RS62055B1 - Stimulacija apetita, upravljanje gubitkom težine i lečenje anoreksije kod pasa i mačaka - Google Patents

Description

Opis

[0001] Ova patentna prijava zahteva koristi prioriteta privremene patentne prijave SAD br. 62/126,188, podnesene 27. februara, 2015.

OBLAST TEHNIKE

[0002] Predmetno obelodanjivanje pruža postupke i farmaceutske formulacije za podsticanje apetita i gojenja, upravljanje gubitkom težine i lečenje anoreksije kod životinja. Obelodanjivanje se odnosi na područja biologije, hemije, farmakologije i veterine.

OPIS SRODNIH OBELODANJIVANJA

[0003] Anoreksija je česta pojava kod životinja. I psi i mačke manifestuju anoreksiju kada pate od akutnih i hroničnih bolesti. Starost obično dovodi do gubitka telesne mase iz nepoznatih razloga. Slično tome, zubna disfunkcija može dovesti do nespremnosti za jelo. Hroničnu bubrežnu disfunkciju i neuspeh karakteriše gubitak mase, posebno kod mačaka. Dalje, kod mačaka nagli prestanak ishrane može predisponirati životinju za ozbiljnu ili fatalnu insuficijenciju jetre. Adekvatna ishrana mačaka je toliko važna da se anoreksija često leči postavljanjem nazogastrične sonde ili hirurškim umetanjem epruvete za hranjenje direktno u jednjak. Farmakološka sredstva za podsticanje apetita, olakšavanje debljanja i upravljanje gubitkom kilograma potrebna su psima i mačkama.

[0004] Nekoliko lekova se koristi kod životinja posebno za podsticanje apetita (oreksigeni efekat) (Plumb, Veterinary Drug Handbook, 7th Edition, Wiley-Blackwell, Ames IA). Među njima su diazepam, ciproheptadin i maropitant. Najčešće se koristi mirtazapin, antidepresiv, odobren za prodaju u mnogim zemljama za lečenje depresije kod ljudi. Mirtazapin se oralno primenjuje kod čoveka. Ispitivanja farmakokinetike mirtazapina i stimulacije apetita kod mačaka pokazuju da oralna primena stimuliše apetit (Quimby i dr. J. Vet. Pharm. Therap, 2010,34:388-396. Quimby i dr. J. Vet. Intern. Med. 2011;25 : 985-989 ; Quimby i dr., The Vet. J., 2013, 197 (3), 651-655.). Tipična oralna doza mirtazapina za mačke je 1 do 5 mg po mački dnevno ili svakog drugog dana US 2013/274247 A1 obelodanjuje veterinarsku upotrebu mirtazapina kao stimulansa apetita kod mačaka.

[0005] Kod mačaka, mirtazapin se brzo apsorbuje nakon oralne primene, pojavljuje se u plazmi u roku od 1 sata i dostiže vrhunsku koncentraciju u plazmi od približno 126 do 250 ng/mL na 1 sat nakon oralne doze od 1,88 do 3,75 mg (Quimby i dr Vet Pharmacology Therapeutics, 2010;34:388-396). Štaviše, kod ove doze poluraspad u plazmi je 9,2 do 15,9 sati. Kod pasa, 20 mg mirtazapina dato oralno daje najveću koncentraciju u plazmi od 164 ng/mL na 1 sat sa polu-raspadom u plazmi od 6,2 sata (Giorgi i dr. Vet Journal, 2012;192:239-241).

[0006] Za podsticanje apetita kod pasa i mačaka takođe se koriste hemikalije diazepam, ciproheptadin i maropitant. Međutim, diazepam je snažno sedativno sredstvo i ovaj neželjeni efekat može ograničiti dozu. Pored toga, diazepam se mora davati intravenozno i može biti povezan sa ozbiljnom lipidozom jetre kod mačaka. Ciproheptadin takođe može dovesti do sedacije kod mačaka, ili ponekad može dovesti do ozbiljne paradoksalne uznemirenosti i manije. Nijedno od ovih jedinjenja nije dobilo široku upotrebu kao oreksigeni lek.

[0007] Jedan od nedostataka lečenja mačaka i pasa mirtazapinom je taj što se lek daje oralno. Videti na primer, PCT Patentna objava WO2013158130 tablete koje sadrže 1,88 mg mirtazapina davane su oralno da bi podstakle apetit kod mačaka sa bubrežnom disfunkcijom. Međutim, oralno davanje lekova ovim životinjama može biti teško. Mačke se često opiru oralnom davanju i mogu povrediti sebe ili svoje rukovaoce. Pored toga, mačke su veoma osetljive na ukus lekova i mogu snažno reagovati na farmakološka sredstva koja se daju oralno, često sa hipersalivacijom i povraćanjem. Psima takođe može biti teško dozirati oralno. Problem je pojačan činjenicom da ove životinje već ne jedu normalno, pa ih oralno doziranje može biti još teže nego obično.

[0008] Neke apoteke sastavljaju mirtazapinsku mast (videti, npr., Apoteka Wedgewood) koja se nanosi na kožu mačke u pokušaju postizanja transdermalne apsorpcije terapeutski efikasnih količina mirtazapina u sistemsku cirkulaciju. Međutim, apsorpcija takvih složenih preparata je veoma promenljiva i može rezultirati neželjenim nivoom leka, uključujući i previsoke nivoe koncentracije u plazmi, i lek koji ne ostaje u cirkulaciji na terapijski efikasnim nivoima tokom željenog vremenskog perioda. WO 2013/183407 A1 obelodanjuje pripremu transdermalnog flastera koji sadrži mirtazapin, rastvarač kao što je krotamiton, N-metil-2-pirolidon ili oleil alkohol i organsku kiselinu. Transdermalni gel Mirtazapina Twist-a-Dose (Wedgewood Pet Rx) je transdermalni gel koji sadrži Mirtazapin kod mačaka koje pate od anoreksije/povraćanja. US 2005/074487 A1 obelodanjuje pripremu sistema za transdermalno davanje koji sadrži Mirtazapin kao aktivno sredstvo i pojačivač penetracije koji sadrži ester salicilne kiseline i PEG (sa MW > 300). US 2013/317122 A1 obelodanjuje topikalnu primenu Mirtazapina koristeći osnovni pojačivač prožimanja.

[0009] Postoji potreba za farmaceutskim formulacijama mirtazapina koje čine upotrebu mačaka i pasa doslednom, sigurnom, efikasnom i praktičnom.

[0010] Predmetno obelodanjivanje pruža postupke i farmaceutske formulacije oreksigenog jedinjenja mirtazapina za podsticanje apetita kod mačaka i pasa. Korišćenje ovih postupaka i formulacija obezbeđuje stimulaciju apetita, povećanje telesne mase i istovremeno upravljanje gubitkom kilograma, što je superiorno od trenutno korišćenih metoda obezbeđivanjem tačnog doziranja, efikasnijeg davanja leka, poboljšane farmakokinetike i farmakodinamike, sigurnijeg davanja lekova i više kontrolisanog efekti lekova, a samim tim i veća efikasnost od trenutno korišćenih postupaka i tretmana. Važno je da ovde opisani postupci i formulacije omogućavaju pogodniju primenu topikalne formulacije mirtazapina koja se može transdermalno apsorbovati i održavati na terapeutski efikasnim nivoima dovoljnim za lečenje anoreksije i na drugi način podsticanje apetita kod pasa i mačaka i upravljanje gubitkom mase kod ovih životinja.

SUĐTINA PRONALASKA

[0011] Predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku formulaciju za upotrebu u lečenju anoreksije i/ili za upravljanje gubitkom težine usled starosti ili bolesti kod pasa i mačaka, pri čemu navedena formulacija sadrži terapeutski efikasnu dozu mirtazapina za lokalno davanje transdermalnom apsorpcijom, pri čemu navedena formulacija sadrži 0,2- 4 mas.% Mirtazapina, 20-80 mas.% polietilen glikola, najmanje 25 mas.% smeše pojačivača penetracije i solubilizatora, 0,5-3 mas.% polidimetilsiloksanske tečnosti i 1-4 mas.% (Dry Flo TS) ili aluminijumski skrob oktenilsukcinat (Dry Flo AF). Pronalazak je definisan u priloženim patentnim zahtevima.

[0012] Predmetno obelodanjivanje takođe obezbeđuje sastave za upotrebu u postupcima za lečenje anoreksije i za stimulaciju apetita, uzrokujući debljanje i/ili upravljanje gubitkom mase, što uključuje primenu mirtazapina psu ili mački. U poželjnom otelotvorenju, primena je topikalna.

[0013] Predmetno obelodanjivanje takođe pruža farmaceutske formulacije za lokalnu primenu mirtazapina psima ili mačkama. Ove formulacije uključuju, ali nisu ograničene na, masti, kreme i paste. U poželjnom otelotvorenju, formulacija je lokalno davana mast koja održava mirtazapin u rastvoru u formulaciji tako da se terapijski efikasna doza može topikalno primeniti. U različitim otelotvorenjima, ovde navedeni postupci se praktikuju na takav način da se topikalno primenjena mast primenjuje na mestu na mački ili psu koje sprečava nehotično oralno davanje formulacije, tj. mast se daje na ili oko uha ili vrata mačke ili psa gde bi životinja manje verovatno progutala. U poželjnim otelotvorenjima, mast sadrži najmanje 0,2% do oko 4 mas.% (w/w) Mirtazapina (za ovde predviđene masne procente, pretpostavimo da se u formulaciji koristi HC1 so, mada bilo koja farmaceutski prihvatljiva može se koristiti oblik), npr., 2% do 4% m/m mirtazapina i najmanje 25 mas.% smeša pojačivača prodiranja i rastvarača. U nekim poželjnim otelotvorenjima, formulacija je formulacija prikazana u primerima ispod.

[0014] U različitim poželjnim otelotvorenjima, formulacija se primenjuje kao mast u količini koja se kreće od 0,05 mL do 0,2 mL za mačku i 0,05 mL do 2 mL za psa (s obzirom na njihov veći opseg veličine) iz uređaja kao što je, ali ne ograničena na (špric ili olovka ili epruveta (bez igle) (sa tupim vrhom pogodnim za nanošenje masti) koja sadrži od jednog do približno 5 ili više ml (ali tipično 60 mL ili manje) ovde pripremljene formulacije mirtazapinske masti. U nekim otelotvorenjima, 2% w/w mirtazapina se daje u terapeutski efikasnoj dozi od oko 0,1 mL na kožu životinje, npr., mačke. U određenim otelotvorenjima, formulacija mirtazapina primenjuje se u terapeutski efikasnoj dozi na uho životinje, npr., mačke. U određenim takvim otelotvorenjima, formulacija mirtazapina primenjuje se u terapeutski efikasnoj dozi na prednju površinu ušnog poklopca (pina) životinje, npr., mačke.

[0015] Primeri formulacija koje su ovde date uključuju one koje sadrže 0,2 do 4% w/w mirtazapina (2 do 40 mg/ml), npr., 2% w/w mirtazapina ili 4% m/m mirtazapina, koje mogu obezbediti dozu mirtazapina u opsegu od oko 0,05 mg/kg do 5,0 mg/kg, ili oko 0,05 mg/kg do 3,0 mg/kg, ili oko 0,5 mg/kg do 3,0 mg/kg, ili oko 1 mg/kg, ili oko 2 mg/kg, i vršni nivoi plazme u krvi u opsegu od 10 ng/ml do 30 ng/ml (kako je mereno u ispitivanjima sa jednom dozom). U nekim otelotvorenjima, ovde date formulacije pružaju maksimalan nivo mirtazapina u krvnoj plazmi u opsegu od 10 ng/ml do 150 ng/ml, ili 10 ng/ml do 120 ng/ml, ili 10 ng/ml do 100 ng/ml, ili 10 ng/ml do 60 ng/ml, ili 10 ng/ml do 30 ng/ml. U nekim otelotvorenjima, takve formulacije pružaju tipični in vivo polu-raspad mirtazapina može biti oko 20-32 sata, tako da svaka terapeutski efikasna primena postiže AUC u opsegu od 250 - 1000 h∗ng/mL, uključujući ali nije ograničen na AUC u opsegu od 450 - 650 h<∗>ng/mL (mereno u ispitivanjima sa jednom dozom). U nekim otelotvorenjima, ovde date formulacije pružaju AUC u opsegu od 300 do 1200 h<∗>ng/ml u periodu od 24 sata neposredno nakon primene formulacije, ili u opsegu od 300 do 1000 h<∗>ng/ml u 24 vremenskom periodu neposredno nakon davanja formulacije. U različitim otelotvorenjima, davanje ovde date formulacije održava nivo mirtazapina u krvi u opsegu od 10 do 30 ng/ml kod tretirane životinje tokom najmanje 12 sati (mereno u studijama sa jednom dozom) ili najmanje 10 ng/ml za najmanje 6 sati tokom perioda od 24 sata neposredno nakon davanja formulacije, ili u opsegu od 10 ng/ml do 30 ng/ml tokom najmanje 6 do 12 sati tokom perioda od 24 sata neposredno nakon davanja formulacije.

[0016] Ovde opisane masti sastoje se od dela hemikalija koje pojačavaju transdermalnu apsorpciju mirtazapina kroz kožu. Poželjne formulacije uključuju do najmanje oko 25 mas.% (w/w) pojačivača penetracije ili rastvarača. U nekim otelotvorenjima, procenat je najmanje oko 30%. U nekim otelotvorenjima, procenat je oko 30,5%. Formulacije masti i druge formulacije mirtazapina korisne u ovde opisanim postupcima mogu sadržati jedno ili više antioksidativnih sredstava za poboljšanje stabilnosti mirtazapina. Predmetno obelodanjivanje takođe obezbeđuje različite ambalaže koje sadrže masti ili druge formulacije mirtazapina korisne u ovde opisanim postupcima. Takve ambalaže uključuju razne epruvete, špriceve, boce i slično i pružaju zaštitu formulacije od vazduha, vlage i/ili svetlosti.

[0017] U trećem aspektu, predmetno obelodanjivanje pruža postupke primene takvih topikalnih formulacija masti koje imaju ove posebne karakteristike formulacije na pse ili mačke kako bi se postigla povećana transdermalna apsorpcija. U drugim otelotvorenjima, ovde dati postupci mogu se praktikovati koristeći druge formulacije, uključujući druge masti, kreme, gelove, paste ili rastvore, kao što su oni koji obezbeđuju odloženo oslobađanje leka tokom transdermalne apsorpcije i/ili na drugi način koriste transdermalne formulacije odloženog oslobađanja tehnologija, tj., tako da se doziranje može obavljati ređe (u dužim intervalima između doza) ili se ti postupci mogu praktikovati pomoću uređaja kao što su flasteri koji pojačavaju transdermalnu apsorpciju. U poželjnim otelotvorenjima, posebno povoljnim upotrebom novih ovde opisanih masti, formulacija se lokalno primenjuje jednom dnevno tokom jednog ili više uzastopnih dana, uključujući najmanje nedelju, 2 nedelje, mesec, godinu, pa čak, u nekim slučajevima, do kraja života životinje.

[0018] U četvrtom aspektu, predmetno obelodanjivanje obezbeđuje uređaj za isporuku polu-tvrde formulacije mirtazapina, uključujući nove ovde opisane formulacije masti, pomenuti uređaj dizajniran da isporučuje malu količinu leka dosledno i tačno. U poželjnom otelotvorenju, uređaj je u obliku šprica ili olovke koji sadrži najmanje jednu i tipično više od jedne, uključujući, bez ograničenja, pet, sedam, deset, četrnaest, 20, 30 ili više dnevnih doza mirtazapina. U različitim otelotvorenjima, cev šprica ili olovke može sadržati ovde 1 do 10 mL, ili 1 mL do 50 mL, ili čak 1 mL do 100 mL, kao što je 60 mL, formulacije mirtazapina. U nekim otelotvorenjima, cev sadrži 5 mL do 6 mL ovde date formulacije, uključujući, ali ne ograničavajući se na mast, poput masti T, opisanu u primerima ispod. U nekim otelotvorenjima, cev šprica ili olovke sadrži od 0,5-10 g formulacije mirtazapina. U nekim otelotvorenjima, cev šprica ili olovke sadrži od 3-7 g formulacije mirtazapina. U određenim takvim otelotvorenjima, cev sadrži 5-6 g formulacije mirtazapina, ili približno 5 g takve formulacije.

[0019] U nekim otelotvorenjima, uređaj koji se koristi za administriranje ovde opisane formulacije je kozmetička olovka, kao neograničavajući primer, tipa koji na tržištu nudi Yiwu Tima Cosmetic Packaging Co., Ltd., pod nazivom „twist up design ili click pen kozmetičko pakovanje“. Ostali pogodni formati uređaja za davanje ovde opisane formulacije uključuju, bez ograničenja, olovke za aplikatore opisane u patentu SAD br. 8,292,529, i 8,540,124, kao i olovku za aplikator koja se može koristiti za davanje topikalne formulacije mirtazapina koja se prodaje pod "Twist-a-Dose" Apoteke Wedgewood.

KRATAK OPIS SLIKA

[0020]

Slika 1 je grafik koji prikazuje koncentraciju mirtazapina u plazmi tokom vremena nakon pojedinačnog oralnog davanja komercijalno dostupne oralne formulacije mirtazapina u tablete svakoj od četiri zdrave mačke. Pogledajte Primer 1.

Slika 2 je grafik koji prikazuje grame hrane konzumirane tokom vremena nakon jedne oralne primene komercijalno dostupne oralne formulacije tableta mirtazapina svakoj od četiri zdrave mačke, kao što je opisano u Primeru 1.

Slika 3 je grafik koji prikazuje nivoe mirtazapina u plazmi tokom vremena nakon pojedinačne lokalne primene komercijalno dostupne smeše transdermalne masne formulacije mirtazapina svakoj od četiri zdrave mačke, kao što je opisano u Primeru 2.

Slika 4 je grafik koji prikazuje grame konzumirane hrane tokom vremena nakon pojedinačne lokalne primene komercijalno dostupne smeše transdermalne masne formulacije mirtazapina svakoj od četiri zdrave mačke, kao što je opisano u Primeru 2.

Slika 5 je grafik koji prikazuje nivoe mirtazapina u plazmi tokom vremena nakon lokalne doze transdermalne masti Formulacije L u jednoj dozi zdravim mačkama, kao što je opisano u Primeru 3A. Slika 6 je grafik koji prikazuje grame hrane konzumirane tokom vremena nakon jednokratne lokalne doze transdermalne masti Formulacije L zdravim mačkama, kao što je opisano u Primeru 3A.

Slika 7 je grafik koji prikazuje nivoe mirtazapina u krvi tokom vremena nakon lokalne doze transdermalne masti Formulacije H u zdravoj mački, kao što je opisano u Primeru 3.

Slika 8 je grafik koji prikazuje grame hrane konzumirane tokom vremena nakon jednokratne lokalne doze transdermalne masti Formulacije H zdravim mačkama, kao što je opisano u Primeru 3.

Slika 9 je grafik koji prikazuje koncentraciju u plazmi (ng/ml) u odnosu na vreme (h) profila mirtazapina nakon topikalne primene 2% (0,5 mg/kg/dan) masti na mačju pinu, jednom dnevno tokom 13 dana, kako je opisano u Primeru 4.

Slika 10 je grafik koji prikazuje koncentraciju u plazmi (ng/ml) u odnosu na vreme (h) profila mirtazapina nakon topikalne primene 4% (1,0 mg/kg/dan) masti na mačju pinu, jednom dnevno tokom 13 dana, kako je opisano u Primeru 4.

Slika 11 je grafik koji prikazuje procenat promene mase tokom vremena za mačke na terenu tretiranim placebom (pune linije) ili mirtazapinom (isprekidane linije), kao što je opisano u Primeru 5. Svaka linija predstavlja pojedinačno tretiranu mačku.

DETALJNI OPIS

[0021] Predmetno obelodanjivanje daje farmaceutsku formulaciju mirtazapina koja je mast namenjena za lokalno davanje. Ovaj aspekt obelodanjivanja proizišao je delom iz prevazilaženja značajnih izazova za lokalno davanje mirtazapina mački ili psu kako bi se olakšalo davanje i poboljšala terapijska efikasnost. Ovi izazovi su uključivali ograničenja rastvorljivosti i osnovne nekompatibilnosti koje nameće mirtazapin, koji mora biti rešenje za efikasnu transdermalnu apsorpciju. Za ovo je bila potrebna mast za optimalno isporučivanje, jer se krema sastoji od najmanje dve faze koje se ne mešaju, a da bi mirtazapin ostao u rastvoru, poželjniji je rastvorljivi proizvod. Rastvor ili druga tečna formulacija rizikuje da se osipa i pokrene, u zavisnosti od mesta primene, ali očigledno je ne optimalna za dlakavu životinju kao što je većina mačaka i pasa. Ovo obelodanjivanje obezbeđuje nove formulacije masti mirtazapina koje imaju dovoljno visoku viskoznost da ostanu na mestu nakon lokalne primene i transdermalno isporučuju terapeutski efikasne doze. Da bi se olakšao opis pronalaska i bolja procena njegovih prednosti, date su sledeće definicije.

Definicije

[0022] Ukoliko nije drugačije definisano ispod, svi tehnički i naučni pojmovi koji se ovde koriste imaju isto značenje kao što je obično poznato od strane stručnjaka u oblasti gde pripada ovaj pronalazak.

[0023] Termini "a" i "an" i "the" i slični referenci, kako su ovde upotrebljeni, odnose se i na jedninu i na množinu, ako ovde nije drugačije naznačeno ili je kontekstom jasno suprotstavljeno.

[0024] Termin "oko", kako se ovde koristi, odnosi se na veću ili manju vrednost ili opseg vrednosti navedenih u 1/10 navedenih vrednosti, ali nije namenjen ograničavanju bilo koje vrednosti ili opsega vrednosti samo na ovu širu definiciju. Na primer, vrednost „oko 30%“ znači vrednost između 27% i 33%). Svaka vrednost ili opseg vrednosti kojima prethodi termin "oko" takođe je namenjena da obuhvati oličenje navedene apsolutne vrednosti ili opsega vrednosti. Recitovanje opsega vrednosti ovde je samo uvučeno da služi kao skraćeni postupak za pojedinačno pozivanje na svaku odvojenu vrednost, koja spada u opseg, osim ako je ovde drugačije naznačeno, a svaka posebna vrednost je uključena u specifikaciju kao da je ovde pojedinačno izrecitovana.

[0025] Termin "sredstvo za punjenje" odnosi se na pomoćnu supstancu pogodnu za upotrebu u farmaceutskoj formulaciji koja je inertna i jednostavno daje proizvodu veću masu nego što bi je inače imala. Pogodna sredstva za punjenje za upotrebu u farmaceutskim formulacijama iz predmetnog obelodanjivanja uključuju, bez ograničenja, polietilen glikol (PEG), kao što su PEG 400 i PEG 3350.

[0026] Termin "krema" odnosi se na vrstu emulzije, koja sadrži najmanje dve tečne faze koje se ne mešaju, jedna rastvorena u obliku kapljica ili kapljica u drugoj. Kreme su obično namenjene za spoljnu primenu na kožu ili sluzokožu.

[0027] Termin "mast" odnosi se na farmaceutsku formulaciju koja je polutvrdi preparat namenjen za spoljnu primenu na kožu ili sluznicu i predstavljaju kompozicije izvedene iz četiri "baze za mast", a to su ugljovodonične baze, apsorpcione baze, baze koje se uklanjaju vodom i baze rastvorljive u vodi. Merakov veterinarski priručnik definiše „mast“ kao masni, polu-čvrsti preparat koji sadrži rastvoreni ili dispergovani lek. Mazne baze uključuju ugljovodonike, biljna ulja, silikone, apsorpcione baze koje se sastoje od smeše ugljovodonika i lanolina, emulgujuće baze koje se sastoje od smeše ugljovodonika i emulgatora i baze rastvorljive u vodi. Baze masti utiču na topikalnu bioraspoloživost leka (i) njihovim okluzivnim svojstvima koja hidriraju stratum corneum, što može pojačati tok leka kroz kožu; i (ii) njihova svojstva koja utiču na rastvaranje leka unutar masti i razdvajanje lekova od masti do kože.

[0028] Termin "pasta" odnosi se na farmaceutsku formulaciju koja je polutvrdi preparat čvrste konzistencije namenjen za spoljnu primenu na kožu, usnu šupljinu ili sluznicu.

[0029] Termin "pojačivač penetracije" odnosi se na pomoćnu supstancu pogodnu za upotrebu u ovde opisanoj farmaceutskoj formulaciji, kao što je, ali bez ograničenja, mast, koja olakšava apsorpciju leka u kožu. Pogodni pojačivači penetracije za upotrebu u ovde opisanim farmaceutskim formulacijama uključuju, ali se ne ograničavaju na, di-etilen glikol monoetil etar (DGME) i PEG-8 kaprilni/kaprinski gliceridi (Labrasol®).

[0030] Termin "farmaceutska formulacija" odnosi se na sastav namenjen za terapijsku upotrebu koja je sigurna i efikasna za predviđenu upotrebu. Formulacija bezbedna i efikasna za jednu vrstu upotrebe, kao što je topikalna primena, u nekim realizacijama možda neće biti sigurna za drugu vrstu upotrebe, kao što je IV davanje. Prema tome, kako se ovde koristi, "farmaceutska formulacija za lokalnu primenu", na primer, isključuje bilo koju vrstu farmaceutske formulacije koja ne bi bila sigurna ili efikasna za predviđenu upotrebu.

[0031] Termin "konzervans" odnosi se na pomoćnu supstancu pogodnu za upotrebu u ovde opisanoj farmaceutskoj formulaciji, kao što je, ali ne ograničavajući se na mast, koja deluje da održava lek u željenom fizičkom stanju. Konzervans može imati antimikrobna ili antioksidativna svojstva ili može na drugi način služiti za zaštitu leka, na primer, od izlaganja svetlosti ili vazduhu. Butilirani hidroksitoluen (BHT) je neograničavajući primer pogodnog konzervansa u ovde opisanim formulacijama masti.

[0032] Termin "rastvarač" odnosi se na pomoćnu supstancu pogodnu za upotrebu u ovde opisanoj farmaceutskoj formulaciji, kao što je mast, koja olakšava rastvaranje leka u drugoj supstanci. Pogodni solubilizatori za upotrebu u ovde opisanim farmaceutskim formulacijama uključuju, ali nisu ograničeni na, DGME, Labrasol® i oleil alkohol.

[0033] Termin "rastvor" odnosi se na homogeni tečni preparat koji sadrži jednu ili više hemijskih supstanci rastvorenih u jednom ili smeši rastvarača.

[0034] Termin "sredstvo za širenje" odnosi se na ekscipijens pogodan za upotrebu u ovde opisanoj farmaceutskoj formulaciji, kao što je mast, koja olakšava disperziju ili apsorpciju jedne supstance sa ili u drugu, tj., sredstvo za širenje može olakšati rastvaranje jedne supstance u drugu i/ili raspodelu bilo koje komponente formulacije među bilo kojim drugim komponentama i/ili nanošenjem masti na kožu. Pogodna sredstva za razmazivanje za upotrebu u ovde opisanim farmaceutskim formulacijama uključuju, bez ograničenja, silicijum i derivate silicijuma, kao što su polidimetilsiloksanska tečnost (Q7-9120 silikonska tečnost 20 CST), aluminijumski skrob oktenilsukcinat (Dry Flo®) i PEG primeri širenja. agenti.

[0035] Određena jedinjenja mogu imati više od jednog od iznad definisanih svojstava. Kao jedan neograničavajući primer, PEG ima svojstva i glomaznog sredstva i sredstva za rasipanje. U drugom neograničavajućem primeru, DGME i Labrasol® mogu da posluže i kao pojačivači penetracije i kao rastvarači. U određenim otelotvorenjima, može biti korisno koristiti komponentu formulacije koja ima više od jednog od željenih svojstava formulacije, kako bi se smanjili ukupni troškovi i složenost formulacije, a zadržavaju se željena svojstva formulacije.

[0036] Termin „terapeutski efikasna doza“ odnosi se na onu količinu leka („aktivni farmaceutski sastojak“ ili „API“) koja se daje istovremeno ili istovremeno u jednoj primeni (u nekim realizacijama više jediničnih oblika doze, tj., pilule, tablete, kapsule, ili injekcije, mogu se primeniti u jednoj administraciji) da bi se postigao željeni terapeutski ishod, čak i ako se tokom terapije daje višestruka primena tokom vremena.

[0037] U nekim otelotvorenjima, mirtazapin koji stimuliše apetit je prisutan u farmaceutskoj formulaciji koja se daje psu ili mački kako bi stimulisala apetit i izazvala debljanje, lečila anoreksiju ili upravljala gubitkom mase. Mirtazapin se može davati svim medicinski prihvatljivim načinima davanja, uključujući, ali bez ograničenja, lokalno, oralno, intravenozno, intraperitonealno, subkutano, intramuskularno ili rektalno. U određenim otelotvorenjima, mirtazapin se lokalno primenjuje, na primer u obliku masti.

[0038] Terapeutski efikasna doza za primenu ovde navedenih postupaka je u opsegu od 0,05 mg do 5 mg mirtazapina/po kg težine životinje (mg/kg) po dozi, ili 0,05 do 3 mg/kg po dozi, ili 0,05 do 2 mg/kg po dozi, ili 0,5 do 3 mg/kg po dozi, ili 0,5 do 2 mg/kg po dozi. Tipično, terapeutski efikasna doza daje se jednom dnevno, a svakodnevno davanje traje nekoliko dana ili duže, ali jednodnevni tretmani mogu biti efikasni kod nekih životinja u neke svrhe. Generalno, međutim, tretman će se nastaviti uzastopnim danima od nekoliko dana do nedelje, nekoliko nedelja, meseca, nekoliko meseci ili čak ostatka života životinje. Kod mačaka (ili pasa ili bilo koje druge životinje) doza se može prilagoditi težini životinje koja se leči. Izražene ovim terminima, ilustrativne terapeutski efikasne doze uključuju doze u opsegu doza od 0,05 do 2 mg/kg po dnevnoj dozi koja se daje jednom dnevno. Alternativno, terapeutski efikasna doza u skladu sa obelodanjivanjem može se izraziti kao doza po životinji, kao što je 0,1 do 5,0 mg po dozi po mački ili 0,5 do 50 mg po dozi po psu. Terapeutski efikasna doza se obično daje jednom dnevno, ali se može davati svaki drugi dan ili jednom nedeljno ili drugim učestalostima koje zavise od odabrane formulacije i nameravane upotrebe. U nekim otelotvorenjima, formulacija korišćena u postupku se lokalno primenjuje sa mirtazapinom koji se u velikoj meri transdermalno apsorbuje i obezbeđuje vršne nivoe krvne plazme u opsegu od 10 do 30 ng/ml i poluraspad od najmanje 12 sati ili duže, npr., 15-24 sata. U još jednom otelotvorenju, lokalna primena ovde opisane formulacije masti nastavlja se 2, 3, 5, 7 ili više uzastopnih dana, uključujući jednu, 2, 3, 4 ili više nedelja, uključujući jednu, 2, 3, 4, 5 ili 6 ili više meseci.

[0039] U nekim otelotvorenjima, predmetno obelodanjivanje pruža farmaceutsku formulaciju koja je mast, krema i pasta ili drugi pogodni polu-čvrsti oblik koji se može primeniti na kožicu psa ili mačke da bi se obezbedilo oralno unošenje formulacije kada životinja liže se da očisti lokaciju aplikacije. U poželjnim otelotvorenjima, međutim, formulacija je mast ili drugi pogodni polu-čvrsti oblik koji se nanosi na kožu životinje na mestu gde životinja ne može lizati ili na drugi način posegnuti za oralnim konzumiranjem doze: u ovom otelotvorenju ovde obezbeđenih postupaka, lek se transdermalno apsorbuje u životinjski krvotok. U nekim otelotvorenjima, formulacija se primenjuje na vrh, kao što je prednji vrh.

[0040] Prema tome, u nekim otelotvorenjima, predmetno obelodanjivanje obezbeđuje farmaceutsku formulaciju koja je mast ili drugi pogodni polu-čvrsti oblik koji se može primeniti na kožu psa ili mačke da bi se obezbedila transdermalna apsorpcija mirtazapina kroz kožu i u sistemski sistem. cirkulacija. Poželjne formulacije iz predmetnog obelodanjivanja uključuju najmanje oko 25 mas.% smeše pojačivača prodiranja/solubilizatora, uključujući bez ograničenja formulacije opisane u primerima ispod. Pogodne formulacije obično uključuju, pored 25-35% w/w prodiranja pojačivača/rastvarača, 4-6% sredstva za razmazivanje; 50-70% sredstvo za punjenje; 0,2 do 4 mas.% aktivnog farmaceutskog sastojka (mirtazapin hemihidrat ili ekvivalentna količina druge soli, kao što je mirtazapin HCl); i antioksidans (manje od 1%, obično manje od 0,1%).

[0041] Sledeći primeri pokazuju poželjne formulacije masti. Specifično prikazane masti u primerima i njihovi generički opisi ovde proizilaze iz obelodanjivanja napravljenih u prevazilaženju izazova rastvorljivosti koji su predloženi uključivanjem mirtazapina u mast u koncentraciji koja bi mogla da obezbedi terapeutski efikasnu dozu u pogodno primenjenoj količini i obliku i odabirom od poznatih pomoćnih supstanci određenih kombinacija koje pružaju posebno korisne rezultate. Neograničavajući primerci pomoćnih supstanci u formulacijama masti su pojačivači prodiranja, solubilizatori, sredstva za punjenje i sredstva za širenje.

[0042] U nekim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija je mast ili drugi čvrst ili polu-čvrst oblik sa karakteristikama produženog oslobađanja koja omogućavaju sporije oslobađanje i apsorpciju od formulacije sa trenutnim oslobađanjem i obezbeđuje doziranje u dužim intervalima, na primer jednom dnevno ili jednom nedeljno.

[0043] U drugim otelotvorenjima, međutim, farmaceutska formulacija korišćena u ovde opisanom postupku je formulacija sa trenutnim oslobađanjem za topikalnu upotrebu, kao što su formulacije G, H i T, opisane u primerima ispod. Ove formulacije su masti koje se primenjuju tako da se mirtazapin transdermalno apsorbuje u cirkulatorni sistem ciljne životinje, obično mačke ili psa, gde su vršni nivoi u plazmi u opsegu od 10 ng/ml do 30 ng/ml, a polovina mirtazapina životni vek je najmanje 12 i tipično oko 22 sata ili duže, mereno u uslovima ispitivanja primenom pojedinačnih doza sličnih onima koje se koriste u primerima ispod. U nekim otelotvorenjima, ovde data formulacija pruža maksimalne nivoe mirtazapina u krvnoj plazmi u opsegu od 10 ng/ml do 150 ng/ml, ili 10 ng/ml do 120 ng/ml, ili 10 ng/ml do 100 ng/ml, ili 10 ng/ml do 60 ng/ml, ili 10 ng/ml do 30 ng/ml. U nekim otelotvorenjima, ovde obezbeđena formulacija obezbeđuje nivo mirtazapina u krvnoj plazmi od najmanje 10 ng/ml tokom najmanje 6 sati tokom perioda od 24 sata neposredno nakon primene formulacije na pinu, ili u opsegu od 10 ng/ml do 30 ng/ml tokom najmanje 6 do 12 sati tokom perioda od 24 sata neposredno nakon nanošenja masti na kožu. Takve formulacije omogućavaju niže koncentracije hemikalije u plazmi i tkivu tokom dužeg vremenskog perioda nego što se to može postići drugim formulacijama, kao što je oralna formulacija za doziranje. Takve formulacije takođe imaju ovde opisane prednosti poboljšane primene na životinji.

[0044] Veoma visoke koncentracije u plazmi (veće od oko 50 ng/ml) povezane su sa neželjenim efektima mirtazapina kod mačaka, uključujući promene u ponašanju i hiperaktivnost; stoga, ovde opisane formulacije transdermalno apsorbovane masti, koje pokazuju generalno niže vršne koncentracije i održavaju terapeutski efikasne nivoe u ciljnoj životinji duže vreme, u odnosu na oralne formulacije, predstavljaju značajan napredak u odnosu na njih.

[0045] U nekim otelotvorenjima, formulacija može biti takve prirode da se suši na koži. U nekim takvim otelotvorenjima, formulacija može biti formulacija koja se brzo suši, tako da se topikalni mirtazapin ne može lizati ili trljati sa površine kože ubrzo nakon nanošenja.

[0046] U nekim otelotvorenjima, masti za lokalno davanje i druge formulacije za lokalnu primenu korisne u ovde opisanim metodama pružaju transdermalnu apsorpciju tokom relativno dužeg vremenskog perioda (kao što je najmanje 6 do 8 sati ili duže, npr., 12 sati ili duže, uključujući i više do 22 sata ili duže).

[0047] Alternativno, u nekim otelotvorenjima, cilj mogu ispuniti druge formulacije koje se lokalno primenjuju. Na primer, takve formulacije mogu sadržati mikročestice različitih vrsta da bi odložile oslobađanje mirtazapina iz formulacije i/ili pojačale njegovu apsorpciju kroz kožu i/ili u vaskularni sistem. Mikročestice mogu biti sastavljene od organskih polimera, polisaharida, kapljica ulje u vodi ili drugih jedinjenja i nosača da bi se postigla spora difuzija mirtazapina u kožu.

[0048] U različitim otelotvorenjima, predmetno obelodanjivanje pruža farmaceutsku formulaciju koja je mast koja sadrži pojačivač penetracije, poput površinski aktivnog sredstva ili rastvarača ili drugog sredstva koji pojačava transdermalnu apsorpciju i koji se može primeniti na kožu, i ne-vodeni rastvarač za obezbeđivanje se da je mirtazapin u rastvoru u preparatu, jer je mirtazapin nerastvorljiv u vodi. U različitim otelotvorenjima, konzervans, uključujući, ali ne ograničavajući se na antioksidativno jedinjenje, ugrađen je u mast. U različitim formulacijama je uključen antioksidant za stabilizaciju mirtazapina od oksidacije; BHT je pogodan antioksidans za ovu svrhu, na primer i bez ograničenja. Ostali pogodni antioksidanti uključuju, bez ograničenja, BHA (butil hidroksi anisol).

[0049] U nekim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija za lokalnu primenu, kao što su mast, krema ili pasta, obezbeđena je u posudi koja je nepropusna za vazduh i otporna na vlagu da spreči neželjeni kontakt formulacije sa vazduhom ili vlagom. U nekim otelotvorenjima, formulacija se isporučuje u posudi koja je jantarna ili crna ili neprozirna kako bi se sprečilo da svetlost utiče na stabilnost mirtazapina. U nekim otelotvorenjima, neki ili svi proizvodni koraci koji se koriste za pravljenje farmaceutske formulacije sprovode se u odsustvu vazduha (npr., pod azotom) da bi se sprečila razgradnja leka.

[0050] U različitim otelotvorenjima, sastav masti ima miris koji nije neugodan za mačke, jer će čak i blagi nadražujući sastojak brzo naterati mačku da se odupre (senzibiliše mačku) primeni masti. U poželjnim otelotvorenjima za upotrebu kod mačaka, mast nema miris. U različitim takvim otelotvorenjima, formulacija ne sadrži etanol. Slično tome, poželjne masti za mačke koriste pomoćne supstance odabrane zbog toga što nisu nadražujuće, tj. ne-inflamatorne, jer je mačja pina, mesto nanošenja na mačke u mnogim otelotvorenjima, visoko vaskularizovana sa vrlo tankom kožom. Inflamacija u tom području ne samo da može senzibilizovati mačku za primenu leka, već i ozbiljnije dovesti do neželjenih promena apsorpcionih svojstava, sprečavajući davanje terapeutski efikasnih nivoa i potencijalno rezultirajući višim, neželjenim nivoima.

[0051] U nekim otelotvorenjima, formulacija mirtazapina sadrži 20-80%, ili 20-70%, ili 30-80%, ili 30-70%, ili 40-80%, ili 40-70%, ili 50-80%, ili 50-70% polietilen glikola. U nekim otelotvorenjima, polietilen glikoli uključuju jedan ili više polietilen glikola 400, polietilen glikola 3350, polietilen glikola 4000, polietilen glikola 2000 ili polietilen glikola 6000. U nekim otelotvorenjima, polietilen glikoli uključuju polietilen glikol 400. U nekim otelotvorenjima, polietilen glikoli uključuju polietilen glikol 3350. U nekim otelotvorenjima, polietilen glikoli uključuju polietilen glikol 400 i polietilen glikol 3350. U nekim otelotvorenjima, formulacija mirtazapina sadrži 20-60% polietilen glikola 400 i 10-50% polietilen glikola 3350. U nekim otelotvorenjima, formulacija mirtazapina sadrži 30-50% polietilen glikola 400 i 10-30% polietilen glikola 3350. U nekim otelotvorenjima, formulacija mirtazapina sadrži 30-45% polietilen glikola 400 i 20-25% polietilen glikola 3350.

[0052] U nekim otelotvorenjima, formulacija mirtazapina sadrži 15-25% dietilen glikol monoetil etra (DGME). U nekim otelotvorenjima, formulacija mirtazapina sadrži 5-10% PEG-8 kapril/kaprici glicerida. U nekim otelotvorenjima, formulacija mirtazapina sadrži 3-8% oleil alkohola. U nekim otelotvorenjima, formulacija mirtazapina sadrži 0,5-3% polidimetilsiloksanske tečnosti. U nekim otelotvorenjima, formulacija mirtazapina sadrži 1-4% tapioka skrobnog polimetilsilsekvioksana (Dry Flo TS).

[0053] U nekim otelotvorenjima, formulacija mirtazapina ne sadrži etanol. U nekim otelotvorenjima, formulacija mirtazapina ne sadrži hidroksipropilcelulozu.

[0054] U nekim otelotvorenjima, mast, krema ili pasta za mirtazapin za topikalnu primenu nalaze se u uređaju za nanošenje kako bi se omogućilo davanje malih dodataka (npr.. 0,1, 0,2 ili 0,5 ml) proizvoda dok korisnik aktivira uređaj. Koraci davanja proizvoda kreću se od 0,05 do 0,3 ml, kao što je 0,1 ml, za mačke i 0,1 do 2,0 ml, poput 0,5 ml, za upotrebu kod pasa, a uređaj omogućava tačno i dosledno doziranje, što može biti važno da bi se izbegli neželjeni efekti sekundarno visokih koncentracija u plazmi, barem kod nekih životinja. Takvi uređaji su poznati u tehnici za upotrebu sa drugim lekovima, posebno mastima za topikalnu primenu na ljudima ili životinjama, ali prethodno nisu korišćeni za isporuku mirtazapina životinjama u skladu sa ovde opisanim postupcima. Može se koristiti aplikator „Twist-a-Dose“ kompanije Wedgewood Pharmacy (http://www.wedgewoodpetrx.com/items/methimazole-prednisolone-twist-a-dose-transdermal-gel.html)). Pored toga, takvi uređaji ili drugi uređaji namenjeni davanju samo određene količine masti ili druge formulacije imaju prednost tačnijeg doziranja i na drugi način ograničavanja neželjenog kontakta sa lekom (tj., kao što bi moglo proizaći iz previše davanja leka, na primer, takav da veterinar ili drugi aplikator, kao i životinja, imaju prekomerni kontakt) i generalno pojednostavljuju upotrebu.

[0055] U drugim otelotvorenjima, međutim, jednostavniji uređaji se lako i lako koriste u ovde datim postupcima. Na primer, predmetno obelodanjivanje obezbeđuje kontejnere sastavljene od aluminijumske cevi sa suženim aluminijumskim vrhom za kontrolu doziranja. U nekim otelotvorenjima, ovaj ili sličan proizvod je upakovan u kartonsku kutiju sa umetkom proizvoda. U tim i u drugim otelotvorenjima, ambalaža je tipično obeležena informacijama o proizvodu, uključujući uputstva za upotrebu.

[0056] U različitim otelotvorenjima, tretman u skladu sa predmetnim obelodanjivanjem povećaće apetit mereno povećanjem potrošnje hrane u datom vremenskom periodu, ili povećanjem telesne mase ili upravljanjem gubitkom mase date životinje. Postupci za upravljanje gubitkom mase su obezbeđene, na primer, za životinje (kao što su mačke i psi) koje gube na masi zbog starosti, bolesti i slično. Upravljanje gubitkom mase kod takvih životinja uključuje, na primer, usporavanje gubitka mase, zaustavljanje gubitka mase (tako da se postigne konstantna masa) i preokretanje gubitka mase. Takvo debljanje ili upravljanje gubitkom mase poboljšaće kvalitet života i dugovečnost životinje.

PRIMERI

Primer 1. Demonstracija terapijske efikasnosti oralnog mirtazapina za stimulaciju apetita kod mačaka.

[0057] Odmereni deo komercijalne tablete od 45 mg (Remeron®) mirtazapina pripremljen je sečenjem i vaganjem i oralno primenjen kod četiri odrasle mačke u dozi od 0,5 mg/kg. U ovoj demonstraciji uzimani su uzorci venske krvi u izmerenim intervalima kako bi se kvantifikovala količina mirtazapina u plazmi. Merena je potrošnja i aktivnost hrane. Mačke su ostale aktivne i nisu pokazale štetne efekte lečenja. Koncentracije mirtazapina u plazmi nakon oralnog doziranja sažete su na Slici 1. Vršne koncentracije mirtazapina u plazmi bile su u rasponu od 50 do 150 ng/ml (srednja vrednost 131), vršna koncentracija se dogodila 1 do 2 sata nakon doziranja, ukupna izloženost leku mereno kao površina ispod krive („AUC“) 250 do 750 (prosečno 507) h<∗>ng/mL, ng/mL, a polu-raspad je bio 10 sati. Potrošnja hrane tokom ispitivanja određena je prema masi konzumirane hrane, a prikazana je na Slici 2.

Primer 2. Demonstracija promenljive terapijske efikasnosti topikalne (transdermalne) komercijalno dostupne mešavine formulacije mirtazapina za stimulaciju apetita kod mačaka.

[0058] Izmerena količina komercijalno dostupne mešavine mirtazapinske masti (Apoteka Wedgewood) za doziranje od 0,5 mg/kg naneta je na kožu unutrašnje (prednje) površine ušnog poklopca (pina) četiri mačke, koristeći aplikator proizvođača i uputstva (dostupna u video obliku na www.youtube.com/watch?v=1R6CE5-WKQo).

[0059] Mast je utrljana na površinu pine. Uzorci venske krvi u izmerenim intervalima kako bi se kvantifikovala količina mirtazapina u plazmi. Merena je potrošnja i aktivnost hrane. Mačke su ostale aktivne i nisu pokazale štetne efekte lečenja. Koncentracije mirtazapina u plazmi nakon topikalnog doziranja sažete su na Slici 3. Vršne koncentracije mirtazapina u plazmi bile su u rasponu od 10 do 50 ng/ml (srednja vrednost 30), vršna koncentracija se dogodila 1 do 12 sata nakon doziranja, ukupna izloženost leku (AUC) 100 do 500 (prosečno 285) h<∗>ng/mL, ng/mL, a polu-raspad je bio 15 sati. Kao što je prikazano na Slici 3, koncentracije mirtazapina u plazmi su bile promenljive. Potrošnja hrane je bila nepromenjena ili je umereno povećana i bila je prilično promenljiva među lečenim mačkama, kao što je prikazano na Slici 4. Iako komercijalna, složena formulacija rezultira vršnim koncentracijama ispod onih povezanih sa toksičnošću, varijabilnost koncentracija u plazmi i potrošnja hrane ukazuje na nepotpunu transdermalnu apsorpciju i doziranje ove formulacije učinilo bi netačnim. Oni koji su prosečno vešti u tehnici shvatiće da je izloženost leku za ovu složenu transdermalnu formulaciju merenu AUC samo oko polovine one dobijene upotrebom doziranja oralne tablete, kao što je opisano u Primeru 1 iznad. Slika 4.

Primer 3. Dokazivanje terapijske efikasnosti upotrebom masti za lokalnu (transdermalnu) primenu za podsticanje apetita kod mačaka.

[0060] Setovi pomoćnih supstanci za mast za koje se veruje da su kompatibilne sa sadašnjim ciljevima pripremljeni su i procenjeni na osnovu određenih ovde navedenih postupaka. Procenjene su različite formulacije.

[0061] In vivo ispitivanje formulacija tipično je podrazumevalo primenu izmerene količine formulacije za ispitivanje masti kako bi se doziralo 1,0 mg/kg na kožu unutrašnje (prednje) površine životinjskog uha (pina). Ako nije drugačije naznačeno, četiri mačke su testirane za svaku formulaciju. Navedena količina transdermalne masti ručno je utrljana na površinu pine. Lek se apsorbuje kroz kožu u sistemsku cirkulaciju. Uzorci venske krvi uzimani su u izmerenim intervalima kako bi se kvantifikovala koncentracija mirtazapina u životinjskoj plazmi. Apetit i aktivnost takođe su mereni kod lečenih životinja. U svim testovima za koje se ovde izveštavaju rezultati, mačke su bile aktivne i nisu pokazale očigledne neželjene efekte lečenja.

[0062] A. Procena formulacije I (referenca)

[0063] Podaci u nastavku prikazuju test Formulacije L u skladu sa gore navedenim protokolom. Rezultati ispod pokazali su da Formulacija L ima neadekvatne karakteristike performansi. Sastav L ima sastav prikazan u sledećoj tabeli:

Tabela 1 Sastav Formulacije L

[0064] Izmerene koncentracije mirtazapina u plazmi nakon lokalnog doziranja sa formulacijom L prikazane su na Slici 5. Koncentracije u plazmi bile su niže nego što su primećene kod drugih formulacija, kao što je, na primer, sa formulacijom H (videti ispod) ili sa gore opisanim oralnim doziranjem (Slika 1), i znatno su promenljivije od bilo koje.

[0065] Za test formulaciju, vršne koncentracije mirtazapina u plazmi bile su u rasponu od 5 do 75 ng/ml (srednja vrednost 25), vršna koncentracija se dogodila 1 do 12 sata nakon doziranja, ukupna izloženost leku mereno kao površina ispod krive („AUC“) 75 do 750 (prosečno 280) h<∗>ng/mL, ng/mL, a polu-raspad nije mogao biti izmeren zbog ekstremne promenljivosti. Apetit je povećan što se manifestovalo u povećanoj konzumaciji hrane kao što je prikazano na Slici 6. Formulacija L rezultira izrazito promenljivom i nepoželjno

1

nižom ukupnom izloženošću leku u odnosu na druge formulacije ovde, kao što je formulacija H, pokazujući superiornost ostalih formulacija u odnosu na formulaciju L. Ovi podaci jasno pokazuju da su neke transdermalne formulacije efikasnije od drugih u pružanju efikasne transdermalne doziranje mirtazapina.

B. Procena drugih transdermalnih formulacija

[0066] Dalje su procenjene formulacije masti za transdermalnu primenu mirtazapina. Ukratko, ostale formulacije su napravljene uglavnom na sledeći način (specifični koraci opisani su za Formulaciju T, ispod). „PEG faza“ se priprema u sledećim koracima: PEG 400 NF i PEG 3350 NF se stavljaju u čašu od 1500 ml i mešaju sa standardnom oštricom pod azotom i zagrevaju na 60-70°C, a mešanje se nastavlja pod azotom dok smeša vizuelno ne postane jednolična. Zatim, uz kontinuirano mešanje pod azotom, smeša se ostavi da se ohladi na 40-50°C, nakon čega se mešanje nastavlja pod azotom i na tom temperaturnom opsegu do dodavanja "aktivne faze", koja se priprema na sledeći način. U čašu od 600 ml dodaju se dietilen glikol monoetil etar NF, PEG-8 kapril-kaprici gliceridi NF i Oleil alkohol NF i započinje mešanje pod azotom sa standardnom oštricom. Mešanje se nastavlja pod azotom sve dok smeša ne postane vizuelno jednolična, nakon čega se mešanje pod azotom nastavlja dok se dodaje butilirani hidroksitoluen NF i meša dok se vizuelno ne rastvori. Uz kontinuirano mešanje pod azotom, dodaje se Mirtazapin USP i meša dok se vizuelno ne rastvori. Dobijena aktivna faza se pomeša sa PEG fazom da bi se dobila mast.

[0067] Nakon što je mast napravljena kako je gore opisano gore naneta na pinu date životinje u željenom nivou doziranja, uzorci plazme su tipično uzimani 144 sata da bi se odredile koncentracije mirtazapina. Apetit i aktivnost izmereni su kod svake lečene životinje. U svim testovima za koje se ovde izveštavaju rezultati, lečene mačke su bile aktivne i nisu pokazale očigledne neželjene efekte lečenja.

[0068] Novi oblik masti mirtazapina sa poboljšanim karakteristikama performansi ovde se naziva "Formulacija H", koja se priprema uglavnom kako je gore opisano i sadrži sastojke navedene u Tabeli 2, ispod.

Tabela 2 Sastav Formulacije H

[0069] Druga formulacija masti koja sadrži manje mirtazapina (2% umesto 4%) je Formulacija G, koja ima sledeći sastav kako je prikazano u Tabeli 3.

Tabela 3 Sastav Formulacije G

[0070] Druga formulacija masti za transdermalno davanje mirtazapina je Formulacija T, koja sadrži 2% mirtazapina i antioksidant butilirani hidroksitoluen (BHT) za sprečavanje oksidacije mirtazapina (formulacija G se može vremenom razgraditi, kako se prati u studijama stabilnosti (sprovedenim na 25°C) i 40°C tokom 3 meseca)). Pored toga, formulacija T nema laktat C12-15 alkohola. Formulacije T i H su suprotstavljene u Tabeli 4, ispod.

Tabela 4 Sastav formulacija H i T.

[0071] Formulacija H sa suvim Flo AF testirana je na mačkama primenom izmerene količine formulacije masti H (Tabela 2) kako bi se doziralo 1,0 mg/kg nanošenjem na kožu unutrašnje (prednje) površine ušne školjke (pina) od četiri mačke, prema iznad navedenom protokolu. Koncentracije mirtazapina u plazmi nakon lokalnog doziranja sa test formulacijom H su sumirane na Slici 7. Vršne koncentracije mirtazapina u plazmi koristeći Formulaciju H bile su u rasponu od 10 do 30 ng/ml (srednja vrednost 22), vršna koncentracija se dogodila 1 do 24 sata nakon doziranja, ukupna izloženost leku mereno kao površina ispod krive (AUC) 250 do 750 (prosečno 573) h<∗>ng/mL, ng/mL, a polu-raspad je bio oko 22 sati. Važno je da je brzina apsorpcije i brzina klirensa leka bila sporija i od oralnog doziranja formulacije i od komercijalno složene topikalne formulacije. Koncentracije u plazmi bile su konzistentnije među mačkama nego u komercijalno dostupnim složenim formulacijama. Vršne koncentracije bile su ispod onih povezanih sa toksičnošću. Ovi kombinovani atributi čine ovu formulaciju idealnom za doziranje jednom dnevno i za dosledniju apsorpciju sa kože. Apetit je konstantno povećavan što se manifestovalo u povećanoj konzumaciji hrane kao što je prikazano na Slici 8.

[0072] Formulacija H je prema tome ilustracija formulacije mirtazapina pogodne za lokalno davanje. Količina nanetog materijala može biti između 0,05 i 0,3 ml po aplikaciji, na primer i bez ograničenja. Koncentracija mirtazapina u formulaciji može da varira od oko 2 do oko 40 mg/ml, na primer i bez ograničenja.

Primer 4. Demonstracija terapijske efikasnosti mirtazapinske masti za podsticanje apetita i debljanja kod mačaka.

[0073] Za ispitivanje A, dvadeset zdravih laboratorijskih mačaka je nasumično postavljeno na placebo mast (4 mačke), mast G (2%) ili mast H (4%) sa Dry-Flo AF i lokalno je dozirano na pina tokom 14 dana. Doziranje je bilo 0,5 ili 1,0 mg/kg, primenjeno jednom dnevno (8 mačaka po grupi doziranja). Za ispitivanje B, dvadeset zdravih laboratorijskih mačaka nasumično bilo bez masti (4 mačke) ili Formulacije T sa Dry-Flo TS mašću (2%) i lokalno je dozirano na pinu tokom 14 dana. Doziranje je bilo 0,5 ili 2,0 mg/kg, primenjeno jednom dnevno (8 mačaka po grupi doziranja). Mačke ispitivanja B nosile su elizabetanske ogrlice kako bi sprečile oralnu apsorpciju masti.

[0074] Izmerene su telesna težina, dnevna potrošnja hrane i koncentracije mirtazapina u plazmi, a rezultati su prikazani u Tabeli 5. Nivoi mirtazapina u plazmi pokazuju umerenu akumulaciju leka kako je predviđeno iz farmakokinetičkog modeliranja i bili su dosledni i predvidljivi među mačkama kojima se doziraju formulacije. (Slike 9 i 10). Apetit meren dnevnom konzumacijom hrane povećan je tokom 14 dana doziranja. Povećani prirasti na težini i trendovi unosa hrane primećeni su kod većine mačaka kojima je dozirana mirtazapinska mast, ali nisu uočene takve promene kod mačaka kojima je doziran placebo (Tabela 5). Nisu primećene neželjene reakcije. Obe formulacije G i H pružale su tako poželjne trendove.

[0075] Farmakokinetički rezultati 14-dnevnog doziranja prikazani su u Tabeli 5. U ispitivanju A mačke nisu nosile ogrlice koje sprečavaju oralnu apsorpciju masti. U ispitivanju B mačke su nosile elizabetanske ogrlice kako bi sprečile oralnu apsorpciju. Rezultati pokazuju slične PK parametre u dve studije, pokazujući da se mirtazapin apsorbuje transdermalno kada se koristi ovde opisana formulacija masti.

Tabela 5. PK parametri nakon višestrukih doza topikalne Mirtazapinske masti<a>

Primer 5. Demonstracija terapijske efikasnosti mirtazapina za stimulisanje debljanja kod mačaka.

[0076] Odrasle mačke u vlasništvu klijenta sa ne optimalnim rezultatom telesnog stanja i istorijom gubitka mase nasumično su postavljene na Formulaciju T sa Dry-Flo TS ili na placebo mast identičnu Formulaciji T sa Dry-Flo TS, osim u odsustvu aktivnog leka. Doziranje je iznosilo 2,0 mg/kg, jednom dnevno na pina. Mačke su praćene 4 nedelje, merenja mase su vršena 1. dana, dve nedelje i četiri nedelje. Primarno poređenje bilo je povećanje telesne mase. Kao što je prikazano na Slici 11, mačke lečene mirtazapinom pokazale su veći procenat povećanja telesne mase u poređenju sa mačkama lečenim placebom. U 2. vremenskoj tački, procenat promene telesne mase u odnosu na početnu vrednost kod mačaka koje su lečene placebom iznosio je -1,65 (n=11), u poređenju sa 3,25 (n=13) kod mačaka lečenih mirtazapinom (p=0,0042). U 4. vremenskoj tački, procenat promene telesne mase u odnosu na početnu vrednost kod mačaka koje su lečene placebom iznosio je 1,44 (n=11), u poređenju sa 3,39 (n=11) kod mačaka lečenih mirtazapinom (p=0,1361). Placebo mačke koje su doživele značajan gubitak kilograma u 2. nedelji izbačene su iz ispitivanja, objašnjavajući naizgled poboljšani odgovor kod mačaka koje su dozirale placebo u 4. vremenskoj tački u odnosu na ranije vremenske tačke.

Primer 6. Ambalaža sa mirtazapinskom masti.

[0077] Primerna, neograničavajuća ambalaža pogodna za upotrebu sa ovde obezbeđenom mašću je aluminijumska cev sa konusnim aluminijumskim vrhom sa otvorenim krajem. Običan stručnjak u ovoj oblasti

1

shvatiće da su moguće razne jednostavne konfiguracije (npr. navojni poklopac, poklopac, itd.), otelotvorenje izabrano za određenu primenu može da varira. Jedno od razmatranja je veličina otvora iz kojeg će se mast istisnuti. Za otvor 1,27 mm sa tipičnom mašću koja je ovde data, doza izmerena u obliku dužine vrpce od 1,25 inča daje oko 0,04 g materijala, a čak i dužina trake dvostruko veće od 2,5 inča možda neće biti dovoljna za neke terapijske primene. Za mnoge terapijske primene, možda će biti poželjno koristiti epruvetu sa većim otvorom, npr., onu koja će u vrpci dužini 1,25-1,5 inča u proseku isporučivati oko 0,09 - 0,1 ml. Neograničavajući uzoran otvor je prečnika 1,6-2 mm ili oko 1,8 mm.

[0078] Iako aluminijumska cev sa suženim otvorenim vrhom može biti nešto manje zaštićena od leka u odnosu na druge jednostavne tipove ambalaže, podaci o stabilnosti iz prototipa (Formulacija O, koja je u osnovi slična Formulaciji T, ali sadrži C12-15 alkoholne laktate; Tabela 6) pokazuje da je prisustvo antioksidansa kao što je, ali bez ograničenja na BHT, dovoljno za obezbeđivanje odgovarajuće formulacije.

Tabela 6: Formulacija O

[0079] Takođe su obezbeđene formulacije sa dužim rokom trajanja uključivanjem različitih aditiva i izbora ambalaže u skladu sa predmetnim obelodanjivanjem, uključujući (i) razne zapečaćene ambalaže, uključujući, ali bez ograničenja, one sa zavrtnjima na poklopcima i zapečaćene aplikatore za jednu upotrebu, ambalaže sa azotnim pokrivačem i slično, kao i (ii) na primer promenama formulacije, pojačanim ili snažnijim antioksidantima. Proizvodnja masti se takođe može vršiti pod azotnim pokrivačem kako bi se sprečila razgradnja mirtazapina.

Claims (13)

Patentni zahtevi

1. Farmaceutska formulacija za upotrebu u lečenju anoreksije i/ili za upravljanje gubitkom težine usled starosti ili bolesti kod pasa i mačaka, pri čemu navedena formulacija sadrži terapeutski efikasnu dozu mirtazapina za lokalno davanje transdermalnom apsorpcijom, pri čemu navedena formulacija sadrži 0,2-4 mas.% Mirtazapina, 20-80 mas.% polietilen glikola, najmanje 25 mas.% smeše pojačivača penetracije i solubilizatora, 0,5-3 mas.% polidimetilsiloksanske tečnosti i 1-4 mas.% (Dry Flo TS) ili aluminijumski skrob oktenilsukcinat (Dry Flo AF).

2. Farmaceutska formulacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde je navedena formulacija mast.

3. Farmaceutska formulacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, koja je izabrana iz grupe koju čine:

(a) Formulacija G koja sadrži mirtazapin sa 2 mas.%, polietilen glikol 400 sa 40 mas.%, polietilen glikol 3350 sa 20 mas.%, C12-15 alkoholi laktat sa 3,5 mas.%, di-etilen glikol monoetil etar (DGME) sa 19 mas.%, PEG-8 kaprilni/kaprinski gliceridi sa 6,50 mas.%, oleil alkohol sa 5 mas.%, polidimetilsiloksanska tečnost sa 1,5 mas.% i aluminijumski skrob oktenilsukcinat (Dry Flo AF) sa 2,5 mas.%,

(b) Formulacija H inkorporira Dry-Flo AF koja sadrži mirtazapin sa 4 mas.%, polietilen glikol 400 sa 40 mas.%, polietilen glikol 3350 sa 20 mas.%, C12-15 alkoholi laktat sa 1,5 mas.%, di-etilen glikol monoetil etar (DGME) sa 19 mas.%, PEG-8 kaprilni/kaprinski gliceridi sa 6,5 mas.%, oleil alkohol sa 5 mas.%, polidimetilsiloksanska tečnost sa 1,5 mas.% i aluminijumski skrob oktenilsukcinat (Dry Flo AF) sa 2,5 mas.%,

(c) Formulacija H inkorporira Dry-Flo TS koja sadrži mirtazapin sa 4 mas.%, polietilen glikol 400 sa 40 mas.%, polietilen glikol 3350 sa 20 mas.%, C12-15 alkoholi laktat sa 1,5 mas.%, di-etilen glikol monoetil etar (DGME) sa 19 mas.%, PEG-8 kaprilni/kaprinski gliceridi sa 6,5 mas.%, oleil alkohol sa 5 mas.%, polidimetilsiloksanska tečnost sa 1,5 mas.% i skrob tapioka polimetilsilseskvioksan (Dry Flo TS) sa 2,5 mas.%,

(d) Formulacija O koja sadrži mirtazapin sa 2 mas.%, polietilen glikol 400 sa 40 mas.%, polietilen glikol 3350 sa 20 mas.%, C12-15 alkoholi laktat sa 3,49 mas.%, di-etilen glikol monoetil etar (DGME) sa 19 mas.%, PEG-8 kaprilni/kaprinski gliceridi sa 6,5 mas.%, oleil alkohol sa 5 mas.%, polidimetilsiloksanska tečnost sa 1,5 mas.%, aluminijumski skrob oktenilsukcinat (Dry Flo TS) sa 2,5 mas.%, ili tapioka skrob polimetilsilseskvioksan (Dry-Flo TS) sa 2,50 mas.% i butilirani hidroksitoluen sa 0,01 mas.%,

(e) Formulacija T koja sadrži Dry-Flo AF koja sadrži mirtazapin sa 2 mas.%, polietilen glikol 400 sa 42,01 mas.%, polietilen glikol 3350 sa 21,48 mas.%, di-etilen glikol monoetil etar (DGME) sa 19 mas.%, PEG-8 kaprilni/kaprinski gliceridi sa 6,5 mas.%, oleil alkohol sa 5 mas.%, Polidimetilsiloksanska tečnost sa 1,5 mas.%, aluminijum skrob oktenilsukcinat (Dry-Flo AF) sa 2,5 mas. mas.% i butilirani hidroksitoluen sa 0,01 mas.%, i

(f) Formulacija T koja sadrži Dry-Flo TS koja sadrži mirtazapin sa 2 mas.%, polietilen glikol 400 sa 42,01 mas.%, polietilen glikol 3350 sa 21,48 mas.%, di-etilen glikol monoetil etar (DGME) sa 19 mas.%, PEG-8 kaprilni/kaprinski gliceridi sa 6,5 mas.%, oleil alkohol sa 5 mas.%, polidimetilsiloksanska tečnost sa 1,5 mas.%, tapioka skrobni polimetilsilseskvioksan (Dry-Flo TS) sa 2,5 mas.% i butilovani hidroksitoluen sa 0,01 mas.%.

4. Farmaceutska formulacija za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 3, gde je formulacija obezbeđena u kontejneru koji štiti formulaciju od vlage, vazduha i/ili svetlosti, a pri čemu je ambalaža uređaj koji može da dozira zapreminu leka u opsegu između 0,05 i 2,0 ml više puta i dosledno aktiviranjem uređaja od strane korisnika.

5. Mast za upotrebu u lečenju anoreksije i/ili u upravljanju gubitkom težine zbog starosti ili bolesti kod psa ili mačke, koja sadrži terapeutski efikasnu dozu mirtazapina za topikalnu primenu transdermalnom apsorpcijom na kožu psa ili mačke, pri čemu formulacija sadrži 0,2-4 mas.% mirtazapina, 20-80 mas.% polietilen glikola, najmanje 25 mas.% smeše pojačivača penetracije i/ili rastvarača , 0,5-3% tečnosti polidimetilsiloksan, 1-4% mase tapioke skrobni polimetilsilseskvioksan (Dry Flo TS) ili aluminijumski skrob oktenilsukcinat (Dry Flo AF).

6. Mast za upotrebu prema patentnom zahtevu 5, koja je za primenu mirtazapina u jednoj dnevnoj dozi u opsegu od 0,05 do 2 mg/kg mase psa ili mačke.

7. Mast za upotrebu prema patentnom zahtevu 5 ili patentnom zahtevu 6, gde se mast primenjuje u zapremini od 0,05 do 2,0 ml po dozi.

8. Mast za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 5 do 7, gde je mast za davanje doze između 0,2 i 5 mg po mački, ili između 0,5 i 50 mg po psu.

9. Mast za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 5 do 8, gde je mast za nanošenje na pina.

10. Mast za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 5 do 9, gde je mast izabrana iz grupe koju čine:

(a) Formulacija G koja sadrži mirtazapin sa 2 mas.%, polietilen glikol 400 sa 40 mas.%, polietilen glikol 3350 sa 20 mas.%, C12-15 alkoholi laktat sa 3,5 mas.%, di-etilen glikol monoetil etar (DGME) sa 19 mas.%, PEG-8 kaprilni/kaprinski gliceridi sa 6,5 mas.%, oleil alkohol sa 5 mas.%, polidimetilsiloksanska tečnost sa 1,5 mas.% i aluminijumski skrob oktenilsukcinat (Dry Flo AF) sa 2,5 mas.%,

(b) Formulacija H inkorporira Dry-Flo AF koja sadrži mirtazapin sa 4 mas.%, polietilen glikol 400 sa 40 mas.%, polietilen glikol 3350 sa 20 mas.%, C12-15 alkoholi laktat sa 1,5 mas.%, di-etilen glikol monoetil etar (DGME) sa 19 mas.%, PEG-8 kaprilni/kaprinski gliceridi sa 6,5 mas.%, oleil alkohol sa 5 mas.%, polidimetilsiloksanska tečnost sa 1,5 mas.% i aluminijumski skrob oktenilsukcinat (Dry Flo AF) sa 2,5 mas.%,

(c) Formulacija H inkorporira Dry-Flo TS koja sadrži mirtazapin sa 4 mas.%, polietilen glikol 400 sa 40 mas.%, polietilen glikol 3350 sa 20 mas.%, C12-15 alkoholi laktat sa 1,5 mas.%, di-etilen glikol monoetil etar (DGME) sa 19 mas.%, PEG-8 kaprilni/kaprinski gliceridi sa 6,5 mas.%, oleil alkohol sa 5 mas.%, polidimetilsiloksanska tečnost sa 1,5 mas.% i skrob tapioka polimetilsilseskvioksan (Dry Flo TS) sa 2,5 mas.%,

(d) Formulacija O koja sadrži mirtazapin sa 2 mas.%, polietilen glikol 400 sa 40 mas.%, polietilen glikol 3350 sa 20 mas.%, C12-15 alkoholi laktat sa 3,49 mas.%, di-etilen glikol monoetil etar (DGME) sa 19 mas.%, PEG-8 kaprilni/kaprinski gliceridi sa 6,5 mas.%, oleil alkohol sa 5 mas.%, polidimetilsiloksanska tečnost sa 1,5 mas.%, aluminijumski skrob oktenilsukcinat (Dry Flo TS) sa 2,5 mas.%, ili tapioka skrob polimetilsilseskvioksan (Dry-Flo TS) sa 2,50 mas.% i butilirani hidroksitoluen sa 0,01 mas.%,

(e) Formulacija T koja sadrži Dry-Flo AF koja sadrži mirtazapin sa 2 mas.%, polietilen glikol 400 sa 42,01 mas.%, polietilen glikol 3350 sa 21,48 mas.%, di-etilen glikol monoetil etar (DGME) sa 19 mas.%, PEG-8 kaprilni/kaprinski gliceridi sa 6,5 mas.%, oleil alkohol sa 5 mas.%, Polidimetilsiloksanska tečnost sa 1,5 mas.%, aluminijum skrob oktenilsukcinat (Dry-Flo AF) sa 2,5 mas. mas.% i butilirani hidroksitoluen sa 0,01 mas.%, i

(f) Formulacija T koja sadrži Dry-Flo TS koja sadrži mirtazapin sa 2 mas.%, polietilen glikol 400 sa 42,01 mas.%, polietilen glikol 3350 sa 21,48 mas.%, di-etilen glikol monoetil etar (DGME) sa 19 mas.%, PEG-8 kaprilni/kaprinski gliceridi sa 6,5 mas.%, oleil alkohol sa 5 mas.%, polidimetilsiloksanska tečnost sa 1,5 mas.%, tapioka skrobni polimetilsilseskvioksan (Dry-Flo TS) sa 2,5 mas.% i butilovani hidroksitoluen sa 0,01 mas.%.

11. Farmaceutska formulacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili zahtevu 2, gde formulacija sadrži 20-70%, ili 30-80%, ili 30-70%, ili 40-80%, ili 40-70%, ili 50-80% ili 50-70% polietilen glikola, pri čemu polietilen glikoli uključuju jedan ili više polietilen glikola 400, polietilen glikola 3350, polietilen glikola 4000, polietilen glikola 2000 ili polietilen glikola 6000.

12. Farmaceutska formulacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 11, gde formulacija sadrži 30-45% polietilen glikola 400 i 20-25% polietilen glikola 3350, 15-25% dietilen glikol monoetil etra (DGME), 5-10% PEG-8 kapril/kaprinski gliceridi, 3-8% oleil alkohola, 0,5-3% polidimetilsiloksanske tečnosti i 1-4% tapioka skrobnog polimetilsilsekvioksana (Dry Flo TS).

13. Farmaceutska formulacija za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 10 do 12, gde formulacija ne sadrži etanol ili hidroksipropilcelulozu.

1