RS62059B1 - Kompozicija implanta risperidona i/ili paliperidona - Google Patents

Description

TEHNIČKA OBLAST

Predmetni pronalazak se odnosi na postupak za proizvodnju farmaceutskih kompozicija za intramuskularnu injekciju koje sadrže lek risperidon, njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili njegove metabolite kao što je paliperidon, u čemu kompozicija oslobađa lek sa neposrednim početkom dejstvovanja i neprekidno u toku od najmanje 4 nedelja, i u čemu kompozicija ima farmakokinetički profil in vivo koji je čini odgovarajućom za administraciju svake 4 nedelje pa čak i u dužim periodima u skladu sa priloženim patentnim zahtevom 1. Konkretno, predmetni pronalazak se odnosi na postupak za proizvodnju kompozicija za injektabilno formiranje biorazgradljivih implantanata in-situ koje sadrže risperidon i/ili paliperidon u skladu sa priloženim patentnim zahtevom 1.

JAVNE INFORMACIJE

Risperidon i paliperidon su atipični antipsihotični lekovi sa funkcionalnim grupama benzisoksazola i piperidina, koji deluju kao snažni dopaminergični antagonisti i izborni antagonisti receptora serotonina. Risperidon je odobren od strane FDA za lečenje šizofrenije od 1993. godine. To je jedini lek koji je trenutno odobren za lečenje šizofrenije kod mladih ljudi ispod 18 godina i zajedno sa litijumom za lečenje bipolarnih poremećaja kod dece/mladih uzrasta od 10-18 godina. Konvencionalna terapija šizofrenije risperidonom uključuje svakodnevno uzimanje tableta oralnim putem, mada je isto tako dostupan kao rastvor i tablete koje se rastvaraju u ustima.

Uostalom, jedan od suštinskih problema sa kojim se pacijenti koji su ciljna grupa za risperidon ili paliperidon obično suočavaju je odvajanje nekoh šizofreničnih pacijenata od lečenja, najviše kada se to sastoji od svakodnevog uzimanja lekova,što dovodi do neredovnih ili nepostojanih tretmana i to povećava mogućnost za pojavu psihotične krize. Štaviše, ova vrste terapije povećava velike razlike u nivoima u plazmi (merenih kao razlika između Cmax i Cmin) kod pacijenata, šta obično utiče na raspoloženje pacijenta.

Risperidon i paliperidon su zbog toga dobri kandidati za lekove koji se mogu uključiti u uređaje sa produženim vremenom otpuštanja leka, gde će pacijenti dobijati svoju dozu ili biti lečeni u dugim vremenskim periodima sa samo jednom dozom i bez potrebe da negovatelji obraćaju pažnju na svakodnevno uzimanje lekova i tamo gde su homogeniji nivoi u plazmi kod pacijenata poželjni. Druge indikacije mogu uključiti bipolarnu maniju i šizoafektivni poremećaj, i njihovu moguću upotrebu kod autizma i Aspergerovog sindroma i Turetovog sindroma gde mogu biti od koristi za pacijente.

Risperidon je na početku nosio naziv Risperdal® i nedavno je postao generički. Trenutno, injektabilna formulacija risperidona sa dugotrajnim delovanjem, Risperdal Consta®, je prvi depo atipični antipsihotični lek na tržištu. To je intramuskularni risperidone koji sadrži formulaciju PLGA mikročestica i namenjen je za isporuku terapeutskih nivoa risperidona administracijom svake druge nedelje. Međutim, zbog inherentne faze kašnjenja najvećeg broja proizvoda zasnovanih na mikročesticama od pacijenta se traži da vrši dopunu u toku prvih nedelja svakodnevnim dozama oralnog risperidona nakon prve administracije. Približno tri nedelje nakon jedne intramuskularne injekcije Risperdal Consta® i istovremenih dnevnih doza oralnog risperidona, mikrosfere oslobađaju dovoljnu količinu risperidona u sistemskoj cirkulaciji tako da pacijent može prekinuti dopunu dnevnim dozama oralne terapije. Međutim, ovaj period oralne dopune može pretstavljati rizik faktor za neunošenje. Isto tako, uzimanja obe doze u telu u isto vreme može pretstavljati potencijalni rizik za neželjena dejstva kao što su abnormalno ponašanje formulacije i toksičnost.

Pa!iperidon je u skorašnje vreme dobio tržišno odobrenje kao prvi oralni atipični antipsihotik sa produženim delovanjem, koje se postiže putem sistema oralne isporuke sa osmotski kontrolisanim oslobađanjem. Paliperidon ER (WO2006/17537) prisutan natržištu kao Sustenna® i nezasićeni derivati ovog leka su opisani u WO2008/128436. Druge dozne forme sa oralnim oslobađanjem za paliperidon su u pripremi. Zbog prisustva sekundarne hidroksil grupe, paliperidon se može obezbediti kao prolek, WO2009/15828 opisuje kiselinski-labilne prolekove sa malom molekularnom težinom paliperidona koji su namennjeni da proću hidrolizu u želudcu.

Zbog toga, u smislu javnih informacija, od interesa je da se pripreme injektabilni depoi risperidona i/ili paliperidona sa veoma dugim delovanjem. Postoji velika potreba za poboljšanje faktora unošenja lekova osobito u lečenju šizofrenije. Razvoj jednonedeljnih pa čak i injektabilnih depo formulacija ovih lekova sa dužim delovanjem označiće značajan korak napred da bi se osiguralo trajno i stabilno snabdevanje efektivnim lekovima. U aplikaciji US5965168 opisana su jedinjenja formule I koji su formulisani u mikročesticama sa produženim delovanjem. Risperidon je pomenut kao poželjno jedinjenje i risperidon se koristi kao osnova za sve eksperimente ovde. Sl. 5 ovde pokazuje vremenske krive koncentracije u plazmi za aktivnu komponentu (količinu risperidona i paliperidona) nakon intramuskularne injekcije depo risperidona.

WO2008/153611 opisuje formulacije risperidona produženog oslobađanja i metabolite. Ovde, risperidon je pomešan sa rastvorljivim termoplastičnim polimerom, koji stvara ostatak u kapsuli nakon injekcije od koje se risperidon polako oslobađa. EP2234617 pokazule prolekove paliperidona povezane sa esterima. Supstanca paliperidon palmitat je odobrena kao atipična antipsihotična intramuskularna injekcija za lečenje šizofrenije i sprečavanje ponovnog pojavljivanja njenih simptoma koja se daje jednom mesečno. Paliperidon palmitat je formulisan u submikrokristalnom obliku, Paliperidon palmitat zbog svog stepena rastvaranja-ograničene apsorpcije pokazuje flip-flop kinetiku, gde je očigledni poluživot kontrolisan konstantom stepena apsorpcije. Dodatno količina injektiranog medicinskog proizvoda isto tako utiče na konstantu postojećeg stepena distribucije. Isto je tako otkriveno da deltoidne injekcije dovode do bržeg rasta inicijalne koncentracije u plazmi, olakšavajući rapidno dostizanje potencijalnih terapeutskih koncentracija. Prema tome, da bi se olakšalo dobijanje rapidne terapeutske koncentracije paliperidona kod pacijenta preporučuje se da se obezbedi početna doza unošenja paliperidon palmitata u deltoidima. Udarna doza treba biti oko 100 mg-eq, do oko 150 mg-eq, paliperidona dostavljenog u obliku paliperidon palmitata. Nakon prve ili poželjnije nakon injektiranja druge udarne doze, pacijenti će postići stabilnu koncentraciju paliperidona u plazmi i može se injektirati ili u regiji deltoidnog ili glutealnog mišića. Međutim, poželjno je da pacijenti primaju sledeće injekcije u glutealnom mišiću, US2009/163519 naglašava odgovarajući dozni režim za injektabilne estre paliperidona tipa palmitata sa dugotrajnim delovanjem.

Drugi antipsihotički depo lekovi se isto tako odlikuju potrebom uporednog oralnog uzimanja lekova ili buster injekcija da bi se postigli željeni nivoi aktivnog leka u plazmi. Na primer, Risperdal Consta® traži oralno antipsihotičko lečenje tokom početne faze.

Druga depo formulacija je opisana međunarodnom aplikacijom WO2011/42453. Ova specifikacija opisuje farmaceutsku kompoziciju za subkutanu injekciju koja sadrži jedinjenje paliperidona. U konkretnom otelotvorenju, kompozicija se odnosi na kompoziciju u kojoj je paliperidon povezan esterskim veznikom na hidrogel. Formulacija oslobađa paliperidon cepanjem esterskog veznika i tvrdi se da oslobađa paliperidon sa neposrednim početkom dejstva i u toku produženog oslobađanja. Pored toga, ova se specifikacija odnosi na farmaceutsku kompoziciju za subkutanu injekciju koja sadrži jedinjenje paliperidona u određenoj koncentraciji.

Na kraju, opisana je druga antipsihotička injektabilna depo kompozicija u međunarodnoj aplikaciji sa brojem WO2011 /151355. Ova se aplikacija odnosi na kompoziciju koja se može koristiti za isporuku antipsihotičkog leka kao što je risperidon kao injektabilni biorazgradljivi implant koji se formira in situ za produženo oslobađanje koje obezbeđuje terapeutske nivoe u plazmi počevši od prvog dana. Kompozicija je u obliku suspenzije leka na biorazgradljivom i biokompatibilnom kopolimeru ili rastvoru kopolimera koji koristi rastvarače koji se mešaju sa vodom i administrira se u tečnom obliku. Nakon što jedinjenje dođe u kontakt sa telesnim tekućinama, matrica polimera postaje čvrsta čime zadržava lek, formirajući čvrsti ili polučvrsti implant koji neprekidno oslobađa lek. Međunarodna publikacija u zajedniškom vlasništvu WO2011/151356 A2 otkriva postupke za pripremu injektabilnih depo kompozicija koji sadrže biokompatibilni polimer, otopinu koja se rastvara u vodi i lek.

REZIME PRONALASKA

Prema tome, kompozicije koje su već opisane u javnim informacijama ne obuhvataju postojeće potrebe za jedinjenja risperidona i/ili paliperidona, kompleta i tretmana za psihijatriska poremećenja, i tu još postoji potreba za jedinjenja i uređaje koje omogućuju kontrolisano stalno oslobađanje leka tokom dužih vremenskih perioda od najmanje 4 nedelje bez naporednog lečenja ili početnih doza risperidona i/ili paliperidona.

Rešenje za ovu potrebu je obezbeđeno pomoću injektabilne intramuskulne depo kompozicije odgovarajuće za formiranje čvrstog in situ implanta u telu, koji sadrži lek koji je risperidon i/ili paliperidon, ili njegovi farmaceutski prihvatljivi derivati i/ili soli u bilo kojoj kombinaciji, biokompatibilni kopolimer zasnovan na mlečnoj i glikoličkoj kiselini sa odnosom monomera mlečne sa glikoličkom kiselinom od oko 50:50 i DMSO rastvarač, u čemu kompozicija oslobađa lek sa neposrednim početkom dejstva i stalno u periodu od najmanje 4 nedelja i u čemu kompozicija ima farmakokinetički profil in vivo praktično bez naglog oslobađanja leka koji se karakterizuje time da biokompatibilni kopolimer ima molekularnu težinu između 30 i 36 kDa i ima inherentnu viskoznost u opsegu od 0,26-0,29 dl/g.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Jedinjenja proizvedena postupkom pronalaska čine u najmanjoj meri polimer ili matricu polimera, rastvarač i lek.

Polimer ili matrica polimera je biokompatibilana i biorazgradljiva matrica polimera. S ciljem da se ne izazove neka ozbiljna šteta telu nakon administracije, polimeri su biokompatibilni, netoksični za ljudsko telo, nisu karcinogeni i ne izazivaju ozbiljnu inflamaciju tkiva. Polimeri su biorazgradljivi da bi se omogućilo prirodno razlaganje pomoću telesnih procesa, tako da se oni mogu neposredno otstraniti i ne sakupljaju se u telu. Polimerne matrice u praksi postupka ovog pronalaska izabrani su od terminalnog karboksilnog poli-laktida sa završnim poklopcem i kopolimera poli-glikoličke kiseline pomešanih u odnosu 50:50, sa prosečnom molekularnom težinom u opsegu od 30-36 KDa i inherentne viskoznosti poželjno u opsegu od 0,26-0,29 dl/g.

Komercijalni polimer sa potrebnom molekularnom masom svakako se može koristiti. Međutim, odredili smo da je osnovni opseg njegove molekularne težine između 30-36 kDa. Pored toga mi smo odredili prilagođen kompanijski dizajn u kojem molekularna težina kopolimera može biti prilagođena ozračivanjem dozom zračenja između 15 i 30 kGy pa čak i više na temperaturi nižoj od 8°C i to nije bilo očigledno u smislu javnih informacija stručnjaku (vidi sl. 10). Na primer, molekularna težina komercijalno dostupnog polimera u određenom trenutku može iznositi 50 KDa kao prosečna vrednost. Mi smo odredili postupak za promenu ove molekularne težine ozračivanjem polimera određenom dozom zračenja koja se može prethodno proračunati. Ukoliko se to radi u kontrolisanim uslovima, moguće je dobiti matematički model koji pokazuje da se molekularna težina polimera može smanjiti povećanim dozama zračenja. Tako, ako je molekularna težina polimera prilagođena, njegova inherentna viskoznost se posledično menja, čime shvatamo da ozračivanjem polimera određenim definisanim dozama zračenja mi postižemo i prilagođavanje njegove molekularne težine i njegove inherentne viskoznosti.

Prema tome, na primer:

- Kada je potrebno da koristimo PLGA polimer koji ima molekularnu težinu između 30 i 36 kDa i vrednost inherentne viskoznosti u opsegu od 0,26-0,29 dl/g, i mi imamo kao početnog polimera, polimera sa prosečnom molekularnom težinom od 50 KDa, odredili smo da je doza zračenja od 25 KGy potrebna da bi se smanjila njegova molekularna težina na pomenuti opseg od 30-36 kDa.

- Kada je potrebno da koristimo PLGA polimer koji ima molekularnu težinu između 30 i 36 kDa i vrednost inherentne viskoznosti u opsegu od 0,26-0,29 dl/g, i mi imamo kao početnog polimera, polimera sa prosečnom molekularnom težinom od 38 KDa, odredili smo da je doza zračenja od 16 KGy potrebna da bi se smanjila njegova molekularna težina na pomenuti opseg od 30-36 kDa.

- Kada je potrebno da koristimo PLGA polimer koji ima molekularnu težinu između 30 i 36 kDa i vrednost inherentne viskoznosti u opsegu od 0,26-0,29 dl/g i mi imamo kao početnog polimera, polimera sa prosečnom molekularnom težinom od 31 KDa, odredili smo da nije potrebno koristiti neku dozu zračenja.

- Kada je potrebno da koristimo PLGA polimer koji ima molekularnu težinu između 30 i 36 kDa i vrednost inherentne viskoznosti u opsegu od 0,26-0,29 dl/g, i mi imamo kao početnog polimera, polimera sa prosečnom molekularnom težinom od 63 KDa, odredili smo da je doza zračenja od 30 KGy potrebna da bi se smanjila njegova molekularna težina na pomenuti opseg od 30-36 kDa.

U ovim eksperimentalnim ispitivanjima, temperaturni uslovi za polimer tokom zračenja iznosili su oko 8°C.

Postupak je naročito odgovarajući za proizvodnju jedinjenja opisanih u predmetnom pronalasku. Nadalje, punjenje čvrstog polimera u špriceve predstavlja pravi izazov u proizvodnji injektabilnih formulacija. Polimer, proizveden kao nesterilni proizvod, zahteva dodatnu sterilizaciju da bi se postigla formulacija koja se može injektirati u ljudska bića. Verovatno najbolji način za rešavanje ovog tehničkog problema je podložiti polimer sterilizaciji gama ili beta zračenjem. Zračenje predstavlja osobiti problem kada se koriste biorazgradljivi polimeri, jer zračenje može narušiti lance u delove manje veličine. Kontrola molekularne težine polimera javlja se ponovo kao kritični parametar za kontrolu krajnih karakteristika proizvoda nakon postupka sterilizacije.

Kao što je prethodno objašnjeno, smanjenje veličine lanca zračenjem može se matematički modellirati ili kontrolirati da bi se predvidela konačna molekularna težina polimera koji se koristi kao sirovina koja ima molekularnu težinu veću od željene. Prema tome, nakon što se odredi težina punenja polimera koji se treba napuniti u pakovanju (na primer, težina punjenja polimera u špricu) i bioopterećenje prisutno u polimeru kao surovini, doza zračenja koja je potrebna da bi se sterilisao polimer (kao što je određeno od ISO 11137) je izabrana za potrebnu težinu punjenja. Zatim matematički model koji opisuje gubljenje molekularne težine određenog polimera u odnosu na dozu zračenja može identifikovati početnu molekularnu težinu polimera koji se koristi kao sirovina potrebna da dobije, nakon procesa zračenja, polimer sa željenom krajnom molekularnom težinom za formulaciju. Ukoliko je dostupnost polimera sa specifičnom molekularnom težinom do određene mere ograničena, onda mi možemo alternativno izabrati dostupan polimer sa većom molekularnom težinom od one koja se zahteva prema identifikovanoj dozi zračenja, a zatim podesiti dozu zračenja na veću vrednost da bi se dobio sterilni polimer sa potrebnom molekularnom težinom.

Koncentracija polimerne komponente u jedinjenjima proizvedenim postupkom ovog pronalaska poželjno se nalazi u opsegu od 24-50%, (izražen kao procenat težine polimera na osnovu jedinjenja ukupnog polimernog rastvora) i poželjnije u opsegu od 25-27%.

Za ciljeve predmetnog pronalaska, u okviru postojeće specifikacije termin intrizička ili inherentna viskoznost (ηinh) polimera je određen kao odnos prirodnog logaritma relativne viskoznosti, ηr, u odnosu na masenu koncentraciju polimera, c, t.j.:

i relativna viskoznost (ηr) je odnos viskoznosti rastvora η u odnosu na viskoznost rastvarača ηs, t.j.:

Ukoliko nije navedeno drugačije, intrizička viskoznost i vrednosti molekularne težine u postojećoj specifikaciji potrebno je da se shvate kao izmerene s postupkom objašnjenim u primeru 1. Vrednost intrizičke viskoznosti je navedena u postojećoj specifikaciji kao opšteprihvaćena u struci, kao indirektni indikator molekularne težine polimera. Na ovaj način, smanjenje intrizičke viskoznosti polimera merene na određenoj koncentraciji u određenom rastvaraču, sa jedinjenjem istog monomera i terminalnim završnim grupama, je indikacija smanjenja molekularne težine polimera (IUPAC. Basic definitions of terms relating to polymers 1974. Pure Appl. Chem.40,477-491 (1974).

Rastvarač je DMSO.

Lek je risperidon, i/ili paliperidon i svi farmaceutski prihvatljivi soli ili njihove kombinacije. Ovaj lek je poželjno najmanje delimično suspendovan u rastvaraču. Rastvorljivost leka u rastvaraču je poželjno niža od 90 mg/ml, poželjnije niža nego 65 mg/ml, i najpoželjnije ispod 10 mg/ml. Prednost ove male rastvorljivosti je da je početno oslobađanje leka kada se rastvarač raširi u spoljnom vodenom mediju znatno smanjeno. Kao dopuna, u konačnim kompozicijama proizvedenim postupkom pronalaska, lek je obezbeđen u poželjnoj koncentraciji između 4 i 16 wt%, izraženoj kao procenat leka u odnosu na ukupnu težinu kompozicije. Još poželjnije, sadržaj leka je između 7 i 15%, a najpoželjnije oko 13% u odnosu na ukupnu težinu kompozicije.

Jedan od faktora koji doprinosi kontroli početnog oslobađanja jedinjenja proizvedenog postupkom pronalaska je viskoznost polimernog rastvora. "Polimerni rastvor" koji je definisan kao kombinacija polimera i rastvarača gde je rastvoren, poseduje poželjnu viskoznost u opsegu od 1,6 -1,9 Pa.s, još poželjnije između 1,7-1,8 Pa.s.

Drugi faktor koji doprinosi kontroli početnog oslobađanja kompozicija proizvedenih postupkom pronalaska je biokompatibilni kopolimer molekularne težine koja mora biti između 30 i 36 kDa. Odgovarajući balans u ovoj kompoziciji između rastvorljivosti leka u rastvaraču i molekularne težine polimera u implantu (koji kontroliše proces precipitacije polimera i finalne strukturne karakteristike implanta) omogućava formulaciji da ograniči količinu risperidona koja se može osloboditi u fazi difuzije rastvarača nakon intramuskularne injekcije. Nakon injektiranja formulacije u intramuskularnom tkivu, DMSO se rapidno rastvara u okružujućoj vodenoj sredini. Relativno povećanje koncentracije polimera u DMSO iznad rastvorljivosti polimera u rastvaraču vodi do formiranja taloga polimera koji zarobljava risperidon koji nije rastvoren u rastvaraču. Molekularna težina polimera ima veliki uticaj u ovom kritičnom koraku zbog toga što lanci male težine odlagaju vreme taloženja u poređenju sa lancima čija je težina u odgovarajućem opsegu. Ovo odloženo taloženje omogućava da lek poveća kontakt sa okružujućim tečnostima u kojima se lek oslobađa.

Zato, lanci niske molekularne mase dovode do prekomernog oslobađanja risperidona nakon injekcije i potencijalno dovode do toksičnih nivoa u plazmi u prvim danima nakon injekcije. Molekularna težina polimera isto tako može uticati na oslobađanje leka od intramuskularno injektiranog implanta nakon difuzije rastvarača i taloženja polimera. Molekularne težine iznad navedenog opsega ne mogu održati odgovarajuće stope oslobađanja risperidona difuzijom.

Dodatno, lanci veće molekularne težine u intramuskularnom tkivu zahtevaju duže vreme hidrolize da bi se omogućile rastvorljive frakcije koje mogu osloboditi lek zarobljen u matrici polimera. Veći preostali sadržaj leka za oslobađanje može dovesti do pojave neželjeno visokih vrednosti aktivne komponente u plazmi ili vrednosti u plazmi 30 dana nakon injekcije koje donekle mogu narušiti sledeću dozu zato što je formulacija namenjena za injektiranje nekoliko puta kod čoveka, svake 4 nedelje ili 30 dana.

Jedan važan aspekt ovog otkrića je injektabilna intramuskulna depo kompozicije odgovarajuća za formiranje čvrstog in situ implanta u telu, koji sadrži lek koji je risperidon i/ili paliperidon, ili koja bilo njihova farmaceutski prihvatljiva so u bilo kojoj kombinaciji, biokompatibilni kopolimer zasnovan na mlečnoj i glikoličkoj kiselini sa odnosom monomera mlečne sa glikoličkom kiselinom od oko 50:50 i DMSO rastvarač, u čemu kompozicija oslobađa lek sa neposrednim početkom dejstva i stalno u periodu od najmanje 4 nedelja i u čemu kompozicija ima farmakokinetički profil in vivo koji je čini odgovarajućom za administraciju svake 4 nedelje pa i za duže periode karakterizirana time da biokompatibilni kopolimer ima molekularnu težinu između 30 i 36 kDa, ima inherentnu viskoznost u opsegu od 0,26-0,29 dl/g.

U poželjnom otelotvorenju pronalaska, biokompatibilni kopolimer je ozračen gama ili beta zracima u doznom opsegu od 15-30 KGy i na temperaturi od oko 8°C, za podešavanje njegove molekularne težine i opsega viskoznosti.

U poželjnom otelotvorenju kompozicija proizvedenih postupkom pronalaska, ova kompozicija ima distribuciju veličine čestica leka kao što sledi:

manje od 10% čestica manjih od 10 mikrona; manje od 10% čestica većih od 225 mikrona, i d0,5 vrednost u opsegu od 40-130 mikrona.

I maseni odnos lek / polimer+lek je oko 33%, i sadržaj leka je oko 13% w/w ukupne formulacije i viskoznost rastvora formiranog između polimera i DMSO je u opsegu od 1,7 — 1,8 P.a.s.

Prema drugom otelotvorenju, biokompatibilni kopolimer ovog pronalaska je ozračen gama ili beta zracima u opsegu od 10-30 KGy.

Prema drugom otelotvorenju, kompozicija je sterilna kompozicija i odgovarajuća je za lečenje šizofrenije ili bipolarnih poremećaja u ljudskom telu.

U još jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutski komplet

1

odgovarajući za in situ formiranje biorazgradljivog implanta u telu koji sadrži pomenutu kompoziciju, u čemu se lek i biokompatibilni polimer nalaze u prvom pakovanju, a rastvarač se nalazi u drugom izdvojenom pakovanju. Poželjno, najmanje jedno od prvog i drugog pakovanja je špric, bočica uređaj ili uložak, bilo za jednu upotrebu ili ne i još poželjnije da su i prvo i drugo pakovanje špricevi za jednu upotrebu. Ovaj aspekt pronalaska je upućen na komplet koji sadrži prvo pakovanje, poželjno špricevi, bočice, uređaji ili ulošci, od kojih su svi za jednu upotrebu ili ne, koji sadrže polimer u čvrstom obliku, kao što je PLGA i lek u odgovarajućim količinama i drugo pakovanje, isto tako poželjno špricevi, boćice, uređaji ili ulošci od kojih su svi za jednu upotrebu ili ne, koje sadrži otopinu koja se rastvara u vodi. Kada je potrebno, sadržaj oba pakovanja je kombinovan na primer pomoću konektora ili korišćenjem muških-ženskih špriceva, i mešani jedni sa drugima tako da se kompozicije prema pronalasku rekonstituišu, na primer pokretanjem napred i nazad klipova špriceva. Ilustrativna poželjna otelotvorenja prikazani su na slici 8 (špricevi povezani pomoću uređaja za povezivanje) i na slici 9 (špricevi povezani putem direktnog navoja).

Prema drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak za proizvodnju kompozicije prema zahtevima, uključujući korak obezbeđivanja biokompatibilnog kopolimera koji ima polimernu težinu veću od potrebne za intramuskularnu depo kompoziciju, a zatim smanjenje njegove molekularne težine na između 30 i 36 kDa zračenjem sa gama ili beta zracima u doznom opsegu od 15-30KGy.

U poželjnom otelotvorenju ovog postupka, kada biokompatibilni polimer ima početnu molekularnu težinu od oko 50 kDa, ozračen je dozom zračenja od oko 25 KGy da bi se smanjila njegova molekularna težina na između 30 i 36 kDa.

U drugom otelotvorenju, kada biokompatibilni polimer ima početnu molekularnu težinu od oko 38 kDa, ozračen je dozom zračenja od oko 16 KGy da bi se smanjila njegova molekularna težina na između 30 i 36 kDa.

U još jednom otelotvorenju, kada biokompatibilni polimer ima početnu molekularnu težinu od oko 63 kDa, ozračen je dozom zračenja od oko 30 KGy da bi se smanjila njegova molekularna težina na između 30 i 36 kDa.

Prema drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak doznog režima za administriranje injektabilne intramuskularne depo kompozicije kod pacijenta kome je potrebno psihijatrisko lečenje koji uključuje:

a) administriranje intramuskularno pacijentu prve doze u količini od 37 mg do 150 mg injektabilne depo kompozicije; i zatim,

b) administriranje sledeće doze injektabilne depo kompozicije u količini od 37 mg do 150 mg, u vremenskom periodu između 24<tog>dana i 35<tog>dana računajući od dana prethodne administracije.

c) ponavljajući korak b) onoliko puta koliko je potrebno.

Po mogućnosti, prva doza je oko 50 mg do oko 100 mg i ovo je ekvivalentno drugim dozama koje slede.

U poželjnom otelotvorenju, injektabilna depo kompozicija je sterilna kao gotov proizvod. U drugom poželjnom otelotvorenju, biokompatibilni kopolimer je sterilizovan pre njegovog procesa aseptičkog punjenja, poželjno zračenjem u opsegu 15-30KGy ili drugim procesom kao što je filtracija.

KRATAK OPIS SLIKA

Sl 1.- Profil nivoa aktivne komponente kod pasa nakon administracije formulacije risperidona opisan u primeru 1 za pse Bigl (n=3). Doza je 2,5 mg/kg. Rezultati su prikazani kao ng/ml vrednosti aktivne komponente u plazmi u odnosu na vreme. Tabela opisuje područje ispod krive (AUC) nivoa aktivne komponente u plazmi u odnosu na vreme. Uključeni su AUC svi kao i AUC u odnosu na tri različita vremenska okvira. Jedinice su prikazane u h*ng/ml,

Sl 2.- Profil nivoa aktivne komponente kod pasa nakon administracije formulacije risperidona opisana u primeru 2 za dve grupe pasa Bigl (svaka grupa n=6). Doze su bile 2,5 i 5 mg/kg. Rezultati su prikazani kao ng/ml vrednosti aktivne komponente u plazmi u odnosu na vreme. Tabela opisuje područje ispod krive (AUC) nivoa aktivne komponente u plazmi u odnosu na vreme. Uključeni su AUC svi kao i AUC u odnosu na tri različita vremenska okvira. Jedinice su prikazane u h*ng/ml.

Sl 3.- Profil nivoa aktivne komponente kod pasa nakon administracije formulacije risperidona opisana u primeru 3 za pse Bigl (n=3). Doza je 2,5 mg/kg. Rezultati su prikazani kao ng/ml vrednosti aktivne komponente u plazmi u odnosu na vreme. Tabela opisuje područje ispod krive (AUC) nivoa aktivne komponente u plazmi u odnosu na vreme. Uključeni su AUC svi kao i AUC u odnosu na tri različita vremenska okvira. Jedinice su prikazane u h*ng/ml,

Sl 4.- Profil nivoa aktivne komponente kod pasa nakon administracije formulacije risperidona opisan u primeru 4 za pse Bigl (n=3). Doza je 2,5 mg/kg. Rezultati su prikazani kao ng/ml vrednosti aktivne komponente u plazmi u odnosu na vreme. Tabela opisuje područje ispod krive (AUC) nivoa aktivne komponente u plazmi u odnosu na vreme. Uključeni su AUC svi kao i AUC u odnosu na tri različita vremenska okvira. Jedinice su prikazane u h*ng/ml,

Sl 5.- Profil nivoa aktivne komponente kod pasa nakon administracije formulacije risperidona opisan u primeru 5 za pse Bigl (n=3). Doza je 2,0 mg/kg. Rezultati su prikazani kao ng/ml vrednosti aktivne komponente u plazmi u odnosu na vreme. Tabela opisuje područje ispod krive (AUC) nivoa aktivne komponente u plazmi u odnosu na vreme. Uključeni su AUC svi kao i AUC u odnosu na tri različita vremenska okvira. Jedinice su prikazane u h*ng/ml.

Sl 6.- Profil nivoa aktivne komponente kod pasa nakon administracije formulacije risperidona opisan u primeru 6 za pse Bigl (n=3). Doza je 2,0 mg/kg. Rezultati su prikazani kao ng/ml vrednosti aktivne komponente u plazmi u odnosu na vreme. Tabela opisuje područje ispod krive (AUC) nivoa aktivne komponente u plazmi u odnosu na vreme. Uključeni su AUC svi kao i AUC u odnosu na tri različita vremenska okvira. Jedinice su prikazane u h*ng/ml.

Sl 7.- Profil nivoa paliperidona kod pasa nakon administracije formulacije paliperidona opisan u primeru 7 za pse Bigl (n=3). Doza je 1,5 mg/kg. Rezultati su prikazani kao ng/ml vrednosti paliperidona u plazmi u odnosu na vreme. Tabela opisuje područje ispod krive (AUC) nivoa paliperidona u plazmi u odnosu na vreme. Uključeni su AUC svi kao i AUC u odnosu na tri različita vremenska okvira. Jedinice su prikazane u h*ng/ml.

Sl 8.- Crtež kompleta odgovarajućeg za pripremu kompozicija risperidona i paliperidona koji sadrži dva muška šprica povezana konektorom. Polimer+risperidon se nalaze u jednom špricu i DMSO je napunjen u drugom špricu

Sl 9.- Crtež kompleta odgovarajućeg za pripremu kompozicija risperidona i paliperidona koji sadrži ženski špric povezan sa muškim špricem. Polimer+risperidon mogu se nalaziti

1

u jednom špricu i DMSO je napunjen u drugom špricu. Poželjno ženski špric sadrži polimer+risperidon kao čvrste supstance i muški špric je ispunjen sa DMSO.

Sl. 10.- Gubljenje procenta molekularne težine u uobičajenom dizajnu. Molekularna težina polimera može se promeniti zračenjem različitom dozom zračenja. Tabela opisuje procenat gubljenja težine polimera u odnosu na dozu zračenja.

PRIMERI

Sledeći primeri opisuju pronalazak i isti se ne trebaju shvatati u bilo kakvom ograničavajućem smislu.

U smislu predmetnog pronalaska, bez ograničenja i u vezi sa in vivo primerima, za “Početno otpuštanje” ili početno oslobađanje misli se na dopunu nivoa risperidona u plazmi plus onih od 9-OH-risperidona, koja se dopuna isto tako naziva “aktivna komponenta” u sadašnjoj specifikaciji, od trenutka injekcije do trećeg dana nakon administracije. Na sličan način, “profil odgovarajućeg nivoa u plazmi” kod pasa Bigl smatra se za ne više od 35% od AUC aktivne komponente (risperidon 9-OH koncentracije risperidona u plazmi) koji nastaju od trenutka injekcije do 7 dana (uključeno), između 35% i 45% AUC aktivne komponente koji se pojavljuju od 7 dana i do 21 dana (uključeno), i ne više od 45% od AUC aktivne komponente koji se pojavljuju nakon 21 dana.

Ovi procenti predstavljaju adekvatni balans između različitih perioda u kojim se risperidon oslobađa od implanta s ciljem da se dobije formulacija koja se injektira svake 4 nedelje ili svakih 30 dana sposobna da postigne terapeutske nivoe aktivne komponente u plazmi kod čoveka počevši od prvog dana injekcije, sposobna da postigne željene srednje koncentracije aktivne komponente u plazmi u toku perioda između injekcija i sa smanjenim maksimalnim-minimalnim vrednostima aktivne komponente u plazmi koji mogu dovesti do toksičnosti ili neefikasnosti. Isto tako u smislu ovog pronalaska, bez ograničenja i u vezi sa primerima, prihvatljivi nivoi aktivne supstance u plazmi tokom faze početnog oslobađanja su ispod 75 ng/ml kod pasa Bigl kada su administrirane doze 2,5 mg/kg risperidona.

Primer 1: Depo formulacija sa Resomer® 503 bez zračenja

U ovom primeru, pripremljena je sledeća formulacija:

Veličina čestica risperidona karakterizuje se rasejanjem svetlosti i obezbeđuje sledeću distribuciju veličine čestica: d(0,1) = 27,49 μm, d(0,5) = 79,90 μm i d(0,9) = 176,66 μm.

Polimer se karakterizuje svojom molekularnom težinom prema sledećoj tehnici:

Oprema

GPC hromatograf sa trojnim detektorom (laserska difrakcija, viskozimetrija, indeks refrakcije)

• Viscotek® GPCmax VE 2001 GPO MODUL RASTVARAČA/UZORKA

• Viscotek® TDA 305 DETEKTOR SA TROJNIM NIZOM

Reagensi:

• Tetrahidrofuran (THF) kvaliteta GPC stabilizovanog sa butil hidroksil toluenom (BHT) 250 ppm

• 99 KDa polistiren standard

Priprema uzorka:

• 10 mg/ml standardni uzorak

• 10 mg/ml test uzorak: 3 uzorka za svaki polimer da budu ispitani

Prethodno podešavanje:

Podešavanje i stabiliziranje kolone i detektora mobilnom fazom (THF) sve do postizanja

1

radne stope protoka od 1 ml/min i čišćenje viskometra i detektora indeksa refrakcije, provera na kraju da li su svi signali stabilni i adekvatni.

Hromatografski uslovi:

• Kolona: i-MBMMW-3078 (CLM1012, Viscotek)

• Kolona sa zadrškom: srednje kašnenje (CLM9002, Viscotek)

• Temperatura kolone 30°C

• Stopa fluksa 1 ml/min

• Zapremina injekcije: 100 μI

• Vreme izvršavanja: 15 minuta

• Eluent: stabilizovan THF (prethodno ugrejan na 30°C i uz mešanje od 100 rpm)

Verifikacija sistema: Injektirajte 100 μl eluenta i proverite da li ne postoij odgovor kod signala povezanih sa određivanjem molekularne težine

• Injektirajte 100 μl polistiren standarda i proverite adekvatnost merenja. Ponovite najmanje dvaput.

Kriterijumi prihvatljivosti: ±2% nominalne Molekularne težine i intrinzičke viskoznosti deklarirane standardnim sertifikatom proizvođača.

Kalibracija:

Nije potrebna ukoliko je verifikacija sistema usaglašena i nisu promenjeni prethodni hromatografski uslovi.

U slučaju ukoliko je potrebno obaviti kalibraciju:

• Injektirajte 100 μI polistiren standarda najmanje dvaput.

• Koristite podatke prvog uzorka za trojnu kalibraciju tako što ćete kreirati nove multidetektore - postupak homopolimera.

• Unesite u postupak sve podatke potrebne za internu kalibraciju kao što su standardne vrednosti MW, IV, dn/dc, dA/dc i refraktivni indeks rastvarača.

• Kalibrirajte sistem kao što navodi oprema i sačuvajte novi postupak.

• Proverite sa novim postupkom adekvatnost merenja za drugu injekciju standarda.

1

Postupak:

Injektirajte tri puta 100 μI uzorka za testiranje

Molekularna težina polimera merena prema tehnici koja je navedena dala je 32 KDa. Prema sličnoj tehnici, inherentna viskoznost polimera dovela je do vrednosti od 0,27 dl/g. Važno je pomenuti da vrednosti inherentne viskoznosti odgovaraju onima dobijenim opisanom tehnikom, osobito u odnosu na temperaturne uslove i eluent koji se koristi. Svaka promena u uslovima merenja znači dobijanje različitih vrednosti zato što direktno zavisi od istih.

Implantabilna formulacija risperidona je pripremljena povezivanjem muških i ženskih špriceva i pokretanjem klipova napred i nazad nakon potpunog rastvaranja polimera i formiranja homogene suspenzije risperidona u rastvoru polimera.

Nivoi u plazmi In vivo nakon intramuskulne administracije psima Bigl:

Kompozicija risperidona iz ovog primera je intramuskularno injektirana psima Bigl sa prosečnom težinom od 10 kg. Injektirana količina je odgovarala dozi od 25 mg risperidona i kompozicija je bila intramuskularno unešena u levu zadnju nogu životinje korišćenjem šprica sa iglom 20G. Ukupan broj pasa je bio 3. Nakon injekcije, dobijeni su nivoi u plazmi na 0, 4h, 1d, 2d, 3d, 5d, 7d, 10d, 15d,17d, 21d, 24d, 28d, 30d, 35d, 37d i 42d.

Kinetika nivoa plazme koja odgovara aktivnoj komponenti risperidona je procenjenja merenjem i risperidona i njegovog aktivnog metabolita 9-OH-risperidona u uzorcima plazme. Profil nivoa plazme aktivne komponente risperidona i proračunatih vrednosti AUC su prikazani na Slici 1. Rezultati su izraženi kao dopuna koncentracijama risperidona plus 9-OH-risperidona (ng/ml) kao funkcija vremena, jer je terapeutska aktivnost 9-OH-risperidona suštinski jednaka onoj risperidona.

Kao što se može primetiti na ovoj slici, injekcija količine kompozicije jednake sa 25 mg risperidona kod pasa Bigl, dovela je do veoma velike kontrole početnog naglog oslobađanja praćenog sporim, održanim smanjivanjem, sa trajnim nivoima u plazmi počevši od 1 dana pa nadalje.

Profil nivoa u plazmi za aktivnu komponentu kao što je prethodno opisano može se

1

smatrati adekvatnim zato što dovodi do veoma malog rizika od pojave toksičnih nivoa u plazmi odmah nakon injekcije. Odgovarajući balans u ovoj kompoziciji između rastvorljivosti leka u rastvaraču i molekularne težine polimera u implantu (koji kontroliše proces precipitacije polimera i finalne strukturne karakteristike implanta) omogućava formulaciji da ograniči količinu risperidona koja se može osloboditi u fazi difuzije rastvarača nakon intramuskularne injekcije.

Nakon injektiranja formulacije u intramuskularnom tkivu, DMSO se rapidno rastvara u okružujućoj vodenoj sredini. Relativno povećanje koncentracije polimera u DMSO iznad rastvorljivosti polimera u rastvaraču vodi do formiranja taloga polimera koji zarobljava risperidon koji nije rastvoren u rastvaraču. Molekularna težina polimera ima veliki uticaj u ovom kritičnom koraku zbog toga što lanci male težine odlagaju vreme taloženja u poređenju sa lancima čija je težina u odgovarajućem opsegu. Ovo odloženo taloženje omogućava da lek poveća kontakt sa okružujućim tečnostima u kojima se lek oslobađa. Zato, lanci niske molekularne mase dovode do prekomernog oslobađanja risperidona nakon injekcije i potencijalno dovode do toksičnih nivoa u plazmi u prvim danima nakon injekcije. Molekularna težina polimera isto tako može uticati na oslobađanje leka od intramuskularno injektiranog implanta nakon difuzije rastvarača i taloženja polimera.

Molekularne težine iznad navedenog opsega ne mogu održati odgovarajuće stope oslobađanja risperidona difuzijom. Dodatno, lanci veće molekularne težine u intramuskularnom tkivu zahtevaju duže vreme hidrolize da bi se omogućile rastvorljive frakcije koje mogu osloboditi lek zarobljen u matrici polimera. Veći preostali sadržaj leka za oslobađanje može dovesti do pojave neželjeno visokih vrednosti aktivne komponente u plazmi ili vrednosti plazme 30 dana nakon injekcije koje donekle mogu narušiti sledeću dozu zato što je formulacija namenjena za injektiranje nekoliko puta kod čoveka, svake 4 nedelje ili 30 dana,

Slika 1 pokazuje kako polimer u regionu 30-36 KDa (32KDa) je sposoban obezbedite poželjni profil nivoa u plazmi in vivo.

AUC svi AUC0-7dana AUC7-21dana AUC21-zadnji(h*ng/ml) (h*ng/ml) (h*ng/ml) (h*ng/ml) Doza 2,5 mg/kg 20259,70 7.039,78 8657,52 4.562,40

Primer 2: Depo formulacija sa Resomer® 504 zračena do 16 KGy

1

Ovaj primer pokazuje kako molekularna težina polimera može biti kontrolisana da bi se dobila sterilna formulacija sa željenim svojstvima oslobađanja in vivo.

Punjenje čvrstog polimera u špriceve predstavlja pravi izazov u proizvodnji injektabilnih formulacija. Polimer, proizveden kao nesterilni proizvod, zahteva dodatnu sterilizaciju da bi se postigla formulacija koja se može injektirati u ljudska bića. Verovatno najbolji način za rešavanje ovog tehničkog problema je podložiti polimer sterilizaciji gama ili beta zračenjem. Zračenje predstavlja osobiti problem kada se koriste biorazgradljivi polimeri, jer zračenje može narušiti lance u delove manje veličine. Kontrola molekularne težine polimera javlja se ponovo kao kritični parametar za kontrolu krajnih karakteristika proizvoda nakon postupka sterilizacije.

Međutim, smanjenje veličine lanca zračenjem može se matematički modellirati ili kontrolirati da bi se predvidela konačna molekularna težina polimera koji se koristi kao sirovina koja ima molekularnu težinu veću od željene. Prema tome, nakon što se odredi težina punenja polimera koji se treba napuniti u pakovanju (na primer, težina punjenja polimera u špricu) i bioopterećenje prisutno u polimeru kao surovini, doza zračenja koja je potrebna da bi se sterilisao polimer (kao što je određeno od ISO 11137) je izabrana za potrebnu težinu punjenja.

Zatim matematički model koji opisuje gubljenje molekularne težine određenog polimera u odnosu na dozu zračenja može identifikovati početnu molekularnu težinu polimera koji se koristi kao sirovina potrebna da dobije, nakon procesa zračenja, polimer sa željenom krajnom molekularnom težinom za formulaciju.

Zato što dostupnost polimera sa specifičnom molekularnom težinom može biti donekle ograničena, mi možemo alternativno da odaberemodostupni polimer sa molekularnom težinom koja je veća od one koje se traži prema određenoj dozi zračenja i zatim podesiti dozu zračenja na veću vrednost kako bi se dobio sterilni polimer sa potrebnom molekularnom težinom. U ovom primeru, kopolimer mlečne-ko-glikoličke kiseline sa 50% sadržaja svakog od dva monomera organske kiseline i molekularne težine od 38 KDa je sterilizovan beta zračenjem na 16 KGy pod kontrolisanim uslovima temperature i vlage. Dobijeni polimer karakteriše se svojom molekularnom težinom prema postupku opisanom u primeru 1. Molekularna težina nakon postupka zračenja bila je 31 KDa.

1

Veličina čestica risperidona karakterizuje se rasejanjem svetlosti i obezbeđuje sledeću distribuciju veličine čestica: d(0,1) = 27,49 μm, d(0,5) = 79,90 μm i d(0,9) = 176,66 μm.

Inherentna viskoznost zračenog polimera na osnovu proračuna tehnikom opisanu u primeru 1 bila je 0,27 dl/g.

Implantabilna formulacija risperidona je pripremljena povezivanjem muških i ženskih špriceva i pokretanjem klipova napred i nazad nakon potpunog rastvaranja polimera i formiranja homogene suspenzije risperidona u rastvoru polimera.

Nivoi u plazmi In vivo nakon intramuskulne administracije psima Bigl:

Kompozicija risperidona iz ovog primera je intramuskularno injektirana psima Bigl sa prosečnom težinom od 10 kg. Proučene su dve grupe sa dve različite doze: 2,5 mg/kg i 5,0 mg/kg. Kompozicija je intramuskularno uneta u levu zadnju nogu korištenjem šprica sa iglom 20G. Ukupan broj pasa u svakoj grupi bio je 6. Nakon injekcije, dobijeni su nivoi u plazmi na 0, 4h, 1d, 2d, 3d, 5d, 7d, 10d, 14d, 17d, 21 d, 24d, 28d, 30d, 32d, 35d, 38d, 42d, 45d, 49d, 52d.

Kinetika nivoa plazme koja odgovara aktivnoj komponenti risperidona je procenjenja merenjem i risperidona i njegovog aktivnog metabolita 9-OH-risperidona u uzorcima plazme. Profil nivoa plazme aktivne komponente risperidona i proračunatih vrednosti AUC su prikazani na Slici 2. Rezultati su izraženi kao dopuna koncentracijama risperidona plus 9-OH-risperidona (ng/ml) kao funkcija vremena, jer je terapeutska aktivnost 9-OH-risperidona suštinski jednaka onoj risperidona. Kao što se može primetiti na ovoj slici, injekcija količine kompozicije jednake sa 2,5 mg/kg i 5,0 mg/kg risperidona

2

psima Bigl, dovela je do veoma velike kontrole početnog naglog oslobađanja praćena sporim, održanim smanjivanjem, sa trajnim nivoima u plazmi počevši od 1 dana pa nadalje.

Slika 2 prikazuje kako polimer sa većom molekularnom težinom može biti prilagođen na željenu molekularnu težinu i sačuvati karakteristike oslobađanja dobijene od nezračenog polimera sa originalnom molekularnom težinom u opsegu od 30-36 KDa, mada se male varijacije u terminalnim završnim grupama lanaca polimera mogu pojaviti nakon zračenja.. Ponovo, profil nivoa u plazmi za aktivnu komponentu kao što je prethodno opisano može se smatrati adekvatnim zato što dovodi do veoma malog rizika od pojave toksičnih nivoa u plazmi odmah nakon injekcije.

AUC svi AUC0-7dana AUC7-21dana AUC21-zadnji(h*ng/ml) (h*ng/ml) (h*ng/ml) (h*ng/ml) Doza 2,5 mg/kg 17537,68 4848,4 6494,76 6194,52 Doza 5 mg/kg 46924,94 9918,74 17170,8 19835,4

Primer 3: Depo formulacija sa Resomer® 504 zračeni do 25 KGy

Ovo je drugi primer koji pokazuje kako molekularna težina polimera može biti kontrolisana da bi se dobila sterilna formulacija sa željenim svojstvima oslobađanja in vivo.

Kopolimer mlečne-ko-glikoličke kiseline sa 50% sadržaja svakog od dva monomera organske kiseline i molekularne težine od 50 KDa, sterilizovan beta-zračenjem na 25 KGy pod kontrolisanim uslovima temperature i vlažnosti. Dobijeni polimer karakteriše se svojom molekularnom težinom prema postupku opisanom u primeru 1. Molekularna težina nakon postupka zračenja bila je 35KDa.

Veličina čestica risperidona karakterizuje se rasejanjem svetlosti i obezbeđuje sledeću distribuciju veličine čestica: d(0,1) = 27,49 μm, d(0,5) = 79,90 μm i d(0,9) = 176,66 μm.

Inherentna viskoznost zračenog polimera na osnovu proračuna tehnikom opisanu u primeru 1 bila je 0,28 dl/g.

Implantabilna formulacija risperidona je pripremljena povezivanjem muških i ženskih špriceva i pokretanjem klipova napred i nazad nakon potpunog rastvaranja polimera i formiranja homogene suspenzije risperidona u rastvoru polimera.

Nivoi u plazmi In vivo nakon intramuskulne administracije psima Bigl:

Kompozicija risperidona iz ovog primera je intramuskularno injektirana psima Bigl sa prosečnom težinom od 10 kg. Količina formulacije jednaka dozi od 2,5 mg/kg risperidona je bila intramuskularno unešena u levu zadnju nogu životinje korišćenjem šprica sa iglom 20G. Ukupan broj pasa je bio 3. Nakon injekcije, dobijeni su nivoi u plazmi na 0, 4h, 1d, 2d, 3d, 5d, 7d, 10d, 14d, 17d, 21d, 24d, 28d, 30d, 32d, 35d, 38d, 42d, 45d, 49d, 52d.

Kinetika nivoa plazme koja odgovara aktivnoj komponenti risperidona je procenjenja merenjem i risperidona i njegovog aktivnog metabolita 9-OH-risperidona u uzorcima plazme. Profil nivoa plazme aktivne komponente risperidona i proračunatih vrednosti AUC su prikazani na Slici 3. Rezultati su izraženi kao dopuna koncentracijama risperidona plus 9-OH-risperidona (ng/ml) kao funkcija vremena, jer je terapeutska aktivnost 9-OH-risperidona suštinski jednaka onoj risperidona. Kao što se može primetiti na ovoj slici 3, injekcija količine kompozicije jednake sa 2,5 mg/kg kod pasa Bigl, dovela je ponovo do veoma velike kontrole početnog naglog oslobađanja praćenog sporim, održanim smanjivanjem, sa trajnim nivoima u plazmi počevši od 1 dana pa nadalje. Još jednom, profil nivoa u plazmi za aktivnu komponentu kao što je prethodno opisano može se smatrati adekvatnim zato što dovodi do veoma malog rizika od pojave toksičnih nivoa u plazmi odmah nakon injekcije.

AUC svi AUC0-7dana AUC7-21dana AUC21-zadnji(h*ng/ml) (h*ng/ml) (h*ng/ml) (h*ng/ml) Doza 2,5 mg/kg 17734,84 5134 6844,08 5756,76

Primer 4: Depo formulacija sa Resomer® 504 zračena do 25 KGy

U ovom primeru, kopolimer mlečne-ko-glikoličke kiseline sa 50% sadržaja svakog od dva monomera organske kiseline i molekularne težine od 38 KDa, sterilizovan betazračenjem na 25 KGy pod kontrolisanim uslovima temperature i vlažnosti. Dobijeni polimer karakteriše se svojom molekularnom težinom prema postupku opisanom u primeru 1. Molekularna težina nakon postupka zračenja bila je 28 KDa.

Veličina čestica risperidona karakterizuje se rasejanjem svetlosti i obezbeđuje sledeću distribuciju veličine čestica: d(0,1) = 27,49 μm, d(0,5) = 79,90 μm i d(0,9) = 176,66 μm.

Inherentna viskoznost zračenog polimera na osnovu proračuna tehnikom opisanu u primeru 1 bila je 0,25 dl/g.

Implantabilna formulacija risperidona je pripremljena povezivanjem muških i ženskih špriceva i pokretanjem klipova napred i nazad nakon potpunog rastvaranja polimera i formiranja homogene suspenzije risperidona u rastvoru polimera.

2

Nivoi u plazmi In vivo nakon intramuskulne administracije psima Bigl:

Kompozicija risperidona iz ovog primera je intramuskularno injektirana psima Bigl sa prosečnom težinom od 10 kg. Količina formulacije jednaka dozi od 2,5 mg/kg risperidona je bila intramuskularno unešena u levu zadnju nogu životinje korišćenjem šprica sa iglom 20G. Ukupan broj pasa po grupi bio je 3. Nakon injekcije, dobijeni su nivoi u plazmi na 0, 4h, 1d, 2d, 3d, 5d, 7d, 10d, 14d, 17d, 21d, 24d i 28d.

Kinetika nivoa plazme koja odgovara aktivnoj komponenti risperidona je procenjenja merenjem i risperidona i njegovog aktivnog metabolita 9-OH-risperidona u uzorcima plazme. Profil nivoa aktivne komponente risperidona u plazmi i proračunatih vrednosti AUC su prikazani na Slici 4. Rezultati su izraženi kao dopuna koncentracijama risperidona plus 9-OH-risperidona (ng/ml) kao funkcija vremena, jer je terapeutska aktivnost 9-OH-risperidona suštinski jednaka onoj risperidona. Kako se može primetiti na ovoj slici 4, injekcija količine kompozicije jednakoj sa 2,5 mg/kg kod pasa Bigl dovela je do profila vrednosti u plazmi koji je različit u odnosu na prethodno testirane formulacije. Slika pokazuje kako formulacija obezbeđuje veće vrednosti aktivne komponente u plazmi , verovatno zbog smanjene kontrole polimera za oslobađanje leka nakon što je formulacija injektirana. Smanjena molekularna težina može isto tako dovesti do povećanog unošenja vode tokom vremena, vodeći do većeg oslobađanja risperidona difuzijom i do smanjenog vremena u kojem polimer hidrolizira u rastvorljivim delovima manje veličine. Potrebno je pomenuti da se ovo različito ponašanje polimera može dobiti sa polimerom koji ima molekularnu težinu koja je samo 3 KDa manja u poređenju sa primerom 2.

AUC svi AUC0-7dana AUC7-21dana AUC21-zadnji(h*ng/ml) (h*ng/ml) (h*ng/ml) (h*ng/ml) Doza 2,5 mg/kg 21702,82 10021,78 9662,28 2018,76

Primer 5: Depo formulacija sa Resomer® 503 zračena do 15 KGy

U ovom primeru, kopolimer mlečne-ko-glikoličke kiseline sa 50% sadržaja svakog od dva monomera organske kiseline i molekularne težine od 32 KDa je sterilizovan betazračenjem na 15 KGy pod kontrolisanim uslovima temperature i vlažnosti. Dobijeni polimer karakteriše se svojom molekularnom težinom prema postupku opisanom u primeru 1. Molekularna težina nakon postupka zračenja bila je 28,3 KDa.

Veličina čestica risperidona karakterizuje se rasejanjem svetlosti i obezbeđuje sledeću distribuciju veličine čestica: d(0,1) = 27,49 μm, d(0,5) = 79,90 μm i d(0,9) = 176,66 μm.

Inherentna viskoznost zračenog polimera na osnovu proračuna tehnikom opisanu u primeru 1 bila je 0,25 dl/g.

Implantabilna formulacija risperidona je pripremljena povezivanjem muških i ženskih špriceva i pokretanjem klipova napred i nazad nakon potpunog rastvaranja polimera i formiranja homogene suspenzije risperidona u rastvoru polimera.

Nivoi u plazmi In vivo nakon intramuskulne administracije psima Bigl:

Kompozicija risperidona iz ovog primera je intramuskularno injektirana psima Bigl sa prosečnom težinom od 12,5 kg. Količina formulacije jednaka dozi od 25 mg risperidona je bila intramuskularno unešena u levu zadnju nogu životinje korišćenjem šprica sa iglom 20G. Ukupan broj pasa po grupi bio je 3. Nakon injekcije, dobijeni su nivoi u plazmi na 0, 4h, 1d, 2d, 3d, 5d, 7d, 10d, 14d, 17d, 21d, 24d i 28d.

Kinetika nivoa plazme koja odgovara aktivnoj komponenti risperidona je procenjenja merenjem i risperidona i njegovog aktivnog metabolita 9-OH-risperidona u uzorcima plazme. Profil nivoa aktivne komponente risperidona u plazmi i proračunatih vrednosti AUC su prikazani na Slici 5. Rezultati su izraženi kao dopuna koncentracijama risperidona plus 9-OH-risperidona (ng/ml) kao funkcija vremena, jer je terapeutska aktivnost 9-OH-risperidona suštinski jednaka onoj risperidona. Kao što se može videti

2

na ovoj slici, rezultat je sličan onome šta je dobijeno u primeru 4. Ovaj put, smanjenje molekularne težine od originala je samo 2,7 KDa, manje od onog primećenog u primerima 2 i 3. Ovo je važno da se napomene, zato što bi se moglo pomisliti da je profil sa nepravilnijim nivoima u plazmi dobijen u primeru 4 uglavnom rezultat intenzivnog smanjenja molekularne težine polimera, potencijalno dovodeći do povećane heterogenosti u distribuciji lanaca različite veličine. Ovaj primer pokazuje kako se molekul može prilagoditi distribuciji specifične molekularne težine i da dobije profil sličnih nivoa u plazmi.

Primer 6: Depo formulacija sa Resomer® 504 bez zračenja

Veličina čestica risperidona karakterizuje se rasejanjem svetlosti i obezbeđuje sledeću distribuciju veličine čestica: d(0,1) = 27,49 μm, d(0,5) = 79,90 μm i d(0,9) = 176,66 μm.

Inherentna viskoznost zračenog polimera na osnovu proračuna tehnikom opisanu u primeru 1 bila je 0,30 dl/g.

Implantabilna formulacija risperidona je pripremljena povezivanjem muških i ženskih špriceva i pokretanjem klipova napred i nazad nakon potpunog rastvaranja polimera i

2

formiranja homogene suspenzije risperidona u rastvoru polimera.

Nivoi u plazmi In vivo nakon intramuskulne administracije psima Bigl:

Kompozicija risperidona iz ovog primera je intramuskularno injektirana psima Bigl sa prosečnom težinom od 12,5 kg. Količina formulacije jednaka dozi od 25 mg risperidona je bila intramuskularno unešena u levu zadnju nogu životinje korišćenjem šprica sa iglom 20G. Ukupan broj pasa po grupi bio je 3. Nakon injekcije, dobijeni su nivoi u plazmi na 0, 4h, 1d, 2d, 3d, 5d, 7d, 10d, 14d, 17d, 21d, 24d i 28d.

Kinetika nivoa plazme koja odgovara aktivnoj komponenti risperidona je procenjenja merenjem i risperidona i njegovog aktivnog metabolita 9-OH-risperidona u uzorcima plazme. Profil nivoa plazme aktivne komponente risperidona i proračunatih vrednosti AUC su prikazani na Slici 6. Rezultati su izraženi kao dopuna koncentracijama risperidona plus 9-OH-risperidona (ng/ml) kao funkcija vremena, jer je terapeutska aktivnost 9-OH-risperidona suštinski jednaka onoj risperidona. Slika pokazuje efekat korištenja polimera sa molekularnom težinom koja je veća nego važeći opseg za ovu formulaciju. Početne vrednosti u plazmi ne menjaju se na značajni način, zato što su rastvorljivost risperidona u DMSO i difuzija DMSO prema okružujućim tečnostima glavni faktori koji kontrolišu oslobađanje risperidona od implanta. Onda se može videti kako smanjeno oslobađanje difuzijom dovodi do smanjenja nivoa aktivne komponente u plazmi. Lanci polimera sa većom molekularnom težinom isto tako povećavaju vreme potrebno za oslobađanje risperidona formiranjem molekula rastvorljivog polimera smanjene molekularne težine pomoću hidrolize. Ovaj podatak je otkriven u profilu nivoa aktivne komponente u plazmi kao odloženi maksimum.

Primer 7: Depo formulacija sa Resomer® 504 zračena do 25 KGy

Postojeći primer pokazuje da je koncept isto tako važeći za postizanje intramuskularne injektabilne formulacije paliperidona odgovarajuće za administraciju jednom svake 4 nedelje.

Kopolimer mlečne-ko-glikoličke kiseline sa 50% sadržaja svakog od dva monomera

2

organske kiseline i molekularne težine od 50 KDa je sterilizovan beta-zračenjem na 25KGy pod kontrolisanim uslovima temperature i vlažnosti. Dobijeni polimer karakteriše se svojom molekularnom težinom prema postupku opisanom u primeru 1. Molekularna težina nakon postupka zračenja bila je 35KDa.

Veličina čestica paliperidona karakterizuje se rasejanjem svetlosti i obezbeđuje sledeću distribuciju veličine čestica: d(0,1) = 17,41 μm, d(0,5) = 51,61 μm i d(0,9) = 175,32 μm.

Inherentna viskoznost zračenog polimera na osnovu proračuna tehnikom opisanu u primeru 1 bila je 0,28 dl/g.

Implantabilna formulacija paliperidona je pripremljena povezivanjem muških i ženskih špriceva i pokretanjem klipova napred i nazad nakon potpunog rastvaranja polimera i formiranja homogene suspenzije paliperidona u rastvoru polimera.

Nivoi u plazmi In vivo nakon intramuskulne administracije psima Bigl:

Kompozicija paliperidona iz ovog primera je intramuskularno injektirana psima Bigl sa prosečnom težinom od 10 kg. Količina formulacije jednaka dozi od 1,5 mg/kg risperidona je bila intramuskularno unešena u levu zadnju nogu životinje korišćenjem šprica sa iglom 20G. Ukupan broj pasa po grupi bio je 3. Nakon injekcije, dobijeni su nivoi u plazmi na 0, 4h, 1d, 2d, 3d, 5d, 7d, 10d, 14d, 17d, 21 d, 24d, 28d, 31 d, 35d, 38d, 42d, 45d, 49d, 52d, 56d, 59d, 63d, 70d, 77d.

Kinetika nivoa u plazmi koji odgovaraju paliperidonu je ocenjena i proračunate vrednosti

2

AUO su prikazani na Slici 7. Rezultati su izraženi kako koncentracije paliperidona (ng/ml) kao funkcije vremena. Kao što se može primetiti na ovoj slici, injekcija količine kompozicije jednake dozi od 1,5 mg/kg kod pasa Bigl, dovela je ponovo do veoma velike kontrole početnog naglog oslobađanja praćenog profilom stalnog nivoa paliperidona u plazmi tokom 59 dana. Razlika u svojstvima oslobađanja u poređenju sa istom formulacijom risperidona može biti povezana sa različitim pKa vrednostima oba leka što može uticati na svojstva biorazgradljivosti polimera in vivo i proizvesti oslobađanje leka u dužem vremenskom periodu. Testirana formulacija prikazuje održljivost kompozicije za dobijanje formulacije paliperidona koja može obezbediti produženo oslobađanje paliperidona tokom celog meseca i može se administrirati svake 4 nedelje, pa čak i na duže vreme.

2

Claims (4)

PATENTNI ZAHTEVI

1. Postupak za proizvodnju injektabilne intramuskularne depo kompozicije odgovarajuće za formiranje čvrstog in situ implanta u telu, koji sadrži lek koji je risperidon i/ili paliperidon, ili koja bilo njihova farmaceutski prihvatljiva so u bilo kojoj kombinaciji, biokompatibilni kopolimer zasnovan na mlečnoj i glikoličkoj kiselini sa odnosom monomera mlečne sa glikoličkom kiselinom od oko 50:50 i DMSO kao rastvarač, u čemu kompozicija oslobađa lek sa neposrednim početkom dejstva i stalno u periodu od najmanje 4 nedelja i u čemu kompozicija ima farmakokinetički profil in vivo koji je čini odgovarajućom za administraciju svake 4 nedelje pa i za duže periode, koji sadrži korak obezbeđivanja biokompatibilnog kopolim,era sa početnom molekularnom težinom većom od traženeza intramuskularnu depo kompoziciju i zatim prilagođavanje njegove molekularne težine do između 30 i 36 kDa i njegovu inherentnu viskoznost u opsegu od 0.26-0.29 dl/g zračenjem gama ili beta značenjem u doznom opsegu od 10-30 KGy na temperaturi od 8°C.

2. Postupak prema zahtevu 1 u čemu kada biokompatibilni polimer ima početnu molekularnu težinu od oko 50 kDa, on je zračen dozom zračenja od oko 25 KGy da bi se smanjila njegova molekularna težina na između 30 i 36 kDa.

3. Postupak prema zahtevu 1 u čemu kada biokompatibilni polimer ima početnu molekularnu težinu od oko 38 kDa, on je zračen dozom zračenja od oko 16 KGy da bi se smanjila njegova molekularna težina na između 30 i 36 kDa.

4. Postupak prema zahtevu 1 u čemu kada biokompatibilni polimer ima početnu molekularnu težinu od oko 63 kDa, on je zračen dozom zračenja od oko 30 KGy da bi se smanjila njegova molekularna težina na između 30 i 36 kDa.