RS61757B1 - Kompozicija ugljenih hidrata za dijalizu - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na osmotski aktivnu kompoziciju, na vodeni rastvor koji sadrži takvu kompoziciju i na njihove upotrebe.

STANJE TEHNIKE PRONALASKA

[0002] Posebno su u oblasti peritonealne dijalize, mnogi radovi urađeni, koji opisuju najrazličitije osmotski aktivne kompozicije, uključujući preparate polimera saharida, i njihove parametre dijalize u kliničkim ili životinjskim modelima, i primenjeni su različiti postupci merenja da bi se uspostavili parametri njihovih kompozicija. Veoma dobro opisani medicinski primenjen preparat polimera saharida za medicinsku primenu je Ikodekstrin.

[0003] Tretman permanentne dijalize i dalje uzrokuje značajne neželjene efekte, interakcijom između materijala za dijalizu (tuba, materijala i rastvora za dijalizu) i tkiva pacijenta.

[0004] Hemodijaliza (HD) je najčešće primenjivani tretman za dijalizu. Odgovarajući neželjeni efekti uključuju inflamatorne i kardiovaskularne komplikacije, uzrokuju povećane stope smrtnosti.

[0005] Peritonealna dijaliza (PD) predstavlja alternativu u odnosu na ekstra-korporalnu hemodijalizu. Prednost je u tome što je nezavisna od teških instrumenata, i može da se sprovede kod kuće. Osim toga, PD ne zahteva izvlačenje pacijentove krvi van tela. Umesto toga, postupak koristi pacijentovo peritonealno kapilarno tkivo kao membranu, razmenom tečnosti i rastvorenih supstanci (elektrolita, urea, glukoza, i drugi mali molekuli) između krvi i dializata. PD-Tečnost (ovde navedena kao: PDF) se uvodi preko permanentne tube u abdomen i, na kraju zadržavanja pri peritonealnoj dijalizi, se ispira. Takva zadržavanja mogu da se izvedu uz ponavljanje, u različitim trajanjima, na različitim vremenskim intervalima. Možda je najvažnija prednost PD u tome što, značajno čuva preostale aktivnosti bubrega, kada se poredi sa hemodijalizom (HD). Nije samo prednost u tome što se pacijentu omogućava ekskrecija određene količine telesne tečnosti putem prirodnih načina, već je takođe od visoke prednosti u odnosu na sam tretman peritonealne dialize, pri čemu se omogućava da se značajna količina ekskrecije polako metabolizuje, komponenti male molekulske težine iz tečnosti za peritonealnu dijalizu.

[0006] Uobičajeni PDF-i koriste glukozu kao osmotsko sredstvo u koncentracijama između 1 i 5 %, da bi se postigao transfer tečnosti i toksičnog sredstva van krvi u dializat. Glukoza je konstituent krvi niske molekulske mase (normalna koncentracija je oko 0.1 %). Visoka koncentracija glukoze u konvencionalnim PDF-ovima dovodi do povratne difuzije glukoze, iz dijalizata u krvotok pacijenta, time stvarajući prezasićenost glukozom, koja je sposobna da izazove hiperglikemiju. Hiperglikemija je specifično problematična, s obzirom da su mnogi pacijenti koji su na dijalizi su dijabetičari.

[0007] Jedan način za rešavanje ovog problema je korišćenje saharidnih polimera kao alternativa osmotskom sredstvu da se zameni glukoza. Gore u tekstu je prikazan polisaharid koji je obezbeđen u prethodnom stanju tehnike.

[0008] Opšta prednost polimera glukoze je, da se u peritoneumu, i u krvi, ne katabolišu do glukoze, već samo do maltoze i maltotrioze. Oba ova molekula se značajno manje metabolizuju u telu, i oni su, u velikom obimu ekskretovani kroz preostalu bubrežnu funkciju i/ili kroz povratnu dijalizu u dijalizat sledećeg zadržavanja.

[0009] Druga prednost, naročito PDF-a koji su zasnovani na poli-glukozama je, da ovi rastvori održavaju njihov sopstveni osmotski pritisak. Istovremeno kako se osmotski materijal gubi resorbovanjem kroz telo, intraperitonealne amilaze cepaju polimer u manje saharide, time povećavajući osmotski pritisak preostalih intraperitonealnih maltodekstrina. Kao rezultat, PDF-i zasnovani na polisaharidu mogu da se daju u niskom osmolalitetu i nastaviće sa resorpcijom tečnosti preko ultrafiltriranja u trajanju od više sati.

[0010] U 1986, Mistry et al. i Winchester et al., nezavisno su opisali PDF-e koji sadrže polimere glukoze u "Frontiers in Peritoneal Dialysis, eds: John F. Maher M.D., James F. Winchester M.D., 1986, Springer Verlag, Heidelberg). Mistry opisuje preparat polimera koji sadrži polimere glukoze DP 1 do 10, Winchester opisuje preparat polimera sa molekulima DP < 6 manjim od 5 mas-%.

[0011] EP 0115911 prikazuje polimere glukoze koji sadrže više od 15% molekula DP>12 pri čemu pomenuti preparat pokazuje Mw 7 - 36kD, poželjno 15 - 25 kD.

[0012] US 6,077,836 A prikazuje kompoziciju za peritonealnu dijalizu koja se sastoji iz osmotskog sredstva koji sadrži smešu glukoznog polimera, pomenuta smeša uključuje najmanje 15% u odnosu na težinu polimera glukoze koji ima D.P. (stepen polimerizacije) veći od 12. Postupak je obezbeđen za dobijanje polimera glukoze i definisani sterilni vodeni rastvor istog za upotrebu u peritonealnoj dijalizi uvođenjem u abdominalnu šupljinu. Takođe su prikazani postupci za lečenje toksemije uzrokovane sa toksinima koji nastaju iz unutrašnjih poremećaja u telu, kao što je hepatična encefalopatija, ili koji nastaju iz spoljnih izvora kao što je trovanje sa prekomernim dozama lekova ili hemikalijama koje se koriste u industriji i agrikulturi, npr., parakvat.

[0013] WO 8300087 A1 prikazuje preparate glukoznih polimera srednje vrednosti DP od 4 do 10.

[0014] EP 0076355 A2 prikazuje preparate glukoznih polimera za peritonealnu dializu koji sadrže najmanje 85 mas-% molekula manjih od DP 11, i najmanje 99 mas-% molekula manjih od DP 26.

[0015] US 4,182,756 B1 prikazuje u suštini bistar, nepirogeni, stabilan i sterilan rastvor za intravenozno davanje humanim pacijentima, pomenuti rastvor se sastoji od najmanje 20% MAS/V smeše polimera glukoze koji ima srednji stepen polimerizacije od najmanje 4 i najmanje 99% njegovih molekula manje od 26 jedinica glukoze, najmanje 85% njegovih molekula manje od 11 jedinica glukoze, i najmanje 20% njegovih molekula manje od 4 jedinica glukoze.

[0016] US 6,248,726 B1 prikazuje smešu polimera glukoze, pri čemu najmanje 50% u odnosu na masu polimera je molekulska masa u opsegu od 5000 do 30000, pri čemu najmanje 80% u odnosu na masu polimera je molekulska masa u opsegu 5000 do 50,000, pri čemu masa srednje molekulske mase u opsegu od oko 5000 do 100000, gde je broj srednje molekulske mase manji od 8000, i gde je sadržaj mono-, di-, i tri-saharidnih jedinjenja koji se nalazi u polimeru glukoze je manji od 5% u odnosu na težinu, i pri čemu sadržaj polimera glukoze sa molekulskom težinom većom od 100000 u polimeru glukoze je manji od 5%.

[0017] GB 2042547 prikazuje hidrolizate skroba, koji mogu po potrebi da budu hidrogenizovani, čiji spektar ugljenih hidrata prikazuje: sadržaj monosaharida (DP = 1) manji od 14%, sadržaj disaharida (DP = 2) manji od 35%, sadržaj oligosaharida DP 4 do DP 10 u opsegu od 42% do 70%; i sadržaj polisaharida DP veći od 10 ili manji od 32%; svi pomenuti procenti su procenti u odnosu na masu, izračunati na osnovu suve materije.

[0018] Do sada, polimeri saharida visoke srednje vrednosti molekulske mase korišćeni su kao osmotska sredstva u PD, da bi se smanjila (ovde takođe prikazano kao skraćenica: CHO) povratna difuzija iz dijalizne tečnosti u krv pacijenta. Nedostatak takvih polimera visoke molekulske mase kao osmotskih sredstava je u tome što molekuli visoke MW stvaraju manji osmotski pritisak u odnosu na isti procenat molekula niske MW. Osmolaritet rastvora se smanjuje kako se povećava količina osmotski aktivnih polimera (za dati koncentraciju mas/v). Da bi se dobio uporediv osmotski pritisak, mora da se prema tome, poveća koncentracija CHO. Na primer, Ikodekstrin na 7.5% u fiziološkom rastvoru soli je jedva iznad fiziološke osmolarnosti i brzina ultrafiltracije tečnosti je spora. Zbog relativno konstantne apsorpcije dializata iz peritoneuma preko limfnog sistema, posledica je visoko preuzimanje ugljenih hidrata tokom dijaliznog zadržavanja. Uprkos ovoj činjenici, nedavna nova otkrića traže za još veće molekulske mase polisaharida u PDF-ima, kao što su US2012/02385A1.

[0019] Srednja vrednost osmolariteta humane krvi je između 275 i 295 mOsm/kg, i to je zbog velikih rastvorljivih supstanci u krvi, kao što su soli, druge rastvorljive supstance i proteini niske molekulske težine. Peritonealne tečnosti sadrže glavne soli koje se nalaze u krvi, kao i pH pufer, ali generalno ne proteine. U bilo kom peritonealnom tretmanu osmotski pritisak blizu osmolarnosti humane krvi je neophodan da bi se izbegla brza apsorpcija peritonealne tečnosti u telu. U peritonealnoj dializi, neophodno je premašiti osmolarnost krvi, da bi se generisao transfer tečnosti iz kompartmenta krvotoka pacijenta u kompartment dializne tečnosti. Neophodni osmotski pritisak u peritonealnim terapeutskim tečnostima (PTFs) i peritonealnim dializnim tečnostima (PDFs) je postignut sa dodavanjem "osmotskih sredstava". Primeri za osmotska sredstva su glukoza i maltodekstrin ili drugi mono- i/ili molekuli polimera saharida, amino-kiseline, ciklodekstrini, PEGs, derivati takvih jedinjenja i smeše takvih jedinjenja i/ili njihovi derivati. Osmotski pritisak rastvora može da se izmeri u mOsm/kg. PDF-i koji se trenutno nalaze na tržištu su primenjeni u osmolaritetima između 280 i 500 mOsm/kg.

[0020] Extraneal@, je jedini polisaharid koji sadrži PDF koji je danas prisutan na tržištu. Sadrži ikodekstrin, maltodekstrin sa Mw od 13 do 16 kD i Mn of 5 do 6.5 kD (pri čemu se dobija Poli-D od približno 2.8). Extraneal@ ima koncentraciju CHO od 7.5%, koja je neophodna da se dostigne izoosmolalitet sa humanom krvi i da se inicira ultrafiltracija. Nakon ubacivanja u peritonealnu šupljinu, osmolalilet se razvija do vrednosti između 290 i 325 mOsm/kg (De Wart et al.2001. Peritoneal Dialysis International, Vol.21, pp.269-274), tokom 8 do 12 sati, iako se zapremina dijalizata polako povećava, i iako je prijavljena srednja vrednost apsorpcije od 30 do 40% ikodekstrina u telu tokom dijaliznog zadržavanja (Davies. Kinetics of icodextrin. Perit Dial Int 1994; 14 (Suppl 2): S45 -50; Moberly et al.

2002. Kidney International, Vol. 62, Supplement 81 (2002), pp. S23-S33). Progresivna digestija ikodekstrina se takođe pojavljuje u peritoneumu kao i u krvotoku sa nisko koncentrovanim amilazama (Moberly et al.2002).

[0021] Veliki nedostatak Ikodekstrina je veoma spora ultrafiltracija, i prema tome obično su primenjivani 8 do 12 časovna zadržavanja. Prema tome, u većini slučajeva, Extraneal® ne može da se primeni kao monoterapija, već samo kao primena dijalize jednom dnevno od 8 do 12 sati, i upotreba Ikodekstrina u automatizovanoj dializi je takođe razmatrana (Freid et al. 2008). Kratka dijalizna zadržavanja kako bi se efikasno smanjila telesna tečnost, danas, su prema tome izvedeni primernom PDF-a koji su zasnovani na glukozi u većini slučajeva.

[0022] Do sada Extraneal@ je generalno primenjivan jednom dnevno, i samo eksperimentalno ili kao izuzetak dva puta dnevno, zbog dugog vremena zadržavanja i iz zabrinutosti zbog apsorpcije polisaharida.

[0023] Eksperimentalni preparat polimera glukoze opisan je od strane Leypoldt et al. (2013, Perotoneal Dialysis International, Vol.33, pp 124-131) sa Mw od 6.4kD Mn 2.8 kD. Autori su podelili Ikodekstrin, u jedan preparat niske srednje molekulske mase (masa srednje molekulske mase Mw 6.4kD, broj srednje vrednosti molekulske mase Mn 2.8kD) i jedan preparat visoke molekulske mase (Mw 18.8kD, Mn9.4kD). Oba preparata su ispitana, na koncentraciji od 7.5%, u zečjem modelu sa trajnim kateterima. Autori sugerišu, u ovom modelu, da 240 min zadržavanje odgovara dugom zadržavanju kod PD pacijenata. U ovoj objavi autori prijavljuju NUF za frakciju niske molekulske težine između grubo 60 i 85 ml, i NUF za frakciju visoke molekulske težine između grubo 40 i 45 ml, za početnu zapreminu dijalizata od 100 ml, nakon 240 min zadržavanja, i donose zaključak da je polimer glukoze niske molekulske mase efikasniji u generisanju UF i proizvodi UF veće efikasnosti, ti faktori dolaze na štetu da je polimer brže apsorbovan iz peritonealne šupljine. Nisu prijavljeni rezultati koncentracije koja je bila niža od 7.5%. Nisu prijavljene zapremine NUF za odlaganja kraća od 240 minuta.

[0024] Iako je postojala razlika između frakcije sa niskom Mw i frakcije sa visokom Mw, nisu prijavljeni podaci koji upoređuju rastvor niske molekulske mase i Ikodekstrina.

[0025] Konačno, da bi se povećala osmotska efikasnost rastvora PDF Ikodekstrina, napravljeni su bimodalni PDF-i, kombinovanjem Ikodekstrina sa glukozom, ali opet takvi rastvori više nisu bili bez glukoze (Dousdampanis et al.2013,Internat. J. of Nephrology, Vol.2013, Article ID424915, Freida et al.

2008, Kidney International Vol.73, p S102-S111).

CILJ PRONALASKA

[0026] Cilj pronalaska je da se obezbedi kompozicija, koja ispunjava jednu ili više od sledećih funkcija:

- pokazuje veći osmolalitet od Ikodekstrina na nižoj koncentraciji ugljenih hidrata

- povećava neto ultra filtraciju u poređenju sa ikodekstrinom, na tako niskoj koncentraciji ugljenih hidrata.

- omogućava razumnu net ultrafiltraciju tokom kraćih dijaliznih zadržavanja (posebno 2 do 4 sata kod ljudi).

- pokazuje veći odnos zapremine Net-Ultrafiltracije u odnosu na apsorpciju ugljenih hidrata na tako smanjenim koncentracijama ugljenih hidrata, u poređenju sa Ikodekstrinom.

- sadrži glukozu na finalnoj koncentraciji manjoj od 0.2% mas/v finalnog rastvora.

- sadrži dovoljnu koncentraciju komponenata visoke molekulske mase da bi se održao pozitivan osmotski pritisak tokom celokupnog zadržavanja.

SUŠTINA PRONALASKA

[0027] Predmetni pronalazak obezbeđuje kompoziciju, koja sadrži ili se sastoji iz:

a) jedinjenja koje je izabrano iz grupe koja se sastoji iz maltoze, glicerola, aminokiseline, oligopeptida, ili smeše jednog ili više istih, poželjno maltoze, u sadržaju od 5 do 75 mas-% ukupne mase pod a)-d), poželjno 8 - 65 mas-%, poželjnije 10 - 55 mas-%,

b) glukoze u sadržaju manjem od 1/2, poželjnije manjem od 1/3, sadržaja pod a), i u ukupnom sadržaju manjem od 5 mas-% ukupne mase pod a)-d),

c) molekula glukana DP 3 i DP 4, uzetih zajedno, u sadržaju manjem od 1/2, poželjno manjem od 1/3, sadržaja pod a),

d) molekula glukana DP>4 u sadržaju da se dobije 100 mas-% zajedno sa a), b) i c), pri čemu - molekuli glukana DP>10 su prisutni u količini od 15 - 85 mas-%, poželjno 20-80 mas-%, dalje poželjnije 35-80 mas-%, ukupne mase pod a)-d),

- molekuli glukana DP>24 su prisutni u količini od 2 - 60 mas-%, poželjnije 4 - 58 mas-%, najpoželjnije 5 - 56 mas-% ukupne mase pod a)-d),

- molekuli glukana DP>55 su prisutni u količini manjoj od 15 mas-% ukupne mase pod a)-d), poželjno manje od 12 mas-%.

[0028] Srednja vrednost molekulske mase pod a)-d), uzete zajedno, može da bude Mw 0.8 - 15kD, poželjno Mw 1.0 -10kD, poželjnije Mw 1.2 - 6.2 kD ili 1 - 6.2 kD, poželjnije 1.4 - 6 kD, poželjnije 1.6 do 5.8 kD

[0029] Broj srednje vrednosti molekulske mase pod a)-d), uzete zajedno, može da bude Mn 0.2 - 3 kD, poželjno Mn 0.3 – 3 KD, poželjnije Mn 0.5 - 3 kD ili 0.7 - 3 kD, poželjno 0.8 - 2.7 kD, poželjnije 0.9 - 2.6 kD.

[0030] Ove Mw i Mn vrednosti mogu da se kombinuju u bilo kojoj kombinaciji, na primer Mw 1 - 6.2 kD i Mn 0.7 - 3 kD.

[0031] Maltoza može da se koristi pojedinačno u a). Maltoza može da bude delom ili potpuno zamenjena sa drugim molekulima niskih Mw koji nemaju uticaj na sekreciju insulina, kao što su pomenute amino-kiseline, oligopeptidi, i/ili glicerol. Takva jedinjenja su trenutno primenjeni primeri za osmotska sredstva niske molekulske mase.

[0032] Karakteristike koje su naznačene sa atributom "poželjno", "poželjnije", "još više poželjno" itd. mogu da se kombinuju u bilo kojoj kombinaciji, takođe sa karakteristikama koje nisu naznačene sa bilo kojim od ovih atributa. Na primer, karakteristika koja je naznačena sa atributom "poželjno" može da se kombinuje sa karakteristikom koja ne sadrži bilo koji od navedenih atributa, ili sa karakteristikom koja sadrži atribut "poželjnije" itd.

[0033] Znak "-" u vezi sa brojevima i jedinicama ukazuje na opsege, ukoliko drugačije nije naznačeno.

[0034] Pronalazak takođe obezbeđuje tečnu vodenu kompoziciju, koja se sastoji iz takve kompozicije i vode.

[0035] U daljem aspektu pronalazak obezbeđuje pomenutu kompoziciju ili pomenutu tečnu vodenu kompoziciju za upotrebu kao lek ili za upotrebu u terapiji, pri čemu su specifične upotrebe pomenute detaljno u opisu.

[0036] Pronalazak takođe obezbeđuje postupak za proizvodnju tečne vodene kompozicije kao što je pomenuto gore u tekstu, koji se sastoji iz

- pripreme vodenog rastvora skroba, sa sadržajem čvrstih supstanci od 10 mas-% do 60 mas-% u odnosu na masu;

- želatinizacije, naknadnim tretiranjem pomenutog rastvora sa specifičnom kombinacijom enzima izabranom od amiloglukozidaze i/ili amilaze,

- prečišćavanja rastvora,

- deljenja (frakcionisanja) rastvora na takav način da bi se eliminisale ili smanjile frakcije molekulskih masa saharida koji imaju molekulsku masu veću od 40000 D, poželjno veću od 18 kD, i da bi se oporavile druge frakcije,

- dodavanja jedinjenja koje je izabrano iz grupe koja se sastoji iz maltoze, glicerola, aminokiseline, oligopeptida, ili smeše jednog ili više istih, i po potrebi glukoze,

[0037] Prema tome, posebno sa deljenjem i dodavanjem maltoze, glicerol, amino-kiseline ili oligopeptidi, po potrebi glukoza, dobijena je kompozicija iz pronalaska, ili je dobijena u rastvoru.

[0038] Pronalazak takođe obezbeđuje kontejner ili kit koji se sastoji iz najmanje jednog kompartmenta, koji sadrži tečnu vodenu kompoziciju kao što je pomenuto gore u tekstu ili kompoziciju iz pronalaska.

[0039] Jedan ili više od benefita mogu da se dostignu sa predmetnim pronalaskom, uopšteno ili u specifičnim izvođenjima

- Kompozicija pokazuje osmotsku aktivnost. U tom smislu kompozicija se takođe zove osmotski aktivna kompozicija

- tečna kompozicija ne sadrži više glukoze u odnosu na fiziološki nivo (0.2% maksimum)

- visoko redukovane frakcije saharida sa visokom molekulskom masom (iznad 40 kD, dalje poželjno iznad 18 kD),

- kompozicija niže srednje molekulske mase u odnosu na Ikodekstrin. Kompozicija, u poređenju sa ikodekstrinom, sadrži značajno smanjene saharide visoke molekulske mase, iznad 18 i 40 kD redom.

- Citotoksični efekti Ikodekstrina na primarnim kulturama humanih mezotelijalnih ćelija su smanjeni. Veruje se da su takvi citotoksični efekti bar delom povezani sa frakcijama saharida visoke molekulske mase Ikodekstrina. Predmetni pronalazak isključuje ili smanjuje potencijalno citotoksične, frakcije sa visokim molekulskim masama (poželjno većim od 40kD manje od 0.6 mas-%, poželjno manje od 0.3 mas-%, čak poželjnije više od 18kD manje od 1.5%, ukupne kompozicije.

- kompozicija iz pronalaska, ukoliko se primeni samo kao osmotsko sredstvo u PTFs ili PDFs u prisustvu fizioloških koncentracija soli, sposobna je da generiše izo-osmolalitet ili da generiše hiper-osmolalitet (veći od fiziološkog Osmolaliteta humane krvi) u koncentracijama od 2 - 7.2 % ukupno CHO (mas/v), poželjno 2.2 i 7 %, poželjno 2.4 do 6.8%, poželjno 2.6 do 6.6% ukupno CHO (mas/v).

- U skladu sa ovim pronalaskom, obezbeđena je kompozicija, koja ima dejstvo osmotskog sredstva, u medicinskim primenama, poželjno PTFs, poželjno PDFs. Kompozicija, zasebno, ili zajedno sa osmotskim sredstvom niske molekulske mase, je sposobna da generiše dovoljno visok osmolalitet da se uzrokuje difuzija vode i opadnih proizvoda kroz peritoneum nakon infuzije peritonelane dijalizne tečnosti u periotealnu šupljnu pacijenta. Pored jednog osmotskog sredstva, ili kombinacije osmotskih sredstava, kao što je tečnost za medicinsku primenu sadrži količine različitih fiziološki važnih elektrolita, u poređenju sa onima koji su prisutni u humanim telesnim tečnostima.

[0040] U poređenju sa trenutno primenjenim maltodekstrinom (ikodekstrin) u komercijalizovanom PDF (Extraneal@, Baxter), u smislu efikasnosti osmotskog sredstva, kompozicija iz pronalaska i njeni derivati mogu iznenađujuće da se razlikuju od Ikodekstrina za jedan ili više efekata koji slede:

- značajno smanjeno transkapilano ultraceđenje (TCUF) tokom kraćih zadržavanja. TCUF je detaljnije definisan u opisu.

- značajno smanjena neto-ultrafiltrafiltracija (NUF) tokom kraćih zadržavanja. NUF je detaljnije definisan u opisu.

- značajno povećan TCUF po jedinici vremena (ml/h).

- značajno povećan NUF po jedinici vremena (ml/h).

- značajno povećan TCUF po jedinici apsorpcije (ml/g) ugljenih hidrata (CHO).

- značajno povećan NUF po jednici CHO koncentracije (ml/g).

- niža sveukupna koncentracija CHO u PDF.

- Rezultati koji su dobijeni u okviru ovog pronalaska ukazuju na mogućnost primene našeg rastvora dva puta, tri ili četiri puta dnevno, zbog skraćenog vremena zadržavanja, niže koncentracije CHO i dobijene smanjene apsorpcije CHO po zadržavanju. Na taj način povećana ultrafiltracija će omogućiti, u određenim slučajevima, PD zasnovan na polimeru saharida kao monoterapiju. Povećani deo PD koji je zasnovan na polimeru saharida tokom dana bio bi od velike koristi, dalje smanjujući postojeće probleme hiperglikemije, u slučaju PD pacijenata koji su dijabetičari.

- U skladu sa ovim pronalaskom, kompozicije iz pronalaska pojačavaju efikasnost ultrafiltracije kao što je opisano gore u tekstu zbog sledećih karakteristika

a) da je efikasna kao osmotsko sredstvo tokom kraćih dializnih zadržavanja

b) da ima visok rezervoar mreža koje mogu da se cepaju da se omogući održavanje osmolaliteta tokom dužih zadržavanja.

DEFINICIJE:

[0041] Za opis koncentracija rastvorenih čvrstih komponenti rastvora (npr. smeša polimera glukoze u rastvoru za peritonealnu dijalizu), u ovoj patentnoj prijavi, primenjen je procent zapremine (% mas/v) koji odgovara količini u odnosu na masu datog jedinjenja po zapremini rastvora, npr. 10% mas/v odgovara 10 g naznačenog jedinjenja u 100ml finalnog rastvora, koji odgovara uobičajeno primenjenom standardu u farmakološkim opisima takvih rastvora.

[0042] U ovoj primeni termin "glukan" označava bilo koju kompoziciju ili polidisperznu smešu oligomernih i/ili polimernih molekula ( = glukanskih molekula) koji se sastoje iz monomera D-glukoze, pri čemu monomeri D-glukoze su povezani glikozidnim vezama. Umesto termina "glukan" termin "glukozni polimer" može da se koristi. Stepen polimerizacije (DP) molekula glukana je po definiciji u predmetnom pronalasku najmanje 3. Dimer (DP 2) je nazvan u predmetnom pronalasku "maltoza", monomer je nazvan "glukoza", pri čemu ovi termini imaju poznata značenja.

[0043] Glukan iz pronalaska je poželjno "a-glukan". Termin "a-glukan" označava glukan pri čemu monomeri D-glukoze su spojeni sa α-glikozidnim vezama.

[0044] Termin "dekstrin" označava glukan koji se sastoji iz α-1,4 i/ili α-1,6 glikozidnih veza, poželjno oba. Dekstrini mogu da uključe maltodekstrine i ciklodekstrine. Dekstrin može da se dobije, bez ograničenja, hidrolizom skroba ili bilo kojim drugim postupkom. Poseban dekstrin je ikodekstrin ili proizvodi hidrolize skroba molekulske težine između 180 Daltona i 200 kilo-Daltona (kD).

[0045] Termin "maltodekstrin" označava dekstrin koji se ne sastoji iz ciklodekstrina. U specifičnom slučaju maltodekstrin je ikodekstrin, ili drugi linearni ili razgranat ne-ciklični dekstrini molekulskih masa između 180 Daltona i 200 kilo-Daltona. Maltodekstrini se mogu dobiti ograničenom hidrolizom od skroba. Skrob se sastoji iz dve vrste glukoznih polimera: amiloze, koji su pravi lanci glukoznih polimera vezani sa α(1,4) glikozidnim vezama, i amilopektinom koji se sastoji iz oko deset procenata α(1,6) glikozidnih veza, uvođenjem grananja u saharidni polimer. Kao rezultat polazne kompozicije skroba, uslova hidrolize, ili dodavanja specifičnih enzima, dobijeni maltodekstrin može da ima različite stepene grananja (na primer između 0 i 40 %).

[0046] Termin "dekstran" označana α-1,6-glukan sa α-1,3-grananjem.

[0047] Termin "derivat" glukana ili molekula glukana ili "derivatizovan" označava modifikovane molekule ili populacije molekula koje su dobijene iz enzimskih, hemijskih i/ili fizičkih modifikacija. Na primer, veze polimera mogu da budu hidolizovane ili mogu da se generišu dodatne veze, ili funkcionalne grupe u glukanu, posebno hidroksilne grupe mogu da budu derivatizovane ili supstituisane.

[0048] Derivati skroba znače modifikovane skrobove koji se dobijaju od enzimskih, hemijskih i/ili fizičkih modifikacija, u jednom ili više koraka, skroba.

[0049] Termin "oligipeptid" označava peptid koji se sastoji iz 2-10 aminokiselina. Prema tome, termin "oligipeptid" obuhvata bi-aminokiseline, tj. peptid koji se sastoji iz dve aminokiseline. Oligopeptid je poželjno bi-aminokiselina, tako da termin oligopeptid može u specifičnom izvođenju da bude zamenjen sa terminom bi-aminokiselina.

[0050] Merenja molekulske mase mogu da se izvedu sa gel propusnom hromatografijm (eng. Gel Permeation Chromatography (GPC)), posebno GPCRI, ili jonoizmenjivačkom hromatografijom ili kombinacijom obe. Što se tiče glukana, poželjni su GPC ili GPC-RI. Što se tiče aminokiselina ili peptida, poželjna je jonoizmenjivačka hromatografija. Da bi se dobili rezultati (srednjih vrednosti) molekulskih masa u kompoziciji koja se sastoji iz glukana kao što je glicerol, aminokiselina, oligopeptid, ili smeša jednog ili više istih, molekulske mase glukana i molekulska masa druge komponente može pojedinačno da se odredi i nakon toga rezultati mogu da se kombinuju da bi se dobio primer srednjih vrednosti molekulskih masa za komponente a)-d) kompozicije. Prema tome, u slučaju takve kompozicije, postupak za određivanje Mw i Mn je poželjno kombinacija GPC ili GPC-RI i jonoizmenjivačke hromatografije. Ukoliko je komponenta pod a) maltoza, molekulska masa može da se odredi u jednom uzorku, poželjno sa GPC ili GPC-RI.

[0051] Molekulska masa (M, jedinice g/Mol) može da bude izračunata za bilo koji molekul ili polimer. Na primer, molekulska masa molekula glukana je prikazana pomoću

M (i jedinice molekula glukana)

gde je 180 g/Mol molekulska masa glukoze 162 g/Mol molekulska masa svake dodate jedinice, nakon polimerizacije preko hidrolize.

[0052] Nijedan pojedinačni broj može adekvatno da karakteriše molekulsku masu preparata saharida. Prema tome, koriste se razni deskriptori. Najviše uobičajeno korišćeni su "srednja molekulska masa" (Mw) i "broj srednje molekulske mase" (Mn):

pri čemu nije broj molekula molekulske mase Mi. Mw je posebno osetljiv na promene u sadržaju visoke molekulske mase preparata saharida dok je Mn uveliko pod uticajem promena niske molekulske mase u uzorku.

[0053] Molekulska masa glicerola je 92 Daltona, ili 92 g/Mol.

[0054] Amino-kiseline imaju molekulsku masu između 75 i 205 g/Mol.

[0055] Oligopeptidi imaju molekulsku masu svake od njihovih sastavnih aminokiselina, u suštini, oduzetu za 18 g/Mol za svaku peptidnu vezu, koji odgovara gubitku 1 molekula vode tokom obrazovanja peptidne veze.

[0056] Srednje vrednosti Mw (Mw i Mn) smeše aminokiselina i/ili peptida mogu da budu izračunate na isti način kao Mw za smešu saharida.

[0057] Količina individualnih amino-kiselina ili oligopeptida unutar smeše je ili poznata ili se sumira.

[0058] Srednja vrednost Mw (Mw i Mn) smeše saharida i ne-saharida, (npr. može da bude izračunata na isti način kao Mw saharida ili amino-kiselina

[0059] Količine svih različitih komponenti smeše i njihove molekulske mase su poznate ili su sumirane. Često, kompozicija aminokiselinskog mešavine je analizirana i dostavljena od strane dobavljača, u suprotnom se mogu odrediti prema dole navedenom.

[0060] Pouzdane tehnike za analizu kompozicije smeša aminokiselina ili peptida podrazumevaju jonsko izmenjivačku hromatografiju, sa derivatizacijom posle kolona (npr. sa nin-hdrin Anders JC. Advances in amino acid analysis. BioPharm Int.2002;4:32-39.).

[0061] "Indeks Poli-Disperzije" (Poli-D) uzorka može da bude izračunat, kao odnos Mw / Mn.

[0062] Stepen polimerizacije molekula polimera je definisan kao

DP = M (molekul polimera)/ M (monomer) gde u slučaju glukan M (monomer) je 162 g/mol.

[0063] Prema tome, molekulska masa (M) molekula glukana može da bude izražena kao DP i obrnuto.

[0064] Termini DPw i DPn označavaju srednju vrednost mase stepena polimerizacije i prosečan broj stepena polimerizacije, i definisani su prema sledećem:

[0065] Molekulske mase i stepeni polimerizacije, takođe njihove usrednjene vrednosti, su poželjno merene gel propusnom hromatografijom (GPC), poželjno sa gel propusnom hromatografijom sa detekcijom (RI) indeksa prelamanja (GPC-RI). Takođe je moguća jonoizmenjivačka hromatografija, posebno u slučaju peptida/aminokiselina. Specifičan postupak je dalje opisan u primerima.

[0066] Količina molekulske frakcije sa navedenim opsegom molekulske mase može da bude naznačena na mnogo različitih načina. Veoma čest i koristan način da se to sprovede, je da se eksprimira količina takvih frakcija kao maseni procenti ukupne kompozicije, bez obzira na konačnu koncentraciju u kojoj će takva kompozicija biti primenjena u konačnom rastvoru. U predmetnom pronalasku izraženi su maseni procenti komponenti pod a), b), c) ili d) u procentu ukupne mase pod a)+b)+c)+d). Ukupna masa pod a)+b)+c)+d) je takođe poznata pod imeno "ukupni CHO". Procenti povezani sa ukupnom masom pod a)+b)+c)+d) su izračunati na osnovu suve materije.

[0067] Procenat mase molekula glukana, ili frakcija molekula glukana, frakcija definisanih sa DP ili drugačije, u preparatu polimera glukoze mogu da budu određeni sa GPC, posebno GPC-RI. Maseni procent molekula glukana ili frakcije može posebno da bude određen sa određivanjem površine za navedeni molekul glukana/frakciju u GPC hromatogramu i određivanja njegove veze sa površinom vrste, npr. svim molekulima glukana, u odnosu na koje će biti postavljeni. Poznavanje površine svih glukana u kompoziciji iz pronalaska zatim omogućava izračunavanje masenih procenata molekula glukana, ili frakcija molekula glukana, unutar a)-d) (pri čemu su a)-d) kao što je gore definisano). Na. primer:

frakcija molekula od interesa

(površina molekula ili frakcije od interesa)/(površina ukupnog CHO)

gde površina označava površinu u GPC-hromatogramu.

1

[0068] Detaljan postupak za određivanje procenta molekula ili frakcija je poznat stručnjaku iz ove oblasti tehnike i nije neophodno ograničiti postupak na detalje. Kao što je poznato, u GPC, koncentracija u odnosu na masu polimera u rastvaraču za eluiranje može da se prati sa detektorom. Molekulska masa može biti određena pomoću standarda molekulskih masa. Primeri opisuju merenja, koja se mogu kombinovati sa gore navedenim postupkom: ukupna količina koncentracije preparata glukoznog polimera može da odgovara površini ispod krive GPC hromatograma nakon pozadinskogoduzimanja, nakon čega sledi kalibracija korišćenjem standarda molekulskih masa, posebno standarda Ikodekstrina, maltoze i glukoze. Kvantifikacija frakcija molekulskih masa ili molekula može da bude ispitana korišćenjem standarda molekulskih masa, kao što su standardi molekulske mase dekstrana i Ikodekstrina kao uporedivog standarda.

[0069] U tečnoj kompoziciji, maseni procenat komponenti može alternativno da se definiše na osnovu ukupne mase ukupne tečne kompozicije.

[0070] U ovom pronalasku termin "Fiziološke koncentracije soli" je korišćen za opisivanje sledećih koncentracija:

• natrijum u koncentraciji od oko 100 do oko 150 mEq/L;

• kalijum u koncentraciji od oko 0 do oko 10 mEq/L;

• kalcijum u koncentraciji od oko 0 do oko 10 mEq/L;

• magnezijum u koncentraciji od oko 0 do oko 10 mEq/L;

[0071] Termin "peritonealna terapeutska tečnost" (PTF), kao što je ovde korišćen u predmetnoj prijavi, odnosi se na vodeni rastvor koji se sastoji iz fizioloških količina različitih elektrolita u koncentracijama uporedivim sa onim koje se nalaze u krvi. Uobičajene tečnosti za peritonealnu dijalizu mogu da sadrže:

• natrijum u koncentraciji od oko 100 do oko 150 mEq/L;

• kalijum u koncentraciji od oko 0 do oko 10 mEq/L;

• kalcijum u koncentraciji od oko 0 do oko 10 mEq/L;

• magnezijum u koncentraciji od oko 0 do oko 10 mEq/L;

• "Osmotsko sredstvo", kao što je glukoza i/ili maltodekstrin ili drugi molekuli mono- i/ili polimernih saharida, amino-kiseline i peptidi, ciklodekstrini, polietilen glikoli (PEGs), glicerol, dekstrani, i druga biokompatibilna jedinjenja na koncentracijama dovoljno velikim za generisanje osmotskog pritiska, derivati takvih jedinjenja i smeše takvih jedinjenja i/ili njihovi derivati, sa osmotskim sredstvom koje je u finalnoj kombinovanoj koncentraciji između 0.5 i 20 %.

[0072] PTF može da se primeni u peritoneum da bi se ispunio tretman samog peritoneuma ili sistemski tretmani. Primeri za tretman peritoneuma su hemoterapije protiv peritonealnog kancera, ili protiv peritonealnih infekcija. Veoma uobičajen primer za sistemski tretman sa peritonealnim tečnostima je peritonealna dijaliza, gde se otpadni proizvodi niske molekulske mase eliminišu iz krvotoka, u većini slučajeva zbog zastoja u radu bubrega.

[0073] "Peritonealna dijalizna tečnost" (PDF) je tečna smeša koja je namenjena za unošenje i održavanje u peritonealnoj šupljini pacijenta kome je potrebna dijaliza, da bi se očistila krv i održala ravnoteža u konstituentima krvi, u vremenskom periodu od na primer 1 do 16 h, dovoljnom za uklanjanje otpadnih proizvoda iz krvi i vode iz pacijenta. Na kraju pomenutog perioda, "dijalizat" je uklonjen iz peritonealne šupljine pacijenta.

[0074] Vremena zadržavanja peritonealne dijalize mogu da se razlikuju od manje od 2 h, na primer kod automatizovane peritonealne dijalize (ADP); u odnosu na 4 do 6 h, na primer kontinuiranoj ambulantnoj peritoneumskoj dijalizi (CAPD); od 8 do 12 h u dugim dijaliznim zadržavanjima, na primer zadržavanjima tokom celog dana ili cele noći. U ovoj primeni, zadržavanja do 6 h su naznačeni kao PD zadržavanja i, pri čemu zadržavanja u trajanju od 8 h i duže su naznačeni kao duža zadržavanja.

[0075] Termin "ultra-filtracija" (UF) opisuje razmenu tečnosti i rastvorenih supstanci (npr. tečnosti, elektrolita, urea, kreatinin, glukoza, i drugi mali molekuli) po jedinici vremena. Ultra-filtracija tokom dijalize se pojavljuje iz kompartmenta krvi u peritonealni kompartment, koji se sastoji iz dijalizata. Sa druge strane, rastvorene supstance i tečnost iz dijalizata može ponovo da se prenese u sistem pacijenta, bilo limfnom apsorpcijom, ili povratnom ultra-filtracijom, malih molekula ili tečnosti iz dijalizata u krv.

[0076] U kontekstu predmetnog pronalaska, termin transkapilarna ultrafiltracija odgovara svim telesnim tečnostima koja se prebacuje iz tela u dijaliznu tečnost, tokom zadržavanja na peritonealnoj dijalizi.

[0077] Temin neto-ultrafiltracija (NUF), je uspostavljena oduzimanjem zapremine oporavljenog dijalizata (RDV) na kraju zadržavanja na dijalizi, od zapremine inicijalno davane PD tečnosti (IPFV):

[0078] NUF je rezultat transkapilarne ultrafiltracije (TCUF) (iz krvi u dijaliznu tečnost) u odnosu na limfnu apsorpciju (LA) dijalizne tečnosti (iz peritonealne šupljine u telo):

[0079] Neto ultra-filtracija može da bude pozitivna (eliminacija tečnosti iz pacijenta u dijalizat), koja odgovara jednom od ciljeva dijalize ili negativna (sveukupno preuzimanje tečnosti iz peritoneuma u pacijenta), npr. kada osmotski pritisak nije dovoljno održan tokom vremena zadržavanja na dijalizi.

[0080] Limfna apsorpcija (LA) može da bude ispitana na osnovu inicijalno davane PD tečnosti Vol(PDF)i umnožene sa kvantitativnim gubitkom intra-peritonealno davanog obeleživača zapremine kao što je dekstran 70:

[0081] Transkapilarna Ultra-filtracija (TCUF) može nakon toga da bude izračunata sa dodavanjem Limfne apsorpcije i neto-ultrafiltracije:

[0082] Termin "ukupni CHO" je primenjen na ukupnu količinu ugljenih hidrata prisutnih u PTF.

[0083] Termin "apsorpcija CHO" je primenjena da opiše ukupnu "količinu ugljenih hidrata" (CHO) koja je apsorbovana od strane pacijenta sa PDF u peritoneumu, tokom zadržavanja na peritonealnoj dijalizi (PD). Ugljenohidratna apsorpcija je ispitana kao sredstvo osmotskog sredstva koje podleže metabolizmu apsorbovanom od strane tela tokom zadržavanja na dijalizi. Uspostavljeno je oduzimanjem ukupne količine ugljenih hidrata dobijenog dijalizata od ukupne ugljenohidratne količine inicijalno primenjene PD tečnosti.

[0084] Glicerol, koji je ugljenohidratni derivat, takođe se smatra ugljenim hidratima, i, ukoliko se primeni, obuhvaćen je terminima "ukupni CHO" i "apsorpcija CHO".

[0085] Striktno govoreći, amino-kiseline i peptidi nisu ugljeni hidrati, s obzirom na to da oni takođe sadrže atome azota. Ali s obzirom na to da interes ukupne CHO i CHO apsorpcije je uglavnom da bi se ispitale komponente unutar PTF koje su podložne metabolizmu, i radi jednostavnosti, mi ćemo smatrati da su amino-kiseline i peptidi obuhvaćeni terminima ’ukupni CHO" i "apsorpcija CHO".

[0086] Termin "Brzina NUF po apsorpciji CHO" je primenjen da opiše odnos NUF zapremine (ml) u odnosu na ukupnu masu apsorpcije CHO (mg), tokom zadržavanja na dijalizi.

[0087] "Blizu fizološke pH vrednosti krvi" odgovara vrednosti pH od 6.5 do 8, poželjno 6.8 do 7.7, poželjnije od 7 do 7.5.

[0088] Dalje u tekstu su opisani opsezi molekulske mase. Svaki od opsega obuhvata jednu ili više dužina lanaca molekula glukana, eksprimiranih u DP. Opsezi su namenjeni da olakšaju poređenje sa prethodnim stanjem tehnike, u kojoj su takvi opsezi naznačeni. Osim toga, ovi opsezi su korišćeni za definisanje specifičnih izvođenja iz pronalaska, kao što je detaljno opisano u opisu. Treba primetiti da su granice ovih opsega zaokružene vrednosti. S obzirom da je kao takva korišćena u mnogim objavama i patentima kao takvim, mi integrišemo DP informaciju u našim analizama narednih publikacija i patenata u vezi sa glukoznim polimerima na način koji sledi.

DP Molekulska masa (D) Opseg molekulske mase (D)

1 180 <200

2 342 200-400

3 504 400-600

4 667 600-750

5 829 750-900

6 991 900-1000

7 1153 1000-1250

8 1315 1250-1400

9 1477 1400-1500

10 1639 1500-1750

11 1802 1750-1900

12 1964 1900-2000

13 2126 2000-2250

14 2288 2250-2400

15 2450 2400-2500

16 2612 2500-2750

17 2774 2750-2800

18 2937 2800-3000

19 3099 3000-3250

20 3261 3250-3300

21 3423 3300-3500

22-24 3500-4000

25-27 4000-4500

28-30 4500-5000

31-33 5000-5500

34-36 5500-6000

37-39 6000-6500

40-43 6500-7000

44-46 7000-7500

47-49 7500-8000

50-55 8000-9000

56-61 9000-10000

62-67 10K-11K

68-73 11K-12K

1

74-76 12K-12.5K

77-80 12.5K-13K

81-86 13K-14K

87-92 14K-15K

93-98 15-16K

99-104 16K-17K

105-110 17K-18K

111-117 18K-19K

118-123 19K-20K

124-129 20-21K

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0089] Izvođenja koja su ovde detaljno opisana u ovom pronalasku mogu da se kombinuju u bilo kojoj kombinaciji ili podkombinaciji.

[0090] Kompozicija može da bude bi-modalna kompozicija, što znači da su u distribuciji molekulske mase prisutna dva signala, jedan signal u manjem regionu molekulske mase i jedan u regionu veće molekulske mase. U tom aspektu, kompozicija može sadržati preparat polimera glukana (poželjno alfaglukan), poželjno maltodekstrin ili derivat maltodekstrina, i kao dalje komponente mogu da sadrže jednu ili nekoliko od sledećih komponenti: maltozu, glukozu, glicerol, aminokiselinu, i/ili oligopeptid, koji mogu da se dodaju u preparat polimera. Na primer, u peritonealnoj dijalizi, bi-modalno osmotsko sredstvo možda preparat maltodekstrina (na primer Ikodekstrin), u koji se dodaje maltoza, glukoza, glicerol, aminokiselina, i/ili oligopeptid.

[0091] Čak i u terminu jednine koji je ovde korišćen "aminokiselina" ili "peptid, obuhvaćena je množina, posebno njihovih smeša.

[0092] Termin "polimer" je namenjen takođe da obuhvati "oligomere".

[0093] Poželjan glukan je dekstrin, dekstran i/ili njihovi derivati. Poželjan dekstrin je maltodekstrin.

[0094] Kompozicija može da bude čvrsta kompozicija. Kompozicija može da bude suva kompozicija. Kompozicija može da se dobije sušenjem tečne vodene kompozicije koja se može dobiti postupkom iz pronalaska kao što je ovde prethodno opisano.

[0095] Kompozicija iz pronalaska može da se sastoji iz drugih sastojaka, kao što je jedan ili više od: soli, drugih jedinjenja osim definisanih pod a)-d), elemenata u tragovima, enzima, drugih osmotskih sredstava, i/ili aktivnih farmaceutskih sastojaka. Poželjno, komponente pod a)-d) su najmanje 90 mas-% u odnosu na ukupnu kompoziciju, čak poželjnije najmanje 95 mas-%, poželjnije najmanje 98 mas-%.

[0096] U daljem povezanom aspektu navedene kompozicije mogu da budu pomešane sa drugim osmotskim sredstvima.

[0097] Molekuli glukana od DP>10. DP>24, DP>55, ili još drugi molekuli glukana koji su pomenuti u tekstu ispod sa većim DP, su deo frakcija komponente pod d) koji su molekuli glukana sa DP>4.

[0098] Ukoliko opsezi komponenti pod b) (glukoza) ili c) (molekuli glukana sa DP 3 i DP 4,) su naznačeni sa izrazom "manje od", niža granica tog opsega je veća od 0 mas-%, poželjno najmanje 0.01 mas-% ukupne mase pod a)-d), poželjnije najmanje 0.1 mas-% ukupne mase pod a)-d). Prema, komponente pod b) i c) su uvek prisutne.

[0099] Ukoliko su opsezi drugih komponenata naznačeni sa izrazom "manje od", niže granica tog opsega je poželjno veća od 0 mas-%, poželjnije najmanje 0.01 mas-% ukupne mase pod a)-d), čak poželjnije najmanje 0.1 mas-% ukupne mase pod a)-d).

[0100] Mw kompozicije je Mw 0.8 - 15kD, poželjnije Mw 1 - 10kD, još poželjnije 1.2 - 6.2 kD ili 1.0 - 6.2 kD, najpoželjnije u opsegu od 1.4 - 6 kD, poželjnije 1.6 to 5.8 kD. Drugi mogući opsezi su 1.3 - 6 kD, 1.5 - 5.8 kD, 1.5 do 5 kD.

[0101] Ovi opsezi Mw mogu da se kombinuju sa bilo kojim od opsega Mn. Mn kompozicije je poželjno 0.2 - 3 kD, poželjno opsega od 0.3 do 3 KD, poželjnije 0.5 to 3 KD ili 0.7-3 kD, poželjnije 0.8 - 2.7 kD, poželjnije 0.9 - 2.6 kD. Drugi opsezi su 1 - 2.7 kD, 1.2 - 2.5 kD.

[0102] U jednom izvođenju kompozicije, molekuli glukana od DP>111 su prisutni u količini koja je manja od 1.5 mas-% u odnosu na ukupnu masu pod a)-d).

[0103] U jednom izvođenju kompozicije, molekuli glukana od DP>246 su prisutni u količini koja je manja od 0.6 mas-% u odnosu na ukupnu masu pod a)-d).

[0104] U jednom izvođenju, kompozicija se sastoji iz glukoze u sadržaju koji je manji od 1/3 sadržaja sastojka pod a) kompozicije (jedinjenje koje je izabrano iz grupe koja se sastoji iz maltoze, glicerola, aminokiseline, oligopeptida, ili smeše jednog ili više), posebno manje od 1/3 sadržaja maltoze, ukoliko je maltoza korišćena kao sastojak pod a).

[0105] U jednom izvođenju, kompozicija sadrži molekule glukana od DP 3 i DP 4, uzete zajedno, u sadržaju manjem od 1/3 sadržaja sastojka pod a) kompozicije (jedinjenje koje je izabrano iz grupe koja se sastoji iz maltoze, glicerola, aminokiseline, oligopeptida, ili smeše jednog ili više navedenog), specifično manje od 1/3 sadržaja maltoze, ukoliko je maltoza korišćena kao sastojak pod a).

[0106] U jednom izvođenju, kompozicija sadrži sastojak pod a) kompozicije (jedinjenje koje je izabrano iz grupe koja se sastoji iz maltoze, glicerola, aminokiseline, oligopeptida, ili smeše jednog ili više navedenih), posebno maltoze, u sadržaju od 8 do 65 mas-% ukupne mase pod a)-d).

[0107] U jednom izvođenju, kompozicija se sastoji iz molekula glukana DP>4 u sadržaju većem od 16 mas-%, poželjno većem od 21 mas-% ukupne mase pod a)-d).

[0108] U jednom izvođenju, sadržaj molekula glukana DP 3 i DP 4, uzet zajedno, je manji od 15 mas-% ukupne mase pod a)-d), poželjnije manji od 10 mas-% ukupne mase pod a)-d), još poželjnije manji od 5 mas-% u odnosu na ukupnu masu pod a)-d).

[0109] U jednom izvođenju, sadržaj molekula glukana molekulske mase 0.8 do 1.5 kD, ili DP5-DP9, je 4 - 39 mas-%, poželjno 6 - 23 mas-%, u odnosu na ukupan CHO.

[0110] U jednom izvođenju, sadržaj molekula glukana molekulske mase od 1.5 do 4.5 kD, ili DP10-DP27, je 16 - 60 mas-%, poželjno 20 - 60 mas-%, u odnosu na ukupan CHO.

[0111] U jednom izvođenju, sadržaj molekula glukana molekulske mase od 4.5 do 9 kD, ili DP28 - DP55 je manji od 48 mas-%, poželjno manji od 45 mas-%, u odnosu na ukupan CHO.

[0112] U jednom izvođenju, sadržaj molekula glukana molekulske mase manji od 9 kD, ili DP<55, je veći od 85 mas-% ukupnog CHO, poželjnije veći od 90 mas-% ukupnog CHO.

[0113] U jednom izvođenju, sadržaj molekula glukana molekulske mase od 0.8 - 4.5 kD, ili DP5 - DP27, je veći od 18 mas-%, poželjnije veći od 25 mas-%, još poželjnije veći od 30 mas-%, ukupnog CHO.

1

[0114] U jednom izvođenju, sadržaj molekula glukana od DP 3 i 4 je manji od 30 mas-%, poželjno 2 do 26 mas- %, poželjnije 2 do 15 mas-%, još poželjnije 2 do 10 mas-%, ukupnog CHO.

[0115] U jednom izvođenju, sadržaj molekula glukana od DP 5 i 6 je manji od 35 mas-%, poželjno 1 do 15 mas-%, ukupnog CHO.

[0116] U jednom izvođenju, sadržaj molekula glukana od DP 7 do 10 je manji od 35 mas-%, poželjno 1 do 18 mas-%, od ukupnog CHO.

[0117] U jednom izvođenju, sadržaj molekula glukana od DP < 10 je 15 - 85 mas-%, poželjno 20-80 mas-%, ukupnog CHO.

[0118] U jednom izvođenju, sadržaj molekula glukana DP>25 je 1.9 - 59.5 mas-%, poželjno 3.9 - 57.5 mas.-%, poželjno 4.9 - 55.8 mas-% ukupnog CHO.

[0119] U jednom izvođenju, sadržaj molekula glukana DP>30 je manji od 59 mas-%, poželjno manji od 55 mas-%, poželjnije manji od 50 mas-% ukupnog CHO.

[0120] U jednom izvođenju, sadržaj molekula glukana DP>111 je manji od 1.5 mas-% ukupnog CHO.

[0121] U jednom izvođenju, sadržaj molekula glukana DP>246 je manji od 0.6 mas-% ukupnog CHO.

[0122] Kao što je prethodno pomenuto, karakteristike ove specifikacije mogu da budu kombinovane na bilo koji način i u bilo kom broju. U veoma specifičnom izvođenju, koje odražava samo jednu moguću kombinaciju, predmetni pronalazak obezbeđuje kompoziciju, koja se sastoji iz:

a) jedinjenja koje je izabrano iz grupe koja se sastoji iz maltoze, glicerola, aminokiseline, oligopeptida, ili smeše jednog ili više navedenih, poželjno maltoze, u sadržaju od 5 do 75 mas-% u odnosu na ukupnu masu pod a)-d), poželjno 8-65 mas-%, poželjnije 10 - 55 mas-%,

b) glukoze u sadržaju manjem od 1/2, poželjno manjem od 1/3, u odnosu na sadržaj pod a), i u ukupnom sadržaju manjem od 5 mas-% u odnosu na ukupnu masu pod a)-d),

c) molekula glukana DP 3 i DP 4, uzetih zajedno, u sadržaju manjem od 1/2, poželjno manjem od 1/3, u odnosu na sadržaj pod a),

d) molekula glukana DP>4 u sadržaju da se dobije 100 mas-% zajedno sa a), b) i c), pri čemu

- molekuli glukana DP 3 i 4 su prisutni u količini koja je manja od 30 mas-%, poželjno 2 do 26% mas-%, u odnosu na ukupnu masu pod a)-d),

- molekuli glukana DP 5 i 6 su prisutni u količini koja je manja od 35 mas-%, poželjno 1 do 15 mas-%, u odnosu na ukupnu masu pod a)-d),

- molekuli glukana DP 7 do 10 su prisutni u količini koja je manja od 35 mas-%, poželjno 1 do 18 mas-%, u odnosu na ukupnu masu pod a)-d),

- molekul glukana DP < 10 je prisutan u količini 15 - 85 mas-%, poželjno 20-80 mas-%, u odnosu na ukupnu masu pod a)-d),

- molekuli glukana DP>10 su prisutni u količini od 15 - 85 mas-%, poželjno 20-80 mas-%, dalje poželjno 35 - 80 mas-%, u odnosu na ukupnu masu pod a)-d),

- molekuli glukana DP>24 su prisutni u količini od 2 - 60 mas-%, poželjno 4 - 58 mas-%, poželjno 5 – 56 mas-% u odnosu na ukupnu masu pod a)-d),

- molekuli glukana DP>25 su prisutni u količini od 1.9 - 59.5 mas-%, poželjno 3.9 - 57.5 mas.-%, poželjno 4.9 - 55.8 mas-% u odnosu na ukupnu masu pod a)-d),

- molekuli glukana DP>30 su prisutni u količini koja je manja od 59 mas-%, poželjno manja od 55 mas-%, poželjnije manja od 50 mas-% u odnosu na ukupnu masu pod a)-d),

- molekuli glukana DP > 55 su prisutni u količini koja je manja od 15 mas-%, poželjno manja od 12 mas-%, poželjnije manja od 10 mas-%, još poželjnije manja od 8 mas-% u odnosu na ukupnu masu pod a)-d),

1

- molekuli glukana DP>111 su prisutni u količini koja je manja od 1.5 mas-% u odnosu na ukupnu masu pod a)-d),

- molekuli glukana DP>246 su prisutni u količini koja je manja od 0.6 mas-% u odnosu na ukupnu masu pod a)-d),

[0123] Prosečna molekulska masa pod a)-d), uzeta zajedno, može da bude Mw 0.8 - 15kD, poželjno Mw 1.0 - 10kD, poželjnije Mw 1.2 - 6.2 kD ili 1.0 - 6.2 kD, poželjnije 1.4 - 6 kD, poželjnije 1.6 do 5.8 kD,

[0124] Broj prosečne molekulske mase pod a)-d), uzet zajedno, može da bude Mn 0.2 - 3kD, poželjno Mn 0.3 - 3 kD, poželjnije Mn 0.5 - 3 kD or 0.7-3kD, poželjnije 0.8 - 2.7 kD, još više poželjno 0.9 - 2.6 kD. Opsezi Mw i Mn mogu da budu kombinovani na bilo koji način.

[0125] U daljem tekstu, opisana su izvođenja koja se odnose na grananje.

[0126] Kada su %-vrednosti grananja naznačene, ove vrednosti označavaju mol-%. Stepen grananja je ovde definisan kao procent broja monomera glukoze koji sadrži grananje (tj. ugrađene su tri veze unutar molekula glukana) na osnovu ukupnog broja svih glukoznih monomera merenih u uzorku glukana iz pronalaska sa slučajno raspoređenim molekulskim masama.

[0127] Stepen grananja je meren sa postupkom analize standardne metilacije ili alternativno postupkom reduktivne degradacije nakon metilacije. Ovi postupci mogu da se izvedu kao što je opisano opisano u prijavi patenta WO 2007128559 A2, ali u predmetnom pronalasku sa glukanima umesto fruktana koji su mereni u WO 2007128559 A2.

[0128] U jednom izvođenju ovog pronalaska grananje polaznog materijala glukana ili finalni preparat može da bude izmenjem parametrima uključujući izbor polaznog materijala, korišćenjem enzima za grananje, i/ili inkubiranjem na izabranim fizičko-hemijskim uslovima tokom, favorizovanjem usmerenog grananja krajnjeg proizvoda. Poželjni fizičkohemijski uslovi uključuju inkubaciju na kiseloj ili baznoj pH, temperaturu između 20 do 150°C, i pritiske do 10 bara, u različitim vremenima (između 1 minuta i 100 sati, pre, tokom, ili posle enzimskog tretmana.

[0129] Enzimi za grananje uključuju na primer amilaze, amiloguozidaze, i transglukozidaze.

[0130] Poliglukozni lanci u skrobu ili dekstrinima su u glavnom obrazovani sa alfa 1,4 vezama. Grananje skroba ili grananje dekstrina je definisano sa procentom alfa 1,6 veza.

[0131] Dekstran sadrži poliglukozne lance koji su uglavnom obrazovani sa alfa 1,6 vezama. Grananje dekstrana je definisano kao procenat alfa 1,3 veza.

[0132] U okviru ovog pronalaska, termin grananje će se povećati na bilo koju višestruku vezu u preparatu glukana.

[0133] Pronalazak se posebno odnosi na gore navedene preparate rastvorljivih polimera saharida, koji mogu da budu deo kompozicije iz pronalaska, gde su polimeri saharida dekstrini ili derivati dekstrina, i poželjno gde je grananje dekstrina sa 1,6 glikozidnim vezama veće od 11%, poželjno veće od 12%, poželjnije veće od 13%, još poželjnije veće od 15%, ili veće od 17.5% ili veće od 20%

[0134] Pronalazak se posebno odnosi na gore navedene preparate rastvorljivih polimera saharida, koji mogu da budu deo kompozicije iz pronalaska, gde su polimeri saharida dekstrini, gde je grananje sa 1,6 glikozidnim vezama niže od 7%, poželjno niže od 6%, još 5%, još poželjnije niže od 4%, ili niže od 3%, ili niže od 2%, ili niže od 1%, ili niže od 0.1%.

[0135] Opcija za nisko ili visoko grananje polimera saharida u kompozicijama može da bude namenjeno za sledeći cilj: Glukani sa dosta grananja se degradiraju sporije pod aktivnosti amilaza, i prema tome će

1

sporije degradirati tokom peritonealne dijalize. U zavisnosti od rezidualne bubrežne funkcije kod pacijenata, može se prilagoditi stabilnost polimera.

[0136] Polimeri saharida sa manjim grananjem ili bez grananja, na primer u koncentrovanim (npr.3 do 6%) rastvorima, mogu da se daju pacijentima sa visokom rezidualnom bubrežnom funkcijom. Povećana degradacija enzimima za degradaciju bi povećala moguće preuzimanje proizvoda degradacije male molekulske mase, zadržala nisku ultrafiltraciju i čak dozvoljavaju određenu difuziju tečnosti nazad iz dijalizata u sistem pacijenata. Jedinjenja male molekulske mase kao što je maltoza, izo-maltoza, ili slično će biti izlučena od strane bubrega pre nego što se transformišu u glukozu pomoću unutarćelijskih maltaza. Kao rezultat, pojaviće se dovoljna ultra-filtracija koja bi mogla garantovati proizvode niske molekulske mase da uđu u dializat, ali sveukupna niska ultra-filtracija bi održala preostalu bubrežnu funkciju.

[0137] Nisko alfa 1-6 grananje bi dalje predstavljalo prednost za pacijente koji mogu biti alergični na pšenicu.

[0138] Rastvori visoke koncentracije (npr. 5 do 7.5%), na primer sa visoko razgranatim maltodekstrinima, mogu da se daju pacijentima sa niskom ili bez dalje rezidualne bubrežne funkcije, da bi se povećala UF brzina i NUF, i da bi se smanjila enzimska degradacija, održavanjem hiperosmolalnosti tokom dužeg perioda i smanjenjem preuzimanja CHO od strane pacijenta tokom zadržavanja na dijalizi.

[0139] U jednom izvođenju kompozicija glukana ili molekuli glukana su derivatizovani. Definicija "derivatizacije" je data u prethodnom tekstu.

[0140] Derivatizacija može da se izvede pomoću enzimske, hemijske i/ili fizičke modifikacije.

[0141] Glukan može da bude modifikovan eterifikacijom, esterifikacijom, alkilovanjme, unakrsnim vezivanjem, oksidacijom, redukcijom, tretmanom sa bazama i/ili hidrolozom, posebno kiselinskom ili enzimskom hidrolizom. Posebno jedna ili više od OH grupa u glukanu može da bude modifikovana na ovaj način.

[0142] U specifičnom izvođenju "derivatizovan" označava da su jedna ili više OH grupa u glukanu modifikovane. Modifikacija je posebno supstitucija ili funkcionalizacija jedne ili nekoliko OH grupa glukana. Modifikacija može da bude može da bude modifikacija na jednoj ili više terminalnih OH grupa, OH grupa na redukcionim krajevima i/ili drugih OH grupa.

[0143] Derivat može da bude šećerni alkohol, posebno glucitol, šećerna kiselina, posebno glukonska kiselina, ili alkilglikozid.

[0144] U specifičnom izvođenju, jedna ili više OH grupa može da bude modifikovana do grupe -O-R, pri čemu je R izabran iz grupe koja se sastoji iz

i) supstituisane ili nesupstituisane, razgranate ili linearne, zasićene ili nezasićene hidrokarbil grupe, posebno alkil ili hidroksil alkil, posebno izabrane između metil etil, propil (nili izo), butil (n, izo ili terc), hidroksietil, hidroksipropil (n- ili izo), hidroksibutil (n, izo ili terc), CH(CH2OH)2, CH(CH2(OH))2, CH(CH2OH)(CHOHCH2OH). Ova modifikacija je posebno primenjiva na terminalne ili redukcione OH grupe, po potrebi takođe na druge OH grupe,

ii) OH, -O-saharid, -hidrokarbiloksi, supstituisan -hidrokarbiloksi, i -sulfoksi, CO-NH-(CH2)n-COOH, -CONH-(CH2)n COO-, -CN, -CI, -Br, -J, -NO2, -(CH2)CN, -(CH2)n-Cl, - (CH2)n-Br, -(CH2)n-J, -(CH2)n-NO2, -O-PO3<2->, -O-PO3H-, -O-PO3H2, -NH2, -NH-alkil, -N(-alkil1,-alkil2), -N<+>H3, -N<+>H2-alkil, -N<+>H(-alkil1,-alkil2),-N<+>(-alkil1,-alkil2,-alkil3), -B(OH)2, -CHO, -CO-alkil), -CF3, -CN, -CH2CN, pri čemu alkil može da bude linearan ili razgranat (C1-C5) alkil, delom nezasićen alkil.

1

[0145] U drugom izvođenju predmetni pronalazak obezbeđuje rastvor polaznog materijala glukana ili intermedijera ili finalnog preparata u vodi, obezbeđujući rastvor NaOCI, i dodavanjem rastvora NaOCI u rastvor skroba da bi skrob oksidovao. Takva oksidacija može da dovede do transformacije glukana u glukonsku kiselinu.

[0146] Drugo izvođenje iz pronalaska obezbeđuje rastvaranje polaznog materijala glukana ili intermedijera ili finalnog preparata u kiselini i alkoholu. Takvo rastvaranje može da se dogodi tokom 1 do 40 h. Takvo rastvaranje se može zagrejati do 100°, eventualno do više temperature do 150°C pod pritiskom. Takva smeša pod takvim uslovima, može hidrolozovati skrob i nakon toga alkilovati.

[0147] U drugom izvođenju polazni materijal glukana ili intermedijer ili finalni preparat može da bude podvrgnut do sinteze etra, upotrebom alkilen-oksida kao što je metilen-, etilen-, propilen-, butilen_oksid.

[0148] "Intermedijerni preparat" je posebno namenjen da označi preparat koji se sastoji iz komponenata pod b)-d) kompozicije, pre dodavanja pod a), posebno kada a) nije maltoza.

[0149] Glukan u pronalasku može da bude slobodan ili suštinski slobodan od terminalnog formaldehida, aldonskih kiselina, i/ili furfurala.

[0150] U daljem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje tečnu vodenu kompoziciju, koja se sastoji iz kompozicije iz pronalaska i vode. Ova vodena kompozicija može da bude rastvor, disperzija, emulzija ili smeša rastvora, disperzije i/ili ili emulzije, ili smeša rastvora i disperzije, poželjno rastvora koji označava da kompozicija, i drugi konstituenti, ukoliko su prisutni, je/su rastvoreni u tečnoj fazi. Tečna faza i tečna kompozicija mogu pretežno da budu (više od 90 zap-%, poželjno više od 95 zap-% tečne faze), ili isključivo, voda.

[0151] Tečna vodena kompozicija može da bude tečnost za dijalizu ili može da se koristi kao tečnost za dijalizu, posebno za peritonealnu dijalizu.

[0152] Tečna vodena kompozicija može da ima ph od 6.8 do 7.7.

[0153] Tečna vodena kompozicija, posebno ako je rastvor za dijalizu, može takođe da se sastoji iz puferskih sredstava (laktat, acetat, glukonat posebno) i drugih aditiva kao što su aminokiseline, insulin, polioli kao što su, na primer, sorbitol, eritritol, manitol, maltitol ili ksilitol, ili hidrogenizovani hidrolizati skroba.

[0154] U jednom izvođenju, tečna vodena kompozicija ima osmolalnost od 280 do 450 mosm/kg, poželjno 290 do 420 mosm/kg.

[0155] U daljem aspektu pronalaska, kompozicija kao što je opisana gore u tekstu, ili tečna vodena kompozicija kao što je opisana gore u tekstu je namenjena za upotrebu kao lek ili lečenje ili za upotrebu u terapiji.

[0156] Određenije, kompozicija kao što je opisana gore u tekstu, ili kompozicija kao što je gore opisano, ili tečna vodena kompozicija kao što je gore opisano je namenjena za upotrebu kao

- peritonealna terapeutska tečnost ili rastvor, posebno sa smanjenom citotoksiksičnosti

- tečnost ili rastvor za dijalizu, posebno tečnost ili rastvor za peritonealnu dijalizu, posebno sa smanjenom citotoksičnosti

- gastroenterološki rastvor, kao što su rastvori za čišćenje digestivnog trakta,

- nutritivni rastvor

- nutritivna infuzija,

- rastvor za davanje leka

1

- detoksifikujući rastvor

- fiziološka zamena ili aditivni preparat, posebno za fiziološke telesne tečnosti, određenije kao zamena ili dodatak krvi, plazmi, serumu, ili intestinalnim telesnim tečnostima

- rastvor za smanjenje adhezije nakon operacije,

- rastvor za klizmu,

- laksativ,

- osmotsko sredstvo, posebno osmotski vozač

- dijetetik za infante

- farmaceutsko sredstvo sa smanjenom citotoksičnosti

ili u tretmanu bubrežnih bolesti.

[0157] Kompozicija kao što je opisano gore u tekstu, ili tečna vodena kompozicija kao što je opisano gore može da ima smanjenu citotoksičnost u poređenju sa do sada poznatim proizvodima. Prema tome, može da se koristi kao zasebna, ili u jednoj ili više od pomenutih primena, kao sredstvo sa smanjenom citotoksičnosti.

[0158] Poželjni medicinski rastvori su rastvori za zamenu ili koji se dodaju fiziološkim telesnim tečnostima, kao što je krv, serum, i intersticijalne telesne tečnosti ili rastvori za gastroenterološku primenu, kao što su rastvori za čišćenje digestivnog trakta, kliseri, i nutritivni rastvor. Rastvori za intravenozne, intraperitonealne, ili druge subkutanozne primene su takođe uključeni. Poželjni medicinski rastvori su peritonealni terapeutski rastvori. Poželjni peritonealni terapeutski rastvori su peritonealni rastvori za dijalizu.

[0159] U kontekstu medicinske primene rastvor može da se primeni na humanom telu, gde kontrola osmolalnosti ima ulogu, bilo zato što je fiziološka osmolalnost namenjena ili zbog toga što je cilj hipoili hiper-osmolalnost.

[0160] Poželjna medicinska primena je upotreba kompozicije iz pronalaska, posebno bimodalne kompozicije, kao osmotskog sredstva da se medicinski rastvor prilagodi njegovom specifičnom cilju. Različiti medicinski rastvori mogu imati različite osmotske pritiske, na primer za supstitucije krvi osmotski pritisak medicinskog rastvora može da bude blizu fiziološke koncentracije, pri čemu hiperosmotski pritisak može da bude primenjen za intestinalne ili peritonealne primene.

[0161] U daljem aspektu, kompozicija iz pronalaska je primenjena kao osmotsko sredstvo u PTFs ili PDFs. U daljem povezanom aspektu, PTF, koji sadrži navedenu kompoziciju kao osmotsko sredstvo, je karakterisana sa primenom kombinacije dve ili više različitih kompozicija iz pronalaska.

[0162] Što se tiče upotrebe kao osmotskog pokretača, naročito u PDF, pomenute kompozicije mogu da se koriste za stvaranje značajno veće zapremine NUF tečnosti u odnosu na Ikodekstrin 7.5%, sa uporedivom ili većom brzinom NUF po apsorpciji CHO, kada je primenjeno samo kao osmotsko sredstvo, u koncentracijama manjim od 7.5%, poželjno manjim od 7.2%, u puferskom rastvoru fizioloških koncentracija soli, na primer u zadržavanja od 2, 4 ili 6 sati u peritonealnoj dijalizi.

[0163] Kao što je navedeno gore u tekstu, kompozicije iz pronalaska nalaze upotrebu u različitim oblastima, uključujući sledeće:

- u dijetetici infanta, i ishrani medicinskih pacijenata;

- u pravljenju supstituta krvne plazme;

- u dobijanju enteralnih i parenteralnih tretmana;

- u dobijanju PTFs;

- i u pravljenju rastvora za dijalizu za lečenje bubrežnih bolesti.

2

[0164] Termin "kompozicija za medicinsku primenu", sadrži bilo koju vrstu fizioloških prihvatljivih rastvora, kao što je gastroenterološki rastvor, koji se može popiti, infuzije nutrijenata i druge primene koje se mogu popiti, davanje leka i detoksifikujućih rastvora, preparata za fiziološke zamene, ili rastvori za smanjenje adhezije posle operacije. Poželjna primena kompozicija za medicinsko davanje u ovom pronalasku su peritonealne terapeutske tečnosti (PDF) ili peritonealne tečnosti za dijalizu (PTF).

[0165] U daljem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje kompoziciju koja je opisana ovde gore u tekstu, primenjena za proizvodnju rastvora za dijalizu.

[0166] U daljem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje tečnost za peritonealnu dijalizu koja se sastoji iz kompozicije prema pronalasku.

[0167] U daljem aspektu, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju uključujući PTF kao što je definisano gore u tekstu.

[0168] U daljem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu opisanih kompozicija da se. dobije veća zapremina UF ili NUF tečnosti u odnosu na Extraneal@ (ikodekstrin 7.5%), sa uporedivom ili većom brzinom NUF (zapremina) po CHO (masa) apsorpcije, kada se primenjuje kao jedini osmolarni agens u koncentracijama manjim od 7.5%, u puferskom rastvoru fizioloških koncentracija soli, u zadržavanjim kod peritonealne dijalize od 6 sati ili manje.

[0169] U daljem tekstu, opisani su postupci za dobijanje proizvoda iz pronalaska.

[0170] Polimeri glukana u kompoziciji iz predmetnog pronalaska, posebno komponente pod b)-d) (poželjno u kombinaciji), ili kompozicija ukoliko je komponente pod a) maltoza, može se dobiti kiselinskom i/ili enzimskom hidrolizom industrijskih rastvora saharida; enzimskom repolimerizacijom i grananjem; zatim frakcionisanjem. Ili se mogu dobiti stalnim frakcionisanjem, tokom takvih reakcija, kontinuiranim odvajanjem proizvoda reakcije iz smeše. Različiti intermedijerni preparati mogu da se izvedu odvojeno i kasnije pomešaju zajedno. Drugi molekuli niske molekulske mase, kao što je jedinjenje koje je izabrano iz grupe koja se sastoji iz maltoze, glicerola, aminokiseline, oligopeptida, ili smeše jednog ili više od navedenih, mogu da se dodaju kasnije, da se dobije ciljana finalna kompozicija. Industrijski rastvori saharida uključuju sirupe skroba i sirupe maltoze. Industrijski saharidi mogu prethodno da budu tretirani za zamene, parcijalne zamene ili grananje njihovog sadržaja saharida, ili preparati intermedijernog polisaharida mogu da budu tretirani sa ovim ciljem.

[0171] U još jednom daljem aspektu, pronalazak koji je usmeren na postupak za dobijanje tečne vodene kompozicije kao što je opisano gore u tekstu, se sastoji iz

- dobijanja vodenog rastvora skroba, sa sadržajem čvrste supstance od oko 10 mas-% do 80 mas-%;

- želatinizacije, tretiranjem navedenog rastvora uzastopno sa specifičnom kombinacijom enzima izabranih iz amiloglukozidaze i/ili amilaze,

- prečišćavanja rastvora,

- frakcionisanja rastvora na takav način da se eliminišu ili smanje frakcije saharida molekulske mase koji imaju molekulsku masu veću od 40000 D, i za oporavak ostalih frakcija,

- dodavanja jedinjenja koje je izabrano iz grupe koja se sastoji iz maltoze, glicerola, aminokiseline, oligopeptida, ili smeše jednog ili više od navednih, poželjno maltoze.

[0172] Frakcionisanjem i dodavanjem jedinjenja koje je izabrano iz grupe koja se sastoji iz maltoze, glicerola, aminokiseline, oligopeptida, ili smeše jednog ili više navedenih, maltoze i/ili glukoze, kompozicija kao što je definisana gore u tekstu je dobijena u rastvoru.

[0173] U daljem koraku, može da se doda glukoza. Glukoza može da se doda odvojeno ili zajedno sa jedinjenjem koje je izabrano iz grupe koja se sastoji iz maltoze, glicerola, aminokiseline, oligopeptida, ili smeše jednog ili više od navedenih. Na primer, na primer kada se dodaje maltoza, može da se doda proizvod maltoze koji sadrži glukozu. Maltoza često sadrži količine glukoze, na primer kada se doda maltozni sirup.

[0174] Suva kompozicija iz pronalaska može da se dobije sušenjem proizvoda iz gorepomenutog postupka.

[0175] Početni odnos amilaze/amilopektina specifičnih skrobova može se iskoristiti za pojednostavljenje dobijanja visoko ili nisko razgranatih maltodekstrina, kao što je potrebno za specifične primene.

[0176] Poželjni rastvorljivi polimeri glukoze u predmetnom pronalasku su dekstrini proizvedeni sa enzimskim tretmanom skroba.

[0177] Takvi rastvorljivi polimeri glukoze iz predmetnog pronalaska su posebno dobijeni u skladu sa postupkom koji se sastoji iz kombinacije nekoliko ili svih od navedenih koraka:

1) odabir skroba sa definisanim sadržajem amilopektina, u zavisnosti od stepena grananja namenjenog za dobijanje maltodekstrina ili polimera saharida;

2) odabir ili dobijanje rastvora skroba u vodi, sa sadržajem čvrstih supstanci od oko 10% do 80% u odnosu na masu;

3) po potrebi tretiranje pomenutih rastvora sa enzimom za grananje, ukoliko je cilj definisano grananje

4) po potrebi derivatizovanje,

5) želatinizacija, tretiranjem pomenutog rastvora uzastopno sa kombinacijom enzima izabranih izmešu amiloglukozidaze ili amilaze (npr.0.1% termofilna amilaza na pH 6 na 80 do 98°C), poželjno u trajanju između 5 i 10 minuta;

6) po potrebi frakcionisanje nekoliko rastvora (npr. jedan za visoku molekulsku masu od 4500 do 9000 D, jedan molekulske mase od 1500 do 18000 D i jedan za nisku molekulsku masu od 200 do 1500 D), za dalje mešanje, takav korak omogućava visoku fleksibilnost, veliki spektar molekulskih masa polimera u finalnom preparatu, i istovremeno, najveću strogost pri odabiru polimera u finalnoj medicinskoj primeni.

7) prečišćavanje rastvora, na primer tretmanom na aktivnom uglju, ili pomoću ceđenja (npr. stakleni filter sa porama, keramički filteri, ili filter membrane), ili pomoću afinitetnih postupaka;

8) frakcionisanja rastvora na takav način da bi se eliminisao ili u velikoj meri smanjile frakcije saharida visoke molekulske mase, poželjno onih koji imaju molekulsku masu veću od 40000 daltona, dalje poželjno veću od 18 kD i da bi se dobile druge frakcije;

9) odabir ili priprema praha ili rastvora obogaćenog maltozom;

10) po potrebi prilagođavanje frakcija niskih molekulskih masa, poželjno od 200 do 1500 D, prema NUF potrebama rastvora dodavanjem maltoze, i po potrebi dodavanjem glukoze, na primer do 0.2% mas/v% ukupne koncentracije glukoze u finalnom rastvoru.

[0178] Gore pomenuti koraci takođe mogu da budu korišćeni za dalje definisanje koraka koji su prethodno pomenuti u opštem postupku.

[0179] Kada je rastvor dobijen rastvaranjem polimera iz pronalaska u vodi, treba da bude bistar i bezbojan. Poželjno je da bude bez endotoksina, peptidoglikana i beta-glukana, i takođe kontaminanata koji nastaju od polaznog materijala ili od enzimskih preparata koji su korišćeni za njegovu proizvodnju.

[0180] U tom smislu, bilo koji visoko razgranati polimeri koji su korišćeni u pomenutom rastvoru će poželjno proći prečišćavanje da bi se uklonila bilo koja obojenost ili bilo koji neželjeni kontaminant kao što su proteini, bakterije, bakterijski toksini, virusi, vlakna, metali u tragovima, itd. Ovaj korak prečišćavanja može da se izvede u skladu sa postupcima koji su dobro poznati stručnjacima u oblasti tehnike.

[0181] Jedan korak postupka u skladu sa pronalaskom može da se sastoji iz sakupljanja frakcija pogodnih molekulskih masa da bi se dobio traženi preparat polimera glukoze. Ove frakcije mogu da se kombinuju u obliku u kome se nalaze, polimeri mogu da se istalože dodavanjem etanola, prečišćavanjem i sušenjem pod vakuumom ili ipak sušenjem pomoću raspršivanja, ili bilo kojim postupkom koji je poznat stručnjaku iz oblasti tehnike.

[0182] U daljem aspektu pronalazak je usmeren na kontejner, na primer PDF kontejner, ili kit koji se sastoji iz najmanje jednog kompartmenta, koji sadrži tečnu vodenu kompoziciju kao što je opisano gore u tekstu, na primer kao osmotsko sredstvo, ili kao gore opisana suva kompozicija. Kontejner ili kit prema pronalasku može da ima drugi kompartment koji se sastoji dalje iz dela tečnosti za dijalizu, koji, nakon mešanja sa kiselom tečnošću iz prvog kompartmenta, rekonstituiše dijaliznu tečnost sa pH između 7.0 i 7.5. Drugi kompartment kontejnera može da sadrži puferski rastvor. Tečna vodena kompozicija u prvom kompartmentu može da ima kiselu pH, kao što je 1-6 ili 2-4. Puferski rastvor može da ima pH pogodnu za dobijenu pH u opsegu od pH 6.5 do 8, poželjno 6.8 do 7.7, poželjnije od 7 do 7.5.

PRIMERI

[0183] U ovim primerima, termin "Extraneal" označava registrovani žig.

Primer 1: Industrijsko dobijanje polimera saharida:

[0184] Mleko skroba je dobijeno iz kiselo-fluidiziranog, komercijalno dostupnog skroba kukuruza. Suspenzija skroba koja sadrži 20 do 50 % čvrstih supstanci je dobijena mešanjem, do potpunog rastvaranja na 90°C. Rastvor je nakon toga ohlađen do 60° C i pH je podešena između 6 i 6.5, sa limunskom kiselinom.

[0185] Za želatinizaciju, tretman skroba sa 0.1% alfa amilazom stabilnom na toploti je izveden u reakcinom medijumu, i reakcija je zaustavljena zagrevanjem između 88 do 92 °C tokom 5 do 10 minuta. Za dekstrinizaciju pH je podešena od 4 do 5, koncentracija amilaze je povećana do 0.3% i reakcija je izvedena još nekoliko sati.

[0186] Konačan rastvor je frakcionisan u nekoliko koraka na, uključujući 30,00010,0005,000 daltona spravama za frakcionisanje kao što su membranski ili keramički filteri.

[0187] Tabela I pokazuje dva ciljna preparata intermedijera glukana ili kompozicije fizičkohemijskih karakteristika iz dva PDF rastvora u uslovima prisutva fizioloških soli i pH 6.8 do 7.5, u skladu sa tako dobijenim pronalaskom.

2

Tabela I:Proizvodnja PDF tečnosti na srednjoj skali

Primer 2: Eksperimentalno dobijanje

[0188] U ovom primeru dobili smo preparat polisaharida i finalne osmotski aktivne kompozicije sa Mw između 3.4 i 6.1 kD i Mn između 2 i 3.7 kD.

[0189] U svim slučajevima frakcije takvih polimera su imale manje od 1.5 mas-% polimera sa većim molekulskim masama od 18kD, i čak manje od 0.6 mas-% polimera sa molekulskim masama većim od 40 kD.

[0190] Početni materijal je bio Ikodeksrin iz komercijalno dostupnog Extraneal®. Serije od 80 Litara bile su izložene 0.5m<2>pelicon 2 ultracel@ membranama kao što je preporučeno od strane dobavljača, na 3 do 4 L/m<2>na ulaznom pritisku manjem od 2.5 Bara. Uzastopni koraci tokom graničnih vrednosti membrane od 100kD, 30kD, 10kD, i 5kD su ispitani u različitim postavkama. Generalno, svaki korak filtracije doveo je do dobijanja od oko 5 do 10% retentata, u zavisnosti od koncentracije kompozicije filtriranih rastvora. Na ovaj način dobijena tri preparata intermedijera polimera saharida , u sledećim nazivima rastvora 1, 2 i 3. Svi koraci filtracije su izvedeni u originalnom puferu ili „extraneal“, i kompozicija pufera kao i pH je kontrolisana tokom celog procesa rada.

[0191] Rastvor 1 je dobijen od 80 Litara Extraneal-a prolaskom kroz Pelicon Ultracel® 100kD, 30kD, 10kD, 10kD i finalno je koncentrovan na filtru 5kD.

[0192] Rastvor 2 je dobijen izvođenjem iste kombinacije filtera kao za Rastvor 1, ali u serijama, tako da je filtracija na sledećem filtru započeta, pre nego što je finaliziran prethodni ciklus filtracije. Ovim je sačuvano vreme ali je takođe i smanjena efikasnost filtracije.

[0193] Rastvor 3 je dobijen kao rastvor 2, ali ovog puta membrana 5kD je primenjena dva puta kao dopunski filter, pre nego što je ponovo primenjen za koncentrovanje intermedijera preparata saharidnog polimera.

[0194] Rezultati su pokazali da uporedivi rezultati mogu da se dobiju sa veoma različitim rezultatima.

[0195] Svi rastvori su analizirani na njihovu kompoziciju ugljenih hidrata gel propusnom hromatografijom na mikrosferi 60 SEC 5 µm koloni dimenzija 300*4.6Mw, na 1.2 ml/min na pritisku između 5 i 200 bara. Hromatografija je izvedena sa prečišćenom vodom. Ikodekstrin, 70kD, 10kD i 5kD Dekstran markeri molekulske mase su paralelno izvedeni da bi se identifikovala kompozicija intermedijernih preparata. Koncentracija ugljenih hidrata je merena detekcijom RI. U suštini, ukupna koncentracija ugljenih hidrata odgovarala je površini ispod krive posle oduzimanja pozadine, nakon čega sledi kalibracija uspostavljena na standardima rastvora Ikodekstrina, maltoze i glukoze. Kvantifikacija veličina frakcija molekulske mase je ispitana korišćenjem standarda molekulskih masa dekstrana i Ikodekstrina kao uporedivog standarda.

[0196] Rezultati molekularne masene kompozicije prikazani su u tabelama od 2 do 5. "MW" u tabelama znači "molekulska masa". "Mw" znači "prosečna masa molekulske mase".

Tabela 2: Kompozicija Ekstraneala primenjena za eksperimentalne preparate intermedijera saharidnih polimera: nađeno Mw=14.1kD, Mn=5.8kD.

Tabela 3: Kompozicija rastvora 1 (Mw=3.7kD, Mn=2.2kD)

2

Tabela 4: Kompozicija rastvora 2: Mw=6kD, Mn=3.7kD

2

Tabela 5: Kompozicija rastvora 3: Mw 3.5 kD, Mn=2.1 kD

2

Primer 3: Primer za izračunavanje Mw i Mn za različite osmotski aktivne kompozicije

[0197]

Tabela 6: Izračunavanje za Mw i Mn rastvora 3 (na primeru 5.75% koncentracije polimera saharida:

[0198] Za svaku frakciju i, koncentracija u Mol je uzeta kao vrednost za broj molekula jedinjenja (ni) takve frakcije, i srednja molekulska masa frakcije je izračunata kao molekulska masa Mi svih molekula iz frakcije. Tada možemo utvrditi sume

i izračunati

kao i

[0199] Izračunati Mw i Mn maltoze (1% rastvor):

M(ni) Mw(Mi)kDaltong/L(ni<∗>Mi)g/L<∗>MW(ni<∗>2 Mi )

20 0.342 10 3.42

[0200] Frakcija 1% maltoze odgovara pojedinačno frakciji koncentracije 29M (ni), molekulske mase 0.342 kD, što rezultira u u Σ(ni)=ni=29, Σ(ni*Mi)=niMi=10, i Σ(ni*Mi2)=niMi2=3.42.

2

[0201] Izračunati Mw i Mn kompozicije 5.75% saharidnih polimera rast.3 i 1 % maltoze

Tabela 7: Izračunati Mw i Mn 1% smeše aminokiselina

komponenta M(ni) MW(Mi)(kDalton)g/L(ni<*>Mi) g/L<*>MW(ni<*>Mi2) Adenin 0.77719 0.135 0.105 0.0142

L-Alanin 4.85591 0.089 0.432 0.0385

L-Arginin HCI 2.45793 0.174 0.428 0.0744

L-Asparagin 3.23999 0.132 0.428 0.0565

L-Aspartanska kiselina 3.21563 0.133 0.428 0.0569

L-Cistein HCI 3.53454 0.121 0.428 0.0517 Glutamin 2.92931 0.146 0.428 0.0624

L-Glutaminska kiselina 2.90938 0.147 0.428 0.0629 Glicin 5.70239 0.075 0.428 0.0321

L-HistidinHCI 2.75922 0.155 0.428 0.0663

Mio-Inozitol 2.37600 0.18 0.428 0.0770

L-Izoleucin 3.26473 0.131 0.428 0.0560

L-Leucin 6.61336 0.131 0.866 0.1135

L-Lizin HCI 2.92931 0.146 0.428 0.0624

L-Metionin 2.87033 0.149 0.428 0.0637

Para-Aminobenzojeva 0.31363 0.137 0.043 0.0059 Kiselina

L-Fenilalanin 2.59200 0.165 0.428 0.0706

L-Prolin 3.71895 0.115 0.428 0.0492

L-Serin 4.07314 0.105 0.428 0.0449

L-Treonin 3.59394 0.119 0.428 0.0509

L-Triptofan 2.09647 0.204 0.428 0.0872

L-Tirozin 2.36287 0.181 0.428 0.0774

L-Valin 3.65538 0.117 0.428 0.0500 Uracil 3.81856 0.112 0.428 0.0479 Ukupno 76.66016 10.000 1.3725

[0202] Za svaku frakciju i, koncentracija u Mol je uzeta kao vrednost za broj molekula jedinjenja (ni) takve frakcije, i molekulska masa odgovarajuće aminokiseline se obračunava kao Mi. Tada možemo utvrditi sume

2

i izračunati

kao i

[0203] Izračunati Mw i Mn kompozicije 5.75% saharidnih polimera rast 3 i 1 % aminokiselinske mešavine

Primer 4: Osmolalitet navedenih osmotski aktivnih kompozicija u fiziološkom puferu

[0204] Intermedijerni preparati saharidnih polimera 1 i 3 iz primera 2 mereni su za osmolalnost u različitim koncentracijama u prisustvu 0, 1, 2 i 4 % maltoze, korišćenjem postupka tačke zamrzavanja, na OSMOMAT 030 Gonotec Krioskopskom Osmometru. (rezultati u mOsmol / kg). U svim slučajevima utvrđena je veća osmolalnost u poređenju sa Ikodekstrinom.

Eksperimentalni rezultati:

[0205] Svi intermedijerni preparati, preparati i rastvori takvih preparata su neprekidno držani na 1xPufer (5.4g/l NaCl, 4.5 g/l Na-laktat, 0.257 g/l CaCl2, i 0.051 g/l MgCI2, na pH5.5. Maltoza je dodavana u intermedijere preparata polimera saharida u različitim koncentracijama. Prema tome, varijacije u osmolalitetu su isključivo zbog razlika u koncentraciji preparata intermedijernog saharidnog polimera tabele (8 do 11).

Tabela 8: Kompozicije bez dodatka maltoze

Tabela 9: Kompozicije sa 1% maltozom

Tabela 10: Kompozicije sa 2% maltozom

1

Tabela 11: Kompozicije sa 4% maltozom

[0206] Dobijeni eksperimentalni rezultati su normalizovani i ekstrapolirani da bi se procenili osmolalilteti za tri rastvora preko opsega koncentracija koje su zahtevane ovom prijavom (tabele 12-15).

[0207] Normalizovani i ekstrapolisani osmolaliteti za rastvore iz ovog pronalaska

Tabela 12: Kompozicije bez dodatka maltoze

(nastavak)

2

Tabela 13: Kompozicije sa 1% Maltozom

Tabela 14: Kompozicije sa 2% Maltozom

Tabela 15: Kompozicije sa 4% Maltozom

[0208] Stručnjaku iz oblasti tehnike će biti jasno da drugi rastvori mogu da se dobiju sa intermedijernim preparatima saharidnog polimera nižim od Mw, Mn, u odnosu na rastvore 1 i 3. Takvi rastvori će pokazati veće osmolalitete na uporedivim koncentracijama do 500 mOsmol / kg, u prisustvu 4% maltoze.

[0209] Takođe smo merili osmolalitete Rastvora 3 polimera saharida 5.75% i Ikodekstrina 7.5%, oba u fiziološkom puferu, dodavanjem 1% aminokiselinskog mešavine (kompozicija videti primer3), maltoze, saharoze, glukoze, glicerola, karnitina, ili karnizola (Tabela 16).

Tabela 16: Osmolaliteti drugih osmotskih pokretača malih molekulskih masa u poređenju sa maltozom (na 1%) dodati u rastvor 3 (5.75ù ili Ikodekstrin 7.5%):

Primer 5: procena Ultrafiltracije i apsorpcije CHO u životinjskom modelu

[0210] Vremena zadržavanja peritonealne dijalize se razlikuju od manje od 2 h, na primer u automatizovanoj peritonealnoj dijalizi (ADP); tokom 4 do 6 h, na primer u kontinuiranoj ambulatornoj peritoneumskoj dijalizi (CAPD); od 8 do 12 h u dugim dijaliznim zadržavanjima, na primer zadržavanja ceo dan ili celu noć. U ovoj prijavi, zadržavanja do 6 h su naznačena kao kratka PD zadržavanja, dok zadržavanja od 8 h i duža su naznačena kao duga zadržavanja.

[0211] Jedan od naših preparata saharidnih polimera (Rastvor 3, na 5.75 mas-% glukana) je dopunjen sa 1% maltozom da se dobije rastvor 4 (primer 3, Mw=3.03 kD, Mn=1.19kD) u ukupnoj koncentraciji CHO od 6.75%M, i osmolalitetom 329 mOsmol/kg, i primenjen je na zečjem modelu opisanom od strane Leypoldt et al. (2013, PDI Vol.33, pp 124-131), u poređenju sa komercijalnim Extraneal@ koji se sastoji iz 7.5% Ikodekstrina.6 zečeva je razdvojeno u dve grupe A i B. Dva rastvora su ispitana u obe grupe Vremena zadržavanja peritonealne dijalize variraju od manje od 2 h.

[0212] Leypoldt et al. su izračunali ultrafiltraciju nakon pojedinačnog zadržavanja od 240 minuta, korekcijom za zapreminu mirovanja sa fluorescentnim markerom zapremine. Umesto toga, izveli smo 5 zadržavanja dnevno tokom 3, 30, 60, 120 i 240 minuta. 3 minutna zadržavanja služila su kao zadržavanja pre-ispiranja da bi se zauzela zapremina koja ne može da se dobije iz peritoneuma u jednom zadržavanju, i da se garantuje da je samo sveža PD tečnost prisutna u peritoneumu za 30 minutno zadržavanje. Dalja zadržavanja su vršena uzastopno tokom dana. Na kraju svakog zadržavanja, dobijen je dijalizat, i izmeren je da se uspostavi zapremina dijalizata i da se izračuna zapremina neto ultrafiltracije. Uzorci svakog dijalizata su podneti za merenje ukupnih CHO koncentracija. Postupci za CHO kvantifikaciju su kao što je opisano u primeru 2. Sve zajedno 6 zečeva je izloženo dijalizi u poređenju sa eksperimentalnim dijaliznim rastvorom koji odgovara ovom pronalasku sa Ikodekstrinom. 3 zeca su počela sa rastvorom koji se ispituje druga 3 zeca su počela sa kontrolnim rastvorom Ikodekstrina. Nakon dijalize od 2 dana, zečevima je dozvoljeno da se oporave dva dana, pre nego što se prebace redom na drugi dijalizni rastvor. Sveukupno je izvedeno 96 dijaliznih zadržavanja, 16 zadržavanja na svakom zecu. Mi nismo uočili razliku zapremina zadržavanja u zavisnosti od toga sa kojim rastvorom je zec počeo. Za statističku procenu primenili smo jednosmerni t-test sa nezavisnim varijansama za obe ispitivane grupe. Svako zadržavanje je posmatrano kao nezavisni događaj i nije bilo korekcije za višestruko izvedeno testiranje. Tabela 17 pokazuje rezultate za zapremine neto ultrafiltracije (u ml) za svako zadržavanje. (* statistička značajnost na < 5%).

4

Tabela 17: NUF poređenja u različitim vremenima zadržavanja.

NUF (ml) NUF (ml) pval

Test Rast.4 Ikodekstrin

30 min 9 (±18) -2 (±6) 0.063

60 min 34 (±13) 12 (±8) 0.001*

120 min 46 (±13) 13 (±14) 0.002*

240 min 50 (±8) 28 (±21) 0.011*

[0213] Srednje vrednosti apsorpcija CHO i odnosi NUF/CHOabs su izračunate u tabeli 18

Tabela 18: Srednja vrednost CHO aporpcije i izračunavanja NUF/CHO odnosa, poređenjem 2 Rastvora u različitim vremenima zadržavanjima.

NUF(ml) NUF (ml) CHOabs. CHOabs. NUF/CHO NUF/CHO Test rast.4 Ico Test (g) Ico (g) Test Ico 30 min 9 -2 3.88 3.69 2.4 -0.5

60 min 34 12 4.18 3.58 8.1 3.3

120 min 46 13 5.15 4.78 9.0 2.7

240 min 50 28 5.85 4.75 8.6 5.9

[0214] U suštini, pronađeno je:

- srednja vrednost NUF od 9.3ml/120ml za rastvor na osnovu ovog pronalaska, nakon 30 minuta zadržavanja, u odnosu na -2 ml/120ml za Extraneal.

- srednja vrednost NUF od 34ml/120ml za našu kompoziciju nakon 60 minuta zadržavanja, u odnosu na 12.3ml/120ml za Extraneal.

- srednja vrednost NUF od 46ml/120ml za našu kompoziciju nakon 120 minuta zadržavanja, u odnosu na 13ml/120ml za Extraneal.

- srednja vrednost NUF od 50ml/120ml za našu kompoziciju nakon 240 minuta zadržavanja, u odnosu na 28ml/120ml za Extraneal.

[0215] Ovi rezultati su bili veoma iznenađujući za nas. Na osnovu podataka prijavljenih od strane Leypoldt et al. očekivali smo NUF vrednosti oko 50ml/120ml za Ekstraneal ba 20 min. Najverovatnije manje razlike u realizaciji modela, činjenica da smo radili sa 4 stvarna zadržavanja tokom dana, umesto jednog zadržavanja, i samo smo uzeli u obzir zapreminu dobijenu od zečeva, bez korekcija za preostale zapremine nakon zadržavanja, što čini ovu razliku. Sa druge strane preostale zapremine bi trebalo da budu manje pitanje u našoj studiji s obzirom da smo vršili brojna zadržavanja tokom dana. Osim toga, srazmerno veća performansa naše kompozicije u odnosu na Ikodekstrin u svim vremenskim tačkama, ali drastičnija u vremenskim tačkama 60, 120 i 240 ovog modela, odgovara kraćim zadržavanjima kod ljudi, daleko je premašila naša očekivanja. Model ukazuje da naše kompozicije, čak i u nižim koncentracijama u odnosu na one koje su primenjene u ovom eksperimentu na životinjama, bi bili veoma efikasni osmotski pokretači za bilo koju medicinsku primenu generalno i specifično za peritonealnu dijalizu.

[0216] Dalje, odnos NUF/ CHO abs. je veći za ispitivani rastvor u svakoj vremenskoj tački. Još važnije je da su tri najbolje vrednosti za ovaj odnos sve za rastvor koji se ispituje, događaj na 240 min, koji je bio prethodno karakterisan da odgovara dugom zadržavanju.

Claims (21)

Patentni zahtevi

1. Kompozicija, koja se sastoji iz:

a) jedinjenja koje je izabrano iz grupe koju čine maltoza, glicerol, aminokiselina, oligopeptid, ili smeše jednog ili više navedenih, čiji je sadržaj od 5 do 75 mas-% ukupne mase od a)-d), b) glukoze čiji je sadržaj manji od 1/2 količine pod a), i ukupni sadržaj manji od 5 mas-% u odnosu na ukupnu masu pod a)-d),

c) molekuli glukana od DP 3 i DP 4, uzeti zajedno, čiji je sadržaj manji od 1/2 sadržaja pod a), d) molekuli glukana od DP>4 čiji sadržaj daje 100 mas-% zajedno sa a), b) i c), pri čemu

- molekuli glukana od DP>10 su prisutni u količini od 15-80 mas-% u odnosu na ukupnu masu pod a)-d),

- molekuli glukana od DP>24 su prisutni u količini od 2-60 mas-% u odnosu na ukupnu masu pod a)-d),

- molekuli glukana od DP>55 su prisutni u količini manjoj od 15 mas-% u odnosu na ukupnu masu pod a)-d).

2. Kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu

- prosečna molekulska masa pod a)-d), uzeta zajedno, je Mw 0.8 - 15 kD i

- broj prosečne molekulske mase pod a)-d), uzet zajedno, je Mn 0.2 - 3kD.

3. Kompozicija prema zahtevu 1 ili 2, gde molekuli glukana DP>111 su prisutni u količini manjoj od 1.5 mas-%.

4. Kompozicija prema jednom ili više od prethodnih zahteva, gde

molekuli glukana od DP>246 su prisutni u količini manjoj od 0.6 mas -%.

5. Kompozicija prema jednom ili više od prethodnih zahteva, gde

molekuli glukana od DP>10 su prisutni u količini od 20-80 mas-%.

6. Kompozicija prema jednom ili više od prethodnih zahteva, u kojoj su molekuli glukana od DP>10 prisutni u količini od 35-80 mas-%.

7. Kompozicija prema jednom ili više od prethodnih zahteva, koja se sastoji iz glukoze čiji sadržaj je manji od 1/3 sadržaja pod a).

8. Kompozicija prema jednom ili više od prethodnih zahteva, koja se sastoji iz glukoze čiji sadržaj je od najmanje 0.1 mas-%.

9. Kompozicija prema jednom ili više od prethodnih zahteva, koja se sastoji iz molekula glukana od DP 3 i DP 4, uzetih zajedno, čiji je sadržaj manji od 1/3 sadržaja pod a).

10. Kompozicija prema jednom ili više od prethodnih zahteva, koja se sastoji iz molekula glukana od DP 3 i DP 4, uzetih zajedno, čiji je sadržaj od najmanje 0.1 mas-%.

11. Kompozicija prema jednom ili više od prethodnih zahteva, koja se sastoji iz jedinjenja pod a), ili smeše jedinjenja pod a) čjii je sadržaj od 8 do 65 mas-%.

12. Kompozicija prema jednom ili više od prethodnih zahteva, koja se sastoji iz molekula glukana od DP>4 čiji je sadržaj veći od 16 mas-% u odnosu na ukupnu masu pod a)-d).

13. Kompozicija prema jednom ili više od prethodnih zahteva, u kojoj su molekuli glukana derivatizovani.

14. Kompozicija prema jednom ili više od prethodnih zahteva, u kojoj komponenta pod a) je maltoza, glicerol, oligopeptid, ili smeša jednog ili više njih.

15. Kompozicija prema jednom ili više od prethodnih zahteva, u kojoj sadržaj molekula glukana od DP 3 i DP 4, uzet zajedno, je manji od 15 mas-% u odnosu na ukupnu masu pod a)-d).

16. Tečna vodena kompozicija, koja se sastoji iz kompozicije prema jednom ili više od zahteva 1-15 i vode.

17. Tečna vodena kompozicija prema zahtevu 16, koja ima osmolalnost od 280 do 450 mosm/kg.

18. Kompozicija prema jednom ili više od zahteva 1-15, ili tečna vodena kompozicija prema jednom ili više od zahteva 16-17 za upotrebu kao lek ili za upotrebu u terapiji.

19. Kompozicija prema jednom ili više od zahteva 1-15, ili tečna vodena kompozicija prema jednom ili više od zahteva 16-17 za upotrebu kao

- peritonealna terapeutska tečnost ili rastvor,

- tečnost ili rastvor za dijalizu, posebno tečnost ili rastvor za peritonealnu dijalizu

- gastroenterološki rastvor, kao što su rastvori za čišćenje digestivnog trakta,

- nutritivni rastvor

- nutritivna infuzija,

- rastvor za davanje leka

- detoksifikujući rastvor

- fiziološka zamena ili aditivni preparat, posebno za fiziološke telesne tečnosti, određenije kao zamena ili dodatak krvi, plazmi, serumu, ili intestinalnim telesnim tečnostima

- rastvor za smanjenje adhezije nakon operacije,

- rastvor za klizmu,

- laksativ,

- osmotsko sredstvo, posebno osmotski pokretač

- dijetetik za infante

- sredstvo sa smanjenom citotoksičnosti

ili u tretmanu bubrežnih bolesti.

20. Postupak za dobijanje tečne vodene kompozicije prema zahtevu 16 ili 17 ili kompozicije prema jednom ili više zahteva 1-15, koja se sastoji iz

- dobijanja vodenog rastvora skroba, sa sadržajem čvrste supstance od 10 mas-% do 60 mas-%; - želatinizacije, tretiranjem navedenog rastvora uzastopno sa specifičnom kombinacijom enzima izabranih iz amiloglukozidaze i/ili amilaze,

- prečišćavanja rastvora,

- frakcionisanja rastvora na takav način da se eliminišu ili smanje frakcije saharida molekulske mase koji imaju molekulsku masu veću od 40000 D, i za oporavak ostalih frakcija,

- dodavanja jedinjenja koje je izabrano iz grupe koja se sastoji iz maltoze, glicerola, aminokiseline, oligopeptida, ili smeše jednog ili više od navedenih, i po potrebi glukoze

gde je dobijena kompozicija kao što je definisano u jednom ili više od zahteva 1-15 ili tečna kompozicija kao što je definisano u jednom ili više od zahteva 16-17.

21. Kontejner ili kit koji se sastoji iz bar jednog kompartmenta, koji sadrži tečnu vodenu kompoziciju prema bilo kom od zahteva 16-17 ili kompoziciju prema bilo kom od zahteva 1-15.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5