Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS62186B1 - Kompozicije proleka na bazi monometil fumarata - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS62186B1 - Kompozicije proleka na bazi monometil fumarata - Google Patents

Kompozicije proleka na bazi monometil fumarata

Info

Publication number
RS62186B1
RS62186B1 RS20210977A RSP20210977A RS62186B1 RS 62186 B1 RS62186 B1 RS 62186B1 RS 20210977 A RS20210977 A RS 20210977A RS P20210977 A RSP20210977 A RS P20210977A RS 62186 B1 RS62186 B1 RS 62186B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
fumarate
coating
dioxopyrrolidin
ethyl methyl
Prior art date
Application number
RS20210977A
Other languages
English (en)
Inventor
David S Manser
Hardik Kirtikumar Shah
Kristopher K Perkin
Ivan Browning
Original Assignee
Alkermes Pharma Ireland Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=54066160&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS62186(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Alkermes Pharma Ireland Ltd filed Critical Alkermes Pharma Ireland Ltd
Publication of RS62186B1 publication Critical patent/RS62186B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2813—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2893—Tablet coating processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
SRODNE PRIJAVE
[0001] Ova prijava koristi pravo U.S. privremene prijave pod serijskim br.62/113,496 podnete 8. februara 2015.
OSNOV PRONALASKA
[0002] Estri fumarne kiseline (fumaric acid esters, FAE) odobreni u Nemačkoj za lečenje psorijaze, evaluiraju se u Sjedinjenim Američkim Državama za lečenje psorijaze i multiple skleroze, i predloženi za upotrebu u lečenju širokog spektra imunoloških, autoimunskih, i zapaljenskih oboljenja i stanja.
[0003] FAE i drugi derivati fumarne kiseline predloženi su za upotrebu u lečenju širokog spektra oboljenja i stanja koja obuhvataju imunološke, autoimunske, i/ili zapaljenske procese uključujući psorijazu (Joshi and Strebel, WO 1999/49858; U.S. pat. br. 6,277,882; Mrowietz and Asadullah, Trends Mol Med 2005, 111(1), 43-48; i Yazdi and Mrowietz, Clinics Dermatology 2008, 26, 522-526); astmu i hroničnu opstruktivnu bolest pluća (Joshi et al., WO 2005/023241 i US 2007/0027076); srčanu insuficijenciju uključujući insuficijenciju leve komore, infarkt miokarda i anginu pektoris (Joshi et al., WO 2005/023241; Joshi et al., US 2007/0027076); mitohondrijalne i neurodegenerativne bolesti kao što su Parkinson-ova bolest, Alzheimer-ova bolest, Huntington-ova bolest, retinopatija pigmentoza i mitohondrijalna encefalomiopatija (Joshi and Strebel, WO 2002/055063, US 2006/0205659, U.S. pat. br.
6,509,376, U.S. pat. br.6,858,750, i U.S. pat. br.7,157,423); transplantaciju (Joshi and Strebel, WO 2002/055063, US 2006/0205659, U.S. pat. br. 6,359,003, U.S. pat. br. 6,509,376, i U.S. pat. br. 7,157,423; i Lehmann et al., Arch Dermatol Res 2002, 294, 399-404); autoimunske bolesti (Joshi and Strebel, WO 2002/055063, U.S. pat. br.6,509,376, U.S. pat. br.7,157,423, i US 2006/0205659) uključujući multiplu sklerozu (multiple sclerosis, MS) (Joshi and Strebel, WO 1998/52549 i U.S. pat. br.6,436,992; Went and Lieberburg, US 2008/0089896; Schimrigk et al., Eur J Neurology 2006, 13, 604-610; i Schilling et al., Clin Experimental Immunology 2006, 145, 101-107); i oštećenje usled ishemije i reperfuzije (Joshi et al., US 2007/0027076); AGE-indukovano oštećenje genoma (Heidland, WO 2005/027899); zapaljenske bolesti creva kao što su Crohn-ova bolest i ulcerativni kolitis; artritis; i drugo (Nilsson et al., WO 2006/037342 i Nilsson and Muller, WO 2007/042034).
[0004] FUMADERM, tableta sa enteričnom oblogom, koja sadrži mešavinu soli monoetil fumarata i dimetil fumarata (dimethyl fumarate, DMF) koji se brzo hidrolizuje u monometil fumarat, koji se razmatra kao glavni bioaktivni metabolit, odobrena je u Nemačkoj 1994. za lečenje psorijaze. Između pacijenata postoji visok nivo varijabilnosti u vezi sa apsorpcijom leka FUMADERM, a hrana u velikoj meri smanjuje njegovu bioraspoloživost. Veruje se da do apsorpcije dolazi u tankom crevu, pri čemu se najviši nivo dostiže 5-6 sati posle oralne primene. Značajni sporedni efekti javljaju se kod 70-90% pacijenata (Brewer and Rogers, Clin Expt’l Dermatology 2007, 32, 246-49; i Hoefnagel et al., Br J Dermatology 2003, 149, 363-369). Sporedni efekti sadašnje FAE terapije obuhvataju gastrointestinalne smetnje uključujući mučninu, povraćanje, dijareju i/ili prolazno crvenilo lica.
[0005] Dimetil fumarat (DMF) je aktivna komponenta leka koji se na tržištu nalazi pod imenom TECFIDERA® (Biogen), i koji je odobren za lečenje pacijenata sa relapsirajućim oblicima multiple skleroze (MS). U studiji RRMS Faze IIb, BG-12 (DMF) značajno smanjuje moždane lezije pojačane gadolinijumom. U prekliničkim studijama, pokazano je da primena DMF inhibira zapaljenje CNS u modelu EAE na miševima i pacovima. Isto tako, nađeno je da DMF može da inhibira astrogliozu i aktivaciju mikroglije udružene sa EAE. Vidi, npr., US objavljenu prijavu br.2012/0165404.
[0006] Dimetil fumarat je povezan i sa značajnim nedostacima. Na primer, poznato je da dimetil fumarat posle oralne primene izaziva sporedne efekte kao što su prolazno crvenilo lica i gastrointestinalni događaji uključujući mučninuu, dijareju, i/ili bolove u gornjem abdomenu, kod subjekata. Vidi, npr., Gold et al., N. Eng. J. Med., 2012, 367(12), 1098-1107. Dimetil fumarat je doziran BID u ukupnoj dnevnoj dozi od oko 480 mg.
[0007] Zbog gore opisanih nedostataka dimetil fumarata, i dalje postoji potreba za smanjenjem sporednih efekata i/ili poboljšanjem fizičko-hemijskih osobina u vezi sa DMF. Prema tome, u lečenju neuroloških oboljenja kao što je MS, i dalje postoji, dakle, istinska potreba za proizvodom koji zadržava farmakološke pogodnosti DMF, ali prevazilazi njegove nedostatke u formulaciji i/ili negativne efekte posle primene.
[0008] US 2014/0275048 u svom naslovu objavljuje "prolekove fumarata i njihovu upotrebu u lečenju različitih bolesti".
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0009]
Slika 1 predstavlja dijagram toka za inkapsulirane minitablete sa odloženim oslobađanjem.
Slika 2 predstavlja dijagram toka za inkapsulirane ekstrudirane sfere.
Slika 3 prikazuje grafikon rastvaranja za inkapsulirane minitablete sa odloženim oslobađanjem 2-(2,5-dioksopirolidin-1-il)etil metil fumarata (Jedinjenje 1), na bazi prve formulacije.
Slika 4 prikazuje grafikon rastvaranja za inkapsulirane minitablete sa odloženim oslobađanjem 2-(2,5-dioksopirolidin-1-il)etil metil fumarata (Jedinjenje 1), na bazi dodatnih fomulacija.
Slika 5 prikazuje grafikon rastvaranja za inkapsulirane ekstrudirane sfere sa produženim oslobađanjem 2-(2,5-dioksopirolidin-1-il)etil metil fumarata (Jedinjenje 1).
Slika 6 prikazuje koncentraciju monometil fumarata u plazmi posle jedne oralne primene jedinjenja 1 u datom rasponu doznih količina.
Slika 7 prikazuje dozno-zavisni porast Cmaxmonometil fumarata u plazmi posle primene farmaceutske kompozicije koja sadrži 2-(2,5-dioksopirolidin-1-il)etil metil fumarat. Slika 8 prikazuje dozno-zavisni porast AUClastmonometil fumarata u plazmi posle primene farmaceutske kompozicije koja sadrži 2-(2,5-dioksopirolidin-1-il)etil metil fumarat.
Slika 9 prikazuje izlaganje monometil fumarata kod subjekata koji su primili 420 mg 2-(2,5-dioksopirolidin-1-il)etil metil fumarata ili 240 mg dimetil fumarata.
Slika 10 prikazuje maksimalnu koncentraciju monometilfumarata u plazmi (Cmax) kod subjekata koji su primili farmaceutsku kompoziciju od 420 mg 2-(2,5-dioksopirolidin-1-il)etil metil fumarata ili 240 mg dimetil fumarata.
Slika 11 prikazuje područje ispod krive za monometil fumarat (AUClast) u plazmi kod subjekata koji su primili farmaceutsku kompoziciju od 420 mg 2-(2,5-dioksopirolidin-1-il)etil metil fumarata ili 240 mg dimetil fumarata.
KRATAK OPIS PRONALASKA
[0010] Predmetni pronalazak je kako je definisano u patentnim zahtevima.
[0011] Farmaceutske kompozicije pronalaska sadrže 2-(2,5-dioksopirolidin-1-il)etil metil fumarat, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so (MMF prolek) i polimer za kontrolisano oslobađanje, pri čemu je polimer za kontrolisano oslobađanje u formi obloge nanete na jezgro (ili jezgra) koje sadrži prolek. Kompozicije pronalaska pogodne su za primenu monometil fumeratnog (MMF) proleka jednom ili dva puta dnevno i za upotrebu u lečenju stanja za koja su MMF i/ili MMF prolekovi indikovani, kao što su na primer multipla skleroza i psorijaza. Jezgro(-a) može biti u formi jedne ili više tableta ili jednog ili više peleta koji sadrže MMF prolek.
[0012] Poželjno, obloga za kontrolisano oslobađanje je enterična obloga koja služi kao zaštita od želudačnih tečnosti i oslobađa prolek samo kada kompozicija iz želuca dospe u regione gastrointestinalnog trakta sa višim pH. Iritacija želudačne sluzokože, koja se može zapaziti za neke MMF prolekove može se tako izbeći odlaganjem oslobađanja dok kompozicija ne dođe u tanko crevo ili niže delove GIT. Polimer za kontrolisano oslobađanje (controlled release, CR) može biti prisutan u bilo kojoj količini koja obezbeđuje efikasnu enteričnu zaštitu, uz omogućavanje efikasnog oslobađanja proleka kada kompozicija prođe kroz želudac. Na primer, CR polimer se tipično nanosi na jezgro(-a) u nivou od oko 2 do oko 30% prinosa težine (tj., težine dodate posle nanošenja rastvora za oblaganje/suspenzije za oblaganje, izračunato na osnovu CR polimera i svih prisutnih ekscipijenata, kao što su plastifikatori, sredstva protiv slepljivanja, itd.). Alternativno, nivo obloge može se definisati u odnosu na težinu po jedinici površine i obloga (CR polimer i svi ekscipijenti prisutni u oblozi) se tipično nanosi na jezgro(-a) u nivou od oko 0.95 do oko 14.75 mg/cm<2>. Kao još jedna alternativa, obloga za kontrolisano oslobađanje može se definisati u odnosu na svoju debljinu i tipično se nanosi na jezgro(-a) tako da obloga dostigne debljinu od oko 40 do oko 60 μm (mikrometara).
[0013] Poželjno suštinski sav, ako ne i svih 100% proleka Formule (I), na primer 2-(2,5-dioksopirolidin-1-il)etil metil fumarata, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli oslobađa se brzo, na primer u roku od oko 3 sata, ili poželjno u roku od oko 2 sata, posle uklanjanja enterične obloge (kada se kompozicija nađe na pH oko 6.8 ili više). Na primer, suštinski sav prolek se oslobodi iz kompozicije u roku od oko 2 sata na pH 6.8, kako je izmereno korišćenjem USP Apparatus I sa korpicom od 40 mesh-a, na brzini rotacije od 100 do 150 rpm. Poželjno je da se 100% proleka iz kompozicije oslobodi u roku od oko 2 sata na pH 6.8, kada se merenje vrši korišćenjem USP Appartus I sa korpicom od 40 mesh-a, na brzini rotacije od 100 do 150 rpm.
[0014] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku uključuje jezgro koje sadrži 2-(2,5-dioksopirolidin-1-il)etil metil fumarat, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, razblaživač i dezontegrišuće sredstvo; i oblogu koja sadrži polimer za kontrolisano oslobađanje, nanet na pomenuto jezgro sa prolekom.
[0015] U drugom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži 2-(2,5-dioksopirolidin-1-il)etil metil fumarat, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so dispergovanu u nosačkom matriksu, da se formira veliki broj peleta. Pomenuti peleti mogu da se proizvedu ekstruzijom topljenjem i da se zatim oblože polimerom za kontrolisano oslobađanje.
[0016] Poželjno, obloga koja se koristi za oblaganje jezgra(-ara) sadrži još i plastifikator i jedno ili više sredstava protiv slepljivanja, kao i CR polimer.
[0017] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje čvrste oralne dozne forme koje uključuju veći broj gore opisanih tableta ili peleta sa kontrolisanim oslobađanjem, koji sadrže 2-(2,5-dioksopirolidin-1-il)etil metil fumarat, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, prisutne u kapsuli. Takve dozne forme imaju prednost u odnosu na monolitnu tabletu zbog toga što olakšavaju disperziju jezgara sa prolekom duž GIT, za razliku od izlaganja leka na jednom mestu, što je slučaj kod monolitnih tableta. Veruje se da takav efekat dispergovanja može pomoći da se na najmanju moguću meru svede ili da se smanji pojava iritacije želuca.
[0018] Nađeno je da čvrste oralne dozne forme pronalaska, opisane gore, imaju povoljne farmakokinetičke karakteristike posle primene kod ljudi. Na primer, takva dozna forma može obezbediti jedan ili više sledećih farmakokinetičkih parametara:
i) prosečnu Cmaxmonometil fumarata od oko 1.8 μg/mL do oko 2.5 μg/mL u plazmi subjekta;
ii) prosečnu AUClastmonometil fumarata od oko 4.0 μg·h/mL do oko 5.0 μg·h/mL u plazmi subjekta;
iii) medijanu Tmaxmonometil fumarata od oko 2.75 sati do oko 3.5 sati u plazmi subjekta;
iv) medijanu terminalnog poluvremena eliminacije (t1/2) monometil fumarata od oko 0.65 sati do oko 0.8 sati u plazmi subjekta; i
v) medijanu Tlagmonometil fumarata za apsorpciju od oko 1 sat do oko 2 sata posle primene.
DETALJAN OPIS
[0019] U ovom tekstu objavljene su farmaceutske kompozicije sa kontrolisanim oslobađanjem koje uključuju jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Farmaceutske kompozicije korisne su za lečenje neuroloških oboljenja kod subjekta kojem je to potrebno. U primeru izvođenja, neurološko oboljenje je multipla skleroza. U ovom tekstu objavljene su i farmaceutske kompozicije sa kontrolisanim oslobađanjem koje uključuju jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, korisne za lečenje psorijaze.
[0020] U ovom tekstu objavljena su i jedinjenja i farmaceutske kompozicije sa kontrolisanim oslobađanjem koje imaju određene farmakokinetičke karakteristike, npr., Cmax, Tmax, vreme odlaganja apsorpcije (Tlag), t1/2, prividni oralni klirens (CL/F; samo za roditeljsko jedinjenje), prividnu zapreminsku distribuciju (Vd/F; samo za roditeljsko jedinjenje), područje ispod krive koncentracije u odnosu na vreme od vremena nula do poslednjeg vremenskog intervala u kojem je kvantifikovanje moguće (AUClast), i AUCinfinity.
Farmaceutske kompozicije sa kontrolisanim oslobađanjem
[0021] Farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska uključuju 2-(2,5-dioksopirolidin-1-il)etil metil fumarat, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0022] U ovom tekstu objavljene su i farmaceutske kompozicije koje uključuju polimer za produženo oslobađanje, i jedinjenje Formule (I):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu:
R<1>je C1-C6alkil
m je 1 ili 2;
t je 0, 1, 2, 3, 4, 5, ili 6;
R<6>, R<7>, R<8>i R<9>su, svaki nezavisno, H, C1-C6alkil, ili C(O)OR<a>;
R<a>je H ili C1-C6alkil; i
svaki R<10>je, nezavisno, H, halogen, C1-C6alkil, C3-C10karbocikl, heterocikl koji uključuje jedan ili dva 5- ili 6-člana prstena i 1-4 heteroatoma odabrana između N, O i S, ili heteroaril koji uključuje jedan ili dva 5- ili 6-člana prstena i 1-4 heteroatoma odabrana između N, O i S;
ili, alternativno, dva R<10>prikačena za isti ugljenikov atom, zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su prikačeni, formiraju karbonil;
ili, alternativno, dva R<10>prikačena za susedne atome, zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su prikačeni, formiraju fuzionisani C3-6prsten.
[0023] U jednom primeru izvođenja, farmaceutske kompozicije obezbeđene u ovom tekstu uključuju jedinjenje Formule (I), pri čemu je R<1>metil.
[0024] U drugom primeru izvođenja, farmaceutske kompozicije obezbeđene u ovom tekstu uključuju jedinjenje Formule (I), pri čemu su R<6>, R<7>, R<8>i R<9>, svaki, H.
[0025] U sledećem primeru izvođenja, farmaceutske kompozicije obezbeđene u ovom tekstu uključuju jedinjenje Formule (I), pri čemu je m 2.
[0026] U sledećem primeru izvođenja, farmaceutske kompozicije obezbeđene u ovom tekstu uključuju jedinjenje Formule (I), pri čemu je t 4, 5 ili 6 i četiri R<10>(gde dva para R<10>, svaki, prikačena za iste ugljenikove atome, zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su prikačeni) formiraju dva karbonila.
[0027] U sledećem primeru izvođenja, farmaceutske kompozicije obezbeđene u ovom tekstu uključuju jedinjenje Formule (I), pri čemu je R<1>metil i t je 4, 5 ili 6 i četiri R<10>(gde dva para R<10>, svaki, prikačena za iste ugljenikove atome, zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su prikačeni) formiraju dva karbonila.
[0028] U sledećem primeru izvođenja, farmaceutske kompozicije obezbeđene u ovom tekstu uključuju jedinjenje Formule (I), pri čemu su R<6>, R<7>, R<8>i R<9>, svaki, H, t je 4, 5 ili 6 i četiri R<10>(gde dva para R<10>, svaki, prikačena za iste ugljenikove atome, zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su prikačeni) formiraju dva karbonila.
[0029] U sledećem primeru izvođenja, farmaceutske kompozicije obezbeđene u ovom tekstu uključuju jedinjenje Formule (I), pri čemu je m 2, t je 4, 5 ili 6 i četiri R<10>(gde dva para R<10>, svaki, prikačena za iste ugljenikove atome, zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su prikačeni) formiraju dva karbonila.
[0030] U sledećem primeru izvođenja, farmaceutske kompozicije obezbeđene u ovom tekstu uključuju jedinjenje Formule (I), pri čemu je m 2 i R<1>je metil.
[0031] U sledećem primeru izvođenja, farmaceutske kompozicije obezbeđene u ovom tekstu uključuju jedinjenje Formule (I), pri čemu je m 2 i R<6>, R<7>, R<8>i R<9>su, svaki, H.
[0032] U sledećem primeru izvođenja, farmaceutske kompozicije obezbeđene u ovom tekstu uključuju jedinjenje Formule (I), pri čemu je R<1>metil i R<6>, R<7>, R<8>i R<9>su, svaki, H.
[0033] Farmaceutske kompozicije obezbeđene u ovom tekstu mogu dati mnoge terapijske koristi koje se ne mogu postići ranije poznatim fumaratnim estarskim preparatima, kao što su kompozicije dimetil fumarata ili formulacija koja je trenutno na tržištu, TECFIDERA®. Na primer, jedna korist od farmaceutskih kompozicija objavljenih u ovom tekstu je ta što one mogu održavati niže, stabilnije maksimalne vrednosti u plazmi, na primer, Cmax(vidi Tabelu 4.1 i Sliku 10), tako da smanjuju incidencu i jačinu mogućih sporednih efekata (vidi Tabelu 4.2). Kao sledeća korist, farmaceutske kompozicije objavljene u ovom tekstu mogu imati duže vreme odlaganja apsorpcije, Tlag(vidi Tabelu 4.1), tako da povećavaju period između primene farmaceutske kompozicije i dostizanja detektabilnih nivoa leka u plazmi.
[0034] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska formulacija uključuje oko 50% do oko 90% 2-(2,5-dioksopirolidin-1-il)etil metil fumarata, po težini. U drugom primeru izvođenja, farmaceutska formulacija uključuje oko 70% do oko 80% 2-(2,5-dioksopirolidin-1-il)etil metil fumarata, po težini.
[0035] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija je u obliku tablete ili velikog broja minitableta. Minitablete su tipično minitablete sa kontrolisanim ili odloženim oslobađanjem. Kontrolisano oslobađanje može se postići na primer nanošenjem enterične polimerne obloge preko jezgara minitableta. Na primer, minitablete mogu imati dijametar od oko 2 mm, debljinu od oko 2 mm i debljinu enterične polimerne obloge od oko 40 do oko 60 mikrona. Ovim minitabletama mogu se puniti kapsule (kao što su želatinske ili hidroksipropilmetilcelulozne (HPMC) kapsule) da bi se proizvela konačna dozna forma.
[0036] Farmaceutska kompozicija sadrži približno 210 mg, 420 mg, 630 mg, 840 mg, ili 980 mg 2-(2,5-dioksopirolidin-1-il)etil metil fumarata. U drugom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži približno 420 mg 2-(2,5-dioksopirolidin-1-il)etil metil fumarata.
[0037] U jednom specifičnom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena farmaceutska kompozicija koja uključuje 2-(2,5-dioksopirolidin-1-il)etil metil fumarat, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, mikrokristalnu celulozu, i kopolimer metakrilne kiseline - Tip C. U primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija uključuje još i krospovidon ili magnezijum stearat. U sledećem primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija uključuje mikrokristalnu celulozu, krospovidon, magnezijum stearat, i kopolimer metakrilne kiseline - Tip C. U sledećem primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija uključuje mikrokristalnu celulozu, krospovidon, magnezijum stearat, kopolimer metakrilne kiseline - Tip C, talk, koloidni silicijum dioksid, i trietil citrat. U primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija uključuje oko 50% do oko 90% 2-(2,5-dioksopirolidin-1-il)etil metil fumarata, po težini. U još jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija uključuje oko 70% do oko 80% 2-(2,5-dioksopirolidin-1-il)etil metil fumarata, po težini.
[0038] Farmaceutske kompozicije obezbeđene u ovom tekstu mogu se primeniti oralno, korišćenjem pogodnog režima dnevnog doziranja, koji se može prilagoditi stepenu jačine bolesti-stanja koje treba lečiti.
[0039] U drugom primeru izvođenja, jedinjenje Formule (I), npr., 2-(2,5-dioksopirolidin-1-il)etil metil fumarat se, posle oralne primene, efikasno konvertuje u aktivnu vrstu, tj., monometil fumarat.
[0040] Da bi lek postigao terapijski efekat, potrebno je obezbediti odgovarajući nivo koncentracije u krvi ili plazmi. Mnogi lekovi, uključujući dimetil fumarat, moraju se primeniti više puta dnevno da bi se održala potrebna koncentracija. Pored toga, čak i uz primenu takvog leka više puta dnevno, koncentracije aktivnog sastojka u krvi ili plazmi i dalje mogu varirati tokom vremena, tj., u određenim vremenskim tačkama između primena, koncentracije aktivnog sastojka su više nego nego u drugim vremenskim tačkama. Dakle, u određenim vremenskim tačkama 24-časovnog perioda, pacijent može primiti terapijski efikasne količine aktivnog sastojka, dok u drugim vremenskim tačkama koncentracija aktivnog sastojka u krvi može pasti ispod terapijskih nivoa. Predmtni pronalazak obezbeđuje kompozicije sa kontrolisanim ili odloženim oslobađanjem, opisane u nastavku ovog teksta.
[0041] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija je kompozicija sa odloženim oslobađanjem ili produženim oslobađanjem, koja uključuje jedinjenje Formule (I), i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, pri čemu farmaceutska kompozicija obezbeđuje terapijski efikasnu količinu monometil fumarata kod subjekta. U sledećem primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija obezbeđuje terapijski efikasnu količinu monometil fumarata kod subjekta tokom najmanje oko 8 sati do najmanje oko 24 sata. U sledećem primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija obezbeđuje terapijski efikasnu količinu monometil fumarata kod subjekta tokom najmanje oko 8 sati, najmanje oko 10 sati, najmanje oko 12 sati, najmanje oko 13 sati, najmanje oko 14 sati, najmanje oko 15 sati, najmanje oko 16 sati, najmanje oko 17 sati, najmanje oko 18 sati, najmanje oko 19 sati, najmanje oko 20 sati, najmanje oko 21 sat, najmanje oko 22 sata, najmanje oko 23 sata, ili najmanje oko 24 sata, ili duže. Na primer, najmanje oko 18 sati. Na primer, najmanje oko 12 sati. Na primer, oko 12 sati. Na primer, više od 12 sati. Na primer, najmanje oko 16 sati. Na primer, najmanje oko 20 sati. Na primer, najmanje oko 24 sata.
[0042] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz "sa odloženim oslobađanjem" označava lek koji se ne dezintegriše odmah i ne oslobađa odmah aktivni sastojak(-e) u telo. Izraz "sa odloženim oslobađanjem" koristi se u vezi sa kompozicijom leka koja ima profil oslobađanja u kojem postoji unapred određeno odlaganje oslobađanja leka posle primene. U nekim primerima
1
izvođenja, kompozicija sa odloženim oslobađanjem uključuje enteričnu oblogu, koja predstavlja barijeru nanetu na oralni lek, koja sprečava da se lek oslobodi pre nego što dospe do tankog creva. Kompozicije sa odloženim oslobađanjem, na primer sa enteričnim oblogama, sprečavaju da se lekovi koji imaju iritirajući efekat na želudac rastvore u želucu. Takve obloge koriste se i za zaštitu lekova nestabilnih u kiseloj sredini, od izlaganja želudačnoj kiselini, dostavljajući ih umesto toga sredini u crevu koja ima bazniji pH gde se ne razgrađuju, i daju željeno dejstvo.
[0043] Kompozicija sa kontrolisanim oslobađanjem pronalaska može biti u formi tableta ili minitableta (tipično oko 1 mm do oko 6 mm u dijametru, zavisno od oblika minitableta i veličine kapsule koja se koristi da ih drži). Tabletna jezgra mogu se izraditi blendiranjem MMF proleka sa pogodnim ekscipijentima (kao što su glidansi, razblaživači, povezivači, sredstva za dezintegrisanje, lubrikansi i slično) pre tabletiranja u tabletnoj presi koja je opremljena alatkom prilagođenom za proizvodnju tableta ili minitableta, željene veličine i oblika. Karakteristike kontrolisanog oslobađanja za tablete ili minitablete mogu se podesiti izborom ekscipijenata upotrebljenih za formiranje jezgara tableta i/ili nanošenjem obloge za kontrolisano oslobađanje na tabletna jezgra . Kapsule pogodne veličine mogu se napuniti minitabletama da bi se proizvela finalna dozna forma.
[0044] Kada se koristi razblaživač, on se poželjno bira iz grupe koju čine mikrokristalna celuloza, dekstroza, laktoza, saharoza, manitol, dikalcijum fosfat i njihove kombinacije ili mešavine.
[0045] Kada se koristi sredstvo za dezintegrisanje ono se poželjno bira iz grupe koju čine natrijum karboksimetilceluloza, skrob, unakrsno povezani polivinilpirolidon (krospovidon) i njihove kombinacije ili mešavine, Alternativno kompozicija sa kontrolisanim oslobađanjem pronalaska može imati formu ekstrudata. Tipično, ekstrudat će biti u formi peleta koji se mogu izložiti procesu sferonizacije da bi se proizvele sfere. Ova ekstrudatna jezgra mogu se izložiti daljoj obradi, kao što je oblaganje, pre nego što se njima napune kapsule odgovarajuće veličine da bi se proizvela finalna dozna forma. Karakteristike kontrolisanog oslobađanja ekstrudiranih sfera mogu se podesiti izborom ekscipijenata koji se koriste tokom procesa ekstruzije i/ili nanošenjem obloge za kontrolisano oslobađanje na ekstrudatna jezgra.
[0046] U jednom primeru izvođenja, kompozicija sa kontrolisanim oslobađanjem uključuje ekstrudirane sfere ili minitablete sa odloženim oslobađanjem, koje su obložene enteričnom oblogom. Enterična obloga štiti lekovitu supstancu od okruženja sa niskim pH, u stomaku, uz obezbeđivanje brzog oslobađanja kada minitablete izađu iz želuca i uđu u sredinu tankog creva, sa višim pH. Kao što će razumeti stručnjak u oblasti, nivo obloge može se okarakterisati na različite načine izrazima kao što su procentni prinos težine (% tež); težina dodatog materijala obloge po jedinici površine (mg/cm<2>) ili kao debljina obloge (μm). Sa stanovišta proizvodnje, praktičnje je izraziti oblogu prema specifikovanom % prinosu težine jer se to može brže odrediti i kontrolisati tokom procesa. Međutim, drugi parametri, težina obloge dodate po jedinici površine i debljina obloge, takođe su pogodne. Na ekstrudiarne sfere ili minitablete može se naneti bilo koja količina polimera uz uslov da je dovoljna da obezbedi gore pomenutu zaštitu i karakteristike brzog oslobađanja tokom prolaska sfera/minitableta duž gastrointestinalnog trakta.
[0047] Polimer za kontrolisano oslobađanje je poželjno enterični polimer, kao na primer celuloza acetat ftalat, polivinil acetat ftalat, i akrilna kiselina i akrilatni polimeri i kopolimeri. Ekscipijenti obloge kao što su plastifikatori i sredstva protiv slepljivanja (ponekad označena i kao antiadherentna sredstva) mogu se koristiti za poboljšanje procesa oblaganja i karakteristika oslobađanja i trajnosti obloge.
[0048] Kada se koristi plastifikator, on se poželjno bira iz grupe koju čine triacetin, tributil citrat, trietil citrat, dibutil sebakat, dietil ftalat i njihove kombinacije i mešavine.
[0049] Kada se koristi sredstvo protiv slepljivanja, ono se poželjno bira iz grupe koju čine koloidni silicijum dioksid, talk i njihove kombinacije i mešavine.
[0050] Za minitablete ili ekstrudirane sfere sa odloženim oslobađanjem, nivo nanetog omotača, okarakterisan kao % prinosa težine (tj., % dodate težine minitablete/sfere posle nanošenja obloge), može pogodno iznositi oko 2% do oko 30% prinosa težine (tj. suve dodate težine polimera i ekscipijenata omotača (ako ih ima), izražene kao procenat težine neobloženih perlica) i poželjno iznosi 2% do 15% prinosa težine.
[0051] Nivo obloge može se okarakteristi i kao debljina prevlake (mm ili μm). Međutim, kako će stručnjak razumeti, neprevučene minitablete (minitabletna jezgra) su tipično cilindričnog oblika, sa ravnim ili povijenim, a ne zaobljenim krajevima, i materijali za oblaganje neće se naneti savršeno ujednačeno po čitavoj površini jezgara. Pored toga, ekstrudirana jezgra, iako grubo sferičnog oblika, mogu takođe ispoljiti poneku površinsku neujednačenost koja za rezultat može imati variranje i nesavršenosti u procesu oblaganja. Stoga, debljina obloge može donekle varirati u različitim područjima svakog datog jezgra, a takođe i od jednog do drugog jezgra. Svaka debljina obloge koja obezbeđuje enteričnu zaštitu jezgara minitableta/ekstrudiranih sfera, koja istovremeno olakšava brzo oslobađanje proleka kada napusti želudačnu sredinu sa niskim pH, biće dovoljna za potrebe minitableta ili ekstrudiranih sfera sa odloženim oslobađanjem. Poželjno, obloga za odloženo oslobađanje uključivaće kopolimer metakrilne kiseline i imaće debljinu od oko 40 do oko 60 μm (mikrona).
[0052] Slika 1 predstavlja šematski prikaz toka procesa uključenog u proces izrade inkapsuliranih obloženih minitableta prema pronalasku. Dodatni detalji procesa opisani su u nastavku i u Primerima koji slede. Dobijena dozna forma (kapsule) dostavlja terapijski efikasne nivoe MMF, uz istovremeno smanjenje iritacije želuca u poređenju sa drugim kompozicijama MMF-proleka. U vezi sa Slikom 1:
◦ MMF-prolek je blendiran, i opciono samleven sa ekscipijentima za tabletiranje (različitim od lubrikanasa), u kontejneru za intermedijarni neupakovani proizvod, V-blenderu ili slično;
◦ lubrikans se dodaje i smeša se blendira tokom dodatnog perioda;
◦ dobijena smeša se stavlja u presu za tabletiranje gde se komprimuje u minitablete; ◦ tako proizvedena minitabletna jezgra mogu se koristiti kao tablete sa trenutnim oslobađanjem ili se mogu dodatno obraditi (nanošenjem jedne ili više funkcionalnih obloga, da se proizvedu modifikovane minitablete) u kom slučaju se primenjuje sledeći korak nanošenja obloge;
◦ minitablete se stavljaju u uređaj za oblaganje tableta gde se nanosi obloga koja sadrži oblažuće ekscipijente i rastvarač(-e) - u vidu rastvora za oblaganje ili u vidu disperzije; ◦ minitabletama pune se kapsule do željene dozne jačine, korišćenjem inkapsulatora.
[0053] Tip i broj obloga koje se nanose odrediće karakteristike oslobađanja minitableta sa modifikovanim oslobađanjem. Na primer, za obezbeđivanje odloženog oslobađanja, enterična obloga se može naneti tako da se prolek oslobodi odjednom posle prolaska minitableta kroz želudac. Alternativno produženo oslobađanje može se obezbediti nanošenjem obloge sa produženim oslobađanjem ispod enterične obloge, tako da se lek oslobađa na produžen, kontinuirani kontrolisan način kada minitablete izađu iz želuca. Da bi se proizveo željeni profil oslobađanja, u jednoj kapsuli mogu se kombinovati različiti tipovi minitableta. Na primer, može se upotrebiti kombinacija minitableta sa odloženim oslobađanjem i produženim oslobađanjem. Alternativno, minitablete sa trenutnim oslobađanjem i modifikovanim oslobađanjem mogu se pomešati u različitim proporcijama i njima se mogu puniti kapsule da bi se obezbedile dozne forme koje imaju različite jačine i profile oslobađanja.
[0054] Slika 2 predstavlja šematski prikaz toka procesa uključenog u proces izrade inkapsuliranih obloženih ekstrudiranih sfera prema pronalasku. Dodatni detalji procesa opisani su u nastavku i u Primerima koji slede. Dobijena dozna forma (kapsule) dostavlja terapijski efikasne nivoe MMF. Veruje se takođe da obložene ekstrudirane sfere pronalaska mogu
1
smanjiti iritaciju želuca i druge sporedne efekte koji su često udruženi sa tretmanima MMF prolekovima. U vezi sa Slikom 2:
◦ MMF-prolek blendiran je sa ekstruzionim polimerom, i svim drugim ekscipijentima koji mogu biti potrebni, u kontejneru za intermedijarni neupakovani proizvod, V-blenderu ili slično;
◦ dobijena smeša se stavlja u ekstruder gde podleže zagrevanju i zatim se propušta kroz kalup za proizvodnju ekstrudatnih traka (ove trake će biti cilindrične kada se koristi okrugli kalup);
◦ ekstrudatne trake se seku u manje cilindrične ili štapićaste pelete koji se zaobljavaju u sfere;
◦ ekstrudatne sfere se zatim stavljaju u uređaj za oblaganje u kojem se nanosi obloga koja sadrži oblažuće ekscipijente i rastvarač(-e) - u vidu rastvora za oblaganje ili u vidu disperzije;
◦ obloženim ekstrudatnim sferama pune se kapsule do željene dozne jačine, korišćenjem inkapsulatora.
[0055] Tip i broj obloga koje se nanose odrediće karakteristike oslobađanja finalne dozne forme. Na primer, može se naneti enterična obloga za obezbeđivanje odloženog oslobađanja tako da se prolek oslobodi odjednom posle prolaska ekstrudiranih sfera kroz želudac. Alternativno, produženo oslobađanje može se obezbediti nanošenjem obloge sa produženim oslobađanjem ispod enterične obloge, tako da se lek oslobađa na produžen, kontinuirani kontrolisan način kada ekstrudirane sfere izađu iz želuca. Različiti tipovi sfera mogu se kombinovati u jednoj kapsuli da bi se proizveo željeni profil oslobađanja. Na primer, može se upotrebiti kombinacija sfera sa odloženim oslobađanjem i produženim oslobađanjem. Alternativno, ekstrudirane sfere sa trenutnim oslobađanjem i modifikovanim olsobađanjem mogu se pomešati u različitim proporcijama i njima se mogu puniti kapsule da bi se obezbedile dozne forme koje imaju različite jačine i profile oslobađanja.
[0056] Stručnjak u oblasti razumeće da su ključna razmatranja u vezi sa odlukom o izboru tabletirajućih i oblažućih ekscipijenata (i) kompatibilnost između datog ekscipijenta(-ata) i proleka; i (ii) potencijal ekscipijenta da utiče na oslobađanje proleka iz kompozicije. Prvo (kopatibilnost ekscipijenta/proleka) može se lako odrediti studijom kompatibilnosti, što je rutinska praksa u oblasti farmaceutika. Istovremeno, drugo (uticaj na oslobađanje proleka) može se lako odrediti in vitro testiranjem rastvorljivosti, što je takođe rutinska praksa. Prema tome, stručnjak će lako razumeti da se mogu koristiti različite permutacije i kombinacije ekscipijenata opisanih u opštem smislu ranije u ovom tekstu, uz uslov da se postignu prihvatljiva kompatibilnost i karakteristike oslobađanja.
Jedinjenja
[0057] Farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska uključuju 2-(2,5-dioksopirolidin-1-il)etil metil fumarat, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0058] U ovom tekstu objavljene su i farmaceutske kompozicije koje uključuju jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i enterični polimer. U primeru izvođenja, farmaceutske kompozicije uključuju još i dezintegrišuće sredstvo ili lubrikans. U sledećem primeru izvođenja, farmaceutske kompozicije uključuju dezintegrišuće sredstvo, lubrikans, i enterični polimer.
[0059] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija uključuje jedinjenje Formule (I):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu su R<1>, R<6>, R<7>, R<8>, i R<9>kako je definisano ranije u ovom tekstu.
[0060] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija uključuje jedinjenje navedeno u Tabeli A, ovde.
Tabela A
1
[0061] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje Formule (I) se, posle oralne primene, efikasno konvertuje u aktivnu vrstu, tj., monometil fumarat. Na primer, oko 50 mol procenata, oko 55 mol procenata, oko 60 mol procenata, oko 65 mol procenata, oko 70 mol procenata, oko 75 mol
1
procenata, oko 80 mol procenata, oko 85 mol procenata, oko 90 mol procenata, ili više od 90 mol procenata ukupne primenjene doze jedinjenja Formule (I) konvertuje se posle oralne primene u monometil fumarat. U sledećem primeru izvođenja, bilo koje od Jedinjenja 1-12 se posle oralne primene efikasno konvertuje u aktivnu vrstu, tj., monometil fumarat. Na primer, oko 50 procenata, oko 55 procenata, oko 60 procenata, oko 65 procenata, oko 70 procenata, oko 75 procenata, oko 80 procenata, oko 85 procenata, oko 90 procenata, ili više od 90 procenata ukupne primenjene doze bilo kojeg od Jedinjenja 1-12 se posle oralne primene konvertuje u monometil fumarat.
[0062] Kako se koristi u ovom tekstu, "alkil", "C1, C2, C3, C4, C5ili C6alkil" ili "C1-C6alkil" treba da obuhvati C1, C2, C3, C4, C5ili C6zasićene alifatične ugljovodonične grupe pravog lanca (linearnog) i C3, C4, C5ili C6granate zasićene alifatične ugljovodonične grupe. Na primer, C1-C6alkil treba da obuhvati C1, C2, C3, C4, C5i C6alkil grupe. Primeri alkila uključuju komponente koje imaju od jednog do šest ugljenikovih atoma, kao što su, bez ograničavanja, metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, s-butil, t-butil, n-pentil, s-pentil, ili n-heksil.
[0063] U određenim primerima izvođenja, alkil pravog lanca ili granati alkil imaju šest ili manje ugljenikovih atoma (npr., C1-C6za pravi lanac, C3-C6za granati lanac), i u sledećem primeru izvođenja, alkil pravog lanca ili granati alkil imaju četiri ili manje ugljenikovih atoma.
[0064] "Aril" uključuje grupe sa aromatičnošću, uključujući "konjugovane", ili multiciklične sisteme sa najmanje jednim aromatičnim prstenom. Primeri uključuju fenil, benzil, naftil, itd.
[0065] "Heteroaril" grupe su aril grupe, kako je definisano gore, koje imaju od jednog do četiri heteroatoma u strukturi prstena, i mogu se označiti i kao "aril heterocikli" ili "heteroaromatici". Kako se koristi u ovom tekstu, izraz "heteroaril" treba da uključi stabilni 5-, 6-, ili 7-člani monociklični ili 7-, 8-, 9-, 10-, 11- ili 12-člani biciklični aromatični heterociklični prsten koji se sastoji od ugljenikovih atoma i jednog ili više heteroatoma, npr., 1 ili 1-2 ili 1-3 ili 1-4 ili 1-5 ili 1-6 heteroatoma, nezavisno odabranih iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor. Atom azota može biti supstituisan ili nesupstituisan (tj., N ili NR gde je R H ili drugi supstituenti, kako je definisano). Heteroatomi azota i sumpora mogu opciono biti oksidisani (tj., N→O i S(O)p, gde je p =1 ili 2). Treba napomenuti da ukupan broj atoma S i O u heteroarilu nije veći od 1.
[0066] Primeri heteroaril grupa uključuju pirol, furan, tiofen, tiazol, izotiazol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, oksazol, izoksazol, piridin, pirazin, piridazin, pirimidin, i slično.
[0067] Kako se koristi u ovom tekstu, "Py" odnosi se na piridinil.
[0068] Pored toga, izrazi "aril" i "heteroaril" uključuju multiciklične aril i heteroaril grupe, npr., triciklične, biciklične, npr., naftalen, benzoksazol, benzodioksazol, benzotiazol,
1
benzoimidazol, benzotiofen, metilendioksifenil, hinolin, izohinolin, naftiridin, indol, benzofuran, purin, benzofuran, deazapurin, ili indolizin.
[0069] U slučaju multicikličnih aromatičnih prstenova, samo jedan od prstenova mora biti aromatičan (npr., 2,3-dihidroindol), mada svi prstenovi mogu biti aromatični (npr., hinolin). Drugi prsten takođe može biti fuzionisan ili premošćen.
[0070] Aril ili heteroaril aromatični prsten može biti supstituisan na jednoj ili više pozicija u prstenu supstituentima opisanim gore, na primer, alkil, alkenil, akinil, halogen, hidroksil, alkoksi, alkilkarboniloksi, arilkarboniloksi, alkoksikarboniloksi, ariloksikarboniloksi, karboksilat, alkilkarbonil, alkilaminokarbonil, aralkilaminokarbonil, alkenilaminokarbonil, alkilkarbonil, arilkarbonil, aralkilkarbonil, alkenilkarbonil, alkoksikarbonil, aminokarbonil, alkiltiokarbonil, fosfat, fosfonato, fosfinato, amino (uključujući alkilamino, dialkilamino, arilamino, diarilamino, i alkilarilamino), acilamino (uključujući alkilkarbonilamino, arilkarbonilamino, karbamoil, i ureido), amidino, imino, sulfhidril, alkiltio, ariltio, tiokarboksilat, sulfati, alkilsulfinil, sulfonato, sulfamoil, sulfonamido, nitro, trifluorometil, cijano, azido, heterociklil, alkilaril, ili aromatična ili heteroaromatična komponenta. Aril grupe mogu takođe biti fuzionisane ili premošćene sa alicikličnim ili heterocikličnim prstenovima, koji nisu aromatični tako da formiraju multiciklični sistem (npr., tetralin, metilendioksifenil).
[0071] Kako se koristi u ovom tekstu, "karbocikl" ili "karbociklični prsten" treba da obuhvati svaki stabilni monociklični, biciklični ili triciklični prsten koji ima specifikovani broj ugljenika, od kojih svaki može biti zasićen, nezasićen, ili aromatičan. Na primer, C3-C14karbocikl treba da uključi monociklični, biciklični ili triciklični prsten koji ima 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ili 14 ugljenikovih atoma. Primeri karbocikla uključuju, ali se ne ograničavaju na ciklopropil, ciklobutil, ciklobutenil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheptenil, cikloheptil, cikloheptenil, adamantil, ciklooktil, ciklooktenil, ciklooktadienil, fluorenil, fenil, naftil, indanil, adamantil, i tetrahidronaftil. Premošćeni prstenovi takođe su uključeni u definiciju karbocikla, uključujući, na primer, [3.3.0]biciklooktan, [4.3.0]biciklononan, [4.4.0]biciklodekan i [2.2.2]biciklooktan. Premošćeni prsten sreće se kada jedan ili više ugljenikovih atoma povezuju dva nesusedna ugljenikova atoma. U jednom primeru izvođenja, most čine jedan ili dva ugljenikova atoma. Napominje se da prsten uvek konvertuje monociklični prsten u triciklični prsten. Kada je prsten premošćen, supstituenti navedeni za prsten mogu biti prisutni i na mostu. Fuzionisani (npr., naftil, tetrahidronaftil) i spiro prstenovi takođe su uključeni.
[0072] Kako se koristi u ovom tekstu, "heterocikl" uključuje bilo koju prstenastu strukturu (zasićenu ili delimično nezasićenu) koja sadrži najmanje jedan heteroatom prstena (npr., N, O
1
ili S). Primeri heterocikla uključuju, ali se ne ograničavaju na morfolin, pirolidin, tetrahidrotiofen, piperidin, piperazin, i tetrahidrofuran.
[0073] Primeri heterocikličnih grupa uključuju, ali se ne ograničavaju na akridinil, azocinil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benzotiofenil, benzoksazolil, benzoksazolinil, benztiazolil, benztriazolil, benztetrazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil, benzimidazolinil, karbazolil, 4aH-karbazolil, karbolinil, hromanil, hromenil, cinolinil, dekahidrohinolinil, 2H,6H-1,5,2-ditiazinil, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofuran, furanil, furazanil, imidazolidinil, imidazolinil, imidazolil, 1H-indazolil, indolenil, indolinil, indolizinil, indolil, 3H-indolil, izatinoil, izobenzofuranil, izohromanil, izoindazolil, izoindolinil, izoindolil, izohinolinil, izotiazolil, izoksazolil, metilendioksifenil, morfolinil, naftiridinil, oktahidroizohinolinil, oksadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazol5(4H)-on, oksazolidinil, oksazolil, oksindolil, pirimidinil, fenantridinil, fenantrolinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksatinil, fenoksazinil, ftalazinil, piperazinil, piperidinil, piperidonil, 4-piperidonil, piperonil, pteridinil, purinil, piranil, pirazinil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolil, piridazinil, piridooksazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinil, piridil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, 2H-pirolil, pirolil, hinazolinil, hinolinil, 4H-hinolizinil, hinoksalinil, hinuklidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidroizohinolinil, tetrahidrohinolinil, tetrazolil, 6H-1,2,5-tiadiazinil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, tiantrenil, tiazolil, tienil, tienotiazolil, tienooksazolil, tienoimidazolil, tiofenil, triazinil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,5-triazolil, 1,3,4-triazolil, i ksantenil.
[0074] Opis objave u ovom tekstu treba tumačiti u skladu sa zakonima i principima uspostavljanja hemijskih veza. Na primer, može biti potrebno ukloniti atom vodonika da bi se supstituent smestio na neku navedenu lokaciju. Pored toga, treba razumeti da će definicije varijabli (tj., "R grupe"), kao i lokacije veza Formule (I) pronalaska, biti konzistentni sa zakonima uspostavljanja hemijskih veza, poznatim u struci. Isto tako treba razumeti da će sva jedinjenja pronalaska opisana gore uključivati još i veze između susednih atoma i/ili vodonika po potrebi, da bi se zadovoljila valenca svakog atoma. To znači, veze i/ili atomi vodonika dodaju se da bi se obezbedio sledeći broj ukupnih veza za svaki od sledećih tipova atoma: ugljenik: četiri veze; azot: tri veze; kiseonik: dve veze; i sumpor: dve-šest veza.
[0075] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se pripremiti na više različitih načina, korišćenjem komercijalno dostupnih polaznih materijala, jedinjenja poznatih u literaturi, ili iz intermedijara koji se lako mogu pripremiti korišćenjem standardnih sintetskih postupaka i procedura, poznatih stručnjacima u oblasti ili koji će biti očigledni stručnjaku u svetlu uputstava
1
datih u ovom tekstu. Standardni sintetski postupci i procedure za pripremanje organskih molekula i transformacije i manipulacije funkcionalnih grupa mogu se naći u relevantnoj naučnoj literaturi ili standardnim udžbenicima iz oblasti. Bez ograničavanja na neki pojedinačni izvor ili više izvora, klasični tekstovi kao što su Smith, M. B., March, J., March’s Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, and Structure, 5. izdanje, John Wiley & Sons: New York, 2001; i Greene, T. W., Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3. izdanje, John Wiley & Sons: New York, 1999, korisni su i prepoznatljivi referentni udžbenici organske sinteze poznati stručnjacima u oblasti. Opisi sintetskih postupaka opisani u ovom tekstu dizajnirani su da ilustruju, ali ne i da ograniče opšte procedure pripremanja jedinjenja predmetnog rponalaska.
Farmakokinetika
[0076] U primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija pokazuje odeđene poželjne farmakokinetičke karakteristike. Koncentracija aktivnog sastojka ili leka u plazmi u tački maksimalne koncentracije, Cmax, može biti povezana sa kratkotrajnim sporednim efektima, ili neželjenim događajima, koji mogu pratiti primenu doze leka kao što je dimetil fumarat. Tipično, posle primene leka, kod subjekta dolazi do brzog povišenja koncentracije leka u plazmi. Visoka Cmaxmože se kod subjekta manifestovati kao jedan ili više neželjenih događaja. Prema tome, da bi se smanjila verovatnoća takvih neželjenih događaja, može biti poželjno da lek proizvodi manju Cmax. Dodatno, produženje vremena apsorpcije (Tlag) leka takođe može biti poželjno jer to znači duže izlaganje leka u subjektu, što može obezbediti efikasniji tretman u poređenju sa isprekidanim koncentracijama leka u plazmi.
[0077] Farmaceutske kompozicije obezbeđene u ovom tekstu mogu obezbediti mnoge terapijske koristi koje se nisu postizale ranije poznatim fumaratnim estarskim preparatima, kao što su kompozicije dimetil fumarata ili formulacija koja je trenutno na tržištu, TECFIDERA®. Na primer, jedna korist od farmaceutskih kompozicija objavljenih u ovom tekstu je ta što one mogu održati duže vreme odlaganja apsorpcije, Tlag(vidi Tabelu 4.1), tako da se produži period između primene farmaceutske kompozicije i detektabilnih nivoa leka u plazmi. Kao još jedna korist, farmaceutske kompozicije objavljene u ovom tekstu mogu imati niže, stabilnije visoke vrednosti u plazmi, na primer, Cmax(vidi Tabelu 4.1 i Sliku 10), tako da se smanjuju incidenca i jačina mogućih sporednih efekata (vidi Tabelu 4.2).
[0078] U ovom tekstu objavljena je farmaceutska kompozicija koja uključuje jedinjenje Formule (I) za upotrebu u postupku lečenja multiple skleroze, koji uključuje primenu, kod subjekta kojem je to potrebno, pomenute farmaceutske kompozicije:
2
ili farmaceutski prihvatljive soli istog,
pri čemu su R<1>, R<6>, R<7>, R<8>, i R<9>kako je definisano gore; i
dodatno pri čemu primena farmaceutske kompozicije obezbeđuje jedan ili više sledećih farmakokinetičkih parametara:
i) prosečnu Cmaxmonometil fumarata od oko 1.8 μg/mL do oko 2.5 μg/mL u plazmi subjekta;
ii) prosečnu AUClastmonometil fumarata od oko 4.0 μg·h/mL do oko 5.0 μg·h/mL u plazmi subjekta;
iii) medijanu Tmaxmonometil fumarata od oko 2.75 sati do oko 3.5 sati u plazmi subjekta;
iv) medijanu terminalnog poluvremena eliminacije (t1/2) monometil fumarata od oko 0.65 sati do oko 0.8 sati u plazmi subjekta; i
v) medijanu Tlagmonometil fumarata za apsorpciju od oko 1 sat do oko 2 sata.
[0079] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija obezbeđuje jedan ili više od sledećih farmakokinetičkih parametara:
i) prosečnu Cmaxmonometil fumarata od oko 2.0 μg/mL u plazmi subjekta;
ii) prosečnu AUClastmonometil fumarata od oko 4.2 μg·h/mL u plazmi subjekta; iii) medijanu Tmaxmonometil fumarata od oko 3 sata u plazmi subjekta;
iv) medijanu terminalnog poluvremena eliminacije (t1/2) monometil fumarata od oko 0.75 sati u plazmi subjekta; i
v) medijanu Tlagmonometil fumarata za apsorpciju od oko 1.5 sati.
[0080] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija obezbeđuje sledeće farmakokinetičke parametre:
i) prosečnu Cmaxmonometil fumarata od oko 2.0 μg/mL u plazmi subjekta;
ii) prosečnu AUClastmonometil fumarata od oko 4.2 μg·h/mL u plazmi subjekta; i iii) medijanu Tlagmonometil fumarata za apsorpciju od oko 1.5 sati.
[0081] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje Formule (I) je 2-(2,5-dioksopirolidin-1-il)etil metil fumarat.
[0082] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija je u čvrstoj oralnoj doznoj formi. U drugom primeru izvođenja, čvrsta oralna dozna forma uključuje približno 210 mg do približno 630 mg 2-(2,5-dioksopirolidin-1-il)etil metil fumarata i dodatno pri čemu primena kod subjekta obezbeđuje jedan ili više od sledećih farmakokinetičkih parametara:
i) prosečnu Cmaxmonometil fumarata od oko 1.8 μg/mL do oko 2.5 μg/mL u plazmi subjekta;
ii) prosečnu AUClastmonometil fumarata od oko 4.0 μg·h/mL do oko 5.0 μg·h/mL u plazmi subjekta;
iii) medijanu Tmaxmonometil fumarata od oko 2.75 sati do oko 3.5 sati u plazmi subjekta;
iv) medijanu terminalnog poluvremena eliminacije (t1/2) monometil fumarata od oko 0.65 sati do oko 0.8 sati u plazmi subjekta; i
v) medijanu Tlagmonometil fumarata za apsorpciju od oko 1 sat do oko 2 sata.
[0083] U sledećem primeru izvođenja, čvrsta oralna dozna forma sadrži približno 420 mg 2-(2,5-dioksopirolidin 1-il)etil metil fumarata.
[0084] Farmaceutske kompozicije obezbeđene u ovom tekstu mogu se okarakterisati prema svojim farmakokinetičkim parametrima. Kako se koristi u ovom tekstu, "farmakokinetički parametri" opisuju in vivo karakteristike aktivnog sastojka tokom vremena, uključujući na primer koncentraciju aktivnog sastojka u plazmi.
[0085] Kako se koristi u ovom tekstu, "Cmax" označava izmerenu koncentraciju u plazmi aktivnog sastojka ili leka (kao što je monometil fumarat (MMF)) u tački maksimalne koncentracije.
[0086] Kako se koristi u ovom tekstu, "Tmax" odnosi se na vreme u kojem je koncentracija aktivnog sastojka ili leka (kao što je MMF) u plazmi najviša.
[0087] Kako se koristi u ovom tekstu, "AUC" je područje ispod krive grafikona koncentracije (tipično koncentracije u plazmi) aktivnog sastojka ili leka (kao što je MMF) u odnosu na vreme, mereno od jedne do druge vremenske tačke.
[0088] Kako se koristi u ovom tekstu, "Tlag" odnosi se na vreme odlaganja apsorpcije aktivnog sastojka.
[0089] Kako se koristi u ovom tekstu, "t1/2" odnosi se na poluživot aktivnog sastojka ili leka (kao što je MMF) u subjektu (tipično u plazmi).
[0090] Kako se koristi u ovom tekstu, "Tlast" odnosi se na finalnu vremensku tačku za koju su beleženi podaci.
[0091] Kako se koristi u ovom tekstu, "%CV" odnosi se na koeficijent varijanse između subjekata.
Postupci lečenja
[0092] Neurološko oboljenje je poremećaj mozga, kičmene moždine ili nerava kod subjekta. U jednom primeru izvođenja, neurološko oboljenje se karakteriše demijelinizacijom, ili degeneracijom mijelinskog omotača u centralnom nervnom sistemu. Mijelinski omotač olakšava transmisiju nervnih impulsa duž nervnog vlakna ili aksona. U drugom primeru izvođenja, neurološko oboljenje se bira iz grupe koju čine multipla skleroza (MS), Alzheimerova bolest, cerebralna palsija, povreda kičmene moždine, amiotrofična lateralna skleroza (amyotrophic lateral sclerosis, ALS), moždani udar, Huntington-ova bolest, Parkinson-ova bolest, optički neuritis, Devic-ova bolest, transverzalni mijelitis, akutni diseminirani encefalomijelitis, adrenoleukodistrofija i adrenomijeloneuropatija, akutna zapaljenska demijelinizujuća polineuropatija (acute inflammatory demyelinating polyneuropathy, AIDP), hronična zapaljenska demijelinizujuća polineuropatija (chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, CIDP), akutni transverzalni mijelitis, progresivna multifokalna leukoencefalopatija (progressive multifocal leucoencephalopathy, PML), akutni diseminirani encefalomijelitis (acute disseminated encephalomyelitis, ADEM), i drugi nasledni poremećaji, kao što su leukodistrofije, Leber-ova optička atrofija, i Charcot-Marie-Tooth-ova bolest. U nekim primerima izvođenja, neurološki poremećaj je autoimunsko oboljenje. U jednom primeru izvođenja, neurološko oboljenje je multipla skleroza. U drugom primeru izvođenja, neurološko oboljenje je moždani udar. U sledećem primeru izvođenja, neurološko oboljenje je Alzheimer-ova bolest. U sledećem primeru izvođenja, neurološko oboljenje je cerebralna palsija. U sledećem primeru izvođenja, neurološko oboljenje je povreda kičmene moždine. U sledećem primeru izvođenja, neurološko oboljenje je ALS. U sledećem primeru izvođenja, neurološko oboljenje je Huntington-ova bolest. Vidi, npr., US patent br. 8,007,826, WO2005/099701 i WO2004/082684.
[0093] Postoje četiri glavna tipa MS: 1) relapsno-remitirajuća MS (relapsing-remitting MS, RRMS), koja se karakteriše jasno definisanim relapsima praćenim potpunim oporavkom ili sa sekvelama i rezidualnim deficitom posle oporavka; periodima između relapsa bolesti, koji se karakterišu odsustvom napredovanja bolesti; 2) sekundarna progresivna MS (secondary progressive MS, SPMS), koja se karakteriše inicijalnim relapsno-remitirajućim tokom koji je
2
praćen progresijom sa ili bez povremenih relapsa, minornim remisijama, i platoima; 3) primarna progresivna MS (primary progressive MS, PPMS), koja se karakteriše napredovanjem bolesti od pojave sa povremenim platoima i privremenim mogućim minornim poboljšanjima; i 4) progresivna relapsirajuća MS (progressive relapsing MS, PRMS), koja se karakteriše progresivnom početkom bolesti, sa jasnim akutnim relapsima, sa ili bez punog oporavka; periodi između relapsa karakterišu se kontinuiranom progresijom.
[0094] Klinički, bolest se najčešće ispoljava kao relapsno-remitirajuća bolest i, u manjoj meri, kao stabilno progredirajuća neurološka onesposobljenost. Relapsno-remitirajuća MS (RRMS) pojavljuje se u vidu rekurentnih napada fokalne ili multifokalne neurološke disfunkcije. Napadi se mogu javljati, poboljšavati i vraćati prividno nasumično tokom mnogo godina. Remisija je često nepotpuna i kako jedan napad prati drugi, dolazi do postepenog napredovanja bolesti uz permanentno rastući neurološki deficit. Uobičajeni tok RRMS karakteriše se ponavljanim relapsima koji su udruženi, kod većine pacijenata, sa konačnom pojavom napredovanja bolesti. Tok bolesti koji sledi je nepredvidiv, iako će većina pacijenata sa relapsno-remitirajućom bolešću na kraju razviti sekundarno progresivno oboljenje. U relapsno-remitirajućoj fazi, relapsi se smenjuju sa periodima kliničke neaktivnosti i mogu, ali ne moraju biti obeleženi sekvelama zavisno od prisustva neuroloških deficita između epizoda. Periodi između relapsa tokom relapsno-remitirajuće faze su klinički stabilni. Sa druge strane, pacijenti sa progresivnom MS ispoljavaju stalni porast deficita, kako je definisano gore, od početka ili posle perioda epizoda, ali ova oznaka ne isključuje kasniju pojavu novih relapsa.
[0095] U ovom tekstu obezbeđena je ovde opisana farmaceutska kompozicija za upotrebu u postupku lečenja multiple skleroze, koji uključuje primenu, kod subjekta kojem je to potrebno, terapijski efikasne količine pomenute farmaceutske kompozicije.
[0096] U ovom tekstu opisana je i farmaceutska kompozicija koja uključuje jedinjenje Formule (I) za upotrebu u postupku lečenja neurološkog poremećaja primenom, kod subjekta kojem je to potrebno, terapijski efikasne količine pomenute farmaceutske kompozicije:
ili farmaceutski prihvatljive soli istog, pri čemu su R<1>, R<6>, R<7>, R<8>, i R<9>kako je definisano ranije u ovom tekstu.
[0097] U jednom primeru izvođenja jedinjenje je 2-(2,5-dioksopirolidin-1-il)etil metil fumarat.
[0098] U ovom tekstu objavljena je i farmaceutska kompozicija koja uključuje jedinjenje Formule (I) za upotrebu u postupku lečenja psorijaze primenom kod subjekta kojem je to potrebno terapijski efikasne količine pomenute farmaceutske kompozicije:
ili farmaceutski prihvatljive soli istog, pri čemu su R<1>, R<6>, R<7>, R<8>, i R<9>kako je definisano ranije u ovom tekstu.
[0099] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje je 2-(2,5-dioksopirolidin-1-il)etil metil fumarat.
[0100] U ovom tekstu obezbeđena su i ovde opisana jedinjenja i farmaceutske kompozicije, za upotrebu u postupku smanjenja verovatnoće pojave gastrointestinalnog poremećaja indukovanog lekom, kod subjekta koji se trenutno leči dimetil fumaratom (kao što je TECFIDERA®) ili koji razmatra lečenje dimetil fumaratom.
[0101] U jednom primeru izvođenja, ovde je obezbeđena farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska za upotrebu u postupku smanjenja verovatnoće pojave gastrointestinalnog poremećaja indukovanog lekom, kod subjekta koji se trenutno leči dimetil fumaratom (kao što je TECFIDERA®) ili koji razmatra lečenje dimetil fumaratom. U sledećem primeru izvođenja, ovde je obezbeđen 2-(2,5-dioksopirolidin-1-il)etil metil fumarat za upotrebu u postupku smanjenja verovatnoće pojave gastrointestinalnog poremećaja indukovanog lekom, kod subjekta koji se trenutno leči dimetil fumaratom (kao što je TECFIDERA®) ili koji razmatra lečenje dimetil fumaratom.
[0102] U jednom primeru izvođenja, gastrointestinalni poremećaj odabran je iz grupe koja uključuje dijareju, povraćanje, nadimanje, mučninu, i gađenje. U sledećem primeru izvođenja, gastrointestinalni poremećaj je mučnina.
[0103] U ovom tekstu obezbeđena su i ovde opisana jedinjenja i farmaceutske kompozicije za upotrebu u postupcima smanjenja varijabilnosti farmakokinetičkih parametara monometil fumarata među pacijentima, u populaciji pacijenata koji se leče dimetil fumaratom (kao što je TECFIDERA®).
[0104] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđeno ovde opisano jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku smanjenja varijabilnosti
2
farmakokinetičkih parametara monometil fumarata među pacijentima, u populaciji pacijenata koji se leče dimetil fumaratom.
[0105] U jednom primeru izvođenja, farmakokinetički parametar monometil fumarata je prosečna Cmax, i još pri čemu se prosečna Cmaxmonometil fumarata u plazmi subjekta, od oko 2.0 μg/mL, postiže uz %CV manji od 40%.
[0106] U jednom primeru izvođenja, farmakokinetički parametar monometil fumarata je prosečna AUClast, i još pri čemu se prosečna AUClastmonometil fumarata u plazmi subjekta, od oko 4.2 μg·h/mL, postiže uz %CV manji od 35%.
[0107] U ovom tekstu obezbeđena su i ovde opisana jedinjenja, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupcima lečenja neurološkog poremećaja u populaciji pacijenata, koji uključuju primenu, kod svakog pacijenta, terapijski efikasne količine pomenutog jedinjenja.
[0108] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu obezbeđeno je ovde opisano jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku lečenja neurološkog poremećaja u populaciji pacijenata, koji uključuje primenu, kod svakog pacijenta, terapijski efikasne količine pomenutog jedinjenja;
pri čemu je varijabilnost farmakokinetičkog parametra monometil fumarata u populaciji pacijenata smanjena u odnosu na populaciju pacijenata koji se leče dimetil fumaratom.
[0109] U jednom primeru izvođenja, farmakokinetički parametar monometil fumarata je prosečna Cmax, i još pri čemu se prosečna Cmaxmonometil fumarata u plazmi subjekta, od oko 2.0 μg/mL postiže uz %CV manji od 40%.
[0110] U jednom primeru izvođenja, farmakokinetički parametar monometil fumarata je prosečna AUClast, i još pri čemu se prosečna AUClastmonometil fumarata u plazmi subjekta, od oko 4.2 μg·h/mL, postiže uz %CV manji od 35%.
[0111] U jednom primeru izvođenja, neurološki poremećaj je multipla skleroza ili psorijaza.
[0112] U ovom tekstu su obezbeđena i jedinjenja opisana ovde, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu u postupcima lečenja neurološkog poremećaja kod subjekta.
[0113] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu obezbeđeno je ovde opisano jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku lečenja neurološkog poremećaja kod subjekta;
pri čemu jedan ili više rezultujućih farmakokinetičkih parametara monometil fumarata pokazuju smanjenu varijabilnost u odnosu na populaciju pacijenata koji su lečeni dimetil fumaratom.
2
[0114] U jednom primeru izvođenja, farmakokinetički parametar monometil fumarata je prosečna Cmax, i još pri čemu se prosečna Cmaxmonometil fumarata u plazmi subjekta, od oko 2.0 μg/mL, postiže uz %CV manji od 40%.
[0115] U jednom primeru izvođenja, farmakokinetički parametar monometil fumarata je prosečna AUClast, i još pri čemu se prosečna AUClastmonometil fumarata u plazmi subjekta, od oko 4.2 μg·h/mL, postiže uz %CV manji od 35%.
[0116] U jednom primeru izvođenja, neurološki poremećaj je multipla skleroza ili psorijaza.
[0117] Kako se koriste u ovom tekstu, izrazi "lečiti" ili "lečenje" bolesti, poremećaja ili sindroma, označavaju inhibiranje bolesti, poremećaja ili sindroma, to jest, zaustavljanje razvoja; i rasterećenje od bolesti, poremećaja ili sindroma, to jest, izazivanje regresije bolesti, poremećaja ili sindroma.
[0118] Kako se koriste u ovom tekstu, izrazi "efikasna količina" ili "farmaceutski efikasna količina" ili "terapijski efikasna količina" odnose se na količinu sredstva koja je dovoljna da obezbedi željeni biološki, terapijski i/ili profilaktički rezultat. Taj rezultat može biti smanjenje, olakšavanje, prigušivanje, umanjenje, odlaganje, i/ili ublažavanje jednog ili više znakova, simptoma, ili uzroka bolesti, ili bilo koja druga željena promena biološkog sistema.
[0119] Kako se koristi u ovom tekstu, "subjekt kojem je to potrebno" je subjekt koji ima neurološko oboljenje. U jednom primeru izvođenja, subjekt kojem je to potrebno ima multiplu sklerozu. "Subjekt" uključuje sisara. Sisar može biti, npr., svaki sisar, npr., čovek, primat, ptica, miš, pacov, živina, pas, mačka, krava, konj, koza, kamila, ovca ili svinja. U jednom primeru izvođenja, sisar je čovek.
EKSPERIMENTI
Primer 1 - Sinteza odabranih jedinjenja Formule (I)
Opšta procedura 1
[0120] U smešu monometil fumarata (MMF) (1.0 ekvivalent) i HBTU (1.5 ekvivalenata) u dimetilformamidu (25 ml po g MMF) doda se Hünigs-ova baza (2.0 ekvivalenta). Tamnobraon rastvor se meša 10 minuta, pri čemu se promeni u braon suspenziju, pre dodavanja alkohola (1.0 - 1.5 ekvivalenata). Reakcija se meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Doda se voda i proizvod se ekstrahuje etil acetatom tri puta. Kombinovani organski slojevi se isperu vodom tri puta, suše magnezijum sulfatom, filtriraju i koncentruju u vakuumu na 45 °C dajući sirovi proizvod. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na silicijumu i u nekim slučajevima
2
dodatno prečišćava triturisanjem dietil etrom dajući bistri željeni estarski proizvod. Svi alkoholi su komercijalno dostupni ili se prave prema procedurama poznatim iz literature.
[0121] Kao alternativa za HBTU (N,N,N’,N’-tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronijum heksafluorofosfat), može se upotrebiti bilo koji od sledećih kuplujućih reagenasa: EDCI/HOBt (N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilkarbodiimid hidrohlorid/hidroksibenzotriazol hidrat); COMU ((1-cijano-2-etoksi-2-oksoetilidenaminooksi)dimetilamino-morfolino-karbenijum heksafluorofosfat); TBTU (O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum tetrafluoroborat); TATU (O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum tetrafluoroborat); Oksima (etil (hidroksiimino)cijanoacetat); PyBOP ((benzotriazol-1-iloksi)tripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat); HOTT (S-(1-oksido-2-piridil)-N,N,N’,N’-tetrametiltiuronijum heksafluorofosfat); FDPP (pentafluorofenil difenilfosfinat); T3P (propilfosfonski anhidrid); DMTMM (4-(4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinijum tetrafluoroborat); PyOksim ([etil cijano(hidroksiimino)acetato-O<2>]tri-1-pirolidinilfosfonijum heksafluorofosfat); TSTU (N,N,N’,N’-tetrametil-O-(N-sukcinimidil)uronijum tetrafluoroborat); TDBTU (O-(3,4-dihidro-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum tetrafluoroborat); TPTU (O-(2-okso-1(2H)piridil)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum tetrafluoroborat); TOTU (O-[(etoksikarbonil)cijanometilenamino]-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum tetrafluoroborat); IIDQ (izobutil 1,2-dihidro-2-izobutoksi-1-hinolinkarboksilat); ili PyCIU (hlorodipirolidinokarbenijum heksafluoro fosfat),
[0122] Kao alternativa Hünig-ovoj bazi (diizopropiletilamin), može se upotrebiti bilo koja od sledećih aminskih baza: trietilamin; tributilamin; trifenilamin; piridin; lutidin (2,6-dimetilpiridin); kolidin (2,4,6-trimetilpiridin); imidazol; DMAP (4-(dimetilamino)piridin); DABCO (1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan); DBU (1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en); DBN (1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-en); ili PROTONSKI SUNĐER (N,N,N’,N’-tetrametil-1,8-naftalendiamin).
Opšta procedura 2 - Konverzija estarskog proizvoda u hidrohloridnu so
[0123] U smešu estarskog proizvoda u dietil etru (25 ml po g) doda se 2M HCl u dietil etru (1.5 ekvivalenata). Smeša se meša na sobnoj temperaturi dva sata. Rastvarač se odlije, doda se još dietil etra i rastvarač se ponovo odlije. Preostala smeša se zatim koncentruje u vakuumu na 45 °C i dodatno suši u vakuumskoj peći na 55 °C, 18 sati dajući čvrstu HCl so.
2
Opšta procedura 3
[0124] U 100 mL-sku jednogrlu bocu sa okruglim dnom, opremljenu magnetnom mešalicom i ulazom/izlazom za azot, doda se 11 mL rastvora MTBE koji sadrži sveže pripremljeni monometil fumaril hlorid (4.9 g, 33 mmol) i 50 mL dodatnog MTBE na 20 °C. Dobijeni žuti rastvor ohladi se ledenim vodenim kupatilom na <20 °C. Zatim se dodaje alkohol (33 mmol, 1 ekv.) u kapima, preko šprica, tokom približno 10 minuta. Reakciona smeša se ostavi da se meša na <20 °C 10 minuta posle čega se ukloni hladno kupatilo i reakcija se ostavi da se zagreje na 20 °C i meša se na temperaturi od 20 °C 16 sati. Da je reakcija završena procenjuje se pomoću TLC posle 16 sati na RT. Reakciona smeša se filtrira kroz srednji porozni stakleni levak da bi se sakupile beličaste čvrste supstance. Čvrste supstance se suše u vakuumskoj peći na 25 °C preko noći da se dobije finalni proizvod kao HCl so. Svi alkoholi su komercijalno dostupni ili se prave prema procedurama poznatim iz literature.
Opšta procedura 4 - Alkilacija odgovarajućim alkil hloridom
[0125] Smeša monometil fumarata (MMF) (1.3 ekvivalenta), alkil hlorida (1 ekvivalent), i kalijum karbonata (1.5 ekvivalenata) u acetonitrilu ili dimetilformamidu (50 ml po g MMF) greje se na 20 do 65 °C preko noći. Smeša se raspodeli između etil acetata i zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata, i organska faza se suši (MgSO4). Filtracijom i uklanjanjem rastvarača pod sniženim pritiskom dobija se sirovi proizvod koji se dodatno prečišćava hromatografijom na silicijumu.
Hemijska analiza/procedure
[0126] NMR spektri opisani ovde dobijeni su pomoću Varian 400 MHz NMR spektrometra uz korišćenje standardnih tehnika poznatih u struci.
2-(2,5-dioksopirolidin-1-il)etil metil fumarat (Jedinjenje 1)
[0127]
[0128] 2-(2,5-dioksopirolidin-1-il)etil metil fumarat 1 sintetiše se prema opštoj proceduri 1 (1.03 g, 35 %).
2
<1>H NMR (400 MHz, DMSO): δ 6.81 (2H, dd, J = 15.8 Hz); 4.36 (2H, t, J = 5.3 Hz); 3.84 (2H, t, J = 5.1 Hz); 3.80 (3H, s); 2.73 (4H, s). [M+H]<+>= 256.07.
Metil (2-(pirolidin-1-il)etil) fumarat hidrohlorid (Jedinjenje 2)
[0129]
[0130] Metil (2-(pirolidin-1-il)etil) fumarat hidrohlorid 2 sintetiše se prema opštoj proceduri 3.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 6.94 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.53 - 4.46 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.61 - 3.45 (m, 4H), 3.11 - 2.94 (m, 2H), 2.06 - 1.79 (m, 4H). [M+H]<+>= 228.46.
2-(3,3-difluoropirolidin-1-il)etil metil fumarat hidrohlorid (Jedinjenje 3)
[0131]
[0132] 2-(3,3-difluoropirolidin-1-il)etil metil fumarat 3 sintetiše se od 2-(3,3-difluoropirolidin-1-il)etanola prema opštoj proceduri 1.
[0133] 2-(3,3-difluoropirolidin-1-il)etil metil fumarat konvertuje se u 2-(3,3-difluoropirolidin-1-il)etil metil fumarat hidrohlorid prema opštoj proceduri 2 (0.55 g, 69 %).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO); δ 6.79 (2H, d); 4.20-4.39 (2H, m), 3.81 (2H, t), 3.66 (3H, s), 3.53-3.65 (4H, m), 2.54 (2H, sep). m/z [M+H]<+>= 264.14.
2-(2,4-diokso-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-il)etil metil fumarat (Jedinjenje 4)
[0134]
[0135] 3-oksabiciklo[3.1.0]heksan-2,4-dion (1.0 g, 8.9 mmol) i etanolamin (545 mg, 8.9 mmol) greju se čisti na 200 °C 2 sata. Sirova reakciona smeša se prečisti hromatografijom na silicijumu (EtOAc) da se dobije 3-(2-hidroksietil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2,4-dion (1.06 g, 77%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.71 (2H, t), 3.56 (2H, t), 2.51 (2H, dd), 1.95 (1H, br s), 1.59-1.43 (2H, m).
[0136] 2-(2,4-diokso-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-il)etil metil fumarat 4 sintetiše se od 3-(2-hidroksietil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2,4-diona prema opštoj proceduri 1 (452 mg, 53 %).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.81 (2H, d), 4.28 (2H, t), 3.80 (3H, s), 3.69 (2H, t), 2.48 (2H, dd), 1.59-1.49 (1H, m), 1.44-1.38 (1H, m). m/z [M+H]<+>= 268.11.
2-((3R,4S)-3,4-dimetil-2,5-dioksopirolidin-1-il)etil metil fumarat (Jedinjenje 5)
[0137]
[0138] Racemski 2-((3R,4S)-3,4-dimetil-2,5-dioksopirolidin-1-il)etil metil fumarat 5 sintetiše se od racemskog (3R,4S)-1-(2-hidroksietil)-3,4-dimetilpirolidin-2,5-diona prema opštoj proceduri 1 (0.54 g, 44%).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3); 6.81-6.80 (2H, m), 4.37 (2H, t), 3.82 (2H, t), 3.80 (3H, s), 3.00-2.88 (2H, m), 1.25-1.18 (6H, m). m/z [M+H]<+>= 284.2
2-(2,2-dimetil-5-oksopirolidin-1-il)etil metil fumarat (Jedinjenje 6)
[0139]
1
[0140] Tert-butil akrilat (19.7 mL, 134.8 mmol) dodaje se u kapima tokom 10 minuta u refluktujući rastvor 2-nitropropana i Tritona B (40% u metanolu) (440 μL) u etanolu (50 mL). Reakcija se greje na refluksu preko noći. Reakcioni rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom dajući sirovu reziduu koja se rastvara u etanolu (200 mL) i hidrogeniše preko noći (300 psi) uz korišćenje Raney-jevog nikla (približno 15 g). Reakcija se filtrira kroz celit. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom da se dobije tert-butil 4-amino-4-metilpentanoat (15.82 g, prinos 63%).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.26 (2H, t), 1.65 (2H, t), 1.43 (9H, s), 1.68 (6H, s).
[0141] U rastvor tert-butil 4-amino-4-metilpentanoata (3.0 g, 16.04 mmol) u metanolu (100 mL) doda se hloroacetaldehid (45% u H2O) (6.7 mL, 38.4 mmol) praćeno sirćetnom kiselinom (2 mL, 35.0 mmol). Posle 1.5 sati doda se natrijum cijanoborohidrid (1.51 g, 24.0 mmol) i smeša se meša na sobnoj temperaturi 3 sata. Reakcija se raspodeli između zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata (100 mL) i dihlorometana (300 mL). Organska faza se suši (MgSO4). Filtracija i uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom daju tert-butil 4-((2-hloroetil)amino)-4-metilpentanoat (3.90 g, prinos 98%).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.63 (2H, t), 2.85 (2H, t), 2.24 (2H, t), 1.67 (2H, t), 1,44 (9H, s), 1.07 (6H, s).
[0142] Smeša tert-butil 4-((2-hloroetil)amino)-4-metilpentanoata (3.9 g, 15.7 mmol) i trifluorosirćetne kiseline (27 mL) u dihlorometanu (80 mL) meša se na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Rezidua se rastvori u dodatnom dihlorometanu i ponovo koncentruje. Ovo se ponovi još 3 puta dok se ne ukloni glavnina trifluorosirćetne kiseline u višku. Rezidua se rastvori u dihlorometanu (500 mL) i dodaju se N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilkarbodiimid hidrohlorid (4.61 g, 24.1 mmol), hidroksibenzotriazol hidrat (3.25 g, 24.1 mmol) i diizopropiletilamin (21 mL, 120 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija se ispere vodom (300 mL) i suši (MgSO4). Filtracija i uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom daju sirovu reziduu koja se
2
prečisti hromatografijom na silicijumu (heptan do etil acetata) dajući 1-(2-hloroetil)-5,5-dimetilpirolidin-2-on (1.24 g, prinos 44%).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.61 (2H, t), 3.41 (2H, t), 2.38 (2H, t), 1.88 (2H, t), 1.24 (6H, s).
[0143] 2-(2,2-dimetil-5-oksopirolidin-1-il)etil metil fumarat 6 sintetiše se od 1-(2-hloroetil)-5,5-dimetilpirolidin-2-ona prema opštoj proceduri 4 (1.02 g, 41 %).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3); 6.85 (2H, d), 4.33 (2H, t), 3.80 (3H, s), 3.41 (2H, t), 2.39 (2H, t), 1.88 (2H, t), 1.23 (6H, s). m/z [M+H]<+>= 270.17.
2-(1,3-Dioksoizoindolin-2-il)etil metil fumarat (Jedinjenje 7)
[0144]
[0145] 2-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)etil metil fumarat 7 sintetiše se od 2-(2-hidroksietil)izoindolin-1,3-diona prema opštoj proceduri 1 (0.63 g, 79%).
<1>H NMR (300 MHz, MeOD); 7.87-7.77 (4H, m), 6.74-6.73 (2H, m), 4.45-4.40 (2H, m), 4.01-3.96 (2H, m), 3.76 (3H, s). m/z [M+H]<+>= 304.1
2-(3,3-dimetil-2,5-dioksopirolidin-1-il)etil metil fumarat (Jedinjenje 8)
[0146]
[0147] 2-(3,3-dimetil-2,5-dioksopirolidin-1-il)etil metil fumarat 8 sintetiše se od 1-(2-hidroksietil)-3,3-dimetilpirolidin-2,5-diona prema opštoj proceduri 1 (0.72 g, 74%).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3); 6.83 (1H, d), 6.77 (1H, d), 4.38 (2H, t), 3.82 (1H, t), 3.80 (3H, s), 2.55 (2H, s), 1.31 (6H, s).
m/z [M+H]<+>= 284.1
Metil (2-(2-oksopirolidin-1-il)etil) fumarat (Jedinjenje 9)
[0148]
[0149] Metil (2-(2-oksopirolidin-1-il)etil) fumarat 9 sintetiše se od 1-(2-hidroksietil)pirolidin-2-ona prema opštoj proceduri 1 (0.68 g, 73%).
<1>H NMR (300 MHz, MeOD); 6.85 (2H, s), 4.33 (2H, t), 3.80 (3H, s), 3.59 (2H, t), 3.46 (2H, t), 2.37 (2H, t), 2.03 (2H, dt). [M+H]<+>= 242.1
Primer 2. Kompozicije sa kontrolisanim oslobađanjem 2-(2,5-dioksopirolidin-1-il)etil metil fumarata (Jedinjenje 1).
[0150] Izvor različitih materijala i opreme naveden je u Primerima. Kada izvor nije naveden, stručnjak lako može nabaviti materijal ili opremu. U Primeru koji sledi: "EP" znači evropska farmakopeja (European Pharmacopeia); "NF" znači nacionalni formular (National Formulary); i "USP" znači farmakopeja SAD (US Pharmacopeia).
Primer 2.1.
2.1.1 Minitabletna jezgra Jedinjenja 1 (neobložena)
[0151] Minitabletna jezgra za upotrebu u kompozicijama prema pronalasku pripremaju se korišćenjem materijala navedenih u Tabeli 2.1.1 u nastavku.
Tabela 2.1.1. Minitabletna jezgra Jedinjenja 1.
4
[0152] Minitabletna jezgra izrađena su u razmeri od 4.5 kg kako sledi:
1. Blendiranje: Prolek (Jedinjenje 1), koloidni silicijum dioksid i krospovidon propuste se kroz sito od 500 mikrona i unesu u 25 L-ski blender u obliku slova V. Smeša se blendira 15 minuta na 18 rpm. Zatim se doda magnezijum stearat posle čega sledi blendiranje u trajanju od još 5 minuta na 18 rpm.
2. Komprimovanje: Mešavina iz prethodnog koraka komprimuje se u minitablete korišćenjem tabletne prese Riva PICCOLA, sa 8 stanica (Riva Europe - Aldershot, UK) koja je opremljena perforatorima sa jednim vrhom, svaki perforator ima 2 mm-ski ravni normalni konkavni vrh. Dobijene minitablete imaju težinu od približno 8 mg (raspon 7.2 do 8.8 mg), debljinu od približno 2.00 mm (+ / - 5%) i tvrdoću od približno 9 N.
2.1.2 Minitablete sa odloženim oslobađanjem Jedinjenja 1
[0153] Disperzija za oblaganje priprema se rastvaranjem Eudragit L100-55 (0.210 kg) u 60:40 mešavini izopropil alkohola (isopropyl alcohol, IPA) i vode (2.644 kg) i mešanjem u trietil citratu (0.042 kg), koloidnom silicijum dioksidu (0.042 g) i talku (0.042 kg). Rastvor za oblogu se nanosi na minitabletna jezgra iz Odeljka 2.1.1 korišćenjem Vector LDCS-3 uređaja za oblaganje (Freund-Vector Corp, Iowa, USA). Obloga se nanosi da se postigne prinos težine od 15%, što odgovara debljini obloge od približno 40-60 μm.
[0154] Finalna kompozicija DR minitableta prikazana je u Tabeli 2.1.2. Minitabletama se zatim pune OO HPMC kapsule određene veličine da se dobije željena jačina Jedinjenja 1. Na primer, pogodnim brojem minitableta pune se 1, 2 ili 3 OO kapsule da se postignu dozne jačine od 49 mg, 70 mg, 105 mg, 210 mg, 420 mg, 455 mg, 630 mg, 840 mg, 980 mg 1120 mg i 1470 mg (sve težine su mg proleka).
Tabela 2.1.2. Kompozcija DR minitableta. [1] Pripremljeno kao u Primeru 1; *Prečišćena voda i izopropil alkohol upotrebljeni su kao rastvarači za DR polimer tokom nanošenja obloge, ali ako su su prisutni u finalnoj kompoziciji, to je samo u tragovima;
**USP/NF Eudragit L100-55, Evonik Industries AG, Esen, Nemačka
2.1.3 Profili oslobađanja in vitro
[0155] Tabela 2.1.3 prikazuje profil in vitro rastvaranja inkapsulisanih minitableta sa odloženim oslobađanjem (455 mg Jedinjenja 1), pripremljenih gore. Validiranim HPLC postupkom određeno je ukupno oslobađanje (tj., kombinovane koncentracije MMF, Jedinjenja 1 i proizvoda hidrolize Jedinjenja 1 različitih od MMF) korišćenjem sledećeg aparata i uslova -USP Apparatus I (korpica sa 40 mesh-a); rotacija: 150 rpm; medijum: 900 mL 1.0 N HCl tokom prva dva sata, posle toga prelaz na fosfatni pufer, pH 6.8; temperatura: 37.0 /- 0.5 °C.
Tabela 2.1.3. Podaci o rastvaranju za minitablete sa odloženim oslobađanjem koje sadrže Jedinjenje 1 u OO HPMC kapsulama. * Prelaz sa 1.0 N hlorovodonične kiseline na fosfatni pufer (pH 6.8) posle dva sata.
[0156] Podaci iz Tabele 2.1.3 prikazani su na Slici 3 sa koje se može videti da se posle prelaska sa niskog pH sredine na fosfatni pufer sa pH 6.8 prolek brzo oslobađa. Ovo pokazuje da enterička obloga naneta na minitablete štiti prolek u kiselom medijumu, ali odmah olakšava oslobađanje kada se minitablete prebace u fosfatni pufer.
2.1.4 Stabilnost
[0157] Kapsule koje sadrže minitablete (455 mg Jedinjenje 1), pripremljene gore, stave se za ispitivanje stabilnosti u HDPE boce hermetički zatvorene indukcionim zagrevanjem, bez desikanta, pod uslovima temperature/relativne vlažnosti od 25°C/60%RH i 40°C/75%RH. Dobra stabilnost zapažena je posle skladištenja u trajanju od tri meseca (t=3 mes.), uz ukupne nečistoće manje od 0.2% pod svakim setom uslova. U oba slučaja profil oslobađanja in vitro za kapsule, posle t=3 mes, testiran kao u postupku opisanom u odeljku 1.3 gore, bio je suštinski isti kao onaj na t=0 (kako je detaljno prikazano u Tabeli 2.1.3 i na Slici 3).
Primer 2.2.
2.2.1 Minitabletna jezgra
[0158] Druga minitabletna jezgra koja sadrže Jedinjenje 1 i imaju kompozicije 2(a) do 2(f) navedene u Tabeli 2.2.1 pripremljena su procesom navedenim u Odeljku 2.1.1. Jezgra mogu biti obložena omotačem za odloženo oslobađanje kao što je navedeno u Odeljku 2.1.2.
Tabela 2.2.1. Kompozicije 2(a) - 2(f) minitabletnih jezgara Jedinjenja 1 sa odloženim oslobađanjem. *Izvori materijala su kao u Tabeli 2.1.2.2.2.2 Nivoi DR obloge
[0159] Minitablete sa odloženim oslobađanjem koje sadrže Jedinjenje 1 i imaju različite nivoe omotača sa polimerom za odloženo oslobađanje pripremljene su korišćenjem minitabletnih jezgara koja imaju kompoziciju navedenu u Tabeli 2.1.1. Disperzija za oblaganje pripremljena je kao u Odeljku 2.1.2 osim što je izostavljen koloidni silicijum dioksid, a upotrebljeni sistem rastvarača bio je mešavina 90:10 IPA/voda. Minitabletna jezgra obložena su do nivoa od 2, 7, 12 i 13% prinosa težine (kompozicije 2(g) do 2(j) respektivno). Dijagrami rastvaranja (izvedeni prema metodologiji navedenoj u Odeljku 2.1.3) prikazani su na Slici 4. Sa slike se može videti da svaka kompozicija obezbeđuje dobru enteričnu zaštitu sa suštinski nultim oslobađanjem do prelaska na fosfatni pufer sa pH 6.8.
Primer 2.3.
[0160] Smeše Jedinjenja 1 i polietilen oksida (polyethylene oxide, PEO) ekstrudirane su korišćenjem Three-Tec "Mini-Extruder" (opremljen 12 mm-skim dvostrukim zavrtnjem i 2 mm-skim kružnim kalupom; Three-Tec GmbH, Seon, Switzerland) kako je detaljno izloženo u Tabeli 2.3.1. Ekstrudirane trake se seku i sferonizuju (Three-Tec sekač i sferonizator; Three-Tec GmbH, Seon, Švajcarska) dajući sferonizovana ekstrudirana lekom napunjena jezgra. Tako proizvedene ekstrudirane sfere obložene su enteričnim omotačem (koji sadrži Eudragit® L100-55 kao u Tabeli 2.1.2 gore) do prinosa težine od 15%. Ekstrudiranim sferama pune se OO HPMC kapsule odgovarajuće veličine do snage leka od 455 mg.
Tabela 2.3.1. Sažetak ekstruzije. (*Prolek = Jedinjenje 1; Polyox™ 303 = polietilen oksid 7,000,000 cP, Polyox™ N10 = polietilen oksid 100,000; The Dow Chemical Company, Midland, Michigan, SAD)
[0161] In vitro rastvaranje kapsula koje sadrže neobložene i obložene ekstrudirane sfere (455 mg proleka) obavlja se korišćenjem aparata, metodologije i uslova opisanih u Odeljku 2.1.3, gore, osim što se koristi brzina rotacije od 100 rpm (umesto 150 rpm u slučaju Primera 2.1).
[0162] Nađeno je da neobložene ekstrudirane sfere oslobađaju suštinski svo Jedinjenje 1 (i pridružena jedinjenja, naime MMF i proizvode hodrolize Jedinjenja 1 različite od MMF) u roku od 2 sata, u fosfatnom puferu, pH 6.8. Profili rastvaranja za ekstrudirane sfere sa enteričnom oblogom 3(e) i 3(f) prikazani su na Slici 5. Kao što se može videti sa slike, u kiselom medijumu nije zapaženo oslobađanje, što ukazuje da je enterički omotač obezbedio zaštitu. Posle prenosa u fosfatni pufer, dolazi do brzog i potpunog oslobađanja u roku od oko 2 sata. Trenutno, naglo oslobađanje kada se ukloni enterički omotač, konzistentno je sa brzim oslobađanjem zapaženim za neobložene ekstrudirane sfere.
[0163] Nađeno je da sirovi ekstrudat, sferonizovana jezgra i obložene sfere bazirane na kompoziciji 3(e) iz Tabele 2.3.1, imaju dobru stabilnost posle skladištenja na 25°C/60%RH i 40°C/75%RH, u trajanju od tri meseca. U svakom slučaju zapažene su testne vrednosti veće od 99.95% i ukupne nečistoće manje od 0.05% u vremenskoj tački od tri meseca.
Primer 3 - Bezbednost, tolerabilnost i farmakokinetika doznih formi sa odloženim oslobađanjem (DR) koje sadrže Jedinjenje 1 (Deo 1)
[0164] Randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana sekvencijalna studija pojedinačnih rastućih doza, sprovedena je na zdravim subjektima da bi se ispitale bezbednost, tolerabilnost i farmakokinetika kapsula koje sadrže minitablete sa Jedinjenjem 1, sa odloženim oslobađanjem, iz Primera 2.1 ("DR kapsule sa Jedinjenjem 1"). Bilo je uključeno do 7 kohorta sa 8 subjekata u svakom kohortu. U svakom kohortu, 6 subjekata primalo je DR kapsule sa Jedinjenjem 1 i 2 subjekta bila su tretirana placebom, u uslovima gladovanja. Ispitivane doze Jedinjenja 1 bile su 49 mg (Kohort 1), 105 mg (Kohort 2), 210 mg (Kohort 3), 420 mg (Kohort 4), 630 mg (Kohort 5), 840 mg (Kohort 6), i 980 mg (Kohort 7) (sve težine su mg proleka).
4
[0165] Uzorci krvi sakupljeni su od svih subjekata pre doziranja i 0.25, 0.50, 1, 1.50, 2, 2.50, 3, 4, 6, 8, 10, 12, i 24 sata posle doziranja. Plazma dobijena od uzoraka krvi bila je analizirana u pogledu prisustva Jedinjenja 1, MMF i drugog metabolita korišćenjem validiranog LC-MS/MS postupka. Profili koncentracije u plazmi u odnosu na vreme analizirani su nekompartmentalnom analizom (non-compartmental analysis, NCA) korišćenjem Phoenix WinNonLin, verzija 6.3.
[0166] Prosečne koncentracije MMF u plazmi posle oralnog doziranja Jedinjenja 1 prikazane su na Slici 6. Farmakokinetički parametri Cmaxi AUClastkod različitih subjekata koji su primili Jedinjenje 1 prikazani su na Slici 7 i Slici 8. Tabela 3.1 sumira farmakokinetičke parametre za svaki ispitivani dozni nivo Jedinjenja 1. Lek se dobro toleriše tokom ispitivanja i svih 56 subjekata završilo je studiju. Jedinjenje 1 brzo se konvertovalo u svoj metabolit MMF u plazmi. Izlaganje MMF raslo je sa porastom doznih nivoa Jedinjenja 1.
[0167] Nije bilo smrtnih slučajeva, ni ozbiljnih neželjenih događaja (adverse events, AE), nije bilo jakih AE i nije bilo AE koji bi doveli do napuštanja studije. Svi AE bili su blagi osim dva umerena događaja (jedan događaj prolaznog crvenila lica pri 840 mg i jedan događaj presinkope udružen sa događajem blage ortostatske hipotenzije pri 980 mg). Najčešći AE bili su prolazno crvenilo lica i AE povezani sa gastrointestinalnim traktom (GI). Prolazno crvenilo lica pojavilo se kod >50% subjekata pri doznim nivoima ≥420 mg i AE povezani sa GI dešavali su se najprimetnije pri najvišem doznom nivou od 980 mg. Vidi Tabelu 3.2. Nije bilo klinički značajnih laboratorijskih nalaza, ECG ili vitalnih znakova (osim događaja presinkope/ortostatske hipotenzije).
Tabela 3.1
Tabela 3.2. Subjekti sa AE povezanim sa GI traktom i prolaznim crvenilom lica, prema doznom nivou (Deo 1)
Primer 4 - Studija faze I za upoređivanje bezbednosti, tolerabilnosti i farmakokinetika dozne forme 420 mg Jedinjenja 1 sa odloženim oslobađanjem (DR) u poređenju sa 240 mg dimetil fumarata (DMF) kod zdravih subjekata (Deo 2)
[0168] Randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana unakrsna studija koja obuhvata 2 tretmana u dva perioda, sprovedena je da bi se ispitale bezbednost, tolerabilnost i farmakokinetika oralnih doznih formi Jedinjenja 1 DR i DMF. (Oralna dozna forma DMF upotrebljena u ovoj studiji bila je TECFIDERA®, (Biogen Idec, Inc Cambridge, MA, SAD)). Ukupno 16 subjekata bilo je uključeno i nasumično raspoređeno u redosled tretmana.
[0169] U sekvenci 1, šest subjekata primalo je oralno 420 mg Jedinjenja 1 DR (Period doziranja 1), praćeno sa 240 mg DMF (Period doziranja 2) u uslovima gladovanja. Periodi doziranja bili su odvojeni periodima ispiranja od 7 dana.
[0170] U sekvenci 1, šest subjekata primalo je oralno 240 mg DMF (Period doziranja 1), praćeno sa 420 mg Jedinjenja 1 DR (Period doziranja 2) u uslovima gladovanja. Periodi doziranja bili su odvojeni periodima ispiranja od 7 dana.
[0171] U sekvenci 3, četiri subjekta primala su placebo tretman tokom oba perioda doziranja (Period 1 i Period 2) u uslovima gladovanja. Periodi doziranja bili su odvojeni periodima ispiranja od 7 dana.
[0172] Uzorci krvi sakupljeni su od svih subjekata pre doziranja i 0.25, 0.50, 1, 1.50, 2, 2.50, 3, 4, 6, 8, 10, 12, i 24 sata posle doziranja. Plazma dobijena od uzoraka krvi bila je analizirana u pogledu prisustva Jedinjenja 1, MMF i drugog metabolita, korišćenjem validiranog LC-
4
MS/MS postupka. Profili koncentracije u plazmi u odnosu na vreme, analizirani su nekompartmentalnom analizom (NCA) korišćenjem Phoenix WinNonLin, verzija 6.3.
[0173] Svi subjekti u obe sekvence tretmana završili su studiju. Prosečne koncentracije MMF u plazmi posle oba tretmana prikazane su na Slici 9. Tabela 4.1 sumira farmakokinetičke parametre za obe grupe tretmana. Maksimalna koncentracija MMF u plazmi (Cmax) smanjena je za približno 34% u grupi tretmana Jedinjenjem 1, u poređenju sa DMF. Medijana vremena odlaganja apsorpcije (Tlag) bila je duža za doznu formu Jedinjenja 1 DR (1.5 h) u poređenju sa DMF (0.5 h). Međutim, izlaganje MMF (mereno preko AUClast) bilo je uporedivo među doznim formama. Pored toga, tretman doznom formom Jedinjenja 1 rezultovao je manjom varijabilnošću PK u poređenju sa DMF tretmanom što je bilo evidentno na osnovu relativno nižih %CV vrednosti (Tabela 4.1).
[0174] Nije bilo smrtnih slučajeva, ni ozbiljnih neželjenih događaja, nije bilo jakih AE i nije bilo AE koji bi doveli do napuštanja studije. Svi AE bili su blagi osim dva umerena događaja (jedan događaj prolaznog crvenila lica i jedan događaj gađenja kod dva subjekta tretirana sa DMF). Najčešći AE bili su prolazno crvenilo lica i AE povezani sa GI. Vidi Tabelu 4.2. Prolazno crvenilo lica pojavio se kod 8 (66.7%) subjekata tretiranih sa DMF i 8 (66.7%) subjekata tretiranih Jedinjenjem 1. Nasuprot tome, GI-povezani AE desili su se kod 5 (41.7%) subjekata tretiranih sa DMF u poređenju sa 1 (8.3%) tretiranim Jedinjenjem 1. Nije bilo klinički značajnih laboratorijskih nalaza, ECG ili vitalnih znakova.
[0175] Jedan GI-povezani AE kod subjekta tretiranog Jedinjenjem 1 bio je događaj konstipacije do kojeg je došlo približno 40 sati posle doziranja i ispitivač je smatrao da nije bio povezan sa ispitivanim lekom. Subjekti koji su iskusili primetne GI-povezane AE bili su samo posle tretmana sa DMF i uključivali su 3 (25%) subjekta sa mučninom, 1 (8.3%) subjekta sa dijarejom i 1 (8.3%) subjekta sa gađenjem (1 subjekt je iskusio sva tri događaja).
[0176] Konzistentno sa nađenim dužim Tlagkod Jedinjenja 1 DR u poređenju sa DMF, bilo je odlaganja događaja prolaznog crvenila lica sa Jedinjenjem 1 DR (prosečna vreme pojavljivanja 2.6 sati) u poređenju sa DMF (prosečno vreme pojavljivanja 1.2 sata).
Tabela 4.1
Tabela 4.2. Subjekti sa GI-povezanim AE i prolaznim crvenilom lica kao AE po grupama tretmana (Deo 2)
[0177] Izlaganje monometil fumarata (AUClast) bilo je uporedivo između kohorta 1 i kohorta 2. Iznenađujuće, iako je dozni ekvivalent monometil fumarata bio suštinski identičan, Cmaxmonometil fumarata bila je smanjena za približno 34% posle primene 2-(2,5-dioksopirolidin-1-il)etil metil fumarata u poređenju sa dimetil fumaratom. Pored toga, bila je zapažena manja varijabilnost farmakokinetičkih parametara Cmaxi AUClastizmeđu subjekata koji su primili 2-(2,5-dioksopirolidin-1-il)etil metil fumarat, u poređenju sa subjektima koji su primili dimetil
4
fumarat (Slika 10 i Slika 11). Pored toga, medijana vremena odlaganja apsorpcije bila je 1.5 sati za subjekte koji su primili 2-(2,5-dioksopirolidin-1-il)etil metil fumarat u poređenju sa 0.5 sati za one koji su primili dimetil fumarat (Slika 9).
4

Claims (15)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Farmaceutska kompozicija proleka monometil fumarata (MMF) za primenu jednom ili dva puta dnevno, naznačena time, što je pomenuti MMF prolek 2-(2,5-dioksopirolidin-1-il)etil metil fumarat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pomenuta kompozicija uključuje 2-(2,5-dioksopirolidin-1-il)etil metil fumarat ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i polimer za kontrolisano oslobađanje, pri čemu je polimer za kontrolisano oslobađanje u formi obloge nanete na jezgro koje sadrži 2-(2,5-dioksopirolidin-1-il)etil metil fumarat ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
  2. 2. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, što je jezgro tableta ili pelet koji uključuju 2-(2,5-dioksopirolidin-1-il)etil metil fumarat ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu poželjno farmaceutska kompozicija uključuje veliki broj tableta ili peleta.
  3. 3. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačena time, što je obloga enterična obloga.
  4. 4. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 3, naznačena time, što a) 2-(2,5-dioksopirolidin-1-il)etil metil fumarat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so oslobađaju se suštinski odmah posle uklanjanja enteričnog omotača; ili b) suštinski sav 2-(2,5-dioksopirolidin-1-il)etil metil fumarat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so oslobađaju se iz kompozicije u roku od oko 2 sata na pH 6.8 kako je izmereno korišćenjem USP apparatus I sa korpicom od 40 mesh-a pri brzini rotacije od 100 do 150 rpm; poželjno 100% 2-(2,5-dioksopirolidin-1-il)etil metil fumarata ili njegove farmaceutski prihvatljive soli oslobađa se iz kompozicije u roku od oko 2 sata na pH 6.8 kako je izmereno korišćenjem USP Apparatus I sa korpicom od 40 mesh-a pri brzini rotacije od 100 do 150 rpm.
  5. 5. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time, što se 2-(2,5-dioksopirolidin-1-il)etil metil fumarat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so disperguju kroz nosački matriks da formiraju veliki broj 4 peleta, pri čemu su poželjno peleti proizvedeni ekstruzijom topljenjem, i zatim obloženi polimerom za kontrolisano oslobađanje.
  6. 6. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time, što jezgro uključuje još i razblaživač i dezintegrišuće sredstvo.
  7. 7. Farmaceutska kompozicija koja se suštinski sastoji od jezgra koje uključuje 2-(2,5-dioksopirolidin-1-il)etil metil fumarat ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, razblaživač i dezintegrišuće sredstvo; i obloge koja uključuje polimer za kontrolisano oslobađanje.
  8. 8. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time, što obloga uključuje još i plastifikator i jedno ili više sredstava protiv slepljivanja.
  9. 9. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 6 ili patentnom zahtevu 7, naznačena time, što se razblaživač bira iz grupe koju čine mikrokristalna celuloza, dekstroza, laktoza, saharoza, manitol, dikalcijum fosfat i njihove kombinacije; pri čemu se dezintegrišuće sredstvo bira iz grupe koju čine natrijum karboksimetilceluloza, skrob, unakrsno povezani polivinilpirolidon (krospovidon) i njihove kombinacije; pri čemu je polimer za kontrolisano oslobađanje enterični polimer; i pri čemu obloga uključuje još i (a) plastifikator odabran iz grupe koju čine triacetin, tributil citrat, trietil citrat, dibutil sebakat, dietil ftalat i njihove kombinacije, i (b) jedno ili više sredstava protiv slepljivanja odabranih iz grupe koju čine koloidni silicijum dioksid, talk i njihove kombinacije.
  10. 10. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 6 ili patentnom zahtevu 7, naznačena time, što je razblaživač mikrokristalna celuloza i omotač uključuje kopolimer metakrilne kiseline - Tip C kao polimer za kontrolisano oslobađanje; poželjno pri čemu jezgro uključuje još i krospovidon ili magnezijum stearat.
  11. 11. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time, što farmaceutska kompozicija uključuje veliki broj tableta i polimer za kontrolisano oslobađanje nanet je na tablete u nivou od oko 2 do oko 30% prinosa težine ili od oko 0.95 do oko 14.75 mg/cm<2>; ili uključuje veliki broj tableta pri čemu obloga ima debljinu od oko 40 do oko 60 mikrona. 4
  12. 12. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time, što se kompozicija sastoji od 70% do 80% 2-(2,5-dioksopirolidin-1-il)etil metil fumarata, po težini.
  13. 13. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time, što se jezgro sastoji od:
    pri čemu se obloga sastoji od:
    ; i još gde količina (w/w) predstavlja procenat težine farmaceutske kompozicije.
  14. 14. Čvrsta oralna dozna forma, naznačena time, što je čvrsta oralna dozna forma kapsula koja sadrži farmaceutsku kompoziciju iz patentnog zahteva 2, 5 ili 11, pomenuta farmaceutska kompozicija uključuje veliki broj pomenutih tableta ili peleta.
  15. 15. Farmaceutska kompozicija ili čvrsta oralna dozna forma iz bilo kojeg od prethodnih patentnih zahteva za upotrebu u metodu lečenja: a) multiple skleroze, koji uključuje primenu kod subjekta kojem je to potrebno terapijski efikasne količine pomenute farmaceutske kompozicije ili čvrste oralne dozne forme, opciono pri čemu postupak smanjuje verovatnoću pojave lekom indukovanog gastrointestinalnog poremećaja kod subjekta koji se trenutno leči dimetil fumaratom ili koji razmatra lečenje dimetil fumaratom; ili 4 b) neurološkog poremećaja kod subjekta, koji uključuje primenu kod subjekta pomenute farmaceutske kompozicije ili čvrste oralne dozne forme.
RS20210977A 2015-02-08 2015-03-10 Kompozicije proleka na bazi monometil fumarata RS62186B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562113496P 2015-02-08 2015-02-08
PCT/IB2015/000731 WO2016124960A1 (en) 2015-02-08 2015-03-10 Monomethylfumarate prodrug compositions
EP15760508.0A EP3253377B1 (en) 2015-02-08 2015-03-10 Monomethylfumarate prodrug compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62186B1 true RS62186B1 (sr) 2021-08-31

Family

ID=54066160

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210977A RS62186B1 (sr) 2015-02-08 2015-03-10 Kompozicije proleka na bazi monometil fumarata

Country Status (25)

Country Link
US (4) US20160228376A1 (sr)
EP (1) EP3253377B1 (sr)
JP (3) JP2018503651A (sr)
KR (1) KR102487136B1 (sr)
CN (1) CN107205985A (sr)
AU (3) AU2015381240A1 (sr)
BR (1) BR112017016378A2 (sr)
CA (1) CA2972179C (sr)
CY (1) CY1124419T1 (sr)
DK (1) DK3253377T3 (sr)
EA (1) EA037666B1 (sr)
ES (1) ES2879611T3 (sr)
HR (1) HRP20211269T1 (sr)
HU (1) HUE055210T2 (sr)
IL (2) IL252962B (sr)
LT (1) LT3253377T (sr)
MX (1) MX382175B (sr)
PL (1) PL3253377T3 (sr)
PT (1) PT3253377T (sr)
RS (1) RS62186B1 (sr)
SG (3) SG10201907291QA (sr)
SI (1) SI3253377T1 (sr)
SM (1) SMT202100443T1 (sr)
UA (1) UA121323C2 (sr)
WO (1) WO2016124960A1 (sr)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102675526B1 (ko) 2019-01-30 2024-06-14 (주)애거슨바이오 모노메틸 푸마레이트 전구체 약물 화합물 및 이들의 약학적 조성물
WO2020198940A1 (zh) * 2019-03-29 2020-10-08 深圳仁泰医药科技有限公司 2-(2,5-二氧代吡咯烷-1基)乙基甲基富马酸酯的晶型a及其制备方法和应用
EP3956287B1 (en) 2019-04-17 2025-04-09 Myto Therapeutics, Inc. Prodrugs of monomethyl fumarate
AU2020283238B2 (en) * 2019-05-31 2022-07-07 Curacle Co., Ltd. Enteric tablet containing dimethyl fumarate
TW202116297A (zh) * 2019-07-03 2021-05-01 西班牙商布爾奴爾法碼有限公司 組合療法之方法、組成物與套組
EP4041218A4 (en) * 2019-09-16 2023-12-27 Glenmark Life Sciences Limited PROCESS FOR PREPARING DIROXIMEL FUMARATE
DE102020104243A1 (de) * 2020-02-18 2021-08-19 Research Center Pharmaceutical Engineering Gmbh Interferometrie mit niedriger Kohärenz an mit thermischen Herstellungsverfahren hergestellten Zusammensetzungen
JP2024505229A (ja) * 2021-01-31 2024-02-05 アレクシオン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 銅代謝関連疾患又は障害を治療するための新規製剤
KR102566549B1 (ko) * 2021-06-08 2023-08-14 제이투에이치바이오텍 (주) 3성분 프로드럭, 이의 약학적 조성물 및 의약 용도
MX2023015159A (es) * 2021-06-15 2024-04-16 Biogen Ma Inc Preparacion sintetica de fumarato de diroximel.

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4482547A (en) * 1982-08-26 1984-11-13 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Substituted-1,3,4-benzotriazepines
DE19721099C2 (de) 1997-05-20 1999-12-02 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Fumarsäurederivaten
DE19814358C2 (de) 1998-03-31 2002-01-17 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Alkylhydrogenfumaraten zur Behandlung von Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Neurodermitis und Enteritis regionalis Crohn
DE19839566C2 (de) * 1998-08-31 2002-01-17 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Fumarsäurederivaten in der Transplantationsmedizin
DE19853487A1 (de) 1998-11-19 2000-05-25 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Dialkylfumaraten
DE10000577A1 (de) 2000-01-10 2001-07-26 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Behandlung mitochondrialer Krankheiten
US7157423B2 (en) 2001-01-12 2007-01-02 Fumapharm Ag Fumaric acid amides
WO2004082684A1 (en) 2003-03-17 2004-09-30 Acorda Therapeutics Stable oral formulations of aminopyridines and uses thereof
CA2526586C (en) 2003-09-09 2010-03-16 Biogen International Gmbh The use of fumaric acid derivatives for treating cardiac insufficiency, and asthma
DE10342423A1 (de) 2003-09-13 2005-04-14 Heidland, August, Prof. Dr.med. Dr.h.c. Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Prophylaxe und zur Behandlung von Genomschäden
US8007826B2 (en) 2003-12-11 2011-08-30 Acorda Therapeutics, Inc. Sustained release aminopyridine composition
US8354437B2 (en) 2004-04-09 2013-01-15 Acorda Therapeutics, Inc. Method of using sustained release aminopyridine compositions
CN101056624A (zh) * 2004-10-08 2007-10-17 Adi技术制药股份公司 包含富马酸酯的控释药物组合物
PL2316430T3 (pl) * 2004-10-08 2012-11-30 Forward Pharma As Kompozycje farmaceutyczne o kontrolowanym uwalnianiu, zawierające ester kwasu fumarowego
EP1854463A4 (en) * 2005-03-03 2011-03-23 Takeda Pharmaceutical COMPOSITION WITH CONTROLLED RELEASE
WO2007042034A1 (en) 2005-10-07 2007-04-19 Aditech Pharma Ab Controlled release pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester
NZ572531A (en) 2006-05-05 2011-09-30 Univ Michigan Bivalent smac mimetics and the uses thereof
JP2012525385A (ja) 2009-04-29 2012-10-22 バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド 神経変性および神経炎症の治療
JP5733930B2 (ja) * 2009-09-09 2015-06-10 武田薬品工業株式会社 固形製剤
CN114146081A (zh) * 2012-02-07 2022-03-08 比奥根玛公司 含有富马酸二甲酯的药物组合物
US10945984B2 (en) * 2012-08-22 2021-03-16 Arbor Pharmaceuticals, Llc Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects
US8669281B1 (en) * 2013-03-14 2014-03-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
KR102085557B1 (ko) 2013-03-14 2020-03-06 엘커메스 파마 아일랜드 리미티드 푸마레이트의 프로드럭 및 다양한 질환을 치료하는데 있어서의 이들의 용도
CA2919381A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Xenoport, Inc. Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects
CN104027311A (zh) * 2014-05-09 2014-09-10 万特制药(海南)有限公司 一种含有富马酸二甲酯的肠溶缓释微丸
MA40985A (fr) 2014-11-17 2017-09-26 Biogen Ma Inc Méthodes de traitement de la sclérose en plaques

Also Published As

Publication number Publication date
KR102487136B1 (ko) 2023-01-10
US20220257520A1 (en) 2022-08-18
EA037666B1 (ru) 2021-04-28
SMT202100443T1 (it) 2021-09-14
AU2020205237B2 (en) 2022-04-14
SG10201907289VA (en) 2019-09-27
ES2879611T3 (es) 2021-11-22
KR20170115044A (ko) 2017-10-16
PL3253377T3 (pl) 2021-09-27
WO2016124960A1 (en) 2016-08-11
DK3253377T3 (da) 2021-07-12
JP7145918B2 (ja) 2022-10-03
EP3253377A1 (en) 2017-12-13
CA2972179C (en) 2021-10-26
EP3253377B1 (en) 2021-05-12
PT3253377T (pt) 2021-07-14
MX2017009849A (es) 2017-12-11
SG11201705124QA (en) 2017-07-28
HUE055210T2 (hu) 2021-11-29
AU2019200868A1 (en) 2019-02-28
UA121323C2 (uk) 2020-05-12
US20190247315A1 (en) 2019-08-15
JP2018503651A (ja) 2018-02-08
CA2972179A1 (en) 2016-08-11
US20250057770A1 (en) 2025-02-20
CN107205985A (zh) 2017-09-26
AU2019200868B2 (en) 2020-05-14
CY1124419T1 (el) 2022-07-22
LT3253377T (lt) 2021-08-25
SG10201907291QA (en) 2019-09-27
HRP20211269T1 (hr) 2022-01-21
IL252962A0 (en) 2017-08-31
JP2019031550A (ja) 2019-02-28
SI3253377T1 (sl) 2021-08-31
IL252962B (en) 2022-07-01
US20160228376A1 (en) 2016-08-11
BR112017016378A2 (pt) 2018-03-27
IL287830A (en) 2022-01-01
AU2020205237A1 (en) 2020-07-30
AU2015381240A1 (en) 2017-07-06
EA201791432A1 (ru) 2017-12-29
MX382175B (es) 2025-03-13
JP2020203951A (ja) 2020-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2020205237B2 (en) Monomethylfumarate prodrug compositions
US20260001890A1 (en) Prodrugs of Fumarates and Their Use in Treating Various Diseases
EP2970101B1 (en) Prodrugs of fumarates and their use in treating various deseases
WO2023086432A1 (en) Prodrugs of neurosteroid analogs and uses thereof
HK1242187B (en) Monomethylfumarate prodrug compositions
NZ749146A (en) Monomethylfumarate prodrug compositions
HK1212966B (en) Prodrugs of fumarates and their use in treating various deseases