RS62560B1

RS62560B1 - Antitumorski lek koji sadrži antitumorski kompleks platine, i pojačivač antitumorskog efekta

Info

Publication number: RS62560B1
Application number: RS20211361A
Authority: RS
Inventors: Hiroyuki Okabe
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2014-04-04
Filing date: 2015-04-03
Publication date: 2021-12-31
Also published as: JPWO2015152407A1; SI3127544T1; RU2016143220A; HRP20211709T1; LT3127544T; UA121862C2; SMT202100639T1; WO2015152407A1; HRP20211709T8; EP3127544A1; RU2678103C2; AU2015242786B2; AU2015242786A1; HUE056497T2; CY1124709T1; JP6458007B2; KR20160140839A; PL3127544T3; DK3127544T3; EP3127544B1

Description

Opis

OBLAST TEHNIKE

[0001] Predmetni pronalazak odnosi se na antitumorsko sredstvo koje sadrži kombinovani lek trifluoridin i tipiracil hidrohlorid i antitumorski kompleks platine, i na pojačivač antitumorskog efekta antitumorskog kompleksa platine.

STANJE TEHNIKE

[0002] Trifluridin (drugo ime: α,α,α-trifluorotimidin; kasnije u ovom tekstu nazvan i "FTD") interferira sa sintezom DNK inhibiranjem sinteze timidilata i interferira sa funkcijom DNK inkorporisanjem u DNK, ispoljavajući na taj način antitumorske efekte. U isto vreme, tipiracil hidrohlorid (hemijski naziv: 5-hloro-6-[(2-iminopirolidin-1-il)metil]pirimidin-2,4(1H, 3H)-dion hidrohlorid; kasnije u ovom tekstu nazvan i "TPI") ima inhibitorni efekat na timidin fosforilazu. Poznato je da TPI suprimira in vivo degradaciju FTD timidin fosforilazom, pojačavajući na taj način antitumorski efekat FTD-a (Patentna literatura 1). U ovom trenutku, antitumorsko sredstvo koje sadrži FTD i TPI u molarnom odnosu 1:0.5 (kasnije u ovom tekstu nazvano i "FTD·TPI kombinovani lek") razvijeno je kao terapijsko sredstvo za solidne kancere i odobreno je u Japanu kao sredstvo za lečenje odmaklog ili rekurentnog kolorektalnog kancera (Nepatentna literatura 1 i 2).

[0003] U cilju pojačanja antitumorskog efekta FTD·TPI kombinovanog leka, izučavane su kombinovane terapije, i ta izučavanja su sugerisala kombinovanje efekata kombinovanog leka ili FTD sa irinotekanom, oksaliplatinom, docetakselom, ili slično (Nepatentna literatura 3 do 5).

[0004] Antitumorski kompleksi platine su jedinjenja metalnog kompleksa platine, koja sadrže platinu kao centralni metal, i inhibiraju replikaciju DNK vezujući se za DNK, i na taj način ispoljavajući antitumorske efekte. Kompleksi platine kao antitumorska sredstva dugo se izučavaju, i cisplatin, karboplatin, oksaliplatin, i slično koriste se klinički protiv velikog broja različitih tipova kancera (Nepatentna literatura 6). Kombinovana primena antitumorskih kompleksa platine sa različitim antitumorskim sredstvima takođe je bila izučavana. Posebno, široko je usvojena kombinovana primena sa antimetabolitima kao što je 5-fluorouracil.

[0005] Nepatentna literatura 7 objavljuje in vitro zapažanja o citotoksičnim efektima oksaliplatina (OHP) sa trifluorotimidinom (TFT) u pet različitih ćelijskih linija humanog kolorektalnog kancera. Toksikološki efekti trifluorotimidina takođe su stavljeni na uvid javnosti.

LISTA NAVODA

PATENTNA LITERATURA

[0006] Patentna literatura 1: Međunarodna objava WO 96/30346

NEPATENTNA LITERATURA

[0007]

Nepatentna literatura 1: Invest New Drugs 26 (5): 445-54, 2008.

Nepatentna literatura 2: Lancet Oncol.13 (10): 993-1001, 2012.

Nepatentna literatura 3: Eur J Cancer. 43 (1): 175-83, 2007.

Nepatentna literatura 4: Br J Cancer.96 (2): 231-40, 2007.

Nepatentna literatura 5: Cancer Sci.99 (11): 2302-8, 2008.

Nepatentna literatura 6: Ann Pharm Fr.2011; 69 (6): 286-95.

Nepatentna literatura 7: British Journal of Cancer 2007; 231 - 240 (96)

SAŽETAK PRONALASKA

TEHNIČKI PROBLEM

[0008] Predmetni pronalazak ima za cilj da obezbedi novi postupak lečenja kancera korišćenjem FTD·TPI kombinovanog leka koji ispoljava izrazito dobre antitumorske efekte uz manje sporednih efekata.

REŠENJE PROBLEMA

[0009] Ovi izumitelji utvrdili su da FTD·TPI kombinovani lek, koji, kada se koristi sam, pokazuje izrazito dobre antitumorske efekte uz prihvatljive sporedne efekte, iznenađujuće, ispoljava izrazito pojačane antitumorske efekte bez ozbiljnih sporednih efekata kada se FTD·TPI kombinovani lek upotrebi u kombinaciji sa antitumorskim kompleksom platine (specijalno cisplatinom, karboplatinom, i oksaliplatinom), u poređenju sa slučajem kada se FTD·TPI kombinovani lek ili antitumorski kompleks platine koriste sami.

[0010] U nepatentnoj literaturi 4 objavljena je kombinovana primena FTD (TFT u Nepatentnoj literaturi 4) i oksaliplatina, ali objavljeni su samo testovi kombinacije in vitro, bez studije sporednih efekata. U Nepatentnoj literaturi 4, dakle, nije objavljeno da li FTD·TPI kombinovani lek i oksaliplatin mogu zaista da se primene u kombinaciji tako da ispolje antitumorske efekte, uz supresiju sporednih efekata. Pored toga, u Nepatentnoj literaturi 4 ne objavljuju se ili se ne sugerišu poželjni rasponi koncentracija opisani u ovom pronalasku.

[0011] Drugim rečima, predmetni pronalazak odnosi se na sledeće aspekte.

[1] Antitumorsko sredstvo koje se sastoji od kombinovanog leka koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu 1:0.5,

pri čemu se antitumorsko sredstvo koristi u kombinaciji sa antitumorskim kompleksom platine, pri čemu dnevna doza kombinovanog leka na dan primene kombinovanog leka iznosi 50 do 100% od preporučene doze kombinovanog leka za primenu u monoterapiji, i dnevna doza antitumorskog kompleksa platine na dan primene antitumorskog kompleksa platine iznosi 50 do 100% od preporučene doze antitumorskog kompleksa platine za primenu u monoterapiji,

za primenu u lečenju tumora.

[2] Antitumorsko sredstvo za primenu u skladu sa gornjim [1] pri čemu je antitumorski kompleks platine cisplatin, karboplatin, ili oksaliplatin.

[3] Antitumorsko sredstvo za primenu u skladu sa bilo kojim od gornjih [1] do [2], pri čemu dnevna doza kombinovanog leka na dan primene kombinovanog leka iznosi 35 do 70 mg/m<2>/dan.

[4] Antitumorsko sredstvo za primenu u skladu sa bilo kojim od gornjih [1] do [3], pri čemu dnevna doza cisplatina na dan primene cisplatina iznosi 45 do 90 mg/m<2>/dan.

[5] Antitumorsko sredstvo za primenu u skladu sa bilo kojim od gornjih [1] do [3], pri čemu dnevna doza karboplatina na dan primene karboplatina iznosi 200 do 400 mg/m<2>/dan.

[6] Antitumorsko sredstvo za primenu u skladu sa bilo kojim od gornjih [1] do [3], pri čemu dnevna doza oksaliplatina na dan primene oksaliplatina iznosi 65 do 130 mg/m<2>/dan.

[7] Antitumorsko sredstvo za primenu u skladu sa bilo kojim od gornjih [1] do [6], pri čemu je ciljni kancer digestivni kancer, kolorektalni kancer, kancer želuca ili kancer pluća.

[8] Pojačivač antitumorskog efekta za primenu u pojačanju antitumorskog efekta antitumorskog kompleksa platine, pojačivač antitumorskog efekta sastoji se od kombinovanog leka koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu 1:0.5, pri čemu dnevna doza kombinovanog leka na dan primene kombinovanog leka iznosi 50 do 100% preporučene doze kombinovanog leka za primenu u monoterapiji, i dnevna doza antitumorskog kompleksa platine na dan primene antitumorskog kompleksa platine iznosi 50 do 100% preporučene doze antitumorskog kompleksa platine za primenu u monoterapiji.

[9] Antitumorsko sredstvo za primenu u lečenju pacijenta sa kancerom koji je primio kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu 1:0.5, antitumorsko sredstvo se sastoji od antitumorskog kompleksa paltine,

pri čemu dnevna doza kombinovanog leka na dan primene kombinovanog leka iznosi 50 do 100% preporučene doze kombinovanog leka za primenu u monoterapiji, i dnevna doza antitumorskog kompleksa platine na dan primene antitumorskog kompleksa platine iznosi 50 do 100% preporučene doze antitumorskog kompleksa platine za primenu u monoterapiji.

POVOLJNI EFEKTI PRONALASKA

[0012] Predmetni pronalazak omogućava lečenje kancera, kojim se postižu visoki antitumorski efekti (naročito, efekat regresije tumora, efekat odlaganja rasta tumora (efekat produženja životnog veka)) uz supresiju sporednih efekata. Ovo omogućava duži životni vek pacijenata sa kancerom.

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0013]

Sl. 1 prikazuje antitumorske efekte kod miševa koji su primili FTD·TPI kombinovani lek (molarni odnos FTD i TPI 1:0.5) u dozi od 75 mg/kg/dan u smislu FTD u kombinaciji sa cisplatinom u dozi od 3.5 mg/kg/dan.

Sl. 2 prikazuje antitumorske efekte kod miševa koji su primili FTD·TPI kombinovani lek (molarni odnos FTD i TPI 1:0.5) u dozi od 75 mg/kg/dan u smislu FTD u kombinaciji sa cisplatinom u dozi od 7 mg/kg/dan.

Sl. 3 prikazuje antitumorske efekte kod miševa koji su primili FTD·TPI kombinovani lek (molarni odnos FTD i TPI 1:0.5) u dozi od 150 mg/kg/dan u smislu FTD u kombinaciji sa cisplatinom u dozi od 3.5 mg/kg/dan.

Sl. 4 prikazuje antitumorske efekte kod miševa koji su primili FTD·TPI kombinovani lek (molarni odnos FTD i TPI 1:0.5) u dozi od 150 mg/kg/dan u smislu FTD u kombinaciji sa cisplatinom u dozi od 7 mg/kg/dan.

Sl. 5 prikazuje antitumorske efekte kod miševa koji su primili FTD·TPI kombinovani lek (molarni odnos FTD i TPI 1:0.5) u dozi od 75 mg/kg/dan u smislu FTD u kombinaciji sa karboplatinom u dozi od 50 mg/kg/dan.

Sl. 6 prikazuje antitumorske efekte kod miševa koji su primili FTD·TPI kombinovani lek (molarni odnos FTD i TPI 1:0.5) u dozi od 75 mg/kg/dan u smislu FTD u kombinaciji sa karboplatinom u dozi od 100 mg/kg/dan.

Sl. 7 prikazuje antitumorske efekte kod miševa koji su primili FTD·TPI kombinovani lek (molarni odnos FTD i TPI 1:0.5) u dozi od 150 mg/kg/dan u smislu FTD u kombinaciji sa karboplatinom u dozi od 50 mg/kg/dan.

Sl. 8 prikazuje antitumorske efekte kod miševa koji su primili FTD·TPI kombinovani lek (molarni odnos FTD i TPI 1:0.5) u dozi od 150 mg/kg/dan u smislu FTD u kombinaciji sa karboplatinom u dozi od 100 mg/kg/dan.

Sl. 9 prikazuje antitumorske efekte kod miševa koji su primili FTD·TPI kombinovani lek (molarni odnos FTD i TPI 1:0.5) u dozi od 150 mg/kg/dan u smislu FTD u kombinaciji sa oksaliplatinom u dozi od 7 mg/kg/dan.

Sl. 10 prikazuje antitumorske efekte kod miševa koji su primili FTD·TPI kombinovani lek (molarni odnos FTD i TPI 1:0.5) u dozi od 150 mg/kg/dan u smislu FTD u kombinaciji sa oksaliplatinom u dozi od 12 mg/kg/dan.

Sl. 11 prikazuje antitumorske efekte kod miševa koji su primili FTD·TPI kombinovani lek (molarni odnos FTD i TPI 1:0.5) u dozi od 150 mg/kg/dan u smislu FTD u kombinaciji sa oksaliplatinom u dozi od 7 mg/kg/dan.

Sl. 12 prikazuje antitumorske efekte kod miševa koji su primili FTD·TPI kombinovani lek (molarni odnos FTD i TPI 1:0.5) u dozi od 150 mg/kg/dan u smislu FTD u kombinaciji sa oksaliplatinom u dozi od 12 mg/kg/dan.

Sl. 13 prikazuje antitumorske efekte kod miševa koji su primili FTD·TPI kombinovani lek (molarni odnos FTD i TPI 1:0.5) u dozi od 150 mg/kg/dan u smislu FTD u kombinaciji sa oksaliplatinom u dozi od 7 mg/kg/dan.

Sl. 14 prikazuje antitumorske efekte kod miševa koji su primili FTD·TPI kombinovani lek (molarni odnos FTD i TPI 1:0.5) u dozi od 150 mg/kg/dan u smislu FTD u kombinaciji sa oksaliplatinom u dozi od 12 mg/kg/dan.

OPIS TEHNIČKIH REŠENJA

[0014] Predmetni pronalazak odnosi se na antitumorsko sredstvo koje se karakteriše time što se FTD·TPI kombinovani lek i antitumorski kompleks platine primenjuju u kombinaciji, i pojačivač antitumorskog efekta.

[0015] FTD i TPI, koji se koriste u predmetnom pronalasku, poznata su jedinjenja i mogu se sintetisati postupcima stavljenim na uvid javnosti u Međunarodnoj objavi WO 96/30346, na primer. Kombinovani lek koji sadrži FTD i TPI u molarnom odnosu 1:0.5 takođe je dobro poznat (Nepatentna literatura 1 i 2). FTD·TPI kombinovani lek odobren je u Japanu kao terapijsko sredstvo za odmakli ili rekurentni kolorektalni kancer. Režim njegovog doziranja određen je kako sledi: Prvo, kombinovani lek se primenjuje oralno u dozi od 70 mg/m<2>/dan u smislu FTD dva puta dnevno tokom pet uzastopnih dana, a zatim sledi period od 2 dana odmora. Ovaj ciklus se ponovi dva puta, i zatim sledi period od 14 dana odmora. Ovo se definiše kao jedna tura i tura se ponavlja.

[0016] Definicija "antitumorski kompleks platine" u predmetnom pronalasku deo je opšteg tehničkog znanja, i antitumorski kompleks platine može biti bilo koje jedinjenje koje ima kompleks platine kao centralni metal i poseduje antitumorske aktivnosti. Specifični primeri antitumorskog kompleksa platine su cisplatin, karboplatin, oksaliplatin, i nedaplatin. Od njih, poželjni su cisplatin, karboplatin, i oksaliplatin, i posebno su poželjni cisplatin i karboplatin. Antitumorski kompleks platine predmetnog pronalaska uključuje preparate sistema za dostavu leka (drug delivery system - DDS) koji sadrže antitumorske komplekse platine kao aktivni sastojak (na primer, micelarni cisplatin i lipozomski oksaliplatin).

[0017] Cisplatin (hemijski naziv: (SP-4-2)-diamindihloroplatina) poznato je jedinjenje i može se sintetisati postupkom stavljenim na uvid javnosti u JP-A br. 56-54233. Njegov komercijalni proizvod (Randa inj. (registrovani zaštitini znak), Nippon Kayaku Co., Ltd.) takođe se može upotrebiti.

[0018] Karboplatin (hemijski naziv: cis-diamin (1,1-ciklobutandikarboksilato)-platina(II)) poznato je jedinjenje i može se sintetisati postupkom stavljenim na uvid javnosti u JP-B br. 56-29676. Njegov komercijalni proizvod (Paraplatin inj. (registrovani zaštitini znak), Bristol-Myers) takođe se može upotrebiti.

[0019] Oksaliplatin (hemijski naziv: [(1R,2R)-cikloheksan-1,2-diamin](etandioato-O,O')platina(II)) poznato je jedinjenje i može se sintetisati postupkom stavljenim na uvid javnosti u JP-B br.7-76230. Njegov komercijalni proizvod (Eloxatin (registrovani zaštitini znak), Sanofi-Aventis) takođe se može upotrebiti.

[0020] U predmetnom pronalasku, FTD·TPI kombinovani lek može se primeniti kod ljudi i drugih sisara (na primer, pacova, miševa, zečeva, ovaca, svinja, krava, mačaka, pasa i majmuna). U predmetnom pronalasku, antitumorski kompleks platine može se primeniti kod ljudi i drugih sisara (na primer, pacova, miševa, zečeva, ovaca, svinja, krava, mačaka, pasa i majmuna).

[0021] U predmetnom pronalasku, dnevna doza FTD·TPI kombinovanog leka (FTD:TPI molarni odnos 1:0.5) na dan primene poželjno iznosi 50 do 100% preporučene doze FTD·TPI kombinovanog leka za primenu u monoterapiji, i poželjnije 100%, u pogledu pojačanja antitumorskih efekata antitumorskog kompleksa platine pomoću FTD·TPI kombinovanog leka. Specifično, preporučena doza FTD·TPI kombinovanog leka za primenu u monoterapiji kod ljudi iznosi 70 mg/m<2>/dan u smislu FTD, što je doza odobrena u Japanu kako je pomenuto ranije. Prema tome, dnevna doza FTD·TPI kombinovanog leka na dan primene iznosi poželjno 35 do 70 mg/m<2>/dan i poželjnije 70 mg/m<2>/dan u smislu FTD u predmetnom pronalasku.

[0022] U predmetnom pronalasku, "preporučena doza" je doza određena kliničkim ispitivanjima ili slično, koja obezbeđuje maksimalni terapijski efekat u bezbednosnom rangu u kojem ne izaziva ozbiljne sporedne efekte. Tačnije, preporučena doza uključuje doze koje su odobrile, preporučile ili savetovale javne institucije ili grupe, uključujući Japansku agenciju za farmaceutske proizvode i medicinska sredstva (Japanese Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, PMDA), Američku administraciju za hranu i lekove (U.S Food and Drug Administration, FDA), i Evropsku agenciju za lekove (European Medicines Agency, EMA) i koje su opisane na umecima u pakovanjima leka, formularima upitnika, vodičima za lečenje ili slično. Preporučena doza je poželjno doza koju je odobrila javna institucija odabrana između PMDA, FDA, i EMA.

[0023] U predmetnom pronalasku, dnevna doza antitumorskog kompleksa platine na dan primene poželjno iznosi 50 do 100% od preporučene doze antitumorskog kompleksa platine za primenu u monoterapiji, i poželjnije 100%, u pogledu pojačanja antitumorskih efekata antitumorskog kompleksa platine FTD·TPI kombinovanim lekom. Konkretno, u skladu sa informacijom o odobrenju na umetku u pakovanju leka ili formularu upitnika, preporučena doza cisplatina za primenu u monoterapiji kod ljudi prema rasporedu u pet uzastopnih dana, iznosi 10 do 20 mg/m<2>/dan (na primer, kancer glave i vrata, digestivni kancer (uključujući kolorektalni kancer i kancer želuca), kancer pluća, kancer dojke, kancer ovarijuma, kancer cerviksa, kancer mokraćne bešike, kancer prostate, itd.; poželjno kancer glave i vrata, digestivni kancer, kancer pluća, itd.), ili 15 do 20 mg/m<2>/dan (na primer, kancer glave i vrata, digestivni kancer (uključujući kolorektalni kancer i kancer želuca), kancer pluća, kancer dojke, kancer ovarijuma, kancer cerviksa, kancer mokraćne bešike, kancer prostate, itd.; poželjno digestivni kancer, kancer pluća, kancer jednjaka, nesitnoćelijski kancer pluća, kancer ovarijuma, kancer cerviksa, kancer mokraćne bešike, i kancer prostate). Prema tome, kada preporučena doza iznosi 10 do 20 mg/m<2>/dan, dnevna doza cisplatina na dan primene poželjno iznosi 5 do 20 mg/m<2>/dan i poželjnije 10 do 20 mg/m<2>/dan u predmetnom pronalasku. Kada preporučena doza iznosi 15 do 20 mg/m<2>/dan, dnevna doza cisplatina na dan primene poželjno iznosi 7.5 do 20 mg/m<2>/dan, poželjnije 10 do 20 mg/m<2>/dan, i posebno poželjno 15 do 20 mg/m<2>/dan, u predmetnom pronalasku.

[0024] Prema informaciji o odobrenju na umetku u pakovanju leka ili formularu upitnika, preporučena doza cisplatina za primenu u monoterapiji kod ljudi pri jednodozirajućem rasporedu iznosi 25 do 35 mg/m<2>/dan (na primer, kancer glave i vrata, digestivni kancer (uključujući kolorektalni kancer i kancer želuca), kancer pluća, kancer dojke, kancer ovarijuma, kancer cerviksa, kancer mokraćne bešike, kancer prostate, itd.; poželjno digestivni kancer, kancer pluća, kancer ovarijuma, kancer cerviksa, kancer mokraćne bešike, i kancer prostate), 50 do 70 mg/m<2>/dan (na primer, kancer glave i vrata, digestivni kancer (uključujući kolorektalni kancer i kancer želuca), kancer pluća, kancer dojke, kancer ovarijuma, kancer cerviksa, kancer mokraćne bešike, kancer prostate, itd.; poželjno digestivni kancer, kancer pluća, kancer glave i vrata, kancer jednjaka, i kancer ovarijuma), ili 70 do 90 mg/m<2>/dan (na primer, kancer glave i vrata, digestivni kancer (uključujući kolorektalni kancer i kancer želuca), kancer pluća, kancer dojke, kancer ovarijuma, kancer cerviksa, kancer mokraćne bešike, kancer prostate, itd.; poželjno kolorektalni kancer, kancer želuca, nesitnoćelijski kancer pluća, sitnoćelijski kancer pluća, i cervikalni kancer). Prema tome, kada preporučena doza iznosi 25 do 35 mg/m<2>/dan, dnevna doza cisplatina na dan primene poželjno iznosi 12.5 do 35 mg/m<2>/dan, poželjnije 17.5 do 35 mg/m<2>/dan, i posebno poželjno 25 do 35 mg/m<2>/dan u predmetnom pronalasku. Kada preporučena doza iznosi 50 do 70 mg/m<2>/dan, dnevna doza cisplatina na dan primene iznosi poželjno 25 do 70 mg/m<2>/dan, poželjnije 35 do 70 mg/m<2>/dan, i posebno poželjno 50 do 70 mg/m<2>/dan u predmetnom pronalasku. Kada preporučena doza iznosi 70 do 90 mg/m<2>/dan, dnevna doza cisplatina na dan primene poželjno iznosi 35 do 90 mg/m<2>/dan, poželjnije 45 do 90 mg/m<2>/dan, i posebno poželjno 70 do 90 mg/m<2>/dan, u predmetnom pronalasku.

[0025] Prema informaciji o odobrenju na umetku u pakovanju leka ili formularu upitnika, preporučena doza karboplatina za primenu u monoterapiji kod ljudi pri rasporedu jednom svake četiri nedelje (na primer, kancer glave i vrata, digestivni kancer (uključujući kolorektalni kancer i kancer želuca), kancer pluća, kancer dojke, kancer ovarijuma, kancer cerviksa, kancer mokraćne bešike, kancer prostate, itd.; poželjno digestivni kancer, kancer glave i vrata, nesitnoćelijski kancer pluća, sitnoćelijski kancer pluća, kancer ovarijuma, i cervikalni kancer) iznosi 300 do 400 mg/m<2>/dan. Prema tome, dnevna doza karboplatina na dan primene iznosi poželjno 150 do 400 mg/m<2>/dan, poželjnije 200 do 400 mg/m<2>/dan, i posebno poželjno 300 do 400 mg/m<2>/dan, u predmetnom pronalasku.

[0026] Prema informaciji o odobrenju na umetku u pakovanju leka ili formularu upitnika, preporučena doza oksaliplatina za primenu u monoterapiji kod ljudi pri rasporedu jednom svake dve nedelje (na primer, kancer glave i vrata, digestivni kancer (uključujući kolorektalni kancer i kancer želuca), kancer pluća, kancer dojke, kancer ovarijuma, kancer cerviksa, kancer mokraćne bešike, kancer prostate, itd.; poželjno kolorektalni kancer uključujući kolorektalni kancer, kancer želuca, kancer pluća i kancer pankreasa) iznosi 85 mg/m<2>/dan. Prema tome, dnevna doza oksaliplatina na dan primene poželjno iznosi 42.5 do 85 mg/m<2>/dan i poželjnije 85 mg/m<2>/dan, u predmetnom pronalasku. Preporučena doza oksaliplatina pri rasporedu jednom svake tri nedelje (na primer, kancer glave i vrata, digestivni kancer (uključujući kolorektalni kancer i kancer želuca), kancer pluća, kancer dojke, kancer ovarijuma, kancer cerviksa, kancer mokraćne bešike, kancer prostate, itd.; poželjno kolorektalni kancer uključujući kolorektalni kancer, kancer želuca, i kancer pluća) iznosi 130 mg/m<2>/dan. Prema tome, dnevna doza oksaliplatina na dan primene iznosi poželjno 65 do 130 mg/m<2>/dan i poželjnije 130 mg/m<2>/dan, u predmetnom pronalasku.

[0027] Raspored primene antitumorskog sredstva predmetnog pronalaska može se približno odrediti u zavisnosti od tipova kancera i stadijuma bolesti, na primer. FTD·TPI kombinovani lek poželjno se primenjuje prema takvom rasporedu da se primena tokom 5 uzastopnih dana i period odmora u trajanju od 2 dana ponove dva puta, posle čega sledi period odmora u trajanju od 2 nedelje, ili prema takvom rasporedu da se primena tokom 5 uzastopnih dana i period odmora u trajanju od 9 dana ponove dva puta. Cisplatin se poželjno primenjuje prema takvom rasporedu da posle 5 uzastopnih dana primene sledi period odmora u trajanju od najmanje 2 nedelje ili takvom da posle 1 dana primene sledi period odmora u trajanju od najmanje 3 nedelje. Karboplatin se poželjno primenjuje prema takvom rasporedu da posle 1 dana primene sledi period odmora u trajanju od najmanje 4 nedelje. Raspored primene opisan gore može se ponoviti. Period odmora može se odrediti u zavisnosti od sporednihh efekata i slično.

[0028] Učestalost dnevne primene antitumorskog sredstva predmetnog pronalaska može se pogodno odrediti u zavisnosti od tipova kancera i stadijuma bolesti, na primer. FTD·TPI kombinovani lek se poželjno primenjuje dva puta dnevno, i antitumorski kompleks platine se poželjno primenjuje jednom dnevno.

[0029] Redosled primene FTD·TPI kombinovanog leka i antitumorskog kompleksa platine predmetnog pronalaska može se pogodno odrediti u zavisnosti od tipova kancera i stadijuma bolesti, na primer. Jedan od njih može se primeniti ranije ili se mogu primeniti istovremeno.

[0030] Ciljni kancer predmetnog pronalaska je specifično prikazan primerom digestivnog kancera (na primer, kancer ezofagusa, kancer želuca, kancer duodenuma, kancer jetre, kancer žučnog trakta (uključujući kancer žučne kese i kancer žučnih kanala), kolorektalni kancer (uključujući kolorektalni kancer, kancer kolona, i kancer rektuma)), kancera pluća (nesitnoćelijski kancer pluća i sitnoćelijski kancer pluća). Ovde, kancer uključuje ne samo primarne tumore nego i metastatske kancere u drugim organima (na primer, jetri). Od njih, u pogledu antitumorskih efekata i sporednih efekata, ciljni kanceri su poželjno digestivni kancer, kancer pluća, poželjnije digestivni kancer i kancer pluća, još poželjnije kolorektalni kancer, kancer želuca, i kancer pluća, i posebno poželjno kolorektalni kancer. Antitumorsko sredstvo predmetnog pronalaska može se upotrebiti kao postoperativna adjuvansna hemioterapija za prevenciju recidiva posle hirurškog uklanjanja tumora ili se može upotrebiti kao preoperativna adjuvansna hemioterapija koja se daje pre hirurškog uklanjanja tumora.

[0031] Rasporedi primene aktivnih sastojaka su različiti, i prema tome aktivni sastojci ne mogu da se pomešaju i formulišu u jednom preparatu. Antitumorsko sredstvo predmetnog pronalaska se dakle priprema na takav način da se aktivni sastojci formulišu u više preparata. Drugim rečima, FTD i TPI se poželjno formulišu kao kombinovani preparat, a antitumorski kompleks platine se poželjno formuliše kao pojedinačni preparat.

[0032] Više preparata može se upakovati i prodavati u jednom pakovanju prilagođenom za kombinovanu primenu, ili u odvojenim pakovanjima, uz uslov da se aktivni sastojci primenjuju u svojim odgovarajućim dozama naznačenim u predmetnom pronalasku.

[0033] Dozni oblik antitumorskog sredstva predmetnog pronalaska nije ograničen na određene oblike i može se pogodno odabrati u skladu sa terapijskom svrhom. Konkretni primeri doznog oblika su oralni preparati (uključujući tablete, obložene tablete, praškove, granule, kapsule, i tečnosti), injekcije, supozitorije, adhezivne flastere, i masti. Kombinovani lek FTD i TPI poželjno se priprema kao oralni preparat. Antitumorski kompleks platine može da se pripremi u bilo kom od gore pomenutih doznih oblika i poželjno se priprema u obliku injekcije.

[0034] Za antitumorsko sredstvo u predmetnom pronalasku, svako od FTD·TPI kombinovanog leka i antitumorskog kompleksa platine kao pojedinačnog leka, može se pripremiti uz upotrebu farmaceutski prihvatljivih nosača, prema poznatom postupku pogodnom za dozni oblik. Primeri takvih nosača su nosači za opštu namenu koji se uobičajeno koriste u medicinskim sredstvima, kao što su ekscipijensi, vezivna sredstva, sredstva za dezintegraciju, lubrikansi, razblaživači, solubilizirajuća sredstva, suspendujuća sredstva, sredstva za davanje toničnosti, sredstva za podešavanje pH, puferi, stabilizeri, sredstva za davanje boje, sredstva za poboljšanje ukusa, i sredstva za poboljšanje mirisa.

[0035] Predmetni pronalazak se odnosi i na pojačivač antitumorskog efekta koji uključuje FTD·TPI kombinovani lek za pojačanje antitumorskog efekta antitumorskog kompleksa platine kod pacijenata sa kancerom (posebno pacijenata sa kancerom pluća i pacijenata sa digestivnim kancerom (uključujući kolorektalni kancer i kancer želuca)). Pojačivač antitumorskog efekta može se pripremiti kao bilo koji od doznih oblika pomenutih za gornje antitumorsko sredstvo.

[0036] Predmetna objava odnosi se i na pojačivač antitumorskog efekta koji uključuje antitumorski kompleks platine za pojačanje antitumorskog efekta FTD·TPI kombinovanog leka kod pacijenata sa kancerom (posebno pacijenata sa kancerom pluća i pacijenata sa digestivnim kancerom (uključujući kolorektalni kancer i kancer želuca)). Pojačivač antitumorskog efekta može se pripremiti kao bilo koji od doznih oblika pomenutih za gornje antitumorsko sredstvo.

[0037] Predmetna objava odnosi se i na antitumorsko sredstvo koje uključuje FTD·TPI kombinovani lek, za lečenje pacijenata sa kancerom (posebno pacijenata sa kancerom pluća i pacijenata sa digestivnim kancerom (uključujući kolorektalni kancer i kancer želuca)) koji su primili antitumorski kompleks platine. Antitumorsko sredstvo može se pripremiti kao bilo koji od doznih oblika pomenutih gore.

[0038] Predmetni pronalazak odnosi se i na antitumorsko sredstvo koje uključuje antitumorski kompleks platine, za lečenje pacijenata sa kancerom (posebno pacijenata sa kancerom pluća i pacijenata sa digestivnim kancerom (uključujući kolorektalni kancer i kancer želuca)) koji su primili FTD·TPI kombinovani lek. Antitumorsko sredstvo može se pripremiti kao bilo koji od doznih oblika pomenutih gore.

[0039] Predmetni pronalazak odnosi se i na antitumorsko sredstvo koje uključuje FTD·TPI kombinovani lek, i antitumorsko sredstvo primenjuje se u kombinaciji sa antitumorskim kompleksom platine kod pacijenata sa kancerom (posebno pacijenata sa kancerom pluća i pacijenata sa digestivnim kancerom (uključujući kolorektalni kancer i kancer želuca)). Antitumorsko sredstvo može se pripremiti kao bilo koji od doznih oblika pomenutih gore.

[0040] Predmetni pronalazak odnosi se i na antitumorsko sredstvo koje uključuje antitumorski kompleks platine, i antitumorsko sredstvo primenjuje se u kombinaciji sa FTD·TPI kombinovanim lekom kod pacijenata sa kancerom (posebno pacijenata sa kancerom pluća i pacijenata sa digestivnim kancerom (uključujući kolorektalni kancer i kancer želuca)). Antitumorsko sredstvo može se pripremiti kao bilo koji od doznih oblika pomenutih gore.

[0041] Predmetna objava odnosi se i na preparat kita koji sadrži FTD·TPI kombinovani lek i uputstvo u kojem se navodi da se FTD·TPI kombinovani lek primenjuje u kombinaciji sa antitumorskim kompleksom platine kod pacijenata sa kancerom (posebno pacijenata sa kancerom pluća i pacijenata sa digestivnim kancerom (uključujući kolorektalni kancer i kancer želuca)). Ovde, "uputstvo" može biti bilo koje uputstvo u kojem se navode gornje doze, ali poželjno je uputstvo koje preporučuje gornje doze bilo da je takvo uputstvo pravno obavezujuće ili ne. Konkretan primer uputstva je umetak u pakovanju ili pamflet. Preparat kita koji sadrži uputstvo može se obezbediti u pakovanju na kojem je uputstvo odštampano ili prikačeno ili u pakovanju u kojem je uputstvo upakovano zajedno sa antitumorskim sredstvom.

[0042] Predmetna objava odnosi se i na postupak za lečenje tumora, koji uključuje primenu antitumorskog kompleksa platine i kombinovanog leka koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu 1:0.5, u kombinaciji, kod sisara.

[0043] Predmetna objava odnosi se i na postupak pojačanja antitumorskog efekta antitumorskog kompleksa platine, i postupak uključuje primenu antitumorskog sredstva koje se sastoji od kombinovanog leka koji sadrži kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu 1:0.5, kod sisara.

[0044] Predmetna objava odnosi se i na postupak pojačanja antitumorskog efekta kombinovanog leka koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu 1:0.5, i postupak uključuje primenu antitumorskog sredstva koje se sastoji od antitumorskog kompleksa platine, kod sisara.

[0045] Predmetna objava odnosi se i na postupak lečenja tumora, za lečenje pacijenta sa kancerom, koji je primio antitumorski kompleks platine, i postupak uključuje primenu antitumorskog sredstva koje se sastoji od kombinovanog leka koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu 1:0.5, kod pacijenta sa kancerom.

[0046] Predmetna objava odnosi se i na postupak lečenja tumora, za lečenje pacijenta sa kancerom, koji je primio kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu 1:0.5, i postupak uključuje primenu antitumorskog sredstva koje se sastoji od antitumorskog kompleksa platine kod pacijenta sa kancerom.

[0047] Predmetni pronalazak odnosi se i na antitumorsko sredstvo predmetnog pronalaska za primenu u lečenju tumora. Predmetni pronalazak odnosi se i na antitumorsko sredstvo predmetnog pronalaska za primenu u pojačanju antitumorskog efekta.

[0048] Predmetna objava odnosi se i na antitumorsko sredstvo koje se sastoji od kombinovanog leka koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu 1:0.5, za primenu u lečenju pacijenta sa kancerom koji je primio antitumorski kompleks platine.

[0049] Predmetni pronalazak odnosi se i na antitumorsko sredstvo koje se sastoji od antitumorskog kompleksa platine za primenu u lečenju pacijenta sa kancerom koji je primio kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu 1:0.5.

[0050] Predmetna objava odnosi se i na upotrebu antitumorskog sredstva predmetnog pronalaska za lečenje tumora.

[0051] Predmetna objava odnosi se i na upotrebu antitumorskog sredstva predmetnog pronalaska za pojačanje antitumorskog efekta.

[0052] Predmetna objava odnosi se i na upotrebu antitumorskog sredstva koje se sastoji od kombinovanog leka koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu 1:0.5, za lečenje pacijenta sa kancerom koji je primio antitumorski kompleks platine.

[0053] Predmetna objava odnosi se i na upotrebu antitumorskog sredstva koje se sastoji od antitumorskog kompleksa platine za lečenje pacijenta sa kancerom koji je primio kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu 1:0.5.

[0054] Predmetna objava odnosi se i na upotrebu antitumorskog sredstva predmetnog pronalaska za proizvodnju leka za lečenje tumora.

[0055] Predmetna objava odnosi se i na upotrebu antitumorskog sredstva predmetnog pronalaska za proizvodnju leka za pojačanje antitumorskog efekta.

[0056] Predmetna objava odnosi se i na upotrebu antitumorskog sredstva koje se sastoji od kombinovanog leka koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu 1:0.5, za proizvodnju leka za lečenje pacijenta sa kancerom koji je primio antitumorski kompleks platine.

[0057] Predmetna objava odnosi se i na upotrebu antitumorskog sredstva koje se sastoji od antitumorskog kompleksa platine za proizvodnju leka za lečenje pacijenta sa kancerom koji je primio kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu 1:0.5.

PRIMERI

[0058] Predmetni pronalazak će u nastavku biti detaljnije opisan uz pozivanje na primere i referentne primere.

Referentni primer 1

[0059] Kultivisane ćelije (1 × 10<7>ćelija/mišu) ćelijske linije kancera debelog creva čoveka (KM20C) transplantiraju se u abdominalnu šupljinu BALB/cA Jcl-nu miševa starih 5 do 6 nedelja. Miševi se podele u grupe (n = 10) tako da svaka grupa ima jednaku prosečnu telesnu težinu, i dan formiranja grupa definiše se kao Dan 0.

[0060] FTD·TPI kombinovani lek (smeša FTD i TPI u molarnom odnosu 1:0.5) pripremi se za primenu u dozama od 75, 100, 150, 300, i 450 mg/kg/dan u smislu FTD. Primena leka počinje od Dana 3. FTD·TPI kombinovani lek primenjuje se oralno tokom pet uzastopnih dana, posle čega sledi period odmora u trajanju od 2 dana. Ovaj ciklus se ponovi za 6 nedelja.

[0061] Kao indeks antitumorskog efekta, utvrđuje se broj živih miševa u svakoj grupi, i dužina života i produženjr života upoređuju se između grupa. Produženje života (increased life span, ILS) izračunava se po sledećoj jednačini.

ILS (%) = [{srednja dužina života tretirane

grupe) / (srednja dužina života kontrolne grupe)} - 1] × 100

[0062] Tabela 1 prikazuje rezultate.

Tabela 1

[0063] Kao što je prikazano u Tabeli 1, FTD·TPI kombinovani lek pokazuje efekat produženja života u svim grupama, pri dozama od 75 do 450 mg/kg/dan u smislu FTD. Od toga, grupa koja je primala 150 mg/kg/dan pokazala je maksimalnu dužinu života. Prema tome, preporučena doza (recommended dose, RD) FTD·TPI kombinovanog leka za miševe iznosi 150 mg/kg/dan u smislu FTD. Drugim rečima, rezultati ukazuju na to da FTD·TPI kombinovani lek ispoljava efekat produženja dužine života bar u dozi od 50% do 300% od RD.

[0064] U isto vreme, poznato je da RD FTD·TPI kombinovanog leka za primenu u monoterapiji kod ljudi iznosi 70 mg/m<2>/dan u smislu FTD. Prema tome, što se tiče doze kombinovanog leka FTD·TPI u smislu FTD, 150 mg/kg/dan za miševe odgovara 70 mg/m<2>/dan za ljude.

Referentni primer 2

[0065] BALB/cA Jcl-nu miševima (8 miševa po grupi) kojima je transplantirana ćelijska linija kancera debelog creva čoveka KM20C, cisplatin je dat preko repne vene na Dan 1 i Dan 8. Pri dozi od 7 mg/kg/dan, smanjenje telesne težine iznosilo je 20% ili manje, i upotreba ove doze bila je moguća. Prema tome, preporučena doza cisplatina (CDDP) za miševe iznosi 7 mg/kg/dan.

Referentni primer 3

[0066] BALB/cA Jcl-nu miševima koji nemaju kancer (5 miševa po grupi), karboplatin (CBDCA) je dat u dozama od 50, 70, 100, 140, ili 200 mg/kg/dan, preko repne vene, na Dan 1. U grupama tretiranim dozom od 140 mg/kg/dan ili većom, zapaženi su veliko smanjenje telesne težine od 20% ili više, i smrtni slučajevi. Preporučena doza karboplatina za miševe bila je, dakle, 100 mg/kg/dan.

Referentni primer 4

[0067] BALB/cA Jcl-nu miševima koji nemaju kancer (4 miša u svakoj grupi), oksaliplatin (1-OHP) je dat u dozama od 10, 12, 15, ili 22.5 mg/kg/dan, preko repne vene, na Dan 1 i Dan 8. U grupama tretiranim dozama od 15 mg/kg/dan ili više, zapaženo je veliko smanjenje telesne težine od 20% ili više. Preporučena doza oksaliplatina za miševe bila je, dakle, 12 mg/kg/dan.

Primer 1: Kombinovana primena FTD·TPI kombinovanog leka i cisplatina

[0068] Ćelijska linija kancera pluća čoveka (Lu-134) transplantirana je u desnu stranu grudnog koša 5 do 6 nedelja starih BALB/cA Jcl-nu miševa. Posle transplantacije tumora, mere se duži dijametar (mm) i kraći dijametar (mm) tumora, i izračunava se zapremina tumora (tumor volume, TV). Miševi se podele u grupe (n = 6) tako da sve grupe imaju jednaku prosečnu TV, i dan formiranja grupa definiše se kao Dan 0.

[0069] FTD·TPI kombinovani lek (smeša FTD i TPI u molarnom odnosu 1:0.5) pripremi se za primenu u dozama od 75 i 150 mg/kg/dan u smislu FTD. Cisplatin (Randa inj., Nippon Kayaku Co., Ltd) pripremi se za primenu u dozama od 3.5 i 7 mg/kg/dan. FTD·TPI kombinovani lek primeni se oralno na Dane 1 do 14 uzastopno, i cisplatin se primeni preko repne vene na Dan 1 i Dan 8. U grupama kombinovane primene, doze i rasporedi primene FTD·TPI kombinovanog leka i cisplatina bili su isti kao u odgovarajućim grupama monoterapije.

[0070] Kao indeks antitumorskog efekta, na Dane 5, 8, 11, 15, 19, 22, 26, i 29 izračunavaju se TV za svaku grupu. Prema sledećoj jednačini, izračunava se relativna zapremina tumora (relative tumor volume, RTV) u odnosu na onu na Dan 0 i upoređuje sa RTV netretirane grupe (kontrola). Kombinovani efekat se procenjuje na sledeći način: kada je srednja RTV vrednost grupe kombinovane primene statistički značajno manja (zatvorena procedura testiranja; test presek-unija, p < 0.01) od one za odgovarajuće grupe monoterapije, smatra se da kombinovana primena ima efekat pojačanja. Rezultati su prikazani u Tabeli.

TV (mm<3>) = (dugi prečnik × kratki prečnik<2>) / 2

RTV = (TV na Dan 29) / (TV na Dan 0)

[0071] RTV se ucrtaju navedenih dana merenja, i upoređuju se promene RTV tokom dana u kontrolnoj grupi, grupi primene FTD·TPI kombinovanog leka, grupi primene cisplatina, i grupi kombinovane primene FTD·TPI kombinovanog leka i cisplatina.

[0072] Stopa inhibicije (inhibition rate, IR) rasta tumora na Dan 29, na bazi RTV vrednosti, izračunava se prema sledećoj jednačini.

IR (%) = [1 - (srednja RTV vrednost tretirane grupe) / (srednja

RTV vrednost kontrolne grupe)] × 100

[0073] Rezultati grupa na Dan 29 prikazani su u Tabeli 2.

[0074] Da bi se procenilo smanjenje telesne težine kao pokazatelj sporednih efekata, telesna težina se meri u svakoj grupi svakog dana merenja.

Tabela 2

[0075] Kao što je prikazano u Tabeli 2 i na slikama 1 do 4, statistički značajno pojačanje antitumorskih efekata zapaža se kada se FTD·TPI kombinovani lek primeni u dozi od 75 do 150 mg/kg/dan u smislu FTD, i cisplatin se primeni u dozi od 3.5 do 7 mg/kg/dan. U grupama kombinovane primene FTD·TPI kombinovanog leka i cisplatina, nije zapaženo ozbiljno smanjenje telesne težine (smanjenje veće od 20%), i sporedni efekti su bili prihvatljivi.

[0076] Kao što je prikazano u Referentnim primerima, preporučena doza FTD·TPI kombinovanog leka za primenu u monoterapiji iznosi 150 mg/kg/dan (u smislu FTD), a preporučena doza cisplatina za primenu u monoterapiji iznosi 7 mg/kg/dan. Ovo ukazuje da se upadljivo pojačanje antitumorskog efekta zapaža kada se FTD·TPI kombinovani lek primeni u dozi od 50 do 100% od doze preporučene za primenu u monoterapiji i cisplatin se primeni u dozi od 50 do 100% od doze preporučene za primenu u monoterapiji.

Primer 2: Kombinovana primena FTD·TPI kombinovanog leka i karboplatina

[0077] Na sličan način kao u Primeru 1, BALB/cA Jcl-nu miševima u koje je transplantirana ćelijska linija kancera pluća čoveka (Lu-134), daju se FTD·TPI kombinovani lek ili karboplatin, sami ili u kombinaciji, i ispituje se pojačanje antitumorskog efekta.

[0078] FTD·TPI kombinovani lek (smeša FTD i TPI u molarnom odnosu 1:0.5) pripremi se za primenu u dozama od 75 i 150 mg/kg/dan u smislu FTD. Karboplatin (Paraplatin inj., Bristol-Myers) se pripremi za primenu u dozama od 50 i 100 mg/kg/dan. FTD·TPI kombinovani lek daje se oralno na Dane 1 do 14, uzastopno, i karboplatin se daje preko repne vene na Dan 1 i Dan 8. U grupama kombinovane primene, doze i raspored primene FTD·TPI kombinovanog leka i karboplatina isti su kao za odgovarajuće grupe monoterapije. TV i telesna težina za svaku grupu mere se na Dane 4, 8, 11, 15, 19, 22, 26, i 29, i procenjuju se antitumorski efekat i sporedni efekti. Rezultati za grupe na Dan 29 prikazani su u Tabeli 3.

Tabela 3

[0079] Kao što je prikazano u Tabeli 3 i Sl. 5 do 8, statistički značajno pojačanje antitumorskih efekata zapaža se kada se FTD·TPI kombinovani lek primeni u dozi od 75 do 150 mg/kg/dan u smislu FTD i karboplatin se primeni u dozi od 50 do 100 mg/kg/dan. U grupama kombinovane primene FTD·TPI kombinovanog leka i karboplatina, nije zapaženo ozbiljno smanjenje telesne težine (smanjenje većee od 20%), i sporedni efekti su bili prihvatljivi.

[0080] Kao što je prikazano u Referentnim primerima, preporučena doza FTD·TPI kombinovanog leka za primenu u monoterapiji iznosi 150 mg/kg/dan (u smislu FTD), i preporučena doza karboplatina za primenu u monoterapiji iznosi 100 mg/kg/dan. Ovo ukazuje da se upadljivo pojačanje antitumorskog efekta zapaža kada se FTD·TPI kombinovani lek primeni u dozi od 50 do 100% od doze preporučene za primenu u monoterapiji i karboplatin se primeni u dozi od 50 do 100% od doze preporučene za primenu u monoterapiji.

Primer 3-1: Kombinovana primena FTD·TPI kombinovanog leka i oksaliplatina

[0081] Na sličan način kao u Primeru 1, BALB/cA Jcl-nu miševima u koje je transplantirana ćelijska linija kancera debelog creva čoveka (KM20C), daju se FTD·TPI kombinovani lek ili oksaliplatin, ili kombinacija ta dva, i ispituje se pojačanje antitumorskog efekta.

[0082] FTD·TPI kombinovani lek (smeša FTD i TPI u molarnom odnosu 1:0.5) pripremi se za primenu u dozama od 75 i 150 mg/kg/dan u smislu FTD. Oksaliplatin (Eloxatin, Sanofi-Aventis) se pripremi za primenu u dozama od 6 i 12 mg/kg/dan. FTD·TPI kombinovani lek oralno se primeni na Dane 1 do 14 uzastopno, i oksaliplatin se primeni preko repne vene na Dan 1 i Dan 8.

U grupama kombinovane primene, doze i raspored primene FTD·TPI kombinovanog leka i karboplatina isti su kao za odgovarajuće grupe monoterapije. TV i telesna težina za svaku grupu mere se na Dane 4, 7, 10, i 15, i procenjuju se antitumorski efekat i sporedni efekti. Rezultati za grupe na Dan 15 prikazani su u Tabeli 4.

Tabela 4

[0083] Kao što je prikazano u Tabeli 4, statistički značajno pojačanje antitumorskih efekata zapaža se kada se FTD·TPI kombinovani lek primeni u dozi od 75 do 150 mg/kg/dan u smislu FTD i oksaliplatin se primeni u dozi od 6 do 12 mg/kg/dan. U grupama kombinovane primene FTD·TPI kombinovanog leka i oksaliplatina, nije bilo zapaženo ozbiljno smanjenje telesne težine (smanjenje veće od 20%), i sporedni efekti su bili prihvatljivi.

[0084] Kao što je prikazano u Referentnim primerima, preporučena doza FTD·TPI kombinovanog leka za primenu u monoterapiji iznosi 150 mg/kg/dan (u smislu FTD), i preporučena doza oksaliplatina za primenu u monoterapiji iznosi 12 mg/kg/dan. Ovo ukazuje da se upadljivo pojačanje antitumorskog efekta zapaža kada se FTD·TPI kombinovani lek primeni u dozi od 50 do 100% od doze preporučene za primenu u monoterapiji i oksaliplatin se primeni u dozi od 50 do 100% od doze preporučene za primenu u monoterapiji.

Primer 3-2: Kombinovana primena FTD·TPI kombinovanog leka i oksaliplatina

[0085] Na sličan način kao u Primeru 1, BALB/cA Jcl-nu miševima u koje je transplantirana ćelijska linija kancera debelog creva čoveka (SW48), daju se FTD·TPI kombinovani lek ili oksaliplatin, ili kombinacija ta dva, i ispituje se pojačanje antitumorskog efekta.

[0086] FTD·TPI kombinovani lek (smeša FTD i TPI u molarnom odnosu 1:0.5) pripremi se za primenu u dozi od 150 mg/kg/dan u smislu FTD. Oksaliplatin (Eloxatin, Sanofi-Aventis) se pripremi za primenu u dozama od 7 i 12 mg/kg/dan. FTD·TPI kombinovani lek oralno se primeni na Dane 1 do 14 uzastopno, i oksaliplatin se primeni preko repne vene na Dan 1 i Dan 8. U grupama kombinovane primene, doze i raspored primene FTD·TPI kombinovanog leka i karboplatina isti su kao za odgovarajuće grupe monoterapije. TV i telesna težina za svaku grupu mere se na Dane 3, 7, 11, 15, 18, 22, 25, i 29 i procenjuju se antitumorski efekat i sporedni efekti. Rezultati za grupe na Dan 29 prikazani su u Tabeli 5.

[0087] Kao što je prikazano u Referentnim primerima, preporučena doza FTD·TPI kombinovanog leka za primenu u monoterapiji iznosi 150 mg/kg/dan (u smislu FTD), i preporučena doza oksaliplatina za primenu u monoterapiji iznosi 12 mg/kg/dan. Ovo ukazuje da se upadljivo pojačanje antitumorskog efekta zapaža kada se FTD·TPI kombinovani lek primeni u dozi od 100% od doze preporučene za primenu u monoterapiji i oksaliplatin se primeni u dozi od 58 do 100% doze preporučene za primenu u monoterapiji.

Tabela 5

K

*

t

#

W

$

&

a

D

b

s

c

[0088] Kao što je prikazano u Tabeli 5 i na Sl.9 i 10, statistički značajno pojačanje antitumorskih efekata zapaža se kada se FTD·TPI kombinovani lek primeni u dozi od 150 mg/kg/dan u smislu FTD i oksaliplatin se primeni u dozi od 7 do 12 mg/kg/dan. Određuje se broj dana potrebnih da zapremina tumora dostigne 5-struku zapreminu one na Dan 0 (RTV5) i procenjuju se efekti odlaganja rasta (Cancer Chemother Pharmacol 57: 709-718, 2006; Int J Radiat Oncol Biol Phys 86 (3): 469-76, 2013). U svakoj grupi primene FTD·TPI kombinovanog leka zapaža se statistički značajan efekat odlaganja rasta. U grupama kombinovane primene FTD·TPI kombinovanog leka i oksaliplatina, nije zapaženo ozbiljno smanjenje telesne težine (smanjenje veće od 20%), i sporedni efekti su bili prihvatljivi. Test je izveden na isti način kao gornji test osim što je druga ćelijska linija kancera debelog creva (HCT-116) upotrebljena umesto SW48, i zapaženo je slično statistički značajno pojačanje antitumorskog efekta, bez ozbiljnog smanjenja telesne težine.

Primer 3-3: Kombinovana primena FTD·TPI kombinovanog leka i oksaliplatina (kancer želuca)

[0089] Na sličan način kao u Primeru 1, BALB/cA Jcl-nu miševima u koje je transplantirana ćelijska linija kancera želuca čoveka (MKN74), daju se FTD·TPI kombinovani lek ili oksaliplatin, ili kombinacija ta dva, i ispituje se pojačanje antitumorskog efekta.

[0090] FTD·TPI kombinovani lek (smeša FTD i TPI u molarnom odnosu 1:0.5) pripremi se za primenu u dozi od 150 mg/kg/dan u smislu FTD. Oksaliplatin (Eloxatin, Sanofi-Aventis) se pripremi za primenu u dozama od 7 i 12 mg/kg/dan. FTD·TPI kombinovani lek oralno se primenjuje na Dane 1 do 14 uzastopno, i oksaliplatin se primeni preko repne vene na Dan 1 i Dan 8. U grupama kombinovane primene, doze i raspored primene FTD·TPI kombinovanog leka i karboplatina isti su kao za odgovarajuće grupe monoterapije. TV i telesna težina za svaku grupu mere se na Dane 3, 7, 11, 15, 18, 22, 25, i 29 i procenjuju se antitumorski efekat i sporedni efekti. Rezultati za grupe na Dan 29 prikazani su u Tabeli 6.

Tabela 6

i)

[0091] Kao što je prikazano u Tabeli 6 i na Sl.11 i 12, statistički značajno pojačanje antitumorskih efekata zapaža se kada se FTD·TPI kombinovani lek primeni u dozi od 150 mg/kg/dan u smislu FTD i oksaliplatin se primeni u dozi od 7 do 12 mg/kg/dan. Određuje se broj dana potrebnih da zapremina tumora dostigne petostruku vrednost zapremine na Dan 0 (RTV5) i procenjuju se efekti odlaganja rasta. U svakoj grupi primene FTD·TPI kombinovanog leka zapaža se statistički značajan efekat odlaganja rasta. U grupama kombinovane primene FTD·TPI kombinovanog leka i oksaliplatina, nije zapaženo ozbiljno smanjenje telesne težine (smanjenje veće od 20%), i sporedni efekti su bili prihvatljivi.

[0092] Kao što je prikazano u Referentnim primerima, preporučena doza FTD·TPI kombinovanog leka za primenu u monoterapiji iznosi 150 mg/kg/dan (u smislu FTD), i preporučena doza oksaliplatina za primenu u monoterapiji iznosi 12 mg/kg/dan. Ovo ukazuje da se upadljivo pojačanje antitumorskog efekta zapaža kada se FTD·TPI kombinovani lek primeni u dozi od 100% od doze preporučene za primenu u monoterapiji i oksaliplatin se primeni u dozi od 58 do 100% doze preporučene za primenu u monoterapiji.

Primer 3-4: Kombinovana primena FTD·TPI kombinovanog leka i oksaliplatina (kancer želuca)

[0093] Na sličan način kao u Primeru 1, BALB/cA Jcl-nu miševima u koje je transplantirana ćelijska linija kancera želuca čoveka (MKN74/5-FU) koja je rezistentna na 5-FU, daju se, FTD·TPI kombinovani lek ili oksaliplatin, ili kombinacija ta dva, i ispituje se pojačanje antitumorskog efekta.

[0094] FTD·TPI kombinovani lek (smeša FTD i TPI u molarnom odnosu 1:0.5) pripremi se za primenu u dozi od 150 mg/kg/dan u smislu FTD. Oksaliplatin (Eloxatin, Sanofi-Aventis) se pripremi za primenu u dozama od 7 i 12 mg/kg/dan. FTD·TPI kombinovani lek oralno se primeni na Dane 1 do 14 uzastopno, i oksaliplatin se primeni preko repne vene na Dan 1 i Dan 8. U grupama kombinovane primene, doze i raspored primene FTD·TPI kombinovanog leka i karboplatina isti su kao za odgovarajuće grupe monoterapije. TV i telesna težina za svaku grupu mere se na Dane 3, 7, 11, 15, 18, 22, 25, i 29 i procenjuju se antitumorski efekat i sporedni efekti. Rezultati za grupe na Dan 29 prikazani su u Tabeli 7.

Tabela 7

[0095] Kao što je prikazano u Tabeli 7 i na Sl.13 i 14, statistički značajno pojačanje antitumorskih efekata zapaža se kada se FTD·TPI kombinovani lek primeni u dozi od 150 mg/kg/dan u smislu FTD i oksaliplatin se primeni u dozi od 7 do 12 mg/kg/dan. Određuje se broj dana potrebnih da zapremina tumora dostigne petostruku vrednost zapremine na Dan 0 (RTV5) i procenjuju se efekti odlaganja rasta. U svakoj grupi primene FTD·TPI kombinovanog leka zapaža se statistički značajan efekat odlaganja rasta. U grupama kombinovane primene FTD·TPI kombinovanog leka i oksaliplatina, nije zapaženo ozbiljno smanjenje telesne težine (smanjenje veće od 20%), i sporedni efekti su bili prihvatljivi. Test je izveden na isti način kao gornji test, osim što je druga ćelijska linija kancera želuca (SC-2) upotrebljena umesto MKN74/5-FU, i zapaženo je slično statistički značajno pojačanje antitumorskog efekta, bez ozbiljnog smanjenja telesne težine.

[0096] Kao što je prikazano u Referentnim primerima, preporučena doza FTD·TPI kombinovanog leka za primenu u monoterapiji iznosi 150 mg/kg/dan (u smislu FTD), i preporučena doza oksaliplatina za primenu u monoterapiji iznosi 12 mg/kg/dan. Ovo ukazuje da se upadljivo pojačanje antitumorskog efekta zapaža kada se FTD·TPI kombinovani lek primeni u dozi od 100% od doze preporučene za primenu u monoterapiji i oksaliplatin se primeni u dozi od 58 do 100% od doze preporučene za primenu u monoterapiji.

[0097] Kao što je prikazano u Primerima 1 do 3-4, konstatuje se da se antitumorski efekat značajno pojačava, uz supresiju sporednih efekata, kada se FTD·TPI kombinovani lek primeni u dozi od 50 do 100% od doze preporučene za primenu u monoterapiji i antitumorski kompleks platine se primeni u dozi od 50 do 100% od doze preporučene za primenu u monoterapiji. Kao što je prikazano u Referentnom primeru 1, utvrđeno je da efekat produžavanja života u grupama primene FTD·TPI kombinovanog leka u dozama od 300 do 450 mg/kg/dan prevazilazi onaj u grupi koja prima 75 mg/kg/dan, pri čemu se zapaža pojačanje antitumorskog efekta uz primenu kombinacije sa antitumorskim kompleksom platine, kako je pokazano u gornjim primerima. Prema tome, sugeriše se da se značajni efekat pojačanja antitumorskog efekta ispoljava kada se FTD·TPI kombinovani lek primeni u dozama od 75 do 450 mg/kg/dan (što odgovara količini od 50 do 300% od doze preporučene za primenu u monoterapiji) u kombinaciji sa antitumorskim kompleksom platine u dozi od 50 do 100% od doze preporučene za primenu u monoterapiji. Kao što je pokazano u Primeru 3-3 i Primeru 3-4, utvrđeno je da antitumorsko sredstvo predmetnog pronalaska pokazuje slične odlične efekte na kancer koji je postao rezistentan na 5-FU usled tretmana korišćenjem 5-FU.

Claims

Patentni zahtevi

1. Antitumorsko sredstvo, koje se sastoji od kombinovanog leka koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu 1:0.5,

pri čemu se antitumorsko sredstvo koristi u kombinaciji sa antitumorakim kompleksom platine

pri čemu dnevna doza kombinovanog leka na dan primene kombinovanog leka iznosi 50 do 100% od preporučene doze kombinovanog leka za primenu u monoterapiji, i dnevna doza antitumorskog kompleksa platine na dan primene antitumorskog kompleksa platine iznosi 50 do 100% od preporučene doze antitumorskog kompleksa platine za primenu u monoterapiji

za primenu u lečenju tumora.

2. Antitumorsko sredstvo za primenu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je antitumorski kompleks platine cisplatin, karboplatin, ili oksaliplatin.

3. Antitumorsko sredstvo za primenu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 2, pri čemu dnevna doza kombinovanog leka na dan primene kombinovanog leka iznosi 35 do 70 mg/m<2>/dan.

4. Antitumorsko sredstvo za primenu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 3, pri čemu dnevna doza cisplatina na dan primene cisplatina iznosi 45 do 90 mg/m<2>/dan.

5. Antitumorsko sredstvo za primenu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 3, pri čemu dnevna doza karboplatina na dan primene karboplatina iznosi 200 do 400 mg/m<2>/dan.

6. Antitumorsko sredstvo za primenu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 3, pri čemu dnevna doza oksaliplatina na dan primene oksaliplatina iznosi 65 do 130 mg/m<2>/dan.

7. Antitumorsko sredstvo za primenu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 6, pri čemu je ciljni kancer digestivni kancer ili kancer pluća.

8. Antitumorsko sredstvo za primenu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 6, pri čemu je ciljni kancer kolorektalni kancer, kancer želuca, ili kancer pluća.

9. Pojačivač antitumorskog efekta za primenu u pojačanju antitumorskog efekta antitumorskog kompleksa platine, pri čemu se pojačivač antitumorskog efekta sastoji od kombinovanog leka koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu 1:0.5,

pri čemu dnevna doza kombinovanog leka na dan primene kombinovanog leka iznosi 50 do 100% od preporučene doze kombinovanog leka za primenu u monoterapiji, i dnevna doza antitumorskog kompleksa platine na dan primene antitumorskog kompleksa platine iznosi 50 do 100% od preporučene doze antitumorskog kompleksa platine za primenu u monoterapiji.

10. Antitumorsko sredstvo za primenu u lečenju pacijenta koji ima kancer, koji je primio kombinovani lek koji sadrži trifluridin i tipiracil hidrohlorid u molarnom odnosu 1:0.5, antitumorsko sredstvo koje se sastoji od antitumorskog kompleksa platine, pri čemu dnevna doza kombinovanog leka na dan primene kombinovanog leka iznosi 50 do 100% od preporučena doze kombinovanog leka za primenu u monoterapiji, i dnevna doza antitumorskog kompleksa platine na dan primene antitumorskog kompleksa platine iznosi 50 do 100% od preporučene doze antitumorskog kompleksa platine za primenu u monoterapiji.