Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS62435B1 - Dugodelujući polimerni sistemi za isporuku - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS62435B1 - Dugodelujući polimerni sistemi za isporuku - Google Patents

Dugodelujući polimerni sistemi za isporuku

Info

Publication number
RS62435B1
RS62435B1 RS20211252A RSP20211252A RS62435B1 RS 62435 B1 RS62435 B1 RS 62435B1 RS 20211252 A RS20211252 A RS 20211252A RS P20211252 A RSP20211252 A RS P20211252A RS 62435 B1 RS62435 B1 RS 62435B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
hours
composition
compositions
days
meloxicam
Prior art date
Application number
RS20211252A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas B Ottoboni
Lee Ann Lynn Girotti
Original Assignee
Heron Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Heron Therapeutics Inc filed Critical Heron Therapeutics Inc
Publication of RS62435B1 publication Critical patent/RS62435B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A61K31/245—Amino benzoic acid types, e.g. procaine, novocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0085—Brain, e.g. brain implants; Spinal cord
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)

Description

Opis
TEHNIČKA OBLAST
[0001] Predmetna objava je usmerena na kompozicije za isporuku farmaceutski aktivnih agenasa subjektima kojima je to potrebno. U jednom primeru izvođenja, ovde objavljene kompozicije obezbeđuju isporuku jednog ili više aktivnih agenasa tokom perioda do oko osam dana. Primeri kompozicija formulisani su za lečenje i upravljanje bolom, kao što je postoperativni bol, ili za lečenje ili profilaktičko lečenje povraćanja.
POZADINA
[0002] Optimizovanje profila vremena oslobađanja za isporuku terapijskih agenasa posle primene pacijentu primarno je razmatranje pri formulisanju farmaceutika za upotrebu u medicinskoj zajednici. Primenjena formulacija može značajno uticati i na trajanje oslobađanja leka i isporuku pacijentu, kao i na sposobnost aktivnog agensa da ostane u telu kako bi se obezbedio njegov željeni terapijski efekat. U zavisnosti od stanja koje se leči, možda će biti potrebno obezbediti brzu isporuku tokom relativno kratkog vremenskog perioda ili produženo oslobađanje za dugotrajno lečenje bez neprijatnosti od ponovljenih primena. Bez obzira na to, krajnji cilj je često obezbediti optimalnu terapijsku korist uz minimalne štetne sporedne efekte.
[0003] Međunarodno udruženje za proučavanje bola (International Association for the Study of Pain - IASP) definiše bol kao neprijatno senzorno i emocionalno iskustvo povezano sa stvarnim ili potencijalnim oštećenjem tkiva, ili ga opisuje u smislu takvog oštećenja (Classification of Chronic Pain, 2<nd>Ed., Eds. Merkskey & Bogduk, IASP Press, 1994). Generalno se smatra da je efikasan način lečenja bola onaj koji obezbeđuje ublažavanje bola uz minimalne štetne i/ili neželjene sporedne efekte. Lečenje akutnog bola, kao što je postoperativni bol nakon hirurškog zahvata, područje je aktivnog istraživanja. Zaista, efikasno lečenje postoperativnog bola sada se smatra bitnom komponentom celokupne nege hirurškog pacijenta.
[0004] Hirurški bol je generalno usled upale od traume tkiva (npr. usled hirurškog reza, disekcije ili opekotina) ili direktne povrede nerva (npr. presecanja nerva, istezanja, ili kompresije). Ublažavanje bola je od primarne važnosti za gotovo svakog pacijenta koji je podvrgnut hirurškom zahvatu i za medicinsko osoblje koje leči ili brine o pacijentu koji je podvrgnut ili se oporavlja od hirurške procedure. Pre operacije, jedno od najčešćih pitanja koje pacijenti postavljaju odnosi se na količinu bola koji će osetiti nakon hirurškog zahvata (Vadivelu, N., Yale J. of Biology and Medicine 83 (2010), p. 11-25). Efikasna analgezija je od vitalnog značaja za osiguravanje udobnosti pacijenta, podsticanje rane mobilizacije, promovisanje ranijeg otpuštanja pacijenta iz medicinskog okruženja (npr. bolnice, ambulantne ustanove), i za obezbeđivanje ubrzanog vremena oporavka. Efikasno lečenje postoperativnog bola može takođe redukovati početak/pojavu sindroma hroničnog bola, kao što je neuropatski bol i/ili razvoj depresije. Dopunske prednosti efikasnog postoperativnog upravljanja bolom uključuju manje pulmonarnih i srčanih komplikacija i redukovani rizik od duboke venske tromboze (Ramsay, M., Proc (Bayl Univ Med Centr). 2000 jul; 13(3):244-247). Nasuprot tome, neadekvatna kontrola bola može rezultovati povećanim morbiditetom ili mortalitetom (Sharrock NE, et al., Anesth Analg.1995. februar; 80(2):242-8).
[0005] Nažalost, iako je tokom poslednje decenije došlo do značajnog povećanja znanja u vezi sa fiziologijom bola, rezultujuće implikacije u kliničkoj praksi nisu uspele da slede taj primer. Čak i posle višedecenijskog napretka u razumevanju fiziologije i psihologije bola, jedan od oslonaca terapije bola ostaje upotreba opioida. Iako su efikasni analgetici, opioidi sa sobom nose i mnoge neželjene sporedne efekte, kao što su sedacija, respiratorna depresija, mučnina i povraćanje, hipotenzija, bradikardija, rizik od zavisnosti, da nabrojimo neke.
[0006] Jedan pristup za obezbeđivanje lokalizovanog, efikasnog, dugodelujućeg ublažavanja bola, posebno akutnog bola kao što je postoperativni bol, je korišćenje sistema sa neprekidnim ili produženim oslobađanjem. Brojni faktori mogu uticati na dizajn efikasnog sistema za isporuku leka, i određene klase lekova, kao što su lokalni anestetici, tipično se smatraju relativno kratkotrajnim tako da se najčešće upotrebljavaju samo u relativno malim ili umerenim procedurama.
[0007] Parenteralno injektabilne farmaceutske formulacije koje sadrže: 1-6% tež./zapr. piroksikama (nesteroidni antiinflamatorni); 20-28% zapr./zapr. propilen glikola; 12-20% zapr./zapr. polietilen glikola (100-400); 3-6% etanola; 0,4 do 0,6 mola po molu piroksikama ili trometamina; i 40-60% do 100% vode opisane su u EP 0795329 A1 (Bertone, Evaristo). Rastvori opciono sadrže bakteriostatski agens i/ili lokalni anestetički agens.
[0008] Bioerodibilni poliortoestri koji sadrže vodonične vezujuće grupe i grupe koje sadrže αhidroksi kiseline opisani su u US 2002/0168336 A1 (Steven Y. Ng i Jorge Heller) kao korisni kao ortopedski implanti ili vehikulumi za neprekidnu isporuku farmaceutskih, kozmetičkih i poljoprivrednih agenasa.
[0009] U US 2002/0037300 A1 (Steven Y. Ng et al.) opisan je polučvrsti vehikulum za isporuku koji sadrži poliortoestar i ekscipijens. Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži aktivni agens i polučvrsti vehikulum za isporuku.
[0010] Ostaje potreba za kompozicijama za lečenje bola koje su dugodelujuće, efikasne, pogodne za primenu, i koje mogu da prevaziđu neke nedostatke povezane sa upotrebom opioida. Predmetne kompozicije i postupci zadovoljavaju ove i druge potrebe.
KRATAK SAŽETAK
[0011] U prvom aspektu, pronalazak obezbeđuje polučvrstu kompoziciju kao što je definisano u patentnom zahtevu 1. Obezbeđena je kompozicija koja sadrži lokalni anestetik amidnog tipa, nesteroidni antiinflamatorni lek (NSAID) i vehikulum za isporuku.
[0012] U jednom primeru izvođenja, kompozicija je rastvor na vodenoj bazi.
[0013] Vehikulum za isporuku je vehikulum za isporuku sa neprekidnim oslobađanjem.
[0014] U jednom primeru izvođenja, kompozicija je injektabilna.
[0015] U sledećem primeru izvođenja, kompozicija je pogodna za primenu kao intramuskularna injekcija, transdermalno, topikalno, kao subkutana injekcija, kao perineuralna injekcija ili na ranu.
[0016] Ovde se takođe objavljuje vehikulum za isporuku sa neprekidnim oslobađanjem koji je polimerna kompozicija, lipozomska kompozicija, kompozicija mikrosfere, nepolimerna kompozicija ili implantabilni uređaj.
[0017] Vehikulum za isporuku sa neprekidnim oslobađanjem ne mora biti kompozicija mikrosfere.
[0018] Vehikulum za isporuku sa neprekidnim oslobađanjem ne mora biti lipozomska kompozicija.
[0019] Vehikulum za isporuku sa neprekidnim oslobađanjem nije nepolimerna kompozicija.
[0020] U jednom primeru izvođenja, vehikulum za isporuku sa neprekidnim oslobađanjem nije implantabilni uređaj.
[0021] U jednom primeru izvođenja, kompozicija ima viskoznost manju od 10.000 mPa-s kada se viskoznost meri na 37 °C upotrebom viskozimetra.
[0022] Ovde se takođe objavljuje vehikulum za isporuku sa neprekidnim oslobađanjem koji je lipozom odabran iz grupe koja se sastoji od malih unilamelarnih vezikula (SUV), velikih unilamelarnih vezikula (LUV), multilamelarnih vezikula (MLV) i multivezikularnih lipozoma (MVL).
[0023] Lokalni anestetik amidnog tipa može biti zarobljen u vodenom prostoru lipozoma ili u lipidnom sloju lipozoma.
[0024] Nesteroidni antiinflamatorni lek (NSAID) može biti zarobljen u vodenom prostoru lipozoma ili u lipidnom sloju lipozoma.
[0025] Ovde se takođe objavljuje vehikulum za isporuku sa neprekidnim oslobađanjem koji je mikrosfera koju čini bioerodibilni ili biodegradabilni polimer.
[0026] Lokalni anestetik amidnog tipa i nesteroidni antiinflamatorni lek (NSAID) mogu biti zarobljeni u mikrosferi.
[0027] Ovde se takođe objavljuje implantabilni uređaj koji je osmotska pumpa sa rezervoarom koji sadrži lokalni anestetik amidnog tipa i nesteroidni antiinflamatorni lek (NSAID).
[0028] Ovde se takođe objavljuje vehikulum za isporuku sa neprekidnim oslobađanjem koji je nepolimerna formulacija koja sadrži saharozu acetat izobutirat.
[0029] U jednom primeru izvođenja, vehikulum za isporuku sa neprekidnim oslobađanjem je polimerna formulacija u obliku polučvrste polimerne formulacije koja sadrži polimer, lokalni anestetik amidnog tipa i nesteroidni antiinflamatorni lek (NSAID).
[0030] Polimer je bioerodibilan ili biodegradabilan polimer.
[0031] U jednom primeru izvođenja, polimerna formulacija formira implant ili depo in situ.
[0032] Ovde se takođe objavljuje vehikulum za isporuku koji sadrži polimer odabran iz grupe koja se sastoji od polilaktida, poliglikolida, kopolimera poli(mlečne-ko-glikolne kiseline), polikaprolaktona, poli-3-hidroksibutirata, i poliortoestara.
[0033] U dodatnom primeru izvođenja, vehikulum za isporuku sa neprekidnim oslobađanjem iz prvog aspekta je polimerna formulacija u obliku polučvrste polimerne formulacije koja sadrži poliortoestar, lokalni anestetik amidnog tipa i nesteroidni antiinflamatorni lek (NSAID).
[0034] Ovde se takođe objavljuje vehikulum za isporuku koji sadrži lokalni anestetik amidnog tipa odabran iz grupe koja se sastoji od bupivakaina, ropivakaina, levobupivakaina, dibukaina, mepivakaina, prokaina, lidokaina, i tetrakaina.
[0035] Aktivni agens može biti ropivakain.
[0036] Aktivni agens može biti bupivakain.
[0037] Nesteroidni antiinflamatorni lek (NSAID) može biti NSAID derivat enolne kiseline. Primeri NSAID derivata enolne kiseline uključuju meloksikam, piroksikam, tenoksikam, droksikam, lornoksikam, i izoksikam.
[0038] NSAID derivat enolne kiseline može biti meloksikam.
[0039] Kompozicija može sadržati bupivakain i meloksikam.
[0040] NSAID ne mora biti diklofenak.
[0041] Obezbeđena je kompozicija koja sadrži vehikulum za isporuku i lokalni anestetik amidnog tipa "kain" klasifikacije i nesteroidni antiinflamatorni lek (NSAID) derivat enolne kiseline.
[0042] Ovde se takođe objavljuje kompozicija koja sadrži lokalni anestetik amidnog tipa odabran iz grupe koja se sastoji od bupivakaina i ropivakaina.
[0043] Aktivni agens može biti ropivakain.
[0044] Aktivni agens može biti bupivakain.
[0045] Ovde se takođe objavljuje kompozicija koja sadrži nesteroidni antiinflamatorni lek (NSAID) koji je NSAID derivat enolne kiseline odabran iz grupe koja se sastoji od meloksikama, piroksikama, tenoksikama, droksikama, lomoksikama, i izoksikama.
[0046] NSAID derivat enolne kiseline može biti meloksikam.
[0047] Kompozicija može sadržati bupivakain i meloksikam.
[0048] Ovde se takođe objavljuje kompozicija koja je polučvrsta ili čvrsta kompozicija.
[0049] Vehikulum za isporuku može biti vehikulum za isporuku sa neprekidnim oslobađanjem. Vehikulum sa neprekidnim oslobađanjem može biti polimerni vehikulum ili formulacija.
[0050] U jednom primeru izvođenja, polimerni vehikulum sa neprekidnim oslobađanjem je polučvrsti vehikulum koji sadrži bioerodibilni ili biodegradabilni polimer.
[0051] Ovde se objavljuje biodegradabilna ili bioerodibilna polimerna formulacija koja sadrži polimer odabran iz grupe koja se sastoji od polilaktida, poliglikolida, kopolimera poli(mlečneko-glikolne kiseline), polikaprolaktona, poli-3-hidroksibutirata, ili poliortoestra.
[0052] Poliortoestar može biti odabran od poliortoestara predstavljenih Formulama I, II, III i IV iznetih ovde.
[0053] Poliortoestar iz prvog aspekta je predstavljen Formulom I.
[0054] U još jednom dopunskom primeru izvođenja, kompozicija ili vehikulum za isporuku dodatno sadrži rastvarač. Rastvarač može biti bilo protične ili aprotične prirode. U jednom primeru izvođenja, kompozicija sadrži kao vehikulum za isporuku poliortoestar i rastvarač.
[0055] Ovde se takođe objavljuje vehikulum za isporuku sa neprekidnim oslobađanjem koji je odabran iz grupe koja se sastoji od mikrosfera, mikročestica, i homogenih ili heterogenih matriksnih depoa. Mikrosfera, mikročestica ili depo vehikulum može biti biodegradabilan ili bioerodibilan.
[0056] Ovde se takođe objavljuje vehikulum za isporuku sa neprekidnim oslobađanjem koji je lipozomska formulacija ili formulacija na bazi lipida.
[0057] U jednom primeru izvođenja, formulacija sa neprekidnim oslobađanjem iz prvog aspekta je polučvrsti implant na bazi polimera gde su lokalni anestetik amidnog tipa i NSAID derivat enolne kiseline dispergovani u implantu na bazi polimera. Ovde se takođe objavljuje implant koji je čvrsti vehikulum na bazi polimera u obliku šava ili spajalice.
[0058] Ovde se takođe objavljuje postupak za produžavanje profila za ublažavanje bola vehikuluma za isporuku koji sadrži lokalni anestetik amidnog tipa i količinu NSAID za povećanje efikasnosti, kako bi se time obezbedila kompozicija sposobna da obezbedi efikasno ublažavanje bola tokom određenog vremenskog perioda koji je produžen u odnosu na onaj iste kompozicije bez NSAID. Posebno, rezultujuća kompozicija može biti generalno efikasna da obezbedi ublažavanje bola od oko 1 dana do najmanje oko 5 dana nakon primene, tj. može biti dugodelujuća formulacija za ublažavanje bola, pre nego kratkodelujuća formulacija.
[0059] Ovde se takođe objavljuje postupak za izmenu profila za ublažavanje bola kompozicije koja sadrži vehikulum za isporuku i inkorporisan lokalni anestetik amidnog tipa i količinu NSAID derivata enolne kiseline za povećanje efikasnosti u vehikulumu, kako bi se time obezbedila kompozicija koja pokazuje dugodelujući efekat redukovanja bola tokom perioda od oko 1-5 dana, oko 1-2 dana, oko 1-3 dana ili oko 1-4 dana, i opciono duže, da je najmanje oko 50% njegovog prosečnog efekta ublažavanja bola ispoljen od oko 1-5 sati posle primene.
[0060] U posebnom primeru izvođenja, kompozicija je efikasna da obezbedi merljive koncentracije lokalnog anestetika amidnog tipa i/ili NSAID u plazmi za period od do oko 3 dana ili do oko 5 dana ili do oko 7 dana ili do oko 10 dana nakon primene, ili za period od oko 1 dana do 3 dana, oko 1 dana do oko 5 dana, oko 1 dana do oko 7 dana, oko 3 dana do oko 5 dana, oko 3 dana do oko 7 dana ili oko 5 dana do oko 10 dana. U jednom primeru izvođenja, koncentracija lokalnog anestetika amidnog tipa i/ili NSAID u plazmi je izmerena pomoću LC/MS/MS (tečna hromatografija/tandem masena spektrometrija).
[0061] U posebnom primeru izvođenja, kompozicija je efikasna za oslobađanje značajnog dela i lokalnog anestetika amidnog tipa i NSAID iz kompozicije, tako da se oko 80% po težini ili više lokalnog anestetika amidnog tipa i/ili NSAID oslobađa, bilo in vitro ili in vivo, tokom perioda od do oko 3 dana ili do oko 5 dana ili do oko 7 dana ili do oko 10 dana nakon primene ili inicijacije in vitro eksperimenta za oslobađanje leka (npr. kao što je opisano u Primeru 5), ili u periodu od oko 1 dana do oko 3 dana, oko 1 dana do oko 5 dana, oko 1 dana do oko 7 dana ili oko 5 dana do oko 10 dana, oko 2 dana do oko 5 dana, oko 3 dana do oko 5 dana, oko 4 dana do oko 5 dana, oko 2 dana do oko 4 dana, oko 3 dana do oko 4 dana, ili oko 3 dana, oko 4 dana ili oko 5 dana.
[0062] U jednom primeru izvođenja, kompozicija je sinergistička kompozicija u kojoj oslobađanje lokalnog anestetika amidnog tipa i NSAID u kombinaciji obezbeđuje sinergistički nivo ublažavanja bola koji je veći od nivoa ublažavanja bola obezbeđenog aditivnim efektom dodavanja lokalnog anestetika amidnog tipa i NSAID nezavisno. U sledećem primeru izvođenja, kompozicija obezbeđuje trajanje ublažavanja bola koje je duže od trajanja koje rezultuje iz aditivnog efekta dodavanja lokalnog anestetika amidnog tipa i NSAID nezavisno.
[0063] Ovde se takođe objavljuje postupak lečenja, postupak sadrži dispenziju iz igle kompozicije koja sadrži lokalni anestetik amidnog ili anilidnog tipa kombinovan sa NSAID, kao što je NSAID derivat enolne kiseline, i vehikulum za isporuku, kako bi se time postiglo kontrolisano oslobađanje i lokalnog anestetika i NSAID iz kompozicije, pri čemu se oko 80% po težini ili više oba leka oslobađa tokom perioda od oko 3 dana, oko 4 dana, oko 5 dana, oko 6 dana, oko 7 dana, oko 8 dana, oko 9 dana, ili oko 10 dana.
[0064] U sledećem primeru izvođenja, ovde obezbeđene kompozicije su za upotrebu u postupku obezbeđivanja lokalne anestezije pacijentu kome je to potrebno. Lečenje uključuje primenu pacijentu kompozicije kao što je ovde izneto, koja sadrži lokalni anestetik amidnog tipa, vehikulum za isporuku i NSAID, kako bi se obezbedile stope oslobađanja i anestetika i NSAID, kao i prateći farmakokinetički profili svakog od njih efikasni za redukovanje ili preveniranje bola tokom produženog perioda nakon primene. Lokalna primena može biti, npr. na nerv, u epiduralni prostor, intratekalno, ili direktno na mesto hirurškog zahvata ili ranu. U jednom primeru izvođenja, oko 80% po težini ili više oba leka oslobađa se tokom perioda od oko 5 dana. U sledećem primeru izvođenja, kompozicija je efikasna da obezbedi značajno ublažavanje bola do oko 2 dana, oko 3 dana, oko 4 dana, oko 5 dana, oko 6 dana, ili oko 7 dana nakon primene. U još jednom primeru izvođenja, kompozicija je efikasna da obezbedi značajno ublažavanje bola oko 2 sata do oko 4 sata, oko 2 sata do oko 6 sati, oko 2 sata do oko 8 sati, oko 2 sata do oko 10 sati, oko 4 sata do oko 12 sati, oko 6 sati do oko 18 sati, oko 6 sati do oko 24 sata, oko 2 sata do oko 2 dana, oko 2 sata do oko 4 dana, oko 1 sat do oko 3 dana, oko 1 sat do oko 5 dana, oko 1 dan do oko 5 dana, oko 1 dan do oko 3 dana, oko 2 dana do oko 5 dana, oko 3 dana do oko 5 dana, oko 4 dana do oko 5 dana, oko 2 dana do oko 4 dana, oko 3 dana do oko 4 dana, ili oko 2 dana, oko 3 dana ili oko 4 dana.
[0065] U još jednom primeru izvođenju, kompozicije i sistemi za isporuku ovde obezbeđeni efikasni su za redukovanje ili lečenje akutnog ili hroničnog bola.
[0066] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje kompoziciju u skladu sa prvim aspektom za upotrebu u postupku definisanom u patentnom zahtevu 7.
[0067] Ovde se takođe objavljuje postupak za obezbeđivanje ublažavanja bola pacijentu kome je to potrebno. Postupak sadrži obezbeđivanje kompozicije kao što je ovde opisano, i upućivanje da se kompozicija primenjuje pacijentu kako bi se obezbedilo ublažavanje bola tokom produženog perioda.
[0068] U jednom primeru izvođenja, postupak definisan u drugom aspektu obezbeđuje produženi period ublažavanja bola od najmanje oko 5 dana. U sledećem primeru izvođenja, produženi period je do ili je jednak oko 5 dana. U još jednom primeru izvođenja, produženi period je od oko 1 dana do najmanje oko 5 dana ili od oko 1 dana do oko 5 dana. U još jednom primeru izvođenja, produženi period je oko 3 dana.
[0069] U jednom primeru izvođenja, postupak rezultuje sinergističkim povećanjem ublažavanja bola, pri čemu je nivo ublažavanja bola veći od nivoa ublažavanja bola obezbeđenog aditivnim efektom dodavanja lokalnog anestetika amidnog tipa i NSAID nezavisno. U sledećem primeru izvođenja, postupak rezultuje sinergističkim povećanjem trajanja ublažavanja bola, pri čemu je trajanje ublažavanja bola veće od trajanja ublažavanja bola obezbeđenog aditivnim efektom dodavanja lokalnog anestetika amidnog tipa i NSAID nezavisno.
[0070] U jednom primeru izvođenja, kompozicija se primenjuje kao perineuralna injekcija. U dodatnom primeru izvođenja, perineuralna injekcija je nervna blokada.
[0071] U specifičnom primeru izvođenja, kompozicija se primenjuje kao nervna blokada za lečenje bolnog stanja kod subjekta kome je to potrebno.
[0072] U dodatnom specifičnom primeru izvođenja, kompozicija se primenjuje kao nervna blokada kao profilaktičko lečenje bolnog stanja, kao što je primena pre hirurškog zahvata za lečenje bola posle hirurškog zahvata, kod subjekta kome je to potrebno.
[0073] Ovde se takođe objavljuje vodena farmaceutska kompozicija koja sadrži terapijski efikasnu količinu meloksikama i terapijski efikasnu količinu lokalnog anestetika amidnog tipa.
[0074] Primena vodene farmaceutske kompozicije subjektu može obezbediti ublažavanje bola subjektu u trajanju od oko 1 sata do oko 24 sata, oko 1 sata do oko 16 sati, oko 1 sata do oko 12 sati, oko 2 sata do oko 12 sati, oko 3 sata do oko 12 sati, oko 4 sata do oko 12 sati, oko 4 sata do oko 10 sati, oko 5 sati do oko 10 sati, oko 6 sati do oko 10 sati, oko 6 sati do oko 9 sati, oko 6 sati do oko 8 sati ili oko 4 sata do oko 8 sati posle primene subjektu. Trajanje analgezije može biti duže od trajanja ublažavanja bola obezbeđenog primenom terapijski efikasne količine vodene farmaceutske kompozicije lokalnog anestetika amidnog tipa ili meloksikama samih.
[0075] Lokalni anestetik amidnog tipa može biti odabran iz grupe koja se sastoji od bupivakaina, ropivakaina, levobupivakaina, dibukaina, mepivakaina, prokaina, lidokaina, i tetrakaina. Lokalni anestetik amidnog tipa može biti bupivakain. Lokalni anestetik amidnog tipa može biti ropivakain.
[0076] Ovde se takođe objavljuje farmaceutski prihvatljiv vodeni rastvor meloksikama ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je vodeni rastvor pogodan za kombinovanje sa farmaceutski prihvatljivim vodenim rastvorom lokalnog anestetika amidnog tipa za generisanje farmaceutske smeše pogodne za primenu subjektu.
[0077] Lokalni anestetik amidnog tipa može biti odabran iz grupe koja se sastoji od bupivakaina, ropivakaina, levobupivakaina, dibukaina, mepivakaina, prokaina, lidokaina, i tetrakaina. Lokalni anestetik amidnog tipa može biti bupivakain. Lokalni anestetik amidnog tipa može biti ropivakain.
[0078] Subjekt može da pati od akutnog ili hroničnog bola. Subjektu može biti potrebno profilaktičko lečenje za bol.
[0079] Farmaceutska smeša može biti pogodna za primenu kao intramuskularna, subkutana injekcija, ili perineuralna injekcija. Farmaceutska smeša može biti pogodna za intravensku primenu. Farmaceutska smeša može biti pogodna za primenu na ranu.
[0080] Ovde se takođe objavljuje postupak za lečenje subjekta u bolu ili subjekta kome je potrebno profilaktičko lečenje bola, pri čemu postupak sadrži primenu subjektu vodene farmaceutske kompozicije koja sadrži terapijski efikasnu količinu meloksikama i terapijski efikasnu količinu lokalnog anestetika amidnog tipa.
[0081] Lokalni anestetik amidnog tipa u vodenoj farmaceutskoj kompoziciji može biti odabran iz grupe koja se sastoji od bupivakaina, ropivakaina, levobupivakaina, dibukaina, mepivakaina, prokaina, lidokaina, i tetrakaina. Lokalni anestetik amidnog tipa može biti bupivakain. Lokalni anestetik amidnog tipa može biti ropivakain.
[0082] Primena vodene farmaceutske kompozicije subjektu može obezbediti ublažavanje bola subjektu u trajanju od oko 1 sata do oko 24 sata, oko 2 sata do oko 18 sati, oko 3 sata do oko 16 sati, oko 4 sata do oko 24 sata, oko 4 sata do oko 22 sata, oko 4 sata do oko 20 sati, oko 4 sata do oko 18 sati, oko 4 sata do oko 16 sati, oko 4 sata do oko 14 sati, oko 4 sata do oko 12 sati, oko 6 sati do oko 48 sati, oko 6 sati do oko 36 sati, oko 6 sati do oko 24 sata, oko 6 sati do oko 20 sati, oko 6 sati do oko 18 sati, oko 6 sati do oko 16 sati, oko 6 sati do oko 14 sati, oko 6 sati do oko 12 sati ili oko 6 sati do oko 10 sati posle primene.
[0083] Bol može biti hronični ili akutni bol.
[0084] Ovde se takođe objavljuje postupak za lečenje subjekta u bolu ili subjekta kome je potrebno profilaktičko lečenje bola, pri čemu postupak sadrži mešanje farmaceutskog rastvora
1
meloksikama ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa farmaceutskim rastvorom lokalnog anestetika amidnog tipa kako bi se pripremio mešoviti rastvor i primenu mešovitog rastvora subjektu.
[0085] Mešoviti rastvor se može primenjivati subjektu unutar oko 24 sata, oko 20 sati, oko 16 sati, oko 12 sati, oko 8 sati, oko 6 sati, oko 4 sata, oko 2 sata, oko 1 sata, oko 45 minuta, oko 30 minuta, oko 15 minuta ili oko 5 minuta posle pripreme mešovitog rastvora.
[0086] Farmaceutski rastvor meloksikama može biti vodeni rastvor.
[0087] Mešoviti rastvor se može primenjivati intramuskularnom, subkutanom, ili perineuralnom injekcijom. Mešoviti rastvor se može primenjivati na ranu.
[0088] Primena mešovitog rastvora subjektu može obezbediti ublažavanje bola subjektu u trajanju od oko 1 sata do oko 24 sata, oko 2 sata do oko 18 sati, oko 3 sata do oko 16 sati, oko 4 sata do oko 24 sata, oko 4 sata do oko 22 sata, oko 4 sata do oko 20 sati, oko 4 sata do oko 18 sati, oko 4 sata do oko 16 sati, oko 4 sata do oko 14 sati, oko 4 sata do oko 12 sati, oko 6 sati do oko 48 sati, oko 6 sati do oko 36 sati, oko 6 sati do oko 24 sata, oko 6 sati do oko 20 sati, oko 6 sati do oko 18 sati, oko 6 sati do oko 16 sati, oko 6 sati do oko 14 sati, oko 6 sati do oko 12 sati ili oko 6 sati do oko 10 sati posle primene.
[0089] U sledećem primeru izvođenja prvog aspekta, sistem za isporuku koji sadrži poliortoestar, dodatno sadrži rastvarač koji sadrži trigliceridni agens za redukovanje viskoznosti i polarni aprotični rastvarač u kome je poliortoestar mešljiv da formira jednu fazu, i terapijski aktivni agensi su dispergovani ili solubilizovani u jednoj fazi. U jednom primeru izvođenja, trigliceridni agens za redukovanje viskoznosti sadrži tri masno-kiselinske grupe od kojih svaka nezavisno sadrži između 1-7 atoma ugljenika, koji se ovde takođe označavaju kao trigliceridi "kratkog lanca".
[0090] U jednom primeru izvođenja, aktivni agensi se oslobađaju iz sistema za isporuku tokom perioda koji je u opsegu od oko 1 dana do 8 nedelja, oko 1 dana do 7 nedelja, oko 1 dana do 6 nedelja, oko 1 dana do 5 nedelja, oko 1 dana do 4 nedelje, oko 1 dana do 3 nedelje, oko 1 dana do 2 nedelje, oko 1 nedelje do 8 nedelja, oko 1 nedelje do 6 nedelja, oko 1 nedelje do 4 nedelje, oko 1 dana do 7 dana, oko 1 dana do 6 dana, oko 1 dana do 5 dana, oko 1 sata do 24 sata, oko 2 sata do 18 sati, oko 3 sata do 16 sati, oko 4 sata do 24 sata, oko 4 sata do 22 sata, oko 4 sata do 20 sati, oko 4 sata do 18 sati, oko 4 sata do 16 sati, oko 4 sata do 14 sati, oko 4 sata do 12 sati, oko 6 sati do 48 sati, oko 6 sati do 36 sati, oko 6 sati do 24 sata, oko 6 sati do 20 sati, oko 6 sati do 18 sati, oko 6 sati do 16 sati, oko 6 sati do 14 sati, oko 6 sati do 12 sati ili oko 6 sati do 10 sati.
[0091] U jednom primeru izvođenja, sistem za isporuku ima viskoznost manju od oko 10.000 mPa-s kada se viskoznost meri na 25 °C upotrebom viskozimetra, manju od oko 5.000 mPa-s kada se viskoznost meri na 25 °C upotrebom viskozimetra, ili manju od oko 2.500 mPa-s kada se viskoznost meri na 25 °C upotrebom viskozimetra.
[0092] U jednom primeru izvođenja trigliceridni agens za redukovanje viskoznosti je glicerin triacetat (takođe nazvan triacetin, 1,2,3-triacetoksipropan, ili glicerol triacetat).
[0093] U jednom primeru izvođenja, polarni aprotični rastvarač je organski rastvarač koji ima rastvorljivost u vodi veću od 25% po težini rastvarača u vodi na sobnoj temperaturi.
[0094] U jednom primeru izvođenja, polarni aprotični rastvarač ima dipolni moment veći od oko 2 debaja (D).
[0095] U jednom primeru izvođenja, polarni aprotični rastvarač je u klasi odabranoj iz grupe koja se sastoji od amida, etra, ketona, i sulfoksida.
[0096] U sledećem primeru izvođenja, polarni aprotični rastvarač je sulfoksid odabran iz grupe koja se sastoji od dimetil sulfoksida i decilmetilsulfoksida.
[0097] U još jednom primeru izvođenja, polarni aprotični rastvarač je amid odabran iz grupe koja se sastoji od 2-pirolidona, dimetil formamida, N-metil-2-pirolidona, i dimetil acetamida.
[0098] U jednom primeru izvođenja, polarni aprotični rastvarač je etar odabran od dimetil izosorbida i tetrahidrofurana.
[0099] U jednom primeru izvođenja, polarni aprotični rastvarač je keton odabran iz grupe koja se sastoji od acetona i metil etil ketona.
[0100] U jednom primeru izvođenja, polarni aprotični rastvarač je lakton odabran iz grupe koja se sastoji od estar-kaprolaktona i butirolaktona.
[0101] U jednom primeru izvođenja, polarni aprotični rastvarač je estar alkohola, propilen karbonat (4-metil-1,3-diololan-2-on).
[0102] U jednom primeru izvođenja, polarni aprotični rastvarač je 1-dodecilazacikloheptan-2-on.
[0103] U jednom primeru izvođenja, polarni aprotični rastvarač je dimetilsulfoksid (DMSO) ili N-metil pirolidon (NMP) ili dimetil acetamid (DMAC).
[0104] U jednom primeru izvođenja, polarni aprotični rastvarač je dimetilsulfoksid (DMSO) ili N-metil pirolidon (NMP).
[0105] Poliortoestar iz prvog aspekta je poliortoestar predstavljen strukturom pokazanom kao Formula I,
gde: R* je metil, etil, propil ili butil, n je broj ponavljajućih jedinica i ceo je broj u opsegu od 5 do 400, i A u svakoj podjedinici je R<1>ili R<3>.
[0106] U jednom primeru izvođenja, R* je etil.
[0107] U jednom primeru izvođenja, A odgovara R<1>, gde je R<1>:
gde su p i q svaki nezavisno celi brojevi u opsegu od oko 1 do 20, svaki R<5>je nezavisno vodonik ili C1-4alkil; i R<6>je:
gde je s ceo broj od 0 do 10; t je ceo broj od 2 do 30; i R<7>je vodonik ili C1-4alkil. U sledećem primeru izvođenja, R7 je C1, C2, C3, ili C4 alkil. U posebnom primeru izvođenja, R<7>je H. U još jednom primeru izvođenja, R<1>podjedinice su podjedinice koje sadrže α-hidroksi kiselinu. U sledećem primeru izvođenja, p i q su svaki nezavisno odabrani od 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, i 20. U još jednom primeru izvođenja, R5 je nezavisno vodonik, ili C1, C2, C3, ili C4 alkil.
[0108] U jednom primeru izvođenja, A odgovara R<3>, gde je R<3>:
i x je ceo broj u opsegu od 1 do 100. U sledećem primeru izvođenja, x je odabran od 0, 1, 2, 3, 4 i 5; y je ceo broj u opsegu od 2 do 30; i R<8>je vodonik ili C1-4alkil. U još jednom primeru izvođenja, R<8>je C1, C2, C3, ili C4 alkil. U sledećem primeru izvođenja, R<8>je H.
[0109] U jednom primeru izvođenja, poliortoestar je onaj u kome je A R<1>ili R<3>, gde je R<1>:
1
gde su p i q nezavisno odabrani od 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, i 20 u bilo kojoj ponavljajućoj jedinici, gde je prosečan broj p ili prosečan broj zbira p i q (p q) između oko 1 i 7; x i s su svaki nezavisno ceo broj u opsegu od 0 do 10; i t i y su svaki nezavisno ceo broj u opsegu od 2 do 30. U sledećem primeru izvođenja, zbir p i q je 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7 u bilo kojoj ponavljajućoj jedinici R<1>. U još jednom primeru izvođenja, R<5>je H.
[0110] U jednom primeru izvođenja, A je R<1>ili R<3>, gde je R<1>:
i p i q su svaki nezavisno celi brojevi u opsegu od oko 1 i 20, oko 1 i 15, ili oko 1 i 10 u bilo kojoj ponavljajućoj jedinici R<1>, gde je prosečan broj p ili prosečan broj zbira p i q (tj. p q) između oko 1 i 7. U sledećem primeru izvođenja, x i s su svaki nezavisno u opsegu od 0 do oko 7 ili od 1 do oko 5. U još jednom primeru izvođenja, t i y su nezavisno u opsegu od 2 do 10.
[0111] U jednom primeru izvođenja, R<5>je vodonik ili metil.
[0112] U jednom primeru izvođenja, s i x su svaki nezavisno odabrani od 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 i 8. U sledećem primeru izvođenja, s je 2. U još jednom primeru izvođenja, x je 2.
[0113] U jednom primeru izvođenja, poliortoestar sadrži alternirajuće ostatke 3,9-dietil-3,9-2,4,8,10-tetraoksaspiro[5,5]undekan-3,9-diila i A:
gde je A kao što je prethodno opisano.
[0114] U jednom posebnom primeru izvođenja koji se odnosi na poliortoestar u sistemu za isporuku, poliortoestar ima molekulsku težinu u opsegu od oko 2.500 daltona do 10.000 daltona.
[0115] U jednom primeru izvođenja koji se odnosi na sistem za isporuku, poliortoestar je predstavljen strukturom pokazanom kao Formula I i u količini je koja je u opsegu od oko 65 do 75 procenata po težini sistema za isporuku.
[0116] U jednom primeru izvođenja koji se odnosi na sistem za isporuku, trigliceridni agens za redukovanje viskoznosti je prisutan u količini u opsegu od oko 10 tež. % do 50 tež. %, 10 tež. % do 35 tež. %, 15 tež. % do 30 tež. %, ili 20 tež. % do 25 tež. %, ili oko 15 tež. %, 16 tež. %, 17 tež. %, 18 tež. %, 19 tež. %, 20 tež. %, 21 tež. %, 22 tež. %, 23 tež. %, 24 tež. %, 25 tež. %, 27 tež. %, 28 tež. %, 29 tež. %, 30 tež. %, 31 tež. %, 32 tež. %, 33 tež. %, 34 tež. %, ili 35 tež. % sistema za isporuku.
[0117] U jednom primeru izvođenja koji se odnosi na sistem za isporuku, aprotični rastvarač je prisutan u količini u opsegu od oko 10 tež. % do 35 tež. %, 10 tež. % do 30 tež. %, 10 tež. % do 20 tež. %, 10 tež. % do 15 tež. %, ili oko 2 tež. %, 3 tež. %, 4 tež. %, 5 tež. %, 6 tež. %, 7 tež. %, 8 tež. %, 9 tež. %, 10 tež. %, 11 tež. %, 12 tež. %, 13 tež. %, 14 tež. %, 15 tež. %, 16 tež. %, 17 tež. %, 18 tež. %, 19 tež. %, ili 20 tež. % sistema za isporuku.
[0118] U jednom primeru izvođenja koji se odnosi na sistem za isporuku, aktivni agens je prisutan u količini u opsegu od oko 1 do 8 procenata, 2 do 6 procenata, 2 do 5 procenata, ili 1 do 5 procenata po težini sistema za isporuku.
[0119] U jednom primeru izvođenja koji se odnosi na sistem za isporuku, poliortoestar je predstavljen strukturom pokazanom kao Formula I u skladu sa bilo kojom jednom ili više kombinacija i skupova promenljivih povezanih sa tim kao što je ovde obezbeđeno, aktivni agens je granisetron u količini u opsegu od oko 1 do 5 procenata po težini sistema za isporuku, aprotični rastvarač je DMSO ili NMP u količini u opsegu od oko 5 do 35 procenata po težini sistema za isporuku, i trigliceridni agens za redukovanje viskoznosti je triacetin u količini u opsegu od oko 10 do 30 procenata po težini sistema za isporuku.
[0120] U posebnom primeru izvođenja, rastvarač koji sadrži trigliceridni agens za redukovanje viskoznosti i polarni aprotični rastvarač je u količini u opsegu od oko 15 do 50 procenata po težini sistema za isporuku, i terapijski agens je u količini u opsegu od oko 3 do 30 procenata po težini sistema za isporuku.
[0121] U još jednom primeru izvođenja, poliortoestar je predstavljen strukturom pokazanom kao Formula I u skladu sa bilo kojom jednom ili više kombinacija i skupova promenljivih povezanih sa tim kao što je ovde obezbeđeno, aktivni agens je bupivakain u količini u opsegu od oko 3 do 30 procenata po težini sistema za isporuku, trigliceridni agens za redukovanje viskoznosti je triacetin u količini u opsegu od oko 15 do 30 procenata po težini sistema za isporuku, i rastvarač je odabran od dimetil sulfoksida, dimetil acetamida i N-metil pirolidona i u količini je u opsegu od oko 15 do 50 procenata po težini sistema za isporuku.
[0122] Ovde se takođe objavljuje postupak primene terapijski aktivnog agensa. Postupak sadrži dispenziju iz igle sistema za isporuku ili kompozicije kao što je ovde opisano, koja sadrži poliortoestar, trigliceridni agens za redukovanje viskoznosti i aprotični rastvarač u kome je poliortoestar mešljiv da formira jednu fazu, i terapijski aktivni agens dispergovan ili
1
solubilizovan u jednoj fazi, pri čemu je rastvarač odabran da postigne kontrolisano oslobađanje aktivnog agensa iz kompozicije u skladu sa unapred određenim profilom oslobađanja, i pri čemu se aktivni agens oslobađa iz sistema za isporuku ili kompozicije tokom perioda u opsegu od oko 1 dana do 8 nedelja, 1 dana do 7 nedelja, 1 dana do 6 nedelja, 1 dana do 5 nedelja, 1 dana do 4 nedelje, 1 dana do 3 nedelje, 1 dana do 2 nedelje, 1 nedelje do 8 nedelja, 1 nedelje do 6 nedelja, 1 nedelje do 4 nedelje, 1 dana do 7 dana, 1 dana do 6 dana, 1 dana do 5 dana, 1 sata do 24 sata, 2 sata do 18 sati, 3 sata do 16 sati, 4 sata do 24 sata, 4 sati do 22 sata, 4 sata do 20 sati, 4 sata do 18 sati, 4 sata do 16 sati, 4 sata do 14 sati, 4 sata do 12 sati, 6 sati do 48 sati, 6 sati do 36 sati, 6 sati do 24 sata, 6 sati do 20 sati, 6 sati do 18 sati, 6 sati do 16 sati, 6 sati do 14 sati, 6 sati do 12 sati ili 6 sati do 10 sati.
[0123] Ovde se takođe objavljuje postupak lečenja koji sadrži dispenziju iz igle pacijentu kome je to potrebno kompozicije sistema za isporuku koja se sastoji od poliortoestra, koja sadrži trigliceridni agens za redukovanje viskoznosti, aprotični rastvarač u kome je poliortoestar mešljiv da formira jednu fazu, i terapijski aktivni agens dispergovan ili solubilizovan u jednoj fazi, pri čemu su trigliceridni agens za redukovanje viskoznosti i aprotični rastvarač odabrani da postignu kontrolisano oslobađanje aktivnog agensa iz kompozicije u skladu sa unapred određenim profilom oslobađanja, i pri čemu se aktivni agens oslobađa iz sistema za isporuku ili kompozicije tokom perioda u opsegu od oko 1 dana do 8 nedelja, 1 dana do 7 nedelja, 1 dana do 6 nedelja, 1 dana do 5 nedelja, 1 dana do 4 nedelje, 1 dana do 3 nedelje, 1 dana do 2 nedelje, 1 nedelje do 8 nedelja, 1 nedelje do 6 nedelja, 1 nedelje do 4 nedelje, 1 dana do 7 dana, 1 dana do 6 dana, 1 dana do 5 dana, 1 sata do 24 sata, 2 sata do 18 sati, 3 sata do 16 sati, 4 sata do 24 sata, 4 sata do 22 sata, 4 sata do 20 sati, 4 sata do 18 sati, 4 sata do 16 sati, 4 sata do 14 sati, 4 sata do 12 sati, 6 sati do 48 sati, 6 sati do 36 sati, 6 sati do 24 sata, 6 sati do 20 sati, 6 sati do 18 sati, 6 sati do 16 sati, 6 sati do 14 sati, 6 sati do 12 sati ili 6 sati do 10 sati. Sistem za isporuku može se primeniti kao perineuralna injekcija. Perineuralna injekcija može biti nervna blokada.
[0124] Sistem za isporuku može se primeniti kao nervna blokada za lečenje bolnog stanja kod subjekta kome je to potrebno.
[0125] Sistem za isporuku može se primeniti kao nervna blokada kao profilaktičko lečenje bolnog stanja, kao što je primena pre hirurškog zahvata za lečenje bola posle hirurškog zahvata, kod subjekta kome je to potrebno.
[0126] Za svaki od prethodno navedenih primera izvođenja kompozicije, ili povezanih postupaka ili sistema, svaki primer izvođenja usmeren na lokalni anestetik amidnog tipa je namenjen da se odnosi na svaki i sve primere izvođenja NSAID, i svaki primer izvođenja
1
vehikuluma za isporuku je namenjen da se odnosi na svaki primer izvođenja kombinacije lokalnog anestetika amidnog tipa i NSAID derivata enolne kiseline, itd.
[0127] Dopunski primeri izvođenja predmetnih sistema, kompozicija i postupaka biće očigledni iz sledećeg opisa, crteža, primera, i patentnih zahteva. Kao što se može zaključiti iz prethodnog i sledećeg opisa, svako i sva ovde opisana svojstva, i svaka i sve kombinacije dva ili više takvih svojstava, uključene su unutar predmetne objave pod uslovom da svojstva uključena u takvu kombinaciju nisu međusobno nedosledna. Pored toga, bilo koje svojstvo ili kombinacija svojstava može biti specifično isključeno iz bilo kog primera izvođenja predmetnog pronalaska. Dopunski aspekti i prednosti predmetnog pronalaska izneti su u sledećim opisima i patentnim zahtevima, posebno kada se razmatraju zajedno sa pratećim primerima i crtežima.
KRATAK OPIS SLIKA
[0128]
SL. 1A-1B su grafikoni koncentracije bupivakaina (SL. 1A) i meloksikama (SL. 1B) u plazmi, u ng/ml, u funkciji vremena, u satima, posle primene in vivo ovcama primera kompozicija koje se sastoje od poliortoestar vehikuluma za isporuku i bupivakaina i meloksikama pri koncentracijama od 15 tež. % bupivakaina/3 tež. % meloksikama (ispunjeni kvadrati; kompozicija br. 8026-04-03); 10 tež. % bupivakaina/0,75 tež. % meloksikama (prazni krugovi; kompozicija br. 8026-04-04); i 5 tež. % bupivakaina/0,38 tež. % meloksikama (prazni trouglovi; kompozicija br.8026-04-05);
SL. 2A-2B su grafikoni koncentracije bupivakaina (SL. 2A) i meloksikama (SL. 2B) u plazmi, u ng/ml, u funkciji vremena, u satima, posle primene in vivo psu kompozicije (br.
8026-04-07) koje se sastoji od poliortoestar vehikuluma za isporuku i 5 tež. % bupivakaina i 0,15 tež. % meloksikama;
SL. 3 je bar grafikon sile povlačenja, u gram sili, u funkciji vremena, u satima i danima, posle primene in vivo svinjama kompozicija koje se sastoje od poliortoestar vehikuluma za isporuku i bilo (i) 15 tež. % bupivakaina primenjenog injekcijom (ispuna vertikalnim crticama) ili ukapavanjem (ispuna vertikalnim linijama) ili (ii) 5 tež. % ropivakaina primenjenog injekcijom (ispuna horizontalnim linijama) ili ukapavanjem (ispuna dijamant presekom), i barovi sa tačkastom ispunom predstavljaju odgovor za kontrolnu grupu koja je tretirana fiziološkim rastvorom;
1
SL. 4 je bar grafikon sile povlačenja, u gram sili, u funkciji vremena, u satima i danima, posle primene subkutanom injekcijom na rez rane in vivo kod svinja kompozicija koje se sastoje od poliortoestar vehikuluma za isporuku i (i) 5 tež. % ropivakaina sa 0,6% maleinske kiseline (ispuna horizontalnim linijama), (ii) 5 tež. % ropivakaina sa 0,2% maleinske kiseline (ispuna dijamant presekom), (iii) 15 tež. % bupivakaina i 7,5 tež. % diklofenaka (ispuna vertikalnim crticama), ili (iv) 15 tež. % bupivakaina i 3,5 tež. % meloksikama (ispuna vertikalnim linijama); barovi sa tačkastom ispunom predstavljaju odgovor za kontrolnu grupu koja je tretirana fiziološkim rastvorom;
SL. 5A-5B su bar grafikoni sile povlačenja, u gram sili, u funkciji vremena, u satima i danima, posle primene subkutanom injekcijom na rez rane in vivo kod svinja kompozicija koje se sastoje od poliortoestar vehikuluma za isporuku i 5 tež. % bupivakaina u kombinaciji sa meloksikamom pri 0,08 tež. % (ispuna vertikalnim crticama), 0,19 tež. % meloksikama (ispuna vertikalnim linijama), i 0,3 tež. % meloksikama (ispuna horizontalnim linijama), kompozicije koja se sastoji od poliortoestar vehikuluma za isporuku i 0,15 tež. % meloksikama samog (tačkasta ispuna) (SL. 5A) i kompozicija koje se sastoje od poliortoestar vehikuluma za isporuku i 5 tež. % ropivakaina u kombinaciji sa 0,38 tež. % meloksikama (ispuna dijamant presekom) ili sa 5 tež. % ropivakaina samog (bez ispune; prazni barovi) (SL.
5B);
SL. 6A-6B su grafikoni koncentracije bupivakaina (SL. 6A) i meloksikama (SL. 6B) u plazmi, u ng/ml, u funkciji vremena, u satima, posle primene in vivo primera kompozicija koje se sastoje od poliortoestar vehikuluma za isporuku koji sadrži triacetin (prazni krugovi) ili bez triacetina (trouglovi) sa bupivakainom i meloksikamom;
SL. 7A-7B su grafikoni koncentracije bupivakaina (SL. 7A) i meloksikama (SL. 7B) u plazmi, u ng/ml, u funkciji vremena, u satima, posle primene in vivo psima primera kompozicija koje se sastoje od bupivakaina i meloksikama u poliortoestar vehikulumu za isporuku koji sadrži 30 tež. % triacetina (prazni krugovi, kompozicija br. 8026-10-05) ili 35 tež. % triacetina (trouglovi, kompozicija br.8026-10-03);
SL. 8 je bar grafikon sile povlačenja, u gram sili, u funkciji vremena, u satima i danima, posle primene in vivo svinjama kompozicija koje se sastoje od poliortoestar vehikuluma za isporuku, 2,5 tež. % bupivakaina samog (Grupa 4, 8026-13-01, ispuna vertikalnim crticama) ili 2,5 tež. % bupivakaina, 0,0175 tež. % meloksikama i 0,15% maleinske kiseline (Grupa 3, 8026-10-01, ispuna vertikalnim linijama) ili 0,10 tež. % maleinske kiseline (Grupa 5, 8026-0-02, ispuna horizontalnim linijama), ili puferisanog rastvora 0,5 tež. % bupivakaina (bez ispune; prazni barovi, Grupa 2); barovi sa tačkastom ispunom predstavljaju odgovor za
1
kontrolnu grupu koja je tretirana fiziološkim rastvorom.
Pronalazak je definisan patentnim zahtevima. Svaka tema koja pada izvan obima patentnih zahteva obezbeđena je samo u informativne svrhe.
DETALJAN OPIS
I. Definicije
[0129] Kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji, oblici jednine neodređenih i određenih članova uključuju pozivanja na množinu, osim ukoliko kontekst jasno ne nalaže drugačije. Stoga, na primer, pozivanje na "polimer" uključuje jedan polimer kao i dva ili više istih ili različitih polimera, pozivanje na "ekscipijens" uključuje jedan ekscipijens kao i dva ili više istih ili različitih ekscipijenasa.
[0130] Tamo gde je obezbeđen opseg vrednosti, namenjeno je da je svaka međuvrednost između gornje i donje granice tog opsega i bilo koja druga navedena ili međuvrednost u tom navedenom opsegu obuhvaćena unutar objave. Na primer, ukoliko je naveden opseg od 10 do 20 težinskih procenata (tež. %), namenjeno je da se 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, i 19 tež. % takođe eksplicitno objavljuju, kao i opseg vrednosti veći od ili jednak sa 10 tež. % do oko 20 tež. % i opseg vrednosti manji od ili jednak sa 20 tež. % do oko 10 tež. %.
[0131] "Bioerodibilni", "bioerodibilnost" i "biodegradabilni", koji se ovde upotrebljavaju naizmenično, označavaju degradaciju, deasembliranje ili digestiju polimera dejstvom biološkog okruženja, uključujući dejstvo živih organizama i najuočljivije na fiziološkoj pH i temperaturi. Kao primer, glavni mehanizam za bioeroziju poliortoestra je hidroliza veza između i unutar jedinica poliortoestra.
[0132] "Polimer podložan hidrolizi" kao što je poliortoestar označava polimer koji je sposoban za degradaciju, deasembliranje ili digestiju putem reakcije sa molekulima vode. Takav polimer sadrži grupe koje se mogu hidrolizovati u polimeru. Primeri polimera podložnih hidrolizi mogu uključivati ovde opisane polimere, i one opisane u S.A.D. patentima br. 4,079,038, 4,093,709, 4,131,648, 4,138,344, 4,180,646, 4,304,767, 4,957,998, 4,946,931, 5,968,543, 6,613,335, i 8,252,304, i S.A.D. patentnoj publikaciji br.2007/0265329.
[0133] "Molekulska masa" u kontekstu polimera kao što je poliortoestar, označava nominalnu prosečnu molekulsku masu polimera, tipično određenu ekskluzionom hromatografijom, tehnikama rasipanja svetlosti, ili brzinom. Molekulska težina se može izraziti bilo kao brojnoprosečna molekulska težina ili kao težinski-prosečna molekulska težina. Osim ukoliko nije
1
drugačije naznačeno, sva pozivanja na molekulsku težinu ovde označavaju težinski-prosečnu molekulsku težinu. Određivanje obe molekulske težine, brojno-prosečne i težinski-prosečne, može se izmeriti upotrebom tehnika hromatografske gel permeacije ili drugim tečnim hromatografijama. Mogu se upotrebljavati i drugi postupci za merenje vrednosti molekulske težine, kao što je merenje koligativnih svojstava (npr. depresija tačke smrzavanja, podizanje tačke ključanja, ili osmotski pritisak) za određivanje brojno-prosečne molekulske težine ili upotreba tehnika rasipanja svetlosti, ultracentrifugiranje ili viskometrija za određivanje težinski-prosečne molekulske težine. Polimeri iz pronalaska su tipično polidisperzni (tj. brojno-prosečna molekulska težina i težinski-prosečna molekulska težina polimera nisu jednake), posedujući niske vrednosti polidisperznosti kao što su manje od oko 3,0, manje od oko 2,75, manje od oko 2,25, manje od oko 1,5, i manje od oko 1,03.
[0134] "Polučvrsto" označava mehaničko-fizičko stanje materijala koji je tečan pod umerenim stresom. Specifičnije, polučvrsti materijal će generalno imati viskoznost između oko 1.000 i 3.000.000 mPa-s na 37 °C, naročito između oko 1.000 i 50.000 mPa-s na 37 °C.
[0135] "Aktivni agens" ili "aktivni sastojak" označava bilo koje jedinjenje ili smešu jedinjenja koja proizvode benefitan ili koristan rezultat. Generalno, "aktivni agens" ili "lek" označava bilo koje organsko ili neorgansko jedinjenje ili supstancu koja ima bioaktivnost i prilagođena je ili se upotrebljava u terapijske svrhe. Kao što se ovde upotrebljava, pozivanje na lek, kao i pozivanje na druga hemijska jedinjenja ovde, podrazumeva uključivanje jedinjenja u bilo kom od njegovih farmaceutski prihvatljivih oblika, uključujući izomere kao što su dijastereomeri i enantiomeri, soli, solvate, i polimorfe, posebno kristalne oblike, kao i racemske smeše i čiste izomere ovde opisanih jedinjenja, gde je primenljivo. Aktivni agensi se mogu razlikovati od komponenti kao što su vehikulumi, nosači, razblaživači, lubrikanti, veziva i druga pomoćna sredstva za formulisanje, i komponenti za inkapsuliranje ili na drugi način zaštitnih komponenti. Primeri aktivnih agenasa su farmaceutski, poljoprivredni ili kozmetički agensi.
[0136] Primeri aktivnih agenasa su farmaceutski, poljoprivredni ili kozmetički agensi. Pogodni farmaceutski agensi uključuju lokalno ili sistemski delujuće farmaceutski aktivne agense koji se mogu primeniti subjektu topikalnom ili intralezionalnom primenom (uključujući, na primer, aplikacija na ogrebotine na koži, razderotine, ubodne rane, itd., kao i na hirurške rane ili rezove) ili injekcijom, kao što je subkutana, intradermalna, intramuskularna, intraokularna ili intraartikularna injekcija. Pogodni farmaceutski agensi uključuju polisaharide, DNK i druge polinukleotide, antisens oligonukleotide, antigene, antitela, vakcine, vitamine, enzime, proteine, supstance koje se prirodno javljaju ili stvorene bioprojektovanjem, antiinfektive (uključujući antibiotike, antivirusne lekove, fungicide,
2
skabicide ili pedikulicide), antiseptike (npr. benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid, hlorheksidin glukonat, mafenid acetat, metilbenzetonijum hlorid, nitrofurazon, i nitromersol), steroide (npr. estrogeni, progestini, androgeni, i adrenokortikoidi), opioide (npr. buprenorfin, butorfanol, dezocin, meptazinol, nalbufin, oksimorfon i pentazocin), terapijske polipeptide (npr. insulin, eritropoetin, morfogeni proteini kao što je protein morfogeneze kostiju), analgetike i antiinflamatorne agense (npr. aspirin, ibuprofen, naproksen, ketorolak, COX-1 inhibitori, i COX-2 inhibitori), antipsihotičke agense (na primer, fenotiazini uključujući hlorpromazin, triflupromazin, mezoridazin, piperacetazin i tioridazin; tioksanteni uključujući hlorprotiksen), antiangiogene agense (npr. kombresiatin, kontortrostatin, i anti-VEGF), agense protiv anksioznosti (na primer, benzodiazepini uključujući dijazepam, alprazolam, klonazepam, oksazepam; i barbiturati), antidepresive (uključujući triciklične antidepresive i inhibitore monoamin oksidaze uključujući imipramin, amitriptilin, doksepin, nortriptilin, amoksapin, tranilcipromin, i fenelzin), stimulanse (na primer, metilfenidat, doksapram, i niketamid), narkotike (na primer, buprenorfin, morfin, meperidin, i kodein), analgetskeantipiretičke i antiinflamatorne agense (na primer, aspirin, ibuprofen, i naproksen), lokalne anestetike (npr. lokalni anestetici amidnog ili anilidnog tipa kao što su bupivakain, levobupivakain, dibukain, mepivakain, prokain, lidokain, tetrakain, i ropivakain), agense za kontrolu plodnosti, hemioterapijske i antineoplastične agense (na primer, mehloretamin, ciklofosfamid, 5-fluorouracil, tioguanin, karmustin, lomustin, melfalan, hlorambucil, streptozocin, metotreksat, vinkristin, bleomicin, vinblastin, vindesin, daktinomicin, daunorubicin, doksorubicin, i tamoksifen), kardiovaskularne i antihipertenzivne agense (na primer, prokainamid, amil nitrit, nitroglicerin, propranolol, metoprolol, prazosin, fentolamin, trimetafan, kaptopril, i enalapril), lekove za terapiju pulmonarnih poremećaja, agense protiv epilepsije (na primer, feniloin, i etotoin), antihidrolitike, keratoplastične agense, agense za pigmentaciju ili emolijense, antiemetičke agense (kao što su ondansetron, granisetron, tropisetron, metoklopramid, domperidon, skopolamin, i palonosetron). Kompozicija iz predmetne prijave može se takođe odnositi na druge lokalno delujuće aktivne agense, kao što su adstringenti, antiperspiranti, iritansi, rubefacijensi, vezikansi, sklerozirajući agensi, kaustici, ešarotici, keratolitički agensi, kreme za sunčanje i različite dermatološke agense, uključujući hipopigmentizujuće i antipruritičke agense. Termin "aktivni agensi" dodatno uključuje biocide kao što su fungicidi, pesticidi i herbicidi, stimulatori ili inhibitori rasta biljaka, konzervansi, dezinfektanti, prečišćivači vazduha i nutrijentni. Pro-lekovi i farmaceutski prihvatljive soli aktivnih agenasa uključeni su unutar predmetne prijave.
[0137] "Mali molekul" je molekul, tipično lek, koji ima molekulsku težinu manju od oko 900 daltona.
[0138] Termin "amidnog tipa" kao što se ovde upotrebljava označava klasu amidnog ili amino-anilidnog tipa ili "-kain" klasu lokalnog anestetikamida, kao što su bupivakain, levobupivakain, ropivakain, etidokain, lidokain, mepivakain, i prilokain. Molekuli u ovoj klasi sadrže amino funkcionalnost, kao i anilid grupu, na primer, amid grupu formiranu od amino azota fenil-supstituisanog anilina. Ovi molekuli su generalno slabe baze, sa pKb vrednostima u opsegu od oko 5,8 do oko 6,4.
[0139] "NSAID derivat enolne kiseline" kao što se ovde upotrebljava označava nesteroidne antiinflamatorne lekove klase oksikama, kao što su meloksikam, piroksikam, tenoksikam, droksikam (prolek piroksikama), i lornoksikam. Molekuli u ovoj klasi sadrže kiselu enolnu funkcionalnu grupu.
[0140] "Farmaceutski prihvatljiva so" označava oblik soli leka koji ima najmanje jednu grupu pogodnu za formiranje soli koja ne uzrokuje značajne štetne toksikološke efekte pacijentu. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju soli pripremljene reakcijom sa neorganskom kiselinom, organskom kiselinom, baznom amino-kiselinom, ili kiselom amino-kiselinom, u zavisnosti od prirode funkcionalne(ih) grupe(a) u leku. Pogodne farmaceutski prihvatljive soli uključuju kisele adicione soli koje se mogu, na primer, formirati mešanjem rastvora baznog leka sa rastvorom kiseline sposobne da formira farmaceutski prihvatljiv oblik soli baznog leka, kao što je hlorovodonična kiselina, jodna kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, jantarna kiselina, sirćetna kiselina, limunska kiselina, vinska kiselina, ugljena kiselina, fosforna kiselina, i sumporna kiselina. Tipični anjoni za bazne lekove, kada su u protonovanom obliku, uključuju hlorid, sulfat, bromid, mezilat, maleat, citrat i fosfat. Pogodni farmaceutski prihvatljivi oblici soli se nalaze u, npr. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zurich:Wiley-VCH/VHCA, 2002; P. H. Stahl i C. G. Wermuth, Eds.
[0141] Kao što se ovde označava, "organska kiselina" je organski molekul koji ima najmanje jednu karboksilnokiselinsku grupu koja generalno poseduje molekulsku težinu koja je manja od oko 300 daltona. Organska kiselina može imati 2 ili više karboksilnokiselinskih grupa, npr.
2, 3, ili 4, karboksilnokiselinske grupe. Organska kiselina može biti alifatična ili aromatična, i opciono može sadržati dopunske ne-bazne supstituente kao što je hidroksil, ili estar. Alifatične organske kiseline takođe mogu sadržati jedan ili više elemenata nezasićenosti, npr. dvostruku ili trostruku vezu. Primeri organskih kiselina uključuju etansku kiselinu, propionsku kiselinu, butansku kiselinu, pentansku kiselinu, benzoevu kiselinu, acetil salicilnu kiselinu, limunsku kiselinu, fumarnu kiselinu, maleinsku kiselinu, salicilnu kiselinu, jantarnu kiselinu, oksalnu kiselinu, malonsku kiselinu, glutarnu kiselinu, adipinsku kiselinu, i pimelinsku kiselinu.
[0142] "Kompatibilan sa poliortoestrom" označava, u jednom posebnom aspektu svojstava poliortoestra, svojstva ekscipijensa koji, kada se pomeša sa poliortoestrom, formira jednu fazu i ne uzrokuje bilo kakve hemijske promene u poliortoestru.
[0143] "Terapijski efikasna količina" podrazumeva količinu koja je, kada se primeni čoveku ili životinji za lečenje bolesti, dovoljna za efikasno lečenje za tu bolest ili stanje.
[0144] "Lečiti" ili "lečenje" bolesti ili stanja uključuje preveniranje pojave bolesti ili stanja kod čoveka ili životinje koji mogu biti predisponirani za bolest ili stanje ali još uvek ne osećaju ili ne pokazuju simptome bolesti ili stanja (profilaktičko lečenje), inhibiranje bolesti ili stanja (usporavanje ili zaustavljanje njenog razvoja), obezbeđivanje olakšavanja simptoma ili sporednih efekata bolesti ili stanja (uključujući palijativno lečenje), i ublažavanje bolesti ili stanja (uzrokovanje regresije bolesti).
[0145] Kao što se ovde upotrebljava, "sinergistički" kada se upotrebljava u odnosu na kombinaciju označava kombinaciju koja omogućava manju količinu analgetskog agensa (lokalni anestetik amidnog tipa) i, u nekim primerima izvođenja, takođe manju količinu NSAID, nego što bi bilo potrebno kako bi se postigao dati nivo analgezije ili ublažavanja bola ukoliko su lokalni anestetik amidnog tipa ili NSAID primenjeni sami. Sinergistička kombinacija može omogućiti da se primeni manja količina lokalnog anestetika amidnog tipa i NSAID u jednoj dozi kako bi se obezbedio dati nivo analgezije ili ublažavanja bola nego da se lokalni anestetik amidnog tipa ili NSAID primenjuju sami, čime se obezbeđuje veći nego aditivni analgetski efekat u kombinaciji. U nekim slučajevima, manja količina lokalnog anestetika amidnog ili anilidnog tipa i NSAID je pod-analgetska količina u kojoj su jedna ili obe komponente kombinacije primenjene pri dozi za koju se normalno smatra da ne obezbeđuje analgeziju ili efekat ublažavanja bola.
[0146] Alternativno, termin "sinergistički" kada se upotrebljava u odnosu na kombinaciju označava kombinaciju koja produžava trajanje ili stepen analgezije ili efekat ublažavanja bola duže od vremena uočenog kada se bilo lokalni anestetik amidnog tipa ili NSAID primenjuju sami. U ovom slučaju, količina lokalnog anestetika amidnog tipa i/ili NSAID može biti ista kao i količina koja se normalno obezbeđuje u jednoj dozi za postizanje analgezije, čime se omogućava da se primenjuje manja količina lokalnog anestetika amidnog ili anilidnog tipa i NSAID tokom više doza analgetske ili terapije za ublažavanje bola pošto je doziranje ređe što omogućava veću analgeziju ili ublažavanje bola nego što bi inače bilo moguće postići sa datom dozom lokalnog anestetika amidnog tipa ili NSAID.
[0147] "Opciono" ili "opcionalno" podrazumeva da se kasnije opisana okolnost može ili ne
2
mora dogoditi, tako da opis uključuje slučajeve gde se ta okolnost događa i slučajeve gde se ne događa.
[0148] Termin "suštinski" u pozivanju na određeno svojstvo ili entitet podrazumeva u značajnoj meri ili skoro u potpunosti (tj. u stepenu od 85% ili više) u odnosu na svojstvo ili entitet.
[0149] Termin "oko", posebno u pozivanju na datu količinu, podrazumeva da obuhvata odstupanja od plus ili minus 5%, 10%, 15% ili 20%.
[0150] Dopunske definicije se takođe mogu naći u odeljcima koji slede.
II. Kompozicije i postupci upotrebe
[0151] Trenutno dostupne formulacije lokalnih anestetika koje se upotrebljavaju za upravljanje postoperativnim bolom generalno ne deluju posebno dobro posle 24 sata - tj. one su kratkodelujuće po prirodi. U istraživanju upotrebe polučvrstih kompozicija anestetika amidnog tipa kao što su bupivakain ili ropivakain (u obliku slobodne baze) sa modelom vehikuluma za isporuku u obliku poliortoestra kao lokalnog anestetika za lečenje postoperativnog bola, uočeno je da su neke od kompozicija, iako su bile efikasne odmah posle aplikacije na mesto hirurškog zahvata (u periodu do oko 5 sati posle aplikacije ili čak tokom prva 24 sata ili tako), smanjile svoju efikasnost kada se razmatraju u danima nakon hirurškog zahvata. Specifičnije, kompozicije koje sadrže bupivakain ili ropivakain kao jedini aktivni agens u vehikulumu za isporuku generalno su rezultovale značajno smanjenom efikasnošću tokom perioda od oko 1-3 dana posle hirurškog zahvata, u poređenju sa njihovom kratkotrajnom efikasnošću (npr. od oko 1-5 sati ili tako nakon aplikacije) (videti Sliku 3). Međutim, koncentracije u plazmi odgovarajućih kompozicija koje sadrže samo bupivakain ili ropivakain demonstriraju relativno konstantnu koncentraciju u plazmi tokom istog perioda, što ukazuje na to da je oslobađanje leka relativno konstantno (videti SL. 1A). Istražujući načine na koje se mogu obezbediti efikasnije, dugodelujuće kompozicije koje se sastoje od lokalnog anestetika amidnog tipa, podnosioci zahteva su otkrili da je inkorporisanje NSAID u kompoziciju, npr. NSAID derivata enolne kiseline, bilo izuzetno efikasno u izmeni farmakodinamike rezultujućih kompozicija. Iako je još uvek uočen mali pad efikasnosti za rezultujuću kompoziciju od oko 5 sati do 24 sata posle aplikacije (videti SL. 4 i SL. 4 i 5A-5B), zanimljivo, efikasnost kompozicije se povećala iznad efikasnosti postignute sa kompozicijama koje se sastoje od lokalnog anestetika amidnog tipa kao jedinog aktivnog agensa, tako da je ublažavanje bola (tj. efikasnost) za vreme perioda od oko 1 dana ili oko 2 dana do oko 5 ili 6 dana nakon primene, i opciono duže, bilo slično onom obezbeđenom u prvih 5 sati posle primene. Iako je ovaj iznenađujući i povoljan efekat uočen za kompozicije koje sadrže meloksikam, nije uočen sličan oporavak efikasnosti za kompoziciju koja sadrži isti lokalni anestetik amidnog tipa i 7,5 tež. % različite hemijske klase NSAID, heteroaril sirćetnu kiselinu, diklofenak (videti SL. 4). Pored toga, stepen efikasnosti obnovljen i obezbeđen kompozicijom sastavljenom od lokalnog anestetika amidnog tipa i NSAID derivata enolne kiseline u vehikulumu za isporuku od oko 2 dana do najmanje oko 5 dana nakon primene bio je veći od rezultata koji se očekivao pukim dodavanjem NSAID derivata enolne kiseline u formulaciju; to jest, lokalni anestetik amidnog tipa i NSAID derivat enolne kiseline deluju sinergistički pre nego aditivno. Pogledati, npr. rezultate obezbeđene na SL.4 o kojima se diskutuje u nastavku.
[0152] Stoga su, u jednom primeru izvođenja, podnosioci zahteva otkrili da je dodavanje NSAID derivata enolne kiseline kompozicijama koje sadrže lokalni anestetik amidnog tipa i vehikulum za isporuku efikasno da (i) modifikuje kratkodelujuću, anestetičku formulaciju u onu efikasnu da obezbedi dugotrajno ublažavanje bola, tokom perioda od najmanje oko 3-5 dana, (ii) obezbedi stepen ublažavanja bola koji je veći od očekivanog, na osnovu pukog aditivnog efekta lekova, tj. sinergistički efekat, i (iii) obezbedi merljive koncentracije u plazmi i lokalnog anestetika amidnog tipa i NSAID u periodu od najmanje oko 5 dana nakon primene, među ostalim korisnim svojstvima koja ima.
[0153] U skladu sa tim, ovde opisani sistemi i kompozicije sadrže lokalni anestetik amidnog tipa, NSAID derivat enolne kiseline i vehikulum za isporuku. Dugodelujuće kompozicije i sistemi nalaze upotrebu, na primer, kao sistemi za isporuku leka ili kao medicinski ili hirurški uređaji, npr. za lečenje bola, kao što je postoperativni bol. Komponente kompozicije su opisane u nastavku, npr, u Primerima 1-8.
[0154] U sledećem primeru izvođenja, podnosioci zahteva su otkrili da upotreba trigliceridnog rastvarača u kompozicijama koje sadrže poliortoestar vehikulum za isporuku i aktivni agens obezbeđuje značajno redukovanje viskoznosti kompozicije, u odnosu na sličnu kompoziciju bez trigliceridnog rastvarača, bez izmene kinetike oslobađanja aktivnog(ih) agensa(asa) iz kompozicije ili izmene farmakokinetičkog profila aktivnog(ih) agensa(asa), u odnosu na kompoziciju bez trigliceridnog rastvarača. Redukovana viskoznost kompozicija nudi značajne kliničke prednosti u smislu lakoće primene putem isporuke iglom na sobnoj temperaturi. Primeri kompozicija koji pokazuju ove neočekivane nalaze opisani su u nastavku, npr. u Primerima 9-15.
2
1. Kompozicije za analgeziju
[0155] Obezbeđene su kompozicije koje sadrže lokalni anestetik amidnog tipa, nesteroidni antiinflamatorni lek (NSAID) derivat enolne kiseline i vehikulum za isporuku. U ovom odeljku opisana je svaka od komponenti kompozicije.
LOKALNI ANESTETIK AMIDNOG TIPA
[0156] Kompozicija sadrži lokalni anestetik (koji je bupivakain) amidnog tipa. Lokalni anestetici koji pripadaju ovoj klasi uključuju bupivakain, levobupivakain, dibukain, mepivakain, prokain, lidokain, tetrakain, i ropivakain. Ova jedinjenja su alkalni amidi koji poseduju pKb vrednosti u opsegu od 5,8 do 6,4. To jest, lekovi sadrže funkcije tercijarnih amina koje se mogu protonovati. Na primer, pKa vrednosti ropivakaina, lidokaina, i bupivakaina su 8,1, 7,7 i 8,1, respektivno. Lekovi amidnog tipa obezbeđeni su u kompozicijama bilo u svom neutralnom, baznom obliku ili kao njihove odgovarajuće kisele adicione soli, ili kao smeša oba oblika.
[0157] U jednom primeru izvođenja, lokalni anestetik amidnog tipa dodaje se kompoziciji u obliku slobodne baze. Anestetik amidnog tipa može biti obezbeđen kao racemska smeša, tj. koja sadrži jednake količine R i S enantiomera, ili može biti obezbeđen kao pojedinačni enantiomer, ili može biti obezbeđen kao nejednaka smeša enantiomera u kojoj je jedan enantiomer u višku.
[0158] Kompozicija sadrži bupivakain kao lokalni anestetik. Ovde se takođe objavljuje kompozicija koja kao aktivni agens sadrži ropivakain.
[0159] Ovde se takođe objavljuju kompozicije koje sadrže bilo koji jedan ili više prethodno opisanih lokalnih anestetika amidnog tipa kao što su, na primer, levobupivakain, dibukain, mepivakain, prokain, lidokain, i tetrakain ili su odabrani iz grupe koja se sastoji od bupivakaina, ropivakaina, levobupivakaina, dibukaina, mepivakaina, prokaina, lidokaina, i tetrakaina.
[0160] Kompozicija takođe može sadržati pored lokalnog anestetika amidnog tipa i NSAID derivata enolne kiseline (opisanih u nastavku), jedan ili više dopunskih bioaktivnih agenasa.
[0161] Lokalni anestetik amidnog tipa se rastvara ili disperguje u kompoziciju kao što je ovde obezbeđeno. Koncentracija lokalnog anestetika amidnog tipa u kompoziciji može varirati od oko 1 tež. % do 30 tež. %, 1 tež. % do 10 tež. %, 10 tež. % do 20 tež. %, 2 tež. % do 5 tež. %, 10 tež. % do 15 tež. %, ili 15 tež. % do 20 tež. % i može biti 1 tež. %, 1,1 tež. %, 1,2 tež. %,
2
1,3 tež. %, 1,4 tež. %, 1,5 tež. %, 1,6 tež. %, 1,7 tež. %, 1,8 tež. %, 1,9 tež. %, 2 tež. %, 2,1 tež. %, 2,2 tež. %, 2,3 tež. %, 2,4 tež. %, 2,5 tež. %, 2,6 tež. %, 2,7 tež. %, 2,8 tež. %, 2,9 tež. %, 3 tež. %, 3,1 tež. %, 3,2 tež. %, 3,3 tež. %, 3,4 tež. %, 3,5 tež. %, 3,6 tež. %, 3,7 tež. %, 3,8 tež. %, 3,9 tež. %, 4 tež. %, 4,1 tež. %, 4,2 tež. %, 4,3 tež. %, 4,4 tež. %, 4,5 tež. %, 4,6 tež. %, 4,7 tež. %, 4,8 tež. %, 4,9 tež. %, 5 tež. %, 5 tež. %, 5,1 tež. %, 5,2 tež. %, 5,3 tež. %, 5,4 tež. %, 5,5 tež. %, 5,6 tež. %, 5,7 tež. %, 5,8 tež. %, 5,9 tež. %, 6 tež. %, 6,1 tež. %, 6,2 tež. %, 6,3 tež. %, 6,4 tež. %, 6,5 tež. %, 6,6 tež. %, 6,7 tež. %, 6,8 tež. %, 6,9 tež. %, 7 tež. %, 7,1 tež. %, 7,2 tež. %, 7,3 tež. %, 7,4 tež. %, 7,5 tež. %, 7,6 tež. %, 7,7 tež. %, 7,8 tež. %, 7,9 tež. %, 8 tež. %, 8,1 tež. %, 8,2 tež. %, 8,3 tež. %, 8,4 tež. %, 8,5 tež. %, 8,6 tež. %, 8,7 tež. %, 8,8 tež. %, 8,9 tež. %, 9 tež. %, 9,1 tež. %, 9,2 tež. %, 9,3 tež. %, 9,4 tež. %, 9,5 tež. %, 9,6 tež. %, 9,7 tež. %, 9,8 tež. %, 9,9 tež. %, 10 tež. %, 11 tež. %, 11,1 tež. %, 11,2 tež. %, 11,3 tež. %, 11,4 tež. %, 11,5 tež. %, 11,6 tež. %, 11,7 tež. %, 11,8 tež. %, 11,9 tež. %, 12 tež. %, 12,1 tež. %, 12,2 tež. %, 12,3 tež. %, 12,4 tež. %, 12,5 tež. %, 12,6 tež. %, 12,7 tež. %, 12,8 tež. %, 12,9 tež. %, 13 tež. %, 13,1 tež. %, 13,2 tež. %, 13,3 tež. %, 13,4 tež. %, 13,5 tež. %, 13,6 tež. %, 13,7 tež. %, 13,8 tež. %, 13,9 tež. %, 14 tež. %, 14,1 tež. %, 14,2 tež. %, 14,3 tež. %, 14,4 tež. %, 14,5 tež. %, 14,6 tež. %, 14,7 tež. %, 14,8 tež. %, 14,9 tež. %, 15 tež. %, 15 tež. %, 15,1 tež. %, 15,2 tež. %, 15,3 tež. %, 15,4 tež. %, 5,5 tež. %, 15,6 tež. %, 15,7 tež. %, 15,8 tež. %, 15,9 tež. %, 16 tež. %, 16,1 tež. %, 16,2 tež. %, 16,3 tež. %, 16,4 tež. %, 16,5 tež. %, 16,6 tež. %, 16,7 tež. %, 16,8 tež. %, 16,9 tež. %, 17 tež. %, 17,1 tež. %, 17,2 tež. %, 17,3 tež. %, 17,4 tež. %, 17,5 tež. %, 17,6 tež. %, 17,7 tež. %, 17,8 tež. %, 17,9 tež. %, 18 tež. %, 18,1 tež. %, 18,2 tež. %, 18,3 tež. %, 18,4 tež. %, 18,5 tež. %, 18,6 tež. %, 18,7 tež. %, 18,8 tež. %, 18,9 tež. %, 19 tež. %, 19,1 tež. %, 19,2 tež. %, 19,3 tež. %, 19,4 tež. %, 19,5 tež. %, 19,6 tež. %, 19,7 tež. %, 19,8 tež. %, 19,9 tež. %, 20 tež. %, 21 tež. %, 22 tež. %, 23 tež. %, 24 tež. %, 25 tež. %, 26 tež. %, 27 tež. %, 28 tež. %, 29 tež. % i 30 tež. %.
[0162] U jednom primeru izvođenja, lokalni anestetik amidnog tipa prisutan je u kompoziciji pri između oko 0,01 tež. % i oko 7,5 tež. %. U drugom primeru izvođenja, lokalni anestetik amidnog tipa prisutan je u kompoziciji pri između oko 0,1 tež. % i oko 7,5 tež. %, ili između oko 0,1 tež. % i oko 5,5 tež. %, ili između oko 0,25 tež. % i oko 5,2 tež. %, ili između oko 0,25 tež. % i oko 5,0 tež. %.
NESTEROIDNI ANTIINFLAMATORNI LEK (NSAID) DERIVAT ENOLNE KISELINE
[0163] Ovde obezbeđene kompozicije dopunski sadrže NSAID (nesteroidni antiinflamatorni lek), koji je meloksikam. NSAID uključuju derivate sirćetne kiseline, derivate propionske
2
kiseline, derivate enolne kiseline i derivate fenaminske kiseline. Reprezentativni NSAID u ovim klasama uključuju sledeće NSAID tipa derivata sirćetne kiseline: diflunisal, indometacin, tolmetin, sulindak, etodolak, ketorolak, diklofenak i nabumeton; sledeće NSAID tipa derivata propionske kiseline: ibuprofen, deksibuprofen, naproksen, fenoprofen, ketoprofen, deksketoprofen, flurbiprofen, oksaprozin, i loksoprofen; NSAID tipa derivata fenaminske kiseline: mefenaminska kiselina, meklofenaminska kiselina, flufenaminska kiselina i tolfenaminska kiselina.
[0164] NSAID u kompoziciji je NSAID tipa derivata enolne kiseline. Kao što je ovde opisano, inkorporisanje NSAID derivata enolne kiseline u kompozicije je efikasno za izmenu farmakodinamičkog profila rezultujuće kompozicije, čime se obezbeđuje kompozicija koja je generalno efikasna za obezbeđivanje ublažavanja bola od oko 1 dana do najmanje oko 5 dana nakon aplikacije, za razliku od kratkodelujuće prirode kompozicije bez NSAID derivata enolne kiseline. Dopunska svojstva kompozicije su opisana na drugom mestu ovde.
[0165] NSAID koji je uključen u kompoziciju, tj. NSAID derivat enolne kiseline, ne sadrži karboksilnokiselinsku funkciju kao većina NSAID, nego je slabo kisele prirode zbog prisustva vinilogne karboksilne kiseline koja može podleći keto-enolnom tautomerizmu. Reprezentativni NSAID derivati enolne kiseline pogodni za uključivanje u trenutne kompozicije uključuju meloksikam, piroksikam, tenoksikam, droksikam, lornoksikam, i izoksikam. NSAID derivat enolne kiseline je meloksikam. Kompozicija sadrži bupivakain i meloksikam. Ovde se takođe objavljuje posebna kompozicija koja sadrži ropivakain i meloksikam.
[0166] Iako nije vezano teorijom, veruje se da je inkorporisanje NSAID derivata enolne kiseline efikasno za redukovanje inflamacije koja se javlja kao rezultat tipične operativne procedure, čime se omogućava da anestetik amidnog tipa obezbedi efikasnu lokalnu anesteziju. Specifičnije, veruje se da blagi pad pH u tkivima koji često prati inflamaciju, npr. kod postoperativnog pacijenta, može biti odgovoran za nemogućnost anestetika aminoamidnog tipa da obezbedi efikasno ublažavanje bola posle oko 5 sati ili tako. Zbog kašnjenja inflamatornog odgovora, lokalni anestetik je u stanju da obezbedi značajno, kratkotrajno ublažavanje bola posle hirurškog zahvata. Međutim, smatra se da jednom kada dođe do inflamacije do stepena efikasnog da se snizi pH ciljnih tkiva do stepena dovoljnog da spreči lokalni anestetik amidnog tipa da ispolji svoj željeni farmakološki efekat, tj. da ometa sposobnost anestetika da bude isporučen ciljnim nervima, kompozicija tada postaje značajno manje efikasna u svojoj sposobnosti da obezbedi efikasno ublažavanje bola. Stoga, veruje se da uočeni kratkotrajni efekat kompozicije bez NSAID nije striktno zbog nemogućnosti
2
kompozicije da oslobodi lokalni anestetik, već pre zbog nemogućnosti oslobođenog lokalnog anestetika da ispolji svoj predviđeni farmakološki efekat. Zanimljivo, čini se da nisu svi NSAID efikasni u pojačavanju efekta lokalno primenjenog anestetika amidnog tipa. Kao što je opisano u Primeru 7, ilustrativna kompozicija koja sadrži poliortoestar kao vehikulum za isporuku i bupivakain i 7,5 tež. % diklofenaka (koji ima karboksilnokiselinsku grupu koja donira protone) nije uspela da povrati svoju kratkotrajnu efikasnost posle oko 1 dana nakon aplikacije ili više, i obezbedila je značajno manje ublažavanje bola tokom vremenskog okvira od 1 do 5 dana nakon aplikacije u poređenju sa njegovom ranom, kratkotrajnom efikasnošću do oko 5 sati posle aplikacije. Ovo je u izrazitoj suprotnosti sa kompozicijom bupivakainmeloksikam.
[0167] NSAID derivat enolne kiseline se rastvara ili disperguje u kompoziciji kao što je ovde obezbeđeno. Koncentracija NSAID derivata enolne kiseline kao što je meloksikam može varirati u kompoziciji od oko 0,01 tež. % do 10 tež. %, 0,01 tež. % do 5 tež. %, 0,01 tež. % do 3 tež. %, 0,01 tež. % do 1 tež. %, 0,10 tež. % do 10 tež. %, 0,1 tež. % do 5 tež. %, 0,1 tež. % do 3 tež. %, 0,1 tež. % do 1 tež. %, i može biti 0,01 tež. %, 0,011 tež. %, 0,012 tež. %, 0,013 tež. %, 0,014 tež. %, 0,015 tež. %, 0,016 tež. %, 0,017 tež. %, 0,018 tež. %, 0,019 tež. %, 0,02 tež. %, 0,021 tež. %, 0,022 tež. %, 0,023 tež. %, 0,024 tež. %, 0,025 tež. %, 0,026 tež. %, 0,027 tež. %, 0,028 tež. %, 0,029 tež. %, 0,030 tež. %, 0,031 tež. %, 0,032 tež. %, 0,033 tež. %, 0,034 tež. %, 0,035 tež. %, 0,036 tež. %, 0,037 tež. %, 0,038 tež. %, 0,039 tež. %, 0,040 tež. %, 0,041 tež. %, 0,042 tež. %, 0,043 tež. %, 0,044 tež. %, 0,045 tež. %, 0,046 tež. %, 0,047 tež. %, 0,048 tež. %, 0,049 tež. %, 0,05 tež. %, 0,051 tež. %, 0,052 tež. %, 0,053 tež. %, 0,054 tež. %, 0,055 tež. %, 0,056 tež. %, 0,057 tež. %, 0,058 tež. %, 0,059 tež. %, 0,06 tež. %, 0,061 tež. %, 0,062 tež. %, 0,063 tež. %, 0,064 tež. %, 0,065 tež. %, 0,066 tež. %, 0,067 tež. %, 0,068 tež. %, 0,069 tež. %, 0,07 tež. %, 0,071 tež. %, 0,072 tež. %, 0,073 tež. %, 0,074 tež. %, 0,075 tež. %, 0,076 tež. %, 0,077 tež. %, 0,078 tež. %, 0,079 tež. %, 0,08 tež. %, 0,081 tež. %, 0,082 tež. %, 0,083 tež. %, 0,084 tež. %, 0,085 tež. %, 0,086 tež. %, 0,087 tež. %, 0,088 tež. %, 0,089 tež. %, 0,09 tež. %, 0,091 tež. %, 0,092 tež. %, 0,093 tež. %, 0,094 tež. %, 0,095 tež. %, 0,096 tež. %, 0,097 tež. %, 0,098 tež. %, 0,099 tež. %, 0,1 tež. %, 0,11 tež. %, 0,12 tež. %, 0,13 tež. %, 0,14 tež. %, 0,15 tež. %, 0,16 tež. %, 0,17 tež. %, 0,18 tež. %, 0,19 tež. %, 0,2 tež. %, 0,21 tež. %, 0,22 tež. %, 0,23 tež. %, 0,24 tež. %, 0,25 tež. %, 0,26 tež. %, 0,27 tež. %, 0,28 tež. %, 0,29 tež. %, 0,30 tež. %, 0,31 tež. %, 0,32 tež. %, 0,33 tež. %, 0,34 tež. %, 0,35 tež. %, 0,36 tež. %, 0,37 tež. %, 0,38 tež. %, 0,39 tež. %, 0,40 tež. %, 0,41 tež. %, 0,42 tež. %, 0,43 tež. %, 0,44 tež. %, 0,45 tež. %, 0,46 tež. %, 0,47 tež. %, 0,48 tež. %, 0,49 tež. %, 0,5 tež. %, 0,5,1 tež. %, 0,52 tež. %, 0,53 tež. %, 0,54 tež. %, 0,55 tež. %, 0,56 tež. %, 0,57
2
tež. %, 0,58 tež. %, 0,59 tež. %, 0,6 tež. %, 0,61 tež. %, 0,62 tež. %, 0,63 tež. %, 0,64 tež. %, 0,65 tež. %, 0,66 tež. %, 0,67 tež. %, 0,68 tež. %, 0,69 tež. %, 0,7 tež. %, 0,71 tež. %, 0,72 tež. %, 0,73 tež. %, 0,74 tež. %, 0,75 tež. %, 0,76 tež. %, 0,77 tež. %, 0,78 tež. %, 0,79 tež. %, 0,8 tež. %, 0,81 tež. %, 0,82 tež. %, 0,83 tež. %, 0,84 tež. %, 0,85 tež. %, 0,86 tež. %, 0,87 tež. %, 0,88 tež. %, 0,89 tež. %, 0,9 tež. %, 0,91 tež. %, 0,92 tež. %, 0,93 tež. %, 0,94 tež. %, 0,95 tež. %, 0,96 tež. %, 0,97 tež. %, 0,98 tež. %, 0,99 tež. %, 1,0 tež. %, 1,01 tež. %, 1,02 tež. %, 1,03 tež. %, 1,04 tež. %, 1,05 tež. %, 1,06 tež. %, 1,07 tež. %, 1,08 tež. %, 1,09 tež. %, 1,1 tež. %, 1,11 tež. %, 1,12 tež. %, 1,13 tež. %, 1,14 tež. %, 1,15 tež. %, 1,16 tež. %, 1,17 tež. %, 1,18 tež. %, 1,19 tež. %, 1,2 tež. %, 1,21 tež. %, 1,22 tež. %, 1,23 tež. %, 1,24 tež. %, 1,25 tež. %, 1,26 tež. %, 1,27 tež. %, 1,28 tež. %, 1,29 tež. %, 1,30 tež. %, 1,31 tež. %, 1,32 tež. %, 1,33 tež. %, 1,34 tež. %, 1,35 tež. %, 1,36 tež. %, 1,37 tež. %, 1,38 tež. %, 1,39 tež. %, 1,40 tež. %, 1,41 tež. %, 1,42 tež. %, 1,43 tež. %, 1,44 tež. %, 1,45 tež. %, 1,46 tež. %, 1,47 tež. %, 1,48 tež. %, 1,49 tež. %, 1,5 tež. %, 1,5,1 tež. %, 1,52 tež. %, 1,53 tež. %, 1,54 tež. %, 1,55 tež. %, 1,56 tež. %, 1,57 tež. %, 1,58 tež. %, 1,59 tež. %, 1,6 tež. %, 1,61 tež. %, 1,62 tež. %, 1,63 tež. %, 1,64 tež. %, 1,65 tež. %, 1,66 tež. %, 1,67 tež. %, 1,68 tež. %, 1,69 tež. %, 1,7 tež. %, 1,71 tež. %, 1,72 tež. %, 1,73 tež. %, 1,74 tež. %, 1,75 tež. %, 1,76 tež. %, 1,77 tež. %, 1,78 tež. %, 1,79 tež. %, 1,8 tež. %, 1,81 tež. %, 1,82 tež. %, 1,83 tež. %, 1,84 tež. %, 1,85 tež. %, 1,86 tež. %, 1,87 tež. %, 1,88 tež. %, 1,89 tež. %, 1,9 tež. %, 1,91 tež. %, 1,92 tež. %, 1,93 tež. %, 1,94 tež. %, 1,95 tež. %, 1,96 tež. %, 1,97 tež. %, 1,98 tež. %, 1,99 tež. %, 2,00 tež. %, 2,01 tež. %, 2,02 tež. %, 2,03 tež. %, 2,04 tež. %, 2,05 tež. %, 2,06 tež. %, 2,07 tež. %, 2,08 tež. %, 2,09 tež. %, 2,1 tež. %, 2,11 tež. %, 2,12 tež. %, 2,13 tež. %, 2,14 tež. %, 2,15 tež. %, 2,16 tež. %, 2,17 tež. %, 2,18 tež. %, 2,19 tež. %, 2,20 tež. %, 2,21 tež. %, 2,22 tež. %, 2,23 tež. %, 2,24 tež. %, 2,25 tež. %, 2,26 tež. %, 2,27 tež. %, 2,28 tež. %, 2,29 tež. %, 2,30 tež. %, 2,31 tež. %, 2,32 tež. %, 2,33 tež. %, 2,34 tež. %, 2,35 tež. %, 2,36 tež. %, 2,37 tež. %, 2,38 tež. %, 2,39 tež. %, 2,40 tež. %, 2,41 tež. %, 2,42 tež. %, 2,43 tež. %, 2,44 tež. %, 2,45 tež. %, 2,46 tež. %, 2,47 tež. %, 2,48 tež. %, 2,49 tež. %, 2,5 tež. %, 2,5,1 tež. %, 2,52 tež. %, 2,53 tež. %, 2,54 tež. %, 2,55 tež. %, 2,56 tež. %, 2,57 tež. %, 2,58 tež. %, 2,59 tež. %, 2,6 tež. %, 2,61 tež. %, 2,62 tež. %, 2,63 tež. %, 2,64 tež. %, 2,65 tež. %, 2,66 tež. %, 2,67 tež. %, 2,68 tež. %, 2,69 tež. %, 2,7 tež. %, 2,71 tež. %, 2,72 tež. %, 2,73 tež. %, 2,74 tež. %, 2,75 tež. %, 2,76 tež. %, 2,77 tež. %, 2,78 tež. %, 2,79 tež. %, 2,8 tež. %, 2,81 tež. %, 2,82 tež. %, 2,83 tež. %, 2,84 tež. %, 2,85 tež. %, 2,86 tež. %, 2,87 tež. %, 2,88 tež. %, 2,89 tež. %, 2,9 tež. %, 2,91 tež. %, 2,92 tež. %, 2,93 tež. %, 2,94 tež. %, 2,95 tež. %, 2,96 tež. %, 2,97 tež. %, 2,98 tež. %, 2,99 tež. %, 3,0 tež. %, 3,01 tež. %, 3,02 tež. %, 3,03 tež. %, 3,04 tež. %, 3,05 tež. %, 3,06 tež. %, 3,07 tež. %, 3,08 tež. %, 3,09 tež. %, 3,1 tež. %, 3,11 tež. %, 3,12 tež. %, 3,13 tež. %, 3,14 tež. %, 3,15 tež. %, 3,16 tež. %, 3,17 tež. %, 3,18 tež. %, 3,19 tež. %, 3,20 tež. %, 3,21 tež. %,3,22 tež. %, 3,23 tež. %, 3,24 tež. %, 3,25 tež. %, 3,26 tež. %, 3,27 tež. %, 3,28 tež. %, 3,29 tež. %, 3,30 tež. %, 3,31 tež. %, 3,32 tež. %, 3,33 tež. %, 3,34 tež. %, 3,35 tež. %, 3,36 tež. %, 3,37 tež. %, 3,38 tež. %, 3,39 tež. %, 3,40 tež. %, 3,41 tež. %, 3,42 tež. %, 3,43 tež. %, 3,44 tež. %, 3,45 tež. %, 3,46 tež. %, 3,47 tež. %, 3,48 tež. %, 3,49 tež. %, 3,5 tež. %, 3,5,1 tež. %, 3,52 tež. %, 3,53 tež. %, 3,54 tež. %, 3,55 tež. %, 3,56 tež. %, 3,57 tež. %, 3,58 tež. %, 3,59 tež. %, 3,6 tež. %, 3,61 tež. %, 3,62 tež. %, 3,63 tež. %, 3,64 tež. %, 3,65 tež. %, 3,66 tež. %, 3,67 tež. %, 3,68 tež. %, 3,69 tež. %, 3,7 tež. %, 3,71 tež. %, 3,72 tež. %, 3,73 tež. %, 3,74 tež. %, 3,75 tež. %, 3,76 tež. %, 3,77 tež. %, 3,78 tež. %, 3,79 tež. %, 3,8 tež. %, 3,81 tež. %, 3,82 tež. %, 3,83 tež. %, 3,84 tež. %, 3,85 tež. %, 3,86 tež. %, 3,87 tež. %, 3,88 tež. %, 3,89 tež. %, 3,9 tež. %, 3,91 tež. %, 3,92 tež. %, 3,93 tež. %, 3,94 tež. %, 3,95 tež. %, 3,96 tež. %, 3,97 tež. %, 3,98 tež. %, 3,99 tež. %, 4,0 tež. %, 4,25 tež. %, 4,5 tež. %, 4,75 tež. %, 5,0 tež. %, 5,25 tež. %, 5,5 tež. %, 5,75 tež. %, 6,0 tež. %, 6,25 tež. %, 6,5 tež. %, 6,75 tež. %, 7,0 tež. %, 7,25 tež. %, 7,5 tež. %, 7,75 tež. %, 8,0 tež. %, 8,25 tež. %, 8,5 tež. %, 8,75 tež. %, 9,0 tež. %, 9,25 tež. %, 9,5 tež. %, 9,75 tež. %, ili 10,0 tež. %.
[0168] U jednom primeru izvođenja, kompozicija sadrži NSAID derivat enolne kiseline u količini iznad oko 0,01 tež. % kompozicije, iznad oko 0,025 tež. %, oko 0,05 tež. %, iznad oko 0,1 tež. % kompozicije, ili iznad oko 0,25 tež. %, ili između oko 0,01-10 tež. %, ili između oko 0,01-7,5 tež. %, ili između oko 0,01-5,0 tež. %, ili između oko 0,01-3,5 tež. %.
PRIMERI VEHIKULUMA ZA ISPORUKU
[0169] Kompozicija dopunski sadrži vehikulum za isporuku. Vehikulum za isporuku je vehikulum sa neprekidnim oslobađanjem, i ovde opisani vehikulumi uključuju polimerne formulacije, lipozome, mikrosfere, implantabilni uređaj ili nepolimerne formulacije. Sada će biti opisani primeri ovih vehikuluma.
Lipozomi
[0170] Lipozomi su male vezikule sastavljene od lipida raspoređenih u sferičnim dvoslojevima. Lipozomi se uobičajeno klasifikuju kao male unilamelarne vezikule (SUV), velike unilamelarne vezikule (LUV), multilamelarne vezikule (MLV) ili multivezikularni lipozomi (MVL). SUV i LUV, po definiciji, imaju samo jedan dvosloj, dok MLV sadrže mnogo koncentričnih dvoslojeva (videti, npr. Stryer, Biochemistry, 2d Edition, W.H. Freeman
1
& Co., p. 213 (1981)). MVL su prvi saopštili Kim et al. (Biochim, Biophys. Acta, 728:339-348, 1983) i sadrže više, nekoncentričnih vodenih komora po čestici (videti, USPN 6,132,766 i 8,182,835).
[0171] Lipozomi mogu biti sastavljeni prvenstveno od lipida koji formiraju vezikule. Lipidi koji formiraju vezikule mogu se spontano formirati u dvoslojne vezikule u vodi, kao što je pokazako kao primer pomoću fosfolipida. Lipozomi mogu takođe uključivati i druge lipide inkorporisane u lipidne dvoslojeve, npr. holesterol, sa hidrofobnim delom u kontaktu sa unutrašnjim, hidrofobnim regionom dvoslojne membrane, i deo grupe glave orijentisan prema spoljašnjoj, polarnoj površini dvoslojne membrane.
[0172] Lipidi koji formiraju vezikule mogu imati dva ugljovodonična lanca, tipično acil lanca, i grupu glave, bilo polarnu ili nepolarnu. Postoji niz sintetičkih lipida koji formiraju vezikule i prirodnih lipida koji formiraju vezikule, uključujući fosfolipide, kao što su fosfatidilholin, fosfatidiletanolamin, fosfatidinska kiselina, fosfatidilinozitol, i sfingomijelin, gde su dva ugljovodonična lanca tipično dugački između oko 14-22 atoma ugljenika, i imaju različite stepene nezasićenosti. Prethodno opisani lipidi i fosfolipidi čiji acil lanci imaju različite stepene zasićenja mogu se dobiti komercijalno ili pripremiti u skladu sa publikovanim postupcima. Drugi pogodni lipidi uključuju glikolipide i sterole, kao što je holesterol.
[0173] Lipid koji formira vezikule može biti odabran da se postigne specificiran stepen fluidnosti ili rigidnosti, da se kontroliše stabilnost lipozoma u serumu i da se kontroliše stopa oslobađanja agensa zarobljenog u lipozomu. Lipozomi se mogu pripremiti različitim tehnikama (videti, npr. Szoka, F., Jr., et al., Ann. Rev. Biophys. Bioeng.9:467 (1980); S.A.D. pat. br.5,631,018). Podrazumevaće se da su razmatrani i drugi vehikulumi za isporuku na bazi lipida osim lipozoma, kao što su micele i emulzije.
[0174] Ovde se objavljuje zarobljavanje lokalnog anestetika amidnog tipa i NSAID derivata enolne kiseline u vodenom prostoru lipozoma ili u lipidnom sloju lipozoma.
Mikrosfere/mikročestice/mikrokapsule
[0175] Ovde se takođe objavljuje vehikulum za isporuku koji je mikrosfera, mikročestica ili mikrokapsula. Mikrosfere u obliku sferičnih polimernih matriksa sa međusobno povezanim porama u koje je inkorporisan aktivni agens opisane su, na primer, u USPN 4,818,542. Mikročestice koje sadrže jedan ili više polimera u koje su aktivni agensi inkorporisani ili povezani mogu se fabrikovati od biodegradabilnih ili nebiodegradabilnih polimera koji su pogodni za in vivo upotrebu, kao što su poli(vinilpirolidon) i poli(akrilamid). Mikrosfere ili
2
mikročestice mogu se primenjivati kao deo formulacije koja formira depo in situ ili kao deo implanta. Aktivni agensi se oslobađaju iz mikrosfera ili mikročestica na kontrolisan način, kako bi se obezbedila željena terapijska efikasnost. Vehikulum za isporuku sa neprekidnim oslobađanjem može biti mikrosfera koja se sastoji od bioerodibilnog ili biodegradabilnog polimera. Lokalni anestetik amidnog tipa i NSAID derivat enolne kiseline mogu biti zarobljeni u mikrosferu.
Implantabilni uređaji
[0176] Implantabilni uređaji sa rezervoarom u kojem se nalaze aktivni agensi i koji se kontrolisano oslobađaju poznati su u medicinskoj struci. Osmotski, mehanički, ili elektromehanički uređaj može se obezbediti za implantaciju i neprekidno oslobađanje aktivnih agenasa. Primeri implantabilnih uređaja su izneti u USPN 7,655,254; 8,603,051; i 8,603,076 i S.A.D. publikaciji br.2003/0032947.
Nepolimerne formulacije
[0177] Ovde se takođe objavljuje vehikulum za isporuku u obliku nepolimernog, farmaceutski prihvatljivog nosača. Na primer, nepolimerna formulacija može sadržati saharoza acetat izobutirat kao nepolimerni, farmaceutski prihvatljiv nosač i opciono rastvarač, kao što je benzil alkohol. Nepolimerna formulacija može biti tečnost. Ova tečna, nepolimerna formulacija obezbeđuje neprekidnu lokalnu anesteziju subjektu posle primene u periodu od oko 24-36 sati, 36-48 sati, 48-60 sati, 60-72 sata, 3-4 dana ili 3-5 dana. Vehikulum za isporuku može sadržati između oko 50-80 tež. % saharoza acetat izobutirata i između oko 5-25 tež. % benzil alkohola, alternativno između 55-75 tež. % saharoza acetat izobutirata i između oko 15-25 tež. % benzil alkohola, a ostatak do 100 tež. % su aktivni agensi. Primeri nepolimernih formulacija ovog tipa opisani su u EP 1809329.
[0178] Tečni nepolimerni nosač može biti materijal tečnog nosača koji ima viskoznost od oko manje od 50.000 mPa-s na 37 °C, mereno upotrebom viskozimetra. Alternativno, nosač može imati viskoznost manju od oko 10.000 mPa-s kada se meri na 37 °C upotrebom viskozimetra. Tečni nepolimerni nosač može biti materijal tečnog nosača koji ima viskoznost od oko manje od 5.000 mPa-s na 37 °C. Tečni nepolimerni nosač može biti materijal tečnog nosača koji ima viskoznost od oko manje od 2.500 mPa-s na 37 °C.
[0179] Nepolimerna formulacija može biti vodeni rastvor.
Polimerne formulacije
[0180] Primeri polimernih formulacija kao vehikuluma za isporuku sa neprekidnim oslobađanjem uključuju one koje se sastoje od bioerodibilnih ili biodegradabilnih polimera. Vehikulum se sastoji od bioerodibilnog ili biodegradabilnog polimera i polučvrst je vehikulum. Bioerodibilni i/ili biodegradabilni polimeri su poznati u struci, i uključuju polilaktide, poliglikolide, kopolimere poli(mlečne-ko-glikolne kiseline), polikaprolaktone, poli-3-hidroksibutirat, i poliortoestre. Polučvrsti polimeri postoje bilo u staklastom ili viskoznom tečnom stanju. Polučvrsti polimeri tipično prikazuju temperaturu staklastog prelaza (Tg) ispod sobne temperature. Ispod Tg, može se smatrati da polučvrsti polimeri postoje u staklastom stanju, dok se iznad Tg može smatrati da poliortoestar postoji u tečnom stanju. Polučvrsti poliortoestar polimeri nisu termoplastični polimeri.
[0181] U jednom primeru izvođenja, bioerodibilan ili biodegradabilan polimer je odabran da obezbedi određenu stopu degradacije ili erozije kako bi se postigla željena stopa oslobađanja NSAID tipa derivata enolne kiseline i anestetika amidnog tipa. Vehikulum za isporuku i aktivni agensi su formulisani tako da obezbeđuju polučvrstu kompoziciju. Obezbeđen je polučvrsti vehikulum za isporuku koji se sastoji od poliortoestra, i neki primeri su ovde izneti. U sledećem primeru, polimerni vehikulum za isporuku formira implant ili depo in situ.
[0182] Ovde se takođe objavljuje čvrsti vehikulum za isporuku koji se sastoji od biodegradabilnog ili bioerodibilnog polimera, gde je čvrsti nosač u obliku štapa ili diska. Štapovi i diskovi su pogodni za implantaciju u pacijenta, i biodegradabilni ili bioerodibilni polimer u koji su inkorporisani aktivni agensi može se formulisati tako da se prilagodi oslobađanje aktivnog agensa. Na primer, štap ili disk mogu biti formulisani od različitih polimera sa različitim stopama biodegradabilnosti ili se mogu upotrebljavati polimeri različitih molekulskih težina, kao i što se mogu dodati aditivi ili ekscipijensi u polimerni matriks aktivnog agensa kako bi se prilagodila stopa oslobađanja agensa. Štap ili disk takođe mogu sadržati materijale koji se uobičajeno upotrebljavaju u šavovima i/ili koji se mogu upotrebljavati u šavovima, uključujući prethodno navedene biodegradabilne polimere, kao i poliglaktin i kopolimere glikolida sa trimetilen karbonatom (TMC) (poliglikonat).
[0183] Vehikulum za isporuku se može sastojati od poliortoestra.
[0184] Poliortoestri korisni za ovde obezbeđene kompozicije se generalno sastoje od alternirajućih ostataka koji rezultuju iz reakcije diketen acetala i diola, gde je svaki susedni par ostataka izveden iz diketen acetala odvojen ostatkom reagovanog diola. Poliortoestar
4
može sadržati podjedinice koje sadrže α-hidroksi kiselinu, tj. podjedinice izvedene iz αhidroksi kiseline ili njenog cikličkog diestra, kao što su podjedinice koje sadrže glikolid, laktid, ili njihove kombinacije, tj. poli(laktid-ko-glikolid), uključujući sve odnose laktida i glikolida, npr. 75:25, 65:35, 50:50, itd. Takve podjedinice su takođe označene kao latentne podjedinice kiseline; ove latentne podjedinice kiseline takođe spadaju u opštiju "diol" klasifikaciju kao što se ovde upotrebljava, zbog svojih terminusnih hidroksilnih grupa. Poliortoestri se mogu pripremiti kao što je opisano, na primer, u S.A.D. patentima br.
4,549,010 i 5,968,543. Primeri poliortoestra pogodnih za upotrebu u ovde obezbeđenim kompozicijama opisani su u S.A.D. patentu br.8,252,304.
[0185] Molski procenat podjedinica koje sadrže α-hidroksi kiselinu, R1, generalno je u opsegu od 0 do 20 mol. % ukupnih diolnih komponenti (R1 i R3 kao što je obezbeđeno u nastavku). U jednom ili više primera izvođenja, molski procenat podjedinica koje sadrže α-hidroksi kiselinu u formulaciji poliortoestra je najmanje oko 0,01 molski procenat. Primeri procenata podjedinica koje sadrže α-hidroksi kiselinu u polimeru su od oko 0 do oko 50 molskih procenata, ili od oko 0 do oko 25 molskih procenata, ili od oko 0,05 do oko 30 molskih procenata, ili od oko 0,1 do oko 25 molskih procenata. Na primer, u jednom primeru izvođenja, procenat podjedinica koje sadrže α-hidroksi kiselinu u polimeru je od oko 0 do oko 50 molskih procenata. U sledećem primeru izvođenja, procenat podjedinica koje sadrže αhidroksi kiselinu u polimeru je od oko 0 do oko 25 molskih procenata. U još jednom posebnom primeru izvođenja, procenat podjedinica koje sadrže α-hidroksi kiselinu u polimeru je od oko 0,05 do oko 30 molskih procenata. U još jednom primeru izvođenja, procenat podjedinica koje sadrže α-hidroksi kiselinu u polimeru je od oko 0,1 do oko 25 molskih procenata. Kao ilustracija, procenat podjedinica koje sadrže α-hidroksi kiselinu može biti 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 24, 26, 27, 28, 29 ili 30 molskih procenata, uključujući bilo koji i sve opsege koji se u njemu nalaze, formirano kombinacijom bilo kog nižeg molskog procentnog broja s bilo kojim višim molskim procentnim brojem.
[0186] Preciznije, poli(ortoestar) za upotrebu u kompozicijama i sistemima za isporuku koji su ovde obezbeđeni opisan je sledećom formulom:
gde: R* je C1-4alkil (npr. C1, C2, C3 ili C4 alkil), n je ceo broj u opsegu od 5 do 400, i A u svakoj podjedinici je R<1>ili R<3>. To jest, u bilo kojoj monomernoj jedinici
polimera Formule I, A može biti bilo R<1>ili R<3>.
[0187] U posebnom primeru izvođenja, R* je etil (tj. C2 alkil). Podjedinica u skladu sa formulom I, pri čemu je R* etil, odgovara podjedinici koja rezultuje iz reakcije diola kao što je ovde obezbeđeno sa 3,9-di(etiliden)-2,4,8,10-tetraoksaspiro[5,5]undekanom (DETOSU), diketen acetalom koji ima strukturu:
[0188] U pozivanju na Formulu I, kao što je prethodno opisano, A može odgovarati R<1>. R<1>je
gde su p i q svaki nezavisno celi brojevi u opsegu od između oko 1 do 20 (npr, svaki je nezavisno odabran od 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, i 20), svaki R<5>je nezavisno vodonik ili C1-4alkil (npr. je H, ili C1, C2, C3, ili C4 alkil); i R<6>je:
gde je s ceo broj od 0 do 10 (npr. odabran je od 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10); t je ceo broj od 2 do 30; i R<7>je vodonik ili C1-4alkil (npr. je H ili C1, C2, C3, ili C4 alkil). U jednom ili više posebnih primera izvođenja, R<7>je H. R<1>podjedinice su podjedinice koje sadrže α-hidroksi kiselinu, tj. podjedinice izvedene iz α-hidroksi kiseline ili njenog cikličkog diestra.
[0189] U pozivanju na Formulu I, A takođe može odgovarati R<3>, gde je R<3>:
i x je ceo broj u opsegu od 1 do 100, i, u određenim posebnim slučajevima, odabran je od 1, 2, 3, 4, i 5; y je ceo broj u opsegu od 2 do 30; i R<8>je vodonik ili C1-4alkil (C1, C2, C3 ili C4 alkil).
[0190] U posebnom primeru izvođenja, R<8>je H.
[0191] U nekim primerima izvođenja, poli(ortoestar) je onaj u kome je A R<1>ili R<3>, gde je R<1>
gde su p i q svaki nezavisno celi brojevi u opsegu od između oko 1 i 20, gde je prosečan broj p ili prosečan broj zbira p i q (p q) između oko 1 i 7 (npr. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7) kada je R<1>prisutan u poli(ortoestar) polimeru; x i s su svaki nezavisno celi brojevi u opsegu od 0 do 10; i t i y su svaki nezavisno celi brojevi u opsegu od 2 do 30. U jednom ili više posebnih primera izvođenja, R<5>je H.
[0192] Dopunski posebni poli(ortoestri) su oni u kojima je A R<1>ili R<3>, gde je R<1>
i p i q su svaki nezavisno celi brojevi koji variraju od između oko 1 i 20, ili između oko 1 i 15, ili između oko 1 i 10, gde je prosečan broj p ili prosečan broj zbira p i q (tj. p q) između oko 1 i 7 kada je R1 prisutan u poli(ortoestar) polimeru. Dopunski, određeni opsezi x i s (u pozivanju na poseban prethodno naveden primer izvođenja ili u pozivanju na bilo koji poliortoestar kao što je obezbeđeno ovde) su oni u kojima je svaki nezavisno ceo broj u opsegu od 0 do 7 ili od 1 do 5. Slično, određeni opsezi za t i y su oni kod kojih svaki nezavisno varira od 2 do 10.
[0193] Posebni poliortoestri su oni u kojima je R<5>vodonik ili metil.
[0194] U određenim posebnim primerima izvođenja, s i x su svaki nezavisno odabrani od 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 i 8. U nekim posebnim primerima izvođenja, s je 2. U nekim drugim posebnim primerima izvođenja, x je 2.
[0195] Primer poliortoestra sadrži alternirajuće ostatke 3,9-dietil-3,9-2,4,8,10-tetraoksaspiro[5,5]undekan-3,9-diila i A:
gde je A kao što je prethodno opisano.
[0196] Poliortoestri kao što su oni koji su ovde opisani mogu se pripremiti reagovanjem ilustrativnog diketen acetala, 3,9-di(etiliden)-2,4,8,10-tetraoksaspiro[5,5]undekana (DETOSU),
sa jednim ili više diola kao što je prethodno opisano, kao što je HO-R<1>-OH ili HO-R<3>-OH. Ilustrativni dioli uključuju oligoetilen glikole kao što je trietilen glikol (TEG), oligoetilen glikole modifikovane na jednom ili oba terminusa sa α-hidroksi kiselinom kao što su oligoetilen glikol diglikolid ili oligoetilen glikol dilaktid, organske diole koji imaju hidrokarbilno jezgro od 2 do 30 atoma ugljenika kao što su 1,6-heksandiol, 1,10-dekandiol, cis/trans 1,4-cikloheksan dimetanol, parametan-3,8-diol, 1,4-butandiol, 1,5-pentandiol, 1,7-heptandiol, 1,8-oktandiol, 1,10-dekandiol, 1,12-dodekandiol, i njihovi ciklični ekvivalenti, gde hidroksilne grupe mogu biti na bilo koje dve pozicije unutar cikloalkil ili alkilen prstena. Organski diol može posedovati od 2 do 20 atoma ugljenika. Organski diol može biti linearan, razgranat ili cikličan, i takođe može biti zasićen ili nezasićen. Generalno, nezasićeni dioli će posedovati od 1-3 elementa nezasićenosti. Određeni poli(ortoestar) će sadržati od oko 10 do 50 ukupnih molskih procenata podjedinica izvedenih iz jednog ili više organskih diola koji imaju hidrokarbilno jezgro.
[0197] Dioli kao što je HO-R<1>-OH pripremljeni su kao što je opisano u S.A.D. patentu br. 5, 968,543 i u Heller et al., J. Polymer Sci., Polymer Letters Ed.18:293-297 (1980). Na primer, diol formule HO-R<1>-OH koji sadrži poliestarski deo može se pripremiti reagovanjem diola formule HO-R<3>-OH sa između 0,5 i 10 molskih ekvivalenata cikličnog diestra α-hidroksi kiseline kao što su laktid ili glikolid, i omogućavanjem da se reakcija nastavi na 100-200 °C tokom oko 12 sati do oko 48 sati. Pogodni rastvarači za reakciju uključuju organske rastvarače kao što su dimetilacetamid, dimetil sulfoksid, dimetilformamid, acetonitril, pirolidon, tetrahidrofuran, i metilbutil etar. Iako se diolni proizvod ovde generalno označava kao diskretan i pojednostavljeni entitet, npr. TEG diglikolid (i proizvodi diolne reakcije, kao što je TEG diglikolid), oni sa iskustvom u struci će podrazumevati da je zbog reaktivne prirode reaktanata, npr. otvaranja prstena glikolida, diol zapravo kompleksna smeša koja rezultuje iz reakcije, tako da termin, TEG diglikolid (ili bilo koji drugi termin koji označava sličan proizvod), generalno označava prosečnu ili sveukupnu prirodu proizvoda.
[0198] Poseban poliortoestar je pripremljen reagovanjem 3,9-di(etiliden)-2,4,8,10-tetraoksaspiro[5,5]undekana (DETOSU) sa jednim ili više reaktivnih diola. Generalno, poliortoestar se priprema reagovanjem DETOSU sa dva ili više reaktivnih diola pod anhidrovanim uslovima. Poseban poliortoestar je pripremljen reagovanjem DETOSU sa trietilen glikolom i trietilen glikol diglikolidom kao što je opisano u S.A.D. patentu br.
8,252,305. Poseban poliortoestar pripremljen od DETOSU-trietilen glikol-trietilen glikol diglikolida poseduje sledeće molske odnose komponenti: 90:80:20, iako se relativni odnosi komponenti mogu pogodno promeniti kao što je prethodno opisano.
[0199] Poliortoestar formiran reakcijom DETOSU sa TEG i TEG diglikolidom generalno se može opisati kao da poseduje sledeće podjedinice, gde R<1>odgovara diolat delu izvedenom iz trietilen glikol diglikolida (formiran reakcijom glikolida sa TEG) i R<3>odgovara diolat delu izvedenom iz trietilen glikola:
gde je A R<1>, i R<1>je
gde je R<5>H i R<6>je
rezultujuća komponenta poliortoestra je:
gde je zbir p i q, u proseku, 2 i s je 2; i kada je A R<3>, i R<3>je
gde je x 2, rezultujuća podjedinica ili komponenta poliortoestra je:
Mogu se lako zamisliti strukture koje odgovaraju poliortoestrima pripremljenim od različitih podjedinica koje sadrže α-hidroksi kiselinu i dopunskih diola koji su ovde opisani.
[0200] Primeri poliortoestara poseduju težinski-prosečnu molekulsku težinu od oko 1000 Da do oko 200.000 Da, na primer od oko 2.500 Da do oko 100.000 Da ili od oko 3.500 Da do oko 20.000 Da ili od oko 4.000 Da do oko 10.000 Da ili od oko 5.000 Da do oko 8.000 Da.
Ilustrativne molekulske težine, u Da, su 2500, 5000, 5500, 6000, 6500, 7000, 7500, 8000, 8500, 9000, 9500, 10.000, 20.000, 30.000, 40.000, 50.000, 60.000, 70.000, 80.000, 90.000, 100.000, 120.000, 150.000, 175.000 i 200.000, i opsezi u njima, pri čemu primeri opsega uključuju one koji su formirani kombinovanjem bilo koje niže molekulske težine kao što je prethodno opisano, sa bilo kojom višom molekulskom težinom kao što je prethodno obezbeđeno, u odnosu na odabranu nižu molekulsku težinu.
[0201] U jednom posebnom primeru izvođenja koji se odnosi na poliortoestar u sistemu za isporuku, poliortoestar ima molekulsku težinu u opsegu od oko 2.500 daltona do 10.000 daltona.
[0202] U jednom primeru izvođenja, poli(ortoestri) opisani u ovom odeljku su polučvrste supstance i na sobnoj temperaturi i na temperaturama iznad sobne temperature. U jednom primeru izvođenja, poliortoestri koji sadrže 80 do 100 molskih % R<3>, gde je R<3>
gde je x 2, su polučvrsti polimeri i na sobnoj temperaturi i na temperaturama iznad sobne temperature. Polučvrsti polimeri postoje bilo u staklastom ili viskoznom tečnom stanju. Polučvrsti polimeri tipično prikazuju temperaturu staklastog prelaza (Tg) ispod sobne temperature. Ispod Tg, može se smatrati da polučvrsti polimeri postoje u staklastom stanju, dok se iznad Tg može smatrati da poliortoestar postoji u tečnom stanju. Polučvrsti poliortoestar polimeri nisu termoplastični polimeri.
[0203] Poliortoestri u skladu sa bilo kojom od sledećih formula, Formula I, Formula II, Formula III ili Formula IV se ovde objavljuju, oni Formule I su pogodni za upotrebu u ovde obezbeđenim kompozicijama i/ili vehikulumima za isporuku:
4
U pozivanju na formule I-IV,
R je veza, -(CH2)a-, ili -(CH2)b-O-(CH2)c-; gde je a ceo broj od 1 do 12 (npr. odabran od 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, i 12), i b i c su nezavisno celi brojevi od 1 do 5 (npr. odabrani od 1, 2, 3, 4, i 5);
R* je C1-4alkil;
R°, R" i R''' su svaki nezavisno H ili C1-4alkil;
n je ceo broj od najmanje 5; i
A je diol.
[0204] Na primer, ovde opisane kompozicije i sistemi za isporuku mogu se sastojati od poliortoestra Formule I, Formule II, Formule III ili Formule IV, gde:
R je veza, -(CH2)a-, ili -(CH2)b-O-(CH2)c-; gde je a ceo broj od 1 do 12, i b i c su nezavisno celi brojevi od 1 do 5;
R* je C1-4alkil;
R°, R" i R''' su svaki nezavisno H ili C1-4alkil;
n je ceo broj od najmanje 5; i
A je R<1>, R<2>, R<3>ili R<4>, gde
R<1>je podjedinica koja sadrži α-hidroksi kiselinu kao što je opisano u prethodnim paragrafima; R<5>je vodonik ili C1-4alkil (npr. metil, etil, propil, butil, izopropil, izobutil, sek-butil); i R<6>je odabran iz grupe koja se sastoji od:
gde:
s je ceo broj u opsegu od 0 do 10;
t je ceo broj u opsegu od 2 do 30; i
R<7>je vodonik ili C1-4alkil;
R<2>je:
R<3>je:
gde:
x je ceo broj u opsegu od 0 do 200;
y je ceo broj u opsegu od 2 do 30;
R<8>je vodonik ili C1-4alkil;
R<9>i R<10>su nezavisno C1-12alkilen;
R<11>je vodonik ili C1-6alkil i R<12>je C1-6alkil; ili R<11>i R<12>su zajedno C3-10alkilen; i
R<4>je ostatak diola koji sadrži najmanje jednu funkcionalnu grupu nezavisno odabranu iz grupe amida, imida, uree, i uretana (karbamata).
[0205] U poliortoestrima Formula I-IV, A može biti R<1>, R<3>, ili R<4>, gde je R<3>odabran od:
gde:
x je ceo broj od 0 do 100;
y je ceo broj od 2 do 30;
R<8>je vodonik ili C1-4alkil;
R<9>i R<10>su nezavisno C1-12alkilen;
R<11>je vodonik ili C1-6alkil i R<12>je C1-6alkil; ili R<11>i R<12>su zajedno C3-10alkilen;
R<4>je ostatak diola koji sadrži najmanje jednu funkcionalnu grupu nezavisno odabranu iz grupa amida, imida, uree i uretana; i R<5>je vodonik ili C1-4alkil.
[0206] Udeo A jedinica poliortoestra koji su formule R<1>može biti između 0 i 20 molskih procenata.
[0207] Jedan primer poliortostra opisan je Formulom I, II, III ili IV, gde:
nijedna jedinica nema A jednako R<2>;
R<3>je:
gde:
x je ceo broj od 1 do 100;
y je ceo broj od 2 do 30; i
R6 je:
gde:
s je ceo broj od 1 do 10;
t je ceo broj od 2 do 30; i
R<5>, R<7>, i R<8>su nezavisno vodonik ili metil.
[0208] Dopunski reprezentativni poliortoestar Formule I, II, III ili IV je onaj u kome su R<3>i R<6>oba -(CH2-CH2-O)2-(CH2-CH2)-; R<5>je metil; i gde su p i q svaki nezavisno odabrani od 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, i 20.
[0209] U sledećem reprezentativnom poliortoestru Formule I, II, III ili IV, R3 i R6 su oba -(CH2-CH2-O)9-(CH2-CH2)-; R5 je metil; i p ili zbir p i q je u proseku 2.
[0210] U sledećoj varijaciji, poliortoestar je Formule I, II, III ili IV, R je -(CH2)b-O-(CH2)c-; gde su b i c oba 2; R* je C2 alkil.
[0211] Dopunski reprezentativni poliortoestri Formule I, II, III ili IV su oni u kojima je R5 vodonik ili metil; R<6>je
gde je s ceo broj od 1 do 10, ili je u nekim primerima izvođenja s odabran od 1, 2, 3, ili 4; t je ceo broj od 2 do 30, posebno odabran od 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 i 10; R<7>je vodonik ili metil; i R<3>je
gde je x ceo broj od 1 do 10, ili je odabran od 1, 2, 3, ili 4; y je ceo broj od 2 do 30, posebno odabran od 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 i 10; R<8>je vodonik ili metil; R<4>je odabran od ostatka alifatičnog diola koji ima od 2-20 atoma ugljenika (npr. odabran od 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, i 20 atoma ugljenika), i R<4>ima od 2 do 10 atoma ugljenika, prekinutih pomoću jedne ili dve grupe amida, imida, uree, ili uretana. U nekim slučajevima,
4
proporcija podjedinica u poliortoestru u kome je A R<1>je od oko 0,01-50 molskih procenata. U određenim slučajevima, proporcija podjedinica u poliortoestru u kome je A R<1>je od oko 0 do oko 30 molskih procenata, ili od oko 0,1 do 25 molskih procenata. Ilustrativni molski procenti uključuju 10, 15, 20 i 25 molskih procenata podjedinica u poliortoestru u kome je A R<1>. Molski procenat može biti 20. Dopunski, proporcija podjedinica u kojima je A R<2>može biti manji od oko 20 procenata, manji od oko 10 procenata, ili manji od oko 5 procenata, i proporcija podjedinica u kojima je A R<4>može biti manji od 20 procenata, manji od oko 10 procenata ili manji od 5 procenata.
[0212] Poliortoestar, kao što je pokazano u Formuli I, Formuli II, Formuli III i Formuli IV može biti jedan od alternirajućih ostataka diketen acetala i diola, pri čemu je svaki susedni par ostataka diketen acetala odvojen ostatkom jednog poliola, kao što je diol.
[0213] Postupci proizvodnje poliortoestara su dobro poznati u struci, i opisani su, npr. u S.A.D. patentima br.6,613,355 i 8,252,304.
OPCIONI RASTVARAČI I EKSCIPIJENSI
[0214] Kompozicija može dopunski sadržati jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa, i neki primeri su sada izneti.
[0215] Vehikulum za isporuku može opciono sadržati organsku kiselinu, kao što je ona opisana u suvlasničkoj S.A.D. patentnoj prijavi br. 61/982,300, podnetoj 21. aprila 2014. Organska kiselina olakšava oslobađanje aktivnog agensa, kao što je lokalni anestetik amidnog tipa, iz vehikuluma ili kompozicije, posebno, za vreme ranih faza isporuke (npr. 1-3 dana posle primene). Generalno, organska kiselina je karboksilna kiselina. Najpogodnije su organske kiseline koje imaju molekulsku težinu manju od oko 300 daltona. Reprezentativne organske kiseline uključuju, npr. fumarnu ili maleinsku kiselinu, etansku kiselinu, propionsku kiselinu, butansku kiselinu, pentansku kiselinu, heksansku kiselinu, heptansku kiselinu, benzoevu kiselinu, salicilnu kiselinu i acetil salicilnu kiselinu, oksalnu kiselinu, malonsku kiselinu, jantarnu kiselinu, glutarnu kiselinu, adipinsku kiselinu, i pimelinsku kiselinu.
[0216] Vehikulum za isporuku može sadržati od oko 0-80 molskih procenata monokarboksilne kiseline, ili od oko 0-40 molskih procenata di-karboksilne kiseline, ili od oko 0 do 25 tri-karboksilne kiseline na osnovu koncentracije baznog aktivnog agensa, na primer, bupivakain baze. Količina aditiva organske kiseline koji se nalazi u vehikulumu će zavisiti, barem delimično, od identiteta konkretnog aktivnog agensa, količine aktivnog agensa sadržanog u vehikulumu, određenog poliortoestra, njegove količine, i željenog profila isporuke.
[0217] Kao što su otkrili podnosioci zahteva, za datu organsku kiselinu, vehikulumi koji sadrže veću količinu organske kiseline pokazuju bržu stopu oslobađanja koja je tipično najizraženija za vreme prvih 1-3 dana nakon primene.
[0218] U sledećem primeru izvođenja, vehikulum za isporuku u obliku polučvrste poliortoestar polimerne formulacije može takođe sadržati jedan ili više tečnih ekscipijenasa. Ekscipijens može biti farmaceutski prihvatljiv tečni ekscipijens kompatibilan sa poliortoestrom. Takvi ekscipijensi su tečni na sobnoj temperaturi i lako su mešljivi sa poliortoestrima. Primeri tečnih ekscipijenasa kompatibilnih sa poliortoestrom uključuju i protične i aprotične rastvarače. Protični tečni eksipijensi uključuju polietilen glikol koji ima molekulsku težinu između oko 200 Da i 4.000 Da, ili derivat ili ko-polimer polietilen glikola koji ima molekulsku težinu između oko 200 Da i 4.000 Da, npr. PEG sa kapom na kraju kao što su monometoksipolietilen glikol, ili mono-, di- ili triglicerid C2-C19 alifatične karboksilne kiseline ili smeše takvih kiselina, i alkoksilovane tetrahidrofurfuril alkohole. Dopunski pogodni tečni ekscipijensi uključuju C1-C4 alkil etre alkoksilovanih tetrahidrofurfuril alkohola, i estre C2-C19 alifatične karboksilne kiseline. Poseban ekscipijens za polučvrste vehikulume je monometoksi-PEG, koji ima molekulsku težinu odabranu od 400, 450, 500, 550, 600 i 650 Da.
[0219] Dopunski tečni ekscipijensi uključuju aprotične rastvarače. Aprotični rastvarači pogodni za upotrebu, kao i primeri poliortoestar vehikuluma koji sadrže aprotični rastvarač opisani su u S.A.D. publikaciji patentne prijave br. 2014/0275046. Primeri hidrofilnih biokompatibilnih, aprotičnih organskih rastvarača uključuju, na primer, amide kao što su N-metil-2-pirolidon (NMP), 2-pirolidon, N-etil-2-pirolidon, N-cikloheksil-2-pirolidon, dimetil acetamid, i dimetil formamid; estre monobaznih kiselina kao što su metil laktat, etil laktat, i metil acetat; sulfokside kao što su dimetil sulfoksid i decilmetilsulfoksid; laktone kao što su ekaprolakton i butirolakton; ketone kao što su aceton i metil etil keton; i etre kao što su dimetil izosorbid i tetrahidrofuran.
[0220] Primer polučvrste kompozicije sadrži poliortoestar, tečni ekscipijens kao što su NMP ili DMSO, najmanje jedan aktivni agens, od kojih je jedan lokalni anestetik amidnog tipa koji je bupivakain, i NSAID derivat enolne kiseline koji je meloksikam i opciono aditiv organsku kiselinu kao što je maleinska kiselina. Relativne koncentracije komponenti polučvrste kompozicije variraće u zavisnosti od količine lokalnog(ih) anestetika amidnog tipa, NSAID derivata enolne kiseline, poliortoestra, tečnog ekscipijensa koji je kompatibilan sa poliortoestrom, i aditiva organske kiseline, ukoliko je prisutan. Težinski procenat tečnog
4
ekscipijensa koji je kompatibilan sa poliortoestrom može biti u opsegu od oko 10-50 težinskih procenata, ili od oko 10-40 težinskih procenata, ili od 10-30 težinskih procenata, ili od 10-25 težinskih procenata. Primeri količina tečnog ekscipijensa koji je kompatibilan sa poliortoestrom su oko 10, 12, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 ili 50 težinskih procenata.
[0221] U sledećem primeru izvođenja, ovde opisane kompozicije i posebno polučvrsta kompozicija koja sadrži poliortoestar, tečni ekscipijens kao što su NMP ili DMSO, najmanje jedan aktivni agens, od kojih je jedan lokalni anestetik amidnog tipa koji je bupivakain, i NSAID derivat enolne kiseline koji je meloksikam i opciono aditiv organsku kiselinu, dopunski sadrži trigliceridni rastvarač za redukovanje viskoznosti, kao što su oni izneti u odeljku 2 u nastavku i u količinama iznetim u odeljku 2 u nastavku.
[0222] Vehikulum za isporuku u obliku polučvrste polimerne formulacije može se pripremiti mešanjem ili blendovanjem aktivnih agenasa, poliortoestra, opciono tečnog ekscipijensa koji je kompatibilan sa polimerom/poliortoestrom, i bilo kojih drugih dopunskih aditiva ili ekscipijenasa po želji. Mešanje ili blendovanje se može izvesti bilo kojim pogodnim postupkom, generalno na temperaturi manjoj od oko 50 °C, npr. na sobnoj temperaturi, mada se u određenim slučajevima, u zavisnosti od prirode materijala, mešanje ili blendovanje može izvršiti na višim temperaturama, npr. od oko 25 do 100 °C. Mešanje ili blendovanje se generalno izvodi u odsustvu dopunskih rastvarača, kako bi se dobio homogen, tečljiv i nelepljiv vehikulum na sobnoj temperaturi.
[0223] Tečni ekscipijens koji je kompatibilan sa polimerom tipično se dodaje kompozicijama u količini u opsegu od oko 10 procenata do oko 70 procenata po težini, u odnosu na ukupnu težinu kompozicije. Tečni ekscipijens može biti prisutan u kompoziciji u količini u opsegu od oko 20 procenata do oko 50 procenata po težini. U drugim primerima izvođenja, tečni ekscipijens je prisutan u kompoziciji u količini u opsegu od oko 10-60 tež. %, 15-60 tež. %, 15-50 tež. %, 20-60 tež. %, 25-50 tež. %, 30-70 tež. %, 30-60 tež. %, 30-50 tež. %, 35-70 tež. %, 35-60 tež. % ili 35-50 tež. %.
[0224] Stopa oslobađanja aktivnog agensa (leka) može se kontrolisati podešavanjem kompozicije i količine polimera i/ili odabirom i količinom opcionih aditiva/ekscipijenasa. Hemijska struktura polimera (tj. tip monomera koji se upotrebljava ili odnos monomera za kopolimere ili terpolimere, krajnje grupe na polimernim lancima, i molekulska težina polimera) će odrediti hidrofilnost ili lipofilnost polimernog materijala kao i doprineti vremenu degradacije polimernog depoa. Više hidrofilnih polimera (npr. poliortoestri u kojima je monomer diola hidrofilan, npr. trietilen glikol, tetraetilen glikol, ili polietilen glikol) se upotrebljavaju u aplikacijama gde su potrebne brže stope oslobađanja i kraće trajanje
4
oslobađanja. Kompozicija uključuje vehikulum za isporuku i aktivne agense u količini efikasnoj da obezbedi željeni terapijski efekat tokom perioda oslobađanja.
[0225] Iako se oblik jednine upotrebljava da opiše poliortoestar i druge komponente kompozicije u ovoj prijavi, podrazumeva se da se više od jednog poliortoestra i/ili više od jednog lokalnog anestetika amidnog tipa ili NSAID derivata enolne kiseline odabranih iz prethodno opisanih grupa mogu upotrebljavati u sistemu za isporuku. U nekim primerima izvođenja ovde opisanih postupaka i kompozicija, kompozicije dodatno sadrže jedan ili više dodatnih ekscipijenasa. U jednom primeru izvođenja, određeni ekscipijens je onaj koji ne utiče na oslobađanje aktivnih agenasa iz kompozicije.
[0226] Takođe se razume da iako nije neophodno, drugi farmaceutski prihvatljivi inertni agensi kao što su agensi za bojenje i konzervansi, takođe mogu biti inkorporisani u kompoziciju.
Vodene kompozicije koje sadrže kain i NSAID derivat enolne kiseline
[0227] Kao što je ovde opisano, otkriveno je da primena kombinacije lokalnog anestetika amidnog tipa i nesteroidnog antiinflamatornog leka derivata enolne kiseline obezbeđuje iznenađujuće efikasan nivo i trajanje ublažavanja bola kod subjekta. Na osnovu ovde obezbeđenih objava i smernica, osoba sa uobičajenim iskustvom u struci razumela bi da bi kombinacija lokalnog anestetika amidnog tipa i nesteroidnog antiinflamatornog leka derivata enolne kiseline takođe bila efikasnija od jednake količine lokalnog anestetika amidnog tipa ili nesteroidnog antiinflamatornog leka koji se primenjuju sami. U skladu sa tim, takođe se objavljuju vodeni rastvori koji sadrže lokalni anestetik amidnog tipa i nesteroidni antiinflamatorni lek derivat enolne kiseline. NSAID derivat enolne kiseline u vodenoj kompoziciji može biti meloksikam. Konkretnije, vodena kompozicija može sadržati meloksikam i bupivakain.
[0228] Lokalni anestetici amidnog tipa koji su pogodni za vodenu kombinaciju komercijalno su dostupni, na primer, kao injektabilni rastvori i uključuju lidokain, mepivakain, bupivakain, i etidokain. Farmaceutski prihvatljivi rastvori meloksikama su objavljeni, na primer, u S.A.D. pat. br.8,920,820. U skladu sa tim, farmaceutski prihvatljiv rastvor, na primer, meloksikama, može se pomešati sa rastvorom lokalnog anestetika amidnog tipa pre primene subjektu. Na primer, mešanje se može obaviti manje od sata pre primene ili unutar 2 sata, 4 sata, 6 sati, 8 sati, 10 sati, 12 sati, 14 sati, 16 sati, 18 sati, 20 sati, 22 sata ili 24 sata pre primene. Smeša lokalnog anestetika amidnog tipa sa NSAID derivatom enolne kiseline obezbeđuje
4
ublažavanje bola koje je efikasnije od iste količine bilo lokalnog anestetika amidnog tipa ili NSAID derivata enolne kiseline samih. Veća efikasnost u obezbeđivanju ublažavanja bola takve kombinovane formulacije može se izmeriti, na primer, primenom Von Frej (Von Frey) testa (kao što je onaj opisan u Primeru 8 u nastavku), pri čemu će tolerancija na bol subjekta biti veća kada se primenjuje kombinacija meloksikama i lokalnog anestetika amidnog tipa nego kada se primenjuje bilo koji aktivni agens sam.
[0229] Ovde se objavljuje vodena farmaceutska kompozicija koja sadrži terapijski efikasnu količinu meloksikama i terapijski efikasnu količinu lokalnog anestetika amidnog tipa. Primena kompozicije subjektu može obezbediti ublažavanje bola subjektu u periodu od oko 4 dana do oko 6 dana posle primene.
[0230] Takođe se objavljuje vodeni rastvor koji sadrži terapijski efikasnu količinu meloksikama, pri čemu je rastvor pogodan za dodavanje farmaceutskom rastvoru koji sadrži terapijski efikasnu količinu lokalnog anestetika amidnog tipa za generisanje mešovitog rastvora koji je pogodan za primenu subjektu kome je to potrebno. Primena mešovitog rastvora subjektu može obezbediti ublažavanje bola subjektu u periodu od oko 4 sata do oko 12 sati posle primene, alternativno u periodu od oko 4-24 sata, ili 2-4 sata, ili 2-6 sati, ili 3-5 sati.
[0231] Mešoviti rastvor može biti za upotrebu u postupku za lečenje subjekta u bolovima, pri čemu postupak sadrži mešanje farmaceutskog rastvora meloksikama sa farmaceutskim rastvorom lokalnog anestetika amidnog tipa za pripremu mešovitog rastvora, i primenu mešovitog rastvora subjektu unutar 24 sata od pripreme mešovitog rastvora. Postupak takođe može sadržati profilaktičko lečenje subjekta za bol.
[0232] Kompozicije su pripremljene i testirane kako bi podržale predmetne kompozicije i postupke upotrebe, sada opisano pozivanjem na Primere 1-8. Svaka od ilustrativnih kompozicija opisanih u Primerima 1-8 sadrži poliortoestar (POE) Formule I koji se sastoji od 80% trietilen glikola (TEG) i 20% TEG-glikolida (koji sadrži u proseku 2 glikolida po podjedinici, tj. TEG-diglikolid). Videti, npr. S.A.D. patent br. 8,252,305, Primer 1(d). Kompozicije koje nisu u skladu sa pronalaskom, koje sadrže između 45% do 80% poliortoestra Formule I, između 20% i 45% aprotičnog rastvarača, 5% ropivakaina, i 3,6% meloksikama pripremljene su kao što je opisano u Primeru 1. Kompozicija koja nije u skladu sa pronalaskom, identifikovana u Primeru 1 kao 8026-01-01 sastojala se od 61,5 tež. % poliortoestra Formule I, 29,7 tež. % aprotičnog rastvarača NMP, 5,2 tež. % ropivakain baze i 3,6% meloksikama. Stope oslobađanja ropivakaina i meloksikama izmerene su in vitro, u skladu sa in vitro testom opisanim u Primeru 2, gde je poznata količina kompozicije (koja nije
4
u skladu sa pronalaskom) stavljena u poznatu količinu fosfatom puferisanog fiziološkog rastvora u bočici. Bočica koja sadrži fiziološki rastvor i polimernu kompoziciju inkubirana je na 37 °C bez agitacije, i alikvoti fiziološkog rastvora su uklonjeni u fiksnim vremenskim intervalima. Koncentracija svakog leka je izmerena u alikvotima. Kumulativno oslobađanje leka iz polimerne depo kompozicije pokazano je u Tabeli 2-1 iz Primera 2 i pokazuje da je 100% oslobađanje oba leka postignuto za 72 sata (3 dana).
[0233] U skladu sa tim, u jednom primeru izvođenja, razmatra se kompozicija koja se sastoji od poliortoestra, anestetika amidnog tipa i NSAID derivata enolne kiseline, gde se anestetik i NSAID oslobađaju in vitro iz kompozicije tokom perioda između oko 1-3 dana, ili tokom perioda od najmanje oko 2 dana, ili tokom perioda od najmanje oko 3 dana.
[0234] U sledećoj studiji, opisanoj u Primeru 3, pripremljene su kompozicije koje nisu u skladu sa pronalaskom, koje sadrže između približno 62-63% poliortoestra Formule I, između približno 15-20% aprotičnog rastvarača, između 10% i 15% bupivakain baze, i 6 % do 7,5% diklofenaka.
[0235] U sledećoj studiji, opisanoj u Primeru 4, pripremljene su kompozicije koje sadrže između približno 55% do 80% poliortoestra Formule I, između približno 15% i 35% aprotičnog rastvarača, između oko 5-15 tež. % bupivakaina, i između oko 0,05-3,5 tež. % meloksikama i izmerene su in vitro stope oslobađanja bupivakaina i meloksikama. Test za merenje in vitro stopa oslobađanja opisan je u Primeru 5, i Tabele 5-1 i 5-2 u primeru sumiraju kumulativni procenat oslobađanja svakog leka iz kompozicija. Kompozicije koje sadrže između 55-65 tež. % POE i 16-32 tež. % aprotičnog rastvarača obezbedile su produžen period oslobađanja bupivakaina sa između 37-75 procenata leka oslobođenog posle 168 sati in vitro. Kompozicije koje sadrže 70-80 tež. % POE, 15 tež. % aprotičnog rastvarača, i 0,5-1,2 tež. % organske kiseline (maleinska kiselina) obezbedile su bržu stopu oslobađanja leka, sa suštinski u potpunosti oslobođenim lekom (npr. preko oko 80%, 85% ili 90% koncentracije bupivakaina) za oko 120 sati. Ova studija pokazuje kako dodavanje opcionih ekscipijenasa, kao što je organska kiselina, može prilagoditi period oslobađanja leka u kompozicijama.
[0236] Nekoliko kompozicija pripremljenih u Primeru 4 testirano je in vivo kako bi se izmerile farmakokinetike bupivakaina i meloksikama. Kompozicije identifikovane u Tabeli 4-1 (Primer 4) kao 8026-04-03, 8026-04-04 i 8026-04-05 injektirane su sa 4 ml kompozicije, i određena je koncentracija lekova u plazmi iz uzoraka krvi uzetih do 7 dana posle primene (videti Primer 6). Podaci iz studije pokazani su na SL. 1A-1B, gde su u svakoj vremenskoj tački pokazani u grafičkom formatu nivoi bupivakaina (SL. 1A) i meloksikama (SL. 1B) u plazmi, za tri kompozicije - 15 tež. % bupivakaina/3 tež. % meloksikama (ispunjeni kvadrati;
4
kompozicija br. 8026-04-03); 10 tež. % bupivakaina/0,75 tež. % meloksikama (prazni krugovi; kompozicija br. 8026-04-04); i 5 tež. % bupivakaina/0,38 tež. % meloksikama (prazni trouglovi; kompozicija br. 8026-04-05). Podaci ukazuju da kompozicije obezbeđuju merljive koncentracije bupivakaina i meloksikama u plazmi tokom perioda od najmanje oko 4 dana (96 sati) ili najmanje oko 3 dana, nakon primene.
[0237] Sledeća in vivo farmakokinetička studija izvedena je na psima, kao što je opisano u Primeru 7. Kompozicija koja se sastojala od 79% poliortoestra, 0,6 tež. % maleinske kiseline, 15 tež. % NMP, 5% bupivakaina i 0,15 tež. % meloksikama (identifikacioni br. kompozicije 8026-04-07, Primer 4) primenjena je u dve odvojene injekcije od približno 0,5 ml svaka. Uzorci plazme su sakupljeni od svakog psa i analizirani su na bupivakain i meloksikam. Podaci iz studije pokazani su na SL.2A i 2B.
[0238] SL.2A-2B su grafikoni koncentracije bupivakaina (SL.2A) i meloksikama (SL.2B) u plazmi, u ng/ml, u funkciji vremena, u satima, posle primene in vivo psu kompozicije (br.
8026-04-07) koje se sastoji od poliortoestar vehikuluma za isporuku i 5 tež. % bupivakaina i 0,15 tež. % meloksikama. Kompozicija obezbeđuje merljive koncentracije bupivakaina i meloksikama u plazmi tokom perioda od najmanje 4 dana (96 sati) ili najmanje oko 3 dana, nakon primene.
[0239] Primer 8 opisuje nekoliko studija izvedenih za procenu farmakodinamike kompozicija bupivakain - meloksikam. Upotrebom postoperativnog (POP) sistema svinjskog modela za bol, gde je napravljen rez na koži i fasciji dugačak 7 cm na levom boku pod opštom anestezijom na svinjama, testna kompozicija ili kontrolni artikal aplikovani su na ranu. Rez na koži je zatim zatvoren upotrebom sterilnih šavova. Postoperativni bol je procenjen primenom Von Frej metodologije, opisane u Primeru 8. U prvoj studiji (Primer 8A), polimerna kompozicija sa produženim oslobađanjem koja sadrži 15% bupivakaina upoređena je sa polimernom kompozicijom sa produženim oslobađanjem koja sadrži 5% ropivakaina. Postupak primene na mesto hirurškog zahvata je varirao kako bi se procenilo da li je to rezultovalo bilo kakvom razlikom u farmakodinamici. Testirani postupci su bili bilo da se kompozicija ukapa direktno na površinu oblasti rane ili da se kompozicija injektira subkutano u bočne ivice rane. Tabela 8-1 detaljno pokazuje testne grupe i postupak primene.
[0240] Farmakodinamički odgovor, meren Von Frej testom, pokazan je na SL. 3. Sila povlačenja, u gram sili, pokazana je u funkciji vremena, u satima i danima, posle primene in vivo za svaku od sledećih kompozicija (koje nisu u skladu sa pronalaskom): kompozicije koje se sastoje od poliortoestar vehikuluma za isporuku i bilo (i) 15 tež. % bupivakaina koji se primenjuje injekcijom (ispuna vertikalnim crticama; Grupa 2) ili ukapavanjem (ispuna vertikalnim linijama; Grupa 3) ili (ii) 5 tež. % ropivakaina koji se primenjuje injekcijom (ispuna horizontalnim linijama; Grupa 4) ili ukapavanjem (ispuna dijamant presekom; Grupa 5); barovi sa tačkastom ispunom predstavljaju odgovor za kontrolnu grupu koja je tretirana fiziološkim rastvorom (Grupa 1). Subkutano injektiranje kompozicija koje sadrže ropivakain ili bupivakain ponudilo je održiv efekat nakon jedne primene pre zatvaranja rane. Aplikacija kompozicije na površinu rane bilo je manje efikasno od injekcije za kompoziciju sa 15% bupivakaina; međutim, odgovarajuća razlika između načina primene nije uočena sa kompozicijom sa 5% ropivakaina. Upoređujući Grupe 2 i 4, došlo je do značajnog povećanja sile potrebne da izazove povlačenje u danima 0 i 2 do 5 kod svinja kojima je primenjena bilo koja kompozicija injektiranjem u ranu u poređenju sa vehikulum kontrolama. Postojala je mala razlika u odgovoru između kompozicija bupivakaina i ropivakaina, i povećanje osetljivosti (manja sila koja izaziva povlačenje) uočeno je u svim grupama sa tretmanom lekom od dana 2-4 sa malim povećanjem sile potrebne da izazove povlačenje kod svinja koje su primile tretman lekom (Grupe 2-5) na dan 6. Pretpostavljeno je da je neuspeh lokalnog anestetika posredovan inflamacijom razlog za smanjenu efikasnost na dane 2-4 i oporavak na dan 6 pošto je inflamacija utihnula.
[0241] Sledeća farmakodinamička studija izvedena je (Primer 8B) kako bi se uporedila efikasnost formulacija sa produženim oslobađanjem koje sadrže lokalni anestetik sa formulacijama koje sadrže lokalni anestetik u kombinaciji sa NSAID. Nociceptivna aktivnost pet različitih formulacija sumiranih u Tabeli 8-2 iz Primera 8B procenjena je u POP modelu svinja. Formulacije sa produženim oslobađanjem koje sadrže ropivakain (sporije oslobađanje i brže oslobađanje, Grupe 2 i 3 respektivno) (koje nisu iz ovog pronalaska) upoređene su sa formulacijama sa produženim oslobađanjem koje sadrže bupivakain i NSAID diklofenak (koja nije iz ovog pronalaska) i meloksikam, Grupe 4 i 5 respektivno. Doza zapremine od 2 ml za vehikulum ili testni artikal injektirana je subkutano u bočne ivice reza i rez je zatvoren šavovima. Procena nocicepcije Von Frej postupkom na početku, 1, 3, i 5 sati, i danima 1 do 6 posle hirurškog zahvata.
[0242] Rezultati su pokazani na SL.4, gde je sila povlačenja, u gram sili, pokazana u funkciji vremena, u satima i danima, posle primene. Kompozicije su označene na SL. 4 na sledeći način: kompozicije koje se sastoje od poliortoestar vehikuluma za isporuku i (i) 5 tež. % ropivakaina sa 0,6% maleinske kiseline (ispuna horizontalnim linijama; Grupa 2), (ii) 5 tež. % ropivakaina sa 0,2% maleinske kiseline (ispuna dijamant presekom; Grupa 3), (iii) 15 tež. % bupivakaina i 7,5 tež. % diklofenaka (ispuna vertikalnim crticama; Grupa 4), ili (iv) 15 tež. % bupivakaina i 3,5 tež. % meloksikama (ispuna vertikalnim linijama; Grupa 5); i barovi sa
1
tačkastom ispunom predstavljaju odgovor za kontrolnu grupu koja je tretirana fiziološkim rastvorom (Grupa 1).
[0243] Rezultati ukazuju na to da su, sa izuzetkom kontrole, sve kompozicije procenjene u modelu bile kratkotrajno efikasne za lečenje/upravljanje bolom, npr. u prvih 5 sati posle reza. Polimerna kompozicija sa produženim oslobađanjem koja sadrži ropivakain kao jedini aktivni agens (Grupa 3) bila je efikasna u prvih 5 sati posle primene kao i polimerna kompozicija sa produženim oslobađanjem koja sadrži bupivakain u kombinaciji sa meloksikamom i bupivakain u kombinaciji sa diklofenakom. U vremenskoj tački od 5 sati, kompozicija koja sadrži samo ropivakain testirana u Grupi 1, ali sa većom količinom maleinske kiseline od kompozicije testirane u Grupi 2, bila je manje efikasna u ublažavanju bola, što se može videti u redukovanoj sili povlačenja zabeleženoj u poređenju sa ostale tri kompozicije. To je verovatno zbog većeg sadržaja maleinske kiseline u kompoziciji, što dovodi do brže stope oslobađanja aktivnog agensa (videti, npr. S.A.D. patentnu prijavu br.61/982,300, podnetu 21. aprila 2014). Primetna razlika u kompozicijama uočena je na dužim vremenskim tačkama, npr. tokom dana 1-6. Tokom dana 1-3, kompozicije koje sadrže samo ropivakain (u pozivanju na aktivni agens), kao i kompozicija bupivakain/diklofenak, pokazale su opadajuću analgeziju, što je pokazano trendom redukovanja sile povlačenja. Nasuprot tome, kompozicija koja sadrži kombinaciju bupivakaina i meloksikama bila je značajno efikasnija od ostale tri kompozicije. Analgezija postignuta kompozicijom koja sadrži kombinaciju bupivakaina i meloksikama ostala je suštinski nepromenjena tokom čitave studije, i izmerena sila povlačenja pokazana za ovu kompoziciju bila je, sa izuzetkom dana 1, maksimalna izmerena sila. Dok se kasnije u studiji činilo da su kompozicije koje sadrže samo ropivakain (Grupe 2 i 3) povratile svoj analgetski efekat, što je pokazano povećanom silom povlačenja koja je uočena tokom dana 4-6, ni jedna nije bila tako efikasna ili tako dosledna u redukovanju bola kao kompozicija bupivakain/meloksikam, koja je zadržala svoju analgetsku aktivnost tokom dana 1-6. Nasuprot kompoziciji bupivakain/meloksikam, kompozicija bupivakaina koja sadrži različit NSAID, diklofenak, nastavila je da smanjuje svoju sposobnost da obezbedi ublažavanje bola tokom vremena, što je ilustrovano trendom smanjenja sile povlačenja sa oko 5 sati do oko 6 dana.
[0244] Stoga, dve kompozicije koje sadrže različite NSAID pokazale su različite profile ublažavanja bola u korišćenom postoperativnom modelu bola. Podaci neočekivano pokazuju da je inkorporacija NSAID derivata enolne kiseline (kao što je meloksikam) u kompoziciju omogućilo lokalnom anestetiku "kain" tipa da bolje funkcioniše i obezbedi analgeziju. Profil odgovora na bol za kombinaciju bupivakain/meloksikam ilustruje dobru kratkotrajnu
2
efikasnost, tokom oko prvih 1-10 sati ili tako posle hirurškog zahvata, nakon čega je usledio mali pad efikasnosti na dan 1, i naknadni brzi oporavak, tako da je do oko dana 2, kompozicija ponovo efikasna u obezbeđivanju maksimalnog ublažavanja bola od dana 2 do najmanje dana 6, što dokazuje uočeni plato sile povlačenja. Kombinacija je znatno superiornija u odnosu na ostale testirane kompozicije, i u predmetnoj studiji obezbeđuje iznenađujuće poboljšano ublažavanje bola, naročito u poređenju sa kompozicijom bupivakain/diklofenak.
[0245] Sledeća farmakodinamička studija izvedena je kako bi se procenilo pet različitih formulacija koje sadrže različite koncentracije dva aktivna sastojka, bupivakaina i meloksikama. Kao što je opisano u Primeru 8C, formulacije sumirane u Tabeli 8-3 primenjene su bilo 1) subkutanom injekcijom oko ivica rane ili 2) direktnom aplikacijom na površinu rane stvorenu rezom ili 3) injektirane u tkiva sa obe strane rane. Rezultati su pokazali da su sve kompozicije bupivakain/meloksikam demonstrirale dobru analgeziju do dana 6 posle primene (podaci nisu pokazani) u skladu sa prethodnom studijom (Primer 8B). Podaci takođe sugerišu da koncentracija bupivakaina veća od oko 5 tež. % u kompoziciji ne nudi dopunsku analgeziju. Nije uočen dozni odgovor za meloksikam. Stoga, u jednom primeru izvođenja, kompozicije koje sadrže lokalni anestetik amidnog tipa su između oko 0,01-7,5 tež. %, alternativno između oko 0,1-6 tež. %, alternativno između oko 0,5-5 tež. %.
[0246] Primer 8D opisuje sledeću studiju izvedenu za procenu in vivo odgovora obezbeđenog kompozicijama koje sadrže 5 tež. % bupivakaina sa varirajućim koncentracijama meloksikama u opsegu od 0,08 do 0,3 tež. %. Tabela 8-4 sumira kompozicije i testne grupe. Kompozicije su primenjene svinjama kao subkutane injekcije u obe strane reza, i analgezija je procenjivana primenom Von Frej testa.
[0247] Rezultati su pokazani na SL. 5A-5B, gde je sila povlačenja, u gram sili, pokazana u funkciji vremena, u satima i danima, posle primene. Testne kompozicije su označene na SL.
5A-5B na sledeći način: kompozicija koja se sastoji od poliortoestar vehikuluma za isporuku i 5 tež. % bupivakaina u kombinaciji sa meloksikamom pri 0,08 tež. % (ispuna vertikalnim crticama; Grupa 2), 0,19 tež. % meloksikama (ispuna vertikalnim linijama; Grupa 1), i 0,3 tež. % meloksikama (ispuna horizontalnim linijama; Grupa 3), kompozicija koja se sastoji od poliortoestar vehikuluma za isporuku i samo 0,15 tež. % meloksikama (tačkasta ispuna: Grupa 4) (SL. 5A) i kompozicije koje se sastoje od poliortoestar vehikuluma za isporuku i 5 tež. % ropivakaina u kombinaciji sa 0,38 tež. % meloksikama (ispuna dijamant presekom, Grupa 5) ili samo sa 5 tež. % ropivakaina (bez ispune; prazni barovi; Grupa 6). Promenljivi stepeni anti-nocicepcije dobijeni su tokom 6-dnevnih postoperativnih posmatranja za Grupe 1, 2 i 3 sa smanjenom analgezijom uočenom u kompoziciji Grupe 2 koja sadrži 0,08% meloksikama. Kompozicija Grupe 4 samo sa meloksikamom suštinski nije pokazala analgetski efekat. Formulacije koje sadrže ropivakain sa i bez meloksikama demonstrirale su isti trend koji se vidi sa formulacijama bupivakaina (videti SL. 5B). Meloksikam je imao pozitivan antinociceptivni doprinos efektu izvan efekta viđenog samo sa lokalnim anestetikom. Podaci takođe sugerišu da između oko 0,01-5 tež. % lokalnog anestetika amidnog tipa u kombinaciji sa najmanje oko 0,1 tež. % ili 0,15 tež. % NSAID derivata enolne kiseline obezbeđuje sinergistički efekat u analgeziji.
[0248] U skladu sa tim, kao što dokazuju podaci sa SL. 4 i SL. 5A-5B, u drugom aspektu, kompozicije su za upotrebu u postupku za upravljanje bolom, za lečenje bola, ili za profilaktičko lečenje bola, osobi kojoj je to potrebno. Primena obezbeđuje, mereno u in vivo modelu za postoperativni bol, smanjenje ublažavanja bola posle primene, gde je smanjenje ublažavanja bola u periodu merenom od oko jednog (1) sata i oko 3-8 sati ili oko 3-24 sata posle primene i u odnosu na ublažavanje bola mereno u vremenima manjim od jednog sata posle primene (npr. na početku sa pozivanjem na SL. 4). Period smanjenog ublažavanja bola prati period povećanog ili rastućeg ublažavanja bola, gde je ovaj period od između oko 1-3 dana ili oko 1-4 dana ili oko 1-5 dana posle primene. Povećano ili rastuće ublažavanje bola za vreme perioda povećanog ublažavanja bola je u odnosu na ublažavanje bola mereno za vreme perioda smanjenog ublažavanja bola. U jednom primeru izvođenja, ublažavanje bola za vreme perioda smanjenog ublažavanja bola i/ili za vreme perioda povećanog ublažavanja bola je prosek vrednosti izmerenih u in vivo modelu za postoperativni bol za vreme relevantnog perioda. U sledećem primeru izvođenja, ublažavanje bola za vreme perioda povećanog ublažavanja bola smatra se povećanim ublažavanjem bola ukoliko je ublažavanje bola mereno u in vivo modelu za postoperativni bol veće na dan 2 nego na dan 1 (24 sata) posle primene. U sledećem primeru izvođenja, ublažavanje bola za vreme perioda povećanog ublažavanja bola smatra se povećanim ublažavanjem bola ukoliko je ublažavanje bola mereno u in vivo modelu za postoperativni bol veće na dan 3 nego na dan 1 (24 sata) posle primene. U sledećem primeru izvođenja, ublažavanje bola za vreme perioda povećanog ublažavanja bola smatra se povećanim ublažavanjem bola ukoliko je ublažavanje bola mereno u bilo kojoj vremenskoj tački u periodu upotrebom in vivo modela za postoperativni bol unutar 10% ublažavanja bola u bilo kojoj vremenskoj tački mereno u in vivo modelu za postoperativni bol u vremenima manjim od 1 sata posle primene (npr. na početku).
[0249] U sledećem primeru izvođenja, kompozicija je za upotrebu u postupku koji obezbeđuje ublažavanje bola (mereno u in vivo modelu za postoperativni bol) tokom perioda između oko
4
2-5 dana nakon primene koje je najmanje, u proseku, oko 50% prosečnog ublažavanja bola obezbeđenog kompozicijom 1-5 sati posle primene. Prosečno ublažavanje bola za vreme vremenskog perioda, npr. za vreme vremenskog perioda od 1-5 sati posle primene, u jednom primeru izvođenja, je prosek rezultata ili vrednosti ublažavanja bolova sakupljenih za vreme vremenskog perioda. U jednom primeru izvođenja, prosek označava aritmetičku sredinu, gde se prosečno ublažavanje bola dobija izračunavanjem zbira rezultata ili vrednosti ublažavanja bola za vreme vremenskog perioda i deljenjem tog zbira sa brojem sumiranih vrednosti ili rezultata.
2. KOMPOZICIJE KOJE SADRŽE TRIGLICERIDNI RASTVARAČ KOJI REDUKUJE VISKOZNOST
[0250] S obzirom na ovde opisane kompozicije koje sadrže biodegradabilni poliortoestar polimer kao vehikulum za isporuku, ove kompozicije nalaze upotrebu, na primer, kao sistemi za isporuku leka ili kao medicinski ili hirurški uređaji. Za takve upotrebe, kompozicija se tipično primenjuje injektiranjem u telo standardnim špricevima i iglama malog otvora. Stoga, poželjno je obezbediti kompoziciju sa viskoznošću koja se lako dispenzira iz špriceva i igala malog otvora, ali ipak ima kinetiku oslobađanja aktivnog agensa potrebnu za terapiju. Kao što je poznato u struci, na primer u S.A.D. patentnoj publikaciji br. US2014/0275145, odabir aprotičnog polarnog rastvarača ili rastvarača u sistemu može se upotrebljavati za modulisanje profila oslobađanja aktivnog agensa iz polimerne kompozicije. Ove kompozicije koje sadrže polarni aprotični rastvarač i poliortoestar imaju viskoznost manju od oko 10.000 mPa-s na 37 °C, i profil oslobađanja leka koji zavisi od izbora i količine rastvarača. Ovde su obezbeđene kompozicije sa viskoznošću pogodnom za primenu putem igle subjektu kom je to potrebno, sa profilom oslobađanja leka sličnim kompoziciji sa većom viskoznošću. Kao što će biti ilustrovano, ove kompozicije nalaze primenu u aplikacijama koje zahtevaju injektiranje kroz dugačke igle uskog otvora, kao u upotrebi kao nervna blokada, ili u formiranju depoa in situ za dugotrajnu isporuku aktivnih agenasa, kao što je granisetron za upravljanje mučninom.
[0251] Kao što se može podrazumevati, viskoznost kompozicije zavisi od temperature. Na primer, kompozicija sa viskoznošću od 10.000 mPa-s kada se meri na 37 °C imaće višu viskoznost kada se meri na 25 °C; i za ovde opisane poliortoestar kompozicije, viskoznost na 25 °C je često 7 do 10-struko veća od viskoznosti na 37 °C. Pošto se kompozicije generalno skladište na sobnoj temperaturi i primenjuju na sobnoj temperaturi (20-25 °C), poželjno je imati kompozicije u kojima je viskoznost takva da se kompozicija može lako primeniti na 25 °C kroz iglu. Ovaj primer izvođenja pronalaska obezbeđuje takvu kompoziciju.
[0252] Pronađeno je da se trigliceridni rastvarač može dodati kompozicijama koje sadrže poliortoestar i polarni aprotični rastvarač kako bi se obezbedilo 10, 20, 30 ili 40-struko redukovanje viskoznosti kompozicije mereno na 25 °C pomoću viskozimetra (u odnosu na viskoznost slične kompozicije bez trigliceridnog rastvarača izmereno na 25 °C pomoću viskozimetra) bez značajne izmene kinetike oslobađanja leka koja se odražava in vitro profilom oslobađanja ili farmakokinetičkim profilom kompozicije. To nije slučaj sa polarnim aprotičnim rastvaračima, gde će količina rastvarača u kompoziciji imati merljiv uticaj na kinetiku oslobađanja leka. To jest, na primer, inicijalna kompozicija koja sadrži određenu koncentraciju polarnog aprotičnog rastvarača demonstriraće specifičnu kinetiku oslobađanja leka. Povećanje koncentracije tog polarnog aprotičnog rastvarača dodavanjem više tog polarnog aprotičnog rastvarača inicijalnoj kompoziciji tipično će rezultovati novom kompozicijom sa izmenjenom kinetikom oslobađanja leka u odnosu na inicijalnu kompoziciju. Iznenađujuće, to nije slučaj kada se trigliceridni agens za redukovanje viskoznosti dodaje kompozicijama koje sadrže polarne aprotične rastvarače. Korisno, viskoznost kompozicije može se redukovati za faktor 10, 12, 15, 20, 30 ili 40 dodavanjem trigliceridnog agensa za redukovanje viskoznosti kompoziciji koja sadrži poliortoestar i polarni aprotični rastvarač uz minimalne izmene profila oslobađanja leka u poređenju sa sličnom kompozicijom bez trigliceridnog agensa za redukovanje viskoznosti. Trigliceridni agens za redukovanje viskoznosti je onaj koji ima tri masno-kiselinske grupe pri čemu svaka masno-kiselinska grupa nezavisno ima između 1-7 atoma ugljenika, i u nekim slučajevima se označava kao "triglicerid kratkog lanca". U nekim primerima izvođenja, sistem za isporuku ima viskoznost manju od oko 10.000 mPa-s, 5.000 mPa-s, ili 2.500 mPa-s, kada se meri na 25 °C upotrebom viskozimetra.
[0253] Primeri trigliceridnih agenasa za redukovanje viskoznosti uključuju triacetin (1,2,3-triacetoksipropan, 1,2,3-triacetilglicerol, glicerol triacetat, ili gliceril triacetat); tripropionin (gliceril tripropionat ili 1,2,3-triproprilglicerol); ili tributirin (1,2,3-tributirilglicerol, ili glicerol tributirat). Ovi trigliceridni agensi za redukovanje viskoznosti imaju tri masnokiselinska lanca, pri čemu svaki masno-kiselinski lanac nezavisno ima između 1-7 ugljenika, i stoga je estar masnih kiselina relativno 'kratkog lanca'. Podrazumeva se da su kombinacije estara kratkog lanca takođe prihvatljive, na primer glicerol diacetat monopropionat.
[0254] Aprotični rastvarač je rastvarač sa dipolnim momentom većim od oko 2 debaja (D) (6,67 x 10-30 kulon metara), ili većim od oko 2,2 D (7,34 x 10-30 kulon metara), ili većim od oko 2,4 D (8,05 x 10-30 kulon metara). U jednom primeru izvođenja, aprotični rastvarač je rastvarač sa dipolnim momentom većim od oko 2 D, ili većim od oko 2,2 D, ili većim od oko 2,4 D i mešljiv je sa vodom. U sledećem primeru izvođenja, aprotični rastvarač je rastvarač sa dipolnim momentom većim od oko 2 D, ili većim od oko 2,2 D, ili većim od oko 2,4 D i slabo je mešljiv sa vodom. U jednom primeru izvođenja, rastvarač je mešljiv sa vodom ukoliko formira homogen rastvor sa vodom u svim proporcijama na sobnoj temperaturi (20-25 °C). Rastvarač je delimično mešljiv ukoliko formira homogen rastvor sa vodom u nekim proporcijama na sobnoj temperaturi (20-25 °C). Rastvarač je slabo mešljiv ukoliko ne formira homogen rastvor sa vodom (20-25 °C). Primeri aprotičnih rastvarača pogodnih za upotrebu u sistemima za isporuku opisani su, na primer, u S.A.D. pat. pub. br. 2014/0275046, međutim, primeri aprotičnih rastvarača mogu obuhvatiti amide, etre, ketone, ili sulfokside. Primeri amida uključuju 2-pirolidon, dimetil formamid, N-metil-2-pirolidon i dimetil acetamid. Primeri etara uključuju dimetil izosorbid i tetrahidrofuran. Primeri ketona uključuju aceton i metil etil keton. Primeri sulfoksida uključuju dimetil sulfoksid i decilmetilsulfoksid. Dopunski polarni aprotični rastvarači pogodni za upotrebu u ovim sistemima za isporuku niske viskoznosti uključuju laktone kao što su estar-kaprolakton i butirolakton i estre kao što je alkohol, propilen karbonat (4-metil-1,3-diololan-2-on).
[0255] U takvom sistemu za isporuku koji sadrži poliortoestar, kao što je onaj ovde opisan kao Formula I, II, III ili IV, polarni aprotični rastvarač i trigliceridni agens za redukovanje viskoznosti, poliortoestar je mešljiv unutar rastvarača koji sadrži trigliceridni agens za redukovanje viskoznosti i polarni aprotični rastvarač. U skladu sa tim, kompozicija se može pripremiti da formira jednu fazu u koju se terapijski aktivni agens disperguje ili solubilizuje za efikasnu isporuku.
[0256] Posebno, sistem za isporuku može sadržati poliortoestar ovde opisan kao Formula I, trigliceridni agens kratkog lanca za redukovanje viskoznosti triacetin, i polarni aprotični rastvarač koji je dimetilsulfoksid (DMSO), N-metil pirolidon (NMP) ili dimetil acetamid (DMAC).
[0257] Farmaceutski sistemi za isporuku koji sadrže poliortoestar, trigliceridni agens za redukovanje viskoznosti i polarni aprotični rastvarač mogu se upotrebljavati kao sistemi za isporuku za primenu bilo kog terapijski aktivnog agensa kako bi se obezbedila isporuka agensa tokom željenog vremenskog perioda. Terapijski agens je onaj koji se može dispergovati ili solubilizovati u jednoj fazi koja se formira kombinacijom poliortoestra, trigliceridnog agensa kratkog lanca za redukovanje viskoznosti i polarnog aprotičnog rastvarača.
[0258] Prethodno opisani postupci za pravljenje sistema za isporuku mogu se postići postupkom opisanim u Primerima 10 i 14. Aktivni agens se može rastvoriti u aprotičnom rastvaraču. Rastvaranje se može izvesti na povišenoj temperaturi kao što je od oko 60 - 80 °C ili na oko 80 °C. Odvojeno, odgovarajuće količine poliortoestar polimera i trigliceridnog agensa kratkog lanca za redukovanje viskoznosti mogu se kombinovati i temeljno pomešati. Poliortoestar polimer i trigliceridni agens kratkog lanca za redukovanje viskoznosti mogu se kombinovati i/ili pomešati na povišenoj temperaturi između oko 60 - 80 °C ili između oko 65-75 °C ili na oko 70 °C. Rastvor koji sadrži aktivni agens može se zatim kombinovati sa odgovarajućom količinom mešavine polimera i triglicerida kratkog lanca i pomešati do homogenosti. Uočeno je da prisustvo trigliceridnog agensa za redukovanje viskoznosti može redukovati viskoznost sistema za isporuku za oko 10 do 40-struko u poređenju sa sistemom za isporuku u odsustvu trigliceridnog agensa za redukovanje viskoznosti. Takvi sistemi za isporuku su ovde označeni kao "sistemi za isporuku niske viskoznosti". Sistemi za isporuku niske viskoznosti obezbeđuju trajanje i nivo ublažavanja (npr. ublažavanje mučnine ili ublažavanje bola) slično onom koje se uočava posle primene slične kompozicije formulisane bez trigliceridnog agensa za redukovanje viskoznosti.
[0259] Sistemi za isporuku niske viskoznosti mogu se formulisati sa odgovarajućim količinama poliortoestra, rastvarača koji sadrži trigliceridni agens kratkog lanca za redukovanje viskoznosti i polarnog aprotičnog rastvarača. Na primer, sistem za isporuku niske viskoznosti može se formulisati tako da sadrži 40% do 75%, 40% do 60%, 45% do 55%, 65 do 75%, ili oko 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, ili 75% po težini poliortoestra. Polarni aprotični rastvarač u sistemu za isporuku može biti prisutan u težinskom procentu u opsegu od oko 3% do 25%, 3% do 10%, 5% do 7,5%, 10% do 25%, 15% do 20%, ili oko 3%, 5%, 7,5%, 10%, 12%, 15%, 20%, ili 25%. Rastvarač koji sadrži trigliceridni agens kratkog lanca za redukovanje viskoznosti je u kompoziciji pri težinskom procentu od oko 5% do 45%, 30% do 45%, 35% do 40%, 5% do 25%, 10% do 20%, ili oko 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, ili 40%.
[0260] Sistem za isporuku niske viskoznosti može sadržati više od jednog aktivnog agensa. Ponekad jedan ili više aktivnih agenasa mora biti solubilno u rastvaraču koji sadrži trigliceridni agens kratkog lanca za redukovanje viskoznosti, u polarnom aprotičnom rastvaraču ili u smeši dva rastvarača. Aktivni agens(i) mogu biti dispergovani u ili solubilizovani u sistemu za isporuku koji sadrži poliortoestar. Ukupni težinski procenat aktivnog agensa u sistemu za isporuku niske viskoznosti može varirati, na primer, od oko 0,1% do 5%, 0,1% do 10%, 0,1% do 5%, 2,5% do 7,5%, 3% do 5%, ili oko 0,1%, 0,25%, 0,5%, 1,0%, 2,5%, 5%, 7,5% ili 10% po težini.
[0261] Sada će biti opisane studije izvedene kao podrška sistemu za isporuku niske viskoznosti kao što je izneto u Primerima 9-13. U svakom od ovih primera, upotrebljene su kompozicije koje upotrebljavaju vehikulum za isporuku koji se sastoji od poliortoestra (POE) Formule I koji sadrži 80% trietilen glikola (TEG) i 20% TEG-glikolida (koji sadrži u proseku 2 glikolida po podjedinici, tj. TEG-diglikolid). Videti, npr. S.A.D. patent br. 8,252,305, Primer 1(d).
[0262] U prvoj studiji, opisanoj u Primeru 9, pripremljena je kompozicija kao što je opisano u Primeru 4 (identifikacioni br. kompozicije 8026-04-07) i pripremljena je slična kompozicija sa 30% triacetina (glicerol triacetat) kao model trigliceridnog agensa za redukovanje viskoznosti. Viskoznost kompozicije sa trigliceridnim agensom za redukovanje viskoznosti izmerena je upotrebom viskozimetra na 25 °C i bila je na 7,115 mPa-s.
[0263] Kompozicija sa trigliceridnim agensom za redukovanje viskoznosti upoređena je sa kompozicijom bez trigliceridnog agensa za redukovanje viskoznosti u farmakokinetičkoj studiji na psima, kao što je opisano u Primeru 10. Psi su primili dve odvojene injekcije testne kompozicije, i uzorci krvi su uzeti od svakog psa na unapred određenim vremenskim tačkama. Uzorci krvi su naknadno analizirani na koncentracije bupivakaina i meloksikama u plazmi. Podaci su pokazani na SL. 6A-6B. Podaci ukazuju na to da kompozicije obezbeđuju vrlo slične PK profile u plazmi sa samo malim povećanjem Cmax za kompoziciju koja sadrži trigliceridni agens za redukovanje viskoznosti (prazni krugovi) u odnosu na kompoziciju bez trigliceridnog agensa za redukovanje viskoznosti (trouglovi).
[0264] SL.6A i 6B su grafikoni koji demonstriraju vrlo slične krive koncentracije u plazmi za bupivakain i meloksikam, respektivno, za dve ilustrativne kompozicije opisane u Primeru 9. Ilustrativne kompozicije: 8026-04-07 (5,0 tež. % bupivakaina, 0,15 tež. % meloksikama, 79,3 tež. % poliortoestra, 0,6 tež. % maleinske kiseline i 15% N-metil pirolidona [aprotični rastvarač]) i 8026-09-01 (3,84 tež. % bupivakaina, 0,11 tež. % meloksikama, 60,96 tež. % poliortoestra, 0,46 tež. % maleinske kiseline, 23,08 tež. % triacetina, i 11,5 tež. % N-metil pirolidona [aprotični rastvarač]). U ovim posebnim kompozicijama, viskoznost nerazblažene kompozicije (8026-04-07) je približno 70.000 mPa-s na 25 °C, dok je viskoznost kompozicije koja sadrži triacetin približno 7.000 mPa-s na 25 °C. Krive koncentracije u plazmi za bupivakain i meloksikam ukazuju da su, sa izuzetkom nešto većeg Cmax, krive koncentracije u plazmi za razblaženu kompoziciju sa triacetinom, 8026-09-01, skoro identične krivama koncentracije u plazmi za nerazblaženu kompoziciju, 8026-04-07.
Iako ova istraživanja demonstriraju da se kompozicije mogu formulirati sa triacetinom kako bi se dobile kompozicije sa redukovanom viskoznošću sa samo skromnim promenama kinetike oslobađanja leka, poznato je da se kompozicije mogu dodatno optimizovati s obzirom na viskoznost i kinetiku oslobađanja leka dodatnim podešavanjem kompozicije, kao što je modulacijom koncentracije polarnog aprotičnog rastvarača, triacetina ili drugih komponenti kompozicije.
[0265] U sledećoj studiji, opisanoj u Primeru 10, pripremljeni su sistemi za isporuku koji sadrže kombinaciju lokalnog anestetika amidnog tipa i NSAID derivata enolne kiseline sa trigliceridnim agensom za redukovanje viskoznosti. Kompozicije su sumirane u Tabeli 10-1 u Primeru 10. Viskoznost kompozicija izmerena je (u skladu sa procedurom u odeljku Postupci u Primerima), i pokazana je u Tabeli 10-1. Dodavanje trigliceridnog agensa za redukovanje viskoznosti kompozicijama smanjilo je viskoznost najmanje 10-struko, najmanje 20-struko, ili najmanje 40-struko, ili više, u poređenju sa kompozicijama bez trigliceridnog agensa za redukovanje viskoznosti.
[0266] In vitro oslobađanje bupivakaina i meloksikama iz kompozicija iz Tabele 10-1 mereno je u testu opisanom u Primeru 11. Tabele 11-1 i 11-2 u Primeru 11 pokazuju kumulativni procenat oslobađanja bupivakaina i meloksikama, respektivno, iz kompozicija. Kompozicije su obezbedile in vitro oslobađanje oba leka tokom produženog vremenskog perioda od 3 dana ili više.
[0267] In vivo farmakokinetička studija izvedena je kako bi se procenilo oslobađanja leka iz sistema za isporuku koji sadrže bupivakain i meloksikam i trigliceridni agens za redukovanje viskoznosti. Kao što je opisano u Primeru 12, psi su tretirani sa 2 ml kompozicije sa identifikacionim br. 8026-10-03 i 8026-10-05 (Primer 10, Tabela 10-1) u dve odvojene injekcije. Uzeti su uzorci krvi i plazma je analizirana na koncentracije bupivakaina i meloksikama. Podaci iz studije pokazani su na SL. 7A-7B. Kompozicije su obezbedile merljive koncentracije bupivakaina (Sl. 7A) i meloksikama (Sl. 7B) u plazmi tokom perioda od najmanje 96 sati nakon primene, gde je kompozicija sa 35 tež. % triacetina (8026-10-03) označena trouglovima, i kompozicija sa 30 tež. % triacetina (8026-10-05) je predstavljena praznim krugovima.
[0268] Redukovana viskoznost kompozicija koje sadrže trigliceridni agens za redukovanje viskoznosti i bez značajnih izmena kinetike oslobađanja leka iz kompozicije, u odnosu na sličnu kompoziciju bez trigliceridnog agensa za redukovanje viskoznosti, obezbeđuje mogućnost za upotrebu kompozicija u kliničkim okruženjima gde se kompozicija injektira putem igle, kao u nervnoj blokadi. U skladu sa tim, izvedena je studija za procenu upotrebe kompozicija kao nervne blokade. Kao što je opisano u Primeru 13, četiri grama svake kompozicije iznete u Tabeli 13-1 injektirano je u svaku od 4 životinje i primenjeno tako da se nalazi blizu nerva išijatikusa na jednom boku svinje. Kako bi se procenio stepen nervne blokade, primenjeni su Von Frej filamenti (Ugo Basile) na dorzalnoj izvornoj površini stopala kao što je opisano u Primeru 13. Rezultati Von Frej testa prikazani su na SL.8.
[0269] SL. 8 je bar grafikon sile povlačenja, u gram sili, u funkciji vremena, u satima i danima, posle primene in vivo svinjama kompozicija koje se sastoje od poliortoestar vehikuluma za isporuku, 2,5 tež. % bupivakaina samog (Grupa 4, 8026-13-01, ispuna vertikalnim crticama, nije iz pronalaska) ili 2,5 tež. % bupivakaina, 0,0175 tež. % meloksikama i 0,15% maleinske kiseline (Grupa 3, 8026-10-01, ispuna vertikalnim linijama) ili 0,10 tež. % maleinske kiseline (Grupa 5, 8026-0-02, ispuna horizontalnim linijama), ili puferisanog rastvora 0,5 tež. % bupivakaina (bez ispune; prazni barovi, Grupa 2, nije iz pronalaska); barovi sa tačkastom ispunom predstavljaju odgovor za kontrolnu grupu tretiranu fiziološkim rastvorom. Podaci pokazuju da su životinje kojima je primenjivana kompozicija koji sadrži i bupivakain i meloksikam imale viši prag za reagovanje na pritisak. Efikasnost kombinovanih kompozicija koje sadrže i bupivakain i meloksikam bile su dugotrajnije i obezbeđivale su dublju anesteziju nego slična kompozicija koja sadrži bupivakain ali bez meloksikama.
[0270] Podaci na SL. 8 pokazuju efikasnost nekoliko kompozicija kao nervne blokade upotrebom in vivo modela svinje. Kompozicije za isporuku sa polimerom niže viskoznosti koje sadrže bupivakain i meloksikam, kada se primenjuju kao nervna blokada, održavale su prednost kombinacije bupivakaina i meloksikama kako bi obezbedile dugotrajniju i dublju anesteziju u poređenju sa bupivakainom u odsustvu meloksikama. Poliortoestar kompozicije koje imaju niske viskoznosti, kao što je viskoznost između 2000 mPa-s i 4000 mPa-s, mereno na 25 C upotrebom viskozimetra, bile su iznenađujuće efikasne kao nervna blokada. Moglo bi se očekivati da će niža viskoznost rezultovati prebrzom stopom oslobađanja leka za efikasno produženo oslobađanje, ali podaci pokazuju drugačije.
[0271] Biće podrazumevano da se upotreba trigliceridnih agenasa za redukovanje viskoznosti može koristiti u poliortoestar sistemu za isporuku za mnoge terapijske agense. Ilustrativni primer je obezbeđen u Primeru 14, koji nije iz pronalaska, gde je pripremljen sistem za isporuku koji sadrži poliortoestar polimer, trigliceridni agens kratkog lanca za redukovanje viskoznosti, i polarni aprotični rastvarač i antiemetički terapijski agens. Antiemetik se može upotrebljavati za lečenje povraćanja indukovanog hemioterapijskim agensom, mučnine i povraćanja indukovanih zračenjem, i/ili mučnine i povraćanja indukovanih posle operacije kod pacijenta. Lečenje uključuje primenu pacijentu kompozicije koja sadrži antiemetik, kao što je 5-HT3 antagonist, gde je kompozicija dizajnirana tako da daje stopu oslobađanja za
1
efikasnu antiemetičku terapiju. Antiemetik može biti granisetron. Sistem za isporuku se može primenjivati, npr. intravenski. Kao što se vidi iz podataka prikazanih u Tabeli 14-1 iz Primera 14, dodavanje trigliceridnog agensa za redukovanje viskoznosti triacetina kompozicijama, smanjilo je viskoznost između oko 5-struko i 90-struko u poređenju sa kompozicijama bez trigliceridnog agensa za redukovanje viskoznosti. Redukovanje viskoznosti, kada se viskoznost meri na 25 °C upotrebom viskozimetra (videti Postupak iznet u nastavku), može biti najmanje oko 5-struko, najmanje oko 7-struko, najmanje oko 20-struko, najmanje oko 30-struko, najmanje oko 40-struko, najmanje oko 50-struko, najmanje oko 60-struko, najmanje oko 70-struko, najmanje oko 80-struko ili najmanje oko 90-struko. Dodavanje trigliceridnog agensa za redukovanje viskoznosti kompozicijama smanjilo je viskoznost, kada se meri na 37 °C upotrebom viskozimetra, za najmanje oko 5-struko ili za najmanje oko 10-struko, ili za najmanje oko 20-struko, ili za najmanje oko 30-struko.
[0272] In vitro oslobađanje granisetrona iz kompozicija iz Primera 14 određeno je kao što je opisano u Primeru 15. Kumulativno oslobađanje leka sumirano je u Tabeli 15-1 iz Primera 15 i pokazuje da je oslobađanje leka uporedivo sa profilom oslobađanja leka u svim kompozicijama sa i bez variranja koncentracija triacetina. Došlo je do povećanja in vitro stope oslobađanja kada je povećana koncentracija polarnog aprotičnog rastvarača. Smanjenje viskoznosti povećanjem količine polarnog aprotičnog rastvarača povećalo je oslobađanje leka za oko 2-struko. Međutim, isto povećanje koncentracije triacetina nije uzrokovalo isto povećanje stope oslobađanja. Dodatno, kompozicije su obezbedile oslobađanje granisetrona tokom najmanje oko 3 dana ili najmanje oko 4 dana. Dodavanje trigliceridnog agensa za redukovanje viskoznosti kako bi se redukovala viskoznost kompozicija nije izmenilo in vitro oslobađanje granisetrona u odnosu na sličnu kompoziciju bez trigliceridnog agensa za redukovanje viskoznosti. Ovo se vidi u podacima iz Tabele 15-1 poređenjem kompozicije broj 8026-14-03, bez triacetina, i 8026-14-04, sa 10% triacetina. Oslobađanje granisetrona iz kompozicije triacetina (koja je imala skoro 20-struko nižu viskoznost na 25 °C) bilo je unutar 10% kumulativnog oslobađanja granisetrona koje obezbeđuje slična kompozicija bez triacetina. Slično, poređenje 8026-14-01 (bez triacetina) i 8026-14-02 (sa 10 tež. % triacetina) otkriva da je kompozicija koja sadrži triacetin sa 7-struko nižom viskoznošću na 25 °C oslobađala granisetron pri stopi koja je unutar oko 15% oslobađanja koje obezbeđuje kompozicija bez triacetina u vremenskim tačkama od 24 sata, 72 sata i 96 sati. U skladu sa tim, kompozicije sa trigliceridnim agensom za redukovanje viskoznosti mogu imati viskoznost koja je najmanje oko 5-struko ili 10-struko (ili više, kao što je prethodno navedeno) kada se viskoznost meri na 25 °C upotrebom viskozimetra, i oslobađanje aktivnog
2
agensa koje je unutar oko 20%, 15% ili 10% oslobađanja agensa iz slične kompozicije bez trigliceridnog agensa za redukovanje viskoznosti na najmanje jednoj vremenskoj tački, na najmanje dve vremenske tačke ili na najmanje tri vremenske tačke za vreme perioda od 96 sati.
[0273] Kompozicije redukovane viskoznosti kao što su prethodno opisane pogodne su za primenu subjektu kome je to potrebno. Na primer, kompozicija niske viskoznosti koja sadrži terapijski efikasnu količinu jednog ili više aktivnih agenasa može se primeniti subkutano, intradermalno ili intramuskularno subjektu kome je potreban aktivni agens(i), ili se aplikovati lokalno ili ukapati u tkivo ili, npr. ranu (hirurška ili druga).
[0274] Kompozicije i sistemi niske viskoznosti koji sadrže trigliceridni agens za redukovanje viskoznosti kao što je triacetin, kao što je ovde objavljeno, mogu se primeniti subjektu (npr. pacijentu) kome je potrebno lečenje za ili preveniranje stanja, u efikasnoj količini ovde opisane tečljive kompozicije. Ove kompozicije niske viskoznosti obezbeđuju prednosti tečnih sistema za isporuku za aktivne agense sa profilom isporuke sistema za isporuku viskoznih polimera ili čvrstih polimera. Predmetne kompozicije niske viskoznosti koje sadrže trigliceridni agens za redukovanje viskoznosti kao što je triacetin, takođe omogućavaju upotrebu igala manjeg otvora u poređenju sa drugim sistemima tečnih polimera. Upotreba biodegradabilnih polimera u predmetnim kompozicijama koje sadrže trigliceridni agens za redukovanje viskoznosti, kao što je triacetin, takođe omogućava da stopa oslobađanja aktivnog agensa i degradacija tečljive kompozicije varira u širokom opsegu za razliku od nepolimernih tečljivih kompozicija.
[0275] Svaka kompozicija koja se ovde objavljuje i koja sadrži poliortoestar može se okarakterisati u smislu oslobađanja aktivnog(ih) agensa(asa) rastvorenog ili dispergovanog unutar nje. Na primer, oslobađanje jednog ili više lekova iz kompozicije može se odrediti stavljanjem male količine svake polimerne formulacije (npr. 50 do 500 mg) u zapreminu pufera (npr. 150 ml fosfatom puferisanog fiziološkog rastvora u odgovarajući kontejner). Uzorak se zatim inkubira na, na primer, 25 °C, 37 °C ili 50 °C, sa ili bez agitacije. U vremenskim intervalima na, npr. svakih 6 sati, 12 sati, ili 24 sata, uklanjaju se alikvoti puferskog rastvora i analiziraju na prisustvo aktivnog agensa. Analiza se može izvesti pomoću, na primer, tečne hromatografije visokih performansi.
B. Postupci lečenja
[0276] Obezbeđene kompozicije se mogu upotrebljavati, na primer, za upravljane bolom kod pacijenta. U skladu sa tim, obezbeđene su kompozicije za upotrebu u postupcima olakšavanja bola, upravljanja bolom, lečenja bola i/ili pružanja lokalne anestezije pacijentu kome je to potrebno. U sledećem primeru izvođenja, obezbeđene su kompozicije za upotrebu u postupku za profilaktičko lečenje bola, kao što je u slučaju upravljanja ili lečenja postoperativnog bola. Ovde se takođe objavljuje postupak za proširenje profila za ublažavanje bola poliortoestar kompozicije koja sadrži lokalni anestetik amidnog ili anilidnog tipa inkorporisanjem u nju, količine NSAID derivata enolne kiseline za povećanje efikasnosti kao što je meloksikam, kako bi se na taj način obezbedila kompozicija sposobna da obezbedi efikasno ublažavanje bola u vremenskom periodu koji je produžen u odnosu na onaj iste kompozicije bez NSAID. Posebno, kompozicija koja sadrži kombinaciju anestetika amidnog tipa i NSAID derivata enolne kiseline je efikasna da obezbedi ublažavanje bola od oko 1 dana do najmanje oko 2 dana ili najmanje oko 3 dana ili najmanje oko 4 dana ili najmanje 5 dana nakon primene, tj. kompozicija je dugodelujuća za ublažavanje bola, pre nego kratkodelujuća kompozicija. U sledećim primerima izvođenja, kompozicija obezbeđuje ublažavanje bola u periodu do oko 4 dana ili do oko 5 dana.
[0277] Takođe se objavljuje postupak za izmenu analgetskog ili efekta ublažavanja bola poliortoestar kompozicije koja sadrži lokalni anestetik amidnog tipa inkorporisanjem u nju, količine NSAID derivata enolne kiseline za povećanje efikasnosti, kako bi se na taj način obezbedila kompozicija koja ima analgetski ili efekat ublažavanja bola tokom najmanje 5 sati koji opciono pokazuje smanjenje analgetskog efekta ili efekta ublažavanja bola, npr. kao što je demonstrirano u in vivo modelu za postoperativni bol, npr. od oko 5-24 sata nakon primene, videti, npr. Primer 8, nakon čega sledi period u kome kompozicija zadržava ili vraća svoj analgetski ili efekat ublažavanja bola, od oko 1 dana do 2 dana, dana posle primene, tako da kompozicija pokazuje dugotrajni analgetski ili efekat ublažavanja bola od oko 2 dana do oko 5 dana posle primene, i opciono duže, to jest najmanje oko 75% ili najmanje oko 50% njenog prosečnog analgetskog ili efekta ublažavanja bola ispoljenog od oko 1-5 sati posle primene.
[0278] Kompozicija je efikasna, u jednom primeru izvođenja, da obezbedi merljive koncentracije lokalnog anestetika amidnog tipa i/ili NSAID derivata enolne kiseline u plazmi u periodu do 5 dana nakon primene.
[0279] U posebnom primeru izvođenja, kompozicija je efikasna za oslobađanje značajnog dela i lokalnog anestetika amidnog tipa i NSAID iz kompozicije, tako da se 80% po težini ili više oba leka oslobađa tokom perioda od oko 5 dana ili do najmanje oko 5 dana. U jednom primeru izvođenja, oba leka se oslobađaju u periodu između najmanje oko 1 dana do oko 5 dana, i u sledećem primeru izvođenja u periodu između oko 1-5 dana ili od oko 2-3 dana, ili
4
tokom najmanje oko 3 dana. Iako se u nekim slučajevima lokalni anestetik amidnog tipa može osloboditi iz kompozicije u približno istoj količini i tokom približno istog vremenskog okvira kao iz suštinski iste kompozicije koja dodatno sadrži NSAID koji je meloksikam, inkorporisanje i oslobađanje NSAID iz kompozicije je efikasno za povećanje efikasnosti anestetika lokalnog tipa za količinu koja premašuje onu očekivanu od inkorporacije leka NSAID tipa, tako da je efekat NSAID na kompoziciju sinergističke pre nego aditivne prirode.
[0280] Ovde se takođe objavljuje postupak lečenja, postupak sadrži dispenziju iz igle kompozicije koja sadrži lokalni anestetik amidnog ili anilidnog tipa kombinovan sa NSAID, kao što je NSAID derivat enolne kiseline, i poliortoestar, kako bi se na taj način postiglo kontrolisano oslobađanje i lokalnog anestetika i NSAID iz kompozicije, pri čemu se 80% po težini ili više oba leka oslobađa tokom perioda od oko 5 dana.
[0281] U sledećem primeru izvođenja, kompozicije iz pronalaska su za upotrebu u postupku obezbeđivanja lokalne anestezije pacijentu kome je to potrebno. Lečenje uključuje primenu pacijentu kompozicije kao što je ovde izneto, koja sadrži lokalni anestetik amidnog tipa, NSAID, i vehikulum za isporuku, gde je vehikulum za poliortostar, i NSAID je NSAID derivat enolne kiseline (meloksikam). Postupak obezbeđuje stope oslobađanja i anestetika i NSAID, kao i prateće farmakokinetičke profile svakog od njih koji su efikasni za redukovanje ili preveniranje bola tokom produženog perioda nakon primene. Lokalna primena može biti, npr. u blizini nerva, u epiduralni prostor, intratekalno, ili direktno na mesto hururškog zahvata ili na hiruršku ranu ili nehiruršku ranu (npr. ukapavanjem, subkutanom injekcijom ili intradermalnom injekcijom u oblast rane). Subkutana injekcija u ranu, u nekim primerima izvođenja, postiže se putem lokalne infiltracione analgezije (LIA). LIA je analgetska tehnika koja je stekla popularnost otkako su Ker (Kerr) i Kohan 2008. prvi put na nju skrenuli pažnju. Tehnika uključuje infiltraciju velike zapremine razblaženog rastvora dugodelujućeg lokalnog anestetičkog agensa, često sa adjuvansima (npr. epinefrin, ketorolak, opioid), po celoj rani u vreme hirurškog zahvata.
[0282] U jednom primeru izvođenja, produženi period je tokom najmanje oko 5 dana. U sledećem primeru izvođenja, produženi period je tokom do oko 5 dana. U još jednom primeru izvođenja, produženi period od oko 1 dana do najmanje oko 5 dana ili od oko 1 dana do oko 5 dana. U još jednom primeru izvođenja, produženi period je tokom oko 3 dana.
[0283] U postupcima, u jednom primeru izvođenja, oko 80% po težini ili više oba leka oslobađa se tokom perioda od oko 5 dana. Kompozicija, u jednom primeru izvođenja, je efikasna da obezbedi značajno ublažavanje bola tokom najmanje oko 5 dana nakon aplikacije.
[0284] Takođe se objavljuje postupak za obezbeđivanje ublažavanja bola pacijentu kome je to potrebno, gde postupak sadrži obezbeđivanje kompozicije kao što je ovde opisano, i upućivanja da se kompozicija primenjuje pacijentu radi obezbeđivanja ublažavanja bola tokom produženog perioda. Produženi period može biti tokom najmanje oko 5 dana. Produženi period može biti tokom do oko 5 dana. Produženi period može biti od oko 1 dana do najmanje oko 5 dana ili od oko 1 dana do oko 5 dana. Produženi period može biti tokom oko 3 dana.
[0285] Ovde obezbeđene kompozicije i sistemi za isporuku mogu se takođe upotrebljavati za upravljanje, redukovanje ili lečenje akutnog ili hroničnog bola. Kompozicije se takođe mogu upotrebljavati za profilaktičko lečenje akutnog ili hroničnog bola. Akutni bol može biti povezan sa, na primer, hirurškim zahvatom, slomljenim kostima, zubarskim radom, opekotinama ili posekotinama ili porođajem i rađanjem deteta. Hronični bol može biti povezan sa, na primer, glavoboljom, bolom u donjem delu leđa, kancerskim bolom, artritičnim bolom, neurogenim bolom i psihogenim bolom.
[0286] U smislu primene za bilo koji od ovde opisanih postupaka, kompozicije se mogu injektirati, ukapati, ili aplikovati standardnim špricevima i iglama (npr. oko otvora 16), ili se mogu aplikovati, npr. sprej aplikatorom. Kompozicije se mogu injektirati subkutano, intradermalno ili intramuskularno. Kompozicije se mogu aplikovati na ranu lokalno ili subkutano. Kompozicije se takođe mogu aplikovati perineuralno, kao što je detaljnije opisano u nastavku. Kompozicije se mogu aplikovati upotrebom različitih postupaka poznatih u struci, uključujući špricem, injektabilnim ili cevastim dispenzerom.
[0287] Ovde opisane kompozicije koje sadrže lokalni anestetik amidnog tipa i NSAID predviđene su za primenu kao periferna nervna blokada. Posebno, prethodno opisane kompozicije koje sadrže trigliceridni agens za redukovanje viskoznosti predviđene su za upotrebu kao nervna blokada. Periferna nervna blokada podrazumeva introdukovanje agensa u blizinu ili u periferni nerv radi redukcije bola ili obezbeđivanja utrnulosti. Vrste perifernih nervnih blokada uključuju motorne, senzorne, diferencijalne, i autonomne blokade, i dodatno uključuju brahijalni pleksus (aksilarni, interskaleni, supraklavikularni, infraklavikularni), pojedinačne nervne blokade gornjih ekstremiteta (srednji, radijalni, ulnarni, mišićno-kožni, aksilarni), išijatične, gležnja, metatarzalne, oralne, femoralne, poplitealne jame, safene, distalne, digitalne, duboke peronealne, površinske peronealne, tibijalne, suralne, i safene blokade.
[0288] Za injektiranje na mesto u blizini nerva ili nervnog pleksusa potrebna je kompozicija koja ima relativno nisku viskoznost (npr. viskoznost manja od oko 5000 mPa-s, 4000 mPa-s, 3000 mPa-s, 2000 mPa-s, ili 1000c mPa-s, ili između oko 250 mPa-s do 5000 mPa-s, 250 mPa-s do 3000 mPa-s, 500 mPa-s do 5000 mPa-s, 500 mPa-s do 3000 mPa-s, 1000 mPa-s do 3000 mPa-s, 1000 mPa-s do 4000 mPa-s, 1000 mPa-s do 5000 mPa-s, 2000 mPa-s do 4000 mPa-s, 1500 mPa-s do 2500 mPa-s, 2500 mPa-s do 3500 mPa-s, 3500 mPa-s do 4500 mPa-s, 2750 mPa-s do 3000 mPa-s, 3000 mPa-s do 3750 mPa-s, ili 3750 mPa-s do 4000 mPa-s kada se meri na sobnoj temperaturi (oko 25 °C). Jedan od načina za redukovanje viskoznosti formulacije je da se kompozicija pripremi upotrebom oko 40 tež. % do 60 tež. %, 45 tež. % do 55 tež. %, 50 tež. % do 60 tež. %, ili 50 tež. % do 55 tež. % poliortoestra Formule I, oko 2% do 10%, 3% do 10%, 2% do 5%, 3% do 5%, 2% do 4%, 3% do 4%, ili 3% do 8% polarnog aprotičnog rastvarača, i oko 25 tež. % do 45 tež. %, 30 tež. % do 45 tež. %, 35 tež. % do 45 tež. %, ili 35 tež. % do 40 tež. % triacetina. Polarni aprotični rastvarač koji se može upotrebljavati uključuje DMSO i NMP. Kompozicija dodatno uključuje lokalni anestetik amidnog tipa i nesteroidni antiinflamatorni lek (NSAID) u ukupnim tež. % od oko 1 tež. % do 12 tež. %, ili od oko 2 tež. % do 7 tež. %. Na primer, kompozicija može uključivati 1,25 tež. % do 10 tež. % bupivakaina i 0,075 tež. % do 1,5 tež. % meloksikama. Kako bi se pripremila kompozicija za primenu kao nervna blokada, odgovarajuća količina lokalnog anestetika amidnog ili amino tipa se rastvori u polarnom aprotičnom rastvaraču i meša dok se ne rastvori. U jednom primeru izvođenja, anestetik se rastvara u aprotičnom rastvaraču na temperaturi između oko 60 °C do 85 °C ili na oko 70 °C. Zatim se dodaje i rastvara organska kiselina, na primer, maleinska kiselina, nakon čega sledi dodavanje NSAID (meloksikam). Odgovarajuće količine polimera i triacetina se odvojeno mešaju i zagrevaju (npr. na između oko 60 °C do 80 °C ili na 70 °C) i temeljno pomešaju. Rastvor koji sadrži NSAID i anestetik se zatim kombinuje sa željenom količinom mešavine polimera i triacetina, i zatim se meša na povišenoj temperaturi do homogenosti.
[0289] Dodavanje triacetina kompoziciji koja sadrži lokalni anestetik amidnog tipa i NSAID (bupivakain i meloksikam) pokazano je ovde (videti, npr. Primer 9 i Primer 13) kako bi se redukovala viskoznost kompozicije, čineći je tako pogodnijom za injektiranje kao nervnu blokadu. Studije za merenje nivoa u krvi aktivnog agensa oslobođenog od strane formulacije nervne blokade pokazuju minimalne efekte triacetina na farmakokinetički profil kompozicije za isporuku leka. Drugim rečima, neočekivana korist nastala je iz formulisanja kompozicije redukovane viskoznosti koja se može injektirati kao nervna blokada, i uprkos redukovanoj viskoznosti, obezbeđuje neprekidno oslobađanje aktivnih agenasa i odgovarajuće neprekidno ublažavanje bola.
PRIMERI
[0290] Sledeći primeri su ilustrativne prirode.
[0291] Postupci: Merenje viskoznosti izvedeno je upotrebom Brookfield Viscometer DV-II Pro sa CPA-44PSYZ čašom i mereno na 25 °C i/ili 37 °C. Merenja viskoznosti formulacija sa manje od 8.000 cP (mPa•s) merena su na 25 °C upotrebom CPA-40Z osovine, i sistem je verifikovan upotrebom 1.000 mPa-s silikonskog ulja Brukfild (Brookfield) standarda za viskoznost. Merenja viskoznosti za formulacije iznad 8.000 cP (mPa•s) ocenjena su upotrebom CPA-52Z osovine i standardizovana upotrebom 30.000 mPa-s silikonskog ulja Brukfild standarda za viskoznost.
[0292] Materijali: Svaka od ilustrativnih kompozicija opisanih u Primerima 1-13 sadrži poliortoestar (POE) Formule I, koji sadrži 80% trietilen glikola (TEG) i 20% TEG-glikolida (koji sadrži u proseku 2 glikolida po podjedinici, tj. TEG-diglikolid). Videti, npr. S.A.D. patent br.8,252,305, Primer 1(d).
Primer 1 (nije iz pronalaska)
KOMPOZICIJA KOJA SADRŽI ROPIVAKAIN I NESTEROIDNI ANTIINFLAMATORNI LEK
[0293] Pripremljena je kompozicija koja sadrži poliortoestar Formule I, aprotični rastvarač, ropivakain, i meloksikam sa količinom svake komponente iznetom u Tabeli 1-1 u nastavku. Kompozicija je pripremljena rastvaranjem NSAID u aprotičnom rastvaraču na približno 80 °C i zatim dodavanjem ropivakaina uz zagrevanje do rastvaranja, kako bi se formirao rastvor leka. Rastvor leka je pomešan sa poliortoestrom na povišenoj temperaturi, do homogenosti.
Tabela 1-1
Primer 2 (nije iz pronalaska)
IN VITRO OSLOBAĐANJE ROPIVAKAINA I MELOKSIKAMA IZ POLIORTOESTAR KOMPOZICIJE
[0294] Oslobađanje ropivakaina i meloksikama iz kompozicije u Primeru 1 određeno je stavljanjem 50 mg polimerne kompozicije iz Primera 1 u bočicu napunjenu sa 150 ml fosfatom puferisanog fiziološkog rastvora (PBS). Bočica je zatim inkubirana na 37 °C bez agitacije. U intervalima od 24 sata, iz bočice su uzimani uzorci od 1 ml PBS bez agitacije rastvora. Svaki uzorak je analiziran pomoću HPLC kako bi se odredila koncentracija ropivakaina i meloksikama. Određeno je kumulativno oslobađanje leka u funkciji vremena iz depoa od 50 mg. Rezultati su pokazani u Tabeli 2-1 u nastavku.
Tabela 2-1 In vitro oslobađanje ropivakaina i meloksikama
Primer 3 (nije iz pronalaska)
SISTEMI ZA ISPORUKU KOJI SADRŽE BUPIVAKAIN I DIKLOFENAK
[0295] Pripremljene su kompozicije koje sadrže između približno 62-63% poliortoestra Formule I, između približno 15-20% aprotičnog rastvarača, između 10% i 15% bupivakain baze, i 6% do 7,5% diklofenaka. Kompozicije su pripremljene tako što je prvo rastvorena odgovarajuća količina diklofenaka u odgovarajućoj količini aprotičnog rastvarača na približno 80 °C, i zatim je rastvoren bupivakain u rastvoru. Rastvor leka je zatim pomešan sa odgovarajućom količinom polimera na povišenoj temperaturi, do homogenosti. Primeri kompozicija prikazani su u Tabeli 3-1.
Tabela 3-1
Primer 4
SISTEMI ZA ISPORUKU KOJI SADRŽE BUPIVAKAIN I MELOKSIKAM
[0296] Pripremljene su kompozicije koje sadrže između približno 55% do 67% poliortoestra Formule I, između približno 16% i 32% aprotičnog rastvarača, 9,9% do 15% bupivakaina, i 1,5% do 3,4% meloksikama. Kompozicije su pripremljene tako što su prvo rastvorene odgovarajuće količine NSAID u aprotičnom rastvaraču na približno 80 °C, i zatim je dodata odgovarajuća količina bupivakaina i zagrevano je do rastvaranja. Rastvori lekova su zatim pomešani sa odgovarajućom količinom polimera na povišenoj temperaturi, do homogenosti. Primeri kompozicija prikazani su u Tabeli 4-1.
Tabela 4-1
Primer 5
IN VITRO OSLOBAĐANJE BUPIVAKAINA I MELOKSIKAMA IZ PRIMERA KOMPOZICIJA
[0297] Oslobađanje bupivakaina i meloksikama iz kompozicija opisanih u Primeru 4 određeno je stavljanjem približno 50 mg do 200 mg polimerne kompozicije u bočicu koja sadrži 150 ml fosfatom puferisanog fiziološkog rastvora. Bočice su inkubirane na 37 °C sa kontinuiranom rotacijom na 60 o/min. U intervalima od 24 sata, iz bočica su uzimani uzorci od 1 ml bez dopunske agitacije rastvora. Svaki uzorak je analiziran pomoću HPLC kako bi se odredila koncentracija bupivakaina i koncentracija meloksikama. Zatim je izračunato kumulativno oslobađanje leka iz depoa. Podaci su pokazani u Tabelama 5-1 i 502 i ukazuju na oslobađanje oba leka tokom produženog vremenskog perioda od 3 dana ili više.
Tabela 5-1 In vitro oslobađanje bupivakaina
Tabela 5-2 In vitro oslobađanje meloksikama
1
Primer 6
IN VIVO PRIMENA KOMPOZICIJA BUPIVIKAIN - MELOKSIKAM
[0298] In vivo farmakokinetičke studije izvedene su na sledeći način. Ovce težine između 60 i 100 kg primile su 4 ml kompozicije pripremljene kao što je opisano u Primeru 4: kompozicija br. 8026-04-03 (Studija 1, n=6), 8026-04-04 (Studija 2, n=3) ili 8026-04-05 (Studija 2, n=3). Uzorci plazme sakupljeni su od svake ovce u sledećim vremenskim tačkama: t=0 (neposredno pre primene leka), 0,5, 1, 3, 6, i 8, 24, i 30 sati posle primene, i zatim dnevno tokom dana 3-7 (48 do 168 sati). Uzorci plazme su zatim analizirani pomoću LC/MS/MS na bupivakain i meloksikam.
[0299] Podaci iz studije pokazani su na SL. 1A-1B, gde su u svakoj vremenskoj tački prikazani u grafičkom formatu nivoi bupivakaina (SL.1A) i meloksikama (SL.1B) u plazmi, za tri kompozicije - 15 tež. % bupivakaina/3 tež. % meloksikama (ispunjeni kvadrati); 10 tež. % bupivakaina/0,75 tež. % meloksikama (prazni krugovi); i 5 tež. % bupivakaina/0,38 tež. % meloksikama (prazni trouglovi). Podaci ukazuju da kompozicije obezbeđuju merljive koncentracije bupivakaina i meloksikama u plazmi tokom perioda od najmanje 96 sati nakon primene.
Primer 7
IN VIVO PRIMENA KOMPOZICIJA BUPIVIKAIN -MELOKSIKAM
[0300] In vivo farmakokinetička studija izvedena je na sledeći način. Biglovi (n=5) težine približno 10 kg primili su 1 ml kompozicije ID br. 8026-04-07 (Primer 4) u dve odvojene injekcije od približno 0,5 ml svaka. Uzorci plazme sakupljeni su od svakog psa u sledećim vremenskim tačkama: t=0 (neposredno pre primene leka), 0,5, 1, 3, 6, 24, i dnevno do dana 5 (120 sati). Uzorci plazme su zatim analizirani pomoću LC/MS/MS na bupivakain i meloksikam.
[0301] Podaci iz studije ilustrovani su na SL. 2A-2B i ukazuju da kompozicije obezbeđuju merljive koncentracije bupivakaina i meloksikama u plazmi tokom perioda od najmanje 96 sati nakon primene.
2
Primer 8
IN VIVO FARMAKODINAMIKA KOMPOZICIJA BUPIVAKAIN - MELOKSIKAM
[0302] Različite kompozicije su procenjene za sposobnost da redukuju incizijski bol posle hirurškog zahvata (postoperativni ili POP) u model sistemu svinje. U ovom modelu napravljen je rez na koži i fasciji dugačak 7 cm na levom boku pod opštom anestezijom. Testna kompozicija ili kontrolni artikal aplikovani su na ranu. Rez na koži je zatim zatvoren upotrebom sterilnih šavova. Sve studije opisane u nastavku procenjivale su 4 svinje po grupi.
[0303] Postoperativni bol je procenjen primenom Von Frej metodologije. Von Frej filamenti (Ugo Basile) primenjeni su na približno ~0,5 cm proksimalno od linije reza na površinu kože na boku. Filamenti rastućeg prečnika (deblja vlakna jednaka su većoj gram sili, dok su tanja vlakna jednaka manjoj gram sili) primenjeni su sve dok se životinja nije povukla od stimulusa (čin udaljavanja od stimulusa). Svaki filament je primenjen 3-5 puta. Ukoliko nije postignuto povlačenje, primenjivan je deblji filament. Maksimalna sila filamenta bila je 60 g. Ukoliko je postignuto povlačenje, primenjivan je tanji filament. Menjanjem debljine filamenta određena je i zabeležena gram sila potrebna za postizanje reakcije povlačenja. Što je veća sila primenjena, analgezija je efikasnija.
Primer 8A (nije iz pronalaska)
[0304] Studija 1 je procenjivala kompozicije koje sadrže bupivakain ili ropivakain bez NSAID derivata enolne kiseline. Polimerna kompozicija sa produženim oslobađanjem koja sadrži 15% bupivakaina upoređena je sa polimernom kompozicijom sa produženim oslobađanjem koja sadrži 5% ropivakaina. Kompozicije su pripremljene prateći proceduru opisanu u Primeru 1. Nakon stvaranja reza (n=4 svinje/grupi), svaka testna kompozicija je primenjena ukapavanjem direktno na površinu oblasti rane ili subkutanim injektiranjem u bočne ivice rane. Doze su bile 2 ml fiziološkog rastvora (Grupa 1), 2 ml kompozicije sa 15% bupivakaina (Grupe 2 i 3), i 1,8 ml kompozicije sa 5% ropivakaina (Grupe 4 i 5). Tabela 8-1 sumira testne grupe i kompozicije. Analgezija je procenjena pomoću odgovora u Von Frej testu, kao što je prethodno opisano. Rezultat početnog povlačenja (pre hirurškog zahvata) za Von Frej test je bio 60 g.
Tabela 8-1: Kompozicija vehikuluma kontrole i testnih artikala (Studija 1)
[0305] Von Frej odgovor za životinje u svakoj testnoj grupi pokazan je na SL. 3, gde je sila povlačenja, u gram sili pokazana u funkciji vremena, u satima i danima, posle primene in vivo svinjama. Testne kompozicije su označene na sledeći način: (i) 15 tež. % bupivakaina koja je primenjena injekcijom (ispuna vertikalnim crticama) ili ukapavanjem (ispuna vertikalnim linijama) ili (ii) 5 tež. % ropivakaina koja je primenjena injekcijom (ispuna horizontalnim linijama) ili ukapavanjem (ispuna dijamant presekom); i barovi sa tačkastom ispunom predstavljaju odgovor za kontrolnu grupu tretiranu fiziološkim rastvorom.
Primer 8B
[0306] Druga studija (Studija 2) izvedena je kako bi se uporedile formulacije sa produženim oslobađanjem koje sadrže lokalni anestetik amidnog tipa sa formulacijama koje sadrže lokalne anestetike u kombinaciji sa nesteroidnim antiinflamatornim lekovima. Nociceptivna aktivnost pet različitih formulacija procenjena je u POP modelu svinja. Kompozicije su predstavljene u Tabeli 8-2. Formulacije sa produženim oslobađanjem koje sadrže ropivakain (sporije i brže oslobađanje, Grupe 2 i 3 respektivno) upoređene su sa formulacijama sa produženim oslobađanjem koje sadrže bupivakain i NSAID diklofenak i meloksikam, Grupe 4 i 5 respektivno. Zapremina doze od 2 ml za vehikulum ili testni artikal injektirana je subkutano u bočne ivice reza i rez je zatvoren šavovima. Procena nocicepcije von Frej postupkom na
4
početku, 1, 3, i 5 sati, i danima 1 do 6 posle hirurškog zahvata, kao što je prethodno opisano.
Tabela 8-2 Uporedne kompozicije upotrebljene u Studiji 2 (formulacije za oslobađanje koje su upotrebljene u Grupama 1 do 4 nisu iz pronalaska.)
Rezultati Studije 2 pokazani su na SL. 4, gde je sila povlačenja, u gram sili pokazana u funkciji vremena, u satima i danima, posle primene subkutanom injekcijom u rez rane in vivo kod svinja, gde su testne kompozicije označene na sledeći način: (i) 5 tež. % ropivakaina sa 0,6% maleinske kiseline (ispuna horizontalnim linijama), (ii) 5 tež. % ropivakaina sa 0,2% maleinske kiseline (ispuna dijamant presekom), (iii) 15 tež. % bupivakaina i 7,5 tež. % diklofenaka (ispuna vertikalnim crticama), ili (iv) 15 tež. % bupivakaina i 3,5 tež. % meloksikama (ispuna vertikalnim linijama); i barovi sa tačkastom ispunom predstavljaju odgovor za kontrolnu grupu tretiranu fiziološkim rastvorom.
Primer 8C
[0307] Treća studija, Studija 3, izvedena je kako bi se procenilo pet različitih formulacija koje sadrže različite koncentracije dva aktivna sastojka, bupivakaina i meloksikama. Kao i u prethodnim studijama, 2 ml svake formulacije primenjeno je bilo 1) subkutanom injekcijom oko ivica rane (8 injekcija; 4/strani) ili 2) direktnom aplikacijom na površinu rane nastale rezom ili 3) injektirano u tkiva sa obe strane rane. Procenjeni parametri i vreme za ocenjivanje bili su isti kao u Studiji 2. Tabela 8-3 prikazuje testirane kompozicije.
Tabela 8-3: Testirane kompozicije (Studija 3)
[0308] Rezultati su pokazali da su sve kompozicije bupivakain/meloksikam demonstrirale dobru analgeziju do dana 6 u skladu sa prethodnom studijom (podaci nisu pokazani). Nije bilo značajne koristi za koncentracije bupivakaina veće od 5%. Nije uočen dozni odgovor za meloksikam.
Primer 8D
[0309] Testirane su kompozicije koje sadrže 5% bupivakaina sa različitim koncentracijama meloksikama u opsegu od 0,08 do 0,4%, zajedno sa kompozicijom koja sadrži meloksikam sam (tj. koja ne sadrži lokalni anestetik). Za kompoziciju sa meloksikamom samim, meloksikam je rastvoren u smeši voda/t-butil alkohol i pH je podešena na 11. Rastvor je zatim liofilizovan. Odgovarajuća količina liofilizovanog meloksikama je rastvorena u aprotičnom rastvaraču, DMSO, na približno 80 °C. Rezultujući rastvor leka je zatim pomešan sa odgovarajućom količinom polimera na povišenoj temperaturi do homogenosti. Dopunski, kompozicije koje sadrže 5% ropivakaina sa i bez meloksikama takođe su procenjene kako bi se odredilo da li sinergistički efekat meloksikama i bupivakaina važi i za druge lokalne anestetike.
[0310] Testirane kompozicije i podela po grupama prikazani su u Tabeli 8-4. Sve testne kompozicije primenjene su svinjama kao subkutane injekcije sa obe strane reza (8 injekcija; 4/strani) u ukupnoj dozi od 2 ml. Procenjeni parametri i vreme za ocenjivanje bili su isti kao u Studiji 2.
Tabela 8-4: Kompozicija vehikuluma kontrole i testnih artikala (kompozicije koje su upotrebljene u Grupama 4 do 6 nisu iz pronalaska.)
[0311] Rezultati su pokazani na SL. 5A-5B, gde je sila povlačenja, u gram sili, pokazana u funkciji vremena, u satima i danima, posle primene testnih formulacija, označenih na sledeći način: kompozicije koje se sastoje od poliortoestar vehikuluma za isporuku i 5 tež. % bupivakaina u kombinaciji sa meloksikamom pri 0,08 tež. % (ispuna vertikalnim crticama), 0,19 tež. % meloksikama (ispuna vertikalnim linijama), i 0,3 tež. % meloksikama (ispuna horizontalnim linijama), kompozicija koja se sastoji od poliortoestar vehikuluma za isporuku i 0,15 tež. % meloksikama samog (tačkasta ispuna) (SL. 5A) i kompozicije koje se sastoje od poliortoestar vehikuluma za isporuku i 5 tež. % ropivakaina u kombinaciji sa 0,38 tež. % meloksikama (ispuna dijamant presekom) ili sa 5 tež. % ropivakaina samog (bez ispune; prazni barovi).
Primer 9
POLIMERNE KOMPOZICIJE KOJE SADRŽE BUPIVAKAIN I MELOKSIKAM I TRIGLICERID ZA REDUKOVANJE VISKOZNOSTI
[0312] Kompozicija identifikovana kao 8026-04-07 u Primeru 4 pripremljena je tako da uključuje 30% triacetina (glicerol triacetat) i dodeljen joj je identifikacioni br. 8026-09-01. Viskoznost kompozicije koja sadrži triacetin izmerena je kao što je izneto u prethodnom odeljku Postupci i bila je 7,115 mPa-s na 25 °C. Viskoznost slične kompozicije bez triacetina bila je približno 75.000 mPa-s na 25 °C kada se meri kao što je izneto u prethodnom odeljku Postupci.
Tabela 9-1
[0313] Kompozicija sa trigliceridnim agensom za redukovanje viskoznosti upoređena je sa kompozicijom bez trigliceridnog agensa za redukovanje viskoznosti u farmakokinetičkoj studiji na psima. In vivo farmakokinetička studija izvedena je na sledeći način. Biglovi (n=5), težine približno 10 kg, primili su 1 ml kompozicije identifikacionog br. 8026-04-07 u dve odvojene injekcije od približno 0,5 ml. Odvojeni set biglova (n=5), takođe težine približno 10 kg, primio je 1,3 ml kompozicije identifikacionog br.8026-09-01 u dve odvojene injekcije od približno 0,65 ml svaka (ukupno 1,3 ml). Uzorci plazme sakupljeni su od svakog psa u sledećim vremenskim tačkama: t=0 (neposredno pre primene leka), 1, 3, 6, 8, 24, i 34 do 36 sati posle primene, i zatim dnevno tokom dana 3-7 (48 do 168 sati). Uzorci plazme su zatim analizirani pomoću LC/MS/MS za bupivakain i meloksikam.
[0314] Podaci iz studije pokazani su na SL. 6A-6B. Podaci ukazuju da kompozicije obezbeđuju vrlo slične PK profile u plazmi sa samo malim povećanjem Cmax za kompoziciju koja sadrži trigliceridni agens za redukovanje viskoznosti (prazni krugovi) u odnosu na kompoziciju bez trigliceridnog agensa za redukovanje viskoznosti (trouglovi).
Primer 10
POLIMERNE KOMPOZICIJE KOJE SADRŽE BUPIVAKAIN I MELOKSIKAM I AGENS ZA REDUKOVANJE VISKOZNOSTI
[0315] Pripremljene su kompozicije koje sadrže između približno 40% do 60% poliortoestra Formule I, između približno 3% i 10% polarnog aprotičnog rastvarača (NMP ili DMSO), 2,5% do 5,0% bupivakaina, i 0,075% do 0,15% meloksikama. Kompozicije su pripremljene rastvaranjem bupivakaina u aprotičnom rastvaraču na približno 80 °C i mešanjem do rastvaranja. Zatim je dodata i rastvorena maleinska kiselina, nakon čega sledi dodavanje meloksikama, uz neprestano mešanje do rastvaranja, kako bi se formirao rastvor leka.
Odvojeno, kombinovani su polimer i triacetin (glicerol triacetat) i zagrejani na 70 °C zatim temeljno pomešani. Rastvor leka je zatim kombinovan sa mešavinom polimera i triacetina na povišenoj temperaturi i mešano je do homogenosti. Viskoznost kompozicija izmerena je kao što je izneto u prethodnom odeljku Postupci. Primeri kompozicija prikazani su u Tabeli 10-1.
Tabela 10-1
[0316] Dodavanje trigliceridnog agensa za redukovanje viskoznosti triacetina ovim kompozicijama smanjilo je viskoznost najmanje 10-struko, najmanje 20-struko, ili najmanje 40-struko, ili više, u poređenju sa kompozicijama bez trigliceridnog agensa za redukovanje viskoznosti.
Primer 11
IN VITRO OSLOBAĐANJE BUPIVAKAINA I MELOKSIKAMA IZ KOMPOZICIJA KOJE SADRŽE TRIGLICERIDNI AGENS ZA REDUKOVANJE VISKOZNOSTI
[0317] Oslobađanje bupivakaina i meloksikama iz kompozicija iz Primera 10 određeno je stavljanjem 100 mg polimerne kompozicije (približno 50 mg do 200 mg) u bočice koje sadrže 200 ml fosfatom puferisanog fiziološkog rastvora. Bočice su inkubirane na 37 °C na šejkeru pri 60 o/min. U intervalima od 24 sata, iz bočica su uzeti uzorci od 1 ml bez ikakve agitacije rastvora. Svaki uzorak je analiziran pomoću HPLC kako bi se odredila koncentracija bupivakaina i meloksikama. Zatim je izračunato kumulativno oslobađanje leka iz depoa i pokazano je u Tabelama 11-1 i 11-2.
Tabela 11-1 In vitro oslobađanje bupivakaina
Tabela 11-2 In vitro oslobađanje meloksikama
Primer 12
IN VIVO ANALIZA SISTEMA ZA ISPORUKU KOJI SADRŽE BUPIVAKAIN I MELOKSIKAM I TRIGLICERIDNI AGENS ZA REDUKOVANJE VISKOZNOSTI
[0318] In vivo farmakokinetička studija izvedena je na sledeći način. Biglovi (n=5) težine približno 10 kg primili su 2 ml kompozicije identifikacionih br. 8026-10-03 i 8026-10-05 u dve odvojene injekcije od približno 1 ml svaka. Uzorci plazme sakupljeni su od svakog psa u sledećim vremenskim tačkama: t=0, (neposredno pre primene leka), 0,5, 1, 3, 6, 24, i dnevno do dana 5 (120 sati). Uzorci plazme su zatim analizirani pomoću LC/MS/MS na bupivakain i meloksikam.
[0319] Podaci iz studije pokazani su na SL. 7A-7B. Kompozicije su obezbedile merljive koncentracije bupivakaina (Sl. 7A) i meloksikama (Sl. 7B) u plazmi tokom perioda od najmanje 96 sati nakon primene, gde je kompozicija sa 35 tež. % triacetina (8026-10-03) označena pomoću trouglova i kompozicija sa 30 tež. % triacetina (8026-10-05) predstavljena pomoću praznih krugova.
Primer 13
IN VIVO UPOTREBA KOMPOZICIJA KAO NERVNE BLOKADE
[0320] Studija je izvedena kako bi se odredilo da li bi se kombinacija lokalnog anestetika amidnog tipa, kao što je bupivakain i NSAID kao što je ovde opisano mogla upotrebljavati za lokalnu anesteziju putem procedure nervne blokade. Kako bi se sprovela perineuralna injekcija, procenjene su formulacije niže viskoznosti, kao što su one opisane u Primeru 10.
[0321] Efikasnost kompozicija testirana je upotrebom Von Frej testa, međutim, u ovim studijama, u poređenju sa studijama postoperativnog bola, nisu napravljeni rezovi. Četiri
1
grama svake kompozicije injektirano je u svaku od 4 životinje i primenjeno tako da je blizu išijatičnog nerva na jednom boku svinje. Tabela 13-1 ispod obezbeđuje sažetak kompozicija injektiranih svakoj životinji.
Tabela 13-1 (Kompozicije koje su upotrebljene u Grupama 1 i 2 nisu iz pronalaska.)
[0322] Procena nervne blokade: Kako bi se procenio stepen nervne blokade, Von Frej filamenti (Ugo Basile) primenjeni su na dorzalnu izvornu površinu stopala. Sa povećanjem gram broja filamenata, povećava se sila na dorzalnoj koži stopala. Maksimalna sila je 300 g. Filamenti su primenjivani sve dok se životinja nije povukla od stimulusa. Svaki filament je primenjen 3-5 puta. Ukoliko nije postignuto povlačenje, primenjivan je deblji filament. Ukoliko je postignuto povlačenje, primenjivan je tanji filament (deblji ili tanji označava veću/deblju ili nižu/tanju gram silu). Menjanjem debljine filamenta određena je i zabeležena sila potrebna za postizanje reakcije povlačenja. Reakcijom povlačenja smatra se čin podizanja noge i udaljavanje od stimulusa.
[0323] Rezultati Von Frej testa prikazani su na SL. 8, gde je sila povlačenja, u gram sili, pokazana u funkciji vremena, u satima i danima, posle primene in vivo svinjama kompozicija koje se sastoje od poliortoestar vehikuluma za isporuku, 2,5 tež. % bupivakaina samog (Grupa 4, 8026-13-01, ispuna vertikalnim crticama) ili 2,5 tež. % bupivakaina, 0,0175 tež. %
2
meloksikama i 0,15% maleinske kiseline (Grupa 3, 8026-10-01, ispuna vertikalnim linijama) ili 0,10 tež. % maleinske kiseline (Grupa 5, 8026-0-02, ispuna horizontalnim linijama), ili puferisani rastvor 0,5 tež. % bupivakaina (bez ispune; prazni barovi, Grupa 2); barovi sa tačkastom ispunom predstavljaju odgovor za kontrolnu grupu tretiranu fiziološkim rastvorom.
Primer 14
PRIPREMA KOMPOZICIJA KOJE SADRŽE GRANISETRON I TRIGLICERIDNI AGENS ZA REDUKOVANJE VISKOZNOSTI (nisu iz pronalaska)
[0324] Pripremljene su kompozicije koje sadrže između približno 65 tež. % do 88 tež. % poliortoestra Formule I, između približno 5 tež. % i 10 tež. % polarnog aprotičnog rastvarača (NMP ili DMSO), između približno 0 tež. % i 20 tež. % triacetina, i približno 2 tež. % granisetrona. Kompozicije su pripremljene dodavanjem granisetrona u aprotični rastvarač na približno 80 °C uz mešanje do rastvaranja kako bi se formirao rastvor leka. Odvojeno, kombinovani su polimer i triacetin (glicerol triacetat) i zagrejani na 70 °C, nakon čega je usledilo temeljno mešanje. Rastvor leka je zatim kombinovan sa mešavinom polimera i triacetina na 70 °C i mešano je do homogenosti. Za poređenje, pripremljena je formulacija sa granisetronom koja se sastoji od 15% polarnog aprotičnog rastvarača.
[0325] Viskoznost kompozicija izmerena je na 25 °C i na 37 °C upotrebom postupka iznetog u prethodnom odeljku Postupci. Rezultati su pokazani u Tabeli 14-1. Dodavanje triacetina kompozicijama smanjilo je viskoznost kada se meri na 25 °C za najmanje oko 5-struko (uporediti 8026-14-06 i 8026-14-03), najmanje oko 7-struko (uporediti 8016-14-01 i 8026-14-02), najmanje oko 20-struko (uporediti 8026-14-04 i 8025-14-03) ili najmanje oko 90-struko (uporediti 8026-14-05 i 8026-14-03). Dodavanje triacetina kompozicijama smanjilo je viskoznost kada se meri na 37 °C za najmanje oko 5-struko (uporediti 8026-14-01 i 8026-14-02; i 8026-14-03 i 8026-14-03), najmanje oko 30-struko (uporediti 8026-14-05 i 8026-14-03).
Tabela 14-1
Primer 15
IN VITRO OSLOBAĐANJE KOMPOZICIJA KOJE SADRŽE GRANISETRON I TRIGLICERIDNI AGENS ZA REDUKOVANJE VISKOZNOSTI
[0326] Oslobađanje granisetrona iz kompozicija iz Primera 14 određeno je stavljanjem 200 mg svake kompozicije u bočicu koja sadrži 150 ml fosfatom puferisanog fiziološkog rastvora. Uzorci su zatim inkubirani na 37 °C na šejkeru pri 60 o/min tokom prva 24 sata, i zatim su inkubirani na 50 °C tokom 120 sati. U intervalima od 24 sata, iz bočica su uzeti uzorci od 1 ml bez ikakve agitacije rastvora. Svaki uzorak je analiziran pomoću HPLC kako bi se odredila koncentracija granisetrona. Izračunato je kumulativno oslobađanje leka iz svakog depoa i pokazano je u Tabeli 15-1.
4
Tabela 15-1 In vitro oslobađanje granisetrona
[0327] Kompozicije su obezbedile oslobađanje granisetrona tokom najmanje oko 3 dana ili najmanje oko 4 dana. Dodavanje triacetina zarad redukovanja viskoznosti kompozicija nije izmenilo in vitro oslobađanje granisetrona u odnosu na sličnu kompoziciju bez triacetina, što se vidi kada se uporede kompozicija broj 8026-14-03, bez triacetina, i 8026-14-04, sa 10% triacetina. Oslobađanje granisetrona iz kompozicije sa triacetinom (koja je imala 17-struko nižu viskoznost na 25 °C) bilo je unutar 10% kumulativnog oslobađanja granisetrona obezbeđenog sličnom kompozicijom bez triacetina. Slično, poređenje 8026-14-01 (bez triacetina) i 8026-14-02 (sa 10 tež. % triacetina) otkriva da je kompozicija koja sadrži triacetin sa 7-struko nižom viskoznošću na 25 °C oslobodila granisetron pri stopi unutar oko 15% oslobađanja obezbeđenog kompozicijom bez triacetina u vremenskim tačkama od 24 sata, 72 sata i 96 sati.

Claims (9)

  1. Patentni zahtevi 1. Polučvrsta kompozicija, koja sadrži: biodegradabilni poliortoestar, bupivakain, i meloksikam, naznačena time što je poliortoestar predstavljen Formulom I:
    gde: R* je metil, etil, propil ili butil, n je broj ponavljajućih jedinica i ceo je broj u opsegu od 5 do 400, i A u svakoj podjedinici je R<1>ili R<3>, gde R<1>je
    gde su p i q svaki nezavisno celi brojevi u opsegu od oko 1 do 20, svaki R<5>je nezavisno vodonik ili C1-4alkil; i R<6>je:
    gde je s ceo broj od 0 do 10; t je ceo broj od 2 do 30; i R<7>je vodonik ili C1-4alkil; i R<3>je:
    gde je x ceo broj u opsegu od 1 do 100; y je ceo broj u opsegu od 2 do 30; i R<8>je vodonik ili C1-4alkil.
  2. 2. Kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što je bupivakain prisutan u kompoziciji pri između oko 0,01 tež. % i oko 7,5 tež. %, ili pri čemu je meloksikam prisutan u količini iznad oko 0,01 tež. % kompozicije.
  3. 3. Kompozicija prema patentnom zahtevu 1 ili 2, dodatno sadrži protični ili aprotični rastvarač.
  4. 4. Kompozicija prema patentnom zahtevu 3, naznačena time što je rastvarač polarni aprotični rastvarač odabran od dimetilsulfoksida, N-metil pirolidona i dimetil acetamida.
  5. 5. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, dodatno sadrži trigliceridni agens za redukovanje viskoznosti, naznačeno time što trigliceridni agens za redukovanje viskoznosti sadrži tri masno-kiselinske grupe od kojih svaka nezavisno sadrži između 1-7 atoma ugljenika.
  6. 6. Kompozicija prema patentnom zahtevu 5, naznačena time što je trigliceridni agens za redukovanje viskoznosti odabran iz grupe koja se sastoji od triacetina i tributirina.
  7. 7. Kompozicija u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-6 za upotrebu u postupku za upravljanje bolom ili za profilaktičko lečenje bola kod subjekta kome je to potrebno, postupak sadrži: primenu kompozicije kod subjekta.
  8. 8. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, naznačena time što je primena intramuskularna, subkutana, perineuralna ili na ranu.
  9. 9. Kompozicija za upotrebu prema patentnim zahtevima 7 ili 8, naznačena time što je bol akutni bol ili hronični bol.
RS20211252A 2014-04-21 2015-04-20 Dugodelujući polimerni sistemi za isporuku RS62435B1 (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461982314P 2014-04-21 2014-04-21
US201461996788P 2014-05-14 2014-05-14
US201562131797P 2015-03-11 2015-03-11
EP15718423.5A EP3134068B1 (en) 2014-04-21 2015-04-20 Long-acting polymeric delivery systems
PCT/US2015/026695 WO2015164272A2 (en) 2014-04-21 2015-04-20 Long-acting polymeric delivery systems

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62435B1 true RS62435B1 (sr) 2021-11-30

Family

ID=53002830

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20211252A RS62435B1 (sr) 2014-04-21 2015-04-20 Dugodelujući polimerni sistemi za isporuku

Country Status (21)

Country Link
US (4) US10213510B2 (sr)
EP (2) EP3134068B1 (sr)
JP (5) JP6702882B2 (sr)
KR (2) KR20220138419A (sr)
CN (4) CN114886899B (sr)
AU (3) AU2015249949B2 (sr)
BR (1) BR112016024665B1 (sr)
CA (2) CA2946281C (sr)
CY (1) CY1124575T1 (sr)
DK (1) DK3134068T3 (sr)
ES (1) ES2893376T3 (sr)
HR (1) HRP20211612T1 (sr)
HU (1) HUE055973T2 (sr)
LT (1) LT3134068T (sr)
MX (2) MX380990B (sr)
PL (1) PL3134068T3 (sr)
PT (1) PT3134068T (sr)
RS (1) RS62435B1 (sr)
SI (1) SI3134068T1 (sr)
TW (1) TWI675661B (sr)
WO (1) WO2015164272A2 (sr)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE48948E1 (en) 2008-04-18 2022-03-01 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable polymer
CN105120839B (zh) 2013-02-28 2020-07-28 湖州惠中济世生物科技有限公司 可注射长效局麻药半固体制剂及其组成成分
US10220093B2 (en) 2013-02-28 2019-03-05 Mira Pharma Corporation Long-acting semi-solid lipid formulations
PT3134068T (pt) 2014-04-21 2021-10-18 Heron Therapeutics Inc Sistemas de libertação poliméricos de longa duração
WO2018048460A1 (en) * 2014-04-21 2018-03-15 Heron Therapeutics, Inc. A pharmaceutical composition comprising a delivery system, an amide-type local anesthetic, and meloxicam
US9801945B2 (en) 2014-04-21 2017-10-31 Heron Therapeutics, Inc. Long-acting polymeric delivery systems
DK3134070T3 (da) 2014-04-21 2020-12-21 Heron Therapeutics Inc Sammensætninger af en polyorthoester og en organisk syre-excipiens
US10449152B2 (en) * 2014-09-26 2019-10-22 Covidien Lp Drug loaded microspheres for post-operative chronic pain
GB201505527D0 (en) 2015-03-31 2015-05-13 Jmedtech Pte Ltd Composition
FI20155779A7 (fi) 2015-10-30 2017-05-01 Solani Therapeutics Ltd Ei-steroidaalisen anti-inflammatorisen lääkkeen hidastetusti vapautuva annostelu
PL3458068T3 (pl) * 2016-05-17 2024-12-16 Alberta Veterinary Laboratories Ltd Kompozycja do stosowania miejscowego do leczenia bólu u zwierząt
US20210322316A1 (en) * 2016-11-18 2021-10-21 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Zinc meloxicam complex microparticles and anesthetic formulations and processes for making the same
EP3541815A4 (en) 2016-11-18 2020-07-15 Pacira Pharmaceuticals, Inc. ZINC MELXICAM COMPLEX MICROPARTICLE MULTIVESICULAR LIPOSOME FORMULATIONS AND METHODS OF MAKING THE SAME
EP3558279A4 (en) * 2016-12-26 2020-12-02 Cellix Bio Private Limited COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CHRONIC PAIN
WO2019071245A1 (en) 2017-10-06 2019-04-11 Foundry Therapeutics, Inc. IMPLANTABLE DEPOSITS FOR REGULATED RELEASE OF ANALGESICS TO TREAT POSTHOPERATIVE PAIN ASSOCIATED WITH ORTHOPEDIC SURGERY, AND RELATED DEVICES, SYSTEMS, AND METHODS
US10561606B2 (en) 2017-12-06 2020-02-18 Mira Pharma Corporation Injectable long-acting local anesthetic semi-solid gel formulations
JP7046396B2 (ja) * 2017-12-06 2022-04-04 湖州惠中濟世生物科技有限公司 注射可能な長時間作用性局所麻酔薬半固形製剤
US11426418B2 (en) 2017-12-06 2022-08-30 Mira Pharma Corporation Injectable long-acting semi-solid gel formulations
CN108158998B (zh) * 2017-12-28 2021-01-26 广州玻思韬控释药业有限公司 一种布比卡因多囊脂质体制备装置
CN116650732A (zh) 2018-01-08 2023-08-29 铸造疗法股份有限公司 经由治疗剂的控制递送用于治疗腔内癌症的装置、系统和方法
US12458589B2 (en) 2018-05-12 2025-11-04 Foundry Therapeutics, Inc. Implantable polymer depots for the controlled release of therapeutic agents
WO2020047013A1 (en) 2018-08-28 2020-03-05 Foundry Therapeutics, Inc. Polymer implants
TW202023567A (zh) * 2018-09-07 2020-07-01 美商赫倫製藥公司 手術後疼痛治療
CN110935024B (zh) * 2018-09-21 2023-08-08 合肥合源药业有限公司 长效组合物
WO2020086737A1 (en) * 2018-10-23 2020-04-30 Baudax Bio, Inc. Methods of administering intravenous meloxicam pre-operatively and in combination with other drugs
CN109316602A (zh) * 2018-11-13 2019-02-12 西安力邦医药科技有限责任公司 一种长效镇痛并促进伤口愈合的复方缓释递药系统的组方与应用
GB201900258D0 (en) * 2019-01-08 2019-02-27 Medincell Pharmaceutical composition
AU2020293025A1 (en) * 2019-06-11 2021-11-18 Animal Ethics Pty Ltd Pain relieving method
WO2020259670A1 (zh) * 2019-06-28 2020-12-30 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种缓释脂质组合物及其制备方法
US12364764B2 (en) * 2019-09-09 2025-07-22 Pacira Therapeutics, Inc. Sustained release thermosetting gels comprising sodium channel blockers and the methods of making same
CN113116823B (zh) * 2019-12-30 2024-02-20 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种脂质体及其制备方法
US20230080593A1 (en) 2020-01-10 2023-03-16 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Treatment of pain by subarachnoid administration of sustained-release liposomal anesthetic compositions
CN115515581A (zh) * 2020-01-10 2022-12-23 帕西拉制药股份有限公司 通过给予缓释脂质体麻醉组合物治疗疼痛
CN115666621A (zh) 2020-01-13 2023-01-31 度勒科特公司 具有减少的杂质的持续释放药物递送系统及相关方法
WO2021143745A1 (zh) 2020-01-14 2021-07-22 中国科学院上海药物研究所 一种长效罗哌卡因药物组合物及其制备方法和用途
CN113980254A (zh) * 2020-07-10 2022-01-28 南京泛太化工医药研究所 一种具有酸敏感降解、温敏性质的系列聚合物及其载药组合物
US11918688B2 (en) 2021-01-11 2024-03-05 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Treatment of hip pain with sustained-release liposomal anesthetic compositions
CA3203561A1 (en) 2021-01-12 2022-07-21 Adrian Neil Verity Sustained release drug delivery systems and related methods
CN115068414B (zh) * 2021-03-16 2023-07-21 湖南慧泽生物医药科技有限公司 供注射用罗哌卡因长效溶液制剂及其制备方法
EP4308084A4 (en) 2021-03-19 2025-04-23 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Treatment of pain in pediatric patients by administration of delayed-release liposomal anesthetic compositions
JP2024546476A (ja) * 2021-12-08 2024-12-24 ナネクサ・アクチボラグ 新たな注射用併用製剤
WO2023137659A1 (zh) 2022-01-20 2023-07-27 南京泛太化工医药研究所 一种具有酸敏感降解、温敏性质的系列聚合物及其载药组合物
KR20230115591A (ko) * 2022-01-27 2023-08-03 주식회사 티온랩테라퓨틱스 초기 방출 제어된 지질 융합 데포 조성물 및 이의 제조방법
WO2024052766A1 (en) * 2022-09-05 2024-03-14 Welfare Concepts Limited Cytotoxic agent for chemical disbudding and method
US11918565B1 (en) 2022-11-03 2024-03-05 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Treatment of post-operative pain via sciatic nerve block with sustained-release liposomal anesthetic compositions
US12226610B2 (en) 2022-11-03 2025-02-18 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Treatment of pain associated with total knee arthroplasty with sustained-release liposomal anesthetic compositions
WO2024192385A1 (en) 2023-03-16 2024-09-19 Heron Therapeutics, Inc. Vial access needle device
WO2024218756A1 (en) * 2023-04-21 2024-10-24 Orbicular Pharmaceutical Technologies Private Limited Stable pharmaceutical composition of bupivacaine and combinations thereof
CN120346321A (zh) 2024-01-19 2025-07-22 广州智耀生物科技有限公司 一种缓释镇痛的药物组合物及其制备方法和应用
KR20250161987A (ko) * 2024-05-10 2025-11-18 주식회사 대웅제약 로피바케인 및 비스테로이드성 항염증제를 포함하는 서방형 미립구 및 이의 제조방법
US12514756B1 (en) 2024-10-08 2026-01-06 Covidien Lp Dermal patch and systems, kits, and methods associated therewith

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4131648A (en) 1975-01-28 1978-12-26 Alza Corporation Structured orthoester and orthocarbonate drug delivery devices
US4093709A (en) 1975-01-28 1978-06-06 Alza Corporation Drug delivery devices manufactured from poly(orthoesters) and poly(orthocarbonates)
US4180646A (en) 1975-01-28 1979-12-25 Alza Corporation Novel orthoester polymers and orthocarbonate polymers
US4079038A (en) 1976-03-05 1978-03-14 Alza Corporation Poly(carbonates)
US4304767A (en) 1980-05-15 1981-12-08 Sri International Polymers of di- (and higher functionality) ketene acetals and polyols
US4818542A (en) 1983-11-14 1989-04-04 The University Of Kentucky Research Foundation Porous microspheres for drug delivery and methods for making same
US4549010A (en) 1984-06-27 1985-10-22 Merck & Co., Inc. Bioerodible poly(ortho ester) thermoplastic elastomer from diketene diacetal
US4780319A (en) 1985-07-08 1988-10-25 Merck & Co., Inc. Organic acids as catalysts for the erosion of polymers
US4957998A (en) 1988-08-22 1990-09-18 Pharmaceutical Delivery Systems, Inc. Polymers containing acetal, carboxy-acetal, ortho ester and carboxyortho ester linkages
US4946931A (en) 1989-06-14 1990-08-07 Pharmaceutical Delivery Systems, Inc. Polymers containing carboxy-ortho ester and ortho ester linkages
US5395619A (en) 1993-03-03 1995-03-07 Liposome Technology, Inc. Lipid-polymer conjugates and liposomes
AU686277B2 (en) 1993-11-16 1998-02-05 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Vesicles with controlled release of actives
US5968543A (en) 1996-01-05 1999-10-19 Advanced Polymer Systems, Inc. Polymers with controlled physical state and bioerodibility
BR9706960A (pt) * 1996-01-05 1999-12-28 Advanced Polymer Systems Inc Polìmeros com estado fìsico e condição de bioerosão controlados
IT1283252B1 (it) * 1996-03-15 1998-04-16 Pulitzer Italiana Soluzioni di piroxicam iniettabili per via parenterale
CA2304096C (en) 1997-09-18 2003-09-09 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Sustained-release liposomal anesthetic compositions
GB9808720D0 (en) 1998-04-23 1998-06-24 Smithkline Beecham Biolog Novel compounds
AU762794B2 (en) 1999-12-22 2003-07-03 Bgc Partners, Inc. Systems and methods for providing a trading interface
US6471688B1 (en) 2000-02-15 2002-10-29 Microsolutions, Inc. Osmotic pump drug delivery systems and methods
US20050042194A1 (en) 2000-05-11 2005-02-24 A.P. Pharma, Inc. Semi-solid delivery vehicle and pharmaceutical compositions
US6613355B2 (en) * 2000-05-11 2003-09-02 A.P. Pharma, Inc. Semi-solid delivery vehicle and pharmaceutical compositions
US6590059B2 (en) 2001-05-11 2003-07-08 Ap Pharma, Inc. Bioerodible polyorthoesters from dioxolane-based diketene acetals
US20030064095A1 (en) 2001-09-14 2003-04-03 Imedd, Inc. Microfabricated nanopore device for sustained release of therapeutic agent
DE10161077A1 (de) 2001-12-12 2003-06-18 Boehringer Ingelheim Vetmed Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen zur nadellosen Injektion
US6833139B1 (en) 2002-01-09 2004-12-21 Ferndale Laboratories, Inc. Composition and method for the treatment of anorectal disorders
CA2527664A1 (en) 2003-05-30 2004-12-16 Alza Corporation Implantable elastomeric depot compositions, uses thereof and method of manufacturing
US7666914B2 (en) 2004-06-03 2010-02-23 Richlin David M Topical preparation and method for transdermal delivery and localization of therapeutic agents
DE602005010270D1 (de) * 2004-07-12 2008-11-20 Xenoport Inc Von aminosäuren abgeleitete prodrugs von propofolzusammensetzungen und anwendungen davon
AU2005287175B2 (en) 2004-09-17 2011-12-01 Durect Corporation Sustained local anesthetic composition containing preferably a sugar ester such as SAIB
RS53890B1 (sr) * 2004-11-10 2015-08-31 Tolmar Therapeutics, Inc. Stabilizovan polimerni sistem za isporuku
US7655254B2 (en) 2005-02-03 2010-02-02 Intarcia Therapeutics, Inc. Implantable device for continuous delivery of interferon
US20070264339A1 (en) 2006-05-12 2007-11-15 Ap Pharma, Inc. Base-stabilized polyorthoester formulations
US20070264338A1 (en) 2006-05-12 2007-11-15 Shah Devang T Base-stabilized polyorthoester formulations
US20070265329A1 (en) 2006-05-12 2007-11-15 Devang Shah T Methods for the prevention of acute and delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV)
WO2008005371A2 (en) * 2006-06-29 2008-01-10 Medtronic, Inc. Poly(orthoester) polymers, and methods of making and using same
US20090124952A1 (en) 2007-11-09 2009-05-14 Berman David A Herpes Treatment and Dressing
US20100015049A1 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions for treating postoperative pain comprising nonsteroidal anti-inflammatory agents
US8119694B2 (en) 2008-08-15 2012-02-21 Arcion Therapeutics, Inc. High concentration local anesthetic formulations
US20100203102A1 (en) * 2009-02-10 2010-08-12 Warsaw Orthopedic, Inc. Compositions and methods for treating post-operative pain using bupivacaine and an anti-onflammatory agent
WO2010096449A2 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Pharmanova, Inc. Implantable drug delivery devices
WO2010138918A1 (en) * 2009-05-29 2010-12-02 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Hyaluronidase as an adjuvant for increasing the injection volume and dispersion of large diameter synthetic membrane vesicles containing a therapeutic agent
US8410140B2 (en) 2009-06-01 2013-04-02 The Regents Of The University Of Michigan Anesthetic methods and compositions
US20110033545A1 (en) 2009-08-06 2011-02-10 Absize, Inc. Topical pharmaceutical preparations having both a nanoparticle solution and a nanoparticle suspension and methods for the treatment of acute and chronic pain therewith
GB2513267B (en) 2010-06-08 2015-03-18 Rb Pharmaceuticals Ltd Injectable flowable composition comprising buprenorphine
WO2012151442A1 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Cummins Inc. Control techniques for an scr aftertreatment system
US9468599B2 (en) * 2011-12-27 2016-10-18 Cmpd Licensing, Llc Composition and method for compounded therapy
US9592227B2 (en) 2013-03-15 2017-03-14 Heron Therapeutics, Inc. Compositions of a polyorthoester and an aprotic solvent
PT3134068T (pt) 2014-04-21 2021-10-18 Heron Therapeutics Inc Sistemas de libertação poliméricos de longa duração
DK3134070T3 (da) 2014-04-21 2020-12-21 Heron Therapeutics Inc Sammensætninger af en polyorthoester og en organisk syre-excipiens
WO2018048460A1 (en) 2014-04-21 2018-03-15 Heron Therapeutics, Inc. A pharmaceutical composition comprising a delivery system, an amide-type local anesthetic, and meloxicam
US9801945B2 (en) 2014-04-21 2017-10-31 Heron Therapeutics, Inc. Long-acting polymeric delivery systems

Also Published As

Publication number Publication date
JP2022017553A (ja) 2022-01-25
BR112016024665B1 (pt) 2023-04-11
AU2020207850A1 (en) 2020-08-13
JP2019526601A (ja) 2019-09-19
CY1124575T1 (el) 2022-07-22
MX2021003558A (es) 2021-05-27
AU2020207850B2 (en) 2023-02-23
DK3134068T3 (da) 2021-10-04
TW201605445A (zh) 2016-02-16
CA3174824A1 (en) 2015-10-29
CN115025099A (zh) 2022-09-09
CN106535886A (zh) 2017-03-22
PL3134068T3 (pl) 2021-12-20
AU2015249949B2 (en) 2020-07-30
KR102450730B1 (ko) 2022-10-05
US9694079B2 (en) 2017-07-04
US10898575B2 (en) 2021-01-26
US20210220474A1 (en) 2021-07-22
KR20170005017A (ko) 2017-01-11
MX380990B (es) 2025-03-12
WO2015164272A2 (en) 2015-10-29
AU2023202876A1 (en) 2023-05-25
EP3936115A1 (en) 2022-01-12
SI3134068T1 (sl) 2021-11-30
LT3134068T (lt) 2021-10-11
TWI675661B (zh) 2019-11-01
US20150297729A1 (en) 2015-10-22
BR112016024665A2 (pt) 2018-06-19
CN113908284B (zh) 2023-08-04
CA2946281C (en) 2022-12-13
CA2946281A1 (en) 2015-10-29
AU2023202876B2 (en) 2024-08-29
CN114886899A (zh) 2022-08-12
JP2021138773A (ja) 2021-09-16
EP3134068B1 (en) 2021-07-21
HUE055973T2 (hu) 2022-01-28
HRP20211612T1 (hr) 2022-02-04
PT3134068T (pt) 2021-10-18
US20170281778A1 (en) 2017-10-05
JP2020114887A (ja) 2020-07-30
CN113908284A (zh) 2022-01-11
ES2893376T3 (es) 2022-02-08
CN114886899B (zh) 2024-02-13
US11413350B2 (en) 2022-08-16
US10213510B2 (en) 2019-02-26
EP3134068A2 (en) 2017-03-01
AU2015249949A1 (en) 2016-11-03
MX2016013719A (es) 2017-07-11
JP7181248B2 (ja) 2022-11-30
KR20220138419A (ko) 2022-10-12
JP6702882B2 (ja) 2020-06-03
US20160375140A1 (en) 2016-12-29
JP2017513871A (ja) 2017-06-01
WO2015164272A3 (en) 2015-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2023202876B2 (en) Long-acting polymeric delivery systems
US10632199B2 (en) Long-acting polymeric delivery systems
US11083730B2 (en) Long-acting polymeric delivery systems
HK40067456A (en) Long-acting polymeric delivery systems
HK1233968B (en) Long-acting polymeric delivery systems