RS62492B1 - Topikalna kompozicija koja sadrži kalcipotriol i betametazon dipropionat - Google Patents

Description

Opis

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na topikalnu kompoziciju. Konkretno, pronalazak se odnosi na topikalnu kompoziciju koja sadrži kalcipotriol i betametazon dipropionat. Kompozicija ima poboljšanu hemijsku stabilnost, prodiranje kroz kožu, estetiku i/ili komplajans pacijenata u poređenju sa postojećim kompozicijama koje sadrže kalcipotriol i betametazon dipropionat.

[0002] Poznato je za topikalne formulacije koje sadrže kalcipotriol i betametazon dipropionat da se koriste za lečenje psorijaze. Tradicionalno, topikalne formulacije u kojima su obe komponente stabilne pokazale su se izazovnim za proizvodnju. To je zato što su dva jedinjenja stabilna pri različitim vrednostima pH. Posebno, kalcipotriolu je potrebna pH vrednost veća od 8 za maksimalnu stabilnost, dok betametazon (9-fluoro-11,17,21-trihidroksi-16-metilpregna-1,4-dien-3,20-dion) i njegovi estri zahtevaju pH vrednosti u rasponu od 4 do 6 za maksimalnu stabilnost. Zbog toga je teško kombinovati dve aktivne komponente u jednoj formulaciji uz održavanje dobre stabilnosti aktivnih jedinjenja ako je voda prisutna u formulaciji.

[0003] Jedan pristup za postizanje stabilnosti dve aktivne supstance je da se formulišu u kompoziciji koja ne sadrži vodu. Ovaj pristup je praćen u razvoju tri komercijalno dostupna proizvoda: Daivobet® masti, Daivobet® gela i Enstilar® pene. Odsustvo vode ograničava hemijsku razgradnju usled hidrolize ili nekompatibilnosti sa pH, a okluzivna priroda većine pomoćnih materija stvara visok stepen okluzije pomažući prodiranju aktivnih materija. Međutim, kao i većina masti i formulacija na bazi ulja, nedostatak vode i prisustvo parafinskih i voštanih komponenti daju formulacijama loš estetski profil (S.E. Wolverton, Comprehensive Dermatologic Drug Therapy 3rd Edition (2012), p13). Loš estetski profil može ograničiti komplajans pacijenata. Relevantni dokumenti iz stanja tehnike su US2008/234239 A1, US2011/305643 A1 i US2010/286101 A1. Čak i ako se ova tri dokumenta odnose na upotrebu antioksidanata u kompozicijama koje sadrže kalcipotriol i betametazon dipropionat, oni ne spominju posebno kombinaciju antioksidanata.

[0004] U WO 2008/110815, problem pH nekompatibilnosti kalcipotriola i betametazon dipropionata prevaziđen je ugradnjom istih u kompoziciju koja sadrži poliafronsku disperziju. Pošto kompozicije uključuju vodu, mogu se formulisati u kreme koje imaju bolji estetski profil od nevodenih masti i gelova, kao što su gore navedeni proizvodi Daivobet®. Ovo, pak, može izazvati poboljšanje komplajansa pacijenata.

[0005] Ipak, dok primeri za WO 2008/110815 pokazuju dobru hemijsku stabilnost, sadašnji pronalazači su otkrili da se hemijska stabilnost može poboljšati kako je ovde opisano.

[0006] Postoji potreba za formulisanjem poboljšane kompozicije pogodne za topikalnu primenu koji rešava bar neke od problema kompozicija iz stanja tehnike.

[0007] Shodno tome, jedan cilj ovog pronalaska je da obezbedi formulaciju koja sadrži kalcipotriol i betametazon dipropionat koji imaju bolju estetiku od nevodenih formulacija iz stanja tehnike kao što su Daivobet® mast, Daivobet® gel i Enstilar® pena.

[0008] Alternativni i/ili dodatni aspekt ovog pronalaska je da obezbedi formulaciju koja sadrži kalcipotriol i betametazon dipropionat koja može izazvati bolji komplajans pacijenata od nevodenih formulacija iz stanja tehnike kao što su Daivobet® mast, Daivobet® gel i Enstilar® pena.

[0009] Alternativni i/ili dodatni aspekt ovog pronalaska je da obezbedi formulaciju koja sadrži kalcipotriol i betametazon dipropionat sa poboljšanom hemijskom stabilnošću u poređenju sa postojećim formulacijama krema, kao što su one opisane u WO 2008/110815.

[0010] Alternativni i/ili dodatni aspekt ovog pronalaska je da obezbedi formulaciju koja sadrži kalcipotriol i betametazon dipropionat koji imaju bolje prodiranje kroz kožu od ne-vodenih formulacija iz stanja tehnike kao što su Daivobet® mast, Daivobet® gel i Enstilar® pena i/ili postojeće formulacije krema, kao što su one opisane u WO 2008/110815.

[0011] Prema prvom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje kompoziciju za topikalnu primenu koja sadrži disperziju poliafrona, disperziju poliafrona koja sadrži kontinuiranu vodenu fazu i najmanje jednu diskontinuiranu uljanu fazu,

pri čemu disperzija poliafrona sadrži kalcipotriol, betametazon dipropionat, alfa-tokoferol i butilirani hidroksianizol, i

pri čemu kompozicija ima pH 7,75 ± 0,5.

[0012] Predmetni pronalazači su iznenađujuće otkrili da specifična kombinacija antioksidanata, alfa-tokoferola i butilirovanog hidroksianizola interaguje kako bi se obezbedila značajno povećana hemijska stabilnost kalcipotriola kada je pH kompozicije u opsegu od 7,75 ± 0,5. Ova pojava nije primećena kada su testirane druge kombinacije antioksidanata.

[0013] Sadašnji pronalazak će biti dalje opisan. U sledećim pasusima različiti aspekti/primeri izvođenja pronalaska su detaljnije definisani. Svaki tako definisan aspekt/primer izvođenja može se kombinovati sa bilo kojim drugim aspektom/primerom izbođenja ili aspektima/primerima izvođenja, osim ako nije jasno naznačeno suprotno. Konkretno, bilo koja karakteristika označena kao poželjna ili povoljna može se kombinovati sa bilo kojom drugom osobinom ili karakteristikama koje su označene kao poželjne ili povoljne.

[0014] Ovaj pronalazak obezbeđuje kompoziciju za lokalnu primenu. Kompozicija za lokalnu primenu je ovde definisana kao kompozicija koja je pogodna za direktnu primenu na deo ljudskog ili životinjskog tela. Poželjno, kompozicija je pogodna za direktno nanošenje na kožu, na primer lice, vlasište, stopala, udove ili trup.

[0015] Kompozicija ovog pronalaska sadrži disperziju poliafrona. Izraz "poliafronska disperzija", kako se koristi u opštem smislu, odnosi se na posebnu vrstu hidrofilne tečnosti u hidrofobnoj tečnosti ili hidrofobnu tečnost u hidrofilnoj tečnoj disperziji koja sadrži (a) hidrofilnu fazu koja se meša sa tečnošću, (b) drugu hidrofobnu faza koja se ne meša ili se u velikoj meri ne meša sa prvom fazom i (c) jednim ili više površinski aktivnih sredstava, pri čemu je dispergovana ili diskontinuirana faza u obliku malih (npr. prečnik mikrona do sub-mikrona, ali češće najmanje prečnik od 1 mikrona) kapi, i celina ima sledeće karakteristike, po kojima se disperzije poliafrona razlikuju od konvencionalnih ili uobičajenih emulzija i drugih vrsta disperzije:

1. Mogu postojati u stabilnom obliku gde zapreminski udeo dispergovane faze (Φip) je veći od 0,7 i može biti i do 0,97. (Φipje zapreminski odnos diskontinuirane i kontinuirane faze izražen kao frakcija).

2. Mikroskopski izgled poliafronskih disperzija gde je Φipje veći od 0,7 od agregata pojedinačnih kapljica, gurnutih zajedno u poliedarske oblike, nalik na izgled gasne pene. U ovom obliku, disperzija ima svojstva gela i naziva se gel pooliafronska disperzija (GPD).

3. Stabilne poliafronske disperzije mogu se formirati sa koncentracijom surfaktanta manjom od 3% i tipičnije manje od 2 težinskih % od ukupne kompozicije.

4. Disperzije poli-gel gela (kako je opisano u 2 gore) mogu se razblažiti u bilo kojoj meri dodavanjem kontinuiranije faze bez dodavanja više tenzida, kada svojstva nalik gelu nestanu. Jednom Φipje smanjen na ispod 0,7, pojedinačne kapljice unutrašnje faze se razdvajaju u obliku sfernih kapljica, koje ostaju stabilne i netaknute, ali koje se ipak mogu spojiti u labave asocijacije i plutati do vrha ili potonuti na dno razblažene disperzija (u zavisnosti od relativnih gustina dve faze). U ovom razblaženom obliku svaka kapljica se naziva koloidni tečni afron (CLA). Jednostavno mućkanje razblažene disperzije trenutno dovodi do ponovnog formiranja homogene, stabilne disperzije koloidnih tečnih afrona.

[0016] Svaka od gore navedenih karakteristika i njihova kombinacija jasno razlikuju poliafronske disperzije ovog pronalaska od konvencionalnih emulzija i drugih vrsta disperzije koje nemaju sve te karakteristike. Disperzije poliafrona su otkrivene u sledećim literaturnim referencama od strane Sebba: "Biliquid Foams", J. Colloid and Interface Science, 40 (1972) 468-474 i "The Behaviour of Minute Oil Droplets Encapsulated in a Water Film", Colloid Polymer Sciences, 257 (1979) 392-396, Hicks "Investigating the Generation, Characterisation, and Structure of Biliquid Foams", PhD Thesis, University of Bristol, 2005, Crutchley "The Encapsulation of Oils and Oil Soluble Substances Within Polymer Films", PhD Thesis, The University of Leeds, 2006 i Lye and Stuckey, Colloid and Surfaces, 131 (1998) 119-136. Afroni su takođe otkriveni u US-A-4,486,333 i WO 97/32559.

[0017] Disperzije polifarona se ponekad nazivaju „bilikvidne pene“, „emulzije sa visokom unutrašnjom fazom (HIPE)“, „emulzije sa visokim unutrašnjim faznim odnosom (HIPRE)“ i „emulzije gela“. U US 5,573,757 kompozicija koja sadrži disperziju poliafrona opisana je kao "viskoelastični gel". Svi opisi koji se odnose na disperzije sa gore opisanim karakteristikama su poliafronske disperzije kako se koriste u ovom pronalasku.

[0018] Disperzija poliafrona sadrži kontinuiranu vodenu fazu i najmanje jednu diskontinuiranu uljanu fazu. Drugim rečima, poliafronska disperzija sadrži disperziju najmanje jedne diskontinuirane uljne faze u kontinuiranoj vodenoj fazi. Kao što je gore napomenuto, u poliafronskoj disperziji diskontinuirana faza je u obliku malih kapljica. Prema tome, izraz "diskontinuirana faza", kako se ovde koristi, odnosi se na mnoštvo kapljica ulja koje čine tu posebnu uljanu fazu. Ne koristi se za označavanje jedne kapljice ulja. Kontinuirana faza se fizički razlikuje od diskontinuiranih uljanih faza.

[0019] Uključivanje kontinuirane vodene faze u sadašnju kompoziciju omogućava da se ona obezbedi u obliku losiona ili kreme, za razliku od masti. Prema tome, ova kompozicija ima poboljšani estetski profil u odnosu na masti iz prethodnog stanja tehnike, čime se poboljšava komplajans pacijenata. Poželjno, kompozicija je u obliku losiona, kreme ili spreja, najpoželjnije kreme.

[0020] Podrazumeva se da svaka od najmanje jedne diskontinuirane faze sadrži farmaceutski prihvatljivo ulje. Primeri farmaceutski prihvatljivih ulja koja se mogu koristiti u ovom pronalasku uključuju kokosovo ulje, skvalan, izopropil miristat, izopropil palmitat, modifikovane trigliceride, kaprilne kaprinske gliceride, frakcionisane trigliceride, gliceril trikaprat, gliceril trikaproat, gliceril trikaprilat, gliceril trikaprilat/kaprat, gliceril trikaprilat/kaprat, gliceril trikaprilat/kaprat/laurat, gliceril trikaprilat/kaprat/linoleat, gliceril trikaprilat/kaprat/stearat, gliceril trilaurat, gliceril trilinoleat, gliceril trilinolenat, gliceril trioleat, gliceril triundekanoat, linolni gliceridi, zasićeni poliglikolizovani gliceridi, sintetički triglicerid srednje dužine lanca koji sadrži primarne lance C8-C12masnih kiselina, trigliceride srednje dužine lanca, trigliceride dugog lanca, modifikovane trigliceride, frakcionisane trigliceride, izostearil izostearat, diizopropil adipat, mineralno ulje, dimetikon, ciklometikon, hidrogenisani poliizobuten, heptametilnonan i njihove smeše. Poželjno, kompozicija ne sadrži komponentu voska koja je čvrsta na 25ºC

[0021] Poželjno je da najmanje jedna od navedenih diskontinuiranih uljanih faza sadrži kaprilne kaprinske trigliceride (CCT) i izopropil miristat (IPM). Poželjno, kaprilni kaprinski trigliceridi su prisutni u ukupnoj količini od 2 do 12 tež.% težine kompozicije, poželjnije od 4 do 10 tež.%, a najpoželjnije od 5 do 8 tež.%. Poželjno, izopropil miristat je prisutan u ukupnoj količini od 30 do 50 tež.%, poželjnije od 35 do 45 tež.% i najpoželjnije od 37 do 43 tež.%. Poželjno je da su izopropil miristat i kaprilni kaprinski trigliceridi prisutni u težinskom odnosu od 3: 1 do 12: 1, poželjnije od 4: 1 do 8: 1. Sadašnji pronalazači su otkrili da mešanje male količine CCT-a u najmanje jednu diskontinuiranu fazu dovodi do poboljšane dermalne difuzije betametazon dipropionata i kalcipotriola u poređenju sa onim kada se IPM koristi sam. Ovo je iznenađujuće jer je IPM poznati pojačivač propustljivosti i samo se od IPM-a može očekivati da daje bolju difuziju aktivnih sastojaka od kombinacije CCT i IPM. Utvrđeno je da se poboljšana aktivna difuzija postiže samo kada su CCT i IPM prisutni u gorenavedenim (relativnim) količinama; uključujući previše CCT -a je utvrđeno da ima negativan uticaj na dermalnu difuziju aktivnih supstanci.

[0022] Poželjno, najmanje jedna diskontinuirana uljana faza je prisutna u ukupnoj količini od 10 do 90 tež.% težine kompozicije, poželjnije od 40 do 90 tež.%. Poželjno je da je najmanje jedna diskontinuirana uljana faza prisutna u ukupnoj količini od 65 do 80 tež.% kompozicije, poželjnije od 70 do 75 težinskih%. Alternativno, kompozicija može sadržati manju količinu diskontinuirane uljane faze. Na primer, najmanje jedna diskontinuirana uljna faza može biti prisutna u ukupnoj količini manjoj od 70 tež.% kompozicije, poželjnije od 50 do 70 tež.%. Ove manje količine diskontinuirane uljane faze tipične su za proizvode za kožu glave.

[0023] Disperzija poliafrona sadrži kalcipotriol. Kalcipotriol je analog vitamina D poznat po upotrebi u lečenju psorijaze. Njegova hemijska formula prikazana je na slici 1. Izvor kalcipotriola koji se koristi u ovom pronalasku je poželjno anhidrovani kalcipotriol ili kalcipotriol hidrat, mada će biti jasno da se mogu koristiti i drugi izvori kalcipotriola, kao što su njihove soli i solvati. Međutim, količine kalcipotriola koje treba uključiti u ovde opisane kompozicije zasnovane su na anhidrovanom obliku kalcipotriola (to jest, na osnovu molekulske mase hemijske formule prikazane na slici 1).

[0024] Disperzija poliafrona sadrži betametazon dipropionat. Betametazon dipropionat je estar betametazona, poznat po upotrebi u kombinaciji sa kalcipotriolom u lečenju psorijaze. Hemijska formula betametazon dipropionata prikazana je na Slici 2. Izvor betametazon dipropionata koji se koristi u ovom pronalasku je poželjno anhidrovani betametazon dipropionat, mada će biti jasno da se mogu koristiti i drugi izvori betametazon dipropionata, kao što su njihovi soli, hidrati i solvati. Međutim, količine betametazon dipropionata koje treba uključiti u ovde opisane kompozicije zasnovane su na anhidrovanom obliku betametazon dipropionata (to jest, na osnovu molekulske težine hemijske formule prikazane na slici 2).

[0025] Stručnjak bi mogao da prilagodi količine izvora kalcipotriola i izvora betametazon dipropionata koji se koriste u pripremi kompozicije u zavisnosti od odgovarajućih izvora koji se koriste za obezbeđivanje željenih odgovarajućih količina u konačnoj kompoziciji.

[0026] Kompozicija ovog pronalaska ima pH 7,75 ± 0,5. Poželjno, kompozicija ima pH 7,75 ± 0,25. Podrazumeva se da se bilo koja pogodna kiselina ili baza mogu koristiti za podešavanje pH na odgovarajuću vrednost ili opseg pH. Povoljno i poželjno, pH kompozicije može se stabilizovati ugradnjom odgovarajućeg pufera u kontinuiranu vodenu fazu. Pogodni puferski sistemi koji imaju pH unutar navedenog opsega biće poznati stručnjacima u ovoj oblasti.

[0027] Iznenađujuće i neočekivano, sadašnji pronalazači su otkrili da dva specifična antioksidansa, butilirani hidroksianizol i alfa-tokoferol, međusobno deluju u opsegu pH od 7,75 ± 0,5 kako bi obezbedili značajno poboljšanu hemijsku stabilnost kalcipotriola. Konkretno, dok sami butilirani hidroksianizol i samo alfa-tokoferol nisu imali značajan uticaj na stabilnost kalcipotriola u odnosu na kontrolu (u kojoj nije korišćen nijedan antioksidans), kombinacija dva antioksidansa zajedno dramatično je poboljšala stabilnost kalcipotriola, a time i ukupnu hemijsku stabilnost kompozicije. Ova pojava nije primećena kod drugih kombinacija antioksidanata.

[0028] Prema tome, poliafronska disperzija sadrži alfa-tokoferol i butilirani hidroksianizol. Uključivanje ovih antioksidanata omogućava kompoziciju koja je hemijski stabilna na osnovu ovde date definicije. Izraz "alfa-tokoferol" obuhvata sve stereoizomere. Dakle, alfa-tokoferol može biti RRR-alfa-tokoferol. Alternativno, alfa-tokoferol može biti mešavina stereoizomera kao što je sve-rac-alfa-tokoferol. Izvor alfa-tokoferola koji se koristi u ovom pronalasku može biti anhidrovani alfa-tokoferol, ili njegove soli, hidrati, solvati ili estri, kao što je alfa-tokoferil acetat. Najpoželjniji izvor alfa-tokoferola je anhidrovani alfa-tokoferol. Butilirani hidroksianizol se obično priprema od 4-metoksifenola i izobutilena i tipično je mešavina 2-terc-butil-4-hidroksianizol i 3-terc-buti-4-hidroksianizol izomera. Alternativno, jedan od izomera se može koristiti izolovano. Izvor butiliranog hidroksianizola koji se koristi u ovom pronalasku može biti anhidrovani butilirani hidroksianizol ili njegove soli, hidrati, solvati ili estri. Najpoželjniji izvor butiliranog hidroksianizola je anhidrovani butilirani hidroksianizol.

[0029] Disperzija poliafrona može dalje sadržati izomere tokoferola osim alfa-tokoferola. Posebno, poliafronska disperzija može sadržati beta-tokoferol, gama-tokoferol i/ili delta-tokoferol. U ovim primerima izvođenja, beta-tokoferol, gama-tokoferol i/ili delta-tokoferol su poželjno prisutni u ukupnoj količini od najviše 100 težinskih% alfa-tokoferola, poželjnije najviše 50 težinskih%, još poželjnije najviše 30 tež.%, još poželjnije najviše 20 tež.%, a najpoželjnije najviše 10 tež.%.

[0030] Poželjno, kompozicija je hemijski stabilna najmanje 6 meseci na 25°C ± 2°C, mereno na 60% RH ± 5%. Poželjno, kompozicija je hemijski stabilna najmanje 12 meseci na 5°C ± 3°C, mereno na 60% RH ± 5%. Hemijska stabilnost se poželjno meri nakon skladištenja kompozicije u zatvorenoj, hermetički zatvorenoj staklenoj ambalaži od ćilibara sa gornjim prostorom koji ne sadrži više od 5% zapremine ukupne upotrebljive zapremine kontejnera. Posuda je poželjno zapečaćena, a da nije isprskana azotom. Pod "hemijski stabilnim" podrazumeva se da se pojedinačne količine 24-epi-kalcipotriola i 5,6-trans-kalcipotriola povećavaju za manje od 1 tež.% Težine kalcipotriola u odnosu na t = 0, i/ili da se pojedinačne količine betametazon-17-propionata, betametazon-21-propionata i betametazon-21-acetat-17-propionata povećavaju za manje od 1 tež.% betametazon dipropionata u odnosu na t = 0. Gore navedene nečistoće su poznati glavni proizvodi razgradnje kalcipotriola i betametazon dipropionata u vodenom medijumu. Poželjno je da se količina svake nečistoće izračunava merenjem površine ispod pika nečistoće u HPLC hromatogramu u poređenju sa ukupnom površinom ispod svih vrhova povezanih sa relevantnim API u hromatogramu, izraženom u procentima.

[0031] Poželjno, kompozicija je fizički stabilna najmanje 6 meseci na 25°C ± 2°C, mereno na 60% relativne vlažnosti ± 5%. Poželjno, kompozicija je fizički stabilna najmanje 12 meseci na 5°C ± 3°C, mereno na 60% RH ± 5%. Fizička stabilnost se poželjno meri nakon skladištenja kompozicije u zatvorenoj, hermetički zatvorenoj staklenoj ambalaži od ćilibara sa gornjim prostorom koji ne sadrži više od 5% zapremine ukupne upotrebljive zapremine kontejnera. Posuda je poželjno zapečaćena, a da nije isprskana azotom. Pod "fizički stabilnom" podrazumeva se da se kompozicija pojavljuje kao homogena krema bez grubih vidljivih reoloških promena ili izgleda u poređenju sa t = 0.

[0032] Poželjno, kontinuirana vodena faza sadrži najmanje 10 tež% vode prema težini kompozicije, poželjnije od 10 do 30 tež%, još poželjnije od 15 do 25 tež%, a najpoželjnije od 18 do 22 tež%. Alternativno, kompozicija može sadržati veću količinu vode. Na primer, kontinuirana vodena faza može sadržati najmanje 30 tež.% vode prema težini kompozicije, poželjnije od 30 do 50 tež.%. Ove veće količine vode tipične su za proizvode za kožu glave.

[0033] Poželjno, kontinuirana vodena faza sadrži najmanje 0,5 tež.% izopropanola prema težini kompozicije, poželjnije najmanje 4 tež.%, još poželjnije od 4 do 10 tež.%, a najpoželjnije od 5 do 7 tež.%. Iako je generalno poželjno ograničiti sadržaj alkohola u topikalnoj kompoziciji zbog njihovog efekta isušivanja na kožu, ovi pronalazači su otkrili da prisustvo izopropanola u kontinuiranoj vodenoj fazi pomaže u poboljšanju prodiranja kroz kožu oba aktivna sredstva. Izopropanol takođe doprinosi očuvanju formulacije.

[0034] Poželjno, kontinuirana vodena faza je prisutna u ukupnoj količini od 10 do 90 tež.% težine kompozicije, poželjnije od 10 do 60 tež.%. Poželjno, kontinuirana vodena faza je prisutna u količini od 20 do 35 tež.% težine kompozicije, najpoželjnije od 25 do 30 težinskih%. Alternativno, kompozicija može sadržati veću količinu kontinuirane faze. Na primer, kontinuirana vodena faza može biti prisutna u količini od najmanje 30 tež.% težine kompozicije, poželjnije od 30 do 50 tež.%. Ove veće količine kontinuirane vodene faze tipične su za proizvode za kožu glave.

[0035] Poželjno, kompozicija sadrži od 0,001 do 0,01 tež.% kalcipotriola prema težini kompozicije, poželjnije od 0,002 do 0,008 tež.%, a najpoželjnije od 0,004 do 0,006 tež.%. Poželjno je da se kalcipotriol pretežno nalazi u najmanje jednoj od diskontinuiranih uljanih faza. Pod pretežno u najmanje jednoj od prekinutih faza ulja podrazumeva se da je najmanje 60 tež.% kalcipotriola u najmanje jednoj od diskontinuiranih faza ulja, poželjno najmanje 70 tež.%, a najpoželjnije najmanje 80% tež. Poželjno je da se najviše 99 tež.% kalcipotriola nalazi u najmanje jednoj od diskontinuiranih faza ulja.

[0036] Poželjno, kompozicija sadrži od 0,02 do 0,1 tež.% betametazon dipropionata prema težini kompozicije, poželjnije od 0,04 do 0,08 tež.%, a najpoželjnije od 0,05 do 0,07 tež.%. Poželjno, betametazon dipropionat je pretežno u najmanje jednoj od diskontinuiranih faza ulja. Pod pretežno u najmanje jednoj od diskontinuiranih faza ulja podrazumeva se da je najmanje 60 tež.% betametazon dipropionata u najmanje jednoj od diskontinuiranih faza ulja, poželjno najmanje 70 tež.%, a većina poželjno najmanje 80 tež.%. Poželjno je da se najviše 99 tež% betametazon dipropionata nalazi u najmanje jednoj od diskontinuiranih faza ulja.

[0037] Poželjno, kompozicija sadrži od 0,001 do 0,005 težinskih % alfa-tokoferola prema težini kompozicije, poželjnije od 0,0015 do 0,003 težinskih %, a najpoželjnije oko 0,002 težinskih %. Poželjno je da je alfa-tokoferol pretežno u najmanje jednoj od diskontinuiranih uljanih faza. Pod pretežno u najmanje jednoj od diskontinuiranih faza ulja podrazumeva se da je najmanje 60 tež.% Alfa-tokoferola u najmanje jednoj od diskontinuiranih faza ulja, poželjno najmanje 70 tež.%, i najpoželjnije najmanje 80 tež.%. Poželjno je da se najviše 99 težinskih % alfa-tokoferola nalazi u najmanje jednoj od diskontinuiranih uljanih faza.

[0038] Poželjno, kompozicija sadrži od 0,05 do 0,5 tež.% butiliranog hidroksianizola prema težini kompozicije, poželjnije od 0,06 do 0,4 tež.%, još poželjnije od 0,08 do 0,2 tež.%, a najpoželjnije oko 0,1 tež.%. Poželjno, butilovanog hidroksianizol je pretežno u najmanje jednoj od diskontinuiranih faza ulja. Pod pretežno u najmanje jednoj od diskontinuiranih faza ulja podrazumeva se da je najmanje 60 tež.% butiliranog hidroksianizola u najmanje jednoj od diskontinuiranih faza ulja, poželjno najmanje 70 tež.%, a većina poželjno najmanje 80 tež.%. Poželjno je da se najviše 99 tež.% butiliranog hidroksianizola nalazi u najmanje jednoj od diskontinuiranih faza ulja.

[0039] Poželjno, disperzija poliafrona dalje sadrži diskontinuiranu fazu koja sadrži ulje koje nije rastvarač. Pod "uljem koje nije rastvarač" podrazumeva se ulje u kome kalcipotriol i/ili betametazon imaju nisku rastvorljivost (manje od 0,0011 tež.% za kalcipotriol i manje od 0,0142 tež.% za betametazon) na 20°C. Utvrđeno je da uključivanje dalje diskontinuirane faze koja sadrži ulje koje nije rastvarač poboljšava okluzivnost i time povećava prodiranje aktivne supstance. Štaviše, pošto dalja diskontinuirana faza ograničava količinu kontinuirane vodene faze prisutne u formulaciji, ona ograničava podelu aktivnih materija na kontinuiranu vodenu fazu.

[0040] Poželjno, ulje koje nije rastvarač je prisutno u količini od najmanje 5 tež.% težine kompozicije, poželjnije od 10 do 40 tež.%, još poželjnije od 20 do 35 tež.% Smeše, a većina poželjno od 25 do 30 tež.%. Ulje koje nije rastvarač je poželjno mineralno ulje i/ili silikonsko ulje, poželjnije mineralno ulje.

[0041] Poželjno, diskontinuirana uljana faza (faze) sadrži prvu diskontinuiranu fazu, drugu diskontinuiranu fazu i, opciono, treću diskontinuiranu fazu koja sadrži mineralno ulje,

pri čemu je kalcipotriol pretežno u prvoj diskontinuiranoj fazi,

pri čemu je betametazon dipropionat pretežno u drugoj diskontinuiranoj fazi, i

pri čemu su alfa-tokoferol i butilirani hidroksianizol pretežno u prvoj diskontinuiranoj fazi, ili pretežno u prvoj i drugoj diskontinuiranoj fazi zajedno.

[0042] Reč "pretežno" ima isto značenje kao što je gore definisano. Treba razumeti da se prva diskontinuirana faza ne raspršuje u drugoj diskontinuiranoj fazi, ili obrnuto. Drugim rečima, kompozicija ne sadrži složenu unutrašnju fazu, na primer kako je otkriveno u WO 2005/082515. Poželjno je da prva diskontinuirana faza i druga diskontinuirana faza sadrže farmaceutski prihvatljivo ulje. Prva diskontinuirana faza i druga diskontinuirana faza mogu svaka sadržati isto farmaceutski prihvatljivo ulje. Alternativno, prva diskontinuirana faza i druga diskontinuirana faza mogu svaka sadržati različita farmaceutski prihvatljiva ulja.

[0043] Poželjno, farmaceutski prihvatljivo ulje je mešavina triglicerida srednjeg lanca (MCT) i izopropil miristata (IPM). Poželjno, trigliceridi srednjeg lanca su prisutni u ukupnoj količini od 2 do 12 tež.% težine kompozicije, poželjnije od 4 do 10 težinskih%, a najpoželjnije od 5 do 8 težinskih%. Poželjno, izopropil miristat je prisutan u ukupnoj količini od 30 do 50 tež.%, poželjnije od 35 do 45 tež.% i najpoželjnije od 37 do 43 tež.%. Poželjno, izopropil miristat i trigliceridi srednjeg lanca su prisutni u težinskom odnosu od 3: 1 do 12: 1, poželjnije od 4: 1 do 8: 1. Sadašnji pronalazači su otkrili da mešanje male količine MCT u uljanoj fazi koja sadrže API dovodi do poboljšane dermalne difuzije aktivnih materija u poređenju sa onim kada se IPM koristi sam. Ovo je iznenađujuće jer je IPM poznati pojačivač prodiranja i samo se od IPM može očekivati da daje bolju difuziju aktivnih sastojaka od kombinacije MCT i IPM. Utvrđeno je da se poboljšana aktivna difuzija postiže samo kada su MCT i IPM prisutni u gorenavedenim (relativnim) količinama; uključujući previše MCT je utvrđeno da ima negativan uticaj na dermalnu difuziju aktivnih supstanci. Pod "trigliceridima srednjeg lanca" podrazumevaju se trigliceridi čije gradivne masne kiseline imaju alifatski rep od 6 do 12 atoma ugljenika. Poželjno, trigliceridi srednjeg lanca su kaprilni kaprinski trigliceridi.

[0044] Alfa-tokoferol i butilirani hidroksianizol su poželjno pretežno u prvoj diskontinuiranoj fazi i drugoj diskontinuiranoj fazi. Poželjno, alfa-tokoferol je prisutan u prvoj diskontinuiranoj fazi i

1

drugoj diskontinuiranoj fazi u težinskom odnosu od 1: 3 do 3: 1, poželjnije od 1: 2 do 2: 1, a najpoželjnije oko 1: 1. Poželjno, butilirani hidroksianizol je prisutan u prvoj diskontinuiranoj fazi i drugoj diskontinuiranoj fazi u težinskom odnosu od 1: 3 do 3: 1, poželjnije od 1: 2 do 2: 1, a najpoželjnije oko 1: 1.

[0045] Poželjno, prva diskontinuirana faza je prisutna u količini od 15 do 30 tež.% težine kompozicije, poželjnije od 20 do 25 tež.%.

[0046] Poželjno, druga diskontinuirana faza je prisutna u količini od 15 do 30 tež.% težine kompozicije, poželjnije od 20 do 25 tež.%.

[0047] Poželjno, treća diskontinuirana faza, tamo gde je prisutna, prisutna je u količini od 5 do 40 tež.% težine kompozicije, poželjnije od 20 do 35 tež.%, a najpoželjnije od 25 do 30 tež.%.

[0048] Poželjno je da su prva diskontinuirana faza i druga diskontinuirana faza prisutne u težinskom odnosu od 1: 3 do 3: 1, poželjnije od 1: 2 do 2: 1, a najpoželjnije oko 1: 1.

[0049] Poželjno, kompozicija sastav ovog pronalaska sadrži tenzid. Surfaktant može biti ugrađen u jednu ili više diskontinuiranih faza ulja i/ili kontinuiranu vodenu fazu. Pogodni surfaktanti uključuju alkil poliglikol eter, alkil poliglikol estar, etoksilisani alkohol, estar polioksietilen sorbitan masne kiseline, estar polioksietilenske masne kiseline, jonski ili nejonski surfaktant, hidrogenisano ricinusovo ulje/polioksietilen glikol adukt koji sadrži od 25 do 60 etoksi grupa, ricinusovo ulje/polioksietilen glikol adukt koji sadrži od 25 do 45 etoksi grupa, estar sorbitan masne kiseline (na primer Span 20 ili Span 80), blok kopolimer etilen oksida i propilen oksida (na primer Poloksamer 407 ili Poloksamer 188), ili njihovu mešavinu.

[0050] Poželjno, kompozicija sadrži dva ili više surfaktanata, na primer prvi surfaktant ugrađen u jednu ili više diskontinuiranih uljnih faza, i drugi, različiti surfaktant ugrađen u kontinuiranu vodenu fazu. Prvi i drugi tenzid su poželjno odabrani sa gornje liste. Prvo tenzidno sredstvo se lako rastvara ili disperguje u ulju (uljima) diskontinuiranih faza (i) i poželjno je da se izabere iz grupe koju čine Lauret-4 (polioksietilen (4) monododecil etar), polisorbat 80, span 80 i smeše dva ili više njih. Drugi surfaktant se lako rastvara ili disperguje u kontinuiranoj vodenoj fazi i poželjno je izabran iz grupe koju čine polisorbat 20, poloksamer 407, poloksamer 188, PEG-40 hidrogenisano ricinusovo ulje i njihove smeše. Najpoželjnije, prvi surfaktant je Lauret-4 (polioksietilen (4) monododecil eter), a drugi surfaktant je Poloksamer 407.

[0051] Poželjno, ovde opisana kompozicija ima ukupan sadržaj surfaktanta manji od 5 tež.% težine kompozicije, poželjnije manje od 3 tež.%, još poželjnije manje od 2 tež.%. Poželjno je da ukupni sadržaj tenzida bude najmanje 0,5 tež.%.

[0052] Poželjno je da se kompozicija ovog pronalaska disperguje u vodi. Poželjno je da se kompozicija ovog pronalaska razblaži u vodi. Ovo povećava fleksibilnost upotrebe pronalaska, na primer u poboljšanju nanošenja kompozicije na vlasište kroz kosu ostavljajući kosu vlažnom, ili ispiranjem preparata sa bilo koje topikalne površine ako se pojavi želja ili potreba, ili jednostavnim uklanjanjem putem ispiranja proizvoda od slučajne kontaminacije odeće. Ove prednosti poboljšavaju iskustvo korisnika u upotrebi i poboljšavaju komplajans pacijenata.

[0053] Poželjno, kompozicija ovog pronalaska dalje sadrži sredstvo za geliranje i/ili sredstvo za modifikovanje reologije, kao što je modifikator viskoznosti. Sredstvo za želiranje može, na primer, biti izabrano od alginatnih guma ili njihovih soli, guar gume, gume rogača, ksantan gume, bagremove gume, želatina, hidroksimetilceluloze, hidroksietilceluloze, hidroksipropilceluloze, karboksimetilceluloze ili njegovih soli, silicijuma, „karbomera“ (soli unakrsno vezanih polimera akrilne kiseline), ili gliceril polimetakrilata ili njihove disperzije u glikolima. Razumeće se da se mogu koristiti i drugi odgovarajući gelirajući agensi. Dodatno, otkriveno je da neki od gelirajućih agenasa (na primer, karbomeri) mogu takođe funkcionisati kao hemijski puferi, sprečavajući tako neželjene promene pH kompozicije tokom skladištenja i upotrebe. Tamo gde se koristi modifikator viskoznosti, ovo je poželjno polimerno celulozno sredstvo za zgušnjavanje. Uključivanje sredstva za geliranje i/ili agensa za modifikaciju reologije pruža dodatnu stabilnost protiv stvaranja kreme i osigurava da je aktivna koncentracija ujednačena u celoj kompoziciji. Upotreba ovih komponenti opisana je u WO97/32559. Izbor sredstava za geliranje/zgušnjavanje takođe omogućava kontrolu viskoznosti formulacije tankog losiona koji se lako sipa u gustu kremu sa značajnom otpornošću na protok.

[0054] Poželjno, kompozicija ovog pronalaska sadrži od 0,05 do 5,0 težinskih % sredstva za geliranje, poželjno od 0,1 do 2,0 težinskih% i još poželjnije od 0,2 do 1,0 težinskih% kompozicije. U jednom aspektu ovog pronalaska, kompozicija ima konzistenciju gela.

[0055] Kompozicije ovog pronalaska mogu takođe sadržati druge dodatke, kao što su konzervansi (na primer za sprečavanje mikrobiološkog kvarenja), puferski agensi (za kontrolu pH i izbegavanje nestabilnosti i oštećenja kiselog omotača kože) i antioksidanti. Tamo gde se koristi konzervans, poželjno je da je prisutan u količini od 0,5 do 1 tež.%, Poželjnije od 0,6 do 0,8 tež.%, prema težini kompozicije. Poželjno je da se konzervans bira iz grupe koju čine benzil alkohol, fenoksietanol, metil paraben, propil paraben i njihove smeše. Najpoželjnije, konzervans je fenoksietanol. Ovi aditivi mogu biti uključeni u kontinuiranu ili diskontinuiranu fazu (faze) poliafronske disperzije. Razumeće se da će uključivanje ovih aditiva biti na nivoima i sa vrstama materijala za koje se utvrdi da su efikasni i korisni. Potrebno je voditi računa o izboru i količini ovih aditiva kako bi se sprečilo ugrožavanje drugih prednosti izvođenja ovog pronalaska.

[0056] Sada će biti opisani naročito poželjni primeri izvođenja prvog aspekta ovog pronalaska.

[0057] U posebno poželjnom primeru izvođenja, kompozicija ovog pronalaska sadrži disperziju poliafrona, disperziju poliafrona koja sadrži kontinuiranu vodenu fazu i najmanje jednu diskontinuiranu uljanu fazu,

pri čemu disperzija poliafrona sadrži kalcipotriol, betametazon dipropionat, alfa-tokoferol i butilirani hidroksianizol, i

pri čemu kompozicija ima pH 7,75 ± 0,5,

pri čemu kompozicija, prema težini kompozicije, sadrži:

od 0,002 do 0,008 tež.% kalcipotriola;

od 0,04 do 0,08 tež.% betametazona;

od 0,0015 do 0,003 težinskih% alfa-tokoferola; i

od 0,08 do 0,2 tež.% butilovanog hidroksianizola;

pri čemu se najmanje 60 tež.% kalcipotriola nalazi u najmanje jednoj od navedenih diskontinuiranih uljanih faza,

pri čemu se najmanje 60 tež.% betametazon dipropionata nalazi u najmanje jednoj od navedenih diskontinuiranih uljanih faza,

pri čemu je najmanje 60 tež.% alfa-tokoferola u najmanje jednoj od navedenih diskontinuiranih uljanih faza,

pri čemu se najmanje 60 tež.% butilovanog hidroksianizola nalazi u najmanje jednoj od navedenih diskontinuiranih uljanih faza.

pri čemu disperzija poliafrona dalje sadrži diskontinuiranu fazu koja sadrži mineralno ulje, i

pri čemu je kompozicija u obliku losiona ili kreme.

[0058] U posebno poželjnom primeru izvođenja, kompozicija ovog pronalaska sadrži disperziju poliafrona, disperziju poliafrona koja sadrži kontinuiranu vodenu fazu i najmanje jednu diskontinuiranu uljanu fazu,

pri čemu disperzija poliafrona sadrži kalcipotriol, betametazon dipropionat, alfa-tokoferol i butilirani hidroksianizol, i

pri čemu kompozicija ima pH 7,75 ± 0,5,

pri čemu kompozicija, prema težini kompozicije, sadrži:

od 0,002 do 0,008 tež.% kalcipotriola;

od 0,04 do 0,08 tež.% betametazona;

od 0,0015 do 0,003 težinskih% alfa-tokoferola; i

od 0,08 do 0,2 tež.% butilovanog hidroksianizola;

1

pri čemu se najmanje 60 tež.% kalcipotriola nalazi u najmanje jednoj od navedenih diskontinuiranih uljanih faza,

pri čemu se najmanje 60 tež.% betametazon dipropionata nalazi u najmanje jednoj od navedenih diskontinuiranih uljanih faza,

pri čemu je najmanje 60 tež.% alfa-tokoferola u najmanje jednoj od navedenih diskontinuiranih uljanih faza,

pri čemu je najmanje 60 tež.% butilovanog hidroksianizola u najmanje jednoj od navedenih diskontinuiranih uljanih faza,

pri čemu je najmanje jedna diskontinuirana uljana faza prisutna u ukupnoj količini od 10 do 90 tež.% težine kompozicije, i

pri čemu je kontinuirana vodena faza prisutna u količini od 10 do 90 tež.% težine kompozicije.

[0059] U sledećem naročito poželjnom primeru izvođenja, kompozicija ovog pronalaska sadrži disperziju poliafrona, disperziju poliafrona koja sadrži kontinuiranu vodenu fazu i najmanje jednu diskontinuiranu uljanu fazu,

pri čemu disperzija poliafrona sadrži kalcipotriol, betametazon dipropionat, alfa-tokoferol i butilirani hidroksianizol, i

pri čemu kompozicija ima pH 7,75 ± 0,5,

pri čemu kompozicija, prema težini kompozicije, sadrži:

od 0,002 do 0,008 tež.% kalcipotriola;

od 0,04 do 0,08 tež.% betametazona;

od 0,0015 do 0,003 težinskih% alfa-tokoferola; i

od 0,08 do 0,2 tež.% butilovanog hidroksianizola;

pri čemu se najmanje 60 tež.% kalcipotriola nalazi u najmanje jednoj od navedenih diskontinuiranih uljanih faza,

pri čemu se najmanje 60 tež.% betametazon dipropionata nalazi u najmanje jednoj od navedenih diskontinuiranih uljanih faza,

pri čemu je najmanje 60 tež.% alfa-tokoferola u najmanje jednoj od navedenih diskontinuiranih uljanih faza,

pri čemu je najmanje 60 tež.% butilovanog hidroksianizola u najmanje jednoj od navedenih diskontinuiranih uljanih faza,

pri čemu najmanje jedna od navedenih diskontinuiranih faza (a) sadrži kaprilne kaprinske trigliceride i izopropil miristat, pri čemu su kaprilni kaprinski trigliceridi prisutni u ukupnoj količini od 4 do 10 tež.% težine kompozicije, gde je izopropil miristat prisutan u ukupnoj količini od 35 do 45 tež.% težine kompozicije, i gde su izopropil miristat i kaprilni kaprinski trigliceridi prisutni u težinskom odnosu od 4: 1 do 8: 1,

pri čemu disperzija poliafrona dalje sadrži diskontinuiranu fazu koja sadrži mineralno ulje, i

pri čemu je kompozicija u obliku losiona ili kreme.

[0060] U sledećem naročito poželjnom primeru izvođenja, kompozicija ovog pronalaska sadrži disperziju poliafrona, disperziju poliafrona koja sadrži kontinuiranu vodenu fazu i najmanje jednu diskontinuiranu uljanu fazu,

pri čemu disperzija poliafrona sadrži kalcipotriol, betametazon dipropionat, alfa-tokoferol i butilirani hidroksianizol, i

pri čemu kompozicija ima pH 7,75 ± 0,5,

pri čemu pomenute diskontinuirane faze ulja sadrže, prema težini kompozicije:

od 15 do 30 tež.% prve diskontinuirane faze koja sadrži mešavinu kaprilnih kaprinskih triglicerida i izopropil miristata, pri čemu su izopropil miristat i kaprilni kaprinski trigliceridi prisutni u težinskom odnosu od 4: 1 do 8: 1, od 15 do 30 tež.% druge diskontinuirane faze koja sadrži mešavinu kaprilnih kaprinskih triglicerida i izopropil miristata, pri čemu su izopropil miristat i kaprilni kaprinski trigliceridi prisutni u težinskom odnosu od 4: 1 do 8: 1, od 20 do 30 tež.% treće diskontinuirane faze koja sadrži mineralno ulje, pri čemu je najmanje 60 tež.% kalcipotriola u prvoj diskontinuiranoj fazi, pri čemu je najmanje 60 tež.% betametazon dipropionata u drugoj diskontinuiranoj fazi,

pri čemu je najmanje 60 tež.% alfa-tokoferola i butiliranog hidroksianizola u prvoj diskontinuiranoj fazi i drugoj diskontinuiranoj fazi,

pri čemu kontinuirana vodena faza sadrži od 4 do 10 tež.% izopropanola po težini kompozicije,

pri čemu je alfa-tokoferol prisutan u prvoj diskontinuiranoj fazi i drugoj diskontinuiranoj fazi u težinskom odnosu od 1: 2 do 2: 1,

gde je butilirani hidroksianizol prisutan u prvoj diskontinuiranoj fazi i drugoj diskontinuiranoj fazi u težinskom odnosu od 1: 2 do 2: 1, i

1

pri čemu je kompozicija u obliku losiona ili kreme.

[0061] U sledećem naročito poželjnom primeru izvođenja, kompozicija ovog pronalaska sadrži disperziju poliafrona, disperziju poliafrona koja sadrži kontinuiranu vodenu fazu i najmanje jednu diskontinuiranu uljanu fazu,

pri čemu disperzija poliafrona sadrži kalcipotriol, betametazon dipropionat, alfa-tokoferol i butilirani hidroksianizol, i

pri čemu kompozicija ima pH 7,75 ± 0,5,

pri čemu pomenute diskontinuirane uljane faze sadrže, prema težini kompozicije:

od 15 do 30 tež.% prve diskontinuirane faze koja sadrži mešavinu kaprilnih kaprinskih triglicerida i izopropil miristata, pri čemu su izopropil miristat i kaprilni kaprinski trigliceridi prisutni u težinskom odnosu od 4: 1 do 8: 1, od 15 do 30 tež.% druge diskontinuirane faze koja sadrži mešavinu kaprilnih kaprinskih triglicerida i izopropil miristata, pri čemu su izopropil miristat i kaprilni kaprinski trigliceridi prisutni u težinskom odnosu od 4: 1 do 8: 1, od 25 do 35 mas.% treće prekidne faze koja sadrži mineralno ulje, pri čemu kompozicija, prema težini kompozicije, sadrži:

od 0,002 do 0,008 tež.% kalcipotriola;

od 0,04 do 0,08 tež.% betametazona;

od 0,0015 do 0,003 težinskih% alfa-tokoferola; i

od 0,08 do 0,2 tež.% butilovanog hidroksianizola;

pri čemu je najmanje 60 tež.% kalcipotriola u prvoj diskontinuiranoj fazi, pri čemu je najmanje 60 tež.% betametazon dipropionata u drugoj diskontinuiranoj fazi,

pri čemu je najmanje 60 tež.% alfa-tokoferola i butiliranog hidroksianizola u prvoj diskontinuiranoj fazi i drugoj diskontinuiranoj fazi,

pri čemu kontinuirana vodena faza sadrži od 4 do 10 tež.% izopropanola po težini kompozicije,

pri čemu je alfa-tokoferol prisutan u prvoj diskontinuiranoj fazi i drugoj diskontinuiranoj fazi u težinskom odnosu od 1: 2 do 2: 1,

gde je butilirani hidroksianizol prisutan u prvoj diskontinuiranoj fazi i drugoj diskontinuiranoj fazi u težinskom odnosu od 1: 2 do 2: 1, i

1

pri čemu je kompozicija u obliku losiona ili kreme.

[0062] U sledećem naročito poželjnom primeru izvođenja, kompozicija ovog pronalaska sadrži disperziju poliafrona, disperziju poliafrona koja sadrži kontinuiranu vodenu fazu i najmanje jednu diskontinuiranu uljanu fazu,

pri čemu disperzija poliafrona sadrži kalcipotriol, betametazon dipropionat, alfa-tokoferol i butilirani hidroksianizol, i

pri čemu kompozicija ima pH 7,75 ± 0,5,

pri čemu pomenute diskontinuirane uljane faze sadrže, prema težini kompozicije:

od 15 do 30 tež.% prve diskontinuirane faze koja sadrži mešavinu kaprilnih kaprinskih triglicerida i izopropil miristata, pri čemu su izopropil miristat i kaprilni kaprinski trigliceridi prisutni u težinskom odnosu od 4: 1 do 8: 1,

od 15 do 30 tež.% druge diskontinuirane faze koja sadrži mešavinu kaprilnih kaprinskih triglicerida i izopropil miristata, pri čemu su izopropil miristat i kaprilni kaprinski trigliceridi prisutni u težinskom odnosu od 4: 1 do 8: 1"

od 20 do 35 tež.% treće diskontinuirane faze koja sadrži mineralno ulje,

pri čemu kompozicija, prema težini kompozicije, sadrži:

od 0,002 do 0,008 tež.% kalcipotriola;

od 0,04 do 0,08 tež.% betametazona;

od 0,0015 do 0,003 težinskih% alfa-tokoferola; i

od 0,08 do 0,2 tež.% butilovanog hidroksianizola;

pri čemu je najmanje 95 tež.% kalcipotriola u prvoj diskontinuiranoj fazi, pri čemu je najmanje 95 tež.% betametazon dipropionata u drugoj diskontinuiranoj fazi,

pri čemu se najmanje 95 težinskih% alfa-tokoferola i butiliranog hidroksianizola nalaze u prvoj diskontinuiranoj fazi i drugoj diskontinuiranoj fazi, pri čemu kontinuirana vodena faza sadrži od 15 do 25 tež.% vode i od 4 do 10 tež.% izopropanola po težini kompozicije,

gde je alfa-tokoferol prisutan u prvoj diskontinuiranoj fazi i drugoj diskontinuiranoj fazi u težinskom odnosu od 1: 2 do 2: 1,

gde je butilirani hidroksianizol prisutan u prvoj diskontinuiranoj fazi i drugoj diskontinuiranoj fazi u težinskom odnosu od 1: 2 do 2: 1,

1

pri čemu je kompozicija u obliku losiona ili kreme, i

pri čemu je kompozicija hemijski i fizički stabilna najmanje 6 meseci na 25ºC ± 2ºC, mereno pri 60% relativne vlažnosti ± 5%.

[0063] Gore navedeni naročito poželjni primeri izvođenja se mogu slobodno kombinovati sa poželjnim primerima izvođenjima opisanim na drugom mestu u specifikaciji.

[0064] Ovde je takođe opisana kompozicija za topikalnu primenu koja sadrži disperziju poliafrona, disperziju poliafrona koja sadrži kontinuiranu vodenu fazu i najmanje jednu diskontinuiranu uljanu fazu,

pri čemu disperzija poliafrona sadrži kalcipotriol, betametazon dipropionat, alfa-tokoferol i butilirani hidroksianizol,

pri čemu najmanje jedna od navedenih diskontinuiranih uljanih faza sadrži trigliceride srednjeg lanca i izopropil miristat, i

pri čemu su izopropil miristat i trigliceridi srednjeg lanca prisutni u težinskom odnosu od 3: 1 do 12: 1.

[0065] Ovde je takođe opisana kompozicija za topikalnu primenu koja sadrži disperziju poliafrona, pri čemu disperzija poliafrona sadrži:

(i) kalcipotriol;

(ii) betametazon ili njegov estar;

(iii) alfa-tokoferol; i

(iv) butilirani hidroksianizol.

[0066] Prema daljem aspektu, obezbeđena je kompozicija u skladu sa prvim aspektom za upotrebu u lečenju ljudskog ili životinjskog tela putem terapije.

[0067] Ovde je takođe opisan postupak lečenja ljudskog ili životinjskog tela terapijom, postupak koji se sastoji u davanju subjektu kome je to potrebno, efikasne količine kompozicije kako je ovde opisano.

[0068] Ovde je takođe opisana upotreba kompozicije koja je ovde opisana za proizvodnju leka za lečenje humanog ili životinjskog subjekta terapijom.

[0069] Prema daljem aspektu, obezbeđena je kompozicija u skladu sa prvim aspektom za upotrebu u lečenju psorijaze.

[0070] Ovde je takođe opisan postupak za lečenje psorijaze kod humanog ili životinjskog subjekta,

1

koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno, efikasne količine kompozicije kako je ovde opisano.

[0071] Ovde je takođe opisana upotreba kompozicije kako je ovde opisana za proizvodnju leka za lečenje psorijaze kod ljudi ili životinja.

[0072] Ovde opisana kompozicija može se naneti na vlasište ili drugu površinu kože kroz kosu. Poželjno je da se u ovoj varijanti kosa navlaži (na primer upotrebom vode sa ili bez šampona, a zatim osuši peškirom). Zatim se proizvod može naneti na vlasište u odgovarajućoj količini, a zatim umasirati u teme kroz kosu. Kosa se zatim može ostaviti da se prirodno osuši ili osušiti fenom za kosu. Povoljno je da formulacija koja se disperguje u vodi omogućava ravnomernu raspodelu aktivnih materija na koži koristeći ovaj postupak. Alternativno, ili dodatno, kompozicija se može umasirati u vlasište kroz suvu kosu i ostaviti odgovarajući period (koji može biti 8 do 12 sati), nakon čega se višak ili ostatak mogu isprati vodom sa ili bez šampona.

[0073] Ovde je takođe opisano pakovanje koje sadrži ovde opisanu kompoziciju. Poželjno, paket je cev ili pumpa bez vazduha. Na primer, cev se može stisnuti za topikalnu primenu kompozicije.

[0074] Prema daljem aspektu, obezbeđen je postupak proizvodnje kompozicije za topikalnu primenu u skladu sa prvim aspektom, koji sadrži:

(a) pripremanje prve poliafronske disperzije koja sadrži kalcipotriol, alfa-tokoferol i butilirani hidroksianizol;

(b) pripremanje druge poliafronske disperzije koja sadrži betametazon dipropionat i poželjno dalje sadrži alfa-tokoferol i butilirani hidroksianizol; i

mešanjem prve i druge poliafronske disperzije da se formira kompozicija.

[0075] Biće jasno da se kalcipotriol i betametazon dipropionat obezbeđuju u odvojenim poliafronovim disperzijama tokom postupka proizvodnje, ali se mešanjem formira jedna disperzija poliafrona koja se sastoji od dve faze: jedna diskontinuara faza koja sadrži kalcipotriol, i druga diskontinuirana faza koja sadrži betametazon dipropionat. Stoga se mora razumeti da će nakon mešanja prve i druge poliafronske disperzije, uljane faze ostati različite, ali da će se kontinuirane faze spojiti, tj. postojaće jedna kontinuirana faza unutar koje će se raspršiti pojedinačne kapljice ulja poreklom iz prve i druge poliafronske disperzije.

[0076] Poželjno, postupak dalje obuhvata pripremu treće poliafronske disperzije koja sadrži mineralno ulje, i mešanje treće disperzije poliafrona sa prvom i drugom poliafronskom disperzijom da bi se dobila kompozicija. Opet, dok ovaj primer izvođenja uključuje upotrebu treće disperzije poliafrona, pri mešanju sa prvom i drugom poliafronskom disperzijom formira se jedna disperzija poliafrona koja sadrži tri diskontinuirane faze: jednu diskontinuiranu fazu koja sadrži kalcipotriol,

1

drugu diskontinuiranu fazu koja sadrži betametazon dipropionat i treću diskontinuiranu faza sadrži mineralno ulje. Stoga se mora razumeti da će nakon mešanja prve, druge i treće disperzije poliafrona, uljane faze ostati različite, ali da će se kontinuirane faze spojiti, tj. postojaće jedna kontinuirana faza unutar koje će se raspršiti pojedinačne kapljice ulja izvedene iz prve, druge i treće disperzije poliafrona.

[0077] Poželjno, postupak dalje obuhvata pakovanje kompozicije.

[0078] Ovde je takođe opisana kompozicija koja se može dobiti postupkom kako je ovde definisan.

[0079] Ovde je takođe opisana upotreba kombinacije alfa-tokoferola i butiliranog hidroksianizola u kompoziciji za lokalnu primenu radi stabilizacije:

(i) kalcipotriol; i/ili

(ii) betametazon dipropionat.

[0080] Predmetni pronalazak će sada biti opisan u odnosu na sledeće neograničavajuće slike:

Slika 1 prikazuje hemijsku strukturu kalcipotriola.

Slika 2 prikazuje hemijsku strukturu betametazon dipropionata.

Slika 3 prikazuje varijaciju u količini glavnih proizvoda razgradnje kalcipotriola (24-epi kalcipotriol, svetlije obojeni krugovi) i betametazon dipropionata (betametazon 21-propionat, tamnije obojeni krugovi) sa pH u kompozicijama poliafrona koje sadrže dva aktivna sredstva, mereno nakon skladištenja 9 meseci na 5ºC. Y-osa i predstavlja nivo proizvoda razgradnje, određen na HPLC hromatogramu i uključujući srodne vrhove, kao procenat ukupnog aktivnog farmaceutskog sastojka iz kojeg je izveden.

Slika 4 prikazuje hemijsku stabilnost kalcipotriola u kompozicijama poliafrona određenu metodom čistoće opisanom ovde za različite kombinacije antioksidanata. Trake grešaka ukazuju na standardnu devijaciju.

Slika 5 prikazuje kumulativnu količinu kalcipotriola difundovanog kroz ljudsku kožu tokom 72 sata iz tri formulacije testirane u Primeru 9. X-osa predstavlja vreme u satima, a y-osa predstavlja srednju kumulativnu količinu kalcipotriola difundovanu kroz kožu u ng/cm<2>. Najtamnije obojeni krugovi predstavljaju MC01-53, srednje obojeni krugovi predstavljaju MC01-42, a najsvetlije obojeni krugovi predstavljaju MC01-54. Trake grešaka ukazuju na standardnu grešku srednje

2

vrednosti.

Slika 6 prikazuje kumulativnu količinu betametazon dipropionata difundovanog kroz ljudsku kožu tokom 72 sata iz tri formulacije ispitane u Primeru 9. X-osa predstavlja vreme u satima, a y-osa predstavlja srednju kumulativnu količinu betametazon dipropionata difundovanu kroz kožu u ng/cm<2>. Najtamnije obojeni krugovi predstavljaju MC01-53, srednje obojeni krugovi predstavljaju MC01-42, a najsvjetlije obojeni krugovi predstavljaju MC01-54. Trake grešaka ukazuju na standardnu devijaciju.

Slika 7 prikazuje kumulativnu količinu kalcipotriola difundovanog kroz ljudsku kožu tokom 72 sata iz formulacija koje sadrže poliafron disperziju testirane u primeru 10. X-osa predstavlja vreme u satima, a y-osa predstavlja srednju kumulativnu količinu kalcipotriola difundovanu kroz kožu u ng/cm<2>. Mali tamni trouglovi predstavljaju 7% CCT, veći svetliji trouglovi predstavljaju samo IPM, a kvadrati predstavljaju 13% CCT. Trake grešaka ukazuju na standardnu devijaciju.

Figura 8 prikazuje kumulativnu količinu betametazon dipropionata difundovanog kroz ljudsku kožu tokom 72 sata iz formulacija koje sadrže poliafron disperziju testirane u Primeru 10. X-osa predstavlja vreme u satima, a y-osa predstavlja srednju kumulativnu količinu betametazon dipropionata difundovanu kroz kožu u ng/cm<2>. Mali tamni trouglovi predstavljaju 7% CCT, veći svetliji trouglovi predstavljaju samo IPM, a kvadrati predstavljaju 13% CCT. Trake grešaka ukazuju na standardnu devijaciju.

Slika 9 prikazuje kumulativnu količinu kalcipotriola difundovanog kroz ljudsku kožu tokom 72 sata iz formulacije u skladu sa pronalaskom (MC01-17, trouglovi) u poređenju sa komercijalno dostupnom Dovobet® masti (dijamanti). X-osa predstavlja vreme u satima, a y-osa predstavlja srednju kumulativnu količinu kalcipotriola difundovanog kroz kožu u ng/cm<2>. Trake grešaka ukazuju na standardnu devijaciju.

Slika 10 prikazuje kumulativnu količinu betametazon dipropionata difundovanog kroz ljudsku kožu tokom 72 sata iz formulacije u skladu sa pronalaskom (MC01-17, trouglovi) u poređenju sa komercijalno dostupnom Dovobet® masti (dijamanti). X-osa predstavlja vreme u satima, a y-osa predstavlja srednju kumulativnu količinu betametazon dipropionata difundovanog kroz kožu u ng/cm<2>. Trake grešaka ukazuju na standardnu devijaciju.

[0081] Predmetni pronalazak će sada biti opisan u odnosu na sledeće neograničavajuće primere.

Primer 1

[0082] Kompozicija u skladu sa predmetnim pronalaskom je pripremljena kombinovanjem sledećih komponenti.

[0083] Pod-komponenta poliafrona A napravljena je prvo mešanjem komponenata uljane faze na 40°C do potpunog rastvaranja, a zatim je ostavljena da se ohladi. Komponente vodene faze su takođe mešane uz odgovarajuće mešanje dok se potpuno ne rastvore. Uljana faza je zatim polako dodavana u vodenu fazu uz stalno umereno mešanje. Nakon potpunog dodavanja ulja, disperzija

2

se zatim meša još 30 minuta. Pod-komponente poliafrona B & C napravljene su istom metodom. Puferska faza D je pomešana u posebnoj posudi. U drugoj pogodnoj posudi, gel faza (E) je napravljena dodavanjem karbomera u vodu uz snažno mešanje do potpunog dispergovanja i hidratacije.

[0084] Konačna formulacija je zatim napravljena mešanjem pod-komponenti poliafrona (A, B & C) zajedno u posudi uz umereno mešanje. U to je zatim dodata gel faza (E) i pomešana, a zatim je dodata puferska faza (D) i dodatni izopropanol (F). Formulacija je zatim podešena na pH 7,75 koristeći potrebnu količinu vodenog rastvora trietanolamina 50%, pre nego što je dodatkom vode podešena na 100% tež. Formula je napravljena na skali od 1 kg.

Primer 2

[0085] Dodatna kompozicija u skladu sa ovim pronalaskom je pripremljena kombinovanjem sledećih komponenti:

2

[0086] Komponente su kombinovane analogno Primeru 1.

Primer 3

[0087] Kompozicija u skladu sa ovim pronalaskom pripremljena je kombinovanjem sledećih komponenti:

2

ež

2

ž

[0088] Komponente su kombinovane analogno Primeru 1.

Primer 4

[0089] Kompozicija u skladu sa ovim pronalaskom pripremljena je kombinovanjem sledećih komponenti:

2

2

[0090] Komponente su kombinovane analogno Primeru 1.

Primer 5

[0091] Kompozicija u skladu sa ovim pronalaskom (MC01-42) pripremljena je kombinovanjem sledećih komponenti:

1

[0092] Komponente su kombinovane analogno Primeru 1.

Primer 6

[0093] Dodatna kompozicija u skladu sa ovim pronalaskom (MC01-17) pripremljena je kombinovanjem sledećih komponenti:

2

[0094] Pod-komponenta poliafrona A pripremljena je prvo mešanjem komponenata uljane faze na 40°C do potpunog rastvaranja, a zatim su ostavljene da se ohlade. Komponente vodene faze su takođe mešane uz odgovarajuće mešanje dok se potpuno ne rastvore. Uljana faza je zatim polako dodavana u vodenu fazu uz stalno umereno mešanje. Nakon potpunog dodavanja ulja, disperzija se zatim meša još 30 minuta. Pod-komponente poliafrona B & C napravljene su istom metodom. Puferska faza D je pomešana u posebnoj posudi. U drugoj pogodnoj posudi, gel faza E je napravljena dodavanjem karbomera u masi vode uz snažno mešanje dok se potpuno ne disperguje i hidrira. Zatim se dodaje izopropanol i dodaje se dovoljno trietanolamina (50 tež. % vodeni rastvor) da se podesi na pH 7,0. Zatim je dodata voda da bi se podkomponenta povećala na težinu.

[0095] Konačna formulacija je zatim napravljena mešanjem pod-komponenti poliafrona (A, B & C) u fazu gela (E) uz umereno mešanje. Sledilo je dodavanje puferske faze (D). Formulacija je zatim podešena na pH 7,75 koristeći potrebnu količinu vodenog rastvora trietanolamina 50 tež.%, pre nego što je dodatkom vode podešena na 100 tež.%. Formula je napravljena na skali od 1 kg.

Primer 7

4

[0096] Varijante MC01-17 su pripremljene analognim postupkom kao u primeru 6. Formule su bile identične, osim što su različite komponente TEA uključene u komponentu F da bi se postigle različite pH vrednosti formulacije. Posebno su pripremljene formulacije sa pH 7, 7.25, 7.57.75 i 8.0.

[0097] Uzorci su čuvani 9 meseci na 5°C u zatvorenim staklenim teglama od ćilibara sa manje od 5% prostora za glavu. Tegle su zatvorene na vazduhu. Vrednost čistoće (% površine) izračunava se iz HPLC traga kao odnos API pika prema drugim pikovima vezanim za API koji su prisutni u analizi. Rezultati su prikazani na slici 3.

[0098] Sa slike 3 se može videti da se nivo glavnog proizvoda razgradnje kalcipotriola (24-epi kalcipotriol) smanjuje sa povećanjem pH, dok se glavni proizvod razgradnje BDP (betametazon 21-propionat) povećava sa povećanjem pH. Utvrđeno je da se razgradnja kalcipotriola značajno povećava pri pH vrednostima ispod 7,25. Zbog toga je poželjan raspon pH od 7,75 ± 0,5, a poželjno 7,75 ± 0,25.

Primer 8

[0099] Izbor šest formulacija, uključujući i kontrolu, razvijen je sa različitim solo antioksidansima i njihovim kombinacijama. Uzorci su čuvani 6 meseci na 40ºC u zatvorenim staklenim teglama od ćilibara sa manje od 5% prostora za glavu. Tegle su zapečaćene, ali nisu zalivene azotom pre zatvaranja.

[0100] Antioksidans je ravnomerno podeljen između dve API faze ulja. Korišćeni antioksidanti su α-tokoferol, butilirani hidroksianizol (BHA), butilirani hidroksitoluen (BHT), dinatrijum edetat (EDTA) i limunska kiselina. Nivoi korišteni za BHA i BHT bili su 0,1%. EDTA je korišćena sa 0,05%, a limunska kiselina sa 0,1%.

[0101] Uzorci su praćeni i testirani u intervalima na pH i čistoću API. Čistoća kalcipotriola je određena sledećim postupkom:

Hromatografski uslovi

[0102]

Priprema uzorka

[0103] Acetonitril se koristi kao razblaživač uzorka.

Postupak:

[0104]

1. Precizno izmeriti 0,5 g (± 0,025 g) uzorka u volumetrijsku posudu od 10 ml, smanjujući uzorak na grlu posude.

2. Dodati razblaživač uzorka od približno 5 ml u volumetrijsku posudu i vorteksovati mešavinu 2 minuta.

3. Ostaviti da se ekvilibriše do sobne temperature.

4. Ispuniti volumetrijsku posudu do zapremine razblaživačem uzorka, dodati magnetnu mešalicu i mešati 2 sata.

5. Preneti rastvor u volumetrijsku posudu od 20 ml, isprati heptanom i dopuniti do zapremine.

6. Protresti 1 minut i mešati 5 minuta.

7. Preneti alikvotu donjeg sloja u epruvetu za centrifugiranje od 2 ml i centrifugirati 10 minuta na 13000 obrtaja / min (sila od 16.060 g).

Standardna priprema

Pripremiti rastvor kalcipotriola u acetonitrilu u koncentraciji od 2,5 μg/mL.

[0105]

1. Pripremiti osnovni rastvor kalcipotriola tako što ćete tačno odmeriti 25 mg kalcipotriol standarda u volumetrijsku posudu od 250 ml, dopuniti do zapremine razblaživačem.

2. Pripremiti srednji rastvor pipetiranjem 5,0 ml osnovnog rastvora u volumetrijsku posudu od 20 ml, dopunjavanjem do zapremine razblaživačem.

3. Pripremiti konačni standardni rastvor pipetiranjem 1,0 ml kalcipotriol intermedijernog rastvora u volumetrijsku posudu od 10 ml, dopuniti do zapremine razblaživačem.

[0106] Takođe se može koristiti odgovarajuća ekvivalentna priprema.

Analiza

[0107]

Približna vremena zadržavanja:

Pre-kalcipotriol 15.9 min

Trans kalcipotriol (Imp C) 16.1 min

Kalcipotriol 16.7 min

24-epi kalcipotriol (Imp D) 17.2 min

[0108] Izračunati procenat pika čistoće kalcipotriola upotrebom sledeće jednačine:

Napomena: Za izračunavanja u analizi, faktor odgovora 1,9 se primenjuje na površinu ispod pika pre-kalcipotriola.

[0109] Čistoća BDP je određena sledećim postupkom:

Hromatografski uslovi

[0110]

Pokretne faze

[0111] Pokretna faza A: Isprati bocu acetonitrilom pre dodavanja vode. Preporučuje se upotreba ćilibarne boce i menjanje vode svakih 5 dana, kako bi se smanjio rast bakterija.

[0112] Pokretna faza B: Pomešajte metanol i acetonitril u odnosu 40/60% i obrađujte ultrazvukom 10 minuta. Stabilan 30 dana ako se čuva na sobnoj temperaturi.

Priprema uzorka

[0113] Acetonitril se koristi kao razblaživač uzorka. Pripremiti u staklariji od ćilibara, pre upotrebe isprati acetonitrilom. Uzorci su stabilni 4 dana pri uslovima sredine. Postupak:

1. Precizno izmeriti 1,25 g uzorka u volumetrijsku posudu od 25 ml, smanjujući uzorak na grliću posude.

2. Dodati približno 10 ml razblaživača uzorka i vorteksovati mešavinu tokom 1 minuta.

3. Obrađivati ultrazvukom 5 minuta.

4. Ostaviti da se ohladi do temperature sredine i dopuniti do određene zapremine razblaživačem.

5. Dodati magnetnu mešalicu i mešati 2 sata.

6. Ostaviti da odstoji 15 minuta.

7. Centrifugirati 10 minuta na 13.000 obrtaja / min. Pripremiti dovoljno bočica koje će omogućiti filtriranje.

8. Prenesite rastvor u špric, filtrirajte kroz 0,2 μm PTFE špric filter, odbacivanjem prvih 1 ml.

Standardna priprema

[0114] Acetonitril se koristi kao razblaživač uzorka. Pripremiti u staklariji od ćilibara, pre upotrebe isprati acetonitrilom. Uzorci su stabilni 15 dana čuvani na sobnoj temperaturi.

[0115] Pripremite duplikate rastvora BDP u acetonitrilu u koncentraciji od 32 μg/mL.

Primer postupka:

[0116]

1. Precizno odmeriti 25,0 mg (± 2 mg) referentnog materijala BDP u volumetrijsku posudu od 25 ml. Rastvoriti i razblažiti do određene zapremine acetonitrilom (100 µg/mL osnovni rastvor). 2. Ispipetirati 0,8 ml osnovnog rastvora u volumetrijsku posudu od 25 ml i razblažiti do određene zapremine razblaživačem (32 µg/mL radnog standardnog rastvora.)

3. Otpipetirati 1 0,1 ml osnovnog rastvora u volumetrijsku posudu od 100 ml i razblažiti do određene zapremine razblaživačem (0,32 µg/mL rastvor osetljivosti na zalihu).

4. Otpipetirati 1,0 ml rastvora osetljivosti na zalihe u volumetrijsku posudu od 10 ml i razblažiti do zapremine razblaživačem (0,032 µg/mL radnog rastvora osetljivosti, LOQ).

5. Otpipetirati 1,0 ml osnovnog rastvora osetljivosti u volumetrijsku posudu od 20 ml i razblažiti do određene zapremine razblaživačem (0,016 µg/mL radnog rastvora osetljivosti, LOD).

4

Analiza

[0117]

Relativna vremena zadržavanja (RRT) i relativni faktori odgovora (RRF):

[0118] Vreme zadržavanja BDP je približno 18 minuta.

Izračunavanja:

[0119] Inhibirati integraciju između 0-5 minuta i od 25-35 minuta. Zanemariti pikove zbog placeba, BHA i kalcipotriena.

[0120] Izračunati tež./tež.% BDP i nečistoća koristeći sledeću jednačinu:

Pretpostavlja se da je RRF bilo kog nepoznatog pika jednak 1,0.

[0121] Rezultati za betametazon dipropionat prikazani su u donjoj tabeli.

[0122] Čini se da nema značajnih trendova ili razlika u pogledu čistoće BDP koje se ne mogu objasniti blagim promenama u pH.

[0123] Rezultati za kalcipotriol prikazani su u donjoj tabeli i na slici 4.

Formulacija Čistoća kalcipotriola 6 meseci na

[0124] Utvrđeno je da BHA i alfa-tokoferol u kombinaciji daju značajno poboljšanu stabilnost kalcipotriola. Nasuprot tome, samo BHA, samo BHT, samo alfa-tokoferol i BHT i alfa-tokoferol u kombinaciji imaju slične efekte na stabilnost kalcipotriola.

Primer 9

[0125] Difuzioni eksperimenti su izvedeni istražujući efekat nivoa izopropanola (IPA) na količinu kalcipotriola i BDP difundovanog kroz ljudsku kožu.

[0126] Ispitivane su tri formulacije, sažete u donjoj tabeli.

[0127] MC01-42 je opisan u Primeru 5. Preostale formulacije u tabeli su identične MC01-42 osim za nivo IPA koji je gore naveden.

[0128] Studije difuzije kroz kožu sprovedene su tokom 72 sata. Za svaku od tri formulacije devet ćelija je napunjeno receptorskom fazom (70% fosfatni pufer, 30% izopropil alkohol) i napunjeno formulacijom od 30 mg. Receptorska faza je sakupljena u 16h, 24h, 40h, 48h, 64h i 72h. Pre ubrizgavanja u HPLC svi uzorci i standardi su filtrirani kroz PTFE filter (prečnik 13 mm, veličina pora 0,45 µm, hidrofilni PTFE, Millipore, UK) radi uklanjanja papirnih vlakana i drugih čestica iz uzorka.

[0129] Za HPLC analizu korišćen je Waters UPLC sistem H-klase. Korišćena kolona je BEH C18 50 k 2,1 mm, veličina čestica 1,7 µm (Waters, UK), opremljena VanGuard filterom za pre-kolonu (Waters, UK). Kolona je sve vreme održavana na 40ºC. Uzorci su držani na sobnoj temperaturi tokom analitičkog ispitivanja. Nije preporučljivo da se uzorci ohlade tokom ispitivanja jer će se puferske soli istaložiti iz matriksa receptorske faze.

[0130] Korišćena je izokratska HPLC metoda. Pokretna faza od 35/45/20 zapr./zapr./zapr. voda/acetonitril/metanol pumpana je pri 0,5 ml/min. Korišćena zapremina injekcije od 10 µl. Detekcija pomoću UV-vis detektora sa fotodiodnim nizom sa hromatogramima ekstrahovanim na 240 nm (BDP) i 263 nm (kalcipotrien). Korišćeno je vreme rada od 3 min. Uočena su vremena zadržavanja od 0,9 min (BDP) i 1,3 min (kalcipotrien).

[0131] Kumulativna količina dva aktivna sredstva utvrđena u svakoj vremenskoj tački sažeta je u donjim tabelama.

Difundovana kumulativna količina kalcipotriola kroz ljudsku kožu.

4

Difundovana kumulativna količina BDP kroz ljudsku kožu.

[0132] Rezultati su grafički prikazani na slikama 5 i 6.

[0133] I za betametazon dipropionat i za kalcipotriol, kumulativna difuzija posle 72 sata bila je značajno veća kada je bilo uključeno 5,7% izopropanola u poređenju sa 0,5% i 0%.

Primer 10

[0134] Pripremljene su dve varijante MC01-17 (videti Primer 6): jedna u kojoj je deo IPM iz svake komponente A i B zamenjen sa CCT (da bi se dobio ukupni sadržaj CCT od 13%), i jedna u kojoj je CCT je u potpunosti zamenjen sa IPM. Sam MC01-17 sadržavao je 7% CCT ukupno.

[0135] Difuzija kroz ljudsku kožu svake od tri formulacije merena je primenom iste metode kao u primeru 9. Prosečni kumulativni tok kalcipotriola i BDP u ng/cm<2>je prikazan u različitim vremenskim tačkama na slikama 7 i 8, respektivno.

[0136] Kao što se može videti sa slika 7 i 8, nivo CCT od 7% pokazuje značajno veći protok (ANOVA) i za kalcipotriol (p = 0,0015) i za BDP (p = 0,0162) u odnosu na čisti IPM (0% CCT) ili 13 % CCT. Rezultat je iznenađujući jer se moglo pomisliti da bi dodatni IPM, poznati pojačivač prodiranja, bio korisniji, ali čini se da u ovom slučaju više nije nužno i bolje.

[0137] Sproveden je dalji eksperiment u kome je MC01-17 upoređen sa komercijalno dostupnom Dovobet® masti koristeći iste gore opisane testove difuzije kroz kožu. Srednji kumulativni tok kalcipotriola i BDP u ng/cm<2>prikazan je u različitim vremenskim tačkama na slikama 9 i 10 respektivno. Kao što se može videti na slikama 9 i 10, prodiranje kroz kožu kalcipotriola i BDP je iznenađujuće bolje za MC01-17 nego Dovobet®.

[0138] Prethodni detaljan opis dat je kao objašnjenje i ilustracija, i nije bila namera da ograniči obim priloženih patentnih zahteva.

4

Claims (14)

Patentni zahtevi

1. Kompozicija za topikalnu primenu koja sadrži disperziju poliafrona, pri čemu disperzija poliafrona sadrži kontinuiranu vodenu fazu i najmanje jednu diskontinuiranu uljanu fazu, pri čemu disperzija poliafrona sadrži kalcipotriol, betametazon dipropionat, alfa-tokoferol i butilirani hidroksianizol, i

pri čemu kompozicija ima pH 7,75 ± 0,5.

2. Kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time što kompozicija ima pH 7,75 ± 0,25.

3. Kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time što kompozicija, prema težini kompozicije, sadrži:

od 0,001 do 0,01 tež.% kalcipotriola; i/ili

od 0,02 do 0,1 tež.% betametazona; i/ili

od 0,001 do 0,005 tež.% alfa-tokoferola; i/ili

od 0,05 do 0,5 tež.% butilovanog hidroksianizola.

4. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time, što:

kalcipotriol se pretežno nalazi u najmanje jednoj od navedenih diskontinuiranih uljanih faza; i/ili betametazon dipropionat se pretežno nalazi u najmanje jednoj od navedenih diskontinuiranih uljanih faza; i/ili

alfa-tokoferol se pretežno nalazi u najmanje jednoj od navedenih diskontinuiranih uljanih faza; i/ili

butilirani hidroksianizol je pretežno u najmanje jednoj od navedenih diskontinuiranih uljanih faza.

5. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što najmanje jedna od navedenih diskontinuiranih uljanih faza sadrži trigliceride srednjeg lanca i izopropil miristat, pri čemu su izopropil miristat i trigliceridi srednjeg lanca prisutni u težinskom odnosu od 3: 1 do 12: 1.

6. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što disperzija poliafrona dalje sadrži diskontinuiranu fazu koja sadrži ulje koje nije rastvarač, poželjno gde je ulje koje nije rastvarač mineralno ulje.

4

7. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što pomenuta diskontinuirana uljana faza (faze) sadrži prvu diskontinuiranu fazu, drugu diskontinuiranu fazu i, po izboru, treću diskontinuiranu fazu koja sadrži mineralno ulje,

pri čemu je kalcipotriol pretežno u prvoj diskontinuiranoj fazi,

pri čemu je betametazon dipropionat pretežno u drugoj diskontinuiranoj fazi, i

pri čemu su alfa-tokoferol i butilirani hidroksianizol pretežno u prvoj diskontinuiranoj fazi, ili pretežno u prvoj i drugoj diskontinuiranoj fazi zajedno.

8. Kompozicija prema zahtevu 7, naznačena time što svaka prva diskontinuirana faza i druga diskontinuirana faza sadrže isto farmaceutski prihvatljivo ulje,

gde je farmaceutski prihvatljivo ulje mešavina kaprilnih kaprinskih triglicerida (CCT) i izopropil miristata, i

pri čemu su izopropil miristat i kaprilni kaprinski trigliceridi su prisutni u težinskom odnosu od 3: 1 do 12: 1.

9. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što kontinuirana vodena faza sadrži najmanje 4 tež.% izopropanola po težini kompozicije.

10. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što je kompozicija hemijski stabilna najmanje 6 meseci na 25°C ± 2°C, mereno pri 60% RH ± 5%; i/ili

pri čemu je kompozicija hemijski stabilna najmanje 12 meseci na 5°C ± 3°C, mereno pri 60% relativne vlažnosti ± 5%.

11. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva za upotrebu u postupku lečenja ljudskog ili životinjskog tela terapijom.

12. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 10 za upotrebu u lečenju psorijaze.

13. Postupak proizvodnje kompozicije za topikalnu primenu prema zahtevu 1, naznačen time što postupak obuhvata:

(a) pripremanje prve poliafronske disperzije koja sadrži kalcipotriol, alfa-tokoferol i butilirani hidroksianizol;

(b) pripremanje druge poliafronske disperzije koja sadrži betametazon dipropionat i poželjno dalje

4

sadrži alfa-tokoferol i butilirani hidroksianizol; i

mešanje prve i druge poliafronske disperzije da bi se formirala kompozicija.

14. Postupak prema zahtevu 13, koji dalje sadrži:

pripremanje treće disperzije poliafrona koja sadrži ulje koje nije rastvarač, poželjno gde je ulje koje nije rastvarač mineralno ulje; i

mešanje treće disperzije poliafrona sa prvom i drugom disperzijom poliafrona da bi se dobila kompozicija.

4