Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS62164B1 - Sulfoniluree i srodna jedinjenja i njihova upotreba - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS62164B1 - Sulfoniluree i srodna jedinjenja i njihova upotreba - Google Patents

Sulfoniluree i srodna jedinjenja i njihova upotreba

Info

Publication number
RS62164B1
RS62164B1 RS20210952A RSP20210952A RS62164B1 RS 62164 B1 RS62164 B1 RS 62164B1 RS 20210952 A RS20210952 A RS 20210952A RS P20210952 A RSP20210952 A RS P20210952A RS 62164 B1 RS62164 B1 RS 62164B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
diseases
disease
group
independently selected
Prior art date
Application number
RS20210952A
Other languages
English (en)
Inventor
Luke O'neill
Matthew Cooper
Avril Robertson
Kate Schroder
Original Assignee
Univ Queensland
The Provost Fellows Foundation Scholars And The Other Members Of Board Of The College Of The Holy &
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=56691944&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS62164(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from AU2015900507A external-priority patent/AU2015900507A0/en
Application filed by Univ Queensland, The Provost Fellows Foundation Scholars And The Other Members Of Board Of The College Of The Holy & filed Critical Univ Queensland
Publication of RS62164B1 publication Critical patent/RS62164B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/56—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/60—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/38—2-Pyrrolones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/18—Ring systems of four or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/64—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/18—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted otherwise than in position 3 or 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Pronalazak se odnosi na oblast medicinskog tretmana i dijagnostikovanja bolesti. Preciznije, ovaj pronalazak se odnosi na nove sulfoniluree i srodna jedinjenja, kao i njihovu upotrebu u lečenju ili identifikovanju bolesti ili stanja koja reaguju na modulaciju NLRP3 ili inhibiciju aktivacije NLRP3 ili komponenti inflamatornog procesa u vezi sa tim.
OSNOV PRONALASKA
[0002] Pozivanje na postojeće stanje tehnike ne treba shvatiti kao priznanje da je to stanje tehnike opštepoznato u Australiji ili bilo gde drugo.
[0003] NLRP3 inflamazom pirin-domen sadržavajućeg proteina 3 (pyrin domain-containing protein 3), familije receptora sličnih NOD (NOD-like receptor, NLR) predstavlja komponentu inflamatornog procesa, i njegova aberantna aktivacija patogena je u naslednim poremećajima kao što su periodični sindromi udruženi sa kriopirinom (cryopyrin-associated periodic syndromes, CAPS) i kompleksnim bolestima kao što su multipla skleroza, dijabetes tipa 2, Alzheimerova bolest i ateroskleroza.
[0004] NLRP3 je unutarćelijski signalni molekul koji detektuje mnoge faktore poreklom iz patogena, okoline ili iz samog domaćina. Posle aktivacije, NLRP3 se vezuje za "speck-like"-protein udružen sa apoptozom, koji sadrži domen za aktivaciju i regrutovanje kaspaze (caspase activation and recruitment domain, ASC). ASC se zatim polimerizuje da bi formirao velike agregate poznate kao ASC-speck (ASC kompleks). Polimerizovani ASC zatim interaguje sa cistein-proteazom kaspazom-1 da bi se formirao kompleks nazvan inflamazom. Rezultat ovoga je aktivacija kaspaze-1, koja iseca proinflamatorne citokine IL-1β i IL-18 u njihove aktivne forme i posreduje u tipu inflamatorne ćelijske smrti poznate kao piroptoza. Isto tako, ASC kompleks može regrutovati i aktivirati kaspazu-8, koja može da obradi pro-IL-1β i pro-IL-18 i pokrene apoptotsku smrt ćelije.
[0005] Kaspaza-1 seče pro-IL-1β i pro-IL-18 u njihove aktivne forme koje se sekretuju iz ćelije. Aktivna kaspaza-1 seče i gasdermin-D da bi pokrenula piroptozu. Preko kontrole puta piroptotske ćelijske smrti, kaspaza-1 posreduje i u oslobađanju alarminskih molekula kao što su IL-33 i protein visoke pokretljivosti iz grupe 1 (high mobility group box 1 protein, HMGB1). Kaspaza-1 seče i unutarćelijski IL-1R2 što za rezultat ima njegovu degradaciju i oslobađanje IL-1α. U ćelijama ljudi, kaspaza-1 može kontrolisati obradu i sekreciju IL-37.
Brojni drugi supstrati kaspaze-1, kao što su komponente citoskeleta i glikolitičkog puta, mogu doprineti inflamaciji zavisnoj od kaspaze-1.
[0006] NLRP3-zavisni ASC kompleksi oslobađaju se u vanćelijsku sredinu gde mogu da aktiviraju kaspazu-1, indukuju obradu supstrata kaspaze-1 i propagiraju inflamaciju.
[0007] Aktivni citokini poreklom od aktivacije NLRP3 inflamazoma važni su pokretači inflamacije i interaguju sa drugim citokinskim putevima da bi uobličili imunski odgovor na infekciju i povredu. Na primer, IL-1β-signalizacija indukuje sekreciju proinflamatornih citokina IL-6 i TNF. IL-1β i IL-18 deluju sinergistički sa IL-23 da bi indukovali proizvodnju IL-17 u memorijskim CD4 Th17 ćelijama i γδ T ćelijama u odsustvu angažovanja T ćelijskih receptora. IL-18 i IL-12 takođe deluju sinergistički da bi indukovali proizvodnju IFN-γ u memorijskim T ćelijama i NK ćelijama, pokrećući odgovor Th1.
[0008] Drugi unutarćelijski receptori koji prepoznaju obrazac (pattern recognition receptors, PRR) takođe su sposobni da formiraju inflamazome. Oni obuhvataju druge članove NLR familije kao što su NLRP1 i NLRC4, kao i ne-NLR PRR kao što su senzori dvolančane DNK (doublestranded DNA, dsDNK) odsutni u melanoma 2 (absent in melanoma 2, AIM2) i interferon gama inducibilni protein 16 (interferon gamma inducible protein 16, IFI16). NLRP3-zavisna obrada IL-1β može se aktivirati i indirektnim, nekanonskim putem, nishodnim od kaspaze-11.
[0009] Nasledne CAPS bolesti - Muckle-Wellsov sindrom (Muckle-Wells syndrome, MWS), porodični hladni autoinflamatorni sindrom i multisistemsko inflamatorno oboljenje koje se javlja u neonatalnom periodu, prouzrokovane su mutacijom sticanja funkcije u NLRP3, čime se NLRP3 definiše kao kritična komponenta inflamatornog procesa. NLRP3 je uključen i u patogenezu brojnih kompleksnih bolesti, posebno metaboličkih poremećaja kao što su dijabetes tipa 2, ateroskleroza i giht.
[0010] Sve više je podataka koji ukazuju na ulogu NLRP3 u oboljenjima centralnog nervnog sistema, a pokazano je da NLRP3 utiče i na bolesti pluća. Pored toga, NLRP3 ima ulogu i u razvoju bolesti jetre, bubrega i starenju. Mnoge od ovih veza definisane su korišćenjem Nlrp3<-/->miševa, ali postoje i podaci o specifičnoj aktivaciji NLRP3 u navedenim bolestima. U dijabetesu tipa 2, deponovanje amiloidnog polipeptida ostrvaca u pankreasu aktivira NLRP3 i IL-1β-signalizaciju, što za rezultat ima ćelijsku smrt i inflamaciju.
[0011] Sadašnji načini lečenja oboljenja povezanih sa NLRP3 uključuju biološke lekove koji ciljaju IL-1. To su rekombinantni IL-1-receptorski antagonist anakinra, neutrališuće IL-1β antitelo kanakinumab i solubilni lažni IL-1 receptor rilonacept. Ovi pristupi pokazali su se kao uspešni u lečenju CAPS, i pomenuti biološki lekovi korišćeni su u kliničkim studijama za druge bolesti udružene sa IL-1β.
[0012] Za nekoliko drugih malih molekula pokazano je da inhibiraju NLRP3 inflamazom. Gliburid u mikromolarnim koncentracijama inhibira proizvodnju IL-1β u odgovoru na aktivaciju NLRP3, ali ne i NLRC4 ili NLRP1. Drugi ranije okarakterisani NLRP3 inhibitori uključuju partenolid, 3,4-metilendioksi-β-nitrostiren i dimetil sulfoksid (dimetil sulfoxide, DMSO), iako ova sredstva imaju ograničenu moć i nisu specifična.
[0013] Određena jedinjenja koja sadrže diarilsulfonilureu identifikovana su kao lekovi koji inhibiraju oslobađanje citokina (cytokine release inhibitory drugs, CRID) (Perregaux et al.; J. Pharmacol. Exp. Ther. 299, 187-197, 2001). CRID predstavljaju klasu jedinjenja koja sadrže diarilsulfonilureu i koja inhibiraju posttranslacionu obradu IL-1β. Posttranslaciona obrada IL-1β udružena je sa aktivacijom kaspaze-1 i ćelijskom smrću. CRID zaustavlja aktivirane monocite tako da kaspaza-1 ostaje neaktivna, a latencija plazmine membrane očuvana.
[0014] Postoji potreba da se obezbede jedinjenja sa poboljšanim farmakološkim i/ili fiziološkim i/ili fizičko-hemijskim osobinama i/ili jedinjenja koja bi bila korisna alternativa poznatim jedinjenjima.
KRATAK OPIS PRONALASKA
[0015] Prema prvom aspektu pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat:
Formule (I)
gde se W bira između O, S i Se;
J se bira od S i Se;
R1se bira iz grupe koja se sastoji od 5-članih i 6-članih heterociklila, od kojih svaki može opciono biti supstituisan, pri čemu se svaki opcioni supstituent nezavisno bira iz grupe koja se sastoji od C1-10 alkila; C3-6 cikloalkila; hidroksialkila; C1-10 alkoksi; C2-10 alkenila; C2-10 alkinila; C6-C12 arila; ariloksi; heteroarila; heterociklila; halo; hidroksila; halogenovanog alkila; amino; alkilamino; arilamino; acila; amido; CN; NO2; N3; CH2OH; CONH2; CONR24R25; CO2R24; CH2OR24; NHCOR24; NHCO2R24; C1-3 alkiltio; sulfata; sulfonske kiseline; sulfonatnih estara; fosfonske kiseline; fosfata; fosfonata; mono-, di-, ili trifosfatnih estara; tritila; monometoksitritila; R24SO; R24SO2; CF3S; CF3SO2; i trialkilsilila; gde se R24i R25svaki nezavisno bira između H i C1-10 alkila;
R2se bira između 2,6-dialkilfenila, 2,6-dialkil-4-halofenila, 2,6-dicikloalkilfenila, 2,6-dicikloalkil-4-halofenila, i:
pri čemu se pri svakom pojavljivanju, Y nezavisno bira između C, N, S i O, od kojih svaki može biti opciono supstituisan, kako je pogodno, pri čemu se svaki opcioni supstituent nezavisno bira iz grupe koja se sastoji od C1-10 alkila; C3-6 cikloalkila; hidroksialkila; C1-10 alkoksi; C2-10 alkenila; C2-10 alkinila; C6-C12 arila; ariloksi; heteroarila; heterociklila; halo; hidroksila; halogenisanog alkila; amino; alkilamino; arilamino; acil; amido; CN; NO2; N3; CH2OH; CONH2; CONR24R25; CO2R24; CH2OR24; NHCOR24; NHCO2R24; C1-3 alkiltio; sulfata; sulfonske kiseline; sulfonatnih estara; fosfonske kiseline; fosfata; fosfonata; mono-, di-, ili trifosfatnih estara; tritila; monometoksitritila; R24SO; R24SO2; CF3S; CF3SO2; i trialkilsilila; gde se R24i R25svaki nezavisno bira između H i C1-10 alkila;
R5se bira iz grupe koja se sastoji od vodonika, halo, cijano, amida, sulfonamida, acila, hidroksila, C1-C6alkila, C1-C6haloalkila, C3-C5cikloalkila i C1-C6alkoksi, od kojih svaka grupa može opciono da bude supstituisana, kako je pogodno, sa halo, cijano ili C1-C6alkoksi; i
i R1je direktno vezan za J i R2je direktno vezan za susedni azot, preko atoma ugljenika.
[0016] Prema drugom aspektu pronalaska obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja uključuje jedinjenje iz prvog aspekta, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, i farmaceutski prihvatljivi nosač, razblaživač i/ili ekscipijent.
[0017] Četvrti aspekt pronalaska obezbeđuje jedinjenje iz prvog aspekta, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, ili farmaceutsku kompoziciju iz drugog aspekta za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti, poremećaja ili stanja.
[0018] Peti aspekt pronalaska obezbeđuje upotrebu jedinjenja iz prvog aspekta, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, u izradi medikamenta za lečenje ili prevenciju bolesti, poremećaja ili stanja.
[0019] U jednom primeru izvođenja, bolest, poremećaj ili stanje odgovara na inhibiciju aktivacije NLRP3 inflamazoma.
[0020] U posebnim neograničavajućim primerima izvođenja gornjih aspekata, bolest, poremećaj ili stanje je bolest, poremećaj ili stanje imunskog sistema, kardiovaskularnog sistema, endokrinog sistema, gastrointestinalnog trakta, bubrežnog sistema, respiratornog sistema, centralnog nervnog sistema, kancer ili drugi malignitet i/ili je prouzrokovano ili udruženo sa patogenom.
[0021] U šestom aspekti pronalaska obezbeđeno je jedinjenje iz prvog aspekta, ili njegova farmaceutski efikasna so ili solvat, ili farmaceutska kompozicija iz drugog aspekta za upotrebu u dijagnostikovanju bolesti, poremećaja ili stanja kod sisara, uključujući korak primene obeleženog jedinjenja formule (I), (Ia), (Ib), (Ic) ili (II), ili njihove farmaceutski efikasne soli ili solvata, kod sisara ili na biološkom uzorku dobijenom od sisara, za olakšavanje dijagnostikovanja bolesti, poremećaja ili stanja kod sisara.
[0022] Različite osobine i primeri izvođenja predmetnog pronalaska, navedeni u određenim odeljcima, ranije u ovom tekstu, kada je pogodno, važe i u drugim odeljcima, uz potrebne izmene. Prema tome, osobine opisane u jednom odeljku mogu se kombinovati sa osobinama opisanim u drugim odeljcima, kada je to pogodno.
[0023] Dodatne osobine i prednosti predmetnog pronalaska biće očigledne na osnovu detaljnog opisa.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0024] Radi lakšeg razumevanja i praktične primene, poželjni primeri izvođenja sada će biti opisani putem primera, uz pozivanje na priložene slike, pri čemu:
SL 1A do 1C predstavljaju niz grafičkih prikaza koncentracija u plazmi poznate sulfoniluree (MCC950) posle primene različitih nivoa doza, kod miševa; i
SL 2A do 2C predstavljaju niz grafičkih prikaza koncentracija u plazmi sulfoniluree predmetnog pronalaska (MCC7840) posle primene različitih nivoa doza, kod miševa.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0025] Predmetni pronalazak se, bar delom, zasniva na podatku da određene sulfoniluree i srodna jedinjenja imaju povoljne osobine i pokazuju korisnu aktivnost u inhibiciji aktivacije NLRP3 inflamazoma i/ili inhibiciji IL-1β i/ili IL-17 i/ili IL-18, i/ili IL-1α, i/ili IL-37, i/ili IL33, kao i da interferiraju ili modulišu aktivnost T pomažućih ćelija kao što su Th17. Posebno, jedinjenja pronalaska korisna su za lečenje velikog broja poremećaja u kojima ulogu imaju inflamacioni proces ili NLRP3 inflamazom i/ili IL-1β i/ili IL-17 i/ili IL-18, i/ili IL-1α, i/ili IL-37, i/ili IL-33 i/ili Th17 ćelije.
[0026] Podaci dobijeni od ljudi obolelih od CAPS, kao i podaci dobijeni na osnovu mišjih modela CAPS doveli su ove pronalazače do uverenja da će inhibicija NLRP3 biti superioran način lečenja u odnosu na IL-1-biološke lekove, s obzirom na to da će inhibicija svih procesa zavisnih od NLRP3 biti efikasnija od inhibicije jednog procesa zavisnog od NLRP3, kao što je IL-1-signalizacija.
[0027] Kod osoba sa CAPS ispoljava se deregulisana sekrecija IL-1β i IL-18, a oboleli od CAPS lečeni anti-IL-1 biološkim lekovima imaju rezidualnu bolest. Simptomi kao što su preterani rast kostiju i deformiteti zglobova ne bivaju sprečeni IL-1-biološkim lekovima. Pored toga, simptomi koji uključuju centralni nervni sistem, kao što je gubitak sluha, teško mogu da se kontrolišu korišćenjem IL-1-bioloških lekova koji, izgleda, loše prolaze u centralni nervni sistem. Izučavanja na mišjim modelima CAPS ukazuju na to da su deficijencija IL-1-signalizacije ili IL-18 sam nedovoljni za blokiranje sistemske inflamacije, naročito kod starijih životinja. U modelu jakog CAPS, samo potpuni gubitak signalizacije kaspazom-1 dovodi so potpunog odsustva bolesti.
[0028] Specifična inhibicija NLRP3 jedinjenjima koja sadrže sulfonilureu, kao što su ona iz prvog aspekta, može blokirati sve procese nishodno od NLRP3, uključujući formiranje ASC kompleksa i aktivaciju kaspaze-8 i kaspaze-1. Posledično, inhibicija NLRP3 blokiraće sve kaspaza-1-zavisne procese kao što su obrada i sekrecija IL-1β, IL-18 i IL-37, sečenje gasdermina D, piroptoza, i oslobađanje IL-1α, IL-33 i HMGB. Pored toga, NLRP3-zavisno oslobađanje ASC kompleksa van ćelije biće blokirano, a kaspaza-8-zavisno sečenje pro-IL-1β i pro-IL-18 i apoptotska ćelijska smrt biće sprečeni. Prema tome, specifična inhibicija NLRP3 jedinjenjima iz prvog aspekta sprečiće veći broj nishodnih inflamatornih signala i stoga će biti efikasnija kao antiinflamatorna terapija nego samo blokada IL-1.
[0029] Anti-IL-1 biološki lekovi blokiraju IL-1 poreklom iz izvora nezavisnih od NLRP3, kao što je IL-1 proizveden drugim inflamazomima (npr. NLRC4, NLRP1, NLRP6, AIM2), a IL-1 dobijen ovim drugim putevima može biti važan za odbranu domaćina od patogena. Na primer, pacijenti koji primaju IL-1/IL-1R antagoniste ispoljavaju povećanu incidencu infekcija gornjih respiratornih puteva. Specifična inhibicija NLRP3 predmetnim jedinjenjima može prema tome dovesti do manje generalizovane imunosupresije u poređenju sa anti-IL-1 biološkim lekovima.
[0030] IL-1β i IL-18, formirani osovinom Nlrp3/kaspaza-1, imaju kritične uloge u vođenju produkcije IL-17 u CD4 Th17 ćelijama i γδ T ćelijama. IL-1β i IL-18 deluju sinergistički sa IL-23 u indukovanju proizvodnje IL-17 memorijskim CD4 Th17 ćelijama i γδ T ćelijama u odsustvu angažovanosti TCR. IL-1-podstaknuti IL-17 uključen je i u psorijazu, dijabetes tipa I, reumatoidni artritis, dijabetes melitus tipa 2, aterosklerozu, gojaznost, giht i, kako je odnedavno poznato, astmu.
[0031] U suštini, pokazano je da svaka od ovih bolesti uključuje aktivaciju tkivnih makrofaga, dendritskih ćelija, ili mikroglije mozga, bilo solubilnim alarminima, ili frustriranom fagocitozom metabolita akumuliranih izvan ćelije. NLRP3 "oseća" ove događaje, dovodeći do oslobađanja IL-1 i pokretanja inflamacije da bi se "počistio" štetni materijal. Do bolesti će doći ako proces postane hroničan ili preterano aktiviran, što objašnjava povezanost tako velikog broja bolesti sa NLRP3. Inhibitori koji deluju tako što sprečavaju aktivaciju NLRP3 mogu, dakle, biti korisni kod bolesti koje se pokreću IL-17, kao i IL-1.
[0032] U ovoj patentnoj specifikaciji, izrazi "uključuje", "koji uključuje", "obuhvata", "koji ubuhvata", ili slični izrazi treba da označavaju članove neisključivo, tako da metod ili kompozicija koji uključuju spisak elemenata ne uključuju samo ove elemente, nego mogu uključivati i druge elemente koji nisu navedeni tim spiskom.
[0033] Ukoliko nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni izrazi imaju značenja koja bi uobičajeno razumeo prosečno obučeni stručnjak u oblasti kojoj pronalazak pripada.
[0034] Izraz "farmaceutski prihvatljiva so", kako se koristi u ovom tekstu, odnosi se na soli koje su toksikološki bezbedne za sistemsku ili lokalizovanu primenu kao što su soli pripremljene od farmaceutski prihvatljivih netoksičnih baza ili kiselina uključujući neorganske ili organske baze i neorganske ili organske kiseline. Farmaceutski prihvatljive soli mogu se birati iz grupe koju čine soli alkalnih i zemnoalkalnih metala, soli amonijuma, aluminijuma, gvožđa, amina, glukozamina, hloridne, sulfatne, sulfonatne, bisulfatne, nitratne, citratne, tartaratne, bitartaratne, fosfatne, karbonatne, bikarbonatne, malatne, maleatne, napsilatne, fumaratne, sukcinatne, acetatne, benzoatne, tereftalatne, palmoatne, piperazinske, pektinatne i S-metil metioninske soli i slično.
[0035] Izraz "alkil" odnosi se na linearni ili granati alkil supstituent koji sadrži od, na primer, 1 do oko 12 ugljenikovih atoma, poželjno 1 do oko 9 ugljenikovih atoma, poželjnije 1 do oko 6 ugljenikovih atoma, još poželjnije od 1 do oko 4 ugljenikova atoma, još poželjnije od 1 do 2 ugljenikova atoma. Primeri takvih supstituenata mogu da se biraju iz grupe koju čine metil, etil, propil, izopropil, n-butil, sec-butil, isobutil, tert-butil, pentil, izoamil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, heksil, heptil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 2-etilbutil, 3-etilbutil, oktil, nonil, decil, undecil, dodecil i slično. Naznačeni broj ugljenika odnosi se na ugljeničnu osovinu i ugljenične grane, a ne uključuje ugljenikove atome koji pripadaju nekom supstituentu, na primer ugljenikove atome alkoksi supstituenta koji se grana od glavnog lanca ugljenika. Supstituisani alkil uključuje alkil supstituisan jednim ili većim brojem komponenti odabranih iz grupe koju čine halo (npr., Cl, F, Br, i I); halogenisani alkil (npr., CF3, 2-Br-etil, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, ili CF2CF3); hidroksil; amino; karboksilat; karboksamido; alkilamino; arilamino; alkoksi; ariloksi; nitro; azido; cijano; tio; sulfonska kiselina; sulfat; fosfonska kiselina; fosfat; i fosfonat kao i opisani pod definicijom "opciono supstituisani".
[0036] Izraz "alkenil" odnosi se na opciono supstituisane nezasićene linearne ili granate ugljovodonične grupe, koje imaju 2 do 12 ugljenikovih atoma, poželjno 2 do 9 ugljenikovih atoma, poželjnije 2 do 6 ugljenikovih atoma i imaju najmanje jednu dvostruku vezu ugljenikugljenik. Kada je pogodno, alkenil grupa može imati navedeni broj ugljenikovih atoma, na primer, C2-C6alkenil koji uključuje alkenil grupe sa 2, 3, 4, 5 ili 6 ugljenikovih atoma organizovanih linearno ili granato. Naznačeni broj ugljenika odnosi se na ugljeničnu osovinu i ugljenične grane, a ne uključuje ugljenikove atome koji pripadaju nekom supstituentu. Primeri takvih supstituenata mogu se birati iz grupe koju čine etenil, propenil, izopropenil, butenil, s- i t-butenil, pentenil, heksenil, hept-1,3-dien, heks-1,3-dien, non-1,3,5-trien i slično. Supstituisani alkenil uključuje alkenil supstituisan jednom ili većim brojem komponenti odabranih iz grupe koju čine halo (npr., Cl, F, Br, i I); halogenisani alkil (npr., CF3, 2-Bretil, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, ili CF2CF3); hidroksil; amino; karboksilat; karboksamido; alkilamino; arilamino; alkoksi; ariloksi; nitro; azido; cijano; tio; sulfonska kiselina; sulfat; fosfonska kiselina; fosfat; i fosfonat kao i opisani pod definicijom "opciono supstituisani".
[0037] Izraz "alkoksi", kako se koristi u ovom tekstu označava linearni ili granati lanac alkil grupa povezanih atomom kiseonika (tj., -O-alkil), pri čemu je alkil kako je gore opisano. U posebnim primerima izvođenja, alkoksi se odnosi na grupe povezane kiseonikom, koje uključuju 1 do 10 ugljenikovih atoma ("C1-10 alkoksi"). U drugim primerima izvođenja, alkoksi se odnosi na grupe povezane kiseonikom, koje uključuju 1 do 8 ugljenikovih atoma ("C1-8 alkoksi"), 1 do 6 ugljenikovih atoma ("C1-6 alkoksi"), 1 do 4 ugljenikova atoma ("C1-4 alkoksi") ili 1 do 3 ugljenikova atoma ("C1-3 alkoksi").
[0038] Izrazi "cikloalkil" i "cikloalkenil" odnose se na opciono supstituisane zasićene i nezasićene monociklične, biciklične ili triciklične ugljenične grupe. Kada je pogodno, cikloalkil ili cikloalkenil grupa može imati navedeni broj ugljenikovih atoma, na primer, C3-C6cikloalkil ili cikloalkenil uključuje karbocikličnu grupu sa 3, 4, 5 ili 6 ugljenikovih atoma. Primeri takvih supstituenata mogu se odabrati iz grupe koju čine ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheksenil, cikloheksadienil i slično. Supstituisani cikloalkil ili cikloalkenil uključuje supstitucije jednom ili većim brojem komponenti koje se biraju iz grupe koju čine halo (npr., Cl, F, Br, i I); halogenisani alkil (npr., CF3, 2-Br-etil, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, ili CF2CF3); hidroksil; amino; karboksilat; karboksamido; alkilamino; arilamino; alkoksi; ariloksi; nitro; azido; cijano; tio; sulfonska kiselina; sulfat; fosfonska kiselina; fosfat; i fosfonat kao i opisani pod definicijom "opciono supstituisani".
[0039] Izraz "alkiltio", kako se koristi u ovom tekstu, označava tio grupu sa jednim ili više alkil supstituenata, pri čemu je alkil kako je gore definisano.
[0040] Izraz "amino", kako se koristi u ovom tekstu, označava komponentu predstavljenu strukturom NR23, i uključuje primarne amine, i sekundarne i tercijarne amine supstituisane alkilom (tj., alkilamino). Prema tome, R23može predstavljati, na primer, dva vodonikova atoma, dve alkil komponente, ili jedan vodonikov atom i jednu alkil komponentu.
[0041] Izraz "aril" odnosi se na stabilni monociklični, biciklični, ili triciklični ugljenikov prsten sa do 8 članova u svakom prstenu, pri čemu je najmanje jedan prsten aromatičan, kako je definisano Hückelovim pravilom 4n+2. Izraz uključuje policiklične sisteme koji sadrže zasićene ugljenikove prstenove ili heteroaril ili heterociklične grupe pod uslovom da je najmanje jedan prsten aril, kako je opisano.
[0042] Izrazi "aralkil" i "arilalkil", kako se koriste u ovom tekstu, označavaju aril grupu definisanu ranije u ovom tekstu, vezanu za molekul preko alkil grupe, definisane ranije u ovom tekstu.
[0043] Izraz "heteroaril" odnosi se na aril grupu koja sadrži jedan ili više (posebno jedan do četiri) atoma koja nisu ugljenik (posebno N, O ili S) ili njihovu kombinaciju, heteroaril grupa je opciono supstituisana na jednom ili više ugljenikovih ili azotovih atoma. Heteroaril prstenovi mogu biti i fuzionisani sa jednim ili više cikličnih ugljovodoničnih, heterocikličnih, aril, ili heteroaril prstenova. Heteroaril uključuje, ali se ne ograničava na 5-člane heteroarile sa jednim heteroatomom (npr., tiofeni, piroli, furani); 5-člane heteroarile sa dva heteroatoma
1
na 1,2 ili 1,3 pozicijama (npr., oksazoli, pirazoli, imidazoli, tiazoli, purini); 5-člane heteroarile sa tri heteroatoma (npr., triazoli, tiadiazoli); 5-člane heteroarile sa četiri heteroatoma (npr., tetrazoli); 6-člane heteroarile sa jednim heteroatomom (npr., piridin, hinolin, izohinolin, fenantrin, 5,6-cikloheptenopiridin); 6-člane heteroarile sa dva heteroatoma (npr., piridazini, cinolini, ftalazini, pirazini, pirimidini, hinazolini); 6-člane heteroarile sa tri heteroatoma (npr., 1,3,5- triazin); i 6-člane heteroarile sa četiri heteroatoma. "Supstituisani heteroaril" označava heteroaril sa jednom ili više neinterferirajućih grupa kao supstituentima i uključuje one koji su definisane pod "opciono supstituisani".
[0044] "Heterociklil", kako se koristi u ovom tekstu, odnosi se na nearomatični prsten sa 5 do 8 atoma u prstenu i od tih atoma 1 do 4 su heteroatomi. Heterociklični prstenovi mogu biti i fuzionisani sa jednim ili više cikličnih ugljovodoničnih, heterocikličnih, aril, ili heteroaril prstenova. Heterociklici uključuju delimično ili potpuno zasićene heterociklične grupe. Heterociklični sistemi mogu biti vezani za drugu komponentu preko bilo kojeg broja ugljenikovih atoma ili heteroatoma radikala i mogu biti i zasićeni i nezasićeni. Neograničavajući primeri heterociklika uključuju C4-C6selenocikle, pirolidinil, pirolinil, piranil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotiofenil, pirazolinil, ditiolil, oksatiolil, dioksanil, dioksinil, oksazinil, azepinil, diazepinil, tiazepinil, oksepinil i tiapinil, imidazolinil, tiomorfolinil, i slično.
[0045] "Opciono supstituisani", u vezi sa supstituentskom grupom, odnosi se na supstituentske grupe opciono supstituisane jednom ili većim brojem komponenti, na primer odabranim iz grupe koju čine opciono supstituisani C1-10 alkil (npr., opciono supstituisani C1-6 alkil); opciono supstituisani C3-6 cikloalkil (npr., opciono supstituisani ciklopropil); opciono supstituisani hidroksialkil; opciono supstituisani C1-10 alkoksi (npr., opciono supstituisani C1-6 alkoksi); opciono supstituisani C2-10 alkenil; opciono supstituisani C2-10 alkinil; opciono supstituisani C6-C12 aril; ariloksi; opciono supstituisani heteroaril; opciono supstituisani heterociklil; halo (npr., Cl, F, Br, i I); hidroksil; halogenisani alkil (npr., CF3, 2-Br-etil, CH2F, CH2CF3, i CF2CF3); amino (npr., NH2, NR12H, i NR12R13); alkilamino; arilamino; acil; amido; CN; NO2; N3; CH2OH; CONH2; CONR24R25; CO2R24; CH2OR24; NHCOR24; NHCO2R24; C1-3 alkiltio; sulfat; sulfonska kiselina; sulfonatni estri kao što su alkil ili aralkil sulfonil, uključujući metansulfonil; fosfonska kiselina; fosfat; fosfonat; mono-, di-, ili trifosfatni estri; tritil ili monometoksitritil; R24SO; R24SO2; CF3S; i CF3SO2; trialkilsilil kao dimetil-t-butilsilil ili difenilmetilsilil; i R24i R25su svaki nezavisno odabrani između H ili opciono supstituisanog C1-10 alkil, C1-6 alkil ili C1-4 alkil.
[0046] Kada je naveden raspon broja atoma u strukturi (npr., C1-C12, C1-C10, C1-C9, C1-C6, C1-C4, ili C2-C20, C2-C12, C2-C10, C2-C9, C2-C8, C2-C6, C2-C4alkil, alkenil, itd.), specifično se ima u vidu mogućnost korišćenja svakog podopsega ili pojedinačnog broja ugljenikovih atoma u navedenom opsegu. Tako na primer, navođenje opsega od 1 do 12 ugljenikovih atoma (npr., C1-C12), 1-9 ugljenikovih atoma (npr., C1-C9), 1-6 ugljenikovih atoma (npr., C1-C6), 1-4 ugljenikova atoma (npr., C1-C4), 1-3 ugljenikova atoma (npr., C1-C3), ili 2-8 ugljenikovih atoma (npr., C2-C8) u vezi sa bilo kojom hemijskom grupom (npr., alkil, itd.) navedenom u ovom tekstu obuhvata i specifično opisuje 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, i/ili 12 ugljenikovih atoma, kako je pogodno, kao i bilo koji podopseg istog (npr., 1-2 ugljenikova atoma, 1-3 ugljenikova atoma, 1-4 ugljenikova atoma, 1-5 ugljenikovih atoma, 1-6 ugljenikovih atoma, 1-7 ugljenikovih atoma, 1-8 ugljenikovih atoma, 1-9 ugljenikovih atoma, 1-10 ugljenikovih atoma, 1-11 ugljenikovih atoma, 1-12 ugljenikovih atoma, 2-3 ugljenikova atoma, 2-4 ugljenikova atoma, 2-5 ugljenikovih atoma, 2-6 ugljenikovih atoma, 2-7 ugljenikovih atoma, 2-8 ugljenikovih atoma, 2-9 ugljenikovih atoma, 2-10 ugljenikovih atoma, 2-11 ugljenikovih atoma, 2-12 ugljenikovih atoma, 3-4 ugljenikova atoma, 3-5 ugljenikovih atoma, 3-6 ugljenikovih atoma, 3-7 ugljenikovih atoma, 3-8 ugljenikovih atoma, 3-9 ugljenikovih atoma, 3-10 ugljenikovih atoma, 3-11 ugljenikovih atoma, 3-12 ugljenikovih atoma, 4-5 ugljenikovih atoma, 4-6 ugljenikovih atoma, 4-7 ugljenikovih atoma, 4-8 ugljenikovih atoma, 4-9 ugljenikovih atoma, 4-10 ugljenikovih atoma, 4-11 ugljenikovih atoma, i/ili 4-12 ugljenikovih atoma, itd., kako je pogodno).
[0047] Prema prvom aspektu pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat:
Formule (I)
gde se W bira između O, S i Se;
J se bira od S i Se;
R1se bira iz grupe koja se sastoji od 5-članih i 6-članih heterociklila, od kojih svaki može opciono biti supstituisan, pri čemu se svaki opcioni supstituent nezavisno bira iz grupe koja se sastoji od C1-10 alkila; C3-6 cikloalkila; hidroksialkila; C1-10 alkoksi; C2-10 alkenila; C2-10 alkinila; C6-C12 arila; ariloksi; heteroarila; heterociklila; halo; hidroksila; halogenovanog alkila; amino; alkilamino; arilamino; acila; amido; CN; NO2; N3; CH2OH; CONH2; CONR24R25; CO2R24; CH2OR24; NHCOR24; NHCO2R24; C1-3 alkiltio; sulfata; sulfonske kiseline; sulfonatnih estara; fosfonske kiseline; fosfata; fosfonata; mono-, di-, ili trifosfatnih estara; tritila; monometoksitritila; R24SO; R24SO2; CF3S; CF3SO2; i trialkilsilila; gde se R24i R25svaki nezavisno bira između H i C1-10 alkila;
R2se bira između 2,6-dialkilfenila, 2,6-dialkil-4-halofenila, 2,6-dicikloalkilfenila, 2,6-dicikloalkil-4-halofenila, i:
pri čemu se pri svakom pojavljivanju, Y nezavisno bira između C, N, S i O, od kojih svaki može biti opciono supstituisan, kako je pogodno, pri čemu se svaki opcioni supstituent nezavisno bira iz grupe koja se sastoji od C1-10 alkila; C3-6 cikloalkila; hidroksialkila; C1-10 alkoksi; C2-10 alkenila; C2-10 alkinila; C6-C12 arila; ariloksi; heteroarila; heterociklila; halo; hidroksila; halogenisanog alkila; amino; alkilamino; arilamino; acil; amido; CN; NO2; N3; CH2OH; CONH2; CONR24R25; CO2R24; CH2OR24; NHCOR24; NHCO2R24; C1-3 alkiltio; sulfata; sulfonske kiseline; sulfonatnih estara; fosfonske kiseline; fosfata; fosfonata; mono-, di-, ili trifosfatnih estara; tritila; monometoksitritila; R24SO; R24SO2; CF3S; CF3SO2; i trialkilsilila; gde se R24i R25svaki nezavisno bira između H i C1-10 alkila;
R5se bira iz grupe koja se sastoji od vodonika, halo, cijano, amida, sulfonamida, acila, hidroksila, C1-C6alkila, C1-C6haloalkila, C3-C5cikloalkila i C1-C6alkoksi, od kojih svaka grupa može opciono da bude supstituisana, kako je pogodno, sa halo, cijano ili C1-C6alkoksi; i
i R1je direktno vezan za J i R2je direktno vezan za susedni azot, preko atoma ugljenika.
[0048] U jednom poželjnom primeru izvođenja, W je O.
[0049] U jednom poželjnom primeru izvođenja, J je S.
[0050] U posebno poželjnom primeru izvođenja, W je O i J se S.
[0051] U određenim primerima izvođenja, W je O, J je S i R1se bira iz grupe koja se sastoji od tetrahidrofurana, tetrahidropirana, pirana, pirolidina, morfolina, piperazina i piperidina, od kojih svaki može biti opciono supstituisan kako je pogodno.
1
[0052] U jednom primeru izvođenja, R1je 5-člani heterociklil, koji može opciono da bude supstituisan, koji sadrži najmanje jedan, poželjno najmanje dva heteroatoma u prstenu odabrana od N, O i S.
[0053] U određenim primerima izvođenja, R1je azotni heterociklil, koji može opciono da bude supstituisan.
[0054] U jednom primeru izvođenja, R1je 5-člani azotni heterociklil, koji može opciono da bude supstituisan.
[0055] U jednom primeru izvođenja, R1je 5-člani heterociklil, koji sadrži najmanje dva atoma azota u prstenu i koji može opciono da bude supstituisan.
[0056] U jednom primeru izvođenja, W je O, J je S i R1je odabran iz grupe koja se sastoji od pirolidina, tetrahidropirana, pirana, piperidina i piperazina, od kojih svaki može opciono da bude supstituisan.
[0057] U jednom primeru izvođenja R1i/ili R2mogu da sadrže selenocikl.
[0058] R2može da bude indacen.
[0059] U jednom primeru izvođenja jedinjenja formule (I), W je O, J je S i R1može da bude odabran iz grupe koja se sastoji od:
i za svaku od ovih R1grupa, R2može nezavisno da bude izabran iz grupe koja se sastoji od:
[0060] U bilo kom primeru izvođenja prema prvom aspektu, kada J predstavlja S, a W je O, i u kombinaciji sa bilo kojom od gore navedenih R1grupa, R2može da bude odabran od:
pri čemu je pri svakom pojavljivanju Y nezavisno odabran od C, N, S i O, koji može da bude opciono supstituisan kako je pogodno; i
R5je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halo, cijano, amida, sulfonamida, acila, hidroksila, C1-C6alkila, C1-C6haloalkila, C3-C5cikloalkila i C1-C6alkoksi, od kojih svaka grupa može opciono da bude supstituisana, kako je pogodno, sa halo, cijano ili C1-C6alkoksi.
[0061] Pogodno, pri svakom pojavljivanju Y je ugljenik i R5je vodonik ili halo.
[0062] Poželjno, R2se bira između supstituisanog ili hidrogenisanog indacena, 2,6-dialkilfenila, 2,6-dialkil-4-halofenila, 2,6-dicikloalkilfenila, i 2,6-dicikloalkil-4-halofenila.
[0063] U određenim poželjnim primerima izvođenja, i u kombinaciji sa bilo kojom R1grupom opisanom za svaku od formula prvog aspekta, R2se bira između heksahidroindacena, 2,6-diizopropilfenila, 2,6-diizopropil-4-hlorofenila, 2,6-diciklopropilfenila i 2,6-diciklopropil-4-hlorofenila.
[0064] U jednom primeru izvođenja, W je O, a J je S, i R2je
gde je svaki Y CH2i R5je H ili halogen, poželjno R5je H.
[0065] U jednom primeru izvođenja, W je O, a J je S, i R2je
1
gde
R11i R15su C1-6alkil, poželjno izopropil;
R12i R14su H,
R13je H ili halogen, poželjno H ili Cl.
[0066] U jednom primeru izvođenja, W je O, a J je S, i R2je
gde su R11i R15izopropil, R12i R14su H, a R13je H ili Cl.
[0067] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) može da se bira između jedinjenja formule (Ia), (Ib) i (Ic), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata:
<Formule (Ia)>Formule (Ib) Formule (Ic) gde je R1kako je ranije opisano za svaki primer izvođenja formule (I).
[0068] U jednom primeru izvođenja jedinjenja formule (Ia), (Ib) i (Ic), R1se bira iz grupe koja se sastoji od tetrahidrofurana, tetrahidropirana, pirana, pirolidina, morfolina, piperazina i piperidina, od kojih svi mogu biti opciono supstituisani kako je pogodno.
[0069] U jednom primeru izvođenja, jedinjenja formule (Ia), (Ib) i (Ic), R1se bira iz grupe koja se sastoji od:
.
[0070] U jednom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I) može da bude odabrano od jedinjenja formule (II), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata:
1
Formule (II)
gde se A, B, D i E nezavisno biraju od C, N, O, S i Se, ali je bar jedan od njih C; svaka tačkasta linija može da predstavlja vezu, pod uslovom da A, B, D i E formiraju 5-člani heterociklil;
R2je kao što je prethodno definisano za svaki primer izvođenja formule (I), (Ia), (Ib) ili (Ic); i
svako pojavljivanje R6se nezavisno bira iz grupe koja se sastoji od vodonika, halo, cijano, C1-C6alkila, C1-C6alkilamino, C1-C6alkilhidroksi, C3-C6cikloalkila, alkilfenila, fenila, benzila, C1-C6estra, C2-C6alkenila, C1-C6trifluoroalkila i C1-C6alkoksi, od kojih svaki može opciono da bude supstituisan.
[0071] U jednom poželjnom primeru izvođenja jedinjenja formule (II), najmanje jedan od A, B, D i E je N (tj. azot).
[0072] U sledećem poželjnom primeru izvođenja jedinjenja formule (II), najmanje dva od A, B, D i E su N.
[0073] U jednom primeru izvođenja jedinjenja formule (II), A, B, D i E se biraju između N i C.
[0074] U još jednom primeru izvođenja jedinjenja formule (II), A je C i najmanje dva od B, D i E su N.
[0075] U jednom primeru izvođenja, A, B, D i E i/ili R2mogu uključivati selenocikl.
[0076] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje formule (I) može da se bira između jedinjenja formule (IIa), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata:
Formule (IIa)
pri čemu
R11i R15su C1-6alkil, poželjno izopropil;
R12i R14su H;
1
R13je H ili halogen, poželjno H ili Cl;
A, B, D i E se biraju između N i C i najmanje dva od A, B, D, i E su N;
svaka tačkasta linija može da predstavlja vezu, pod uslovom da A, B, D i E obrazuju 5-člani heterociklil;
svako pojavljivanje R6se nezavisno bira iz grupe koja se sastoji od vodonika, halida, cijano, C1-C6alkila, C1-C6alkilamino, C1-C6alkilhidroksi, C3-C6cikloalkila, alkilfenila, fenila, benzila, C1-C6estra, C2-C6alkenila, C1-C6trifluoroalkila i C1-C6alkoksi, od kojih svaki može da bude opciono supstituisan.
[0077] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje formule (I) može da se bira između jedinjenja formule (IIb), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata:
Formule (IIb)
gde su Y i R5kao što je prethodno definisano;
A, B, D i E se biraju između N i C i najmanje dva od A, B, D, i E su N;
svaka tačkasta linija može da predstavlja vezu, pod uslovom da A, B, D i E obrazuju 5-člani heterociklil;
svako pojavljivanje R6se nezavisno bira iz grupe koja se sastoji od vodonika, halida, cijano, C1-C6alkila, C1-C6alkilamino, C1-C6alkilhidroksi, C3-C6cikloalkila, alkilfenila, fenila, benzila, C1-C6estra, C2-C6alkenila, C1-C6trifluoroalkila i C1-C6alkoksi, od kojih svaki može da bude opciono supstituisan.
[0078] Podrazumeva se da R6grupa koja se pruža iz centra svakog prstena može predstavljati grupu vezanu za ugljenike prstena ili heteroatome prstena, kako je pogodno imajući u vidu velancu, ili može biti odsutna.
[0079] U jednom primeru izvođenja formule (II), R6je C1-C6alkil ili C1-C6alkilhidroksi.
[0080] Jedinjenja prema prvom aspektu, i posebno ona formule (II), obezbeđuju niz neočekivanih koristi u odnosu na sulfoniluree stanja tehnike, koristi se mogu birati između sledećih: poboljšana stabilnost u prisustvu mikrozoma; poboljšanje permeabiliteta; smanjenje sklonosti ka Pgp; smanjenje vezivanja za proteine plazme; produženje poluživota; poboljšana oralna bioraspoloživost; poboljšana AUC; poboljšana Cmax; smanjena Cyp
1
inhibicija; poboljšana inhibicija aktivacije NLRP3 inflamazoma; i poboljšana rastvorljivost. Rastvorljivost i neka druga poboljšanja mogu se zapaziti posebno u vodenoj sredini.
[0081] U jednom primeru izvođenja, jedinjenja iz prvog aspekta nude poboljšane farmakokinetičke karakteristike. CRID3, poznata sulfonilurea, ima poluživot od 3.2 sata (miš) što može dovesti do suštinski niskih nivoa pri QD ili BD doziranju, kada se t1/2 ekstrapolira na čoveka. Jedinjenja iz prvog aspekta mogu se razlikovati po, na primer, vezivanju za proteine, metabolizmu i oralnoj raspoloživosti.
[0082] Tačnije, nađeno je da su jedinjenja iz prvog aspekta, manje metabolički labilna i/ili imaju poboljšane farmakokinetičke osobine u odnosu na druge strukturno slične furane i tiofene stanja tehnike.
[0083] U jednom primeru izvođenja, jedinjenja iz prvog aspekta imaju tPSA manju od 90 Å<2>.
[0084] Jedna od prednosti predmetnih jedinjenja iz prvog aspekta je ta što ona mogu pokazati značajno smanjenu polarnu površinu molekula u poređenju sa sulfonilureama stanja tehnike, kao što je CRID3.
[0085] U još jednom primeru izvođenja, jedinjenja iz prvog aspekta imaju tPSA manju od 90 Å<2>i molekulsku težinu manju od 405.
[0086] Odsustvo tercijarne alkoholne grupe, u nekim primerima izvođenja, povećava koncentraciju u plazmi i pomaže u smanjivanju MW i polarne površine molekula, čime se postiže ukupno poboljšanje prolaska kroz krvno-moždanu barijeru.
[0087] U bilo kojem od primera izvođenja opisanih za jedinjenje iz prvog aspekta, uključujući jedinjenja formula (I) ili (II), jedan ili više vodonika na supstituentima ili njihovim opcionim supstituentima, može biti deuterizovano.
[0088] Deuterizovani analozi jedinjenja pronalaska mogu ispoljiti povećanu metaboličku stabilnost usled kinetičkog efekta izotopa.
[0089] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje iz prvog aspekta bira se iz grupe koja se sastoji od:
.
1
[0090] U određenim primerima izvođenja, jedinjenja iz prvog aspekta mogu ispoljiti poboljšane osobine u poređenju sa poznatim antidijabetičkim lekovima.
[0091] Veruje se da poznati antidijabetički lekovi ne ciljaju NLRP3 u terapijski značajnom obimu i da je zato, za postizanje ikakvog značajnog efekta na NLRP3 inflamazom, neophodno koristiti veoma visoke doze. Jedinjenja iz prvog aspekta mogu da pokažu pogodno poboljšana svojstva kao što je značajno smanjenje IC50 u odnosu na NLRP3 inflamazom i dodatno mogu da pokažu koristi udružene sa inhibicijom NLRP3, koje se ne postižu postojećim antidijabetičkim i drugim lekovima, kao što su poboljšano zarastanje rana i druge prednosti opisane u ovom tekstu.
[0092] U bilo kojem ili većem broju primera izvođenja prvog aspekta, a u vezi sa bilo kojim ili većim brojem jedinjenja formula (I) ili (II), jedinjenje je inhibitor aktivacije NLRP3 inflamazoma.
[0093] Prema tome, procenjuje se da predmetni pronalazak obezbeđuje sulfonil uree i srodne lekove koji ispoljavaju značajno niže NLRP3 IC50vrednosti u testu baziranom na ćelijama u kojem se koristi HMDM (za protokole, vidi odeljak o eksperimentima) nego poznata jedinjenja. Trenutno poznati lekovi za dijabetes nisu moćni inhibitori NLRP3 inflamazoma u terapijskim dozama i za postizanje takve inhibicije bilo bi potrebno dozirati ih izvan preporučenih nivoa. Predmetna jedinjenja dopuštaju korišćenje nižih doza, čime se, dakle, ograničava rizik od toksičnih efekata.
[0094] U još jednom primeru izvođenja, jedno ili veći broj jedinjenja iz prvog aspekta mogu se koristiti kao fotoprekidačka (photoswitchable) jedinjenja koja mogu imati brojne primene uključujući, ali ne ograničavajući se na oslobađanje insulina.
[0095] U određenim primerima izvođenja pronalaska, jedno ili više jedinjenja iz prvog aspekta može biti pogodno za upotrebu u vidu proba, kao što su fotoafinitetne probe, ili u vidu reaktivnih intermedijara koji se mogu modifikovati direktno ili preko povezujuće grupe da bi dali biotinisane, fluorescentne ili fotoafinitetne probe.
[0096] Podrazumeva se da jedinjenja iz prvog aspekta mogu biti modifikovana ili derivatizovana na načine koji se dobro razumeju u struci, kako bi se omogućilo povezivanje sa molekulom kao što je biotin, ili fluorescentnom grupom ili fotoafinitetnim obeleživačem.
[0097] Uopšteno, alkilacija, acilacija, ili druga lipofilna modifikacija jednog ili više heteroatoma jedinjenja, na primer slobodne amino ili karboksilnokiselinske rezidue, može smanjiti polarnost i omogućiti jedinjenju ulazak u ćelije. Primeri supstituentskih grupa koje mogu zameniti jedan ili više vodonikovih atoma na slobodnoj amino i/ili
2
karboksilnokiselinskoj komponenti uključuju, ali se ne ograničavaju na sledeće: aril; steroidi; ugljeni hidrati (uključujući šećere); 1,2-diacilglicerol; alkoholi; acil (uključujući niži acil); alkil (uključujući niži alkil); sulfonatni estri (uključujući alkil ili arilalkil sulfonil, kao što su metansulfonil i benzil, pri čemu je fenil grupa opciono supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata kako je navedeno u definiciji arila datoj u ovom tekstu); opciono supstituisani arilsulfonil; lipidi (uključujući fosfolipide); fosfatidilholin; fosfoholin; aminokiselinske rezidue ili derivati; aminokiselinske acil rezidue ili derivati; peptidi; holesteroli; ili druge farmaceutski prihvatljive odlazeće grupe koje, kada se primene in vivo, obezbeđuju slobodni amin. Svaka od ovih komponenti može se koristiti u kombinaciji sa objavljenim aktivnim sredstvom kako bi se postigao željeni efekat.
[0098] U nekim primerima izvođenja, obezbeđena su jedinjenja sa jednim ili više hiralnih centara. Iako racemske mešavine jedinjenja pronalaska mogu biti aktivne, selektivne, i bioraspoložive, od interesa mogu biti i izolovani izomeri.
[0099] Jedinjenja iz prvog aspekta mogu sadržati hiralne centre sa (R) ili (S) konfiguracijom, ili mogu sadržati njihovu mešavinu. Prema tome, predmetni pronalazak uključuje i stereoizomere jedinjenja opisanih u ovom tekstu, kada je primenljivo, pojedinačne ili pomešane u bilo kojoj srazmeri. Stereoizomeri mogu uključivati, bez ograničavanja, enantiomere, dijastereomere, racemske mešavine, i njihove kombinacije. Takvi stereoizomeri mogu se pripremiti i razdvojiti korišćenjem konvencionalnih tehnika, reakcijom enantiomerskih polaznih materijala, ili razdvajanjem izomera jedinjenja predmetnog pronalaska. Izomeri mogu uključivati geometrijske izomere. Primeri geometrijskih izomera uključuju, ali se ne ograničavaju na cis izomere ili trans izomere oko dvostruke veze. Drugi izomeri se razmatraju među jedinjenjima predmetnog pronalaska. Izomeri se mogu koristiti u čistoj formi ili u mešavini sa drugim izomerima jedinjenja opisanih u ovom tekstu.
[0100] U struci su poznati različiti metodi pripremanja optički aktivnih formi i određivanja aktivnosti. Takvi metodi uključuju standardne testove opisane u ovom tekstu i druge slične testove, dobro poznate u struci. Primeri metoda koji se mogu koristiti za dobijanje optičkih izomera jedinjenja prema predmetnom pronalasku uključuju sledeće:
i) fizičko razdvajanje kristala, kojim se makroskopski kristali pojedinačnih enantiomera ručno razdvajaju. Ova tehnika može se posebno koristiti kada postoje kristali zasebnih enantiomera (tj., materijal je konglomerat), i kristali se vizuelno razlikuju;
ii) simultana kristalizacija kojom se pojedinačni enantiomeri zasebno kristalizuju iz rastvora racemata, moguća samo ako je ovaj drugi konglomerat u čvrstom stanju;
iii) enzimska rezolucija kojom se delimično ili potpuno razdvaja racemat zahvaljujući različitim stopama reakcije enantiomera sa enzimom;
iv) enzimskom asimetričnom sintezom, sintetskom tehnikom u kojoj se u najmanje jednom koraku sinteze koristi enzimska reakcija da bi se dobio enantiomerski čist ili obogaćeni sintetski prekursor željenog enantiomera;
v) hemijska asimetrična sinteza kojom se željeni enantiomer sintetiše od ahiralnog prekursora pod uslovima koji proizvode asimetriju (tj., hiralitet) u proizvodu, što se može postići korišćenjem hiralnih katalizatora ili hiralnih pomoćnih supstanci;
vi) dijastereomerna separacija u kojoj racemsko jedinjenje reaguje sa enantiomerski čistim reagensom (hiralnim pomoćnim sredstvom) koji konvertuje pojedinačne enantiomere u dijastereomere. Dobijeni dijastereomeri se zatim razdvajaju hromatografijom ili kristalizacijom zahvaljujući njihovim sada većim strukturnim razlikama, a hiralna pomoćna supstanca se kasnije uklanja da bi se dobio željeni enantiomer;
vii) asimetrična transformacija prvog i drugog reda pomoću kojih se dijastereomeri iz racemata uravnotežavaju da se u rastvoru dobije prevaga dijastereomera željenog enantiomera ili gde preferencijalna kristalizacija dijastereomera željenog enantiomera narušava ravnotežno stanje tako da se na kraju u principu sav materijal konvertuje u kristalni dijastereomer željenog enantiomera. Željeni enantiomer se onda oslobađa iz dijastereomera; viii) kinetička rezolucija koja uključuje delimičnu ili potpunu rezoluciju racemata (ili dodatnu rezoluciju delimično razdvojenog jedinjenja) zahvaljujući nejednakim stopama reakcije enantiomera sa hiralnim, neracemskim reagensom ili katalizatorom pod kinetičkim uslovima;
ix) enantiospecifična sinteza iz neracemskih prekursora kojom se željeni enantiomer dobija iz nehiralnih polaznih materijala i gde stereohemijski integritet nije ili je samo minimalno kompromitovan u toku sinteze;
x) hiralna tečna hromatografija pomoću koje se enantiomeri racemata razdvajaju na tečnoj mobilnoj fazi zahvaljujući različitim interakcijama sa stacionarnom fazom. Stacionarna faza može da se napravi od hiralnog materijala ili mobilna faza može sadržati dodatni hiralni materijal da bi se pokrenule različite interakcije;
xi) hiralna gasna hromatografija pomoću koje se racemat prevodi u paru i enantiomeri se razdvajaju na osnovu različitih interakcija sa gasovitom mobilnom fazom na koloni koja sadrži fiksiranu neracemsku hiralnu adsorbentnu fazu;
xii) ekstrakcija hiralnim rastvaračima kojom se enantiomeri razdvajaju preferencijalnim rastvaranjem jednog enantiomera u određenom hiralnom rastvaraču; i
xiii) transport kroz hiralne membrane kojim se racemat dovodi u kontakt sa tankom membranskom barijerom. Barijera tipično razdvaja dve tečnosti koje se međusobno mešaju, jedna sadrži racemat, a pokretačka sila kao što je koncentracija ili pritisak diferencijalno dovodi do preferencijalnog transporta kroz membransku barijeru. Separacija se dešava kao rezultat neracemske hiralne prirode membrane koja dopušta prolaz samo jednog enantiomera racemata.
[0101] Jedinjenje opciono može biti dato u kompoziciji koja je enantiomerski obogaćena, kao što je mešavina enantiomera u kojoj je jedan enantiomer prisutan u višku, tačnije, u višku od 95% ili više, 96% ili više, 97% ili više, 98% ili više, ili 99% ili više, uključujući 100%.
[0102] Izrazi (R), (S), (R,R), (S,S), (R,S) i (S,R), kako se koriste u ovom tekstu, znače da kompozicija sadrži veću proporciju naznačenog izomera jedinjenja, u odnosu na druge izomere. U poželjnom primeru izvođenja, ovi izrazi ukazuju na to da kompozicija sadrži najmanje 90% po težini navedenog izomera i 10% po težini, ili manje, jednog ili više drugih izomera; ili poželjnije oko 95% po težini navedenog izomera i 5% ili manje, jednog ili više drugih izomera. U nekim primerima izvođenja, kompozicija može sadržati najmanje 99% po težini navedenog izomera i 1% ili manje po težini, jednog ili više drugih izomera, ili može sadržati 100% po težini navedenog izomera i 0% po težini jednog ili više drugih izomera. Ovi procenti baziraju se na ukupnoj količini jedinjenja predmetnog pronalaska prisutnoj u kompoziciji.
[0103] Jedinjenja iz prvog aspekta mogu da se koriste kao takva ili u vidu farmaceutski prihvatljivog estra, amida, soli, solvata, ili izomera, kako je pogodno. Na primer, jedinjenje može biti dato u vidu farmaceutski prihvatljive soli. Ako se koristi, so lekovitog jedinjenja treba da bude i farmakološki i farmaceutski prihvatljiva, ali farmaceutski neprihvatljive soli mogu da se pogodno koriste za pripremanje slobodnog aktivnog jedinjenja ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i nisu isključene iz obima ovog pronalaska. Takve farmakološki i farmaceutski prihvatljive soli mogu se pripremiti reakcijom leka sa organskom ili neorganskom kiselinom, uz korišćenje standardnih metoda detaljno opisanih u literaturi.
2
[0104] Primeri farmaceutski prihvatljivih soli jedinjenja korisnih prema pronalasku uključuju kisele adicione soli. Soli farmaceutski neprihvatljivih kiselina, međutim, mogu biti korisne, na primer, za pripremanje i prečišćavanje jedinjenja. Pogodne kisele adicione soli prema predmetnom pronalasku uključuju organske i neorganske kiseline. Poželjne soli uključuju one koje se formiraju od hlorovodonične, bromovodonične, sumporne, fosforne, limunske, vinske, mlečne, pirogrožđane, sirćetne, ćilibarne, fumarne, maleinske, oksalsirćetne, metansulfonske, etansulfonske, p-toluensulfonske, benzensulfonske, i izetionske kiseline. Druge korisne kisele adicione soli uključuju soli propionske kiseline, glikolne kiseline, oksalne kiseline, jabučne kiseline, malonske kiseline, benzoeve kiseline, cinaminske kiseline, mandelične kiseline, salicilne kiseline, i slično. Posebni primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali se ne ograničavaju na sulfate, pirosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, fosfate, monohidrogenfosfate, dihidrogenfosfate, metafosfate, pirofosfate, hloride, bromide, jodide, acetate, propionate, dekanoate, kaprilate, akrilate, formate, izobutirate, kaproate, heptanoate, propiolate, oksalate, malonate, sukcinate, suberate, sebakate, fumarate, maleate, butin-1,4-dioate, heksin-1,6-dioate, benzoate, hlorobenzoate, metilbenzoate, dinitrobenzoate, hidroksibenzoate, metoksibenzoate, ftalate, sulfonate, ksilensulfonate, fenilacetate, fenilpropionate, fenilbutirate, citrate, laktate, γhidroksibutirate, glikolate, tartarate, metansulfonate, propansulfonate, naftalen-1-sulfonate, naftalen-2-sulfonate, i mandelate.
[0105] Kisela adiciona so može da se rekonvertuje u slobodnu bazu tretiranjem pogodnom bazom. Preparat baznih soli kiselih komponenti koje mogu biti prisutne na jedinjenju prema predmetnom pronalasku može se pripremiti na sličan način korišćenjem farmaceutski prihvatljive baze, kao što je natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, amonijum hidroksid, kalcijum hidroksid, trietilamin, ili slično.
[0106] Estri jedinjenja aktivnog sredstva prema predmetnom pronalasku mogu se pripremiti funkcionalizacijom hidroksil i/ili karboksil grupa koje mogu biti prisutne u molekulskoj strukturi jedinjenja. Amidi se takođe mogu pripremiti korišćenjem tehnika poznatih stručnjacima u oblasti. Na primer, amidi se mogu pripremiti od estara, korišćenjem pogodnih aminskih reaktanata, ili se mogu pripremiti od anhidrida ili kiselog hlorida reakcijom sa amonijakom ili nižim alkil aminom. Pored toga, estri i amidi jedinjenja pronalaska mogu se napraviti reakcijom sa karbonilišućim sredstvom (npr., etil format, sirćetni anhidrid, metoksiacetil hlorid, benzoil hlorid, metil izocijanat, etil hloroformat, metansulfonil hlorid) i pogodnom bazom (npr., 4-dimetilaminopiridin, piridin, trietilamin, kalijum karbonat) u pogodnom organskom rastvaraču (npr., tetrahidrofuran, aceton, metanol, piridin, N,N-dimetilformamid) na temperaturi od 0 °C do 60 °C. Primeri farmaceutski prihvatljivih solvata uključuju, ali se ne ograničavaju na jedinjenja prema pronalasku u kombinciji sa vodom, izopropanolom, etanolom, metanolom, DMSO, etil acetatom, sirćetnom kiselinom, ili etanolaminom.
[0107] U slučaju čvrstih kompozicija, podrazumeva se da jedinjenja pronalaska mogu postojati u različitim oblicima. Na primer, jedinjenja mogu postojati u stabilnim i metastabilnim kristalnim formama i izotropnim i amorfnim formama koje su sve uključene u obim predmetnog pronalaska.
[0108] Ako je jedinjenje korisno kao aktivno sredstvo prema pronalasku baza, željena so može se pripremiti bilo kojim pogodnim metodom poznatim u struci, uključujući tretiranje slobodne baze neorganskom kiselinom, kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i slično, ili organskom kiselinom, kao što je sirćetna kiselina, maleinska kiselina, ćilibarna kiselina, mandelična kiselina, fumarna kiselina, jabučna kiselina, pirogrožđana kiselina, oksalna kiselina, glikolna kiselina, salicilna kiselina, piranozidilna kiselina kao glukuronska kiselina i galakturonska kiselina, alfa-hidroksi kiselina kao limunska kiselina i vinska kiselina, amino kiselina kao asparaginska kiselina i glutaminska kiselina, aromatična kiselina kao benzoeva kiselina i cinaminska kiselina, sulfonska kiselina kao p-toluensulfonska kiselina ili etansulfonska kiselina, ili slično.
[0109] Ako je jedinjenje opisano u ovom tekstu kao aktivno sredstvo kiselina, željena so može se pripremiti bilo kojim pogodnim metodom poznatim u struci, uključujući tretiranje slobodne kiseline neorganskom ili organskom bazom, kao što je amin (primarni, sekundarni ili tercijarni), hidroksid alkalnog ili zemnoalkalnog metala ili slično. Ilustrativni primeri pogodnih soli uključuju organske soli izvedene iz amino-kiselina kao što su glicin i arginin, amonijak, primarni, sekundarni i tercijarni amini, i ciklični amini kao što su piperidin, morfolin i piperazin, i neorganske soli izvedene iz natrijuma, kalcijuma, kalijuma, magnezijuma, mangana, gvožđa, bakra, cinka, aluminijuma i litijuma.
[0110] Prema drugom aspektu pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja uključuje jedinjenje formula (I) ili (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, i farmaceutski prihvatljivi nosač, razblaživač i/ili ekscipijent.
[0111] Pogodno, farmaceutski prihvatljivi nosač, razblaživač i/ili ekscipijent mogu biti ili uključivati jedan ili više razblaživača, rastvarača, pH pufera, povezivača, potpornih
2
supstanci, emulgatora, dezintegranata, polimera, lubrikanata, ulja, masti, voskova, sredstava za oblaganje, sredstava za modifikovanje viskoznosti, glidansa i slično.
[0112] Soli jedinjenja pronalaska mogu biti posebno korisne zbog svoje povećane rastvorljivosti.
[0113] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija uključuje ciklodekstrin.
[0114] Ciklodekstrin može da se bira između alfa, beta ili gama ciklodekstrina.
[0115] U jednom primeru izvođenja, ciklodekstrin se bira između metil ciklodekstrina, hidroksipropil ciklodekstrina i sulfobutiletar ciklodekstrina.
[0116] Nađeno je da ciklodekstrini obezbeđuju značajne pogodnosti u formulisanju i dostavljanju jedinjenja pronalaska.
[0117] Ciklodekstrinske formulacije kao što su na primer, jedno ili više jedinjenja pronalaska sa hidroksipropil beta ciklodekstrinom ili metil beta ciklodekstrinom, mogu se koristiti za sekvestraciju holesterola/snižavanje holesterola ili preko NLRP3 inhibicije za nealkoholni steatohepatitis (non-alcoholic steatohepatitis, NASH), alkoholnu bolest jetre, aterosklerozu, kao i u Alzheimerovoj bolesti (Alzheimer’s disease AD).
[0118] Razblaživači mogu uključivati jedno ili više od sledećeg: mikrokristalna celuloza, laktoza, manitol, kalcijum fosfat, kalcijum sulfat, kaolin, suvi skrob, šećer u prahu, i slično. Povezivači mogu uključivati jedno ili više od sledećeg: povidon, skrob, stearinska kiselina, gume, hidroksipropilmetil celuloza i slično. Dezintegranti mogu uključivati jedno ili više od sledećeg: skrob, kroskarmeloza natrijum, krospovidon, natrijum skrob glikolat i slično. Rastvarači mogu uključivati jedno ili više od sledećeg: etanol, metanol, izopropanol, hloroform, aceton, metiletil keton, metilen hlorid, voda i slično. Lubrikanti mogu uključivati jedno ili više od sledećeg: magnezijum stearat, cink stearat, kalcijum stearat, stearinska kiselina, natrijum stearil fumarat, hidrogenisano biljno ulje, gliceril behenat i slično. Glidans može biti jedno ili više od sledećeg: koloidni silicijum dioksid, talk ili kukuruzni skrob i slično. Puferi mogu uključivati fosfatne pufere, boratne pufere i karbonatne pufere, mada se ne ograničavaju na njih. Potporne supstance mogu uključivati jedan ili više gelova uključujući želatin, skrob i sintetske polimerne gelove, mada se ne ograničavaju na njih. Sredstva za oblaganje mogu uključivati jedno ili više od sredstava za formiranje filma, rastvarača, plastifikatora i slično. Pogodna sredstva za formiranje filma mogu biti jedno ili više od sledećeg: hidroksipropil metil celuloza, metil hidroksietil celuloza, etil celuloza, hidroksipropil celuloza, povidon, natrijum karboksimetil celuloza, polietilen glikol, akrilati i slično. Pogodni rastvarači mogu biti jedan ili više od sledećeg: voda, etanol, metanol,
2
izopropanol, hloroform, aceton, metiletil keton, metilen hlorid i slično. Plastifikatori mogu biti jedan ili više od prolipen glikola, ricinusovog ulja, glicerina, polietilen glikola, polisorbata, i slično.
[0119] Pozivanje se vrši na Handbook of Excipients 6th Edition, Eds. Rowe, Sheskey & Quinn (Pharmaceutical Press), koja obezbeđuje neograničavajuće primere ekscipijenata koji mogu biti korisni u skladu sa pronalaskom.
[0120] Podrazumeva se da će izbor farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača i/ili ekscipijenata, bar delom zavisiti od načina primene formulacije. Samo kao primer, kompozicija može biti u formi tablete, kapsule, kapleta, praška, injektabilne tečnosti, supozitorije, formulacije sa sporim oslobađanjem, formulacije u vidu osmotske pumpe ili u bilo kojoj drugoj formi koja je efikasna i bezbedna za primenu.
[0121] Pogodno, farmaceutska kompozicija služi za lečenje ili prevenciju bolesti, poremećaja ili stanja kod sisara.
[0122] Četvrti aspekt pronalaska obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili (II), ili njegovu farmaceutski efikasnu so ili solvat, ili farmaceutsku kompoziciju iz drugog aspekta za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti, poremećaja ili stanja.
[0123] Peti aspekt pronalaska obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (I) ili (II), ili njegove farmaceutski efikasne soli ili solvata, u izradi leka za lečenje ili prevenciju bolesti, poremećaja ili stanja.
[0124] Kako se obično koriste u ovom tekstu, izrazi "primenjivati" ili "primena", i slično, opisuju uvođenje jedinjenja ili kompozicije u sisara, na primer posebnim putem ili prenosnikom. Putevi primene mogu uključivati površinski, parenteralni i enteralni koji uključuju oralni, bukalni, sublingvalni, nazalni, analni, gastrointestinalni, subkutani, intramuskularni i intradermalni put primene, mada bez ograničavanja na njih.
[0125] Izrazima "tretirati/lečiti", "tretman/lečenje" ili "tretiranje/lečenje" označava se primena jedinjenja ili kompozicije kod subjekta, kako bi se bar olakšali, smanjili ili prigušili postojeći znaci ili simptomi bolesti, poremećaja ili stanja koje je subjekt iskusio.
[0126] Pod "prevenirati/sprečiti", "prevenira/sprečava" ili "preventivno/da bi se sprečilo" podrazumeva se profilaktička primena formulacije kod subjekta koji nema znake ili simptome bolesti, poremećaja ili stanja, ali za kojeg se očekuje ili predviđa da će verovatno ispoljiti takve znake ili simptome u odsustvu prevencije. Preventivni tretman može bar smanjiti ili delimično ublažiti očekivane simptome ili znake.
2
[0127] Kako se koristi u ovom tekstu, "efikasna količina" odnosi se na primenu količine relevantnog jedinjenja ili kompozicije, koja je dovoljna za prevenciju pojave simptoma stanja koje se leči, ili zaustavljanje pogoršanja simptoma, ili za lečenje ili olakšavanje ili bar smanjenje jačine simptoma. Efikasna količina će varirati na način koji razume stručnjak u oblasti, u zavisnosti od pacijentove starosti, pola, težine, itd. Odgovarajuća doza ili dozni režim mogu se utvrditi rutinskim ispitivanjem.
[0128] Kako se koriste u ovom tekstu, izrazi "subjekt" ili "individua/osoba" ili "pacijent" mogu se odnositi na bilo kojeg subjekta, posebno subjekta koji je vertebrat, i još posebnije subjekta koji je sisar, kojeg je poželjno lečiti. Pogodni vertebrati uključuju, ali se ne ograničavaju na primate, ptice, domaće životinje (npr., ovce, krave, konje, magarce, svinje), laboratorijske ogledne životije (npr., zečevi, miševi, pacovi, zamorci, hrčci), kućne ljubimce (npr., mačke, psi) i divlje životinje u zatočeništvu (npr., lisice, jeleni, dingo psi). Poželjan subjekt je čovek kojem je potrebno lečenje od bolesti, poremećaja ili stanja , kako je opisano u ovom tekstu. Međutim, podrazumeva se da gorepomenuti izrazi ne impliciraju da je prisustvo simptoma obavezno.
[0129] U jednom posebnom primeru izvođenja, bolest, poremećaj ili stanje je ono koje odgovara na inhibiciju aktivacije NLRP3 inflamazoma.
[0130] Prema ovom primeru izvođenja, jedinjenje iz prvog aspekta, ili njegova farmaceutski efikasna so ili solvat je specifični inhibitor NLRP3.
[0131] U sledećem primeru izvođenja, bolest, poremećaj ili stanje odgovara na modulaciju jednog ili više od IL-1β, IL-17, IL-18, IL-1α, IL-37, IL-33, i Th17 ćelija.
[0132] U jednom primeru izvođenja, modulacija je inhibicija jednog ili više od IL-1β, IL-17, IL-18, IL-1α, IL-37, i IL-33. U jednom primeru izvođenja, modulacija Th17 ćelija je predstavljena inhibicijom proizvodnje i/ili sekrecije IL-17.
[0133] U opštim primerima izvođenja, bolest, poremećaj ili stanje je bolest, poremećaj ili stanje imunskog sistema, kardiovaskularnog sistema, endokrinog sistema, gastrintestinalnog trakta, bubrežnog sistema, respiratornog sistema, centralnog nervnog sistema, ili je kancer ili drugi malignitet i/ili je prouzrokovan ili udružen sa patogenom.
[0134] Treba razumeti da se ovi opšti primeri izvođenja, definisani u skladu sa širokom kategorijom bolesti, poremećaja ili stanja, uzajamno ne isključuju. U tom smislu, svaka posebna bolest, poremećaj ili stanje mogu se kategorisati prema više nego jednom od gore navedenih primera izvođenja. Neograničavajući primer je dijabetes tipa I koji je autoimunska bolest i bolest endokrinog sistema.
2
[0135] U jednom primeru izvođenja, bolest, poremećaj ili stanje je bolest, poremećaj ili stanje imunskog sistema. U posebnim primerima izvođenja, bolest, poremećaj ili stanje je inflamatorna bolest, poremećaj ili stanje ili autoimunska bolest, poremećaj ili stanje.
[0136] U jednom primeru izvođenja, bolest, poremećaj ili stanje je bolest, poremećaj ili stanje kože.
[0137] U jednom primeru izvođenja, bolest, poremećaj ili stanje je bolest, poremećaj ili stanje kardiovaskularnog sistema.
[0138] U jednom primeru izvođenja, bolest, poremećaj ili stanje je kancer, tumor ili drugi malignitet. Kako se koristi u ovom tekstu, kanceri, tumori i maligniteti, odnose se na bolesti, poremećaje ili stanja, ili na ćelije ili tkiva udružene sa bolestima, poremećajima ili stanjima, koji se karakterišu aberantnom ili abnormalnom proliferacijom, diferencijacijom i/ili migracijom, obično udruženim sa aberantnim ili abnormalnim molekularnim fenotipom koji uključuje jednu ili više genetičkih mutacija ili drugih genetičkih promena udruženih sa onkogenezom, ekspresijom tumorskih markera, gubitkom ekspresije ili aktivnošću ekspresije tumorskih supresora i/ili aberantnom ili abnormalnom ekspresijom površinskih ćelijskih markera. U opštim primerima izvođenja, kanceri, tumori i maligniteti mogu uključivati sarkome, limfome, leukemije, solidne tumore, blastome, gliome, karcinome, melanome i metastatske kancere, mada se ne ograničavaju na njih. Sveobuhvatna lista kancera, tumora i maligniteta može se naći na web-stranici Nacionlnih instituta za kancer http://www.cancer.gov/cancertopics/types/alphalist.
[0139] U jednom primeru izvođenja, bolest, poremećaj ili stanje je bolest, poremećaj ili stanje bubrežnog sistema.
[0140] U jednom primeru izvođenja, bolest, poremećaj ili stanje je bolest, poremećaj ili stanje gastrointestinalnog trakta.
[0141] U jednom primeru izvođenja, bolest, poremećaj ili stanje je bolest, poremećaj ili stanje respiratornog sistema.
[0142] U dodatnim primerima izvođenja, bolest, poremećaj ili stanje je bolest, poremećaj ili stanje endokrinog sistema.
[0143] U jednom primeru izvođenja, bolest, poremećaj ili stanje je bolest, poremećaj ili stanje centralnog nervnog sistema (CNS).
[0144] U jednom primeru izvođenja, bolest, poremećaj ili stanje izazvano je ili je udruženo sa patogenom. Patogen može biti virus, bakterija, protist, crv ili gljivica ili bilo koji drugi organizam sposoban da inficira sisara, mada bez ograničavanja na njih.
2
[0145] Neograničavajući primeri virusa uključuju virus influence, citomegalovirus, Epstein Barr-virus, virus humane imunodeficijencije (human immunodeficiency virus, HIV), alfavirus kao što je Chikungunya i Ross River virus, flaviviruse kao Dengue virus, Zika virus i papilomavirus, mada bez ograničavanja na njih.
[0146] Neograničavajući primeri patogenih bakterija uključuju Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori, Bacillus anthracis, Bordatella pertussis, Corynebacterium diptheriae, Clostridium tetani, Clostridium botulinum, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes, Hemophilus influenzae, Pasteurella multicida, Shigella dysenteriae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Rickettsia rickettsii, Legionella pneumophila, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Propionibacterium acnes, Treponema pallidum, Chlamydia trachomatis, Vibrio cholerae, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Borrelia burgdorferi i Yersinia pestis, mada bez ograničavanja na njih.
[0147] Neograničavajući primeri protista uključuju Plasmodium, Babesia, Giardia, Entamoeba, Leishmania i Trypanosomes, mada bez ograničavanja na njih.
[0148] Neograničavajući primeri crva uključuju helminte uključujući šistozome, valjkaste crve, pljosnate crve i metilje, mada bez ograničavanja na njih.
[0149] Neograničavajući primeri gljivica uključuju vrste Candida i Aspergillus, mada bez ograničavanja na njih.
[0150] Dodatne relevantne bolesti, poremećaji ili stanja mogu se birati iz grupe koju čine oni navedeni u članku koji se može naći na: http://onlinelibrary.wiley.com/store/10.1111/j.1365-2249.2011.04440.x/asset/j.1365-2249.2011.04440.x.pdf?v=1&t=i60c1phf&s= d26f50a2622926cc6b4bc855bd911 ae9dc9750cf.
[0151] U posebnim primerima izvođenja, bolest, poremećaj ili stanje bira se iz grupe koja se sastoji od konstitutivne inflamacije uključujući kriopirin-udružene periodične sindrome (CAPS): Muckle-Wells sindrom (MWS), porodični hladni autoinflamatorni sindrom (FCAS) i multisistemsku inflamatornu bolest koja se javlja u neonatalnom periodu (neonatal-onset multisystem inflammatory disease, NOMID); uključujući autoinflamatorne bolesti: porodična mediteranska groznica (familial Mediterranean fever, FMF), periodični sindrom udružen sa TNF receptorom (TNF receptor associated periodic syndrome, TRAPS), deficijencija mevalonat kinaze (mevalonate kinase deficiency, MKD), hiperimunoglobulinemija D i sindrom periodične groznice (hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome, HIDS), deficijencija antagonista receptora za interleukin 1 (deficiency of interleukin 1 receptor antagonist, DIRA), Majeed sindrome, piogeni artritis, pioderma gangrenozum i akne (pyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum and acne, PAPA), haploinsuficijencija A20 (haploinsufficiency of A20, HA20), pedijatrijski granulomatozni artritis (pediatric granulomatous arthritis, PGA), PLCG2-udružena deficijencija antitela i imunska disregulacija (PLCG2-associated antibody deficiency and immune dysregulation, PLAID), PLCG2-udružena autoinflamacija, deficijencija antitela i imunska disregulacija (PLCG2-associated autoinflammation, antibody deficiency and immune dysregulation, APLAID), sideroblastna anemija sa imunodeficijencijom B-ćelija, periodične groznice, i odloženi razvoj (sideroblastic anemia with B-cell immunodeficiency, periodic fevers, and developmental delay, SIFD); Sweetov sindrom, hronični nebakterijski osteomijelitis (chronic nonbacterial osteomyelitis, CNO), hronični rekurentni multifokalni osteomijelitis (chronic recurrent multifocal osteomyelitis, CRMO) i sindrom sinovitisa, akni, pustuloze, hiperostoze, osteitisa (synovitis, acne, pustulosis, hyperostosis, osteitis syndrome, SAPHO); autoimunskih bolesti uključujući multiplu sklerozu (multiple sclerosis, MS), dijabetes tipa-1, psorijazu, reumatoidni artritis, Behcetovu bolest, Sjogrenov sindrom i Schnitzlerov sindrom; respiratornih bolesti uključujući hroničnu opstruktivnu bolest pluća (chronic obstructive pulmonary disorder, COPD), astmu rezistentnu na steroide, azbestozu, silikozu i cističnu fibrozu; bolesti centralnog nervnog sistema uključujući Parkinsonovu bolest, Alzheimerovu bolest, bolest motornih neurona, Huntingtonovu bolest, cerebralnu malariju i povredu mozga usled pneumokoknog meningitisa; metaboličkih bolesti uključujući dijabetes tipa 2, aterosklerozu, gojaznost, giht, pseudogiht; bolesti oka uključujući bolesti očnog epitela, makularnu degeneraciju povezanu sa starenjem (age-related macular degeneration, AMD), infekciju kornee, uveitis i suvo oko; bolesti bubrega uključujući hroničnu bolest bubrega, oksalatnu nefropatiju i dijabetičku nefropatiju; bolesti jetre uključujući nealkoholni steatohepatitis i alkoholnu bolest jetre; inflamatornih reakcija kože uključujući kontaktnu hiperosetljivost i opekotine od sunca; inflamatornih reakcija zglobova uključujući osteoartritis, sistemski juvenilni idiopatski artritis, Stillovu bolest koja se pojavljuje kod odraslih, relapsirajući polihondritis; virusnih infekcija uključujući alfa virus (Chikungunya, Ross River) i flavivirus (Dengue i Zika Virus), grip, HIV; supurativnog hidradenitisa (hidradenitis suppurativa, HS) i drugih oboljenja kože koja dovode do stvaranja cisti; kancera uključujući metastaze kancera pluća, kancere pankreasa, kancere želuca, mijelodisplastični sindrom, leukemiju; polimiozitisa; moždanog udara; infarkta miokarda;
1
bolesti kalema protiv domaćina; hipertenzije; kolitisa; infekcije helmintima; bakterijske infekcije; aneurizme abdominalne aorte; zarastanja rana; depresije, psihološkog stresa; perikarditisa uključujući Dresslerov sindrom, ishemično-reperfuzione povrede i svake bolesti za koju je određeno da osoba nosi neutišanu mutaciju germinativne linije ili somatsku mutaciju u NLRP3.
[0152] U jednom neograničavajućem primeru od opisanih, bolest, poremećaj ili stanje koje se leči je NASH. Aktivacija NLRP3 inflamazoma je centralna u inflamatornom regrutovanju u NASH, i inhibicija NLRP3 može i prevenirati i izvršiti reverziju fibroze jetre. Jedinjenja predmetnog pronalaska, prekidajući funkciju NLRP3 inflamazoma u tkivu jetre, mogu izazvati histološko smanjenje inflamacije jetre, smanjeno regrutovanje makrofaga i neutrofila, i supresiju aktivacije NF-κB. Inhibicija NLRP3 može smanjiti hepatičnu ekspresiju pro-IL-1β i normalizovati nivoe IL-1β, IL-6 i MCP-1 u jetri i cirkulaciji, i time doprineti lečenju bolesti.
[0153] U jednom neograničavajućem primeru od opisanih, bolest, poremećaj ili stanje koje se leči je jaka astma rezistentna na steroide (severe steroid resistant asthma, SSR astma). Respiratorne infekcije indukuju NLRP3 inflamazom/kaspaza-1/IL-1β signalnu osu u plućima, što pokreće SSR astmu. NLRP3 inflamazom regrutuje i aktivira pro-kaspazu-1 da indukuje IL-1β odgovore. NLRP3 inflamazomima indukovani IL-1β odgovori su prema tome, važni za kontrolu infekcija, međutim, preterana aktivacija rezultuje aberantnom inflamacijom i udružena je sa patogenezom SSR astme i COPD. Primena jedinjenja iz prvog aspekta, koja ciljaju specifične procese bolesti, terapijski je privlačnija od nespecifičnog inhibiranja inflamatornih odgovora steroidima ili IL-1β. Ciljanje NLRP3 inflamazom/kaspaza-1/IL-1β signalne osovine jedinjenjima iz prvog aspekta može, dakle, biti korisno u lečenju SSR astme i drugih inflamatornih stanja rezistentnih na steroide.
[0154] U jednom dodatnom neograničavajućem primeru od opisanih, bolest, poremećaj ili stanje koje se leči je Parkinsonova bolest. Parkinsonova bolest je najčešći neurodegenerativni poremećaj kretanja i karakteriše se selektivnim gubitkom dopaminergičkih neurona, udruženim sa akumuliranjem pogrešno savijenog α-sinukleina (synuclein, Syn) u vidu Lewyjevih tela koja predstavljaju patološki marker bolesti. Hronična mikroglijska neuroinflamacija evidentna je rano u toku bolesti, i pretpostavlja se da ona pokreće patologiju.
[0155] Pretpostavljeno je da mikroglijski NLRP3 ima centralnu ulogu u progresiji Parkinsonove bolesti. NLRP3 inflamazom se aktivira fibrilarnim Syn preko mehanizma
2
zavisnog od Syk kinaze, a dešava se i u odsustvu Syn patologije u ranim stadijumima dopaminergičke degeneracije, i pokreće gubitak neurona. Jedinjenja iz prvog aspekta mogu blokirati aktivaciju NLRP3 inflamazoma fibrilarnim Syn ili mitohondrijalnom disfunkcijom i time obezbediti efikasnu neuroprotekciju nigrostrijatalnog dopaminergičkog sistema i pomoći u lečenju Parkinsonove bolesti.
[0156] U šestom aspektu pronalaska obezbeđuje se jedinjenje iz prvog aspekta, ili njegova farmaceutski efikasna so ili solvat, ili farmaceutska kompozicija iz drugog aspekta, za upotrebu u dijagnostikovanju bolesti, poremećaja ili stanja kod sisara, koje uključuje korak primene obeleženog jedinjenja formule (I) ili (II), ili njegove farmaceutski efikasne soli ili solvata, kod sisara ili na biološkom uzorku dobijenom od sisara, kako bi se olakšalo dijagnostikovanje bolesti, poremećaja ili stanja kod sisara.
[0157] Poznato je da aktivacija inflamazoma, posebno NLRP3 inflamazoma, pokreće inicijaciju, napredovanje i hronični razvoj velikog broja inflamatornih oboljenja. Sulfoniluree i srodna jedinjenja iz prvog aspekta moćni su i specifični direktni inhibitori NLRP3. Prema tome, hemijska proba specifična za NLRP3 prisutan u imunskim ćelijama tokom inflamacije, ima potencijalnu primenu u dijagnostikovanju inflamatornih i drugih srodnih bolesti. Probe za NRLP3 aktivaciju, koje uključuju jedinjenje iz prvog aspekta, mogle bi da deluju kao efikasan surogatski biomarker inflamatorne bolesti za ex vivo (krv) ili in vivo (MRI, PET itd.) dijagnostiku.
[0158] Za dijagnostikovanje inflamatornih i drugih srodnih bolesti, kao što su one navedene gore, jedinjenja iz prvog aspekta mogu se koristiti u dobijanju slike pomoću tehnologije bliske infracrvene fluorescencije i pri ex vivo karakterizaciji imunskih ćelija po stepenu inhibicije IL-1beta, sečenju pro-kaspaze 1 i nivou IL-18. Tačnije, relevantni su monociti periferne krvi (peripheral blood monocytes, PMBC), makrofagi, dendritske ćelije, CD4<+>T ćelije, Th17 ćelije, Th1 ćelije i Th2 ćelije. In vivo dijagnostika dobijanjem slike magnetnom rezonancom (magnetic resonance imaging, MRI). H2 (deuterijum)<13>C,<19>F,<15>N obeleženih varijanti [klase jedinjenja] datih pacijentu IV, IM, SC, PO, površinski, IT, itd.
[0159] In vivo dijagnostikovanje korišćenjem pozitronske emisione tomografije (PET) takođe je pogodno. PET je tehnika molekularnog dobijanja slike, za koju su potrebne specifične probe radioobeležene kratkoživećim pozitron-emitujućim radionuklidima. Tipični izotopi uključuju<11>C,<13>N,<15>O,<18>F,<64>Cu,<62>Cu,<124>I,<76>Br,<82>Rb i<68>Ga, pri čemu se klinički najviše koristi<18>F. Posebno, moguće je proizvesti na sličan način stabilnu<64>Cu ili<62>Cu so jednog ili više jedinjenja formule (I), jednostavnom jonskom razmenom sa natrijumovom solju (ili solju drugog jednovalentnog katjona) pomenutih jedinjenja. Ovo omogućava brzo pripremanje dijagnostičke probe za radioimidžing, PET i slično, gde je na osnovu intenziteta, lokacije i oslobađanja dijagnostičke probe tokom vremena moguće identifikovati stepen i/ili lokaciju imunskih ćelija sa aktiviranim NLRP3 kao surogatskim biomarkerom pacijentovog inflamatornog stanja, kao i mesto inflamacije u telu. One se takođe mogu biti koristiti za biološke uzorke uklonjene iz tela, tj. za dijagnostiku in vitro.
[0160] Kako se obično koristi u ovom tekstu, biološki uzorak može uključivati ćelije, tkiva, tečnosti, molekule ili druge biološke materijale dobijene ili koji se mogu dobiti od sisara. Neograničavajući primeri uključuju urin, krv i njene frakcije kao što su serum, plazma, limfociti i eritrociti, cerebrospinalnu tečnost, PAP razmaze, sekret iz oka i nosa, amnionsku tečnost, feces, semenu tečnost, biopsije tkiva i/ili organa i nukleinsku kiselinu (npr. DNK, RNK) ili uzorke proteina, mada bez ograničavanja na njih.
[0161] Odeljak o eksperimentima, koji sledi, detaljnije opisuje karakterizaciju određenih jedinjenja pronalaska i njihovu efikasnost. Cilj je da se ilustruju određeni specifični primeri izvođenja jedinjenja pronalaska i njihova efikasnost, a da se ni na koji način ne ograniči pronalazak.
EKSPERIMENTI
Opšti metodi sinteze
[0162]
Metod A:
[0163]
A1: U rastvor R2 aminskog intermedijara (1 ekv.) sa ili bez baze kao što je, ali ne isključivo, trietilamin (1.2 ekv.) u anhidrovanom aprotičkom rastvaraču kao što su, ali ne isključivo, tetrahidrofuran ili dihlorometan, doda se trifosgen (0.4 do 1.1 ekv.). Reakcija se meša na ambijentalnoj temperaturi ili, kada je neophodno, greje na refluksu do završetka, tipično od 2 do 18 h.
A2: U di-t-butildikarbonat (1.2-1.4 ekv.) u anhidrovanom acetonitrilu ili THF doda se DMAP (15-100 mol%), posle 5 minuta, doda se rastvor R2 aminskog intermedijara (1.0 ekv.) u acetonitrilu. Reakciona mešavina se meša 30-60 min na sobnoj temperaturi.
4
Metod B:
[0164]
B1: R2 karboksilnokiselinski intermedijar (1 ekv.) rastvori se u aprotičkom rastvaraču kao što je toluen sa ili bez 2 kapi DMF i doda se hlorišuće sredstvo kao što je tionil hlorid (2 ekv.). Reakciona mešavina se greje na refluksu do završetka reakcije, zatim koncentruje u vakuumu dajući odgovarajući R2 kiseli hloridni intermedijar.
Alternativni metodi za formiranje kiselog hlorida jednako su ovde korisni, na primer gornja procedura može da se sprovede bez toluena i DMF, uz korišćenje tionil hlorida i kao rastvarača i kao hlorišućeg sredstva.
R2 kiseli hloridni intermedijar rastvori se u acetonu i u kapima se doda u rastvor natrijum azida (1.5 ekv) u rastvoru voda:aceton (50:50) na 0 °C. Doda se ledena voda da bi precipitirao dobijeni R2 acilazidni intermedijar koji se rastvori u toluenu i suši (MgSO4), pre nego što se rastvor u kapima doda u anhidrovani toluen, na refluksu, uz održavanje konstantnog protoka inertnog gasa. Reakcija se greje do završetka, tipično 2 h, da se dobije R2 izocijanat.
B2: U R2 kiseli hlorid (formiran kako je navedeno u metodu B1) u suvom CH2Cl2doda se NaN3(2.0 ekv.) na 0 °C. Reakciona mešavina se meša na sobnoj temperaturi, 1 h i ekstrahuje u EtOAc. Organski sloj se ispere korišćenjem H2O (15 mL), suši (MgSO4) i pažljivo evaporiše dajući acil azid. Acil azid se rastvori u suvom toluenu i greje na 100 °C, 2 h. Rastvarač se ukloni dajući sirovi R2 izocijanat.
Metod C:
[0165]
C1: R1 sulfonamidni intermedijar (1 ekv.) rastvori se u anhidrovanom THF i tretira korišćenjem NaH (1 ekv.) pod sniženim pritiskom. Mešavina se greje na refluksu 2 h zatim ohladi na sobnu temperaturu i doda se R2 izocijanatni intermedijar u THF, u atmosferi azota. Reakciona mešavina se meša na refluksu do završetka reakcije.
C2: R1 sulfonamidni intermedijar (1 ekv.) rastvori se u anhidrovanom THF ili anhidrovanom metanolu i tretira korišćenjem NaH (1 ekv.) pod sniženim pritiskom. Kada prestane efervescencija, doda se R2 izocijanatni intermedijar i reakciona mešavina se meša na ambijentalnoj temperaturi preko noći.
C3: U R1 sulfonamidni intermedijar (1 ekv) u anhidrovanom THF (5 mL/mmol) doda se NaH (1 ekv) na 0 °C i meša 30 min do 2 h, ili do završetka reakcije na ambijentalnoj temperaturi u atmosferi azota. Ponovo se ohladi na 0 °C, doda se R2 izocijanat (1.0 ekv) u THF i meša na ambijentalnoj temperaturi do okončanja reakcije, tipično 2 do 16 h.
C4: U sirovi R2 izocijanat (1.0 ekv) u anhidrovanom THF ili DCM (5-11 mL/mmol) doda se R1 sulfonamid (1.0 ekv), što je praćeno dodavanjem baze kao što je trietilamin, DIPEA, ili DBU (1-2 ekv) i reakciona mešavina se meša na ambijentalnoj temperaturi preko noći.
C5: U R1 sulfonamidni intermedijar (1 ekv) u anhidrovanom MeOH (5 mL/mmol) doda se NaOMe (1 ekv) [alternativno: 1.0 mM rastvor sveže pripremljenog natrijum metoksida (1 ekv) se doda u 1.0 mM rastvor R1 sulfonamida (1 ekv) u anhidrovanom metanolu]. Rastvarač se zatim ukloni u vakuumu. So se suspenduje u anhidrovanom aprotičkom rastvaraču kao što je acetonitril ili THF, doda se R2 izocijanat (1.0 ekv) u anhidrovanom aprotičkom rastvaraču kao što je acetonitril ili THF i mešavina se meša na ambijentalnoj temperaturi preko noći. Rastvor se zatim greje na refluksu do okončanja reakcije, tipično 90 min.
C6: R1 sulfonamid (1.0 ekv.) rastvori se u anhidrovanom THF u atmosferi azota. Čvrsti natrijum metoksid (1.0 ekv mmol) doda se odjednom. Ova mešavina se meša na ambijentalnoj temperaturi 3 h. Rastvor R2 izocijanata (1.17 ekv) u THF dodaje se u kapima. Reakciona mešavina se meša na sobnoj temperaturi preko noći.
Metod D:
[0166] Rastvor amina (1.0 ekv) u acetonitrilu (7-12 mL/mmol) na 0 °C tretira se korišćenjem c.HCl (1.25-2.25 mL/mmol) u H2O (0.5-1.2 mL/mmol), zatim rastvorom NaNO2(1.2 ekv) u H2O (0.3-0.5 mL/mmol NaNO2). Dobijeni rastvor se meša na 0 °C 45 min. AcOH (0.5-1.2 mL/mmol), CuCl2.2H2O (0.5 ekv) i CuCl (0.05 ekv) redom se dodaju u gornju mešavinu i vrši se prečišćavanjem gasom SO220 min na 0 °C. Dobijena reakciona mešavina se meša na 0°C-10°C do završetka reakcije.
Metod E:
[0167]
E1: Rastvor sulfonil hlorida (1 ekv) u THF (10-20 mL/mmol) ohladi se na -78 °C i gasoviti amonijak se propušta kroz rastvor 15 min, mešanje se nastavlja još 30 min, zatim se ostavi da se zagreje do ambijentalne temperature i meša 2 h ili do završetka reakcije.
E2: Rastvor sulfonil hlorida (1 ekv) u acetonu (20 mL/mmol) tretira se rastvorom NH4HCO3(4 ekv) u vodi (1.5 mL/mmol NH4HCO3) na ambijentalnoj temperaturi i meša 4 h ili do završetka reakcije.
E3: Rastvor sulfonil hlorida (1 ekv) u acetonu (2.5 mL/mmol) tretira se korišćenjem NH3(3.5 mL/mmol, NH4OH u H2O, 28% NH3baza) na 0 °C i meša 2 h ili do završetka reakcije.
Sinteza R2 aminskih intermedijara:
8-bromo-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-amin
[0168]
[0169] N-bromosukcinimid (1.02 g, 5.78 mmol) se u delovima doda u rastvor 1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-amina (1 g, 5.78 mmol) u DCM (20 mL) na 0 °C. Rastvor se postepeno zagreva na ambijentalnu temperaturu i meša 12 h. Reakciona mešavina se razblaži zasić. vodenim rastvorom Na2S2O3(50 mL) i ekstrahuje korišćenjem DCM (2 x 25 mL). Kombinovani organski ekstrakti se isperu vodom (25 mL), zasićenim rastvorom soli (25 mL), suše (Na2SO4) i koncentruju u vakuumu. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje 5% EtOAc-heksana kao eluenta da se dobije 8-bromo-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-amin u vidu braon čvrste supstance (1.2 g, 83%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 3.45 (br.s., 2H), 2.92-2.88 (m, 4H), 2.81-2.77 (m, 4H), 2.16-2.09 (m, 4H); LC-MS 94% (210 nM); m/z 252.15 [M+H]<+>.
8-hloro-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-amin
[0170]
[0171] N-hlorosukcinimid (0.46 g, 3.46 mmol) se u porcijama doda u rastvor 1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-amina, 1 (0.6 g, 3.46 mmol) u CHCl3(10 mL) na 0 °C. Rastvor se postepeno zagreva na ambijentalnu temperaturu i meša 10 h. Reakciona mešavina se razblaži zasić. vodenim rastvorom Na2S2O3(50 mL) i ekstrahuje korišćenjem DCM (2 x 25 mL). Kombinovani organski ekstrakti se isperu vodom (25 mL), zasićenim rastvorom soli (25 mL), suše (Na2SO4) i koncentruju u vakuumu. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje 10% EtOAc-heksana kao eluenta dajući 8-hloro-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-amin u vidu braon čvrste supstance (0.45 g, 63%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.94 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.77 (t, J = 8.1 Hz, 4H), 2.18 (m, 4H); m/z 207.8 [M H]<+>.
8-metil-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-amin
[0172]
[0173] 8-bromo-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-amin (400 mg, 1.59 mmol) se rastvori u 1,4-dioksanu-vodi (8:2, 10 mL) i reakcioni flakon se prečišćava argonom 15 min. Redom se dodaju K2CO3(650 mg, 4.78 mmol), metil boronska kiselina (100 mg, 1.75 mmol) i Pd(PPh3)4(100 mg, 0.079 mmol), u atmosferi argona. Dobijena mešavina se hermetički zatvori i greje na 100 °C 2 h. Reakciona mešavina se ohladi, razblaži vodom i ekstrahuje korišćenjem EtOAc (2 x 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti se isperu vodom (25 mL), zasićenim rastvorom soli (25 mL), suše (Na2SO4) i koncentruju u vakuumu. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje 5% EtOAc-heksana kao eluenta dajući 8-metil-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-amin u vidu bezbojne tečnosti (0.220 g, 76%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.41 (br.s., 2H), 2.88-2.8 (m, J = 7.5 Hz, 4H), 2.75-2.67 (m, 4H), 2.18-2.09 (m, 7H); m/z 188.2 [M H]<+>.
3,5,6,7-tetrahidro-2H-indeno[5,6-b]furan-8-amin
[0174]
[0175] Rastvor 2,3-dihidrobenzofuran-5-karbaldehida (10 g, 67.6 mmol), malonske kiseline (10.5 g, 101.35 mmol) i piperidina (0.47 mL, 4.73 mmol, 0.07 ekv) greje se u piridinu (60 mL) na 100 °C 5 h. Reakciona mešavina se acidifikuje na ~pH 3 uz korišćenje 1N HCl i proizvod se ekstrahuje korišćenjem 10% IPA/hloroforma (2 x 250 mL). Kombinovani organski ekstrakti se isperu vodom (250 mL), zasićenim rastvorom soli (250 mL), suše (Na2SO4) i koncentruju u vakuumu. Sirovi proizvod se trituriše dietil etrom dajući (E)-3(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)akrilnu kiselinu u vidu žute čvrste supstance (10 g, 78%).<1>H NMR (300 MHz, Hloroform-d) δ = 7.73 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 8.7 Hz, 2H).
[0176] Rastvor (E)-3-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)akrilne kiseline (8.0 g, 42.1 mmol) u sirćetnoj kiselini (80 mL) i vodi (1.0 mL) tretira se 10% paladijumom na ugljeniku (1.0 g) u dva dela. Reakciona mešavina se meša u atmosferi gasovitog vodonika (balon) do završetka, tipično 4 h. Mešavina se razblaži korišćenjem etil acetata (100 mL) i filtrira kroz celit uz dobro ispiranje sa još etil acetata. Rastvarači se uklanjaju pod vakuumom i sirova rezidua se azeotropiše korišćenjem toluena (2 x 50 mL) da se dobije beličasta čvrsta supstanca koja se trituriše dietil etrom (50 mL) dajući 3-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)propansku kiselinu u vidu bele čvrste supstance (6.5 g, 80%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.04 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.4, 1H), 6.7 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.6 Hz, 2H).
[0177] Rastvor 3-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)propanske kiseline (6.0 g, 31 mmol) u tionil hloridu (8 mL) greje se na 80 °C 1 h. Po završetku reakcije tionil hlorid se ukloni u vakuumu i sirovi 3-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)propanoil hlorid rastvori u anhidrovanom 1,2-dihloroetanu (30 mL). U posebnom flakonu, aluminijum trihlorid (2 g, 15 mmol) se doda anhidrovanom 1,2-dihloroetanu (40 mL) na 0 °C posle čega sledi dodavanje rastvora kiselog hlorida (10 mL) u kapima tokom 5 min i dobijeni rastvor se meša 30 min na 0 °C. Doda se još jedan deo aluminijum trihlorida (3 g, 22.5 mmol), zatim se u kapima doda preostali rastvor kiselog hlorida (20 mL) na 0 °C. Reakciona mešavina se meša na sobnoj temperaturi 1 h ili do završetka, razblaži vodom i ekstrahuje korišćenjem EtOAc (2 x 50 mL). Kombinovani organski ekstrakti se isperu korišćenjem 1N HCl (50 mL), 1N NaOH (50 mL), vodom (25 mL), zasićenim rastvorom soli (25 mL), suše (Na2SO4) i koncentruju u vakuumu. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje 10% EtOAc-heksana kao eluenta da se dobije 2,3,5,6-tetrahidro-7H-indeno[5,6-b]furan-7-on u vidu bele čvrste supstance (3.8 g, 70%).<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 7.36 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.61 (t, J = 8.6 Hz, 3H), 3.26 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 5.5 Hz, 3H), 2.68 (t, J = 5.5 Hz, 2H).
[0178] 2,3,5,6-tetrahidro-7H-indeno[5,6-b]furan-7-on (1.5 g, 8.61 mmol) se rastvori u c.H2SO4(6.0 mL) na 0 °C što je praćeno dodavanjem kapi f.HNO3:c.H2SO4, 1:1 (1.2 mL) mešanje se nastavlja na 0 °C 1 h. Reakciona mešavina se doda u ledenohladnu vodu (60 mL) i meša 10 min, dobijeni svetlobraon talog se ukloni filtracijom, ispere ledenohladnom vodom (20 mL) i suši u vakuumu dajući 8-nitro-2,3,5,6-tetrahidro-7H-indeno[5,6-b]furan-7-on (1.2 g, 64%).<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 7.54 (s, 1H), 4.80 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 5.6 Hz, 2H).
[0179] Rastvor 8-nitro-2,3,5,6-tetrahidro-7H-indeno[5,6-b]furan-7-ona (1.0 g, 4.57 mmol) u metanolu (20 mL) na 0 °C tretira se metan sulfonskom kiselinom (0.2 mL) što je praćeno 20% paladijum hidroksidom (0.5 g). Reakciona mešavina se meša u atmosferi gasovitog vodonika na 60 psi do završetka reakcije. Reakciona mešavina se filtrira kroz celit uz ispiranje metanolom (50 mL) i koncentruje u vakuumu. Rezidua se razblaži etil acetatom (50 mL) i ispere korišćenjem zasićenog vodenog rastvora NaHCO3 (50 mL), vode (20 mL), zasićenog rastvora soli (20 mL), suši (Na2SO4) i koncentruje u vakuumu. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje10% EtOAc-heksana kao eluenta da se dobije 3,5,6,7-tetrahidro-2H-indeno[5,6-b]furan-8-amin u vidu bele čvrste supstance (0.5 g, 63%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 6.54 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.61 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 5.5 Hz, 2H).
4-bromo-3,5,6,7-tetrahidro-2H-indeno[5,6-b]furan-8-amin
[0180]
[0181] 3,5,6,7-tetrahidro-2H-indeno[5,6-b]furan-8-amin (0.5 g, 2.86 mmol) i trietilamin (0.51 mL, 3.71 mmol) u dihlorometanu (6.0 mL) na 0 °C tretiraju se kapima rastvora pivolil hlorida (0.41 g, 3.43 mmol) u DCM (4.0 mL). Reakcija se meša na ambijentalnoj temperaturi 6 h. Reakciona mešavina se doda u zas. vod. rastvor NaHCO3(30 mL), i ekstrahuje uz korišćenje DCM (2 x 25 mL). Kombinovani organski ekstrakti se isperu vodom (25 mL), zasićenim rastvorom soli (25 mL), suše (Na2SO4) i koncentruju u vakuumu da se dobije N-(3,5,6,7-tetrahidro-2H-indeno[5,6-b]furan-8-il)pivalamid u vidu bele čvrste supstance (0.55 g, 74%).<1>H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ = 6.91 (s, 1H), 4.56 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.04 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.32 (s, 9H).
4
[0182] N-(3,5,6,7-tetrahidro-2H-indeno[5,6-b]furan-8-il)pivalamid (0.55 g, 2.12 mmol) u sirćetnoj kiselini (10 mL) tretira se kapima rastvora broma (0.4 g, 2.55 mmol) u sirćetnoj kiselini (2.0 mL) i reakcija se meša na ambijentalnoj temperaturi 3 h. U reakcionu mešavinu se doda ledenohladna voda i meša se 10 min. Dobijeni precipitat se ukloni filtracijom, ispere vodom (20 mL) i suši u vakuumu dajući N-(4-bromo-3,5,6,7-tetrahidro-2H-indeno[5,6-b]furan-8-il)pivalamid u vidu bledobraon čvrste supstance (0.65 g, 91%).<1>H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ = 6.94 (s, 1H), 4.61 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.92 -2.80 (m, 4H), 2.06 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.31 (s, 9H).
[0183] N-(4-bromo-3,5,6,7-tetrahidro-2H-indeno[5,6-b]furan-8-il)pivalamid (0.6 g, 1.78 mmol) u EtOH (10 mL) i cHCl (15 mL) greju se na 90 °C 36 h. Rastvor se koncentruje u vakuumu, zatim bazifikuje korišćenjem vodenog rastvora NH4OH. Vodena faza se ekstrahuje etil acetatom (2 x 20 mL) i kombinovani organski ekstrakti se suše (Na2SO4) i koncentruju u vakuumu dajući 4-bromo-3,5,6,7-tetrahidro-2H-indeno[5,6-b]furan-8-amin u vidu braon čvrste supstance (0.3 g, 67%).<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ = 4.61 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.17 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.12 (p, J = 7.4 Hz, 2H).
3,5,6,7-tetrahidro-2H-indeno[5,6-b]furan-4-amin
[0184]
[0185] 3,5,6,7-tetrahidro-2H-indeno[5,6-b]furan-8-amin (0.5 g, 1.98 mmol) u etanolu (10 mL) u sirćetnoj kiselini (1.5 mL) tretira se rastvorom natrijum nitrata (1.3 g, 19.8 mmol) u vodi (3.0 mL) i reakcija se meša na ambijentalnoj temperaturi 4 h. Etanol se ukloni u vakuumu zatim se rezidua razblaži vodom (30 mL), ekstrahuje korišćenjem 10% IPA/hloroforma (2 x 25 mL), suši (Na2SO4) i koncentruje u vakuumu.. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela korišćenjem 5% EtOAc-heksana kao eluenta dajući 4-bromo-3,5,6,7-tetrahidro-2H-indeno[5,6-b]furan u vidu žute čvrste supstance (0.28 g, 60%).
[0186] 4-bromo-3,5,6,7-tetrahidro-2H-indeno[5,6-b]furan (0.28 g, 1.18 mmol) u DMSO (10 mL) tretira se bakar jodidom (0.22 g, 1.18 mmol), L-prolinom (0.21 g, 1.88 mmol) i natrijum azidom (0.19 g, 2.94 mmol). Reakciona mešavina se greje u hermetički zatvorenoj epruveti na 135 °C 36 h. Reakciona mešavina se ohladi, razblaži vodom i ekstrahuje korišćenjem EtOAc (2 x 25 mL). Kombinovani organski ekstrakti se isperu vodom (25 mL), zasićenim rastvorom soli (25 mL), suše (Na2SO4) i koncentruju u vakuumu. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje 10% EtOAc-heksana kao eluenta da se dobije 3,5,6,7-tetrahidro-2H-indeno[5,6-b]furan-4-amin u vidu sive čvrste supstance (0.17 g, 85%).<1>H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ = 6.21 (s, 1H), 4.59 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.51 (s, 1H), 2.98 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.10 (p, J = 7.5 Hz, 2H).
benzo[1,2-b:4,5-b']difuran-4-amin
[0187]
[0188] 2,3,6,7-tetrahidrobenzo[1,2-b:4,5-b']difuran-4-karboksilna kiselina (0.8 g, 3.88 mmol), 2,3-dihloro-5,6-dicijanobenzohinon (2.64 g, 11.65 mmol) u anhidrovanom dioksanu (20 mL) greju se u hermetički zatvorenoj epruveti na 120 °C 18 h. Reakciona mešavina se ohladi na sobnoj temperaturi i doda se zasić. vod. rastvor Na2S2O3(30 mL) pre ekstrahovanja etil acetatom (2 x 25 mL). Kombinovani organski ekstrakti se suše (Na2SO4) i koncentruju u vakuumu dajući sirovu benzo[1,2-b:4,5-b']difuran-4-karboksilnu kiselinu (1.5 g). Sirova kiselina (1.5 g), trietilamin (2.05 mL) i difenilfosforil azid (4.08 g, 14.85 mmol) u tercijarnom butanolu (20 mL) greju se u hermetički zatvorenoj epruveti na 90 °C 12 h. Rastvor se ohladi do sobne temperature, razblaži vodom (50 mL) i ekstrahuje korišćenjem EtOAc (2 x 50 mL). Kombinovani organski ekstrakti isperu se vodom (25 mL), zasićenim rastvorom soli (25 mL), suše (Na2SO4) i koncentruju u vakuumu. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz korišćenje 10% EtOAc-heksana kao eluenta dajući tert-butil benzo[1,2-b:4,5-b']difuran-4-ilkarbamat (0.75 g) sa malo nečistoća od fosfinskog reagensa, proizvod se rastvori u DCM (10 mL) i TFA (3.0 mL) se dodaje u kapima tokom 5 min na 0°C. Reakcija se meša na ambijentalnoj temperaturi 2 h, zatim se pažljivo doda u zasić. vod. rastv. NaHCO3(50 mL). Vodena faza se ekstrahuje korišćenjem DCM (2 x 30 mL) i kombinovani organski ekstrakti se isperu vodom (25 mL), zasićenim rastvorom soli (25 mL), suše (Na2SO4) i koncentruju u vakuumu. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela uz 10% EtOAc-heksana kao eluenta da se dobije benzo[1,2-b:4,5-b']difuran-4-amin u vidu beličaste čvrste supstance (0.2 g, 30% iz tri koraka).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.6 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.78 (m, 2H), 4.17 (br.s., 1H).
4-hloro-2,6-diizopropilanilin
[0189]
[0190] 2,6-diizopropilanilin (5.0 g, 28.2 mmol) u DMF (100 mL) tretira se N-hlorosukcinimidom (3.97 g, 29.7 mmol) i reakciona mešavina se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvor se sipa preko vode (500 mL) i ekstrahuje dietil etrom (2 x 150 mL). Kombinovani organski ekstrakti se isperu vodom (2 x 200 mL), zasićenim rastvorom soli (200 mL), suše (MgSO4) i koncentruju u vakuumu. Proizvod se prečisti destilacijom kratkim putem da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu crvenog ulja (3.0 g, 50%).<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ = 6.84 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.01 (hept, J = 6.8 Hz, 2H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 12H).<13>C NMR (151 MHz, DMSO-d6): δ = 141.1, 133.8, 122.5, 120.5, 27.2, 22.8.
4-hloro-2,6-diciklopropilanilin
[0191]
[0192] U 50 mL-skoj reakcionoj epruveti koja se hermetički zatvara, rastvor 2,6-dibromo-4-hloroanilina (0.25 g, 0.88 mmol) i ciklopropil boronske kiseline (0.22 g, 2.62 mmol) zajedno sa K3PO4(0.74 g, 3.50 mmol) se rastvori u toluenu:vodi (10 mL:1 mL). Dobijeni rastvor se oslobodi gasa propuštanjem gasovitog azota 5 minuta. Dodaju se Pd(OAc)2(20 mg, 0.087 mmol) i tricikloheksilfosfin (25 mg, 0.087 mmol) i rastvor se prečišćava gasovitim azotom još 5 minuta. Dobijena mešavina se meša na 100 °C 12 h. Posle završetka reakcije mešavina se razblaži vodom (25 mL), ekstrahuje korišćenjem EtOAc (2 x 25 mL) i kombinovani organski ekstrakt se ispere vodom, zasićenim rastvorom soli, suši (Na2SO4) i koncentruje u vakuumu. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela (veličina čestica 60-120 mesh) uz korišćenje 5% EtOAc-heksana kao eluenta da se dobije 4-hloro-2,6-diciklopropilanilin (150 mg, 83%) u vidu braon tečnosti.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ
4
= 6.69 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 1.74-1.64 (m, 2H), 0.90-0.84 (m, 4H), 0.52 -0.47 (m, 4H). LCMS (m/z): 208.30 [M+H]<+>.
4-hloro-2,6-dietilanilin
[0193]
[0194] Rastvor 2,6-dibromo-4-hloroanilina (0.5 g, 1.75 mmol) i etil boronske kiseline (0.4 g, 5.25 mmol) u toluenu (15 mL) i vodi (4 mL) tretira se korišćenjem K3PO4(1.5 g, 7.0 mmol) na RT u atmosferi azota. Argon se koristi za prečišćavanje rastvora 5 minuta, pre tretiranja korišćenjem Pd(OAc)2(40 mg, 0.175 mmol) i tricikloheksil fosfina (50 mg, 0.175 mmol). Reakciona mešavina se ponovo prečisti argonom 5 minuta. Dobijena mešavina se meša na 100 °C 12 h. Posle završetka, reakciona mešavina se razblaži vodom, ekstrahuje korišćenjem EtOAc (2 x 25 mL) i kombinovani organski ekstrakt se ispere vodom, zasićenim rastvorom soli, suši (Na2SO4) i koncentruje u vakuumu. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela (vel. čest.60-120 mesh) uz korišćenje 8% EtOAcheksana kao eluenta da se dobije 4-hloro-2,6-diciklopropilanilin (100 mg, 31 %) u vidu žute tečnosti.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.94 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.53 (q, J = 7.5 Hz, 4H), 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 6H). LCMS (m/z): 184.00 [M+H]<+>.
Sinteza R2 kiselih intermedijara:
2,3,6,7-tetrahidrobenzo[1,2-b:4,5-b']difuran-4-karboksilna kiselina
[0195]
[0196] Sinteza 2,3,6,7-tetrahidrobenzo[1,2-b:4,5-b']difuran-4-karboksilne kiseline izvodi se iz hidrohinona korišćenjem procedura detaljno opisanih u Monte et.al. J.Med.Chem. 1996, 39, 2953-2961 da se dobije 2,3,6,7-tetrahidrobenzo[1,2-b:4,5-b']difuran-4-karbaldehid u vidu svetložute čvrste supstance;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 10.27 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.67 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.59 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.59 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 8.8 Hz, 2H).
[0197] Aldehid (0.68 g, 3.58 mmol) se oksidiše korišćenjem srebro (I) oksida (1.5 ekv.) u 5% vodenom rastvoru natrijum hidroksida na rt, 20 dana. Sirova reakciona mešavina se filtrira kroz celit, ekstrahuje korišćenjem dietil etra (2 x 50 mL) da se ukloni neodreagovali aldehid, zatim se vodena faza acidifikuje do pH 1 korišćenjem 3.0 M vodenog rastvora HCl u kapima na 0 °C. Proizvod se ekstrahuje korišćenjem dihlorometana (2 x 50 mL) i kombinovani organski ekstrakti se isperu zasićenim rastvorom soli (50 mL), suše (MgSO4) i koncentruju u vakuumu da se dobije 2,3,6,7-tetrahidrobenzo[1,2-b:4,5-b']difuran-4-karboksilna kiselina u vidu bele čvrste supstance (0.44 g; 60%).
[0198] Alternativno, aldehid (0.5 g, 2.77 mmol) u acetonu (5.0 mL) se tretira sulfamskom kiselinom (0.4 g, 4.17 mmol) u dva dela na 0 °C. Posle 2 min u kapima se doda rastvor natrijum hlorita (0.32 g, 3.6 mmol) u vodi (1.0 mL) i mešanje se nastavi na 0 °C 4 h. Reakciona mešavina se razblaži vodom (20 mL) i ekstrahuje korišćenjem 10% IPA/hloroforma (2 x 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti se isperu vodom (25 mL), zasićenim rastvorom soli (25 mL), suše (Na2SO4) i koncentruju u vakuumu. Sirova čvrsta supstanca se trituriše dietil etrom dajući 2,3,6,7-tetrahidrobenzo[1,2-b:4,5-b']difuran-4-karboksilnu kiselinu (0.4 g; 70%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.86 (s, 1H), 4.52 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.47 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 8.8 Hz, 2H).<13>C (100 MHz, DMSO-d6): δ = 166.4, 154.2, 153.9, 128.9, 127.2, 111.4, 110.43, 71.9, 71.6, 31.5, 29.5.
Sintetisana jedinjenja
N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)tetrahidro-2H-piran-4-sulfonamid
[0199]
[0200] 4-izocojanato-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen (pripremljen korišćenjem opšteg metoda A2) i tetrahidro-2H-piran-4-sulfonamid koriste se u opštem metodu C2 da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste supstance (12 mg, 57%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.00 (s, 1H), 4.09 (dd, J1= 4 Hz, J2= 12 Hz, 2H), 3.82-3.76 (m, 1H), 3.49-3.43, (m, 2H), 2.89 (t, J = 8 Hz, 4H), 2.81 (t, J = 8 Hz, 4H), 2.12-2.05 (m, 6H), 1.98-1.87
4
(m, 2H);<13>C NMR (100 MHz, CD3OD): δ = 154.0, 143.1, 137.7, 126.5, 110.4, 66.0, 57.0, 32.5, 28.5, 25.9, 25.1; LCMS čistoća: >95%; LCMS (m/z): 365 [M H]<+>; HRMS izračunato za C18H24N2O4S, 365.1530, nađeno 365.1541.
N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)tetrahidrofuran-3-sulfonamid [0201]
[0202] 4-izocijanato-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen (pripremljen korišćenjem opšteg metoda A2) i tetrahidrofuran-3-sulfonamid koriste se u opštem metodu C2 dajući jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste supstance (12 mg, 60%);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.04 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.33-4.27 (m, 1H), 4.04-4.00 (m, 1H),3.91-3.89 (m, 1H), 3.85-3.79 (m, 1H), 3.72-3.66 (m, 1H), 2.80 (t, J = 16.0 Hz, 4H), 2.70 (t, J = 16.0 Hz, 4H), 2.24-2.17 (m, 2H), 1.99 -1.95 (m, 4H).<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ = 142.4, 139.6, 136.6, 124.7, 108.2, 68.7, 61.7, 32.5, 30.3, 28.8, 28.1, 24.9; LCMS čistoća: >95%; LCMS (m/z): 351 [M H]+; HRMS izračunato za C17H22N2O4S 351.1373, nađeno 351.1389.
Biološki metodi testiranja
Testovi inhibicije NLRP3
[0203] Testovi koji slede mogu se koristiti za određivanje inhibitorne aktivnosti testnih jedinjenja prema NLRP3 inflamazomu, uz korišćenje uobičajenih stimulusa kao što su adenozin trifosfat, nigericin, LeuLeu-OMe ili kristali mononatrijum urata (monosodium urate crystals, MSU).
Ćelijska kultura
[0204] Da bi se stvorili HMDM, monociti čoveka se izoluju iz sloja istaloženih leukocita i krvnih pločica ("buffy coat") krvi, uz korišćenje Ficoll-Plaque Plus (GE Healthcare) i centrifugiranja na gustinskom gradijentu. Odabir CD14<+>ćelija izvodi se korišćenjem MACS magnetnih perlica (Miltenyl Biotec). Izolovani CD14<+>monociti se diferenciraju u kulturi 7 dana sa 10 ng/ml humanog CSF-1 (Miltenyl Biotec) u Dulbeccovom medijumu modifikovanom prema Iscoveu (Iscove's modified Dulbecco's medium, IMDM), koji sadrži L-glutamin, dopunjenom 10% FBS i 1% penicilinom/streptomicinom (Life Technologies), kako su opisali Croker et al 2013 Immunol Cell Biol 91:625.
[0205] Makrofagi poreklom iz kostne srži miša (mouse bone marrow-derived macrophages, BMDM) izvedeni su iz progenitora iz kostne srži izolovanih iz femura i tibija C57BL/6
4
miševa. Kosti se isperu medijumom i ćelije kostne srži se kultivišu 7 dana u RPMI 1640 medijumu dopunjenom 10% toplotom inaktiviranim FCS, 2 mM GlutaMAX (Life Technologies), 50 U/ml penicilina-streptomicina (Life Technologies) i 150 ng/ml rekombinantnog humanog M-CSF (ne sadrži endotoksin, eksprimiran i prečišćen u The University of Queensland Protein Expression Facility).
Testovi aktivacije NLRP3 inflamazoma
[0206] HMDM se zaseju u količini od 1 x 10<5>/ml. Sledećeg dana se medijum od prethodne noći zameni i ćelije se stimulišu korišćenjem Escherichia coli serotip 0111:B4 (Sigma Aldrich), 3 h. Medijum se ukloni i zameni medijumom koji ne sadrži serum (serum free medium, SFM), koji sadrži testno jedinjenje, 30 min pre stimulacije NLRP3. Ćelije se zatim stimulišu korišćenjem: hidrata adenozin 5'-trifosfat dinatrijumove soli (5 mM, 1 h), nigericina (10 µM, 1 h), LeuLeu-OMe (1 mM, 2 h) ili MSU (200 µg/ml, 15 h). ATP može da se nabavi od Sigma Aldrich, nigericin i MSU od Invivogen i LeuLeu-OMe od Chem-Impex International.
[0207] BMDM se zaseju u količini od 1 x 10<5>/ml. Sledećeg dana se medijum od prethodne noći zameni i ćelije se stimulišu Ultrapure lipopolisaharidom iz Escherichia coli K12 soj (InvivoGen), 3 h. Medijum se ukloni i zameni medijumom koji ne sadrži serum (serum free medium, SFM), koji sadrži testno jedinjenje, 30 min pre stimulacije NLRP3. Ćelije se zatim stimulišu korišćenjem: hidrata adenozin 5'-trifosfat dinatrijumove soli (1.25-5 mM, 1 h), nigericina (5 µM, 1 h), LeuLeu-OMe (1 mM, 2 h) ili MSU (200 μg/ml, 15 h). ATP može da se nabavi od Sigma Aldrich, nigericin i MSU od Invivogen i LeuLeu-OMe od Chem-Impex International.
Merenje IL-1β, IL-18, TNFα i ćelijske smrti
[0208] Za ELISA i testove ćelijske smrti, ćelije se zaseju na ploče sa 96 bunarčića. Supernatanti se uklone i analiziraju korišćenjem ELISA kitova prema uputstvima proizvođača (DuoSet® R&D Systems, ReadySetGo!® eBioscience, BD OptEIA™, ili Perkin Elmer AlphaLISA®). Ćelijska smrt se procenjuje merenjem oslobađanja LDH u odnosu na kontrolu 100% ćelijske lize korišćenjem CytoTox96® neradioaktivnog testa citotoksičnosti (Promega).
Nivoi jedinjenja u krvnoj plazmi i mozgu - studije na miševima
[0209] Opšti eksperiment: karbutamid se nabavlja od Sigma Aldrich (Kataloški broj.
381578). Acetonitril je Chromasolv<®>HPLC nivoa čistoće (Sigma Aldrich, Sydney, Australia), mravlja kiselina je AR nivoa čistoće 99%-100% Normapur (VWR International
4
Pty Ltd, Brisbane, Australia), DMSO je ReagentPlus<®>nivoa čistoće (D5879, Sigma Aldrich, Sydney, Australia) i H2O Milli-Q je filtriran. Proizvođač HPLC fiola i polipropilenskih inserata je Agilent Technologies (Melbourne, Australia), a 1.5 mL-ske ependorfske epruvete Protein LoBind Tubes proizveli su VWR International Pty Ltd (Brisbane, Australia).
[0210] Pripremanje precipitacionog rastvora: 100 mL ACN i 5 µL 10 mM karbutamida u DMSO (ACN sa 135 ng/mL karbutamida MS unutrašnji standard).
[0211] Pripremanje standardne krive za plazmu: 1 mg/mL testnog jedinjenja u 10 mM NH4HCO3se pripremi i razblaži 10-struko da se dobije stok rastvor u koncentraciji od 100 000 ng/mL. Serijska 10-struka razblaživanja stok rastvora od 100000 ng/mL pomoću 10 mM NH4HCO3dala su koncentracije od 10000, 1000, 100 i 10 ng/mL. Stok rastvor od 100 000 ng/mL razblaži se 3:7 pomoću 10 mM NH4HCO3da se dobije koncentracija od 30000 ng/mL i serijska 10-struka razblaživanja dala su koncentracije od 3000, 300, 30 i 3 ng/mL.
[0212] 20 µL rastvora koji sadrži testno jedinjenja i 160 µL precipitacionog rastvora dodaju se u 20 µL mišje plazme u Eppendorf epruveti sa niskim nivoom vezivanja. Uzorci se vorteksuju, ostave da stoje na 4 °C 10 min i centrifugiraju na 14 000 × g 8 min. 150 µL supernatanta se prenese na HPLC umetak za fiolu. Uzorci se skladište na 4 °C do analize.
[0213] Pripremanje standardne krive za homogenate mozga: Rastvori uzoraka, pripremljeni za standardnu krivu za plazmu, koriste se za standardnu krivu za homogenat mozga.
[0214] Homogenat mozga miša iz kontrolne grupe tretirane slanim rastvorom, otopi se i vorteksuje 3 min ili do homogenizacije, sonifikuje 1 min. Kada se pena slegne, 50 µL homogenata mišjeg mozga prenese se u Eppendorf epruvetu, posle čega se dodaje 50 µL testnog jedinjenja u 10 mM NH4HCO3, 150 µL H2O i 500 µL ledenohladnog precipitacionog rastvora, uz vorteksovanje posle svakog dodavanja. Standardi se ostave da stoje na 4 °C 10 min i zatim se centrifugiraju na 14000 × g 8 min. 200 µL supernatanta se prenese na HPLC umetak za fiolu, pri čemu se obezbeđuje da se ne pojave mehurići vazduha i uzorci se drže na 4 °C do analize.
Doziranje miševa i transkardijalna perfuzija
[0215]
Doziranje: Oralna gavaža, 20 mg/kg
Vremenska tačka: 2 sata
[0216] Pripremiti stok jedinjenja za doziranje pri koncentraciji od 4 mg/ml u sterilnom PBS. Miševi se mere i doziraju oralnom gavažom, u koncentraciji od 20 mg/kg za svako jedinjenje.
4
Posle 2 sata miševi se anesteziraju korišćenjem kombinacije zoletila (50 mg/kg) i ksilazina (10 mg/kg) i krv se kardijačnom punkcijom sakuplja u epruvete koje sadrže 20 µL 100 mM EDTA. Krv se centrifugira na 2000 x g 15 minuta na 4 °C da se dobije plazma.
[0217] Pripremanje uzoraka plazme za analizu: 20 µL NH4HCO3i 160 µL precipitacionog rastvora dodaju se u 20 µL mišje plazme u Eppendorf epruveti sa niskim nivoom vezivanja. Uzorci se vorteksuju, ostave se da stoje na 4 °C 10 min i centrifugiraju na 14000 × g 8 min. 150 µL supernatanta se prenese na HPLC umetak za fiolu, pri čemu se obezbeđuje da se ne pojave mehurići vazduha. Uzorci se skladište na 4 °C do analize.
[0218] Pripremanje homogenata mozga: Mozgovi miševa se perfunduju pomoću PBS 5 minuta, zatim se disekuju i mere. Homogenat mozga se pripremi homogenizovanjem celog mozga (0.5 g) sa 4 zapremine (2 ml) dejonizovane vode i skladišti na -20 °C do analize. Homogenat se otopi, vorteksuje 3 min ili do homogenizacije, i sonifikuje 1 min. Kada se pena slegne, 50 µL homogenata mišjeg mozga prenese se u Eppendorf epruvetu, posle čega se dodaje 50 µL testnog jedinjenja u 10 mM NH4HCO3,150 µL H2O i 500 µL ledenohladnog precipitacionog rastvora uz vorteksovanje posle svakog dodavanja.200 µL supernatanta se prenese na HPLC umetak za fiolu pri čemu se obezbeđuje da se ne pojave mehurići vazduha i uzorci se drže na 4 °C do analize.
[0219] Pripremanje uzoraka mozga za analizu: 50 µL mišjeg mozga prenese se u Eppendorf epruvetu, posle čega se dodaje 50 µL 10 mM NH4HCO3, 150 µL H2O i 500 µL ledenohladnog precipitacionog rastvora uz vorteksovanje posle svakog dodavanja. Rastvori se ostave da stoje na 4 °C 10 min i onda centrifugiraju na 14 000 × g 8 min. 200 µL supernatanta se prenese na HPLC umetak za fiolu pri čemu se obezbeđuje da se ne pojave mehurići vazduha i uzorci se drže na 4 °C do analize.
[0220] LC-MS/MS: Uzorci se analiziraju na AB Sciex 4000QTrap MS sa 2 Shimadzu Nexera LC-30AD jedinice za dostavu rastvarača, Shimadzu Nexera SIL-30AC autosmplerom, Shimadzu Prominence DGU-20A5degasifikatorom, Shimadzu Prominence CBM-20A kontrolom sistema i Shimadzu Prominence CTO-20A termostatom za kolonu. Termostat za kolonu se podesi na 40 °C, dok se autosempler podesi na 15 °C. Vrše se injektiranja od po 2 µL i MS analize se izvode u modalitetu Selected Reaction Monitoring (SRM) uz korišćenje Turbo Spray (-)-ESI sa Low Resolution Q1 i Low Resolution Q3. MS parametri: CUR: 30.00, IS: - 4300.00, TEM: 500.00, GS1: 50.00, GS2: 50.00, ihe: ON, CAD: High, DP - 60.00, EP -10.00, CXP -15.00. MCC950 SRM: Q1 403.2 do Q3 204.3 Da, zadržavanje 150 msec, CE -27 i karbutamid (IS) SRM: Q1 270.0 do Q3 171.0 Da,
4
zadržavanje 100 msec, CE -25. HPLC kolona: Waters Atlantis<®>T35 µm 2.1 × 50 mm sa Atlantis<®>T3 5 µm 2.1 × 10 mm guard kolona. Stope protoka i rastvarač: 0.35 ml/min, rastvarač A: 0.1% mravlja kiselina u H2O, rastvarač B: 0.1% mravlja kiselina u ACN; izokratski 2% B od 0→2 min, gradijent 2%→100% B od 2→5 min, izokratski 100% od 5→9 min, gradijent 100%→2% B od 9→9.1 min i izokratski 2% B od 9.1→13 min. Područja pika iz SRM podataka za karbutamid i testno jedinjenje analiziraju se korišćenjem AB Sciex's Analyst softvera i Quantitation Wizard. Područje pika se unosi u odnosu na ng/mL koncentraciju u 20 µL rastvora testnog jedinjenja koncentracije 3 do 30 000 ng/mL i određuju se niži i viši opseg linearnog odgovora. Ovi podaci se zatim unose u Microsoft Excel i jednačina linearnog odgovora se koristi za određivanje koncentracije testnog jedinjenja u 20 µL rastvora plazme. Slično tome, za uzorke homogenata mozga, područje pika za 50 µL rastvora testnog jedinjenja koncentracije 3 do 3000 ng/mL koristi se za određivanje koncentracije testnog jedinjenja u 50 µL rastvora homogenata mozga.
REZULTATI
[0221]
Tabela 1: Topološka polarna površina molekula (tPSA) i molekulska težina odabranih jedinjenja.
�
Tabela 4: Osobine sulfonilurea, uključujući povišeni prolazak kroz BBB, sa i bez hidroksilalkil grupe na furanskom prstenu.
2
Koncentracija u plazmi posle doziranja
[0222] Farmakokinetička studija jedne doze N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida (MCC7840, uporedno jedinjenje) u poređenju sa N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-4-(2-hidroksipropan-2-il)furan-2-sulfonamidom (MCC950) uz korišćenje iv doze od 4 mg/kg i po doze od 20 mg/kg jasno ukazuje na produženi poluživot, povišenu maksimalnu koncentraciju (Cmax) i područje ispod krive (area under the curve, AUC) za derivat pirazola u poređenju sa furanom. Ovo je pogodnost koja vodi ka uporedivo nižim dozama ili manje čestoj primeni.
[0223] Postupak je bio sledeći: Korišćeni su mužjaci C57BL/6 miševa stari 7-9 nedelja, 3 životinje po grupi. Miševima je tesno jedinjenje davano jednim intravenskim bolusom ili oralnom gavažom. Za određivanje koncentracije jedinjenja u plazmi, uzorci krvi su uzimani preko submandibularne vene ili safenozne vene, i analizirani korišćenjem LC-MS/MS u sledećim vremenskim tačkama: IV (3 miša): 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 i 24 sata posle doziranja, PO (3 miša): 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 i 24 sata posle doziranja. Razvijen je LC-MS/MS metod za kvantitativno određivanje testnog jedinjenja u odgovarajućem biološkom matriksu. PK parametri izračunavani su korišćenjem Phoenix WinNonlin 6.3. Rezultati su prikazani grafički na SL.1A do 1C (MCC950) i SL.2A do 2C (MCC7840).
[0224] Strukture relevantnih jedinjenja prikazane su u nastavku ovog teksta, a tabele 5-8 sadrže relevantne podatke:
4
Tabele 7 i 8: Podaci o PK i bioraspoloživosti za N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamid (MCC7840) (uporedni primer)
�

Claims (20)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat:
    Formule (I) gde se W bira između O, S i Se; J se bira od S i Se; R1se bira iz grupe koja se sastoji od 5-članih i 6-članih heterociklila, od kojih svaki može opciono da bude supstituisan, pri čemu se svaki opcioni supstituent nezavisno bira iz grupe koja se sastoji od C1-10 alkila; C3-6 cikloalkila; hidroksialkila; C1-10 alkoksi; C2-10 alkenila; C2-10 alkinila; C6-C12 arila; ariloksi; heteroarila; heterociklila; halo; hidroksila; halogenovanog alkila; amino; alkilamino; arilamino; acila; amido; CN; NO2; N3; CH2OH; CONH2; CONR24R25; CO2R24; CH2OR24; NHCOR24; NHCO2R24; C1-3 alkiltio; sulfata; sulfonske kiseline; sulfonatnih estara; fosfonske kiseline; fosfata; fosfonata; mono-, di-, ili trifosfatnih estara; tritila; monometoksitritila; R24SO; R24SO2; CF3S; CF3SO2; i trialkilsilila; gde se R24i R25svaki nezavisno bira između H i C1-10 alkila; R2se bira između 2,6-dialkilfenila, 2,6-dialkil-4-halofenila, 2,6-dicikloalkilfenila, 2,6-dicikloalkil-4-halofenila, i:
    pri čemu se pri svakom pojavljivanju, Y nezavisno bira između C, N, S i O, koji mogu da budu opciono supstituisani, kako je pogodno, pri čemu se svaki opcioni supstituent nezavisno bira iz grupe koja se sastoji od C1-10 alkila; C3-6 cikloalkila; hidroksialkila; C1-10 alkoksi; C2-10 alkenila; C2-10 alkinila; C6-C12 arila; ariloksi; heteroarila; heterociklila; halo; hidroksila; halogenisanog alkila; amino; alkilamino; arilamino; acila; amido; CN; NO2; N3; CH2OH; CONH2; CONR24R25; CO2R24; CH2OR24; NHCOR24; NHCO2R24; C1-3 alkiltio; sulfata; sulfonske kiseline; sulfonatnih estara; fosfonske kiseline; fosfata; fosfonata; mono-, 2 di-, ili trifosfatnih estara; tritila; monometoksitritila; R24SO; R24SO2; CF3S; CF3SO2; i trialkilsilila; gde se R24i R25svaki nezavisno bira između H i C1-10 alkila; R5se bira iz grupe koja se sastoji od vodonika, halo, cijano, amida, sulfonamida, acila, hidroksila, C1-C6alkila, C1-C6haloalkila, C3-C5cikloalkila i C1-C6alkoksi, od kojih svaka grupa može opciono da bude supstituisana, kako je pogodno, sa halo, cijano ili C1-C6alkoksi; i i R1je direktno vezan za J i R2je direktno vezan za susedni azot, preko atoma ugljenika.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time, što R1predstavlja 6-člani heterociklil, koji može opciono da bude supstituisan, pri čemu se svaki opcioni supstituent nezavisno bira iz grupe koja se sastoji od C1-10 alkila; C3-6 cikloalkila; hidroksialkila; C1-10 alkoksi; C2-10 alkenila; C2-10 alkinila; C6-C12 arila; ariloksi; heteroarila; heterociklila; halo; hidroksila; halogenovanog alkila; amino; alkilamino; arilamino; acila; amido; CN; NO2; N3; CH2OH; CONH2; CONR24R25; CO2R24; CH2OR24; NHCOR24; NHCO2R24; C1-3 alkiltio; sulfata; sulfonske kiseline; sulfonatnih estara; fosfonske kiseline; fosfata; fosfonata; mono-, di-, ili trifosfatnih estara; tritila; monometoksitritila; R24SO; R24SO2; CF3S; CF3SO2; i trialkilsilila; gde se R24i R25svaki nezavisno bira između H i C1-10 alkila.
  3. 3. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time, što je R1potpuno zasićeni heterociklil, koji može opciono da bude supstituisan, pri čemu se svaki opcioni supstituent nezavisno bira iz grupe koja se sastoji od C1-10 alkila; C3-6 cikloalkila; hidroksialkila; C1-10 alkoksi; C2-10 alkenila; C2-10 alkinila; C6-C12 arila; ariloksi; heteroarila; heterociklila; halo; hidroksila; halogenovanog alkila; amino; alkilamino; arilamino; acila; amido; CN; NO2; N3; CH2OH; CONH2; CONR24R25; CO2R24; CH2OR24; NHCOR24; NHCO2R24; C1-3 alkiltio; sulfata; sulfonske kiseline; sulfonatnih estara; fosfonske kiseline; fosfata; fosfonata; mono-, di-, ili trifosfatnih estara; tritila; monometoksitritila; R24SO; R24SO2; CF3S; CF3SO2; i trialkilsilila; gde se R24i R25svaki nezavisno bira između H i C1-10 alkila.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time, što je R1azotni heterociklil, koji može opciono da bude supstituisan, pri čemu se svaki opcioni supstituent nezavisno bira iz grupe koja se sastoji od C1-10 alkila; C3-6 cikloalkila; hidroksialkila; C1-10 alkoksi; C2-10 alkenila; C2-10 alkinila; C6-C12 arila; ariloksi; heteroarila; heterociklila; halo; hidroksila; halogenovanog alkila; amino; alkilamino; arilamino; acila; amido; CN; NO2; N3; CH2OH; CONH2; CONR24R25; CO2R24; CH2OR24; NHCOR24; NHCO2R24; C1-3 alkiltio; sulfata; sulfonske kiseline; sulfonatnih estara; fosfonske kiseline; fosfata; fosfonata; mono-, di-, ili trifosfatnih estara; tritila; monometoksitritila; R24SO; R24SO2; CF3S; CF3SO2; i trialkilsilila; gde se R24i R25svaki nezavisno bira između H i C1-10 alkila.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time, što se R1bira iz grupe koja se sastoji od tetrahidrofurana, tetrahidropirana, pirana, pirolidina, morfolina, piperazina i piperidina, od kojih svaki može opciono da bude supstituisan, kako je prikladno, pri čemu se svaki opcioni supstituent nezavisno bira iz grupe koja se sastoji od C1-10 alkila; C3-6 cikloalkila; hidroksialkila; C1-10 alkoksi; C2-10 alkenila; C2-10 alkinila; C6-C12 arila; ariloksi; heteroarila; heterociklila; halo; hidroksila; halogenovanog alkila; amino; alkilamino; arilamino; acila; amido; CN; NO2; N3; CH2OH; CONH2; CONR24R25; CO2R24; CH2OR24; NHCOR24; NHCO2R24; C1-3 alkiltio; sulfata; sulfonske kiseline; sulfonatnih estara; fosfonske kiseline; fosfata; fosfonata; mono-, di-, ili trifosfatnih estara; tritila; monometoksitritila; R24SO; R24SO2; CF3S; CF3SO2; i trialkilsilila; gde se R24i R25svaki nezavisno bira između H i C1-10 alkila.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time, što se R1bira iz grupe koja se sastoji od tetrahidrofurana, tetrahidropirana, pirolidina, morfolina, piperazina i piperidina, od kojih svaki može opciono da bude supstituisan, kako je prikladno, pri čemu se svaki opcioni supstituent nezavisno bira iz grupe koja se sastoji od C1-10 alkila; C3-6 cikloalkila; hidroksialkila; C1-10 alkoksi; C2-10 alkenila; C2-10 alkinila; C6-C12 arila; ariloksi; heteroarila; heterociklila; halo; hidroksila; halogenovanog alkila; amino; alkilamino; arilamino; acila; amido; CN; NO2; N3; CH2OH; CONH2; CONR24R25; CO2R24; CH2OR24; NHCOR24; NHCO2R24; C1-3 alkiltio; sulfata; sulfonske kiseline; sulfonatnih estara; fosfonske kiseline; fosfata; fosfonata; mono-, di-, ili trifosfatnih estara; tritila; monometoksitritila; R24SO; R24SO2; CF3S; CF3SO2; i trialkilsilila; gde se R24i R25svaki nezavisno bira između H i C1-10 alkila.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time, što se R1bira iz grupe koja se sastoji od pirolidina, piperazina i piperidina, od kojih svaki može opciono da bude supstituisan, kako je prikladno, pri čemu se svaki opcioni supstituent nezavisno bira iz grupe koja se sastoji od C1-10 alkila; C3-6 cikloalkila; hidroksialkila; C1-10 alkoksi; C2-10 alkenila; C2-10 alkinila; C6-C12 arila; ariloksi; heteroarila; heterociklila; halo; hidroksila; halogenovanog alkila; amino; alkilamino; arilamino; acila; amido; CN; NO2; N3; CH2OH; CONH2; CONR24R25; CO2R24; CH2OR24; NHCOR24; NHCO2R24; C1-3 alkiltio; sulfata; sulfonske kiseline; sulfonatnih estara; fosfonske kiseline; fosfata; fosfonata; mono-, 4 di-, ili trifosfatnih estara; tritila; monometoksitritila; R24SO; R24SO2; CF3S; CF3SO2; i trialkilsilila; gde se R24i R25svaki nezavisno bira između H i C1-10 alkila.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1, 2, 3, 5 ili 6, naznačeno time, što se R1bira iz grupe koja se sastoji od:
    i u kombinaciji sa svakom takvom R1grupom, R2se nezavisno bira iz grupe koja se sastoji od:
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time, što se R2bira od:
    pri čemu su Y i R5kao što je definisano u bilo kom od prethodnih patentnih zahteva.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time, što se R2bira od:
    pri čemu je Y pri svakom pojavljivanju ugljenik, a R5je vodonik ili halo.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time, što se R2bira od supstituisanog ili hidrogenizovanog indacena, 2,6-dialkilfenila, 2,6-dialkil-4-halofenila, 2,6-dicikloalkilfenila i 2,6-dicikloalkil-4-halofenila.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time, što se R2bira od heksahidroindacena, 2,6-diizopropilfenila, 2,6-diizopropil-4-hlorofenila, 2,6-diciklopropilfenila i 2,6-diciklopropil-4-hlorofenila.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time, što je J atom sumpora.
  14. 14. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time, što je W atom kiseonika.
  15. 15. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time, što jedinjenje predstavlja jedinjenje formule (Ia), (Ib) ili (Ic), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat:
    Formule (Ia) ormu e Formule (Ic) gde je R1kao što je definisano u bilo kom od prethodnih patentnih zahteva.
  16. 16. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, 5-6 ili 8-15, naznačeno time, što se jedinjenje bira iz grupe koja se sastoji od:
    i njegove farmaceutski prihvatljive soli i solvati.
  17. 17. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnog zahteva 1 do patentnog zahteva 16, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, i farmaceutski prihvatljivi nosač, razblaživač i/ili ekscipijent.
  18. 18. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat prema bilo kom od patentnog zahteva 1 do patentnog zahteva 16, za upotrebu u medicini.
  19. 19. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat prema bilo kom od patentnog zahteva 1 do patentnog zahteva 16, za upotrebu u lečenju ili prevenciji: (a) bolesti, poremećaja ili stanja imunskog sistema; i/ili (b) inflamatorne bolesti, poremećaja ili stanja, ili autoimunske bolesti, poremećaja ili stanja; i/ili (c) bolesti, poremećaja ili stanja kože; i/ili (d) bolesti, poremećaja ili stanja kardiovaskularnog sistema; i/ili (e) kancera, tumora ili drugog maligniteta; i/ili (f) bolesti, poremećaja ili stanja bubrežnog sistema; i/ili (g) bolesti, poremećaja ili stanja gastrointestinalnog trakta; i/ili (h) bolesti, poremećaja ili stanja respiratornog sistema; i/ili (i) bolesti, poremećaja ili stanja endokrinog sistema; i/ili (j) bolesti, poremećaja ili stanja centralnog nervnog sistema (CNS); i/ili (k) bolesti, poremećaja ili stanja, odbranih iz grupe koja se sastoji od konstitutivne inflamacije uključujući kriopirin-udružene periodične sindrome (CAPS): Muckle-Wells sindrom (MWS), porodični hladni autoinflamatorni sindrom (FCAS) i multisistemsku inflamatornu bolest koja se javlja u neonatalnom periodu (NOMID); uključujući autoinflamatorne bolesti: porodična mediteranska groznica (FMF), periodični sindrom udružen sa TNF receptorom (TRAPS), deficijencija mevalonat kinaze (MKD), hiperimunoglobulinemija D i sindrom periodične groznice (HIDS), deficijencija antagonista receptora za interleukin 1 (DIRA), Majeed sindrom, piogeni artritis, pioderma gangrenozum i akne (PAPA), haploinsuficijencija A20 (HA20), pedijatrijski granulomatozni artritis (PGA), PLCG2-udružena deficijencija antitela i imunska disregulacija (PLAID), PLCG2-udružena autoinflamacija, deficijencija antitela i imunska disregulacija (APLAID), sideroblastna anemija sa imunodeficijencijom B-ćelija, periodične groznice, i odloženi razvoj (SIFD); Sweetov sindrom, hronični nebakterijski osteomijelitis (CNO), hronični rekurentni multifokalni osteomijelitis (CRMO) i sindrom sinovitisa, akni, pustuloze, hiperostoze, osteitisa (SAPHO); autoimunskih bolesti uključujući multiplu sklerozu (MS), dijabetes tipa1, psorijazu, reumatoidni artritis, Behcetovu bolest, Sjogrenov sindrom i Schnitzlerov sindrom; respiratornih bolesti uključujući hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD), astmu rezistentnu na steroide, azbestozu, silikozu i cističnu fibrozu; bolesti centralnog nervnog sistema uključujući Parkinsonovu bolest, Alzheimerovu bolest, bolest motornih neurona, Huntingtonovu bolest, cerebralnu malariju i povredu mozga usled pneumokoknog meningitisa; metaboličkih bolesti uključujući dijabetes tipa 2, aterosklerozu, gojaznost, giht, pseudogiht; bolesti oka uključujući bolesti očnog epitela, makularnu degeneraciju povezanu sa starenjem (AMD), infekciju kornee, uveitis i suvo oko; bolesti bubrega uključujući hroničnu bolest bubrega, oksalatnu nefropatiju i dijabetičku nefropatiju; bolesti jetre uključujući nealkoholni steatohepatitis i alkoholnu bolest jetre; inflamatornih reakcija kože uključujući kontaktnu hiperosetljivost i opekotine od sunca; inflamatornih reakcija zglobova uključujući osteoartritis, sistemski juvenilni idiopatski artritis, Stillovu bolest koja se pojavljuje kod odraslih, relapsirajući polihondritis; virusnih infekcija uključujući alfa virus uključujući Chikungunya i Ross River, i flavivirus uključujući Dengue i Zika virus, grip, HIV; supurativnog hidradenitisa (HS) i drugih oboljenja kože koja dovode do stvaranja cisti; kancera uključujući metastaze kancera pluća, kancere pankreasa, kancere želuca, mijelodisplastični sindrom, leukemiju; polimiozitisa; moždanog udara; infarkta miokarda; bolesti kalema protiv domaćina; hipertenzije; kolitisa; infekcije helmintima; bakterijske infekcije; aneurizme abdominalne aorte; zarastanja rana; depresije, psihološkog stresa; perikarditisa uključujući Dresslerov sindrom, ishemično-reperfuzione povrede i svake bolesti za koju je određeno da osoba nosi neutišanu mutaciju germinativne linije ili somatsku mutaciju u NLRP3.
  20. 20. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat prema bilo kom od patentnog zahteva 1 do patentnog zahteva 16, za upotrebu u dijagnostikovanju bolesti, poremećaja ili stanja kod sisara, koje uključuje korak primene obeleženog jedinjenja prema bilo kom od patentnog zahteva 1 do patentnog zahteva 16, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, ili njegovog metalnog jonskog helatnog kompleksa, kod sisara ili na biološkom uzorku dobijenom od sisara, za olakšavanje dijagnostikovanja bolesti, poremećaja ili stanja kod sisara.
RS20210952A 2015-02-16 2016-02-16 Sulfoniluree i srodna jedinjenja i njihova upotreba RS62164B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2015900507A AU2015900507A0 (en) 2015-02-16 Sulfonylureas and related compounds and use of same
EP19187141.7A EP3578547B1 (en) 2015-02-16 2016-02-16 Sulfonylureas and related compounds and use of same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62164B1 true RS62164B1 (sr) 2021-08-31

Family

ID=56691944

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200258A RS60048B1 (sr) 2015-02-16 2016-02-16 Sulfoniluree i srodna jedinjenja i njihova upotreba
RS20210952A RS62164B1 (sr) 2015-02-16 2016-02-16 Sulfoniluree i srodna jedinjenja i njihova upotreba

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200258A RS60048B1 (sr) 2015-02-16 2016-02-16 Sulfoniluree i srodna jedinjenja i njihova upotreba

Country Status (30)

Country Link
US (4) US10538487B2 (sr)
EP (3) EP3888749A1 (sr)
JP (2) JP6929792B2 (sr)
KR (2) KR102727059B1 (sr)
CN (3) CN113582889B (sr)
AU (3) AU2016222278B2 (sr)
CA (2) CA3250390A1 (sr)
CL (2) CL2017002097A1 (sr)
CY (1) CY1122832T1 (sr)
DK (2) DK3578547T3 (sr)
ES (2) ES2881228T3 (sr)
HR (2) HRP20200214T1 (sr)
HU (1) HUE055755T2 (sr)
IL (2) IL273065B2 (sr)
LT (2) LT3578547T (sr)
MA (3) MA41553B1 (sr)
MD (1) MD3259253T2 (sr)
ME (1) ME03737B (sr)
MX (2) MX2017010528A (sr)
MY (2) MY193765A (sr)
NZ (1) NZ733948A (sr)
PE (2) PE20180160A1 (sr)
PL (2) PL3259253T3 (sr)
PT (2) PT3578547T (sr)
RS (2) RS60048B1 (sr)
RU (1) RU2739356C2 (sr)
SG (2) SG11201706664QA (sr)
SI (2) SI3259253T1 (sr)
SM (1) SMT202000192T1 (sr)
WO (1) WO2016131098A1 (sr)

Families Citing this family (138)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102727059B1 (ko) * 2015-02-16 2024-11-05 더 유니버서티 어브 퀸슬랜드 설포닐우레아와 관련 화합물 및 그 용도
FR3046933B1 (fr) * 2016-01-25 2018-03-02 Galderma Research & Development Inhibiteurs nlrp3 pour le traitement des pathologies cutanees inflammatoires
CN109071454B (zh) * 2016-02-16 2023-02-17 昆士兰大学 磺酰脲和相关化合物及其用途
US11597706B2 (en) 2016-04-18 2023-03-07 Novartis Ag Compounds and compositions for treating conditions associated with NLRP activity
WO2018103583A1 (en) * 2016-12-05 2018-06-14 Zibo Anxuan Pharmaceutical Science And Technology Co., Ltd. N-hydroxy-benzene-sulfonamide derivatives and their uses thereof
CA3047336A1 (en) * 2017-01-23 2018-07-26 Jecure Therapeutics, Inc. Chemical compounds as inhibitors of interleukin-1 activity
GB2561540A (en) * 2017-03-13 2018-10-24 Nodthera Ltd Chemical compounds
AU2017416068A1 (en) 2017-05-24 2019-10-31 The Provost, Fellows, Foundation Scholars, And Other Members Of Board, Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin Novel compounds and uses
EP3634951B8 (en) 2017-06-09 2024-08-21 Zydus Lifesciences Limited Novel substituted sulfoximine compounds
US11370776B2 (en) 2017-07-07 2022-06-28 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as NLRP3 inhibitors
US11465992B2 (en) * 2017-07-07 2022-10-11 Inflazome Limited Sulfonamide carboxamide compounds
US11344543B2 (en) * 2017-07-14 2022-05-31 Innate Tumor Immunity, Inc. NLRP3 modulators
CN111094242B (zh) * 2017-07-24 2024-02-09 诺华股份有限公司 用于治疗与nlrp活性相关的病症的化合物和组合物
RS65492B1 (sr) * 2017-07-24 2024-05-31 Novartis Ag Jedinjenja i kompozicije za lečenje stanja povezanih sa aktivnošću nlrp
GB201712282D0 (en) 2017-07-31 2017-09-13 Nodthera Ltd Selective inhibitors of NLRP3 inflammasome
DE102017118230B4 (de) * 2017-08-10 2021-04-22 Christoph Lucks Verfahren zur Analyse und/oder Überwachung von Brücken sowie entsprechendes System und entsprechende Verwendung
US11542255B2 (en) 2017-08-15 2023-01-03 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as NLRP3 inhibitors
WO2019034693A1 (en) * 2017-08-15 2019-02-21 Inflazome Limited SULFONYLURATES AND SULFONYLTHIOURES AS INHIBITORS OF NLRP3
EP3668861A1 (en) * 2017-08-15 2020-06-24 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
US11518739B2 (en) 2017-08-15 2022-12-06 Inflazome Limited Sulfonamide carboxamide compounds
EP3668862A1 (en) * 2017-08-15 2020-06-24 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
JP2020531448A (ja) 2017-08-15 2020-11-05 インフレイゾーム リミテッド 新規なスルホンアミドカルボキサミド化合物
MX2020001776A (es) * 2017-08-15 2020-03-24 Inflazome Ltd Sulfonilureas y sulfoniltioureas como inhibidores de nlrp3.
WO2019043610A1 (en) 2017-08-31 2019-03-07 Cadila Healthcare Limited NEW SUBSTITUTED SULFONYLUREA DERIVATIVES
US11623922B2 (en) 2017-10-03 2023-04-11 Inflazome Limited Compounds
WO2019092172A1 (en) * 2017-11-09 2019-05-16 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
KR20200087759A (ko) * 2017-11-09 2020-07-21 인플라좀 리미티드 신규한 설폰아마이드 카복스아마이드 화합물
US12221434B2 (en) 2017-11-09 2025-02-11 Inflazome Limited Sulfonamide carboxamide compounds
GB201721185D0 (en) * 2017-12-18 2018-01-31 Nodthera Ltd Sulphonyl urea derivatives
TWI805699B (zh) * 2018-03-01 2023-06-21 日商日本煙草產業股份有限公司 甲基內醯胺環化合物及其用途
GB201803393D0 (en) 2018-03-02 2018-04-18 Inflazome Ltd Novel compounds
US12030879B2 (en) 2018-03-02 2024-07-09 Inflazome Limited Sulfonyl acetamides as NLRP3 inhibitors
WO2019166632A1 (en) 2018-03-02 2019-09-06 Inflazome Limited Novel compounds
US12168653B2 (en) 2018-03-02 2024-12-17 Inflazome Limited Sulfonamide derivates as NLRP3 inhibitors
US11834433B2 (en) 2018-03-02 2023-12-05 Inflazome Limited Compounds
WO2019166624A1 (en) * 2018-03-02 2019-09-06 Inflazome Limited Novel compounds
EP3759077A1 (en) * 2018-03-02 2021-01-06 Inflazome Limited Novel compounds
EP3759078A1 (en) 2018-03-02 2021-01-06 Inflazome Limited Novel compounds
GB201803394D0 (en) 2018-03-02 2018-04-18 Inflazome Ltd Novel compounds
JP7229565B2 (ja) 2018-03-21 2023-02-28 オラテック セラピューティクス リミティド ライアビリティ カンパニー メラノーマを治療するための方法
GB201806578D0 (en) 2018-04-23 2018-06-06 Inflazome Ltd Novel compound
ES3038908T3 (en) * 2018-04-23 2025-10-15 Corcept Therapeutics Inc Methods of preparing regioselective n-alkyl triazoles
CR20200588A (es) 2018-05-04 2021-06-24 Inflazome Ltd Compuestos novedosos
CN108404117B (zh) * 2018-05-29 2020-06-30 广东龙帆生物科技有限公司 核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白在治疗寨卡病毒感染药物中的应用
CN112654350A (zh) * 2018-07-03 2021-04-13 诺华股份有限公司 使用nlrp3拮抗剂治疗对tnf抑制剂有抗性的受试者或针对所述患者选择治疗的方法
EP3817815A1 (en) * 2018-07-03 2021-05-12 Novartis AG Nlrp modulators
US20220267276A1 (en) 2018-07-03 2022-08-25 Novartis Ag Nlrp modulators
SG11202012159TA (en) * 2018-07-20 2021-01-28 Hoffmann La Roche Sulfonylurea compounds as inhibitors of interleukin-1 activity
EP3823974A1 (en) 2018-07-20 2021-05-26 F. Hoffmann-La Roche AG Sulfonimidamide compounds as inhibitors of interleukin-1 activity
US12187702B2 (en) 2018-08-15 2025-01-07 Inflazome Limited Sulfonamideurea compounds
GB201902327D0 (en) 2019-02-20 2019-04-03 Inflazome Ltd Novel compounds
GB201817038D0 (en) * 2018-10-19 2018-12-05 Inflazome Ltd Novel processes
CN113056451A (zh) * 2018-10-24 2021-06-29 诺华股份有限公司 用于治疗与nlrp活性相关的病症的化合物和组合物
CN113015730A (zh) * 2018-11-13 2021-06-22 诺华股份有限公司 用于治疗与nlrp活性相关的病症的化合物和组合物
EP3880666B1 (en) 2018-11-13 2023-06-28 Novartis AG Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity
CR20210235A (es) * 2018-11-13 2021-06-30 Novartis Ag Compuestos y composiciones para el tratamiento de afecciones asociadas con la actividad de nlrp
US20230059136A1 (en) * 2018-11-16 2023-02-23 Novartis Ag The compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity
CN113286784A (zh) * 2018-11-16 2021-08-20 诺华股份有限公司 用于治疗与nlrp活性相关的病症的化合物和组合物
GB201819083D0 (en) 2018-11-23 2019-01-09 Inflazome Ltd Novel compounds
CN120208846A (zh) * 2019-01-14 2025-06-27 载度思生命科学有限公司 经取代的磺酰脲类衍生物
EP3914583A1 (en) * 2019-01-22 2021-12-01 Novartis AG Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity
BR112021014389A2 (pt) * 2019-01-25 2021-09-28 NodThera Limited Derivados de carbamato e usos dos mesmos
CN113614063A (zh) 2019-02-22 2021-11-05 Pi工业有限公司 合成氨茴二酰胺化合物及其中间体的方法
EP3934636A1 (en) * 2019-03-06 2022-01-12 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Inhibitors of ngal protein
GB201905265D0 (en) * 2019-04-12 2019-05-29 Inflazome Ltd Inflammasome inhibition
CN111848461A (zh) * 2019-04-29 2020-10-30 苏州大学 Nlrp3炎症小体抑制剂及其制备方法和应用
AR119731A1 (es) 2019-05-17 2022-01-05 Novartis Ag Inhibidores del inflamasoma nlrp3
CN114641466B (zh) 2019-06-12 2025-09-30 诺瑟拉有限公司 磺酰脲衍生物及其用途
CN114761383A (zh) * 2019-06-12 2022-07-15 诺瑟拉有限公司 磺酰胺衍生物及其用途
US20220378801A1 (en) 2019-06-21 2022-12-01 Ac Immune Sa Novel compounds
WO2021002887A1 (en) 2019-07-02 2021-01-07 Novartis Inflammasome Research, Inc. Gut-targeted nlrp3 antagonists and their use in therapy
AU2020312800B2 (en) * 2019-07-17 2026-04-23 Zomagen Biosciences Ltd N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran -2-sulfonamide derivatives and related compounds as NLPR3 modulators for the treatment of multiple sclerosis (ms)
JP7595642B2 (ja) * 2019-07-17 2024-12-06 ズーマゲン バイオサイエンシーズ エルティーディー Ｎｌｒｐ３モジュレーター
EP4013761A1 (en) 2019-08-16 2022-06-22 Inflazome Limited Macrocyclic sulfonylurea derivatives useful as nlrp3 inhibitors
JP2022547882A (ja) * 2019-09-06 2022-11-16 インフレイゾーム リミテッド Ｎｌｒｐ３阻害剤
WO2021048809A1 (en) * 2019-09-12 2021-03-18 Cadila Healthcare Limited Novel substituted sulfoximine derivatives
CN114630664A (zh) * 2019-11-07 2022-06-14 英夫拉索姆有限公司 神经炎症或炎性脑部病症的治疗和预防
WO2021089781A1 (en) * 2019-11-07 2021-05-14 Inflazome Limited Treatment or prevention of psychiatric brain disorders using the nlrp3 inhibitor n-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-1 -isopropyl-1 h-pyrazole-3-sulfonamide
WO2021089768A2 (en) 2019-11-07 2021-05-14 Inflazome Limited Novel treatment
GB201916237D0 (en) * 2019-11-07 2019-12-25 Inflazome Ltd Novel treatment
WO2021089776A1 (en) * 2019-11-07 2021-05-14 Inflazome Limited Treatment and prevention of a traumatic brain disorder
CN114599356A (zh) * 2019-11-07 2022-06-07 英夫拉索姆有限公司 自身炎症性病症的治疗
CN117105890A (zh) * 2019-11-12 2023-11-24 成都百裕制药股份有限公司 酰胺衍生物及其制备方法和在医药上的应用
WO2021111351A1 (en) * 2019-12-03 2021-06-10 Cadila Healthcare Limited Novel substituted sulfonylurea and sulfoximineurea derivatives
EP4093509A1 (en) * 2020-01-22 2022-11-30 F. Hoffmann-La Roche AG Sulfonimidamide compounds as nlrp3 modulators
US11618751B1 (en) 2022-03-25 2023-04-04 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Pyrido-[3,4-d]pyridazine amine derivatives useful as NLRP3 derivatives
JP2023513935A (ja) 2020-02-18 2023-04-04 インフレイゾーム リミテッド 化合物
KR20220154165A (ko) 2020-03-16 2022-11-21 조마젠 바이오사이언시즈 엘티디 Nlrp3 조절제
CN111358778A (zh) * 2020-03-17 2020-07-03 中国医科大学附属第一医院 Mcc950在制备预防或治疗阿尔茨海默病的药物中的应用
WO2021185912A1 (en) 2020-03-19 2021-09-23 Softhale Nv Method for the treatment nlrp3-associated diseases
MX2022013637A (es) * 2020-04-30 2022-11-16 Janssen Pharmaceutica Nv Nuevos compuestos de triazinoindol.
US12428391B2 (en) 2020-06-11 2025-09-30 Cisen Pharmaceutical Co., Ltd Dimethylsulfoximine derivative
MX2022014709A (es) 2020-06-19 2022-12-16 Ac Immune Sa Derivados de dihidrooxazol y tiourea que modulan la ruta del inflamasoma de la proteina 3 que contiene el dominio pirina de la familia del receptor similar al dominio de oligomerizacion de union a nucleotido (nlrp3).
WO2022022646A1 (zh) * 2020-07-29 2022-02-03 南京明德新药研发有限公司 含硒五元杂芳环化合物
WO2022023907A1 (en) 2020-07-31 2022-02-03 Novartis Ag Methods of selecting and treating patients at elevated risk of major adverse cardiac events
CN116783184A (zh) * 2020-09-04 2023-09-19 诺瑟拉有限公司 含有烷基-氧杂环烷基部分的氨磺酰基脲衍生物及其用途
US20250073218A1 (en) * 2020-11-04 2025-03-06 Uppthera Nlrp3 protein degradation inducing compound
FR3115682B1 (fr) * 2020-11-05 2023-02-24 Roquette Freres Compositions à base de méthyl-cyclodextrines pour le traitement et/ou la prévention de la stéatose hépatique
WO2022104102A2 (en) * 2020-11-13 2022-05-19 University Of Miami Materials and methods for treating corneal dysfunction
IL302906A (en) * 2020-11-20 2023-07-01 Denali Therapeutics Inc Compounds, compositions, and methods
EP4251630A4 (en) * 2020-11-25 2024-12-11 Venatorx Pharmaceuticals, Inc. Sulfonyl urea nlrp3 inflammasome inhibitors
KR102802013B1 (ko) * 2021-02-03 2025-05-07 환인제약 주식회사 알츠하이머병 치료를 위한 nlrp3 인플라마좀 소분자 억제제
JP7825294B2 (ja) * 2021-02-10 2026-03-06 ハンジョウ イノゲート ファーマ カンパニー リミテッド Ｎｌｒｐ３阻害剤としての化合物
US11319319B1 (en) 2021-04-07 2022-05-03 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Compounds for inhibiting NLRP3 and uses thereof
WO2022232632A1 (en) * 2021-04-30 2022-11-03 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions, and methods
IT202100011237A1 (it) * 2021-05-03 2022-11-03 Univ Degli Studi Di Torino Composti inibitori dell’inflammasoma nlrp3 e loro uso
TWI815439B (zh) * 2021-05-10 2023-09-11 大陸商成都百裕製藥股份有限公司 醯胺衍生物及其應用
CN116635374B (zh) * 2021-05-10 2025-05-06 康百达（四川）生物医药科技有限公司 酰胺衍生物及其应用
WO2022237782A1 (zh) * 2021-05-10 2022-11-17 成都百裕制药股份有限公司 酰胺衍生物及其应用
CA3221067A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag A crystalline potassium salt of 1-ethyl- n -((1,2,3,5,6,7-hexahydro- s -indacen-4-yl)carbamoyl)piperidine-4 -sulfonamide
CN117940120A (zh) * 2021-07-16 2024-04-26 戴纳立制药公司 化合物、组合物和方法
ES2948511A1 (es) * 2021-09-08 2023-09-13 Fundacion Para La Investigacion Biomedica Del Hospital Univ De La Princesa Derivados de n-sulfonilureas y su uso terapeutico
CN115894478B (zh) * 2021-09-30 2025-04-04 杭州民生药物研究院有限公司 一种新型吡啶并吡唑类杂环化合物及其应用
KR20230066899A (ko) 2021-11-08 2023-05-16 제일약품주식회사 Nlrp3 저해제로서의 신규한 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
CN118355000A (zh) * 2021-12-03 2024-07-16 辰欣药业股份有限公司 二甲基亚磺酰亚胺衍生物的盐型及晶型
CN118541366A (zh) 2021-12-22 2024-08-23 Ac免疫有限公司 二氢噁唑衍生物化合物
WO2023230002A1 (en) * 2022-05-23 2023-11-30 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Nlrp3 inflammasome inhibitors
WO2024010772A1 (en) * 2022-07-06 2024-01-11 Kodiak Sciences Inc. Nlrp3 inhibitors
JP2025524640A (ja) 2022-07-14 2025-07-30 エーシー・イミューン・エス・アー Ｎｌｒｐ３インフラマソーム経路の調節剤としてのピロロトリアジン及びイミダゾトリアジン誘導体
CA3261365A1 (en) 2022-07-28 2024-02-01 Ac Immune Sa NEW COMPOUNDS
UY40374A (es) 2022-08-03 2024-02-15 Novartis Ag Inhibidores de inflamasoma nlrp3
KR20240022938A (ko) 2022-08-12 2024-02-20 제일약품주식회사 Nlrp3 저해제로서의 신규한 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
US12331048B2 (en) 2022-10-31 2025-06-17 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Pyrido-[3,4-d]pyridazine amine derivatives useful as NLRP3 inhibitors
CN115772173B (zh) * 2022-12-20 2024-04-16 武汉国粹医药科技有限公司 苯并呋喃类化合物、其制备方法及其应用和抗菌剂
KR20260027946A (ko) 2023-06-02 2026-03-03 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 Nod-유사 수용체 단백질 3의 억제제로서 유용한 5,6 불포화 비시클릭 헤테로사이클
WO2025046419A1 (ko) 2023-08-25 2025-03-06 제일약품주식회사 Nlrp3 저해제로서의 신규한 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
TW202513060A (zh) * 2023-09-29 2025-04-01 瑞士商諾華公司 用於降低心血管疾病的風險之nlrp3抑制劑
WO2025113692A1 (zh) * 2023-12-01 2025-06-05 拜西欧斯（北京）生物技术有限公司 磺酰脲衍生物及其应用
WO2025133307A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Ac Immune Sa Heterocyclic modulators of the nlrp3 inflammasome pathway
WO2025153532A1 (en) 2024-01-16 2025-07-24 NodThera Limited Nlrp3 inhibitors and glp-1 agonists combination therapies
WO2025153624A1 (en) 2024-01-17 2025-07-24 Ac Immune Sa Imidazo[1,2-d][1,2,4]triazine derivatives for use as inhibitors of the nlrp3 inflammasome pathway
WO2025153625A1 (en) 2024-01-17 2025-07-24 Ac Immune Sa Imidazo[1,2-d][1,2,4]triazine derivatives for use as inhibitors of the nlrp3 inflammasome pathway
WO2025163069A1 (en) 2024-01-31 2025-08-07 Ac Immune Sa Novel compounds
CN120463630A (zh) * 2024-02-09 2025-08-12 杭州矩阵生物药业有限公司 具有nlrp3抑制活性的磺酰脲类衍生物及其应用
CN118063333A (zh) * 2024-02-29 2024-05-24 浙江鼎龙科技股份有限公司 一种2-羟基-4-乙基苯胺及其盐酸盐的制备方法
WO2026001614A1 (zh) * 2024-06-26 2026-01-02 拜西欧斯（北京）生物技术有限公司 一种磺酰脲类化合物及其用途
WO2026057747A1 (en) 2024-09-11 2026-03-19 Ac Immune Sa Therapeutic use of nlrp3 inflammasome pathway inhibitor compounds
CN120535399B (zh) * 2025-06-11 2026-03-24 上海麦克林生化科技股份有限公司 4-(2,2,2-三氟-1-烷氧基乙基)苯酚的制备方法

Family Cites Families (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB797474A (en) 1955-07-20 1958-07-02 Boehringer & Soehne Gmbh Sulphonylurea derivatives
US3242174A (en) 1962-02-06 1966-03-22 Pfizer & Co C 1-(tertiary aminosulfonyl)-3-(hydrocarbon) ureas
US3305556A (en) 1962-11-23 1967-02-21 Pfizer & Co C Novel hypoglycemic agents
NL129208C (sr) 1965-07-14
CH509991A (de) 1966-08-08 1971-07-15 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Sulfonamiden
NL131473C (sr) 1966-10-28
BE754588A (fr) 1969-08-07 1971-02-08 Hoechst Ag Thiophene-sulfonyl-urees et les medicaments qui contiennent cessubstances
FR2063472A5 (sr) 1969-10-17 1971-07-09 Mercier Pierre
GB1477664A (en) 1974-04-17 1977-06-22 Christiaens Sa A Pyridine derivatives
AU571869B2 (en) 1983-05-09 1988-04-28 E.I. Du Pont De Nemours And Company Pyridyl- and pyrimidyl- sulphonamides
DE3479213D1 (en) 1983-05-16 1989-09-07 Ciba Geigy Ag Herbicidally active and plant growth regulating pyrimidine derivatives, their preparation and use
JPS6045573A (ja) 1983-08-22 1985-03-12 Nissan Chem Ind Ltd ピラゾ−ルスルホニルウレア誘導体，その製法および該誘導体を含有する選択性除草剤
US4723991A (en) 1984-03-23 1988-02-09 E. I. Du Pont De Nemours And Company Lower alkyl 2-[[N-(3-cyano-pyridin-2-yl)aminocarbonyl]aminosulphonyl]benzoate derivatives having herbicidal activity
US4659369A (en) 1984-08-27 1987-04-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal acetals and ketals
AU578307B2 (en) 1984-09-17 1988-10-20 E.I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal pyrazolesulfonamides
FI855180A7 (fi) 1985-01-18 1986-07-19 Nissan Chemical Ind Ltd Pyratsolisulfonamidijohdannainen, menetelmä sen valmistamiseksi ja sitä sisältävä rikkaruohomyrkky.
JPH0720957B2 (ja) 1985-11-26 1995-03-08 日産化学工業株式会社 ピラゾ−ルスルホニルウレア誘導体、製法および除草剤
JP2570686B2 (ja) 1985-12-23 1997-01-08 日産化学工業株式会社 ピラゾ−ル誘導体
US4830660A (en) 1986-06-19 1989-05-16 Nissan Chemical Industries, Ltd. Imidazolesulfonamide derivatives and herbicides
EP0262096B1 (de) 1986-09-26 1992-01-02 Ciba-Geigy Ag Aminopyrazinone und Aminotriazinone
US4802908A (en) 1987-01-22 1989-02-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal 2-(1H)-pyrazinones
CA2074163A1 (en) 1990-01-22 1991-07-23 William Thomas Zimmerman Herbicidal sulfonylureas
NZ238911A (en) 1990-07-17 1993-10-26 Lilly Co Eli Furyl, pyrrolyl and thienyl sulphonyl urea derivatives, pharmaceutical compositions and intermediates therefor
WO1992004319A1 (en) 1990-08-29 1992-03-19 E.I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal pyrrolesulfonylureas
US5214206A (en) 1990-11-07 1993-05-25 Warner-Lambert Company Aminosulfonyl urea acat inhibitors
DE4039733A1 (de) 1990-12-13 1992-06-17 Basf Ag Substituierte 5-aminopyrazole
WO1993004045A1 (en) 1991-08-19 1993-03-04 E.I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin ii receptor blocking imidazolinone derivatives
AU2494792A (en) 1991-08-19 1993-03-16 E.I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin ii receptor blocking imidazolinone derivatives
US5169860A (en) * 1992-03-13 1992-12-08 Eli Lilly And Company Antitumor compositions and methods of treatment
US5219856A (en) 1992-04-06 1993-06-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin-II receptor blocking, heterocycle substituted imidazoles
JPH0645573A (ja) 1992-07-23 1994-02-18 Nikon Corp 赤外線固体撮像装置
JPH06199054A (ja) 1992-12-28 1994-07-19 Dainippon Printing Co Ltd 熱転写シート
JPH06199053A (ja) 1992-12-28 1994-07-19 Sankyo Kagaku Kk 感熱転写記録用色素
JPH06199047A (ja) 1993-01-08 1994-07-19 New Oji Paper Co Ltd 感熱記録体
US5466823A (en) * 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
AU7007696A (en) 1995-09-22 1997-04-09 E.I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal 1,4-dihydropyridines and 1,4-dihydropyrimidines
DE69622148T2 (de) 1995-09-28 2002-10-31 Suntory Limited, Osaka Chinazozin derivate und deren verwendung
AU1735497A (en) * 1996-02-26 1997-09-10 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Sulfonylureidopyrazole derivatives
AU723895B2 (en) * 1997-01-29 2000-09-07 Pfizer Inc. Sulfonyl urea derivatives and their use in the control of interleukin-1 activity
US6022984A (en) 1998-07-27 2000-02-08 Pfizer Inc. Efficient synthesis of furan sulfonamide compounds useful in the synthesis of new IL-1 inhibitors
JP2000053649A (ja) 1998-08-11 2000-02-22 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd スルホニルウレイドピラゾール誘導体
EP0987552A3 (en) * 1998-08-31 2000-06-07 Pfizer Products Inc. Diarylsulfonylurea binding proteins
DE60021254T2 (de) 1999-03-15 2006-04-20 AXYS Pharmaceuticals, Inc., South San Francisco N-cyanomethylamide als protease inhibitoren
WO2001019390A1 (en) * 1999-09-14 2001-03-22 Pfizer Products Inc. Combination treatment with il-1ra and diaryl sulphonyl urea compounds
US6906063B2 (en) 2000-02-04 2005-06-14 Portola Pharmaceuticals, Inc. Platelet ADP receptor inhibitors
WO2001057037A1 (en) 2000-02-04 2001-08-09 Cor Therapeutics, Inc. Platelet adp receptor inhibitors
GB0017676D0 (en) 2000-07-19 2000-09-06 Angeletti P Ist Richerche Bio Inhibitors of viral polymerase
CA2369967A1 (en) * 2001-02-12 2002-08-12 Joseph Anthony Cornicelli Methods of treating nuclear factor-kappa b mediated diseases and disorders
JP2004536063A (ja) 2001-05-18 2004-12-02 ゾルファイ　ファーマスーティカルズ　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフツング 医薬の製造における組み合わせたｎｅｐ／ｍｐ−抑制活性を有する化合物の使用
AR037097A1 (es) 2001-10-05 2004-10-20 Novartis Ag Compuestos acilsulfonamidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento
FI110677B (fi) 2001-10-12 2003-03-14 Jujo Thermal Oy Lämpöherkkä tallennusmateriaali
ATE355064T1 (de) 2001-10-26 2006-03-15 Angeletti P Ist Richerche Bio Dihydroxypyrimidin-carbonsäueramid-hemmer der hiv-integrase
EP1487457A1 (en) 2001-11-30 2004-12-22 Pfizer Products Inc. Combination of an il-1/18 inhibitor with a tnf inhibitor for the treatment of inflammation
US7138530B2 (en) 2002-05-28 2006-11-21 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Thiophene amidines, compositions thereof, and methods of treating complement-mediated diseases and conditions
KR20060113699A (ko) 2003-10-03 2006-11-02 포톨라 파마슈티컬스, 인코포레이티드 치환된 이소퀴놀리논
ES2334795T3 (es) 2003-10-03 2010-03-16 Portola Pharmaceuticals, Inc. Sulfonilureas 2,4-dioxo-3-quinazolinilarilo.
WO2005105777A1 (en) * 2004-05-05 2005-11-10 Pharmacia & Upjohn Company Llc Substituted thiophene amide compounds for the treatment of inflammation
EP1812429A4 (en) 2004-09-29 2010-07-21 Portola Pharm Inc SUBSTITUTED 2H-1,3-BENZOXAZIN-4 (3H) -ONE
AR052900A1 (es) 2005-02-11 2007-04-11 Astrazeneca Ab Derivados de tiazol, un metodo para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la elaboracion de medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por ece-1
GB0505539D0 (en) 2005-03-17 2005-04-27 Novartis Ag Organic compounds
DK200600313A (da) 2006-03-03 2006-03-13 Novo Nordisk As Treating type 2 diabetes or metabolic syndrome with an interleukin 1beta inhibitor or an interleukin 1beta synthesis or release inhibitor
CA2644368A1 (en) * 2006-03-10 2007-09-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenated heterocyclic derivative, and pharmaceutical agent comprising the derivative as active ingredient
TWI391378B (zh) 2006-03-16 2013-04-01 Astellas Pharma Inc 喹啉酮衍生物或其製藥學上可被容許之鹽
GB0701426D0 (en) 2007-01-25 2007-03-07 Univ Sheffield Compounds and their use
US8486987B2 (en) 2007-11-16 2013-07-16 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Mechanism-based small-molecule parasite inhibitors
US8211928B2 (en) * 2009-05-29 2012-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
GB2474120B (en) 2009-10-01 2011-12-21 Amira Pharmaceuticals Inc Compounds as Lysophosphatidic acid receptor antagonists
MY183861A (en) 2010-03-05 2021-03-17 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Pyrazolopyrimidine derivative
EP2641086B9 (en) * 2010-11-18 2017-08-16 Kyoto University Method for screening drugs for suppressing inflammasome activity
TW201311693A (zh) 2011-09-02 2013-03-16 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd 化學激活激素受體活性調節劑
JP6036193B2 (ja) * 2012-11-09 2016-11-30 国立大学法人富山大学 インフラマソーム活性制御剤
PL221813B1 (pl) 2013-02-22 2016-05-31 Univ Medyczny W Lublinie Pochodne 1-arylo-6-benzenosulfonyloimidazo[1,2-a][1,3,5] triazyny oraz sposób ich otrzymywania
TW201501713A (zh) 2013-03-01 2015-01-16 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd 眼炎症性疾病之預防及／或治療劑
CN104513239B (zh) 2014-12-10 2017-08-22 沈阳药科大学 吡唑并[3,4‑c]吡啶‑7‑酮类化合物及其应用
WO2016119349A1 (zh) 2015-01-29 2016-08-04 中国农业大学 一种磺酰脲类、磺酰胺基甲酸酯类化合物的制备方法
KR102727059B1 (ko) 2015-02-16 2024-11-05 더 유니버서티 어브 퀸슬랜드 설포닐우레아와 관련 화합물 및 그 용도
US10688077B2 (en) 2015-02-26 2020-06-23 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Inflammasome activation in myelodysplastic syndromes
EP3394080B1 (en) 2015-12-23 2023-06-07 The University Of British Columbia Lipid-linked prodrugs
FR3046933B1 (fr) 2016-01-25 2018-03-02 Galderma Research & Development Inhibiteurs nlrp3 pour le traitement des pathologies cutanees inflammatoires
CN109071454B (zh) 2016-02-16 2023-02-17 昆士兰大学 磺酰脲和相关化合物及其用途
ES2940611T3 (es) 2016-04-18 2023-05-09 Novartis Ag Compuestos y composiciones para el tratamiento de afecciones asociadas a la actividad de NLRP
US10080741B2 (en) 2016-04-26 2018-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
WO2017189663A1 (en) 2016-04-26 2017-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
WO2017189651A1 (en) 2016-04-26 2017-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
WO2017201152A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
US10144729B2 (en) 2016-05-18 2018-12-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole analogs as FXR agonists and methods of use thereof
AU2017416068A1 (en) 2017-05-24 2019-10-31 The Provost, Fellows, Foundation Scholars, And Other Members Of Board, Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin Novel compounds and uses
US11465992B2 (en) 2017-07-07 2022-10-11 Inflazome Limited Sulfonamide carboxamide compounds
US11370776B2 (en) 2017-07-07 2022-06-28 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as NLRP3 inhibitors
EP3668861A1 (en) 2017-08-15 2020-06-24 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
WO2020068472A1 (en) 2018-09-27 2020-04-02 Intel Corporation Radio link monitoring and failure for new radio-unlicensed operation
GB201819083D0 (en) * 2018-11-23 2019-01-09 Inflazome Ltd Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
LT3259253T (lt) 2020-04-27
KR20170109678A (ko) 2017-09-29
RU2739356C2 (ru) 2020-12-23
HRP20211225T1 (hr) 2021-11-12
MA41553A (fr) 2017-12-27
WO2016131098A1 (en) 2016-08-25
SI3578547T1 (sl) 2021-09-30
SG11201706664QA (en) 2017-09-28
IL273065A (en) 2020-04-30
JP6929792B2 (ja) 2021-09-01
ES2881228T3 (es) 2021-11-29
CA2975192A1 (en) 2016-08-25
MX2017010528A (es) 2018-11-12
MA47440B1 (fr) 2021-08-31
HRP20200214T1 (hr) 2020-08-07
LT3578547T (lt) 2021-08-25
CA3250390A1 (en) 2025-02-25
MY193765A (en) 2022-10-27
EP3578547B1 (en) 2021-05-26
CN113563264A (zh) 2021-10-29
CN113582889B (zh) 2024-09-20
PT3259253T (pt) 2020-03-11
CL2017002097A1 (es) 2018-04-27
JP7566699B2 (ja) 2024-10-15
WO2016131098A8 (en) 2017-03-16
RS60048B1 (sr) 2020-04-30
KR102948713B1 (ko) 2026-04-06
JP2021185159A (ja) 2021-12-09
JP2018510207A (ja) 2018-04-12
MA47440A (fr) 2019-12-11
AU2016222278B2 (en) 2020-07-09
KR102727059B1 (ko) 2024-11-05
HK1249501A1 (en) 2018-11-02
IL273065B1 (en) 2023-09-01
PE20221627A1 (es) 2022-10-19
DK3259253T3 (da) 2020-04-14
NZ772349A (en) 2024-02-23
SMT202000192T1 (it) 2020-05-08
US20240400502A1 (en) 2024-12-05
PT3578547T (pt) 2021-06-22
AU2021258033A1 (en) 2021-11-25
IL253661B1 (en) 2023-09-01
NZ733948A (en) 2022-02-25
BR112017017610A2 (pt) 2018-05-08
AU2016222278A1 (en) 2017-08-10
RU2017128287A (ru) 2019-03-18
IL253661A0 (en) 2017-09-28
US20220112159A1 (en) 2022-04-14
CN113582889A (zh) 2021-11-02
RU2017128287A3 (sr) 2019-08-01
US20190359564A1 (en) 2019-11-28
MD3259253T2 (ro) 2020-06-30
ES2777626T3 (es) 2020-08-05
MX2023001647A (es) 2023-03-16
MY197094A (en) 2023-05-24
PL3578547T3 (pl) 2021-12-20
EP3259253A1 (en) 2017-12-27
HUE055755T2 (hu) 2021-12-28
AU2020203464B2 (en) 2021-08-05
PL3259253T3 (pl) 2020-09-07
EP3578547A1 (en) 2019-12-11
EP3259253A4 (en) 2018-07-25
AU2020203464A1 (en) 2020-06-18
US20180044287A1 (en) 2018-02-15
SI3259253T1 (sl) 2020-07-31
DK3578547T3 (da) 2021-08-23
US10538487B2 (en) 2020-01-21
US11130731B2 (en) 2021-09-28
IL253661B2 (en) 2024-01-01
CY1122832T1 (el) 2021-05-05
CN107428696A (zh) 2017-12-01
CN107428696B (zh) 2021-08-20
KR20240162585A (ko) 2024-11-15
MA41553B1 (fr) 2020-04-30
IL273065B2 (en) 2024-01-01
MA56473A (fr) 2022-05-11
CL2019000060A1 (es) 2019-05-03
EP3888749A1 (en) 2021-10-06
EP3259253B1 (en) 2020-01-15
PE20180160A1 (es) 2018-01-18
SG10202002599XA (en) 2020-04-29
ME03737B (me) 2021-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS62164B1 (sr) Sulfoniluree i srodna jedinjenja i njihova upotreba
EP3416948B1 (en) Indacene bearing sulfonylureas as anti-inflammatory agents
JP7387616B2 (ja) Ｐｄ－ｌ１アンタゴニストとしてのインダン－アミン
IL263752A (en) Training modulating compounds
JP7747614B2 (ja) Ｐｄ－ｌ１阻害剤としてのインダン
JP2018522047A (ja) Ｒｏｒガンマモジュレータとしての新規化合物
JP2023538090A (ja) Ｂｔｋ阻害剤としての架橋二環式化合物
EP4568975A1 (en) Heterocyclic compound
ES2729490T3 (es) Derivados de isoindolina
ES2983661T3 (es) Derivados de sulfonilurea y usos de los mismos
HK40009886A (en) Sulfonylureas and related compounds and use of same
HK40009886B (en) Sulfonylureas and related compounds and use of same
RU2795512C2 (ru) Сульфонилмочевины и родственные соединения и их применение
HK1249501B (en) Sulfonylureas and related compounds and use of same
HK40095618A (zh) 作为btk抑制剂的桥联双环化合物
BR112017017610B1 (pt) Composto de fórmula (ii) ou um sal ou solvato farmaceuticamente a c e i t á v e i s d o m e s m o , u s o d o c o m p o s t o o u d o s a l o u s o l v a t o farmaceuticamente aceitáveis e composição farmacêutica
HK40057486A (en) Sulfonylureas and related compounds and use of same
TW202608877A (zh) 雜環化合物