroaril grupa,
pri čemu je navedena supstituisana (C2-C6)alkil, (C4-C6)cikloalkil, (C4-C6)cikloalkil-alkil-, 5-6-člana heterocikloalkil, fenil ili 5-6-člana heteroaril grupa supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta koji su nezavisno izabrani od hidroksilne, (benziloksi)karbonil)amino, halogene, (C1-C4)alkil, halo(C1‑C4)alkil, (C1-C4)alkil-CO-, halo(C1-C4)alkil-CO- i po izboru supstituisane 5-6-člane heteroaril-CO- grupe, pri čemu je navedena po izboru supstituisana 5-6-člana heteroaril-CO- dalje po izboru supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta koji su nezavisno izabrani od (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkil-CO-, halo(C1-C4)alkil i halo(C1-C4)alkil-CO- grupe, ili
navedena supstituisana (C4-C6)cikloalkil, 5-6-člana heterocikloalkil, fenil ili 5-6-člana heteroaril grupa je supstituisana sa po izboru supstituisanom fenil, 5-6-članom heteroaril ili 9-članom heteroaril grupom po izboru supstituisanom sa 1 ili 2 supstituenta koji su nezavisno izabrani od halogene, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkil-CO-, halo(C1-C4)alkil i halo(C1-C4)alkil-CO- grupe;
R<2>je supstituisana ili nesupstituisana fenil, (C3-C6)cikloalkil, 5-člana heterocikloalkil grupa koja sadrži kiseonik, 5-6-člana heteroaril ili 9-člana heteroaril grupa,
pri čemu je navedena supstituisana fenil, (C3-C6)cikloalkil, 5-člana heterocikloalkil, 5-6-člana heteroaril ili 9-člana heteroaril grupa supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta koji su nezavisno izabrani od halogene, (C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi i cijano grupe; i
R<3>je H ili metil; ili na njegovu so, posebno farmaceutski prihvatljivu so.
[0019] Kao što se ovde upotrebljava, termin „alkil” označava zasićenu, prvu ili razgranatu ugljovodoničnu grupu koja sadrži određeni broj atoma ugljenika. Termin „(C2-C6)alkil” se odnosi na alkilni ostatak koji sadrži od 2 do 6 atoma ugljenika. Primeri alkila uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, s-butil i t-butil.
[0020] Kada se termin za supstituenta kao što je „alkil” upotrebljava u kombinaciji sa drugim terminom za supstituenta, na primer kao u „(C4-C6)cikloalkil-alkil-”, predviđeno je da termin za supstituenta koji povezuje (npr. alkil) podrazumeva multivalentni ostatak, pri čemu upravo povezujući supstituent predstavlja tačku vezivanja. Generalno, povezujući supstituent je dvovalentan. „(C3-C7)cikloalkil-alkil-” grupe za primer uključuju ciklopentil-metil-.
[0021] Termin „halo(C1-C4)alkil” predstavlja grupu koja sadrži jedan ili više atoma halogena, koji mogu biti isti ili različiti, na jednom ili na više atoma ugljenika u alkilnom ostatku koji sadrži od 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri „halo(C1-C4)alkil” grupa uključuju -CF3(trifluorometil), -CCl3(trihlorometil), 1,1-difluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil i heksafluoroizopropil.
[0022] „Alkenil” se odnosi na pravu ili razgranatu ugljovodoničnu grupu koja sadrži najmanje jednu i do 3 dvostruke veze tipa ugljenik-ugljenik. Primerima su obuhvaćeni etenil i propenil.
[0023] „Alkoksi” se odnosi na „alkil-oksi-” grupu, koja sadrži alkilni ostatak vezan preko povezujućeg atoma kiseonika. Na primer, termin „(C1-C4)alkoksi” predstavlja zasićen, prav ili razgranat ugljovodonični ostatak koji sadrži najmanje 1 i do 4 atoma ugljenika, a koji je vezan posredstvom povezujućeg atoma kiseonika. „(C1-C4)alkoksi” grupe za primer uključuju metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, s-butoksi, i t-butoksi grupu.
[0024] Termin „halo(C1-C4)alkoksi” se odnosi na „haloalkil-oksi-” grupu koja sadrži „halo(C1-C4)alkilni” ostatak, vezan posredstvom povezujućeg atoma kiseonika, pri čemu se halo(C1-C4)alkil” odnosi na ostatak koji sadrži jedan ili više atoma halogena koji mogu biti isti ili različiti, na jednom ili na više atoma ugljenika, u alkilnom ostatku koji sadrži od 1 do 4 atoma ugljenika. „Halo(C1-C4)alkoksi” grupe za primer uključuju -OCHF2(difluorometoksi), ‑OCF3(trifluorometoksi), -OCH2CF3(trifluoroetoksi) i ‑OCH(CF3)2(heksafluoroizopropoksi) grupu.
[0025] Karbociklična grupa je ciklična grupa u kojoj su svi članovi prstena atomi ugljenika, a koja može biti zasićena, delimično nezasićena (nearomatična) ili potpuno nezasićena (aromatična). Terminom „karbociklična” su obuhvaćene cikloalkil i aril grupa.
[0026] „Cikloalkil” se odnosi na nearomatičnu, zasićenu, cikličnu ugljovodoničnu grupu koja sadrži određen broj atoma ugljenika. Na primer, termin „(C3-C6)cikloalkil” se odnosi na nearomatičan cikličan ugljovodonični prsten koji sadrži od tri do šest atoma ugljenika u prstenu. „(C3-C6)cikloalkil” grupe za primer uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil grupu.
[0027] Termini „cikloalkiloksi” ili „cikloalkoksi” se odnose na grupu koja sadrži cikloalkilni ostatak, koji je kao što je to ovde prethodno definisno, a koji je vezan poserdstvom povezujućeg atoma kiseonika. „(C3-C6)cikloalkiloksi” grupe za primer uključuju ciklopropiloksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi i cikloheksiloksi grupu.
[0028] „Aril” se odnosi na grupu ili ostatak koji sadrži aromatičan, monocikličan ili bicikličan radikal ugljovodonika koji sadrži od 6 do 10 atoma ugljovodonika u prsteni i dalje sadrži najmanje jedan aromatičan prsten. Primeri „aril” grupa su fenil, naftil, indenil i dihidroindenil (indanil). U principu, aril je fenil.
[0029] Izraz „9-10-člani karbociklični-aril” se odnosi na bicikličnu grupu ili ostatak koji konkretno sadrži fenilni ostatak kondenzovan sa 5-6-članim zasićenim ili delimično zasićenim karbocikličnim ostatkom. Primeri „9-10-članih karbociklična-aril” grupa uključuju dihidroindenil (indanil) i tetrahidronaftil.
[0030] Heterociklična grupa je ciklična grupa koja sadrži, kao članove prstena, atome najmanje različita elementa, pri čemu ciklična grupa može biti zasićena, delimično nezasićena (nearomatična) ili potpuno nezasićena (aromatična).
[0031] „Heterocikloalkil” se odnosi na nearomatičnu, monocikličnu ili bicikličnu grupu koja sadrži 3-10 atoma u prstenu, a koja je zasićena i sadrži jedan ili više (uglavnom jedan ili dva) heteroatoma u prstenu, nezavisno izabrana od kiseonika, sumpora i azota. Primeri „heterocikloalkil” grupa uključuju aziridinil, tiiranil, oksiranil, azetidinil, oksetanil, tietanil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, piperidinil, piperazinil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, 1,4-dioksanil, 1,4-oksatiolanil, 1,4-oksatianil, 1,4-ditianil, morfolinil i tiomorfolinil grupu.
[0032] Primeri „4-članih heterocikloalkil” grupa uključuju oksetanil, tietanil i azetidinil.
[0033] Izraz „5-6-člani heterocikloalkil” predstavlja nearomatičnu, monocikličnu grupu, koja je potpuno zasićena i sadrži 5 ili 6 atoma u prstenu, a koji podrazumevaju i jedan ili dva heteroatoma, nezavisno izabrana od kiseonika, sumpora i azota. Ilustrativni primeri 5 do 6-članih heterocikloalkilnih grupa uključuju pirolidinil, piperidinil, piperazinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, morfolinil i tiomorfolinil.
[0034] „Heteroaril” predstavlja grupu ili ostatak koji sadrži aromatičan monocikličan ili bicikličan radikal, sa od 5 do 10 atoma u prstenu, uključujući od 1 do 4 heteroatoma koji su nezavisno izabrani od azota, kiseonika i sumpora. Ovaj termin takođe obuhvata biciklične heterociklične-aril grupe koje sadrže bilo ostatak arilnog prstena kondenzovan sa ostatkom heterocikloalkilnog prstena ili ostatak heteroarilnog prstena kondenzovan sa ostatkom cikloalkilnog prstena.
[0035] Ilustrativni primeri heteroarila uključuju furanil, tienil, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, izotiazolil, piridinil (piridil), okso-piridil (piridil-N-oksid), piridazinil, pirazinil, pirimidinil, triazinil, benzofuranil, izobenzofuril, 2,3-dihidrobenzofuril, 1,3-benzodioksolil, dihidrobenzodioksinil, benzotienil, indolizinil, indolil, izoindolil, dihidroindolil, benzimidazolil, dihidrobenzimidazolil, benzoksazolil, dihidrobenzoksazolil, benzotiazolil, benzoizotiazolil, dihidrobenzoizotiazolil, indazolil, imidazopiridinil, pirazolopiridinil, benzotriazolil, triazolopiridinil, purinil, hinolinil, tetrahidrohinolinil, izohinolinil, tetrahidroizohinolinil, hinoksalinil, cinolinil, ftalazinil, hinazolinil, 1,5-naftiridinil, 1,6-naftiridinil, 1,7-naftiridinil, 1,8-naftiridinil i pteridinil.
[0036] Izraz „9-10-člani heterociklični-aril” se odnosi na bicikličnu grupu ili na ostatak koji konkretno sadrži fenilni ostatak, kondenzovan sa 5-6-članim zasićenim ili delimično zasićenim heterocikličnim ostatkom. Primeri „9-10-članih heterocikličnih-aril” grupa obuhvataju 2,3-dihidrobenzofuril (dihidrobenzofuranil), 2,3-dihidrobenzotienil, 1,3-benzodioksolil, dihidrobenzodioksinil (dihidro-1,4-benzodioksinil), dihidroindolil, tetrahidrohinolinil i tetrahidroizohinolinil.
[0037] Kao što ovde upotrebljava, „5-6-člani heteroaril” predstavlja aromatičnu monocikličnu grupu koja sadrži 5 ili 6 atoma u prstenu, ukljčujući najmanje jedan atom ugljenika i od 1 do 4 heteroatoma koji su nezavisno izabrani od azota, kiseonika i sumpora. Izabrane 5-člane heteroarilne grupe sadrže jedan heteroatom u prstenu poput azota, kiseonika ili sumpora, i po izboru sadrže 1, 2 ili 3 dodatna atoma azota u prstenu. Izabrane 6-člane heteroarilne grupe sadrže 1, 2 ili 3 azotna heteroatoma u prstenu. Primeri 5-članih heteroarilnih grupa uključuju furil (furanil), tienil, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazoliad i oksooksadiazolil. Izabrane 6-člane heteroarilne grupe uključuju piridinil, okso-piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil i triazinil.
[0038] Bicikličke heteroarilne grupe podrazumevaju 6,5-fuzionisane heteroarilne (9-člane heteroarilne) i 6,6-fuzionisane heteroarilne (10-člane heteroarilne) grupe. Primeri 6,5-fuzionisanih heteroarilnih (9-članih heteroarilnih) grupa uključuju benzotienil, benzofuranil, indolil, indolinil, izoindolil, izoindolinil, indazolil, indolizinil, izobenzofuril, 2,3-dihidrobenzofuril, benzo-1,3-dioksil, benzoksazolil, benzotiazolil, benzimidazolil, benzoksadiazolil, benzotiadiazolil, benzotriazolil, purinil i imidazopiridinil.
[0039] Ukoliko nije drugačije naznačeno, svi biciklični sistemi prstena mogu biti vezani upotrebom bilo koje pogodne pozicije, na bilo kom prstenu.
[0040] Termini „halogen” i „halo” označavaju hloro, fluoro, bromo ili jodo supstituente. „Okso” predstavlja dvostruko vezan ostatak kiseonika; na primer, ukoliko je direktno povezan sa atomom ugljenika, obrazuje se karbonilni ostatak (C = O). Predviđeno je da „hidroksi” ili „hidroksilno” označavaju -OH radikal. Kao što se ovde upotrebljava, termin „cijano” se odnosi na -CN.
[0041] Kao što se ovde upotrebljava, termin „po izboru supstituisan” ukazuje da grupa (kao što je alkil, cikloalkil, alkoksi, heterocikloalkil, aril ili heteroaril grupa) ili prsten ili ostatak (kao što je karbocikličan ili heterocikličan prsten ili ostatak) može biti nesupstituisan, ili da grupa, prsten ili ostatak mogu biti supstituisani sa jednim ili sa više supstituenata, kako je to definisano. U slučaju kada se grupe mogu izbirati od brojih alternativnih grupa, izabrane grupe mogu biti iste ili različite.
[0042] Termin „nezavisno” označava da kada je od brojnih mogućih supstituenata izabrano više od jednog supstituenta, ti supstituenti mogu biti isti ili različiti.
[0043] Izraz „farmaceutski prihvatljiv” se odnosi na ona jedinjenja, materijale, kompozicije i dozne oblike koji su, u okviru dobre medicinske prakse, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i životinja, bez prekomerne toksičnosti, iritacije ili drugih problema ili komplikacija, kao i srazmerno razumnom odnosu koristi i rizika.
[0044] Jedinjenja ovog pronalaska sadrže jedan ili više asimetričnih centara (koji se takođe označavaju kao hiralni centar), poput hiralnog ugljenika ili hiralnog -SO- ostatka. Stereohemija ugljenika kao hiralnog centra prisutnaog u jedinjenjima ovog pronalaska generalno je prikazana u nazivima jedinjenja i/ili hemijskim strukturama koje su ovde ilustrovane. Jedinjenja ovog pronalaska koja sadrže jedan ili više hiralnih centara mogu postojati kao racemske smeše, dijastereomerne smeše, enantiomerno obogaćene smeše, dijastereomerno obogaćene smeše ili kao enantiomerno ili diastereomerno čisti pojedinačni stereoizomeri.
[0045] U slučajevima kada stereohemija ugljenika kao hiralnog centra prisutnog u jedinjenjima ovog pronalaska, nije predstavljena u nazivu jedinjenja ili u priloženoj hemijskoj strukturi, porazumevaće se da je jedinjenje prisutno kao smeša enantiomera ili dijastereomera. Podrazumeva se takođe da stručnjak iz oblasti tehnike može obezbediti bilo (R) ili (S) izomer iz bilo koje od smeša stereoizomernih jedinjenja koja je ovde opisana, upotrebom tehnika razdvajanja koje su ovde opisane ili upotrebom drugih konvencionalnih tehnika razdvajanja.
[0046] Pojedinačni stereoizomeri jedinjenja koja su ovde opisana, mogu biti razdvojeni (ili smeše stereoizomera mogu biti obogaćene) upotrebom postupaka koji su dobro poznati stručnjacima iz oblasti tehnike. Na primer, takvo razdvajanje može biti izvršeno (1) obrazovanjem dijastereoizomernih soli, kompleksa ili drugih derivata; (2) selektivnom reakcijom sa reagensom specifičnim za stereoizomer, na primer, enzimskom oksidacijom ili redukcijom; ili (3) gasno-tečnom ili tečnom hromatografijom u hiralnom okruženju, na primer, na hiralnom nosaču kao što je silika sa vezanim hiralnim ligandom, ili u prisustvu hiralnog rastvarača. Za iskusnog stručnjaka je ipak od značaja i napomena da, kada se željeni stereoizomer prevodi u drugi hemijski entitet sa jednom od procedura razdvajanja koje su prethodno opisane, potreban je dodatni korak za oslobađanje željenog oblika. Alternativno, specifični stereoizomeri mogu biti sintetisani asimetričnom sintezom, upotrebom optički aktivnih reagenasa, supstrata, katalizatora ili rastvarača, ili prevođenjem jednog enantiomera u drugi, asimetričnom transformacijom.
[0047] Predviđeno je i da alternativne definicije za razne grupe i supstituentne grupe Formula (I) i/ili (II), koje su obezbeđene kroz specifikaciju, preciznije opišu svaku vrstu jedinjenja koja je ovde opisana, kako pojedinačno, tako i grupe jedne ili više vrsta jedinjenja. Obim ovog pronalaska obuhvata bilo koju kombinaciju definicija za grupe ili grupe supstituenata koje su ovde opisane. Jedinjenja pronalaska su samo ona za koja se smatra da su „hemijski stabilna”, što će biti od značaja za stručnjaka iz oblasti tehnike.
[0048] Kao što se ovde upotrebljava, izrazi „jedinjenje(a) pronalaska” ili „jedinjenje(a) ovog pronalaska” označavaju jedinjenje Formule(a) (I) i/ili (II), kako je to ovde definisano, u bilo kom obliku, tj. bilo koju njihovu so ili oblik koji nije so (npr. kao što je to oblik slobodne kiseline ili baze ili kao što je to njihova so, posebno farmaceutski prihvatljiva so) i bilo koji njihov fizički oblik (npr. uključujući oblike koji nisu čvrsti (npr. tečnost ili polučvrste oblike) i čvrste oblike (npr. amorfne ili kristalne oblike, specifične polimorfne oblike, solvatne oblike, uključujući hidratne oblike (npr. mono‑, di- i hemi-hidrate)), kao i smeše raznih oblika.
[0049] U skladu sa navedenim, obim predmetnog pronalsak obuhvata jedinjenja Formula (I) i (II), kako su ovde definisana, u bilo kom obliku soli ili obliku koji nije so, i bilo kog njihovog fizičkog oblika, kao i smeše raznih oblika. Iako je predviđeno da su takvi oblici obuhvaćeni predmetnim pronalaskom, podrazumeva se i da jedinjenja Formula (I) i (II), kako su ovde definisana, u bilo kojem obliku soli ili obliku koji nije so, i bilo kog njihovog fizičkog oblika, mogu biti sa različitim nivoima aktivnosti, različitim bioraspoloživostima i različitim osobinama bitnim za rukovanje istima, u kontekstu formulisanja.
[0050] U primerima izvođenja za jedinjenja Formula (I) i (II), R<1>je (C1-C4)alkoksi-CH2-, fenil(C1‑C4)alkoksi-CH2- ili supstituisana ili nesupstituisana (C2C6)alkil, (C2-C4)alkinil, (C3-C6)cikloalkil, (C3-C6)cikloalkil-(C1-C4)alkil-grupa, ili je supstituisana ili nesupstituisana 5-6-člana heterocikloalkil grupa, dalje po izboru supstituisana halogenom ili (C1-C4)alkil grupom,
pri čemu je navedena supstituisana (C2-C6)alkil, (C3-C6)cikloalkil, (C3-C6)cikloalkil-alkil- ili 5-6-člana heterocikloalkil grupa supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta koji su nezavisno izabrani od hidroksilne, (benziloksi)karbonil)amino, cijano, halogene, (C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil-CO-, cijano(C1-C4)alkil-CO-, (C1-C4)alkoksi-(C1-C4)alkil-CO-, (C1-C4)alkoksi-CO-, (C1-C4)alkilNHCO-, ((C1‑C4)alkil)((C1-C4)alkil)NCO-, halo(C1-C4)alkil-CO-, po izboru supstituisane (C3-C6)cikloalkil-CO-, po izboru supstituisane (C3-C6)cikloalkil-(C1-C4)alkil-CO-, po izboru supstituisane fenil-CO-, po izboru supstituisane fenil-SO2-, po izboru supstituisane fenil(C1-C4)alkil-CO-, po izboru supstituisane 5-6-člane heteroaril-CO- i po izboru supstituisane 9-10-člane heteroaril-CO- grupe,
pri čemu je navedena po izboru supstituisana (C3-C6)cikloalkil-CO-, po izboru supstituisana (C3‑C6)cikloalkil-(C1-C4)alkil-CO-, po izboru supstituisana fenil-CO-, po izboru supstituisana fenil-SO2-, po izboru supstituisana fenil(C1-C4)alkil-CO-, po izboru supstituisana 5-6-člana heteroaril-CO- ili po izboru supstituisana 9-10-člana heteroaril-CO- grupa dalje po izboru supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta koji su nezavisno izabrani od halogene, cijano, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil-CO‑, halo(C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkil-CO-, (C3-C6)cikloalkil i 5-6-člane heterocikloalkil grupe; ili navedena supstituisana (C2-C4)alkinil, (C4-C6)cikloalkil ili 5-6-člana heterocikloalkil grupa je supstituisana sa po izboru supstituisanom fenil, 5-6-članom heteroaril ili 9-članom heteroaril grupom, pri čemu je navedena fenil, 5-6-člana heteroaril ili 9-člana heteroaril grupa po izboru supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta koji su nezavisno izabrani od halogene, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkil-CO-, halo(C1-C4)alkil i halo(C1-C4)alkil-CO- grupe.
[0051] U primerima izvođenja za jedinjenja Formula (I) i (II), R<1>je (C1-C4)alkoksi-CH2-, fenil(C1‑C4)alkoksi-CH2- ili supstituisana ili nesupstituisana (C2-C6)alkil, (C2-C4)alkinil, (C3-C6)cikloalkil, (C3-C6)cikloalkil-(C1-C4)alkil-grupa, ili je supstituisana ili nesupstituisana 5-6-člana heterocikloalkil grupa dalje po izboru supstituisane halogenom ili (C1-C4)alkil grupom,
pri čemu je navedena supstituisana (C2-C6)alkil, (C3-C6)cikloalkil ili (C3-C6)cikloalkil-alkil-grupa supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta koji su nezavisno izabrani od hidroksilne, (benziloksi)karbonil)amino, cijano, halogene, (C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkil i (C1-C4)alkoksigrupe; ili pri čemu je navedena supstituisana 5-6-člana heterocikloalkil grupa supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta koji su nezavisno izabrani od hidroksilne, (benziloksi)karbonil)amino, cijano, halogene, (C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil-CO-, cijano(C1-C4)alkil-CO-, (C1-C4)alkoksi-(C1‑C4)alkil-CO-, (C1-C4)alkoksi-CO-, (C1-C4)alkilNHCO-, ((C1-C4)alkil)((C1-C4)alkil)NCO-, halo(C1-C4)alkil-CO-, po izboru supstituisane (C3-C6)cikloalkil-CO-, po izboru supstituisane (C3-C6)cikloalkil-(C1-C4)alkil-CO-, po izboru supstituisane fenil-CO-, po izboru supstituisane fenil-SO2-, po izboru supstituisane fenil(C1-C4)alkil-CO-, po izboru supstituisane 5-6-člane heteroaril-CO- i po izboru supstituisane 9-10-člane heteroaril-CO- grupe,
pri čemu je navedena po izboru supstituisana (C3-C6)cikloalkil-CO-, po izboru supstituisana (C3-C6)cikloalkil-(C1-C4)alkil-CO-, po izboru supstituisana fenil-CO-, po izboru supstituisana fenil-SO2-, po izboru supstituisana fenil(C1-C4)alkil-CO-, po izboru supstituisana 5-6-člana heteroaril-CO- ili po izboru supstituisana 9-10-člana heteroaril-CO- dalje po izboru supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta koji su nezavisno izabrani od halogene, cijano, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil-CO-, halo(C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkil-CO-, (C3-C6)cikloalkil i 5-6-člane heterocikloalkil grupe, i pri čemu je navedena supstituisana 5-6-člana heterocikloalkil grupa dalje po izboru supstituisane halogenom ili (C1-C4)alkil grupom; ili
navedena supstituisana (C2-C4)alkinil ili 5-6-člana heterocikloalkil grupa je supstituisana sa po izboru supstituisanom fenil, 5-6-članom heteroaril ili 9-članom heteroaril grupom, pri čemu je navedena fenil, 5-6-člana heteroaril ili 9-člana heteroaril grupa po izboru supstituisane sa 1 ili 2 supstituenta koji su nezavisno izabrani od halogene, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkil-CO-, halo(C1-C4)alkil i halo(C1-C4)alkil-CO- i pri čemu je navedena supstituisana 5-6-člana heterocikloalkil grupa po izboru dalje supstituisane halogenom ili (C1-C4)alkil grupom.
[0052] U još jednom primeru izvođenja, R<1>je supstituisana ili nesupstituisana (C2-C6)alkil, (C4‑C6)cikloalkil, (C4-C6)cikloalkil-alkil- ili 5-6-člana heterocikloalkil grupa,
pri čemu je navedena supstituisana (C2-C6)alkil, (C4-C6)cikloalkil, (C4-C6)cikloalkil-alkil- ili 5-6-člana heterocikloalkil grupa supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta koji su nezavisno izabrani od hidroksilne, (benziloksi)karbonil)amino, halogene, (C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkil-CO-, halo(C1-C4)alkil-CO- i po izboru supstituisane 5-6-člane heteroaril-CO- grupe, pri čemu je navedena po izboru supstituisana 5-6-člana heteroaril-CO- grupa po izboru supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta koji su nezavisno izabrani od (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkil-CO-, halo(C1-C4)alkil i halo(C1-C4)alkil-CO- grupe, ili navedena supstituisana (C4-C6)cikloalkil ili 5-6-člana heterocikloalkil grupa je supstituisana sa po izboru supstituisanom fenil, 5-6-članom heteroaril ili 9-članom heteroaril grupom po izboru dalje supstituisanom sa 1 ili 2 supstituenta koji su nezavisno izabrani od halogene, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkil-CO-, halo(C1-C4)alkil i halo(C1-C4)alkil-CO- grupe.
[0053] U jednom primeru izvođenja za jedinjenja Formula (I) i (II), R<1>je (C1-C4)alkoksi-CH2-, fenil(C1‑C4)alkoksi-CH2-. U specifičnim primerima izvođenja, R<1>je metoksimetil- ili benziloksimetil-.
[0054] U jednom primeru izvođenja za jedinjenja Formula (I) i (II), R<1>je nesupstituisana (C3-C6)alkil grupa. U specifičnim primerima izvođenja, R<1>je izopropil, terc-butil, 2-metil-butan-1-il ili 2,3-dimetilbutan-1-il. U odabranim primerima izvođenja, R<1>je terc-butil.
[0055] U drugim primerima izvođenja za jedinjenja Formula (I) i (II), R<1>je supstituisana (C2-C6)alkil grupa supstituisana cijano, hidroksilnom, (C1-C4)alkoksi ili (benziloksi)karbonil)amino grupom. U sledećim primerima izvođenja, R<1>je (C2-C5)alkil grupa koja je supstituisana sa cijano, hidroksilnom, (C1‑C4)alkoksi ili (benziloksi)karbonil)amino grupom. U specifičnim primerima izvođenja, R<1>je 1‑cijano-1-metiletil, 1-metoksi-1-metiletil, (((benziloksi)karbonil)amino-etil- ili 3-hidroksi-2-metilpropan-2-il.
[0056] U sledećim primerima izvođenja za jedinjenja Formula (I) i (II), R<1>je supstituisana (C2-C6)alkil grupa koja je supstituisana sa hidroksilnom ili (benziloksi)karbonil)amino grupom. U sledećim primerima izvođenja, R<1>je (C2-C5)alkil grupa koja je supstituisana sa hidroksilnom ili (benziloksi)karbonil)amino grupom. U specifičnim primerima izvođenja, R<1>je ((benziloksi)karbonil)amino-etil- ili 3-hidroksi-2-metil-propan-2-il.
[0057] U jednom primeru izvođenja za jedinjenja Formula (I) i (II), R<1>je supstituisana (C2-C4)alkinil grupa supstituisana sa fenil grupom. U specifičnom primeru izvođenja, R<1>je feniletinil-.
[0058] U sledećim primerima izvođenja, R<1>je supstituisana ili nesupstituisana (C4-C6)cikloalkil ili (C4‑C6)cikloalkil-alkil- grupa. U specifičnim primerima izvođenja, R<1>je nesupstituisana (C4-C6)cikloalkil ili (C4-C6)cikloalkil-alkil- grupa. U specifičnijim primerima izvođenja, R<1>je ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili ciklopentilmetil-.
[0059] U drugim primerima izvođenja, R<1>je supstituisana (C3-C6)cikloalkil ili (C3-C6)cikloalkil-alkilgrupa supstituisana sa (C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkil ili cijano grupom. U specifičnim primerima izvođenja, R<1>je 1-(metil)cikloprop-1-il, 1-(trifluorometil)cikloprop-1-il, 1-(cijano)cikloprop-1-il ili 1-(cijano)ciklopent-1-il.
[0060] U još nekim primerima izvođenja, R<1>je supstituisana ili nesupstituisana 5-6-člana heterocikloalkil grupa. U još nekim primerima izvođenja, R<1>je supstituisana ili nesupstituisana 5-6-člana heterocikloalkil grupa, dalje po izboru supstituisana halogenom ili (C1-C4)alkil grupom.
[0061] U jednom primeru izvođenja za jedinjenja Formula (I) i (II), R<1>je po izboru supstituisana 5-6-člana heterocikloalkil grupa, pri čemu heterocikloalkil grupa sadrži jedan atom kiseonika. U specifičnom primeru izvođenja, R<1>je nesupstituisani tetrahidropiranil ili tetrahidrofuranil. Preciznije, R<1>je tetrahidropiran-3-il (tetrahidro-2H-piran-3-il) ili tetrahidropiran-4-il (tetrahidro-2H-piran-4-il).
[0062] U još jednom primeru izvođenja, R<1>je supstituisana 6-člana heterocikloalkil grupa, pri čemu heterocikloalkil grupa sadrži jedan atom azota. U ovom primeru izvođenja, R<1>je supstituisana piperidinil grupa. U drugom primeru izvođenja, R<1>je supstituisana piperidinilna grupa, dalje po izboru supstituisana halogenom ili (C1-C4)alkil grupom.
[0063] U sledećem primeru izvođenja, kada je R<1>supstituisana 6-člana heterocikloalkil grupa koja sadrži jedan atom azota (supstituisana je piperidinil grupa), odnosno heterocikloalkil grupa je supstituisana sa supstituentom izabranim od (C1-C4)alkil-CO-, halo(C1-C4)alkil-CO-, cijano(C1-C4)alkil-CO-, (C1-C4)alkoksi-(C1-C4)alkil-CO-, (C1-C4)alkilNHCO-, po izboru supstituisane (C3-C6)cikloalkil-CO-, po izboru supstituisane (C3-C6)cikloalkil-(C1-C4)alkil-CO-, po izboru supstituisane fenil-CO-, po izboru supstituisane fenil-SO2-, po izboru supstituisane fenil(C1-C4)alkil-CO-, po izboru supstituisane 5-6-člane heteroaril-CO- i po izboru supstituisane 9-10-člane heteroaril-CO- grupe, pri čemu je navedena po izboru supstituisana (C3-C6)cikloalkil-CO-, po izboru supstituisana (C3-C6)cikloalkil-(C1-C4)alkil-CO-, po izboru supstituisana fenil-CO-, po izboru supstituisana fenil-SO2-, po izboru supstituisana fenil(C1‑C4)alkil-CO-, po izboru supstituisana 5-6-člana heteroaril-CO- ili po izboru supstituisane 9-10-člana heteroaril-CO- grupa dalje po izboru supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta koji su nezavisno izabrani od halogene, cijano, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil-CO-, halo(C1-C4)alkil, halo(C1‑C4)alkil-CO-, (C3-C6)cikloalkil i 5-6-člane heterocikloalkil grupe.
[0064] U još jednom primeru izvođenja, kada je R<1>supstituisana 6-člana heterocikloalkil grupa koja sadrži jedan atom azota (supstituisana je piperidinil grupa) i dalje je supstituisana halogenom ili (C1‑C4)alkil grupom, to je heterocikloalkil grupa koja je supstituisana sa supstituentom izabranim od (C1-C4)alkil-CO-, halo(C1-C4)alkil-CO-, cijano(C1-C4)alkil-CO-, (C1-C4)alkoksi-(C1-C4)alkil-CO-, (C1‑C4)alkilNHCO-, po izboru supstituisane (C3-C6)cikloalkil-CO-, po izboru supstituisane (C3‑C6)cikloalkil-(C1-C4)alkil-CO-, po izboru supstituisane fenil-CO-, po izboru supstituisane fenil-SO2-, po izboru supstituisane fenil(C1-C4)alkil-CO-, po izboru supstituisane 5-6-člane heteroaril-CO- i po izboru supstituisane 9-10-člane heteroaril-CO-, pri čemu je navedena po izboru supstituisana (C3‑C6)cikloalkil-CO-, po izboru supstituisana (C3-C6)cikloalkil-(C1-C4)alkil-CO-, po izboru supstituisana fenil-CO-, po izboru supstituisana fenil-SO2-, po izboru supstituisana fenil(C1-C4)alkil-CO-, po izboru supstituisana 5-6-člana heteroaril-CO- ili po izboru supstituisana 9-10-člana heteroaril-CO- dalje po izboru supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta koji su nezavisno izabrani od halogene, cijano, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil-CO-, halo(C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkil-CO-, (C3-C6)cikloalkil i 5-6-člane heterocikloalkil grupe.
[0065] U još jednom primeru izvođenja, kada je R<1>supstituisana 6-člana heterocikloalkil grupa koja sadrži jedan atom azota (supstituisana je piperidinil grupa), to je heterocikloalkil grupa koja je supstituisana sa supstituentom izabranim od (C1-C4)alkil-CO-, halo(C1-C4)alkil-CO- i supstituisane 5‑člane heteroaril-CO-, pri čemu je supstituisana 5-člana heteroaril-CO- grupa supstituisana sa (C1‑C4)alkil, (C1-C4)alkil-CO- ili halo(C1-C2)alkil-CO- grupom.
[0066] U još jednom primeru izvođenja, R<1>je supstituisana 6-člana heterocikloalkil grupa koja sadrži jedan atom azota (supstituisana je piperidinil grupa), pri čemu je heterocikloalkil grupa supstituisana sa supstituentom izabranim od (C1-C4)alkil-CO-, halo(C1-C4)alkil-CO-, cijano(C1-C4)alkil-CO-, (C1‑C4)alkoksi-(C1-C4)alkil-CO-, (C1-C4)alkilNHCO-, (C3-C6)cikloalkil-CO-, (C3-C6)cikloalkil-(C1-C4)alkil-CO-, po izboru supstituisane fenil-CO-, fenil-SO2-, fenil(C1-C4)alkil-CO-, po izboru supstituisane 5-6-člane heteroaril-CO- i 9-člane heteroaril-CO-, pri čemu je navedena po izboru supstituisana fenil-CO- ili po izboru supstituisana 5-6-člana heteroaril-CO- dalje po izboru supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta koji su nezavisno izabrani od halogene, cijano, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil-CO-, halo(C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkil-CO-, (C3-C6)cikloalkil i 5-6-člane heterocikloalkil grupe.
[0067] U sledećem primeru izvođenja, R<1>je supstituisana 6-člana heterocikloalkil grupa koja sadrži jedan atom azota (supstituisana je piperidinil grupa) i dalje je supstituisana halogenom ili (C1-C4)alkil grupom, pri čemu je heterocikloalkil grupa supstituisana sa supstituentom izabranim od (C1-C4)alkil-CO-, halo(C1-C4)alkil-CO-, cijano(C1-C4)alkil-CO-, (C1-C4)alkoksi-(C1-C4)alkil-CO-, (C1-C4)alkilNHCO-, (C3‑C6)cikloalkil-CO-, (C3-C6)cikloalkil-(C1-C4)alkil-CO-, po izboru supstituisane fenil-CO-, fenil-SO2-, fenil(C1-C4)alkil-CO-, po izboru supstituisane 5-6-člane heteroaril-CO- i 9-člane heteroaril-CO-, pri čemu je navedena po izboru supstituisana fenil-CO- ili po izboru supstituisana 5-6-člana heteroaril-CO- dalje po izboru supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta koji su nezavisno izabrani od halogene, cijano, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil-CO-, halo(C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkil-CO-, (C3-C6)cikloalkil i 5-6-člane heterocikloalkil grupe.
[0068] U sledećem primeru izvođenja, R<1>je supstituisana 6-člana heterocikloalkil grupa koja sadrži jedan atom azota (supstituisana je piperidinil grupa), pri čemu je heterocikloalkil grupa supstituisana sa supstituentom izabranim od (C1-C4)alkil-CO-, halo(C1-C4)alkil-CO- i supstituisane 5-člane heteroaril-CO- grupe, a pri čemu je supstituisana 5-člana heteroaril-CO- grupa supstituisana sa (C1-C4)alkil grupom.
[0069] U specifičnim primerima izvođenja, R<1>je supstituisana piperidin-4-il grupa. U ovom primeru izvođenja, R<1>je supstituisana piperidin-4-il grupa supstituisana sa supstituentom izabranim od (C1‑C4)alkil-CO-, halo(C1-C4)alkil-CO-, cijano(C1-C4)alkil-CO-, (C1-C4)alkoksi-(C1-C4)alkil-CO-, (C1‑C4)alkilNHCO-, (C3-C6)cikloalkil-CO-, (C3-C6)cikloalkil-(C1-C4)alkil-CO-, po izboru supstituisane fenil‑CO-, fenil-SO2-, fenil(C1-C4)alkil-CO-, po izboru supstituisane 5-6-člane heteroaril-CO- i 9-člane heteroaril-CO-, pri čemu je navedena po izboru supstituisana fenil-CO- ili po izboru supstituisana 5-6-člana heteroaril-CO- dalje po izboru supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta koji su nezavisno izabrani od halogene, cijano, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil-CO-, halo(C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkil-CO-, (C3‑C6)cikloalkil i 5-6-člane heterocikloalkil grupe.
[0070] U specifičnim primerima izvođenja, R<1>je supstituisana piperidin-4-il grupa dalje supstituisana halogenom ili (C1-C4)alkil grupom. U ovom primeru izvođenja, R<1>je supstituisan piperidin-4-il supstituisan sa supstituentom izabranim od (C1-C4)alkil-CO-, halo(C1-C4)alkil-CO-, cijano(C1-C4)alkil-CO-, (C1-C4)alkoksi-(C1-C4)alkil-CO-, (C1-C4)alkilNHCO-, (C3-C6)cikloalkil-CO-, (C3-C6)cikloalkil-(C1‑C4)alkil-CO-, po izboru supstituisane fenil-CO-, fenil-SO2-, fenil(C1-C4)alkil-CO-, po izboru supstituisane 5-6-člane heteroaril-CO- i 9-člane heteroaril-CO- grupe, pri čemu je navedena po izboru supstituisana fenil-CO- ili po izboru supstituisana 5-6-člana heteroaril-CO- dalje po izboru supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta koji su nezavisno izabrani od halogene, cijano, (C1-C4)alkil, (C1‑C4)alkoksi, (C1-C4)alkil-CO-, halo(C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkil-CO-, (C3-C6)cikloalkil i 5-6-člane heterocikloalkil grupe,
pri čemu je supstituisana piperidin-4-il grupa dalje supstituisana halogenom ili (C1-C4)alkil grupom.
[0071] U specifičnim primerima izvođenja, R<1>je supstituisana piperidin-4-il grupa. U ovom primeru izvođenja, R<1>je supstituisan piperidin-4-il supstituisan sa supstituentom izabranim od (C1-C4)alkil-CO‑, halo(C1-C4)alkil-CO- i supstituisane 5-člane heteroaril-CO- grupe, pri čemu je navedena supstituisana 5-člana heteroaril-CO- grupa supstituisana sa (C1-C4)alkil grupom.
[0072] U daljem primeru izvođenja za jedinjenja Formula (I) i (II), R<1>je supstituisana piperidin-4-il grupa supstituisana sa CH3CO-, CH3CH2CO-, CH3CH2CH2CO-, (CH3)2CHCO-, -COCH2CN, CH3OCH2CO-, CF3CO-, CH3CH2NHCO-, ciklopropil-CO-, ciklobutil-CO-, ciklopentil-CO-, cikloheksil-CO-, cikloheksil-CH2CO-, piridin-2-il-CO-, piridin-3-il-CO-, piridin-4-il-CO-, 5-hloro-piridin-2-il-CO-, 5-fluoro-piridin-2 -il-CO-, 6-hloro-piridin-2-il-CO-, 6-hloro-piridin-3-il-CO-, 4-metil-piridin-2-il-CO-, 6-metil-piridin-2-il-CO-, pirimidin-2-il, fenil-CO-, fenil-SO2-, 4-hlorofenil-CO-, 4-fluorofenil-CO-, 4-metoksifenil-CO-, 4‑cijanofenil-CO-, 2,4-difluorofenil-CO-, 3,5-difluorofenil-CO-, benzil-CO-, tiazol-2-il-CO-, tiazol-4-il-CO-, tiazol-5-il-CO-, izotiazol-3-il-CO-, izotiazol-4-il-CO-, izotiazol- 5-il-CO-, oksazol-2-il-CO-, oksazol-4-il-CO-, oksazol-5-il-CO-, izoksazol-5-il-CO-, 1-metil-1H-imidazol-2-il-CO-, 1-metil-1H-pirol-2-il-CO-, 1‑metil-1H-pirazol-3-il-CO-, 1-metil-1H-pirazol-4-il-CO-, 1-metil-1H-pirazol-5-il-CO-, 3-metil-1H-pirazol-5-il-CO-, 2-metiloksazol-4-il-CO-, 2-metiloksazol-5-il-CO-, 5-metizoksazol-3-il-CO-, 5‑metiziksaksazol-4-il-CO-, 5-metiltien-2-il-CO-(5-metil-tiofen-2-il-CO-), 1-metil-1H-imidazol-4-il-CO-, 2-metiltiazol-4-il-CO-, 2-metiltiazol-5-il-CO-, 4-metiltiazol-2-il-CO-, 5-metiltiazol-2-il-CO-, 2,4‑dimetiltiazol-5-il-CO-, 1H-pirazol-4-il-CO-, 1H-pirazol-3-il-CO-, 1H-1,2,3-triazol-4-il-CO-, 1H-1,2,5-tiadiazol-3-il-CO-, 1H-1,2,3-tiadiazol-5-il-CO-, benzo[d]tiazol-2-il-CO-, benzo[d]izoksazol-3-il-CO-, benzo[d][1,2,3]triazol-6-il-CO-, 1H-indol-2-il-CO-, 1H-indol-3-il-CO-, 1H-indazol-6-il-CO-1H-indazol-6-il-CO-, imidazo[1,2-b]piridazin-2-il-CO-, 5-ciklopropilizoksazol-3-il ili 4-morfolinofenil grupom.
[0073] Preciznije, R<1>je piperidin-4-il, supstituisan na N sa prethodno navedenim supstituentima.
[0074] U daljem primeru izvođenja za jedinjenja Formula (I) i (II), R<1>je supstituisana piperidin-4-il grupa supstituisana sa CH3CO-, CF3CO- ili 1-metil-1H-pirol-2-il-CO- grupom. Preciznije, R<1>je piperidin-4-il, supstituisan na N sa CH3CO-, CF3CO- ili 1-metil-1H-pirol-2-il-CO-. U još jednom primeru izvođenja za jedinjenja Formula (I) i (II), R<1>je piperidin-4-il grupa supstituisana sa CH3CO-. Shodno tome, u specifičnim primerima izvođenja, R<1>je 1-(acetil)piperidin-4-il-, 1-(2,2,2-trifluoroacetil)piperidin-4-ilili 1-(1-metil-1H-pirolil-2-karbonil)piperidin-4-il-. U drugim specifičnim primerima izvođenja, R<1>je 1-(acetil)piperidin-4-il-. U još jednom primeru izvođenja za jedinjenja Formula (I) i (II), R<1>je piperidin-4-il grupa supstituisana metil ili fluoro grupom i dalje je supstituisana sa CH3CO- ili fenil-CO-.
[0075] U sledećem primeru izvođenja za jedinjenja Formula (I) i (II), kada je R<1>supstituisana 6-člana heterocikloalkil grupa koja sadrži jedan atom azota (supstituisana je piperidinil grupa), heterocikloalkil je po izboru supstituisan sa halogenim ili (C1-C4)alkilnim supstituentom i dalje je supstituisan sa po izboru supstituisanom fenil, 5-6-članom heteroaril ili 9-članom heteroaril grupom, pri čemu je po izboru supstituisana fenil, 6-člana heteroaril ili 9-člana heteroaril grupa po izboru supstituisane sa 1 ili 2 supstituenta koji su nezavisno izabrani od halogene, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkil-CO-, halo(C1-C3)alkil i halo(C1-C3)alkil-CO- grupe.
[0076] U sledećem primeru izvođenja za jedinjenja Formula (I) i (II), kada je R<1>supstituisana 6-člana heterocikloalkil grupa koja sadrži jedan atom azota (supstituisana je piperidinil grupa), heterocikloalkil (supstituisana piperidinil grupa) je supstituisana sa po izboru supstituisanom fenil, 5‑6-članom heteroaril ili 9-članom heteroaril grupom, pri čemu po izboru supstituisana fenil, 6-člana heteroaril ili 9-člana heteroaril grupa dalje po izboru supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta koji su nezavisno izabrani od halogene, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkil-CO-, halo(C1-C3)alkil i halo(C1-C3)alkil-CO-grupe.
[0077] U još jednom primeru izvođenja za jedinjenja Formula (I) i (II), R<1>je supstituisana 6-člana heterocikloalkil grupa koja sadrži jedan atom azota (supstituisana je piperidinil grupa), pri čemu je heterocikloalkil grupa po izboru supstituisane halogenim ili (C1-C4)alkilnim supstituentom i dalje je supstituisana sa po izboru supstituisanom fenil, 6-članom heteroaril ili 9-članom heteroaril grupom, pri čemu je po izboru supstituisana fenil, 6-člana heteroaril ili 9-člana heteroaril grupa dalje po izboru supstituisana halogenom, (C1-C4)alkil ili halo(C1-C4)alkil grupom.
[0078] U još jednom primeru izvođenja za jedinjenja Formula (I) i (II), R<1>je supstituisana 6-člana heterocikloalkil grupa koja sadrži jedan atom azota (supstituisana je piperidinil grupa), pri čemu je heterocikloalkil grupa supstituisana sa po izboru supstituisanom fenil, 6-članom heteroaril ili 9‑članom heteroaril grupom, pri čemu je po izboru supstituisana fenil, 6-člana heteroaril ili 9-člana heteroaril grupa dalje po izboru supstituisana sa halogenom, (C1-C4)alkil ili halo(C1-C4)alkil grupom.
[0079] U još jednom primeru izvođenja za jedinjenja Formula (I) i (II), R<1>je supstituisana 6-člana heterocikloalkil grupa koja sadrži jedan atom azota (supstituisana je piperidinil grupa), pri čemu je heterocikloalkil grupa po izboru supstituisana halogenim ili (C1-C4)alkilnim supstituentom i dalje je supstituisana nesupstituisanom fenil, supstituisanom ili nesupstituisanom 6-članom heteroaril grupom koja sadrži jedan ili dva atoma azota ili sa nesupstituisanom 9-članom heteroaril grupom, pri čemu je supstituisana 6-člana heteroaril grupa supstituisana halogenom, (C1-C4)alkil ili halo(C1‑C4)alkil grupom.
[0080] U sledećem primeru izvođenja za jedinjenja Formula (I) i (II), R<1>je supstituisana 6-člana heterocikloalkil grupa koja sadrži jedan atom azota (supstituisana je piperidinil grupa), pri čemu je heterocikloalkil grupa supstituisana sa nesupstituisanom fenil, supstituisanom ili nesupstituisanom 6‑članom heteroaril grupom koja sadrži jedan ili dva atoma azota ili sa nesupstituisanom 9‑heteroaril grupom, pri čemu je supstituisana 6-člana heteroaril grupa supstituisana halogenom, (C1-C4)alkil ili halo(C1-C4)alkil grupom.
[0081] U još jednom primeru izvođenja za jedinjenja Formula (I) i (II), R<1>je supstituisan piperidin-4-il, supstituisan sa halogenom ili (C1-C4)alkil grupom i dalje supstituisan sa nesupstituisanom fenil, supstituisanom ili nesupstituisanom 6-članom heteroaril grupom koja sadrži jedan ili dva atoma azota ili sa nesupstituisanom 9-članom heteroaril grupom, pri čemu je supstituisana 6-člana heteroaril grupa dalje supstituisana halogenom, (C1-C4)alkil ili halo(C1-C4)alkil grupom.
[0082] U sledećem primeru izvođenja za jedinjenja Formula (I) i (II), R<1>je supstituisan piperidin-4-il, supstituisan sa nesupstituisanom fenil, supstituisanom ili nesupstituisanom 6-članom heteroaril grupom koja sadrži jedan ili dva atoma azota ili sa nesupstituisanom 9-članom heteroaril grupom, pri čemu je supstituisana 6-člana heteroaril grupa supstituisana halogenom, (C1-C4)alkil ili halo(C1‑C4)alkil grupom.
[0083] U još jednom primeru izvođenja, R<1>je supstituisan piperidin-4-il, supstituisan nesupstituisanom fenil ili 9-članom heteroaril grupom.
[0084] U sledećem primeru izvođenja, R<1>je supstituisan piperidin-4-il, supstituisan sa halogenom ili (C1-C4)alkil grupom i dalje supstituisan supstituisanom ili nesupstituisanom 6-članom heteroaril grupom koja sadrži jedan ili dva atoma azota, pri čemu je navedena supstituisana 6-člana heteroaril grupa supstituisana halogenom, (C1-C4)alkil ili halo(C1-C4)alkil grupom.
[0085] U još jednom primeru izvođenja, R<1>je supstituisan piperidin-4-il, supstituisan supstituisanom ili nesupstituisanom 6-članom heteroaril grupom koja sadrži jedan ili dva atoma azota, pri čemu je navedena supstituisana 6-člana heteroaril grupa supstituisana halogenom, (C1-C4)alkil ili halo(C1‑C4)alkil grupom.
[0086] U jednom primeru izvođenja za jedinjenja Formula (I) i (II), R<1>je supstituisana piperidin-4-il grupa supstituisana sa halogenom ili (C1-C4)alkil grupom i dalje supstituisana nesupstituisanom fenil ili benzoksazolilnom grupom ili sa po izboru supstituisanom piridil ili pirimidinil grupom, po izboru supstituisanom sa halogenom, (C1-C4)alkil ili halo(C1-C4)alkil, posebno fluoro, metil ili trifluorometil grupom
[0087] U jednom primeru izvođenja za jedinjenja Formula (I) i (II), R<1>je supstituisana piperidin-4-il grupa supstituisana nesupstituisanom fenil ili benzoksazolilnom grupom ili sa po izboru supstituisanom piridil ili pirimidinil grupom, dalje po izboru supstituisanom sa halogenom, (C1-C4)alkil ili halo(C1-C4)alkil, posebno fluoro, metil ili trifluorometil grupom.
[0088] U specifičnijim primerima izvođenja, R<1>je 1-(5-metilpirimidin-2-il)piperidin-4-il, 1-(5-fluoropiridin-2-il)piperidin-4-il, 1-(5-metilpiridin-2-il)piperidin-4-il, 1-(5-fluoropirimidin-2-il)piperidin-4-il, 4-fluoro-1-(5-fluoropirimidin-2-il)piperidin-4-il, 4-metil-1-(5-fluoropirimidin-2-il)piperidin-4-il (ili 1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il), 1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il, 4-metil-1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il, 1-(fenil)piperidin-4-il, 1-(piridin-2-il)piperidin-4-il, 1-(tiazol-2-il)piperidin-4-il, 1‑(benzo[d]oksazol-2-il)piperidin-4-il ili 5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-4-il
[0089] U drugim specifičnijim primerima izvođenja, R<1>je 1-(5-metilpirimidin-2-il)piperidin-4-il, 1-(5-fluoropiridin-2-il)piperidin-4-il, 1-(5-metilpiridin-2-il)piperidin-4-il, 1-(5-fluoropirimidin-2-il)piperidin-4-il, 1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il, 1-(fenil)piperidin-4-il, 1-(piridin-2-il)piperidin-4-il, 1‑(benzo[d]oksazol-2-il)piperidin-4-il ili 5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-4-il
[0090] U jednom primeru izvođenja opisa za jedinjenja Formule (III), R<1>je nesupstituisan indolil; preciznije, R<1>je indoil-2-il.
[0091] U još jednom primeru izvođenja opisa za jedinjenja Formule (III), R<1>je nesupstituisan fenil. U drugim primerima izvođenja opisa za jedinjenja Formule (III), R<1>je supstituisan fenil, pri čemu je fenil supstituisan sa (C1-C4)alkil grupom; preciznije, R<1>je 3-metil-fenil(m-tolil) ili 4-metil-fenil(p-tolil).
[0092] U drugim primerima izvođenja opisa za jedinjenja Formule (III), R<1>je supstituisani 5-člani heteroaril, supstituisan sa (C1-C4)alkil grupom. U još jednom primeru izvođenja opisa za jedinjenja Formule (III), R<1>je nesupstituisan 5-člani heteroaril, preciznije, R<1>je tien-2-il.
[0093] U jednom primeru izvođenja za jedinjenja Formula (I) i (II), R<2>je supstituisana ili nesupstituisana fenil, (C3-C6)cikloalkil, 5-6-člana heterocikloalkil grupa koji sadrži kiseonik, 5-6-člana heteroaril, 9-člana heteroaril, 9-10-člana karbociklična-aril ili 9-10-člana heterociklična-aril grupa, pri čemu je navedena supstituisana fenil, (C3-C6)cikloalkil, 5-6-člana heterocikloalkil, 5-6-člana heteroaril, 9-člana heteroaril, 9-10-člana karbociklična-aril ili 9-10-člana heterociklična-aril grupa supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta koji su nezavisno izabrani od halogene, (C1-C4)alkil, halo(C1‑C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, halo(C1-C4)alkoksi i cijano grupe.
[0094] U sledećem primeru izvođenja, R<2>je supstituisana ili nesupstituisana fenil, (C3-C6)cikloalkil, 5‑6-člana heterocikloalkil grupa koja sadrži kiseonik, 5-6-člana heteroaril ili 9-člana heteroaril grupa, pri čemu je navedena supstituisana fenil, (C3-C6)cikloalkil, 5-člana heterocikloalkil, 5-6-člana heteroaril ili 9-člana heteroaril grupa supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta koji su nezavisno izabrani od halogene, (C1-C4)alkil, halo(C1-C4) halkil, (C1-C4)alkoksi i cijano grupe.
[0095] U još jednom primeru izvođenja za jedinjenja Formula (I) i (II), R<2>je supstituisana ili nesupstituisana fenil, (C3-C6)cikloalkil, 5-člana heterocikloalkil grupa koja sadrži kiseonik, 5-6-člana heteroaril ili 9-člana heteroaril grupa,
pri čemu je navedena supstituisana fenil, (C3-C6)cikloalkil, 5-člana heterocikloalkil grupa koji sadrži kiseonik, 5-6-člana heteroaril ili 9-člana heteroaril grupa supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta koji su nezavisno izabrani od halogene, (C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi i cijano grupe.
[0096] U još jednom primeru izvođenja, R<2>je nesupstituisana fenil, (C5-C6)cikloalkil, 5-6-člana heterocikloalkil grupa koji sadrži kiseonik, 5-6-člana heteroaril, 9-člana heteroaril, 9-10-člana karbociklična-aril ili 9-10-člana heterociklična-aril grupa, ili je supstituisana fenil ili 5-6-člana heteroaril grupa, pri čemu je navedena supstituisana fenil ili 5-6-člana heteroaril grupa supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta koji su nezavisno izabrani od halogene, (C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkil, (C1‑C4)alkoksi, halo(C1-C4)alkoksi i cijano grupe.
[0097] U sledećem primeru izvođenja, R<2>je nesupstituisana fenil, (C5-C6)cikloalkil, 5-člana heterocikloalkil grupa koja sadrži kiseonik, 5-6-člana heteroaril ili 9-člana heteroaril grupa; ili je supstituisana fenil ili 5-6-člana heteroaril grupa, pri čemu je navedena supstituisana fenil ili 5-6-člana heteroaril grupa dalje supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta koji su nezavisno izabrani od halogene, (C1‑C4)alkil, halo(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi i cijano grupe.
[0098] U još jednom primeru izvođenja, R<2>je nesupstituisana fenil, (C5-C6)cikloalkil, 5-6-člana heterocikloalkil grupa koji sadrži kiseonik, 6-člana heteroaril, 9-člana heteroaril, 9-10-člana karbociklična-aril ili 9-10-člana heterociklična-aril grupa, ili je supstituisana fenil ili 6-člana heteroaril grupa, pri čemu je supstituisana fenil ili 6-člana heteroaril grupa supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta koji su nezavisno izabrani od halogene, (C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, halo(C1-C4)alkoksi i cijano grupe.
[0099] U još jednom primeru izvođenja, R<2>je nesupstituisana fenil, (C5-C6)cikloalkil, 5-člana heterocikloalkil grupa koji sadrži kiseonik, 6-člana heteroaril ili 9-člana heteroaril grupa ili je supstituisana fenil ili 6-člana heteroaril grupa, pri čemu je supstituisana fenil ili 6-člana heteroaril grupa supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta koji su nezavisno izabrani od halogene, (C1-C4)alkil, halo(C1‑C4)alkil, (C1-C4)alkoksi i cijano grupe.
[0100] U specifičnim primerima izvođenja, kada je R<2>supstituisan ili nesupstituisan 6-člani heteroaril, 6-člani heteroaril sadrži jedan ili dva atoma azota.
[0101] U jednom primeru izvođenja za jedinjenja Formula (I) i (II), R<2>je nesupstituisan fenil.
[0102] U drugom primeru izvođenja, R<2>je fenil supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta koji su nezavisno izabrani od halogene, (C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, halo(C1-C4)alkoksi i cijano grupe. U odabranim primerima izvođenja, R<2>je fenil supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta koji su nezavisno izabrani od hloro, fluoro, metil, trifluorometil, metoksi, difluorometoksi i cijano grupe.
[0103] U još jednom primeru izvođenja, R<2>je fenil supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta koji su nezavisno izabrani od halogene, (C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi i cijano grupe. U odabranim primerima izvođenja, R<2>je fenil supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta koji su nezavisno izabrani od hloro, fluoro, metil, trifluorometil, metoksi i cijano grupe. U drugim odabranim primerima izvođenja, R<2>je supstituisan fenil, pri čemu je supstituisan fenil dalje supstituisan sa 1 ili 2 halo supstituenta, prvenstveno sa 1 ili 2 fluoro grupe. U specifičnim primerima izvođenja, R<2>je fenil, supstituisan sa 2 fluoro supstituenta.
[0104] U specifičnim primerima izvođenja, R<2>je 3-hlorofenil, 4-hlorofenil, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 4-fluorofenil, 3,4-dihlorofenil, 3,5-difluorofenil, 2-metilfenil, 4-metilfenil, 4-trifluorometilfenil, 4‑metoksifenil, 4-difluorometoksifenil, 3-cijanofenil, 4-cijanofenil, 2-fluoro-5-metilfenil, 2-fluoro-4-metilfenil, 3-fluoro-5-metilfenil, 3-fluoro-4-metilfenil ili 4-hloro-3- fluorofenil.
[0105] U specifičnim primerima izvođenja, R<2>je 3-hlorofenil, 4-hlorofenil, 3-fluorofenil, 3,4‑dihlorofenil, 2-metilfenil, 4-metilfenil, 4-trifluorometilfenil, 4-metoksifenil, 3-cijanofenil, 4‑cijanofenil, 2-fluoro-5-metilfenil, 2-fluoro-4-metilfenil, 3-fluoro-5-metilfenil ili 3-fluoro-4-metilfenil. U drugim specifičnim primerima izvođenja, R<2>je 3,5-difluorofenil.
[0106] U jednom primeru izvođenja za jedinjenja Formula (I) i (II), R<2>je nesupstituisan (C5‑C6)cikloalkil, prvenstveno ciklopentil ili cikloheksil.
[0107] U jednom primeru izvođenja za jedinjenja Formula (I) i (II), R<2>je nesupstituisana 5-6-člana heterocikloalkil grupa koji sadrži kiseonik, preciznije, R<2>je nesupstituisana 6-člana heterocikloalkil grupa koji sadrži kiseonik, prvenstveno tetrahidropiran-2-il (tetrahidro-2H-piran-2-il).
[0108] U sledećem primeru izvođenja, R<2>je nesupstituisan 5-člani heteroaril. U specifičnom primeru izvođenja, R<2>je nesupstituisan oksazolil, prvenstveno oksazol-4-il.
[0109] U još jednom primeru izvođenja za jedinjenja Formula (I) i (II), R<2>je po izboru supstituisan 6‑člani heteroaril koji sadrži 1 ili 2 azotna heteroatoma, pri čemu je heteroaril po izboru supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta koji su nezavisno izabrani od halogene, (C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkil i (C1‑C4)alkoksi grupe.
[0110] U još jednom primeru izvođenja, R<2>je po izboru supstituisan piridinil ili pirazinil, po izboru supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta koji su nezavisno izabrani od halogene, (C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkil i (C1-C4)alkoksi grupe. U još jednom primeru izvođenja, R<2>je po izboru supstituisan piridinil, dalje po izboru supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta koji su nezavisno izabrani od halogene, (C1-C4)alkil, halo(C1‑C4)alkil i (C1-C4)alkoksi grupe.
[0111] U još jednom primeru izvođenja, R<2>je po izboru supstituisan piridinil ili pirazinil, po izboru supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta koji su nezavisno izabrani od hloro, fluoro, metil i metoksi grupe. U još jednom primeru izvođenja, R<2>je po izboru supstituisan piridinil, po izboru supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta koji su nezavisno izabrani od hloro, fluoro, metil i metoksi grupe.
[0112] U specifičnim primerima izvođenja, R<2>je piridin-2-il, piridin-3-il, 5-metilpiridin-2-il, 5-fluoro-6-metilpiridin-2-il, 5-fluoropiridin-3-il, 5-hloropiridin-3-il, 5-metilpiridin-3-il, 6-metilpiridin-3-il, 6‑metoksipiridin-3-il ili 5-metilpirazin-2-il.
[0113] U odabranim primerima izvođenja, R<2>je supstituisan ili nesupstituisan fenil ili je supstituisan ili nesupstituisan piridil, pri čemu je supstituisan fenil ili supstituisan piridil dalje supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta koji su nezavisno izabrani od halogene, (C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkil i (C1-C4)alkoksi grupe, prvenstveno hloro, fluoro, metil i metoksi grupe.
[0114] U još jednom primeru izvođenja za jedinjenja Formula (I) i (II), R<2>je po izboru supstituisana 9‑člana heteroaril grupa, preciznije, nesupstituisana je indolil grupa (1Hindolil). U specifičnim primerima izvođenja, R<2>je indol-4-il, indol-5-il ili indol-6-il.
[0115] U još jednom primeru izvođenja za jedinjenja Formula (I) i (II), R<2>je po izboru supstituisana 9‑10-člana karbociklična-aril grupa, preciznije, nesupstituisana je indanil grupa (2,3-dihidroindenil). U specifičnim primerima izvođenja, R<2>je 2,3-dihidro-1H-inden-5-il.
[0116] U sledećem primeru izvođenja za jedinjenja Formula (I) i (II), R<2>je po izboru supstituisana 9‑10-člana heterociklična-aril grupa, preciznije, nesupstituisana je dihidrobenzofuranil, benzo-1,3-dioksolil ili dihidrobenzo[1,4]dioksinil grupa. U specifičnim primerima izvođenja, R<2>je 2,3‑dihidrobenzofuran-5-il, benzo[d][1,3]dioksol-5-il ili 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il.
[0117] U odabranim primerima izvođenja opisa za jedinjenja Formule (III), R<3>je H. U drugim primerima izvođenja opisa za jedinjenja Formule (III), R<3>je metil. U sledećim primerima izvođenja opisa za jedinjenja Formule (III), R<3>je halogena, prvenstveno bromo grupa.
[0118] U daljem primeru izvođenja, pronalazak je usmeren na jedinjenje prema Formuli (I) ili (II), pri čemu je R<1>nesupstituisana (C3-C6)alkil grupa; R<2>je supstituisan ili nesupstituisan fenil ili je supstituisan ili nesupstituisan piridil, pri čemu je supstituisan fenil ili supstituisan piridil dalje supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta koji su nezavisno izabrani od halogene, (C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkil i (C1-C4)alkoksi grupe; R<3>je H; ili na njegovu so, posebno farmaceutski prihvatljivu so. U specifičnom primeru izvođenja, pronalazak je usmeren na jedinjenje prema Formuli (I) ili (II), gde je R<1>terc-butil; R<2>je supstituisan ili nesupstituisan fenil ili je supstituisan ili nesupstituisan piridil, pri čemu je supstituisan fenil ili supstituisan piridil supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta koji su nezavisno izabrani od halogene, (C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkil i (C1-C4)alkoksi grupe; R<3>je H; ili na njegovu so, posebno farmaceutski prihvatljivu so.
[0119] U daljem primeru izvođenja, pronalazak je usmeren na jedinjenje prema Formuli (I) ili (II), gde je R<1>supstituisana (C2-C5)alkil grupa, pri čemu je navedena supstituisana (C2-C5)alkil grupa dalje supstituisana sa hidroksilnom ili (benziloksi)karbonil)amino grupom; R<2>je supstituisan ili nesupstituisan fenil ili je supstituisan ili nesupstituisan piridil, pri čemu je supstituisan fenil ili supstituisan piridil dalje supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta koji su nezavisno izabrani od halogene, (C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkil i (C1-C4)alkoksi grupe; R<3>je H; ili na njegovu so, posebno farmaceutski prihvatljivu so.
[0120] U još daljem primeru izvođenja, pronalazak je usmeren na jedinjenje prema Formuli (I) ili (II), gde je R<1>nesupstituisan tetrahidropiranil ili tetrahidrofuranil; R<2>je supstituisan ili nesupstituisan fenil ili je supstituisan ili nesupstituisan piridil, pri čemu je supstituisan fenil ili supstituisan piridil dalje supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta koji su nezavisno izabrani od halogene, (C1-C4)alkil, halo(C1‑C4)alkil i (C1-C4)alkoksi grupe; R<3>je H; ili na njegovu so, posebno farmaceutski prihvatljivu so.
[0121] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak je usmeren na jedinjenje prema Formuli (I) ili (II), gde je R<1>supstituisan piperidin-4-il koji je dalje supstituisan sa supstituentom izabranim od (C1‑C4)alkil-CO-, halo(C1-C4)alkil-CO- i supstituisane 5-člane heteroaril-CO- grupe, pri čemu je navedena supstituisana 5-člana heteroaril-CO- grupa supstituisana sa (C1-C4)alkil grupom; R<2>je supstituisan ili nesupstituisan fenil ili je supstituisan ili nesupstituisan piridil, pri čemu je supstituisan fenil ili supstituisan piridil dalje supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta koji su nezavisno izabrani od halogene, (C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkil i (C1-C4)alkoksi grupe; R<3>je H; ili na njegovu so, posebno farmaceutski prihvatljivu so. U specifičnom primeru izvođenja, pronalazak je usmeren na jedinjenje prema Formuli (I) ili (II), gde je R<1>supstituisan piperidin-4-il dalje supstituisan (C1-C4)alkil-CO-grupom; R<2>je supstituisan ili nesupstituisan fenil, pri čemu je supstituisan fenil dalje supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta koji su nezavisno izabrani od halogene, (C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkil i (C1-C4)alkoksi grupe; R<3>je H; ili na njegovu so, posebno farmaceutski prihvatljivu so.
[0122] U daljem primeru izvođenja, pronalazak je usmeren na jedinjenje prema Formuli (I) ili (II), gde je R<1>supstituisana piperidin-4-il grupa supstituisana nesupstituisanom fenil ili benzoksazolilnom grupom, ili je po izboru supstituisana piridil ili pirimidinil grupa, po izboru dalje supstituisana sa halogenom, (C1-C4)alkil ili halo(C1-C4)alkil grupom; R<2>je supstituisan ili nesupstituisan fenil ili je supstituisan ili nesupstituisan piridil, pri čemu je supstituisan fenil ili supstituisan piridil dalje supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta koji su nezavisno izabrani od halogene, (C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkil i (C1-C4)alkoksi grupe; R<3>je H; ili na njegovu so, posebno farmaceutski prihvatljivu so.
[0123] Važno je napomenuti da predmetni pronalazak obuhvata jedinjenja Formula (I) ili (II), kako u vidu njihove slobodne baze, tako i u vidu njihove soli, na primer, u vidu njihove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom primeru izvođenja, pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule (I) ili (II) u obliku slobodne baze. U sledećoj primeru izvođenja, pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule (I) ili (II) u obliku soli, posebno farmaceutski prihvatljive soli. Dalje je važno napomenuti i da se pronalazak, u jednom primeru izvođenja, odnosi na jedinjenja iz Primera koja su u obliku slobodne baze. U sledećem primeru izvođenja, pronalazak se odnosi na jedinjenja iz Primera koja su u obliku soli, posebno farmaceutski prihvatljive soli.
[0124] Jedinjenja ovog pronalaska obuhvataju sledeća jedinjenja koja su ovde opisana:
(5-(5-fluoropiridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(1-(5-metilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)metanon, (1-(5-fluoropiridin-2-il)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanon,
(1-(5-metilpiridin-2-il)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanon,
(1-(5-metilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanon,
(1-(5-fluoropirimidin-2-il)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanon,
(5-(5-fluoropiridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)piperidin-4-il)metanon,
(5-(5-fluoropiridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il)metanon, (S)-2,2-dimetil-1-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-on,
1-(5-(5-fluoropiridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-on,
(S)-1-(5-(5-fluoropiridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-on,
(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(1-fenilpiperidin-4-il)metanon,
(1-fenilpiperidin-4-il)(5-(piridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanon,
cikloheksil(5-(piridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanon,
ciklopentil(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanon,
(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metanon,
1-(5-(5-fluoropiridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-1-on,
cikloheksil(5-(5-fluoropiridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanon,
1-(5-(5-fluoropiridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2,3-dimetilbutan-1-on,
(5-(piridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il)metanon,
(S)-(5-(piridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il)metanon, 2-metil-1-(5-fenil-4,5-dihidro-5-dihidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-on, ciklobutil(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanon,
(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(tetrahidro-2H-piran-3-il)metanon,
2-metil-1-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)butan-1-on,
2,3-dimetil-1-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)butan-1-on,
1-(5-(3,4-dihlorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-on, (S)-1-(5-(3,4-dihlorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-on, 2,2-dimetil-1-(5-(piridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-on,
(S)-2,2-dimetil-1-(5-(piridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-on,
1-(5-(3-hlorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-on,
(S)-1-(5-(3-hlorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-on,
1-(5-(6-metoksipiridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-on, 2,2-dimetil-1-(5-(5-metilpiridin-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-on, 2,2-dimetil-1-(5-(piridin-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-on,
(S)-2,2-dimetil-1-(5-(piridin-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-on,
2,2-dimetil-1-(5-(6-metilpiridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-on, (S)-2,2-dimetil-1-(5-(6-metilpiridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-on, 1-(5-(2-fluoro-4-metilfenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-on, 1-(5-(3-fluoro-4-metilfenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-on, 1-(5-cikloheksil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-on,
(S)-1-(5-cikloheksil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-on,
1-(5-ciklopentil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-on,
2,2-dimetil-1-(5-(p-tolil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-on,
2,2-dimetil-1-(5-(oksazol-4-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-on,
2,2-dimetil-1-(5-(o-tolil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-on,
2,2-dimetil-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-on, (S)-2,2-dimetil-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-on, 1-(5-(4-metoksifenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-on,
1-(5-(4-hlorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-on,
(S)-1-(5-(4-hlorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-on,
1-(5-(3-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-on,
(S)-1-(5-(3-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-on, (1-(piridin-2-il)piperidin-4-il)(5-(piridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanon, 2,2-dimetil-1-(5-(5-metilpiridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-on, 2,2-dimetil-1-(5-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-on, 2,2-dimetil-1-(5-(5-metilpirazin-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-on,
1-(5-(5-fluoro-6-metilpiridin-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-on,
1-(5-(5-hloropiridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-on,
1-(5-(3-fluoro-5-metilfenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-on,
1-(5-(2-fluoro-5-metilfenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-on,
4-(1-pivaloil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)benzonitril,
3-(1-pivaloil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)benzonitril,
1-(5-(1H-indol-6-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-on,
1-(5-(1H-indol-5-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-on,
(S)-1-(5-(1H-indol-5-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-on,
1-(5-(lH-indol-4-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-on,
(S)-1-(5-(1H-indol-4-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-on,
(1-(benzo[d]oksazol-2-il)piperidin-4-il)(5-(piridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanon, benzil ((2R)-1-okso-1-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)karbamat,
(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il)metanon,
(S)-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il)metanon,
3-hidroksi-2,2-dimetil-1-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-on,
(1-metil-1H-pirol-2-il)(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)metanon, (5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(1-(piridin-2-il)piperidin-4-il)metanon,
2,2,2-trifluoro-1-(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)etanon,
(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-4-il)metanon, (1-(benzo[d]oksazol-2-il)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanon,
1-(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)etanon, u vidu njihove slobodne baze ili u vidu soli, posebno farmaceutski prihvatljive soli.
[0125] Reprezentativna jedinjenja ovog pronalaska dalje obuhvataju sledeća jedinjenja:
(S)-(1-(5-fluoropiridin-2-il)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanon,
(1-(5-fluoropirimidin-2-il)piperidin-4-il)(5-fenil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanon,
(S)-(5-(5-fluoropiridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)piperidin-4-il)metanon,
1-(4-(5-(benzo[d][1,3]dioksol-5-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)etanon, (S)-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(1-fenilpiperidin-4-il)metanon,
(S)-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metanon, (5-(6-metilpiridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il)metanon, (5-(6-metilpiridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(1-(piridin-2-il)piperidin-4-il)metanon,
(S)-(1-(piridin-2-il)piperidin-4-il)(5-(piridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanon,
(S)-4-(1-pivaloil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)benzonitril,
(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(1-(trifluorometil)ciklopropil)metanon,
2,2-dimetil-3-okso-3-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)propan nitril,
2-metoksi-2-metil-1-(5-fenil-4,5-dihidro-5-dihidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-on,
1-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)ciklopentankarbonitril,
(3-metil-5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(1-(piridin-2-il)piperidin-4-il)metanon,
(1-(5-fluoropirimidin-2-il)piperidin-4-il)(3-metil-5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanon, (5-(5-metilpirazin-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(1-(piridin-2-il)piperidin-4-il)metanon,
(4-metil-1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il)(5-(5-metilpirazin-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanon, (1-(cikloheksankarbonil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanon,
(1-(ciklobutankarbonil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanon,
1-(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)propan-1-on,
2-metil-1-(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)propan-1-on,
(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(1-pikolinoilpiperidin-4-il)metanon,
(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(1-(pirimidin-2-karbonil)piperidin-4-il)metanon,
(1-(4-morfolinobenzoil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanon,
(1-(5-hloropikolinoil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanon,
(1-izonikotinoilpiperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanon,
(1-(6-metilpikolinoil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanon,
(1-(6-hloropikolinoil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanon,
(1-(6-hloronikotinoil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanon,
(1-nikotinoilpiperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanon,
(1-(5-fluoropikolinoil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanon,
(1-(4-hlorobenzoil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanon,
2-fenil-1-(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)etanon,
(1-(4-metoksibenzoil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanon,
(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(1-(tiazol-2-karbonil)piperidin-4-il)metanon,
(5-ciklopropilizoksazol-3-il)(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)metanon, oksazol-4-il(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)metanon,
(1-metil-1H-imidazol-2-il)(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)metanon, (1-metil-1H-pirazol-5-il)(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1- il)metanon, (1-metil-1H-pirazol-3-il)(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)metanon, (2-metiloksazol-4-il)(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)metanon,
(1-metil-1H-imidazol-4-il)(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)metanon, (2-metiltiazol-4-il)(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)metanon,
(1-(4-metilpikolinoil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanon, (5-metiltiofen-2-il)(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)metanon,
(1-(1H-pirazol-4-karbonil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanon,
(2-metiltiazol-5-il)(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)metanon, izotiazol-5-il(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)metanon,
(2-metiloksazol-5-il)(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)metanon,
(1-metil-1H-pirazol-4-il)(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)metanon, (5-metilizoksazol-3-il)(4-(-5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1 il)metanon, 2-(benziloksi)-1-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)etanon,
(1-(4-fluorobenzoil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5 -dihidro-1H-pirazol-1-il)metanon,
(1-(2,4-difluorobenzoil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanon,
4-(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-karbonil)benzonitril,
(1-(1H-pirazol-3-karbonil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanon,
3-okso-3-(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)propan nitril,
(2,4-dimetiltiazol-5-il)(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)metanon, (1-(3,5-difluorobenzoil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanon,
(1-(1H-1,2,3-triazol-4-karbonil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanon, (1-(1,2,3-tiadiazol-5-karbonil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanon, benzo[d]tiazol-2-il(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)metanon,
(1-(1H-indazol-3-karbonil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanon,
(1-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-6-karbonil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanon,
(1-(1H-indazol-6-karbonil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanon, imidazo[1,2-b]piridazin-2-il(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)metanon, benzo[d]izoksazol-3-il(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)metanon, oksazol-5-il(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)metanon,
oksazol-2-il(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)metanon,
(3-metil-1H-pirazol-5-il)(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)metanon, (5-metiltiazol-2-il)(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)metanon, izoksazol-5-il(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)metanon, (5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(1-(tiazol-5-karbonil)piperidin-4-il)metanon, izoksazol-3-il(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)metanon,
(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(1-(tiazol-4-karbonil)piperidin-4-il)metanon,
(1-(1,2,5-tiadiazol-3-karbonil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanon, izotiazol-4-il(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)metanon,
(4-metiltiazol-2-il)(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)metanon,
(5-metiloksazol-4-il)(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)metanon,
(1-(ciklopropankarbonil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanon,
(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(1-(fenilsulfonil)piperidin-4-il)metanon,
2-metoksi-1-(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)etanon,
(1-(ciklopentankarbonil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanon,
1-(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)butan-1-on,
(1-benzoilpiperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanon,
2-cikloheksil-1-(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)etanon,
(1-benzoil-4-metilpiperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanon,
1-(4-metil-4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)etanon,
(1-(1H-indol-2-karbonil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanon,
(1-(1H-indol-3-karbonil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanon,
1-(4-(5-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)etanon, 1-(4-(5-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)etanon, (5-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)piperidin-4-il)metanon,
(5-(4-(difluorometoksi)fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)piperidin-4-il)metanon,
(5-(6-metilpiridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(1-(oksazol-5-karbonil)piperidin-4-il)metanon, (1-(5-fluoropirimidin-2-il)piperidin-4-il)(5-(6-metilpiridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanon, 4-(1-(1-(5-fluoropirimidin-2-il)piperidin-4-karbonil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)benzonitril, (4-fluoro-1-(5-fluoropirimidin-2-il)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanon, (1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanon, N-etil-4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-karboksamid,
1-(3-bromo-5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-on,
1-(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)etanon,
1-(4-(5-(4-(difluorometoksi)fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)etanon, 1-(4-(5-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)etanon,
(S)-1-(4-(5-(3-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)etanon,
1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)etanon,
(S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)etanon,
1-(4-(5-(2-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)etanon,
(S)-1-(4-(5-(2-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)etanon,
1-(4-(5-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)etanon,
(S)-1-(4-(5-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)etanon,
((1-metilciklopropil)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanon,
1-(4-(5-(4-hlorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)etanon,
(1-(4-(5-(4-hloro-3-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)etanon,
1-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)ciklopropankarbonitril,
(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(1-(tiazol-2-il)piperidin-4-il)metanon,
u vidu slobodne baza ili u vidu soli, posebno njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0126] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak je usmeren na (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)etanon ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak je usmeren na (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)etanon. U još jednom primeru izvođenja, jedinjenje opisa je kristalni oblik (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)etanona okarakterisan PXRD obrascem prikazanim na Slici 5.
[0127] Pronalazak takođe obuhvata razne deuterizovane oblike jedinjenja Formula (I) i/ili (II). Svaki raspoloživi atom vodonika koji je vezan za atom ugljenika može biti nezavisno zamenjen sa atomom deuterijuma. Prosečno iskusan stručnjak iz oblasti tehnike će znati kako da sintetiše deuterizovane oblike jedinjenja Formula (I), (II) i/ili (III). Na primer, u pripremi deuterizovanih analoga jedinjenja Formula (I), (II) i/ili (III) mogu biti iskorišćeni komercijalno dostupni deuterizovani početni materijali ili ova jedinjenja mogu biti sintetisana upotrebom konvencionalnih tehnika koje koriste deuterizovane reagense (npr. redukcijom uz upotrebu litijum aluminijum deuterida ili natrijum borodeuterida, ili izmenom metala i halogena nakon koje sledi zaustavljanje reakcije sa D2O ili metanolom-d3).
[0128] Za stučnjaka je od značaja i napomena da se solvati (posebno hidrati) jedinjenja Formula (I), (II) ili (III), uključujući solvatne soli jedinjenja Formula (I), (II) ili (III), mogu obrazovati kada se molekuli rastvarača ugrade u kristalnu rešetku tokom kristalizacije. Obim predmetnog pronalaska obuhvata sve moguće stehiometrijske i nestehiometrijske oblike soli i/ili hidrata jedinjenja Formula (I) ili (II).
[0129] Kada je opisano jedinjenje, ili njegova so, imenovano ili prikazano strukturom, podrazumeva se da to jedinjenje ili so, uključujući njihove solvate (posebno, hidrate), mogu postojati u kristalnim oblicima, nekristalnim oblicima ili u njihovoj smeši. Jedinjenje ili so, ili njihove sovate (posebno hidrate), može takođe karakterisati polimorfizam (tj. sposobnost javljanja u različitim kristalnim oblicima). Ovakvi različiti kristalni oblici su obično poznati kao „polimorfi”. Podrazumeva se i da, kada je imenovano ili prikazano strukturom, opisano jedinjenje, ili njegovi solvati (posebno hidrati) takođe obuhvataju sve njihove polimorfe. Polimorfi su sa istim hemijskim sastavom, ali se razlikuju po pakovanju, geometrijskom rasporedu i po drugim opisnim osobinama kristalnog čvrstog stanja. Polimorfi, prema tome, mogu biti sa različitim fizičkim osobinama kao što su oblik, gustina, tvrdoća, sposobnost deformacije, stabilnosti i osobine rastvaranja. Polimorfe obično karakterišu različite tačke topljenja, IR spektri i obrasci difrakcije rendgenskih zraka u prahu, s koji mogu biti upotrebljeni za identifikaciju. Za prosečno iskusnog stručnjaka iz oblasti tehnike je od važnosti napomena da različiti polimorfi mogu biti proizvedeni, na primer, promenom ili prilagođavanjem uslova koji se upotrebljavaju u kristalizaciji/rekristalizaciji jedinjenja.
[0130] Stručnjacima je takođe dobro poznato i razumljivo da korišćeni aparat, vlažnost, temperatura, orijentacija praha kristala i drugi parametri koji su uključeni u dobijanje rendgenskog difraktograma praha (u PXRD postupak) mogu prouzrokovati određenu varijabilnost u izgledu, intenzitetima i pozicijama linija difraktograma. Iskusan stručnjak iz oblasti tehnike je u stanju da odredi ukoliko je uzorak kristalnog jedinjenja istog oblika kao, ili je različiti od poznatog oblika, poređenjem njihovih PXRD obrazaca. Na primer, stručnjak iz oblasti tehnike može preklopiti PXRD obrazac ispitivanog uzorka kristalnog oblika sa PXRD obrascem poznatog oblika, pa upotrebom stručnosti i znanja iz oblasti tehnike lako može odrediti da li je PXRD obrazac uzorka suštinski u skladu sa PXRD obrascem za poznati oblik. Ukoliko je PXRD obrazac suštinski u skladu sa poznatim oblikom, oblik uzorka se može lako i tačno identifikovati kao onaj sa oblikom koji je isti kao poznati kristalni oblik. Slično tome, stručnjak iz oblasti tehnike je u stanju da odredi da li je dati difrakcioni ugao (izražen u °2θ) dobijen za PXRD obrazac sa približno istom pozicijom kao vrednost koja je navedena.
[0131] Na primer, PXRD obrazac može biti identičan onom sa Slike 5, ili je verovatnije da je donekle drugačiji. Takav PXRD obrazac ne mora nužno prikazivati svaku od linija difrakcionih obrazaca koji su ovde predstavljeni i/ili može pokazivati blagu promenu u izgledu, intenzitetu ili pomeraj u poziciji navedenih linija, što je rezultat razlika u uslovima koji su bili uključeni u dobijanje podataka. Stručnjak iz oblasti tehnike može preklopiti PXRD obrazac uzorka kristalnog oblika (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)etanona sa PXRD obrascem sa Slike 5, i upotrebom stručnosti i znanja iz oblasti tehnike, lako utvrditi da li je PXRD obrazac uzorka suštinski u skladu sa PXRD obrascem sa Slike 5. Ukoliko je PXRD obrazac suštinski u skladu sa Slikom 5, oblik uzorka može biti lako i tačno identifikovan kao onaj koji je istog oblika kao kristalni oblik (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)etanona koji je ovde opisan. Slično tome, stručnjak iz oblasti tehnike je u stanju da utvrdi da li je dati difrakcioni ugao (izražen u °2θ) dobijen za PXRD obrazac sa približno istom pozicijom kao vrednost koja je navedena.
[0132] Jedan primer izvođenja ovog opisa je usmeren na kristalni oblik (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)etanona koji obezbeđuje PXRD obrazac koji je suštinski u skladu sa Slikom 5.
[0133] Zbog njihove potencijalne upotrebe u medicini, poželjno je da su soli jedinjenja Formula (I), (II) i (III) farmaceutski prihvatljive. Pogodne farmaceutski prihvatljive soli mogu obuhvatati kisele ili bazne adicione soli.
[0134] Kako se ovde upotrebljava, termin „farmaceutski prihvatljiv” označava jedinjenje koje je pogodno za farmaceutsku upotrebu. Soli i solvati (npr. hidrati i hidrati soli) jedinjenja Formula (I), (II) i (III), koji su pogodni za upotrebu u medicini, predstavljaju one u kojima je suprotno naelektrisan jon, ili pridruženi rastvarač, farmaceutski prihvatljiv.
[0135] Soli i solvati sa suprotno naelektrisanim jonima ili pridruženim rastvaračima koji nisu farmaceutski prihvatljivi su obuhvaćeni obimom predmetnog pronalaska, na primer, za upotrebu u vidu međuproizvoda u pripremi drugih jedinjenja Formula (I) i (II), kao i njihovih soli i solvata.
[0136] Soli mogu biti pripremljene in situ tokom finalne izolacije i prečišćavanja jedinjenja Formula (I), (II) i (III). Ukoliko se osnovno jedinjenje Formula (I), (II) ili (III) izoluje kao so, odgovarajući oblik slobodne baze tog jedinjenja može biti pripremljen bilo kojim pogodnim postupkom koji je poznat u oblasti tehnike, uključujući tretman soli sa neorganskom ili organskom bazom, pogodnom neorganskom ili organskom bazom koja je sa pKavećim od istog za oblik slobodne baze jedinjenja. Slični tome, ukoliko se opisano jedinjenje koje sadrži karboksilnu kiselinu ili drugu kiselu funkcionalnu grupu izoluje kao so, odgovarajući slobodan kiseli oblik tog jedinjenja može biti pripremljen bilo kojim pogodnim postupkom koji je poznat u oblasti tehnike, uključujući tretman soli neorganskim ili organskim kiselinama, pogodnim neorganskim ili organskim kiselinama sa pKanižim od istog za oblik slobodne kiseline jedinjenja. Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje prevođenje jedne soli jedinjenja ovog pronalaska, npr. hidrohloridne soli, u drugu so jedinjenja ovog pronalaska, npr. sulfatnu so.
[0137] Soli jedinjenja Formula (I), (II) i (III) koje sadrže bazni amin, ili neku drugu baznu funkcionalnu grupu, mogu biti pripremljeni bilo kojim pogodnim postupkom koji je poznat u oblasti tehnike, kao što je to tretman slobodne baze sa kiselinom. Primeri tako obrazovanih farmaceutski prihvatljivih soli uključuju acetat, adipat, askorbat, aspartat, benzensulfonat, benzoat, kamforat, kamfor-sulfonat (kamzilat), kaprat (dekanoat), kaproat (heksanoat), kaprilat (oktanoat), karbonat, bikarbonat, cinamat. citrat, ciklamat, dodecilsulfat (estolat), etan-1,2-disulfonat (edizilat), etansulfonat (ezilat), format, fumarat, galaktarat (mukat), gentizat (2,5-dihidroksibenzoat), glukoheptonat (gluceptat), glukonat, glukuronat, glutamat, glutarat, glicerofosforat, glikolat, hipurat, hidrobromid, hidrohlorid, hidrojodid, izobutirat, laktat, laktobionat, laurat, maleat, malat, malonat, mandelat, metansulfonat (mezilat), naftalen-1,5-disulfonat (napadizilat), naftalen-sulfonat (napzilat), nikotinat, nitrat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat, fosfat, proprionat, piroglutamat, salicilat, sebakat, stearat, sukcinat, sulfat, tartrat, tiocijanat, p-toluensulfonat (tozilat), andecilenat, 1-hidroksi-2-naftoat, 2‑hidroksietansulfonat (izetionat), 2-oksoglutarat, 4-acetamidobenzoat i 4-aminosalicilat.
[0138] Soli opisanih jedinjenja koja sadrže karboksilnu kiselinu ili drugu kiselu funkcionalnu grupu mogu biti pripremljene reakcijom sa pogodnom bazom. Takva farmaceutski prihvatljiva so može biti napravljena sa bazom koja obezbeđuje farmaceutski prihvatljiv katjon, što obuhvata soli alkalnih metala (posebno natrijuma i kalijuma), soli zemnoalkalnih metala (posebno kalcijuma i magnezijuma), soli aluminijuma i soli amonijuma, kao i soli dobijene od fiziološki prihvatljivih organskih baza kao što su trimetilamin, trietilamin, morfolin, piridin, piperidin, pikolin, dicikloheksilamin, N,N’-dibenziletilendiamin, 2-hidroksietilamin, bis-(2-hidroksietil)amin, tri-(2-hidroksietil)amin, prokain, dibenzilpiperidin, dehidroabietilamin, N,N’-bisdehidroabietilamin, glukamin, N-metilglukamin, kolidin, holin, hinin, hinolin i bazne aminokiseline kao što su to lizin i arginin.
[0139] Podrazumeva se da ukoliko jedinjenje Formule (I), (II) ili (III) sadrži dva ili više baznih ostatka, stehiometrija obrazovanja soli može uključivati 1, 2 ili više ekvivalenata kiseline. Takve soli bi sadržavale 1, 2 ili više kiselih jona suprotnog naelektrisanja, na primer, to su diacetatne ili dihidrohloridne soli.
[0140] Pošto je predviđeno da jedinjenja Formula (I), (II) i (III), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, budu upotrebljena u farmaceutskim kompozicijama, podrazumeva se da je poželjno da svaki od njih bude obezbeđen u suštinski čistom obliku, na primer, da je čistoće od najmanje 60%, pogodnije čistoće od najmanje 75%, a poželjno čistoće od najmanje 85%, odnosno da bude čistoće od najmanje 98% (% je u odnosu na težinu). Nečisti preparati jedinjenja mogu biti upotrebljeni za pripremu čistijih oblika koji će se upotrebiti za farmaceutske kompozicije.
[0141] Jedinjenja ovog pronalaska mogu posebno biti korisna za lečenje oboljenja ili poremećaja posredovanih RIP 1 kinazom. Takve oboljenja ili poremećaji posredovani RIP1 kinazom su oboljenja ili poremećaji koji su posredovani aktivacijom RIP1 kinaze, a kao takvi, oboljenja su ili poremećaji kod kojih bi inhibicija RIP1 kinaze bila od koristi.
[0142] U ovom pronalasku, oboljenja ili poremećaji posredovani RIP1 kinazom su oboljenja ili poremećaji koji su posredovani aktivacijom RIP1 kinaze, a kao takvi, oboljenja su ili poremećaji kod kojih bi inhibicija RIP1 kinaze bila korisna. Takva oboljenja ili poremećaji posredovani RIP1 kinazom su oboljenja/poremećaji za koje je verovatno da su regulisani, barem delimično, programiranom nekrozom, apoptozom ili proizvodnjom inflamatornih citokina, kao što su to prvenstveno inflamatorno oboljenje creva (uključujući Kronovu bolest i ulcerozni kolitis), psorijaza, odvajanje mrežnjače (i degeneracija), pigmentozni retinitis, makularna degeneracija, pankreatitis, atopijski dermatitis, artritis (uključujući reumatoidni artritis, spondiloartritis, giht, juvenilni idiopatski artritis (juvenilni idiopatski artritis sa sistemskim početkom (SoJIA)), psorijatični artritis), sistemski eritemskig lupus (SLE), Sjogrenov sindrom, sistemska skleroderma, antifosfolipidni sindrom (APS), vaskulitis, osteoartritis, oštećenja/oboljenja jetre (nealkoholni steatohepatitis, alkoholni steatohepatitis, autoimuni hepatitis, autoimuno hepatobilijarno oboljenje, primarni sklerozirajući holangitis (PSC), acetaminofenska toksičnost, hepatotoksičnost), oštećenje/povreda bubrega (nefritis, transplantacija bubrega, operacija, primena nefrotoksičnih lekova npr. cisplatine, akutna povreda bubrega (AKI) celijakija, autoimuna idiopatska trombocitopenična purpura (autoimuna ITP), odbacivanje transplantata (odbacivanje transplantiranih organa, tkiva i ćelija), ishemijska reperfuziona povreda čvrstih organa, sepsa, sindrom sistemskog inflamatornog odgovora (SIRS), cerebrovaskularni događaj (CVA, moždani udar), infarkt miokarda (MI), ateroskleroza, Hantingtonova bolest, Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, amiotrofična lateralna skleroza (ALS), neonatalna hipoksična povreda mozga, ishemijska povreda mozga, traumatska povreda mozga alergijska oboljenja (uključujući astmu i atopijski dermatitis), opekotine, multipla skleroza, dijabetes tipa I, Vegenerova granulomatoza, plućna sarkoidoza, Behčetova bolest, sindrom groznice povezan sa interleukin-I konvertujućim enzimom (ICE, poznatim i kao kaspaza-1), hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP), oštećenje izazvano dimom cigareta, cistična fibroza, periodični sindrom povezan sa receptorom za faktor nekroze tumora (TRAPS), neoplastičan tumor, peridontitis, NEMO-mutacije (mutacije modulatornog gena esencijalnog za NF-kapa-B (poznatog i kao IKK gama ili IKKG)), a posebno, sindrom deficijencije NEMO, deficijencija HOIL-1 ((poznata i kao RBCKI) deficijencija hemoksidovane IRP2 ubikvitin ligaze-1), sindrom deficijencije kompleksa udruživanja linearnih ubikvitinskih lanaca (LUBAC), hematološki i maligniteti solidnih organa, bakterijske infekcije i virusne infekcije (kao što su grip, stafilokokna i infekcija mikobakterijama (tuberkuloza)) i oboljenja lizozomskog skladištenja (posebno se odnosi na Gaušerovu bolest, a uključuje i GM2 gangliozidozu, alfa-manozidozu, aspartilglukozaminuriju, bolest skladištenja holesteril estara, hroničnu deficijenciju heksozaminidaze A, cistinozu, Danonovu bolest, Fabrijevu bolest, Farberovu bolest, fukozidozu, galaktosijalidozu, GMI gangliozidozu, mukolipidozu, infatilnu bolest skladištenja slobodne sijalinske kiseline, juvenilnu deficijenciju heksozaminidaze A, Krabovu bolest, deficijenciju lizozomske kisele lipaze, metahromatsku leukodistrofiju, mukopolisaharidozne poremećaje, multiplu sulfataznu deficijenciju, Njuman-Pikovu bolest, neuronske ceroidne lipofuscinoze, Pompeovu bolest, piknodizostozu, Sandhofovu bolest, Šindlerovu bolest, bolest skladištenja sijalinske kiseline, Taj-Sahovu i Volmanovu bolest), Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, glaukom, povreda kičmene moždine, duktalni adenokarcinom pankreasa, hepatocelularn karcinom, mezoteliom, melanom, akutna insuficijencija jetre i zaštita/ublažavanje zračenja, poremećaji sluha poput gubitka sluha izazvanog bukom i lekovima povezanim sa ototoksičnošću, poput cisplatina, ili za lečenje ćelija ex vivo radi očuvanja vitalnosti i funkcije.
[0143] Jedinjenja pronalaska, posebno jedinjenja Formule (I) ili (II), ili njihove farmaceutski prihvatljiva soli, mogu biti posebno korisni za lečenje sledećih oboljenja ili poremećaja posredovanih RIP1 kinazom: inflamatornog oboljenja creva (uključujući Kronovu bolest i ulcerozni kolitis), psorijaze, odvajanje mrežnjače (i degeneracije), pigmentoznog retinitisa, makularne degeneracije, pankreatitisa, atopijskog dermatitisa, artritisa (uključujući reumatoidni artritis, spondiloartritis, giht, juvenilni idiopatski artritis sa sistemskim početkom (SoJIA), psorijatični artritis), sistemskog eritemskog lupusa (SLE), Sjogrenovog sindroma, sistemske skleroderme, antifosfolipidnog sindroma (APS), vaskulitisa, osteoartritisa, oštećenja/oboljenja jetre (nealkoholnog steatohepatitisa, alkoholnog steatohepatitisa, autoimunog hepatitisa, autoimunog hepatobilijarnog oboljenja, primarnog sklerozirajućeg holangitisa (PSC), acetaminofenske toksičnosti, hepatotoksičnosti), oštećenja/povrede bubrega (nefritisa, transplantacije bubrega, operacije, primene nefrotoksičnih lekova npr. cisplatine, akutne povrede bubrega (AKI) celijakije, autoimunske idiopatske trombocitopenične purpure (autoimune ITP), odbacivanja transplantata (odbacivanja transplantiranih organa, tkiva i ćelija), ishemijske reperfuzione povrede čvrstih organa, sepse, sindroma sistemskog inflamatornog odgovora (SIRS), cerebrovaskularnog događaja (CVA, moždanog udara), infarkta miokarda (MI), ateroskleroze, Hantingtonove bolesti, Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze (ALS), neonatalne hipoksične povrede mozga, alergijskih oboljenja (uključujući astmu i atopijski dermatitis), opekotina, multiple skleroze, dijabetesa tipa I, Vegenerove granulomatoze, plućne sarkoidoze, Behčetove bolesti, sindroma groznice povezanog sa interleukin-I konvertujućim enzimom (ICE, poznatog i kao kaspaza-1), hronične opstruktivne bolesti pluća (HOBP), oštećenja izazvanog dimom cigareta, cistične fibroze, periodičnog sindroma povezanog sa receptorom za faktor nekroze tumora (TRAPS), neoplastičnog tumora, peridontitisa, NEMO-mutacija (mutacija modulatornog gena esencijalnog za NF-kapa-B (poznatog i kao IKK gama ili IKKG)), posebno, sindroma deficijencije NEMO, deficijencije HOIL-1 ((poznate i kao RBCKI) deficijencije hem-oksidovane IRP2 ubikvitin ligaze-1), sindroma deficijencije kompleksa udruživanja linearnih ubikvitinskih lanaca (LUBAC), hematoloških i maligniteta solidnih organa, bakterijskih infekcija i virusnih infekcija (kao što su grip, stafilokokna i infekcija mikobakterijama (tuberkuloza)) i oboljenja lizozomskog skladištenja (posebno se odnosi na Gaušerovu bolest, a uključuje i GM2 gangliozidozu, alfa-manozidozu, aspartilglukozaminuriju, bolest skladištenja holesteril estara, hroničnu deficijenciju heksozaminidaze A, cistinozu, Danonovu bolest, Fabrijevu bolest, Farberovu bolest, fukozidozu, galaktosijalidozu, GMI gangliozidozu, mukolipidozu, infatilnu bolest skladištenja slobodne sijalinske kiseline, juvenilnu deficijenciju heksozaminidaze A, Krabovu bolest, deficijenciju lizozomske kisele lipaze, metahromatsku leukodistrofiju, mukopolisaharidozne poremećaje, multiplu sulfataznu deficijenciju, Njuman-Pikovu bolest, neuronske ceroidne lipofuscinoze, Pompeovu bolest, piknodizostozu, Sandhofovu bolest, Šindlerovu bolest, bolest skladištenja sijalinske kiseline, Taj-Sahovu i Volmanovu bolest), Stevens-Johnson-ovog sindroma, toksične epidermalne nekrolize i/ ili za lečenje ćelija ex vivo radi očuvanja vitalnosti i funkcije.
[0144] Jedinjenja pronalaska, posebno jedinjenja Formule (I) ili (II) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu biti posebno korisni za lečenje oboljenja ili poremećaja posredovanih RIP1 kinazom koji slede, odnosno oboljenja/poremećaja za koje je verovatno da su regulisana, barem delimično, aktivnošću RIP1 kinaze, što su prvenstveno inflamatorna boleste creva (uključujući Kronovu bolest i ulcerozni kolitis), reumatoidni artritis, hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP), astma, oštećenje izazvano dimom cigareta, cistična fibroza, psorijaza, odvajanje i degeneracija mrežnjače, pigmentozni retinitis, makularna degeneracija, atopijski dermatitis, povreda nastala opekotinama, parodontitis, bakterijska ili virusna infekcija (infekcija patogenom uključujući grip, stafilokoknu i/ili mikobakterijsku infekciju (tuberkulozu), sistemska skleroderma (posebno topikalno lečenje očvrslih i/ili zategnutih područja kože) i/ili ishemijska reperfuziona povreda čvrstih organa/odbacivanje transplantata (posebno topikalno lečenje organa davaoca (pre svega transplantata bubrega, jetre i srca i/ili pluća), infuzija organa primaoca) i topikalno lečenje creva.
[0145] Jedinjenja pronalaska, posebno jedinjenja Formule (I) ili (II) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu biti korisni za lečenje glaukoma.
[0146] Jedinjenja pronalaska, posebno jedinjenja Formule (I) ili (II) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu biti posebno korisni za lečenje duktalnog adenokarcinoma pankreasa, hepatocelularnog karcinoma, mezotelioma ili melanoma.
[0147] Jedinjenja pronalaska, posebno jedinjenja Formule (I) ili (II) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu biti posebno korisni za lečenje sledećih oboljenja ili poremećaja posredovanih RIP1 kinazom: reumatoidnog artritisa, inflamatorne bolesti creva (uključujući Kronovu bolest i ulcerozni kolitis) i psorijaze.
[0148] Lečenje prethodno navedenih oboljenja/poremećaja se može specifičnije odnositi na ublažavanje povrede ili oštećenja organa koji nastaju kao rezultat navedenih oboljenja/poremećaja.
Na primer, jedinjenja ovog pronalaska mogu biti posebno korisna za ublažavanje povrede ili oštećenja moždanog tkiva nakon ishemijske povrede mozga ili traumatske povrede mozga, ili za ublažavanje povrede ili oštećenja srčanog tkiva nakon infarkta miokarda, ili za ublažavanje povrede ili oštećenja moždanog tkiva povezanog sa Hantingtonovom bolešću, Alchajmerovom bolešću ili Parkinsonovom bolešću, ili za ublažavanje povrede ili oštećenja tkiva jetre koje je povezano sa nealkoholnim steatohepatitisom, alkoholnim steatohepatitisom, autoimunim hepatitisom, autoimunim hepatobilijarnim oboljenjama ili primarnim skleroznim holangitisom, ili sa predoziranjem acetaminofenom.
[0149] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti posebno korisna za ublažavanje povrede ili oštećenja organa nastalog kao rezultat radioterapije, ili za ublažavanje povrede ili oštećenja tkiva kičmene moždine nakon povrede kičmene moždine, ili za ublažavanje povrede ili oštećenja tkiva jetre koje je povezano sa akutnom insuficijencijom jetre. Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti posebno korisna za ublažavanje slušnih poremećaja, kao što su to gubitak sluha izazvan bukom ili slušni poremećaji nastali nakon primene ototoksičnih lekova ili supstanci, npr. cisplatina.
[0150] Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti posebno korisna za ublažavanje povrede ili oštećenja tkiva čvrstih organa (posebno bubrega, jetre i srca i/ili pluća) nakon transplantacije ili primene nefrotoksičnih lekova ili supstanci, npr. cisplatina. Podrazumeva se da se ublažavanje takvog oštećenja tkiva može postići tamo gde je to moguće, predtretmanom sa jedinjenjem Formule (I) ili (II) ili sa njegovom farmaceutski prihvatljivom soli; na primer, sa predtretmanom pacijenta pre primene cisplatina ili sa predtretmanom organa ili primaoca organa pre operacije transplantacije. Ublažavanje takvih oštećenja tkiva se može postići lečenjem sa jedinjenjem Formule (I) ili (II) ili sa njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, tokom operacije transplantacije. Ublažavanje navedenog oštećenja tkiva se može takođe postići kratkotrajnim lečenjem pacijenta sa jedinjenjem Formule (I) ili (II), ili sa njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, nakon operacije transplantacije.
[0151] U jednom primeru izvođenja, jedinjenja pronalaska, posebno jedinjenja Formule (I) ili (II) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu biti korisni za lečenje odvajanja mrežnjače, degeneracije makule i pigmentoznog retinitisa.
[0152] U drugom primeru izvođenja, jedinjenja pronalaska, posebno jedinjenja Formule (I) ili (II) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu biti korisni za lečenje multiple skleroze.
[0153] U jednom primeru izvođenja, jedinjenja pronalaska, posebno jedinjenja Formule (I) ili (II) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu biti korisni za lečenje traumatske povrede mozga.
[0154] U još jednom primeru izvođenja, jedinjenja pronalaska, posebno jedinjenja Formule (I) ili (II) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu biti korisni za lečenje Hantingtonove bolesti, Alchajmerove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze i Njuman-Pikove bolesti.
[0155] Lečenje odvajanja mrežnjače, degeneracija makule, pigmentoznog retinitisa, multiple skleroze, traumatske povrede mozga, Hantingtonove bolesti, Alchajmerove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze i Njuman-Pikove bolesti se može specifičnije odnositi na ublažavanje povrede ili oštećenja organa koje je nastalo kao rezultat ovih oboljenja/poremećaja. Na primer, jedinjenja ovog pronalaska mogu biti posebno korisna za ublažavanje povrede ili oštećenja moždanog tkiva nakon traumatske povrede mozga, ili za ublažavanje povrede ili oštećenja mozga povezanog sa Hantingtonovom bolešću, Alchajmerovom bolešću, amiotrofičnom lateralnom sklerozom i Njuman-Pikovom bolešću.
[0156] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja pronalaska, posebno jedinjenja Formule (I) ili (II) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu biti korisni za lečenje odvajanja mrežnjače, degeneracije makule i pigmentoznog retinitisa i za ublažavanje povrede ili oštećenja moždanog tkiva koje je nastalo kao rezultat multiple skleroze, traumatske povrede mozga, Hantingtonove bolesti, Alchajmerove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze i Njuman-Pikove bolesti.
[0157] Lečenje bolestnih stanja posredovanih sa RIP1 se može postići upotrebom jedinjenja pronalaska, posebno jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, u vidu monoterapije, ili u dvostrukoj ili višestrukoj kombinovanoj terapiji, posebno za lečenje refraktornih slučajeva, kao što je to u kombinaciji sa drugim anti-inflamatornim i/ili anti-TNF agensima, koji se mogu primenjivati u terapijski efektivnim količinama, kao što je to poznato u oblasti tehnike.
[0158] Jedinjenja pronalaska, posebno jedinjenja Formule (I) ili (II) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu se koristiti samostalno ili u kombinaciji sa jednim ili sa više drugih terapijskih sredstava, npr. sa farmaceutski aktivnim jedinjenjima ili biološkim proizvodima (npr. monoklonskim antitelima). Kombinovane terapije prema predmetnom pronalasku stoga obuhvataju primenu najmanje jednog jedinjenja pronalaska, posebno jedinjenja Formule (I) ili (II) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i najmanje jednog drugog terapijski aktivnog sredstva. Poželjno je da kombinovane terapije prema predmetnom pronalasku obuhvataju primenu najmanje jednog jedinjenja pronalaska, posebno jedinjenja Formule (I) ili (II) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i najmanje jednog drugog terapijski aktivnog sredstva, poželjnije jednog ili dva druga terapijska sredstva, a još poželjnije jednog drugog terapijski aktivnog sredstva.
[0159] Na primer, ublažavanje oštećenja tkiva se može postići lečenjem sa jedinjenjem Formule (I), (II) ili (III), ili sa njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, i sa najmanje jednim drugim terapijski aktivnim sredstvom, tokom operacije transplantacije. Ublažavanje oštećenja tkiva se takođe može postići kratkotrajnim lečenjem pacijenta sa jedinjenjem Formule (I), (II) ili (III) ili sa njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, kao i sa najmanje još jednim terapijskim aktivnim sredstvom, nakon operacije transplantacije. Ublažavanje oštećenja tkiva ex vivo, odnosno ex vivo očuvanje tkiva, organa i ćelija se takođe može postići kratkotrajnim tretmanom tkiva, organa i ćelija sa jedinjenjem Formule (I), (II) ili (III), ili sa njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, i sa najmanje još jednim terapijski aktivnim sredstvom, pre ili tokom operacije transplantacije.
[0160] Jedinjenje(a) pronalaska, posebno jedinjenja Formule (I) ili (II) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, i druga terapijska sredstva, mogu se primenjivati zajedno, u jednoj farmaceutskoj kompoziciji, ili odvojeno, pri čemu se, kada se primenjuje odvojeno, primena može vršiti istovremeno ili sekvencijalno, po bilo kom rasporedu. Količine jedinjenja pronalaska, posebno jedinjenja Formule (I) ili (II) ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, i drugog terapijskog agensa (terapijskih agenasa), kao i relativni vremenski periodi primene, biće izabrani tako da se postigne željeni kombinovani terapijski efekat. Prema daljem aspektu, obezbeđena je stoga kombinacija koja sadrži jedinjenje pronalaska, posebno jedinjenje Formule (I) ili (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, zajedno sa jednim ili sa više drugih terapijskih sredstava, poželjno sa jednim ili sa dva druga terapijski aktivna sredstva, a poželjnije sa jednim drugim terapijski aktivnim sredstvom. Prema jednom aspektu, obezbeđena je kombinacija koja sadrži (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)etanon, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, zajedno sa jednim ili sa više drugih terapijskih sredstava, poželjno sa jednim ili sa dva druga terapijski aktivna sredstva, a poželjnije sa jednim drugim terapijski aktivnim sredstvom.
[0161] Shodno navedenom, prema jednom aspektu ovog pronalaska, jedinjenje pronalaska, posebno jedinjenje Formule (I) ili (II) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje pronalaska, posebno jedinjenje Formule (I) ili (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljiva so, može biti upotrebljeno u kombinaciji sa ili uključivati jedno ili više od drugih terapijskih sredstava, na primer, anti-inflamatorni agens i/ili anti-TNF agens.
[0162] Farmaceutske kompozicije pronalaska obično sadrže jedno jedinjenje pronalaska. Ipak, u određenim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije pronalaska sadrže više od jednog jedinjenja pronalaska. U drugim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije pronalaska mogu sadržavati jedno ili više dodatnih terapijskih sredstava, poželjno jedno ili dva druga terapijski aktivna sredstva, a poželjnije jedno drugo terapijski aktivno sredstvo.
[0163] Jedinjenje koje inhibira RIP1 kinazu, posebno jedinjenje Formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može biti primenjeno u kombinaciji sa drugim anti-inflamatornim agensima za bilo koju od prethodno navedenih indikacija, ukljčujući oralne ili topikalne kortikosteroide, anti-TNF agense, preparate 5-aminosaliciklične kiseline i mezalamina, hidroksihlorokin, tiopurine, metotreksat, ciklofosfamid, ciklosporin, inhibitore kalcineurina, mikofenolnu kiselinu, mTOR inhibitore, JAK inhibitore, Syk inhibitore, anti-inflamatorne biološke agense, uključujući anti-IL1 biološke agense, anti-IL1 agense, anti-EL17 biološke agense, anti-CD22, anti-integrinske agense, anti-IFNa, anti-CD20 ili CD4 biološke agense i druge inhibitore citokina ili biološke agense za receptore T-ćelija ili B-ćelija ili interleukine.
[0164] U lečenju CVA, jedinjenje koje inhibira RIP1 kinazu, posebno jedinjenje Formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može biti primenjeno u kombinaciji sa trombolitičkim agensom (kao što su aktivator tkivnog plazminogena (TPA®), Aktivaza®, Lanoteplaza®, Reteplaza®, Stafilokinaza®, Streptokinaza®, Tenekteplaza®, Urokinaza®), antikoagulansom (kao što su heparin, kumadin, hlopidrogel (Plavix®)) i inhibitorom agregacije trombocita (kao što je dipiridamol (Persantine®), tiklopidin HCL (Ticlid®), eptifibatid (Integrillin®) i/ili aspirin).
[0165] U lečenju SIRS, jedinjenje koje inhibira RIP1 kinazu, posebno jedinjenje Formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može biti primenjeno u kombinaciji sa antibiotikom širokog spektra (kao što je vakomicin) ili sa drugom anti-MRSA terapijom (sa cefeprimom (Maxipim®), piperacilin/tazobaktamom (Zosyn®), karbapenemom (imipenemom, meropenemom, doripenemom), hinolonima (ciprofloksacinom, levofloksacinom, ofloksacinom, moksifloksacinom itd.), kao i sa steroidima niskih doza, poput hidrokortizona.
[0166] U lečenju inflamatornog oboljenja creva (posebno Kronove bolesti i/ili ulceroznog kolitisa), jedinjenje koje inhibira RIP1 kinazu, posebno jedinjenje Formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može biti primenjeno u kombinaciji sa vedolizumabom (Entyvio®), alikaforsenom ili remestemcelom-L (Prochymal®).
[0167] U lečenju psorijaze, jedinjenje koje inhibira RIP1 kinazu, posebno jedinjenje Formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može biti primenjeno u kombinaciji sa iksekizumabom, tildrakizumabom (MK-3222) ili sekukuinumabom (AIN457).
[0168] U lečenju periodonitisa, jedinjenje koje inhibira RIP1 kinazu, posebno jedinjenje Formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može biti primenjeno u kombinaciji sa antimikrobnim sredstvom (kao što je hlorheksidin (Peridex®, PerioChip®, PerioGard® itd.)) ili sa antibiotikom (kao što je doksiciklin (Vibrox®, Periostat®, Monodox®, Oracea®, Doryx® itd.) ili sa minociklinom ((Dynacin®, Minocin®, Arestin®, Dynacin® itd.) .
[0169] U lečenju astme, jedinjenje koje inhibira RIP1 kinazu, posebno jedinjenje Formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može biti primenjeno u kombinaciji sa inhalacionim kortikosteroidom (ICS) kao što je flutikazon proprionat (Flovent®), flutikazon furoat (Veramyst®/Avamys®), beklometazon dipropionat (QVAR®), budezonid (Pulmicort), trimcinolon acetonid (Azmacort®), flunizolid (Aerobid®), mometazon fuorat (Asmanex® Twisthaler®) ili ciklezonid (Alvesco®), kao i sa dugodelujućim beta agonistom (LABA) kao što je formoterol fumarat (Foradil®), salmeterol ksinafoat (Serevent®), indakaterol (Arcapta®Neohaler®); sa kombinacijom ICS i LABA (kao što je flutikazon furoata i vilanterola (Breo Ellipta®/Relvar Ellipta®), formoterola i budezonida za inhalaciju (Symbicort®), mometazon furoata i formoterol fumarat dihidrata (Dulera®), beklometazon dipropionata i formoterola (Inuvair®), flutikazon propionata i eformoterol fumarat dehidrata (Flutiform®) i flutikazon propionata i salmeteroala (Advair®); sa kratkodelujućim beta-agonistom ((SABA) poput suvog praha salbutamola za inhalaciju, albuterol sulfata (ProAir®, Proventil HFA®, Ventolin IIFA®, AccuNeb® rastvora za inhalaciju), levalbuterol tartratom (Xopenex® HFA), sa antimuskarinskim sredstvom kao što je ipratropijum bromid (Atrovent® HFA); sa antimuskarinikom u kombinaciji sa beta-agonistom kao što je to ipratropijum bromid/albuterol (Combivent® Respimat®); sa dugodelujućim muskarinskim antagonistom ((LAMA) kao što je umeklidinijum bromid (Incruse®) ili tiotropijum bromid (Spiriva®HandiHaler; kombinacija LAMA i LABA, kao što je umeklidinijum bromida i vilanterola (Anoro®) modifikator leukotriena (kao što je montelukast natrijum (Singulair®), zafirlukast (Accolate®) ili zileuton (Zyflo®) i anti-IgE (kao što je omalizumab (Xolair®)), sa metilksantinskim bronhodilatatorom (kao što je teofilin (Accurbron®, Aerolate®, Aquaphyllin®, Asbron®, Bronkodyl®, Duraphyl®, Elixicon®, Elixomin®, Elixophyllin®, Labid®, Lanophyllin®, Quibron-T®, Slo-Bid®, Slo-Phyllin®, Somophyllin®, Sustaire®, Synophylate®, T-Phyll®, Theo-24®, Theo-Dur®, Theobid®, Theochron®, Theoclear®, Theolair®, Theolixir®, Theophyl®, Theovent®, Uni-dur®, Uniphyl®), sa inhibitorom mastocita (kao što je natrijum kromulin (Nasalcrom®) i natrijum nedokromil (Tilade®)).
[0170] Ostali agensi koji mogu biti pogodni za upotrebu u kombinovanoj terapiji za lečenje astme obuhvataju inhibitora protein tirozin kinaze (masitinib), antagonistu CRTH2/D-prostanoidnih receptora (AMG 853), epinefrinski inhalacioni aerosol (E004), , reslizumab, VR506 kompanije Vectura, lebrikizumab (RG3637), kombinaciju inhibitora fosfodiesteraze (PDE)-3 i (PDE)-4 (RPL554).
[0171] U lečenju HOBP, jedinjenje koje inhibira RIP1 kinazu, posebno jedinjenje Formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može biti primenjeno u kombinaciji sa LABA (kao što je salmeterol ksinafoat (Serevent), aformoterol tartrat (Brovana®), prašak za inhalaciju formoterol fumarata (Foradil®), indakterol maleat (Arcapta® Neohaler®), sa dugodelujućim inhalacionim antiholinergikom (ili muskarinskim antagonistom, kao što su to umeklidinijum (Incruse Ellipta®), tiotropijum bromid (Spiriva®) i aklidinijum bromid (Tudorza® Pressair®), sa inhibitorom fosfodiesteraze (PDE-r) (kao što je roflumilast, Daliresp®), sa kombinacijom ICS/LABA (kao što je kombinacija flutikazon furoata/vilanterola (Breo Ellipta®/Relvar Ellipta®), flutikazon propionata/salmeterola (Advair®), budezonida/formoterola (Symbicort®), mometazona/formoterola (Dulera®) ili flutikazon propionata/eformoterol fumarat dehidrata (Flutiform®); sa antimuskarinikom kao što je ipratropijum bromid (Atrovent®); ); sa antimuskarinikom u kombinaciji sa beta-agonistom kao što je kombinacija ipratropijum bromida/albuterola (Combivent® Respimat®); sa dugodelujućim antimuskarinikom kao što je umeklidinijum bromid (Incruse®) ili tiotropijum bromid (Spiriva®); sa umeklidinijum/vilanterolom (Anoro Ellipta®); sa kombinacijom LAMA i LABA, kao što je kombinacija umeklidinijum bromida i vilanterola (Anoro®).
[0172] Ostali agensi koji mogu biti pogodni za upotrebu u kombinovanoj terapiji za lečenje HOBP obuhvataju SCH527123 (antagonistu CXCR2), glikopronijum bromid ((NVA237) Seebri® Breezhaler®), glikopironijum bromid i indakaterol maleat ((QVA149) Ultibro® Breezhaler®), glikopirolat i formoterol fumarat (PT003), indakaterol maleat (QVA149), olodaterol (Striverdi® Respimat®), tiotropijum (Spiriva®)/olodaterol (Striverdi® Respimat®) i aklidinijum/formoterol za inhalaciju.
[0173] U lečenju infekcije mikobakterijama (tuberkuloze), jedinjenje koje inhibira RIP1 kinazu, posebno jedinjenje Formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može biti primenjeno u kombinaciji sa antimikobakterijskim agensom (kao što je izoniazid (INH), ehambutol (Myambutol®), rifampin (Rifadin®) i pirazinamid (PZA)) sa baktericidnim antibiotikom (kao što je rifabutin (Mycobutin®) ili rifapentin (Priftin®)), aminoglikozidom (Capreomycin®), fluorhinolonom (levofloksacinom, moksifloksicinom, ofloksacinom), tioamidom (ehionamidom), ciklosporinom (Sandimmune®), para-aminosalicikličnom kiselinom (Paser®), cikloserinom (Seromycin®), kanamicinom (Kantrex®), streptomicinom, viomicinom, kapreomicinom (Capastat®)), bedakvilin fumaratom (Sirturo®), oksazolidinonom (Sutezolid®) ili delamanidom (OPC-67683).
[0174] U lečenju sistemske skleroderme, jedinjenje koje inhibira RIP1 kinazu, posebno jedinjenje Formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može biti primenjeno u kombinaciji sa oralnim kortikosteroidom (kao što je prednizolon (Delatsone®, Orapred, Millipred, Omnipred, Econopred, Flo-Pred), imunosupresivnim sredstvom (kao što je metotreksat (Rhuematrex®, Trexall®), ciklosporin (Sandimmune®), anti-timocitni globulin (Atgam®), mikofenolat mofetil (CellCept®), ciklofosfamid (Cytoxan®), FK506 (takrolimusom), talidomid (Thalomid®), hlorambucil (Leukeran®), azatioprin (Imuran®, Azasan®)), sa blokatorom kalcijumovih kanala (kao što je nifedipin (Procardia®, Adalat®) ili nikardipin (Cardene®), sa topikalnim emolijentom (nitroglicerinskom mašću), ACE inhibitorom (kao što je lizinopril (Zestril®, Prinivil®), diltaizem (Cardizem®, Cardizem SR®, Cardizem CD®, Cardia®, Dilacor®, Tiazac®)), inhibitorom ponovnog uzimanja serotonina (kao što je fluoksetin (Prozac®)), inhibitorom receptora za endotelin-1 (kao što je bozentan (Tracleer®) ili epoprostenol (Flolan®, Veletri®, Prostacyclin®)), antifibrotskim agensom (kao što su kolhicini (Colcrys®), paraaminobenzoeva kiselina (PABA), dimetil sulfoksid (KMSO) i D-penicilamin (Cuprimine®, Depen®), interferon alfa i interferon gama (INF-g)), sa inhibitorom protonske pumpe (kao što je omeprazol (Prilosec®), metoklopramid (Reglan®), lanzoprazol (Prevacid®), ezomeprazol (Nexium®), pantoprazol (Protonix®), rabeprazol (Aciphex®)) ili imatinib (Gleevec®) ARG201 (arGentis Pharmaceutical), kao i sa belimumabom (Benlysta®), tocilizumabom (Actema®).
[0175] U lečenju cistične fibroze, jedinjenje koje inhibira RIP1 kinazu, posebno jedinjenje Formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može biti primenjeno u kombinaciji sa pojačivačem regulatora transmembranske provodljivosti kod cistične fibroze (CFTR) (ivakftor (Kalydeco®)) mukolitičkim agensom (kao što je dornaza alfa (Pulmozyme®)), sa enzimima pankreasa (poput Pankrelipaze (Creon®, Pancreaze®, Ultresa®, Zenpep®)), sa bronhodilatatorom (kao što je albuterol (AccuNeb®, ProAir®, Proventil HFA®, VoSpire ER®, Ventolin HFA®)), antibiotikom (uključujući inhalacioni, oralni ili parenteralni, kao što su to tobramicinski rastvor za inhalaciju (TOBI®, Bethkis®, TOBI Podhaler®), aztreonamska inhalacija (Azactam®, Cayston®), kolistimetat natrijum (Coly-Mycin®), cefalosporini (cefadroksil monohidrat (Duricef®), cefazolin (Kefzol®), cefaleksin (Keflex®), cefazolin (Ancef® itd.), fluorohinoloni (moksifloksacin, levofloksaksacin, gemifloksacin), azitromicin (Zithromax®), gentamicin (Garamycin®), piperacilin/tazobakam (Zosyn®), cefaleksin (Keflex), ceftazidim (Fortaz, Tazicef), ciprofloksin (Cipro XR, Proquin XR), trimetoprim/sulfametoksazol (Bactrim DS, Septra DS), hloramfenikol)) ili sa ivakftorom (Kalydeco®)/lumakaftorom (VX-809), atalurenom (Translarna®) ili sa tiopropijum bromidom (Spiriva® Handihaler®), kao dodatkom standardnoj terapiji.
[0176] U lečenju pigmentoznog retinitisa, jedinjenje koje inhibira RIP1 kinazu, posebno jedinjenje Formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može biti primenjeno u kombinaciji sa cilijarnim neurtotrofnim faktorom rasta (NT-501-CNTF) ili sa sredstvom za transfer gena, UshStat®-om.
[0177] U lečenju makularne degeneracije, jedinjenje koje inhibira RIP1 kinazu, posebno jedinjenje Formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može biti primenjeno u kombinaciji sa oftalamičkim intravitrealnim injekcijama (afiberceptom (Eylea®)) ili sa inhibitorom vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF) (kao što je ranibizumab (Lucentis®) ili pegaptanib natrijum (Macugen®)), sa agensom cilijarnog neurotrofičnog faktora rasta (NT501), iSONEP® ili bevacizumabom (Avastin®).
[0178] U lečenju gripa, jedinjenje koje inhibira RIP1 kinazu, posebno jedinjenje Formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može biti primenjeno u kombinaciji sa trovalentnom (IIV3) inaktiviranom vakcinom za grip (kao što su Afluria®, Fluarix®, Flucelvax®, FluLaval®, Fluvirin®, Fluzone®), četvorovalentnom (IIV4) inaktiviranom vakcinom za grip (kao što su to Fluarix® Quadrivalent, Flulaval® Quadrivalent, Fluzone® Quadrivalent), trovalentnom rekombinantnom vakcinom za grip (kao što je FluBlok®) kvadrivalentnom živom, atnuisanom vakcinom za grip (kao što je FluMist® Quadrivalent), sa antivirusnim agensom (kao što je oseltamivir (Tamiflu®), zanamivir (Relenza®), rimantadin (Flumadine®) ili amantadin (Symmetrel®)) ili sa Fluad®, Fludase, FluNhance®, Preflucel ili VaxiGrip® agensima.
[0179] U lečenju stafilokokne infekcije, jedinjenje koje inhibira RIP1 kinazu, posebno jedinjenje Formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može biti primenjeno u kombinaciji sa antibiotikom (kao što je β-laktamski cefalosporin (Duricef®, Kefzol®, Ancef®, Biocef® itd.), nafcilin (Unipen®), sulfonamid (sulfametoksazol i trimetoprim (Bacrim®, Septra®), sulfasalazin (Azulfidine®), acetil sulfizoksazol (Gantrisin®) itd.) ili sa vankomicinom (Vancocin®)).
[0180] U lečenju odbacivanja transplantata, jedinjenje koje inhibira RIP1 kinazu, posebno jedinjenje Formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može biti primenjeno u kombinaciji sa kortikosteroidima visokih doza (kao što su prednizon (Deltasone®), metilprednizolon (SoluMedrol®) itd.), sa inhibitorom kalcineurina (kao što je ciklosporin (Sandimmune®, Neoral®, Gengraf®), takrolimus (Prograf®, Astragraf XL®)), sa mTor inhibitorom (kao što je sirolimus (Rapamune®) ili everolimus (Afinitor®)), sa antiproliferativnim sredstvom (kao što je azatioprin (Imuran®, Azasan®), mikofolan mofetil (CellCept®) ili natrijum mikofenolat (Myfortic®)), sa monoklonskim antitelom (kao što je muromonab-CD3 (Orthoclone OKT3®)), sa antagonistom receptora za interleukin-2 ((Basiliximab®, Simulect®), daklizumab (Zenapax®) ili ritukimab (Rituxan®)), sa poliklonskim antitelom za T-ćelije (kao što je anti-timocitno gama globulinsko, iz konja (Atgam®) ili anti-timocitno globulinsko, iz zeca (Thymoglobulin®)), sa anti-CD40 antagonistom (ASKP-1240), JAK inhibitorom (ASP015K) ili anti-TCR mišjim mAt (TOL101).
[0181] U lečenju atopijskog dermatitisa, jedinjenje koje inhibira RIP1 kinazu, posebno jedinjenje Formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može biti primenjeno u kombinaciji sa topikalnim imunomodulatorom ili inhibitorom kalcineurina (kao što je pimekrolimus (Elidel®) ili takrolimusna mast (Protopic®)), sa topikalnim kortikosteroidom (kao što je hidrokortizon (Synacort®, Westcort®), betametazon (Diprolene®), flurandrenolid (Cordan®), flutikazon (Cutivate®), triamcinolon (Kenalog®), fluocinonid (Lidex®) i klobetazol (Temovate®)), sa oralnim kortikosteroidom (kao što je hidrokortizon (Cortef®), metilprednizolon (Medrol®) ili prednizolon (Pediapred®, Prelone®), sa imunosupresivom (kao što je ciklosporin (Neoral®) ili interferon gama (Alferon N®, Infergen®, Intron A, Roferon-A®)), sa antihistaminikom (za svrb kao što je Atarax®, Vistaril®, Benadryl®), antibiotikom (kao što je derivat penicilina flukloksacilin (Floxapen®) ili dikloksacilin (Dynapen®), eritromicin (Eryc®, T-Stat®, Erythra-Derm® itd.)), sa nesteroidnim imunosupresivnim sredstvom (kao što je azatioprin (Imuran®, Azasan®), metotreksat (Rhuematrex®, Trexall®), ciklosporin (Sandimmune®) ili mikofenolat mofetil (CellCept®)).
[0182] U jednom primeru izvođenja ovog pronalaska, najmanje jedno drugo terapijski aktivno sredstvo je izabrano od trombolitičkog sredstva, aktivatora tkivnog plazminogena, antikoagulansa i inhibitora agregacije trombocita. U još jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapijski aktivno sredstvo je izabrano od heparina, kumadina, klopidrogela, dipiridamola, tiklopidina HCL, eptifibatida i aspirina. U jednom primeru izvođenja, bolest ili poremećaj posredovan RIP1 kinazom koji se leči ovim agensima je cerebrovaskularni udar.
[0183] U jednom primeru izvođenja ovog pronalaska, najmanje jedno drugo terapijski aktivno sredstvo je izabrano od antibiotika širokog spektra, terapije za MRSA i od steroida niske doze. U drugom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapijski aktivno sredstvo je izabrano od vakomicina, cefeprima, kombinacije piperacilina i tazobaktama, imipenema, meropenema, doripenema, ciprofloksacina, levofloksacina, ofloksacina, moksifloksacina i hidrokortizona. U jednom primeru izvođenja, bolest ili poremećaj posredovan RIP1 kinazom koji se leči ovim agensima je sindrom sistemskog inflamatornog odgovora.
[0184] U jednom primeru izvođenja ovog pronalaska, najmanje jedno drugo terapijski aktivno sredstvo je alikafors ili remestemcel-L. U jednom primeru izvođenja, bolest ili poremećaj posredovan RIP1 kinazom koji se leči ovim agensima je Kronova bolest ili ulcerozni kolitis.
[0185] U jednom primeru izvođenja ovog pronalaska, najmanje jedno drugo terapijski aktivno sredstvo je iksekizumab ili tildrakizumab. U jednom primeru izvođenja, bolest ili poremećaj posredovan RIP1 kinazom koji se leči ovim agensima je psorijaza.
[0186] U jednom primeru izvođenja ovog pronalaska, najmanje jedno drugo terapijski aktivno sredstvo je antimikrobno sredstvo ili antibiotik. U drugom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapijski aktivno sredstvo je izabrano od hlorheksidina, doksiciklina i minociklina. U jednom primeru izvođenja, bolest ili poremećaj posredovan RIP1 kinazom koji se leči ovim agensima je periodonitis.
[0187] U jednom primeru izvođenja ovog pronalaska, najmanje jedno drugo terapijski aktivno sredstvo je izabrano od inhalacionog kortikosteroida, dugodelujućeg beta agoniste, kombinacije inhalacionog kortikosteroida i dugodelujućeg beta agoniste, kratkodelujućeg beta agoniste, modifikatora leukotriena, anti-IgE, metilksantinskog bronhodilatatora, inhibitora mastocita i dugodelujućeg muskarinskog antagoniste. U drugom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapijski aktivno sredstvo je izabrano od flutikazon proprionata, beklometazon dipropionata, budezonida, trimcinolon acetonida, flunizolida, mometazon fuorata ili ciklezonida, formoterol fumarata, salmeterol ksinafoata, kombinacije flutikazon furoata i vilanterola, kombinacije formoterola i budezonida za inhalaciju, kombinacije beklometazon dipropionata i formoterola, kombinacije flutikazon propionata i salmeterola, albuterol sulfata, levalbuterol tartrata, kombinacije ipratropijum bromida i albuterola, ipratropijum bromida, montelukast natrijuma, zafirlukasta, zileutrona, omalizumab teofilina, kromulin natrijuma, nedokromil natrijuma i kombinacije mometazon furoata i formoterol fumarat dihidrata. U sledećem primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapijski aktivno sredstvo je izabrano od inhibitora protein tirozin kinaze, antagoniste CRTH2/D-prostanoidnog receptora, epinefrinskog aerosola za inhalaciju i kombinacije inhibitora fosfodiesteraze-3 i inhibitora fosfodiesteraze-4. U još jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapijski aktivno sredstvo je izabrano od masitiniba, AMG 853, indakaterola, E004, kombinacije flutikazon furoata i flutikazon proprionata, kombinacije vinanterol flutikazon furoata, kombinacije flutikazon propionata i eformoterol fumarat dehidrata, reslizumaba, salbutamola, tiotropijum bromida, kombinacije formoterola i budezonida, flutikazon furoata, VR506, lebrikizumaba i RPL554. U jednom primeru izvođenja, bolest ili poremećaj posredovan RIP1 kinazom koji se leči ovim agensima je astma.
[0188] U jednom primeru izvođenja ovog pronalaska, najmanje jedno drugo terapijski aktivno sredstvo je izabrano od dugodelujućeg beta-agoniste, dugodelujućeh inhalacionog antiholinergičnog ili muskarinskog antagoniste, inhibitora fosfodiesteraze, kombinacije kortikosteroida za inhalaciju i dugodelujućeg beta-agoniste, kratkodelujućeg beta agonise i kortikosteroida za inhalaciju. U drugom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapijski aktivno sredstvo je izabrano od salmeterol ksinafoata, kombinacije umeklidinijuma i vilanterola, umeklidinijuma, aformoterol tartarata, formoterol fumarata, indakterol maleata, kombinacije flutikazon propionata i eformoterol fumarat dehidrata, tiotropijum bromida, aklidinijum bromida, roflumilasta, kombinacije flutikazon furoata i vilanterola, kombinacije flutikazon propionata i salmeterola, kombinacije budezonida i formoterola, kombinacije mometazona i formoterola, kombinacije ipratropijum bromida i albuterol sulfata, kombinacije albuterola i ipratropijuma, ipratropijum bromida, albuterol sulfata, budezonida, flutikazon propionata i beklometazon dipropionata. U sledećem primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapijski aktivno sredstvo je izabrano od SCH527123, glikopronijum bromida, kombinacije glikopironijum bromida i indakaterol maleata, kombinacije glikopirolata i formoterol fumarata, indakaterol maleata, olodaterola, tiotropijuma, olodaterola i kombinacije aklidinijuma i formoterola. U jednom primeru izvođenja, bolest ili poremećaj posredovan RIP1 kinazom koji se leči ovim agensima je HOBP.
[0189] U jednom primeru izvođenja ovog pronalaska, najmanje jedno drugo terapijski aktivno sredstvo je antimikobakterijsko sredstvo ili baktericidni antibiotik. U drugom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapijski aktivno sredstvo je izabrano od izoniazida, ehambutola, rifampina, pirazinamida, rifabutina, rifapentina, kapreomicina, levofloksacina, moksifloksicina, ofloksacina, ehionamida, cikloserina, kanamicina, streptomicina, viomicina, bedakvilin fumarata, PNU-100480 i delamanida. U jednom primeru izvođenja, bolest ili poremećaj posredovan RIP1 kinazom koji se leči ovim agensima je mikobakterijska infekcija.
[0190] U jednom primeru izvođenja ovog pronalaska, najmanje jedno drugo terapijski aktivno sredstvo je izabrano od oralnog kortikosteroida, anti-timocitnog globulina, talidomida, hlorambucila, blokatora kalcijumovih kanala, topikalnog emolijensa, ACE inhibitora, inhibitora ponovnog uzimanja serotonina, inhibitora receptora za endotelin-1, antifibrotskog agensa, inhibitora protonske pumpe ili imatiniba, ARG201 i tocilizumaba. U još jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapijski aktivno sredstvo je izabrano od prednizolona, anti-timocitnog globulina, FK506 (takrolimusa), talidomida, hlorambucila, nifedipina, nikardipina, nitroglicerinske masti, lizinoprila, diltaizema, fluoksetina, bozentana, epoprostenola, kolhicina, para-aminobenzoeve kiseline, dimetil sulfoksida, D-penicilamina, interferona alfa, interferona gama (INF-g)), omeprazola, metoklopramida, lanzoprazola, ezomeprazola, pantoprazola, rabeprazola, imatiniba, ARG201 i tocilizumaba. U jednom primeru izvođenja, bolest ili poremećaj posredovan RIP1 kinazom koji se leči ovim agensima je sistemska skleroderma.
[0191] U jednom primeru izvođenja ovog pronalaska, najmanje jedno drugo terapijski aktivno sredstvo je izabrano od pojačivača regulatora transmembranske provodljivosti kod cistične fibroze, mukolitičkog agensa, enzima pankreasa, bronhodilatatora, antibiotika ili ivakftor/lumakaftora, atalurena i tiopropijum bromida. U drugom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapijski aktivno sredstvo je izabrano od ivakftora, dornaze alfa, pankrelipaze, albuterola, tobramicina, aztreonama, kolistimetat natrijuma, cefadroksil monohidrata, cefazolina, cefaleksina, cefazolina, moksifloksacina, levofloksina, gemidloksacina, azatromicina, gentamicina, piperacilin/tazobakama, ceftazidima, ciprofloksina, trimetoprim/sulfametoksazola, hloramfenikola ili ivakftor/lumakaftora, atalurena i tiopropijum bromida. U jednom primeru izvođenja, bolest ili poremećaj posredovan RIP1 kinazom koji se leči ovim agensima je cistična fibroza.
[0192] U jednom primeru izvođenja ovog pronalaska, najmanje jedno drugo terapijski aktivno sredstvo je cilijarni neurtotrofični faktor rasta ili sredstvo za prenos gena. U još jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapijski aktivno sredstvo je NT-501-CNTF ili sredstvo za prenos gena koje kodira miozin VIIA (MY07A). U jednom primeru izvođenja, bolest ili poremećaj posredovan RIP1 kinazom koji se leči ovim agensima je pigmentozni retinitis.
[0193] U jednom primeru izvođenja ovog pronalaska, najmanje jedno drugo terapijski aktivno sredstvo je izabrano od oftalmoloških intravitrealnih injekcija, inhibitora vaskularnog endotelnog faktora rasta i sredstava za cilijarni neurotrofni faktor rasta. U drugom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapijski aktivno sredstvo je izabrano od afibercepta, ranibizumaba, natrijum pegaptaniba, NT501, humanizovanog sfingomaba i bevacizumaba. U jednom primeru izvođenja, bolest ili poremećaj posredovan RIP1 kinazom koji se leči ovim agensima je makularna degeneracija.
[0194] U jednom primeru izvođenja ovog pronalaska, najmanje jedno drugo terapijski aktivno sredstvo je izabrano od trovalentne (IIV3) inaktivisane vakcine za grip, četverovalentne (IIV4) inaktivisane vakcine za grip, trovalentne rekombinantne vakcine za grip, četverovalentne žive, atenuisane vakcine za grip, antivirusnog sredstva ili inaktivisane vakcine za grip. U drugom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapijski aktivno sredstvo je izabrano od oseltamivira, zanamivira, rimantadina ili amantadina. U jednom primeru izvođenja, bolest ili poremećaj posredovan RIP1 kinazom koji se leči ovim agensima je grip.
[0195] U jednom primeru izvođenja ovog pronalaska, najmanje jedno drugo terapijski aktivno sredstvo je izabrano od β-Laktama, nafcilina, sulfametoksazolema, trimetoprima, sulfasalazina, acetil sulfizoksazola i vankomicina. U jednom primeru izvođenja, bolest ili poremećaj posredovan RIP1 kinazom koji se leči ovim agensima je stafilokokna infekcija.
[0196] U jednom primeru izvođenja ovog pronalaska, najmanje jedno drugo terapijski aktivno sredstvo je izabrano od monoklonskih antitela, poliklonskih antitela na T-ćelije, anti-timocitnih gama globulinskih-konjskih antitela, anti-timocitnih globulinskih-zečjih antitela, anti-CD40 antagoniste, JAK inhibitora i anti-TCR mišjeg mAt. U drugom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapijski aktivno sredstvo je izabrano od muromonab-CD3, ASKP-1240, ASP015K i TOL101. U jednom primeru izvođenja, bolest ili poremećaj posredovan RIP1 kinazom koji se leči ovim agensima je odbacivanje transplantata.
[0197] U jednom primeru izvođenja ovog pronalaska, najmanje jedno drugo terapijski aktivno sredstvo je izabrano od topikalnog imunomodulatora ili inhibitora kalcineurina, topikalnog kortikosteroida, oralnog kortikosteroida, interferona gama, antihistaminika ili antibiotika. U drugom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapijski aktivno sredstvo je izabrano od pimekrolimusa, takrolimusa, hidrokortizona, betametazona, flurandrenolida, flutikazona, triamcinolona, fluocinonida, klobetazola, hidrokortizona, metilprednizolona, prednizolona, interferonskog alfa proteina, rekombinantnog sisntetskog interferona tipa I, interferona alfa-2a, Interferona alfa-2b, hidroksizina, difenhidramina, flukloksacilina, dikloksacilina i eritromicina. U jednom primeru izvođenja, bolest ili poremećaj posredovan RIP1 kinazom koji se leči ovim agensima je atopijski dermatitis.
[0198] Shodno navedenom, jedan primer izvođenja ovog opisa je usmeren na postupak inhibiranja RIP1 kinaze koji obuhvata kontakt ćelije sa jedinjenjem pronalaska. Sledeći primer izvođenja ovog opisa je postupak inhibiranja RIP1 kinaze koji obuhvata kontakt ćelije sa jedinjenjem Formule (II) ili Formulom (III), ili sa njihovom solju, posebno farmaceutski prihvatljivom solju. Poseban primer izvođenja ovog opisa se odnosi na postupak inhibiranja RIP1 kinaze koji obuhvata kontakt ćelije sa jedinjenjem Formule (II) ili (III), ili sa njihovom solju, posebno farmaceutski prihvatljivom solju.
[0199] U još jednom primeru izvođenja, opis je usmeren na postupak lečenja oboljenja ili poremećaja posredovanog RIP1 kinazom (na primer, oboljenja ili poremećaja koje je ovde navedeno), koji obuhvata primenu terapijski efektivne količine jedinjenja Formule (I), (II) ili (III) ili njihove soli, posebno farmaceutski prihvatljive soli, čoveku kome je to potrebno. U posebnom primeru izvođenja, opis je usmeren na postupak lečenja oboljenja ili poremećaja posredovanog RIP1 kinazom (na primer, oboljenja ili poremećaja koje je ovde navedeno), koji obuhvata primenu terapijski efektivne količine jedinjenja koje je ovde opisano, ili njegove soli, posebno njegove farmaceutski prihvatljive soli, čoveku kome je to potrebno. U jednom specifičnom primeru izvođenja, opis je usmeren na postupak lečenja oboljenja ili poremećaja posredovanog RIP1 kinazom (preciznije, oboljenja ili poremećaja koje je ovde navedeno), koji obuhvata primenu terapijski efektivne količine (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)etanona, ili njegove farmaceutske soli, čoveku kome je to potrebno. U još jednom specifičnom primeru izvođenja, opis je usmeren na postupak lečenja oboljenja ili poremećaja posredovanog RIP1 kinazom (preciznije, oboljenja ili poremećaja koje je ovde navedeno), koji obuhvata primenu terapijski efektivne količine (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)etanona čoveku kome je to potrebno.
[0200] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje Formule (I) ili (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u terapiji. Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule (I) ili (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju oboljenja ili poremećaja posredovanog RIP1 kinazom (na primer, oboljenja ili poremećaja koje je ovde navedeno). Preciznije, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u terapiji. Još preciznije, ovaj pronalazak obezbeđuje (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)etanon, ili njegovu farmaceutskau so, za upotrebu u terapiji. Preciznije, ovaj pronalazak obezbeđuje (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)etanon za upotrebu u terapiji.
[0201] U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje pronalaska za upotrebu u lečenju oboljenja ili poremećaja posredovanog sa RIP1 kinazom, preciznije, oboljenja ili poremećaja koje je ovde navedeno. Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju oboljenja ili poremećaja posredovanog RIP1 kinazom, posebno oboljenja ili poremećaja koje je ovde navedeno. U drugom specifičnom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)etanon, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenje oboljenja ili poremećaja posredovanog RIP1 kinazom, preciznije, oboljenja ili poremećaja koje je ovde navedeno. U još jednoj specifičnom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)etanon za upotrebu u lečenju oboljenja ili poremećaja posredovanog RIP1 kinazom, preciznije, oboljenja ili poremećaja koje je ovde navedeno.
[0202] Ovaj opis specifično obezbeđuje upotrebu jedinjenja Formule (I) ili (II), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao aktivne terapijske supstance. Preciznije, ovaj opis obezbeđuje upotrebu ovde opisanih jedinjenja za lečenje oboljenja ili poremećaja posredovanog RIP1 kinazom, preciznije, oboljenja ili poremećaja koje je ovde navedeno. Shodno tome, opis obezbeđuje upotrebu jedinjenja Formule (I), (II) ili (III) kao aktivne terapijske supstance u lečenju čoveka kome je to potrebno, sa oboljenjem ili poremećajem posredovanim RIP1 kinazom, preciznije, oboljenjem ili poremećajem koje je ovde navedeno. U jednom primeru izvođenja, ovaj opis obezbeđuje upotrebu (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)etanona, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao aktivne terapijske supstance za lečenje oboljenja ili poremećaja posredovanog RIP1 kinazom, preciznije, oboljenja ili poremećaja koje je ovde navedeno. U specifičnijem primeru izvođenja, ovaj opis obezbeđuje upotrebu (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)etanona kao aktivne terapijske supstance za lečenje oboljenja ili poremećaja posredovanog RIP1 kinazom, preciznije, oboljenja ili poremećaja koje je ovde navedeno.
[0203] Opis dalje obezbeđuje upotrebu jedinjenja Formule (I), (II) ili (III) ili njegove soli, posebno njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji leka za upotrebu u lečenju oboljenja ili poremećaja posredovanog RIP1 kinazom, preciznije, oboljenja ili poremećaja koje je ovde navedeno. Preciznije, opis takođe obezbeđuje upotrebu ovde opisanog jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji leka za upotrebu u lečenju oboljenja ili poremećaja posredovanog RIP1 kinazom, na primer, oboljenja i poremećaja koji su ovde navedeni. U jednom primeru izvođenja, opis obezbeđuje upotrebu (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)etanona, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji leka za upotrebu u lečenju oboljenja ili poremećaja posredovanog RIP1 kinazom, na primer oboljenja i poremećaja koji su ovde navedeni. U još jednom primeru izvođenja, opis obezbeđuje upotrebu (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)etanona u proizvodnji leka za upotrebu u lečenju oboljenja ili poremećaja posredovanog RIP1 kinazom, na primer, oboljenja i poremećaja koji su ovde navedeni.
[0204] Predviđeno je da terapijski „efektivna količina” označava onu količinu jedinjenja koja je, kada se primenjuje pacijentu kome je takav tretman potreban, dovoljna da ostvari lečenje, kao što je ovde definisano. Prema tome, npr. terapijski efektivna količina jedinjenja Formule (I), (II) ili (III), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, jeste količina inventivnog agensa koja je, kada se primenjuje čoveku kome je to potrebno, dovoljna da moduliše i/ili inhibira aktivnost RIP1 kinaze, odnosno da se bolest koja je posredovana tom aktivnošću, umanji, ublaži ili spreči. Količina datog jedinjenja koja će odgovarati takvoj količini variraće u zavisnosti od faktora kao što su određeni tip jedinjenja (npr. u zavisnosti od potencije (pICso), efikasnosti (EC50) i biološkog poluživota određenog jedinjenja), vrsta bolesnog stanja i njegova ozbiljnost, identitet (npr. starost, veličina i težina) pacijenta kome je lečenje potrebno, mada sve navedeno prilično rutinski može odrediti stručnjak iz oblasti tehnike. Slično tome, trajanje lečenja i vremenski period primene jedinjenja (vremenski period između doza i vreme primene doza, npr. pre/uz/nakon obroka), variraće u zavisnosti od identita sisara kome je lečenje potrebno (npr. od njegove težine), od tipa određenog jedinjenja koje se primenjuje i njegovih osobina (npr. farmakokinetičkih osobina), kao i od vrste oboljenja ili poremećaja i njegove ozbiljnosti, a dalje i od specifične kompozicije i postupka koji se upotrebljava; ipak, sve navedeno takođe može biti lako određeno od strane stručnjaka iz oblasti tehnike.
[0205] Predviđeno je da „lečenje” ili „tretman” označavaju najmanje ublažavanje oboljenja ili poremećaja kod pacijenta. Postupci lečenja za ublažavanje oboljenja ili poremećaja obuhvataju upotrebu jedinjenja u ovom pronalasku na bilo koji konvencionalno prihvatljiv način, na primer, radi prevencije, usporavanja, profilakse, terapije ili izlečenja oboljenja ili poremećaja posredovanog RIP1 kinazom, kao što je to prethodno opisano.
[0206] Jedinjenja pronalaska mogu biti primenjena bilo kojim pogodnim putem primene, uključujući i sistemsku primenu i topikalnu primenu. Sistemska primena podrazumeva oralnu primenu, parenteralnu primenu, transdermalnu primenu, rektalnu primenu i primenu inhalacijom. Parenteralna primena se odnosi na puteve primene koji nisu enteralni, transdermalni ili inhalacijom, a obično su injeciranjem ili infuzijom. Parenteralna primena obuhvata intravensko, intramuskularno i supkutano injeciranje ili infuziju. Inhalacija se odnosi na primenu u pluća pacijenta, bez obzira da li se udisanje vrši kroz usta ili kroz nosne kanale. Topikalna primena uključuje i primenu na kožu.
[0207] Jedinjenja pronalaska mogu biti primenjivana jednokratno ili prema određenom doznom režimu, pri čemu se određeni broj doza može primenjivati u promenljivim vremenskim intervalima tokom datog vremenskog perioda. Na primer, doze mogu biti primenjene jednom, dva, tri ili četiri puta dnevno. Doze mogu biti primenjivane sve dok se ne postigne željeni terapijski efekat ili neograničeno, da bi se održao željeni terapijski efekat. Pogodni dozni režimi za jedinjenje pronalaska zavise od farmakokinetičkih osobina datog jedinjenja, kao što su to apsorpcija, distribucija i vreme polu-života, što lako može biti utvrđeno od stranje stručnjaka. Dodatno, pogodni dozni režimi, uključujući trajanje takvih režima koji se primenjuju, za jedinjenje pronalaska zavisiće od oboljenja ili poremećaja koji se leči, ozbiljnosti oboljenja ili poremećaja koji se leči, od starosti i fizičkog stanja pacijenta koji se leči, medicinske istorije pacijenta koji se leči, prirode istovremene terapije, željenog terapijskog efekta i sličnih faktora koji su poznati i predstavljaju stručnost ordinirajućeg stručnjaka. Podrazumeva se takođe da takvi iskusni stručnjaci mogu odrediti pogodne dozne režime koji dalje mogu zahtevati prilagođavanje, shodno odgovoru pojedinačnog pacijenta na dozni režim ili tokom vremena, kako se pojedinačni pacijent menja. Ukupne dnevne doze su opsega od 1 mg do 2000 mg.
[0208] Za upotrebu u terapiji, jedinjenja pronalaska će se normalno, ali ne nužno, formulisati u farmaceutsku kompoziciju pre primene pacijentu. Prema tome, pronalazak je takođe usmeren na farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih eksipijenasa. Pronalazak je usmeren na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule (I) ili (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih eksipijenasa. U jednom primeru izvođenja, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)etanon, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih eksipijenasa. U drugom primeru izvođenja, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)etanon i i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih eksipijenasa. U još jednom primeru izvođenja, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži kristalni (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)etanon koga karakteriše PXRD obrazac sa Slike 5 i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih eksipijenasa.
[0209] Pronalazak je dalje usmeren na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule (I) ili (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijensa, kao i najmanje još jedno drugo terapijski aktivno sredstvo, poželjno jedno ili dva druga terapijski aktivna sredstva i poželjnije jedno drugo terapijski aktivno sredstvo. U jednom primeru izvođenja, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)etanon, ili njegovu farmaceutsku so, jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa i najmanje još jedno terapijski aktivno sredstvo, poželjno jedno ili dva druga terapijski aktivna sredstva, a još poželjnije jedno drugo terapijski aktivno sredstvo. U još jednom primeru izvođenja, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)etanon, jedan ili više farmaceutski prihvatljivih eksipijenasa i najmanje jedno drugo terapijski aktivno sredstvo, poželjno jedno ili dva druga terapijski aktivna sredstva, a još poželjnije jedno drugo terapijski aktivno sredstvo. U daljem primeru izvođenja, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži kristalni (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)etanon koga karakteriše PXRD obrazac sa Slike 5, jedan ili više farmaceutski prihvatljivih eksipijenasa i najmanje jedno drugo terapijski aktivno sredstvo, poželjno jedno ili dva druga terapijski aktivna sredstva, a još poželjnije jedno drugo terapijski aktivno sredstvo.
[0210] Farmaceutske kompozicije pronalaska mogu biti pripremljene i upakovane u rinfuznom obliku, pri čemu se efektivna količina jedinjenja pronalaska može ekstrahovati i zatim dati pacijentu, a kao što je to u vidu praškova, sirupa i rastvora za injeciranje. Alternativno, farmaceutske kompozicije pronalaska mogu biti pripremljene i upakovane kao jedinični dozni oblik. Doza farmaceutske kompozicije sadrži najmanje terapijski efektivnu količinu jedinjenja ovog pronalaska (tj. jedinjenja Formule (I) ili (II) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli). Kada se pripremaju u jediničnom doznom obliku, farmaceutske kompozicije mogu sadržavati od 1 mg do 1000 mg jedinjenja ovog pronalaska.
[0211] Kao što je ovde obezbeđeno, jedinični dozni oblici (farmaceutske kompozicije) koji sadrže od 1 mg do 1000 mg jedinjenja pronalaska, mogu biti primenjivani jednom, dva, tri ili četiri puta dnevno, a poželjno jedan, dva ili tri puta dnevno i još poželjnije, jedan ili dva puta dnevno, da bi se ostvarilo lečenje oboljenja ili poremećaja posredovanog RIP1 kinazom.
[0212] Kako se ovde upotrebljava, „farmaceutski prihvatljiv ekscipijens” označava materijal, kompoziciju ili nosač koji je uključen u dati oblik ili sastav kompozicije. Svaki ekscipijens mora biti kompatibilan sa ostalim sastojcima farmaceutske kompozicije prilikom mešanja sa njima, a tako da se mogu izbeći interakcije koje bi značajno smanjile efikasnost jedinjenja pronalaska prilikom primene pacijentu, kao i interakcije koje bi bile posledica farmaceutskih kompozicija koje nisu farmaceutski prihvatljive. Dodatno, svaki ekscipijens mora, naravno, biti dovoljno visoke čistoće da bi se ostvarila njegova farmaceutska prihvatljivost.
[0213] Jedinjenja pronalaska i farmaceutski prihvatljivi ekscipijens, ili ekscipijensi, obično će biti formulisani u dozni oblik koji je prilagođen za primenu pacijentu željenim putem primene. Konvencionalni dozni oblici koji su pogodni za upotrebu sa jedinjenjima ovog pronalaska obuhvataju one prilagođene (1) za oralnu primenu, kao što su to tablete, kapsule, kaplete, pilule, dražeje, praškovi, sirupi, eliksiri, suspenzije, rastvori, emulzije, kesice i kašete; (2) za parenteralnu primenu, kao što su to sterilni rastvori, suspenzije i praškovi za rekonstituciju; (3) za transdermalnu primenu, kao što su to transdermalni flasteri; (4) za rektalnu primenu, kao što su to supozitorije; (5) za inhalaciju, kao što su to aerosoli i rastvori; i (6) za topikalnu primenu, kao što su kreme, masti, losioni, rastvori, paste, sprejevi, pene i gelovi.
[0214] Pogodni farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi razlikovaće se u zavisnosti od određenog doznog oblika koji je izabran. Pored toga, mogu biti izabrani pogodni farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi za određenu funkciju, koji mogu poslužiti u kompoziciji. Na primer, određeni farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi mogu biti izabrani na osnovu njihove sposobnosti da olakšaju proizvodnju uniformnih doznih oblika. Određeni farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi mogu biti izabrani na osnovu njihove sposobnosti da olakšaju proizvodnju stabilnih doznih oblika. Određeni farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi mogu biti izabrani zbog njihove sposobnosti da olakšaju prenos ili transport jedinjenja ili jedinjenja pronalaska nakon što se isti primene pacijentu, a iz jednog organa, ili dela tela, u drugi organ ili deo tela. Određeni farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi mogu biti izabrani zbog njihove sposobnosti da poboljšaju komfor pacijenta.
[0215] Pogodni farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi obuhvataju sledeće vrste ekscipijenasa: razblaživače, ispunjivače, sredstva za povezivanje, sredstva za dezintegraciju, lubrikante, glidanse, sredstva za granulisanje, sredstva za oblaganje, sredstva za vlaženje, rastvarače, ko-rastvarače, sredstva za resuspendovanje, emulgatore, zaslađivače, agense za ukus, sredstva za maskiranje ukusa, sredstva za boju, sredstva protiv grudvanja, ovlaživače, helatorna sredstva, plastifikatore, sredstva za povećanje viskoznosti, antioksidanse, konzervanse, stabilizatore, površinski aktivne materije i puferske agense. Za stučnjaka iz oblasti tehnike je bitna napomena da određeni farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi mogu poslužiti za više od jedne funkcije, kao i da mogu poslužiti za alternativne funkcije, u zavisnosti od toga koliko je eksipijensa prisutno u formulaciji, kao i koji su drugi sastojci prisutni u formulaciji.
[0216] Iskusni stučnjaci poseduju znanje i veštinu iz ove oblasti koja im omogućava da odaberu odgovarajuće farmaceutski prihvatljive ekscipijense u odgovarajućim količinama, za upotrebu u pronalasku. Pored toga, postoje brojni resursi koji su dostupni stručnjaku i koji opisuju farmaceutski prihvatljive ekscipijense i koji mogu biti korisni u odabiru pogodnih farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa. Primeri uključuju Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited) i The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).
[0217] Farmaceutske kompozicije pronalaska se pripremaju upotrebom tehnika i postupaka koji su poznati stručnjacima iz oblasti tehnike. Pojedini od postupaka koji se uobičajeno upotrebljavaju u oblasti tehnike su opisani u Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company). Shodno tome, još jedan primer izvođenja ovog opisa je postupak pripreme farmaceutske kompozicije koji obuhvata korak mešanja jedinjenja Formule (I), (II) ili (III), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, sa jednim ili sa više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa. Drugi primer izvođenja ovog opisa je postupak pripreme farmaceutske kompozicije koji obuhvata korak mešanja kristalnog (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)etanona, koga karakteriše PXRD obrazac sa Slike 5, sa jednim ili sa više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
[0218] Prema jednom aspektu, pronalazak je usmeren na topikalni dozni oblik, kao što je to krema, mast, losion, pasta ili gel, koji sadrži efektivnu količinu jedinjenja pronalaska i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih eksipijenasa. Lipofilne formulacije, kao što su anhidrovane kreme i masti, uglavnom će imati osnovu koja je izvedena iz masnih alkohola i polietilen glikole. Dalji aditivi obuhvataju alkohole, nejonske surfaktante i antioksidanse. Za masti, osnova će obično biti ulje ili smeša ulja i voska, npr. petrolatuma. Takođe, obično će u neznatnim količinama biti uključen i antioksidans. Pošto se kompozicije primenjuju topikalno, a efektivne doze mogu biti kontrolisane ukupnom količinom primenjene kompozicije, procenat aktivnog sastojeka u kompozicji može varirati u velikoj meri. Konvencionalne koncentracije su opsega od 0,5% do 20%.
[0219] Topikalno primenjeni gelovi mogu takođe biti suspenzioni gelovi koji pene, koji sadrže jedinjenje pronalaska kao aktivan agens, a dalje i jedno ili više sredstava za zgušnjavanje, i po izboru, sredstvo za dispergovanje/vlaženje, sredstvo za podešavanje pH, površinski aktivno sredstvo, potisni gas, antioksidans, dodatno sredstvo za penjenje, helatorno/sekvestrirajuće sredstvo, rastvarač, miris, sredstvo za bojenje, konzervans, pri čemu je gel vodeni i obrazuje homogenu penu.
[0220] Prema jednom aspektu, pronalazak je usmeren na topikalni dozni oblik koji može biti primenjen inhalacijom, odnosno intranazalno ili oralnom inhalatornom primenom. Odgovarajući dozni oblici za takvu primenu, kao što su aerosolna formulacija ili inhalator sa metričkim dozatorom, mogu biti pripremljeni konvencionalnim tehnikama. Intranazalni sprejevi mogu biti formulisani sa vodenim ili ne-vodenim nosačima i sa dodatkom sredstava poput sredstava za zgušnjavanje, puferskih soli ili kiselina ili baza za podešavanje pH, sredstava za podešavanje izotoničnosti ili antioksidanasa. Rastvori za inhalaciju nebulizacijom mogu biti formulisani sa vodenim nosačem uz dodatak sredstava kao što su kiselina ili baze, puferske soli, agensi za podešavanje izotoničnosti ili antimikrobna sredstva.
[0221] Formulacije za primenu inhalacijom ili u vidu gela koji može da peni, često zahtevaju upotrebu pogodnog potisnog gasa. Kapsule i patrone, npr. želatina, za upotrebu u inhalatoru ili insuflatoru može biti formulisane upotrebom pogodne osnove u vidu praha, kao što su to laktoza ili skrob.
[0222] Prema drugom aspektu, pronalazak je usmeren na čvrst oralni dozni oblik, poput tablete ili kapsule, koji sadrži efektivnu količinu jedinjenja pronalaska, kao i razblaživač ili ispunjivač. Pogodni razređivači i ispunjivači obuhvataju laktozu, saharozu, dekstrozu, manitol, sorbitol, skrob (npr. kukuruzni skrob, krompirov skrob i preželatinizovani skrob), celulozu i njene derivate (npr. mikrokristalnu celulozu), kalcijum sulfat i dvobazni kalcijum fosfat. Oralni čvrsti dozni oblik može dalje sadržavati sredstvo za povezivanje. Pogodna sredstva za povezivanje obuhvataju skrob (npr. kukuruzni skrob, krompirov skrob i prethodno želatinizovani skrob), želatin, gel akacije, natrijum alginat, alginsku kiselinu, tragakant, guar gumu, povidon, kao i celulozu i njene derivate (npr. mikrokristalnu celulozu). Oralni čvrsti dozni oblik može dalje sadržavati sredstvo za raspadanje. Pogodna sredstva za raspadanje uključuju krospovidon, natrijum skrobni glikolat, kroskarmelozu, alginsku kiselinu i natrijum karboksimetil celulozu. Oralni čvrsti dozni oblik može dalje sadržavati lubrikans. Pogodni lubrikansi obuhvataju stearinsku kiselinu, magnezijum stearat, kalcijum stearat i talk.
PRIMERI
[0223] Reakcije koje su ovde opisane mogu se primeniti u proizvodnji jedinjenja Formula (I), (II) i (III) sa nizom različitih supstituentskih grupa (npr. R<1>, R<2>itd.), kao što je ovde definisano. Za stručnjaka je od važnosti napomena da ukoliko određeni supstituent nije kompatibilan sa ovde opisanim postupcima sinteze, supstituent može biti zaštićen odgovarajućom zaštitnom grupom koja je stabilna u datim uslovima reakcije. Zaštitna grupa može biti uklonjena na pogodnoj tački u reakcionoj sekvenci, da bi se obezbedio željeni međuproizvod ili ciljno jedinjenje. Pogodne zaštitne grupe i postupci za uvođenje takvih zaštitnih grupa i njihovo uklanjanja sa različitih supstituenata, dobro su poznati stručnjacima iz ove oblasti tehnike; primeri se mogu naći u T. Greene i P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3. izdanje), John Wiley & Sons, NY (1999).
[0224] Imena međuproizvoda i konačnih jedinjenja koja su ovde opisana su generisana upotrebom kompjuterskog programa za imenovanje, ACD/Name Pro V6.02, koji je dostupan kod kompanije Advanced Chemistry Development, Inc., 110 Yonge Street, 14. sprat, Toronto, Ontario, Kanada, M5C 1T4 (http://www.acdlabs.com/) ili upotrebom programa za imenovanje u okviru ChemDraw, Struct=Name Pro 12.0, koji je deo paketa ChemBioDraw Ultra, dostupan kod kompanije CambridgeSoft.100 CambridgePark Drive, Cambridge, MA 02140 USA (www.cambridgesoft.com).
[0225] Za stručnjake iz oblasti tehnike je važna i napomena da, u određenim slučajevima, ovi programi mogu imenovati jedinjenje koje je strukturno prikazano kao tautomera tog jedinjenja. Podrazumeva se da je predviđeno da bilo koje pozivanje na imenovano jedinjenje, ili na jedinjenje koje je strukturno prikazano, obuhvata sve tautomere takvih jedinjenja i bilo koje smeše njihovih tautomera.
[0226]<1>H NMR spektri su snimani bilo u CDCI3ili DMSO-d6i bilo na Bruker DPX 400, Bruker Avance DRX, Varian Uniti 400 spektrometru ili JEOL Delta, pri čemu su svi radili na 400 MHz. Interni standard koji je upotrebljavan je bio bilo tetrametilsilan ili rezidualni protonovani rastvarač na 7,2δ ppm za CDCl3ili 2,50 ppm za DMSO-d6.
[0227] Maseni spektar je sniman na Waters ZQ masenom spektrometru, upotrebom alternativnog skeniranja pozitivnog i negativnog režima elektrosprej-raspršivanja. Napon konusa: 20 ili 5V [0228] LC/MS postupak 1: HPLC postupak je sprovođen na X-Select CSH C18 XP koloni (2,5 μm 30 x 4,6 mm id), uz eluiranje sa 0,1% mravljom kiselinom u vodi (rastvarač A) i sa 0,1% mravljom kiselinom u acetonitrilu (rastvarač B), upotrebom sledećeg gradijenta elucije 0-3 min.: 5% do 100% B, 3-4 min.100% B, pri brzini protoka od 1,8 ml/min i na 40°C
[0229] LC/MS postupak 2: UPLC analiza je sprovođena na Acquity UPLC CSH C18 koloni (50 mm x 2,1 mm ID, prečnik pakovanja od 1,7 μm), na 40°C, uz eluiranje sa 0,1% mravljom kiselinom u vodi (rastvarač A) i sa 0,1% mravljom kiselinom u acetonitrilu (rastvarač B), upotrebom sledećeg gradijenta elucije: 0 min: 97%/3% (A/B), 1,5 min. 5%/95% (A/B), 1,9 min. 5%/95% (A/B), 2 min.
97%/3% (A/B), pri brzini protoka od 1 ml/min i sa UV detekcijom zbirnog signala od talasnih dužina 210nm do 350nm.
[0230] LC/MS postupak 3: UPLC postupak je sprovođen na Acquity UPLC BEH C18koloni (50 mm x 2,1 mm ID, 1,7 mm), uz eluiranje sa 0,1% mravljom kiselinom u vodi (rastvarač A) i sa 0,1% mravljom kiselinom u acetonitrilu (rastvarač B), upotrebom sledećeg gradijenta elucije 0-3,8 minuta: 3% do 98% B, 3,8-4,5 minuta 97% B, pri brzini protoka od 0,6 do 1 ml/min., na temperaturi od 35 ili 40°C i sa opsegom UV detekcije: 210 do 350nm.
[0231] LC/MS postupak 4: HPLC postupak je sprovođen na X-Bridge C-18 (150X4,6 mm, 3,5 μm), uz eluiranje sa Mobilnom fazom: A: 10 mM amonijum acetat i B: 100% acetonitril, upotrebom sledećeg odnosa gradijenta elucije i vremena/% B: 0/5, 1,5/5, 3/15, 7/55, 10/95, 15/95, 17/5, 20/5, pri brzini protoka od 1,0 ml/minu, na 40°C. Razblaživač 70:30 (acetonitril:H2O).
[0232] LC/MS postupak 5: Analitički HPLC postupak je sprovođen na X-Select CSH C18 XP koloni (2,5μm 30 x 4,6 mm id), uz eluiranje sa 0,1% mravljom kiselinom u vodi (rastvarač A) i sa 0,1% mravljom kiselinom u acetonitrilu (rastvarač B), upotrebom sledećeg gradijenta elucije: 0-4 minuta: 0% do 50% B, pri brzini protoka od 1,8 ml/minuta, na 40°C
[0233] Analitički hiralni SFC je rađen na Chiralpak IC (4,6 X 250 mm) 5µ CO2eluiranje sa 40% modifikatorom od 0,5% DEA u metanolu, pri brzini protoka od 3 ml/minutu, na 30°C i pritisku od 100 bara.
[0234] Analitički hiralni HPLC postupak 1: za AD-H je upotrebljavana kolona od 4,6x150 mm, kao i 50:50 EtOH:heptan sa 0,1% izopropilamina, na 254 nm, pri brzini protoka od 1 ml/min. Analitički hiralni HPLC postupak 2: CHIRALPAK IE 250x4,6 5 µm, C7/EtOH 70/30+0,1% TFA+0,3% TEA, 1,5 ml/min, 40°C
[0235] U eksperimentalnim opisima koji slede, mogle su biti upotrebljene skraćenice koje slede:
Priprema 1 - 5-metilnikotinaldehid
[0236]
[0237] Korak 1: U rastvor metil 5-metilnikotinata (2,37 g; 15,7 mmol) u MeOH (50 mL), na sobnoj temperaturi je dodat NaBH4(3,31 g; 87,5 mmol). Smeša je zatim mešana na st tokom 6 sati, nakon čega je grejana na temperaturi refluksa preko noći. Reakciona smeša je potom ostavljena da se ohladi do sobne temperature, pa je reakcija zaustavljena dodavanjem Na2SO4·10H2, uz oprez. Suspenzija je dalje mešana tokom 2 sata na st, nakon čega su pod snižanim pritiskom uklonjene isparljive materije. Ostatak je rastvoren u CH2Cl2, pa je profiltriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 1,85 g (97%) sirovog (5-metilpiridin-3-il)metanola koji je upotrebljen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (m/z) 124 (M+H<+>).
[0238] Korak 2: U mešani rastvor (5-metilpiridin-3-il)metanola u suvom DCM-u (75 mL) dodat je MnO2(46,2 g; 531 mmol). Suspenzija je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Smeša je dalje profiltrirana i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 1,91 g (60%) 5-metilpiridin-3-karbaldehida. Sirovi proizvod je potom upotrebljen bez daljeg prečišćavanja. MS (m/z) 122 (M+H<+>).
Priprema 2 - tetrahidro-2H-piran-2-karbaldehid
[0239]
[0240] U hladni (-78°C) rastvor oksalil hlorida (410 µL; 4,85 mmol) u suvom CH2Cl2(22 mL), u inertnoj atmosferi je dodat DMSO (690 µL; 9,71 mmol). Nakon mešanja tokom 5 minuta, dodat je i tetrahidropiran-2-metanol (500 µL; 4,42 mmol), pa je nastavljeno mešanje reakcione smeše tokom 30 minuta na -78°C. Potom je u kapima dodat Et3N (3,1 mL; 22,3 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Nakon potpunog utroška alkohola, što je utvrđeno TLC postupkom, reakcija je zaustavljena upotrebom zasićenog NH4Cl (aq), nakon čega je smeša ponovo mešana tokom 5 minuta, nakon čega je ekstrahovana sa CH2Cl2. Organski ekstrakti su spojeni, osušeni upotrebom Na2SO4i profiltrirani. Rastvor sirovog oksan-2-karbaldehida nije koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se izbegli gubici, usled mogućnosti isparljivosti proizvoda, i rastvor kao takav je upotrebljen u sledećem koraku.
Priprema 3 - (E)-3-(5-metilpirazin-2-il)prop-2-en-1-ol
[0241]
[0242] Korak 1: U rastvor 2-bromo-5-metilpirazina (2 g; 11,6 mmol), u MeCN/H2O 4/1 (40 mL), dodati su terc-butildimetil{[(2E)-3-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)prop-2-en-1-il]oksi}silan (3,98 mL; 12,1 mmol), Cs2CO3(7,53 g; 23,1 mmol), PPh3(0,76 g; 2,9 mmol i Pd(OAc)2(0,13 g; 0,58 mmol), nakon čega je reakciona smeša grejana na temperaturi refluksa (spoljna temperatura od ~100°C) tokom 1,5 h. Organski rastvarač je zatim uklonjen in vacuo, a organska je smeša preraspodeljena između vode i EtOAc. Vodena faza je povratno ekstrahovana sa EtOAc, dok su organske faze spojene, isprane zasićenim slanim rastvorom i dalje osušene upotrebom anhidrovanog Na2SO4, pa je rastvarač uklonjen in vacuo. Dobijeno sirovo smeđe ulje je prečišćeno fleš hromatografijom (silika, kertridž 340 Snap, od 100% Cy do Cy/EtOAc 60/40) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2,57 g; 84%). MS (m/z) 265 (M+H<+>).
[0243] Korak 2: U rastvor 2-[(1E)-3-[(terc-butildimetilsilil)oksi]prop-l-en-l-il]-5-metilpirazina (2,57 g; 9,72 mmol) u suvom THF-u (24 mL) na 0°C je dodat 1,0 M TBAF u THF-u (12 mL; 12 mmol). Nakon mešanja na 0°C od 1 h, reakcija je zaustavljena dodavanjem 2,63 g čvrstog NaHCO3, nakon čega je suspenzija mešana na st tokom 1,5 h. Suspenzija je dalje profiltrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom, da bi se dobilo 7,99 g sirovog proizvoda. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (Biotage SP, kertridž od 100 g; EtOAc/MeOH 100:0 do 90:10) da bi se dobilo 1,40 g (96%) (2E)-3-(5-metilpirazin-2-il))prop-2-en-1-ola. MS (m/z) 151 (M+H<+>).
[0244] Korak 3: Mešanom rastvoru (2E)-3-(5-metilpirazin-2-il)prop-2-en-1-ola u suvom DCM-u (35 mL) dodat je MnO2(20,5 g; 236 mmol). Suspenzija je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Smeša je dalje profiltrirana i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, da bi se dobilo 740 mg (54%) (2E)-3-(5-metilpirazin-2-il)prop-2-enala. Sirovi proizvod je upotrebljen bez daljeg prečišćavanja. MS (m/z) 149 (M+H<+>).
[0245] Međuproizvod koji je sledi, upotrebljen je za pripremu jedinjenja iz naslova i sintetisan je upotrebom postupaka analognih onima koji su prethodno opisani.
Priprema 4 - 5-hloronikotinaldehid
[0246]
[0247] U rastvor (5-hloropiridin-3-il)metanola (292 mg; 2,03 mmol) u suvom DCM (10 mL) dodat je MnO2(3,54 g; 40,6 mmol). Smeša je zatim mešana na st preko noći. Čvrsta supstanca je izdvojena filtriranjem (isprana je i sa DCM), a potom je rastvor uparen do suva da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (128 mg; 0,9 mmol; čistoća: 85 %, utvrđeno NMR postupkom, izdvajanje: 44 %). MS (m/z) 142, 144 (M+H<+>).
Priprema 5 - (E)-3-(piridin-3-il)akrilaldehid
[0248]
[0249] Mešanom rastvoru 3-jodopiridina (5 g; 24,39 mmol) u DMF-u (25 mL) i DMSO-u (25 mL) dodati su alil alkohol (1,91 mL; 29,3 mmol), PdOAc2(1,095 g; 4,88 mmol), tetrabutilamonijum hlorid (7,22 g; 24,39 mmol) i NaHCO3(5,12 g; 61,0 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na 60°C tokom 16 sati, u atmosferi kiseonika. TLC postupak je ukazao na završetak reakcije i stoga je smeša ohlađena do st. Reakciona smeša je potom profiltrirana kroz Celite i dalje je isprana sa EtOAc (100 mL). Filtrat je razblažen vodom (150 mL) i EtOAc (100 mL), pa su razdvojeni slojevi. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (100 mL). Organski slojevi su spojeni, osušeni upotrebom anhidrovanog Na2SO4, nakon čega su profiltrirani i koncentrovani in vacuo, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1 g; čistoća: 73%; prinos 22%). MS (m/z) 134 (M+H<+>).
Priprema 6 - (E)-3-(5-fluoropiridin-3-il)akrilaldehid
[0250]
[0251] U rastvor 3-bromo-5-fluoropiridina (5,0 g; 28,4 mmol), Hermanovog katalizatora (0,533 g; 0,568 mmol) i natrijum acetata (2,56 g; 31,3 mmol) u NMP-u (60 mL), mešan pod azotom na sobnoj temperaturi u zatvorenoj epruveti, nakon degasiranja sa azotom tokom 10 minuta, dodat je akrilaldehid (1,752 g; 31,3 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na 140°C tokom 2 sata. TLC je ukazao da je SM utrošen, pa je smeša ohlađena do st i dodata je voda (200 mL), nakon čega je vodena faza ekstrahovanje sa DCM (100 mL), dok je organski sloj koncentrovan da bi se dobila sirova supstanca. Sirovo jedinjenje je prečišćeno upotrebom kolone sa silika gelom, kao i 10-30% EtOAc u heksanu, da bi se obezbedio (E)-3-(5-fluoropiridin-3-il)akrilaldehid (2,0 g; 12,67 mmol; prinos 44,6 %) kao bledo žuta čvrsta supstanca, što je potvrđeno spektralnom analizom. MS (m/z) 152 (M+H<+>).
Priprema 7 - metil 1-(5-fluoropiridin-2-il)piperidin-4-karboksilat
[0252]
[0253] U rastvor metil piperidin-4-karboksilata (4,6 mL; 34,22 mmol) i 2-hloro-5-fluoropiridina (1,5 g; 11,4 mmol), u suvom toluenu (25 mL), dodati su natrijum terc-butoksid (1,37 g; 14,25 mmol), BINAP (212 mg; 0,34 mmol) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (104 mg; 0,114 mmol). Smeša je zatim grejana na 120°C, a potom je i mešana na istoj temperaturi tokom 2 sata i dalje ohlađena do st, nakon čega su dodati voda (30 mL) i EtOAc (20 mL). Faze su razdvojene i vodeni sloj je ekstrahovan (2x) sa EtOAc. Organske faze su spojene, osušene upotrebom Na2SO4i uparene. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (silika, Cy/EtOAc od 1/0 do 8/2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,8 g; 7,6 mmol; čistoća: 97 %, UV a/a; izdvajanje: 66 %). MS (m/z) 239 (M+H<+>).
[0254] Međuproizvodi koji slede su upotrebljeni za pripremu jedinjenja iz naslova i sintetisani su upotrebom postupaka analognih onima koji su prethodno opisani.
Priprema 8 - metil 1-(oksazol-5-karbonil)piperidin-4-karboksilat
[0255]
U rastvor etil piperidin-4-karboksilata (15,3 g; 97 mmol) u 2-MeTHF-u (300 mL), na sobnoj temperaturi su dodati oksazol-5-karboksilna kiselina (11,00 g; 97 mmol), HATU (38,9 g; 102 mmol) i Et3N (14,92 mL; 107 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na st tokom 18 sati. Dalje je dodata voda (500 mL) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 300 mL). Organske faze su spojene, osušene upotrebom Na2SO4, nakon čega su profiltrirane i uparene do suva. Ostatak je prečišćen hromatografijom [silika, CyH/(EtOAc-EtOH 3:1) 100/0 do 75/25] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (23,6 g; čistoća: >95%, upotrebom LCMS postupka, izdvajanje: 96 %) kao žuto ulje. LCMS (m/z) 253 (M+H)<+>, retenciono vreme: 1,68 min; postupak 120V.
Priprema 9 - 1-(5-fluoropiridin-2-il)piperidin-4-karboksilna kiselina
[0256]
[0257] U rastvor metil 1-(5-fluoropiridin-2-il)piperidin-4-karboksilata (1,8 g; 7,6 mmol) u THF-u (19 mL) dodat je 2 M NaOH u vodi (9,5 mL; 19 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na st tokom 2 sata, pa je reakcija zaustavljena dodavanjem 4 M rastvora HCI u 1,4-dioksanu (4,75 mL; 19 mmol). Rastvarač je uparen, a dobijeni sirovi materijal je rastvoren u DCM/MeOH (9/1, 15 mL) i dalje ostavljen da se mešsa tokom 1 sata. Čvrsta supstanca je konačno izdvojena filtriranjem i filtrat je uparen do suva, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,1 g; 4,78 mmol; čistoća: 100% UV a/a; izdvajanje: 64%) kao belo-žuti prah. MS (m/z) 225 (M+H<+>).
[0258] Međuproizvodi koji slede su upotrebljeni za pripremu jedinjenja iz naslova i sintetisani su upotrebom postupaka analognih onima koji su prethodno opisani.
Priprema 10 - metil 1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-karboksilat
[0259]
[0260] U rastvor metil piperidin-4-karboksilata (0,8 g; 5,59 mmol), u suvom MeOH (20 mL), dodati su 2-hloropirimidin (0,7 g; 6,14 mmol) i DIPEA (2 mL; 11,18 mmol). Smeša je zatim grejana na temperaturi refluksa i mešana na istoj temperaturi preko noći. Rastvarači su upareni, a sirova smeša je prečišćena fleš hromatografijom (silika, Cy/EtOAC od 1/0 do 0/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,25 g; 1,13 mmol; čistoća: > 97 %, UV a/a; izdvajanje: 20 %). MS (m/z) 222 (M+H<+>).
Priprema 11 - 1-fenilpiperidin-4-karbonil hlorid
[0261]
[0262] U rastvor 1-fenilpiperidin-4-karboksilne kiseline (500 mg; 2,436 mmol) u DCM-u (10 mL), mešan pod azotom na 0°C, u kapima je tokom 5 min dodat SOCl2(0,889 mL; 12,18 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na 0-25°C tokom 16 sati. Kada je TLC ukazao da su polazni materijali utrošeni, smeša je koncentrovana pod vakuumom (u atmosferi azota) da bi se obezbedio 1-fenilpiperidin-4karbonil hlorid (520 mg; 2,325 mmol; prinos 95 %), što je potvrđeno TLC postupkom, a koji je upotrebljen u sledećem koraku.
[0263] Međuproizvodi koji slede su upotrebljeni za pripremu jedinjenja iz naslova i sintetisani su upotrebom postupaka analognih onima koji su prethodno opisani. Tionil hlorid može biti zamenjen sa oksalil hloridom ili sa Ghosez-ovim reagensom.
Priprema 12 - (E)-3-(6-metoksipiridin-3-il)akrilaldehid
[0264]
[0265] Korak 1: U rastvor 6-metoksipiridin-3-karbaldehida (2 g; 14,6 mmol), u suvom CH3CN (20 mL), dodat je (karbetoksimetilen)trifenilfosforan (5,59 g; 16,06 mmol) i reakciona smeša je mešana na 40°C preko noći. Rastvarač je zatim uparen, a dobijeni sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (silika, Cy/EtOAc od 9/1 do 0/1) da bi se dobilo željeno jedinjenje (3,01 g; 14,5 mmol; čistoća: 100 % UV a/a; izdvajanje: 99 %). MS (m/z) 208 (M+H<+>).
[0266] Korak 2: U rastvor (E)-etil 3-(6-metoksipiridin-3-il)akrilata (3,01 g; 14,5 mmol) u suvom toluenu (30 mL), na -78°C je u kapima dodat rastvor 1M DIBAL u toluenu (31,9 mL), nakon čega je reakciona smeša mešana na istoj temperaturi tokom 3 sata. Dalje je u porcijama dodat Na2SO4x10H2O na -78°C i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 30 minuta. Smeša je zatim ostavljena da se ohladi do sobne temperature i dalje je mešana na st tokom 1 h. Čvrsta supstanca je izdvojena filtriranjem (isprana je i sa DCM) i rastvor je koncentrovan. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (silika, Cy/EtOAc od 8/2 do 4/6) da bi se dobio (E)-3-(6-metoksipiridin-3-il)prop-2-en-1-ol (2,09 g; 12,65 mmol; čistoća: > 99 %, UV a/a; izdvajanje: 87%). MS (m/z) 166 (M+H<+>).
[0267] Korak 3: U rastvor (E)-3-(6-metoksipiridin-3-il)prop-2-en-1-ola (2,09 g; 12,7 mmol) u suvom DCM-u (25 mL) dodat je MnO2(16,55 g; 190,5 mmol), nakon čega je reakciona smeša mešana na st tokom 3 h. Čvrsta supstanca je zatim uklonjena filtriranjem (isprana je i sa DCM), pa je filtrat uparen do suva da bi se dobio (E)-3-(6-metoksipiridin-3-il)akrilaldehid (1,9 g; 11,64 mmol; čistoća: >99 %, UV a/a; izdvajanje: 92 %). MS (m/z) 164 (M+H<+>).
[0268] Međuproizvodi koji slede su upotrebljeni za pripremu jedinjenja iz naslova i sintetisani su upotrebom postupaka analognih onima koji su prethodno opisani.
Priprema 13 - (E)-4-(3-oksoprop-1-en-1-il)benzonitril
[0269]
[0270] Korak 1: U 4-formilbenzonitril (1g, 7,63 mmol), u suvom CH3CN-i (8 mL), dodat je (karbetoksimetilen)trifenilfosforan (2,9 g; 8,39 mmol) i reakciona smeša je mešana preko noći na 40°C. Reakciona smeša je zatim razblažena sa EtOAc i isprana 5% rastvorom NaHCO3, pa je organski rastvarač uklonjen pod vakuumom da bi se dobilo 3,9 g sirovog materijala. Sirovi proizvod je prečišćen Biotage Flash sistemom (SNAP100, od Cy 100% do Cy/EtOAc 7/3), a frakcije su prikupljene da bi se dobilo 1,64 g (107%) željenog jedinjenja. MS (m/z) 202 (M+H<+>).
[0271] Korak 2: Etil (2E)-3-(4-cijanofenil)prop-2-enoat (1,6 g; 7,95 mmol) je rastvoren u 15 ml suvog toluena, nakon čega je rastvor je ohlađen do -78°C. U kapima je zatim dodat DIBAL rastvor (1M u toluenu, 22,3 mL; 22,26 mmol) tokom 40 minuta i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 1,5 h. Reakciona smeša je dalje zagrejana do -30/20°C, pa je reakcija zaustavljena sa EtOAc (5 mL) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum kalijum tartrata (Rochelle salt) (30 mL) i dalje snažno mešana tokom 30 minuta. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc, dok su organski slojevi spojeni, isprani zasićenim rastvorom soli, osušeni i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobilo 612 mg u vidu smeše alkohola i odgovarajućeg aldehida. Smeša je konačno prečišćena fleš hromatografijom (silika, Cy/EtOAc od 9/1 do 0/1) da bi se dobilo proizvod u vidu smeše (419 mg; 2,63 mmol; 33%). MS (m/z) 163 (aldehid) i 160 (nitril) (M+H<+>).
[0272] Korak 3: U rastvor prethodno navedene smeše (419 mg; 2,6 mmol) u NMP-u (6 mL) dodat je hidroksilamin hidrohlorid (269 mg; 3,9 mmol). Smeša je zatim mešana na 100°C tokom 1 sata, a potom i na 110°C tokom 5 sati. Smeša je dalje razblažena sa EtOAc i isprana vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen (Na2SO4) i uparen. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom (silika, Cy/EtOAc od 8/2 do 2/8) da bi se dobilo željeni alkohol (238 mg; 1,5 mmol; čistoća: 73 %, upotrebom UV a/a; izdvajanje: 57 %) . MS (m/z) 160 (M+H<+>).
[0273] Korak 4: U rastvor alkohola (238 mg; 1,5 mmol) u suvom DCM-u (10 mL), dodat je MnO2(1,95 g; 22,5 mmol), nakon čega je reakciona smeša mešana na st tokom 5 h. Čvrsta supstanca je izdvojena filtriranjem (isprana je i sa DCM), pa je filtrat je uparen do suva da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (193 mg; čistoća: 92%, UV a/a; izdvajanje 82%).
[0274] Međuproizvod koji sledi je upotrebljen za pripremu jedinjenja iz naslova i sintetisan je upotrebom postupaka analognih onima koji su prethodno opisani.
Priprema 14 - (E)-3-(4-hlorofenil)akrilaldehid
[0275]
[0276] Trifenilfosforniliden acetaldehid (1,08 g; 3,55 mmol) je rastvoren u 2,5 ml suvog DMF-a, nakon čega je dodat 4-hlorobenzaldehid (0,5 g; 3,55 mmol) i reakciona smeša je mešana na st preko noći. UPLC je pokazao da je reakcija bila nepotpuna, pa je reakciona smeša grejana na 40°C tokom 8 sati i zatim ostavljena na sobnoj temperaturi preko noći. Iako je UPLC ukazao da rekacija još uvek nije bila potpuna, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, pa je isprana sa hladnim rastvorom NaHCO3koncentracije od 5% (25mlx4). Organska faza je dalje osušena upotrebom Na2SO4, nakon čega je profiltrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal (1,2 g) je upotrebljen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (m/z) 167 (M+H<+>).
[0277] Međuproizvodi koji slede su upotrebljeni za pripremu jedinjenja iz naslova i sintetisani su upotrebom postupaka analognih onima koji su prethodno opisani. Umesto DMF-a mogu biti upotrebljeni THF, 2-MeTHF i toluen. Temperatura može biti povećana do 80°C
Priprema 15 - (E)-etil 3-(1-tozil-1H-indol-5-il)akrilat
[0278]
[0279] Korak 1: U rastvor 1H-indol-5-karbaldehida (1,5 g; 8,96 mmol) u suvom CH3CN (15 mL) dodat je (karbetoksimetilen)trifenilfosforan (3,43 g; 9,85 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom na 40°C preko noći. Reakciona smeša je zatim razblažena sa EtOAc, pa je isprana rastvorom NaHCO3(5%). Faze su razdvojene i organski sloj je koncentrovan pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom (silika, Cy/EtOAc od 95/5 do 7/3) da bi se dobilo željeni estar (2,16 g; 10,03 mmol; čistoća: 95 %, smeša izomera, izdvajanje: 97 %) kao bela čvrsta supstanca. MS (m/z) 216 (M+H<+>).
[0280] Korak 2: U suspenziju NaH (481 mg; 12,04 mmol) u THF-u (30 mL), na 0°C je dodat estar (2,16 g; 10,03 mmol). Nakon mešanja na 0°C tokom 30 minuta, smeši je u porcijama dodat 4-metilbenzen-1-sulfonilhlorid (2,87 g; 15,05 mmol), pa je mešanje nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 5 h. UPLC je ukazao na prisustvo proizvoda i polaznog materijala. Reakciona smeša je zatim ohlađena na 0°C i dodat je NaH (80 mg). Reakciona smeša je dalje ponovo mešana 30 minuta, pa je dodat 4-metilbenzen-1-sulfonilhlorid (382 mg). Reakciona smeša je ponovo mešana na st preko noći. Dan nakon UPLC provere i dalje je bio prisutan početni materijal. Reakciona smeša je stoga ohlađena na 0°C i dodat je NaH (80 mg), a zatim je smeša mešana na st tokom 2 sata. Dalje su smeši dodati zasićen rastvor NH4Cl i slani rastvor, pa je vodena faza ekstrahovana sa EtOAc. Organske faze su spojene, osušene upotrebom Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (silika, Cy/EtOAc od 1/0 do 8/2), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3,279 g; 8.88 mmol; čistoća: 97 %, UV a/a; izdvajanje: 88 %) kao ružičasta penasta supstanca. MS (m/z) 370 (M+H<+>).
[0281] Međuproizvodi koji slede su upotrebljeni za pripremu jedinjenja iz naslova i sintetisani su upotrebom postupaka analognih onima koji su prethodno opisani.
Priprema 16 - (E)-etil 3-(1-tozil-1H-indol-6-il)akrilat
[0282]
[0283] Korak 1: U suspenziju NaH (620 mg; 15,5 mmol), u THF-u (25 mL), na st je dodat 1H-indol-6-karbaldehid (1,5 g; 10,33 mmol). Nakon mešanja tokom 20 min na sobnoj temperaturi, smeši je dodat 4-metilbenzen-1-sulfonilhlorid (2,95 g; 15,5 mmol), pa je smeša ostavljena da se meša na st preko noći. UPLC je ukazao na prisustvo proizvoda i polaznog materijala. Smešti je stoga dodat zasićen rastvor NH4Cl i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc. Organske faze su spojene, osušene upotrebom natrijum sulfata i koncentrovane in vacuo da bi se dobilo 5,47 g sirovog proizvoda koji je prečišćen Biotage Sp1 sistemom (SNAP340, od Cy 100% do Cy/EtOAc 8/2), a da bi se obezbedilo 1,48 g (48% ) tozisatnog aldehida. MS (m/z) 300 (M+H<+>).
[0284] Korak 2: U 1-[(4-metilbenzen)sulfonil]-1H-indol-6-karbaldehid (1,46 g; 4,91 mmol), u suvom CH3CN (16 mL), dodat je (karbetoksimetilen)trifenilfosforan (1,88 g; 5,4 mmol) i reakciona smeša je mešana na 40°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je zatim razblažena sa EtOAc, pa je isprana rastvorom NaHCO3(5%), nakon čega je organski rastvarač uklonjen pod vakuumom da bi se dobilo 2,8 g sirovog materijala koji je dalje prečišćen Biotage Sp4 sistemom (SNAP100, od Cy 100% do Cy/EtOAc 8/2), da bi se dobilo 1,26 (69%) jedinjenja iz nasolva. MS (m/z) 370 (M+H<+>).
Priprema 17 - (E)-3-(3-fluorofenil)akrilaldehid
[0285]
[0286] Korak 1: U rastvor (E)-3-(3-fluorofenil)akrilne kiseline (2,88 g; 17,33 mmol) u DCM-u (1 mL) dodati su EDC (3,49 g; 18,20 mmol) i DMAP (0,212 g; 1,733 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana tokom 15 minuta, nakon čega je dodat etanol (10,12 mL; 173 mmol), pa je reakciona smeša mešana preko noći. Reakciona smeša je dalje koncentrovana, nakon čega je rastvorena u DCM-u i isprana sa 1N HCI, vodom, zasićenim natrijum bikarbonatom i potom slanim rastvorom. Organski sloj je osušen upotrebom Na2SO4, pa je profiltriran i koncentrovan, da bi se dobilo 3,06 g sirovog materijala. Uzorak je upotrebljen za sledeću reakciju bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm: 7,60-7,71 (m, 1H), 7,55 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,45 (td, J=8,0; 6,1 Hz, 1H), 7,19-7,31 (m, 1H), 6,71 (d, J=16,2 Hz, 1H), 4,20 (q, J=7,1 Hz, 2H), 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3H)
[0287] Korak 2: Rastvor (E)-etil 3-(3-fluorofenil)akrilata (3,06 g; 15,76 mmol) u DCM-u (2 ml DCM/mmol estra) tretiran je sporim dodavanjem, u kapima, DIBAL-H (33,1 mL; 33,1 mmol) u DCM-u na -78°C. Dobijena smeša je zatim mešana tokom 2 sata na -78°C, pa je reakcija zaustavljena sa 10% NaOH i ostavljena da se tokom vremena zagreje do ambijentalne temperature. Reakciona smeša je dalje mešana preko noći da bi se omogućilo da NaOH razgradi zaostali DIBAL. Organski sloj je ispran vodom, 1N HCI i slanim rastvorom. Organski sloj je zatim osušen upotrebom MgSO4, nakon čega je profiltriran i dalje koncentrovan da bi se dobilo 1,81 g sirovog materijala. Ostatak je upotrebljen direktno u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 7,36 (td, J=7,8; 6,3 Hz, 1H), 7,22-7,31 (m, 2H), 7,00-7,07 (m, 1H), 6,53-6,61 (m, 1H), 6,42-6,51 (m, 1H), 4,94 (t, J=5,6 Hz, 1H), 4,10-4,17 (m, 2H)
[0288] Korak 3: U rastvor (E)-3-(3-fluorofenil)prop-2-en-1-ola (1,81 g; 11,89 mmol) u DCM-u (24 mL) dodato je 8 grama Celita, nakon čega je sledilo i dodavanje PCC-a ( 3,85 g; 17,84 mmol). Reakcija je praćena LC/Ms postupkom. Po završetku reakcije, smeša je profiltrirana i koncentrovana. Smeđe ulje je prečišćeno normalno-faznim prečišćavanjem sa 10% EtOAc i heksanima do 60%. Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane da bi se obezbedilo 1,12 g jedinjenja iz naslova (63%). NMR je bio u skladu sa strukturom.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,69 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,74 (d, J=15,92 Hz, 1 H) 7,67 (dt, J=10,23, 1,96 Hz, 1 H) 7,55-7,64 (m, 1 H) 7,51 (td, J=7,89; 5,94 Hz, 1 H) 7,23-7,40 (m, 1 H) 6,94 (dd, J=16,04; 7,71 Hz, 1H).
Priprema 18 - 5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol
[0289]
[0290] Hidrazin (6,84 mL; 190 mmol) je grejan na temperaturi refluksa. U kapima je zatim dodat rastvor cinamaldehida (10 g; 76 mmol) u terc-butanolu (20 mL) i smeša je grejana na temperaturi refluksa preko noći. Reakciona smeša je dalje koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je razblažen sa DCM-om i ispran vodom. Organski slojevi su spojeni, isprani vodom i zatim osušeni upotrebom Na2SO4, pa su profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se obezbedio 5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol (9,4 g; 64,3 mmol; prinos 85 %) kao žuto ulje. Proizvod je prenet u sledeću reakciju bez daljeg prečišćavanja. MS (m/z) 147 (M+H<+>).
Priprema 19 - 5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol
[0291]
[0292] Hidrazin (6,84 mL; 190 mmol) je grejan na temperaturi refluksa. U kapima je zatim dodat rastvor cinamaldehida (10 g; 76 mmol) u terc-butanolu (20 mL) i smeša je grejana na temperaturi refluksa preko noći. Reakciona smeša je dalje koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je razblažen sa DCM-om i ispran vodom. Organski slojevi su spojeni, isprani vodom i zatim osušeni upotrebom Na2SO4, pa su profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se obezbedio 5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol (9,4 g; 64,3 mmol; prinos 85 %) kao žuto ulje. Proizvod je prenet u sledeću reakciju bez daljeg prečišćavanja. MS (m/z) 147 (M+H<+>).
[0293] Međuproizvodi koji slede su upotrebljeni za pripremu jedinjenja iz naslova i sintetisani su upotrebom postupaka analognih onima koji su prethodno opisani.
Priprema 203-(4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)-5-fluoropiridin
[0294]
[0295] Hidrazin monohidrat (65% m/m u vodi, 2,46 mL; 33,1 mmol) dodat je rastvoru 3-(5-fluoropiridin-3-il)prop-2-enala (1 g; 6,62 mmol) u terc-butanolu (25 mL). Reakcioni rastvor je zatim grejan preko noći na 80°, nakon čega je rastvarač uklonjen pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel; eluent - AcOEt 100% do AcOEt/MeOH 97/3) da bi se dobio 3-(4,5-dihidro-lH-pirazol-5-il)-5-fluoropiridin kao narandžasto ulje (0,800g, izdvajanje: 73,2%) kao narandžasto ulje. MS (m/z) 156 (M+H<+>).
[0296] Međuproizvodi koji slede su upotrebljeni za pripremu jedinjenja iz naslova i sintetisani su upotrebom postupaka analognih onima koji su prethodno opisani, sa reakcionim temperaturama između 80-95°C. U pojedinim slučajevima, etanol je zamenjen sa terc-butanolom. U pojedinim slučajevima, sirova reakciona smeša je preraspodeljena izneđu organskih rastvarača, poput DCM-a i vode; organska faza je sušena i koncentrovana, pa je izolovani sirovi proizvod upotrebljen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Priprema 21 - 3-metil-5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol
[0297]
[0298] Hidrazin hidrat (2,6 mL; 82,2 mmol) je rastvoren u Et2O (15 mL), nakon čega je rastvor ohlađen do 0°C u ledenom kupatilu. Polako je zatim dodat (E)-4-fenilbut-3-en-2-on (1 g; 6,85 mmol) u Et2O (10 mL) i reakciona smeša je mešana tokom 18 h. Za to vreme, reakciona smeša je i zagrejana do st. Reakciona smeša je zatim koncentrovana in vacuo i preraspodeljena između DCM (100 mL) i vode (100 mL), nakon čega je vodena raza izdvojena i isprana sa dodatnim DCM-om (100 mL), dok su organske frakcije spojene i zatim koncentrovane in vacuo da bi se dobilo žuto ulje, 1,153 g. MS (m/z) 147 (M+H<+>) 161,1.
[0299] Međuproizvodi koji slede su upotrebljeni za pripremu jedinjenja iz naslova i sintetisani su upotrebom postupaka analognih onima koji su prethodno opisani.
Primer 1
(5-(5-fluoropiridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il) (1-(5-metilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)metanon
[0300]
[0301] U rastvor oksalil hlorida u suvom DCE (1 mL) dodata je jedna kap DMF-a, na 0°C. Smeša je zatim mešana tokom 10 minuta, nakon čega je na 0°C dodat rastvor 1-(5-metilpirimidin-2-il)piperidin-4-karboksilne kiseline (135 mg; 0,52 mmol) u suvom DCE-u (2 mL). Smeša je mešana još 45 minuta, pa su ponovo na 0°C u kapima dodati rastvor 3-(4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)-5-fluoropiridina (86 mg; 0,52 mmol) i DIPEA (0,27 mL; 1,56 mmol) u suvom DCE-u (2 mL). Smeša je ostavljena da se zagreje do st i potom je mešana na istoj temperaturi tokom 30 minuta. Rastvor je dalje koncentrovan i podvrgnut reverzno-faznom prečišćavanju (2x) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (21 mg; 0,057 mmol; čistoća: 99 %, UV a/a; izdvajanje: 11%).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8,47 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8,28 (t, J=1,6 Hz, 1H), 8,20 (d, J=0,8 Hz, 2H), 7,46 (dt, J=9,6; 2,4 Hz, 1H), 7,28 (t, J=1,6 Hz, 1H), 5,40 (dd, J=12,0; 5,2 Hz, 1H), 4,59 (dd, J=13,1; 2,8 Hz, 2H), 3,52 (ddd, J=19,0; 12,1; 1,5 Hz, 1H), 3,29-3,39 (m, 1H), 2,88-2,98 (m, 2H), 2,84 (ddd, J=18,9; 5,3; 1,8 Hz, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,69-1,88 (m, 2H), 1,31-1,52 (m, 2H). MS (m/z) 369 (M+H<+>).
[0302] Međuprodukt koji sledi je sintetisan na analogni način:
[0303] Jedinjenja koja slede su sintetisana na analogni način. Jedinjenja su izolovana kao racemati. Hiralno HPLC razdvajanje za izolovanje pojedinačnog aktivnog enantiomera je vršeno na odabranim primerima, kao što je to naznačeno strukturom. Apsolutna konfiguracija aktivnog enantiomera je u svakom slučaju označena kao (S), na osnovu pripisivanja (S)-2,2-dimetil-1-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-ona kao aktivnog enantiomera, kao što je opisano u Primeru 13. Postupak pripreme: kolona Chiralcel OD-H 30mm x 25cm; 30% EtOH/heptan, protok = 30 ml/min; talasna dužina 215nm.
Primer 13
(S)-2,2-dimetil-1-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-on
[0304]
Hiralno razdvajanje
[0305] Korak 1: Hidrazin (6,84 ml; 190 mmol) je zagrejan do temperature refluksa. U kapima je zatim dodat rastvor cinamaldehida (10 g; 76 mmol) u t-BuOH (20 ml) i smeša je grejana na temperaturi refluksa preko noći. Reakciona smeša je dalje koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je dalje razblažen sa DCM-om i ispran vodom. Organski slojevi su spojeni, isprani vodom i osušeni upotrebom Na2SO4, nakon čega su profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol (9,4 g; 64,3 mmol; prinos 85 %) u vidu žutog ulja. Proizvod je prenet u sledeću reakciju bez daljeg prečišćavanja. MS (m/z) 147 (M+H<+>).
[0306] Korak 2: U rastvor 5-fenil-4,5-dihidro-lH-pirazola (150 mg; 1,026 mmol), u DCM-u (3 ml), dodat je DIPEA (0,376 ml; 2,155 mmol), a zatim je dodat i pivaloil hlorid (0,153 ml), 1,129 mmol). Reakcija je bila vrlo egzotermna. Nakon 15 minuta, uzet je uzorak za LC/MS i pokazano je da reakcija nije bila zavšena. Reakciona smeša je stoga koncentrovana i zatim rastvorena u DMSO-u, a dalje i prečišćena preparativnim HPLC postupkom, da bi se obezbedio čist racemat.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,25 (s, 9 H), 2,55 (ddd, J=18,7; 4,6; 1,8 Hz, 1 H), 3,37 (ddd, J=18,8; 11,9; 1,6 Hz, 1 H), 5,31 (dd, J=11,9; 4,6 Hz, 1 H), 7,05 - 7,12 (m, 2 H), 7,18 (t, J=1,6 Hz, 1 H), 7,20 - 7,25 (m, 1 H), 7,28 - 7,34 (m, 2 H). MS (m/z) 231 (M+H<+>).
[0307] Enantiomeri su razdvojeni hiralnom hromatografijom na reverzno faznoj HPLC koloni (IC kolona, 10:90 EtOH:heptan) da bi se dobilo 75 mg (30%) (S)-2,2-dimetil-1-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-ona. Apsolutne konfiguracije (R) i (S) enantiomera su određene ab initio VCD analizom. MS (m/z) 231 (M+H<+>).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm: 7,28-7,36 (m, 1H), 7,16-7,27 (m, 1H), 7,04-7,12 (m, 1H), 5,32 (dd, J=11,9; 4,5 Hz, 1H), 3,38 (ddd, J=18,9; 11,9; 1,5 Hz, 1H), 2,56 (ddd, J=18,8; 4,5; 1,8 Hz, 1H), 1,26 (s, 9H).
[0308] Jedinjenja koja slede su sintetisana na analogni način, upotrebom t-BuOH ili EtOH kao rastvarača u koraku 1 i DCM ili DMSO kao rastvarača u koraku 2, zajedno sa DIPEA ili TEA kao aminskom bazom. Jedinjenja su izolovana kao racemati. Hiralno HPLC razdvajanje, kao što je to navedeno u prethodnom primeru, za izolovanje pojedinačnog aktivnog enantiomera, izvedeno je na odabranim primerima, kao što je naznačeno strukturom. Apsolutna konfiguracija aktivnog enantiomera je označena u svakom slučaju kao (S), na osnovu dodeljivanja (S)-2,2-dimetil-1-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-on kao aktivnog enatiomera, kao što je to prethodno opisano. U primeru 68 je upotrebljen DIPEA koji je bio vezan za polimer (pogledati tabelu).
Primer 90 - 1-(5-(1H-indol-6-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-on
[0309]
[0310] Korak 1: Etil (2E)-3-{1-[(4-metilbenzen)sulfonil]-1H-indol-6-il}prop-2-enoat (3,08 g; 8,34 mmol) je rastvoren u 20 ml suvog toluena, nakon čega je smeša ohlađena na -78°C. U rastvor je zatim u kapima dodat 1M rastvor DIBAL u toluenu (23,4 ml; 23,35 mmol), tokom 40 minuta, i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 1 h. Reakciona smeša je dalje zagrejana do -30/20°C, nakon čega je reakcija zaustavljena sa EtOAc (6 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum kalijum tartrata (Rochelle salts) (50 ml), pa je sledilo snažno mešanje tokom 30 minuta. Vodeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc, dok su organski slojevi spojeni, isprani slanim rastvorom, osušeni i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobilo 2,6g (95%) željenog alkohola. MS (m/z) 310 (M-OH)<+>.
[0311] Korak 2: U rastvor (2E)-3-{1-[(4-metilbenzen)sulfonil]-1H-indol-6-il}prop-2-en-1-ola (2,6 g; 7,94 mmol) u 25 ml suvog DCM-a, dodat je MnO2(13,8 g; 158,83 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se meša na st tokom 5 sati. Smeša je zatim profiltrirana. pa je rastvarač uklonjen pod vakuumom, da bi se dobilo 2,36 g (91%) željenog aldehida. MS (m/z) 326 (M+H<+>).
[0312] Korak 3: U mešani rastvor (2E)-3-{1-[(4-metilbenzen)sulfonil]-1H-indol-6-il}prop-2-enala (2,36 g; 7,25 mmol) u t-BuOH (20 ml), dodat je hidrazin (65% u vodi, 2,7 ml; 36,26 mmol). Reakciona smeša je zatim ostavljena da se meša na 80°C tokom 4 sata. Rastvarač je dalje uklonjen in vacuo, a sirovi proizvod je razblažen sa DCM-om i ispran sa NaHCO3(5% rastvor). Organski slojevi su upareni i prečišćeni Biotage Sp1 sistemom (SNAP340, od Cy/EtOAc 8/2 do 1/1) da bi se dobilo 1,89 g (77%) željenog proizvoda. MS (m/z) 340 (M+H<+>).
[0313] Korak 4: U 6-(4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)-1-[(4-metilbenzen)sulfonil]-1H-indol (0,67 g; 1,86 mmol), u suvom DCM-u (5 ml), na 0°C je dodat DIPEA (0,454mL; 2,6 mmol), nakon čega je u kapima dodat i 2,2-dimetilpropanoil hlorid (0,251mL; 2,04 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana 4 sata na st, pa je isprana sa 1N HCl, vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3, slanim rastvorom i dalje koncentrovana. Sirovi materijal je prečišćen Biotage Sp1 sistemom (SNAP50, od Cy 100% do Cy/EtOAc 70/30) da bi se dobilo 540 mg (69%) željenog jedinjenja. MS (m/z) 424 (M+H<+>).
[0314] Korak 5: U 2,2-dimetil-1-(5-{1-[(4-metilbenzen)sulfonil]-1H-indol-6-il}-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-on (0,303 g; 0,72 mmol), u suvom EtOH (4 ml) i vodi (2 ml), dodat je KOH (0,803 ml; 14,31 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na 60°C preko noći. Nakon hlađenja, u reakcionu smešu su dodati ledena voda i 1N HCl, pa je smeša ekstrahovana sa DCM-om. Organski sloj je koncentrovan, da bi se dobilo 309 mg 1-(5-(1H-indol-6-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona, koji je dalje podvrgnut preparativnom LC/MS postupku da bi se dobilo jedinjenje iz naslova - 58,4 mg (30%) jedinjenja iz naslova. MS (m/z) 270 (M+H<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,02 (br. s., 1 H) 7,46 (d, J=8,08 Hz, 1 H) 7,25 - 7,35 (m, 1 H) 7,20 (t, J=1,52 Hz, 1 H) 7,09 (s, 1 H) 6,75 (dd, J=8,08; 1,52 Hz, 1 H) 6,31 - 6,41 (m, 1H) 5,39 (dd, J=11,87; 4,29 Hz, 1H) 3,40 (ddd, J=18,82; 11,87; 1,64 Hz, 1H) 2,60 (ddd, J=18,76; 4,36; 1,89 Hz, 1H) 1,15 - 1,35 (m, 9 H).
[0315] Jedinjenja koja slede su sintetisana na analogni način. LiOH je zamenjen sa KOH u Primeru 92.
Primer 94
(1-(benzo[d]oksazol-2-il)piperidin-4-il)(5-(piridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanon
[0316]
[0317] Korak 1: Hidrazin je grejan u boci sa okruglim dnom, na temperaturi refluksa i pod atmosferom azota. U refluksujući rastvor je zatim u kapima dodat (E)-3-(piridin-3-il)akrilaldehid (2 g; 15,02 mmol) u terc-butanolu (20 ml). Smeša je zatim grejana preko noći. Sledećeg dana, reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena reverzno-faznim HPLC postupkom. Uslovi koji su bili upotrebljeni su: 10% MeOH u DCM/DCM sa gradijentom od 20% do 80% tokom 10 minuta. Čiste frakcije su koncentrovane da bi se obezbedilo 1,08 g (49%) željenog proizvoda. MS (m/z) 148 (M+H<+>).
[0318] Korak 2: U rastvor 3-(4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)piridina (0,3 g; 2,038 mmol) u DMSO-u (20 ml) dodat je DIPEA (0,712 ml; 4,08 mmol), a zatim je dodata i 1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-karboksilna kiselina (0,467 g; 2,04 mmol). Smeša je potom mešana, pa je dodat i HATU (1,163 g; 3,06 mmol). Reakciona smeša je postala žuta i njeno mešanje je nastavljeno preko noći na 25°C. LCMS postupak je sledećeg dana ukazao na prisustvo proizvoda. Ovakva reakciona smeša je odmah injecirana na sistem za preparativni HPLC postupak i prečišćena je pod kiselim uslovima. Čiste frakcije su dalje koncentrovane uz blago zagrevanje i pod strujom azota. Pod ovim uslovima je uklonjena i Boc grupa, pa je sve preneto u sledeću reakciju. MS (m/z) 259 (M+H<+>).
[0319] Korak 3: U rastvor piperidin-4-il(5-(piridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanona (500 mg; 1,936 mmol), u DMSO-u (1 ml), dodat je 2-hlorobenzo[d]oksazol (297 mg; 1,94 mmol). Reakciona smeša je zatim zagrevana do 100°C tokom 20 minuta. LCMS postupak je ukazao na prisustvo proizvoda. Sirovi materijal je prečišćen pod kiselim uslovima, a potom su čiste frakcije prikupljene i koncentrovane da bi se dobilo 75 mg (8%) jedinjenja iz naslova. MS (m/z) 376 (M+H<+>).<1>H NMR (DMSO-d6) δppm 1,52 - 1,69 (m, 2 H), 1,79 - 1,98 (m, 2 H), 2,83 - 2,94 (m, 1 H), 3,18 - 3,41 (m, 3 H), 3,55 (ddd, J=19,1; 12,1; 1,6 Hz, 1 H), 4,09 - 4,19 (m, 2 H), 5,42 - 5,54 (m, 1H), 6,97 - 7,19 (m, 3 H), 7,24 - 7,44 (m, 4 H), 7,65 - 7,80 (m, 1H), 7,91 - 8,05 (m, 1H).
Primer 95
(1-(ciklobutankarbonil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanon
[0320]
[0321] Korak 1: U rastvor Boc-Inp-OH (5,18 g; 22,57 mmol), u 2-MeTHF-u (50 mL), dodati su DIPEA (7,17 ml; 41,0 mmol), HATU (10,92 g; 28,7 mmol), a zatim je dodat i 5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol (3 g; 20,52 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na st. Reakciona smeša je zatim rastvorena u EtOAc i isprana sa H2O i zasićenim NaHCO3. Organski sloj je osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4, pa je profiltriran i koncentrovan in vacuo. Proizvod je prečišćen hromatografijom [silika, CyH/(EtOAcEtOH 3/1) 100/0 do 30/70]. Ostatak je triturisan u dietil etru da bi se obezbedio terc-butil 4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-karboksilat (4,5 g; 12,59 mmol; čistoća: >95 %, LCMS postupak, izdvajanje: 61%) u vidu belog praha. LCMS (m/z) 302 (M+H<+>), retenciono vreme: 2,68 min, postupak 120V.
[0322] Korak 2: U rastvor terc-butil 4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-karboksilata (16,7 g; 46,7 mmol), u dihlorometanu (200 ml), dodata je 3M HCl u CPME-u (62,3 ml; 187 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana 72 sata na st. Talog je izdvojen filtriranjem, pa je ispran sa diizopropil etrom. Čvrsta supstanca je dalje sušena pod visokim vakuumom na 45°C, da bi se obezbedio (5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(piperidin-4-il)metanon, hidrohlorid (13 g; 44,2 mmol; čistoća: : >95%, utvrđeno LCMS postupkom, izdvajanje: 95 %) kao prah krem boje. LCMS (m/z) 258 (M+H<+>) odgovara slobodnom aminu, retenciono vreme: 1,00 min, postupak 120V.
[0323] Korak 3: U rastvor ciklobutankarboksilne kiseline (0,096 ml; 1,021 mmol) u 2-MeTHF-u (5 ml) dodati su DIPEA (0,357 ml; 2,042 mmol), HATU (388 mg; 1,021 mmol), a zatim i (5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(piperidin-4-il)metanon, hidrohlorid (200 mg; 0,681 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana preko noći na rt. Reakciona smeša je dalje rastvorena u EtOAc i isprana sa H2O, 0,5 M HCl i zasićenim NaHCO3. Organski sloj je osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4, pa je profiltriran i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom [silika, CyH/(EtOAc-EtOH 3/1) 100/0 do 50/50 da bi se dobio čist očekivani proizvod u vidu gume. Trituracijom u diizopropil etru je dobijen (1-(ciklobutankarbonil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanon (95 mg; 0,280 mmol; čistoća: >95%, LCMS postupak, izdvajanje: 41 % prinos) kao beli prah. LCMS (m/z) 340 (M+H<+>), retenciono vreme: 2,26 min, postupak 120V.<1>H NMR (400 MHz, CHCI3) δ ppm 7,34 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,99 (t, J=1,6 Hz, 1H), 5,37 (dd, J=11,9; 4,8 Hz, 1H), 4,2 (br s, 1H), 3,44 (ddd, J=18,8; 12,0; 1,5 Hz, 1H), 3,33 (tt, J=11,2; 3,8 Hz, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,91 (br s, 2H), 2,84 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 1,91 (m, 5H), 1,65 (m, 2H).
[0324] Međuproizvod koji sledi je bio sintetisan na analogni način:
[0325] Drugi korak je primenjen za sintezu ovog međuproizvoda:
[0326] Jedinjenja koja slede su sintetisana na analogni način.2-MeTHF može biti zamenjen sa DCM, THF i DMF. HATU može biti zamenjen sa T3P.
Primer 159
(1-(ciklopropankarbonil)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanon
[0327]
[0328] U rastvor (5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(piperidin-4-il)metanona, hidrohlorida (200 mg; 0,681 mmol) u 2-MeTHF (8 ml), mešanom pod azotom i na sobnoj temperaturi, dodat je čist DIPEA (0,357 ml; 2,042 mmol), nakon čega je sledilo dodavanje ciklopropankarbonil hlorida (0,093 ml; 1,021 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Dalje je dodat EtOAc (25 ml) i smeša je isprana sa 0,5 M HCI (25 ml), NaHCO3(25 mL) i slanim rastvorom (25 mL), pa je osušena upotrebom natrijum sulfata i uparena in vacuo da bi se dobilo bezbojno ulje. Ovaj ostatak je dalje prečišćen hromatografijom na koloni (silika, EtOAc/CyH od 0/100 do 100/0) da bi se dobio čist očekivani proizvod u vidu ulja. Proizvod je zatim istaložen sa diizopropil etrom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (142 mg; 0,436 mmol; 64,1, čistoća: >95%, upotrebom LCMS, izdvajanje: 64%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS (m/z) 326 (M+H<+>), retenciono vreme: 2,09 min, Postupak 15V.
[0329] Jedinjenja koja slede su sintetisana na analogni način. Acil hlorid je supstituisan sa sulfonil hloridom za (5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(1-(fenilsulfonil)piperidin-4-il)metanon i sa acetil anhidridom za 1-(4- metil-4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)etanon.
Primer 170
benzil ((2R)-1-okso-1-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)karbamat
[0330]
[0331] U rastvor 5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazola (500 mg; 3,42 mmol) u DMF-u (10 ml), na st du dodati (R)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)propanska kiselina (763 mg; 3,42 mmol), EDC (983 mg; 5,13 mmol) i HOBt (786 mg; 5,13 mmol), nakon čega je sledilo i dodavanje TEA (1,073 ml; 7,70 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na st preko noći. Po završetku reakcije, što je utvrđeno TLC postupkom (upotrebom 5% MeOH u DCM), reakciona smeša je razblažena sa hladnom vodom (20 ml), pa je ekstrahovana sa DCM-om (2x 20 ml). Organski slojevi su spojeni, isprani vodom (10 ml) i slanim rastvorom, pa su osušeni upotrebom anhidrovanog Na2SO4, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Sirovi proizvod je prečišćen upotrebom kolone sa silika gelom (100-200 mesh-a) i elucijom sa Heks/EtOAc. Prikupljene frakcije: od 15-20% je koncentrovano pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod, benzil ((2R)-1-okso-1-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)karbamat (43 mg; 0,119 mmol; prinos 3,48%) kao žuta guma. MS (m/z) 352 (M+H<+>).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 7,45 (d, J=8,08 Hz, 1 H) 7,17 - 7,40 (m, 9 H) 7,11 (d, J=7,07 Hz, 2 H) 5,31 (dd, J=11,87; 4,80 Hz, 1 H) 5,00 (s, 2 H) 4,81 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 3,50 (ddd, J=18,95; 12,00; 1,39 Hz, 1 H) 2,69 (ddd, J=18,95; 4,80; 1,52 Hz, 1 H ) 1,29 (d, J=7,33 Hz, 3 H)
Primer 171
(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il)metanon
[0332]
[0333] U bočicu sa rastvorom 1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-karboksilne kiseline (312 mg; 1,51 mmol) u DMSO-u (1 ml), dodat je DIPEA (0,478 ml; 2,74 mmol), a potom su dodati i 5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol (200 mg; 1,37 mmol) i HATU (780 mg; 2,052 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana preko noći. Reakciona smeša je dalje razblažena sa EtOAc i isprana sa vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen upotrebom MgSO4, pa je profiltriran i koncentrovan. Koncentrovana smeša je rastvorena u DMSO-u i dalje prečišćena preparativnim HPLC postupkom. Čiste frakcije su izolovane i koncentrovane da bi se obezbedilo jedinjenje iz naslova kao TFA so (65 mg; 9,6%). Ključ ove reakcije je da se HATU dodaje poslednji. MS (m/z) 336 (M+H<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,39 -1,60 (m, 2H), 1,72 - 1,96 (m, 2H), 2,68 (ddd, J=19,0; 4,7; 1,6 Hz, 1 H), 2,99 - 3,14 (m, 2 H), 3,55 - 3,56 (m, 2 H), 4,56 - 4,68 (m, 2 H), 5,31 (dd, J=11,9; 4,6 Hz, 1 H), 6,67 (t, J=4,8 Hz, 1 H), 7,08 - 7,16 (m, 2 H), 7,22 - 7,36 (m, 4 H), 8,40 (d, J=4,8 Hz, 2 H)
[0334] Jedinjenja koja slede su sintetisana na analogni način. LiOH u pojedinim slučajevima može biti zamenjen sa KOH. Pojedina jedinjenja su podvrgnuta hiralnom razdvajanju sa reverzno faznim HPLC postupkom, da bi se izolovao jedan enantiomer. HATU je supstituisana sa PyBROP za primer (5-(4-(difluorometoksi)fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)piperidin-4-il)metanona. DMSO može biti supstituisan sa DCM, 2-MeTHF ili DMF.
Primer 189
(4-fluoro-1-(5-fluoropirimidin-2-il)piperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanon [0335]
[0336] U suspenziju (4-fluoropiperidin-4-il)(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanona, hidrohlorida (250 mg; 0,802 mmol), 2-hloro-5-fluoropirimidina (0,198 ml; 1,604 mmol) u acetonitrilu (8 ml), koja je mešana pod azotom na st, dodat je čist Et3N (0,447 ml; 3,21 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na 90°C preko noći. Dalje su dodati 0,5M HCI (20 ml) i EtOAc (25 ml). Nakon razdvajanja, vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 20 ml). Organski slojevi su spojeni, isprani zasićenim rastvorom soli, pa su osušeni upotredom natrijum sulfata i upareni in vacuo da bi se dobilo bezbojno ulje. Ovaj ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika, EtOAc/CyH 0/100 do 50/50) do jedinjenja iz naslova (198 mg; 0,533 mmol; čistoća: >95 %, utvrđena LCMS postupkom, izdvajanje: 66%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS (m/z) 372 (M+H<+>), retenciono vreme: 2,67 min, Postupak 15V.
[0337] Jedinjenja koja slede su sintetisana na analogni način. TEA je zamenjen sa DIPEA.
Primer 191
N-etil-4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-karboksamid
[0338]
[0339] U suspenziju (5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(piperidin-4-il)metanona, hidrohlorida (200 mg; 0,681 mmol) i DIPEA (0,178 ml; 1,021 mmol) u 2-MeTHF-u (8 ml), mešanu pod azotom na st, dodat je čisti etil izocijanat (0,108 ml; 1,362 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na st preko noći. Dalje su dodati 0,5M HCI (25 ml) i EtOAc (30 ml). Nakon razdvajanja, vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 30 ml). Organski slojevi su spojeni, isprani zasićenim rastvorom soli, pa su osušeni upotrebom natrijum sulfata i upareni in vacuo da bi se dobilo bezbojno ulje. Ovaj ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni [silika, (EtOH/EtOAc 1:4)/CyH 0/100 do 100/0] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu pene, koja je dalje istaložena u dietil etru/diizopropil etru da bi se dobila bela čvrsta supstanca (185 mg; 0,563 mmol; čistoća: >95%, utvrđeno LCMS postupkom, izdvajanje: 83%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS (m/z) 329 (M+H<+>), retenciono vreme: 1,92 min, Postupak 15V
Primer 192
1-(3-bromo-5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-on
[0340]
[0341] 5-Fenilpirazolidin-3-on (434 mg; 2,68 mmol) je rastvoren u DMF-u (5 ml) i reakciona smeša je ohlađena na 0°C u ledenom kupatilu. Ovome je dodata DIPEA (0,935 ml; 5,35 mmol), pa je u kapima dodat pivaloil hlorid (0,329 ml; 2,68 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana 18 h i, za isto vreme, reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature. Reakciona smeša je dalje koncentrovana in vacuo, preraspodeljena između DCM-u (100 ml) i vode (100 ml), pa je vodena faza izdvojena i isprana sa dodatnim DCM-om (100 ml). Organske frakcije su spojene i dalje koncentrovane in vacuo da bi se dobilo ulje narandžasto/smeđe boje. Ovo je prečišćeno hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa EtOAc:cikloheksanom (0-60% EtOAc), nakon čega su odgovarajuće frakcije spojene i koncentrovane in vacuo da bi se dobio 5-fenil-1-pivaloilpirazolidin-3-on (84 mg; 13%), MS (m/z) 247 (M+H<+>). Dodatno, izolovan je N'-pivaloilcinamohidrazid (32 mg; 5%) kao nusproizvod.
[0342] Fosfor oksibromid (54 mg; 0,188 mmol) je dodat u rastvor 5-fenil-1-pivaloilpirazolidin-3-ona (72 mg; 0,292 mmol) u acetonitrilu (2 ml) i reakciona smeša je grejana na temperaturi refluksa (85°C) pod atmosferom azota tokom 1h 50 min. LCMS je ukazao na glavni pik proizvoda, kao i da nije ostalo polaznih materijala. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature i uparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je preraspodeljen između EtOAc (10 ml) i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata (10 ml). Organski ekstrakt je osušen (hidrofobna frita) i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je zatim podvrgnut prečišćavanju automatizovanim preparativnim HP LC postupkom (kolona Sunfire C18) za detekciju mase, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12 mg; 0,039 mmol; prinos 13%) kao bela čvrsta supstanca. MS (m/z) 310/312 (M+H<+>).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,32 - 7,41 (m, 2 H) 7,23 - 7,32 (m, 1 H) 7,13 - 7,23 (m, 2 H) 5,52 (dd, J=12,0; 5,1 Hz, 1H) 3,61 (dd, J=18,2; 11,9 Hz, 1 H) 2,93 (dd, J=18,2; 5,0 Hz, 1H) 1,34 (s, 9 H).
Primer 193
1-(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)etanon
[0343]
[0344] Čisti hidrazin monohidrat (17,07 ml; 352 mmol) je grejan na temperaturi refluksa. U kapima je zatim dodat rastvor cinamaldehida (19,05 ml; 141 mmol) u terc-butanolu (40 ml) i smeša je grejana na temperaturi refluksa preko noći. Reakciona smeša je zatim uparena in vacuo da bi se dobilo žuto ulje. Ovaj ostatak je dalje prečišćen hromatografijom na koloni (AcOEt/CyH 0-50%) da bi se dobio 5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol (11,645 g; 80 mmol; prinos 56,6%) kao žuto ulje. MS (m/z) 147 (M+H<+>).
[0345] Suspenzija piperidin-4-karboksilne kiseline (5 g; 38,7 mmol) u anhidridu sirćetne kiseline (36,5 ml; 387 mmol), grejana je na 130°C tokom 3 sata (dok reakciona smeša nije postala homogena). Nakon 3 sata, reakciona smeša je uparena in vacuo, da bi se dobilo smeđe ulje koje je zatim ostavljeno da kristališe tokom noći. Čvrsta supstanca je triturisana u iPr2O i zatim profiltrirana, da bi se dobila 1-acetilpiperidin-4-karboksilna kiselina (6,42 g; 30,8 mmol; prinos 79%) kao čvrsta supstanca krem boje. MS (m/z) 172 (M+H<+>).
[0346] U rastvor 5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazola (1 g; 6,84 mmol), 1-acetilpiperidin-4-karboksilne kiseline (1,775 g; 10,26 mmol) i DIPEA (2,389 ml; 13,68 mmol) u DCM-u (30 mL), koji je bio mešan pod azotom na st, dodat je čvrst HATU (3,90 g; 10,26 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na st preko noći. U reakcionu smešu su dalje dodati 0,5 M HCl (100 ml) i EtOAc (100 ml). Nakon razdvajanja, vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 100 ml). Organske faze su spojene, isprane zasićenim rastvorom soli, pa su osušene upotrebom natrijum sulfata i uparene in vacuo da bi se dobilo tamno narandžasto ulje. Hromatografija na koloni [(EtOAc/EtOH 4:1)/CyH 0-100%) nije obezbedila čist očekivani proizvod. Drugi pokušaj hromatografije na koloni (EtOH/DCM 0-5%) obezbedio je čist 1-(4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)etanon (926 mg; 3,09 mmol; prinos 45%) u vidu svetlo žutog ulja. MS (m/z) 300 (M+H<+>).
[0347] Enantiomeri su razdvojeni hiralnom hromatografijom, revezno-faznim HPLC postupkom (Chiralpak AD-H, 5 μm, 1 ml/min; C7/EtOH 50/50) da bi se obezbedilo 125 mg (25%) (S)-2,2-dimetil-1-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-ona (Rt = 10,1 min) i 125 mg (25%) (R)-2,2-dimetil-1-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-ona (Rt = 16,3 min) u vidu belih čvrstih supstanci. Apsolutna konfiguracija aktivnog enantiomera je označena kao (S), na osnovu pripisivanja (S)-2,2-dimetil-1-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-ona kao aktivni enantiomera, a kao što je to prethodno opisano. MS (m/z) 300 (M+H<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,23 -1,58 (m, 2H), 1,65-1,75 (m, 1H), 1,78-1,87 (m, 1H), 1,98 (s, 3H), 2,56 - 2,71 (m, 2 H), 3,04 - 3,16 (m, 1 H), 3,25 - 3,32 (m, 1 H), 3,42 - 3,54 (m, 1 H), 3,82 (d, J=13,7 Hz, 1 H), 4,30 - 4,39 (m, 1 H), 5,31 (dd, J=11,9; 4,7 Hz, 1 H), 7,11 (d, J=7,40 Hz, 2 H), 7,21 - 7,28 (m, 2 H) 7,29 - 7,36 (m, 2H).
[0348] Jedinjenja koja slede su sintetisana na analogni način, upotrebom 2-(3H-[1,2,3] triazolo [4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilizoouronijum heksafluorofosfata(V) (HATU) ili bromotripirolidinofosfonijum heksafluorofosfata (PyBroP) kao sredstava za kuplovanje i upotrebom DCM ili DMF kao rastvarača.
Primer 196
(S)-1-(4-(5-(3-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)etanon
[0349]
[0350] U mešani rastvor 1-metilimidazola (3,88 ml; 48,7 mmol) u DCM-u (15 ml) dodat je metansulfonil hlorid (0,95 ml; 12,2 mmol) na 0°C, nakon čega je reakciona smeša mešana na 0°C tokom 15 minuta. Zatim je na 0°C dodata 1-acetilpiperidin-4-karboksilna kiselina (2,1 g; 12,2 mmol) i dobijena reakciona smeša je mešana na st 1 h. Dalje je dodat i rastvor 5-(3-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazola (2 g; 12,18 mmol) u DCM-u (15,00 ml), pa je sadržaj mešan na st tokom 16 sati, nakon čega je dodat i rastvor natrijum bikarbonata (30 ml) i sve je ekstrahovano sa DCM-om (2 X 30 ml). Organski slojevi su spojeni, osušeni upotrebom anhidrovanog Na2S04, pa su profiltrirani i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod (2,5 g).
[0351] Sirovi proizvod je prečišćen na koloni sa silka gelom (100-200 mesh-a), upotrebom 0,5-1% MeOH u DCM-u, da bi se dobilo 1,1 g željenog jedinjenja, a koje je dalje prečišćeno preparativnim HPLC postupkom da bi se dobio 1-(4-(5-(3-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)etanon (800 mg; 2,5 mmol; prinos 20%) kao bela čvrsta supstanca. MS (m/z) 318 (M+H<+>). Racemat (714 mg) je razdvojen na dva enantiomera hiralnom hromatografijom, na reverzno-faznom HP LC-u (Chiralpak AD-H, kolona 4,6x150 mm, 60:40 EtOH:heptan, sa 0,1% izopropilaminom, na 254 nm, 1 ml/min) da bi se obezbedilo 316 mg (44%) (S)-1-(4-(5-(3-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)etanona i 309 mg (43%) (R)-1-(4-(5-(3-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)etanona u vidu belih čvrstih supstanci. Apsolutna konfiguracija aktivnog enantiomera je označena kao (S), na osnovu pripisivanja (S)-2,2-dimetil-1-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-ona kao aktivnog enantiomera, a kao što je to prethodno opisano. MS (m/z) 318 (M+H<+>).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,28 - 1,56 (m, 2H), 1,62 - 1,77 (m, 1H), 1,77 - 1,90 (m, 1H), 1,98 (s, 3H), 2,54 - 2,84 (m, 2 H), 3,00 - 3,20 (m, 1 H), 3,20 - 3,38 (m, 1 H), 3,40 - 3,56 (m, 1 H), 3,82 (d, J=12,4 Hz, 1 H ), 4,24 - 4,48 (m, 1 H), 5,33 (dd, J=11,9; 4,8 Hz, 1 H), 6,82 - 7,02 (m, 2 H), 7,02 - 7,16 (m, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 7,37 (td, J=8,0; 6,1 Hz, 1H).
[0352] Jedinjenja koja slede su sintetisana na analogni način.
Primer 203
(S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)etanon
[0353]
[0354] Korak 1: U suspenziju 3,5-difluorobenzaldehida (200 g; 1,407 mol) u H2O (1,6L), mešanu na 10°C sa mehaničkom mešalicom, dodat je čist acetaldehid (87 ml; 1,548 mol), pa je u kapima dodat 1 M rastvor NaOH (1548 ml; 1,548 mol), tokom 50 minuta. Reakciona smeša je zatim mešana na st tokom 24 sata. Reakciona smeša je dalje ekstrahovana sa DCM (3 x 450 mL). Organski slojevi su spojeni, osušeni upotrebom Na2SO4, pa su profiltrirani i upareni da bi se dobilo narandžasto ulje čvrste konzistencije. Trituracija u iPr2O je obezbedila 3-(3,5-difluorofenil)akrilaldehid (58 g; 345 mmol; čistoća: 95%, izdvajanje: 24,5%) kao svetlo žuti prah. LCMS (m/z) 169 (M+H<+>), retenciono vreme: 2,31 min, Postupak 120 V.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,69 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J=15,9 Hz, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,36 (tt, J=9,3 i 2,3 Hz, 1H), 6,99 (dd, J=15,9 i 7,6 Hz, 1H).
[0355] Korak 2: U rastvor hidrazin monohidrata (118 ml; 2427 mmol u EtOH (2,2 L), mešanom na 0°C, dodata je čista sirćetna kiselina (150 ml; 2,629 mol). Po završetku dodavanja, u porcijama je dodat čvrst 3-(3,5-difluorofenil)akrilaldehid (340 g; 2,022 mol). Reakciona smeša je zatim mešana na 100 °C tokom 21 h. Reakciona smeša je dalje uparena in vacuo da bi se dobio 5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol (365 g; 2,004 mol, čistoća: 51%, izdvajanje: 99%) kao narandžasto ulje. Ovo ulje je upotrebljeno u sledećoj reakciji bez dodatnog prečišćavanja. LCMS (m/z) 183 (M+H<+>), retenciono vreme: 1,93 min, Postupak 120 V.
[0356] Korak 3A: Sinteza terc-butil 4-(1H-imidazol-1-karbonil)piperidin-1-karboksilata:
1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-karboksilna kiselina (512 g; 2233 mmol) je rastvorena u DCM-u (2 L) na 0 °C. U porcijama je zatim dodat 1,1'-karbonildiimidazol (380 g; 2345 mmol), pa je reakciona smeša mešana na st tokom 2 sata. Dalje su dodati H2O (1,5 L) i DCM. Nakon razdvajanja, organska faza je isprana vodom (2 x 800mL), a zatim je osušena upotrebom Na2SO4, profiltrirana i koncentrovani in vacuo. Ostatak je triturisan u iPr2O; čvrsta supstanca je dalje profiltrirana i isprana sa iPr2O (2 x 800 ml) da bi se obezbedio terc-butil 4-(1H-imidazol-1 karbonil)piperidin-1-karboksilat (621 g; 2223 mmol; čistoća: >95%, izdvajanje: 100%) u vidu belog praha. LCMS (m/z) 228 (M-H-) koji je u skladu sa kiselinom koja nastaje hidrolizom imidazolil amida na LC koloni, retenciono vreme: 2,07 min, Postupak 120 V.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,53 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 3,98 (d, J=11,9 i 2,0 Hz, 2H), 3,46 (tt, J=11,2 i 3,4 Hz, 1H), 2,90 (br s, 2H), 1,87 (d, J=12,7 Hz, 2H), 1,58-1,45 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).
[0357] Korak 3B: U rastvor 5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazola (365 g; 2,004 mol) u THF-u (1,5 L), mešan na st, u porcijama je dodat čvrst terc-butil 4-(1H-imidazol-1-karbonil)piperidin-1-karboksilat (560 g; 2,004 mol). Reakciona smeša je zatim mešana na st tokom 1 sat, pa je grejana na 80 °C tokom 4 sata. Reakciona smeša je potom uparena in vacuo. Dalje je dodat DCM (1,5 L) i smeša je isprana sa H2O (2 x 1 L). Organski slojevi su spojeni, osušeni upotrebom Na2SO4, pa su upareni in vacuo da bi se dobio terc-butil 4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-karboksilat (858 g; 2,181 mol, čistoća: 82%, izdvajanje: 109%) kao narandžasto ulje. Ovo ulje je upotrebljeno u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja. LCMS (m/z) 394 (M+H<+>), retenciono vreme: 2,75 min, Postupak 120 V.
Korak 4: U rastvor terc-butil 4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-karboksilata (858 g; 2,181 mol) u DCM-u (1,5 L), mešan na st, u porcijama je dodat 3M rastvor HCl u CPME-u (1,454 L, 4,362 mol). Reakciona smeša je zatim mešana na st tokom 30 h. Čvrsta supstanca je izdvojena filtriranjem, pa je isprana sa iPr2O (2 x 1 L), a zatim i sa Et2O (2 x 1 L) da bi se dobio (5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(piperidin-4-il)metanon, hidrohlorid kao žuti prah (460 g; 1,395 mol, čistoća: 68%, izdvajanje: 64,0%). Ovaj prah je upotrebljen u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja. LCMS (m/z) 294 (M+H<+>), retenciono vreme: 1,19 min, Postupak 120 V.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7,27 (s, 1H), 7,14 (tt, J=9,3 i 2,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J=6,5 Hz, 2H), 5,34 (dd, J=12,0 i 4,9 Hz, 1H), 3,48 (dd, J=19,1 i 12,0; 1H), 3,29 (m, 3H), 2,95 (m, 2H), 2,75 (ddd, J=19,1 i 5,0 i 1,4 Hz, 1H), 1,85 (m, 5H)
[0358] Korak 5: U rastvor (5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(piperidin-4-il)metanon, hidrohlorida (460 g; 1,395 mol), u H2O (1 L), dodat je 1 M rastvor NaOH (2,092 L, 2,092 mol). Rastvor je zatim mešan na st tokom 1 h. Reakciona smeša je potom ekstrahovana sa DCM-om (3 x 850 mL). Organski slojevi su spojeni, osušeni upotrebom Na2SO4, nakon čega su profiltrirani i upareni pod vakuumom da bi se dobila slobodna baza kao svetlo smeđe ulje (400 g). Slobodna baza je rastvorena u EtOH (800 ml) na st i ovaj rastvor je razdvojen na dva jednaka alikvota. Zatim je dodata čvrsta (1R)-(-)-10-kamforsulfonska kiselina (39,5 g; 170 mmol u svaki alikvot) i suspenzije su grejane na 80°C tokom 30 minuta. Dobijeni rastvori su dalje upareni in vacuo da bi se dobila tamno smeđa uljana čvrsta supstanca. U oba alikvota je potom dodat minimum EtOH potreban za resuspendovanje čvrstih supstanci, pa je smeša grejana na temperaturi refluksa i ponovo je dodat EtOH (ukupno 3,55 L u svaki alikvot) do potpune solubilizacije čvrstih supstanci. Dobijene smeše su spojene (ukupno 7,9 L) i ostavljene su da se ohlade do sobne temperature. Dobijena čvrsta supstanca je dalje izdvojena filtriranjem i isprana sa hladnim etanolom (300 ml) i iPr2O (2 x 400 ml) da bi se dobio (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(piperidin-4-il)metanon, so 1R-(-)-kamfor-10-sulfonske kiseline (182 g; 346 mmol; čistoća: >95%, izdvajanje: 24,8%) u vidu belog praha. LCMS (m/z) 294,2 (M+H<+>), retenciono vreme: 1,21 min, Postupak 1 20 V. Hiralni HPLC postupak 1: 2,60 i 3,32 min, ee=98,5%.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,62 (br s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,13 (t, J=9,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J=6,3 Hz, 2H), 5,34 (dd, J=11,8 i 5,0 Hz, 1H), 3,49 (dd, J=18,9 i 12,1 Hz, 1H), 3,32 (m, 3H), 2,99 (m, 2H), 2,90 (d, J=14,8 Hz, 1H), 2,76 (ddd, J=19,0; 4,7 i 1,1 Hz, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,40 (d, J=14,6 Hz, 1H), 2,24 (dt, J=18,0 i 3,7 Hz, 1H), 2,01 (d, J=13,2 Hz, 1H), 1,94 (t, J=4,4 Hz, 1H), 1,78 (m, 5H), 1,29 (m, 2H), 1,04 (s, 3H), 0,74 (s, 3H).
[0359] Korak 6: U suspenziju (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(piperidin-4-il)metanona, so 1R -(-)- kamfor-10-sulfonske kiseline (182 g; 346 mmol) u DCM-u (1,3 L), na 0°C je u kapima dodata TEA (121 ml; 866 mmol). U kapima je zatim dodat i čist Ac2O (32,7 ml; 346 mmol), pa je smeša mešana na st tokom 25 minuta. Dalje je dodata H2O i pH je podešen na 8 sa NaHCO3. Organski sloj je ispran sa 0,5 M rastvorom HCl (2 x 1,2 L), nakon čega je osušen upotrebom Na2SO4i profiltriran. Ovaj rastvor je dalje tretiran biljnim ugljem (25 g). Rastvor je zatim grejan na temperaturi refluksa tokom 25 minuta, pa je profiltriran kroz Celite i koncentrovan in vacuo. Ostatak je triturisan u vrućem Et20 (1,2 L) tokom 1 h; dobijena smeša je potom ohlađena do sobne temperature i profiltrirana, da bi se dobio (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)etanon (111 g; 331 mmol; čistoća: 100%, izdvajanje: 96%) kao beli prah. Ovaj proizvod je sušen 6 sati pod visokim vakuumom. LCMS (m/z) 336,1 (M+H<+>), retenciono vreme: 2,00 min, Postupak 120 V. Hiralni HPLC postupak 1: 6,04 i 3,32 min, ee=99,9%.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7,24 (s, 1H), 7,12 (tt, J=9,3 i 1,9 Hz, 1H), 6,84 (m, 2H), 5,34 (dd, J == 12,0 i 4,9 Hz, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,48 (ddd, J=19,0; 12,1 i 1,0 Hz, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,74 (ddd, J=19,1; 5,0 i 1,5 Hz, 1H), 2,62 (qd, J=12,8 i 2,5 Hz, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,84 (m, 1H), 1,71 (t, J=11,5 Hz, 1H), 1,49 (m, 1H), 1,33 (m, 1H).
[0360] PXRD obrazac sa Slike 5 je dobijen iz uzorka (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)etanona, pripremljenog trituracijom u vrućem dietil etru, nakon čega je sledilo hlađenje do sobne temperature i filtriranje, a dobijen je upotrebom Rigaku Miniflex II Desktop rendgentskog difraktometra na način koji sledi. Materijal je nanet na nosač za uzorke sa nultim pozadinskim signalom i skeniran je uz parametre:
Startni ugao = 2 Zaustavni ugao = 40
Širina koraka = 0,02
Vreme brojanja = 1,0
kV = 30 mA = 15
Osa skeniranja = 2 teta/teta.
Primer 204
1-(4-(5-(4-hlorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)etanon
[0361]
[0362] U rastvor 1-acetilpiperidin-4-karbonil hlorida (1,05 g; 5,54 mmol) u DCM-u (20 ml), mešan pod azotom na 0°C, dodat je DIPEA (2,4 ml; 13,8 mmol), nakon čega je u porcijama dodavan i 5-(4-hlorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazola (0,5 g; 2,77 mmol) tokom 1 min. Reakciona smeša je zatim mešana na st tokom oko 16 sati. Reakcija je praćena TLC postupkom. TLC mobilna faza: 40% EtOAc u heksanu, Rf vrednost: 0,2. Reakciona smeša je zatim razblažena sa vodom (10 mL) i ekstrahovana sa DCM (3x30 mL), nakon čega su razdvojeni organski slojevi isprani zasićenim rastvorom bikarbonata (25 ml) i slanim rastvorom (25 ml), pa osušeni upotrebom anhidrovanog Na2S04 i dalje profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom, da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni sa silika gelom (100-200 mesh-a), uz eluiranje sa 10-30% EtOAc u heksanu. Prikupljene frakcije su koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se obezbedilo jedinjenje iz naslova (292 mg; 0,83 mmol; prinos 30%). LC Postupak 4, retenciono vreme 8,81 min. MS (m/z) 334/336 (M+H<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,29-7,43 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,13 (dd, J=8,6; 2,9 Hz, 2 H), 5,30 (dd, J=11,8; 4,8 Hz, 1 H), 4,33 (br.s, 1H), 3,72-3,88 (m, 1 H), 3,40-3,56 (m, 1 H), 3,22-3,29 (m, 1 H), 3,01 - 3,16 (m, 1H), 2,52 - 2,74 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 1,80 (br. d., J=11,6 Hz, 1 H), 1,69 (br t., J=11,2 Hz, 1 H), 1,21 - 1,55 (m, 2 H).
[0363] Jedinjenja koja slede su sintetisana na analogni način, upotrebom bilo DIPEA ili TEA kao baze.
Primer 207
(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(1-(tiazol-2-il)piperidin-4-il)metanon
[0364]
[0365] U rastvor terc-butil 4-(hlorokarbonil)piperidin-1-karboksilata (10,2 g; 41 mmol), u DCM-u (100 ml), dodati su 5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol (15 g; 103 mmol) i DIPEA (54 ml; 308 mmol) na 0°C, pa je reakciona smeša mešana na st tokom 3 sata. Dodata je zatim voda (100 ml) i smeša je ekstrahovana sa DCM (2 x 100 ml), nakon čega je izdvojen organski sloj koji je dalje osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4, pa je profiltriran i koncentrovan, da bi se dobio sirovi terc-butil 4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-karboksilat (2,7 g; 7,5 mmol; prinos 7%) kao žuta polučvrsta supstanca. MS (m/z) 380 (M+Na<+>).
[0366] U rastvor terc-butil 4-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-karboksilata (2,7 g; 7,55 mmol), u DCM-u (40 ml), na 0°C je dodat TFA (2,9 ml; 37,8 mmol), pa je reakciona smeša mešana na st tokom 4 sata. Po završetku reakcije, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovi proizvod. Dobijeni sirovi proizvod je rastvoren u MeOH (50 ml) i zatim je dodata amberlistna A-21 jonoizmenjivačka smola do pH∼8, nakon čega je smola profiltrirana i filtrat je koncentrovan i osušen pod visokim vakuumom da bi se dobio (5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(piperidin-4-il)metanon (1,5 g; 5,78 mmol; prinos 76%) kao bela čvrsta supstanca. MS (m/z) 258 (M+H<+>).
[0367] U rastvor (5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)(piperidin-4-il)metanona (1g, 3,89 mmol) i 2-bromotiazola (0,765 g; 4,66 mmol), u suvom DMF-u (10 ml), dodat je Cs2CO3(1,9 g; 5,83 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na 100 °C tokom 16 sati i potom je ohlađena do sobne temperature. Reakciona smeša je dalje razblažena sa EtOAc (30 ml), pa je isprana vodom (50 ml) i izdvojen je organski sloj, dok je vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (30 ml). Organske faze su spojene, isprane vodom (50 ml), pa su razdvojeni organski slojevi osušeni upotrebom anh. Na2SO4i dalje su profiltrirani i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je rastvoren u DCM-u (10mL), nakon čega je pred-adsorbovan na silika gelu, a zatim je prečišćen normalno-faznom hromatografijom, upotrebom kolone sa silika gelom (100-200mesh-a) i elucije sa heksanom/EtOAc (60/40). Prikupljene frakcije su koncentrovane pod sniženim pritiskom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (130 mg; 0,363 mmol; prinos 9%) u vidu gume narandžaste boje. MS (m/z) 341 (M+H<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm, 7,27-7,38 (m, 2H), 7,18-7,26 (m, 2H), 7,03-7,18 (m, 3H), 6,80 (d, J=3,7 Hz, 1H), 5,31 (dd, J=11,8; 4,6 Hz, 1H), 3,83-3,95 (m, 2H), 3,49 (ddd, J=19,0; 12,0; 1,5 Hz, 1H), 3,30-3,38 (m, 1H), 3,02-3,16 (m, 2H), 2,59 -2,74 (m, 1H), 1,90 (br. d., J=11,4 Hz, 1H), 1,78 (br. d., J=11, 4Hz, 1H), 1,50-1,70 (m, 2H).
[0368] Postupkom iz Primera 90 je takođe pripremljen:
[0369] Postupkom iz Primera 171 je takođe pripremljen:
Farmaceutske kompozicije
[0370]
PRIMER A - Mast je pripremljena kombinovanjem 20% (m/m) jedinjenja iz Primera 8 i 80% (m/m) petrolatuma. Smeša je propuštana kroz valjkasti mlin do dobijanja jednolične konzistencije.
PRIMER B - Aerosolni sprej: Rastvor je pripremljen od sledećih komponenti: [Sastojak (Količina (m/m))]: Jedinjenje 8 (1,00), propilen glikol (5,00), golizorbat 80 (1,00), etanol (78,00), prečišćena voda (15,00). Rastvor je presut u konvencionalni aerosolni kontejner, pričvršćen je mehanizam ventila i kontejner je ispunjen azotom do 100 psig.
PRIMER C - Tablete su pripremljene uobičajenim postupcima i formuliane su na sledeći način:
[Sastojak (Količina po tableti)]: Jedinjenje (5 mg), mikrokristalna celuloza (100 mg), laktoza (100 mg), natrijum skrobni glikolat (30 mg), magnezijum stearat (2mg).
PRIMER D - Kapsule su pripremljene uobičajenim postupcima i formuliane su na sledeći način:
[Sastojak (Količina po tableti)]: Jedinjenje (15 mg), suvi skrob (178 mg), magnezijum stearat (2 mg).
Biološke analize:
Biološka in vitro analiza
[0371] Analiza vezivanja zasnovana na fluorescentnoj polarizaciji je upotrebljavana za ispitivanje aktivnosti jedinjenja ovog pronalaska. Detalji analize su opisani u Međunarodnoj patentnoj prijavi br. PCT/IB2014/059004, koja je sada Međunarodna patentna prijava - Pub. br. WO2014/125444.
[0372] Vrednosti pIC50su usrednjavane, da bi se odredila srednja vrednost iz najmanje 2 eksperimenta.
[0373] Kao što je utvrđeno prethodno navedenim postupkom, jedinjenja iz Primera 1-209 karakteriše pIC50između približno 5,0 i 9,0.
[0374] Na primer, jedinjenja iz Primera 1, 2, 4-6, 9, 11, 13, 14, 15, 18, 20-22, 25, 27-50, 53-63, 65-69, 71-77, 80, 81, 90-94, 170-173, 175, 176, 178-181 i 208 karakterisao je pIC50između približno 6,0 i 9,0.
[0375] Jedinjenja iz Primera 2, 3, 5-7, 9, 10, 13-16, 18, 19, 21, 22, 26, 29, 32, 33, 36-38, 40, 43, 44, 53, 54, 56, 58, 62, 65-68, 70, 75, 76, 79, 80, 83, 85, 87, 93, 95, 102, 105, 109, 112-114, 116, 122-125, 130, 131, 133, 136-140, 143, 145-149, 151-159, 164, 168, 169, 171, 172, 175-180, 183-185, 187-190, 193, 196-199, 203, 205 i 207 karakterisao je pIC50između približno 7,0 i 9,0. Dodatno, jedinjenja iz Primera 3, 7, 68 i 189 karakterisao je pIC50između približno 8,0 i 9,0.
[0376] Na primer, jedinjenja iz Primera 2, 13, 15, 32, 40, 42, 44, 48, 50, 56, 62, 66, 68, 91, 93 i 172 inhibiraju RIP1 kinazu u postupku koji je prethodno naveden sa srednjim pIC50od približno 7,4; 7,7; 7,1; 7,5; 7,3; 6,7; 7,8; 6,4; 6,2; 7,2; 7,1; 7,5; 8,1; 6,6; 7,0 i 7,8, tim redom. Dodatno, jedinjenja iz Primera 11, 12, 17, 55, 70, 81, 203 i 209 inhibiraju RIP1 kinazu u postupku koji je prethodno naveden sa srednjim pIC50od približno 7,5; 6,3; 6,9; 6,6; 6,4; 6,5; 7,5 i 5,6, tim redom.
Biološka in vivo analiza
[0377] Efikasnost RIP1 inhibitora može biti ispitana u miševima, in vivo, upotrebom modela za sindrom sistemskog inflamatornog odgovora pokrenut sa TNF-om (Duprez L. i saradnici, 2011, Immunity 35(6):908-918), odnosno upotrebom TNF-a i kaspaznog inhibitora zVAD. Model je prekidan na oko 3 sata (prema IACUC smernicama za gubitak temperature). Manifestacije izazvane TNF-om (ili TNF/zVAD) uključuju gubitak temperature, proizvodnju brojnih citokina (uključujući IL-6, IL-1b, MIP1β i MIP2) na periferiji, upalu jetre i creva i povećanje ćelijskih markera (LDH i CK), kao i markera oštećenja jetre (AST i ALT) u serumu. Inhibicija ovih manifestacija izazvanih TNF/zVAD-om može biti pokazana IP predtretmanom sa izabranim jedinjenjima. Na primer, miševi (8 miševa po grupi) su najpre tretirani nosačem ili jedinjenjem, 15 minuta pre istovremene i.v. primene mišjeg TNF (30μg/mišu) i zVAD (0,4mg/mišu). Gubitak temperature kod miševa je meren rektalnom sondom. Studija je prekidana kada je kod kontrolne grupe došlo do gubitka od 7 stepeni, prema našem IACUC protokolu. Svi podaci su prikazani kao srednja vrednost ± standardna greška srednje vrednosti. Reprezentativni podaci za jedinjenja iz Primera 13, 193 i 2013, predstavljeni tokom vremena i za vremenske tačke od 2,5, 3 i 2,5 sata, obezbeđeni su na Slikama 1A-3B. Podaci za jedinjenja iz Primera 13, 48, 66, 155, 158, 193 i 203 koja su ispitivana u ovom modelu, prikazani su u Tabeli 1.
[0378] Model može biti izveden sa dužim modalitetom (upotrebom samo i.v. TNF-a), što je rezultovalo prekidom studije za oko 8 sati (prema IACUC smernicama za gubitak temperature). Za TNF (samostalno) verziju modela, miševi (8 miševa u grupi) su najpre oralno predtretirani sa nosačem ili ispitivanim jedinjenjem u dozi od 100 mg/kg, 15 minuta pre i.v. primene mišjeg TNF-a (30μg/mišu). Svi podaci su prikazani kao srednja vrednost ± standardna greška srednje vrednosti. Podaci za jedinjenja koja su ispitivana u ovom modelu su obezbeđeni u Tabeli 2. Reprezentativni podaci za Primer 203, izraženi tokom vremena i u vremenskoj tački od 7,5 sati, tim redom, prikazani su na Slikama 4A i 4B.
Biološka in vitro analiza na ćelijama
[0379] Efikasnost RIP 1 inhibitora može biti ispitana u miševima i in vitro, u analizi nekroptoze, upotrebom humanih monocitnih leukemijskih U937 ili ćelija mišjeg fibrosarkoma miša L929. Kao što je to utvrđeno upotrebom postupka opisanog u publikaciji He S i saradnika 2009, Cell 137(6):1100-1111 i u Međunarodnoj patentnoj prijavi br. PCT/IB2014/059004, koja je sada Međunarodna patentna prijava - Pub. br. WO2014/125444, jedinjenja iz Primera 1-209 karakteriše pIC50između približno 5,0 i 9,0.
[0380] Na primer, jedinjenja iz Primera 2, 3, 6, 7, 9, 10, 13-16, 18, 19, 22, 40, 43, 44, 53, 54, 56, 58, 62, 65-68, 76, 79, 80, 87, 105, 108, 112, 114, 122, 124, 125, 130, 131, 139, 140, 146-148, 151, 153-155, 158, 164, 171, 172, 175-177, 179, 180, 184, 185, 187-190 inhibirala su nekrozu u U937 ćelijama u postupku koji je prethodno naveden, sa srednjim pIC50između približno 7,0 i 9,0.
[0381] Na primer, jedinjenja iz Primera 3, 7, 13, 15, 40, 44, 50, 53, 56, 60, 65, 66, 68, 76, 79, 93 i 190 inhibirala su nekrozu u U937 ćelijama u postupku koji je prethodno naveden, sa srednjim pIC50između približno 7,0 i 9,0.
[0382] Na primer, jedinjenja iz Primera 2, 13, 15, 32, 40, 42, 44, 48, 50, 56, 62, 66, 68, 91, 93 i 172 inhibirala su nekrozu u u U937 ćelijama u postupku koji je prethodno naveden, sa srednjim pIC50od približno 7,8; 8,3; 7,2; 6,8; 7,5; 6,6; 7,8; 6,4; 6,8; 7,5; 7,2; 8,0; 8,6; 7,0; 7,0 i 8,0, tim redom.
[0383] Dodatno, jedinjenja iz Primera i Referentnih primera 16, 17, 23, 64, 81, 174 i 209 inhibirala su nekrozu u U937 ćelijama u postupku koji je prethodno naveden, sa srednjim pIC50od približno 7,9; 6,2; 6,3; 6,5; 6,2; 6,3 i 5,7, tim redom.
[0384] Na primer, jedinjenja iz Primera 2, 13, 15, 40, 44, 48, 50, 56, 66, 68, 91, 93 i 172 inhibirala su nekrozu u U937 ćelijama u postupku koji je prethodno naveden, sa srednjim pIC50od približno 6,7; 8,3; 7,7; 7,8; 7,4; 6,7; 7,7; 7,3; 11,8; 8,3; 6,6; 7,1 i 6,2, tim redom. Vijabilnost je merena kvantifikovanjem ćelijskih nivoa ATP-a, upotrebom Cell Titer-Glo kompleta. Svi podaci predstavljaju srednju vrednost ± standardnu devijaciju srednje vrednosti.
[0385] Reference: WO2010075561A; EP295695 (US4,839,376; US4,990,529); EP322691 (US4,895,947); WO2009086303 (US20090163545); Postovskii, I. Y.; Vereshchagina, N. N., Doklady Akademii Nauk SSSR, 110, 802-804 (1956); Liu, X.-H., Hecheng Huaxue, 15 (2), 212-215 (2007); Santos, J. M.; Lopez, Y.; Aparicio, D.; Palacios, F., J. Org. Chem., 73(2), 550-557 (2008); Liu, X.-H.; Zhu, J.; Pan, C. -X.; Song, B.-A., Yingyong Huaxue, 24 (10), 1162-1166 (2007).

Claims (26)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje prema Formuli (I):
    gde: R<1>je (C1-C4)alkoksi-CH2-, fenil(C1-C4)alkoksi-CH2- ili supstituisana ili nesupstituisana (C2-C6)alkil, (C2-C4)alkinil, (C3-C6)cikloalkil, (C3-C6)cikloalkil-(C1-C4)alkil-grupa, ili je supstituisana ili nesupstituisana 5-6-člana heterocikloalkil grupa, dalje po izboru supstituisana halogenom ili (C1-C4)alkilnom grupom, pri čemu je navedena supstituisana (C2-C6)alkil, (C3-C6)cikloalkil, (C3-C6)cikloalkil-alkil- ili 5-6-člana heterocikloalkil grupa supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta koji su nezavisno izabrani od hidroksilne, (benziloksi)karbonil)amino, cijano, halogene, (C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkil, (C1‑C4)alkoksi, (C1-C4)alkil-CO-, cijano(C1-C4)alkil-CO-, (C1-C4)alkoksi-(C1-C4)alkil-CO-, (C1‑C4)alkoksi-CO-, (C1-C4)alkilNHCO-, ((C1-C4)alkil)((C1-C4)alkil)NCO-, halo(C1-C4)alkil-CO-, po izboru supstituisane (C3-C6)cikloalkil-CO-, po izboru supstituisane (C3-C6)cikloalkil-(C1‑C4)alkil-CO-, po izboru supstituisane fenil-CO-, po izboru supstituisane fenil-SO2-, po izboru supstituisane fenil(C1-C4)alkil-CO-, po izboru supstituisane 5-6-člane heteroaril-CO- i po izboru supstituisane 9-10-člane heteroaril-CO- grupe, pri čemu je navedena po izboru supstituisana (C3-C6)cikloalkil-CO-, po izboru supstituisana (C3-C6)cikloalkil-(C1-C4)alkil-CO-, po izboru supstituisana fenil-CO-, po izboru supstituisana fenil-SO2-, po izboru supstituisana fenil(C1-C4)alkil-CO-, po izboru supstituisana 5-6-člana heteroaril-CO- ili po izboru supstituisana 9-10-člana heteroaril-CO- grupa dalje po izboru supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta koji su nezavisno izabrani od halogene, cijano, (C1‑C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil-CO-, halo(C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkil-CO-, (C3‑C6)cikloalkil i 5-6-člane heterocikloalkilne grupe; ili navedena supstituisana (C2-C4)alkinil, (C3-C6)cikloalkil ili 5-6-člana heterocikloalkil grupa je supstituisana sa po izboru supstituisanom fenil, 5-6-članom heteroaril ili 9-članom heteroaril grupom, pri čemu je navedena fenil, 5-6-člana heteroaril ili 9-člana heteroaril grupa po izboru supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta koji su nezavisno izabrani od halogene, (C1-C4)alkil, (C1‑C4)alkil-CO-, halo(C1-C4)alkil i halo(C1-C4)alkil-CO- grupe; R<2>je supstituisana ili nesupstituisana fenil, (C3-C6)cikloalkil, 5-6-člana heterocikloalkil grupa koji sadrži kiseonik, 5-6-člana heteroaril, 9-člana heteroaril, 9-10-člana karbociklična-aril ili 9-10-člana heterociklična-aril grupa, pri čemu je navedena supstituisana fenil, (C3-C6)cikloalkil, 5-6-člana heterocikloalkil, 5-6-člana heteroaril, 9-člana heteroaril, 9-10-člana karbociklična-aril ili 9-10-člana heterociklična-aril grupa supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta koji su nezavisno izabrani od halogene, (C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, halo(C1-C4)alkoksi i cijano grupe; R<3>je H ili halogen; ili njegova so, pod uslovom da jedinjenje nije cikloheksil(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)metanon ili 2,2-dimetil-1-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)butan-1-on.
  2. 2. Jedinjenje, ili njegova so, prema patentnom zahtevu 1, gde: R<1>je supstituisana ili nesupstituisana (C2-C6)alkil, (C4-C6)cikloalkil, (C4-C6)cikloalkilalkil- ili 5-6-člana heterocikloalkil grupa, pri čemu je navedena supstituisana (C2-C6)alkil, (C4-C6)cikloalkil, (C4-C6)cikloalkil-alkil- ili 5-6-člana heterocikloalkil grupa supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta koji su nezavisno izabrani od hidroksilne, (benziloksi)karbonil)amino, halogene, (C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkil-CO-, halo(C1-C4)alkil-CO- i po izboru supstituisane 5-6-člane heteroaril-CO- grupe, pri čemu je navedena po izboru supstituisana 5-6-člana heteroaril-CO- grupa dalje po izboru supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta koji su nezavisno izabrani od (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkil-CO-, halo(C1-C4)alkil i halo(C1-C4)alkil-CO- grupe, ili navedena supstituisana (C4-C6)cikloalkil ili 5-6-člana heterocikloalkil grupa je supstituisana sa po izboru supstituisanom fenil, 5-6-članom heteroaril ili 9-članom heteroaril grupom po izboru supstituisanom sa 1 ili 2 supstituenta koji su nezavisno izabrani od halogene, (C1-C4)alkil, (C1‑C4)alkil-CO-, halo(C1-C4)alkil i halo(C1-C4)alkil-CO- grupe; R<2>je supstituisana ili nesupstituisana fenil, (C3-C6)cikloalkil, 5-člana heterocikloalkil grupa koja sadrži kiseonik, 5-6-člana heteroaril ili 9-člana heteroaril grupa, pri čemu je navedena supstituisana fenil, (C3-C6)cikloalkil, 5-člana heterocikloalkil, 5-6-člana heteroaril ili 9-člana heteroaril grupa supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta koji su nezavisno izabrani od halogene, (C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi i cijano grupe; i R<3>je H
  3. 3. Jedinjenje, ili njegova so, prema patentnom zahtevu 1, gde: R<1>je supstituisana ili nesupstituisana (C2-C6)alkil, (C4-C6)cikloalkil, (C4-C6)cikloalkilalkil- ili 5-6-člana heterocikloalkil grupa, pri čemu je navedena supstituisana (C2-C6)alkil, (C4-C6)cikloalkil, (C4-C6)cikloalkil-alkil- ili 5-6-člana heterocikloalkil grupa supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta koji su nezavisno izabrani od hidroksilne, (benziloksi)karbonil)amino, halogene, (C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkil-CO-, halo(C1-C4)alkil-CO- i po izboru supstituisane 5-6-člane heteroaril-CO-, pri čemu je navedena po izboru supstituisana 5-6-člana heteroaril-CO- grupa dalje po izboru supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta koji su nezavisno izabrani od (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkil-CO-, halo(C1-C4)alkil i halo(C1‑C4)alkil-CO- grupe, ili navedena supstituisana (C4-C6)cikloalkil ili 5-6-člana heterocikloalkil grupa je supstituisana sa po izboru supstituisanom fenil, 5-6-članom heteroaril ili 9-članom heteroaril grupom po izboru supstituisanom sa 1 ili 2 supstituenta koji su nezavisno izabrani od halogene, (C1-C4)alkil, (C1‑C4)alkil-CO-, halo(C1-C4)alkil i halo(C1-C4)alkil-CO- grupe; R<2>je supstituisana ili nesupstituisana fenil, 5-6-člana heterocikloalkil grupa koji sadrži kiseonik, pri čemu je navedena supstituisana 5-6-člana heterocikloalkil grupa supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta koji su nezavisno izabrani od halogene, (C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi i cijano grupe; i R<3>je H
  4. 4. Jedinjenje, ili njegova so, prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, Formule (II):
  5. 5. Jedinjenje, ili njegova so, prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, gde je R<1>supstituisana ili nesupstituisana 5-6-člana heterocikloalkil grupa.
  6. 6. Jedinjenje, ili njegova so, prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, gde je R<1>supstituisana ili nesupstituisana 5-6-člana heterocikloalkil grupa, dalje po izboru supstituisana sa halogenom ili (C1-C4)alkil grupom.
  7. 7. Jedinjenje, ili njegova so, prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, gde je R<1>supstituisana piperidinil grupa, pri čemu je supstituisana piperidinil grupa supstituisana sa supstituentom izabranim od (C1-C4)alkil-CO-, halo(C1-C4)alkil-CO-, cijano(C1-C4)alkil-CO-, (C1-C4)alkoksi-(C1‑C4)alkil-CO-, (C1-C4)alkilNHCO-, po izboru supstituisane (C3-C6)cikloalkil-CO-, po izboru supstituisane (C3-C6)cikloalkil-(C1-C4)alkil-CO-, po izboru supstituisane fenil-CO-, po izboru supstituisane fenil-SO2-, po izboru supstituisane fenil(C1-C4)alkil-CO-, po izboru supstituisane 5-6-člane heteroaril-CO- i po izboru supstituisane 9-10-člane heteroaril-CO- grupe, pri čemu je navedena po izboru supstituisana (C3-C6)cikloalkil-CO-, po izboru supstituisana (C3-C6)cikloalkil-(C1-C4)alkil-CO-, po izboru supstituisana fenil-CO-, po izboru supstituisana fenil-SO2-, po izboru supstituisana fenil(C1-C4)alkil-CO-, po izboru supstituisana 5-6-člana heteroaril-CO- ili po izboru supstituisana 9-10-člana heteroaril-CO- grupa dalje po izboru supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta koji su nezavisno izabrani od halogene, cijano, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil-CO-, halo(C1‑C4)alkil, halo(C1-C4)alkil-CO-, (C3-C6)cikloalkil i 5-6-člane heterocikloalkilne grupe.
  8. 8. Jedinjenje, ili njegova so, prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, gde je R<1>supstituisana piperidinil grupa, dalje po izboru supstituisana halogenom ili (C1-C4)alkil grupom, pri čemu je supstituisana piperidinil grupa supstituisana sa supstituentom izabranim od (C1-C4)alkil-CO-, halo(C1-C4)alkil-CO-, cijano(C1-C4)alkil-CO-, (C1-C4)alkoksi-(C1-C4)alkil-CO-, (C1-C4)alkilNHCO-, po izboru supstituisane (C3-C6)cikloalkil-CO-, po izboru supstituisane (C3-C6)cikloalkil-(C1-C4)alkil-CO-, po izboru supstituisane fenil-CO-, po izboru supstituisane fenil-SO2-, po izboru supstituisane fenil(C1-C4)alkil-CO-, po izboru supstituisane 5-6-člane heteroaril-CO- i po izboru supstituisane 9-10-člane heteroaril-CO- grupe, pri čemu je navedena po izboru supstituisana (C3-C6)cikloalkil-CO-, po izboru supstituisana (C3-C6)cikloalkil-(C1-C4)alkil-CO-, po izboru supstituisana fenil-CO-, po izboru supstituisana fenil-SO2-, po izboru supstituisana fenil(C1-C4)alkil-CO-, po izboru supstituisana 5-6-člana heteroaril-CO- ili po izboru supstituisana 9-10-člana heteroaril-CO- grupa dalje po izboru supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta koji su nezavisno izabrani od halogene, cijano, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil-CO-, halo(C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkil-CO-, (C3-C6)cikloalkil i 5-6-člane heterocikloalkilne grupe.
  9. 9. Jedinjenje, ili njegova so, prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, gde je R<1>supstituisana piperidin-4-il grupa dalje supstituisana sa CH3CO-, CF3CO- ili sa 1-metil-1H-pirol-2-il-CO-.
  10. 10. Jedinjenje, ili njegova so, prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, gde je R<1>supstituisana piperidinil grupa, pri čemu je supstituisana piperidinil grupa po izboru supstituisana sa halogenim ili (C1-C4)alkil supstituentom i dalje je supstituisana sa po izboru supstituisanom fenil, 5-6-članom heteroaril ili 9-članom heteroaril grupom, pri čemu je po izboru supstituisana fenil, 6-člana heteroaril ili 9-člana heteroaril grupa po izboru supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta koji su nezavisno izabrani od halogene, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkil-CO-, halo(C1-C3)alkil i halo(C1-C3)alkil-CO-grupe.
  11. 11. Jedinjenje, ili njegova so, prema bilo kom od patentnih zahteva 1-10, gde je R<2>supstituisana ili nesupstituisana fenil, (C3-C6)cikloalkil, 5-6-člana heterocikloalkil grupa koji sadrži kiseonik, 5-6-člana heteroaril, 9-člana heteroaril, 9-10-člana karbociklična-aril ili 9-10-člana heterociklična-aril grupa, pri čemu je navedena supstituisana fenil, (C3-C6)cikloalkil, 5-6-člana heterocikloalkil, 5-6-člana heteroaril, 9-člana heteroaril, 9-10-člana karbociklična-aril ili 9-10-člana heterociklična-aril grupa dalje supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta koji su nezavisno izabrani od halogene, (C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, halo(C1-C4)alkoksi i cijano grupe.
  12. 12. Jedinjenje, ili njegova so, prema bilo kom od patentnih zahteva 1-10, gde je R<2>nesupstituisani fenil.
  13. 13. Jedinjenje, ili njegova so, prema bilo kom od patentnih zahteva 1-10, gde je R<2>fenil supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta koji su nezavisno izabrani od halogene, (C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, halo(C1-C4)alkoksi i cijano grupe.
  14. 14. Jedinjenje, ili njegova so, prema bilo kom od patentnih zahteva 1-10, gde je R<2>po izboru supstituisana 6-člana heteroaril grupa koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma azota, pri čemu je heteroaril grupa po izboru supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta koji su nezavisno izabrani od halogene, (C1‑C4)alkil, halo(C1-C4)alkil i (C1-C4)alkoksi grupe.
  15. 15. Jedinjenje, ili njegova so, prema bilo kom od patentnih zahteva 1-14, gde je R<3>H.
  16. 16. Jedinjenje, ili njegova so, prema bilo kom od patentnih zahteva 1-15, gde je so farmaceutski prihvatljiva so.
  17. 17. Jedinjenje, ili njegova so, prema patentnom zahtevu 1, koje je (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)etanon ili njegovs farmaceutski prihvatljivs so.
  18. 18. Jedinjenje, ili njegova so, prema patentnom zahtevu 1, koje je (S)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil)piperidin-1-il)etanon.
  19. 19. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, prema bilo kom od patentnih zahteva 16-18, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih eksipijenasa.
  20. 20. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 19, koja dalje sadrži najmanje još jedno terapijski aktivno sredstvo.
  21. 21. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema bilo kojem od patentnih zahteva 16-18 za upotrebu u terapiji.
  22. 22. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema bilo kom od patentnih zahteva 16-18 za upotrebu u lečenju oboljenja ili poremećaja posredovanih sa RIP1 kinazom koji su izabrani od inflamatornog oboljenja creva (uključujući Kronovu bolest i ulcerozni kolitis), psorijaze, odvajanje mrežnjače (i degeneracije), pigmentoznog retinitisa, makularne degeneracije, pankreatitisa, atopijskog dermatitisa, artritisa (uključujući reumatoidni artritis, spondiloartritis, giht, juvenilni idiopatski artritis (juvenilni idiopatski artritis sa sistemskim početkom (SoJIA)), psorijatični artritis), kao i od sistemskog eritemskog lupusa (SLE), Sjogrenovog sindroma, sistemske skleroderme, antifosfolipidnog sindroma (APS), vaskulitisa, osteoartritisa, oštećenja/oboljenja jetre (nealkoholnog steatohepatitisa, alkoholnog steatohepatitisa, autoimunog hepatitisa, autoimunog hepatobilijarnog oboljenja, primarnog sklerozirajućeg holangitisa (PSC), acetaminofenske toksičnosti, hepatotoksičnosti), oštećenja/povrede bubrega (nefritisa, transplantacije bubrega, operacije, primene nefrotoksičnih lekova npr. cisplatina, akutne povrede bubrega (AKI) celijakije, autoimunske idiopatske trombocitopenične purpure (autoimune ITP), odbacivanja transplantata (odbacivanja transplantiranih organa, tkiva i ćelija), ishemijske reperfuzione povrede čvrstih organa, sepse, sindroma sistemskog inflamatornog odgovora (SIRS), cerebrovaskularnog događaja (CVA, moždanog udara), infarkta miokarda (MI), ateroskleroze, Hantingtonove bolesti, Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze (ALS), neonatalne hipoksične povrede mozga, ishemijske povrede mozga, traumatske povrede mozga alergijskih oboljenja (uključujući astmu i atopijski dermatitis), opekotina, multiple skleroze, dijabetesa tipa I, Vegenerove granulomatoze, plućne sarkoidoze, Behčetove bolesti, sindroma groznice povezanog sa interleukin-I konvertujućim enzimom (ICE, poznat i kao kaspaza-1), hronične opstruktivne bolesti pluća (HOBP), oštećenja izazvanog dimom cigareta, cistične fibroze, periodičnog sindroma povezanog sa receptorom za faktor nekroze tumora (TRAPS), neoplastičnog tumora, peridontitisa, NEMO-mutacija (mutacija modulatornog gena koji je ključan za NF-kapa-B (poznat i kao IKK gama ili IKKG)), a posebno, sindroma deficijencije NEMO, deficijencije HOIL-1 ((takođe poznate i kao RBCKI) deficijencije hemoksidisane IRP2 ubikvitin ligaze-1), sindroma deficijencije kompleksa udruživanja linearnih ubikvitinskih lanaca (LUBAC), hematoloških i maligniteta solidnih organa, bakterijskih infekcija i virusnih infekcija (kao što su grip, stafilokokna i infekcija mikobakterijama (tuberkuloza)) i oboljenja lizozomskog skladištenja (posebno se odnosi na Gaušerovu bolest, a uključuje i GM2 gangliozidozu, alfa-manozidozu, aspartilglukozaminuriju, bolest skladištenja holesteril estara, hroničnu deficijenciju heksozaminidaze A, cistinoze, Danonovu bolest, Fabrijevu bolest, Farberovu bolest, fukozidozu, galaktozijalidozu, GMI gangliozidozu, mukolipidozu, infatilnu bolest skladištenja slobodne sijalinske kiseline, juvenilnu deficijenciju heksozaminidaze A, Krabovu bolest, deficijenciju lizozomske kisele lipaze, metahromatsku leukodistrofiju, mukopolisaharidozne poremećaje, multiplu sulfataznu deficijenciju, Njuman-Pikovu bolest, neuronske ceroidne lipofuscinoze, Pompeovu bolest, piknodizostozu, Sandhofovu bolest, Šindlerovu bolest, bolest skladištenja sijalinske kiseline, Taj-Sahovu i Volmanovu bolest), i dalje od Stevens-Johnson-ovog sindroma, toksične epidermalne nekroliza, glaukoma, povrede kičmene moždine, duktalnog adenokarcinoma pankreasa, hepatocelularnog karcinoma, mezotelioma, melanoma, akutne insuficijencije jetre i zaštite/ublažavanja zračenja, poremećaja sluha poput gubitka sluha indukovanog bukom i lekovima povezanim sa ototoksičnošću, kao što je cisplatin, ili za lečenje ćelija ex vivo radi očuvanja vitalnosti i funkcije.
  23. 23. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema patentnom zahtevu 22, za upotrebu u lečenju multiple skleroze.
  24. 24. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema patentnom zahtevu 22, za upotrebu u lečenju amiotrofične lateralne skleroze (ALS).
  25. 25. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema patentnom zahtevu 22, za upotrebu u lečenju Alchajmerove bolesti.
  26. 26. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema patentnom zahtevu 22, za upotrebu u lečenju Parkinsonove bolesti.
RS20210313A 2015-05-19 2016-05-19 Heterociklični amidi kao kinazni inhibitori RS61568B1 (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562163552P 2015-05-19 2015-05-19
US201562167359P 2015-05-28 2015-05-28
US201562197602P 2015-07-28 2015-07-28
PCT/IB2016/052948 WO2016185423A1 (en) 2015-05-19 2016-05-19 Heterocyclic amides as kinase inhibitors
EP16724975.4A EP3298002B1 (en) 2015-05-19 2016-05-19 Heterocyclic amides as kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61568B1 true RS61568B1 (sr) 2021-04-29

Family

ID=56080431

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210313A RS61568B1 (sr) 2015-05-19 2016-05-19 Heterociklični amidi kao kinazni inhibitori

Country Status (35)

Country Link
US (4) US10590085B2 (sr)
EP (1) EP3298002B1 (sr)
JP (3) JP6700311B2 (sr)
KR (1) KR20180004733A (sr)
CN (2) CN112370452A (sr)
AU (2) AU2016263156B2 (sr)
CA (1) CA2986102C (sr)
CL (1) CL2017002908A1 (sr)
CO (1) CO2017011754A2 (sr)
CR (1) CR20170524A (sr)
CY (1) CY1124187T1 (sr)
DK (1) DK3298002T3 (sr)
DO (1) DOP2017000267A (sr)
EA (1) EA036452B1 (sr)
ES (1) ES2848398T3 (sr)
HR (1) HRP20210300T1 (sr)
HU (1) HUE053564T2 (sr)
IL (1) IL255246A0 (sr)
LT (1) LT3298002T (sr)
MA (1) MA42109B1 (sr)
MX (1) MX383935B (sr)
MY (1) MY192059A (sr)
NZ (1) NZ736665A (sr)
PE (1) PE20180508A1 (sr)
PH (1) PH12017502090A1 (sr)
PL (1) PL3298002T3 (sr)
PT (1) PT3298002T (sr)
RS (1) RS61568B1 (sr)
SG (1) SG11201708707UA (sr)
SI (1) SI3298002T1 (sr)
SM (1) SMT202100101T1 (sr)
TW (1) TWI730959B (sr)
UY (1) UY36680A (sr)
WO (1) WO2016185423A1 (sr)
ZA (1) ZA201707176B (sr)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT2502911T (lt) 2004-06-24 2017-09-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Atp surišančios kasetės transporterių moduliatoriai
EP1945632B1 (en) 2005-11-08 2013-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic modulators of atp-binding cassette transporters
WO2007079139A2 (en) 2005-12-28 2007-07-12 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US8969386B2 (en) 2007-05-09 2015-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
SI2225230T1 (sl) 2007-12-07 2017-03-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Trdne oblike 3-(6-(1-2,2-difluorobenzo(d)(1,3)dioxol-5-il)ciklopropan- karboksamido)-3-metilpiridin-2-il) benzojske kisline
EP2639224B1 (en) 2007-12-07 2016-08-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for producing cycloalkylcarboxiamido-pyridine benzoic acids
NZ720282A (en) 2008-02-28 2017-12-22 Vertex Pharma Heteroaryl derivatives as cftr modulators
US12458635B2 (en) 2008-08-13 2025-11-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
SI2408750T1 (sl) 2009-03-20 2015-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Postopek za izdelavo modulatorjev cistično-fibroznega transmembranskega regulatorja prevodnosti
HRP20211752T1 (hr) 2010-04-07 2022-02-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Farmaceutski pripravci 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline i njihova primjena
WO2013112804A1 (en) 2012-01-25 2013-08-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of 3-(6-(1-(2.2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
EP2819670A1 (en) 2012-02-27 2015-01-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administration thereof
JP6963896B2 (ja) 2013-11-12 2021-11-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated Ｃｆｔｒ媒介性疾患の処置のための医薬組成物を調製する方法
PT3221692T (pt) 2014-11-18 2021-09-10 Vertex Pharma Processo de realização de testagem de alta produtividade por cromatografia líquida de alta eficiência
EP3224245B1 (en) 2014-12-24 2018-09-12 National Institute Of Biological Sciences, Beijing Necrosis inhibitors
TWI730959B (zh) 2015-05-19 2021-06-21 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之雜環醯胺
TW201831464A (zh) * 2016-11-18 2018-09-01 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之雜環醯胺
US20200062735A1 (en) 2017-02-27 2020-02-27 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as kinase inhibitors
CA3063934A1 (en) 2017-05-17 2018-11-22 Denali Therapeutics Inc. Kinase inhibitors and uses thereof
AR113811A1 (es) 2017-10-31 2020-06-10 Hoffmann La Roche Sulfonas y sulfóxidos bicíclicos y métodos de uso de los mismos
WO2019224773A1 (en) * 2018-05-23 2019-11-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as rip1 kinase inhibitors
WO2019224774A1 (en) * 2018-05-23 2019-11-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as rip1 kinase inhibitors
WO2020044206A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as kinase inhibitors for use in the treatment cancer
CN113302193A (zh) 2019-01-11 2021-08-24 豪夫迈·罗氏有限公司 双环吡咯并三唑酮化合物及其使用方法
CN109912574A (zh) * 2019-05-06 2019-06-21 合肥工业大学 一种二氢吡唑类化合物及其制备方法和用途
JP7367062B2 (ja) * 2019-05-09 2023-10-23 ▲勁▼方医▲薬▼科技（上海）有限公司 ビス複素環式カルボニル置換ジヒドロピラゾール化合物、その調製方法、及びその医薬的使用
WO2020237047A1 (en) * 2019-05-22 2020-11-26 Agios Pharmaceuticals, Inc. Crystalline salt forms of n-(4-(4-(cyclopropylmethyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)quinoline-8-sulfonamide
WO2021046515A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of receptor interacting protein kinase i for the treatment of disease
IL291665B2 (en) 2019-09-27 2025-07-01 Univ Texas Inhibitors of receptor interacting protein kinase i for the treatment of disease
BR112022010082A2 (pt) 2019-11-26 2022-08-30 Univ Texas Composto de fórmula estrutural i ou sal do mesmo, composição farmacêutica, uso do composto e uso da composição farmacêutica
IL298188A (en) 2020-05-20 2023-01-01 Sironax Ltd Circular structures of piperazine
JP7774579B2 (ja) * 2020-05-20 2025-11-21 シロナックス リミテッド． ピペラジン複素環アミド尿素類を含む受容体共役タンパク質１阻害剤
KR20230012582A (ko) * 2020-05-20 2023-01-26 시로낙스 엘티디 아제티딘 환형 우레아
TW202214617A (zh) 2020-06-02 2022-04-16 法商賽諾菲公司 作為ｒｉｐｋ１抑制劑之異㗁唑啶及其用途
CN117500795A (zh) * 2021-03-18 2024-02-02 维泰瑞隆有限公司 受体相互作用蛋白1抑制剂、其制备及用途
IL308348A (en) * 2021-05-20 2024-01-01 Sironax Ltd RIP1 modulators including cyclic ureas aztidine, their preparation and uses
CN117460722A (zh) 2021-08-10 2024-01-26 艾伯维公司 烟酰胺ripk1抑制剂
JP2024544533A (ja) 2021-11-11 2024-12-03 ジェンザイム・コーポレーション Ｒｉｐｋ１阻害剤としてのイソオキサゾリジン及びその使用
CN116496256B (zh) * 2022-01-04 2025-03-28 北京赛特明强医药科技有限公司 羰基桥连杂环类化合物、及其组合物与应用
US11816144B2 (en) * 2022-03-31 2023-11-14 Pinterest, Inc. Hair pattern determination and filtering
CN115326999B (zh) * 2022-10-12 2022-12-27 深圳市海滨制药有限公司 一种奥司他韦环氧中间体及其异构体的检测方法
WO2024233544A1 (en) 2023-05-10 2024-11-14 Genzyme Corporation Isoxazolidines as ripk1 inhibitors and use thereof
CN121079291A (zh) 2023-05-10 2025-12-05 建新公司 作为ripk1抑制剂的异噁唑烷及其使用
CN121487930A (zh) 2023-05-10 2026-02-06 建新公司 作为ripk1抑制剂的异噁唑烷及其用途
WO2025045281A2 (zh) 2023-08-31 2025-03-06 杭州百诚医药科技股份有限公司 苯并氮杂䓬酮类化合物及其用途

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH062742B2 (ja) 1987-06-17 1994-01-12 三井東圧化学株式会社 新規２‐ピラゾリン類及びそれを有効成分とする脳血管障害治療剤
HU202106B (en) * 1987-06-17 1991-02-28 Mitsui Toatsu Chemicals Process for producing pharmaceutical compositions containing pyrazolin derivatives
US4895947A (en) 1987-12-17 1990-01-23 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Process for producing 1-acyl-2-pyrazoline derivative
CL2004000366A1 (es) 2003-02-26 2005-01-07 Pharmacia Corp Sa Organizada B USO DE UNA COMBINACION DE UN COMPUESTO DERIVADO DE PIRAZOL INHIBIDOR DE QUINASA p38, Y UN INHIBIDOR DE ACE PARA TRATAR DISFUNCION RENAL, ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y VASCULAR, RETINOPATIA, NEUROPATIA, EDEMA, DISFUNCION ENDOTELIAL O INSULINOPATIA.
EP1633349A1 (en) 2003-05-02 2006-03-15 Elan Pharmaceuticals, Inc. 4-bromo-5- (2-chloro-benzoylamino)-1h-pyrazole-3-carboxylic acid (1-(aminocarbonyl) eth-1-yl) amide derivatives and related compounds as bradykinin b1 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
AR053662A1 (es) 2005-01-21 2007-05-16 Astex Therapeutics Ltd Compuestos de pirazol inhibidores de la actividad quinasa cdk y gsk
WO2009086303A2 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
JP2012513481A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 プレジデント アンド フェロウズ オブ ハーバード カレッジ ネクロトーシスの小分子阻害剤
PE20131343A1 (es) 2010-09-21 2013-11-18 Eisai Randd Man Co Ltd Derivados de acido benzoico
US9643977B2 (en) * 2011-03-11 2017-05-09 President And Fellows Of Harvard College Necroptosis inhibitors and methods of use therefor
TWI547494B (zh) 2011-08-18 2016-09-01 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類
TWI637951B (zh) * 2013-02-15 2018-10-11 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之雜環醯胺類
EP3224245B1 (en) * 2014-12-24 2018-09-12 National Institute Of Biological Sciences, Beijing Necrosis inhibitors
TWI730959B (zh) 2015-05-19 2021-06-21 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之雜環醯胺
WO2017096301A1 (en) 2015-12-04 2017-06-08 Denali Therapeutics Inc. Isoxazolidine derived inhibitors of receptor interacting protein kinase 1 (ripk 1)
TW201831464A (zh) 2016-11-18 2018-09-01 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之雜環醯胺
US20200062735A1 (en) 2017-02-27 2020-02-27 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AU2019201480B2 (en) 2020-06-11
SMT202100101T1 (it) 2021-03-15
PH12017502090A1 (en) 2018-05-07
KR20180004733A (ko) 2018-01-12
US20180134665A1 (en) 2018-05-17
PE20180508A1 (es) 2018-03-09
LT3298002T (lt) 2021-01-11
CN107624111A (zh) 2018-01-23
PT3298002T (pt) 2020-12-28
ZA201707176B (en) 2019-05-29
HUE053564T2 (hu) 2021-07-28
US20230120185A1 (en) 2023-04-20
EA201792535A1 (ru) 2018-10-31
JP6700311B2 (ja) 2020-05-27
CA2986102A1 (en) 2016-11-24
MA42109A (fr) 2018-03-28
CA2986102C (en) 2024-01-02
AU2019201480C1 (en) 2021-11-25
CO2017011754A2 (es) 2018-02-09
ES2848398T3 (es) 2021-08-09
CR20170524A (es) 2018-01-22
HK1245244A1 (en) 2018-08-24
AU2016263156A1 (en) 2017-11-16
CN107624111B (zh) 2020-11-03
CL2017002908A1 (es) 2018-04-20
MY192059A (en) 2022-07-25
DOP2017000267A (es) 2018-01-31
MX2017014809A (es) 2018-02-09
CN112370452A (zh) 2021-02-19
TW201718508A (zh) 2017-06-01
US10590085B2 (en) 2020-03-17
PL3298002T3 (pl) 2021-06-14
JP2018515555A (ja) 2018-06-14
IL255246A0 (en) 2017-12-31
WO2016185423A1 (en) 2016-11-24
EP3298002A1 (en) 2018-03-28
JP2021138731A (ja) 2021-09-16
MA42109B1 (fr) 2021-03-31
TWI730959B (zh) 2021-06-21
US20200165205A1 (en) 2020-05-28
AU2019201480A1 (en) 2019-03-28
EA036452B1 (ru) 2020-11-12
EP3298002B1 (en) 2020-12-16
JP2020143079A (ja) 2020-09-10
HRP20210300T1 (hr) 2021-04-02
US11485710B2 (en) 2022-11-01
SG11201708707UA (en) 2017-12-28
JP7204821B2 (ja) 2023-01-16
NZ736665A (en) 2024-10-25
US10899716B2 (en) 2021-01-26
UY36680A (es) 2016-12-30
AU2016263156B2 (en) 2018-12-06
US20210253532A1 (en) 2021-08-19
DK3298002T3 (da) 2021-02-15
JP6893271B2 (ja) 2021-06-23
CY1124187T1 (el) 2022-05-27
BR112017024941A2 (pt) 2018-07-31
MX383935B (es) 2025-03-14
SI3298002T1 (sl) 2021-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7204821B2 (ja) キナーゼ阻害剤である複素環式アミド
US10961258B2 (en) Heterocyclic amides as kinase inhibitors
US20170266199A1 (en) Heterocyclic amides as rip1 kinase inhibitors as medicaments
US20230192676A1 (en) Heterocyclic Amides as Kinase Inhibitors
WO2019224773A1 (en) Heterocyclic amides as rip1 kinase inhibitors
HK1245244B (en) Heterocyclic amides as kinase inhibitors
BR112017024941B1 (pt) Compostos amidas heterocíclicas, composição farmacêutica que os compreende, bem como uso dos compostos no tratamento de doenças mediadas por proteína quinase rip1