Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS62569B1 - Inhibitori c-fms kinaze - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS62569B1 - Inhibitori c-fms kinaze - Google Patents

Inhibitori c-fms kinaze

Info

Publication number
RS62569B1
RS62569B1 RS20211326A RSP20211326A RS62569B1 RS 62569 B1 RS62569 B1 RS 62569B1 RS 20211326 A RS20211326 A RS 20211326A RS P20211326 A RSP20211326 A RS P20211326A RS 62569 B1 RS62569 B1 RS 62569B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
dimethyl
enyl
cyclohex
imidazole
cyano
Prior art date
Application number
RS20211326A
Other languages
English (en)
Inventor
Carl R Illig
Jinsheng Chen
Sanath K Meegalla
Mark J Wall
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of RS62569B1 publication Critical patent/RS62569B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)

Description

Opis
POZADINA PRONALASKA
[0001] Pronalazak se odnosi na nova jedinjenja koja funkcionišu kao inhibitori proteinske tirozinske kinaze. Još konkretnije, pronalazak se odnosi na nova jedinjenja koja funkcionišu kao inhibitori c-fms kinaze.
[0002] Proteinske kinaze su enzimi koji služe kao ključne komponente transdukcije puteva signala kataliziranjem transfera terminalnog fosfata iz adenozin 5'-trifosfata (ATP) na hidroksi grupi tirozina, serinskim i treoninskim ostacima proteina. Kao posledica toga, inhibitori i supstrati proteinske kinaze su vredni alati za procenu fizioloških posledica aktivacije proteinske kinaze. Prekomerna ekspresija ili neprikladna ekspresija normalnih i mutiranih proteinskih kinaza kod sisara je pokazala da igraju značajne uloge u razvoju mnogih bolesti, uključujući rak i dijabetes.
[0003] Proteinske kinaze mogu biti podeljene u dve klase: one koje preferencijalno fosforilišu tirozin ostatke (proteinske tirozin kinaze), i one koje preferencijalno fosforilišu serinske i/ili treoninske ostatke (proteinske serin/treonin kinaze). Proteinske tirozinske kinaze obavljaju različite funkcije u rasponu, od stimulacije rasta ćelije i diferencijacije da spreče ćelijsku proliferaciju. Mogu biti klasifikovane bilo kao receptor proteinskih tirozinskih kinaza ili intraćelijske proteinske tirozinske kinaze. Receptor proteinskih tirozinskih kinaza, koje poseduju domen ekstracelularnog vezujućeg liganda i intracelularni katalitički domen sa svojstvenom aktivnošću tirozinske kinaze, su raspoređeni između 20 podfamilija.
[0004] Receptor tirozinske kinaze iz familije epidermalnog faktora rasta ("EGF"), koji uključuje HER-1, HER-2/neu i HER-3 receptore, sadrži domen ekstracelularnog vezivanja, transmembranski domen i intracelularni citoplazmatski katalitički domen. Vezivanje za receptor dovodi do inicijacije višestruke intracelularne tirozinske kinaze zavisne od procesa fosforilacije, što na kraju rezultira u onkogenoj transkripciji. Kanceri dojke, kolorektalni kancer i kancer prostate su povezani sa ovom familijom receptora.
[0005] Insulinski receptor ("IR") i receptor insulinu sličan faktor rasta I ( "IGF-1R") su strukturno i funkcionalno povezani, ali ispoljavaju različite biološke efekte. IGF-1R- prekomerna ekspresija je povezana sa kancerom dojke.
[0006] Receptori faktora rasta izvedeni iz trombocita ("PDGF") posreduju ćeliske odgovore koji uključuju proliferaciju, migraciju i preživljenje i uključuju PDGFR, receptor faktora rasta matičnih ćelija (c-kit) i c-fms. Ovi receptori su povezani sa bolestima kao što je ateroskleroza, fibroza i proliferativna vitreoretinopatija.
[0007] Receptori fibroblastnih faktora rasta ("FGR") se sastoje od četiri receptora koji su odgovorni za proizvodnju krvnih sudova, za izdanak ekstremiteta, i za rast i diferencijaciju brojnih tipova ćelija.
[0008] Vaskularni endotelijalni faktor rasta ("VEGF") potentan mitogen endotelijalnih ćelija, se proizvodi u povećanim količinama od strane mnogih tumora, uključujući karcinom jajnika. Poznati receptori za VEGF su označeni kao VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (KDR), VEGFR-3 (Flt-4). Povezana grupa receptora, tie-1 i tie-2 kinaze, su identifikovani u vaskularnom endotelu i hematopoetskim ćelijama. VEGF receptori su povezani sa vaskulogenezom i angiogenezom.
[0009] Intracelularne proteinske tirozinske kinaze su takođe poznate kao ne-receptorske proteinske tirozinske kinaze. Preko 24 takvih kinaza su identifikovane i klasifikovane u 11 podfamilija. Serin/treonin proteinske kinaze, kao što su ćelijske proteinske tirozinske kinaze, su pretežno intracelularne.
[0010] Dijabetes, angiogeneza, psorijaza, restenoza, očne bolesti, šizofrenija, reumatoidni artritis, kardiovaskularna bolest i kancer su primeri patogenih stanja koja su povezana sa abnormalnom aktivnošću proteinske tirozinske kinaze. Tako, postoji potreba za selektivnim i jakim inhibitorima malih molekula proteinske tirozinske kinaze. US patent broj 6383790; 6346625; 6235746; 6100254 i međunarodne PCT prijave WO 01/47897, WO 00/27820 i WO 02/068406 ukazuju na nedavne pokušaje da sintetišu takve inhibitore. WO2006/047277 otkriva jedinjenja koja inhibiraju proteinske tirozinske kinaze, posebno c-fms kinaze.
REZIME PRONALASKA
[0012] Pronalazak se odnosi na trenutnu potrebu za selektivnim i potentnim inhibitorima proteinske tirozinske kinaze, obezbeđujući jake inhibitore c-fms kinaze. Pronalazak je usmeren na nova jedinjenja izabrana iz grupe koju čine:
i njihovi solvati, hidrati, tautomeri i farmaceutski prihvatljive soli.
[0012] Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži (i) jedinjenje izabrano iz grupe koju čine:
i njihovi solvati, hidrati, tautomeri i farmaceutski prihvatljive soli, i (ii) farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0013] Pronalazak se takođe odnosi na postupak za pravljenje farmaceutske kompozicije koji se sastoji od mešanja jedinjenja izabranog iz grupe koju čine
i hidrat solvate, tautomere i njihove farmaceutski prihvatljive soli, sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
[0014] Zatim se pronalazak takođe odnosi na jedinjenje izabrano iz grupe koju čine:
Ċ
i njihovi solvati hidrati, tautomeri i farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu u terapiji.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0015]
SLIKA 1 je difrakcija X-zraka na uzorku praha jedinjenja Primera 31 izražena u pogledu °2θ.
SLIKA 2 je difrakcija X-zraka na uzorku praha jedinjenja Primera 32 izražena u pogledu °2θ.
SLIKA 3 je difrakcija X-zraka na uzorku praha jedinjenja Primera 33 izražena u pogledu °2θ.
SLIKA 4 pokazuje efekat Jedinjenja A na zglobu i oticanje šape na modelu zida streptokokne ćelije (SCW) artritisa kod pacova.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0016] Pronalazak se odnosi na trenutne potrebe za selektivnim i potentnim inhibitorima proteinske tirozinske kinaze, obezbeđujući jake inhibitore c-fms kinaze. Pronalazak je usmeren na nova jedinjenja izabrana iz grupe koju čine:
i solvati, hidrati, tautomeri ili farmaceutski prihvatljive soli od njih.
Poželjnije, jedinjenje je izabrano iz grupe koja se sastoji od:
4-cijano-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline [2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-6-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-il) -piridin-3-il]-amid hidrohloridna so; 4-cijano-1H-imidazol-2-karboksilna kiselina [2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-6-(2,2, 6,6-tetrametil-tetrahidropiran-4-il)-piridin-3-il]-amid so metansulfonske kiseline; i 4-cijano-1H-imidazol-2-karboksilna kiselina [2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-6-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-il )-piridin-3-il]-amid (1S)-(+)-10-kamforsulfonske kiseline. Najpoželjnije, jedinjenje je 4-cijano-1H-imidazol-2-karboksilna kiselina [2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-6-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro- piran-4-il)-piridin-3-il]-amid hidrohloridne soli.
[0017] U drugom izvođenju pronalaska je produkt napravljen od strane bilo kojeg od postupaka iz Primera 1-30.
[0018] Drugo izvođenje ovog pronalska je farmaceutska kompozicija, koja sadrži ovde opisano jedinjenje i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0019] Drugo izvođenje ovog pronalska je farmaceutska kompozicija, koja sadrži jedinjenje navedeno u odeljku Primeri ove specifikacije i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0020] Još jedna realizacija pronalaska je jedinjenje koje je ovde opisano za upotrebu u postupku lečenja bolesti izabrane iz grupe koju čine osteoporoza, Pagetova bolest, reumatoidni artritis i drugi oblici inflamatornog artritisa, osteoartritis, otkaz proteze, osteolitički sarkom, mijelom i metastaze tumora u kosti.
[0021] Još jedna realizacija pronalaska je jedinjenje koje je ovde opisano za upotrebu u postupku lečenja bolesti izabrane iz grupe koju čine glomerulonefritis, inflamatorna bolest creva, otkaz proteze, sarkoidoza, kongestivna opstruktivna bolest pluća, idiopatska plućna fibroza, astma, pankreatitis, HIV infekcija, psorijaza, dijabetes, angiogeneza povezana sa tumorom, starosna makularna degeneracija, dijabetička retinopatija, restenoza, šizofrenija i Alchajmerova demencija.
[0022] Još jedna realizacija pronalaska je jedinjenje koje je ovde opisano za upotrebu u postupku lečenja bola, uključujući bol u skeletu izazvan metastazama tumora ili osteoartritisom, ili visceralni, inflamatorni ili neurogeni bol kod sisara.
[0023] Još jedna realizacija pronalaska je jedinjenje koje je ovde opisano za upotrebu u postupku lečenja bolesti izabrane iz grupe koju čine rak jajnika, kancer materice, kancer dojke, kancer prostate, kancer pluća, kancer debelog creva, kancer želuca ili leukemija dlakavih ćelija.
[0024] Još jedna realizacija pronalaska je jedinjenje koje je ovde opisano za upotrebu u postupku lečenja ili prevencije metastaza od: raka jajnika, raka materice, raka dojke, raka prostate, raka pluća, raka debelog creva, raka želuca ili leukemije dlakavih ćelija .
[0025] Još jedna realizacija pronalaska je jedinjenje koje je ovde opisano za upotrebu u postupku lečenja autoimune bolesti izabrane iz grupe koju čine sistemski eritematozni lupus, reumatoidni artritis i drugi oblici inflamatornog artritisa, psorijaza, Sjogrenov sindrom, multipla skleroza, ili uveitis.
[0026] Još jedna realizacija pronalaska je jedinjenje navedeno u odeljku Primeri ove specifikacije za upotrebu u postupku lečenja bolesti izabrane iz grupe koju čine osteoporoza, Pagetova bolest, reumatoidni artritis i drugi oblici inflamatornog artritisa, osteoartritisa, neuspeh proteze, osteolitički sarkom, mijelom i metastaze tumora u kosti.
[0027] Još jedna realizacija pronalaska je jedinjenje navedeno u odeljku Primeri ove specifikacije za upotrebu u postupku lečenja bolesti izabrane iz grupe koju čine glomerulonefritis, inflamatorna bolest creva, otkaz proteze, sarkoidoza, kongestivna opstruktivna bolest pluća, idiopatska plućna fibroza, astma, pankreatitis, HIV infekcija, psorijaza, dijabetes, angiogeneza povezana sa tumorom, starosna makularna degeneracija, dijabetička retinopatija, restenoza, šizofrenija i Alchajmerova demencija.
[0028] Još jedna realizacija pronalaska je jedinjenje navedeno u odeljku Primeri ove specifikacije za upotrebu u postupku lečenja bola, uključujući bol u skeletu izazvan metastazama tumora ili osteoartritisom, ili visceralni, inflamatorni ili neurogeni bol kod sisara.
[0029] Još jedna realizacija pronalaska je jedinjenje navedeno u odeljku Primeri ove specifikacije za upotrebu u postupku lečenja bolesti izabrane iz grupe koju čine rak jajnika, rak materice, rak dojke, rak prostate, rak pluća, debelog creva rak, rak želuca ili leukemija dlakavih ćelija.
[0030] Još jedna realizacija pronalaska je jedinjenje navedeno u odeljku Primeri ove specifikacije za upotrebu u postupku lečenja ili prevencije metastaza od: raka jajnika, raka materice, raka dojke, raka prostate, raka pluća, raka debelog creva, raka želuca ili leukemije dlakavih ćelija.
[0031] Još jedna realizacija pronalaska je jedinjenje navedeno u odeljku Primeri ove specifikacije za upotrebu u postupku lečenja autoimune bolesti izabrane iz grupe koju čine sistemski eritematozni lupus, reumatoidni artritis i drugi oblici inflamatornog artritisa, psorijaze, Sjogrenov sindrom, multipla skleroza ili uveitis.
[0032] Još jedna realizacija pronalaska je jedinjenje navedeno u odeljku Primeri ove specifikacije za upotrebu u postupku lečenja bolesti izabrane iz grupe koju čine osteoporoza, Pagetova bolest, reumatoidni artritis i drugi oblici inflamatornog artritisa, osteoartritisa, neuspeha proteze, osteolitičkog sarkoma, mijeloma i metastaze tumora u kosti.
[0033] Pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja koja su ovde opisana za upotrebu u postupcima inhibicije aktivnosti protein tirozin kinaze kod sisara. Poželjna tirozin kinaza je c-fms.
[0034] Smatra se da ovaj pronalazak obuhvata enantiomerne, dijastereomerne i tautomerne oblike svih ovde opisanih jedinjenja, kao i njihove racemske smeše. Ovde su takođe opisani prolekovi ovde opisanih jedinjenja, tj., derivati leka koji deluje, koji poseduju superiorne mogućnosti isporuke i terapeutsku vrednost u poređenju sa aktivnim lekom. Prolekovi se transformišu u aktivne lekove in vivo enzimskim ili hemijskim procesima.
I. Definicije
[0035] Termin "alkil" se odnosi i na pravi i na razgranati lanac radikala do 12 atoma ugljenika, poželjno do 6 atoma ugljenika, osim ako nije drugačije naznačeno, i uključuje, ali nije ograničen na, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sec-butil, tert-butil, pentl, izopentil, heptil, izoheksil, heptil, oktil, 2,2,4-trimetilpentil, nonil, decil, undecil i dodecil.
[0036] Termin "cikloalkil" se odnosi na zasićeni ili delimično nezasićeni prsten koji se sastoji od 3 do 8 atoma ugljenika. Do četiri alkilnih supstituenata može biti opciono prisutno na prstenu. Primeri uključuju ciklopropil, 1,1-dimetil ciklobutil, 1,2,3-trimetilciklopentil, cikloheksil, ciklopentenil, cikloheksenil, i 4,4-dimetil cikloheksenil.
[0037] Termin "alkilamino" se odnosi na amino sa jednim alkilnim supstituentom, pri čemu je amino grupa tačka vezivanja za ostatak molekula.
[0038] Termin "heteroaril" se odnosi na 5- do 7-člane mono- ili 8- do 10-člane biciklične aromatične sisteme prstena, od kojih se svaki prsten može sastojati od jedan do četiri heteroatoma, izabrana od N, O ili S, gde atomi azota i sumpora mogu postojati u bilo kojem dozvoljenom oksidacionom stanju. Primeri uključuju benzimidazolil, benzotiazolil, benzotienil, benzoksazolil, furil, imidazolil, izotiazolil, izoksazolil, oksazolil, pirazinil, pirazolil, piridil, pirimidinil, pirolil, hinolinil, tiazolil i tienil.
[0039] Termin "heteroatom" se odnosi na atom azota, atom kiseonika ili atom sumpora pri čemu atomi azota i sumpora mogu postojati u bilo kojem dozvoljenom oksidacionom stanju.
[0040] Termin "alkoksi" se odnosi na ravni ili razgranati lanac radikala do 12 atoma ugljenika, osim ukoliko nije drugačije naznačeno, koji je vezan na atom kiseonika. Primeri uključuju metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi i butoksi.
[0041] Termin "spiro-supstituisani cikloalkenil" se odnosi na par cikloalkilnih prstenova koji dele jedan atom ugljenika i pri čemu je najmanje jedan od prstenova delimično nezasićen, na primer:
II. Terapijska upotreba
[0042] Jedinjenja ovde opisanih jedinjenja predstavljaju nove potentne inhibitore proteinskih tirozinskih kinaza, kao što su c-fms i mogu biti korisni u prevenciji i lečenju poremećaja koji su posledica delovanja ovih kinaza.
[0043] Pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenja koja su ovde opisana za upotrebu u postupcima inhibicije protein tirozin kinaze koji se sastoje od dovođenja u kontakt protein tirozin kinaze sa efikasnom inhibitornom količinom najmanje jednog od jedinjenja. Poželjna tirozin kinaza je c-fms. Jedinjenja ovog pronalaska i ovde opisana su takođe inhibitori aktivnosti FLT3 tirozin kinaze. U jednom aspektu inhibicije protein tirozin kinaze, najmanje jedno od ovde opisanih jedinjenja je kombinovano sa poznatim inhibitorom tirozin kinaze.
[0044] U različitim realizacijama pronalaska, protein tirozin kinaze inhibirane ovde opisanim jedinjenjima nalaze se u ćelijama, kod sisara ili in vitro. U slučaju sisara, što uključuje ljude, primenjuje se terapeutski efikasna količina farmaceutski prihvatljivog oblika najmanje jednog od ovde opisanih jedinjenja.
[0045] Pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenja koja su ovde opisana za upotrebu u postupcima lečenja raka kod sisara, uključujući ljude, primenom terapeutski efikasne količine farmaceutski prihvatljive kompozicije najmanje jednog jedinjenja opisanog ovde. Primeri kancera uključuju, ali nisu ograničeni na, akutnu mijeloidnu leukemiju, akutnu limfocitnu leukemiju, rak jajnika, rak materice, rak prostate, rak pluća, rak dojke, rak debelog creva, rak želuca i leukemiju dlakavih ćelija. Pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenja koja su ovde opisana za upotrebu u postupcima lečenja određenih prekanceroznih lezija uključujući mijelofibrozu. U jednom aspektu pronalaska, efikasna količina najmanje jednog jedinjenja opisanog ovde se primenjuje u kombinaciji sa efikasnom količinom hemoterapeutskog agensa.
[0046] Pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenja koja su ovde opisana za upotrebu u postupcima lečenja i prevencije metastaza koje proističu iz karcinoma koji uključuju, ali nisu ograničeni na, rak jajnika, kancer materice, rak prostate, kancer pluća, rak dojke, rak debelog creva, rak želuca i leukemiju dlakavih ćelija.
[0047] Pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenja koja su ovde opisana za upotrebu u postupcima za lečenje osteoporoze, Pagetove bolesti i drugih bolesti kod kojih resorpcija kostiju posreduje u morbiditetu, uključujući reumatoidni artritis i druge oblike inflamatornog artritisa, osteoartritisa, otkazivanje proteze, osteolitički sarkom, mijelom i metastaze tumora na kosti, što se često javlja kod karcinoma, uključujući, ali ne ograničavajući se na, dojke rak, rak prostate i rak debelog creva.
[0048] Pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenja koja su ovde opisana za upotrebu u postupcima lečenja bola, posebno skeletnog bola izazvanog metastazama tumora ili osteoartritisa, kao i visceralnog, inflamatornog i neurogenog bola.
[0049] Pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenja koja su ovde opisana za upotrebu u postupcima lečenja kardiovaskularnih, inflamatornih i autoimunih bolesti kod sisara, uključujući ljude, primenom terapeutski efikasne količine farmaceutski prihvatljivog oblika najmanje jednog od jedinjenja. opisano ovde. Primeri bolesti sa inflamatornom komponentom uključuju glomerulonefritis, inflamatornu bolest creva, otkazivanje proteze, sarkoidozu, kongestivnu opstruktivnu bolest pluća, idiopatsku plućnu fibrozu, astmu, pankreatitis, HIV infekciju, psorijazu, dijabetes, angiogenezu povezanu sa tumorom, starosnu dijagenezu retinopatija, restenoza, šizofrenija ili Alchajmerova demencija. Oni se mogu efikasno lečiti ovde opisanim jedinjenjima ovog pronalaska. Druge bolesti koje se mogu efikasno lečiti uključuju, ali nisu ograničene na aterosklerozu i hipertrofiju srca. Autoimune bolesti kao što su sistemski eritematozni lupus, reumatoidni artritis i drugi oblici inflamatornog artritisa, psorijaze, Sjogrenov sindrom, multipla skleroza ili uveitis, takođe se mogu lečiti jedinjenjima ovog pronalaska koja su ovde opisana.
[0050] Termin "terapijski efikasna količina" kao što se koristi ovde, znači količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog agensa koji izaziva biološki ili medicinski odgovor u sistemu tkiva, životinje ili čoveka koji se traži od strane istraživača, veterinara, doktora medicine ili drugog kliničara, koji uključuje ublažavanje, prevenciju, lečenje ili odlaganje početka ili progresije simptoma bolesti ili poremećaja koji se leči.
[0051] Kada se koriste kao inhibitori protein tirozin kinaze, jedinjenja pronalaska koja su ovde opisana mogu se davati u efektivnoj količini u opsegu doziranja od oko 0,5 mg do oko 10 g, poželjno između oko 0,5 mg do oko 5 g, u jednom ili podeljene dnevne doze. Na primenjenu dozu će uticati faktori kao što su put primene, zdravlje, težina i starost primaoca, učestalost lečenja i prisustvo istovremenih i nepovezanih tretmana.
[0052] Stručnjaku je takođe očigledno da će terapeutski efikasna doza za jedinjenja iz ovog pronalaska koja su ovde opisana ili njihove farmaceutske kompozicije varirati u skladu sa željenim efektom. Prema tome, stručnjak za ovu oblast može lako odrediti optimalne doze koje se primenjuju i one će varirati u zavisnosti od određenog jedinjenja koje se koristi, načina primene, jačine preparata i napredovanja stanja bolesti. Pored toga, faktori povezani sa određenim subjektom koji se leči, uključujući starost subjekta, težinu, ishranu i vreme primene, rezultiraće potrebom da se doza prilagodi na odgovarajući terapeutski nivo. Gore navedene doze su stoga primer prosečnog slučaja. Naravno, mogu postojati pojedinačni slučajevi gde su zaslužni viši ili niži rasponi doza, a takvi su u okviru ovog pronalaska.
[0053] Jedinjenja koja su ovde opisana mogu se formulisati u farmaceutske kompozicije koje sadrže bilo koje poznate farmaceutski prihvatljive nosače. Primeri nosača uključuju, ali nisu ograničeni na, bilo koji pogodan rastvarač, disperzioni medijum, obloge, antibakterijska i antifungalna sredstva i izotonična sredstva. Primeri ekscipijenata koji takođe mogu biti komponente formulacije uključuju punila, veziva, sredstva za dezintegraciju i maziva.
[0054] Farmaceutski prihvatljive soli ovde opisanih jedinjenjauključuju uobičajene netoksične soli ili kvaternarne amonijumove soli koje su formirane iz neorganskih ili organskih kiselina ili baza. Primeri takvih kiselih adicionih soli uključuju acetat, adipat, benzoat, benzensulfonat, citrat, kamforat, dodecilsulfat, hidrohlorid, hidrobromid, laktat, maleat, metansulfonat, nitrat, oksalat, pivalat, propionat, sukcinat, sulfat i tartarat. Bazne soli uključuju amonijumove soli, soli alkalnih metala kao što su soli natrijuma i kalijuma, zemnoalkalnih metala kao što su soli kalcijuma i magnezijuma, soli sa organskim bazama, kao što su dicikloheksilamino soli i soli sa amino kiselinama kao što je arginin. Takođe, bazne grupe koje sadrže azot mogu biti kvaternizovane sa, na primer, alkil halidima.
[0055] Farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska mogu biti primenjene na bilo koji način da ostvare svoje svrhe. Primeri uključuju primenu parenteralnim, supkutanim, intravenskim, intramuskularnim, intraperitonealnim, transdermalnim, bukalnim ili okularnim putevima. Alternativno ili istovremeno, primena može biti oralnim putem. Pogodne formulacije za parenteralnu primenu uključuju vodene rastvore aktivnih jedinjenja u vodi-rastvorljivom obliku, na primer, soli rastvorene u vodi, kisele rastvore, alkalne rastvore, vodene rastvore dekstroze, izotonične rastvore ugljenih hidrata i inkluzione komplekse ciklodekstrina.
[0056] Predmetni pronalazak takođe obuhvata metod za pravljenje farmaceutske kompozicije koja obuhvata mešanje farmaceutski prihvatljivog nosača sa bilo kojim od jedinjenja predmetnog pronalaska. Dodatno, predmetni pronalazak uključuje farmaceutske kompozicije napravljene mešanjem farmaceutski prihvatljivog nosača sa bilo kojim od jedinjenja predmetnog pronalaska. Kao što se ovde koristi, termin "kompozicija" treba da obuhvati produkt koji sadrži određene sastojake u određenim količinama, kao i bilo koji produkt koji rezultira, direktno ili indirektno, iz kombinacija određenih sastojaka u određenim količinama.
Polimorfi i Solvati
[0057] Dalje, ovde opisana jedinjenja iz ovog pronalaska mogu imati jedan ili više polimorfnih ili amorfnih kristalnih oblika i kao takva su predviđena da budu uključena u obim pronalaska. Pored toga, jedinjenja mogu da formiraju solvate, na primer sa vodom (tj., hidrati) ili uobičajenim organskim rastvaračima. Kako se ovde koristi, izraz "solvat" označava fizičku povezanost jedinjenja iz ovog pronalaska koja su ovde opisana sa jednim ili više molekula rastvarača. Ova fizička povezanost uključuje različite stepene jonske i kovalentne veze, uključujući vodoničnu vezu. U određenim slučajevima, solvat će biti sposoban za izolaciju, na primer kada je jedan ili više molekula rastvarača ugrađeno u kristalnu rešetku kristalne čvrste supstance. Termin "solvat" treba da obuhvati i solvate u fazi rastvora i solvate koji se mogu izolovati. Neograničavajući primeri pogodnih solvata uključuju etanolate, metanolate i slično.
[0058] Predviđeno je da ovaj pronalazak uključi u svoj obim solvate jedinjenja ovog pronalaska i ovde opisanih. Prema tome, u metodama lečenja koje su ovde opisane, termin "davanje" će obuhvatiti sredstva za lečenje, ublažavanje ili prevenciju sindroma, poremećaja ili bolesti opisanih ovde sa jedinjenjima ovog pronalaska i ovde opisanim ili njihovim solvatom, koji bi očigledno biti uključeni u obim pronalaska, iako nisu posebno otkriveni.
[0059] U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenje kako je ovde opisano za upotrebu kao lek. [0060] U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja kako je ovde opisano za pripremu leka za lečenje bolesti povezane sa povišenim nivoom proizvodnje c-FMS.
[0061] U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja kako je ovde opisano za pripremu leka za lečenje bolesti izabrane iz grupe koju čine osteoporoza, Pagetova bolest, reumatoidni artritis i drugi oblici inflamatornog artritisa , osteoartritis, otkaz proteze, osteolitički sarkom, mijelom i metastaze tumora u kosti.
[0062] U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja kako je ovde opisano za pripremu leka za lečenje autoimune bolesti izabrane iz grupe koju čine sistemski eritematozni lupus, reumatoidni artritis i drugi oblici inflamatornog artritisa. , psorijaza, Sjogrenov sindrom, multipla skleroza ili uveitis.
[0063] U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja kako je ovde opisano za pripremu leka za lečenje bolesti izabrane iz grupe koju čine glomerulonefritis, inflamatorna bolest creva, otkaz proteze, sarkoidoza, kongestivna opstrukcija plućna bolest, idiopatska plućna fibroza, astma, pankreatitis, HIV infekcija, psorijaza, dijabetes, angiogeneza povezana sa tumorom, starosna makularna degeneracija, dijabetička retinopatija, restenoza, šizofrenija i Alchajmerova demencija.
[0064] U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja kao što je ovde opisano za pripremu leka za lečenje bola, uključujući bol u skeletu izazvan metastazama tumora ili osteoartritisom, ili visceralni, inflamatorni ili neurogeni bol kod sisara.
[0065] U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja kako je ovde opisano za pripremu leka za lečenje raka jajnika, raka materice, raka dojke, raka prostate, raka pluća, raka debelog creva, raka želuca, ili leukemije dlakavih ćelija.
METODE PRIPREME
[0066]
[0067] Šema 1 ilustruje opštu metodologiju za pripremu jedinjenja Formule I. Da bismo ilustraovali metodologiju ove šeme, definisani su reagensi i uslovi za jedinjenja pri čemu J je CH. Stručnjaci sa ovog područja tehnike će prepoznati da gde J je N, mogu ili ne moraju biti potrebne manje modifikacije uslova reakcije i poželjnih reagensasa.
[0068] Jedinjenja formule 1-3 mogu se dobiti iz nitro jedinjenja Formule 1-1, pri čemu je L odlazeća grupa ili reaktivna grupa kao što je halogen, trialkil kalaj, dihidroksiboron, dialkoksiboron ili polifluorisani alkilsulfoniloksi pomoću metalkatalizovane reakcije kuplovanja sa odgovarajućim partnerima kuplovanja da se uvede X. Pogodni partneri za kuplovanje su: polifluorisani alkilsulfonat estri enola pri čemu je L trialkil kalaj, dihidroksiboron ili dialkoksiboron; i estri cikloalkenil boronata i borne kiseline kada L je brom, jod ili polifluorisani alkilsulfoniloksi. Poželjna metoda kuplovanja je Suzuki-Miiaura reakcija (za reference, videti: N. Miyaura and A. Suzuki, Chem. Rev., 95:2457 (1995); A. Suzuki in "Metal-Catalyzed Coupling Reactions," F. Deiderich, P. Stang, Eds., Wiley-VCH, Weinheim (1988)) jedinjenja Formule 1-1, gde L je brom ili jod. Pogodni uslovi za Suzuki-Miiaura reakciju su paladijum katalizator kao što je tetrakis(trifenilfosfin)-paladijum(0) (Pd(PPh3)4), vodeni rastvor baze kao što je vodeni rastvor Na2CO3i pogodni rastvarač kao što je toluen, etanol, 1,4-dioksan, dimetoksietan (DME) ili DMF. Sinteza kuplovanja partnera je opisana u kasnijim šemama.
[0069] Amini Formule 1-4 se mogu dobiti iz nitro jedinjenja formule 1-3 putem redukcije korišćenjem standardne sintetske metodologije (videti Reductions in Organic Chemistry, M. Hudlicky, Wiley, New York, 1984). Poželjni uslovi su katalitička hidrogenizacija korišćenjem paladijum katalizatora u pogodnom rastvaraču kao što je metanol ili etanol. Kada X sadrži alken, on će biti redukovan u alkan. Za jedinjenja gde X sadrži alken da bude zadržan u konačnom jedinjenju, nitro redukcija može biti izvedena selektivno korišćenjem gvožđa ili cinka u pogodnom rastvaraču kao što je sirćetna kiselina, ili putem korišćenja gvožđa i amonijum hlorida u etanolu i vodi.
[0070] Alternativno, jedinjenja Formule 1-4 mogu biti dobijena iz amina Formule 1-2 putem metoda da se zameni L sa X opisanim iznad. Za jedinjenja Formule 1-4, gde X sadrži alken, može biti redukovan na alkan putem metoda opisanim iznad po želji. Jedinjenja formule 1-2 koja nisu dostupna na tržištu mogu biti dobijena iz jedinjenja Formule 1-1, nitro redukcijom korišćenjem gvožđa ili cinka u u pogodnom rastvaraču kao što je sirćetna kiselina, ili putem korišćenja gvožđa i amonijum hlorida u etanolu i vodi.
[0071] Jedinjenja Formule 1-5 mogu biti dobijena putem orto-halogenizacije, poželjno brominacijom, amino jedinjenja Formule 1-4, praćenom metal- katalizovanom reakcijom kuplovanja sa bornom kiselinom ili boronat estrima (Suzuki-Miiaura reakcija, gde R<2>M je R<2>B (OH)2ili bornim estrom, videti reference iznad) ili kalaj reagensima (Stille reakcije, gde R<2>M je R<2>Sn (alkil3, videti, J. K. Stille, Angew. Chem, Int. Ed. Engl., 25: 508-524 (1986)) na srednje halo jedinjenje. Poželjni uslovi za brominaciju 1-4 su N-bromosukcinimid (NBS) u pogodnom rastvaraču kao što je N,N-dimetilformamid (DMF), tetrahlorometan ili poželjno dihlorometan (DCM) ili acetonitril. Metal- katalizovana kuplovanja, poželjno Suzuki-Miiaura reakcije, mogu biti izvedene prema standardnoj metodologiji kao što je opisano i citirano iznad.
[0072] Jedinjenja formule 1-6 mogu biti dobijena iz jedinjenja Formule 1-5 reakcijom amino grupe sa heterocikličnom kiselinom P<1>-WCOOH (ili njenom odgovarajućom soli P<1>-WCOOM<2>gde M<2>je Li, Na ili K), gde je P<1>opciono zaštitna grupa (na primer 2-(trimetilsilil)etoksimetil (SEM) kao kada je W imidazol, triazol, pirol, ili benzimidazol) ili gde P<1>nije prisutan kao kada je W furan. (Za listu pogodnih zaštitnih grupa za W, videti Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., NY (1991)). Kuplovanje se može izvesti u skladu sa standardnim procedurama za formiranje amidne veze (za pregled, videti: M. Bodansky and A. Bodansky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, NY (1984)) ili reakcijom sa kiselinskim hloridima P<1>-WCOCl ili aktiviranim estrima P<1>-WCO2R<q>(gde je R<q>odlazeća grupa kao što je pentafluorofenil ili N-sukcinimid) da bi se formirala jedinjenja Formule 1-6. Poželjni reakcioni uslovi za kuplovanje sa P<1>-WCOOH ili P<1>-WCOOM<2>su: kada W je furan (opciono zaštitna grupa P<1>nije prisutna), oksalil hlorid u dihlormetanu (DCM) sa DMF-u kao katalizatorom da se formira kiselinski hlorid WCOCl i zatim kuplovanje u prisustvu trialkilamina kao što je N,N-diizopropiletilamin (DIEA); kada W je pirol (opciono zaštitna grupa P<1>nije prisutna), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (EDCI) i 1-hidroksibenzotriazol (HOBt); i kada W je imidazol, triazol, pirol ili benzimidazol (opciono P1 je prisutna) poželjni uslovi su bromotripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat (PyBroP) i DIEA u rastvaraču kao što je DCM ili DMF.
[0073] Kada W u jedinjenjima Formule 1-6 sadrži opciono zaštitnu grupu P<1>kao što je prethodno pomenuto, ona može biti uklonjena u ovom trenutku da se dobiju jedinjenja Formule I. Na primer, kada je W imidazol zaštićen na azotu sa SEM grupom, SEM grupa može biti uklonjena sa bilo kiselim reagensima kao što je trifluorosirćetna kiselina (TFA) ili izvorima fluorida, kao što je tetrabutilamonijum fluorid (TBAF) (videti Greene and Wuts, iznad). Kada jedinjenja Formule 1-6 ne sadrže zaštitnu grupu, onda su ona takođe jedinjenja Formule I.
[0074] Konačno se razume da jedinjenja Formule I mogu dalje biti derivatizovana. Primeri dalje derivatizacije, uključuju, ali nisu ograničeni na: kada jedinjenja Formule I sadrže cijano grupu, ta grupa može biti hidrolizovana u amide ili kiseline pod kiselim ili baznim uslovima; kada jedinjenja Formule I sadrže estar, estar može biti hidrolizovan u kiselinu, i kiselina može biti konvertovana u amide putem metoda opisanim iznad za formaciju amidne veze. Kiseline mogu biti redukovane do alkohola. Poželjni uslovi za redukciju karboksilne kiseline u prisustvu cijano grupe uključuju natrijum borohidrid i etil hloroformat u THF. Olefini mogu biti redukovani katalitičkom hidrogenizacijom. Olefini mogu takođe biti dihidroksilisani da se dobiju dioli korišćenjem brojnih metoda uključujući reakciju sa N-metilmorfolin N-oksidom katalizovanim putem osmijum tetroksida (za pregled, videti: Sundermeier, U., Doebler, C. and Beller, M., Modern Oxidation Methods, Baeckvall, J. (Ed.)., 1-20, Wiley-Verlag (2004) Weinheim, Germany (2004), and, Beller, M. and Sharpless, K. B., Applied Homogeneous Catalysis with Organometallic Compounds, Cornils, B. and Herrmann, W. A. (Eds.), 2, 1009-1024, VCH, Weinheim, Germany (1996)). Kad jedinjenja Formule I sadrže sulfid, bilo aciklični ili ciklični, sulfid može dalje biti oksidisan u odgovarajuće sulfokside i sulfone. Sulfoksidi, se mogu dobiti oksidacijom korišćenjem odgovarajućeg oksidanta kao što je jedan ekvivalent meta-hloroperbenzojeve kiseline (MCPBA) ili tretmanom sa NaIO4(videti, na primer, J. Med. Chem., 46: 4676-86 (2003)) i sulfoni mogu biti dobijeni korišćenjem dva ekvivalenta MCPBA ili tretmanom sa 4-metilmorfolin N-oksidom i katalitičkim osmijum tetroksidom (videti, na primer, PCT prijavu WO 01/47919). Takođe, i sulfoksidi i sulfoni mogu biti pripremljeni korišćenjem jednog ekvivalenta i dva ekvivalenta H2O2respektivno u prisustvu titanijum (IV) izopropoksida (videti, na primer, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1039-1051 (2002)).
Šema 2
[0075] Šema 2 opisuje sintezu jedinjenja Formule I gde je X
[0076] U svrhu ilustrovanja metodologije, reagensi i uslovi su definisani u ovoj šemi za supstrate gde je X
E je O, ili NCO2R<w>; R<x>je H, ili Me; R<y>je H, ili CH2R<v>gde R<v>je H, OMe ili OPG gde PG je pogodna zaštitna grupa koja je stabilna u uslovima transformacije ove šeme i može biti uklonjena kasnije da da se otkrije R<v>je OH; i R<z>je H ili OH gde dve OH grupe mogu biti pogodno zaštićene odgovarajućim ketal ili silil zaštitnim grupama koje obe mogu biti uklonjene ili zadržane u konačnim produktima. Stručnjaci sa ovog područja tehnike će prepoznati da hemija može biti primenjiva na sve X, R<x>, R<y>i R<z>navedene iznad, i može se koristiti uz manje modifikacije reagenasa i uslova.
[0077] Polazni materijal 2-1 je konvertovan u jodirano jedinjenje 2-2, putem reakcije sa I2, ili NIS ili poželjno putem I2/Ag2SO4u pogodnom rastvaraču kao što su metil alkohol, izopropil alkohol ili poželjno etil alkohol. Jedinjenja formule 2-3 gde je R<2>cikloalkenil i cikloalkil mogu biti dobijena od 2-2 putem selektivne reakcije metal-katalizovane reakcije kuplovanja sa bornom kiselinom ili boronat estrima kao što je opisano u Šemi 1. Amino grupa u jedinjenjima Formule 2-3 zatim može biti kuplovana sa heterocikličnom kiselinom P<1>-WCOOH da se formiraju jedinjenja Formule 2-4, kao je opisano u Šemi 1. Kada W u jedinjenjima Formule 2-4 sadrži opcionu zaštitnu grupu P<1>, ona može biti uklonjena, u ovom trenutku, kao što je opisano u Šemi 1 da bi se dobilo jedinjenje 2-5. Finalno bromo jedinjenje 2-5 je konvertovano u alkohol 2-6 inicijalnom deprotonacijom kiselih protona sa pogodnom bazom, kao što je izopropilmagnezijum hlorid (i-PrMgCl) u rastvaraču kao što je etil etar, DME ili poželjno THF, praćeno litijum halogenom razmenom sa odgovarajućim litijumovim reagensom kao što je n-butillitijum, sec-butillitijum ili poželjno tert-butillitijum, na temperaturi od -100°C do -40°C, poželjno - 78°C, i zatim hvatanjem organolitijumovog intermedijera sa odgovarajućim ketonom 2-7. Sinteza ketona Formule 2-7 je opisana u Šemama 6 i 7. Stručnjaci sa ovog područja tehnike će prepoznati da jedinjenja predmetnog pronalaska mogu dalje biti modifikovana u ovom trenutku. Na primer, ako jedinjenje 2-6 ima kiselu grupu na W, onda ova kisela grupa može biti esterifikovana; takođe amid na W može biti dehidriran da formira nitril.
Šema 3
[0078] Šema 3 ilustruje opštu metodologiju za pripremu heterocikličnih ketona Formule 3-2, gde E je O, S, SO ili SO2i R<y>je R<z>je CH3. Ovi ketoni su korisni za pripremu jedinjenja Formule I gde je X
[0079] Ovi heterociklični ketoni mogu biti pripremljeni bilo putem kisele, ili bazne- katalizirane dvostruke Majklove adicije reakcija odgovarajućih nukleofila na dienonima Formule 3-1 na temperaturama od 0-100°C. Kada je voda korišćena kao nukleofil (EH2je OH2), poželjni uslovi za ovu transformaciju uključuju reakciju dienona Formule 3-1 na, na primer, 40-50°C tokom 4 dana sa viškom 1.4 N vodenog rastvora HCl da bi se dobilo jedinjenje Formule 3-2, gde E je O (WO 2005012220). Slično tome, kada se koristi H2S kao nukleofil, jedinjenja Formule 3-2, gde E je S, se mogu dobiti u prisustvu neorganske baze kao što je KOH, sa ili bez katalitičke količine organskog amina kao što je piperidin u protičnim rastvaračima kao što je EtOH pod refluksnim uslovima sa kontinuiranim sporim mehurićima H2S (Journal of Industrial and Engineering Chemistry (Washington, D. C.)(1952), 44,1659-62). Stručnjacima sa ovog područja tehnike treba biti jasno, da ketoni koji sadrže sumpor Formule 3-2, gde E je S, mogu biti oksidisani sa jednim ili dva ekvivalenta odgovarajućeg oksidanta, kao što je m-hloroperbenzojeva kiselina, da se dobiju jedinjenja Formula 3-2 gde E je SO ili SO2, respektivno.
Šema 4
[0080] Druga dva sintetska puta za pripremu jedinjenja Formule 3-2 su prikazana u Šemi 4, gde E je S i R<y>je H, Me, i CH2R<v>gde R<v>je H, OMe ili OPG u kojoj PG je pogodna zaštitna grupa koja je stabilna u uslovima transformacije ove šeme i može biti uklonjena kasnije da se otkrije R<v>je OH. Nezasićeni aminoketoni Formule 4-1 i kvarternarne amonijum soli piperidona Formule 4-3 (poželjno supstituisani N,N-dimetilpiperidonium halidi (R<s>je Me) formirani putem tretmana odgovarajuće supstituiranog piperidona sa halometanom kao što je jodometan (L je I)), mogu biti konvertovani u jedinjenja Formule 3-2, gde E je S putem delovanja H2S ili putem metalnih sulfida (M2S), poželjno sulfida alkalnih metala kao što je Na2S, respektivno (Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, Sbornik (1970) (2), 174-80 and Izvestiya Akademii Nauk Kazakhskoi SSR, Seriya Khimicheskaya (1986) (3), 92-3, respektivno).
Šema 5
[0081] Šema 5 prikazuje drugi pristup za sintezu heterocikličnih ketona formule 3-2, gde E je O, S, R<y>je Me, i CH2R<v>gde R<v>je H, OMe ili OPG gde PG je pogodna zaštitna grupa koja je stabilna pod uslovima transformacije ove šeme i mogu biti kasnije uklonjeni da bi se otkrilo R<v>je OH, i R<z>je Me, ili oba R<z>uzeti zajedno su CH2-CH2ili CH je CH tako da je dobijeni keton 3-2 biciklični.
[0082] Oni mogu biti dobijeni intramolekularnom Dikmanovom-tip ciklizacijom odgovarajućih prekursora Formule 5-1 (R<t>je Me ili Et) pod kiselim ili baznim uslovima, praćeni uklanjanjem α-alkoksikarbonil supstituenta CO2R<t>kao što je prikazano u Šemi 5. Poželjna metodologija ove sintetičke sekvence koja uključuje bazu-indukovanu ciklizacijom diestara Formule 5-1 na temperaturama od -78°C do sobne temperature da se dobiju β -ketoestri Formule 5-2, praćeni
hidrolizom katalizovane kiseline i dekarboksilacijom na temperaturama u rasponu od 20 do 200°C.
Podrazumeva se da se, nakon hidrolize estara, dekarboksilacija intermedijera 5-2 može izvesti sa ili bez izolacije odgovarajuće karboksilne kiseline, da bi se dobila jedinjenja formule 3-2. Poželjne baze za prvi korak uključuju, ali nisu ograničeni na, jake baze, kao što su alkoksidi alkalniih metala i hidroksidi kao što je natrijum metoksid, natrijum etoksid, kalijum tert-butoksid i litijum hidroksid, i soli alkalnih metala sekundarnih organskih amina, kao što je litijum diizopropilamid i litijum heksametildisilazid. Poželjni uslovi za hidrolizu i dekarboksilaciju uključuju, ali nisu ograničeni na, zagrevanje jedinjenja Formule 5-2 sa razblaženim mineralnim kiselinama, kao što su 1 M vodenog rastvora HCl, sa ili bez pogodnog rastvarača, kao što je THF. Hidroliza estra Formule 5-2 može takođe biti izvedena tretmanom sa vodenom bazom kao što je natrijum hidroksid, kalijum hidroksid ili kalijum karbonat u pogodnoj smeši rastvarača, kao što je voda i organski rastvarač kao što su THF, metanol, etanol ili izopropanol. Korišćenjem ove bazom katalizovane procedure hidrolize, dobijena so karboksilne kiseline treba da bude tretirana sa mineralnom kiselinom kao što je 0.01-12 M vodeni rastvor HCl i H2SO4sa ili bez pogodnog organskog rastvarača kao što je THF ili dioksan, da se dobije odgovarajuća karboksilna kiselina. Stručnjaku sa područja tehnike je jasno da odgovarajuće karboksilne kiseline jedinjenja Formule 5-2 tako proizvedene, bilo kiselinom- katalizovane hidrolize, ili bazom-katalizovane hidrolize prećene acidifikacijom, mogu spontano dekarboksilirati sa ili bez prisustva reagensa bilo koje spoljne kiseline ili baze i sa ili bez grejanja. Pored toga, podrazumeva se da se jedinjenja formule 5-1 mogu pripremiti korišćenjem poznatih metodologija ili jednostavnom modifikacijom ili proširenjem poznatih metodologija. (Za primer diestara Formule 5-1 i odgovarajućih dikiselina videti: Journal of the American Chemical Society (1996), 118, 10168-10174; US 2466420; Journal of the American Chemical Society (1957), 79, 2323-5 and Journal of Organic Chemistry (1951), 16, 232-8.)
Šema 6
[0083] Šema 6 ilustruje sintezu hetero-bicikličnih ketona Formule 6-2 koji se koriste kao intermedijeri za reakcije kuplovanja u Šemi 2. Opštii sintetski put se sastoji od [4+3] cikloadicije in-situ generisanog oksialil katjona formule 6-1 sa pogodnim dienom praćenom naknadnom dehalogenizacijom, ako je potrebno, iz dobijenog produkta. Poželjni prekursori za generisanje oksialil katjona uključuju poli α-halo ketone, 2- kiseonik supstituisane alil etre i akroleine koji mogu biti konvertovani u oksialil katjon i ostati zarobljeni in situ sa odgovarajućim dienom pod reduktivnim, baznim i Luisovim kiselim uslovima. Traženi oksialil katjon može takođe takođe biti generisan disrotatornim prstenom otvaranjem ciklopropanona ili kontrarotatornom izomerizacijom alen oksida (J. Am. Chem. Soc. (1998), 120, 12310). Dehalogenizacija poli α-haloketona se može postići sa reagensima kao što su Cu/ NaI (M je Na), Zn/Cu ili Zn/Ag (M is Zn), Zu/Cu/TMSCl (M je TMS) ili Zn/ (EtO)3B (M je B (OEt)2), Et2Zn (M je Zn) i Fe2(CO)9(M je Fe)( za pregled videti Org. React., 1983, 29, 163, J. Org. Chem. (1999), 64, 3398)) da se generišu oksialil katjoni. Osnovni reagensi za dehalogenizaciju α-halo ketona da se generišu oksialil katjoni Formule 6-1 uključuju reagense kao što su Et3N/CF3CH2OH, natrijum alkoksidi od 2,2,3,3-tetrafluoropropanola i 2,2,2-trifluoroetanola (J. Chem. Res., Synop, (1986), 424. J. Chem. Res., Synop. (1981), 246., J. Chem. Res., Synop. (1983), 166.) i LiClO4/ Et3N (J. Org. Chem.(1999), 64, 3398). Luisove kiseline kao AgO2CCF3mogu biti korišćene za dehalogenizaciju da se dobiju oksialil katjoni od 2- metoksialil halida (J. Am. Chem. Soc. (1973), 95, 1338) dok AgBF4može biti korišćena za 2-amino substituisane alil halide (Helv. Chim. Acta. (1974), 57, 1883). Druge Luisove kiseline kao što su SnCl4, Sc(OTf)2i TiCl4mogu biti korišćene da generišu oksialil katjone od 2-O-sililoksi-akroleina (Tett. Lett. (1982), 23, 1693; Org. Lett. (2000), 2, 2703). Jedan metodologija za generisanje oksialil katjona je tretman a-haloketona, na primer tetrabromoacetona sa Zn/Cu para u pogodnom organskom rastvaraču kao što je THF. Druga metodologija za generisanje oksialil katjona je tretman a-haloketona, na primer trihloroacetona ili pentahloroacetona, sa natrijum 2,2,2-trifluoroetoksidom ili trietilamonijum 2,2,2-trifluoroetoksidom u 2,2,2-trifluoroetanolu kao rastvaraču (Lee, K. and Cha, J. K., J. Am. Chem. Soc. (2001), 123, 5590-91; and Sendelbach, et al, Journal of Organic Chemistry (1999), 64(10), 3398-3408). Pored toga, mogu se koristiti fotohemijski uslovi za generisanje oksialil katjona sa divinilketonima (J. Org. Chem (1993), 58, 6795 and J. Am. Chem. Soc. (1968), 90, 6251).
[0084] Dien agensi za hvatanje su aromatični heterocikli kao što su pogodno supstituisani piroli i furani, koji su ili dostupni na tržištu ili mogu biti pripremljeni ustanovljenim procedurama iz literature. Početni [4+3] cikloadicioni produkt tako dobijen može biti dehalogenizovan poznatim metodama poželjno reduktivnom dehalogenacijom korišćenjem Zn ili Zn/Cu para.
[0085] Podrazumeva se da dvostruka veza u oksabiciklo aduktima Formule 6-2 može dalje biti funkcionalizovana upotrebom odgovarajućih uslova reakcija. Kao što je prikazano u Šemi 7, na primer, jedinjenja Formule 6-2 mogu biti bishidroksilisana korišćenjem poznatih protokola iz literature (za listu reagensa i referenci videti, Larock, R.C. Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed., Wiley-VCH, NY, (1999), pp 996-1003) da se dobiju cis-dioli Formule 7-1 koji tada mogu biti zaštićeni da se dobiju jedinjenja Formule 7-2 i 7-3. Poželjni uslovi za bis-hidroksilaciju uključuju, ali nisu ograničeni na, tretman jedinjenja Formule 6-2 sa katalitičkom količinom OsO4i tert-BuOOH kao reoksidanta u prisustvu Et4NOH (Bulletin of the Chemical Society of Japan (1984), 57(9), 2515-25). Dioli Formule 7-1 mogu biti zaštićeni da se dobiju jedinjenja Formule 7-2 i 7-3. Primeri pogodnih diol-zaštitnih grupa mogu biti nađeni u "Protective Groups in Organic Synthesis", by Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, John Wiley & Sons. Inc, NY, (1999). Poželjne zaštitne grupe su izopropilidin ketal (Bulletin of the Chemical Society of Japan (1984), 57(9), 2515-25) i di-tert-butilsilen upotrebom (tert-Bu)2SiCl2kao sililacionog agensa u hloriranim rastvaračima kao što su DCM ili DCE i imidazol na temperaturama od -78 °C do sobne temperature, poželjno na 0°C. Olefinske funkcionalnosti jedinjenja Formule 6-2 mogu takođe biti zasićena, da se dobiju jedinjenja Formule 7-4. Poželjni uslovi za ovu transformaciju su katalitička hidrogenizacija (Na primer, videti: Journal of Organic Chemistry (1999), 64(10), 3398-3408.)
Šema 8
[0086] Šema 8 ilustruje upotrebu heterocikličnih ketona Formule 3-2, 6-2, 7-2, 7-3 i 7-4 koji su svi predstavljeni Formulom 8-1 za svrhu Šeme 8. Ovi ketoni Formule 8 -1 mogu biti konvertovani u odgovarajuće enol polifluorinisane alkilsulfonat estre, poželjno enol trifluormetansulfonate i enol nonafluorobutansulfonate, poznatim postupcima iz literature. (Za primer videti: Bioorganic & Medicinal Chemistry (2002), 10(11) i 3583-3591, Chem. Eur. J., 2007, 13, 2410, redom). Poželjni uslovi za ovu transformaciju uključuju, ali nisu ograničeni na, tretman heterocikličnih ketona Formule 8-1 sa jakim bazama kao što je litijum-diizopropilamid ili litijum heksametildisilazid pri temperaturama od -78°C do sobne temperature, poželjno -78°C, praćen dodatkom fluorosulfonil delujućih agenasa kao što su nonafluorobutansulfonil fluorid, 2-[N,N-bis(trifluorometansulfonil)amino]piridin ili N-fenil-bis(trifluorometan-sulfonimid). Jedinjenja Formule 8-2 mogu biti direktno korišćena u metal-katalizovanim kuplovanjima opisanim prethodno u Šemi 1. Pored toga, jedinjenja Formule 8-2 mogu biti konvertovana u odgovarajuće boronat estre Formule 8-3 pre upotrebe u procedurama Suzuki-Miiaura kuplovanja opisanim u Šemi 1. (Za reprezentativne procedure, videti: Eastwood, P., Tetrahedron Lett. (2000), 41, 3705-8 and Takahashi, K., et al, Chem. Lett. (2000), 126-7.) Konačno, kada jedinjenje formule 8-2 ili 8-3 sadrži zaštitnu grupu, ona može biti uklonjena u srednjem ili završnom koraku koristeći odgovarajuće uslove. Na primer, kada je cis-diol prisutan zaštićen kao izopropilidin ketal, zaštitna grupa može biti uklonjena sa kiselim vodenim uslovima, na povišenoj temperaturi, poželjno na 100°C, i kada je zaštićena kao di-terc-butilsililen dietar, zaštitna grupa može biti uklonjena pod kiselim uslovima, ili poželjno sa izvorima fluorida, kao što je TBAF (videti: "Protective Groups in Organic Synthesis" by Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, John Wiley & Sons. Inc, NY, (1999).
Šema 9
[0087] Šema 9 ilustruje put do pripreme 2-imidazolkarboksilata Formule 9-5 gde R<a>je H ili C(1-4)alkil, i R<q>je H, alkil, -CN, ili -CONH2da se koriste kao intermedijeri u sintezi jedinjenja Formule I gde je W imidazol.
[0088] Imidazoli Formule 9-1 gde R<a>je H ili C(1-4)alkil, i R<c>je H, C(1-4)alkil ili-CN su ili komercijalno dostupni, ili, u slučaju gde R<c>je -CN, su lako dostupni iz komercijalno dostupnih aldehida (9-1, gde R<c>je CHO) reakcijom sa hidroksilaminima praćenom dehidratacijom sa pogodnim reagensom, kao što je fosfor oksihlorid ili anhidrid sirćetne kiseline ( Synthesis, (2003), 677). Imidazoli formule 9-1 mogu biti zaštićeni sa pogodnom grupom (P<1>), kao što je metoksimetilamin (MOM), ili poželjno SEM grupa da se dobiju jedinjenja Formule 9-2 (videti Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., NY (1991)).
[0089] Imidazoli Formule 9-2, gde R<c>je -CN, mogu biti halogenizovani sa pogodnim reagensom kao što je N-bromosukcinimid ili N-jodosukcinimid pod ili elektrofilnim uslovima , u rastvaraču kao što je DCM ili CH3CN pod radikalnim uslovima u prisustvu inicijatora kao što je azobis (izobutironitril) (AIBN), u rastvaraču kao što je CCl4da se dobiju jedinjenja Formule 9-3, gde L je odlazeća grupa (poželjno brom ili jod). Izmena halogen-magnezijum na jedinjenjima Formule 9-3 može obezbediti organomagnezijum vrste, koje zatim mogu reagovati sa pogodnim elektrofilom da se obezbede jedinjenja Formule 9-4. Poželjni uslovi za halogen magnezijum razmenu koriste alkilmagnezijum reagens, poželjno izopropilmagnezijum hlorid u pogodnom rastvaraču kao što je THF na temperaturama između -78°C - do 0°C. Poželjni elektrofili su etil hloroformat ili etil cijanoformat. (Za primere razmene halogen-magnezijum na cijanoimidazolima, videti: J. Org. Chem. (2000), 65, 4618).
[0090] Za imidazole Formule 9-2, gde R<c>nije -CN, oni mogu biti konvertovani direktno u imidazole Formule 9-4 deprotonacijom sa pogodnom bazom kao što je alkillitijum, praćenom reakcijom sa elektrofilom kao što je opisano iznad za organomagnezijumove vrste. Poželjni uslovi su tretiranje imidazola sa n-butillitijumom u THF na -78°C, i gašenje dobijenih vrsta organolitijuma sa etil hloroformatom. (Na primer, videti: Tetrahedron Lett. (1988), 29, 3411-3414.)
[0091] Estri Formule 9-4 mogu zatim biti hidrolizovani do karboksilne kiseline (M je H), ili karboksilat soli (M je Li, Na ili K,) Formule 9-5 upotrebom jednog ekvivalenta vodenog rastvora metalnog hidroksida (MOH), poželjno kalijum hidroksida, u pogodnom rastvaraču kao što je etanol ili metanol. Sinteza jedinjenja Formule 9-5, gde R<q>je -CONH2se postiže prvo tretiranjem jedinjenja Formule 9-4, gde R<c>je -CN sa odgovarajućim alkoksidom, kao što je kalijum etoksid da konvertuje cijano grupu u imidat grupu (Pinerovom reakcijom), praćenim hidrolizom i estra i imidat grupa sa dva ekvivalenta vodenog rastvora metalnog hidroksida.
Šema 10
[0092] Šema 10 ilustruje put do 2-imidazolkarboksilata Formule 10-3 ili 10-5, gde R<r>je hlor ili brom, i M je H, Li, K ili Na koji se koriste kao intermedijeri u sintezi jedinjenja Formule I gde je W imidazol.
[0093] Jedinjenja formule 10-1 mogu biti prvo pripremljena zaštitom komercijalno dostupnog etil imidazolkarboksilata prema postupcima istaknutim u Šemi 9, poželjno sa SEM grupom.
[0094] Jedinjenja Formule 10-2 mogu biti pripremljena reakcijom jedinjenja Formule 10-1 sa jednim ekvivalentom odgovarajućeg halogenirajućeg reagensa, kao što je NBS ili NCS u pogodnom rastvaraču kao što je CH3CN, DCM-u ili DMF-u na 25°C. Jedinjenja formule 10-4 mogu biti pripremljena reakcijom jedinjenja Formule 10-1 sa dva ekvivalenta odgovarajućeg halogenirajućeg reagensa kao što je NBS ili NCS u pogodnom rastvaraču kao što je CH3CN ili DMF na temperaturama između 30°C i 80°C. Imidazoli Formule 10-3 i 10-5 mogu zatim biti dobijeni iz odgovarajućih estara hidrolizom kao što je opisano u Šemi 9.
Šema 11
[0095] Šema 11 ilustruje postupak za pripremu imidazola Formule 11-3, gde R<f>je -SCH3, -SOCH3, ili -SO2CH3, M je H, Li, K ili Na koji se koriste kao intermedijeri u sintezi jedinjenja Formule I gde je W imidazol.
[0096] Imidazol 11-1 (WO 1996011932) je zaštićen prema postupcima opisanim u Šemi 9, poželjno sa SEM zaštitnom grupom da bi se dobila jedinjenja Formule 11-2. Hidroliza estra prema proceduri u Šemi 9 daje jedinjenja Formule 11-3, gde R<f>je -SCH3. Oksidacija 2-metiltioimidazola Formule 11-2 sa jednim ekvivalentom odgovarajućeg oksidanta, praćena hidrolizom estra prema proceduri u Šemi 9 daje jedinjenja Formule 11-3, gde R<f>je -SOCH3. Oksidacija sa dva ekvivalenta odgovarajućeg oksidanta, praćena hidrolizom estra prema proceduri u Šemi 9 daje jedinjenja Formule 11-3, gde R<f>je -SO2CH3. Poželjni reagens za oksidaciju je MCPBA u DCM. Reference za konverziju sulfida do sulfoksida i sulfona su date u Šemi 1.
PRIMERI
Primer 1
4-Cijano-1H-imidazol-2- karboksilne kiseline[2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-4-[(3-ekso)-3-hidroksi-1,5-bis-metoksimetil-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-6-en-3-il]-fenil]-amid
a) 4-Bromo-2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-fenilamin
[0098]
[0099] Smeša 4-bromo-2-jodo-fenilamina (873 mg, 2.93 mmol), 4,4-dimetilcikloheksen-1-ilboronske kiseline (496 mg, 3.22 mmol), Pd(PPh3)4(169 mg, 0.147 mmol) i 2.0 M vodenog Na2CO3(11.7 mL, 23.4 mmol) u 20 mL 1,4-dioksana je mešana na 80°C tokom 12 h pod Ar. Posle hlađenja do RT, reakcija je tretirana sa EtOAc (50 mL) i isprana sa H2O (25 mL) i rastvorom soli (20 mL). Organski sloj je osušen (Na2SO4) i koncentrovan u vakumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (5% EtOAc / heksan), da se dobije 770 mg (91%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnog ulja. Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C14H18BrN, 280.1 (M+H), nađeno 280.1.
b) 4-Cijano-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline [4-bromo-2-(4,4-dimetilcikloheks-1-enil)-fenil]-amid
[0100]
[0101] U smešu 4-bromo-2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-fenilamina (kao što je pripremljen u prethodnom koraku, 770 mg, 2.75 mmol), kalijum 4-cijano-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-imidazol-2-karboksilata (US Pat prijava 2006189623 A1, 840 mg, 2.75 mmol) i PyBroP (1.28 g, 2.75 mmol) u 20 mL DMF je dodat DIEA (1.44 mL, 8.25 mmol). Dobijena smeša je mešana na RT(u daljem tekstu na sobnoj temperaturi) tokom 16 h pod Ar. Tretirana sa 80 mL EtOAc, smeša je isprana sa H2O (2 x 20 mL), rastvorom soli (20 mL) i osušena (Na2SO4). Uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom praćeno fleš hromatografijom ostatka na silika gelu (5-10% EtOAc/heksan) je dalo 1.28 g (88%) jedinjenja iz naslova kao bele čvrste supstance. Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C25H33BrN4O2Si, 529.2 (M+H), nađeno 528.9.
c) 4-Cijano-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline [4-bromo-2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-fenil]-amid
[0102]
[0103] U rastvor 4-cijano-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline [4-bromo-2-(4,4-dimetilcikloheks-1-enil)-fenil]-amida (kao što je pripremljen u prethodnom koraku, 350 mg, 0.661 mmol) u 5 mL DCM (CH2Cl2) je dodato 0.15 mL EtOH praćeno sa 2.5 mL TFA. Posle mešanja na RT( sobnoj temperaturi ) tokom 3 h, smeša je tretirana sa 10 mL n-propanola i koncentrovana u vakumu. Ostatak je trituriran sa DCM da se dobije 253 mg (96 %) jedinjenja iz naslova kao bele čvrste supstance.<1>H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 14.3 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.95 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.50 (dd, 2H, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 5.71 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 0.98 (s, 6H). Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C19H19BrN4O, 399.1 (M+H), nađeno 399.1.
d) 2,5-Bis-metoksimetil-furan
[0104]
[0105] U suspenziju natrijum hidrida (suv, 314 mg, 13.1 mmol) u 2 mL THF pod Ar je pažljivo dodat rastvor 2,5-bishidroksimetilfurana (Patentna prijava WO 2006122772 A1) u 10 mL THF. Posle mešanja na RT tokom 20 min, metil jodid (672 µL, 10.8 mmol) je dodat i smeša je mešana tokom dodatnih 14 sati. Voda (15 mL) je dodata vrlo pažljivo i smeša je koncentrovana u vakumu da bi se uklonio THF. Preostala vodena smeša je zasićena sa čvrstim NaCl i ekstrahovana sa Et2O (5 x 15 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i koncentrovani u vakumu do žutog ulja koje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (5-30% EtOAc/heksan) da se dobije jedinjenje iz naslova (688 mg, 94%) kao bezbojno ulje.<1>H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 6.28 (s, 2 H) 4.39 (s, 4 H) 3.37 (s, 6 H).
e) 1,5-Bis-metoksimetil-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-6-en-3-on
[0106]
[0107] U suspenziju cinka (nanoprah, Aldrich Chemical Co., 602 mg, 9.20 mmol) u rastvor 2,5-bis-metoksimetilfurana (kao što je pripremljen u prethodnom koraku, 958 mg, 6,13 mmol) u 1.0 mL anhidrovanom THF pod Ar je dodat rastvor 1,1,3,3-tetrabromo-acetona (3.44 g, 9.20 mmol) i trietil borata (2.20 mL, 12.9 mmol) u 2.8 mL THF u kapima preko 15 min. Laboratorijska boca je bila pokrivena aluminijskom folijom da se isključi svetlo i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Dodata je voda (10 mL), i posle mešanja tokom 15 minuta, smeša je filtrirana (Celite) ispiranjem sa EtOAc (2 x 10 mL). Slojevi su odvojeni, vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 25 mL) i kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom (50 mL), osušeni (Na2SO4) i koncentrovani do tamnog ulja. Ovaj ostatak u 5 mL MeOH je dodat u kapima u suspenziju cinkovog praha (<10 µm, 2.09 g, 31.9 mmol), bakra (I) hlorida (316 mg, 3.19 mmol) i amonijum hlorida (2.29 g, 42.9 mmol) u 5 mL MeOH i mešan na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Smeša je filtrirana (Celite) isprana sa MeOH (10 mL) i EtOAc (10 mL) i filtrat je koncentrovan do tamnog ulja. Ostatak se podeljen između Et2O-heksana (3: 1, 50 mL) i vode (25 mL). Istaložene čvrste supstance su rastvorene dodavanjem 1 M HCl (oko 10 mL) i vodeni sloj je ekstrahovan sa Et2O-heksan (3:1, 3 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim vodenim NaHCO3(100 mL) i rastvorom soli (100 mL), osušeni (Na2SO4), i koncentrovani do 1.21 g žutog ulja. Hromatografija na 20 g silikagela SPE koloni (2% EtOAc-DCM) je dala 278 mg (29%) neodreagovanog 2,5-bismetoksimetilfurana. Naknadna elucija sa 2-15% EtOAc-DCM je dala jedinjenje iz naslova (667 mg, 51%, 72%, na osnovu oporavljenog polaznog materijala) kao bezbojnog ulja.<1>H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 6.10 (s, 2H) 3.63 (d, 4H, J=1.77 Hz) 3.44 (s, 6H) 2.69 (d, 2H, J=16.9 Hz) 2.34 (d, 2H, J=16.9 Hz). Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C11H16O4, 213.1 (M+H), nađeno 212.8.
f) 4-Cijano-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline [2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-4-[(3-ekso)-3-hidroksi-1,5-bis-metoksimetil-8-oksa-biciko[3.2.1]okt-6-en-3-il]-fenil]-amid
[0108] U rastvor 4-cijano-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline [4-bromo-2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-fenil]-amida (kao što je pripremljen u ovom Primeru, koraka (c), 204 mg, 0.511 mmol) u 7 mL anhidrovanog THF na -78°C pod Ar je dodat rastvor izopropilmagnezijum hlorida (2.0 M u THF, 321 µL, 0.641 mmol). Reakcija je zagrevana do sobne temperature i mešana tokom 75 minuta i zatim ponovo ohlađena na -78°C. Dodat je rastvor tert-butillitijuma (1.7 M u pentanu, 900 µL, 1.53 mmol) i posle mešanja tokom 20 minuta, dodat je rastvor 1,5-bis-metoksimetil-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-6-en-3-on (kao što je pripremljen u prethodnom koraku, 141 mg, 0.664 mmol) u 3.5 mL THF preko 1.5 min. Smeša je mešana na -78°C tokom 30 min i zatim na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakcija je ugašena sa 4 mL zasićenog vodenog rastvora NH4Cl, sipana u EtOAc (50 mL), isprana sa vodom (10 mL) i koncentrovanim rastvorom soli (10 mL), osušena (Na2SO4), i koncentrovana da bi se dobilo 292 mg čvrste suprance. Ostatak je suspendovan u 4 mL MeCN i filtriran, ispran sa MeCN (2 x 1 mL), i filtrat koncentrovan da se dobije 230 mg čvrste supstance. Hromatografija na 20 g silikagela SPE kolone (10-60% EtOAc-DCM) je dala staklo koje je, posle koncentracije iz EtOAc-heksan (1: 1), dalo jedinjenje iz naslova (32.4 mg, 12%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 9.62 (s, 1H), 8.37 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.69 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H, J=8.6, 2.3 Hz), 7.35 (d, 1H, J=2.3 Hz), 6.43 (s, 2H), 5.74 - 5.78 (m, 1H), 3.59 (s, 4H), 3.40 (s, 6H), 2.40 (d, 2H, J=14.7 Hz), 2.25 - 2.33 (m, 2H), 2.08 - 2.11 (m, 2H), 1.96 (d, 2H, J=14.7 Hz), 1.58 (t, 2H, J=6.2 Hz), 1.10 (s, 6H). Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C30H36N4O5, 515.3 (M-H2O+H), nađeno 515.0.
[0109] Raspored relativne stereohemije je napravljen korišćenjem 1D<1>H-NMR i 2D<1>H-NMR (NOESY).
Primer 2
4-Cijano-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline[2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-4-((3-ekso)-3-hidroksi-1,5-bis-hidroksimetil-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-6-en-3-il)-fenil]-amid
[0110]
a) 4-Cijano-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline[4-[(3-ekso)-3-hidroksi-1,5-bis-(tert-butil-dimetilsilaniloksimetil)-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-6-en-3-il]-2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-fenil]-amid
[0111]
[0112] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema proceduri iz Primera 1, koraka (f) korišćenjem 4-cijano-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline [4-bromo-2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-fenil]-amida (kao što je pripremljen u primeru 1, koraka (c), 299 mg, 0.749 mmol) i 1,5-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloksimetil)-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-6-en-3-on (Lee, K. and Cha, J. K., J. Amer. Chem. Soc., 123: 5590-5591 (2001), 309 mg, 0.749 mmol). Hromatografija na silikagelu (1-3 % EtOAc/DCM) je dala jedinjenje iz naslova (154 mg, 28 %) kao belu čvrstu supstancu. Maseni spektar (ESI, m/z). Izračunato za C40H60N4O5 Si2, 715.4 (M-H2O+H), nađeno 715.0.
b) 4-Cijano-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline[2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-4-((3-ekso)-3-hidroksi-1,5-bis-hidroksimetil-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-6-en-3-il)-fenil]-amid
[0113] Smeša 4-cijano-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline[4-[(3-endo)-3-hidroksi-1,5-bis-(tert-butil-dimetilsilaniloksimetil)-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-6-en-3-il]-2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-fenil]-amid (kao što je pripremljen u prethodnom koraku, 125 mg, 0.171 mmol) i tetrabutilamonijum fluorid monohidrat (TBAF·H2O) (357 mg, 1.36 mmol) u 3 mL THF je mešan na 60°C tokom 1 h. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je tretirana sa EtOAc (50 mL) i isprana sa H2O (10 mL), zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (2 x 10 mL) i rastvorom soli (10 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakumu. Ostatak je triturisan sa DCM-om da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (72 mg, 84%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 8.15 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.99 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 6.18 (s, 2H), 5.73 (m, 1H), 3.68 (s, 4H), 2.31 (m, 2H), 2.12 (d, 2H, J = 14.7 Hz), 2.07 (m, 2H), 1.79 (d, 2H, J = 14.7 Hz), 1.59 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.09 (s, 6H).
[0114] Raspored relativne stereohemije je napravljen na osnovu analogije sa 4-cijano-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline [2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-4-[(3-ekso)-3-hidroksi-1,5-bis-metoksimetil-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-6-en-3-il]-fenil]-amidom (kao što je pripremljeno u Primeru 1, koraka (f)).
Primer 3
4-Cijano-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline [4-(1,5-bis-hidroksimetil-8-oksa-biciklo[3.2.1]okta-2,6-dien-3-il)-2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-fenil]-amid
[0115]
[0116] U smešu 4-cijano-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline [2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-4-[(3-endo)-3-hidroksi-1,5-bis-hidroksimetil-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-6-en-3-il]-fenil]-amida (kao što je pripremljeno u primeru 2, koraka (b), 40.0 mg, 0.0793 mmol) u 1 mL DCM na 0°C je dodata trifluorosirćetna kiselina (50 mL) u kapima. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Rastvarač je uklonjen u vakumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (2-5% MeOH/DCM) da se dobije jedinjenje iz naslova (37 mg, 95%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 8.18 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.98 (s, 1H), 7.32 (dd, 1H, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 6.51 (br s, 1H), 6.41 (d, 1H, J = 5.8 Hz), 5.96 (d, 1H, J = 5.8 Hz), 5.73 (m, 1H), 3.77-3.88 (m, 4H), 2.69 (dd, 1H, J = 17.7, 2.0 Hz), 2.30 (m, 2H), 2.17 (dd, 2H, J = 17.7, 1.7 Hz), 2.07 (m, 2H), 1.59 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.09 (s, 6H). Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C28H30N4O4, 487.3 (M+H), nađeno 487.1.
Primer 4
4-Cijano-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline [4-[(3-ekso)-1,5-bis-hidroksimetil-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il]-2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-fenil]-amid
[0117]
a) Trifluoro-metansulfonske kiseline 1,5-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloksimetil)-8-oksa-biciklo[3.2.1]okta-2,6-dien-3-il estar
[0118]
[0119] Rastvor 1,5-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloksimetil)-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-6-en-3-on (Lee, K. and Cha, J. K., J. Amer. Chem. Soc., 123: 5590-5591 (2001), 929 mg, 2.25 mmol) u 10 mL THF je dodat u rastvor LHMDS (1.0 M u THF, 2.48 mL, 2.48 mmol) u 20 mL THF na - 78°C pod Ar. Smeša je zagrevana na sobnoj temperaturi i mešana tokom 0.5 sati, zatim ohlađena do -78°C ponovo. Rastvor 2-[N,N-bis(trifluorometansulfonil)amino]piridina (888 mg, 2.48 mmol) u 10 mL THF je dodat. Dobijena smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana tokom 2h pod Ar. Tretirana sa 10 mL zasićenog vodenog rastvora NH4Cl, praćena sa 100 mL EtOAc, smeša je isprana sa zasićenim vodenim rastvorom limunske kiseline (3 x 20 mL), H2O (20 mL), rastvorom soli (10 mL) i osušena (Na2SO4). Uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom je dalo 1.22 g jedinjenja iz naslova kao svetlo žutog ulja.<1>H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 6.42 (d, 1H, J = 5.8 Hz), 6.29 (br s, 1H), 5.91 (d, 1H, J = 5.8 Hz), 3.80 (s, 1H), 2.81 (dd, 2H, J = 17.7, 1.9 Hz), 2.13 (dd, 1H, J = 17.7, 1.3 Hz), 0.91 (s, 18H), 0.08 (s, 12H).
[0120] Produkt je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
b. 4-[1,5-Bis-(tert-butil-dimetil-silaniloksimetil)-8-oksa-biciklo[3.2.1]okta-2,6-dien-3-il]-fenilamin
[0121]
[0122] U smešu trifluorometansulfonske kiseline 1,5-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloksimetil)-8-oksa-biciklo[3.2.1]okta-2,6-dien-3-il estra (kao što je pripremljen u prethodnom koraku, 1.22 g, 2.24 mmol), Pd(PPh3)4(259 mg, 0.224 mmol) i 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilamina (540 mg, 2.46 mmol) u 20 mL 1,4-diksana je dodato 2.0 M vodenog Na2CO3(9.0 mL, 18 mmol). Dobijena smeša je mešana na 80°C tokom 2 sata i zatim ohlađena do sobne temperature. Tretirana sa 100 mL EtOAc, smeša je isprana sa H2O (3 x 20 mL), rastvorom soli (20 mL) i osušena (Na2SO4). Uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom, praćeno fleš hromatografijom ostatka na silika gelu (1: 1 heksan/DCM - DCM) je dalo 802 mg (73% za dva koraka) jedinjenja iz naslova kao svetlo smeđeg ulja. Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C27H45NO3Si2, 488.3 (M+H), nađeno 488.4.
c) 4-[(3-Ekso)-1,5-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloksimetil)-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-fenilamin (A) i 4-[(3-Endo)-1,5-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloksimetil)-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-fenilamin (B)
[0124] Rastvor 4-[1,5-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloksimetil)-8-oksa-biciklo[3.2.1]okta-2,6-dien-3-il]-fenilamina (kao što je pripremljen u prethodnom koraku, 500 mg, 1.03 mmol) i 5 % Rh/Al2O3(250 mg, 50 wt %) u 20 mL MeOH je mešan na sobnoj temperaturi pod atmosferom H2(balon pod pritiskom) tokom 2 sata. Rh katalizator je uklonjen filtracijom preko Celita, i filtrat je koncentrovan u vakumu da se dobije 500 mg 4-[1,5-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloksimetil)-8-oksabiciklo[3.2.1]ot-2-en-3-il]-fenilamin kao svetlo smeđe ulje. Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C27H47NO3Si2, 490.3 (M+H), nađeno 490.1.
[0125] Smeša 4-[1,5-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloksimetil)-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-2-en-3-il]-fenilamina (kao što je pripremljen u iznad navedenom koraku, 500 mg, 1.02 mmol) i 10 % Pd/C (250 mg, 50 wt %) u 25 mL MeOH je mešano na sobnoj temperaturi pod atmosferom H2(50 psi) tokom 1h. Pd kao katalizator je uklonjen filtracijom preko Celita, i filtrat je koncentrovan, da se dobije 492 mg (98%) jedinjenja iz naslova kao 2:1 (A:B) smeše kao svetlo smeđe ulje. Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C27H49NO3Si2, 492.3(M+H), nađeno 492.4.
[0126] Raspored relativne stereohemije je napravljen u konačnom koraku (g).
d)4-[(3-Ekso)-1,5-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloksimetil)-8-oksa-biciko[3.2.1]okt-3-il]-2-bromo-fenilamin (A) i 4-[(3-endo)-1,5-Bis-(tert-butil-dimetil-silaniloksimetil)-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-2-bromofenilamin(B)
[0127]
[0128] U rastvor 4-[(3-ekso)-1,5-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloksimetil)-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-fenilamina i 4-[(3-endo)-1,5-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloksimetil)-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-fenilamina (kao što je pripremljen u prethodnom koraku, 492 mg, 1.00 mmol) u 10 mL 3:1 DCM/MeCN na 0°C je dodat N-bromosukcinimid (NBS) (178 mg, 1.00 mmol) u 3 porcije tokom 5 min. Smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana tokom 1h pod Ar. Rastvarač je evaporisan u vakumu i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (1: 1 heksan/DCM) da se dobije 345 mg (60%) jedinjenja iz naslova A kao svetlo braon ulja i 172 mg (30%) jedinjenja iz naslova B, kao svetlo braon ulja.
A: Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C27H48BrNO3Si2, 570.2 (M+H), nađeno 570.1.
B: Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C27H48BrNO3Si2, 570.2 (M+H), nađeno 570.0.
[0129] Raspored relativne stereohemije je napravljen u konačnom koraku (g).
e) 4-[(3-Ekso)-1,5-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloksimetil)-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-2-(4,4-dimetilcikloheks-1-enil)-fenilamin
[0130]
[0131] U smešu 4-[(3-ekso)-1,5-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloksimetil)-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-2-bromofenilamina (kao što je pripremljen u prethodnom koraku, 343 mg, 0.600 mmol), 4,4-dimetilcikloheksen-1-ilboronske kiseline (156 mg, 0.660 mmol) i Pd(PPh3)4(69 mg, 0.060 mmol) u 5 mL 1,4-dioksana je dodato 2.0 M vodenog rastvora Na2CO3(2.4 mL, 4.8 mmol). Dobijena smeša je mešana na 80°C tokom 16 h pod Ar, i zatim ohlađena do sobne temperature. Tretirana sa 50 mL EtOAc, smeša je isprana sa H2O (2 x 10 mL), rastvorom soli (10 mL) i osušena (Na2SO4). Uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom, praćeno fleš hromatografijom ostatka na silika gelu (DCM) je dalo 317 mg (88%) jedinjenja iz naslova u obliku svetlobraon čvrste supstance. Maseni spektar (ESI, m / z): Izračunato za C35H61NO3Si2, 600,4 (M+H), nađeno 600.5.
[0132] Raspored relativne stereohemije je napravljen u konačnom koraku (g).
f) 4-Cijano-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline[4-[(3-ekso)-1,5-bis-(tertbutildimetil-silaniloksimetil)-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-fenil]-amid [0133]
[0134] U smešu kalijum 4-cijano-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-imidazol-2-karboksilata (kao što je pripremljen u patentnoj prijavi u SAD 2006189623 A1, 192 mg, 0.630 mmol) i piridina (51.0 mL, 0.630 mmol) u 3 mL DCM na 0°C je dodat SOCl2(46.0 mL, 0.630 mmol). Posle mešanja na 0° C tokom 0.5h pod Ar, dobijena smeša je zagrejana do sobne temperature i dodat je rastvor 4-[(3-ekso)-1,5-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloksimetil)-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil -fenilamina (kao što je pripremljen u prethodnom koraku, 315 g, 0.525 mmol) u 2 mL DCM na 0°C. Posle mešanja na 0°C tokom 2h pod Ar, reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature. Tretirana sa 50 mL EtOAc, smeša je isprana sa H2O (10 mL), 10% vodenim rastvorom limunske kiseline (10 mL), zasićenom vodenim rastvorom NaHCO3(10 mL) i rastvorom soli (20 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakumu. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (2-5% EtOAc/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (401 mg, 90%) kao svetlo braon ulje.<1>H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 9.72 (s, 1H), 8.29 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.76 (s, 1H), 7.18 (dd, 1H, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 5.96 (s, 2H), 5.76 (m, 1H), 3.59-3.68 (m, 6H), 3.02 (m, 1H), 2.29 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.76-1.88 (m, 6H), 1.66 (t, 2H, J = 12.7 Hz), 1.59 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.11 (s, 6H), 0.97 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 0.89 (s, 18H), 0.05 (s, 12H), 0.01 (s, 9H).
[0135] Raspored relativne stereohemije je napravljen u konačnom koraku (g).
g) 4-Cijano-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline [4-((3-ekso)-1,5-bis-hidroksimetil-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-fenil]-amid
[0136] Smeša 4-cijano-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline [4-[(3-ekso)-1,5-bis-(tert-butildimetil-silaniloksimetil)-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-2-(4,4-dimetil- cikloheks-1-enil)-fenil]-amida (kao što je pripremljen u prethodnom koraku, 400 mg, 0.471 mmol) i tetrabutilamonijum fluorid monohidrata (739 mg, 2.83 mmol) u 5 mL THF je mešana na 50°C tokom 16 h. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je tretirana sa EtOAc (50 mL) i isprana sa H2O (10 mL), zasićenim vodenim NH4Cl (2 x 10 mL) i rastvorom soli (10 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakumu. Ostatak je trituriran sa DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (203 mg, 88%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 8.11 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.99 (s, 1H), 7.20 (dd, 1H, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 5.72 (m, 1H), 3.62 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 3.52 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 3.21 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.84-1.97 (m, 4H), 1.63-1.71 (m, 4H), 1.59 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.08 (s, 6H). Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C28H34N4O4, 491.3 (M+H), nađeno 491.1.
[0137] Raspored relativne stereohemije je napravljen korišćenjem 1D<1>H NMR, 2D COSY i 2D NOESY NMR.
Primer 5
4-Cijano-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline[4-[(3-endo)-1,5-bis-hidroksimetil-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-fenil]-amid
[0138]
a) 4-[(3-Endo)-1,5-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloksimetil)-8-oksabiciklo[3.2.1]ot-3-il]-2-(4,4-dimetilciikloheks-1-enil)-fenilamin
[0140] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema proceduri iz Primera 4, koraka (e) korišćenjem 4-[(3-endo)-1,5-bis-(tert-butildimetil-silaniloksimetil)-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-2-bromo-fenilamina (B) (kao što je pripremljeno u Primeru 4, koraka (d), 171 mg, 0.300 mmol) i 4,4-dimetilcikloheksen-1-ilboronske kiseline (77.9 mg, 0.330 mmol). Silika gel hromatografija (DCM) je dala jedinjenje iz naslova (165 mg, 92%) kao svetlo braon ulje. Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C35H61NO3Si2, 600.4 (M+H), nađeno 600.5.
[0141] Raspored relativne stereohemije je napravljen u konačnom koraku (c).
b) 4-Cijano-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline [4-[(3-endo)-1,5-bis-(tertbutildimetil-silaniloksimetil)-8-oksa-bicikclo [3.2.1]okt-3-il]-2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-fenil]-amid
[0142]
[0143] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema proceduri iz Primera 4, koraka (f) korišćenjem 4-[(3-endo)-1,5-bis-(tert-butildimetil-silaniloksimetil)-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-fenilamina (kao što je pripremljen u prethodnom koraku, 150 mg, 0.250 mmol) i kalijum 4-cijano-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-imidazol-2-karboksilata (kao što je pripremljen u US Patentnoj prijavi 2006189623 A1, 92 mg, 0.300 mmol). Silika gel hromatografija (2-5 % EtOAc/heksan) je dala jedinjenje iz naslova (187 mg, 88 %) kao svetlo braon ulje.<1>H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 9.72 (s, 1H), 8.27 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.76 (s, 1H), 7.19 (dd, 1H, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 5.96 (s, 2H), 5.75 (m, 1H), 3.66 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 3.61 (s, 4H), 2.94 (m, 1H), 2.28 (m, 2H), 2.14 (dd, 1H, J = 13.8, 6.7 Hz), 2.09 (m, 2H), 1.77-1.83 (m, 2H), 1.56-1.67 (m, 6H), 1.11 (s, 6H), 0.97 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 0.90 (s, 18H), 0.07 (s, 6H), 0.06 (s, 6H), 0.005 (s, 9H).
[0144] Raspored relativne stereohemije je napravljen u konačnom koraku (c).
c) 4-Cijano-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline [4-((3-endo)-1,5-bis-hidroksimetil-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-fenil]-amid
[0145] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema proceduri iz Primera 4, koraka (g) korišćenjem 4-cijano-1-(2-trimetilsilaniletoksimetil)-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline [4-[(3-endo)-1,5-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloksimetil)-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il]-2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-fenil]-amida (kao što je pripremljen u prethodnom koraku, 185 mg, 0.218 mmol) i tetrabutil-amonijum fluorid monohidrata (342 mg, 1.31 mmol). Silika gel hromatografija (1-5 % MeOH/DCM) je dala jedinjenje iz naslova (100 mg, 93 %) kao svetlo braon ulje.<1>H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 8.10 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.98 (s, 1H), 7.21 (dd, 1H, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.72 (m, 1H), 3.63 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 3.50 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 2.91 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 1.93-2.09 (m, 6H), 1.55-1.73 (m, 6H), 1.08 (s, 6H). Maseni spektar (ESI, m/z):Izračunato za C28H34N4O4, 491.3 (M+H), nađeno 491.1.
[0146] Raspored relativne stereohemije je napravljen korišćenjem 1D<1>H NMR, 2D COSY i 2D NOESY NMR.
Primer 6
4-Cijano-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline[4-[(3-endo)-1,5-bis-metoksimetil-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-fenil]-amid
[0147]
a) Trifluorometansulfonske kiseline 1,5-bis-metoksimetil-8-oksa-biciklo[3.2.1]okta-2,6-dien-3-il estar [0148]
[0149] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno putem procedure iz Primera 4, koraka (a) korišćenjem 1,5-bismetoksimetil-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-6-en-3-on (kao što je pripremljen u Primeru 1, koraka (e), 600 mg, 2.80 mmol) i 2-[N,N-bis(trifluorometansulfonil)amino]piridina (1.10 g, 3.08 mmol). Jedinjenje iz naslova (921 mg, 95 %) je svetlo braon ulje. Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C12H15F3O6S, 345.0 (M+H), nađeno 344.9.
b. 4-(1,5-Bis-metoksimetil-8-oksa-biciklo[3.2.1]okta-2,6-dien-3-il)-fenilamin
[0150]
[0151] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno putem procedure iz Primera 4, koraka (b) korišćenjem trifluorometansulfonske kiseline 1,5-bis-metoksimetil-8-oksa-biciklo[3.2.1]okta-2,6-dien-3-il estra (kao što je pripremljen u prethodnom koraku, 3.25 g, 9.45 mmol) i 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilamina (2.28 g, 10.4 mmol). Silika gel hromatografija (5-10% EtOAc/DCM) je dala jedinjenje iz naslova (2.19 g, 81 %) kao svetlo braon ulje. Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C17H21NO3, 288.2 (M+H), nađeno 288.2.
c) 4-[(3-Endo)-1,5-bis-metoksimetil-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-3-il]l-fenilamin (A) i 4-[(3-Ekso)-1,5-bismetoksimetil-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-fenilamin (B)
[0152]
[0153] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno putem procedure iz Primera 4, koraka (c) korišćenjem 4-(1,5-bismetoksimetil-8-oksa-biciklo[3.2.1]okta-2,6-dien-3-il)-fenilamina (kao što je pripremljen u prethodnom koraku, 2.00 g, 6.96 mmol), 5 % Rh/Al2O3(800 mg, 40 wt %) i 10 % Pd/C (800 mg, 40 wt %). Silika gel hromatografija (0-1 % MeOH/DCM) je dala 601 mg (44 %) jedinjenja iz naslova A kao svetlo braon ulja i 672 mg (33 %) jedinjenja iz naslova B kao svetlo braon ulja.
A: Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C17H25NO3, 292.2 (M+H), nađeno 292.2.
B: Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C17H25NO3, 292.2 (M+H), nađeno 292.2. Raspored relativne stereohemije je napravljen u konačnom koraku (g).
d) 4-[(3-Endo)-1,5-bis-metoksimetil-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-2-bromo-fenilamin
[0155] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno putem procedure iz Primera 4, koraka (d) korišćenjem 4-[(3-endo)-1,5-bismetoksimetil-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-fenilamina (kao što je pripremljen u prethodnom koraku, 292 mg, 1.00 mmol), NBS (178 mg, 1.00 mmol). Silika gel hromatografija (0-10 % EtOAc/DCM) je dala 185 mg (50 %) jedinjenja iz naslova kao svetlo braon ulja. Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C17H24BrNO3, 370.1 (M+H), nađeno 370.1.
[0156] Raspored relativne stereohemije je napravljen u konačnom koraku (g).
e) 4-[(3-Endo)-1,5-bis-metoksimetil-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-2-(4,4-dimetilcikloheks-1-enil)-fenilamin
[0157]
[0158] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno putem procedure iz Primera 4, koraka (e) korišćenjem 4-[(3-endo)-1,5-bismetoksimetil-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-2-bromo-fenilamina (kao što je pripremljen u prethodnom koraku, 185 mg, 0.500 mmol), 4,4-dimetilcikloheksen-1-ilboronske kiseline (130 mg, 0.550 mmol). Silika gel hromatografija (0-15 % EtOAc/DCM) je dala
150 mg (75 %) jedinjenja iz naslova kao svetlo braon ulja. Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C25H37NO3, 400.3 (M+H), nađeno 400.4.
[0159] Raspored relativne stereohemije je napravljen u konačnom koraku (g).
f) 4-Cijano-1-(2-trimetilsilanil etoksimetil)-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline[4-[(3-endo)-1,5-bismetoksimetil-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-fenil]-amid
[0161] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno putem procedure iz Primera 4, koraka (f) korišćenjem 4-[(3-endo)-1,5-bismetoksimetil-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-fenilamina (kao što je pripremljen u prethodnom koraku, 140 mg, 0.350 mmol) i kalijum 4-cijano-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-imidazol-2-karboksilata (kao što je pripremljen u US Patentnoj prijavi 2006189623 A1, 128 mg, 0.420 mmol). Silika gel hromatografija (5 % EtOAc/DCM) je dala 164 mg (72 %) jedinjenja iz naslova kao svetlo braon ulja. Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C36H52N4O5Si, 649.4 (M+H), nađeno 649.1.
[0162] Raspored relativne stereohemije je napravljen u konačnom koraku (g).
g) 4-Cijano-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline[4-((3-endo)-1,5-bis-metoksimetil-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-fenil]-amid
[0163] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno putem procedure iz Primera 4, koraka (g) korišćenjem 4-cijano-1-(2-trimetilsilaniletoksimetil)-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline [4-[(3-endo)-1,5-bis-metoksimetil-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-fenl]-amida (kao što je pripremljen u prethodnom koraku, 150 mg, 0.231 mmol) i tetrabutilamonijum
fluorid monohidrata (181 mg, 0.693 mmol). Silika gel hromatografija (25 % EtOAc/DCM) je dala jedinjenje iz naslova (102 mg, 85 %) kao belu čvrstu supstancu. Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C12H13BrN2O, 281.0 (M+H), nađeno 281.2.<1>H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 8.11 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.98 (s, 1H), 7.20 (dd, 1H, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 5.71 (m, 1H), 3.46 (d, 2H, J = 10.1 Hz), 3.40 (d, 2H, J = 10.1 Hz), 3.40 (m, 6H), 2.90 (m, 1H), 2.29 (m, 2H), 2.17 (dd, 1H, J = 13.5, 6.7 Hz), 2.06 (m, 2H), 1.80-1.89 (m, 2H), 1.67-1.76 (m, 2H), 1.58-1.64 (m, 2H), 1.58 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.08 (s, 6H). Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C30H38N4O4, 519.3 (M+H), nađeno 519.0.
[0164] Raspored relativne stereohemije je napravljen na osnovu analogije sa 4-cijano-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline [4-[(3-endo)-1,5-bis-hidroksimetil-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il]-2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-fenil]-amida (kao što je pripremljen u Primeru 5, koraka (c)).
Primer 7
4-Cijano-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline[4-((3-ekso)-1,5-bis-hidroksimetil-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(4,4-dimetill-cikloheks-1-enil)-fenil]-amid
a) 4-[(3-Ekso)-1,5-bis-metoksimetil-8-oksa-biciklo[3-2.1]okt-3-il]-2-bromofenilamin
[0166]
[0167] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno putem procedure iz Primera 4, koraka (d) korišćenjem 4-((3-ekso)-1,5-bismetoksimetil-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-fenilamina (kao što je pripremljeno u Primeru 6, koraka (c), 292 mg, 1.00 mmol), NBS (178 mg, 1.00 mmol). Hromatografija na silika gelu (0-10 % EtOAc/DCM) je dala 185 mg (50 %) jedinjenja iz naslova kao svetlo braon ulja. Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C17H24BrNO3, 370.1 (M+H), nađeno 370.2.
[0168] Raspored relativne stereohemije je napravljen u konačnom koraku (d).
b)4-[(3-Ekso)-1,5-bis-metoksimetil-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-2-(4,4-dimetilcikloheks-1-enil)-fenilamin
[0169]
[0170] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno putem procedure iz Primera 4, koraka (e) korišćenjem 4-[(3-ekso)-1,5-bismetoksimetil-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-2-bromo-fenilamina (kao što je pripremljen u prethodnom koraku, 185 mg, 0.500 mmol), 4,4-dimetilcikloheksen-1-ilboronske kiseline (130 mg, 0.550 mmol). Hromatografija na silika gelu (0-15 % EtOAc/DCM) je dala 156 mg (78 %) jedinjenja iz naslova kao svetlo braon ulje. Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C25H37NO3, 400.3 (M+H), nađeno 400.3.
[0171] Raspored relativne stereohemije je napravljen u konačnom koraku (d).
c) 4-Cijano-1-(2-trimetilsilanil etoksimetil)-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline[4-((3-ekso)-1,5-bismetoksimetil-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-fenil]-amid
[0172]
[0173] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno putem procedure iz Primera 4, koraka (f) korišćenjem 4-[(3-ekso)-1,5-bismetoksimetil-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-fenilamina (kao što je pripremljen u prethodnom koraku, 140 mg, 0.350 mmol) i kalijum 4-cijano-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-imidazol-2-karboksilata (kao što je pripremljen u US Patentnoj prijavi 2006189623 A1, 128 mg, 0.420 mmol). Hromatografija na silika gelu (5 % EtOAc/DCM) je dala 166 mg (73 %) jedinjenja iz naslova kao svetlo braon ulja. Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C36H52N4O5Si, 649.4 (M+H), nađeno 649.1.
[0174] Raspored relativne stereohemije je napravljen u konačnom koraku (d).
d) 4-Cijano-1H-imidazole-2-karboksilne kiseline[4-((3-ekso)-1,5-bis-metoksimetil-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-fenil]-amid
[0175] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno putem procedure iz Primera 4, koraka (g) korišćenjem 4-cijano-1-(2-trimetilsilaniletoksimetil)-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline [4-((3-ekso)-1,5-bis-metoksimetil-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-fenil]-amida (kao što je pripremljen u prethodnom koraku 150 mg, 0.231 mmol) i tetrabutilamonijum fluorid monohidrata (181 mg, 0.693 mmol). Hromatografija na silika gelu (25 % EtOAc/DCM) je dala jedinjenje iz naslova (86.4 mg, 72 %) kao belu čvrstu supstancu.<1>H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 8.11 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.98 (s, 1H), 7.19 (dd, 1H, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.73 (m, 1H), 3.45 (d, 2H, J = 10.1 Hz), 3.41 (d, 2H, J = 10.1 Hz), 3.39 (s, 6H), 3.16 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.88-1.96 (m, 2H), 1.76-1.85 (m, 2H), 1.65-1.76 (m, 4H), 1.59 (t, 2H,
J = 6.3 Hz), 1.08 (s, 6H). Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C30H38N4O4, 519.3 (M+H), nađeno 519.1.
[0176] Raspored relativne stereohemije je izvršen na osnovu analogije sa 4-cijano-1H-imidazol-2- karboksilne kiseline [4-[(3-ekso)-1,5-bis-hidroksimetil-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-fenil]-amidom (kao što je pripremljeno u Primeru 4, koraka (g)).
Primer 8
4-Cijano-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline [2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-4-[(3-ekso)-3-hidroksi-1,5-bis-hidroksimetil-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-fenil]-amid
a) 1,5-Bis-(tert-butil-dimetil-silaniloksimetil)-8-oksa-biiklo[3.2.1]oktan-3-on
[0178]
[0179] Smeša 1,5-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloksimetil)-8-oksa-biciklo[3.2.1]-okt-6-en-3-on (200 mg, 4.84 mmol)(Lee, K. and Cha, J. K., J. Amer. Chem. Soc., 123:5590-5591 (2001)) i 5 % Pd/C (30 mg) u 10 mL MeOH je mešana na sobnoj temperaturi pod H2(balon pod pritiskom) tokom 8 h. Pd katalizator je uklonjen filtriracijom kroz Celite, i filtrat je koncentrovan da se dobije 200 mg (100%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnog ulja. Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C21H42O4Si2, 415.2 (M+H), nađeno 415.1.
b) 4-Cijano-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline [4-[(3-ekso)-1,5-bis-(tert-butil-dimetilsilaniloksimetil)-3-hidroksi-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-fenil]-amid
[0180]
[0181] U suspenziju 4-cijano-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline[4-bromo-2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-fenil]-amida (125 mg, 0.314 mmol)(pripremljen u Primeru 1, koraka (c)) u 2 mL THF na -40°C je dodat rastvor i-PrMgCl (2M THF, 0.392 mL, 0.785 mmol) i smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu. Posle 10 minuta, bistri rastvor je ohlađen do -78°C i dodat je rastvor t-BuLi
(1.7 M u pentanu, 0.554 ml, 0.942 mmol). Posle 15 minuta na-78 °C rastvor 1,5-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloksimetil)-8-oksa-biciklo[3.2.1]oktan-3-on (200 mg, 0.482 mmol) (pripremljen u prethodnom koraku) u THF (2 mL) je dodat i smeša je mešana tokom 30 min na -78°C, i zatim ostavljena da dostigne sobnu temperaturu i mešana još 5 minuta. Reakcija je ugašena sa zasićenim NH4Cl (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 10 mL). Organski sloj je osušen (Na2SO4) i koncentrovan i jedinjenje iz naslova je prečišćeno na silika gelu eluiranjem sa 10% EtOAc/DCM, da se dobije 116 mg (51%) bele čvrste supstance. Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C40H62N4O5Si2, 717.4 (M+H-H2O), nađeno 717.1.
[0182] Raspored relativne stereohemije je napravljen u konačnom koraku (c).
c) 4-Cijano-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline [2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-4-[(3-ekso)-3-hidroksi-1,5-bis-hidroksimetil-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-fenil]-amid
[0183] Rastvor 4-cijano-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline[4-[1,5-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloksimetil)-3-endohidroksi-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-fenil]-amida (pripremljen u prethodnom koraku, 110 mg, 1.49 mmol) u THF (1 mL) je tretiran sa TBAF.H2O (150 mg, 5.75 mmol) i smeša je mešana na 60°C tokom 8 sati. Reakcija je razblažena sa EtOAc (10 mL) i isprana sa H2O (2 x 10 mL) i rastvorom soli (10 mL) i osušena preko Na2SO4i koncentrovana. Čvrsta supstanca je triturirana sa Et2O i filtrirana, da se dobije 50 mg (69%) bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.21 (br s, 1 H), 9.73 (br s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 7.90 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 5.66 (m, 1 H), 4.92 (s, 1 H), 4.61 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 3.33 - 3.44 (m, 4 H), 2.22 - 2.29 (m, 4 H), 1.91 - 1.98 (m, 4 H), 1.70 - 1.76 (m, 2 H), 1.55 - 1.59 (m, 2 H), 1.47 - 1.52 (m, 2 H), 1.00 (s, 6 H). Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C28H34N4O5, 507.2 (M+H), nađeno 507.1.
[0184] Raspored relativne stereohemije je izvršen na osnovu analogije sa 4-cijano-1H-imidazol-2- karboksilne kiseline[2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-4-[(3-ekso)-3-hidroksi-1,5-bis-metoksimetil-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-6-en-3-il]-fenil]-amidom (kao što je pripremljen u Primeru 1, koraka (f)).
Primer 9
4-Cijano-1H-imidazol-2- karboksilne kiseline [2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-4-((3-ekso)-3-hidroksi-1,5-dimetil-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-6-en-3-il)-fenil]-amid
[0185]
[0186] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 1, koraka (f) korišćenjem 4-cijano-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline[4-bromo-2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-fenil]-amida (kao što je pripremljen u Primeru 1, koraka (c)) i 1,5-dimetil-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-6-en-3-on (Chemistry-A European Journal (1995), 1(6), 368-73).<1>H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ
11.85 (br s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.36 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.69 (s, 1H), 7.51 (dd, 1H, J = 8.5, 2.3 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 6.28 (s, 2H), 5.77 (br s, 1H), 3.27 (s, 1H), 2.22-2.32 (m, 4H), 1.94-2.10 (m, 4H), 1.45 (s, 6H), 1.29 (m, 2H), 1.10 (s, 6H). Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C28H32N4O3, 473.2 (M+H), nađeno 473.1.
[0187] Raspored relativne stereohemije je izvršen na osnovu analogije sa 4-cijano-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline[2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-4-[(3-ekso)-3-hidroksi-1,5-bis-metoksimetil-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-6-en-3-il]-fenil]-amidom (kao što je pripremljen u Primeru 1, koraka (f)).
Primer 10
3-(3-ekso)-[4-[(4-Cijano-1H-imidazol-2-karbonil)-amino]-3-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-fenil]-(3-ekso)-3-hidroksi-1,5-dimetil-8-aza-biciko[3.2.1]okt-6-en-8-karboksilne kiseline metil estar
[0188]
a) 1,5-Dimetil-3-okso-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-6-en-8-karboksilne kiseline metil estar
[0189]
[0190] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 2,5-dimetil-pirol-1- karboksilne kiseline metil estra (US 4551540) i 1,1,3,3-tetrabromoacetona korišćenjem [4+3] cikloadicionog protokola od Kim and Hoffmann (European Journal of Organic Chemistry (2000), (12), 2195-2201). Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C11H15NO3, 210.1 (M+H), nađeno 210.0.
b) 3-(3-ekso)-[4-[(4-Cijano-1H-imidazol-2-karbonil)-amino]-3-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)fenil]-(3-ekso)-3-hidroksi-1,5-dimetil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-6-en-8-karboksilne kiseline metil estar
[0191] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 1, koraka (f) korišćenjem 4-cijano-1H-imidazol-2- karboksilne kiseline [4-bromo-2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-fenil]-amida (kao što je pripremljen u Primeru 1, koraka (c)) i 1,5-dimetil-3-okso-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-6-en-8-karboksilne kiseline metil estra (kao što je pripremljen u prethodnom koraku).<1>H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 9.60 (s, 1H), 8.16 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.63 (s, 1H), 7.17 (dd, 1H, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.98 (s, 2H), 5.68 (br s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.24 (br s, 1H), 2.45 (d, 2H, J = 15.2 Hz), 2.20 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.81 (d, 2H, J = 15.2 Hz), 1.59 (s, 6H), 1.48 (m, 2H), 1.03 (s, 6H). Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C30H35N5O4, 530.2
(M+H), nađeno 530.2.
[0192] Raspored relativne stereohemije je izvršen na osnovu analogije sa 4-cijano-1H-imidazol-2- karboksilne kiseline[2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-4-[(3-ekso)-3-hidroksi-1,5-bis-metoksimetil-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-6-en-3-il]-fenil]-amidom (kao što je pripremljen u Primeru 1, koraka, (f)).
Primer 11
4-Cijano-1H-imidazol-2- karboksilne kiseline [2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-4-[(3-ekso)-3-hidroksi-1,5-dimetil-6-ekso,7-ekso-(dimetilmetilendioksi)-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-fenil]-amid
[0194] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 1, koraka (f) korišćenjem 4-cijano-1H-imidazol-2- karboksilne kiseline [4-bromo-2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-fenil]-amida (kao što je pripremljen u Primeru 1, koraka (c)) i 1,4,4,7-tetrametil-3,5,11 -trioksatriciklo[5.3.1.0<2,6>]undekan-9-on (kao što je pripremljen prema proceduri u Bulletin of the Chemical Society of Japan (1983), 56(9), 2680-99).<1>H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 12.65 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.43 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.61 (dd, 1H, J = 8.8, 2.3 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 2.3), 5.70 (br s, 1H), 4.93 (s, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.82 (d, 2H, J = 15.1 Hz), 1.18-1.53 (m, 17H), 1.03 (s, 6H). Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C31H38N4O5, 547.2 (M+H), nađeno 547.1.
[0195] Raspored relativne stereohemije je izvršen na osnovu analogije sa 4-cijano-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline[2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-4-[(3-ekso)-3-hidroksi-1,5-bis-metoksimetil-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-6-en-3-il]-fenil]-amidom (kao što je pripremljen u Primeru 1, koraka (f)).
Primer 12
4-Cijano-1H-imidazol-2- karboksilne kiseline [2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-4-(3-ekso)-3,6-ekso, 7ekso-trihidroksi-1,5-dimetil-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-3il)fenil]-amid
[0196]
a) 4,4-Di-tert-butil-1,7-dimetil-3,5,11-trioksa-4-sila-triciklo[5.3.1.0<2,6>]undekan-9-on
[0198] U rastvor 6,7-dihidroksi-1,5-dimetil-8-oksa-biciklo[3.2.1]oktan-3-on (Bulletin of the Chemical Society of Japan (1983), 56(9), 2680-99, 550 mg, 2.95 mmol) u DCE (20 mL) je dodat imidazol (2.0 g, 29 mmol) i di-tert-butildihlorosilan (1.2 mL, 5.9 mmol). Dobijena smeša je mešana pod Ar tokom 48 h. Reakciona smeša je tretirana sa zasićenim NaHCO3(20 mL) i DCE sloj je izdvojen, osušen (Na2SO4), koncentovan, i dobijeni ostatak je prečišćen na silika gelu (5-20% EtOAc/heksan) da se dobje jedinjenje iz naslova (869 mg, 90 %).<1>H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 4.23 (s, 2H), 2.43 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 2.31 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 1.45 (s, 6H), 1.12 (s, 9H), 1.04 (s, 9H).
b) N’-[4-Bromo-2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-fenil]-N,N-dimetil-formamidin
[0199]
[0200] Rastvor 4-bromo-2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-fenilamina (kao što je pripremljen u Primeru 1, koraka (a), 3.0 g, 10 mmol) u N,N-dimetilformamid dimetil acetalu (20 mL) je zagrevan na refluksu pod Ar tokom 48 sati. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen na silika gelu (5-20% EtOAc/heksan) da se dobije jedinjenje iz naslova (2.6 g, 73 %).<1>H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 7.36 (s, 1H), 7.23-7.21 (m, 2H), 6.65 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.64 (m, 1H), 2.97 (s, 6H), 2.37 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 0.99 (s, 6H).
c) N’-[4-(9-ekso)-[4,4-di-tert-butil)-9-hidroksi-1,7-dimetil-3,5,11-trioksa-4-sila-triciklo [5.3.1.0<2,6>]undek-9-i]-2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-fenil]-N,N-dimetil-formamidin
[0201]
[0202] U rastvor N’-[4-bromo-2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-fenil]-N,N-dimetil-formamidina (kao što je pripremljen u prethodnom koraku, 335 mg, 1.00 mmol) u THF, BuLi (0.68 mL od 1.6 M u heksanima, 1.1 mmol) je dodat u kapima na78°C. Dobijena smeša je mešana na -78°C tokom 45 min i tretirana u kapima sa rastvorom 4,4-di-tert-butil-1,7-dimetil-3,5,11-trioksa-4-sila-triciklo[5.3.1.0<2,6>]undekan-9-on (kao što je pripremljen u ovom Primeru , koraka (a), 358 mg, 1.1 mmol) u THF (5 mL). Dobijena smeša je ostavljena da se ugreje do sobne temperature i mešana je tokom 1h. Reakciona smeša je onda tretirana sa zasićenim rastvorom NH4Cl, i produkt je ekstrahovan sa EtOAc (3x10mL). EtOAc slojevi su kombinovani, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen na silika gelu (20% EtOAc/DCM-100% EtOAc) da se dobije jedinjenje iz naslova (197 mg, 34%). Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C34H54N2O4Si, 583.4 (M+H), nađeno 583.5.
[0203] Raspored relativne stereohemije je napravljen u konačnom koraku (f).
d) (9-ekso)-[4-Amino-3-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)fenil]-4,4-di-tert-butil-1,7-dimetil-3,5,11-trioksa-4-sila-triciklo[5.3.1.0<2,6]>undekan-9-ol
[0204]
[0205] U rastvor N’-[4-(9-ekso)-[4,4-di-tert-butil-9-hidroksi-1,7-dimetil-3,5,11-trioksa-4-sila-triciklo[5.3.1.0<2,6>]undek-9-il]-2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-fenil]-N,N-dimetil-formamidina (kao što je pripremljen u prethodnom koraku, 180 mg, 0.309 mmol) u izopropanolu (0.5 mL), je dodat
anhidrovani hidrazin (0.3 mL). Dobijena smeša je mešana na 40°C, pod Ar preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu i dobijeni ostatak je tretiran sa zasićenim rastvorom soli (10 mL) i produkt je ekstrahovan sa EtOAc (3x10 mL). EtOAc slojevi su kombinovani, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani i dobijeni ostatak je prečišćen na silika gelu (50% EtOAc/heksan- 100% EtOAc) da se dobije jedinjenje iz naslova (110 mg, 67%). Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunati za C31H49NO4Si, 528.3 (M+H), nađeno 528.2.
[0206] Raspored relativne stereohemije je napravljen u konačnom koraku (f).
e) 4-Cijano-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline [4-(9-ekso)-(4,4-di-tertbutil-9-hidroksi-1,7-dimetil-3,5,11-trioksa-4-silatriciklo[5.3.1.0<2,6>]undek-9il)-2-(4,4-dimetilcikloheks-1-enil)fenil]-amid
[0207]
[0208] (9-ekso)-[4-Amino-3-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-fenil]-4,4-di-tert-butil-1,7-dimetil-3,5,11-trioksa-4-silatriciklo[5.3.1.0<2,6>]undekan-9-ol ((kao što je pripremljen u prethodnom koraku, 148 mg, 0.28 mmol) je kuplovan na 4cijano-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-imidazol-2- karboksilne kiseline, kalijumove soli kao što je opisano u Primeru 1, koraka (b) da se dobije jedinjenje iz naslova (205 mg, 94 % prinos). Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C42H64N4O6Si2, 777.4 (M+H), nađeno 777.8.
[0209] Raspored relativne stereohemije je napravljen u konačnom koraku (f).
f) 4-Cijano-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline [2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-4-((3-ekso)-3,6-ekso,7-ekso-trihidroksi-1,5-dimetil-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-fenil]-amid
[0210] U rastvor 4-cijano-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-imidazol-2- karboksilne kiseline [4-(4,4-di-tertbutil-(9-ekso)-9-hidroksi-1,7-dimetil-3,5,11-trioksa-4-silatriciklo[5.3.1,0<2,6>]undek-9-il)-2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-fenil]-amida (kao što je pripremljen u prethodnom koraku, 250 mg, 0.321 mg) u DMF (2 mL), je dodat čvrsti TBAF hidrat (419 mg, 1.60 mmol). Dobijena smeša je mešana na 50°C preko noći. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i tretirana je sa vodom (10 mL). Produkt je ekstrahovan sa EtOAc (3x10 mL). EtOAc slojevi su kombinovani, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen na silika gelu (50% EtOAc/heksan-100% EtOAc) da se dobije jedinjenjeiz naslova (115 mg, 55 %).<1>H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 8.18 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.01 (s, 1H), 7.37 (dd, 1H, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.30 (m, 1H), 5.75 (br s, 1H), 4.64 (s, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 2.00 (d, 2H, J= 14.9 Hz), 1.92 (d, 2H, J = 14.9 Hz), 1.61 (t , 2H, J = 6.4 Hz), 1.30 (s, 6H), 1.10 (s, 6H). Maseni spektar (APCI, m/z):
Izračunato za C28H34N4O5, 507.2 (M+H), nađeno 507.3.
[0211] Raspored relativne stereohemije je izvršen na osnovu analogije sa 4-cijano-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline[2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-4-[(3-ekso)-3-hidroksi-1,5-bis-metoksimetil-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-6-en-3-il]-fenil]-amidom (kao što je pripremljen u Primeru 1, koraka (f)).
Primer 13
4-Cijano-1H-imidazol-2- karboksilne kiseline [4-(3-endo)-(6-ekso,7-ekso-dihidroksi-1,5-dimetil-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-fenil]-amid
[0212]
a) 1,1,2,2,3,3,4,4,4-Nonafluoro-butan-1-sulfonske kiseline 1,4,4,7-tetrametil-3,5,11-trioksatriciklo[5.3.1.0<2,6>]undek-8-en-9-il estar
[0213]
[0214] Rastvor 1,4,4,7-tetrametil-3,5,11-trioksa-triciklo[5.3.1.0<2,6>]undekan-9-on (Bulletin of the Chemical Society of Japan (1983), 56(9), 2680-99, 386 mg, 1.71 mmol) u THF (10 mL) je ohlađen do -78°C pod Ar i tretiran sa litijum diizopropilamidom (LDA) (1.00 mL od 2M u heptan/THF/etilbenzen, 2 mmol). Dobijena smeša je mešana na -78° C tokom 2 sata, i tretirana ukapavanjem sa nonafluoro-1-butansulfonilfluorida (0.60 ml, 3.4 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je preko noći i razblažena sa vodom (10 mL). Produkt je ekstrahovan sa etrom (4 x 10mL). Organski slojevi su kombinovani, osušeni (Na2SO4), i produkt je prečišćen na silika gelu (0-2% EtOAc/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (546 mg, 63%).<1>H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 5.78 (br s, 1H), 4.37 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 4.28 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 2.52 (dd, 1H, J = 17.6, 2.0 Hz), 2.04 (d, 1H, J = 17.6, 1.4 Hz), 1.43 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.25 (s, 3H).
b) 1,4,4,7-Tetrametil-9-(4-nitro-fenil)-3,5,11-trioksa-triciklo[5.3.1.0<2,6>]undek-8-en
[0215]
[0216] Jedinjenje iz naslova je zatim pripremljeno prema proceduri Suzuki-Miiaura kuplovanja Primera 4, koraka (b) korišćenjem 4-nitrofenilboronske kiseline (147 mg, 0.880 mmol) i 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluoro-butan-1-sulfonske kiseline 1,4,4,7-tetrametil-3,5,11-trioksatriciklo[5.3.1.02,6]undek-8-en-9-il estra (kao što je pripremljen iznad, 326 mg, 0.641 mmol).<1>HNMR (CDCl3; 400 MHz): δ 8.16 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.30 (br s, 1H), 4.41 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 4.32 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 2.64 (dd, 1H, J = 17.0, 1.7 Hz), 2.18 (dd, 1H, J = 17.0, 1.7 Hz), 1.48 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.27 (s, 3H).
c) 4-(3-ekso)-[1,4,4,7-Tetrametil-3,5,11-trioksa-triciklo[5.3.1.0<2,6>]undek-9-il]-fenilamin i 4-(3-endo)-[ 1,4,4,7-tetrametil-3,5,11-trioksa-triciklo[5.3.1.0<2,6>]undek-9-il]-fenilamin
[0217]
[0218] Rastvor 1,4,4,7-tetrametil-9-(4-nitro-fenil)-3,5,11-trioksa-triciklo-[5.3.1.0<2,6>]undek-8-en (kao što je pripremljen u prethodnom koraku) (145 mg, 0.437 mmol) u EtOH (10 mL) je hidrogenizovan preko 10% Pd/C (70 mg) na 50 psi tokom 1h. Rastvor je filtriran kroz sloj Celite i koncentrovan, da se dobije 4-(3-endo)-(1,4,4,7-tetrametil-3,5,11-trioksatriciklo[ 5.3.1.02,6]undek-9-il)-fenilamin kontaminiran sa 15% 4-(3-ekso) izomera (118 mg, 89 %), koji je direktno korišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja. Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C18H25NO3, 304.1 (M+H), nađeno 304.3.
[0219] Raspored relativne stereohemije je napravljen u konačnom koraku (f).
d) 2-(4,4-Dimetilcikloheks-1-enil)-4-(9-endo)-(1,4,4,7-tetrametil-3,5,11-trioksatriciklo[5.3.1.0<2,6>]undek-9il)fenilamin
[0220]
[0221] U rastvor smeše 4-(3-endo)-(1,4,4,7-tetrametil-3,5,11-trioksatriciklo[5.3.1.0<2,6>]undek-9-il)-fenilamina sadržavajući oko 15% (3-ekso)-izomera (kao što je pripremljen iznad, 350 mg, 1,06 mmol) u DCM (5 mL) je dodat NBS (188 mg, 1.05 mmol) u DCM (10 mL) na 0°C, i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je razblažena sa DCM (10 mL) i isprana sa zasićenom vodenim rastvorom NaHCO3(10 mL) i vodom (10 mL). Organski sloj je izdvojen, osušen (Na2SO4) i koncentrovan u vakumu da se dobije smeša 2-bromo-4-[(9-endo)-1,4,4,7-tetrametil-3,5,11-trioksa-triciklo[5.3.1.02,6]undek-9-il]-fenilamina kontaminirana sa 15% 2-bromo-4-[(9-ekso)-(1,4,4,7-tetrametil-3,5,11-trioksa-triciklo[5.3.1.0<2,6>]undek-9-il]-fenilamina (404 mg, 92 %) koji je korišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja.
[0222] Raspored relativne stereohemije je napravljen korišćenjem 1D<1>H NMR i 2D NOESY NMR.
[0223] Jedinjenje iz naslova je zatim pripremljeno prema proceduri Suzuki-Miiaura kuplovanja Primera 15, koraka (f) korišćenjem 2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolana (28.3 mg, 0.119 mmol) i 2-bromo-4-(9-endo)-(1,4,4,7-tetrametil-3,5,11-trioksa-triciklo[5.3.1.0<2,6>]undek-9-il)-fenilamina sadržavajući oko 15% 9-ekso izomera (kao što je pripremljen iznad, 38.2 mg, 0,100 mmol) i prečišćen na silika gelu (20-100% EtOAc/heksan) da se dobije 9-endo izomer jedinjenja iz naslova (25 mg, 61%) sadržavajući oko 15% 9-egzo izomera. Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C26H37NO3, 412.3 (M+H), nađeno 412.3.
e) 4-Cijano-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline [2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-4-(9-endo)-(1,4,4,7-tetrametil-3,5,11-trioksatriciklo[5.3.1.0<2,6>]-undek-9-il)-fenil]-amid
[0224]
[0225] 2-(4,4-Dimetil-cikloheks-1-enil)-4-(9-endo)-(1,4,4,7-tetrametil-3,5,11-trioksatriciklo[5.3.1.0<2,6>]undek-9-il)-fenilamin sadržavajući oko 15% egzo izomera (kao što je pripremljen u prethodnom koraku, 439 mg, 1.06 mmol) je pripojen za 4-cijano-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-imidazol-2-karboksilnu kiselinu, kalijumovu so kao što je opisano u Primeru 1, koraka (b) da se dobije 9-endo izomer jedinjenja iz naslova sadržavajući oko 15% egzo izomera (514 mg, 73 %) posle prečišćavanja na silika gelu (30-70 % EtOAc-heksan): Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C37H52N4O5Si, 661.3 (M+H), nađeno 660.9
f) 4-Cijano-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline-3-[4-(3-endo)-[6-ekso,7-ekso-dihidroksi-1,5-dimetil-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-fenil]-amid
[0226] U rastvor 4-cijano-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline [2-(4,4-dimetilcikloheks-1-enil)-4-{(9-endo)-(1,4,4,7-tetrametil-3,5,11-trioksatriciklo[5.3.1.0<2,6>]-undek-9-il)-fenil)]-amida sadržavajući oko 15% 9-egzo izomera (330 mg, 0.500 mmol) u DCM (3 mL) i EtOH (0.1 mL) je dodat TFA (1 mL). Posle mešanja tokom 5h na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je koncentrovana u vakumu. Dobijeni ostatak je osušen i ponovo rastvoren u EtOH (5 mL) i 6M HCl (10 mL). Dobijena smeša je zagrevana na refluksu tokom 6 sati, i EtOH je uklonjen u vakumu i vodeni medijum je neutralizovan sa 6 N NaOH. Produkt je zatim ekstrahovan sa DCM (3 x 10 mL). Organski slojevi su kombinovani, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Dobijeni ostatak je očišćen i na silika gelu (20-100% EtOAc/heksan) da se dobije 3-endo-izomer (B) jedinjenja iz naslova (147 mg, 60%) kontaminiranog sa 15% 3-egzo izomera (A). Endo izomer;<1>H-NMR (CD3OD; 400 MHz): 8.18 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.95 (s, 1H), 7.16 (dd, 1H, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 5.73 (br s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.28 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.97 (m, 2 H), 1.60 (m, 2H), 1.58 (m, 2H) 1.30 (s, 6H), 1.08 (s, 6H); Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C28H34N4O4, 491.3 (M+H), nađeno 491.1.
[0227] Raspored relativne stereohemije je napravljen korišćenjem 1D<1>H NMR,<1>H NOE NMR i 2D NOESY NMR.
Primer 14
4-Cijano-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline [4-cis-(2-cis,6-cis-bis-hidroksimetil-2,6-dimetil-tetrahidropiran-4-il)-2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-fenil]-amid (A) i 4-Cijano-1H-imidazol-2- karboksilne kiseline [4-trans-(2-cis,6-cis-bis-hidroksimetil-2,6-dimetil-tetrahidro-piran-4-il)-2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-fenil]-amid (B)
[0229] U rastvor smeše 4-cijano-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline -3-[4-(3-endo)-[6-ekso,7-ekso-dihidroksi-1,5-dimetil-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-fenil]-amida sadržavajući oko 15% 3-ekso izomera (kao što je pripremljen u Primeru 13, koraka (f), 217 mg, 0.442 mmol) u MeOH (7 mL) i vodi (0.7 mL), dodat je NalO4(140 mg, 0.654 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta nakon čega je polako dodat NaBH4(41.8 mg, 1.1 mmol) u MeOH (0.2 mL) i mešanje je nastavljeno još 30 min. Reakciona smeša je koncentrovana i dobijeni ostatak je podeljen između EtOAc (20 mL) i vode (20 ml). Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4) i koncentrovan u vakumu. Dobijeni ostatak je prečišćen na silika gelu (50% EtOAc/heksan-2% Me-OH/EtOAc) da se dobije 4-cis izomer jedinjenja iz naslova (135 mg, 62% prinos) sadržavajući oko 15% 4-trans izomera. 4-Cis izomer :<1>H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 8.00 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.74 (s, 1H), 7.09 (dd, 1H, J = 8.3, 2.0 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.61 (br s, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.12 (m, 3H), 2.19 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.46
(m, 4H), 1.21 (s, 6H), 0.96 (s, 6H); Maseni spektar (ESI, m/z): Maseni spektar C28H36N4O4, 493.2 (M+H), nađeno 493.1.
Primer 15
4-Cijano-1H-imidazol-2- karboksilne kiseline [2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-6-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidropiran-4-il)-piridin-3-il]-amid
[0230]
a) 1,1,2,2,3,3,4,4,4-Bezafluoro-butan-1-sulfonske kiseline 2,2,6,6-tetrametil-3,6-dihidro-2H-piran-4-il estar
[0231]
[0232] Litijium dizopropilamid (LDA) (69 mL, 0.13 mol, 2M rastvor u heptan/THF/etilbenzen) je
stavljen u trogrlu laboratorijsku bocu pod Ar i ohlađen do -78°C. U ovaj rastvor je dodat 2,2,6,6-tetrametil-tetrahidropiran-4-on (Primer 20 iz WO 2005012220, 18 g, 0.11 mol) u THF (500 mL) u kapima. Posle dodavanja reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do 0°C, mešana je tokom 1 h, ponovo ohlađena na -78°C i tretirana u kapima sa bez afluorobutansulfonilfluoridom (24 mL, 0.14 mmol). Smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana tokom 1 h, i tretirana sa zasićenim vodenim NaHCO3(200 mL). Smeša je zatim ekstrahovana sa EtOAc (3 x 200 mL). Organski slojevi su kombinovani, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani u vakumu. Dobijeni ostatak je prečišćen na silika gelu (0-2% EtOAc/heksan da se dobije jedinjenje iz naslova (29.3 g, 68 %) kao bledo žuta tečnost<1>H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 5.79 (s, 1H), 2.30 (s, 2H), 1.35 (s, 6H), 1.34 (s, 6H).
b) 2,2,6,6-Tetrametil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piran
[0233]
[0234] 1,1,2,2,3,3,4,4,4-Nonafluoro-butan-1-sulfonske kiseline 2,2,6,6-tetrametil-3,6-dihidro-2H-piran-4-il estar (kao što je pripremljen u prethodnom koraku, 43.8 g, 0.100 mol) je rastvoren u anhidrovanom DME-u (500 mL) i tretiran sa bis (pinakolato)diboronom (27.9 g, 0.109 mol), 1,1'-bis (difenilfosfino)ferocenom (1.60 g, 2.90 mmol) i KOAc (29.4 g, 0.30 mol ) i degaziran sonikacijom pod Ar. [1,1'-bis (difenilfosfino)-ferocen -dihloropaladijum (II), kompleks sa dihlorometanom (1:1) (2.19 g, 2.68 mmol) je zagrevan na 80°C preko noći. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i filtrirana kroz sloj Celita. Filtrat je koncentrovan i dobijeni ostatak je hromatografisan na silika gelu (0-2% EtOAc/heksan) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (17 g, 64%).<1>H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 6.40 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 1.97 (d, 2H, J = 1.8 Hz), 1.21 (s, 12H), 1.18 (s, 6H), 1.13 (s, 6H).
c) 5-Nitro-2-(2,2,6,6-tetrametil-3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-piridin
[0235]
[0236] 2,2,6,6-Tetrametil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piran (kao što je pripremljen u prethodnom koraku) (18.5 g, 0.069 mol) je rastvoren u dimetoksietanu (DME) (350 mL). Dobijeni rastvor je tretiran sa 2 M Na2CO3(280 mL, 0.560 mol), LiCl (5.00 g, 0.110 mol) i 2-bromo-5-nitropiridinom (14.0 g, 0.060 mol). Dobijena smeša je degazirana sonikacijom tokom 30 min pod Ar i zatim je dodat Pd (PPh3)4(8.00 g, 6.90 mmol) i reakcija je zagrevana na 80°C, pod Ar preko noći. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i ekstrahovana je sa EtOAc (3 x 150 mL). Ostatak je prečišćen na silika gelu sa 2-10% EtOAc: heksan da se dobije jedinjenje iz naslova kao bledo žuta čvrsta supstanca (15.2 g, 83 %).<1>H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 9.40 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 8.45 (dd, 1H, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.90 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 2.5 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 1.40 (s, 6H), 1.34 (s, 6H).
d) 6-(2,2,6,6-Tetrametil-tetrahidro-piran-4-il)-piridin-3-ilamin.
[0237]
[0238] U rastvor 5-nitro-2-(2,2,6,6-tetrametil-3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-piridina (kao što je pripremljen u prethodnom koraku, 15.0 g, 57.1 mmol) u EtOH (60 mL) je dodat 10% Pd/C (7.00 g). Dobijena smeša je hidrogenizovana na 50 psi pritiska vodonika tokom 2 sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj Celita i koncentrovana u vakumu da se dobije bež čvrsta supstanca (12.7 g, 95%), koja je direktno korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<1>H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 8,05 (br s, 1H), 6,98 (m, 2H), 3,59 (br s, 2H), 3,16 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1.35 (s, 6H), 1,26 (s, 6H). Maseni spektar (ESI, m / z): Izračunato za C14H22N2O, 235,2 (M+H), nađeno 235.1.
e) 2-Bromo-6-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-il)-piridin-3-ilamin
[0239]
[0240] U rastvor 6-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-il)-piridin-3-ilamina (kao što je pripremljeno u prethodnom koraku, 13,5 g, 0,057 mol) u DCM (100 mL) je dodat rastvor sveže rekristalizovanog NBS (10,2 g, 0,0570 mol) u DCM (300 mL) u kapima na 0 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature, mešana 30 min i zatim tretirana sa zasićenim vodenim Na2C03 (300 mL). Organska faza je isprana sa 10% Na2S2O3 (300 mL) i vodom (300 mL), osušena (Na2SO4) i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku crvene čvrste supstance (17,1 g, 95%) koje je direktno korišćeno u sledećem koraku bez dalje prečišćavanje. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): d 6,95 (d, IH, J = 8,1 Hz), 6,91 (d, IH, j = 8,1 Hz), 4,03 (br s, 2H), 3,08 (m, 1H), 1,73 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 1,28 (s, 6H), 1,26 (s, 6H). Maseni spektar (ESI, m/z): Izrač. za C14H21BrN2O, 313,2 i 315,2 (M+H), nađeno 313,2 i 315,1.
f) 2-(4,4-Dimetil-cikloheks-1-enil)-6-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-il)-piridin-3-ilamin [0241]
[0242] U rastvor 2-bromo-6-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-il)-piridin-3-ilamina (kao što je pripremljen u prethodnom koraku, 17.0 g, 0.054 mol) u DME (200 mL) je dodato 2 M vodenog Na2CO3(214 mL, 0.428 mol), LiCl (2.70 g, 0.0600 mol) i 2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolana (15.3 g, 0.064 mol). Dobijena smeša je degazirana sonikacijom pod Ar i Pd (PPh3)4(6.20 g, 5.30 mmol) je dodat i reakcija je zagrevana na 80°C pod Ar preko noći. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i ekstrahovana je sa EtOAc. Posle koncentrovanja, dobijeni ostatak je prečišćen na silika gelu sa 2-20% EtOAc:heksan da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (14.8 g, 80 %). Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C22H34N2O, 343.2 (M+H), nađeno 343.3. g) 4-Cijano-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline[2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-6-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-il)-piridin-3-il]-amid
[0243]
[0244] 2-(4,4-Dimetil-cikloheks-1-enil)-6-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-il)-piridin-3-ilamin (kao što je pripremljen u prethodnom koraku, 10.0 g, 0.029 mol) je pripojen na 4-cijano-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline, kalijumove soli kao što je opisano u Primeru 1, koraka (b) da se dobije jedinjenje iz naslova (15.8 g, 92 %) posle prečišćavanja na silika gelu (30-70 % EtOAc-heksan) kao bela čvrsta supstanca: Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C33H49N5O3Si, 592.3 (M+H), nađeno 592.4.
h) 4-Cijano-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline [2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-6-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidropiran-4-il)-piridin-3-il]-amid
[0245] U rastvor 4-cijano-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-imidazol-2- karboksilne kiseline [2-(4,4-dimetilcikloheks-1-enil)-6-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-il)-piridin-3-il]-amida (kao što je pripremljen u prethodnom primeru, 17.6 g, 0.0290 mol) u DMF (30 mL) je dodat čvrsti TBAF hidrat (16.6 g, 0.0630 mol). Dobijena smeša je zagrevana na 70°C preko noći. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i podeljena između EtOAc (200 mL) i vode (200 mL). Organski sloj je izdvojen, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 x 100 mL) i organski slojevi su kombinovani, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Dobijeni ostatak je osušen pod visokim vakumom da se ukloni ostatak DMF. Ostatak je prečišćen na silika gelu (0-50% EtOAc /heksan). Dobijena čvrsta supstanca je zatim suspendovana u 25% etar/heksan i sonifikovana tokom 10 min. Produkt je prikupljen sukcionom filtracijom i osušen u vakumskoj peći na 60°C tokom 12 sati da se dobje jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (10.2 g, 75%.)<1>H-NMR (DMSO; 400 MHz):δ 14.26 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.12 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 5.86 (br s, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.40 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.74 (dd, 2 H, J = 12.9, 3.3 Hz), 1.48 (m, 4H), 1.30 (s, 6H), 1.15 (s, 6H), 0.96 (s, 6H). Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C27H35N5O2, 462.2 (M+H), nađeno 462.3.
Primer 16
4-Cijano-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline[2-cikloheks-1-enil-6-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-il)-piridin-3-il]-amid
[0246]
a) 4-Cijano-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-imidazol-2- karboksilne kiseline [2-cikloheks-1-enil-6-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-il)-piridin-3-il]-amid
[0247]
[0248] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno korišćenjem 1-cikloheksenilboronske kiseline i 2-bromo-6-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-il)-piridin-3-ilamina (kao što je pripremljen u Primeru 15, koraka (e)) korišćenjem procedura Primera 15, koraka (f) i (g). Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C31H45N5O3Si, 564.3 (M+H), nađeno 564.3.
b) 4-Cijano-1H-imidazol-2- karboksilne kiseline [2-cikloheks-1-enil-6-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-piran-4-il)-piridin-3-il]-amid
[0249] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-cijano-1-(2-trimetilsilaniletoksimetil)-1H- imidazol-2- karboksilne kiseline [2-cikloheks-1-enil-6-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-piran-4-il)-piridin-3-il]-amida kao što je opisano u Primeru 15, koraka (h).<1>H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 12.48 (br s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.59 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.74 (s, 1H), 7.12 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.06 (br s, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 1.85 (m, 6H), 1.57 (t, 2H, J = 12.8 Hz), 1.35 (s, 6H), 1.26 (s, 6H). Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C25H31N5O2, 434.2 (M+H), nađeno 434.2.
Primer 17
4-Cijano-1H-imidazol-2- karboksilne kiseline [6-[(3-ekso)-6-ekso,7-ekso-(izopropilidindioksi)-1,5-dimetil-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-piridin-3-il]-amid
[0250]
a) 1,5-Dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-6-ekso,7-ekso-(izopropilidindioksi)-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-2-en
[0251]
[0252] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema proceduri Primera 15, koraka (b) korišćenjem 1,1,2,2,3,3,4,4,4-bez afluoro-butan-1-sulfonske kiseline 1,4,4,7-tetrametil-3,5,11-trioksa-triciklo[5.3.1.0<2,6>]undek-8-en-9-il estar (kao što je pripremljen u Primeru 13, koraka (a)).<1>H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 6.58-6.50 (m, 1H), 4.40 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 4.30 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 2.47-2.36 (m, 1H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.33 (s, 3H) 1.32 (s, 3H), 1.26 (s, 12 H).
b) 1,5-Dimetil-3-(5-nitro-piridin-2-il)-6-ekso,7-ekso-(izopropilidindioksi)-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-2-en
[0253]
[0254] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema proceduri Primera 15, koraka (c) korišćenjem 1,5-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-6-ekso,7-ekso-(izopropilidindioksi)-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-2-en (kao što je pripremljen u prethodnom primeru) i 2-bromo-5-nitro-piridin. Maseni spektar (APCI, m/z): Izračunato za C17H20N2O5, 333.1 (M+H), nađeno 333.1.
c) (3-ekso)-(5-Amino-piridin-2-il)-1,5-dimetil-6-ekso,7-ekso-(izopropilidindioksi)-8-oksabiciklo[3.2.1]oktan
[0255]
[0256] Rastvor 1,5-dimetil-3-(5-nitro-piridin-2-il)-6-ekso,7-ekso-(izopropilidindioksi)-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-2-en (265 mg, 0.795 mmol, kao što je pripremljen u prethodnom koraku) u EtOH (20 mL) je hidrogenizovan na 1 atm sa 5% Pd/C na sobnoj temperaturi tokom 2.5 sata. Smeša je filtrirana kroz Celite, filter kolač je ispran sa MeOH i rastvarač je evaporisan u vakumu. Ostatak je uzet u EtOH i hidrogenizacija je nastavljena preko tzv. "H-Cube" aparata pod sledećim uslovima: temperatura kolone = 40°C; brzina protoka = 1 mL/min; kontrolisani način H2, pritisak = 40 bara. Rastvarači su evaporisani u vakumu, da se dobije jedinjenje iz naslova (189 mg, 78%) kao beličasta čvrsta supstanca. Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C17H24N2O3, 305,2 (M+H), nađeno 305.2.
d) (3-ekso)-(5-Amino-6-bromo-piridin-2-il)-1,5-dimetil-6-ekso,7ekso-(izopropilidindioksi)-8-oksabiciklo[3.2.1]oktan
[0257]
[0258] Rastvor (3-ekso)-(5-amino-piridin-2-il)-1,5-dimetil-6-ekso,7-ekso-(izopropilidindioksi)-8-oksa-biciklo[3.2.1]oktana (0.470 g, 1.54 mmol, kao što je pripremljen u prethodnom koraku) u acetonitrilu (10 mL) je ohlađen na 0°C i tretiran sa NBS kao rastvor u acetonitrilu (10 mL). Smeša je koncentrovana u vakumu. Ostatak je uzet u EtOAc (50 mL) i ispran sa zasićenim vodenim NaHCO3(1 x 20 mL) i vodeni sloj se ekstrahovan sa EtOAc (1 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO4i koncentrovani u vakumu. Ostatak je prečišćen na 40-g Sepra Si 50 SPE koloni (Isco sistem: Brzina protoka = 20 mL/min; Eluent: 10% EtOAc-heksana 0-5 min, zatim 10-40% EtOAc-heksana 5-30 min) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (513 mg, 87%) kao bela čvrsta supstanca. Maseni spektar (APCI, m/z): Izračunato za C17H23N2O3Br, 385.1 (M+H), nađeno 385.2.
e) (3-ekso)-[5-Amino-6-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-piridin-2-il]-1,5-dimetil-6-ekso,7-ekso-(izopropilidindioksi)-8-oksa-biciklo[3.2.1]oktan
[0259]
[0260] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema proceduri Primera 15, koraka (f) korišćenjem (3-ekso)-(5-amino-6-bromo-piridin-2-il)-1,5-dimetil-6-ekso,7-ekso-(izopropilidindioksi)-8-oksa-biciklo[3.2.1]oktana (kao što je pripremljen u prethodnom koraku). Maseni spektar (ESI, m/z):Izračunato za C25H36N2O3, 413.3 (M+H), nađeno 413.3.
f) 4-Cijano-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-imidazol-2- karboksilne kiseline [6-[(3-ekso)-6-ekso,7-ekso-(izopropilidindioksi)-1,5-dimetil-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-piridin-3-il]-amid
[0261]
[0262] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema proceduri Primera 1, koraka (b), korišćenjem (3-ekso)-[5-amino-6-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-piridin-2-il]-1,5-dimetil-6-ekso,7-ekso-(izopropilidindioksi)-8-oksa-biciklo[3.2.1]oktana (kao što je pripremljen u prethodnom koraku). Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C36H51N5O5Si, 662.4 (M+H), nađeno 662.4.
g) 4-Cijano-1H-imidazol-2- karboksilne kiseline [6-[(3-ekso)-6-ekso,7-ekso-(izopropilidindioksi)-1,5-dimetil-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-2-(4,4-dimetilcikloheks-1-enil)piridin-3il]-amid
[0263] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema proceduri Primera 2, koraka (b), korišćenjem 4-cijano-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-imidazol-2- karboksilne kiseline [6-[(3-ekso)-6-ekso,7-ekso-(izopropilidindioksi)-1,5-dimetil-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-piridin-3-il]-amida (kao što je pripremljen u prethodnom koraku).<1>H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 11.52 (br s, 1H), 9.75 (br s, 1H), 8.67 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.73 (s, 1H), 7.23 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.00-5.95 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.38-3.29 (m, 1H), 2.54-2.46 (m, 2H), 2.38-2.30 (m, 2H), 2.17-2.11 (m, 2H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.64-1.60 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.35 (s, 6H), 1.15 (s, 3H), 1.11 (s, 6H). Maseni spektar (APCI, m/z): Izračunato za C30H37N5O4, 532.3 (M+H), nađeno 532.3.
[0264] Raspored relativne stereohemije je izvršen na osnovu analogije sa 4-cijano-1H-imidazol-2- karboksilne kiseline[4-((3-ekso)-1,5-bis-hidroksimetil-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-fenil]-amidom (kao što je pripremljen u Primeru 4, koraka (g)).
Primer 18
4-Cijano-1H-imidazol-2- karboksilne kiseline [6-[(3-ekso)-(6-ekso,7-ekso-dihidroksi-1,5-dimetil-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-piridin-3-il]-amidna so trifluorosirćetne kiseline i 4-Cijano-1H-imidazol-2- karboksilne kiseline [6-[(3-endo)-(6-ekso,7-ekso-dihidroksi-1,5-dimetil-8-oksabiciklo[3.2.1Jokt-3-il)-2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-piridin-3-il]-amidna so trifluorosirćetne kiseline
[0265]
[0266] Rastvor 4-cijano-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline[6-[(3-ekso)-6-ekso,7-ekso-(izopropilidindioksi)-1,5-dimetil-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-2-(4,4-dimetilcikloheks-1-enil)-piridin-3-il]-amida (76.4 mg, 0.144 mmol, kao što je pripremljen u Primeru 17, koraka (g)) u izopropil alkoholu (IPA) (5 mL) je tretiran u kapima sa 5.2 M HCl u IPA (5 mL) i zagrevan do 60°C tokom 2 h. Dodatna HCl u IPA (2.5 mL, 5.2 M) je dodata sa kontinuiranim zagrevanjem tokom 3 sata. Smeša je ostavljena da odstoji na sobnoj temperaturi preko noći. Vodena HCl (5 mL, 2 M) je dodata i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4h i na 45°C tokom 1h. Smeša je koncentrovana u vakumu. Prečišćavanje ostatka putem RP-HPLC (C18) sa 10-80% CH3CN u 0.1% TFA/H2O preko 25 min je dalo jedinjenja iz naslova (28.6 mg, 40%) kao 2:1 smešu izomera kao belu čvrstu supstancu. Glavni izomer :<1>H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 8.94-8.92 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.71-7.62 (m, 1H), 6.20-6.13 (m, 1H), 4.14-3.96 (m, 2H), 3.43-3.19 (m, 1H), 2.55-2.42 (m, 2H), 2.21-2.11 (m, 2H), 2.11-1.84 (m, 4H), 1.69-1.61 (m, 2H), 1.37-1.29 (s, 6H), 1.12 (s, 6H). Maseni spektar (APCI, m/z): Izračunato za C27H33N5O4, 492.3 (M+H), nađeno 492.2.
Primer 19
4-Cijano-1H-imidazol-2- karboksilne kiseline [2-cikloheks-1-enil-6-[(3-ekso)-(6-ekso,7-ekso-dihidroksi-1,5-dimetil-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-piridin-3-il]-amidna so trifluorosirćetne kiseline i 4-Cijano-1H-imidazol-2- karboksilne kiseline [2-cikloheks-1-enil-6-[(3-endo)-(6-ekso,7-ekso-dihidroksi-1,5-dimetil-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-piridin-3-il]- amidna so trifluorosirćetne kiseline
a) (3-ekso)-[5-Amino-6-(cikloheks-1-enil)-piridin-2-il]-1,5-dimetil-6-ekso,7-ekso-(izopropilidindioksi)-8-oksa-biciklo[3.2.1]]oktan i (3-endo)-[5-Amino-6-(cikloheks-1-enil)-piridin-2-il]-1,5-dimetil-6-ekso,7-ekso-(izopropilidindioksi)-8-oksa-biciklo[3.2.1]oktan
[0268]
[0269] Jedinjenja iz naslova su pripremljena od (3-ekso)-(5-amino-6-bromo-piridin-2-il)-1,5-dimetil-6-ekso,7-ekso-(izopropilidindioksi)-8-oksa-biciklo[3.2.1]oktana (kao što je pripremljen u Primeru 17, koraka (d)) i cikloheksen-1-ilboronske kiseline prema proceduri u Primeru 15, koraka (f). Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C23H32N2O3, 385.2 (M+H), nađeno 385.3.
b) 4-Cijano-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-imidazol-2- karboksilne kiseline [6-[(3-ekso)-6-ekso,7-ekso-(izopropilidindioksi)-1,5-dimetil-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-2-(cikloheks-1-enil)-piridin-3-il]-amid i 4-Cijano-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-imidazol-2- karboksilne kiseline [6-[(3-endo)-6-ekso,7-ekso (izopropilidindioksi)-1,5-dimetil-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-2-(cikloheks-1-enil)-piridin-3-il]-amid [0270]
[0271] Jedinjenja iz naslova su pripremljena od smeše (3-ekso)-[5-amino-6-(cikloheks-1-enil)-piridin-2-il]-1,5-dimetil-6-ekso,7-ekso-(izopropilidindioksi)-8-oksa-biciklo[3.2.1]oktana i (3-endo)-[5-amino-6-(cikloheks-1-enil)-piridin-2-il]-1,5-dimetil-6-ekso,7-ekso-(izopropilidindioksi)-8-oksa-biciklo[3.2.1]oktana (kao što je pripremljen u prethodnom koraku prema proceduri Primera 1, koraka (b). Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C34H47N5O5Si, 634.3 (M+H), nađeno 634.3.
c) 4-Cijano-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline [6-[(3-ekso)-6-ekso,7-ekso-(izopropilidindioksi)-1,5-dimetil-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-2-(cikloheks-1-enil)-piridin-3-il]-amid i 4-Cijano-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline [6-[(3-endo)-6-ekso,7-ekso-(izopropilidindioksi)-1,5-dimetil-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il]-2-(cikloheks-1-enil)-piridin-3-il]-amid
[0272]
[0273] Jedinjenja iz naslova su pripremljena od 4-cijano-1-(2-trimetilsilaniletoksimetil)-1H-imidazol-2- karboksilne kiseline[6-[(3-ekso)-6-ekso,7-ekso-(izopropilidindioksi)-1,5-dimetil-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-2-(cikloheks-1-enil)-piridin-3-il]-amida i 4-cijano-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-imidazol-2- karboksilne kiseline [6-[(3-endo)-6-ekso,7-ekso-(izopropilidindioksi)-1,5-dimetil-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-2-(cikloheks-1-enil)-piridin-3-il]-amida (kao što je pripremljen u prethodnom koraku) prema proceduri Primera 2, koraka (b), substituiranjem DMF za THF. Maseni spektar (APCI, m/z): Izračunato za C28H33N5O4, 504.3 (M+H), nađeno 504.3.
d) 4-Cijano-1H-imidazol-2- karboksilne kiseline [2-cikloheks-1-enil-6-[(3-ekso)-(6-ekso,7-eksodihidroksi-1,5-dimetil-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-piridin-3-il]-amidna so trifluorosirćetne kiseline i 4-Cijano-1H-imidazol-2- karboksilne kiseline[2-cikloheks-1-enil-6-[(3-endo)-(6-ekso,7-ekso-dihidroksi-1,5-dimetil-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-piridin-3-il]- amidna so trifluorosirćetne kiseline
[0274] Jedinjenja iz naslova su pripremljena od 4-cijano-1H-imidazol-2- karboksilne kiseline [6-[(3-ekso)-6-ekso,7-ekso-(izopropilidindioksi)-1,5-dimetil-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-2-(cikloheks-1-enil)-piridin-3-il]-amida i 4-cijano-1H-imidazol-2- karboksilne kiseline [6-[(3-endo)-6-ekso,7-ekso-(izopropilidindioksi)-1,5-dimetil-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-2-(cikloheks-1-enil)-piridin-3-il]-amida (kao što je pripremljen u prethodnom koraku) prema proceduri Primera 18. Dobijena je 2:1 smeša izomera. Glavni izomer :<1>H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 8.88-8.77 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.66-7.59 (m, 1H), 6.26-6.19 (m, 1H), 4.14-3.96 (m, 2H), 3.40-3.12 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 2H), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.95-1.73 (m, 6H), 1.33 (s, 6H). Maseni spektar (APCI, m/z): Izračunato za C25H29N5O4, 464.2 (M+H), nađeno 464.3. Primer 20
4-Cijano-1H-imidazol-2- karboksilne kiseline [(4-cis)-(2-cis,6-cis-bis-hidroksimetil-2,6-dimetil-tetrahidropiran-4-il)-2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-piridin-3-il]- amidna so trifluorosirćetne kiseline 4-Cijano-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline [(4-trans)-(2-cis,6-cis-bis-hidroksimetil-2,6-dimetil-tetrahidro-piran-4-il)-2-(4,4-dimetilcikloheks-1-enil)-piridin-3-il]- amidna so trifluorosirćetne kiseline
[0276] Rastvor 4-cijano-1H-imidazol-2- karboksilne kiseline [6-(6-ekso,7-ekso-dihidroksi-1,5-dimetil-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-piridin-3-il]- amidne soli trifluorosirćetne kiseline (235 mg, 0.479 mmol, kao što je pripremljen u Primeru 18) u MeOH (20 mL) i vodi (2 mL) je tretiran sa NalO4(154 mg, 0.718 mmol) na sobnoj temperaturi tokom 20 min. NaBH4(54.3 mg, 1.44 mmol) je dodat, i smeša je mešana tokom 20 min. Smeša je ugašena sa NaOH (3 mL, 2M vodeni), i sipana u EtOAc (75 mL). Organski sloj je ispran sa 1 M vodene HCl, zasićenim vodenim NaHCO3i rastvorom soli u vodi (1 x 25 mL svaki). Kombinovani vodeni slojevi su ekstrahovani sa EtOAc (3 x 25 mL), i kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO4i koncentrovani u vakumu. Ostatak je prečišćen na 40-g Sepra Si 50 SPE koloni (Isco sistem: Stopa protoka = 40 mL/min; Eluent = 50% EtOAc-heksan za 0-5 min, zatim 50-100% EtOAc -heksan tokom 5-30 minuta 100% EtOAc tokom 10 minuta, zatim 10% MeOH-EtOAc, dok su svi pikovi eluirani). Frakcije sadržavajući jedinjenje iz naslova su dalje prečiščene putem RP-HPLC (C18) sa 10-80 % CH3CN u 0.1 % TFA/H2O preko 25 min da se dobije jedinjenje iz naslova (28.0 mg, 12 %) kao bela čvrsta supstanca.<1>H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 9.03 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.08 (s, 1H), 7.78 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.28-6.22 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.52-3.45 (m, 2H), 3.32-3.27 (m, 2H), 2.54-2.45 (m, 2H), 2.22-2.16 (m, 2H), 1.97-1.87 (m, 2H), 1.78-1.70 (m, 2H), 1.70-1.63 (m, 2H), 1.35 (s, 6H), 1.14 (s, 6H). Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C27H35N5O4, 494.3 (M+H), nađeno 494.3.
Primer 21
4-Cijano-1H-imidazol-2- karboksilne kiseline [2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-6-(2,2,6,6-tetrametil-1,1-diokso-heksahidro-1λ<6>-tiopiran-4-il)-piridin-3-il]-amid
[0277]
a) 1,1,2,2,3,3,4,4,4-Nonafluoro-butan-1-sulfonske kiseline 2,2,6,6-tetrametil-3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il estar
[0278]
[0279] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-tiopiran-4-on (J. Org. Chem. (1970), 35(3), 592) prema proceduri Primera 15, koraka (a).<1>H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 5.81-5.76 (m, 1H), 2.49 (d, 2H, J = 1.6 Hz), 1.47 (s, 6H), 1.43 (s, 6H).
b) 4,4,5,5-Tetrametil-2-(2,2,6,6-tetrametil-3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-[1,3,2]dioksaborolan
[0280]
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluoro-butan-1-sulfonske kiseline 2,2,6,6-tetrametil 3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il estra (kao što je pripremljen u prethodnom koraku) prema proceduri Primera 15, koraka (b).<1>H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 6.43-6.40 (m, 1H), 2.27 (d, 2H, J = 2.0 Hz), 1.40 (s, 6H), 1.32 (s, 6H), 1.28 (s, 12 H).
c) 5-Nitro-2-(2,2,6, 6-tetrametil-3, 6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-piridin
[0281]
[0282] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4,4,5,5-tetrametil-2-(2,2,6,6-tetrametil-3,6-dihidro-2H-tiiopiran-4-il)-[1,3,2]dioksaborolana (kao što je pripremljen u prethodnom koraku) i 2-bromo-5-nitro-piridina prema proceduri Primera 15, koraka (c). Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C14H18N2O2S, 279.1 (M+H), nađeno 279.2.
d) 5-Nitro-2-(2,2,6,6-tetrametil-1,1-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-1λ<6>-tiopiran-4-il)-piridin
[0283]
[0284] Rastvor 5-nitro-2-(2,2,6,6-tetrametil-3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-piridin (0.300 g, 1.08 mmol, kao što je pripremljen u prethodnom koraku) u MeOH (15 mL) je ohlađen na 0°C i tretiran sa oksonom (984 mg, 3.23 mmol zasnovan na sadržaju KHSO5) kao rastvor u vodi (1.5 mL). Ledena kupka je uklonjena, i smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 1h. Smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa CH2Cl2(2 x). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO4i koncentrovani u vakumu. Ostatak je prečišćen na 25-g Sepra Si 50 SPE koloni (Isco sistem : Brzina protoka = 20 mL/min; Eluent = 5 % EtOAc-heksan tokom 0-3 min, zatim 5-15 % EtOAc-heksan tokom 5-30 min) da se dobije produkt iz naslova (322 mg, 96 %) kao beličasta čvrsta supstanca. Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C14H18N2O4S, 311.1 (M+H), nađeno 311.0.
e) 6-(2,2,6,6-Tetrametil-1,1-diokso-heksahidro-1λ<6>-tiopiran-4-il)-piridin-3-ilamin
[0285]
[0286] Rastvor 5-nitro-2-(2,2,6,6-tetrametil-1,1-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-1λ<6>-tiopiran-4-il)-piridina (322 mg, 1.04 mmol, kao što je pripremljen u prethodnom koraku) u MeOH (10 mL) je hidrogenizovan sa 5 % Pd/C i 1 atm H2na sobnoj temperaturi tokom 17 h. Smeša je filtrirana kroz Celite, i filterski kolač je ispran sa MeOH. Rastvarači su evaporisani u vakumu. Ostatak je prečišćen na 25-g Sepra Si 50 SPE koloni ( Isco sistem : Brzina protoka = 20 mL/min; Eluent = 10 % EtOAc-heksan tokom 0-3 min, zatim 10-50 % EtOAc-heksan tokom 5-30 min, zatim 50-65 % EtOAc-heksan preko 40 min, zatim 65-100 % EtOAc-heksan preko 40 min) da se dobije jedinjenje iz naslova (187 mg, 64 %) kao beličasta čvrsta supstanca. Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C14H22N2O2S, 283.1 (M+H), nađeno 283.1.
f) 2-Bromo-6-(2,2,6,6-tetrametil-1,1-diokso-heksahidro-1λ<6>-tiopiran-4-il)-piridin-3-ilamin
[0287]
[0288] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 6-(2,2,6,6-tetrametil-1,1-diokso-heksahidro-1λ<6>-tiopiran-4-il)-piridin-3-ilamina (kao što je pripremljen u prethodnom koraku) prema proceduri Primera 17, koraka (d). Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C14H21N2O2SBr, 361.1/363.1 (M+H), nađeno 361.1/363.1.
g) 2-(4,4-Dimetil-cikloheks-1-enil)-6-(2,2,6,6-tetrametil-1,1-diokso-heksahidro-1λ<6>-tiopiran-4-il)-piridin-3-ilamin
[0289]
[0290] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 2-bromo-6-(2,2,6,6-tetrametil-1,1-diokso-heksahidro-1λ<6>-tiopiran-4-il)-piridin-3-ilamina (kao što je pripremljen u prethodnom koraku) i 4,4-dimetil-cikloheks-1-enil-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan prema proceduri Primera 15, koraka (f). Maseni spektar (APCI, m/z): Izračunato za C22H34N2O2S, 391.2 (M+H), nađeno 391.3.
h) 4-Cijano-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline [2,(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-6-(2,2,6,6-tetrametil-1,1-diokso-heksahidro-1λ<6>-tiopiran-4-il)-piridin-3-il]-amid
[0291]
[0292] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-6-(2,2,6,6-tetrametil-1,1-dioksoheksahidro-1λ<6>-tiopiran-4-il)-piridin-3-ilamina (kao što je pripremljen u prethodnom koraku) prema proceduri Primera 1, koraka (b). Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C33H49N5O4SSi, 640.3 (M+H), nađeno 640.3.
i) 4-Cijano-1H-imidazol-2- karboksilne kiseline [2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-6-(2,2,6,6-tetrametil-1,1-dioksoheksahidro-1λ<6>-tiopiran-4-il)-piridin-3-il]-amid
[0293] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-cijano-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-imidazol-2- karboksilne kiseline [2,(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-6-(2,2,6,6-tetrametil-1,1-diokso-heksahidro-1λ<6>-tiopiran-4-il)-piridin-3-il]-amida (kao što je pripremljen u prethodnom koraku) prema proceduri Primera 1, koraka (c) praćeno formacijom slobodne baze sa NaHCO3.<1>H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 9.76 (s, 1H), 8.77 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.74 (s, 1H), 7.40 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 6.02-5.95 (m, 1H), 3.48-3.37 (m, 1H), 2.60-2.42 (m, 4H), 2.20-2.13 (m, 2H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.68 (s, 6H), 1.67-1.62 (m, 2H), 1.43 (s, 6H), 1.13 (s, 6H). Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C27H35N5O3S, 510.3 (M+H), nađeno 510.3.
Primer 22
4-Cijano-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline [2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-4-(2,2,6,6-tetrametil-1,1-diokso-heksahidro-1λ<6>-tiopiran-4-il)-fenil]-amid
[0294]
a) 4-(2,2,6,6-Tetrametil-3,6-dihidro-2H-tiopiran-4il)-fenilamin
[0295]
[0296] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluoro-butan-1-sulfonske kiseline 2,2,6,6-tetrametil-3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il estra (kao što je pripremljen u Primeru 21, koraka (a)) i 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilamina prema proceduri Primera 15, koraka (c). Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C15H21NS, 248.1 (M+H), nađeno 248.2.
b) 4-(2,2,6,6-Tetrametil-1,1-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-1λ<6>-tiopiran-4-il)-fenilamin
[0297]
[0298] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-(2,2,6,6-tetrametil-3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-fenilamina (kao što je pripremljen u prethodnom koraku) prema proceduri Primera 21, koraka (d). Maseni spektar (APCI, m/z): Izračunato za C15H21NO2S, 280.1 (M+H), nađeno 280.2.
c) 4-(2,2,6,6-Tetrametil-1,1-diokso-heksahidro-1λ<6>-tiopiran-4-il)-fenilamin
[0300] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-(2,2,6,6-tetrametil-1,1-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-1λ<6>-tiopiran-4-il)-fenilamina (kao što je pripremljen u prethodnom koraku) prema proceduri Primera 21, koraka (e). Maseni spektar (APCI, m/z): Izračunato za C15H23NO2S, 282.1 (M+H), nađeno 282.3.
d) 2-Bromo-4-(2,2,6,6-tetrametil-1,1-diokso-heksahidro-1λ<6>-tiopiran-4-il)-fenilamin
[0301]
[0302] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-(2,2,6,6-tetrametil-1,1-diokso-heksahidro-1λ<6>-tiopiran-4-il)-fenilamina (kao što je pripremljen u prethodnom koraku) prema proceduri Primera 17, koraka (d). Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C15H22NO2SBr, 360.1/362.2 (M+H), nađeno 360.2/362.2.
e) 2-(4,4-Dimetil-cikloheks-1-enil)-4-(2,2,6,6-tetrametil-1,1-diokso-heksahidro-1λ<6>-tiopiran-4-il)-fenilamin
[0303]
[0304] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 2-bromo-4-(2,2,6,6-tetrametil-1,1-diokso-heksahidro-1λ<6>-tiopiran-4-il)-fenilamina (kao što je pripremljen u prethodnom koraku) prema proceduri Primera 15, koraka (f). Maseni spektar (APCI, m/z): Izračunato za C23H35NO2S, 390.2 (M+H), nađeno 390.3.
f) 4-Cijano-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-imidazol-2- karboksilne kiseline [2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-4-(2,2,6,6-tetrametil-1,1-diokso-heksahidro-1λ<6>-tiopiran-4-il)-fenil]-amid
[0305]
[0306] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-4-(2,2,6,6-tetrametil-1,1-dioksoheksahidro-1λ<6>-tiopiran-4-il)-fenilamina (kao što je pripremljen u prethodnom koraku) prema proceduri Primera 1, koraka (b). Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C34H50N4O4SSi, 639.3 (M+H), nađeno 639.0.
g) 4-Cijano-1H-imidazol-2- karboksilne kiseline [2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-4-(2,2,6,6-tetrametil-1,1-diokso-heksahidro-1λ<6>-tiopiran-4-il)-fenil]-amid
[0307] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-cijano-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-imidazol-2- karboksilne kiseline [2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-4-(2,2,6,6-tetrametil-1,1-diokso-heksahidro-1λ<6>-tiopiran-4-il)-fenil]-amida (kao što je pripremljen u prethodnom koraku) prema proceduri Primera 1, koraka (c).<1>H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 9.62 (s, 1H), 8.41 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.73 (s, 1H), 7.41 (d, 1H, J = 8.0 Hz) 7.05 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 5.81-5.75 (m, 1H), 3.25-3.14 (m, 1H), 2.55-2.42 (m, 2H), 2.34-2.26 (m, 2H), 2.15-2.08 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.66 (s, 6H) 1.64-1.57 (m, 2H), 1.43 (s, 6H), 1.12 (s, 6H). Maseni spektar (APCI, m/z): Izračunato za C28H36N4O3S, 509.3 (M+H), nađeno 509.1. Primer 23
4-Cijano-1H-imidazol-2- karboksilne kiseline [2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-6-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-piran-4-il)-piridin-3-il]-amidna hidrohloridna so
[0308]
[0309] Rastvor 4-cijano-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline [2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-6-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-piran-4-il)-piridin-3-il]-amida (49.2 mg, 0.107 mmol, kao što je pripremljen u Primeru 15, koraka (h)) u EtOH (2 mL) je tretiran sa HCl (26.6 µL, 0.107 mmol, 4 M u dioksanu) na sobnoj temperaturi tokom 1.5 h. Rastvarači su evaporisani u vakumu, i ostatak je osušen pod visokim vakumom preko noći. Čvrsta supstanca je rastvorena u minimalnoj količini EtOH (900 µL) sa sonikacijom i grejanjem. Dok je još topao, rastvor je polako tretiran sa heksanima (3 mL) do tačke zamućenja. Smeša je zagrevana ponovo do bistrine, zidovi bočice su izgrebani, i smeša je ostavljena da se ohladi. Čvrsta supstanca je filtrirana i osušena na vazduhu da se dobije jedinjenje iz naslova (20 mg, 38%) kao beli kristali.<1>H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 9.17 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.10 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.38-6.32 (m, 1H), 3.76-3.65 (m, 1H), 2.54-2.46 (m, 2H), 2.25-2.19 (m, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.76-1.65 (m, 4H), 1.43 (s, 6H), 1.30 (s, 6H), 1.15 (s, 6H). Maseni spektar (APCI, m/z): Izračunato za C27H35N5O2, 462.3 (M+H), nađeno 462.3.
Primer 24
4-Cijano-1H-imidazol-2- karboksilne kiseline [2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-6-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidropiran-4-il)-piridin-3-il]-amidna so metansulfonske kiseline
[0310]
[0311] Rastvor 4-cijano-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline [2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-6-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-piran-4-il)-piridin-3-il]-amida (50.0 mg, 0.108 mmol, kao što je pripremljen u Primeru 15, koraka (h)) u EtOH (2 mL) je tretiran sa metansulfonskom kiselinom (7.0 µL, 0.108 mmol) na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Rastvarači su evaporisani u vakumu, i ostatak je osušen pod visokim vakumom preko noći. Čvrsta supstanca je rastvorena u minimalnoj količini EtOH (2 mL) sa sonikacijom i grejanjem. Dok je još topao, rastvor je polako tretiran sa heksanima (3 mL) do tačke zamućenja. Smeša je zagrevana ponovo do bistrine, zidovi bočice su izgrebeni, i smeša je ostavljena da se ohladi. Čvrsta supstanca je filtrirana i osušena na vazduhu da se dobije jedinjenje iz naslova (24 mg, 40 %) kao beli kristali. Maseni spektar (APCI, m/z): Izračunato za C27H35N5O2, 462.3 (M+H), nađeno 462.3.
Primer 25
4-Cijano-1H-imidazol-2- karboksilne kiseline [2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-6-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidropiran-4-il)-piridin-3-il]-amid (1S)-(+)-10-so kamforsulfonske kiseline
[0312]
[0313] Rastvor 4-cijano-1H-imidazol-2- karboksilne kiseline [2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-6-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-piran-4-il)-piridin-3-il]-amida (52.4 mg, 0.113 mmol, kao što je pripremljen u Primeru 15, koraka (h)) u EtOH (2 mL) je tretiran sa (1S)-(+)- 10-kamforsulfonskom kiselinom (26.4 mg, 0.113 mmol) na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Rastvarači su evaporisani u vakumu, i ostatak je osušen pod visokim vakumom preko noći. Čvrsta supstanca je rastvorena u minimalnoj količini EtOH (1 mL), sa sonikacijom i grejanjem. Dok je topao, rastvor je polako tretiran sa heksanima dok prvi precipitat nije viđen na površini rastvora. Smeša je ostavljena da se meša 30 minuta na sobnoj temperaturi, dok je materijal nastavio da se taloži. Čvrsta supstanca je filtrirana i osušena na vazduhu da se dobije jedinjenje iz naslova (66.2 mg, 84%) kao beli kristali.<1>H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 9.17 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.10 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.39-6.32 (m, 1H), 3.76-3.64 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 2H), 2.80-2.75 (m, 1H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.54-2.45 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.98-1.86 (m, 3H), 1.76-1.66 (m, 4H), 1.65-1.56 (m, 1H), 1.47-1.38 (m, 7H), 1.30 (s, 6H), 1.15 (m, 9H), 0.87 (s, 3H). Maseni spektar (APCI, m/z): Izračunato za C27H35N5O2, 462.3 (M+H), nađeno 462.3.
Primer 26
N-(4-(8-oksabiciklo[3.2.1]okta-2,6-dien-3-il)-2-(4,4-dimetilcikloheks-1-enil)fenil)-4-cijano-1H-imidazol-2-karboksamid (A) i N-(4-(8-oksabiciklo[3.2.1]okta-3,6-dien-3-il)-2-(4,4-dimetilcikloheks-1-enil)fenil)-4-cijano-1H-imidazol-2-karboksamid (B)
[0314]
[0315] U rastvor 4-cijano-N-(2-(4,4-dimetilcikloheks-1-enil)-4-(3-ekso)-3-hidroksi-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-6-en-3-il)fenil)-1H-imidazol-2-karboksamida (kao što je pripremljen u Primeru 27, 37 mg, 0.083 mmol) u DCM (2 mL) na 0°C je dodat tionil hlorid (20 mg , 0.16 mmol) u 0.5 mL DCM. Reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i zatim je tretirana sa MeLi-Cul kompleksom (0.49 mmol) u 2 mL THF. Reakcija je mešana tokom 20 minuta, i zatim je ugašena sa zasićenim vodenim NH4Cl (10 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 20mL), osušena (Na2SO4) i koncentrovana u vakumu. Sirovi produkt je prečišćen putem preparativne tankoslojne hromatografije (5% MeOH-CHCl3) da se dobije 14 mg (40%) jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta
supstanca. Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C26H26N4O2, 427.2 (M+H), nađeno 427.1.
Primer 27
4-Cijano-N-(2-(4,4-dimetilcikloheks-1-enil)-4-((3-ekso)-3-hidroksi-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-6-en-3-il)fenil)-1H-imidazol- 2-karboksamid
[0316]
[0317] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 8, koraka b korišćenjem 4-cijano-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline [4-bromo-2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-fenil]-amida (kao što je pripremljen u Primeru 1, koraka (c)) i 8-oksabiciklo[3.2.1]okt-6-en-3-on (European Journal of Organic Chemistry (2000), 12, 2195-2201);<1>H NMR (400 MHz; DMSOd6) δ 9.72 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 7.30 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H) 7.22 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.27 (s, 2H), 5.65 (br s, 1H), 4.74 (d, J = 4.0 Hz, 2 H), 4.49 (s, 1H), 2.16 (dd, J = 14.2, 4.2 Hz, 4H), 1.96 (br s, 2 H), 1.68 (d, J=14.2 Hz, 2 H), 1.49 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 1.00 (s, 6H). Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C26H28N4O3, 445.2 (M+H), nađeno 445.1.
[0318] Raspored relativne stereohemije je izvršen na osnovu analogije sa 4-cijano-1H-imidazol-2- karboksilne kiseline[2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-4-[(3-ekso)-3-hidroksi-1,5-bis-metoksimetil-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-6-en-3-il]-fenil]-amidom (kao što je pripremljen u Primeru 1, koraka (f)).
Primer 28
4-Cijano-N-(2-(4,4-dimetilcikloheks-1-enil)-4-[(3-ekso)-3-hidroksi-(2-endo-4-endo-dimetil)--8-oksabiciklo[3.2.1]okt-6-en-3-il)fenil)-1H-imidazol-2-karboksamid
[0319]
[0320] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 8, koraka b korišćenjem 4-cijano-1H-imidazol-2- karboksilne kiseline [4-bromo-2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-fenil]-amida (kao što je pripremljen u Primeru 1, koraka (c)) i 2-endo-4-endodimetil-8-oksabiciklo[3.2.1]okt-6-en-3-on (Tetrahedron (1988), 44(16), 5151).<1>H NMR (400 MHz; CD3OD) δ 8.03 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.26 (dd, J= 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.50 (s, 2H) 5.63 (dt, J= 3.6, 1.8 Hz, 1H), 4.51 (d, J= 3.5 Hz, 2H), 2.27 - 2.36 (m, 2H), 2.16 - 2.24 (m, 2H), 1.98 (d, J= 3.5 Hz, 2H), 1.49 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.98 (s, 6H), 0.52 - 0.62 (m, 6H). Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C28H32N4O3, 473.2 (M+H), nađeno 473.2.
[0321] Raspored relativne stereohemije je izvršen na osnovu analogije sa 4-cijano-1H-imidazol-2- karboksilnom kiselinom [2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-4-[(3-ekso)-3-hidroksi-1,5-bis-metoksimetil-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-6-en-3-il]-fenil]-amidom (kao što je pripremljen u Primeru 1, koraka (f)).
Primer 29
4-Cijano-N-(2-(4,4-dimetilcikloheks-1-enil)-4-[(3-ekso)-3-hidroksi-(2-endo,4-endo-dimetil)-1,5-dimetil 8-oksabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)fenil-1H-imidazol-2-karboksamid
[0323] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 8, koraka b korišćenjem
4-cijano-1H-imidazol-2- karboksilne kiseline [4-bromo-2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-fenil]-amida (kao što je pripremljen u Primeru 1, koraka (c)) i 2-endo-4-endodimetil-8-oksabiciklo[3.2.1]oktan-3-on (Tetrahedron (1988), 44(16), 5151).<1>H NMR (400 MHz; CD30D) δ 8.15 (d, J = 8.59 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H) 7.28 - 7.36 (m, 2 H) 5.76 (br s, 1 H), 4.18 - 4.22 (m, 2 H), 2.25 - 2.43 (m, 6 H), 2.10 (d, J = 2.7 Hz, 2 H) 1.71 - 1.77 (m, 2 H), 1.62 (t, J = 6.1 Hz, 2 H) 1.10 (s, 6 H) 0.68 (d, J = 7.0 Hz, 6H). Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C28H34N4O3, 475.2 (M+H), nađeno 475.2.
[0324] Raspored relativne stereohemije je izvršen na osnovu analogije sa 4-cijano-1H-imidazol-2- karboksilne kiseline [2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-4-[(3-ekso)-3-hidroksi-1,5-bis-metoksimetil-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-6-en-3-il]-fenil]-amidom (kao što je pripremljen u Primeru 1, koraka (f)).
Primer 30
4-Cijano-N-(2-(4,4-dimetilcikloheks-1-enil)-4-[(3-ekso)-3-hidroksi-(2-endo, 4-endo-dimetil)-1,5-dimetil 8-oksabiciklo[3.2.1]okt-6-en-3-il)fenil)-1H-imidazol-2-karboksamid
[0325]
[0326] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 8, koraka b korišćenjem
4-cijano-1H-imidazol-2- karboksilne kiseline [4-bromo-2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-fenil]-amida (kao što je pripremljen u Primeru 1, koraka (c)) i 2-endo-4-endo-1,5-dimetil-8- oksabiciklo[3.2.1]okt-6-en-3-on (J Amer Chem Soc, (1978), 100(6), 1765-77).<1>H NMR (400 MHz; CD3OD) δ 8.15 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.40 (dd, J= 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.34 (s, 2H), 5.75 (m, 1H), 2.34 (d, J= 1.7 Hz, 2H), 2.14 - 2.24 (m, 4H), 1.62 (t, J= 6.3 Hz, 2H),1.39, (s, 6H),1.11 (s, 6H), 0.72 (d, J= 7.3 Hz, 6H). Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C30H36N4O3, 501.2 (M+H), nađeno 501.2.
[0327] Dodeljeni raspored relativne stereohemije je izvršen na osnovu analogije sa 4-cijano-1H-imidazol-2- karboksilne kiseline[2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-4-[(3-ekso)-3-hidroksi-1,5-bis-methoksimetil-8-oksa-biciklo[3.2.1]okt-6-en-3-il]-fenil]-amidom (kao što je pripremljen u Primeru 1, koraka (f)).
Primer 31
4-Cijano-1H-imidazol-2- karboksilne kiseline [2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-6-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidropiran- 4-il)-piridin-3-il]-amidna sulfatna so
[0328] Suspenzija 4-cijano-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline [2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-6-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-piran-4-il)-piridin-3-il]-amida (24.8 mg, 0.0537 mmol), kao što je pripremljena u primeru 15, u acetonitrilu (1.0 mL) je zagrevana da se dobije rastvor. U rastvor je dodat rastvor koncentrovane sumporne kiseline (0.0062 mL) u vodi (0.5 mL), na sobnoj temperaturi. Rastvor je redukovan evaporacijom sa proticanjem gasa azota (približno 1.0 mL). Rastvor je zatim ostavljen da odstoji preko noći na sobnoj temperaturi u hermetički zatvorenoj bočici. Dobijeni kristali se zatim sakupljeni filtracijom i osušeni na vazduhu. Bela čvrsta supstanca je naznačena putem Difrakcije praha pomoću xzraka (PXRD), Diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC), Termogravimetrijske analize (TGA), i pojedinačne difrakcije kristala pomoću X-zraka. DSC za sulfatnu so je pokazala 241 Celzijusov stepen endotermnog maksimuma. PXRD produkta sulfatne soli je prikazana na Slici 1, i istaknuti pikovi su prikazani u tabeli ispod.
Pik Izveštaja o pretraživanju (28 pikova, Maks. P/N = 37.9)
[MT_1058_96_3.red] rigaku_ku, komentar linije
PIK: 21-pts /Parabolični Filter, Prag = 0.0, odvojeni= 0.0%, BG = 3/0.6, Pik-Top = Skup
2-Teta d(Å) BG Visina I% Oblast I% FWHM
[0329] Predstavnik 2-Teta pikova produkta sulfatne soli su prikazani ispod:
6.1903
6.5701
11.5099
12.4103
12.9899
14.0503
14.7302
16.1501
21.6705
23.6107
24.9701
Primer 32
4-Cijano-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline [2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-6-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidropiran-4-il)-piridin-3-il]-amidne natrijumove soli (Oblik A)
[0330] U suspenziju 4-cijano-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline [2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-6-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-piran-4-il)-piridin-3-il]-amida (23.1 mg, 0.0500 mmol), kao što je pripremljen u Primeru 15, u etanolu (1.0 mL) je dodat rastvor natrijum hidroksida (1.0N; 0.055 mL; 0.055 mmol). Rastvor je ostavljen da ispari u otvorenoj laboratorijskoj boci na sobnoj temperaturi. Dobijena je bela kristalna čvrsta supstanca i naznačena je putem PXRD i TGA (6.1 % gubitak težine). PXRD Oblika A natrijumove soli je prikazana na Slici 2 i istaknuti pikovi su dati u tabeli ispod.
Pik Izveštaja o pretraživanju (27 pikova, Maks. P/N = 25.0)
[MT_1058_110_1.red] rigaku_ku, komentar linije
PIK: 23-pts /Parabolični Filter, Prag = 1.0, Odvojeni = 0.0%, BG = 3/0.6, Pik-Top = Skup
2-Teta d(Å) BG Visina I% Oblast I% FWHM
[0331] Predstavnik 2-Teta pikova Oblika A produkta natrijumove soli su prikazani ispod:
5.470
6.870
8.690
12.390
14.370
14.710
16.010
17.311
18.549
19.489
20.051
Primer 33
4-Cijano-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline [2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-6-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidropiran-4-il)-piridin-3-il]-amidene natrijumove soli(Oblik B)
[0332] U suspenziju 4-cijano-1H-imidazol-2- karboksilne kiseline [2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-6-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-piran-4-il)-piridin-3-il]-amida (26.1 mg, 0.0556 mmol), kao što je pripremljen u Primeru 15, u acetonitrilu (1.0 mL) je dodat rastvor natrijum hidroksida (1.0N; 0.062 mL; 0.062 mmol) da se dobije mutni rastvor. Zatim je dodata voda (0.44 mL) uzrokujući da rastvor postane bistar. Isparljive supstance su zatim evaporisane da se dobije amorfna čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je zatim rastvorena u dietil etru (1.0 mL) i propilen glikolu (0.009 mL). Dodat je heptan (2.0 mL) uzrokujući da se smeša emulguje. Smeša je ostavljena da odstoji preko noći u otvorenoj laboratorijskoj boci. Formirani kristalni materijal, koji je sakupljen i naznačen putem PXRD i TGA (31.0% gubitak mase). PXRD Oblika B natrijumove soli je prikazan na Slici 3 i istaknuti maksimumi su navedeni u tabeli ispod.
Pik Izveštaja o pretraživanju (29 pikova, Maks. P/N = 10.8)
[MT_1058_101_1.red] rigaku_ku, komentar linije
PIK: 21- pts/Parabolični Filter, Prag = 1.0, Odvojeni = 0.0%, BG = 3/0.6, Pik-top = Skup
2-Teta d(Å) BG Visina I% Oblast I% FWHM
Pik Izveštaja o pretraživanju (29 pikova, Maks. P/N = 10.8)
[MT_1058_110_1.red] rigaku_ku, komentar linije
PIK: 21-pts /Parabolični Filter, Prag = 1.0, Odvojeni = 0.0%, BG = 3/0.6, Pik-top = Skup 2-Teta d(Å) BG Visina I% Oblast I% FWHM
[0333] Predstavnik 2-Teta pikova Oblika B produkta natrijumove soli su prikazani ispod:
4.910
5.450
6.130
8.190
8.750
10.810
15.170
15.988
16.431
17.569
18.570
20.550
[0334] Uzorci difrakcije praha pomoći X-zraka su izvedeni korišćenjem D/Max Rapid, Contact (Rigaku/MSC, The Woodlands, TX, U.S.A.), koji koristi kao svoj kontrolni softver RINT Rapid Control Software, Rigaku Rapid/XRD, verzija 1.0.0 (81.999 Rigaku Co.). Pored toga, korišćeni su softveri za analizu RINT Rapid display software, verzija 1.18 (Rigaku/MSC), i JADE XRD Pattern Processing, verzija 5.0 i 6.0 ((81995-2002, Materials Data, Inc.).
[0335] Za analizu PXRD, parametri akvizicije su bili kao što sledi: izvor je bio Cu sa K linijom na 1.5406Å; x-y faza je bila manuelna; veličina kolimatora je bila 0.3 mm; kapilarna cev (Charles Supper Company, Natick, MA, U.S.A) je bila 0.3 mm ID; odraz reflsksije je bio korišćen; snaga u rendgenskoj cevi je bila 46 kV; aktuelna rendgenska cev je bila 40 mA; omega osa je bila oscilirajuća u rasponu od 0-5 stupeni pri brzini od 1 stepena/minuti; fi osa se okretala pod uglom od 360 stepeni pri brzini od 2 stepena/sekundi; 0.3 mm kolimator; vreme prikupljanja je bilo 60 minuta; temperatura je bila sobna temperatura; i grejač nije korišćen. Uzorak je predstavljen na izvoru X-zraka u staklenoj kapilarnoj cevi bogatoj borom.
[0336] Pored toga, parametri analize su bili sledeći: raspon integracije 2-teta je bio 2-60 stepeni; raspon integracija chi je bio 0-360 stepeni; broj chi segmenata je bio 1; korišćena veličina koraka je bila 0.02; integraciona korist je bio cilint; normalizacija je korišćena; tamne tačke su bile 8; omega pomak je bio 180; i chi i phi pomaci su bili 0.
[0337] DSC analiza je izvedena korišćenjem Q1000 Differential Scanning Calorimeter (TA Instruments, New Castle, DE, U.S.A.), koji koristi Advantage za QW-Series, verzija 1.0.0.78, Thermal Advantage Release 2.0 (82001 TA Instruments-Water LLC). Pored toga, softver za analizu je bio Universal Analysis 2000 for Windows 95/95/2000/NT, verzija 3.1E; Build 3.1.0.40 (82001 TA Instruments-Water LLC).
[0338] Za analizu DSC, korišćen gas za čišćenje je bio suvi azot, referentni materijal je bio prazan aluminijumski tiganj koji je uvijen, i prečišćavanje uzorka je bilo 50 mL/minuti.
[0339] TGA analiza je izvedena korišćenjem Q500 Thermogravimetric Analyzer (TA Instruments, New Castle, DE, U.S.A.), koja koristi Advantage for QW-Series, verziju 1.0.0.78, Thermal Advantage Release 2.0 (82001 TA Instruments-Water LLC). Pored toga, korišćen softver za analizu je bio Universal Analysis 2000 for Windows 95/95/2000/NT, verzija 3.1E; Build 3.1.0.40 (82001 TA Instruments-Water LLC).
[0340] Za sve TGA eksperimente, gas za čišćenje je bio suvi azot, ravnoteža prečišćavanja je bila 40 mL/minuti N2, i prečišćavanje uzorka je bilo 60 mL/minuti N2.
IV. Biološki rezultati
A. Fluorescentna Polarizacija Kompeticije Imunotesta
[0341] Autofosforilacija, fluorescentna polarizacija kompeticije imunotesta je korišćena za određivanje potentnosti za cfms inhibiciju izvedenu pomoću odabranih jedinjenja Formule I. Test je izveden u crnim, 96-mikrotitarskim pločicama (LJL Biosystems). Korišćeni pufer testa je bio 100 mM 4-(2-hidroksietil) piperazin 1-etansulfonske kiseline (HEPES), pH 7.5, 1 mM 1,4-ditio-DL-treitol (DTT), 0.01% (v/v) Tween- 20. Jedinjenja su razblažena u puferu za ispitivanje sadržavajući 4% dimetilsulfoksida (DMSO) neposredno pre testa. U svaki bunarić, je dodato 5 µL jedinjenja, praćeno dodavanjem 3 µL smeše sadržavajući 33 nM c-fms (Johnson & Johnson PRD) i 16.7 mM MgCl2(Sigma) u puferu za test. Reakcija kinaze je inicirana dodavanjem 2 µL od 5 mM ATP (Sigma) u puferu za ispitivanje. Konačne koncentracije pri ispitivanju su bile 10 nM c-fins, 1 mM ATP, 5 mM MgCl2, 2% DMSO. Kontrolne reakcije su bile nakon ubacivanja u svaku ploču: u pozitivnim i negativnim kontrolnim bunarićima, pufer testa (napravljen 4% u DMSO) je supstituisan sa jedinjenjem; pored toga, pozitivni kontrolni bunarići su primili 1.2 µL od 50 mM etilendiamintetra sirćetne kiseline (EDTA).
[0342] Ploče su inkubirane na sobnoj temperaturi tokom 45 minuta. Na kraju inkubacije, reakciona smeša je ugašena sa 1.2 µL od 50 mM EDTA (EDTA nije dodat za pozitivnu kontrolu bunarića u ovom trenutku, videti iznad). Posle 5 min inkubacije, svaki bunarić je primio 10 µL od 1: 1: 3. smeše antifosfotirozinskog antitela, 10X, PTK zelenog obeleživača, 10X (mešan na Vorteks mešalici), pufera FP za razblaživanje, redom (sve od PanVera, kat# P2837). Ploča je pokrivena i inkubirana tokom 30 min na sobnoj temperaturi, i polarizacija fluorescencije je očitana na Analizatoru. Instrument podešavanja su: 485 nm ekscitacioni filter; 530 nm emisioni filter; Z visina: sredina bunarića; G faktor: 0.93. Pod tim uslovima, vrednosti fluorescentne polarizacije za pozitivne i negativne kontrole bile su otprilike 300 i 150, redom, a korišćene su za određivanje 100% i 0% inhibicije reakcije c-fms. Zabeležene IC50vrednosti su proseci tri nezavisna merenja.
CSF-1-Izvedeni test makrofaga uzet iz koštane srži miša
[0343] Makrofagi su dobijeni kultivisanjem koštane srži miša u alfa-MEM sa dodatkom 10% FCS i 50 ng/ml rekombinantnog mišjeg CSF-1 u bakteriološkim posudama. Šestog dana, makrofagi su odvojeni iz posuda, isprani i ponovo suspendovani u 0.05 miliona ćelija/ml u alfa-MEM sadržavajući 10% FCS. Stotine ul ćelija suspenzije su raspodeljene po bunariću u 96 bunarića ploče za kulturu. Bunarići su dalje obogaćeni sa dodatkom 50 ul medijuma sadržavajući 15 ng ml CSF-1, 3 uM Indometacina, i 3x serija razblaženja testiranih jedinjenja. Ćelije su kultivisane tokom 30 sati na 37 stepeni i 5% CO2. Za vreme poslednjih šest sati, kulture su dopunjene sa dodatnih 30 ul medijuma koji je sadržavao razblaženje 1:500 bromodeoksiuridina (BrDU). Na kraju perioda kultivisanja, ploče su centrifugirane na 1000 obtrtaja u minuti tokom 1 minuta i 130 ul medijuma je uklonjeno sa pipetom i zamenjeno sa 150 ul rastvora za fiksiranje tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. Fiksativ je zatim raspršen sa ploča i ploče su ostavljene da se osuše na vazduhu. Inkorporacija u BrDU u fiksnim, osušenim ćelijama je kvantifikovana korišćenjem specifičnog ELIZA testa.
[0344] Tablela 1 nabraja rezultate testa za reprezentativna jedinjenja pronalaska
TABELA 1
Primer Br. FMS IC50(µM) BMDM IC50(µM)
B. SCW Artritis kod Pacova
[0345] Namena: poliartritis se javlja kod ženki Levis pacova posle i.p. primene streptokoka komponenti ćelijskog zida (SCW). Model ima akutnu ne-erozivnu fazu (3-7dana) koja se nadopunjuje i zavisne neutrofile koji rešavaju. Hronična erozivna faza počinje na oko desetog dana, i zavisi od razvoja specifičnog imuniteta T ćelija na SCW, a moguće na vlastite antigene. Indukovani model SCW je ređe korišćen za farmaceutsko ispitivanje nego adjuvantom-indukovani ili kolagenom indukovani modeli artritisa, ali svaki model predviđa precizni anti-inflamatorni potencijal TNF inhibitora. Hronična faza SCW modela je zavisna od makrofaga. Zato što preovlađivanje podataka sugeriše na kritičnu ulogu makrofaga u RA, izabrali smo hronični fazu SCW modela artritisa da se istraži sposobnost izabranih jedinjenja predmetnog pronalaska da smanje zajedno hronično zapaljenje zglobova i eroziju kostiju.
[0346] Metoda: Ženke Levis pacova (80-100 g svaka) su nabavljene od Charles River. Peptidoglikan-polisaharidnii polimeri (PG-PS 10S) streptokoknog ćelijskog zida su nabavljeni od BD (Cat# 210866). PG-PS 10S je mešan na voteksu 30 sekundi do potpunog mešanja materijala i tretiranog ultrazvukom na niskim nivoima energije (nivo 6) za 3 minuta sa vrstom sonde sonikatora pre injekcije. Na dan 0, šezdeset pacova su bili anestezirani korišćenjem izoflurana i ubrizgani i.p. sa 15 µg ramnoze/gram telesne težine (TT) u donjem levom kvadrantu abdomena. Deset pacova su tretirani na sličan način sa sterilnim fiziološkom rastvorom.
[0347] Dana 5. , pacovi injektirani sa PG-PS 10 S koji su imali različit odgovor akutne faze artritisa baziran na zajedničkom oticanju su nasumično raspoređeni u grupe od 2-5 navedene u Tabeli 2.
[0348] Hronični, T-ćelijom zavisni, erozivni artritis je bio teški do 20. dana u koje vreme je započelo dva puta dnevno oralno doziranje do žrtvovaja na dan 32. da se utvrdi da li jedinjenje Primera 15 (u daljem tekstu Jedinjenje A) može preokrenuti uspostavljenu bolest.
[0349] Jedinjenje A je formulisano u 5% solutolu, 5% etanolu, 90% vode. Volumen doze je bio 5 mL/kg.
[0350] Levi i desni zadnji zglobovi svakog pacova su izmereni sa noniusom svaki dan za prvih šest dana (posle injekcije), i zatim najmanje svaka dva ili tri dana do kraja ispitivanja. Zglobovi su bili dodeljeni kliničkom rezultatu baziranom na eritemu i oticanju na sledeći način: 1 = samo zglob; 2 = zglob i proksimalna polovina tarzusa; 3 = zglob i ceo tarzus zajedno; 4 = uključenost cele šape uključujući falange. Rezultati životinja predstavljaju zbir dve zadnje šape.
[0351] Izloženost: Dva sata posle zadnje doze 3, 10 i 20 mpk, nivoi u plazma Jedinjenja A su bili 247 ± 22, 802 ± 35, i 1475 ± 70 ng/ml, redom (srednja vrednost ± SEM).
[0352] Rezultati: Kada je doziranje inicirano na 20. dan, nakon što je bolest već bila ozbiljna, Jedinjenje A je izazvlao preokret u oticanju šape, određen merenjem noniusom debljine šape i vizuelnim rezultatima (slika 4). Preokret nije završen, verovatno zbog taloženja periartikularne fibroze pre 20. dana. Terapijski efekat je zavisan od doze, ali već značajno pri najnižoj dozi od 3 mpk.
[0353] Preokret bolesti je bio praćen obnovom funkcije. Za procenu funkcije, tri reprezentativna pacova po grupi su bila snimana tokom trideset sekundi 19. dana i 32., i koraci preduzeti sa zadnjim udovimaa su prebrojani i prikazani u Tabeli 3. 19. dana posle SCW, pacovi su hodali prvenstveno koristeći prednje šape. Zadnje šape su gotovo imobilizovane. Po 32. danu, pacovi lečeni Jedinjenjem A su koristili zadnje udove na normalan način, s tim da su zadnji udovi životinje koje su tretirane nosačem bili imobilizovani.
Tabela 3. Pokretnost SCW pacova sa artririsom pre i posle tretmana sa Jedinjenjem A
[0354] Dok prethodna specifikacija podučava o principima ovog pronalaska, sa primerima datim u svrhu ilustracije, biće razumljivo da primena pronalaska obuhvata sve uobičajene varijacije, adaptacije i/ili modifikacije koje ulaze u okvir obima sledećih patentnih zahteva i njihovih ekvivalenata.

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi: 1. Jedinjenje izabrano iz grupe koju čine:
    i njihovi solvati, hidrati, tautomeri i farmaceutski prihvatljive soli.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 izabrano iz grupe koju čine: 4-cijano-1H-imidazol-2-karboksilna kiselina [2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-6-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidropiran-4-il) -piridin-3-il]-amid hidrohloridna so; 4-cijano-1H-imidazol-2-karboksilna kiselina [2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-6-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidropiran-4-il) so -piridin-3-il]-amida metansulfonske kiseline; i 4-cijano-1H-imidazol-2-karboksilna kiselina [2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-6-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidropiran-4-il) -piridin-3-il]-amid (1S)-(+)-10-kamforsulfonske kiseline.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, pri čemu je jedinjenje 4-cijano-1H-imidazol-2-karboksilna kiselina [2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-6-(2,2,6). ,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-il)-piridin-3-il]-amid hidrohloridna so.
  4. 4. Farmaceutska kompozicija koja sadrži (i) jedinjenje izabrano iz grupe koju čine:
    i njihovi solvati, hidrati, tautomeri i farmaceutski prihvatljive soli, i (ii) farmaceutski prihvatljiv nosač.
  5. 5. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 4, pri čemu je jedinjenje
    ili njegov solvat, hidrat, tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so.
  6. 6. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva 4 ili 5, pri čemu je jedinjenje izabrano iz grupe koju čine: 4-cijano-1H-imidazol-2-karboksilna kiselina [2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-6-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidropiran-4-il) -piridin-3-il]-amid hidrohloridna so; 4-cijano-1H-imidazol-2-karboksilna kiselina [2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-6-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidropiran-4-il) so -piridin-3-il]-amida metansulfonske kiseline; i 4-cijano-1H-imidazol-2-karboksilna kiselina [2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-6-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-il )-piridin-3-il]-amid (1S)-(+)-10-kamforsulfonske kiseline.
  7. 7. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 6, pri čemu je jedinjenje 4-cijano-lH-imidazol-2-karboksilna kiselina [2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-6-(2,2, 6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-il)-piridin-3-il]-amid hidrohloridna so.
  8. 8. Postupak za pravljenje farmaceutske kompozicije obuhvata mešanje jedinjenja izabranog iz grupe koju čine
    i njegovi solvati, hidrati, tautomeri i farmaceutski prihvatljive soli, sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
  9. 9. Jedinjenje izabrano iz grupe koju čine:
    i njegovi solvati, hidrati, tautomeri i farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu u terapiji.
  10. 10. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 9, pri čemu je jedinjenje
    ili njihov solvat, hidrat, tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so.
  11. 11. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 9 ili 10, pri čemu je jedinjenje izabrano iz grupe koju čine: 4-cijano-1H-imidazol-2-karboksilna kiselina [2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-6-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidropiran-4-il) -piridin-3-il]-amid hidrohloridna so; 4-cijano-1H-imidazol-2-karboksilna kiselina [2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-6-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidropiran-4-il) so -piridin-3-il]-amida metansulfonske kiseline; i 4-cijano-1H-imidazol-2-karboksilna kiselina [2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-6-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidropiran-4-il) -piridin-3-il]-amid (lS)-(+)-10-kamforsulfonske kiseline.
  12. 12. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 11, pri čemu je jedinjenje 4-cijano-1H-imidazol-2-karboksilna kiselina [2-(4,4-dimetil-cikloheks-1-enil)-6-(2,2 ,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-il)-piridin-3-il]-amid hidrohloridna so.
  13. 13. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od zahteva od 9 do 12, (i) pri čemu je terapija lečenje bolesti izabrane iz grupe koju čine osteoporoza, Pagetova bolest, reumatoidni artritis i drugi oblici inflamatornog artritisa, osteoartritis, otkaz proteze, osteolitički sarkom, mijelom i metastaze tumora u kosti; ili (ii) pri čemu je terapija lečenje bolesti izabrane iz grupe koju čine glomerulonefritis, inflamatorna bolest creva, otkaz proteze, sarkoidoza, kongestivna opstruktivna bolest pluća, idiopatska plućna fibroza, astma, pankreatitis, HIV infekcija, psorijaza, dijabetes angiogeneza povezana sa tumorom, makularna degeneracija povezana sa uzrastom, dijabetička retinopatija, restenoza, šizofrenija i Alchajmerova demencija; ili (iii) pri čemu je terapija lečenje bola, uključujući bol u skeletu uzrokovan metastazom tumora ili osteoartritisom, ili visceralni, inflamatorni ili neurogeni bol kod sisara; ili (iv) pri čemu je terapija lečenje kancera, pri čemu je rak opciono izabran iz grupe koju čine rak jajnika, rak materice, rak dojke, rak prostate, rak pluća, rak debelog creva, rak želuca ili leukemija dlakavih ćelija; ili (v) pri čemu je terapija lečenje ili prevencija metastaza od: raka jajnika, raka materice, raka dojke, raka prostate, raka pluća, raka debelog creva, raka želuca ili leukemije dlakavih ćelija; ili (vi) pri čemu je terapija lečenje autoimune bolesti, pri čemu je autoimuna bolest opciono izabrana iz grupe koju čine sistemski eritematozni lupus, reumatoidni artritis i drugi oblici inflamatornog artritisa, psorijaza, Sjogrenov sindrom, multipla skleroza, ili uveitis.
  14. 14. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 13, pri čemu je terapija lečenje bolesti izabrane iz grupe koju čine osteoporoza, Pagetova bolest, reumatoidni artritis i drugi oblici inflamatornog artritisa, osteoartritisa, otkaza proteze, osteolitičkog sarkoma, mijeloma, i metastaza tumora u kostima.
  15. 15. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 13, (i) pri čemu je terapija lečenje kancera koji je opciono rak pluća, ili (ii) pri čemu je terapija lečenje autoimune bolesti, ili (iii) pri čemu je terapija je lečenje dijabetesa, ili (iv) pri čemu je terapija lečenje Alchajmerove demencije.
RS20211326A 2007-10-17 2008-10-16 Inhibitori c-fms kinaze RS62569B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US98062307P 2007-10-17 2007-10-17
EP16203884.8A EP3208269B1 (en) 2007-10-17 2008-10-16 Inhibitors of c-fms kinase

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62569B1 true RS62569B1 (sr) 2021-12-31

Family

ID=40352814

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170252A RS55860B1 (sr) 2007-10-17 2008-10-16 Inhibitori c-fms kinaze
RS20211326A RS62569B1 (sr) 2007-10-17 2008-10-16 Inhibitori c-fms kinaze

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170252A RS55860B1 (sr) 2007-10-17 2008-10-16 Inhibitori c-fms kinaze

Country Status (36)

Country Link
US (1) US8497376B2 (sr)
EP (2) EP3208269B1 (sr)
JP (1) JP5475672B2 (sr)
KR (1) KR101559326B1 (sr)
CN (1) CN101889009B (sr)
AR (1) AR068892A1 (sr)
AU (1) AU2008312540B2 (sr)
BR (1) BRPI0817843B8 (sr)
CA (1) CA2702898C (sr)
CL (1) CL2008003068A1 (sr)
CO (1) CO6270363A2 (sr)
CR (1) CR11433A (sr)
CY (2) CY1118717T1 (sr)
DK (2) DK2215079T3 (sr)
EA (1) EA018936B1 (sr)
ES (2) ES2905118T3 (sr)
HR (2) HRP20170393T1 (sr)
HU (2) HUE031555T2 (sr)
IL (1) IL205043A (sr)
JO (1) JO3240B1 (sr)
LT (2) LT2215079T (sr)
MX (1) MX2010004263A (sr)
MY (1) MY153951A (sr)
NI (1) NI201000059A (sr)
NZ (1) NZ584574A (sr)
PA (1) PA8799701A1 (sr)
PE (1) PE20090972A1 (sr)
PL (2) PL2215079T3 (sr)
PT (2) PT2215079T (sr)
RS (2) RS55860B1 (sr)
SI (2) SI3208269T1 (sr)
TW (1) TWI440637B (sr)
UA (1) UA99311C2 (sr)
UY (1) UY31397A1 (sr)
WO (1) WO2009052237A1 (sr)
ZA (1) ZA201003429B (sr)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060281788A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
PL2021335T3 (pl) * 2006-04-20 2011-10-31 Janssen Pharmaceutica Nv Związki heterocykliczne jako inhibitory kinazy C-FMS
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
WO2007124319A1 (en) 2006-04-20 2007-11-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of c-fms kinase
TWI510487B (zh) * 2010-04-21 2015-12-01 Plexxikon Inc 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
US20120271046A1 (en) 2011-04-19 2012-10-25 Jeffrey Christopher S Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of making the same
ES2658773T3 (es) * 2012-08-07 2018-03-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Procedimiento de sulfonilación usando fluoruro de nonafluorobutanosulfonilo
CN104870454B (zh) * 2012-08-07 2020-03-03 詹森药业有限公司 用于制备杂环酯衍生物的方法
CA2882038A1 (en) 2012-08-16 2014-02-20 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted pyrazoles as n-type calcium channel blockers
MX2015012344A (es) * 2013-03-15 2016-06-02 Janssen Pharmaceutica Nv 4-ciano-n-(2-(4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)-6-(2,2,6,6-tetrameti ltetrahidro-2h-piran-4-il)piridin-3-il)-1h-imidazol-2-carboxamida para el tratamiento de linfona de hodgkin.
WO2014151258A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted pyridine derivatives useful as c-fms kinase inhibitors
KR20160043047A (ko) * 2013-08-16 2016-04-20 얀센 파마슈티카 엔.브이. N형 칼슘 채널 차단제로서의 치환된 이미다졸
US9453002B2 (en) 2013-08-16 2016-09-27 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted imidazoles as N-type calcium channel blockers
GB201315487D0 (en) * 2013-08-30 2013-10-16 Ucb Pharma Sa Antibodies
US9670174B2 (en) * 2013-12-19 2017-06-06 Archer Daniels Midland Company Mono- and dialkyl ethers of furan-2,5-dimethanol and (tetra-hydrofuran-2,5-diyl)dimethanol and amphiphilic derivatives thereof
JP6537338B2 (ja) * 2015-04-24 2019-07-03 日東電工株式会社 核酸固相合成用リンカー及び担体
MX2018009809A (es) * 2016-02-11 2018-09-10 Bayer Cropscience Ag 2-oximidazolilcarboxamidas sustituidas como plaguicidas.
TWI752980B (zh) * 2016-07-18 2022-01-21 比利時商健生藥品公司 4-氰基-n-(2-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-6-(2,2,6,6-四甲基四氫-2h-哌喃-4-基)吡啶-3-基)-1h-咪唑-2-甲醯胺之晶型
TW201811326A (zh) * 2016-07-18 2018-04-01 比利時商健生藥品公司 ４－氰基－ｎ－（２－（４，４－二甲基環己－１－烯－１－基）－６－（２，２，６，６－四甲基四氫－２ｈ－哌喃－４－基）吡啶－３－基）－１ｈ－咪唑－２－甲醯胺之鹽形式
WO2018160917A1 (en) 2017-03-03 2018-09-07 Janssen Biotech, Inc. Co-therapy comprising a small molecule csf-1r inhibitor and an agonistic antibody that specifically binds cd40 for the treatment of cancer
UY37759A (es) 2017-06-09 2019-01-31 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inducir condrogénesis
CN109467538A (zh) 2017-09-07 2019-03-15 和记黄埔医药（上海）有限公司 环烯烃取代的杂芳环类化合物及其用途
US20220040324A1 (en) 2018-12-21 2022-02-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
WO2020222109A1 (en) 2019-05-02 2020-11-05 Janssen Biotech, Inc. Csf-1/csf-1r gene set
CN110575450B (zh) * 2019-09-17 2023-03-31 遵义医科大学珠海校区 2,5-呋喃二甲醇在制备抗肿瘤药物中的应用
EP4073100A4 (en) 2019-12-09 2024-02-14 Syndax Pharmaceuticals, Inc. ANTIBODIES FOR TREATING CHRONIC GRAFT VERSUS HOST DISEASE
WO2021144360A1 (en) 2020-01-17 2021-07-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Small molecule csf-1r inhibitors in therapeutic and cosmetic uses
CN121729411A (zh) * 2023-06-09 2026-03-24 模杜罗生物公司 作为csf1r抑制剂的5-氰基-1h-咪唑-2-甲酰胺化合物

Family Cites Families (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2466420A (en) * 1947-11-26 1949-04-05 Eastman Kodak Co Ketene condensation products with aldehydes
US3226394A (en) * 1964-06-16 1965-12-28 Shulton Inc Pyridylethylated anthranilamides and derivatives thereof
CH504416A (de) 1966-12-05 1971-03-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von aromatischen Sulfamoylverbindungen
US4551540A (en) 1983-01-17 1985-11-05 Borg-Warner Chemicals, Inc. Substituted 2,5-dimethylpyrroles
US5190541A (en) * 1990-10-17 1993-03-02 Boston Scientific Corporation Surgical instrument and method
PT627940E (pt) * 1992-03-05 2003-07-31 Univ Texas Utilizacao de imunoconjugados para o diagnostico e/ou terapia de tumores vascularizados
US5474765A (en) * 1992-03-23 1995-12-12 Ut Sw Medical Ctr At Dallas Preparation and use of steroid-polyanionic polymer-based conjugates targeted to vascular endothelial cells
US5686472A (en) 1992-10-29 1997-11-11 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5593992A (en) 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
WO1996011932A1 (en) 1994-10-14 1996-04-25 Smithkline Beecham Plc 2-(imidazol-4-yl)carbapeneme derivatives, intermediates thereof and use as antibacterials
JPH10506560A (ja) 1995-04-19 1998-06-30 シュナイダー（ユーエスエー）インク 薬品を放出する被覆されたステント
US6117432A (en) * 1995-04-20 2000-09-12 Societe D'exploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques (S.E.P.P.I.C.) Therapeutic composition comprising an antigen or an in vivo generator of a compound comprising an amino acid sequence
TW349948B (en) 1995-10-31 1999-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl transferase inhibiting 2-quinolone derivatives
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
SK283335B6 (sk) * 1995-12-08 2003-06-03 Janssen Pharmaceutica N. V. (Imidazol-5-yl)metyl-2-chinolinónové deriváty, spôsob a medziprodukty na ich prípravu, ich použitie a farmaceutické kompozície na ich báze
US5874442A (en) * 1995-12-22 1999-02-23 Schering-Plough Corporation Tricyclic amides useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative disease
US6011029A (en) 1996-02-26 2000-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of farnesyl protein transferase
US5702390A (en) * 1996-03-12 1997-12-30 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Bioplar cutting and coagulation instrument
CA2262676A1 (en) 1996-08-09 1998-02-19 Merck & Co., Inc. Stereoselective deoxygenation reaction
UA59384C2 (uk) 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
DE69725604T2 (de) 1996-12-20 2005-03-03 Sergazy Mynzhasarovich Adekenov VERFAHREN UND GERÄT ZUR HERSTELLUNG VPM LYOPHILISIERTEM 1ß, 10ß-EPOXY-13-DIMETHYLAMINO-GUAIA-3(4)-EN-6,12-OLID-HYDROCHLORID
TW591030B (en) 1997-03-10 2004-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with N- or C-linked imidazoles
RU2205831C2 (ru) 1997-04-25 2003-06-10 Янссен Фармацевтика Н.В. Хиназолиноны, ингибирующие фарнезилтрансферазу
TW491872B (en) 1997-05-27 2002-06-21 Ciba Sc Holding Ag Block oligomers containing l-hydrocarbyloxy-2,2,6,6-tetramethyl-4- piperidyl groups as stabilizers for lower polyolefin
US6100254A (en) * 1997-10-10 2000-08-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of protein tyrosine kinases
CN1196336C (zh) 1998-03-05 2005-04-06 第一程式管理有限公司 数据通信系统
US6303654B1 (en) 1998-03-12 2001-10-16 Wisconsin Alumni Research Foundation Acyclic monoterpenoid derivatives
AU5086499A (en) 1998-07-01 2000-01-24 Merck & Co., Inc. Process for making farnesyl-protein transferase inhibitors
CA2336848A1 (en) 1998-07-10 2000-01-20 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
ES2237125T3 (es) 1998-08-27 2005-07-16 Pfizer Products Inc. Derivados de quinolin-2-ona utiles como agentes anticancerigenos.
ID27562A (id) 1998-08-27 2001-04-12 Pfizer Prod Inc Turunan-turunan kinolin-2-ona tersubstitusi alkunil yang berguna sebagai zat anti kanker
GB9824579D0 (en) * 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
ID29241A (id) 1998-12-23 2001-08-16 Janssen Pharmaceutica Nv Turunan-turunan kinolin teranelasi-1,2
US6383790B1 (en) * 1999-01-11 2002-05-07 Princeton University High affinity protein kinase inhibitors
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
EP1169038B9 (en) * 1999-04-15 2013-07-10 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US6342219B1 (en) * 1999-04-28 2002-01-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Antibody compositions for selectively inhibiting VEGF
US6346625B1 (en) * 1999-06-23 2002-02-12 Astrazeneca Ab Protein kinase inhibitors
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
EP1246823A1 (en) 1999-12-28 2002-10-09 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
FR2803592A1 (fr) 2000-01-06 2001-07-13 Aventis Cropscience Sa Nouveaux derives de l'acide 3-hydroxypicolinique, leur procede de preparation et compositions fongicides les contenant.
US6558385B1 (en) * 2000-09-22 2003-05-06 Tissuelink Medical, Inc. Fluid-assisted medical device
US6692491B1 (en) * 2000-03-24 2004-02-17 Scimed Life Systems, Inc. Surgical methods and apparatus for positioning a diagnostic or therapeutic element around one or more pulmonary veins or other body structures
US6776796B2 (en) * 2000-05-12 2004-08-17 Cordis Corportation Antiinflammatory drug and delivery device
ATE303998T1 (de) 2000-10-17 2005-09-15 Merck & Co Inc Oral aktive salze mit tyrosinkinaseaktivität
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
TWI238824B (en) 2001-05-14 2005-09-01 Novartis Ag 4-amino-5-phenyl-7-cyclobutyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives
WO2003024969A1 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2003024931A1 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
TWI259081B (en) 2001-10-26 2006-08-01 Sugen Inc Treatment of acute myeloid leukemia with indolinone compounds
DE60213842T2 (de) 2001-10-30 2007-09-06 Novartis Ag Staurosporin-derivate als hemmer der flt3-rezeptor-tyrosinkinase-wirkung
EP1458713B1 (en) 2001-12-27 2005-08-24 Theravance, Inc. Indolinone derivatives useful as protein kinase inhibitors
CA2486183C (en) 2002-05-23 2012-01-10 Cytopia Pty Ltd. Protein kinase inhibitors
PE20040522A1 (es) 2002-05-29 2004-09-28 Novartis Ag Derivados de diarilurea dependientes de la cinasa de proteina
MY141867A (en) * 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
AU2003262642B2 (en) 2002-08-14 2010-06-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Protein kinase inhibitors and uses thereof
EP1539754A4 (en) 2002-08-23 2009-02-25 Novartis Vaccines & Diagnostic BENZIMIDAZOCHINOLINONE AND ITS USE
AU2003258491A1 (en) 2002-09-05 2004-03-29 Neurosearch A/S Amide derivatives and their use as chloride channel blockers
AU2003282726B2 (en) * 2002-10-03 2010-10-07 Targegen, Inc. Vasculostatic agents and methods of use thereof
EP1566379A4 (en) 2002-10-29 2005-11-09 Kirin Brewery CHINOLINE DERIVATIVES AND CHINAZOLINE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF FLT3 AUTOPHOSPHORYLATION AND THE MEDICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEREOF
SG148864A1 (en) 2002-11-13 2009-01-29 Chiron Corp Methods of treating cancer and related methods
TWI335913B (en) 2002-11-15 2011-01-11 Vertex Pharma Diaminotriazoles useful as inhibitors of protein kinases
DE60326646D1 (de) 2002-12-18 2009-04-23 Vertex Pharma Benzisoxazolderivate, die sich als inhibitoren von proteinkinasen eigen
WO2004089918A1 (ja) * 2003-04-09 2004-10-21 Japan Tobacco Inc. 複素芳香５員環化合物及びその医薬用途
US7427683B2 (en) * 2003-04-25 2008-09-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. c-fms kinase inhibitors
US20050113566A1 (en) * 2003-04-25 2005-05-26 Player Mark R. Inhibitors of C-FMS kinase
US7790724B2 (en) * 2003-04-25 2010-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. c-fms kinase inhibitors
MXPA05011503A (es) * 2003-04-25 2006-05-31 Johnson & Johnson Inhibidores de la c-fms cinasa.
EP1667955A2 (en) 2003-07-28 2006-06-14 SmithKline Beecham Corporation Cycloalkylidene compounds as modulators of the estrogen receptor
EP1684750B1 (en) 2003-10-23 2010-04-28 AB Science 2-aminoaryloxazole compounds as tyrosine kinase inhibitors
GB0326601D0 (en) 2003-11-14 2003-12-17 Novartis Ag Organic compounds
CA2554925A1 (en) 2004-01-30 2005-08-11 Ab Science 2-(3-substituted-aryl)amino-4-aryl-thiazoles as tyrosine kinase inhibitors
US7645755B2 (en) * 2004-10-22 2010-01-12 Janssen Pharmaceutical N.V. Inhibitors of c-fms kinase
PT1807077T (pt) * 2004-10-22 2017-01-06 Janssen Pharmaceutica Nv Inibidores de quinase c-fms
WO2006047504A1 (en) * 2004-10-22 2006-05-04 Janssen Pharmaceutica, N.V. Aromatic amides as inhibitors of c-fms kinase
NZ555289A (en) * 2004-10-22 2010-10-29 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of c-fms kinase
DE102005023588A1 (de) 2005-05-18 2006-11-23 Grünenthal GmbH Salze substituierter Allophansäureester und deren Verwendung in Arzneimitteln
US20060281788A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
US20060281771A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using aminoquinoline and aminoquinazoline kinase modulators
US20060281700A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using aminopyrimidines kinase modulators
US20060281769A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using thienopyrimidine and thienopyridine kinase modulators
US20060281755A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using aminopyrimidines kinase modulators
AU2006304897B2 (en) * 2005-10-18 2012-07-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Method of inhibiting FLT3 kinase
WO2007124319A1 (en) * 2006-04-20 2007-11-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of c-fms kinase
US8697716B2 (en) * 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
PL2021335T3 (pl) * 2006-04-20 2011-10-31 Janssen Pharmaceutica Nv Związki heterocykliczne jako inhibitory kinazy C-FMS
US8674100B2 (en) * 2006-04-20 2014-03-18 Janssen Pharmaceutica, N.V. Inhibitors of C-FMS kinase

Also Published As

Publication number Publication date
MX2010004263A (es) 2010-05-03
PE20090972A1 (es) 2009-07-13
PT2215079T (pt) 2017-03-23
SI2215079T1 (sl) 2017-05-31
CL2008003068A1 (es) 2009-03-06
SI3208269T1 (sl) 2021-11-30
KR101559326B1 (ko) 2015-10-12
CN101889009B (zh) 2014-10-29
HUE056173T2 (hu) 2022-01-28
EP2215079A1 (en) 2010-08-11
BRPI0817843B8 (pt) 2021-05-25
EP3208269A1 (en) 2017-08-23
JP2011501752A (ja) 2011-01-13
EA018936B1 (ru) 2013-11-29
CY1124721T1 (el) 2022-07-22
EA201070480A1 (ru) 2010-10-29
PL2215079T3 (pl) 2017-06-30
EP2215079B1 (en) 2016-12-14
TW200932738A (en) 2009-08-01
RS55860B1 (sr) 2017-08-31
KR20100069711A (ko) 2010-06-24
PL3208269T3 (pl) 2022-01-10
LT2215079T (lt) 2017-01-25
DK3208269T3 (da) 2021-10-11
CA2702898C (en) 2016-10-11
ZA201003429B (en) 2011-08-31
DK2215079T3 (en) 2017-02-13
ES2905118T3 (es) 2022-04-07
NI201000059A (es) 2010-09-13
ES2614754T3 (es) 2017-06-01
CA2702898A1 (en) 2009-04-23
BRPI0817843B1 (pt) 2019-01-02
CR11433A (es) 2011-01-14
PT3208269T (pt) 2021-12-09
MY153951A (en) 2015-04-15
AU2008312540A1 (en) 2009-04-23
CY1118717T1 (el) 2017-07-12
AU2008312540B2 (en) 2014-03-27
US20090105296A1 (en) 2009-04-23
PA8799701A1 (es) 2009-05-15
CO6270363A2 (es) 2011-04-20
AR068892A1 (es) 2009-12-16
HRP20211593T1 (hr) 2022-03-18
WO2009052237A1 (en) 2009-04-23
CN101889009A (zh) 2010-11-17
JP5475672B2 (ja) 2014-04-16
IL205043A (en) 2015-07-30
HRP20170393T1 (hr) 2017-05-05
NZ584574A (en) 2011-12-22
LT3208269T (lt) 2021-11-10
TWI440637B (zh) 2014-06-11
EP3208269B1 (en) 2021-09-15
UY31397A1 (es) 2009-04-30
UA99311C2 (en) 2012-08-10
JO3240B1 (ar) 2018-03-08
US8497376B2 (en) 2013-07-30
HUE031555T2 (en) 2017-07-28
IL205043A0 (en) 2010-11-30
BRPI0817843A2 (pt) 2015-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK2215079T3 (en) INHIBITORS OF C-FMS KINASE
TWI411612B (zh) Ｃ-ｆｍｓ激酶之抑制劑
US8674100B2 (en) Inhibitors of C-FMS kinase
BRPI0707869A2 (pt) ariltienopirimidinonas substituÍdas com azaciclil, processo para a sua preparaÇço e seus usos como medicamentos
AU2013203813B2 (en) Inhibitors of C-FMS kinase
HK1242678B (en) Inhibitors of c-fms kinase
HK1242678A1 (en) Inhibitors of c-fms kinase
HK1147253B (en) Inhibitors of c-fms kinase
HK1147253A (en) Inhibitors of c-fms kinase