RS61718B1 - Oksisteroli i postupci za njihovu upotrebu - Google Patents

Description

Opis

Osnova pronalaska

[0001] NMDA receptori su heteromerni kompleksi koji se sastoje od NR1, NR2 i/ili NR3 podjedinica i poseduju posebna mesta prepoznavanja za egzogene i endogene ligande. Ova mesta prepoznavanja obuhvataju vezujuća mesta za glicin i agoniste i modulatore glutamata. NMDA receptori su eksprimirani u perifernim tkivima i CNS-u, gde su uključeni u ekscitatornu sinaptičku transmisiju. Aktivacija ovih receptora doprinosi sinaptičkoj plastičnosti u nekim okolnostima i ekscitotoksičnosti kod drugih. Ovi receptori su ligandom-kontrolisani jonski kanali koji propuštaju Ca2+ posle vezivanja glutamata i glicina, i oni su fundamentalni za ekscitatornu neurotransmisiju i normalnu funkciju CNS-a. Pozitivni modulatori mogu biti korisni kao terapeutska sredstva sa potencijalnim kliničkim upotrebama kao kognitivni pojačivači i u lečenju psihijatrijskih poremećaja kod kojih je glutamatergična transmisija smanjena ili neispravna (videti, npr., Horak et al., J. of Neuroscience, 2004, 24(46), 10318-10325). Nasuprot tome, negativni modulatori mogu biti korisni kao terapeutska sredstva sa potencijalnim kliničkim upotrebama u lečenju psihijatrijskih poremećaja kod kojih je glutamatergička trasmisja patološki povećana (npr., depresija rezistentna na tretman).

[0002] Oksisteroli su poreklom od holesterola i pokazano je da potentno i selektivno moduliraju NMDA receptornu funkciju. Potrebni su novi i poboljšani oksisteroli koji moduliraju NMDA receptor za prevenciju i tretman stanja povezanih sa ekspresijom i funcijom NMDA. Jedinjenja, kompozicije i postupci opisani ovde su usmereni ka tome. WO 2013/036835 se odnosi na 3α- i 3β-hidroksi neuroaktivne steroide i njihove kompozicije, i njihovu upotrebu kao modulatora NMDA receptora i u lečenju stanja povezanih sa CNS-om. WO 2014/160480 se odnosi na 3βhidroksi, 17β-supstituisane neuroaktivne steroide i njihove kompozicije, i njihovu upotrebu u lečenju stanja CNS-a povezanih sa modulacijom NMDA receptora.

Kratak opis pronalaska

[0003] Ovde su dati supstituisani oksisteroli korisni za prevenciju i/ili lečenje širokog opsega poremećaja, uključujući, ali bez ograničenja na, NMDA-posredovane bolesti. Očekuje se da ova jedinjenja pokažu poboljšanu in vivo potenciju, farmakokinetičke (PK) osobine, oralnu biodostupnost, mogućnost formulisanja, stabilnost i/ili bezbednost u poređenju sa drugim oksisterolima. Dalje su obezbeđene farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja prema predmetnom pronalasku i postupci za njihovu upotrebu i lečenje.

[0004] U jednom aspektu, ovde su obezneđena jedinjenja prema formuli (I):

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, gde: R1 je C1-6alkil; svaki od R2 i R3 je nezavisno vodonik, C1-6alkil ili karbociklil; ili R2 i R3, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3-8 -člani prsten; R<6>je odsutan ili vodonik; svaki od R<7>i R<8>je nezavisno vodonik, halogen, C1-6alkil ili karbociklil; ili svaki od R7 i R8, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3-8 -člani prsten; ili R<2>i R<7>, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, formiraju 3-8 -člani prsten; n je 1, 2 ili 3; i predstavlja jednogubu ili dvogubu vezu, pri čemu kada je jedan dvoguba veza, drugi je jednoguba veza; i kada je jedan od dvoguba veza, R6 je odsutan.

[0005] U nekim primerima izvođenja, R<1>je supstituisani C1-6alkil. U nekim primerima izvođenja, R<1>je nesupstituisani C1-6alkil. U nekim primerima izvođenja, R1 je metil (npr., -CHF2, -CH3, -CF3, - CH2OCH3ili -CH2OCH2CH3), etil ili izopropil. U nekim primerima izvođenja, R<1>je -CH3. U nekim primerima izvođenja, R1 je etil.

[0006] U nekim primerima izvođenja, svaki od R<2>i R<3>je nezavisno vodonik, C1-6alkil, ili karbociklil, ili gde su R2 i R3 uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani tako da formiraju 3-8 -člani prsten. U nekim primerima izvođenja, 3-8 -člani prsten je karbociklil prsten (npr., ciklopropil). U nekim primerima izvođenja, svaki od R<2>i R<3>je nezavisno vodonik, C1-6alkil ili karbociklil. U nekim primerima izvođenja, svaki od R<2>i R<3>je nezavisno vodonik, metil (npr., -CH3, -CF3), etil (npr., -CH2CH3, CH2CF3), propil, izopropil, ciklopropil ili butil.

[0007] U nekim primerima izvođenja, R<2>je supstituisani C1-6alkil. U nekim primerima izvođenja, R<2>je nesupstituisani C1-6alkil.

[0008] U nekim primerima izvođenja, R<2>je vodonik, metil (npr., -CH3, -CF3), etil ili izopropil-.

[0009] U nekim primerima izvođenja, R<3>je supstituisani C1-6alkil. U nekim primerima izvođenja, R<3>je nesupstituisani C1-6alkil.

[0010] U nekim primerima izvođenja, R<3>je metil (npr., -CH3, -CF3), etil (npr., -CH2CH3, CH2CF3), propil, izopropil, ciklopropil, ili butil.

[0011] U nekim primerima izvođenja, R<2>i R<3>su vodonik. U nekim primerima izvođenja, R<2>je vodonik i R3 je C1-6alkil (npr., metil (npr., -CH3, -CF3), etil, izopropil). U nekim primerima izvođenja, R<2>je C1-6alkil i R3 je C1-6alkil. U nekim primerima izvođenja, R2 i R3 su -CH3. U nekim primerima izvođenja, R<2>je -CH 2

3i R3 je -CF3. U nekim primerima izvođenja, R je -CH3i R3 je etil. U nekim primerima izvođenja, R<2>je -CH 3

3i R je izopropil.

[0012] U nekim primerima izvođenja, svaki od je jednoguba veza.

[0013] U nekim primerima izvođenja, R<6>je vodonik. U nekim primerima izvođenja, R<6>je u alfa položaju. U nekim primerima izvođenja, R<6>je u beta položaju.

[0014] U nekim primerima izvođenja, R<6>je odsutan.

[0015] U nekim primerima izvođenja, R<7>i R<8>su vodonik.

[0016] U nekim primerima izvođenja, n je 1. U nekim primerima izvođenja, n je 1 i R<7>i R<8>su vodonik.

[0017] U nekim primerima izvođenja, n je 2. U nekim primerima izvođenja, n je 2 i svaki od R<7>i R8 je nezavisno vodonik, halogen, C1-6alkil ili karbociklil.

[0018] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (II):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0019] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (II) je jedinjenje formule (II-A) ili formule (II-B):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0020] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (II-B-i) ili formule (II-B-ii):

ii), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0021] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (II-B-iii):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0022] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (III):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0023] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (III) je jedinjenje formule (III-A) ili formule (III-B):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0024] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (III-B) je jedinjenje formule (III-C) ili formule (III-D):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0025] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (III-A) je jedinjenje formule (III-E) ili formule (III-F):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0026] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (III) je jedinjenje formule (III-A-i-a) ili formule (III-B-i-a):

B-i-a), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0027] U nekim primerima izvođenja, R<1>je metil (npr., -CHF2, -CF3, -CH2OCH3, ili -CH2OCH2CH3), etil ili izopropil.

[0028] U nekim primerima izvođenja, svaki od R<2>i R<3>je nezavisno vodonik, C1-6alkil ili karbociklil, ili gde su R2 i R3 uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani tako da formiraju 3-8 -člani prsten.

[0029] U nekim primerima izvođenja, svaki od R<2>i R<3>je nezavisno vodonik, C1-6alkil ili karbociklil.

[0030] U nekim primerima izvođenja, svaki od R<2>i R<3>je nezavisno vodonik, metil (npr., -CH3, -CF3), etil (npr., -CH2CH3, -CH2CF3), propil, izopropil, ciklopropil ili butil.

[0031] U nekim primerima izvođenja, R<2>je vodonik, metil (npr., -CH3, -CF3) ili etil.

[0032] U nekim primerima izvođenja, R<3>je metil (npr., -CH3, -CF3), etil (npr., -CH2CH3, -CH2CF3), propil, izopropil, ciklopropil, ili butil.

[0033] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je izabrano iz grupe koja se sastoji od:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0034] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (IV):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0035] U nekim primerima izvođenja, R<1>je metil (npr., -CHF2, -CF3, -CH2OCH3, ili -CH2OCH2CH3), etil ili izopropil.

[0036] U nekim primerima izvođenja, svaki od R<2>i R<3>je nezavisno vodonik, C1-6alkil ili karbociklil, ili gde su R2 i R3 uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju 3-8 -člani prsten.

[0037] U nekim primerima izvođenja, svaki od R<2>i R<3>je nezavisno vodonik, C1-6alkil ili karbociklil.

[0038] U nekim primerima izvođenja, svaki od R<2>i R<3>je nezavisno vodonik, metil (npr., -CH3, -CF3), etil (npr., -CH2CH3, CH2CF3), propil, izopropil, ciklopropil ili butil.

[0039] U nekim primerima izvođenja, R<2>je vodonik, metil (npr., -CH3, -CF3) ili etil.

[0040] U nekim primerima izvođenja, R<3>je metil (npr., -CH3, -CF3), etil (npr., -CH2CH3, -CH2CF3), propil, izopropil, ciklopropil, butil.

[0041] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0042] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (V):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0043] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (V-A):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0044] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (V-B):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0045] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (III) je jedinjenje formule (V-C) ili formule (V-D):

D), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0046] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (V-E):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0047] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (V-E) je jedinjenje formule (V-E-i):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0048] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (V-E-ii) ili (V-E-iii):

ili

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je izabrano od:

�

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0049] U aspektu, ovde je obezbeđena farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje opisano ovde ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač.

[0050] U aspektu, ovde je obezbeđeno jedinjenje opisano ovde, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili njegova farmaceutska kompozicija, za upotrebu u postupku indukcije sedacije ili anestezije kod subjekta.

[0051] U aspektu, ovde je obezbeđeno jedinjenje opisano ovde, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili njegova farmaceutska kompozicija, za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju poremećaja opisanog ovde.

[0052] U nekim primerima izvođenja, poremećaj je metabolički poremećaj.

[0053] U nekim primerima izvođenja, poremećaj je gastrointestinalni (GI) poremećaj npr., konstipacija, sindrom iritabilnog creva (IBS), inflamatorna bolest creva (IBD) (npr., ulcerozni kolitis, Kronova bolest), strukturni poremećaji koji pogađaju GI, analni poremećaji (npr., hemoroidi, unutrašnji hemoroidi, spoljašnji hemoroidi, analne fisure, perianalni apscesi, analna fistula), polipi debelog creva, kancer, kolitis.

[0054] U nekim primerima izvođenja, poremećaj je inflamatorna bolest creva.

1

[0055] U nekim primerima izvođenja, poremećaj je kancer, dijabetes ili poremećaj sinteze sterola.

[0056] U aspektu, ovde je obezbeđeno jedinjenje koje je ovde opisano, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili njegova farmaceutska kompozicija, za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju stanja povezanog sa CNS-om kod subjekta. U nekim primerima izvođenja, stanje povezano sa CNS-om je poremećaj prilagođavanja, poremećaj anksioznosti (uključujući opsesivno-kompulzivni poremećaj, posttraumatski stresni poremećaj i socijalnu fobiju), kognitivni poremećaj (uključujući Alzheimer-ova bolest i drugi oblici demencije (npr., frontotemporalna demencija), disocijativni poremećaj, poremećaj ishrane, poremećaj raspoloženja (uključujući depresiju (npr., postpartalnu depresiju), bipolarni poremećaj, distimični poremećaj, suicidalnost), šizofrenija ili drugi psihotični poremećaj (uključujući šizoafektivni poremećaj), poremećaj spavanja (uključujući insomniju), poremećaj povezan sa supstancom, poremećaj ličnosti (uključujući opsesivno-kompulzivni poremećaj ličnosti), poremećaji spektra autizma (uključujući one koji uključuju mutacije Shank grupe proteina (npr., Shank3)), neurorazvojni poremećaj (uključujući Rett-ov sindrom, kompleks tuberozne skleroze), multipla skleroza, poremećaji sinteze sterola, bol (uključujući akutni i hronični bol; glavobolje, npr., migrenozne glavobolje), encefalopatija sekundarna medicinskom stanju (uključujući hepatičku encefalopatiju i anti-NMDA receptor encefalitis), poremećaj napada (uključujući status epileptikus i monogene oblike epilepsije kao što je Dravet-ova bolest), šlog, traumatska povreda mozga, poremećaj kretanja (uključujući Huntington-ovu bolest i Parkinson-ovu bolest), oštećenje vida, guitak sluha i tinitus.

[0057] U nekim primerima izvođenja, poremećaj je Huntington-ova bolest. U nekim primerima izvođenja, poremećaj je Parkinson-ova bolest. U nekim primerima izvođenja, poremećaj je inflamatorna bolest (npr., lupus).

[0058] U nekim primerima izvođenja, poremećaj je poremećaj sinteze sterola.

[0059] U nekim primerima izvođenja, poremećaj je Smith-Lemli-Opitz sindrom (SLOS). U nekim primerima izvođenja, poremećaj je desmosterolozis. U nekim primerima izvođenja, poremećaj je sitosterolemija. U nekim primerima izvođenja, poremećaj je cerebrotendinozni ksantomatozis (CTX). U nekim primerima izvođenja, poremećaj je deficijencija mevalonat kinaze (MKD). U nekim primerima izvođenja, poremećaj je mutacija SC4MOL gena (deficijencija SMO). U nekim primerima izvođenja, poremećaj je Niemann-Pic-ova bolest. U nekim primerima izvođenja, poremećaj je poremećaj spektra autizma (ASD). U nekim primerima izvođenja, poremećaj je povezan sa fenilketourijom.

[0060] Ostali ciljevi i prednosti će postati očigledni stručnjaku iz date oblasti tehnike iz razmatranja sledećeg Detaljnog opisa, Primera i Patentnih zahteva.

Definicije

Hemijske definicije

[0061] Definicije specifičnih funkcionalnih grupa i hemijskih termina su opisane detaljnije u daljem tekstu. Hemijski elementi su identifikovani u skladu sa periodnim sistemom elemenata, CAS verzija, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., unutrašnja naslovna stranica i specifične funkcionalne grupe su generalno definisane kao što je tu opisano. Dodatno, opšti principi organske hemije, kao i specifične funkcionalne grupe i reaktivnost, su opisani u Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; i Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.

[0062] Jedinjenja opisana ovde mogu da sadrže jedan ili više asimetričnih centara i na taj način mogu da postoje u različitim izomernim oblicima, npr., enantiomerima i/ili diastereomerima. Na primer, jedinjenja koja su ovde opisana mogu biti u obliku pojedinačnog enantiomera, diastereomera ili geometrijskog izomera ili mogu biti u obliku smeše stereoizomera, uključujući racemske smeše i smeše obogaćene u jednom ili više stereoizomera. Izomeri mogu biti izolovani iz smeša pomoću postupaka poznatih stručnjacima iz date oblasti tehnike, uključujući hiralnu tečnu hromatografiju pod visokim pritiskom (HPLC) i formiranje i kristalizaciju hiralnih soli; ili poželjni izomeri mogu biti pripremljeni pomoću asimetričnih sinteza. Videti, na primer, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); i Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). Pronalazak dodatno obuhvata jedinjenja opisana ovde kao pojedinačni izomeri uglavnom bez drugih izomera i alternativno, kao smeše različitih izomera.

[0063] Jedinjenje opisano ovde takođe može da sadrži jednu ili više izotopskih supstitucija. Na primer, H može biti u bilo kom izotopskom obliku, uključujući<1>H,<2>H (D ili deuterijum), i<3>H (T ili tricijum); C može biti u bilo kom izotopskom obliku, uključujući<12>C,<13>C i<14>C; O može biti u bilo kom izotopksom obliku, uključujući<16>O i<18>O; i slično.

1

[0064] Kada je naveden opseg vrednosti, namera je bila da se obuhvati svaka vrednost i podopseg unutar opsega. Na primer "C1-6alkil" je određen tako da obuhvata, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, i C5-6alkil.

[0065] Sledeći termini su namenjeni tako da imaju značenja predstavljena ovde u daljem tekstu i korisni su u razumevanju opisa i nameravanog obima predmetnog pronalaska. Kada se opisuje pronalazak, koji može da obuhvata jedinjenja, farmaceutske kompozicije koje sadrže takva jedinjenja i takva jedinjenja za upotrebu, sledeći termini, ako su prisutni, imaju sledeća značenja, osim ukoliko nije drugačije naznačeno. Takođe bi trebalo razumeti da kada je ovde opisana, bilo koja od grupa definisanih u daljem tekstu može biti supstituisana sa različitim supstituentima, i da su odgovarajuće definicije namenjene tako da obuhvataju takve supstituisane grupe unutar njihovog obima kao što je navedeno u daljem tekstu. Osim ukoliko nije drugačije navedeno, termin "supstituisan" bi trebalo da je definisan kao što je navedeno u daljem tekstu. Trebalo bi dalje razumeti da se termini "grupe" i "radikali" mogu smatrati naizmeničnim kada su ovde korišćeni. Članovi "a" i "an" (na engleskom jeziku, prim. prev.) mogu biti korićeni ovde za označavanje jednog ili više od jednog (tj. najmanje jednog) od gramatičkih objekata člana. Na primer "analog" označava jedan analog ili više od jednog analoga.

[0066] "Alifatičan" označava alkil, alkenil, alkinil ili karbociklil grupu, kao što je ovde definisana.

[0067] "Alkil" označava radikal pravolančane ili granate zasićene ugljovodonične grupe koji ima 1 do 20 atoma ugljenika ("C1-20alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 12 atoma ugljenika ("C1-12alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 10 atoma ugljenika ("C1-10alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 9 atoma ugljenika ("C1-9alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 8 atoma ugljenika ("C1-8alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 7 atoma ugljenika ("C1-7alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 6 atoma ugljenika ("C1-6alkil", takođe označen ovde kao "niži alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 5 atoma ugljenika ("C1-5alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 4 atoma ugljenika ("C1-4alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 3 atoma ugljenika ("C1-3alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 2 atoma ugljenika ("C1-2alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 atom ugljenika ("C1alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika ("C2-6alkil"). Primeri C1-6alkil grupa obuhvataju metil (C1), etil (C2), n-propil (C3), izopropil (C3), n-butil (C4), terc-butil (C4), sek-butil (C4), izo-butil (C4), n-pentil (C5), 3-pentanil (C5), amil (C5), neopentil (C5), 3-metil-2-butanil (C5), tercijarni amil (C5) i n-heksil (C6). Dodatni primeri alkil grupa obuhvataju n-heptil (C7), n-oktil (C8) i slično. Osim ukoliko nije naznačeno drugačije, svaki slučaj alkil grupe je nezavisno izborno

1

supstituisan, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani alkil") ili supstituisan ("supstituisani alkil") sa jednim ili više supstituenata; npr., na primer od 1 do 5 supstituenata, 1 do 3 supstituenta ili 1 supstituentom. U određenim primerima izvođenja, alkil grupa je nesupstituisani C1-10alkil (npr., -CH3). U određenim primerima izvođenja, alkil grupa je supstituisani C1-10alkil. Uobičajene skraćenice za alkil obuhvataju Me(-CH3), Et(-CH2CH3), iPr(-CH(CH3)2), nPr(-CH2CH2CH3), n-Bu(-CH2CH2CH2CH3) ili i-Bu(-CH2CH(CH3)2).

[0068] "Alkilen" označava alkil grupu gde su dva vodonika uklonjena da bi se obezbedio dvovalentni radikal, i koja može biti supstituisana ili nesupstituisana. Nesupstituisane alkilen grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na, metilen(-CH2-), etilen(-CH2CH2-), propilen(-CH2CH2CH2-), butilen(-CH2CH2CH2CH2-), pentilen(-CH2CH2CH2CH2CH2-), heksilen(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-), i slično. Primeri supstituisanih alkilen grupa, npr., supstituisanih sa jednom ili više alkil (metil) grupa, obuhvataju, ali bez ograničenja na, supstituisani metilen(-CH(CH3)-, (-C(CH3)2-), supstituisani etilen(-CH(CH3)CH2-,-CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2-), supstituisani propilen(-CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-), i slično. Kada je opseg ili broj ugljenika obezbeđen za određenu alkilen grupu, razume se da opseg ili broj ugljenika u linearnom ugljenikovom dvovalentnom lancu. Alkilen grupe mogu biti supstituisane ili nesupstituisane sa jednim ili više supstituenata kao što su ovde opisani.

[0069] ""Alkenil" označava radikal pravolančane ili granate ugljovodonične grupe koja ima od 2 do 20 atoma ugljenika, jednu ili više ugljenik-ugljenik dvogubih veza (npr., 1, 2, 3 ili 4 ugljenikugljenik dvogube veze), i izborno jednu ili više ugljenik-ugljenik trogubih veza (npr., 1, 2, 3 ili 4 ugljenik-ugljenik trogube veze) ("C2-20alkenil"). U određenim primerima izvođenja, alkenil ne sadrži nijednu trogubu vezu. U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 10 atoma ugljenika ("C2-10alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 9 atoma ugljenika ("C2-9alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 8 atoma ugljenika ("C2-8alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 7 atoma ugljenika ("C2-7alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika ("C2-6alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 5 atoma ugljenika ("C2-5alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 4 atoma ugljenika ("C2-4alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 3 atoma ugljenika ("C2-3alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 atoma ugljenika ("C2alkenil"). Jedna ili više ugljenik-ugljenik dvogubih veza može biti unutrašnja (kao što je u 2-butenilu) ili terminalna (kao što je u 1-butenilu). Primeri C2-4alkenil grupa obuhvataju etenil (C2), 1-propenil (C3), 2-propenil (C3), 1-butenil (C4), 2-butenil (C4), butadienil (C4) i slično. Primeri C2-6alkenil grupa obuhvataju gore navedene C2-4alkenil grupe kao i pentenil (C5),

1

pentadienil (C5), heksenil (C6) i slično. Dodatni primeri alkenila obuhvataju heptenil (C7), oktenil (C8), oktatrienil (C8) i slično. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki slučaj alkenil grupe je nezavisno izborno supstituisan, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani alkenil") ili supstituisan ("supstituisani alkenil") sa jednom ili više supstituenata npr., na primer od 1 do 5 supstituenata, 1 do 3 supstituenta ili 1 supstituent. U određenim primerima izvođenja, alkenil grupa je nesupstituisani C2-10alkenil. U određenim primerima izvođenja, alkenil grupa je supstituisani C2-

10alkenil.

[0070] "Alkinil" označava radikal pravolančane ili granate ugljovodonične grupe koja ima od 2 do 20 atoma ugljenika, jednu ili više ugljenik-ugljenik trogubih veza (npr., 1, 2, 3 ili 4 ugljenikugljenik trogubih veza), i izborno jednu ili više ugljenik-ugljenik dvogubih veza (npr., 1, 2, 3 ili 4 ugljenik-ugljenik dvogube veze) ("C2-20alkinil"). U određenim primerima izvođenja, alkinil ne sadrži nijednu dvogubu vezu. U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 10 atoma ugljenika ("C2-10alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 9 atoma ugljenika ("C2-9alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 8 atoma ugljenika ("C2-8alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 7 atoma ugljenika ("C2-7alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika ("C2-6alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 5 atoma ugljenika ("C2-5alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 4 atoma ugljenika ("C2-4alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 3 atoma ugljenika ("C2-3alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 atoma ugljenika ("C2alkinil"). Jedna ili više ugljenik-ugljenik trogubih veza mogu biti unutrašnje (kao što je u 2-butinilu) ili terminalne (kao što je u 1-butinilu). Primeri C2-4alkinil grupa obuhvataju, bez ograničenja, etinil (C2), 1-propinil (C3), 2-propinil (C3), 1-butinil (C4), 2-butinil (C4) i slično. Primeri C2-6alkenil grupa obuhvataju gore navedene C2-4alkinil grupe kao i pentinil (C5), heksinil (C6) i slično. Dodatni primeri alkinila obuhvataju heptinil (C7), oktinil (C8) i slično. Osim ukoliko je drugačije naznačeno, svaki slučaj alkinil grupe je nezavisno izborno supstituisan, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani alkinil") ili supstituisan ("supstituisani alkinil") sa jednim ili više supstituenata; npr., na primer od 1 do 5 supstituenata, 1 do 3 supstituenta, ili 1 supstituentom. U određenim primerima izvođenja, alkinil grupa je nesupstituisani C2-10alkinil. U određenim primerima izvođenja, alkinil grupa je supstituisani C2-10alkinil.

[0071] Termin "heteroalkil," kao što je ovde korišćen, označava alkil grupu, kao što je ovde definisana, koja dalje sadrži 1 ili više (npr., 1, 2, 3 ili 4) heteroatoma (npr., kiseonik, sumpor, azot, bor, silicijum, fosfor) unutar matičnog lanca, pri čemu su jedan ili više heteroatoma umetnuti između susednih atoma ugljenika unutar matičnog ugljeničnog lanca i/ili jedan ili više heteroatoma su umetnuti između atoma ugljenika i matičnog molekula, tj., između tačke

1

vezivanja. U određenim primerima izvođenja, heteroalkil grupa označava zasićenu grupu koja ima od 1 do 10 atoma ugljenika i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC1-10alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 do 9 atoma ugljenika i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC1-9alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 do 8 atoma ugljenika i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC1-8alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 do 7 atoma ugljenika i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC1-7alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je grupa koja ima 1 do 6 atoma ugljenika i 1, 2 ili 3 heteroatoma ("heteroC1-6alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 do 5 atoma ugljenika i 1 ili 2 heteroatoma ("heteroC1-5alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 do 4 atoma ugljenika i 1 ili 2 heteroatoma ("heteroC1-4alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 do 3 atoma ugljenika i 1 heteroatom ("heteroC1-3alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 do 2 atoma ugljenika i 1 heteroatom ("heteroC1-2alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 atom ugljenika i 1 heteroatom ("heteroC1alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 2 do 6 atoma ugljenika i 1 ili 2 heteroatoma ("heteroC2-6alkil"). Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki slučaj heteroalkil grupe je nezavisno nesupstituisan ("nesupstituisani heteroalkil") ili supstituisan ("supstituisani heteroalkil") sa jednim ili više supstituenata. U određenim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je nesupstituisani heteroC1-10alkil. U određenim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je supstituisani heteroC1-10alkil.

[0072] "Aril" označava radikal monocikličnog ili policikličnog (npr., bicikličnog ili tricikličnog) 4n+2 aromatičnog sistema prstena (npr., koji ima 6, 10 ili 14 π elektrona zajedničkih u cikličnom nizu) koji ima 6-14 atoma ugljenika u prstenu i nula heteroatoma obezbeđenih u aromatičnom sistemu prstena ("C6-14aril"). U nekim primerima izvođenja, aril grupa ima šest atoma ugljenika u prstenu ("C6aril"; npr., fenil). U nekim primerima izvođenja, aril grupa ima deset atoma ugljenika u prstenu ("C10aril"; npr., naftil kao što je 1-nafil i 2-naftil). U nekim primerima izvođenja, aril grupa ima četrnaest atoma ugljenika u prstenu ("C14aril"; npr., antracil). "Aril" takođe obuhvata sisteme prstena u kojima je aril prsten, kao što je definisan u prethodnom tekstu, fuzionisan sa jednom ili više karbociklil ili heterociklil grupa, gde je radikal ili tačka vezivanja na aril prstenu, i u takvim slučajevima, broj atoma ugljenika nastavlja da označava broj atoma ugljenika u aril sistemu prstena. Tipične aril grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na, grupe poreklom od aceantrilena, acenaftilena, acefenantrilena, antracena, azulena, benzena, hrizena, koronena, fluorantena, fluorena, heksacena, heksafena, heksalena, as-indacena, s-indacena, indana, indena, naftalena, oktacena, oktafena, oktalena, ovalena, penta-2,4-diena, pentacena,

1

pentalena, pentafena, perilena, fenalena, fenantrena, picena, pleiadena, pirena, pirantrena, rubicena, trifenilena i trinaftalena. Naročito aril grupe obuhvataju fenil, naftil, indenil i tetrahidronaftil. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki slučaj aril grupe je nezavisno izborno supstituisan, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani aril") ili supstituisan ("supstituisani aril") sa jednim ili više supstiuenata. U određenim primerima izvođenja, aril grupa je nesupstituisani C6-14aril. U određenim primerima izvođenja, aril grupa je supstituisani C6-14aril.

[0073] U određenim primerima izvođenja, aril grupa je supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo, C1-C8alkila, C1-C8haloalkila, cijano, hidroksi, C1-C8alkoksi i amino.

[0074] Primeri reprezentativnih supstituisanih arila obuhvataju sledeće

gde jedan od R56 i R57 može biti vodonik i najmanje jedan od R<56>i R<57>je svaki nezavisno izabran od C1-C8alkila, C1-C8haloalkila, 4-10 –članog heterociklila, alkanoila, C1-C8alkoksi, heteroariloksi, alkilamino, arilamino, heteroarilamino, NR58COR59, NR51SOR59NR58SO2R59, COOalkila, COOarila, CONR58R59, CONR58OR59, NR58R59, SO2NR58R59, S-alkila, SOalkila, SO2alkila, S-arila, SOaril, SO2aril; ili R56 i R57 mogu biti spojeni tako da formiraju ciklični prsten (zasićen ili nezasićen) od 5 do 8 atoma, koji izborno sadrže jedan ili više heteroatoma izabranih iz grupe N, O ili S. R60 i R61 su nezavisno vodonik, C1-C8alkil, C1-C4haloalkil, C3-C10cikloalkil, 4-10 –člani heterociklil, C6-C10aril, supstituisani C6-C10aril, 5-10 –člani heteroaril ili supstituisani 5-10 –člani heteroaril.

[0075] "Fuzionisani aril" označava aril koji ima dva svoja ugljenika u prstenu zajednička sa drugim aril ili heteroaril prstenom ili sa karbociklil ili heterociklil prstenom.

[0076] "Aralkil" je podgrupa alkila i arila, kao što su ovde definisani, i označava izborno supstituisanu alkil grupu supstituisanu sa izborno supstituisanom aril grupom.

[0077] "Heteroaril" označava radikal 5-10 –cikličnog monocikličnog ili bicikličnog 4n+2 aromatičnog sistema prstena (npr., koji ima 6 ili 10 π elektrona zajedničkih u cikličnom nizu) koji ima atome ugljenike u prstenu i 1-4 heteroatoma obezbeđene u aromatičnom sistemu prstena, gde je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora ("5-10 člani heteroaril"). U heteroaril grupama koje sadrže jedan ili više atoma azota, tačka vezivanja može biti atom ugljenika ili azota, kako valenca dozvoljava. Heteroaril biciklični sistem prstena može da obuhvata jedan ili više heteroatoma u jednom ili oba prstena. "Heteroaril" obuhvata sisteme prstena gde je heteroaril prsten, kao što je definisan u prethodnom tekstu, fuzionisan sa jednom ili više karbociklil ili heterociklil grupa gde je tačka vezivanja na heteroaril prstenu, i u takvim

2

slučajevima, broj članova prstena nastavlja da označava broj članova prstena u heteroaril sistemu prstena. "Heteroaril" takođe obuhvata sisteme prstena gde je heteroaril prsten, kao što je definisan u prethodnom tekstu, fuzionisan sa jednom ili više aril grupa gde je tačka vezivanja na aril ili heteroaril prstenu, i u takvim slučajevima, broj članova prstena označava broj članova prstena u fuzionisanom sistemu prstena (aril/heteroaril). Biciklične heteroaril grupe u kojima jedan prsten ne sadrži heteroatom (npr., indolil, hinolinil, karbazolil i slično) tačka vezivanja može biti na bilo kom prstenu, tj., na prstenu koji nosi heteroatom (npr., 2-indolil) ili prstenu koji ne sadrži heteroatom (npr., 5-indolil).

[0078] U nekim primerima izvođenja, heteroaril grupa je 5-10 –člani aromatični sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu obezebeđene u aromatičnom sistemu prstenu, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora ("5-10 –člani heteroaril"). U nekim primerima izvođenja, heteroaril grupa je 5-8 –člani aromatični sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu obezbeđene u aromatičnom sistemu prstena, gde je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora ("5-8 –člani heteroaril"). U nekim primerima izvođenja, heteroaril grupa je 5-6 člani aromatični sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu obezbeđene u aromatičnom sistemu prstena, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora ("5-6 –člani heteroaril"). U nekim primerima izvođenja, 5-6 –člani heteroaril ima 1-3 heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora. U nekim primerima izvođenja, 5-6 -člani heteroaril ima 1-2 heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora. U nekim primerima izvođenja, 5-6 -člani heteroaril ima 1 heteroatom prstena izabran od azota, kiseonika i sumpora. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki slučaj heteroaril grupe je nezavisno izborno supstituisan, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani heteroaril") ili supstituisan ("supstituisani heteroaril") sa jednim ili više supstituenata. U određenim primerima izvođenja, heteroaril grupa je nesupstituisani 5-14 -člani heteroaril. U određenim primerima izvođenja, heteroaril grupa je supstituisani 5-14 -člani heteroaril.

[0079] Primeri 5-članih heteroaril grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, pirolil, furanil i tiofenil. Primeri 5-članih heteroaril grupa koje sadrže dva heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil i izotiazolil. Primeri 5-članih heteroaril grupa koje sadrže tri heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, triazolil, oksadiazolil i tiadiazolil. Primeri 5-članih heteroaril grupa koje sadrže četiri heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, tetrazolil. Primeri 6-članih heteroaril grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, piridinil. Primeri 6-članih heteroaril grupa koje sadrže dva heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, piridazinil, pirimidinil i pirazinil. Primeri 6-članih heteroaril grupa koje sadrže tri ili četiri heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, triazinil i tetrazinil, respektivno. Primeri 7-članih heteroaril grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, azepinil, oksepinil i tiepinil. Primeri 5,6-bicikličnih heteroaril grupa obuhvataju, bez ograničenja, indolil, izoindolil, indazolil, benzotriazolil, benzotiofenil, izobenzotiofenil, benzofuranil, benzoizofuranil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzoksadiazolil, benztiazolil, benzizotiazolil, benztiadiazolil, indolizinil i purinil. Primeri 6,6-bicikličnih heteroaril grupa obuhvataju, bez ograničenja, naftiridinil, pteridinil, hinolinil, izohinolinil, cinolinil, hinoksalinil, ftalazinil i hinazolinil.

[0080] Primeri reprezentativnih heteroarila obuhvataju sledeće:

gde je svaki Z izabran od karbonila, N, NR65, O i S; i R65 je nezavisno vodonik, C1-C8alkil, C3-C10cikloalkil, 4-10 -člani heterociklil, C6-C10aril i 5-10 -člani heteroaril.

[0081] "Heteroaralkil" je podgrupa alkila i heteroarila, kao što su ovde definisani, i označava izborno supstituisanu alkil grupu supstituisanu sa izborno supstituisanom heteroaril grupom.

[0082] "Karbociklil" ili "karbociklik" označava radikal nearomatične ciklične ugljovodonične grupe koja ima od 3 do 10 atoma ugljenika u prstenu ("C3-10karbociklil") i nula heteroatoma u nearomatičnom sistemu prstena. U nekim primerima izvođenja, karbociklil grupa ima 3 do 8 atoma ugljenika u prstenu ("C3-8karbociklil"). U nekim primerima izvođenja, karbociklil grupa ima 3 do 6 atoma ugljenika u prstenu ("C3-6karbociklil"). U nekim primerima izvođenja, karbociklil grupa ima 3 do 6 atoma ugljenika u prstenu ("C3-6karbociklil"). U nekim primerima izvođenja, karbociklil grupa ima 5 do 10 atoma ugljenika u prstenu ("C5-10karbociklil"). Primeri C3-6karbociklil grupa obuhvataju, bez ograničenja, ciklopropil (C3), ciklopropenil (C3), ciklobutil (C4), ciklobutenil (C4), ciklopentil (C5), ciklopentenil (C5), cikloheksil (C6), cikloheksenil (C6), cikloheksadienil (C6) i slično. Primeri C3-8karbociklil grupa obuhvataju, bez ograničenja, gore navedene C3-6karbociklil gruipe kao i cikloheptil (C7), cikloheptenil (C7), cikloheptadienil (C7), cikloheptatrienil (C7), ciklooktil (C8), ciklooktenil (C8), biciklo[2.2.1]heptanil (C7), biciklo[2.2.2]oktanil (C8) i slično. Primeri C3-10karbociklil grupa obuhvataju, bez ograničenja, gore navedene C3-8karbociklil grupe kao i ciklononil (C9), ciklononenil (C9), ciklodecil (C10), ciklodecenil (C10), oktahidro-1H-indenil (C9), dekahidronaftalenil (C10), spiro[4.5]dekanil (C10) i slično. Kako gore navedeni primeri ilustruju, u određenim primerima izvođenja, karbociklil grupa je monociklična ("monociklični karbociklil") ili sadrži fuzionisani, premošćeni ili spiro sistem prstena kao što je biciklični sistem ("biciklični karbociklil") i može biti zasićena ili može biti delimično nezasićena. "Karbociklil" takođe obuhvata sisteme prstena gde je karbociklil prsten, kao što je definisan u prethodnom tekstu, fuzionisan sa jednom ili više aril ili heteroaril grupa gde je tačka vezivanja na karbociklil prstenu, i u takvim slučajevima, broj ugljenika nastavlja da označava broj ugljenika u karbocikličnom sistemu prstena. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki slučaj karbociklil grupe je nezavisno izborno supstituisan, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani karbociklil") ili supstituisan ("supstituisani karbociklil") sa jednim ili više supstituenata. U određenim primerima izvođenja, karbociklil grupa je nesupstituisani C3-10karbociklil. U određenim primerima izvođenja, karbociklil grupa je supstituisani C3-10karbociklil.

[0083] U nekim primerima izvođenja, "karbociklil" je monociklična, zasićena karbociklil grupa koja ima od 3 do 10 atoma ugljenika u prstenu ("C3-10cikloalkil"). U nekim primerima izvođenja, cikloalkil grupa ima 3 do 8 atoma ugljenika u prstenu ("C3-8cikloalkil"). U nekim primerima izvođenja, cikloalkil grupa ima 3 do 6 atoma ugljenika u prstenu ("C3-6cikloalkil"). U nekim primerima izvođenja, cikloalkil grupa ima 5 do 6 atoma ugljenika u prstenu ("C5-6cikloalkil"). U nekim primerima izvođenja, cikloalkil grupa ima 5 do 10 atoma ugljenika u prstenu ("C5-10cikloalkil"). Primeri C5-6cikloalkil grupa obuhvataju ciklopentil (C5) i cikloheksil (C5). Primeri C3-6cikloalkil grupa obuhvataju gore navedene C5-6cikloalkil grupe kao i ciklopropil (C3) i ciklobutil (C4). Primeri C3-8cikloalkil grupa obuhvataju gore navedene C3-6cikloalkil grupe kao i cikloheptil (C7) i ciklooktil (C8). Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki slučaj cikloalkil grupe je nezavisno nesupstituisan ("nesupstituisani cikloalkil") ili supstituisan ("supstituisani cikloalkil") sa jednim ili više supstituenata. U određenim primerima izvođenja, cikloalkil grupa je nesupstituisani C3-10cikloalkil. U određenim primerima izvođenja, cikloalkil grupa je supstituisani C3-10cikloalkil.

[0084] "Heterociklil" ili "heterociklik" označava radikal 3- do 10-članog nearomatičnog sistema prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1 do 4 heteroatoma u prstenu, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika, sumpora, bora, fosfora i silicijuma ("3-10 -člani heterociklil"). U heterociklil grupama koje sadrže jedan ili više atoma azota, tačka vezivanja može biti atom ugljenika ili azota, kako dozvoljava valenca. Heterociklil grupa može biti monociklična ("monociklični heterociklil") ili fuzionisani, premošćeni ili spiro sistem

2

prstena kao što je biciklični sistem ("biciklični heterociklil"), i može biti zasićen ili može biti delimično nezasićen. Heterociklil biciklični sistemi prstena mogu da obuhvataju jedan ili više heteroatoma u jednom ili oba prstena. "Heterociklil" takođe obuhvata sisteme prstena u kojima je heterociklil prsten, kao što je definisan u prethodnom tekstu, fuzionisan sa jednom ili više karbociklil grupa gde je tačka vezivanja na karbociklil ili heterociklil prstenu, ili sisteme prstena u kojima je heterociklil prsten, kao što je definisan u prethodnom tekstu, fuzionisan sa jednom ili više aril ili heteroaril grupa, gde je tačka vezivanja na heterociklil prstenu, i u takvim slučajevima, broj članova prstena nastavlja da označava broj članova prstena u heterociklil sistemu prstena. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki slučaj heterociklila je nezavisno izborno supstituisan, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani heterociklil") ili supstituisan ("supstituisani heterociklil") sa jednim ili više supstituenata. U određenim primerima izvođenja, heterociklil grupa je nesupstituisani 3-10 -člani heterociklil. U određenim primerima izvođenja, heterociklil grupa je supstituisani 3-10 -člani heterociklil.

[0085] U nekim primerima izvođenja, heterociklil grupa je 5-10 -člani nearomatičan sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika, sumpora, bora, fosfora i silicijuma ("5-10 -člani heterociklil"). U nekim primerima izvođenja, heterociklil grupa je 5-8 -člani nearomatični sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora ("5-8 -člani heterociklil"). U nekim primerima izvođenja, heterociklil grupa je 5-6 -člani nearomatični sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora ("5-6 -člani heterociklil"). U nekim primerima izvođenja, 5-6 -člani heterociklil ima 1-3 heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora. U nekim primerima izvođenja, 5-6 -člani heterociklil ima 1-2 heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora. U nekim primerima izvođenja, 5-6 -člani heterociklil ima jedan heteroatom u prstenu izabran od azota, kiseonika i sumpora.

[0086] Primeri 3-članih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, azirdinil, oksiranil, tiorenil. Primeri 4-članih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, azetidinil, oksetanil i tietanil. Primeri 5-članih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidrotiofenil, dihidrotiofenil, pirolidinil, dihidropirolil i pirolil-2,5-dion. Primeri 5-članih heterociklil grupa koje sadrže dva heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, dioksolanil, oksasulfuranil, disulfuranil i oksazolidin-2-on. Primeri 5-članih heterociklil grupa koje sadrže tri heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, triazolinil, oksadiazolinil i tiadiazolinil. Primeri 6-članih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, piperidinil, tetrahidropiranil, dihidropiridinil i tianil. Primeri 6-članih heterociklil grupa koje sadrže dva heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, piperazinil, morfolinil, ditianil, dioksanil. Primeri 6-članih heterociklil grupa koje sadrže dva heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, triazinanil. Primeri 7-članih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, azepanil, oksepanil i tiepanil. Primeri 8-članih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, azokanil, oksekanil i tiokanil. Primeri 5-članih heterociklil grupa fuzionisanih za C6aril prsten (takođe označen ovde kao 5,6-bicikličan heterocikličan prsten) obuhvataju, bez ograničenja, indolinil, izoindolinil, dihidrobenzofuranil, dihidrobenzotienil, benzoksazolinonil i slično. Primeri 6-članih heterociklil grupa fuzionisanih za aril prsten (takođe označen ovde kao 6,6-biciklični heterociklični prsten) obuhvataju, bez ograničenja, tetrahidrohinolinil, tetrahidroizohinolinil i slično.

[0087] "Heterociklil grupa koji sadrži azot" označava 4- do 7- članu nearomatičnu cikličnu grupu koja sadrži najmanje jedan atom azota, na primer, ali bez ograničenja, morfolin, piperidin (npr.

2-piperidinil, 3-piperidinil i 4-piperidinil), pirolidin (npr. 2-pirolidinil i 3-pirolidinil), azetidin, pirolidon, imidazolin, imidazolidinon, 2-pirazolin, pirazolidin, piperazin i N-alkil piperazine kao što je N-metil piperazin. Određeni primeri obuhvataju azetidin, piperidon i piperazon.

[0088] "Hetero" kada je korišćen za opisivanje jedinjenja ili grupe prisutne na jedinjenju označava da su jedan ili više atoma ugljenika u jedinjenju ili grupi zamenjeni heteroatomom azota, kiseonika ili sumpora. Hetero može biti primenjen na bilo koje hidrokarbil grupe opisane u prethodnom tekstu kao što su alkil, npr., heteroalkil, cikloalkil, npr., heterociklil, aril, npr,. heteroaril, cikloalkenil, npr,. cikloheteroalkenil, i slično koje imaju od 1 do 5, i naročito od 1 do 3 heteroatoma.

[0089] "Acil" označava radikal -C(O)R<20>, gde R<20>je vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, kao što je ovde definisan. "Alkanoil" je acil grupa u kojoj je R20 grupa osim vodonika. Reprezentativne acil grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na, formil (-CHO), acetil (-C(=O)CH3), cikloheksilkarbonil, cikloheksilmetilkarbonil, benzoil (-C(=O)Ph), benzilkarbonil (-C(=O)CH2Ph), -C(O)-C1-C8alkil, -C(O)-(CH2)t(C6-C10aril), -C(O)-(CH2)t(5-10 -člani heteroaril), -C(O)-(CH2)t(C3-C10cikloalkil) i -C(O)-(CH2)t(4-10 -člani heterociklil), gde je t ceo broj od 0 do 4. U određenim primerima izvođenja, R<21>je C1-C8alkil, supstituisan sa halo ili hidroksi; ili C3-C10cikloalkil, 4-10 -člani heterociklil, C6-C10aril, arilalkil, 5-10 -člani heteroaril ili heteroarilalkil, od kojih je svaki supstituisan sa nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4alkoksi,

2

nesupstituisanim C1-C4haloalkilom, nesupstituisanim C1-C4hidroksialkilom ili nesupstituisanim C1-C4haloalkoksi ili hidroksi.

[0090] "Alkoksi" označava grupu -OR<29>gde je R<29>supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili supstituisani ili nesupstituisani heteroaril. Posebne alkoksi grupe su metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, terc-butoksi, sek-butoksi, n-pentoksi, nheksoksi i 1,2-dimetilbutoksi. Posebne alkoksi grupe su niži alkoksi, tj. sa između 1 i 6 atoma ugljenika. Dodatne posebne alkoksi grupe imaju između 1 i 4 atoma ugljenika.

[0091] U određenim primerima izvođenja, R<29>je grupa koja ima 1 ili više supstituenata, na primer od 1 do 5 supstituenata i naročito od 1 do 3 supstituenta, naročito 1 supstituent, izabran iz grupe koja se sastoji od amino, supstituisanog amino, C6-C10aril, ariloksi, karboksila, cijano, C3-C10cikloalkila, 4-10 -članog heterociklila, halogena, 5-10 -članog heteroarila, hidroksila, nitro, tioalkoksi, tioariloksi, tiola, alkil-S(O)-, aril-S(O)-, alkil-S(O)2- i aril-S(O)2-. Primeri ’supstituisanih alkoksi’ grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, -O-(CH2)t(C6-C10aril), -O-(CH2)t(5-10 -člani heteroaril), -O-(CH2)t(C3-C10cikloalkil) i -O-(CH2)t(4-10 -člani heterociklil), gde je t ceo broj od 0 do 4 i bilo koje prisutne aril, heteroaril, cikloalkil ili heterociklil grupe, mogu same po sebi da budu supstituisane sa nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4alkoksi, nesupstituisanim C1-C4haloalkilom, nesupstituisanim C1-C4hidroksialkilom ili nesupstituisanim C1-C4haloalkoksi ili hidroksi. Posebni primeri ’supstituisanih alkoksi’ grupa su -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2Ph, -OCH2-ciklopropil, -OCH2CH2OH i -OCH2CH2NMe2.

[0092] "Amino" označava radikal -NH2.

[0093] "Supstituisani amino" označava amino grupu formule -N(R<38>)2, gde R38 je vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril ili amino zaštitna grupa, gde najmanje jedan od R<38>nije vodonik. U određenim primerima izvođenja, svaki R<38>je nezavisno izabran od vodonika, C1-C8alkila, C3-C8alkenila, C3-C8alkinila, C6-C10arila, 5-10 -članog heteroarila, 4-10 -članog heterociklila ili C3-C10cikloalkila; ili C1-C8alkila, supstituisanog sa halo ili hidroksi; C3-C8alkenila, supstituisanog sa halo ili hidroksi; C3-C8alkinila, supstituisanog sa halo ili hidroksi, ili -(CH2)t(C6-C10aril), -(CH2)t(5-10 -člani heteroaril), -(CH2)t(C3-C10cikloalkil) ili -(CH2)t(4-10 -člani heterociklil), gde je t ceo broj između 0 i 8, od kojih je svaki supstituisan sa nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4alkoksi, nesupstituisanim C1-C4haloalkilom, nesupstituisanim C1-C4

2

hidroksialkilom ili nesupstituisanim C1-C4haloalkoksi ili hidroksi; ili obe R38 grupe su spojene tako da formiraju alkilen grupu.

[0094] Primeri "supstituisanih amino" grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, -NR<39>-C1-C8alkil, -NR39-(CH2)t(C6-C10aril), -NR39-(CH2)t(5-10 -člani heteroaril), -NR39-(CH2)t(C3-C10cikloalkil) i -NR39-(CH2)t(4-10 -člani heterociklil), gde je t ceo broj od 0 do 4, na primer 1 ili 2, svaki R39 nezavisno predstavlja H ili C1-C8alkil; i bilo koje prisutne alkil grupe, mogu same po sebi da budu supstituisane sa halo, supstituisanim ili nesupstituisanim amino ili hidroksi; i bilo koje prisutne aril, heteroaril, cikloalkil ili heterociklil grupe, mogu same po sebi biti supstituisane sa nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4alkoksi, nesupstituisanim C1-C4haloalkilom, nesupstituisanim C1-C4hidroksialkilom ili nesupstituisanim C1-C4haloalkoksi ili hidroksi. Za izbegavanje sumnje termin ’supstituisani amino’ obuhvata grupe alkilamino, supstituisani alkilamino, alkilarilamino, supstituisani alkilarilamino, arilamino, supstituisani arilamino, dialkilamino i supstituisani dialkilamino kao što je definisan u daljem tekstu. Supstituisani amino obuhvata monosupstituisane amino i disupstituisane amino grupe.

[0095] "Karboksi" označava radikal -C(O)OH.

[0096] "Cijano" označava radikal -CN.

[0097] "Halo" ili "halogen" označava fluoro (F), hloro (Cl), bromo (Br) i jodo(I). U određenim primerima izvođenja, halo grupa je fluoro ili hloro.

[0098] "Hidroksi" označava radikal -OH.

[0099] "Nitro" označava radikal -NO2.

[0100] "Cikloalkilalkil" označava alkil radikal u kome je alkil grupa supstituisana sa cikloalkil grupom. Tipične cikloalkilalkil grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na, ciklopropilmetil, ciklobutilmetil, ciklopentilmetil, cikloheksilmetil, cikloheptilmetil, ciklooktilmetil, ciklopropiletil, ciklobutiletil, ciklopentiletil, cikloheksiletil, cikloheptiletil i ciklooktiletil i slično.

[0101] "Heterociklilalkil" označava alkil radikal u kome je alkil grupa supstituisana sa heterociklil grupom. Tipične heterociklilalkil grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na, pirolidinilmetil, piperidinilmetil, piperazinilmetil, morfolinilmetil, pirolidiniletil, piperidiniletil, piperaziniletil, morfoliniletil i slično.

[0102] "Tioketo" označava grupu =S.

[0103] Alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril grupe, kao što su ovde definisane, su izborno supstituisane (npr., "supstituisana" ili "nesupstituisana" alkil, "supstituisana" ili "nesupstituisana" alkenil, "supstituisana" ili "nesupstituisana" alkinil, "supstituisana" ili "nesupstituisana" karbociklil, "supstituisana" ili "nesupstituisana" heterociklil, "supstituisana" ili "nesupstituisana" aril ili "supstituisana" ili "nesupstituisana" heteroaril grupa). Uopšteno, termin "supstituisan", bez obzira na to da li mu prethodi termin "izborno" ili ne,

2

označava da je najmanje jedan vodonik prisutan na grupi (npr., atom ugljenika ili azota) zamenjen dozvoljenim supstituentom, npr., supstituent koji posle supstitucije rezultuje u stabilnom jedinjenju, npr., jedinjenju koje spontano ne biva podvrgnuto transformaciji kao što je pomoću rearanžmana, ciklizacije, eliminacije ili druge reakcije. Osim ukoliko nije naznačeno drugačije, "supstituisana" grupa ima supstituent na jednom ili više položaja grupe koji se mogu supstituisati, i kada je više od jednog položaja u bilo kojoj datoj strukturi supstituisano, supstituent je isti ili različit na svakom položaju. Termin "supstituisan" se razume tako da obuhvata supstituciju sa svim dozvoljenim supstituentima organskih jedinjenja, bilo kojim supstituentima koji su ovde opisani koja rezultuje u formiranju stabilnog jedinjenja. Predmetni pronalazak razmatra bilo koju i sve takve kombinacije u cilju dobijanja stabilnog jedinjenja. Za svrhe ovog pronalaska, heteroatomi kao što je azot mogu imati supstituente vodonika i/ili bilo koji pogodan supstituent kao što je ovde opisan koji zadovoljava valence heteroatoma i rezultuje u formiranju stabilne grupe.

[0104] Primeri supstituenata ugljenikovog atoma obuhvataju, ali bez ograničenja na, halogen, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)

2, -N(Rbb)3X- , -N(ORcc)Rbb, -SH, -SR3a, -SSRcc, -C(=O)R3a, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, npr., -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa) a3, -OSi(Ra )3-C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, -OP(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, -P(=O)(NRbb)2, -OP(=O)(NRbb)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(NRbb)2, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, -B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), C1-10alkil, C1-10perhaloalkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10karbociklil, 3-14 -člani heterociklil, C6-14aril i 5-14 -člani heteroaril, pri čemu svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril je nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 Rdd grupa; ili dva geminalna vodonika na atomu ugljenika su zamenjena sa grupom =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)ORaa, =NNRbbS(=O) b

2Raa, =NRb ili =NORcc;

svaki slučaj R<aa>je, nezavisno, izabran od C1-10alkila, C1-10perhaloalkila, C2-10alkenila, C2-10alkinila, C3-10karbociklila, 3-14 -članog heterociklila, C6-14arila i 5-14 -članog heteroarila ili dve R3a grupe su spojene tako da formiraju 3-14 -člani heterociklil ili 5-14 -člani heteroaril prsten, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 Rdd grupa;

2

svaki slučaj R<bb>je, nezavisno, izabran od vodonika, -OH, -OR<aa>, -N(R<cc>)2, -CN, -C(=O)R3a, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRaa)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc) cc2, -SO2N(Rcc)2, -SO2R , -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10alkila, C1-10perhaloalkila, C2-10alkenila, C2-10alkinila, C3-10karbociklila, 3-14 -članog heterociklila, C6-14arila i 5-14 -članog heteroarila ili dve Rbb grupe su spojene tako da formiraju 3-14 -člani heterociklil ili 5-14 -člani heteroaril prsten, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 Rdd grupa;

svaki slučaj R<cc>je, nezavisno, izabran od vodonika, C1-10alkila, C1-10perhaloalkila, C2-10alkenila, C2-10alkinila, C3-10karbociklila, 3-14 -članog heterociklila, C6-14arila i 5-14 -članog heteroarila, ili dve Rcc grupe su spojene tako da formiraju 3-14 -člani heterociklil ili 5-14 -člani heteroaril prsten, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 Rdd grupa;

svaki slučaj R<dd>je, nezavisno, izabran od halogena, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)

3X- , -N(ORee)Rff , -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO e2Re , -NRffC(=O)N(Rff) f

2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRf )N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2, -NRffSO e

2Re , -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, npr., -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2,-C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)2Ree, -P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, -OP(=O)(ORee)2, C1-6alkil, C1-6perhaloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10karbociklil, 3-10 -člani heterociklil, C6-10aril, 5-10 -člani heteroaril, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 Rgg grupa, ili dva geminalna Rdd supstituenta mogu biti spojena tako da formiraju =O ili =S;

svaki slučaj R<ee>je, nezavisno, izabran od C1-6alkila, C1-6perhaloalkila, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10karbociklil, C6-10aril, 3-10 -člani heterociklil i 3-10 -člani heteroaril, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 Rgg grupa;

svaki slučaj R<ff>je, nezavisno, izabran od vodonika, C1-6alkila, C1-6perhaloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C3-10karbociklila, 3-10 -članog heterociklila, C6-10arila i 5-10 -članog heteroarila, ili dve Rff grupe su spojene tako da formiraju 3-14 -člani heterociklil ili 5-14 -člani heteroaril prsten, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 Rgg grupa; i

svaki slučaj R<gg>je, nezavisno, halogen, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6alkil, -ON(C1-6alkil)2, -N(C1-6alkil)2, -N(C1-6, alkil)

3X- , -NH(C1-6alkil)

2X- , -NH2(C

1-6alkil) X- , -

2

NH X-3, -N(OC1-6alkil)(C1-6alkil), -N(OH)(C1-6alkil), -NH(OH), -SH, -SC1-6alkil, -SS(C1-6alkil), -C(=O)(C1-6alkil), -CO2H, -CO2(C1-6alkil), -OC(=O)(C1-6alkil), -OCO2(C1-6alkil), -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6alkil)2, -OC(=O)NH(C1-6alkil), -NHC(=O)(C1-6alkil), -N(C1-6, alkil)C(=O)(C1-6alkil), -NHCO2(C1-6alkil), -NHC(=O)N(C1-6alkil)2, -NHC(=O)NH(C1-6alkil), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6alkil), -OC(=NH)(C1-6alkil), -OC(=NH)OC1-6alkil, -C(=NH)N(C1-6alkil)2, -C(=NH)NH(C1-6alkil), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6alkil)2, -OC(NH)NH(C1-6alkil), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-6alkil)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1-6alkil), -SO2N(C1-6alkil)2, -SO2NH(C1-6alkil), -SO2NH2, -SO2C1-6alkil, -SO2OC1-6alkil, -OSO2C1-6alkil, -SOC1-6alkil, -Si(C1-6alkil)3, -OSi(C1-6alkil)3-C(=S)N(C1-6alkil)2, C(=S)NH(C1-6alkil), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6alkil),-C(=S)SC1-6alkil, -SC(=S)SC1-6alkil, -P(=O)2(C1-6alkil), -P(=O)(C1-6alkil)2, -OP(=O)(C1-6alkil)2, -OP(=O)(OC1-6alkil)2, C1-6alkil, C1-

6perhaloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10karbociklil, C6-10aril, 3-10 -člani heterociklil, 5-10 -člani heteroaril; ili dva geminalna R<gg>supstituenta mogu biti spojena tako da formiraju =O ili=S; gde je X protiv-jon.

[0105] "Protiv-jon" ili "anjonski protiv-jon" je negativno naleketrisana grupa povezana sa katjonskom kvaternarnom amino grupom u cilju održavanja elektronske neutralnosti. Primeri protiv-jona obuhvataju jone halogenida (npr., F- , Cl- , Br- , I-), NO -3, ClO -4, OH- , H O -4, HSO -2P4, SO -2

4sulfonatne jone (npr., metansulfonat, trifluorometansulfonat, p-toluensulfonat, benzensulfonat, 10-kamfor sulfonat, naftalen-2-sulfonat, naftalen-1-sulfonska kiselina-5-sulfonat, etan-1-sulfonska kiselina-2-sulfonat i slično), i karboksilatne jone (npr., acetat, etanoat, propanoat, benzoat, glicerat, laktat, tartrat, glikolat i slično).

[0106] Atomi azota mogu biti supstituisani ili nesupstituisani kako valenca dozvoljava, i obuhvataju primarne, sekundarne, tercijarne i kvaternarne atome azota. Primeri supstituenata atoma azota obuhvataju, ali bez ograničenja na, vodonik, -OH, -OR<aa>, -N(R<cc>)2, -CN, -C(=O)R3a, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO cc

2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO aa

2ORcc, -SOR , -C(=S)N(R )2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc,-P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10alkil, C1-10perhaloalkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10karbociklil, 3-14 -člani heterociklil, C6-14aril i 5-14 -člani heteroaril, ili dve Rcc grupe vezane za atom azota su spojene tako da formiraju 3-14 -člani heterociklil ili 5-14 -člani heteroaril prsten, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 Rdd grupa, i pri čemu R<aa>, R<bb>, R<cc>i R<dd>su kao što su definisani u prethodnom tekstu.

[0107] Ovi i ostali primeri supstituenata su opisani detaljnije u Detaljnom opisu, Primerima i patentnim zahtevima. Pronalazak nije određen tako da bude ograničen ni na koji način gore navedenim primerima spiskova supstituenata.

Ostale definicije

[0108] Termin "farmaceutski prihvatljiva so" označava one soli koje su, unutar obima racionalne medicinske procene, pogodne za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i nižih životinja bez nepotrebne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora i slično i proporcionalne su sa razumnim odnosom koristi/rizika. Farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate u stanju tehnike. Na primer, Berge et al., detaljno opisuju farmaceutski prihvatljive soli u J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja ovog pronalaska obuhvataju one poreklom od pogodnih neorganskih i organskih kiselina i baza. Primeri farmaceutski prihvatljivih, netoksičnih kiselih adicionih soli su soli amino grupe formirane sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, sumporna kiselina i perhlorna kiselina ili sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina ili malonska kiselina ili upotrebom ostalih postupaka korišćenih u stanju tehnike kao što je jonska izmena. Ostale farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju adipat, alginat, askorbat, aspartat, benzensulfonat, benzoat, bisulfat, borat, butirat, kamforat, kamforsulfonat, citrat, ciklopentanpropionat, diglukonat, dodecilsulfat, etansulfonat, format, fumarat, glukoheptonat, glicerofosfat, glukonat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hidrojodid, 2-hidroksi-etansulfonat, laktobionat, laktat, laurat, lauril sulfat, malat, maleat, malonat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenilpropionat, fosfat, pikrat, pivalat, propionat, stearat, sukcinat, sulfat, tartrat, tiocijanat, p-toluensulfonat, undekanoat, valerat soli i slično. Farmaceutski prihvatljive soli poreklom od odgovarajućih baza obuhvataju soli alkalnih metala, zemnoalkalnih metala, amonijuma i N+(C1-4alkil)4. Reprezentativne soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala obuhvataju soli natrijuma, litijuma, kalijuma, kalcijuma, magnezijuma i slično. Dodatne farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju, kada je odgovarajuće, netoksične amonijum, kvaternarne amonijum i amin katjone formirane upotrebom protiv-jona kao što su halogenid, hidroksid, karboksilat, sulfat, fosfat, nitrat, niži alkil sulfonat i aril sulfonat.

[0109] "Subjekat" za koga se razmatra primena obuhvata, ali bez ograničenja na, ljude (tj., muški ili ženski pol bilo koje starosne grupe, npr., pedijatrijskog subjekta (npr, bebu, dete, adolescenta) ili adultnog subjekta (npr., mladog adulta, srednih godina ili starijeg adulta)) i/ili nehumanu životinju, npr., sisara kao što su primati (npr., makaki majmuni, rezus majmuni), stoku, svinje, konje, ovce, koze, glodare, mačke i/ili pse. U određenim primerima izvođenja, subjekat je čovek. U određenim primerima izvođenja, subjekat je nehumana životinja. Termin "čovek," "pacijent," i "subjekat" su ovde korišćeni naizmenično.

1

[0110] Bolest, poremećaj i stanje su korišćeni ovde naizmenično.

[0111] Kao što su ovde korišćeni i osim ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "lečenje," "lečiti" i "tretman" označava delovanje koje se javlja dok subjekat pati od naznačene bolesti, poremećaja ili stanja, koje smanjuje težinu bolesti, poremećaja ili stanja, ili odlaže ili usporava napredovanje bolesti, poremećaja ili stanja ("terapeutski tretman"), i takođe označava delovanje koje se javlja pre nego što subjekat počne da pati od naznačene bolesti, poremećaja ili stanja ("profilaktički tretman").

[0112] Uopšteno, "efikasna količina" jedinjenja označava količinu dovoljnu da se izazove željeni biološki odgovor. Kao što će biti jasno stručnjacima iz date oblasti tehnike, efikasna količina jedinjenja prema pronalasku može da varira u zavisnosti od takvih faktora kao što su željena biološka krajnja tačka, farmakokinetika jedinjenja, bolest koja se leči, način primene i starost, zdravlje i stanje subjekta. Efikasna količina obuhvata terapeutski i profilaktički tretman.

[0113] Kao što je ovde korišćena i osim ukoliko nije drugačije naznačeno, "terapeutski efikasna količina" jedinjenja je količina dovoljna da se obezbedi terapeutska korist u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja, ili da se odloži ili minimizuje jedan ili više simptoma povezanih sa bolešću, poremećajem ili stanjem. Terapeutski efikasna količina jedinjenja označava količinu terapeutskog sredstva, pojedinačno ili u kombinaciji sa ostalim terapčijama, koja obezbeđuje terapeutsku korist u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja. Termin "terapeutski efikasna količina" može da obuhvata količinu koja poboljšava ukupnu terapiju, smanjuje ili izbegava simptome ili uzroke bolesti ili stanja, ili pojačava terapeutsku efikasnost drugog terapeutskog sredstva.

[0114] Kao što je ovde korišćena, i osim ukoliko nije drugačije naznačeno, "profilaktički efikasna količina" jedinjenja je količina koja je dovoljna da spreči bolest, poremećaj ili stanje, ili jedan ili više simptoma povezanih sa bolešću, poremećajem ili stanjem, ili da spreči njenu ponovnu pojavu. Profilaktički efikasna količina jedinjenja označava količinu terapeutskog sredstva, pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim sredstvima, koja obezbeđuje profilaktičku korist u prevenciji bolesti, poremećaja ili stanja. Termin "profilaktički efikasna količina" može da obuhvata količinu koja poboljšava ukupnu profilaksu ili pojačava profilaktičku efikasnost drugog profilaktičkog sredstva.

Detaljan opis određenih primera izvođenja prema pronalasku

[0115] Kao što je generalno ovde opisano, predmetni pronalazak daje supstituisane oksisterole korisne za prevenciju i/ili lečenje širokog opsega poremećaja, uključujući, ali bez ograničenja na, NMDA-posredovane poremećaje. Očekuje se da ova jedinjenja pokazuju poboljšanu in vivo potenciju, farmakokinetičke (PK) osobine, oralnu biodostupnost, mogućnost formulisanja, stabilnost, i/ili bezbednost u poređenju sa drugim oksisterolima.

2

Jedinjenja

[0116] U jednom aspektu, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (I):

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde: R1 je C1-6alkil; svaki od R2 i R3 je nezavisno vodonik, C1-6alkil ili karbociklil; ili R2 i R3, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3-8 -člani prsten; R<6>je odsutan ili vodonik; svaki od R<7>i R<8>je nezavisno vodonik, halogen, C1-6alkil ili karbociklil; ili svaki od R7 i R8, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3-8 -člani prsten; ili R<2>i R<7>, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, formiraju 3-8 -člani prsten; n je 1, 2 ili 3; i predstavlja jednogubu ili dvogubu vezu, pri čemu kada je jedan dvoguba veza, drugi je jednoguba veza; i kada je jedan od dvoguba veza, R6 je odsutan.

[0117] U nekim primerima izvođenja, R<1>je supstituisani C1-6alkil. U nekim primerima izvođenja, R<1>je nesupstituisani C1-6alkil. U nekim primerima izvođenja, R1 je metil (npr., -CHF2, -CH3, -CF3, -CH2OCH3ili -CH2OCH2CH3), etil ili izopropil. U nekim primerima izvođenja, R<1>je -CH 1

3. U nekim primerima izvođenja, R je etil.

[0118] U nekim primerima izvođenja, svaki od R<2>i R<3>je nezavisno vodonik, C1-6alkil, ili karbociklil, ili gde su R2 i R3 uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju 3-8 -člani prsten. U nekim primerima izvođenja, 3-8 -člani prsten je karbociklil prsten (npr., ciklopropil). U nekim primerima izvođenja, svaki od R<2>i R<3>je nezavisno vodonik, C1-6alkil ili karbociklil. U nekim primerima izvođenja, svaki od R<2>i R<3>je nezavisno vodonik, metil (npr., -CH3, -CF3), etil (npr., -CH2CH3, CH2CF3), propil, izopropil, ciklopropil ili butil.

[0119] U nekim primerima izvođenja, R<2>je supstituisani C1-6alkil. U nekim primerima izvođenja, R<2>je nesupstituisani C1-6alkil.

[0120] U nekim primerima izvođenja, R<2>je vodonik, metil (npr., -CH3, -CF3), etil ili izopropil.

[0121] U nekim primerima izvođenja, R<3>je supstituisani C1-6alkil. U nekim primerima izvođenja, R<3>je nesupstituisani C1-6alkil.

[0122] U nekim primerima izvođenja, R<3>je metil (npr., -CH3, -CF3), etil (npr., -CH2CH3, -CH2CF3), propil, izopropil, ciklopropil ili butil.

[0123] U nekim primerima izvođenja, R<2>i R<3>su vodonik. U nekim primerima izvođenja, R<2>je vodonik i R3 je C1-6alkil (npr., metil (npr., -CH3, -CF3), etil, izopropil). U nekim primerima izvođenja, R<2>je C1-6alkil i R3 je C1-6alkil. U nekim primerima izvođenja, R2 i R3 su -CH3. U nekim primerima izvođenja, R<2>je -CH3i R3 je -CF3. U nekim primerima izvođenja, R2 je -CH3i R3 je etil. U nekim primerima izvođenja, R<2>je -CH 3

3i R je izopropil.

[0124] U nekim primerima izvođenja, svaki od je jednoguba veza.

[0125] U nekim primerima izvođenja, R<6>je vodonik. U nekim primerima izvođenja, R<6>je u alfa položaju. U nekim primerima izvođenja, R<6>je u beta položaju.

[0126] U nekim primerima izvođenja, R<6>je odsutan.

[0127] U nekim primerima izvođenja, R<7>i R<8>su vodonik.

[0128] U nekim primerima izvođenja, n je 1. U nekim primerima izvođenja, n je 1 i R<7>i R<8>su vodonik.

[0129] U nekim primerima izvođenja, n je 2. U nekim primerima izvođenja, n je 2 i svaki od R<7>i R8 je nezavisno vodonik, halogen, C1-6alkil ili karbociklil.

[0130] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (II):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0131] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (II) je jedinjenje formule (II-A) ili formule (II-B):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0132] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (II-B-i) ili formule (II-B-ii):

4

ii), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0133] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (II-B-iii):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0134] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (III):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0135] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (III) je jedinjenje formule (III-A) ili formule (III-B):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0136] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (III-B) je jedinjenje formule (III-C) ili formule (III-D):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0137] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (III-A) je jedinjenje formule (III-E) ili formule (III-F):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0138] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (III) je jedinjenje formule (III-A-i-a) ili formule (III-B-i-a):

B-i-a), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0139] U nekim primerima izvođenja, R<1>je metil (npr., -CHF2, -CF3, -CH2OCH3, ili -CH2OCH2CH3), etil ili izopropil.

[0140] U nekim primerima izvođenja, svaki od R<2>i R<3>je nezavisno vodonik, C1-6alkil ili karbociklil, ili gde su R2 i R3 uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju 3-8 -člani prsten.

[0141] U nekim primerima izvođenja, svaki od R<2>i R<3>je nezavisno vodonik, C1-6alkil ili karbociklil.

[0142] U nekim primerima izvođenja, svaki od R<2>i R<3>je nezavisno vodonik, metil (npr., -CH3, -CF3), etil (npr., -CH2CH3, -CH2CF3), propil, izopropil, ciklopropil ili butil.

[0143] U nekim primerima izvođenja, R<2>je vodonik, metil (npr., -CH3, -CF3) ili etil.

[0144] U nekim primerima izvođenja, R<3>je metil (npr., -CH3, -CF3), etil (npr., -CH2CH3, -CH2CF3), propil, izopropil, ciklopropil ili butil.

[0145] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je izabrano iz grupe koja se sastoji od:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0146] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (IV):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0147] U nekim primerima izvođenja, R<1>je metil (npr., -CHF2, -CF3, -CH2OCH3, ili -CH2OCH2CH3), etil ili izopropil.

[0148] U nekim primerima izvođenja, svaki od R<2>i R<3>je nezavisno vodonik, C1-6alkil ili karbociklil, ili gde su R2 i R3 uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani tako da formiraju 3-8 -člani prsten.

[0149] U nekim primerima izvođenja, svaki od R<2>i R<3>je nezavisno vodonik, C1-6alkil ili karbociklil.

[0150] U nekim primerima izvođenja, svaki od R<2>i R<3>je nezavisno vodonik, metil (npr., -CH3, -CF3), etil (npr., -CH2CH3, CH2CF3), propil, izopropil, ciklopropil ili butil.

[0151] U nekim primerima izvođenja, R<2>je vodonik, metil (npr., -CH3, -CF3) ili etil.

[0152] U nekim primerima izvođenja, R<3>je metil (npr., -CH3, -CF3), etil (npr., -CH2CH3, -CH2CF3), propil, izopropil, ciklopropil, butil.

[0153] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0154] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (V):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0155] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (V-A):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0156] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (V-B):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0157] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (III) je jedinjenje formule (V-C) ili formule (V-D):

D), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0158] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (V-E):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0159] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (V-E) je jedinjenje formule (V-E-i):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0160] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (V-E-ii) ili (V-E-iii):

ili

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je izabrano od:

�

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Farmaceutske kompozicije

4

[0161] U sledećem aspektu, pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i efikasnu količinu jedinjenja formule (I).

[0162] Kada se koriste kao farmaceutici, jedinjenja koja su ovde data tipično se primenjuju u obliku farmaceutske kompozicije. Takve kompozicije mogu biti pripremljene na način dobropoznat u stanju farmaceutske tehnike i sadrže najmanje jedno aktivno jedinjenje.

[0163] U jednom primeru izvođenja, u vezi sa farmaceutskom kompozicijom, nosač je parenteralni nosač, oralni ili topikalni nosač.

[0164] Predmetni pronalazak se takođe odnosi na jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutsku kompoziciju za upotrebu kao farmaceutik ili lek.

[0165] Generalno, jedinjenja koja su ovde obezbeđena su primenjena u terapeutski efikasnoj količini. Količina jedinjenja koja je stvarno primenjena tipično će biti određena od strane lekara, u svetlu relevantnih okolnosti, uključujući stanje koje se leči, izabrani put primene, stvarno jedinjenje koje je primenjeno, starost, telesnu težinu i odgovor individualnog pacijenta, težinu simptoma pacijenta i slično.

[0166] Farmaceutske kompozicije koje su ovde date mogu biti primenjivane različitim putevima uključujući oralni, rektalni, transdermalni, subkutani, intravenski, intramuskularni i intranazalni. U zavisnosti od nameravanog puta primene, jedinjenja koja su ovde data su poželjno formulisana kao injektabilne ili oralne kompozicije ili kao melemi, kao losioni ili kao flasteri svi za transdermalnu primenu.

[0167] Kompozicije za oralnu primenu mogu imati oblik obimnih tečnih rastvora ili suspenzija, ili obimih praškova. Ubičajenije, međutim, kompozicije su predstavljene u oblicima jedinične doze da bi se olakšalo tačno doziranje. Termin "oblici jedinične doze" označava fizički posebne jedinice pogodne kao jedinične doze za humane subjekte i ostale sisare, svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu aktivnog materijala izračunatu tako da proizvodi željeni terapeutski efekat, u vezi sa pogodnim farmaceutskim ekscipijensom. Tipični oblici jedinične doze obuhvataju prethodno punjene, prethodno merene ampule ili špriceve tečnih kompozicija ili pilula, tableta, kapsula ili slično u slučaju čvrstih kompozicija. U takvim kompozicijama, jedinjenje je obično manja komponenta (od oko 0.1 do oko 50% prema težini ili poželjno od oko 1 do oko 40% prema težini) pri čemu je ostatak različiti vehikulumi ili nosači i pomoćna sredstva za obradu korisna za formiranje željenog oblika doze.

[0168] Tečni oblici pogodni za oralnu primenu mogu da obuhvataju pogodan vodeni ili nevodeni vehikulum sa puferima, suspendujućim ili dispergujućim sredstvima, bojama, sredstvima za poboljšanje ukusa i slično. Čvrsti oblici mogu da obuhvataju, na primer, bilo koji od sledećih sastojaka ili jedinjenja slične prirode: vezujuće sredstvo kao što je mikrokristalna celuloza, tragantova guma ili želatin; ekscipijens kao što je skrob ili laktoza, sredstvo za raspadanje kao što je alginska kiselina, Primogel ili kukuruzni skrob; lubrikant kao što je magnezijum stearat; klizajuće sredstvo kao što je koloidni silicijum dioksid; zaslađivač kao što je saharoza ili saharin; ili sredstvo za poboljšanje ukusa kao što je nana, metil salicilat ili aroma narandže.

[0169] Injektabilne kompozicije su tipično bazirane na injektabilnom sterilnom fiziološkom rfastvoru ili fosfatno-puferisanom fiziološkom rastvoru ili drugim injektabilnim nosačima poznatim u stanju tehnike. Kao pre, aktivno jedinjenje u takvim kompozicijama je tipično manja komponenta, često od oko 0.05 do 10 težinskih %, pri čemu je ostatak injektabilni nosač i slično.

[0170] Transdermalne kompozicije su tipično formulisane kao topikalna mast ili krema koja sadrži aktivni sastojak (sastojke), generalno u količini u opsegu od oko 0.01 do oko 20 težinskih %, poželjno od oko 0.1 do oko 20 težinskih %, poželjno od oko 0.1 do oko 10 težinskih %, i poželjnije od oko 0.5 do oko 15 težinskih %. Kada su formulisani kao mast, aktivni sastojci će tipično biti kombinovani sa parafinskom ili bazom masti koja se meša sa vodom. Alternativno, aktivni sastojci mogu biti formulisani u kremi sa, na primer bazom kreme ulje-u-vodi. Takve transdermalne formulacije su dobro poznate u stanju tehnike i generalno obuhvataju dodatne sastojke za pojačanje dermalnog prodiranja i stabilnosti aktivnih sastojaka ili formulacije. Sve takve poznate transdermalne formulacije i sastojci su uključeni unutar obima koji je ovde dat.

[0171] Jedinjenja koja su ovde data takođe mogu biti primenjivana pomoću transdermalnog uređaja. Prema tome, transdermalna primena može se postići upotrebom flastera bilo tipa rezervoara ili porozne membrane, ili podvrste čvrstog matriksa.

[0172] Gore opisane komponente za oralno primenljive, injektabilne ili topikalno primenljive kompozicije su samo reprezentativne. Ostali materijali kao i tehnike obrade i slično su navedeni u delu 8 u Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.

[0173] Gore opisane komponente za oralno primenljive, injektabilne ili topikalno primenljive kompozicije su samo reprezentativne. Ostali materijali kao i tehnike obrade i slično su navedeni u delu 8 u Remington’s The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, Publisher: Lippincott Williams & Wilkins.

[0174] Jedinjenja ovog pronalaska takođe mogu biti primenjivana u oblicima za produžene oslobađanje ili iz sistema za isporuku produženu leka. Opis reprezentativnih materijala sa produženim oslobađanjem mogu se naći u Remington’s Pharmaceutical Sciences.

[0175] Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski prihvatljive formulacije jedinjenja formule (I). U jednom primeru izvođenja, formulacija sadrži vodu. U sledećem primeru izvođenja, formulacija sadrži derivat ciklodekstrina. Najčešći ciklodekstrini su α-, β- i γciklodekstrini koji se sastoje od 6, 7 i 8 α-1,4-vezanih glukozinih jedinica, respektivno, koji izborno sadrže jedan ili više supstituenata na vezanim šećernim ostacima, koji obuhvataju, ali

4

bez ograničenja na, metilovanu, hidroksialkilovanu, acilovanu i sulfoalkiletarsku supstituciju. U određenim primerima izvođenja, ciklodekstrin je sulfoalkil etar β-ciklodekstrin, npr., na primer, sulfobutil etar β-ciklodekstrin, takođe poznat kao Captisol®. Videti, npr., U.S. 5,376,645. U određenim primerima izvođenja, formulacija sadrži heksapropil-β-ciklodekstrin. U posebnom primeru izvođenja, formulacija sadrži heksapropil-β-ciklodekstrin (10-50% u vodi).

[0176] Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so jedinjenja formule (I). Kiselina koja može biti korišćena za pripremu farmaceutski prihvatljive soli je ona koja formira netoksičnu kiselu adicionu so, tj., so koja sadrži farmakološki prihvatljive anjone kao što su hidrohlorid, hidrojodid, hidrobromid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, acetat, laktat, citrat, tartrat, sukcinat, maleat, fumarat, benzoat, para-toluensulfonat i slično.

[0177] Sledeći primeri formulacije ilustruju reprezentativne farmaceutske kompozicije koje mogu biti pripremljene u skladu sa ovim pronalaskom. Predmetni pronalazak, međutim, nije ograničen na sledeće farmaceutske kompozicije.

Primeri formulacije 1 - Tablete: Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so može biti mešano kao suvi prah sa suvim želatinskim vezujućim sredstvom u približnom težinskom odnosu 1:2. Manja količina magnezijum stearata je dodata kao lubrikant. Smeša je formirana u 240-270 mg tablete (80-90 mg aktivnog jedinjenja po tableti) u presi za tabletiranje.

Primeri formulacije 2 - Kapsule: Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so može biti mešano kao suvi prah sa skrobnim razblaživačem u približnom težinskom odnosu 1:1. Smeša je punjena u 250 mg kapsule (125 mg aktivnog jedinjenja po kapsuli).

Primeri formulacije 3 - Tečnost: Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so (125 mg) može biti mešano sa saharozom (1.75 g) i ksantan gumom (4 mg) i dobijena smeša može biti mešana, propuštena kroz mrežu br. 10 U.S. sita, i zatim mešana sa prethodno pripremljenim rastvorom mikrokristalne celuloze i natrijum karboksimetil celuloze (11:89, 50 mg) u vodi. Natrijum benzoat (10 mg), sredstvo za poboljšanje ukusa i boja su razblaženi vodom i dodati uz mešanje. Dovoljno vode zatim može biti dodato da bi se proizvela ukupna zapremina od 5 mL.

Primeri formulacije 4 - Tablete: Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so može biti mešano kao suvi prah sa suvim želatinskim vezujućim

4

sredstvom u približnom težinskom odnosu 1:2. Manja količina magnezijum stearata je dodata kao lubrikant. Smeša je formirana u 450-900 mg tablete (150-300 mg aktivnog jedinjenja) u presi za tabletiranje.

Primeri formulacije 5 - Injekcija: Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so može biti rastvoreno ili suspendovano u puferisanom sterilnom injektabilnom vodenom medijumu fiziološkog rastvora do koncentracije od približno 5 mg/mL.

Primeri formulacije 6 - Tablete: Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so može biti mešano kao suvi prah sa suvim želatinskim vezujućim sredstvom u približnom težinskom odnosu od 1:2. Manja količina magnezijum stearata je dodata kao lubrikant. Smeša je formirana u 90-150 mg tablete (30-50 mg aktivnog jedinjenja po tableti) u presi za tabletiranje.

Primeri formulacije 7 - Tablete: Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so može biti mešano kao suvi prah sa suvim želatinskim vezujućim sredstvom u približnom težinskom odnosu od 1:2. Manja količina magnezijum stearata je dodata kao lubrikant. Smeša je formirana u 30-90 mg tablete (10-30 mg aktivnog jedinjenja po tableti) u presi za tabletiranje.

Primeri formulacije 8 - Tablete: Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so može biti mešano kao suvi prah sa suvim želatinskim vezujućim sredstvom u približnom težinskom odnosu od 1:2. Manja količina magnezijum stearata je dodata kao lubrikant. Smeša je formirana u 0.3-30 mg tablete (0.1-10 mg aktivnog jedinjenja po tableti) u presi za tabletiranje.

Primeri formulacije 9 - Tablete: Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so može biti mešano kao suvi prah sa suvim želatinskim vezujućim sredstvom u približnom težinskom odnosu od 1:2. Manja količina magnezijum stearata je dodata kao lubrikant. Smeša je formirana u 150-240 mg tablete (50-80 mg aktivnog jedinjenja po tableti) u presi za tabletiranje.

Primeri formulacije 10 - Tablete: Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so može biti mešano kao suvi prah sa suvim želatinskim vezujućim

4

sredstvom u približnom težinskom odnosu od 1:2. Manja količina magnezijum stearata je dodata kao lubrikant. Smeša je formirana u 270-450 mg tablete (90-150 mg aktivnog jedinjenja po tableti) u presi za tabletiranje.

[0178] Nivo doze injekcije je u opsegu od oko 0.1 mg/kg/čas do najmanje 10 mg/kg/čas, svi od oko 1 do oko 120 časova i naročito 24 do 96 časova. „Preload“ bolus od oko 0.1 mg/kg do oko 10 mg/kg ili više takođe može biti primenjivan da bi se postigli adekvatni nivoi u stanju mirovanja. Ne očekuje se da maksimalna ukupna doza prelazi oko 2 g/dan u trajanju od 40 do 80 kg humanog pacijenta.

[0179] Za prevenciju i/ili lečenje dugotrajnih stanja, režim za lečenje se obično proteže tokom mnogih meseci ili godina tako da je oralno doziranje poželjno za pacijentovu udobnost i toleranciju. Sa oralnim doziranjem, jedna do pet i naročito dve do četiri i tipično tri oralne doze na dan su reprezentativni režimi. Upotrebom ovih obrazaca doziranja, svaka doza obezbeđuje od oko 0.01 do oko 20 mg/kg jedinjenja obezbeđenog ovde, sa poželjnim dozama od kojih svaka daje od oko 0.1 do oko 10 mg/kg i naročito oko 1 do oko 5 mg/kg.

[0180] Transdermalne doze su generalno izabrane tako da obezbede slične ili niže nivoe od onih koji se postižu upotrebom injekcionih doza.

[0181] Kada se koriste za prevenciju početka poremećaja CNS-a, jedinjenja obezbeđena ovde će biti primenjivana na subjekta koji je u riziku od razvoja stanja, tipično po savetu i pod nadzorom lekara, u nivoima doze opisanim u prethodnom tekstu. Subjekti koji su u riziku za razvoj određenog stanja generalno obuhvataju one koji imaju porodičnu istoriju stanja, ili oni koji su identifikovani genetičkim testiranjem ili skriningom kao naročito podložni za razvoj stanja.

Postupci za lečenje i upotrebu

[0182] Jedinjenja predmetnog pronalaska, npr., jedinjenje formule (I) i njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što su ovde opisani, su generalno dizajnirani za modulaciju funkcije NMDA i prema tome da deluju kao oksisteroli za lečenje i prevenciju, npr., stanja povezanih sa CNS-om kod subjekta. U nekim primerima izvođenja, jedinjenja opisana ovde, npr., jedinjenje formule (I) i njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što su ovde opisani, su generalno dizajnirani tako da prodru kroz krvno-moždanu barijeru (npr., dizajnirani tako da se transportuju kroz krvnomoždanu barijeru). Modulacija, kao što je ovde korišćena, označava, na primer, inhibiciju ili potencijaciju funkcije NMDA receptora. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, mogu da deluju kao negativni alosterni modulator (NAM) NMDA, i inhibiraju funkciju NMDA receptora. U određenim primerima izvođenja, predmetni pronalazak, npr., jedinjenje formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli,

4

mogu da deluju kao pozitivni alosterni modulatori (PAM) NMDA, i pojačavaju funklciju NMDA receptora. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, moduliraju funkciju NMDA, ali ne deluju kao negativni alosterni modulator (NAM) ili pozitivni alosterni modulator (PAM) NMDA.

[0183] U nekim primerima izvođenja, poremećaj je kancer. U nekim primerima izvođenja, poremećaj je dijabetes. U nekim primerima izvođenja, poremećaj je poremećaj sinteze sterola. U nekim primerima izvođenja, poremećaj je gastrointestinalni (GI) poremećaj, npr., konstipacija, sindrom iritabilnog creva (IBS), inflamatorna bolest creva (IBD) (npr., ulcerozni kolitis, Kronova bolest), strukturni poremećaji koji pogađaju GI, analni poremećaji (npr., hemoroidi, unutrašnji hemoroidi, spoljašnji hemoroidi, analne fisure, perianalni apscesi, analna fistula), polipi debelog creva, kancer, kolitis. U nekim primerima izvođenja, poremećaj je inflamatorna bolest creva.

[0184] U nekim primerima izvođenja, poremećaj je Smith-Lemli-Opitz sindrom (SLOS). U nekim primerima izvođenja, poremećaj je dezmosteroloza. U nekim primerima izvođenja, poremećaj je sitosterolemija. U nekim primerima izvođenja, poremećaj je cerebrotendinozni ksantomatozis (CTX). U nekim primerima izvođenja, poremećaj je deficijencija mevalonat kinaze (MKD). U nekim primerima izvođenja, poremećaj je mutacija SC4MOL gena (deficijencija SMO). U nekim primerima izvođenja, poremećaj je Niemann-Pick-ova bolest. U nekim primerima izvođenja, poremećaj je poremećaj spektra autizma (ASD). U nekim primerima izvođenja, poremećaj je povezan sa fenilketonurijom.

[0185] Primeri stanja povezanih sa modulacijom NMDA obuhvataju, ali bez ograničenja na, gastrointestinalni (GI) poremećaj, npr., konstipacija, sindrom iritabilnog creva (IBS), inflamatorna bolest creva (IBD) (npr., ulcerozni kolitis, Kronova bolest), strukturni poremećaji koji pogađaju GI, analni poremećaji (npr., hemoroidi, unutrašnji hemoroidi, spoljašnji hemoroidi, analne fisure, perianalni apscesi, analna fistula), polipi debelog creva, kancer, kolitis, i stanja CNS-a, npr., kao što su ovde opisani.

[0186] Primeri stanja CNS-a povezani sa modulacijom NMDA obuhvataju, ali bez ograničenja na, poremećaje prilagođavanja, poremećaje anksioznosti (uključujući opsesivno-kompulzivni poremećaj, posttraumatski stresni poremećaj, socijalnu fobiju, generalizovani poremećaj anksioznosti), kognitivne poremećaje (uključujući Alzheimer-ovu bolest i druge oblike demencije (npr., frontotemporalnu demenciju)), disocijativne poremećaje, poremećaje ishrane, poremećaje raspoloženja (uključujući depresiju (npr., postpartalnu depresiju), bipolarni poremećaj, distimični poremećaj, suicidalnost), šizofreniju ili druge psihotičke poremećaje (uključujući šizoafektivni poremećaj), poremećaje spavanja (uključujući nesanicu), poremećaje zloupotrebe supstance, poremećaje ličnosti (uključujući opsesivno-kompulzivni poremećaj

4

ličnosti), poremećaje spektra autizma (uključujući one koji ukljućuju mutacije Shank grupe proteine (npr., Shank3)), neurorazvojne poremećaje (uključujući Rett-ov sindrom), multiplu sklerozu, poremećaje sinteze sterola, bol (uključujući akutni i hronični bol; glavobolje, npr., migrenozne glavobolje), poremećaje napada (uključujući status epileptikus i monogene oblike epilepsdije kao što je Dravet-ova bolest i kompleks tuberozne skleroze (TSC)), šlog, traumatsku povrednu mozga, poremećaje kretanja (uključujući Huntington-ovu bolest i Parkinsonovu bolest) i tinitus. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje prema predmetnom pronalasku, npr., jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, mogu biti korišćeni za indukciju sedacije ili anestezije. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je korisno u lečenju ili prevenciji poremećaja prilagođavanja, poremećaja anksioznosti, kognitivnih poremećaja, disocijativnih poremećaja, poremećaja ishrane, poremećaja raspoloženja, šizofrenije ili drugih psihotičnih poremećaja, poremećaja spavanja, poremećaja povezanih sa supstancom, poremećaja ličnosti, poremećaja spektra autizma, neurorazvojnih poremećaja, poremećaja sinteze sterola, bola, poremećaja napada, šloga, traumatske povrede mozga, poremećaja kretanja i oštećenja vida, gubitka sluha i tinitusa. U nekim primerima izvođenja, poremećaj je Huntington-ova bolest. U nekim primerima izvođenja, poremećaj je Parkinsonova bolest. U nekim primerima izvođenja, poremećaj je inflamatorna bolest (npr., lupus).

[0187] U sledećem aspektu, obezbeđeno je jedinjenje prema predmetnom pronalasku, npr., jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju ekscitabilnosti mozga kod subjekta koji je podložan ili pogođen stanjem povezanim sa ekscitabilnošću mozga.

[0188] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak daje kombinaciju jedinjenja prema predmetnom pronalasku, npr., jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i drugog farmakološki aktivnog sredstva. Jedinjenja koja su ovde data mogu biti primenjivana kao jedino aktivno sredstvo ili ona mogu biti primenjivana u kombinaciji sa drugim sredstvima. Primena u kombinaciji može da se izvede pomoću bilo koje tehnike očigledne stručnjacima iz date oblasti tehnike, uključujući, na primer, posebnu, uzastopnu, istovremenu i naizmeničnu primenu.

Bolesti i poremećaji

[0189] Ovde su opisani postupci za lečenje poremećaja sinteze sterola. Primeri poremećaja su opisani ovde. Postupci obuhvataju primenu na subjekta, npr., subjekta koji pati od poremećaja sinteze sterola kao što je SLOS, jedinjenja koje modulira NMDA receptor. Primeri jedinjenja su opisani ovde.

Poremećaji sinteze sterola

[0190] U jednom aspektu, ovde su opisani postupci za lečenje poremećaja sinteze sterola. Holesterol ima esencijalnu ulogu u rastu i razvoju. To je membranski lipid i prekursor mnogih molekula koji imaju važne uloge u ćelijskom rastu i diferencijaciji, glikozilaciji proteina i putevima prenosa signala. Biosinteza holesterola uključuje određeni broj enzima i intermedijera. Poremećaji koji su rezultat deficijencije u bilo kom od enzima uključenih u biosintezu holesterola dovode do akumulacije intermedijera i neravnoteže u biomolekulima, rezultujući u poremećajima uključujući kongenitalne skeletne malformacije, disformične facijalne karakteristike, psihomotornu retardaciju i neuspeh u napredovanju. U jednom primeru izvođenja, poremećaj sinteze sterola ili simptom poremećaja sinteze sterola može biti tretiran primenom na subjekta koji pati od poremećaja sinteze sterola jedinjenja koje je ovde opisano, kao što je jedinjenje koje modulira NMDA receptor kao što je ovde opisano. Dodatni poremećaji su opisani u daljem tekstu.

Smith-Lemli-Opitz sindrom

[0191] U jednom aspektu, ovde su opisani postupci za lečenje Smith-Lemli-Opitz sindroma (ili SLOS, ili deficijencije 7-dehidroholesterol reduktaze). SLOS je urođena greška sinteze holesterola. Pored mikrocefalije, umereni do težak intelektualni invaliditet, senzorna hipersenzitivnost, stereotipna ponašanja, dismorfične facijalne karakteristike i sindaktilija drugog/trćeg prsta, karakteristika bolesti je smanjeni nivoi cerebrosterola (24(S)-hidroksiholesterola). SLOS je autozomalno recesivno genetičko stanje koje je rezultat deficijencije u finalnom enzimu puta sinteze holesterola i uzrokuje niske ili niske-normalne nivoe holesterola u plazmi i povećane nivoe 7- i 8-dehidroholesterola (DHC; 7DHC i 8DHC). Uobičajene terapije koje se trenutno koriste obuhvataju dodatak holesterola u ishrani, tretman inhibitorima 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A reduktaze (inhibitorima HMG CoA reduktaze, takođe poznati kao statini), i tretman sredstvima koja pojačavaju proizvodnju i/ili prirast holesterola; i za smanjenje akumulacije 7DHC i 8DHC, potencijalno toksičnih prekursora holesterola.

Dezmosteroloza

[0192] Dezmosteroloza je deficijencija u dezmosterol reduktazi i ima sličan fenotip kao SLOS. U jednom aspektu, ovde su opisani postupci za lečenje dezmosteroloze sa jedinjenjima koja su ovde opisana.

1

Sitosterolemija

[0193] Sitosterolemija je redak autozomalni recesivni poremećaj uzrokovan mutacijama u dva gena transportera ATP-vezujuće kasete (ABC) (ABCG5 i ABCG8). Sitosterolemija pojačava apsorpciju biljnih sterola i holesterola iz creva. Pacijenti tipično prezentuju ksantome na tetivama i tuberozne ksantome i prevremenu koronarnu arterijsku bolest. U jednom aspektu, ovde su opisani postupci za lečenje sitosterolemije jedinjenjima koja su ovde opisana.

Cerebrotendinozna ksantomatoza (CTX)

[0194] U jednom aspektu, ovde su opisani postupci za lečenje cerebrotendinozne ksantomatoze (takođe označena kao cerebralna holesteroza ili Van Bogaert-Scherer-Epstein sindroma) jedinjenjima opisanim ovde. CTX može biti uzrokovana mutacijom u CYP27A1 genu, koji proizvodi sterol 27-hidroksilaza enzim. Sterol 27-hidroksilaza metabolizuje holesterol u žučne kiseline acids (npr., henodeoksiholnu kiselinu) koje su važne u apsorpciji masti u crevu. Disfunkcija enzima može da dovede do akumlacije holesterola u tkivima. CTX je okarakterisana dečjom dijarejom, kataraktom, ksantomima na tetivama, smanjenom mentalnom sposobnošću i abnormalnim pokretima kod odraslih.

Sindromi deficijencije mevalonat kinaze (MKD)

[0195] Deficijencija mevalonat kinaze (takođe označena kao mevalonska acidurija (teži oblk MKD), ili Hiper IgD sindrom (HIDS, ili hiperimunoglobulinemija D) sa sindromom periodične groznice (benigniji oblik MKD)) uzrokuje akumulaciju mevalonske kiseline u urinu kao rezultat nedovoljne aktivnosti mevalonat kinaze. MKD može da rezultuje u zaostajanju u razvoju, hipotiniji, anemiji, hepatosplenomegaliji, dismorfičkim karakteristikama, mentalnoj retardacijii ukupnom neuspehu u napredovanju. Mevalonska acidurija je okarakterisana odloženim fizičkim i mentalnim razvojem, neuspehom u napredovanju, povratnim epizodama groznice sa povraćanjem i dijarejom, uvećanjem jetre, slezine i limfnih čvorova, mikrocefalijom (mala veličin glave), kataraktom, niskim mišićnim tonusom, niskim rastom, distinktnim facijalnim karakteristikama, atakcijom i anemijom. HIDS je okarakterisan povratnim epizodama groznice povezanim sa otečenim limfnim čvorovima, bolom u zglobovima, gastrointestinalnim problemima i osipom po koži. U jednom aspektu, ovde su opisani postupci za lečenje MKD jedinjenjima opisanim ovde.

Mutacija SC4MOL gena (deficijencija SMO)

[0196] Deficijencija SC4MOL gena je genetički poremećaj u putu biosinteze holesterola (npr., mutacije u SC4MOL genu koji kodira nove sterol oksidaze). Deficijencija SC$MOL je

2

okarakterisana akumulacijom dimetil i monometil sterola koji mogu biti detektovani u krvi, ljuspicama po koži ili primarnim kožnim fibroblastima. U jednom aspektu, ovde su opisani postupci za lečenje deficijencije SMO jedinjenjima koja su ovde opisana.

Niemann-Pick-ova bolest

[0197] Niemann-Pick-ova bolest je bolest lizozomalnog skladištenja koja je rezultat genetičke mutacije koja pogađa metabolizam. Niemann-Pick-ova bolest dovodi do abnormalne akumulacije holesterola i drugih masnih supstanci (lipida) zbog nesposobnosti tela da transportuje supstance. Akumulacija oštećuje pogođene oblasti.

Autizam

[0198] U jednom aspektu, ovde su opisani postupci za lečenje poremećaja spektra autizma ili autizma. Poremećaj spektra autizma (ASD) i autizam označavaju grupu složenih poremećaja razvoja mozga. Autizam je tipično okarakterisan teškoćama u socijalnoj interakciji, na primer u verbalnoj i neverbalnoj komunikaciji. Ponavljajuća ponašanja se takođe beleže kod individua koje imaju autizam. Autizam može biti povezan sa intelektualnim invaliditetom, teškoćama u motornoj kooridnaciji i pažnji i problemima sa fizičkim zdravljem, npr., poremećaji spavanja i gastrointestinalni poremećaji. Individue koje imaju autizam takođe mogu da budu izuzetni u vizuelnim veštinama, muzici, matematici i umetnosti. Autizam može da označava autistični poremećaj, dečji dezintegrativni poremećaj, pervazivni razvojni poremećaj – koji nije drugačije naznačen (PDD-NOS) i Aspergerov sindrom. Autizam se takođe odnosi na monogenetičke uzroke autizma kao što su sinaptopatije, npr., Rett-ov sindrom, sindrom fragilnog X, Angelmanov sindrom.

Poremećaji povezani sa fenilketonurijom

[0199] U jednom aspektu, ovde su opisani postupci za lečenje poremećaja povezanih sa fenilketonurijom (npr., kognitivni poremećaji) sa jedinjenjima opisanim ovde. Fenilketonurija može da dovede do hipohesterolemije i sniženog statusa vitamina D. Nađeno je da su ukupni holesteroli i holesteroli niske gustine i 25-hidroksi vitamin D sniženi kod subjekata koji pate od fenilketonurije u poređenju sa subjektima koji ne pate od fenilketonurije (Clin. Chim. Acta 2013, 416: 54-59). Pokazano je da su 24S-hidroksiholesterol i 27S-hidroksiholesterol i 7αhidroksiholesterol (npr., koji predstavlja perifernu i hepatičku eliminaciju holesterola, respektivno) značajno smanjeni kod subjekata koji pate od fenilketonurije, dok je 7βhidroksiholesterol (npr., reflekstuje oksidativni stres) značajno povećan kod subjekata koji pate od fenilketonurije. Promene u nivoima 24S-OHC i 7β-hidroksiholesterola su u korelaciji sa nivoom fenilalanina i nivoi 27S-hidroksiholesterola mogu da budu u korelaciji sa nivoom 25-hidroksi vitamina D kod subjekata koji pate od fenilketonurije.

Skraćenice

[0200] PCC: piridinijum hlorohromat; t-BuOK: kalijum terc-butoksid; 9-BBN: 9-borabiciklo[3.3.1]nonan; Pd(t-Bu3P)2: bis(tri-terc-butilfosfin)paladijum(0); AcCl: acetil hlorid; i-PrMgCl: Izopropilmagnezijum hlorid; TBSCl: terc-Butil(hloro)dimetilsilan; (i-PrO)4Ti: titanijum tetraizopropoksid; BHT: 2,6-di-t-butil-4-metilfenoksid; Me: metil; Ph: fenil; Et: etil; Bz: benzoil; DCC: dicikloheksilkarbodiimid; DCM: dihlorometan; DMAP: 4-dimetilaminopiridin; DMP: Dess-Martin perjodinan; EtOAc: etil acetat; TEA: trietilamin; AlaOH: alanin; Boc: t-butoksikarbonil. Py: piridin; TBAF: tetra-n-butilamonijum fluorid; THF: tetrahidrofuran; TMS: trimetilsilil. MAD: metil aluminijum bis(2,6-di-t-butil-4-metilfenoksid); Na2SO4: natrijum sulfat; Na2S2O3: natrijum tiosulfat; PE: petroletar; MeCN: acetonitril; MeOH: metanol; Py: piridin, Boc: t-butoksikarbonil; MTBE: metil terc-butil etar.

Primeri

[0201] U cilju potpunijeg razumevanja pronalaska, dati su sledeći primeri. Sintetički i biološki primeri opisani u ovoj prijavi su ponuđeni za ilustraciju jedinjenja, farmaceutskih kompozicija i postupaka obezbeđenih ovde i ne bi ih trebalo tumačiti ni na koji način kao ograničavajuće za njihov obim.

[0202] Stereohemija koja je ovde dodeljena (npr., dodela "R" ili "S" za C25 ili C27 položaj steroida) može biti uslovno (npr., po slučajnom izboru) dodeljen. Na primer, C25 položaj može biti nacrtan u "R" konfiguraciji kada je apsolutna konfiguracija "S." C25 položaj takođe može biti nacrtan u "S" konfiguraciji kada je apsolutna konfiguracija "R."

Primer 1. Sinteza jedinjenja 1.

[0203]

Korak 1. U rastvor reaktanta A1 (700 mg, 1.73 mmol) u suvom CH2Cl2(5 mL) dodat je Dess-Martin reagens (1.09 g, 2.59 mmol) u porcijama na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 25°C 3 h. Smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3/Na2S2O3(1:3, 15 mL) i

4

ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 mL). Organska faza je zatim isprana fiziološkim rastvorom (50 mL), sušena preko Na2SO4i koncentrovana da bi se dobio A2 kao sirovi ostatak (700 mg), koji je korišćen direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.

Korak 2. U rastvor BHT (2.29 g, 10.4 mmol) u toluenu (10 mL) dodat je rastvor AlMe3(2.61 mL, 5.22 mmol) u 2 M u toluenu na 25°C. Dobijena smeša je mešana na 25°C 1 h, nakon čega je dodat rastvor A2 (700 mg, 1.74 mmol) u toluenu (5 mL) na -78°C pod azotom. Smeša je mešana dodatnih 30 min, nakon čega je ukapavanjem dodavan MeMgBr (3.0 M in Et2O, 1.74 mL, 5.22 mmol) na -78°C. Reakciona smeša je mešana na ovoj temperaturi 3 h, zatim je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (30 mL) na -78°C. Dobijena suspenzija je filtrirana i filter kolač je ispran sa EtOAc (2 x 50 mL). Spojene organske faze su sušene preko Na2SO4, koncentrovane i prečišćene pomoću silika gela (PE/EtOAc = 10/1 do 8/1) da bi se dobilo jedinjenje 1 (120 mg, 17%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 1.99-1.98 (m, 3H), 1.70-1.57 (m, 4H), 1.46-1.17 (m, 28H), 1.11-0.92 (m, 8H), 0.67 (s, 3H). LCMS Rt = 1.503 min u 2 min hromatografije, 10-80AB, MS ESI izrač. za C28H49O2[M+H]+ 417, zabeleženo C28H45[M-2H2O+H]+ 381.

Primer 2. Sinteza jedinjenja 2 i 3.

[0204]

[0205] Korak 1. U rastvor jedinjenja 1 (55 mg, 0.131 mmol) u EtOAc (10 mL) dodat je Pd/C (50 mg). Reakciona smeša je mešana pod vodonikom (50 psi = 344738 Pa) na 50°C 12 h, nakon kog vremena je filtrirana kroz čep od celita. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen pomoću silika gela (PE/EtOAc = 10/1) da bi se dobila oba, jedinjenje 2 (5 mg, 9 %) i jedinjenje 3 (47.8 mg, 87 %), svako kao prljavo bela čvrsta supstanca. Jedinjenje 2: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.96 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.80-1.62 (m, 1H), 1.60-1.57 (m, 3H), 1.46-1.24 (m, 28H), 1.21-0.92 (m, 10H), 0.90 (s, 3H), 0.70-0.64 (m, 4H). LCMS Rt = 1.568 min u 2 min hromatografiji, 10-80AB, MS ESI izrač. za C28H51O2[M+H]+ 419, zabeleženo C28H47[M-2H2O+H]+ 383 Jedinjenje 3: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.98-1.79 (m, 5H), 1.75-1.57 (m, 2H), 1.55-0.98 (m, 34H), 0.96 (s, 3H), 0.91 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 0.64 (s, 3H). LCMS Rt = 1.590 min u 2 min hromatografiji, 10-80AB, MS ESI izrač. za C28H51O2[M+H]+ 419, zabeleženo C28H47[M- 2H2O+H]+ 383.

Primer 3. Sinteza jedinjenja 4, 5 i 6.

Korak 1. Smeša propiolinske kiseline B1 (20 g, 285 mmol) u 40% HBr (150 mL) je mešana na 110°C 2 h. Smeša je hlađena u ledenoj vodi. Istaložena čvrsta supstanca je otfiltrirana i isprana viškom vodom da bi se dobio B2 (25 g, 58%) kao braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.69 (br. s., 1H), 7.76 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 13.6 Hz, 1H).

Korak 2. U suspenziju B2 (8.5 g, 56.3 mmol) u MeOH (15 mL) dodata je 98% H2SO4(2.80 g, 28.1 mmol). Smeša je mešana na 25°C 24 h. Reakciona smeša je isparavana u vakuumu. Destilacija je isprana vodom (20 mL). Organski sloj je odvojen i sušen preko Na2SO4da bi se dobio B3 (7 g, 75%) kao bezbojno ulje.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H).

Korak 3. U suspenziju PH3PMeBr (67.5 g, 189 mmol) u anhidrovanom THF (300 mL) pod N2dodat je t-BuOK (21.2 g, 189 mmol). Posle mešanja na 60°C 30 min, dodat je A3 (20 g, 63.1 mmol). Dobijena smeša je mešana na 60°C 4 h. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu (500 mL), ekstrahovana sa EtOAc (2 x 500 mL). Kombinovani organski sloj je sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (PE/EtOAc = 15/1) da bi se dobio A4 (18 g, 91%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.39-5.32 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.59-3.47 (m, 1H), 2.36-2.17 (m, 2H), 2.07-1.94 (m, 2H), 1.89-1.65 (m, 9H), 1.60-1.39 (m, 6H), 1.26-0.92 (m, 8H), 0.59 (s, 3H).

Korak 4. U rastvor A4 (18 g, 57.2 mmol) u anhidrovanom DCM (150 mL) dodat je Ac2O (8.75 g, 85.8 mmol) i DMAP (13.9 g, 114 mmol). Smeša je mešana na 25°C 2 h. Reakciona smeša je razblažena vodom (200 mL), ekstrahovana sa DCM (3 x 150 mL). Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim NaHCO3(150 mL) i fiziološkim rastvorom (150 mL), sušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobio A5 (20 g, 99%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.

Korak 5. U rastvor A5 (30 g, 84.1 mmol) u anhidrovanom THF (150 mL) pod atmosferom azota na 30°C dodat je 9-BBN (0.5 M u THF, 185 mL, 92.5 mmol). Smeša je mešana na 75°C 3 h. Reakciona smeša je hlađena do 30°C i dodati su (E)-metil 3-bromoakrilat (15.2 g, 92.5 mmol), CsF (25.5 g, 168 mmol) i Pd(t-Bu3P)2(4.55 g, 8.40 mmol). Dobijena smeša je mešana na 75°C 16 h. Reakcija je hlađena, ugašena vodom (300 mL), ekstrahovana sa EtOAc (3 x 300 mL). Kombinovani organski sloj je sušen preko Na2SO4, filtriran kroz čep od silika gela i koncentrovan. Ostatak je triturisan iz MeOH da bi se dobio A6 (20 g, 54%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.00-6.90 (m, 1H), 5.81 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.66-4.53 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.36-2.24 (m, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.00-1.79 (m, 6H), 1.65-1.38 (m, 8H), 1.34-1.05 (m, 6H), 1.01 (s, 3H), 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.69 (s, 3H).

Korak 6. U suspenziju A6 (20 g, 45.1 mmol) u anhidrovanom MeOH (250 mL) dodat je AcCl (2.82 g, 36.0 mmol). Smeša je mešana na 25°C 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se uklonila većina MeOH, razblažena sa EtOAc (500 mL), isprana zasićenim NaHCO3(500 mL), fiziološkim rastvorom (300 mL), sušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (PE/EtOAc/DCM = 8/1/1) da bi se dobio A7 (12 g, 67%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.

Korak 7. U rastvor A7 (12 g, 29.9 mmol) u THF (150 mL) dodat je 5% Pt/C (2 g). Smeša je degazirana i prečišćena sa H2nekoliko puta, mešana pod balonom H2na 25°C 4 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita i filtrat je koncentrovan da bi se dobio A8 (12 g, 100%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.57-3.45 (m, 1H), 2.33-2.21 (m, 4H), 2.05-1.65 (m, 7H), 1.48-1.32 (m, 6H), 1.31-0.88 (m, 17H), 0.67 (s, 3H).

Korak 8. U rastvor A8 (27 g, 67.0 mmol) u DCM (300 mL) dodat je DMP (85.2 g, 201 mmol) na 25°C. Reakcija je mešana na 25°C 1 h. Reakcija je mešana na 25°C 1 h. Smeša je sipana u zasićeni Na2S2O3(400 ml) na 0°C i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 300 mL). Spojeni organski slojevi su isprani zasićenim NaHCO3(2 x 250 mL), fiziološkim rastvorom (200 mL), sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio A9 (27 g, sirovi) kao ulje, koje je korišćeno za sledeći korak direktno bez dodatnog prečišćavanja.

Korak 9. U rastvor BHT (88.8 g, 403 mmol) u toluenu (250 mL) ukapavanjem je dodat AlMe3(100 mL, 201 mmol, 2 M u toluenu) ispod 25°C. Rastvor je mešan na 25°C 1 h. Rastvor A9 (27 g, 67.3 mmol) u toluenu (250 mL) je dodavan ukapavanjem na -78°C. Posle mešanja na -78°C 1 h, MeMgBr (67.0 mL, 201 mmol, 3M u etil etru) je dodavan ukapavanjem na -78°C. Dobijeni rastvor je mešan između -78°C i -50°C 3 h. Reakcija je ugašena zasićenim rastvorom limunske kiseline (400 mL) na -78°C. Posle mešanja na 25°C 0.5 h, dobijena smeša je filtrirana i filtrat je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 300 mL). Kombinovani organski sloj je sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću kolone silika gela (PE/EtOAc = 5/1) da bi se dobio proizvod (18.5 g, 66%) i 70 mg poroizvoda je rekristalizovano (PE/EtOAc = 10mL/2mL) da bi se dobio A27 (67 mg) kao prljavo bela čvrsta supstanca. A27:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30-5.28 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.40-0.91 (m, 37H), 0.66 (s, 3H). LCMS Rt = 1.562 min u 2 min hromatografiji, 10-80AB, MS ESI izrač. za C

27H43O2[M+HH2O] 399, zabeleženo 399.

Korak 10. U rastvor LiAlH4(6.11 g, 161 mmol) u THF (135 mL) je dodavan ukapavanjem rastvor A27 (27 g, 64.8 mmol) u THF (135 mL) na 0°C. Smeša je mešana na 25°C 1 h. H2O (100 mL) je dodavana na 0°C. Reakciona smeša je filtrirana, isprana sa THF (2 x 100 mL). Filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je ispran sa EtOAc (100 mL) da bi se dobilo jedinjenje 4 (25 g, 100%) i 30 mg proizvoda je rekristalizovano (EtOAc, 3 mL) da bi se dobilo jedinjenje 4 (27 mg) kao prljavo bela čvrsta supstanca. Jedinjenje 4:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.31-5.29 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 2H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.20-0.90 (m, 37H), 0.67 (s, 3H). LCMS Rt = 1.402 min u 2 min hromatografije, 10-80AB, MS ESI izrač. za C26H45O2[M+H]+ 389, zabeleženo 371 C26H43O [M+H-H2O].

Korak 11. U rastvor jedinjenja 4 (18 g, 46.3 mmol) u DCM (180 mL) dodat je DMP (58.5 g, 138 mmol) na 0°C. Reakcija je mešana na 25°C 1 h. Smeša je sipana u zasićeni Na2S2O3(100 mL) na 0°C. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 100 mL). Spojeni organski slojevi su su isprani zasićenim NaHCO3(2 x 150 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen kolonom silika gela (PE/EtOAc = 5/1) da bi se dobio A10 (13 g, 73%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.76 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 5.33-5.27 (m, 1H), 2.46-2.31 (m, 3H), 2.10-0.72 (m, 34H), 0.67 (s, 3H).

Korak 12. U rastvor A10 (10 g, 25.8 mmol) u THF (100 mL) je dodat MeMgBr (51 mL, 154 mmol) na 0°C pod N2. Reakcija je mešana na 25°C 1 h. Reakcija je ugašena zasićenim NH4Cl (30 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 100 mL). Spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen pomoću kolone silika gela (PE/EtOAc = 10/1) da bi se dobio A11 (4.1 g, 40%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30-5.29 (m, 1H), 3.81-3.77 (m, 1H), 2.43-2.39 (m, 1H), 1.99-0.76 (m, 40H), 0.67 (s, 3H).

Korak 13. Smeša A11 (400 mg, 0.993 mmol) je prečišćena pomoću SFC odvajanja (Kolona: Chiralpak AD 250x30mm I.D., 5 µm; Pokretna faza: Superkritična CO2/MeOH+NH3H2O = 55/45; Stopa protoka: 60ml/min; Talasna dužina: 220nm) da bi se dobilo jedinjenje 5 (pik 1, 120 mg, 30%) kao prljavo bela čvrsta supstanca i jedinjenje 6 (pik 2, 150 mg, 38%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.

[0207] Jedinjenje 5: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.32-5.27 (m, 1H), 3.85-3.72 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.06-1.91 (m, 3H), 1.88-1.65 (m, 3H), 1.54-1.33 (m, 12H), 1.32-0.87 (m, 22H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt = 1.267 min u 2 min hromatografije, 30-90AB, MS ESI izrač. za C27H47O2[M+H]+ 403, zabeleženo C27H45O [M-H2O+H]+ 385.

[0208] Jedinjenje 6: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.33-5.27 (m, 1H), 3.84-3.75 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.06-1.92 (m, 3H), 1.89-1.64 (m, 3H), 1.56-0.79 (m, 34H), 0.67 (s, 3H). LCMS Rt = 1.262 min u 2 min hromatografije, 30-90AB, MS ESI izrač. za C27H47O2[M+H]+ 403, zabeleženo C27H45O [M-H2O+H]+ 385.

Primer 4. Sinteza jedinjenja 7 i 8.

[0209]

Korak 1. U rastvor A11 (3.6 g, 8.94 mmol) u DCM (40 mL) dodat je DMP (11.3 g, 26.8 mmol) na 0°C. Reakcija je mešana na 25°C 1 h. Smeša je sipana u zasićeni Na2S2O3(60 ml) na 0°C i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 mL). Spojeni organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(2 x 50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen pomoću kolone silika gela (PE/EtOAc = 15/1) da bi se dobio A13 (1.4 g, 39%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.33-5.31 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.02-0.94 (m, 34H), 0.69 (s, 3H).

Korak 2. U rastvor A13 (288 mg, 0.718 mmol) u anhidrovanom THF (10 mL) na -10°C pod N2ukapavanjem je dodat EtMgBr (3 M u dietil etru, 1.43 mL, 4.30 mmol). Smeša je mešana na 25°C 3 h. Smeša je ugašena zasićenim NH4Cl (10 mL), ekstrahovana sa EtOAc (3 x 10 mL). Kombinovani organski sloj je sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa DCM da bi se dobio A14 (105 mg, 34%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.

Korak 3. A14 (105 mg, 0.244 mmol) je odvojen pomoću SFC (Kolona: Chiralpak AD 250x30mm I.D.,5 µm; Pokretna faza: Superkritična CO2/EtOH+NH3H2O = 70/30; Stopa protoka: 60ml/min; Talasna dužina: 220nm) da bi se dobilo Jedinjenje 7 (Pik 1, 21.4 mg, 28%) kao prljavo bela čvrsta supstanca i Jedinjenje 8 (Pik 2, 12.4 mg, 16%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.

[0210] Jedinjenje 7: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.32-5.28 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.04-1.93 (m, 3H), 1.81-1.65 (m, 3H), 1.52-0.79 (m, 39H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt = 1.378 min u 2 min hromatografije, 30-90AB, MS ESI izrač. za C29H51O2[M+H]+431, zabeleženo C29H47[M+H-2H2O]+ 395.

[0211] Jedinjenje 8: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.32-5.28 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 3H), 1.88-1.63 (m, 4H), 1.52-0.83 (m, 38H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt = 1.374 min u 2 min hromatografije, 30-90AB, MS ESI izrač. za C29H51O2[M+H]+431, zabeleženo C29H47[M+H-2H2O]+ 395.

Primer 5. Sinteza jedinjenja 9 i 10.

[0212]

[0213] Korak 1. U rastvor A13 (500 mg, 1.24 mmol) u anhidrovanom THF (5 mL) na 0°C pod N2ukapavanjem je dodat i-PrMgCl (2 M u THF, 6.2 mL, 12.3 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25°C 16 h. Reakciona smeša je hlađena do 0°C, ugašena zasićenim NH4Cl (10 mL), ekstrahovana sa EtOAc (3 x 10 mL). Kombinovani organski sloj je sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (DCM/Aceton = 500/1) da bi se dobio A16 (160 mg, 29%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.

[0214] Korak 2. A16 (100 mg, 0.224 mmol) je odvojen pomoću SFC (Kolona: Chiralpak AD 250x30mm I.D., 5um; Pokretna faza: Superkritična CO2/EtOH+NH3H2O = 65/35; Stopa protoka: 60ml/min; Talasna dužina: 220nm) da bi se dobilo Jedinjenje 9 (Pik 1, 26.2 mg, 26%) kao prljavo bela čvrsta supstanca i Jedinjenje 10 (Pik 2, 18.8 mg, 19%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.

[0215] Jedinjenje 9: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.33-5.27 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.06-1.92 (m, 3H), 1.88-1.64 (m, 5H), 1.52-0.78 (m, 39H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt = 1.444 min u 2 min hromatografije, 30-90AB, MS ESI izrač. za C30H53O2[M+H]+ 445, zabeleženo C30H49[M+H-2H2O]+ 409.

[0216] Jedinjenje 10: 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.32-5.28 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.05-1.93 (m, 3H), 1.88-1.65 (m, 5H), 0.84-1.52 (m, 39H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt = 1.442 min u 2 min hromatografije, 30-90AB, MS ESI izrač. za C30H53O2[M+H]+ 445, zabeleženo C30H49[M+H-2H2O]+ 409.

Primer 6. Sinteza jedinjenja 11 i 12.

[0217]

[0218] Korak 1. U rastvor A13 (300 mg, 0.748 mmol) u THF (5 mL) dodat je TMSCF3(106 mg, 0.748 mmol) na 25°C. Reakcija je mešana na 25°C 1 h. TBAF (271 mg, 1.04 mmol) je dodat na 25°C. Reakcija je sipana u vodu, ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim NaHCO3(2 x 20 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio A18 (100 mg) kao prljavo bela čvrsta supstanca.

Korak 2. A18 (100 mg. 212 mmol) je prečišćen pomoću SFC odvajanja (Kolona: Chiralpak AD 250x30mm I.D., 5 µm; Pokretna faza: Superkritična CO2/MeOH+NH3H2O = 70/30; Stopa

1

protoka: 60ml/min; Talasna dužina:220nm) da bi se dobilo Jedinjenje 11 (Pik 1, 25.6 mg, 26%) i Jedinjenje 12 (Pik 2, 30 mg, 30%) kao prljavo bele čvrste supstance.

[0219] Jedinjenje 11: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.33-5.28 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.06-1.93 (m, 3H), 1.90-1.61 (m, 6H), 1.56-1.38 (m, 9H), 1.35 (s, 3H), 1.32-0.82 (m, 19H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt = 1.327 min u 2 min hromatografije, 30-90 AB, MS ESI izrač. za C28H44F3O [M-H2O+H]+ 453, zabeleženo 453. Jedinjenje 12:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.34 - 5.28 (m, 1H), 2.45 - 2.40 (m, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 3H), 1.90 - 1.66 (m, 5H), 1.56 - 1.33 (m, 13H), 1.31 - 0.87 (m, 19H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt = 1.320 min u 2 min hromatografije, 30-90 AB, MS ESI izrač. za C28H44F3O [M-H2O+H]+ 453, zabeleženo 453.

Primer 7. Sinteza jedinjenja 13 i 14.

[0220]

[0221] Korak 1. U rastvor A10 (400 mg, 1.03 mmol) u THF (5 mL) dodat je TMSCF3(365 mg, 2.57 mmol) na 25°C. Smeša je mešana na 25°C 1 h. Dodat je TBAF (806 mg, 3.09 mmol). Smeša je mešana na 25°C 1 h. Smeša je sipana u vodu (30 mL), isprana zasićenim fiziološkim rastvorom (2 x 20 mL), sušena preko Na2SO4i koncentrovana u vakuumu da bi se dobio A20 (190 mg, 40%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.33-5.28 (m, 1H), 4.00-3.85 (m, 1H), 2.50-2.35 (m, 1H), 2.11-1.93 (m, 4H), 1.89-1.61 (m, 5H), 1.53-1.35 (m, 8H), 1.31-1.05 (m, 11H), 1.01 (s, 9H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt = 1.301 min u 2 min hromatografije, 30-90 AB, MS ESI izrač. za C27H42F3O [M -H2O+H]+ 439, zabeleženo 439.

[0222] Korak 2. A20 (190 mg, 0.416 mmol) je prečišćen pomoću SFC (Kolona: Chiralpak AD 250x30mm I.D.,5um; Pokretna faza: Superkritična CO2/MeOH+NH3H2O = 65/35; Stopa protoka: 60ml/min; Talasna dužina:220nm) na 25°C da bi se dobilo Jedinjenje 13 (Pik 1, 38.4 mg, 20%) i Jedinjenje 14 (Pik 2, 47.6 mg, 25%) kao prljavo bele čvrste supstance.

[0223] Jedinjenje 13: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.34 - 5.27 (m, 1H), 3.98 - 3.84 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.08 - 1.92 (m, 4H), 1.89 - 1.64 (m, 6H), 1.53 - 1.36 (m, 7H), 1.33 - 1.21 (m, 3H), 1.21 - 1.08 (m, 7H), 1.07 - 0.90 (m, 10H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt = 1.302 min u 2 min hromatografije, 30-90 AB, MS ESI izrač. za C27H44F3O2[M+H]+ 457, zabeleženo C27H42F3O [M+H-H2O]+ 439. Jedinjenje 14: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.34-5.28 (m, 1H), 3.95-3.89

2

(m, 1H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.06-1.92 (m, 4H), 1.89-1.59 (m, 7H), 1.54-1.34 (m, 8H), 1.32-1.21 (m, 2H), 1.20-1.05 (m, 8H), 1.04-0.90 (m, 8H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt = 1.299 min u 2 min hromatografije, 30-90 AB, MS ESI izrač. za C27H44F3O2[M+H]+ 457, zabeleženo C27H42F3O [M+H-H2O]+ 439.

Primer 8. Sinteza jedinjenja 17.

[0224]

[0225] Korak 1. U rastvor A27 (500 mg, 1.20 mmol) i (i-PrO)4Ti (341 mg, 1.20 mmol) u anhidrovanom THF (10 mL) pod N2na 25°C ukapavanjem je dodat EtMgBr (3 M u dietil etru, 1.39 mL, 4.19 mmol). Smeša je mešana na 25°C 16 h. Reakciona smeša je ugašena fiziološkim rastvorom (15 mL), razblažena sa EtOAc (20 mL), filtrirana kroz čep od celita i filtrat je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 20 mL). Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (PE/EtOAc = 20/1) da bi se dobilo Jedinjenje 17 (220 mg, 44%) kao prljavo bela čvrsta supstanca. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.33-5.27 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.06-1.92 (m, 3H), 1.88-1.63 (m, 5H), 1.54-1.34 (m, 10H), 1.29-0.90 (m, 19H), 0.76-0.65 (m, 5H), 0.47-0.40 (m, 2H). LCMS Rt = 1.294 min u 2 min hromatografije, 30-90AB, MS ESI izrač. za C28H47O2[M+H]+ 415, zabeleženo C28H45O [M+H-H2O]+ 397.

Primer 9. Sinteza jedinjenja 18, 19 i 20.

[0226]

Korak 1. U rastvor A8 (1.4 g, 3.47 mmol) u DCM (20 mL) dodat je DMP (2.94 g, 6.94 mmol) na 25°C. Smeša je mešana na 25°C 2 h. Smeša je sipana u zasićeni Na2S2O3(100 ml) na 0°C i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim NaHCO3(2 x 80 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni preko Na2SO4i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio A9 (1.5 g, sirovi) kao prljavo bela čvrsta supstanca.

Korak 2. U rastvor BHT (4.93 g, 22.4 mmol) u toluenu (20 mL) dodat je AlMe3(5.60 mL, 2 M u toluenu, 11.2 mmol) ukapavanjem na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 25°C 1.5 h. Rastvor A9 (1.5 g, 3.74 mmol) u toluenu (20 mL) je dodat na -70°C. Dobijena smeša je mešana na -70°C 1 čas. Dodat je EtMgBr (3.73 mL, 3.0 M u dietil etru, 11.2 mmol) na -70°C. Reakciona smeša je mešana na -70°C još 1 čas. Reakcija je ugašena sa NH4Cl (100 mL), ekstrahovana sa EtOAc (2 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (100 mL). Organski sloj je sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa PE/EtOAc = 10/1 da bi se dobio A30 (600 mg, 35%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.31-5.26 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.41-2.19 (m, 3H), 2.07-1.91 (m, 3H), 1.88-1.61 (m, 5H), 1.55-1.33 (m, 11H), 1.31-1.01 (m, 10H), 1.00-0.80 (m, 7H), 0.67 (s, 3H).

Korak 3. U rastvor A30 (550 mg, 1.27 mmol) u THF (5 mL) dodat je MeLi (3.17 mL, 5.08 mmol) na -70°C. Smeša je mešana na -70°C 10 min. Reakcija je ugašena zasićenim NH4Cl (20 mL), ekstrahovana sa EtOAc (2 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (30 mL), sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ova smeša je kombinovana sa drugom šaržom sintetisanom od 50 mg početnog materijala. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE/EtOAc = 10/1) da bi se dobilo Jedinjenje 18 (270 mg, 49% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.28 (d, J = 5.0 Hz,

4

1H), 2.36 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.08-1.91 (m, 3H), 1.89-1.69 (m, 3H), 1.65-1.60 (m, 3H), 1.51-1.32 (m, 8H), 1.30-1.17 (m, 11H), 1.15-1.01 (m, 8H), 0.99-0.81 (m, 9H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt = 1.372 min u 2 min hromatografiji, 30-90 AB, MS ESI izrač. za C29H51O2[M+H]+ 431, zabeleženo C29H47[M+H-2H2O]+ 395.

Korak 4. U rastvor Jedinjenja 18 (200 mg, 0.464 mmol) u EtOAc (10 mL) dodat je Pd/C (100 mg) na 25°C. Smeša j mešana pod H2na 55°C 12 h. Reakciona smeša je filtrirana i filter kolač je ispran sa EtOAc (2 x 40 mL). Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa PE/EtOAc = 10/1 da bi se dobilo Jedinjenje 19 (6.6 mg) i Jedinjenje 20 (10.2 mg) kao prljavo bele čvrste supstance.

[0227] Jedinjenje 19: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.02-1.95 (m, 1H), 1.94-1.72 (m, 4H), 1.52-1.31 (m, 14H), 1.27-1.16 (m, 14H), 1.14-0.99 (m, 7H), 0.97 (s, 3H), 0.95-0.89 (m, 6H), 0.65 (s, 3H). LCMS Rt = 1.432 min u 2 min hromatografije, 30-90 AB, MS ESI izrač. za C29H53O2[M+H]+ 433, zabeleženo C29H49[M+H-2H2O]+ 397.

[0228] Jedinjenje 20: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.96 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.86-1.75 (m, 1H), 1.58-1.50 (m, 5H), 1.49-1.29 (m, 10H), 1.21 (s, 13H), 1.13-0.95 (m, 8H), 0.94-0.84 (m, 7H), 0.82 (s, 3H), 0.64 (s, 4H). LCMS Rt = 1.431 min u 2 min hromatografije, 30-90 AB, MS ESI izrač. za C29H53O2[M+H]+ 433, zabeleženo C29H49[M+H-2H2O]+ 397.

Primer 10. Sinteza jedinjenja 22.

[0229]

Korak 1. U rastvor A7 (3 g, 7.48 mmol) u THF (30 mL) dodat je Pd/C (10%, 600 mg). Smeša je degazirana i prečišćena sa H2tri puta. Dobijena smeša je mešana na 25°C pod H216 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita i filtrat je je koncentrovan da bi se dobio A32 (3 g, 99%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.66 (s, 3H), 3.63-3.53 (m, 1H), 2.34-2.18 (m, 2H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.82-1.62 (m, 5H), 1.56-1.43 (m, 3H), 1.42-1.18 (m, 10H), 1.14-0.77 (m, 15H), 0.68-0.57 (m, 4H).

Korak 2. U rastvor A32 (3 g, 7.41 mmol) u DCM (30 mL) dodat je PCC (3.19 g, 14.8 mmol) i silika gel (4 g, 66.6 mmol) na 25°C. Smeša je mešana na 25°C 1.5 h. Smeša je filtrirana. Filtrat je koncentrovan u vakuumu, prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (PE/EtOAc = 50/1 do 10/1) da bi se dobio A33 (2.4 g) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.66 (s, 3H), 2.44-2.19 (m, 5H), 2.13-1.94 (m, 3H), 1.89-1.64 (m, 3H), 1.53-0.82 (m, 24H), 0.76-0.66 (m, 4H).

Korak 3. U rastvor BHT (7.88 g, 35.7 mmol) u toluenu (25 mL) dodat je AlMe3(8.9 mL, 17.8 mmol, 2 M u toluenu) na 0°C pod N2. Smeša je mešana na 25°C 1 h. Dodat je rastvor A33 (2.4 g, 5.96 mmol) u toluenu (5 mL) na -70°C. Smeša je mešana na -78°C 1 h. Dodat je MeMgBr (5.93 mL, 17.8 mmol, 3M u dietil etru) na -78°C. Smeša je mešana na -78°C 1 h. Reakciona smeša je ugašena zasićenom limunskom kiselinom (100 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 100 mL), isprana fiziološkim rastvorom (3 x 300 mL), sušena preko Na2SO4, koncentrovana u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (PE/EtOAc = 30/1 do 10/1) da bi se dobio A34 (2 g) kao žuta čvrsta supstanca. A34:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.67 (s, 3H), 2.36-2.18 (m, 2H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.86-1.77 (m, 1H), 1.72-1.61 (m, 3H), 1.55-1.46 (m, 4H), 1.40-1.21 (m, 13H), 1.18-0.99 (m, 7H), 0.95-0.86 (m, 5H), 0.81 (s, 3H), 0.70-0.60 (m, 4H). LCMS Rt = 1.372 min u 2 min hromatografije, 30-90 AB, MS ESI izrač. za C27H47O2[M+H]+ 418.3, zabeleženo 401 [M+H-H2O]+ .

Korak 4. U rastvor A34 (300 mg, 0.716 mmol) i Ti(i-PrO)4(203 mg, 0.716 mmol) u THF (10 ml) dodat je EtMgBr (3 M u dietil etru, 713 mL, 2.14 mmol). Smeša je mešana na 25°C 16 časova. Reakciona smeša je ugašena zasićenim NH4Cl (5 mL).smeša je filtrirana kroz čep od celita. Filtrat je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 20 mL). Kombinovani organski sloj je sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (PE/EtOAc = 20/1∼10/1) da bi se dobilo Jedinjenje 22 (77 mg, 26%) kao prljavo bela čvrsta supstanca. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.00-1.92 (m, 1H), 1.84-1.61 (m, 6H), 1.53-0.83 (m, 30H), 0.80 (s, 3H), 0.76-0.71 (m, 2H), 0.69-0.60 (m, 4H), 0.47-0.40 (m, 2H). LCMS Rt = 1.317 min u 2 min hromatografije, 30-90AB, MS ESI izrač. za C28H49O2[M+H]+ 417, zabeleženo C28H47O [M+H-H2O]+ 399.

Primer 11. Sinteza jedinjenja 23 i 24.

[0230]

[0231] Korak 1. U rastvor Jedinjenja 6 (50 mg, 0.124 mmol) u MeOH (10 mL) dodat je Pd/C (10 tež.%, 26.6 mg, 24.8 mmol). Posle degaziranja tri puta sa H2, reakciona smeša je mešana 72 h na 50°C pod H2(55 Psi = 379212 Pa). Reakcija je filtrirana i filtrat je koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen pomoću kolone silika gela (PE/EtOAc = 15/1) da bi se dobilo Jedinjenje 23 (10 mg, 20%) kao bela čvrsta supstanca i Jedinjenje 24 (10 mg, 20%) kao bela čvrsta supstanca. Jedinjenje 23:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.81-3.75 (m, 1H), 1.96-0.90 (m, 38H), 0.92 (s, 3H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.64 (s, 3H). LCMS Rt = 1.293 min u 2.0 min hromatografije, 30-90 AB, MS ESI izrač. za C27H49O2[M+H]+ 405, zabeleženo C27H45[M-2H2O+H]+ 369.

[0232] Jedinjenje 24: 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.80-3.75 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 1H), 1.75-0.70 (m, 38H), 0.80 (s, 3H), 0.70-0.60 (m, 4H). LCMS Rt = 1.282 min u 2.0 min hromatografije, 30-90 AB, MS ESI izrač. za C27H49O2[M+H]+ 405, zabeleženo C27H45[M-2H2O+H]+ 369.

Primer 12. Sinteza jedinjenja 25 i 26.

[0233]

Korak 1. U rastvor t-BuOK (838 mg, 7.47 mmol) u THF (10 mL) dodat je PH3PMeBr (2.66 g, 7.47 mmol) na 60°C. Smeša je mešana na 60°C 1 čas. A13 (1 g, 2.49 mmol) je dodat na 60°C. Smeša je mešana na 60°C 2 h. Reakcija je sipana u vodu (30 mL) na 0°C. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 20 mL), isprana fiziološkim rastvorom (30 mL), sušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio A36 (0.9 g, 90%) kao prljavo bela čvrsta supstanca. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.33-5.28 (m, 1H), 4.70-4.65 (m, 2H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.06-1.91 (m, 5H), 1.89-1.74 (m, 2H), 1.74-1.67 (m, 4H), 1.56-1.20 (m, 11H), 1.19-1.06 (m, 6H), 1.06-0.99 (m, 5H), 0.99-0.78 (m, 6H), 0.68 (s, 3H).

Korak 2. U rastvor A36 (800 mg, 2 mmol) u THF (5 mL) dodat je 9-BBN (40 mL, 20.0 mmol) na 0°C. Smeša je mešana na 25°C 1 čas. NaOH (13.3 mL, 40 mmol, 3M) i H2O2(1.2 mL, 40 mmol) su dodati na 0°C. Smeša je mešana na 25°C 2h. Reakcija je sipana u vodu. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim Na2S2O3(2 x 50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio A37 (400 mg) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.35-5.27 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.04-1.91 (m, 3H), 1.88-1.66 (m, 5H), 1.53-1.21 (m, 10H), 1.20-0.87 (m, 23H), 0.68 (s, 3H).

Korak 3. U rastvor A37 (500 mg, 1.19 mmol) u DCM (10 mL) dodat je TEA (240 mg, 2.38 mmol) i Ac2O (181 mg, 1.78 mmol) na 25°C. Reakcija je mešana na 25°C 2 h. Reakcija je ugašena zasićenim NaHCO3(10 mL). Smeša je ekstrahovana sa DCM (2 x 10 mL) isprana fiziološkim rastvorom (2 x 10 mL), sušena preko Na2SO4, i koncentrovana da bi se dobio A38 (450 mg, 82%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.35-5.25 (m, 1H), 3.56-3.38 (m, 2H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.07-1.91 (m, 3H), 1.89-1.67 (m, 3H), 1.65-1.53 (m, 5H), 1.49-1.32 (m, 8H), 1.32-1.09 (m, 10H), 1.09-0.97 (m, 7H), 0.97-0.87 (m, 7H), 0.68 (s, 3H).

Korak 4. A38 (450 mg) je prečišćen pomoću SFC (Kolona: Chiralpak AD 250x30mm I.D., 5 µm; Pokretna faza: Superkritična CO2/MeOH+NH3H2O = 60/40; Stopa protoka: 60ml/min; Talasna dužina:220nm) da bi se dobio A39 (200 mg) i A40 (150 mg) kao prljavo bele čvrste supstance.

Korak 5. U rastvor A39 (200 mg, 0.435 mmol) u MeOH (10 mL) dodat je AcCl (17.0 mg, 0.217 mmol) na 25°C. Smeša je mešana na 25°C 2 h. Reakcija je sipana u vodu (10 mL), ekstrahovana sa THF (2 x 20 mL). Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (30 mL), sušen preko Na2SO4i koncentrovan da bi se dobilo Jedinjenje 25 (100 mg, 55%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.33-5.28 (m, 1H), 3.57-3.36 (m, 2H), 2.46-2.38 (m, 1H), 2.05-1.92 (m, 3H), 1.87-1.57 (m, 6H), 1.52-1.34 (m, 7H), 1.28-1.20 (m, 3H), 1.18-0.89 (m, 22H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt = 1.328 min u 2 min hromatografije, 30-90 AB_E, MS ESI izrač. za C28H49O2[M+H]+ 417, zabeleženo C28H47O [M+H-H2O]+ 399.

Korak 6. U rastvor A40 (150 mg, 0.326 mmol) u MeOH (10 mL) dodat je AcCl (12.7 mg, 0.163 mmol) na 25°C. Smeša je mešana na 25°C 2 h. Reakcija je sipana u vodu (10 mL), ekstrahovana sa THF (2 x 20 mL). Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (30 mL), sušen preko Na2SO4i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (PE/EtOAc = 20/1 do 8/1) da bi se dobilo Jedinjenje 26 (90 mg, 66%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.33-5.28 (m, 1H), 3.55-3.38 (m, 2H), 2.46-2.38 (m, 1H), 2.05-1.93 (m, 3H), 1.87-1.58 (m, 5H), 1.51-0.89 (m, 33H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt = 1.320 min u 2 min hromatografije, 30-90 AB_E, MS ESI izrač. za C28H49O2[M+H]+ 417, zabeleženo C28H47O [M+H-H2O]+ 399.

[0234] Primer 13. Sinteza jedinjenja 33.

Korak 1. U rastvor BHT (32.6 g, 148 mmol) u toluenu (100 mL) dodat je trimetilaluminijum (37.2 mL, 2 M u toluenu, 74.4 mmol) ukapavanjem na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 15°C 1.5 h. A33 (10 g, 24.8 mL) u toluenu (100 mL) je dodavan ukapavanjem na -70°C. Dobijena smeša je mešana na -70°C 1 h. Ukapavanjem je dodat EtMgBr (28.4 mL, 3.0 M u dietil etru, 74.4 mmol) na -70°C. Reakciona smeša je mešana na -70°C još 1 h. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor limunske kiseline (2 L). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 1.5 L). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (2 L), sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa PE:EtOAc = 10:1 da bi se dobio A41 (8 g, 75%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.66 (s, 3H), 2.30-2.15 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.85-1.60 (m, 5H), 1.50-1.15 (m, 15H), 1.14-0.80 (m, 18H), 0.69-0.55 (m, 4H).

LCMS Rt = 1.376 min u 2.0 min hromatografije, 30-90 AB, čistoća 100%, MS ESI izrač. za C28H47O2[M+H-H2O]+ 415, zabeleženo 415.

Korak 2. U rastvor A41 (2 g, 4.62 mmol) u THF (50 mL) pod N2na 0°C dodat je LiAlH4(263 mg, 6.93 mmol) u porcijama. Reakcija je mešana na 0°C 30 min. Reakcija je ugašena sa 1 M HCl (30 mL) na 0°C, ekstrahovana sa EtOAc (3 x 30 mL). Kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom (100 mL), sušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo sirovo Jedinjenje 33 (1.3 g, 70%) kao prljavo bela čvrsta supstanca. 100 mg sirovog Jedinjenja 33 je rekristalizovano iz MeCN/DCM (10 mL/10 mL) da bi se dobilo Jedinjenje 33 (30 mg) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.68-3.60 (m, 2H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.86-1.74 (m, 1H), 1.70-1.58 (m, 4H), 1.56-1.44 (m, 6H), 1.42-1.31 (m, 6H), 1.30-1.18 (m, 7H), 1.14-0.95 (m, 7H), 0.93-0.81 (m, 9H), 0.93-0.79 (m, 1H), 0.68-0.58 (m, 4H).

LCMS Rt = 1.279 min u 2.0 min hromatografije, 30-90 AB, MS ESI izrač. za C27H47O [M+HH2O]+ 387, zabeleženo 387.

Primer 14. Sinteza jedinjenja 34, 35 i 36.

[0235]

Korak 1. U rastvor A30 (2 g, 4.64 mmol) u THF (30 mL) dodat je LiAlH4(260 mg, 6.85 mmol) na 0°C. Smeša je mešana na 20°C 10 min. Dodata je voda/THF (20 mL, 1/1). smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 30 mL), isprana fiziološkim rastvorom (2 x 100 mL), sušena preko Na2SO4, filtrirana, koncentrovana u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod A42 (1.7 g) kao prljavo bela čvrsta supstanca, koja je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.35-5.25 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.05-1.60 (m, 7H), 1.60-1.35 (m, 10H), 1.25-1.15 (m, 5H), 1.10-0.80 (m, 17H), 0.67 (s, 3H).

Korak 2. U rastvor A42 (1.7 g, 4.22 mmol) u DCM (150 mL) dodat je DMP (3.2 g, 7.6 mmol) na 30°C. Smeša je mešana na 30°C 30 min. Dodata je voda (100 mL), a zatim je dodat NaHCO3(4 g, čvrsti). Organska faza je odvojena i isprana zasićenim Na2S2O3(2 x 200 mL), fiziološkim rastvorom (2 x 200 mL), sušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod A43 (2.1 g) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.77 (s, 1H), 5.35-5.25 (m, 1H), 2.45-2.30 (m, 3H), 2.05-1.90 (m, 4H), 1.85-0.90 (m, 28H), 0.85-0.75 (m, 4H), 0.68 (s, 3H).

Korak 3. U rastvor A43 (1 g, sirov) u THF (20 mL) dodat je metilmagnezijum bromid (2.5 mL, 7.5 mmol, 3M u etru) na -70°C pod N2. Smeša je mešana na 20°C 1 h. U smešu je dodat je zasićeni NH4Cl (20 mL), EtOAc (20 mL) i H2O (10 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 mL), isprana zasićenim NaCl (2 x 60 mL), sušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (PE : EtOAc = 100 : 1 do 12 : 1) da bi se dobilo Jedinjenje 34 (520 mg, nečisto) kao prljavo bela čvrsta supstanca. Jedinjenjea 34 (520 mg, nečisto) je triturisano sa CH3CN (50 mL) na 80°C da bi se dobilo 27 mg čistog Jedinjenja 34 kao prljavo bela čvrsta supstanca i 400 mg nečistog Jedinjenja 34 je korišćeno za SFC.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.35-5.25 (m, 1H), 3.85-3.75 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.05-1.90 (m, 3H), 1.85-1.55 (m, 6H), 1.55-1.30 (m, 10H), 1.25-0.90 (m, 20H), 0.85-0.75 (m, 3H), 0.67 (s, 3H). LCMS Rt = 1.295 min u 2 min hromatografije, 30-90AB_E, MS ESI izrač. za C28H47O [M-H2O+H]+ 399, zabeleženo 399.

Korak 3. Jedinjenje 35 (400 mg, nečisto) je prečišćeno pomoću SFC (Kolona: AD (250mm∗30mm,5um); Uslovi: 0.1% NH3H2O MeOH, 40% B, stopa protoka (ml/min): 60) da bi se dobilo Jedinjenje 35 (79 mg) i Jedinjenje 36 (59 mg) kao prljavo bela čvrsta supstanca.

[0236] Jedinjenje 35: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30-5.25 (m, 1H), 3.85-3.75 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 3H), 1.90-1.60 (m, 4H), 1.45-1.28 (m, 11H), 1.25-0.90 (m, 17H), 0.88-0.82 (m, 4H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.67 (s, 3H). LCMS Rt = 1.295 min u 2 min hromatografije, 30-90AB_E, MS ESI izrač. za [M-H2O+H]+ 399, zabeleženo 399.

[0237] Jedinjenje 36: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30-5.25 (m, 1H), 3.85-3.75 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 3H), 1.90-1.60 (m, 4H), 1.50-1.17 (m, 11H), 1.14-0.90 (m, 17H), 0.88-0.82 (m, 4H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.67 (s, 3H). LCMS Rt = 1.295 min u 2 min hromatografije, 30-90AB_E, MS ESI izrač. za C28H47O [M-H2O+H]+399, zabeleženo 399.

Primer 16. Sinteza jedinjenja 37, 37-A i 37-B.

[0238]

Korak 1. U rastvor Jedinjenja 33 (500 mg, 1.23 mmol) u DCM (20 mL) dodat je DMP (1.04 g, 2.46 mmol) na 20°C. Reakciona smeša je mešana na 20°C 1.5 h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim NaHCO3(10 mL) na 20°C. Smeša je filtrirana i odvojena. Vodena faza je ekstrahovana sa DCM (20 mL). Kombinovana organska faza je isprana zasićenim Na2S2O3(50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana da bi se dobio A44 (500 mg, sirovi) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.76 (s, 1H), 2.44-2.34 (m, 2H), 1.99-1.92 (m, 1H), 1.63-1.51 (m, 9H), 1.43-1.31 (m, 6H), 1.30-1.18 (m, 6H), 1.12-0.97 (m, 7H), 0.94-0.85 (m, 7H), 0.82 (s, 3H), 0.66-0.62 (m, 4H).

1

Korak 2. U rastvor A44 (500 mg, 1.24 mmol) u THF (20 mL) pod N2dodat je MeMgBr (2.06 mL, 3.0 M, 6.19 mmol) na 0°C u jednoj porciji. Posle mešanja na 20°C 30 min, smeša je ugašena sa 50 mL zasićenog NH4Cl i ekstrahovana sa 50 mL EtOAc. Odvojena organska faza je isprana sa 100 mL fiziološkog rastvora, sušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću Combi-flash (EtOAc u PE, 0%∼40%) da bi se dobilo Jedinjenje 37 (350 mg, 67%) kao prljavo bela čvrsta supstanca. Isporučeni je 27 mg.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.85-3.72 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.86-1.74 (m, 1H), 1.69-1.59 (m, 3H), 1.56-1.50 (m, 3H), 1.50-1.27 (m, 11H), 1.26-1.16 (m, 8H), 1.14-0.95 (m, 7H), 0.93-0.79 (m, 11H), 0.67-0.59 (m, 4H). LCMS Rt = 1.297 min u 2.0 min hromatografije, 30-90 AB, MS ESI izrač. za C28H47[M+H-2H2O]+ 383, zabeleženo 383.

Korak 3. U rastvor Jedinjenja 37 (300 mg, 0.716 mmol) u piridinu (10 mL) dodat je benzoil hlorid (501 mg, 3.57 mmol). Reakcija je mešana na 20°C 2 h. Reakcija je razblažena sa H2O (50 mL), ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 mL). Kombinovana organska faza je isprana sa 1N HCl (100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), sušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću Combi-flash (0%∼15% EtOAc u PE) da bi se dobio A45 (270 mg, 72%) kao bistro ulje.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10-8.00 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 1H), 7.50-7.40 (m,2H), 5.70-5.55 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.85-1.15 (m, 23H), 1.10-0.75 (m, 20H), 0.70-0.50 (m, 4H).

Korak 4. A45 (270 mg, 0.516 mmol) je prečišćen pomoću SFC (Kolona: AD (250mm∗30mm, 5um); Uslovi: 0.1%NH3.H2O EtOH; Gradijent 35%B; Vreme gradijenta (min): 30; Stopa protoka (ml/min): 60) da bi se dobio A46 (pik 1, 90 mg) kao bela čvrsta supstanca i A47 (pik 2, 100 mg) kao bela čvrsta supstanca A46:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10-8.00 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 1H), 7.50-7.40 (m,2H), 5.70-5.55 (m, 1H), 2.00-1.60 (m, 6H), 1.55-1.25 (m, 14H), 1.20-1.10 (m, 7H), 1.10-0.75 (m, 17H), 0.70-0.50 (m, 4H).

A47: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10-8.00 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 1H), 7.50-7.40 (m,2H), 5.70-5.55 (m, 1H), 2.00-1.60 (m, 7H), 1.55-1.20 (m, 20H), 1.20-0.80 (m, 17H), 0.70-0.50 (m, 4H).

Korak 5. U rastvor A46 (90 mg, 0.17 mmol) u THF (5 mL) dodat je MeOH (2 mL) i rastvor LiOH.H2O (72 mg, 1.72 mmol) na 25°C. Smeša je mešana na 25°C 17 časova. Dodata je voda (5 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 8 mL), isprana fiziološkim rastvorom (2 x 10 mL), sušena preko Na2SO4, filtrirana, koncentrovana u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen pomoću flash-kolone (0-30% EtOAc u PE, 50 min) da bi se dobilo Jedinjenje 37-A (28 mg, 39%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.90-3.70 (m, 1H), 2.00-1.60 (m, 5H), 1.55-1.40 (m, 5H), 1.35-1.20 (m, 17H), 1.20-0.80 (m, 18H), 0.70-0.50 (m, 4H).

2

HPLC Rt = 6.82 min u 8 min hromatografije, 30-90_AB_1.2ml_E, MS MS ESI izrač. za C28H47[M+H-2H2O]+383, zabeleženo 383.

Korak 6. U rastvor A47 (100 mg, 0.19 mmol) u THF (5 mL) dodat je MeOH (2 mL) i rastvor LiOH.H2O (80 mg, 1.91 mmol) na 25°C. Smeša je mešana na 25°C 17 časova. Dodata je voda (5 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 8 mL), isprana fiziološkim rastvorom (2 x 10 mL), sušena preko Na2SO4, filtrirana, koncentrovana u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen pomoću flash-kolone (0-30% EtOAc u PE, 50 min) da bi se dobilo Jedinjenje 37-B (57 mg,71%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.90-3.70 (m, 1H), 2.00-1.60 (m, 7H), 1.55-1.30 (m, 11H), 1.25-1.15 (m, 9H), 1.10-0.75 (m, 18H), 0.70-0.50 (m, 4H).

HPLC Rt = 6.78 min u 8 min hromatografije, 30-90_AB_1.2ml_E, MS MS ESI izrač. za C28H47[M+H-2H2O]+383, zabeleženo 383.

Primer 17. Sinteza jedinjenja 38, 39 i 40.

[0239]

[0240] Korak 1. U rastvor A43 (1 g, sirov) i CsF (200 mg, 1.31 mmol) u THF (15 mL) dodat je TMSCF3(1.76 g, 12.4 mmol) na 0°C pod azotom. Smeša je mešana na 20°C 1 h. Dodat je TBAF (15 mL, 1M u THF). Smeša je mešana na 20°C još 16 časova. Smeša je koncentrovana do 10 mL smeše u vakuumu i dodat je DCM (30 mL). Smeša je isprana vodom (3 x 50 mL), fiziološkim rastvorom (2 x 50 mL), sušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen pomoću flash kolone (0-25% EtOAc u PE, 80 min) da bi se dobilo Jedinjenje 38 (400 mg, sirov) kao prljavo bela čvrsta supstanca. Jedinjenja 38 (400 mg, sirovo) je triturisano sa CH3CN (30 mL) na 80°C da bi se dobilo Jedinjenje 38 (310 mg) kao prljavo bela čvrsta supstanca.

[0241] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.32-5.25 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.10-1.60 (m, 10H), 1.55-1.30 (m, 9H), 1.25-0.90 (m, 17H), 0.85 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.67 (s, 3H). LCMS Rt = 1.308 min u 2 min hromatografije, 30-90AB_E, MS ESI izrač. za C28H44F3O [M-H2O+H]+ 453, zabeleženo 453.

[0242] Korak 2. Jedinjenje 38 (300 mg) je prečišćeno pomoću SFC (Kolona:AD (250mm∗30mm, 5um; Uslovi:0.1% NH3H2O IPA, 35% B; Stopa protoka (ml/min): 60;) da bi se dobilo Jedinjenje 39 (68 mg, 23%) i Jedinjenje 40 (39 mg, 13%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.

[0243] Jedinjenje 39: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.32-5.25 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.10-1.60 (m, 10H), 1.55-1.30 (m, 10H), 1.25-0.90 (m, 16H), 0.85 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt = 1.307 min u 2 min hromatografije, 30-90AB_E, MS ESI izrač. za C28H44F3O [M-H2O+H]+ 453, zabeleženo 453.

[0244] Jedinjenje 40: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.32-5.25 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.10-1.60 (m, 10H), 1.55-1.25 (m, 13H), 1.20-0.90 (m, 13H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt = 1.302 min u 2 min hromatografije, 30-90AB_E, MS ESI izrač. za C28H44F3O [M-H2O+H]+ 453, zabeleženo 453.

Primer 18. Sinteza jedinjenja 41.

[0245]

[0246] U suspenziju A30 (100 mg, 0.232 mmol) i Ti(i-PrO)4 (65.9 mg, 0.232 mmol) u THF (10 mL) pod N2ukapavanjem je dodat EtMgBr (0.27 mL, 0.812 mmol) na 20°C. Posle mešanja na 20°C od 1 h, smeša je ugašena sa 0.4 mL zasićenog NH4Cl. Smeša je filtrirana. Filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću Combi-flash (EtOAc u PE, 0%∼30%) da bi se dobilo Jedinjenje 41 (42 mg, 42%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.33-5.23 (m, 1H), 2.41-2.31 (m, 1H), 2.07-1.91 (m, 3H), 1.88-1.67 (m, 3H), 1.66-1.57 (m, 3H), 1.53-1.35 (m, 11H), 1.33-1.00 (m, 11H), 0.99-0.81 (m, 8H), 0.76-0.71 (m, 2H), 0.67 (s, 3H), 0.47-0.41 (m, 2H). LCMS Rt = 1.309 min u 2.0 min hromatografije, 30-90 AB, MS ESI izrač. za C29H47O [M+H-H2O]+ 411, zabeleženo 411.

Primer 19. Sinteza Jedinjenja 42.

[0247]

4

[0248] U suspenziju A41 (150 mg, 0.346 mmol) i Ti(i-PrO)4 (98.3 mg, 0.346 mmol) u THF (10 mL) pod N2ukapavanjem je dodat EtMgBr (0.4 mL, 1.21 mmol) na 20°C. Posle mešanja na 20°C od 1 h, smeša je ugašena sa 0.4 mL zasićenog NH4Cl. Smeša je filtrirana. Filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću Combiflash (EtOAc u PE, 0%∼30%) da bi se dobilo Jedinjenje 42 (78 mg, 52%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.00-1.92 (m, 1H), 1.86-1.71 (m, 2H), 1.69-1.56 (m, 6H), 1.53-1.33 (m, 10H), 1.29-1.16 (m, 5H), 1.14-0.96 (m, 7H), 0.94-0.81 (m, 11H), 0.75-0.71 (m, 2H), 0.67-0.60 (m, 4H), 0.46-0.42 (m, 2H). LCMS Rt = 1.343 min u 2.0 min hromatografije, 30-90 AB, MS ESI izrač. za C29H47[M+H-2H2O]+ 395, zabeleženo 395.

Primer 20. Sinteza jedinjenja 43, 43-A i 43-B.

[0249]

Korak 1. U suspenziju A44 (800 mg, 1.98 mmol) i CsF (150 mg, 0.99 mmol) u THF (20 mL) pod N2dodat je TMSCF3(843 mg, 5.93 mmol) na 0°C u jednoj porciji. Posle mešanja na 20°C od 1h, dodat je TBAF (9.89 mL, 9.89 mmol, 1M u THF). Smeša je mešana na 20°C još 16 h. Smeša je ugašena sa 50 mL zasićenog NH4Cl i ekstrahovana sa 50 mL EtOAc. Odvojena organska faza je isprana sa 100 mL fiziološkog rastvora dva puta, sušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću Combi-flash (EtOAc u PE, 0%∼40%) da bi se dobilo Jedinjenje 43 (400 mg, 42%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.98-3.85 (m, 1H), 1.99-1.92 (m, 2H), 1.87-1.74 (m, 1H), 1.69-1.56 (m, 7H), 1.53-1.31 (m, 10H), 1.28-1.16 (m, 5H), 1.15-0.95 (m, 7H), 0.94-0.85 (m, 7H), 0.82 (s, 3H), 0.68-0.60 (m, 4H). LCMS Rt = 1.351 min u 2.0 min hromtografije, 30-90 AB, MS ESI izrač. za C28H46F3O [M+H-H2O]+ 455, zabeleženo 455.

Korak 2. U rastvor Jedinjenja 43 (350 mg, 0.740 mmol) u piridinu (10 mL) dodat je benzoil hlorid (416 mg, 2.96 mmol). Reakcija je mešana na 50°C 48h. Reakcija je razblažena sa H2O (50 mL), ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 mL). Kombinovana organska faza je isprana sa 1N HCl (100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), sušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću Combi-flash (0%∼20% EtOAc u PE) da bi se dobio A48 (200 mg, 47%) kao bistro ulje.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20-8.05 (m, 2H), 7.15-7.05 (m, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 5.60-5.50 (m, 1H), 2.00-1.70 (m, 3H), 1.55-1.40 (m, 12H), 1.35-1.15 (m, 9H), 1.10-0.90 (m, 8H), 0.90-0.75 (m, 9H), 0.70-0.50 (m, 4H).

Korak 3. A48 (200 mg) je prečišćen pomoću SFC (Kolona: AD (250mm∗30mm, 5um); Uslovi:0.1%NH3H2O MeOH, 40% B; Stopa protoka (ml/min): 60) da bi se dobio A49 (40 mg, 20%) kao ulje i A50 (70 mg, 35%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.

Korak 4. U rastvor A49 (40 mg) u THF (2 mL) dodat je MeOH (1 mL) i rastvor LiOH.H2O (16.6 mg, 0.69 mmol) u H2O (1 mL) na 25°C. Smeša je mešana na 25°C 17 časova. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 5 mL), isprana fiziološkim rastvorom (2 x 10 mL), sušena preko Na2SO4, filtrirana, prečišćena pomoću flash kolone (0-30% EtOAc u PE) da bi se dobio 43-A (20 mg, nečisti) kao prljavo bela čvrsta supstanca, koja je triturisana sa CH3CN (2 mL) na 25°C, zatim je filter kolač rastvoren u CH3CN (20 mL) na 80°C. Rastvor je koncentrovan u vakuumu da bi se dobio 43-A (6 mg, 31%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.00-3.85 (m, 1H), 2.10-1.75 (m, 3H), 1.70-1.60 (m, 5H), 1.55-1.20 (m, 16H), 1.15-0.75 (m, 18H), 0.70-0.55 (m,4H). LCMS Rt = 1.319 min u 2 min hromatografije, 30-90AB_E, MS ESI izrač. za C28H46F3O [M+H-H2O]+ 455, zabeleženo 455.

Korak 5. U rastvor A50 (70 mg) u THF (3 mL) dodat je MeOH (2 mL) i rastvor LiOH.H2O (50.7 mg, 1.2 mmol) u H2O (2 mL) na 25°C. Smeša je mešana na 25°C 17 časova. Smeša je ekstrahovana sa EA (2 x 6 mL), isprana fiziološkim rastvorom (2 x 10 mL), sušena preko Na2SO4, filtrirana, prečišćena pomoću flash kolone (0-30% EtOAc u PE, 1 h) da bi se dobio 43-B (40 mg, nečisti) kao ulje, koje je rekristalizovano iz 4 mL CH3CN na 80°C da bi se dobio 43-B (23 mg, 58%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.00-3.85 (m, 1H), 2.10-1.75 (m, 3H), 1.70-1.60 (m, 5H), 1.55-1.20 (m, 16H), 1.15-0.75 (m, 18H), 0.70-0.55 (m,4H). LCMS Rt = 1.315 min u 2 min hromatografije, 30-90AB_E, MS ESI izrač. za C28H46F3O [M+H-H2O]+ 455, zabeleženo 455.

Materijal i metode

[0250] Jedinjenja koja su ovde obezbeđena mogu biti pripremljena od lako dostupnih početnih materijala upotrebom sledećih opštih metoda i postupaka. Biće jasno da tamo gde su dati tipični ili poželjni uslovi postupka (tj., reakcione temperature, vremena, molarni odnosi reaktanata, rastvarači, pritisci, itd.), ostali uslovi postupka takođe mogu biti korišćeni osim ukoliko nije drugačije naznačeno. Optimalni reakcioni uslovi mogu da variraju sa određenim reaktantima ili rastvaračem koji su korišćeni, ali takvi uslovi mogu biti određeni od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike pomoću rutinske optimizacije.

[0251] Dodatno, kao što će biti jasno stručnjacima iz date oblasti tehnike, konvencionalne zaštitne grupe mogu biti neophodne za prevenciju da određene funkcionalne grupe podlegnu neželjenim reakcijama. Izbor pogodne zaštitne grupe za određenu funkcionalnu grupu kao i pogodni uslovi za zaštitu i deprotekciju su dobro poznati u stanju tehnike. Na primer, brojne zaštitne grupe, i njihovo uvođenje i uklanjanje, opisani su u T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991, i referencama koje su tu citirane.

[0252] Jedinjenja koja su tu obezbeđena mogu biti izolovana i prečišćena pomoću standardnih postpaka. Takvi postupci obuhvataju (ali bez ograničenja na) rekristalizaciju, hromatografiju na koloni, HPLC ili superkritičnu tečnu hromatografiju (SFC). Sledeće šeme su predstavljene sa detaljima o pripremi reprezentativnih neuroaktivnih steroida koji su ovde navedeni. Jedinjenja koja su ovde data mogu biti pripremljena od poznatih ili komercijalno dostupih početnih materijala i reagenasa od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike organske sinteze. Primeri hiralnih kolona dostupnih za upotrebu u odvajanju/prečišćavanju enantiomera/diastereomera obezbeđenih ovde obuhvataju, ali bez ograničenja na, CHIRALPAK® AD-10, CHIRALCEL® OB, CHIRALCEL® OB-H, CHIRALCEL® OD, CHIRALCEL® OD-H, CHIRALCEL® OF, CHIRALCEL® OG, CHIRALCEL® OJ i CHIRALCEL® OK.

[0253] 1H-NMR prikazani ovde (npr., za region između δ (ppm) od oko 0.5 do oko 4 ppm) biće shvaćeno kao primer interpretacije NMR spektra (npr., primer integracija pika) jedinjenja. Primer opšteg postupka za preparativnu HPLC: Kolona: Waters RBridge prep 10 µm C18, 19*250 mm. Pokretna faza: acetonitril, voda (NH4HCO3) (30 L vode, 24 g NH4HCO3, 30 mL NH3.H2O). Stopa protoka: 25 mL/min ;[0254] Primer opšteg postupka za analitičku HPLC: Pokretna faza: A: voda (10 mM NH4HCO3), B: acetonitril-Gradijent: 5%-95% B za 1.6 ili 2 min, Stopa protoka: 1.8 ili 2 mL/min; kolona: XBridge C18, 4.6*50mm, 3.5 µm na 45 C.

Pojačavanje NMDA

[0255] Pojačavanje NMDA je procenjivano upotrebom „patch clamp“ cele ćelije i to sisarskih ćelija koje su eksprimirale NMDA receptore.

„Patch Clamp“ cele ćelije sisarskih ćelija (Ionworks Barracuda (IWB)

[0256] Tehnika „patch-clamp“ cele ćelije je korišćena za ispitivanje efekata jedinjenja na GlunN1/GluN2A glutamat receptore eksprimirane u sisraksim ćelijama. Rezultati su prikazani u Tabeli 1.

[0257] HEK293 ćelije su transformisane sa adenovirusom 5 DNK i transficirane sa cDNK koja kodira humane GRIN1/GRIN2A gene. Stabilni trasfektanti su izabrani upotrebom G418 gena i gena za rezistenciju na zeocin ugrađenih u ekspresioni plazmid i selekcionog pritiska održavanog sa G418 i zeocinom u medijumu. Ćelije su kultivisane u smeši Dulbecco-ovog modifikovanog Eagle medijuma/nutrijenta (D-MEM/F-12) dopunjene sa 10% fetusnog telećeg seruma, 100µg/ml penicilin G natrijuma, 100 µg/ml streptomicin sulfata, 100µg/ml zeocina, 5mg/ml blasticidina i 500µg/ml G418.

[0258] Efekti test artikla su procenjivani u formatu koncentracije-odgovora sa 8 tačaka (4 ponavljanja komorica/koncentracija). Svi test i kontrolni rastvori su sadržali 0.3% DMSO i 0.01% Kolliphor® EL (C5135, Sigma). Formulacije test artikla su punjene u 384-komorne ploče za jedinjenje upotrebom automatskog sistema za rukovanje tečnošću (SciClone ALH3000, Caliper LifeScienses). Merenja su izvedena upotrebom Ion Works Barracuda platforme praćenjem ovog postupka:

Elektrofiziološki postupci:

[0259]

a) Intracelularni rastvor (mM): 50 mM CsCl, 90 mM CsF, 2 mM MgCl2, 5 mM EGTA, 10 mM HEPES. Podesiti do pH 7.2 sa CsOH.

b) Ekstracelularni rastvor, HB-PS (sastav u mM): NaCl, 137; KCl, 1.0; CaCl2, 5; HEPES, 10; glukoza, 10; pH podešena do 7.4 sa NaOH (čuvan u frižideru do upotrebe).

c) „Potencijal zadržavanja“: -70 mV, potencijal u toku primene agonista/PAM: -40 mV.

Postupak snimanja:

[0260]

a) Ekstracelularni pufer će biti napunjen u komorice PPC ploče (11 µL po komorici). Ćelijska suspenzija će biti pipetirana u komorice (9 µL po komorici) PPC planarne elektrode.

b) Konfiguracije za snimanje cele ćelije će biti uspostavljena preko perforacije „patch“ sa strujama membrane beleženim pomoću „on-board patch clamp“ amplifikatora.

c) Biće izvedena dva snimka (skena). Prvi, u toku pre-primene samo test artikla (trajanje preprimene - 5 min) i drugi, u toku ko-primene test artikala i agonista (EC20L-glutamata i 30 µM glicina) za detekciju pozitivnih modulatornih efekata test artikla.

[0261] Primena test artikla: Prva pre-primena će da se sastoji od dodavanja 20 µL 2X koncentrovanog rastvora test artikla i, druga, od 20 µL IX koncentrovanog test artikla i agonista u 10 µL/s (2 sekunde ukupno vreme primene).

Tabela 1

Za Tabelu 1, "A" označava 10 do 100%, i "B" označava potencijaciju od > 100%; i "ND" označava da se ne može odrediti ili da nije određen.

Ostali primeri izvođenja

[0262] U patentnim zahtevima članovi na engleskom jeziku kao što su "a," "an," i "the" mogu da označavaju jedan ili više od jednog osim ukoliko je naznačeno suprotno ili na drugi način očigledno iz konteksta. Patentni zahtevi ili opisi koji obuhvataju "ili" između jednog ili ciše članova grupe smatraju se zadovoljenim ako su jedan, više od jednog ili svi od članova grupe prisutni u, korišćeni u ili na drugi način relevantni za dati proizvod ili postupak osim ukoliko je naznačeno suprotno ili na drugi način očigledno iz konteksta. Pronalazak obuhvata primere izvođenja u kojima je prisutan, korišćen ili na drugi način relevantan tačno jedan član grupe za dati proizvod ili postupak. Pronalazak obuhvata primere izvođenja u kojima su više od jednog ili svi članovi grupe prisutni u, korišćeni u ili na drugi način relevantni za dati proizvod ili postupak.

[0263] Pored toga, pronalazak obuhvata sve varijacije, kombinacije i permutacije u kojima su jedno ili više od ograničenja, elemenata, klauzula i deskriptivnih termina iz jednog ili više od navedenih patentnih zahteva uvedeni u drugi patentni zahtev. Na primer, bilo koji zahtev koji je zavisan od drugog patentnog zahteva može biti modifikovan tako da obuhvata jedno ili više ograničenja koji se nalaze u bilo kom drugom patentnom zahtevu koji je zavisan od istog osnovnog zahteva. Tamo gde su elementi predstavljeni kao spiskovi, npr., u formatu Markush grupe, svaka podgrupa elemenata je takođe otkrivena, i bilo koji element(i) mogu biti uklonjeni iz grupe. Trebalo bi razumeti da, generalno, tamo gde je pronalazak ili aspekti pronalaska označen/označeni tako da sadrže određene elemente i/ili karakteristike, određeni primeri izvođenja pronalaska ili aspekti pronalaska se sastoje od ili se uglavnom sastoje od, takvih elemenata i/ili karakteristika. Za svrhe pojedinostavljenja, ti primeri izvođenja nisu specifično navedeni in haec verba ovde. Takođe je navedeno da su termini "sadrži" i "obuhvata" određeni

1

tako da budu otvoreni i dozvoljava uključivanje dodatnih elemenata ili koraka. Tamo gde su dati opsezi, uključene su krajnje tačke. Pored toga, osim ukoliko je drugačije naznačeno ili na drugi način očigledno iz konteksta i razumevanja stručnjaka iz date oblasti tehnike, vrednosti kojis u izraženi kao opsezi mogu da pretpostave bilo koju specifičnu vrednost ili podopseg unutar naznačenih opsega u različitim primerima izvođenja pronalaska, do desetine jedinice donje granice opsega, osim ukoliko kontekst jasno ne diktira drugačije. Ova prijava se odnosi na različite objavljene patente, objavljene patentne prijave, članke iz časopisa i druge publikacije. Ukoliko postoji neslaganje između bilo koje od ovih referenci i ove specifikacije, specifikacije je odlučujuća.

2

Claims (20)

1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I):

   ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kome: R1 je C1-6alkil; svaki od R2 i R3 je nezavisno vodonik, halogen, C1-6alkil ili karbociklil; ili R2 i R3, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3-8 -člani prsten; R6 je odsutan ili vodonik; svaki od R7 i R8 je nezavisno vodonik, halogen, C1-6alkil ili karbociklil; ili svaki od R7 i R8, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3-8 -člani prsten; ili R2 i R7, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, formiraju 3-8 -člani prsten; n je 1, 2 ili 3; predstavlja jednogubu ili dvogubu vezu, pri čemu kada je jedan dvoguba veza, drugi je jednoguba veza; i kada je jedan od dvoguba veza, R6 je odsutan; i pri čemu svaki slučaj alkil grupe može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata.
2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je svako jednoguba veza.
3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što R<1>je metil, -CHF2, -CF3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, etil ili izopropil.
4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što svaki od R<2>i R<3>je nezavisno vodonik, C1-6alkil ili karbociklil, ili gde su R2 i R3 uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani tako da formiraju 3-8 -člani prsten; ili gde su R2 i R3 uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani tako da formiraju 3-8 -člani prsten koji je karbociklil prsten (npr., ciklopropil).
5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, naznačeno time što svaki od R<2>i R<3>je nezavisno vodonik, metil, -CF3, etil, CH2CF3, propil, izopropil, ciklopropil ili butil; R2 je vodonik, metil, -CF3ili etil; R3 je metil, -CF3, etil, CH2CF3, propil, izopropil, ciklopropil ili butil; R2 je vodonik i R3 je C1-6alkil; ili R2 je C1-6alkil i R3 je C1-6alkil.
6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što R<7>i R<8>su vodonik; ili gde je n jednako 1 i R7 i R8 su vodonik.
7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje formule (I) je: i) jedinjenje formule (II):

   ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; ii) jedinjenje formule (II-A) ili formule (II-B):

   ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; iii) jedinjenje formule (II-B-i) ili formule (II-B-ii):

   ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; iv) jedinjenje formule (II-B-iii): 4

   ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; v) jedinjenje formule (III):

   ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; vi) jedinjenje formule (III-A) ili formule (III-B):

   ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; vii) jedinjenje formule (III-C) ili formule (III-D):

   ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; viii) jedinjenje formule (III-E) ili formule (III-F):

   ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; ix) jedinjenje formule (III-A-i-a) ili formule (III-B-i-a):

   ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; x) jedinjenje formule (IV):

   ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; xi) jedinjenje formule (V):

   ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; xii) je jedinjenje formule (V-A):

   ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; xiii) jedinjenje formule (V-B):

   ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; xiv) jedinjenje formule (V-C) ili formule (V-D):

   ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; xv) jedinjenje formule (V-E-i):

   ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; ili xvi) jedinjenje formule (V-E-ii) ili (V-E-iii):

   ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 7, koje je jedinjenje formule (III-A-i-a) ili formule (III-B-i-a), i pri čemu R<1>je metil, -CHF2, -CF3, -CH2OCH3ili -CH2OCH2CH3, etil ili izopropil.
9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 7, koje je jedinjenje formule (III), i pri čemu je svaki od R2 i R3 nezavisno vodonik, C1-6alkil ili karbociklil, i pri čemu su R2 i R3 uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani tako da formiraju 3-8 -člani prsten; svaki od R<2>i R<3>je nezavisno vodonik, C1-6alkil ili karbociklil; svaki od R2 i R3 je nezavisno vodonik, metil, -CF3, etil, CH2CF3, propil, izopropil, ciklopropil ili butil; R2 je vodonik, metil, -CF3ili etil; i R3 je nezavisno vodonik, metil, -CF3, etil, CH2CF3, propil, izopropil, ciklopropil ili butil; ili R3 je metil, -CF3, etil, -CH2CF3, propil, izopropil, ciklopropil, ili butil.
10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 7, koje je jedinjenje formule (IV), i pri čemu R<1>je metil, -CHF2, -CF3, -CH2OCH3, ili -CH2OCH2CH3, etil ili izopropil.
11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 7, koje je jedinjenje formule (IV), i pri čemu je svaki od R2 i R3 nezavisno vodonik, C1-6alkil ili karbociklil, i pri čemu su R2 i R3 uzeti zajedno sa atomom ugljenika za kojis u vezani tako da formiraju 3-8 -člani prsten; svaki od R<2>i R<3>je nezavisno vodonik, C1-6alkil ili karbociklil; svaki od R2 i R3 je nezavisno vodonik, metil, -CF3, etil, CH2CF3, propil, izopropil, ciklopropil ili butil; R2 je vodonik, metil, -CF3ili etil i R3 je nezavisno vodonik, metil, -CF3, etil, CH2CF3, propil, izopropil, ciklopropil ili butil; ili R3 je metil, -CF3, etil, -CH2CF3, propil, izopropil, ciklopropil, butil i R2 je nezavisno vodonik, C1-6alkil ili karbociklus.
12. 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od:

    ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
13. 13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je jedinjenje izabrano od:

    �

    � ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
14. 14. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i farmaceutski prihvatljiv nosač.
15. 15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, za upotrebu u terapiji ili kao lek.
16. 16. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 za upotrebu u postupku izabranom od; i) postupka za indukciju sedacije ili anestezije; ii) postupka za lečenje ili prevenciju gastrointestinalnog (GI) poremećaja npr., konstipacije, sindroma iritabilnog creva (IBS), inflamatorne bolesti creva (IBD) (npr., ulceroznog kolitisa, Kronove bolesti), strukturnih poremećaja koji pogađaju GI, analnih poremaćaja (npr., hemoroida, unutrašnjih hemoroida, spoljašnjih hemoroida, analnih fisura, perianalnih apscesa, analnih fistula), polipa na debelom crevu, kancera, kolitisa; i iii) postupka za lečenje ili prevenciju stanja povezanog sa CNS-om, pri čemu postupak sadrži primenu na subjekta kod koga postoji potreba za tim efikasne količine jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutske kompozicije.
17. 17. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 16, naznačeno time što poremećaj je inflamatorna bolest creva; kancer, dijabetes, ili poremećaj sinteze sterola ili metabolički poremećaj.
18. 18. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 16, naznačeno time što postupak je postupak za lečenje ili prevenciju stanja povezanog sa CNS-om izabranog od poremećaja prilagođavanja, poremećaja anksioznosti (uključujući opsesivno-kompulzivni poremećaj, posttraumatski stresni poremećaj i socijalnu fobiju), kognitivnog poremećaja (uključujući Alzheimer-ovu bolest i druge oblike demencije), disocijativnog poremećaja, poremećaja ishrane, poremećaja raspoloženja (uključujući depresiju (npr., postpartalnu depresiju), bipolarni poremećaj, distimični poremećaj, suicidalnost), šizofrenije ili drugog psihotičnog poremećaja (uključujući šizoafektivni poremećaj), poremećaja spavanja (uključujući nesanicu), poremećaja povezanog sa supstancom, poremećaja ličnosti (uključujući opsesivno-kompulzivni poremećaj ličnosti), poremećaja spektra autizma (uključujući one koji uključuju mutacije Shank grupe proteina (npr., Shank3)), neurorazvojnih poremećaja (uključujući Rett-ov sindrom, kompleks tuberozne skleroze), multiple skleroze, poremećaja sinteze sterola, bola (uključujući akutni i hronični bol), encefalopatije sekundarne medicinskom stanju (uključujući hepatičku encefalopatiju i anti-NMDA receptor encefalitis), poremećaja napada (uključujući status epileptikus i monogene oblike epilepsije kao što je Dravet-ova bolest), šloga, traumatske povrede mozga, poremećaja kretanja (uključujući Huntington-ovu bolest i Parkinson-ovu bolest), oštećenja vida, gubitka sluha i tinitusa.
19. 19. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje je:
20. 20. Farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje je

    Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 4