Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS62572B1 - 7-benzil-4-(2-metilbenzil)-2,4,6,7,8,9-heksahidroimidazo[1,2-a]pirido[3,4-e]pirimidin-5(1h)-on, njegove soli i postupci korišćenja istih u kombinovanoj terapiji - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS62572B1 - 7-benzil-4-(2-metilbenzil)-2,4,6,7,8,9-heksahidroimidazo[1,2-a]pirido[3,4-e]pirimidin-5(1h)-on, njegove soli i postupci korišćenja istih u kombinovanoj terapiji - Google Patents

7-benzil-4-(2-metilbenzil)-2,4,6,7,8,9-heksahidroimidazo[1,2-a]pirido[3,4-e]pirimidin-5(1h)-on, njegove soli i postupci korišćenja istih u kombinovanoj terapiji

Info

Publication number
RS62572B1
RS62572B1 RS20211310A RSP20211310A RS62572B1 RS 62572 B1 RS62572 B1 RS 62572B1 RS 20211310 A RS20211310 A RS 20211310A RS P20211310 A RSP20211310 A RS P20211310A RS 62572 B1 RS62572 B1 RS 62572B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
cancer
exemplary embodiment
compound
subject
therapeutic agent
Prior art date
Application number
RS20211310A
Other languages
English (en)
Inventor
Martin Stogniew
Joshua E Allen
Richard S Pottorf
Bhaskara Rao Nallaganchu
Gary L Olson
Original Assignee
Oncoceutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=53057842&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS62572(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US14/208,657 external-priority patent/US9265765B2/en
Priority claimed from US14/341,392 external-priority patent/US9376437B2/en
Priority claimed from PCT/US2014/048241 external-priority patent/WO2015073072A1/en
Application filed by Oncoceutics Inc filed Critical Oncoceutics Inc
Publication of RS62572B1 publication Critical patent/RS62572B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)

Description

Opis
STANJE TEHNIKE PRONALASKA
[0001] Ligand indukcije apoptoze sličan TNF-u (TRAIL; Apo2L) je endogeni protein koji selektivno indukuje apoptozu u ćelijama kancera. TRAIL je snažan induktor apoptoze u širokom opsegu humanih ćelijskih linija kancera preko proapoptotskog receptora smrti 4 (DR4; TRAIL-R1) i receptora smrti 5 (DR5; TRAIL-R2) na ćelijskoj površini preko angažovanja spoljašnjih i unutrašnjih apoptotskih puteva. TRAIL igra direktnu ulogu u supresiji tumora tokom imunog nadgledanja ali se ovaj anti-tumorski mehanizam gubi tokom napredovanja bolesti. Sposobnost TRAIL da selektivno inicira apoptozu u ćelijama kancera doveo je do tekućih kliničkih studija sa primenom rekombinantnog TRAIL i antitela TRAIL-agonista sa dužim životom koja ciljno deluju na bilo koji od njegovih pro-apoptotskih receptora smrti.
[0002] Uprkos njegovoj jačini, rekombinantni TRAIL ima osobine koje ograničavaju efikasnost kao što je kratak polu-život u serumu, stabilnost, cena, i isporuka. Isporuka rekombinantnog TRAIL ili antitela TRAIL-agonista u mozak je ograničena nemogućnošću rekombinatnog TRAIL i antitela TRAIL-agonista da pređu krvno-moždanu barijeru. Shodno tome, postoji stalna potreba za kompozicijama protiv kancera i tretmanima.
[0003] Allen et al., Science Translational Medicine, 2013, 5(171): 171ra17 opisuje dvojnu inaktivaciju Akt i ERK sa TIC10 signalima Foxo3a nuklearne translokacije, indukcije TRAIL gena, i jakim antitumorskim efektima.
[0004] WO 2012/149546 opisuje da kompozicije u vezi sa TIC10 se koriste u lečenju bolesti, naročito kancera uključujući kancer mozga.
[0005] Jacob et al., (2014) Angew. Chem. Int. Ed.53: 6628-6631 otkriva jedinjenja formule (1) koje je označeno kao ONC201 u predmetnoj prijavi.
KRATAK OPIS PRONALASKA
[0006] U jednom aspektu, prikazani pronalazak obezbeđuje jedinjenje (2), koje ima hemijsku strukturu
[0007] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (2) prema predmetnom pronalasku i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0008] U nekim primerima izvođenja pronalaska, farmaceutska kompozicija u skladu sa predmetnim pronalaskom uključuje drugo terapeutsko sredstvo koje je sredstvo protiv kancera. U jednom primeru izvođenja, sredstvo protiv kancera je inhibitor mitoze. U jednom primeru izvođenja, sredstvo protiv kancera je izabrano iz grupe koju čine: paklitaksel, docetaksel i njihove kombinacije. U alternativnom primeru izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo je anti-angiogeno sredstvo. U jednom primeru izvođenja, anti-angiogeno sredstvo je bevacizumab.
[0009] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje formule (2) ili farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (2) za upotrebu kao lek.
[0010] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje formule (2) ili farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (2) za upotrebu u lečenju kancera.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0011] Prethodni kratki prikaz, kao i sledeći detaljan opis primera izvođenja predmetnog pronalaska, biće bolje shvaćeni kada su razmatrani zajedno sa priloženim crtežima primera izvođenja.
[0012] U crtežima:
Slika 1 ilustruje odnos doze i odgovora prikazujući efekte različitih koncentracija primera jedinjenja (1), na vijabilnost tumora i normalnih ćelija; i
Slika 2 ilustruje test vijabilnosti ćelija u humanim ćelijama fibroblastima pluća fetusa (MRC-5) nakon 72 časa tretmana sa primerom jedinjenja (1).
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0013] Naučni i tehnički termini korišćeni ovde imaju uobičajena značenja za stručnjake iz ove oblasti. Takvi termini su definisani i korišćeni u kontekstu u različitim standardnim referencama uključujući J. Sambrook and D. W. Russel, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press; 3rd Ed., 2001; F. M. Ausubel, Ed., Short Protocols in Molecular Biology, Current Protocols; 5th Ed., 2002; B. Alberts et al., Molecular Biology of the Cel, 4th Ed., Garland, 2002; D. L. Nelson and M. M. Cox, Lehninger Principles of Biochemistry, 4th Ed., W.H. Freeman & Company, 2004; Engelke, D. R., RNA Interference (RNAi): Nuts and Bolts of RNAi Technology, DNA Press LC, Eaglevile, Pa., 2003; Herdewijn, P. (Ed.), Oligonucleotide Synthesis: Methods and Applications, Methods in Molecular Biology, Humana Press, 2004; A. Nagy, M. Gertsenstein, K. Vintersten, R. Behringer, Manipulating the Mouse Embryo: A Laboratory Manual, 3rd edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press; Dec.
15, 2002, ISBN-10: 0879695919; Kursad Turksen (Ed.), Embryonic stem cels: methods and protocols in Methods Mol Biol. 2002;185, Humana Press; Current Protocols in Stem Cell Biology, ISBN: 9780470151808, kao i U.S. Patent Application Publication No.20120276088.
[0014] Temini u jednini " na engleskom jeziku nisu ograničavajući i uključuju množinu ukoliko nije eksplicitno navedeno ili kontekst jasno ne ukazuje drugacije.
I. KOMPOZICIJE
[0015] Ovde je otkrivena farmaceutska kompozicija, koja sadrži jedinjenje (1):
Jedinjenje (1)
[0016] Jedinjenje (1) ima istu hemijsku strukturu koja bi bila otkrivena strukturnom analizom (npr. NMR, difrakcija rendgenskih zraka) jedinjenja NSC 350625, dostupnog od National Cancer Institute’s Developmental Therapeutics Program Repository.
[0017] Dihidrohloridna so jedinjenja (1) je jedinjenje (2)
Jedinjenje (2)
[0018] Prikazani pronalazak obezbeđuje jedinjenje (2) koje ima hemijsku strukturu
[0019] Dihidrohloridna so jedinjenja (1), tj. jedinjenje (2) može biti dobijeno iz jedinjenja (1), koje može biti dobijeno komercijalno ili sintezom pomoću standardnih hemijskih metodologija poznatih stručnjaku iz odgovarajuće oblasti.
[0020] Prikazani pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje (2) prema predmetnom pronalasku i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač. Pogodni farmaceutski prihvatljivi nosači, uključuju, one koji se mogu naći u Handbook of Pharmaceutical Excipients, 7th Edition, edited by Raymond C. Rowe et al., American Pharmaceutical Association, Washington, USA and Pharmaceutical Press, London; i ranijim izdanjima.
[0021] Primeri farmaceutski prihvatljivih nosača, postupaka za dobijanje farmaceutskih kompozicija i različitih doznih oblika, kao i načini primene su dobro poznati u tehnici, na primer kao što je detaljno dato u Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, edited by Larry L. Augsburger and Stephen W. Hoag., London: Informa Healthcare, 2008; i u L. V. Alen, Jr. et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 8th Ed., Philadelphia, Pa.: Lippincott, Wiliams & Wilkins, 2004; A. R. Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Wiliams & Wilkins, 21st ed., 2005, narocito poglavlje 89; i J. G. Hardman et al., Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hil Professional, 10th ed., 2001.
[0022] U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska je formulisana za okularnu primenu. U nekim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska su formulisane za lokalnu okularnu primenu. U nekim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije su formulisane kao masti, kapi, ili tečnosti. U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska može uključivati konvencionalne farmaceutske nosače kao što su vodene, praškaste ili uljane faze, ili sredstva za zgušnjavanje ili slično.
[0023] U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska je formulisana kao intravenska formulacija. U jednom primeru izvođenja, intravenska formulacija sadrži jedinjenje (2) rastvoreno u rastvaraču. U jednom primeru izvođenja, rastvarač sadrži vodu. U jednom takvom primeru izvođenja, intravenska formulacija sadrži jedinjenje (2) rastvoreno u vodi sa koncentracijom od 25 mg/ml. U nekim primerima izvođenja, intravenska formulacija sadrži veću ili manju koncentraciju jedinjenja (2). U jednom primeru izvođenja, intravenska formulacija uključuje jedinjenje (2) u koncentraciji od oko 5 mg/ml do oko 100 mg/ml. U jednom primeru izvođenja, intravenska formulacija sadrži jedinjenje (2) u koncentraciji od oko 50 mg/ml. U jednom primeru izvođenja, intravenska formulacija uključuje jedinjenje (2) u koncentraciji od oko 5 mg/ml. U jednom primeru izvođenja, intravenska formulacija uključuje od oko 0.5 % do oko 10 % jedinjenja (2). U jednom primeru izvođenja, intravenska formulacija uključuje od oko 5 % jedinjenja (2).
[0024] U nekim primerima izvođenja, intravenska formulacija ima pH od oko 3. U jednom primeru izvođenja, pH intravenske formulacije je podešena do pH 3 sa fosfatnim puferom. U nekim primerima izvođenja, intravenska formulacija uključuje dekstrozu ili natrijum hlorid. U jednom primeru izvođenja, intravenska formulacija koja sadrži jedinjenje (2) u koncentraciji od oko 5 mg/ml i pH 3 formira stabilan rastvor. U jednom primeru izvođenja, intravenska formulacija uključuje jedinjenje (2) so u koncentraciji od oko 5 mg/ml i pH < 5 i formira stabilan rastvor. U jednom primeru izvođenja, intravenska formulacija uključuje jedinjenje (2) i jedan ili više antioksidanata. U jednom primeru izvođenja, intravenska formulacija uključuje smešu mono- i di-hidrohloridne soli jedinjenje (2). U jednom primeru izvođenja, intravenska formulacija uključuje jedinjenje (2) kao 1 % rastvor sa jedinjenjem (2) u koncentraciji od oko 10 mg/ml. U jednom takvom primeru izvođenja, intravenska formulacija je rastvor koji ima pH od oko 3.3. U jednom primeru izvođenja, pH je manja od 4.0.
[0025] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži oko 0.1-99% jedinjenja (2). U jednom takvom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija dodatno uključuje farmaceutski prihvatljiv nosač. U jednom primeru izvođenja, pogodan farmaceutski prihvatljiv nosač uključuje ulje. U jednom primeru izvođenja, pogodan farmaceutski prihvatljiv nosač uključuje sterilnu vodu. U jednom primeru izvođenja, pogodan farmaceutski prihvatljiv nosač uključuje vodeni nosač.
[0026] U nekim primerima izvođenja, intravenska formulacija uključuje dekstrozu i/ili natrijum.
[0027] U jednom primeru izvođenja, intravenska formulacija sadrži di-hidrohloridnu so jedinjenja (1), tj. jedinjenje (2) rastvoreno u vodi na 25 mg/ml. U jednom takvom primeru izvođenja, intravenska formulacija je podešena na pH 3 sa fosfatnim puferom. U jednom takvom primeru izvođenja, intravenska formulacija uključuje dekstrozu ili natrijum hlorid. U jednom takvom primeru izvođenja, intravenska formulacija uključuje veće ili manje povećanje ili smanjenje koncentracije jedinjenja (2). U jednom primeru izvođenja, intravenska formulacija uključuje jedinjenje (2) u koncentraciji od oko 5 mg/ml. U jednom primeru izvođenja, intravenska formulacija koja uključuje jedinjenje (2) u koncentraciji od oko 5 mg/ml i pH 3 formira stabilan rastvor. U jednom primeru izvođenja, intravenska formulacija uključuje jedinjenje (2) u koncentraciji od oko 5 mg/ml i pH < 5 i formira stabilan rastvor. U jednom primeru izvođenja, intravenska formulacija uključuje jedinjenje (2) i jedan ili više antioksidanata. U jednom primeru izvođenja, intravenska formulacija uključuje smešu monoi di-hidrohloridnih soli jedinjenja (1). U jednom primeru izvođenja, intravenska formulacija uključuje jedinjenje (2) kao 1 % rastvor koji ima jedinjenje (2) u koncentraciji od oko 10 mg/ml. U jednom takvom primeru izvođenja, intravenska formulacija je rastvor koji ima pH od oko 3.33. U jednom primeru izvođenja, pH je manja od 4.0.
[0028] U jednom primeru izvođenja, intravenska formulacija uključuje od oko 0.5 % do oko 10 % (ili od oko 5 mg/ml do oko 100 mg/ml) jedinjenja (2). U jednom primeru izvođenja, intravenska formulacija uključuje od oko 5 % (ili oko 50 mg/ml) jedinjenja (2). U jednom primeru izvođenja, stopa intravenske infuzije može se usporiti da bi se smanjili sporedni efekti jedinjenja (2).
[0029] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži oko 0.1-99% jedinjenja (2); i farmaceutski prihvatljiv nosač, npr., ulje ili sterilnu vodu ili druge vodene nosače. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži jedinjenje (2) u opsegu od oko 5% do oko 50 % za oralne oblike doze.
[0030] U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska uključuje antioksidans. Pogodni antioksidansi uključuju: derivate askorbinske kiseline kao što je askorbinska kiselina, eritorbinska kiselina, natrijum askorbat, tiol derivate kao što su tioglicerol, cistein, acetilcistein, cistin, ditioeritreitol, ditiotreitol, glutation, tokoferoli, butilovani hidroksianizol (BHA), butilovani hidroksitoluen (BHT), soli sumporaste kiseline kao što su natrijum sulfat, natrijum bisulfit, aceton natrijum bisulfit, natrijum metabisulfit, natrijum sulfit, natrijum formaldehid sulfoksilat, i natrijum tiosulfat, nordihidrogvajaretinska kiselina. Treba napomenuti da antioksidansi korišćeni za vodene formulacije tipično uključuju: natrijum sulfit, natrijum metabisulfit, natrijum formaldehid sulfoksilat i askorbinsku kiselinu i njihove kombinacije, dok antioksidansi korišćeni u rastvorima na bazi ulja, organski rastvarači, uključuju butilovani hidroksitoluen (BHT), butilovani hidroksianizol (BHA) i propil galat i njihove kombinacije. U sledećim primerima izvođenja, antioksidans moze biti jedan ili više od flavanoid, izoflavon, monotioglicerol, L-cistein, tioglikolna kiselina, a-tokoferol, askorbinska kiselina 6-palmitat, dihidrolipoinska kiselina, butilovani hidroksitoluen (BHT), butilovani hidroksianizol (BHA), vitamin E, propil galat, P-karoten, askorbinska kiselina. Antioksidansi se mogu tipično koristiti u oko 0.1% do 1.0% po težini, tipičnije oko 0.2%.
[0031] U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija u skladu sa predmetnim pronalaskom uključuje drugo terapeutsko sredstvo koje je sredstvo protiv kancera.
[0032] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija uključuje jedinjenje (2) i najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo. U jednom takvom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo je izabrano iz grupe koja se sastoji od analoga hormona i antihormona, inhibitora aromataze, LHRH agonista i antagonista, inhibitora faktora rasta, antitela protiv faktora rasta, antitela protiv receptora faktora rasta, inhibitora tirozin kinaze; antimetabolita; antitumor antibiotika; derivata platine; alkilujućih sredstava; antimitotičkih sredstava; tubulin inhibitora; PARP inhibitora, inhibitora topoizomeraze, inhibitora serin/treonin kinaze, inhibitora tirozin kinaze, inhibitora interakcije protein protein, RAF inhibitora, MEK inhibitora, ERK inhibitora, IGF-1R inhibitora, inhibitora ErbB receptora, rapamicin analoga, BTK inhibitora, CRM1 inhibitora (npr., KPT185), P53 modulatora (npr., Nutlins), antiangiogenih sredstava (npr., aksitinib, aflibercept, sorafenib, i regorafenib), amifostin, anagrelid, klodronat, filgrastin, interferon, interferon alfa, leukovorin, rituksimab, prokarbazin, levamizol, mesna, mitotan, pamidronat i porfimer, 2-hlorodezoksiadenozin, 2-fluorodezoksi-citidin, 2-metoksiestradiol, 2C4,3-aletin, 131-1-TM-601, 3CPA, 7-etil-10-hidroksikamptotecin, 16-aza-epotilon B, A 105972, A 204197, abirateron, aldesleukin, alitretinoin, alovektin-7, altretamin, alvocidib, amonafid, antrapirazol, AG-2037, AP-5280, apazikvon, apomin, aranoza, arglabin, arzoksifen, atamestan, atrasentan, auristatin PE, AVLB, AZ10992, ABX-EGF, AMG-479 (ganitumab), ARRY 162, ARRY 438162, ARRY-300, ARRY142886/AZD-6244 (selumetinib), ARRY- 704/AZD-8330, AR-12, AR-42, AS-703988, AXL-1717, AZD-8055, AZD-5363, AZD-6244, ARQ-736, ARQ 680, AS-703026 (primasertib), avastin, AZD-2014, azacitidin, azaepotilon B, azonafid, BAY-43-9006, BAY 80-6946, BBR-3464, BBR-3576, bevacizumab, BEZ-235, birikodar dicitrat, BCX- 1777, BKM-120, bleocin, BLP-25, BMS-184476, BMS-247550, BMS-188797, BMS-275291, BMS-663513, BMS-754807, BNP-1350, BNP-7787, BIBW 2992 (afatinib, tomtovok), BIBF 1120 (vargatef), BI 836845, BI 2536, BI 6727, BI 836845, BI 847325, BI 853520, BUB-022, bleomicinska kiselina, bleomicin A, bleomicin B, brivanib, briostatin-1, bortezomib, brostalicin, busulfan, BYL-719, CA-4 prolek, CA-4, CapCel, kalcitriol, kanertinib, kanfosfamid, kapecitabin, karboksiftalatoplatin, CC1-779, CC-115, CC- 223, CEP-701, CEP-751, CBT-1 cefiksim, ceflatonin, ceftriakson, celekoksib, celmoleukin, cemadotin, CH4987655/RO-4987655, hlorotrianisen, cilengitid, ciklosporin, CDA-II, CDC-394, CKD- 602, CKI-27, klofarabin, kolhicin, kombretastatin A4, KOT inhibitori, HS-828, H-5132799, KL-Tera, CMT-3 criptoficin 52, CTP-37, CTLA-4 monoklonska antitela, CP-461, CV-247, cijanomorfolinodoksorubicin, citarabin, D 24851, decitabin, deoksorubicin, deoksirubicin, dezoksikoformicin, depsipeptid, dezoksiepotilon B, deksametazon, deksrazoksanet, dietilstilbestrol, diflomotecan, didoks, DMDC, dolastatin 10, doranidazol, DS-7423, E7010, E-6201, edatreksat, edotreotid, efaproksiral, eflomitin, EGFR inhibitori, EKB-569, EKB-509, enzastaurin, enzalutamid, elsamitrucin, epotilon B, epratuzumab, ER- 86526, erlotinib, ET-18-0H3, etinilcitidin, etiniloestradiol, eksatekan, eksatekan mezilat, eksemestan, eksisulind, fenretinid, figitumumab, floksuridin, folna kiselina, FOLFOKS, FOLFOKS4, FOLFIRI, formestan, fotemustin, galarubicin, galijum maltolat, gefinitib, gemtuzumab, gimatekan, glufosfamid, GCS-100, GDC-0623, GDC-0941 (piktrelisib), GDC- 0980, GDC-0032, GDC-0068, GDC-0349, GDC-0879, G17DT imunogen, GMK, GPKS-100, gplOO-peptid vakcine, GSK-5126766, GSK-690693, GSK-1120212 (trametinib), GSK- 2118436 (dabrafenib), GSK-2126458, GSK-2132231A, GSK-2334470, GSK-2110183, GSK- 2141795, GW2016, granisetron, herceptin, heksametilmelamin, histamin, homoharingtonin, hijaluronska kiselina, hidroksiurea, hidroksiprogesteron kaproat, ibandronat, ibrutinib, ibritumomab, idatreksat, idenestrol, IDN-5109, IGF-1R inhibitori, IMC-1C11, IMC-A12 (ciksutumumab), imunol, indisulam, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, pegilovani interferon alfa-2b, interleukin-2, INK- 1117, INK-128, INSM-18, ionafamib, ipilimumab, iproplatin, irofulven, izohomohalihondrin-B, izoflavon, izotretinoin, iksabepilon, JRKS-2, JSF-154, J-107088, konjugovani estrogeni, kahalid F, ketokonazol, KW-2170, KW-2450, lobaplatin, leflunomid, lenograstim, leuprolid, leuporelin, leksidronam, LGD-1550, linezolid, lutecijum teksafirin, lometreksol, losoksantron, LU 223651, lurtotekan, LI-S6AKT1, LI- 2780301, mafosfamid, marimastat, mehloroetamin, MEK inhibitori, MEK-162, metiltestosteron, metilprednizolon, MEDI-573, MEN-10755, MDKS-H210, MDKS-447, MDKS- 1379, MGV, midostaurin, minodronska kiselina, mitomicin, mivobulin, MK-2206, MK-0646 (dalotuzumab), MLN518, moteksaf u gadolinijumu, MS-209, MS-275, MKS6, neridronat, neratinib, Neksavar, neovastat, nilotinib, nimesulid, nitroglicerin, nolatreksed, norelin, N-acetilcistein, 06-benzilguanin, oblimersen, omeprazol, onkofag, onkoVEKSGM- CSF, ormiplatin, ortataksel, OKS44 antitela, OSI-027, OSI-906 (linsitinib), 4-IBB antitela, oksantrazol, estrogen, panitumumab, patupilon, pegfilgrastim, PCK-3145, pegfilgrastim, PBI1402, PB1-05204, PD0325901, PD-1 antitela, PEGpaklitaksel, albumin-stabilizovani paklitaksel, PEP-005, PF-05197281, PF-05212384, PF-04691502, FT-427, P-04, PKC412, P54, PI-88, pelitinib, pemetreksed, pentriks, perifozin, perililalkohol, pertuzumab, PI3K inhibitori, PI3K/mTOR inhibitori, PG-TKSL, PG2, PLKS-4032/RO-5185426 (vemurafenib), PLKS-3603/RO-5212054, PT-100, PWT-33597, PKS-866, pikoplatin, pivaloiloksimetilbutirat, piksantron, fenoksodiol O, PKI166, plevitreksed, plicamicin, poliprenska kiselina, porfiromicin, prednizon, prednizolon, hinamed, hinupristin, R115777, RAF-265, ramosetron, ranpirnaza, RDEA-119/BAI 869766, RDEA-436, rebekamicin analozi, inhibitori receptor tirozin kinaze (RTK), regorafenib, revimid, RG-7167, RG-7304, RG-7421, RG-7321, RG 7440, rizoksin, rhu-MAb, rinfabat, rizedronat, rituksimab, robatumumab, rofekoksib, RO-31-7453, RO-5126766, RO-5068760, RPR 109881A, rubidazon, rubitekan, R-flurbiprofen, RKS-0201, S-9788, sabarubicin, SAHA, sargramostim, satraplatin, SB 408075, Se-015/Ve-015, SU5416, SU6668, SDKS-101, semustin, seokalcitol, SM-11355, SN-38, SN-4071, SR-27897, SR-31747, SR-13668, SRL-172, sorafenib, spiroplatin, skvalamin, suheranilohidroksamna kiselina, sutent, T 900607, T 138067, TAK-733, TAS-103, tacedinalin, talaporfin, Tarceva, tarikvitar, tasisulam, taksotera, taksopreksin, tazaroten, tegafur, temozolamid, tesmilifen, testosteron, testosteron propionat, tesmilifen, tetraplatin, tetrodotoksin, tezacitabin, talidomid, teraluks, terarubicin, timalfasin, timektacin, tiazofurin, tipifamib, tirapazamin, tokladezin, tomudeks, toremofin, trabektedin, TransMID-107, transretinska kiselina, traszutumab, tremelimumab, tretinoin, triacetiluridin, triapin, triciribin, trimetreksat, TLK-286TKSD 258, tikerb/tiverb, urocidin, valrubicin, vatalanib, vinkristin, vinflunin, virulizin, WKS-UK1, WKS-554, vectibiks, kseloda, KSELOKS, KSL- 147, KSL-228, KSL- 281, KSL-518/R-7420/GDC-0973, KSL-765, IM-511, IM-598, ZD-4190, ZD-6474, ZD-4054, ZD-0473, ZD-6126, ZD-9331, ZD1839, ZSTK-474, zoledronat, zosuhidar, i njihove kombinacije.
[0033] U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo koje sadrži jedan ili više hormonskih analoga i/ili antihormona izabrano je iz grupe koju čine tamoksifen, toremifen, raloksifen, fulvestrant, megestrol acetat, flutamid, nilutamid, bikalutamid, aminoglutetimid, ciproteron acetat, finasterid, buserelin acetat, fludrokortizon, fluoksimesteron, medroksi-progesteron, oktreotid, i njihovih kombinacija. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedan ili više LHRH agonista i/ili antagonista izabranih iz grupe koju čine goserelin acetat, luprolid acetat, triptorelin pamoat i njihove kombinacije i gde LHRH antagonisti su izabrani iz grupe koju čine Degarelix, Cetrorelix, Abarelix, Ozarelix, Degarelix njihove kombinacije. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedan ili više inhibitora faktora rasta izabranih iz grupe koja se sastoji od inhibitora: faktora rasta izvedenog iz trombocita (PDGF), faktora rasta fibroblasta (FGF), vaskularnog endotelijalnog faktora rasta (VEGF), epidermalnog faktora rasta (EGF), insulinu-sličnih faktora rasta (IGF), humanog epidermalnog faktora rasta (HER) i faktora rasta hepatocita (HGF). U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedan ili više inhibitora humanog epidermalnog faktora rasta izabranog iz grupe koja se sastoji od HER2, HER3, i HER4. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedan ili više inhibitora tirozin kinaze izabrane iz grupe koja se sastoji od cetuksimab, gefitinib, imatinib, lapatinib i trastuzumab, i njihovih kombinacija. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedan ili više inhibitora aromataze izabranih iz grupe koja se sastoji od anastrozol, letrozol, liarozol, vorozol, eksemestan, atamestan, i njihovih kombinacija. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedan ili više antimetabolita koji su antifolati izabrani iz grupe koja se sastoji od metotreksat, raltitreksed, i analoga pirimidina. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedan ili više antimetabolita koji su analozi pirimidina izabrani iz grupe koja se sastoji od 5-fluorouracil, kapecitabin i gemcitabin. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedan ili više antimetabolita koji su analozi purina i/ili adenozina izabrani iz grupe koja se sastoji od merkaptopurin, tioguanin, kladribin i pentostatin, citarabin, fludarabin, i njihove kombinacije. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedan ili više antitumorskih antibiotika izabranih iz grupe koju čine antraciklini, doksorubicin, daunorubicin, epirubicin i idarubicin, mitomicin-C, bleomicin, daktinomicin, plikamicin, streptozocin i njihove kombinacije. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedan ili više derivata platine izabranih iz grupe koju čine cisplatin, oksaliplatin, karboplatin i njihove kombinacije. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedno ili više alkilujucih sredstava izabranih iz grupe koju čine estramustin, mekloretamin, melfalan, hlorambucil, busulfan, dakarbazin, ciklofosfamid, ifosfamid, temozolomid, nitrozouree, i njihove kombinacije. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo sadrži nitrozouree izabrane iz grupe koju čine karmustin, lomustin, tiotepa, i njihove kombinacije. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedno ili više antimitotickih sredstava izabranih iz grupe koja se sastoji od alkaloida vinke i taksana. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedan ili više taksana izabranih iz grupe koju čine paklitaksel, docetaksel, i njihove kombinacije. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedan ili više alkaloida vinke izabranih iz grupe koja se sastoji od vinblastin, vindesin, vinorelbin, vinkristin, i njihove kombinacije. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedan ili više inhibitora topoizomeraze koji su epipodofilotoksini. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedan ili vše epipodofilotoksina izabranih iz grupe koju čine etoposid i etopofos, teniposid, amsakrin, topotekan, irinotekan, mitoksantron, i njihove kombinacije. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedan ili više inhibitora serin/treonin kinaze izabranih iz grupe koju čine PDK 1 inhibitori, B-Raf inhibitori, mTOR inhibitori, mTORCl inhibitori, PI3K inhibitori, dvostruki mTOR/PI3K inhibitori, STK 33 inhibitori, AKT inhibitori, PLK 1 inhibitori, inhibitori CDKs, inhibitori Aurora kinaze, i njihove kombinacije. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedan ili više inhibitora tirozin kinaze koji su inhibitori PTK2/FAK. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedan ili više inhibitora protein protein interakcije izabranih iz grupe koja se sastoji od IAP, Mkl-1, MDM2/MDMKS i njihove kombinacije. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapeutsko
1
sredstvo sadrži jedan ili više analoga rapamicina izabranih iz grupe koju čine everolimus, temsirolimus, ridaforolimus, sirolimus, i njihove kombinacije. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedno ili više terapeutskih sredstava izabranih iz grupe koju čine amifostin, anagrelid, klodronat, filgrastin, interferon, interferon alfa, leukovorin, rituksimab, prokarbazin, levamisol, mesna, mitotan, pamidronat i porfimer, i njihove kombinacije. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedno ili više terapeutskih sredstava izabranih iz grupe koju čine 2-hlorodezoksiadenozin, 2-fluorodezoksi-citidin, 2-metoksioestradiol, 2C4,3-aletin, 131-1-TM-601, 3CPA, 7-etil-10-hidroksikamptotecin, 16-aza-epotilon B, A 105972, A 204197, abirateron, aldesleukin, alitretinoin, alovektin-7, altretamin, alvocidib, amonafid, antrapirazol, AG-2037, AP-5280, apazikvon, apomin, aranoza, arglabin, arzoksifen, atamestan, atrasentan, auristatin PE, AVLB, AZ10992, ABKS- EGF, AMG-479 (ganitumab), ARRI 162, ARRI 438162, ARRI-300, ARRI-142886/AZD- 6244 (selumetinib), ARRI-704/AZD-8330, AR-12, AR-42, AS-703988, AKSL-1717, AZD- 8055, AZD-5363, AZD-6244, ARQ-736, ARQ 680, AS-703026 (primasertib), avastin, AZD- 2014, azacitidin, azaepotilon B, azonafid, BAI-43-9006, BAI 80-6946, BBR-3464, BBR-3576, bevacizumab, BEZ-235, birikodar dicitrat, BCKS-1777, BKM-120, bleocin, BLP-25, BMS-184476, BMS-247550, BMS-188797, BMS-275291, BMS-663513, BMS-754807, BNP-1350, BNP-7787, BIBW 2992 (afatinib, tomtovok), BfBF 1120 (vargatef), BI 836845, BI 2536, BI 6727, BI 836845, BI 847325, BI 853520, BUB 022, bleomicinska kiselina, bleomicin A, bleomicin B, brivanib, briostatin-1, bortezomib, brostalicin, busulfan, BIL-719, KA-4 prolek, KA-4, KapCel, kalcitriol, kanertinib, kanfosfamid, kapecitabin, karboksiftalatoplatin, CC1-779, CC- 115, CC-223, CEP-701, CEP-751, CBT-1 cefiksim, ceflatonin, ceftriakson, celekoksib, celmoleukin, cemadotin, CH4987655/RO-4987655, hlorotrianisen, cilengitid, ciklosporin, CDA-II, CDC-394, CKD-602, CKI-27, klofarabin, kolhicin, kombretastatin A4, inhibitori KOT, CHS-828, CH-5132799, KL-Tera, CMT-3 criptoficin 52, CTP-37, CTLA-4 monoklonska antitela, CP-461, CV-247, cianomorfolinodoksorubicin, citarabin, D 24851, decitabin, deoksorubicin, deoksirubicin, deoksikoformicin, depsipeptid, dezoksiepotilon B, deksametazon, deksrazoksanet, dietilstilbestrol, diflomotekan, didoks, DMDC, dolastatin 10, doranidazol, DS-7423, E7010, E-6201, edatreksat, edotreotid, efaproksiral, eflomitin, EGFR inhibitori, EKB-569, EKB-509, enzastaurin, enzalutamid, elsamitrucin, epotilon B, epratuzumab, ER-86526, erlotinib, ET-18-0CH3, etinilcitidin, etiniloestradiol, eksatekan, eksatekan mezilat, eksemestan, eksisulind, fenretinid, figitumumab, floksuridin, folna kiselina, FOLFOKS, FOLFOKS4, FOLFIRI, formestan, fotemustin, galarubicin, galijum maltolat, gefinitib, gemtuzumab, gimatekan, glufosfamid, GCS-100, GDC-0623, GDC- 0941 (piktrelisib), GDC-0980, GDC-0032, GDC- 0068, GDC-0349, GDC-0879, G17DT imunogen, GMK, GPKS-100, gplOO-peptidne vakcine, GSK-5126766, GSK-690693, GSK-1120212 (trametinib), GSK-2118436 (dabrafenib), GSK- 2126458, GSK-2132231A, GSK-2334470, GSK-2110183, GSK-2141795, GW2016, granisetron, herceptin, heksametilmelamin, histamin, homoharingtonin, hijaluronska kiselina, hidroksiurea, hidroksiprogesteron kaproat, ibandronat, ibrutinib, ibritumomab, idatreksat, idenestrol, IDN-5109, IGF-1R inhibitori, IMC-1C11, IMC-A12 (ciksutumumab), imunol, indisulam, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, pegilovani interferon alfa-2b, interleukin-2, INK-1117, INK-128, INSM-18, ionafamib, ipilimumab, iproplatin, irofulven, izohomohalihondrin-B, izoflavon, izotretinoin, iksabepilon, JRKS- 2, JSF-154, J-107088, konjugovani estrogeni, kahahd F, ketokonazol, KW-2170, KW-2450, lobaplatin, leflunomid, lenograstim, leuprolid, leuporelin, leksidronam, FGD-1550, linezolid, lutecijum teksafirin, lometreksol, losoksantron, FU 223651, lurtotekan, FI-S6AKT1, FI-2780301, mafosfamid, marimastat, mehloroetamin, MEK inhibitori, MEK-162, metiltestosteron, metilprednizolon, MEDI-573, MEN-10755, MDKS-H210, MDKS-447, MDKS-1379, MGV, midostaurin, minodronska kiselina, mitomicin, mivobulin, MK-2206, MK-0646 (dalotuzumab), MFN518, moteksaf u gadolinijumu, MS-209, MS-275, MKS6, neridronat, neratinib, Neksavar, neovastat, nilotinib, nimesulid, nitroglicerin, nolatreksed, norelin, Nacetilcistein, 06-benzilguanin, oblimersen, omeprazol, onkofag, onkoVEKSGM-CSF, ormiplatin, ortataksel, OKS44 antitela, OSI-027, OSI-906 (linsitinib), 4-IBB antitela, oksantrazol, estrogen, panitumumab, patupilon, pegfilgrastim, PCK-3145, pegfilgrastim, PBI-1402, PBI-05204, PD0325901, PD-1 antitela, PEG-paklitaksel, albumin-stabilisani paklitaksel, PEP-005, PF-05197281, PF-05212384, PF-04691502, FT-427, P-04, PKC412, P54, PI-88, pehtinib, pemetreksed, pentriks, perifosin, perililalkohol, pertuzumab, PI3K inhibitori, PI3K/mTOR inhibitori, PG-TKSL, PG2, PLKS- 4032/RO-5185426 (vemurafenib), PLKS-3603/RO-5212054, PT-100, PWT-33597, PKS-866, pikoplatin, pivaloiloksimetilbutirat, piksantron, fenoksodiol O, PKI166, plevitreksed, plikamicin, poliprenska kiselina, porfiromicin, prednizon, prednizolon, hinamed, hinupristin, R115777, RAF-265, ramosetron, ranpimaza, RDEA-119/BAI 869766, RDEA-436, rebeckamicin analozi, inhibitori receptor tirozin kinaze (RTK), revimid, RG-7167, RG-7304, RG-7421, RG-7321, RG 7440, rizoksin, rhu-MAb, rinfabat, risedronat, rituksimab, robatumumab, rofekoksib, RO-31-7453, RO-5126766, RO-5068760, RPR 109881A, rubidazon, rubitekan, R-flurbiprofen, RKS-0201, S-9788, sabarubicin, SAHA, sargramostim, satraplatin, SB 408075, Se-015/Ve-015, SU5416, SU6668, SDKS-101, semustin, seokalcitol, SM-11355, SN-38, SN- 4071, SR-27897, SR- 31747, SR-13668, SRL-172, sorafenib, spiroplatin, skvalamin, suheranilohidroksamna kiselina, sutent, T 900607, T 138067, TAK-733, TAS-103, tacedinalin, talaporf in, Tarceva, tarihitar, tasisulam, taksotera, taksopreksin, tazaroten, tegafur, temozolamid, tesmilifen, testosteron, testosteron propionat, tesmilifen, tetraplatin, tetrodotoksin, tezacitabin, talidomid, teraluks, terarubicin, timalfasin, timectacin, tiazofurin, tipifamib, tirapazamin, tokladesin, tomudeks, toremofin, trabectedin, TransMID-107, transretinska kiselina, traszutumab, tremelimumab, tretinoin, triacetiluridin, triapine, triciribin, trimetreksat, TLK-286TKSD 258, tikerb/tiverb, urocidin, valrubicin, vatalanib, vinkristin, vinflunin, virulizin, WKS-UK1, WKS-554, vektibiks, kseloda, KSELOKS, KSL-147, KSL-228, KSL-281, KSL-518/R- 7420/GDC- 0973, KSL-765, IM-511, IM-598, ZD-4190, ZD-6474, ZD-4054, ZD-0473, ZD- 6126, ZD-9331, ZD 1839, ZSTK-474, zoledronat, zosuhidar, i njihove kombinacije.
[0034] U nekim primerima izvođenja, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo sadrži steroid. Steroidi uključuju, deksametazon, prednizolon, metil prednizolon, prednizon, hidrokortizon, triamcinolon, betametazon, i kortivazol. U nekim primerima izvođenja, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedan ili više antiemetika. Antiemetici uključuju, agoniste 5-HT3 receptora (kao što su dolasetron, granisetron, ondansetron, tropisetron, palonosetron, i mirtazapin), agonisti dopamina (kao što su domperidon, olanzapin, droperidol, haloperidol, hlorpromazin, prohlorperazin, alizaprid, prohlorperazin, i metoklopramid), antagonisti NK1 receptora (kao što su aprepitant i kasopitant), antihistamini (kao što su ciklizin, difenhidramin, dimenhidrinat, doksilamin, meklizin, prometazin, hidroksizin), kanabinoidi (kao što su kanabis, dronabinol, nabilon, i sativeks), benzodiazepini (kao što su midazolam i lorazepam), antiholinergici (kao što su hioscin), trimetobenzamid, dumbir, emetrol, propofol, pepermint, muscimol, i ajwain.
[0035] U nekim primerima izvođenja, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo sadrži sredstvo protiv kancera koje uključuje inhibitor mitoze. U jednom primeru izvođenja, inhibitor mitoze uključuje taksan. U jednom primeru izvođenja, inhibitor mitoze uključuje taksan izabran iz grupe koja se sastoji od paklitaksel i docetaksel.
[0036] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija uključuje jedinjenje (2) i najmanje jedno sredstvo protiv kancera, gde sredstvo protiv kancera uključuje, bez ograničenja, jedno ili više od acivicin, aklarubicin, akodazol, akronin, adozelesin, aldesleukin, alitretinoin, alopurinol, altretamin, ambomicin, ametantron, amifostin, aminoglutetimid, amsakrin, anastrozol, antramicin, arsen trioksid, asparaginaza, asperlin, azacitidin, azetepa, azotomicin, batimastat, benzodepa, bevacizumab, bikalutamid, bisantren, bisnafid dimezilat, bizelesin, bleomicin, brehinar, bropirimin, busulfan, kactinomicin, kalusteron, kapecitabin, karacemid, karbetimer, karboplatin, karmustin, karubicin, karzelesin, cedefingol, celekoksib, hlorambucil, cirolemicin, cisplatin, kladribin, crisnatol mezilat, ciklofosfamid, citarabin, dakarbazin, dactinomicin, daunombicin, decitabin, deksormaplatin, dezaguanin, dezaguanin mezilat, diazikvon, docetaksel, doksorubicin, droloksifen, dromostanolon, duazomicin, edatreksat, efiomitin, elsamitmcin, enloplatin, enpromat, epipropidin, epirubicin, erbulozol, esorubicin, estramustin, etanidazol, etoposid, etoprin, fadrozol, fazarabin, fenretinid, floksuridin, fludarabin, fluorouracil, flurocitabin, foshidon, fostriecin, fulvestrant, gemcitabin, hidroksiurea, idambicin, ifosfamid, ilmofosin, interleukin II (IL-2, uključujući rekombinantni interleukin II ili rIL2), interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-nl, interferon alfan3, interferon beta-la, interferon gama-Ib, iproplatin, irinotekan, lanreotid, letrozol, leuprolid, liarozol, lometreksol, lomustin, losoksantron, masoprokol, majtanzin, mehloretamin hidrohlorid, megestrol, melengestrol acetat, melfalan, menogaril, merkaptopurin, metotreksat, metoprin, meturedepa, mitindomid, mitokarcin, mitokromin, mitogilin, mitomalcin, mitomicin, mitosper, mitotan, mitoksantron, mikofenolna kiselina, nelarabin, nokodazol, nogalamicin, ormnaplatin, oksisuran, paklitaksel, pegaspargaza, peliomicin, pentamustin, peplomicin, perfosfamid, pipobroman, piposulfan, piroksantron hidrohlorid, plikamicin, plomestan, porfimer, porfiromicin, prednimustin, prokarbazin, puromicin, pirazofurin, riboprin, rogletimid, safingol, semustin, simtrazen, sparfosat, sparsomicin, spirogermanijum, spiromustin, spiroplatin, streptonigrin, streptozocin, sulofenur, talisomicin, tamoksifen, tekogalan, tegafur, teloksantron, temoporfin, teniposid, teroksiron, testolakton, tiamiprin, tioguanin, tiotepa, tiazofurin, tirapazamin, topotekan, toremifen, trestolon, triciribin, trimetreksat, triptorelin, tubulozol, uracil iperit, uredepa, vapreotid, verteporfin,
1
vinblastin, vinkristin sulfat, vindezin, vinepidin, vinglicinat, vinleurozin, vinorelbin, vinrozidin, vinzolidin, vorozol, zeniplatin, zinostatin, zoledronat, zorubicin i njihove kombinacije.
[0037] Primeri pogodnih sredstava protiv kancera uključuju, ona opisana u Goodman and Gilman’s The Farmacological Basis of Terapeutics, 12th Ed., edited by Laurence Brunton, Bruce Chabner, Bjom Knolman, McGraw Hil Professional, 2010.
[0038] U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija uključuje jedinjenje (2) i najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo, gde najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo sadrži sredstvo protiv kancera. U jednom takvom primeru izvođenja, sredstvo protiv kancera je bevacizumab. U jednom primeru izvođenja, sredstvo protiv kancera je izabrano iz grupe koju čine aflibercept, aksitinib, angiostatin, endostatin, 16kDa prolaktinski fragment, laminin peptidi, fibronektin peptidi, tkivni inhibitori metaloproteinaze (TIMP 1, 2, 3, 4), plazminogen aktivator, inhibitori (PAI-1, -2), faktor nekroze tumora a, (visoka doza, in vitro), TGF-|31, interferoni (IFN-a, -|3, y), ELR- CKSC hemokini:, IL-12; SDF-1; MIG; faktor trombocita 4 (PF-4); IP-10, trombospondin (TSP), SPARC, 2-metoksioestradiol, proliferin-srodni protein, suramin, sorafenib, regorafenib, talidomid, kortizon, linomid, fumagilin (AGM-1470; TNP- 470), tamoksifen, retinoidi, CM101, deksametazon, inhibitomi faktor leukemije (LIF), inhibitor ježa i njihove kombinacije.
[0039] Farmaceutska kombinacija u skladu sa predmetnim pronalaskom može uključivati prva i druga terapeutska sredstva u bilo kojim željenim odnosima uz uslov da još uvek postoji sinergistički ili zajednički efekat. Sinergistička farmaceutska kombinacija u skladu sa predmetnim pronalaskom poželjno sadrži prvo i drugo terapeutsko sredstvo u odnosu od oko 1:9 do oko 9:1. U jednom primeru izvođenja, sinergistička farmaceutska kombinacija u skladu sa predmetnim pronalaskom sadrži prvo i drugo terapeutsko sredstvo u odnosu od oko 1:8 do oko 8:1. U jednom primeru izvođenja, sinergistička farmaceutska kombinacija u skladu sa predmetnim pronalaskom sadrži prvo i drugo terapeutsko sredstvo u odnosu od oko 1:7 do oko 7:1. U jednom primeru izvođenja, sinergistička farmaceutska kombinacija u skladu sa predmetnim pronalaskom sadrži prvo i drugo terapeutsko sredstvo u odnosu od oko 1:6 do oko 6:1. U jednom primeru izvođenja, sinergistička farmaceutska kombinacija u skladu sa predmetnim pronalaskom sadrži prvo i drugo terapeutsko sredstvo u odnosu od oko 1:5 do oko 5:1. U jednom primeru izvođenja, sinergistička farmaceutska kombinacija u skladu sa predmetnim pronalaskom sadrži prvo i drugo terapeutsko sredstvo u odnosu od oko 1:4 do oko 4:1. U jednom primeru izvođenja, sinergistička farmaceutska kombinacija u skladu sa predmetnim pronalaskom sadrži prvo i drugo terapeutsko sredstvo u odnosu od oko 1:3 do oko 3:1. U jednom primeru izvođenja, sinergistička farmaceutska kombinacija u skladu sa predmetnim pronalaskom sadrži prvo i drugo terapeutsko sredstvo u odnosu od oko 1:2 do oko 2:1. U jednom primeru izvođenja, sinergistička farmaceutska kombinacija u skladu sa predmetnim pronalaskom sadrži prvo i drugo terapeutsko sredstvo u odnosu od priblizno 1:1.
[0040] U nekim poželjnim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo je izabrano iz grupe koju čine Alopurinol, Arsen Trioksid, Azacitidin, Bortezomib, Bevacizumab, Kapecitabin, Karboplatin, Celekoksib, Hlorambucil, Klofarabin, Citarabin, Dakarbazin, Daunorubicin HC1, Docetaksel, Doksorubicin HC1, Floksuridin, Gemcitabin HC1, Hidroksiurea, Ifosfamid, Imatinib Mezilat, Iksabepilon, Lenalidomid, Megestrol acetat, Metotreksat, Mitotan, Mitoksantron HC1, Oksaliplatin, Paklitaksel, Pralatreksat, Romidepsin, Sorafenib, Streptozocin, Tamoksifen Citrat, Topotekan HC1, Tretinoin, Vandetanib, Vismodegib, Vorinostat, i njihove kombinacije.
[0041] U nekim poželjnim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo sadrži multikinazni inhibitor malog molekula. U jednom primeru izvođenja, multi-kinaza inhibitor malog molekula sadrži sorafenib ili regorafenib. U nekim poželjnim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo sadrži inhibitor puta ježa. U jednom poželjnom primeru izvođenja, inhibitor puta ježa sadrži vismodegib.
[0044] U nekim poželjnim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje članove klasa lekova navedenih u sledećoj tabeli 1.
Tabela 1: Klase lekova koje su pokazale sinergiju
1
[0043] U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje lekove koji ciljaju receptore lignanda koji izazivaju apoptozu srodne faktoru nekroze tumora (TRAIL). U jednom primeru izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje rekombinantni TRAIL ili agonist antitela koji aktivira jedan ili više TRAIL receptora. U jednom primeru izvođenja, drugo
1
terapeutsko sredstvo uključuje jedno ili više antitela ili rekombinantnih TRAIL koji aktiviraju signalizaciju sa DR4 i/ili DR5. U jednom primeru izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje jedan ili više od mapatumumab, leksatumumab, Apomab, AMG-655, LBY-135 i rhApo2L/TRAIL. U jednom primeru izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje aktivno sredstvo izabrano iz grupe koja se sastoji od Kamptotecin, 5-FU, kapecitabin, cisplatin, doksorubicin, irinotekan, paklitaksel, cisplatin, bortezomib, BH3I-2, rituksimab, zracenje, triterpenoidi, sorafenib, gemcitabin, HD AC inhibitori, karboplatin, T- 101 (gosipol derivat), ABT-263, ABT-737, i GX-15-070 (obatoklaks), vorinostat, cetuksimab,panitumumab, bevacizumab, ganitumab, interferon gama, sorafenib, XIAP antagonisti, Bcl-2 antagonisti, i Smac mimetici.
II. DOZA
[0044] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku sadrži jedinjenje (2) u dozi u opsegu od oko 100 mg do oko 2000 mg, gde težina može, u određenim primerima izvođenja biti zasnovana na jedinjenju (2) u obliku njegove slobodne baze. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži jedinjenje (2) u dozi u opsegu od oko 40 mg do oko 2000 mg, gde težina može, u određenim primerima izvođenja biti zasnovana na jedinjenju (2) u obliku njegove slobodne baze. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži jedinjenje (2) u dozi u opsegu od oko 50 mg do oko 2000 mg, gde težina može, u određenim primerima izvođenja biti zasnovana na jedinjenju (2) u obliku njegove slobodne baze. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži jedinjenje (2) so u dozi u opsegu od oko 60 mg do oko 2000 mg, gde težina može, u određenim primerima izvođenja biti zasnovana na jedinjenju (2) u obliku njegove slobodne baze. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži jedinjenje (2) na nivou doze izabrane iz grupe koja se sastoji od oko 50 mg do oko 200 mg, od oko 50 mg do oko 300 mg, od oko 50 mg do oko 400 mg, od oko 50 mg do oko 500 mg, od oko 50 mg do oko 600 mg, od oko 50 mg do oko 700 mg, od oko 50 mg do oko 800 mg, od oko 50 mg do oko 900 mg, od oko 50 mg do oko 1000 mg, od oko 50 mg do oko 1100 mg, od oko 50 mg do oko 1200 mg, od oko 50 mg do oko 1300 mg, od oko 50 mg do oko 1400 mg, od oko 50 mg do oko 1500 mg, od oko 50 mg do oko 1600 mg, od oko 50 mg do oko 1700 mg, od oko 50 mg do oko 1800 mg, i od oko 50 mg do oko 1900 mg, od 40 mg do 2000 mg. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži jedinjenje (2) na nivou doze izabrane iz grupe koja se sastoji od oko 40 mg do oko 200 mg, od oko 40 mg do oko 300 mg, od oko 40 mg do oko 400 mg, od oko 40 mg do oko 500 mg, od oko 40 mg do oko 600 mg, od oko 40 mg do oko 700 mg, od oko 40 mg do oko 800 mg, od oko 40 mg do oko 900 mg, od oko 40 mg do oko 1000 mg, od oko 40 mg do oko 1100 mg, od oko 40 mg do oko 1200 mg, od oko 40 mg do oko 1300 mg, od oko 40 mg do oko 1400 mg, od oko 40 mg do oko 1500 mg, od oko 40 mg do oko 1600 mg, od oko 40 mg do oko 1700 mg, od oko 40 mg do oko 1800 mg, i od oko 40 mg do oko 1900 mg, od 40 mg do 2000 mg. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži jedinjenje (2) na nivou doze izabrane iz grupe koja se
1
sastoji od oko 60 mg do oko 200 mg, od oko 60 mg do oko 300 mg, od oko 60 mg do oko 400 mg, od oko 60 mg do oko 500 mg, od oko 60 mg do oko 600 mg, od oko 60 mg do oko 700 mg, od oko 60 mg do oko 800 mg, od oko 60 mg do oko 900 mg, od oko 60 mg do oko 1000 mg, od oko 60 mg do oko 1100 mg, od oko 60 mg do oko 1200 mg, od oko 60 mg do oko 1300 mg, od oko 60 mg do oko 1400 mg, od oko 60 mg do oko 1500 mg, od oko 60 mg do oko 1600 mg, od oko 60 mg do oko 1700 mg, od oko 60 mg do oko 1800 mg, i od oko 60 mg do oko 1900 mg, od 60 mg do 2000 mg. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži jedinjenje (2) na nivou doze izabrane iz grupe koja se sastoji od oko 100 mg do oko 200 mg, od oko 100 mg do oko 300 mg, od oko 100 mg do oko 400 mg, od oko 100 mg do oko 500 mg, od oko 100 mg do oko 600 mg, od oko 100 mg do oko 700 mg, od oko 100 mg do oko 800 mg, od oko 100 mg do oko 900 mg, od oko 100 mg do oko 1000 mg, od oko 100 mg do oko 1100 mg, od oko 100 mg do oko 1200 mg, od oko 100 mg do oko 1300 mg, od oko 100 mg do oko 1400 mg, od oko 100 mg do oko 1500 mg, od oko 100 mg do oko 1600 mg, od oko 100 mg do oko 1700 mg, od oko 100 mg do oko 1800 mg, i od oko 100 mg do oko 1900 mg, od 50 mg do 2000 mg i od 40 mg do 200 mg. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži jedinjenje (2) na nivou doze izabrane iz grupe koja se sastoji od oko 200 mg do oko 300 mg, od oko 200 mg do oko 400 mg, od oko 200 mg do oko 500 mg, od oko 200 mg do oko 600 mg, od oko 200 mg do oko 700 mg, od oko 200 mg do oko 800 mg, od oko 200 mg do oko 900 mg, od oko 200 mg do oko 1000 mg, od oko 200 mg do oko 1100 mg, od oko 200 mg do oko 1200 mg, od oko 200 mg do oko 1300 mg, od oko 200 mg do oko 1400 mg, od oko 200 mg do oko 1500 mg, od oko 200 mg do oko 1600 mg, od oko 200 mg do oko 1700 mg, od oko 200 mg do oko 1800 mg, i od oko 200 mg do oko 1900 mg na osnovu jedinjenja (2) u obliku njegove slobodne baze. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži jedinjenje (2) na nivou doze izabrane iz grupe koja se sastoji od oko 400 mg do oko 500 mg, od oko 400 mg do oko 600 mg, od oko 400 mg do oko 700 mg, od oko 400 mg do oko 800 mg, od oko 400 mg do oko 900 mg, od oko 400 mg do oko 1000 mg, od oko 400 mg do oko 1100 mg, od oko 400 mg do oko 1200 mg, od oko 400 mg do oko 1300 mg, od oko 400 mg do oko 1400 mg, od oko 400 mg do oko 1500 mg, od oko 400 mg do oko 1600 mg, od oko 400 mg do oko 1700 mg, od oko 400 mg do oko 1800 mg, i od oko 400 mg do oko 1900 mg na osnovu jedinjenja (2) u obliku njegove slobodne baze. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži jedinjenje (2) na nivou doze izabrane iz grupe koja se sastoji od oko 50 mg do oko 60 mg, od oko 50 mg do oko 70 mg, od oko 50 mg do oko 80 mg, od oko 50 mg do oko 90 mg, od oko 50 mg do oko 100 mg, od oko 60 mg do oko 70 mg, od oko 60 mg do oko 80 mg, od oko 60 mg do oko 90 mg, od oko 60 mg do oko 100 mg, od oko 70 mg do oko 80 mg, od oko 70 mg do oko 90 mg, od oko 70 mg do oko 100 mg, od oko 80 mg do oko 90 mg, od oko 80 mg do oko 100 mg, i od oko 90 mg do oko 100 mg
[0045] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži jedinjenje (2) u dozi u opsegu od oko 1 mg/kg do oko 40 mg/kg. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži jedinjenje (2) na nivou doze izabrane iz grupe koja se sastoji od oko 1 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 2 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od
1
oko 3 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 4 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 5 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 6 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 7 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 8 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 9 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 10 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 11 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 12 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 13 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 14 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 15 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 16 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 17 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 18 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 19 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 20 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 21 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 22 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 23 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 24 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 25 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 26 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 27 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 28 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 29 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 30 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 31 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 32 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 33 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 34 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 35 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 36 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 37 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, od oko 38 mg/Kg do oko 40 mg/Kg, i od oko 39 mg/Kg do oko 40 mg/Kg.
[0046] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži jedinjenje (2) na nivou doze izabrane iz grupe koja se sastoji od oko 1 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 2 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 3 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 4 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 5 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 6 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 7 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 8 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 9 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 10 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 11 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 12 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 13 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 14 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 15 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 16 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 17 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 18 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 19 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 20 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 21 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 22 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 23 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 24 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 25 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 26 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 27 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, od oko 28 mg/Kg do oko 30 mg/Kg, i od oko 29 mg/Kg do oko 30 mg/Kg.
[0047] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži jedinjenje (2) na nivou doze izabrane iz grupe koja se sastoji od oko 1 mg/Kg do oko 20 mg/Kg, od oko 2 mg/Kg do oko 20 mg/Kg, od oko 3 mg/Kg do oko 20 mg/Kg, od oko 4 mg/Kg do oko 20 mg/Kg, od oko 5 mg/Kg do oko 20 mg/Kg, od oko 6 mg/Kg do oko 20 mg/Kg, od oko 7 mg/Kg od oko 14 do oko 20 mg/Kg, od oko 8 mg/Kg do oko 20 mg/Kg, od oko 9 mg/Kg do oko 20 mg/Kg, od oko 10 mg/Kg do oko 20 mg/Kg, od oko 11 mg/Kg do oko 20 mg/Kg, od oko 12 mg/Kg do oko 20 mg/Kg, od oko 13 mg/Kg do oko 20 mg/Kg, od oko 14 mg/Kg do oko 20 mg/Kg, od oko 15 mg/Kg do oko 20 mg/Kg, od oko 16 mg/Kg do oko 20 mg/Kg, od oko 17 mg/Kg do oko 20 mg/Kg, od oko 18 mg/Kg do oko 20 mg/Kg, i od oko 19 mg/Kg do oko 20 mg/Kg.
[0048] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži jedinjenje (2) na nivou doze izabrane iz grupe koja se sastoji od oko 1 mg/Kg do oko 10 mg/Kg,
1
od oko 2 mg/Kg do oko 10 mg/Kg, od oko 3 mg/Kg do oko 10 mg/Kg, od oko 4 mg/Kg do oko 10 mg/Kg, od oko 5 mg/Kg do oko 10 mg/Kg, od oko 6 mg/Kg do oko 10 mg/Kg, od oko 7 mg/Kg do oko 10 mg/Kg, od oko 8 mg/Kg do oko 10 mg/Kg, i od oko 9 mg/Kg do oko 10 mg/Kg.
[0049] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži jedinjenje (2) na nivou doze u opsegu od oko 37.5 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži jedinjenje (2) na nivou doze izabrane iz grupe koja se sastoji od oko od oko 40 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 45 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 50 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 55 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 60 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 65 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 70 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 75 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 80 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 85 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 90 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 95 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 100 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 105 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 110 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 115 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 120 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 125 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 130 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 135 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 140 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 145 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 150 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 155 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 160 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 165 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 170 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 175 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 180 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 185 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 190 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 195 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 200 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 205 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 210 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 215 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 220 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 225 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 230 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 235 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 240 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 245 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 250 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 255 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 260 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 265 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 270 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 275 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 280 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 285 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 290 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 295 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 300 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 305 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 310 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 315 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 320 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 325 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 330 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 335 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 340 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 345 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 350 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 355 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 360 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 365 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 370 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 375 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 380 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 385 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 390 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 395 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 400 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 405 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 410 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 415 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 420 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 425 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 430
2
mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 435 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 440 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 445 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 450 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 455 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 460 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 465 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 470 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 475 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 480 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 485 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 490 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 495 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 500 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 505 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 510 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 515 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 520 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 525 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 530 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 535 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 540 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 545 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 550 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 555 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 560 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 565 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 570 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 575 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 580 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 585 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 590 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 595 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 600 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 605 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 610 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 615 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 620 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 625 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 630 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 635 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 640 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 645 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 650 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 655 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 660 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 665 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 670 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 675 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 680 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 685 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 690 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 695 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 700 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 705 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 710 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 715 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 720 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 725 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 730 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 735 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 740 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 745 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 750 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 755 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 760 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 765 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 770 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 775 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 780 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 785 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 790 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 795 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 800 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 805 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 810 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 815 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 820 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 825 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 830 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 835 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 840 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 845 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 850 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 855 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 860 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 865 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 870 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 875 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 880 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 885 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 890 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 895 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 900 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 905 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 910 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 915 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 920 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 925 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 930 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 935 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 940 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 945 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 950 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 955 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 960 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 965 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 970 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 975 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 980 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 985 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 990 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 995 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1000 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1005 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1010 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1015 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1020 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1025 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1030 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1035 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1040 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1045 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1050 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1055 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1060 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1065 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1070 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1075 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1080 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1085 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1090 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1095 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1100 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1105 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1110 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1115 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1120 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1125 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1130 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1135 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1140 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1145 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1150 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1155 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1160 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1165 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1170 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1175 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1180 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1185 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1190 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1195 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1200 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1205 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1210 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1215 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1220 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1225 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1230 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1235 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1240 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1245 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1250 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1255 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1260 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1265 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1270 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1275 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1280 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1285 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1290 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1295 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1300 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1305 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1310 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1315 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1320 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1325 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1330 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1335 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1340 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1345 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1350 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1355 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1360 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1365 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1370 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1375 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1380 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1385 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1390 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1395 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1400 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1405 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1410 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1415 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1420 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1425 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1430 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1435 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1440 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1445 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1450 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1455 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1460 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1465 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1470 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1475 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1480 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1485 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, od oko 1490 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>, i od oko 1495 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>.
III. OBLICI DOZE
[0050] Pogodne farmaceutske kompozicije za upotrebu u lečenjima predmetnog pronalaska mogu se formulisati u bilo kom doznom obliku koji se može primeniti na pacijenta. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija je u obliku oralne dozne jedinice ili parenteralne dozne jedinice. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija je u obliku oralne dozne jedinice. U nekim primerima izvođenja, oralna dozna jedinica je podeljena u nekoliko, manjih doza, koje su primenjene na subjekta tokom predodređenog vremena da bi se smanjila toksičnost terapeutskog sredstva koje se primenjuje. U nekim primerima izvođenja, oralna dozna jedinica je primenjena preko tablete ili kapsule koja sadrži formulaciju sa kontrolisanim oslobađanjem koja može uključivati više čestica, granula, peleta, mini tableta ili tableta. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija je u odliku parenteralne dozne jedinice. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija je u obliku parenteralne dozne jedinice, u kome je parenteralna dozna jedinica izabrana iz grupe koja se sastoji od intravenskih (IV), potkožnih (SC), i intramuskularnih (M), rektalnih (PR) i transdermalnih doznih jedinica. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija je u doznom obliku izabranom iz grupe koja se sastoji od sterilnih rastvora, suspenzija, supozitorija, tableta i kapsula. U jednom primeru izvođenja, kompozicija je oralni dozni oblik izabran iz grupe koja se sastoji od tablete, kaplete, kapsule, lozenge, sirupa, tečnosti, suspenzije i eliksira. U jednom primeru izvođenja, kompozicija u oralnom doznom obliku je izabrana iz grupe koja se sastoji od tableta, kapsula sa tvrdim omotačem, mekih želatinskih kapsula, perli, granula, agregata, praškova, gelova, čvrstih i polu-čvrstih supstanci.
[0051] U nekim primerima izvođenja, pogodni oblici farmaceutskih kompozicija za upotrebu u lečenjima predmetnog pronalaska uključuju dermatološke kompozicije prilagođene za lokalnu primenu. U nekim takvim primerima izvođenja, dermatološke kompozicije uključuju kozmetički ili farmaceutski prihvatljiv medijum. U nekim primerima izvođenja, dermatološke kompozicije za lokalnu primenu mogu uključivati masti, losione, kreme, gelove, kapi, supozitorije, sprejeve, tečnosti i praškove. U nekim primerima izvođenja, konvencionalni
2
farmaceutski nosači, vodene, praskaste ili uljane baze, sredstva za zgušnjavanje, ili sredstva za prodiranje u kožu mogu biti neophodna ili poželjna i stoga se mogu koristiti. Primeri pogodnih pojačivača uključuju, etre kao što je dietilen glikol monoetil etar (komercijalno dostupan kao Transcutol®) i dietilen glikol monometil etar; surfaktanti kao što su natrijum laurat, natrijum lauril sulfat, cetiltrimetilamonijum bromid, benzalkonijum hlorid, Poloxamer (231, 182, 184), Tween (20, 40, 60, 80), i lecitin (U.S. Patent No.4,783,450); alkoholi kao što su etanol, propanol, oktanol, ili benzil alkohol, polietilen glikol i njegovi estri kao što je polietilen glikol monolaurat; amidi i druga nitrogena jedinjenja kao što su urea, dimetilacetamid (DMA), dimetilformamid (DMF), 2-pirolidon, 1-metil-2-pirolidon, etanolamin, dietanolamin i trietanolamin; terpeni; alkanoni; i organske kiseline, naročito limunska kiselina i ćilibarna kiselina. Azone® i sulfoksidi kao što su DMSO i C OMSO mogu se takode koristiti, ali su manje poželjni.
[0052] U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska je u doznom obliku izabranom iz grupe koja se sastoji od oblika sa produženim oslobađanjem, oblika sa kontrolisanim oslobađanjem, oblika sa odloženim oslobađanjem i oblicima sa responsivnim oslobadanjem.
IV. UPOTREBA KOMPOZICIJA
[0053] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (2) ili kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (2) za upotrebu kao lek. Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje formule (2) ili kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (2) za upotrebu u lečenju kancera.
[0054] Kompozicije predmetnog pronalaska imaju upotrebu u tretiranju mnogih bolesnih stanja, uključujući kancer (npr., kolorektalni, kancer mozga, i glioblastom). U jednom primeru izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska su za upotrebu u lečenju bolesti kao što je okularni melanom, dezmoplastični tumor okruglih ćelija, hondrosarkom, leptomeningealna bolest, difuzni B-krupnoćelijski limfom, akutna limfoblastna leukemija, akutna mijeloidna leukemija, adrenokoritkalni karcinom, kanceri u vezi sa AIDS-om, limfom u vezi sa AIDS-om, analni ili rektalni kancer, kancer slepog creva, astrocitomi, i atipični teratoidni/rabdoidni tumor. U jednom primeru izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska su za upotrebu u lečenju bolesti kao što su karcinom bazalnih ćelija, Nevus sindrom bazalnih ćelija, Gorlin-Nevus sindrom, kancer žučnog kanala, kancer bešike, kancer kosti, osteosarkom i maligni fibrozni histiocitom, tumor mozga, kancer dojke, bronhijalni tumori, Burkit-ov limfom, i tumori kičmene moždine. U jednom primeru izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska su za upotrebu u lečenju bolesti kao što su karcinoidni tumor, karcinom nepoznatog primamog kancera, atipični teratoidni/rabdoidni tumor centralnog nervnog sistema, leptomeningealna bolest, embrionalni tumori centralnog nervnog sistema, limfom centralnog nervnog sistema, kancer grlića materice, hordom, hronična limfocitna leukemija, hronična mijelogena leukemija, hronični mijeloproliferativni poremećaji, kancer debelog creva, kolorektalni kancer, kraniofaringiom, i kožni T-ćelijski limfom (uključujući, ali se ne ograničavajući, na Sezarijev sindrom i mikozne fungoide (MF)). U jednom primeru izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska su za upotrebu u lečenju bolesti kao što su embrionalni tumori centralnog nervnog sistema, kancer endometrijuma, ependimoblastom, ependimom, kancer jednjaka, familija tumora Ewing sarkoma, ekstrakranijalni tumor ćelija zametka, ekstragonadalni tumor ćelija zametka, ekstrahepatički kancer žučnog kanala, i kancer oka. U jednom primeru izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska su za upotrebu u lečenju bolesti kao što su kancer zučne kese, kancer zeludca, gastrointestinalni karcionoidni tumor, gastrointestinalni stromalni tumor (GIST), tumor ćelija zametka, gestacioni trofoblastični tumor, i gliom. U jednom primeru izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska su za upotrebu u lečenju kancera izabranih iz grupe koja se sastoji leukemije dlakastih ćelija, kancera glave i vrata, hepatocelularnog kancera (jetre), histiocitoze, Hodžkinovog limfoma, i hipofaringealnog kancera. U jednom primeru izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska su za upotrebu u lečenju bolesti kao što su Kapošijev sarkom, i kancer ćelija bubrega. U jednom primeru izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska su za upotrebu u lečenju bolesti kao što su histiocitoza Langerhansovih ćelija, kancer dušnika, kancer usne i oralne šupljine, kancer jetre, kancer pluća, ne-Hodžkinov limfom, i primarni limfom centralnog nervnog sistema. U jednom primeru izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska su za upotrebu u lečenju bolesti kao što su Waldenstromova makroglobulinemija (limfoplazmacitni limfom), maligni fibrozni histiocitom kosti i osteosarkom, meduloblastom, meduloepiteliom, melanom, karcinom Merkelovih ćelija, mezoteliom, metastazni skvamozni kancer vrata sa skrivenim primarnim kancerom, sindrom multipne endokrine neoplazije, kancer usta, multipni mijelom/neoplazma plazma ćelija, mikozni fungoidi, mijelodisplastični sindromi, mijelodisplastične/mijeloproliferativne neoplazme, multipni mijelom, i mijeloproliferativni poremećaji. U jednom primeru izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska su za upotrebu u lečenju kancera. U jednom primeru izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska su za upotrebu u lečenju bolesti kao što su kancer nosne šupljine i paranazalnog sinusa, nazofaringealni kancer, i neuroblastom. U jednom primeru izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska su za upotrebu u lečenju bolesti kao što su oralni kancer, kancer usne i oralne šupljine, orofaringealni kancer, osteosarkom i maligni fibrozni histiocitom kosti, kancer jajnika, tumor ćelije zametka jajnika, kancer epitela jajnika, i tumor jajnika sa niskim malignim potencijalom. U jednom primeru izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska su za upotrebu u lečenju bolesti kao što su kancer pankreasa, papilomatoza, kancer paranazalnog sinusa i nosne supljine, paratiroidni kancer, kancer penisa, kancer zdrela, pinealni parenhimaticni tumori intermedijeme diferencijacije, pineoblastom i supratentorijalni primitivni neuroektodermalni tumori, tumor hipofize, pleuropulmonalni blastom, kancer u trudnoći i kancer dojke, primarni limfom centralnog nervnog sistema, i kancer prostate. U jednom primeru izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska su za upotrebu u lečenju kancera izabranog iz grupe koja se sastoji od rektalnog kancera, kancera bubrega, renalnog pelvisa i uretera, karcinom respiratornog trakta koji uključuje NUT gen na hromozomu 15, retinoblastom, i rahdomiosarkom. U jednom primeru izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska su za upotrebu u lečenju kancera prostate visokog stepena. U jednom
2
primeru izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska su za upotrebu u lečenju kancera prostate srednjeg stepena. U jednom primeru izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska su za upotrebu u lečenju kancera prostate niskog stepena. U jednom primeru izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska su za upotrebu u lečenju kancera protstate rezistentnog na kastraciju.
[0055] U jednom primeru izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska su za upotrebu u lečenju proliferativnog poremećaja kože. U jednom primeru izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska su za upotrebu u lečenju proliferativnog poremećaja kože, gde je proliferativni poremećaj kože psorijaza. U jednom primeru izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska su za upotrebu u lečenju kancera izabranih iz grupe koja se sastoji kancera pljuvačne žlezde, sarkoma, Sezarijevog sindroma, kancera kože, okularnog kancera, karcinoma kože, kancera tankog creva, karcinoma mekog tkiva, karcinoma skvamoznih ćelija, skvamoznog kancera vrata sa skrivenim primamim kancerom, i supratentorijalni primitivni neuroektodermalni tumori. U jednom primeru izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska su za upotrebu u lečenju kancera izabranih iz grupe koja se sastoji od T-ćelijskog limfoma, kancera testisa, kancera grla, timoma i karcinoma timusa, tiroidnog kancera, kancera prelaznih ćelija renalnog pelvisa i uretera, i gestacionog trofoblastnog tumora. U jednom primeru izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska su za upotrebu u lečenju kancera izabranih iz grupe koja se sastoji od karcinoma sa nepoznatim primarnim mestom, kancera sa nepoznatim primarnim mestom, neuobičajenih kancera u detinjstvu, kancera prelaznih ćelija renalnog pelvisa i uretera, kancera uretre, i sarkoma materice. U jednom primeru izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska su za upotrebu u lečenju kancera izabranih iz grupe koja se sastoji od kancera vagine, i kancera vulve. U jednom primeru izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska su za upotrebu u lečenju kancera izabranih iz grupe koja se sastoji od Wilms-ovog tumora, i kancera kod žena.
[0056] U nekim primerima izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska su korišćene kao terapija prve linije (nekada označena kao primarna terapija). U nekim primerima izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska se koriste kao terapija druge linije. U nekim primerima izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska su korišćene kao terapija treće linije. U nekim primerima izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska su korišćene kao pomoćna terapija. Termin "pomoćna terapija" kao što je ovde korišćeno označava terapeutsko sredstvo koje se može uzeti sa bilo kojim režimom nakon što je inicijalni režim lečenja subjekta bio neuspešan ili nakon što stanje subjekta nije poboljšano nakon inicijalnog lečenja. U nekim primerima izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska su korišćene kao terapija za spasavanje. U jednom primeru izvođenja terapije za spasavanje, kompozicije predmetnog pronalaska su korišćene kao sredstvo za spasavanje da bi se poništilo dejstvo inicijalnog lečenja. U jednom primeru izvođenja terapije za spasavanje, kompozicije predmetnog pronalaska su korišćene kao sredstvo za spasavanje koje je primenjeno na subjekta koji je razvio rezistenciju na standardni ili inicijalno lečenje. U nekim primerima izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska su korišćene kao neoadjuvantna terapija. U jednom
2
primeru izvođenja, neoaduvjantna terapija sadrži davanje jednog ili više terapeutskih sredstava predmetnog pronalaska subjektu pre glavnog ili tretmana prve linije. U jednom primeru izvođenja, neoadjuvantna terapija smanjuje veličinu ili stepen kancera koji se tretira pre primene glavnog ili tretmana prve linije na subjekta koji se tretira. U nekim primerima izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska su korišćene kao adjuvantna terapija. U jednom primeru izvođenja, adjuvantna terapija sadrži primenu jednog ili više terapeutskih sredstava predmetnog pronalaska na subjekta, gde jedno ili više terapeutskih sredstava koja modifikuju efekat drugih terapeutskih sredstava koja su već primenjena na subjekta ili su istovremeno primenjena na subjekta ili su naknadno primenjena na subjekta.
[0057] U nekim primerima izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska pokazuju smanjenu verovatnoću interakcija lek-lek. U nekim primerima izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska, jedinjenje (2) i/ili njegova farmaceutski prihvatljiva so su eliminisani iz tela pacijenta pre nego što mogu reagovati sa drugim farmaceutski aktivnim sredstvom.
[0058] U nekim primerima izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska, jedinjenje (2) pokazuju nivo toničnosti koji olakšava kombinovanje sa drugim farmaceutskim sredstvima.
[0059] Upotreba kompozicije predmetnog pronalaska nije ograničena ni na jednu specifičnu vrstu životinja. U jednom primeru izvođenja, subjekat tretiran korišćenjem kompozicija predmetnog pronalaska, može biti sisarski i ne-sisarski. U jednom primeru izvođenja, sisarski subjekt može biti bilo koji sisar uključujući, ali se ne ograničavajući na, čoveka; ne-humanog primata; glodara kao što su miš, pacov, zamorac; pripitomljeni ljubimci kao što su mačka ili pas; konj, krava, svinja, ovca, koza, ili zec. U jednom primeru izvođenja, ne-sisarski subjekt može biti bilo koji ne-sisar uključujući, ali se ne ograničavajući na, pticu kao što su patka, guska, kokoška, ili ćurka. U jednom primeru izvođenja, subjekti mogu biti bilo kog pola i mogu biti bilo koje starosti. Kompozicija se takođe može koristiti za prevenciju kancera. Kompozicija se takođe može koristiti za stimulisanje imunog sistema.
[0060] Upotreba kompozicije predmetnog pronalaska nije ograničena na bilo koju određenu starost subjekta. U jednom primeru izvođenja, subjekat tretiran upotrebom kompozicija predmetnog pronalaska može biti starosti preko 50 godina, starosti preko 55 godina, starosti preko 60 godina, ili starosti preko 65 godina. U jednom primeru izvođenja subjekt tretiran korišćenjem kompozicija predmetnog pronalaska može biti starosti ispod 50 godina, starosti ispod 55 godina, starosti ispod 60 godina, ili starosti ispod 65 godina.
[0061] U jednom primeru izvođenja subjekt je primio prethodno najmanje jedno terapeutsko sredstvo. U jednom primeru izvođenja subjekt je primio najmanje dva, najmanje tri, i najmanje četiri prethodna terapeutska sredstva. U jednom primeru izvođenja prethodno terapeutsko sredstvo je ibmtinib, bortezomib, karfilzomib, temozolomid, bevacizumab, ciklofosfamid, hidroksidaunombicin, vinkristin, prednizon, citarabin, cisplatin, rituksimab, 5-fluorouracil, oksaliplatin, leukovorin, ili lenabdomid.
2
[0062] U jednom primeru izvođenja subjekt je tretiran zračenjem. U jednom primeru izvođenja subjekt je tretiran hiruški.
[0063] U nekim primerima izvođenja, kancer više ne odgovara na lečenje ibmtinibom, bortezomibom, karfilzomibom, temozolomidom, bevacizumabom, ciklofosfamidom, hidroksidaunombicinom, vinkristinom, prednizonom, citarabinom, cisplatinom, rituksimabom, 5-fluorouracilom, oksaliplatinom, leukovorinom, lenalidomidom, zračenjem, hirurškim zahvatom, ili njihovom kombinacijom.
[0064] U nekim primerima izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska imaju odnos odgovora na dozu u ćelijama kancera koji je različit od odnosa odgovora na dozu istih kompozicija u normalnim ćelijama. Slika 1, na primer, ilustruje odnos odgovora na dozu na kojoj su prikazani efekti primera jedinjenja (1) na proliferaciju i ćelijsku smrt u normalnim i ćelijama tumora. Slika 1 prikazuje vijabilnost ćelija nakon tretmana sa primerom jedinjenja (1) na naznačenim koncentracijama 72 časa. Testirani tumori su uključivali humanu ćelijsku liniju kancera debelog creva (HCT116), ćelijsku liniju kancera dojke (MDA-MB- 231), humanu ćelijsku liniju primarnog glioblastoma (U87). I testirane normalne ćelije su uključivale humane fibroblaste prepucijuma (HFF), humane ćelije fibroblasta fetalnih pluća (MRC-5), i humanu ćelijsku liniju fibroblasta (WI-38). Doksorubicin je korišćen kao pozitivna kontrola na 1 µg/mL u normalnim fibroblastima. Kao što je prikazano na Slici 1, ćelijska vijabilnost testiranih normalnih ćelija je najmanje oko 75% na oko 1-5 mg/mL koncentraciji primera jedinjenja (1) dok je vijabilnost tumorskih ćelija značajno niža (npr., na ili ispod 50%) na istoj koncentraciji primera jedinjenja (1). Dodatno, kako je koncentracija primera jedinjenja (1) povećana iznad oko 5 mg/mL vijabilnost ćelija tumora je pala ispod 25% dok je vijabilnost normalnih ćelija ostala na oko 75%.
[0065] Slika 2 ilustruje test vijabilnosti ćelija u humanim ćelijama fibroblasta fetalnih pluća (MRC-5) nakon 72 časa tretmana sa primerom jedinjenja (1) (5µM) ili DMSO i naznačenog perioda regeneracije u kompletnom medijumu bez leka nakon ovog tretmana. Vremenske tačke su date kao vreme nakon uklanjanja primera jedinjenja (1) nakon 72 časa tretmana. Kao što je prikazano na Slici 2, regeneracija ćelija je uočena sa primerom jedinjenja (1), ali ne sa DMSO.
[0066] U nekim primerima izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska imaju upotrebu u lečenju kancera kod subjekta. U jednom primeru izvođenja, kompozicije predmetnog pronalaska imaju upotrebu u lečenju kancera kod humanog subjekta. U jednom primeru izvođenja, lečenje obuhvata davanje subjektu kome je potrebno takvo lečenje: (i) prvog terapeutskog sredstva koje sadrži jedinjenje (2) u kombinaciji sa (ii) drugim terapeutskim sredstvom, gde prvo terapeutsko sredstvo i drugo terapeutsko sredstvo su davani ili istovremeno ili sekvencijalno. Drugo terapeutsko sredstvo može biti bilo koje pogodno terapeutsko sredstvo, uključujući bilo koje od farmaceutski aktivnih sredstava otkrivenih u ovoj prijavi. U nekim primerima izvođenja, lečenje prema prikazanom pronalasku obuhvata davanje sinergističke farmaceutske kombinacije, ili simultano ili sekvencijalno, subjektu kome
2
je potrebno takvo lečenje, gde sinergistička farmaceutska kompozicija sadrži (i) prvo terapeutsko sredstvo koje sadrži jedinjenje (2); i (ii) drugo terapeutsko sredstvo. U jednom primeru izvođenja, lečenje obuhvata davanje subjektu kome je potrebno takvo lečenje, ili istovremeno ili sekvcencijalno, terapeutski sinergistički efikasne količine prvog terapeutskog sredstva koje sadrži jedinjenje (2) u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom. U jednom primeru izvođenja, lečenje obuhvata davanje subjektu kome je potrebno takvo lečenje efikasne količine prvog terapeutskog sredstva koje sadrži jedinjenje (2) u kombinaciji sa efikasnom količinom drugog terapeutskog sredstva, gde kombinacija obezbeđuje sinergistički efekat u in vivo lečenju kancera osetljivog na kombinaciju, gde su prvo terapeutsko sredstvo i drugo terapeutsko sredstvo primenjeni ili istovremeno ili sekvencijalno. U jednom primeru izvođenja, lečenje obuhvata davanje subjektu kome je potrebno takvo lečenje efikasne količine prvog terapeutskog sredstva koje sadrži jedinjenje (2) u kombinaciji sa efikasnom količinom drugog terapeutskog sredstva, gde kombinacija obezbeđuje sinergistički efekat u in vivo lečenju minimalne rezidualne bolesti osetljive na kombinaciju, gde su prvo terapeutsko sredstvo i drugo terapeutsko sredstvo primenjeni ili simultano ili sekvencijalno.
[0067] U nekim primerima izvođenja, drugi lek može se dati pre ili pre jedinjenja (2).
[0068] U jednom primeru izvođenja, lečenje predmetnog pronalaska cilja kancer, gde je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od čvrstih tumora, tečnih tumora, limfoma, leukemija, ili mijeloma.
[0069] U jednom primeru izvođenja, lečenje prema predmetnom pronalasku cilja čvrsti tumor, pri čemu je čvrsti tumor izabran iz grupe koja se sastoji od: kancera grlica materice, kancera endometrijuma, ekstrakranijalnog tumora ćelija zametka; ekstragonadalnog tumora ćelija zametka; tumora ćelija zametka; gestacionog trofoblastnog tumora; kancera jajnika, tumora ćelija zametka jajnika, epitelijalni kancer jajnika, i tumora jajnika sa niskim malignim potencijalom; kancera penisa, kancera prostate; kancera u trudnoći i kancera dojke; kancera prostate visokog stepena; kancera prostate srednjeg stepena; kancera prostate niskog stepena; kastraciono-rezistentnog kancera prostate; kancera dojke; kancera žučne kese; ekstrahepatičkog kancera zučnog kanala; kancera zuči; hepatocelularnog kancera (jetre); kancera ćelija bubrega; kancera jetre, kancera bubrega, renalnog pelvisa i uretera; karcinoma bazalnih celija; Nevus sindroma bazalnih celija, Gorlin-Nevus sindroma, melanoma, karcinoma Merkelovih ćelija, papilomatoza, sindroma multipne endokrine neoplazije; kancera pankreasa, paratiroidnog kancera, okulamog melanoma; kancera oka; retinoblastoma; malignog fibroznog histiocitoma; familije tumora Ewingovog sarkoma; tumora dezmoplastičnih okruglih ćelija; hondrosarkoma, Kapošijevog sarkoma, rabdomiosarkoma; tumora kičmene moždine, leptomeningealne bolesti, embrionalnih tumora centralnog nervnog sistema, hordoma, embrionalnih tumora centralnog nervnog sistema, ependimoblastoma, ependimom, neuroblastoma; pinealnih parenhimalnih tumora intermedijerne diferencijacije, pineoblastoma; adrenokortikalnog karcinoma; kancera kosti, osteosarkoma; malignog fibroznog histiocitoma kosti i osteosarkoma; osteosarkoma i malignog fibroznog histiocitoma kosti; karcinoidnog tumora, karcinoma nepoznatog
2
primarnog kancera, bronhijalnih tumora, kancera pluća, pleuropulmonalnog blastoma; karcinoma respiratomog trakta koji uključuje NUT gen na hromozomu 15, astrocitoma, atipicnog teratoidnog/rabdoidnog tumora; atipičnog teratoidnog/rabdoidnog tumora centralnog nervnog sistema, kraniofaringioma, glioma, kancera mozga, meduloblastoma, meduloepitelioma, supratentorijalnih primitivnih neuroektodermalnih tumora; tumora hipofize; kancera zeludca, gastrointestinalnog karcionoidnog tumora, gastrointestinalnog stromalnog tumora (GIST), kancera mokraćne bešike, analnog ili rektalnog kancera, kancera slepog creva, kancera jednjaka, hipofaringealnog kancera; kancera dušnika, kancera usne i oralne šupljine, metastaznog skvamoznog kancera vrata sa skrivenim primamim kancerom, kancera usta, kancera nazalne šupljine i paranazalnog sinusa, nazofaringealnog kancera, oralnog kancera, kancera usne i oralne šupljine, orofaringealnog kancera, kancera paranazalnog sinusa i nazalne šupljine, kancera ždrela; kancera glave i vrata, i mezotelioma.
[0070] U jednom primeru izvođenja, lečenja predmetnog pronalaska cilja na limfom, pri čemu je limfom izabran iz grupe koja se sastoji od: difuznog B-krupnoćelijskog limfoma, limfoma u vezi sa AIDS-om, kožnog T-ćelijskog limfoma, Sezarijevog sindroma, mikoznih fungiuda (MF); histiocitoze; Burkitog limfoma, i limfoma centralnog nervnog sistema; ne-Hodžkinovog limfoma, i primarnog limfoma centralnog nervnog sistema, Hodžkinovog limfoma, Waldenstromove makroglobulinemije; mikoznih fungoida; primarnog limfoma centralnog nervnog sistema; limfoplazmacitnog limfoma, i primarnog limfoma centralnog nervnog sistema.
[0071] U jednom primeru izvođenja, lečenje predmetnog pronalaska cilja na ne-Hodžkinov limfom (NHF), gde je ne-Hodžkinov limfom izabran iz grupe koja se sastoji limfoma mantle celija, difuznog B- krupnoćelijskog limfoma, folikularnog limfoma, limfoma marginalne zone, malog limfocitnog limfoma, limfoplazmacitnog NHF, Waldenstromove makroglobulinemije, i limfoma kože.
[0072] U jednom primeru izvođenja, lečenje predmetnog pronalaska cilja na leukemiju, gde je leukemija izabrana iz grupe koja se sastoji od: akutne limfoblastne leukemije (AL), hronične limfocitne leukemije (CL), hroničnih mijeloproliferativnih poremećaja; leukemije dlakastih ćelija; akutne mijeloidne lukemije (AML); hronične mijelogene leukemije (CML); i histiocitoze Langerhansovih ćelija.
[0073] U jednom primeru izvođenja, lečenje predmetnog pronalaska cilja na akutnu leukemiju, gde je akutna leukemija izabrana iz grupe koja se sastoji od akutne limfocitne leukemije, akutne mijeloidne leukemije, hronične limfoblastne leukemije, hronične mijeloidne leukemije, mijelodisplastičnog sindroma, ili mijeloproliferativne bolesti.
[0074] U jednom primeru izvođenja, lečenje predmetnog pronalaska cilja na mijelom, gde je mijelom izabran iz grupe koja se sastoji od: IgA mijeloma; IgG mijeloma; IgM mijeloma; IgD mijeloma; IgE mijeloma; mijeloma lakog lanca; ne sekretomog mijeloma; neoplazme multipnog mijeloma/plazma ćelije, multipnog mijeloma, mijelodisplastičnih sindroma, mijelodisplastičnih/mijeloproliferativnih neoplazmi, mijeloproliferativnih poremećaja.
[0075] U jednom primeru izvođenja, lečenje predmetnog pronalaska cilja na kancer, gde je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od akutne limfoblastne leukemije, akutne mijeloidne leukemije, adrenokoritkalnog karcinoma, kancera u vezi sa AIDS-om, limfoma u vezi sa AIDS om, analnog ili rektalnog kancera, kancera slepog creva, astrocitoma, i atipičnog teratoidnog/rabdoidnog tumora.
[0076] U jednom primeru izvođenja, lečenje predmetnog pronalaska cilja na kancer, gde je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od karcinoma bazalnih ćelija, Nevus sindroma bazalnih ćelija, Gorlin-Nevus sindroma, kancera žučnog kanala, kancera mokraćne bešike, kancera kosti, osteosarkoma i malignog fibroznog histiocitoma, tumora mozga, kancera dojke, bronhijalnih tumora, Burkit-ovog limfoma, i tumora kičmene moždine.
[0077] U jednom primeru izvođenja, lečenje predmetnog pronalaska cilja na kancer, gde je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od karcinoidnog tumora, karcinoma nepoznatog primarnog kancera, atipičnog teratoidnog/rabdoidnog tumora centralnog nervnog sistema, embrionalnih tumora centralnog nervnog sistema, limfoma centralnog nervnog sistema, kancera grlica materice, hordoma, hronične limfocitne leukemije, hronične mijelogene leukemije, hroničnih mijeloproliferativnih poremećaja, kancera debelog creva, kolorektalnog kancera, kraniofargingioma, i kožnog T-ćelijskog limfoma (uključujući, ali se ne ograničavajući na Sezarijev sindrom i mikozne fungoide).
[0078] U jednom primeru izvođenja, lečenje predmetnog pronalaska cilja na kancer, gde je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od embrionalnih tumora centralnog nervnog sistema, kancera endometrijuma, ependimoblastoma, ependimoma, kancera jednjaka, familija tumora Ewing-ovog sarkoma, tumor dezmoplastičnih okruglih ćelija, hondrosarkoma, ekstrakranijalni tumor ćelija zametka, ekstragonadalni tumor ćelija zametka, ekstrahepatički kancer žučnog kanala, i kancer oka, uključujući intraokulami melanom i retinoblastom.
[0079] U jednom primeru izvođenja, lečenje predmetnog pronalaska cilja na kancer, gde je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od kancera žuči, kancera želudca, gastrointestinalnog karcinoidnog tumora, gastrointestinalnog stromalnog tumora (GIST), tumora ćelija zametka, gestacionog trofoblastnog tumora, i glioma.
[0080] U jednom primeru izvođenja, lečenje predmetnog pronalaska cilja na kancer, gde je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od leukemije dlakastih ćelija, kancera glave i vrata, hepatocelularnog kancera (jetre), histiocitoze, Hodžkinovog limfoma, i hipofaringealnog kancera.
[0081] U jednom primeru izvođenja, lečenje predmetnog pronalaska cilja na kancer, gde je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od Kapošijevog sarkoma, i kancera bubrega (ćelija bubrega).
[0082] U jednom primeru izvođenja, lečenje predmetnog pronalaska cilja na kancer, gde je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od histiocitoze Langerhansovih ćelija, kancera larinksa, kancera usne i oralne šupljine, kancera jetre, kancera pluća, uključujući nesitnoćelijski kancer
1
pluća, i sitnoćelijskog kancera pluća, ne-Hodžkinovog limfoma, i primarnog limfoma centralnog nervnog sistema.
[0083] U jednom primeru izvođenja, lečenje predmetnog pronalaska cilja na kancer, gde je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od Waldenstromove makroglobulinemije (limfoplazmatičnog limfoma), malignog fibroznog histiocitoma kosti i osteosarkoma, meduloblastoma, meduloepitelioma, melanoma, karcinoma Merkelovih ćelija, mezotelioma, metastaznog skvamoznog kancera vrata sa skrivenim primamim kancerom, sindroma multipne endokrine neoplazije, kancera usta, neoplazme multipnog mijeloma/plazma ćelija, mikozni fungoidi, mijelodisplastičnih sindroma, mijelodisplastičnih/mijeloproliferativnih neoplazmi, multipnog mijeloma, i mijeloproliferativnih poremećaja.
[0084] U jednom primeru izvođenja, lečenje predmetnog pronalaska je korisno za tretiranje kancera, gde je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od kancera nazalne šupljine i paranazalnog sinusa, nazofaringealnog kancera, i neuroblastoma.
[0085] U jednom primeru, lečenje predmetnog pronalaska je korisno za tretiranje kancera, gde je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od oralnog kancera, kancera usne i oralne šupljine, orofaringealnog kancera, osteosarkoma i malignog fibroznog histiocitoma kosti, kancera jajnika, tumora ćelije zametka jajnika, epitelijalnog kancera epitela jajnika, i tumora jajnika niskog malignog potencijala.
[0086] U jednom primeru izvođenja, lečenje predmetnog pronalaska cilja kancer, gde je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od kancera pankreasa, papilomatoze, kancera paranazalnog sinusa i nosne šupljine, paratiroidnog kancera, kancera penisa, faringealnog kancera, pinealnih parenhimalnih tumora intermedijerne diferencijacije, pineoblastoma i supratentorijalnih primitivnih neuroektodermalnih tumora, tumora hipofize, pleuropulmonalnog blastoma, kancera dojke u trudnoći, primanog limfoma centralnog nervnog sistema, i kancera prostate.
[0087] U jednom primeru izvođenja, lečenje predmetnog pronalaska je korisno za tretiranje kancera, gde je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od rektalnog kancera, kancera ćelija bubrega (bubrega), renalnog pelvisa i uretera, karcinoma respiratomog trakta koji uključuje NUT gen na hromozomu 15, retinoblastoma, i rabdomiosarkoma.
[0088] U jednom primeru izvođenja, lečenje predmetnog pronalaska je korisno za tretiranje kancera, gde je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od kancera pljuvačne žlezde, sarkoma, Sezarijevog sindroma, kancera kože, karcinoma kože, kancera tankog creva, sarkoma mekog tkiva, karcinoma skvamoznih celija, skvamoznog kancera vrata sa skrivenim primarnim kancerom, i supratentorijalnog primitivnog neuroektodermalnog tumora.
[0089] U jednom primeru izvođenja, lečenje predmetnog pronalaska je korisno za tretiranje kancera, gde je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od T-ćelijskog limfoma, kancera testisa, kancera grla, timoma i karcinoma timusa, tiroidnog kancera, kancera prelaznih ćelija renalnog pelvisa i uretera, i gestacionog trofoblastnog tumora.
2
[0090] U jednom primeru izvođenja, lečenje predmetnog pronalaska je korisno za tretiranje kancera, gde je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od karcinoma nepoznatog primarnog mesta, kancera nepoznatog primarnog mesta, neuobičajenih kancera u detinjstvu, kancera prelaznih ćelija renalnog pelvisa i uretera, kancera uretre, i sarkoma materice.
[0091] U jednom primeru izvođenja, lečenje predmetnog pronalaska je korisno za tretiranje kancera, gde je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od vaginalnog kancera, kancera vulve.
[0092] U jednom primeru izvođenja, lečenje predmetnog pronalaska je korisno za tretiranje kancera, gde je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od Wilmsovog tumora, i kancera kod žena.
[0093] U nekim primerima izvođenja, lečenje kancera obuhvata prevenciju rasta tumora kod subjekta sa kancerom. U nekim primerima izvođenja, lečenje kancera obuhvata prevenciju formiranja metastaza kancera kod subjekta sa kancerom. U nekim primerima izvođenja, lečenje kancera obuhvata ciljano lečenje minimalne rezidualne bolesti kod subjekta sa kancerom za koga je poznato da ima minimalnu rezidualnu bolest kancera ili subjekta koji je u riziku od minimalne rezidualne bolesti.
[0094] Ovo može biti indikovano nakon što je započeto lečenje primarnog tumora hirurškom operacijom i/ili hemoterapijom (npr. radio-terapijom) ili je određeno da je efikasno. Diseminirane ćelije tumora mogu biti u dormantnom stanju i često se ne mogu napasti hemoterapijom (radioterapijom). Tako tretiran pacijent je naizgled u izlučenom stanju, koje je takođe opisano kao "minimalna rezidualna bolest". Međutim, dormantne ćelije tumora imaju potencijal za stvaranje metastaza ukoliko postanu metastazirajuće ćelije usled stimulusa za rast takođe nakon dužeg dormantnog stanja.
[0095] Kao što je ovde korišćeno, "minimalna rezidualna bolest" označava mali broj ćelija kancera koje ostaje u subjektu tokom lečenja, ili nakon lečenja kada je subjekt u remisiji (ne pokazuje simptome ili znakove bolesti). Ovde opisana lečenja su poželjno primenjena na bilo koji oblik ovde nabrojanih bolesti, uključujuci adultne i dečije oblike ovih bolesti.
[0096] U jednom primeru izvođenja, lečenje predmetnog pronalaska je koristno za tretiranje autoimune bolesti. Autoimune bolesti uključuju, ali nisu ograničene na alopecija areata, antifosfolipid, autoimuni hepatits, celijakiju, dijabetes tipa 1, Gravesovu bolest, Guilain-Barreov sindrom, Hashimoto bolest, hemolitičku anemiju, idiopatsku trombocitopenijsku purpuru, zapaljensku bolest creva, inflamatomu miopatiju, multipla sklerozu, primarna bilijarnu cirozu, psorijazu, reumatoidni artritis, sklerodermu, Sjogrenov sindrom, sistemski eritemski lupus, i vitiligo.
[0097] U jednom primeru izvođenja, lečenje predmetnog pronalaska je koristno za lečenje autoimunih i inflamatornih poremećaja perifernog nervnog sistema kao što su amiotrofna lateralna skleroza (Lou Gehrig-ova bolest), zasnovana na različitim uzrocima kao što su metabolički poremećaji koji uključuju dijabetes, nedostatak vitamina B12 i folata, hemoterapijski lekovi i lekovi korišćeni za lečenje HIV-a, otrovi koji uzrokuju oštećenja perifernih nerava, kanceri koji razvijaju periferne neuropatije kao i paraneoplastične sindrome, zloupotreba alkohola, hronična bolest bubrega, povrede koje izazivaju kompresiju nerava i druge lezije, infekcije kao što su Lajmska bolest, Guilain Barre-ov sindrom, bolest vezivnog tkiva, reumatoidni artritis, Sjogrenov sindrom, sistemski eritemski lupus, određena inflamatorna stanja kao što su sarkoidoza, celijakija, nasledne bolesti kao što su Charcot Marie Tooth-ov sindrom, Friedreich-ova ataksija, i/ili idiopatska gde nije pronađen nikakav uzrok ali su inflamatomi i/ili autoimuni mehanizmi uzroci javljanja.
[0098] U jednom primeru izvođenja, lečenje predmetnog pronalaska je korisno za tretiranje autoimunih i inflamatornih poremećaja sa okularnim manifestacijama. Takve okularne manifestacije uključuju okularni cikatricijalni pemfigoid, Moorenov čir rožnjače, razliciti oblici uveitisa, reumatoidni artritis, sistemski eritemski lupus, poliarteritis nodosa, realpsirajuci polihondritis, Wegener-ovu granulomatozu, sklerodermu, Behcet-ovu bolest, Reiter-ovu bolest, zapaljensku bolest creva (ulcerulcerozni kolitis i Kronovu bolest) i ankilozni spondilitis, retinitis pigmentosa, makularnu degeneraciju, keratokonjunktivitis sika, skleritis, episkleritis, keratitis, perifernu ulceraciju rožnjače, i manje uobičajena stanja kao što su horoiditis, retinalni vaskulitis, episkleralni noduli, odvajanje mrežnjače, i/ili makulami edem.
[0099] U jednom primeru izvođenja, lečenje predmetnog pronalaska je korisano za tretiranje akutnog odbacivanja alografta kod pacijenata kojima je izvršena transplantacija. U jednom primeru izvođenja, postupak lečenja pronalaska je koristan lečenje ishemijskog šloga. U jednom primeru lečenje predmetnog pronalaska je korisno za lečenje inflamatornih bolesti. Inflamatorne bolesti uključuju, artritis, psorijazu, astmu, i kolitis.
[0100] U nekim izvođenjima, prvo terapeutsko sredstvo je jedinjenje (2) a drugo terapeutsko sredstvo obuhvata sredstvo protiv kancera. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo je izabrano, bez ograničenja, od acivicin, aklarubicin, akodazol, akronin, adozelesin, aldesleukin, alitretinoin, alopurinol, altretamin, ambomicin, ametantron, amifostin, aminoglutetimid, amsakrin, anastrozol, antramicin, arsen trioksid, asparaginaza, asperlin, azacitidin, azetepa, azotomicin, batimastat, benzodepa, bevacizumab, bikalutamid, bisantren, bisnafid dimezilat, bizelesin, bleomicin, brehinar, bropirimin, busulfan, kaktinomicin, kalusteron, kapecitabin, karacemid, karbetimer, karboplatin, karmustin, karubicin, karzelesin, cedefingol, celekoksib, hlorambucil, cirolemicin, cisplatin, kladribin, krisnatol mezilat, ciklofosfamid, citarabin, dakarbazin, daktinomicin, daunorubicin, decitabin, deksormaplatin, dezaguanin, dezaguanin mezilat, diazikvon, docetaksel, doksorubicin, droloksifen, dromostanolon, duazomicin, edatreksat, efiomitin, elsamitmcin, enloplatin, enpromat, epipropidin, epirubicin, erbulozol, esorubicin, estramustin, etanidazol, etoposid, etoprin, fadrozol, fazarabin, fenretinid, floksuridin, fludarabin, fluorouracil, flurocitabin, foshidon, fostriecin, fulvestrant, gemcitabin, hidroksiurea, idarubicin, ifosfamid, ilmofosin, interleukin II (IL-2, uključujuci rekombinantni interleukin II ili rIL2), interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-nl, interferon alfa-n3, interferon beta-la, interferon gama-Ib, iproplatin, irinotekan, lanreotid, letrozol, leuprolid, liarozol, lometreksol, lomustin, losoksantron, masoprokol, majtanzin, mehloretamin hidrohlorid, megestrol, melengestrol acetat, melfalan,
4
menogaril, merkaptopurin, metotreksat, metoprin, meturedepa, mitindomid, mitokarcin, mitokromin, mitogilin, mitomalcin, mitomicin, mitosper, mitotan, mitoksantron, mikofenolna kiselina, nelarabin, nokodazol, nogalamicin, ormnaplatin, oksisuran, paklitaksel, pegaspargas, peliomicin, pentamustin, peplomicin, perfosfamid, pipobroman, piposulfan, piroksantron hidrohlorid, plikamicin, plomestan, porfimer, porfiromicin, prednimustin, prokarbazin, puromicin, pirazofurin, riboprin, rogletimid, safingol, semustin, simtrazen, sparfosat, sparsomicin, spirogermanijum, spiromustin, spiroplatin, streptonigrin, streptozocin, sulofenur, talisomicin, tamoksifen, tekogalan, tegafur, teloksantron, temoporfin, teniposid, teroksiron, testolakton, tiamiprin, tioguanin, tiotepa, tiazofurin, tirapazamin, topotekan, toremifen, trestolon, triciribin, trimetreksat, triptorelin, tubulozol, uracil iperit, uredepa, vapreotid, verteporfin, vinblastin, vinkristin sulfat, vindezin, vinepidin, vinglicinat, vinleurozin, vinorelbin, vinrozidin, vinzolidin, vorozol, zeniplatin, zinostatin, zoledronat, zorubicin i njihove kombinacije.
[0101] U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo je izabrano od analoga hormona i antihormona, inhibitora aromataze, LHRH agonista i antagonista, inhibitora faktora rasta, antitela protiv faktora rasta, antitela protiv receptora faktora rasta, inhibitora tirozin kinaze; antimetabolita; antitumorskih antibiotika; derivata platine; alkilujućih sredstava; antimitotičkih sredstava; inhibitora tubulina; PARP inhibitora, inhibitora topoizomeraze, inhibitora serin/treonin kinaze, inhibitora tirozin kinaze, inhibitora interakcije protein protein, MEK inhibitora, ERK inhibitora, IGF-1R inhibitora, ErbB receptor inhibitora, rapamicin analoga, amifostina, anagrelida, klodronata, filgrastina, interferona, interferona alfa, leukovorina, rituksimaba, prokarbazina, levamisola, mesna, mitotana, pamidronata i porfimera, 2-hlorodezoksiadenozina, 2-fluorodezoksi-citidina, 2- metoksioestradiola, 2C4,3-aletina, 131-1-TM-601, 3CPA, 7-etil- 10-hidroksikamptotecina, 16-aza-epotilona B, A 105972, A 204197, abiraterona, aldesleukina, alitretinoina, alovektina-7, altretamina, alvocidiba, amonafida, antrapirazola, AG-2037, AP-5280, apazikvona, apomina, aranoze, arglabina, arzoksifena, atamestana, atrasentana, auristatina PE, A VLB, AZ10992, ABX-EGF, AMG-479 (ganitumab), ARRY 162, ARRY 438162, ARRY-300, ARRY-142886/AZD-6244 (selumetinib), ARRY-704/AZD-8330, AR-12, AR-42, AS- 703988, AXL- 1717, AZD-8055, AZD-5363, AZD-6244, ARQ-736, ARQ 680, AS-703026 (primasertib), avastina, AZD-2014, azacitidina, azaepotilona B, azonafida, BAY-43-9006, BAY 80-6946, BBR-3464, BBR-3576, bevacizumab, BEZ-235, birikodar dicitrata, BCX- 1777, BKM-120, bleocin, BLP-25, BMS-184476, BMS-247550, BMS-188797, BMS-275291, BMS-663513, BMS-754807, BNP-1350, BNP-7787, BIBW 2992 (afatinib, tomtovok), BIBF 1120 (vargatef), BI 836845, BI 2536, BI 6727, BI 836845, BI 847325, BI 853520, BUB-022, bleomicinske kiseline, bleomicina A, bleomicina B, brivaniba, briostatina-1, bortezomiba, brostalicina, busulfana, BYL-719, CA-4 proleka, CA-4, CapCel, kalcitriola, canertiniba, kanfosfamida, kapecitabina, karboksiftalatoplatina, CC1-779, CC-115, CC-223, CEP-701, CEP-751, CBT-1 cefiksima, ceflatonina, ceftriaksona, celekoksiba, celmoleukina, cemadotina, CH4987655/RO-4987655, hlorotrianisena, cilengitida, ciklosporina, CDA-II, CDC- 394, CKD-602, CKI-27, klofarabina, kolhicina, kombretastatina A4, COT inhibitora, CHS-828, CH-5132799, CL-Thera, CMT-3 kriptoficina 52, CTP-37, CTLA-4 monoklonskog antitela, CP-461, CV-247, cijanomorfolinodoksorubicina, citarabina, D 24851, decitabina, dezoksorubicina, dezoksirubicina, dezoksikoformicina, depsipeptida, dezoksiepotilona B, deksametazona, deksrazoksaneta, dietilstilbestrola, diflomotekana, didoksa, DMDC, dolastatina 10, doranidazola, DS-7423, E7010, E-6201, edatreksata, edotreotida,efaproksirala, eflomitina, EGFR inhibitora, EKB-569, EKB-509, enzastaurina, enzalutamida, elsamitrucina, epotilona B, epratuzumaba, ER-86526, erlotiniba, ET-18-0CH3, etinilcitidina, etiniloestradiola, eksatekana, eksatekan mezilata, egzamestana, eksisulinda, fenretinida, figitumumaba, floksuridina, folne kiseline, FOLFOX, FOLFOX4, FOLFIRI, formestana, fotemustina, galarubicina, galijum maltolata, gefinitiba, gemtuzumaba, gimatekana, glufosfamida, GCS-100, GDC-0623, GDC-0941 (pictrelisiba), GDC-0980, GDC-0032, GDC- 0068, GDC-0349, GDC-0879, G17DT imunogena, GMK, GPX-100, gplOO-peptid vakcina, GSK-5126766, GSK-690693, GSK-1120212 (trametinib), GSK-2118436 (dabrafenib), GSK-2126458, GSK-2132231A, GSK-2334470, GSK-2110183, GSK-2141795, GW2016, granisetrona, herceptina, heksametilmelamina, histamina, homoharingtonina, hijaluronske kiseline, hidroksiuree, hidroksiprogesteron kaproata, ibandronata, ibritumomaba, idatreksata, idenestrola, IDN-5109, IGF-1R inhibitora, IMC-1C11, IMC-A12 (ciksutumumab), imunola, indisulama, interferona alfa-2a, interferona alfa-2b, pegilovanog interferona alfa-2b, interleukin-2, INK-1117, INK-128, INSM-18, ionafamiba, ipilimumaba, iproplatina, irofulvena, izohomohalihondrina-B, izoflavona, izotretinoina, iksabepilona, JRX-2, JSF-154, J-107088, konjugovanih estrogena, kahalida F, ketokonazola, KW-2170, KW-2450, lobaplatina, leflunomida, lenograstima, leuprolida, leuporelina, leksidronama, FGD-1550, linezolida, lutecijum teksafirin, lometreksol, losoksantron, FU 223651, lurtotekana, FY- S6AKT1, FY-2780301, mafosfamida, marimastata, mehloroetamina, MEK inhibitora, MEK- 162, metiltestosterona, metilprednizolona, MEDI-573, MEN-10755, MDX-H210, MDX-447, MDX-1379, MGV, midostaurina, minodronske kiseline, mitomicina, mivobulina, MK-2206, MK-0646 (dalotuzumab), MFN518, moteksafa u gadolinijumu, MS-209, MS-275, MX6, neridronata, neratiniba, Nexavar, neovastata, nilotiniba, nimesulida, nitroglicerina, nolatrekseda, norelina, N-acetilcisteina, 06-benzilguanina, oblimersena, omeprazola, onkofaga, onkoVEXGM-CSF, ormiplatina, ortataksela, 0X44 antitela, OSI-027, OSI-906 (linsitinib), 4-1BB antitela, oksantrazola, estrogena, panitumumaba, patupilona, pegfilgrastima, PCK-3145, pegfilgrastima, PBI-1402, PBI-05204, PD0325901, PD-1 antitela, PEG-paklitaksela, albumin-stabibzovanog paklitaksela, PEP-005, PF-05197281, PF-05212384, PF-04691502, PHT-427, P-04, PKC412, P54, PI- 88, pelitiniba, pemetrekseda, pentriksa, perifozina, perililalkohola, pertuzumaba, PI3K inhibitora, PI3K/mTOR inhibitora, PGTXF, PG2, PFX-4032/RO-5185426 (vemurafenib), PFX-3603/RO-5212054, PT-100, PWT-33597, PX-866, pikoplatina, pivaloiloksimetilbutirata, piksantrona, fenoksodiola O, PKI166, plevitrekseda, plikamicina, poliprenske kiseline, porfiromicina, prednizona, prednizolona, hinameda, hinupristina, R115777, RAF-265, ramosetrona, ranpimaze, RDEA- 119/BAY 869766, RDEA-436, analoga rebekamicina, inhibitora receptora tirozin kinaze (RTK), revimida, RG-7167, RG-7304, RG-7421, RG-7321, RG 7440, rizoksina, rhu-MAb, rinfabata, risedronata, rituksimaba, robatumumaba, rofekoksiba, RO- 31-7453, RO-5126766, RO-5068760, RPR 109881A, rubidazona, rubitekana, R-flurbiprofena, RX-0201, S-9788, sabarubicina, SAHA, sargramostima, satraplatina, SB 408075, Se-015/Ve-015, SU5416, SU6668, SDX-101, semustina, seokalcitola, SM-11355, SN-38, SN-4071, SR-27897, SR- 31747, SR-13668, SRL-172, sorafeniba, spiroplatina, skvalamina, suheranilohidroksamne kiseline, sutenta, T 900607, T 138067, TAK-733, TAS-103, tacedinalina, talaporfa in, Tarceva, tarikvitara, tasisulama, taksotere, taksopreksina, tazarotena, tegafura, temozolamida, tesmilifena, testosterona, testosteron propionata, tesmilifena, tetraplatina, tetrodotoksina, tezacitabina, talidomida, teraluksa, terarubicina, timalfazina, timektacina, tiazofurina, tipifamiba, tirapazamina, tokladezina, tomudeksa, toremofina, trabektedina, TransMID-107, transretinske kiseline, traszutumaba, tremelimumaba, tretinoina, triacetiluridina, triapina, triciribina, trimetreksata, TLK-286TXD 258, tikerba/tiverba, urocidina, valrubicina, vatalaniba, vinkristina, vinflunina, virulizina, WX-UK1, WX-554, vectibiksa, kseloda, XELOX, XL-147, XL-228, XL-281, XL- 518/R-7420/GDC-0973, XL-765, YM-511, YM- 598, ZD-4190, ZD-6474, ZD-4054, ZD-0473, ZD-6126, ZD-9331, ZD1839, ZSTK-474, zoledronata, zosuhidara, i njihove kombinacije.
[0102] U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo je izabrano iz grupe koju čine tamoksifen, toremifen, raloksifen, fulvestrant, megestrol acetat, flutamid, nilutamid, bikalutamid, aminoglutetimid, ciproteron acetat, finasterid, buserelin acetat, fludrokortizon, fluoksimesteron, medroksi-progesteron, oktreotid, i njihovih kombinacija. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo je izabrano iz grupe koja se sastoji od LHRH agonista i LHRH antagonista. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje LHRH agonist izabran iz grupe koju čine goserelin acetat, luprolid acetat, triptorelin pamoat i njihovih kombinacija. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje LHRH antagonist izabran iz grupe koju čine i gde su LHRH antagonisti izabrani iz grupe koja se sastoji od Degareliks, Cetroreliks, Abareliks, Ozareliks, Degareliks i njihovih kombinacija. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje inhibitor faktora rasta. U nekim primerima izvođenja, inhibitor faktora rasta je izabraniz grupe koja se sastoji od inhibitora: faktora rasta izvedenog iz trombocita (PDGL), faktora rasta fibroblasta (LGL), vaskularnog endotelijalnog faktora rasta (VEGL), epidermalnog faktora rasta (EGL), faktora rasta sličnog insulinu (IGL), humanog epidermalnog faktora rasta (HER), faktora rasta hepatocita (HGL), i njihovih kombinacija.
[0103] U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje inhibitor faktora rasta. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje inhibitor humanog epidermalnog faktora rasta (HER). U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje inhibitor faktora rasta izabran iz grupe koja se sastoji od: faktora rasta izvedenog iz trombocita (PDGF), faktora rasta fibroblasta (FGF), vaskulamog endotelijalnog faktora rasta (VEGF), endotelijalnog faktora rasta (EGF), faktora rasta sličnog insulinu (IGF), humanog epidermalnog faktora rasta (HER) i faktora rasta hepatocita (HGF). U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje inhibitor humanog epidermalnog faktora rasta (HER). U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje inhibitor humanog epidermalnog faktora rasta (HER) izabran iz grupe koja se sastoji od HER2, HER3, i HER4. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje inhibitor tirozin kinaze. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje inhibitor tirozin kinaze izabran, bez ograničenja, iz grupe koju čine cetuksimab, gefitinib, imatinib, lapatinib i trastuzumab, i njihove kombinacije. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje inhibitor aromataze. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje inhibitor aromataze izabran iz grupe koju čine anastrozol, letrozol, liarozol, vorozol, eksemestan, atamestan, i njihove kombinacije.
[0104] U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje antimetabolit. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje antimetabolit koji sadrži antifolat. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje antifolat izabran iz grupe koju čine metotreksat, raltitreksed, pirimidin analozi, i njihovih kombinacija. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje antimetabolit koji je analog pirimidina. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje analog pirimidina izabran iz grupe koju čine 5-fluorouracil, kapecitabin, gemcitabin, i njihove kombinacije. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje antimetabolit koji je analog purina ili analog adenozina. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje analog purina ili analog adenozina izabran iz grupe koju čine merkaptopurin, tioguanin, kladribin i pentostatin, citarabin, fludarabin, i njihove kombinacije. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje antitumorski antibiotik. U nekim primerima izvođenja, antitumorski antibiotik je izabran iz grupe koju čine antraciklin, doksorubicin, daunorubicin, epirubicin i idarubicin, mitomicin-C, bleomicin, daktinomicin, plikamicin, streptozocin i njihove kombinacije. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje derivat platine. U nekim primerima izvođenja, derivat platine je izabran iz grupe koju čine cisplatin, oksaliplatin, karboplatin i njihove kombinacije. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje alkilujuće sredstvo. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje alkilujuće sredstvo izabrano iz grupe koju čine estramustin, mekloretamin, melfalan, hlorambucil, busulfan, dakarbazin, ciklofosfamid, ifosfamid, temozolomid, nitrozourea, i njihove kombinacije. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje nitrozoureu. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje nitrozoureu izabranu iz grupe koja se sastoji od karmustina, lomustina, tiotepa, i njihovih kombinacija. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje antimitotičko sredstvo. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje antimitotičko sredstvo izabrano iz grupe koja se sastoji od alkaloida vinke i taksana. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje taksan izabran iz grupe koju čine paklitaksel, docetaksel, i njihove kombinacije. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje alkaloide vinke koji su izabrani iz grupe koju čine vinblastin, vindesin, vinorelbin, vinkristin, i njihove kombinacije. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje inhibitor topoizomeraze. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje inhibitor topoizomeraze koji je epipodofilotoksin. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje inhibitore topoizomeraze, koji su epipodofilotoksini izabrani iz grupe koju čine etoposid i etopofos, teniposid, amsakrin, topotekan, irinotekan, mitoksantron, i njihove kombinacije. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje inhibitor serin/treonin kinaze. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje inhibitor serin/treonin kinaze izabran iz grupe koja se sastoji od PDK 1 inhibitora, B-Raf inhibitora, mTOR inhibitora, mTORCl inhibitora, PI3K inhibitora, dvostrukih mTOR/PI3K inhibitora, STK 33 inhibitora, AKT inhibitora, PLK 1 inhibitora, inhibitora CDKs, inhibitora Aurora kinaze, i njihovih kombinacija. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje inhibitor tirozin kinaze. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje PTK2/FAK inhibitor. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje inhibitor interakcije protein protein. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje inhibitor protein protein interakcije izabran iz grupe koja se sastoji od IAP, Mcl-1, MDM2/MDMX i njihovih kombinacija. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje analog rapamicina. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje analog rapamicina izabran iz grupe koja se sastoji od everolimus, temsirolimus, ridaforolimus, sirolimus, i njihovih kombinacija. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo je izabrano iz grupe koju čine amifostin, anagrelid, klodronat, filgrastin, interferon, interferon alfa, leukovorin, rituksimab, prokarbazin, levamizol, mesna, mitotan, pamidronat i porfimer, i njihove kombinacije. U nekim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo je izabrano iz grupe koju čine 2-hlorodezoksiadenozin, 2-fluorodezoksi-citidin, 2-metoksiestradiol, 2C4,3-aletin, 131-1-TM-601, 3CPA, 7-etil-10-hidroksikamptotecin, 16-azaepotilon B, A 105972, A 204197, abirateron, aldesleukin, alitretinoin, alovektin-7, altretamin, alvocidib, amonafid, antrapirazol, AG-2037, AP-5280, apazikvon, apomin, aranos, arglabin, arzoksifen, atamestan, atrasentan, auristatin PE, AVLB, AZ10992, ABX-EGF, AMG-479 (ganitumab), ARRY 162, ARRY 438162, ARRY-300, ARRY-142886/AZD-6244 (selumetinib), ARRY-704/AZD-8330, AR-12, AR-42, AS-703988, AXL-1717, AZD-8055, AZD-5363, AZD-6244, ARQ-736, ARQ 680, AS-703026 (primasertib), avastin, AZD-2014, azacitidin, azaepotilone B, azonafid, BAY-43-9006, BAY 80-6946, BBR-3464, BBR-3576, bevacizumab, BEZ-235, birikodar dicitrat, BCX-1777, BKM-120, bleocin, BLP-25, BMS- 184476, BMS-247550, BMS- 188797, BMS-275291, BMS-663513, BMS-754807, BNP- 1350, BNP-7787, BIBW 2992 (afatinib, tomtovok), BIBF 1120 (vargatef), BI 836845, BI 2536, BI 6727, BI 836845, BI 847325, BI 853520, BUB-022, bleomicinska kiselina, bleomicin A, bleomicin B, brivanib, briostatin-1, bortezomib, brostalicin, busulfan, BYL-719, CA-4 prolek, CA-4, CapCel, kalcitriol, kanertinib, kanfosfamid, kapecitabin, karboksiftalatoplatin, CC1-779, CC-115, CC-223, CEP-701, CEP-751, CBT-1 cefiksim, ceflatonin, ceftriakson, celekoksib, celmoleukin, cemadotin, CH4987655/RO-4987655, hlorotrianisen, cilengitid, ciklosporin, CDA-II, CDC-394, CKD-602, CKI-27, klofarabin, kolhicin, kombretastatin A4, COT inhibitori, CHS- 828, CH-5132799, CL-Thera, CMT-3 kriptoficin 52, CTP-37, CTLA-4 monoklonska antitela, CP-461, CV-247, cianomorfolinodoksorubicin, citarabin, D 24851, decitabin, deoksorubicin, deoksirubicin, deoksikoformicin, depsipeptid, dezoksiepotilon B, deksametazon, deksrazoksanet, dietilstilbestrol, diflomotekan, didoks, DMDC, dolastatin 10, doranidazol, DS-7423, E7010, E-6201, edatreksat, edotreotid, efaproksiral, eflomitin, EGFR inhibitori, EKB-569, EKB-509, enzastaurin, enzalutamid, elsamitrucin, epotilon B, epratuzumab, ER-86526, erlotinib, ET-180CH3, etinilcitidin, etiniloestradiol, eksatekan, eksatekan mezilat, eksemestan, eksisulind, fenretinid, figitumumab, floksuridin, folna kiselina, FOLFOX, FOLFOX4, FOLFIRI, formestan, fotemustin, galarubicin, galijum maltolat, gefinitib, gemtuzumab, gimatekan, glufosfamid, GCS-100, GDC-0623, GDC-0941 (piktrelisib), GDC-0980, GDC-0032, GDC- 0068, GDC-0349, GDC-0879, G17DT imunogen, GMK, GPX-100, gplOO-peptid vakcine, GSK-5126766, GSK-690693, GSK-1120212 (trametinib), GSK-2118436 (dabrafenib), GSK-2126458, GSK-2132231A, GSK-2334470, GSK-2110183, GSK-2141795, GW2016, granisetron, herceptin, heksametilmelamin, histamin, homoharingtonin, hijaluronska kiselina, hidroksiurea, hidroksiprogesteron kaproat, ibandronat, ibritumomab, idatreksat, idenestrol, IDN-5109, IGF-1R inhibitori, IMC-1C11, IMC-A12 (ciksutumumab), bnunol, indisulam, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, pegilovani interferon alfa-2b, interleukin-2, INK-1117, INK-128, INSM-18, ionafamib, ipibmumab, iproplatin, irofulven, izohomohalihondrin- B, izoflavon, izotretinoin, iksabepilon, JRX-2, JSF-154, J-107088, konjugovani estrogeni, kahalid F, ketokonazol, KW-2170, KW-2450, lobaplatin, leflunomid, lenograstim, leuprolid, leuporelin, leksidronam, LGD-1550, linezolid, lutecijum teksafirin, lometreksol, losoksantron, LU 223651, lurtotekan, LY-S6AKT1, LY-2780301, mafosfamid, marimastat, mehloroetamin, MEK inhibitori, MEK-162, metiltestosteron, metilprednizolon, MEDI-573, MEN- 10755, MDX-H210, MDX-447, MDX-1379, MGV, midostaurin, minodronska kiselina, mitomicin, mivobulin, MK-2206, MK-0646 (dalotuzumab), MLN518, moteksaf u gadolinijumu, MS-209, MS-275, MX6, neridronat, neratinib, Nexavar, neovastat, nilotinib, nimesulid, nitroglicerin, nolatreksed, norelin, N-acetilcistein, 06-benzilguanin, oblimersen, omeprazol, onkofag, onkoVEXGM-CSF, ormiplatin, ortataksel, 0X44 antitela, OSI-027, OSI-906 (linsitinib), 4-IBB antitela, oksantrazol, estrogen, panitumumab, patupilon, pegfilgrastim, PCK-3145, pegfilgrastim, PBI-1402, PBI-05204, PD0325901, PD-1 antitela, PEG-paklitaksel, albumin-stabilizovani paklitaksel, PEP-005, PF-05197281, PF-05212384, PF-04691502, PHT-427, P-04, PKC412, P54, PI-88, pebtinib, pemetreksed, pentriks, perifosin, perililalkohol, pertuzumab, PI3K inhibitori, PI3K/mTOR inhibitori, PG-TXL, PG2, PLX- 4032/RO-5185426 (vemurafenib), PLX-3603/RO- 5212054, PT-100, PWT-33597, PX-866, pikoplatin, pivaloiloksimetilbutirat, piksantron, fenoksodiol O, PKI166, plevitreksed, plikamicin, poliprenska kiselina, porfiromicin, prednizon, prednizolon, hinamed, hinupristin, R115777, RAF-265, ramosetron, ranpimas, RDEA-119/BAY 869766, RDEA-436, reheckamicin analozi, inhibitori receptor tirozin kinaze (RTK), revimid, RG-7167, RG-7304, RG-7421, RG-7321, RG 7440, rizoksin, rhu-MAb, rinfabat, risedronat, rituksimab, robatumumab, rofekoksib, RO-31-7453, RO-5126766, RO-5068760, RPR 109881A, rubidazon, rubitekan, R-flurbiprofen, RX-0201, S-9788, sabarubicin, SAHA, sargramostim, satraplatin, SB 408075, Se-015/Ve-015, SU5416, SU6668, SDX-101, semustin, seokalcitol, SM-11355, SN-38, SN-4071, SR-27897, SR-31747, SR-13668, SRL-172, sorafenib, spiroplatin, skvalamin, suberanilohidroksamna kiselina, sutent, T 900607, T 138067, TAK- 733, TAS-103, tacedinalin, talaporf in, Tarceva, tarihitar, tasisulam, taksoter, taksopreksin, tazaroten, tegafur, temozolamid, tesmilifen, testosteron, testosteron propionat, tesmilifen, tetraplatin, tetrodotoksin, tezacitabin, tahdomid, teraluks, terarubicin, timalfasin, timectacin, tiazofurin, tipifamib, tirapazamin, tokladesin, tomudeks, toremofin, trabectedin, TransMID-107,
4
transretinska kiselina, traszutumab, tremelimumab, tretinoin, triacetiluridin, triapin, triciribin, trimetreksat, TLK-286TXD 258, tikerb/tiverb, urocidin, valrubicin, vatalanib, vinkristin, vinflunin, virulizin, WX-UK1, WX-554, vectibiks, kseloda, XELOX, XL-147, XL- 228, XL-281, XL-518/R-7420/GDC-0973, XL-765, YM-511, YM-598, ZD-4190, ZD- 6474, ZD-4054, ZD-0473, ZD-6126, ZD-9331, ZD1839, ZSTK-474, zoledronat, zosuhidar, i njihove kombinacije.
[0105] U nekim primerima izvođenja, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo sadrži steroid. Steroidi uključuju, deksametazon, prednizolon, metil prednizolon, prednizon, hidrokortizon, triamcinolon, betametazon, i kortivazol. U nekim primerima izvođenja, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo sadrži antiemetik. Antiemetici uključuju, agonist 5-HT3 receptora (kao što su dolasetron, granisetron, ondansetron, tropisetron, palonosetron, i mirtazapin), agoniste dopamina (kao što su domperidon, olanzapin, droperidol, haloperidol, hlorpromazin, prohlorperazin, alizaprid, prohlorperazin, i metoklopramid), antagoniste NK1 receptora (kao što su aprepitant i kasopitant), antihistaminike (kao što su ciklizin, difenhidramin, dimenhidrinat, doksilamin, meklizin, prometazin, hidroksizin), kanabinoide (kao što su kanabis, dronabinol, nabilon, i sativeks), benzodiazepine (kao što su midazolam i lorazepam), antiholinergike (kao što su hioscin), trimetobenzamid, dumbir, emetrol, propofol, pepermint, muscimol, i ajwain.
[0106] Farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska mogu dati subjektu bilo kojim pogodnim putem primene. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija se daje subjektu oralno, parenteralno, transdermalno ili transmukozalno. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija se daje subjektu u parenteralnom doznom obliku. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija se daje subjektu parenteralno. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija se daje subjektu parenteralnim putem primene izabranim iz grupe koja se sastoji od intravenske (IV), potkožne (SC), i intramuskulame (IM). U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija se daje subjektu putem izabranim od rektalnog (PR) i transdermalnog. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija se daje subjektu u doznom obliku izabranom iz grupe koja se sastoji od sterilnih rastvora, suspenzija, supozitorija, tableta i kapsula. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija se daje subjektu u oralnom doznom obliku izabranom iz grupe koja se sastoji od tablete, kaplete, kapsule, lozenge, sirupa, tečnosti, suspenzije i eliksira. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija se daje subjektu u oralnom doznom obliku izabranom iz grupe koja se sastoji od tableta, čvrstih kapsula, mekih želatinskih kapsula, perli, granula, agregata, praškova, gelova, čvrstih supstanci i polu-čvrstih supstanci.
[0107] U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija je u doznom obliku izabranom iz grupe koja se sastoji od oblika sa produženim oslobađanjem, oblika sa kontrolisanim oslobađanjem, oblika sa odloženim oslobađanjem i oblika sa responsivnim oslobađanjem.
[0108] U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija u skladu sa predmetnim pronalaskom se daje subjektu jednom dnevno. U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku se daje subjektu prema režimu ređeg doziranja (npr., primena jednom nedeljno ili ređe). U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku se daje subjektu prema režimu čestog doziranja (npr., primena više od jednom nedeljno). U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku se daje subjektu jednom nedeljno. U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku se daje subjektu jednom svake četiri nedelje. U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku se daje subjektu dva puta nedeljno. U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku se daje subjektu jednom svake dve nedelje. U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku se daje subjektu jednom svake tri nedelje. U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku se daje subjektu u ponovljenom ciklusu od jednom nedeljno, jednom svake dve nedelje, jednom svake tri nedelje, jednom svake četiri nedelje ili njihovim kombinacijama.
[0109] U jednom primeru izvođenja, lečenje obuhvata davanje subjektu kome je takvo lečenje potrebno: (i) prvog terapeutskog sredstva koje uključuje jedinjenje koje sadrži jedinjenje (2) u kombinaciji sa (ii) drugim terapeutskim sredstvom, gde su prvo terapeutsko sredstvo i drugo terapeutsko sredstvo primenjeni ili istovremeno ili sekvencijalno; i dodatno obuhvata testiranje ekspresije gena kao odgovora na stres endoplazmatičnog retikuluma (ER) u biološkom uzorku. U nekim primerima izvođenja geni za odgovor na stres endoplazmatičnog retikuluma je izabran iz grupe koja uključuje, ali nije ograničena na, C/EBP-homologi protein (CHOP), aktivirajući transkripcioni faktor 3 (ATF3) i oba i CHOP i ATF3. Biološki uzorak može biti tumor, mononuklearne ćelije periferne krvi, ili biopsija kože. Biološki uzorak se može dobiti pre, tokom, ili nakon primene leka. U nekim primerima izvođenja, lečenje dodatno sadrži podešavanje doze jedinjenja (1) da bi se postigla indukcija od oko 50%, 75%, 100%, 125%, 150%, 175%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 325%, 350%, 375%, 400%, 425%, 450%, 475%, 500%, 525%, 550%, 575%, 600%, ili veća od 600% za jedan ili više gena ER stresa. U nekim primerima izvođenja, lečenje dodatno sadrži podešavanje doze jedinjenja (2) da bi se postigla indukcija od oko 50% do oko 100%, oko 100% do oko 150%, oko 150% do oko 200%, oko 200% do oko 250%, oko 250% do oko 300%, oko 300% do oko 350%, oko 350% do oko 400%, oko 400% do oko 450%, oko 450% do oko 500%, oko 500% do oko 550%, oko 550% do oko 600%, ili više od 600% ER stres gena. U nekim primerima izvođenja, lečenje dodatno sadrži podešavanje doze jedinjenja (2) da bi se postigla indukcija od oko 50% do oko 100%, oko 100% do oko 200%, oko 200% do oko 300%, oko 300% do oko 400%, oko 400% do oko 500%, oko 500% do oko 600%, ili veća od 600% ER stres gena.
[0110] U jednom primeru izvođenja, lečenje obuhvata davanje subjektu kome je takavo lečenje potrebno: (i) prvog terapeutskog sredstva koje uključuje jedinjenje koje sadrži jedinjenje (2) u kombinaciji sa (ii) drugim terapeutskim sredstvom, gde su prvo terapeutsko sredstvo i drugo terapeutsko sredstvo primenjeni ili istovremeno ili sekvencijalno; i dodatno obuhvata testiranje ekspresije proteazomalne aktivnosti u biološkom uzorku. U nekim primerima izvođenja proteazomalna aktivnost može biti aktivnost slična himotripsinu, slična tripsinu, i/ili slična kaspazi. U nekim primerima izvođenja biološki uzorak može biti tumor, mononuklearne ćelije periferne krvi, ili biopsija kože. Biološki uzorak se može dobiti pre, tokom, ili nakon primene leka. U nekim primerima izvođenja, lečenje dodatno sadrži podešavanje doze jedinjenja da bi se postigla inhibicija od oko 20%, oko 25%, oko 30%, oko 35%, oko 40%, oko 45%, oko 50%, oko 55%, oko 60%, oko 65%, oko 70%, oko 75%, oko 80%, oko 85%, oko 90%, oko 95%, ili oko 100% proteazomalne aktivnosti. U nekim primerima izvođenja, lečenje dodatno sadrži podešavanje doze da bi se postigla inhibicija od najmanje 20%, najmanje 25%, najmanje 30%, najmanje 35%, najmanje 40%, najmanje 45%, najmanje 50%, najmanje 55%, najmanje 60%, najmanje 65%, najmanje 70%, najmanje 75%, najmanje 80%, najmanje 85%, najmanje 90%, ili najmanje 95% proteazomalne aktivnosti. U nekim primerima izvođenja, lečenje dodatno sadrži podešavanje doze da bi se postigla inhibicija od oko 20% do oko 30%, oko 30% do oko 40%, oko 40% do oko 50%, oko 50% do oko 60%, oko 60% do oko 70%, oko 70% do oko 80%, oko 80% do oko 90%, ili veća od 90% proteazomalne aktivnosti.
[0111] U jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje kombinaciju prvog terapeutskog sredstva koje uključuje jedinjenje (2) i drugog terapeutskog sredstva, za upotrebu u lečenju, pri čemu lečenje obuhvata:
(i) davanje subjektu prvog terapeutskog sredstva koje uključuje jedinjenje (2):
(ii) čekanje da prođe predodređeno vreme čekanja nakon vremena davanja prvog terapeutskog sredstva subjektu; i/ili dok se štetni efekti ne razlože ili razreše; i
(iii) davanje drugog terapeutskog sredstva subjektu, gde je predodređeno vreme čekanja izabrano tako da bi se dobio odloženi terapeutski efekat prvog terapeutskog sredstva bez povećanog rizika od mogućih kombinovanih toksičnih efekata prvog i drugog terapeutskog sredstva. U nekim primerima izvođenja, predodređeno vreme čekanja je određeno na osnovu stope klirensa jedinjenja (2) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U nekim primerima izvođenja, predodređeno vreme čekanja je određeno kvantitativnom procenom funkcije bubrega i bubrežnih parametara. U nekim primerima izvođenja, predodređeno vreme čekanja je određeno analizama za određivanje funkcije bubrega, gde je analiza izabrana iz grupe koja se sastoji nivoa jedinjenja (2) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u serumu; stope klirensa jedinjenja (2) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; 24-časovnog urinarnog klirensa jedinjenja (2) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegovog metabolita.
[0112] U jednom primeru izvođenja, predodređeno vreme čekanja u značajnom stepenu je jednako vremenu potrebnom za sistemski klirens jedinjenja (2) iz tela subjekta. U jednom primeru izvođenja, predodređeno vreme čekanja u značajnom stepenu je jednako vremenu potrebno za renalni klirens jedinjenja (2) iz tela subjekta. U jednom primeru izvođenja, predodređeno vreme čekanja u značajnom stepenu je jednako vremenu neophodnom za klirens iz jetre jedinjenja (2) iz tela subjekta. U jednom primeru izvođenja, predodređeno vreme čekanja u značajnom stepenu je jednako vremenu potrebnom za totalni klirens
4
jedinjenja (2) iz tela subjekta. U jednom primeru izvođenja, predodređeno vreme čekanja je oko 4 časa. U drugim primerima izvođenja vreme čekanja je 1 dan. U nekim primerima izvođenja, vreme čekanja je dok ne prođe Cmax jedinjenja (2). U drugim primerima izvođenja, vreme čekanja je nakon što su se razloži ili se razreši najveći deo štetnih efekata. U jednom primeru izvođenja, predodređeno vreme čekanja je oko 2 dana. U jednom primeru izvođenja, predodređeno vreme čekanja je oko 3 dana. U jednom primeru izvođenja, predodređeno vreme čekanja je oko 4 dana. U jednom primeru izvođenja, predodređeno vreme čekanja je oko 5 dana. U jednom primeru izvođenja, predodređeno vreme čekanja je oko 6 dana. U jednom primeru izvođenja, predodređeno vreme čekanja je oko 7 dana. U jednom primeru izvođenja, predodređeno vreme čekanja je oko 1-7 dana. U jednom primeru izvođenja, predodređeno vreme čekanja je oko 1-6 dana. U jednom primeru izvođenja, predodređeno vreme čekanja je oko 1-5 dana. U jednom primeru izvođenja, predodređeno vreme čekanja je oko 1-4 dana. U jednom primeru izvođenja, predodređeno vreme čekanja je oko 1-3 dana. U jednom primeru izvođenja, predodređeno vreme čekanja je oko 1 do 2 dana. U nekim primerima izvođenja, vreme čekanja je do 3 nedelje. Prethodno se smatra "terapeutskim vremenskim periodima."
[0113] Kada je preokrenut redosled primene, vreme davanja jedinjenja (2) može biti nakon prolaska Cmax prvog primenjenog leka. U nekim primerima izvođenja, primena jedinjenja (2) može biti nakon što je najveći deo ili sustinski sav prvo primenjeni lek eliminisan iz tela ili su toksični efekti za prvi primenjeni lek razloženi ili se razrešeni.
[0114] U nekim primerima izvođenja, lečenje dodatno obuhvata praćenje nivoa jedinjenja (2), ili njegovog metabolita u subjektu korišćenjem farmakokinetičkog profilisanja. U nekim takvim primerima izvođenja, praćenje nivoa jedinjenja (2), ili njegovog metabolita kod subjekta korišćenjem farmakokinetičkog profilisanja sadrži konstruisanje farmakokinetičkog profila jedinjenja (2), ili njegovog metabolita za subjekta korišćenjem koncentracija jedinjenja (2), ili njegovog metabolita u najmanje dva uzorka dobijena od subjekta u vremenskim tačkama pogodnim za konstruisanje farmakokinetičkog profila. U nekim primerima izvođenja, koji uključuju praćenje nivoa jedinjenja (2), ili njegovog metabolita kod subjekta korišćenjem farmakokinetičkog profilisanja, najmanje dva uzorka su sakupljena od subjekta na point-ofcare ili point of use uzorkovanjem ili samo-uzorkovanjem na uređajima za point-of-care ili point of use ili na matricama pogodnim za čuvanje najmanje dva uzorka pre kvantifikacije u laboratoriji. U nekim primerima izvođenja lečenja, svaki od point-of-care uređaja ili point of use uređaja je sposoban da kvantifikuje jedinjenje (2), ili metabolit. U nekim primerima izvođenja, koji uključuju praćenje nivoa jedinjenja (2), ili njegovog metabolita kod subjekta, jedan ili više uzoraka je sakupljeno od subjekta na point-of-care ili point of use preko uređaja za biopsiju za analizu na point-of-care ili point of use uredajima ili za čuvanje pre analize u laboratoriji. U nekim primerima izvođenja, biopsija je uzeta nakon vremenskog intervala od 3-8 časova nakon davanja jedinjenja (2), ili njegovog farmaceutski prihvatljivog metabolita subjektu. U nekim primerima izvođenja, biopsija je uzeta nakon vremenskog intervala od 3-24 časova nakon davanja jedinjenja (2), ili njegovog metabolita subjekta. U nekim primerima izvođenja, biopsija je uzeta nakon vremenskog intervala od 8-24 časova nakon davanja jedinjenja (2), ili njegovog metabolita subjektu. U nekim primerima izvođenja, biopsija je uzeta nakon vremenskog intervala od 2 dana nakon davanja jedinjenja (2), ili njegovog metabolita subjektu. U nekim primerima izvođenja, biopsija je uzeta nakon vremenskog intervala od 3 dana nakon davanja jedinjenja (2), ili njegovog metabolita subjektu. U nekim primerima izvođenja, biopsija je uzeta nakon vremenskog intervala od 4 dana nakon davanja jedinjenja (2), ili njegovog metabolita subjektu. U nekim primerima izvođenja, biopsija je uzeta nakon vremenskog intervala od 1-7 dana nakon davanja jedinjenja (2), ili njegovog metabolita subjektu.
[0115] U nekim primerima izvođenja, farmakokinetički profil uključuje farmakokinetičke parametre pogodne za vođenje doziranja jedinjenja (2) subjektu koji se leči. U nekim primerima izvođenja, maksimalna koncentracija prvog terapeutskog sredstva u krvi (celoj krvi, plazmi, ili serumu) ("Cmax") subjekta nakon davanja subjektu je u opsegu od oko 1000 ng/dl do 1500 ng/dl za terapeutski vremenski period. U nekim primerima izvođenja, Cmax je manja od 1500 ng/dl i veća od 85 ng/dl za terapeutski vremenski period. U nekim primerima izvođenja, maksimum koncentracije prvog terapeutskog sredstva u krvi (celoj krvi, plazmi ili serumu) ("Cmax") subjekta nakon davanja subjektu je u opsegu od oko 1000 ng/ml do 1500 ng/ml za terapeutski vremenski period. U nekim primerima izvođenja, Cmax je manja od 1500 ng/ml i veća od 85 ng/ml za terapeutski vremenski period.
[0116] U nekim primerima izvođenja, maksimalna koncentracija prvog terapeutskog sredstva u krvi (celoj krvi, plazmi, ili serumu) ("Cmax") subjekta nakon njegovog davanja subjektu je Cmax od oko 1000 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1010 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1020 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1030 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1040 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1050 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1060 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1070 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1080 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1090 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1100 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1110 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1120 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1130 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1140 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1150 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1160 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1170 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1180 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1190 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1200 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1210 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1220 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1230 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1240 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1250 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1260 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1270 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1280 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1290 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1300 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1310 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1320 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1330 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1340 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1350 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1360 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1370 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1380 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1390 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1400 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1410 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1420 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1430 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1440 ng/dl do oko 1500 ng/dl,
4
od oko 1450 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1460 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1470 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1480 ng/dl do oko 1500 ng/dl, ili od oko 1490 ng/dl do oko 1500 ng/dl.
[0117] U nekim primerima izvođenja, maksimalna koncentracija prvog terapeutskog sredstva u krvi (celoj krvi, plazmi, ili serumu) ("Cmax") subjekta nakon njegovog davanja subjektu je Cmax od oko 1000 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1010 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1020 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1030 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1040 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1050 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1060 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1070 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1080 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1090 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1100 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1110 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1120 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1130 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1140 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1150 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1160 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1170 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1180 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1190 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1200 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1210 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1220 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1230 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1240 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1250 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1260 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1270 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1280 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1290 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1300 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1310 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1320 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1330 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1340 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1350 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1360 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1370 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1380 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1390 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1400 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1410 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1420 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1430 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1440 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1450 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1460 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1470 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1480 ng/ml do oko 1500 ng/ml, or od oko 1490 ng/ml do oko 1500 ng/ml.
[0118] U nekim primerima izvođenja, maksimalna koncentracija prvog terapeutskog sredstva u krvi (celoj krvi, plazmi, ili serumu) ("Cmax") subjekta nakon njegovog davanja subjektu Cmax je izabrana od 1000 ng/dl, oko 1010 ng/dl, oko 1020 ng/dl, oko 1030 ng/dl, oko 1040 ng/dl, oko 1050 ng/dl, oko 1060 ng/dl, oko 1070 ng/dl, oko 1080 ng/dl, oko 1090 ng/dl, oko 1100 ng/dl, oko 1110 ng/dl, oko 1120 ng/dl, oko 1130 ng/dl, oko 1140 ng/dl, oko 1150 ng/dl, oko 1160 ng/dl, oko 1170 ng/dl, oko 1180 ng/dl, oko 1190 ng/dl, oko 1200 ng/dl, oko 1210 ng/dl, oko 1220 ng/dl, oko 1230 ng/dl, oko 1240 ng/dl, oko 1250 ng/dl, oko 1260 ng/dl, oko 1270 ng/dl, oko 1280 ng/dl, oko 1290 ng/dl, oko 1300 ng/dl, oko 1310 ng/dl, oko 1320 ng/dl, oko 1330 ng/dl, oko 1340 ng/dl, oko 1350 ng/dl, oko 1360 ng/dl, oko 1370 ng/dl, oko 1380 ng/dl, oko 1390 ng/dl, oko 1400 ng/dl, oko 1410 ng/dl, oko 1420 ng/dl, oko 1430 ng/dl, oko 1440 ng/dl, oko 1450 ng/dl, oko 1460 ng/dl, oko 1470 ng/dl, oko 1480 ng/dl, i oko 1490 ng/dl.
[0119] U nekim primerima izvođenja, maksimalna koncentracija prvog terapeutskog sredstva u krvi (celoj krvi, plazmi, ili serumu) ("Cmax") subjekta nakon njegovog davanja subjektu Cmax
4
je izabrana od 1000 ng/ml, oko 1010 ng/ml, oko 1020 ng/ml, oko 1030 ng/ml, oko 1040 ng/ml, oko 1050 ng/ml, oko 1060 ng/ml, oko 1070 ng/ml, oko 1080 ng/ml, oko 1090 ng/ml, oko 1100 ng/ml, oko 1110 ng/ml, oko 1120 ng/ml, oko 1130 ng/ml, oko 1140 ng/ml, oko 1150 ng/ml, oko 1160 ng/ml, oko 1170 ng/ml, oko 1180 ng/ml, oko 1190 ng/ml, oko 1200 ng/ml, oko 1210 ng/ml, oko 1220 ng/ml, oko 1230 ng/ml, oko 1240 ng/ml, oko 1250 ng/ml, oko 1260 ng/ml, oko 1270 ng/ml, oko 1280 ng/ml, oko 1290 ng/ml, oko 1300 ng/ml, oko 1310 ng/ml, oko 1320 ng/ml, oko 1330 ng/ml, oko 1340 ng/ml, oko 1350 ng/ml, oko 1360 ng/ml, oko 1370 ng/ml, oko 1380 ng/ml, oko 1390 ng/ml, oko 1400 ng/ml, oko 1410 ng/ml, oko 1420 ng/ml, oko 1430 ng/ml, oko 1440 ng/ml, oko 1450 ng/ml, oko 1460 ng/ml, oko 1470 ng/ml, oko 1480 ng/ml, i oko 1490 ng/ml.
[0120] U nekim primerima izvođenja, maksimalna koncentracija prvog terapeutskog sredstva u krvi (celoj krvi, plazmi, ili serumu) ("Cmax") subjekta nakon njegovog davanja subjektu je izabrana od oko 85 ng/dl, oko 95 ng/dl, oko 105 ng/dl, oko 115 ng/dl, oko 125 ng/dl, oko 135 ng/dl, oko 145 ng/dl, oko 155 ng/dl, oko 165 ng/dl, oko 175 ng/dl, oko 185 ng/dl, oko 195 ng/dl, oko 205 ng/dl, oko 215 ng/dl, oko 225 ng/dl, oko 235 ng/dl, oko 245 ng/dl, oko 255 ng/dl, oko 265 ng/dl, oko 275 ng/dl, oko 285 ng/dl, oko 295 ng/dl, oko 305 ng/dl, oko 315 ng/dl, oko 325 ng/dl, oko 335 ng/dl, oko 345 ng/dl, oko 355 ng/dl, oko 365 ng/dl, oko 375 ng/dl, oko 385 ng/dl, oko 395 ng/dl, oko 405 ng/dl, oko 415 ng/dl, oko 425 ng/dl, oko 435 ng/dl, oko 445 ng/dl, oko 455 ng/dl, oko 465 ng/dl, oko 475 ng/dl, oko 485 ng/dl, oko 495 ng/dl, oko 505 ng/dl, oko 515 ng/dl, oko 525 ng/dl, oko 535 ng/dl, oko 545 ng/dl, oko 555 ng/dl, oko 565 ng/dl, oko 575 ng/dl, oko 585 ng/dl, oko 595 ng/dl, oko 605 ng/dl, oko 615 ng/dl, oko 625 ng/dl, oko 635 ng/dl, oko 645 ng/dl, oko 655 ng/dl, oko 665 ng/dl, oko 675 ng/dl, oko 685 ng/dl, oko 695 ng/dl, oko 705 ng/dl, oko 715 ng/dl, oko 725 ng/dl, oko 735 ng/dl, oko 745 ng/dl, oko 755 ng/dl, oko 765 ng/dl, oko 775 ng/dl, oko 785 ng/dl, oko 795 ng/dl, oko 805 ng/dl, oko 815 ng/dl, oko 825 ng/dl, oko 835 ng/dl, oko 845 ng/dl, oko 855 ng/dl, oko 865 ng/dl, oko 875 ng/dl, oko 885 ng/dl, oko 895 ng/dl, oko 905 ng/dl, oko 915 ng/dl, oko 925 ng/dl, oko 935 ng/dl, oko 945 ng/dl, oko 955 ng/dl, oko 965 ng/dl, oko 975 ng/dl, oko 985 ng/dl, oko 995 ng/dl, oko 1005 ng/dl, oko 1015 ng/dl, oko 1025 ng/dl, oko1035 ng/dl, oko 1045 ng/dl, oko 1055 ng/dl, oko 1065 ng/dl, oko 1075 ng/dl, oko 1085 ng/dl, oko 1095 ng/dl, oko 1105 ng/dl, oko 1115 ng/dl, oko 1125 ng/dl, oko 1135 ng/dl, oko 1145 ng/dl, oko 1155 ng/dl, oko 1165 ng/dl, oko 1175 ng/dl, oko 1185 ng/dl, oko 1195 ng/dl, oko 1205 ng/dl, oko 1215 ng/dl, oko 1225 ng/dl, oko 1235 ng/dl, oko 1245 ng/dl, oko 1255 ng/dl, oko 1265 ng/dl, oko 1275 ng/dl, oko 1285 ng/dl, oko 1295 ng/dl, oko 1305 ng/dl, oko 1315 ng/dl, oko 1325 ng/dl, oko 1335 ng/dl, oko 1345 ng/dl, oko 1355 ng/dl, oko 1365 ng/dl, oko 1375 ng/dl, oko 1385 ng/dl, oko 1395 ng/dl, oko 1405 ng/dl, oko 1415 ng/dl, oko 1425 ng/dl, oko 1435 ng/dl, oko 1445 ng/dl, oko 1455 ng/dl, oko 1465 ng/dl, oko 1475 ng/dl, oko 1485 ng/dl, oko 1495 ng/dl, i oko 1500 ng/dl.
[0121] U nekim primerima izvođenja, maksimalna koncentracija prvog terapeutskog sredstva u krvi (celoj krvi, plazmi, ili serumu) ("Cmax") subjekta nakon njegovog davanja subjektu je izabrana od oko 85 ng/ml, oko 95 ng/ml, oko 105 ng/ml, oko 115 ng/ml, oko 125 ng/ml, oko
4
135 ng/ml, oko 145 ng/ml, oko 155 ng/ml, oko 165 ng/ml, oko 175 ng/ml, oko 185 ng/ml, oko 195 ng/ml, oko 205 ng/ml, oko 215 ng/ml, oko 225 ng/ml, oko 235 ng/ml, oko 245 ng/ml, oko 255 ng/ml, oko 265 ng/ml, oko 275 ng/ml, oko 285 ng/ml, oko 295 ng/ml, oko 305 ng/ml, oko 315 ng/ml, oko 325 ng/ml, oko 335 ng/ml, oko 345 ng/ml, oko 355 ng/ml, oko 365 ng/ml, oko 375 ng/ml, oko 385 ng/ml, oko 395 ng/ml, oko 405 ng/ml, oko 415 ng/ml, oko 425 ng/ml, oko 435 ng/ml, oko 445 ng/ml, oko 455 ng/ml, oko 465 ng/ml, oko 475 ng/ml, oko 485 ng/ml, oko 495 ng/ml, oko 505 ng/ml, oko 515 ng/ml, oko 525 ng/ml, oko 535 ng/ml, oko 545 ng/ml, oko 555 ng/ml, oko 565 ng/ml, oko 575 ng/ml, oko 585 ng/ml, oko 595 ng/ml, oko 605 ng/ml, oko 615 ng/ml, oko 625 ng/ml, oko 635 ng/ml, oko 645 ng/ml, oko 655 ng/ml, oko 665 ng/ml, oko 675 ng/ml, oko 685 ng/ml, oko 695 ng/ml, oko 705 ng/ml, oko 715 ng/ml, oko 725 ng/ml, oko 735 ng/ml, oko 745 ng/ml, oko 755 ng/ml, oko 765 ng/ml, oko 775 ng/ml, oko 785 ng/ml, oko 795 ng/ml, oko 805 ng/ml, oko 815 ng/ml, oko 825 ng/ml, oko 835 ng/ml, oko 845 ng/ml, oko 855 ng/ml, oko 865 ng/ml, oko 875 ng/ml, oko 885 ng/ml, oko 895 ng/ml, oko 905 ng/ml, oko 915 ng/ml, oko 925 ng/ml, oko 935 ng/ml, oko 945 ng/ml, oko 955 ng/ml, oko 965 ng/ml, oko 975 ng/ml, oko 985 ng/ml, oko 995 ng/ml, oko 1005 ng/ml, oko 1015 ng/ml, oko 1025 ng/ml, oko 1035 ng/ml, oko 1045 ng/ml, oko 1055 ng/ml, oko 1065 ng/ml, oko 1075 ng/ml, oko 1085 ng/ml, oko 1095 ng/ml, oko 1105 ng/ml, oko 1115 ng/ml, oko 1125 ng/ml, oko 1135 ng/ml, oko 1145 ng/ml, oko 1155 ng/ml, oko 1165 ng/ml, oko 1175 ng/ml, oko 1185 ng/ml, oko 1195 ng/ml, oko 1205 ng/ml, oko 1215 ng/ml, oko 1225 ng/ml, oko 1235 ng/ml, oko 1245 ng/ml, oko 1255 ng/ml, oko 1265 ng/ml, oko 1275 ng/ml, oko 1285 ng/ml, oko 1295 ng/ml, oko 1305 ng/ml, oko 1315 ng/ml, oko 1325 ng/ml, oko 1335 ng/ml, oko 1345 ng/ml, oko 1355 ng/ml, oko 1365 ng/ml, oko 1375 ng/ml, oko 1385 ng/ml, oko 1395 ng/ml, oko 1405 ng/ml, oko 1415 ng/ml, oko 1425 ng/ml, oko 1435 ng/ml, oko 1445 ng/ml, oko 1455 ng/ml, oko 1465 ng/ml, oko 1475 ng/ml, oko 1485 ng/ml, oko 1495 ng/ml, i oko 1500 ng/ml.
[0122] U nekim primerima izvođenja lečenja, maksimalna koncentracija prvog terapeutskog sredstva u krvi (celoj krvi, plazmi, ili serumu) ("Cmax") subjekta nakon njegovog davanja subjektu je u opsegu od oko 85 ng/dl do 1500 ng/dl. U nekim primerima izvođenja, maksimalna koncentracija prvog terapeutskog sredstva u krvi (celoj krvi, plazmi, ili serumu) ("Cmax") subjekta nakon njegovog davanja subjektu je izabrana od oko 85 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 95 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 105 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 115 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 125 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 135 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 145 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 155 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 165 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 175 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 185 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 195 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 205 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 215 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 225 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 235 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 245 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 255 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 265 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 275 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 285 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 295 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 305 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 315 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 325 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 335 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 345 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 355 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 365 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 375 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 385 ng/dl do oko 1500
4
ng/dl, od oko 395 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 405 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 415 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 425 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 435 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 445 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 455 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 465 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 475 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 485 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 495 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 505 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 515 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 525 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 535 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 545 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 555 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 565 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 575 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 585 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 595 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 605 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 615 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 625 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 635 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 645 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 655 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 665 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 675 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 685 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 695 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 705 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 715 ng/dl do oko 1500 ng/dl,od oko 725 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 735 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 745 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 755 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 765 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 775 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 785 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 795 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 805 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 815 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 825 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 835 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 845 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 855 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 865 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 875 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 885 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 895 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 905 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 915 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 925 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 935 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 945 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 955 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 965 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 975 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 985 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 995 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1005 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1015 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1025 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1035 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1045 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1055 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1065 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1075 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1085 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1095 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1105 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1115 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1125 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1135 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1145 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1155 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1165 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1175 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1185 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1195 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1205 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1215 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1225 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1235 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1245 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1255 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1265 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1275 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1285 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1295 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1305 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1315 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1325 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1335 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1345 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1355 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1365 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1375 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1385 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1395
4
ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1405 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1415 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1425 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1435 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1445 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1455 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1465 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1475 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1485 ng/dl do oko 1500 ng/dl, od oko 1495 ng/dl do oko 1500 ng/dl, i od oko 1500 ng/dl do oko 1500 ng/dl.
[0123] U nekim primerima izvođenja lečenja, maksimalna koncentracija prvog terapeutskog sredstva u krvi (celoj krvi, plazmi, ili serumu) ("Cmax") subjekta nakon njegove davanja subjektu je u opsegu od oko 85 ng/ml do 1500 ng/ml. U nekim primerima izvođenja, maksimalna koncentracija prvog terapeutskog sredstva u krvi (celoj krvi, plazmi, ili serumu) ("Cmax") subjekta nakon njegove davanja subjektu je izabrana od oko 85 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 95 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 105 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 115 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 125 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 135 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 145 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 155 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 165 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 175 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 185 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 195 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 205 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 215 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 225 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 235 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 245 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 255 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 265 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 275 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 285 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 295 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 305 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 315 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 325 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 335 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 345 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 355 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 365 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 375 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 385 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 395 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 405 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 415 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 425 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 435 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 445 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 455 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 465 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 475 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 485 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 495 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 505 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 515 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 525 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 535 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 545 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 555 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 565 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 575 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 585 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 595 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 605 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 615 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 625 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 635 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 645 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 655 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 665 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 675 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 685 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 695 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 705 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 715 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 725 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 735 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 745 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 755 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 765 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 775 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 785 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 795 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 805 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 815 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 825 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 32 835 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 845 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 855 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 865 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 875 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 885 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 895 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 905 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 915 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 925 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 935 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 945 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 955 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 965 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 975 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 985 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 995 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1005 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1015 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1025 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1035 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1045 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1055 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1065 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1075 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1085 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1095 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1105 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1115 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1125 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1135 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1145 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1155 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1165 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1175 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1185 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1195 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1205 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1215 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1225 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1235 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1245 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1255 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1265 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1275 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1285 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1295 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1305 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1315 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1325 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1335 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1345 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1355 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1365 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1375 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1385 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1395 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1405 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1415 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1425 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1435 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1445 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1455 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1465 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1475 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1485 ng/ml do oko 1500 ng/ml, od oko 1495 ng/ml do oko 1500 ng/ml, i od oko 1500 ng/ml do oko 1500 ng/ml.
[0124] U nekim primerima izvođenja, ukupna izloženost leku tokom vremena, merena kao površina ispod krive ("AUC") grafika koncentracije leka u krvi (cela krv, plazma, ili serum) subjekta nakon primene leka nasuprot vremenu nakon primene leka je u opsegu od oko 150 ng c/ml do oko 8000 ng c/ml. U nekim primerima izvođenja, AUC je manja od 8000 ng c/ml i većaje ili jednaka 150 ng c/ml.
[0125] U nekim primerima izvođenja, ukupna izloženost leku tokom vremena, merena kao površina ispod krive ("AUC") grafika koncentracije leka u krvi (cela krv, plazma, ili serum) subjekta nakon primene leka nasuprot vremenu nakon primene leka je AUC od oko 100 ng c/ml do oko 8000 ng c/ml, od oko 150 ng c/ml do oko 8000 ng c/ml, od oko 200 ng c/ml do oko 8000 ng c/ml, od oko 400 ng c/ml do oko 8000 ng c/ml, od oko 600 ng c/ml do oko 8000 ng c/ml, od oko 800 ng c/ml do oko 8000 ng c/ml, od oko 1000 ng c/ml do oko 8000 ng c/ml,
1
od oko 1200 ng c/ml do oko 8000 ng c/ml, od oko 1400 ng c/ml do oko 8000 ng c/ml, od oko 1600 ng c/ml do oko 8000 ng c/ml, od oko 1800 ng c/ml do oko 8000 ng c/ml, od oko 2000 ng c/ml do oko 8000 ng c/ml, od oko 2200 ng c/ml do oko 8000 ng c/ml, od oko 2400 ng c/ml do oko 8000 ng c/ml, od oko 2600 ng c/ml do oko 8000 ng c/ml, od oko 2800 ng c/ml do oko 8000 ng c/ml, od oko 3000 ng c/ml do oko 8000 ng c/ml, od oko 3200 ng c/ml do oko 8000 ng c/ml, od oko 3400 ng c/ml do oko 8000 ng c/ml, od oko 3600 ng c/ml do oko 8000 ng c/ml, od oko 3800 ng c/ml do oko 8000 ng c/ml, od oko 4000 ng c/ml do oko 8000 ng c/ml, od oko 4200 ng c/ml do oko 8000 ng c/ml, od oko 4400 ng c/ml do oko 8000 ng c/ml, od oko 4600 ng c/ml do oko 8000 ng c/ml, od oko 4800 ng c/ml do oko 8000 ng c/ml, od oko 5000 ng c/ml do oko 8000 ng c/ml, od oko 5200 ng c/ml do oko 8000 ng c/ml, od oko 5400 ng c/ml do oko 8000 ng c/ml, od oko 5600 ng c/ml do oko 8000 ng c/ml, od oko 5800 ng c/ml do oko 8000 ng c/ml, od oko 6000 ng c/ml do oko 8000 ng c/ml, od oko 6200 ng c/ml do oko 8000 ng c/ml, od oko 6400 ng c/ml do oko 8000 ng c/ml, od oko 6600 ng c/ml do oko 8000 ng c/ml, od oko 6800 ng c/ml do oko 8000 ng c/ml, od oko 7000 ng c/ml do oko 8000 ng c/ml, od oko 7200 ng c/ml do oko 8000 ng c/ml, od oko 7400 ng c/ml do oko 8000 ng c/ml, od oko 7600 ng c/ml do oko 8000 ng c/ml, or od oko 7800 ng c/ml do oko 8000 ng c/ml.
[0126] U nekim primerima izvođenja, ukupna izloženost leku tokom vremena, merena kao površina ispod krive ("AUC") grafika koncentracije leka u krvi (cela krv, plazma, ili serum) subjekta nakon primene leka nasuprot vremenu nakon primene leka je AUC od oko 100 ng c/ml do oko 8000 ng c/ml, od oko 150 ng c/ml do oko 7800 ng c/ml, od oko 150 ng c/ml do oko 7600 ng c/ml, od oko 150 ng c/ml do oko 7400 ng c/ml, od oko 150 ng c/ml do oko 7200 ng c/ml, od oko 150 ng c/ml do oko 7000 ng c/ml, od oko 150 ng c/ml do oko 6800 ng c/ml, od oko 150 ng c/ml do oko 6600 ng c/ml, od oko 150 ng c/ml do oko 6400 ng c/ml, od oko 150 ng c/ml do oko 6200 ng c/ml, od oko 150 ng c/ml do oko 6000 ng c/ml, od oko 150 ng c/ml do oko 5800 ng c/ml, od oko 150 ng c/ml do oko 5600 ng c/ml, od oko 150 ng c/ml do oko 5400 ng c/ml, od oko 150 ng c/ml do oko 5200 ng c/ml, od oko 1500 ng c/ml do oko 5000 ng c/ml, od oko 1500 ng c/ml do oko 4800 ng c/ml, od oko 150 ng c/ml do oko 4600 ng c/ml, od oko 150 ng c/ml do oko 4400 ng c/ml, od oko 150 ng c/ml do oko 4200 ng c/ml, od oko 150 ng c/ml do oko 4000 ng c/ml, od oko 150 ng c/ml do oko 3800 ng c/ml, od oko 150 ng c/ml do oko 3600 ng c/ml, od oko 150 ng c/ml do oko 3400 ng c/ml, od oko 150 ng c/ml do oko 3200 ng c/ml, od oko 150 ng c/ml do oko 3000 ng c/ml, od oko 1500 ng c/ml do oko 2800 ng c/ml, od oko 150 ng c/ml do oko 2600 ng c/ml, od oko 150 ng c/ml do oko 2400 ng c/ml, od oko 150 ng c/ml do oko 2200 ng c/ml, od oko 150 ng c/ml do oko 2000 ng c/ml, od oko 150 ng c/ml do oko 1800 ng c/ml, od oko 150 ng c/ml do oko 1600 ng c/ml, od oko 150 ng c/ml do oko 1400 ng c/ml, od oko 150 ng c/ml do oko 1200 ng c/ml, od oko 150 ng c/ml do oko 1000 ng c/ml, od oko 150 ng c/ml do oko 800 ng c/ml, od oko 150 ng c/ml do oko 600 ng c/ml, od oko 150 ng c/ml do oko 400 ng c/ml, od oko 150 ng c/ml do oko 200 ng c/ml, or od oko 100 ng c/ml do oko 200 ng c/ml.
[0127] U nekim primerima izvođenja, ukupna izloženost leku tokom vremena, merena kao površina ispod krive ("AUC") grafika koncentracije leka u krvi (cela krv, plazma, ili serum)
2
subjekta nakon primene leka nasuprot vremenu nakon primene leka je izabrana od oko 100 ng c/ml, oko 150 ng c/ml, oko 200 ng c/ml, oko 400 ng c/ml, oko 600 ng c/ml, oko 800 ng c/ml, oko 1000 ng c/ml, oko 1200 ng c/ml, oko 1400 ng c/ml, oko 1600 ng c/ml, oko 1800 ng c/ml, oko 2000 ng c/ml, oko 2200 ng c/ml, oko 2400 ng c/ml, oko 26,00 ng c/ml, oko 2800, oko 3000 ng c/ml, oko 3200 ng c/ml, oko 3400 ng c/ml, oko 3600 ng c/ml, oko 3800 ng c/ml, oko 4000 ng c/ml, oko 4200 ng c/ml, oko 4400 ng c/ml, oko 46000 ng c/ml, oko 4800 ngc/ml, oko 5000 ng c/ml, oko 5200 ng c/ml, oko 5400 ng c/ml, oko 5600 ng c/ml, oko 5800 ng c/ml,oko 6000 ng c/ml, oko 6200 ng c/ml, oko 6400 ng c/ml, oko 6600ng c/ml, oko 6800 ng c/ml, oko 7000 ng c/ml, oko 7200 ng c/ml, oko 7400 ng c/ml, oko 7600 ng c/ml, oko 7800 ng c/ml, i oko 8000 ng c/ml.
[0128] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje kompoziciju pronalaska za upotrebu u lečenju bolesnog stanja, pri čemu lečenje obuhvata kombinaciju prvog terapeutskog sredstva i drugog terapeutskog sredstva, pri čemu lečenje obuhvata:
(i) davanje subjektu prvog terapeutskog sredstva koje uključuje jedinjenje (2);
(ii) praćenje nivoa jedinjenja (2) ili njegovog metabolita kod subjekta korišćenjem farmakokinetičkog profilisanja; i
(iii) davanje drugog terapeutskog sredstva u zavisnosti od nivoa prvog terapeutskog sredstva kod subjekta. U nekim primerima izvođenja, korak praćenja uključuje konstruisanje farmakokinetičkog profila jedinjenja (2) ili njegovog metabilita za subjekta korišćenjem koncentracija jedinjenja (2) ili njegovog metabolita u najmanje dva uzorka dobijena od subjekta u vremenskim tačkama pogodnim za konstruisanje farmakokinetičkog profila. U nekim primerima izvođenja, najmanje dva uzorka su sakupljena na point-of-care ili point of use uzorkovanjem ili samo- uzorkovanjem na point-of-care uređajima ili point of use uređajima ili na matricama pogodnim za skladištenje najmanje dva uzorka pre kvantifikovanja jedinjenja (2) ili metabolita od strane laboratorije. U nekim primerima izvođenja, svaki pointof-care uređaj ili point of use uređaj je sposoban za kvantifikovanje jedinjenja (2) ili metabolita. U nekim primerima izvođenja, parametri farmakokinetičkog profila pogodnih za vođenje doziranja jedinjenja (2) subjektu. U nekim primerima izvođenja, najmanje dva uzorka uključuju od 2-12 uzoraka. U nekim primerima izvođenja, najmanje dva uzorka su sakupljena tokom vremenskog perioda od do 8 h, od do 24 h, od do 48 h, ili od do 72 h. U nekim primerima izvođenja, farmakokinetički parametri uključuju najmanje jedan parametar izabran iz grupe koju čine AUC, AUCinf, Tmax, Cmax, vreme iznad praga, koncentracija stabilnog stanja, stopa apsorpcije, stopa klirensa, stopa distribucije, terminalni T-1/2 ili parametri izvučeni iz nekompartmentalne farmakokinetičke (PK) ili kompartmentalne PK analize, uključujući kompartmentalnu PK analizu zasnovanu na fiziološkom modelu. U nekim primerima izvođenja, lečenje dodatno sadrži generisanje izveštaja koji uključuje farmakokinetički profil subjekta. U nekim primerima izvođenja, izveštaj uključuje preporuku koja se tiče doziranja na osnovu farmakokinetičkog profila subjekta. U nekim primerima izvođenja, smanjenje doze jedinjenja (2) je indikovano da bi se smanjio rizik od toksičnosti na osnovu jednog ili više farmakokinetičkih parametara. U nekim primerima izvođenja, smanjenje doze jedinjenja (2) je indikovano na osnovu vremena iznad praga, gde je prag koncentracija leka iznad koje se javlja toksičnost, ili jedne ili više od AUC, AUCinf, srednje vrednosti rezidentnog vremena (MRT), eksponencijala koji definišu farmakokinetički profil, zapremine distribucije pri stabilnom stanju (Vss), zapremine distribucije tokom terminalne faze (Vz) ili kombinacije grupe farmakokinetičke promenljive da bi se adekvatno opisao farmakokinetički profil. U nekim primerima izvođenja, podešavanje doze jedinjenja (2) je indikovano da bi se povećala efikasnost na osnovu jednog ili više farmakokinetičkih parametara. U nekim primerima izvođenja, povećanje doze jedinjenja (2) je indikovano na osnovu jednog ili više od AUC, AUCinf, MRT, eksponencijala koji definisu farmakokinetički profil, zapremina distribucije pri stabilnom stanju (Vss), zapremina distribucije tokom terminalne faze (Vz) ili kombinacija grupe farmakokinetičke promenljive da bi se adekvatno opisao farmakokinetički profil. U nekim primerima izvođenja, doza jedinjenja (2) je podešena do unutar 5% do 25% željene ciljne vrednosti. U nekim primerima izvođenja, svaki od najmanje dva uzorka je primenjen na point-of-care uredaju ili point of use uređaju za određivanje koncentracije jedinjenja (2) ili njegovog metabolita, gde point-of-care uređaj ili point of use uređaj sadrži lateralnu tekuću traku koja ima konstrukciju i kompoziciju takvu da je primena jednog ili više od najmanje dva uzorka na lateralnu tekuću traku dovodi do toga da se lek u uzorku vezuje sa komponentom lateralne tekuće trake na taj način da se proizvodi signal proporcionalan koncentraciji leka u primenjenom uzorku. U nekim primerima izvođenja, najmanje dva uzorka su primenjena na matrice pogodne za čuvanje najmanje dva uzorka pre kvantifikacije od strane laboratorije. U nekim primerima izvođenja, najmanje dva uzorka su čuvana kao osušene mrlje krvi. U nekim primerima izvođenja, koncentracije leka su merene sa ELISA, LC MS MS, LC UV ili LCMS. U nekim primerima izvođenja, farmakokinetički parametri uključuju najmanje jedan od koncentracije u stabilnom stanju, apsorpcije, i terminalnog T-1/2. U nekim primerima izvođenja, najmanje jedan od najmanje dva uzorka je cela krv.
V. LIGAND KOJI INDUKUJE APOPTOZU SRODAN TNF-u ("TRAIL")
[0129] TRAIL protein se može analizirati u testiranom uzorku dobijenom od subjekta da bi se detektovala TRAIL ekspresija indukovana jedinjenjem (2). Postupci imunoanalize mogu se koristiti za analizu TRAIL u uzorku, uključujući, ali se ne ograničavajući na, imunoenzimski test (ELISA), imunoenzimski imunofiltracioni test (ELIFA), protočnu citometriju, imunoblot, imunoprecipitaciju, imunohistohemiju, imunocitohemiju, luminescentnu imunoanalizu (LIA), fluorescentnu imunoanalizu (FIA), i radioimunoanalizu. Postupci analize se mogu koristiti da bi se dobili kvalitativni i/ili kvantitativni rezultati. Specifični detalji pogodnih postupaka testa i za kvalitativnu i za kvantitativnu analizu uzorka su opisani u standardnim referencama, ilustrativno uključujuci E. Harlow and D. Lane, Antitela: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1988; F. Breitling and S. Diibel, Recombinant Antibodies, John Wiley & Sons, New York, 1999; H. Zola, Monoclonal Antibodies: Preparation and Use of Monoclonal Antibodies and Engineered Antibody Derivatives, Basics: From Background to Bench, BIOS
4
Scientific Publishers, 2000; B. K. C. Lo, Antibody Engineering: Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology, Humana Press, 2003; F. M. Ausubel et al., Eds.,Short Protocols in Molecular Biology, Current Protocols, Wiley, 2002; S. Klussman, Ed., The Aptamer Handbook: Functional Oligonucleotides and Their Applications, Wiley, 2006; Ormerod, M. G., Flow Cytometry: a practical approach, Oxford University Press, 2000; Givan, A. F., Flow Cytometry: first principles, Wiley, New York, 2001; Gorczyca, W., Flow Cytometry in Neoplastic Hematology: morphologic-immunophenotypic correlation, Taylor & Francis, 2006; Crowther, J. R., The EFISA Guidebook (Methods in Molecular Biology), Humana Press, 2000; Wild, D., The Immunoassay Handbook, 3rd Edition, Elsevier Science, 2005.and J. Sambrook and D. W. Russel, Molecular Cloning: A Faboratory Manual, Cold Spring Harbor Faboratory Press, 3rd Ed., 2001.
[0130] Primeri protokola za testiranje i analizu uzorka za TRAIL za svrhu detekcije efekta farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska su opisani u U.S. Patent Application No.
2012/0276088 od Wafik S. El-deiry et al.
[0131] U nekim primerima izvođenja predmetnog pronalaska, testovi za TRAIL su korišćeni za praćenje subjekta. Stoga, na primer, test uzorak je dobijen od subjekta pre lečenja farmaceutskom kompozicijom predmetnog pronalaska i u jednom ili više vremena tokom i/ili nakon lečenja da bi se procenila efikasnost lečenja. U dodatnom primeru, test uzorak je dobijen od subjekta u različitim vremenima da bi se procenio tok ili napredovanje bolesti ili lečenja. U jednom primeru izvođenja, receptori smrti se takođe mogu analizirati iz cirkulišućih tumorskih ćelija da bi se videlo da li primena jedinjenja (2) povećava količinu ili tip receptora smrti.
[0132] Kanceri tretirani pomoću ovde opisanih kompozicija su karakterisani abnormalnom proliferacijom ćelija uključujući, ali se ne ograničavajući na, pre-neoplastičnu hiperproliferaciju, kancer in-situ, neoplazme i metastaze. Kompozicije predmetnog pronalaska mogu se koristiti za profilaksu kao i za ublažavanje znaka i/ili simptoma kancera. Termini "lečenje" i "tretman" korišćeni u odnosu na lečenje kancera kod subjekta uključuju: prevenciju, inhibiciju ili ublažavanje kancera kod subjekta, kao što su usporavanje napredovanja kancera i/ili smanjenje ili ublažavanje znaka ili simptoma kancera. Primeri kancera tretirani korišćenjem kompozicija predmetnog pronalaska uključuju, kancer dojke, CNS kancere, kancer debelog creva, kancer jajnika, kancer prostate, leukemiju, kancer pluća, i limfom.
VI. POSTUPCI MULTIMODALNE TERAPIJE
[0133] U jednom aspektu, predmetni pronalazak je usmeren na multimodalne terapije u kojima je davanje jedinjenja (2) subjektu kome je potrebno lečenje dopunjeno davanjem drugih terapijskih modaliteta. U jednom primeru izvođenja, multimodalna terapija predmetnog pronalaska obuhvata primenu na subjekta farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje (2) zajedno sa terapijom zračenjem ili je nakon zračenja koje je određeno da nije efikasno. U jednom primeru izvođenja, multimodalna terapija predmetnog pronalaska obuhvata davanje subjekta farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje (2) zajedno sa terapijom zračenjem, gde farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje (2) i terapija zračenjem je primenjena istovremeno ili sekvencijalno bilo kojim redosledom. U jednom primeru izvođenja, multimodalna terapija obuhvata davanje subjektu farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje (2) zajedno sa terapijom zračenjem u sekvencijalnom aranžmanu. U jednom primeru izvođenja, multimodalna terapija obuhvata davanje subjektu kome je potrebno lečenje farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje (2) istovremeno sa terapijom zračenjem. U jednom primeru izvođenja, multimodalna terapija predmetnog pronalaska je korišćena za lečenje kancera. U jednom primeru izvođenja, multimodalna terapija uključuje davanje subjektu sa kancerom kome je potrebno takvo lečenje farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje (2) i zračenje ćelija kancera sa snopom zraka. U jednom primeru izvođenja, multimodalna terapija koristi tehniku konformalne radioterapije (CRT) da bi isporučila histogram dozne zapremine (DVH) prepisan subjektu sa kancerom. U jednom primeru izvođenja, multimodalna terapija koristi tehniku terapije zračenja sa moduliranim intenzitetom (IMRT) da bi isporučilo zračenje ćelijama kancera. U jednom primeru izvođenja, multimodalna terapija koristi tehnike koje kompenzuju kretanje tumora kod subjekta tokom lečenja (npr., gde doze zračenja moraju biti primenjene na torakalni tumor koji se pomera kako pacijent diše). U jednom primeru izvođenja, multimodalna terapija koristi tehnike četvorodimenzionalnog kompjuterizovanog tomografskog (4D CT) skeniranja da bi se podesilo isporučeno polje zračenja da bi se kompenzovalo kretanje tumora tokom ciklusa disanja.
[0134] Bilo koji pogodni tip zračenja, uključujući gama zračenje koje je primenjeno u frakcijama, IMRT (terapija zračenjem sa moduliranim intenzitetom), gama nož, protonska terapija i brahiterapija mogu se koristiti sa multimodalnom terapijom predmetnog pronalaska. Terapija zračenjem i jedinjenje (2) mogu biti za upotrebu lečenju tumora mozga kao što su glioblastom ili bolest koja je metastazirala u mozgu i kancer pluća. Multimodalna terapija predmetnog pronalaska može biti za upotrebu u lečenju kancera pluća, kancera pankreasa, rektalnog kancera, kancera dojke, sarkoma, kancera prostate, ginekoloških maligniteta, i limfoma. Gama nož je često korišćen za lečenje metastaza mozga. U jednom primeru izvođenja, multimodalna terapija predmetnog pronalaska uključuje upotrebu protonske terapije za lečenje kancera, uključujući tumor mozga, kancer prostate i bilo koji tumor blizu vitalnih organa gde je veoma važno minimizirati toksičnost za bliska normalna tkiva.
[0135] U jednom primeru izvođenja, multimodalna terapija predmetnog pronalaska eliminiše minimalnu rezidualnu bolest bez dodavanja bilo kakve toksičnosti koja je rezultat lečenja jedinjenjem (2). U jednom primeru izvođenja, multimodalna terapija predmetnog pronalaska poboljšava prognozu i/ili smanjuje štetne sporedne efekte povezane sa bolesnim stanjem ili stanjem kod subjekta koji je podvrgnut lečenju.
VII. SINTEZA JEDINJENJA (2)
[0136] Jedinjenje gore predstavljeno kao jedinjenje (2) može se pripremiti postupkom sinteze ilustrovanim na Šemi 1 u nastavku.
Šema 1
[0137] U jednom primeru izvođenja, postupak za pripremanje dihidrohloridne soli jedinjenja (1), tj. jedinjenje (2) započinje sa intermedijernim jedinjenjem (3), takođe poznatim kao N-benzil-3-karbometoksi- 4-piperidon hidrohlorid, koji je komercijalno dostupan. U jednom primeru izvođenja, postupak sinteze uključuje neutralizaciju intermedijernog jedinjenja (3) sa bazom (Korak 1) da bi se proizvelo jedinjenje (4), slobodna baza. U jednom primeru izvođenja, postupak sinteze uključuje neutralizaciju intermedijernog jedinjenja (3) sa neorganskom bazom da bi se proizvelo jedinjenje (4). U jednom primeru izvođenja, postupak sinteze uključuje neutralizaciju intermedijernog jedinjenja (3) sa organskom bazom da bi se proizvelo jedinjenje (4). U jednom primeru izvođenja, intermedijerno jedinjenje (3) je neutralisano u prisustvu alkohola. U jednom takvom primeru izvođenja, intermedijerno jedinjenje (3) je neutralisano u prisustvu n-butanola. U jednom primeru izvođenja, intermedijerno jedinjenje (3) je neutralisano u prisustvu najmanje jednog organskog rastvarača. U jednom takvom primeru izvođenja, intermedijerno jedinjenje (3) je neutralisano u prisustvu n-butanola i/ili etil acetata. U jednom primeru izvođenja, intermedijerno jedinjenje (3) je neutralisano u prisustvu baze i najmanje jednog organskog rastvarača. U jednom takvom primeru izvođenja, intermedijerno jedinjenje (3) je neutralisano u prisustvu NaHCO3i n-butanola. U jednom primeru izvođenja, intermedijerno jedinjenje (3) je neutralisano u prisustvu n-butanola i trietil amina (Et3N).
[0138] U jednom primeru izvođenja, postupak sinteze uključuje reakciju jedinjenja (4) sa jedinjenjem (5) (Korak 2) da bi se proizvelo intermedijerno jedinjenje (1). U jednom primeru izvođenja, reakcija u Koraku 2 uključuje zagrevanje jedinjenja (4) sa jedinjenjem (5). U jednom primeru izvođenja, reakcija u Koraku 2 uključuje refluksno zagrevanje jedinjenja (4) i jedinjenja (5) u prisustvu rastvarača. U jednom primeru izvođenja, reakcija u Koraku 2 uključuje upotrebu Dean-Stark -ovog trapa da bi se uklonila voda i/ili metanol (MeOH) nastao u reakciji.
[0139] U jednom primeru izvođenja, postupak sinteze uključuje obrazovanje dihidrohloridne soli jedinjenja (1) (Korak 3). U jednom primeru izvođenja, reakcija u Koraku 3 uključuje tretiranje jedinjenja (1) sa HCl u dioksanu. U jednom primeru izvođenja, reakcija u Koraku 3 uključuje tretiranje jedinjenja (1) sa 4N HCl u dioksanu.
[0140] U jednom primeru izvođenja, postupak sinteze opciono uključuje rekristalizaciju jedinjenja (2).
[0141] U jednom poželjnom primeru izvođenja, postupak sinteze za dobijanje jedinjenja (2) je prikazano na sledećoj Šemi 2
Jedinjenje (1) Jedinjenje (2)
Šema 2
VIII. PRIMERI
[0142] Podrazumeva se da su opis i specifični primeri obezbeđeni u nastavku samo u ilustrativne svrhe. Primeri 1 do 2 ilustruju sintezu dihidrohloridne soli jedinjenja (1) počinjući od jedinjenja (1). U ovim primerima i kroz prijavu dihidrohloridna so jedinjenja (1) je označena kao jedinjenje (2). Primeri koji slede imaju nameru da ilustruju ovde opisane primere izvođenja i nisu ovde da ih ograniče.
Primer 1. Sinteza 2-hlorobenzilamino-2-imidazolin hidrojodida
[0143] Mešanom rastvoru 2-metiltio-2-imidazolin hidrojodida (244 mg, 1.00 mMol) u suvom dioksanu (2.0 mL) dodat je 2-hlorobenzilamin (141 mg, 1.0 mMol). Reakciona smeša je mešana 90 min na 70 C. pod atmosferom argona. Rastvor je ohlađen do sobne temperature, filtriran na sinterovanom levku, ispran sa hladnim dioksanom (2 mL) i osušen pod vakuumom. Dobijeno je belo jedinjenje kao čvrsta supstanca 4•HJ (R2=2-hlorobenzil) (242 mg, 72%) i korišćeno je bez dodatnog prečišćavanja.
Primer 2. Sinteza 2-Hlorobenzilamino-2-imidazolina
[0144] Mešanom rastvoru 2-hlorobenzilamino-2-imidazolin hidrojodida (242 mg, 0.72 mMol) u vodi (3 mL), dodat je 1.0 N natrijum hidroksid (2 mL) na 7 °C. Reakciona smeša je mešana 30 min na 7 °C pod argonom. Nakon toga je dodat metilen hlorid (5 mL) i smeša je mešana dodatnih 5 min. Reakciona smeša je ekstrahovana sa metilen hloridom (2X 2.5 mL), Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2S04, filtriran i uparavan. Rezultujuća slobodna baza (150 mg, 100%) je dobijena kao viskozna tečnost i korišćena je za sledeću reakciju bez bilo kakvog dodatnog prečišćavanja. MS(ESI) 210(M+H).
Primer 3. Sinteza ONC201 (Jedinjenje 1)
[0145] Mešanom zasićenom rastvoru 800 mL NaHC03u balonu sa okruglim dnom od 2 L, u porcijama je dodato jedinjenje (3) (239.7 g, 0.845 mol, 1.6 ekviv). n-Butanol (500 mL) je dodat rezultujućoj smeši i smeša je mešana 30 min i zatim preneta u levak za odvajanje. Organska faza, koja sadrži jedinjenje (4), je odvojena i preneta u trogrli balon sa okruglim dnom od 2 L opremljen mehaničkim mešanjem, ulaznim ventilom za N2, termoelementom, kondenzatorom i Dean-Stark-ovim trapom. Jedinjenje (5) (100 g, 0.528 mol, 1 ekviv) i piridinijum p-toluensulfonat (PPTS) (6.63 gm 0.026 mol, 5 mol%) su dodati sadržaju balona. Rezultujuća smeša je zagrevana do refluksa 6 časova. Voda u reakcionoj smeši je odvojena u Dean-Starkovom trapu po potrebi. Reflektujuća temperatura je povećana od 93°C do 118°C. Napredovanje reakcije je praćeno sa HPLC. Kada je površina signala jedinjenja (1) na HPLC postala konstantna sa reakcionim vremenom, reakcija je zaustavljena.
Primer 4. Sinteza di-soli ONC201 (Jedinjenje (2))
[0146] Bez izolacije jedinjenja (1), reakciona smeša iz Primera 3 je isprana sa 500 mL vode i razblažena sa metil terc-butil etrom (MTBE) (800 mL). Organska faza je isprana sa vodom (500 mL x 2) i preneta u trogrli balon sa okruglim dnom od 3 L opremljenim mehaničkim mešanjem, ulaznim ventilom za N2, termoelementom, kondenzatorom i Dean-Stark-ovim trapom. Dok je reakciona smeša mešana, dodata je 1 N HCl u rastvoru dioksan-MTBE u kapima (4 N HCl u dioksanu: 300 mL, 1.2 mol, 2.27 ekviv; MTBE: 1200 mL) do prestanka taloženja čvrste supstance iz reakcione smeše po dodavanju HCl. Reakciona smeša je zagrevana do refluksa na 60-65 °C za 2 časa. Voda je odvojena u Dean-Stark-ovom trapu po potrebi. Nakon hlađenja do sobne temperature, istaložena čvrsta supstanca je filtrirana preko levka od sinterovanog stakla i isprana sa n-butanol-MTBE (1:2, 600 mL) i MTBE (600 mL) respektivno. Čvrsta supstanca je osušena u vakuum sušnici na 65°C preko noći (16 časova) da bi se dobilo 200 g žute čvrste supstance.
[0147] U trogrili balon sa okruglim dnom od 2 L opremljen mehanickim mešanjem, ulaznim ventilom za N2, termoelementom i kondenzatorom, dodata je prethodna čvrsta supstanca (200 g), nakon čega je dodat etanol (1000 mL). Smeša je zagrevana do refluksa na 78°C 2 časa. Nakon hlađenja do sobne temperature, čvrsta supstanca je filtrirana preko levka od sinterovanog stakla i isprana sa etanolom (200 mL x 3). Vlažna čvrsta supstanca je osušena u vakuum peći na 85°C 3 dana dok rezidualni rastvarač nije bio u skladu sa specifikacijom.120 g jedinjenja (2) je dobijeno kao bela čvrsta supstanca u prinosu od 49%, sa HPLC čistoćom od 99.7%.
[0148] Stručnjacima će biti jasno da se primeri izvođenja koji su prikazani i opisani prethodno mogu izmeniti. Stoga se podrazumeva da ovaj pronalazak nije ograničen na prikazane i opisane primere izvođenja, već je namera da se pokriju modifikacije unutar obima predmetnog pronalaska koji je definisan patentnim zahtevima.

Claims (5)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje (2), koje ima hemijsku strukturu
  2. 2. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje (2) prema patentnom zahtevu 1, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  3. 3. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 2, koja još sadrži dodatno sredstvo protiv kancera.
  4. 4. Jedinjenje (2) prema patentnom zahtevu 1, ili farmaceutska kompozicija prema patentnim zahtevima 2 ili 3, za upotrebu kao lek.
  5. 5. Jedinjenje (2) prema patentnom zahtevu 1, ili farmaceutska kompozicija prema patentnim zahtevima 2 ili 3, za upotrebu u lečenju kancera.
RS20211310A 2013-11-15 2014-09-12 7-benzil-4-(2-metilbenzil)-2,4,6,7,8,9-heksahidroimidazo[1,2-a]pirido[3,4-e]pirimidin-5(1h)-on, njegove soli i postupci korišćenja istih u kombinovanoj terapiji RS62572B1 (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361904718P 2013-11-15 2013-11-15
US14/208,657 US9265765B2 (en) 2013-03-13 2014-03-13 7-benzyl-10-(2-methylbenzyl)-2,6,7,8,9,10-hexahydroimidazo[1,2-A]pyrido[4,3-D]pyrimidin-5(3H)-one, salts thereof and methods of using the same in combination therapy
US14/341,392 US9376437B2 (en) 2013-03-13 2014-07-25 7-benzyl-4-(2-methylbenzyl)-2,4,6,7,8,9-hexahydroimidazo[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrimidin-5(1H)-one, salts thereof and methods of using the same in combination therapy
PCT/US2014/048241 WO2015073072A1 (en) 2013-11-15 2014-07-25 7-benzyl-4-(2-methylbenzyl)-2,4,6,7,8,9-hexahydroimidazo[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrimidin-5(1h)-one
EP19158371.5A EP3546461B1 (en) 2013-11-15 2014-09-12 7-benzyl-4-(2-methylbenzyl)-2,4,6,7,8,9-hexahydroimidazo[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrimidin-5(1h)-one, salts thereof and methods of using the same in combination therapy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62572B1 true RS62572B1 (sr) 2021-12-31

Family

ID=53057842

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20211310A RS62572B1 (sr) 2013-11-15 2014-09-12 7-benzil-4-(2-metilbenzil)-2,4,6,7,8,9-heksahidroimidazo[1,2-a]pirido[3,4-e]pirimidin-5(1h)-on, njegove soli i postupci korišćenja istih u kombinovanoj terapiji
RS20190518A RS58745B1 (sr) 2013-11-15 2014-09-12 7-benzil-4-(2-metilbenzil)-2,4,6,7,8,9-heksahidroimidazo[1,2-a]pirido[3,4-e]pirimidin-5(1h)-on, njegove soli i postupci za upotrebu

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190518A RS58745B1 (sr) 2013-11-15 2014-09-12 7-benzil-4-(2-metilbenzil)-2,4,6,7,8,9-heksahidroimidazo[1,2-a]pirido[3,4-e]pirimidin-5(1h)-on, njegove soli i postupci za upotrebu

Country Status (25)

Country Link
EP (3) EP3068401B1 (sr)
JP (4) JP6670751B2 (sr)
KR (5) KR102318238B1 (sr)
CN (2) CN106163524B (sr)
AU (4) AU2014349150B2 (sr)
BR (1) BR112016011072B1 (sr)
CA (2) CA2930535C (sr)
CY (2) CY1121628T1 (sr)
DK (2) DK3546461T3 (sr)
EA (1) EA033744B1 (sr)
ES (2) ES2895600T3 (sr)
HR (2) HRP20190814T1 (sr)
HU (2) HUE043291T2 (sr)
IL (6) IL296386B2 (sr)
LT (2) LT3546461T (sr)
ME (1) ME03387B (sr)
MX (3) MX2016006318A (sr)
PL (2) PL3068401T3 (sr)
PT (2) PT3068401T (sr)
RS (2) RS62572B1 (sr)
SG (1) SG10201809189UA (sr)
SI (2) SI3546461T1 (sr)
SM (2) SMT202100607T1 (sr)
TR (1) TR201906711T4 (sr)
WO (1) WO2015073109A1 (sr)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102318238B1 (ko) 2013-11-15 2021-10-26 온코슈틱스 인코포레이티드 7-벤질-4-(2-메틸벤질)-2,4,6,7,8,9-헥사하이드로이미다조[1,2-a]피리도[3,4-e]피리미딘-5(1H)-온, 이의 염 및 이의 용도
HUE052821T2 (hu) * 2015-01-30 2021-05-28 Oncoceutics Inc 7-benzil-4-(4-trifluormetil)benzil-1,2,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a]pirido[3,4-e]pirimidin-5(4H)-on és sói és azok terápiában történõ alkalmazása
RS66519B1 (sr) * 2016-01-29 2025-03-31 Oncoceutics Inc Modulacija g protein-spregnutog receptora (gpcr) pomoću imipridona
PE20231050A1 (es) 2016-03-02 2023-07-11 Eisai Randd Man Co Ltd Conjugados de anticuerpo y farmaco basados en eribulina y metodos para su uso
CA3033667A1 (en) * 2016-08-12 2018-02-15 Nanjing Gator Meditech Company, Ltd. Protein kinase regulators
ES2928773T3 (es) 2017-01-17 2022-11-22 Heparegenix Gmbh Inhibidores de proteína cinasas para fomentar la regeneración hepática o reducir o prevenir la muerte de hepatocitos
US10172862B2 (en) * 2017-01-30 2019-01-08 Oncoceutics, Inc. Imipridones for gliomas
EP3849559A4 (en) * 2018-09-12 2022-06-01 Denovo Biopharma LLC COMBINATION OF ENZASTAURIN AND INHIBITORS OF BTK AND USES THEREOF
KR102536315B1 (ko) 2020-09-11 2023-05-25 아주대학교산학협력단 네라티닙을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 관절염 예방 또는 치료용 조성물
CN117599041B (zh) * 2024-01-22 2024-05-03 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 去氢雌马酚及其衍生物作为新型辐射防护剂和细胞保护剂的医药用途
EP4684834A1 (de) 2024-07-26 2026-01-28 BRIU GmbH Kristallformen onkologisch wirksamer imipridone und verfahren zu deren herstellung

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2150062A1 (de) * 1971-10-07 1973-04-12 Boehringer Sohn Ingelheim Imidazo- eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu -pyrido- eckige klammer auf 4,3-d eckige klammer zu -pyrimidine, deren saeureadditionssalze und verfahren zu deren herstellung
US4783450A (en) 1987-04-13 1988-11-08 Warner-Lambert Company Use of commercial lecithin as skin penetration enhancer
US7635690B2 (en) * 1999-01-22 2009-12-22 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
WO2003075917A1 (en) * 2002-03-08 2003-09-18 Signal Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treating, preventing or managing proliferative disorders and cancers
KR20070114753A (ko) * 2005-02-18 2007-12-04 아브락시스 바이오사이언스 인크. 치료제의 조합 및 투여 방식, 및 조합 요법
US20080221135A1 (en) * 2005-05-13 2008-09-11 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy
CA2746129A1 (en) * 2008-12-11 2010-06-17 Abraxis Bioscience, Llc Combination chemotherapy of nanoparticulate taxanes and inhibitors of pro-survival and/or inflammatory signals
US9724337B2 (en) * 2009-04-21 2017-08-08 University Of Kentucky Research Foundation AG-205 for the treatment of breast cancer
JP2013525308A (ja) * 2010-04-16 2013-06-20 キュリス，インコーポレイテッド Ｋ−ｒａｓ変異を有する癌の治療
WO2011144622A1 (en) * 2010-05-17 2011-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh 1h - imidazo [4, 5 - c] quinolines
US8735386B2 (en) * 2010-07-23 2014-05-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aminopyrazoloquinazolines
EP2694678A2 (en) * 2011-04-04 2014-02-12 Netherland Cancer Institute Methods and compositions for predicting resistance to anticancer treatment
EP3679934B1 (en) * 2011-04-29 2024-06-05 The Penn State Research Foundation Small molecule trail gene induction by normal and tumor cells as an anticancer therapy
US8377946B1 (en) * 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
SI2968294T1 (sl) * 2013-03-13 2019-08-30 Oncoceutics, Inc. 7-benzil-10-(2-metilbenzil)-2,6,7,8,9,10-heksahidroimidazo(1,2-A)pirido (4,3-D)pirimidin-5(3H)-on za uporabo pri zdravljenju raka
KR102318238B1 (ko) 2013-11-15 2021-10-26 온코슈틱스 인코포레이티드 7-벤질-4-(2-메틸벤질)-2,4,6,7,8,9-헥사하이드로이미다조[1,2-a]피리도[3,4-e]피리미딘-5(1H)-온, 이의 염 및 이의 용도
JP6756435B2 (ja) * 2014-03-31 2020-09-16 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート Ｔｒａｉｌ誘導のためのファーマコフォア

Also Published As

Publication number Publication date
ME03387B (me) 2020-01-20
NZ721055A (en) 2021-09-24
PL3068401T3 (pl) 2019-08-30
AU2022203043B2 (en) 2024-09-12
IL268248B (en) 2021-03-25
SMT202100607T1 (it) 2021-11-12
IL288674B2 (en) 2023-02-01
LT3068401T (lt) 2019-05-27
KR20160084469A (ko) 2016-07-13
PT3068401T (pt) 2019-06-04
IL296386A (en) 2022-11-01
ES2724331T3 (es) 2019-09-10
SG10201809189UA (en) 2018-11-29
PL3546461T3 (pl) 2022-01-03
HUE043291T2 (hu) 2019-08-28
LT3546461T (lt) 2021-09-27
BR112016011072B1 (pt) 2022-06-21
IL281785B (en) 2022-01-01
EP3068401A4 (en) 2017-08-16
EP3068401B1 (en) 2019-02-27
SI3546461T1 (sl) 2021-11-30
IL288674B (en) 2022-10-01
TR201906711T4 (tr) 2019-05-21
CA3204925A1 (en) 2015-05-21
CN106163524A (zh) 2016-11-23
CN110669047A (zh) 2020-01-10
DK3546461T3 (da) 2021-09-13
IL245603A0 (en) 2016-06-30
MX2016006318A (es) 2017-01-19
AU2020200875B2 (en) 2022-02-10
IL281785A (en) 2021-05-31
HRP20211653T8 (hr) 2022-03-04
SMT201900291T1 (it) 2019-07-11
KR20210129280A (ko) 2021-10-27
KR20220140042A (ko) 2022-10-17
IL311202A (en) 2024-05-01
JP2020097577A (ja) 2020-06-25
ES2895600T3 (es) 2022-02-22
EA033744B1 (ru) 2019-11-21
RS58745B1 (sr) 2019-06-28
JP2024059840A (ja) 2024-05-01
KR20240006008A (ko) 2024-01-12
MX2020002814A (es) 2022-02-15
HRP20211653T1 (hr) 2022-02-04
AU2014349150B2 (en) 2019-11-07
KR102453679B1 (ko) 2022-10-11
EP3546461B1 (en) 2021-08-11
MX2022001966A (es) 2022-06-02
JP2022105170A (ja) 2022-07-12
IL296386B1 (en) 2024-04-01
JP2017503850A (ja) 2017-02-02
HUE056389T2 (hu) 2022-02-28
AU2024278350A1 (en) 2025-01-09
IL296386B2 (en) 2024-08-01
EP3546461A1 (en) 2019-10-02
KR102318238B1 (ko) 2021-10-26
CA2930535C (en) 2023-08-29
JP6670751B2 (ja) 2020-03-25
CY1124832T1 (el) 2022-11-25
AU2014349150A1 (en) 2016-06-30
EP3068401A1 (en) 2016-09-21
CN106163524B (zh) 2019-11-08
MX390132B (es) 2025-03-20
KR102742700B1 (ko) 2024-12-13
EA201691008A1 (ru) 2016-10-31
PT3546461T (pt) 2021-10-18
SI3068401T1 (sl) 2019-06-28
AU2020200875A1 (en) 2020-02-27
IL245603B (en) 2019-07-31
DK3068401T3 (da) 2019-06-03
EP3939594A1 (en) 2022-01-19
KR20250006309A (ko) 2025-01-10
BR112016011072A8 (pt) 2018-01-30
WO2015073109A1 (en) 2015-05-21
IL268248A (en) 2019-09-26
AU2022203043A1 (en) 2022-05-26
CA2930535A1 (en) 2015-05-21
CY1121628T1 (el) 2020-07-31
IL288674A (en) 2022-02-01
HRP20190814T1 (hr) 2019-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20240216379A1 (en) 7-benzyl-4-(methylbenzyl)-2,4,6,7,8,9-hexahydroimidaz0[1,2-a]pyrid0[3,4-e] pyrimidin-5 (1 h)-one, salts thereof and methods of using the same in combination therapy
AU2022203043B2 (en) 7-benzyl-4-(2-methylbenzyl)-2,4,6,7,8,9-hexahydroimidazo[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrimidin-5(1h)-one, salts thereof and methods of use
EP2968294B1 (en) 7-benzyl-10-(2-methylbenzyl)-2,6,7,8,9,10-hexahydroimidazo[1,2-a]pyrido[4,3-d]pyrimidin-5(3h)-on for use in the treatment of cancer
US10045992B2 (en) 7-benzyl-4-(methylbenzyl)-2,4,6,7,8,9-hexahydroimidazo[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrimidin-5 (1h)-one, salts thereof and methods of using the same in combination therapy
US20250241920A1 (en) 7-benzyl-4-(methylbenzyl)-2,4,6,7,8,9-hexahydroimidazo[1,2-a]pyrido[3,4-e] pyrimidin-5 (1 h)-one, salts thereof and methods of using the same in combination therapy
HK40059802A (en) 7-benzyl-4-(2-methylbenzyl)-2,4,6,7,8,9-hexahydroimidazo[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrimidin-5(1h)-one, salts thereof for use in the treatment of cancer
HK1227764B (en) 7-benzyl-4-(2-methylbenzyl)-2,4,6,7,8,9-hexahydroimidazo[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrimidin-5(1h)-one, salts thereof and methods of use
HK1227764A1 (en) 7-benzyl-4-(2-methylbenzyl)-2,4,6,7,8,9-hexahydroimidazo[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrimidin-5(1h)-one, salts thereof and methods of use
NZ721055B2 (en) 7-benzyl-4-(2-methylbenzyl)-2,4,6,7,8,9-hexahydroimidazo[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrimidin-5(1h)-one, salts thereof and methods of use
HK1217653B (en) 7-benzyl-10-(2-methylbenzyl)-2,6,7,8,9,10-hexahydroimidazo[1,2-a]pyrido[4,3-d]pyrimidin-5(3h)-one for use in the treatment of cancer