Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS62097B1 - Pomoćna farmaceutska sredstva sa kontrolisanim otpuštanjem i raslojeni kompleks koji uključuje ciklodekstrin - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS62097B1 - Pomoćna farmaceutska sredstva sa kontrolisanim otpuštanjem i raslojeni kompleks koji uključuje ciklodekstrin - Google Patents

Pomoćna farmaceutska sredstva sa kontrolisanim otpuštanjem i raslojeni kompleks koji uključuje ciklodekstrin

Info

Publication number
RS62097B1
RS62097B1 RS20210885A RSP20210885A RS62097B1 RS 62097 B1 RS62097 B1 RS 62097B1 RS 20210885 A RS20210885 A RS 20210885A RS P20210885 A RSP20210885 A RS P20210885A RS 62097 B1 RS62097 B1 RS 62097B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
cyclodextrin
delivery
acid
complex
pharmaceutical
Prior art date
Application number
RS20210885A
Other languages
English (en)
Inventor
Al Czap
Original Assignee
Czap Research And Development Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US15/232,647 external-priority patent/US20170224841A1/en
Priority claimed from US15/285,264 external-priority patent/US20170224842A1/en
Application filed by Czap Research And Development Llc filed Critical Czap Research And Development Llc
Publication of RS62097B1 publication Critical patent/RS62097B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/73—Rosaceae (Rose family), e.g. strawberry, chokeberry, blackberry, pear or firethorn
    • A61K36/736—Prunus, e.g. plum, cherry, peach, apricot or almond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
    • A23L33/175—Amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/164—Amides, e.g. hydroxamic acids of a carboxylic acid with an aminoalcohol, e.g. ceramides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/348—Cannabaceae
    • A61K36/3482—Cannabis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
    • A61K36/889—Arecaceae, Palmae or Palmaceae (Palm family), e.g. date or coconut palm or palmetto
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/47—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2), e.g. cellulases, lactases
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
    • C08L5/16—Cyclodextrin; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/10—Transferases (2.)
    • C12N9/1048—Glycosyltransferases (2.4)
    • C12N9/1051—Hexosyltransferases (2.4.1)
    • C12N9/1074—Cyclomaltodextrin glucanotransferase (2.4.1.19)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2250/00—Food ingredients
    • A23V2250/50—Polysaccharides, gums
    • A23V2250/51—Polysaccharide
    • A23V2250/5112—Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y302/00—Hydrolases acting on glycosyl compounds, i.e. glycosylases (3.2)
    • C12Y302/01—Glycosidases, i.e. enzymes hydrolysing O- and S-glycosyl compounds (3.2.1)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y302/00—Hydrolases acting on glycosyl compounds, i.e. glycosylases (3.2)
    • C12Y302/01—Glycosidases, i.e. enzymes hydrolysing O- and S-glycosyl compounds (3.2.1)
    • C12Y302/01054—Cyclomaltodextrinase (3.2.1.54), i.e. cyclodextrinase

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)

Description

Opis
SRODNE PRIJAVE
[0001] Ova prijava traži priznanje prvenstva prioriteta za U.S. privremenu prijavu br.62/291,202 podnetu 4. februara 2016; U.S. neprivremenu prijavu br. 15/232,647 podnetu 9. avgusta 2016; U.S. neprivremenu prijavu br. 15/285,264 podnetu 4. oktobra 2016; i U.S. privremenu prijavu 62/444,036 podnetu 9. januara 2017.
OBLAST PRONALASKA
[0002] Ovaj pronalazak je u oblasti biohemijskih konstrukata za isporuku bioaktivnih agenasa, uključujući pomoćna sredstva za isporuku koja obuhvataju molekule koji se nose kao sastavni deo ciklodekstrina koji su isporučeni zajedno sa izabranim enzimima koji imaju aktivnosti razgradnje ciklodekstrina.
OBLAST PRONALASKA
[0003] Ciklodekstrini su neredukujući ciklični glukozni oligosaharidi, često su proizvod razgradnje skroba katalizovane ciklomaltodekstrin glukanotransferazom (E.C. 2.4.1.19; CGTase) . Ciklodekstrini mogu imati raznovrsne strukture (videti Saenger et al., Chem. Rev.98 (1998) 1787-1802), uključujući tri česta ciklodekstrina sa 6, 7 ili 8 D-glukopiranonzil ostacima ( α-, β-, i γciklodekstrin prema opisanom redosledu) povezane u prsten pomoću α-1,4 glikozidnih veza. Oblik zarubljene kupe ciklodekstrina formira šupljinu ili lumen, sa šupljinama koje imaju različite prečnike zavisno od broja jedinica glukoze. Skala izabranih struktura ciklodekstrina (CD) je data u Tabeli 1. Veći ciklodekstrini kao što je ciklomaltononaoza ( δ-CD) i ciklomaltodekaoza ( ε-CD) su takođe mogući, kao i raznovrsne supramolekularne strukture na bazi ciklodekstrina (videti Zhang and Ma, Adv Drug Deliv Rev.2013 Aug;65(9):1215-33).
Tabela 1: strukture ciklodekstrina
[0004] Ciklodekstrini su generalno amfipatični, sa širim okvirom lumena koji prikazuje 2- i 3-OH grupe u uži okvir koji prikazuje 6-OH. Ove hidrofilne hidroksil grupe su u skladu sa tim na spoljnoj strani lumena, pri čemu je unutrašnja površina generalno hidrofobna i obložena anomernim atomima kiseonika i C3-H i C5-H atomima vodonika. U vodenom rastvoru, hidrofobni lumen može obuhvatiti molekule vode, na primer oko 3 ( α- CD), 7( β-CD) ili 9 ( γ-CD) slabo držanu ali nisku entropiju, i otuda relativno lako zamenjive molekule vode. Dakle, drugačije rečeno hidrofilni ciklodekstrini mogu vezom zadržati jedan ili više pogodno dimenzioniranih molekula unutar sebe, ili delimično unutar, lumen ciklodekstrina (CD), koji formira telo ili kompleks koje uključuje ciklodekstrin. Na primer, nepolarna alifatična i aromatična jedinjenja, uključujući lekove, kao što su lipofilni lekovi, mogu da budu vezani tako da se poveća rastvorljivost u vodi normalnih i hidrofobnih jedinjenja ili da se svedu na minimum neželjena svojstva kao što je miris ili ukus u izvesnim aditivima za hranu. Iz ovog razloga, inkluzije ciklodekstrina su u veoma širokoj upotrebi u oblastima farmacije, hrane i kozmetike (videti Hedges, Chem. Rev. 98 (1998) 2035-2044). Ciklodekstrini se na primer koriste u raznovrsnim preparatima sa zadržanim otpuštanjem leka, kao što je za inkluzione komplekse medicinskog jedinjenja sa hidrofobnim derivatom ciklodekstrina (U.S. patent br.4,869,904).
[0005] Ciklodekstrini mogu biti hemijski modifikovani na veoma raznovrsne načine. Na primer, da bi se modifikovala specifičnost inkluzije, fizička i hemijska svojstva ciklodekstrina. Hidroksil grupe ciklodekstrina (CD) moguće je na primer derivatizovati. Na primer, dva modifikovana ciklodekstrina (CD) se koriste u nekolicini farmaceutskih proizvoda: SBE- β-CD, ili Kaptisol, polianjonski promenljivo supstituisan sulfobutil etar β-CD, i HP- β-CD, modifikovan CD koji je komercijalno razvila kompanija Janssen. Dodatni derivati ciklodekstrina (CD) uključuju šećerni madeks ili Org-25969, kod kojih su 6-hidroksi grupe na γ-CD zamenjene vezama karboksitio acetat etra, i hidroksibutenil- β-CD. Mogući oblici ciklodekstrina uključuju:
,6-Di-O-metil- β-CD (DIMEB), 2-hidroksilpropil- β-ciklodekstrin (HP- β-CD), nasumično metilisani -β-ciklodekstrin (RAM-EB), sulfobutil etar β-ciklodekstrin (SBE- β-CD), i sulfobutiletar- γ-ciklodekstrin (SBE γCD), sulfobutilisana beta-ciklodekstrin natrijum so, sulfobutilisana beta-ciklodekstrin natrijum so, (2-hidroksipropil)-alfa-ciklodekstrin, (2-hidroksipropil)-beta-ciklodekstrin, (2-hidroksipropil)-gama-ciklodekstrin,DIMEB-50 heptakis(2,6-di-O-metil)-beta-ciklodekstrin, TRIMEB heptakis(2,3,6-tri-O-metil)-beta-ciklodekstrin, metil-beta-ciklodekstrin, oktakis(6-deoksi-6-jodo)-gama-ciklodeks(t)rin, i, oktakis(6-deoksi-6-bromo)-gama-ciklodeksrin. Iako su ciklodekstrini (CD) razvijeni sa poboljnim farmakološkim i toksikološkim profilima, postoji potencijal da, posle isporuke, zaostali ciklodekstrini (CD) mogu da uznemire farmakokinetička svojstva lekova, uključujući ko-isporučene lekove, posebno posle parenteralne isporuke (videti Stella and He, Toxicol Pathol January 2008 vol.36 no.130-42).
[0006] Nedoumice u pogledu fiziološkog dejstva zaostalih ciklodekstrina (CD) izvedenih iz terapijskih inkluzionih kompleksa ciklodekstrina (CD) sledi iz zapažanja da ciklodekstrini, kao što je α-CD i β-CD, jesu otporni na želudačnu kiselinu i pljuvačku i razgradnju enzima u pankreasu, i γ-CD je razgrađen samo delimično putem amilaza u GIT. Generalno je prihvaćeno da samo relativno male količine oralnih ciklodekstrina (CD) jesu apsorbovane, i tumači se da ti apsorbovani ciklodekstrini (CD) bivaju izlučeni u urin bez toga da podležu metabolizmu u većoj meri. Objašnjava se da neapsorbovani ciklodekstrini (CD) treba da budu fermentisani crevnom mikrobiotom.
[0007] Ciklodekstrini su promenljivo podložni enzimskog razgradnji. Na primer, γ-CD se relativno lako hidrolizuje putem α-amilaza pri čemu je α-ciklodekstrin slabije hidrolizovan. Lekovi na bazi ciklodekstrina (CD) generalno zavise od aktivnosti endogenih amilaza za razgradnju ciklodekstrina (CD). Postoji međutim značajna promenljivost u aktivnosti amilaze zavisno od pacijenta. Na primer, pacijentima sa pankreasnom insuficijencijom, cističnom fibrozom, celijakalijom ili Kronovom bolešću, mogu imati manje od normalnih količina amilaze. Takođe, pacijenti, posebno gerijatrijski pacijenti, mogu imati nedovoljnu proizvodnju želudačne kiseline i time biti u nemogućnosti da stvore uslove odgovarajuće niske pH vrednosti u dvanaestopalačnom crevu da bi se propisno aktiviralo otpuštanje amilaze u pankreasu. Slično dejstvo može nastati kao rezultat povećanja uobičajene upotrebe antacida, blokatora histamina 2, inhibitora protonske pumpe ili alternativnih blokatora kiseline.
[0008] Identifikovan je veliki broj mikrobnih enzima za razgradnju ciklodekstrina. Enzimi za razgradnju ciklodekstrina (CD) uključuju ciklomaltodekstrinazu (ili ciklodekstrinazu, ili CDazu, EC 3.2.1.54), maltogenu amilazu (EC 3.2.1.133), neopululanazu (EC 3.2.1.135), za koju je prijavljeno da može da hidrolizuje ciklodekstrine (CD) i u nekim slučajevima dodatne supstrate kao što je pululan, i skrob. Ciklodekstrinaza (CDaza) katalizuje hidrolizu ciklodekstrinaze (CD) da bi se formirali linearni oligosaharidi od α-1,4-veza, i mogu u skladu sa tim da otpuste supstance iz kompleksa koji uključuje ciklodekstrinazu (CD). CDaza iz Bacillus macerans je prijavljena u 1968, i veliki broj CDaza iz bakterija je od tada karakterisan, kao što su enzimi iz Bacillus sp., Thermoanaerobacter ethanolicus soj 39E, Flavobacterium sp., i Klebsiella oxytoca soj M5a1. Ciklodekstrinaze (CDaze) iz arheja su karakterisane iz Archaeoglobus fulgidus, Thermococcus sp.
B1001, Thermococcus sp. CL1, Thermofilum pendens, i Pyrococcus furiosus. Struktura CDaza iz Flavobacterium sp. je karakterisana do detalja (videti Sun et al., Archaea, Volume 2015 (2015), članak koji ima ID 397924, prikazuje identifikaciju kodiranja gena ciklodekstrinaze iz Thermococcus kodakarensis KOD1 (CDaze-Tk)).
US 20160263245 se odnosi na formulacije stabilnog kompleksa inkluzije koji obuhvata tributirin i ciklodekstrin za oralnu isporuku.
JP 359044318 se odnosi na formulacije koje obuhvataju klatrat i ciklodekstrin, i postupke njihovog dobijanja.
U poglavlju 1 "Ciklodekstrini" Ulmanove enciklopedije za industrijsku hemiju (Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry) (2003), koju je pripremio Tomas Vimer (Thomas Wimmer), dat je pregled strukture, svojstava i upotrebe ciklodekstrina.
US 5134127 se odnosi na derivate sulfoalkil etar ciklodekstrina i njihovu upotrebu kao agenasa rastvaranja za lekove nerastvorljive u vodi za npr. oralnu isporuku.
R.I. Gelb et al. "Complexation of carboxylic acids and anions by alpha and beta cyclodextrins (Pravljenje kompleksa karboksilnih kiselina i anjona pomoću alfa i beta ciklodekstrina)" u J. Incl. Phenom. Mol. Recognit. Chem (1989) vol.7(4):456-476 opisuje pH potenciometrijski postupak za merenje konstanti formiranja kompleksa vodenastog alfa-ciklodekstrina i/ili beta-ciklodekstrina sa nekoliko karboksilnih kiselina i karboksilatnih anjona da bi se obezbedili uvidi u mehanizam vezivanja u postupku stvaranja kompleksa ciklodekstrina. R.K. MekMulan i saradnici ,,Topografija kompleksa koji uključuju ciklodekstrin’’ (McMullan et al "Topography of cyclodextrin inclusion complexes" u časopisu Carbohydr. Res. (1973) vol.31(1):37-46 daje kristalografske i stehiometrijske podatke za komplekse koji uključuju α-ciklodekstrin.
EP 2740475 se odnosi na formulacije koje obuhvataju 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-fluorofenil)-3-hidroksi-1-buten-1-il]-5-okso- 1-pirolidinil}etil)tio]buternu i njen klatrat ciklodekstrina za poboljšanje diastolične funkcije leve srčane komore.
A. Zaleski i saradnici, ,,Butirna kiselina i sindrom nervoznih creva’’("Butyric acid in irritable bowel syndrome“) u časopisu Gastroenterol. Rev. (2013) vol.6 p.350-353 opisuje upotrebu butirne kiseline u lečenju sindroma nervoznih creva.
N. Kratsman i saradnici, ,,Natrijum butirat ublažava nedostatak socijalnog ponašanja i modifikuje transkripciju inhibitornih/ekscitatornih gena fontalnog korteksa na modelu autizma’’ ("Sodium Butyrate attenuates social behaviour deficits and modifies the transcription of inhibitory/excitatory genes in the frontal cortex of an autism model" u Neuropharm. (2015) vol.102:136-145) opisuje upotrebu natrijum butirata u savladavanju poremećaja iz spektra autizma.
S.S. Jambhekar i saradnici, u ,,Ciklodekstrini u farmaceutskim formulacijama I: struktura i fizikohemijska svojstva, formiranje i kompleksi, i tipovi kompleksa ("Cyclodextrins in pharmaceutical formulations I: structure and physicochemical properties, formation and complexes, and types of complex") u časopisu Drug Discov. Today (2016) vol. 21(2):356-362 obezbeđuje pregled f strukture svojstava i upotrebe ciklodekstrina kao farmaceutskih adjuvanasa.
KRATAK OPIS SLIKA NACRTA
[0009]
Slika 1 je grafikon koji prikazuje uobičajen polazni obrazac ciklusa spavanja kod subjekta, na osnovu 912 ciklusa spavanja.
Slika 2 je grafikon koji prikazuje ciklus spavanja kod subjekta, posle isporuke formulacije kompleksa koji uključuje ciklodekstrin ulja konoplje bez amilaze, pokazuje značajno manji duboko spavanje u odnosu na obrazac spavanja subjekta posle isporuke formulacije kompleksa koji uključuje ciklodekstrin ulje konoplje sa amilazom.
Slika 3 je grafikon koji prikazuje ciklus spavanja kod subjekta, posle isporuke formulacije kompleksa koji uključuje ciklodekstrin sa uljem konoplje sa amilazom, koji pokazuje dramatično dublji obrazac spavanja od polaznog obrasca ciklusa spavanja kod nekog subjekta.
KRATAK OPIS PRONALASKA
[0010] Ovaj pronalazak se definiše patentnim zahtevima. Svaki predmet koji je izvan obima ovih patentnih zahteva je obezbeđen samo u svrhu obaveštenja. Svako upućivanje u ovom opisu na postupke terapije, dijagnozu ili hirurški zahvat se odnosi na jedinjenja, farmaceutske supstance i lekove iz ovog pronalaska za upotrebu u postupku za lečenje, dijagnozu ili hirurški zahvat na telu čoveka, ili životinje.
[0011] Pomoćna farmaceutska sredstva za isporuku kompleksa koji uključuje ciklodekstrin su obezbeđena prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6.
[0012] U mogućim varijantnim rešenjima pomoćnog farmaceutskog sredstva za isporuku, enzim može da bude ko-formulisan sa kompleksom koji uključuje ciklodekstrin ili enzim može da bude zajedno spakovan u pomoćnom farmaceutskom sredstvu za isporuku sa kompleksom koji uključuje ciklodekstrin. Kada je enzim u zajedničkom pakovanju, pomoćno farmaceutsko sredstvo za isporuku može još da uključi biohemijski prihvatljiv nosač za taj enzim.
[0013] Cilj može na primer da bude organizam domaćin, kao što je humani pacijent, ili cilj može da bude okruženje koje nije živi organizam, kao što je tkanina ili ambalažni materijal.
[0014] Enzim može na primer da bude amilaza, ciklodekstrinaza, maltogena amilaza ili neopululanaza. Amilaza može na primer da bude amilaza pljuvačke sisara ili pankreasna amilaza, ili amilaza gljivičnog ili bakterijskog porekla. Ciklodekstrinaza može na primer da bude mikrobna ciklodekstrinaza.
[0015] Ciklodekstrin može na primer da bude derivat ciklodekstrinaze (CD), kao što je hidrofobni alkilisani ciklodekstrin ili mešoviti metilisani/etilisani ciklodekstrin.
[0016] Odnos ciklodekstrina prema molekulu gosta može na primer da bude 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4 ili 1:5, iako je širok opseg alternativnih vrednosti za ovaj parametar takođe moguć, uključujući odnose koji ne uključuju cele brojeve.
[0017] Ciklodekstrin može na primer da bude alfa, beta ili gama ciklodekstrin, iako je i u ovom slučaju moguće koristiti veoma širog opseg alternativnih struktura ciklodekstrina (CD)
[0018] Kod izabranih izvođenja, molekul gost može na primer da bude lek ili pro-lek, kao što je flavonoid (kvercetin), kanabinoid ili protivupalni (uključujući acetaminofen). U tom slučaju biološki prihvatljiv nosač može pogodno da bude farmaceutski prihvatljiv nosač. Pomoćna farmaceutska sredstva za isporuku ove vrste mogu na primer da budu formulisana za isporuku rutom koja je: parenteralna, intravenozna, intradermalna, potkožna, intramuskularna, intrakranijalna, intraorbitalna, oftalmička, intraventrikularna, intrakapsularna, intraspinalna, intratekalna, intracisternalna, intraperitonealna, intranazalna, inhalaciona, aerosolna, topikalna, intratumoralna, sublingvalna ili oralna. Takođe, pomoćno farmaceutsko sredstvo za isporuku je moguće formulisati za zadržano otpuštanje leka ili proleka.
[0019] Kod mogućih alternativnih rešenja, pomoćno farmaceutsko sredstvo za isporuku može da uključi molekul gost koji je herbicid, insekticid, fungicid, sredstvo za odstranjivanje životinja, feromon, ili regulator rasta biljke. U još jednom varijantnom rešenju, molekul gost može na primer da bude molekul mirisa.
[0020] Na ovaj način, pronalazak obezbeđuje moguća izvođenja kod kojih pomoćna farmaceutska sredstva za isporuku ciklodekstrina mogu da budu korišćena kao lek, kao sastojak hrane, medicinski sastojak hrane, hranljivi dopunski sastojak, dijetetski dopunski sastojak, poboljšavač mirisa, kao tkanina ili ambalaža, ili u poljoprivrednom kontekstu kao herbicid, insekticid, fungicid, sredstvo za odstranjivanje životinja, feromon, ili regulator rasta biljke.
[0021] Kod različitih varijantnih rešenja pomoćna farmaceutska sredstva za isporuku dakle obezbeđuju kompleks koji uključuje ciklodekstrin (CD) zajedno sa delotvornom količinom enzima sa aktivnošću razgradnje ciklodekstrina (CD), time se pojednostavljuje otpuštanje molekula gosta iz ciklodekstrina (CD) na predvidiv način.
[0022] Kod izvesnih izvođenja, lek ili prolek u pomoćnom farmaceutskom sredstvu za isporuku može biti masna kiselina kratkog lanca ili derivat njenog estra, na primer butirna (buterna) kiselina, propionska kiselina, sirćetna kiselina ili derivati njenog estra, kao što je glicerid. Kada je obezbeđen oblik glicerida, lipaza može na primer da bude uključena u pomoćno farmaceutsko sredstvo za isporuku. Formulacije ove vrste moguće je koristiti za lečenje gastrointestinalnih poremećaja, kao što je kolitis, divertikulitis, Kronova bolest, upalna bolest creva, sindrom nervoznih creva, upala povezana sa ostomijom stome ili granulacija povezana sa ostomijom stome.
[0023] Molekuli gosta mogu uključiti raznovrsne aminokiseline, kao što je L-fenilalanin, N-acetilcistein (i L-cistein), L-metionin, L-izoleucin i L-triptofan. U izabranim izvođenjima, N-acetil-cistein može na primer da bude kombinovan sa acetaminofenom, na primer u hepatozaštitnoj formulaciji. Mogući hepatozaštitni molekuli gosta mogu na primer da budu izvedeni iz silimarina (Silymarin), kurkumina (Curcumin), ili ekstrakata tetrahidro kurkumina (TetraHydroCurcumin).
[0024] Postupci su obezbeđeni za formulisanje pomoćnog farmaceutskog sredstva za isporuku kompleksa koji uključuje ciklodekstrin prema bilo kom od patentnih zahteva 9 do 13.
[0025] Takođe su obezbeđeni višekomponentni slogovi kompleksa koji uključuje diciklodekstrin, na primer obuhvata: ciklodekstrin koji ima šupljinu; aminokiselina koja je zadržana kao prvi molekul gosta unutar šupljine ciklodekstrina; i, biološki prihvatljiv lipid koji je barem delimično zadržan kao drugi molekul gost unutar šupljine ciklodekstrina. U izabranim izvođenjima višekomponentni slogovi kompleksa koji uključuje ciklodekstrin mogu na primer da uključe N-aktil-cistein (barem delimično zadržan kao prvi molekul gost unutar šupljine ciklodekstrina) i acetaminofen (takođe barem delimično je zadržan kao drugi molekul gost unutar šupljine ciklodekstrina). U ovim naslaganim inkluzionim kompleksima, molekuli gosta mogu biti prisutni bilo kojim redosledom, tako da gde je šupljina ciklodekstrina (CD) zarubljena kupa, t.j. ima veći otvor i manji otvor prečnika raspoređenog na suprotnim krajevima šupljine, prvi molekul gost može biti proksimalan manjem otvoru i drugi molekul gost može biti proksimalan većem otvoru (ili obrnuto).
[0026] Obezbeđeni su postupci za lečenje pacijenata koji imaju poremećaj iz spektra autizma, koji obuhvata isporuku delotvorne količine kompleksa koji uključuje ciklodekstrin masne kiseline kratkog lanca. Slično tome, postupke ove vrste moguće je koristiti da bi se modulisao mikrobiom pacijenta koji ima neurološke bolesti. Masna kiselina kratkog lanca na primer butirna kiselina, i u nekim izvođenjima obrada može takođe da uključi isporuku sirćetne kiseline (opciono kao inkluzioni kompleks).
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0027] Veoma veliki broj različitih biološki aktivnih jedinjenja moguće je uključiti u pomoćna farmaceutska sredstva za isporuku iz ovog pronalaska, na primer u obliku farmaceutskih supstanci, kao što je: Docetaksel (objava patenta US 20140336149, 20130296268); karbamazepin (objava patenta US 20140080812); Rifampicin (patent br. US 7001893); srčani glikozidi, specifično digoksin (patent br US 4555504), progesteron (videti Zoppetti i saradnici, Journal of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry, April 2007, Volume 57, Issue 1, pp 283-288); Albendazol, Mebendazol, Rikobendazol, Fenoprofen, Ketoprofen, Cokain, Gliklazid, Digitoksin, Makrociklična jedinjenja (MCCs), Ibuproksam, Prohioro-metazin, DY- 9760e, NSC-639829, ETH-615, Piroksikam, Levemopamil HCl, Ziprasdon mezilat, Sulindak, Mebendazol, Sulindak, Fenolftalein, Danazol (videti Challa i saradnici., 2005, AAPS PharmSciTech 2005; 6 (2) Article 43); itrakonazol, nelfinavirmezilat, telmisartan, 5-fluorouracil i drugi analozi nukleozida, kamptotecin, ili flavonoidi.
[0028] Slično, u oblasti poljoprivrednih hemikalija, pomoćna farmaceutska sredstva za isporuku mogu biti obezbeđena da uključe molekule gosta sa veoma raznovrsnim aktivnostima, kao što su herbicidi, insekticidi, fungicidi, repelenti, feromoni, i regulatori rasta.
[0029] Pomoćna farmaceutska sredstva za isporuku ciklodekstrina iz ovog pronalaska mogu takođe da uključe komplekse koji uključuju ciklodekstrin sa molekulima za poboljšanje mirisa ili drugim bioaktivnim molekulima u tekstilu ili tkanini ili materijalu ambalaže (videti rad koji su u Časopisu za industrijske tekstile objavili Vang i Čen (Wang and Chen, 2005, Journal of Industrial Textiles, Vol. 34, No. 3, 157-166); objave patenata U.S.: 20150375521, 20150217896, 20150150256, 20140315780, 20130251926). Na primer, enzim koji razgrađuje ciklodekstrin može biti ugrađen u tekstil i taj kompleks koji uključuje ciklodekstrin može naknadno da bude primenjen na tkaninu koja sadrži enzim da bi se formiralo pomoćno farmaceutsko sredstvo za isporuku. Suprotno tome, kompleks koji uključuje ciklodekstrin može biti ugrađen u tekstil, i enzim naknadno primenjen na tekstil da bi se formiralo pomoćno farmaceutsko sredstvo za isporuku. Takođe, i kompleks koji uključuje ciklodekstrin (CD) i enzim može biti inkorporiran u tekstil tokom proizvodnje. Enzimi mogu na primer da budu sastavni deo tekstila kroz imobilizaciju koja uključuje raslojene sklopove i/ili nano-obloge, sa enzimom spojenim na supstrat tekstila tako da zadržava katalitičku aktivnost (analogno na primer postupku za antibakterijsku funkcionalizaciju vune imobilizacijom lizozima, kao što su opisali Vang i saradnici (Wang et al., 2009, Bioprocess Biosyst Eng 32:633-639), i kao što je revidirano u (Advances in Textile Biotechnology, Nierstrasz and Cavaco-Paulo eds., Elsevier, 2010)).
[0030] Pored ciklodekstrina (CD) i derivata ciklodekstrina (CD), razni supramolekularni sistemi na bazi ciklodekstrina su dostupni za isporuku gore pomenutog opsega biološki aktivnih molekula (pregledali Zhang and Ma, Adv Drug Deliv Rev. 2013 Aug;65(9):1215-33). Varijantna rešenja pomoćnih farmaceutskih sredstava za isporuku na bazi ciklodekstrina dakle uključuju izvođenja koja su karakterisana kao nano-sponge na bazi ciklodekstrina. Ovi sistemi mogu na primer da se prilagode u kontekstu ovog pronalaska za kontrolisanu isporuku biološki aktivnih molekula, kao što su lekovi.
[0031] U izabranim izvođenjima, enzim obezbeđen u pomoćnom farmaceutskom sredstvu moguće je formulisati tako da aktivnost razgradnje ciklodekstrina jeste aktivirana posle isporuke pomoćnog farmaceutskog sredstva na cilj tako da otpusti molekul gost iz šupljine ciklodekstrina. Aktivacija enzima može na primer da bude upotpunjena u leku, na primer za oralnu isporuku, u obliku suve doze, kao što je kapsula ili tableta, u kojoj je enzim umešan, tako da enzim neće biti aktivan sve dok se ne aktivira putem vlage u gastrointestinalnom traktu domaćina. Isto tako, poznat je i veliki broj matrica i formulacija za otpuštanje u vremenskoj tački, koje mogu da budu prilagođene za upotrebu u pomoćnim farmaceutskim sredstvima za isporuku ciklodekstrina (CD) tako da se diriguje odgovarajuća aktivacija enzima koji razgrađuje ciklodekstrin (CD) posle isporuke na za njega ciljano mesto.
[0032] U različitim varijantnim rešenjima, pomoćno farmaceutsko sredstvo za isporuku ciklodekstrina (CD) može da bude ko-formulisano sa kompleksom koji uključuje ciklodekstrin, kao što je gore razmatrano, ili enzim može da bude zajedno spakovan u pomoćnom farmaceutskom sredstvu za isporuku sa kompleksom koji uključuje ciklodekstrin. U slučaju zajedničkog pakovanja, pomoćno farmaceutsko sredstvo za isporuku može na primer da uključi biohemijski prihvatljiv nosač za taj enzim koji je različit od nosača za kompleks koji uključuje ciklodekstrin (CD). Na primer, pomoćna farmaceutska sredstva za isporuku mogu biti opremljena odvojenim pregradama koje obuhvataju kompleks koji uključuje ciklodekstrin (CD) i enzim koji razgrađuje ciklodekstrin (CD), tako da će pomoćno farmaceutsko sredstvo za isporuku biti napravljeno sve do pregrade kompleksa koji uključuje ciklodekstrin spojene na pregradu enzima koji razgrađuje ciklodekstrin. Mehanizmi mogu da budu obezbeđeni za kombinovano otpuštanje kompleksa koji uključuje ciklodekstrin (CD) i enzima koji razgrađuje ciklodekstrin (CD) iz odgovarajućih pregrada u pomoćnom farmaceutskom sredstvu za isporuku. Na primer, špricevi mogu imati razgraničene pregrade ove vrste koje se prazne pomoću zajedničkog mehanizma pražnjenja, kao što je mehanizam koji kooperativno izmešta klipove u svakoj pregradi tako da ispušta alikvote kompleksa koji uključuje ciklodekstrin (CD) i enzima koji razgrađuje ciklodekstrin (CD), tako da taj enzim i kompleks mogu da budu isprepleteni da aktiviraju enzimsko otpuštanje molekula gosta iz ciklodekstrina (CD). Pomoćna farmaceutska sredstva ove vrste mogu na primer da se koriste da se rasprši krema za topikalnu upotrebu ili druge formulacije koje su površinski aktivne. Veliki broj raznovrsnih pomoćnih farmaceutskih sredstava za isporuku ove vrste moguće je prilagoditi iz uređaja koji su poznati za doziranje dvodelnih supstanci kao što su epoksidne smole, dvodelni lekovi ili stomatološke formulacije, kao što je na primer opisano u patentima br. U.S. 4538920, 8100295, 8308340, 8875947, 8499976 i međunarodnim objavama patenata WO2007041266 i WO2000021842.
[0033] Postoji veliki broj raznoraznih tehnika dostupnih da se pripreme kompleksi koji uključuju ciklodekstrin (CD), kao što su opisali na primer Chaudhary & Patel, IJPSR, 2013; Vol. 4(1): 68-76; objava patenta br. US20090029020; patenti br. US 5,070,081; 5,552,378; i 8,658,692. Uobičajen pristup je poznat kao postupak mešenja koji uključuje mešanje ciklodekstrina (CD) sa vodom ili vodenastim alkoholom da bi se obezbedila pastozna struktura. Bioaktivni molekul moguće je zatim dodati u tu pastoznu smesu i mesiti određeni vremenski period. Izmešana mešavina može zatim da se osuši i provuče kroz sito po potrebi. Drugi poznati pristupi za pripremanje inkluzija ciklodekstrina (CD) uključuju liofilizaciju, mikrotalasno zračenje, i tehniku antirastvarača superkritičnog fluida.
[0034] Pomoćna farmaceutska sredstva za isporuku ciklodekstrina (CD) mogu da budu obezbeđena sama ili u kombinaciji sa drugim jedinjenjima (na primer, molekulima nukleinske kiseline, malim molekulima, peptidima, ili analozima peptida), u prisustvu nosača, kao što je lipozom, adjuvans, ili bilo koji farmaceutski ili biološki prihvatljiv nosač. Izabrana izvođenja uključuju lekove u obliku pogodnom za isporuku domaćinima koji su životinje, kao što su sisari, na primer, ljudi. Kako je ovde korišćeno "farmaceutski prihvatljiv nosač ili "ekscipijens" uključuje bilo koji i sve rastvarače, podloge za raspršivanje, obloge, antibakterijske i antigljivične agense, izotonične agense, i agense koji odlažu apsorpciju, i slične koji su fiziološki kompatibilni. Nosač može biti pogodan za bilo koji odgovarajući oblik isporuke, uključujući topikalnu, potkožnu, intradermalnu, intravenoznu, parenteralnu, intraperitonealnu, intramuskularnu, podlingvalnu,
1
inhalacionu, intratumoralnu ili oralnu isporuku. Farmaceutski prihvatljivi nosači uključuju sterilne vodenaste rastvore ili disperzije i sterilne prahove za dobijanje bez pripreme sterilnih rastvora ili disperzije koji se ubrizgavaju. Upotreba takvih podloga i agenasa za farmaceutski aktivne supstance je dobro poznata u ovoj oblasti. Izuzev u meri u kojoj je bilo koji uobičajena podloga ili agens nekompatibilan sa biološki aktivnim jedinjenjem, njihova upotreba u farmaceutskim supstancama iz ovog pronalaska se razmatra. Dopunska aktivna jedinjenja mogu takođe da budu inkorporirana u supstance.
[0035] Uobičajena farmaceutska praksa može da se koristi da bi se obezbedile pogodne formulacije ili supstance za isporuku pomoćnim farmaceutskim sredstvima za isporuku subjektima. Bilo koja odgovarajuća ruta isporuke može da se koristi, na primer, parenteralna, intravenozna, intradermalna, potkožna, intramuskularna, intrakranialna, intraorbitalna, oftalmička, intraventrikularna, intrakapsularna, intraspinalna, intratekalna, intracisternalna, intraperitonealna, intranazalna, inhalaciona, aerosolna, topikalna, intratumoralna, sublingvalna ili oralna isporuka. Terapijske formulacije mogu biti u obliku tečnih rastvora ili suspenzija; za oralnu isporuku, formulacije mogu biti u obliku tableta ili kapsula; za intranazalne formulacije, u obliku prahova, nazalnih kapi, ili aerosola; i za sublingvalne formulacije, u obliku kapi, aerosola ili tableta.
[0036] Enzimi koji razgrađuju ili razlažu ciklodekstrin mogu na primer da budu formulisane za oralnu isporuku. Enterne formulacije enzima mogu na primer da budu obezbeđene, kao što su formulacije podmikronskih čestica dobijenih isparavanjem rastvarača emulzije (Sharma et al., Pharm Dev Technol. 2013 May-Jun;18(3):560-9). Takođe, pomoćna farmaceutska sredstva za isporuku mogu biti formulisana kao hidrogelovi (videti objavu patenta br. US 20140094433), ili medicinske gume za žvakanje (videti objavu patenta US 20130022652).
[0037] Postupci dobro poznati u ovoj oblasti za pravljenje formulacije se nalaze u, na primer, Remingtonovom priručniku za farmaciju ("Remington’s Pharmaceutical Sciences" (20th edition), ed. A. Gennaro, 2000, Mack Publishing Company, Easton, PA). Formulacije za parenteralnu isporuku mogu, na primer, da obuhvate ekscipijense, sterilnu vodu, ili slani rastvor, polialkilen glikole kao što je polietilen glikol, ulja biljnog porekla, ili hidrogenisani naftaleni. Biokompatibilni, biorazgradivi laktid polimer, laktid/glikolid kopolimer, ili polioksietilen-polioksipropilen kopolimeri mogu biti korišćeni za regulisanje otpuštanja jedinjenja. Drugi potencijalno korisni sistemi za parenteralnu isporuku za uključivanje čestica etilen-vinil acetat kopolimera, osmotske pumpe, implantabilni sistemi infuzije, i lipozomi. Formulacije za inhalaciju mogu obuhvatiti ekscipijense, na primer, laktozu, ili mogu biti vodeni rastvori koji obuhvataju, na primer, polioksietilen-9-lauril etar, glikoholat i deoksiholat, ili mogu biti uljni rastvori za isporuku u obliku nazalnih kapi, ili gela.
[0038] Farmaceutske supstance iz ovog pronalaska mogu biti u bilo kom obliku koji omogućava da se supstanca isporuči pacijentu. Na primer, supstanca može da bude u obliku čvrste supstance, tečnosti, ili gasa (aerosola). Uobičajene rute isporuke uključuju, bez ograničenja, oralnu, topikalnu, parenteralnu, sublingvalnu, rektalnu, vaginalnu, i intranazalnu. Pojam parenteralno kako je ovde korišćen uključuje tehnike potkožnog ubrizgavanja, intravenoznog, intramuskularnog, epiduralnog, intrasternalnog ubrizgavanja ili infuzije. Farmaceutska supstanca iz ovog pronalaska se formuliše tako da omogući aktivnim sastojcima sadržanim u njima da budu biodostupni posle isporuke supstance pacijentu. Supstance koje će biti isporučene pacijentu uzimaju oblik jedne ili više jedinica doze, pri čemu na primer, tableta, kapsula ili kaheja može biti pojedinačna jedinica doze, i posuda iz ovog jedinjenja u obliku aerosola može držati više jediničnih doza.
[0039] Materijali korišćeni za dobijanje farmaceutskih supstanci treba da budu farmaceutski čisti i netoksični u korišćenim količinama. Inovativne supstance mogu uključiti jedno ili više jedinjenja (aktivnih sastojaka) poznatih po specifično poželjnom dejstvu. Prosečan stručnjak u ovoj oblasti će jasno shvatiti da će optimalna doza aktivnog sastojka u farmaceutskoj supstanci zavisiti od velikog broja činilaca. Relevantni činioci uključuju, bez ograničenja, tip subjekta (npr., ljudsko biće), specifičan oblik aktivnog sastojka, način isporuke i korišćenu supstancu.
[0040] Generalno, farmaceutska supstanca uključuje pomoćno farmaceutsko sredstvo za isporuku iz ovog pronalaska kako je ovde opisano, u mešavini sa jednim ili više nosača. Nosač(i) može biti čestica, tako da su supstance, na primer, u obliku tablete ili praha. Nosač(i) može biti tečnost, sa supstancama koje su, na primer, oralni sirup ili tečnost koja se ubrizgava. Pored toga, nosači mogu biti gasoviti, tako da obezbede aerosolnu supstancu korisnu za, npr. inhalatornu isporuku.
[0041] Kada je predviđena za oralnu isporuku, supstanca je poželjno bilo u čvrstom ili tečnom obliku, pri čemu polučvrsti, polutečni, suspenzioni i gel oblik jesu uključeni u oblike koji se ovde razmatraju kao bilo čvrsti ili tečni.
[0042] Kao čvrsta supstanca za oralnu isporuku, supstanca može biti formulisana u oblik praha, granule, komprimovane tablete, pilule, kapsule, kaheje, gume za žvakanje, pločica (vafera), lozengi, ili nekom sličnom obliku. Takva čvrsta supstanca će obično obuhvatiti jedan ili više inertnih razblaživača ili jestivih nosača. Pored toga, jedan ili više od sledećih adjuvanasa može biti prisutan: vezivna sredstva kao što su sirupi, akacija, sorbitol, polivinilpirolidon, karboksimetilceluloza, etil celuloza, mikrokristalna celuloza, guma tragakant ili želatin, i njihove mešavine, ekscipijensi kao što je skrob, laktoza ili dekstrini, agensi razgradnje kao što je alginska kiselina, natrijum alginat, Primogel, kukuruzni skrob i slični; lubrikanti kao što je magnezijum stearat ili Steroteks; punioci kao što je laktoza, manitoli, skrob, kalcijum fosfat, sorbitol, metilceluloza, i njihove mešavine; lubrikanti kao što je magnezijum stearat, polimeri velike molekularne težine kao što je polietilen glikol, masne kiseline velike molekularne težine kao što je stearinska kiselina, silika, agensi razblaživanja kao što je natrijum lauril sulfat, glidansi kao što je koloidni silikon dioksid; agensi zaslađivanja kao što je saharoza ili saharin, agensi aromatizacije kao što je pepermint, metil salicilat ili aroma pomorandže, i agens za poboljšanje boje.
[0043] Kada je supstanca u obliku kapsule, npr., kapsule želatina, može obuvhatiti, pored materijala iz gore u tekstu navedenog tipa, tečni nosač kao što je polietilen glikol ili masno ulje.
[0044] Supstanca može biti u obliku tečnosti, npr., eliksira, sirupa, rastvora, vodenaste ili uljne emulzije ili suspenzije, ili čak suvih praškastih materija koje je moguće rekonstituisati sa vodom i/ili drugom tečnom podlogom pre upotrebe. Tečnost može biti za oralnu isporuku ili za isporuku ubrizgavanjem, kao dva primera. Kada su predviđene za oralnu isporuku, poželjne supstance obuhvataju, pored ovih jedinjenja, jedan ili više zaslađivača, zgušnjivača, konzervans (npr. alkil p-hidroksibenzoat), boja/sredstvo za bojenje i pospešivač ukusa (aromatizer). U supstanci predviđenoj za farmaceutsko ubrizgavanje, jedan ili više od surfaktanata, konzervansa (npr. alkil p-hidroksibenzoat), agens ovlaživanja, agens raspršivanja, agens suspenzije (npr., sorbitol, glukoza, ili drugi šećerni sirupi), pufer, stabilizator i izotonični agens mogu biti uključeni. Agens emulzifikacije može biti izabran iz lecitina ili sorbitol monooleata.
[0045] Tečne farmaceutske supstance iz ovog pronalaska, bilo da su rastvori, suspenzije ili drugi slični oblik, mogu da uključe jedan ili više od sledećih adjuvanasa: sterilni razblaživač kao što je voda za ubrizgavanje, slani rastvor, poželjno fiziološki slani rastvor, Ringerov rastvor, izotonični natrijum hlorid, fiksna (neisparljiva) ulja kao što su sintetički mono ili digliceridi koji mogu da služe kao rastvarač ili podloga za suspenziju, polietilen glikoli, glicerin, propilen glikol ili drugi rastvarači; antibakterijski agensi kao što je benzil alkohol ili metil paraben; antioksidansi kao što je askorbinska kiselina ili natrijum bisulfit; agensi helacije kao što je etilen diamin tetrasirćetna kiselina; puferska sredstva kao što su acetati, citrati ili fosfati i agensi za podešavanje toničnosti kao što je natrijum hlorid ili dekstroza. Parenteralni preparat može biti obuhvaćen u ampulama, špricevima za jednokratnu upotrebu ili bočicama sa više doza napravljenim od stakla ili plastike. Fiziološki slani rastvor je poželjni adjuvans. Farmaceutska supstanca za ubrizgavanje je poželjno sterilna.
[0046] Farmaceutska supstanca može da bude predviđena za topikalnu isporuku, u tom slučaju nosač može pogodno da uključuje rastvor, emulziju, mast, kremu ili gel bazu. Baza, na primer, može da obuhvati jedno ili više od sledećeg: petrolatum (beli meki parafin), lanolin, polietilen glikole, pčelinji vosak, mineralno ulje, razblaživače kao što je voda i alkohol, i emulzifikatore i stabilizatore. Agensi zgušnjavanja mogu biti prisutni u farmaceutskoj supstanci za topikalnu isporuku. Ako je potrebno za transdermalnu isporuku, supstanca može da uključuje transdermalne flastere (zavoje) ili jontoforezni uređaj. Topikalne formulacije mogu obuhvatiti koncentraciju biološki aktivnog jedinjenja od oko 0,1 do oko 25% w/v (težine po jediničnoj zapremini).
[0047] Supstanca može biti predviđena za isporuku rektalnom rutom, u obliku, npr., supozitorije koja će se otopiti u rektumu i otpustiti lek. Supstanca za rektalnu isporuku može obuhvatiti uljastu bazu kao pogodan neiritirajući ekscipijens. Takve baze uključuju, bez ograničenja, lanolin, kakao puter i polietilen glikol. Niskotopivi voskovi su poželjniji za dobijanje supozitorije, pri čemu mešavine glicerida masne kiseline i/ili kakao puter jesu pogodni voskovi. Voskovi mogu biti otopljeni, i jedinjenje aminocikloheksil etra je raspršeno homogeno u njemu mešanjem. Otopljena homogena mešavina je zatim sipana u odgovarajuće dimenzionirane kalupe, ostavljena da se ohladi i samim tim stegne.
1
[0048] Supstanca može da uključi različite materijale koji modifikuju fizički oblik čvrste ili tečne jedinične doze. Na primer, supstanca može da uključi materijale koji obrazuju opnu obloge oko aktivnih sastojaka. Materijali koji formiraju opnu obloge su obično inertni, i mogu biti izabrani iz, na primer, šećera, šelaka, i drugih enternih agenasa koji se koriste kao materijal za oblogu. Alternativno, aktivni sastojci mogu biti obuhvaćeni u želatinsku kapsulu ili kaheju.
[0049] Farmaceutska supstanca iz ovog pronalaska može da obuhvata gasovite jedinične doze, npr., može da bude u obliku aerosola. Pojam aerosol se koristi da označi raznovrsne sisteme koji se kreću u opsegu od onih koji su koloidni po prirodi do sistema koji obuhvataju ambalaže pod pritiskom. Isporuku je moguće izvesti putem razvodnjenog ili komprimovanog gasa ili pogodnog sistema pumpe koji dozira aktivne sastojke. Aerosoli jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti isporučeni u jednofaznom, dvofaznom ili trofaznom sistemu da bi se isporučili aktivni sastojci. Isporuka aerosola uključuje neophodnu posudu, aktivatore, ventile, podposude, i slično, koji zajedno mogu da formiraju pribor.
[0050] Biološki aktivna jedinjenja mogu da budu u obliku slobodne baze ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli kao što je hidrohlorid, sulfat, fosfat, citrat, fumarat, metansulfonat, acetat, tartrat, maleat, laktat, mandelat, salicilat, sukcinat i druge soli poznate u ovoj oblasti. Odgovarajuća so bi bila izabrana da pospeši biodostupnost ili stabilnost jedinjenja za odgovarajući režim upotrebe (npr., oralnu ili parenteralnu rutu isporuke).
[0051] Supstanca predviđena da se isporuči ubrizgavanje može da se pripremi kombinovanjem pomoćnog farmaceutskog sredstva za isporuku iz ovog pronalaska sa vodom, i poželjno agensima za puferisanje, da bi se formirao rastvor. Voda je poželjno sterilna voda bez pirogena. Surfaktant je moguće dodati da olakša formiranje homogenog rastvora ili suspenzije. Surfaktanti su jedinjenja koja nekovalentno reaguju sa jedinjenjem aminocikloheksil etra tako da bi se olakšalo rastvaranje homogene suspenzije jedinjenja aminocikloheksil etra u vodenastom sistemu za isporuku. Surfaktanti su poželjno prisutni u vodenastim supstancama iz ovog pronalaska jer jedinjenja aminocikloheksil etra prema ovom pronalasku mogu da budu hidrofobna. Drugi nosači za ubrizgavanje uključuju, bez ograničenja, sterilni etil oleat bez peroksida, dehidratisane alkohole, propilen gilikol, kao i njihove mešavine.
[0052] Pogodni farmaceutski adjuvansi za rastvore za ubrizgavanje uključuju agense stabilizacije, agense rastvaranja, puferska sredstva, i regulatore viskoznosti. Primeri ovih adjuvanasa uključuju etanol, etilen diamin tetrasirćetnu kiselinu (EDTA), tartratna puferska sredstva, citratna puferska sredstva, i regulatore viskoznosti polietilen oksida visoke molekularne težine. Ove farmaceutske formulacije moguće je ubrizgati u mišić, epiduralno, intraperitonealno, ili intravenozno.
[0053] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje pribore koji obuhvataju farmaceutsku supstancu koja uključuje jedan ili više pomoćnih farmaceutskih sredstava za isporuku. Pribor takođe uključuje instrukcije za upotrebu farmaceutske supstance. Preporučljivo, komercijalno pakovanje će uključiti jednu ili više jediničnih doza farmaceutske supstance. Na primer, takva jedinična doza može da bude količina dovoljna za dobijanje intravenozne injekcije. Biće očigledno prosečnom stručnjaku u ovoj oblasti da jedinjenja koja su laka i osetljiva na vazduh mogu zahtevati specijalnu ambalažu i/ili formulaciju. Na primer, ambalažu je moguće koristiti ako je neprozirna za svetlost, i/ili zaptivena od dolaska u dodir sa okolnim vazduhom, i/ili formulisana sa pogodnim oblogama ili ekscipijentima.
[0054] "Delotvorna količina" pomoćnog farmaceutskog sredstva za isporuku kompleksa koji uključuje ciklodekstrin (CD), prema ovom pronalasku, uključuje terapijski delotvornu količinu ili profilaktički delotvornu količinu. ,,Terapijski delotvorna količina’’ se odnosi na količinu delotvornu, u dozama i za periode vremena neophodne, da bi se postigao željeni terapijski rezultat. Terapijski delotvorna količina pomoćnog farmaceutskog sredstva za isporuku može da varira zavisno od činilaca kao što su stanje bolesti, starost, pol, i težina pojedinca, i sposobnost jedinjenja da izazove željeni odgovor kod pojedinca. Režimi doziranja mogu biti prilagođeni da obezbede optimalan terapijski odgovor. Terapijski delotvorna količina može da bude količina kod koje toksična ili štetna dejstva pomoćnog farmaceutskog sredstva za isporuku ili aktivnog jedinjenja prevagnu nad bilo kakvim terapijski korisnim dejstvima. ,,Profilaktički delotvorna količina’’ se odnosi na količinu delotvornu, u dozama i za periode vremena neophodne, da bi se postigao željeni profilaktički rezultat. Najčešće, profilaktička doza se koristi kod subjekta pre ili u ranijem stadijumu bolesti, tako da profilaktički delotvorna količina može da bude manje terapijski delotvorna količina. Za bilo kog specifičnog subjekta, vremensko usklađivanje i doza lečenja mogu biti vremenom (npr., vremenskog usklađivanje može da bude dnevno, svakog drugog dana, nedeljno, mesečno) prema pojedinačnoj potrebi i profesionalnom sudu lica koje isporučuje ili nadgleda isporuku supstanci.
[0055] U izabranim izvođenjim, ovaj pronalazak obezbeđuje supstancu ili lek koji uključuje jedan ili više biološki aktivnih molekula izabranih iz biološki aktivnih jedinenja, ili solvat, farmaceutski prihvatljivu so, estar, amid, kompleks, helat, stereoizomer, stereoizomernu mešavinu, geometrijski izomer, kristalni ili amorfni oblik, metabolit, metabolički prekursor ili njegov prolek, uključujući izolovane njegove enantiomerne, diastereomerne i geometrijske izomere, i njihove mešavine, u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, razblaživačem ili ekscipijensom, i još uključuje postupak za proizvodnju takve supstance ili leka.
[0056] Numerički opsezi uključuju brojeve koji definišu opseg. Reč "obuhvata" se ovde koristi kao pojam bez ograničenog značenja, pretežno identično frazi "uključuje, ali nije ograničeno na", i reč "obuhvata" ima odgovarajuće značenje. Kako se ovde koriste, oblici jednine ("a," "an" i "the") obuhvataju odgovarajuću množinu osim ako nije drugačije navedeno. Dakle, na primer, upućivanje na "jedno nešto" uključuje više od jedne takve stvari.
[0057] Ovde navedena referenca nije priznanje da takve reference predstavljaju prethodno stanje tehnike za ovaj pronalazak.
[0058] Kod nekih izvođenja, ovaj pronalazak isključuje korake koji uključuju medicinsko ili hirurško lečenje.
PRIMERI
1
Primer 1: Ekstrakt Serenoa i Prunus (referentni primer)
[0059] Inkluzioni kompleks je napravljen od gama ciklodekstrina (GCD, Wacker Chemi, Germany) sa prečišćenim ekstraktom semena Serenoa repens (Indena, Italy) i ekstraktomkore Prunus africana (Indena, France) u odnosu od 2:1 prema opisanom redosledu, korišćenjem postupka mešanja gnječenjem. Ekstrakt Serenoa je bogat masnim kiselinama i fitosterolima. Ekstrakti Serenoa mogu na primer da uključe trigliceride i/ili slobodne masne kiseline kao što su: oleinska kiselina; laurinska kiselina; kaprilna kiselina; kaprična kiselina; tridekanoinska kiselina; miristinska kiselina; pentadekanoinska kiselina; palmitinska kiselina; palmitoleinska kiselina; heptadekanoinska kiselina; stearinska kiselina; vakcenska kiselina; linolna kiselina; linoleinska kiselina; arahidinska kiselina; gondoinska kiselina; behenska kiselina; lignocerinska kiselina. Fitosteroli u ekstraktima Serenoa mogu na primer da uključuju: kampesterol, β-sitosterol; i stigmasterol. Takođe, ekstrakt Prunus uključuje veliki broj takvih jedinjenja, koja mogu na primer da uključe: N-butilbenzensulfonamid, atrarnu kiselinu, β-sitosterol, β-sitostenon, i masne kiseline kao što je linolna, palmitinska, oleinska, stearinska, linoleinska, laurinska, i miristinska kiselina, dokosanol, behenska kiselina, urzolinska kiselina, lignocerinska kiselina, ferulinska kiselina i friedelin.
[0060] Ekstrakt Serenoa ulja je boje ćilibara dok ekstrakt Prunus liči na "loptice katrana" sa skoro crnim, stvrdnutim ekstraktom koji je moguće gnječiti rukom. Oba ekstrakta imaju skoro prijatan dubok voćast miris, koji nestaje skoro potpuno kada se uključi u kompleks koji uključuje ciklodekstrin.
[0061] Posle sušenja i mlevenja, uzorci inkluzionog kompleksa su ispitani na podložnost na enzimsko otpuštanje biljnih ekstrakata. U ovom ogledu, 1 gram inkluzionog kompleksa je umešan u 20 ml destilovane vode u Posudi 1 i jednaka količina 1 grama inkluzionog kompleksa i 20 ml destilovane vode, zajedno sa 20 mg nerazređenog praha amilaze (Korporacija za razvoj enzima, Njujork (Enzyme Development Corporation, New York)) je umešan u Posudu 2. Obe posude su zagrejane do 37°C uz mešanje svakih 5 minuta.
[0062] Ogled u tački 20. minuta, započela je promena boje tako da postaje očigledna u Posudi 2 i bila je sasvim istaknuta u vremenskoj tački na 30. minuta. Nasuprot tome, u posudi 1, bez dodavanja enzima, beličasta boja je zadržana (dosledno tokom još 5 sati). Sadržaji posude 2 su postali značajno tamniji jer je amilaza razgradila kompleks koji uključuje gama ciklodekstrin (GCD). Posle 30 minuta, posuda 2 je otkrila nešto od prirodne boje ekstrakata kako zaštitni omotač gama ciklodekstrina (GCD) je razbijen putem enzima, što je omogućilo da sirovi sastojci ponovo postanu vidljivi. Pored toga, posle 30 minuta, u posudi 2 ali ne u posudi 1, miris dva sastojka je ponovo postao očigledan. Na 30 minuta, nije bilo odvajanja sastojaka u posudi 1, što je potvrdilo odsustvo lipida, sa sadržajima posude koji su preostali kao fleke inkluzionog kompleksa. Međutim, u posudi 2 na 30 minuta, prekid inkluzionog kompleksa je bio očigledan ne samo u telu rastvora, već pomoću prstena ekstrakata Serenoa i Prunus koji, kao lipidne supstance, stvaraju uljastu glatkoću
1
oko posude - sa kapljicama ulja vidljivim na beloj keramičkoj površini posude 2.
[0063] Ovaj primer ilustruje delotvorno otpuštanje masnih kiselina i fitosterola iz ekstrakata biljke formulisane kao komplekse inkluzije ciklodekstrina (CD). Ovo izvođenje je prema tome primer kompleksa inkluzije koji obuhvataju jednu ili više masnih kiselina i/ili fitosterole kao što je: oleinska kiselina; laurinska kiselina; kaprilna kiselina; kaprična kiselina; tridekanoinska kiselina; miristinska kiselina; pentadekanoinska kiselina; palmitinska kiselina; palmitoleinska kisleina; heptadekanoinska kiselina; stearinska kiselina; vakcenska kiselina; linolna kiselina; linoleinska kiselina; arahidinska kiselina; gondoinska kiselina; behenska kiselina; lignocerinska kiselina; kampesterol, β-sitosterol; stigmasterol; N-butilbenzensulfonamid, atrarna kiselina, β-sitostenon, dokosanol, behenska kiselina, urzolinska kiselina, lignocerinska kiselina, ferulinska kiselina i friedelin.
Primer 2: Butirna kiselina
[0064] Inkluzioni kompleks je napravljen od alfa ciklodekstrina (ACD, Wacker Chemi, Germany) sa butirnom kiselinom (Vigon, USA), korišćenjem postupka mešanja gnječenjem. Butirna kiselina je masna kiselina (takođe je poznata kao buterna kiselina), koja je na sobnoj temperaturi bistra, ulje lake težine koje ima neprijatan, donekle užegao miris koji nestaje skoro u potpunosti kada je uključen u kompleks koji uključuje ciklodekstrin. Miris butirne kiseline čovek može detektovati nosem u koncentracijama iznad 10 ppm, i može biti iritantantan za kožu, oči i sistem disajnih organa.
[0065] Posle sušenja i mlevenja, uzorci inkluzionog kompleksa su ispitani na podložnost na enzimsko otpuštanje butirne kiseline. U ovom ogledu, 1 gram inkluzionog kompleksa je umešan u 20 ml destilovane vode u Posudi 1 i jednaka količina 1 grama inkluzionog kompleksa i 20 ml destilovane vode, zajedno sa 20 mg nerazređenog praha amilaze (Korporacija za razvoj enzima, Njujork (Enzyme Development Corporation, New York)) je umešan u Posudu 2. Obe posude su zagrejane do 37°C uz mešanje svakih 5 minuta.
[0066] Ogled se odvija tako što je u tački 25. minuta miris butirne kiseline počeo da postaje očigledan u Posudi 2, i postao je još izraženiji u tački 35. minuta. Nasuprot tome, u posudi 1, bez dodavanja enzima, isti slab miris je zadržan bez pojačavanja tokom još 5 sati.
Primer 3: Ekstrakt ulja konoplje. (referentni primer)
[0067] Inkluzioni kompleks je napravljen od gama ciklodekstrina (ACD, Wacker Chemi, Germany) sa prečišćenim ekstraktom ulja konoplje (CV Sciences, USA), korišćenjem postupka mešanja gnječenjem. Ulje konoplje obično sadrži razne vrste kiselina, fitosterole i fiziološki aktivne sastojke, kao što je: linolna kiselina, α-linoleinska kiselina, oleinska kiselina, β-sitosterol, kampesterol, fitol, cikloartenol, γ-tokoferol i kanabidiol, kao i mali procenat supstanci sličnih terpenu, ovde označen
1
kao referenca, "Esencijalna ulja konoplje" kako je razmatrano dole u tekstu.
[0068] Posle sušenja i mlevenja, uzorci inkluzionog kompleksa su ispitani na podložnost in vivo na enzimsko otpuštanje ekstrakta ulja konoplje. U ovom ogledu, 390 mg inkluzionog kompleksa je stavljeno u kapsule veličine 0. Drugi niz kapsula je pripremljen, obuhvatao je 390 mg inkluzionog kompleksa zajedno sa 10 mg nerazblaženog praha amilaze (Enzyme Development Corporation, New York).
[0069] Subjekat muškog roda star 43 godine, dobrog zdravlja, sa 912 noći snimanih ciklusa spavanja je dobio 2 kapsule svakog preparata različitim danima 30 minuta pre svog standardnog vremena spavanja od 23 sata, dosta dugo posle večernjeg obroka, bez hrane da se indukuje pljuvačna amilaza.
[0070] Slika 1 pokazuje uobičajeni obrazac spavanja subjekta sa trajanjem i nivoom karakterističnim za dubok san. Slika 2 pokazuje obrazac spavanja posle uzimanja inkluzionog kompleksa bez bilo kakvog dodavanja amilaze, ilustruje obrazac spavanja koji pokazuje nešto dublji san od uobičajenog polaznog stanovišta, pri čemu subjekat izveštava o prosečnom spavanju u svojoj oceni. Slika 3 dramatično pokazuje ono što je subjekat opisao kao "za njega najdublji san u proteklih nekoliko godina". Izuzev zbog ustajanja zbog kupatila i to kratkog, sa brzim vraćanjem u san, ceo obrazac spavanja dostiže prethodno nedostignutu dubinu spavanja i vreme dubokog sna.
[0071] Ovaj Primer ilustruje in vivo otpuštanje fiziološki aktivnih sastojaka iz inkluzionog kompleksa korišćenjem amilaze dodate u formulaciju inkluzionog kompleksa. Jedno varijantno rešenje iz ovog Primera jeste nezavisnost formulacije od bilo kakvog oslanjanja na pljuvačnu ili digestivnu amilazu da bi se otpustili aktivni sastojci.
[0072] U primerima izvođenja, alternativne formulacije mogu uključiti raznovrsne biološki aktivne molekule izvedene iz biljaka konoplje ili kanabisa, na primer komplekse koji uključuju ciklodekstrin iz različitih kanabinoida, kao što je kanabigerol (CBG), kanabihromen (CBC), tetrahidrokanabivarin (THCV), tetrahidrokanabinol (THC), kanabidiol (CBD), i kanabinol (CBN).
Primer 4: Glaukom (referentni primer)
[0073] Subjekat u ovom Primeru je lekar iz Kalifornije sa iskustvom korišćenja medicinske marihuane od 1996. Subjekat je samoisporučivao kapsule pripremljene kao što je opisano u Primeru 3, sa 390 mg kompleksa koji uključuje ulje konoplje sa 10 mg praha amilaze. Posle nekoliko dana sekvencijalne upotrebe, subjekat je imao zapaženo poboljšanje u svom glaukomu, sa rezultatima od upotrebe inkluzionog kompleksa koji je bolji od bilo koje kombinacije izolovanog kanabidiola ili standardizovanog proizvoda koji je subjekat koristio u prošlosti.
Primer 5: Raslojeni inkluzioni kompleksi (referentni primer)
1
[0074] Ovaj Primer se odnosi na proizvodnju mešavina kompleksa koji uključuje ciklodekstrin (CD), kod kojih više alternativnih gost-molekula inkluzionih kompleksa sa više alternativnih ciklodekstrina, pri čemu svaki od gost-molekula odgovara veličinom i/ili afinitetom odgovarajućem ciklodekstrinu koji ima šupljinu dimenzioniranu ili prilagođenu da stabilno zadrži gost-molekul. Na ovaj način, mešavina kompleksa distinktivnih, na primer različito dimenzioniranih, biološki aktivnih molekula može biti formulisana kao mešavina raslojenog inkluzionog kompleksa.
[0075] U izvođenju datom kao primer, Esencijalno ulje konoplje, (videti Tabelu 2 za odnos prema procentima) je formulisan jedan za drugim sa alfa i beta ciklodekstrinima. Uzorak, Esencijalnog ulja konoplje, je prvo dodat u emulziju alfa ciklodekstrina i vode, sa mešanjem gnječenjem tokom vremena da bi se formirali inkluzioni kompleksi gost-molekula dimenzionirani da stanu unutar šupljine alfa ciklodekstrina. Dalje, ciklodekstrin koji ima veću šupljinu, beta ciklodekstrin, je dodat tokom vremena sa dodatnom vodom i mešanjem u obliku gnječenja da bi se upotpunila mešavina inkluzionog kompleksa raslojenog prema veličini formiranjem inkluzionih kompleksa gostmolekula previše velikih da bi stali unutar šupljine alfa ciklodekstrina. Prvim formiranjem inkluzionih kompleksa sa ciklodekstrinom koji ima manju šupljinu, i zatim formiranjem inkluzionih kompleksa sa ciklodekstrinom koji ima veću šupljinu, ovaj postupak obezbeđuje mešavinu inkluzionog kompleksa u kojoj su smešteni gost-molekuli u ciklodekstrinu sa kojim oni formiraju stabilni inkluzioni kompleks, izbegavajući podoptimalno registrovanje malih molekula putem većih ciklodekstrina (CD). Ovaj postupak može biti ponovljiv, sa sledom većih ili različito modifikovanih ciklodekstrina (CD) korišćenih da se formira kompleks raslojenih inkluzionih kompleksa kod kojih su gost-molekuli sukcesivno zadržani u hemijski ili sterno odgovarajućim ciklodekstrinima.
1
Tabela 2: Analiza esencijalnog ulja konoplje
2
[0076] Sintetičke mešavine raslojenih inkluzionih kompleksa mogu biti formulisane tako da obezbede izmenjeni odnos biološki aktivnih molekula u poređenju sa početnom mešavinom iz koje su napravljeni inkluzioni kompleksi. Da bi se uzeo u gornjem tekstu opisan primer izvođenja, kompleksi koji uključuju alfa ciklodekstrin iz serija, Esencijalno ulje konoplje, moguće je grupisati uzorke, i zatim u ovu grupisanu formulaciju alfa ciklodekstrina je moguće dodati pojedinačni alikvot kompleksa koji uključuje alfa ciklodekstrin, da bi se obezbedila formulacija koja je obogaćena manjim biološki aktivnim molekulima, u obliku inkluzionih kompleksa, u poređenju sa supstancom iz originala, esencijalno ulje kudelje. Alternativno, kao što je opisano gore u tekstu, sintetička mešavina raslojenih inkluzionih kompleksa može da bude proizvedena tako da sumira relativno obilje biološki aktivnih molekula u izabranom početnom materijalu. U izvođenju datom kao primer, ovo je postignuto korišćenjem odnosa od 4:1 za alfa ciklodekstrin prema beta ciklodekstrinu, što odražava činjenicu da približno 80%, esencijalnog ulja konoplje, uzorka je napravljeno od biološki aktivnih molekula dimenzioniranih da stanu unutar alfa ciklodekstrina, pri čemu je preostalih 20% u rasutom obliku dimenzionirano da stane unutar kompleksa koji uključuju beta ciklodekstrin.
[0077] U izvođenjima datim kao primer, sintetičke mešavine raslojenih inkluzionih kompleksa su date tako da obuhvataju podešene odnose kanabinoida i terpena, na primer izvedenih iz uzoraka ili ekstrakata kanabisa ili konoplje. Ove mešavine mogu obuhvatiti inkluzione komplekse različitih kanabinoida, kao što je kanabigerol (CBG), kanabihromen (CBC), tetrahidrokanabivarin (THCV), tetrahidrokanabinol (THC), kanabidiol (CBD), i kanabinol (CBN). Terpeni (izoprenoidi) u ovim mešavinama mogu na primer da uključuju: a-pinen, ocimen, kariofilen ( β-kariofilen), kamfen, kamfor, eukatiptol, humulen ( α-humulen), mircen, g-terpinen, cis-nerolidol, karen, terpinolen, terpineol, trans-nerolidol, cimen (p-cimen), linalool, felandren, guaiol, limonen, izopulegol, karioksid, a-terpinen, geraniol, valencen, fenhol, borneol (izoborneol), fitol, sabinen, mentol, cedren, nerolidol, izopulegol, geranil acetat, pulegon i bisabolol.
[0078] Raslojeni inkluzioni kompleksi mogu biti formulisani za isporuku sa jednim ili više enzima koji imaju aktivnosti razgradnje ciklodekstrina koji mogu da razgrade ciklodekstrine koji zadržavaju gost-molekule. U izabranim izvođenjima, enzimi mogu na primer da budu izabrani tako da imaju preferencijalnu ili isključivu aktivnost na podskup ciklodekstrina pronađen u toj mešavini. Na ovaj način, pomoćno farmaceutsko sredstvo za isporuku tog raslojenog kompleksa koji uključuje ciklodekstrin može da bude prilagođeno tako da postoje dva ili više distinktivna enzima, i ti dinstinktivni enzimi su formulisani da imaju distinktivne aktivnosti razgradnje ciklodekstrina koje se aktiviraju pri isporuci pomoćnog farmaceutskog sredstva na dva ili više distinktivna cilja, na primer dva distinktivna dela gastrointestinalnog trakta.
Primer 6: Kompleksi koji uključuju masnu kiselinu kratkog lanca (referentni primer)
[0079] Ovaj primer se odnosi na lekove, dopune u ishrani, prehrambene namirnice ili medicinske hranljive preparate koji obuhvataju inkluzioni kompleks pojedinačnih ili kombinovanih masnih kiselina kratkog lanca (SCFA), sa hidrofobnim ili hidrofilnim ciklodekstrinom (uključujući alfa, beta ili gama ciklodekstrine (CD), i modifikovane ciklodekstrine (CD) kao što su etilisani ciklodekstrini (CD)). Te masne kiseline kratkog lanca (SCFA) mogu biti prisutne u obliku estra, kao što je glicerid (monoglicerid, diglicerid ili triglicerid), so ili drugi farmaceutski prihvatljiv derivat. Inkluzioni kompleks masnih kiselina kratkog lanca (SCFA) moguće je obezbediti u obliku doze sa enzimom koji ima aktivnost razgradnje ciklodekstrina koja može da razgradi ciklodekstrin (CD) zadržavajući gost-molekul masnih kiselina kratkog lanca (SCFA, kao što je alfa, beta, ili gama amilaza. Takođe, lipazu je moguće dodati u formulaciju da bi se otpustile masne kiseline kratkog lanca (SCFA) iz lipida, na primer da deluju na neki estar masne kiseline kratkog lanca (SCFA) kao što je glicerid. Ove formulacije je moguće pripremiti kao oblik doze sa neposrednim otpuštanjem ili u obliku hrane, ili oblik doze sa zadržanim otpuštanjem ili u obliku hrane. U oblicima doze sa zadržanim otpuštanjem, rastvaranje i otpuštanje jedne ili više komponenata može biti zadržano ili usporeno uz kontrolisanu brzinu, uključujući medicinski sastojak masnih kiselina kratkog lanca (SCFA), i ciklodekstrin (CD) i/ili amilazu. Na primer, amilaza, sa ili bez jedinjenja koje uključuje ciklodekstrin, može da bude formulisana u obliku obloženih perlica ili granula u širokom opsegu obloga ili smola u oblicima sa zadržanim otpuštanjem. Takođe, specifično ako je lipaza uključena u tu formulaciju, glicerid, kao što je triglicerid, može biti obezbeđen na matrici, na primer sprejem osušenoj na celuloznoj matrici, na primer u mešavini sa lipazom. Ove formulacije mogu na primer da budu prilagođene da regulišu ili održe koncentraciju krvi medicinskog jedinjenja ili njegovog metabolita, kao što je masna kiselina kratkog lanca (SCFA), na delotvornom nivou tokom dužeg vremenskog perioda nego što bi to bio slučaj u odsustvu nosača sa zadržanim otpuštanjem.
[0080] Varijantno rešenje ovih formulacija je upotreba oblika doze koji obezbeđuje masnih kiselina kratkog lanca (SCFA) u tankom ili velikom crevu subjekta, kao što je čovek ili sisar. Formulacije mogu na primer da budu korišćene za pridružene ili terapijske svrhe za lečenje gastrointestinalnog poremećaja, kao što je kolitis, divertikulitis, Kronova bolest, upalna bolest creva, ili sindrom nervoznih creva (IBS). U jednom drugom varijantnom rešenju, ove formulacije je moguće koristiti da bi se obezbedile profilaktička ili terapijska terapija neoplastičnih bolesti gastrointestinalnog trakta, kao što je kancer debelog creva. U budućem varijantnom rešenju, ove formulacije mogu biti korišćene da se obezbede profilaktička ili terapijska terapija osetljivosti na insulin kod dijabetičara. U još jednom varijantnom rešenju, ove formulacije mogu biti korišćene da se obezbede profilaktička ili terapijska terapija koje poboljšavaju aktivnost sa naknadnim gubitkom težine.
[0081] U izabranim izvođenjima, ove formulacije obezbeđuju dobijanje leka, koje obuhvata inkluzioni kompleks sastavljen od najmanje jedne masne kiseline kratkog lanca (SCFA), kao aktivni sastojak, koji može da se udruži u kompleks kao inkluziono jedinjenje sa najmanje jednim hidrofobnim ciklodektrinom. U specifičnim izvođenjima, masna kiselina kratkog lanca (SCFA) može na primer da bude jedna ili više od butirne (buterne) kiseline, propionske kiseline, ili sirćetne kiseline. Više masnih kiselina kratkog lanca (SCFA) može na primer da bude obezbeđeno u izabranim odnosima, na primer od 9:1 do 1:9. Odabir masnih kiselina kratkog lanca (SCFA) može na primer da bude formulisan u optimizovanoj formulaciji, na primer obuhvata 75-95% butirne kiseline, 1-20% propionske kiseline, i 1-10% sirćetne kiseline, na primer približno 85% butirne, 10% propionske, i 5% sirćetne kiseline.
Primer 7: Gastrointestinalna terapija sa formulacijom butrine kiseline
[0082] Ovaj primer se odnosi na lečenje generalizovane gastrointestinalne disfunkcije. Žena od 48 godina starosti sa aktivnim i dugim simptomima klinički raznovrsne gastrointestinalne disfunkcije je dobila kapsule 30 miligrama sa kompleksom koji uključuje butirnu kiselinu, dobijeno kao što je opisano u primeru 2, kapsule dvaput dnevno. Tri nedelje posle početka terapije, njen lekar je prijavio klinički relevantan dokaz o terapijskoj efikasnosti, i prvi put tokom 4 godine pacijentkinja je ispoljila ono što bi se okarakterisalo kao normalna Gl funkcija.
Primer 8: Gastrointestinalna terapija sa SCFA formulacijom (referentni primer)
[0083] Ovaj primer prikazuje lečenje specifičnih gastrointestinalnih simptoma sa formulacijom koja obuhvata mešavinu masnih kiselina kratkog lanca (SCFA). Subjekat predstavljen kao muškarac od 65 godina starosti sa povremenom tečnom dijarejom, sa predvidivim simptomatskim raspaljivanjem posle jutarnje kafe (posebno sa jutarnjim limunom), ili posle bogatog večernjeg
2
obroka. Terapija je pokrenuta sa lekovima sa kompleksom koji uključuje masnu kiselinu kratkog lanca (SCFA), sa kapsulama koje obuhvataju butirnu kiselinu (27 milligrama), propionsku kiselinu (2,5 miligrama) i sirćetnu kiselinu (2,5 miligrama) u inkluzionom kompleksu sa alfa ciklodekstrinom. Početni režim lečenja je bio 4 kapsule, 3 puta dnevno. Zatim je ovo spušteno na dva puta dnevno. U roku od 24 sata od prvog doziranja, tečna dijareja je prestala, i nije se ponovila tokom celog perioda lečenja od 5 nedelja. Tokom lečenja, pacijent je prijavio da su stolice postale potpuno dosledne, i da je zapremina fekalnog pražnjenja dramatično smanjena. Pacijent je bio u mogućnosti da obustavi redovnu terapiju antacidom posle obroka i pre odlaska na počinak, i prijavljena je poboljšana tolerancija umerenog unosa alkohola.
Primer 9: Terapija za bolest nervoznih creva (IBD) sa formulacijom butirne kiseline
[0084] Ovaj primer prikazuje ublažavanje simptoma hronične bolesti nervoznih creva (IBD). Pacijent je predstavljen kao žena od 52 godine starosti sa hroničnom bolešću nervoznih creva (IBD) od 30 godina, što prolazi simptomatsko lečenje sa loperamidom u 2 do 4 doze dnevno. Lečenje je pokrenuto sa formulacijom butirne kiseline iz primera 2, 3 kapsule 2 puta dnevno na početku tokom upala bolesti nervoznih creva (IBD) bez istovremene terapije loperamidom tokom 7 dana lečenja formulacijom kompleksa koji uključuje butirnu kiselinu. U roku od 48 sati, dijareja je potpuno prestala. Pacijent je takođe prijavio izraženo smanjen apetit posle 7 dana terapije. Ovaj primer dakle prikazuje terapijsku efikasnost za lečenje bolesti nervoznih creva (IBD), kao i upotrebu formulacije kompleksa koji uključuje masnu kiselinu kratkog lanca (SCFA) kao sredstvo za suzbijanje apetita.
Primer 10: Ostomijska upala
[0085] Ovaj primer prikazuje lečenje simptoma povezanih sa ostomijom, uključujući upalu i granulaciju. Ovoj je slučaj istorije bolesti lekara sa istorijom kontinualne ostomijske upale i infekcije. Pre lečenja butirat ciklodekstrina (CD) formulacijom, klinička istorija pacijenta je bila kao u nastavku:
· Kolektomija 1971. zbog ulceroznog kolitisa;
· Tekuće, nepoznato izlaganje Stachybotrys (stahibotris) nov.2012. - januar 2014;
· Sekundarna disfunkcija imunog sistema usled izloženosti Stachybotrys;
· Od 01/13 - 06/15, kontinualno pojavljivanje paučitisa, i enterokutane fistule, pri čemu nijedna nije odgovorila na više doza ciprofloksacina i metronidazola; 5 laparotomija za to vreme, da bi se ublažilo oštećenje; na kraju uklanjanje rezervoara u crevima i zamena standardnom Brooke (Bruk) ileostomijom;
· Dva operativna zahvata da bi se uklonilo oštećeno tkivo i na kraju pomerila ileostomija usled nezaceljive rane na koži;
· Dosledno granulaciono tkivo oko stoma, nije odgovorilo na dve steroidne injekcije isporučene u kombinaciji sa kremom takrolimus.
[0086] Lečenje je pokrenuto sa oralnom formulacijom butirne kiseline pripremljenom u skladu sa primerom 2, 8 kapsula dnevno dvaput dnevno. Kapsule su bile 30 miligrama neto butirne kiseline u formulaciji ciklodekstrina sa zadržanim otpuštanjem sa enzimom amilaze. Zaceljivanje upale je bilo progresivno do granice rezolucije kada je prekinuta terapija. U roku od 1 nedelje od prestanka terapije butirat ciklodekstrinom (CD), lezija je počela da puca i da se lomi. Lezija je pogoršana tokom ukupno 2 nedelje. Posle ponovnog pokretanja lečenja kombinaciojom butirne kiseline i ciklodekstrina lezija je počela da ponovo zaceljuje
Primer 11: Mijelofibroza (referentni primer)
[0087] Ovaj primer prikazuje lečenje simptoma povezanih sa mijelofibrozom. Pacijent koji boluje od mijelofibroze je lečen sa formulacijom kvercetin ciklodekstrina (CD). Formulacija je pripremljena iz praha kvercetina (Glanbia Nutritionals) formiranog kao kompleks koji uključuje gama ciklodekstrin, osušen i pomešan sa prahom amilaze. Pri pokretanju terapije kvercetin ciklodekstrinom (CD), pacijentu su trebale infuzije krvi skoro svakih 10 dana. Posle pokretanja lečenja sa formulacijom kvercetin ciklodekstrina (CD), pacijent je mogao da prođe 20 dana između transfuzija. Nadzorni lekar, čija praksa je uključivala kvercetin od 1984. godine, je naveo da pacijent nije dobio ovaj rezulttat posle režima standardne suplementacije kvercetina.
[0088] Ovaj primer prikazuje da pomoćna farmaceutska sredstva za isporuku iz ovog pronalaska mogu biti korišćena da bi se obezbedila preporučena isporuka flavonoida, uključujući bioflavonoide kao što je kvercetin.
Primer 12: Autizam
[0089] Ovaj primer uključuje tri istorije slučaja lečenja poremećaja iz spektra autizma (ASD) kod dece, korišćenjem kompleksa koji uključuje alfa ciklodekstrin butirnu kiselinu u jedinjenju sa amilazom.
[0090] Petogodišnji muškarac, O, sa potvrđenom dijagnozom poremećaja iz spektra autizma (ASD) je lečen sa kompleksom koji uključuje alfa ciklodekstrin sa butirnom kiselinom za oralnu upotrebu, pripremljen korišćenjem postupka gnječenja, u jedinjenju sa amilazom. Doziranje je bilo 30 miligrama neto butirne kiseline dvaput dnevno. U roku od 10 dana, psihijatrijska procena je zabeležila dramatično poboljšanje simptoma poremećaja iz spektra autizma (ASD). Ovo je bilo u skladu sa procenom negovatelja o mnogo boljem kvalitetu života.
[0091] Šestogodišnji muškarac, M, sa potvrđenom dijagnozom poremećaja iz spektra autizma
2
(ASD) je lečen svakodnevno sa 1/4 kafene kašičice kompleksa koji uključuje alfa ciklodekstrin sa butirnom kiselinom, pripremljen korišćenjem postupka gnječenja, u jedinjenju sa enzimom amilaze. M je prethodno generalno bio onemogućen da ostvari kontakt očima da razgovara sa nekim, čak i sa svojom majkom, i nije mogao da veže pertle na cipelama. Dvadeset-dva sata posle započinjanja terapije butirat ciklodekstrinom (CD), posle dve doze, M je vezao pertle na svojim cipelama i ostvario kontakt očima sa svojom majkom kada je izrazila svoj ponos zbog njegovog postignuća.
[0092] Sedamnaestogodišnja žena sa potvrđenom dijagnozom neverbalnog spektra autizma je lečena sa 3 kapsule dva puta dnevno kompleksa inkluzije butirna kiselina alfa ciklodekstrin, pripremljen korišćenjem postupka gnječenja, u jedinjenju sa enzimom amilaze, neto 180 mg butirata. U roku od 3 dana pacijent je pokazao bolji kontakt očima, postao smiren, i može sada, bez insistiranja, da pokaže i identifikuje životinje i slike u slikovnici, čak i da izgovori imena specifičnih likova.
[0093] Autizam je povezan sa raznovrsnim gastrointestinalnim simptomima, i studije su pronašle dokaz o distinktivnim svojstvima mikrobioma u crevima kod autističnih pacijenata, sa srodnim dokazom o korisnim dejstvima butirata. S tim u skladu, u jednom varijantnom rešenju, ovaj pronalazak obezbeđuje formulacije kompleksa koji uključuje butirnu kiselinu ciklodekstrin za upotrebu da se moduliše mikrobiom u crevima pacijenata sa neurološkom bolešću.
Primer 13: Formulacije hipoalergenske zamene za obrok i osnovnog načina ishrane (referentni primer)
[0094] Ovaj Primer se odnosi na proizvodnju mešavina kompleksa koji uključuje ciklodekstrin (CD), kod kojih pojedinačne aminokiseline, ili grupe aminokiselina formiraju inkluzione komplekse sa ciklodekstrinom(ima), na primer tako da se prikriva ukus i poboljšava rastvorljivost manje rastvorljivih aminokiselina.
[0095] U primeru izvođenja, kompleksi koji uključuju ciklodekstrin (CD) mogu biti formulisani iz pojedinačnih aminokiselina za koje se zna da su gorke ili kod njih preovlađuje ukus sumpora, kao što je: L-fenilalanin, N acetil-cistein (i L-cistein), L-metionin, L-izoleucin i L-triptofan. U jednom primeru, ove aminokiseline su svaka pojedinačno uključene u beta ciklodekstrin, u jednakom molarnom odnosu, korišćenjem postupka gnječenja. Druga grupa je bila uključena korišćenjem postupka gnječenja, u jednakom molarnom odnosu, u gama ciklodekstrinu. Materijal je zatim osušen i samleven. Posle dodavanja vode iz slavine, utvrđeno je da su ove inkluzije bile potpuno rastvorljive i da prikrile su moguće zamerke u pogledu ukusa izuzetno dobro u odnosu na osnovni materijal.
[0096] U jednom drugom izvođenju, iste aminokiseline (L-fenilalanin, N acetil-cistein (i L-cistein), L-metionin, L-izoleucin i L-triptofan) su prethodno pomešane kao grupa i zatim je uključena korišćenjem postupka gnječenja, u jednakom molarnom odnosu, u beta ciklodekstrin. Druga grupa
2
je bila uključena koristeći postupak gnječenja, u jednakom molarnom odnosu, u gama ciklodekstrinu. Materijali su zatim osušeni i samleveni. Posle dodavanja vode iz slavine, utvrđeno je i da su inkluzije kao kombinacija bile potpuno rastvorljive i da je moguće zamerke u pogledu ukusa prikrila izuzetno dobro.
[0097] Ovi postupci mogu u skladu s tim da se koriste za prirodno postojeće ili sintetičke aminokiseline, pojedinačno ili u kombinaciji. Inkluzije beta ciklodekstrina mogu u nekim okolnostima da imaju ograničene zahteve u pogledu doziranja, na primer da se ograniče na relativno malu količinu dnevno oralnom isporukom. Prema tome, za formulacije koje su predviđene za doziranje u malim količinama specifičnih aminokiselina, beta ciklodekstrin može da bude odgovarajući izbor za uključivanje (što može biti prednost sa aspekta cene u poređenju sa alfa ili gama ciklodekstrinima). Alternativno, kada dimenzija to dozvoljava, aminokiseline mogu da budu uključene u kompleks koji uključuje alfa ciklodekstrin.
[0098] Komercijalne zamene za obrok su dostupne za upotrebu u gastrointestinalnoj praksi, kao što je Vivonex™Plus, prethodno spakovan proizvod aminokiselina, sojino ulje (za neophodnu masnoću), maltodekstrin/ kukuruzni skrob (izvor ugljenih hidrata) i osnovni vitamini i minerali sa konzervansima. Kod pet aminokiselina koje imaju gorak ili ukus u kom preovladava sumpor (L-fenilalanin, N acetil-cistein (i L cistein), L-metionin, L-izoleucin i L-triptofan) nekome može da se učini da proizvodi ove vrste postaju neukusni. Sastojci u proizvodima ove vrste, i odgovarajući proizvodi iz ovog pronalaska koji uključuju jednu ili više prisutnih aminokiselina u obliku kompleksa koji uključuje ciklodekstrin (CD), mogu na primer da uključuju: maltodekstrin (iz kukuruza),L-glutamin, modifikovani kukuruzni skrob, L-leucin, L-arginin acetat, sojino ulje, i manje od 2% magnezijum glukonata, L-lizin acetat, kalcijum glicerofosfat, L-izoleucin, L-valin, L-fenilalanin, natrijum citrat, L-treonin, kalijum citrat, L-cistein hidrohlorid, limunska kiselina, L-metionin, L-tirozin, L-histidin hidrohlorid, L- asparaginska kiselina, L-prolin, L-triptofan, dinatrijum fosfat, kalijum hlorid, holin bitartrat, L-serin, L-alanin, glicin, askorbinska kiselina, poliglicerol estri masnih kiselina, taurin, L-carnitin, alfa-tokoferil acetat, cink sulfat, kalijum sorbat i bha i bht i tokoferoli (da bi se održala svežina), gvožđe sulfat, niacinamid, vitamin a palmitat, kalcijum pantotenat, bakar glukonat, vitamin D3, piridoksin hidrohlorid, mangan sulfat, riboflavin, tiamin hidrohlorid, folna kiselina, hrom hlorid, biotin, kalijum jodid, natrijum molibdat, natrijum selenit, fitonadion, vitamin B12.
[0099] Ove formulacije koje se koriste kao zamene za obrok i osnovnu dijetu mogu na primer da budu formulisane tako da obezbede, u serviranoj količini od približno 79,4 grama: protein (kao aminokiseline) 13,5 g; masnoće 2 g; karbohidrate 57 g; vitamine, minerale i druge sastojke 6,9 g.
[0100] Formulacije zamena za obrok mogu alternativno da obezbede odnos aminokiseline prema modelu prirodnog izvora, kao što je jaje.
[0101] U jednom primeru izvođenja, kanola ule, izvor masnih kiselina, je uključen u kompleks koji uključuje gama ciklodekstrin, u jednakom molarnom odnosu, korišćenjem postupka gnječenja. Materijal je zatim osušen i samleven kao prethodna mešavina da bi se dodao u zamenu za obrok.
2
Količina kao zamena za jednu porciju te obuhvaćene prethodne mešavine je bila, u gramima: ulje kanole 2,0; karbohidrat iz gama ciklodekstrina 10,5. U ovom izvođenju, aminokiseline L-fenilalanin, N acetil-cistein, L-metionin, L-izoleucin i L-triptofan su prethodno pomešane kao grupa i zatim su uključene u gama ciklodekstrin, u jednakom molarnom odnosu, korišćenjem postupka gnječenja. Materijal je zatim osušen i samleven kao prethodna mešavina da bi se dodao u zamenu za obrok. Odnos za jednu porciju te obuhvaćene prethodne mešavine je bio, u gramima:
Aminokiseline:
L-fenilalanin 0,85
N acetil-cistein 0,5
L-metionin 0,5
L-izoleucin 0,85
L-triptofan 0,42
Karbohidrat iz gama ciklodekstrina...26,8
[0102] Ovaj materijal je zatim dodat u sledećim količinama aminokiselina u gramima:
L-leucin 2,2
L-arginin 2,1
L-valin 1,0
L- tirozin 0,5
L-histidin 0,5
L-lizin 0,76
L-treonin 0,6
L-asparaginska 0,5
L-glutamin 3,2
L-prolin 0,5
L-serin 0,85
L-alanin 0,85
Glicin 0,85
Taurin 0,34
L-karnitin 0,34
[0103] Ukupna težina aminokiselina prisutnih u mešavini jeste 18,21 grama. Ukupna težina gama ciklodekstrina u mešavini jeste 37,3 grama. Ukupna težina kanola ulja prisutnog u mešavini jeste 2 grama.
[0104] Suva mešavina ovog materijala je napravljena i sledeće je dodato:
2
Pirinčani maltodekstrin. 19,7 grama
Natrijum hlorid ......... 366 miligrama
[0105] Formulacije mogu da uključe veliki broj raznih vitamina i minerala. Na primer viševitaminsku mineralnu predmešavinu koja obuhvata visoko apsorpcione, biološki aktivne sastojke, ukupno približno 3 grama, mogu biti dodati, i mogu uključiti:
Vitamin A (200 IU iz beta karotena i 1.000 IU kao Palmitat) 3.000 IU.
Vitamin C (kao askorbinska kiselina) 50 mg.
Vitamin D (kao Vitamin D3) 200 IU.
Vitamin E (kao d-alfa tokoferil) 40 IU.
Tiamin (kao Tiamin HCI) 5 mg.
Riboflavin (kao Riboflavin 5’-fosfat natrijum) 2 mg.
Niacin (20 mg kao Niacinamid i 5 mg kao Niacin) 25 mg.
Vitamin B6 (kao Piridoksal 5’-fosfat) 2 mg.
Folat (200 mcg kao L-5-metiltetrahidrofolat iz L-5-metiltetrahidrofolne kiseline, glukozamin so) 200 mcg.
Vitamin B12 (10 mcg kao adenosilkobalamin i 10 mcg kao metilkobalamin) 20 mcg.
Biotin 100 mcg.
Pantotenska kiselina (kao što je kalcijum pantotenat) 20 mg.
Holin (kao citrat) 100 mg.
Kalcijum (120 mg kao kalcijum citrat i 90 mg kao kalcijum malat) 210 mg.
Gvožđe (kao gvožđe pikolinat) 3 mg.
Jodin (kao kalijum jodid) 225 mcg.
Magnezijum (60 mg kao magnezijum citrat i 30 mg kao magnezijum malat) 90 mg. Cink (kao cink pikolinat) 3 mg.
Selenijum (kao L-selenometionin) 40 mcg. Bakar (kao bakar pikolinat) 0,3 mg.
Mangan (kao mangan pikolinat) 3 mg.
Hrom (hrom nikotinat glicinat helat)* 40 mcg.
Molibden (kao molibden pikolinat) 20 mcg.
Kalijum (30 mg kao kalijum citrat i 30 mg kao kalijum malat) 60 mg.
Boron (kao boron pikolinat) 0,5 mg.
Vanadijum (kao vanadijum pikolinat) 20 mcg.
[0106] U skladu sa gore opisanim izvođenjem, data je ukupna količina porcije od približno 80 grama. Ovo je proizvelo zamenu za obrok koja je ukusna, hipoalergijska, Vivoneks tipa, bez specifičnog neprihvatljivog ukusa gorčine ili zaostale sumporne aminokiseline. Date su alternativne porcije, sastojci i odnosi sastojaka. Dodatni ili alternativni sastojci mogu na primer da
2
uključe nikotinamid ribozid, butirnu kiselinu, i sirćetnu kiselinu.
[0107] U nekom drugom izvođenju, pojedinačno su uključene aminokiseline L-fenilalanin i L-triptofan u kompleks koji uključuje gama ciklodekstrin, u jednakom molarnom odnosu, korišćenjem postupka gnječenja. Svaki materijal je zatim osušen i samleven da bi se dodalo u prethodnu mešavinu da bi se dodatno dodalo da bi bila zamena za obrok. Još jedna varijacija ovoga je ponovljena sa dve aminokiseline i zatim je uključeno, sa istim krajnjim rezultatom. Naknadno, pojedinačne aminokiseline N acetil-cistein, L-metionin, i L-izoleucin su svaki bili uključeni u kompleks koji uključuje gama ciklodekstrin, u jednakom molarnom odnosu, korišćenjem postupka gnječenja. Ulje može da bude obezbeđeno i u krajnji proizvod, na primer, tako da se zauzme manje prostora u krajnjoj formuli. U svrhe ovog primera, kanola ulje je dodato u svaku uključenu aminokiselinu gnječenje u istoj količini ulja kao aminokiseline u svakom pojedinačnom procesu. L-fenilalanin je formulisan dodavanjem 0,85 grama kanola ulja, N acetil-cistein je formulisan uz dodavanje 0,5 grama kanola ulja, i L- metionin je formulisan dodavanjem 0,5 grama kanola ulja. Neočekivano, ulje kada je dodato u ovim količinama je očigledno bilo ugrađeno u kompleks koji uključuje gama ciklodekstrin. Prema tome, nije samo da ciklodekstrin dopušta aminokiselinu u ovu šupljinu, prikriva neprijatan ukus aminokiseline, već ciklodekstrin takođe dopušta barem deo kanola triglicerida, blokira aminokiselinu u ciklodekstrinu (CD), pri čemu lipid formira zamišljeni čep u šupljini cikodekstrina (CD). Ovaj pronalazak prema tome obezbeđuje formulacije ove vrste koje daju rastvorljivu aminokiselinu prikrivenog ukusa unutar kombinacije sa lipidom. Ovaj primer je ponovljen sa pojedinačnom masnom kiselinom, kapričnom kiselinom, umesto ulja kanole, sa istim iznenađujućim rezultatom. Ovo daje kao rezultat napakovan, dvostruki inkluzioni kompleks unutar jednog ciklodekstrina. Svaki od kanolom tretiranih materijala je zatim osušen i samleven da bi se dodao u prethodnu mešavinu da bi se dodatno poboljšala zamena za obrok. Još jedna varijacija ovoga je ponovljena sa iste tri aminokiseline i zatim je uključena, sa naknadnim dodavanjem ulja kanole, sa istim krajnjim rezultatom.
[0108] Kao što je izneto gore u tekstu, ovaj Primer se odnosi na formulacije za osnovni režim ishrane, sa ciklodekstrinima za poboljšanje ukusa (CD) (sa i bez enzima da bi se pojednostavio prekid ciklodekstrina (CD)). U tom kontekstu, postoji nekakav dokaz da kod nekih pacijenata osnovni režim ishrane može da prouzrokuje smanjenje izlučivanja enzima pankreasa, i za pacijenta na koje se ovo odnosi, upotreba jednog ili više enzima u ovim formulacijama može da bude naročito pogodna.
[0109] Suplementi aminokiseline mogu takođe da budu obezbeđeni kao kompleksi koji uključuju ciklodekstrin (CD), sa i bez enzima da bude lakši prekid ciklodekstrina (CD). Ovo može na primer da bude specifično pogodno za granu lanca aminokiselina, kao što je leucin, izoleucin i valin. U skladu sa tim, u ovom primeru, leucin i valin su formulisani u kompleksu koji uključuje ukusan alfa ciklodekstrin (CD), izoleucin je formulisan u kompleksu koji uključuje ukusan gama ciklodekstrin (CD).
Primer 14: Kompleksi koji uključuju acetaminofen (referentni primer)
[0110] U jednom varijantnom rešenju, ovaj primer se odnosi na proizvodnju mešavina kompleksa koji uključuje ciklodekstrin (CD), kod kojih supstance koje su protiv upale ili ublažavaju bol formiraju komplekse koji uključuju ciklodekstrin(e) da bi prikrili ukusi poboljšali rastvorljivost kao samostojeće inkluzije. U mogućim izvođenjima, druge supstance mogu da budu uključene u inkluziona jedinjenja. Ova izvođenja mogu da budu formulisana sa i bez jednog ili više enzima da bi olakšali prekid ciklodekstrina (CD).
[0111] U jednom primeru izvođenja, acetaminofen je bio uključen u kompleks koji uključuje alfa ciklodekstrin, u jednakom molarnom odnosu, korišćenjem postupka gnječenja. Druga grupa je bila uključena korišćenjem postupka gnječenja, u jednakom molarnom odnosu, za beta ciklodekstrin. Treća količina je bila uključena korišćenjem postupka gnječenja, u jednakom molarnom odnosu, u gama ciklodekstrinu. Svaki materijal je zatim osušen i samleven. Posle dodavanja vode sa slavine, utvrđeno je da su ove inkluzije bile potpuno rastvorljive i da je moguće zamerke prigovorljivom ukusu prikrila sasvim dobro.
[0112] U još jednom izvođenju, N-acetil-cistein, kao u primeru 13, gore u tekstu, je uključen korišćenjem postupka gnječenja, u jednakom molarnom odnosu, u gama ciklodekstrinu. Materijal je zatim osušen i samleven. Posle dodavanja vode sa slavine, utvrđeno je da je inkluzija bila potpuno rastvorljiva i da je u velikoj meri prikrila uobičajen ukus i miris za puno zamerki.
[0113] Mešavina je zatim napravljena od osušenih praškastih acetaminofena/gama-ciklodekstrina i N-acetil-cistein/gama ciklodekstrina. Kada je pomešana sa vodom iz slavine, obezbeđena je terapijska doza acetaminofena pri čemu N-acetil-cistein obezbeđuje funkciju zaštite jetre. Kombinacija dva sastojka, kao inkluzije, obezbeđuje pomoćno farmaceutsko sredstvo koje mnogo lakše isporučuje acetaminofen usled pospešene rastvorljivosti, ali obezbeđuje i oblik isporuke iz N-acetil-cisteina sa dramatično manje mirisa i ukusa kome se može prigovoriti. Formulacije ove vrste mogu na primer da budu pojačane sa manjim dodavanjima jedinjenja za poboljšanje ukusa i zaslađivača, na primer kao oblik doze u prahu ili ugrađeni u druge standardne oblike doze kao što su kapsule ili tablete, uključujući zadržane oblike otpuštanja, sa i bez enzima za lakši prekid ciklodekstrina (CD).
Primer 15: Formulacije koje štite jetru (referentni primer)
[0114] Ovaj primer se odnosi na proizvodnju mešavine(a) kompleksa koji uključuje(u) ciklodekstrin (CD, kod kojih kompleksi uključuju oblike supstanci koje štite jetru, na primer tako da se prikrije ukus i poboljša rastvorljivost, kao samostojeće inkluzije ili kada se dodaju drugim supstancama koje mogu da budu i inkluziona jedinjenja.
[0115] U još jednom primeru izvođenja, N-acetil-cistein, kao u primeru 13, je uključen korišćenjem postupka gnječenja, u jednakom molarnom odnosu, u gama ciklodekstrinu. Materijal je zatim
1
osušen i samleven. Posle dodavanja vode iz slavine, utvrđeno je da je inkluzija bila potpuno rastvorljiva i da je moguće zamerke prigovorljivom ukusu prikrila sasvim dobro.
[0116] Ekstrakt silimarina (Indena SPA) je uključen korišćenjem postupka gnječenja, u jednakom molarnom odnosu, u gama ciklodekstrinu. Materijal je zatim osušen i samleven. Posle dodavanja vode iz slavine, utvrđeno je da je inkluzija bila potpuno rastvorljiva i da je moguće zamerke prigovorljivom ukusu prikrila izuzetno dobro.
[0117] Ekstrakt kurkumina (Sabinsa) je uključen korišćenjem postupka gnječenja, u jednakom molarnom odnosu, u gama ciklodekstrinu. Materijal je zatim osušen i samleven. Posle dodavanja vode iz slavine, utvrđeno je da je inkluzija bila potpuno rastvorljiva i da je moguće zamerke prigovorljivom ukusu prikrila izuzetno dobro.
[0118] Ekstrakt kurkumina (Sabinsa) je uključen korišćenjem postupka gnječenja, u molarnom odnosu 1:2, u gama ciklodekstrinu. Materijal je zatim osušen i samleven. Posle dodavanja vode iz slavine, utvrđeno je da je inkluzija bila potpuno rastvorljiva i da je moguće zamerke prigovorljivom ukusu prikrila izuzetno dobro.
[0119] Tetra hidro kurkumin (Sabina) je uključen korišćenjem postupka gnječenja, u jednakom molarnom odnosu, u gama ciklodekstrinu. Materijal je zatim osušen i samleven. Posle dodavanja vode iz slavine, utvrđeno je da je inkluzija bila potpuno rastvorljiva i da je moguće zamerke prigovorljivom ukusu prikrila izuzetno dobro.
[0120] Tetra hidro kurkumin (Sabina) je uključen korišćenjem postupka gnječenja, u jednakom molarnom odnosu 1:2, u gama ciklodekstrinu. Materijal je zatim osušen i samleven. Posle dodavanja vode iz slavine, utvrđeno je da je inkluzija bila potpuno rastvorljiva i da je moguće zamerke prigovorljivom ukusu prikrila izuzetno dobro.
[0121] N-acetil-cistein, na primer pod trgovačkim nazivom Mukomist, se daje u hitnim ambulantnim situacijama za predoziranjem acetaminofenom, na primer za pacijente sa rizikom za hepatotoksičnost prema nivoima toksičnosti koje određuje Rumack-Matthew (Rumak-Metju) nomogram. Većina ER korišćenja je sada intravenskom rutom, usled krajnje nneprijatnog ukusa i mirisa N-acetil-cisteina. U skladu s time, izvođenje obezbeđuje mešavinu uključenog N-acetilcisteina, sa ili bez enzima koji razgrađuje ciklodekstrin (CD) kao što je amilaza, na primer formulisan za isporuku sa vodom ili sokom pacijentima kao spasonosni lek za trovanje acetaminofenom. Takve formulacije mogu alternativno da budu obezbeđene kao profilaktičke, na primer uvezi sa svakodnevnom ili visokom upotrebom acetaminofena. Slično tome, dodatni agensi za zaštitu jetre mogu da budu obezbeđeni, uključujući silimarin, kurkuminoide, i druge poznate agense za zaštitu jetre, uključujući, ali ne i ograničeno na grejpfrut, naringin, naringenin, borovnice brusnice, flavonoide, katehine, epikatehine, antocijanidine, proantocijanidine, rezveratrol, kaktus kruška, kamilicu, spirulinu, propolis, i Beta-glukane.
[0122] U varijantnom rešenju, sam acetaminofen moguće je formulisati sa kompleksom koji uključuje ciklodekstrin (CD) aminokiseline, sa i bez enzima da olakša prekid ciklodekstrina (CD). Na primer, uključivanje N-acetil-cistein ciklodekstrinu (CD) može biti formulisano, specifično za
2
upotrebu kao pedijatrijska formulacija, da bi se sprečila povreda jetre. U mogućim izvođenjima, acetaminofen može na primer da bude uključen u isti ciklodekstrin (CD) kao N-aktil-cistein, na primer sa acetaminofenom kao početnom inkluzijom i aminokiselinom kao sekundarnom inkluzijom, ili obrnuto, u mogućim oblicima naslaganog višekomponentnog inkluzionog kompleksa. U izabranim izvođenjima, korišćenjem gama ciklodekstrina, i acetaminofen i N-aktilcistein može biti uključen u šupljinu ciklodekstrina (CD).
[0123] Kombinacija dva ili više sastojaka, kao inkluzije, obezbeđuje pomoćno farmaceutsko sredstvo koje lakše isporučuje sastojke usled pospešene rastvorljivost, i obezbeđuje oblik isporuke sa znatno masnje mirisa i ne baš tako prijatan ukus koji može lako se prilagodi manjim dodavanjem arome i zaslađivača kao što je praškasti oblik doze i inkorporirana u druge standardne oblike doze kao što je kapsula, ili tableta, uključujući oblike sa zadržanim otpuštanjem.
Primer 16: Naslagani kompleksi koji uključuju (referentni primer)
[0124] Primer se odnosi na proizvodnju mešavina kompleksa koji uključuje ciklodekstrin (CD), kod kojih supstance formiraju komplekse sa ciklodekstrinom(ima) da bi prikrili ukus i poboljšali rastvorljivost naslaganih inkluzija. U još jednom primeru izvođenja, N-acetil-cistein, kao u Primeru 13, je uključen korišćenjem postupka gnječenja, u jednakom molarnom odnosu, u gama ciklodekstrinu. Acetaminofen, u jednakom molarnom odnosu, je dodat u inkluziju N-acetil-cisteina koji formira naslaganu inkluziju. Materijal je zatim osušen i samleven. Posle dodavanja vode iz slavine, utvrđeno je da je inkluzija bila potpuno rastvorljiva i da je moguće zamerke prigovorljivom ukusu prikrila sasvim dobro. U izabranim izvođenjima, naslagani inkluzioni kompleksi mogu da budu formulisani tako da se olakša uključivanje više jedinjenja u jedan ciklodekstrin, na primer tako da se smanji zapremina doze proizvoda.

Claims (14)

Patentni zahtevi
1. Pomoćno farmaceutsko sredstvo za isporuku kompleksa koji uključuje ciklodekstrin, koje obuhvata:
alfa ciklodekstrin koji ima šupljinu;
molekul butirne kiseline, ili njen glicerid, koji je barem delimično zadržan kao gost-molekul unutar šupljine ciklodekstrina, koja formira kompleks koji uključuje ciklodekstrin; farmaceutski prihvatliv nosač za kompleks koji uključuje ciklodekstrin, pri čemu je gostmolekul stabilno zadržan putem ciklodekstrina unutar farmaceutski prihvatljivog nosača; i, mikrobni enzim amilaze koji ima aktivnost razgradnje ciklodekstrina koji može da razgradi ciklodekstrin zadržavajući gost-molekul, pri čemu je mikrobni enzim amilaze koformulisan sa kompleksom koji uključuje ciklodekstrin tako da je aktivnost razgradnje ciklodekstrina aktivirana posle oralne isporuke pomoćnog farmaceutskog sredstva humanom pacijentu tako da se otpusti gost-molekul iz šupljine ciklodekstrina.
2. Pomoćno farmaceutsko sredstvo za isporuku iz patentnog zahteva 1, pri čemu je ta amilaza bakterijska amilaza.
3. Pomoćno farmaceutsko sredstvo za isporuku prema bilo kom od patentnih zahteva 1 ili 2, pri čemu je ciklodekstrin hidrofobni alkilisani ciklodekstrin.
4. Pomoćno farmaceutsko sredstvo za isporuku prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, pri čemu je mešoviti metilisani/etilisani ciklodekstrin.
5. Pomoćno farmaceutsko sredstvo za isporuku iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 4, pri čemu je pomoćno farmaceutsko sredstvo za isporuku formulisano za zadržano otpuštanje molekula butirne kiseline ili njegovog glicerida.
6. Pomoćno farmaceutsko sredstvo za isporuku iz patentnog zahteva 5, još obuhvata lipazu.
7. Pomoćno farmaceutsko sredstvo za isporuku prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, za upotrebu u lečenju gastrointestinalnog poremećaja.
8. Pomoćno farmaceutsko sredstvo za isporuku prema patentnom zahtevu 7, pri čemu je taj poremećaj kolitis, divertikulitis, Kronova bolest, upalna bolest creva, sindrom nervoznih creva, upala povezana sa ostomijom stome ili granulacija povezana sa ostomijom stome.
9. Postupak formulisanja pomoćnog farmaceutskog sredstva za isporuku kompleksa koji
4
uključuje ciklodiekstrin, koji obuhvata:
obezbeđivanje alfa ciklodekstrina koji ima šupljinu;
obezbeđivanje molekula butirne kiseline, ili njenog glicerida, koji je barem delimično zadržan kao gost-molekul unutar šupljine ciklodekstrina, koja formira kompleks koji uključuje ciklodekstrin;
obezbeđivanje prihvatljivog nosača za kompleks koji uključuje ciklodekstrin, pri čemu je gost-molekul stabilno zadržan pomoću ciklodekstrina unutar farmaceutski prihvaltjivog nosača; i, obezbeđivanje mikrobnog enzima amilaze koji ima aktivnost razgradnje ciklodekstrina koji može da razgradi ciklodekstrin zadržavajući gost-molekul, pri čemu je mikrobni enzim amilaze koformulisan sa kompleksom koji uključuje ciklodekstrin tako da je aktivnost razgradnje ciklodekstrina aktivirana po oralnoj isporuci pomoćnog farmaceutskog sredstva humanom pacijentu tako da se otpusti gost-molekul iz šupljine ciklodekstrina.
10. Postupak iz patentnog zahteva 9, pri čemu je ta amilaza bakterijska amilaza.
11. Postupak iz bilo kog od patentnih zahteva 9 ili 10, pri čemu je ciklodekstrin hidrofobni alkilisani ciklodekstrin.
12. Postupak iz bilo kog od patentnih zahteva 9 do 11, pri čemu je ciklodekstrin mešoviti metilisani/etilisani ciklodekstrin.
13. Postupak iz bilo kog od patentnih zahteva 9 do 12, pri čemu je pomoćno farmaceutsko sredstvo za isporuku formulisano za zadržano otpuštanje molekula butirne kiseline ili njegovog glicerida.
14. Pomoćno farmaceutsko sredstvo za isporuku prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, za upotrebu u lečenju poremećaja iz spektra autizma.
RS20210885A 2016-02-04 2017-02-03 Pomoćna farmaceutska sredstva sa kontrolisanim otpuštanjem i raslojeni kompleks koji uključuje ciklodekstrin RS62097B1 (sr)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662291202P 2016-02-04 2016-02-04
US15/232,647 US20170224841A1 (en) 2016-02-04 2016-08-09 Controlled-release and stratified cyclodextrin inclusion complex vehicles
US15/285,264 US20170224842A1 (en) 2016-02-04 2016-10-04 Controlled-release and stratified cyclodextrin inclusion complex vehicles
US201762444036P 2017-01-09 2017-01-09
PCT/US2017/016583 WO2017136775A1 (en) 2016-02-04 2017-02-03 Controlled-release and stratified cyclodextrin inclusion complex vehicles
EP17748308.8A EP3411047B1 (en) 2016-02-04 2017-02-03 Controlled-release and stratified cyclodextrin inclusion complex vehicles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62097B1 true RS62097B1 (sr) 2021-08-31

Family

ID=59500049

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210885A RS62097B1 (sr) 2016-02-04 2017-02-03 Pomoćna farmaceutska sredstva sa kontrolisanim otpuštanjem i raslojeni kompleks koji uključuje ciklodekstrin

Country Status (19)

Country Link
US (3) US11633448B2 (sr)
EP (3) EP4098282A1 (sr)
JP (4) JP6884420B2 (sr)
KR (1) KR20190005823A (sr)
CN (2) CN115154619B (sr)
AU (3) AU2017214669B2 (sr)
CA (1) CA3012837A1 (sr)
CY (1) CY1124822T1 (sr)
DK (1) DK3411047T3 (sr)
ES (1) ES2878580T3 (sr)
HR (1) HRP20211086T1 (sr)
HU (1) HUE055157T2 (sr)
LT (1) LT3411047T (sr)
PL (1) PL3411047T3 (sr)
PT (1) PT3411047T (sr)
RS (1) RS62097B1 (sr)
SI (1) SI3411047T1 (sr)
SM (1) SMT202100404T1 (sr)
WO (1) WO2017136775A1 (sr)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4098282A1 (en) 2016-02-04 2022-12-07 Czap Research And Development, LLC Controlled-release and stratified cyclodextrin inclusion complex vehicles
US12527755B2 (en) * 2016-09-16 2026-01-20 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Formulations containing acetaminophen and sulfoalkyl ether cyclodextrin
JP2021529735A (ja) * 2018-06-20 2021-11-04 アクセラ・ヘルス・インコーポレイテッドＡｘｃｅｌｌａ Ｈｅａｌｔｈ Ｉｎｃ． アミノ酸組成物の製造方法
CN111183989A (zh) * 2018-11-14 2020-05-22 北京中以新农高科商务咨询有限公司 包含胶囊化挥发性精油和溶解在其中的聚合物的农用制剂
KR102200694B1 (ko) * 2018-11-29 2021-01-08 한국세라믹기술원 소수성 활성성분의 안정화 방법 및 안정화된 활성성분을 함유하는 화장료 조성물
WO2020168421A1 (en) * 2019-02-19 2020-08-27 Agrima Scientific Corp. Cyclodextrin inclusion complexes of cannabis extracts
CN110123876A (zh) * 2019-05-30 2019-08-16 汉义生物科技（北京）有限公司 一种含有非精神活性大麻素的包合物及其制备方法
WO2021191803A1 (en) * 2020-03-23 2021-09-30 Czap Research And Development, Llc Oral terpene cyclodextrin inclusion complex vehicles
CN111298108A (zh) * 2020-04-10 2020-06-19 亘元(天津)生物医药科技有限公司 一种儿童长效型复合酶消毒组合物及应用
EP4164658A4 (en) * 2020-06-15 2024-06-12 Nanosynthons LLC Excipients providing stabilization and enhanced water solubilization and their uses
CN116056719A (zh) * 2020-06-30 2023-05-02 索伦·欧克维克 包含鸟苷酸环化酶c(gucy2c)激动剂和短链脂肪酸或其前药的组合的药物组合物
US12029718B2 (en) 2021-11-09 2024-07-09 Cct Sciences, Llc Process for production of essentially pure delta-9-tetrahydrocannabinol
WO2022106430A1 (de) * 2020-11-17 2022-05-27 DÖHLER GmbH Verfahren zur selektiven abtrennung zumindest einer organischen substanz mit mindestens einem apolaren rest sowie verwendung dieser substanz in einem lebensmittel-, genussmittel-, kosmetik- oder pharmaprodukt
CN114748429A (zh) * 2020-12-29 2022-07-15 汉义生物科技（北京）有限公司 一种水溶性大麻素制剂及其制备方法
JPWO2022202904A1 (sr) * 2021-03-25 2022-09-29
KR102707423B1 (ko) * 2021-11-05 2024-09-19 농업회사법인 주식회사 아그로비즈 농가의 야생동물 및 해충 퇴치를 위한 복합 기능의 방제키트
WO2023168245A2 (en) * 2022-03-03 2023-09-07 Thetis Pharmaceuticals Llc Cyclodextrin complexes of specialized proresolving mediators
IT202200008894A1 (it) * 2022-05-03 2023-11-03 Biodue S P A Composizione nutriceutica comprendente citicolina, vitamina D3 e olio di canapa.
CN115039742B (zh) * 2022-05-24 2023-08-29 江苏宁录科技股份有限公司 一种草地贪夜蛾性信息素双重缓释诱芯及其制备方法
GB2627344A (en) * 2022-12-16 2024-08-21 Kingdom Therapeutics Ltd Cannabinoid based therapy
ES2990173B2 (es) * 2023-05-26 2025-04-08 Fund Gaiker Complejo de inclusion cuaternario de hidroxitirosol, triptofano, arginina y gluconato de zinc, metodo de obtencion y uso
CN117771389A (zh) * 2023-12-28 2024-03-29 浙江圣达生物药业股份有限公司 L-5-甲基四氢叶酸钙-γ-环糊精包合物及其制备方法
WO2025229618A1 (en) * 2024-05-02 2025-11-06 Czap Research And Development, Llc Blood glucose control with enzymatic cyclodextrin inclusion complex formulations
WO2026075516A1 (ko) * 2024-10-04 2026-04-09 진메디신 주식회사 뇌 표적 약물 전달용 고분자 나노복합체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
CN119797585B (zh) * 2024-12-31 2025-11-18 天津大学 一种可调节菌群结构实现短程硝化的组合物及其应用

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2453829C2 (de) 1974-11-13 1983-04-07 Siemens AG, 1000 Berlin und 8000 München Verfahren zur Herstellung von Additiven und ihre Verwendung als Glanzbildner
HU176215B (en) * 1978-01-27 1981-01-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing a cyclodextrin-indomethacin inclusion complex with a ratio of at about 2:1
JPS57182301A (en) 1981-01-23 1982-11-10 Wellcome Found Composite body of sugar-containing compound and cycloamlose and manufacture
JPS5944318A (ja) * 1982-09-04 1984-03-12 Riken Kagaku Kogyo Kk サイクロデキストリン難脱包接物質よりの脱包接法
US4538920A (en) 1983-03-03 1985-09-03 Minnesota Mining And Manufacturing Company Static mixing device
JPH0819004B2 (ja) 1986-12-26 1996-02-28 日清製粉株式会社 徐放性医薬製剤
CA1321192C (en) 1988-04-20 1993-08-10 Abdul Majid Inclusion complexes of cyclodextrins by agglomeration
KR0166088B1 (ko) * 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
CA2013485C (en) 1990-03-06 1997-04-22 John Michael Gardlik Solid consumer product compositions containing small particle cyclodextrin complexes
US5646131A (en) * 1994-02-22 1997-07-08 The Arab Company For Drug Industries And Medical Applicances (Acdima) Method for solubilizing drugs using cyclodextrins and carboxylic acids
DE839528T1 (de) * 1996-10-29 1998-10-22 Staroil Ltd Mundlösliche Zusammensetzungen die N-Acetylcystein und Cyclodextrin enthalten
US6065645A (en) 1997-04-01 2000-05-23 Discus Dental Impressions, Inc. Double-barreled syringe with detachable locking mixing tip
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
CN1176784A (zh) * 1997-07-24 1998-03-25 北京路德有限责任公司 对乙酰氨基酚咀嚼片的制造方法及其产品
DE19911097A1 (de) * 1999-03-12 2000-09-14 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen cyclodextrinhaltigen Dosierungsformen
PL361363A1 (en) * 2000-11-28 2004-10-04 Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien Novel cyclodextrin glucanotransferase (cgtase), obtained from bacillus agaradherens (dsm 9948) and detergents and cleaning agents containing said novel cyclodextrin glucanotransferase
US6566401B2 (en) 2001-03-30 2003-05-20 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University N-acetylcysteine compositions and methods for the treatment and prevention of drug toxicity
FI113340B (fi) * 2002-02-20 2004-04-15 Tomi Jaervinen Uudet luonnon syklodekstriinin kompleksit
US7001893B2 (en) 2002-10-28 2006-02-21 Council Of Scientific And Industrial Research Inclusion complex of Rifampicin, an anti-tubercular drug, with β-cyclodextrin or 2-hydroxypropyl β-cyclodextrin and a process thereof
KR100675081B1 (ko) * 2003-03-06 2007-01-26 주식회사 서울제약 아세틸시스테인 함유 경구용 제제
EP1833452A1 (en) 2004-11-23 2007-09-19 Smith and Nephew, Inc. Composite mixer
MX2007015871A (es) 2005-06-13 2008-03-04 Cargill Inc Complejos de inclusion de ciclodextrina y metodos para preparar los mismos.
US20070003528A1 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Paul Consigny Intracoronary device and method of use thereof
EP1746045B1 (de) 2005-07-22 2009-09-16 Dentaco Dentalindustrie- und Marketing GmbH Mehrkammerausgabevorrichtung
US20070072146A1 (en) 2005-09-29 2007-03-29 Dentsply Research And Development Corp. Dispensing syringe having multiple barrels for discharging a dental composition
US20100204178A1 (en) 2006-10-02 2010-08-12 James Cloyd Novel parenteral carbamazepine formulation
CN101410191B (zh) 2006-03-24 2012-09-12 药物混合系统股份公司 具有可拆卸地固定的配件的给药装置
CN100411688C (zh) 2006-09-12 2008-08-20 南京师范大学 含有环糊精/多烯紫杉醇包合物的药物组合物及其制备方法
EP2079747B1 (en) * 2006-10-13 2011-03-09 Pfizer Limited Heterocyclic compounds useful as anabolic agents for livestock animals
EP2178521B1 (en) 2007-07-11 2014-01-15 Fertin Pharma A/S Stable medicated chewing gum comprising cyclodextrin inclusion complex
KR100929920B1 (ko) 2007-09-05 2009-12-04 주식회사 마크로케어 사이클로덱스트린 및 이의 유도체에 소수성 생리활성성분이 포접된 포접체의 제조방법 및 이로써 제조된포접체의 용도
CA2730836A1 (en) * 2008-07-17 2010-01-21 Hercules Incorporated Process for tailoring water-borne coating compositions
WO2011008976A1 (en) * 2009-07-15 2011-01-20 Leland Stanford, The Board Of Trustees Of The Junior University N-acetyl cysteine compositions and methods to improved the therapeutic efficacy of acetaminophen
US20150217896A1 (en) 2010-02-11 2015-08-06 Clemson University Packaging materials derived from renewable resources and including a cyclodextrin inclusion complex
EP2444336B1 (de) 2010-10-21 2013-08-28 Sulzer Mixpac AG Doppel-Austragsvorrichtung
CN102058536A (zh) * 2011-01-14 2011-05-18 四川大学 槲皮素羟丙基β－环糊精包和物脂质体及其制备方法和用途
PL2690951T3 (pl) 2011-03-27 2016-01-29 Cellresin Tech Llc Kompozycje cyklodekstryny, wyroby i sposoby
US20140315780A1 (en) 2011-05-05 2014-10-23 Jas Pal Singh Badyal Product
KR101794242B1 (ko) 2011-06-07 2017-11-07 임병갑 서방성 경구용 액상 제제
JP6052175B2 (ja) * 2011-08-02 2016-12-27 小野薬品工業株式会社 左室拡張機能改善剤
EP2887968A2 (en) 2012-08-24 2015-07-01 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Methods and compositions for treating pain
CA2886115A1 (en) 2012-10-02 2014-04-10 Allergan, Inc. Dermal filler hydrogels with vitamin a/cyclodextrin inclusion complexes
EP3152297A4 (en) 2014-06-04 2018-01-31 Protokinetix, Inc. Use of anti-aging glycopeptides to enhance pancreatic cell health, survival and improve transplant outcome
US9421793B2 (en) 2014-06-26 2016-08-23 Cellresin Technologies, Llc Electrostatic printing of cyclodextrin compositions
US10098964B2 (en) * 2015-03-12 2018-10-16 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Inclusion complexes and methods for making the same
US20170224841A1 (en) 2016-02-04 2017-08-10 Czap Reseach And Development, Llc Controlled-release and stratified cyclodextrin inclusion complex vehicles
EP4098282A1 (en) 2016-02-04 2022-12-07 Czap Research And Development, LLC Controlled-release and stratified cyclodextrin inclusion complex vehicles
US20170224842A1 (en) 2016-02-04 2017-08-10 Czap Research And Development, Llc Controlled-release and stratified cyclodextrin inclusion complex vehicles

Also Published As

Publication number Publication date
JP7680756B2 (ja) 2025-05-21
BR112018016066A2 (pt) 2019-01-02
WO2017136775A1 (en) 2017-08-10
JP7144087B2 (ja) 2022-09-29
CN108883125B (zh) 2022-08-09
EP4098282A1 (en) 2022-12-07
EP3892303A1 (en) 2021-10-13
AU2024219899A1 (en) 2024-10-10
SMT202100404T1 (it) 2021-09-14
PT3411047T (pt) 2021-07-06
EP3411047A4 (en) 2019-08-28
JP2022173261A (ja) 2022-11-18
JP2025105883A (ja) 2025-07-10
AU2017214669B2 (en) 2022-01-13
AU2022200988A1 (en) 2022-03-03
HRP20211086T1 (hr) 2021-10-15
JP2019512019A (ja) 2019-05-09
US20220257690A1 (en) 2022-08-18
ES2878580T3 (es) 2021-11-19
JP6884420B2 (ja) 2021-06-09
KR20190005823A (ko) 2019-01-16
AU2017214669A1 (en) 2018-08-23
DK3411047T3 (da) 2021-06-28
CN115154619A (zh) 2022-10-11
US20250255920A1 (en) 2025-08-14
JP2021120386A (ja) 2021-08-19
LT3411047T (lt) 2021-07-26
CA3012837A1 (en) 2017-08-10
US20230405074A1 (en) 2023-12-21
US11633448B2 (en) 2023-04-25
EP3411047B1 (en) 2021-04-14
US12285455B2 (en) 2025-04-29
HUE055157T2 (hu) 2021-11-29
EP3411047A1 (en) 2018-12-12
SI3411047T1 (sl) 2021-09-30
CN115154619B (zh) 2025-11-28
EP3892303B1 (en) 2023-06-07
CY1124822T1 (el) 2022-11-25
PL3411047T3 (pl) 2021-11-15
CN108883125A (zh) 2018-11-23
EP3892303C0 (en) 2023-06-07
AU2022200988B2 (en) 2024-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2022200988B2 (en) Controlled-release and stratified cyclodextrin inclusion complex vehicles
US20190046598A1 (en) Controlled-release and stratified cyclodextrin inclusion complex vehicles
AU2012296358B2 (en) Method of producing physiological and therapeutic levels of nitric oxide through an oral delivery system
US20060134226A1 (en) Compositions useful to treat ocular neovascular diseases and macular degeneration
CN106794210A (zh) 包含山竹提取物或α、γ倒捻子素作为有效成分的牙周病预防或改善用组合物
US11331282B2 (en) Ophthalmic composition containing clathrated antioxidant substance, and use thereof
US20170224842A1 (en) Controlled-release and stratified cyclodextrin inclusion complex vehicles
CN115813970A (zh) 一种稳定释放的营养靶向组合物及其用途
US20190350856A1 (en) Oral Rapamycin Nanoparticle Preparations and Use
HK40081674A (en) Controlled-release and stratified cyclodextrin inclusion complex vehicles
BR122022000933B1 (pt) Veículo de entrega, método para formular um veículo de entrega e complexo de inclusão
BR112018016066B1 (pt) Veículo de entrega, uso do veículo de entrega, método para formular um veículo de entrega e uso de um complexo de ciclodextrina
WO2009123029A1 (ja) 血中アンモニア調整剤
US20250195435A1 (en) Oral Rapamycin Nanoparticle Preparations and Use
Das 16 Recent Advancement
CA2968049A1 (en) Oral rapamycin preparation and use for stomatitis
JP2007308445A (ja) 肝機能改善剤