Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS62542B1 - 2-(2,4,5-supstituisani-anilino) pirimidinski derivati - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS62542B1 - 2-(2,4,5-supstituisani-anilino) pirimidinski derivati - Google Patents

2-(2,4,5-supstituisani-anilino) pirimidinski derivati

Info

Publication number
RS62542B1
RS62542B1 RS20211378A RSP20211378A RS62542B1 RS 62542 B1 RS62542 B1 RS 62542B1 RS 20211378 A RS20211378 A RS 20211378A RS P20211378 A RSP20211378 A RS P20211378A RS 62542 B1 RS62542 B1 RS 62542B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
theta
ray powder
powder diffraction
polymorphic form
Prior art date
Application number
RS20211378A
Other languages
English (en)
Inventor
Sam Butterworth
Richard Andrew Ward
Maurice Raymond Verschoyle Finlay
Vasantha Krishna Kadambar
Chandrasekhara Reddy Chintakuntla
Andiappan Murugan
Claudio Edmundo Chuaqui
Heather Marie Redfearn
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46875901&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS62542(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of RS62542B1 publication Critical patent/RS62542B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)

Description

[0001] Ovo otkriće se odnosi na određena 2-(2,4,5-supstituisana-anilino)pirimidinska jedinjenja i na njihove farmaceutske soli koji mogu da budu korisni u tretmanu ili prevenciji bolesti ili medicinskog stanja posredovanog sa određenim mutiranim formama receptora za epidermalni faktor rasta (na primer, L858R aktivirajući mutant, mutant koji aktiviše izrezivanje egzona 19 i T790M rezistentan mutant). Takva jedinjenja i njihove soli mogu da budu korisni u tretmanu ili prevenciji velikog broja različitih tumora. Otkriće se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže pomenuta jedinjenja i njihove soli, na posebno korisne polimorfne forme pomenutih jedinjenja i soli, na intermedijare korisne za proizvodnju pomenutih jedinjenja i na postupke za tretman bolesti koje su posredovane sa brojnim različitim formama EGFR uz pomoć primene pomenutih jedinjenja i njihovih soli.
[0002] EGFR je trans-membranska proteinska tirozin kinaza koja je član porodice erbB receptora. Nakon vezanja liganda faktora rasta, poput epidermalnog faktora rasta (EGF), receptor može da se homo-dimerizuje sa drugim EGFR molekulom ili hetero-dimerizuje sa drugim članom porodice poput erbB2 (HER2), erbB3 (HER3), ili erbB4 (HER4).
[0003] Homo- i/ili hetero-dimerizacija erbB receptora dovodi do fosforilacije ključnih tirozinskih ostataka u intra-celularnom domenu i stimuliše brojne prenosne puteve intracelularnih signala koji su uključeni u ćelijskoj proliferaciji i preživljenju. Negativno regulisanje signaliziranja putem erbB porodice omogućava proliferaciju, invaziju, metastaze, angiogenezu, i preživljenje tumorskih ćelija, a opisano je kod brojnih humanih tumora, uključujući one koje zahvataju pluća, glavu i vrat i dojke.
[0004] Porodica erbB prema tome predstavlja logična meta za razvoj anti-tumorskih lekova, a brojni agensi koji ciljaju EGFR ili erbB2 su klinički dostupni, uključujući gefitinib (IRESSA™), erlotinib (TARCEVA™) i lapatinib (TYKERB™, TYVERB™). Detaljne pregledne članke o signaliziranju preko erbB receptora i njegove uloge u tumorogenezi mogu da se pronađu u New England Journal of Medicine (2008) Vol.358, 1160-74 i u Biochemical and Biophysical Research Communications (2004) Vol.319, 1-11.
[0005] Tokom 2004. je objavljeno (Science [2004] vol.304, 1497-500 i New England Journal of Medicine [2004] vol. 350, 2129-39) da aktivirajuće mutacije u EGFR pokazuju korelaciju sa odgovorom na terapiju sa gefitinibom kod nesitnoćelijskog karcinoma pluća (NSCLC). Najčešće EGFR aktivirajuće mutacije, L858R i delE746_A750, dovode do porasta afiniteta za male molekule inhibitore tirozin kinaze poput gefitiniba i erlotiniba i smanjenja afinitet za adenozin trifosfat (ATP) u odnosu na divlji tip (WT) EGFR. Na kraju krajeva, stečena rezistencija na terapiju sa gefitinibom ili erlotinibom se pojavljuje, na primer, usled mutacije gatekeeper residue T790M, koja je detektovana u 50% klinički rezistentnih pacijenata. Ova mutacija se veruje da sterički ne ometa vezanje gefitiniba ili erlotiniba na EGFR, već samo menja afinitet prema ATP do nivoa koji su uporedivi sa divljim tipom EGFR.
[0006] Šta se tiče važnosti ove mutacije za rezistenciju na postojeće terapije koje ciljaju EGFR, verujemo da agensi koji mogu da inhibiraju pojavu gatekeeper mutacije u EGFR mogu da budu posebno korisni u tretmanu raka.
[0007] Preostaje samo potreba za jedinjenjima koja mogu da poseduju favorizovane profile potencije protiv divljeg tipa EGFR u odnosu na forme sa aktivirajućim mutantima EGFR (na primer, L858R EGFR mutant, ili delE746_A750 mutant ili mutant sa delecijom egzona 19 iz EGFR) i/ili na forme sa rezistentnim mutantima EGFR (na primer T790M EGFR mutant), i/ili da poseduju selektivnost u odnosu na druge encimske receptore šta može da načini pomenuta jedinjenja posebno korisnima za razvoj terapeutskih agenasa. U tom pogledu, preostaje potreba za jedinjenjima koja mogu snažno da inhibiraju određene aktivirajuće i rezistentne mutante EGFR dok istovremeno relativno slabo inhibiraju divlji tip EGFR. Može da se očekuje da će takva jedinjenja da budu prikladna kao terapeutski agensi, posebno kod tretmana raka, zbog smanjivanja toksikologije koja je posledica inhibicije divljeg tipa EGFR. Takvi tipovi toksikologije su poznati i manifestiraju se kod ljudi u vidu kožnih osipa i/ili proliva. Podnositelji ove predmetne prijave su iznenađujuće pronašli da jedan ili više 2-(2,4,5-supstituisana-anilino)pirimidinska jedinjenja poseduju visoku potenciju protiv nekoliko mutiranih forma EGFR, dok istovremeno relativno slabo inhibiraju divlji tip EGFR.
[0008] Jedinjenje(a) iz ovoga pronalaska mogu takođe da poseduju napredne fizičke karakteristike (na primer, visoku rastvorljivost u vodi, višu permeabilnost, i/ili nižu stopu vezanja na belančevine iz plazme) i/ili napredne profile toksičnosti (na primer, smanjenu sposobnost blokiranja hERG) i/ili napredne metaboličke profile u odnosu na druge poznate inhibitore EGFR/EGFR-mutanta. Prema tome, takvo jedinjenje(a) može da bude posebno korisno u tretmanu bolesnih stanja u kojima su umešani EGFR i/ili aktivirajuće mutacije EGFR i/ili rezistentne mutacije EGFR, na primer u tretmanu raka.
[0009] Ovaj pronalazak obezbeđuje polimorfni oblik mesilatne soli N-(2-{2-dimetilaminoetilmetilamino}-4-metoksi-5-{[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino}fenil)prop-2-enamida, koji ima obrazac difrakcije rendgenskih zraka na prahu sa najmanje jednim specifičnim pikom na 2-teta = 7,2° ili 8,6°, plus ili minus 0,2° 2-teta, mereno korišćenjem CuKa zračenja.
[0010] Ovde je otkriveno jedinjenje sa Formulom (I):
u kojoj:
G je izabran iz 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-α]piridin-3-il, 1H-indol-3-il,
1-metil-1H-indol-3-il i pirazolo[1,5-a]piridin-3-il;
R<1>je izabran iz vodonika, fluoro, hloro, metila i cijano;
R<2>je izabran iz metoksi i metila; i
R<3>je izabran iz (3R)-3-(dimetilamino)pirolidin-1-il, (3S)-3-(dimetilamino)pirolidin-1-il, 3-(dimetilamino)azetidin-1-il, [2-(dimetilamino)etil]-(metil)amino, [2-(metilamino)etil](metil)amino, 5-metil-2,5-diazaspiro[3.4]okt-2-il, (3aR,6aR)-5-metilheksa-hidro-pirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-il, 1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il, 4-metilpiperizin-1-il, 4-[2-(dimetilamino)-2-oksoetil]piperazin-1-il, metil[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]amino, metil[2-(morfolin-4-il)etil]amino, 1-amino-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il i 4-[(2S)-2-aminopropanoil]piperazin-1-il;
ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0011] U jednoj realizaciji otkrića obezbeđena je mesilatna so N-(2-{2-dimetilamino-etilmetilamino}-4-metoksi-5-{[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino}fenil)-prop-2-enamida.
[0012] Treba da se razume da jedinjenje sa Formulom (I), i njegove farmaceutski prihvatljive soli, mogu da postoje u rastvorenim i nerastvorenim formama. Na primer, rastvorena forma može da bude hidratizovana forma. Treba da se razume da ovaj pronalazak obuhvata sve takve rastvorene i nerastvorene forme.
[0013] Jedinjenje sa Formulom (I) može da se administrira u formi proleka koji se raspada u ljudskom ili životinjskom telu kako bi dao jedinjenje sa Formulom (I). Primeri za prolekove uključuju estere, koji mogu da se hidrolizuju in-vivo u jedinjenja sa Formulom (I). Esteri koji mogu da se hidrolizuju in-vivo mogu da se dobiju uz pomoć esterifikacije hidroksilne grupe u jedinjenju sa Formulom (I). Brojne forme prolekova su poznate u stanju tehnike. Primere derivata takvih prolekova vidi u:
a) Design of Prodrugs, urednik: H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) i Methods in Enzymology, vol. 42, str.309-396, urednici: K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, urednici: Krogsgaard-Larsen & H.
Bundgaard, poglavlje 5 "Design and Application of Prodrugs" od H. Bundgaard str.
113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); i N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984).
[0014] Jedan aspekt otkrića obezbeđuje jedinjenja sa Formulom (I) koja inhibiraju jednu ili više aktivirajućih ili rezistentnih mutacija EGFR, na primer L858R aktivirajući mutant, aktivirajući mutant sa delecijom egzona 19 iz EGFR i T790M rezistentni mutant. Prikladno, takva jedinjenja mogu da budu korisna za tretman raka kod pacijenta koji je razvio, ili pokazuje rizik razvijanja, nivoa rezistencije na neku postojeću terapiju na bazi inhibiranja EGFR.
[0015] U jednom aspektu otkrića obezbeđena su jedinjenja sa Formulom (I) koja pokazuju veću mogućnost inhibiranja aktivirajućih ili rezistentnih mutiranih forma EGFR nego EGFR divljeg tipa. Za takva jedinjenja može da se očekuje da budu više prikladna kao terapeutski agensi, posebno za tretman raka, zbog smanjene toksikologije koja je povezana sa inhibicijom EGFR divljeg tipa. Za takve toksikologije se zna da se manifestuju kod ljudi u formi osipa na koži i/ili proliva.
[0016] U skladu sa dodatnim aspektom otkrića obezbeđena je farmaceutska kompozicija, koja sadrži jedinjenje sa Formulom (I), ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao šta je već ovde definisano zajedno sa nekim farmaceutski prihvatljivim razređivačem ili nosačem.
[0017] Kompozicije iz ovoga pronalaska mogu da budu u formi koja je prikladna za oralnu upotrebu (na primer kao tablete, pastile, čvrste ili meke kapsule, vodene ili uljane suspenzije, emulzije, prahovi ili granule za dispergovanje, sirupi ili eliksiri), za topikalnu upotrebu (na primer kao kreme, masti, gelovi, ili vodeni ili uljani rastvori ili suspenzije), za administriranje uz pomoć inhalacije (na primer kao fino raspršeni prah ili tečni aerosol), za administriranje uz pomoć insuflacije (na primer kao fino raspršeni prah) ili za parenteralno administriranje (na primer kao sterilni vodeni ili uljani rastvor za intravenozno, supkutano, intramišićno doziranje ili u formi čepića za rektalno doziranje).
[0018] Kompozicije iz ovoga pronalaska mogu da se dobiju uz pomoć konvencionalnih procedura uz korišćenje konvencionalnih farmaceutskih ekscipijenata, koji su dobro poznati u stanju tehnike. Tako, kompozicije koje su namenjene za oralnu upotrebu mogu da sadrže, na primer, jedan ili više agenasa za bojanje, zaslađivanje, ukus i/ili prezervativa.
[0019] Jedinjenje sa Formulom (I) normalno se administrira toplo-krvnoj životinji kao unitarna doza u rasponu od 5-5000 mg/m<2>telesne površine pomenute životinje, tj. približno 0.1-100 mg/kg, pri čemu pomenuti raspon uobičajeno obezbeđuje dozu koja je terapeutski efektivna. Unitarna dozna forma poput tablete ili kapsule uobičajeno sadrži, na primer, 1-250 mg aktivnog sastojka. Dnevna doza uobičajeno varira u zavisnosti o tretiranom domaćinu, određenoj ruti koja se koristi za administriranje, i snazi bolesti koja se tretira. Prema tome, lekar koji leči određenog pacijenta može da odredi optimalnu dozu.
[0020] U kontekstu ove specifikacije, termin "terapija" takođe uključuje "profilaksu" osim ako je specifično navedeno drugačije. Termini "terapeutski" i "terapijski" se koriste u skladu sa značenjem.
[0021] Kao šta se ovde koristi, termin "tretman" ima svoje uobičajeno značenje koje ukazuje na tretiranje neke bolesti sa ciljem da joj se potpuno ili delomično odstrani jedan, neki ili svi njeni simptomi, ili da se popravi ili kompenzuje prateća patologija.
[0022] Kao šta se ovde koristi, termin "profilaksa" ima svoje uobičajeno značenje i uključuje primarnu profilaksu sa ciljem sprečavanja razvoja neke bolesti i sekundarnu profilaksu gde se bolest već pojavila, ali je pacijent privremeno ili permanentno zaštićen od pogoršanja pomenute bolesti ili od pojave novih simptoma povezanih sa samom bolesti.
[0023] Kao rezultat svoje inhibitorne aktivnosti protiv L858R EGFR mutanta, T790M EGFR mutanta i aktivirajućeg mutanta delecije egzona 19, od jedinjenja sa Formulom (I), i njegove farmaceutski prihvatljive soli, se očekuje da budu korisna u tretmanu bolesti ili medicinskih stanja posredovanih samo sa ili barem delomično sa delovanjem EGFR mutanta, poput na primer raka. Tipovi raka koji mogu da odgovore na tretman u kojem se koristi jedinjenje sa Formulom (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, uključuju, ali bez ograničenja, rak jajnika, rak vrata materice, rak debelog creva, rak dojke, rak pankreasa, gliom, glioblastom, melanom, rak prostate, leukemiju, limfom, ne-Hodgkins-ov limfom, rak želuca, rak pluća, hepatocelularni tumor jetra, gastrointestinalni stromalni tumor (GIST), karcinom štitaste žlezde, rak žučnog kanala, rak tela materice, rak bubrega, anaplastični limfom velikih ćelija, akutnu mijelocitnu leukemiju (AML), multipli mijelom, melanom i mezoteliom.
[0024] Predviđeno je da se kod postupaka tretmana ovde pomenutog tumora jedinjenje sa Formulom (I) administrira sisaru, posebno ljudskom biću. Slično, za upotrebu jedinjenja sa Formulom (I) za tretman ovde pomenutog tumora je predviđeno da se jedinjenje sa Formulom (I) administrira sisaru, posebno ljudskom biću.
[0025] Prema tome, u skladu sa drugim aspektom ovoga otkrića ovde je obezbeđeno jedinjenje sa Formulom (I) kao šta je već definisano, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu kao lek.
[0026] U skladu sa daljim aspektom ovoga otkrića, ovde je obezbeđeno jedinjenje sa Formulom (I) kao šta je već definisano, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u tretmanu neke bolesti koja je posredovana sa L858R EGFR mutantom i/ili T790M EGFR i/ili aktivirajućim mutantom delecije egzona 19. U jednoj realizaciji ovoga otkrića, pomenuta bolest, koja je posredovana sa L858R EGFR mutantom i/ili T790M EGFR mutantom i/ili aktivirajućim mutantom delecije egzona 19, je rak.
[0027] U skladu sa dodatnim aspektom ovoga otkrića, obezbeđena je upotreba jedinjenja sa Formulom (I) kao šta je već definisano, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, za proizvodnju leka za tretman bolesti koja je posredovana sa L858R EGFR mutantom i/ili T790M EGFR mutantom i/ili aktivirajućim mutantom delecije egzona 19. U jednoj realizaciji ovoga otkrića, pomenuta bolest, koja je posredovana sa L858R EGFR mutantom i/ili T790M EGFR mutantom i/ili aktivirajućim mutantom delecije egzona 19, je rak.
[0028] U skladu sa dodatnim aspektom ovoga otkrića, obezbeđena je upotreba jedinjenja sa Formulom (I) kao šta je već definisano, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju leka za tretman raka.
[0029] Prema daljem aspektu otkrića, dat je postupak za korišćenje jedinjenja Formule (I) kako je ranije definisano, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje raka.
[0030] U skladu sa ovim aspektom otkrića dat je postupak za stvaranje efekta protiv raka kod toplokrvne životinje, kao što je čovek, kojoj je potreban takav tretman, koji obuhvata davanje pomenutoj životinji efikasne količine jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soi, kao što je ovde definisano.
[0031] Prema daljem aspektu otkrića, dat je postupak lečenja čoveka koji pati od bolesti u kojoj je korisna inhibicija L858R EGFR mutanta i/ili T790M EGFR mutanta i/ili mutanta koji aktivira deleciju Egzona19, koji obuhvata korake davanja osobi kojoj je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule (I) kako je prethodno definisano, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu otkrića, bolest u kojoj je korisna inhibicija L858R EGFR mutanta i/ili T790M EGFR mutanta i/ili mutanta koji aktivira deleciju Egzona19je rak.
[0032] U bilo kojem od pomenutih aspekata ili realizacija u kojima se rak pominje u opštem smislu, pomenuti rak može da bude izabran iz raka jajnika, raka vrata materice, raka debelog creva, raka dojke, raka pankreasa, glioma, glioblastoma, melanoma, raka prostate, leukemije, limfoma, ne-Hodgkins-ovog limfoma, raka želuca, raka pluća, raka jetra, gastrointestinalnog stromalnog tumora (GIST), karcinoma štitaste žlezde, raka žučnog kanala, raka tela materice, raka bubrega, anaplastičnog limfoma velikih ćelija, akutne mijelocitne leukemije (AML), multiplog mijeloma, melanoma i mezotelioma.
[0033] U bilo kojem od pomenutih aspekata ili realizacija ovoga pronalaska, kada se rak pominje u opštem smislu, mogu da se primene sledeće realizacije:
U jednoj realizaciji pomenuti rak je rak jajnika.
U jednoj realizaciji pomenuti rak je rak vrata materice.
U jednoj realizaciji pomenuti rak je rak debelog creva.
U jednoj realizaciji pomenuti rak je rak dojke.
U jednoj realizaciji pomenuti rak je rak pankreasa.
U jednoj realizaciji pomenuti rak je gliom.
U jednoj realizaciji pomenuti rak je glioblastom.
U jednoj realizaciji pomenuti rak je melanom.
U jednoj realizaciji pomenuti rak je rak prostate.
U jednoj realizaciji pomenuti rak je leukemija.
U jednoj realizaciji pomenuti rak je limfom.
U jednoj realizaciji pomenuti rak je ne-Hodgkins-ov limfom.
U jednoj realizaciji pomenuti rak je rak želuca.
U jednoj realizaciji pomenuti rak je rak pluća.
U jednoj realizaciji pomenuti rak je nesitnoćelijski karcinom pluća.
U jednoj realizaciji pomenuti rak je rak jetra.
U jednoj realizaciji pomenuti rak je rak želuca.
U jednoj realizaciji pomenuti rak je gastrointestinalni stromalni tumor (GIST).
U jednoj realizaciji pomenuti rak je karcinom štitaste žlezde.
U jednoj realizaciji pomenuti rak je rak žučnog kanala.
U jednoj realizaciji pomenuti rak je rak tela materice.
U jednoj realizaciji pomenuti rak je rak bubrega.
U jednoj realizaciji pomenuti rak je anaplastični limfom velikih ćelija.
U jednoj realizaciji pomenuti rak je akutna mijelocitna leukemija (AML).
U jednoj realizaciji pomenuti rak je multipli mijelom.
U jednoj realizaciji pomenuti rak je melanom.
U jednoj realizaciji pomenuti rak je mezoteliom.
[0034] Anti-tumorski tretman koji je opisan malopre može da se primeni kao pojedinačna terapija ili može da uključuje, osim jedinjenja iz ovog pronalaska, konvencionalnu hirurgiju ili radioterapiju ili hemoterapiju ili imunoterapiju. Takva hemoterapija može da se administrira istovremeno, simultano, u redosledu (redom) ili odvojeno od tretmana sa jedinjenjem iz ovoga pronalaska i može da uključuje jednu ili više od sledećih kategorija anti-tumorskih agenasa: (i) antiproliferativni/antineoplastični lekovi i njihove kombinacije, kao šta se već koriste u medicinskoj onkologiji, poput alkilirajućih agenasa (na primer cis-platina, oksaliplatina, karboplatina, ciklofosfamid, azotni iperit, melfalan, hlorambucil, busulfan, temozolamid i nitrozouree); antimetabolita (na primer gemcitabin i antifolati poput fluoropirimidina kao 5-fluorouracil i tegafur, raltitreksed, metotrekzas, citozin arabinozid, i hidroksiurea); antitumorskih antibiotika (na primer antraciklini kao adriamicin, bleomicin, doksorubicin, daunomicin, epirubicin, idarubicin, mitomicin-C, daktinomicin i mitramicin); antimitotičkih agenasa (na primer vinka alkaloidi kao vinristin, vinblastin, vindezin i vinorelbin i taksoidi kao taksol i taksoter i inhibitori polokinaze); i inhibitora topoizomeraze (na primer epipodofilotoksini kao etopozid i tenipozid, amsakrin, topotekan i kamptotecin);
(ii) citostatski agensi poput anti-estrogena (na primer tamoksifen, fulvestrant, toremifen, raloksifen, droloksifen i jodoksifen), anti-androgena (na primer bikalutamid, flutamid, nilutamid i ciproteron acetat), LHRH antagonista ili LHRH agonista (na primer goserelin, leuprorelin i buserelin), progestogena (na primer megestrol acetat), inhibitora aromataze (na primer, anastrozol, letrozol, vorazol i eksemestan) i inhibitora 5α-reduktaze poput finasterida;
(iii) agensi protiv invazije [na primer inhibitori porodice c-Src kinaza poput 4-(6-hloro-2,3-metilendioksianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]-5-tetrahidropiran-4-iloksihinazoline [AZD0530 (sarakatinib); WO01/94341], N-(2-hloro-6-metilfenil)-2-{6-[4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il]-2-metilpirimidin-4-ilamino}tiazol-5-karboksamida (dazasinib, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661) i bosutiniba (SKI-606), i inhibitora metaloproteinaze poput marimastata, inhibitora delovanja aktivatora receptora urokinaze iz plasminogena ili antitela protiv heparanazu];
(iv) inhibitori funkcije faktora rasta: na primer takvi inhibitori uključuju antitela protiv faktora rasta i antitela protiv receptora faktora rasta (na primer, anti-erbB2 antitelo
1
trastuzumab [Herceptin™], anti-EGFR antitelo panitumumab, anti-erbB1 antitelo cetuksimab [Erbitux, C225] i bilo koje antitelo protiv faktora rasta ili receptora za faktor rasta otkriveno od autora Stem et al. Critical reviews in oncology/haematology, 2005, vol. 54, str.11-29); takvi inhibitori takođe uključuju inhibitore tirozin kinaze, na primer inhibitore porodice epidermalnog faktora rasta (na primer, inhibitori tirozin kinaze iz porodice EGFR poput N-(3-hloro-4-fluorofenil)-7-metoksi-6-(3-morfolinopropoksi)-hinazolin-4-amina (gefitinib, ZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bi(2-metoksietoksi)hinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) i 6-akrilamido-N-(3-hloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoksi)-hinazolin-4-amina (CI 1033), inhibitore erbB2 tirozin kinaze poput lapatiniba); inhibitori porodice hepatocitnog faktora rasta; inhibitori porodice insulinskog faktora rasta; inhibitori porodice faktora rasta dobivenog iz krvnih pločica poput imatiniba i/ili nilotiniba (AMN107); inhibitori serin/treoninskih kinaza (na primer, inhibitori Ras/Raf signaliziranja poput inhibitora farnezil transferaze, na primer sorafenib (BAY 43-9006), tipifamib (R115777) i lonafarnib (SCH66336)), inhibitori ćelijskog signaliziranja preko MEK i/ili AKT kinaza, inhibitori c-kit, inhibitori abl kinaze, inhibitori PI3 kinaze, inhibitori Plt3 kinaze, inhibitori CSF-1R kinaze, inhibitori IGF receptorske (insulinu sličan faktor rasta) kinaze; inhibitori aurora kinaze (na primer, AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 i AX39459) i inhibitori ciklin-zavisne kinaze poput inhibitora CDK2 i/ili CDK4;
(v) antiangiogeni agensi poput onih koji inhibiraju efekte vaskularnog endotelijalnog faktora rasta, [na primer, antitelo protiv vaskularnog endotelijalnog faktora rasta bevacizumab (Avastin™) i na primer, inhibitor VEGF receptorske tirozin kinaze poput vandetaniba (ZD6474), vatalaniba (PTK787), sunitiniba (SU11248), aksitiniba (AG-013736), pazopaniba (GW 786034) i 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloksi)-6-metoksi-7-(3-pirolidin-1-ilpropoksi)hinazolina (AZD2171; Primer 240 u dokumentu WO 00/47212), jedinjenja poput onih koji su opisani u dokumentima WO97/22596, WO97/30035, WO97/32856 i WO98/13354 i jedinjenja koja deluju preko drugih mehanizama (na primer linomid, inhibitori funkcije integrina αvβ3 i angiostatina)];
(vi) agensi koji oštećuju vaskulaturu poput kombretastatina A4 i jedinjenja koja su opisana u dokumentima WO99/02166, WO00/40529, WO00/41669, WO01/92224, WO02/04434 i WO02/08213;
(vii) antagonist endotelinskog receptora, na primer zibotentan (ZD4054) ili atrasentan; (viii) antisens-terapije, na primer one koje su usmerene na mete koje su malopre navedene, poput ISIS 2503, i anti-ras antisens;
(ix) pristupi genske terapije, uključujući na primer pristupe koje menjaju aberantne gene poput aberantnog p53 ili aberantnog BRCA1 ili BRCA2, GDEPT (gensko-usmerena encimska pro-lek terapija) pristupi poput onih koji koriste citozin deaminazu, timidin kinazu ili bakterijski encim nitroreduktaza i pristupi koji povećavaju tolerantnost pacijenta na hemoterapiju ili radioterapiju poput multi-rezistentne genske terapije; i (x) imunoterapijski pristupi, uključujući na primer ex-vivo i in-vivo pristupe koji povećavaju imunogenost tumorskih ćelija pacijenta, poput transfekcije sa citokinima kao interleukin 2, interleukin 4 ili faktora koji stimuliše kolonije granulocita-makrofaga, pristupi koji smanjuju anergiju T-ćelija, pristupi koji koriste transfektovane imuno-ćelije poput citokinom-transfektovanih dendritnih ćelija, pristupi koji koriste citokinomtransfektovane tumorske ćelijske linije, pristupi koji koriste anti-idiotipska antitela, pristupi koji smanjuju delovanje imuno-supresivnih ćelija poput regulatornih T-ćelija, supresorskih ćelija izvedenih iz mijeloida ili IDO (dendritne ćelije koje eksprimiraju indolamin 2,3,-deoksigenazu), i pristupi koji koriste anti-tumorske vakcine koje se sastoje od belančevina ili peptida koji su izvedeni iz antigena koji su povezani sa tumorom poput NY-ESO-1, MAGE-3, WT1 ili Her2/neu.
[0035] Prema tome, u dodatnom aspektu ovoga otkrića obezbeđen je farmaceutski produkt koji sadrži jedinjenje sa Formulom (I) kao šta je već definisano, i neku dodatnu anti-tumorsku supstanciju, kao šta je već definisano, za objedinjeni tretman raka.
[0036] U takvom aspektu ovoga otkrića je obezbeđen farmaceutski produkt koji sadrži jedinjenje sa Formulom (I), ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao šta je ovde definisano, i neku dodatnu anti-tumorsku supstanciju, kao šta je već ovde definisano, za objedinjeni tretman raka.
[0037] Ovde, gde god se termin "objedinjeni tretman" koristi kao referenca za kombinovani tretman, treba da se razume da se pomenuti odnosi na simultanu, odvojenu ili uzastopnu administraciju. Reference na "objedinjenu administraciju" treba da se razmatraju u istom kontekstu. U jednom aspektu ovoga otkrića "objedinjeni tretman" se odnosi na simultanu administraciju. U drugom aspektu ovoga otkrića "objedinjeni tretman" se odnosi na odvojenu administraciju. U dodatnom aspektu ovoga otkrića "objedinjeni tretman" se odnosi na uzastopnu administraciju. Kada se pomenuta administracija provodi uzastopno ili odvojeno, dnevni način administriranja druge komponente ne bi trebao da bude takav da dovede do nestanka koristi koja proizlazi iz njihove kombinovane upotrebe. Prema tome, u jednoj realizaciji otkrića uzastopni tretman podrazumeva administraciju svake komponente iz kombinacije tokom perioda od 11 dana. U drugoj realizaciji realizaciji otkrića ovaj period je 10 dana. U drugoj realizaciji realizaciji otkrića ovaj period je 9 dana. U drugoj realizaciji realizaciji otkrića ovaj period je 8 dana. U drugoj realizaciji realizaciji otkrića ovaj period je 7 dana. U drugoj realizaciji realizaciji otkrića ovaj period je tokom 6 dana. U drugoj realizaciji realizaciji otkrića ovaj period je tokom 5 dana. U drugoj realizaciji realizaciji otkrića ovaj period je tokom 4 dana. U drugoj realizaciji realizaciji otkrića ovaj period je tokom 3 dana. U drugoj realizaciji realizaciji otkrića ovaj period je tokom 2 dana. U drugoj realizaciji realizaciji otkrića ovaj period je tokom 24 h. U drugoj realizaciji realizaciji otkrića ovaj period je tokom 12 h.
[0038] Prema tome, u jednoj realizaciji ovoga realizaciji otkrića je obezbeđena upotreba jedinjenja sa Formulom (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao šta je ovde definisano, i neke dodatne anti-tumorske supstancije za potrebe objedinjenog tretmana raka.
[0039] U jednoj realizaciji ovoga realizaciji otkrića obezbeđeno je jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, kao šta je ovde definisano, i neka druga antitumorska supstancija za simultani, odvojeni ili uzastopni tretman raka.
[0040] U jednoj realizaciji otkrića dat je postupak za antikancerogenog efekta kod toplokrvne životinje, kao što je čovek, kojoj je potreban takav tretman, koji obuhvata davanje jedinjenja sa Formulom (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, navedenom sisaru i zajedničko davanje dodatne antitumorske supstance navedenom sisaru, pri čemu su količine jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i dodatne antitumorske supstance zajedno efikasne u stvaranju antikancerogenog efekta.
[0041] U jednoj realizaciji otkrića dat je postupak za stvaranje antikancerogenog efekta kod toplokrvne životinje, kao što je čovek, kojoj je potreban takav tretman, koji obuhvata davanje jedinjenja sa Formulom (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i istovremeno, odvojeno
1
ili uzastopno davanje dodatne antitumorske supstance navedenom sisaru, pri čemu su količine jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i dodatne antitumorske supstance zajedno efikasne u stvaranju antikancerogenog efekta.
[0042] U formulaciji lekovitih kompozicija vrlo je važno da pomenuta lekovita supstancija bude u formi koja dozvoljava da se sa njom prikladno rukuje i koristi u procesima. Ovo je važno ne samo sa gledne tačke omogućavanja komercijalno održivog proizvodnog procesa, već takođe sa gledne tačke naknadne proizvodnje farmaceutskih formulacija (na primer, oralne dozne forme poput tableta) koje sadrže aktivno jedinjenje.
[0043] Različite međusobne fizičke karakteristike kristalnih forma, ali i u odnosu na nekristalno stanje, mogu značajno da utiču na hemijsko i farmaceutsko procesiranje jedinjenja, posebno kada se pomenuto jedinjenje priprema ili koristi na industrijskoj skali.
[0044] Nadalje, kod proizvodnje oralnih lekovitih kompozicija, važno je da se obezbedi relevantan i reproducibilan profil koncentracije u plazmi samog leka nakon administriranja pacijentu. Varijabilnost između pacijenta, koja se odnosi na profil apsorpcije leka u želucu, crevu i krvotoku može da utiče na bezbednost leka i na njegovu efikasnost.
[0045] Hemijska stabilnost, stabilnost čvrstog stanja i "trajnost" aktivnih sastojaka su takođe veoma važni faktori. Pomenuta lekovita supstancija, i kompozicije koje ju sadrže, treba da mogu da se skladište tokom prihvatljivih vremenskih perioda, bez da podležu značajnoj promeni fizičko-hemijskih karakteristika komponenata (na primer, hemijska kompozicija, gustoća, higroskopnost i rastvorljivost).
[0046] Štaviše, takođe je važna i mogućnost da se obezbedi lek u formi koja je hemijski čim više prečišćen.
[0047] Amorfni materijali mogu da stvaraju probleme u tom pogledu. Na primer, takvi materijali su tipično teški za rukovanje i za formulisanje, poseduju nepouzdanu rastvorljivost, a često su nestabilni i hemijski kontaminirani.
[0048] Stručnjak iz ove tehničke oblasti razume da, ako lek može da se obezbedi u stabilnoj kristalnoj formi, gore-pomenuti problemi će se rešiti.
[0049] Tako, u proizvodnji komercijalno dostupnih, i farmaceutski prihvatljivih, kompozicija za lekove, važno je da se, ako je moguće, obezbedi lek u kristalnoj, i stabilnoj, formi.
[0050] Treba da se razume, međutim, da ovaj cilj nije uvek ostvariv. U stvari, tipično, nije moguće da se predvidi, samo na osnovu molekularne strukture, koje su mogućnosti kristalizovanja nekog jedinjenja, kao takvog ili u formi neke svoje soli. Ovo može da se odredi jedino empirijski.
[0051] U dodatnom aspektu ovoga pronalaska, neka jedinjenja i njihove soli mogu da se pripreme u kristalnim formama. Ove kristalne forme mogu da se karakterizuju kao posebna polimorfna forma. Kada je navedeno da se ovaj pronalazak odnosi na kristalnu formu, stepen kristalnosti je prikladno veći oko 60%, bolje veći od oko 80%, preferirano veći od oko 90%, a još bolje veći od oko 95%. Najbolje je da stepen kristalnosti bude veći od oko 98%.
[0052] Specifične čvrste forme, koje su ovde opisane, imaju obrasce difrakcije X-zraka na prahu koji su značajno slični kao i obrasci difrakcije X-zraka na prahu koji su prikazani u Slikama i imaju različite 2-teta vrednosti kao šta je prikazano u Tabelama koje su ovde uključene. Treba da se razume da pomenute 2-teta vrednosti obrazaca difrakcije X-zraka na prahu mogu da variraju u odnosu na korišćeni aparat ili u odnosu na snimani primerak, pa prema tome navedene vrednosti se ne smatraju apsolutnima.
[0053] Poznato je da obrazac difrakcije X-zraka na prahu može da se dobije sa jednom ili više grešaka merenja u zavisnosti o uslovima merenja (poput korišćene opreme ili aparata). Specifično, opšte je poznato da intenziteti obrazaca difrakcije X-zraka na prahu mogu da fluktuišu u zavisnosti o uslovima merenja. Prema tome, treba da se razume da čvrste forme iz ovoga pronalaska nisu ograničene samo na kristale koji pokazuju obrasce difrakcije X-zraka na prahu koji su identični onim obrascima difrakcije X-zraka na prahu koji su prikazani na Slikama, a bilo koji kristal koji pokazuje obrazac difrakcije X-zraka na prahu koji je značajno sličan nekom od onih koji su prikazani na Slikama spada u okvire ovoga pronalaska. Stručnjak
1
u iz kristalografije može da oceni da li postoji značajna sličnost između upoređivanih obrazaca difrakcije X-zraka na prahu.
[0054] Stručnjak iz kristalografije razume da signali (šiljci) relativnog intenziteta mogu da budu pod uticajem, na primer, zrna koja su veća od 30 µm i omera ne-unitarnog aspekta, šta može da utiče na analizu primeraka. Pomenuti stručnjak takođe razume da pozicija refleksija može da bude pod uticajem tačne visine na kojoj se nalazi primerak u difraktometru i nulte kalibracije samog difraktometra. Površina koja je planarna u odnosu na primerak takođe može da utiče. Prema tome, podaci za difrakcijske obrasce koji su ovde predstavljeni ne bi trebali da se smatraju apsolutnim vrednostima. (Jenkins, R & Snyder, R.L. 'Introduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley & Sons 1996; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures).
[0055] Opšte uzeto, greška merenja difrakcijskog ugla u difraktometru za difrakciju X-zraka na prahu je približno plus/minus 0.2 ° 2-teta, pa prema tome ovaj stepen greške u merenju treba da se uzme u obzir kada se razmatraju obrasci difrakcije X-zraka na prahu koji su prikazani na Slikama i kada se analiziraju podaci koji su prikazani u Tabelama koje su ovde uključene. Nadalje, treba da se razume da intenziteti mogu da fluktuišu u zavisnosti o eksperimentalnim uslovima i pripremi primerka (preferirana orijentacija).
[0056] U ovoj specifikaciji N-(2-{2-dimetilaminoetil-metilamino}-4-metoksi-5-{[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino}fenil)prop-2-enamid se naziva "Jedinjenje X". Inicijalno dobiveno Jedinjenje X je bilo u formi amorfne čvrste materije. Nekoliko korisnih kristalnih forma je naknadno proizvedeno uz pomoć primene uslova koji su ovde opisani u eksperimentalnom delu. U svim izvedbama koje se tuču kristalnih forma koje su ovde navedene, šiljci iz obrazaca difrakcije X-zraka su izmereni (snimljeni) uz pomoć CuKa zračenja.
Polimorfna Forma A Jedinjenja X (Referenca)
[0057] Ovde je otkrivena polimorfna Forma A Jedinjenja X. Ova polimorfna forma može da se karakterizuje najmanje sa jednom od sledećih 2θ vrednosti koje su izmerene uz pomoć CuKa zračenja: 7.8 i 21.8.
1
[0058] Polimorfna Forma A Jedinjenja X je karakterizovana sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu onako kao šta prikazano na Slici 1.
[0059] Signali (šiljci) difrakcije X-zraka na prahu za ovu polimorfnu formu [Ugao 2-teta (2θ), Intenzitet (%)] su 7.8 (100%), 21.8 (73.4%), 13.3 (59.4%), 6.6 (49.5%), 23.9 (40.5%), 9.6 (38.1%), 14.5 (35.3%), 15.6 (33.2%), 22.7 (31.2%) i 19.1 (29.8%).
[0060] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma A Jedinjenja X sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži najmanje jedan specifičan šiljak kod oko 2-teta = 7.8°.
[0061] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma A Jedinjenja X sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži najmanje jedan specifičan šiljak kod oko 2-teta = 21.8°.
[0062] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma A Jedinjenja X sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži najmanje dva specifična šiljka kod oko 2-teta = 7.8° i 21.8°.
[0063] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma A Jedinjenja X sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži specifične šiljke kod oko 2-teta = 7.8, 21.8, 13.3, 6.6, 23.9, 9.6, 14.5, 15.6, 22.7 i 19.1°.
[0064] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma A Jedinjenja X sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji je podjednak sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji je prikazan na Slici 1.
[0065] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma A Jedinjenja X sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži najmanje jedan specifičan šiljak kod 2-teta = 7.8° plus/minus 0.2° 2-teta.
1
[0066] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma A Jedinjenja X sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži najmanje jedan specifičan šiljak kod 2-teta = 21.8° plus/minus 0.2° 2-teta.
[0067] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma A Jedinjenja X sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži najmanje dva specifična šiljka kod 2-teta = 7.8° i 21.8° pri čemu pomenute vrednosti mogu da variraju plus/minus 0.2° 2-teta.
[0068] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma A Jedinjenja X sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu sa specifičnim šiljcima kod 2-teta = 7.8, 21.8, 13.3, 6.6, 23.9, 9.6, 14.5, 15.6, 22.7 i 19.1° pri čemu pomenute vrednosti mogu da variraju plus/minus 0.2° 2-teta.
Polimorfna Forma B Jedinjenja X (Referenca)
[0069] Ovde je otkrivena polimorfna Forma B Jedinjenja X. Ova polimorfna forma može da se karakterizuje sa najmanje jednom od sledećih 2θ vrednosti koje su izmerene primenom CuKa zračenja: 9.3 i 23.4.
[0070] Polimorfna Forma B Jedinjenja X je karakterizovana time šta ima obrazac difrakcije X-zraka na prahu koji je istovetan sa onim na Slici 3.
[0071] Deset šiljaka difrakcije X-zraka na prahu za ovu polimorfnu formu [Ugao 2-teta (2θ), Intenzitet (%)] su 9.3 (100%), 23.4 (75.0%), 10.5 (63.6%), 17.7 (54.3%), 21.0 (48.1%), 16.1 (46.4%), 26.1 (44.2%), 18.6 (41.8%), 26.7 (32.2%) i 20.6 (30.9%).
[0072] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma B Jedinjenja X sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži najmanje jedan specifičan šiljak kod oko 2-teta = 9.3°.
[0073] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma B Jedinjenja X sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži najmanje jedan specifičan šiljak kod oko 2-teta = 23.4°.
1
[0074] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma B Jedinjenja X sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži najmanje dva specifična šiljka kod oko 2-teta = 9.3° i 23.4°.
[0075] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma B Jedinjenja X sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži specifične šiljke kod oko 2-teta = 9.3, 23.4, 10.5, 17.7, 21.0, 16.1, 26.1, 18.6, 26.7 i 20.6°.
[0076] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma B Jedinjenja X sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji je istovetan sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji je prikazan na Slici 3.
[0077] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma B Jedinjenja X sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži najmanje jedan specifičan šiljak kod 2-teta = 9.3° plus/minus 0.2° 2-teta.
[0078] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma B Jedinjenja X sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži najmanje jedan specifičan šiljak kod 2-teta = 23.4° plus/minus 0.2° 2-teta.
[0079] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma B Jedinjenja X sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži najmanje dva specifična šiljka kod 2-teta = 9.3° i 23.4° pri čemu pomenute vrednosti mogu da variraju plus/minus 0.2° 2-teta.
[0080] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma B Jedinjenja X sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži specifične šiljke kod 2-teta = 9.3, 23.4, 10.5, 17.7, 21.0, 16.1, 26.1, 18.6, 26.7 i 20.6° pri čemu pomenute vrednosti mogu da variraju plus/minus 0.2° 2-teta.
Polimorfna Forma C Jedinjenja X (Referenca)
[0081] Ovde je otkrivena polimorfna Forma C Jedinjenja X. Ova polimorfna forma može da se karakterizuje sa time da poseduje najmanje jednu od sledećih 2θ vrednosti izmerenih primenom CuKa zračenja: 6.0 i 11.3.
1
[0082] Polimorfna Forma C Jedinjenja X je karakterizovana time što ima obrazac difrakcije X-zraka na prahu koji je suštinski istovetan sa onom na Slici 5.
[0083] Deset šiljaka difrakcije X-zraka na prahu za ovu polimorfnu formu [Ugao 2-teta (2θ), Intenzitet (%)] su 6.0 (100%), 11.3 (58.2%), 7.5 (40.5%), 10.3 (21.9%), 12.0 (20.1%), 24.9 (19.4%), 13.0 (16.9%), 14.5 (13.5%), 16.5 (13.5%) i 18.3 (11.8%).
[0084] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma C Jedinjenja X sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži najmanje jedan specifičan šiljak kod oko 2-teta = 6.0°.
[0085] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma C Jedinjenja X sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži najmanje jedan specifičan šiljak kod oko 2-teta = 11.3°.
[0086] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma C Jedinjenja X sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži najmanje dva specifična šiljka kod oko 2-teta = 6.0° i 11.3°.
[0087] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma C Jedinjenja X sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži specifične šiljke kod oko 2-teta = 6.0, 11.3, 7.5, 10.3, 12.0, 24.9, 13.0, 14.5, 16.5, i 18.3°.
[0088] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma C Jedinjenja X sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji je značajno istovetan kao i obrazac difrakcije koji je prikazan na Slici 5.
[0089] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma C Jedinjenja X sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži najmanje jedan specifičan šiljak kod 2-teta = 6.0° plus/minus 0.2° 2-teta.
2
[0090] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma C Jedinjenja X sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži najmanje jedan specifičan šiljak kod 2-teta = 11.3° plus/minus 0.2° 2-teta.
[0091] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma C Jedinjenja X sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži najmanje dva specifična šiljka kod 2-teta = 6.0° i 11.3° pri čemu pomenute vrednosti mogu da variraju plus/minus 0.2° 2-teta.
[0092] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma C Jedinjenja X sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži specifične šiljke kod 2-teta = 6.0, 11.3, 7.5, 10.3, 12.0, 24.9, 13.0, 14.5, 16.5, i 18.3° pri čemu pomenute vrednosti mogu da variraju plus/minus 0.2° 2-teta.
Polimorfna Forma D Jedinjenja X (Referenca)
[0093] Ovde je otkrivena polimorfna Forma D Jedinjenja X za koju se veruje da je monohidratna kristalna forma. Ova polimorfna forma može da se karakterizuje sa time šta sadrži najmanje jednu od sledećih 2θ vrednosti koje su izmerene primenom CuKa zračenja: 9.3 i 10.5.
[0094] Polimorfna Forma D Jedinjenja X je karakterizovana time šta ima obrazac difrakcije X-zraka na prahu, koji je značajno istovetan sa onim na Slici 7.
[0095] Deset šiljaka difrakcije X-zraka na prahu, koji su specifični za ovu polimorfnu formu [Ugao 2-teta (2θ), Intenzitet (%)], su 9.3 (100%), 10.5 (90.6%), 16.1 (75.8%), 26.1 (75.2%), 21.0 (70.9%), 20.6 (56.9%), 16.8 (56.5%), 17.7 (53.3%), 14.7 (41.3%) i 9.7 (38.3%).
[0096] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma D Jedinjenja X sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži najmanje jedan specifičan šiljak kod oko 2-teta = 9.3°.
[0097] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma D Jedinjenja X sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži najmanje jedan specifičan šiljak kod oko 2-teta = 10.5°.
[0098] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma D Jedinjenja X sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži najmanje dva specifična šiljka kod oko 2-teta = 9.3° i 10.5°.
[0099] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma D Jedinjenja X sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži specifične šiljke kod oko 2-teta = 9.3, 10.5, 16.1, 26.1, 21.0, 20.6, 16.8, 17.7, 14.7, i 9.7°.
[0100] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma D Jedinjenja X koja ima značajno istovetan obrazac difrakcije X-zraka na prahu koji je značajno istovetan sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji je prikazan na Slici 7.
[0101] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma D Jedinjenja X sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži najmanje jedan specifičan šiljak kod 2-teta = 9.3° plus/minus 0.2° 2-teta.
[0102] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma D Jedinjenja X sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži najmanje jedan specifičan šiljak kod 2-teta = 10.5° plus/minus 0.2° 2-teta.
[0103] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma D Jedinjenja X sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži najmanje dva specifična šiljka kod 2-teta = 9.3° i 10.5° pri čemu pomenute vrednosti mogu da variraju plus/minus 0.2° 2-teta.
[0104] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma D Jedinjenja X sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži specifične šiljke kod 2-teta = 9.3, 10.5, 16.1, 26.1, 21.0, 20.6, 16.8, 17.7, 14.7, i 9.7° pri čemu pomenute vrednosti mogu da variraju plus/minus 0.2° 2-teta.
Polimorfna Forma E Jedinjenja X (Referenca)
[0105] U dodatnom aspektu ovoga otkrića obezbeđena je polimorfna Forma E Jedinjenja X za koju se veruje da je hidratizovana forma Jedinjenja X sa stehiometrijom od 1.25. Ova polimorfna forma može da se karakterizuje sa time šta sadrži najmanje jednu od sledećih 2θ vrednosti koje su izmerene primenom CuKa zračenja: 9.2 i 22.9.
[0106] Polimorfna Forma E Jedinjenja X je karakterizovana sa time šta ima obrazac difrakcije X-zraka na prahu koji je značajno istovetan sa onim na Slici 10.
[0107] Deset šiljaka difrakcije X-zraka na prahu, koji karakterizuju ovu polimorfnu formu [Ugao 2-teta (2θ), Intenzitet (%)], su: 9.2 (100%), 22.9 (84.0%), 14.6 (80.3%), 12.7 (77.8%), 16.5 (66.4%), 26.9 (60.3%), 9.7 (95.6%), 14.0 (52.3%), 10.4 (49.9%) i 19.5 (48.3%).
[0108] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma E Jedinjenja X sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži najmanje jedan specifičan šiljak kod oko 2-teta = 9.2°.
[0109] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma E Jedinjenja X sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži najmanje jedan specifičan šiljak kod oko 2-teta = 22.9°.
[0110] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma E Jedinjenja X sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži najmanje dva specifična šiljka kod oko 2-teta = 9.2° i 22.9°.
[0111] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma E Jedinjenja X sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži specifične šiljke kod oko 2-teta = 9.2, 22.9, 14.6, 12.7, 16.5, 26.9, 9.7, 14.0, 10.4 i 19.5°.
[0112] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma E Jedinjenja X sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu je značajno istovetan sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji je prikazan na Slici 10.
[0113] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je Forma E Jedinjenja X koje ima obrazac difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži najmanje jedan specifičan šiljak kod 2-teta = 9.2° plus/minus 0.2° 2-teta.
2
[0114] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma E Jedinjenja X sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži najmanje jedan specifičan šiljak kod 2-teta = 22.9° plus/minus 0.2° 2-teta.
[0115] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma E Jedinjenja X sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži najmanje dva specifična šiljka kod 2-teta = 9.2° i 22.9° pri čemu pomenute vrednosti mogu da variraju plus/minus 0.2° 2-teta.
[0116] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma E Jedinjenja X sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži specifične šiljke kod 2-teta = 9.2, 22.9, 14.6, 12.7, 16.5, 26.9, 9.7, 14.0, 10.4, i 19.5° pri čemu pomenute vrednosti mogu da variraju plus/minus 0.2° 2-teta.
Polimorfna Forma F Jedinjenja X (Referenca)
[0117] Ovde je otkrivena polimorfna Forma F Jedinjenja X za koju se veruje da je hidratizovana forma Jedinjenja X sa stehiometrijom od 0.25. Ova polimorfna forma može da se karakterizuje sa time šta sadrži najmanje jednu od sledećih 2θ vrednosti koje su izmerene primenom CuKa zračenja: 18.7 i 8.9.
[0118] Polimorfna Forma F Jedinjenja X je karakterizovana sa time šta sadrži obrazac difrakcije X-zraka na prahu koji je značajno istovetan sa onim na Slici 13.
[0119] Deset šiljaka difrakcije X-zraka na prahu za pomenutu polimorfnu formu [Ugao 2-teta (2θ), Intenzitet (%)] su: 18.7 (100%), 8.9 (87.7%), 15.1 (80.3%), 25.4 (74.6%), 14.5 (72.3%), 22.9 (69.6%), 9.9 (51.1%), 28.2 (42.0%), 8.2 (24.2%) i 11.9 (22.3%).
[0120] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma F Jedinjenja X sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži najmanje jedan specifičan šiljak kod oko 2-teta = 18.7°.
[0121] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma F Jedinjenja X sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži najmanje jedan specifičan šiljak kod oko 2-teta = 8.9°.
[0122] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma F Jedinjenja X sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži najmanje dva specifična šiljka kod oko 2-teta = 18.7° i 8.9°.
[0123] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma F Jedinjenja X sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži specifične šiljke kod oko 2-teta = 18.7, 8.9, 15.1, 25.4, 14.5, 22.9, 9.9, 28.2, 8.2 i 11.9°.
[0124] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma F Jedinjenja X sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji je značajno istovetan sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji je prikazan na Slici 13.
[0125] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma F Jedinjenja X sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži najmanje jedan specifičan šiljak kod 2-teta = 18.7° plus/minus 0.2° 2-teta.
[0126] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma F Jedinjenja X sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži najmanje jedan specifičan šiljak kod 2-teta = 8.9° plus/minus 0.2° 2-teta.
[0127] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma F Jedinjenja X sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži najmanje dva specifična šiljka kod 2-teta = 18.7° i 8.9° pri čemu pomenute vrednosti mogu da variraju plus/minus 0.2° 2-teta.
[0128] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma F Jedinjenja X sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži specifične šiljke kod 2-teta = 18.7, 8.9, 15.1, 25.4, 14.5, 22.9, 9.9, 28.2, 8.2 i 11.9° pri čemu pomenute vrednosti mogu da variraju plus/minus 0.2° 2-teta.
2
Polimorfna Forma K Jedinjenja X (Referenca)
[0129] Ovde je otkrivena polimorfna Forma K Jedinjenja X. Ova polimorfna forma može da se karakterizuje sa time šta sadrži najmanje jednu od sledećih 2θ vrednosti koje su izmerene primenom CuKa zračenja: 8.4 i 9.7.
[0130] Polimorfna Forma F Jedinjenja X se karakterizuje sa time šta sadrži obrazac difrakcije X-zraka na prahu koji je značajno istovetan sa onim na Slici 16.
[0131] Deset šiljaka difrakcije X-zraka na prahu za pomenutu polimorfnu formu [Ugao 2-teta (2θ), Intenzitet (%)] su: 8.4 (100%), 9.7 (37.7%), 12.2 (32.4%), 15.1 (25.2%), 24.7 (20.7%), 9.0 (16.8%), 21.9 (13.9%), 19.5 (13.9%), 24.2 (13.8%) i 18.3 (11.8%).
[0132] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma K Jedinjenja X sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži najmanje jedan specifičan šiljak kod oko 2-teta = 8.4°.
[0133] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma K Jedinjenja X sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži najmanje jedan specifičan šiljak kod oko 2-teta = 9.7°.
[0134] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma K Jedinjenja X sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži najmanje dva specifična šiljka kod oko 2-teta = 8.4° i 9.7°.
[0135] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma K Jedinjenja X sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži specifične šiljke kod 2-teta od oko = 8.4, 9.7, 12.2, 15.1, 24.7, 9.0, 21.9, 19.5, 24.2 i 18.3°.
[01236] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma K Jedinjenja X sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji je značajno istovetan sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji je prikazan na Slici 16.
2
[0137] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma K Jedinjenja X sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži najmanje jedan specifičan šiljak kod 2-teta = 8.4° plus/minus 0.2° 2-teta.
[0138] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma K Jedinjenja X sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži najmanje jedan specifičan šiljak kod 2-teta = 9.7° plus/minus 0.2° 2-teta.
[0139] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma K Jedinjenja X sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži najmanje dva specifična šiljka kod 2-teta = 8.4° i 9.7° pri čemu pomenute vrednosti mogu da variraju plus/minus 0.2° 2-teta.
[0140] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma K Jedinjenja X sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži specifične šiljke kod 2-teta = 8.4, 9.7, 12.2, 15.1, 24.7, 9.0, 21.9, 19.5, 24.2 i 18.3° pri čemu pomenute vrednosti mogu da variraju plus/minus 0.2° 2-teta.
[0141] U ovoj specifikaciji, mesilatna so N-(2-{2-dimetilaminoetilmetilamino}-4-metoksi-5-{[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino}fenil)prop-2-enamida se naziva "mesilatna so Y".
Polimorfna Forma A mesilatne soli Y (Referenca)
[0142] Ovde je otkrivena polimorfna Forma A mesilatne soli Y. Ova polimorfna forma može da se karakterizuje sa time da sadrži najmanje jednu od sledećih 2θ vrednosti koje su izmerene primenom CuKa zračenja: 5.6 i 6.5.
[0143] Polimorfna Forma A mesilatne soli Y se karakterizuje sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji je značajno istovetan sa onim iz Slike 18.
2
[0144] Deset šiljaka difrakcije X-zraka na prahu za ovu polimorfnu formu [Ugao 2-teta (20), Intenzitet (%)] su: 5.6 (100%), 6.5 (66.7%), 10.2 (97.2%), 21.0 (96.2%), 13.5 (91.7%), 22.7 (89.6%), 19.3 (80.6%), 27.3 (75.7%), 15.7 (71.2%) i 19.9 (66.7%).
[0145] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma A mesilatne soli Y sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži najmanje jedan specifičan šiljak kod oko 2-teta = 5.6°.
[0146] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma A mesilatne soli Y sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži najmanje jedan specifičan šiljak kod oko 2-teta = 6.5°.
[0147] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma A mesilatne soli Y sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži najmanje dva specifična šiljka kod oko 2-teta = 5.6° i 6.5°.
[0148] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma A mesilatne soli Y sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži specifične šiljke kod oko 2-teta = 5.6, 6.5, 10.2, 21.0, 13.5, 22.7, 19.3, 27.3, 15.7 i 19.9°.
[0149] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma A mesilatne soli Y sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji je značajno istovetan sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji je prikazan na Slici 18.
[0150] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma A mesilatne soli Y sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži najmanje jedan specifičan šiljak kod 2-teta = 5.6° plus/minus 0.2° 2-teta.
[0151] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma A mesilatne soli Y sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži najmanje jedan specifičan šiljak kod 2-teta = 6.5° plus/minus 0.2° 2-teta.
2
[0152] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma A mesilatne soli Y sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži najmanje dva specifična šiljka kod 2-teta = 5.6° i 6.5° pri čemu pomenute vrednosti mogu da variraju plus/minus 0.2° 2-teta.
[0153] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma A mesilatne soli Y sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži specifične šiljke kod 2-teta = 5.6, 6.5, 10.2, 21.0, 13.5, 22.7, 19.3, 27.3, 15.7 i 19.9° pri čemu pomenute vrednosti mogu da variraju plus/minus 0.2° 2-teta.
Polimorfna Forma B mesilatne soli Y
[0154] U dodatnom aspektu ovaj pronalazak obezbeđuje polimorfnu Formu B mesilatne soli Y. Ova polimorfna forma može da se karakterizuje sa time šta sadrži najmanje jednu od sledećih 2θ vrednosti koje su izmerene primenom CuKa zračenja: 7.2 i 8.6.
[0155] Polimorfna Forma B mesilatne soli Y se karakterizuje sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji je značajno istovetan sa onim iz Slike 20.
[0156] Deset šiljaka difrakcije X-zraka na prahu za ovu polimorfnu formu [Ugao 2-teta (2θ), Intenzitet (%)] su: 7.2 (50.2%), 8.6 (55.2%), 15.3 (100%), 10.4 (92.6%), 25.7 (74.0%), 26.1 (63.9%), 16.4 (55.2%), 9.5 (47.5%), 22.1 (46.9%) i 18.8 (47.7%).
[0157] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma B mesilatne soli Y sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži najmanje jedan specifičan šiljak kod oko 2-teta = 7.2°.
[0158] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma B mesilatne soli Y sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži najmanje jedan specifičan šiljak kod oko 2-teta = 8.6°.
[0159] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma B mesilatne soli Y sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži najmanje dva specifična šiljka kod oko 2-teta = 7.2° i 8.6°.
2
[0160] U skladu sa ovim otkrićem obezbeđena je polimorfna Forma B mesilatne soli Y sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži specifične šiljke kod 2-teta od oko = 7.2, 8.6, 15.3, 10.4, 25.7, 26.1, 16.4, 9.5, 22.1 i 18.8°.
[0161] U skladu sa ovim pronalaskom je obezbeđena polimorfna Forma B mesilatne soli Y sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji je značajno istovetan sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji je prikazan na Slici 20.
[0162] U skladu sa ovim pronalaskom je obezbeđena polimorfna Forma B mesilatne soli Y sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži najmanje jedan specifičan šiljak kod 2-teta = 7.2° plus/minus 0.2° 2-teta.
[0163] U skladu sa ovim pronalaskom je obezbeđena polimorfna Forma B mesilatne soli Y sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži najmanje jedan specifičan šiljak kod 2-teta = 8.6° plus/minus 0.2° 2-teta.
[0164] U skladu sa ovim pronalaskom je obezbeđena polimorfna Forma B mesilatne soli Y sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži najmanje dva specifična šiljka kod 2-teta = 7.2° i 8.6° pri čemu pomenute vrednosti mogu da variraju plus/minus 0.2° 2-teta.
[0165] U skladu sa ovim pronalaskom je obezbeđena polimorfna Forma B mesilatne soli Y sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži specifične šiljke kod 2-teta = 7.2, 8.6, 15.3, 10.4, 25.7, 26.1, 16.4, 9.5, 22.1 i 18.8° pri čemu pomenute vrednosti mogu da variraju plus/minus 0.2° 2-teta.
Spisak slika
[0166] Sve slike se odnose na čvrste forme jedinjenja: N-(2-{2-dimetilaminoetilmetilamino}-4-metoksi-5-{[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino}fenil)prop-2-enamida ("Jedinjenje X") ili na njegovu mesilatnu so kada je tako navedeno ("mesilatna so Y").
Slika 1: Obrazac difrakcije X-zraka na prahu – Forma A
Slika 2: DSC termogram – Forma A
Slika 3: Obrazac difrakcije X-zraka na prahu – Forma B
Slika 4: DSC termogram – Forma B
Slika 5: Obrazac difrakcije X-zraka na prahu – Forma C
Slika 6: DSC termogram – Forma C
Slika 7: Obrazac difrakcije X-zraka na prahu – Forma D (monohidrat)
Slika 8: DSC termogram – Forma D, monohidrat
Slika 9: TGA termogram – Forma D, monohidrat
Slika 10: Obrazac difrakcije X-zraka na prahu – Forma E (hidratizovana forma)
Slika 11: DSC termogram – Forma E (hidratizovana forma)
Slika 12: TGA termogram - Forma E (Hidratizovana forma)
Slika 13: Obrazac difrakcije X-zraka na prahu – Forma F (hidratizovana forma)
Slika 14: DSC termogram – Forma F (hidratizovana forma)
Slika 15: TGA termogram – Forma F (hidratizovana forma)
Slika 16: Obrazac difrakcije X-zraka na prahu – Forma K
Slika 17: DSC termogram – Forma K
Slika 18: Obrazac difrakcije X-zraka na prahu – Mesilatna so Forme A
Slika 19: DSC termogram – Mesilatna so Forme A
Slika 20: Obrazac difrakcije X-zraka na prahu – Mesilatna so Forme B
Slika 21: DSC termogram – Mesilatna so Forme B
Hemijska sinteza i procedura biološkog testa
[0167] Sledeće skraćenice mogu da se koriste: Skraćenice: THF = tetrahidrofuran; DIPEA = diizopropiletilamin; zas. = zasićeni vodeni rastvor; FCC = fleš-kolonska hromatografija koja koristi silicijum dioksid (silika); TFA = trifluorosirćetna kiselina; s.t. = sobna temperatura; DMF = N,N-dimetilformamid; DMSO = dimetilsulfoksid; DMA = N,N-dimetilacetamid; EtOAc = etil acetat; h. = čas(ovi); Protonski NMR: (<1>H NMR) je izmeren uz pomoć deuterovanog dimetilsulfoksida kod 400 ili 500 MHz na oko 20-30° C, osim ako je drugačije navedeno. Korišćene su standardne NMR skraćenice, (s = singlet; d = dublet; dd = dupli dubleti; t = triplet; q = kvadriplet; p = pentet; m = multiplet; br = široko; itd.). Kada se gvožđe pominje kao reagens, radi se o gvožđu u prahu, koji je prosejano kroz 325 sito i redukovano sa vodonikom. Navedene testne vrednosti (µM) za određeni Primer su ICso vrednosti. Difrakcija X-zraka na prahu (XRPD) je provedena uz pomoć aparata Bruker D4. Difraktogram X-zraka na prahu je određen uz pomoć postavljanja primerka kristalnog materijala na Bruker-ov nosač od pojedinačnog silikonskog kristala (SSC) tako da se sam primerak ravnomerno rasporedi u
1
tankom sloju uz pomoć mikroskopskog stakalca. Primerak je okretan 30 revolucija/min (sa ciljem poboljšanja merne statistike) i ozračen sa X-zrakama koje se generišu uz pomoć bakarne tube za dugo-fino fokusiranje koja je radila kod 40 kV i 40 mA sa talasnom dužinom od 1.5418 angstrema (CuKa zračenje). Paralelne X-zrake su propuštene kroz prorez kojem se automatski menjala divergencija i koji je bio podešen na V20, a reflektovano zračenje je usmeravano kroz proreza koji sprečava raspršivanje od 5.89 mm i prorez za detektovanje od 9.55 mm. Primerak je izlagan tokom 0.03 s po 0.00570° 2-teta povećanju (kontinuirani modus skeniranja) tokom raspona od 2 do 40 stepena 2-teta u teta-teta modusu. Period snimanja je bio 3 min i 36 s. Instrument je bio opremljen sa detektorom koji je bio osetljiv na položaj (Lynxeye). Kontrolni podaci i ostali podaci su obrađeni sa Dell Optiplex 686 NT 4.0 Workstation koja je koristila program Diffrac+. Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC) je provedena uz pomoć aparata "TA Instruments Q1000 differential scanning calorimeter. Tipično, manje od 5 mg materijala koji se nalazio u standardnoj aluminijumskoj posudi sa poklopcem je grejano u temperaturnom rasponu od 25° C do 300° C uz konstantnu ratu grejanja od 10° C/min. Korišćen je gas za prečišćavanje – azot – kod rate protoka od 50 mL/min. Bilo koja kristalna forma koja ima XRPD difraktogram ili DSC termogram koji je značajno istovetan sa onima koji su ovde opisni spada u okvire ovih pronalazaka. Stručnjak iz pomenutih tehničkih oblasti je obučen da odredi značajnu sličnost različitih difraktograma i termograma.
Test 1: Test ćelijske fosforilacije sa EGFR sa delecijom egzona 19 (aktivirajući pojedinačni mutant)
[0168] Humane plućne ćelije linije PC9 (EGFR sa delecijom egzona 19) su nabavljene od American type Culture Collection. PC9 su održavane u RPMI 1640, koji je sadržavao 10% fetalni teleći serum i 2 mM glutamin. Ćelije su uzgajane u vlažnom inkubatoru na 37° C uz 5% CO2. Testovi za merenje ćelijske fosforilacije endogenog p-EGFR u ćelijskim lizatima su provedeni u skladu sa protokolom koji je opisan u R&D Systems DuoSet IC Human Phospho-EGF R ELISA (R&D Systems: kataloški broj #DYC1095). 40 µL ćelija je posejano (10000 ćelija/rupici) u medijum za rast u crnim pločicama tipa Coming sa prozirnim dnom i 384-rupica i inkubirano na 37° C uz 5% CO2tokom noći. Ćelije su akustički dozirane primenom Echo 555 sa jedinjenjima koja su bila serijski razređena u 100% DMSO. Pločice su inkubirane tokom dodatna 2 h, a tada je usledila aspiracija medijuma, a u svaku rupicu je dodano 40 µL pufera za lizu (1x). Greiner-ove crne pločice za snažno vezanje sa 384-rupica su bile prekrivene sa antitelom za hvatanje pa su blokirane sa 3% BSA. Nakon odstranjivanja blokade, 15 µL lizata
2
je bilo preneseno u Greiner-ove crne pločice za snažno vezanje sa 384-rupica pa je inkubirano tokom 2 h. Nakon aspiracije i ispiranja pločica sa PBS-om, dodano je 20 µL antitela za detekovanje i sve je inkubirano tokom 2 h. Nakon aspiracije i ispiranja pločica sa PBS-om dodano je 20 µL supstrata za QuantaBlu fluorogenu peroksidazu (Termo Fisher Scientific: kataloški broj 15169) i sve je inkubirano tokom 1 h. Dodano je 20 µL QuantaBlu stop-rastvora, a pločice su očitane na fluorescenciju primenom Envision plate reader uz korišćenje eksitacijske talasne dužine od 352 nm i emisijske talasne dužine od 460 nm. Dobiveni podaci za svako jedinjenje su uvedeni u prikladan softverski paket (poput Origin) sa ciljem sprovođenja analize podešavanja krive. Iz pomenutih podataka je određena ICso50vrednost pomoću izračuna koncentracije jedinjenja koja je dovoljna da omogući 50% efekt.
Test 2: Test ćelijske fosforilacije sa L858R/T790M EGFR (dvostruki mutant)
[0169] Humane plućne ćelije linije NCI-H 1975 su nabavljene od American type Culture Collection. NCI-H1975 su održavane u RPMI 1640, koji je sadržavao 10% fetalni teleći serum i 2 mM glutamin. Ćelije su uzgajane u vlažnom inkubatoru na 37° C uz 5% CO2. Testovi za merenje ćelijske fosforilacije endogenog p-EGFR u ćelijskim lizatima su provedeni u skladu sa protokolom koji je opisan od R&D Systems DuoSet IC Human Phospho-EGF R ELISA (R&D Systems: kataloški broj #DYC1095).
[0170] 40 µL ćelija je posejano (10000 ćelija/rupici) u medijum za rast u crnim pločicama tipa Coming sa prozirnim dnom i 384-rupica, a sve je inkubirano na 37° C uz 5% CO2tokom noći. Ćelije su akustički dozirane primenom Echo 555 sa jedinjenjima koja su bila serijski razređena u 100% DMSO. Pločice su inkubirane tokom dodatna 2 h, a nakon aspiracije medijuma u svaku rupicu je dodano 40 µL pufera za lizu (1x). Greiner-ove crne pločice za snažno vezanje sa 384-rupica su prekrivene sa antitelom za hvatanje i blokirane sa 3% BSA. Nakon odstranjivanja blokade, 15 µL lizata je preneseno u Greiner-ove crne pločice za snažno vezivanje sa 384-rupica i sve je inkubirano tokom 2 h. Nakon aspiracije i ispiranja pločica sa PBS-om dodano je 20 µL antitela za detektovanje i sve je inkubirano tokom 2 h. Nakon aspiracije i ispiranja pločica sa PBS-om dodano je 20 µL supstrata za QuantaBlu fluorogenu peroksidazu (Termo Fisher Scientific: kataloški broj 15169) i sve je inkubirano tokom 1 h. U pločice je dodano 20 µL QuantaBlu stop-rastvora, a pločice su fluorescencijski očitane u čitaču pločica uz korišćenje eksitacijske talasne dužine od 352 nm i emisijske talasne dužine od 460 nm. Podaci dobiveni za svako jedinjenje su uvedeni u prikladni softverski paket (poput Origin) sa ciljem da se provede analiza uz pomoć podešavanja krive. Iz pomenutih podataka je određena IC50vrednost izračunavanjem koncentracije jedinjenja koja je neophodna za postizanje 50% efekta.
Test 3: Test ćelijske fosforilacije sa divljim-tipom EGFR
[0171] Humane ćelije debelog creva iz linije LoVo su nabavljene iz zbirke American type Culture Collection. LoVo su održavane u RPMI 1640 koji je sadržavao 3% osiromašenog fetalnog telećeg seruma i 2 mM glutamin. Ćelije su uzgajane u vlažnom inkubatoru na 37° C uz 5% CO2. Testovi merenja ćelijske fosforilacije endogenog p-EGFR u ćelijskim lizatima su provedeni u skladu sa protokolom koji je opisan od R&D Systems DuoSet IC Human Phospho-EGF R ELISA (R&D Systems: kataloški broj #DYC1095).
[0172] 40 µL ćelija je posejano (15000 ćelija/rupici) u medijum za rast u crnim pločicama tipa Coming sa prozirnim dnom i 384-rupica i sve je inkubirano na 37° C uz 5% CO2tokom noći. Ćelije su akustički dozirane primenom Echo 555 sa jedinjenjima koja su bila serijski razređena u 100% DMSO. Pločice su inkubirane tokom dodatna 2 h, a tada su ćelije u njima stimulisane sa 100 ng/mL tokom 10 min, a nakon aspiracije medijuma u svaku rupicu je dodano po 40 µL pufera za lizu (1x). Greiner-ove crne pločice za snažno vezanje sa 384-rupica su prekrivene sa antitelom za hvatanje i blokirane sa 3% BSA. Nakon odstranjivanja blokade po 15 µL lizata je preneseno u Greiner-ove crne pločice za snažno vezivanje sa 384-rupica i sve je inkubirano tokom 2 h. Nakon aspiracije i ispiranja pločica sa PBS-om dodano je po 20 µL antitela za detektovanje i sve je inkubirano tokom 2 h. Nakon aspiracije i ispiranja pločica sa PBS-om, dodano je po 20 µL supstrata za QuantaBlu fluorogenu peroksidazu (Termo Fisher Scientific: kataloški broj 15169) i sve je inkubirano tokom 1 h. Dodano je po 20 µL QuantaBlu stoprastvora, a pločice su fluorescencijski očitane u čitaču pločica Envision uz pomoć eksitacijske talasne dužine od 352 nm i emisijske talasne dužine od 460 nm. Podaci dobiveni za svako jedinjenje su uvedeni u odgovarajući softverski paket (poput Origin) sa ciljem da se provede analiza primenom podešavanja krive. Iz pomenutih podataka je određena IC50vrednost izračunavanjem koncentracije jedinjenja koja je neophodna da se postigne 50% efekt.
[0173] Testni podaci (µM) za Primere iz ove prijave su prikazani u tabeli ispod. Mada su pomenuti testni podaci navedeni kod određenog broja važnih slika, to ne treba da se uzme kao potvrda da su pomenuti podaci određeni kao tačni za pomenuti broj važnih slika.
4
Primer 28: N-(2-{2-dimetilaminoetil-metilamino}-4-metoksi-5-{[4-1metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino}fenil)prop-2-enamid
[0174]
[0175] Rastvor akriloil hlorida (34.5 mg, 0.38 mmol) u CH2Cl2(1 mL) je dodan kap po kap u mešanu smešu N<1>-(2-dimetilaminoetil)-5-metoksi-N<1>-metil-N<4>-[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]benzen-1,2,4-triamina (Intermedijar 100, 170 mg, 0.38 mmol) i DIPEA (0.073 mL, 0.42 mmol) u CH2Cl2(5 mL) koja je ohlađena u ledeno/vodenoj banji. Smeša je mešana tokom 1.5 h, a tada je razređena sa CH2Cl2(25 mL) i isprana sa zas. NaHCO3(50 mL). Vodena ispiranja su ekstrahovana sa CH2Cl2(2×25 mL). Spojeni organski rastvori su osušeni (MgSO4) i koncentrisani in vacuo. Prečišćavanje sa FCC, eluiranje sa 0-4% 7 N metanolnim amonijakom u CH2Cl2daje jedinjenje iz naslova (75 mg, 39%) u formi kremove čvrste materije nakon mrvljenja sa dietil etrom;<1>HNMR: 2.21 (6H, s), 2.29 (2H, t), 2.72 (3H, s), 2.89 (2H, t), 3.86 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.77 (1H, dd), 6.27 (1H, dd), 6.43 (1H, dd), 7.04 (1H, s), 7.15 (1H, t), 7.20-7.27 (2H, m), 7.53 (1H, d), 7.91 (1H, s), 8.24 (1H, d), 8.33 (1H, d), 8.68 (1H, s), 9.14 (1H, s), 10.22 (1H, s); m/z: ES<+>MH<+>500.42.
Primer 28 (alternativna sinteza 1): N-(2-{2-dimetilaminoetil-metilamino}-4-metoksi-5-{[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino}fenil)prop-2-enamid
[0176]
[0177] U mešani rastvor 3-hloro-N-[2-[2-dimetilaminoetil(metil)amino]4-metoksi-5-[[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino]fenil]propanamida (Intermedijar 174, 31.5 g, 58.76 mmol) u acetonitrilu (310 mL) je dodan trietilamin (17.84 g, 176.28 mmol) na s.t. Nastala smeša je grejana do 80° C tokom 6 h, a tada je ohlađena do s.t. Tada je dodana voda (130 mL), a smeša je mešana tokom 12 h. Smeša je tada filtrirana, isprana sa smešom vode i acetonitrila (160 mL, 1:1) i osušena na 50° C tokom noći šta daje jedinjenje iz naslova (19.2 g, 94%) u formi čvrste materije koja je ovde identifikovana kao polimorfna forma D.<1>H NMR: 2.69 (3H, s), 2.83 (6H, d), 3.35 (4H, s), 3.84 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.75 (1H, d), 6.28 (1H, d), 6.67 (1H, dd), 7.05-7.23 (2H, m), 7.29 (1H, t), 7.43 (1H, d), 7.56 (1H, d), 8.21 (2H, s), 8.81 (1H, s), 9.47 (1H, s), 9.52 (1H, s), m/z: ES<+>MH<+>500.26.
Primer 28 (alternativa sinteza 2): N-(2-{2-dimetilaminoetil-metilamino}-4-metoksi-5-{[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino}fenil)prop-2-enamid
[0178]
[0179] U mešani rastvor N<1>-(2-dimetilaminoetil)-5-metoksi-N<1>-metil-N<4>-[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]benzen-1,2,4-triamina (Intermedijar 100, 10 g, 21.32 mmol) u THF (95 mL) i vodi (9.5 mL) na 0° C je dodan 3-hloropropanoil hlorid (3.28 g, 25.59 mmol). Smeša je mešana na s.t. tokom 15 min, a tada je dodan NaOH (3.48 g, 85.28 mmol). Nastala smeša je grejana do 65° C tokom 10 h. Smeša je tada ohlađena do s.t. pa su dodani CH3OH (40 mL) i voda (70 mL). Nastala smeša je mešana tokom noći. Nastala čvrsta materija je sakupljena uz pomoć filtracije, isprana sa vodom (25 mL) i osušena na 50° C tokom 12 h šta daje jedinjenje iz naslova (7.0 g, 94%) u formi čvrste materije koja je ovde identifikovana kao polimorfna Forma D.<1>H NMR: 2.69 (3H, s) 2.83 (6H, d) 3.35 (4H, s) 3.84 (3H, s) 3.91 (3H, s) 5.75 (1H, d) 6.28 (1H, d) 6.67 (1H, dd) 7.05-7.23 (2H, m) 7.29 (1H, t) 7.43 (1H, d) 7.56 (1H, d) 8.21 (2H, s) 8.81 (1H, s) 9.47 (1H, s) 9.52 (1H, s) ES<+>MH<+>500.26.
Primer 28A: mesilatna so N-(2-{2-dimetilaminoetil-metilamino}-4-metoksi-5-{[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino}fenil)prop-2-enamida
[0180]
[0181] Procedura 1: U mešani rastvor N-[2-[2-dimetilaminoetil(metil)amino]-4-metoksi-5-[[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino]fenil]prop-2-enamida (Primer 28, 20 g, 36.63 mmol) u etanolu (120 mL) i EtOAc (80 mL) na 70° C je dodana metan-sulfonska kiselina (3.59 g, 36.63 mmol) u formi rastvora u EtOAc (40 mL). Nastala smeša je mešana tokom 1.5 h. Nastala čvrsta materija je sakupljena uz pomoć filtracije i osušena na 80° C u vakuumu tokom noći šta daje so iz naslova (20.5 g, 94%) u formi čvrste materije koja je ovde definisana kao polimorfna Forma B pomenute soli.
[0182] Procedura 2: U mešani rastvor N-[2-[2-dimetilaminoetil(metil)amino]-4-metoksi-5-[[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino]fenil]prop-2-enamida (Primer 28, 5 g, 9.11 mmol) u acetonu (45.5 mL) i vodi (4.55 mL) na 50° C je dodana metan sulfonska kiselina (0.893 g, 9.11 mmol) kao rastvor u acetonu (4.55 mL). Nastala smeša je mešana tokom 1.5 h. Nastala čvrsta materija je sakupljena uz pomoć filtracije i osušena na 80° C u vakuumu tokom noći šta daje so naslova (4.9 g, 94%) u formi čvrste materije koja je ovde definisana kao polimorfna Forma B pomenute soli;<1>H NMR (aceton-d<6>): 2.72 (3H, s), 2.96 (3H, s), 3.01 (6H, s), 3.58 (3H, t), 3.87-3.90 (7H, m), 5.76 (1H, dd), 6.38-6.53 (2H, m), 7.12 (1H, t), 7.20 (1H, t), 7.29 (1H, s), 7.40 (2H, t), 8.07-8.16 (3H, m), 8.56 (1H, s), 9.30 (1H, s), 9.60 (1H, s), 9.66 (1H, s); m/z: ES<+>MH<+>500.26.
[0183] Procedura 3: Polimorfna Forma A mesilatne soli N-(2-{2-dimetilaminoetilmetilamino}-4-metoksi-5-{[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino}fenil)prop-2-enamida je pripremljena na sličan način kao šta je malopre opisano na skali od ∼50 mg, osim šta je kao rastvarač korišćen acetonitril. Specifično, ∼9.6 mg metansulfonske kiseline je rastvoreno u minimalni volumen acetonitrila. ∼50 mg N-(2-{2-dimetilaminoetil-metilamino}-4-metoksi-5-{[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino}fenil)-prop-2-enamida je takođe rastvoreno u minimalni volumen acetonitrila, a tada je nastao rastvor dodan u rastvor metansulfonske kiseline. Nakon dodavanja je nastala čvrsta materija. Ova čvrsta materija je sakupljena uz pomoć filtracije i osušena na vazduhu, a tada je analizirana. Specifična forma čvrste materije koja je dobivena u ovom eksperimentu je označena kao Polimorfna Forma A pomenute soli.
Intermedijar 11 (Referenca): 3-(2,5-Dihloropirimidin-4-il)-1H-indol
[0184] CH3MgBr (3.2 M u 2-metiltetrahidrofuranu, 3.37 mL, 10.79 mmol) je dodan kap po kap tokom 10 min u rastvor indola (1.28 g, 10.79 mmol) u THF (6 mL) na 0° C. Rastvor je tada mešan na 0-2° C tokom 0.5 h. Tada je dodan 2,4,5-trihloropirimidin (1 g, 5.40 mmol), kap po kap, nakon čega nastaje žuti rastvor. Ledena banja je odstranjena, a rastvor je mešan na s.t. tokom 1 h, nakon čega se pojavljuje crveni rastvor. Smeša je grejana do 60° C, a tada je mešana na 60° C tokom 1.5 h. Smeša je tada ohlađena do s.t. pa je dodana sirćetna kiselina (634 µL, 11.06 mmol), kap po kap. Dodani su voda (9.90 mL) i THF (2 mL), a smeša je mešana tokom 20 min na 60° C, nakon čega nastaje bi-fazni rastvor. Slojevi su razdvojeni pa je dodan heptan (11 mL) u organski rastvor, nakon čega dolazi do kristalizovanja čvrste materije. Ova čvrsta materija je sakupljena uz pomoć filtracije, isprana sa heptanom (2 mL), pa je osušena u vakuumskoj peći šta daje jedinjenje iz naslova (1.015 g, 66%) u formi žute čvrste materije;<1>H NMR: 7.24-7.32 (2H, m), 7.55-7.58 (1H, m), 8.52-8.55 (1H, m), 8.71-8.73 (2H, m), 12.24 (1H, s); m/z: ES<+>MH<+>264, 266.
Intermedijar 23: 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilin
[0185] 4-fluoro-2-metoksianilin (2.4 g, 17.00 mmol) je dodan deo po deo u koncentrisanu H2SO4(15 mL) koja je ohlađena u ledeno/vodenoj banji u kojoj je temperatura održavana ispod 15° C tokom procesa dodavanja. Smeša je mešana dok se nastala čvrsta materija ne rastvori. Dodan je KNO3(0.815 mL, 17.00 mmol), deo po deo, tako da je temperatura održavana ispod 10° C. Smeša je mešana tokom noći, a tada je izlivena u led/vodu. Smeša je dovedena u bazno područje uz pomoć koncentrisane NH4OH. Nastala čvrsta materija je odstranjena filtracijom, a tada je rastvorena u CH2Cl2, isprana sa vodom, osušena (Na2SO4) i koncentrisana na silici. Prečišćavanje sa FCC, eluiranje sa 50-0% heptanom u CH2Cl2daje jedinjenje iz naslova (2.450 g, 77%) u formi žute kristalne čvrste materije;<1>H NMR: 3.91 (3H, s), 5.21 (2H, s), 7.03 (1H, d), 7.35 (1H, d); m/z: ES<+>MH<+>187.4.
Intermedijar 87 (Referenca) : 5-hloro-N-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenil)-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-amin
[0186] Smeša 3-(2,5-dihloropirimidin-4-il)-1-metilindola (Intermedijar 88, 1281 mg, 4.60 mmol), monohidrata p-toluensulfonske kiseline (964 mg, 5.07 mmol) i 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilina (Intermedijar 23, 900 mg, 4.84 mmol) u 2-pentanolu (50 mL) je grejana na 125° C tokom 18 h. Nakon hlađenja iz rastvora nastaje precipitat. Precipitat je sakupljen filtracijom, ispran sa CH3OH (10 mL) i dietil etrom (20 mL) i osušen na filter-hartiji šta daje jedinjenje iz naslova (1.42 g, 72%) u formi tamne čvrste materije, koja je korišćena bez dodatnog prečišćavanja;<1>H NMR: 3.91 (3H, s), 3.96 (3H, s), 7.05 (1H, t), 7.23-7.3 (1H, m), 7.39 (1H, d), 7.53 (1H, d), 8.33 (1H, d), 8.47 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.65 (1H, d), 8.76 (1H, s); m/z: ES<+>MH<+>428.10.
Intermedijar 88 (Referenca): 3-(2,5-dihloropirimidin-4-il)-1-metilindol
[0187] NaH (0.795 g, 19.88 mmol) je dodan u 3-(2,5-dihloropirimidin-4-il)-1H-indol (Intermedijar 11, 5.0 g, 18.9 mmol) u THF (200 mL) na 0° C pod N2, a smeša je mešana na 0° C tokom 0.25 h. Tada je dodan CH3I (1.243 mL, 19.88 mmol), a smeša je ostavljena da se ugreje do s.t. pa je mešana tokom 1 h. Smeša je ponovo ohlađena u ledenoj banji pa je dodano još NaH (0.795 g, 19.88 mmol). Suspenzija je mešana na 0° C tokom 10 min, dodan je CH3I (1.243 mL, 19.88 mmol), a smeša je mešana tokom 1 h. Smeša je tada razređena sa vodom (100 mL) šta rezultuje formiranjem nešto čvrste materije. Čvrsta materija je sakupljena filtracijom, isprana sa vodom i EtOAc, a tada osušena šta daje jedinjenje iz naslova (3.67 g, 70%) u formi bež čvrste materije. Organski rastvor je dodatno ispran sa vodom i zas. slanim rastvorom pa je osušen (MgSO4) i koncentrisan in vacuo. Mrvljenje ostatka sa dietil etrom daje čvrstu materiju koja je sakupljena filtracijom i osušena in vacuo šta daje jedinjenje iz naslova (477 mg, 9%) u formi smeđe čvrste materije. Ovaj materijal je samo 71% čist pa nije pomešan sa ranijom serijom;<1>H NMR: 3.97 (3H, s), 7.34 (2H, dtd), 7.59-7.65 (1H, m), 8.56 (1H, dd), 8.73 (1H, s), 8.79 (1H, s); m/z: ES<+>MH<+>278.06.
Intermedijar 100: N<1>-(2-dimetilaminoetil)-5-metoksi-N<1>-metil-N<4>-[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]benzen-1,2,4-triamin
[0188]
[0189] Smeša N'-(2-dimetilaminoetil)-2-metoksi-N'-metil-N-[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]-5-nitrobenzen-1,4-diamina (Intermedijar 101, 220 mg, 0.46 mmol), gvožđa (155 mg, 2.78 mmol) i NH4Cl (17.32 mg, 0.32 mmol) u etanolu (12 mL) i vodi (4 mL) je grejana kod refluksa tokom 2 h. Gruba smeša je prečišćena hromatografskom jonskom izmenom, primenom SCX kolone. Željeni produkt je eluiran iz kolone uz pomoć 7 M metanolnog amonijaka, a odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrisane in vacuo na silici. Prečišćavanje sa FCC, eluiranje sa 0-5% 7 N metanolnim amonijakom u CH2Cl2daje jedinjenje iz naslova (175 mg, 85%) u formi bež pene;<1>H NMR: 2.17 (6H, s), 2.36 (2H, t), 2.63 (3H, s), 2.88 (2H, t), 3.74 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.58 (2H, br s), 6.76 (1H, s), 7.12-7.19 (2H, m), 7.21-7.27 (1H, m), 7.48 (1H, s), 7.51 (1H, d), 7.78 (1H, s), 8.27 (1H, d), 8.30 (1H, s), 8.42 (1H, d); m/z: ES<+>MH<+>446.32.
Intermedijar 101: N'-(2-dimetilaminoetil)-2-metoksi-N'-metil-N-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]-5-nitrobenzen-1,4-diamin
[0190]
[0191] N<1>,N<1>,N<2>-trimetiletan-1,2-diamin (80 mg, 0.79 mmol) je dodan u suspenziju N-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenil)-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-amina (Intermedijar 129, (koja može da se pripremi uz pomoć postupka koji je opisan kod Intermedijara 87); 350 mg, 0.79 mmol) i DIPEA (0.342 mL, 1.97 mmol) u 2,2,2-trifluoroetanolu (5 mL). Smeša je grejana
4
u mikrotalasnoj peći na 140° C tokom 1 h. Ohlađena reakciona smeša je prečišćena uz pomoć hromatografske jonske izmene primenom SCX kolone. Željeni produkt je eluiran iz kolone uz pomoć 7 M metanolnog amonijaka, a odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrisane in vacuo na silici. Prečišćavanje sa FCC, eluiranje sa 0-4% 7 N metanolnim amonijakom u CH2Cl2daje jedinjenje iz naslova (230 mg, 62%) u formi narandžaste čvrste materije;<1>H NMR: 2.16 (6H, s), 2.45-2.49 (2H, t, sakriven sa šiljkom od DMSO), 2.86 (3H, s), 3.26 (2H, t), 3.87 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.85 (1H, s), 7.11 (1H, t), 7.21 (1H, d), 7.25 (1H, t), 7.52 (1H, d), 8.10 (1H, s), 8.31 (1H, d), 8.33 (1H, s), 8.36 (1H, d), 8.62 (1H, s); m/z: ES<+>MH<+>476.40.
Intermedijar 129: N-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenil)-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-amin
[0192]
[0193] Hidrat p-toluensulfonske kiseline (22.73 g, 119.5 mmol) je dodan u jednoj porciji u smešu 3-(2-hloropirimidin-4-il)-1-metilindola (Intermedijar 130, 24.27 g, 99.58 mmol) i 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilina (Intermedijar 23, 18.54 g, 99.58 mmol) u 2-pentanolu (500 mL). Nastala smeša je mešana na 105° C tokom 2.5 h, a tada je ohlađena do s.t. Nastao precipitat je sakupljen filtracijom, ispran sa 2-pentanolom (50 mL) i osušen u vakuumu šta daje nešto željenog produkta u formi žute čvrste materije. Filtrat je ohlađen, a nastao precipitat je sakupljen filtracijom pa je ispran sa 2-pentanolom (10 mL). Dve žetve produkta su spojene i smrvljene sa CH3CN šta daje čvrstu materiju koja je sakupljena filtracijom pa je osušena u vakuumu šta daje jedinjenje iz naslova (37.4 g, 95%) u formi žute čvrste materije;<1>H NMR: 3.92 (3H, s), 4.01 (3H, s), 7.13 (1H, dd), 7.27-7.36 (1H, m), 7.40-7.51 (2H, m), 7.59 (1H, d), 8.26 (1H, t), 8.35 (1H, d), 8.61 (1H, s), 8.85 (1H, d), 9.46 (1H, s); m/z: ES<->M<->392.
Intermedijar 130: 3-(2-hloropirimidin-4-il)-1-metilindol
[0194] NaH (1.707 g, 42.68 mmol, 40% disperzija u mineralnom ulju) je dodana u malim porcijama u ohlađenu (0° C) smešu 3-(2-hloropirimidin-4-il)-1H-indola (Intermedijar 131, 8.168 g, 35.57 mmol) u THF (250 mL). Nastala smeša je mešana na 0° C tokom 0.5 h, tada je dodan CH3I (2.67 mL, 42.68 mmol), a smeša je mešana na 0° C tokom dodatna 3 h. Reakcija je ugašena uz pomoć dodavanja zas. NaHCO3(25 mL). Smeša je tada razređena sa EtOAc (100 mL), a nastao rastvor je ispran sa zas. NaHCO3(50 mL), vodom (50 mL) i zas. slanim rastvorom (50 mL). Organski rastvor je tada koncentrisan in vacuo. Prečišćavanje sa FCC, eluiranje sa 0-20% CH3OH u CH2Cl2daje jedinjenje iz naslova (8.35 g, 96%) u formi bledožute čvrste materije;<1>H NMR: 3.90 (3H, s), 7.30 (2H, pd), 7.54-7.60 (1H, m), 7.82 (1H, d), 8.38-8.44 (1H, m), 8.49 (1H, s), 8.53 (1H, d); m/z: ES<+>MH<+>244.
Intermedijar 130: 3-(2-hloropirimidin-4-il)-1-metilindol (Alternativna sinteza)
[0195] AlCl3(197 g, 1.477 mol) je dodan, deo po deo, u rastvor 2,4-dihloro-pirimidina (200 g, 1342 mmol) u dimetoksietanu (2 L) uz održavanje temperature ispod 30° C, a smeša je mešana tokom 10 min. Tada je dodan 1-metilindol (0.172 L, 1.342 mol), a smeša je grejana do 80° C tokom 2 h pa je ostavljena da se ohladi tokom noći. Smeša je tada izlivena u mešanu vodu (20 L) pa je mešana tokom još jednog časa. Smeša je filtrirana, a nastala čvrsta materija je isprana sa vodom (3 L). Čvrsta materija je osušena na vazduhu tokom 16 h šta daje ljubičastu čvrstu materiju (315 g). Ova čvrsta materija je tada mešana u CH3CN (6.3 L) pod refluksom tokom 1.5 h kada je dodana voda (630 mL). Smeša je ostavljena da se ohladi do s.t. pa je mešana tokom 18 h. Smeša je tada mešana na 5° C tokom 0.5 h, a nastala čvrsta materija je sakupljena filtracijom. Čvrsta materija je isprana sa hladnom 10% smešom CH3CN/voda (2×1 L), a tada je osušena šta daje jedinjenje iz naslova (220 g, 67%) u formi kremove čvrste materije.
Intermedijar 131: 3-(2-hloropirimidin-4-il)-1H-indol
[0196] CH3MgBr (3 M u dietil etru, 22.68 mL, 68.03 mmol) je dodan, kap po kap tokom perioda od 10 min, u mešani rastvor 1H-indola (7.97 g, 68.03 mmol) u 1,2-dihloroetanu (250 mL) na 0° C u atmosferi N2. Nastao rastvor je mešan tokom 15 min, a tada je dodan 2,4-dihloropirimidin (15.00 g, 100.69 mmol) u jednoj porciji. Nastao rastvor je ostavljen da se ugreje do s.t. pa je mešana tokom dodatnih 16 h. Reakcija je ugašena uz pomoć dodavanja CH3OH (25 mL), a smeša je koncentrisana in vacuo i apsorbirana u siliku. Prečišćavanje sa FCC, eluiranje sa 0-20% CH3OH u CH2Cl2daje jedinjenje iz naslova (7.17 g, 46%) u formi žute čvrste materije;<1>HNMR: 7.20-7.28 (2H, m), 7.49-7.53 (1H, m), 7.91 (1H, d), 8.42 (1H, dd), 8.50 (1H, d), 8.53 (1H, d), 12.06 (1H, s); m/z: ES<+>MH<+>230.
Intermedijar 174: 3-hloro-N-[2-[2-dimetilaminoetil(metil)amino]-4-metoksi-5-[[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino]fenil]propanamid
[0197]
[0198] U mešanu suspenziju N<1>-(2-dimetilaminoetil)-5-metoksi-N<1>-metil-N<4>-[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]benzen-1,2,4-triamina (Intermedijar 175, 33 g, 62.29 mmol) i K2CO3(6.09 g, 43.6 mmol) u acetonu (300 mL) je dodan 3-hloropropanoil hlorid (9.78 g, 74.74 mmol) na -50° C. Nastala smeša je grejana do -20° C pa je mešana tokom 0.5 h. Dodani su CH3OH (27.75 mL) i rastvor NaOH (2.24 g, 56.06 mmol u 300 mL vode). Nastala smeša je mešana tokom 3-4 h na s.t. Čvrsta materija je sakupljena uz pomoć filtracije pa je osušena na 50° C šta daje jedinjenje iz naslova (32.5 g, 95%).<1>H NMR: (CDCl3) 2.95 (2H, t), 3.04 (6H, d), 3.50 (3H, s), 3.63 (2H, s), 3.81 (2H, t), 4.01 (6H, s), 4.33-4.37 (2H, m), 7.33-7.42 (3H, m), 7.47 (1H, t), 7.51-7.55 (1H, m), 8.11-8.21 (3H, m), 8.48 (1H, s), 8.87 (1H, s), 9.17 (1H, s); m/z: ES<+>MH<+>536.24.
Intermedijar 175: N<4>-(2-dimetilaminoetil)-2-metoksi-N<4>-metil-N<1>-[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]-5-nitro-benzen-1,4-diamin
[0199]
4
[0200] U mešani rastvor N-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitro-fenil)-4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-amina (Intermedijar 176, 65 g, 160.28 mmol) i N,N',N'-trimetiletan-1,2-diamina (19.65 g, 192.3 mmol) u DMA (630 mL) je dodan N-etil-N-izopropil-propan-2-amin (26.93 g, 208.4 mmol) na s.t. Nastala smeša je mešana na 85° C tokom 5-6 h pa je ohlađena do s.t. Tada je dodana voda (630 mL), a smeša je mešana tokom 3-4 h. Čvrsta materija je sakupljena filtracijom, isprana sa vodom (315 mL) pa je osušena na 50° C tokom 12 h šta daje jedinjenje iz naslova (79.4 g, 96%) u formi narandžaste čvrste materije;<1>H NMR (CDCl3): 2.29 (6H, s) 2.60 (2H, t), 2.93 (3H, s), 3.31 (2H, t), 3.96 (3H, s), 4.00 (3H, s), 6.69 (1H, s), 7.21 (1H, d), 7.30-7.38 (2H, m), 7.43 (1H, d), 7.56 (1H, s), 8.18 (1H, d), 8.30 (1H, s), 8.41 (1H, d), 9.59 (1H, s); m/z: ES<+>MH<+>476.23.
Intermedijar 176: N-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitro-fenil)-4-(1-metilindol-3-il)-pirimidin-2-amin
[0201]
[0202] 1,4-dioksan (585 mL) je dodan u smešu 3-(2-hloropirimidin-4-il)-1-metil-indola (Intermedijar 177, 50 g, 160.04 mmol), 4-fluoro-2-metoksi-5-nitro-anilina (38.03 g, 192.04 mmol) i monohidrata p-toluensulfonske kiseline (37.09 g, 192.04 mmol) na s.t. Nastala smeša je mešana na 85° C tokom 3 h. Nakon hlađenja do s.t. smeša je ugašena sa 23% vodenim amonijakom (39.59 mL, 480.1 mmol) i vodom (195 mL, 510.1 mmol), a čvrsta materija je precipitirana. Nastala gusta smeša je mešana na s.t. tokom 3-4 h. Čvrsta materija je sakupljena filtracijom pa je osušena na 50° C in vacuo tokom 12 h šta daje jedinjenje iz naslova (74.6 g, 85%) u formi žute čvrste materije;<1>H NMR (CDCl3): 4.01 (6H, s), 6.90 (1H, d), 7.37-7.48 (4H, m), 8.05-8.12 (2H, m), 8.43 (1H, s), 8.90 (1H, s), 9.34 (1H, s); m/z: ES<+>MH<+>394.12.
Intermedijar 177: 3-(2-hloropirimidin-4-il)-1-metil-indol
[0203]
U mešani rastvor 2, 4-dihloropirimidina (70.5 g, 463.76 mmol) u dimetoksietanu (900 mL) su dodani FeCl3(77.16 g, 459.12 mmol) i 1-metil indol (68.28 g) na 60° C. Nastala smeša je mešana tokom noći na 60° C. Nakon hlađenja, čvrsta materija je precipitirana uz pomoć dodavanja metanola (345 mL) i vode (900 mL). Nastala gusta smeša je mešana tokom 3 h. Čvrsta materija je sakupljena filtracijom, isprana sa CH3OH (1.38 L) i osušena na 50° C tokom noći šta daje jedinjenje iz naslova (138.7 g, 81.5%) u formi ljubičaste čvrste materije;<1>H NMR (CDCl3) 3.89 (3H, s), 7.36-7.41 (3H, m), 7.49 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.45 (1H, s); m/z: ES<+>MH<+>244.05.
Korisne kristalne polimorfne forme N-(2-{2-dimetilaminoetil-metilamino}-4-metoksi-5-{[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino}fenil)prop-2-enamida (ovde označene kao "Jedinjenje X") i njegova mesilatna so (ovde označena kao "Mesilatna so Y")
Polimorfna Forma A Jedinjenja X (Referenca)
[0204] Inicijalno proizvedeno čvrsto Jedinjenje X je ispalo amorfno. Tada je pripremljena kristalna polimorfna Forma A Jedinjenja X uz pomoć mešanja određene količine Jedinjenja X (∼20 mg) sa cikloheksanom (∼2 mL) na 50° C uz mešanje na magnetnoj mešalici barem tokom ∼4 dana. Primerak je tada ostavljen da se ohladi, poklopac je odstranjen sa posude, a primerak je ostavljen da se suši u ambijentalnim uslovima sa ciljem da se dobije Forma A Jedinjenja X. Obrazac difrakcije X-zraka na prahu za Formu A Jedinjenja X je prikazan na Slici 1. DSC termogram Forme A Jedinjenja X je prikazan na Slici 2 koja pokazuje inicijalni događaj sa početkom kod 35.1° C i šiljkom kod 50.1° C nakon čega sledi naknadna endoterma topljenja sa početkom kod 80.2° C i šiljkom kod 88.3° C.
Polimorfna Forma B Jedinjenja X (Referenca)
[0205] Inicijalno proizvedeno čvrsto Jedinjenje X je ispalo amorfno. Tada je pripremljena kristalna polimorfna Forma B Jedinjenja X uz pomoć rastvaranja određene količine amorfnog Jedinjenja X (∼20 mg) u minimalnoj potrebnoj količini EtOAc za potpuno rastvaranje. Ovaj rastvor je tada ostavljen da ispari do suvoće u ambijentalnim uslovima šta daje Formu B Jedinjenja X. Obrazac difrakcije X-zraka na prahu za Formu B Jedinjenja X
4
je prikazan na Slici 3. DSC termogram Forme B Jedinjenja X je prikazan na Slici 4 koja pokazuje endotermu topljenja sa početkom kod 94.1° C i šiljkom kod 113.6° C.
Polimorfna Forma C Jedinjenja X (Referenca)
[0206] Inicijalno proizvedeno čvrsto Jedinjenje X je ispalo amorfno. Tada je pripremljena kristalna polimorfna Forma C Jedinjenja X uz pomoć rastvaranja određene količine amorfnog Jedinjenja X (∼20 mg) u minimalnoj količini dietil etra koja je potrebna za potpuno rastvaranje. Ovaj rastvor je tada ostavljen da ispari do suvoće u ambijentalnim uslovima šta daje Formu C Jedinjenja X. Obrazac difrakcije X-zraka na prahu za Formu C Jedinjenja X je prikazan na Slici 5. DSC termogram Forme C Jedinjenja X je prikazan na Slici 6 koja pokazuje endotermu topljenja sa početkom kod 91.1° C i šiljkom kod 103.8° C.
Polimorfna Forma D Jedinjenja X (Referenca)
[0207] Polimorfna Forma D Jedinjenje X, za koju se veruje da je kristalna monohidratna forma Jedinjenja X, je proizvedena uz pomoć postupka koji je opisan iznad kod Primera 28 -alternativna sinteza 1 & 2. Obrazac difrakcije X-zraka na prahu za Formu D Jedinjenja X je prikazan na Slici 7. DSC termogram Forme C Jedinjenja X je prikazan na Slici 8 koja pokazuje endotermu topljenja sa početkom kod 108.8° C i šiljkom kod 117.7° C.
Termogravimetrijska analiza pokazuje gubitak težine od približno 3.3% šta sugeriše monohidratizovanu formu (teoretski monohidrat = 3.5%). TGA termogram je prikazan na Slici 9.
Polimorfna Forma E Jedinjenja X (Referenca)
[0208] Polimorfna Forma E Jedinjenja X, za koju se veruje da je hidratizovana forma Jedinjenja X sa stehiometrijom od 1.25, je proizvedena uz pomoć pripreme guste smeše Jedinjenja X [154 g, pripremljeno kao šta je opisano u Primeru 28 (uz pomoć akriloil hlorida)] u smeši metanola (150 mL) i vode (600 mL). Dodano je 10 g Jedinjenja X (Forma D), a gusta smeša je mešana na s.t. tokom 4 dana. Nastala čvrsta materija je tada sakupljena filtracijom pa je isprana sa vodom i ostavljena da se suši. Obrazac difrakcije X-zraka na prahu za Formu E Jedinjenja X je prikazan na Slici 10. DSC termogram Forme E Jedinjenja X je prikazan u Slici 11 koja pokazuje inicijalni događaj sa početkom kod 66.1° C i šiljkom kod 77.2° C nakon čega sledi dodatni događaj sa početkom kod 93.6° C i sa šiljkom kod 101.5° C nakon čega sledi naknadna endoterma topljenja sa početkom kod
4
130.9° C i šiljkom kod 135.3° C. Termogravimetrijska analiza pokazuje gubitak težine od približno 4.7% šta sugeriše postojanje hidratizovane forme koja odgovara hidratu sa stehiometrijom od 1.25. (teoretski hidrat 1.25 = 4.3%). TGA termogram je prikazan na Slici 12.
Polimorfna Forma F Jedinjenja X (Referenca)
[0209] Polimorfna Forma F Jedinjenja X, za koju se veruje da je hidratizovana forma Jedinjenja X sa stehiometrijom od 0.25, je proizvedena uz pomoć sušenja male količine Forme E Jedinjenja X u vakuumskoj peći na s.t. do konstantne težine. Obrazac difrakcije X-zraka na prahu za Formu F Jedinjenja X je prikazan na Slici 13. DSC termogram Forme F Jedinjenja X je prikazan na Slici 14 koja pokazuje inicijalni događaj sa početkom kod 80.9° C i šiljkom kod 92.8° C nakon čega sledi naknadna endoterma topljenja sa početkom kod 130.7° C i šiljkom kod 135.7° C. Termogravimetrijska analiza pokazuje gubitak težine od približno 0.7% šta sugeriše postojanje delomično hidratizovane forme koja odgovara hidratu sa stehiometrijom od 0.25 (teoretski hidrat 0.25 = 0.89%). TGA termogram je prikazan na Slici 15.
Polimorfna Forma K Jedinjenja X (Referenca)
[0210] Ova polimorfna forma Jedinjenje X je proizvedena u skladu sa sledećim postupkom: rastvor akriloil hlorida (0.026 L, 318.48 mmol) u CH2Cl2(290 mL) je dodan kap po kap tokom 25 min u mešanu suspenziju N<1>-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoksi-N<1>-metil-N<4>-(4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)benzen-1,2,4-triamina (129 g, 289.52 mmol) u CH2Cl2(2.9 L) koja je ohlađena do -5° C. Korak dodavanja je egzoterman, ali smeša nije ostavljena da se ugreje za više od 1° C tokom dodavanja. Nastala smeša je mešana na -5° C tokom 2 h. Tada je dodan hladan zas. rastvor NaHCO3(1 L), kap po kap, uz održavanje temperature ispod -2° C. Smeša je tada ostavljena da se ugreje do s.t. Faze su razdvojene, a nastao organski rastvor je ispran sa vodom (100 mL) i zasićenim slanim rastvorom (100 mL). Rastvor je tada osušen (MgSO4) i koncentrisan in vacuo. Ostatak je rastvoren u 5% CH3OH u CH2Cl2(60 mL) pa je filtriran. Filtrirani rastvor je prečišćen sa FCC, eluiran sa 5% CH3OH u CH2Cl2, a čiste frakcije su spojene i koncentrisane šta daje kontaminirano Jedinjenje X u formi smeđe gume (96 g). Dodatno prečišćavanje uz pomoć hiralne preparativne HPLC obezbeđuje primerak Jedinjenja X koji je pretvoren u gustu smešu uz pomoć CH3OH (50 mL). Nije sav raspoloživi materijal Jedinjenja X rastvoren. Tada je dodana voda (250 mL), a nastala smeša
4
je ugušćena tokom noći uz pomoć magnetne mešalice. Nastala čvrsta materija je tada sakupljena filtracijom pa je osušena u vakuumskoj pećnici tokom vikenda šta daje 16.2 g Jedinjenja X kao polimorfna forma koja je ovde definisana kao Forma K.<1>H NMR: 2.20 (6H, s), 2.28 (2H, m), 2.71 (3H, s), 2.88 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.90 (3H, s), 5.76 (1H, d), 6.27 (1H, d), 6.43 (1H, m), 7.03 (1H, s), 7.15 (1H, m), 7.22 (2H, m), 7.51 (1H, d), 7.87 (1H, s), 8.23 (1H, m), 8.33 (1H, m), 8.68 (1H, s), 9.18 (1H, s), 10.16 (1H, s).
[0211] Obrazac difrakcije X-zraka na prahu za Formu K Jedinjenja X je prikazana u Slici 16. DSC termogram Forme K Jedinjenja X je prikazan na Slici 17 koja pokazuje endotermu topljenja sa početkom kod 129.3° C i šiljkom kod 133.4° C.
Polimorfna Forma A Mesilatne soli Y (Referenca)
[0212] Polimorfna Forma A Mesilatne soli Y je pripremljena uz pomoć postupka koji je opisan ranije (Primer 28A, Procedura 3). Obrazac difrakcije X-zraka na prahu za Formu A Mesilatne soli Y je prikazan na Slici 18. DSC termogram Forme A Mesilatne soli Y je prikazan na Slici 19 koja pokazuje inicijalni događaj sa početkom kod 28.1° C i šiljak kod 62.2° C nakon čega sledi naknadna endoterma topljenja sa početkom kod 258.8° C i šiljkom kod 262.0° C.
Polimorfna Forma B Mesilatne soli Y (Referenca)
[0213] Polimorfna Forma B Mesilatne soli Y je pripremljena uz pomoć postupka koji je opisan ranije (Primer 28A, Procedure 1 i 2). Obrazac difrakcije X-zraka na prahu za Formu A Mesilatne soli Y je prikazan na Slici 20. DSC termogram Forme A Mesilatne soli Y je prikazan na Slici 21 koja pokazuje endotermu topljenja sa početkom kod 245.0° C i šiljkom kod 246.5° C.
4

Claims (6)

Patentni zahtevi
1. Polimorfna forma mesilatne soli N-(2-{2-dimetilaminoetilmetilamino}-4-metoksi-5-{[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino}fenil)prop-2-enamida, koja ima obrazac difrakcije rendgenskih zraka na prahu sa najmanje jednim specifičnim šiljkom na 2-teta = 7.2° ili 8.6°, plus ili minus 0.2° 2-teta, mereno korišćenjem CuKa zračenja.
2. Polimorfna forma mesilatne soli N-(2-{2-dimetilaminoetilmetilamino}-4-metoksi-5-{[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino}fenil)prop-2-enamida, prema zahtevu 1, koja ima obrazac difrakcije rendgenskih zraka na prahu sa najmanje jednim specifičnim šiljkom na 2-teta = 7.2, plus ili minus 0.2° 2-teta, mereno korišćenjem CuKa zračenja.
3. Polimorfna forma mesilatne soli N-(2-{2-dimetilaminoetilmetilamino}-4-metoksi-5-{[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino}fenil)prop-2-enamida prema zahtevu 1, koja ima obrazac difrakcije rendgenskih zraka na prahu sa najmanje jednim specifičnim šiljkom na 2-teta = 8.6°, plus ili minus 0.2° 2-teta, mereno korišćenjem CuKa zračenja.
4. Polimorfna forma mesilatne soli N-(2-{2-dimetilaminoetilmetilamino}-4-metoksi-5-{[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino}fenil)prop-2-enamida, prema zahtevu 1, koja ima obrazac difrakcije rendgenskih zraka na prahu sa najmanje dva specifična šiljka na 2-teta = 7.2° i 8.6°, gde navedene vrednosti mogu biti plus ili minus 0.2° 2-teta, mereno korišćenjem CuKa zračenja.
5. Polimorfna forma mesilatne soli N-(2-{2-dimetilaminoetilmetilamino}-4-metoksi-5-{[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino}fenil)prop-2-enamida, prema bilo kom od zahteva 1 do 4, koja ima obrazac difrakcije rendgenskih zraka na prahu sa specifičnim šiljcima na 2-teta = 7.2, 8.6, 15.3, 10.4, 25.7, 26.1, 16.4, 9.5, 22.1 i 18.8° gde navedene vrednosti mogu biti plus ili minus 0.2° 2-teta, mereno korišćenjem CuKa zračenja.
6. Polimorfna forma mesilatne soli N-(2-{2-dimetilaminoetilmetilamino}-4-metoksi-5-{[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino}fenil)prop-2-enamida, prema zahtevu 1 koja ima obrazac difrakcije rendgenskih zraka na prahu suštinski isti obrazac difrakcije rendgenskih zraka prikazan na Slici 20 kada se meri korišćenjem CuKa zračenja.
4
RS20211378A 2011-07-27 2012-07-25 2-(2,4,5-supstituisani-anilino) pirimidinski derivati RS62542B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161512061P 2011-07-27 2011-07-27
US201261591363P 2012-01-27 2012-01-27
EP20157927.3A EP3686194B1 (en) 2011-07-27 2012-07-25 2-(2,4,5-substituted-anilino)pyrimidine compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62542B1 true RS62542B1 (sr) 2021-12-31

Family

ID=46875901

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20211378A RS62542B1 (sr) 2011-07-27 2012-07-25 2-(2,4,5-supstituisani-anilino) pirimidinski derivati
RS20171309A RS56679B1 (sr) 2011-07-27 2012-07-25 2-(2,4,5-supstituisani-anilino) pirimidinski derivati kao egfr modulatori korisni za tretman raka
RS20160094A RS54653B1 (sr) 2011-07-27 2012-07-25 2-(2,4,5-supstituisani-anilino) pirimidinski derivati kao egfr modulatori korisni za tretman raka
RS20200459A RS60190B1 (sr) 2011-07-27 2012-07-25 2-(2,4,5-supstituisani-anilino) pirimidinski derivati kao egfr modulatori korisni za lečenje raka

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20171309A RS56679B1 (sr) 2011-07-27 2012-07-25 2-(2,4,5-supstituisani-anilino) pirimidinski derivati kao egfr modulatori korisni za tretman raka
RS20160094A RS54653B1 (sr) 2011-07-27 2012-07-25 2-(2,4,5-supstituisani-anilino) pirimidinski derivati kao egfr modulatori korisni za tretman raka
RS20200459A RS60190B1 (sr) 2011-07-27 2012-07-25 2-(2,4,5-supstituisani-anilino) pirimidinski derivati kao egfr modulatori korisni za lečenje raka

Country Status (38)

Country Link
US (8) US8946235B2 (sr)
EP (7) EP4119551A1 (sr)
JP (3) JP5427321B2 (sr)
KR (3) KR101691268B1 (sr)
CN (7) CN105254616B (sr)
AR (1) AR087336A1 (sr)
AU (1) AU2012288626C1 (sr)
BR (4) BR122014026094B1 (sr)
CA (5) CA2881993C (sr)
CL (1) CL2013003281A1 (sr)
CO (1) CO6811863A2 (sr)
CR (1) CR20130629A (sr)
CY (4) CY1117431T1 (sr)
DK (5) DK3686194T3 (sr)
DO (1) DOP2013000263A (sr)
EA (3) EA024421B1 (sr)
EC (1) ECSP13013033A (sr)
ES (5) ES2900230T3 (sr)
GT (1) GT201300288A (sr)
HR (4) HRP20211682T1 (sr)
HU (4) HUE037645T2 (sr)
IL (6) IL229199A (sr)
LT (3) LT3009431T (sr)
ME (3) ME03785B (sr)
MX (3) MX2014000528A (sr)
MY (2) MY194532A (sr)
NI (1) NI201300134A (sr)
PE (1) PE20141700A1 (sr)
PH (2) PH12013502312A1 (sr)
PL (5) PL2736895T3 (sr)
PT (4) PT3686194T (sr)
RS (4) RS62542B1 (sr)
SG (5) SG10201910986QA (sr)
SI (4) SI3009431T1 (sr)
SM (3) SMT202000208T1 (sr)
TW (3) TWI465445B (sr)
UY (1) UY34219A (sr)
WO (1) WO2013014448A1 (sr)

Families Citing this family (227)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX353308B (es) 2008-05-21 2018-01-08 Ariad Pharma Inc Derivados fosforosos como inhibidores de cinasa.
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
BRPI0918868B8 (pt) 2008-09-18 2021-05-25 Naurex Inc compostos moduladores do receptor de nmda e composições compreendendo os mesmos
MX2012002059A (es) 2009-08-20 2012-04-19 Karus Therapeutics Ltd Compestos heterociclicos triciclicos como inhibidores de fosfoionositida 3-quinasa.
EP2704572B1 (en) 2011-05-04 2015-12-30 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
EP4119551A1 (en) 2011-07-27 2023-01-18 Astrazeneca AB 2-(2,4,5-substituted-anilino)pyrimidine compounds
GB201204125D0 (en) 2012-03-08 2012-04-25 Karus Therapeutics Ltd Compounds
WO2013169401A1 (en) 2012-05-05 2013-11-14 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
PE20151416A1 (es) 2013-01-29 2015-10-10 Naurex Inc Moduladores de receptores nmda de espiro-lactama y sus usos
KR102410989B1 (ko) * 2013-01-29 2022-06-17 앱티닉스 인크. 스피로-락탐 nmda 수용체 조절인자 및 그의 용도
ME03557B (me) 2013-03-15 2020-07-20 G1 Therapeutics Inc Privremena zaštiтa normalnih ćelija током hemoterapije
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
WO2014210354A1 (en) 2013-06-28 2014-12-31 Genentech, Inc. Azaindazole compounds as inhibitors of t790m containing egfr mutants
CN104292142B (zh) * 2013-07-17 2019-05-14 天津大地康和医药技术有限公司 一种n-芳基杂环丁烷脱芳基方法
BR112016005199B1 (pt) 2013-08-23 2022-02-22 Neupharma, Inc Certos compostos químicos, composições, e métodos
BR112016008632A8 (pt) * 2013-10-21 2020-03-17 Merck Patent Gmbh compostos de heteroarila como inibidores de btk, seus usos, e composição farmacêutica
GB201400034D0 (en) * 2014-01-02 2014-02-19 Astrazeneca Ab Pharmaceutical Compositions comprising AZD9291
CN104761544B (zh) * 2014-01-03 2019-03-15 北京轩义医药科技有限公司 Egfr酪氨酸激酶的临床重要突变体的选择性抑制剂
GB201402431D0 (en) 2014-02-12 2014-03-26 Karus Therapeutics Ltd Compounds
CN104860941B (zh) * 2014-02-25 2017-03-22 上海海雁医药科技有限公司 2,4‑二取代苯‑1,5‑二胺衍生物及其应用以及由其制备的药物组合物和药用组合物
SG11201608303QA (en) 2014-04-04 2016-11-29 Del Mar Pharmaceuticals Use of dianhydrogalactitol and analogs or derivatives thereof to treat non-small-cell carcinoma of the lung and ovarian cancer
HUE055747T2 (hu) * 2014-04-04 2021-12-28 Astrazeneca Ab EGFR-gátló és MEK-gátló kombinációja NRAS-mutált rák kezelésében történõ alkalmazásra
JP6468611B2 (ja) * 2014-05-13 2019-02-13 アリアド ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド キナーゼ阻害のためのヘテロアリール化合物
WO2015188777A1 (en) * 2014-06-12 2015-12-17 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd Certain protein kinase inhibitors
EP3778584A1 (en) * 2014-06-19 2021-02-17 ARIAD Pharmaceuticals, Inc. Production process of 2-chloro-4-heteroaryl-pyrimidine derivatives
CN105254615B (zh) * 2014-07-11 2017-02-22 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 苯胺嘧啶衍生物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途
CN105315285B (zh) * 2014-07-25 2017-12-08 上海海雁医药科技有限公司 2,4‑二取代7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶衍生物、其制法与医药上的用途
CN105315259B (zh) * 2014-07-29 2018-03-09 上海艾力斯医药科技有限公司 吡啶胺基嘧啶衍生物、其制备方法及应用
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
CN104140418B (zh) * 2014-08-15 2016-08-24 常州润诺生物科技有限公司 2-(2，4，5-取代苯胺)嘧啶衍生物及其用途
CN106458969A (zh) * 2014-08-25 2017-02-22 四川海思科制药有限公司 一种(取代的苯基)(取代的嘧啶)胺基衍生物及其制备方法和药物用途
CN104356040A (zh) * 2014-09-17 2015-02-18 爱斯特（成都）生物制药有限公司 一种1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的制备方法
CN105461695B (zh) * 2014-09-29 2018-03-27 齐鲁制药有限公司 嘧啶或三嗪衍生物及其制备方法和用途
CN105524068B (zh) * 2014-09-30 2017-11-24 上海海雁医药科技有限公司 氮杂双环衍生物、其制法与医药上的用途
CN105237515B (zh) * 2014-10-10 2018-06-05 益方生物科技（上海）有限公司 氘代嘧啶类化合物、其制备方法、药物组合物和用途
WO2016054987A1 (zh) * 2014-10-11 2016-04-14 上海翰森生物医药科技有限公司 Egfr抑制剂及其制备和应用
HUE054848T2 (hu) * 2014-10-13 2021-09-28 Yuhan Corp Vegyületek és készítmények EGFR mutáns kináz aktivitás módosítására
CN105085489B (zh) * 2014-11-05 2019-03-01 益方生物科技（上海）有限公司 嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途
WO2016090174A1 (en) * 2014-12-03 2016-06-09 Auckland Uniservices, Ltd. Kinase inhibitor prodrug for the treatment of cancer
JP6709786B2 (ja) * 2014-12-11 2020-06-17 ベータ ファーマ，インコーポレイテッド Ｅｇｆｒモジュレーターとしての置換２−アミノピリミジン誘導体
WO2016105525A2 (en) * 2014-12-23 2016-06-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Novel pyrimidines as egfr inhibitors and methods of treating disorders
CN104961731A (zh) * 2015-02-05 2015-10-07 苏州晶云药物科技有限公司 一种表皮生长因子受体抑制剂的磷酸盐、其晶型及制备方法
CN104788427B (zh) * 2015-02-05 2017-05-31 上海泓博智源医药股份有限公司 3‑(2‑嘧啶氨基)苯基丙烯酰胺类化合物及其应用
EP3270694A4 (en) 2015-02-17 2018-09-05 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
TWI687420B (zh) * 2015-04-29 2020-03-11 大陸商南京聖和藥業股份有限公司 稠環或三環芳基嘧啶化合物用作激酶抑制劑
CA2984586C (en) * 2015-04-29 2021-02-16 Guangdong Zhongsheng Pharmaceutical Co., Ltd. Fused-ring or tricyclic aryl pyrimidine compound used as kinase inhibitor
CN104817541B (zh) * 2015-05-11 2017-06-16 苏州东南药业股份有限公司 一种抗肿瘤药物的合成方法
EP3294712A4 (en) * 2015-05-13 2018-11-07 ARIAD Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds for kinase inhibition
CN108012529A (zh) 2015-05-15 2018-05-08 诺华股份有限公司 治疗egfr突变的癌症的方法
CN104910049B (zh) * 2015-06-16 2016-06-29 苏州明锐医药科技有限公司 Azd9291中间体及其制备方法
TWI739753B (zh) 2015-07-16 2021-09-21 大陸商正大天晴藥業集團股份有限公司 苯胺嘧啶衍生物及其用途
WO2017015363A1 (en) * 2015-07-20 2017-01-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Novel pyrimidines as egfr inhibitors and methods of treating disorders
CN107531678B (zh) * 2015-07-24 2020-12-22 上海海雁医药科技有限公司 Egfr抑制剂及其药学上可接受的盐和多晶型物及其应用
CN105001208A (zh) * 2015-08-06 2015-10-28 南京雷科星生物技术有限公司 一种表皮生长因子受体egfr抑制剂及其制备方法与用途
GB201514754D0 (en) 2015-08-19 2015-09-30 Karus Therapeutics Ltd Compounds
GB201514760D0 (en) 2015-08-19 2015-09-30 Karus Therapeutics Ltd Compounds and method of use
GB201514758D0 (en) 2015-08-19 2015-09-30 Karus Therapeutics Ltd Formulation
GB201514751D0 (en) 2015-08-19 2015-09-30 Karus Therapeutics Ltd Compounds
WO2017035753A1 (zh) * 2015-08-31 2017-03-09 无锡双良生物科技有限公司 2-芳胺基吡啶、嘧啶或三嗪衍生物及其制备方法和用途
CN106117185B (zh) * 2015-08-31 2017-11-07 广州必贝特医药技术有限公司 2,4‑二含氮基团取代嘧啶类化合物及其制备方法和应用
CN106478605A (zh) * 2015-09-02 2017-03-08 上海页岩科技有限公司 嘧啶类化合物、其制备方法和医药用途
RU2603960C1 (ru) * 2015-11-19 2016-12-10 Закрытое акционерное общество "Р-Фарм" (ЗАО "Р-Фарм") Дихлорацетат n1,n2-дизамещенного n4-[4-(1-метил-1н-индол-3-ил)-пиримидин-2-ил]-5-метоксибензол-1,2,4-триамина в качестве модулятора egfr для лечения рака
RU2606949C9 (ru) * 2015-11-19 2018-03-14 ЗАО "Р-Фарм" Замещенные N-{ 3-[4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метоксифенил} -амиды в качестве модуляторов EGFR, предназначенные для лечения рака
CN106749267B (zh) * 2015-11-23 2020-08-21 南京圣和药业股份有限公司 新的表皮生长因子受体抑制剂及其应用
CN106810553B (zh) * 2015-11-30 2020-03-17 江苏正大丰海制药有限公司 3-(4,5-取代氨基嘧啶)苯基衍生物及其应用
JP6978002B2 (ja) * 2015-12-03 2021-12-08 チョーチアン チアンフェン−イエン バイオテクノロジー カンパニー リミテッド チエノ−ピリミジン誘導体およびその使用
JP6978003B2 (ja) * 2015-12-03 2021-12-08 チョーチアン チアンフェン−イエン バイオテクノロジー カンパニー リミテッド 複素環式化合物およびその使用
CN105601620A (zh) * 2015-12-25 2016-05-25 北京康立生医药技术开发有限公司 一种甲磺酸迈瑞替尼的制备方法
CN106928150B (zh) 2015-12-31 2020-07-31 恩瑞生物医药科技（上海）有限公司 丙烯酰胺苯胺衍生物及其药学上的应用
TWI726968B (zh) 2016-01-07 2021-05-11 開曼群島商Ｃｓ醫藥技術公司 Egfr酪胺酸激酶之臨床重要突變體之選擇性抑制劑
CN105646454B (zh) * 2016-01-19 2018-05-08 浙江大学 含异羟肟酸片段的2-芳胺基嘧啶类衍生物及制备和应用
CN108610331A (zh) * 2016-01-22 2018-10-02 焦玉奇 2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物
CN106995437A (zh) * 2016-01-22 2017-08-01 齐鲁制药有限公司 取代吲哚或吲唑嘧啶衍生物及其制备方法和用途
TWI745345B (zh) * 2016-02-01 2021-11-11 瑞典商阿斯特捷利康公司 製備奧希替尼（osimertinib，azd9291）或其鹽及「azd9291苯胺」或其鹽的改良方法
CN107043368B (zh) * 2016-02-05 2020-07-31 齐鲁制药有限公司 芳胺嘧啶化合物及其盐的结晶
CN107043369A (zh) * 2016-02-06 2017-08-15 焦玉奇 2‑(2,4,5‑取代苯胺)嘧啶衍生物
CN107098887B (zh) * 2016-02-22 2019-08-09 复旦大学 嘧啶类化合物
CN105585557B (zh) * 2016-02-25 2018-06-22 清华大学 用于靶向治疗癌症的egfr抑制剂及其制备方法与应用
CN105777716B (zh) * 2016-02-25 2018-04-10 清华大学 一种用于靶向治疗癌症的egfr抑制剂及其制备方法与应用
CN105646467B (zh) * 2016-02-25 2018-07-20 黄燕鸽 一种抗癌化合物奥美替尼及其合成方法
CN110590749B (zh) * 2016-03-07 2020-11-06 上海艾力斯医药科技股份有限公司 吡啶胺基嘧啶衍生物甲磺酸盐的结晶形式及其制备和应用
CN107163026B (zh) * 2016-03-07 2019-07-02 上海艾力斯医药科技有限公司 吡啶胺基嘧啶衍生物的盐及其制备方法和应用
CN107188888A (zh) * 2016-03-15 2017-09-22 罗欣生物科技（上海）有限公司 一种制备甲磺酸迈瑞替尼的方法
CN112645932B (zh) * 2016-03-22 2022-01-14 江苏豪森药业集团有限公司 Egfr抑制剂游离碱或其酸式盐的多晶型、其制备方法和应用
CN119970741A (zh) 2016-05-11 2025-05-13 贝达医药公司 作为用于治疗脑癌之治疗剂的2-苯胺基嘧啶衍生物
WO2017201285A1 (en) 2016-05-19 2017-11-23 Aptinyx Inc. Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof
PE20190174A1 (es) 2016-05-19 2019-02-01 Aptinyx Inc Moduladores del receptor espiro-lactama n-metil-d-aspartato y usos de los mismos
MX383920B (es) * 2016-05-26 2025-03-14 Recurium Ip Holdings Llc Compuestos inhibidores de egfr.
EP3471730B1 (en) 2016-06-17 2021-10-20 Beta Pharma, Inc. Pharmaceutical salts of n-(2-(2-(dimethylamino)ethoxy)-4-methoxy-5-((4-(1-methyl-1h-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide and crystalline forms thereof
CN107522690B (zh) * 2016-06-20 2022-08-05 海南先声药业有限公司 一种Osimertinib的制备方法
CN107540661A (zh) * 2016-06-24 2018-01-05 正大天晴药业集团股份有限公司 作为egfr抑制剂的苯胺嘧啶化合物的结晶
CN107663208B (zh) * 2016-07-27 2021-10-15 南京圣和药业股份有限公司 一种新型egfr激酶抑制剂的药用盐及其制备方法与用途
CN107663207B (zh) * 2016-07-27 2021-07-30 南京圣和药业股份有限公司 一种egfr激酶抑制剂的甲磺酸盐结晶及制备方法
WO2018026798A1 (en) 2016-08-01 2018-02-08 Aptinyx Inc. Spiro-lactam nmda modulators and methods of using same
JP7036792B2 (ja) 2016-08-01 2022-03-15 アプティニックス インコーポレイテッド スピロ－ラクタムｎｍｄａ受容体修飾因子およびその使用
KR102465758B1 (ko) 2016-08-01 2022-11-09 앱티닉스 인크. 스피로-락탐 nmda 수용체 조정제 및 그의 용도
IL286107B2 (en) 2016-08-01 2024-09-01 Aptinyx Inc Spiro-lactam nmda receptor modulators and usesthereof
AU2017306158B2 (en) 2016-08-01 2021-10-14 Aptinyx Inc. Spiro-lactam and bis-spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof
WO2018035061A1 (en) 2016-08-15 2018-02-22 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
CN106366022B (zh) * 2016-08-19 2018-03-13 上海工程技术大学 一种用于制备azd9291的中间体及其制备方法和应用
CN106366072B (zh) * 2016-08-19 2018-12-07 上海工程技术大学 一种azd9291的制备方法
CN106397407B (zh) * 2016-08-31 2018-09-04 浙江科聚化工有限公司 抗肿瘤药物azd9291衍生物的制备方法
CN106432231B (zh) * 2016-09-09 2018-06-12 无锡佰翱得生物科学有限公司 Azd9291的药用盐、及其晶型和制备方法
WO2018050108A1 (zh) * 2016-09-19 2018-03-22 江苏正大丰海制药有限公司 氘代3-(4,5-取代氨基嘧啶)苯基衍生物及其应用
CN107955019B (zh) * 2016-10-17 2021-09-14 广东众生药业股份有限公司 一种egfr抑制剂的盐型、晶型及其制备方法
WO2018073839A1 (en) 2016-10-18 2018-04-26 Mylan Laboratories Limited Amorphous osimertinib mesylate, processes for its preparation and solid amorphous dispersions thereof
US11672801B2 (en) * 2016-10-19 2023-06-13 United States Government As Represented By The Department Of Veterans Affairs Compositions and methods for treating cancer
CN106496196B (zh) * 2016-10-20 2019-07-02 南京雷科星生物技术有限公司 一种喹唑啉、吡啶并嘧啶或则双并嘧啶衍生物表皮生长因子抑制剂及其制备方法与用途
CN106543060B (zh) * 2016-10-31 2018-11-06 湖南欧亚药业有限公司 一种奥斯替尼甲磺酸盐的制备方法
CN108299419B (zh) * 2017-01-11 2022-04-26 南京圣和药业股份有限公司 一种新型egfr激酶抑制剂的几种新晶型及其制备方法
EP3789386A1 (en) 2017-01-26 2021-03-10 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Pyrimidine compound and pharmaceutical use thereof
US11395821B2 (en) 2017-01-30 2022-07-26 G1 Therapeutics, Inc. Treatment of EGFR-driven cancer with fewer side effects
EP3585389A4 (en) * 2017-02-22 2020-12-23 G1 Therapeutics, Inc. EGFR-CAUSED CANCER TREATMENT WITH LESS SIDE EFFECTS
TWI796326B (zh) 2017-03-24 2023-03-21 日商第一三共股份有限公司 含有ａｘｌ抑制劑與ｅｇｆｒ酪胺酸激酶抑制藥的醫藥品及其用途
CN106883216B (zh) * 2017-04-06 2020-03-13 张家港威胜生物医药有限公司 一种奥希替尼的制备方法
CN108503627A (zh) * 2017-04-19 2018-09-07 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 用作egfr抑制剂的2,4-二取代苯-1,5-二胺衍生物及其应用
AR111469A1 (es) * 2017-04-21 2019-07-17 Yuhan Corp Sal de un compuesto del derivado de aminopiridina, una forma cristalina de la misma, y un proceso para preparar la misma
CN106967050A (zh) * 2017-05-11 2017-07-21 北京工业大学 一种azd9291的制备方法
CN108929311B (zh) * 2017-05-22 2020-07-28 焦玉奇 2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物
ES2956943T3 (es) * 2017-05-24 2024-01-05 Tyk Medicines Inc Forma cristalina de AZD9291 deuterado, procedimiento de preparación para la misma y uso de la misma
CN107176954B (zh) 2017-06-02 2019-01-11 无锡双良生物科技有限公司 一种egfr抑制剂的药用盐及其晶型、制备方法和应用
JP7028900B2 (ja) * 2017-06-13 2022-03-02 ベイジン アダマドル バイオテクノロジー リミテッド ライアビリティ カンパニー アミノピリミジン化合物、その調製方法、およびその使用
TW201904577A (zh) * 2017-06-16 2019-02-01 美商貝達醫藥公司 N-(2-(2-二甲胺基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺及其鹽之醫藥調配物
WO2019001425A1 (zh) * 2017-06-27 2019-01-03 浙江同源康医药股份有限公司 一种氘代奥斯替尼衍生物及其应用
CN107095873A (zh) * 2017-06-28 2017-08-29 卢凯华 具有低耐药性的抗肺癌靶向药物组合物
CN107216313B (zh) * 2017-06-29 2019-11-19 山东四环药业股份有限公司 一种抗肿瘤药物azd9291的制备方法
WO2019010619A1 (zh) * 2017-07-10 2019-01-17 焦玉奇 2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物
SG11201913517UA (en) * 2017-07-28 2020-02-27 Yuhan Corp Improved process for preparing aminopyrimidine derivatives
MY201038A (en) * 2017-07-28 2024-01-31 Yuhan Corp Intermediates useful for the synthesis of a selective inhibitor against protein kinase and processes for preparing the same
CN107266426A (zh) * 2017-08-15 2017-10-20 南通因诺威医药科技有限公司 2‑氨烃基嘧啶类化合物及其制备方法和用途
US11471457B2 (en) 2017-08-21 2022-10-18 Eli Lilly And Company Method of treating epithelial growth factor receptor (EGFR) T790M-positive non-small cell lung cancer by administering a combination of a VEGFR-2 antibody and osimertinib
CN109485638B (zh) * 2017-09-12 2020-07-17 新发药业有限公司 一种奥希替尼中间体的制备方法
CN107915725B (zh) * 2017-10-20 2023-06-27 复旦大学 Azd9291的药用盐及其制备方法
AU2018368453B2 (en) * 2017-11-17 2024-05-30 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Cancer therapy by degrading dual MEK signaling
EP3738084A4 (en) 2018-01-08 2021-11-17 G1 Therapeutics, Inc. SUPERIOR G1T38 DOSING SCHEMES
WO2019152696A1 (en) * 2018-01-31 2019-08-08 Aptinyx Inc. Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof
PE20210455A1 (es) 2018-01-31 2021-03-08 Aptinyx Inc Moduladores del receptor nmda espiro-lactama y usos de los mismos
AU2019218893B2 (en) 2018-02-08 2024-12-05 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
JP2021513517A (ja) 2018-02-12 2021-05-27 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ 非小細胞肺がんの治療に使用するためのオシメルチニブ
US20210085688A1 (en) * 2018-02-20 2021-03-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pharmaceutical combinations of egfr inhibitors and methods of use thereof
CA3088972A1 (en) * 2018-02-20 2019-08-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pharmaceutical combinations of egfr inhibitors and methods of use thereof
CN108191861B (zh) * 2018-03-01 2020-10-02 天津大学 N-[5-(嘧啶-2-氨基)-2,4-二取代苯基]-反式-2,4-戊二烯酰胺
CN108250187B (zh) * 2018-03-01 2021-01-05 中国科学院上海药物研究所 吲哚-1-碳酸酯类化合物、其制备方法和应用
WO2019175093A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 Astrazeneca Ab Method for treating lung cancer
CN108218839A (zh) * 2018-03-20 2018-06-29 上药康丽（常州）药业有限公司 一种抗肿瘤药物azd9291的制备方法
CN109666024A (zh) * 2018-03-20 2019-04-23 兰州大学 2-氧嘧啶类化合物及其制备方法和用途
CN108484579A (zh) * 2018-03-28 2018-09-04 黑龙江鑫创生物科技开发有限公司 一种微通道反应器合成奥希替尼中间体的方法
CN108530450B (zh) * 2018-05-03 2021-03-30 赖建智 具有egfr抑制活性的化合物、制备方法及其在疾病治疗中的应用
JP2021523208A (ja) 2018-05-14 2021-09-02 アリアド ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ピリミジン誘導体の医薬塩及び障害の処置方法
WO2019218987A1 (en) 2018-05-15 2019-11-21 Inventisbio Shanghai Ltd. Egfr inhibitors
CN110606842B (zh) * 2018-06-15 2021-06-01 上海艾力斯医药科技股份有限公司 吡啶胺基嘧啶衍生物的制备方法及其中间体
CN110698461B (zh) * 2018-07-09 2024-04-05 上海翰森生物医药科技有限公司 第三代egfr抑制剂的制备方法
KR101954370B1 (ko) 2018-07-25 2019-03-05 한미약품 주식회사 피리미딘 화합물 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물
CA3114385A1 (en) 2018-10-05 2020-04-09 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Combination therapy for the treatment of uveal melanoma
CN109134435B (zh) * 2018-10-29 2023-01-03 湖南大学 一种奥希替尼azd9291的合成方法
CN111233774B (zh) * 2018-11-28 2023-04-14 鲁南制药集团股份有限公司 一种胺基嘧啶类化合物
US20220040324A1 (en) 2018-12-21 2022-02-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
CN113227073B (zh) * 2019-01-05 2022-09-16 山东轩竹医药科技有限公司 Egfr酪氨酸激酶的选择性抑制剂的盐及其晶型
CN111410651B (zh) * 2019-01-05 2021-06-04 山东轩竹医药科技有限公司 酪氨酸激酶抑制剂的盐及其晶型
BR112021016522A2 (pt) 2019-02-22 2021-10-26 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Composição farmacêutica para o tratamento da leucemia mieloide aguda
CN109761960B (zh) * 2019-02-25 2021-08-31 江苏豪森药业集团有限公司 抗耐药抗肿瘤egfr抑制剂的制备方法
CN111606889B (zh) * 2019-02-25 2023-03-07 上海翰森生物医药科技有限公司 4-(1-环丙基-1h-吲哚-3-基)-n-苯基嘧啶-2-胺衍生物的制备方法
CN109928956B (zh) * 2019-02-27 2020-10-13 杭州偶联医药科技有限公司 一种靶向泛素化降解egfr蛋白的化合物及其药物组合物和应用
WO2020192302A1 (zh) * 2019-03-27 2020-10-01 广州必贝特医药技术有限公司 含嘧啶的三取代咪唑类化合物及其应用
CA3133766A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Astrazeneca Ab Osimertinib for use in the treatment of non-small cell lung cancer
CN111747950B (zh) * 2019-03-29 2024-01-23 深圳福沃药业有限公司 用于治疗癌症的嘧啶衍生物
WO2020206603A1 (zh) * 2019-04-09 2020-10-15 河南真实生物科技有限公司 2-(2，4，5-取代苯氨基)嘧啶衍生物及其晶形b
CN109942550A (zh) * 2019-04-15 2019-06-28 广州医科大学附属第一医院（广州呼吸中心） 11c标记的egfr正电子示踪剂及其制备方法和应用
EP3962478A1 (en) 2019-05-01 2022-03-09 Clexio Biosciences Ltd. Methods of treating pruritus
MA55909A (fr) 2019-05-05 2022-03-16 Qilu Regor Therapeutics Inc Inhibiteurs de cdk
US20220340547A1 (en) * 2019-05-22 2022-10-27 Shanghi Hansoh Biosoh Biomedical Co., Ltd. Indole derivative-containing inhibitor, preparation method therefor and application thereof
EA202290154A1 (ru) 2019-06-27 2022-03-29 Ханми Фарм. Ко., Лтд. Фармацевтическая композиция для лечения острого миелоидного лейкоза, содержащая ингибитор flt3 и химиотерапевтические агенты
GB201909468D0 (en) 2019-07-01 2019-08-14 Karus Therapeutics Ltd Compounds for treating cancer
CN110283162B (zh) * 2019-07-09 2022-04-05 辽宁大学 一种表皮生长因子受体抑制剂及其应用
CN110483486B (zh) * 2019-09-17 2024-01-26 鲁南制药集团股份有限公司 一种奥西替尼酮咯酸盐晶型及其制备方法
US12012413B2 (en) 2019-11-11 2024-06-18 Tenacia Biotechnology (Hong Kong) Co., Limited Methods of treating painful diabetic peripheral neuropathy
WO2021094379A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
WO2021111462A1 (en) * 2019-12-02 2021-06-10 Natco Pharma Limited An improved process for the preparation of osimertinib mesylate
CA3164995A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
WO2021148396A1 (en) 2020-01-20 2021-07-29 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
IL272441B (en) * 2020-02-03 2021-08-31 Ottek Ltd System and method for driving an endoscope
CN113372332B (zh) * 2020-03-10 2023-09-12 鲁南制药集团股份有限公司 一种奥希替尼新晶型
CN113372331B (zh) * 2020-03-10 2023-09-12 鲁南制药集团股份有限公司 一种奥希替尼一水合物新晶型
CN111303123B (zh) * 2020-03-31 2021-08-31 南京雷正医药科技有限公司 2-(2,4,5-取代苯胺基)嘧啶化合物及其应用
CN111285852A (zh) * 2020-04-02 2020-06-16 广州博济医药生物技术股份有限公司 氘代奥希替尼药用盐的晶型及其制备方法
CN111303124A (zh) * 2020-04-08 2020-06-19 北京赛思源生物医药技术有限公司 一种甲磺酸奥希替尼的新晶体
US20210369709A1 (en) * 2020-05-27 2021-12-02 Astrazeneca Ab EGFR TKIs FOR USE IN THE TREATMENT OF NON-SMALL CELL LUNG CANCER
US10988479B1 (en) 2020-06-15 2021-04-27 G1 Therapeutics, Inc. Morphic forms of trilaciclib and methods of manufacture thereof
CN113801101A (zh) * 2020-06-15 2021-12-17 鲁南制药集团股份有限公司 Azd9291-2-酮戊二酸盐及其制备方法
CN113929663B (zh) * 2020-06-29 2025-06-17 鲁南制药集团股份有限公司 Azd9291-2-吲哚甲酸盐及其制备方法
CN113929664A (zh) * 2020-07-13 2022-01-14 鲁南制药集团股份有限公司 Azd9291-3,5-吡啶二羧酸盐及其制备方法
CN113968845A (zh) * 2020-07-24 2022-01-25 鲁南制药集团股份有限公司 Azd9291-没食子酸盐及其制备方法
WO2022046867A1 (en) 2020-08-25 2022-03-03 Loxo Oncology, Inc. Osimertinib and selpercatinib combinations for the treatment of egfr- and ret-associated cancers
JP2023544450A (ja) 2020-09-23 2023-10-23 エラスカ・インコーポレイテッド 三環式ピリドン及びピリミドン
CN112430231B (zh) * 2020-11-06 2022-09-30 德州德药制药有限公司 一种azd9291的工业化制备方法
CN112358468B (zh) * 2020-11-10 2022-03-22 德州德药制药有限公司 一种工业化合成azd9291的方法
TW202222795A (zh) * 2020-11-19 2022-06-16 大陸商上海翰森生物醫藥科技有限公司 一種含吲哚類衍生物的鹽、晶型及其製備方法和應用
US11780824B2 (en) * 2020-12-16 2023-10-10 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process for preparing osimertinib or a salt thereof
WO2022133345A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
CN117479943A (zh) 2021-06-15 2024-01-30 基因泰克公司 组合疗法中的egfr抑制剂和perk活化剂及其用于治疗癌症的用途
CN113387935B (zh) * 2021-07-23 2022-06-10 苏州雅深智慧科技有限公司 抑制三突变表皮生长因子受体酪氨酸激酶的化合物及用途
JP7734995B2 (ja) * 2021-08-06 2025-09-08 上海和誉生物医薬科技有限公司 ピリミジンまたはピリジン誘導体およびその製造方法ならびに薬学上の応用
JP2024530782A (ja) * 2021-09-02 2024-08-23 シントン・ビー．ブイ． オシメルチニブの製造方法
CN113683612B (zh) * 2021-09-07 2022-06-17 山东铂源药业股份有限公司 一种帕布昔利布的制备方法
JP7702205B2 (ja) * 2021-09-15 2025-07-03 株式会社東芝 新規アミン化合物、酸性ガス吸収剤、酸性ガスの除去方法及び酸性ガス除去
CN116099006A (zh) * 2021-11-10 2023-05-12 上海交通大学医学院附属新华医院 奥西替尼及其药学上可接受的盐在制备急性髓细胞白血病药物中的应用
CN114014847B (zh) * 2021-12-08 2023-11-03 滨州医学院 一种含苯并噻吩嘧啶衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用
CN114380806B (zh) * 2022-03-24 2022-06-10 中国药科大学 2-氨基-4-吲哚基嘧啶类化合物及其制备方法与应用
JP2025510910A (ja) 2022-03-31 2025-04-15 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 癌の処置のための、ａｋｔ阻害剤との組み合わせにおける上皮成長因子受容体（ｅｇｆｒ）チロシンキナーゼ阻害剤
AR128999A1 (es) 2022-04-07 2024-07-03 Astrazeneca Ab Proceso mejorado para la fabricación de osimertinib
WO2023209086A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Bicyclic heteroaromatic compounds for treating cancer
WO2023209084A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Condensed bicyclic heteroaromatic compounds and their use in the treatment of cancer
WO2023209088A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Bicyclic heteroaromatic compounds and their use in the treatment of cancer
WO2023209090A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Bicyclic heteroaromatic compounds and their application in the treatment of cancer
WO2023213850A1 (en) * 2022-05-03 2023-11-09 Deutsches Zentrum Für Neurodegenerative Erkrankungen E. V. (Dzne) Inhibitors of tau proteins
CA3259492A1 (en) 2022-06-27 2024-01-04 Astrazeneca Ab COMBINATIONS INVOLVING EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER
WO2024003241A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Astrazeneca Ab Treatment for immuno-oncology resistant subjects with an anti pd-l1 antibody an antisense targeted to stat3 and an inhibitor of ctla-4
KR20250044679A (ko) 2022-07-08 2025-04-01 아스트라제네카 아베 암 치료를 위한 hgf-수용체 억제제와 병용의 상피 성장 인자 수용체 티로신 키나아제 억제제
CN115650974B (zh) * 2022-08-04 2024-06-18 天津大学 N-[5-(嘧啶-2-氨基)-2,4-二取代苯基]-顺式戊二烯酰胺衍生物及应用
AU2023347153A1 (en) * 2022-09-19 2025-05-01 Advenchen Pharmaceuticals, LLC Novel pyrimidine compound as kinase inhibitors with biological activities on egfr mutants
CN116655601B (zh) * 2023-06-05 2025-08-29 河南应用技术职业学院 一种奥希替尼的合成方法
WO2025124936A1 (en) 2023-12-15 2025-06-19 Synthon B.V. A process for making osimertinib
WO2025238661A1 (en) * 2024-05-17 2025-11-20 Bdr Lifesciences Private Limited An improved process for the preparation of osimertinib
WO2025245045A1 (en) 2024-05-21 2025-11-27 The Regents Of The University Of California Methods of treating lung cancer
WO2026009146A1 (en) 2024-07-01 2026-01-08 Hetero Labs Limited Benzimidazole compounds as egfr inhibitors
WO2026047630A1 (en) 2024-08-31 2026-03-05 Hetero Labs Limited Heterocyclic compounds as egfr inhibitors
WO2026053183A1 (en) 2024-09-09 2026-03-12 Hetero Labs Limited Benzothiazole and benzoxazole compounds as egfr inhibitors

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
DE69720965T2 (de) 1996-02-13 2004-02-05 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate und deren verwendung als vegf hemmer
NZ331191A (en) 1996-03-05 2000-03-27 Zeneca Ltd 4-anilinoquinazoline derivatives and pharmaceutical compositions thereof
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
PT1154774E (pt) 1999-02-10 2005-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inibidores de angiogenese
AU2001258628A1 (en) 2000-05-31 2001-12-11 Astrazeneca Ab Indole derivatives with vascular damaging activity
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
MXPA02012903A (es) 2000-07-07 2004-07-30 Angiogene Pharm Ltd Derivados de colquinol como inhibidores de angiogenesis.
MXPA02012905A (es) 2000-07-07 2004-07-30 Angiogene Pharm Ltd Derivados de colquinol como agentes de dano vascular..
US6881737B2 (en) * 2001-04-11 2005-04-19 Amgen Inc. Substituted triazinyl acrylamide derivatives and methods of use
DE10237722A1 (de) 2002-08-17 2004-08-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indol- oder Benzimidazolderivate zur Modulation der IKappaB-Kinase
ES2325035T3 (es) * 2004-12-21 2009-08-24 Smithkline Beecham Corporation Inhibidores de quinasa erbb de 2-pirimidinil pirazolopiridina.
GB0500492D0 (en) 2005-01-11 2005-02-16 Cyclacel Ltd Compound
KR101313702B1 (ko) 2005-02-03 2013-10-04 와이어쓰 제피티니브 및/또는 에를로티니브 내성암 치료용 약제학적 조성물
MX2008005814A (es) 2005-11-03 2008-10-15 Vertex Pharma Aminopirimidinas utiles como inhibidores de cinasa.
GB0524436D0 (en) 2005-11-30 2006-01-11 Novartis Ag Organic compounds
JP5103403B2 (ja) * 2005-12-05 2012-12-19 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ２−ピリミジニルピラゾロピリジンＥｒｂＢキナーゼ阻害剤
US20100267707A1 (en) * 2006-06-22 2010-10-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Tyrosine Kinase Inhibitors
WO2008009458A1 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Novartis Ag 2, 4 -di (arylaminio) -pyrimidine-5-carboxamide compounds as jak kinases inhibitors
US7989465B2 (en) * 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
TWI552752B (zh) 2007-10-19 2016-10-11 賽基艾維洛米斯研究股份有限公司 雜芳基化合物及其用途
NZ603525A (en) * 2008-06-27 2015-02-27 Celgene Avilomics Res Inc Pyrimidine based compound and uses thereof
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
JP2012501654A (ja) 2008-09-05 2012-01-26 アビラ セラピューティクス， インコーポレイテッド 不可逆的インヒビターの設計のためのアルゴリズム
US20110183975A1 (en) 2008-10-07 2011-07-28 Yasuhiro Goto Novel 6-azaindole aminopyrimidine derivatives having nik inhibitory activity
CN101723936B (zh) * 2008-10-27 2014-01-15 上海睿星基因技术有限公司 激酶抑制剂及其在药学中的用途
US9908884B2 (en) * 2009-05-05 2018-03-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. EGFR inhibitors and methods of treating disorders
KR101256018B1 (ko) * 2009-08-20 2013-04-18 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 1,3,6-치환된 인돌 화합물
US9556426B2 (en) 2009-09-16 2017-01-31 Celgene Avilomics Research, Inc. Protein kinase conjugates and inhibitors
MX2012005162A (es) * 2009-11-02 2012-06-01 Abbott Lab Imidazopiridinas como una nueva estructura base para inhibicion de cinasa en multiples objetivos.
WO2011079231A1 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Gatekeeper Pharmaceutical, Inc. Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith
WO2011140338A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Gatekeeper Pharmaceuticals, Inc. Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith
MX342164B (es) 2010-06-23 2016-09-19 Hanmi Science Co Ltd Derivados de pirimidina fusionados novedosos para la inhibicion de la actividad de tirosina cinasa.
UY33539A (es) 2010-08-02 2012-02-29 Astrazeneca Ab Compuestos químicos alk
EP2704572B1 (en) * 2011-05-04 2015-12-30 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
EP4119551A1 (en) 2011-07-27 2023-01-18 Astrazeneca AB 2-(2,4,5-substituted-anilino)pyrimidine compounds

Also Published As

Publication number Publication date
RS56679B1 (sr) 2018-03-30
UY34219A (es) 2013-02-28
CA2881991C (en) 2016-10-25
PL3686193T3 (pl) 2022-06-13
EA201391491A1 (ru) 2014-08-29
IL242285A (en) 2016-07-31
RS60190B1 (sr) 2020-06-30
CA2881991A1 (en) 2013-01-31
RS54653B1 (sr) 2016-08-31
US11524951B2 (en) 2022-12-13
PL3686194T3 (pl) 2022-01-17
US20180162832A1 (en) 2018-06-14
IL242279A (en) 2016-07-31
PH12013502312A1 (en) 2016-07-13
PL3009431T3 (pl) 2018-02-28
CN105348266B (zh) 2018-04-10
BR122014026150B1 (pt) 2020-10-13
ES2900230T3 (es) 2022-03-16
ECSP13013033A (es) 2014-01-31
AU2012288626C1 (en) 2015-09-17
IL242279A0 (en) 2015-11-30
DK3686194T3 (da) 2021-11-22
AU2012288626B2 (en) 2015-05-07
HUE026429T2 (en) 2016-05-30
IL242278A0 (en) 2015-11-30
EA201792394A3 (ru) 2018-07-31
TWI555743B (zh) 2016-11-01
JP5977779B2 (ja) 2016-08-24
CY1123210T1 (el) 2021-10-29
HK1192549A1 (zh) 2014-08-22
SI2736895T1 (sl) 2016-03-31
CN103702990B (zh) 2015-09-09
EP2736895B1 (en) 2016-01-06
SG194783A1 (en) 2013-12-30
TW201443040A (zh) 2014-11-16
BR122014026094A2 (pt) 2019-08-20
CA2843109A1 (en) 2013-01-31
PH12015501326A1 (en) 2015-09-14
CN104109151B (zh) 2017-04-12
CR20130629A (es) 2014-03-12
ME02382B (me) 2016-06-20
BR122014026114A2 (pt) 2019-08-20
IL229199A0 (en) 2014-01-30
CA2882018A1 (en) 2013-01-31
HRP20211682T1 (hr) 2022-03-04
JP2014094930A (ja) 2014-05-22
CN104109151A (zh) 2014-10-22
BR122014026150A2 (pt) 2019-05-28
CA2843109C (en) 2015-06-16
PT3333161T (pt) 2020-05-18
SMT202100652T1 (it) 2022-01-10
SMT201600070B (it) 2016-04-29
KR101422619B1 (ko) 2014-07-24
US9732058B2 (en) 2017-08-15
CN105254616B (zh) 2017-10-17
MY194532A (en) 2022-11-30
JP5427321B2 (ja) 2014-02-26
MX2014000528A (es) 2014-05-01
CN103702990A (zh) 2014-04-02
LT3686194T (lt) 2021-11-25
LT3333161T (lt) 2020-05-11
BR112014001768A2 (pt) 2017-02-14
PT3686194T (pt) 2021-11-11
HUE049060T2 (hu) 2020-08-28
CN105175396B (zh) 2018-01-16
JP2013544273A (ja) 2013-12-12
PL2736895T3 (pl) 2016-05-31
EP3009431A1 (en) 2016-04-20
US8946235B2 (en) 2015-02-03
SI3686194T1 (sl) 2022-01-31
CN105175396A (zh) 2015-12-23
CA2881993A1 (en) 2013-01-31
US20210130318A1 (en) 2021-05-06
EP3333161A1 (en) 2018-06-13
EA201690328A1 (ru) 2016-11-30
EP3333161B1 (en) 2020-02-19
ES2791308T3 (es) 2020-11-03
ES2654177T3 (es) 2018-02-12
SMT202000208T1 (it) 2020-05-08
CA2881993C (en) 2017-05-09
KR101691268B1 (ko) 2016-12-29
EP3686194B1 (en) 2021-09-15
HUE037645T2 (hu) 2018-09-28
ES2564671T3 (es) 2016-03-28
JP2014139226A (ja) 2014-07-31
TWI583386B (zh) 2017-05-21
ME02887B (me) 2018-04-20
AU2012288626A8 (en) 2013-09-26
CO6811863A2 (es) 2013-12-16
KR20140047741A (ko) 2014-04-22
NZ617393A (en) 2014-11-28
ME03785B (me) 2021-04-20
MX377900B (es) 2025-03-10
PE20141700A1 (es) 2014-11-20
HUE056365T2 (hu) 2022-02-28
EP2736895A1 (en) 2014-06-04
SI3333161T1 (sl) 2020-07-31
KR20140030089A (ko) 2014-03-11
CN105198862A (zh) 2015-12-30
EA201792394A2 (ru) 2018-03-30
IL242284A (en) 2016-07-31
BR122014026114B1 (pt) 2021-01-12
PT3686193T (pt) 2022-05-20
SG10201910984XA (en) 2020-01-30
SG10201402860QA (en) 2014-08-28
MY161925A (en) 2017-05-15
HK1221216A1 (en) 2017-05-26
EP3009431B1 (en) 2017-10-25
EP4119551A1 (en) 2023-01-18
DK2736895T3 (da) 2016-02-29
ES2914854T3 (es) 2022-06-17
IL242285A0 (en) 2015-11-30
CY1125405T1 (el) 2023-03-24
CN105198862B (zh) 2018-01-23
TW201319057A (zh) 2013-05-16
DK3686193T3 (da) 2022-05-30
HRP20171957T1 (hr) 2018-02-09
US20190092746A1 (en) 2019-03-28
MX2020013020A (es) 2022-06-14
EP4086246A1 (en) 2022-11-09
IL242286A (en) 2016-07-31
AU2012288626A1 (en) 2013-05-02
CY1120072T1 (el) 2018-12-12
AR087336A1 (es) 2014-03-19
HK1256370A1 (en) 2019-09-20
US10017493B2 (en) 2018-07-10
EA029488B1 (ru) 2018-04-30
IL229199A (en) 2015-11-30
EP3686193A1 (en) 2020-07-29
HRP20200624T1 (hr) 2020-07-10
CN105348266A (zh) 2016-02-24
LT3009431T (lt) 2018-01-10
CA2881987A1 (en) 2013-01-31
SG10201910986QA (en) 2020-01-30
NI201300134A (es) 2014-02-12
JP5537704B2 (ja) 2014-07-02
PT3009431T (pt) 2017-12-26
KR20140062181A (ko) 2014-05-22
EP3686193B1 (en) 2022-03-02
KR101410902B1 (ko) 2014-06-20
WO2013014448A1 (en) 2013-01-31
CA2881987C (en) 2017-04-25
US20150119379A1 (en) 2015-04-30
CY1117431T1 (el) 2017-04-26
US20190389834A1 (en) 2019-12-26
IL242284A0 (en) 2015-11-30
EA024421B1 (ru) 2016-09-30
HK1192554A1 (en) 2014-08-22
IL242278A (en) 2016-12-29
BR122014026094B1 (pt) 2020-10-13
DOP2013000263A (es) 2014-01-31
CN105254616A (zh) 2016-01-20
EP3686194A1 (en) 2020-07-29
TW201700099A (zh) 2017-01-01
CL2013003281A1 (es) 2014-07-25
CN104109161A (zh) 2014-10-22
DK3009431T3 (en) 2018-01-08
CA2882018C (en) 2017-04-25
BR112014001768B1 (pt) 2019-02-05
GT201300288A (es) 2017-10-09
US20240182441A1 (en) 2024-06-06
US20130053409A1 (en) 2013-02-28
PL3333161T3 (pl) 2020-08-24
TWI465445B (zh) 2014-12-21
CN104109161B (zh) 2016-08-17
US20240425476A1 (en) 2024-12-26
SG10201402857QA (en) 2014-08-28
DK3333161T3 (da) 2020-05-18
IL242286A0 (en) 2015-11-30
HRP20160135T1 (hr) 2016-03-11
EA033733B1 (ru) 2019-11-20
US10858336B2 (en) 2020-12-08
PH12015501326B1 (en) 2015-09-14
SI3009431T1 (en) 2018-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3686194B1 (en) 2-(2,4,5-substituted-anilino)pyrimidine compounds
HK40034530B (en) 2-(2,4,5-substituted-anilino)pyrimidine compounds
HK40034530A (en) 2-(2,4,5-substituted-anilino)pyrimidine compounds
HK40034527A (en) 2-(2,4,5-substituted-anilino)pyrimidine compounds
HK40034527B (en) 2-(2,4,5-substituted-anilino)pyrimidine compounds
EA042928B1 (ru) Полиморфная форма мезилатной соли n-(2-{2-диметиламиноэтилметиламино}-4-метокси-5-{[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)проп-2-енамида
HK40086830A (en) 2-(2,4,5-substituted-anilino)pyrimidine compounds
HK40082765A (en) 2-(2,4,5-substituted-anilino)pyrimidine compounds as egfr modulators
HK1256370B (en) 2-(2,4,5-substituted-anilino)pyrimidine derivatives as egfr modulators useful for treating cancer
HK1221216B (en) 2-(2,4,5-substituted-anilino)pyrimidine derivatives as egfr modulators useful for treating cancer
HK1192549B (en) 2 - (2, 4, 5 - substituted -anilino) pyrimidine derivatives as egfr modulators useful for treating cancer
NZ617393B2 (en) 2-(2,4,5-substituted-anilino)pyrimidine derivatives as egfr modulators useful for treating cancer