RS61773B1 - Kristalni oblici antagonista androgenog receptora, postupak njihove pripreme i upotrebe - Google Patents

Description

Opis

OBLAST TEHNIKE

[0001] Predmetno obelodanjenje se odnosi na oblast farmaceutske kristalne tehnologije, posebno na nove kristalne oblike leka u vidu antagonista androgenog receptora, postupke njihove pripreme i upotrebe.

STANJE TEHNIKE

[0002] Rak prostate postao je važna bolest koja ugrožava zdravlje muškaraca. Njegova stopa incidencije je veća u zapadnim zemljama i pokazuje trend rasta iz godine u godinu. Rast broja pacijenata sa rakom prostate poslednjih godina ubrzan je u azijskim zemljama sa nižom stopom morbiditeta u prošlosti. Uobičajeni postupci za klinički tretman raka prostate su hirurška resekcija, terapija zračenjem i endokrinska terapija blokiranja androgena. Androgen je usko povezan sa rastom prostate i pojavom raka prostate. Stoga je endokrinska terapija postala efikasan način tretmana raka prostate. Endokrinska terapija uključuje orhiektomiju, terapiju estrogenom, terapiju analognu hormona koji oslobađa gonadotropin, terapiju antagonista hormona koji oslobađa gonadotropin, terapiju antagonistima androgena itd., gde je terapija antagonistima androgena jedan od primarnih postupaka za klinički tretman raka prostate, koja se može sama koristiti za tretman rak prostate u ranoj fazi, ili služiti kao pomoćna terapija uz hirurški zahvat. Androgeni receptori, kao ciljevi za biološkog efekta androgena, igraju važnu ulogu u oblasti b0iomedicinskih istraživanja.

[0003] Klinička ispitivanja su pokazala da egzogeni androgen kod pacijenata sa rakom prostate može dovesti do pogoršanja stanja pacijenta; suprotno tome, ako se testisi uklone i nivo androgena kod pacijenta smanji, stanje se olakšava, što ukazuje da androgen igra važnu ulogu u razvoju raka prostate. Prema teoriji receptora, androgen se mora vezati za androgeni receptor (AR) kako bi izazvao naknadne fiziološke i patološke efekte, što je osnova za primenu antagonista androgenih receptora (AR) u tretmanu raka prostate. In vitro eksperimenti su pokazali da AR antagonisti mogu inhibirati proliferaciju ćelija prostate i promovisati apoptozu. U zavisnosti od svoje hemijske strukture, AR antagonist se može klasifikovati na steroidne AR antagoniste i nesteroidne AR antagoniste. Nesteroidni lekovi imaju bolju antiandrogenu aktivnost i nemaju hormonske neželjene efekte steroida, pa su pogodniji za tretman raka prostate.

[0004] ODM-201 (BAY-1841788) je nesteroidni oralni antagonist androgenih receptora (AR), koji se klinički koristi za tretman raka prostate. Afinitet vezivanja ODM-201 za AR je visok, sa Ki = 11 nM i IC50 = 26 nM. Ki je konstanta disocijacije između ODM-201 i AR kompleksa. Što je vrednost manja, to je afinitet jači. IC50 (polovina maksimalne inhibitorne koncentracije) odnosi se na izmerenu polu-inhibitornu koncentraciju, koja predstavlja koncentraciju leka koja je potrebna za 50% inhibicije in vitro, i što je niža vrednost, to je jača inhibitorna sposobnost leka. Pored toga, ODM-201 ne prelazi krvno-moždanu barijeru, što može smanjiti neurološke neželjene efekte kao što je epilepsija. Bayer je u kliničkim ispitivanjima potvrdio efikasnost i sigurnost ODM-201, pokazujući njegov potencijal za tretman raka prostate.

[0005] Hemijski naziv za ODM-201 je N-((S)-1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-3-(1-hidroksietil-1H-pirazol-5-karboksamid. Stručnjacima je poznato da ovo hemijsko ime ukazuje na tautomer: N-((S)-1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-5-(1-hidroksietil)-1H-pirazol-3-karboksamid, CAS broj: 1297538-32-9, a struktura je prikazana na naredni način:

[0006] Različiti kristalni oblici čvrstih hemijskih lekova mogu dovesti do razlika u njihovoj rastvorljivosti, stabilnosti, protočnosti i kompresibilnosti, što utiče na sigurnost i efikasnost farmaceutskih proizvoda koji sadrže jedinjenja (pogledati K. Knapman, Modern Drug Discovery, 3, 53-54,57,2000.), što rezultuje razlikama u kliničkoj efikasnosti. Obelodanjenje novih kristalnih oblika (uključujući anhidrate, hidrate, solvate, itd.) aktivnih farmaceutskih sastojaka može leku pružiti prednosti prerade i bolja fizička i hemijska svojstva kao što su bolja bioraspoloživost, bolja stabilnost skladištenja, lakoća obrade i lakoća prečišćavanja. Neki novi kristalni oblici mogu poslužiti kao međukristalni oblici kako bi se olakšala transformacija čvrstog stanja u željene oblike. Novi polimorfi sirovina mogu poboljšati performanse leka i pružiti više čvrstih stanja u formulaciji.

[0007] Patent CN102596910B i prijava patenta WO2012/143599 obelodanjuju pripremu ODM-201, ali ne obelodanjuju nikakve informacije o kristalnom obliku. WO2016120530A1 obelodanjuje kristalni oblik I od ODM-201 predstavljen formulom (I) (CAS broj: 1297538-32-9), kristalni oblik I' od ODM-201 predstavljen formulom (la) (CAS broj: 1976022-48-6) i kristalni oblik I'' ODM-201 predstavljen formulom (Ib) (CAS broj: 1976022-49-7). Expert Rev. Anticancer Ther.15 (9), (2015) izveštava da se ODM-201 predstavljen formulom (I) sastoji od dijastereomera (Ia) i (Ib) u odnosu 1:1. Prijavljen je samo kristalni oblik I od ODM-201.

[0008] Međutim, kristalni oblik I ima malu rastvorljivost i visoku higroskopnost, a za pripremu kristalnog oblika I potrebna je upotreba visoko toksičnog rastvarača acetonitrila. Acetonitril je kancerogen za životinje i rastvarač je klase 2 koji treba kontrolisati tokom faze razvoja procesa. Postupak pripreme kristalnog oblika I je relativno složen. Ciklus pripreme je dug i u procesu je potrebno zagrevanje. Tako se povećavaju troškovi industrijske pripreme, što je nepovoljno za industrijsku proizvodnju. Kako bi se prevazišli gore navedeni nedostaci, još uvek postoji potreba u struci da se sistematski razvijaju drugi kristalni oblici od ODM-201 formule (I), da se pojednostavi postupak pripreme, da se ostvari farmakološki razvoj i potencijal oslobađanja, i da se promoviše priprema bolje formulacije koja sadrži aktivni farmaceutski sastojak.

[0009] Pronalazači su otkrili kristalni Oblik B i kristalni Oblik C predmetnog obelodanjenja kroz eksperimente i otkrili da kristalni Oblik B i kristalni Oblik C predmetnog obelodanjenja imaju bolja svojstva od stanja tehnike. Rastvaranje je preduslov za apsorpciju leka, i povećana rastvorljivost će pomoći da se poveća biološka raspoloživost leka i time poboljša sposobnost leka. U poređenju sa stanjem tehnike, kristalni Oblik B i kristalni Oblik C predmetnog obelodanjenja imaju veću rastvorljivost i povoljni su za razvoj leka. Kristalni Oblik B i kristalni Oblik C predmetnog pronalaska takođe imaju nižu higroskopnost od stanja tehnike. Hidroskopni oblik kristala leka ima promene u težini usled adsorpcije više vode, tako da određivanje sadržaja kristalne komponente supstance leka nije lako. Pored toga, kristalni oblik supstance leka apsorbuje vodu i stvoriće se grudvice usled velike higroskopnosti, što utiče na raspodelu njihove veličine u procesu formulacije i na uniformnost supstance leka u leku, utičući tako na rastvaranje i bioraspoloživost leka. Kristalni Oblik B i kristalni Oblik C predmetnog obelodanjenja imaju suštinski nepromenjen sadržaj vlage pod različitim uslovima vlažnosti i prevazilaze nedostatke uzrokovane visokom higroskopnošću, što je povoljnije za dugoročno skladištenje leka i smanjuje troškove skladištenja materijala i kontrole kvaliteta.

[0010] Dalje, kristalni Oblik B i kristalni Oblik C od ODM-201 predstavljeni formulom (I) pruženi predmetnim pronalaskom imaju dobru stabilnost, odličnu protočnost, optimalnu veličinu čestica sa ravnomernom raspodelom. Rastvarač korišćen u pripremi kristalnog Oblika B i kristalnog Oblika C predmetnog pronalaska ima nižu toksičnost, što pogoduje zelenoj industrijskoj proizvodnji. Izbegava se farmaceutski rizik koji donosi ostatak toksičnog rastvarača i to je povoljnije za pripremu leka. Postupci novih kristalnih oblika pruženi u predmetnom obelodanjenju su jednostavni sa kratkim periodom pripreme i bez zagrevanja. Ovo je povoljno za kontrolu troškova u proizvodnji. Kristalni Oblik B i kristalni Oblik C predmetnog obelodanjenja pružaju novi i bolji izbor za pripremu farmaceutskih formulacija koje sadrže ODM-201, i od velikog su značaja za razvoj lekova.

SAŽETAK

Problemi koje treba rešiti predmetnim obelodanjenjem

[0011] Glavni cilj predmetnog obelodanjenja je da pruži nove kristalne oblike od ODM-201, kao i postupke za njihovu pripremu i upotrebu.

Rešenja data u predmetnom obelodanjenju za rešavanje gore navedenih problema [0012] Prema cilju predmetnog obelodanjenja, pružen je kristalni Oblik B od ODM-201 predstavljen formulom (I) (u daljem tekstu Oblik B).

[0013] Uzorak rendgenske difraktometrije praha Oblika B pokazuje karakteristične vrhove pri 2teta vrednostima od 16,2° ± 0,2°, 9,0° ± 0,2° i 22,5° ± 0,2° uz upotrebu CuKα zračenja.

[0014] Dalje, uzorak rendgenske difraktometrije praha Oblika B pokazuje 1 ili 2 ili 3 karakteristična vrha pri 2teta vrednostima od 24,7° ± 0,2°, 11,9° ± 0,2° i 18,1° ± 0,2°.

Poželjno, uzorak rendgenske difraktometrije praha Oblika B pokazuje 3 karakteristična vrha pri 2teta vrednostima od 24,7° ± 0,2°, 11,9° ± 0,2° i 18,1° ± 0,2°.

[0015] Dalje, uzorak rendgenske difraktometrije praha Oblika B pokazuje 1 ili 2 ili 3 karakteristična vrha pri 2teta vrednostima od 14,7° ± 0,2°, 23,5° ± 0,2° i 27,8° ± 0,2°.

Poželjno, uzorak rendgenske difraktometrije praha Oblika B pokazuje 3 karakteristična vrha pri 2teta vrednostima od 14,7° ± 0,2°, 23,5° ± 0,2° i 27,8° ± 0,2°.

[0016] U poželjnom otelotvorenju, rendgenska difraktometrija praha Oblika B pokazuje karakteristične vrhove pri 2teta vrednostima od 16,2° ± 0,2°, 9,0° ± 0,2°, 22,5° ± 0,2°, 24,7° ± 0,2°, 11,9° ± 0,2°, 18,1° ± 0,2°, 14,7° ± 0,2°, 23,5° ± 0,2° i 27,8° ± 0,2°.

[0017] Bez ikakvih impliciranih ograničenja, uzorak rendgenske difraktometrije praha Oblika B suštinski je prikazan na Slici 1.

[0018] U skladu sa ciljem predmetnog obelodanjenja, takođe je pružen postupak pripreme Oblika B. Postupak obuhvata: 1) rastvaranje ODM-201 u alkoholu ili ketonu ili mešanom rastvaraču alkohola i ketona, zatim dodavanje vode kapanjem kao anti-rastvarača dok se ne nataloži čvrsta supstanca; ili 2) Rastvaranje ODM-201 u mešovitim rastvaračima halogeniranog ugljovodonika i alkohola ili mešanih rastvarača etra i vode na sobnoj temperaturi, isparavanjem bistrog rastvora na sobnoj temperaturi dok se ne nataloži čvrsta supstanca.

[0019] Gde:

Navedeni alkohol je metanol, etanol ili smeša metanola i etanola,

Poželjno je da je navedeni alkohol metanol;

Pomenuti halogenirani ugljovodonik je hlorovani alkan;

Poželjno je da je navedeni hlorovani ugljovodonik dihlorometan;

Navedeni ketonski rastvarač je zasićeni alifatični keton;

Poželjno je da je navedeni keton aceton;

Navedeni etar je ciklični etar;

Poželjno je da je navedeni etar tetrahidrofuran;

Poželjno je da temperatura reakcije ili radna temperatura iznosi 10-40°C, još poželjnije to je sobna temperatura;

Poželjno je da vreme kristalizacije iznosi 36-72 sata, još poželjnije 48 sati.

[0020] Prema cilju predmetnog obelodanjenja, pružen je kristalni Oblik C od ODM-201 predstavljen formulom (I) (u daljem tekstu Oblik C).

[0021] Uzorak rendgenske difraktometrije praha Oblika C pokazuje karakteristične vrhove pri 2teta vrednostima od 9,4° ± 0,2°, 14,1° ± 0,2° i 12,1° ± 0,2° uz upotrebu CuKα zračenja.

[0022] Dalje, uzorak rendgenske difraktometrije praha Oblika C pokazuje 1 ili 2 ili 3 karakteristična vrha pri 2teta vrednostima od 15,1° ± 0,2°, 15,8° ± 0,2° i 19,9° ± 0,2°.

Poželjno, uzorak rendgenske difraktometrije praha Oblika C pokazuje 3 karakteristična vrha pri 2teta vrednostima od 15,1° ± 0,2°, 15,8° ± 0,2° i 19,9° ± 0,2°.

[0023] Dalje, uzorak rendgenske difraktometrije praha Oblika C pokazuje karakteristični vrh pri 2teta vrednostima od 23,7° ± 0,2°.

[0024] U poželjnom otelotvorenju, rendgenska difraktometrija praha Oblika C pokazuje karakteristične vrhove pri 2teta vrednostima od 9,4° ± 0,2°, 14,1° ± 0,2°, 12,1° ± 0,2°, 15,1° ± 0,2°, 15,8° ± 0,2°, 19,9° ± 0,2° i 23,7° ± 0,2°.

[0025] Bez ikakvih impliciranih ograničenja, uzorak rendgenske difraktometrije praha Oblika C je suštinski kao što je prikazano na Slici 8.

[0026] U skladu sa ciljem predmetnog obelodanjenja, takođe je pružen postupak pripreme Oblika C. Postupak obuhvata, ali nije ograničen na: dodavanje ODM-201 u sistem mešanja sirćetne kiseline i drugih organskih rastvarača pri određenom zapreminskom odnosu i zagrevanje na određenu temperaturu, praćeno hlađenjem i kristalizacijom.

[0027] Gde:

Navedeni drugi organski rastvarači uključuju izopropanol, metil terc-butil etar, toluen i etil acetat.

Poželjno je da je navedeni drugi organski rastvarač izopropanol ili metil terc-butil etar;

Navedena temperatura zagrevanje uključuje 40-60°C, poželjno je da temperatura grejanja iznosi 50°C;

Navedeni odnos zapremine uključuje 2:1-1:2;

[0028] U postupku pripreme Oblika B i Oblika C predmetnog obelodanjenja:

Navedena ODM-201 slobodna baza ili ODM-201 se odnosi na čvrsti, polučvrsti oblik voska ili ulja jedinjenja formule (I).

Navedena „sobna temperatura“ nije specifična temperaturna vrednost i odnosi se na temperaturni raspon od 10-30°C.

Navedeno „isparavanje“ postiže se upotrebom konvencionalnog postupka u oblasti. Na primer, sporo isparavanje je zaptivanje kontejnera zaptivnim filmom i probijanje rupa za isparavanje; brzo isparavanje je ostavljanje otvorene posude radi isparavanja.

[0029] U predmetnom obelodanjenju, „kristal“ ili „kristalni oblik“ se odnosi na kristal ili kristalni oblik koji je identifikovan ovde prikazanim uzorkom rendgenske difraktometrije. Stručnjaci mogu da razumeju da se ovde mogu okarakterisati fizičko-hemijska svojstva o kojima se ovde raspravlja, gde eksperimentalne greške zavise od uslova instrumenta, procesa uzorkovanja i čistoće uzoraka. Konkretno, stručnjaci generalno znaju da uzorak rendgenske difraktometrije obično varira u zavisnosti od uslova eksperimenta. Neophodno je istaći da relativni intenzitet difrakcionih vrhova u uzorku rendgenske difraktometrije takođe može varirati u zavisnosti od uslova eksperimenta; stoga se redosled intenziteta difrakcionih vrhova ne može smatrati jedinim ili odlučujućim faktorom. Zapravo, relativni intenzitet difrakcionih vrhova u uzorku rendgenske difraktometrije praha povezan je sa poželjnom orijentacijom kristala, i ovde prikazani intenziteti difrakcionih vrhova su ilustrativni i nisu namenjeni za apsolutno poređenje. Pored toga, eksperimentalna greška ugla difrakcionog vrha je obično 5% ili manje, i grešku ovih uglova takođe treba uzeti u obzir, i obično je dozvoljena greška od ± 0,2°. Pored toga, zbog eksperimentalnih faktora kao što je debljina uzorka, dešava se celokupan pomak difrakcionog vrha i obično je dozvoljen određeni pomak. Stoga će stručnjaci razumeti da kristalni oblik predmetnog obelodanjenja ne mora nužno da ima potpuno isti uzorak rendgenske difraktometrije kao što ga ima ovde prikazan primer. Kako se ovde koristi, „isti XRPD uzorak“ ne znači apsolutno isti, jer se isti položaji vrhova mogu razlikovati za ± 0,2°, dok intenzitet vrha omogućava izvesnu varijabilnost. Bilo koji kristalni oblici čiji uzorci rendgenske difraktometrije imaju iste ili slične karakteristične vrhove treba da budu u okviru predmetnog obelodanjenja. Stručnjaci mogu uporediti uzorke prikazane u predmetnom obelodanjenju sa uzorcima nepoznatog kristalnog oblika kako bi identifikovali da li ove dve grupe uzoraka odražavaju iste ili različite kristalne oblike.

[0030] „Kristalni oblik“ i „polimorf“ i drugi srodni izrazi koriste se u predmetnom obelodanjenju da označe da čvrsto jedinjenje postoji u specifičnom kristalnom stanju u kristalnoj strukturi. Razlika u fizičkim i hemijskim svojstvima polimorfa može se odraziti na stabilnost skladištenja, kompresibilnost, gustinu, brzinu rastvaranja i slično. U ekstremnim slučajevima, razlike u rastvorljivosti ili brzini rastvaranja mogu prouzrokovati neefikasnost leka, pa čak i toksičnost.

[0031] U nekim otelotvorenjima, Oblik B ili Oblik C predmetnog obelodanjenja su čisti i suštinski bez bilo kojih drugih kristalnih oblika. U predmetnom obelodanjenju, izraz „suštinski bez“ kada se koristi za opisivanje novog kristalnog oblika, znači da je sadržaj ostalih kristalnih oblika u novom kristalnom obliku manji od 20% (tež./tež.), Konkretno manje od 10% (tež./tež.), tačnije manje od 5% (tež./tež.) i tačnije manje od 1% (tež./tež.).

[0032] Treba imati na umu da se numeričke vrednosti i numerički rasponi navedeni u predmetnom obelodanjenju ne smeju tumačiti tako usko kao numerička vrednost ili numerički raspon sami po sebi. Stručnjaci će razumeti da se oni mogu razlikovati u zavisnosti od specifičnog tehničkog okruženja bez odstupanja od duha obelodanjenja. Na osnovu principa, postoje kolebanja oko određenih numeričkih vrednosti. U predmetnom obelodanjenju, takav plutajući raspon koji mogu predvideti stručnjaci često se izražava izrazom „približno“.

Povoljan efekat

[0033] Oblik B i Oblik C predmetnog obelodanjenja imaju naredne prednosti u poređenju sa stanjem tehnike:

Oblik B i Oblik C predmetnog obelodanjenja imaju porast težine od 1,07% i 0,93% pri 80% relativne vlažnosti (RH), respektivno. Oblik B i Oblik C su blago higroskopni. U poređenju sa stanjem tehnike, kristalni oblici predmetnog obelodanjenja imaju nižu higroskopnost. Usled niske higroskopnosti, mogu se izbeći nestabilnost tokom pripreme i/ili skladištenja leka i neobradivost formulacije koja je izazvana spoljnim faktorima kao što je vlaga u okruženju. Niska higroskopnost je pogodna za tačnu kvantifikaciju, kao i kasniji transport i skladištenje leka.

[0034] Kao što se može videti iz testa stabilnosti, Oblik B predmetnog obelodanjenja je fizički stabilan pod uslovima od 25°C/60% RH i 40°C/75% RH tokom 3 meseca. Prema tome, Oblik B predmetnog obelodanjenja ima dobru stabilnost, što je povoljno za postupak skladištenja i formulacije leka.

[0035] U poređenju sa kristalnim oblikom I koji je obelodanjen u stanju tehnike WO2016120530A1, Oblik B i Oblik C predmetnog obelodanjenja mogu značajno poboljšati rastvorljivost, doprinoseći time povećanju bioraspoloživosti leka.

[0036] Oblik B predmetnog obelodanjenja ima užu raspodelu veličine čestica i manju veličinu čestica od kristalnog oblika I. Njegova jednolična veličina čestica pomaže pojednostavljenju naknadne obrade postupka formulacije, kao što je smanjenje mlevenja kristala, ušteda troškova, smanjenje rizika od promene kristalnosti i transformacije kristala tokom mlevenja i poboljšanje kontrole kvaliteta. Uža raspodela veličine čestica poboljšava uniformnost komponenti supstance leka u formulaciji i smanjuje varijabilnost u različitim serijama kako bi se postiglo ujednačenije rastvaranje. Njegova manja veličina kristalnih čestica može povećati specifičnu površinu supstance leka i poboljšati brzinu rastvaranja leka, olakšavajući tako apsorpciju leka i dalje poboljšavajući bioraspoloživost leka.

[0037] Oblik C predmetnog obelodanjenja ima bolju stabilnost mlevenja od kristalnog oblika I stanja tehnike. U procesu formulacije često su potrebni mlevenje i usitnjavanje supstance leka. Bolja mehanička stabilnost može smanjiti rizik od promene kristalnosti supstance leka tokom procesa formulacije.

[0038] Dalje, predmetno obelodanjenje pruža farmaceutski sastav koji sadrži terapeutski i/ili profilaktički efikasnu količinu Oblika B, Oblika C ili njihovih kombinacija i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač ili ekscipijens.

1

[0039] Dalje, predmetno obelodanjenje pruža upotrebu Oblika B i Oblika C od ODM-201 ili njihovih kombinacija za pripremu lekova antagonista androgenih receptora.

[0040] Dalje, predmetno obelodanjenje pruža upotrebu Oblika B i Oblika C od ODM-201 ili njihovih kombinacija za pripremu lekova za tretman raka.

[0041] Dalje, predmetno obelodanjenje pruža upotrebu Oblika B i Oblika C od ODM-201 ili njihovih kombinacija za pripremu lekova za tretman raka prostate.

[0042] Nove kristalni oblici Oblik B ili Oblik C od ODM-201 koje pruža predmetno obelodanjenje imaju naredne prednosti: niska higroskopnost, dobra stabilnost, odlična protočnost, dobra stabilnost pri mlevenju, optimalna veličina čestica sa ravnomernom raspodelom i veća rastvorljivost u poređenju sa stanjem tehnike.

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0043]

Slika 1 prikazuje XRPD uzorak Oblika B prema primeru 1.

Slika 2 prikazuje XRPD uzorak Oblika B prema primeru 2.

Slika 3 prikazuje DSC krivu Oblika B prema primeru 2.

Slika 4 prikazuje TGA krivu Oblika B prema primeru 2.

Slika 5 prikazuje XRPD uzorak Oblika B prema primeru 3.

Slika 6 prikazuje a<1>H NMR spektar Oblika B prema primeru 3.

Slika 7 prikazuje XRPD uzorak Oblika B prema primeru 4.

Slika 8 prikazuje XRPD uzorak Oblika C prema primeru 5.

Slika 9 prikazuje XRPD uzorak Oblika C prema primeru 6.

Slika 10 prikazuje DVS grafikon Oblika B.

Slika 11 prikazuje XRPD uzorak Oblika B pre i posle DVS testa (gore: XRPD uzorak posle DVS, dole: XRPD uzorak pre DVS).

Slika 12 prikazuje DVS grafikon Oblika C.

Slika 13 prikazuje preklapanje XRPD uzorka Oblika C pre i posle DVS testa (gore: XRPD uzorak posle DVS, dole: XRPD uzorak pre DVS).

Slika 14 prikazuje DVS grafikon kristalnog oblika I stanja tehnike.

Slika 15 prikazuje XRPD uzorak Oblika B pre i posle čuvanja na 25°C/60% RH (gore: XRPD uzorak nakon čuvanja na 25°C/60% RH, dole: XRPD uzorak pre čuvanja na 25°C/60% RH).

Slika 16 prikazuje XRPD uzorak Oblika B pre i posle čuvanja na 40°C/75% RH (gore: XRPD uzorak nakon čuvanja na 40°C/75% RH, dole: XRPD uzorak pre čuvanja na 40°C/75% RH).

Slika 17 prikazuje XRPD uzorak Oblika C pre i posle čuvanja na 25°C/60% RH (gore: XRPD uzorak nakon čuvanja na 25°C/60% RH, dole: XRPD uzorak pre čuvanja na 25°C/60% RH).

Slika 18 prikazuje sliku raspodele veličine čestica Oblika B.

Slika 19 prikazuje sliku raspodele veličine čestica kristalnog oblika I u WO2016120530A1. Slika 20 prikazuje preklapanje XRPD uzorka Oblika C pre i posle mlevenja (gore: XRPD uzorak posle mlevenja, dole: XRPD uzorak pre mlevenja).

Slika 21 prikazuje preklapanje XRPD uzorka kristalnog oblika I u WO2016120530A1 pre i posle mlevenja (gore: XRPD uzorak posle mlevenja, dole: XRPD uzorak pre mlevenja).

DETALJAN OPIS OBELODANJENJA

[0044] Predmetno obelodanjenje je dalje ilustrovano narednim primerima koji detaljno opisuju pripremu i upotrebu kristalnih oblika obelodanjenja. Stručnjacima je očigledno da se mnoge promene u materijalima i postupcima mogu izvršiti bez odstupanja od obima obelodanjenja.

[0045] Instrumenti i postupci koji se koriste za prikupljanje podataka:

Uzorak rendgenske difraktometrije praha u predmetnom obelodanjenju dobijen je pomoću Panalytical Empyrean rendgenskog difraktometra praha. Parametri postupka rendgenske difraktometrije praha predmetnog obelodanjenja bili su naredni:

Rendgenska refleksija: Cu, Kα

Kα1 (Å): 1,540598; Kα2 (Å): 1,544426

Odnos intenziteta Kα2/Kα1: 0,50

Napon: 45 (kV)

Struja: 40 (mA)

Raspon skeniranja: od 3,0 do 40,0 stepeni

[0046] Podaci diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) u predmetnom obelodanjenju prikupljeni su pomoću TA Q2000. Parametri postupka diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) predmetnog obelodanjenja bili su naredni:

Brzina zagrevanja: 10°C/min

Gas za prečišćavanje: azot

[0047] Podaci o termičkoj gravimetrijskoj analizi (TGA) u predmetnom obelodanjenju su dobijeni pomoću TA Q500. Parametri postupka termičke gravimetrijske analize (TGA) predmetnog obelodanjenja su naredni:

Brzina zagrevanja: 10°C/min

Gas za prečišćavanje: azot

[0048] Podaci o protonskoj nuklearnoj magnetnoj rezonanci (<1>H NMR) sakupljaju se iz Bruker Avance II DMX 400M HZ NMR spektrometra. Izmereno je 1-5 mg uzorka i rastvoreno u 0,5 ml deuterisanog dimetil sulfoksida ili deuterisane vode kako bi se dobio rastvor koncentracije 2-10 mg/ml.

[0049] Podaci o tečnoj hromatografiji visokih performansi (HPLC) u predmetnom obelodanjenju su prikupljeni iz Agilent 1260 sa detektorskim nizom dioda (DAD).

[0050] Parametri HPLC postupka za rastvorljivost u predmetnom obelodanjenju su naredni: 1. Kolona: Agilent Infinity Lab Poroshell 120 EC-C18150∗3,0mm, 2,7 µm

2. Mobilna faza:

A: 25 mmol/L KH2PO4vodeni rastvor

B: Acetonitril

Gradijent:

3. Protok: 0,7 ml/min

4. Injekciona zapremina: 5 µL

1

5. Talasna dužina detektovanja: 220nm

6. Temperatura kolone: 40°C

7. Razblaživač: acetonitril/H2O (zap./zap., 1/1)

[0051] Test raspodele veličine čestica u predmetnom obelodanjenju dobija se laserskim analizatorom veličine čestica S3500 od Microtrac. Microtrac S3500 je opremljen sa SDC (kontroler isporuke uzoraka). Ispitivanje se vrši mokrim postupkom, i disperzioni medijum je Isopar G. Parametri su naredni:

[0052] Ukoliko nije drugačije naznačeno, naredni primeri su izvedeni na sobnoj temperaturi.

[0053] Početni materijal ODM-201 korišćen u narednim primerima može se pripremiti prema postupku opisanoj u stanju tehnike, na primer, postupak obelodanjen u CN102596910B.

[0054] Oblik I koji je korišćen u narednim primerima pripremljen je prema postupku obelodanjenom u WO2016120530A1.

Primer 1: Priprema Oblika B.

[0055] 29,5 mg čvrstog ODM-201 čvrstog je dodato u 1,0 mL dihlorometana/metanola (1:1, zap./zap.) na sobnoj temperaturi kako bi se dobio bistri rastvor, i rastvor je isparavan na sobnoj temperaturi oko 5 dana dok se čvrsta supstanca nije taložila.

[0056] Dobijena čvrsta supstanca u ovom primeru je potvrđena kao Oblik B. XRPD podaci su navedeni u Tabeli 1, a XRPD uzorak je suštinski kao što je prikazano na Slici 1.

Tabela 1

Primer 2: Priprema Oblika B.

[0057] 31,6 mg čvrstog ODM-201 je dodato u 1,2 mL dihlorometana/metanola (1:2, zap./zap.) na sobnoj temperaturi kako bi se dobio bistri rastvor, i rastvor je isparavan na sobnoj temperaturi oko 5 dana dok se čvrsta supstanca nije taložila.

[0058] Potvrđeno je da je čvrsta supstanca dobijena u ovom primeru Oblik B. XRPD podaci navedeni su u Tabeli 2, a XRPD uzorak je suštinski kao što je prikazano na Slici 2.

Tabela 2

1

[0059] DSC kriva Oblika B je suštinski onakva kakva je prikazana na Slici 3, i sadrži jedan endotermni vrh na oko 162°C koji odgovara procesu topljenja.

[0060] TGA kriva Oblika B je suštinski onakva kakva je prikazana na Slici 4, i pokazuje oko 1,0% gubitka težine kada se zagreje na 150°C.

Primer 3: Priprema Oblika B.

[0061] 20,3 mg čvrstog ODM-201 je rastvoreno u 0,8 ml acetona, i zatim je kapanjem dodato 4,0 ml vode sa taloženom čvrstom supstancom.

[0062] Čvrsta supstanca dobijena u ovom primeru je potvrđena kao Oblik B. Podaci o XRPD navedeni su u Tabeli 3, a XRPD uzorak je suštinski kako je prikazan na Slici 5. Hemijska struktura je određena tečnim NMR, a odgovarajući podaci su:<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13,10 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,08 -7,85 (m, 3H), 7,00 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 5,48 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,55 - 4,31 (m, 3H), 1,44 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,17 (d, J = 6,3 Hz, 3H).<1>H NMR spektar je suštinski kako je prikazan na Slici 6.

Tabela 3

1

Primer 4: Priprema Oblika B.

[0063] 26,5 mg čvrstog ODM-201 je dodato u 1,8 mL tetrahidrofurana/vode (4:1, zap./zap.) na sobnoj temperaturi kako bi se dobio bistri rastvor, i rastvor je isparavan na sobnoj temperaturi oko 5 dana dok se čvrsta supstanca nije taložila.

[0064] Potvrđeno je da je čvrsta supstanca dobijena u ovom primeru Oblik B. XRPD podaci navedeni su u Tabeli 4, a XRPD uzorak je suštinski kako je prikazan na Slici 7.

Tabela 4

1

Primer 5: Priprema Oblika C.

[0065] 33,7 mg čvrstog ODM-201 je dodato u 2,0 ml sirćetne kiseline/izopropanola (1:2, zap./zap.). Gore navedena smeša je držana na 50°C tokom 5 sati, zatim je filtrirana i brzo ohlađena na 4°C kako bi se dobila bela čvrsta supstanca.

[0066] Čvrsta supstanca dobijena u ovom primeru je potvrđena kao Oblik C. XRPD podaci su navedeni u Tabeli 5, a XRPD uzorak je suštinski kao što je prikazano na Slici 8.

Tabela 5

1

Primer 6: Priprema Oblika C.

[0067] 29,5 mg čvrstog ODM-201 je dodato u 2,0 ml sirćetne kiseline/izopropanola (1:1, zap./zap.). Gore navedena smeša je držana na 50°C tokom 5 sati, zatim je filtrirana i brzo ohlađena na 4°C kako bi se dobila bela čvrsta supstanca.

[0068] Potvrđeno je da je čvrsta supstanca dobijena u ovom primeru Oblik C. Podaci o XRPD navedeni su u Tabeli 6, a XRPD uzorak je suštinski kao što je prikazano na Slici 9.

Tabela 6

1

Primer 7: Priprema Oblika C.

[0069] 12,45 mg ODM-201 slobodne baze je dodato u 0,2 ml sirćetne kiseline/metil terc-butil etra (1:2, zap./zap.). Gore navedena smeša je držana na 50°C tokom 5 sati, zatim je filtrirana i brzo ohlađena na 4°C kako bi se dobila bela čvrsta supstanca. Potvrđeno je da je čvrsta supstanca dobijena u ovom primeru Oblik C.

Primer 8: Higroskopnost Oblika B, Oblika C i kristalnog oblika I stanja tehnike [0070] Dinamička sorpcija isparenja (DVS) primenjena je za ispitivanje higroskopnosti Oblika B, Oblika C i kristalnog oblika I stanja tehnike sa oko 10 mg uzoraka. Rezultati su navedeni u Tabeli 7. DVS grafikon Oblika B je suštinski kako je prikazan na Slici 10, a preklapanje XRPD uzorka pre i posle DVS testa Oblika B je suštinski kako je prikazano na Slici 11. DVS grafički prikaz Oblika C je suštinski kao što je prikazano na Slici 12, a preklapanje XRPD uzorka pre i posle DVS testa forme C je suštinski kako je prikazano na Slici 13. DVS grafikon kristalnog oblika I stanja tehnike je suštinski kao što je prikazano na Slici 14.

Tabela 7

[0071] Higroskopnost je jedno od ključnih svojstava kristalne supstance leka. Kristalna supstanca leka sa visokom higroskopnošću pokazuje tendenciju promene težine usled upijanja vode, što uzrokuje poteškoće u određivanju sadržaja aktivnih farmaceutskih sastojaka u supstanci leka. Pored toga, kristalni oblik supstance leka apsorbuje vodu i stvoriće se grudvice usled visoke higroskopnosti, što utiče na raspodelu njihove veličine u procesu formulacije i uniformnost aktivnih farmaceutskih sastojaka u proizvodima leka, utičući tako

2

na rastvaranje i bioraspoloživost leka. Visoko higroskopnoj supstanci leka su potrebni posebni uslovi pakovanja i skladištenja, što povećava troškove pripreme leka. Zbog toga je kristalni oblik sa niskom higroskopnošću od suštinske važnosti za pripremu lekova.

[0072] Rezultat pokazuje da Oblik B i Oblik C predmetnog obelodanjenja imaju nižu higroskopnost u poređenju sa stanjem tehnike, a kristalni oblici Oblika B i Oblika C ostaju nepromenjeni nakon DVS testa, tako da gore pomenuti nedostaci izazvani velikom higroskopnošću mogu biti prevaziđeni. Procesi pripreme lekova i naknadne obrade mogu se pojednostaviti bez potrebe za kontrolom vlage u procesu formulacije, posebnim zahtevima za pakovanje i uslovima skladištenja, čime se smanjuju troškovi, što pogoduje industrijskoj proizvodnji i dugotrajnom skladištenju. Bez strogih zahteva za uslove skladištenja, troškovi skladištenja i kontrole kvaliteta materijala mogu se znatno smanjiti, što ima snažnu ekonomsku vrednost i čini Oblik B i Oblik C pogodnijim za primenu kao lek.

[0073] Opis i definicija higroskopnosti (Chinese Pharmacopoeia 2015 izdanje, dodatakDrug hygroscopic test guidelines, test na 25°C /- 1°C, 80% RH).

• Delikscentno: apsorbuje se dovoljno vode kako bi se stvorila tečnost;

• Veoma higroskopno: Povećanje mase je jednako ili veće od 15 procenata;

• Higroskopno: Povećanje mase je manje od 15 procenata i jednako ili veće od: procenata;

• Blago higroskopno: Povećanje mase je manje od 2 procenta i jednako je ili veće od 0,2 procenta.

• Nehigroskopno ili gotovo nehigroskopno: Povećanje mase je manje od 0,2%.

Primer 9: Stabilnost Oblika B i Oblika C

[0074] Uzorci Oblika B čuvani su u različitim uslovima od 25°C/60% RH (otvoreno), 40°C/75% RH (otvoreno) tokom 3 meseca, a XRPD je primenjen za ispitivanje kristalnog oblika. XRPD uzorci pre i posle čuvanja tokom 3 meseca prikazani su na Slici 15 i Slici 16. Rezultati su prikazani u Tabeli 8.

Tabela 8

[0075] Oblik B održava stabilnost najmanje 3 meseca na 25°C/60% RH i 40°C/75% RH. Vidi se da Oblik B ima dobru stabilnost.

[0076] Uzorci Oblika C čuvani su na 25°C/60% relativne vlažnosti (otvoreno) tokom 1 meseca i XRPD je primenjen za ispitivanje kristalnog oblika. XRPD uzorci pre i posle čuvanja tokom 1 meseca prikazani su na Slici 17. Rezultati su prikazani u Tabeli 9.

Tabela 9

[0077] Oblik C održava stabilnost najmanje 1 mesec na 25°C/60% RH. Može se pogledati da Oblik C ima dobru stabilnost.

[0078] Stabilnost leka je veoma važna, posebno tokom roka trajanja leka na tržištu. Dobra stabilnost može smanjiti rizik od transformacije kristala koja može prouzrokovati promenu brzine rastvaranja leka i bioraspoloživosti, i od velikog je značaja za osiguranje efikasnosti i bezbednosti leka i sprečavanje pojave neželjenih reakcija na lek. Kristalni oblik sa boljom stabilnošću može se kontrolisati tokom procesa kristalizacije i nije lako dobiti mešoviti kristal. U međuvremenu, tokom procesa formulisanja i skladištenja, kristalni oblik sa boljom stabilnošću teško je pretvoriti u druge kristalne oblike. Kao rezultat toga, može se pružiti dosledan i kontrolisan kvalitet proizvoda, a profil rastvaranja se neće menjati sa vremenom skladištenja.

[0079] Rezultati pokazuju da Oblik B i Oblik C predmetnog obelodanjenja imaju dobru stabilnost i zadovoljavaju stroge zahteve u postupku primene leka i formulacije.

Primer 10: Poređenje rastvorljivosti Oblika B predmetnog obelodanjenja i kristalnog oblika I stanja tehnike

[0080] Rastvorljivost je jedno od ključnih svojstava lekova, koje direktno utiče na apsorpciju lekova u ljudskom telu. Rastvorljivost različitih kristalnih oblika može imati očiglednu razliku, a in vivo dinamika apsorpcije se takođe može promeniti, što rezultuje razlikama u bioraspoloživosti, što na kraju utiče na kliničku bezbednost i efikasnost leka.

[0081] Povećanje rastvorljivosti za slabo rastvorljiv lek je posebno važno. Povećanje rastvorljivosti leka pomoći će poboljšanju bioraspoloživosti i olakšati pripremu leka. Pored toga, povećanje rastvorljivosti takođe smanjuje poteškoće u procesu formulacije. Kristalni oblik sa dovoljno visokom rastvorljivošću može se razviti konvencionalnim postupkom formulacije, dok su za manje rastvorljivi kristalni oblik potrebni složeniji postupci formulacije kako bi se postigla idealna bioraspoloživost. Štaviše, poboljšanje rastvorljivosti može smanjiti dozu leka, istovremeno osiguravajući njegovu efikasnost, smanjujući na taj način neželjene efekte i poboljšavajući bezbednost leka.

[0082] naredni eksperiment je sproveden kako bi se ispitala rastvorljivost Oblika B predmetnog obelodanjenja:

Uzorci Oblika B predmetnog obelodanjenja i kristalni oblik I obelodanjen u WO2016120530A1 su suspendovani u SGF (simulirane želučane tečnosti, pH=1,8), FeSSIF (simulirane crevne tečnosti stanja punog stomaka, pH = 5,0) i FaSSIF (simulirane crevne tečnosti stanja praznog stomaka, pH = 6,5) kako bi se dobili zasićeni rastvori. Nakon uravnoteženja tokom 1 sata i 4 sata, koncentracije zasićenih rastvora izmerene su pomoću HPLC. Rezultati su navedeni u Tabeli 10.

Tabela 10

2

[0083] Rezultati pokazuju da su rastvorljivost Oblika B predmetnog obelodanjenja u SGF, FaSSIF i FeSSIF u trajanju od 1 sata i 4 sata znatno veće od one za Oblik I obelodanjen u WO2016120530A1.

[0084] Rastvaranje je potrebno pre in vivo apsorpcije lekova. Iz rezultata iznad, rastvorljivost kristalnog oblika I je niska, pa je veoma važno poboljšati rastvorljivost kristalnih lekova. U poređenju sa stanjem tehnike, rastvorljivost Oblika B predmetnog obelodanjenja je izuzetno poboljšana, pružajući bolji izbor za razvoj leka.

Primer 11: Poređenje rastvorljivosti Oblika C predmetnog obelodanjenja i kristalnog oblika I stanja tehnike

[0085] Uzorci Oblika C predmetnog obelodanjenja i kristalni oblik I stanja tehnike obelodanjen u WO2016120530A1 su suspendovani u FeSSIF (simulirane crevne tečnosti stanja punog stomaka, pH = 5,0) i FaSSIF (simulirane crevne tečnosti stanja praznog stomaka, pH = 6,5) kako bi se dobili zasićeni rastvori. Nakon uravnoteženja tokom 1 sata i 4 sata, koncentracije zasićenih rastvora izmerene su pomoću HPLC. Rezultati su navedeni u Tabeli 11.

Tabela 11

[0086] Rezultati pokazuju da je rastvorljivost Oblika C predmetnog obelodanjenja u FeSSIF (1 sat) i FaSSIF (1 sat i 4 sata) znatno veća od rastvorljivosti kristalnog oblika I obelodanjenog u WO2016120530A1. U poređenju sa stanjem tehnike, Oblik C predmetnog obelodanjenja ima veću rastvorljivost, pružajući bolji izbor za razvoj lekova.

Primer 12: Poređenje raspodele veličine čestica Oblika B predmetnog obelodanjenja i kristalnog oblika I stanja tehnike

[0087] Testirani su raspodela veličine čestica Oblika B predmetnog obelodanjenja i oblika I obelodanjenog u WO2016120530A1. Rezultati su prikazani u Tabeli 12.

Tabela 12

[0088] Uzorak raspodele veličine čestica (PSD) Oblika B prikazan je na Slici 18, a uzorak raspodele veličine čestica (PSD) kristalnog oblika I obelodanjenog u WO2016120530A1 prikazan je na Slici 19. Može se videti da veličina čestica Oblika B ima unimodalnu i normalnu raspodelu. Veličina čestica ima dobru uniformnost i usku raspodelu. Dok veličina čestica kristalnog oblika I pokazuje bimodalnu raspodelu sa lošom uniformnošću.

[0089] Različiti kristalni oblici mogu ispoljiti različitu kompresibilnost, zapreminsku gustinu, tečnost, stabilnost mlevenja, stabilnost pod pritiskom i stabilnost usitnjavanja usled različitih svojstava čestica, što utiče na proces formulacije. Na primer, uža raspodela veličine čestica može poboljšati uniformnost supstance leka u proizvodu leka i smanjiti varijabilnost u različitim serijama, kako bi se postiglo uniformno rastvaranje. Manja veličina čestica može povećati specifičnu površinu supstance leka i poboljšati brzinu rastvaranja leka, olakšavajući tako apsorpciju leka i dalje poboljšavajući bioraspoloživost leka. Suprotno tome, kristalni oblici sa agregacijom imaju tendenciju da uzrokuju zaostale rastvarače ili druge nečistoće. Šta više, u procesu formulacije, rasuti kristalni prah ne može se ravnomerno raspršiti i teško se uniformno meša sa navedenim supstancama, što je štetno za pripremu formulacije.

[0090] Oblik B predmetnog obelodanjenja pokazuje pravilan oblik. Uniformna i mala veličina čestica je korisna za pojednostavljenje naknadne obrade postupka formulacije, na primer, manje mlevenja može uštedeti troškove i smanjiti rizik od promene kristalnosti i transformacije kristala pri mlevenju, čime se poboljšava kontrola kvaliteta leka. Pored toga,

2

uža raspodela veličine čestica Oblika B poboljšava uniformnost aktivnih farmaceutskih sastojaka u proizvodima leka; manja raspodela veličine čestica Oblika B može povećati specifičnu površinu supstance leka i poboljšati brzinu rastvaranja leka, olakšavajući tako apsorpciju leka i dalje poboljšavajući bioraspoloživost leka.

Primer 13: Stabilnost mlevenja Oblika C.

[0091] Oko 20 mg Oblika C predmetnog obelodanjenja i kristalnog oblika I stanja tehnike obelodanjenog u WO2016120530A1 su ručno mleveni u avanu 5 minuta. Izvršena su XRPD ispitivanja uzoraka pre i posle mlevenja. XRPD uzorci Oblika C prikazani su na Slici 20 (gore: XRPD uzorak posle mlevenja, dole: XRPD uzorak pre mlevenja), a XRPD uzorci kristalnog oblika I prikazani su na Slici 21 (gore: XRPD uzorak posle mlevenja, dole: XRPD uzorak pre mlevenja). Iz slika se može videti da Oblik C predmetnog obelodanjenja zadržava dobru kristalnost nakon mlevenja, dok se kristalnost Oblika I značajno smanjuje, što ukazuje na bolju stabilnost mlevenja Oblika C predmetnog obelodanjenja u poređenju sa kristalnim oblikom I obelodanjenim u WO2016120530A1.

[0092] Rezultati iznad ukazuju na to da Oblik C ima bolju mehaničku stabilnost i može pružiti više mogućnosti u narednim procesima formulacije. Na primer, Oblik C može biti usitnjen postupkom suvog mlevenja kako bi se dobio kristal manje veličine čestica.

[0093] Primeri opisani iznad služe samo za ilustraciju tehničkih koncepata i karakteristika predmetnog obelodanjenja i imaju za cilj da stručnjacima iz ove oblasti omoguće da razumeju predmetno obelodanjenje i time ga primene, a ne bi trebalo zaključiti da ograničavaju zaštitni opseg predmetnog obelodanjenja. Sve ekvivalentne varijacije ili modifikacije u skladu sa duhom predmetnog obelodanjenja treba da budu obuhvaćene zaštitnim opsegom predmetnog obelodanjenja

2

Claims (12)

1. Patentni zahtevi 1. Kristalni Oblik B od ODM-201 predstavljen formulom (I), gde rendgenski uzorak difrakcije praha pokazuje karakteristične vrhove pri 2teta vrednostima od 16,2° ± 0,2°, 9,0° ± 0,2° i 22,5° ± 0,2° uz upotrebu CuKα zračenja.
2. 2. Kristalni Oblik B prema patentnom zahtevu 1, gde uzorak rendgenske difraktometrije praha pokazuje jedan ili dva ili tri karakteristična vrha pri 2teta vrednostima od 24,7° ± 0,2°, 11,9° ± 0,2° i 18,1° ± 0,2° uz upotrebu CuKα zračenja.
3. 3. Kristalni Oblik B prema patentnom zahtevu 1, gde uzorak rendgenske difraktometrije praha pokazuje jedan ili dva ili tri karakteristična vrha pri 2teta vrednostima od 14,7° ± 0,2°, 23,5° ± 0,2° i 27,8° ± 0,2° uz upotrebu CuKα zračenja.
4. 4. Postupak pripreme kristalnog Oblika B od ODM-201 predstavljenog formulom (I) prema patentnom zahtevu 1, gde postupak obuhvata: 1) Rastvaranje ODM-201 u alkoholu ili ketonu ili mešanom rastvaraču alkohola i ketona, zatim dodavanje kapanjem vode kao anti-rastvarača dok se ne nataloži čvrsta supstanca; ili 2) Rastvaranje ODM-201 u mešanim rastvaračima halogeniranog ugljovodonika i alkohola, ili mešanih rastvarača etra i vode na sobnoj temperaturi, isparavanjem bistrog rastvora na sobnoj temperaturi dok se ne nataloži čvrsta supstanca.
5. 5. Postupak pripreme kristalnog Oblika B prema patentnom zahtevu 4, gde je navedeni alkohol metanol, etanol ili smeša metanola i etanola; navedeni halogenirani ugljovodonik je hlorovani alkan; navedeni ketonski rastvarač je zasićeni alifatski keton; navedeni etar je ciklični etar.
6. 6. Kristalni Oblik C od ODM-201 predstavljen formulom (I), gde uzorak rendgenske difraktometrije praha pokazuje karakteristične vrhove pri 2teta vrednostima od 9,4° ± 0,2°, 2 14,1° ± 0,2° i 12,1° ± 0,2° uz upotrebu CuKα zračenja.
7. 7. Kristalni Oblik C prema patentnom zahtevu 6, gde uzorak rendgenske difraktometrije praha pokazuje jedan ili dva ili tri karakteristična vrha pri 2teta vrednostima od 15,1° ± 0,2°, 15,8° ± 0,2° i 19,9° ± 0,2° uz upotrebu CuKα zračenja.
8. 8. Kristalni Oblik C prema patentnom zahtevu 6, gde uzorak rendgenske difraktometrije praha pokazuje karakteristični vrh pri 2teta vrednosti od 23,7° ± 0,2° uz upotrebu CuKα zračenja.
9. 9. Postupak pripreme kristalnog Oblika C od ODM-201 predstavljenog formulom (I) prema patentnom zahtevu 6, gde postupak obuhvata: dodavanje ODM-201 u sistem smeša sirćetne kiseline i drugih organskih rastvarača pri određenom zapreminskom odnosu i zagrevanje na određenu temperaturu, praćeno hlađenjem i kristalizacijom.
10. 10. Postupak pripreme kristalnog Oblika C prema patentnom zahtevu 9, gde je navedeni drugi organski rastvarač izopropanol ili metil terc-butil etar; navedena temperatura zagrevanja je 40-60°C; navedeni odnos zapremine je 2:1-1:2.
11. 11. Farmaceutski sastav, gde navedeni farmaceutski sastav sadrži terapeutski efikasnu količinu kristalnog Oblika B prema patentnom zahtevu 1, kristalnog Oblika C prema patentnom zahtevu 6, ili njihove kombinacije, i farmaceutski prihvatljive nosače, razblaživače ili ekscipijense.
12. 12. Kristalni Oblik B prema patentnom zahtevu 1 ili kristalni Oblik C prema patentnom zahtevu 6 za upotrebu u tretmanu raka prostate.