RS62352B1

RS62352B1 - Imunoterapijski režimi doziranja koji obuhvataju pomalidomid i anti-cs1 antitelo za lečenje kancera

Info

Publication number: RS62352B1
Application number: RS20211157A
Authority: RS
Inventors: Christopher Lee Mulligan; Justin Blake Bartlett; Michael Darron Robbins
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2015-06-29
Filing date: 2016-06-28
Publication date: 2021-10-29
Also published as: MX391581B; LT3313528T; US20210154183A1; CY1124543T1; JP6754785B2; CN107949425A; US10925867B2; SI3313528T1; EA201890035A1; DK3313528T3; JP2018522881A; MX2017015765A; PL3313528T3; EP3313528A1; EP3313528B1; EA035888B1; HRP20211478T1; EP3950065A1; US20180185348A1; CA2990478A1

Description

Opis

OBLAST NA KOJU SE PRONALAZAK ODNOSI

[0001] Ovde opisani pronalazak se odnosi na terapijske režime doziranja i njihove kombinacije za upotrebu u povećanju terapijske efikasnosti anti-CS1 antitela u kombinaciji sa jednim ili više imunoterapijskih agenasa.

STANJE TEHNIKE

[0002] Nacionalni institut za kancer je procenio da će samo u Sjedinjenim Američkim Državama 1 od 3 osobe tokom života biti pogođene kancerom. Štaviše, otprilike 50% do 60% ljudi obolelih od kancera na kraju će podleći bolesti. Rasprostranjena pojava ove bolesti naglašava potrebu za poboljšanim režimima protiv kancera za lečenje maligniteta.

[0003] Kancer se može pojaviti u bilo kom tkivu ili organu tela. Neoplazme plazma ćelija, uključujući multipli mijelom, „usamljeni“ mijelom kostiju, ekstramedularni plazmacitom, leukemiju plazma ćelija, makroglobulinemija (uključujući Waldenstrom-ovu makroglobulinemiju), bolest teškog lanca, primarnu amiloidozu, monoklonsku gamopatiju nepoznatog značaja (MGUS) su u vezi sa povećanim eksprimiranjem imunoglobulina. Hronična limfocitna leukemija (CLL), neoplazma neplazma ćelija, takođe je povezana sa visokim nivoima eksprimiranja imunoglobulina.

[0004] Povećano eksprimiranje imunoglobulina može se videti i kod malignih bolesti. Kao i autoimuni poremećaji, etiologija kancera je slično višefaktorskog porekla. Kancer, koji je drugi vodeći uzrok smrti u Sjedinjenim Američkim Državama, u vezi je sa mutacijama u DNK koje uzrokuju nekontrolisani rast ćelija. Genetska predispozicija igra veliku ulogu u razvoju mnogih vrsta kancera, u kombinaciji sa faktorima životne sredine, poput pušenja i hemijske mutageneze.

[0005] Mijelomi su tumori plazma ćelija izvedeni iz jednog klona, koji obično potiče iz sekundarnog limfoidnog tkiva, a zatim migrira u tkivo koštane srži i tamo se smešta. Mijelomi obično utiču na koštanu srž i susedne koštane strukture, sa primarnim simptomima bola u kostima i patološkim prelomima ili lezijama (osteolitičke lezije kostiju), abnormalnim krvarenjem, anemijom i povećanom osetljivošću na infekcije. Uznapredovali stadijumi bolesti uključuju bubrežnu insuficijenciju, skeletne deformitete, zbijanje kičmene moždine i hiperkalcemiju. Mijelom utiče na koštane ćelije izazivajući resorpciju osteoklasta kostiju, čime se smanjuje struktura kostiju i povećava koncentracija kalcijuma u plazmi. Etiologija mijeloma trenutno nije poznata. Pretpostavljena je povezanost sa oštećenjem zračenjem, mutacijama u onkogenima, porodičnim uzrocima i abnormalnom ekspresijom IL6.

[0006] Višestruki mijelomi su tumori plazma ćelija sa višestrukim poreklom. Višestruki mijelomi čine skoro 10% svih maligniteta plazma ćelija i najčešći kanceri su tumori kostiju kod odraslih, sa godišnjom stopom pojavljivanja od 3 do 4 slučaja na 100,000 ljudi sa srednjom starošću pri dijagnozi između 63 i 70 godina. U Sjedinjenim Američkim Državama, multipli mijelomi su drugi najčešći hematološki malignitet posle Non-Hodgkin-ovog limfoma, sa približno 50,000 slučajeva samo u Sjedinjenim Američkim Državama i oko 13,500 novih prijavljenih slučajeva svake godine. U Evropi je učestalost multiplih mijeloma 6 slučajeva na 100,000 ljudi godišnje. Izgledi za prognozu za pacijente sa dijagnostifikovanim multiplim mijelomom su mračni, sa samo nekoliko meseci do godinu dana za pacijente sa uznapredovalim oblicima bolesti.

[0007] Tradicionalni regioni lečenja mijeloma i multiplih mijeloma (u daljem tekstu naznačeni kao "mijelom") sastoje se od hemoterapije, terapije zračenjem i operacije. Osim toga, transplantacija koštane srži preporučuje se pacijentima koji su inače dobrog zdravlja. Stopa izlečenja pacijenata se približava 30% i to je jedina poznata metoda koja može izlečiti mijelom. Međutim, za pojedince koji su stariji ili ne podnose postupke transplantacije koštane srži, hemoterapija je najprikladnija.

[0008] Nedavno, značajne prednosti u terapijama multiplih mijeloma kao što je uvođenje autologne transplantacije matičnih ćelija (ASCT - autologous stem cell transplantation) i dostupnost talidomida, lenalidomida (imunomodulatornih lekova ili IMiD) i bortezomiba su promenile upravljanje ovim pacijentima i dozvolile su porast celokupnog preživljavanja (OS -overall survival) (Kristinsson i sarad., J. Clin. Oncol., 25:1993-1999 (2007); Brenner i sarad., Blood, 111:2521-2526 (2008); i Kumar i sarad., Blood, 111:2516-2520 (2008)). Pacijenti mlađi od 60 godina imaju verovatnoću 10-godišnjeg preživljavanja od ∼30% (Raab i sarad., Lancet, 374:324-339 (2009)). Talidomid (Rajkumar i sarad., J. Clin. Oncol., 26:2171-2177 (2008)), lenalidomid (Rajkumar i sarad., Lancet Oncol., 11:29-37 (2010)); ili bortezomib (Harousseau i sarad., J. Clin. Oncol., 28:4621-4629 (2010)), u kombinaciji sa deksametazonom kao deo indukcionog terapijskog režima pre ASCT doveo je do stopa od blizu CR od 8%, 15% i 16%, redom; dok su rasporedi indukcije tri leka bortezomib-deksametazon plus doksorubicin (Sonneveld i sarad., Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), 116:23 (2010)), ciklofosfamid (Reeder i sarad., Leukemija, 23:1337-1341 (2009)), talidomid (Cavo i sarad., Lancet, 376:2075-2085 (2010)); ili lenalidomid (Richardson i sarad., Blood, 116:679-686 (2010)), omogućili postizanje stopa od skoro CR od 7%, 39%, 32% i 57%, redom. Međutim, uprkos ovim postignućima, bolest kod skoro svih pacijenata sa multiplim mijelomom relapsira.

[0009] Pojava abnormalnih antitela, poznatih kao M-protein, dijagnostički je pokazatelj multiplog mijeloma. Povećana proizvodnja M-proteina u vezi je sa sindromom hiperviskoznosti kod multiplih mijeloma, uzrokujući iscrpljujuće nuspojave, uključujući umor, glavobolje, otežano disanje, mentalnu konfuziju, bol u grudima, oštećenje bubrega i otkazivanje, probleme sa vidom i Raynaud-ov fenomen (loša cirkulacija krvi, posebno prstiju na rukama, prstiju na nogama, nosa i ušiju). Krioglobulinemija se javlja kada M-protein u krvi formira čestice u hladnim uslovima. Ove čestice mogu blokirati male krvne sudove i uzrokovati bol i utrnulost prstiju na nogama, prstiju na rukama i drugih ekstremiteta tokom hladnog vremena. Proučavani su i prognostički pokazatelji, poput hromozomskih delecija, povišenih nivoa beta-2 mikroglobulina, nivoa kreatinina u serumu i izotipizacije IgA. Tricot, G. i sar., " Poor Prognosis in Multiple Myeloma", Blood, 86: 4250-4252 (1995).

[0010] Pomalidomid je moćan IMiD druge generacije. Pokazao je aktivnost kod multiplog mijeloma, dok je postigao bolji profil toksičnosti u odnosu na lenalidomid i talidomid (Lacy i sarad., Am. J. Hematol., 85 (2): 95-96 (2009))). U kliničkim ispitivanjima Ph II, primećena je ukupna stopa odgovora od 63% sa prosečnim preživljavanjem bez progresije od 11.6 meseci kod pacijenata kojima je administriran pomalidomid, pri čemu je 33% pacijenata postiglo vrlo dobru stopu odgovora (VGPR - very good response rate) ili potpuni odgovor (CR - complete response) (Lacy i sarad. (2009)). Ovo se upoređuje sa stopom odgovora od 40% do 50% za pacijente lečene lenalidomidom (von Lilienfield-Toal i sarad., Eur. J. Haematol., 81: 247-252 (2008)), i 38% odgovora kod pacijenata lečenih bortezomibom (Richardson i sarad., N. Eng. J. Med., 348: 2609-2617 (2003)). POMALIST® je odobrila američka FDA 2013. godine za lečenje pacijenata sa uznapredovalim multiplim mijelomom čija je bolest napredovala nakon lečenja drugim lekom protiv kancera.

[0011] US 8673939 B opisuje metode lečenja kancera koje obuhvataju administriranje jednog od više imunomodulatornih jedinjenja samih ili u kombinaciji sa drugim terapeuticima. Takođe opisuje primenu pomalidomida i deksametazona za lečenje multiplog mijeloma.

[0012] Elotuzumab je humanizovano monoklonsko IgGI antitelo usmereno protiv CS-1, glikoproteina na ćelijskoj površini, koji je visoko i jednolično ekprimiran u multiplom mijelomu. Elotuzumab indukuje značajnu ćelijsku citotoksičnost zavisnu od antitela (ADCC - antibodydependent cellular cytotoxicity) protiv primarnih ćelija multiplog mijeloma u prisustvu perifernih limfocita (Tai i sarad., Blood, 112: 1329-1337 (2008)). Zabeleženi su rezultati tri studije koje su procenjivale bezbednost i efikasnost ovog leka koji se daje sam (Zonder i sarad., Blood, 120 (3): 552-559 (2012)), u kombinaciji sa bortezomibom (Jakubowiak i sarad., J. Clin. Oncol., 30 (16): 1960-1965 (1. jun, 2012)), ili lenalidomidom i niskim dozama deksametazona (Lonial i sarad., J. Clin. Oncol., 30: 1953-1959 (2012); i Richardson i sarad., Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), 116: 986 (2010) za lečenje pacijenata sa recidivom ili refraktarnim multiplim mijelomom. Sve tri kombinacije pokazale su upravljiv sigurnosni profil i ohrabrujuće aktivnosti. Na primer, studija I/II faze koja procenjuje bezbednost i efikasnost elotuzumaba u kombinaciji sa lenalidomidom i niskim dozama deksametazona za lečenje relapsa ili refraktarnog multiplog mijeloma pokazala je 33-mesečni PFS, kao i 92% stopu odgovora kod pacijenata koji su primali doza od 10 mg/kg (Lonial i sarad., J. Clin. Oncol., 31 (dodatak), Apstr. 8542) (2013)). Faza III kliničkog ispitivanja za lenalidomid/deksametazon sa ili bez elotuzumaba kod prethodno nelečenih pacijenata sa multiplim mijelomom je u toku, dok je još jedno ispitivanje faze III osmišljeno za procenu ove iste kombinacije u prvoj liniji postavke.

[0013] Elotuzumab demonstrira dvostruki mehanizam koji uključuje direktnu aktivaciju NK ćelija i ADCC posredovan sa NK ćelijama. Što se tiče aktivnosti aktivacije NK ćelija, pokazalo se da elotuzumab aktivira NK ćelije povećanom regulacijom eksprimiranja CD69 i granzima B na način nezavisan od Fc dela antitela (videti Collins i sarad., Cancer Immunol. Immunother., 62 (12): 1841-1849 (2013)). Stoga je dodatno podržano sposobnošću Elotuzumaba da modulira funkciju NK ćelija i ubija ljudskih linija MM ćelija u odsustvu vezivanja CD16 (kritična komponenta za ADCC). Dodatno, elotuzumab može aktivirati (indukcija IFNy) primarne NK ćelije i NK ćelijsku liniju sa nedostatkom CD16 podržavajući ulogu koju elotuzumab igra u direktnoj aktivaciji NK ćelija putem SLAMF7 u prisustvu EAT-2 i nezavisno od ADCC posredovanog sa CD16. Dakle, ovo je u skladu sa ulogom SLAMF7 kao ko-aktivirajućeg receptora na NK ćelijama (Cruz-Munoz i sarad., Nat. Immunol., 10 (3): 297-305 (2009)). Na kraju, mehanizam delovanja elotuzumaba pokazuje da je ADCC posredovan NK ćelijama (ćelijska citotoksičnost zavisna od antitela) glavna komponenta posmatrane aktivnosti in vitro (Tai i sarad., Blood, 112: 1329-1337 (2008); i Hsi i sarad., Clin. Cancer Res., 14 (9): 2775-2784 (2008)).

[0014] Pronalazači predmetnog pronalaska su prvi put otkrili da primena terapijski efikasne količine pomalidomida sa terapijski efikasnom količinom anti-CS1 antitela i deksametazona rezultira sinergističkim regresijijama ćelija multiplog mijeloma i tumora, čime je ova kombinacija uspostavljena kao potencijalna opcija lečenja za pacijente sa multiplim mijelomom.

IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA

[0015] U prvom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na kombinovani terapijski režim u kome se svaka komponenta navedene kombinacije primenjuje zasebno, koji obuhvata: (i) terapijski efikasnu količinu pomalidomida; (ii) terapijski efikasnu količinu elotuzumaba i (iii) terapijski prihvatljivu količinu deksametazona, za upotrebu u postupku za lečenje pacijenta sa multiplim mijelomom koji je napredovao nakon početnog tretmana, pri čemu pomenuta kombinacija zaustavlja napredovanje i efikasno leči pomenute pacijente sa multiplim mijelomom. U jednom tehničkom rešenju, kombinovani terapijski režim je za upotrebu u postupku za lečenje pacijenta sa multiplim mijelomom koji je napredovao nakon primanja početnog tretmana, pri čemu je početni tretman tretman lenalidomidom.

[0016] U drugom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na kombinovani terapijski režim u kome se svaka komponenta navedene kombinacije primenjuje zasebno, koji obuhvata: (i) terapijski efikasnu količinu pomalidomida; (ii) terapijski efikasnu količinu elotuzumaba i (iii) terapijski prihvatljivu količinu deksametazona, za upotrebu u postupku za lečenje pacijenta sa multiplim mijelomom koji je otporan na lenalidomid, pri čemu pomenuta kombinacija prevazilazi rezistenciju navedenog pacijenta na lenalidomid i efikasno leči multipli mijelom kod pacijenta.

[0017] Prema jednom tehničkom rešenju prvog i drugog aspekta pronalaska, pomalidomid se primenjuje u dozi od 4 mg, elotuzumab se primenjuje u dozi od 10 mg/kg, a deksametazon se daje ili oralno u dozi od 28 mg do 40 mg, ili IV u dozi od 8 mg.

[0018] Prema sledećem tehničkom rešenju prvog i drugog aspekta pronalaska, pomalidomid se primenjuje u dozi od 4 mg dnevno tokom 21 dana, elotuzumab se primenjuje u dozi od 10 mg/kg nedeljno, a deksametazon se daje ili oralno u dozi od 28 mg do 40 mg dnevno tokom 21 dana, ili IV u dozi od 8 mg nedeljno.

[0019] Prema posebnom tehničkom rešenju prvog i drugog aspekta pronalaska, (i) pomalidomid se primenjuje u dozi od 4 mg oralno 1-21. dana svakog ciklusa, (ii) elotuzumab se daje u dozi od 10 mg/ kg intravenozno (IV) 1, 8, 15. i 22. dana ciklusa 1 i 2, a zatim se primenjuje u dozi od 20 mg/kg IV 1. dana ciklusa 3 i dalje, i (iii) deksametazon se primenjuje u dozi od 28 mg oralno i 8 mg IV na dane doziranja elotuzumaba (1, 8, 15. i 22. dan ciklusa 1 i 2 i 1. dan ciklusa 3 i dalje), i u dozi od 40 mg oralno nedeljno nedeljama u kojima nema doziranja elotuzumaba kod ispitanika ≤ 75 godina starosti i primenjivano u dozi od 8 mg oralno i 8 mg IV na dane doziranja elotuzumaba (1, 8, 15. i 22. dan ciklusa 1 i 2 i 1. dan ciklusa 3 i dalje ), i u dozi od 20 mg oralno nedeljno nedeljama u kojima nema doziranja elotuzumaba kod osoba > 75 godina, pri čemu je ciklus definisan kao 28 dana.

[0020] U trećem aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na kombinovani terapijski režim u kome se svaka komponenta navedene kombinacije primenjuje zasebno, koji obuhvata: (i) terapijski efikasnu količinu pomalidomida; (ii) terapijski efikasnu količinu elotuzumaba i (iii) terapijski prihvatljivu količinu deksametazona, za upotrebu u postupku za lečenje pacijenta sa multiplim mijelomom, pri čemu se navedenom kombinacijom efikasno leči multipli mijelom pomenutog pacijenta. Prema jednom tehničkom rešenju trećeg aspekta pronalaska, pomalidomid se primenjuje u dozi od 4 mg, elotuzumab se daje u dozi od 10 mg/kg, a deksametazon se daje ili oralno u dozi od 28 mg do 40 mg, ili IV u dozi od 8 mg. Prema drugom tehničkom rešenju trećeg aspekta pronalaska, pomalidomid se primenjuje u dozi od 4 mg dnevno tokom 21 dana, elotuzumab se primenjuje u dozi od 10 mg/kg nedeljno, a deksametazon se daje ili oralno u dozi od 28 mg do 40 mg dnevno tokom 21 dana, ili IV u dozi od 8 mg nedeljno u ukupnom ciklusu doziranja od 28 dana, i opciono gde se elotuzumab primenjuje u dozi od 20 mg/kg u narednim ciklusima doziranja različitim od prvog i drugog ciklusa. Prema posebnom tehničkom rešenju trećeg aspekta pronalaska, (i) pomalidomid se primenjuje u dozi od 4 mg oralno 1-21. dana svakog ciklusa, (ii) elotuzumab se daje u dozi od 10 mg/kg intravenozno (IV) 1, 8, 15. i 22. dana ciklusa 1 i 2, a zatim se primenjuje u dozi od 20 mg/kg IV 1. dana ciklusa 3 i dalje, i (iii) deksametazon se primenjuje u dozi od 28 mg oralno i 8 mg IV na dane doziranja elotuzumaba (1, 8, 15. i 22. dan ciklusa 1 i 2 i 1. dana ciklusa 3 i dalje), i u dozi od 40 mg oralno nedeljno nedeljama bez doziranja elotuzumaba kod ispitanika ≤ 75 godina, i primenjuje u dozi od 8 mg oralno i 8 mg IV na dane doziranja elotuzumaba (1., 8., 15. i 22. dan ciklusa 1 i 2 i dan 1 ciklusa 3 i dalje), i u dozi od 20 mg oralno nedeljno nedeljama bez doziranja elotuzumaba kod osoba starijih od 75 godina, pri čemu je ciklus definisan kao 28 dana.

[0021] U nekim tehničkim rešenjima predmetnog pronalaska, kombinovani terapijski režimi predviđeni ovim pronalaskom rezultiraju sinergističkim smanjenjem tumorskog opterećenja, regresije tumora, razvoja tumora, smanjenjem nivoa M-proteina, plazma ćelija i/ili regresijom navedenog kancera.

[0022] Dok se gorenavedeno odnosi na pronalazak za koji se doslovno zahteva zaštita, ostatak ove prijave pruža obelodanjivanje koje se odnosi kako na pronalazak za koji se traži zaštita, tako i na šire otkrivanje koje je ovde obezbeđeno.

[0023] Predmetna objava obezbeđuje postupak za lečenje pacijenta sa multiplim mijelomom koji obuhvata administraciju kombinovanog terapijskog režima koji sadrži: (i) terapijski efikasnu količinu ant-CS1 antitela; i (ii) terapijski efikasnu količinu pomalidomida, pri čemu navedena kombinacija dovodi do sinergističkog smanjenja tumorskog opterećenja, regresije tumora, razvoja tumora, smanjenja nivoa M-proteina, plazma ćelija i/ili regresije pomenutog kancera.

[0024] Predmetna objava obezbeđuje postupak za lečenje pacijenta sa multiplim mijelomom koji obuhvata administraciju kombinovanog terapijskog režima koji sadrži: (i) terapijski efikasnu količinu anti-CS1 antitela; i (ii) terapijski efikasnu količinu pomalidomida, pri čemu navedena kombinacija dovodi do sinergističkog smanjenja tumorskog opterećenja, regresije tumora, razvoja tumora, smanjenja nivoa M-proteina, plazma ćelija i/ili regresije pomenutog kancera, pri čemu je navedeni kancer izabran iz grupe koja se sastoji od: mijeloma, multiplog mijeloma, recidiviranog multiplog mijeloma, refraktarnog multiplog mijeloma i tinjajućeg multiplog mijeloma, između ostalih.

[0025] Predmetna objava obezbeđuje postupak za lečenje pacijenta sa multiplim mijelomom koji obuhvata administraciju kombinovanog terapijskog režima koji sadrži: (i) terapijski efikasnu količinu anti-CS1 antitela; i (ii) terapijski efikasnu količinu pomalidomida, pri čemu navedena kombinacija dovodi do sinergističkog smanjenja tumorskog opterećenja, regresije tumora, razvoja tumora, smanjenja nivoa M-proteina, plazma ćelija i/ili regresije pomenutog kancera, pri čemu je navedeni kancer izabran iz grupe koju čine: mijelom, multipli mijelom, recidivirajući multipli mijelom, refraktarni multipli mijelom i tinjajući multipli mijelom, pri čemu je pomenuto anti-CS1 antitelo elotuzumab.

[0026] Predmetna objava obezbeđuje postupak za lečenje pacijenta sa multiplim mijelomom koji obuhvata administraciju kombinovanog terapijskog režima koji sadrži: (i) terapijski efikasnu količinu anti-CS1 antitela; i (ii) terapijski efikasnu količinu pomalidomida, pri čemu navedena kombinacija dovodi do sinergističkog smanjenja opterećenja tumorom, regresije tumora, razvoja tumora, smanjenja nivoa M-proteina, plazma ćelija i/ili regresije pomenutog kancera, pri čemu je navedeno anti-CS1 antitelo elotuzumab i primenjuje se u dozi između oko 10 mg/kg do 20 mg/kg.

[0027] Predmetna objava obezbeđuje postupak za lečenje pacijenta sa multiplim mijelomom koji obuhvata administraciju kombinovanog terapijskog režima koji sadrži: (i) terapijski efikasnu količinu anti-CS1 antitela; i (ii) terapijski efikasnu količinu pomalidomida, pri čemu navedena kombinacija dovodi do sinergističkog smanjenja opterećenja tumorom, regresije tumora, razvoja tumora, smanjenja nivoa M-proteina, plazma ćelija i/ili regresije pomenutog kancera, pri čemu navedeno anti-CS1 antitelo je elotuzumab i primenjuje se u dozi od 10 mg/kg.

[0028] Predmetna objava obezbeđuje postupak za lečenje pacijenta sa multiplim mijelomom koji obuhvata administraciju kombinovanog terapijskog režima koji sadrži: (i) terapijski efikasnu količinu anti-CS1 antitela; i (ii) terapijski efikasnu količinu pomalidomida, pri čemu navedena kombinacija dovodi do sinergističkog smanjenja opterećenja tumorom, regresije tumora, razvoja tumora, smanjenja nivoa M-proteina, plazma ćelija i/ili regresije pomenutog kancera, pri čemu navedeno anti-CS1 antitelo je elotuzumab i primenjuje se u dozi od 10 mg/kg svake tri nedelje.

[0029] Predmetna objava obezbeđuje postupak za lečenje pacijenta sa multiplim mijelomom koji obuhvata administraciju kombinovanog terapijskog režima koji sadrži: (i) terapijski efikasnu količinu anti-CS1 antitela; i (ii) terapijski efikasnu količinu pomalidomida, pri čemu navedena kombinacija dovodi do sinergističkog smanjenja opterećenja tumorom, regresije tumora, razvoja tumora, smanjenja nivoa M-proteina, plazma ćelija i/ili regresije pomenutog kancera, pri čemu navedeno anti-CS1 antitelo je elotuzumab i primenjuje se u dozi od 10 mg/kg 1, 8, 15. i 22. dana svakih 28 dana po ciklusu.

[0030] Predmetna objava obezbeđuje postupak za lečenje pacijenta sa multiplim mijelomom koji obuhvata administraciju kombinovanog terapijskog režima koji sadrži: (i) terapijski efikasnu količinu anti-CS1 antitela; i (ii) terapijski efikasnu količinu pomalidomida, pri čemu navedena kombinacija dovodi do sinergističkog smanjenja opterećenja tumorom, regresije tumora, razvoja tumora, smanjenja nivoa M-proteina, plazma ćelija i/ili regresije pomenutog kancera, pri čemu navedeno anti-CS1 antitelo je elotuzumab i primenjuje se u dozi od 10 mg/kg 1, 8, 15. i 22. dana svakih 28 dana po ciklusu za 1. i 2. ciklus, a zatim se primenjuje u dozi od 10 mg/kg na dan 1 i 15 svakih 28 dana po ciklusu za cikluse 3 i dalje.

[0031] Predmetna objava obezbeđuje postupak za lečenje pacijenta sa multiplim mijelomom koji obuhvata administraciju kombinovanog terapijskog režima koji sadrži: (i) terapijski efikasnu količinu anti-CS1 antitela; i (ii) terapijski efikasnu količinu pomalidomida, pri čemu navedena kombinacija dovodi do sinergističkog smanjenja opterećenja tumorom, regresije tumora, razvoja tumora, smanjenja nivoa M-proteina, plazma ćelija i/ili regresije pomenutog kancera, pri čemu navedeno anti-CS1 antitelo je elotuzumab i primenjuje se u dozi između oko 10 mg/kg do 20 mg/kg, pri čemu se pomalidomid primenjuje u dozi između oko 1 mg do 4 mg.

[0032] Predmetna objava obezbeđuje postupak za lečenje pacijenta sa multiplim mijelomom koji obuhvata administraciju kombinovanog terapijskog režima koji sadrži: (i) terapijski efikasnu količinu anti-CS1 antitela; i (ii) terapijski efikasnu količinu pomalidomida, pri čemu navedena kombinacija dovodi do sinergističkog smanjenja opterećenja tumorom, regresije tumora, razvoja tumora, smanjenja nivoa M-proteina, plazma ćelija i/ili regresije pomenutog kancera, pri čemu navedeno anti-CS1 antitelo je elotuzumab i primenjuje se u dozi od 10 mg/kg, pri čemu se pomalidomid primenjuje u dozi od 4 mg.

[0033] Predmetna objava obezbeđuje postupak za lečenje pacijenta sa multiplim mijelomom koji obuhvata administraciju kombinovanog terapijskog režima koji sadrži: (i) terapijski efikasnu količinu anti-CS1 antitela; i (ii) terapijski efikasnu količinu pomalidomida, pri čemu navedena kombinacija dovodi do sinergističkog smanjenja opterećenja tumorom, regresije tumora, razvoja tumora, smanjenja nivoa M-proteina, plazma ćelija i/ili regresije pomenutog kancera, pri čemu navedeno anti-CS1 antitelo je elotuzumab i primenjuje se u dozi od 10 mg/kg svake tri nedelje, i pri čemu pomalidomid se administrira u dozi od 4 mg na dan.

[0034] Predmetna objava obezbeđuje postupak za lečenje pacijenta sa multiplim mijelomom koji obuhvata administraciju kombinovanog terapijskog režima koji sadrži: (i) terapijski efikasnu količinu anti-CS1 antitela; i (ii) terapijski efikasnu količinu pomalidomida, pri čemu navedena kombinacija dovodi do sinergističkog smanjenja opterećenja tumorom, regresije tumora, razvoja tumora, smanjenja nivoa M-proteina, plazma ćelija i/ili regresije pomenutog kancera, pri čemu navedeno anti-CS1 antitelo je elotuzumab i primenjuje se u dozi od 10 mg/kg svake tri nedelje, i pri čemu pomalidomid se administrira u dozi od 4 mg na dan tokom 21 dana tokom ciklusa od 28 dana.

[0035] Predmetna objava obezbeđuje postupak za lečenje pacijenta sa multiplim mijelomom koji obuhvata administraciju kombinovanog terapijskog režima koji sadrži: (i) terapijski efikasnu količinu anti-CS1 antitela; i (ii) terapijski efikasnu količinu pomalidomida, pri čemu navedena kombinacija dovodi do sinergističkog smanjenja opterećenja tumorom, regresije tumora, razvoja tumora, smanjenja nivoa M-proteina, plazma ćelija i/ili regresije pomenutog kancera, pri čemu navedeno anti-CS1 antitelo je elotuzumab i primenjuje se u dozi od 10 mg/kg 1, 8, 15. i 22. dana svakih 28 dana po ciklusu, i pri čemu pomalidomid se administrira u dozi od 4 mg na dan tokom 21 dana tokom ciklusa od 28 dana.

[0036] Predmetna objava obezbeđuje postupak za lečenje pacijenta sa multiplim mijelomom koji obuhvata administraciju kombinovanog terapijskog režima koji sadrži: (i) terapijski efikasnu količinu anti-CS1 antitela; i (ii) terapijski efikasnu količinu pomalidomida, pri čemu navedena kombinacija dovodi do sinergističkog smanjenja opterećenja tumorom, regresije tumora, razvoja tumora, smanjenja nivoa M-proteina, plazma ćelija i/ili regresije pomenutog kancera, pri čemu navedeno anti-CS1 antitelo je elotuzumab i primenjuje se u dozi od 10 mg/kg 1, 8, 15. i 22. dana svakih 28 dana po ciklusu za cikluse 1 i 2, a zatim primenjuje u dozi od 10 mg/kg 1. i 15. dana svakih 28 dana po ciklusu za cikluse 3 i posle, i pri čemu pomalidomid se administrira u dozi od 4 mg na dan tokom 21 dana tokom ciklusa od 28 dana.

[0037] Predmetna objava obezbeđuje postupak za lečenje pacijenta sa multiplim mijelomom koji obuhvata administraciju kombinovanog terapijskog režima koji sadrži: (i) terapijski efikasnu količinu anti-CS1 antitela; (ii) terapijski efikasnu količinu pomalidomida; i (iii) terapijski prihvatljivu količinu deksametazona, pri čemu navedena kombinacija dovodi do sinergističkog smanjenja opterećenja tumorom, regresije tumora, razvoja tumora, smanjenja nivoa M-proteina, plazma ćelija i/ili regresije pomenutog kancera.

[0038] Predmetna objava obezbeđuje postupak za lečenje pacijenta sa multiplim mijelomom koji obuhvata administraciju kombinovanog terapijskog režima koji sadrži: (i) terapijski efikasnu količinu anti-CS1 antitela; (ii) terapijski efikasnu količinu pomalidomida; i (iii) terapijski prihvatljivu količinu deksametazona, pri čemu navedena kombinacija dovodi do sinergističkog smanjenja opterećenja tumorom, regresije tumora, razvoja tumora, smanjenja nivoa M-proteina, plazma ćelija i/ili regresije pomenutog kancera, pri čemu je navedeni kancer odabran iz grupe koja se sastoji od: mijeloma, multiplog mijeloma, recidiviranog multiplog mijeloma, refraktarnog multiplog mijeloma i tinjajućeg multiplog mijeloma, između ostalih.

[0039] Predmetna objava obezbeđuje postupak za lečenje pacijenta sa multiplim mijelomom koji obuhvata administraciju kombinovanog terapijskog režima koji sadrži: (i) terapijski efikasnu količinu anti-CS1 antitela; (ii) terapijski efikasnu količinu pomalidomida; i (iii) terapijski prihvatljivu količinu deksametazona, pri čemu navedena kombinacija dovodi do sinergističkog smanjenja opterećenja tumorom, regresije tumora, razvoja tumora, smanjenja nivoa M-proteina, plazma ćelija i/ili regresije pomenutog kancera, pri čemu je navedeni kancer odabran iz grupe koja se sastoji od: mijeloma, multiplog mijeloma, recidiviranog multiplog mijeloma, refraktarnog multiplog mijeloma, i tinjajućeg multiplog mijeloma, pri čemu navedeno anti-CS1 antitelo je elotuzumab.

[0040] Predmetna objava obezbeđuje postupak za lečenje pacijenta sa multiplim mijelomom koji obuhvata administraciju kombinovanog terapijskog režima koji sadrži: (i) terapijski efikasnu količinu anti-CS1 antitela; (ii) terapijski efikasnu količinu pomalidomida; i (iii) terapijski prihvatljivu količinu deksametazona, pri čemu navedena kombinacija dovodi do sinergističkog smanjenja opterećenja tumorom, regresije tumora, razvoja tumora, smanjenja nivoa M-proteina, plazma ćelija i/ili regresije pomenutog kancera, pri čemu navedeno anti-CS1 antitelo je elotuzumab i administrira se u dozi između oko 10 mg/kg do 20 mg/kg, pri čemu se pomalidomid administrira u dozi između oko 1 mg do 4 mg, i pri čemu deksametazon se administrira u dozi između oko 28 mg do 40 mg za oralnu administraciju, ili u dozi od oko 8 mg za IV administraciju.

[0041] Predmetna objava obezbeđuje postupak za lečenje pacijenta sa multiplim mijelomom koji obuhvata administraciju kombinovanog terapijskog režima koji sadrži: (i) terapijski efikasnu količinu anti-CS1 antitela; (ii) terapijski efikasnu količinu pomalidomida; i (iii) terapijski prihvatljivu količinu deksametazona, pri čemu navedena kombinacija dovodi do sinergističkog smanjenja opterećenja tumorom, regresije tumora, razvoja tumora, smanjenja nivoa M-proteina, plazma ćelija i/ili regresije pomenutog kancera, pri čemu navedeno anti-CS1 antitelo je elotuzumab i primenjuje se u dozi od 10 mg/kg, pri čemu se pomalidomid administrira u dozi od 4 mg, i pri čemu se deksametazon administrira u dozi od 28 mg za oralnu administraciju.

[0042] Predmetna objava obezbeđuje postupak za lečenje pacijenta sa multiplim mijelomom koji obuhvata administraciju kombinovanog terapijskog režima koji sadrži: (i) terapijski efikasnu količinu anti-CS1 antitela; (ii) terapijski efikasnu količinu pomalidomida; i (iii) terapijski prihvatljivu količinu deksametazona, pri čemu navedena kombinacija dovodi do sinergističkog smanjenja opterećenja tumorom, regresije tumora, razvoja tumora, smanjenja nivoa M-proteina, plazma ćelija i/ili regresije pomenutog kancera, pri čemu navedeno anti-CS1 antitelo je elotuzumab i primenjuje se u dozi od 10 mg/kg, pri čemu se pomalidomid administrira u dozi od 4 mg, i pri čemu se deksametazon administrira u dozi od 40 mg za oralnu administraciju.

[0043] Predmetna objava obezbeđuje postupak za lečenje pacijenta sa multiplim mijelomom koji obuhvata administraciju kombinovanog terapijskog režima koji sadrži: (i) terapijski efikasnu količinu anti-CS1 antitela; (ii) terapijski efikasnu količinu pomalidomida; i (iii) terapijski prihvatljivu količinu deksametazona, pri čemu navedena kombinacija dovodi do sinergističkog smanjenja opterećenja tumorom, regresije tumora, razvoja tumora, smanjenja nivoa M-proteina, plazma ćelija i/ili regresije pomenutog kancera, pri čemu navedeno anti-CS1 antitelo je elotuzumab i primenjuje se u dozi od 10 mg/kg, pri čemu se pomalidomid administrira u dozi od 4 mg, i pri čemu se deksametazon administrira u dozi od 8 mg tokom IV administracije.

[0044] Predmetna objava obezbeđuje postupak za lečenje pacijenta sa multiplim mijelomom koji obuhvata administraciju kombinovanog terapijskog režima koji sadrži: (i) terapijski efikasnu količinu anti-CS1 antitela; (ii) terapijski efikasnu količinu pomalidomida; i (iii) terapijski prihvatljivu količinu deksametazona, pri čemu navedena kombinacija dovodi do sinergističkog smanjenja opterećenja tumorom, regresije tumora, razvoja tumora, smanjenja nivoa M-proteina, plazma ćelija i/ili regresije pomenutog kancera, pri čemu navedeno anti-CS1 antitelo je elotuzumab i primenjuje se u dozi od 10 mg/kg svake tri nedelje, pri čemu se pomalidomid administrira u dozi od 4 mg na dan, i pri čemu se deksametazon administrira u dozi od 28 mg na dan za oralnu administraciju.

[0045] Predmetna objava obezbeđuje postupak za lečenje pacijenta sa multiplim mijelomom koji obuhvata administraciju kombinovanog terapijskog režima koji sadrži: (i) terapijski efikasnu količinu anti-CS1 antitela; (ii) terapijski efikasnu količinu pomalidomida; i (iii) terapijski prihvatljivu količinu deksametazona, pri čemu navedena kombinacija dovodi do sinergističkog smanjenja opterećenja tumorom, regresije tumora, razvoja tumora, smanjenja nivoa M-proteina, plazma ćelija i/ili regresije pomenutog kancera, pri čemu navedeno anti-CS1 antitelo je elotuzumab i primenjuje se u dozi od 10 mg/kg svake tri nedelje, pri čemu se pomalidomid administrira u dozi od 4 mg na dan, i pri čemu se deksametazon administrira u dozi od 40 mg na dan za oralnu administraciju.

[0046] Predmetna objava obezbeđuje postupak za lečenje pacijenta sa multiplim mijelomom koji obuhvata administraciju kombinovanog terapijskog režima koji sadrži: (i) terapijski efikasnu količinu anti-CS1 antitela; (ii) terapijski efikasnu količinu pomalidomida; i (iii) terapijski prihvatljivu količinu deksametazona, pri čemu navedena kombinacija dovodi do sinergističkog smanjenja opterećenja tumorom, regresije tumora, razvoja tumora, smanjenja nivoa M-proteina, plazma ćelija i/ili regresije pomenutog kancera, pri čemu navedeno anti-CS1 antitelo je elotuzumab i primenjuje se u dozi od 10 mg/kg svake tri nedelje, pri čemu se pomalidomid administrira u dozi od 4 mg na dan, i pri čemu se deksametazon administrira u dozi od 8 mg nedeljno tokom IV administracije.

[0047] Predmetna objava obezbeđuje postupak za lečenje pacijenta sa multiplim mijelomom koji obuhvata administraciju kombinovanog terapijskog režima koji sadrži: (i) terapijski efikasnu količinu anti-CS1 antitela; (ii) terapijski efikasnu količinu pomalidomida; i (iii) terapijski prihvatljivu količinu deksametazona, pri čemu navedena kombinacija dovodi do sinergističkog smanjenja opterećenja tumorom, regresije tumora, razvoja tumora, smanjenja nivoa M-proteina, plazma ćelija i/ili regresije pomenutog kancera, pri čemu navedeno anti-CS1 antitelo je elotuzumab i primenjuje se u dozi od 10 mg/kg svake tri nedelje, pri čemu se pomalidomid administrira u dozi od 4 mg na dan tokom 21 dana tokom ciklusa od 28 dana, i pri čemu se deksametazon administrira u dozi od 28 mg na dan za oralnu administraciju tokom ciklusa od 28 dana.

[0048] Predmetna objava obezbeđuje postupak za lečenje pacijenta sa multiplim mijelomom koji obuhvata administraciju kombinovanog terapijskog režima koji sadrži: (i) terapijski efikasnu količinu anti-CS1 antitela; (ii) terapijski efikasnu količinu pomalidomida; i (iii) terapijski prihvatljivu količinu deksametazona, pri čemu navedena kombinacija dovodi do sinergističkog smanjenja opterećenja tumorom, regresije tumora, razvoja tumora, smanjenja nivoa M-proteina, plazma ćelija i/ili regresije pomenutog kancera, pri čemu navedeno anti-CS1 antitelo je elotuzumab i primenjuje se u dozi od 10 mg/kg svake tri nedelje, pri čemu se pomalidomid administrira u dozi od 4 mg na dan tokom 21 dana tokom ciklusa od 28 dana, i pri čemu se deksametazon administrira u dozi od 40 mg na dan za oralnu administraciju tokom ciklusa od 28 dana.

[0049] Predmetna objava obezbeđuje postupak za lečenje pacijenta sa multiplim mijelomom koji obuhvata administraciju kombinovanog terapijskog režima koji sadrži: (i) terapijski efikasnu količinu anti-CS1 antitela; (ii) terapijski efikasnu količinu pomalidomida; i (iii) terapijski prihvatljivu količinu deksametazona, pri čemu navedena kombinacija dovodi do sinergističkog smanjenja opterećenja tumorom, regresije tumora, razvoja tumora, smanjenja nivoa M-proteina, plazma ćelija i/ili regresije pomenutog kancera, pri čemu navedeno anti-CS1 antitelo je elotuzumab i primenjuje se u dozi od 10 mg/kg svake tri nedelje, pri čemu se pomalidomid administrira u dozi od 4 mg na dan tokom 21 dana tokom ciklusa od 28 dana, i pri čemu se deksametazon administrira u dozi od 8 mg nedeljno za oralnu administraciju tokom ciklusa od 28 dana.

[0050] Predmetna objava obezbeđuje postupak za lečenje pacijenta sa multiplim mijelomom koji obuhvata administraciju kombinovanog terapijskog režima koji sadrži: (i) terapijski efikasnu količinu anti-CS1 antitela; (ii) terapijski efikasnu količinu pomalidomida; i (iii) terapijski prihvatljivu količinu deksametazona, pri čemu navedena kombinacija dovodi do sinergističkog smanjenja opterećenja tumorom, regresije tumora, razvoja tumora, smanjenja nivoa M-proteina, plazma ćelija i/ili regresije pomenutog kancera, pri čemu navedeno anti-CS1 antitelo je elotuzumab i primenjuje se u dozi od 10 mg/kg 1, 8, 15. i 22. dana svakih 28 dana po ciklusu, pri čemu se pomalidomid administrira u dozi od 4 mg na dan tokom 21 dana tokom ciklusa od 28 dana, i pri čemu se deksametazon administrira u dozi od 28 mg na dan za oralnu administraciju tokom ciklusa od 28 dana.

[0051] Predmetna objava obezbeđuje postupak za lečenje pacijenta sa multiplim mijelomom koji obuhvata administraciju kombinovanog terapijskog režima koji sadrži: (i) terapijski efikasnu količinu anti-CS1 antitela; (ii) terapijski efikasnu količinu pomalidomida; i (iii) terapijski prihvatljivu količinu deksametazona, pri čemu navedena kombinacija dovodi do sinergističkog smanjenja opterećenja tumorom, regresije tumora, razvoja tumora, smanjenja nivoa M-proteina, plazma ćelija i/ili regresije pomenutog kancera, pri čemu navedeno anti-CS1 antitelo je elotuzumab i primenjuje se u dozi od 10 mg/kg 1, 8, 15. i 22. dana svakih 28 dana po ciklusu, pri čemu se pomalidomid administrira u dozi od 4 mg na dan tokom 21 dana tokom ciklusa od 28 dana, i pri čemu se deksametazon administrira u dozi od 40 mg na dan za oralnu administraciju tokom ciklusa od 28 dana.

[0052] Predmetna objava obezbeđuje postupak za lečenje pacijenta sa multiplim mijelomom koji obuhvata administraciju kombinovanog terapijskog režima koji sadrži: (i) terapijski efikasnu količinu anti-CS1 antitela; (ii) terapijski efikasnu količinu pomalidomida; i (iii) terapijski prihvatljivu količinu deksametazona, pri čemu navedena kombinacija dovodi do sinergističkog smanjenja opterećenja tumorom, regresije tumora, razvoja tumora, smanjenja nivoa M-proteina, plazma ćelija i/ili regresije pomenutog kancera, pri čemu navedeno anti-CS1 antitelo je elotuzumab i primenjuje se u dozi od 10 mg/kg 1, 8, 15. i 22. dana svakih 28 dana po ciklusu, pri čemu se pomalidomid administrira u dozi od 4 mg na dan tokom 21 dana tokom ciklusa od 28 dana, i pri čemu se deksametazon administrira u dozi od 8 mg nedeljno tokom IV administracije tokom ciklusa od 28 dana.

[0053] Predmetna objava obezbeđuje postupak za lečenje pacijenta sa multiplim mijelomom koji obuhvata administraciju kombinovanog terapijskog režima koji sadrži: (i) terapijski efikasnu količinu anti-CS1 antitela; (ii) terapijski efikasnu količinu pomalidomida; i (iii) terapijski prihvatljivu količinu deksametazona, pri čemu navedena kombinacija dovodi do sinergističkog smanjenja opterećenja tumorom, regresije tumora, razvoja tumora, smanjenja nivoa M-proteina, plazma ćelija i/ili regresije pomenutog kancera, pri čemu navedeno anti-CS1 antitelo je elotuzumab i primenjuje se u dozi od 10 mg/kg 1, 8, 15. i 22. dana svakih 28 dana po ciklusu za cikluse 1 i 2, a zatim primenjuje u dozi od 10 mg/kg 1. i 15. dana svakih 28 dana po ciklusu za cikluse 3 i posle, pri čemu se pomalidomid administrira u dozi od 4 mg na dan tokom 21 dana tokom ciklusa od 28 dana, i pri čemu se deksametazon administrira u dozi od 28 mg na dan za oralnu administraciju tokom ciklusa od 28 dana.

[0054] Predmetna objava obezbeđuje postupak za lečenje pacijenta sa multiplim mijelomom koji obuhvata administraciju kombinovanog terapijskog režima koji sadrži: (i) terapijski efikasnu količinu anti-CS1 antitela; (ii) terapijski efikasnu količinu pomalidomida; i (iii) terapijski prihvatljivu količinu deksametazona, pri čemu navedena kombinacija dovodi do sinergističkog smanjenja opterećenja tumorom, regresije tumora, razvoja tumora, smanjenja nivoa M-proteina, plazma ćelija i/ili regresije pomenutog kancera, pri čemu navedeno anti-CS1 antitelo je elotuzumab i primenjuje se u dozi od 10 mg/kg 1, 8, 15. i 22. dana svakih 28 dana po ciklusu za cikluse 1 i 2, a zatim primenjuje u dozi od 10 mg/kg 1. i 15. dana svakih 28 dana po ciklusu za cikluse 3 i posle, pri čemu se pomalidomid administrira u dozi od 4 mg na dan tokom 21 dana tokom ciklusa od 28 dana, i pri čemu se deksametazon administrira u dozi od 40 mg na dan za oralnu administraciju tokom ciklusa od 28 dana.

[0055] Predmetna objava obezbeđuje postupak za lečenje pacijenta sa multiplim mijelomom koji obuhvata administraciju kombinovanog terapijskog režima koji sadrži: (i) terapijski efikasnu količinu anti-CS1 antitela; (ii) terapijski efikasnu količinu pomalidomida; i (iii) terapijski prihvatljivu količinu deksametazona, pri čemu navedena kombinacija dovodi do sinergističkog smanjenja opterećenja tumorom, regresije tumora, razvoja tumora, smanjenja nivoa M-proteina, plazma ćelija i/ili regresije pomenutog kancera, pri čemu navedeno anti-CS1 antitelo je elotuzumab i primenjuje se u dozi od 10 mg/kg 1, 8, 15. i 22. dana svakih 28 dana po ciklusu za cikluse 1 i 2, a zatim primenjuje u dozi od 10 mg/kg 1. i 15. dana svakih 28 dana po ciklusu za cikluse 3 i posle, pri čemu se pomalidomid administrira u dozi od 4 mg na dan tokom 21 dana tokom ciklusa od 28 dana, i pri čemu se deksametazon administrira u dozi od 8 mg nedeljno za oralnu administraciju tokom ciklusa od 28 dana.

[0056] U drugom aspektu, obezbeđene su metode lečenja multiplog mijeloma kod humanog pacijenta, metode koje obuhvataju administriranje pacijentu efikasne količine:

(a) anti-CS1 antitela koje sadrži CDR1, CDR2 i CDR3 domene u varijabilnom regionu teškog lanca koji sadrži sekvencu predstavljenu u SEQ ID NO:2, i CDR1, CDR2 i CDR3 domene u varijabilnom regionu lakog lanca koji sadrži sekvencu predstavljenu u SEQ ID NO:1; i

(b) pomalidomida.

[0057] U drugom aspektu, obezbeđene su metode lečenja multiplog mijeloma kod humanog pacijenta, metode koje obuhvataju administriranje pacijentu efikasne količine:

(b) pomalidomida;

pri čemu se anti-CS1 antitelo administrira u dozi između oko 10 mg/kg do 20 mg/kg; i pri čemu se pomalidomid administrira u dozi između oko 1 mg do 4 mg.

[0058] U drugom aspektu, obezbeđene su metode lečenja multiplog mijeloma kod humanog pacijenta, metode koje obuhvataju administriranje pacijentu efikasne količine:

(b) pomalidomida;

pri čemu se anti-CS1 antitelo administrira u dozi od oko 10 mg/kg; i

pri čemu se pomalidomid administrira u dozi od oko 4 mg.

[0059] U drugom aspektu, obezbeđene su metode lečenja multiplog mijeloma kod humanog pacijenta, metode koje obuhvataju administriranje pacijentu efikasne količine:

(b) pomalidomida;

pri čemu se anti-CS1 antitelo administrira u dozi od oko 10 mg/kg jednom na svaki 21 dan tokom svakog ciklusa od 28 dana; i

pri čemu se pomalidomid administrira u dozi od oko 4 mg na dan tokom 21 dana tokom svakog ciklusa od 28 dana.

[0060] U drugom aspektu, obezbeđene su metode lečenja multiplog mijeloma kod humanog pacijenta, metode koje obuhvataju administriranje pacijentu efikasne količine:

(b) pomalidomida;

pri čemu se anti-CS1 antitelo administrira u dozi od oko 10 mg/kg 1, 8, 15. i 21. dana tokom svakog ciklusa od 28 dana; i

[0061] U drugom aspektu, obezbeđene su metode lečenja multiplog mijeloma kod humanog pacijenta, metode koje obuhvataju administriranje pacijentu efikasne količine:

(a) anti-CS1 antitela koje sadrži CDR1, CDR2 i CDR3 domene u varijabilnom regionu teškog lanca koji sadrži sekvencu predstavljenu u SEQ ID NO:2, i CDR1, CDR2 i CDR3 domene u varijabilnom regionu lakog lanca koji sadrži sekvencu predstavljenu u SEQ ID NO: 1;

(b) pomalidomida; i

(c) deksametazona.

[0062] U drugom aspektu, obezbeđene su metode lečenja multiplog mijeloma kod humanog pacijenta, metode koje obuhvataju administriranje pacijentu efikasne količine:

(b) pomalidomida; i

(c) deksametazona;

pri čemu se anti-CS1 antitelo administrira u dozi između oko 10 mg/kg do 20 mg/kg; i pri čemu se pomalidomid administrira u dozi između oko 1 mg do 4 mg; i pri čemu se deksametazon administrira u dozi između 28 mg do 40 mg za oralnu administraciju, ili u dozi od oko 8 mg za IV administraciju.

[0063] U drugom aspektu, obezbeđene su metode lečenja multiplog mijeloma kod humanog pacijenta, metode koje obuhvataju administriranje pacijentu efikasne količine:

(b) pomalidomida; i

(c) deksametazona;

pri čemu se anti-CS1 antitelo administrira u dozi od oko 10 mg/kg; i

pri čemu se pomalidomid administrira u oralnoj dozi od oko 4 mg; i

pri čemu se deksametazon administrira u oralnoj dozi od oko 28 mg.

[0064] U drugom aspektu, obezbeđene su metode lečenja multiplog mijeloma kod humanog pacijenta, metode koje obuhvataju administriranje pacijentu efikasne količine:

(b) pomalidomida;

(c) deksametazona; i

pri čemu se anti-CS1 antitelo administrira u dozi od oko 10 mg/kg; i

pri čemu se pomalidomid administrira u oralnoj dozi od oko 4 mg; i

pri čemu se deksametazon administrira u oralnoj dozi od oko 28 mg.

[0065] U drugom aspektu, obezbeđene su metode lečenja multiplog mijeloma kod humanog pacijenta, metode koje obuhvataju administriranje pacijentu efikasne količine:

(b) pomalidomida; i

(c) deksametazona;

pri čemu se anti-CS1 antitelo administrira u dozi od oko 10 mg/kg; i

pri čemu se pomalidomid administrira u oralnoj dozi od oko 4 mg; i

pri čemu se deksametazon administrira u dozi od oko 8 mg IV putem.

[0066] U drugom aspektu, obezbeđene su metode lečenja multiplog mijeloma kod humanog pacijenta, metode koje obuhvataju administriranje pacijentu efikasne količine:

(b) pomalidomida; i

(c) deksametazona;

pri čemu se pomalidomid administrira u oralnoj dozi od oko 4 mg na dan tokom 21 dana tokom svakog ciklusa od 28 dana; i

pri čemu se deksametazon administrira u oralnoj dozi od oko 28 mg na dan tokom svakog ciklusa od 28 dana.

[0067] U drugom aspektu, obezbeđene su metode lečenja multiplog mijeloma kod humanog pacijenta, metode koje obuhvataju administriranje pacijentu efikasne količine:

(b) pomalidomida; i

(c) deksametazona;

pri čemu se deksametazon administrira u oralnoj dozi od oko 40 mg na dan tokom svakog ciklusa od 28 dana.

[0068] U drugom aspektu, obezbeđene su metode lečenja multiplog mijeloma kod humanog pacijenta, metode koje obuhvataju administriranje pacijentu efikasne količine:

(b) pomalidomida; i

(c) deksametazona;

pri čemu se deksametazon administrira u IV dozi od oko 8 mg nedeljno tokom svakog ciklusa od 28 dana.

[0069] U drugom aspektu, obezbeđene su metode lečenja multiplog mijeloma kod humanog pacijenta, metode koje obuhvataju administriranje pacijentu efikasne količine:

(b) pomalidomida; i

(c) deksametazona;

pri čemu se pomalidomid administrira u dozi od oko 4 mg na dan tokom 21 dana tokom svakog ciklusa od 28 dana; i

[0070] U drugom aspektu, obezbeđene su metode lečenja multiplog mijeloma kod humanog pacijenta, metode koje obuhvataju administriranje pacijentu efikasne količine:

(a) anti-CS1 antitela koje sadrži CDR1, CDR2 i CDR3 domene u varijabilnom regionu teškog lanca koji sadrži sekvencu predstavljenu u SEQ ID NO:2, i CDR1, CDR2 i CDR3 domene u varijabilnom regionu lakog lanca koji sadrži sekvencu predstavljenu u SEQ ID NO:1;

(b) pomalidomida; i

(c) deksametazona;

[0071] U drugom aspektu, obezbeđene su metode lečenja multiplog mijeloma kod humanog pacijenta, metode koje obuhvataju administriranje pacijentu efikasne količine:

(b) pomalidomida; i

(c) deksametazona;

pri čemu se deksametazon administrira u IV oralnoj dozi od oko 8 mg nedeljno tokom svakog ciklusa od 28 dana.

[0072] U određenim tehničkim rešenjima, svaka doza pomalidomida se administrira u oko 1, 2, 3, ili 4 mg oralno. U poželjnom tehničkom rešenju, svaka doza anti-CS1 antitela se administrira pri 4 mg oralno. U drugim tehničkim rešenjima, svaka doza anti-CS1 antitela se administrira pri oko 0.1, 0.3, 1, 3, 6, 10 ili 20 mg/kg telesne težine. U poželjnom tehničkom rešenju, svaka doza anti-CS1 antitela se administrira pri 10 mg/kg. U drugim tehničkim rešenjima, svaka doza deksametazona se administrira oralno pri oko 28 mg ili 40 mg, ili 8 mg putem IV. U poželjnom tehničkom rešenju, svaka doza deksametazona se administrira pri 28 mg/kg oralno ili 8 mg putem IV.

[0073] U jednom tehničkom rešenju, pomalidomid i anti-CS1 antitelo se administriraju u sledećim dozama:

(a) 1 mg pomalidomida i 10 mg/kg anti-CS1 antitela;

(b) 2 mg pomalidomida i 10 mg/kg anti-CS1 antitela;

(c) 3 mg pomalidomida i 10 mg/kg anti-CS1 antitela; ili

(d) 4 mg pomalidomida i 10 mg/kg anti-CS1 antitela.

[0074] U jednom tehničkom rešenju, pomalidomid, anti-CS1 antitelo, i deksametazon se administriraju u sledećim dozama:

(a) 1 mg pomalidomida, 10 mg/kg anti-CS1 antitela, i 28 mg deksametazona;

(b) 2 mg pomalidomida, 10 mg/kg anti-CS1 antitela, i 28 mg deksametazona;

(c) 3 mg pomalidomida, 10 mg/kg anti-CS1 antitela, i 28 mg deksametazona; ili

(d) 4 mg pomalidomida, 10 mg/kg anti-CS1 antitela, i 28 mg deksametazona.

[0075] U jednom tehničkom rešenju, pomalidomid, anti-CS1 antitelo, i deksametazon se administriraju u sledećim dozama:

(a) 1 mg pomalidomida, 10 mg/kg anti-CS1 antitela, i 40 mg deksametazona;

(b) 2 mg pomalidomida, 10 mg/kg anti-CS1 antitela, i 40 mg deksametazona;

(c) 3 mg pomalidomida, 10 mg/kg anti-CS1 antitela, i 40 mg deksametazona; ili

(d) 4 mg pomalidomida, 10 mg/kg anti-CS1 antitela, i 40 mg deksametazona.

[0076] U jednom tehničkom rešenju, pomalidomid, anti-CS1 antitelo, i deksametazon se administriraju u sledećim dozama:

(a) 1 mg pomalidomida, 10 mg/kg anti-CS1 antitela, i 8 mg deksametazona IV;

(b) 2 mg pomalidomida, 10 mg/kg anti-CS1 antitela, i 8 mg deksametazona IV;

(c) 3 mg pomalidomida, 10 mg/kg anti-CS1 antitela, i 8 mg deksametazona IV; ili

(d) 4 mg pomalidomida, 10 mg/kg anti-CS1 antitela, i 8 mg deksametazona IV.

[0077] U jednom tehničkom rešenju, anti-CS1 antitelo i pomalidomid se administriraju kao prva ("frontalna") linija lečenja (npr., inicijalni ili prvi tretman). U drugom tehničkom rešenju, anti-CS1 antitelo i pomalidomid se administriraju kao druga linija lečenja (npr., nakon inicijalnog tretmana sa istim ili drugačijim terapijskim sredstvom, uključujući posle relapsa i/ili gde prvi tretman nije bio uspešan).

[0078] U jednom tehničkom rešenju, anti-CS1 antitelo, pomalidomid, i deksametazon se administriraju kao prva ("frontalna") linija lečenja (npr., inicijalni ili prvi tretman). U drugom tehničkom rešenju, anti-CS1 antitelo, pomalidomid, i deksametazon su administrirani kao druga linija lečenja (npr., nakon inicijalnog tretmana sa istim ili različitim terapijskim sredstvom, uključujući posle relapsa i/ili gde prvi tretman nije bio uspešan).

[0079] Efikasnost postupaka lečenja koji su ovde obezbeđeni može se proceniti primenom pogodnih sredstava. U jednom tehničkom rešenju, lečenje proizvodi najmanje jedan terapijski efekat izabran iz grupe koja se sastoji od potpunog odgovora, veoma dobrog delimičnog odgovora, delimičnog odgovora, i stabilne bolesti. U drugom tehničkom rešenju, administracija pomalidomida i anti-CS1 antitela ima sinergistički efekat na lečenje u poređenju sa administracijom bilo koje terapije zasebno.

[0080] Efikasnost postupaka lečenja koji su ovde obezbeđeni može se proceniti primenom pogodnih sredstava. U jednom tehničkom rešenju, lečenje proizvodi najmanje jedan terapijski efekat izabran iz grupe koja se sastoji od potpunog odgovora, veoma dobrog delimičnog odgovora, delimičnog odgovora, i stabilne bolesti. U drugom tehničkom rešenju, administracija pomalidomida, anti-CS1 antitela, i deksametazona ima sinergistički efekat na lečenje u poređenju sa administracijom bilo koje terapije zasebno.

[0081] Takođe su obezbeđene kompozicije koje uključuju:

(a) anti-CS1 antitelo koje sadrži CDR1, CDR2 i CDR3 domene u varijabilnom regionu teškog lanca koji sadrži sekvencu predstavljenu u SEQ ID NO:2, i CDR1, CDR2 i CDR3 domene u varijabilnom regionu lakog lanca koji sadrži sekvencu predstavljenu u SEQ ID NO: 1; i

(b) pomalidomid.

[0082] Takođe su obezbeđene kompozicije koje uključuju:

(a) anti-CS1 antitelo koje sadrži CDR1, CDR2 i CDR3 domene u varijabilnom regionu teškog lanca koji sadrži sekvencu predstavljenu u SEQ ID NO:2, i CDR1, CDR2 i CDR3 domene u varijabilnom regionu lakog lanca koji sadrži sekvencu predstavljenu u SEQ ID NO: 1;

(b) pomalidomid; i

(c) deksametazon

[0083] Predmetna objava obezbeđuje postupak za lečenje pacijenta sa multiplim mijelomom koji je napredovao nakon primanja inicijalnog tretmana koji obuhvata administraciju kombinovanog terapijskog režima u kome se svaka komponenta navedene kombinacije zasebno administrira, koji obuhvata: (i) terapijski efikasnu količinu pomalidomida; (ii) terapijski efikasnu količinu anti-CS1 antitela; i (iii) terapijski prihvatljivu količinu deksametazona, pri čemu navedena kombinacija zaustavlja napredak i efikasno leči navedeni multipli mijelom pacijenta.

[0084] Predmetni pronalazak obezbeđuje kombinovani terapijski režim u kome se svaka komponenta navedene kombinacije administrira zasebno, koji obuhvata: (i) terapijski efikasnu količinu pomalidomida; (ii) terapijski efikasnu količinu anti-CS1 antitela; i (iii) terapijski prihvatljivu količinu deksametazona, za primenu u postupku lečenja pacijenta sa multiplim mijelomom koji je napredovao nakon primanja inicijalnog tretmana, pri čemu navedena kombinacija zaustavlja navedeni napredak i efikasno leči navedeni multipli mijelom pacijenta, pri čemu navedeno anti-CS1 antitelo je elotuzumab.

[0085] Predmetni pronalazak obezbeđuje kombinovani terapijski režim u kome se svaka komponenta navedene kombinacije administrira zasebno, koji obuhvata: (i) terapijski efikasnu količinu pomalidomida; (ii) terapijski efikasnu količinu anti-CS1 antitela; i (iii) terapijski prihvatljivu količinu deksametazona, za primenu u postupku lečenja pacijenta sa multiplim mijelomom koji je napredovao nakon primanja inicijalnog tretmana, pri čemu navedena kombinacija zaustavlja navedeni napredak i efikasno leči navedeni multipli mijelom pacijenta, pri čemu navedeno anti-CS1 antitelo je elotuzumab, i pri čemu se pomalidomid administrira u dozi od 4 mg, navedeni elotuzumab se administrira u dozi od 10 mg/kg, i deksametazon se administrira bilo oralno u dozi od 28 mg do 40 mg, ili putem IV u dozi od 8 mg.

[0086] Predmetna objava obezbeđuje postupak za lečenje pacijenta sa multiplim mijelomom koji je napredovao nakon primanja inicijalnog tretmana koji obuhvata administraciju kombinovanog terapijskog režima u kome se svaka komponenta navedene kombinacije zasebno administrira, koji obuhvata: (i) terapijski efikasnu količinu pomalidomida; (ii) terapijski efikasnu količinu anti-CS1 antitela; i (iii) terapijski prihvatljivu količinu deksametazona, pri čemu navedena kombinacija zaustavlja navedeni napredak i efikasno leči navedeni multipli mijelom pacijenta, pri čemu navedeno anti-CS1 antitelo je elotuzumab, i pri čemu se pomalidomid administrira u dozi od oko 4 mg na dan tokom 21 dana, navedeno anti-CS1 antitelo se administrira u dozi od oko 10 mg/kg jednom svake tri nedelje, i deksametazon se administrira bilo oralno u dozi od oko 28 mg do 40 mg na dan tokom 21 dana, ili putem IV u dozi od oko 8 mg nedeljno.

[0087] Predmetna objava obezbeđuje postupak za lečenje pacijenta sa multiplim mijelomom koji je rezistentan na lenalidomid koji obuhvata administraciju kombinovanog terapijskog režima u kome se svaka komponenta navedene kombinacije zasebno administrira, koji obuhvata: (i) terapijski efikasnu količinu pomalidomida; (ii) terapijski efikasnu količinu anti-CS1 antitela; i (iii) terapijski prihvatljivu količinu deksametazona, pri čemu navedena kombinacija prevazilazi rezistenciju navedenog pacijenta na lenalidomid i efikasno leči pacijenta sa navedenim multiplim mijelomom.

[0088] Predmetni pronalazak obezbeđuje kombinovani terapijski režim u kome se svaka komponenta navedene kombinacije administrira zasebno, koji obuhvata: (i) terapijski efikasnu količinu pomalidomida; (ii) terapijski efikasnu količinu anti-CS1 antitela; i (iii) terapijski prihvatljivu količinu deksametazona, za primenu u postupku lečenja pacijenta sa multiplim mijelomom koji je rezistentan na lenalidomid, pri čemu navedena kombinacija prevazilazi rezistenciju navedenog pacijenta na lenalidomid i efikasno leči pacijenta sa navedenim multiplim mijelomom, pri čemu navedeno anti-CS1 antitelo je elotuzumab.

[0089] Predmetni pronalazak obezbeđuje kombinovani terapijski režim u kome se svaka komponenta navedene kombinacije administrira zasebno, koji sadrži: (i) terapijski efikasnu količinu pomalidomida; (ii) terapijski efikasnu količinu anti-CS1 antitela; i (iii) terapijski prihvatljivu količinu deksametazona, za primenu u postupku lečenja pacijenta sa multiplim mijelomom koji je rezistentan na lenalidomid, pri čemu navedena kombinacija prevazilazi rezistenciju navedenog pacijenta na lenalidomid i efikasno leči pacijenta sa navedenim multiplim mijelomom, pri čemu navedeno anti-CS1 antitelo je elotuzumab, i pri čemu se pomalidomid administrira u dozi od 4 mg, navedeno anti-CS1 antitelo se administrira u dozi od 10 mg/kg, i deksametazon se administrira bilo oralno u dozi od 28 mg do 40 mg, ili putem IV u dozi od 8 mg.

[0090] Predmetna objava obezbeđuje postupak za lečenje pacijenta sa multiplim mijelomom koji je rezistentan na lenalidomid koji obuhvata administraciju kombinovanog terapijskog režima u kome se svaka komponenta navedene kombinacije zasebno administrira, koji sadrži: (i) terapijski efikasnu količinu pomalidomida; (ii) terapijski efikasnu količinu anti-CS1 antitela; i (iii) terapijski prihvatljivu količinu deksametazona, pri čemu navedena kombinacija prevazilazi rezistenciju navedenog pacijenta na lenalidomid i efikasno leči pacijenta sa navedenim multiplim mijelomom, pri čemu navedeno anti-CS1 antitelo je elotuzumab, i pri čemu se pomalidomid administrira u dozi od oko 4 mg na dan tokom 21 dana, navedeno anti-CS1 antitelo se administrira u dozi od oko 10 mg/kg jednom svake tri nedelje, i deksametazon se administrira bilo oralno u dozi od oko 28 mg do 40 mg na dan tokom 21 dana, ili putem IV u dozi od oko 8 mg nedeljno.

[0091] Predmetna objava obezbeđuje postupak za lečenje pacijenta sa multiplim mijelomom koji obuhvata administraciju kombinovanog terapijskog režima u kome se svaka komponenta navedene kombinacije zasebno administrira, koji sadrži: (i) terapijski efikasnu količinu pomalidomida; (ii) terapijski efikasnu količinu anti-CS1 antitela; i (iii) terapijski prihvatljivu količinu deksametazona, pri čemu navedena kombinacija efikasno leči navedeni multipli mijelom pacijenta, pri čemu se navedeni imunomodulatorni agens administrira u dozi od oko 4 mg, navedeno anti-CS1 antitelo se administrira u dozi od oko 10 mg/kg (po izboru pri 20 mg/kg), i deksametazon se administrira bilo oralno u dozi od oko 28 mg do 40 mg, ili putem IV u dozi od oko 8 mg.

[0092] Predmetna objava obezbeđuje postupak za lečenje pacijenta sa multiplim mijelomom koji obuhvata administraciju kombinovanog terapijskog režima u kome se svaka komponenta navedene kombinacije zasebno administrira, koji sadrži: (i) terapijski efikasnu količinu pomalidomida; (ii) terapijski efikasnu količinu anti-CS1 antitela; i (iii) terapijski prihvatljivu količinu deksametazona, pri čemu navedena kombinacija efikasno leči navedeni multipli mijelom pacijenta, pri čemu se navedeni imunomodulatorni agens administrira u dozi od oko 4 mg, navedeno anti-CS1 antitelo se administrira u dozi od oko 10 mg/kg (po izboru pri 20 mg/kg), i deksametazon se administrira bilo oralno u dozi od oko 28 mg do 40 mg, ili putem IV u dozi od oko 8 mg, pri čemu se navedeni imunomodulatorni agens administrira u dozi od oko 4 mg na dan tokom 21 dana, navedeno anti-CS1 antitelo se administrira u dozi od oko 10 mg/kg jednom svake tri nedelje, i deksametazon se administrira bilo oralno u dozi od oko 28 mg do 40 mg na dan tokom 21 dana, ili putem IV u dozi od oko 8 mg nedeljno u ukupnom ciklusu doziranja od 28 dana, i po izboru pri čemu se navedeno anti-CS1 antitelo administrira u dozi od oko 20 mg/kg u narednim ciklusima doziranja osim prvog ciklusa.

[0093] Predmetna objava obezbeđuje postupak za lečenje pacijenta sa multiplim mijelomom koji obuhvata administraciju kombinovanog terapijskog režima u kome se svaka komponenta navedene kombinacije zasebno administrira, koji sadrži: (i) terapijski efikasnu količinu pomalidomida; (ii) terapijski efikasnu količinu anti-CS1 antitela; i (iii) terapijski prihvatljivu količinu deksametazona, pri čemu navedena kombinacija efikasno leči navedeni multipli mijelom pacijenta, pri čemu se navedeni imunomodulatorni agens administrira u dozi od oko 4 mg, navedeno anti-CS1 antitelo se administrira u dozi od oko 10 mg/kg (po izboru pri 20 mg/kg), i deksametazon se administrira bilo oralno u dozi od oko 28 mg do 40 mg, ili putem IV u dozi od oko 8 mg, pri čemu se navedeni imunomodulatorni agens administrira u dozi od oko 4 mg na dan tokom 21 dana, navedeno anti-CS1 antitelo se administrira u dozi od oko 10 mg/kg jednom svake tri nedelje, i deksametazon se administrira bilo oralno u dozi od oko 28 mg do 40 mg na dan tokom 21 dana, ili putem IV u dozi od oko 8 mg nedeljno u ukupnom ciklusu doziranja od 28 dana, i po izboru pri čemu se navedeno anti-CS1 antitelo administrira u dozi od oko 20 mg/kg počevši sa 3. ciklusom doziranja i nastavljajući u toj dozi u narednim ciklusima doziranja.

[0094] Predmetna objava obezbeđuje postupak za lečenje pacijenta sa multiplim mijelomom koji obuhvata administraciju kombinovanog terapijskog režima u kome se svaka komponenta navedene kombinacije zasebno administrira, koji sadrži: (i) terapijski efikasnu količinu pomalidomida; (ii) terapijski efikasnu količinu anti-CS1 antitela; i (iii) terapijski prihvatljivu količinu deksametazona, pri čemu navedena kombinacija efikasno leči navedeni multipli mijelom pacijenta, pri čemu se navedeni imunomodulatorni agens administrira u dozi od oko 4 mg, navedeno anti-CS1 antitelo se administrira u dozi od oko 10 mg/kg (po izboru pri 20 mg/kg), i deksametazon se administrira bilo oralno u dozi od oko 28 mg do 40 mg, ili putem IV u dozi od oko 8 mg, pri čemu se navedeni imunomodulatorni agens administrira u dozi od oko 4 mg na dan tokom 21 dana, navedeno anti-CS1 antitelo se administrira u dozi od oko 10 mg/kg jednom svake tri nedelje, i deksametazon se administrira bilo oralno u dozi od oko 28 mg do 40 mg na dan tokom 21 dana, ili putem IV u dozi od oko 8 mg nedeljno u ukupnom ciklusu doziranja od 28 dana tokom 1. i 2. ciklusa, i po izboru pri čemu se navedeno anti-CS1 antitelo administrira u dozi od oko 20 mg/kg počevši sa 3. ciklusom doziranja i nastavljajući u toj dozi u narednim ciklusima doziranja.

KRATAK OPIS SLIKA/CRTEŽA

[0095]

Slika 1. Antitumorska aktivnost lečenja pomalidomidom na ksenograft OPM2 Multiplog Mijeloma. Pomalidomid se administrira pri bilo 0.5 mg/kg, 5 mg/kg, ili 50 mg/kg. Miševi sa ustanovljenim OPM2 ksenograft tumorima su randomizovani u grupe (8 miševa/grupi). Grupa jedan je nelečena (kontrola, krugovi), grupa dva lečena pomalidomidom (50 mg/kg, trouglovi), grupa tri lečena pomalidomidom (5 mg/kg, kvadrati), grupa četiri lečena pomalidomidom (0.5 mg/kg, rombovi). Svi setovi lečenja su dozirani po danu tokom 5 dana oralno počevši na d14 i zatim ponovo tokom 5 dana na d21. Podaci su predstavljeni kao srednja vrednost /- standardna devijacija. Iz ovog eksperimenta suboptimalna doza od 5 mg/kg je odabrana kao doza za primenu u kombinacionim studijama sa elotuzumabom i/ili deksametazonom.

Slike 2A-B. Studija br. 1 (OPM2-15), antitumorska aktivnost elotuzumaba efikasnost u kombinaciji sa pomalidomidom i deksametazonom u ksenograftu OPM2 multiplog mijeloma. Miševi sa ustanovljenim OPM2 ksenograft tumorima su randomizovani u 2 grupe sa 8 miševa po grupi i administriran im je jedan od sledećih setova režima: (A) kontrolna grupa ostaje nelečena (ispunjeni krugovi), elotuzumab (0.5 mg/kg, dva puta nedeljno IP tokom 7 doza počevši od d16, otvoreni krugovi), deksametazon (5 mg/kg, na dan IP tokom 7 doza počevši od d16, otvoreni trouglovi), elotuzumab plus deksametazon kombinacija (ispunjeni trouglovi), pomalidomid (5 mg/kg, na dan tokom 5 dana oralno počevši od d16 i zatim ponovo tokom 5 dana na d23) plus deksametazon kombinacija (crtice); ili (B) kontrolna grupa je ostala nelečena (ispunjeni krugovi), elotuzumab (0.5 mg/kg, dva puta nedeljno IP tokom 7 doza počevši od d16, otvoreni krugovi), pomalidomid (5 mg/kg, dnevno tokom 5 dana oralno počevši od d16 i zatim ponovo tokom 5 dana na d23, otvoreni kvadrati), elotuzumab (0.5 mg/kg, dva puta nedeljno IP tokom 10 doza počevši od d16) plus pomalidomid kombinacija (ispunjeni kvadrati), elotuzumab (10 doza) plus pomalidomid plus deksametazon kombinacija (x-evi). Podaci su predstavljeni kao srednja vrednost /- standardna devijacija. Kao što je prikazano, trostruka kombinacija elotuzumaba, pomalidomida i deksametazona rezultirala je sinergističkom inhibicijom rasta tumora u modelu tumora OPM-2 u poređenju sa bilo kojim zasebnim agensom. Slike 3A-H. Studija br.1 (OPM2-15), antitumorska aktivnost elotuzumaba, pomalidomida, i deksametazona kao pojedinačnog agensa i kombinovano lečenje u tumorskom modelu ksenografta OPM2 multiplog mijeloma. Miševi sa ustanovljenim OPM2 ksenograft tumorima su randomizovani u grupe sa 8 miševa po grupi i administriran im je jedan od sledećih režima: (A): nelečeni (kontrola); (B): elotuzumab; (C): pomalidomid; (D): deksametazon; (E): elotuzumab plus pomalidomid; (F): elotuzumab plus deksametazon; (G): pomalidomid plus deksametazon; ili (H): elotuzumab plus pomalidomid plus deksametazon. Podaci predstavljaju masu tumora merenu kod pojedinačnih životinja. Put i režim doziranja su opisani na slici 2 i primeru 1. Kao što je prikazano, rast tumora je značajno smanjen samo kod miševa kojima je administrirana trostruka kombinacija elotuzumaba, pomalidomida, i deksametazona. Slike 4A-B. Studija br. 2 (OPM2-16), antitumorska aktivnost, efikasnost elotuzumaba u kombinaciji sa pomalidomidom i deksametazonom u ksenograftu multiplog mijeloma OPM2. Miševi sa utvrđenim OPM2 ksenograft tumorima su randomizovani u 2 grupe sa 8 miševa po grupi i administriran im je jedan od sledećih skupova režima: (A) kontrolna grupa je ostavljena nelečena (ispunjeni krugovi), elotuzumab (0.5 mg/kg, dva puta nedeljno IP tokom 6 doza počevši od d12, otvoreni krugovi), deksametazon (5 mg/kg, dnevno IP tokom 7 doza počevši od d12, otvoreni trouglovi), elotuzumab (0.5 mg/kg, dva puta nedeljno IP tokom 8 doza počevši od d12) plus deksametazon kombinacija (ispunjeni trouglovi), pomalidomid (5 mg/kg, dnevno tokom 5 dana oralno počevši od d12, a zatim ponovo tokom 5 dana na d19) plus deksametazon kombinacija (crtice); ili (B) kontrolna grupa je ostavljena nelečena (ispunjeni krugovi), elotuzumab (0.5 mg/kg, dva puta nedeljno IP tokom 6 doza počevši od d12, otvoreni krugovi), pomalidomid (5 mg/kg, dnevno tokom 5 dana oralno počevši od d12, a zatim ponovo tokom 5 dana na d19, otvoreni kvadrati), elotuzumab (0.5 mg/kg, dva puta nedeljno IP tokom 8 doza počevši od d12) plus pomalidomid kombinacija (ispunjeni kvadrati), elotuzumab (0.5 mg/kg, dva puta nedeljno IP tokom 8 doza počevši od d12) plus pomalidomid plus deksametazon kombinacija (k). Podaci su predstavljeni kao srednja vrednost /- standardna devijacija. Kao što je prikazano, trostruka kombinacija elotuzumaba, pomalidomida i deksametazona rezultirala je sinergističkom inhibicijom rasta tumora u modelu tumora OPM-2 u poređenju sa bilo kojim zasebnim agensom.

Slike 5A-H. Studija br.2 (OPM2-16), antitumorska aktivnost elotuzumaba, pomalidomida i deksametazona kao pojedinačnog agensa i kombinovana terapija u tumorskom modelu ksenografta OPM2 multiplog mijeloma. Miševi sa utvrđenim OPM2 ksenograft tumorima su randomizovani u grupe sa 8 miševa po grupi i administriran im je jedan od sledećih režima: (A): nelečeni (kontrola); (B): elotuzumab; (C): pomalidomid; (D): deksametazon; (E): elotuzumab plus pomalidomid; (F): elotuzumab plus deksametazon; (G): pomalidomid plus deksametazon; ili (H): elotuzumab plus pomalidomid plus deksametazon. Podaci predstavljaju masu tumora izmerenu kod pojedinačnih životinja. Put i režim doziranja opisani su na slici 4 i primeru 1. Kao što je prikazano, rast tumora je značajno inhibiran samo kod miševa kojima je administrirana trostruka kombinacija elotuzumaba, pomalidomida i deksametazona.

Slika 6. Shema za CA204125, otvoreno, randomizovano ispitivanje, faza 2, u kom se istražuje kombinacija pomalidomid/deksametazon sa ili bez elotuzumaba kod recidivirajućeg i refraktarnog multiplog mijeloma.

Slika 7. Zasićenje SLAMF7 cilja na mijelomskim uzorcima koštane srži od ispitanika lečenih u fazi 2 studije elotuzumaba i lenalidomid/deksametazona (HuLuc63).

DETALJNI OPIS PRONALASKA

[0096] Predmetni pronalazak je zasnovan na podacima iz pretkliničkih studija sprovedenih na ženkama SCID miševa (starih 6-8 nedelja) kojima je implantirana SC (potkožna implantacija) ćelijska linija multiplog mijeloma OPM-2 koji su lečeni samo elotuzumabom IP (intraperitonealna administracija), lečeni samo pomalidomidom, lečeni samo deksametazonom ili lečeni u kombinaciji jedni sa drugima. Rezultati su prvi put pokazali da je kombinacija pomalidomida i elotuzumaba pokazala bolju efikasnost nego bilo koji od samih agenasa. Osim toga, kombinacija pomalidomida i deksametazona takođe je pokazala bolju efikasnost od bilo kog od samih agenasa. Iznenađujuće, međutim, trostruka kombinacija elotuzumaba, pomalidomida i deksametazona izazvala je potpunu regresiju tumora u 8 od 16 lečenih miševa, i delimične regresije tumora u 5 od 16 lečenih miševa. Ono što je važno, potpuna regresija tumora nije primećena ni za jedno drugo testirano lečenje što je pokazalo značaj trostruke kombinacije. Svi tretmani su se dobro podnosili, bez značajnih promena u telesnim težinama ili otvorenih znakova kliničke toksičnosti. Na osnovu ovih rezultata, trostruka kombinacija je izabrana za kliničku procenu.

[0097] Veruje se da su učenja predmetne objave prva asocijacija između administracije sredstva protiv CS1 u kombinaciji sa pomalidomidom sa povećanim, au nekim slučajevima i sinergističkim ishodima u smislu efikasnosti, bezbednosti i podnošljivosti.

[0098] Osim toga, veruje se da su učenja predmetne objave prva asocijacija između administracije sredstva protiv CS1 u kombinaciji sa pomalidomidom i deksametazonom, sa sinergističkim ishodima u smislu efikasnosti, sigurnosti i podnošljivosti.

[0099] Izraz "anti-CS1 ciklus" ili "ciklus anti-CS1 agensa" ili "ciklusi terapeutski efikasne količine anti-CS1 antitela" treba da obuhvati jedan ili više ciklusa doziranja anti -CS1 agensa, ili jedan ili više ciklusa doziranja kombinacije koja sadrži jedan ili više anti-CS1 agenasa.

[0100] Za potrebe predmetne objave, "jedan ili više ciklusa anti-CS1 ciklusa doziranja" i/ili "jedan ili više ciklusa doziranja agensa protiv CS1" i/ili "jedan ili više ciklusa anti-CS1 ciklusa doziranja" i/ili "jedan ili više ciklusa doziranja agensa protiv CS1" znači najmanje 1, najmanje 2, najmanje 3, najmanje 4, najmanje 5, najmanje 6, najmanje 7, pri najmanje 8, najmanje 9 ili najmanje 10 ciklusa primarnog tretmana bilo kojim agensom (agensima), nakon čega sledi jedan ili više opcionih ciklusa održavanja bilo kog agensa. Ciklus(i) održavanja može slediti sličan broj ciklusa koji je naveden za primarnu terapiju, ili mogu biti znatno duži ili kraći u smislu broja ciklusa, u zavisnosti od pacijentove bolesti i/ili ozbiljnosti.

[0101] Izraz "istovremeni režim doziranja", generalno se odnosi na lečenje pacijenta sa jednom ili više terapija u isto vreme ili u kratkom vremenskom periodu jedna za drugom. Na primer, istovremeni režim doziranja može podrazumevati lečenje pacijenta elotuzumabom i pomalidomidom u suštini u isto vreme, ili može podrazumevati lečenje pacijenta elotuzumabom, pomalidomidom i deksametazonom u suštini u isto vreme.

[0102] Izraz "sekvencijalni režim doziranja", generalno se odnosi na lečenje pacijenta sa najmanje dva agensa po određenom redosledu, pri čemu se jedan ciklus prvog agensa primenjuje nakon ciklusa drugog agensa. Pored toga, izraz "sekvencijalni režim doziranja" takođe obuhvata izraz "fazni režim doziranja" kako se tradicionalno naziva u farmaceutskoj oblasti. U jednom kontekstu, "sekvencijalni režim doziranja" odnosi se ne samo na redosled primene ciklusa, već i na ceo režim lečenja za pacijenta. Na primer, "sekvencijalni režim doziranja" može uključivati kompletan režim doziranja za pacijenta koji uključuje jedan ili više ciklusa agensa protiv CS1, nakon čega sledi jedan ili više ciklusa bilo pomalidomida bilo kombinacije koja sadrži pomalidomid i jedan ili više anti-CS1 agenasa.

[0103] Za potrebe predmetne objave, istovremena administracija agensa protiv CS1 sa pomalidomidom, ili sekvencijalna primena agensa protiv CS1, praćena pomalidomidom, može se administrirati nakon dovoljnog vremenskog perioda nakon što je pacijentima prošla prethodna terapija, što može biti najmanje oko 3 nedelje, oko 4 nedelje, oko 5 nedelja, oko 6 nedelja, oko 7 nedelja, oko 8 nedelja, oko 9 nedelja, oko 10 nedelja, oko 11 nedelja, oko 12 nedelja ili više nedelja nakon što su pacijenti završili prethodnu terapiju i/ili nakon što je lekar utvrdio da prethodna terapija nije uspela.

[0104] Izraz "klinička korist" ili "korist" odnosi se na stanje u kojem pacijent postiže potpuni odgovor; delimičan odgovor; stabilna bolest; ili kako je ovde drugačije opisano.

[0105] U drugom aspektu predmetne objave, istovremena primena anti-CS1 agensa sa pomalidomidom, ili sekvencijalna primena anti-CS1 agensa praćena pomalidomidom, može se administrirati u daljoj kombinaciji sa jednim ili više imunomodulatornih agenasa, modulatorima kostimulatornog puta.

[0106] Izraz "imunomodulatorni agens" se generalno odnosi na agens koji ili povećava ili smanjuje funkciju imunog sistema, i/ili kako je ovde definisano, i uključuje modulatore kostimulatornog puta, Ipilimumab; ORENCIA®; Belatacept; CD28 antagoniste, CD80 antagoniste, CD86 antagoniste, PD1 antagoniste, PDL1 antagoniste, CTLA-4 antagoniste i KIR antagoniste, između ostalih ovde stavljenih na uvid javnosti. Osim toga, IMiD se takođe generalno nazivaju imunomodulatornim agensima i uključuju, ali nije ograničeno na, talidomid (THALOMID®), lenalidomid (REVLIMID®) i pomalidomid (POMALYST®).

[0107] Izraz "anti-CS1 agens" se generalno odnosi na agens koje se vezuje za CS1, može modulirati i/ili inhibirati aktivnost CS1, može aktivirati NK ćelije i može biti antitelo protiv CS1, uključujući Elotuzumab.

[0108] Izraz "anti-PD1 agens" se generalno odnosi na agens koji se vezuje za PD1, može modulirati i/ili inhibirati aktivnost PD1, može inhibirati jedan od njegovih liganda (PDL1, PDL2, itd.) da se veže za PD1 receptor, i može biti anti-PD1 antitelo, uključujući nivolumab i pembrolizumab.

[0109] U sledećem tehničkom rešenju predmetne objave, kombinacija između agensa protiv CS1, IMiD i deksametazona, može dalje da sadrži anti- PD1 agens. U specifičnim tehničkim rešenjima, predmetna objava obuhvata sledeće kombinacije: agens protiv CS1 pomalidomid deksametazon agens protiv PD1; agens protiv CS1 pomalidomid niske doze deksametazona agens protiv PD1; agens protiv CS1 pomalidomid visoke doze deksametazona agens protiv PD1; agens protiv CS1 pomalidomid tablete deksametazona agens protiv PD1; pri čemu pomenuti anti-PD1 agens je anti-PD1 agens koji je ovde stavljen na uvid javnosti, uključujući nivolumab ili pembrolizumab.

[0110] Izraz "modulator ko-stimulacionog puta", generalno se odnosi na agens koji funkcioniše povećanjem ili smanjenjem funkcije imunološkog sistema moduliranjem ko-stimulacionog puta. U jednom aspektu ove objave, modulator ko-stimulacionog puta je imunostimulant ili aktivator T-ćelija, a takođe može obuhvatiti bilo koji agens koji je sposoban da poremeti sposobnost CD28 antigena da se veže za svoj srodni ligand, da inhibira sposobnost CTLA-4 da se veže za svoj srodni ligand, da pojača T ćelijske odgovore ko-stimulativnim putem, da poremeti sposobnost B7 da se veže za CD28 i/ili CTLA-4, da poremeti sposobnost B7 da aktivira ko-stimulatorni put, da poremeti sposobnost CD80 da se veže za CD28 i/ili CTLA-4, da poremeti sposobnost CD80 da aktivira kostimulatorni put, da poremeti sposobnost CD86 da se veže za CD28 i/ili CTLA- 4, da poremeti sposobnost CD86 da aktivira kostimulatorni put i da poremeti kostimulatorni put, uopšte od aktiviranja. Ovo nužno uključuje inhibitore malih molekula za CD28, CD80, CD86, CTLA-4, između ostalih članova ko-stimulatornog puta; antitela usmerena na CD28, CD80, CD86, CTLA-4, između ostalih članova ko-stimulatornog puta; antisens molekule usmerene protiv CD28, CD80, CD86, CTLA-4, između ostalih članova ko- stimulatornog puta; adnektine usmerene protiv CD28, CD80, CD86, CTLA-4, između ostalih članova ko- stimulatornog puta, RNKi inhibitore (i jednolančani i dvolančani) za CD28, CD80, CD86, CTLA-4, između ostalih članova kostimulatornog puta, između ostalih anti-CTLA-4 antagonista.

[0111] Anti CTLA-4 antagonistički agensi za primenu u postupcima ove objave uključuju, bez ograničenja, anti-CTLA-4 antitela, humana anti-CTLA-4 antitela, mišja anti-CTLA-4 antitela, anti-CTLA-4 antitela sisara, humanizovana anti-CTLA-4 antitela, monoklonska anti-CTLA-4 antitela, poliklonska anti-CTLA-4 antitela, himerna anti-CTLA-4 antitela, MDKS-010 (ipilimumab), tremelimumab, anti-CD28 antitela, anti-CTLA-4 adnektine, anti-CTLA-4 domenska antitela, fragmente jednolančanog anti-CTLA-4, fregmente anti-CTLA-4 teškog lanca, fragmente lakog lanca anti-CTLA-4, modulatore kostimulatornog puta, antitela stavljena na uvid javnosti u PCT objavi br. WO 2001/014424, antitela stavljena na uvid javnosti u PCT objavi br. WO 2004/035607, antitela stavljena na uvid javnosti u U.S. objavi br. 2005/0201994, i antitela stavljena na uvid javnosti u odobrenom evropskom patentu br. EP 1212422 B1. Dodatna CTLA-4 antitela su opisana u U.S. patentima sa brojevima 5,811,097, 5,855,887, 6,051,227, i 6,984,720; u PCT objavama sa brojevima WO 01/14424 i WO 00/37504; i u U.S. objavama sa brojevima 2002/0039581 i 2002/086014. Druga antitela na CTLA-4 koja se mogu koristiti u postupku prema predmetnoj objavi uključuju, na primer, ona koja su otkrivena u: PCT objavi br. WO 98/42752; U.S. patentima sa brojevima 6,682,736 i 6,207,156; Hurwitz i sarad., Proc. Natl. Akad. Sci. SAD, 95(17):10067-10071 (1998); Camacho i sarad., J. Clin. Oncology, 22 (145): Sažetak br. 2505 (2004) (antitelo CP-675206); Mokyr i sarad., Cancer Res., 58: 5301-5304 (1998), i U.S. patentima sa broijevima 5,977,318, 6,682,736, 7,109,003, i 7,132,281. Svaka od ovih referenci opisuje CTLA-4 antitela. Poželjno kliničko CTLA-4 antitelo je humano monoklonsko antitelo 10D1 (takođe se naziva i MDX-010 i Ipilimumab i dostupno od Medarex, Inc., Bloomsbury, NJ), stvaljeno na uvid javnosti u PCT objavi br. WO 01/14424.

[0112] Kao što je poznato u stanju tehnike, elotuzumab se odnosi na anti-CS1 antitelo, i to je humanizovano antitelo anti-CSlmonoklonsko antitelo koje pojačava antitelo-zavisnu ćelijsku citotoksičnost, posredovanu ćelijama prirodnim ubicama, ćelija mijeloma koje eksprimiraju CS1. Elotuzumab se takođe može nazvati BMS-901608 ili njegovim CAS registarskim br.915296-00-3, i stavljen je na uvid javnosti kao antitelo HuLuc63 u PCT objavi br. WO 2004/100898,. Konkretno, Elotuzumab opisuje humanizovano monoklonsko antitelo ili njegov deo koji se vezuje za antigen koji se specifično vezuje za CS-1, koji sadrži varijabilni region lakog lanca i varijabilni region teškog lanca koji ima varijabilni region lakog lanca koji je sačinjen od SEQ ID NO (SEK ID BR.):1, i koji sadrži region teškog lanca koji je sačinjen od SEQ ID NO:2, ili fragmente koji vezuju antigen i njihove varijante. Elotuzumab se takođe može opisati kao antitelo koje sadrži CDR1 teškog lanca koji ima aminokiseline 31-35 iz SEQ ID NO:2: CDR2 teškog lanca koji ima aminokiseline 50-66 iz SEQ ID NO:2; i CDR3 teškog lanca koji ima aminokiseline 99-108 iz SEQ ID NO:2; pored CDR1 lakog lanca koji ima aminokiseline 24-34 iz SEQ ID NO:1; CDR2 lakog lanca koji ima aminokiseline 50-56 iz SEQ ID NO:1; i CDR3 lakog lanca koji ima aminokiseline 89-97 iz SEQ ID NO:1. Farmaceutske kompozicije elotuzumaba uključuju sve farmaceutski prihvatljive kompozicije koje sadrže elotuzumab i jedan ili više razblaživača, nosača i/ili ekscipijenasa. Elotuzumab se može administrirati I.V. u dozi od oko 1 mg/kg, 10 mg/kg, oko 20 mg/kg, ili između oko 10 do oko 20 mg/kg.

Varijabilni region lakog lanca za elotuzumab:

Varijabilni region teškog lanca za elotuzumab:

[0113] Kao što je poznato u stanju tehnike, pomalidomid se takođe naziva (RS)-4-amino-2-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-izoindol-1,3-dion i opisuje jedinjenje koje ima sledeću strukturu (I):

[0114] Jedinjenje (I) ima CAS registarski broj 19171-19-8, ima empirijsku formulu C13H11N3O4; molekulska masa u gramima je 273.24, ima hiralni atom ugljenika koji postoji kao racemska smeša R(+) i S(-) enantiomera. i opisano je u US patentu br. 5,635,517, objavljenom3. juna 1997. Upotreba izraza "(RS)-4-amino-2-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-izoindol-1,3-dion" obuhvata (osim ako nije drugačije naznačeno) solvate (uključujući hidrate) i polimorfne oblike jedinjenja (I) ili njegovih soli (kao što je kisela adiciona so od (I) opisana u U.S. patentu br.8,158,653, odobrenom 17. aprila 2012). Farmaceutske kompozicije (RS)-4-amino-2-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-izoindol-1,3-diona uključuju sve farmaceutski prihvatljive kompozicije koje sadrže (RS)-4-amino-2-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-izoindol-1,3-dion i jedan ili više razblaživača, nosača i/ili ekscipijenasa, kao što su one kompozicije opisane u U.S. patentima sa brojevima 6,316,471, 6,476,052, 8,158,653, 8,198,26, 8,673,939, 8,735,428, i 8,828,427. Jedan primer farmaceutske kompozicije koja sadrži (RS)-4-amino-2-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-izoindol-1,3-dion je POMALIST® (Celgene Corporation). POMALIST® sadrži (RS)-4-amino-2-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-izoindol-1,3-dion kao aktivni sastojak, koji se takođe naziva pomalidomid, i sledeće neaktivne sastojke: manitol, preželatinirani skrob i natrijum stearil fumarat. POMALIST® je dostupan u kapsulama od 1 mg, 2 mg, 3 mg i 4 mg za oralnu primenu. Ovojnica kapsule od 1 mg sadrži želatin, titanijum dioksid, FD&C plavo 2, žuti oksid gvožđa, belo mastilo i crno mastilo. Ovojnica kapsule od 2 mg sadrži želatin, titanijum dioksid, FD&C plavo 2, žuti oksid gvožđa, FD&C crveno 3 i belo mastilo. Ovojnica kapsule od 3 mg sadrži želatin, titanijum dioksid, FD&C plavo 2, žuti oksid gvožđa i belo mastilo. Ovojnica kapsule od 4 mg sadrži želatin, titanijum dioksid, FD&C plavo 1, FD&C plavo 2 i belo mastilo.

[0115] Kao što je ovde drugde napomenuto, administracija anti-CS1 agensa i/ili pomalidomida može se administrirati bilo sama ili u kombinaciji sa peptidnim antigenom (npr., gp100). Neograničavajući primer peptidnog antigena bio bi peptid gp100 koji sadrži ili se alternativno sastoji od sekvence izabrane iz grupe koja se sastoji od: IMDKVPFSV (SEQ ID NO: 3) i ILEPGPVTV (SEQ ID NO: 4). Takav peptid se može primenjivati oralno, ili poželjno u dozi od 1 mg emulgovan u nepotpunom Freund-ovom ađuvansu (IFA) ubrizgan s.c. u jedan ekstremitet, a 1 mg ili istog ili različitog peptida emulgiranog u IF A može se ubrizgati u drugi ekstremitet.

[0116] Poželjni poremećaji za koje kombinovana terapija predmetne objave može biti korisna u lečenju pacijenata uključuje, ali nije ograničena na to: mijelom, multipli mijelom, recidivirajući multipli mijelom, refraktaran multipli mijelom, tinjajući multipli mijelom, multipli mijelom visokog rizika, uznapredovali multipli mijelom, multipli mijelom koji je rezistentan na lenalidomid, multipli mijelom koji je napredovao nakon lečenja lenalidomidom, multipli mijelom koji je rezistentan na talidomid, i multipli mijelom koji je napredovao nakon lečenja talidomidom.

[0117] Dodatni poremećaji za koje kombinovana terapija predmetne objave može biti korisna u lečenju pacijenata uključuje, ali nisu ograničeni na: multipli mijelom, melanom, primarni melanom, neresektabilan maligni melanom faze III ili IV, kancer pluća, nesitnoćelijski kancer pluća, sitnoćelijski kancer pluća, kancer prostate; solidni tumori, kancer pankreasa, neoplazme prostate, kancer dojke, neuroblastom, kancer bubrega, kancer jajnika, sarkom, kancer kostiju, kancer testisa, hematopoetski kanceri, leukemija, limfom, multipli mijelom , i mijelodisplastični sindromi.

[0118] Dalji poremećaji za koje kombinovana terapija predmetne objave može biti korisna u lečenju uključuju, ali nisu ograničeni na sledeće: gliom, kancer gastrointestinalnog trakta, renalni kancer, kancer jajnika, kancer jetre, kolorektalni kancer, kancer endometrijuma, kancer bubrega, kancer štitne žlezde, neuroblastom, kancer pankreasa, multiformni glioblastom, kancer grlića materice, kancer želuca, kancer bešike, hepatom, kancer dojke, karcinom debelog creva i kancer glave i vrata, gastrični kancer, tumor germinativnih ćelija, kancer kostiju, tumori kostiju, maligni fibrozni histiocitom kostiju kod odraslih; maligni fibrozni histiocitom kostiju u detinjstvu, sarkom, pedijatrijski sarkom, sinonazalni prirodni ubica, neoplazme, neoplazma plazma ćelija; mijelodisplastični sindromi; neuroblastom; tumor germinativnih ćelija testisa, intraokularni melanom, mijelodisplastični sindromi; mijelodisplastične/mijeloproliferativne bolesti, sinovijalni sarkom, hronična mijeloidna leukemija, akutna limfoblastna leukemija, akutna limfoblastna leukemija pozitivna na Philadelphia hromozom (Ph+ ALL), multipli mijelom, akutna mijelogena leukemija, hronična limfocitna leukemija, mastocitoza i bilo koji simptom koji je u vezi sa mastocitozom, i bilo koja njihova metastaza. Osim toga, poremećaji uključuju urtikariju pigmentozu, mastocitoze poput difuzne kožne mastocitoze, usamljeni mastocitom kod ljudi, kao i mastocitom psa i neke retke podvrste kao što je bulozna, eritrodermična i teleangiektatična mastocitoza, mastocitoza sa pridruženim hematološkim poremećajem, kao što je mioproliferativni ili mijelodisplastični sindrom ili akutna leukemija, mijeloproliferativni poremećaj koji je u vezi sa mastocitozom, leukemija mastocita, pored drugih kancera. Ostali kanceri su takođe uključeni u opseg poremećaja uključujući, ali nisu ograničeni na, sledeće: karcinom, uključujući karcinom bešike, urotelijski karcinom, dojke, debelog creva, bubrega, jetre, pluća, jajnika, pankreasa, želuca, grlića materice, štitne žlezde, testisa, posebno seminoma testisa i kože; uključujući karcinom skvamoznih ćelija; gastrointestinalne stromalne tumore ("GIST"); hematopoetske tumore limfoidne loze, uključujući leukemiju, akutnu limfocitnu leukemiju, akutnu limfoblastnu leukemiju, B-ćelijski limfom, T-ćelijski limfom, Hodgkinov limfom, ne-Hodgkinov limfom, limfom dlakavih ćelija i Burkittov limfom; hematopoetske tumore mijeloidne loze, uključujući akutne i hronične mijelogene leukemije i promijelocitnu leukemiju; tumore mezenhimalnog porekla, uključujući fibrosarkom i rabdomiosarkom; druge tumore, uključujući melanom, seminom, tetratokarcinom, neuroblastom i gliom; tumore centralnog i perifernog nervnog sistema, uključujući astrocitom, neuroblastom, gliom i švanom; tumore mezenhimalnog porekla, uključujući fibrosarkom, rabdomiosarkom i osteosarkom; i druge tumore, uključujući melanom, ksenoderma pigmentozum, keratoaktantom, seminom, tiroidni folikularni karcinom, teratokarcinom, hemoterapijski refraktarni ne-seminomatozni tumori germinativnih ćelija i Kaposijev sarkom i sve njihove metastaze.

[0119] Pojmovi "lečenje", "tretman" i "terapija" kako se ovde primenjuju se odnose na kurativnu terapiju, profilaktičku terapiju, preventivnu terapiju, i terapiju za ublažavanje bolesti.

[0120] Izraz "agresivniji dozni režim" ili "režim sa povećanom doznom učestalošću", kako se ovde primenjuje se odnosi na dozni režim koji nužno prevazilazi bazalni i/ili propisani režim doziranja bilo ogranka režima doziranja sa anti-CS1 agensom, bilo usled povećane učestalosti doziranja (oko jednom nedeljno, oko dva puta nedeljno, oko jednom na dan, oko dva puta na dan, itd.), povećane ili eskalirane doze (u slučaju anti-CS1 antitela: oko 11, oko 12, oko 13, oko 14, oko 15, oko 16, oko 17, oko 18, oko 19, oko 20, oko 21, oko 22, oko 23, oko 24, oko 25, oko 26, oko 27, oko 28, oko 29, oko 30, oko 35, oko 40 mg/kg, bilo menjanjem puta administracije što može dovesti do povećanog, bio-raspoloživog nivoa pomenutog anti-CS1 agensa i/ili pomalidomida.

[0121] Kao što je primenjeno u ovoj specifikaciji i priloženim patentnim zahtevima, oblici jednine uključuju i množinu sem ako smisao jasno ne nalaže drugačije. Stoga, na primer, referenca na "peptid" uključuje kombinaciju dva ili više peptida, i slično.

[0122] "Oko" kako se ovde primenjuje kada se odnosi na merljivu vrednost kao što je količina, vremensko trajanje, i slično, namenjeno je da obuhvati varijacije od ±20% ili ±10%, poželjno ±5%, ili ±1%, ili jednako malo kao ±0.1% od naznačene vrednosti, jer su takve varijacije pogodne za izvođenje postupaka stavljenih na uvid javnosti, sem ako nije drugačije naznačeno ovde.

[0123] Kako se ovde primenjuje, izrazi CS1, SLAMF7, član 7 SLAM familije, CD2 podskup, CRACC, citotoksične ćelije koje aktiviraju CD2-sličan receptor, 19A24 Protein, 19A, citotoksične ćelije koje aktiviraju CD2-sličan receptor, CD319, nov LY9 (Limfocitni antigen 9) sličan protein, membranski protein FOAP-12, CD319 antigen, protein 19A, APEX-1, FOAP12, i nov Ly93 se koriste zamenski, i uključuju varijante, izoforme, homologe vrsta humanog CS1, i analoge koji imaju najmanje jedan zajednički epitop sa CS1.

[0124] CS1 je glikoprotein ćelijske površine koji je visoko eksprimiran na ćelijama multiplog mijeloma. CS1 je okarakterisan sa dva vanćelijska imunoglobulinu (Ig)-slična domena i unutarćelijskim signalizirajućim domenom sa prekidačkim motivima zasnovanim na tirozinu na imunim receptorima (Tai, Y.-T. i sarad., Blood, 113(18):4309-4318 (30. april 2009); Bhat, R. i sarad., J. Leukoc. Biol., 79:417-424 (2006); Fischer, A. i sarad., Curr. Opin. Immunol., 19:348-353 (2007); Boles, K.S. i sarad., Immunogenetics, 52:302-307 (2001); Lee, J.K. i sarad., J. Immunol., 179:4672-4678 (2007); i Veillette, A., Immunol. Rev., 214:22-34 (2006)). CS1 je eksprimiran u visokim nivoima u normalnim i malignim plazma ćelijama, ali ne u normalnim organima, solidnim tumorima, ili CD34<+>matičnim ćelijama. Samo mali podskup zaostalih limfocita, uključujući NK ćelije i podskup CD8<+>T ćelija, ispoljava uočljive ali niske nivoe CS1_(His, E.D. i sarad., Clin. Cancer Res., 14:2775-2784 (2008) i Murphy, J.J. i sarad., Biochem. J., 361:431-436 (2002)).

[0125] CS1 su izolovali i klonirali Boles i sarad. (Immunogenetics, 52(3-4):302-307 (2001)). Potpuna CS1 sekvenca može se pronaći pod GENBANK® pristupnim br. NM_021181.3 i glasi:

[0126] Specifični terapijski režimi doziranja za svakog pacijenta mogu se uspostaviti na osnovu specifične bolesti za koju je pacijent dijagnostikovan, ili zajedno sa stadijumom bolesti pacijenta. Na primer, ako je pacijentu dijagnostikovan manje agresivan kancer ili kancer koji je u ranoj fazi, pacijent može imati povećanu verovatnoću da postigne kliničku korist i/ili odgovor povezan sa imunološkim sistemom na istovremenu primenu leka anti-CS1 agensa praćeno pomalidomidom i/ili sekvencijalno administriranje anti-CS1 agensa praćeno pomalidomidom. Alternativno, ako je pacijentu dijagnostikovan agresivniji kancer ili kancer koji je u kasnijim fazama, pacijent može imati smanjenu verovatnoću postizanja kliničke koristi i/ili imunološkog odgovora na navedeno istovremeno i/ili sekvencijalno administriranje, pa stoga može da se sugeriše da treba primeniti veće doze terapije pomenutim anti-CS1 agensom i/ili pomenutim pomalidomidom ili da budu opravdani agresivniji režimi doziranja bilo agensa bilo kombinovane terapije. U jednom aspektu, povećani nivo doziranja anti-CS1 antitela, kao što je elotuzumab, bio bi oko 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, ili 95% viši od tipične doze anti-CS1 agensa za određenu indikaciju ili pojedinca (npr. oko 0.3 mg/kg, oko 1 mg/kg, oko 3 mg/kg, oko 10 mg/kg, oko 15 mg/kg, oko 20 mg/kg, oko 25 mg/kg, oko 30 mg/kg), ili oko 1.5x, 2x, 2.5x, 3x, 3.5x, 4x, 4.5x, 5x, 6x, 7x, 8x, 9x, ili 10x više anti-CS1 agensa od tipične doze za određenu indikaciju ili za pojedinca. U drugom aspektu, povećani nivo doziranja pomalidomida bio bi oko 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%ili 95% viši od tipične doze pomalidomida za određenu indikaciju ili pojedinca (na primer., oko 1 mg, oko 2 mg, oko 3 mg, oko 4 mg, oko 5 mg, oko 6 mg), ili oko 1.5x, 2x, 2.5x, 3x, 3.5x, 4x, 4.5x, 5x, 6x, 7x, 8x, 9x, ili 10x više pomalidomida od tipične doze za određenu indikaciju ili za pojedinca.

[0127] U drugom aspektu, sinergistička kombinacija može dozvoliti upotrebu niže doze bilo pomalidomida i/ili anti-CS1 antitela, u odnosu na tipične propisane doze. Na primer, smanjeni nivo doziranja anti-CS1 antitela, kao što je elotuzumab, bio bi oko 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%ili 95 % manji od tipične doze anti-CS1 agensa za određenu indikaciju ili pojedinca (na primer., oko 0,3 mg/kg, oko 1 mg/kg, oko 3 mg/kg, ili oko 10 mg/kg), ili oko 1.5x, 2x, 2.5x, 3x, 3.5x, 4x, 4.5x, 5x, 6x, 7x, 8x, 9x, ili 10x manje anti-CS1 agensa od tipične doze za određenu indikaciju ili za pojedinca. U drugom aspektu, smanjeni nivo doziranja pomalidomida bio bi za oko 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%ili 95% manji od tipične doze pomalidomida za određenu indikaciju ili pojedinca (na primer, oko 0.1 mg/kg, 0.5 mg/kg, 1 mg, oko 2 mg ili oko 3 mg), ili oko 1.5x, 2x, 2.5x, 3x, 3.5x, 4x, 4.5x, 5x, 6x, 7x, 8x, 9x, ili 10x manje pomalidomida od tipične doze za određenu indikaciju ili za pojedinca.

[0128] Alternativno, u slučaju da pacijent ne postigne povoljan odgovor na kombinaciju anti-CS1 antitela (npr., elotuzumaba) i pomalidomida, i opciono uključujući deksametazon, predmetna objava obuhvata dodavanje inhibitora proteozoma kao što je bortezomib ili drugog inhibitora proteozoma, kao što su karfilzomib, iksazomib ili oprozomib. Ako je bortezomib, preporučena doza je 1.3 mg/m<2>administrirana kao IV bolus od 3 do 5 sekundi.

[0129] Terapijski efikasna količina anti-CS1 agensa i/ili pomalidomida, može se primeniti oralno ako je to modulator malih molekula, na primer, ili poželjno ubrizgan u pacijenta, na primer, ako je biološki agens. Stvarna primenjena doza može se razlikovati u zavisnosti od zahteva pacijenta i težine stanja koje se leči. Određivanje odgovarajuće početne doze za određenu situaciju je u struci, iako će dodeljivanje režima lečenja imati koristi od uzimanja u obzir indikacija i stadijuma bolesti. Bez obzira na to, razumeće se da se specifični nivo doze i učestalost doziranja za svakog određenog pacijenta mogu razlikovati i da će zavisiti od niza faktora, uključujući aktivnost specifičnog jedinjenja koje se koristi, metaboličku stabilnost i dužinu dejstva tog jedinjenja, vrste, starosti, telesne težine, opšteg zdravlja, pola i ishrane pacijenta, načina i vremena primene, brzine izlučivanja, kombinacije lekova i težine određenog stanja. Poželjni pacijenti za lečenje kancera uključuju životinje, najpoželjnije vrste sisara, poput ljudi, i domaće životinje, poput pasa, mačaka i slično.

[0130] Kako se ovde koristi, izrazi "indukcija" i "faza indukcije" se koriste naizmenično i odnose se na prvu fazu lečenja u kliničkom ispitivanju. Na primer, tokom indukcije, subjekti mogu primiti intravenozne doze pomalidomida u kombinaciji sa anti-CS1 antitelom.

[0131] Kako se ovde koristi, izrazi "održavanje" i "faza održavanja" se koriste naizmenično i odnose se na drugu fazu lečenja u kliničkom ispitivanju. Na primer, tokom održavanja, subjekti mogu primiti agonistički CD137 u kombinaciji sa anti-CS1 antitelom. U nekim tehničkim rešenjima, lečenje se nastavlja sve dok se primećuje klinička korist ili dok ne dođe do nekontrolisane toksičnosti ili progresije bolesti.

[0132] Kako se ovde koristi, izrazi "fiksna doza", "ravna doza" i "ravna fiksna doza" (eng. flatfixed dose) koriste se naizmenično i odnose se na dozu koja se daje pacijentu bez obzira na težinu ili površinu tela (BSA - body surface area) pacijenta. Fiksna ili ravna doza se stoga ne daje kao doza u mg/kg, već kao apsolutna količina agensa (na primer., pomalidomida i/ili anti-CS1 antitela).

[0133] Kako se ovde koristi, "doza zasnovana na telesnoj površini (BSA)" odnosi se na dozu (npr., pomalidomida i/ili anti-CS1 antitela) koja je prilagođena telesnoj površini (BSA) pojedinačnog pacijenta. Doza zasnovana na BSA može se obezbediti u mg/kg telesne težine. Objavljeni su različiti proračuni kojima se dobija BSA bez direktnog merenja, od kojih se najčešće koristi Du Boisova formula (videti Du Bois, D. i sarad., Arch. Intern. Med., 17(6):863-871 (jun 1916); i Verbraecken, J. i sarad., Metabolism - Clinical and Experimental, 55(4):515-514 (april 2006)). Druge BSA formule uzete kao primer uključuju Mosteller-ovu formulu (Mosteller, R.D., N. Engl. J. Med., 317:1098 (1987)), Haycock-ovu formulu (Haycock, G.B. i sarad., J. Pediatr., 93:62-66 (1978)), Gehan-ovu i George-ovu formulu (Gehan, E.A. i sarad., Cancer Chemother. Rep., 54:225-235 (1970)), Boyd-ovu formulu (Current, J.D., The Internet Journal of Anesthesiology, 2(2) (1998); i Boyd, E., Univerzitet u Minesoti, Institut za dečiju zaštitu, serije monografija, br. 10, Oxford University Press, London (1935)), Fujimoto-ovu formulu (Fujimoto, S. i sarad., Nippon Eiseigaku Zasshi, 5:443-450 (1968)), Takahira-ovu formulu (Fujimoto, S. i sarad., Nippon Eiseigaku Zasshi, 5:443-450 (1968)), i Schlich-ovu formulu (Schlich, E. i sarad., Ernährungs Umschau, 57:178-183 (2010)).

[0134] Pojmovi "kombinacija" i "kombinacije" koji se ovde koriste odnose se na kombinaciju anti-CS1 antitela sa pomalidomidom, kombinaciju anti-CS1 antitela sa pomalidomidom i deksametazonom, istovremenu primenu anti-CS1 agensa i pomalidomida opciono sa deksametazonom; ili na sekvencijalnu primenu anti-CS1 agensa sa pomalidomidom opciono sa deksametazonom; ili na složeniju kombinaciju, koja može uključivati, na primer, kombinaciju bilo anti-CS1 agensa i/ili pomalidomida sa drugim agensom, kao što je imunoterapijski agens ili modulator ko-stimulacionog puta, poželjno agonist (tj. imunostimulans), PROVENGE®, agens za stabilizaciju tubulina (npr., pacitaksol, epotilon, taksan itd.), Bevacizumab, IXEMPRA®, Dakarbazin, PARAPLATIN®, Docetaksel, jedna ili više peptidnih vakcina, MDX-1379 peptidna vakcina protiv melanoma, jedna ili više gp100 peptidnih vakcina, vakcina protiv boginja-PSA-TRICOM™, vakcinija-PSA-TRICOM™ vakcina, MART-1 antigen, sargramostim, ticilimumab, kombinovana androgena ablativna terapija; kombinacija sa modulatorom kostimulatornog puta; kombinacija sa agensom za stabilizaciju tubulina (npr., pacitaksol, epotilon, taksan itd.); kombinacija sa IXEMPRA®, kombinacija sa dakarbazinom, kombinacija sa PARAPLATIN®, kombinacija ipilimumaba sa docetakselom, kombinacija sa jednom ili više peptidnih vakcina, kombinacija sa MDX-1379 peptidnom vakcinom protiv melanoma, kombinacija sa jednom ili više gp100 peptidnih vakcina, kombinacija sa vakcinom protiv boginja-PSA-TRICOM™, kombinacija sa vakcinija-PSA-TRICOM™ vakcinom, kombinacija sa MART-1 antigenom, kombinacija sa sargramostimom, kombinacija sa ticilimumabom i/ili kombinacija sa kombinovanom androgenom ablativnom terapijom. Kombinacije predmetne objave se takođe mogu koristiti zajedno sa drugim dobro poznatim terapijama koje su odabrane zbog njihove posebne korisnosti u odnosu na stanje koje se leči. Takve kombinacije mogu pružiti terapijske mogućnosti onim pacijentima koji imaju agresivnije indikacije.

[0135] U drugom tehničkom rešenju predmetne objave, kombinacija između pomalidomida i/ili anti-CS1 agensa, i najmanje jednog drugog agensa može da sadrži sledeće: agatolimod, belatacept, blinatumomab, CD40 ligand, anti-B7-1 antitelo, anti-B7-2 antitelo, anti-B7-H4 antitelo, AG4263, eritoran, anti-CD137 monoklonska antitela, anti-OX40 antitela, ISF-154 i SGN-70.

[0136] U drugom tehničkom rešenju predmetne objave, kombinacija između pomalidomida i/ili anti-CS1 agensa, i najmanje jednog drugog agensa može sadržati hemoterapijski agens.

[0137] U stanju tehnike su poznati različiti hemoterapeutici, od kojih su neki ovde opisani. Jedna vrsta hemoterapije se naziva koordinaciono jedinjenje metala. Veruje se da ova vrsta hemoterapijskih oblika pretežno ima međulančane DNK unakrsne veze u jezgrima ćelija, sprečavajući tako ćelijsku replikaciju. Kao rezultat toga, rast tumora je u početku potisnut, a zatim obrnut. Druga vrsta hemoterapeutika se naziva alkilirajući agens. Ova jedinjenja funkcionišu umetanjem stranih kompozicija ili molekula u DNK ćelija kancera koje se dele. Kao rezultat ovih stranih segmenata, normalne funkcije ćelija kancera su poremećene i sprečena je proliferacija. Druga vrsta hemoterapeutika je antineoplastični agens. Ova vrsta agensa sprečava, ubija ili blokira rast i širenje ćelija kancera. Još neke druge vrste agenasa protiv kancera uključuju nesteroidne inhibitore aromataze, bifunkcionalne agense za alkilovanje itd.

[0138] U drugom tehničkom rešenju predmetne objave, hemoterapijski agens može da sadrži agense za stabilizaciju mikrotubula, kao što su iksabepilon (IXEMPRA®) i paklitaksel (TAXOL®), koji se obično koriste za lečenje mnogih vrsta kancera i predstavljaju atraktivnu klasu agenasa za kombinovanje sa blokadom CTLA-4.

[0139] Izraz "agens za moduliranje mikrotubulina" treba da se odnosi na agense koji ili stabilizuju mikrotubulin ili destabilizuju sintezu i/ili polimerizaciju mikrotubulina.

[0140] Jedan agens za moduliranje mikrotubulina je paklitaksel (na tržištu kao TAXOL®), za koji je poznato da uzrokuje mitotičke abnormalnosti i zaustavljanje, i promoviše sklapanje mikrotubula u kalcijum stabilne agregatne strukture što rezultira inhibicijom ćelijske replikacije.

[0141] Epotiloni imitiraju biološke efekte TAXOL® -a, (Bollag i sarad., Cancer Res., 55: 2325-2333 (1995), a u studijama konkurencije deluju kao kompetitivni inhibitori vezivanja TAXOL® -a za mikrotubule. Međutim, epotiloni uživaju značajnu prednost u odnosu na TAXOL® u tome što epotiloni pokazuju mnogo manji pad potencijala u odnosu na TAXOL® u odnosu na ćelijsku liniju otpornu na više lekova (Bollag i sarad. (1995)). Nadalje, epotiloni se znatno manje efikasno izvoze iz ćelija pomoću P-glikoproteina nego TAXOL® (Gerth i sarad. (1996)). Dodatni primeri epotilona dati su u PCT prijavi br. PCT/US2009/030291, u kovlasništvu, podnetoj 7. januara, 2009.

[0142] Iksabepilon je polusintetički laktamski analog patupilona koji se vezuje za tubulin i promoviše polimerizaciju tubulina i stabilizaciju mikrotubula, čime se zaustavljaju ćelije u G2/M fazi ćelijskog ciklusa i indukuje apoptoza tumorskih ćelija.

[0143] Dodatni primeri agenasa za moduliranje mikrotubula korisnih u kombinaciji sa imunoterapijom uključuju, ali nisu ograničeni na, alokolhicin (NSC 406042), halihondrin B (NSC 609395), kolhicin (NSC 757), derivate kolhicina (npr., NSC 33410), dolastatin 10 (NSC 376128), majtansin (NSC 153858), rizoksin (NSC 332598), paklitaksel (TAXOL®, NSC 125973), derivate TAXOL®-a (npr., derivati (npr., NSC 608832), tiokolhicin NSC 361792), tritil cistein (NSC 83265), vinblastin sulfat (NSC 49842), vinkristin sulfat (NSC 67574), prirodne i sintetičke epotilone uključujući, ali bez ograničenja na epotilon A, epotilon B, epotilon C, epotilon D, dezoksiepotilon A, desoksiepotilon B, [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7-11-dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17 oksabiciklo[14.1.0] heptadekan-5,9-dion (stavljen na uvid javnosti u američkom patentu br.

6,262,094, odobrenom 17. jula 2001), [1S-[1R*,3R*(E), 7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3- [2-[2-(aminometil)-4-tiazolil]-1-metiletenil]-7,11-dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-4-17-dioksabiciklo[14.1.0]-heptadekan-5,9-dion (stavljen na uvid javnosti u američkoj patentoj prijavi sa serijskim br.09/506,481 podnetoj 17. februara 2000 i primerima 7 i 8 ovde), i njihove derivate; i druge agense za ometanje mikrotubula. Dodatni antineoplastični agensi uključuju, diskodermolid (videti Service, Science, 274: 2009 (1996)) estramustin, nokodazol, MAP4 i slično. Primeri takvih agenasa su takođe opisani u naučnoj i patentnoj literaturi, videti, npr., Bulinski, J. Cell Sci., 110: 3055-3064 (1997); Panda, Proc. Natl. Acad. Sci. SAD, 94: 10560-10564 (1997); Muhlradt, Cancer Res., 57: 3344-3346 (1997); Nicolaou, Nature, 387: 268-272 (1997); Vasquez, Mol. Biol. Cell., 8: 973-985 (1997); i Panda, J. Biol. Chem., 271: 29807-29812 (1996).

[0144] U nastavku se navode poželjne terapijske kombinacije i doze koje su uzete kao primer za primenu u postupcima predmetne objave.

[0145] Iako ova tabela pruža tipične opsege doziranja anti-CS1, pomalidomida i deksametazona, prilikom formulisanja farmaceutskih kompozicija iz ove objave, lekar može da koristi željene doze koje odobrava stanje pacijenta koji se leči. Na primer, poželjno je da se elotuzumab primenjuje u dozi od oko 10 mg/kg svake 3 nedelje. Pomalidomid se poželjno može davati u dozama od oko 1 mg, 2 mg, 3 mg ili 4 mg, svake tri nedelje. Deksametazon se može administrirati pri oko 28 mg ili 40 mg oralno, ili 8 mg putem IV.

[0146] Antitelo na CS1 može se poželjno primenjivati pri oko 0.1-20 mg/kg, ili pri maksimalno tolerisanoj dozi. U jednom tehničkom rešenju objave, doza anti-CS1 antitela se administrirati oko svake tri nedelje. Alternativno, anti-CS1 antitelo se može administrirati povećanjem režima doziranja, uključujući administriranje prve doze anti-CS1 antitela pri oko 1 mg/kg, druge doze anti-CS1 antitela pri oko 3 mg/kg, i treće doza anti-CS1 antitela pri oko 10 mg/kg.

[0147] U drugom specifičnom tehničkom rešenju, eskalirajući dozni režim uključuje administriranje prve doze anti-CS1 antitela pri oko 3 mg/kg i druge doze anti-CS1 antitela pri oko 10 mg/kg.

[0148] Pomalidomid se poželjno može davati u dozi od oko 1-4 mg ili u maksimalno tolerisanoj dozi. U jednom tehničkom rešenju pronalaska, doza pomalidomida se primenjuje dnevno. Alternativno, pomalidomid se može primeniti povećanjem režima doziranja, uključujući primenu prve doze pomalidomida pri oko 1 mg, druge doze pomalidomida pri oko 2 mg, treće doze pomalidomida pri oko 3 mg i četvrte ili naredne doze pomalidomida pri oko 4 mg.

[0149] U narednom specifičnom tehničkom rešenju, eskalirajući dozni režim uključuje administriranje prve doze pomalidomida pri oko 1 mg i druge doze pomalidomida pri oko 3 mg.

[0150] U narednom specifičnom tehničkom rešenju, eskalirajući dozni režim uključuje administriranje prve doze pomalidomida pri oko 3 mg i druge doze pomalidomida pri oko 4 mg.

[0151] Dalje, predmetna objava obezbeđuje eskalirajući dozni režim, koji uključuje administriranje rastuću dozu anti-CS1 antitela oko svakih šest nedelja.

[0152] U jednom tehničkom rešenju, anti-CS1 antitelo se administrira (1) 1. dana, 1. nedelje, (2) 1. dana, 2. nedelje, (3) 1. dana, 3. nedelje, (4) 1. dana, 4. nedelje, (5) 1. dana, 5. nedelje, (6) 1. dana, 6. nedelje, (7) 1. dana, 7. nedelje, i (8) 1. dana, 8. nedelje, indukcione faze. U drugom tehničkom rešenju, pomalidomid se administrira (1) 1. dana, 1. nedelje, (2) 1. dana, 4. nedelje, i (3) 1. dana, 7. nedelje indukcione faze. U drugom tehničkom rešenju, anti-CS1 antitelo se administrira (1) 1. dana, 10. nedelje i (2) 1. dana, 15. nedelje faze održavanja. U drugom tehničkom rešenju, pomalidomid se administrira (1) 1. dana, 10. nedelje faze održavanja. U drugom tehničkom rešenju, faza održavanja se ponavlja najmanje 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ili 20 ili više ciklusa.

[0153] Stvarna primenjena doza može se razlikovati u zavisnosti od zahteva pacijenta i težine stanja koje se leči. Generalno, lečenje započinje manjim dozama koje su manje od optimalne doze jedinjenja. Nakon toga, doza se povećava u malim količinama sve dok se ne postigne optimalni efekat u datim okolnostima. Radi praktičnosti, ukupna dnevna doza se može podeliti i primeniti u delovima tokom dana po želji. Povremena terapija (npr., jedna nedelja od tri nedelje ili tri od četiri nedelje) se takođe može koristiti.

[0154] U praktikovanju mnogih aspekata ovde prikazanog pronalaska, biološki uzorci se mogu odabrati poželjno iz krvi, krvnih zrnaca (crvenih krvnih zrnaca ili belih krvnih zrnaca). Mogu se koristiti ćelije iz uzorka ili se može koristiti lizat ćelijskog uzorka. U nekim tehničkim rešenjima, biološki uzorak sadrži krvne ćelije.

[0155] Farmaceutske kompozicije za primenu u predmetnoj objavi mogu uključivati kompozicije koje sadrže jedan ili kombinaciju modulatora ko-stimulacionog puta u efikasnoj količini za postizanje predviđene svrhe. Terapijski efikasna doza odnosi se na onu količinu aktivnog sastojka koja ublažava simptome ili stanje. Terapijska efikasnost i toksičnost kod ljudi mogu se predvideti standardnim farmaceutskim procedurama u ćelijskim kulturama ili eksperimentalnim životinjama, na primer, ED50 (doza terapijski efikasna kod 50% populacije) i LD50 (doza smrtonosna za 50% populacije) .

[0156] "Terapijski efikasna količina" anti-CS1 agensa može biti od 1 do 14 puta ili više, veća od tipične doze u zavisnosti od indikacija pacijenata i težine bolesti. Shodno tome, terapijski relevantne doze anti-CS1 agensa za bilo koji poremećaj koji je ovde stavljen na uvid javnosti mogu biti, na primer, oko 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 , 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250 ili 300 puta više od propisane ili standardne doze. Alternativno, terapijski relevantne doze anti-CS1 agensa mogu biti, na primer, oko 1.0x, oko 0.9x, 0.8x, 0.7x, 0.6x, 0.5x, 0.4x, 0.3x, 0.2x, O.lx, 0.09x, 0.08x, 0.07x, 0.06x, 0.05x, 0.04x, 0.03x, 0.02x, ili 0.01x veće od propisane doze.

[0157] "Terapijski efikasna količina" anti-CS1 agensa može biti od 1 do 14 puta ili više, manja od tipične doze u zavisnosti od indikacija pacijenata i težine bolesti. Shodno tome, terapijski relevantne doze anti-CS1 agensa za bilo koji poremećaj koji je ovde stavljen na uvid javnosti mogu biti, na primer, oko 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 , 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250 ili 300 puta niže od propisane ili standardne doze. Alternativno, terapijski relevantne doze anti-CS1 agensa mogu biti, na primer, oko 1.0x, oko 0.9x, 0.8x, 0.7x, 0.6x, 0.5x, 0.4x, 0.3x, 0.2x, O.lx, 0.09x, 0.08x, 0.07x, 0.06x, 0.05x, 0.04x, 0.03x, 0.02x, ili 0.01x niže od propisane doze.

[0158] "Terapijski efikasna količina" pomalidomida može biti od 1 do 14 puta ili više, veća od tipične doze u zavisnosti od indikacija pacijenata i težine bolesti. Shodno tome, terapijski relevantne doze pomalidomida za bilo koji poremećaj koji je ovde stavljen na uvid javnosti mogu biti, na primer, oko 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 , 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250 ili 300 puta više od propisane ili standardne doze. Alternativno, terapijski relevantne doze pomalidomida mogu biti, na primer, oko 1.0x, oko 0.9x, 0.8x, 0.7x, 0.6x, 0.5x, 0.4x, 0.3x, 0.2x, O.lx, 0.09x, 0.08x, 0.07x, 0.06x, 0.05x, 0.04x, 0.03x, 0.02x, ili 0.01x veće od propisane doze.

[0159] " Terapijski efikasna količina" pomalidomida može biti od 1 do 14 puta ili više, manja od tipične doze u zavisnosti od indikacija pacijenata i težine bolesti. Shodno tome, terapijski relevantne doze pomalidomida za bilo koji poremećaj koji je ovde stavljen na uvid javnosti mogu biti, na primer, oko 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 , 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250 ili 300 puta niže od propisane ili standardne doze. Alternativno, terapijski relevantne doze pomalidomida mogu biti, na primer, oko 1.0x, oko 0.9x, 0.8x, 0.7x, 0.6x, 0.5x, 0.4x, 0.3x, 0.2x, O.lx, 0.09x, 0.08x, 0.07x, 0.06x, 0.05x, 0.04x, 0.03x, 0.02x, ili 0.01x niže od propisane doze.

[0160] Za kombinacije koje obuhvataju dodavanje deksametazona, lekar koji propisuje lekove bi bio u mogućnosti da obezbedi preporučenu dozu za lečenje. Predložene doze za niske doze deksametazona uključuju: 28 mg jednom dnevno, a kada se primenjuje kao deo 1-mesečnog ciklusa, primena malih doza deksametazona 1, 8, 15, 22. dana (tokom1. i 2. ciklusa); 1. i 15. dana (ciklusi 3-18); i 1. dana (ciklus 19 i dalje). Predložene doze visokih doza deksametazona uključuju: 40 mg jednom dnevno, a kada se primenjuje kao deo 1-mesečnog ciklusa, primena malih doza deksametazona 8. i 22. dana (tokom ciklusa 3 do 18); i 8, 15. i 22. dana (ciklusi 19 i dalje). Predložene doze za IV deksametazon uključuju: 8 mg IV jednom dnevno, a kada se daje kao deo 1-mesečnog ciklusa, administriranje IV deksametazona 1, 8.15. i 22. dana (tokom 1. i 2. ciklusa); 1. i 15. dana (ciklusi 3 do 18) i 1. dana (ciklusi 19 i dalje).

[0161] Poremećaji kod kojih sekvencijalni režim doziranja može biti koristan u lečenju uključuje jedan ili više sledećih poremećaja: melanom, kancer prostate i kancer pluća, na primer, takođe uključuju leukemije, uključujući, na primer, hroničnu mijeloidnu leukemiju (CML), akutnu limfoblastnu leukemiju i akutnu limfoblastnu leukemiju pozitivnu na Philadelphia hromozom (Ph+ ALL), karcinom skvamoznih ćelija, sitnoćelijski kancer pluća, nesitnoćelijski kancer pluća, gliom, gastrointestinalni kancer, renalni kancer, kancer jajnika, kancer jetre, kolorektalni kancer, kancer endometrijuma, kancer bubrega, kancer prostate, kancer štitne žlezde, neuroblastom, kancer pankreasa, multiformni glioblastom, kancer grlića materice, kancer želuca, kancer bešike, hepatom, kancer dojke, karcinom debelog creva i kancer glave i vrata, gastrični kancer, tumor germinativnih ćelija, pedijatrijski sarkom, sinonazalni prirodni ubica, multipli mijelom, akutna mijelogena leukemija, hronična limfocitna leukemija, mastocitoza i svi simptomi u vezi sa mastocitozom. Osim toga, poremećaji uključuju urtikariju pigmentozu, mastocitoze kao što je difuzna kožna mastocitoza, usamljeni mastocitom kod ljudi, kao i mastocitom psa i neke retke podvrste kao što je bulozna, eritrodermična i teleangiektatična mastocitoza, mastocitoza sa pridruženim hematološkim poremećajem, kao što je mijeloproliferativni ili mijelodisplastični sindrom ili akutna leukemija, mijeloproliferativni poremećaj u vezi sa sa mastocitozom i leukemija mastocita. U opseg poremećaja koji su u vezi sa protein tirozin kinazom takođe su uključeni različiti dodatni kanceri, uključujući, na primer, sledeće: karcinom, uključujući karcinom bešike, dojke, debelog creva, bubrega, jetre, pluća, jajnika, pankreasa, želuca, grlića materice, štitne žlezde, testisa, posebno seminome testisa i kože; uključujući karcinom skvamoznih ćelija; gastrointestinalne stromalne tumore ("GIST"); hematopoetske tumore limfoidne loze, uključujući leukemiju, akutnu limfocitnu leukemiju, akutnu limfoblastnu leukemiju, B-ćelijski limfom, T-ćelijski limfom, Hodgkinov limfom, ne-Hodgkinov limfom, limfom dlakavih ćelija i Burkittov limfom; hematopoetske tumore mijeloidne loze, uključujući akutne i hronične mijelogene leukemije i promijelocitnu leukemiju; tumore mezenhimalnog porekla, uključujući fibrosarkom i rabdomiosarkom; druge tumore, uključujući melanom, seminom, tetratokarcinom, neuroblastom i gliom; tumore centralnog i perifernog nervnog sistema, uključujući astrocitom, neuroblastom, gliom i švanom; tumore mezenhimalnog porekla, uključujući fibrosarkom, rabdomiosarkom i osteosarkom; i druge tumore, uključujući melanom, ksenoderma pigmentozum, keratoaktantom, seminom, tiroidni folikularni kancer, teratokarcinom, hemoterapijske refraktarne neseminomatozne tumore germinativnih ćelija i Kaposijev sarkom. U nekim poželjnim tehničkim rešenjima, poremećaj je leukemija, kancer dojke, kancer prostate, kancer pluća, kancer debelog creva, melanom ili solidni tumori. U nekim poželjnim tehničkim rešenjima, leukemija je hronična mijeloična leukemija (CML), Ph+ ALL, AML, CML rezistentna na imatinib, CML koja ne podnosi imatinib, ubrzana CML, CML limfoidne blast faze.

[0162] Pojmovi "kancer", "kancerogen" ili "zloćudan" odnose se ili opisuju fiziološko stanje kod sisara ili drugih organizama, koje se tipično karakteriše neregulisanim rastom ćelija. Primeri kancera uključuju, na primer, solidne tumore, melanom, leukemiju, limfom, blastom, karcinom i sarkom. Konkretniji primeri takvih kancera uključuju hroničnu mijeloidnu leukemiju, akutnu limfoblastnu leukemiju, Philadelphia hromozom pozitivnu akutnu limfoblastnu leukemiju (Ph+ ALL), karcinom skvamoznih ćelija, sitnoćelijski kancer pluća, nesitnoćelijski kancer pluća, gliom, gastrointestinalni karcinom, renalni kancer, kancer jajnika, kancer jetre, kolorektalni kancer, kancer endometrijuma, kancer bubrega, kancer prostate, kancer štitne žlezde, neuroblastom, kancer pankreasa, multiformni glioblastom, kancer grlića materice, kancer želuca, kancer bešike, hepatom, kancer dojke, karcinom debelog creva i kancer glave i vrata, gastrični kancer, kancer germinativnih ćelija, pedijatrijski sarkom, sinonazalni prirodni ubica, multipli mijelom, akutna mijelogena leukemija (AML) i hronična limfocitna leukemija (CML).

[0163] "Solidni tumor" uključuje, na primer, sarkom, melanom, karcinom debelog creva, karcinom dojke, karcinom prostate, ili drugi solidni tumorski kancer.

[0164] "Leukemija" se odnosi na progresivna, maligna oboljenja organa koji formiraju krv i generalno se karakteriše izmenjenom proliferacijom i razvojem leukocita i njihovih prekursora u krvi i koštanoj srži. Leukemija se generalno klinički klasifikuje na osnovu (1) trajanja i karaktera bolesti - akutne ili hronične; (2) tipa ćelija koje su u pitanju; mijeloidna (mijelogena), limfoidna (limfogena) ili monocitna; i (3) povećanja ili nepovećanja broja abnormalnih ćelija u krvi -leukemičnih ili aleukemičnih (subleukemičnih). Leukemija uključuje, na primer, akutnu nelimfocitnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju, akutnu granulocitnu leukemiju, hroničnu granulocitnu leukemiju, akutnu promijelocitnu leukemiju, leukemiju T-ćelija kod odraslih, aleukemijsku leukemiju, leukocitemijsku leukemiju, bazofilnu leukemiju, leukemiju blast ćelija, leukemiju goveda, hroničnu mijelocitnu leukemiju, leukemiju cutis, embrionalnu leukemiju, eozinofilnu leukemiju, Gross-ovu leukemiju, leukemiju dlakavih ćelija, hemoblastičnu leukemija, hemocitoblastičnu leukemiju, histiocitnu leukemiju, leukemiju matičnih ćelija, akutnu monocitnu leukemija, leukopeničnz leukemijz, limfatičnu leukemiju, limfoblstičnu leukemiju, limfocitičnu leukemiju, limfogenu leukemiju, limfoidnu leukemiju, leukemiju limfosarkomskih ćelija, leukemiju mastocita, megakariocitnu leukemiju, mikromijeloblastičnu leukemiju, monocitnu leukemiju, mijeloblastičnu leukemiju, mijelocitnu leukemiju, mijeloid granulocitnu leukemiju, mijeloidmonocitnu leukemiju, Naegeli-evu leukemiju, leukemiju plazma ćelija, plazmacitičnu leukemiju, promijelocitnu leukemiju, Rieder-ovu leukemiju, Schilling-ovu leukemiju, leukemiju matičnih ćelija, subleukemičnu leukemiju i leukemiju nediferenciranih ćelija. U određenim aspektima, predmetni pronalazak pruža lečenje hronične mijeloidne leukemije, akutne limfoblastne leukemije i/ili akutne limfoblastne leukemije pozitivne na Philadelphia hromozom (Ph+ ALL).

[0165] Ovde su dati postupci za lečenje kancera (npr. hematoloških kancera, uključujući multipli mijelom) kod pacijenata koji obuhvcataju administriranje pacijentu anti-CS1 antitela i agonističkog CD137. Poželjno, kombinovana terapija pokazuje terapijsku sinergiju.

[0166] "Terapijska sinergija" odnosi se na fenomen u kome lečenje pacijenata kombinacijom terapijskih agenasa ispoljava terapijski superiorniji ishod u odnosu na ishod koji je postigao svaki pojedinačni sastojak kombinacije koja se koristi u svojoj optimalnoj dozi (Corbett, T.H. i sarad., Cancer Treat. Rep., 66: 1187 (1982)). Na primer, terapijski superiorni ishod je onaj u kojem pacijenti ili a) pokazuju manju incidencu neželjenih događaja dok dobijaju terapijsku korist koja je jednaka ili veća od one kada se svaki pojedinačni sastojak kombinacije administrira kao monoterapija u istoj dozi kao u kombinaciji, ili b) ne pokazuju dozno-ograničavajuće toksičnosti dok dobijaju terapijsku korist koja je veća od koristi tretmana sa svakim pojedinačnim sastojkom kombinacije kada se svaki sastojak administrira u istim dozama u kombinaciji (kombinacijama) kao kad se primenjuje kao pojedinačna komponenta. Shodno tome, u jednom aspektu pronalaska, administriranje anti-CS1 antitela, pomalidomida sa ili bez deksametazona, ima najmanje aditivni, a u nekim slučajevima (sa deksametazonom) sinergistički efekat na lečenje u poređenju sa administriranjem same bilo koje od terapija.

[0167] Alternativno, kombinovana terapija anti-CS1 antitela i agonističkog CD137 može imati aditivan ili superaditivan efekat na suzbijanje kancera (npr. multipli mijelom), u poređenju sa monoterapijom sa bilo kojim od antitela zasebno. Pod "aditivnim" podrazumeva se rezultat koji je veći u obimu od najboljeg zasebnog rezultata postignutog monoterapijom sa svakom pojedinačnom komponentom, dok se "superaditivni" koristi za označavanje rezultata koji premašuje u obimu zbir takvih zasebnih rezultata (npr. sinergistički). U jednom tehničkom rešenju, aditivni efekat se meri kao, npr., smanjenje paraproteina, smanjenje M-proteina, smanjenje plazmacitoze, smanjenje koštanih lezija tokom vremena, povećanje ukupne stope odgovora ili povećanje srednjeg ili ukupnog preživljavanja.

[0168] Odgovor ili progresija multiple mijelomske bolesti, posebno se tipično meri prema veličini smanjenja (ili porasta) paraproteina. Međutim, takođe se uzima u obzir stepen plazmacitoze u koštanoj srži (povećanje procenta plazma ćelija u koštanoj srži), progresija koštanih lezija i postojanje plazmacitoma mekih tkiva (maligni tumor plazma ćelija koji raste unutar mekog tkiva) (Smith, D. i sarad., BMJ, 346: f3863 (26. juna 2013)). Odgovori na terapiju mogu uključivati:

[0169] Pacijenti koji se leče prema ovde opisanim postupcima poželjno imaju poboljšanje u najmanje jednom znaku multiplog mijeloma. U jednom tehničkom rešenju, pacijent koji se leči pokazuje potpuni odgovor (CR), vrlo dobar delimični odgovor (VGPR), delimičan odgovor (PR) ili stabilnu bolest (SD).

[0170] U jednom tehničkom rešenju, poboljšanje se meri smanjenjem paraproteina i/ili smanjenjem ili nestankom plazmacitoma mekih tkiva. U drugom tehničkom rešenju, lezije se mogu meriti radiografijom. U drugom tehničkom rešenju, citologija ili histologija se mogu koristiti za procenu odgovora na terapiju.

[0171] U drugim tehničkim rešenjima, administracija efikasnih količina pomalidomida i anti-CS1 antitela, sa ili bez deksametazona, prema bilo kom od ovde navedenih postupaka, proizvodi najmanje jedan terapijski efekat izabran iz grupe koja se sastoji od smanjenja paraproteina, smanjenja M-proteina, smanjenja ili nestanka plazmacitoma mekih tkiva, CR, VGPR, PR ili SD. U još nekim tehničkim rešenjima, postupci lečenja proizvode uporedivu stopu kliničke koristi (CBR = CR+ PR+ SD ≥ 6 meseci) bolju od one koja se postiže samo pomoću pomalidomida ili anti-CS1 antitela (naročito kada se dodaje deksametazon). U drugim tehničkim rešenjima, poboljšanje stope kliničke koristi je oko 10%20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ili više u poređenju samo sa pomalidomidom ili anti-CS1 antitelom (posebno kada je deksametazon dodat).

Antitela

[0172] Pojam "antitelo" opisuje polipeptide koji sadrže najmanje jedno mesto vezivanja antigena izvedeno iz antitela (npr., VH/VL region ili Fv, ili CDR). Antitela uključuju poznate oblike antitela. Na primer, antitelo može biti humano antitelo, humanizovano antitelo, bispecifično antitelo ili himerno antitelo. Antitelo takođe može biti Fab, Fab'2, ScFv, SMIP, AFFIBODY®, nanotelo ili domensko antitelo. Antitelo takođe može biti bilo kog od sledećih izotipova: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgAsec, IgD i IgE. Antitelo može biti antitelo koje se javlja u prirodi ili može biti promenjeno antitelo (npr., mutacijom, delecijom, supstitucijom, konjugacijom na segment koji nije antitelo). Na primer, antitelo može uključivati jednu ili više varijanti aminokiselina (u poređenju sa antitelom koje se prirodno javlja) koje menjaju svojstvo (npr., funkcionalno svojstvo) antitela. Na primer, u stanju tehnike su poznate brojne takve izmene koje utiču na npr., poluživot, efektorsku funkciju i/ili imunološke odgovore na antitelo kod pacijenta. Izraz antitelo takođe uključuje veštačke polipeptidne konstrukte koji sadrže najmanje jedno mesto za vezivanje antigena izvedeno iz antitela.

[0173] Antitela takođe uključuju poznate oblike antitela. Na primer, antitelo može biti humano antitelo, humanizovano antitelo, bispecifično antitelo ili himerno antitelo. Antitelo takođe može biti Fab, Fab'2, ScFv, SMIP, AFFIBODY®, nanotelo ili domensko antitelo. Antitelo takođe može biti bilo kog od sledećih izotipova: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgAsec, IgD i IgE. Antitelo može biti antitelo koje se prirodno javlja ili može biti promenjeno antitelo (na primer., mutacijom, delecijom, supstitucijom, konjugacijom na segment koji nije antitelo). Na primer, antitelo može uključivati jednu ili više varijanti aminokiselina (u poređenju sa antitelom koje se prirodno javlja) koje menjaju svojstvo (na primer., funkcionalno svojstvo) antitela. Na primer, u stanju tehnike su poznate brojne takve izmene koje utiču na npr., poluživot, efektorsku funkciju i/ili imunološke odgovore na antitelo kod pacijenta. Pojam antitelo takođe uključuje veštačke polipeptidne konstrukte koji sadrže najmanje jedno mesto za vezivanje antigena izvedeno iz antitela.

[0174] Istovremeni režim doziranja prema predmetnoj objavi može uključivati upotrebu antitela kao jedne komponente kombinacije. Na primer, antitela koja se specifično vezuju za CS-1 polipeptide, poželjno elotuzumab.

[0175] Pojam "antitelo" se takođe koristi u najširem smislu i posebno obuhvata monoklonska antitela, poliklonska antitela, kompozicije antitela sa poliepitopskom specifičnošću, bispecifična antitela, dijatela, himerna, jednolančana i humanizovana antitela, kao i fragmente antitela (npr., Fab, F (ab')2, i Fv), sve dok pokazuju željenu biološku aktivnost. Antitela se mogu označiti za upotrebu u biološkim testovima (npr., radioizotopske oznake, fluorescentne oznake) za pomoć u detekciji antitela.

[0176] Antitela se mogu pripremiti korišćenjem, na primer, intaktnih polipeptida ili fragmenata koji sadrže male peptide od interesa, koji se mogu rekombinantno pripremiti za upotrebu kao imunizujući antigen. Polipeptid ili oligopeptid koji se koristi za imunizaciju životinje može biti izveden iz translacije RNK ili sintetisan hemijski, a po želji se može konjugovati sa proteinom nosačem. Uobičajeno korišćeni nosači koji su hemijski povezani sa peptidima uključuju, na primer, goveđi serumski albumin (BSA), hemocijanin puža prilepka (KLH) i tiroglobulin. Spojeni peptid se zatim koristi za imunizaciju životinje (npr., miš, pacov ili zec).

[0177] Izraz "antigenska determinanta" odnosi se na onaj deo molekula koji dolazi u kontakt sa određenim antitelom (tj. epitop). Kada se protein ili fragment proteina koristi za imunizaciju životinje domaćina, brojni delovi proteina mogu izazvati proizvodnju antitela koja se specifično vezuju za dati region ili trodimenzionalnu strukturu proteina; svaki od ovih regiona ili struktura se naziva antigenska determinanta. Antigenska determinanta može da se takmiči sa intaktnim antigenom (tj. imunogen koji se koristi za izazivanje imunološkog odgovora) za vezivanje za antitelo.

[0178] Izraz "specifično se vezuje za" odnosi se na reakciju vezivanja koja određuje prisustvo mete u prisustvu heterogene populacije drugih bioloških lekova. Prema tome, pod naznačenim uslovima testa, navedeni region vezivanja se prvenstveno vezuje za određenu metu i ne veže se u značajnoj količini za ostale komponente prisutne u uzorku za ispitivanje. Specifično vezivanje za metu pod takvim uslovima može zahtevati vezujući segment koji je odabran zbog njegove specifičnosti za određenu metu. Različiti formati ispitivanja mogu se koristiti za odabir veznih regiona koji su specifično reaktivni sa određenim analitom. Obično će specifična ili selektivna reakcija biti najmanje dva puta pozadinski signal ili šum i tipičnije više od 10 puta pozadinska.

Anti-CS1 antitela

[0179] Anti-humana-CS1 antitela (ili iz njih izvedeni VH i/ili VL domeni) pogodna za upotrebu u pronalasku mogu se generisati primenom postupaka dobro poznatih u stanju tehnike. Alternativno, mogu se koristiti anti-CS1 antitela priznata u struci. Na primer, monoklonsko antitelo mAb 162 opisano u Bouchon i sarad., J. Immunol., 167: 5517-5521 (2001) mogu se koristiti, a posebno oni delovi koji se direktno odnose na ova antitela. Drugo poznato CS1 antitelo uključuje anti-CS1 antitelo opisano u Matthew i sarad. (U.S. patent br. 7,041,499), a posebno one delove koji su direktno u vezi sa ovim antitelom. Druga poznata CS1 antitela uključuju anti-CS1 antitelo, Luc63 i druga antitela koja dele isti epitop, uključujući Luc4, Luc12, Luc23, Luc29, Luc32 i Luc37, anti-CS1 antitelo Luc90 i druga antitela koja dele isti epitop, uključujući Luc34, Luc69 i LucX, i anti-CS1 antitela Luc2, Luc3, Luc15, Luc22, Luc35, Luc38, Luc39, Luc56, Luc60, LucX.1, LucX.2 i PDL-241, opisani u Williams i sarad. (U.S. patent br. 7,709,610), a posebno one delove koji su direktno u vezi sa ovim antitelima. Takođe se mogu koristiti antitela koja se takmiče sa bilo kojim od ovih antitela priznatih u stanju tehnike za vezivanje za CS1.

[0180] Primer anti-CS1 antitela je elotuzumab (takođe se naziva i BMS-901608 i HuLuc63) koji sadrži teške i lake lance koji imaju sekvence prikazane u SEQ ID NO: 17 i 18, redom, ili njihove fragmente koji vezuju antigen i njihove varijante. Elotuzumab je humanizovano IgG anti-CS-1 monoklonsko antitelo opisano u PCT objavama sa brojevima. WO 2004/100898, WO 2005/10238, WO 2008/019376, WO 2008/019378, WO 2008/019379, WO 2010/051391, WO 2011/053321, i WO 2011/053322. Poznato je da elotuzumab posreduje u ADCC preko NK ćelija (van Rhee, F. i sarad., Mol. Cancer Ther., 8 (9): 2616-2624 (2009)).

[0181] U drugim tehničkim rešenjima, antitelo sadrži CDR-ove teškog i lakog lanca ili varijabilne regione elotuzumaba. Shodno tome, u jednom tehničkom rešenju, antitelo sadrži domene CDR1, CDR2 i CDR3 od VH elotuzumaba koji imaju sekvencu navedenu u SEQ ID NO:2, i domene CDR1, CDR2 i CDR3 od VL elotuzumaba koji imaju sekvence izložene u SEQ ID NO: 1. U drugom tehničkom rešenju, antitelo sadrži CDR1 teškog lanca koji ima aminokiseline 31-35 iz SEQ ID NO:2: CDR2 teškog lanca koji ima aminokiseline 50-66 iz SEQ ID NO:2; i CDR3 teškog lanca koji ima aminokiseline 99-108 iz SEQ ID NO:2; pored CDR1 lakog lanca koji ima aminokiseline 24-34 iz SEQ ID NO:1; CDR2 lakog lanca koji ima aminokiseline 50-56 iz SEQ ID NO:1; i CDR3 lakog lanca koji ima aminokiseline 89-97 iz SEQ ID NO:1. U drugom tehničkom rešenju, antitelo sadrži VH i/ili VL regione koji imaju aminokiselinske sekvence navedene u SEQ ID NO:2 i/ili SEQ ID NO:1, redom. U drugom tehničkom rešenju, antitelo se takmiči za vezivanje sa i/ili se vezuje za isti epitop na CS1 kao gore navedena antitela. U drugom tehničkom rešenju, antitelo ima najmanje oko 90% identiteta aminokiselinske sekvence varijabilnog regiona sa gore pomenutim antitelima (npr. najmanje oko 90%, 95% ili 99% identiteta varijabilnog regiona sa SEQ ID NO:2 ili SEQ ID NO: 1).

Kompleti

[0182] Pronalazak takođe obezbeđuje komplete za upotrebu u dijagnostičkim i terapijskim primenama opisanim ili predloženim gore. Takvi kompleti mogu, na primer, da sadrže sredstva za držanje koja su izdeljena da prime u bliski zatvoreni prostor jednu ili više posuda kao što su bočice, epruvete i slično, a svaka od posuda sadrži jedan od zasebnih elemenata koji se koriste u postupku. Na primer, jedna od posuda može sadržati jednu ili više bočica koje sadrže farmaceutski prihvatljivu količinu anti-CS1 antitela, i/ili deksametazona, pri čemu se pomalidomid administrira odvojeno; ili anti-CS1 antitela, a deksametazon i pomalidomid se administriraju odvojeno (oralno ili u slučaju deksametazona, IV u nekim slučajevima).

[0183] Komplet iz predmetnog pronalaska tipično će sadržati gore opisanu posudu i jednu ili više drugih posuda koje sadrže materijale poželjne sa komercijalnog i stanovišta korisnika, uključujući pufere, razblaživače, filtere, igle, špriceve i umetke u pakovanju sa uputstvima za upotrebu. Na posudi može biti oznaka koja označava da se kompozicija koristi za specifičnu terapiju ili neterapijsku primenu, a takođe može ukazati na uputstva za in vivo ili in vitro upotrebu, kao što su gore opisane.

[0184] Osim toga, kompleti mogu da sadrže instrukcione materijale koji sadrže uputstva (tj. protokoli) za uvežbavanje postupaka iz predmetnog pronalaska. Iako instrukcioni materijali obično sadrže pisane ili štampane materijale, oni nisu ograničeni na njih. Predmetnom objavom se razmatra svaki medij koji može da skladišti takva uputstva i da ih prenese krajnjem korisniku. Takvi mediji uključuju, ali nisu ograničeni na, elektronske medije za skladištenje (npr., magnetni diskovi, trake, kertridži, čipovi i slično), optički mediji (npr., CD ROM) i slično. Takvi mediji mogu uključivati adrese internet stranica koje pružaju takve materijale sa uputstvima.

[0185] Komplet takođe može sadržati, na primer, sredstvo za dobijanje biološkog uzorka od pojedinca. Sredstva za dobijanje bioloških uzoraka od pojedinaca dobro su poznata u stanju tehnike, npr., kateteri, špricevi i slično, i ovde nisu detaljno razmatrani.

[0186] Ovde su takođe obezbeđeni kompleti koji uključuju farmaceutsku kompoziciju koja sadrži pomalidomid i anti-CS1 antitelo, kao što je elotuzumab i/ili deksametazon, i farmaceutski prihvatljiv nosač, u terapeutski efikasnoj količini prilagođenoj za upotrebu u prethodnim postupcima. Kompleti opciono mogu da sadrže i uputstva, npr., koja sadrže rasporede administracije, kako bi se omogućilo praktičaru (npr., lekaru, medicinskoj sestri ili pacijentu) da administrira kompoziciju koja se u njemu nalazi za primenu kompozicije pacijentu sa kancerom (npr., hematološki kancer, kao što je multipli mijelom). Komplet takođe može uključivati špric.

[0187] Opciono, kompleti uključuju više pakovanja farmaceutskih kompozicija sa jednom dozom, od kojih svaka sadrži efikasnu količinu pomalidomida, anti-CS1 antitela i deksametazona, za pojedinačno (odvojeno) administriranje u skladu sa gore navedenim postupcima. Instrumenti ili uređaji neophodni za administriranje farmaceutske kompozicije (kompozicija) mogu takođe biti uključeni u komplete. Na primer, komplet može da obezbedi jedan ili više prethodno napunjenih špriceva koje sadrže količinu anti-CS1 antitela i/ili deksametazona.

[0188] U jednom tehničkom rešenju, predmetna objava obezbeđuje komplet za lečenje kancera (npr., hematološkog kancera, kao što je multipli mijelom ) kod humanog pacijenta, pri čemu komplet sadrži:

(a) dozu pomalidomida;

(b) dozu anti-CS1 antitela koje sadrži CDR1, CDR2 i CDR3 domene u varijabilnom regionu teškog lanca koji sadrži sekvencu predstavljenu u SEQ ID NO:2, i CDR1, CDR2 i CDR3 domene u varijabilnom regionu lakog lanca koji sadrži sekvencu predstavljenu u SEQ ID NO: 1; i

(c) uputstva za upotrebu pomalidomida i anti-CS1 antitela u postupcima koji su ovde opisani.

[0189] U jednom tehničkom rešenju, predmetna objava obezbeđuje komplet za lečenje kancera (npr., hematološkog kancera, poput multiplog mijeloma ) kod humanog pacijenta, pri čemu komplet sadrži:

(a) dozu pomalidomida;

(b) dozu anti-CS1 antitela koje sadrži CDR1, CDR2 i CDR3 domene u varijabilnom regionu teškog lanca koji sadrži sekvencu predstavljenu u SEQ ID NO:2, i CDR1, CDR2 i CDR3 domene u varijabilnom regionu lakog lanca koji sadrži sekvencu predstavljenu u SEQ ID NO:1;

(c) dozu deksametazona (oralno ili IV); i

(c) uputstva za upotrebu pomalidomida anti-CS1 antitela, i deksametazona, u postupcima koji su ovde opisani.

[0190] Tehnička rešenja pronalaska koja su ovde stavljena na uvid javnosti zamišljena su kao pojedinačne ilustracije pojedinačnih aspekata pronalaska. Različite modifikacije modela i postupaka pronalaska, pored ovde opisanih, postaće očigledne stručnjacima u ovoj oblasti iz prethodnog opisa i podučavanja.

[0191] Sledeći reprezentativni primeri sadrže važne dodatne informacije, primera i smernice koji se mogu prilagoditi praksi predmetnog pronalaska u njegovim raznim tehničkim rešenjima. Ovi primeri su namenjeni da pomognu u ilustraciji pronalaska.

REFERENCE

[0192]

1. Hsi, E.D. i sarad., "A potential new therapeutic antibody target for the treatment of multiple myeloma", Clin. Cancer Res., 14:2775-2784 (2008).

2. Tai, Y.T. i sarad., "Anti-CS1 humanized monoclonal antibody HuLuc63 inhibits myeloma cell adhesion and induces antibody-dependent cellular cytotoxicity in the bone marrow milieu", Blood, 112:1329-1337 (2008).

3. Balasa, B. i sarad., "Elotuzumab enhances natural killer cell activation and myeloma cell killing through interleukin2 and TNF-a pathways", Cancer Immunol. Immunother., 64:61-73 (2015). 4. DeVita VT, Lawrence TS, and Rosenberg SA. Cancer: Principles and Practice of Oncology 9. izdanje. Poglavlje 136; str.1999-1999. Wolters Kluwer/ Lippincott, Williams, and Wilkins 2011. EP 3313 528 B130 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55

5. Međunarodna fondacija za mijelom. Concise Review of the Disease and Treatment Options 2008/2009 izdanje.

6. Pratt, Guy. Histone deacetylase inhibitors in multiple myeloma. The Lancet Oncology, tom 14, izdanje 11, 1038-1039

7. Ludwig H, Beksac M, Blade J, i sarad. Current multiple myeloma treatment strategies with novel agents: a European perspective. The Oncologist. 2010; 15:6-25.

8. Jemal A, Marray T, Samuels A, Tiwari RC, Ghafoor, A, Thun MJ. Cancer Statistics. CA Cancer J Clin 2005; 55: 10-50.

9. Kim JR, Horton NC, Mathew SO, Mathew PA. CS1 (SLAMF7) inhibits production of proinflammatory cytokines by activated monocytes. Inflamm Res. Avgust 2013; 62(8):765-72.

10. Cruz-Munoz ME, Dong Z, Shi X, Zhang S, Veillette A. Influence of CRACC, a SLAM family receptor coupled to the adaptor EAT-2, on natural killer cell function. Nat Immunol. Mart 2009; 10(3):297-305. doi: 10.1038/ni.1693. Epub 18. januar 2009.

11. PDL BioPharma, Inc.; RTR9 Research Technical Report: HuLuc63 binding to immune subsets in whole blood and bone marrow samples from multiple myeloma patients. Dokument kontrolni br. 930045543.

12. Guo H, Cruz-Munoz M-E, Wu N, i sarad. Immune cell inhibition by SLAMF7 is mediated by mechanism requiring Src kinases, CD45 and SHIP-1 defective in multiple myeloma cells. Mol Cell Biol. Januar 2015; 35(1):41-51.

13. Perez-Quintero LA1, Roncagalli R, Guo H, i sarad. EAT-2, a SAP-like adaptor, controls NK cell activation through phospholipase Cγ, Ca++, and Erk, leading to granule polarization. J Exp Med. 7. april 2014; 211(4):727-42.

14. Xie Z, Gunaratne J, Cheong LL, i sarad. Plasma membrane proteomics identifies biomarkers associated with MMSET overexpression in T(4;14) multiple myeloma. Oncotarget. Jul 2013; 4(7):1008-18.

15. Glavey S, Reagan M, Manier S, i sarad. Dissecting the Mechanisms of Activity of SLAMF7 and the Targeting Antibody Elotuzumab in Multiple Myeloma. Blood 2014124:3431; objavljeno pre štampanja 5. decembra 2014.

16. Collins SM, Bakan CE, Swartzel GD, i sarad. Elotuzumab directly enhances NK cell cytotoxicity against myeloma via CS1 ligation: evidence for augmented NK cell function complementing ADCC. Cancer Immunol Immunother. Decembar 2013; 62(12):1841-9.

17. Dornan D, Spleiss O, Yeh RF, Duchateau-Nguyen G, i sarad. Effect of FCGR2A and FCGR3A variants on CLL outcome. Blood.18. novembar 2010; 116(20):4212-22.

18. Weng WK, Levy R. Two immunoglobulin G fragment C receptor polymorphisms independently predict response to rituximab in patients with follicular lymphoma. J Clin Oncol.1. novembar 2003; 21(21):3940-7. Epub 15. septembar 2003.

19. Hatjiharissi E, Xu L, Santos DD, Hunter ZR, i sarad. Increased natural killer cell expression of CD16, augmented binding and ADCC activity to rituximab among individuals expressing the FcgammaRIIIa-158 V/V and V/F polymorphism. Blood. 1. oktobar 2007; 110(7):2561-4. Epub 2. maj 2007.

20. Tuscano JM, Dutia M, Chee K, Brunson A, i sarad. Lenalidomide plus rituximab can produce durable clinical responses in patients with relapsed or refractory, indolent non-Hodgkin lymphoma. Br J Haematol. Maj 2014; 165(3):375-81.

21. Investigator Brochure for Elotuzumab, BMS 901608, Verzija br: 11, 2015.

22. Jakubowiak AJ, Benson DM, Bensinger W, i sarad. Phase I Trial of Anti-CS1 Monoclonal Antibody Elotuzumab in Combination With Bortezomib in the Treatment of Relapsed/Refractory Multiple Myeloma. J Clin Oncol.2012; 30(16): 1960-1965.

23. Lonial S, Vij R, Harousseau JL, i sarad. Elotuzumab in combination with lenalidomide and low-dose dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma. J Clin Oncol. 2012; 30(16):1953-1959.

24. Clinical Study Report HuLuc63-1701: Phase 1, multicenter, openlabel, dose escalation study of elotuzumab (humanized anti-CS1 monoclonal IgG1 antibody) in subjects with advanced multiple myeloma. Bristol-Myers Squibb Company; 2011. Dokument sa kontrolnim br.

930049616.

25. Richardson PD, Sonneveld P, Schuster MW i sarad. Bortezomib or highdose dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med 2005; 352(24):2487-2498.

26. Richardson PG, Siegel D, Baz R, i sarad. Phase 1 study of pomalidomide MTD, safety, and efficacy in patients with refractory multiple myeloma who have received lenalidomide and bortezomib. Blood.2013; 121(11):1961-1967.

27. Richardson PG, Siegel DS, Vij R, i sarad. Pomalidomide alone or in combination with lowdose dexamethasone in relapsed and refractory multiple myeloma: a randomized phase 2 study. Blood.

20. mart 2014; 123(12):1826-32

28. Lacy MQ, Allred JB, Gertz MA, i sarad. Pomalidomide plus low-dose dexamethasone in myeloma refractory to both bortezomib and lenalidomide: comparison of 2 dosing strategies in dual-refractory disease. Blood.15. septembar 2011, 118(11):2970-5

29. Martha Q. Lacy, MD, Betsy R. LaPlant, MS, Kristina M Laumann, BA,i sarad.Pomalidomide Plus Low-Dose Dexamethasone (Pom/Dex) in Relapsed Lenalidomide Refractory Myeloma: Long Term Follow up and Comparison of 2 Mg Vs 4 Mg Doses, ASH Apstrakt 4780, 2014.

30. Katja Weisel, Meletios A Dimopoulos, Antonio Palumbo, i sarad. (Abstract, European Hematology Association, jun 2015, P286). Analysis Of Patients With Refractory Or Relapsed And Refractory Multiple Myeloma And Renal EP 3313 528 B1 31 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Impairment Treated With Pomalidomide Low-Dose Dexamethasone In The Phase 3b STRATUS Trial (MM-010)

31. Cruz-Munoz ME, Dong Z, Shi X, Zhang S, Veillette A. Influence of CRACC, a SLAM family receptor coupled to the adaptor EAT-2, on natural killer cell function. Nat Immunol. Mart 2009; 10(3):297-305. doi: 10.1038/ni.1693. Epub 18. januar 2009.

32. Tai i sarad. Anti-CSl humanized monoclonal antibody HuLuc63 inhibits myeloma cell adhesion and induces antibody-dependent cellular cytotoxicity in the bone marrow milieu. Blood.

15. avgust 2008; 112(4): 1329-1337.

33. von Lilienfeld-Toal M1, Frank S, i sarad. Reduced immune effector cell NKG2D expression and increased levels of soluble NKG2D ligands in multiple myeloma may not be causally linked. Cancer Immunol Immunother. Jun 2010; 59(6):829-39. doi: 10.1007/s00262-009-0807-3. Epub 19. decembar 2009.

34. Jinushi M, Vanneman M, Munshi NC, Tai YT, Prabhala RH, Ritz J, Neuberg D, Anderson KC, Carrasco DR, Dranoff G. MHC class I chain-related protein A antibodies and shedding are associated with the progression of multiple myeloma.Proc Natl Acad Sci SAD.29. jaunuar 2008; 105(4):1285-90.

35. David Dingli, Grzegorz S. Nowakowski, Angela Dispenzieri et. al. Flow cytometric detection of circulating myeloma cells before transplantation in patients with multiple myeloma: a simple risk stratification system. Blood.15. april 2006; 107(8): 3384-3388.

36. Steven Gross, Brad Foulk, Jaymala Patel, Mark Connelly, Marielena Mata.Automated Enumeration and Characterization of Circulating Multiple Myeloma Cells in Blood. Oral and Poster Abstracts, ASH. Session 651. Myeloma - Biology and Pathophysiology, excluding Therapy: Poster I

37. PDL BioPharma, Inc.; RTR12 Research Technical Report: HuLuc63 Cross-reactivity in human and non-human tissues using immunohistochemistry. Dokument sa kontrolnim br.930046207 38. PDL BioPharma, Inc.; RTR21 Research Technical Report: HuLuc63 binding to immune subsets in whole blood samples of non-human primates. Dokument sa kontrolnim br.930046209.

39. Glavey S, Reagan M, Manier S, i sarad. Dissecting the Mechanisms of Activity of SLAMF7 and the Targeting Antibody Elotuzumab in Multiple Myeloma. Blood 2014124:3431; objavljeno pre štampanja 5. decembra 2014.

40. Paul G. Richardson, MD, Sundar Jagannath, MD, Philippe Moreau, MD i sarad. Final Results for the Phase 1b/2 Study of Elotuzumab in Combination with Lenalidomide and Dexamethasone in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma. American Society of Hematology Apstrakt, 2014.

41. Lonial S, Jagannath S, Moreau P, i sarad. Phase (Ph) I/II study of elotuzumab (Elo) plus lenalidomide/dexamethasone (Len/dex) in relapsed/refractory multiple myeloma (RR MM): Updated Ph II results and Ph I/II long-term safety. J Clin Oncol 31, 2013 (dodatak; apstr.8542) 42. Lonial S, Dimopoulos M, Palumbo A, i sarad. Elotuzumab Therapy for Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med 2. jun 2015. PMID: 26035255.

43. Rajkumar SV, Blood E, Vesole D, i sarad. Phase III clinical trial of thalidomide plus dexamethasone compared with dexamethasone alone in newly diagnosed multiple myeloma: A clinical trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology group. J Clin Oncol 2006; 24(3):431-436

44. Rajkumar SV i sarad. Consensus recommendations for the uniform reporting of clinical trials: report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 1. Blood. 5. maj 2011; 117(18):4691-5. doi: 10.1182/blood2010-10-299487

45. Greipp PR, San Miguel JF, Brian GM, Durie JJ, Crowley BB, Blade J, Boccadoro J, Child A, Avet-Loiseau H, Kyle RA, Laheuerta JJ, Ludwig H, Morgan G, Powles R, Shimizu K, Shustik C, Sonneveld P, Tosi P, Turesson I, Westin J. International Staging System for Multiple Myeloma. J Clin Oncology 200523:3412-3420.

46. Durie BG, Harousseau JL, Miguel JS, Blade J, Barlogie B, Anderson K i sarad. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia 2006; 20: 2220.

47. Anderson KC, Kyle RA, Rajkumar SV, i sarad. Leukemia 2008; 231-239.

48. San Miguel J, Weisel K, Moreau P, Lacy M i sarad. Pomalidomide plus low-dose dexamethasone versus highdose dexamethasone alone for patients with relapsed and refractory multiple myeloma (MM-003): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. Oktobar 2013; 14(11):1055-66.

49. Meletios A. Dimopoulos, Martha Q Lacy, i sarad. Pomalidomide in Combination with Low-Dose Dexamethasone: Demonstrates a Significant Progression Free Survival and Overall Survival Advantage, in Relapsed/Refractory MM: A Phase 3, Multicenter, Randomized, Open-Label Study Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), novembar 2012; 120: LBA-6.

50. Gorgun i sarad., Lenalidomide Enhances Immune Checkpoint Blockade-Induced Immune Response in Multiple Myeloma, Clin Cancer Res.15. oktobar 2015;21(20):4607-18.

51. Badros A., Kocoglu M., Ma N., Rapoport A., Lederer E., Philip S., Lesho P.D.C., Hardy N., Yared J., Goloubeva O., Singh Z. A phase II study of anti PD-1 antibody pembrolizumab, pomalidomide and dexamethasone in patients with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM) Blood.2015;126:506.

PRIMERI

PRIMER 1 – POSTUPCI ZA PROCENJIVANJE TERAPIJSKOG EFEKTA KOMBINOVANJA ANTI-CS 1 ANTITELA SA POMALIDOMIDOM U STUDIJI BR. 1 OPM2-15 SA TUMORSKIM MIŠJIM MODELOM KSENOGRAFTA OMP-2 MULTIPLOG MIJELOMA [0193] In vivo studije na miševima pokazale su da elotuzumab primenjen intraperitonealno (IP) inhibira rast tumora ksenografta humanog mijeloma (Hsi i sarad., Clin. Cancer Res., 14: 2775-2784 (2008); i Tai i sarad., Blood, 112: 1329-1337 (2008) na način koji zavisi od doze (Tai i sarad. (2008)). Antitumorska aktivnost elotuzumaba u modelima ksenografta može se povećati istovremenom primenom sa malim molekulima, bortezomibom (reverzibilnim inhibitorom hemotripsinu slične aktivnosti proteazoma 26S u ćelijama sisara) i lenalidomidom (analog talidomida sa imunomodulatornim, anti-angiogenim i antineoplastičnim svojstvima) (Balasa i sarad., Cancer Immunol. Immunother., 64: 61-73 (2015). Pored lenalidomida, drugi Imid, pomalidomid, odobren je za lečenje MM. Zbog svoje direktne antitumorske aktivnosti, deksametazon se takođe koristi za lečenje MM, često u kombinaciji sa drugim agensima, uključujući lenalidomid. U ovoj studiji je procenjena efikasnost tretmana pomalidomidom, i samog i u kombinaciji sa elotuzumabom i/ili elotuzumabom i deksametazonom, korišćenjem ksenografta OPM2.

[0194] Lečenje pomalidomidom potisnulo je rast tumora na način zavisan od doze. Štaviše, kombinacija tretmana pomalidomidom i elotuzumabom bila je efikasnija od lečenja bilo kojim od ovih agenasa zasebno.

[0195] Konačno, trostruka kombinacija elotuzumaba, pomalidomida i deksametazona izazvala je potpunu regresiju tumora kod 8 od 16 tretiranih miševa, i delimične regresije tumora kod 5 od 16 lečenih miševa.

Postupci

In vivo antitumorska aktivnost

[0196] Životinje: Svi miševi su dobijeni od Taconic Biosciences (Germantown, NY) i održavani u okruženju bez amonijaka u definisanoj i koloniji bez patogena. Sve procedure na životinjama odobrio je Odbor za institucionalnu brigu i upotrebu životinja Bristol-Miers Squibb (BMS). Program brige i upotrebe životinja u BMS-u u potpunosti je akreditovan od strane Udruženja za procenu i akreditaciju brige o laboratorijskim životinjama (AAALAC).

[0197] Životinjski modeli: Ksenograft humanog tumora OPM2 uzgajan je u IcrTac scid miševima (ICRPrkdcscid). Lečene životinje su svakodnevno proveravane na toksičnost/mortalitet povezan sa lečenjem. Svaka grupa životinja je izmerena pre početka lečenja (Wt1), a zatim su ponovo izmerene nakon poslednje doze lečenja (Wt2). Razlika u telesnoj težini (Wt2-Wt1) pruža meru toksičnosti povezane sa lečenjem. Na svaki datum merenja zabeležene su dodatne težine radi praćenja toksičnosti.

[0198] Odgovor tumora je određivan merenjem tumora pomoću kalipera dva puta nedeljno, sve dok tumori nisu dostigli unapred određenu "ciljnu" veličinu od 1 g. Težine tumora (mg) su procenjene po formuli: Težina tumora = (dužina × širina2) /2.

[0199] Krajnja tačka odgovora tumora izražena je u smislu ubijanja tumorskih ćelija i inhibicije rasta tumora. Odlaganje rasta tumora definisano je kao razlika u vremenu (danima) potrebnom da lečeni tumori (T) dostignu unapred određenu ciljnu veličinu u poređenju sa onima u kontrolnoj grupi (C). U tu svrhu, težina tumora grupe izražena je kao srednja težina tumora (MTW).

[0200] Ubijanje tumorskih ćelija izraženo je u vidu log ćelijskog ubijanja (LCK), predstavljeno jednačinom LCK = T-C / (3.32 × TVDT) gde je vreme udvostručavanja zapremine tumora (TVDT) prvo izračunato formulom: TVDT = medijana vremena (dana) da kontrolna težina tumora dostigne ciljnu veličinu - Medijana vremena (dana) da kontrolna težina tumora dostigne polovinu ciljne veličine. Da bi se procenila inhibicija rasta tumora, odgovor tumora je izražen u procentima inhibicije rasta tumora (%TGI) i izračunat na sledeći način: % inhibicije rasta tumora = {1-[(Tt-To)/(Ct-Co)]} × 100 , gde je Ct = medijana veličine kontrolnog tumora na kraju lečenja, Co = medijana veličine kontrolnog tumora na početku lečenja, Tt = medijana veličine tumora lečene grupe na kraju lečenja, i To = medijana veličine tumora lečene grupe na početku lečenja.

[0201] Definicija antitumorske aktivnosti je bila zavisna od načina delovanja leka ispitivanog agensa u modelu tumora koji se procenjuje, tj. citotoksično naspram citostatičkog dejstva. Za citotoksični efekat, značajna aktivnost je definisana kao postizanje kašnjenja rasta tumora ekvivalentno >0.5 LCK ili 1.7×TVDT. Za citostatičko dejstvo, aktivnost je definisana kao postizanje inhibicije rasta >70% TGI od udvostručavanja zapremine tumora do kraja lečenja.

[0202] Priprema tumorskih ćelija: OPM2 ćelije su prvobitno odmrznute 28. jula 2014. Ćelije su prethodno testirane na pomoćne agense pomoću polimerazne lančane reakcije (PCR) i bile su negativne. Ćelije su održavane RPMI (RPMI; Gibco, kat. br. 11875-079) dopunjene sa 10% fetalnog goveđeg seruma (FBS; Gibco, kat. br. 26140-079). Ćelije su pokazale vreme udvostručavanja od 48 sati. Približno tri puta nedeljno, ćelije sadržane u jednoj tikvici T150 su podeljene i proširene u dve tikvice T150 u razblaženju 1:2 sve dok se ne dobije dovoljan broj ćelija za implantaciju tumora u 100 miševa, 240 miševa i 245 miševa, redom. Ćelije su sakupljene tokom log faze rasta, isprane i resuspendovane u HBSS da bi se obezbedile potkožne (SC) injekcije 1 × 107 ćelija u bok svake ispitivane životinje.

[0203] Implantacija tumora: Za studiju 1, 240 miševa je dobilo potkožnu injekciju od 0.1 ml OPM2 ćelija pri 1 × 108/ml iglom od 25 gejdža na dan 0. Tumori su porasli do unapred određene granične veličine, 48-200 mg (tumori van opsega su isključeni) i životinje su ravnomerno raspoređene u različite grupe za lečenje i kontrolu sa n = 8 na dan 16. Za studiju br.2, potkožnim ubrizgavanjem je u 245 miševa primenjeno 0.1 ml OPM2 ćelija u 1 × 108/ml iglom od 25 gejdža. Tumori su porasli do unapred određene granične veličine, 48-200 mg (tumori van opsega su isključeni) i životinje su ravnomerno raspoređene u različite grupe za lečenje i kontrolu sa n = 8, 12. dana.

[0204] Priprema i administracija jedinjenja: Za obe studije, elotuzumab (ELO, BMS-901608) je pripremljen od štoka 25 mg/ml u fiziološkom rastvoru puferisanom fosfatom (PBS) za IP administraciju. Režim doziranja elotuzumaba bio je 2QWx5 ili dva puta nedeljno tokom 5 nedelja za ukupno 10 doza. Deksametazon (DEX, MJ-006209; Bell Medical, kat. br. APP0165-30) pripremljen je iz štoka od 4 mg/ml u H2O za IP administraciju. Režim doziranja deksametazona bio je QDx7. Štok rastvor od 10 mg/ml pomalidomida (POM, BMT-227758; Selleck Chem, kat. br. S1567POM) pripremljen je u 10% DMSO nedeljno i alikvotiran za potreban broj doza svake nedelje. Svaka doza je odmrznuta i razblažena dnevno u normalnom fiziološkom rastvoru za administraciju PO. Režim doziranja pomalidomida bio je QDx5; 16, 23 u studiji br.1 i QDx5; 12, 19 u studiji br.2. Konkretno, 14. dana (post-tumorska implantacija za eksperiment titracije doze pomalidomida), 16. dana (post-tumorska implantacija za prvu studiju kombinacije elotuzumab/pomalidomid/deksametazon, OPM2-15), ili 12. dana (post-tumorska implantacija za drugu studiju kombinacije elotuzumab/pomalidomid/deksametazon, OPM2-16), svaka životinja je lečena kako je opisano. Lečenje svake životinje zasnivalo se na individualnoj telesnoj težini, a zapremina svih datih jedinjenja bila je 0.01 ml/g miševa. Doziranje je prekinuto ako su tumori dostigli ciljnu veličinu pre završetka režima doziranja.

[0205] Završetak studije: Grupe za lečenje su prekinute kada je medijana težine tumora dostigla ciljnu veličinu od 1 g za dva uzastopna merenja. Ako medijana težine tumora nikada nije dostigla ciljnu veličinu, grupa za lečenje je prekinuta kada su preostale životinje imale stagnirajuću promenu tumora u periodu > 10 TVDT.

[0206] Statistička analiza: Statistička značajnost je utvrđena korišćenjem neparametarskog Mann-Whitney U testa, GraphPad Prism verzija 4.00 za Windows (GraphPad Softver, San Dijego, CA).

Rezultati

[0207] Da bi se procenio efekat lečenja pomalidomidom na rast ksenografta OPM2, scid miševi sa utvrđenim tumorima lečeni su oralno pomalidomidom u dozama od 0.5 mg/kg, 5 mg/kg i 50 mg/kg. Podaci na slici 1 i u tabeli 1 prikazuju da je lečenje pomalidomidom inhibiralo rast tumora na način zavisan od doze. Vrednosti TGI od 45%, 63.1%i 87.1% su primećene za dozu od 0.5 mg/kg, dozu od 5 mg/kg i 50 mg/kg, redom (Tabela 1). Iz ovog eksperimenta, suboptimalna doza od 5 mg/kg je izabrana kao doza za primenu u kombinovanim studijama (Studija br.1, OPM2-15 i Studija br.2, OPM2-16).

TABELA 1 – TITRACIJA EFIKASNE DOZE POMALIDOMIDA U OPM2 KSENOGRAFTU

[0208] U sledećem setu studija (Studija br. 1 OPM2-15) procenjeni su kombinovani tretmani elotuzumaba, pomalidomida i deksametazona na rast tumora. Scid miševi sa utvrđenim tumorima ksenografta OPM2 nisu bili ili nelečeni, lečeni samo elotuzumabom, lečeni samo pomalidomidom, tretirani samo deksametazonom, tretirani elotuzumabom plus pomalidomidom, tretirani elotuzumabom plus deksametazonom, tretirani pomalidomidom plus deksametazonom ili tretirani elotuzumabom plus pomalodomidom plus deksametazonom. Podaci na slici 2 prikazuju krive rasta tumora za sve grupe u studiji 1 (OPM2-15) predstavljene kao srednja vrednost /- standardna devijacija, a podaci na slici 3 predstavljaju izmerene zapremine tumora svih pojedinačnih životinja u svakoj grupi za lečenje za studiju br. 1. U poređenju sa netretiranim miševima, lečenje elotuzumabom, pomalidomidom ili deksametazonom kao pojedinačnim agensima, imalo je TGI vrednosti od 70.3%, 52%i 50.4%, redom (Tabela 2). Kombinacija pomalidomida i elotuzumaba pokazala je bolju efikasnost nego bilo koji od samih agenasa (TGI = 89.6%, Tabela 2). Osim toga, kombinacija pomalidomida i deksametazona takođe je pokazala bolju efikasnost nego bilo koji od samih agenasa (TGI = 99.2%, Tabela 2). Trostruka kombinacija elotuzumaba, pomalidomida i deksametazona izazvala je potpune regresije tumora kod 2 od 8 lečenih miševa, a delimične regresije tumora kod 5 od 8 lečenih miševa (Tabela 2).

TABELA 2 – EFIKASNOST ELOTUZUMABA U KOMBINACIJI SA POMALIDOMIDOM I DEKSAMETAZONOM (STUDIJA BR.1, OPM2-15)

PRIMER 2 – POSTUPCI ZA PROCENU TERAPIJSKOG EFEKTA KOMBINOVANJA ANTI-CS1 ANTITELA SA POMALIDOMIDOM U STUDIJI BR. 2 OPM2-16 SA TUMORSKIM MIŠJIM MODELOM KSENOGRAFTA OMP-2 MULTIPLOG MIJELOMA

[0209] Sinergistički rezultati uočeni u studiji br. 1 OPM2-15 koja je opisana u primeru 1 su ponovljeni. Materijali i metode korišćeni u ovom skupu eksperimenata bili su identični onima opisanim u Primeru 1, osim ako nije drugačije naznačeno.

Rezultati

[0210] Podaci prikazani na slikama 4A-B pokazuju krive rasta tumora za sve grupe u studiji br.2 (OPM2-16) predstavljeni kao srednja vrednost /- standardna devijacija, a podaci na slikama 5A-H predstavljaju izmerene zapremine tumora svih pojedinačnih životinja u svakoj grupi za lečenje za Studiju br. 2. U ovoj studiji (OPM2-16), u poređenju sa netretiranim miševima, lečenje elotuzumabom, pomalidomidom ili deksametazonom kao pojedinačnim agensima imalo je TGI vrednosti od 57.7%, 41.4%i 62.8% (Tabela 3). Kombinacija pomalidomida i elotuzumaba pokazala je bolju efikasnost nego bilo koji od samih agenasa (TGI = 72.5%, Tabela 3). Osim toga, kombinacija pomalidomida i deksametazona takođe je pokazala bolju efikasnost nego bilo koji od samih agenasa (TGI = 88.3%, Tabela 3). Važno je da je trostruka kombinacija elotuzumaba, pomalidomida i deksametazona izazvala potpune regresije tumora kod 6 od 8 lečenih miševa (Tabela 3).

[0211] U svim studijama, činilo se da se tretmani dobro podnose bez značajnih promena u telesnim težinama (Tabela 1, Tabela 2, Tabela 3) ili uočenih očiglednih znakova kliničke toksičnosti koji ukazuju na to da su kombinacije bezbedne.

TABELA 3 – EFIKASNOST ELOTUZUMABA U KOMBINACIJI SA POMALIDOMIDOM I DEKSAMETAZONOM U OPM2 KSENOGRAFTU (STUDIJA BR.2 OPM2-16)

Zaključak

[0212] Lečenje scid miševa koji nose OPM2 ksenografte elotuzumabom pri 0.5 mg/kg ili pomalidomidom pri 5 mg/kg kao pojedinačnim agensima je inhibiralo rast tumora, međutim kombinovano lečenje elotuzumabom i pomalidomidom je inhibiralo rast tumora bolje nego bilo koji od pojedinačnih agenasa zasebno. Lečenje deksametazonom pri 5 mg/kg imalo je mali ili nikakav efekat na rast tumora, ali kombinovano lečenje deksametazonom i pomalidomidom je inhibiralo rast tumora bolje nego bilo koji od pojedinačnih agenasa zasebno. Međutim, samo je trostruka kombinacija (elotuzumab plus pomalidomid plus deksametazon) bila sinergistička i dovela je do delimičnih ili potpunih regresija tumora. Sva lečenja su se ispostavila dobro podnošljivim, bez značajnih razlika u telesnim težinama ili primećenih očiglednih znakova kliničke toksičnosti što ukazuje da su kombinacije bezbedne barem na površnom nivou.

PRIMER 3 – OTVORENO, RANDOMIZOVANO ISPITIVANJE FAZA 2 KOJE ISTRAŽUJE KOMBINACIJU POMALIDOMID/DEKSAMETAZON SA ILI BEZ ELOTUZUMABA KOD RECIDIVIRAJUĆEG I REFRAKTARNOG MULTIPLOG MIJELOMA

Hipoteza istraživanja

[0213] Dodatak elotuzumaba pomalidomidu i deksametazonu (ispitivana kombinovana terapija) će povećati preživljavanje bez progresije (PFS - progression free survival) kod ispitanika sa recidivirajućim i refraktarnim multiplim mijelomom

Ciljevi

[0214] Primarni cilj je da se uporedi preživljavanje bez progresije (PFS) između ogranaka lečenja.

[0215] Sekundarni cilj je da se uporedi stopa objektivnog odgovora između ogranaka lečenja kao i da se uporedi celokupno preživljavanje između ogranaka lečenja.

[0216] Dodatni istraživački ciljevi su da se proceni sledeće: bezbednost i tolerancija kombinovane terapije koja se ispituje; vreme do odgovora i trajanje odgovora; farmakokinetika i imunogenost elotuzumaba u prisustvu pomalidomida i deksametazona; veza između promena u rastvorljivom SLAMF7 (sSLAMF7) od polazne vrednosti i odgovora; veza između polaznih merenja za sSLAMF7 i PFS; promene od polaznih vrednosti za SLAMF7 eksprimiranje na MM ćeliji i NK ćelijama u vreme progresije; veza između polaznih nivoa za SLAMF7 eksprimiranje na MM ćelijama i NK ćelijama i odgovor na lečenje; veza između cirkulacije ćelija multiplog mijeloma (CMMCs) na početku i tokom terapije; veza između citogenetičkog rizika i odgovora; veza između M-proteina i statusa minimalne rezidualne bolesti (MRD - Minimal Residual Disease); i ishoda prijavljenih od strane pacijenta kod simptoma u vezi sa bolešću korišćenjem MDASI-MM i EQ-5D.

Dizajn studije i trajanje

[0217] Ova studija je faza 2 multi-centrična, otvorena, randomizovana studija osmišljena za procenu kliničke koristi ispitivane kombinovane terapije elotuzumabom, pomalidomidom, i deksametazonom (E-Pd; ogranak sa elotuzumabom) kada se poredi sa pomalidomidom i deksametazonom (Pd; kontrolni ogranak) kod ispitanika sa recidivirajućim i refraktarnim multiplim mijelomom (rrMM).

[0218] Ispitanici će biti randomizovani 1:1 da prime bilo pomalidomid/deksametazon (Pd) ili elotuzumab/pomalidomid/deksametazon (E-Pd). Randomizacija će biti raslojena po: (i) broju linija prethodne terapije (2-3 naspram ≥ 4); i (ii) ISS fazi pri ulasku u studiju (I-II naspram III).

Doziranje

[0219] Odabir doze od 10 mg/kg i 20 mg/kg elotuzumaba za ovu studiju je zasnovan na podacima iz studija faze 1 i 2 koje su sprovedene procenjujući (PK), bezbednost, i preliminarnu efikasnost elotuzumaba. Nedeljno doziranje u prva dva ciklusa služi kao doza opterećenja kako bi se postigli i prekoračili ciljni nivoi predviđeni na bazi pretkliničkih modela.

[0220] Simulacije na bazi PK analize ukazuju na to da su najniže koncentracije u serumu elotuzumaba kod većine (> 90%) subjekata lečenih sa dozama od 10 i 20 mg/kg iznad ciljnih nivoa predviđenih na osnovu pretkliničkih modela. Slično, simulacije na bazi modela ukazuju da su srednje najniže koncentracije održavane iznad ciljnih vrednosti iz pretkliničkih modela sa doziranjem elotuzumaba 20 mg/kg mesečno. Nakon doziranja elotuzumaba od 10 i 20 mg/kg u kombinaciji sa lenalidomidom, primećene Cmin vrednosti u ravnotežnom stanju su dosledno ostajale iznad 70 µg/mL, minimalno efikasne najniže koncentracije (Lonial i sarad., J Clin Oncol.

30(16):1953-1959. (2012)). Doziranje elotuzumaba je rezultiralo potpunim zasićenjem SLAMF7 na plazma ćelijama koštane srži u dozama ≥ 10 mg/kg (videti sliku 7). Usled nedostatka razlike u efikasnosti, bezbednosti, PK i SLAMF7 zasićenju između 10 i 20 mg/kg, nedeljno 10 mg/kg za prva 2 ciklusa praćeno sa 20 mg/kg mesečno nakon toga, je odabrano da se poboljša pogodnost za pacijenta i komplijansa.

[0221] Shema za ovu studiju je data na slici 6. Ukratko, pregled ogranaka, doza, načina administracije, i trajanja lečenja je kao što sledi:

Kontrolni ogranak

[0222] Pomalidomid: 4 mg PO QD dani 1-21 svakog ciklusa

Deksametazon:

• Ispitanici ≤ 75 godina starosti: 40 mg PO dani (1, 8, 15 i 22) svakog ciklusa

• Ispitanici > 75 godina starosti: 20 mg PO dani (1, 8, 15 i 22) svakog ciklusa

Ogranak sa elotuzumabom

[0223] Elotuzumab:

• Ciklus 1 - 2: 10 mg/kg IV 1, 8, 15. i 22. dan svakog ciklusa

• Ciklus 3 i posle: 20 mg/kg IV 1. dan svakog ciklusa

Pomalidomid: 4 mg PO QD Dani 1-21 svakog ciklusa

Deksametazon: 1, 8, 15. i 22. dana svakog ciklusa

• Ispitanici ≤ 75 godina starosti: nedelje sa doziranjem elotuzumaba: 28 mg PO 8 mg IV i 40 mg PO nedeljama bez doziranja elotuzumaba

• Ispitanici > 75 godina starosti: nedelje sa doziranjem elotuzumaba: 8 mg PO 8 mg IV i 20 mg PO nedeljama bez doziranja elotuzumaba

[0224] Ciklus je definisan kao 28 dana. Lečenje ispitivanim lekom se nastavlja do progresije bolesti, neprihvatljive toksičnosti (neželjenog događaja koji je u vezi sa ispitivanim lekom), ili ukoliko ispitanik ispunjava druge kriterijume za ukidanje ispitivanog leka.

Populacija za studiju

[0225] Ispitanici kojima je dijagnostifikovan recidivirajući i refraktaran multipli mijelom definisani kao: (i) mora da su primili ≥ 2 prethodne linije terapije (videti dodatak 1) koje su morale uključivati najmanje 2 uzastopna ciklusa lenalidomida i inhibitora proteozoma zasebno ili u kombinaciji; (ii) dokumentovani refraktaran ili recidivirajući i refraktaran (R/R) multipli mijelom; (iii) refraktaran (napredovao na ili u toku 60 dana lečenja) na njihovo poslednje lečenje; i (iv) ispitanici moraju biti sa neuspešnim lečenjem sa inhibitorom proteozoma i lenalidomidom na jedan od sledećih načina:

a. "refraktaran" na inhibitor proteozoma i lenalidomid, i na njihovo poslednje lečenje.

b. "recidivirajući i refraktaran" = pacijenti su postigli najmanje delimičan odgovor na prethodno lečenje sa inhibitorom proteozoma ili lenalidomidom, ili oba, ali su napredovali u toku 6 meseci, i bili su refraktarni na njihovo poslednje lečenje

Procene studije

[0226] Procena odgovora tumora modifikovanim IMWG kriterijumima (videti Tabelu X ispod) će biti evaluirana tokom ispitivanja za sve randomizirane ispitanike. Primarna završna tačka za PFS će biti zasnovana na proceni ispitivača.

TABELA 4 – DEFINICIJE KRITERIJUMA ODGOVORA I PROGRESIJE (MODIFIKOVANI OD IMWG)

d

d e

%

n

0 o

L

Statistička razmatranja

[0227] Veličina uzorka. Primarni cilj studije je da se uporedi preživljavanje bez progresije između ogranka za lečenje kod svih randomizovanih ispitanika. Broj događaja i snaga ove studije izračunati su uz pretpostavku eksponencijalne distribucije za PFS u svakom ogranku.

[0228] Studija će zahtevati najmanje 71 PFS događaja (progresija ili smrti) za dvostrani eksperimentalni α = 0.2 stratifikovani log-rank test, kako bi se pokazala statistički značajna razlika u PFS-u između ogranaka za lečenje sa 85% snage kada je tačan odnos opasnosti eksperimentalnog i kontrolnog ogranka 0.57. Ovo je ekvivalentno demonstriranju poboljšanja medijane PFS-a sa 4.0 meseci u ogranku sa Pd do medijane PFS-a od 7.0 meseci u ogranku sa E-Pd. Ukupno se randomizira 105 ispitanika.

[0229] Pod pretpostavkom da se približno 10% ispitanika može izgubiti radi praćenja primarnih podataka o krajnjim tačkama, dodatnih 9 subjekata će biti randomizirano u studiji. Procenjuje se da bi bilo potrebno približno 9 meseci za potpuno prikupljanje 114 ispitanika (uz pretpostavku fiksne stope prirasta od 13 subjekata mesečno).

[0230] Stopa objektivnog odgovora (ORR) sekundarna je krajnja tačka ove studije. Analiza stope odgovora biće sprovedena na svim randomizovanim subjektima. Sa veličinom uzorka od 114 ispitanika, postojaće najmanje 90% snage da se detektuje 23% poboljšanje u stopi odgovora (do 58%), korišćenjem dvostranog testa od 0.2 nivoa, u E-Pd ogranku u poređenju sa stopom odgovora od 35% u ogranku Pd.

[0231] Sveukupno preživljavanje (OS) je sekundarni cilj ove studije. Analiza OS će se sprovesti na svim randomizovanim subjektima. Konačna analiza OS biće sprovedena nakon što je primećeno 78 smrti od 114 ispitanika. Očekuje se da će se to dogoditi 18 meseci (1.5 godina) od vremena konačne PFS analize. Sa 78 događaja, studija će imati 75% snage primenom dvostranog stratifikovanog log-rank testa na nivou α = 0.2, kako bi pokazala statistički značajnu razliku kada je pravi odnos opasnosti 0.64. Ovo je ekvivalentno demonstriranju poboljšanja medijane OS za 56%, tj.19.8 meseci u E-Pd ogranku u poređenju sa medijanom OS u Pd ogranku od 12.7 meseci.

[0232] East version 5.4 je korišćen za proračun veličine uzorka/snage.

Intravenska infuzija elotuzumaba

[0233] Elotuzumab može izazvati reakcije na infuziju. Reakcije na infuziju su prijavljene kod približno 10% pacijenata lečenih elotuzumabom, lenalidomidom i deksametazonom u studiji CA204004 i kod 7% pacijenata lečenih elotuzumabom, bortezomibom i deksametazonom u studiji CA204009. Svi izveštaji o reakciji na infuziju bili su stepena ≤ 3. Reakcije na infuziju 3. stepena dogodile su se kod 1% pacijenata u studiji CA204004 i ni kod jednog pacijenta u studiji CA204009. Najčešći simptomi reakcije na infuziju bili su groznica, jeza i hipertenzija. U studiji CA204004, 5% pacijenata je zahtevalo prekid primene elotuzumaba zbog reakcije na infuziju u proseku od 25 minuta, a 1% pacijenata je izuzeto zbog reakcija na infuziju. U studiji CA204009, 20% pacijenata je zahtevalo prekid administriranja elotuzumaba u proseku od 40 minuta, a nijedan nije izuzet zbog reakcija na infuziju. Od pacijenata koji su doživeli reakciju na infuziju, 70% (23/33) u studiji CA204004 i 80% (4/5) u studiji CA204009 imali su ih tokom prve doze.

[0234] Premedikacija koja se sastojala od deksametazona, H1 blokatora, H2 blokatora, i acetaminofena treba da se administrira pre infuzije elotuzumaba.

Stopa infuzije elotuzumaba

[0235] Maksimalna brzina infuzije od 2 ml/min je inicijalno ispitivana u fazi 1 i 2 kliničkih ispitivanja elotuzumaba. Međutim, deo faze 2 CA204003 (1703) i CA204009 studija je dozvolio eskalaciju brzine infuzije kod subjekata bez reakcija na infuziju tokom minimum 4 ciklusa studijske terapije pri 2 ml/min. Dozvoljeno je povećanje brzina infuzije za 1 ml/min po ciklusu, do 5 ml/min.

[0236] Preliminarni podaci o bezbednosti brzine infuzije od 5 ml/minutu zasnovani su na analizi subjekata kojima je povećana infuzija elotuzumaba na 5 ml/minutu u studijama CA204003 (1703) i CA204009. U delu faze 2 studije CA204003 (1703), 33% svih infuzija u studiji i 42.5% ispitanika primalo je infuzije pri 5 ml/min. Kod subjekata kojima su administrirane infuzije ≤ 2 ml/min, bilo je 7 infuzionih reakcija 1-2. stepena i 1 infuziona reakcija 3-4. stepena. Kod onih subjekata koji su primali infuzije elotuzumaba pri brzinama > 2 ml/min, došlo je do 1 infuzione reakcije 1-2. stepena (mučnina) i bez infuzione reakcije do 3-4. stepena. U fazi 2 randomizovane studije CA204009, 27% svih subjekata i 9% svih infuzija u ispitivanom ogranku primilo je infuzije pri 5 ml/min. Kod subjekata koji su dostigli brzine infuzije > 2 ml/min, nije bilo infuzionih reakcija bilo kog stepena.

[0237] Dostupni su preliminarni podaci za tekuću studiju CA204112 sa primenom elotuzumaba za <1 sat (5 ml/min) u kombinaciji sa lenalidomidom/deksametazonom kod novootkrivenog i relapsiranog/refraktarnog mijeloma. U ovom ispitivanju, brzina infuzije je povećana na 5 ml/min trećom dozom elotuzumaba. Koristeći ovu strategiju eskalacije, 67 od 69 tretiranih subjekata dostiglo je maksimalnu brzinu infuzije od 5 ml/min, što je činilo > 80% infuzija (621 od 764 infuzije), bez povećane učestalosti reakcija na infuzije.

[0238] Slična paradigma eskalacije brzine infuzije biće usvojena za subjekte koji nisu imali reakcije na infuzije ≥ 2. stepena sa prethodnim infuzijama elotuzumaba. Maksimalna brzina infuzije biće 5 ml/min.

Obrazloženje za pomalidomid

[0239] Prethodna klinička ispitivanja pokazala su bezbednost kombinovanja elotuzumaba sa dva druga imunomodulatorna leka (IMiD) slična pomalidomidu. Ispitivanja faze 1, 2 i 3 pokazala su da se elotuzumab bezbedno kombinuje sa talidomidom i lenalidomidom. Neželjene reakcije u ovim studijama bile su slične rezultatima istorijskih ispitivanja samo talidomida ili lenalidomida, sa izuzetkom reakcija na infuziju izazvanih elotuzumabom, koje se ublažavaju premedikacijskim režimom. S obzirom da su lenalidomid i pomalidomid u istoj klasi lekova i imaju sličan bezbednosni i farmakokinetički profil, očekuje se da elotuzumab izazove sličan profil bezbednosti kao i kombinacije lenalidomid - elotuzumab. Pomalidomid je standardno sredstvo za negu odobreno za populaciju odabranu za ovo kliničko ispitivanje.

[0240] Pomalidomid, u kombinaciji sa deksametazonom, procenjen je u studiji faze 1/2 (Richardson i sarad., Blood, 121 (11): 1961-1967 (2013)).

[0241] Trideset osam ispitanika sa recidivirajućim i rafraktarnim MM uključeno je u fazu 1, koja je procenjivala četiri nivoa doze pomalidomida (2, 3, 4, 5 mg) koji se daju dnevno 1-21. dana svakog 28-dnevnog ciklusa sa opcijom da se doda deksametazon 40 mg/nedeljno nakon 4 ciklusa zbog nedostatka odgovora ili progresije bolesti. Prosečna starost je bila 67 godina, a ispitanici su imali medijanu od 6 prethodnih režima MM koji su uključivali lenalidomid i bortezomib. Bilo je 4 DLT-a (neutropenija 4. stepena) pri 5 mg, pa je doza MTD-a i faze 2 bila 4 mg/dan. Najčešći neželjeni efekti stepena 3/4 koji su se pojavili tokom lečenja bili su neutropenija (53%), anemija (21%), trombocitopenija (18%) i umor (16%). Među 38 upisanih ispitanika (uključujući 22 ispitanika kojima je dodat deksametazon), 42% je postiglo ≥ MR ili bolji, 21% je postiglo ≥ PR, a 3% je postiglo CR. Iako je ovo istraživanje sugerisalo da su se veće stope odgovora javile kod subjekata koji su primali veću dozu pomalidomida (Richardson i sarad., Blood, 123 (12): 1826-1832 (2014)), druga studija pokazala je uporedive stope odgovora, trajne odgovore i ukupnu toksičnost između pomalidomida u dozama od 2 ili 4 mg dnevno (tokom 28/28 dana) zajedno sa 40 mg deksametazona nedeljno kod pacijenata kod kojih nisu uspeli lenalidomid i bortezomib (Laci i sarad., Blood, 118 (11): 2970-2975 (2011)). Nedavno praćenje pokazalo je da su ispitanici koji su primali pomalidomid u dozi od 2 mg/dan u odnosu na 4 mg/dan postigli ORR (≥ PR) od 29% naspram 35% kod ispitanika od 4 mg/dan i prosečno trajanje odgovora od 14.1 u odnosu na 14.5 meseci, a srednji PFS 5.5 naspram 6.9 meseci, redom (Laci i sarad., ASH Apstrakt 4780 (2014)).

[0242] Efekat pomalidomida se primećuje kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom. U jednoj grupi STRATUS, otvoreno ispitivanje faze 3b pomalidomida i niske doze DEKS-a kod pacijenata sa relapsiranim/refraktarnim MM sa bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina < 60 ml/min) ili bez bubrežne insuficijencije (klirens kreatinina > 60 ml/min), postojali su uporedivi ORR (33% za obe grupe), srednji PFS (3.7 prema 4.7 meseci), trajanje odgovora (6.7 prema 8.4 meseca) i tolerancija između obe grupe (Weisel i sarad., Apstrakt, European Hematology Association, P286 (jun 2015)). Analiza pacijenata sa refraktarnim ili recidivirajućim i refraktarnim multiplim mijelomom i bubrežnim oštećenjem lečenim pomalidomidom niskim dozama deksametazona u ispitivanju STRATUS faze 3b (MM-010) ((Weisel i sarad., Apstrakt, European Hematology Association, P286 (jun 2015)).

[0243] Američka FDA odobrila je ubrzano odobrenje za pomalidomid na osnovu studije faze 2 (MM-002), koja je randomizirala subjekte sa recidivom i refraktarnom bolešću nakon najmanje 2 prethodna režima, uključujući lenalidomid i bortezomib i koji su napredovali u roku od 60 dana od njihove poslednje terapije, da se primi sam pomalidomid (4 mg/dan 1-21. dan 28-dnevnog ciklusa; n = 108) ili u kombinaciji sa 40 mg/nedeljno deksametazona (n = 113) (Richardson i sarad., Blood, 123 (12): 1826-1832 (2014)). Ispitanici u oba ogranka su bili uporedivo refraktarni na lenalidomid (∼79%), bortezomib (∼71%) ili oba (∼62%), a 95% je imalo > 2 prethodna režima terapije. Sa medijanom praćenja od 14.2 meseca, medijana za PFS je bila 4.2 i 2.7 meseci (HR = 0.68, P = 0.003), ORR (≥ PR) je bio 33% naspram 18% (P = 0.013), medijana trajanja odgovora je bila 8.3 naspram 10.7 meseci, a medijana za OS bila je 16.5 naspram 13.6 meseci, redom za grupu pomalidomid deksametazon u poređenju sa grupom samo sa pomalidomidom. Najčešći hematološki AE – neželjeni događaji stepena 3/4 bili su neutropenija (41% naspram 48%), anemija (22% naspram 24%) i trombocitopenija (19% naspram 22%). Najčešći nehematološki AE bili su pneumonija (22% naspram 15%) i umor (14% naspram 11%) u grupi sa pomalidomidom deksametazonom u poređenju sa grupom samo sa pomalidomidom. Učestalost febrilne neutropenije bila je niska (3% naspram 5%), kao i učestalost DVT (2% naspram 3%). Nisu prijavljeni slučajevi periferne neuropatije stepena 3 ili 4.

[0244] EMA je odobrila pomalidomid u Evropi na osnovu studije faze 3 (ispitivanje MM-003/NIMBUS) koja je procenjivala kombinaciju pomalidomida sa malim dozama deksametazona u odnosu na visoke doze deksametazona kod refraktarnih ili recidivirajućih i refraktarnih MM ispitanika. Ukupno 455 pacijenata je nasumično raspoređeno u odnosu 2:1 da administriraju pomalidomid plus niske doze deksametazona (N = 302) ili visoke doze deksametazona (N = 153).

[0245] Pomalidomid je doziran u dozi od 4 mg oralno 1-21. dana svakog 28-dnevnog ciklusa, a deksametazon je administriran u niskoj dozi od 40 mg/dan 1, 8, 15. i 22. dana ili u visokoj dozi od 40 mg/dan danima 1-4, 9-12 i 17-20. Lečenje se nastavljalo do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Primarni krajnji cilj istraživanja bio je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS). Medijana za PFS sa pomalidomidom plus niskim dozama deksametazona bila je 4.0 meseca (95% CI 3.6-4.7) u odnosu na 1.9 meseci (1.9-2.2) sa visokim dozama deksametazona (HR 0.48 [95% CI 0.39-0.60]; p <0.0001). Medijana za OS je takođe bila znatno duža (12.7 meseci [95% CI 10.4-15.5] u odnosu na 8.1 mesec [6.9-10.8]; HR 0.74 [0.56-0.97]; p = 0.0285). Objektivna stopa odgovora nakon prosečnog praćenja od 10.0 meseci bila je 31% u grupi sa pomalidomidom i niskim dozama deksametazona naspram 10% u grupi sa visokim dozama deksametazona (unakrsni odnos 4.22 [2.35-7.58]; p < 0.0001).

[0246] U ograncima sa pomalidomidom plus male doze deksametazona i sa visokim dozama deksametazona, redom, najčešći hematološki neželjeni događaji stepena 3-4 bili su neutropenija (48% naspram 16%), anemija (33% naspram 37%) i trombocitopenija (22) % naspram 26%). Najčešći nehematološki neželjeni događaji stepena 3-4 bili su pneumonija (13% naspram 8%), bol u kostima (7% naspram 5%) i umor (5% naspram 6%).

[0247] Planirana doza pomalidomida u ovoj studiji biće 4 mg oralno 1-21. dana svakog 28-dnevnog ciklusa u kombinaciji sa niskim dozama deksametazona (40 mg/dan, 1, 8, 15. i 22. dana, oralno), što je odobrena doza i raspored lečenja u ovoj populaciji.

Krajnje tačke

Primarni cilj

[0248] PFS će biti definisan kao vremenski period, u mesecima, od randomizacije do datuma prve dokumentovane progresije tumora ili smrti usled bilo kog uzroka. Kliničko pogoršanje neće se smatrati progresijom. Ispitanik koji ne napreduje niti umre biće cenzuriran na datum poslednje procene tumora. Ispitanik koji nema post-bazne procene tumora i koji nije umro biće cenzurisan na datum kada su randomizirani.

Sekundarni cilj

[0249] Sekundarne cilj će uključiti (i) stopa objektivnog odgovora je definisana kao proporcija randomizovanih subjekata koji postižu najbolji odgovor od parcijalnog odgovora (PR) ili bolji koristeći kriterijume iz Tabele 4 prema proceni istraživača; i (ii) sveukupno preživljavanje se definiše kao vreme od randomizacije do datuma smrti iz bilo kog uzroka. Ako subjekt nije umro, njihovo vreme preživljavanja biće cenzurirano na datum poslednjeg kontakta ("poslednji poznati datum o životu"). Ispitanici će biti cenzurirani na datum randomizacije ako su randomizirani, ali nisu praćeni.

Statistička analiza

Privremena analiza

[0250] Podaci o efikasnosti, uključujući stopu odgovora i PFS, biće pregledani u vreme privremene analize.

Finalna analiza

[0251] Primarni cilj ove studije je da se uporede PFS između dva randomizovana ogranka. Dvostrani α = 0.2 log-rank test, stratifikovan prema broju linija prethodne terapije (2-3 prema ≥ 4) i ISS stadijumu na početku studije (I-II prema III) koristiće se za poređenje PFS-a kod ispitanika randomizovanih za primanje E-Pd u odnosu na ispitanike randomizovane za Pd. Stratificirani Coxov proporcionalni model opasnosti za PFS sa ogrankom tretmana kao pojedinačnom kovarijacijom će se koristiti za izveštavanje o HR i odgovarajućem intervalu pouzdanosti od 80% (CI). Medijana za PFS će se procenjivati pomoću metode ograničenja proizvoda Kaplan-Meier. Dvostrani 80% CI za medijanu PFS-a biće izračunat za svaki randomizirani ogranak metodom Brookmeyer i Crowley. Takođe će se izračunati dvostrani 95% CI za medijanu PFS-a. Kaplan-Meier grafikoni PFS-a će biti predstavljeni.

[0252] Stopa objektivnog odgovora je sekundarna krajnja tačka. Dvostrani Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) test α = 0.2 nivoa, stratifikovan korišćenjem istih faktora kao u PFS-u, biće korišćen za upoređivanje stope odgovora između ogranaka za lečenje. Stopa odgovora, zajedno sa njegovim tačnim dvostranim 80% CI, biće izračunati unutar svakog ogranka tretmana. Takođe će se izračunati dvostrani 95% CI za razliku u stopi odgovora među ograncima za lečenje.

[0253] OS je sekundarna krajnja tačka. OS će biti upoređen između ogranaka za lečenje među svim randomizovanim subjektima pomoću dvostranog, stratifikovanog log-rank testa nivoa α = 0.2 (koristeći iste faktore kao u PFS-u). Slična analiza kao u PFS -u biće sprovedena za OS.

Claims

Patentni zahtevi

1. Kombinovani terapijski režim u kome se svaka komponenta navedene kombinacije zasebno administrira, koji obuhvata: (i) terapijski efikasnu količinu pomalidomida; (ii) terapijski efikasnu količinu elotuzumaba, i (iii) terapijski prihvatljivu količinu deksametazona, za primenu u postupku lečenja pacijenta sa multiplim mijelomom koji je napredovao nakon primanja inicijalnog tretmana, pri čemu navedena kombinacija zaustavlja navedenu progresiju i efikasno leči multipli mijelom navedenog pacijenta.

2. Kombinovani terapijski režim za primenu iz patentnog zahteva 1, pri čemu je početno lečenje lečenje lenalidomidom.

3. Kombinovani terapijski režim u kome se svaka komponenta navedene kombinacije zasebno administrira, koji obuhvata: (i) terapijski efikasnu količinu pomalidomida; (ii) terapijski efikasnu količinu elotuzumaba, i (iii) terapijski prihvatljivu količinu deksametazona, za primenu u postupku lečenja pacijenta sa multiplim mijelomom koji je rezistentan na lenalidomid, pri čemu navedena kombinacija prevazilazi rezistentnost navedenog pacijenta na lenalidomid i efikasno leči multipli mijelom navedenog pacijenta.

4. Kombinovani terapijski režim za primenu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, pri čemu se pomalidomid administrira u dozi od 4 mg, elotuzumab se administrira u dozi od 10 mg/kg, i deksametazon se administrira bilo oralno u dozi od 28 mg do 40 mg, ili putem IV u dozi od 8 mg.

5. Kombinovani terapijski režim za primenu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, pri čemu se pomalidomid administrira u dozi od 4 mg na dan tokom 21 dana, elotuzumab se administrira u dozi od 10 mg/kg nedeljno, i deksametazon se administrira bilo oralno u dozi od 28 mg do 40 mg na dan tokom 21 dana, ili putem IV u dozi od 8 mg nedeljno.

6. Kombinovani terapijski režim za primenu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, pri čemu (i) pomalidomid se administrira u dozi od 4 mg oralno 1-21. dana svakog ciklusa, (ii) elotuzumab se administrira u dozi od 10 mg/kg intravenski (IV) 1, 8, 15. i 22. dana ciklusa 1 i 2, a potom se administrira u dozi od 20 mg/kg IV 1. dana ciklusa 3 i posle, i (iii) deksametazon se administrira u dozi od 28 mg oralno i 8 mg IV na dane doziranja elotuzumaba (1, 8,15. i 22. dan ciklusa 1 i 2 i 1. dan ciklusa 3 i posle), i u dozi od 40 mg oralno po nedelji, nedeljama bez doziranja elotuzumaba kod subjekata ≤ 75 godina starosti, i

administrira u dozi od 8 mg oralno i 8 mg IV na dane kad se dozira elotuzumab (1, 8, 15. i 22. dan ciklusa 1 i 2 i 1. dana ciklusa 3 i posle), i u dozi od 20 mg oralno po nedelji, nedeljama bez doziranja elotuzumaba kod subjekata > 75 godina starosti,

pri čemu se ciklus definiše kao 28 dana.

7. Kombinovani terapijski režim u kome se svaka komponenta navedene kombinacije zasebno administrira, koji obuhvata: (i) terapijski efikasnu količinu pomalidomida; (ii) terapijski efikasnu količinu elotuzumaba, i (iii) terapijski prihvatljivu količinu deksametazona, za primenu u metodi za lečenje pacijenta sa multiplim mijelomom, pri čemu navedena kombinacija efikasno leči multipli mijelom navedenog pacijenta.

8. Kombinovani terapijski režim za primenu iz patentnog zahteva 7, pri čemu se pomalidomid administrira u dozi od 4 mg, elotuzumab se administrira u dozi od 10 mg/kg, i deksametazon se administrira bilo oralno u dozi od 28 mg do 40 mg, ili putem IV u dozi od 8 mg.

9. Kombinovani terapijski režim za primenu iz patentnog zahteva 7, pri čemu se pomalidomid administrira u dozi od 4 mg na dan tokom 21 dana, elotuzumab se administrira u dozi od 10 mg/kg nedeljno, i deksametazon se administrira bilo oralno u dozi od 28 mg do 40 mg na dan tokom 21 dana, ili putem IV u dozi od 8 mg nedeljno u ukupnom ciklusu doziranja od 28 dana, i po izboru gde se elotuzumab administrira u dozi od 20 mg/kg u naknadnim ciklusima doziranja koji nisu prvi i drugi ciklus.

10. Kombinovani terapijski režim za primenu iz patentnog zahteva 7, pri čemu

(i) pomalidomid se administrira u dozi od 4 mg oralno 1-21. dana svakog ciklusa, (ii) elotuzumab se administrira u dozi od 10 mg/kg intravenski (IV) 1, 8, 15. i 22. dana ciklusa 1 i 2, a potom administrira u dozi od 20 mg/kg IV 1. dana ciklusa 3 i posle, i (iii) deksametazon se administrira u dozi od 28 mg oralno i 8 mg IV danima kad se dozira elotuzumab (1, 8,15. i 22. dan ciklusa 1 i 2 i 1. dan ciklusa 3 i posle), i u dozi od 40 mg oralno po nedelji, nedeljama bez doziranja elotuzumaba kod subjekata ≤ 75 godina starosti, i

administrira se u dozi od 8 mg oralno i 8 mg IV danima kada se dozira (1, 8, 15. i 22. dan ciklusa 1 i 2 i 1. dan ciklusa 3 i posle), i u dozi od 20 mg oralno po nedelji, nedeljama bez doziranja elotuzumaba kod subjekata > 75 godina starosti,

pri čemu se ciklus definiše kao 28 dana.

11. Kombinovani terapijski režim za primenu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, pri čemu navedena kombinacija dovodi do sinergističkog smanjenja opterećenja tumorom, regresije tumora, razvoja tumora, smanjenja nivoa M-proteina, plazma ćelija i/ili regresije pomenutog kancera.