RS62670B1 - Modulator transmembranskog regulatora provodnosti cistične fibroze, farmaceutske kompozicije, metode lečenja i proces izrade modulatora - Google Patents
Modulator transmembranskog regulatora provodnosti cistične fibroze, farmaceutske kompozicije, metode lečenja i proces izrade modulatoraInfo
- Publication number
- RS62670B1 RS62670B1 RS20211432A RSP20211432A RS62670B1 RS 62670 B1 RS62670 B1 RS 62670B1 RS 20211432 A RS20211432 A RS 20211432A RS P20211432 A RSP20211432 A RS P20211432A RS 62670 B1 RS62670 B1 RS 62670B1
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- groups
- independently selected
- salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/12—Mucolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/002—Heterocyclic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Opis
[0001] Ovde je otkriven modulator Transmembranskog Regulatora Provodljivosti Cistične Fibroze (CFTR), farmaceutske kompozicije koja sadrže modulator, njihova upotreba u metodama lečenja cistične fibroze i proces za izradu modulatora.
[0002] Cistična fibroza (CF) je recesivna genetska bolest koja pogađa približno 70 000 dece i odraslih širom sveta. Uprkos napretku u lečenju CF, ne postoji lek.
[0003] Kod pacijenata sa CF, mutacije u CFTR endogeno eksprimirane u respiratornom epitelu dovode do smanjene sekrecije apikalnih anjona uzrokujući neravnotežu u transportu jona i tečnosti. Rezultujuće smanjenje transporta anjona doprinosi povećanom nakupljanju sluzi u plućima i pratećim mikrobnim infekcijama koje na kraju izazivaju smrt kod pacijenata sa CF. Pored respiratornih bolesti, Pacijenti sa CF obično pate od gastrointestinalnih problema i insuficijencije pankreasa, koji, ako se ne leče, rezultiraju smrću. Osim toga, većina muškaraca sa cističnom fibrozom je neplodna, a plodnost je smanjena kod žena sa cističnom fibrozom.
[0004] Analiza sekvence CFTR gena je otkrila različite mutacije koje izazivaju bolest (Cutting, GR et al. (1990) Nature 346: 366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870 i Kerem, B/S et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B/S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 8447-8451). Do danas je identifikovano više od 2000 mutacija u genu CF; trenutno, baza podataka CFTR2 sadrži informacije o samo 322 od ovih identifikovanih mutacija, sa dovoljno dokaza da se 281 mutacija definiše kao uzročnik bolesti. Najčešća mutacija koja izaziva bolest je delecija fenilalanina na poziciji 508 CFTR aminokiselinske sekvence, i obično se naziva mutacija F508del. Ova mutacija se javlja u približno 70% slučajeva cistične fibroze i povezana je sa teškom bolešću.
[0005] Delecija ostatka 508 u CFTR sprečava pravilno savijanje nascentnog proteina. Ovo dovodi do nemogućnosti mutiranog proteina da izađe iz endoplazmatičnog retikuluma (ER) i cirkuliše do plazma membrane. Kao rezultat toga, broj CFTR kanala za transport anjona prisutnih u membrani je daleko manji nego što je uočeno u ć elijama koje eksprimiraju CFTR divljeg tipa, tj. CFTR bez mutacija. Osim oslabljenog cirkulisanja, mutacija dovodi do neispravnog gejtinga kanala. Zajedno, smanjeni broj kanala u membrani i neispravan gejting dovode do smanjenja transporta anjona i tečnosti preko epitela. (Quinton, PM (1990), FASEB J. 4:2709-2727). Kanali koji su defektni zbog mutacije F508del i dalje su funkcionalni, iako manje funkcionalni od CFTR kanala divljeg tipa. (Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354:526-528; Pasyk i Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). Pored F508del, druge mutacije koje izazivaju bolest u CFTR-u koje dovode do neispravnog cirkulisanja, sinteze i/ili otvaranja kanala (eng. gating) mogu biti ushodno ili nishodno regulisane kako bi se izmenila sekrecija anjona i izmenila progresija i/ili težina bolesti.
[0006] CFTR je anjonski kanal posredovan sa cAMP/ATP koji se eksprimira u različitim tipovima ćelija, uključujući apsorptivne i sekretorne epitelne ćelije, gde reguliše anjonski fluks kroz membranu, kao i aktivnost drugih jonskih kanala i proteina. U epitelnim ć elijama, normalno funkcionisanje CFTR-a je kritično za održavanje transporta elektrolita u celom telu, uključujući respiratorno i digestivno tkivo. CFTR se sastoji od približno 1480 aminokiselina koje kodiraju protein koji se sastoji od tandem ponavljanja transmembranskih domena, od kojih svaki sadrži šest transmembranskih heliksa i domen za vezivanje nukleotida. Dva transmembranska domena su povezana velikim, polarnim, regulatornim (R)-domenom sa više mesta za fosforilaciju koja regulišu aktivnost kanala i cirkulisanje ćelija.
[0007] Transport hlorida se odvija koordiniranom aktivnošću ENaC i CFTR prisutnih na apikalnoj membrani i pumpi Na<+>-K<+>-ATPaze i Cl<->kanalima eksprimiranim na bazolateralnoj površini ćelije. Sekundarni aktivni transport hlorida sa luminalne strane dovodi do nakupljanja intracelularnog hlorida, koji tada može pasivno napustiti ćeliju preko Cl- kanala, što rezultira vektorskim transportom. Raspored Na<+>/2Cl-/K<+>ko-transportera, pumpe Na<+>-K<+>-ATPaze i bazolateralne membrane K+kanala na bazolateralnoj površini i CFTR na luminalnoj strani koordiniraju lučenje hlorida preko CFTR na luminalnoj strani. Pošto se voda verovatno nikada ne transportuje aktivno, njen protok preko epitela zavisi od sićušnih transepitelnih osmotskih gradijenata nastalih usled velikog protoka natrijuma i hlorida.
[0008] US2016095858A1 se odnosi na jedinjenje za lečenje CFTR-posredovanih bolesti, a takođe se odnosi i na farmaceutske kompozicije, metode lečenja i komplete za lečenje takvih bolesti.
[0009] Shodno tome, postoji potreba za novim tretmanima CFTR-posredovanih bolesti.
[0010] Ovde su otkrivena nova jedinjenja, uključujući jedinjenja Formule I-IV i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Na primer, jedinjenja formule I mogu se prikazati kao:
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so,
u kojoj:
- jedan od Y<1>i Y<2>je N, a drugi je CH;
- X je izabran od O, NH i N(C1-C4alkil) grupa;
-R<1>je izabran od -(CR2)k-O-(CR2)m(CR)n(Prsten A)n+1grupa,
pri čemu je svaki Prsten A nezavisno izabran od C3-C10cikloalkil grupa opciono supstituisanih sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran od C1-C2alkil grupa, halogenizovanih C1-C2alkil grupa i halogena, i
gde je svaki R nezavisno izabran od H, OH i C1-C2alkil grupe opciono supstituisane sa jednim ili više halogena;
- svaki R<2>je nezavisno izabran od C1-C2alkil grupa, OH, C1-C2alkoksi grupa, halogena i cijano; - svaki R3 je nezavisno izabran od C1-C2alkil grupa opciono supstituisanih sa jednom ili više OH grupa;
- svaki R4 je nezavisno halogen;
- k je 0 ili 1;
- r je 0 ili 1;
- m je 0, 1, 2 ili 3;
- n je 0 ili 1;
- p je 0, 1, 2, 3, 4 ili 5; i
- q je 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8.
[0011] Ovde su takođe otkrivene farmaceutske kompozicije koje sadrže najmanje jedno od novih jedinjenja koja su ovde otkrivena i/ili najmanje jednu njihovu farmaceutski prihvatljivu so, koje mogu dalje uključivati najmanje jedan dodatni aktivni farmaceutski sastojak i/ili najmanje jedan nosač. Takođe su otkriveni postupci za lečenje CFTR-posredovane bolesti cistične fibroze, koji obuhvataju administriranje najmanje jednog od ovde opisanih novih jedinjenja i/ili najmanje jedne njihove farmaceutski prihvatljive soli, opciono kao deo farmaceutske kompozicije koja sadrži najmanje jednu dodatnu komponentu, subjektu kome je to potrebno.
[0012] Takođe su otkriveni postupci za lečenje CFTR-posredovane bolesti cistične fibroze, koji obuhvataju administriranje najmanje jednog od ovde opisanih novih jedinjenja i/ili najmanje jedne njihove farmaceutski prihvatljive soli, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-in-dol-5-il)ciklopropankarboksamid (Jedinjenje II) i N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid (Jedinjenje III), opciono kao deo najmanje jedne farmaceutske kompozicije koja sadrži najmanje jednu dodatnu komponentu, pacijentu kome je to potrebno.
Kratak opis crteža
[0013]
SL. 1 prikazuje strukture neograničavajućih primera novih jedinjenja koja su ovde otkrivena.
SL. 2 je rendgenski difraktogram praha ("XRPD") disperzije osušene raspršivanjem (SDD) 50% Jedinjenja 1 u HPMCAS-HG.
SL. 3 je spektar koji prikazuje spektar modulisane diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (MDSC) disperzije osušene raspršivanjem (SDD) od 50% Jedinjenja 1 u HPMCAS-HG.
SL. 4 je reprezentativna lista CFTR genetskih mutacija.
SL. 5 je XRPD uzorka natrijumove soli Jedinjenja 1 pripremljenog kako je navedeno u Primeru natrijumove soli Jedinjenja 1.
Definicije
[0014] Kako se ovde koristi, izraz "alkil" se odnosi na zasićene, razgranate ili nerazgranate alifatične ugljovodonike koji sadrže atome ugljenika (kao što su, na primer, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ili 20 atoma ugljenika). Alkilne grupe mogu biti supstituisane ili nesupstituisane.
[0015] Izraz "alkoksi" kako se ovde koristi odnosi se na alkil ili cikloalkil kovalentno vezan za atom kiseonika. Alkoksi grupe mogu biti supstituisane ili nesupstituisane.
[0016] Kako se ovde koristi, "cikloalkil" se odnosi na ciklične, biciklične, triciklične ili policiklične nearomatične ugljovodonične grupe koje imaju 3 do 12 ugljenika (kao, na primer, 3-10 ugljenika). "Cikloalkil" grupe obuhvataju monociklične, biciklične, triciklične, premoštene, kondenzovane i spiro prstenove, uključujući mono spiro i dispiro prstenove. Neograničavajući primeri cikloalkil grupa su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, adamantil, norbornil i dispiro [2.0.2.1] heptan. Cikloalkilne grupe mogu biti supstituisane ili nesupstituisane.
[0017] "Supstituisan", bez obzira na to da li mu prethodi izraz "opciono" ili ne, ukazuje da je najmanje jedan vodonik "supstituisane" grupe zamenjen supstituentom. Osim ako nije drugačije naznačeno, "opciono supstituisana" grupa može imati odgovarajući supstituent na svakom mestu koje se može zameniti u grupi, a kada se više od jednog položaja u bilo kojoj datoj strukturi može supstituisati sa više od jednog supstituenta izabranog iz određene grupe, supstituent može biti isti ili različit na svakoj poziciji.
[0018] Kako se ovde koristi, "deuterisani derivat(i)" znači istu hemijsku strukturu, ali sa jednim ili više atoma vodonika zamenjenim atomom deuterijuma.
[0019] Kako se ovde koristi, "CFTR" označava regulator transmembranske provodljivosti cistične fibroze.
[0020] Kako se ovde koristi, "mutacije" se mogu odnositi na mutacije u CFTR genu ili CFTR proteinu. "CFTR genska mutacija" se odnosi na mutaciju u CFTR genu, a "CFTR proteinska mutacija" se odnosi na mutaciju u CFTR proteinu. Genetski defekt ili mutacija, ili promena nukleotida u genu generalno rezultira mutacijom u CFTR proteinu transliranom iz tog gena, ili promenom okvira.
[0021]Izraz "F508del" se odnosi na mutirani CFTR protein kojem nedostaje aminokiselina fenilalanin na položaju 508.
[0022] Kao što se ovde koristi, pacijent koji je "homozigotan" za određenu mutaciju gena ima istu mutaciju na svakom alelu.
[0023] Kako se ovde koristi, pacijent koji je "heterozigotan" za određenu mutaciju gena ima ovu mutaciju na jednom alelu, a različitu mutaciju na drugom alelu.
[0024] Kako se ovde koristi, izraz "modulator" se odnosi na jedinjenje koje povećava aktivnost biološkog jedinjenja kao što je protein. Na primer, CFTR modulator je jedinjenje koje povećava aktivnost CFTR. Povećanje aktivnosti koje je rezultat CFTR modulatora uključuje, ali nije ograničeno na jedinjenja koja koriguju, potenciraju, stabilizuju i/ili pojačavaju CFTR.
[0025] Kako se ovde koristi, izraz "CFTR korektor" se odnosi na jedinjenje koje olakšava procesiranje i cirkulisanje CFTR-a radi povećanja količine CFTR-a na površini ćelije. Jedinjenja Formula (I), (II), (III), (IV) i (V) i Jedinjenje II, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, ovde otkrivene, su CFTR korektori.
[0026] Kako se ovde koristi, izraz "CFTR potencijator" se odnosi na jedinjenje koje povećava kanalsku aktivnost CFTR proteina koji se nalazi na ć elijskoj površini, što dovodi do pojačanog transporta jona. Jedinjenje III koje je ovde otkriveno je CFTR potencijator.
[0027] Kako se ovde koristi, izraz "aktivni farmaceutski sastojak" se odnosi na biološki aktivno jedinjenje.
[0028] Kako se ovde koristi, izraz "farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na oblik soli jedinjenja iz ovog otkrića u kojem je so netoksična. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja iz ovog otkrića uključuju soli izvedene iz pogodnih neorganskih i organskih kiselina i baza. Farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate u tehnici. Na primer, S.M. Berge, et al. detaljno opisuju farmaceutski prihvatljive soli u J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19.
[0029] Kako se ovde koristi, izraz "amorfni" se odnosi na čvrsti materijal koji nema daleki poredak položaja svojih molekula. Amorfne čvrste materije su generalno jako pothlađene tečnosti u kojima su molekuli raspoređeni nasumično tako da ne postoji dobro definisan raspored, npr. molekularno pakovanje i nema daleki poredak. Amorfne čvrste materije su generalno izotropne, odnosno pokazuju slična svojstva u svim pravcima i nemaju jasno izražene tačke topljenja. Na primer, amorfni materijal je čvrsti materijal koji nema karakteristične oštre kristalne pikove u svom (XRPD) difraktogramu (tj. nije kristalan kako je određeno sa XRPD). Umesto toga, jedan ili više širokih pikova se javljaju u XRPD difraktogramu. Široki pikovi su karakteristični za amorfnu čvrstu supstancu. Vidi US 2004/0006237 za poređenje XRPD-a amorfnog materijala i kristalnog materijala.
[0030] Kako se ovde koristi, izraz "suštinski amorfni" se odnosi na čvrsti materijal koji ima mali ili nikakav daleki poredak položaja svojih molekula. Na primer, suštinski amorfni materijali imaju manje od 15% kristaliničnosti (npr. npr. manje od 10% kristaliničnosti ili manje od 5% kristaliničnosti). Takođe je primećeno da izraz "suštinski amorfni" uključuje deskriptor "amorfan", koji se odnosi na materijale koji nemaju (0%) kristaliničnost.
[0031] Kako se ovde koristi, izraz "disperzija" se odnosi na disperzni sistem u kome je jedna supstanca, dispergovana faza, raspoređena, u diskretnim jedinicama, u drugoj supstanci (kontinualna faza ili nosač). Veličina dispergovane faze može značajno varirati (npr. koloidne čestice nanometarske dimenzije, do veličine više mikrona). Uopšteno, dispergovane faze mogu biti čvrste materije, tečnosti ili gasovi. U slučaju čvrste disperzije, i dispergovana i kontinualna faza su č vrste. U farmaceutskim aplikacijama, čvrsta disperzija može uključivati kristalni lek (dispergovana faza) u amorfnom polimeru (kontinuirana faza); ili alternativno, amorfni lek (dispergovana faza) u amorfnom polimeru (kontinualna faza). U nekim realizacijama, čvrsta disperzija uključuje polimer koji čini dispergovanu fazu, a lek čini kontinuiranu fazu. Ili, čvrsta disperzija uključuje lek koji čini dispergovanu fazu, i polimer koji čini kontinualnu fazu.
[0032] Izrazi "pacijent" i "subjekt" se koriste naizmenično i odnose se na životinju uključujući ljude.
[0033] Termini "efikasna doza" i "efikasna količina" se ovde koriste naizmenično i odnose se na onu količinu jedinjenja koja proizvodi željeni efekat zbog kojeg se administrira (npr. poboljšanje u CF ili simptoma CF, ili smanjenje težine CF ili simptoma CF). Tačna količina efektivne doze zavisi od svrhe tretmana, a stručnjak će je utvrditi poznatim tehnikama (videti, na primer, Lloyd (1999) The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding).
[0034] Kako se ovde koristi, izrazi "lečenje", "tretman" i slično generalno znače poboljšanje CF ili njegovih simptoma ili smanjenje ozbiljnosti CF ili njegovih simptoma kod subjekta. "Lečenje", kako se ovde koristi, uključuje, ali nije ograničeno na sledeće: povećan rast subjekta, povećanje telesne težine, smanjenje sluzi u plućima, poboljšanu funkciju pankreasa i/ili jetre, smanjenje infekcija grudnog koša i /ili smanjenje kašlja ili otežanog disanja. Poboljšanje ili smanjenje ozbiljnosti bilo kog od ovih simptoma se može lako proceniti prema standardnim metodama i tehnikama poznatim u struci.
[0035] Kako se ovde koristi, izraz "u kombinaciji sa", kada se odnosi na dva ili više jedinjenja, sredstava ili dodatnih aktivnih farmaceutskih sastojaka, znači administraciju dva ili više jedinjenja, sredstava ili aktivnih farmaceutskih sastojaka pacijentu pre, istovremeno ili jedno za drugim.
[0036] Izrazi "oko" i "približno", kada se koriste u vezi sa dozama, količinama ili težinskim procentima sastojaka kompozicije ili oblika doziranja, uključuju vrednost određene doze, količinu ili težinski procenat ili raspon doze, količinu, ili težinski procenat koji je priznat od strane stručnjaka u ovoj oblasti da se obezbedi farmakološki efekat ekvivalentan onom koji se dobija od navedene doze, količine ili težinskog procenta.
[0037] Svako od jedinjenja Formula (I), (II), (III), (IV) i (V), i Jedinjenja II, III, IV i njihove farmaceutski prihvatljive soli, opisani ovde, i njihovi derivati derivati nezavisno može se primenjivati jednom dnevno, dva puta dnevno ili tri puta dnevno. U nekim realizacijama, najmanje jedno jedinjenje izabrano od jedinjenja Formula (I), (II), (III), (IV) i (V), i njihove farmaceutski prihvatljive soli, i njihovi deuterisani derivati mogu biti administrirani jednom dnevno. U nekim realizacijama, najmanje jedno jedinjenje izabrano od Jedinjenja Formula (I), (II), (III), (IV) i (V), i njihove farmaceutski prihvatljive soli, i njihovi deuterisani derivati se administriraju dva puta dnevno. U nekim realizacijama, najmanje jedno jedinjenje izabrano od Jedinjenja II i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli se administrira jednom dnevno. U nekim realizacijama, najmanje jedno jedinjenje izabrano od Jedinjenja II i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli se administrira dva puta dnevno. U nekim realizacijama, najmanje jedno jedinjenje izabrano od Jedinjenja III i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli se administrira jednom dnevno. U nekim realizacijama, najmanje jedno jedinjenje izabrano od Jedinjenja III i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli se administrira dva puta dnevno. U nekim realizacijama, najmanje jedno jedinjenje izabrano iz Jedinjenja IV i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli se administrira jednom dnevno. U nekim realizacijama, najmanje jedno jedinjenje izabrano od jedinjenja IV i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli se administrira dva puta dnevno. U nekim realizacijama, deuterisani derivat jedinjenja II, III i/ili IV ili njegova farmaceutski prihvatljiva se koriste u bilo kojoj od ovih realizacija.
[0038] U nekim realizacijama, dnevno se administrira 10 mg do 1500 mg ovde opisanog jedinjenja, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili deuterisanog derivata takvog jedinjenja ili soli.
[0039] Prosečan stručnjak u ovoj oblasti tehnike bi razumeo da, kada se otkrije količina "jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli", količina farmaceutski prihvatljivog oblika soli jedinjenja je količina ekvivalentna koncentraciji slobodne baze jedinjenja. Napominjemo da su ovde otkrivene količine jedinjenja ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli zasnovane na njihovom obliku slobodne baze. Na primer, "10 mg najmanje jednog jedinjenja izabranog od jedinjenja formule (I) i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli" uključuje 10 mg jedinjenja formule (I) i koncentraciju farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) ) ekvivalentnu 10 mg jedinjenja Formule (I).
[0040] Kao što je gore navedeno, ovde su otkrivena jedinjenja Formule (I):
i njihove farmaceutski prihvatljive soli,
u kojima:
- jedan od Y<1>i Y<2>je N, a drugi je CH;
- X je izabran od O, NH i N (C1-C4alkil) grupa;
- R<1>je izabran od -(CR2)kO-(CR2)m(CR)n(Prsten A)n+1grupa, pri čemu je svaki Prsten A nezavisno izabran od C3-C10cikloalkil grupa opciono supstituisanih sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran od C1-C2alkil grupa, halogenizovanih C1-C2alkil grupa i halogena, i gde je svaki R nezavisno izabran od H, OH i C1-C2alkil grupe opciono supstituisane sa jednim ili više halogena; - svaki R<2>je nezavisno izabran od C1-C2alkil grupa, OH, C1-C2alkoksi grupa, halogena i cijano; - svaki R<3>je nezavisno izabran od C1-C2alkil grupa opciono supstituisanih sa jednom ili više OH grupa;
- svaki R<4>je nezavisno izabran od halogena;
- k je 0 ili 1;
- r je 0 ili 1;
- m je 0, 1, 2 ili 3;
- n je 0 ili 1;
- p je 0, 1, 2, 3, 4 ili 5; i
- q je 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8.
[0041] Ovde su takođe otkrivena jedinjenja Formule (II):
i njihove farmaceutski prihvatljive soli,
u kojima:
- X se bira između O, NH i N (C1-C4alkil) grupa;
- R<1>je izabran od-(CR2)kO-(CR2)m(CR)n(Prsten A)n+1grupa,
pri čemu je svaki Prsten A nezavisno izabran od C3-C10cikloalkil grupa opciono supstituisanih sa jednim ili više supstituenata svaki nezavisno izabran od C1-C2alkil grupa, halogenizovanih C1-C2alkil grupa i halogena, i gde je svaki R nezavisno izabran od H, OH i C1-C2alkil grupa po izboru supstituisanih sa jednim ili više halogena;
- svaki R<2>je nezavisno izabran od C1-C2alkil grupa, OH, C1-C2alkoksi grupa, halogena i cijano;
- svaki R<3>je nezavisno izabran od C1-C2alkil grupe opciono supstituisane sa jednom ili više OH grupa; - svaki R<4>je nezavisno izabran od halogena;
- k je 0 ili 1;
- r je 0 ili 1;
- m je 0, 1, 2 ili 3; - n je 0 ili 1;
- p je 0, 1, 2, 3, 4 ili 5; i
- q je 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8.
[0042] U opseg formula (I) i (II) obuhvaćena su jedinjenja koja čine -
grupu (gde R' je H ili C1-C4alkil), tj. U kojoj X se bira između NH i N(C1-C4alkil) grupa. Neograničavajući primeri takvih jedinjenja uključuju jedinjenja koja imaju sledeću strukturu:
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, bilo kao izomerna smeša ili enantio-obogaćene izomere (npr.> 90% ee, > 95% ee ili >98% ee).
[0043] Ovde su takođe otkrivena jedinjenja Formule (III):
i njihove farmaceutski prihvatljive soli,
u kojima:
- R<1>je izabran od -(CR2)k-O-(CR2)m(CR)n(Prsten A)n+1grupa,
u kojima je svaki prsten A nezavisno izabran od C3-C10cikloalkil grupa opciono supstituisanih sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran od C1-C2alkil grupa, halogenizovanih C1-C2alkil grupa i halogena, i
u kojima je svaki R nezavisno izabran od H, OH i C1-C2alkil grupa opciono supstituisanih sa jednim ili više halogena;
- svaki R<2>je nezavisno izabran od C1-C2alkil grupa, OH, C1-C2alkoksi grupa, halogena i cijano;
- svaki R<3>je nezavisno izabran od C1-C2alkil grupa opciono supstituisanih sa jednom ili više OH grupa;
- svaki R<4>je nezavisno izabran od halogena;
- k je 0 ili 1;
- r je 0 ili 1;
- m je 0, 1, 2 ili 3;
- n je 0 ili 1;
- p je 0, 1, 2, 3, 4 ili 5; i
- q je 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8.
[0044] U nekim realizacijama, u jedinjenjima Formule (I), (II), (III) i njihovim farmaceutski prihvatljivim solima, ako je R<2>cijano, onda R<2>je meta ili para u odnosu na atom sumpora.
[0045] U nekim realizacijama, u jedinjenjima Formule (I), (II), (III) i njihovim farmaceutski prihvatljivim solima:
- svaki Prsten A je nezavisno izabran od C3-C10cikloalkil grupa opciono supstituisanih sa jednim ili više supstituenata svaki nezavisno izabran od C1-C2alkil grupa, halogenizovanih C1-C2alkil grupa i halogena, i
- svaki R je nezavisno izabran od H i OH;
-svaki R<2>je nezavisno izabran od C1-C2alkil grupa, OH, C1-C2alkoksi grupa i halogena;
- R<4>je F;
- k je 0;
- p je 0, 1 ili 2;
- q je 0, 1, 2, 3 ili 4;
- r je 0; i
- m i n nisu 0 u isto vreme.
[0046] U nekim realizacijama, u jedinjenjima Formule (I), (II), (III) i njihovim farmaceutski prihvatljivim solima:
-R<1>je izabran od -O-(CR2)m-Prstena A grupa,
u kojima Prsten A je izabran od C3-C10cikloalkil grupa opciono supstituisanih sa jednim ili više supstituenata od kojih su svaki nezavisno izabrani od C1-C2alkil grupa, halogenizovanih C1-C2alkil grupa i halogena, i
- m je 1 ili 2.
[0047] U nekim realizacijama, u jedinjenjima Formule (I), (II), (III) i njihovim farmaceutski prihvatljivim solima, svaki R<3>je metil grupa i q je 3 ili 4.
[0048] Ovde su takođe otkrivena jedinjenja Formule (IV):
i njihove farmaceutski prihvatljive soli,
u kojima:
- Prsten A je izabran od C3-C10cikloalkil grupa opciono supstituisanih sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran od C1-C2alkil grupa, halogenizovanih C1-C2alkil grupa i halogena; i - svaki R<2>je nezavisno izabran od C1-C2alkil grupa, OH, F, Cl i C1-C2alkoksi grupa;
- m je 1 ili 2; i
- p je 0, 1 ili 2. U nekim realizacijama, p je 0 ili 1. U nekim realizacijama, p je 0.
[0049] Ovde su takođe otkrivena jedinjenja Formule V:
i njihove farmaceutski prihvatljive soli,
u kojima:
- Prsten A je izabran od C3-C10cikloalkil grupa opciono supstituisanih sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran od C1-C2alkil grupa, halogenizovanih C1-C2alkil grupa i halogena; i - svaki R<2>je nezavisno izabran od C1-C2alkil grupa, OH, F, Cl i C1-C2alkoksi grupa;
- m je 1 ili 2; i
- p je 0, 1 ili 2.
[0050] U nekim realizacijama, u jedinjenjima Formule (I), (II), (III), (IV), (V) i njihovim farmaceutski prihvatljivim solima, svaki R<2>je nezavisno izabran od CH3, OH, F i OCH3. U nekim realizacijama, p je 0 ili 1. U nekim realizacijama, p je 0.
[0051] U nekim realizacijama, u jedinjenjima Formule (I), (II), (III), (IV), (V) i njihovim farmaceutski prihvatljivim solima, Prsten A je ciklopropil grupa supstituisana sa halogenizovanom C1alkil grupom ili halogenizovanom C2alkil grupom. U nekim realizacijama, Prsten A je ciklopropil grupa supstituisana sa CF3grupom.
[0052] U nekim realizacijama, u jedinjenjima Formule (I), (II), (III), (IV), (V) i njihovim farmaceutski prihvatljivim soma, m je 1, Prsten A je ciklopropil grupa supstituisana sa CF<3>grupa, p je 0 ili 1, a R<2>, ako je prisutan, je metil grupa, hidroksi grupa ili metoksi grupa. U nekim realizacijama, m je 2, prsten A je ciklopropil grupa supstituisana sa CF3grupom, a p je 0.
[0053] U nekim realizacijama, u jedinjenjima Formule (I), (II), (III), (IV), (V) i njihovim farmaceutski prihvatljivim solima, m je 2, Prsten A je C3cikloalkil grupa supstituisana sa CF3grupom, p je 0 ili 1, a R<2>, ako je prisutna, je metil grupa, hidroksi grupa, ili metoksi grupa. U nekim realizacijama, m je 2, Prsten A je ciklopropil grupa supstituisana sa CF3grupom, a p je 0.
[0054] U nekim realizacijama, m je 2, Prsten A je ciklopropil grupa supstituisana sa CF3grupom, i p je 0.
[0055] U nekim realizacijama, u jedinjenjima Formule (I), (II), (III) , (IV), (V) i njihovim farmaceutski prihvatljivim solima, Prsten A je izabran od C5bicikloalkil grupa izborno supstituisanih sa jednim ili više supstituenata svaki nezavisno izabran od C1-C2alkil grupa, halogenizovanih C1-C2alkil grupa i halogena. U nekim realizacijama, Prsten A je C5bicikloalkil grupa opciono supstituisana sa halogenom.
[0056] U nekim realizacijama, u jedinjenjima Formule (I), (II), (III), (IV), (V) i njihovim farmaceutski prihvatljivim solima, Prsten A je izabran između C7bicikloalkil grupa i C7tricikloalkil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran od C1-C2alkil grupe, halogenizovane C1-C2alkil grupe i halogena. U nekim realizacijama, Prsten A je nesupstituisana C7tricikloalkil grupa.
[0057] Ovde su takođe otkrivena jedinjenja koja imaju formulu izabranu od bilo koje od formula prikazanih na Sl.1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0058] Ovde su takođe otkrivena jedinjenja 1-5, 8, 10-16, 18-30, 32, 33, 35-37, 39-60, 63 i 64, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0059] Ovde su takođe otkrivena jedinjenja 9, 31, 34, 38, 61, 62 i 65, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0060] Ovde su takođe otkrivena jedinjenja 6, 7 i 17 i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0061] Ovde su takođe otkriveni deuterisani derivati bilo kog od jedinjenja 1-5, 8, 10-16, 18-65 i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0062] Ovde su takođe otkrivena jedinjenja sledeće formule:
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0063] Ovde su takođe otkrivena jedinjenja sledeće formule:
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0064] Ovde su takođe otkrivena jedinjenja sledeće formule:
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0065] Ovde su takođe otkrivena jedinjenja sledeće formule:
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0066]Ovde su takođe otkrivena jedinjenja sledeće formule: i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0067] Ovde su takođe otkrivena jedinjenja sledeće formule: i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0068]Ovde su takođe otkrivena jedinjenja sledeće formule: i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0069] U nekim realizacijama, najmanje jedno novo jedinjenje (i/ili njegova najmanje jedna farmaceutski prihvatljiva so i/ili najmanje jedan deuterisani derivat takvog jedinjenja ili soli) može biti administriran u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim aktivnim farmaceutskim sastojkom. U nekim realizacijama, najmanje jedan dodatni aktivni farmaceutski sastojak je izabran od:
(a) Jedinjenja II:
i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli.
Hemijsko ime za Jedinjenje II je (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamid; (b) Jedinjenja III:
i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli. Hemijsko ime za jedinjenje III je N-(5-hidroksi-2,4-di-tercbutil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid; i
(c) Jedinjenje IV:
i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Hemijsko ime za Jedinjenje IV je 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropan karboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeva kiselina.
[0070] Pogodne farmaceutski prihvatljive soli su, na primer, one otkrivene u S.M. Berge, et al. J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Na primer, Tabela 1 tog člana daje sledeće farmaceutski prihvatljive soli:
Tabela 1:
[0071] Neograničavajući primeri farmaceutski prihvatljivih soli izvedenih iz odgovarajućih kiselina uključuju: soli formirane sa neorganskim kiselinama, kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodična kiselina, fosforna kiselina, sumporna kiselina kiselina ili perhlorna kiselina; soli formirane sa organskim kiselinama, kao što su sirćetna kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, jantarna kiselina ili malonska kiselina; i soli formirane korišćenjem drugih postupaka koji se koriste u tehnici, kao što je jonska izmena. Neograničavajući primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju adipatne, alginatne, askorbatne, aspartatne, benzensulfonatne, benzoatne, bisulfatne, boratne, butiratne, kamforatne, kamforsulfonatne, citratne, ciklopentanpropionatne, diglukonatne, dodecilsulfatne, etansulfonatne, formijatne, fumaratne, glukoheptonatne, glicerofosfatne, glukonatne, hemisulfatne, heptanoatne, heksanoatne, hidrojodidne, 2-hidroksi-etansulfonatne, laktobionatne, laktatne, lauratne, lauril sulfatne, malatne, maleatne, malonatne, 2-naftalensulfonatne, nikotinatne, nitratne, oleatne, oksalatne, palmitatne, pamoatne, pektinatne, persulfatne, 3-fenil-propionatne, fosfatne, pikatne, pivalatne, propionatne, stearatne, sukcinatne, sulfatne, tartratne, tiocijanatne, p-toluensulfonatne, i valeratne soli. Farmaceutski prihvatljive soli izvedene iz odgovarajućih baza uključuju soli alkalnih metala, zemnoalkalnih metala, amonijumove i N<+>(C1-4alkil)4soli. Ovo otkriće takođe predviđa kvaternizaciju bilo koje bazne grupe ovde otkrivenih jedinjenja koja sadrže azot. Pogodni neograničavajući primeri soli alkalnih i zemnoalkalnih metala uključuju natrijum, litijum, kalijum, kalcijum i magnezijum. Dalji neograničavajući primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju amonijum, kvartarni amonijum i aminske katjone formirane upotrebom kontrajona kao što su halogenid, hidroksid, karboksilat, sulfat, fosfat, nitrat, niži alkil sulfonat i aril sulfonat. Drugi pogodni, neograničavajući primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju soli besilata i glukozamina.
[0072] U nekim realizacijama, najmanje jedno jedinjenje izabrano od novih jedinjenja koja su ovde otkrivena, njihove farmaceutski prihvatljive soli i deuterisani derivati gore navedenog se administrira u kombinaciji sa najmanje jednim jedinjenjem izabranim od jedinjenja II, njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i deuterisanih derivata prethodnog. U nekim realizacijama, najmanje jedno jedinjenje izabrano od novih jedinjenja koja su ovde otkrivena, njihove farmaceutski prihvatljive soli i deuterisani derivati gore navedenog se administriraju u kombinaciji sa najmanje jednim jedinjenjem izabranim od Jedinjenja III i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli. U nekim realizacijama, najmanje jedno jedinjenje izabrano od novih jedinjenja koja su ovde otkrivena, njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, i deuterisanih derivata prethodno navedenog se daju u kombinaciji sa najmanje jednim jedinjenjem izabranim od jedinjenja IV i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli. U nekim realizacijama, najmanje jedno jedinjenje izabrano od novih jedinjenja koja su ovde otkrivena, farmaceutski prihvatljivih soli i deuterisanih derivata gore navedenog se administrira u kombinaciji sa Jedinjenjima II ili njihovim farmaceutski prihvatljivim solima ili deuterisanim derivatima i najmanje jednim jedinjenjem izabranim od Jedinjenja III, njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i deuterisanih derivata bilo čega od prethodno navedenog. U nekim realizacijama, najmanje jedno jedinjenje izabrano od novih jedinjenja koja su ovde otkrivena, farmaceutski prihvatljive soli, i deuterisani derivati bilo čega od prethodno navedenog se administrira u kombinaciji sa najmanje jednim jedinjenjem izabranim od Jedinjenja III, njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i deuterisanih derivata bilo čega od prethodno navedenog i najmanje jednim jedinjenjem izabranim od Jedinjenja IV, njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, i deuterisanih derivata derivat bilo čega od prethodno navedenog.
[0073] Bilo koja od novih jedinjenja koja su ovde otkrivena, kao što su na primer jedinjenja Formule (I), (II), (III), (IV), (V), i njihove farmaceutski prihvatljive soli, i deuterisani derivati takva jedinjenja i soli mogu biti sadržana u jednoj farmaceutskoj kompoziciji ili odvojenim farmaceutskim kompozicijama u kombinaciji sa drugim dodatnim aktivnim farmaceutskim sastojcima (na primer, Jedinjenjem II, III ili IV, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili deuterisani derivat takvog jedinjenja ili soli). Takve farmaceutske kompozicije mogu biti administrirane jednom dnevno ili više puta dnevno, na primer dva puta dnevno. U nekim realizacijama, otkriće sadrži farmaceutsku kompoziciju koja sadrži najmanje jedno jedinjenje izabrano od bilo kog od jedinjenja koja su ovde opisana i njegove farmaceutski prihvatljive soli, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0074] U nekim realizacijama, otkriće sadrži farmaceutsku kompoziciju koja sadrži najmanje jedno jedinjenje izabrano od novih jedinjenja koja su ovde opisana i njegove farmaceutski prihvatljive soli, najmanje jedno jedinjenje izabrano od jedinjenja II i njegove farmaceutski prihvatljive soli, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0075] U nekim realizacijama, otkriće sadrži farmaceutsku kompoziciju koja sadrži najmanje jedno jedinjenje izabrano od novih jedinjenja koja su ovde opisana i njegove farmaceutski prihvatljive soli, najmanje jedno jedinjenje izabrano od jedinjenja III i njegove farmaceutski prihvatljive soli i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0076] U nekim realizacijama, otkriće sadrži farmaceutsku kompoziciju koja sadrži najmanje jedno jedinjenje izabrano od novih jedinjenja koja su ovde opisana i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, najmanje jedno jedinjenje izabrano od Jedinjenja II i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, najmanje jedno jedinjenje izabrano od Jedinjenja III i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0077] U nekim realizacijama, otkriće sadrži farmaceutski sastav koji sadrži najmanje jedno jedinjenje izabrano od novih jedinjenja koja su ovde opisana i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, najmanje jedno jedinjenje izabrano od jedinjenja III i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, najmanje jedno jedinjenje izabrano od jedinjenja IV i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0078] U nekim realizacijama, farmaceutski preparati koji su ovde opisani sadrže najmanje jedan dodatni aktivni farmaceutski sastojak. U nekim realizacijama, najmanje jedan dodatni aktivni farmaceutski sastojak je CFTR modulator. U nekim realizacijama, najmanje jedan dodatni aktivni farmaceutski sastojak je CFTR korektor. U nekim realizacijama, najmanje jedan dodatni aktivni farmaceutski sastojak je CFTR potencijator. U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži (i) jedinjenje Formula (I), (II), (III), (IV) ili (V), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili deuterisani derivat takvog jedinjenja ili soli; i (ii) najmanje dva dodatna aktivna farmaceutska sastojka, od kojih je jedan korektor CFTR, a jedan CFTR potencijator.
[0079] U nekim realizacijama, najmanje jedan dodatni aktivni farmaceutski sastojak je izabran od mukolitičkih agenasa, bronhodilatatora, antibiotika, antiinfektivnih agenasa i antiinflamatornih agenasa.
[0080] Farmaceutska kompozicija može dalje da sadrži najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač. U nekim realizacijama, najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač je izabran između farmaceutski prihvatljivih nosača i farmaceutski prihvatljivih adjuvansa. U nekim realizacijama, najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv je izabran između farmaceutski prihvatljivih punila, dezintegranata, površinski aktivnih materija, veziva, maziva.
[0081] Takođe će se ceniti da se farmaceutska kompozicija prema ovom otkriću, uključujući farmaceutsku kompoziciju koja sadrži prethodno opisane kombinacije, može koristiti u kombinovanoj terapiji; to jest, smeše se mogu administrirati istovremeno, pre ili posle najmanje jednog dodatnog aktivnog farmaceutskog sastojka ili medicinske procedure.
[0082] Farmaceutske kompozicije koje sadrže ove kombinacije su korisne za lečenje cistične fibroze.
[0083] Kao što je gore opisano, ovde opisani farmaceutske kompozicije mogu opciono dalje sadržati najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač. Najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač se može izabrati između adjuvansa i nosača. Najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač, kako se ovde koristi, uključuje bilo koje i sve rastvarače, diluente, druge tečne nosače, pomoćna sredstva za disperziju, pomoćna sredstva za suspendovanje, površinski aktivna sredstva, izotonična sredstva, ugušćivače, emulgatore, konzervanse, č vrsta veziva i lubrikante, kako to odgovara određenom željenom obliku doziranja. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams &Wilkins, Philadelphia, i Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York otkrivaju različite nosače koji se koriste u formulisanju farmaceutskih kompozicija i poznate tehnike za njihovu pripremu. Osim ako je neki konvencionalni nosač nekompatibilan sa jedinjenjima iz ovog otkrića, na primer stvaranjem bilo kakvog neželjenog biološkog efekta ili na drugi način na štetan interaguje sa bilo kojom drugom komponentom(ama) farmaceutske kompozicije, njegova upotreba se smatra da je u obimu ovog otkrića. Neograničavajući primeri pogodnih farmaceutski prihvatljivih nosača uključuju, ali nisu ograničeni na, jonske izmenjivače, glinicu, aluminijum stearat, lecitin, serumske proteine (kao što je humani serumski albumin), puferske supstance (kao što su fosfati, glicin, sorbinska kiselina i kalijum sorbat), parcijalne mešavine glicerida zasićenih biljnih masnih kiselina, vodu, soli i elektrolite (kao što su protamin sulfat, dinatrijum hidrogen fosfat, kalijum hidrogenfosfat, natrijum hlorid i soli cinka), koloidni silicijum dioksid, magnezijum trisilikat, polivinil pirolidon, poliakrilate, voskove, polietilen-polioksipropilen-blok polimere, mast iz vune, šećere (kao što su laktoza, glukoza i saharoza), skrobove (kao što su kukuruzni skrob i krompirov skrob), celuloze i njene derivate (kao što su natrijum karboksimetil celuloza, etil celuloza i celulozni acetat), tragakant u prahu, slad, želatin, talk, pomoćne supstance (kao što su kakao maslac i voskovi za supozitorije), ulja (poput ulja kikirikija, ulja semenki pamuka, ulja šafranike, susamovog ulja, maslinovog ulja, kukuruznog ulja i sojinog ulja), glikole (kao što su propilen glikol i polietilen glikol), estre (kao što su etil oleat i etil laurat), agar, pufere (kao što su magnezijum hidroksid i aluminijum hidroksid), alginsku kiselinu, apirognu vodu, izotonični fiziološki rastvor, Ringerov rastvor, etil alkohol, rastvore fosfatnih pufera, neotrovna kompatibilna maziva (kao što su natrijum lauril sulfat i magnezijum stearat), boje, sredstva za oslobađanje, sredstva za oblaganje, zaslađivače, arome, parfeme, konzervanse i antioksidanse.
[0084] Takođe će biti cenjeno da se farmaceutska kompozicija prema ovom otkriću, uključujući farmaceutsku kompoziciju koja sadrži bilo koju od prethodno opisanih kombinacija, može koristiti u kombinovanoj terapiji; to jest, smeše se mogu primenjivati istovremeno sa, pre ili posle, najmanje jednog aktivnog farmaceutskog sastojka ili medicinske procedure.
[0085] U nekim realizacijama, postupci iz otkrića podrazumevaju administriranje pacijentu kome je to potrebno najmanje jednog jedinjenja izabranog od bilo kojeg od ovde opisanih jedinjenja i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, i najmanje jednog jedinjenja izabranog od Jedinjenja II, Jedinjenja III, Jedinjenja IV i farmaceutski prihvatljive soli bilo čega od prethodno navedenog.
[0086] Bilo koje pogodne farmaceutske kompozicije poznate u tehnici se mogu koristiti za nova jedinjenja koja su ovde otkrivena, Jedinjenje II, Jedinjenje III, Jedinjenje IV i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Neki primeri farmaceutskih kompozicija za Jedinjenje 1 i njegove farmaceutski prihvatljive soli su opisani u primerima. Neki primeri farmaceutskih kompozicija za Jedinjenje II i njegove farmaceutski prihvatljive soli se mogu naći u WO 2011/119984 i WO 2014/015841. Neki primeri farmaceutskih kompozicija za Jedinjenje III i njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu se naći u WO 2007/134279, WO 2010/019239, WO 2011/019413, WO 2012/027731 i WO 2013/130669. Neki primeri farmaceutskih kompozicija za Jedinjenje IV i njegove farmaceutski prihvatljive soli se mogu naći u WO 2010/037066, WO 2011/127241, WO 2013/112804 i WO 2014/071122.
[0087] U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje jedno jedinjenje izabrano od novih jedinjenja koja su ovde opisana i njihove farmaceutski prihvatljive soli se administrira sa farmaceutskom kompozicijom koja sadrži Jedinjenje II i Jedinjenje III. Farmaceutske kompozicije koje sadrže Jedinjenje II i Jedinjenje III su otkrivene u PCT publikaciji br. WO 2015/160787.
Primer realizacije je prikazan u sledećoj tabeli:
Tabela 2. Primer Tablete Ko a Sadrži 100 m Jedin en a II i 150 m Jedin en a III.
[0088] U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje jedno jedinjenje izabrano od novih jedinjenja koja su ovde opisana i njihove farmaceutske soli se administrira sa farmaceutskom kompozicijom koja sadrži Jedinjenje III. Farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje III su otkrivene u PCT publikaciji br. WO 2010/019239. Primer realizacije je prikazan u sledećoj tabeli:
Tabela 3: Sasto ci za Primer Tablete sa Jedin en em III.
[0089] Dodatni farmaceutski preparati koji sadrže Jedinjenje III su otkriveni u PCT publikaciji br. WO 2013/130669. Primeri mini-tableta (prečnika ~ 2 mm, ~ 2 mm debljine, svaka mini-tableta težine oko 6.9 mg) formulisane su tako da imaju približno 50 mg Jedinjenja III na 26 mini-tableta i približno 75 mg Jedinjenja III na 39 mini-tableta tablete koristeći količine sastojaka navedenih u Tabeli 4, ispod.
Tabela 4: Sasto ci za mini-tablete za otenci u 50 m i 75 m
[0090] U nekim realizacijama, farmaceutske kompozicije su tablete. U nekim realizacijama, tablete su pogodne za oralnu administraciju.
[0091] Ove kombinacije su korisne za lečenje cistične fibroze.
[0092] U nekim realizacijama, ovde je otkrivena metoda lečenja, smanjenja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenata, koja se sastoji u administriranju efikasne količine najmanje jedne farmaceutske kompozicije iz ovog otkrića pacijentu, kao što je čovek, pri čemu pomenuti pacijent ima cističnu fibrozu i bira se od pacijenata sa genotipovima F508del/minimalna funkcija (MF), pacijenata sa genotipovima F508del/F508del, pacijenti sa genotipovima F508del/gejting, i pacijenata sa genotipovima F508del/rezidualna funkcija (RF).
[0093] U nekim realizacijama, pacijent je heterozigotan za F508del, a druga CFTR genetska mutacija je bilo koja mutacija koja izaziva CF, i očekuje se da bude i/ili da reaguje na bilo koju kombinaciju (i) novih jedinjenja koja su ovde otkrivena, kao što su Jedinjenje 1 i (ii) Jedinjenje II, i/ili Jedinjenje III i/ili Jedinjenje IV genotipovi zasnovani na in vitro i/ili kliničkim podacima.
[0094] Pacijenti sa genotipom F508del/minimalna funkcija su definisani kao pacijenti koji su heterozigotni F508del CFTR sa drugim CFTR alelom koji sadrži mutaciju za koju se predviđa da će rezultirati CFTR proteinom sa minimalnom funkcijom i za koju se ne očekuje da reaguje na Jedinjenje II , Jedinjenje III, ili kombinaciju Jedinjenja II i Jedinjenja III. Ove CFTR mutacije su definisane pomoću 3 glavna izvora:
• biološka verovatnoća da mutacija odgovori (tj. klasa mutacije)
• dokaz kliničke težine na bazi populacije (po registru pacijenata sa CFTR2; pristupljeno 15. februara 2016.)
Prosečna vrednost hlorida znoja > 86 mmol/L i
prevalencija insuficijencije pankreasa (PI) > 50%
• in vitro testiranje
mutacije koje su dovele do početnog transporta hlorida <10% CFTR divljeg tipa smatrane su minimalnom funkcijom
mutacije koje su dovele do transporta hlorida <10% CFTR divljeg tipa nakon dodavanja Jedinjenja II i/ili Jedinjenja III smatrano je da ne reaguje.
[0095] U nekim realizacijama, ovde je otkriven postupak lečenja, smanjenja težine, ili simptomatsko lečenje cistične fibroze kod pacijenta, koje obuhvata davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije iz ovog otkrića pacijentu, kao što je čovek, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju G551D. U nekim realizacijama, pacijent je homozigotan za genetsku mutaciju G551D. U nekim realizacijama, pacijent je heterozigotan za genetsku mutaciju G551D. U nekim realizacijama, pacijent je heterozigotan za genetsku mutaciju G551D, ima mutaciju G551D na jednom alelu i bilo koju drugu mutaciju koja izaziva CF na drugom alelu. U nekim realizacijama, pacijent je heterozigotan za genetsku mutaciju G551D na jednom alelu, a druga genetska mutacija koja izaziva CF na drugom alelu je bilo koja od F508del, G542X, N1303K, W1282X, R117H, R553X, 1717-1G->A, 621+1G- >T, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, R1162X, G85E, 3120+1G->A, ΔI507, 1898+1G->A, 3659delC, R347P, R560T, R334W, A455E, 2184delA, or 711+1G->T. U nekim realizacijama, pacijent je heterozigotan za genetsku mutaciju G551D, a druga CFTR genetska mutacija je F508del. U nekim realizacijama, pacijent je heterozigotan za genetsku mutaciju G551D, a druga CFTR genetska mutacija je R117H.
[0096] U nekim realizacijama, ovde je otkriven postupak lečenja, smanjenja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta, koji se sastoji u administriranju efikasne količine farmaceutske kompozicije iz ovog otkrića pacijentu, kao što je sisar, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju F508del. U nekim realizacijama, pacijent je homozigotan za genetsku mutaciju F508del. U nekim realizacijama, pacijent je heterozigotan za genetsku mutaciju F508del pri čemu pacijent ima genetsku mutaciju F508del na jednom alelu i bilo koju genetsku mutaciju koja izaziva CF na drugom alelu. U nekim realizacijama, pacijent je heterozigotan za F508del, a druga genetska CFTR mutacija je svaka mutacija koja izaziva CF, uključujući, ali ne ograničavajući se na, G551D, G542X, N1303K, W1282X, R117H, R553X, 1717-1G->A, 621+1G->T, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, R1162X, G85E, 3120+1G->A, ΔI507, 1898+1G->A, 3659delC, R347P, R560T, R334W, A455E, 2184delA, or 711+1G->T. U nekim realizacijama, pacijent je heterozigotan za F508del, a druga genetska CFTR mutacija je G551D. U nekim realizacijama, pacijent je heterozigotan za F508del, a druga genetska CFTR mutacija je R117H.
[0097] U nekim realizacijama, ovde je otkriven postupak lečenja, smanjenja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta, koji se sastoji u administriranju efikasne količine farmaceutske kompozicije iz ovog otkrića pacijentu, kao što je sisar, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju izabranu od G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A- >G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, 621+3A->G, 1949del84, 3141del9, 3195del6, 3199del6, 3905InsT, 4209TGTT->A, A1006E, A120T, A234D, A349V, A613T, C524R, D192G, D443Y, D513G, D836Y, D924N, D979V, E116K, E403D, E474K, E588V, E60K, E822K, F1016S, F1099L, F191V, F311del, F311L, F508C, F575Y, G1061R, G1249R, G126D, G149R, G194R, G194V, G27R, G314E, G458V, G463V, G480C, G622D, G628R, G628R(G->A), G91R, G970D, H1054D, H1085P, H1085R, H1375P, H139R, H199R, H609R, H939R, I1005R, I1234V, I1269N, I1366N, I175V, I502T, I506S, I506T, I601F, I618T, I807M, I980K, L102R, L1324P, L1335P, L138ins, L1480P, L15P, L165S, L320V, L346P, L453S, L571S, L967S, M1101R, M152V, M1T, M1V, M265R, M952I, M952T, P574H, P5L, P750L, P99L, Q1100P, Q1291H, Q1291R, Q237E, Q237H, Q452P, Q98R, R1066C, R1066H, R117G, R117L, R117P, R1283M, R1283S, R170H, R258G, R31L, R334L, R334Q, R347L, R352W, R516G, R553Q, R751L, R792G, R933G, S1118F, S1159F, S1159P, S13F, S549R(A->C), S549R(T->G), S589N, S737F, S912L, T1036N, T1053I, T1246I, T604I, V1153E, V1240G, V1293G, V201M, V232D, V456A, V456F, V562I, W1098C, W1098R, W1282R, W361R, W57G, W57R, Y1014C, Y1032C, Y109N, Y161D, Y161S, Y563D, Y563N, Y569C, and Y913C. u nekim realizacijama, pacijent ima najmanje jednu kombinovanu mutaciju izabranu od: G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, and 621+3A->G.
[0098] U nekim realizacijama, pacijent ima najmanje jednu kombinovanu mutaciju izabranu od: 1949del84, 3141del9, 3195del6, 3199del6, 3905InsT, 4209TGTT- > A, A1006E, A120T, A234D, A349V, A613T, C524R, D192G, D443I, , D836I, D924N, D979V, E116K, E403D, E474K, E588V, E60K, E822K, F1016S, F1099L, F191V, F311del, F311L, F508C, F575I, G1061R, G1249R, G126R, G14, G14, G14, G14, G14, G14 , G463V, G480C, G622D, G628R, G628R (G-> A), G91R, G970D, H1054D, H1085P, H1085R, H1375P, H139R, H199R, H609R, H939R, I1005R, I1234V, I1269N I506, I1269N I506 , I506T, I601F, I618T, I807M, I980K, L102R, L1324P, L1335P, L138ins, L1480P, L15P, L165S, L320V, L346P, L453S, L571S, L967S, M1101R, M152, M152, M152, M152, M152, M152, M152, M152, M150 , P5L, P750L, P99L, K1100P, K1291H, K1291R, K237E, K237H, K452P, K98R, R1066C, R1066H, R117G, R117L, R117P, R1283M, R1283S, R170H, R258G, R31L, R334L, R334K, R347L, R352V, R516G, R553K, R751L, R792G, R913, S73 A-> C), S549R (T-> G), S589N, S737F, S912L, T1036N, T1053I, T1246I, T604I, V1153E, V1240G, V1293G, V201M, V232D, V456A, V456F, V562I, V1098C, V1098C, V1098C, V1098C, V1098C, V1098C, V1098C, V1098C, V1098C V361R, V57G, V57R, I1014C, I1032C, I109N, I161D, I161S, I563D, I563N, I569C i I913C.
[0099] U nekim realizacijama, pacijent ima najmanje jednu kombinovanu mutaciju izabranu od:
D443Y; G576A; R668C,
F508C; S1251N,
G576A; R668C,
G970R; M470V,
R74V; D1270N,
R74V; V201M i
R74V; V201M; D1270N.
[0100] U nekim realizacijama, ovde je otkriven postupak lečenja, umanjivanja ozbiljnosti, ili simptomatsko lečenje cistične fibroze kod pacijenta koji obuhvata administriranje efikasne količine farmaceutske kompozicije iz ovog otkrića pacijentu, kao što je sisar, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju izabranu od G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D , S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V i G1069R. U nekim realizacijama, ovo otkriće obezbeđuje metodu lečenja CFTR koja se sastoji u administriranju jedinjenja Formule (I), (II), (III), (IV), (V) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli pacijentu koji ima čoveka CFTR mutacija odabrana od G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R i S1251N. U nekim realizacijama, ovde je otkrivena metoda lečenja, umanjivanja težine, ili simptomatsko lečenje cistične fibroze kod pacijenta, koja obuhvata administraciju efikasne količine farmaceutske kompozicije iz ovog otkrića na pacijenta, kao što je sisar, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju izabranu između E193K, F1052V i G1069R. U nekim realizacijama, metoda proizvodi povećanje transporta hlorida u odnosu na bazni transport hlorida kod pacijenta.
[0101] U nekim realizacijama, ovde je otkrivena metoda lečenja, smanjenja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta, koja obuhvata administriranje efikasne količine farmaceutske kompozicije iz ovog otkrića pacijentu, kao što je sisar, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju izabranu od R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N i D1152H. U nekim realizacijama, metoda proizvodi povećanje transporta hlorida iznad baznog transporta hlorida kod pacijenta.
[0102] U nekim realizacijama, ovde je otkrivena metoda lečenja, umanjivanja ozbiljnosti, ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta, koja obuhvata administriranje efikasne količine farmaceutske kompozicije iz ovog otkrića pacijentu, kao što je sisar, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju izabranu od 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C and 621+3A->G. U nekim realizacijama, ovde je otkrivena metoda lečenja, smanjenje ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta koja obuhvata administriranje efikasne količine farmaceutske kompozicije iz ovog otkrića pacijentu, poput sisara, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju izabranu od 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G i 3849+10kbC-> T. U nekim realizacijama, ovde je otkrivena metoda lečenja, umanjivanja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta, koja obuhvata administriranje efikasne količine farmaceutskog preparate iz ovog otkrića pacijentu, kao što je sisar, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju izabranu od 2789+5G-> A i 3272-26A-> G.
[0103] U nekim realizacijama, ovde je otkrivena metoda lečenja, umanjivanja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta, koja obuhvata administriranje efikasne količine farmaceutskog preparate iz ovog otkrića pacijentu, kao što je sisar, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju izabranu od G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C and 621+3A->G, i humanu CFTR mutaciju izabranu od F508del, R117H i G551D.
[0104] U nekim realizacijama, ovde je otkrivena metoda lečenja, smanjenja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta, koja obuhvata administriranje efikasne količine farmaceutske kompozicije iz ovog otkrića pacijentu, kao što je sisar, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju izabranu između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V i G1069R, i humane CFTR mutacije izabrane iz F508del, R117H i G551. U nekim realizacijama, ovde je otkrivena metoda lečenja, umanjivanja težine, ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta koja obuhvata administriranje efikasne količine farmaceutske kompozicije iz ovog otkrića pacijentu, kao što je sisar, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju izabranu od G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D , S549N, S549R i S1251N, i humanu CFTR mutaciju izabranu od F508del, R117H i G551D. U nekim realizacijama, ovde je otkrivena metoda lečenja, umanjivanja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta, koja se sastoji u administriranju efikasne količine farmaceutske kompozicije iz ovog otkrića pacijentu, kao što je sisar, pri čemu pacijent poseduje genetsku mutaciju CFTR izabranu od E193K, F1052V i G1069R, i humanu CFTR mutaciju izabranu od F508del, R117H i G551D. U nekim realizacijama, metoda proizvodi povećanje transporta hlorida u odnosu na bazni transport hlorida pacijenta.
[0105] U nekim realizacijama, ovde je otkrivena metoda lečenja, umanjivanja težine ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta, koja o uhvata administriranje efikasne količine farmaceutske kompozicije iz ovog otkrića pacijentu, kao što je sisar, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju izabranu od R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N i D1152H, i humanu CFTR mutaciju izabranu F508del, R117H i G551D. U nekim realizacijama, metoda proizvodi povećanje transporta hlorida koja je iznad baznog transporta hlorida pacijenta.
[0106] U nekim realizacijama, ovde je otkrivena metoda lečenja, umanjivanja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta, koja obuhvata administriranje efikasne količine farmaceutske kompozicije iz ovog otkrića pacijentu, kao što je sisar, pri čemu pacijent poseduje genetsku CFTR mutaciju izabranu od 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G- >A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C and 621+3A->G i humanu CFTR mutaciju izabranu od F508del , R117H i G551D. U nekim realizacijama, ovde je otkrivena metoda lečenja, umanjivanja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta, koja obuhvata administriranje efikasne količine farmaceutske kompozicije iz ovog otkrića pacijentu, kao što je sisar, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju izabranu od 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G i 3849+10kbC->T, i humanu CFTR mutaciju izabranu od F508del, R117H, i G551D. U nekim realizacijama, ovde je otkrivena metoda lečenja, umanjivanja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta, koja obuhvata administriranje efikasne količine farmaceutske kompozicije iz ovog otkrića pacijentu, kao što je sisar, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju izabranu od 2789+5G-> A i 3272-26A-> G, i humanu CFTR mutaciju izabranu od F508del, R117H.
[0107] U nekim realizacijama, ovde je otkrivena metoda lečenja, smanjenja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta, koja obuhvata administriranje efikasne količine farmaceutske kompozicije iz ovog otkrića pacijentu, kao što je sisar, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju izabranu od G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C i 621+3A->G, i humanu CFTR mutaciju izabranu od F508del, R117H i G551D.
[0108] U nekim realizacijama, ovde je otkrivena metoda lečenja, umanjivanja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta, koja se sastoji u administriranju efikasne količine farmaceutske kompozicije iz ovog otkrića pacijentu, kao što je sisar, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju izabranu od G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V and G1069R. U nekim realizacijama, ovde je otkrivena metoda lečenja, umanjivanja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta, koja se sastoji u administriranju efikasne količine farmaceutske kompozicije iz ovog otkrića pacijentu, kao što je sisar, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju izabranu od G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R and S1251N. U nekim realizacijama, ovde je otkrivena metoda lečenja, umanjivanja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta, koja se sastoji u administriranju efikasne količine farmaceutske kompozicije iz ovog otkrića pacijentu, kao što je sisar, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju izabranu od E193K, F1052V i G1069R. U nekim realizacijama, metoda dovodi do povećanja transporta hlorida u odnosu na bazni transport hlorida pacijenta.
[0109] U nekim realizacijama, ovde je otkrivena metoda lečenja, smanjenja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta, koja se sastoji u administriranju efikasne količine farmaceutske kompozicije iz ovog otkrića pacijentu, kao što je sisar, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju izabranu od R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N i D1152H. U nekim realizacijama, postupak proizvodi povećanje transporta hlorida koje je iznad baznog transporta hlorida kod pacijenta.
[0110] U nekim realizacijama, ovde je otkrivena metoda lečenja, umanjivanja ozbiljnosti, ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta, koja obuhvata administriranje efikasne količine farmaceutske kompozicije iz ovog otkrića pacijentu, poput sisara, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju izabranu od 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T , 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1,6 kbA->G, 711 3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C i 621+3A->G. U nekim realizacijama, ovde je otkrivena metoda lečenja, smanjenje ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta koja obuhvata administriranje efikasne količine farmaceutske kompozicije iz ovog otkrića pacijentu, poput sisara, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju izabranu od 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G i 3849+10kbC->T. U nekim realizacijama, ovde je otkrivena metoda lečenja, umanjivanja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta, koja se sastoji u administriranju efikasne količine farmaceutske kompozicije iz ovog otkrića pacijentu, kao što je sisar, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju izabranu između 2789+5G->A i 3272-26A->G.
[0111] U nekim realizacijama, ovde je otkrivena metoda lečenja, smanjenja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta koja obuhvata administriranje efikasne količine farmaceutske kompozicije iz ovog otkrića pacijentu, poput sisara, pri čemu pacijent poseduje, CFTR genetsku mutaciju izabranu od G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C and 621+3A->G, i humanu CFTR mutaciju izabranu od F508del, R117H i G551D, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih od F508del, R117H i G551D.
[0112] U nekim realizacijama, ovde je otkrivena metoda lečenja, smanjenja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta, koja se sastoji u administriranju efikasne količine farmaceutske kompozicije iz ovog otkrića pacijentu, kao što je sisar, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju izabranu od G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V i G1069R, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih iz F508del, R117H i G551D. U nekim realizacijama, ovde je otkrivena metoda lečenja, smanjenja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta, koja se sastoji u administraciji efikasne količine farmaceutske kompozicije iz ovog otkrića pacijentu, kao što je sisar, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju odabranih između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R i S1251N, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih od F508del, R117H i G551D. U nekim realizacijama, ovde je otkrivena metoda lečenja, umanjivanja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta, koja se sastoji u administriranju efikasne količine farmaceutske kompozicije iz ovog otkrića pacijentu, kao što je sisar, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju izabranu od E193K, F1052V i G1069R, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između F508del, R117H i G551D. U nekim realizacijama, postupak dovodi do povećanja transporta hlorida u odnosu na bazni transport hlorida pacijenta.
[0113] U nekim realizacijama, ovde je otkrivena metoda lečenja, smanjenja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta, koja se sastoji u administriranju efikasne količine farmaceutske kompozicije iz ovog otkrića pacijentu, kao što je sisar, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju izabranu od R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N i D1152H i jednu ili više humanih CFTR mutacija F508del, R117H i G551D. U nekim realizacijama, metoda dovodi do povećanja transporta hlorida koji je iznad baznog transporta hlorida kod pacijenta.
[0114] U nekim realizacijama, ovde je otkrivena metoda lečenja, smanjenja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta, koja se sastoji u administriranju efikasne količine farmaceutske kompozicije iz ovog otkrića pacijentu, kao što je sisar, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju izabranu od 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A , 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711 5G->A, 3120G->A, 1811+1.6 kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C i 621+3A->G, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između F508del, R117H i G551D. U nekim realizacijama, ovde je otkrivena metoda lečenja, umanjivanja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta, koja obuhvata administriranje efikasne količine farmaceutske kompozicije iz ovog otkrića pacijentu, kao što je sisar, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju izabranu od 1717-1G->A, 1811+1.6 kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G i 3849+10 kbC->T, i jednu ili više humanih CFTR mutacija odabranih od F508del, R117H i G551D. U nekim realizacijama, ovde je otkrivena metoda lečenja, umanjivanja težine, ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta, koja obuhvata administriranje efikasne količine farmaceutske kompozicije iz ovog otkrića pacijentu, poput sisara, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju izabranu između 2789+5G->A i 3272-26A->G, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između F508del, R117H i G551D.
[0115] U nekim realizacijama, pacijent je heterozigotan sa jednom mutacijom koja izaziva CF na jednom alelu i drugom mutacijom koja izaziva CF na drugom alelu. U nekim realizacijama, pacijent je heterozigotan za F508del, a druga CFTR genetska mutacija je bilo koja mutacija koja izaziva CF, uključujući, ali ne ograničavajući se na F508del na jednom CFTR alelu i CFTR mutaciju na drugom CFTR alelu koja je povezana sa minimalnom CFTR funkcijom, rezidualnom CFTR funkcijom, ili defektom u gejting aktivnosti CFTR kanala.
[0116] U nekim realizacijama, mutacija koja izaziva CF je izabrana iz Tabele 5A. U nekim realizacijama, pacijent je heterozigotan i ima jednu mutaciju koja izaziva CF na jednom CFTR alelu izabranom od mutacija navedenih u tabeli sa Sl. 4 i drugu mutaciju koja izaziva CF na drugom CFTR alelu je izabrana od CFTR mutacija navedenih u Tabeli 5A.
[0117] Tabela 5B gore uključuje određene primere CFTR mutacija minimalnih funkcija, koje se mogu detektovati testom genotipizacije razjašnjenim od strane FDA, ali ne uključuje iscrpnu listu.
[0118] U nekim realizacijama, ovde je otkrivena metoda lečenja, umanjivanja težine ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenata sa F508del/MF (F/MF) genotipovima (heterozigotni za F508del i MF mutacija za koju se ne očekuje da reaguje na CFTR modulatore), kao što je Jedinjenje III); sa F508del/F508del (F/F) genotipom (homozigot za F508del); i/ili sa F508del/gejting (F/G) genotipovima (heterozigotni za F508del i gejting mutacijom za koju je poznato da reaguje na CFTR modulator (npr., reaguje na Jedinjenje III). U nekim realizacijama, pacijent sa F508del/MF (F/ MF) genotipovima ima MF mutaciju za koju se ne očekuje da reaguje na Jedinjenje II, Jedinjenje III i oba Jedinjenje II i Jedinjenje III. U nekim realizacijama, pacijent sa F508del/MF (F/MF) genotipovima ima bilo koju od MF mutacija u Tabeli 5B.
[0119] U nekim realizacijama, pacijent je heterozigotan za F508del, a druga CFTR genetska mutacija je bilo koja mutacija koja izaziva CF, uključujući mutacije skraćivanja, splajs mutacije, male (≤3 nukleotida) insercije ili delecije (ins/del) mutacije pomeranja okvira; ne-male (> 3 nukleotida) insercije ili delecije (ins/del) mutacije pomeranja okvira; i mutacije Klase II, III, IV koje ne reaguju na Jedinjenje III samo, ili u kombinaciji sa Jedinjenjem II ili Jedinjenjem IV.
[0120] U nekim realizacijama, pacijent je heterozigotan za F508del, a druga genetska mutacija CFTR je mutacija skraćivanja. U nekim specifičnim realizacijama, mutacija skraćivanja je mutacija skraćivanja navedena u Tabeli 5B.
[0121] U nekim realizacijama, pacijent je heterozigotan za F508del, a druga genetska mutacija CFTR je mutacija splajsovanja. U nekim specifičnim realizacijama, splajs mutacija je mutacija splajsovanja navedena u Tabeli 5B.
[0122] U nekim realizacijama, pacijent je heterozigotan za F508del, a druga CFTR genetska mutacija je mala (≤3 nukleotida) insercija ili delecija (ins/del) mutacija pomeranja okvira čitanja. U nekim specifičnim izvođenjima, mala (≤3 nukleotidna) insercija ili delecija (ins/del) mutacija pomeranja okvira je mala (≤3 nukleotida) ubacivanje ili brisanje (ins/del) mutacija pomeranja okvira navedena u Tabeli 5B.
[0123] U nekim realizacijama, pacijent je heterozigotan za F508del, a druga CFTR genetska mutacija je svaka mutacija koja izaziva CF za koju se očekuje i/ili koja je responsivna, na bazi in vitro i/ili kliničkih podataka, na bilo koju kombinaciju(e) novog jedinjenja izabranog od onih koja su ovde otkrivena (npr. jedinjenja formule (I), (II), (III), (IV) ili (V), i njihove farmaceutski prihvatljive soli, i njihovi deuterisani derivati), i (ii) Jedinjenje II, i/ili Jedinjenje III, i/ili Jedinjenje IV.
[0124] U nekim realizacijama, pacijent je heterozigotan za F508del, a druga CFTR genetska mutacija je svaka mutacija koja izaziva CF za koju se očekuje i/ili koja je responsivna, na bazi in vitro i/ili kliničkih podataka, na trostruku kombinaciju novog jedinjenja izabranog od ovde otkrivenih (npr. jedinjenja Formule (I), (II), (III), (IV) ili (V), i njihove farmaceutski prihvatljive soli, i njihovi deuterisani derivati), i Jedinjenje II i Jedinjenje III.
[0125] U nekim realizacijama, pacijent je heterozigotan za F508del, a druga CFTR genetska mutacija je mala (>3 nukleotida) insercija ili delecija (ins/del) mutacija pomeranja okvira. U nekim specifičnim realizacijama, ne-mala (> 3 nukleotida) insercija ili delecija (ins/del) mutacija pomeranja okvira je nemala (> 3 nukleotida) insercija ili delecija (ins/del) mutacija pomeranja okvira navedena u Tabeli 5B.
[0126] U nekim realizacijama, pacijent je heterozigotan za F508del, a druga CFTR genetska mutacija je Klasa mutacija II, III, IV koje ne reaguju na Jedinjenje III, samo ili u kombinaciji sa Jedinjenjem II ili Jedinjenjem IV. U nekim specifičnim realizacijama, mutacije klase II, III, IV koje ne reaguju na jedinjenje III samo ili u kombinaciji sa jedinjenjem II ili jedinjenjem IV su mutacije klase II, III, IV koje ne reaguju na jedinjenje III samo ili u kombinaciji sa jedinjenjem II ili Jedinjenje IV navedeno u Tabeli 5B.
[0127] U nekim realizacijama, pacijent je heterozigotan za F508del, a druga CFTR genetska mutacija je bilo koja mutacija navedena u Tabeli 5B.
[0128] U nekim realizacijama, pacijent je heterozigotan za F508del, a druga CFTR genetska mutacija je bilo koja mutacija navedena u Tabelama 5A, 5B i Sl.4.
[0129] U nekim realizacijama, pacijent je heterozigotan za F508del, a druga CFTR genetska mutacija je svaka mutacija navedena u Tabeli 5A. U nekim realizacijama, pacijent je heterozigotan za F508del, a druga CFTR genetska mutacija je bilo koja mutacija navedena u Tabeli 5B. U nekim realizacijama, pacijent je heterozigotan za F508del, a druga genetska mutacija CFTR je bilo koja mutacija navedena na Sl. 4.
[0130] U nekim realizacijama, pacijent je homozigotan za F508del.
[0131] U nekim realizacijama, pacijent je heterozigotan sa jednom mutacijom koja izaziva CF na jednom CFTR alelu izabranom od mutacija navedenih u tabeli sa Sl. 4 a druga mutacija koja izaziva CF na drugom CFTR alelu je izabrana od CFTR mutacija navedenih u Tabeli 5B.
[0132] Pacijenti sa genotipom mutacije F508del/gejting se definišu kao pacijenti koji su heterozigotni F508delCFTR sa drugim CFTR alelom koji sadrži mutaciju povezanu sa defektom gatinga i za koju je klinički pokazano da reaguje na jedinjenje III. Primeri takvih mutacija uključuju: G178R, S549N, S549R, G551D, G551S, G1244E, S1251N, S1255P i G1349D.
[0133] Pacijenti sa genotipom F508del/rezidualna funkcija su definisani kao pacijenti koji su heterozigotni F508delCFTR sa drugim CFTR alelom koji sadrži mutaciju koja rezultira smanjenom količinom proteina ili funkcijom na ćelijskoj površini koja može proizvesti parcijalnu CFTR aktivnost. CFTR genske mutacije za koje je poznato da rezultiraju fenotipom rezidualne funkcije uključuju, u nekim realizacijama, CFTR mutaciju rezidualne funkcije izabranu između 2789+5G→A, 3849+10kbC→T, 3272-26A4→G, 711+3A→G, E56K, P67L, R74W, D110E, D110H, R117C, L206W, R347H, R352Q, A455E, D579G, E831X, S945L, S977F, F1052V, R1070W, F1074L, D1152H, D1270N, E193K, and K1060T. U nekim realizacijama, mutacija CFTR rezidualne funkcije je izabrana od R117H, S1235R, I1027T, R668C, G576A, M470V, L997F, R75Q, R1070Q, R31C, D614G, G1069R, R1162L, E56K, A1067T, E193K, ili K1060T. U nekim realizacijama, CFTR mutacija rezidualne funkcije je izabrana od R117H, S1235R, I1027T, R668C, G576A, M470V, L997F, R75Q, R1070Q, R31C, D614G, G1069R, R1162L, E56K, ili A1067T.
[0134] U nekim realizacijama, ovde je otkrivena metoda lečenja, umanjivanja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta, koja se sastoji u administriranju efikasne količine farmaceutske kompozicije iz ovog otkrića pacijentu, kao što je sisar, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju izabranu od mutacija navedenih na Sl.4.
[0135] U nekim realizacijama, ovde opisana kompozicija je korisna za lečenje, smanjenje ozbiljnosti ili simptomatsko lečenje cistične fibroze kod pacijenata koji pokazuju rezidualnu CFTR aktivnost u apikalnoj membrani respiratornog i ne-respiratornog epitela. Prisustvo rezidualne CFTR aktivnosti na epitelnoj površini može se lako otkriti korišćenjem metoda poznatih u tehnici, npr. standardnim elektrofiziološkim, biohemijskim ili histohemijskim tehnikama. Takve metode identifikuju CFTR aktivnost koristeći in vivo ili ex vivo elektrofiziološke tehnike, merenje Cl<->koncentracije znoja ili pljuvačke ili ex vivo biohemijske ili histohemijske tehnike za praćenje gustine površine ćelije. Koristeći takve metode, rezidualna CFTR aktivnost se može lako otkriti kod pacijenata koji su heterozigotni ili homozigotni za različite mutacije, uključujući pacijente heterozigotne za najčešću mutaciju, F508del, kao i za druge mutacije poput mutacije G551D ili mutacije R117H. U nekim realizacijama, ovde opisani preparati su korisni za lečenje, smanjenje ozbiljnosti ili simptomatsko lečenje cistične fibroze kod pacijenata koji pokazuju malo ili nimalo rezidualne CFTR aktivnosti. U nekim realizacijama, ovde opisani preparati su korisni za lečenje, smanjenje ozbiljnosti ili simptomatsko lečenje cistične fibroze kod pacijenata koji pokazuju malo ili nimalo rezidualne CFTR aktivnosti u apikalnoj membrani respiratornog epitela.
[0136] U nekim realizacijama, ovde opisane kompozicije su korisne za lečenje ili smanjenje težine cistične fibroze kod pacijenata koji pokazuju rezidualnu CFTR aktivnost korišćenjem farmakoloških metoda. Takve metode povećavaju količinu CFTR prisutnih na ćelijskoj površini, izazivajući tako do tada odsutnu CFTR aktivnost kod pacijenta ili povećavajući postojeći nivo rezidualne CFTR aktivnosti kod pacijenta.
[0137] U nekim realizacijama, ovde opisani preparati su korisni za lečenje ili smanjenje težine cistične fibroze kod pacijenata sa određenim genotipovima koji pokazuju rezidualnu CFTR aktivnost.
[0138] U nekim realizacijama, ovde opisane kompozicije su korisne za lečenje, smanjenje ozbiljnosti ili simptomatsko lečenje cistične fibroze kod pacijenata u okviru određenih kliničkih fenotipova, npr. blagi do umereni klinički fenotip koji oobično korelira sa količinom rezidualne CFTR aktivnosti u apikalnoj membrani epitela. Takvi fenotipovi uključuju pacijente koji pokazuju pankreasnu suficijenciju.
[0139] U nekim realizacijama, ovde opisane kompozicije su korisne za lečenje, smanjenje ozbiljnosti ili za simptomatsko lečenje pacijenata kod kojih je dijagnostikovana insuficijencija pankreasa, idiopatski pankreatitis i kongenitalno bilateralno odsustvo vas deferensa ili blaga bolest pluća pri kojoj pacijent pokazuje rezidualnu CFTR aktivnost.
[0140] U nekim realizacijama, ovo otkriće se odnosi na postupak povećanja ili indukovanja aktivnosti anjonskih kanala in vitro ili in vivo, koji obuhvata kontaktiranje kanala sa kompozicijom koja je ovde otkrivena. U nekim realizacijama, anjonski kanal je hloridni kanal ili bikarbonatni kanal. U nekim realizacijama, anjonski kanal je hloridni kanal.
[0141] Tačna količina potrebne farmaceutske kompozicije variraće od subjekta do subjekta, u zavisnosti od vrste, starosti i opšteg stanja subjekta, težine bolesti, konkretnog agensa, načina njegove administracije i slično. Jedinjenja iz ovog otkrića mogu biti formulisana u obliku jedinične doze radi lakše administracije i uniformnosti doziranja. Izraz "jedinični oblik doziranja" kako se ovde koristi se odnosi na fizički diskretnu jedinicu agensa prikladnu za pacijenta koji se leči. Razumeće se, međutim, da će lekar koji ordinira odlučiti o ukupnoj dnevnoj upotrebi jedinjenja i kompozicija iz ovog otkrića u okviru zdrave medicinske procene. Specifični nivo efikasne doze za svakog određenog pacijenta ili organizam zavisiće od različitih faktora, uključujući poremećaj koji se leči i težinu poremećaja; aktivnost specifičnog jedinjenja koje se koristi; specifične kompozicije koja se koristi; starosti, telesne težine, opšteg zdravstvenog stanja, pola i ishrane pacijenta; vremena administracije, puta administracije i brzine izlučivanja specifičnog upotrebljenog jedinjenja; trajanja lečenja; lekova koji se koriste u kombinaciji ili se podudaraju sa specifičnim jedinjenjem koje se koristi, i slični faktori dobro poznati u medicinskoj struci. Izraz "pacijent", kako se ovde koristi, označava životinju, poput sisara, pa čak i dalje kao što je čovek.
[0142] U nekim realizacijama, otkriće se takođe odnosi na jedinjenja i kompozicije za upotrebu u metodama lečenja korišćenjem izotopima obeleženih jedinjenja gore navedenih jedinjenja, koja imaju iste strukture kao š to je ovde otkriveno, osim š to su jedan ili više atoma u njima zamenjeni su atomom ili atomima koji imaju atomsku masu ili maseni broj koji se razlikuje od atomske mase ili masenog broja atoma koji se obično javlja prirodno (označeni izotopom). Primeri izotopa koji su komercijalno dostupni i pogodni za otkriće uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, na<2>primerH,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F i<36>Cl, respektivno.
[0143] Jedinjenja i soli obeležene izotopom se mogu koristiti na brojne korisne načine. Mogu biti pogodni za lekove i/ili različite vrste testova, kao što su testovi distribucije supstratnog tkiva. Na primer, jedinjenja obeležena tricijumom (<3>H)- i/ili ugljenikom-14 (<14>C) posebno su korisna za različite vrste testova, kao što su testovi raspodele supstratnog tkiva, zbog relativno jednostavne pripreme i odlične detekcije. Na primer, ona obeležena deuterijumom (2H) su terapeutski korisna sa potencijalnim terapeutskim prednostima u odnosu na jedinjenja koja nisu obeležena sa<2>H. Generalno, jedinjenja i soli obeleženi deuterijumom (<2>H) mogu imati veću metaboličku stabilnost u poređenju sa onima koja nisu obeležena izotopom zbog dole opisanog kinetičkog izotopskog efekta. Veća metabolička stabilnost se prevodi direktno u produženi in vivo poluživot ili niže doze, što bi moglo biti poželjno. Jedinjenja i soli obeležene izotopom se obično mogu pripremiti sprovođenjem procedura otkrivenih u šemama sinteze i odgovarajućem opisu, u delu za primere i u delu za pripremu u ovom tekstu, zamenjujući ne-izotopski-obeležen reaktant sa lako dostupnim izotopski-obeleženim reaktantom.
[0144] U nekim realizacijama, izotopski-obeležena jedinjenja i soli su ona obeležena deuterijumom (<2>H). U nekim specifičnim realizacijama, izotopski-obeležena jedinjenja i soli su obeležena deuterijumom (<2>H), pri čemu je jedan ili više atoma vodonika u njima zamenjeno deuterijumom. U hemijskim strukturama, deuterijum je predstavljen kao "<2>H " ili "D."
[0145] Jedinjenja i soli obeležene deuterijumom (<2>H) mogu da manipulišu oksidativnim metabolizmom jedinjenja pomoću primarnog kinetičkog izotopskog efekta. Primarni kinetički izotopski efekat je promena brzine hemijske reakcije koja nastaje razmenom izotopskih jezgara, što je opet uzrokovano promenom energija osnovnog stanja neophodnih za formiranje kovalentne veze nakon ove razmene izotopa. Razmena težeg izotopa obično dovodi do smanjenja energije osnovnog stanja za hemijsku vezu i na taj način dovodi do redukcije brzinom-limitiranog prekida veze. Ako se prekid veze dogodi u ili u blizini regiona prevojne tačke duž koordinate reakcije više proizvoda, odnosi distribucije produkata se mogu značajno promeniti. Za objašnjenje: ako je deuterijum vezan za atom ugljenika na ne-izmenjivoj poziciji, tipične su razlike u brzinama od kM/kD= 2-7. Za dalju diskusiju vidi S.L. Harbeson i R.D. Tung, Deuterium In Drug Discovery and Development, Ann. Rep. Med. Chem. 2011, 46, 403-417; i T.G. Gant "Using deuterium in drug discovery: leaving the label in the drug" J. Med. Chem.2014, 57, 3595-3611.
[0146] Koncentracija izotopa (npr. deuterijuma) inkorporiranih u jedinjenja i soli obeleženih izotopom iz ovog otkrića se mogu definisati faktorom obogaćivanja izotopa. Izraz "faktor obogaćivanja izotopa", kako se ovde koristi, označava odnos između izotopske zastupljenosti i prirodne zastupljenosti određenog izotopa. U nekim realizacijama, ako je supstituent u jedinjenju iz ovog otkrića označen kao deuterijum, takvo jedinjenje ima faktor izotopskog obogaćivanja za svaki naznačeni atom deuterijuma od najmanje 3500 (52.5% inkorporacije deuterijuma na svakom određenom atomu deuterijuma), najmanje 4000 (60 % inkorporacije deuterijuma), najmanje 4500 (67.5% inkorporacije deuterijuma), najmanje 5000 (75% inkorporacije deuterijuma), najmanje 5500 (82.5% inkorporacije deuterijuma), najmanje 6000 (90%inkorporacije deuterijuma), najmanje 6333.3 (95% inkorporacije deuterijuma), najmanje 6466.7 (97% inkorporacije deuterijuma), najmanje 6600 (99% inkorporacije deuterijuma) ili najmanje 6633.3 (99.5% inkorporacije deuterijuma).
[0147] Prilikom otkrivanja i razvoja terapeutskih agenasa, stručnjak u ovoj oblasti pokušava da optimizuje farmakokinetičke parametre, zadržavajući poželjna in vitro svojstva. Može biti razumno pretpostaviti da su mnoga jedinjenja sa lošim farmakokinetičkim profilima podložna oksidativnom metabolizmu.
[0148] Prosečan stručnjak u ovoj oblasti tehnike će razumeti da deuteracija jednog ili više metabolički labilnih položaja na jedinjenju ili aktivnom metabolitu može dovesti do poboljšanja jednog ili više superiornih DMPK svojstava uz održavanje biološke aktivnosti u poređenju sa odgovarajućim analozima vodonika. Superiorna DMPK svojstva ili karakteristike mogu imati uticaj na izloženost, poluvreme eliminacije, klirens, metabolizam i/ili čak i zahteve za hranom radi optimalne apsorpcije leka. Deuteracija takođe može promeniti metabolizam na drugim ne-deuterisanim položajima deuterisanog jedinjenja.
[0149] U nekim realizacijama, otkriće uključuje deuterisane derivate novih jedinjenja koja su ovde opisana i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. Neograničavajući primeri deuterisanih jedinjenja su prikazani na Sl.1.
[0150] U nekim realizacijama, Jedinjenje III' kako se ovde koristi uključuje deuterisano jedinjenje otkriveno u US Patentu br.8,865,902 i CTP-656.
[0151] U nekim realizacijama, Jedinjenje III 'je:
[0152] Primeri realizacije otkrića uključuju: Nova jedinjenja koja su ovde otkrivena (npr. jedinjenja Formula (I) - (V), njihove farmaceutski prihvatljive soli i deuterisane derivate derivat bilo čega od prethodno navedenog, uključujući jedinjenja sa Sl. 1 i ona koja su ovde posebno prikazana) se mogu pripremiti odgovarajućim metodama poznatim u tehnici. Na primer, ona se mogu pripremiti u skladu sa procedurama opisanim u WO2016/057572 i primerom sinteze opisane dole u primerima. Na primer, deuterisani derivati novih jedinjenja Formula (I) - (V) i njihove farmaceutski prihvatljive soli se mogu pripremiti na sličan način kao oni za jedinjenja Formule (I) - (V) i njihove farmaceutski prihvatljive soli upotrebom intermedijera i/ili reagensa gde se jedan ili više atoma vodonika zamenjuje deuterijumom. Na primer, vidi T.G. Gant "Using deuterium in drug discovery: leaving the label in the drug" J. Med. Chem.
2014, 57, 3595-3611.
[0153] U nekim realizacijama, jedinjenja Formula (III), (IV) i (V) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, i deuterisani derivati bilo čega od prethodno navedenog se priprema kako je prikazano na Šemama 1-2, pri čemu su njihove varijable svaki i nezavisno kao one za gornju formulu (I), (II), (III), (IV) ili (V), i pričemu je svaki R<a>nezavisno izabran od C1-C4alkil grupa; i svaki X<a>je nezavisno izabran od F ili Cl. Za svaki korak opisan u šemama se mogu primeniti odgovarajući uslovi koji su poznati u stanju tehnike. U nekim realizacijama, svaki X<a>za formule B, C, D, F, B-1, C-1, D-1 i F-1 u šemama 2-4 je nezavisno Cl. U nekim realizacijama, svaki X<a>za formule D, L, O i P u Šemi 6 je nezavisno F.
[0154] U nekim realizacijama, kao što je prikazano na Šemi 1, metode obuhvataju reagovanje jedinjenja Formule (F) ili njihovih soli sa jedinjenjem formule (G) ili njegove soli da bi se dobilo jedinjenje formule (IIIa), njegova farmaceutski prihvatljiva so ili deuterisani derivat bilo čega od prethodno navedenog.
[0155] Mogu se koristiti svi pogodni uslovi, kao što su oni za nukleofilnu reakciju amina, poznati u tehnici. U nekim realizacijama, reakcija prikazana na Šemi 1 se izvodi u prisustvu baze, kao što je metalni karbonat (npr. Na2CO3ili K2CO3).
[0156] U nekim realizacijama, jedinjenja Formule (IIIa), njihove farmaceutski prihvatljive soli ili deuterisani derivati bilo čega od prethodno navedenog, gde Y<2>je N i Y<1>je CH u svakoj od Formula (F), (G) i (IIIa), se dobijaju pomoću metoda u Šemi 1.
[0157] U nekim realizacijama, koristi se so jedinjenja formule (G). U nekim realizacijama, koristi se HCl so jedinjenja formule (G).
[0158] Jedinjenje formule (F) ili njegova so i jedinjenje formule (G) ili njegova so mogu se dobiti bilo kojom odgovarajućom metodom poznatom u tehnici, na primer, one u WO2016/57572 i one u primerima sinteze opisane dole u Primerima.
[0159] U nekim realizacijama, kao što je prikazano na Šemi 2, jedinjenje Formule (F), njegova farmaceutski prihvatljiva so ili deuterisani derivat bilo čega od prethodno navedenog je pripremljeno postupkom koji obuhvata reakciju jedinjenja Formule (D) ili njegove soli sa jedinjenjem formule (E) ili njegovom soli. U nekim realizacijama, jedinjenja Formule (D), njihove soli ili deuterisani derivati bilo čega od prethodno navedenog se pripremaju postupkom koji obuhvata reakciju jedinjenja Formule (A) ili njegove soli sa jedinjenjem Formule (B) ili njegove soli za dobijanje jedinjenja formule (C) ili njegovesoli; i hidrolizom -C(O)OR<a>jedinjenja formule (C) da se dobije jedinjenje formule (D) ili njegova so. Bilo koji pogodni uslovi poznati u tehnici se mogu koristiti za korake (a), (b) i (c) dole navedene Šeme 2, kao što su oni za reakciju kuplovanja između karboksilne kiseline i sulfonamida ili oni za acilaciju sulfonamida za korak (a), oni za hidrolizu estara za korak (b), i oni za nukleofilnu reakciju amina za korak (c).
[0160] U nekim realizacijama, korak (a) dole navedene Šeme 2 se izvodi u prisustvu baze. U nekim specifičnim izvođenjima, korak (a) se izvodi u prisustvu ne-nukleofilne baze. U nekim realizacijama, u koraku (a), reakcija jedinjenja Formule (D) ili njegove soli sa jedinjenjem Formule (E) ili njegovom soli obuhvata reakciju jedinjenja Formule (D) ili njegove soli sa reagens za kuplovanje, kao što je karbonil diimidazol (CDI), a zatim sa jedinjenjem Formule (E) ili njegovom soli u prisustvu baze, kao što je nenukleofilna baza. U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (D) ili njegova so reaguje sa CDI pre reakcije sa jedinjenjem Formule (E) ili njegovom soli, a zatim naknadno sa jedinjenjem Formule (E) ili soli u prisustvu baze, kao što je DBU (1,8-Diazabiciklo (5.4.0) undek-7-en).
[0161] U nekim realizacijama, korak (b) dole navedene Šeme 2 se izvodi u prisustvu baze. U nekim realizacijama, korak (b) se izvodi u prisustvu vodene baze, kao što je vodeni hidroksid. U nekim realizacijama, korak (b) se izvodi u prisustvu vodenog metalnog hidroksida, kao što je vodeni NaOH.
[0162] U nekim realizacijama, korak (c) dole navedene Šeme 2 se izvodi u prisustvu baze. U nekim realizacijama, korak (c) se izvodi u prisustvu metalnog karbonata (npr. Na2CO3ili K2CO3).
[0163] U nekim realizacijama, ovde je otkriven postupak za dobijanje jedinjenja sledeće formule:
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili deuterisanog derivata bilo čega od prethodno navedenog. Postupak obuhvata reakciju jedinjenja Formule (F-1) ili njegove soli sa jedinjenjem Formule (G-1) ili njegovom soli, pri čemu X<a>je F ili Cl, kao što je prikazano na Šemi 3:
[0164] Bilo koji pogodni uslovi, kao što su oni za nukleofilnu reakciju amina, se mogu koristiti. U nekim realizacijama, reakcija prikazana u Šemi 3 se izvodi u prisustvu baze, kao što je metalni karbonat (npr. Na2CO3ili K2CO3).
[0165] U nekim realizacijama, koristi se so jedinjenja formule (G-1). U nekim realizacijama, koristi se HCl so jedinjenja Formule (G-1).
[0166] Jedinjenje Formule (F-1) ili njegova so i jedinjenje Formule (G-1) ili njegova so se mogu dobiti bilo kojim odgovarajućim postupkom poznatim u tehnici, na primer, onima u WO2016/57572 i oni u primerima sinteze koji su dole opisani u Primerima.
[0167] U nekim realizacijama, kao što je prikazano na Šemi 4, jedinjenje Formule (F-1) ili njegova so, ili deuterisani derivat bilo čega od prethodno navedenog, se dobija postupkom koji obuhvata reakciju jedinjenja Formule (D -1) ili njegove soli sa jedinjenjem formule (E-1) ili njegovom soli. U nekim realizacijama, jedinjenja Formule (D-1) ili njihove soli, ili njihovi deuterisani derivati su pripremljeni metodom koja obuhvata reakciju jedinjenja Formule (A-1) ili njegove soli sa jedinjenjem Formule (B-1) ili njegovom soli da bi se dobilo jedinjenje formule (C-1) ili njegova so; i hidrolizom -C(O)OR<a jedinjenja>formule (C-1) ili njegove soli da se dobije jedinjenje formule (D-1) ili njegova so. Bilo koji pogodni uslovi poznati u tehnici se mogu koristiti za korake (a-1), (b-1) i (c-1) dole navedene Šeme 4, poput onih za reakciju kuplovanja između karboksilne kiseline i sulfonamida ili onih za acilaciju sulfonamida za korak (a-1), onih za hidrolizu estara za korak (b-1), i onih za nukleofilnu reakciju amina za korak (c-1).
[0168] U nekim realizacijama, korak (a-1) dole navedene Šeme 4 se izvodi u prisustvu baze. U nekim realizacijama, korak (a-1) dole navedene Šeme 4 izvodi se u prisustvu ne-nukleofilne baze. U nekim realizacijama, u koraku (a-1), reakcija jedinjenja Formule (D-1) ili njegove soli sa jedinjenjem Formule (E-1) ili njegovom soli obuhvata reakciju jedinjenja Formule (D -1) ili njegove soli sa reagensom za kuplovanje, kao što je karbonil diimidazol (CDI), a zatim sa jedinjenjem formule (E-1) ili njegovom soli u prisustvu baze, kao što je ne-nukleofilna baza. U nekim realizacijama, (i) jedinjenje formule (D-1) ili njegova so reaguje sa CDI pre reakcije sa jedinjenjem formule (E-1) ili njegovom soli, a zatim naknadno (ii) produkt reakcije iz koraka (i) reaguje sa jedinjenjem formule (E-1) ili njegovom soli u prisustvu baze, kao što je DBU (1,8-diazabiciklo (5.4.0) undek-7-en).
[0169] U nekim realizacijama, korak (b-1) dole navedene Šeme 4 se izvodi u prisustvu baze. U nekim realizacijama, korak (b-1) se izvodi u prisustvu vodene baze, kao što je vodeni hidroksid. U nekim realizacijama, korak (b-1) se izvodi u prisustvu vodenog metalnog hidroksida, kao što je vodeni NaOH.
[0170] U nekim realizacijama, korak (c-1) dole navedene Šeme 4 se izvodi u prisustvu baze. U nekim realizacijama, korak (c-1) se izvodi u prisustvu metalnog karbonata (npr. Na2<CO>3<ili K>2<CO>3<).>
[0171] U Šemi 4, Ra se bira između C1-C4 alkil grupa; i svaki X<a>je nezavisno izabran od F ili Cl.
[0172] U nekim realizacijama, metode za pripremanje jedinjenja Formule (I) i (II), gde X je NH ili N(C1-C4alkil) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili deuterisani derivat bilo čega od prethodno navedenog, obuhvataju reakciju jedinjenja formule (L) ili njegove soli sa NR∗3u kojoj R∗ je H ili C1-C4alkil, kako je prikazano u Šemama 5 i 6:
[0173] Bilo koji pogodni uslovi poznati u tehnici mogu se koristiti za reakciju sulfoksaminacije, na primer, oni za elektrofilnu adicije pomoću amina. U nekim realizacijama, reakcija sulfoksaminacije se izvodi u prisustvu agensa za hlorisanje ili oksidaciju, kao što je N-hlorosukcinimid (NCS).
[0174] U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (L) ili njegova so se dobija postupkom koji obuhvata oksidaciju sumporne jedinice
grupe jedinjenja Formule (M) ili njegove soli kako je prikazano na šemi 7 ispod:
[0175] Za reakciju oksidacije mogu se koristiti svi pogodni uslovi poznati u tehnici. U nekim realizacijama, oksidacija se vrši u prisustvu peroksikarboksilne kiseline, kao što je meta-Hloroperoksibenzojeva kiselina (m-CPBA).
[0176] U nekim realizacijama, jedinjenje formule (M) ili njegova so se dobija postupkom koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (O) sa jedinjenjem formule (G) ili njegovom soli. Mogu se koristiti svi pogodni uslovi poznati u tehnici.
[0177] U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (O) ili njegova so se dobija postupkom koji obuhvata reakciju jedinjenja Formule (P) ili njegove soli sa fenil disulfidom Formule (Q):
U nekim realizacijama, jedinjenje formule (P) ili njegova so se dobijaju amidiranjem -C(O)OH grupe jedinjenja formule (D) ili njegove soli . Mogu se koristiti svi pogodni uslovi poznati u tehnici.
[0178] Dodatne realizacije uključuju:
1. Jedinjenje formule I:
njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili deuterisani derivat bilo čega od prethodno navedenog, u kojoj:
- jedan od Y<1>i Y<2>je N, a drugi je CH;
- X je izabran od O, NH i N (C1-C4alkil) grupa;
- R<1>je izabran od -(CR2)kO-(CR2)m(CR)n(Prsten A)n+1grupa,
gde je svaki Prsten A nezavisno izabran od C3-C10cikloalkil grupa opciono supstituisanih sa jednim ili više supstituenata svaki nezavisno izabran od C1-C2alkil grupa, halogenizovanih C1-C2alkil grupa i halogena, i
gde je svaki R nezavisno izabran od H, OH i C1-C2alkil grupa opciono supstituisanih sa jednim ili više halogena;
- svaki R<2>je nezavisno izabran od C1-C2alkil grupa, OH, C1-C2alkoksi grupa, halogena i cijano; - svaki R<3>je nezavisno izabran od C1-C2alkil grupe opciono supstituisane sa jednom ili više OH grupa;
- svaki R<4>je nezavisno izabran od halogena;
- k je 0 ili 1;
- r je 0 ili 1;
- m je 0, 1, 2 ili 3;
- n je 0 ili 1;
- p je 0, 1, 2, 3, 4 ili 5; i
- q je 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8.
2. Jedinjenje iz realizacije 1, naznačeno time što jedinjenje ima Formulu II:
njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili deuterisani derivat bilo čega od prethodno navedenog, gde:
- X je izabran od O, NH, i N(C1-C4alkil) grupe;
- R<1>je izabran od - (CR2)kO- (CR2)m(CR)n(Prsten A)n+1grupa,
gde svaki Prsten A je nezavisno izabran od C3-C10cikloalkil grupa opciono supstituisanih sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran od C1-C2alkil grupa, halogenizovanih C1-C2alkil grupa i halogena, i
gde svaki R je nezavisno izabran od H, OH i C1-C2alkil grupa opciono supstituisanih sa jednim ili više halogena;
- svaki R<2>je nezavisno izabran od C1-C2alkil grupa, OH, C1-C2alkoksi grupa, halogena i cijano; - svaki R<3>je nezavisno izabran od C1-C2alkil grupe opciono supstituisane sa jednom ili više OH grupa;
- svaki R<4>je nezavisno izabran od halogena;
- k je 0 ili 1;
- r je 0 ili 1;
- m je 0, 1, 2 ili 3;
- n je 0 ili 1;
- p je 0, 1, 2, 3, 4 ili 5; i
- q je 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8.
3. Jedinjenje iz realizacije 1, naznačeno time što jedinjenje ima Formulu III:
njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili deuterisani derivat bilo čega od prethodno navedenog, gde:
- R1 je izabran od -(CR2)kO-(CR2)m(CR)n(Prsten A)n+1grupa,
gde svaki Prsten A je nezavisno izabran od C3-C10cikloalkil grupa izborno supstituisanih sa jednim ili više supstituenata svaki nezavisno izabran od C1-C2alkil grupa, halogenizovanih C1-C2alkil grupa i halogena, i
gde svaki R je nezavisno izabran od H, OH i C1-C2alkil grupe opciono supstituisane sa jednim ili više halogena;
- svaki R<2>je nezavisno izabran od C1-C2alkil grupa, OH, C1-C2alkoksi grupa, halogena i cijano; - svaki R<3>je nezavisno izabran od C1-C2alkil grupe opciono supstituisane sa jednom ili više OH grupa;
- svaki R<4>je nezavisno izabran od halogena;
- k je 0 ili 1;
- r je 0 ili 1;
- m je 0, 1, 2 ili 3;
- n je 0 ili 1;
- p je 0, 1, 2, 3, 4 ili 5; i
- q je 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8.
4. Jedinjenje u skladu sa bilo kojom od realizacija 1-3, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili deuterisani derivat bilo čega od gore navedenog, gde ako je R<2>cijano, onda je pomenuti R<2>meta ili para u odnosu na atom sumpora.
5. Jedinjenje prema bilo kojoj realizaciji 1-3, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili deuterisani derivat bilo čega od prethodno navedenog, pri čemu:
- svaki Prsten A je nezavisno izabran od C3-C10cikloalkil grupa opciono supstituisanih sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran od C1-C2alkil grupa, halogenizovanih C1-C2alkil grupa i halogena, i
- svaki R je nezavisno izabran od H i OH;
- svaki R<2>je nezavisno izabran od C1-C2alkil grupa, OH, C1-C2alkoksi grupa i halogena;
- R<4>je F;
- k je 0;
- p je 0, 1 ili 2;
- q je 0, 1, 2, 3 ili 4;
- r je 0; i
gde m i n nisu 0 u isto vreme.
6. Jedinjenje prema realizaciji 5, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili deuterisani derivat bilo čega od prethodno navedenog, pri čemu:
- R<1>je izabran od -O-(CR2)m-Prsten A grupa,
gde prsten A je izabran od C3-C10cikloalkil grupa, grupa opciono supstituisanih sa jednim ili više supstituenata, svaki je nezavisno izabran od C1-C2alkil grupa, halogenizovane C1-C2alkil grupe i halogena, i
- m je 1 ili 2.
7. Jedinjenje prema realizaciji 6, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili deuterisani derivat bilo čega od prethodno navedenog, gde svaki R<3>je metil grupa, a q je 3 ili 4.
8. Jedinjenje prema realizaciji 7 sa Formulom IV:
njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili deuterizovani derivat bilo čega od prethodno navedenog, pri čemu:
- Prsten A je izabran od C3-C10cikloalkil grupa opciono supstituisanih sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran od C1-C2alkil grupa, halogenizovanih C1-C2alkil grupa i halogena; i
- svaki R<2>je nezavisno izabran od C1-C2alkil grupa, OH, F, Cl i C1-C2alkoksi grupa;
- m je 1 ili 2; i
- p je 0, 1 ili 2.
9. Jedinjenje prema realizaciji 8, u kojem p je 0 ili 1.
10. Jedinjenje prema realizaciji 8, u kojem p je 0.
11. Jedinjenje prema realizaciji 8 koje ima formulu V:
njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili deuterisani derivat bilo čega od prethodno navedenog, gde: - Prsten A je izabran od C3-C10cikloalkil grupa opciono supstituisanih sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran od C1-C2alkil grupa, halogenizovanih C1-C2alkil grupa i halogena; i
- svaki R<2>je nezavisno izabran od C1-C2alkil grupa, OH, F, Cl i C1-C2alkoksi grupa;
- m je 1 ili 2; i
- p je 0, 1 ili 2.
12. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1-11, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili deuterisani derivat bilo čega od prethodno navedenog, u kojem je svaki R<2>nezavisno izabran od CH3, OH, F i OCH3.
13. Jedinjenje prema realizaciji 12, njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili deuterisani derivat bilo čega od prethodno navedenog, u kojem p je 0 ili 1.
14. Jedinjenje prema realizaciji 13, njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili deuterisani derivat bilo čega od prethodno navedenog, u kojem p je 0.
15. Jedinjenje prema realizaciji 11, njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili deuterisani derivat bilo čega od prethodno navedenog, u kojem je prsten A ciklopropil grupa supstituisana sa halogenizovanom C1alkil grupom ili halogenizovanom C2alkil grupom.
16. Jedinjenje prema realizaciji 15, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili deuterisani derivat bilo čega od prethodno navedenog, u kojem je prsten A ciklopropil grupa supstituisana sa CF3grupom.
17. Jedinjenje prema realizaciji 11, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili deuterisani derivat bilo čega od prethodno navedenog, u kojem m je 1, Prsten A je ciklopropil grupa supstituisana sa CF3grupom, p je 0 ili 1, a R<2>, ako je prisutna, je metil grupa, hidroksi grupa, ili metoksi grupa.
18. Jedinjenje prema realizaciji 11, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili deuterisani derivat bilo čega od prethodno navedenog, u kojem m je 2, Prsten A je C3cikloalkil grupa supstituisana sa CF3 grupom, p je 0 ili 1, i R<2>, ako je prisutan, je metil grupa, hidroksi grupa ili metoksi grupa.
19. Jedinjenje prema realizaciji 17 ili 18, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili deuterisani derivat bilo čega od prethodno navedenog, u kojem m je 2, Prsten A je ciklopropil grupa supstituisana sa CF3grupom, a p je 0.
20. Jedinjenje prema realizaciji 11, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili deuterisani derivat bilo čega od prethodno navedenog, u kojem Prsten A je izabran od C5bicikloalkil grupa opciono supstituisanih sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran od C1-C2alkil grupa, halogenizovanih C1-C2alkil grupa, i halogena.
21. Jedinjenje prema realizaciji 20, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili deuterisani derivat bilo čega od prethodno navedenog, u kojem Prsten A je C5bicikloalkil grupa opciono supstituisana sa halogenom.
22. Jedinjenje prema realizaciji 11, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili deuterisani derivat bilo čega od prethodno navedenog, u kojem Prsten A je izabran između C7bicikloalkil grupa i C7tricikloalkil grupa opciono supstituisanih sa jednim ili više supstituenata svaki nezavisno izabran od C1-C2alkil grupe, halogenizovane C1-C2alkil grupe i halogena.
23. Jedinjenje prema realizaciji 22, njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili deuterisani derivat bilo čega od prethodno navedenog, u kojem Prsten A je nesupstituisana C7tricikloalkil grupa.
24. Jedinjenje koje ima formulu izabranu iz bilo koje od formula prikazanih na Sl. 1, njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili deuterisani derivat bilo čega od prethodno navedenog.
25. Jedinjenje prema realizaciji 1 koje ima sledeću formulu:
njegova farmaceutski prihvatljiva so ili deuterisani derivat bilo čega od prethodno navedenog.
26. Jedinjenje prema realizaciji 1 koje ima sledeću formulu:
njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili deuterisani derivat bilo čega od prethodno navedenog.
27. Jedinjenje prema realizaciji 1 koje ima sledeću formulu:
njegova farmaceutski prihvatljiva so ili deuterisani derivat bilo čega od prethodno navedenog.
28. Jedinjenje prema realizaciji 1 koje ima sledeću formulu:
njegova farmaceutski prihvatljiva so ili deuterisani derivat bilo čega od prethodno navedenog.
29. Jedinjenje prema realizaciji 1 koje ima sledeću formulu:
njegova farmaceutski prihvatljiva so ili deuterisani derivat bilo čega od prethodno navedenog.
30.
31.
32. Jedinjenje prema realizaciji 1 koje ima sledeću formulu:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
33. Jedinjenje sledeće formule:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
34. Jedinjenje prema realizaciji 1 koje ima sledeću formulu:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
35. Farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje jedno jedinjenje izabrano od jedinjenja iz bilo koje od realizacija 1-34, njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili deuterisani derivat bilo čega od prethodno navedenog, i opciono jedno ili više od:
(a) Jedinjenje II
njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili deuterisani derivat bilo čega od prethodno navedenog; (b) Jedinjenje III:
njegova farmaceutski prihvatljiva so ili deuterisani derivat bilo čega od prethodno navedenog; i (c) farmaceutski prihvatljiv nosač.
36. Farmaceutska kompozicija prema realizaciji 35 za upotrebu u metodi lečenja cistične fibroze. 37. Metoda za dobijanje jedinjenja formule (IIIa):
njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili deuterisani derivat bilo čega od prethodno navedenog, koji sadrži reakciju jedinjenja formule (F) ili njegove soli sa jedinjenjem formule (G) ili njegovom soli da bi se dobilo navedeno jedinjenje formule (IIIa) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so , ili deuterisani derivat bilo čega od prethodno navedenog:
pri čemu u svakoj od navedenih formula:
- jedan od Y<1>i Y<2>je N, a drugi je CH;
- svaki R<1>je nezavisno izabran od -(CR2)kO-(CR2)m(CR)n(Prsten A)n+1grupa,
pri čemu je svaki prsten A nezavisno izabran od C3-C10cikloalkil grupa opciono supstituisanih sa jednim ili više supstituenata svaka nezavisno izabrana od C1-C2alkil grupa, halogenizovanih C1-C2alkil grupa i halogena, i gde je svaki R nezavisno izabran od H, OH i C1-C2alkil grupa opciono supstituisanih sa jednim ili više halogena;
- svaki R2 je nezavisno izabran od C1-C2alkil grupa, OH, C1-C2alkoksi grupa, halogena i cijano; - svaki R3 je nezavisno izabran od C1-C2alkil grupe opciono supstituisane sa jednom ili više OH grupa;
- svaki R4 je nezavisno izabran od halogena;
- X<a>je izabran između F ili Cl;
- svaki k je nezavisno 0 ili 1;
- svaki r je nezavisno 0 ili 1;
- svaki m je nezavisno 0, 1, 2 ili 3;
- svaki n je nezavisno 0 ili 1;
- svaki p je nezavisno 0, 1, 2, 3, 4 ili 5; i
- svaki q je nezavisno 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8.
38. Metoda iz realizacije 37, u kojoj je svaki Y<2>nezavisno N; i svaki Y<1>je nezavisno CH.
39. Metoda iz realizacije 37 ili 38, u kojoj se pomenuta reakcija jedinjenja Formule (F) ili njegove soli sa jedinjenjem formule (G) ili njegovom soli vrši u prisustvu baze.
40. Metoda prema bilo kojoj od realizacija 37-39, u kojoj se koristi so jedinjenja Formule (G).
41. Metoda iz realizacije 40, u kojoj pomenuta so jedinjenja Formule (G) je HCl so jedinjenja Formule (G).
42. Metoda za dobijanje jedinjenja Formule (F) ili njegove soli:
ili deuterisanog derivata bilo čega od prethodno navedenog, koja obuhvata reakciju jedinjenja Formule (D) ili njegove soli sa jedinjenjem Formule (E) ili njegovom soli za dobijanje jedinjenja Formule (F) ili njegove soli:
, gde u svakoj od navedenih formula:
- jedan od Y<1>i Y<2>je nezavisno N a drugi je nezavisno CH;
- svaki R<1>je nezavisno izabran od -(CR2)kO-(CR2)m(CR)n(prsten A)n+1grupa,
gde je svaki Prsten A nezavisno izabran od C3-C10cikloalkil grupa opciono supstituisanih sa jednim ili više supstituenata svaka nezavisno izabranih od C1-C2alkil grupa, halogenizovanih C1-C2alkil grupa i halogena, i
gde je svaki R nezavisno izabran od H, OH i C1-C2alkil grupa opciono supstituisanih sa jednim ili više halogena;
- svaki R<2>je nezavisno izabran od C1-C2alkil grupa, OH, C1-C2alkoksi grupa, halogena i cijano; - svaki R<4>je nezavisno izabran od halogena;
- X<a>je izabran između F ili Cl;
- svaki k je nezavisno 0 ili 1;
- svaki r je nezavisno 0 ili 1;
- svaki m je nezavisno 0, 1, 2 ili 3;
- svaki n je nezavisno 0 ili 1; i
- svaki p je nezavisno 0, 1, 2, 3, 4 ili 5.
43. Metoda iz realizacije 42, pri čemu je svaki Y<2>nezavisno N; i
svaki Y<1>je nezavisno CH.
44. Metoda iz realizacije 42 ili 43, u kojoj se pomenuta reakcija jedinjenja formule (D) ili njegove soli sa jedinjenjem formule (E) ili njegovom soli izvodi u prisustvu baze.
45. Metoda iz realizacije 42 ili 43, u kojoj pomenuta reakcija jedinjenja formule (D) ili njegove soli sa jedinjenjem formule (E) ili njegovom soli obuhvata reakciju jedinjenja formule (D-1) sa reagensom za kuplovanje a zatim sa jedinjenjem Formule (E-1) u prisustvu baze.
46. Metoda iz realizacije 37, koja je metoda za dobijanje jedinjenja sledeće formule:
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili deuterisanog derivata bilo čega od prethodno navedenog, koja sadrži reakciju jedinjenja formule (F-1) ili njegove soli, u kojoj je X<a>izabran između F ili Cl, sa jedinjenjem Formule (G1) ili njegovom soli za dobijanje pomenutog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili deuterisanog derivata bilo čega od prethodno navedenog:
47. Metoda iz realizacije 46, u kojoj se pomenuta reakcija jedinjenja formule (F-1) ili njegove soli sa jedinjenjem formule (G-1) ili njegovom soli vrši u prisustvu baze.
48. Metoda iz realizacije 46 ili 47, u kojoj se koristi so jedinjenja formule (G-1).
49. Metoda iz realizacije 48, u kojoj pomenuta so jedinjenja Formule (G-1) je HCl so jedinjenja Formule (G-1).
50. Metoda iz realizacije 42 koja je metoda za dobijanje jedinjenja Formule (F-1) ili njegove soli:
ili deuterisanog derivata bilo čega od prethodno navedenog, koja obuhvata reakciju jedinjenja Formule (D-1) i jedinjenja Formule (E-1) da bi se dobilo jedinjenje Formule (F-1) ili njegova so: pri čemu je svaki X<a>nezavisno izabran između F ili Cl.
51. Metoda iz realizacije 50, u kojoj se pomenuta reakcija jedinjenja formule (D-1) ili njegove soli sa jedinjenjem formule (E-1) ili njegovom soli vrši u prisustvu baze.
52. Metoda iz realizacije 50, u kojoj pomenuta reakcija jedinjenja formule (D-1) ili njegove soli sa jedinjenjem formule (E-1) ili njegovom soli obuhvata reakciju jedinjenja formule (D-1) sa reagensom za kuplovanje, a zatim sa jedinjenjem formule (E-1) u prisustvu baze.
53. Metoda za dobijanje jedinjenja Formule (D) ili njegove soli:
ili deuterisanog derivata bilo čega od prethodno navedenog, koja obuhvata:
(i) reagovanje jedinjenja formule (A) ili njegove soli sa jedinjenjem formule (B) ili njegove soli da se dobije jedinjenje formule (C) ili njegova so:
i
(ii) hidrolizovanje -C(O)OR<a>grupe jedinjenja formule (C) za stvaranje jedinjenja Formule (D) ili njegove soli, pri čemu u svakoj od navedenih formula:
- jedan od Y<1>i Y<2>je nezavisno N, a drugi nezavisno CH;
- svaki R<1>je nezavisno izabran od-(CR2)kO-(CR2)m(CR)n(Prsten A)n+1grupa,
gde je svaki Prsten A nezavisno izabran od C3-C10cikloalkil grupa opciono supstituisanih sa jednim ili više supstituenata svaka nezavisno izabranih od C1-C2alkil grupa, halogenizovanih C1-C2alkil grupa i halogena, i gde je svaki R nezavisno izabran od H, OH i C1-C2alkil grupa opciono supstituisanih sa jednim ili više halogena; - svaki R<4>je nezavisno izabran od halogena;
-svaki R<a>je nezavisno izabran od C1-C4alkila;
- svaki X<a>je nezavisno izabran od F ili Cl;
- svaki k je nezavisno 0 ili 1;
- svaki r je nezavisno 0 ili 1;
- svaki m je nezavisno 0, 1, 2 ili 3;
- svaki n je nezavisno 0 ili 1.
54. Metoda iz realizacije 53, u kojoj je svaki Y<2>nezavisno N; i svaki Y<1>je nezavisno CH.
55. Metoda iz realizacije 53 ili 54, u kojoj se hidroliza -C(O)OR<a>grupe izvodi u prisustvu baze. 56. Metoda prema bilo kojoj od realizacija 53-55, u kojoj se pomenuto reagovanje jedinjenja Formule (A) ili njegove soli sa jedinjenjem Formule (B) ili njegovom soli izvodi u prisustvu baze.
57. Metoda prema bilo kojoj od realizacija 53-56, u kojoj R<a>je etil ili t-butil.
58. Metoda iz realizacije 53 koja je metoda za dobijanje jedinjenja Formule (D-1) ili njegove soli:
ili deuterisanog derivata bilo čega od prethodno navedenog, koja sadrži:
(i) reagovanje jedinjenja Formule (A-1) ili njegove soli i jedinjenja Formule (B-1) ili njegove soli da se dobije jedinjenje Formule (C-1) ili njegova so:
(ii) hidrolizu -C(O)OR3grupe jedinjenja formule (C-1) ili njegove soli da se dobije jedinjenje Formule (D-1) ili njegova so,
gde je svaki R<a>nezavisno izabran od C1-C4alkila; i svaki -X<a>je nezavisno izabran od F ili Cl.
59. Metoda iz realizacije 58, u kojoj se hidroliza -C(O)OR<a>grupe izvodi u prisustvu baze.
60. Metoda 58 ili 59, u kojoj se pomenuto reagovanje jedinjenja formule (A-1) ili njegove soli i jedinjenja formule (B-1) ili njegove soli vrši u prisustvu baze.
61. Metoda prema bilo kojoj od realizacija 58-60, u kojoj R<a>je etil ili t-butil.
62. Metoda za dobijanje jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili deuterisanog derivata bilo čega od prethodno navedenog, koja obuhvata reakciju jedinjenja formule (L) ili njegove soli sa NR<∗>3:
pri čemu u svakoj od navedenih formula:
- X je NH ili N(C1-C4alkil);
- jedan od Y<1>i Y<2>je nezavisno N, a drugi nezavisno CH;
- svaki R<1>je nezavisno izabran od
- (CR2)kO-(CR2)m(CR)n(Prsten A)n+1grupa,
gde je svaki Prsten A nezavisno izabran od C3-C10cikloalkil grupa opciono supstituisanih sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran od C1-C2alkil grupa, halogenizovanih C1-C2alkil grupa i halogena, i
gde je svaki R nezavisno izabran od H, OH i C1-C2alkil grupe opciono supstituisane sa jednim ili više halogena;
- svaki R2 je nezavisno izabran od C1-C2alkil grupa, OH, C1-C2alkoksi grupa, halogena i cijano; - svaki R3 je nezavisno izabran od C1-C2alkil grupe opciono supstituisane sa jednom ili više OH grupa;
- svaki R4 je nezavisno izabran od halogena;
- R∗ je H ili C1-C4alkil.
- X<a>je izabran između F ili Cl;
- svaki k je nezavisno 0 ili 1;
- svaki r je nezavisno 0 ili 1;
- svaki m je nezavisno 0, 1, 2 ili 3;
- svaki n je nezavisno 0 ili 1;
- svaki p je nezavisno 0, 1, 2, 3, 4 ili 5; i
- svaki q je nezavisno 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8.
63. Najmanje jedno jedinjenje izabrano od jedinjenja iz bilo koje od realizacija 1-34, njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili deuterisani derivat bilo čega od prethodno navedenog, i opciono jedan ili više od:
(a) Jedinjenje II:
njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili deuterisani derivat bilo čega od prethodno navedenog; i
(b) Jedinjenje III:
njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili deuterisani derivat bilo čega od prethodno navedenog; za lečenje cistične fibroze.
Metode Pripreme Jedinjenja
Opšte Eksperimentalne Procedure
[0179] Reagensi i polazni materijali su dobijeni iz komercijalnih izvora, osim ako nije drugačije navedeno, i korišćeni su bez prečišćavanja. Protonski i ugljenikovi NMR spektri su dobijeni na bilo kojem od Bruker Biospin DRX 400 MHz FTNMR spektrometara koji rade na<1H i 13C rezonantnoj>frekvenciji od 400 i 100 MHz respektivno, ili na 300 MHz NMR spektrometru. Jednodimenzionalni protona i ugljenikovi spektri su dobijeni pomoću širokopojasne (BBFO) sonde sa rotacijom uzorka od 20 Hz pri 0.1834 i 0.9083 Hz/Pt digitalnoj rezoluciji respektivno. Svi protonski i ugljenikovi spektri su dobijeni uz kontrolu temperature na 30°C korišćenjem standardnih, prethodno objavljenih sekvenci impulsa i rutinskih parametara obrade. Konačna čistoća jedinjenja je određena pomoću reverzno-fazne UPLC korišćenjem Acquity UPLC BEH C18kolone (50 x 2.1 mm, 1.7 µm čestica) kompanije Waters (pn: 186002350), i dvojnim gradijentom koji se kreće od 1-99% mobilne faze B tokom 3.0 minuta. Mobilna faza A = H2O (0.05 % CF3CO2H). Mobilna faza B = CH3CN (0.035% CF3CO2H). Brzina protoka = 1.2 mL/min, zapremina ubrizgavanja = 1.5 µL, a temperatura kolone = 60 °C. Konačna čistoća je izračunata pomoću proseka površine ispod krive (AUC) dva UV traga (220 nm, 254 nm). Maseni spektri niske rezolucije su prijavljeni kao [M+H]<+>vrste dobijeni korišćenjem jednog kvadrupolnog masenog spektrometra opremljenog elektrosprej izvorom jonizacije (ESI) sposobnim da postigne tačnost mase od 0.1 Da i minimalnu rezoluciju od 1000 (nema jedinica na rezolucija) u čitavom opsegu detekcije. Optička čistoća metil (2S)-2,4-dimetil-4-nitro-pentanoata je određena pomoću analize hiralne gasne hromatografije (GC) na instrumentu Agilent 7890A/MSD 5975C, korišćenjem Restek Rt-βDEXcst (30m x 0.25 mm x 0.25um_df) kolone, sa protokom od 2.0 mL/min (noseći gas H2), na temperaturi ubrizgavanja 220 °C i temperaturi peći na 120 °C, 15 minuta.
Primer 1: Priprema Disperzije Osušene Raspršivanjem (SDD) Jedinjenja 1
[0180] Disperzija jedinjenja 1 osušenog raspršivanjem je pripremljena korišćenjem Buchi Mini Spray Dryer B290. HPMCAS-HG (6.0 grama) je rastvoren u 200 mL MeOH (metanol)/DCM (dihlormetan) (1/1), i dodato je Jedinjenje 1 (6.0 grama) i mešano 30 minuta formirajući bistri rastvor. Dobijeni rastvor je osušen raspršivanjem pod sledećim uslovima što je rezultiralo sa 50% jedinjenja 1/50% HPMCAS-HG disperzijeosušene raspršivanjem (Prinos: 80%, Čvrsta masa: 6%).
Rendgenska difrakcija praha
[0181] Merenja rendgenske difrakcije praha je izvedeno pomoću difraktometra PANalitical's X-pert Pro na sobnoj temperaturi sa zračenjem bakra (1.54060 Ǻ). Optika upadnog snopa sastojala se od proreza sa varijabilnom divergencijom kako bi se obezbedila konstantna osvetljena dužina na uzorku i na strani difraktovanog snopa; korišćen je brzi linearni detektor čvrstog stanja sa aktivnom dužinom od 2.12 stepeni 2 theta merenom u režimu skeniranja. Uzorak praha je pakovan u udubljenu površinu silikonskog držača sa nultim šumom i izvršeno je spinovanje da bi se postigla bolja statistika. Simetrično skeniranje je mereno od 4-40 stepeni 2 theta sa ugaonim korakom skeniranja od 0.017 stepeni i vremenskim korakom skeniranja od 15.5 s.
[0182] SL. 2 prikazuje XRPD spektar SDD-a od 50% jedinjenja 1 u HPMCAS-HG, i pokazuje da je Jedinjenje 1 amorfno u SDD.
Modulirana Diferencijalna Skenirajuća Kalorimetrija (MDSC)
[0183] MDSC je korišćen za određivanje temperature staklaste tranzicije amorfnog materijala. MDSC je izveden pomoću TA Discovery DSC diferencijalnog skenirajućeg kalorimetra (TA Instruments, New Castle, DE). Instrument je kalibrisan sa indijumom. Uzorci od približno 1-3 mg su izmereni u hermetičke posude koje su krimpovane korišćenjem poklopaca sa jednom rupom. MDSC uzorak je skeniran od -20 °C do 210 °C pri brzini zagrevanja od 2 °C/min sa /- 1 °C modulacije u minutu. Podaci su prikupljeni i analizirani pomoću TA Instruments Trios Software (TA Instruments, New Castle, DE).
[0184] SL. 3 prikazuje MDSC spektar SDD-a od 50% Jedinjenja 1 u HPMCAS-HG, i pokazuje da SDD ima početnu temperaturu od oko 75.6 °C, srednju temperaturu od oko 82.7 °C i temperaturu pomaka od oko 89.7 °C.
Primer 2: Sinteza Jedinjenja II: (R)-1-(2,2-Difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il) ciklopropankarboksamid
[0185]
Korak 1: (R)-Benzil 2-(1-((2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-6-fluoro-5-nitro-1H-indol-2-il)-2-metilpropanoat i ((S)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il) metil 2-(1-(((R)-2,2-dimetil-1, 3-dioksolan-4-il) metil)-6-fluoro-5-nitro-1H-indol-2-il)-2-metilpropanoat
[0186] Cezijum karbonat (8.23 g, 25.3 mmol) je dodat u smešu benzil 2-(6-fluoro-5-nitro-1H-indol-2-il)-2-metilpropanoata (3.0 g, 8.4 mmol) i (S)-(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil 4-metilbenzensulfonat (7.23 g, 25.3 mmol) u DMF (N,N-dimetilformamid) (17 mL). Reakcija je mešana 46 sati na 80 °C u atmosferi azota. Smeša je zatim podeljena između etil acetata i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani slojevi etil acetata su isprani slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Sirovi proizvod, viskozno smeđe ulje koje sadrži oba gore prikazana proizvoda, je odveden direktno u sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. (R)-Benzil 2-(1-((2,2-dimetil-1,3)-dioksolan-4-il)metil) -6-fluoro-5-nitro-1H-indol-2-il)-2-metilpropanoat, ESI-MS m/z izrač. 470,2, nađeno 471,5 (M+1)<+>Retenciono vreme 2.20 minuta. ((S)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil 2-(1-(((R)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il) metil)-6-fluoro-5-nitro-1H-indol-2-il)-2-metilpropanoat, ESI-MS m/z izrač. 494.5, nađeno 495.7 (M+1)<+>. Retenciono vreme 2.01 minuta.
Korak 2: (R)-2-(1-((2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-6-fluoro-5-nitro-1H-indol-2-il)-2-metilpropan-1-ol
[0187] Sirova reakciona smeša dobijena u koraku (A) je rastvorena u THF (tetrahidrofuran) (42 mL) i ohlađena u ledenom kupatilu. Dodavan je kap po kap LiAlH4(16.8 mL 1 M rastvor, 16.8 mmol). Nakon što je dodavanje završeno, smeša je mešana još 5 minuta. Reakcija je ugašena dodavanjem vode (1 mL), 15% rastvor NaOH (1 mL) a zatim vodom (3 mL). Smeša je filtrirana preko Celita, a čvrste supstance su isprane sa THF i etil acetatom. Filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni (30-60% etil acetat-heksani) da bi se dobio (R)-2-(1-((2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il) metil)-6-fluoro-5-nitro-1H-indol-2-il)-2-metilpropan-1-ol kao smeđe ulje (2.68 g, 87 % u 2 koraka). ESI-MS m/z izrač.366.4, nađeno 367.3 (M+1)<+>. Retenciono vreme 1.68 minuta.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.94 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.64 - 4.60 (m, 1H), 4.52 - 4.42(m, 2H), 4.16 - 4.14 (m, 1H), 3.76 - 3.74 (m, 1H), 3.63 - 3.53 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.38 - 1.36 (m, 6H) and 1.19 (s, 3H) ppm. (DMSO je dimetilsulfoksid).
Korak 3: (R)-2-(5-amino-1-((2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-6-fluoro-1H-indol-2-il) -2-metilpropan-1-ol
[0188] (R)-2-(1-(1)(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il) metil)-6-fluoro-5-nitro-1H-indol-2-il)-2-metilpropan-1-ol (2.5 g, 6.82 mmol) je rastvoren u etanolu (70 mL) i reakcija je produvavana sa N2. Zatim je dodat Pd-C (250 mg, 5% tež.). Reakcija je ponovo produvavana azotom i zatim mešana pod H2(atm). Posle 2.5 sata, LCMS je pokazala samo delimičnu konverziju proizvoda. Reakcija je filtrirana kroz Celite i koncentrovana. Ostatak je ponovo podvrgnut gore navedenim uslovima. Nakon 2 sata LCMS je pokazala potpunu konverziju u proizvod. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celite. Filtrat je koncentrovan da bi se dobio proizvod (1.82 g, 79 %). ESI-MS m/z izrač. 336,2, nađeno 337,5 (M+1)<+>. Retenciono vreme 0.86 minuta.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.17 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.79 - 4.76 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.37 - 4.31 (m, 3H),4.06 (dd, J = 6.1, 8.3 Hz, 1H), 3.70 - 3.67 (m, 1H), 3.55 - 3.52 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.32 (s, 6H) and 1.21 (s, 3H) ppm.
Korak 4: (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-((2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il) metil) -6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il) ciklopropankarboksamid
[0189] DMF (3 kapi) je dodat mešavini za mešanje 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksilna kiselina (1.87 g, 7.7 mmol) i tionilhlorid (1.30 ml, 17.9 mmol). Posle 1 sata se formirao bistri rastvor. Rastvor je koncentrovan pod vakuumom, zatim je dodat toluen (3 mL) i smeša je ponovo koncentrovana. Korak toluena je ponovljen još jednom i ostatak je stavljen u visoki vakuum 10 minuta. Kiseli hlorid je zatim rastvoren u dihlorometanu (10 mL) i dodat u smešu (R)-2-(5-amino-1-((2,2-dimetil-1,3-dioksolan4-il)metil)-6-fluoro-1H-indol-2-il)-2-metilpropan-1-ol (1.8 g, 5.4 mmol) i trietilamin (2.24 ml, 16.1 mmol) u dihlorometanu (45 ml). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakcija je isprana sa rastvorom IN HCl, zasićenim rastvorom NaHCO3i slanim rastvorom, osušena preko MgSO4i koncentrovana da se dobije proizvod (3 g, 100%). ESI-MS m/z izrač. 560.6, nađeno 561.7 (M+1)<+>. Retenciono vreme 2.05 minuta.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42 - 7.40 (m, 2H), 7.34 - 7.30 (m, 3H), 6.24 (s, 1H), 4.51 - 4.48 (m, 1H), 4.39 - 4.34 (m,2H), 4.08 (dd, J = 6.0, 8.3 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 2H), 1.48 - 1.45 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.34 - 1.33 (m, 6H), 1.18 (s, 3H) and 1.14 - 1.12 (m, 2H) ppm
Korak 5: (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi -2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il) ciklopropan-karboksamid
[0190] (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-((2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-6-fluoro -2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il) 1H-indol-5-il) ciklopropankarboksamid (3.0 g, 5.4 mmol) je rastvoren u metanolu (52 ml). Dodata je voda (5.2 mL), a zatim p-TsOH.H2O (hidrat p-toluensulfonske kiseline) (204 mg, 1.1 mmol). Reakcija je zagrevana 45 minuta na 80 °C. Rastvor je koncentrovan i zatim podeljen između etil acetata i zasićenog rastvora NaHCO3. Sloj etil acetata je osušen preko MgSO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (50-100 % etil acetat - heksani) da bi se dobio proizvod. (1.3 g, 47 %, ee> 98 % prema SFC). ESI-MS m/z izrač. 520.5, nađeno 521.7 (M+1)<+>. Retenciono vreme 1.69 minuta.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.33 - 7.30 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 5.01 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.90 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 2.6, 15.1 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 8.7, 15.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 2H), 3.48 - 3.33 (m, 2H), 1.48 - 1.45 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.32 (s, 3H) and 1.14 - 1.11 (m, 2H) ppm.
Primer 3: Sinteza Jedinjenja III: N-(2,4-di-terc-butil-5-hidroksifenil)-4-okso-1,4-dihidrohinolin-3-karboksamid,
Deo A: Sinteza 4-okso-1, 4-dihidrohinolin-3-karboksilna kiselina
[0191]
Korak 1: Dietil estar 2-fenilaminometilen-malonske kiseline
[0192] Smeša anilina (25.6 g, 0.275 mol) i dietil 2-(etoksimetilen) malonata (62.4 g, 0.288 mol) zagrevana je 2 sata na 140-150 ° C. Smeša je ohlađena do sobne temperature i osušena pod sniženim pritiskom da bi se dobio dietil estar 2-fenilaminometilen-malonske kiseline u čvrstom stanju, koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (DMSO-d6) δ 11.00 (d, 1H), 8.54 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.36-7.39 (m, 2H), 7.13-7.17 (m, 3H), 4.17-4.33 (m, 4H), 1.18-1.40 (m, 6H).
Korak 2: Etil estar 4-hidroksihinolin-3-karboksilne kiseline
[0193] Tikvica sa 3 grla, opremljena mehaničkom mešalicom, je napunjena dietil estrom 2-fenilaminometilen-malonske kiseline (26.3 g, 0.100 mol), polifosfornom kiselinom (270 g) i fosforil hloridom (750 g). Smeša je zagrevana do 70 °C i mešana 4 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature i filtrirana. Ostatak je tretiran vodenim rastvorom Na2CO3, filtriran, ispran vodom i osušen. Etil estar 4-hidroksihinolin-3-karboksilne kiseline je dobijen kao bledo smeđa čvrsta supstanca (15.2 g, 70%). Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 3: 4-okso-1,4-dihidrohinolin-3-karboksilna kiselina
[0194] 4-hidroksihinolin-3-karboksilna kiselina etil estar (15 g, 69 mmol) je suspendovan u rastvoru natrijum hidroksida (2N, 150 mL) i mešan 2 h pod refluksom. Posle hlađenja, smeša je filtrirana i filtrat je zakišeljen do pH 4 sa 2N HCl. Dobijeni talog je sakupljen filtriranjem, ispran vodom i osušen pod vakuumom da bi se dobila 4-okso-1,4-dihidrohinolin-3-karboksilna kiselina kao bledo bela čvrsta supstanca (10.5 g, 92 %).<1>H NMR (DMSO-d6) δ 15.34 (s, 1 H), 13.42 (s, 1 H), 8.89 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H).
Deo B: Sinteza N-(2,4-di-terc-butil-5-hidroksifenil)-4-okso-1,4-dihidrokvinolin-3-karboksamida
[0195]
Korak 1: Karboksilna kiselina 2,4-di-terc-butil-fenil estar metil estar
[0196] Metil hloroformat (58 mL, 750 mmol) je dodat kap po kap u rastvor 2,4-di-terc-butil-fenola (103.2 g, 500 mmol), Et3N (139 mL), 1000 mmol) i DMAP (3.05 g, 25 mmol) u dihlorometanu (400 ml) ohlađen u kupatilu sa ledenom vodom do 0 °C. Smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature uz mešanje preko noći, zatim je filtrirana kroz silika gel (približno 1L) korišćenjem 10% etil acetat - heksana (~ 4L) kao eluenta. Kombinovani filtrati su koncentrovani da se dobije karboksilna kiselina 2,4-di-terc-butil-fenil estar metil estar kao žuto ulje (132 g, kvant.).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.29 (s, 9H).
Korak 2: Karbonska kiselina 2,4-di-terc-butil-5-nitro-fenil estar metil estar i Karbonska kiselina 2,4-di-tercbutil-6-nitro-fenil estar metil estar
[0197] U mešanu smešu karbosnka kiselina 2,4-di-terc-butil-fenil estar metil estar (4.76 g, 180 mmol) u konc. sumpornoj kiselini (2 mL), ohlađenu u kupatilu sa ledenom vodom, dodata je ohlađena smeša sumporne kiseline (2 mL) i azotne kiseline (2 mL). Dodavanje se vrši polako tako da temperatura reakcije ne prelazi 50 °C. Reakcija je ostavljena da se meša 2 sata uz zagrevanje na sobnu temperaturu. Reakciona smeša je zatim dodata ledenoj vodi i ekstrahovana u dietil etru. Etarski sloj je osušen (MgSO4), koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni (0.10% etil acetat - heksani) da se dobije smeša Karboksilna kiselina 2,4-di-terc-butil-5-nitro-fenil estar metil estra i karboksilna kiselina 2,4-di-terc-butil-6-nitro-fenil estar metil estra u obliku bledo žute čvrste supstance (4.28 g), koja je korišćena direktno u sledećem koraku.
Korak 3: 2,4-Di-terc-butil-5-nitro-fenol i 2,4-Di-terc-butil-6-nitro-fenol
[0198] Smeša karboksilna kiselina 2,4-di-terc-butil-5-nitro-fenil estar metil estar i karboksilna kiselina 2,4-di-terc-butil6-nitro-fenil estar metil estar (4.2 g, 14.0 mmol) je rastvorena u MeOH (65 ml) pre nego što je dodat KOH (2.0 g, 36 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakciona smeša je zatim zakišeljena (pH 2-3) dodavanjem konc. HCl i podeljena između vode i dietil etra. Etarski sloj je osušen (MgSO4), koncentrovana i prečišćena kolonskom hromatografijom (0-5 % etil acetat-heksani) da se dobije 2,4-di-terc-butil-5-nitro-fenol (1.31 g, 29 % preko 2 koraka) i 2,4-di-terc-butil-6-nitro-fenol.2,4-Di-terc-butil-5-nitro-fenol:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H, OH), 7.34 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.30 (s, 9H). 2,4-Di-terc-butil-6-nitro-fenol:<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.48 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.34 (s, 9H).
Korak 4: 5-Amino-2,4-di-terc-butil-fenol
[0199] U refluksirajući rastvor 2,4-di-terc-butil-5-nitro-fenola (1.86 g, 7.40 mmol) i amonijum formata (1.86 g) u etanolu (75 mL) je dodat Pd-5% tež. na aktivnom uglju (900 mg). Reakciona smeša je mešana 2 sata pod refluksom, ohlađena do sobne temperature i filtrirana kroz Celite. Celit je ispran metanolom i kombinovani filtrati su koncentrovani da se dobije 5-amino-2,4-di-terc-butil-fenol kao siva čvrsta supstanca (1.66 g, kvant.).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H, OH), 6.84 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.39 (s, 2H, NH2), 1.27 (m, 18H); HPLC ret. vreme 2.72 min, 10-99 % CH3CN, 5 min trčanja; ESI-MS 222,4 m/z [M+H]<+>.
Korak 5: N-(5-hidroksi-2,4-di-terc-butil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
[0200]
[0201] U suspenziju 4-okso-1,4-dihidrokinolin-3-karboksilne kiseline (35.5 g, 188 mmol) i HBTU (85.7 g, 226 mmol) u DMF (280 mL) je dodat Et3N (63.0 mL, 451 mmol) na temperaturi okoline. Smeša je postala homogena i ostavljena je da se meša 10 minuta pre nego što je u malim porcijama dodat 5-amino-2,4-di-terc-butil-fenol (50.0 g, 226 mmol). Smeša je ostavljena da se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je tokom reakcije postala heterogena. Nakon što je potrošena sva kiselina (LC-MS analiza, MH<+>190, 1.71 min), rastvarač je uklonjen in vacuo. EtOH (etil alkohol) je dodat u narandžasti čvrsti materijal da se dobije suspenyija. Smeša je mešana na rotovapu (temperatura kupatila 65 °C) 15 minuta bez stavljanja sistema u vakuum. Smeša je filtrirana i zardžana čvrsta supstanca je isprana heksanima da se dobije bela čvrsta supstanca koja je bila kristalat EtOH. Et2O (dietil etar) je dodat u čvrstu supstancu dobijenu gore sve dok se nije formirala kaša. Smeša je mešana na rotovaporu (temperatura kupatila 25 °C) 15 minuta bez stavljanja sistema u vakuum. Smeša je filtrirana i čvrsta supstanca je izdvojena. Ovaj postupak je izveden ukupno pet puta. Čvrsta supstanca dobijena nakon petog taloženja je ostavljena pod vakuumom preko noći da se dobije N-(5-hidroksi-2,4-di-terc-butil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid (38 g, 52%). HPLC ret. vreme 3.45 min, 10-99% CH3CN, trajanje 5 min;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 1H), 11.83 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.37 (s, 9H); ESI-MS m/z izrač.392.21; nađeno 393.3 [M+H]<+>.
Primer 4: Sinteza jedinjenja 1-65
Sintetički primer 1: Sinteza N-(benzensulfonil)-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciklopropil]etoksi]pirazol1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamida (Jedinjenje 1)
Deo A: Sinteza (4S)-2,2,4-trimetilpirolidin hidrohlorida
[0202]
Korak 1: Sinteza metil-2,4-dimetil-4-nitro-pentanoata
[0203]
[0204] Tetrahidrofuran (THF, 4.5 L) je dodat u stakleni reaktor od 20 L i mešan pod N2na sobnoj temperaturi. 2-nitropropan (1.5 kg, 16.83 mol) i 1,8-diazabiciklo [5.4,0] undek-7-en (DBU) (1.282 kg, 8.42 mol) su zatim napunjeni u reaktor i temperatura plašta je povećana na 50 °C. Kada je sadržaj reaktora bio blizu 50 °C, metil metakrilat (1.854 kg, 18.52 mol) je polako dodavan tokom 100 minuta. Reakciona temperatura je održavana na ili blizu 50 °C tokom 21 sat. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, zatim prebačena nazad u reaktor i razblažena sa metil terc-butil etrom (MTBE) (14 L). Dodata je 2 M HCl (7.5 L), i ova smeša je mešana 5 minuta, a zatim je ostavljena da se slegne. Bila su vidljiva dva jasna sloja - donja žuta vodena faza i gornja zelena organska faza. Vodeni sloj je uklonjen, a organski sloj je ponovo mešan sa 2 M HCl (3 L). Nakon razdvajanja, HCl ispiranja su rekombinovana i mešana sa MTBE (3 L) 5 minuta. Vodeni sloj je uklonjen, i svi organski slojevi su kombinovani u reaktoru i mešani sa vodom (3 L) 5 minuta. Nakon odvajanja, organski slojevi su koncentrovani u vakuumu da bi se dobilo mutno zeleno ulje. Ono je osušeno sa MgSO4i filtrirano da se dobije metil 2,4-dimetil-4-nitro-pentanoat kao bistro zeleno ulje (3.16 kg, prinos 99%).<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 3.68 (s, 3H), 2.56 - 2.35 (m, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
Korak 2: Sinteza metil (2S)-2,4-dimetil-4-nitro-pentanoata
[0205]
[0206] Reaktor je napunjen prečišćenom vodom (2090 L; 10 vol), a zatim monobaznim kalijum fosfatom (27 kg, 198.4 mola; 13 g/L za punjenje vode). PH sadržaja reaktora je podešen na pH 6.5 (± 0.2) sa 20% (w/v) rastvora kalijum karbonata. Reaktor je napunjen racemskim metil-2,4-dimetil-4-nitropentanoatom (209 kg; 1104.6 mola) i Palatase 20000L lipazom (13 L, 15.8 kg; 0.06 vol).
[0207] Reakciona smeša je podešena na 32 ± 2 °C i mešana 15-21 sat, i pH 6.5 je održavan pomoću pH stata uz automatsko dodavanje 20% rastvora kalijum karbonata. Kada je racemski polazni materijal pretvoren u > 98% ee S-enantiomera, kako je određeno hiralnom GC, spoljno grejanje je isključeno. Reaktor je zatim napunjen sa MTBE (35 L; 5 vol), a vodeni sloj je ekstrahovan sa MTBE (3 puta, 400-1000L). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa vodenim rastvorom Na2CO3(4 puta, 522 L, 18 % w/w 2.5 vol), vodom (523 L; 2.5 vol) i 10 % vodenim rastvorom NaCl (314 L, 1.5 vol). Organski sloj je koncentrovan u vakuumu da se dobije metil (2S)-2,4-dimetil-4-nitro-pentanoat kao pokretljivo žuto ulje (> 98 % ee, 94,4 kg; 45 % prinos).
Korak 3: Sinteza (3S)-3,5,5-trimetilpirolidin-2-ona
[0208]
[0209] Reaktor od 20 L je prečišćen sa N2. Posuda je punjena sekvencijalno sa DI ispiranjem vodom, damp Raney® Ni (2800 grade, 250 g), metil (2S)-2,4-dimetil-4-nitro-pentanoatom (1741 g, 9.2 mol) i etanolom (13.9 L, 8 vol). Reakcija je mešana na 900 o/min, a reaktor je ispran sa H2i održavan na ~ 2.5 bara. Reakciona smeša je zatim zagrevana na 60 °C tokom 5 sati. Reakciona smeša je ohlađena i filtrirana da se ukloni Raney nikl, a čvrsta pogača je isprana etanolom (3.5 L, 2 vol.). Etanolni rastvor proizvoda je kombinovan sa drugom šaržom jednake veličine i koncentrovan u vakuumu da bi se smanjio na minimalnu zapreminu etanola (~ 1.5 zapremina). Dodat je heptan (2.5 L) i suspenzija je ponovo koncentrovana na ~ 1.5 zapremina. Ovo je ponavljano 3 puta; dobijena suspenzija je ohlađena na 0-5 °C, filtrirana pod sukcijom i isprana heptanom (2.5 L). Proizvod je osušen pod vakuumom 20 minuta, zatim prebačen u posude za sušenje i osušen u vakuumskoj peći na 40 °C preko noći da bi se dobio (3S)-3,5.5-trimetilpirolidin-2-on kao bela kristalna čvrsta supstanca (2.042 kg, 16.1 mol, 87 %).<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 6.39 (s, 1H), 2.62 (ddk, J = 9.9, 8.6, 7.1 Hz, 1H), 2.17 (dd, J = 12.4, 8.6 Hz, 1H), 1.56 (dd, J = 12.5, 9.9 Hz, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.20 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
Korak 4: Sinteza (4S)-2,2,4-trimetilpirolidin hidrohlorida
[0210]
[0211] Staklom obloženi 120 L reaktor je napunjen sa peletama litijum aluminijum hidrida (2.5 kg, 66 mol) i suvim THF (60 L) i zagrejan na 30 °C. Dobijena suspenzija je punjena sa (S)-3,5,5-trimetilpirolidin-2-onom (7.0 kg, 54 mol) u THF (25 L) tokom 2 sata uz održavanje temperature reakcije na 30 do 40 °C. Nakon potpunog dodavanja, reakciona temperatura je povećana na 60 - 63 °C i održavana preko noći. Reakciona smeša je ohlađena na 22 °C, zatim pažljivo gašena dodavanjem etil acetata (EtOAc) (1.0 L, 10 mola), a zatim smeše THF (3.4 L) i vode (2.5 kg, 2.0 eq), a zatim mešavine vode (1.75 kg) sa 50 % vodenog rastvora natrijum hidroksida (750 g, 2 ekv. vode sa 1.4 ekv. natrijum hidroksida u odnosu na aluminijum), zatim 7.5 l vode. Po završetku dodavanja, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, a čvrsta supstanca je uklonjena filtriranjem i isprana sa THF (3 X 25 L). Filtrat i ispiranja su kombinovani i tretirani sa 5.0 L (58 molova) vodene 37% HCl (1.05 ekvivalenta) uz održavanje temperature ispod 30 °C. Dobijeni rastvor je koncentrovan vakuumskom destilacijom u kašu. Dodat je izopropanol (8 L) i rastvor je koncentrovan skoro do suvog vakuumskom destilacijom. Dodat je izopropanol (4 L) i proizvod je razmućen zagrevanjem na oko 50 ° C. Dodat je MTBE (6 L) i suspenzija je ohlađena na 2-5 °C. Proizvod je sakupljen filtriranjem i ispran sa 12 L MTBE i osušen u vakuumskojpeći (55 °C/300 torr/N2bleed) dajući (4S)-2,2,4-trimetilpirolidin·HCl kao belu, kristalnu čvrstu supstancu (6.21 kg, prinos 75%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (br d, 2H), 3.33 (dd, J = 11.4, 8.4 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 11.4, 8.6 Hz, 1H), 2.50 - 2.39 (m, 1H), 1.97 (dd, J = 12.7, 7.7 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.38 (dd, J = 12.8, 10.1 Hz, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
Deo B: Sinteza N-(benzensulfonil)-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciklopropil]etoksilpirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamida
[0212]
Sinteza polaznih materijala:
Sinteza terc-butil 2,6-dihlorpiridin-3-karboksilata
[0213]
[0214] Rastvor 2,6-dihlorpiridin- 3-karboksilne kiseline (10 g, 52.08 mmol) u THF (210 mL) je tretiran sukcesivno sa di-terc-butil dikarbonatom (17 g, 77.89 mmol) i 4-(dimetilamino)piridinom (3.2 g, 26.19 mmol) i mešan preko noći na sobnoj temperaturi. U tom momentu je dodata HCl 1N (400 mL) i smeša je snažno mešana oko 10 minuta. Proizvod je ekstrahovan etil acetatom (2X300 mL), a kombinovani organski slojevi su isprani vodom (300 mL) i slanim rastvorom (150 mL) i osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 12.94 g (prinos 96%) terc-butil 2,6-dihlorpiridin-3-karboksilata kao bezbojno ulje. ESI-MS m/z izračunato 247.02, nađeno 248.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.27 minuta.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 1.60 (s, 9H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
Sinteza terc-butil 3-okso-2,3-dihidro-1H-pirazol-1-karboksilata
[0215]
[0216] Pokrenut je reaktor od 50 L, i plašt je podešen na 20 °C, uz mešanje na 150 o/min, kondenzator refluksa (10 °C) i produvavanje azota. Dodati su MeOH (2.860 L) i metil (E)-3-metoksiprop-2-enoat (2.643 kg, 22.76 mol) i reaktor je zatvoren. Reakcija je zagrejana na unutrašnju temperaturu od 40 °C, a sistem je podešen da održava temperaturu plašta na 40 °C. Hidrazin hidrat (1300 g 55 % tež./tež., 22.31 mol) je dodavan u obrocima kroz levak za dodavanje tokom 30 min. Reakcija je zagrevana 1 h na 60 °C. Reakciona smeša je ohlađena na 20 °C i u obrocima je dodat trietiamin (2.483 kg, 3.420 L, 24.54 mol), uz održavanje temperature reakcije < 30 °C. Rastvor Boc anhidrida (di-terc-butil dikarbonat) (4.967 kg, 5.228 L, 22.76 mol) u MeOH (2.860 L) je dodat je u pocijama uz održavanje temperature < 45 °C. Reakciona smeša je mešana na 20 °C tokom 16 h. Reakcioni rastvor je delimično koncentrovan da se ukloni MeOH, što je rezultiralo bistrim, svetlim uljem boje ćilibara. Dobijeno ulje je prebačeno u reaktor od 50 L, mešano i dodata je voda (7.150 L) i heptan (7.150 L). Dodaci su uzrokovali taloženje male količine proizvoda. Vodeni sloj je isceđen u čistu posudu, a međusloj i sloj heptana su filtrirani da se odvoji čvrsta supstanca (proizvod). Vodeni sloj je vraćen u reaktor, a sakupljena čvrsta supstanca je vraćena u reaktor i pomešana sa vodenim slojem. Levak za kapanje je dodat u reaktor i napunjen sirćetnom kiselinom (1.474 kg, 1.396 L, 24.54 mol) i dodat u kapima. Obloga je podešena na 0 °C da upije oslobođenu toplotu gašenja. Po završetku dodavanja (pH = 5), reakciona smeša je mešana 1 h. Čvrsta supstanca je sakupljena filtriranjem i isprana vodom (7.150 L), i isprana drugi put vodom (3.575 L). Kristalna čvrsta supstanca je prebačena u balon od 20L sa rotovapom i dodat je heptan (7.150 L). Smeša je suspendovana na 45 °C tokom 30 minuta, a 1-2 volumena rastvarača je oddestilovano. Suspenzija u rotovap balonu je filtrirana, a čvrste supstance su isprane heptanom (3.575 L). Čvrsta supstanca je dalje osušena in vacuo (50 °C, 15 mbar) da bi se dobio terc-butil 5-okso-1H-pirazol-2-karboksilat (2921 g, 71%) kao gruba, kristalna čvrsta supstanca.<1H NMR (400 MHz, DMSO-d>6<) δ 10.95>(s, 1H), 7.98 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 1.54 (s, 9H).
Sinteza 2-[1-(trifluorometil)ciklopropil]etanola
[0217]
[0218] U rastvor litijum aluminijum hidrida (293 mg, 7.732 mmol) u THF (10.00 mL) u ledenom kupatilu, je dodavana u kapima 2-[1-(trifluorometil) ciklopropil]sirćetna kiselina (1.002 g, 5.948 mmol) u THF (3.0 mL) tokom perioda od 30 minuta održavajući temperaturu reakcije ispod 20 °C. Smeša je ostavljena da se postepeno zagreva do temperature okoline i mešana je 18 h. Smeša je ohlađena u ledenom kupatilu i uzastopno gašena vodom (294 mg, 295 mL, 16.36 mmol), NaOH (297 mL 6 M, 1.784 mmol), a zatim vodom (884.0 µL, 49.07 mmol) da bi se dobila zrnasta čvrsta supstanca u smeši. Čvrsta supstanca je odfiltrirana pomoću celita, a talog je ispran etrom. Filtrat je dalje osušen sa MgSO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio proizvod sa rezidualnim THF-om i etrom. Smeša je uneta direktno u sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
Korak 1: terc-butil 3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-karboksilat
[0219]
[0220] terc-Butil 5-okso-1H-pirazol-2-karboksilat (1.043 g, 5.660 mmol), 2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etanol (916 mg, 5.943 mmol) i trifenil fosfin (1.637 g, 6.243 mmol) su kombinovani u THF (10.48 mL) i reakcija je ohlađena u ledenom kupatilu. Diizopropil azodikarboksilat (1.288 g, 1.254 mL, 6.368 mmol) je ukapavanjem dodat u reakcionu smešu, i reakcija je ostavljena da se zagreva na sobnu temperaturu 16 sati. Smeša je uparena, i dobijeni materijal je podeljen između etil acetata (30 mL) i IN natrijum hidroksida (30 mL). Organski sloj je odvojen, ispran slanim rastvorom (30 mL), osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa gradijentom etil acetata u heksanima (0-30%) da bi se dobio terc-butil 3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-karboksilat (1.03 g, 57%). ESI-MS m/z izrač. 320.13, nađeno 321.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.72 minuta.
Korak 2: 3-[2-[1-(Trifluorometil) ciklopropil] etoksi]-1H-pirazol
[0221]
[0222] terc-Butil-3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropil]etoksi]pirazol-1-karboksilat (1.03 g, 3.216 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (10.30 mL) sa trifluorosirćetnom kiselinom (2.478 mL, 32.16 mmol), i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakcija je uparena, a nastalo ulje je podeljeno između etil acetata (10 mL) i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. Organski sloj je odvojen, ispran slanim rastvorom, osušen iznad natrijum sulfata i uparen da se dobije 3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi]-1H-pirazol (612 mg, 86%). ESI-MS m/z izračunato 220.08, nađeno 221.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.5 minuta.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 7.50 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.63 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 7.1 Hz), 2H), 2.01 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 0.96 - 0.88 (m, 2H), 0.88 - 0.81 (m, 2H).
Korak 3: terc-butil 2-hloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropil]etoksi]pirazol-1-il]piridin-3-karboksilat
[0223]
[0224] terc-butil 2,6-dihlorpiridin-3-karboksilat (687 mg, 2.770 mmol), 3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi]-1H-pirazol (610 mg, 2.770 mmol), i sveže mleveni kalijum karbonat (459 mg, 3.324 mmol) su kombinovani u anhidrovanom DMSO (13.75 mL). Dodat je 1,4-diazabiciklo [2.2.2] oktan (DABCO (1,4-diazabiciklo [2.2.2] oktan), 62 mg, 0.5540 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom 16 sati. Reakciona smeša je razblažena vodom (20 mL) i mešana 15 minuta. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena i isprana vodom. Čvrsta supstanca je rastvorena u dihlormetanu i osušena iznad magnezijum sulfata. Smeša je filtrirana i koncentrovana da bi se dobio terc-butil 2-hloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropil]etoksi]pirazol-1-il]piridin-3-karboksilat (1.01 g, 84%). ESI-MS m/z izrač.
431.12, nađeno 432.1 (M 1) ; Retenciono vreme: 0.88 minuta.
Korak 4: 2-Hloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciklopropil]etoksi]pirazol-1-il]piridin-3-karboksilna kiselina
[0225]
[0226] terc-Butil 2-hloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciklopropil]etoksi]pirazol-1-il]piridin-3-karboksilat (1.01 g, 2.339 mmol) i trifluorosirćetna kiselina (1.8 ml, 23.39 mmol) su kombinovani u dihlorometanu (10 ml) i zagrevani na 40 °C tokom 3 sata. Reakcija je koncentrovana. Dodati su heksani i smeša je ponovo koncentrovana da se dobije 2-hloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciklopropil]etoksi]pirazol-1-il]piridin-3-karboksilna kiselina (873 mg, 99%) ESI-MS m/z izrač. 375.06, nađeno 376.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.69 minuta.
Korak 5: N-(benzensulfonil)-2-hloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid
[0227]
[0228] Rastvor 2-hloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciklopropil]etoksi]pirazol-1-il]piridin-3-karbonske kiseline (0.15 g, 0.3992 mmol) i karbonil diimidazola (77 mg, 0.4790 mmol ) u THF (2.0 mL) je mešan jedan sat, pa su dodati benzensulfonamid (81 mg, 0.5190 mmol) i DBU (72 µL, 0.4790 mmol). Reakcija je mešana 16 sati, zakišeljena sa 1 M vodenim rastvorom limunske kiseline i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata i upareni. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa gradijentom metanola u dihlormetanu (0-5%) da bi se dobio N-(benzensulfonil) -2-hloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (160 mg, 78%). ESI-MS m/z izrač. 514.07, nađeno 515.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.74 minuta.
Korak 6: N-(benzensulfonil)-6-[3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropil]etoksi]pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
[0229]
[0230] Smeša N-(benzensulfonil)-2-hloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamida (160 mg, 0.3107 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirolidin hidrohloridne soli (139 mg, 0.9321 mmol) i kalijum karbonata (258 mg, 1.864 mmol) u DMSO (1.5 mL) je mešana na 130 °C tokom 17 sati. Reakciona smeša je zakiseljena sa 1 M vodenim rastvorom limunske kiseline i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata i upareni da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen reverzno faznom HPLC koristeći gradijent 10-99% acetonitrila u 5 mM vodenoj HCl da bi se dobioN-(benzensulfonil)-6-[3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetil-pirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid (87 mg, 47%). ESI-MS m/z izrač. 591.21, nađeno 592.3 (M 1)<+>; Retenciono vreme: 2.21 minuta.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.04 - 7.96 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 6.92 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.10 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.31 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 10.2, 7.0 Hz, 1H), 2.17 - 2.01 (m, 3H), 1.82 (dd, J = 11.9, 5.5 Hz, 1H), 1.52 (d, J= 9.4 Hz, 6H), 1.36 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.01 - 0.92 (m, 2H), 0.92 - 0.85 (m, 2H), 0.65 (d, J = 6.3 Hz, 3H). pKa: 4.9560.06.
Sinteza natrijumove soli N-(benzensulfonil)-6-[3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S) -2,2,4trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid (natrijumova so Jedinjenja 1)
[0231] N-(benzensulfonil)-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciklopropil]etoksi]pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetil pirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid (1000 mg, 1.679 mmol) je rastvoren u etanolu (19.87 ml) uz zagrevanje, filtriran bistro kroz filter šprica (0.2 mm ), ispran toplim etanolom (10 ml) i topli rastvor je tretiran sa 1M NaOH (1.679 ml, 1.679 mmol). Rastvor je evaporisan na 30-35 °C, koevaporisan 3 puta sa etanolom (~ 20 ml), da bi se dobila čvrsta supstanca, koja je preko noći sušena pod vakuumom u komori za sušenje na 45 °C sa dovodom azota da bi se dobilo 951 mg čvrste supstance kremaste boje. Čvrsta supstanca je dalje osušena pod vakuumom u komori za sušenje na 45 °C sa dovodom azota tokom vikenda.930 mg (89%) natrijumove soli N-(benzensulfonil)-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il] -2-[(4S) -2 , 2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid je dobijeno kao prljavo bela amorfna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 6.7, 3.1 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 4.9, 2.0 Hz, 3H), 6.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.01 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.29 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.93 - 2.78 (m, 2H), 2.07 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.78 (dd, J = 11.8, 5.6 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 13.6 Hz, 6H), 1.33 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.00 - 0.92 (m, 2H), 0.89 (q, J = 5.3, 4.6 Hz, 2H), 0.71 (d, J= 6.3 Hz, 3H). EST-MS m/z izrač. 591.2127, nađeno 592.0 (M+1)+; Retenciono vreme: 3.28 minuta. XRPD (vidi Sliku 5).
Alternativna sinteza 2-hloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilne kiseline
Korak 1: etil 3-hidroksi-1H-pirazol-4 -karboksilat
[0232]
[0233] Smeša EtOH (20.00 L, 10 vol) i dietil 2-(etoksimetilen) propandioata (2000 g, 9.249 mol, 1.0 ekviv.) dodata je pod strujom azota u reaktor od 50 L opremljen kondenzatorom za refluks (10 °C) i obloga je podešena na 40 °C. Smeša je mešana, a zatim je dodavan hidrazin hidrat (538.9 g 55 %w/w, 523.7 mL 55 %w/w, 9.249 mol, 1.00 ekv.) u porcijama preko levka za dodavanje. Kada je dodavanje završeno, reakcija je zagrevana na 75 °C tokom 22 sata da bi se dobio rastvor etil 3-hidroksi-1H-pirazol-4-karboksilata koji je korišćen direktno u sledećem koraku.
Korak 2: 1- (terc-butil) 4-etil 3-hidroksi-1H-pirazol-1,4-dikarboksilat
[0234]
[0235] Rastvor etil 3-hidroksi-1H-pirazol-4-karboksilata je ohlađen od 75 °C do 40 °C, zatim je dodat trietilamin (TEA) (46.80 g, 64.46 mL, 462.5 mmol, 0.05 ekv.). Rastvor Boc anhidrida (2.119 kg, 9.711 mol 1.05 ekviv.) u EtOH (2.000 L, 1 ekviv.) je dodat u reaktor tokom 35 min. Smeša je mešana 4 sata da se reakcija završi; zatim je dodavana voda (10.00 L, 5.0 vol) tokom 15 minuta. Dobijena smeša je ohlađena na 20 ° C do potpune kristalizacije proizvoda. Kristali su ostavljeni da stare 1 sat, zatim je smeša filtrirana. Čvrsta supstanca je isprana mešavinom EtOH (4.000 L, 2.0 vol) i vode (2.000 L, 1.0 vol). Čvrsta supstanca je zatim osušena in vacuo da bi se dobio 1-(terc-butil)-4-etil-3-hidroksi-1H-pirazol-1,4-dikarboksilat (1530 g, 65%) kao bezbojna, fino igličasta, kristalna čvrsta supstanca.<1H NMR (400>MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 4.20 (k, J = 7.1 Hz, 2H), 1.56 (s, 9H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Korak 3: 1- (terc-butil) 4-etil 3- (2- (1- (trifluorometil) ciklopropil) etoksi) -1H-pirazol-1,4-dikarboksilat
[0236]
[0237] Reaktor od 5L je pokrenut sa plaštom podešenim na 40 °C, mešanjem na 450 o/min, kondenzatorom pod refluksom na sobnoj temperaturi i ispiranje azotom. Posuda je napunjena toluenom (1.0 L, 10.0 vol), 2- [1-(trifluorometil) ciklopropil] etanolom (100.0 g, 648.8 mmol, 1.0 ekviv.) i 1-(tercbutil)4-etil 3-hidroksi 1 H-pirazol-1,4-dikarboksilatom (166.3 g, 648.8 mmol), i smeša je mešana. Reakciona smeša je napunjena trifenil fosfinom (195.7 g, 746.1 mmol, 1.15 ekviv), zatim je reaktor podešen da održava unutrašnju temperaturu od 40 °C. Diizopropil azoldikarboksilat (150.9 g, 746.1 mmol, 1.15 ekviv) je dodat u levak za dodavanje i dodat je u reakciju uz održavanje temperature reakcije između 40 i 50 °C (dodavanje je bilo egzotermno, dodavanja egzoterma je kontrolisano) i mešano je ukupno od 2.5 sata. Kada je pomoću HPLC procenjeno da je reakcija kompletna, dodat je heptan (400 mL, 4 vol), rastvor ohlađn na 20 °C tokom 60 minuta, a najveći deo kompleksa trifenilfosfin oksida-DIAD (TPPO-DIAD) je izkristalisao. Kada je postigla sobnu temperaturu, smeša je filtrirana, a čvrsta materija je isprana heptanom (400 mL, 4.0 vol) i osušena. Filtrat je korišćen u sledećem koraku kao rastvor u toluen-heptanu bez daljeg prečišćavanja.
Korak 4: etil 3-(2-(1-(trifluorometil) ciklopropil) etoksi)-1H-pirazol-4-karboksilat
[0238]
[0239] Reaktor od 500 ml je pokrenut sa plaštom postavljenim na 40 °C, mešanjem na 450 o/min, kondenzatorom refluksa na sobnoj temperaturi i ispiranjem azotom. Posuda je napunjena rastvorom toluena koji se sastoji od približno 160 mmol, 65.0 g 1-(terc-butil)4-etil 3-(2-(1-(trifluorometil) ciklopropil) etoksi) -1H-pirazol-1,4 -dikarboksilata u 3 vol toluena (pripremljen koncentrovanjem 25% dela filtrata iz prethodne reakcije do 4 zapremine u rotavapu). Reakcija je podešena da održava unutrašnju temperaturu na 40 °C i u jednoj porciji je dodat KOH (33.1 g, 1.5 ekv. vodenog 45 % rastvora KOH), što je rezultiralo blagim egzotermnim porastom, dok je CO2generisan zbog uklanjanja zaštitne grupe. Reakcija je tekla 1.5 h, praćena je pomoću HPLC, pri čemu je proizvod delimično kristalisao tokom reakcije. U reakcionu smešu je dodat heptan (160 mL, 2.5 vol) i reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu tokom 30 minuta. Dobijena smeša je filtrirana i čvrsta supstanca je isprana heptanom (80.00 mL, 1.25 vol), osušena, zatim osušena in vacuo (55 ° C, vakuum). Dobijeno je 52.3 g etil 3-(2-(1-(trifluorometil) ciklopropil) etoksi) -1H-pirazol-4-karboksilata u obliku sirove, bezbojne čvrste supstance koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja.
Korak 5: 3-(2-(1-(trifluorometil) ciklopropil) etoksi)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
[0240]
[0241] Pokrenut je reaktor od 500 ml sa plaštom podešenim na 40 °C, mešanjem na 450 °C o/min, kondenzatorom refluksa na sobnoj temperaturi i ispiranjem azotom. Posuda je napunjena metanolom (150.0 mL, 3.0 vol), rastvorom etil 3-(2-(1-(trifluorometil) ciklopropil)etoksi)-1H-pirazol-4-karboksilata (50.0 g, 171.1 mmol, 1.0 ekv), pa je reakcija mešana da se suspenduje čvrsta materija. Reaktor je podešen da održava unutrašnju temperaturu na 40 °C. Smeši je dodat KOH (96 g vodenog rastvora 45 % KOH, 1.71 mol, 10.0 ekviv) u porcijama održavajući unutrašnju temperaturu <50 °C. Kada je dodavanje završeno, reakcija je podešena da održava temperaturu na 50 °C, i trajala je 23 sata, uz praćenje sa HPLC. Nakon što je reakcija ohlađena na 10 °C, ona je delimično koncentrovana na rotacionom isparivaču da bi se uklonila većina MeOH. Dobijeni rastvor je razblažen vodom (250 mL, 5.0 vol) i 2-Me-THF (150 mL, 3.0 vol), i prebačen u reaktor, mešan na sobnoj temperaturi, a zatim zaustavljena i slojevi su ostavljeni da se odvoje. Slojevi su testirani, sa preostalim kompleksom TPPO-DIAD u organskom sloju i proizvodom u vodenom sloju. Vodeni sloj je ponovo ispran sa 2-Me-THF (100 mL, 2.0 vol), slojevi su odvojeni, a vodeni sloj vraćen u reaktorsku posudu. Mešalica je pokrenuta i podešena na 450 o/min, a plašt obloga reaktora je podešen na 0 °C. PH je podešen na kiseli pH dodavanjem 6M vodenog rastvora HCl (427 mL, 15 ekviv), održavajući unutrašnju temperaturu između 10 i 30 °C. Proizvod je počeo da kristališe blizu neutralnog pH i bio je praćen snažnim otplinjavanjem, pa je kiselina dodavana polako, a zatim je dodato još da bi se dostigao pH 1 kada je završeno otplinjavanje. Dobijenoj suspenziji je dodat 2-Me-THF (400 mL, 8.0 vol), i proizvod je ostavljen da se rastvori u organskom sloju. Mešanje je zaustavljeno, slojevi su odvojeni, a vodeni sloj je vraćen u reaktor, mešan i ponovo ekstrahovan sa 2-Me-THF (100 mL, 2.0 vol). Organski slojevi su kombinovani u reaktoru i mešani na sobnoj temperaturi, isprani slanim rastvorom (100 mL, 2 vols), osušeni preko Na2SO4, filtrirani kroz celit, a čvrsta supstanca je isprana sa 2-Me-THF (50 mL, 1.0 vol). Filtrat je prebačen u čistu rotovap tikvicu, promešan, zagrejan na 50 °C i dodat je heptan (200 mL, 4.0 vol), a zatim delimično koncentrovan sa dodatkom heptana (300 mL, 6.0 vol), a zatim zasejan sa 50 mg 3-(2-(1-(trifluorometil) ciklopropil)etoksi)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline), i proizvod je kristalizovao tokom uklanjanja rastvarača. Destilacija je zaustavljena kada je većina 2-Me-THF-a destilovana. Grejač za kupatilo je isključen, vakuum uklonjen i smeša je ostavljena da se meša i ohladi na sobnu temperaturu. Smeša je filtrirana (mala brzina) i čvrsta supstanca je isprana heptanom (100 mL, 2.0 vol). Čvrsta supstanca je sakupljena i osušena in vacuo (50 ° C, rotovap). Dobijeno je 22.47 g 3-(2-(1-(trifluorometil) ciklopropil) etoksi) -1H-pirazol-4-karboksilne kiseline u obliku beličaste čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 4.26 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.05 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.92 (m, 4H).
Korak 6: 3-(2-(1-(trifluorometil) ciklopropil) etoksi) -1H-pirazol
[0242]
[0243] Smeša toluena (490.0 mL), 3-(2-(1-(trifluorometil)ciklopropil)etoksi)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (70.0 g, 264.9 mmol) i DMSO (70. 00 mL) je stavljena u reaktor i zagrejana na 100 °C uz mešanje. DBU (približno 20.16 g, 19.80 ml, 132.4 mmol) je dodavan u reaktor tokom 15 minuta. Smeša je mešana 20 h da se reakcija završi, a zatim je ohlađena na 20 °C. Smeša je isprana vodom (350.0 mL), zatim 0.5N vodenom HCl (280.0 mL), zatim vodom (23140.0 mL), i na kraju slanim rastvorom (210.0 mL). Organski sloj je osušen sa Na2SO4, a zatim je uz mešanje u smešu dodat aktivni ugalj (5 g, Darco 100 mesh). Osušena smeša je filtrirana kroz celit, a čvrsta supstanca je isprana toluenom (140.0 mL) i zatim osušena. Filtrat je koncentrovan u rotovapu (50 °C, vac.) Da bi se dobio 3-[2-[1-(trifluorometil)ciklopropil]etoksi]-1H-pirazol (30.89 g, 53%) kao ulje boje ćilibara.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.23 - 4.06 (m, 2H), 2.01 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.00 - 0.77 (m, 4H).
Korak 7: etil 2-hloro-6- [3- [2- [1- (trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilat
[0244]
[0245] Smeša DMF (180.0 ml), etil 2,6-dihlorpiridin-3-karboksilata (približno 29.97 g, 136.2 mmol), 3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi]-1H-pirazola (30.0 g, 136.2 mmol) i K2CO3, (325 mesh, približno 24.48 g, 177.1 mmol) je dodata u mešani reaktor na 20 °C. Zatim je u reaktor dodat DABCO (približno 2.292 g, 20.43 mmol), i smeša je mešana na 20 °C tokom 1 sata, a zatim je temperatura povećana na 30 °C, i smeša je mešana 24 sata da se završi reakcija. Smeša je ohlađena na 20 °C; zatim je polako dodavana voda (360 mL). Smeša je zatim ispražnjena iz reaktora i čvrsta supstanca je izolovana filtriranjem. Čvrsta supstanca je zatim isprana vodom (2 x 150 mL), a zatim je čvrsta supstanca osušena pod vakuumom na 55 °C da bi se dobio etil 2-hloro 6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciklopropil]etoksi]pirazol-1-il]piridin-3-karboksilat (51.37 g, 93%) kao fina čvrsta supstanca bež boje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.34 (m, 4H), 2.09 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.00 - 0.84 (m, 4H).
Korak 8: 2-Hloro-6- [3- [2- [1- (trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilna kiselina
[0246]
[0247] Rastvor etil 2-hloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciklopropil]etoksi]pirazol-1-il] piridin-3-karboksilata (50.0 g, 123.8 mmol) u THF (300. 0 mL) je pripremljen u reaktoru na 20 °C. Dodat je EtOH (150.0 mL), zatim vodeni NaOH (približno 59.44 g 10 %w/w, 148.6 mmol). Smeša je mešana 1 sat da se reakcija završi; zatim je polako dodat vodeni rastvor HCl (750.0 ml). Dobijena suspenzija je mešana 30 minuta na 10 °C, a zatim je čvrsta supstanca izolovana filtriranjem. Čvrsta supstanca je isprana vodom (150 mL, zatim 2 x 100 mL) a zatim osušena u vakuumu. Čvrsta supstanca je zatim dodatno osušena pod vakuumom uz zagrevanje da se dobije 2-hloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilna kiselina (42.29 g, 91%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.63 (s, 1H), 8.48 - 8.35 (m, 2H), 7.73 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.20 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.09 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.01 - 0.82 (m, 4H).
Sintetički primer 2: Sinteza jedinjenja 2, (R) -N- (fenilsulfonil) -6- (3- (2- (1- (trifluorometil) ciklopropil) etoksi) -1H-pirazol-1-il) -2- (2,2,4-trimetilpirolidin-1) -il) nikotinamid
[0248]
[0249] [R]-N-(fenilsulfonil)-6-(3-(2-(1-(trifluorometil)ciklopropil)etoksi)-1H-pirazol-1-il)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)nikotinamid je sintetizovan na način analogan Jedinjenju 1 korišćenjem N-(benzensulfonil)-2-hloro 6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciklopropil]etoksi]pirazol-1-il] piridin-3-karboksamida (1.5 g, 2.91 mmol), kalijum karbonata (2.0 g, 14.56 mmol), (4R)-2,2,4-trimetilpirolidina (hidrohloridna so) (1.0 g, 6.7 mmol) u NMP (N-metil-2-pirolidon) (7.5 ml) i 1,2-dietoksietanu (1.5 ml) dajući N-(benzensulfonil)-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciklopropil]etoksi]pirazol-1-il]-2-[(4R)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (1.38 g, 79%). ESI-MS m/z izračun. 591.2127, nađeno 592.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.3 minuta.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.03 - 7.96 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 8.3, 6.7 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,31 ( t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.82 (dd, J = 11.9, 5.5 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 9.4 Hz, 6H), 1.36 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 0.99 – 0.92 (m, 2H), 0.88 (tt, J = 3.9 , 1.6 Hz, 2H), 0.64 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
Sintetički primer 3: Sinteza jedinjenja 3, (S)-N-((4-hidroksi-3-metoksifenil) sulfonil)-6-(3-(2-(1-(trifluorometil) ciklopropil) etoksi)-1H-pirazol -1-il) -2- (2,2,4-trimetilpirolidin-1-il) nikotinamid
Korak A: 2-Hloro-N-((4-hidroksi-3-metoksifenil) sulfonil)-6-(3-(2-(1-(trifluorometil)ciklopropil) etoksi)-1-H-pirazol-1-il) nikotinamid
[0250]
[0251] Rastvor 2-hloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciklopropil]etoksi]pirazol-1-il]piridin-3-karboksilne kiseline (0.843 g, 2.24 mmol) i karbonil diimidazola (434) mg, 2.68 mmol) u THF (2.5 mL) je mešan 2.5 sata, pa su dodati 4- hidroksi-3-metoksibenzensulfonamid (0.500 g, 2.46 mmol) i DBU (0.5 mL, 3.35 mmol). Reakcija je mešana 21 sat, razblažena sa etil acetatom (5 mL) zakišeljena sa 1 N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (10 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad natrijum sulfata i upareni. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa gradijentom etil acetata u heksanima (50-100%) da bi se dobio 2-hloro-N-((4-hidroksi-3-metoksifenil) sulfonil)-6-(3-(2-(1-(trifluorometil) ciklopropil) etoksi)-1H-pirazol-1-il) nikotinamid (906 mg, 72%). ESI-MS m/z izrač. 560.07, nađeno 515.1 (M 1)<+>; Retenciono vreme: 0.74 minuta.
Korak B: (S) -N-((4-hidroksi-3-metoksifenil) sulfonil) -6- (3- (2- (1- (trifluorometil) ciklopropil) etoksi) -1H-pirazol-1-il)- 2- (2,2,4-trimetilpirelidin-1-il) nikotinamid
[0252]
[0253] Smeša 2-hloro-N-((4-hidroksi-3-metoksifenil) sulfonil)-6-(3-(2-(1-(trifluorometil) ciklopropil) etoksi)-1H-pirazol-1-il) nikotinamida (906 mg, 1.62 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirolidin hidrohloridne soli (545 mg, 3.64 mmol) i kalijum karbonata (1.29 g, 9.33 mmol) u DMSO (5.5 mL) je mešana na 120 °C tokom 24 sata. Reakciona smeša je razblažena sa 15 mL vode i 5 mL etil acetata. Reakciona smeša je zatim zakiseljena sa 6 N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline, slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa 10 mL etil acetata. Kombinovani ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad natrijum sulfata i upareni da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći gradijent etil acetata u heksanima da bi se dobio (S)-N-((4-hidroksi-3-)metoksifenil)sulfonil)-6-(3-(2-(1-(trifluorometil) ciklopropil) etoksi)-1H-pirazol-1-il)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il) nikotinamid (470 mg, 45%). ESI-MS m/z izrač.637.2, nađeno 638.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 10.07 minuta.
Sintetički primer 4: Sinteza jedinjenja 4, N- (o-tolilsulfonil) -6 [3- [2- [1- (trinuorometil) cidoprepit] etoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid
Korak A: 2-hloro-N-(o-tolilsulfonil)-6-[3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksilpirazol-1-il] piridin- 3-karboksamid
[0254]
[0255] U 2-hloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilnu kiselinu (196 mg, 0.5217 mmol ) u THF (1.739 mL) je dodat 1,1'-karbonildiimidazol (približno 106.6 mg, 0.6573 mmol) i reakcija je mešana jedan sat. Dodat je 2-metilbenzensulfonamid (približno 89.32 mg, 0.5217 mmol), zatim 1,8-diazabiciklo (5.4,0) undek-7-en (DBU) (približno 262.2 mg, 257.6 µL, 1.722 mmol) i reakcija je mešana tokom 3 sata. Reakcija je razblažena etil acetatom i 1 M vodenim rastvorom limunske kiseline i slojevi su razdvojeni. Organski slojevi su osušeni i koncentrovani i dobijena čvrsta supstanca 2-hloro-N-(o-tolilsulfonil)-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciklopropil]etoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (približno 252 mg) je korišćen za sledeći korak bez karakterizacije.
Korak B: N-(o-tolilsulfonil)-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciklopropil]etoksi]pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
[0256]
[0257] U 2-hloro-N-(o-tolilsulfonil)-6-[3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropil]etoksi]pirazol-1-il]piridin-3-karboksamid (približno 252 mg) i kalijum karbonat (392 mg, 2.84 mmol) u 0.4 mL DMSO je dodat (4S) -2,2,4-trimetilpirolidin (hidrohloridna so) (212 mg, 1.42 mmol) i reakcija je mešana na 130 ° C tokom 16 sati. Reakcija je ohlađena, razblažena etil acetatom i 1 M vodenim rastvorom limunske kiseline i slojevi su razdvojeni. Organske materije su osušene, koncentrovane i nastali ostatak je prečišćen sa silika gelom (24 g) eluiranjem sa 0-14% metanola u dihlormetanu da bi se dobio N-(o-tolilsulfonil)-6-[3-[2-[1-( trifluoro-metil)ciklopropil]etoksi]pirazol-1-il] -2-[(4S) -2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid (60.6 mg, 19%)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.16 (ddt, J
= 11.8, 9.0, 4.5 Hz, 1H), 2.08 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.82 (dd, J = 11.9, 5.6 Hz, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.35 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.00 - 0.93 (m, 2H), 0.92 - 0.84 (m, 2H), 0.69 (d, J = 6.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z izrač.
605.23, pronađeno 606.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.92 minuta
Sintetički primer 5: Sinteza jedinjenja 5,N-(3-fluorofenil)sulfonil-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciklopropil]etoksi] pirazol-1-il] -2- [(4S) -2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
Korak A: 2-Hloro-N-(3-fluorofenil)sulfonil-6-[3-[2-[1-(1)trifluorometil)ciklopropil]etoksi]pirazol-1-il]piridin-3-karboksamid
[0258]
[0259] U 2-hloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1- il] piridin-3-karboksilnu kiselinu (0.200 g, 0.532 mmol) u THF (1.7 mL) dodat je 1,1'-karbonildiimidazol (108.8 mg, 0.6707 mmol) i reakcija je mešana 1 sat. Dodat je 3-fluorbenzensulfonamid (93.25 mg, 0.5323 mmol), zatim 1,8-diazabiciklo (5.4.0) undek7-en (DBU) (267.5 mg, 262.8 µL, 1.757 mmol) i reakcija je mešana 2 sata. Reakcija je razblažena etil acetatom i 1 M vodenim rastvorom limunske kiseline i slojevi su razdvojeni. Organski slojevi su osušeni i koncentrovani, a dobijeni čvrsti 2-hloro-N-(3-fluorofenil)sulfonil-6- [3- [2-[1- (trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il] piridin-3- karboksamid (približno 259 mg) je u sledećem koraku korišćen bez karakterizacije.
Korak B: N- (3-fluorofenil) sulfonil-6- [3- [2- [1- (trifluorometil) ciklopropil] etoksi] p irazol-1-il] -2-[(4S) -2,2,4 -trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
[260]
[0261] U 2-hloro-N-(3-fluorofenil) sulfonil-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciklopropil]etoksi]pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (približno 259 mg, 0.486 mmol ) i kalijum karbonat (389.6 mg, 2.819 mmol) u 0.4 ml DMSO je dodat (4S)-2,2,4-trimetilpirolidin (hidrofloridna so) (211.0 mg, 1.41 mmol) i reakcija je mešana na 130 °C tokom 16 sati. Reakcija je ohlađena, razblažena etil acetatom i 1 M vodenim rastvorom limunske kiseline i slojevi su razdvojeni. Organske materije su osušene, koncentrovane a rezultujući ostatak je prečišćen na silika gelu (24 g) eluiranjem sa 0-14% metanola u dihlormetanu da se dobije N-(3-fluorofenil) sulfonil-6- [3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin -1-il] piridin-3-karboksamid (50.0 mg, 15%)<1>H NMR (400 MHz , Metanol-d4) δ 8.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 2H), 7.65 (td, J = 8.1, 5.3 Hz, 1H), 7.46 (tdd, J = 8.5, 2.5, 1.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.34 (s, 1H), 2.68 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.56 - 2.48 (m, 1H), 2.28 - 2.16 (m, 1H), 2.10 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.89 (dd, J = 11.9, 5.7 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 9.7 Hz, 6H), 1.48 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.02 - 0.96 (m, 2H), 0.86 - 0.77 (m, 5H). ESI-MS m/z izrač.609.2, nađeno 610.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.81 minut
Sintetički primer 6: Sinteza jedinjenja 6,2-[(4S) -3,3-Dideuterio-2,2-dimetil-4- (trideutetiometil) pirolidin-1-il] -N-(4-hidroksifenil)sulfonil-6-[3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksilpirazol-1-il] piridin-3-karboksamid
Korak A: 2-Hloro-N- (4-hidroksifenil) sulfonil-6- [ 3- [2- [1- (trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid
[0262]
[0263] 2-Hloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il]piridin-3-karboksilna kiselina (0.100 g, 0.266 mmol) i CDI (približno 51.38 mg, 0.3169 mmol) su kombinovani u THF (600.0 µL) i mešani na sobnoj temperaturi 2 sata. 4-hidroksibenzensulfonamid (približno 50.69 mg, je dodat 0.2927 mmol), a zatim DBU (približno 54.41 mg, 53.45 µL, 0.3574 mmol) i reakcija je mešana dodatnih 16 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa 10 mL 1 M vodenog rastvora limunske kiseline i ekstrahovana sa tri porcije od 10 mL etil acetata. Kombinovane organske materije su isprane slanim rastvorom, osušene iznad natrijum sulfata i koncentrovane da bi se dobila bela čvrsta supstanca 2-hloro-N- (4-hidroksifenil) sulfonil-6-[3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropil]etoksi]pirazol-1-il]piridin-3-karboksamid (128 mg, 91%) koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. ESI-MS m/z izrač.530.1, nađeno 531.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.69 minuta.
Korak B: 2-[(4S) -3,3-Dideuterio-2, 2-dimetil-4- (trideuteriometil) pirolidin-1-il] -N- (4-hidroksifenil) sulfonil6- [3-[2-[1-(trifluorometil)ciklopropil]etoksilpirazol-1-il]piridin-3-karboksamid
[0264]
[0265] 2-Hloro-N- (4-hidroksifenil) sulfonil-6- [3- [2- [1- (trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (1.0 g, 1.9 mmol), (S)-2,2-dimetil-4-(metil-d3)pirolidin-3,3-d2hidrohloridna so (0.92 g, 5.66 mmol) i kalijum karbonat (1.55 g, 11.2 mmol) su kombinovano u DMSO (6 mL) i zagrevani na 130 °C tokom 16 sati. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i razblažena vodom (10 mL). Posle 15 minuta mešanja u smešu je dodat etil acetat (50 mL). Smeša je zakiseljena sa 1M vodenom rastvorom limunske kiseline (pH ~ 3-4) (30 mL) i slojevi su razdvojeni. Organske materije su spojene, isprane slanom vodom, osušene preko natrijum sulfata i koncentrovane. Dobijeni sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni (24 g silika gela) uz korišćenje gradijenta 0-30% etil acetata u heptanu. Pojedinačne frakcije su analizirane pomoću HPLC i frakcije koje su zadovoljile zahtevane specifikacije čistoće su spojene, uparene i tritusirane u smeši 9:1 etil acetat/MTBE. Organski ostaci su upareni do 10%, a dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i osušena preko noći pod visokim vakuumom da bi se dobio 2-[(4S) -3,3-dideuterio-2,2-dimetil-4- (trideuteriometil) pirolidin-1-il] -N-(4-hidroksifenil) sulfonil-6-[3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (0.38 g, 32%) ESI- MS m/z izrač.612.2, nađeno 613.7 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.40 minuta.
Sintetički primer 7: Sinteza jedinjenja 7, N- (benzensulfonil) -2-[(4S) -3, 3-dideuterio-2,2-dimetil-4-(trideuteriometil) pirolidin-1-il]-6-[3-[2-hidroksi-2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid
[0266]
[0267] Reakciona posuda je napunjena sa N-(benzensulfonil) -2-hloro-6- [3- [2-hidroksi-2- [1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol -1-il] piridin-3-karboksamidom (0.500 g, 0.942 mmol), (4S) -3,3-dideuterio-2,2-dimetil-4- (trideuteriometil) pirolidinom (hidrohloridna so) (320 mg, 2.07 mmol), NMP (3.000 mL) i 1,2-dietoksietan (500.0 µL) u atmosferi azota. Dodat je kalijum karbonat (650.8 mg, 4.709 mmol) i reakciona smeša je zagrejana do 130 °C. Reakciona smeša je mešana preko noći. Reakciona smeša je ohlađena i razblažena vodom (2.000 mL) i podešen pH na <3 sa vodenom HCl (1.3 mL 6 M, 7.800 mmol), koja je dodavana u kapima. PH je dodatno podešen hlorovodonikom (146.0 µL 6 M, 0.8760 mmol). Vodeni sloj je dva puta ekstrahovan etil acetatom (4 mL) i kombinovani organski slojevi su dva puta isprani vodom, slanim rastvorom i osušeni iznad natrijum sulfata. Organski sloj je zatim koncentrovan do ostatka koji je prečišćen na silika gelu korišćenjem gradijenta 0-60% etil acetata u heksanima. Ovaj materijal je zatim tritusiran u smeši heptana i MTBE da bi se dobio N-(benzensulfonil) -2-[(4S) -3,3-dideuterio-2,2-dimetil-4- (trideuteriometil) pirolidin-1-il] -6- [3- [2-hidroksi-2- [1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (266 mg, 46%) ESI-MS m/z izrač.
612.2, nađeno 613.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.67 minuta.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.05 - 7.94 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 5.5, 2.7 Hz, 1H), 4.42 -4.28 (m, 1H), 4.23 - 4.09 (m, 1H), 3.89 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.39 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.37 - 2.22 (m, 1H), 2.06 (dd, J = 10.6, 7.0 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 9.7 Hz, 6H), 1.04 - 0.83 (m, 4H).
Sinteza (4S) -3,3-Dideuterio-2,2-dimetil-4 (trideuteriometil) pirolidin hidrohlorida
[0268]
Korak A: Metil-d34-metil-2- (metil-d3) -4-nitropentanoat-3, 3-d2
[0269]
[0270] Boca sa okruglim dnom i tri grla, zapremine 500 ml, opremljena magnetnom šipkom za mešanje, linijom azota i termoelementom J-Kem sa grejnim omotačem je napunjena sa 2-nitropropanom (34.3 g, 385 mmol), d8-metil metakrilatom (50.0 g, 460 mmol), i mešana je na sobnoj temperaturi kada je 1,8-diazabiciklo [5.4.0] undek-7-en (DBU, 1.47 g, 9. 62 mmol) dodat u jednoj porciji. Reakcioni rastvor je egzotermisan na 20 do ~ 40 °C i ostavljen je da se meša 16 sati bez zagrevanja ili hlađenja. Reakcija je samo delimično završena (HPLC) pa je rastvor zagrevan na 80 °C tokom 4 sata. Reakciona smeša je razblažena sa MTBE (170 mL), isprana sa 1 M HCl (15 mL), osušena iznad magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana (29" Hg na 60 °C) da bi se uklonio rastvarač i reziduačlni polazni materijali da bi se dobio proizvod kao svetlo žuto ulje (75 g, 99%). Ono je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja destilacijom.
Korak B: Metil-d3 (S) -4-metil-2- (metil-d3) -4-nitropentanoat -3,3-d2
[0271]
[0272] Petolitarska boca sa okruglim dnom sa tri grla opremljena je mehaničkom mešalicom, azotnom linijom i J-Kem termoparom sa grejnom oblogom je napunjena sa metil-d34-metil-2-(metil-d3)-4-nitropentanoat-3,3-d2(75 g, 380 mmol) i 2000 ml pH 7.5 Na-fosfatnog pufera@ 0.8 M. U ovo je dodata lipaza iz Rhizomucor miehei (sigma L4277, palataza iz Novozymes) (0.5 vol) i mešana na 30 °C 25 h. Hiralna HPLC (ADH 4.6 x 250 mm, 5 µm, 1.0 ml/min, 98% heptan/2% IPA) je pokazala 99.8/0.2 odnos enantiomera. Reakciona smeša je ekstrahovana dva puta sa MTBE (1 L svaki put). Organsko je uključivalo svaku emulziju nastalu tokom ekstrakcije. Kombinovane organske materije su isprane dva puta vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (5 vol), slanim rastvorom (5 vol), osušene preko natrijum sulfata i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobio željeni proizvod metil-d3(S) -4-metil-2 -(metil-d3)-4-nitropentanoat-3,3-d2kao bledo žuto ulje (32.5 g, prinos 43%).
Korak C: (S) -5,5-dimetil-3- (metil-d3) pirolidin-2-on-4,4-d2
[0273]
[0274] Posuda pod visokim pritiskom (Parr shaker, 500 ml) je očišćena i održavana pod N2. Posuda se uzastopno punila dejonizovanom vodom (isprana 3 puta) damp Raney® 2800 Ni (6.1 g), metil-d3(S) -4-metil2- (metil-d3) -4-nitropentanoat-3,3-d2(32.5 g, 165 mmol) i etanolom (290 ml). Posuda je zatvorena i evakuisana/napunjena sa N2(3 puta). Bez mešanja, posuda je zatim evakuisana i napunjena sa H2(30 psi). Parrova boca je mućkana dok se sadržaj zagrevao na 60 °C, a pritisak H2se održavao na 30 psi tokom 8 sati. Posuda je evakuisana/napunjena sa N2(3 puta) i sadržaj je uklonjen vakuumskom filtracijom (Celite jastučić; N2pokrivač). Tikvica/jastučić filtera je ispran etanolom (3 x 50 mL). Nakon završnog ispiranja, filter-kolač natopljen rastvaračima je prebačen u drugi prijemnik i prekriven vodom za odlaganje. Napomena: Katalizator se ni u jednom trenutku ne sme potpuno osušiti (držite vlažnim tokom celog procesa filtriranja). Filtrat i ispiranja su kombinovani i koncentrovani (40 ° C/40 torr) da bi se dobio (S) -5,5-dimetil-3- (metil-d3) pirolidin-2-on-4,4-d2u obliku bele čvrste supstance (20 g, 92%).
Korak D: (4S)-3,3-Dideuterio-2,2-dimetil-4-(trideuteriometil) pirolidin Hidrohlorid
[0275]
[0276] Boca od 1L sa okruglim dnom i tri grla opremljena mehaničkom mešalicom, azotnom linijom i J -Kem termoelementom je napunjena peletima litijum-aluminijum-hidrida (7.6 g, 202 mmol) u THF (80 ml, 4 vol) zagrejana od 20 - 36 °C (toplota mešanja). Rastvor (S)-5,5-dimetil-3-(metil-d3) pirolidin-2-on-4,4-d2 (20. g, 150 mmol) u THF (120 mL, 6 vol) je dodavan u suspenziju tokom 30 minuta, pri čemu je dozvoljeno da temperatura reakcije poraste na ~ 60 °C. Reakciona smeša je ohlađena na ispod 40 °C i razblažena sa 200 mL (10 vol) MTBE. Smeša je polako gašena dodavanjem u kapima zasićenog vodenog orastvora natrijum sulfata (1 vol) tokom 2 h. Napomena: Uočeno je snažno otplinjavanje (H2), smeša postaje gusta, a zatim se razređuje, a tamno siva smeša postaje bela. Po završetku dodavanja, reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu. Čvrsta supstanca je uklonjena filtriranjem (Celite jastučić) i isprana etil acetatom (4 vol.). Sa spoljnim hlađenjem i pokrivačem N2, filtrat i ispiranja su kombinovani i tretirani dodavanjem u kapima anhidrovanog 4 M HCl u dioksanu (38 mL, 152 mmol) uz održavanje temperature ispod 20 °C. Nakon što je dodavanje završeno (20 minuta), dobijena suspenzija je koncentrovana u vakuumu na 45 °C. Suspenzija je tokom koncentrovanja dva puta punjena heptanom (4 vol). Suspenzija je ohlađena na ispod 30 °C kada se čvrsta materija sakupila filtriranjem pod N2pokrivačem. Čvrsta supstanca je osušena pod usisavanjem N2i dalje sušena pod visokim vakuumom na 45 °C dajući (4S)-3,3-dideuterio-2,2-dimetil-4-(trideuteriometil)pirolidin hidrohlorid (17.5 g, 75%). Proizvod je prilično higroskopan pa se njime rukovalo pod azotom.
Sintetički primer 8: Sinteza jedinjenja 8,6- [3- (dispiro [2.0.24.13] beptan-7-ilmetoaj) pirazol-1-il]-N-(o-tolisulfonil)-2-[(4S)-2, 2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
[0277]
[0278] 2-Hloro-6-[3-(dispiro[2.0.2413] heptan-7-ilmetoksi) pirazol-1-il]- N- (o-tolilsulfonil) piridin-3-karboksamid (0.170 g, 0.341 mmol) i (4S) -2,2,4-trimetilpirolidin (hidrohloridna so) (0.116 g, 1.02 mmol) su kombinovani i rastvoreni u DMSO (2 mL). Dodat je fino mleveni kalijum karbonat (95 mg, 0.68 mmol). Reakciona smeša je zatvorena i zagrevana preko noći na 130 °C. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena etil acetatom (50 mL) i isprana vodenom rastvorom limunske kiseline (1 M, 2 x 50 mL) i slanim rastvorom (1 x 50 mL). Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Proizvod je izolovan hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa gradijentom 0-20% metanola u dihlormetanu na koloni silika gela od 12 grama, dajući 6-[3-(dispiro [2.0.2<4>.1<3>] heptan-7-ilmetoksi) pirazol-1-il]-N-(o-tolilsulfonil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid (0.030 g, 15%). ESI-MS m/z izrač. 575.26, nađeno 576.36 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.46 minuta.
Sintetički primer 9: Sinteza jedinjenja 9,N-(benzensulfonil)-2-[4-(hidroksimetil)-2,2-dimetil-pirolidin-1-il]-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid
[0279]
Korak A: metil estar 2-hidroksimetil-4-metil-4-nitro-pentanske kiseline 1,8-diazabiciklo
[0280]
[0281] 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (3.6 mL, 24 mmol) je dodat u 2-nitropropan (26.5 mL, 292 mmol). Ova smeša je zagrevana do 65 ° C i toplota je isključena i u kapima je dodan metil 2-(hidroksimetil) akrilat (25 mL, 243 mmol). Zatim je toplota ponovo uključena na 80 ° C. Nakon zagrevanja tokom 1 sata, toplota je isključena i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći pre zagrevanja na 80 ° C još 2 sata. Reakcija je razblažena etil acetatom (250 mL) i isprana sa 1M hlorovodonikom (2 3125 mL), vodenim rastvorom bikarbonata (125 mL) i slanim rastvorom (125 mL). Smeša reakcionog proizvoda je hromatografirana na koloni od 330 g silika gela u 0-60% heksan: etar eluiranjem na 55-60% da bi se dobio metil estar 2-hidroksimetil-4-metil-4-nitro-pentanske kiseline (29.68 g, 60 %) kao svetlo zeleno ulje. ESIMS m/z izrač. 205,21, nađeno 206,1 (M+1)<+>. Retenciono vreme: 1,67 minuta. 1H NMR (250 MHz, CDCI3) ppm 1,50 - 1,59 (m, 6H) 1,85 - 1,98 (m, 1 H) 2,10 - 2. 23 (m, 1 H) 2.36-2.50 (m, 1 H) 2.60 (d, J = 5.71 Hz, 1 H) 3.66-3.77 (s, 3 H)
Korak B: 3-hidroksimetil-5,5-dimetil- pirolidin-2-on
[0282]
[0283] Metil estar hidroksimetil-4-metil-4-nitro-pentanske kiseline (4.45 g, 21.7 mmol) je dodat u apsolutni etanol (60 ml), a zatim Raney Nickel (1.7 g, ~ 15% tež.). Reakcija je preko noći zagrevana na 60 °C pod pritiskom od 2 bara H2. Dodato je još Raney Nickel-a (1.0 g, ~ 50% tež.) i reakcija je zagrevana na 60 °C pod pritiskom od 5 bara H2tokom 3.5 h. Tada je dodato još metil estar 2-hidroksimetil-4-metil-4-nitro-pentanske kiseline (3.95 g, 19.3 mmol) i reakcija je zagrevana 72 h, dopunjavajući H2da se održi pritisak od 5 bara. Reakcija je filtrirana kroz celit i isprana metanolom. Sirova reakcija je hromatografirana na silika gelu i eluirana sa 0-10% dihlormetan:metanol na 10%, dajući 3-hidroksimetil-5, 5-dimetil-pirolidin-2-on (3.69 g, 63%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (250 MHz, CDCI3) δ ppm 1.31 (d, J = 9.01 Hz, 6 H) 1.72 (dd, J = 12.52, 10.33 Hz, 1 H) 2.04 (dd, J = 12.58, 8.84 Hz, 1 H) 2.73 – 2.91 (m, 1 H) 3.31 (d, J = 4.72 Hz, 1 H) 3.64 – 3.95 (m, 2 H) 5.93 (br. s., 1 H)
Korak C: (5,5 -dimetil- pirolidin-3-il) -metanol
[0284]
[0285] Litijum aluminijum hidrid (3.90 g, 103.00 mmol) je suspendovan u tetrahidrofuranu (60 mL). Zatim je ukapavanjem dodat hidroksimetil 5,5-dimetil-pirolidin-2-on (3.69 g, 25.77 mmol) u tetrahidrofuranu (30 mL) i reakcija je zagrevana 40 h na 65 °C. Reakcija je razblažena sa 2-metiltetrahidrofuranom (125 mL), a zatim ohlađena u ledenom kupatilu pre nego što je ukapavanjem dodata zasićena vodena Rochelle Salt (200 mL). Organski sloj je ekstrahovan sa 2-metil-tetrahidrofuranom (2 x 200 ml) i osušen iznad natrijum sulfata da bi se dobio sirovi (5,5-dimetil-pirolidin-3-il)-metanol (3.47 g, 104%).<1>H NMR (250 MHz, CDCI3δ ppm 1.06 - 1.24 (m, 6 H) 1.29 (dd, J=12.58, 7.20 Hz, 2 H) 1.43 (s, 1 H) 1.68 - 1.89 (bs, 1 H) 2.31 - 2.52 (m, 1 H) 2.83 (dd, J=11.10, 5.49 Hz, 1 H) 3.05 - 3.26 (m, 1 H) 3.48 -3.71 (m, 1 H)
Korak D: 4-(terc-butil-dimetil -silaniloksimetil) -2,2-dimetil-pirolidin
[0287] U (5,5-dimetil-pirolidin-3-il)-metanol (3.08 g, 23.8 mmol), tercbutildimetilsilil hlorid (4.31 g, 28.6 mmol) u acetonitrilu (24 mL) je dodat 1,8-diazabiciklo [5.4.0] undek-7-en (5.3 mL, 35.7 mmol). Reakcija je mešana 3.5 h. Reakcija je razblažena hloroformom (250 mL) i isprana vodom (125 mL) i slanim rastvorom (125 mL) zatim osušena iznad natrijum sulfata. Sirovi proizvod je hromatograsiran na silika gelu i eluiran sa dihlorometan/metanolom, eluiranjem na 15-35% metanola da bi se dobio 4- (terc-butildimetil-silaniloksimetil)-2,2-dimetil-pirolidin (3.88 g, 67%) kao žuto ulje posle dve kolone. ESI-MS m/z izrač.243.47, nađeno 244.2 (M+1)<+>Retenciono vreme: 2.52 minuta.<1>H NMR (250 MHz, CDCI3) δ ppm -0.05 - 0.11 (m, 6 H) 0.89 (s, 9 H) 1.19 (d, J = 18.02 Hz, 6 H) 1.25 - 1.32 (m, 1 H) 1.74 (dd, J = 12.63, 8.79 Hz, 1 H) 1.92 (br. s., 1 H) 2.32 – 2.50 (m, 1 H) 2.81 (dd, J = 11.54, 6.37 Hz, 1H) 3.11 (dd, J = 11.48, 7.97 Hz, 1 H) 3.45-3.61 (m, 2H)
Korak E: N-(benzensulfonil)-2-[4-(hidroksimetil)-2,2-dimetil-pirolidin-1-il] -6- [3- [2- [1- (trifluorometil) ciklo-propil] etoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid
[0288]
[0289] N-(benzensulfonil)-2-hloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropil]etoksi]pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (25 mg, 0.04855 mmol), terc-butil-[(5,5-dimetilpirolidin-3-il) metoksi]-dimetil-silan (približno 35.45 mg, 0.1456 mmol) i K2CO3(približno 33.56 mg, 0.2428 mmol) su kombinovani u DMSO (0.5 mL) i zagrevani na 130 ° C tokom 16 h. Reakcija je podeljena između 1M rastvora limunske kiseline i etil acetata i organske supstance su razdvojene. Organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad natrijum sulfata i upareni. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-10% metanola u dihlormetanu da bi se dobio N-(benzensulfonil)-2-[4-[[terc-butil (dimetil) silil] oksimetil] -2, 2-dimetil-pirolidin-1-il]-6-[3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (15 mg, 43%) ESI-MS m/z izrač. 721.2941, nađeno 722.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.97 minuta.
Korak F: N- (benzensulfonil) -2- [4- (hidroksimetil) -2,2-dimetil-pirolidin-1-il] -6- [3- [2- [1- (trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol -1-il] piridin-3-karboksamid
[0291] N-(benzensulfonil)-2-[4-[[terc-butil(dimetil)silil]oksimetil]-2,2-dimetil-pirolidin-1-il]-6-[3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (15 mg, 43%) je rastvoren u THF (1 mL) i ohlađen u ledenom kupatilu. Dodat je tetra-n-butilamonijum fluorid u THF (300 µL 1 M, 0.3000 mmol) i reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Reakciona smeša je mešana 1 h, a zatim je podeljena između etil acetata i 1M rastvora limunske kiseline. Organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad natrijum sulfata i upareni. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-10% metanola u dihlormetanu da bi se dobio N-(benzensulfonil)-2-[4-(hidroksimetil)-2,2-dimetil-pirolidin-1-il]-6-[3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (8.5 mg, 29%) ESI-MS m/z izrač. 607.20764, nađeno 608.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.9 minuta.
Sintetički primer 10: Sinteza jedinjenja 10, N- (benzensulfonil) -6- [3-[[1- (trifluorometil) ciklobutil] metoksi] pirazol-1-il] -2-[(4S) -2,2,4 -trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
(1-Trifluorometil-ciklobutil)-metanol
[0292]
[0293] 1-Trifluorometil-ciklobutankarboksilna kiselina (5.0 g, 30. mmol) je rastvoren u dietil etru (60 mL) i ohlađen na 0 °C. Dodavan je kap po kap litijum-aluminijum-hidrid (38.66 mL, 1M u dietil etru) i rastvor je ostavljen da se zagreje do sobne temperature preko noći. Reakcioni rastvor je ohlađen na 0 °C uz mešanje, i dodat je natrijum sulfat dekahidrat, što je rezultiralo postepenom evolucijom gasa. Dodavanje u porcijama je nastavljeno sve dok se više nije uočavalo stvaranje mehurića na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor je zatim filtriran preko sloja Celita, ispiran dietil etrom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 5.44 g smeše koja sadrži željeni proizvod i nešto zaostalog dietil etra (36% integracijom NMR). Dobijeno je 1-trifluorometil-ciklobutil-metanol (3,46 g, 78%) u obliku bezbojnog ulja.<1>H NMR (250 MHz, CDCI3) δ (ppm): 3.82 (s, 2H), 2.39-2.14 (m, 2H), 2.10-1.85 (m, 4H).
Terc-butil estar 3-(1-trifluorometil-ciklobutilmetoksi)-pirazol-1-karboksilne kiseline
[0294]
[0295] 1-Trifluorometil-ciklobutil-metanol (1.50 g, 9.73 mmol) i 3-okso-2,3-dihidro-pirazolo-1-karboksilna kiselina terc-butil estar (1.63 g, 8.85 mmol) je rastvoren u anhidrovanom tetrahidrofuranu (32 mL). Rastvor je degaziran ultrazvukom i ispran azotom. Dodat je trifenilfosfin (2.55 g, 9.73 mmol), a zatim je ukapavanjem dodat diizopropil azodikarboksilat (1.92 mL, 9.73 mmol). Po završetku dodavanja, reakcija je zagrevana na 50 °C tokom 16 sati. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakcija je razblažena etil acetatom (100 mL) i isprana sa 1M rastvorom natrijum hidroksida (2 x 100 mL), zatim slanim rastvorom (125 mL). Organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovo žuto ulje je prečišćeno fleš hromatografijom koristeći 0-10% etil acetat u heksanu metodom gradijenta da se dobije terc-butil estar 3-(1-trifluorometil-ciklobutilmetoksi)-pirazol-1-karboksilne kiseline (2.48 g, 87%) kao prljavo-bela čvrsta materija. ESI-MS m/z izrač. 320.31, nađeno 321.1 (M+1)<+>. Retenciono vreme: 3.74 minuta
3-(1-Trifluorometil-ciklobutilmetoksi)-1H-pirazol hidrohloridna so
[0296]
[0297] 3-(1-Trifluorometil-ciklobutilmetoksi)-pirazol-1-karboksilna kiselina terc-butil estar (2.48 g, 7.74 mmol) je rastvoren u 4M hlorovodoniku u dioksanu (77 mL). Rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi, nakon čega je usledilo uklanjanje volatila pod sniženim pritiskom da bi se dobila hidrohloridna so 3-(1-trifluorometil-ciklobutilmetoksi)-1H-pirazola (1.95 g, 98%) u obliku belog praha. ESI-MS m/z izrač.220.20, nađeno 221.2 (M+1)<+>. Retenciono vreme: 2.67 minuta.
terc-butil 2-hloro-6- (3-((1-(trifluorometil) ciklobutil) metoksi) -1H-pirazol-1-il) nikotinat
[0298]
[0299] 3-(1-Trifluorometil-ciklobutilmetoksi)-1H-pirazol hidrohloridna so (1.95 g, 7.61 mmol) i terc-butil estar 2,6-dihloronikotinske kiseline (1.89 g, 7.62 mmol) su rastvoreni u dimetilformamidu (15 ml), pa je dodat kalijum karbonat (4.21 g, 30.5 mmol) a zatim i 1,4-diazabiciklo [2.22] oktan (0.43 g, 3.8 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim je dodata voda (150 mL) i vodeni sloj je ekstrahovan sa 4:1 etil acetat:heksan (100 mL). Organska faza je isprana slanim rastvorom (70 mL), osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovo ulje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu primenom metode gradijenta 0-10% etil acetata u heksanima da bi se dobio 2-hloro-6-[3-(1-trifluorometil-ciklobutilmetoksi)-pirazol-1-il]-nikotinska kiselina terc-butil estar (1.94 g, 66%) kao bela čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač. 431.85, nađeno 432.2 (M+1)<+>. Retenciono vreme: 4.61 minuta.
2-Hloro-6- [3- (1-trifluorometil-ciklobutilmetoksi) -pirazol-1-il] -nikotinska kiselina
[0300]
[0301] Terc-butil estar 2-hloro-6-[3-(1-trifluorometil-ciklobutilmetoksi)-pirazol-1-il]-nikotinske kiseline (1.9 g, 4.40 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (20 ml) i dodata je trifluorosirćetna kiselina (5.0 mL). Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći, nakon čega su uklonjeni volatili pod sniženim pritiskom da se dobije 2-hloro 6-[3-(1-trifluorometil-ciklobutilmetoksi)-pirazol-1-il]-nikotinska kiselina (1.61 g, 97 %) kao bela čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač. 375.74, nađeno 376.2 (M+1)<+>. Retenciono vreme: 3.57 minuta.
Sinteza N- (benzensulfonil) -2-hloro-6- [3-[[1- (trifluorometil) ciklobutil] metoksi] pirazol-1-il] piridin3-karboksamida
[0302]
[0303] U mešani rastvor 2-hloro-6- [3-[[1-(trifluorometil)ciklobutil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karbonske kiseline (0.150 g, 0.399 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (3. 0 mL) je dodat CDI (78 mg, 0.4810 mmol) u jednoj porciji. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 2 h. Zatim je u jednoj porciji dodat čvrsti benzensulfonamid (76 mg, 0.48 mmol), zatim DBU (183 mg, 1.20 mmol) i rastvor boje čaja je mešan na sobnoj temperaturi još 2 sata. U reakcionu smešu je polako dodavana limunska kiselina (2.5 mL 1.0 M, 2.500 mmol), zatim slani rastvor (5 mL). Nakon 10 minuta mešanja, homogeni materijal je ekstrahovan etil acetatom (3 325 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom (10 mL), osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Posle sušenja u vakuumu tokom 1 h, je dobijen N-(benzensulfonil)-2-hloro-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklobutil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (181 mg, 88 %) kao bela čvrsta supstanca. Sadržao je neku početnu kiselinsku nečistoću i korišćen je u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. ESI-MS m/z izrač.514.0689, nađeno 515.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.98 minuta
Sinteza N-(benzensulfonil)-6-[3-[[1-(trifluorometil)ciklobutil]metoksi]pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamida
[0304]
[0305] Smeša N-(benzensulfonil)-2-hloro-6-[3-[[1-(trifluorometil)ciklobutil]-metoksi]pirazol-1- il] piridin-3-karboksamida (0.160 g, 0.311 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirolidin (hidrohloridna so) (139 mg, 0.932 mmol) i kalijum karbonata (215 mg, 1.554 mmol) je mešana u anhidrovanom dimetil sulfoksidu (2.7 mL) u atmosferi azota na 130 °C tokom 18 h. Reakcija je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i razblažena vodom (15 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 25 mL). Kombinovane organske supstance su uzastopno ispirane sa 1M vodenim rastvorom limunske kiseline (310 µL od 1.0 M, 0.3107 mmol), i sa slanim rastvorom, osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i uparene da se dobije žuti sirovi materijal. On je prečišćen pomoću CombiFlashRf sistema korišćenjem 40 g zlatne silika gel kolone i eluiran sa 0-5 % metanola u metilen hloridu (tokom 45 min). Proizvod je dobijen nakon 25 minuta (2.6 % metanola). Željene frakcije su spojene i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Nakon daljeg sušenja preko noći u visokom vakuumu, dobijen je N-(benzensulfonil)-6-[3-[[1-(trifluorometil)ciklobutil] metoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid (HCl so, 40 mg, 20%). ESI-MS m/z izrač. 591.2127, nađeno 592.3 (M 1)<+>; Retenciono vreme: 2.25 minuta.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.49 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.72 (tt, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.65 (dt, J = 8.2, 2.0 Hz , 2H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.42 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.36 - 2.22 (m, 3H), 2.11 (td, J = 12.1, 5.7 Hz, 4H), 1.95 (kd, J = 9.7, 4.3 Hz, 1H), 1.83 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.37 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 0.65 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
Sintetički primer 11: Sinteza jedinjenja 11, N-(4-cijano-2-metil-fenil)sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi]pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
Korak A: 2-Hloro-N- (4-cijano-2-metil-fenil) sulfonil-6- [3-[[1- (trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol1-il] piridin-3-karboksamid
[0306]
[0307] Rastvor 2-hloro-6- [3-[[1- (trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilne kiseline (186.4 mg, 0.5 mmol) i 1,1'-karbonildiimidazola (97.29 mg, 0.60 mmol) u THF (2.5 mL) je mešan 30 minuta, a 4-cijano-2-metil-benzensulfonamid (127.5 mg, 0.65 mmol) i 1,8-diazabiciklo (5.4.0) undek-7-en je dodat (DBU) (89.7 µL, 0.60 mmol). Posle 16 sati, reakcija je razblažena sa 1 M vodenim rastvorom limunske kiseline i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata i upareni. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu sa 0-5% metanola u dihlormetanu da bi se dobio 2-hloro-N-(4-cijano-2-metil-fenil)sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil)ciklopropil]metoksi]pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (270 mg, 100%) ESI-MS m/z izrač.539.06, nađeno 540.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.73 minuta.
Korak B: N- (4-cijano-2-metil-fenil) sulfonil-6-[3-[[1- (trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S) -2, 2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
[0308]
[0309] Smeša 2-hloro-N-(4-cijano-2-metil-fenil)sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil)ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamida (270 mg, 0.50 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirolidina (hidrohloridna so) (168.1 mg, 1.123 mmol) i kalijum karbonata (310.4 mg, 2.246 mmol) u DMSO (1.87 mL) je mešana na 130 °C 15 sati. Reakcije su zakiseljene sa 1 M vodenim rastvorom limunske kiseline i ekstrahovane etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad natrijum sulfata i upareni. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu sa 0-5% metanola u dihlormetanu da bi se dobio nečist proizvod. Nečist proizvod je ponovo prečišćen pomoću metode reverzno fazne HPLC-MS korišćenjem kolone Luna C18 (2) (75 x 30 mm, veličina čestica 5 µm) nabavljene kod Phenomenex (pn: 00C4252-U0-AX), i dvostrukog gradijenta od 1-99% mobilne faze B tokom 15.0 minuta. Mobilna faza A = H2O (5 mM HCl). Mobilna faza B = CH3CN. Brzina protoka = 50 mL/min, a temperatura kolone = 25 °C da se dobije N-(4-cijano-2-metilfenil)sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil)ciklopropil]metoksi]pirazol-1-il]-2-[(4S) -2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (150 mg, 48%) ESI-MS m/z izrač. 616.21, nađeno 617.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.06 minuta.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 8.23 - 8.18 (m, 2H), 8.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H ), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.43 - 4.32 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.27 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 2.25 (s, 1H), 2.17 (dd, J = 11.3, 5.7 Hz, 1H), 1.83 (dd, J = 11.9, 5.3 Hz, 1H) , 1.52 (d, J = 4.4 Hz, 6H), 1.36 (s, 1H), 1.09 (dt, J = 5.5, 1.6 Hz, 4H), 0.70 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
Sintetički primer 12: Sinteza jedinjenja 12, N- (2-metoksi-4-metil-fenil) sulfonil-6- [3-[[1- (trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] -2- [ (4S) -2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
Korak A: 2-Hloro-N- (2-metoksi-4-metil-fenil) sulfonil-6- [3-[[1- (trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid
[0310]
[0311] Rastvor 2-hloro-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilne kiseline (186.4 mg, 0.5 mmol) i 1,1'-karbonildiimidazol (97.29 mg, 0.60 mmol) u THF (2.5 mL) je mešan 30 minuta, i dodati su 2-metoksi-4-metil-benzensulfonamid (130.8 mg, 0.65 mmol) i 1,8-diazabiciklo (5.4,0) undek-7-en (DBU) (89.7 µL, 0.60 mmol). Posle 16 sati, reakcija je razblažena sa 1 M vodenim rastvorom limunske kiseline i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata i upareni. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu sa 0-5% metanola u dihlormetanu da bi se dobio 2-hloro-N-(2-metoksi-4-metil-fenil) sulfonil-6-[3-[[1- (trifluorometil) ciklopropil ] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid kao bezbojna čvrsta supstanca (210 mg, 77%). ESI-MS m/z izrač.544.1, nađeno 545.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.73 minuta.
Korak B: N-(2-metoksi-4-metil-fenil)sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S) -2, 2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
[0312]
[0313] Smeša 2-hloro-N-(2-metoksi-4-metil-fenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (210 mg, 0.3854 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirolidin (hidrohloridna so) (168.1 mg, 1.123 mmol) i kalijum karbonat (310.4 mg, 2.246 mmol) u DMSO (1.87 mL) je mešana na 130 °C 15 sati. Reakcija je zakišeljena sa 1 M vodenim rastvorom limunske kiseline i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad natrijum sulfata i upareni. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu sa 0-5% metanola u dihlormetanu da bi se dobio nečist proizvod. Nečist proizvod je ponovo prečišćen reverzno faznom HPLC-MS pomoću kolone Luna C18 (2) (75 x 30 mm, veličina čestica 5 µm) koja je nabavljena od Phenomenex (pn:00C-4252-U0-AX), i dvostrukim gradijentom od 1-99% mobilne faze B tokom 15.0 minuta. Mobilna faza A = H2O (5 mM HCl). Mobilna faza B = CH3CN. Brzina protoka = 50 mL/min, a temperatura kolone = 25 °C da se dobije N-(2-metoksi-4-metilfenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (95 mg, 39.25%) ESI-MS m/z izrač. 621.2, nađeno 622.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.19 minuta.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.39 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 1.4 Hz) , 1H), 6.94 (dd, J = 10.1, 8.1 Hz, 2H), 6.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.49 - 2.38 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.21 (dd, J = 11.2, 6.1 Hz, 1H), 1.85 (dd, J = 11.9, 5.5 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 11.0 Hz, 6H ), 1,37 (s, 1 H), 1.12 - 1.04 (m, 4H), 0.78 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
Sintetički primer 13: Sinteza jedinjenja 13: N- (2,4-dimetoksifenil) sulfonil-6- [3-[[1- (trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] -2-[(4S)- 2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
Korak A: 2-Hloro-N- (2, 4-dimetoksifenil) sulfonil-6- [3-[[1- (trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid
[0314]
[0315] Rastvor 2-hloro-6-[3-[[1-(trifluorometil)ciklopropil]metoksi]pirazol-1-il]piridin-3-karboksilna kiselina (186.4 mg, 0.5 mmol) i 1,1'-karbonildiimidazol (97.29 mg, 0.60 mmol) u THF (2.5 ml) je mešan 30 minuta i dodti su 2,4-dimetoksibenzensulfonamid (141.2 mg, 0.65 mmol) i 1,8-diazabiciklo (5.4.0) undek-7-en (DBU) (89.7 µL, 0.60 mmol). Posle 16 sati, reakcija je razblažena sa 1 M vodenim rastvorom limunske kiseline i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata i upareni. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu sa 0-5% metanola u dihlormetanu da bi se dobio 2-hloro-N- (2, 4-dimetoksifenil) sulfonil6- [3-[[1- (trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid kao bezbojna čvrsta supstanca (210 mg, 75%) ESI-MS m/z izrač. 560.1, nađeno 561.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.71 minuta.
Korak B: N- (2,4-dimetoksifenil) sulfonil-6- [3-[[1- (trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] -2-[(4S)-2,2,4- trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
[0316]
[0317] Smeša 2-hloro-N-(2,4-dimetoksifenil) sulfonil-6- [3-[[1- (trifluorometil) ciklo-propil ] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamida (210 mg, 0.3744 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirolidina (hidrohloridna so) (168.1 mg, 1.123 mmol) i kalijum karbonata (310.4 mg, 2.246 mmol) u DMSO (1.87 mL) je mešana na 130 °C 15 sati. Reakcije su zakišeljene sa 1 M vodenim rastvorom limunske kiseline i ekstrahovane etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad natrijum sulfata i upareni. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu sa 0-5% metanola u dihlormetanu da bi se dobio nečist proizvod. Nečist proizvod je ponovo prečišćen reverzno faznom HPLC-MS korišćenjem kolone Luna C18 (2) (75 x 30 mm, veličina čestica 5 µm) koja je nabavljena kod Phenomenex (pn:00C4252-U0-AX), i dvostrukog gradijenta od 1-99% mobilne faze B tokom 15.0 minuta. Mobilna faza A = H2O (5 mM HCl). Mobilna faza B = CH3CN. Brzina protoka = 50 mL/min, a temperatura kolone = 25 °C da se dobije N-(2,4-dimetoksifenil)sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetil-pirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (110 mg, 46%) ESI-MS m/z izrač. 637.2, nađeno 638.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.14 minuta.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 1H), 8. 20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.74 ( d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.43 - 4.31 (m, 2H), 3.90 (s, 3H ), 3.85 (s, 3H), 2.54 (s, 1H), 2.42 (dd, J = 10.5, 7.0 Hz, 1H), 2.21 (dd, J = 11.6, 5.9 Hz, 1H), 1.85 (dd, J = 11.9, 5.5 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.38 (s, 1H), 1.09 (dt, J = 5.9, 1.6 Hz, 4H), 0.80 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
Sintetički primer 14: Sinteza jedinjenja 14: N- (benzensulfonil) -6- [3-[[1- (trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] -2-[(4S) -2,2,4 -trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
[0318]
Korak A: terc-butil 3-[[1- (trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-karboksilat
[0319]
[0320] Balon od 5000 mL sa 3 grla i okruglim dnom opremljena mehaničkom mešalicom, grejnom oblogom, J-Kem temperaturnom sondom/kontrolerom, levkom za dodavanje, refluks kondenzatorom hlađenim vodom i ulazom/izlazom za azot. Posuda je napunjena u atmosferi azota sa terc-butil 5-okso-1H-pirazol-2-karboksilatom (70 g, 0.3800 mol) i tetrahidrofuranom (840 ml, 12 ml/g), što je dalo bistar bledo žuti rastvor. Započeto je mešanje i temperatura lonca je zabeležena na 19 °C. Posuda je zatim napunjena [1-(trifluorometil) ciklopropil] metanolom (58.56 g, 0.4180 mol) u jednoj porciji, nakon čega je u jednoj porciji dodat trifenilfosfin u čvrstom stanju (109.6 g, 0.4180 mol) kao čvrsta supstanca. Dobijeni bledo žuti rastvor je zatim tretiran diizopropil azodikarboksilatom (bistra crvenkasto-narandžasta tečnost) (82.3 ml, 0.4180 mola), koji je dodavan u kapima tokom 1 sata, što je rezultiralo postepenom egzotermom na 40 °C i bistrim svetlo žutim rastvorom boje ćilibara. Reakciona smeša je zatim zagrejana do temperature posude od 50 °C i stanje je održavano 2 sata kada je analiza pomoću LC/MS pokazala da je polazni materijal potpuno potrošen. Bistra reakciona smeša boje ćilibara je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a rezultujuće bistro tamno jantarno ulje je suspendovano u toluolu (560 mL) i mešano na sobnoj temperaturi tokom 1 sata za koje vreme se taložila čvrsta materija (trifenilfosfin oksid MV = 278.28). Gusta kaša je filtrirana kroz Buhnerov levak od staklene frite, a filterski kolač je ispiran toluenom (150 mL) i zatim povučen 30 minuta. Bistri filtrat boje ćilibara je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo bistro ulje boje ćilibara. Materijal je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silika gela (čvrsto punjenje na Celite 1.5 kg RediSep kolona) eluiranjem sa gradijentom od 100% heksana do 20% EtOAc u heksanu sakupljajući frakcije od 450 ml. Proizvod je eluirao oko 5% EtOAc u heksanu. Željene frakcije su spojene i koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobilo bistro bledo žuto ulje kao željeni proizvod terc-butil 3-[[1-(trifluorometil)ciklopropil]metoksi]pirazol-1-karboksilat (81 g, 0.264mol, 70 %).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.07 (dp, J = 4.9, 1.3 Hz, 4H). ESI-MS m/z izrač. 306.11914, nađeno 259.0 (M48)<+>; Retenciono vreme: 1.76 minuta
Korak B: 3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi]-1H-pirazol
[0321]
[0322] Balon od 5000mL sa okruglim dnom i 3 grla opremljena mehaničkom mešalicom, grejnim plaštom, J-Kem temperaturnom sondom, refluksnim kondenzatorom sa vodenim hlađenjem, dodatnim levkom i ulazom/izlazom za azot. Posuda je napunjena u atmosferi azota sa terc-butil 3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-karboksilatom (80 g, 0.2612 mol), dihlormetanom (320 ml, 4 ml/g) i metilom alkoholom (320 mL, 4 mL/g) i dobijen je bistar bledožuti rastvor. Započeto je mešanje i temperatura lonca je zabeležena na 19 °C. Levak za dodavanje je napunjen sa 4 M HCl u 1,4-dioksanu (195.9 mL, 0.7836 mol) koji je zatim dodavan u kapima tokom 1 sata što je rezultiralo postepenim egzotermom na 30 °C. Dobijeni bistar bledo žuti rastvor je zagrevan do temperature posude od 45 °C i stanje je održavano 1 sat kada je analiza pomoću LC/MS pokazala završetak reakcije. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u terc-butil metil etru (640 mL) a zatim je prebačen u levak za separaciju i podeljen sa 2 M rastvorom natrijum hidroksida (391.8 mL, 0.7836 mol). Organski sloj je uklonjen i zaostali vodeni sloj je ekstrahovan sa terc-butil metil etrom (2 x 200 mL). Kombinovani organski proizvod je ispran zasićenim rastvorom natrijum hlorida (500 mL), osušen iznad natrijum sulfata (300 g) a zatim filtriran kroz Buchner -ov levak sa staklenom fritom. Bistar bledo žuti filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo bistro svetlo žuto ulje koje se stvrdnulo pri stajanju dajući belu čvrstu supstancu (49.5 g, 0.240 mol, 92%) kao željeni proizvod 3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi]-1H-pirazol.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 7.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 1.09-0.97 (m, 4H). ESI-MS m/z izrač. 206.0667, nađeno 207.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.07 minuta.
Korak C: terc-butil 2-hloro-6-[3-[[1-(trifluorometil)ciklopropil]met-oksi]pirazol-1-il]piridin-3-karboksilat
[0323]
[0324] Boca od 5000mL sa 3 grla i okruglim dnom je opremljena mehaničkom mešalicom, rashladnim kupatilom koje se koristi kao sekundarna komora, temperaturnom sondom J-Kem, refluksnim kondenzatorom hlađenim vodom, dodatnim levkom i ulazom/izlazom za azot. Posuda je u atmosferi azota napunjena sa 3-[[1-(trifluorometil)ciklopropil]metoksi]-1H-pirazolom (45 g, 0.2183 mol) i N,N-dimetilformamidom (540 ml, 12 ml/g) i dobijen je bistar bledožuti rastvor. Započeto je mešanje i temperatura lonca je zabeležena na 17 °C. Posuda je zatim napunjena terc-butil 2,6-dihlorpiridin-3-karboksilatom (54.16 g, 0.2183 mol) koji je dodat u čvrstom obliku u jednoj porciji. Dobijeni bistar bledo žuti rastvor je zatim tretiran kalijum karbonatom (39.22 g, 0.2838 mol), koji je dodat jednoj porciji kao čvrsta supstanca, a zatim je dodat 1,4-diazabiciklo [2.2.2] oktan (3.67 g, 0.03274 mol) kao čvrsta supstanca u jednoj porciji. Dobijena bledo žuta suspenzija je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 24 sata. Reakciona smeša je ohlađena do 10 °C u kupatilu sa drobljenim ledom/vodom. Levak za dodavanje je napunjen vodom (540 mL) koja je dodavana u kapima tokom 45 minuta što je rezultiralo gustom suspenzijom i egzotermom na 15 °C. Nastavljeno je sa mešanjem dobijene suspenzije na 15 °C 30 minuta, a zatim je ona filtrirana kroz Buhnerov levak. Filterski kolač je ispiran vodom (2 x 500 ml), a zatim je povučen u Buchner 2 sata. Materijal je zatim ostavljen da se osuši na vazduhu preko noći da bi se dobilo (73 g, 0.175 mol, 80%) bele zrnaste čvrste supstance kao terc-butil 2-hloro-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilat. ESI-MS m/z izrač. 361.0441, nađeno 361.9 (M+1)<+;>Retenciono vreme: 2.27 minuta.
Korak D: 2-CMor0-6-[3-[[1- (trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilna kiselina
[0325]
[0326] Tikvica od 1000 mL sa 3 grla i okruglim dnom opremljena mehaničkom mešalicom, grejnom oblogom, J-Kem temperaturnom sondom/regulatorom, dodatnim levkom, vodom hlađenim kondenzatorom i ulazom/izlazom azota. Posuda je u atmosferi azota napunjena sa terc-butil 2-hloro-6-[3-[[1- (trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin3-karboksilatom (70 g, 0.1675 mol) i 2-propanolom (350 mL) koji su dali beličastu suspenziju. Počelo je mešanje i temperatura posude je zabeležena na 19 °C. Levak za dodavanje je napunjen vodenim rastvorom 6 MHCl (139.6 ml, 0.8375 mol) koji je dodavan u kapima tokom 10 minuta, što je rezultiralo egzotermom na 30 °C. Rezultujuća suspenzija je zatim zagrevana pod refluksom (temperatura posude ~ 82 °C) Nakon zagrevanja suspenzija se pretvorila u bistar bledo žuti rastvor (temperatura posude ~ 75 °C u tom trenutku). Nakon mešanja pod refluksom ~ 30 minuta, č vrsta materija je počela da se taloži. Nastavljeno je mešanje suspenzije pod refluksom još 30 minuta, nakon čega je u kapima dodavana voda (210 mL) tokom 15 minuta. Toplota je zatim uklonjena, I nastavljeno je sa mešanjem suspenzije i ona je ostavljena da se polako ohladi na sobnu temperaturu. Materijal je sakupljen vakuumskom filtracijom u Buhnerovom levku sa staklene frite, a filtarski kolač je ispiran ispiranjem sa 1: 1 vode/2-propanola (100 mL), a zatim vodom (2 3 100 mL) i zatim propušten kroz Buchner levak 30 minuta. Materijal je zatim osušen u vakuumskoj peći na 45 °C tokom 24 sata da bi se dobila 2-hloro-6- [3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilna kiselina (56 g, 0.155 mol, 92%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.64 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz) , 1H), 6.24 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 1.16 ± 1.07 (m, 4H). ESI-MS m/z izrač. 361.0441, nađeno 361.9 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 3.23 minuta
Korak E: N-(benzensulfonil)-2-hloro-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid
[0327]
[0328] 2-Hloro-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il]piridin-3-karboksilna kiselina (150 mg, 0.4144 mmol) je rastvorena u THF (2.000 mL). Dodat je CDI (približno 80.64 mg, 0.4973 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1.5 sati. Dodat je benzensulfonamid (približno 84.68 mg, 0.5387 mmol), a zatim DBU (približno 126.2 mg, 124.0 µl, 0.8288 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi još 1.5 sati. Reakciona smeša je koncentrovana do polovine zapremine, razblažena dihlorometanom i direktno ubrizgana u kolonu silika gela od 12 grama i podvrgnuta gradijentu 0-10% metanola u dihlorometanu; proizvod je eluiran pri 10%. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i koncentrovane. N-(benzensulfonil)-2-hloro-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (168 mg, 81%) je dobijen u obliku bistrog bezbojnog ulja. ESI-MS m/z izrač. 500.05328, nađeno 501.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.92 minuta (trajanje 3 minuta).
Korak F: N-(benzensulfonil)-6-[3-[[1-(trifluorometil)ciklopropil]metoksi]pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il ] piridin-3-karboksamid
[0329]
[0330] N-(Benzensulfonil)-2-hloro-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (168 mg, 0.3354 mmol) i (4S)-2,2,4-trimetilpirolidin (hidrohloridna so) (približno 150.6 mg, 1.006 mmol) su kombinovani i rastvoreni u DMSO (0.5 mL). Dodat je fino mleveni kalijum karbonat (približno 278.1 mg, 2.012 mmol), i reakciona smeša je ostavljena da se meša na 130 °C preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (50 mL) i isprana sa 1M vodenim rastvorom limunske kiseline (2 x 50 mL) i slanim rastvorom (1 x 50 mL). Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela: kolona od 24 grama silika gela, gradijent 0-5% MeOH/DCM; proizvod je eluiran sa 2.5%. Čiste frakcije su spojene i koncentrovane pod sniženim pritiskom, i azeotropisane sa MeOH, da bi se dobio N-(benzensulfonil)-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin3-karboksamid (74.9 mg, 39%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.05 - 7.95 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 8.3, 6.7 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 2H), 2.40 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.09 (dt, J = 12.3, 6.4 Hz, 1H), 1.82 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.36 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.15 - 1.04 (m, 4H), 0.64 (d, J = 6.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z izrač.577.1971, nađeno 578.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.16 minuta (trajanje 3 minuta).
Sintetički primer 15: Sinteza jedinjenja 15: N- (o-tolilsulfonil) -6- [3-[(2,2,3,3-tetrametilciklopropil) metoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
[0331]
Korak A: terc-butil 3-[(2,2,3,3-tetrametilciklopropil) metoksi] pirazol-1-karboksilat
[0332]
[0333] U degazirani rastvor Ph3P (približno 51.28 g, 195.5 mmol) u toluenu (360. 0 mL) u struji azota na 0 °C u kapima je dodat DIAD (diizopropilazodikarboksilal) (približno 39.53 g, 37.86 mL, 195.5 mmol). Smeša je mešana na 0 °C 30 minuta dajući belu kašu. Smeši je dodavan rastvor (2,2,3,3-tetrametilciklopropil) metanola (približno 29.84 g 70 %w/w, 162.9 mmol) i terc-butil 3-hidroksipirazol-1-karboksilata (30 g, 162.9 mmol) u toluenu (600.0 mL) u kapima na ~ 5 °C tokom 2 sata. Smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana 18 sati. Smeša je zagrevana na 75 °C ukupno 6 sati, a zatim je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu. Suspenzija je razblažena heptanom (900.0 mL) i mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Suspenzija je filtrirana preko celita i talog je ispran 3X sa 100 mL heptana. Filtrat je koncentrovan in vacuo dajući gusto žuto ulje. Sirovi proizvod je hromatografisan na koloni od 750 grama silika gela, napunjen dihlorometanom i eluiran sa gradijentom 0-20% EtOAc/heksani. Sakupljene frakcije koje sadrže proizvod su koncentrovane u vakuumu dajući prljavo belu čvrstu supstancu. Dobijen je terc-butil 3-[(2,2,3,3-tetrametilciklopropil) metoksi] pirazol-1-karboksilat (30.1 g, 63%).<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7.82 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.61 (s, 9H), 1.12 (s, 6H), 1.04 (s, 6H), 0.70 (t, J = 7.8 Hz, IH). ESI-MS m/z izrač.294.19434, nađeno 295.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.19 minuta
Korak B: 3-[(2,2,3,3-tetrametilciklopropil) metoksi]-1H-pirazol
[0334]
[0335] U rastvor terc-butil 3-[(2,2,3,3-tetrametilciklopropil)metoksi] pirazol-1-karboksilata (127 g, 431. 4 mmol) u THF (317.5 mL) i etil-alkoholu (635.0 mL) polako je dodavan natrijum hidroksid (približno 431.4 mL 2 M, 862.8 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Većina rastvarača je uklonjena pod sniženim pritiskom. Vodeni ostatak je razblažen vodom (400 mL) i ekstrahovan sa metil t-butil etrom (762.0 mL). Organska faza je dva puta isprana slanim rastvorom (2 x 300 mL), a vodene faze su još jednom ekstrahovane sa metil t-butil etrom (250 mL). Kombinovane organske faze su osušene, filtrirane i uparene da se dobije 3-[(2,2,3,3-tetrametilciklopropil) metoksi]-1H-pirazol (75 g, 89%) u obliku viskoznog ulja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (s, 1H), 7.48 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.05 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.08 (s, 6H), 1.00 (s, 6H), 0.67 (t, J = 7.7 Hz, 1H). ESI-MS m/z izrač. 194.1419, nađeno 195.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.43 minuta.
Korak C: Etil 2-hloro-6- [3-[(2,2,3,3-tetrametilciklopropil) metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilat
[0336]
[0337] U etil 2,6-dihlorpiridin-3-karboksilat (16,8 g, 76,35 mmol) i 3-[(2,2,3,3-tetrametilciklopropil) metoksi]-1 H-pirazol (približno 14,83 g, 76,35 mmol) u DMF (201,6 ml) je dodat kalijum karbonat (približno 13.72 g, 99.26 mmol), zatim DABCO (približno 1.284 g, 11.45 mmol). Talog je mešan 16 sati na sobnoj temperaturi. Kremasta fina suspenzija je polako razblažena vodom (201,6 mL), a rezultujuća gusta kaša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta sa nadglavnom mešalicom. Talog je sakupljen pomoću srednje frite i ispran 3 puta sa 25 mL vode. Čvrsta supstanca je sušena na vazduhu 30 minuta, a zatim u vakuumu koristeći EtOAc azeotrop. Etil 2-hloro-6-[3-[(2,2,3,3-tetrametilciklopropil) metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilat (28.8 g, 100%) je dobijen kao prljavo bela supstanca. ESI-MS m/z izrač. 377.1506, nađeno 378.37 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.47 minuta.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (dd, J = 2.9, 0.9 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 2.9, 0.9 Hz, 1H), 4.34 (td, J = 7.5, 6.6 Hz, 2H), 4.28 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.34 (td, J = 7.1, 0.9 Hz, 3H), 1.11 (s, 6H), 1.05 (s, 6H), 0.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H).
Korak D: 2-Hloro-6-[3-[(2,2,3,3-tetrametilciklopropil) metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilna kiselina
[0338]
[0339] Etil 2-hloro-6-[3-[(2,2,3,3-tetrametilciklopropil) metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilat (146 g, 386.4 mmol) u THF (730.0 mL) i EtOH (292. 0 mL) je tretiran sa NaOH (približno 772.8 mL 1 M, 772.8 mmol) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 5 sati. Većina rastvarača je uklonjena pod sniženim pritiskom, a rastvor je zakišeljen dodavanjem limunske kiseline (približno 148.5 g, 89.19 mL, 772.8 mmol) uz hlađenje ledom. Formirana gusta suspenzija (pH 2-3) je mešana u ledenom kupatilu 1 sat, filtrirana, isprana sa dosta vode i osušena u ormaru za sušenje pod vakuumom na 45 °C sa protokom azota dva dana da bi se dobila 2-hloro-6-[3-[(2,2,3,3-tetrametilciklopropil) metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilna kiselina (128.2 g, 90%) kao prljavo bela čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač. 349.11932, nađeno 350.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.,11 minuta.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.64 (s, 1H), 8.69 - 8.22 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.08 (d, J = 24.9 Hz, 12H), 0.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H).
Korak E: 2-Hloro-N-(o-tolilsulfonil)-6-[3-[(2,2,3,3-tetrametilciklopropil) metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid
[0340]
[0341] 2-Hloro-6- [3-[(2,2,3,3-tetrametilciklopropil) metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilna kiselina (150 mg 0.429 mmol) je rastvorena/suspendovana u THF (2 mL), i dodat je karbonil diimidazol (64.2 mg, 0.396 mmol). Suspenzija je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 1.5 sati. Zatim je dodat 2-metilbenzensulfonamid (73.4 mg, 0.429 mmol), a zatim DBU (59.2 µL, 0.396 mmol). Dobijeni rastvor je zatim mešan još 1.5 sat. Isparljive materije su isparene. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu (2 mL) i ispran sa 1M vodenom rastvorom limunske kiseline (132 mL). Organski sloj je ubrizgan u kolonu silika gela za hromatografiju: kolona od 12 grama silika gela, gradijent 0-10% MeOH/DCM. Dobijen je 2-hloro-N-(o-tolilsulfonil) -6-[3-[(2,2,3,3-tetrametilciklopropil)metoksi]pirazol-1-il]piridin-3-karboksamid (115 mg, 53%). ESI-MS m/z izrač.502.14417, nađeno 503.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.25 minuta.
Korak F: N-(o-tolilsulfonil)-6-[3-[(2,2,3,3-tetrametilciklopropil)metoksi]pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4- trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
[0342]
[0343] 2-Hloro-N-metilsulfonil-6-[3-[(2,2,3,3-tetrametilciklopropil) metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (115 mg, 0.229 mmol) i (4S)-2,2,4-trimetilpirolidin (hidrohloridna so) (106 mg, 0.935 mmol) su kombinovani i rastvoreni u DMSO (1 mL). Dodat je fino mleveni kalijum karbonat (258 mg, 1.87 mmol). Reakciona smeša je zatvorena i zagrevana preko noći na 130 °C. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (50 mL) i isprana vodenom rastvorom limunske kiseline (1 M, 2350 mL) i slanim rastvorom (1 x 50 mL). Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Proizvod je izolovan hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa gradijentom 0-5% MeOH/DCM na koloni silika gela od 12 grama. Dobijen je N-(otolilsulfonil)-6-[3-[(2,2,3,3-tetrametilciklopropil) metoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid (57.2 mg, 42%). ESI-MS m/z izrač. 579.2879, nađeno 580.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.52 minuta.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.62 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.16 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.82 (dd, J = 11.9, 5.5 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 1.35 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.10 (s, 6H), 1.04 (d, J = 1.1 Hz, 6H), 0.77 - 0.67 (m, 4H).
Sintetički primer 16: Sinteza jedinjenja 16: N-(3-fluorofenil) sulfonil-6-[3-[(2,2,3,3-tetrametilciklopropil) metoksi] pirazol-1-il] -2-[(4S) -2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
Korak A: 2-Hloro-N- (3-fluorofenil) sulfonil-6- [3-[(2,2,3,3-tetrametilciklopropil) ) metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid
[0344]
[0345] 2-Hloro-6-[3-[(2,2,3,3-tetrametilciklopropil) metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilna kiselina (150 mg, 0.429 mmol) je rastvorena/suspendovana u THF (2 mL), i karbonil diimidazolu (64.2 mg, 0.396 mmol). Suspenzija je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 1,5 sati. Zatim je dodat 3-fluorobenzensulfonamid (75.1 mg, 0.429 mmol), a zatim DBU (59.2 µL, 0.396 mmol). Dobijeni rastvor je zatim mešan još 1.5 sati. Isparljive materije su isparene. Preostali ostatak je rastvoren u dihlorometanu (2 mL) i ispran sa 1M vodenim rastvorom limunske kiseline (132 mL). Organski sloj je ubrizgan u kolonu silika gela radi prečišćavanja hromatografijom: kolona od 12 grama silika gela, gradijent 0-10% MeOH/DCM. Dobijen je 2-hloro-N-(3-fluorofenil) sulfonil-6-[3-[(2,2,3,3-tetrametilciklopropil) metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (150 mg, 70%). ESI-MS m/z izrač. 506.11908, nađeno 507.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.24 minuta
Korak B: N- (3-fluorofenil) sulfonil-6- [3-[(2,2,3, 3-tetrametilciklopropil) metoksi] pirazol-1-il] -2-[(4S) -2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
[0346]
[0347] 2-Hloro-N-(3-fluorofenil) sulfonil-6-[3-[(2,2,3,3-tetrametilciklopropil) metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (158 mg, 0.312 mmol) i (4S)-2,2,4-trimetilpirolidin (hidrohloridna so) (105.9 mg, 0.935 mmol) su kombinovani i rastvoreni u DMSO (1 mL). Dodat je fino mleveni kalijum karbonat (258 mg, 1.87 mmol). Reakciona smeša je zatvorena i zagrevana preko noći na 130 °C. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (50 mL) i isprana sa vodenim rastvorom limunske kiseline (1 M, 2 x 50 mL) i slanim rastvorom (1 x 50 mL). Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Proizvod je izolovan hromatografijom na koloni eluiranjem sa 0-5% MeOH/DCM gradijentom na koloni silika gela od 12 grama. Dobijen je N-(3-fluorofenil) sulfonil-6-[3-[(2,2,3,3-tetrametilciklopropil) metoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid (28.4 mg, 16%). ESI-MS m/z izrač. 583.2629, nađeno 584.6 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.46 minuta.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 2H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.63 (tdd, J = 8.6, 2.6, 1.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.36 - 2.26 (m, 1H), 2.13 (td, J = 11.8, 6.0 Hz, 1H), 1.84 (dd, J = 11.8, 5.5 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.39 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.10 (s, 6H), 1.04 (s, 6H), 0.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 0.70 (t, J = 6.6 Hz, 3H).
Sintetički primer 17: Sinteza jedinjenja 17: N-(benzensulfonil)-2-[(4S)-3,3-dideuterio-2,2-dimetil4-(trideuterio- metil) pirolidin-1-il] -6-[3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid
[0348]
[0349] N-(benzensulfonil)-2-hloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (2 g, 3,884 mmol) je rastvoren u NMP (10.00 ml) i 1,2-dietoksietanu (2000 ml). Dodati su kalijum karbonat (približno 2.684 g, 19.42 mmol) i (4S)-3,3-dideuterio-2,2-dimetil-4-(trideuteriometil) pirolidin (hidrohloridna so) (približno 1.502 g, 9.710 mmol), i dobijena kaša je zagrejana na 130 °C i mešana preko noći. Reakciona smeša je ohlađena i uz brzo mešanje sipana u led (60.00 mL) i sirćetnu kiselinu (približno 3.499 g, 3.313 mL, 58.26 mmol). Nakon 20 minuta mešanja je formirana prilično ujednačena čvrsta supstanca, čvrste supstance su odfiltrirane i isprane vodom. Kolač je rastvoren u dihlormetanu, a nastala istisnuta voda je izdvojena. Sloj dihlormetana je dva puta ispran vodom i slanim rastvorom i osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan. Dodat je etanol (20 mL) i rastvor je koncentrovan na nekoliko mililitara. Voda je vrlo sporo dodavana u kapima. Formirana suspenzija je zagrejana do retke suspenzije i ostavljena 30 minuta da se ohladi. Kristalne čvrste supstance su filtrirane i isprane sa malom količinom etanola da se dobije N-(benzensulfonil)-2-[(4S)-3,3-dideuterio-2,2-dimetil-4-(trideuteriometil) pirolidin-1-il]-6-[3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (600 mg, 26%). ESI-MS m/z izrač. 596.24, pronađeno 597.0 (M+1)<+; Retenciono vreme:>2.29 minuta.
Sintetički primer 18: Sinteza jedinjenja 18: N-(benzensulfonil)-6-[3-[(cis)-2-(trifluorometil)ciklopropoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
[0350]
Korak A: terc-Butil 3-(2-bromoetoksi)-1H-pirazol-1-karboksilat
[0351]
[0352] U rastvor 2-bromoetanola (1.69 g, 13.53 mmol), terc-butil-2,3-dihidro-3-oksopirazol-1-karboksilata (2.08 g, 11.28 mmol) i trifenilfosfina (3.55 g, 13.53 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (45 ml) na 0 °C u kapima je dodat diizopropil azodikarboksilat (2.74 g, 13.53 mmol). Po završetku dodavanja, reakcioni rastvor je mešan na 0 °C tokom 1 sata, zatim je zagrejan do sobne temperature i mešan još 2 sata. Dodat je etar (400 mL). Organski rastvor je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum karbonata (80 mL), slanim rastvorom (50 mL), a zatim osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu primenom metode gradijenta heksan-etil acetat (0 do 15% etil acetat) da bi se dobio terc-butil 3-(2-bromoetoksi) -1H-pirazol-1-karboksilat (2.56 g, 78%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (250 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7.85 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.64 (s, 9H). ESI-MS m/z izrač. 292.0 pronađeno 292.9 (M+1)<+>. Retenciono vreme: 4.91 minuta.
Korak B: terc-Butil 3-(viniloksi) -1H-pirazol-1-karboksilat
[0353]
[0354] U rastvor terc-butil 3-(2-bromoetoksi)-1H-pirazol-1-karboksilata (2.52 g, 8.66 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (90 mL) dodat je kalijum terc-butoksid (1.46 g, 13.0 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 2 sata, a zatim diterc-butil dikarbonat (5.67 g, 26.0 mmol) i mešan još 1 sat. Dodat je dietil etar (400 mL). Organski slojevi su isprani vodom (50 mL), slanim rastvorom (2 x 50mL), osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu primenom metode gradijenta heksani-etil acetat (0 do 10% etil acetat) da bi se dobio terc-butil 3-(viniloksi)-1H-pirazol-1-karboksilat (1.10 g, 60%) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (250 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7.89 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 6, 13.5 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.88 (dd, J = 1.8, 13.5 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 1.8, 6.0 Hz, 1H), 1.62 (s, 9H). ESI-MS m/z izrač.210.1 pronađeno 211.0 (M+1)<+>. Retenciono vreme: 4.74 minuta.
Korak C: terc-Butil 3-(2-(trifluorometil) ciklopropoksi)-1H-pirazol-1-karboksilat
[0355]
[0356] U terc-butil 3-(viniloksi)-1H-pirazol-1-karboksilat (1.10 g, 5.23 mmol) u tikvici u obliku kruške (100 mL) je dodata voda (20 mL) i barbotiran u struji argona 5 minuta, zatim je dodat natrijum acetat (85.8 mg, 1.05 mmol), a zatim 2,2,2-trifluoroetilamin hidrohlorid (3.57 g, 26.17 mmol) i koncentrovana sumporna kiselina (51.3 mg, 0.523 mmol). Rastvor je barbotiran sa argonom još 5 minuta pre nego što je dodata bis[rodijum(α, α , α ', α' -tetrametil-1,3-benzendipropionska kiselina)] (397 mg, 0.523 mmol). Reakcioni rastvor je zadržan pod argonom sa balonom, dok je vodeni rastvor natrijum nitrita (2.17 g, 31.4 mmol) u vodi (12.8 mL) dodavan pumpicom sa špricom tokom 10 sati. Nakon što je dodavanje završeno, dobijeni rastvor je mešan dodatnih 6 sati. Dodat je dietil etar (300 mL) i organski sloj je odvojen. Zatim je organski sloj ispran slanim rastvorom (30 mL), osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu primenom metode gradijenta heksan - dihlormetan (0 do 100% dihlormetan). Dobijeni ostatak je ponovo podvrgnut hromatografiji na silika gelu (heksani i etil acetat, gradijent 0 do 10% etil acetata) da bi se dobio terc-butil 3-(1,2-trans2-(trifluorometil) ciklopropoksi)-1H-pirazol-1-karboksilat i terc-butil 3-(1,2-cis-2-(trifluorometil) ciklopropoksi)-1H-pirazol-1-karboksilat. terc-butil 3-(1,2-trans-2-(trifluorometil) ciklopropoksi) -1H-pirazol-1-karboksilat: (366 mg, 24%); bela čvrsta supstanca.<1H NMR (250 MHz, CDCI>3<) δ (ppm):>7.84 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.49 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.62 (s, 9H), 1.56-1.25 (m, 2H). ESI-MS m/z izrač. 292.1 nađeno 293.1 (M+1)<+>Retenciono vreme: 5.22 minuta. terc-butil 3-(1,2-cis-2- (trifluorometil) ciklopropoksi)-1H-pirazol-1-karboksilat: (314 mg, 21%); bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (250 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.49 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.62 (s, 9H), 1.30 (m, 2H). ESI-MS m/z izrač. 292.1 nađeno 293.1 (M+1)<+>. Retenciono vreme: 5.48 minuta.
Korak D: 3- (1,2-cis-2- (Trifluorometil) ciklopropoksi) -1H-pirazol
[0357]
[0358] Trifluorosirćetna kiselina (2.76 g, 24.3 mmol) je dodata u rastvor terc-butil 3- ( 1,2-cis-2-(trifluorometil) ciklopropoksi)-1H-pirazol-1-karboksilata (708 mg, 2.43 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (24 ml). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 16 sati. U reakcioni rastvor je dodat 1,2-dihloroetan (10 mL). Svi rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je rastvoren u etil etru (150 mL), ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (30 mL). Organski rastvor je osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi 3- (1,2-cis-2-(trifluorometil) ciklopropoksi)-1H-pirazol (461 mg, 99%) kao žuto-braon ulje. Sirovi proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku bez ikakvog daljeg prečišćavanja. ESI-MS m/z izrač.
192.1 nađeno 193.0 (M+1)<+>. Retenciono vreme: 3.26 minuta.
Korak E: terc-Butil6-(3-(1,2-cis-2-(trifuorometil) ciklopropoksi)-1H-pirazol-1-il)-2-hloropiridin-3-karboksilat
[0359]
[0360] U rastvor sirovog 3-(1,2-cis-2-(trifluorometil) ciklopropoksi)-1H-pirazola (461 mg, 2.43 mmol) u dimetilformamidu (8 mL) je dodat terc-butil 2,6-dihlorpiridin-3-karboksilat (659 mg, 2.67 mmol), kalijum karbonat (669 mg, 4.85 mmol) i 1,4-diazabiciklo [2.2.2] oktan (55 mg, 0.49 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 48 sati. Reakcioni rastvor je razblažen etrom (200 mL), ispran vodom (4 x 20 mL) i slanim rastvorom (20 mL). Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu primenom metode gradijenta heksan-dihlormetan (0 do 100% dihlormetan) da se dobije terc-butil 6-(3-(1,2-cis-2- (trifluorometil) ciklopropoksi)-1H-pirazol-1-il)-2-hloropiridin-3-karboksilat (731 mg, 68%) kao bela čvrstasupstanca.<1>H NMR (250 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.5Hz, 1H), 6.01 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 1.93(m, 1H), 1.62(s, 9H), 1.45-1.26(m, 2H). ESI-MS m/z izrač.403.1 nađeno 404.1 (M+1)<+>. Retenciono vreme: 7.29 minuta.
Korak F: 6-(3-(1,2-cis-2-(Trifluorometil) ciklopropoksi)-]-1H-pirazol-1-il)-2-hloropiridin-3-karboksilna kiselina
[0361]
[0362] Trifluorosirćetna kiselina (2.03 g, 17.8 mmol) je dodata u rastvor terc-butil 6-(3-(1,2-cis-2-(trifluorometil) ciklopropoksi)-1H-pirazol-1-il)-2-hloropiridin-3-karboksilata (718 mg, 1.78 mmol) u anhidrovanom dihlormetanu (18 ml). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 16 sati. U reakcioni rastvor je dodat 1,2-dihloroetan (10 mL). Svi rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Dobijenoj sirovoj čvrstoj supstanci je dodat 10% etil etar u heksanima (25 mL) i sonikovana je ultrazvukom 30 minuta, filtrirana, isprana sa 10% etil etrom u heksanima (10 ml), heksanom (10 mL) i osušena pod visokim vakuumom da bi se dobila 6-(3-(1,2-cis-2-(trifluorometil) ciklopropoksi)-1H-pirazol-1-il)-2-hloropiridin-3-karboksilna kiselina (517 mg, 84%) u obliku bele čvrste supstance.<1>H NMR (500MHz, DMSO) δ (ppm): 13.6 (bs, 1H), 8.47 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.32 (m, 1H). ESI-MS m/z izrač.
347.0 pronađeno 347.9 (M+1)<+>. Retenciono vreme: 5.20 minuta.
Korak G: N-(benzensulfonil) -2-hloro-6-[3-[(cis)-2-(trifluorometil) ciklopropoksi] pirazol-1-il]piridin-3-karboksamid
[0363]
[0364] 6-(3-(1,2-Cis-2-(trifluorometil) ciklopropoksi)-1H-pirazol-1-il)-2-hloropiridin-3-karboksilna kiselina (125 mg, 0.360 mmol) je rastvorena u THF (1 mL). Dodat je 1,1'-karbonildiimidazol (75.6 mg, 0.431 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 1 sat. Dodat je benzensulfonamid (67.8 mg, 0.431 mmol), a zatim DBU (64.5 µL, 0.431 mmol). Konačna reakciona smeša je ostavljena da se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Volatili su uklonjeni isparavanjem. Je rastvoren u EtOAc (50 mL) i ispran vodenim 1M rastvorom limunske kiseline (23 50 mL) i slanim rastvorom (13 50 mL). Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijen je N-(benzensulfonil)-2-hloro-6-[3-[(cis)-2-(trifluorometil) ciklopropoksi] pirazol-1-il] piridim3-karboksamid (201 mg). ESI-MS m/z izrač. 486.03763, nađeno 486.9 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.67 minuta (trajanje 1 minut).
Korak H; N-(benzensulfonil)-6-[3-[(cis)-2-(trifluorometil)ciklopropoksi]pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
[0365]
[0366] N-(benzensulfonil1)-2-hloro-6-[3-[(cis)-2-(trifluorometil) ciklopropoksi] pirazol-1-il]piridin-3-karboksamid (175) mg, 0.3595 mmol) je rastvoren u DMSO (1 ml). Dodat je (4S)-2,2,4-trimetilpirolidin (hidrohloridna so) (161 mg, 1.08 mmol), a zatim kalijum karbonat (298 mg, 2.16 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša na 130 °C preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (50 mL) i isprana vodenom rastvorom limunske kiseline (1 M, 2 x 50 mL) i slanim rastvorom (1 x 50 mL). Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Proizvod je izolovan hromatografijom na koloni silika gela od 12 grama eluiranjem sa gradijentom 0-10% EtOAc/heksan. Dobijen je N-(benzensulfonil)-6-[3-[(cis)-2-(trifluorometil) ciklopropoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid (114.3 mg, 56%). ESIMS m/z izrač.563.1814, nađeno 564.5 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.08 minuta
Sintetički primer 19: Sinteza jedinjenja 19: N- (benzensulfonil) -6- [3-[(trans) -2- (trifluorometil) ciklopropoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S) -2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
[0367]
Korak A: 3- (1,2-trans-2- (Trifluorometil) ciklopropoksi) -1H-pirazol
[0368]
[0369] Trifluorosirćetna kiselina (3.15 g, 27.64 mmol) je dodata u rastvor terc-butil 3-(1,2-trans-2-(trifluorometil) ciklopropoksi)-1H-pirazol-1-karboksilata (807 mg, 2.76 mmol) u anhidrovanom dihlormetanu (28 mL). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 16 sati. U reakcioni rastvor je dodat 1,2-dihloroetan (15 mL). Svi rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je rastvoren u etil etru (200 mL), ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (30 mL). Organski rastvor je osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi 3-(1,2-trans-2-(trifluorometil) ciklopropoksi)-lH-pirazol (525 mg, 99%) u obliku žutobraon ulja. Sirovi proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku bez ikakvog daljeg prečišćavanja. ESI-MS m/z izrač.192.1 nađeno 193.0 (M+1)<+>. Retenciono vreme: 2.97 minuta.
Korak B: terc-Butil 6-(3-(1,2-trans-2-(trifluorometil) ciklopropoksi) -1H pirazol-1-il) -2-hloropiiidin-3-karboksilat
[0370]
[0371] U rastvor sirovog 3-(1,2-trans-2-( trifluorometil) ciklopropoksi)-1H-pirazol (525 mg, 2.76 mmoL) u dimetilformamidu (9.2 mL) dodat je terc-butil 2,6-dihlorpiridin-3-karboksilat (751 mg, 3.04 mmol), kalijum karbonat (763 mg, 5.53 mmol) i 1,4-diazabiciklo [2.2.2] oktan (62 mg, 0.55 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 48 sati. Reakcioni rastvor je razblažen etrom (250 mL), ispran vodom (4 x 20 mL) i slanim rastvorom (20 mL). Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu primenom metode gradijenta heksan-dihlormetan (0 do 100% dihlormetan) da se dobije terc-butil 6-(3-(1, 2-trans-2-(trifluorometil) ciklopropoksi)-1H-pirazol-1-il)-2-hloropiridin-3-karboksilat (314 mg, 21%) kao bezbojno ulje. ESI-MS m/z izrač. 403.1 nađeno 404.1 (M+1)<+>. Retenciono vreme: 6.92 minuta.<1>H NMR (250 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8.38 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.62 (s, 9H), 1.44 (m, 1H), 1.31 (m, 1H).
Korak C: 6-(3-(1,2-Trans-2-(trifluorometil) ciklopropoksi)-1H-pirazol-1-il)-2-hloropiridin-3-karboksilna kiselina
[0372]
[0373] Trifluorosirćetna kiselina (2.39 g, 21.0 mmol) je dodata u rastvor terc-butil 6-(3-(1,2-trans-2-(trifluorometil) ciklopropoksi)-1H-pirazol-1-il)-2-hloropiridin-3-karboksilata (847 mg, 2.10 mmol) u anhidrovanom dihlormetanu (21 mL). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 20 sati. U reakcionu smešu je dodat 1,2-dihloroetan (15 mL). Svi rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Dobijenoj sirovoj čvrstoj supstanci je dodat 10% etil etar u heksanima (30 ml) i sonikovana je tokom 30 minuta, filtrirana, isprana sa 10% etil etrom u heksanima (10 ml), heksances (10 ml) i osušena pod visokim vakuumom da bi se dobila 6-(3-(1,2-trans-2-(trifluorometil) ciklopropoksi)-1H-pirazol1-il)-2-hloropiridin-3-karboksilna kiselina (600 mg, 82%) u obliku bele čvrste supstance. ESI-MS m/z izrač.
347.0 pronađeno 347.9 (M+1)<+>. Retenciono vreme: 4.91 minuta.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm): 8.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.34 (m, 1H).
Korak D: N-(benzensulfonil) -2-hloro-6- [3-[(trans) -2- (trifluorometil) ciklopropoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid
[0374]
[0375] 6-(3-(1,2-trans-2- (Trifluorometil) ciklopropoksi)-1H-pirazol-1-il) -2-hloropiridin-3-karboksilna kiselina (125 mg, 0.360 mmol) je rastvorena u THF (1 mL). Dodat je 1,1'-karbonildiimidazol (75.6 mg, 0.431 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša 1 sat na sobnoj temperaturi. Dodat je benzensulfonamid (67.8 mg, 0.431 mmol), a zatim DBU (64.5 µL, 0.431 mmol). Konačna reakciona smeša je ostavljena da se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Volatili su uklonjeni isparavanjem. Ekstrahovan je u EtOAc (50 mL) i ispran vodenim 1M rastvorom limunske kiseline (2350 mL) i slanim rastvorom (13 50 mL). Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijen je N-(benzensulfonil)-2-hloro-6-[3-[(trans)-2-(trifluorometil) ciklopropoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (199 mg). ESI-MS m/z izrač. 486.0, nađeno 486-9 (M+1)<+;>Retenciono vreme: 0.65 minuta (trajanje 1 minut)
Korak E: N-(benzensulfonil)-6-[3-[(trans)-2-(trifluorometil) ciklopropoksi]pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
[0376]
[0377] N-(benzensulfonil)-2-hloro-6-[3-[(trans)-2-(trifluorometil) ciklopropoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (175 mg, 0.3595 mmol) je rastvoren u DMSO (1 mL). Dodat je (4S)-2,2,4-trimetilpirolidin (hidrohloridna so) (161 mg, 1.08 mmol), a zatim kalijum karbonat (298 mg, 2.16 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša na 130 °C preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (50 mL) i isprana sa vodenom rastvorom limunske kiseline (1 M, 2 x 50 mL) i slanim rastvorom (13 50 mL). Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Proizvod je izolovan hromatografijom na koloni silika gela od 12 grama eluiranjem sa gradijentom 0-10% EtOAc/heksan. Dobijen je N-(benzensulfonil)-6-[3-[(trans)-2-(trifluorometil) ciklopropoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid (115.7 mg, 57%). ESI-MS m/z izrač.563.1814, nađeno 564.5 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.01 minuta
Sintetički primer 20: Sinteza jedinjenja 20: N-(2-hidroksifenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] -2-[( 4S) -2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
Korak A: 2-Hloro-N- (2-hidroksifenil) sulfonil-6- [3-[[1- (trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid
[0378]
[0379] Rastvor 2-hloro-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilne kiseline (181 mg, 0.5 mmol) i karbonildiimidazola (približno 97.3 mg, 0.60 mmol) u DMF (2.5 ml) je mešan 30 minuta. Rastvor 2-hidroksibenzensulfonamida (približno 113 mg, 0.65 mmol) i natrijum heksametildisilazida (približno 600 µL 1 M, 0.60 mmol) u DMF (2.5 mL) je mešan 30 minuta. Dva rastvora su spojena i mešana 15 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zakiseljena sa 10 mL 1 M vodenog rastvora limunske kiseline i ekstrahovana sa 10 mL etil acetata. Kombinovani ekstrakti su osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-5% gradijentom metanola u dihlormetanu da bi se dobio 2-hloro-N-(2-hidroksifenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3karboksamid (82 mg, 32%) ESI-MS m/z izrač. 516.0, nađeno 517.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.67 minuta.
Korak B: N-(2-hidroksifenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil]metoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin- 1-il] piridin-3-karboksamid
[0380]
[0381] 2-Hloro-N-(2-hidroksifenil)sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (82 mg, 0.16 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirolidin (hidrohloridna so) (približno 71 mg, 0.48 mmol) i kalijum karbonat (približno 132 mg, 0.95 mmol) su kombinovani u DMSO (793 µL) i zagrevani 15 h na 130 °C. Reakcija je filtrirana i prečišćena reverzno-faznom HPLC-MS metodom koristeći kolonu Luna C18 (2) (75 x 30 mm, veličina čestica 5 µm) proizvođača Phenomenex (pn: 00C-4252-U0-AX), i dvostrukog gradijenta od 30-99% mobilne faze B tokom 15.0 minuta [mobilna faza A = H2O (5 mM HCl); mobilna faza B = acetonitril; brzina protoka = 50 mL/min i temperatura kolone = 25 °C] da bi se dobio N-(2-hidroksifenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid (44 mg, 46%) ESI-MS m/z izrač. 593.2, nađeno 594.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.07 minuta.
Sintetički primer 21: Sinteza jedinjenja 21: N-(3-hidroksifenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] -2-[(4S) -2, 2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
Korak A: 2-Hloro-N-(3-hidroksifenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid
[0382]
[0383] 2-Hloro-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilna kiselina (181 mg, 0,50 mmol) i karbonil diimidazol (približno 97 mg, 0.60 mmol) u DMF-u (2. 5 mL) su mešani 30 minuta. 3-hidroksibenzensulfonamid (približno 113 mg, 0.65 mmol) i NaH (približno 24.0 mg 60 %w/w, 0.60 mmol) u DMF (2.5 mL) su mešani 30 minuta. Dva rastvora su spojena i mešana 4 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zakiseljena sa 10 mL 1 M vodenog rastvora limunske kiseline i ekstrahovana sa 10 mL etil acetata. Kombinovani ekstrakti su osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-8% gradijentom metanola u dihlormetanu da bi se dobio 2-hloro-N-(3-hidroksifenil) sulfonil-6-[3-[[1- (trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (250 mg, 97%) E SI-MS m/z izrač.516.0482, nađeno 517.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.67 minuta.
Korak B: N- (3-hidroksifenil) sulfonil-6- [3-[[1- (trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] -2-[(4S) -2,2,4-trimetilpirolidin-1-il ] piridin-3-karboksamid
[0384]
[0385] 2-Hloro-N-(3-hidroksifenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (290 mg, 0.56 mmol), (4S) -2,2,4-trimetilpirolidin (hidrohloridna so) (približno 252 mg, 1.68 mmol) i kalijum karbonat (približno 465 mg, 3.37 mmol) u DMSO (2.80 ml) su zagrevani 15 h na 130 °C. Reakcija je filtrirana i prečišćena reverzno-faznom HPLC-MS metodom koristeći kolonu Luna C18 (2) (75 x 30 mm, veličina čestica 5 µm) proizvođača Phenomenex (pn: 00C-4252-U0-AX), i dvostruki gradijent od 30-99% mobilne faze B tokom 15,0 minuta [mobilna faza A = H2O (5 mM HCl); mobilna faza B = acetonitril; protok = 50 mL/min, i temperatura kolone = 25 °C] da bi se dobio N-(3-hidroksifenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid (37 mg, 11%) ESI-MS m/z izrač. 593.2, nađeno 594.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.98 minuta.
Sintetički primer 22: Sinteza jedinjenja 22: N- (4-hidroksifenil) sulfonil-6- [3-[[1- (trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] -2-[(4S) -2, 2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
Korak A: 2-Hloro-N- (4-hidroksifenil) sulfonil-6- [3-[[1- (trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1 -il] piridin-3-karboksamid
[0386]
[0387] 2-Hloro-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilna kiselina (181 mg, 0.50 mmol) i karbonil diimidazol (približno 97 mg, 0.60 mmol) u DMF (2.5 ml) su mešani 30 minuta. 4- hidroksibenzensulfonamid (približno 113 mg, 0.65 mmol) i NaH (približno 24.0 mg 60 %w/w, 0.60 mmol) u DMF (2.5 mL) su mešani 30 minuta. Dva rastvora su spojena i mešana 4 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zakiseljena sa 10 mL 1 M vodenog rastvora limunske kiseline i ekstrahovana sa 10 mL etil acetata. Kombinovani ekstrakti su osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-8% gradijentom metanola u dihlormetanu da bi se dobio 2-hloro-N-(4-hidroksifenil) sulfonil-6-[3-[[1- (trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (210 mg, 81%) ESI-MS m/z izrač.516.0, nađeno 517.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.64 minuta.
Korak B: N-(4-hidroksifenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
[0388]
[0389] 2-Hloro-N-(4-hidroksifenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil)ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (220 mg, 0.42 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirolidin (hidrohloridna so) (približno 191 mg, 1.28 mmol) i kalijum karbonat (približno 353 mg, 2.56 mmol) u DMSO (2.13 ml) ) su zagrevani na 130 °C tokom 15 sati. Reakcija je filtrirana i prečišćena reverzno-faznom HPLC-MS metodom koristeći kolonu Luna C18 (2) (75 x 30 mm, veličina čestica 5 µm) koju prodaje Phenomenex (pn: 00C-4252-U0-AX), i dvostruki gradijent od 30-99% mobilne faze B tokom 15.0 minuta [mobilna faza A = H2O (5 mM HCl); mobilna faza B = acetonitril; protok = 50 mL/min, i temperatura kolone = 25 ° C] da bi se dobio N-(4-hidroksifenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetil-pirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid (48 mg, 19%) ESI-MS m/z izrač. 593.2, nađeno 594.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.98 minuta.
Sintetički primer 23: Sinteza jedinjenja 23: N-(o-tolilsulfonil)-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] -2-[(4S) -2,2 , 4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
Korak A: 2-Hloro-N-(o-tolilsulfonil)-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid
[0390]
[0391] 2-Hloro-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilna kiselina (200 mg, 0.5529 mmol i CDI (približno 107.6 mg, 0.6635 mmol) su kombinovani u THF (960 µL) i mešani na sobnoj temperaturi 2 sata. Dodat je 2-metilbenzensulfonamid (približno 123.1 mg, 0.7188 mmol), zatim DBU (približno 101.0 mg, 99.21 µL, 0.6635 mmol) i reakcija je mešana još 16 h na sobnoj temperaturi. Dodat je 1M rastvor limunske kiseline (1 mL) i reakcija je mešana 20 min. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena vakuumskom filtracijom (ispiranje vodom) i osušena pod vakuumom da bi se dobio beli prah, koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. 2-hloro-N-(o-tolilsulfonil)-6-[3-[[1- (trifluoro-metil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (280 mg, 98%) ESI-MS m/z izrač. 514.1, nađeno 515.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.73 minuta.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ d 13.56 - 12.55 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.23 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.12 - 1.06 (m, 4H).
Korak B: N-(o-Totitsutfonit)-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazoM-it]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il ] piridin-3-karboksamid
[0393] 2-Hloro-N-(o-tolilsulfonil)-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil]metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (114.7 mg, 0.2227 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirolidin (hidrohloridna so) (100 mg, 0.6682) i, K2CO3(184.6 mg, 1.336 mmol) su kombinovani u DMSO (0.5 ml) u epruveti sa navojnim čepom i zagrevani na 130 °C tokom 16 sati. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa 20 mL etil acetata i 10 mL vode i prebačena u levak za separaciju. Dodat je AN vodeni rastvor 15 mL 1 M limunske kiseline i odvojen je organski sloj. Vodeni sloj je ekstrahovan još dva puta sa 15 mL etil acetata, i kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 0-10% metanolom u gradijentu dihlormetana, da se dobije N-(o-tolilsulfonil)-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid (101 mg, 77%). ESI-MS m/z izrač. 591.21, nađeno 592.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.22 minuta.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.74 (s, 1H), 8.38 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.33 - 8.22 (m, 2H), 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.41 - 4.31 (m, 2H), 3.36 - 3.29 (m, 3H), 2.40 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.11 (tt, J = 12.1, 6.3 Hz, 1H), 1.88 - 1.81 (m, 1H), 1.53 (d, J = 9.8 Hz, 6H), 1.39 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.09 (dt, J = 6.7, 2.2 Hz, 4H), 0.68 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
Sintetički primer 24: Sinteza jedinjenja 24: N-(p-tolilsulfonil)-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] -2-[(4S) -2,2 , 4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
Korak A: 2-Hloro-N-(p-tolilsulfonil)-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid
[0394]
[0395] 2-Hloro-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilna kiselina (200 mg, 0.5529 mmol) i CDI (približno 107.6 mg, 0.6635 mmol) su kombinovani u THF (1.200 mL) i mešani na sobnoj temperaturi 2 sata. Dodat je 4-metilbenzensulfonamid (približno 123.1 mg, 0,7188 mmol), a zatim DBU (približno 101,0 mg, 99,21 µL, 0.6635 mmol) i reakcija je mešana dodatnih 16 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena 1M vodenim rastvorom limunske kiseline i vode, zatim ekstrahovana 3k 20 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani sa 10 mL 1M limunske kiseline, zatim slanim rastvorom, osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani, zatim prečišćeni hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 0-10% metanol/dihlorometana da bi se dobio 2-hloro-N-(p- tolilsulfonil)-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (262 mg, 92%) ESI-MS m/z izrač.514.0689, nađeno 515.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.74 minuta.
Korak B: N-(p-tolilsulfonil)-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
[0396]
[0397] 2-hloro-N-(p-tolilsulfonil)-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (114.7 mg, 0.2227), (4S)-2,2,4-trimetilpirolidin (hidrohloridna so) (100 mg, 0.6682) i K2CO3(184.6 mg, 1.336 mmol) su kombinovani u DMSO (0.5 mL) u epruveti sa navojnim čepom i zagrevani na 130 °C tokom 16 sati. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa 20 mL etil acetata i 10 mL vode i prebačena u levak za separaciju. Dodata je 15 mL 1 M vodena limunska kiselina u vodi, a organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan još dva puta sa 15 mL etil acetata, a klombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 0-10% metanolom u dihlormetanu, da bi se dobio N-(p-tolilsulfonil)-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid (65 mg, 49%). ESI-MS m/z izrač. 591.21, nađeno 592.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.25 minuta.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.74 (s, 1H), 8.38 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.33 - 8.22 (m, 2H), 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.41 - 4.31 (m, 2H), 3.36 -3.29 (m, 3H), 2.40 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.11 (tt, J = 12.1, 6.3 Hz, 1H), 1.88 - 1.81 (m, 1H), 1.53 (d, J = 9.8 Hz, 6H), 1.39 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.09 (dt, J = 6.7, 2.2 Hz, 4H), 0.68 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
Sintetički primer 25: Sinteza jedinjenja 25: N-(3-cijanofenil) sulfonil-6- [3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] -2-[(4S) -2,2, 4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
Korak A: 2-Hloro-N-(3-cijanofenil) sulfonil-6- [3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid
[0398]
[0399] 2-Hloro-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilna kiselina (200 mg, 0.5529 mmol) i CDI (približno 107.6 mg, 0.6635 mmol) su kombinovani u THF (1.200 mL) i mešani na sobnoj temperaturi 2 sata. Dodat je 3-cijanobenzensulfonamid (približno 131.0 mg, 0.7188 mmol), zatim DBU (približno 101.0 mg, 99.21 µL, 0.6635 mmol) i reakcija je mešana još 16 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena 1M vodenim rastvorom limunske kiseline i vode, i ekstrahovana u 3 x 20 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani sa 10 mL 1M limunskom kiselinom zatim slanim rastvorom, a zatim osušeni preko natrijum sulfata, koncentrovani i upotrebljeni u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. 2-hloro-N-(3-cijanofenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (228 mg, 78%) ESI-MS m/z izrač. 525.0485, nađeno 526.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.7 minuta.
Korak B: N-(3-cijanofenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin- 1-il] piridin-3-karboksamid
[0400]
[0401] 2-Hloro-N- (3-cijanofenil) sulfonil-6- [3-[[l-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin3-karboksamid (117.1 mg, 0.2227), (4S)-2,2,4-trimetilpirolidin (hidrohloridna so) (100 mg, 0.6682) i, K2CO3(184.6 mg, 1.336 mmol) su kombinovani u DMSO (0.5 mL) u epruveti sa navojnim čepom i zagrevani na 130 °C tokom 16 sati. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa 20 mL etil acetata i 10 mL vode i prebačena u levak za separaciju. Dodato je 15 mL 1 M vodene limunske kiseline u vodi, a organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan još dva puta sa 15 mL etil acetata, i kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 0-10% metanola u gradijentu dihlorometana, dajući N-(3-cijanofenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid, (73 mg, 54%) ESIMS m/z izrač. 602.19, nađeno 603.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.04 minuta.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.74 (s, 1H), 8.38 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.30 (ddd, J = 8.1, 1.9, 1.1 Hz, 1H), 8.24 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 2H), 2.40 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.11 (tt, J = 12.1, 6.3 Hz, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 1H), 1.53 (d, J = 9.8 Hz, 6H), 1.39 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.09 (dt, J = 6.7, 2.2 Hz, 4H), 0.68 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
Sintetički primer 26: Sinteza jedinjenja 26: N-(2-cijanofenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] -2-[(4S) -2,2,4-trimetilpirolidin-1-il ] piridin-3-karboksamid
Korak A: 2-Hloro-N- (2-cijanofenil) sulfonil-6- [3-[[1 (trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid
[0402]
[0403] 2-Hloro-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilna kiselina (200 mg, 0.5529 mmol) i CDI (približno 107.6 mg, 0.6635 mmol) su kombinovani u THF (1.200 mL) i mešani na sobnoj temperaturi 2 sata. Dodat je 2-cijanobenzensulfonamid (približno 131.0 mg, 0.7188 mmol), zatim DBU (približno 101.0 mg, 99.21 µL, 0.6635 mmol) i reakcija je mešana još 16 h na sobnoj temperaturi. Dodat je 1M rastvor limunske kiseline (1 mL) i reakcija je mešana 20 minuta. Dobijeni čvrsti talog je sakupljen vakuumskom filtracijom (ispiranje vodom) da bi se dobila bela čvrsta supstanca, koja je osušena pod vakuumom i upotrebljena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja, 2-hloro-N-(2-cijanofenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (279 mg, 96%) ESI-MS m/z izrač. 525.0485, nađeno 526.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.69 minuta.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.23 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.46 – 8.39 (m, 1H), 8.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.21 – 8.13 (m, 1H), 7.96 – 7.90 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 1.11 (dt, J = 7.6, 2.2 Hz, 4H).
Korak B: N- (2-cijanofenil) sulfonil-6- [3-[[1- (trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] -2-[(4S) -2,2, 4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
[0404]
[0405] 2-Hloro-N-(2-cijanofenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil)ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (117.1 mg, 0.2227), (4S)-2,2,4-trimetilpirolidin (hidrohloridna so) (100 mg, 0.6682) i K2CO3(184.6 mg, 1.336 mmol) su kombinovani u DMSO (0,5 mL) u epruveti sa navojnim čepom i zagrevani na 130 °C tokom 16 sati. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa 20 mL etil acetata i 10 mL vode i prebačena u levak za separaciju . Dodat je vodeni 15 mL 1 M rastvor limunske kiseline i odvojem je organski sloj. Vodeni sloj je ekstrahovan još dva puta sa 15 mL etil acetata, i kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom 0-10% metanola u dihlorometanu da bi se dobilo. N-(2-cijanofenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid, (41 mg, 31%) ESI-MS m/z izrač. 602.19, nađeno 603.,2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.12 minuta.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.77 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.17 - 8.11 (m, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.44 - 4.32 (m, 2H), 3.07 - 2.91 (m, 2H), 2.32 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 1.98 (q, J = 5.9, 5.5 Hz, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.57 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.13 - 1.06 (m, 4H), 1.02 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
Sintetički primer 27: Sinteza jedinjenja 27: N-(4-cijanofenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S) -2,2,4-trimetilpirolidin-1-il ] piridin-3-karboksamid
Korak A: 2-Hloro-N-(4-cijanofenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid
[0406]
[0407] 2-Hloro-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilna kiselina (150 mg, 0,4147 mmol) i CDI (81 mg, 0.4995 mmol) su kombinovani u THF (900.0 µL) i mešani na sobnoj temperaturi 2 sata. Dodat je 4-cijanobenzensulfonamid (98 mg, 0.5379 mmol), zatim DBU (75 µL, 0.5015 mmol) i reakcija je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi. Dodatni DBU (80 µL, 0.5350 mmol) je dodat, pa je reakcija mešana još jedan sat na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa 20 mL 1M rastvora limunske kiseline i vodom i ekstrahovana sa 3 x 20 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani sa 10 mL 1M limunske kiseline, zatim slanim rastvorom, zatim osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni materijal je dalje prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-10% gradijentom metanola u dihlormetanu, dajući belu čvrstu supstancu; 2-hloroN-(4-cijanofenil) sulfonil-6- [3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (192 mg, 88%) ESI-MS m/ z izrač.525.0485, nađeno 526.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.71 minuta.
Korak B: N-(4-cijanofenil) sulfonil-6- [3-[[1- (trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] -2-[(4S) -2,2, 4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
[0408]
[0409] 2-Hloro-N-(4-cijanofenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (117.1 mg, 0.2227), (4S) -2,2,4-trimetilpirolidin (hidrohloridna so) (100 mg, 0.6682) i, K2CO3(184,6 mg, 1,336 mmol) su kombinovani u DMSO (0.5 mL) u epruveti sa navojnim čepom i zagrevani na 130 °C tokom 16 sati. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa 20 mL etil acetata i 10 mL vode i prebačena u levak za separaciju. Dodato je 15 mL 1 M vodenog rastvora limunske kiseline i odvojen je organski sloj. Vodeni sloj je ekstrahovan još dva puta sa 15 mL etil acetata, i kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 0-10% metanolom u dihlormetanu, da bi se dobio N-(4-cijanofenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid, (62 mg, 46%) ESI-MS m/z izrač. 602.19, nađeno 603.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.04 minuta.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.77 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 4H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.93 (d , J = 8.3 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.50 – 4.17 (m, 2H), 2.33 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.20 (dd, J = 10.2, 6.9 Hz, 1H), 2.11 (tt, J = 11.9, 6.4 Hz, 1H), 1.83 (dd, J = 11.8, 5.4 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 5.6 Hz, 6H), 1.37 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.13 – 1.05 (m, 4H), 0.66 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
Sintetički primer 28: Sinteza jedinjenja 28: N-(m-Tolilsulfonil)-6-[3-[[1- (trifluorometil) cidopropit] metoksi] pirazol-1-il] -2-[(4S) -2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
Korak A: 2-Hloro-N-(m-tolilsulfonil)-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksilpirazol-1-il] piridin-3-karboksamid
[0410]
[0411] 2-Hloro-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilna kiselina (200 mg, 0.5529 mmol) i CDI (približno 107.6 mg, 0.6635 mmol) su kombinovami u THF (964.9 µL) i mešani na sobnoj temperaturi 2 sata. Dodat je 3-metilbenzensulfonamid (približno 123.1 mg, 0.7188 mmol), zatim DBU (približno 101.0 mg, 99.21 µL, 0.6635 mmol) i reakcija je mešana još 16 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena 1M vodenim rastvorom limunske kiseline i vodom, i ekstrahovana sa 3 x 20 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani sa 10 mL 1M limunske kiseline, zatim slanim rastvorom, osušeni iznad natrijum sulfata, koncentrovani i na kraju prečišćeni hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-10% metanol/dihlorometan da bi se dobila bela čvrsta supstanca, 2-hloro-N-(m-tolilstdfonil)-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (178 mg, 63%) ESI-MS m/z izrač. 514.0689, nađeno 515.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.74 minuta.
Korak B: N-(m-tolilsulfonil)-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
[0412]
[0413] 2-Hloro-N-(m-tolilsulfonil)-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (114.7 mg, 0.2227 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirolidin (hidrohloridna so) (100 mg, 0.6682) i, K2CO3(184.6 mg, 1.336 mmol) su kombinovami u DMSO (0.5 mL) u epruveti sa navojnim čepom i zagrevani na 130 °C tokom 16 sati. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa 20 mL etil acetata i 10 mL vode i prebačena u levak za separaciju. Dodato je 15 mL 1 M vodenog rastvora limunske kiseline i odvojen je organski sloj. Vodeni sloj je ekstrahovan još dva puta sa 15 mL etil acetata, i kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 0-10% metanolom u dihlorometanu, da bi se dobio N-(m-tolilsulfonil)-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid, (45 mg, 34%) ESIMS m/z izrač. 591.2, nađeno 592.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.24 minuta.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.41 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.79 (tt, J = 6.0, 2.5 Hz, 3H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.48 - 4.24 (m, 2H), 2.46 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.29 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.11 (dt, J = 13.2, 6.5 Hz, 1H), 1.83 (dd, J = 11.8, 5.5 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 12.0 Hz, 6H), 1.38 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.09 (dd, J = 4.5, 3.2 Hz, 4H), 0.66 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
Sintetički primer 29: Sinteza jedinjenja 29: Sinteza N- (benzensulfonil) -6- [3-[(1-metilciklopropoksi) metil] pirazol-1-il] -2-[(4S) -2,2,4- trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
Korak A: (1-metil-1- (prop-2-in-1-iloksi) ciklopropan
[0414]
[0415] 1-Metilciklopropan-1-ol (1.0 g, 13.9 mmol) je rastvoren u Et2O (50 mL) i ohlađen na 0 °C. NaH (50% u ulju, 0.67 g, 13.9 mmol) je dodat u porcijama. Smeša je mešana 10 min na 0 °C pre nego što je u kapima dodat propargil bromid (80% u toluenu, 3.1 g, 20.9 mmol). Smeša je mešana 1 sat na 0 °C. Pošto reakcija nije nastala, dodat je DMF (20 mL). Smeša je mešana još jedan sat na 0 ° C i ugašena sa zas. aq. NH4Cl. Smeša je ekstrahovana sa Et2O (2350 mL). Kombinovani organski slojevi su dva puta isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni iznad Na2S04 i koncentrovani (na 40 °C, 500 mbar) da bi se dobio sirovi (1-metil-1-(prop-2-in-1-iloksi) ciklopropan koji je bio korišćen kao takav u sledećem koraku.<1>H NMR (CDCI3, 300 MHz): d 0.39 (m, 2H); 0.85 (m, 2H); 1.40 (s, 3H); 2.37 (s, 1H); 4.10 (s, 2H).
Korak B: 3-((1-metilciklopropoksi) metil)-1H-pirazol
[0416]
[0417] Sirovi (1-metil-1-(prop-2-in-1-iloksi) ciklopropan iz nekoliko serija (max 27.8 mmol, 3.0 g) je pomešan sa trimetilsilil diazometanom (2.0 M u heksanu, 10 ml, 20 mmol) i mešan u zapečaćenoj epruveti na 115 ° C 18 sati. Smeša je ohlađena na 40 °C, ugašena sa MeOH (20 mL) i koncentrovana. Hromatografija na koloni (silicijum dioksid; heptani/EtOAc 2:1) je dala 3-((1-metilciklopropoksi) metil)-1H-pirazol u obliku bezbojnog ulja (1.2 g, 28% u dva koraka).<1>H NMR (CDCI3, 300 MHz): d 0.44 (m, 2H); 0.85 (m, 2H); 1.44 (s, 3H); 4.60 (s, 2H); 6.23 (s, IH); 7.51 (s, 1H). 13CNMR (75 MHz, CDCI3): d 13.4, 20.3, 58.4, 61.9, 103.9, 132.9 (jedan kvarterarni ugljenik nije prikazan).
Korak C: N-(benzensulfonil)-6-[3-[(1-metilciklopropoksi) metil] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
[0418]
[0419] N-(benzensulfonil)-6-hloro-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid (83 mg, 0.2035 mmol), 3-[(1-metilciklopropoksi) metil]-1H-pirazol (62 mg, 0.4074 mmol) i skandijum triflat (10 mg, 0.02032 mmol) su kombinovani u DMSO (1.660 mL). Dodat je NaH (41 mg 60 %w/w, 1.025 mmol) i reakcija je mešana 15 minuta pre nego što je zatvorena i zagrevana na 160 °C tokom 16 h. Reakcija je ohlađena i podeljena između etil acetata i 1 M rastvora limunske kiseline. Organski slojevi su odvojeni, isprani slanim rastvorom i osušeni preko natrijum sulfata. Organski materijal je zatim uparen pod sniženim pritiskom, a sirovi materijal je prečišćen preparativnom HPLC (1-99 CH3CN u vodi sa 5 mM HCl), tokom 30 minuta. Frakcije koje sadrže proizvod su razblažene vodom i ekstrahovane etil acetatom dajući, nakon koncentracije, N-(benzensulfonil)-6-[3-[(1-metilciklopropoksi) metil] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetil-pirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid (10 mg, 9%) ESI-MS m/z izrač. 523.22534, nađeno 524.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.04 minuta.
Sintetički primer 30: Sinteza jedinjenja 30: N-(benzensulfonil)-6-[3-[(2,2,3,3-tetrametilciklopropil) metoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
Korak A: N-(benzensulfonil)-2-hloro-6-[3-[(2,2,3,3-tetrametilciklopropil) metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid
[0420]
[0421] 2-Hloro-6-[3-[(2,2,3,3-tetrametilciklopropil) metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilna kiselina ( 200 mg, 0.5717 mmol) i CDI (111 mg, 0.6846 mmol) su kombinovani u THF (1.2 µL) i mešani na sobnoj temperaturi 2 sata. Dodat je benzensulfonamid (117 mg, 0.7443 mmol), zatim DBU (102 µL, 0.6821 mmol) i reakcija je mešana još 6 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena 1M rastvorom limunske kiseline i vodom i ekstrahovana sa 3 x 20 mL etil acetata. Kombinovane organske materije su isprane slanim rastvorom, osušene preko natrijum sulfata i koncentrovane, zatim prečišćene hromatografijom na silika gelu uz korišćenje gradijenta 0-10% metanola u dihlormetanu da bi se dobio beli prah. N-(benzensulfonil) -2-hloro-6-[3-[(2,2,3,3-tetrametilciklopropil) metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (250 mg, 89%) ESI-MS m/z izrač. 488.1285, nađeno 489.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.81 minuta.
Korak B: N-(benzensulfonil)-6-[3-[(2,2,3,3-tetrametilciklopropil) metoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
[0422]
[0423] N-(benzensulfonil)-2-hloro-6-[3-[(2,2,3,3-tetrametilciklopropil) metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (115 mg, 0.2352 mmol), (4S)-2,2, 4-trimetilpirolidin (hidrohloridna so) (približno 105.9 mg, 0.7077 mmol) i kalijum karbonat (približno 195.6 mg, 1.415 mmol) su kombinovani u DMSO (575.0 µL) i zagrevani na 130 °C tokom 16 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa 15 mL vode, 15 mL 1M limunske kiseline i 30 mL etil acetata. Vodeni i organski slojevi su odvojeni, a vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa 30 mL etil acetata, organski slojevi su kombinovani, isprani slanim rastvorom, osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijena čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-10% metanola u dihlorometanu, a zatim je dodatno prečišćena hromatografijom na silicijum dioksidu upotrebom 0-100% etil acetata u dihlormetanu, dajući N-(benzensulfonil)-6-[3-[(2,2,3,3-tetrametilciklopropil) metoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid (43 mg, 32%) ESI-MS m/z izrač. 565.2723, nađeno 566.3(M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.43 minuta.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.47 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.02 - 7.95 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 – 7.69 (m, 1H), 7.68 – 7.62 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 10.2, 7.1 Hz, 1H), 2.17 - 2.03 (m, 1H), 1.82 (dd, J = 11.8, 5.5 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 9.4 Hz, 6H), 1.36 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.10 (s, 6H), 1.04 (s, 6H), 0.73 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 0.65 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
Sintetički primer 31: Sinteza jedinjenja 31: N N-(4-hidroksifenil) sulfonil-6-[3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2, 4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
Korak A: 2-Hloro-N-(4-hidroksifenil) sulfonil-6-[3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksilpirazol-1-il] piridin-3-karboksamid
[0424]
[0425] 2-Hloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilna kiselina (100 mg, 0.2661 mmol) i CDI (približno 51.38 mg, 0.3169 mmol) su kombinovani u THF (600.0 µL) i mešani na sobnoj temperaturi 2 sata. Dodat je 4-hidroksibenzensulfonamid (približno 50.69 mg, 0.2927 mmol), zatim DBU (približno 53.45 µL, 0.3574 mmol) i reakcija je mešana još 16 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa 10 mL 1M limunske kiseline i ekstrahovana 3 puta sa 10 mL etil acetata. Kombinovane organske materije su isprane slanim rastvorom, osušene iznad natrijum sulfata i koncentrovane da bi se dobila bela čvrsta supstanca, koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. 2-hloro-N-(4-hidroksifenil) sulfonil-6-[3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (128 mg, 91%) ESI-MS m/z izrač. 530.06384, nađeno 531.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.69 minuta.
Korak B: N-(4-hidroksifenil) sulfonil-6-[3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
[0426]
[0427] 2-Hloro-N-(4-hidroksifenil) sulfonil-6-[3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropi1] etoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (134 mg, 0.2524 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirolidin (hidrohloridna so) (113 mg, 0.7550 mmol) i kalijum karbonat (210 mg, 1.519 mmol) su kombinovami u dimetil sulfoksidu (670.0 µL) i zagrevani na 130 ° C tokom 16 h. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu, i dodato je 1 mL vode. Posle 15 minuta mešanja, sadržaj bočice je ostavljen da se slegne, tečni deo je uklonjen pipetom, a preostale čvrste supstance su rastvorene sa 20 mL etil acetata. Organski slojevi su isprani sa 15 mL 1M limunske kiseline. Vodeni i organski slojevi su odvojeni, a vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa 15 mL etil acetata. Organski slojevi su kombinovani, isprani slanim rastvorom, osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijena sirova čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-10% metanola u dihlormetanu da bi se dobio N-(4-hidroksifenil) sulfonil-6-[3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid (43 mg, 28%) ESI-MS m/z izrač. 607.20764, nađeno 608.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.07 minuta.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.25 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 2.26 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.07 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.82 (dd, J = 11.9, 5.5 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.38 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.00 - 0.93 (m, 2H), 0.91 -0.86 (m, 2H), 0.69 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
Sintetički primer 32: Sinteza jedinjenja 32: N-(benzensulfonil)-6-[5-fluoro-3-[2-[1-(triiluorometil) cidopropi)] etoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
[0428]
Korak A: N- (benzensulfonil) -2,6-dihlor-piridin-3-karboksamid
[0429]
[0430] Tikvica od 5000 mL, sa okruglim dnom i 3 grla je opremljena mehaničkom mešalicom, rashladnim kupatilom, J-Kem temperaturnom sondom/kontrolerom, vodom hlađenim refluks kondenzatorom, dodatnim levkom i ulazom/izlazom za azot. Posuda je napunjena u atmosferi azota sa 60 mas.% natrijum hidrida u mineralnom ulju (26.04 g, 0.6510 mol). Posuda je zatim polako napunjena sa N,N-dimetilformamidom (200 mL). Počelo je mešanje i temperatura lonca je zabeležena na 19 °C. Levak za dodavanje je zatim napunjen rastvorom benzensulfonamida (102.3 g, 0.6510 mol) u N,Ndimetilformamidu (868 ml, ~ 8.5 ml/g, 0.75 M), što je zahtevalo blago zagrevanje da bi se dobio homogen rastvor. Dobijeni bistri bledo žuti rastvor benzensulfonamida je zatim dodavan kap po kap tokom 1 sata u tikvicu sa okruglim dnom, što je dovelo do blagog penušanja i izdvajanja gasova. Nakon završenog dodavanja, temperatura posude je zabeležena na 28 °C. Posuda je zatim opremljena grejnom oblogom i sivkasta smeša je zagrejana na 60 ° C. Mešanje smeše je nastavljeno na 60 °C tokom 1 sata, kada je izgledalo da je prestalo oslobađanje gasa. Mešanje smeše je nastavljeno dok je smeša ostavljena da se hladi na sobnu temperaturu. U međuvremenu, tikvica sa okruglim dnom od 1000 mL, sa 3 grla je opremljena mehaničkom mešalicom, grejnom oblogom, J-Kem temperaturnom sondom/regulatorom, kondenzatorom za hlađenje sa refluksom hlađenim vodom i ulazom/izlazom azota. Posuda je napunjena u atmosferi azota sa 2,6-dihlorpiridin-3-karboksilnom kiselinom (100 g, 0.5208 mol) i N,N-dimetilformamidom (500 mL, 5 ml/g), što je dalo bistri svetlo žuti rastvor. Počelo je mešanje i temperatura lonca je zabeležena na 17 °C. Posuda je zatim napunjena karbonil diimidazolom (84.45 g, 0.5208 mol) dodavanim u porcijama u čvrstom obliku tokom 10 minuta što je rezultiralo blagim stvaranjem pene i stvaranjem gasa, nije primećena nikakva egzoterma. Mešanje rezultujućeg bistrog rastvora boje svetlog ćilibara je nastavljeno na sobnoj temperaturi 1 sat. Tikvica koja je sadržala prethodno formiranu natrijumovu so benzensulfonamida u N,N-dimetilformamidu je tretirana kap po kap tokom 45 minuta sa bistrim rastvorom boje ćilibara 2,6-dihlorpiridin3-il) (1H-imidazol-1-il) metanonskim intermedijerom. Nakon završenog dodavanja, posuda je opremljena grejnom oblogom, smeša je zagrejana na 60 °C i stanje je održavano 1 sat kada je analiza pomoću LC/MS pokazala potpunu potrošnju intermedijera. Reakcija je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu, a zatim je sipana u ledeno hladan 6M rastvor HCl (500 mL). Dobijena smeša je dalje razblažena vodom (500 mL) i zatim prebačena u levak za separaciju i podeljena sa etil acetatom (1000 mL). Organski sloj je uklonjen, a zaostali vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (2 x 500 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom natrijum hlorida (3 x 500 ml), osušeni preko natrijum sulfata (300 g) i zatim filtrirani kroz Buhnerov levak sa staklenom fritom. Bistar bledo žuti rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom do zapremine od oko 200 mL. Bistro zaostalo ulje je razblaženo sa metil terc-butil etrom (1000 mL) i zatim ponovo koncentrovano pod sniženim pritiskom pri čemu je počela da se taloži čvrsta materija. Zapremina je smanjena na oko 200 mL. Dobijena suspenzija je ostavljena da stoji na sobnoj temperaturi 30 minuta, a zatim je filtrirana kroz Buhnerov levak sa staklenom fritom. Filterski kolač je ispiran sa metil terc-butil etrom (2 x 150 mL) a zatim uvučen kroz Buhnerov levak 30 minuta. Materijal je dalje osušen u vakuumskoj peći na 45 °C tokom 2 sata da bi se dobila bela čvrsta supstanca (101 g, 0.305 mol, 58% prinos) kao željeni proizvod, N-(benzensulfonil)-2,6-dihloro-piridin-3-karboksamid. ESI-MS m/z izrač.
329.96326, nađeno 330.9 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.22 minuta.
Korak B: N-(benzensulfonil)-6-hloro-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
[0431]
[0432] 5000 ml RB tikvica sa 3 grla je opremljena mehaničkom mešalicom, grejnom oblogom, J-Kem temperaturnom sondom/kontrolerom, vodeno hlađenim refluksnim kondenzatorom i ulazom/izlazom azota. Posuda je napunjena u atmosferi azota sa N-(benzensulfonil)-2,6-dihlor-piridin-3-karboksamidom (100 g, 0.3020 mol), (4S)-2,2,4-trimetilpirolidin hidrohloridom (54.24 g, 0.3624 mol) i dimetil sulfoksidom (500 ml, 5 ml/g) koji su dali bistri bledo žuti rastvor. Započeto je mešanje i temperatura lonca je zabeležena na 19 °C. Posuda je zatim napunjena kalijum karbonatom u prahu (167 g, 1.208 mol, 325 mesh), dodatim kao čvrsta supstanca u porcijama tokom 10 minuta, što je dovelo do manjeg izdvajanja gasa i stvaranja pene. Dobijena beličasta suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta, a zatim je zagrevana do temperature posude od 115 °C i stanje je održavano 24 sata. Analiza pomoću LC/MS je pokazala završetak reakcije i suspenzija boje ćilibara je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu. RB tikvica od 5000 mL sa 3 grla je opremljena mehaničkom mešalicom, rashladnom kupatilom i temperaturnom sondom J-Kem. Posuda je napunjena sa 2M HCl (1057 ml, 2.114 mol) i započeto je snažno mešanje. Rashladno kupatilo je napunjeno drobljenim ledom/vodom i temperatura posude je snižena na 0 °C. Reakciona smeša suspenzije boje ćilibara je zatim dodavana polako u porcijama tokom 30 minuta, što je rezultiralo taloženjem čvrste supstance i egzotermom do 8 °C Napomena: Blago penjenje nakon dodavanja. Nakon završenog dodavanja, nastavljeno je sa mešanjem rezultujuće suspenzije na ~ 5 °C tokom 1 sata, a zatim je sakupljena vakuumskom filtracijom u Buhnerovom levku sa staklenom fritom. Filterski kolač je ispiran vodom (4 x 500 mL) i zatim povučen 2 sata u Buchnerov levak da bi se dobila bela čvrsta supstanca (150 g). RB tikvica od 3000 mL sa 3 grla je opremljena mehaničkom mešalicom, grejnom oblogom, J-Kem temperaturnom sondom/regulatorom, vodeno hlađenim refluksnim kondenzatorom i ulazom/izlazom azota. Posuda je napunjena u atmosferi azota sa izolovanim produktom (150 g) i 2-propanolom (1050 ml, 7 ml/g) što je dalo bledo žutu suspenziju. Počelo je mešanje i temperatura lonca je zabeležena na 19 °C. Temperatura posude je povećana do refluksa (~ 82 °C) i stanje je održavano 10 minuta što je rezultiralo bistrim rastvorom boje bledo žutog ćilibara. Mešanje rastvora je nastavljeno i ostavljeno je da se rastvor polako ohladi na sobnu temperaturu, za koje vreme je počela da se stvara čvrsta supstanca. Mešanje suspenzije je nastavljeno i posuda je opremljena rashladnim kupatilom koje je napunjeno drobljenim ledom/vodom. Temperatura posude je snižena na 0 °C i mešanje guste suspenzije je nastavljeno na 0 °C tokom 1 sata. Materijal je sakupljen vakuumskom filtracijom u Buhnerovom levku sa staklenom fritom, a filter kolač je ispiran ledeno hladnim 2-propanolom (2 x 50 mL), a zatim je povučen u Buchner 30 minuta. Materijal je dalje osušen u vakuumskoj peći na 45 °C tokom 15 sati da bi se dobila bela čvrsta supstanca (100 g, 0.245 mol, 81% prinos) kao proizvod, N-(benzensulfonil)-6-hloro2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid kao 2-propanol solvat sa 11 tež.% 2-propanola. ESI-MS m/z izrač.407.10703, nađeno 408.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.9 minuta.
Korak C: 5-Fluoro-3-[2-[1-(trifluorometil)ciklopropil]etoksi]-1H-pirazol
[0433]
[0434] Rastvor 3-[2-[1-(trifluorometil)ciklopropil]etoksi]-1H-pirazola (0.68g, 3.088 mmol) i 1-(hlorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciklo [2.2.2] oktan; ditetrafluoroborata (1.3 g, 3.7 mmol) u acetonitrilu (15 mL) je mešan na 50 °C tokom 17 sati. Reakcija je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su isprani vodom, osušeni iznad natrijum sulfata i upareni. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-30% etil acetata u heksanu, da bi se dobio nečisti proizvod kao smeđe ulje, koje je dalje prečišćeno reverzno faznom HPLC-MS, korišćenjem Luna C18 (2) kolone (75 x 30 mm, (veličina čestica 5 µm)) koju prodaje Phenomenex (pn: 00C-4252-U0-AX), i dvostrukog gradijenta od 1-99% mobilne faze B tokom 15.0 minuta (Mobilna faza A = H2O (5 mM HCl). Mobilna faza B = CH3CN Brzina protoka = 50 mL/min, i temperatura kolone = 25 °C) dajući 5-fluoro-3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi]-lH-pirazol (90 mg) kao ulje žućkastosmeđe boje. ESI-MS m/z izrač. 238.07292, nađeno 239.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.56 minuta.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.30 - 4.16 (m, 2H), 2.04 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 0.97 - 0.91 (m, 2H), 0.88 – 0.81 (m, 2H).
Korak D: N-(benzensulfonil)-6- [5-fluoro-3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S) -2,2,4 -trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
[0435]
[0436] Smeša 5-fluoro-3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi]-1 H-pirazola (87 mg, 0.3653 mmol), N- (benzensulfonil)-6-hloro-2-[(4,S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamida (79 mg, 0.19 mmol), skandijum triflat (10 mg, 0.020 mmol) i natrijum hidrida (38 mg 60 %w/w, 0,95 mmol) u DMSO (0.92 mL) je mešana 15 sati na 160 °C. Reakcija je filtrirana i prečišćena reverzno-faznom HPLC-MS metodom koristeći kolonu Luna C18 (2) (75 x 30 mm, veličina čestica 5 µm) koju prodaje Phenomenex (pn: 00C-4252-U0-AX), i dvostruki gradijent od 50-99% mobilne faze B tokom 15.0 minuta (mobilna faza A = H2O (5 mM HCl). Mobilna faza B = CH3CN. Brzina protoka = 50 ml/min, a temperatura kolone = 25 ° C) dajući N-(benzensulfonil)-6-[5-fluoro-3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid (11 mg, 10%). ESI-MS m/z izrač. 609.2033, nađeno 610.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.3 minuta.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.53 (s, 1H), 8.26 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.00 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.2, 6.7 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 2.38 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.29 - 2.21 (m, 1H), 2.10 (q, J = 7.0 Hz, 3H), 1.82 (dd, J = 12.0, 5.5 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.36 (s, 1H), 0.96 (dd, J = 3.7, 2.4 Hz, 2H), 0.89 (dt, J = 3.7, 1.9 Hz, 2H), 0.64 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
Sintetički primer 33: Sinteza jedinjenja 33: N-(4-hidroksifenil) sulfonil-6-[3-[(2,2,3,3-tetrametilciklopropil) metoksi] pirazol-l-il]-2-[(4S) -2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
Korak A: 2-Hloro-N-(4-hidroksifenil)sulfonil-6-[3-[(2,2,3,3-tetrametilciklopropil)metoksi]pirazol-1-il]piridin-3-karboksamid
[0437]
[0438] 2-Hloro-6-[3-[(2,2,3,3-tetrametilciklopropil) metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilna kiselina (150 mg, 0.4288 mmol) i CDI (83 mg, 0.5119 mmol) su kombinovani u THF (750 µL) i mešani na sobnoj temperaturi 2 sata. Dodat je 4-hidroksibenzensulfonamid (86 mg, 0.4966 mmol), zatim DBU (90 µL, 0.6018 mmol) i reakcija je mešana još 16 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa 10 mL 1 M limunske kiseline i ekstrahovana sa 3 x 10 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, isprani slanim rastvorom, osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobila bela čvrsta supstanca, koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. 2-hloro-N-(4-hidroksifenil) sulfonil-6-[3-[(2,2,3,3-tetrametilciklopropil) metoksi] pirazol-1-il] piridin3-karboksamid (235 mg, 94%) ESI- MS m/z izrač.504.1234, nađeno 505.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.75 minuta.
Korak 2: N-(4-hidroksifenil) sulfonil-6-[3-[(2,2,3,3-tetrametilciklopropil) metoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
[0439]
[0440] 2-Hloro-N-(4-hidroksifenil) sulfonil-6-[3-[(2,2,3,3-tetrametilciklopropil) metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (235 mg, 0.4654 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirolidin (hidrohloridna so) (približno 209.2 mg, 1.398 mmol) i kalijum karbonat (približno 387.4 mg, 2.803 mmol) su kombinovami u DMSO (775.7 µL) i zagrevani na 130 ° C tokom 16 h. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu i dodato je 1 mL vode. Posle 15 minuta mešanja, sadržaj bočice je ostavljen da se slegne, tečni deo je uklonjen pipetom, a preostale čvrste supstance su rastvorene sa 20 mL etil acetata, zatim isprane sa 15 mL 1M limunske kiseline. Vodeni i organski slojevi su odvojeni, a vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa 15 mL etil acetata. Organski slojevi su kombinovani, isprani slanim rastvorom, osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijena čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-10% metanola u dihlormetanu da bi se dobio N-(4-hidroksifenil) sulfonil-6-[3-[(2,2,3,3-tetrametilciklopropil) metoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid (30 mg, 11%) ESI-MS m/z izrač. 581.2672, nađeno 582.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.26 minuta.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.24 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.97 - 6.92 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.10 (dt, J = 13.1, 6.8 Hz, 1H), 1.82 (dd, J = 11.9, 5.4 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.37 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.10 (s, 6H), 1.04 (s, 6H), 0.73 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 0.69 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
Sintetički primer 34: Sinteza jedinjenja 34: N- (2-hidroksifenil) sulfonil-6-[3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
Korak A: 2-Hloro-N-(2-hidroksifenil) sulfonil-6-[3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid
[0441]
[0442] 2-Hloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilna kiselina (100 mg, 0.2661 mmol) i CDI (51 mg, 0.3145 mmol) su kombinovani u THF (600.0 µL) i mešani na sobnoj temperaturi 2 sata. Dodat je 2-hidroksibenzensulfonamid (51 mg, 0.2945 mmol), zatim DBU (55 µL, 0.3678 mmol) i reakcija je mešana još 16 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa 10 mL 1 M limunske kiseline i ekstrahovana sa 3 x 10 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, slanim rastvorom, osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobila bela čvrsta supstanca, koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. 2-hloro-N-(2-hidroksifenil) sulfonil-6-[3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (132 mg, 93%) ESI -MS m/z izrač.530.06384, nađeno 531.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.7 minuta.
Korak B: N- (2-hidroksifenil) sulfonil-6-[3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
[0443]
[0444] 2-Hloro-N-(2-hidroksifenil) sulfonil-6-[3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (132 mg, 0.2486 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirolidin (hidrohloridna so) (190 mg, 1.270 mmol) i kalijum karbonat (345 mg, 2.496 mmol) su kombinovani u DMSO (660.0 µL) i zagrevani na 130 ° C tokom 16 h. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu i dodato je 1 mL vode. Posle 15 minuta mešanja, sadržaj bočice je ostavljen da se slegne, tečni deo je uklonjen pipetom, a preostale čvrste supstance su rastvorene sa 20 mL etil acetata, zatim isprane sa 15 mL 1M limunske kiseline. Vodeni i organski slojevi su odvojeni, a vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa 15 mL etil acetata. Organski slojevi su kombinovani, isprani slanim rastvorom, osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijena čvrsta supstanca je dalje prečišćena hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-10% metanola u dihlormetanu da bi se dobio N- (2-hidroksifenil) sulfonil-6-[3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropiletoksilpirazol-1-il-2-[(4S)-2,2,4-trimetil-pirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid (51 mg, 31%) ESI-MS m/z izrač.
607.20764, nađeno 608.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.14 minuta<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.41 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 2H), 7.56 - 7.43 (m, 1H), 7.07 -6.95 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.19 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 2.08 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.85 (dd, J = 11.9, 5.6 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 8.1 Hz, 6H), 1.39 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.00 - 0.92 (m, 2H), 0.90 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 0.82 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
Sintetički primer 35: Sinteza jedinjenja 35: N-(3-hidroksifenil) sulfonil-6-[3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il] -2- [(4S)- 2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
Korak A: 2-Hloro-N- (3-hidroksifenil) sulfonil-6- [3- [2- [1- (trifluorometil) ciklopropil] etoksi ] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid
[0445]
[0446] 2-Hloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilna kiselina (100 mg, 0.2661 mmol) i CDI (51 mg, 0.3145 mmol) su kombinovani u THF (600.0 µL) i mešani na sobnoj temperaturi 2 sata. Dodat je 3-hidroksibenzensulfonamid (51 mg, 0.2945 mmol), a zatim DBU (55 µL, 0.3678 mmol) i reakcija je mešana dodatnih 16 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa 10 mL 1 M limunske kiseline i ekstrahovana sa 3 x 10 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, slanim rastvorom, osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobila bela čvrsta supstanca, koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. 2-hloroN-(3-hidroksifenil) sulfonil-6-[3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (135 mg, 96%) ESI-MS m/z izrač. 530.06384, nađeno 531.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.69 minuta.
Korak B: N-(3-hidroksifenil) sulfonil-6-[3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2, 4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
[0447]
[0448] 2-Hloro-N-(3-hidroksifenil) sulfonil-6-[3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (135 mg, 0.2543 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirolidin (hidrohloridna so) (193 mg, 1.290 mmol) i kalijum karbonat (352 mg, 2.547 mmol) su kombinovani u DMSO (508.6 µL) i zagrevani na 130 °C tokom 16 h. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu i dodato je 1 mL vode. Posle 15 minuta mešanja, sadržaj bočice je ostavljen da se slegne, a tečni deo je uklonjen pipetom i odbačen. Preostale čvrste supstance su rastvorene u 20 mL etil acetata, zatim isprane sa 15 mL 1M limunske kiseline. Vodeni i organski slojevi su odvojeni, a vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa 15 mL etil acetata. Organski sastojci su kombinovani, isprani slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijena čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-10% metanola u dihlormetanu da se dobije N-(3-hidroksifenil) sulfonil-6-[3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid (40 mg, 26%) ESI-MS m/z izrač. 607.20764, nađeno 608.3 (M+1) 1; Retenciono vreme: 2.05 minuta.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.44 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 2H), 7.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.47 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.33 (s, 2H), 2.08 (m, J = 8.1, 7.0 Hz, 2H), 1.84 (dd, J = 11.8, 5.5 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.38 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 0.96 (td, J = 5.0, 3.3 Hz, 2H), 0.90 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 0.70 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
Sintetički primer 36: Sinteza jedinjenja 36: N-(benzensulfonil)-6-[3-[dideuterio-(2,2,3,3-tetrametilciklopropil) metoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)- 2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
Korak A: Dideuterio-(2,2,3,3-tetrametilciklopropil) metanol
[0449]
[0450] 2,2,3,3-Tetrametilciklopropankarboksilna kiselina (1.077 g, 7.574 mmol) je rastvorena u anhidrovanom dietil etru u azotom pročišćenoj tikvici od 100 ml sa okruglim dnom. Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C. Čvrsti tetradeuterioalumanuid (litijumova so) (420 mg, 10.01 mmol) je dodat u 3 porcije. Reakciona smeša je ostavljena da postepeno dostigne sobnu temperaturu i mešana je ukupno 16 sati. Reakciona smeša je zatim ponovo ohlađena na 0 °C. HCl (aq. 0.2 N, 5 ml) je dodavana u kapima, praćeno sa 20 ml vode. Vodena faza je ekstrahovana dietil etrom (2 x 30 mL). Kombinovane organske faze su isprane sa vodenim rastvorom NaHCO3, zatim slanim rastvorom, zatim osušene iznad natrijum sulfata, filtrirane i uparene da se dobije dideuterio-(2,2,3,3-tetrametilciklopropil) metanol (920 mg, 93%).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.11 (s, 1H), 1.04 (s, 6H), 0.93 (s, 6H), 0.37 (s, 1H).
Korak B: terc-Butil 3-[dideuterio-(2,2,3,3-tetrametilciklopropil) metoksi] pirazol-1-karboksilat
[0451]
[0452] DIAD (1.4 ml, 7.111 mmol) je u kapima dodavan rastvoru trifenil fosfina (1.815 g, 6.920 mmol) u 40 mL anhidrovanog toluena, na 0 °C. Posle 30 minuta na 0 °C, rastvor terc-butil 3-hidroksipirazol-1-karboksilata (1.155 g, 6.271 mmol) i dideuterio- (2,2,3,3-tetrametilciklopropil) metanola (980 mg, 7.525 mmol) u 30 mL toluenu je polako dodavan špricom. Reakcija je zagrevana na sobnu temperaturu 45 minuta, a zatim je zagrevana na 55 °C tokom 18 sati. Smeša je uparena i dobijeni materijal je podeljen između etil acetata (30 mL) i IN natrijum hidroksida (30 mL). Organski slojevi su odvojeni, isprani slanim rastvorom (30 mL), osušeni iznad natrijum sulfata i upareni. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-30% etil acetata u heksanima da bi se dobilo ulje koje je na kraju očvrsnulo u blago žutu čvrstu supstancu: terc-butil 3-[dideuterio-(2,2,3,3-tetrametilciklopropil)metoksi] pirazol-1-karboksilat (820 mg, 44%) ESI-MS m/z izrač. 296.2069, nađeno 297.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.79 minuta.
Korak C: 3-[Dideuterio-(2,2,3,3-tetrametilciklopropil) metoksi]-lH-pirazol
[0454] U terc-butil 3-[dideuterio-(2,2,3,3-tetrametilciklopropil) metoksi] pirazol-1-karboksilat (800 mg, 2.699 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (10 mL) je dodat natrijum karbonat (460 mg, 4.340 mmol) u vodi (3 mL) i reakciona smeša je zagrevana na 90 °C tokom 16 sati u vijalu sa navojnim čepom. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena vodom (50 mL) i etil acetatom (50 mL). Organski slojevi su odvojeni, a vodeni sloj je ekstrahovan sa 2 x 25 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom i osušeni preko natrijum sulfata, zatim koncentrovani da bi se dobilo bezbojno ulje. 3- [dideuterio-(2,2,3,3-tetrametilciklopropil) metoksi]-1H-pirazol (492 mg, 93%) ESI-MS m/z izrač.
196.15446, nađeno 197.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.57 minuta,<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.78 (s, 1H), 7.48 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.65 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 1.08 (s, 6H), 1.00 (s, 6H), 0.66 (s, 1H).
Korak D: Etil 2-hloro-6-[3-[dideuterio-(2,2,3,3-tetrametilciklopropil) metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilat
[0455]
[0456] Tikvica sa okruglim dnom pod azotom je napunjena sa 3-[dideuterio-(2,2,3,3-tetrametilciklopropil) metoksi]-1H-pirazolom (485 mg, 2.471 mmol), etil 2,6-dihlorpiridin-3-karboksilatom (545 mg, 2.477 mmol) ), K2CO3(513 mg, 3.712 mmol) (sveže samleven u avanu) i anhidrovanim DMF (4.128 mL). Dodat je DABCO (50 mg, 0.4457 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom 16 sati. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom (50 mL) i vodom (50 mL) i dve faze su razdvojene. Vodena faza je dalje ekstrahovana etil acetatom (2 x 30 mL), a kombinovani ekstrakti su isprani slanim rastvorom i osušeni preko natrijum sulfata, nakon čega je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Materijal je podvrgnut fleš hromatografiji na silika gelu uz korišćenje gradijenta 0-20% etil acetata u heksanima. Čiste frakcije su kombinovane i rastvarači uklonjeni pod sniženim pritiskom da bi se dobila bela čvrsta supstanca; etil 2-hloro-6-[3-[dideuterio-(2,2,3,3-tetrametilciklopropil) metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilat (505 mg, 54%) ESI-MS m/z izrač.
379.16318, nađeno 380.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.9 minuta<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.42 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.11 (s, 6H), 1.04 (s, 6H), 0.74 (s, 1H).
Korak E: 2-Hloro-6-[3-[dideuterio-(2,2,3, 3-tetrametilciklopropil) metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilna kiselina
[0457]
[0458] Rastvor natrijum hidroksida (275 mg, 6.875 mmol) u vodi (2.500 mL) je dodat u rastvor etil 2-hloro-6-[3-[dideuterio-(2,2,3,3-tetrametilciklopropil) metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilata (500 mg, 1.316 mmol) u izopropanolu (2.500 mL) i mešan na 90 °C tokom 45 minuta. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, zatim razblažena sa 50 mL etil acetata, 20 mL 1M limunske kiseline i 10 mL vode. Organski slojevi su odvojeni, a vodeni deo je ekstrahovan sa 2 x 25 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijena čvrsta supstanca je triturisana u 40 mL vode, kratko sonikovana ultrazvukom, i sakupljena filtriranjem, zatim osušena da se dobije bela čvrsta supstanca, 2-hloro-6-[3-[dideuterio-(2,2,3, 3-tetrametilciklopropil) metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilna kiselina (404 mg, 87%) ESI-MS m/z izrač. 351.13187, nađeno 352.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.77 minuta.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.41 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 2.8 Hz, IH), 1.11 (s, 6H), 1.04 (s, 6H), 0.74 (s, 1H).
Korak F: N-(benzensulfonil)-2-hloro-6-[3-[dideuterio-(2,2,3,3-tetrametilciklopropil) metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid
[0459]
[0460] 2-Hloro-6-[3-[dideuteno-(2,2,3,3-tetrametilciklopropil) metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilna kiselina (100 mg, 0.2842 mmol) i CDI (55 mg), 0.3392 mmol) su kombinovani u THF (600.0 µL) i mešani na sobnoj temperaturi 2 sata. Dodat je benzensulfonamid (49 mg, 0.3117 mmol), a zatim DBU (57 µL, 0. 3812 mmol) i reakcija je mešana dodatnih 16 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa 10 mL 1 M limunske kiseline i ekstrahovana sa 3 x 10 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, slanim rastvorom, osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobilo približno 135 mg bele čvrste supstance, koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. N-(benzensulfonil)-2-hloro-6-[3-[dideuterio-(2,2,3,3-tetrametilciklopropil) metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid ESI-MS m/z izrač. 490.14105, nađeno 491.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.81 minuta.
Korak G: N-(benzensulfonil)-6-[3-[dideuterio-(2,2,3,3-tetrametilciklopropil) metoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
[0461]
[0462] N-(benzensulfonil)-2-hloro-6-[3-[dideuterio-(2,2,3,3-tetrametilciklopropil) metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (135 mg, 0.2749 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirolidin (hidrohloridna so) (128 mg, 0.8553 mmol) i kalijum karbonat (237 mg, 1.715 mmol) su kombinovani u DMSO (458.2 µL) i zagrevani na 130 °C tokom 16 h. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu i dodato je 1 mL vode. Posle 15 minuta mešanja, sadržaj bočice je ostavljen da se slegne, tečni deo je uklonjen pipetom, a preostale čvrste supstance su rastvorene sa 20 mL etil acetata, zatim isprane sa 15 mL 1M limunske kiseline. Vodeni i organski slojevi su odvojeni, a vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa 15 mL etil acetata. Organski slojevi su kombinovani, isprani slanim rastvorom, osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijena čvrsta supstanca je dalje prečišćena hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-10% metanola u dihlormetanu da bi se dobio N- (benzensulfonil)-6-[3-[dideuterio-(2,2,3,3-tetrametilciklopropil) metoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid (112 mg, 72%) ESI-MS m/z izrač.
567.28485, nađeno 568.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.42 minuta.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.51 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.99 (dt, J = 7.1, 1.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 6.92
(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 2.40 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.09 (dq, J = 11.7, 6.0 Hz, 1H), 1.82 (dd, J = 11.8, 5.4 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 9.5 Hz, 6H), 1.36 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.10 (s, 6H), 1.04 (s, 6H), 0.72 (s, 1H), 0.64 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
Sintetički primer 37: Sinteza jedinjenja 37: N-(benzensulfonil)-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksimetil] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
Korak A: 3-(terc-butoksimetil)-1H-pirazol
[0463]
[0464] terc-Butilpropargil alkohol (2.5 g, 22.2 mmol) je pomešan sa trimetilsilil diazometanom (2.0 M u heksanu, 11.1 mL, 22.2 mmol) i mešan u zatvorenoj epruveti na 115 °C 18 sati. Smeša je ohlađena na 40 ° C i ugašena metanolom (5 mL) i koncentrovana. Hromatografija na koloni (silikagel; heptani/EtOAc 2:1 do 1:1) je dala 3-(tertbutoksimetil)-1H-pirazol u obliku bezbojnog ulja (1.5 g, 44%).<1>H NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 1.26 (s, 9H); 4.53 (s, 2H); 6.22 (s, IH); 7.48 (s, IH). 13C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ 27.3, 57.2, 73.9, 103.5, 134.0 (jedan kvarternerni ugljenik nije prikazan).
Korak B: terc-butil 6-[3-(terc-butoksimetil) pirazol-1-il]-2-hloropiridin-3-karboksilat
[0465]
[0466] Boca sa okruglim dnom od 100 ml je pod azotom napunjena sa 3-(terc-butoksimetil)-1H-pirazolom (1.241 g, 8.047 mmol), terc-butil 2,6-dihlorpiridin-3-karboksilatom (2.0 g, 8.061 mmol), K2CO3(1.448 g, 10.48 mmol) (sveže samleven u avanu) i anhidrovanim DMF (12,41 ml). Dodat je DABCO (163 mg, 1.453 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom 16 sati. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom (50 mL) i vodom i slanim rastvorom (50 mL) i dve faze su razdvojene. Vodena faza je dalje ekstrahovana etil acetatom (2 x 30 mL). Kombinovani ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad natrijum sulfata i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Materijal je podvrgnut fleš hromatografiji na silika gelu korišćenjem gradijenta etil acetata (0 do 10%) u heksanima. Čiste frakcije su spojene i rastvarači uklonjeni pod sniženim pritiskom da bi se dobio terc-butil 6-[3-(tercbutoksimetil) pirazol-1-il] -2-hloro-piridin-3-karboksilat (1.956 g, 66%) kao bezbojno ulje, koje je preko noći očvrsnulo u belu čvrstu supstancu na visokoj temperaturi. ESI-MS m/z izrač. 365.1506, nađeno 366.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.82 minuta
Korak C: 2-Hloro-6-[3-(hidroksimetil) pirazol-1-il] piridin-3-karboksilna kiselina
[0467]
[0468] terc-Butil 6-[3-(terc-butoksimetil) pirazol-1-il]-2-hloro-piridin-3-karboksilat (538 mg, 1.471 mmol) je rastvoren u HCl u dioksanu (8.0 ml 4 M, 32.00 mmol) i zagrevan na 60 ° C tokom 2 sata. Reakciona smeša je zatim ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana do suvog, dajući beli prah. 2-hloro-6-[3- (hidroksimetil) pirazol1-il] piridin-3-karboksilna kiselina (370 mg, 99%) ESI-MS m/z izrač.
253.02542, nađeno 254.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.33 minuta
Korak D: 2-Hloro-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksimetil] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilna kiselina
[0469]
[0470] [1-(Trifluorometil) ciklopropil] metil 4-metilbenzensulfonat (1.3 g, 4.417 mmol) i 2-hloro-6-[3-(hidroksimetil) pirazol-1-il] piridin-3-karboksilna kiselina (370 mg, 1.459 mmol) su kombinovani u anhidrovanom DMSO (9.250 mL). Dodat je terc-butoksi-kalijum (660 mg, 5.882 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Posle 30 minuta, reakciona smeša je sipana u 1 M limunsku kiselinu (15 mL) i ekstrahovana sa 3 x 15 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu korišćenjem gradijenta 0-10% metanola u dihlormetanu. Frakcije koje sadrže proizvod su sakupljene i koncentrovane da bi se dobila bela čvrsta supstanca. 2-Hloro-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksimetil] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilna kiselina (292 mg, 53%) ESI-MS m/z izrač.375.05975, nađeno 376.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.62 minuta.
Korak E: N-(benzensulfonil)-2-hloro-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksimetil] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid
[0471]
[0472] 2-hloro-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksimetil] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilna kiselina (60 mg, 0.1597 mmol) i CDI (31 mg, 0.1912 mmol) su kombinovani u THF (360.0 µL) i mešani na sobnoj temperaturi 2 sata. Dodat je benzensulfonamid (28 mg, 0.1781 mmol), a zatim DBU (35 µL, 0.
2340 mmol) i reakcija je mešana dodatnih 16 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa 10 mL 1 M limunske kiseline i ekstrahovana sa 3 x 10 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, slanim rastvorom, osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobila bela čvrsta supstanca, koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. N-(benzensulfonil)-2-hloro-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksimetil] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (približno 78 mg) ESI-MS m/z izrač.514.0689, nađeno 515.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.69 minuta.
Korak G: N-(benzensulfonil)-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksimetil] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
[0473]
[0474] N-(benzensulfonil)-2-hloro-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksimetil] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (78 mg, 0.1515 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirolidin (hidrohloridna so) (115 mg, 0.7684 mmol) i kalijum karbonat (210 mg, 1.519 mmol) su kombinovani u DMSO (390.0 µL) i zagrevani na 130 ° C tokom 16 h. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu i dodato je 1 mL vode. Posle 15 minuta mešanja, sadržaj bočice je ostavljen da se slegne, tečni deo je uklonjen pipetom, a preostale čvrste supstance su rastvorene sa 20 mL etil acetata, zatim isprane sa 15 mL 1M limunske kiseline. Vodeni i organski slojevi su odvojeni, a vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa 15 mL etil acetata. Organski sastojci su kombinovani, isprani slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijena čvrsta supstanca je dalje prečišćena hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-10% metanola u dihlormetanu da bi se dobio N- (benzensulfonil)-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksimetil] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetil-pirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (46 mg, 51%) ESI-MS m/z izrač.
591.2127, nađeno 592.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.11 minuta.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.56 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.04 - 7.97 (m, 2H), 7.89 - 7.79 (m, 1H), 7.73 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.70 -7.60 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz,
1H), 6.56 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.42 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 96 Hz, 1H), 2.18 - 2.04 (m, 1H), 1.83 (dd, J = 11.7, 5.5 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 9.4 Hz, 6H), 1.37 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.03 - 0.94 (m, 2H), 0.91 – 0.80 (m, 2H), 0.65 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
Sintetički primer 38: Sinteza jedinjenja 38: N-(benzensulfonil)-6-[3-[2-hidroksi-2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
Koraci AB: 1-[1-(trifluorometil) ciklopropil] prop-2-en-1-ol
[0475]
[0476] [1-(Trifluorometil) ciklopropil] metanol (1 g, 7.138 mmol) je mešan u suvom dihlorometanu (30 mL) i ohlađen na 0 °C u ledenom kupatilu. Hloro-hidroksi-diokso-hrom; piridin (2.77 g, 12.85 mmol) je dodat u jednoj porciji, ledeno kupatilo je uklonjeno i reakcija je mešana 24 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u 100 mL dietiletra i filtrirana kroz sloj silicijum dioksida sa slojem celita na vrhu, eluirana sa dietil etrom. Dobijeni filtrat je osušen preko natrijum sulfata, zatim je filtriran kroz pamuk i u sledećem koraku je korišćena bez koncentracije zbog isparljivosti aldehida. Sirovi filtrat je ohlađen na 0 °C i polako je dodavan bromo(vinil)magnezijum (14.5 mL 1 M, 14.50 mmol) (u THF). Reakciona smeša je ostavljena da se polako zagreva do skoro sobne temperature tokom 2 sata. Reakciona smeša je zatim ohlađena na 0 ° C, ugašena sa 1M HCl i razblažena vodom. Slojevi su odvojeni, a vodeni ekstrahovan 4 dodatna puta sa dietil etrom. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad natrijum sulfata i delimično koncentrovani. Dobijeni sirovi materijal je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. 1-[1-(trifluorometil) ciklopropil]prop-2-en-1-ol (približno 1.25 g sirovog, sa značajnim preostalim THF) Sirovi<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 5.95 - 5.84 (m, 1H), 5.36 (d, J = 5.2 Hz,
1H), 5.32 (ddd, J = 17.1, 2.1, 1.4 Hz, 1H), 5.18 (ddd, J = 10.4, 2.0, 1.3 Hz, 1H), 4.17 (tt, J = 6.4, 1.4 Hz, 1H), 0.95 - 0.87 (m, 4H).
Korak C: terc-Butil-dimetil-[1-[1-(trifluorometil) ciklopropil] aliloksi] silan
[0477]
[0478] 1-[1-(trifluorometil) ciklopropil] prop-2-en-1-ol (270 mg, 1.625 mmol) i imidazol (220 mg, 3.232 mmol) su rastvoreni u DMF (2 mL) i ohlađeni na 0 ° C u ledenom kupatilu. Zatim je u jednoj porciji dodat TBS-Cl (terc-butildimetilsilil hlorid) (370 mg, 2.455 mmol), a posle 15 minuta ledeno kupatilo je uklonjeno i reakciona smeša je ostavljena da se meša 16 sati na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida (1 mL), pa je reakciona smeša mešana 20 minuta. Reakciona smeša je zatim razblažena sa 30 mL dietiletra i 20 mL vode. Organski slojevi su odvojeni, a vodeni sloj je ekstrahovan sa 2 x 15 mL dietil etra. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, zatim slanim rastvorom i osušeni iznad natrijum sulfata, i koncentrovani pod vakuumom. Sirovi materijal je zatim propušten kroz čep od silikagela, eluiran sa heksanima, i koncentrovan do ulja koje sadrži značajne preklapajuće sililne nečistoće, ali je u sledećem koraku upotrebljeno bez daljeg prečišćavanja, terc-butildimetil-[1-[1-(trifluorometil) ciklopropil] aliloksi] silan (približno 317 mg, sirov).
Koraci DF: terc-butil 3-[2-[terc-butil (dimetil) silil] oksi-2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-karboksilat
[0479]
[0480] terc-Butil-dimetil-[1-[1-(trifluorometil) ciklopropil] aliloksi] silan (220 mg, 0.77846 mmol) (sirovi) je pomešan u dioksanu (6 ml) i vodi (2 ml) sa 2,6-dimetilpiridinom (185 µl, 1.597 mmol) i natrijum perjodat (675 mg, 3.156 mmol). Zatim je dodat tetraksoosmijum (420 µL, 0.3139 mmol) i reakciona smeša je mešana 20 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim razblažena sa 30 mL dihlormetana i 30 mL vode. Organski slojevi su odvojeni, a vodeni sloj je ekstrahovan sa 2 x 25 mL dihlormetana. Kombinovane organske materije su osušene preko natrijum sulfata, koncentrovane na oko 8 mL i korišćene u sledećem koraku, bez izolacije.
[0481] Sirova smeša iz prethodnog koraka je razblažena metanolom (10 mL) i ohlađena na 0 ° C. Dodat je natrijum borhidrid (90 mg, 2.379 mmol) i reakciona smeša je mešana 1 sat. Reakciona smeša je zatim ugašena sirćetnom kiselinom i koncentrovana. Dobijeni materijal je podeljen između etil acetata i vodenog rastvora natrijum bikarbonata i slojevi su razdvojeni. Vodeni deo je ekstrahovan 2x etil acetatom, a kombinovane organske materije su isprane slanim rastvorom, osušene iznad natrijum sulfata i koncentrovane. Dobijeni sirovi alkohol je korišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja. Sirovi proizvod je kombinovan sa trifenilfosfinom (300 mg, 1.144 mmol) i terc-butil 3-hidroksipirazol-1-karboksilatom (145 mg, 0.7872 mmol) rastvorenim u THF (15 mL). Reakciona smeša je ohlađena na 0 ° C i polako je dodavan DIAD (230 µL, 1.187 mmol). Ledeno kupatilo je uklonjeno, a reakcija je mešana na sobnoj temperaturi sat vremena, a zatim je zagrevana na 55 ° C tokom dodatnih 16 sati. Reakciona smeša je delimično koncentrovana, rastvorena u 100 mL etil acetata, isprana sa 25 mL IN NaOH, sa slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana. Dobijeni materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-50% etil acetata u heksanima da bi se dobilo, sa preklapajućom UV aktivnom nečistoćom terc-butil 3-[2-[terc-butil(dimetil) silil] oksi-2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-karboksilatom (63 mg, 18%) ESI-MS m/z izrač. 450.21616, nađeno 451.3(M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.95 minuta
Korak G: 3-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-(1-(trifluorometil) ciklopropil) etoksi)-1H-pirazol
[0482]
[0483] terc-Butil 3-[2-[terc-butil (dimetil) silil] oksi-2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-karboksilat (63 mg, 0.1398 mmol) (sa prisutnom velikom nečistoćom) je rastvoren u dihlorometanu (1.312 mL) sa TFA (trifluorosirćetna kiselina) (približno 194.3 mg, 131.3 µL, 1.704 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Dodati su heksani (1 mL), reakcija je uparena, a nastalo ulje je podeljeno između etil acetata (10 mL) i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. Organski slojevi su odvojeni, isprani slanim rastvorom, osušeni iznad natrijum sulfata i upareni da bi se dobilo bezbojno ulje, 3-(2-((terc-butildimetilsilil) oksi)-2-(1-(trifluorometil) ciklopropil) etoksi)-1H-pirazol (37 mg, 76%) ESI-MS m/z izrač.350.16373, nađeno 351.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.81 minuta.
Korak H: terc-Butil 6-[3-[2-[terc-butil (dimetil) silil] oksi-2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il]-2-hloro-piridin-3-karboksilat
[0484]
[0485] Tikvica sa okruglim dnom je je pod azotom napunjena sa terc-butil-dimetil-[2-(1H-pirazol-3-iloksi) -1-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] silanom (37 mg, 0.1056 mmol), terc-butil 2,6-dihlorpiridin-3-karboksilatom (26 mg, 0.1048 mmol), K2CO3(25 mg, 0.1809 mmol) (sveže samleven u avanu) i anhidrovanim DMF (250 µL). Dodat je DABCO (2 mg, 0.01783 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom 16 sati. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom (15 mL) i vodom (15 mL) i dve faze su razdvojene. Vodena faza je dalje ekstrahovana etil acetatom (2 x 15 mL). Kombinovani ekstrakti su isprani slanim rastvorom i osušeni iznad natrijum sulfata, a rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Materijal je podvrgnut fleš hromatografiji na silika gelu koristeći gradijent etil acetata (0 do 20%) u heksanima. Čiste frakcije su spojene i rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom da bi se dobilo bezbojno ulje, terc-butil 6-[3-[2-[terc-butil (dimetil) silil] oksi-2- [1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il] -2-hloro-piridin-3-karboksilat (20 mg, 34%). ESI-MS m/z izrač. 561.20374, nađeno 562.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0,84 minuta,<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.44 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 0.13 - 0.03 (m, 6H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 3.89 (s, 1H), 1.56 (s, 9H), 0.98 (d, J = 35.8 Hz, 4H), 0.86 (s, 9H)
Korak I: 6-[3-[2-[terc-butil (dimetil) silil] oksi-2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il]-2-hloropiridin-3-karboksilna kiselina
[0486]
[0487] terc-butil 6-[3-[2-[terc-butil (dimetil) silil] oksi-2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il]-2-hloropiridin-3-karboksilat (20 mg, 0.03558 mmol) i TFA (50 µL, 0.6490 mmol) su kombinovami u dihlormetanu (0.75 ml) i zagrevani na 45 °C tokom 3 h. Reakcija je uparena. Dodati su heksani i smeša je ponovo uparena da se dobije bela čvrsta supstanca 6-[3-[2-[terc-butil (dimetil) silil] oksi-2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il] -2-hloropiridin-3-karboksilna kiselina (18 mg, 100%) ESI-MS m/z izrač.505.14114, nađeno 506.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.59 minuta.
Korak J: N-(benzensulfonil)-6-[3-[2-[terc-butil (dimetil) silil] oksi-2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il]-2-hloro-piridin-3-karboksamid
[0488]
[0489] 6-[3-[2-[terc-butil (dimetil) silil] oksi-2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il]-2-hloro-piridin-3-karboksilna kiselina (19 mg, 0.03755 mmol) i CDI (8 mg, 0.04934 mmol) su kombinovani u THF (200 µL) i mešani na sobnoj temperaturi 2 sata. Dodat je benzensulfonamid (7 mg, 0.04453 mmol), a zatim DBU (10 µL, 0.06687 mmol) i reakcija je mešana još 2 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim razblažena sa 10 µL 1 M limunske kiseline i ekstrahovana sa 3 x 10 mL etil acetata. Kombinovane organske materije su isprane vodom, slanim rastvorom, osušene iznad natrijum sulfata i koncentrovane da bi se dobila bela čvrsta supstanca, koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja N-(benzensulfonil)-6-[3-[2-[terc- butil (dimetil) silil] oksi-2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il]-2-hloro-piridin-3-karboksamid (približno 22 mg) ESI-MS m/z izrač.
644.1503, nađeno 645.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.8 minuta.
Korak O: N-(benzensulfonil)-6-[3-[2-[terc-butil (dimetil) silil] oksi-2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2, 4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
[0490]
[0491] N-(benzensulfonil)-6-[3-[2-[terc-butil(dimetil) silil] oksi-2-[1-(4)trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il]-2-hloro-piridin-3-karboksamid (22 mg, 0.03410 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirolidin (hidrohloridna so) (približno 40.83 mg, 0.2728 mmol) i kalijum karbonat (približno 75.40 mg, 0.5456 mmol) su kombinovani u DMSO (180 µL) i zagrevani na 130 °C tokom 24 sata. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa 15 mL 1M limunske kiseline i 20 mL etil acetata. Vodeni i organski slojevi su odvojeni, a vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa 15 mL etil acetata. Organski slojevi su kombinovani, isprani slanim rastvorom, osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijena čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-10% metanola u dihlorometanu da bi se dobio TBS zaštićen materijal kao bela čvrsta supstanca, N-(benzensulfonil)-6-[3-[2-[terc-butil (dimetil) silil] oksi-2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid (8 mg, 32 %) ESI-MS m/z izrač. 721.2941, nađeno 722.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.88 minuta
Korak P: N-(benzensulfonil)-6-[3-[2-hidroksi-2-[1-(trifluorometil)ciklopropil]etoksi]pirazol-1-il]-2-[(4S)- 2,2,4 -trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
[0492]
[0493] N-(Benzensulfonil)-6-[3-[2-[terc-butil(dimetil)silil] oksi-2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid (8 mg, 0.0341 mmol) je zatim rastvoren u THF (0.4 mL), ohlađen na 0 °C, i pomoću šprica je dodat tetrabutilamonijum fluorid (1M u THF, približno 0.17 mL, 0.1705 mmol). Posle 5 minuta, reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Posle 20 minuta na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je sipana u 10 mL 1M limunske kiseline i ekstrahovana sa 3 x 10 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani. Dobijeni sirovi materijal je zatim dva puta prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-10% metanola u dihlormetanu da bi se dobio N-(benzensulfonil)-6-[3-[2-hidroksi-2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid (3 mg, 14%) ESI-MS m/z izrač. 607.20764, nađeno 608.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.99 minuta.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.51 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 5.5, 2.6 Hz, 1H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 4.20 - 4.12 (m, 1H), 3.89 (s, 1H), 2.28 (s, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.82 (dd, J = 12.1, 5.5 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 9.7 Hz, 6H), 1.43 - 1.36 (m, 1H), 1.03 - 0.89 (m,4H), 0.65 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
Sintetički primer 39: Sinteza jedinjenja 39: N-(benzensulfonil)-6-[3-[(1R, 2S, 4S)-norbornan-2-il] oksipirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
Korak A: terc-butil 3-(((1R, 2S, 4S) -biciklo [2.2.1] heptan-2-il) oksi) -1H -pirazol-1-karboksilat
[0494]
[0495] terc-Butil 3-hidroksipirazol-1-karboksilat (1.632 g, 8.860 mmol), (+)-endo-2-norborneol (1 g, 8.915 mmol) i trifenil fosfin (2.57 g, 9.798 mmol) su kombinovani u THF (21.98 mL) i reakcija je ohlađena u ledenom kupatilu. Smeši je dodat u kapima DIAD (2 mL, 10.16 mmol) i reakcija je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i mešana 16 h. Smeša je uparena i dobijeni materijal je podeljen između etil acetata (30 mL) i IN natrijum hidroksida (30 mL). Organski slojevi su odvojeni, isprani slanim rastvorom (30 mL), osušeni iznad natrijum sulfata i upareni. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-30% etil acetata u heksanima da bi se dobio terc-butil 3-(((1R, 2S, 4S)-biciklo [2.2.1] heptan-2-il) oksi)-1H-pirazol-1-karboksilat (2.08 g, 84%) ESI-MS m/z izrač. 278.16306, nađeno 279.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.72 minuta.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.05 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 2.32 -2.22 (m, 1H), 1.75 (td, J = 6.7, 2.4 Hz, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.53 - 1.49 (m, 2H), 1.42 (ddt, J = 14.8, 7.8, 4.4 Hz, 2H), 1.18 - 1.07 (m, 3H).
Korak B: 3-[(1R, 2S, 4S) -norbornan-2-il] oksi-1H-pirazol
[0496]
[0497] terc-Butil 3-[(1R,2S,4S)-norbornan-2-il]oksipirazol-1-karboksilat (2.08 g, 7.473 mmol) je rastvoren u CH2CI2(20.80 mL) sa trifluorosirćetnom kiselinom (5.8 mL, 75.28 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakcija je uparena pod sniženim pritiskom i dobijeno ulje je podeljeno između etil acetata (50 mL) i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata (30 mL). Organske materije su odvojene, isprane slanim rastvorom, osušene iznad natrijum sulfata i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobilo ulje, 3-[(1R,2S, 4S)-norbornan-2-il] oksi-1H-pirazol (1.29 g, 97% ESI-MS m/z izrač.178.11061, nađeno 179.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.45 minuta.
Korak C: terc-butil 2-hloro-6-[3-[(1R,2S,4S)-norbornan-2-il] oksipirazol-1-il] piridin-3-karboksilat
[0498]
[0499] Balon od 100 ml sa okruglim dnom je pod azotom napunjen sa terc-butil 2,6-dihlorpiridin-3-karboksilatom (1.796 g, 7.239 mmol), 3-[(1R,2S,4S)-norbornan-2-il] oksi-1H-pirazolom (1.29 g, 7.238 mmol) i K2CO3(1.310 g, 9.479 mmol) (sveže samleven u avanu) i anhidrovanim DMF (12 mL). Dodat je DABCO (146 mg, 1.302 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom 8 sati. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom (50 mL), vodom i slanim rastvorom (50 mL) i dve faze su razdvojene. Vodena faza je dalje ekstrahovana etil acetatom (2 x 50 mL). Kombinovani ekstrakti su osušeni iznad natrijum sulfata i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Materijal je podvrgnut fleš hromatografiji na silika gelu koristeći gradijent etil acetata (0 do 20%) u heksanima. Čiste frakcije su spojene i rastvarači uklonjeni pod sniženim pritiskom da bi se dobio terc-butil 2-hloro-6-[3-[(1R,2S,4S)-norbornan-2-il] oksipirazol-1-il] piridin-3-karboksilat (1.814 g, 64%) ESI-MS m/z izrač.389.1506, nađeno 390.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.92 minuta<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.40 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 2.45 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.29 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 1.56 (s, 9H), 1.55 - 1.39 (m, 4H), 1.22 - 1.08 (m, 3H).
Korak D: 2-Hloro-6-[3-[(1R,2S,4S)-norbornan-2-il] oksipirazol-1-il] piridin-3-karboksilna kiselina
[0500]
[0501] terc-Butil 2-hloro-6-[3-[(1R,2S,4S)-norbornan-2-il] oksipirazol-1-il] piridin-3-karboksilat (1.814 g, 4.653 mmol) i TFA (5 mL, 64.90 mmol) su kombinovani u dihlorometanu (18.14 mL) i zagrevani na 40 ° C tokom 2 h. Reakcija je uparena. Dodati su heksani i smeša je ponovo uparena da se dobije bela čvrsta supstanca, koja je upotrebljena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. 2-hloro-6-[3-[(1R,2S,4S)-norbornan-2-il] oksipirazol-1-il] piridin-3-karboksilna kiselina (1.47 g, 79%) ESI-MS m/z izrač.333.088, nađeno 334.2 (M-1)+; Retenciono vreme: 0.71 minuta.
Korak E: N-(benzensulfonil)-2-hloro-6-[3-[(1R,2S,4S)-norbornan-2-il] oksipirazol-1-il] piridin-3-karboksamid
[0502]
[0503] 2-Hloro-6-[3-[(1R,2S,4S)-norbornan-2-il] oksipirazol-1-il] piridin-3-karboksilna kiselina (100 mg)) i CDI (52 mg, 0.323 mmol) su kombinovami u THF i mešani 2 sata na sobnoj temperaturi. Zatim su dodati benzen sulfonamid (52 mg, 0.331 mmol) i DBU (0.048 mL, 0.323 mmol) i reakcija je mešana još 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim sipana u 20 mL 1 M limunske kiseline i ekstrahovana sa 3 x 20 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, zatim slanim rastvorom, osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobilo približno 122 mg N-(benzensulfonil)-2-hloro-6-[3-[(1R, 2S,4S)-norbornan-2-il]oksipirazol-1-il]piridin-3-karboksamid koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. ESI-MS m/z izrač. 490.12, nađeno 491.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.75 minuta.
Korak F: N-(benzensulfonil)-6-[3-[(1R,2S,4S)-norbornan-2-il] oksipirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin1-il]piridin-3-karboksamid
[0504]
[0505] N-(benzensulfonil) -2-hloro-6-[3-[(1R,2S,4S)-norbornan-2-il] oksipirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (120 mg, 0.2537 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirolidin (hidrohloridna so) (113.9 mg, 0.7611 mmol) i kalijum karbonat (210.3 mg, 1.522 mmol) su kombinovani u 0.423 mL DMSO u vijalu sa navojnim zatvaračem i zagrevani na 130 °C tokom 16 sati. Reakciona smeša je zatim ohlađena na sobnu temperaturu i dodato je 3 mL vode, što je rezultiralo stvaranjem taloga. Posle 30 minuta, tečni deo je uklonjen špricom i odbačen, a preostale čvrste supstance su rastvorene u 15 mL etil acetata. Organski slojevi su isprani sa 15 mL 1M limunske kiseline, a vodeni sloj je dodatno ekstrahovan sa 15 mL etil acetata. Kombinovane organske materije su isprane slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom koristeći gradijent od 0-10% metanola u dihlorometanu. Čiste frakcije su kombinovane i koncentrovane da bi se dobio N-(benzensulfonil)-6-[3-[(1R,2S,4S)-norbornan-2-il] oksipirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid (59 mg, 40%). ESI-MS m/z izrač. 549.24, nađeno 550.4 (M+1)<+; Retenciono>vreme: 2.37 minuta<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.50 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.02 - 7.97 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 2.46 - 2.37 (m, 2H), 2.27 (q, J = 10.0, 7.6 Hz, 2H), 2.09 (dq, J = 11.6, 5.9, 5.4 Hz, 1H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.56 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.46 (dd, J = 13.8, 6.6 Hz, 3H), 1.36 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.25 - 1.06 (m, 4H), 0.64 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
Sintetički primer 40: Sinteza jedinjenja 40: N-(benzensulfonil)-6-[3-[[(1R, 4R)-norbornan-2-il] metoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
Korak A: terc-Butil 3-[[(1 S, 4R) -norbornan-2-il] metoksi] pirazol-1-karboksilat
[0506]
[0507] terc-Butil 3-hidroksipirazol-1-karboksilat (1.327 g, 7.204 mmol), [(1S,4R)-norbornan-2-il] metanol (1 g, 7.924 mmol) (smeša endo i egzo), i trifenil fosfin (2.09 g, 7.968 mmol) su kombinovani u THF (17.87 ml) i reakcija je ohlađena u ledenom kupatilu. Smeši je dodat u kapima DIAD (1.627 mL, 8.263 mmol) i reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana 72 h. Smeša je uparena i dobijeni materijal je podeljen između etil acetata (50 mL) i IN natrijum hidroksida (50 mL). Organski slojevi su odvojeni, isprani slanim rastvorom, osušeni iznad natrijum sulfata i upareni. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-30% etil acetata u heksanima da bi se dobio terc-butil 3-[[(1S,4R)-norbornan-2-il] metoksi] pirazol-1-karboksilat (1.698 g, 81%) ESI-MS m/z izrač.
292.17868, nađeno 293.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.77 minuta. (2 dijastereomera - mešavina endo i egzo supstituisanog norbornana)<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.06 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 2.9, 1.0 Hz, 1H), 4.23 - 3.81 (m, 2H), 2.29 - 2.15 (m, 2H), 1.69 (dq, J = 12.1, 4.2 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 1.4 Hz, 9H),
1.51 - 1.03 (m, 7H), 0.75 (dd, J = 5.0, 2.4 Hz, 1H).
Korak B: 3-[[(1S, 4R)-norbornan-2-il] metoksi]-1H-pirazol
[0508]
[0509] terc-Butil 3-[[(1S,4R)-norbornan-2-il] metoksi] pirazol-1-karboksilat (1.698 g, 5.808 mmol) je rastvoren u CH2CI2(16.98 mL) sa trifluorosirćetnom kiselinom (približno 6.622 g, 4.474 mL, 58.08 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Reakcija je uparena i dobijeno ulje je podeljeno između etil acetata (50 mL) i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata (30 mL). Organske materije su odvojene, isprane slanim rastvorom, osušene iznad natrijum sulfata i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobilo ulje, 3-[[(1S,4R)-norbornan-2-il] metoksi]-1H-pirazol (1.11 g, 99% ESI-MS m/z izrač.
192.12627, nađeno 193.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.52 minuta.
Korak C: terc-Butil 2-hloro-6-[3-[[(1S,4R)-norbornan-2-il]metoksi]pirazol-1-il]piridin-3-karboksilat
[0510]
[0511] Balon sa okruglim dnom je pod azotom napunjena sa 3-[[(1S,4R)-norbornan-2-il] metoksi]-1H-pirazol (1.11 g, 5.774 mmol) (mešavina dva dijastereomera), terc-butil 2,6-dihlorpiridin-3-karboksilat (1.433 g, 5.776 mmol), K2CO3(1.05 g, 7.597 mmol) (sveže samleven u avanu) i anhidrovani DMF (10 mL). Dodat je DABCO (117 mg, 1.043 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom 16 sati. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom (50 mL) i vodom (50 mL) i dve faze su razdvojene. Vodena faza je dalje ekstrahovana etil acetatom (2 x 30 mL). Kombinovani ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad natrijum sulfata i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Materijal je podvrgnut fleš hromatografiji na silika gelu koristeći gradijent etil acetata (0 do 20%) u heksanima. Čiste frakcije su kombinovane i rastvarači uklonjeni pod sniženim pritiskom da bi se dobio terc-butil 2-hloro-6-[3-[[(1S,4R) -norbornan-2-il] metoksi]pirazol-1-il] piridin-3-karboksilat (1.88 g, 81%) ESI-MS m/z izrač.
403.16626, nađeno 404.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.94 minuta
Korak D: 2-Hloro-6-[3-[[(1S,4R)-norbornan-2-il] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilna kiselina
[0512]
[0513] terc-Butil 2-hloro-6-[3-[[(1S,4R)-norbornan-2-il] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilat (1.88 g, 4.655 mmol) i TFA ( 5 ml, 64.90 mmol) su kombinovani u dihlorometanu (18.80 ml) i zagrevani na 40 °C 2 sata. Reakcija je uparena. Dodati su heksani i smeša je ponovo uparena da se dobije bela čvrsta supstanca 2-hloro-6-[3-[[(1S,4R)-norbornan-2-il] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilna kiselina (1.58 g, 98%) ESI-MS m/z izrač.347.10367, nađeno 348.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.75 minuta.
Korak E: N-(benzensulfonil)-2-hloro-6-[3-[[(1R,4R)-norbornan-2-il] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid
[0514]
[0515] 2-Hloro-6-[3-[[(1S,4R)-norbornan-2-il]metoksi]pirazol-1-il]piridin-3-karboksilna kiselina (100 mg, 0.2875 mmol) i CDI (60.59 mg , 0.3737 mmol) su mešani u THF (0.5 mL) na sobnoj temperaturi 2 sata. Zatim je dodat benzensulfonamid (50 mg, 0.3181 mmol), zatim DBU (0.05588 mL, 0.3737) i reakcija je mešana dodatna 4 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim razblažena sa 25 mL etil acetata i dodato joj je 25 mL limunske kiseline. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dodatnih 25 mL etil acetata, i kombinovane organske materije su isprane vodom, pa slanim rastvorom, osušene iznad natrijum sulfata i koncentrovane da bi se dobio N-(benzensulfonil)-2-hloro-6-[3-[[(1R,4R)-norbornan-2-il] metoksi] pirazol -1-il] piridin-3-karboksamid (približno 135 mg), koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. ESI-MS m/z izrač.486.11, nađeno 487.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.84 minuta.
Korak F: N-(benzensulfonil)-6-[3-[[(1R,4R)-norbornan-2-il] metoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
[0516]
[0517] N-(benzensulfonil)-2-hloro-6-[3-[[(1R,4R)-norbornan-2-il] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid, (135 mg, 0.2772 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirolidin (hidrohloridna so) (124.5 mg, 0.8316 mmol) i kalijum karbonat (229.8 mg, 1.663 mmol) su kombinovani u DMSO u vijalu sa navojnim zatvaračem i zagrevani na 130 °C tokom 16 sati. Reakciona smeša je zatim ohlađena na sobnu temperaturu i dodato je 3 mL vode, što je rezultiralo stvaranjem taloga. Posle 30 minuta, tečni deo je uklonjen špricom i odbačen, a preostale čvrste supstance su rastvorene u 15 mL etil acetata. Organski slojevi su isprani sa 15 mL 1M limunske kiseline, a vodeni sloj je ekstrahovan dodatno vreme sa 15 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom koristeći gradijent 0-10% metanola u dihlorometanu. Čiste frakcije su kombinovane i koncentrovane da bi se dobio N-(benzensulfonil)-6-[3-[[(1R,4R)-norbornan-2-il]metoksi]pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid, (smeša endo i egzo norbornana) ESI-MS m/z izrač. 563.26, nađeno 564.4(M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.45 minuta.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.50 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 2.8, 1.0 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 7.2, 1.7 Hz, 2H), 7.80 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 8.3, 6.7 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 8.3, 5.8 Hz, 1H), 6.12 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 4.23 - 3.90 (m, 2H), 2.40 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.35 - 2.16 (m, 4H), 2.09 (tt, J = 12.3, 6.2 Hz, 1H), 1.82 (dd, J = 11.9, 5.5 Hz, 1H), 1.73 (s, 1H), 1.52 (d, J = 9.7 Hz, 7H), 1.50 - 1.45 (m, 1H), 1.42 - 1.27 (m, 4H), 1.21 - 1.08 (m, 2H), 0.75 (ddd, J = 12.5, 5.0, 2.2 Hz, 1H), 0.64 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
Sintetički primer 41: Sinteza jedinjenja 41: N-(benzensulfonil)-6-[3-(2,2-diciklopropiletoksi) pirazol1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il ] piridin-3-karboksamid
[0518]
Korak A: terc-Butil 3-(2,2-diciklopropiletoksi) pirazol-1-karboksilat
[0519]
[0520] Rastvor 2,2-diciklopropiletanola (500 mg, 3,962 mmol), terc-butil 3-hidroksipirazol-1-karboksilat (730 mg, 3.963 mmol) i trifenilfosfan (1.1 g, 4.194 mmol) u suvom THF (20.0 mL) su ohlađeni u ledenom kupatilu, a DIAD (800.0 µL, 4.063 mmol) je polako dodavan u atmosferi N2. Reakcija je ostavljena da se polako zagreje do sobne temperature i mešana je 16 h. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom, isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, slanim rastvorom, osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu sa 100% heksana do 50% etil acetata u heksanima da bi se dobio terc-butil 3-(2,2-diciklopropiletoksi) pirazol-1-karboksilat (783 mg, 68%) u obliku bezbojnog ulja. ESI-MS m/z izrač. 292.17868, pronađeno 293. 3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.98 minuta.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7.62 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.13 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 0.58 (kt, J = 8.2, 5.0 Hz, 2H), 0.36 (tt, J = 8.9, 5.6 Hz, 1H), 0.32 - 0.12 (m, 4H) 0.10 - 0.08 (m, 4H).
Korak B: 3-(2,2-Diciklopropiletoksi)-1H-pirazol:
[0521]
[0522] Rastvor terc-butil 3-(2,2-diciklopropiletoksi) pirazol-1-karboksilata (750 mg, 2.565 mmol) i trifluorosirćetna kiselina (1.0 mL, 12.98 mmol) u dihlorometanu (4 mL) je mešan 2.5 sata. Isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom, a ostatak je zalužen zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata i upareni da se dobije 3-(2,2-diciklopropiletoksi)-1H-pirazol u obliku bezbojnog ulja koje je korišćeno bez dodatnog prečišćavanja za sledeću reakciju. ESI-MS m/z izrač. 192.12627, nađeno 193.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.32 minuta.
Korak C: terc-butil 2-hloro-6- [3-(2,2-diciklopropiletoksi) pirazol-1-il] piridin-3-karboksilat
[0523]
[0524] Smeša 3-(2,2-diciklopropiletoksi)-1H-pirazola (493.0 mg, 2.564 mmol), terc-butil 2,6-dihlorpiridin3-karboksilata (682.0 mg, 2.749 mmol), kalijum karbonata (430.0 mg, 3.111 mmol) i 1,4-diazabiciklo [2.2. 2] oktana (60 mg, 0.5349 mmol) u DMSO (20.0 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 15 sati. Reakcija je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su isprani slanim rastvorom i osušeni iznad natrijum sulfata i upareni. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela sa 100% heksana do 20% etil acetata u heksanima da bi se dobio terc-butil 2-hloro-6-[3-(2,2-diciklopropiletoksi) pirazol-1-il] piridin-3-karboksilat (680 mg, 66%) kao bezbojno ulje. ESI-MS m/z izrač. 403.16626, nađeno 404.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.49 minuta.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.61 (s, 9H), 0.92 - 0.75 (m, 2H), 0.70 - 0.56 (m, 1H), 0.54 - 0.36 (m, 4H), 0.32 - 0.13 (m, 4H).
Korak D: 2-Hloro-6-[3-(2,2-diciklopropiletoksi) pirazol-1-il] piridin-3-karboksilna kiselina
[0525]
[0526] Rastvor terc-butil2-hloro-6-[3-(2,2-diciklopropiletoksi) pirazol-1-il] piridin-3-karboksilata (675 mg, 1.671 mmol) u trifluorosirćetnoj kiselini (1.5 ml, 19.47 mmol) i dihlormetan (4,5 mL) su mešani 4 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uparen, i dva puta je ostatak ekstrahovan u THF i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobila 2-hloro-6-[3-(2,2-diciklopropiletoksi)pirazol-1-il]piridin-3-karboksilna kiselina (580 mg, 100%). ESI-MS m/z izrač. 347.10367, nađeno 348.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.95 minuta.
Korak E: N-(benzensulfonil)-2-hloro-6-[3-(2,2-diciklopropiletoksi) pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid
[0527]
[0528] Rastvor 2-hloro-6-[3-(2,2-diciklopropiletoksi) pirazol-1-il] piridin-3-karboksilne kiseline (100 mg, 0.2875 mmol) i karbonil diimidazola (60.0 mg, 0.3700 mmol) u THF (2.0 ml) je mešan 45 h minuta. Zatim su dodati benzensulfonamid (50 mg, 0.3181 mmol) i DBU (60 µL, 0.4012 mmol) i reakciona smeša je mešana još 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad natrijum sulfata i upareni da se dobije N-(benzensulfonil)-2-hloro-6-[3-(2,2-diciklopropiletoksi) pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid koji je korišćen za sledeću reakciju. ESI-MS m/z izrač.486.11285, nađeno 487.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.79 minuta.
Korak F: N-(benzensulfonil)-6-[3-(2,2-diciklopropiletoksi) pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
[0529]
[0530] Smeša N-(benzensulfonil)-2-hloro-6-[3-(2,2-diciklopropiletoksi) pirazol-1-il] piridin-3-karboksamida (140.0 mg, 0.2875 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirolidin (hidrohloridna so) (145.0 mg, 0.9689 mmol) i kalijum karbonat (240.0 mg, 1.737 mmol) u DMSO (2 mL) su mešani na 130 °C tokom 15 sati. Reakciona smeša je filtrirana kroz Whatman filter disk (puradisc 25 TF) i filtrat je prečišćen metodom reverzno fazne HPLC-MS korišćenjem dvostrukog gradijenta od 50-99% mobilne faze B tokom 15.0 minuta (Mobilna faza A = H2O (5 mM HCl) i mobilna faza B = CH3CN) da se dobije N-(benzensulfonil)-6-[3-(2,2-diciklopropiletoksi)pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin1-il]piridin-3-karboksamid (75.9 mg, 45%) u obliku beličaste čvrste supstance. ESI-MS m/z izrač. 563.25665, nađeno 564.5 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.3 minuta.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.18 - 8.08 (m, 2H), 7.66 - 7.47 (m, 5H), 5.96 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.48 (dd, J = 10.4, 8.4 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 10.4, 7.6 Hz, 1H), 2.61 (dt, J = 15.3, 7.8 Hz, 1H), 2.14 (dd, J = 12.4, 7.9 Hz, 1H), 1.73 (dd, J = 12.4, 9.5 Hz, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.81 (qt, J = 8.3, 5.0 Hz, 2H), 0.61 (tt, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 0.55 - 0.38 (m, 4H), 0.23 (p, J = 4.8 Hz, 4H).
Sintetički primer 42: Sinteza jedinjenja 42: N-(benzensulfonil)-6-[3-(3,3-diciklopropilpropoksi) pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
[0531]
3,3-diciklopropilpropan-1-ol
[0532]
[0533] U rastvor 3,3-diciklopropilpropanoične kiseline (200 mg, 1.297 mmol) u suvom THF-u (2.000 mL) dodat je litijum aluminijum hidrid (845.0 µL 2 M, 1.690 mmol) u led/vodenom kupatilu pod atmosferom N2polako u kapima. Smeša je ostavljena da se postepeno zagreva do sobne temperature i mešana je 16 sati. Balon je ponovo ohlađen u ledenom kupatilu i sekvencijalno gašena vodom (70.0 µL, 3.886 mmol) (polako), zatim sa NaOH (70.0 µL 6 M, 0.4200 mmol), zatim sa vodom (200 µL, 11.10 mmol) dajući belu zrnastu čvrstu supstancu u smeši. Ovoj smeši je dodat bezvodni MgSO<4>i mešana je 10 minuta. Dobijena bela heterogena smeša je filtrirana kroz celit i talog je ispran etrom. Filtrat je koncentrovan da bi se dobio 3,3-diciklopropilpropan-1-ol (140 mg, 77%). ESI-MS m/z izrač. 140.12012, pronađeno 141.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.5 minuta.
Korak A: terc-butil 3-(3,3-diciklopropilpropoksi) pirazol-1-karboksilat
[0534]
[0535] Rastvor 3,3-diciklopropilpropan-1-ola (140.0 mg, 0.9984 mmol), terc-butil 3-hidroksipirazol-1-karboksilat (185.0 mg, 1.004 mmol) i trifenilfosfan (278 mg, 1.060 mmol) u suvom THF-u (7.0 mL) su ohlađeni u ledenom kupatilu, i polako je dodavan DIAD (200.0 µL, 1.016 mmol) u atmosferi N2. Reakcija je ostavljena da se polako zagreje do sobne temperature i mešana je 16 sati. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom, isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, slanim rastvorom, osušena iznad natrijum sulfata i uparena pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu korišćenjem 100% heksana do 50% etil acetata u heksanima da bi se dobio terc-butil 3-(3,3-diciklopropilpropoksi) pirazol-1-karboksilat (255 mg, 83%) kao bezbojno ulje. ESI-MS m/z izrač.
306.19434, nađeno 307.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.81 minuta.
Korak B: 3-(3,3-diciklopropilpropoksi)-1H-pirazol
[0536]
[0537] Rastvor terc-butil 3-(3,3-diciklopropilpropoksi) pirazol-1-karboksilata (255 mg, 0.8322 mmol) i trifluorosirćetne kiseline (325.0 µL, 4.218 mmol) u dihlormetanu (1 mL) je mešan 2.5 sata. Volatili su uklonjeni pod vakuumom da bi se dobio 3-(3,3-diciklopropilpropoksi)-1H-pirazol (trifluoroacetatna so) kao bezbojno ulje koje je korišćeno bez dodatnog prečišćavanja za sledeću reakciju. ESI-MS m/z izrač.
206.1419, nađeno 207.2 (M 1)<+>; Retenciono vreme: 0.59 minuta.
Korak C: terc-butil 2-hloro-6-[3-(3,3-diciklopropilpropoksi) pirazol-1-il] piridin-3-karboksilat
[0538]
[0539] Smeša terc-butil 2,6-dihlorpiridin-3-karboksilata (220.0 mg, 0.8867 mmol), 3-(3,3-diciklopropilpropoksi)-1H-pirazol (266.0 mg, 0.8305 mmol), kalijum karbonat (230 mg, 1.664 mmol) i 1,4-diazabiciklo [2.2.2] oktan (20 mg, 0.1783 mmol) u DMSO (10 mL) je mešan na sobnoj temperaturi 15 sati. Reakcija je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad natrijum sulfata i upareni. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela korišćenjem 100% heksana do 20% etil acetata u heksanima da bi se dobio terc-butil 2-hloro-6-[3- (3,3-diciklopropilpropoksi) pirazol-1-il] piridin-3-karboksilat (245 mg, 71%) kao bezbojno ulje. ESI-MS m/z izrač.417.18192, nađeno 418.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.28 minuta.
Korak D: 2-Hloro-6-[3-(3,3-diciklopropilpropoksi) pirazol-1-il] piridin-3-karboksilna kiselina
[0540]
[0541] Rastvor terc-butil 2-hloro-6-[3-(3,3-diciklopropilpropoksi) pirazol-1-il] piridin-3-karboksilata (245.0 mg, 0.5862 mmol) u trifluorosirćetnoj kiselini (500.0 µL, 6.490 mmol) i dihlormetanu (1.5 mL) je mešan 4 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uparen, a ostatak je dva puta ekstrahovan u THF i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobila 2-hloro-6-[3-(3,3-diciklopropilpropoksi) pirazol-1-il] piridin-3-karboksilna kiselina (204 mg, 96%) kao bela čvrsta supstanca koja je kao takva korišćena i za sledeću reakciju. ESI-MS m/z izrač. 361.11932, nađeno 362.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.8 minuta.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.47 – 8.32 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.98 (k, J = 7.0 Hz, 2H), 0.75 – 0.64 (m, 2H), 0.50 – 0.39 (m, 4H), 0.35 – 0.26 (m, 1H), 0.26 – 0.19 (m (2H), 0.15 – 0.06 (m, 2H).
Korak E: N-(benzensulfonil)-2-hloro-6-[3-(3,3-diciklopropilpropoksi) pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid
[0542]
[0543] Rastvor 2-hloro-6-[3-(3,3-diciklopropilpropoksi) pirazol-1-il] piridin-3-karboksilne kiseline (50.0 mg, 0.1382 mmol) i karbonil diimidazola (30.0 mg, 0.1850 mmol) u THF (2.0 mL) je mešan 45 minuta. Zatim su dodati benzensulfonamid (25.0 mg, 0.1590 mmol) i DBU (30 µL, 0.2006 mmol). Reakciona smeša je mešana još 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad natrijum sulfata i upareni da se dobije N-(benzensulfonil)-2-hloro-6-[3-(3,3-diciklopropilpropoksi) pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (84 mg, 121%) kao svetlo smeđe viskozno ulje koje je kao takvo korišćeno (uzimajući u obzir 100% konverziju) i za sledeću reakciju. ESIMS m/z izrač.
500.1285, nađeno 501.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.83 minuta.
Korak F: N-(benzensulfonil)-6-[3-(3,3-diciklopropilpropoksi) pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid
[0544]
[0545] Smeša N-(benzensulfonil)-2-hloro-6-[3-(3,3-diciklopropilpropoksi) pirazol-1-il] piridin-3-karboksamida (68.0 mg, 0.1357 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirolidina (hidrohloridna so) (70.0 mg, 0.4677 mmol) i kalijum karbonata (115.0 mg, 0.8321 mmol) u DMSO (1 mL) je mešana na 130 °C tokom 15 sati. Reakciona smeša je filtrirana kroz Vhatman filter disk (puradisc 25 TF) i filtrat je prečišćen metodom reverzno-fazne HPLC-MS primenom dvostrukog gradijenta od 50-99% mobilne faze B tokom 15.0 minuta (Mobilna faza A = H2O (5 mM HCl) i mobilna faza B = CH3CN da se dobije N-(benzensulfonil)-6-[3-(3,3-diciklopropilpropoksi) pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin1-il] piridin-3-karboksamid (23.1 mg, 29%). ESI-MS m/z izrač. 577.2723, nađeno 578.5 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.0 minuta.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 5.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.49 (dd, J = 10.3, 8.5 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 10.4, 7.6 Hz, 1H), 2.70 - 2.56 (m, 1H), 2.14 (dd, J = 12.4, 7.9 Hz, 1H), 1.97 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.73 (dd, J = 12.4, 9.4 Hz, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.73 - 0.59 (m, 2H), 0.50 - 0.37 (m, 4H), 0.37 - 0.29 (m, 1H), 0.24 - 0.15 (m, 2H), 0.12 - 0.07 (m, 2H).
Sintetički primer 43: Sinteza jedinjenja 43: N-(2-hlorofenil) sulfonil-6-[3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
Korak A: 2-Hloro-N-(2-hlorofenil) sulfonil-6-[3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid
[0546]
[0547] Korak 1: 2-Hlorobenzensulfonil hlorid (50 µL, 0,3667 mmol) je rastvoren u amonijaku u metanolu (150 µL 7 M, 1.050 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Smeša je evaporisana do suvog i ponovo evaporisana iz dihlorometana. Čvrste supstance su rastvorene u THF (1 mL) i dodat je DBU (60 µL, 0.4012 mmol). Smeša je mešana na 70 ° C 30 minuta da se oslobodi preostali amonijak iz reakcije.
[0548] Korak 2: 2-Hloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilna kiselina (100 mg, 0.2661 mmol) i karbonil diimidazol (53 mg, 0.3269 mmol) su kombinovani u THF (1.
000 mL) i mešani 2 sata. U ovom trenutku, ova smeša je dodata u smešu sulfonamida (iz koraka 1) i reakcija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je razblažena etil acetatom i isprana 1 M rastvorom limunske kiseline, a zatim slanim rastvorom. Organske materije su razdvojene, osušene preko magnezijum sulfata i uparene da se dobije 2-hloro-N-(2-hlorofenil) sulfonil-6-[3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid zajedno sa polaznim materijalom i primarnim amidom. Smeša je korišćena kao takva za sledeću reakciju. ESI-MS m/z izrač. 548.02997, nađeno 549.28(M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.76 minuta.
Korak B: N-(2-hlorofenil) sulfonil-6-[3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
[0549]
[0550] Smeša 2-hloro-N-(2-hlorofenil) sulfonil-6-[3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamida (50.0 mg, 0.09102 mmol) (smeša iz Koraka A), (4S)-2,2,4-trimetilpirolidina (hidrohloridna so) (50.0 mg, 0.3341 mmol), i kalijum karbonata (80.0 mg, 0.5788 mmol) u DMSO (2.0 mL) je mešana na 130 °C 15 sati. Reakciona smeša je filtrirana kroz Whatman filter disk (puradisc 25 TF) i filtrat je prečišćen metodom reverzno-fazne HPLC-MS korišćenjem dvostrukog gradijenta od 50-99% mobilne faze B tokom 15.0 minuta (Mobilna faza A = H2O (5 mM HCl) i mobilna faza B = CH3CN) da se dobije N-(2-hlorofenil) sulfonil-6-[3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetil-pirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid (18.7 mg, 31%). ESI-MS m/z izrač. 625.17377, nađeno 626.5 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.35 minuta.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8.43 - 8.36 (m, 1H), 8.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 3H), 5.94 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 10.6, 8.1 Hz, 1H), 2.73 -2.55 (m, 1H), 2.16 (dd, J = 12.4, 7.7 Hz, 1H), 2.09 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.77 (dd, J = 12.5, 9.6 Hz, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.09 - 0.97 (m, 2H), 0.81 - 0.64 (m, 2H).
Sintetički primer 44: Sinteza Jedinjenja 44: Priprema (S)-N-(fenilsulfonil)-6-(3-(2-(1-(trifluorometil) ciklopropil) etoksi) -1H-pirazol-1-il) -4 -(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il) nikotinamida
Korak A: Metil 6- (3- (2- (1- (trifluorometil) ciklopropil) etoksi) -1H-pirazol-1-il) -4-hloropiridin-3-karboksilat
[0551]
[0552] U rastvor 3-(2-(1-(trifluorometil) ciklopropil) etoksi)-1H-pirazol (720 mg, 3.27 mmol) i metil 4,6-dihlorpiridin-3-karboksilata (742 mg, 3,60 mmol) u N,N-dimetilformamidu (11 ml) su dodati kalijum karbonat (9.36 g, 9.82 mmol) i 1,4-diazabiciklo [2.2.2] oktan (110 mg, 0.98 mmol). Dobijeni rastvor je zagrevan 16 sati na 80 °C. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature i razblažen dietil etrom (400 mL). Zatim je dodata voda (50 mL) i organski slojevi su odvojeni. Organski slojevi su isprani sa IN vodenim rastvorom hlorovodonika (15 mL), slanim rastvorom (3 x 15 mL), osušeni iznad magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela koristeći 0-20% heksani-etil acetat da bi se dobio metil 6-(3-(2-(1-(trifluorometil) ciklopropil) etoksi)-1H-pirazol-1-il)-4-hloropiridin-3-karboksilat (631 mg, 49%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (250 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8.84 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.8Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 5.96 (d, J = 2.8Hz, 1H), 4,42 (t, J = 7.0Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.11 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.05 (m, 2H), 0.76 (m, 2H). ESI-MS m/z izrač. 389.1 pronađeno 390.0 (M1). Retenciono vreme: 7.08 minuta.
Korak B: 6-(3-(2-(1-(Trifluorometil) ciklopropil) etoksi)-1H-pirazol-1-il)-4-hloropiridin-3-karboksilna kiselina
[0554] Metil 6-(3-(2-(1-(trifluorometil) ciklopropil) etoksi)-1H-pirazol-1-il)-4-hloropiridin-3-karboksilat (553 mg, 1.42 mmol) je rastvoren u smeši tetrahidrofurana (3.5 ml) i metanola (3.5 ml), a zatim je dodat 2N vodeni rastvor natrijum hidroksida (1.4 mL, 2.84 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 3 sata. Svi rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Ostatak je zakišeljen sa 1N vodenim rastvorom hlorovodonika dok pH vrednost nije dostigla 2 i zatim je ekstrahovan etil acetatom (3 x 80 mL). Organski sloj je ispran slanim rastvorom (2 x 20 mL), osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan dajući 6-(3-(2-(1-(trifluorometil) ciklopropil) etoksi)-1H-pirazol-1-il)-4-hloropiridin-3-karboksilnu kiselinu (534 mg, 97%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (250 MHz, DMSO) δ (ppm): 8.85 (s, 1H), 8.51 (d, J = 3.0Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.21 (d, J = 3.0Hz, 1H), 4.36 (t, J = 7.0Hz, 2H), 2.11 (t, J = 7.0Hz, 2H), 0.95 (m, 2H), 0.90 (m, 2H). ESI-MS m/z izrač. 375.1 nađeno 376.0 (M+1)<+>Retenciono vreme: 5.80 minuta.
Korak C: 4-Hloro-N-(fenilsulfonil)-6-(3-(2-(1-(trifluorometil) ciklopropil) etoksi)-1H-pirazol-1-il) nikotinamid
[0555]
[0556] 6-(3-(2-(1-(Trifluorometil) ciklopropil)etoksi) -1H-pirazol-1-il) -4-hloropiridin-3-karboksilna kiselina (528 mg, 1.40 mmol) i 1,1'-karbonildiimidazol (341 mg, 2.11 mmol) u tetrahidrofuranu (9 ml) su mešani 2 sata na sobnoj temperaturi, zatim su dodazi benzensulfonamid (220 mg, 1.40 mmol) i 1,8-diazabiciklo [5.4,0] undek-7-en (641 mg, 4,21 mmol). Reakcioni rastvor je mešan još 16 sati i razblažen etil acetatom (200 mL). Rastvor je ispran zasićenim vodenim rastvorom vinske kiseline (25 mL), vodom (40 mL), slanim rastvorom (40 mL), a zatim je osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu pomoću etil acetata da bi se dobio 4-hloro-N-(fenilsulfonil)-6-(3-(2-(1-(trifluorometil) ciklopropil) etoksi)-1H-pirazol-1-il) nikotinamid (411 mg, 57%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (250 MHz, DMSO) δ (ppm): 8.56 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.5Hz, 1H), 7.94 (d, J = 6.8Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.59 (m, 3H), 6.16 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 4.34 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.09 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 0.94 (m, 2 H), 0.89 (m, 2H). ESI-MS m/z izrač. 514.1 pronađeno 515.0 (M1). Retenciono vreme: 6.31 minuta.
Korak D: (S)-N-(fenilsulfonil)-6-(3-(2-(1-(trifluorometil) ciklopropil) etoksi)-1H-pirazol-1-il)-4-(2,2,4- trimetilpirolidin-1-il) nikotinamid
[0557]
[0558] U rastvor 4-hloro-N-(fenilsulfonil)-6-(3-(2-(1-(trifluorometil) ciklopropil) etoksi)-1H-pirazol-1-il) nikotinamid (54.6 mg, 0.11 mmol) u dimetil sulfoksidu (0.5 mL) su dodati (S)-2,2,4-trimetilpirolidin hidrohlorid (96 mg, 0.64 mmol) i cezijum fluorid (97 mg, 0.64 mmol). Dobijeni rastvor je zagrevan na 120 ° C 48 sati. Smeša je prečišćena reverzno faznom HPLC korišćenjem 5-100% vode-acetonitrila (koji sadrži 0.1% trifluorosirćetne kiseline). Čiste frakcije su kombinovane i liofilizovane da bi se dobio proizvod u obliku soli trifluorosirćetne kiseline, koja je ponovo rastvorena u 50% voda-acetonitrilu (0.1% hlorovodonik) i ponovo liofilizovana da bi se dobila (S)-N-(fenilsulfonil)-6-(3-(2-(1-(trifluorometil) ciklopropil) etoksi)-1H-pirazol-1-il)-4-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il) nikotinamid hidrohloridna so (27.8 mg, 42%).<1>H NMR (250 MHz, DMSO) δ (ppm): 12.65 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.3Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.70 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 6.05 (dd, J = 1.3, 2.5Hz, 1H), 4.34 (d, J = 7.0Hz, 2H), 2.50 (m, 3H), 2.09 (t, J = 7.0Hz, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.53 (s, 6H), 0.87 (m, 2H), 0.84 (m, 2H), 0.64 (d, J = 6.0Hz, 3H). ESI-MS m/z izrač. 591.2 pronađeno 592.6 (M1). Retenciono vreme: 2.88 minuta.
Sintetički primer 45: Sinteza jedinjenja 45, 46 i 47: N-(amino (okso) (fenil)-λ6-sulfaniliden)-6-(3-((1-(trifluoro-metil) ciklopropil) metoksi)-1H-pirazol-1-il)-2-((S) -2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)nikotinamid izomer 1 i izomer 2
Korak A: terc-butil 2,6-difluoropiridin-3-karboksilat
[0559]
[0560] 2,6-Difluoropiridin-3-karboksilna kiselina (1.0 g, 6.3 mmol) je rastvorena u anhidrovanom 2-metil tetrahidrofuranu (12 mL). U jednoj porciji je dodat di-terc-butil dikarbonat (1.5 g, 6.9 mmol), a zatim 4-(dimetilamino) piridin (462 mg, 3.78 mmol). Smeša je postala kaša sa velikim razvojem gasa. Heterogena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom vikenda a zatim razblažena sa metil terc-butil etrom (30 mL). Organski sloj je ispiran sukcesivno sa 1 M vodenim rastvorom HCl (10 mL), 5% w/w zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (10 mL), osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 0-30% etil acetata u heptanima, da bi se dobio terc-butil 2,6-difluoropiridin-3-karboksilat (360 mg, prinos 26%) u obliku svetlo žutog ulja.<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) ppm 1.60 (s, 9H), 6.88 (ddd, J = 8.4, 3.0, 0.5 Hz, 1 H), 8.40 - 8.47 (m, 1 H).<19>F NMR (282 MHz, CDCI3) ppm -61.5 – 61.4 (m, IF), -60.3 (t, J = 8.6 Hz, 1 F).
Korak B: terc-butil 2-fluoro-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilat
[0561]
[0562] terc-butil 2,6-difluoropiridin-3 anhidrovanom su dodati -karboksilat (1,8 g, 8,4 mmol), 3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi]-1H-pirazol (1,8 g, 8,7 mmol) i sveže mleveni kalijum karbonat (1,7 g, 12 mmol) dimetilsulfoksid (20 ml). Smeša je mešana na 20 ° C pod azotom 16 sati i zatim razblažena etil acetatom (100 mL). Organski sloj je ispran vodom (3330 mL), osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 0-15% etil acetata u heptanima, da bi se dobio terc-butil 2-fluoro-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il ] piridin3-karboksilat (1.9 g, prinos 57%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) ppm 0.92 – 0.99 (m, 2 H), 1.13 – 1.18 (m, 2 H), 1.60 (s, 9 H), 4.40 (s, 2H), 6.00 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.30 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 8.37 (t, J = 8.4 Hz, 1 H).<19>F NMR (282 MHz, CDCI3) ppm -69.7 (s, 3 F), -62.2 (d, J = 9.2 Hz, 1 F). LCMS: [M+H]<+>= 402.1.
Korak C: 2-fluoro-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilna kiselina
[0563]
[0564] Trifluorosirćetna kiselina (4 mL) je dodata u rastvor terc-butil 2-fluoro-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilata (1.9 g, 4.7 mmol) u dihlorometanu (16 ml) . Smeša je mešana na 40 °C tokom 4 sata, nakon čega je TLC pokazala potpunu konverziju. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je triturisan sa heptanom, filtriran i osušen pod visokim vakuumom da bi se dobila 2-fluoro-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilna kiselina (1.6 g, prinos 98%) kao bela čvrsta materija.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 1.06 -1.11 (m, 4 H), 4.39 (s, 2 H), 6.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1 H), 8.43 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.47 (dd, J = 9.6, 8.4 Hz, 1H).<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) ppm -67.9 (s, 3 F), -63.2 (d, J = 7.9 Hz, 1 F). LCMS: [M+H]<+>= 346.1.
Korak D: 2-Fluoro-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid
[0565]
[0566] U suspenziju 2-fluoro-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilne kiseline (1.6 g, 4.6 mmol) u dihlorometanu (20 ml) je dodata jedna kap N,N-dimetilformamida a zatim u kapima oksalil hlorid (0.52 ml, 6.0 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi dva sata dok mehurići nisu nestali. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Dobijena bela čvrsta supstanca je rastvorena u anhidrovanom tetrahidrofuranu (10 ml) i dodata u smešu 28% amonijum hidroksida (10 ml) i tetrahidrofurana (5 ml) ohlađena u kupatilu led/voda. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat a zatim razblažena etil acetatom (100 mL), isprana vodom (20 mL), osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio 2-fluoro-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (1.55 g, prinos 98%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) ppm 1.06 - 1.11 (m, 4 H), 4.38 (s, 2 H), 6.21 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 8.33 (dd, J = 9.4, 8.4 Hz, 1 H), 8.4 (d, J = 2.7 Hz, 1 H).<19>F NMR (282 MHz, CDCl3) ppm -67.9 (s, 3 F), -66.3 (d, J = 8.9 Hz, 1 F). ), -66,3 (d, J = 8,9 Hz, 1 F). LCMS: [M+ H]<+>= 345,1.
Korak E: 2-Fluoro-N-fenilsulfanil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid
[0567]
[0568] Brom (0.14 ml, 2.7 mmol) je polako dodavan u suspenziju difenil disulfida (596 mg, 2.73 mmol) u anhidrovanom acetonitrilu (4 mL) na 0 °C. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2 minuta da se dobije rastvor. Ovaj rastvor je dodat u rastvor 2-fluoro-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamida (940 mg, 2.73 mmol) u anhidrovanom acetonitrilu ( 4 mL) i piridinu (4 mL) na 0 °C. Dobijena tamna smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom i koevaporisana sa toluenom (10 mL). Ostatak smeđe čvrste supstance je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 0-30% etil acetata u heptanima, da bi se dobio 2-fluoro-N-fenilsulfanil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (380 mg, prinos 31%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) ppm 0.93 - 1.00 (m, 2 H), 1.14 - 1.19 (m, 2H), 4.41 (s, 2 H), 6.03 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 1 H), 7.30 - 7.42 (m, 4 H), 7.73 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 15 Hz, 1 H), 8.28 (d, J= 3.0 Hz, 1 H), 8.63 (t, J= 9.0 Hz, 1 H) LCMS: [M+ H]<+>= 453.0.
Korak F: rac-N-(benzensulfinil)-2-fluoro-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid
[0569]
[0570] meta-Hloroperoksibenzojeva kiselina (469 mg od 77%, 2.1 mmol) je dodat u rastvor 2-fluoro-N-fenilsulfanil-6- [3-[[1- (trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamida (860 mg, 1.90 mmol) u dihlormetanu (30 mL) na 0 °C i reakcija je mešana na istoj temperaturi 1 sat. Reakciona smeša je razblažena dihlormetanom (70 mL), ispirana sukcesivno sa 10% w/w natrijum tiosulfatom, 5% w/w natrijum bikarbonatom, osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 0-40% etil acetata u heptanima, da bi se dobio racemski N-(benzonsulfinil)-2-fluoro6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (700 mg, prinos 78%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) ppm 0.92 - 1.00 (m, 2 H), 1.13 - 1.20 (m, 2 H), 4.38 (d, J= 12.1, 1 H), 4.43 (d, J= 12.1, 1 H), 6.03 (d, J= 3.0 Hz, 1 H), 7.56 - 7.65 (m, 3 H), 7.70 - 7.78 (m, 1 H), 7.80 - 7.88 (m, 2 H), 8.24 (d, J= 3.0 Hz, 1 H), 8.40 (d, J = 12 Hz, 1 H), 9.61 (t, J= 8.5 Hz, 1 H).<19>F NMR (282 MHz, CDCI3) ppm -69.7 (s, 3 F), -63.2 (t, J = 10.5 Hz, 1 F). LCMS: [M+ H]<+>= 469.0.
Korak G: N-(benzensulfinil)-6-[3-[[1-(trifluorometil)ciklopropil]metoksi]pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid
[0571]
[0572] (4S)-2,2,4-trimetilpirolidin hidrohlorid (400 mg, 2.67 mmol) je rastvoren u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu (10 mL), smeša je ohlađena sa ledenom vodom i dodat je natrijum hidrid (287 mg 60% disperzija u mineralnom ulju, 7.2 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta i ohlađena na 0 °C. Dodat je rastvor racemskog N-(benzensulfinil)-2-fluoro-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il]piridin-3-karboksamida (960 mg, 2.05 mmol) u N,N dimetilformamidu (10 mL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi 10 minuta, reakciona smeša je mešana na 50 ° C tokom 3 sata (LCMS je pokazao 60% konverziju; bilo je mnogo nepotrošenog natrijum hidrida). Dodat je bezvodni tetrahidrofuran (0.5 mL) i reakcija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je ugašena vodom (10 mL) na 0 °C, a zatim ekstrahovana etil acetatom (80 mL). Organski sloj je ispran vodom (3 x 20 mL), slanim rastvorom (10 mL), osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiran sa 0-50% etil acetata u heptanima. Frakcije koje sadrže proizvod i početni materijal su spojene i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak je mešan 30 minuta u smeši heptana (10 ml) i dihlormetana (10 ml), a zatim filtriran. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio N-(benzensulfinil)-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid (500 mg, čistoća 88% prema LCMS, prinos 38%) kao žuta čvrsta supstanca koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS: [M+H]<+ = 562.2.>
Korak H: Sinteza N-(fenilsulfonimidoil)-6-[3-[[1-(trifluorometil)ciklopropil]metoksi]pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
[0573]
[0574] Amonijak (7.8 ml 0.5 M rastvora u dioksanu, 3.9 mmol) je dodat u rastvor N-(benzensulfinil)-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid (500 mg, čistoća 88%, 0.78 mmol) u anhidrovanom acetonitrilu (20 ml) na 0 °C. U jednoj porciji je dodat N-hlorosukcinimid (120 mg, 0.90 mmol) (smeša je postala narandžasta) i reakcija je mešana na 0 ° C tokom jednog sata. Dodat je N-hlorosukcinimid (12 mg, 0.090 mmol) i reakcija je mešana na istoj temperaturi 30 minuta, a zatim je ugašena sa 10% w/w vodenim rastvorom natrijum tiosulfata i ekstrahovana etil acetatom (50 mL). Organski sloj je ispiran sukcesivno sa 5% w/w vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, slanim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 5-45% etil acetatom u heptanima, da bi se dobila bela čvrsta supstanca (300 mg) koja je triturisana sa acetonitrilom (3 mL) da bi se dobila dijastereomerna smeša N-(amino (okso) (fenil)-λ6 sulfaniliden)-6-(3-((1-(trifluorometil) ciklopropil) metoksi)-1H-pirazol-1-il)-2-((S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il) nikotinamida (Jedinjenje 45) (180 mg, čistoća 97% prema LCMS, prinos 38%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) ppm 0.89 - 1.06 (m, 5 H), 1.08 - 1.18 (m, 2 H), 1.59 - 1.72 (m, 7 H), 1.81 - 1.95 (m, 1 H), 2.07 – 2.40 (m, 1 H), 2.59 - 2.71 (m, 0.4 H), 2.82 - 2.96 (m, 0.6 H), 3.18 (t, J = 10.6 Hz, 0.4 H), 3.29 (t, J = 10.7 Hz, 0.6 H), 4.32 - 4.43 (m, 2 H), 5.90 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.25 (br. s., 2 H), 6.90 - 6.97 (m, 1 H), 7.48 - 7.57 (m, 2 H), 7.58 - 7.66 (m, 1 H), 7.97 - 8.09 (m, 2.6 H), 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 0.4 H), 8.20 -8.23 (m, 1 H).<19>F NMR (282 MHz, CDCI3) ppm -69,7 (s, 3 F). LCMS: [M+H]<+>= 577.2.
[0575] Izomeri su odvojeni hiralnom hromatografijom sa superkritičnim fluidom korišćenjem Phenomenex Lux-1 (250 x 21.2 mm), kolone od 5 µm i eluiranjem sa 20 % MeOH, 80 % CO2sa protokom od 70 ml/minut.
[0576] Diastereoizomer 1 (Jedinjenje 46): > 98 % de ESI-MS m/z izrač. 576.2131, nađeno 577.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.82 minuta;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 3H), 7.75 (s, 2H), 7.68 - 7.49 (m, 3H), 6,85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.08 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 10.6, 7.1 Hz, 1H), 2.21 (dq, J = 12.1, 6.2 Hz, 1H), 1.97 -1.79 (m, 1H), 1.55 (d, J = 1.7 Hz, 6H), 1.44 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.09 (dd, J = 4.5,3.1 Hz, 4H), 0.92 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
[0577] Diastereoizomer 2 (Jedinjenje 47): > 98% de. ESI-MS m/z izrač. 576.2131, nađeno 577.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.81 minut;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.99 - 7.88 (m, 3H), 7.79 (s, 2H), 7.69 - 7.55 (m, 3H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.44 - 4.28 (m, 2H), 2.63 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.21 - 2.03 (m, 1H), 1.80 (dd, J = 11.8, 5.4 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 1.7 Hz, 6H), 1.33 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 1.09 (dt, J = 5.6, 2.1 Hz, 4H), 0.71 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
Sintetički primer 46: Sinteza jedinjenja 48: N-(benzensulfonil)-6-[3-(ciklopropoksi) pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
Korak A: terc-butil 3-ciktopropoksi-1H-pirazol-1-karboksitat
[0578]
[0579] U rastvor ciklopropanola (30.8 mg, 0.531 mmol), terc-butil 2,3-dihidro-3-oksopirazol-1-karboksilata (97.7 mg, 0.531 mmol) i trifenilfosfina (139.3 mg, 0.531 mmol) u anhidrovanom toluenu (2 mL) dodat je di-terc-butil azodikarboksilat (122.2 mg, 0.531 mmol). Rastvor je barbotiran argonom 1 minut i mešan na sobnoj temperaturi 30 minuta. Zatim je reakcioni rastvor zagrevan na 110 °C još 5 sati pre nego što je ohlađen na temperaturu okoline. Rastvor je razblažen etrom (50 mL), ispran vodenim rastvorom NaOH, slanim rastvorom, osušen iznad natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan i etil acetat, gradijent 0 do 10% etil acetata) da bi se dobio terc-butil 3-ciklopropoksi-1H-pirazol-1-karboksilat (52 mg, 46%) u obliku bele čvrste supstance. ESI-MS m/z izrač. 224.116, nađeno 225.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 4.38 minuta.<1>H NMR (250 MHz, CDCI3) δ (ppm) 7.86 (d, J = 2.8Hz, 1H), 5.93 (d, J = 2.8Hz, 1H), 4.20-4.15 (m, 1H), 1.61 (s, 9H), 0.85-0.72 (m, 4H).
Korak B: 3-Ciklopropoksi-1 H-pirazol
[0580]
[0581] U rastvor terc-butil 3-ciklopropoksi-1H-pirazol-1-karboksilata (131 mg, 0.584 mmol) u dihlorometanu (6 ml) je dodat TFA (667 mg, 0.38 mL, 5.84 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 3 sata. Svi rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je rastvoren u etru (100 mL), ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 3-ciklopropoksi-1H-pirazol u obliku bledožutog ulja. Dobijeni sirovi proizvod je direktno korišćen u sledećem koraku.
Korak 3: terc-butil 2-hloro-6-(3-ciklopropoksi-1H-pirazol-1-il) piridin-3-karboksilat
[0582]
[0583] Sirovi 3-ciklopropoksi-1H-pirazol (73 mg, 0.584 mmol), terc-butil 2,6-dihloro piridin-3-karboksilat (159 mg, 0.643 mmol), K2CO3(162 mg, 1.17 mmol) i DABCO (13 mg, 0.117 mmol) su rastvoreni u anhidrovanom DMF (1.5 mL). Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakcioni rastvor je razblažen etrom (100 mL), ispran vodom (3 x 25 mL) i slanim rastvorom (25 mL). Organski slojevi su odvojeni, osušeni iznad magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan i dihlormetan, gradijent 0 do 100% dihlormetana) da bi se dobio terc-butil 2-hloro-6-(3-ciklopropoksi1H-pirazol-1-il) piridin-3-karboksilat (153 mg, 78%) kao lepljivo ulje. ESI-MS m/z izrač. 335.104, nađeno 336.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 6.84 minuta.
Korak D: 2-Hloro-6- (3-ciklopropoksi-1 H-pirazol-1-il) piridin-3-karboksilna kiselina
[0584]
[0585] U rastvor terc-butil 2-hloro-6-(3-ciklopropoksi-1H-pirazol-1-il) piridin-3-karboksilat (153 mg, 0.456 mmol) u dihlorometanu (2.2 ml) je dodat TFA (519 mg, 0,35 ml, 4,56 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 48 sati. Zatim je dodat 1,2-dihloroetan (2 mL) i svi rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Dobijena bela čvrsta supstanca je suspendovana u smeši heksana i etra (10 mL, heksan/etar, 19/1), obrađena ultrazvukom, filtrirana, isprana heksanom (10 mL) i osušena da bi se dobio 2-hloro-6- (3-ciklopropoksi -1H-pirazol-1-il) piridin-3-karboksilna kiselina (122 mg, 97%) kao bela čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač. 279.041, nađeno 279.9 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 4.43 minuta.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 13.6 (s, 1H), 8.43 (d, J = 3.0Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5Hz, 1H), 6.28 (d, J = 3.0Hz, 1H), 4.16-4.13 (m, 1H), 0.79-0.71 (m, 4H).
Korak E: N-(benzensulfonil)-2-hloro-6-[3-(ciklopropoksi) pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid
[0586]
[0587] 2-hloro-6-[3-(ciklopropoksi) pirazol-1-il] piridin-3-karboksilna kiselina (30 mg, 0.1073 mmol) u DMF-u (600.0 µL), HATU (1-[bis (dimetilamino) metilen]-1H-1,2,3-triazolo [4,5-b] piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat) (85 mg, 0.2235 mmol) i DIEA (diizopropiletilamin) (38 µL, 0.2182 mmol) su kombinovani i mešani na sobnoj temperaturi 16 h. Reakciona smeša je filtrirana i prečišćena reverzno faznom HPLC, koristeći gradijent 25-75% acetonitrila u vodi koja sadrži 5 mM HCl, da se dobije N-(benzensulfonil)-2-hloro-6-[3-(ciklopropoksi) pirazol-1-il ] piridm-3-karboksamid<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 ( d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.69 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 6.31 - 6.26 (m, 1H), 4.16 (s, 1H), 0.76 (s, 4H) ). ESI-MS m/z izrač.
418.05026, nađeno 419.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.63 minuta (trajanje 3 minuta).
Korak F: N-(benzensulfonil)-6-[3-(ciklopropoksi)pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid
[0588]
[0589] Smeša N-(benzensulfonil)-2-hloro-6-[3-(ciklopropoksi) pirazol-1-il] piridin-3-karboksamida, (4S)-2,2,4-trimetilpirolidina (hidrohloridna so) (približno 24.01 mg, 0.1604 mmol), CsF (približno 36.00 mg, 0.2370 mmol), K2CO3(približno 72.01 mg, 0.5210 mmol) u DMSO (0.5 mL) je mešana na 140 °C tokom 16 h. Reakcija je filtrirana i prečišćena reverzno faznom HPLC, koristeći gradijent 25-75% acetonitrila u vodi koja sadrži 5 mM HCl, dajući N-(benzensulfonil)-6-[3-(ciklopropoksi) pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid (5.6 mg, 11% u 2 koraka) ESI-MS m/z izrač. 495.19403, nađeno 496.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.98 minuta] (trajanje 3 min)
Sintetički primer 47: Sinteza jedinjenja 49: N-(3-metoksifenil)sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil)ciklopropil] metoksi]pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid
Korak A: (1-(Trifluorometil) ciklopropil) metanol
[0591] 1-(Trifluorometil) ciklopropan-1-karboksilna kiselina (858 mg, 5.57 mmol, 1.00 ekv.) je rastvorena u dietil etru (15 ml). Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C. Litijum aluminijum hidrid (274 mg, 7.24 mmol, 1.30 ekv.) je dodavan u porcijama. Reakciona smeša je mešana preko noći i ostavljena da dostigne sobnu temperaturu. Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C. HCl (vodena, 1 N, 25 mL) je dodavana u kapima. Vodena faza je ekstrahovana dietil etrom (2 x 25 mL). Kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom (25 mL), osušene iznad natrijum sulfata, filtrirane i uparene u vakuumu (Tbath < 30 °C) da bi se dobio (1-(trifluorometil) ciklopropil) metanol (547 mg, 3.90 mmol, 70% prinos) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (CDCl3): d 3.73 (s, 2H), 1.58 (br, 1H), 1.07-1.01 (m, 2H), 0.82-0.75 (m, 2H).
Korak B: 1-(3-hidroksipirazol-1-il) etanon
[0592]
[0593] Balon od 100 ml sa okruglim dnom opremljen mešalicom i kondenzatorom je napunjen sa 1H-pirazol-5-olom (4.97 g, 59.11 mmol) i piridinom (25 ml, 309.1 mmol). Smeša je mešana na 95 °C. Rastvor anhidrida sirćetne kiseline (5.6 mL, 59.35 mmol) u piridinu (10 mL, 123.6 mmol) je dodavan u kapima tokom perioda od 3 minuta. Smeša je zatim mešana na 95 ° C dodatna tri sata. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Čvrsti ostatak je triturisan u 40 mL dietil etra, filtriran, ispran dietil etrom i osušen dajući 1-(3-hidroksipirazol-1-il) etanon (6.96 g, 93%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 8.13 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H).
Korak C: 1-(3-((1-(trifluorometil) ciklopropil) metoksi)-1H-pirazol-1-il) etan-1-on
[0594]
[0595] 1-(3-hidroksi-1H-pirazol-1-il) etan-1-on (443 mg, 3.51 mmol, 1.00 ekv.) je rastvoren u THF (8 mL). Dodati su (1-(trifluorometil) ciklopropil) metanol (547 mg, 3.90 mmol, 1.11 ekv.) i trifenil fosfin (1.10 g, 4.21 mmol, 1.20 ekv.). Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C. Dodavan je u kapima diizopropil azodikarboksilat (829 mL, 851 mg, 4.21 mmol, 1.20 ekv.) (Održavajući temperaturu < 5 °C). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom vikenda. Uparavanjem isparljivih materija u vakuumu dobijeno je bledo žuto ulje (2.88 g). Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-25% etil acetata u heptanima da bi se dobio 1-(3-((1- (trifluorometil) ciklopropil) metoksi)-1H-pirazol-1-il) etan-1-on (701 mg, 2.82 mmol, 80% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCI3): δ 8.06 (d, 1H), 5.99 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.18-1.12 (m, 2H), 0.98-0.90 (m, 2H).<19>F NMR (CDCl3): 8 – 69.77.
Korak D: 3-((1-(Trifluorometil) ciklopropil) metoksi)-1H-pirazol
[0596]
[0597] 1-(3-((1-(Trifluorometil) ciklopropil) metoksi)-1H-pirazol-1-il) etan-1-on (695 mg, 2.80 mmol, 1.00 ekv.) je rastvoren u MeOH (30 mL). Dodat je NaOH (vodeni rastvor, 30%, 421 mL, 560 mg, 4.20 mmol, 1.50 ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Uparavanjem isparljivih materija u vakuumu dobijena je bela čvrsta supstanca (940 mg). Ostatak je podeljen između etil acetata (25 mL) i vode (25 mL). Vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (2 x 25 mL). Kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom (25 mL), osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i uparene u vakuumu da se dobije 3-((1-(trifluorometil) ciklopropil) metoksi)-1H-pirazol (548 mg, 2.66 mmol, 95% prinos) u obliku blago žutog ulja.<1>H NMR (CDCI3): δ 9.10 (br, 1H), 7.36 (d, 1H), 5.77 (d, 1H), 4.29 (s, 2H), 1.14-1.08 (m, 2H), 0.96-0.89 (m, 2H).<19>F NMR (CDCI3): δ -69.75.
Korak E: terc-butil 2-hloro-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilat
[0598]
[0599] terc-butil 2,6- dihlorpiridin-3-karboksilat (približno 451.3 mg, 1.819 mmol), 3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi]-1H-pirazol (375 mg, 1.819 mmol) i kalijum karbonat (približno 301.7 mg, 2.183 mmol) (sveže samleveni) su kombinovami u anhidrovanom DMSO (9.026 mL). Dodat je 1,4-diazabiciklo [2.2.2] oktan (približno 40.81 mg, 0.3638 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u struji azota 16 sati. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom (10 mL) i vodom (2 x 5 mL) i dve faze su razdvojene. Organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad natrijum sulfata i upareni. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-30% etil acetata u heksanima da bi se dobio terc-butil 2-hloro-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi]pirazol-1-il] piridin-3-karboksilat (620 mg, 82%) ESI-MS m/z izrač.417.1067, nađeno 418.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.85 minuta.
Korak F: 2-Hloro-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilna kiselina
[0600]
[0601] Terc-butil2-hloro-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilat (620 mg, 1.448 mmol) i TFA (približno 1.692 g, 1.143 mL, 14.84 mmol) su kombinovani u DCM (5 mL) i zagrevani 16 h na 40 °C. Reakcija je uparena do bele čvrste supstance. Dodati su heksani i smeša je ponovo uparena da se dobije 2-hloro-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilna kiselina (500 mg, 93%) ESIMS m/z izrač. 361.0441, nađeno 362.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.66 minuta.
Korak G: 2-Hloro-N-(3-metoksifenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid
[0602]
[0603] 2 -Hloro-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilna kiselina (200 mg, 0.55 mmol) i karbonildiimidazol (110 mg, 0.66 mmol) su kombinovani u THF (2 mL) i mešani na sobnoj temperaturi 2 sata. Dodat je 3-metoksibenzensulfonamid (104 mg, 0.55 mmol), zatim DBU (0.25 mL, 1.66 mmol) i reakciona smeša se meša 2 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa 10 mL etil acetata i isprana sa 10 mL 1M vodenog rastvora limunske kiseline. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (2 x 10 mL), a kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-10% gradijentom metanola u dihlormetanu da bi se dobio 2-hloro-N-(3-metoksifenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (217 mg, 74%) ESI-MS m/z izrač. 530.06384, nađeno 531.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.72 minuta.
Korak H: N-(3-metoksifenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
[0604]
[0605] 2-Hloro-N-(3-metoksifenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (120 mg, 0.23 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirolidin (hidrohloridna so) (107 mg, 0.71 mmol) i kalijum karbonat (173 mg, 1.25 mmol) su kombinovani u DMSO (600 µL) i zagrevani na 130 °C tokom 16 h. Reakcija je podeljena između etil acetata i vode. Organski slojevi su odvojeni, isprani 1M rastvorom limunske kiseline, slanim rastvorom, osušeni iznad natrijum sulfata i upareni. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-10% metanola u dihlormetanu da se dobije N-(3-metoksifenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi]pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid (92 mg, 67%) ESI-MS m/z izrač. 607.20764, nađeno 608.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.17 minuta.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.43 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.48 - 7.45 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.45 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.35 - 2.28 (m, 1H), 2.20 - 2.03 (m, 1H), 1.84 (dd, J = 11.9, 5.6 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 10.9 Hz, 6H), 1.38 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.12 - 1.05 (m, 4H), 0.67 (d, J = 6.2 Hz, 3H)
Sintetički primer 48: Sinteza jedinjenja 50: N-(2-fluorofenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
Korak A: 2-Hloro-N-(2-fluorofenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid
[0606]
[0607] 2-Hloro-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilna kiselina (181 mg, 0.5 mmol) i karbonildiimidazol (97 mg, 0.6 mmol) su kombinovani u THF (2.5 mL) i mešani na sobnoj temperaturi 30 minuta. Dodat je 2-fluorobenzensulfonamid (114 mg, 0.65 mmol), zatim DBU (0.09 mL, 0.6 mmol) i reakciona smeša je mešana 3 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa 10 mL etil acetata i isprana sa 10 mL 1M vodenog rastvora limunske kiseline. Organske materije su osušene preko natrijum sulfata, i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-8% gradijentom metanola u dihlormetanu da se dobije 2-hloro-N-(2-fluorofenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (180 mg, 69%) ESI-MS m/z izrač. 518.0439, nađeno 519.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.70 minuta.
Korak B: N-(2-fluorofenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin- 1-il] piridin-3-karboksamid
[0608]
[0609] 2-Hloro-N-(2-fluorofenil)sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil)ciklopropil]metoksi]pirazol-1-il]piridin-3-karboksamid (78 mg, 0.15 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirolidin (hidrohloridna so) (67 mg, 0.45 mmol) i kalijum karbonat (124 mg, 0.9 mmol) su kombinovani u DMSO (600 µL) i zagrevani na 130 °C tokom 16 h. Reakciona smeša je filtrirana i prečišćena pomoću LC/MS uz korišćenje gradijenta 30-99% acetonitrila u 5 mM vodene HCl da bi se dobio N-(2-fluorofenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid (28 mg, 31%) ESI-MS m/z izrač.595.1876, nađeno 596.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.08 minuta.
Sintetički primer 49: Sinteza jedinjenja 51: N-(3-fluorofenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2, 2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
Korak A: 2-Hloro-N-(3-fluorofenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid
[0610]
[0611] 2-hloro-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilna kiselina (181 mg, 0.5 mmol) i karbonildiimidazol (97 mg, 0.6 mmol) su kombinovani u THF (2.5 mL) i mešani na sobnoj temperaturi 30 minuta. Dodat je 3-fluorobenzensulfonamid (114 mg, 0.65 mmol), zatim DBU (0.09 mL, 0.6 mmol) i reakciona smeša je mešana 3 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa 10 mL etil acetata i isprana sa 10 mL 1M vodenog rastvora limunske kiseline. Organske materije su osušene preko natrijum sulfata i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-8% gradijentom metanola u dihlormetanu da bi se dobio 2-hloro-N-(3-fluorofenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropi1] metoksi] pirazol1-il] piridin-3-karboksamid (190 mg, 73%) ESI-MS m/z izrač. 518.0439, nađeno 519.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.72 minuta.
Korak B: N-(3-fluorofenil) sulfonil-6- [3-[[1- (trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] -2-[(4S) -2,2,4-trimetilpirolidin- 1-il] piridin-3-karboksamid
[0612]
[0613] 2-Hloro-N-(3-fluorofenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (78 mg, 0.15 mmol), (4,S)-2,2,4-trimetilpirolidin (hidrohloridna so) (67 mg, 0.45 mmol) i kalijum karbonat (124 mg, 0.9 mmol) su kombinovani u DMSO (600 µL) i zagrevani na 130 °C tokom 16 h. Reakciona smeša je filtrirana i prečišćena pomoću LC-MS da bi se dobio N-(3-fluorofenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid (47 mg, 52%) ESI-MS m/z izrač. 595.1876, nađeno 596.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.14 minuta.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.90 - 7.82 (m, 2H), 7.80 - 7.69 (m, 2H), 7.68 - 7.59 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.43 - 4.27 (m, 2H), 2.44 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 10.2, 7.0 Hz, 1H), 2.23 - 2.08 (m, 1H), 1.84 (dd, J = 11.9, 5.5 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 9.7 Hz, 6H), 1.39 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.17 - 1.02 (m, 4H), 0.69 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
Sintetički primer 50: Sinteza jedinjenja 52: N-(4-fluorofenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
Korak A: 2-Hloro-N-(4-fluorofenil) sulfonil-6-13-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid
[0614]
[0615] 2-Hloro-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilna kiselina (181 mg, 0.5 mmol) i karbonildiimidazol (97 mg, 0.6 mmol) su kombinovani u THF (2.5 mL) i mešani na sobnoj temperaturi 30 minuta. Dodat je 4-fluorobenzensulfonamid (114 mg, 0.65 mmol), zatim DBU (0.09 mL, 0.6 mmol) i reakciona smeša je mešana 3 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa 10 mL etil acetata i isprana sa 10 mL 1M vodenog rastvora limunske kiseline. Organske materije su osušene preko natrijum sulfata i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-8% gradijentom metanola u dihlormetanu da bi se dobio 2-hloro-N-(4-fluorofenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (160 mg, 62%) ESI-MS m/z izrač. 518.0439, nađeno 519.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.72 minuta.
Korak B: N-(4-fluorofenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
[0616]
[0617] 2-Hloro-N-(4-fluorofenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (78 mg, 0.15 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirolidin (hidrohloridna so) (67 mg, 0.45 mmol) i kalijum karbonat (124 mg, 0,9 mmol) su kombinovani u DMSO (600 µL) i zagrevani na 130 °C tokom 16 h. Reakciona smeša je filtrirana i prečišćena pomoću LC/MS uz korišćenje gradijenta 30-99% acetonitrila u 5 mM vodenoj HCl da se dobije N-(4-fluorofenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin3-karboksamid (34 mg, 38%) ESI-MS m/z izrač. 595.1876, nađeno 596.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.16 minuta.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.12 - 8.02 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.59 - 7.45 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 2H), 2.37 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.22 ( dd, J = 101, 7.0 Hz, 1H), 2.18 – 2.05 (m, 1H), 1.83 (dd, J = 11.9, 5.5 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 8.8 Hz, 6H), 1.37 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.15 - 1.00 (m, 4H), 0.67 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
Sintetički primer 51: Sinteza jedinjenja 53: N-(2-metoksifenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
Korak A: 2-hloro-N-(2-metoksifenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid
[0618]
[0619] 2-Hloro-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilna kiselina (200 mg, 0.55 mmol) i karbonildiimidazol (110 mg, 0.66 mmol) su kombinovani u THF (2 mL) i mešani na sobnoj temperaturi 2 sata. Dodat je 2-metoksibenzensulfonamid (104 mg, 0.55 mmol), zatim DBU (0.25 mL, 1.66 mmol) i reakciona smeša je mešana 2 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa 10 mL etil acetata i isprana sa 10 mL 1M vodenog rastvora limunske kiseline. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (2 x 10 mL), i kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja. 2-Hloro-N-(2-metoksifenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (286 mg, 97%) ESI-MS m/z izrač. 530.06384, nađeno 531.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.70 minuta.
Korak B: N-(2-metoksifenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
[0620]
[0621] 2-Hloro-N-(2-metoksifenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (120 mg, 0.23 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirolidin (hidrohloridna so) (107 mg, 0.71 mmol) i kalijum karbonat (173 mg, 1.25 mmol) su kombinovani u DMSO (600 µL) i zagrevani na 130 °C tokom 16 h. Reakcija je podeljena između etil acetata i vode. Organski slojevi su odvojeni, isprani 1M rastvorom limunske kiseline, slanim rastvorom, osušeni iznad natrijum sulfata i upareni. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-10% metanola u dihlormetanu da bi se dobio N- (2-metoksifenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid (82 mg, 60%) ESI-MS m/z izrač. 607.20764, nađeno 608.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.15 minuta.
Sintetički primer 52: Sinteza jedinjenja 54: N-(4-metoksifenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2, 2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
Korak A: 2-Hloro-N-(4-metoksifenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid
[0622]
[0623] 2-Hloro-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilna kiselina (300 mg, 0.83 mmol) i karbonildiimidazol (162 mg, 1.0 mmol) su kombinovani u THF (4 mL) i mešani na sobnoj temperaturi 30 minuta. Dodat je 4-metoksibenzensulfonamid (203 mg, 1.08 mmol), zatim DBU (0.15 ml, 1.0 mmol) i reakciona smeša je mešana 2 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa 10 mL etil acetata i isprana sa 10 mL 1M vodenog rastvora limunske kiseline. Organske materije su osušene preko natrijum sulfata i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-8% metanola u dihlormetanu da bi se dobio 2-hloro-N-(4-metoksifenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (430 mg, 97%) ESI-MS m/z izrač. 530.06384, nađeno 531.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.71 minuta.
Korak B: N-(4-metoksifenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
[0624]
[0625] 2-Hloro-N-(4-metoksifenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (210 mg, 0.39 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirolidin (hidrohloridna so) (180 mg, 1.2 mmol) i kalijum karbonat (330 mg, 2,39 mmol) su kombinovani u DMSO (2 mL) i zagrevani 15 h na 130 ° C. Reakcija je podeljena između etil acetata i vode. Organski slojevi su odvojeni, isprani 1M rastvorom limunske kiseline, slanim rastvorom, osušeni iznad natrijum sulfata i upareni. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-5% metanola u dihlorometanu. Materijal je dalje prečišćen pomoću LC/MS korišćenjem gradijenta acetonitrila 30-99% u 5 mM vodenoj HCl da bi se dobio N-(4-metoksifenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid (25 mg, 10%) ESI-MS m/z izrač. 607.20764, nađeno 608.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.16 minuta.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.99 - 7.87 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.10 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.44 - 4.28 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.40 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.29 - 2.21 (m, 1H), 2.16 - 2.00 (m, 1H), 1.82 (dd, J = 11.9, 5.6 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 10.7 Hz, 6H ), 1.37 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.16 – 1.02 (m, 4H), 0.64 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
Sintetički primer 53: Sinteza jedinjenja 55: N-(benzensulfonil)-6-[3-[1-(difluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid
Korak A: terc-Butil 3-((1-(difluorometil) ciklopropil) metoksi)-1H-pirazol-1-karboksilat
[0626]
[0627] U rastvor (1-(difluorometil) ciklopropil) metanola (867 mg, 7.11 mmol), terc-butil 2,3-dihidro-3-oksopirazol-1-karboksilata (1.19 g, 6.46 mmol) i trifenilfosfina (1.86 g, 7.11 mmol) u tetrahidrofuranu (22 mL) na 0 °C u kapima je dodavan diizopropil azodikarboksilat (1.44 g, 7.11 mmol). Nakon što je dodavanje završeno, reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature, pa je zagrevana na 50 ° C tokom 1 sata. Reakcioni rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu i dodat je etil acetat (300 mL). Rastvor je zatim ispran vodenim rastvorom natrijum hidroksida (20 mL, 1 M), vodom, slanim rastvorom i osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan i dihlormetan, gradijent 0 do 100% dihlormetana) da bi se dobio terc-butil 3-((1-(difluorometil) ciklopropil) metoksi)-1H-pirazol-1-karboksilat u beloj boji čvrsta supstanca (1,50 g, 80% prinos). ESI-MS m/z izrač. 288.1, nađeno 289.2 M+1)+. Retenciono vreme: 3.08 minuta.<1>H NMR (250 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7.84(d, J= 3.0Hz, 1H), 5.97(t, J= 57.8Hz, 1H), 5.89(d, J= 3.0 Hz, 1H), 4.32(s, 2H), 1.61(s, 9H), 0.97(m, 2H), 0.75(m, 2H).
Korak B: 3-((1-(difluorometil) ciklopropil) metoksi)-1H-pirazol
[0628]
[0629] Hladan rastvor hlorovodonika (30 ml, 4.0 M u 1,4-dioksanu) je dodat u terc-butil 3-((1-(difluorometil) ciklopropil) metoksi)-1H-pirazol-1-karboksilat (1.69 g, 5.88 mmol) u balonu sa okruglim dnom, i reakcioni rastvor je zagrejan do sobne temperature i mešan 3 sata. Nakon uklanjanja svih rastvarača pod sniženim pritiskom, tako dobijeni ostatak je podeljen između vode (50 mL) i dietil etra (80 mL). Organski sloj je odvojen i vodeni sloj ekstrahovan dietil etrom (2380 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (2 x 30 mL), osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Tako dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksani i etil acetat, 0 do 40% etil acetat gradijent) da se dobije 3-((1-(difluorometil) ciklopropil) metoksi)-1H-pirazol kao bela čvrsta supstanca (997 mg, 90% prinos). ESI-MS m/z izrač. 188.1, nađeno 189.1 (M+1)<+>. Retenciono vreme: 1.94 minuta.<1>H NMR (250 MHz, DMSO) δ (ppm): 11.87 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 5.98 (t, J = 57.0Hz, 1H), 5.66 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 0.80 (m, 4H).
Korak C: terc-butil2-hloro-6-[3-[[1-(difluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilat
[0630]
[0631] terc-butil 2,6-dihlorpiridin-3-karboksilat (približno 659.2 mg, 2.657 mmol), 3-[[1-(difluorometil) ciklopropil] metoksi]-1H-pirazol (500 mg, 2.657 mmol) i kalijum karbonat (približno 440.6 mg, 3.188 mmol) (sveže samleveni) su kombinovani u anhidrovanom DMSO (13.18 mL). 1,4-diazabiciklo [2.2.2] oktan (približno 59.61 mg, 0.5314 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u struji azota 16 sati. Reakciona smeša je razblažena vodom (20 mL) i mešana 15 min. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena i isprana vodom. Čvrsta supstanca je rastvorena u dihlormetanu i uklonjena je mala količina vodenog sloja. Organske materije su osušene preko natrijum sulfata i uparene da se dobije terc-butil 2-hloro-6-[3-[[1- (difluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilat (842 mg, 79) %). ESI-MS m/z izrač.399.11612, nađeno 400.1 (M 1)<+>; Retenciono vreme: 0.82 minuta.
Korak D: 2-hloro-6-[3[[1-(difluorometil) ciklopropil] metoksil] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilna kiselina
[0632]
[0633] terc-Butil 2-hloro-6-[3-[[1-(difluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilat (842 mg, 2.106 mmol) i TFA (približno 2.401 g, 1. 622 mL, 21.06 mmol) su rastvoreni u dihlorometanu (8.420 mL) i zagrevani na 40 °C tokom 3 h. Reakcija je uparena i dobijena čvrsta supstanca je triturisana sa heksanima i ponovo uparena da se dobije 2-hloro-6- [3-[[1-(difluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilna kiselina (710 mg, 98%). ESI-MS m/z izrač. 343.05353, nađeno 344.1 (M 1)<+>; Retenciono vreme: 0.62 minuta.<1>H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 13.59 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.98 (t, J = 56.4 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 0.93 – 0.84 (m, 4H).
Korak E: N-(benzensulfonil)-2-hloro-6-[3-[[1-(difluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-ilpiridin-3-karboksamid
[0634]
[0635] 2-hloro-6-[3-[[1-(difluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilna kiselina (200 mg, 0.5819 mmol) i karbonil diimidazol (približno 113.2 mg, 0.6983 mmol) su kombinovani u THF (2.5 µL) i mešani 2 h. U tom trenutku, je dodat benzensulfonamid (približno 91.47 mg, 0.5819 mmol), zatim DBU (približno 265.8 mg, 261.1 µL, 1.746 mmol) i reakcija je mešana još 2 sata na sobnoj temperaturi. Dodat je 1M rastvor limunske kiseline (5 µL) i reakcija je mešana 20 min. Rastvor je ekstrahovan etil acetatom. Organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad natrijum sulfata i upareni. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-10% metanola u dihlormetanu da bi se dobio N-(benzensulfonil)-2-hloro6-[3-[[1-(difluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (153.6 mg, 55%) ESI-MS m/z izrač.482.0627, nađeno 483.1 (M 1)<+>; Retenciono vreme: 0.68 minuta.
Korak F: N-(benzensulfonil)-6-[3-[[1-(difluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
[0636]
[0637] N-(benzensulfonil)-2-hloro-6-[3-[[1-(difluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (116 mg, 0.24 mmol), (4,S)-2,2,4-trimetilpirolidin (hidrohloridna so) (71 mg, 0.63 mmol) i kalijum karbonat (145 mg, 1.05 mmol) su kombinovani u DMSO (600 µL) i zagrevani na 130 °C tokom 16 h. Reakcija je podeljena između etil acetata i vode. Organski slojevi su odvojeni, isprani 1M rastvorom limunske kiseline, slanim rastvorom, osušeni iznad natrijum sulfata i upareni. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-10% metanola u dihlormetanu da bi se dobio N-(benzensulfoni)-6-[3-[[1-(difluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid (87 mg, 65%) ESI-MS m/z izrač. 559.2065, nađeno 560.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.06 minuta.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.47 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.00 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.65 (tt, J = 6.8, 1.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.32 - 4.23 (m, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.28 (dd, J = 10.3, 7.0 Hz, 1H), 2.09 (dq, J = 11.9, 6.2 Hz, 1H), 1.82 (dd, J = 11.9, 5.6 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 9.5 Hz, 6H), 1.36 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 0.87 (dt, J = 5.1, 2.0 Hz, 4H), 0.65 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
Sintetički primer 54: Sinteza jedinjenja 56: N-(benzensulfonil)-2-(2,2,4,4-tetrametilpirolidin-1-il)-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid
Korak A: N-(2,4,4-trimetilpentan-2-il) pikolinamid
[0638]
[0639] Na 6 ° C, u pikolinsku kiselinu (20.5 g, 167 mmol) dodat je HATU (65 g, 171 mmol, ~ 1.0 ekv.), zatim 2,4,4-trimetilpentan-2-amin (27.0 mL, ~ 1.0 ekv.), a zatim DIEA (65 mL, ~ 2.5 ekv.) Reakcija je mešana 1.0 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu (350 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2x600 mL). Kombinovani ekstrakt je ispran vodom (2x300 mL) i slanim rastvorom (150 mL), osušen iznad Na2SO4i koncentrovan da se dobije sirovi proizvod, koji je prečišćen filtracijom kroz sloj silika gela, eluiran sa 25% EtOAc u heksanima, dajući svetlo žuto ulje. N-(2,4,4-trimetilpentan-2-il) pikolinamid (36 g, 92%).; MS [M+1]: 235.
Korak B: Piridin-2-il (2,2,4,4-tetrametilpirolidin-1-il) metanon
[0640]
[0641] N- (2,4,4-trimetilpentan- 2-il) pikolinamid (36.0 g, 153 mmol), Pd (OAc)2(1.72 g, 5%), PhI (OAc)2(99.2 g, 308 mmol) su pomešani u toluenu (600 mL) i zagrejani na 80 ° C preko noći (~ 18 h). Reakcija je koncentrovana da se ukloni većina toluena, a ostatak je stavljen u kolonu silika gela, eluiran sa 50% EtOAc u heksanima, š to je dalo svetlo žutu čvrstu supstancu. piridin-2-il (2,2,4,4-tetrametilpirolidin-1-il) metanon (32 g, 90%); MS [M+1]:233.<1>HNMR (250 MHz, CDCI3) 8.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.76 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz , 1H), 7.35 - 7.25 (m, 1H), 3.36 (s, 2H), 1.79 (s, 2H), 1.67 (s, 6H), 1.08 (s, 6H)
Korak C: 2,2,4,4-Tetrametilpirolidin (HCl so)
[0642]
[0643] Piridin-2-il (2,2,4, 4-tetrametilpirolidin-1-il) metanon (6 g, 25.9 mmol) je rastvoren u smeši NaOH (9.0 g, 225 mmol) u vodi (6 mL) i EtOH (18 mL) u reaktoru sa malim pritiskom (~ 45 mL) i zagrevan na 140 ° C tokom 48 h. Reakcija je završena. Smeša je rastvorena sa 80 mL vode i ekstrahovana sa Et2O (3x200 mL). Ekstrakt je ispran vodom (2x100 mL) i osušena preko Mg2SO4. Nakon filtriranja, HCl gas je propuštan kroz filtrat tokom 5 min. Na dnu boce je nastalo ulje. Gornji etarski sloj je pažljivo dekantovan, preostalo ulje je isprano etrom (2x30 mL) i ispiranje je dekantovano. Konačno ulje je upareno da bi se dobila bela polučvrsta supstanca, koja je sušena 1 dan u vakuumskoj peći na 50 °C , da bi se dobila prljavo bela čvrsta supstanca. 2,2,4,4-tetrametilpirolidin (HCl so) (4.0 g, 95%). MS [M+1]:128.<1>H NMR (250 MHz, DMSO-d6) 9.39 (s, 2H), 3.01 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.69 (s, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.16 (s, 6H).
Korak D: N-(benzensulfonil)-2-(2,2,4,4-tetrametilpirolidin-1-il)-6-13-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid
[0644]
[0645] N-(benzensulfonil)-2-hloro-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (100 mg, 0.2 mmol), 2,2,4,4-tetrametilpirolidin (hidrohloridna so) (98 mg, 0.6 mmol) i kalijum karbonat (138 mg, 1.0 mmol) su kombinovani u DMSO (500 µL) i zagrevani na 130 °C tokom 16 č. Reakcija je razblažena vodom (3 mL) i mešana 20 min. Nastala je čvrsta materija i vodena tečnost je dekantirana. Čvrsta supstanca je rastvorena u etil acetatu i isprana sa 1M rastvorom limunske kiseline, zatim slanim rastvorom. Organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata i upareni. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-10% metanola u dihlormetanu da bi se dobio N-(benzensulfonil)-2-(2,2,4,4-tetrametilpirolidin-1-il)-6-[3-[[1-(trifluorometil)ciklopropil]metoksi]pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (57 mg, 48%) ESI-MS m/z izrač. 591.2127, nađeno 592.2 (M+1)<+; Retenciono>vreme: 2.20 minuta.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.52 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.04 - 7.97 (m, 2H), 7.82 - 7.72 (m, 2H), 7.72 - 7.63 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 2.38 (s, 2H), 1.72 (s, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.14 - 1.04 (m, 4H), 0.81 (s, 6H).
Sintetički primer 55: Sinteza jedinjenja 57: N-(4-metoksi-2-metil-fenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
Korak A: 2-Hloro-N-(4-metoksi-2-metil-fenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid
[0646]
[0647] 2-Hloro-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilna kiselina (150 mg, 0.4023 mmol) i karbonil diimidazol (82 mg, 0.5057 mmol ) su kombinovani u THF (1.299 mL) i mešani 2 h. U tom trenutku je dodat 4-metoksi-2-metil-benzensulfonamid (85 mg, 0.4224 mmol), a zatim DBU (200 µL, 1.337 mmol) i reakcija je mešana još 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je razblažena etil acetatom i isprana 1M rastvorom limunske kiseline, a zatim slanim rastvorom. Organske materije su odvojene, osušene preko natrijum sulfata, i uparen da se dobije 2-hloro-N-(4-metoksi-2-metilfenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] motoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (205 mg, 94%) ESI-MS m/z izrač.544.0795, nađeno 545.0 (M 1) ; Retenciono vreme: 0.73 minuta.
Korak B: N-(4-metoksi-2-metil-fenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
[0648]
[0649] 2-Hloro-N-(4-metoksi-2-metil-fenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifiorometil) ciklopropil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (100 mg, 0.18 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirolidin (hidrohloridna so) (90 mg, 0.6 mmol) i kalijum karbonat (138 mg, 1.0 mmol) su kombinovani u DMSO (500 µL) i zagrevani na 130 ° C tokom 16 h. Reakcija je razblažena vodom (3 mL) i mešana 20 min. Nastala je čvrsta materija i vodena tečnost je dekantovana. Čvrsta supstanca je rastvorena u etil acetatu i isprana 1M rastvorom limunske kiseline, a zatim slanim rastvorom. Organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata i upareni. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-10% metanola u dihlormetanu da bi se dobio N- (4-metoksi-2-metil-fenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklopropil] metoksi ] pirazol-1-il] -2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid (75 mg, 67%) ESI-MS m/z izrač. 621.22327, nađeno 622.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.23 minuta.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.46 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.41 - 2.29 (m, 2H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 1.82 (dd, J = 11.9, 5.6 Hz, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.36 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.12 - 1.06 (m, 4H), 0.70 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
Sintetički primer 56: Sinteza jedinjenja 58: N-(o-tolilsulfonil)-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklobutil] metoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
Korak A: 2-Hloro-N-(o-tolilsulfonil)-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklobutil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid
[0650]
[0651] 2-Hloro-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklobutil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilna kiselina (150 mg, 0.3992 mmol ) i karbonil diimidazol (približno 81.69 mg, 0.5038 mmol) su kombinovani u THF (1.339 mL) i mešani 2 h. U tom trenutku je dodat 2-metilbenzensulfonamid (približno 71.77 mg, 0.4192 mmol), a zatim DBU (približno 202.6 mg, 199.0 µL, 1.331 mmol) i reakcija je mešana još 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je razblažena etil acetatom i isprana 1 M rastvorom limunske kiseline, a zatim slanim rastvorom. Organski slojevi su odvojeni, osušeni iznad natrijum sulfata i upareni da se dobije 2-hloro-N- (o-tolilsulfonil)-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklobutil] metoksi] pirazol-1-il] piridin- 3-karboksamid (208 mg, 99%) ESI-MS m/z izrač. 528.0846, nađeno 529.0 (M 1)<+>; Retenciono vreme: 0.77 minuta
Korak B: N-(o-tolilsulfonil)-6-[3-[[1-(trifluorometil)ciklobutil]metoksi]pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
[0652]
[0653] 2-Hloro-N-(o-tolilsulfonil)-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklobutil] metoksi] pirazol-1-il] piridm-3-karboksamid (100 mg, 0.19 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirolidin (hidrohloridna so) (90 mg, 0.6 mmol), i kalijum karbonat (138 mg, 1.0 mmol) su kombinovani u DMSO (500 µL) i zagrevani na 130 °C tokom 16 h. Reakcija je razblažena vodom (3 mL) i mešana 20 min. Nastala je čvrsta materija i vodena tečnost je dekantirana. Čvrsta supstanca je rastvorena u etil acetatu i isprana 1M rastvorom limunske kiseline, zatim slanim rastvorom. Organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata i upareni. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-10% metanola u dihlormetanu da bi se dobio N-(o-tolilsulfonil)-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklobutil] metoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid (69 mg, 60%) ESI-MS m/z izrač. 605.22833, nađeno 606.5 (M+1)<+;>Retenciono vreme: 2.33 minuta.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.35 -2.23 (m, 2H), 2.21 - 2.04 (m, 4H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.83 (dd, J = 11.9, 5.6 Hz, 1H), 1.53 (s, 6H), 1.35 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 0.69 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
Sintetički primer 57: Sinteza jedinjenja 59: N-(3-fluorofenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklobutil] metoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2, 2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
Korak A: 2-Hloro-N-(3-fluorofenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklobutil] metoksi] pirazol-1-il] piridin3-karboksamid
[0654]
[0655] 2-Hloro-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklobutil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilna kiselina (150 mg, 0.3992 mmol ) i karbonil diimidazol (približno 81.69 mg, 0.5038 mmol) su kombinovani u THF (1. 339 mL) i mešani 2 h. U ovom trenutku je dodat 3-fluorobenzensulfonamid (približno 69.93 mg, 0.3992 mmol), zatim DBU (približno 202.6 mg, 199.0 µL, 1.331 mmol) i reakcija je mešana još 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je razblažena etil acetatom i isprana 1M rastvorom limunske kiseline, a zatim slanim rastvorom. Organski slojevi su odvojeni, osušeni iznad natrijum sulfata i upareni da bi se dobio 2-hloro-N- (3-fluorofenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklobutil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (210 mg, 99%) ESI-MS mlz izrač. 532.0595, nađeno 533.0 (M 1)<+>; Retenciono vreme: 0.77 minuta.
Korak B: N-(3-fluorobenzil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklobutil] metoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S) -2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
[0656]
[0657] 2-Hloro-N-(3-fluorofenil) sulfonil-6-[3-[[1-(trifluorometil) ciklobutil] metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (100 mg, 0.19 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirolidin (hidrohloridna so) (90 mg, 0.6 mmol) i kalijum karbonat (138 mg, 1.0 mmol) su kombinovami u DMSO (500 µL) i zagrevani na 130 ° C tokom 16 h. Reakcija je razblažena vodom (3 mL) i mešana 20 min. Nastala je čvrsta materija i vodena tečnost je dekantovana. Čvrsta supstanca je rastvorena u etil acetatu i isprana 1M rastvorom limunske kiseline, zatim slanim rastvorom. Organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata i upareni. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-10% metanola u dihlormetanu da bi se dobio N-(3-fluorofenil) sulfonil-6- [3-[[1-(trifluorometil) ciklobutil] metoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-l-il] piridin-3-karboksamid (73 mg, 63%) ESI-MS m/z izrač. 609.2033, nađeno610.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.27 minuta.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.,63 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 2H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.43 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.35 - 2.25 (m, 3H), 2.19 - 2.05 (m, 4H), 1.96 (td, J = 10.0, 5.3 Hz, 1H), 1.84 (dd, J = 11.8, 5.6 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.40 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 0.69 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
Sintetički primer 58: Sinteza jedinjenja 60: N-(benzensulfonil)-6-[3-(spiro [2.2] pentan-2-ilmetoksi) pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
Korak A: spiro [2.2] Pent-1-il-metanol
[0658]
[0659] U suspenziju litijum aluminijum hidrida (888 mg, 23.4 mmol) u tetrahidrofuranu (30 mL) je dodavan spiro [2.2] pentan-1-karboksilna kiselina (1.75g, 15.6 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) kap po kap tokom 5 minuta. Reakcija je zagrevana na 50 ° C tokom 16 sati. Reakcija je razblažena dietil etrom (20 mL) i ugašena čvrstim natrijum sulfat dekahidratom. Smeša je razblažena dietil etrom (100 mL), filtrirana kroz celitni sloj i koncentrovana da se dobije spiro [2.2] pent-1-il-metanol (793 mg, 52%) u obliku ulja. ESI-MS m/z izrač. 98.15 pronađeno 98.8 (M+1)<+>. Retenciono vreme: 2.54 minuta.<1>H NMR (250 MHz, CDCI3) ppm 0.58 – 0.89 (m, 4 H) 0.91 – 1.09 (m, 1 H) 1.20 – 1.37 (m, 1H) 1.43 (m, 1H) 3.60 (dd, J = 11.98, 6.37 Hz, 2H)
Korak B: 3-(spiro [2.2] Pent-1-ilmetoksi) -pirazol-1-karboksilna kiselina terc-butil estar
[0660]
[0661] U rastvor sirovog spiro [2.2] pent-1-il-metanola (966 mg, 9.8 mmol) u tetrahidrofuranu (40 mL) dodat je trifenilfosfin (2.58 g, 9.8 mmol), 3-hidroksi- terc-butil estar pirazol-1-karboksilne kiseline (1.64 g, 8.9 mmol). Reakciona smeša je ohlađena u ledenom kupatilu, a zatim je dodato diizopropil azodikarboksilat (1.9 mL, 9.8 mmol). Ledeno kupatilo je uklonjeno i reakcija je mešana 2 sata. Rastvarač je uklonjen u vakuumu i sirova smeša je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela upotrebom 10-20% heksan-dietil etra da bi se dobio 3-(spiro [2.2] pent1-ilmetoksi)-pirazol-1-karboksilna kiselina tercbutil estar (1.20 g, 44%) kao bistro ulje. ESI-MS m/z izrač.264.33 pronađeno 265.1 (M+ 1)+. Retenciono vreme: 3.36 minuta
Korak C: 3-(spiro [2.2] Pent-1-ilmetoksi)-1H-pirazol
[0662]
[0663] U 3-(spiro [2.2] pent-1-ilmetoksi)-pirazol-1-karboksilna kiselina terc-butil estar (1.2 g, 4.54 mmol) je dodat dihlormetan (30 ml) i trifluorosirćetna kiselina (3.4 ml, 45 mmol). Reakciona smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi i koncentrovana do suvog u vakuumu. Ostatak je dva puta azeotropisan sa 1,2-dihloroetanom (15 mL) dajući sirovi 3-(spiro [2.2] pent-1-ilmetoksi)-1H-pirazol (1.87 g, 51%) kao žuto ulje. ESI-MS m/z izrač.164.09 nađeno 164.6 (M+1)<+>. Retenciono vreme: 2.11 minuta
Korak D: 2-Hloro-6-[3-(spiro [2.2] pent-1-ilmetoksi) pirazol-1-il]-nikotinska kiselina metil estar
[0664]
[0665] U sirovi 3-( spiro [2.2] pent-1-ilmetoksi)-1H-pirazol (1.87 g, pretpostavljeno 4.54 mmol) je dodat metil 2,6-dihloronikotinat (935 mg, 4.54 mmol), 1, 4-diazabiciklo [2.2.2] oktan (102 mg, 0.91 mmol), dimetilformamid (8 mL) i kalijum karbonat (1.9 g, 13.6 mmol). Reakcija je mešana 48 sati na sobnoj temperaturi, razblažena dietil etrom (75 mL) i isprana vodom koja sadrži malu količinu slanog rastvora (3 x 50 mL) i slanim rastvorom (50 mL). Ovaj organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Sirova reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela koristeći 0-15% heksan: dietil etar da bi se dobio 2-hloro-6-[3-(spiro [2.2] pent-1-ilmetoksi) pirazol-1-il]-nikotinski kiseli metil estar (1.02 g, 67%) kao prljavo bela supstanca. ESI-MS m/z izrač. 333.09 pronađeno 333.9 (M+1)<+>. Retenciono vreme: 3.85 minuta.
Korak E: 2-Hloro-6-[3-(spiro [2.2] pent-1-ilmetoksi)-pirazol-1-il]-nikotinska kiselina
[0666]
[0667] U 2-Hloro-6-[3-(6) spiro [2.2] pent-1-ilmetoksi) pirazol-1-il]-nikotinska kiselina metil estar (990 mg, 2.97 mmol) je dodata voda (6 ml), metanol (6 ml) i tetrahidrofuran (6 ml), zatim litijum hidroksid (285 mg, 11.88 mmol). Reakcija je mešana 1 sat i dodata je 1M hlorovodonična kiselina (12 mL). Formirana bela čvrsta supstanca je odfiltrirana, isprana vodom i heksanima da bi se dobio 2-hloro-6-[3-(spiro [2.2] pent-1-ilmetoksi)-pirazol-1-il]-nikotinska kiselina (927 mg, 98% ) kao bela čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač. 319.07 pronađeno 320.0 (M+1)<+>. Retenciono vreme: 3.25 minuta<1>H NMR (250 MHz, CDC13) ppm: 0.76 - 0.88 (m, 5 H), 1.11-1.13 (m, 1 H), 1.60 – 1.75 (m, 1H), 4.22 (dd, J = 7.0, 3.3, Hz, 2H) 6.00 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
Korak F: N-(benzensulfonil)-2-hloro-6-[3-(spiro [2. 2] pentan-2-ilmetoksi) pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid
[0668]
[0669] 2-Hloro-6-[3-(spiro [2.2] pentan-2-ilmetoksi) pirazol-l-il] piridin-3-karboksilna kiselina (50 mg, 0.16 mmol) i karbonil diimidazol (38 mg, 0.23 mmol) su kombinovani u THF (1.5 mL) i mešani 2 h. U tom trenutku, dodat je benzensulfonamid (25 mg, 0.16 mmol), zatim DBU (70 µL, 0.47 mmol) i reakcija je mešana još 2 h na sobnoj temperaturi. Reakcija je razblažena etil acetatom i isprana 1M rastvorom limunske kiseline, a zatim slanim rastvorom. Organske materije su odvojene, osušene preko natrijum sulfata i uparene da se dobije N-(benzensulfonil)-2-hloro-6-[3-(spiro [2.2] pentan-2-ilmetoksi) pirazol-1-il] piridin-3- karboksamid (72 mg, 98%) ESI-MS m/z izrač. 458.08154, nađeno 459.2 (M+1)<+;>Retenciono vreme: 0.75 minuta.
Korak G: N-(benzensulfonil)-6-[3-(spiro [2.2] pentan-2-ilmetoksi) pirazol-1-il]-2-[(4S) -2,2,4-trimetilpirolidin1-il] piridin-3-karboksamid
[0670]
[0671] N-(benzensulfonil)-2-hloro-6-[3-(spiro[2.2]pentan-2-ilmetoksi) pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (72 mg, 0.16 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirolidin (hidrohloridna so) (63 mg, 0.42 mmol) i kalijum karbonat (97 mg, 0.7 mmol) su kombinovani u DMSO (1 mL) i zagrevani na 130 ° C tokom 16 h. Reakcija je razblažena vodom (3 mL) i mešana 20 min. Nastala je čvrsta materija i vodena tečnost je dekantovana. Čvrsta supstanca je rastvorena u etil acetatu i isprana sa 1M rastvorom limunske kiseline, zatim slanim rastvorom. Organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata i upareni. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-10% metanola u dihlormetanu da bi se dobio N-(benzensulfonil)-6-[3-(spiro [2.2] pentan-2-ilmetoksi) pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid (38 mg, 45%) ESI-MS m /z izrač. 535.22534, nađeno 536.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.22 minuta.
Sintetički primer 59: Sinteza jedinjenja 61: (5S)-7-(benzensulfonil)-3,3,5-trimetil-12-(3-{2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi}-1H-pirazol- 1-il)-2,7,13-triazatriciklo [7.4.0.02,6] trideka-1 (9),10,12-trien-8-on
[0672]
[0673] N-(benzensulfonil)-6-[3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid (52 mg, 0.08789 mmol), NaOAc (14 mg, 0.1707 mmol), voda (16 µL, 0.89 mmol) i [Ir{dF(CF3)ppi}2(dtbpy)] PF6 (5 mg, 0.004 mmol) su kombinovani u DMA (dimetilacetamid) (0.9 µL) i reakciona smeša je 1.5 h ostavljena pored izvora svetlosti CFL od 23 V. Reakcija je ubrizgana direktno u kolonu silika gela bez ikakvih obrada. Sirova smeša je prečišćena hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-100% etil acetata u heksanima da bi se dobio (5S)-7-(benzensulfonil)-3,3,5-trimetil-12-(3-{2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi}-1H-pirazol-1-il)-2,7,13-triazatriciklo [7.4.0.02,6] trideka-1(9),10,12-trien-8-on (10 mg , 19%) ESI-MS m/z izrač. 589.1971, nađeno 590.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.51 minut.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.04 (dt J = 12.2, 5.7 Hz, 1H), 2.17 (dd, J = 13.4, 7.3 Hz, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.86 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.71 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.97 (m, 2H), 0.88 (m, 2H)
Sintetički primer 60: Sinteza jedinjenja 62: (5S) -3,3,5-trimetil-12- (3- {2- [1- (trifluorometil) ciklopropil]) etoksi} -1H-pirazol-1-il) -7-oksa-2,13-diazatriciklo [7.4.0.02,6] trideka-1 (13), 9,11-trien-8-on
Korak A: 6-[3-[2-[1-(Trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksilna kiselina
[0674]
[0675] U smešu 2-hloro-6-[3-[2-[1-trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilne kiseline (1 g, 2.661 mmol) i (4S) 2,2,4-trimetilpirolidin (hidrohloridna so) (620 mg, 4.143 mmol) u N-metilpirolidinonu (5 mL) i 1,2-dietoksietan (1 mL) je dodat kalijum karbonat (1.8 g, 13.02 mmol). Suspenzija je zagrevana na 125 ° C tokom 68 h. LC/MS je pokazao 40% konverziju. Dodato je još (4S)-2,2,4-trimetilpirolidina (400 mg) i reakcija je nastavljena 18 h na 135 ° C. Reakciona suspenzija je ohlađena na sobnu temperaturu i polako dodavana u brzo mešani rastvor HCl (2 mL 6 M, 12.00 mmol) u ledu (peni!) dajući smeđu susapenziju. Suspenzija je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom, slanim rastvorom, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan. Sirovi materijal je hromatografisan na silicijum dioksidu koristeći gradijent heksan/etil acetat. Proizvod je izašao ~ 30% etil acetata. 6-[3-[2-[1- (trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksilna kiselina (667.8 mg, 55%). ESI-MS m/z izrač. 452.20352, nađeno 453.0 (M+1)<+;>Retenciono vreme: 1.87 minuta.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.68 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 32.9, 7.9 Hz, 1H), 6.29 - 6.01 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.54 (s, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.33 (s, 1H), 2.08 (s, 2H), 1.95 (s, 1H), 1.74 - 1.46 (m, 7H), 1.12 - 1.01 (m, 3H), 0.92 (d, J = 29.3 Hz, 4H).
Korak B: (5S)-3,3,5-trimetil-12-(3-{2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi}-1H-pirazol-1-il)-7-oksa-2,13 -diazatriciklo [7.4.0.02,6] trideka-1(13),9,11-trien-8-on
[0676]
[0677] 6-[3-[2-[1-(Trifluorometil) ciklopropil] etoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksilna kiselina (50 mg, 0.1105 mmol), voda (20 µL, 1.110 mmol), NaOAc (18 mg, 0.22 mmol) i [Ir{dF(CF3) ppi}2(dtbpi)] PF6 (4 mg, 0.003565 mmol) je rastvoreno u DMA (0.9 ml) i reakciona smeša je postavljena 1.5 h pored CFL izvora svetlosti od 23 W. Reakcija je ubrizgana direktno u kolonu silika gela bez ikakvih obrada. Sirova smeša je prečišćena hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-100% etil acetata u heksanima da bi se dobio (5S)-3,3,5-trimetil-12-(3-{2-[1-(trifluorometil) ciklopropil] etoksi}-1H-pirazol-1-il)-7-oksa-2,13-diazatriciklo [7.4.0.02,6] trideka1(13),9.11-trien-8-on (30.8 mg, 62%) ESI- MS m/z izrač.450.18787, nađeno 451.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.35 minuta.
Sintetički primer 61: Sinteza jedinjenja 63: N-(benzensulfonil)-6-[3-[(3-fluoro-1-biciklo [1.1.1] pentanil) metoksi] pirazol-1-il] -2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
Korak A: terc-butil 3-[(3-fluoro-1-biciklo [1.1.1] pentanil) metoksi] pirazol-1-karboksilat
[0678]
[0679] Rastvor (3-fluoro-1-biciklo [1.1.1] pentanil) metanola (0.27 g, 2.3 mmol), terc-butil 3-hidroksipirazol-1-karboksilat (0.46 g, 2.5 mmol) i trifenil fosfin (0.67 g, 2.6 mmol) u THF (12 ml) su ohlađeni u ledenom kupatilu, a izopropil N-izopropoksikarboniliminokarbamat (0.50 ml, 2.6 mmol) je polako dodavan. Reakcija je ostavljena da se polako zagreje do sobne temperature i mešana je tri dana. Razblažena je etil acetatom, isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, osušena iznad natrijum sulfata i uparena pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu sa 0-40% etil acetata u heksanima da bi se dobio terc-butil 3-[(3-fluoro-1-biciklo [1.1.1] pentanil) metoksi] pirazol-1-karboksilat (0.43 g, 66%) ESI-MS m/z izrač.282.13797, nađeno 283.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.65 minuta.
Korak B: 3-[(3-fluoro-1-biciklo [1.1.1] pentanil) metoksi] -1 H-pirazol
[0680]
[0681] Rastvor terc-butil 3-[(3-fluoro-1-biciklo [1.1.1] pentanil) metoksi] pirazol-1-karboksilata (0.43 g, 1.523 mmol) i trifluorosirćetne kiseline (587 µL, 7.62 mmol) u dihlorometanu (4 mL) je mešan 5 sati. Isparljive materije su uklonjene pod vakuumom, a ostatak je zalužen zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata i upareni da se dobije 3-[(3-fluoro-1-biciklo [1.1.1] pentanil) metoksi]-1H-pirazol (0.28 g, 100%) ESI-MS m/z izrač.182.08554, nađeno 183.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.39 minuta.
Korak C: terc-butil 2-hloro-6-[3-[(3-fluoro-1-biciklo [1.1.1] pentanil) metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilat
[0682]
[0683] Smeša 3-[(3-fluoro-1-biciklo [1.1.1] pentanil) metoksi]-1H-pirazola (0.28 g, 1.5 mmol), terc-butil 2,6-dihlorpiridin-3-karboksilat (0.38 g, 1.5 mmol), kalijum karbonat (0.26 g, 1.9 mmol) i 1,4-diazabiciklo [2.2.2] oktan (34 mg, 0.30 mmol) u DMSO (7.5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakcija je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su isprani slanim rastvorom i vodom, osušeni iznad natrijum sulfata i upareni. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu sa 0-5% metanola u dihlormetanu da bi se dobio terc-butil 2-hloro-6-[3-[(3-fluoro-1-biciklo [1.1.1] pentanil) metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilat (0.50 g, 85%) ESI-MS m/z izrač. 393.12555, nađeno 394.2 (M+ 1)<+>; Retenciono vreme: 0.86 minuta.
Korak D: 2-Hloro-6-[3-[(3-fluoro-1-biciklo [1.1.1] pentanil) metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilna kiselina
[0684]
[0685] Rastvor terc-butil 2-hloro-6-[3-[(3-fluoro-1-biciklo [1,1.1] pentanil) metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilat (0.,50 g, 1.270 mmol) i trifluorosirćetna kiselina (978 µL, 12.7 mmol) u dihlorometanu (6 mL) je mešan 15 sati. Rastvarač je uparen, a ostatak je rastvoren u acetonitrilu. Rastvarač je uparen da se dobije 2-hloro-6-[3-[(3-fluoro-1-biciklo [1.1.1] pentanil) metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilna kiselina (0.43 g, 100 %) ESI-MS m/z izrač. 337.06296, nađeno 338.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.63 minuta<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8.43 (d, J = 8.,5 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H ), 6.00 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.13 (d, J = 2.6 Hz, 6H).
Korak E: N-(benzensulfonil)-2-hloro-6-[3-[(3-fluoro-1-biciklo [1.1.1] pentanil) metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid
[0686]
[0687] 2-Hloro-6-[3-[(3-fluoro-1-biciklo [1.1.1] pentanil) metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilna kiselina (100 mg, 0.3 mmol) i karbonil diimidazol (58 mg, 0.36 mmol) su kombinovani u THF (1.5 mL) i mešani 2 h. Zatim je dodat benzensulfonamid (61 mg, 0.39 mmol), zatim DBU (54 µL, 0.36 mmol) i reakcija je mešana dodatnih 16 h na sobnoj temperaturi. Reakcija je razblažena etil acetatom i isprana 1M rastvorom limunske kiseline, a zatim slanim rastvorom. Organski slojevi su odvojeni, osušeni iznad natrijum sulfata i upareni da se dobije N-(benzensulfonil)-2-hloro-6-[3-[(3-fluoro-1-biciklo [1.1.1] pentanil) metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (190 mg, 135%) ESI-MS m/z izrač. 476.07214, nađeno 477.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.69 minuta.
Korak F: N-(benzensulfonil)-6-[3-[(3-fluoro-1-biciklo [1.1.1] pentanil) metoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
[0688]
[0689] N-(benzensulfonil)-2-hloro-6-[3-[(3-fluoro-1-biciklo [1.1.1] pentanil) metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (140 mg, 0.29 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirolidin (hidrohloridna so) (131 mg, 0.88 mmol) i kalijum karbonat (243 mg, 1.76 mmol) su kombinovani u DMSO (1.5 mL) i zagrevani na 130 ° C tokom 16 h. Reakciona smeša je filtrirana i prečišćena pomoću LC/MS uz korišćenje gradijenta 30-99% acetonitrila u 5 mM vodene HCl da bi se dobio N-(benzensulfonil)-6-[3-[(3-fluoro-1-biciklo [1.1. 1] pentanil) metoksi] pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid (89 mg, 54%) ESI-MS m/z izrač. 553.2159, nađeno 554.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.,16 minuta.<1>H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.05 - 7.95 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.15 - 2.08 (m, 7H), 1.82 (dd, J = 11.9, 5.5 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 9.2 Hz, 6H), 1.36 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 0.64 (d, J = 6.2 Hz, 3H)
Sintetički primer 62: Sinteza jedinjenja 64: N-(benzensulfonil)-6-[3-(dispiro [2.0.2.1] heptan-7-ilmetoksi) pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
Korak A: terc-butil 3-(dispiro [2.0.2.1] heptan-7-il metoksi)-1H-pirazol-1-karboksilat
[0690]
[0691] Rastvor dispiro [2.0.2.1] heptan-7-il metanola (1.36 g, 11.0 mmol) (Meijere, et al., Eur. J. Org. Chem. 2002, 485-492), terc-butil 3-hidroksipirazol-1-karboksilat (2.3 g, 12 mmol), i trifenil fosfin (3.2 g, 12 mmol) u THF (28 mL) je ohlađen u ledenom kupatilu i polako je dodat diizopropil azodikarboksilat (DIAD) (2.4 mL, 12 mmol). Ledeno kupatilo je uklonjeno i reakcija je mešana 15 sati. Reakcija je razblažena etil acetatom, isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, osušena iznad natrijum sulfata i uparena pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-20% etil acetata u heksanima da bi se dobio terc-butil 3-(dispiro [2.0.2.1] heptan-7-il metoksi)-1H-pirazol-1-karboksilat (1.57 g , Prinos 49%) kao bezbojno ulje. ESI-MS m/z izrač. 290.16306, nađeno 291.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.76 minuta.
Korak B: 3-(Dispiro [2.0.2.1] heptan-7-ilmetoksi)-1H-pirazol
[0692]
[0693] Rastvor terc-butil 3-(dispiro [2.0.2.1] heptan-7-il metoksi)-1H-pirazol-1-karboksilata (1.57 g, 5.41 mmol) i trifluorosirćetne kiseline (2.2 mL, 29 mmol) u dihlorometanu (20 mL) mešani su tri sata. Isparljive materije su uklonjene pod vakuumom, a ostatak je zalužen zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata i upareni da se dobije 3-(dispiro [2.0.2.1] heptan7-ilmetoksi)-1H-pirazol (0.94 g, prinos 91 %) u obliku bledožutog ulja. ESI-MS m/z izrač.190.11061, nađeno 191.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.52 minuta
Korak C: Etil 2-hloro-6-(3-(dispiro [2.0.2.1] heptan-7-ilmetoksi)-1H-pirazol-1-il) nikotinat
[0694]
[0695] Smeša 3-(dispiro [2.0.2.1] heptan-7-ilmetoksi)-1H-pirazol (0.94 g, 4.9 mmol), etil 2,6-dihlorpiridin-3-karboksilata (1.15 g, 5.23 mmol), kalijum karbonata (0.83 g, 6.0 mmol), i 1,4-diazabiciklo [2.2.2] oktana (0.12 g, 1.1 mmol) u DMSO (16 mL) je mešana 24 sata. Reakcija je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su isprani slanim rastvorom i vodom, osušeni iznad natrijum sulfata i upareni pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-20% etil acetata u heksanima da bi se dobio etil 2-hloro-6-(3-(dispiro [2.0.2.1] heptan-7-ilmetoksi)-1H-pirazol-1-il) nikotinat (1.39 g, 75% prinos) kao bezbojna čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač. 373.11932, nađeno 374.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.87 minuta.<1>H NMR (400 MHz, hloroformd) δ 8.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.94 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.02-0.89 (m, 4H), 0.75-0.65 (m, 2H), 0.65-0.53 (m, 2H)
Korak D: 2-Hloro-6-[3-(dispiro [2.0.2.1] heptan-7-ilmetoksi) pirazol-1-il] piridin-3-karboksilna kiselina
[0696]
[0697] Rastvor etil 2-hloro-6-(3-(dispiro [2.0.2.1] heptan-7-ilmetoksi)-1H-pirazol-1-il) nikotinata (1.39 g, 3.72 mmol) i natrijum hidroksida (7.5 ml 1 M rastvora, 7.5 mmol) u THF ( 6 mL) i etanolu (3 mL) je mešan 90 minuta. Isparljive materije su uklonjene pod vakuumom i dodata je voda. Reakcija je ohlađena u ledenom kupatilu i polako je dodavana hlorovodonična kiselina (7.5 mL 1 M rastvora, 7.5 mmol). Reakcija je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad natrijum sulfata i upareni da se dobije 2-hloro-6-[3-(dispiro [2.0.2.1] heptan-7-ilmetoksi) pirazol-1-il] piridin-3-karboksilna kiselina kiselina (1.16 g, 82% prinos) kao bezbojna čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač. 345.088, nađeno 346.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.73 minuta. 'H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.41 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.93 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 0.97 - 0.79 (m, 4H), 0.76 - 0.66 (m, 2H), 0.65 - 0.56 (m, 2H)
Korak E: N-(benzensulfonil)-2-hloro-6-[3-(dispiro [2.0.2.1] heptan-7-ilmetoksi) pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid
[0698]
[0699] Rastvor 2-hloro-6-[3-(dispiro [2.0.2.1] heptan-7-ilmetoksi) pirazol-l-il] piridin-3-karboksilne kiseline (0.10 g, 0.29 mmol) i karbonil diimidazola (0.06 g, 0.4 mmol) u THF (1.4 µL) je mešan 45 minuta, I dodati su benzensulfonamid (55 mg, 0.35 mmol) i 1,8-diazabiciklo (5,4,0) undec-7-en (DBU) (130 µL, 0.87 mmol). Posle 15 sati, reakcija je razblažena sa 1 M vodenim rastvorom limunske kiseline i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad natrijum sulfata i upareni da bi se dobio sirovi N-(benzensulfonil)-2-hloro-6-[3-(dispiro [2.0.2.1] heptan-7-ilmetoksi) pirazol-1- il] piridin-3-karboksamid (0.16 g) koji je korišćen u sledećem koraku kao takav. ESI-MS m/z izrač. 484.0972, nađeno 485.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.81 minuta.
Korak F: N- (benzensulfonil)-6-[3-(dispiro [2.0.2.1] heptan-7-ilmetoksi) pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
[0700]
[0701] Smeša N-(benzensulfonil)-2-hloro-6-[3-(dispiro [2.0.2.1] heptan-7-ilmetoksi) pirazol-1-il] piridin-3-karboksamida (0.14 g, 0.29 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirolidin hidrohlorida (0.14 g, 0.94 mmol) i kalijum karbonata (0.24 g, 1.7 mmol) u NMP (1.3 ml) je mešana 15 sati na 130 ° C. Reakcija je filtrirana i prečišćena reverzno faznom HPLC-MS metodom korišćenjem dvostrukog gradijenta iz 30-99% acetonitrila u 5 mM vodenom rastvoru HCl. Dobijen je N-(benzensulfonil)-6-[3-(dispiro [2.0.2.1] heptan-7-ilmetoksi) pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid (65 mg, 40% prinos). ESI-MS m/z izrač.561.24097, nađeno 562.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.35 minuta.
Sintetički primer 63: Sinteza jedinjenja 65: N-(benzensulfonil)-6-(3-hidroksipirazol-1-il)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid
Korak A: terc-butil 3-((1-etilciklopropil) metoksi)-1H-pirazol-1-karboksilat
[0702]
[0703] U rastvor (1-etilciklopropil) metanola (1.68 g, 16.73 mmol), terc-butil 2,3-dihidro-3-oksopirazol-1-karboksilata (2.80 g, 15.21 mmol) i trifenilfosfina (4.39 g, 16.73 mmol) u tetrahidrofuranu (40 mL) na 0 ° C u kapima je dodat diizopropil azodikarboksilat (3.38 g, 16.73 mmol). Reakcija je zagrejana do sobne temperature, zatim zagrevana na 50 ° C tokom 21 sata. Reakcioni rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu i dodat je etil acetat (500 mL). Organski sloj je ispran sa 0.3M vodenim rastvorom natrijum hidroksida (100 mL), slanim rastvorom (2 x 50 mL) i osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu primenom metode gradijenta 0 do 80% heksan/dihlormetan da se dobije terc-butil 3-((1-etilciklopropil) metoksi)-1H-pirazol-1-karboksilat (1.73 g, 43%) kao žuto ulje. ESI-MS m/z izrač. 266.2, nađeno 267.3 (M+1)<+>. Retenciono vreme: 3.47 minuta.
<1>HNMR (250 MHz, CDCh) δ (ppm): 7.82 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 5.88 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 4.09 (s, 2 H), 1.60 (s, 9 H), 1.48 (k, J = 7.5Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.5Hz, 3H), 0.49 (m, 2H), 0.42 (m, 2H).
Korak B: 3-((1-etilciklopropil) metoksi)-1H-pirazol
[0704]
[0705] Rastvor 4M hlorovodonika u 1,4-dioksanu (65 ml) je dodat u terc-butil 3-((1-etilciklopropil) metoksi)-1H-pirazol-1-karboksilat (1.73 g, 6.49 mmol) i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 16 sati i koncentrovan do suvog da bi se dobio sirovi 3-((1-etilciklopropil) metoksi)-1H-pirazol kao ulje koje je korišćeno direktno u sledećem koraku. ESI-MS m/z izrač. 166.1, nađeno 167.3 (M+1)<+>. Retenciono vreme: 0.60 minuta.
Korak C: Metil 2-hloro-6-(3-((1-etilciklopropil) metoaj)-1H-pirazol-1-il) nikotinat
[0706]
[0707] 3-((1-etilciklopropil) metoksi)-1H-pirazol (6.49 mmol) i metil 2,6-dihloronikotinat (1.81 g, 8 mmol) su dodati u dimetilformamid (20 ml). Kalijum karbonat (2.8 g, 20 mmol) i 1,4-diazabiciklo [2.2.2] oktan (0.167 g, 1.5 mmol) su dodati u reakcionu smešu koja je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakciona smeša je razblažena vodom (60 mL) i ekstrahovana dietil etrom (3 x 60 mL). Kombinovani organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut fleš hromatografiji na silika gelu primenom metode gradijenta 0 do 100% heksan/dihlormetan da bi se dobio metil 2-hloro-6-(3-((1-etilciklopropil) metoksi)-1H-pirazol-1-il) nikotinat (1.7 g, 77%) kao bela čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač. 335.10, nađeno 336.5 (M+1)<+.>Retenciono vreme: 4.29 minuta.<1>H NMR (250 MHz, DMSO) δ (ppm): 8.43 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.8Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.44 (k, J = 7.4Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.4Hz, 3H), 0.53 (m, 2H), 0.42 (m, 2H).
Korak D: 2-Hloro-6-(3-((1-etilciklopropil) metoksi)-1H-pirazol-1-il) nikotinska kiselina
[0708]
[0709] Metil 2-hloro-6-(3-((1-etilciklopropil) metoksi)-1H-pirazol-1-il) nikotinat (1.7 g, 50 mmol) je dodat u ledom hlađenu posudu sa okruglim dnom sa tetrahidrofuranom (5 ml) i metanolom (5 ml). Polako je dodavan natrijum hidroksid (0.4 g, 10 mmol) u vodu (5 ml) i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 5 sati. Dobijena reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se uklonio tetrahidrofuran i zakiseljena je sa IN vodenim rastvorom hlorovodonika do pH = 1 u ledenom kupatilu. Formirana bela čvrsta supstanca je odfiltrirana da bi se dobila 2-hloro-6-(3-((1-etilciklopropil) metoksi)-1H-pirazol-1-il)-nikotinska kiselina (1.54 g, 95.0%). ESI-MS m/z izrač. 321.09, nađeno 322.2 (M+1)<+>. Retenciono vreme: 3.59 minuta.<1>H NMR (250 MHz, DMSO) δ (ppm): 8.43 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 8.42 (d, J= 8.4Hz, 1 H), 7.72 (d, J= 8.4Hz, 1 H), 6.24 (d, J= 2.8Hz, 1 H), 4.09 (s, 2H), 1.45 (q, J = 7.4Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.4Hz, 3H), 0.54 (m, 2H), 0.44 (m, 2H).
Korak E: N- (benzensulfonil)-2-hloro-6-[3-[(1-etilciklopropil) metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid
[0710]
[0711] 2-hloro-6-[3-[(1-etilciklopropil) metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksilna kiselina (157 mg, 0.4879 mmol) i karbonil diimidazol (100 mg, 0.6167 mmol) su kombinovani u THF (2 ml) i mešani 2 h. Zatim je dodat benzensulfonamid (77 mg, 0.4899 mmol), zatim DBU (243 µL, 1.625 mmol) i reakcija je mešana dodatnih 30 min na sobnoj temperaturi. Reakcija je razblažena etil acetatom i isprana 1M rastvorom limunske kiseline, a zatim slanim rastvorom. Organski materijali su razdvojeni, osušeni preko natrijum sulfata i upareni da se dobije sirovi N-(benzensulfonil)-2-hloro-6-[3-[(1-etilciklopropil) metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (224 mg, 100% ESI-MS m/z izrač. 460.0972, nađeno 461.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.75 minuta.
Korak F: N-(benzensulfonil)-2-hloro-6-(3-hidroksipirazol-1-il) piridin-3-karboksamid
[0712]
[0713] N- (benzensulfonil)-2-hloro-6-[3-[(1-etilciklopropil) metoksi] pirazol-1-il] piridin-3-karboksamid (224 mg, 100%) je rastvoren u dihlorometanu (2 ml) sa TFA (1 ml, 12.98 mmol) i reakcija je mešana 4 h h. Reakcija je uparena do suvog da se dobije N-(benzensulfonil)-2-hloro-6-(3-hidroksipirazol-1-il) piridin-3-karboksamid (136 mg, 74%) ESI-MS m/z izrač. 378.01895, nađeno 379.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.54 minuta.
Korak G: N-(benzensulfonil)-6-(3-hidroksipirazol-il)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid
[0714]
[0715] N-(benzensulfonil)-2-hloro-6-(3-hidroksipirazol-1-il) piridin-3-karboksamid (100 mg, 0.26) mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirolidin (hidrohloridna so) (110 mg, 0.76 mmol) i kalijum karbonat (180 mg, 1.3 mmol) su kombinovami u DMSO (0.5 ml) i zagrevani na 130 ° C tokom 16 h. Reakcija je razblažena vodom (3 mL) i mešana 20 min. Nastala je čvrsta materija i vodena tečnost je dekantovana. Čvrsta supstanca je rastvorena u etil acetatu i isprana 1M rastvorom limunske kiseline, a zatim slanim rastvorom. Organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata i upareni. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-10% metanola u dihlormetanu da bi se dobio N-(benzensulfonil)-6-(3-hidroksipirazol-l-il)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il] piridin-3-karboksamid (4.6 mg, 4%) ESI-MS m/z izrač.455.16272, nađeno 456.3 (M+1)<+>: Retenciono vreme: 1.50 minuta.
Primer 5: ISPITIVANjA I PODACI
5A. Testovi za otkrivanje i merenje F508del-CFTR modulatorskih Svojstva Jedinjenja
Optičke metode membranskog potencijala za ispitivanje svojstava F508del-CFTR modulatora
[0716] Test koristi fluorescentne boje koje detektuju napon za merenje promena membranskog potencijala pomoću fluorescentnog čitača ploča (npr. FLIPR III , Molecular Devices, Inc.) kao očitavanje za povećanje funkcionalnog F508del u NIH 3T3 ć elijama. Pokretačka sila za odgovor je stvaranje gradijenta hloridnih jona zajedno sa aktivacijom kanala i istovremeno sa tretmanom jedinjenja jednim korakom dodavanja tečnosti nakon što su ćelije prethodno napunjene bojom za detekciju napona.
5A-A1. Identifikacija F508del-CFTR modulatora
[0717] Za identifikaciju modulatora F508del, razvijen je HTS format testa zasnovan na fluorescenciji. Ovaj HTS test koristi fluorescentne boje za merenje napona za merenje promena membranskog potencijala na FLIPR III kao merenje za povećanje gatiranja (provodljivosti) ćelija F508del NIH 3T3. Pokretačka sila za odgovor je stvaranje gradijenta hloridnih jona zajedno sa aktivacijom kanala i istovremeno sa tretmanom jedinjenja jednim korakom dodavanja tečnosti nakon što su ćelije prethodno napunjene bojom za detekciju napona. Podaci za jedinjenja 1-65 koji su dobijeni korišćenjem ovde opisanog testa sumirani su u Tabeli 6 ispod. Na primer, korišćenjem ove metode, jedinjenje 1 je imalo EC50 manje od 3 mM i % efikasnost ≥ 100 % u odnosu na Jedinjenje II.
Rastvori
[0718] Rastvor kupatila #1: (u mM) NaCl 160, KC14.5, CaCl22, MgCl21, HEPES 10, pH 7.4 sa NaOH, Glukoza 10.
[0719] Rastvor kupatila bez hlorida: Hloridne soli u Rastvoru Kupatila #1 (gore) su zamenjene glukonatnim solima.
Ćelijska kultura
[0720] NIH3T3 mišji fibroblasti koji stabilno eksprimiraju F508del su korišćeni za optička merenja membranskog potencijala. Ćelije su održavane na 37 °C u 5 % CO2i pri vlažnosti od 90 % u Dulbecco modifikovanom Eagle medijumu dopunjenom sa 2 mM glutamina, 10 % fetalnog goveđeg seruma, 1 X NEAA, β-ME, 1 X pen/strep i 25 mM HEPES u bocama za kulturu od 175 cm<2>. Za sve optičke testove, ćelije su zasejane sa 12.000 ćelija/otvoru u ploče sa 384 jažice obložene matrigelom i kultivisane 18-24 sata na 37 °C za testove potencijatora. Za korekcione testove, ćelije su kultivisane na 37 °C sa i bez jedinjenja 18 - 24 sata.
[0721] Elektrofiziološki testovi za ispitivanje F508del modulacionih svojstava jedinjenja.
Testovi sa Ussing komorama
[0722] Testovi sa Ussing komorama su izvedeni na polarizovanim epitelnim ćelijama disajnih puteva koje eksprimiraju F508del da bi se dodatno okarakterisali F508del modulatori identifikovani u optičkim testovima. CF epiteli disajnih puteva i oni koji nisu CF su izolovani iz bronhijalnog tkiva, kultivisani kao što je prethodno opisano (Galietta, L.J.V., Lantero, S., Gazzolo, A., Sacco, 0., Romano, L., Rossi, GA i Zegarra-Moran , O. (1998) In Vitro Cell. Dev. Biol. 34, 478-481), i naneti na Costar® Snapvell™ filtere koji su prethodno prethodno prevučeni medijumom kondicioniranim sa NIH3T3. Nakon četiri dana, apikalni medijumi su uklonjeni i ć elije su gajene na interfejsu vazduh tečnost tokom > 14 dana pre upotrebe. Ovo je rezultiralo jednoslojnim potpuno diferenciranim stubastim ćelijama koje su bile cilijarne, sa osobinama koje su karakteristične za epitel disajnih puteva. HBE bez-CF su izolovane od nepušača koji nisu imali poznatu bolest pluća. CF-HBE su izolovane od pacijenata homozigotnih za F508del ili jedinjenja heterozigotnih za F508del sa drugom bolešću koja izaziva mutaciju na drugom alelu.
[0723] HBE gajen na Costar® Snapwell™ insertima ćelijske culture su montirani u Ussing komoru (Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA), i transepitelna otpornost i struja kratkog spoja u prisustvu bazolateralnog do apikalnog Cl-gradijenta (ISC) su merene pomoću sistema „naponske stezaljke“ (Odeljenje za bioinženjering, Univerziteta u Ajovi, IA). Ukratko, HBE je ispitan u uslovima snimanja“naponske stezaljke” (Vhold= 0 mV) na 37 °C. Bazolateralni rastvor koji je sadržao (u mM) 145 NaCl, 0.83 K2HPO4, 3.3 KH2PO4, 1.2 MgCl2, 1.2 CaCl2, 10 Glukoze, 10 HEPES (pH podešen na 7.35 sa NaOH) i apikalni rastvor je sadržao (u mM) 145 NaGlukonata, 1.2 MgCl2, 1.2 CaCl2, 10 Glukoze, 10 HEPES (pH podešen na 7.35 sa NaOH).
5A-A2. Identifikacija F508del-CFTR modulatora
[0724] U tipičnom protokolu je korišćen bazolateralni do apikalni membranski gradijent koncentracije Cl-. Za podešavanje ovog gradijenta su korišćeni normalni ringeri na bazolateralnoj membrani, dok je apikalni NaCl zamenjen ekvimolarnim natrijum glukonatom (titrisan na pH 7.4 sa NaOH) da bi se dobio veliki gradijent koncentracije Cl<->preko epitela. Modulatori su dodati bilo na bazolateralnu stranu 18 - 24 pre testa ili na apikalnu stranu tokom testa. Forskolin (10 µM) je dodat na apikalnu stranu tokom testa da bi se stimulisao CFTR-posredovan Cl<->transport.
Patch-clamp snimci
[0725] Ukupna cr struja u ćelijama F508del-NIH3T3 je praćena korišćenjem konfiguracije za patch clamp snimanje kako je prethodno opisano (Rae, J., Cooper, K., Gates, P., & Watsky, M. (1991) J. Neurosci, Methods 37, 15-26). Snimanje naponskih stezaljki je izvedeno na 22 °C pomoću Axopatch 200B patchclamp pojačivača (Axon Instruments Inc., Foster City, CA). Rastvor pipete je sadržao (u mM) 150 N-metil-D-glukamin (NMDG)-Cl, 2 MgCl2, 2 CaCl2, 10 EGTA, 10 HEPES i 240 µg/mL amfotericina-B (pH podešen na 7.35 sa HCl). Ekstracelularni medijum je sadržao (u mM) 150 NMDG-C1, 2 MgCl2, 2 CaCl2, 10 HEPES (pH podešen na 7.35 sa HCl). Generisanje impulsa, prikupljanje podataka i analiza su izvedeni pomoću računara opremljenog Digidata 1320 A/D interfejsom zajedno sa Clampex 8 (Axon Instruments Inc.). Da bi se aktivirao F508del, u kupatilo je dodato 10 µM forskolina i 20 µM genisteina i odnos struje i napona je praćen svakih 30 sekundi.
5A-A3. Identifikacija F508del-CFTR modulatora
[0726] Sposobnost F508del-CFTR modulatora da povećaju makroskopsku F508del Cl<->struju (IF508del) u ćelijama NIH3T3koje stabilno eksprimiraju F508del je takođe ispitana korišćenjem patch clamp tehnika snimanja. Modulatori identifikovani iz optičkih testova izazvali su od doze zavisno povećanje od IΔF508sa sličnom snagom i efikasnošću uočenom u optičkim testovima.
Ćelijska kultura
[0727] NIH3T3 mišji fibroblasti koji stabilno eksprimiraju F508del su korišćeni za snimanje cele ćelije. Ćelije su održavane na 37 °C u 5 % CO2i pri vlažnosti 90 % u Dulbecco modifikovanom Eagle medijumu dopunjenom sa 2 mM glutamina, 10 % fetalnog goveđeg seruma, 1 X NEAA, β -ME, 1 X pen/strep, i 25 mM HEPES u bocama za kulturu od 175 cm<2>. Za snimanje cele ćelije, 2.500-5.000 ćelija je zasejano na staklene pločice obložene poli-L-lizinom i kultivisano 18-24 sata u prisustvu ili odsustvu modulatora na 37 °C.
Snimci jednog kanala
[0728] Aktivnost otvaranja kanala (gating) F508del-CFTR eksprimiranog u NIH3T3 ćelijama nakon tretmana modulatorom je posmatrana pomoću snimanja ekscizirane membrane iznutra prema spolja kako je prethodno opisano (Dalemans, W., Barbry, P., Champigny, G., Jallat, S., Dott, K., Dreyer, D., Cristal, RG, Pavirani, A., Lecocq, J-P., Lazdunski, M. (1991) Nature 354, 526 - 528) korišćenjem pojačivača sa stezaljkama Axopatch 200B (Axon Instruments Inc.). Pipeta je sadržala (u mM): 150 NMDG, 150 asparaginske kiseline, 5 CaCl2, 2 MgCl2i 10 HEPES (pH podešen na 7.35 sa bazom Tris). Kupatilo je sadržalo (u mM): 150 NMDG-Cl, 2 MgCl2, 5 EGTA, 10 TES, i 14 Tris baze (pH podešen na 7.35 sa HCl). Nakon ekscizije, i wt- i F508del su aktivirani dodavanjem 1 mM Mg-ATP, 75 nM katalitičke podjedinice cAMP-zavisne proteinske kinaze (PKA; Promega Corp. Madison, WI), i 10 mM NaF za inhibiranje proteinskih fosfataza, što je sprečilo pržnjenje struje. Potencijal pipete je održavan na 80 mV. Aktivnost kanala je analizirana iz membranskih zakrpa (eng. patch) koje sadrže ≤ 2 aktivna kanala. Maksimalan broj istovremenih otvaranja je odredio broj aktivnih kanala tokom eksperimenta. Da bi se odredila amplituda struje jednog kanala, podaci snimljeni tokom 120 sekundi aktivnosti F508del su filtrirani "van mreže" na 100 Hz, a zatim su korišćeni za konstruisanje histograma amplitude svih tačaka koji su opremljeni multigauskim funkcijama pomoću softvera Bio-Patch Analysis (Bio-Logic Comp. Francuska). Ukupna mikroskopska struja i otvorena verovatnoća (P0) su određene iz 120 sekundi aktivnosti kanala. P0je određen korišćenjem softvera Bio-Patch ili iz odnosa P0= I/i (N), gde je I = srednja struja, i = amplituda jednokanalne struje i N = broj aktivnih kanala u zakrpi.
Ćelijska kultura
[0729] NIH3T3 mišji fibroblasti koji stabilno eksprimiraju F508del se koriste za patch clamp snimke ekscizirane membrane. Ćelije su održavane na 37 °C u 5 % CO2 i vlažnosti od 90 % u Dulbecco modifikovanom Eagle medijumu dopunjenom sa 2 mM glutamina, 10 % fetalnog goveđeg seruma, 1 X NEAA, β -ME, 1 X pen/strep i 25 mM HEPES u bocama za kulturu od 175 cm2. Za jednokanalno snimanje, 2.500-5.000 ćelija je zasejano na mikroskopska stakla obložena poli-L-lizinom i kultivisano 18-24 sata u prisustvu ili odsustvu modulatora na 37 °C.
5B. Test za Hromatografsko određivanje humanog serum albumina (HSA)
[0730] Hromatografsko određivanje sadržaja Humanog Serum Albumina (HSA) je izvedeno na UPLC-MS sistemu korišćenjem kolone ChiralPak® HSA (p/n: 58469AST) Sigma Aldrich. Mobilna faza A se sastojala od 50 mM amonijum acetatnog pufera u vodi podešenog na pH = 7.4, a mobilna faza B je bio 2-propanol. Odeljak kolone je držan na konstantnoj temperaturi od 30 °C. Određivanje retencionog vremena na HSA koloni je izvedeno ubrizgavanjem 3 mL 0.5 mM jedinjenja (u DMSO) korišćenjem linearnog gradijenta od 0% - 30% B tokom 2.5 minuta, nakon čega je usledilo držanje od 2 minuta na 30% B, i poslednji korak ekvilibracije od 30% - 0% B tokom 1.5 minuta, za ukupno vreme od 6 minuta. Brzina protoka je održavana konstantnom tokom celog gradijenta i podešena je na 1.8 mL/min. Retenciono vreme jedinjenja na koloni HAS je pretvoreno u % HSA vrednosti prema prethodno objavljenom protokolu (Valko, et. Al, 2003) korelirajući retenciona vremena kolone sa standardnim vrednostima vezivanja za proteine plazme (PPB) dobijenim iz eksperimenata dijalize. HSA podaci za određena jedinjenja su sumirani u Tabeli 8 ispod.
[0731] Valko, K., Nunhuck, S., Bevan, C., Abraham, MH, Reynolds, D.P. D. P. Fast Gradient HPLC Method to Determine Compounds Binding to Human Serum Albumin. Relationships with Octanol/Water and Immobilized Artificial Membrane Lipophilicity. J. of Pharm. Sci.2003, 92, 2236-2248.
5C. Eksperimentalni protokol za IV i PO FK studije na pacovima
[0732] Testirano jedinjenje je administrirano mužjacima Sprague-Dawley pacova kao pojedinačna nominalna intravenozna doza od 3.0 mg/kg u obliku rastvora u 10% NMP, 10% solutola, 15% EtOH, 35% PEG400 i 30% D5V. Testirano jedinjenje je takođe administrirano mužjacima Sprague-Dawley pacova u pojedinačnoj nominalnoj oralnoj dozi od 3 mg/kg u obliku rastvora u 5% NMP, 30% PEG400, 10% TPGS, 5% PVP-K30 pri zapremini doze od 5 ml/kg. Analize preparata doze i plazme su izvedene pomoću LC/MS/MS.
[0733] Profili koncentracija-vreme u plazmi ispitivanog jedinjenja kod Sprague-Dawley pacova u planiranim (nominalnim) vremenima uzorkovanja su analizirani nekompartmentalnim farmakokinetičkim metodama korišćenjem PK funkcije u okviru Watson LIMS softvera, Verzija 7.4.2 (Thermo Scientific Inc, Waltham, MA). AUC vrednosti su izračunate pomoću linearnog trapezoidnog pravila.
5D. Eksperimentalni protokol za PXR test
[0734] Sklonost ka PXR posredovanoj CYP3A4 indukciji je procenjena pomoću ćelijske linije DPX-2 in vitro. Ova ćelijska linija, koja je licencirana od kompanije Puracyp Inc. je izvedena iz HepG2 ćelija i stabilno je transfektirana genima koji kodiraju humani PXR, kao i modifikovanim reporterom luciferaze vezanim za region promotora CYP3A4 i srodnim distalnim i proksimalnim pojačivačima.
[0735] Test je izveden u formatu sa 384 otvora i svaki ispitni artikal je administriran sa 11 doza u rasponu od 0.1 do 60 µM. Prvog dana, ćelije DPX-2 koje su prethodno ekspandirane u okviru firme i kriokonzervirane su odmrznute i zasejane u ploče za kulturu tkiva. Sledećeg dana, medijum je promenjen i ćelije su kultivisane u medijumu koji sadrži ispitni artikal, nosač (kontrola) ili jedinjenje za pozitivnu kontrolu, klinički validiran induktor CYP3A4 rifampicin. Ćelije su gajene u prisustvu ispitivanog artikla 48 sati, a zatim je vijabilnost ćelija procenjivana pomoću testa na bazi fluorescencije (Cell TiterFluor, Promega) sa čitačem ploča EnVision (PerkinElmer). Nakon toga, transaktivacija CYP3A4, koja je proporcionalna aktivnosti luciferaze, je merena očitavanjem luminiscencije pomoću Promega One-Glo sistema reagensa korišćenjem istog čitača ploča.
[0736] Obrada podataka u okviru softverskog paketa Genedata omogućava izveštavanje o maksimalnojvišestrukosti indukcije u poređenju sa nosačem (kontrola), EC50<vrednosti za induktore CYP3A4 i krivoj>odziva sa 11 tačaka. Otvori sa vijabilnošću ćelija manjom od 70% nisu korišćeni za analizu, a ploče kod kojih odgovori pozitivne kontrole rifampicina padaju izvan očekivanog opsega, bilo po potenciji, bilo po maksimalnoj višestrukosti indukcije, nisu uzimane u obzir.
5E. CFTR Podaci za Jedinjenja 1 - 65
[0737] Jedinjenja formule (I) su korisna kao modulatori CFTR aktivnosti. Donja Tabela 6 ilustruje EC50 jedinjenja iz Tabele 6 primenom gore opisanih procedura (test opisan gore u Primeru 5A-A1). U donjoj Tabeli 6 se primenjuju se sledeća značenja. EC50: "+++" znači <0.1 uM; "++" znači između 0.1 uM i 1 uM; "+" znači veće od 1 uM.
Tabela 6. CFTR Aktivnost
5F. Metaboliti
[0738] Utvrđeno je da se jedinjenje 1 metaboliše i in vitro i in vivo, uglavnom oksidativnim metabolizmom. Jedinjenje 1 i metaboliti prikazani u sledećoj tabeli su pripremljeni i testirani.
[0739] 5G. Acilsulfoksamidi. Utvrđeno je da jedinjenja koja sadrže acilsulfoksamidni deo (tj. sulfonimidoilamidni deo - gde je X u Formulama I ili II izabran od supstituisanih ili nesupstituisanih amina), imaju smanjeno vezivanje za albumin humanog seruma i povećanu slobodnu frakciju u poređenju sa jedinjenjima koja sadrže acilsulfonamidnu grupu (tj., gde je X u Formulama I ili II izabran od O). HAS podaci su mereni kao što je gore opisano u Primeru 5B. Smanjeno vezivanje za albumin humanog seruma može dovesti do veće količine slobodnog (nevezanog) leka koji može uticati na biološku aktivnost.
Tabela 8. HSA Podaci
[0740] Tabela 8 iznad rezimira CFTR aktivnost (CFTR dF508 EC50), PXR Max indukciju, IV klirens pacova, PO AUC pacova i PO podatke pacova za neka gore opisana jedinjenja.
Tabela 9. Kom arativni Podaci
Primer 6: Eksperimenti Transporta Hlorida
[0741] U jednom eksperimentu “Ussing Chamber” sa ćelijama F508del/F508del-HBE, Jedinjenje 1 je poboljšalo transport hlorida. Efekat Jedinjenja 1 na transport hlorida je bio dodatan efektu Jedinjenja II.
Dodatno, jedinjenje III je potenciralo F508del-CFTR isporučeno na ćelijsku površinu Jedinjenje 1 samo ili u kombinaciji sa Jedinjenjem II. Trostruka kombinacija Jedinjenje 1/Jedinjenje II / Jedinjenje III je obezbedila superiorno (približno 3 puta) povećanje transporta hlorida u poređenju sa 3 dvostruka režima u većini testiranih uslova.
Primer 7: In Vitro Eksperimenti Procesiranja i cirkulisanja F508del-CFTR
[0742] In vitro, Jedinjenje 1 je poboljšalo procesiranje i cirkulisanje F508del-CFTR, povećavajući na taj način količinu funkcionalnog proteina F508del-CFTR na površini ćelije. CFTR protein isporučen na ćelijsku površinu od Jedinjenja 1 samog ili u kombinaciji sa Jedinjenjem II (Jedinjenje 1/Jedinjenje II) je pojačan Jedinjenjem III. U ćelijama ljudskog bronhijalnog epitela (HBE) koje su proučavane in vitro, trostruka kombinacija Jedinjenja 1, Jedinjenja II i Jedinjenja III (Jedinjenje 1/Jedinjenje II/Jedinjenje III) je povećala cirkulisanje CFTR hlorida više nego bilo koja od dvostrukih kombinacija (Jedinjenje 1/Jedinjenje II, Jedinjenje 1/Jedinjenje III i Jedinjenje II/Jedinjenje III) ili pojedinačne komponente (Jedinjenje 1, Jedinjenje II i Jedinjenje III) u većini proučavanih uslova.
[0743] Procesiranje i cirkulisanje F508del-CFTR su direktno praćeni pomoću pojave opsega od 170 do 180 kDa. Takvim praćenjem je utvrđeno da je Jedinjenje 1 CFTR korektor, jer olakšava procesiranje i cirkulisanje F508del-CFTR kako bi se povećala količina funkcionalnog F508del-CFTR na površini ćelije.
[0744] Inkubacija F508del/F508del-HBE ćelija tokom 16 do 24 sata sa 1 µM Jedinjenja 1 samog ili u kombinaciji sa 3 µM Jedinjenja II je rezultirala povećanjem ravnotežnih nivoa, dostižući 6.5 puta i 18.7 puta nivoe netretiranih, respektivno.
Ostale Realizacije
[0745] Prethodna diskusija otkriva i opisuje samo primere realizacije ovog otkrića. Stručnjak u ovoj oblasti će iz takve diskusije i iz pratećih crteža i tvrdnji lako prepoznati da se u nju mogu uneti različite promene, modifikacije i varijacije bez odstupanja od otkrića kako je definisano u sledećim patentnim zahtevima.
Claims (50)
- Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule I:njegova farmaceutski prihvatljiva so ili deuterisani derivat bilo čega od prethodno navedenog, naznačeno time što: - jedan od Y<1>i Y<2>je N, a drugi je CH; - X je izabran od O, NH i N(C1-C4alkil) grupa; - R<1>je izabran od -(CR2)kO-(CR2)m(CR)n(Prsten A)n+1grupa, pri čemu svaki Prsten A je nezavisno izabran od C3-C10cikloalkil grupa opciono supstituisanih sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran od C1-C2alkil grupa, halogenizovanih C1-C2alkil grupa i halogena, i pri čemu svaki R je nezavisno izabran od H, OH i C1-C2alkil grupe opciono supstituisanih sa jednim ili više halogena; - svaki R<2>je nezavisno izabran od C1-C2alkil grupa, OH, C1-C2alkoksi grupa, halogena i cijano; - svaki R<3>je nezavisno izabran od C1-C2alkil grupa opciono supstituisanih sa jednom ili više OH grupa; - svaki R<4>je nezavisno izabran od halogena; - k je 0 ili 1; - r je 0 ili 1; - m je 0, 1, 2 ili 3; - n je 0 ili 1; - p je 0, 1, 2, 3, 4 ili 5; i - q je 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8.
- 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu jedinjenje ima Formulu II:njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili deuterisani derivat bilo čega od prethodno navedenog, pri čemu: - X je izabran od O, NH i N (C1-C4alkil) grupa; - R<1>je izabran od -(CR2)kO-(CR2)m(CR)n(Prsten A)n+igrupa, pri čemu je svaki Prsten A nezavisno izabran od C3-C10 cikloalkil grupa opciono supstituisanih sa jednim ili više supstituenata svaki nezavisno izabran od C1-C2alkil grupa, halogenizovanih C1-C2alkil grupa i halogena, i gde svaki R je nezavisno izabran od H, OH i C1-C2alkil grupa opciono supstituisanih sa jednim ili više halogena; - svaki R<2>je nezavisno izabran od C1-C2alkil grupa, OH, C1-C2alkoksi grupa, halogena i cijano; - svaki R<3>je nezavisno izabran od C1-C2alkil grupa opciono supstituisanih sa jednom ili više OH grupa; - svaki R<4>je nezavisno izabran od halogena; - k je 0 ili 1; - r je 0 ili 1; - m je 0, 1, 2 ili 3; - n je 0 ili 1; - p je 0, 1, 2, 3, 4 ili 5; i - q je 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8.
- 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje formule III:njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili deuterisani derivat bilo čega od prethodno navedenog, pri čemu: -R<1>je izabran od -(CR2)kO-(CR2)m(CR)n(Prsten A)n+igrupa, pri čemu je svaki Prsten A nezavisno izabran od C3-C10cikloalkil grupa opciono supstituisanih sa jednim ili više supstituenata svaki nezavisno izabran od C1-C2alkil grupa, halogenizovanih C1-C2alkil grupa i halogena, i gde svaki R je nezavisno izabran od H, OH i C1-C2alkil grupa opciono supstituisanih sa jednim ili više halogena; - svaki R<2>je nezavisno izabran od C1-C2alkil grupa, OH, C1-C2alkoksi grupa, halogena i cijano; - svaki R<3>je nezavisno izabran od C1-C2alkil grupe opciono supstituisane sa jednom ili više OH grupa; - svaki R<4>je nezavisno izabran od halogena; - k je 0 ili 1; - r je 0 ili 1; - m je 0, 1, 2 ili 3; - n je 0 ili 1; - p je 0, 1, 2, 3, 4 ili 5; i - q je 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8.
- 4. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-3, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili deuterisani derivat bilo čega od prethodno navedenog, pri čemu ako R<2>je cijano, onda pomenuti R<2>je meta ili para u odnosu na atom sumpora.
- 5. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-3, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili deuterisani derivat bilo čega od prethodno navedenog, pri čemu: - svaki Prsten A je nezavisno izabran od C3-C10cikloalkil grupa opciono supstituisanih sa jednim ili više supstituenata svaki nezavisno izabran od C1-C2alkil grupa, halogenizovane C1-C2alkil grupe i halogena, i - svaki R je nezavisno izabran od H i OH; - svaki R<2>je nezavisno izabran od C1-C2alkil grupa, OH, C1-C2alkoksi grupa i halogena; - R<4>je F; - k je 0; - p je 0, 1 ili 2; - q je 0, 1, 2, 3 ili 4; - r je 0; i pri čemu m i n nisu 0 u isto vreme.
- 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili deuterisani derivat bilo čega od prethodno navedenog, pri čemu: - R<1>je izabran od -O-(CR2)m-Prsten A grupa, pri čemu Prsten A je izabran od C3-C10cikloalkil grupa grupa opciono supstituisanih sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran od C1-C2alkil grupa, halogenizovanih C1-C2alkil grupa i halogena, i - m je 1 ili 2.
- 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 6, njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili deuterisani derivat bilo čega od prethodno navedenog, pri čemu svaki R<3>je metil grupa i q je 3 ili 4.
- 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 7 koje ima Formulu IV:njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili deuterisani derivat derivat bilo čega od prethodno navedenog, pri čemu: - Prsten A je izabran od C3-C10cikloalkil grupa opciono supstituisanih sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran od C1-C2alkil grupa, halogenizovanih C1-C2alkil grupa i halogena; i - svaki R<2>je nezavisno izabran od C1-C2alkil grupa, OH, F, Cl i Ci-C2alkoksi grupa; - m je 1 ili 2; i - p je 0, 1 ili 2.
- 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 8, pri čemu: (a) p je 0 ili 1; ili (b) p je 0.
- 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 8 koje ima formulu V:njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili deuterisani derivat bilo čega od prethodno navedenog, pri čemu: - Prsten A je izabran od C3-C10cikloalkil grupa opciono supstituisanih sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran od C1-C2alkil grupa, halogenizovanih C1-C2alkil grupa i halogena; i - svaki R<2>je nezavisno izabran od C1-C2alkil grupa, OH, F, Cl i Ci-C2alkoksi grupa; - m je 1 ili 2; i - p je 0, 1 ili 2.
- 11. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-10, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili deuterisani derivat bilo čega od prethodno navedenog, pri č emu svaki R<2>je nezavisno izabran od CH3, OH, F i OCH3.
- 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 11, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili deuterisani derivat bilo čega od prethodno navedenog, pri čemu: (a) p je 0 ili 1; ili (b) p je 0.
- 13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 10, njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili deuterisani derivat bilo čega od prethodno navedenog, pri čemu: (a) Prsten A je ciklopropil grupa supstituisana sa halogenizovanom C1alkil grupom ili halogenizovanom C2alkil grupom; ili (b) Prsten A je ciklopropil grupa supstituisana sa CF3grupom; ili (c) m je 1, Prsten A je ciklopropil grupa supstituisana sa CF3grupom, p je 0 ili 1, a R<2>, ako je prisutna, je metil grupa, hidroksi grupa ili metoksi grupa; ili (d) m je 2, Prsten A je C3cikloalkil grupa supstituisana sa CF3grupom, p je 0 ili 1, a R<2>, ako je prisutan, je metil grupa, hidroksi grupa ili metoksi grupa; ili (e) m je 2, Prsten A je ciklopropil grupa supstituisana sa CF3grupom, i p je 0; ili (f) Prsten A je izabran od C5bicikloalkil grupa opciono supstituisanih sa jednim ili više supstituenata svaki nezavisno izabran od C1-C2alkil grupa, halogenizovanih C1-C2alkil grupa i halogena; ili (g) Prsten A je C5bicikloalkil grupa opciono supstituisana sa halogenom; ili (h) Prsten A je izabran od C7bicikloalkil grupa i C7tricikloalkil grupa opciono supstituisanih sa jednim ili više supstituenata svaki nezavisno izabran od C1-C2alkil grupa, halogenizovanih C1-C2alkil grupa i halogena; ili (i) Prsten A je nesupstituisana C7tricikloalkil grupa.
- 14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu ima formulu izabranu od bilo koje od dole prikazanih formula:njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili deuterisani derivat bilo čega od prethodno navedenog.
- 15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje ima sledeću formulu:njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili deuterisani derivat bilo čega od prethodno navedenog.
- 16. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 15, koje ima sledeću formulu:u obliku farmaceutski prihvatljive soli.
- 17. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 15 koje ima sledeću formulu:
- 18. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje ima: (a) sledeću formulu:njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili deuterisani derivat bilo čega od prethodno navedenog; ili (b) sledeću formulu:njegova farmaceutski prihvatljiva so ili deuterisani derivat bilo čega od prethodno navedenog; ili (c) sledeću formulu:njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili deuterisani derivat bilo čega od prethodno navedenog; ili (d) sledeću formulu:njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili deuterisani derivat bilo čega od prethodno navedenog; ili (e) sledeću formulu:ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. (f) sledeću formulu:ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; ili (g) sledeću formulu:ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
- 19. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje, njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili deuterisani derivat bilo čega od prethodno navedenog, kako je definisano u patentnom zahtevu 15.
- 20. Farmaceutska kompozicija koja sadrži farmaceutski prihvatljivu so prema patentnom zahtevu 16.
- 21. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje iz patentnog zahteva 17.
- 22. Farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje jedno jedinjenje izabrano od jedinjenja prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-18, njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili deuterisani derivat bilo čega od prethodno navedenog, i opciono jedno ili više od: (a) Jedinjenje II:njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili deuterisani derivat bilo čega od prethodno navedenog; (b) Jedinjenje III:njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili deuterisani derivat bilo čega od prethodno navedenog; i (c) farmaceutski prihvatljiv nosač.
- 23. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 22, koja sadrži jedinjenje prema patentnom zahtevu 15 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i opciono jedno ili više od: (a) Jedinjenje II:ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; (b) Jedinjenje III:ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; i (c) farmaceutski prihvatljiv nosač.
- 24. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 23, pri čemu je jedinjenje formule:u obliku farmaceutski prihvatljive soli.
- 25. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 22, za upotrebu u metodi lečenja cistične fibroze.
- 26. Jedinjenje, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili deuterisani derivat bilo čega od prethodno navedenog, prema patentnom zahtevu 15, za upotrebu u metodi lečenja cistične fibroze.
- 27. Farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 16 za upotrebu u metodi lečenja cistične fibroze.
- 28. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 17 za upotrebu u metodi lečenja cistične fibroze.
- 29. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 19 za upotrebu u metodi lečenja cistične fibroze.
- 30. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 20 za upotrebu u metodi lečenja cistične fibroze.
- 31. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 21 za upotrebu u metodi lečenja cistične fibroze.
- 32. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 22 za upotrebu u metodi lečenja cistične fibroze.
- 33. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 23 za upotrebu u metodi lečenja cistične fibroze.
- 34. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 24 za upotrebu u metodi lečenja cistične fibroze.
- 35. Metoda za dobijanje jedinjenja Formule (IIIa):njegove farmaceutski prihvatljive soli ili deuterisanog derivata bilo čega od prethodno navedenog, koja obuhvata reakciju jedinjenja Formule (F) ili njegove soli sa jedinjenjem Formule (G) ili njegove soli za dobijanje pomenutog jedinjenja formule (IIIa) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili deuterisanog derivata bilo čega od prethodno navedenog:pri čemu u svakoj od navedenih formula: - jedan od Y<1>i Y<2>je N, a drugi je CH; - svaki R<1>je nezavisno izabran od -(CR2)kO-(CR2)m(CR)n(Prsten A)n+1grupa, pri čemu svaki prsten A je nezavisno izabran od C3-C10cikloalkil grupa opciono supstituisanih sa jednim ili više supstituenata svaka nezavisno izabrana od C1-C2alkil grupa, halogenizovanih C1-C2alkil grupa i halogena, i pri čemu svaki R je nezavisno izabran od H, OH, i C1-C2alkil grupe opciono supstituisane sa jednim ili više halogena; - svaki R<2>je nezavisno izabran od C1-C2alkil grupa, OH, C1-C2alkoksi grupa, halogena i cijano; - svaki R<3>je nezavisno izabran od C1-C2alkil grupe opciono supstituisane sa jednom ili više OH grupa; - svaki R<4>je nezavisno izabran od halogena; - X<a>je izabran između F ili Cl; - svaki k je nezavisno 0 ili 1; - svaki r je nezavisno 0 ili 1; - svaki m je nezavisno 0, 1, 2 ili 3; - svaki n je nezavisno 0 ili 1; - svaki p je nezavisno 0, 1, 2, 3, 4 ili 5; i - svaki q je nezavisno 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; opciono, gde svaki Y<2>je nezavisno N; i svaki Y<1>je nezavisno CH.
- 36. Metoda prema patentnom zahtevu 35, pri čemu se pomenuta reakcija jedinjenja Formule (F) ili njegove soli sa jedinjenjem Formule (G) ili njegovom soli vrši u prisustvu baze.
- 37. Metoda prema patentnim zahtevima 35 ili 36, pri čemu se koristi so jedinjenja Formule (G); opciono, pri čemu navedena so jedinjenja Formule (G) je HCl so jedinjenja Formule (G).
- 38. Metoda za dobijanje jedinjenja Formule (F) ili njegove soli:ili deuterisanog derivata bilo čega od prethodno navedenog, koja obuhvata reakciju jedinjenja Formule (D) ili njegove soli sa jedinjenjem Formule (E) ili njegova so za dobijanje jedinjenja formule (F) ili njegove soli:pri čemu u svakoj od navedenih formula: - jedan od Y<1>i Y<2>nezavisno je N, a drugi nezavisno je CH; - svaki R<1>je nezavisno izabran od - (CR2)kO- (CR2)m(CR)n(Prsten A)n+1grupa, pri čemu je svaki Prsten A nezavisno izabran od C3-C10cikloalkil grupa opciono supstituisanih sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran od C1-C2alkil grupa, halogenizovanih C1-C2alkil grupa i halogena, i gde je svaki R nezavisno izabran od H, OH i C1-C2alkil grupe opciono supstituisane sa jednim ili više halogena; - svaki R<2>je nezavisno izabran od C1-C2alkil grupa, OH, C1-C2alkoksi grupa, halogena i cijano; - svaki R<4>je nezavisno izabran od halogena; - X<a>je izabran između F ili Cl; - svaki k je nezavisno 0 ili 1; - svaki r je nezavisno 0 ili 1; - svaki m je nezavisno 0, 1, 2 ili 3; - svaki n je nezavisno 0 ili 1; i - svaki p je nezavisno 0, 1, 2, 3, 4 ili 5; opciono, pri čemu je svaki Y<2>nezavisno N; a svaki Y<1>je nezavisno CH.
- 39. Metoda prema patentnom zahtevu 38, pri čemu se pomenuta reakcija jedinjenja formule (D) ili njegove soli sa jedinjenjem formule (E) ili njegovom soli vrši u prisustvu baze; ili sadrži reakciju jedinjenja formule (D-1) sa reagensom za kuplovanje, a zatim sa jedinjenjem formule (E-1) u prisustvu baze.
- 40. Metoda prema patentnom zahtevu 35, koja je metoda za dobijanje jedinjenja sledeće formule:ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili deuterisanog derivata bilo čega od prethodno navedenog, koji sadrži reakciju jedinjenja formule (F-1) ili njegove soli, pri čemu je X<a>je izabran od F ili Cl, sa jedinjenjem formule (G1) ili njegovom soli za dobijanje pomenutog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili deuterisanog derivata bilo čega od prethodno navedenog:opciono, naznačeno time što se pomenuta reakcija jedinjenja Formule (F-1) ili njegove soli sa jedinjenjem Formule (G-1) ili njegovom soli vrši u prisustvu baze.
- 41. Metoda prema patentnom zahtevu 40, pri čemu se koristi so jedinjenja formule (G-1); opciono, pri čemu navedena so jedinjenja Formule (G-1) je HCl so jedinjenja Formule (G-1).
- 42. Metoda prema patentnom zahtevu 38, koja je metoda za dobijanje jedinjenja Formule (F-1) ili njegove soli:ili deuterisanog derivata bilo čega od prethodno navedenog, koji sadrži reakciju jedinjenja Formule (D-1) i jedinjenja formule (E-1) za dobijanje jedinjenja formule (F-1) ili njegove soli:pri čemu je svaki X<a>nezavisno izabran između F ili Cl.
- 43. Metoda prema patentnom zahtevu 42, pri čemu se pomenuta reakcija jedinjenja Formule (D-1) ili njegove soli sa jedinjenjem Formule (E-1) ili njegovom soli vrši u prisustvu baze; ili sadrži reakciju jedinjenja formule (D-1) sa reagensom za kuplovanje, a zatim sa jedinjenjem formule (E-1) u prisustvu baze.
- 44. Metoda za dobijanje jedinjenja Formule (D) ili njegove soli:ili deuterisanog derivata bilo čega od prethodno navedenog, koja obuhvata: (i) reagovanje jedinjenja Formule (A) ili njegove soli sa jedinjenjem Formule (B) ili njegovom soli za dobijanje jedinjenja formule (C) ili njegove soli:i (ii) hidrolizu -C(O)OR<a>grupe jedinjenja Formule (C) da se dobije jedinjenje Formule (D) ili njegova so, pri čemu u svakoj od navedenih formula: - jedan od Y<1>i Y<2>nezavisno je N, a drugi nezavisno je CH; - svaki R<1>je nezavisno izabran od -(CR2)kO-(CR2)m(CR)n(Prsten A)n+1grupa, naznačeno time što je svaki Prsten A nezavisno izabran od C3-C10cikloalkil grupa opciono supstituisanih sa jednim ili više supstituenata svaki nezavisno izabran od C1-C2alkil grupa, halogenizovanih C1-C2alkil grupa i halogena, i gde je svaki R nezavisno izabran od H, OH i C1-C2alkil grupa opciono supstituisanih sa jednim ili više halogena; -svaki R<4>je nezavisno izabran od halogena; -svaki R<a>je nezavisno izabran od C1-C4alkila; - svaki X<a>je nezavisno izabran od F ili Cl; - svaki k je nezavisno 0 ili 1; - svaki r je nezavisno 0 ili 1; - svaki m je nezavisno 0, 1, 2 ili 3 i - svaki n je nezavisno 0 ili 1; opciono, pri čemu što svaki Y<2>nezavisno je N; i svaki Y<1>nezavisno je CH.
- 45. Metoda prema patentnom zahtevu 44, pri čemu se hidroliza -C(O)OR<a>grupe vrši u prisustvu baze; opciono, pri čemu se reagovanje pomenutog jedinjenja formule (A) ili njegove soli sa jedinjenjem formule (B) ili njegovom soli vrši u prisustvu baze.
- 46. Metoda prema bilo kojem od patentnih zahteva 44 ili 45, pri čemu R<a>je etil ili t-butil.
- 47. Metoda prema patentnom zahtevu 44, koja je metoda za dobijanje jedinjenja Formule (D-1) ili njegove soli:ili deuterisanog derivata bilo čega od prethodno navedenog, koja obuhvata: (i) reagovanje jedinjenja Formule (A- 1) ili njegove soli i jedinjenja formule (B-1) ili njegove soli da se dobije jedinjenje formule (C-1) ili njegova so:i (ii) hidrolizu -C(O)OR<a>grupe jedinjenja Formule (C-1) ili njegove soli da se dobije jedinjenje Formule (D-1) ili njegova so, pri čemu je svaki R<a>nezavisno izabran od C1-C4alkila; a svaki -X<a>je nezavisno izabran od F ili Cl; opciono, pri čemu se hidroliza -C(O)OR<a>grupe vrši u prisustvu baze.
- 48. Metoda prema patentnom zahtevu 47, pri čemu se pomenuto reagovanje jedinjenja formule (A-1) ili njegove soli i jedinjenja formule (B-1) ili njegove soli vrši u prisustvu baze; opciono, pri čemu R<a>je etil ili t-butil.
- 49. Metoda za dobijanje jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili deuterisanog derivata bilo čega od prethodno navedenog, koja obuhvata reakciju jedinjenja formule (L) ili njegove soli sa NR∗3:pri čemu u svakoj od navedenih formula: - X je NH ili N(C1-C4alkil); - jedan od Y<1>i Y<2>nezavisno je N, a drugi nezavisno je CH; - svaki R<1>je nezavisno izabran od-(CR2)kO-(CR2)m(CR)n(Prsten A)n+1grupa, pri čemu je svaki Prsten A nezavisno izabran od C3-C10cikloalkil grupa opciono supstituisanih sa jednim ili više supstituenata svaki nezavisno izabran od C1-C2alkil grupa, halogenizovanih C1-C2alkil grupa i halogena, i time što svaki R je nezavisno izabran od H, OH i C1-C2alkil grupa opciono supstituisanih sa jednim ili više halogena; - svaki R<2>je nezavisno izabran od C1-C2alkil grupa, OH, C1-C2alkoksi grupa, halogena i cijano; - svaki R<3>je nezavisno izabran od C1-C2alkil grupe opciono supstituisane sa jednom ili više OH grupa; - svaki R<4>je nezavisno izabran od halogena; - R∗ je H ili C1-C4alkil. - X<a>je izabran između F ili Cl; - svaki k je nezavisno 0 ili 1; - svaki r je nezavisno 0 ili 1; - svaki m je nezavisno 0, 1, 2 ili 3; - svaki n je nezavisno 0 ili 1; - svaki p je nezavisno 0, 1, 2, 3, 4 ili 5; i - svaki q je nezavisno 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8.
- 50. Najmanje jedno jedinjenje izabrano od jedinjenja prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-18, njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili deuterisani derivat derivat bilo čega od prethodno navedenog, i opciono jedan ili više od: (a) Jedinjenje II:njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili deuterisani derivat bilo čega od prethodno navedenog; i (b) Jedinjenje III:njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili deuterisani derivat derivat bilo čega od prethodno navedenog; za upotrebu u lečenju cistične fibroze.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662402838P | 2016-09-30 | 2016-09-30 | |
| US201662410353P | 2016-10-19 | 2016-10-19 | |
| US201662415409P | 2016-10-31 | 2016-10-31 | |
| US201662419935P | 2016-11-09 | 2016-11-09 | |
| EP17792230.9A EP3519401B1 (en) | 2016-09-30 | 2017-09-29 | Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator |
| PCT/US2017/054611 WO2018064632A1 (en) | 2016-09-30 | 2017-09-29 | Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS62670B1 true RS62670B1 (sr) | 2021-12-31 |
Family
ID=61757799
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20211432A RS62670B1 (sr) | 2016-09-30 | 2017-09-29 | Modulator transmembranskog regulatora provodnosti cistične fibroze, farmaceutske kompozicije, metode lečenja i proces izrade modulatora |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US10570115B2 (sr) |
| EP (1) | EP3519401B1 (sr) |
| JP (1) | JP7061115B2 (sr) |
| KR (1) | KR102531491B1 (sr) |
| CN (1) | CN109803962B (sr) |
| AU (1) | AU2017336156B2 (sr) |
| CA (1) | CA3037986C (sr) |
| CL (1) | CL2019000827A1 (sr) |
| CO (1) | CO2019004065A2 (sr) |
| CY (1) | CY1124862T1 (sr) |
| DK (1) | DK3519401T3 (sr) |
| DO (1) | DOP2019000081A (sr) |
| EC (1) | ECSP19028690A (sr) |
| ES (1) | ES2900263T3 (sr) |
| GE (2) | GEP20217329B (sr) |
| HR (1) | HRP20211683T1 (sr) |
| HU (1) | HUE056716T2 (sr) |
| IL (1) | IL265627B (sr) |
| JO (1) | JOP20190042B1 (sr) |
| LT (1) | LT3519401T (sr) |
| MA (1) | MA46357B1 (sr) |
| MD (1) | MD3519401T2 (sr) |
| MX (1) | MX387060B (sr) |
| NZ (1) | NZ752486A (sr) |
| PE (1) | PE20191147A1 (sr) |
| PL (1) | PL3519401T3 (sr) |
| PT (1) | PT3519401T (sr) |
| RS (1) | RS62670B1 (sr) |
| SA (1) | SA519401446B1 (sr) |
| SG (1) | SG10201913595YA (sr) |
| SI (1) | SI3519401T1 (sr) |
| SM (1) | SMT202100646T1 (sr) |
| TN (1) | TN2019000079A1 (sr) |
| TW (1) | TWI766886B (sr) |
| UA (1) | UA124708C2 (sr) |
| UY (1) | UY37428A (sr) |
| WO (1) | WO2018064632A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA201902124B (sr) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI735416B (zh) | 2014-10-06 | 2021-08-11 | 美商維泰克斯製藥公司 | 囊腫纖維化症跨膜傳導調節蛋白之調節劑 |
| ES2946970T3 (es) | 2016-03-31 | 2023-07-28 | Vertex Pharma | Regulador de conductancia transmembrana de moduladores de fibrosis quística |
| SI3519401T1 (sl) | 2016-09-30 | 2022-01-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulator regulatorja transmembranske prevodnosti pri cistični fibrozi, farmacevtski sestavki, postopki zdravljenja in proces za izdelavo modulatorja |
| CN110267948B (zh) | 2016-12-09 | 2023-12-08 | 弗特克斯药品有限公司 | 囊性纤维化跨膜传导调控剂的调节剂、药物组合物、治疗方法和制备所述调节剂的方法 |
| AU2018279646B2 (en) * | 2017-06-08 | 2023-04-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of treatment for cystic fibrosis |
| MA49631A (fr) | 2017-07-17 | 2020-05-27 | Vertex Pharma | Méthodes de traitement de la fibrose kystique |
| TWI799435B (zh) * | 2017-08-02 | 2023-04-21 | 美商維泰克斯製藥公司 | 製備化合物之製程 |
| US10654829B2 (en) | 2017-10-19 | 2020-05-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Crystalline forms and compositions of CFTR modulators |
| KR102716244B1 (ko) | 2017-12-08 | 2024-10-14 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 낭포성 섬유증 막횡단 전도 조절자의 조정제의 제조 방법 |
| TWI810243B (zh) | 2018-02-05 | 2023-08-01 | 美商維泰克斯製藥公司 | 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物 |
| AU2019222758B2 (en) * | 2018-02-15 | 2022-07-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Macrocycles as modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions thereof, their use in the treatment of cystic fibrosis, and process for making them |
| US20210139514A1 (en) * | 2018-04-05 | 2021-05-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
| EP3774825A1 (en) | 2018-04-13 | 2021-02-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator |
| PT3880197T (pt) | 2018-11-14 | 2023-05-09 | Vertex Pharma | Métodos de tratamento para a fibrose quística |
| TWI848092B (zh) * | 2019-04-03 | 2024-07-11 | 美商維泰克斯製藥公司 | 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白調節劑 |
| WO2020214921A1 (en) | 2019-04-17 | 2020-10-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of modulators of cftr |
| TWI867024B (zh) * | 2019-08-14 | 2024-12-21 | 美商維泰克斯製藥公司 | 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑 |
| TWI899097B (zh) | 2019-08-14 | 2025-10-01 | 美商維泰克斯製藥公司 | 製備cftr調節劑之方法 |
| CA3150162A1 (en) * | 2019-08-14 | 2021-02-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Crystalline forms of cftr modulators |
| CN114585628B (zh) * | 2019-08-14 | 2024-03-26 | 弗特克斯药品有限公司 | 囊性纤维化跨膜传导调节因子的调节剂 |
| CR20230120A (es) | 2020-08-07 | 2023-09-01 | Vertex Pharma | Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística |
| IL300413A (en) | 2020-08-13 | 2023-04-01 | Vertex Pharma | Crystal forms of CFTR modulators |
| EP4225762A1 (en) | 2020-10-07 | 2023-08-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
| MX2023004074A (es) * | 2020-10-07 | 2023-07-05 | Vertex Pharma | Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quistica. |
| KR20230123522A (ko) * | 2020-11-18 | 2023-08-23 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 낭성 섬유증 막관통 전도도 조절제로서 사용하기 위한 1,3,4-옥사디아졸 고리를 함유하는 거대환 |
| US12324802B2 (en) | 2020-11-18 | 2025-06-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
| AU2021397294A1 (en) | 2020-12-10 | 2023-07-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of treatment for cystic fibrosis |
| JP2025505577A (ja) | 2022-02-03 | 2025-02-28 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | （６ａ，１２ａ）－１７－アミノ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１３，１９－ジオキサ－３，４，１８－トリアザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オールの調製方法及び結晶形態 |
| IL314449A (en) * | 2022-02-03 | 2024-09-01 | Vertex Pharma | Methods of treatment for cystic fibrosis |
| WO2023154291A1 (en) | 2022-02-08 | 2023-08-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
| EP4525858A1 (en) | 2022-05-16 | 2025-03-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of treatment for cystic fibrosis |
| CA3253977A1 (en) | 2022-05-16 | 2023-11-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | SOLID FORMS OF MACROCYCLIC COMPOUNDS AS CFTR MODULATORS AND THEIR PREPARATION |
Family Cites Families (204)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0194599A3 (en) | 1985-03-14 | 1988-01-20 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Benzamide derivatives, process for producing the same, and soil fungicides containing the same |
| GB9122590D0 (en) | 1991-10-24 | 1991-12-04 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| DE4410453A1 (de) | 1994-03-25 | 1995-09-28 | Hoechst Ag | Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| GB9514160D0 (en) | 1994-07-25 | 1995-09-13 | Zeneca Ltd | Aromatic compounds |
| AU4437296A (en) | 1995-01-19 | 1996-08-07 | Novartis Ag | Herbicidal composition |
| WO1997018712A1 (en) | 1995-11-23 | 1997-05-29 | Novartis Ag | Herbicidal composition |
| WO1997022586A1 (en) | 1995-12-15 | 1997-06-26 | Merck Frosst Canada Inc. | Tri-aryl ethane derivatives as pde iv inhibitors |
| JPH10114654A (ja) | 1996-10-09 | 1998-05-06 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 新規用途 |
| AU6209098A (en) | 1997-01-15 | 1998-08-07 | Novartis Ag | Herbicidal agent |
| GB9716657D0 (en) | 1997-08-07 | 1997-10-15 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| DE19742951A1 (de) | 1997-09-29 | 1999-04-15 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | Acylsulfamoylbenzoesäureamide, diese enthaltende nutzpflanzenschützende Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE19802697A1 (de) | 1998-01-24 | 1999-07-29 | Bayer Ag | Selektive Herbizide auf Basis von N-Aryl-triazolin(thi)onen und N-Arylsulfonylamino(thio)carbonyltriazolin(thi)onen |
| EP1069112A4 (en) | 1998-02-13 | 2001-04-18 | Kureha Chemical Ind Co Ltd | N- (PHENYLSULFONYL) PICOLINAMIDE DERIVATIVES, METHOD FOR THEIR PREPARATION AND HERBICIDES |
| KR20010052235A (ko) | 1998-04-06 | 2001-06-25 | 후지야마 아키라 | 인돌 유도체 |
| YU86801A (sh) | 1999-06-10 | 2004-07-15 | Warner-Lambert Company | Izoindol derivati korisni u inhibiciji agregacije amiloidnih proteina i snimanju amiloidnih naslaga |
| DE19936438A1 (de) | 1999-08-03 | 2001-02-08 | Aventis Cropscience Gmbh | Kombinationen von Herbiziden und Safenern |
| DE19940860A1 (de) | 1999-08-27 | 2001-03-01 | Bayer Ag | Selektive Herbizide auf Basis eines substituierten Phenylsulfonyl aminocarbonyltriazolinons und Safenern II |
| DE19958381A1 (de) | 1999-12-03 | 2001-06-07 | Bayer Ag | Herbizide auf Basis von N-Aryl-uracilen |
| AU2001286557A1 (en) | 2000-08-23 | 2002-03-04 | Merck Frosst Canada And Co. | Method of treating or preventing urinary incontinence using prostanoid ep1 receptor antagonists |
| US6720338B2 (en) | 2000-09-20 | 2004-04-13 | Abbott Laboratories | N-acylsulfonamide apoptosis promoters |
| AR031130A1 (es) | 2000-09-20 | 2003-09-10 | Abbott Lab | N-acilsulfonamidas promotoras de la apoptosis |
| US20020055631A1 (en) | 2000-09-20 | 2002-05-09 | Augeri David J. | N-acylsulfonamide apoptosis promoters |
| AU2002211901A1 (en) | 2000-10-10 | 2002-04-22 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted indoles, pharmaceutical compositions containing such indoles and their use as PPAR-gamma binding agents |
| DE10119721A1 (de) | 2001-04-21 | 2002-10-31 | Bayer Cropscience Gmbh | Herbizide Mittel enthaltend Benzoylcyclohexandione und Safener |
| CN1529697B (zh) | 2001-05-31 | 2010-09-22 | 维科尔药物公司 | 用作血管紧张素ⅱ激动剂的三环化合物 |
| KR100575944B1 (ko) | 2001-06-28 | 2006-05-02 | 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 | 미소체 트리글리세라이드 전달 단백질(ｍｔｐ) 및/또는아포지방단백질 ｂ(ａｐｏ ｂ)분비의 억제제로서의트리아미드-치환된 인돌, 벤조푸란 및 벤조티오펜 |
| DE10145019A1 (de) | 2001-09-13 | 2003-04-03 | Bayer Cropscience Gmbh | Kombinationen aus Herbiziden und Safenern |
| DE10146873A1 (de) | 2001-09-24 | 2003-04-17 | Bayer Cropscience Gmbh | Heterocyclische Amide und -Iminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel |
| AU2002354056A1 (en) | 2001-11-19 | 2003-06-10 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedies for urinary frequency |
| DE10157545A1 (de) | 2001-11-23 | 2003-06-12 | Bayer Cropscience Gmbh | Herbizide Mittel enthaltend Benzoylpyrazole und Safener |
| AU2003220558A1 (en) | 2002-03-27 | 2004-06-03 | Smithkline Beecham Corporation | Amide compounds and methods of using the same |
| GB0212785D0 (en) | 2002-05-31 | 2002-07-10 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| AU2003252537A1 (en) | 2002-06-08 | 2003-12-22 | Bayer Cropscience Gmbh | Combinations of herbicidal aromatic carboxylic acids and safeners |
| DE10237461A1 (de) | 2002-08-16 | 2004-02-26 | Bayer Cropscience Gmbh | Herbizide Mittel enthaltend Benzoylpyrazole und Safener |
| AU2003288901A1 (en) | 2002-09-06 | 2004-03-29 | Merck And Co., Inc. | Treatment of rheumatoid arthritis by inhibition of pde4 |
| EP1562914A1 (en) | 2002-10-22 | 2005-08-17 | Merck Frosst Canada & Co. | Nitric oxide releasing selective cyclooxygenase-2 inhibitors |
| GB0225548D0 (en) | 2002-11-01 | 2002-12-11 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| AU2003302106A1 (en) | 2002-11-21 | 2004-06-15 | Vicore Pharma Ab | New tricyclic angiotensin ii agonists |
| CA2510815A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Pfizer Products Inc. | Microsomal triglyceride transfer protein inhibitors |
| MXPA05006744A (es) | 2002-12-20 | 2005-09-08 | Pfizer Prod Inc | Inhibidores de la proteina microsomal de transferencia de trigliceridos. |
| WO2004078114A2 (en) | 2003-02-28 | 2004-09-16 | Encysive Pharmaceuticals Inc. | Pyridine, pyrimidine, quinoline, quinazoline, and naphthalene urotensin-ii receptor antagonists. |
| AU2003219291A1 (en) | 2003-03-24 | 2004-10-18 | Vicore Pharma Ab | Bicyclic compounds useful as angiotensin ii agonists |
| JP4869072B2 (ja) | 2003-11-14 | 2012-02-01 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Ａｔｐ結合カセットトランスポーターのモジュレーターとして有用なチアゾールおよびオキサゾール |
| GB0328024D0 (en) | 2003-12-03 | 2004-01-07 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| US20090131342A1 (en) | 2004-01-22 | 2009-05-21 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and/or nitrosylated compounds, compositions and methods of use |
| MXPA06008606A (es) | 2004-01-30 | 2007-04-13 | Vertex Pharma | Moduladores de transportadores con casete de union a atp. |
| AP2006003685A0 (en) | 2004-02-04 | 2006-08-31 | Pfizer Prod Inc | Substituted quinoline compounds |
| US20050197376A1 (en) | 2004-03-02 | 2005-09-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. | Concomitant drugs |
| AU2005219788B2 (en) | 2004-03-05 | 2010-06-03 | Nissan Chemical Corporation | Isoxazoline-substituted benzamide compound and noxious organism control agent |
| WO2005099705A2 (en) | 2004-03-24 | 2005-10-27 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Preparation of imidazole derivatives and methods of use |
| GB0410121D0 (en) | 2004-05-06 | 2004-06-09 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| US8354427B2 (en) | 2004-06-24 | 2013-01-15 | Vertex Pharmaceutical Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
| LT2502911T (lt) | 2004-06-24 | 2017-09-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Atp surišančios kasetės transporterių moduliatoriai |
| JP4953297B2 (ja) | 2004-09-15 | 2012-06-13 | 塩野義製薬株式会社 | Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有するカルバモイルピリドン誘導体 |
| EP1812429A4 (en) | 2004-09-29 | 2010-07-21 | Portola Pharm Inc | SUBSTITUTED 2H-1,3-BENZOXAZIN-4 (3H) -ONE |
| US20080287399A1 (en) | 2004-12-14 | 2008-11-20 | Astrazeneca Ab | Substituted Aminopyridines and Uses Thereof |
| EP1833795B1 (en) | 2004-12-23 | 2009-03-04 | Glaxo Group Limited | Pyridine compounds for the treatment of prostaglandin mediated diseases |
| GB0428173D0 (en) | 2004-12-23 | 2005-01-26 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| WO2007019397A2 (en) | 2005-08-05 | 2007-02-15 | Genelabs Technologies, Inc. | 6-membered aryl and heteroaryl derivatives for the treatment of hepatitis c virus |
| ATE512145T1 (de) | 2005-08-11 | 2011-06-15 | Vertex Pharma | Modulatoren des cystic fibrosis transmembrane conductance regulators |
| WO2007053641A2 (en) | 2005-11-01 | 2007-05-10 | Mars, Incorporated | A-type procyanidins and inflammation |
| AU2006331565A1 (en) | 2005-12-27 | 2007-07-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful in CFTR assays and methods therewith |
| WO2007079139A2 (en) | 2005-12-28 | 2007-07-12 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide |
| AU2006336504C9 (en) | 2005-12-28 | 2015-05-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 1-(benzo [D] [1,3] dioxol-5-yl) -N- (phenyl) cyclopropane- carboxamide derivatives and related compounds as modulators of ATP-Binding Cassette transporters for the treatment of Cystic Fibrosis |
| US7671221B2 (en) | 2005-12-28 | 2010-03-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-Binding Cassette transporters |
| US7932283B2 (en) | 2006-04-05 | 2011-04-26 | Bayer Cropscience Ag | Fungicide N-cyclopropyl-sulfonylamide derivatives |
| NZ571803A (en) | 2006-04-07 | 2011-12-22 | Vertex Pharma | Amide indole derivatives as modulators of ATP-binding cassette transporters |
| EP2021797B1 (en) | 2006-05-12 | 2011-11-23 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Compositions of n-ý2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl¨-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide |
| EP2038272B8 (en) | 2006-06-30 | 2013-10-23 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Pyridinonyl pdk1 inhibitors |
| CA2668305C (en) | 2006-11-03 | 2017-01-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azaindole derivatives as cftr modulators |
| MX2009008439A (es) | 2007-02-12 | 2009-08-13 | Intermune Inc | Nuevos inhibidores de la replicacion del virus de hepatitis c. |
| WO2008141385A1 (en) | 2007-05-21 | 2008-11-27 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Viral polymerase inhibitors |
| US8058299B2 (en) | 2007-05-22 | 2011-11-15 | Via Pharmaceuticals, Inc. | Diacylglycerol acyltransferase inhibitors |
| GB0716532D0 (en) | 2007-08-24 | 2007-10-03 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| WO2009032116A1 (en) | 2007-08-29 | 2009-03-12 | Schering Corporation | 2, 3-substituted indole derivatives for treating viral infections |
| WO2009038683A2 (en) | 2007-09-14 | 2009-03-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide |
| MX2010005356A (es) | 2007-11-16 | 2010-05-27 | Schering Corp | Derivados de indol 3-heterociclico sustituidos y metodos de uso de los mismos. |
| GB0723794D0 (en) | 2007-12-05 | 2008-01-16 | Lectus Therapeutics Ltd | Potassium ion channel modulators and uses thereof |
| EP2639224B1 (en) | 2007-12-07 | 2016-08-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Process for producing cycloalkylcarboxiamido-pyridine benzoic acids |
| SI2225230T1 (sl) | 2007-12-07 | 2017-03-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Trdne oblike 3-(6-(1-2,2-difluorobenzo(d)(1,3)dioxol-5-il)ciklopropan- karboksamido)-3-metilpiridin-2-il) benzojske kisline |
| WO2009127822A2 (en) | 2008-04-16 | 2009-10-22 | Biolipox Ab | Bis-aryl compounds for use as medicaments |
| US20110112193A1 (en) | 2008-05-14 | 2011-05-12 | Peter Nilsson | Bis-aryl compounds for use as medicaments |
| EP2145537A1 (en) | 2008-07-09 | 2010-01-20 | Bayer CropScience AG | Plant growth regulator |
| UY31982A (es) | 2008-07-16 | 2010-02-26 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de 1,2-dihidropiridin-3-carboxamidas n-sustituidas |
| US20100074949A1 (en) | 2008-08-13 | 2010-03-25 | William Rowe | Pharmaceutical composition and administration thereof |
| HRP20180328T1 (hr) | 2008-08-13 | 2018-04-20 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | FARMACEUTSKI PRIPRAVAK N-[2,4-bis(1,1-DIMETILETIL)-5-HIDROKSIFENIL]-1,4-DIHIDRO-4-OKSOKINOLIN-3-KARBOKSAMIDA I NJEGOVO DAVANJE |
| US20110160227A1 (en) | 2008-08-21 | 2011-06-30 | Antony Shaw | Prolyl Hydroxylase Inhibitors |
| TWI392673B (zh) | 2008-08-27 | 2013-04-11 | Calcimedica Inc | 調控細胞內鈣離子濃度之化合物 |
| EP2365972B1 (en) | 2008-11-06 | 2014-12-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of atp-binding cassette transporters |
| UA104876C2 (uk) | 2008-11-06 | 2014-03-25 | Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед | Модулятори atф-зв'язувальних касетних транспортерів |
| US20100160322A1 (en) | 2008-12-04 | 2010-06-24 | Abbott Laboratories | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
| UA108193C2 (uk) | 2008-12-04 | 2015-04-10 | Апоптозіндукуючий засіб для лікування раку і імунних і аутоімунних захворювань | |
| CA2747835A1 (en) | 2009-01-19 | 2010-07-22 | Abbott Laboratories | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
| BRPI1008949B1 (pt) | 2009-03-11 | 2018-07-10 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Cetoenóis haloalquilmetilenóxi-fenil-substituídos e seu uso, composição, seu uso e seu método de produção, métodos para combate de pestes animais e/ou crescimento de plantas indesejadas |
| SI2408750T1 (sl) | 2009-03-20 | 2015-11-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Postopek za izdelavo modulatorjev cistično-fibroznega transmembranskega regulatorja prevodnosti |
| EP2412708A4 (en) | 2009-03-26 | 2014-07-23 | Shionogi & Co | SUBSTITUTED 3-HYDROXY-4-PYRIDONE DERIVATIVE |
| WO2010123822A1 (en) | 2009-04-20 | 2010-10-28 | Institute For Oneworld Health | Compounds, compositions and methods comprising pyridazine sulfonamide derivatives |
| WO2010138588A2 (en) | 2009-05-26 | 2010-12-02 | Abbott Laboratories | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
| WO2011102514A1 (ja) | 2010-02-22 | 2011-08-25 | 武田薬品工業株式会社 | 芳香環化合物 |
| US8247436B2 (en) * | 2010-03-19 | 2012-08-21 | Novartis Ag | Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF |
| US8471029B2 (en) | 2010-03-19 | 2013-06-25 | Vertex Pharmaceutical Incorporated | Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide |
| US20110251253A1 (en) | 2010-03-25 | 2011-10-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of (r)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide |
| HRP20160682T1 (hr) | 2010-04-07 | 2016-07-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Čvrsti oblici 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksiamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline |
| HRP20211752T1 (hr) | 2010-04-07 | 2022-02-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Farmaceutski pripravci 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline i njihova primjena |
| US8344137B2 (en) | 2010-04-14 | 2013-01-01 | Hoffman-La Roche Inc. | 3,3-dimethyl tetrahydroquinoline derivatives |
| ES2608474T3 (es) | 2010-04-22 | 2017-04-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Proceso de producción de compuestos indol cycloalkylcarboxamido |
| CA2796642A1 (en) | 2010-04-22 | 2011-10-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions and administrations thereof |
| TWI520960B (zh) | 2010-05-26 | 2016-02-11 | 艾伯維有限公司 | 用於治療癌症及免疫及自體免疫疾病之細胞凋亡誘導劑 |
| US8563593B2 (en) | 2010-06-08 | 2013-10-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide |
| CA2808501A1 (en) | 2010-08-23 | 2012-03-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical composition of (r)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxy propyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration therof |
| RU2013113627A (ru) | 2010-08-27 | 2014-10-10 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Фармацевтическая композиция и ее введения |
| US9394290B2 (en) | 2010-10-21 | 2016-07-19 | Universitaet Des Saarlandes Campus Saarbruecken | Selective CYP11B1 inhibitors for the treatment of cortisol dependent diseases |
| WO2012087938A1 (en) | 2010-12-20 | 2012-06-28 | Glaxosmithkline Llc | Quinazolinone derivatives as antiviral agents |
| EP2471363A1 (de) | 2010-12-30 | 2012-07-04 | Bayer CropScience AG | Verwendung von Aryl-, Heteroaryl- und Benzylsulfonamidocarbonsäuren, -carbonsäureestern, -carbonsäureamiden und -carbonitrilen oder deren Salze zur Steigerung der Stresstoleranz in Pflanzen |
| JPWO2012102297A1 (ja) | 2011-01-26 | 2014-06-30 | 杏林製薬株式会社 | ピラゾロピリジン誘導体、またはその薬理学的に許容される塩 |
| EP2675788A1 (de) | 2011-02-17 | 2013-12-25 | Bayer Intellectual Property GmbH | Substituierte 3-(biphenyl-3-yl)-8,8-difluor-4-hydroxy-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-one zur therapie |
| US9204640B2 (en) | 2011-03-01 | 2015-12-08 | Bayer Intellectual Property Gmbh | 2-acyloxy-pyrrolin-4-ones |
| AR085585A1 (es) | 2011-04-15 | 2013-10-09 | Bayer Cropscience Ag | Vinil- y alquinilciclohexanoles sustituidos como principios activos contra estres abiotico de plantas |
| EP2714680B1 (en) | 2011-05-27 | 2015-11-25 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic autotaxin inhibitors and uses thereof |
| KR20140072037A (ko) | 2011-08-30 | 2014-06-12 | 씨에이치디아이 파운데이션, 인코포레이티드 | 키뉴레닌-3-모노옥시게나제 억제제, 약학적 조성물 및 이의 사용 방법 |
| WO2013038373A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
| UA115971C2 (uk) | 2011-09-16 | 2018-01-25 | Байєр Інтеллектуал Проперті Гмбх | Застосування ацилсульфонамідів для покращення врожайності рослин |
| BR112014006940A2 (pt) | 2011-09-23 | 2017-04-04 | Bayer Ip Gmbh | uso de derivados de ácido 1-fenilpirazol-3-carboxílico 4-substituído como agentes contra estresse abiótico em plantas |
| IN2014KN00885A (sr) | 2011-11-08 | 2015-10-02 | Vertex Pharma | |
| US8426450B1 (en) | 2011-11-29 | 2013-04-23 | Helsinn Healthcare Sa | Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect |
| WO2013112804A1 (en) | 2012-01-25 | 2013-08-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Formulations of 3-(6-(1-(2.2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid |
| JP2015083542A (ja) | 2012-02-08 | 2015-04-30 | 大日本住友製薬株式会社 | ３位置換プロリン誘導体 |
| EP2819670A1 (en) | 2012-02-27 | 2015-01-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical composition and administration thereof |
| US8889730B2 (en) | 2012-04-10 | 2014-11-18 | Pfizer Inc. | Indole and indazole compounds that activate AMPK |
| AU2012377446A1 (en) | 2012-04-20 | 2014-10-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide |
| SG11201408284VA (en) | 2012-05-22 | 2015-02-27 | Xenon Pharmaceuticals Inc | N-substituted benzamides and their use in the treatment of pain |
| AU2013270681A1 (en) | 2012-06-08 | 2014-12-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions for the treatment of CFTR -mediated disorders |
| WO2013185202A1 (en) | 2012-06-14 | 2013-12-19 | Beta Pharma Canada Inc | Apoptosis inducers |
| US10071957B2 (en) | 2012-07-06 | 2018-09-11 | Genentech, Inc. | N-substituted benzamides and methods of use thereof |
| WO2014014841A1 (en) | 2012-07-16 | 2014-01-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions of (r)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof |
| JP2015178458A (ja) | 2012-07-25 | 2015-10-08 | 杏林製薬株式会社 | ベンゼン環縮合含窒素５員複素環式化合物、またはその薬理学的に許容される塩 |
| CA2879332C (en) | 2012-08-13 | 2022-08-30 | Abbvie Inc. | 1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline-8-carboxamide compounds and their use as apoptosis-inducing agents |
| US9896443B2 (en) | 2012-08-21 | 2018-02-20 | Peter Maccallum Cancer Institute | Perforin inhibiting benzenesulfonamide compounds, preparation and uses thereof |
| EP2892534B8 (en) | 2012-09-06 | 2021-09-15 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
| WO2014047427A2 (en) | 2012-09-21 | 2014-03-27 | Vanderbilt University | Substituted benzofuran, benzothiophene and indole mcl-1 inhibitors |
| LT3470063T (lt) | 2012-11-02 | 2025-02-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Farmacinės kompozicijos, skirtos cftr nulemtų ligų gydymui |
| EP2917203B1 (en) | 2012-11-02 | 2019-04-03 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Method for identifying myc inhibitors |
| CA2890018A1 (en) | 2012-11-05 | 2014-05-08 | Nant Holdings Ip, Llc | Substituted indol-5-ol derivatives and their therapeutical applications |
| WO2014086751A1 (de) | 2012-12-05 | 2014-06-12 | Bayer Cropscience Ag | Verwendung substituierter 1-(arylethinyl)-, 1-(heteroarylethinyl)-, 1-(heterocyclylethinyl)- und 1-(cyloalkenylethinyl)-cyclohexanole als wirkstoffe gegen abiotischen pflanzenstress |
| BR112015013056A2 (pt) | 2012-12-05 | 2017-07-11 | Bayer Cropscience Ag | uso de 1-(ariletinil)-, 1-(heteroariletinil)-, 1-(heterocicliletinil)- substituídos e 1-(cicloalqueniletinil)-bicicloalcanóis como agentes ativos contra o estresse abiótico da planta |
| UA115576C2 (uk) | 2012-12-06 | 2017-11-27 | Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт | Похідні бензимідазолу як антагоністи ер4 |
| GB201223265D0 (en) | 2012-12-21 | 2013-02-06 | Selvita Sa | Novel benzimidazole derivatives as kinase inhibitors |
| US20150353542A1 (en) | 2013-01-14 | 2015-12-10 | Amgen Inc. | Methods of using cell-cycle inhibitors to modulate one or more properties of a cell culture |
| WO2014152018A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Octahydrocyclopentapyrroles, their preparation and use |
| EP3495357B1 (en) | 2013-03-14 | 2021-05-05 | The Trustees of Columbia University in the City of New York | 4-phenylpiperidines, their preparation and use |
| EA033168B1 (ru) | 2013-03-15 | 2019-09-30 | Сайклерион Терапьютикс, Инк. | СТИМУЛЯТОРЫ sGC |
| EA031647B1 (ru) | 2013-03-29 | 2019-02-28 | Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед | 6-(5-гидрокси-1h-пиразол-1-ил)никотинамидные ингибиторы phd |
| EP2994463B1 (en) * | 2013-05-07 | 2017-10-25 | Galapagos NV | Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of cystic fibrosis |
| WO2014181287A1 (en) | 2013-05-09 | 2014-11-13 | Piramal Enterprises Limited | Heterocyclyl compounds and uses thereof |
| CN105473578A (zh) | 2013-05-24 | 2016-04-06 | 加州生物医学研究所 | 用于治疗抗药性和持续性结核病的化合物 |
| WO2015010832A1 (en) | 2013-07-22 | 2015-01-29 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal heterocyclic derivatives |
| CA2922341C (en) | 2013-08-28 | 2022-06-07 | Vanderbilt University | Substituted indole mcl-1 inhibitors |
| US9663508B2 (en) | 2013-10-01 | 2017-05-30 | Amgen Inc. | Biaryl acyl-sulfonamide compounds as sodium channel inhibitors |
| WO2015069287A1 (en) | 2013-11-08 | 2015-05-14 | Allergan, Inc. | Compounds as tyrosine kinase modulators |
| JP6963896B2 (ja) | 2013-11-12 | 2021-11-10 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | Ｃｆｔｒ媒介性疾患の処置のための医薬組成物を調製する方法 |
| ES2885181T3 (es) | 2014-04-15 | 2021-12-13 | Vertex Pharma | Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por el regulador de la conductancia transmembrana de fibrosis quística |
| TWI735416B (zh) | 2014-10-06 | 2021-08-11 | 美商維泰克斯製藥公司 | 囊腫纖維化症跨膜傳導調節蛋白之調節劑 |
| KR20170063954A (ko) | 2014-10-07 | 2017-06-08 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정제의 공-결정 |
| PT3221692T (pt) | 2014-11-18 | 2021-09-10 | Vertex Pharma | Processo de realização de testagem de alta produtividade por cromatografia líquida de alta eficiência |
| US10738011B2 (en) | 2014-12-23 | 2020-08-11 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Derivatives of 5-(hetero)arylpyrazol-3-carboxylic amide or 1-(hetero)aryltriazol-4-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis |
| MA41253A (fr) | 2014-12-23 | 2017-10-31 | Proteostasis Therapeutics Inc | Composés, compositions et procédés pour augmenter l'activité du cftr |
| EP3259356B1 (en) * | 2015-02-20 | 2021-12-01 | Rosalind Franklin University of Medicine and Science | Antisense compounds targeting genes associated with cystic fibrosis |
| US20210401869A1 (en) * | 2015-02-20 | 2021-12-30 | Rosalind Franklin University Of Medicine And Science | Antisense Compounds Targeting Genes Associated with Cystic Fibrosis |
| HK1249893A1 (zh) | 2015-03-31 | 2018-11-16 | Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited | 氘代vx-661 |
| UA124619C2 (uk) | 2015-09-21 | 2021-10-20 | Вертекс Фармасьютікалз (Юроп) Лімітед | Введення дейтерованих підсилювачів cftr |
| EP3854782A1 (en) | 2016-03-30 | 2021-07-28 | Genentech, Inc. | Substituted benzamides and methods of use thereof |
| ES2946970T3 (es) | 2016-03-31 | 2023-07-28 | Vertex Pharma | Regulador de conductancia transmembrana de moduladores de fibrosis quística |
| BR112018070747B1 (pt) | 2016-04-07 | 2024-01-09 | Proteostasis Therapeutics, Inc | Átomos de silicone contendo análogos de ivacaftor, composições farmacêuticas e usos terapêuticos |
| AU2017256172A1 (en) | 2016-04-26 | 2018-09-06 | AbbVie S.à.r.l. | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein |
| US10138227B2 (en) | 2016-06-03 | 2018-11-27 | Abbvie S.Á.R.L. | Heteroaryl substituted pyridines and methods of use |
| MA45397A (fr) | 2016-06-21 | 2019-04-24 | Proteostasis Therapeutics Inc | Composés, compositions et procédés pour augmenter l'activité du cftr |
| SI3519401T1 (sl) | 2016-09-30 | 2022-01-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulator regulatorja transmembranske prevodnosti pri cistični fibrozi, farmacevtski sestavki, postopki zdravljenja in proces za izdelavo modulatorja |
| US10399940B2 (en) | 2016-10-07 | 2019-09-03 | Abbvie S.Á.R.L. | Substituted pyrrolidines and methods of use |
| US9981910B2 (en) | 2016-10-07 | 2018-05-29 | Abbvie S.Á.R.L. | Substituted pyrrolidines and methods of use |
| CA3041675A1 (en) | 2016-10-26 | 2018-05-03 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | N-phenyl-2-(3-phenyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-1-yl)acetamide derivatives for treating cystic fibrosis |
| WO2018081381A1 (en) | 2016-10-26 | 2018-05-03 | Proteostasis Therapeutics, Inc | Pyridazine derivatives, compositions and methods for modulating cftr |
| WO2018081378A1 (en) | 2016-10-26 | 2018-05-03 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Compounds, compositions, and methods for modulating cftr |
| AU2017362350B2 (en) | 2016-11-18 | 2021-12-23 | Cystic Fibrosis Foundation | Pyrrolopyrimidines as CFTR potentiators |
| CN110267948B (zh) | 2016-12-09 | 2023-12-08 | 弗特克斯药品有限公司 | 囊性纤维化跨膜传导调控剂的调节剂、药物组合物、治疗方法和制备所述调节剂的方法 |
| US10131670B2 (en) | 2016-12-16 | 2018-11-20 | Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. | Bicyclic heteroaryl derivatives as CFTR potentiators |
| EP3558982A1 (en) | 2016-12-20 | 2019-10-30 | AbbVie S.À.R.L. | Deuterated cftr modulators and methods of use |
| EP3565815B1 (en) | 2017-01-07 | 2024-03-13 | Fochon Pharmaceuticals, Ltd. | Compounds as bcl-2-selective apoptosis-inducing agents |
| TW201831471A (zh) | 2017-02-24 | 2018-09-01 | 盧森堡商艾伯維公司 | 囊腫纖化症跨膜傳導調節蛋白的調節劑及其使用方法 |
| WO2018183367A1 (en) | 2017-03-28 | 2018-10-04 | Van Goor Fredrick F | Methods of treating cystic fibrosis in patients with residual function mutations |
| MA49061A (fr) | 2017-04-28 | 2021-04-21 | Proteostasis Therapeutics Inc | Dérivés 4-sulfonylaminocarbonylquinoline pour augmenter l'activité cftr |
| AU2018279646B2 (en) | 2017-06-08 | 2023-04-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of treatment for cystic fibrosis |
| CA3068609A1 (en) | 2017-07-01 | 2019-01-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions and methods for treatment of cystic fibrosis |
| US20200171015A1 (en) | 2017-07-17 | 2020-06-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of treatment for cystic fibrosis |
| MA49631A (fr) | 2017-07-17 | 2020-05-27 | Vertex Pharma | Méthodes de traitement de la fibrose kystique |
| US11427858B2 (en) | 2017-07-31 | 2022-08-30 | Technion Research & Development Foundation Limited | Methods of detecting modified and unmodified DNA |
| TWI799435B (zh) | 2017-08-02 | 2023-04-21 | 美商維泰克斯製藥公司 | 製備化合物之製程 |
| US10988454B2 (en) | 2017-09-14 | 2021-04-27 | Abbvie Overseas S.À.R.L. | Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use |
| AU2018346602B2 (en) | 2017-10-06 | 2024-10-17 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Compounds, compositions and methods for increasing CFTR activity |
| US10654829B2 (en) | 2017-10-19 | 2020-05-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Crystalline forms and compositions of CFTR modulators |
| WO2019113089A1 (en) | 2017-12-04 | 2019-06-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions for treating cystic fibrosis |
| KR102716244B1 (ko) | 2017-12-08 | 2024-10-14 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 낭포성 섬유증 막횡단 전도 조절자의 조정제의 제조 방법 |
| TWI810243B (zh) | 2018-02-05 | 2023-08-01 | 美商維泰克斯製藥公司 | 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物 |
| WO2019191620A1 (en) | 2018-03-30 | 2019-10-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Crystalline forms of modulators of cftr |
| EP3774825A1 (en) | 2018-04-13 | 2021-02-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator |
-
2017
- 2017-09-29 SI SI201731014T patent/SI3519401T1/sl unknown
- 2017-09-29 MA MA46357A patent/MA46357B1/fr unknown
- 2017-09-29 PL PL17792230T patent/PL3519401T3/pl unknown
- 2017-09-29 MD MDE20190875T patent/MD3519401T2/ro unknown
- 2017-09-29 JP JP2019517075A patent/JP7061115B2/ja active Active
- 2017-09-29 TN TNP/2019/000079A patent/TN2019000079A1/en unknown
- 2017-09-29 DK DK17792230.9T patent/DK3519401T3/da active
- 2017-09-29 PT PT177922309T patent/PT3519401T/pt unknown
- 2017-09-29 US US15/721,390 patent/US10570115B2/en active Active
- 2017-09-29 RS RS20211432A patent/RS62670B1/sr unknown
- 2017-09-29 ES ES17792230T patent/ES2900263T3/es active Active
- 2017-09-29 GE GEAP201715057A patent/GEP20217329B/en unknown
- 2017-09-29 HU HUE17792230A patent/HUE056716T2/hu unknown
- 2017-09-29 SG SG10201913595YA patent/SG10201913595YA/en unknown
- 2017-09-29 JO JOP/2019/0042A patent/JOP20190042B1/ar active
- 2017-09-29 CN CN201780061062.5A patent/CN109803962B/zh active Active
- 2017-09-29 LT LTEPPCT/US2017/054611T patent/LT3519401T/lt unknown
- 2017-09-29 HR HRP20211683TT patent/HRP20211683T1/hr unknown
- 2017-09-29 PE PE2019000737A patent/PE20191147A1/es unknown
- 2017-09-29 AU AU2017336156A patent/AU2017336156B2/en active Active
- 2017-09-29 KR KR1020197012347A patent/KR102531491B1/ko active Active
- 2017-09-29 MX MX2019003620A patent/MX387060B/es unknown
- 2017-09-29 CA CA3037986A patent/CA3037986C/en active Active
- 2017-09-29 UA UAA201904551A patent/UA124708C2/uk unknown
- 2017-09-29 GE GEAP202115057A patent/GEAP202115057A/en unknown
- 2017-09-29 EP EP17792230.9A patent/EP3519401B1/en active Active
- 2017-09-29 WO PCT/US2017/054611 patent/WO2018064632A1/en not_active Ceased
- 2017-09-29 SM SM20210646T patent/SMT202100646T1/it unknown
- 2017-09-29 NZ NZ752486A patent/NZ752486A/en unknown
- 2017-09-30 TW TW106133964A patent/TWI766886B/zh active
- 2017-10-02 UY UY0001037428A patent/UY37428A/es active IP Right Grant
-
2019
- 2019-03-26 IL IL265627A patent/IL265627B/en unknown
- 2019-03-28 SA SA519401446A patent/SA519401446B1/ar unknown
- 2019-03-28 DO DO2019000081A patent/DOP2019000081A/es unknown
- 2019-03-28 CL CL2019000827A patent/CL2019000827A1/es unknown
- 2019-04-04 ZA ZA2019/02124A patent/ZA201902124B/en unknown
- 2019-04-24 EC ECSENADI201928690A patent/ECSP19028690A/es unknown
- 2019-04-24 CO CONC2019/0004065A patent/CO2019004065A2/es unknown
- 2019-12-04 US US16/702,891 patent/US11186566B2/en active Active
-
2021
- 2021-10-20 US US17/505,699 patent/US20220306606A1/en not_active Abandoned
- 2021-12-09 CY CY20211101083T patent/CY1124862T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102531491B1 (ko) | 낭포성 섬유증 막횡단 전도 조절자의 조절제, 제약 조성물, 치료 방법, 및 상기 조절제의 제조 방법 | |
| US12384762B2 (en) | Modulator of the Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator | |
| BR112019006213B1 (pt) | Modulador de regulador de condutância transmembranar de fibrose cística, seus usos e seu método de preparação, e composições farmacêuticas | |
| HK40011778B (en) | Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator | |
| HK40011778A (en) | Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator | |
| EA040454B1 (ru) | Модулятор муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости, фармацевтические композиции, способы лечения и способы получения модулятора | |
| BR122024017810A2 (pt) | Derivado deuterado de um composto modulador do regulador de condutância transmembrana na fibrose cística, seu uso, e composições farmacêuticas | |
| BR122021023793B1 (pt) | Forma cristalina a, m, e, x, y, p2 do composto 1, seus usos, solvato do composto 1, método de preparo da forma cristalina a do composto 1, dispersão sólida, seu uso, e composição farmacêutica | |
| BR112019011626B1 (pt) | Composto modulador do regulador de condutância transmembrana na fibrose cística, seu uso, e composições farmacêuticas | |
| NZ792410A (en) | Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator | |
| BR122024017810B1 (pt) | Derivado deuterado de um composto modulador do regulador de condutância transmembrana na fibrose cística, seu uso, e composições farmacêuticas | |
| OA19370A (en) | Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator. |