RS61694B1

RS61694B1 - Fizički i hemijski stabilne oralne suspenzije givinostata

Info

Publication number: RS61694B1
Application number: RS20210421A
Authority: RS
Inventors: Giuseppe Colombo; Roberta Artico; Paolo Mascagni; Maria Valmen Monzani; Silvia Puccianti
Original assignee: Italfarmaco Spa
Priority date: 2015-11-03
Filing date: 2016-10-28
Publication date: 2021-05-31
Also published as: CN113368044B; RU2018120170A3; IL258608B; HRP20210747T1; JP2019501116A; SMT202100161T1; CY1124092T1; NO2025053I1; FR25C1051I1; PT3370697T; ES2870201T3; PL3370697T3; TW201722401A; MX2018004505A; EP3370697B1; JP6800970B2; AU2016349169B2; BR122024001653A2; MX380361B; US20180311160A1

Description

Opis pronalaska

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na fizički i hemijski stabilne formulacije Givinostata i/ili farmacetski prihvatljivih soli pogodne za oralnu primenu.

OSNOVA PRONALASKA

[0002] Histon deacetilaze (HDAC) su klasa enizima koji uklanjaju acetil grupe iz ε-N-acetil lizin aminokiseline na histonu. Ovo je važno jer je DNK obmotana oko histona, i DNK ekspresija je regulisana acetilacijom i decetilacijom.

[0003] Inhibitori HDAC (HDACi) imaju efekte na nehistonske proteine koji su povezani sa acetilacijom. HDACi mogu promeniti stepen acetiliacije ovih molekula, i, stoga, povećati ili potisnuti njihovu aktivnost. HDACi se dugo koriste u psihijatriji i neurologiji kao stabilizatori raspoloženja i antiepileptici na primer valproinska kiselina. U skorije vreme se proučavaju kao antineoplastični i protivupalni lekovi.

[0004] U tumorskim ćelijama, HDACi inhibiraju proliferaciju ćelija i indukuju ćelijsku smrt i diferencijaciju [Gaofeng Bi and Guosheng Jiang in Cellular & Molecular Immunology 3, 285-290 (2006)].

[0005] Inhibitori histon deacetilaze su takođe sposobni da moduliraju proizvodnju citokina i ostalih proinflamatorih faktora od strane imunokompetentnih ćelija i pokazali su, in vivo, protivupalna svojstva [Frederic Blanchard and Celine Chipoy in Drug Discovery Today 10, 197-204 (2005); IM Adcock in British Journal of Pharmacology 150, 829-831(2007)].

[0006] Opisani su neki od inhibitora histon deacetilaze koji su trenutno u fazi kliničke studije, sa drugim njihovim analozima, u sledećim patentima: WO 2004/092115, WO 2005/019174, WO 2003/076422, WO 2006/010750, WO 2006/003068, WO 2002/030879, WO 2002/022577, WO 1993/007148, WO 2008/033747, WO 2004/069823, EP 0847992 i WO 2004/071400, čiji su sadržaji ovde pripojeni u celosti na osnovu reference.

[0007] Nedavno, inhbitor histon deacetilaze (Zolinza, Vorinostat) je odobren za lečenje kožnog limfoma T ćelija. Zolinza je u obliku kapsule i primenjuje se oralno.

[0008] Givinostat (prvobitno označen kao ITF2357) je opisan u WO 97/43251 (anhidrovani oblik) i u WO 2004/065355 (oblik kristalni monohidrat), pri čemu su oba ovde pripojena na osnovu reference. WO 2013/114413 opisuje upotrebu Givinostata za lečenje mišićne distrofije. Givinostat je oralni aktivni inhibitor histon deacetilaze.

[0009] U kultivisanim mononuklearnim ćelijama periferih ćelija krvi kod ljudi (PBMCs) stimulisanih lipopoisaharidom (LPS), ITF2357 smanjuje do 50% oslobađanje faktora nekroze tumora (TNFα) na koncentraciji 10 do 22 nM, oslobađanje unutarćelijskog interleukina IL-1β na 12 nM, lučenje IL-1β na 12.5 do 25 nM, i proizvodnju interferona-y (IFNγ) na 25 nM. Oralna primena 1.0 do 10 mg/kg ITF2357 na miševima smanjila je LPS-indukovani serum TNFα i IFNγ za više od 50% [Flavio Leoni et al. in Molecular Medicine 11, 1-15 (2005)]. Givinostat je u brojnim kliničkim ispitivanjima u fazi II (uključujući relapsirane leukemije i mijelome), a u Evropskoj uniji je dobio oznaku lek “siroče” za lečenje sistemskog juvenilnog idiopatskog artritisa i policitemije vere i nedavno za lečenje Dišenove mišićne distrofije. Koristi se ili samostalno ili u kombinaciji sa drugim lekovima.

[0010] Čvrste formulacije doziranja su najčešći oblici namenjeni za oralnu upotrebu leka. Uprkos brojnim prednostima koje nude, mnogi pacijenti se žale da im je teško da uzimaju neke trenutno korišćene oblike doziranja kao što su tablete, kapsule ili prah usled poteškoća sa gutanjem. Ovo se posebno odnosi na starije i pedijatrijske pacijente. Pored toga, pacijenti koji se leče hemioterapijom mogu imati mučninu i povraćanje, što otežava primenu konvencionalnih tableta ili kapsula.

[0011] WO 2004/092115, WO 2005/019174, i WO 2003/076422 opisuju inhibitore histon deacetilaze koji se mogu primeniti kao farmaceutske kompozicije na bilo koji od sledećih načina: oralno, sistemska (na primer, transdermalna, intranazalna ili rektalna), ili parenteralna primena, poželjno primena na oralni ili parenteralni način. Međutim, ni u jednom slučaju se ne razmatraju specifični aspekti formulacije oralnih suspenzija, niti je dat bilo kakav opis proizvodnje takvih formulacija

[0012] Naročito, u prethodnoj tehnici, nisu navedeni specifični aspekti formulacije Givinostat oralnih suspenzija, niti je dat bilo kakav opis proizvodnje takvih formulacija.

DEFINICIJE

[0013] Ukoliko nije drugačije definisano, svi termini tehnike, beleške i druga naučna terminologija koja se ovde koriste imaju za cilj da njihovo značenje bude razumljivo stručnjacima u oblasti tehnike na koju se ovo otkriće odnosi. U nekim slučajevima, ovde su definisani termini sa uobičajno razumljivim značenjima radi jasnoće i/ili lakšeg snalaženja; prema tome, uključivanje takvih definicija ovde ne bi trebalo tumačiti kao suštinski različite u odnosu na ono što je generalno razumljivo u tehnici.

[0014] U okviru ovog opisa i narednih patentnih zahteva, osim ako nije drugačije naznačeno, sve brojeve koji izražavaju količine, kvantitete, procente, i tako dalje, treba shvatiti kao da im u svim slučajevima prethodi izraz “oko”. Takođe, svi rasponi numeričkih entiteta uključuju sve moguće kombinacije minimalnih i maksimalnih numeričkih vrednosti i sve moguće srednje raspone unutar njih, pored onih koji su posebno naznačeni u nastavku.

[0015] Termin “fiziološki prihvatljiv ekscipijent” ovde se odnosi na supstancu lišenu bilo kakvog sopstvenog farmaceutskog efekta i koja ne proizvodi neželjene reakcije kada se primenjuje na sisarima, poželjno ljudima. Farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti su dobro poznati u tehnici i otkriveni su, na primer u the Handbook of Pharmaceutical Excipients, šesto izdanje (2009), ovde pripojeni na osnovu reference.

[0016] Termin “farmaceutski prihvatljive soli” ovde se odnosi na one soli koje poseduju biološku efikasnost i svojstva salifikovanog jedinjenja i koje ne proizvode neželjene reakcije kada se primenjuju na sisarima, poželjno na ljudima. Farmaceutske soli mogu biti neorganske i organske soli; primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju: karbonat, hidrohlorid, hidrobromid, sulfat, hidrogen sulfat, citrat, maleat, fumarat, trifluoroacetat, 2-naftalensulfonat, i para-toluensulfonat. Dodatne informacije o farmaceutski prihvatljivim solima mogu se naći u Handbook of pharmaceutical salts, P. Stahl, C. Wermuth, WILEY-VCH, 127-133, 2008, ovde pripojene na osnovu reference.

[0017] Termini "sadrži", "ima", "uključuje" i "obuhvata" smatraju se otvorenim terminima (tj. znače "uključuje, ali se ne ograničava na") i takođe se smatra da obezbeđuju podršku terminima kao što su "sastoji se u osnovi od’, "koji se u osnovi sastoji od’, "sastoji se od’ ili "koji se sastoje od’.

[0018] Termini "u osnovi se sastoji od’, "koji se u osnovi sastoji od’ se smatraju kao poluzatvoreni termini, koji znače da nisu uključeni drugi sastojci koji značajno utiču na osnovne i nove karakteristike pronalaska (opciono ekscipijenti mogu tako biti uključeni).

[0019] Termini "sastoji se od’, "koji se sastoji od’ smatraju se zatvorenim terminima.

[0020] Za potrebe ovog pronalaska, izraz "tež./zapr." je namenjen da ukaže na težinu pomenutog jedinjenja (u g) u odnosu na zapreminu cele suspenzije (po 100 mL).

[0021] Za potrebe ovog pronalaska, termin "sredstvo za vlaženje" je namenjen da ukaže na supstancu koja pospešuje pravilno vlaženje hidrofobnog materijama, na primer, smanjenjem međufazne napetosti i ugla kontakta između čvrstih čestica i tečnog nosača, kao što je na primer otkriveno u "Pharmaceutical Dosage Forms, Disperse Systems", Volume 1, edited by H. A. Lieberman, M. M. Rieger, and G. S. Banker, 1988 by Marcel Dekker, New York and Basel.

[0022] Za potrebe ovog pronalaska, termin "sredstvo za suspenziju" je namenjen da ukaže na supstancu koja pruža viskoznost i/ili deluje kao zaštitini koloid, što rezultuje stabilnom disperzijom, usporavajući taloženje i nagomilavanje čestica, kao što je na primer otkriveno u Pharmaceutical Dosage Forms, Disperse Systems, Volume 1, edited by H. A. Lieberman, M. M. Rieger, and G. S. Banker, 1988 by Marcel Dekker, New York and Basel.

OPIS PRONALASKA

[0023] Istraživači su sada iznenađujuće otkrili da se korišćenjem određenih specifičnih ekscipijenata, dobijaju oralno primenljive tečne suspenzije ITF2357, koje su fizički stabilne, hemijski stabilne i palatabilne u ustima, što rezultuje u poboljšanjoj komplijansi pacijenta. Suspenzije su dispergovani, dvofazni sistemi, u kojima se jedna faza (“unutrašnja” faza), čvrste čestice, disperguje u drugoj fazi (“kontinuirana” ili “spoljna” faza), kao što je tečno sredstvo. Kao takvi, oni su po definiciji termodinamički nestabilni, i imaju tendenciju da se vrate u energetski stabilnije stanje na primer podvrgavanjem agregaciji, sedimentaciji, rastu kristala i stvrdnjavanju. Suspenzija sadrži čvrste supstance dispergovane u tečnom ili polučvrstom medijumu. Kako su supenzije termodinamički nestabilne, dispergovane čestice imaju tendenciju da agregiraju i/ili da se talože da si se smanjila površina.

[0024] Veličina čestice suspenzovanih čestica utiče na brzinu sedimentacije, naročito,: smanjenje veličine čestice vodi do smanjenja u brzini sedimentacije suspenzovanih čestica; kako je objašnjeno Stoksovim zakonom:

gde je V brzina sedimentacije (cm/s), d je prečnik čestice (cm), ρ1 i ρ2 su gustine suspenzovanih čestica i medijuma ili sredstva, g je ubrzanje gravitacije, i η je viskoznost medijuma ili sredstva. Procesi poput mlevenja i prosejavanja mogu omogućiti da se postigne smanjenje veličine čestice.

[0025] Da bi se minimalizovalo taloženje disperzovanih čestica i da bi se sprečilo stvrdnjavanje istaloženih čestica najčešće se koristi takozvani pristup “kontrolisane flokulacije”. U flokuliranoj suspenziji, čestice su labavo povezne jedna sa drugom da bi se stvorile flokule (ili floe), koje se drže zajedno u strukturi koja ima izgled mreže. Flokulirane čestice su stoga slabo povezane. Kao takve, one ne formiraju stvrdnuti sloj i lako se ponovo suspenzuju. "Sredstva za flokulaciju", kao što su elektroliti, tenzidi, i polomeri, mogu dovesti do flokulacije<.>

[0026] Dodatni ključni faktori koje treba uzeti u obzir kada se formuliše farmaceutska suspenzija su sledeći:

● Čestice moraju imati malu međufaznu napetost i moraju biti lako navlažene spoljašnjom fazom. Ovo se obično postiže upotrebom tenzida.

● Što je veća viskoznost medijuma, to je sporije taloženje (po Stoksovom zakonu).

[0027] Ipak, koji ekscipijenti će biti uspešni u stabilizaciji suspenzije ne može se predvideti i njihov izbor je presudan za fizičku i hemijsku stabilnost suspenzije.

[0028] Istraživači su iznenađujuće pronašli da se upotrebom određenih specifičnih ekscipijenata dobijaju oralno primenljive vodene suspenzije Givinostata, koje su fizički i hemijski stabilne. Ovo je osnovni zahtev za industrijsku pripremu i distribuciju farmaceutskih formulacija.

[0029] Preciznije, prema prvom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na vodenu suspenziju koja sadrži Givinostat i/ili njegove farmaceutki prihvatljive soli, najmanje sredstvo za vlaženje i/ili najmanje sredstvo koje daje gustinu. Povoljno je što su kompozicije ovog pronalaska hemijski stabilne i palatabilne. U odnosu na tablete ili kapsule, one povećavaju komplijansu pacijenata kada se pojave poteškoće u gutanju.

[0030] Drugi aspekt pronalaska se odnosi na pomenute suspenzije Givinostata i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u lečenju bilo koje bolesti koja reaguje na inhibitore deacetilaza histona.

[0031] Treći aspekt pronalaska se odnosi na način(e) pripreme pomenutih suspenzija Givinostata i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0032] Rastvorljivost ITF2357 u prečišćenoj vodi je oko 2.5 mg/mL. Kao što je očekivano, ITF2357 pokazuje profil zavisnosti rastvorljivosti od pH, sa najnižom rastvorljivošću u alkalnim uslovima. Na primer, rastvorljivost ITF2357 u fosfatnim puferima na pH 2, 4.5, 6 i 8 je oko 1.13 - 2.88 - 0.77 i 0.05 mg/mL respektivno. Stoga, tehnički je moguće pripremiti vodene rastvore ITF2357, koji imaju koncentracije, na primer, između 0.02 i 0.3% tež./zapr., namenjene za oralnu upotrebu. Međutim, zbog slabe rastvorljivosti Givinostata, velika zapremina formulacije oralnog rastvora bi trebalo da se primeni da bi se omogućila primena efikasnih doza lekova što postavlja pitanje komplijanse pacijenta. Pored toga, uprkos njegovoj veoma dobroj stabilnosti u čvrstom stanju, hemijska stabilnost ITF2357 se značajno smanjuje kada je u rastvoru. Na primer, rastvori ITF2357 u vodi i u fosfatnom puferu na pH vrednosti 2, 4.5, 6 i 8, pokazali su degradaciju oko 6.3%, 0.8%, 0.5% i 2.1 % kada se čuvaju samo 6 dana na 40°C.

[0033] U poželjnom primeru izvođenja, suspenzija prema pronalasku još sadrži najmanje pufersko sredstvo.

[0034] Poželjno, količina Givinostata i/ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli uključuje između 0.1% tež./zapr. i 20% tež./zapr. U poželjnom primeru izvođenja, Givinostat je prisutan u količinama od 0.2% do 10% tež./zapr., poželjnije od 0.3% do 5% tež./zapr.

[0035] Povoljno je da su suspenzije prema pronalasku izvodljive u širokom opsegu koncentracija Givinostata. Ovo obezbeđuje lekarima primenu različite doze i režima primene, omogućava da personalizuju lečenje i, stoga, poboljšaju komplijansu pacijenta. Poželjno, srednja veličina čestice Givinostata i/ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli je niža od 200 µm (mikrona). U poželjnijem primeru izvođenja, srednja veličina čestice uključuje između 100 µm i 1 µm, poželjnije uključuje između 50 µm i 5 µm.

[0036] Prema poželjnom primeru izvođenja pronalaska, sredstvo za vlaženje je najmanje jedan tenzid, poželjno odabran od: anjonskih tenzida, ne-anjonskih tenzida i njihove kombinacije.

[0037] Količina tenzida je presudna za kvalitet suspenzije: previše tenzida može napraviti penu ili deflokulaciju sistema, što je nepoželjno; premalo tenzida možda neće pravilno navlažiti čvrste čestice; što rezultuje u agregaciji ili grupisanju. Poželjno, sredstvo za vlaženje je prisutno u količinama od 0.00025% do 2% tež./zapr., poželjno od 0.0005% do 0.5% tež./zapr., poželjnije od 0.001 % do 0.2% tež./zapr.

[0038] Pogodni tenzidi za ovaj pronalazak mogu biti odabrani od karboksilata, prirodnih emulgatora (na primer, fosfolipida), estara sumporne kiseline (na primer, alkil sulfata), sulfonata, ne-jonskih etara (na primer, etoksilati masnih alkohola, propoksilirani alkoholi, etoksilirani/propoksilirani blok polimeri).

[0039] Poželjno, tenzid je odabran iz grupe ne-jonskih tenzida koji pripadaju polioksietilen sorbitan estrima masnih kiselina (npr., polisorbati), polioksietilen masnih kiselina (na primer, polioksietilen stearati), polioksietilen alkil etrima (ili etoksilirani masni alkoholi), ili poloksamerima.

[0040] Prema jednom primeru izvođenja, ne-jonski tenzid je odabran iz grupe polioksietilen sorbitan estara masnih kiselina, pomenuti ne-jonski tenzid je poželjno odabran od:

● Polioksietilen (20) sorbitan monolaurata, takođe poznat kao Polisorbat 20, PEG(20) sorbitan monolaurat, ili Tween 20, u količinama od 0.00025% do 2% tež./zapr., poželjno od 0.0005% do 0.5% tež./zapr., poželjnije od 0.001% do 0.2% tež./zapr.;

● Polioksietilen (20) sorbitan monooleata, takođe poznat kao Polisorbat 80, ili PEG(20) sorbitan monooleat, ili Tween 80, u količinama 0.00025% to 2% tež./zapr., poželjno od 0.0005% do 0.5% tež./zapr., poželjnije od 0.001% do 0.2% tež./zapr.

[0041] Poželjno, suspenzije ovog pronalaska dalje sadrže sredstvo za suspenziju.

[0042] Sredstvo za suspenziju može biti bilo koje farmaceutski prihvatljivo sredstvo koje daje viskoznost, kako se navodi u naučnoj literaturi. Ona mogu biti prirodnog, polusintetičkog i sintetičkog porekla. Poželjna sredstva za suspenziju su odabrana iz grupe koja sadrži neorganske gline, ksantansku gumu, agar-agar, alginate, tragakant gumu, Guar gumu i druge prirodne gume, derivate celuloze (npr. metilceluloza, hidroksietilceluloza, hipromeloza, karboksimetilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza), karbomere, maltodekstrine, povidon, mikrokristalnu celulozu i njihove kombinacije.

[0043] Poželjno, tragakant guma.

[0044] Ova sredstva za suspenziju, sama ili u kombinacijama, su dodata u dovoljnoj količini da se dobije viskoznost koja je dovoljno visoka da uspori sedimentaciju suspendovanih čestica ali u isto vreme i ne previše visoka da otežava doziranje tečne doze. Poželjno, sredstvo za suspenziju je prisutno u količinama od 0.01% do 5% tež./zapr., poželjno od 0.05% do 2.0% tež./zapr.

[0045] Sredstva za suspenziju obično pokazuju plastični, ili pseudoplastični, ili tiksotropni protok ili njihove kombinacije. Ovo je ključno za fizičku stabilnost jer imaju relativno visoku viskoznost u statičkim uslovima i stoga je sedimentacija usporena, i lagano protiče na relativno visokim brzinama smicanja (na primer uz mešanje), omogućavajući tako lako doziranje iz boca ili bočica. Viskoznost ovih sistema obično može da varira od oko 10 miliPaskl x sekund (mPa·s) do oko 3,000 mPa sek., u zavisnosti od količine i fizičkog gradusa sredstava za suspenziju i primenjene brzine smicanja. Međutim, jednostavno resuspendovanje sistema pri nežnom ručnom mešanju i efekat nestvrdnjavanja čak i nakon dužeg perioda skladištenja važniji su od apsolutne viskoznosti.

[0046] Suspenzije ovog pronalaska mogu dalje da sadrže konzervans.

[0047] Konzervans može biti bilo koje farmaceutski prihvatljivo antimikrobijalno sredstvo. Poželjno, odabran je iz grupe koja sadrži metilparaben, etilparaben, propilparaben, butilparaben i/ili njihove natrijumove soli, benzoevu kiselinu, natrijum benzoat, sorbinsku kiselinu, kalijum sorbat, benzil alkohol, feniletanol, i njihove smeše.

[0048] U posebno poželjnom primeru izvođenja, konzervans je natrijum benzoat.

[0049] Konzervans je dodat u dovoljnoj količini da bi se dobio prihvatljiv antimikrobijalni kapacitet. Poželjno je u količinama od 0.05 % do 2 % tež./zapr.

[0050] U posebno poželjnom primeru izvođenja, suspenzije ovog pronalaska uključuju najmanje sredstvo za postizanje gustine/zaslađivač. Takvo sredstvo za postizanje gustine je odabrano od šećera (npr. saharoza, fruktoza, maltoza) i polihidroksilnih alkohola (npr., manitol, sorbitol, ksilitol, dulcitol), koji se takođe nazivaju polioli ili šećerni alkoholi.

[0051] Poželjno, saharoza, sorbitol ili njihova smeša. Poželjnije, sorbitol.

[0052] Ovi ekscipijenti imaju dvostruku funkciju. Prvo, oni povećavaju gustinu medijuma (tj., spoljašnju ili kontinuiranu fazu suspenzije), čime se usporava brzina sedimentacije suspendovanih čestica prema Stoksovim zakonu:

[0053] Čvrste čestice obično imaju veću stvarnu gustinu od čiste vode (1 g/mL). Prema prethodno navedenoj jednačini, što je veća gustina medijuma sistema (p2), to je niža stopa sedimentacije (V). Drugo, poboljšavaju ukus, usled njihove slatkoće i dobrog osećaja u ustima.

[0054] Povoljno, kompozicije pronalaska koje sadrže na primer, 40% tež./zapr. sorbitola ili 40% tež./zapr. saharoze (primer 2) iznenađujuće pokazuju visok stepen hemijske stabilnosti Givinostata.

[0055] Poželjno, u suspenzijama prema pronalasku, sredstvo koje daje gustinu je prisutno u količini od 5% tež./zapr. do 70% tež./zapr., poželjno od 10% tež./zapr. do 60% tež./zapr., poželjnije od 20% tež./zapr. do 50% tež./zapr.

[0056] U drugom poželjnom primeru izvođenja, suspenzije ovog pronalaska dalje uključuju najmanje pufersko sredstvo za farmaceutsku upotrebu, neorganskog ili organskog tipa, poželjno odabrano iz grupe koja sadrži fosfatni pufer, citratni pufer, tartaratni pufer i acetatni pufer, pogodan za puferisanje pH suspenzije na pH vrednosti uključujući između 4 i 7, pri čemu Givinostat pokazuje minimalnu rastvorljivost i/ili maksimalnu stabilnost; poželjno od 4 do 6.5, poželjnije od 4.5 do 6.

[0057] Poželjno, pufersko sredstvo korišćeno u suspenzijama ovog pronalaska je tartaratni ili citratni pufer, poželjnije tartaratni pufer. Tartaratni ili citratni pufer može se pomešati in situ počevši od vinske kiseline ili limunske kiseline i natrijum hidroksida ili kalijum hidroksida ili njihove mešavine, ili se direktno dodaje kao natrijum tartarat ili citrat ili kalijum tartarat ili citrat ili njihova smeša.

[0058] Istraživači su zapravo iznenađujuće otkrili da na rastvorljivost Givinostata na istoj pH u velikoj meri utiče vrsta pufera koji se koristi kao što je prikazano u primeru 3 gde je na istoj pH Givinostat rezultovao u manjoj rastvorljivosti u tartaratnom puferu. Povoljno je što je manja rastvorljivosti leka uglavnom povezana sa boljom hemijskom stabilnošću i boljim ukusom.

[0059] Poželjno, u suspenzijama na osnovu pronalaska, sredstvo za puferisanje je prisutno u količini od 0.05% tež./zapr. do 5% tež./zapr., poželjno od 0.1% tež./zapr. do 2.5% tež./zapr., poželjnije od 0.5% tež./zapr. do 2% tež./zapr.

[0060] U poželjnijem primeru izvođenja ovog pronalaska koji se odnosi na stabilne suspenzije Givinostata koji sadrži najmanje sredstvo za postizanje gustine i puferski sistem, poželjno sorbitol ili saharozu i tartaratni pufer na prethodno opisanim načinima i količinama.

[0061] Istraživači su iznenađujuće pronašli da kada su određeni specifični ekscipijenti, kao što su sredstva za poboljšanje gustine (npr. sorbitol ili saharoza), uključeni u formulaciju, oni ne utiču samo na rastvorljivost aktivnih sastojaka, već takođe imaju pozitivni efekat na hemijsku stabilnost. Istraživači su iznenađujuće pronašli da kada su specifični ekscipijenti, kao sto su sredstva za puferisanje (npr., fosfatni, citratni, tartaratni ili acetatni puferi), uključeni u formulaciju na istoj pH formulacije, oni izuzetno utiču na rastvorljivost Givinostata. Iznenađujuće, Givinostat je izuzetno slabo rastvorljiv kada je tartaratni pufer uključen u formulaciju.

[0062] Primeri 1, 6 i 9, prikazani u nastavku, pokazuju kako su suspenzije Givinostata koje sadrže sorbitol i tartaratni pufer i stabilne i ukusne.

[0063] Suspenzije ovog pronalaska mogu takođe da uključuju najmanje jedan od sledećih ekscipijenata u količinama poznatim stručnjacima iz oblasti:

● sredstvo za aromatizaciju;

● "veštačko" sredstvo za zaslađivanje (npr., saharin, aspartam);

● humektant/ovlaživač, kao što je glicerol, polietilen glikol, ili propilen glikol;

● sredstvo protiv stvaranja pene (npr., Simetikon emulzija).

[0064] U drugom aspektu, ovaj pronalazak je povezan sa vodenim suspenzijama kako je prethodno objašnjeno za upotrebu u lečenju bolesti na koje reaguju inhibitori histon

1

deacetilaze, poželjno psihijatrijskih i neuroloških bolesti (kao što su poremećaj raspoloženja, epilepsija, Alchajmerova bolest), karcinoma (kao što je kožni limfom T ćelija, Hodgkinov limfom, karcinom pankreasa, multipni mijelom, rak grlića materice i jajnika, karcinom dojke, karcinom pluća, karcinom prostate, leukemija, mijelom, limfom), inflamatornih bolesti, HIV/AIDS, spinalne mišićne atrofije. Poželjno, za upotrebu u lečenju bolesti koje reaguju na Givinostat, poželjnije odabrani iz grupe koja sadrži sistemski juvenilni idiopatski artritis, policitemija vera, esencijalnu trombocitemiju, leukemiju, mijelom, mijelofibrozu, Dišenovu mišićnu distrofiju, Bekerovu mišićnu distrofiju i druge oblike mišićnih distrofija.

[0065] U poželjnom primeru izvođenja, suspenzije prema pronalasku su primenjene na sisarima, naročito ljudima, namenjene kako odraslima tako i “pedijatrijskoj populaciji”, Termin “pedijatrijska populacija” upotrebljen ovde se odnosi na deo populacije od rođenja do osamnaest godina.

[0066] Poželjno, suspenzije prema pronalsaku se primenjuju oralno.

[0067] Suspenzije prema ovom pronalasku mogu se pripremiti prema bilo kom poznatom procesu prethodne tehnike. Ovaj pronalazak stoga obuhvata bilo koji način proizvodnje suspenzija Givinostata ovog pronalaska. U određenom primeru izvođenja pronalaska, suspenzija prema ovom pronalasku može se pripremiti prema sledećim koracima:

A) Priprema sredstva za disperziju

[0068]

(a) U pogodnu posudu (npr., rezervoar od nerđajućeg čelika sa mešalicom), dodaje se oko 50-90% ukupno dostupne količine prečišćene vode

(b) Dodavanje propisane količine sredstva za postizanje gustine, bilo kao čvrste supstance ili kao prethodno pripremljenog vodenog rastvora u pogodnoj koncentraciji). Održavanje uz odgovarajuće mešanje da bi se osiguralo dobijanje homogenog rastvora. (c) Dodavanje propisane količine sredstva za suspenziju (ako je prisutno) i, uz mešanje, pružiti materijalu neophodno vreme za hidraciju, tj. da se ravnomerno disperguje/rastvori da bi se dobila kolioidna disperzija/rastvor, obezbediti potrebnu viskoznost. Ovaj korak je preferencijalno sproveden pod zagrevanjem (npr., 40 - 90°C) da bi se olakšao proces hidratacije. Pored toga, sredstvo za ovlaživanje (npr., glicerol) može se koristiti za olakšanje disperzije sredstva za suspenziju: prvo je pripremljena intimna i uniformna smeša sredstva za ovlaživanje i sredstva za suspenziju, koja se onda dodaje u vodeno sredstvo. Ovo olakšava proces hidratacije, jer intimna mešavina “rigidnog” polimera velike molekulske težine sa sredstvom za ovlaživanje (koje je visoko hidrofilno i rastvorljivo u vodi) izlaže hidrofilnu površinu vodenom sredstvu. (d) Dovođenje sredstva na sobnu temperaturu (ako je neophodno).

Prema alternativnom primeru izvođenja, redosled dodavanja faze (b) i (c) može se obrnuti (tj. hidratacija agensa za suspenziju može se postići samo u prečišćenoj vodi, a sredstvo za postizanje gustine se onda dodaje hidratisanom sredstvu za suspenziju koloidnog rastvora/disperzije).

(e) Dodavanje propisane količine sistema konzervansa (ako postoji) i nastaviti sa mešanjem do potpune solubilizacije.

(f) Dodavanje propisane količine sredstva za zaslađivanje i sredstva za aromu (ako postoji) i nastaviti sa mešanjem do potpune solubilizacije.

(g) Dodavanje prethodno pripremljenog vodenog rastvora koji sadrži sistem pufera (ako postoji) i nastaviti sa mešanjem do potpune solubilizacije.

[0069] Prema alternativnom primeru izvođenja:

- redosled dodavanja faze (e), (f), i (g) može se promeniti;

- pojedinačne komponente puferskog sistema mogu se dodavati kao čvrste materije i onda se rastvarati pri mešanju;

- sistem konzervanasa (ako postoji) može se rastvoriti u koraku (a), (b), ili (c);

- sredstva za zaslađivanje i aromu (ako postoje) mogu se dodati posle koraka (i), opisano u nastavku.

B) Prethodna disperzija (vlaženje) Givinostata

[0070] (h) U odgovarajuću posudu dodavati oko 3 - 20 % ukupno dostupne količine prečišćene vode i dispergovati pri mešanju sredstvo protiv stvaranja pene (ako postoji), onda dodavati pri mešanju sredstvo/sredstva za vlaženje i nastaviti sa mešanjem dok se ne rastvori ili potpuno disperguje, onda dodati propisanu količinu Givinostata i/ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i mešati dok se ne dobije homogena suspenzija bez grudvica.

C) Priprema finalne zapremine suspenzije

(i) Dodavanje prethodno dispergovanog Givinostata u disperziono sredstvo, pri snažnom mešanju, i nastavljanje sa mešanjem dok se ne dobije homogena disperzija;

(j) Proveravanje pH i, ako je neophodno, podešavati ga u rasponu 4 - 7 sa vinskom kiselinom ili natrijum hidroksidom; poželjno od 4 do 6.5, poželjnije od 4.5 do 6.

(k) Dodavanje prečišćene vode q.s. do konačne zapremine i mešanje;

(1) Homogenizacija konačne suspenzije kroz odgovarajući homogenizator (npr., koloidni mlin, klipni tip, ultraturaks tip, itd.);

(m) Raspodela propisane zapremine suspenzije u pojedinačne primarne posude (npr. staklene ili plastične boce) sa poklopcem.

[0072] Prema alternativnom primeru izvođenja, celokupno sredstvo može se pripremiti (tj. vodeno sredstvo koje sadrži sve komponente osim Givinostata) i aktivni sastojak se onda sporo dodaje u sredstvo, pri mešanju.

[0073] Moguće farmaceutske suspenzije pronalaska date su u priloženim primerima, koji su, međutim, namenjeni samo da ilustruju, ali ne i da ograniče pronalazak.

PRIMERI

[0074] Suspenzije prema pronalasku su pripremljene kako je prethodno saopšteno, upotrebom ultraturaks tipa homogenizatora.

[0075] Fizička stabilnost suspenzija je potvrđena sledećim tehnikama: izgledom (vizuelnim pregledom); optičkom mikroskopijom (da bi se utvrdila raspodela veličine čestica i potvrdilo da li će doći do rasta kristala ili ne); resuspendibilnošću (ručnim mućkanjem). Hemijska stabilnost suspenzija Givinostata je procenjena pomoću HPLC metode koja ukazuje na specifičnost i stabilnost.

Primer 1: Oralna Suspenzija - Givinostat 10 mg/mL ili 1 % tež./zapr., pH 6

[0076]

1

Način proizvodnje:

[0077]

(a) Stavljanje oko 50-90 % ukupno raspoložive količine prečišćene vode u odgovarajući rezervoar od nerđajućeg čelika sa mešalicom i zagrevati do oko 70° ÷90°C. Dodavanje propisane količine sorbitola kao "tečnog sorbitola" (komercijalno dostupan 70% rastvor) i održavanje uz odgovarajuće mešanje dok rastvor ne dostigne temperaturu oko 70° ÷90°.

(b) Uz održavanje temperature na 70° ÷90°C, dodaje se uz mešenje tragakant guma, prethodno temeljno dispergovana u propisanoj količini glicerola. Pustiti da se guma hidrira, dok se ne dobije homogen sistem.

(c) Hlađenje hidriranog sredstva na sobnoj temperaturi (20 ÷ 30°C) uz mešanje.

(d) Dodavanje propisane količine natrijum benzoata u rezervoar, uz mešanje, onda dodati propisane količine saharin natrijuma i nastaviti sa mešanjem.

(e) U posebnoj odgovarajućoj posudi, pripremati rastvor propisanih količina vinske kiseline i natrijum hidroksida u prečišćenoj vodi, i onda dodavati ovaj rastvor u rezervoar, uz mešanje.

(f) Na kraju, dodavati propisane količine sredstava za aromatizaciju, uz mešanje. Proveravanje i podešavanje pH sredstva ako je potrebno sa vinskom kiselinom i/ili natrijum hidroksidom prethodno rastvorenim u prečišćenoj vodi.

(g) U posebnoj odgovarajućoj posudi, pripremiti prethodno dispergovan Givinostat: u oko 3 - 20 % ukupno dostupne količine prečišćene vode, dodavati uz mešanje propisanu količinu Polisorbata 20, dok se ne rastvori, i onda dodavati propisanu količinu Givinostata, uz mešanje. Nastaviti sa mešanjem dok se ne dobije homogena suspenzija bez grudvica.

(h) Dodavanje prethodno dispergovanog Givinostata u sredstvo, uz snažno mešanje, i nastaviti sa mešanjem dok se ne dobije homogena disperzija.

(i) Proveravanje i podešavanje pH suspenzije ako je potrebno sa vinskom kiselinom i/ili natrijum hidroksidom prethodno rastvorenim u prečišćenoj vodi.

(j) Dodavanje prečišćene vode q.s. do konačne zapremine i mešanje.

(k) Homogenizacija konačne suspenzije kroz homogenizator sa visokim smicanjem, eventualnom recirkulacijom suspenzije i/ili prenošenjem u odgovarajuću posudu za skladištenje, provlačeći kompletnu suspenziju kroz homogenizator.

(l) Održavanjem konačne zapremine suspenzije uz mešanje, prenošenjem u staklenu ili plastičnu bocu, na primer 150 mL amber PET (Poli Etilen Tereftalat) boce nominalnog kapaciteta, pomoću odgovarajuće mašine za punjenje (zapremina punjenja na primer 120 mL/boca) i zaptivanjem boca sa navojnim kapicama otpornim na neovlašćenu dečiju upotrebu, na primer u HDPE (Poli Etilen visoke gustine) ili PP (polietilen) sa LDPE (Poli Etilen male gustine) zatvaračem.

[0078] Stabilnost: ova formulacija se pokazala hemijski i fizički veoma stabilnom, čak i posle 6 meseci skladištenja na 40°C/75% RH (relativne vlažnosti): HPLC analiza se nije značajno promenila ostajući unutar ±5% od teorijske vrednosti, povezane supstance su se zanemarljivo povećale i ostale ispod granične vrednosti 1%, pH je zanemaljivo smanjen ostajući unutar ±5% jedinica od teorijske vrednosti, izgled i resuspendibilnost se praktično nisu promenili, i procenom pomoću optičke mikroskopije nije otkriven bilo kakav rast čestice, kako je pokazano u Tabeli 1.

Tabela 1

1

[0079] Ova formulacija može se spremiti i u laboratorijskoj razmeri (≤ 5 L) i industrijskoj razmeri (razmera ˃ 100L) demonstrirajući tako da suspenzije ovog pronalaska mogu biti industrijalizovane.

[0080] Fizički i hemijski stabilna Givinostat suspenzija može se pripremiti prema kompoziciji i načinu pripreme opisanom u primeru 1 i koji sadrži od 0.1 do 20% tež./zapr. Givinostata. Količlina Polysorbate 20 može se povećati ili smanjiti u opsegu od oko 0.00025% do oko 2% tež./zapr. ako je potrebno da bi se dobila kompletno navlažena aktivna supstanca.

Primer 2

[0081] Tokom studija razvoja formulacija, korišćena su različita sredstva za postizanje gustine, odabrani iz grupe "šećerni alkoholi" i saharidi, kao što su sorbitol i saharoza. Sorbitol je takođe šećerni alkohol. Njegovo IUPAC ime je (2S,3R,4R,5R)-heksan-1,2,3,4,5,6-heksol. Molekularna formula je C6H14O6. Hemijska struktura je navedena u nastavku.

1

[0082] Sorbitol je vrlo rastvorljiv u vodi (rastvorljivost je oko 2.2 g/mL).

[0083] Saharoza, je beo, bez mirisa, kristalni prah sa slatkim ukusom. Ovo je disaharid gde su molekul glukoze i molekul fruktoze povezani zajedno glikozidnom vezom. Molekularna formula je C12H22O11. Hemijska struktura je navedena u nastavku.

[0084] Veoma je rastvorljiva u vodi (1 deo se rastvara u 0.5 delova vode na 20°C).

[0085] Stoga, obično se koriste u sirupima i oralnim suspenzijama kao zaslađivači i sredstva za postizanje gustine.

[0086] Ratvorljivost Givinostata je testirana u vodenim sredstvima na pH 6, kojа sadržе fosfatni pufer, Tween 20 kao sredstvo za vlaženje i ili sorbitol ili saharozu (40% tež./zapr.). U tu svrhu, da bi se obezbedila saturacija, dovoljna količina Givinostata je pomešana sa 15 mL svakog sredstva u odvojenim bočicama. Ove bočice su mućkane na 25°C ± 1°C najmanje 24 sata da bi se postigla ravnoteža. Zasićen rastvor je onda odvojen od viška čvrste supstance filtracijom i Givinostat (ITF2357) je kvantifikovan u filtratu UV-Vis spektrofotometrijskom tehnikom. Vrednosti rastvorljivosti su sumirane u Tabeli 2.

Tabela 2

1

[0087] Iznenađujuće rastvorljivost ITF2357 opada kada se koncentracija sorbitola povećava. Ovo je neočekiveno, jer se polialkohol često može koristiti da bi se povećala rastvorljivost leka i ovaj efekat zavisi od koncentracije, tj. što je veća količina polialkohola, to je veći efekat rastvorljivosti.

[0088] Takođe je iznenađujuća činjenica da saharoza vrši značajniji efekat rastvorljivosti u poređenju sa sorbitolom.

[0089] Ubrzana studija hemijske stabilnosti je sprovedena na 1% (tež./zapr.) ITF2357 suspenziji koja sadrži ili sorbitol ili saharozu (40% tež./zapr.). Rezultati, izraženi kao HPLC Ukupne nečistoće (%) su takođe iznenađujući, i navedeni su u Tabeli 3.

Tabela 3

[0090] Istraživači su iznenađujuće pronašli da kada su određeni specifični ekscipijenti, kao što su sredstva za postizanje gustine (npr. sorbitol ili saharoza) uključeni u formulaciju, oni ne samo da utiču na rastvorljivost aktivnog sastojka, već imaju i pozitivni efekat na hemijsku stabilnost.

Primer 3

[0091] Tokom studija formulacije, rastvorljivost ITF2357 je određena u različitim puferima, odabranim iz grupe neorganskih (fosfatni) i organskih (acetatni i tartaratni) pufera. U tabeli 4 su navedene vrednosti rastvorljivosti određene na ITF 2357 zasićenom rastvoru u različitom puferu na pH 4.5.

Tabela 4

1

[0092] Iznenađujuće na rastvorljivost na istoj pH u velikoj meri utiče tip pufera. Givinostat je manje rastvorljiv u tartaratnom puferu. Ovo je zaista iznenađujuće jer generalno organski pufer može da ispoljava kompleksni efekat udruženog rastvaranja dok u ovom specifičnom slučaju tartaratni pufer ne samo da ne radi tako već upravo suprotno ograničava rastvorljivost ITF2357.

[0093] Rastvorljivost ITF2357 određena u suspenziji sredstava koji ima kompozicije kako je opisano u Primeru 1, koji tako sadrži sorbitol na 40% tež./zapr. i tartaratni pufer, na različitim pH (pH u opsegu od 4 do 7 podešenim sa vinskom kiselinom ili natrijum hidroksidom) kako je prikazano u Tabeli 5.

Tabela 5

[0094] Neočekivano upotreba specifičnih ekscipijenata, kao što su puferska sredstva (naročito tartaratni pufer), sredstva za vlaženje i sredstva za gustinu (naročito sorbitol) u formulaciji prema pronalasku smanjuju rastvorljivost Givinostata.

1

[0095] Ovo predstavlja izuzetnu prednost jer je niža rastvorljivost leka uglavnom povezana sa boljom hemijskom stabilnošću i ukusom.

Primer 4: Oralna Suspenzija - Givinostat 10mg/mL ili 1.0 % (tež./zapr.)

[0096]

Sastojak Kvantitet (mg)

Givinostat 10

Metil paraben 1.35

Propil paraben 0.15

Saharoza 400

Glicerol 25

Tragakant guma 3.0

Polisorbat 80 0.063

Prečišćena voda q.s. do 1mL

[0097] Stabilnost: ova formulacija se pokazala stabilnom najmanje 1 nedelju na 40°C.

[0098] Fizički i hemijski stabilna suspenzija Givinostata može se pripremiti prema kompoziciji opisanoj u primeru 4 koja sadrži od 0.2 do 10% tež./zapr. Givinostata. Količina Polisorbata 80 se može povećati ili smanjiti u opsegu od oko 0.0005% do oko 1% tež./zapr. po potrebi da bi se postiglo kompletno vlaženje aktivne supstance.

Primer 5: Oralna Suspenzija - Givinostat 10mg/mL ili 1.0 % (tež./zapr.)

[0099]

Sastojak Kvantitet (mg)

Givinostat 10

Metil paraben 1.35

Propil paraben 0.15

Saharoza 400

Glicerol 25

Tragakant guma 3.0

2

Polisorbat 20 0.063

Prečišćena voda q.s. do 1mL

[0100] Stabilnost: ova formulacija se pokazala stabilnom najmanje 1 nedelju na 40°C.

[0101] Fizički i hemijski stabilna suspenzija Givinostata može se pripremiti prema kompoziciji opisanoj u primeru 4 koja sadrži od 0.2 do 10% tež./zapr. Givinostata. Količina Polisorbata 20 se može povećati ili smanjiti u opsegu od oko 0.0005% do oko 1% tež./zapr. po potrebi da bi se postiglo kompletno vlaženje aktivne supstance.

[0103] Način proizvodnje: opisan u primeru 1.

[0104] Stabilnost: ova formulacija se pokazala hemijski i fizički vrlo stabilnom, čak posle 6 meseci skladištenja na 40°C/75% RH (relativna vlažnost): HPLC analiza se nije značajno promenila ostajući unutar ± 5% od teorijske vrednosti, povezane supstance su se povećale na zanemarljiv način ostajući ispod granične vrednosti od 1%, pH se smanjio na zanemarljiv način ostajući unutar ± 0.5 jedinice od teorijske vrednosti, izgled i resuspendibilnost su praktično nepromenjeni, a procena optičkim mikroskopom nije otkrila rast bilo koje čestice, kao što je prikazano u Tabeli 6.

Tabela 6

[0105] Ova formulacija se može pripremiti i u laboratorijskoj razmeri (razmera ≤ 5 L) i na industrijskoj razmeri (razmera >100L), ukazujući tako da suspenzije ovog pronalaska mogu biti industijalizovane.

[0106] Fizički i hemijski stabilna suspenzija Givinostata može se pripremiti prema kompoziciji i načinu pripreme opisanom u primeru 6 koja sadrži od 0.3 do 5% tež./zapr. Givinostata. Količina Polisorbata 20 se može povećati ili smanjiti u opsegu od oko 0.0005% do oko 0.5% tež./zapr. po potrebi da bi se postiglo kompletno vlaženje aktivne supstance.

Primer 7: Oralna Suspenzija - Givinostat 10 mg/mL ili 1 % tež./zapr., pH 4.5

[0108] Način proizvodnje: opisan u primeru 1.

[0109] Stabilnost: ova formulacija se pokazala fizički i hemijski vrlo stabilnom , čak posle 1 meseca skladištenja na 55 °C: HPLC analiza se nije značajno promenila, pH se nije značajno promenio, izgled i resuspendibilnost su praktično nepromenjeni.

Primer 8: Oralna Suspenzija - Givinostat 10 mg/mL ili 1 % tež./zapr., pH 5.5

[0110]

2

[0111] Način proizvodnje: opisan u primeru 1.

[0112] Stabilnost: ova formulacija se pokazala fizički i hemijski vrlo stabilnom, čak posle 1 meseca skaldištenja na 55 °C: HPLC ogled se nije značajno promenio, pH se nije značajno promenio, izgled i resuspendibilnost su praktično nepromenjeni.

Primer 9: Procena ukusa suspenzija Givinostata prema pronalasku vs. rastvori Givinostata

[0113] Ukus suspenzija Givinostata prema pronalasku (kompozicija kao u primeru 1 i primeru 6) a navedenih u svrhu ove studije o ukusu formulacija A i B, je procenjen u poređenju sa:

- suspenzijama prema pronalasku koje imaju slične kompozicije kao formulacije A i B, ali je tartaratni pufer zamenjen sa forfatnim puferom, imenovanim u svrhu ove studije o ukusu formulacijama C i D

- suspenzijama prema pronalasku koje imaju slične kompozicije kao formulacije A i B, ali je sorbitol zamenjen sa dodatnom količinom saharin natrijuma koja je kompenzovala njegovu moć zaslađivanja (sorbitol ima moć zaslađivanja približno 0.6 puta veću od saharoze, saharin natrijum ima moć zaslađivanja oko 450 puta veću od saharoze, stoga je moć zaslađivanja koncentracijom sorbitola 40% tež./zapr. bila kompenzovana povećanom koncentracijom saharin natrujma od 0.055% tež./zapr.), nazvanih u svrhu ove studije o ukusu formulacijama E i F.

- uporednim rastvorima Givinostata u fosfatnom puferu na pH 5 i 6 a koji sadrže iste koncentracije saharin natrijuma prisutnog u formulacijama E i F (imajući tako ekvivalentnu moć zaslađivanja prethodnih formulacija), pripremljenih sa približno maksimalnom koncentracijom Givinostata koji mogu biti formulisani kao rastvori oko 2 mg / mL (0.2% tež./zapr.), nazvanih u svrhu ove studije o ukusu formulacijama G i H.

[0114] Uzorci svake formulacije su procenjeni od strane 3 istraživača čija imena su nepoznata (označeni ovde kao „Kontrolori“) prema sledećem protokolu:

- uzorke je pripremio nezavisni istraživač, u istim tamnim staklenim bočicama i anonimno (boca je identifikovana jedino abecednim slovom koje odgovara pripremljenoj formulaciji, stoga kontrolori nisu mogli znati koji su uzorak morali da probaju);

- svaki kontrolor je primio 5 mL svake formulacije nasumično. Primljena zapremina je zadržana i ispirana u ustima oko 5 sekundi, onda je izbačena iz usta. Kontrolorima nije bilo dozvoljeno da isperu usta izvorskom vodom najmanje 5 minuta nakon izbacivanja uzorka; - održavan je period od najmanje 2 sata između ispiranja u jednom testu ukusa i sledećem;

- nije testirano i procenjivano više od 4 uzorka po danu od strane svakog kontrolora; - inicijalna procena je zahtevana od kontrolora odmah nakon primene, na osnovu generalnog “osećaja u ustima”, naročito su kontrolori pitani da izraze njihovo mišljenje o:

o percepciji slatkog/gorkog ukusa (koristeći sledeću arbitrarnu skalu: 0= veoma slatko, 1=slatko, 2=blago slatko, 3=ne prepoznatljivo između blago slatkog i blago gorkog, 4=blago gorko, 5= gorko, 6=veoma gorko)

o osećaju prijatnosti (koristeći sledeću arbitrarnu skalu: 0=veoma dobro, 1=dobro, 2=prihvatljivo 3= ne prepoznatljivo između prihvatljivog i nedobrog, 4=ne-dobro, 5=loše, 6 = veoma loše)

- druga procena je zahtevana od kontrolora nakon 5’ od primene, na osnovu generalnog “osećaja u ustima”, u odnosu na ukus posle (koristeći sledeću arbitrarnu skalu: 0=veoma slatko, 1=slatko, 2=blago slatko, 3= ne prepoznatljivo između blago slatkog i blago gorkog, 4=blago gorko, 5=gorko, 6=veoma gorko)

[0115] Rezultati mogu biti sumirani na sledeći način:

- suspenzije Givinostata 1% tež./zapr. koje imaju kompozicije kao u primerima 1 i 6 (nazvane formulacijama A i B)

2

o percepcija slatkog/gorkog ukusa: procenjivanje od 1 do 2 (slatko ili blago slatko)

o prijatnost: procenjivanje od 1 do 2 (dobro ili prihvatljivo)

o zaostali ukus u ustima: procenjivanje od 2 do 3 (blago slatko ili ne prepoznatljivo između blago slatkog i blago gorkog)

- suspenzije Givinostata 1% tež./zapr. koje imaju kompozicije kao u primerima 1 i 6 dok je tartaratni pufer zamenjen sa fosfatnim puferom (nazvane formulacijama C i D)

o perepcija slatkog/gorkog ukusa: procenjivanje od 2 do 3 (blago slatko ili ne prepoznatljivo između blago slatkog i blago gorkog)

o prijatnost: procenjivanje od 2 do 3 (prihvatljivo ili ne prepoznatljivo između prihvatljivog i ne-dobrog)

o zaostali ukus u ustima: procenjivanje od 3 do 4 (ne prepoznatljivo između blago slatkog i blago gorkog ili blago gorko)

- suspenzije Givinostata 1% tež./zapr. koje imaju kompozicije kao u primerima 1 i 6 dok je sorbitol zamenjen sa dodatnom količinom saharin natrijuma koji je nadoknadio njegovu moć zaslađivanja (nazvane formulacijama E i F)

o percepcija slatkog/gorkog ukusa: procenjivanje od 2 do 3 (blago slatko ili ne prepoznatljivo između blago slatkog i blago gorkog)

- Rastvori Givinostata 0.2% tež./zapr. (nazvani formulacijama G i H)

o percepcija slatkog/gorkog ukusa: procenjivanje od 4 do 5 (blago gorko ili gorko)

o prijatnost: procenjivanje od 4 do 5 (ne-dobro ili loše)

o zaostali ukus u ustima: procenjivanje od 5 do 6 (gorko ili veoma gorko)

2

[0116] U svim slučajevima rezultati pokazuju povoljan profil ukusa suspenzija prema pronalasku kada se uporede sa rastvorima (G i H) uprkos činjenici da oni, koji imaju istu moć zaslađivanja, sadrže nižu koncentraciju aktivnog sastojka.

[0117] Posebno, suspenzije koje imaju i sorbitol i tartaratni pufer (A i B) imaju posebno povoljan profil ukusa, kao i odličnu stabilnost kako je prethodno opisano. Suspenzije ovog pronalaska su stoga fizički i hemijski stabilne i ukusne, pri čemu ovo predstavlja značajno poboljšanje u tehnici, posebno u omogućavanju oralne primene Givinostata u tečnom obliku doze za lečenje bilo koje bolesti koja reaguje na inhibitore histon deacetilaza, i posebno koje reaguju na Givinostat, kod svih onih pacijenata koji imaju probleme sa gutanjem čvrstih farmaceutskih oblika kao što su kapsule ili tablete, kao što su na primer stariji ili pedijatrijski pacijenti ili pacijenti koji su podvrgnuti hemioterapiji.

2

Claims

Patentni zahtevi

1. Vodena suspenzija koja sadrži Givinostat i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, najmanje sredstvo za vlaženje i/ili najmanje sredstvo za postizanje gustine.

2. Suspenzija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time da dalje sadrži najmanje sredstvo za puferisanje.

3. Suspenzija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time da je Givinostat i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli prisutan u količinama sadržanim između 0.1% tež./zapr. i 20% tež./zapr., poželjno od 0.2% do 10% tež./zapr., poželjnije od 0.3% do 5% tež./zapr.

4. Suspenzija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time da je Givinostat i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli prisutan u obliku čestica koje imaju prosečnu veličinu čestice manju od 200 µm, poželjno sadržanu između 100 µm i 1 µm, poželjnije sadržanu između 50 µm i 5 µm.

5. Suspenzija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time da je navedeno najmanje sredstvo za vlaženje odabrano iz grupe koja sadrži anjonske surfaktante, ne-anjonske surfaktante i njihove smeše, poželjno odabrane iz grupe koja sadrži karboksilate, prirodne emulgatore, estre sumporne kiseline, sulfonate i ne-jonske etre.

6. Suspenzija prema patentnom zahtevu 5, naznačena time da je navedeno najmanje sredstvo za vlaženje ne-jonski surfaktant odabran iz grupe koja sadrži polioksietilen sorbitan estre masnih kiselina, polioksietilen masnih kiselina, polioksietilen alkil etre, etoksilirane masne alkohole i poloksamere, poželjno polioksietilen sorbitan estre masnih kiselina, poželjnije odabran od Polisorbata 20 i Polisorbata 80.

7. Suspenzija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time da je navedeno najmanje sredstvo za vlaženje prisutno u količinama sadržanim između 0.00025% tež./zapr. i 2% tež./zapr., poželjno sadržanim između 0.0005% i 0.5% tež./zapr., poželjnije sadržanim između 0.001% i 0.2% tež./zapr.

2

8. Suspenzija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time da je navedeno najmanje sredstvo za postizanje gustine odabrano od šećera i poliola ili njihove smeše, poželjno saharoze, sorbitola ili njihove smeše, poželjnije sorbitola.

9. Suspenzija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time da je navedeno najmanje sredstvo za postizanje gustine prisutno u količinama sadržanim između 5% tež./zapr. i 70% tež./zapr., poželjno od 10% do 60% tež./zapr., poželjnije od 20% do 50% tež./zapr.

10. Suspenzija prema bilo kom od patentnih zahteva od 2 do 9, naznačena time da je navedeno najmanje sredstvo za puferisanje neorganskog ili organskog tipa, poželjno odabrano iz grupe koja sadrži forfatni pufer, citratni pufer, tartaratni pufer i acetatni pufer, poželjnije tartaratni pufer.

11. Suspenzija prema bilo kom od patentnih zahteva od 2 do 10, naznačena time da je navedeno najmanje sredstvo za puferisanje prisutno u količinama sadržanim između 0.05% tež./zapr. i 5% tež./zapr., poželjno od 0.1% do 2.5 % tež./zapr., poželjnije od 0.5% do 2% tež./zapr.

12. Suspenzija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time da dalje sadrži najmanje sredstvo za suspenziju.

13. Suspenzija prema patentnom zahtevu 12, naznačena time da je navedeno najmanje sredstvo za suspenziju prisutno u količinama sadržanim između 0.01% tež./zapr. i 5% tež./zapr., poželjno od 0.05% tež./zapr. do 2% tež./zapr.

14. Suspenzija prema patentnom zahtevu 12 ili 13, naznačena time da je navedeno najmanje sredstvo za suspenziju odabrano iz grupe koja sadrži neorganske gline, ksantansku gumu, agar-agar, alginate, tragakant gumu, guar gumu, derivate celuloze, karbomere, maltodekstrine, povidon i njihove kombinacije, poželjno tragakant gumu.

15. Suspenzija prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 14, za upotrebu u lečenju neuroloških i psihijatrijskih bolesti, kancera, inflamatornih bolesti, HIV-a/SIDA-e, spinalne mišićne atrofije, sistemskog juvenilnog idiopatskog artritisa, policitemije vere, esencijalne trombocitemije, leukemija, mijeloma, mijelofibroze, Dišenove mišićne distrofije, Bekerove mišićne distrofije i drugih oblika mišićnih distrofija.

16. Suspenzija za upotrebu prema patentnom zahtevu 15, naznačena time da se primenjuje na sisarima, naročito ljudima, poželjno se primenjuje oralno.

17. Postupak pripreme suspenzije prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 14, koji sadrži korake:

a) pripremanja sredstva za disperziju;

b) prethodnog dispergovanja Givinostata u vodenom rastvoru koji sadrži najmanje sredstvo za vlaženje;

c) dodavanja pomenute prethodne disperzije u pomenuto sredstvo za disperziju da bi se dobila suspenzija.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5