RS62676B1 - Formulacije enzalutamida - Google Patents

Description

Opis

TEHNIČKO POLJE

[0001] Ovo otkrivanje odnosi se na čvrste formulacije enzalutamida. Određenije, ovo otkrivanje odnosi se na farmaceutske kompozicije koje obuhvataju čvrstu disperziju koja sadrži enzalutamid i najmanje jedan polimer. Dodatno, ovo otkrivanje odnosi se na postupke za proizvodnju takvih formulacija i kompozicija, i na njihovu primenu.

POZADINA

[0002] Enzalutamid je inhibitor signalizacije androgenih receptora. Hemijski naziv mu je 4-{3-[4-cijano-3-(trifluorometil)fenil]-5,5-dimetil-4-okso-2-sulfanilidenimidazolidin-1-il}-2-fluoro-N-metilbenzamid. Strukturna formula je:

[0003] Enzalutamid se koristi kao agens za lečenje kancera prostate otpornog na kastraciju. Videti, npr., US 7,709,517. Enzalutamid je komercijalno obezbeđen kao meka kapsula (naziv bredna "XTANDI®") ispunjena tečnošću koja obuhvata 40 mg enzalutamida po jednoj kapsuli i farmaceutske ekscipijense. Dnevna doza iznosi 160 mg, a pacijent prema tome treba da uzima četiri kapsule dnevno. Između ostalog, jedna pogodna tableta razumne veličine koja obuhvata prethodno određenu količinu enzalutamida i koja ima pogodnu i poželjnu rastvorljivost i/ili stabilnost tokom rastvaranja i apsorpciju poželjna je kao pogodna alternativa mekoj kapsuli.

[0004] Patentna literatura prijavljuje umereno rastvorljivo jedinjenje usađeno na polimeru rastvorljivom u vodi koji obrazuje gel kao što je hidroksipropil metilceluloza ili hidroksipropilceluloza, kao čvrstu disperziju, pri čemu kompozicija sadrži supstancu soli radi poboljšavanja vremena raspadanja i profila rastvaranja i slično. Videti, npr., US2002/0031547. Upotreba hidroksipropilmetilceluloza acetat sukcinata u farmaceutskoj kompoziciji koja obuhvata umereno rastvorljivo jedinjenje, pripremljeno postupkom sušenja raspršivanjem, takođe se pokazalo da poboljšava rastvorljivost u vodi i/ili biodostupnost. Videti, npr., US2002/0009494. Međutim, kombinovanje lekova sa polimerima za rastvaranje ne poboljšava uvek biodostupnost kod lekova niske rastvorljivosti. Rastvaranje specifičnog leka zavisi od njegove hemijske strukture i fizičkih osobina; prema tome, ne može se uvek predvideti da li će neki određeni polimer rastvoriti specifičan lek. Često je teško i dugoročno odabrati polimere koji postižu poboljšano rastvaranje, budući da se veza između leka i polimera slabo razume. Na primer, dodavanje polimera može zapravo da ubrza rastvaranje leka, pre nego da obezbedi pojačanu koncentraciju.

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0005]

FIG.1. PXRD Difraktogrami amorfnog enzalutamida, triju disperzija enzalutamida osušenih raspršivanjem sa polimerima za povećavanje koncentracije, i kristalnog enzalutamida. Pogledati Primer 3.

FIG.2. Slike elektronske skenirajuće mikrografije (SEM) amorfnog enzalutamida (100%A osušen raspršivanjem) i disperzija osušenih raspršivanjem (SDD) koje obuhvataju enzalutamid i HPMCAS ili PVPVA. Pre (Inicijalno) i posle 1. dana izlaganja na 50°C/75%RV sredine. Pogledati Primer 6. FIG.3 je profil rastvaranja čvrstih disperzija dobijenih Primerom 17 (1:3), 18 (1:2), 19 (1:1.5), 20 (1:1), 21 (1:0.67) i 22 (1:5) u Primeru 25.

FIG.4 je profil rastvaranja tableta dobijenih Primerom 16 (1:3), 18 (1:2), i 21 (1:0.67) u Primeru 25.

FIG.5 je profil rastvaranja inicijalne tablete dobijene primerom 17 i tablete uskladištene na 40°C i 75% relativne vlažnosti tokom 1 meseca u Primeru 26.

FIG.6 je spektar difrakcije X-zraka čvrstih disperzija pripremljenih u Primeru 16 (1:3), 18 (1:2), 22 (1:5) i 23 (1:3) i supstance kristalnog leka dobijenog njegovim merenjem neposredno posle njegove pripreme.

FIG.7 je spektar difrakcije X-zraka čvrste disperzije koja je pripremljena u Primeru 17 i uskladištena na 40°C i 75% relativne vlažnosti tokom 1 meseca u Primeru 29.

DETALJAN OPIS

[0006] Enzalutamid je inhibitor signalizacije androgenih receptora. Hemijski naziv mu je 4-{3-[4-cijano-3-(trifluorometil)fenil]-5,5-dimetil-4-okso-2-sulfanilidenimidazolidin-1-il}-2-fluoro-N-metilbenzamid. Strukturna formula je:

[0007] Enzalutamid se koristi kao agens za lečenje kancera prostate otpornog na kastraciju kod pacijenata koji su primali terapiju docetaksela; enzalutamid je takođe opisan za lečenje kancera dojke, kancera prostate, benignog uvećanja prostate i kancera jajnika; Videti, npr., U.S. Patent 7,709,517.

[0008] Ovaj pronalazak definisan je obimom patentnih zahteva. U skladu sa tim, ovaj pronalazak odnosi se na čvrste farmaceutske kompozicije koje obuhvataju čvrstu disperziju koja sadrži amorfni enzalutamid i polimer za povećavanje koncentracije, pri čemu je polimer hidroksipropil metilceluloza acetat sukcinat. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak proizvodnje pomenute farmaceutske kompozicije, koja obuhvata: (1) pripremanje čvrste disperzije amorfnog enzalutamida i polimera, (2) mešanje i/ili granulisanje čvrste disperzije, i (3) tabletiranje čvrste disperzije. Pored toga, ovaj pronalazak se odnosi na pomenute kompozicije za upotrebu u lečenju hiperproliferativnog poremećaja. Ostala opisana otkrivanja ili načini ostvarivanja, koji nisu u skladu sa patentnim zahtevima, dati su isključivo u ilustrativne svrhe.

[0009] Ovo otkrivanje obezbeđuje čvrstu disperziju sa osobinama kao što je poboljšana rastvorljivost i apsorpcija enzalutamida, i farmaceutsku kompoziciju koja sadrži tu čvrstu disperziju, koja ima stabilnost tokom rastvaranja.

[0010] Dalje, ovo otkrivanje obezbeđuje postupak za pripremu farmaceutske kompozicije koja ima stabilnost tokom rastvaranja enzalutamida.

[0011] U skladu sa ovim otkrivanjem, mogu se obezbediti (1) farmaceutska kompozicija koja poboljšava rastvorljivost i apsorpciju enzalutamida, (2) farmaceutska kompozicija koja ima svojstvo brzog dezintegrisanja i dispergovanja enzalutamida kada se pomenuta farmaceutska kompozicija (tableta i slično) koristi, i (3) postupak proizvodnje farmaceutske kompozicije koja ima pomenuti efekat.

[0012] Ovi dozni oblici obično obezbeđuju velika poboljšanja vodenoj koncentraciji u sredini primene. Ove kompozicije takođe obezbeđuju mogućnost doziranja celokupne dnevne terapeutske doze enzalutamida u jednoj doznoj jedinici, poboljšavajući na taj način oralnu biodostupnost leka.

Amorfni enzalutamid

[0013] U ovom pronalasku, enzalutamid je amorfan (tj., u nekristalnom stanju). Amorfni enzalutamid rastvara se brže i u većoj meri od kristalnog enzalutamida u vodenoj sredini primene, kao što je vodena podloga za rastvaranje in vitro testa rastvaranja (npr., fosfatno puferovan slani rastvor ili model dvanaestopalačne tečnosti posle gladovanja ili simulirane želudačne tečnosti) ili in vivo sredine želuca ili tankog creva. Ovako pojačano rastvaranje rezultuje u većoj oralnoj biodostupnosti enzalutamida, u poređenju sa kristalnim lekom. Primer kristalnog oblika enzalutamida je Oblik A, okarakterisan obrascem difrakcije X-zraka praha označenog kao ’kristalni lek u rasutom stanju’ na FIG.1.

[0014] U nekim načinima ostvarivanja, enzalutamid je više od 80% amorfan (tj., koji sadrži manje od 20% kristalnog enzalutamida). U nekim načinima ostvarivanja, enzalutamid je više od 90% amorfan (tj., koji sadrži manje od 10% kristalnog enzalutamida). U nekim načinima ostvarivanja, enzalutamid je više od 95% amorfan (tj., koji sadrži manje od 5% kristalnog enzalutamida). U nekim načinima ostvarivanja, enzalutamid ne ispoljava nikakav kristalni karakter kada se meri difrakcijom X-zraka praha, pod niskim uglom prelamanja x-zraka, pomoću<13>C-NMR, ili pomoću<19>F-NMR.

[0015] Amorfni enzalutamid može biti pripremljen na bilo koji poznati način, uključujući sušenje raspršivanjem, istiskanje toplog rastopa, i taloženjem iz rastvora po dodavanju nerastvarača.

Farmaceutske kompozicije

[0016] Tačna količina (efektivna doza) enzalutamida variraće od subjekta do subjekta, zavisno od, na primer, vrsta, starosti, mase i opšteg ili kliničkog stanja subjekta, težine ili mehanizma bilo kog poremećaja koji se tretira, određenog agensa ili nosača koji se primenjuje, postupka i rasporeda davanja, i slično.

[0017] Određeni način davanja i dozni režim bira dodeljeni lekar, uzimajući u obzir pojedinosti slučaja (npr., subjekt, bolest, stanje bolesti koje je uključeno, i da li je lečenje profilaktičko). Lečenje može da uključuje dnevne ili više-dnevne doze jedinjenja(a) tokom perioda od nekoliko dana do meseci, ili čak godina.

[0018] Međutim, uopšteno pogodna doza biće u opsegu od oko 0.001 do oko 100 mg/kg, npr., od oko 0.01 do oko 100 mg/kg telesne mase na dan, kao što je preko oko 0.1 mg po kilogramu, ili u opsegu od oko 1 do oko 10 mg po kilogramu telesne mase osobe kojoj se daje lek na dan. Na primer, pogodna doza može biti oko 1 mg/kg, 10 mg/kg, ili 50 mg/kg telesne mase na dan.

[0019] Enzalutamid se pogodno daje u jediničnom doznom obliku; na primer, koji sadrži 0.05 do 10000 mg, 0.5 do 10000 mg, 5 do 1000 mg, 10 do 200 mg, ili 40 do 160 mg enzalutamida po jediničnom doznom obliku.

[0020] Enzalutamid može pogodno biti prisutan u jednoj dozi ili kao podeljene doze koje se daju u pogodnim intervalima, na primer, kao dve, tri, četiri ili više podeljenih doza na dan. Sama podeljena doza može dalje biti podeljena, npr., na neki broj odvojenih slobodno raspoređenih davanja; kao što je više inhalacija iz nekog insuflatora.

[0021] U ovom pronalasku, kompozicije obuhvataju amorfni enzalutamid i polimer za povećavanje koncentracije, pri čemu je taj polimer hidroksipropil metilceluloza acetat sukcinat. U nekim načinima ostvarivanja, kompozicije obuhvataju amorfni enzalutamid i više od jednog polimera za povećavanje koncentracije.

[0022] Amorfni enzalutamid i polimer za povećavanje koncentracije mogu biti fizički umešani, to jest dva materijala, kao odvojeni praškovi, mogu se umešati postupcima poznatim u farmaceutskim oblastima, uključujući suvo-umešavanje, suvo granulisanje, i vlažno granulisanje.

[0023] U ovom pronalasku, kompozicije obuhvataju čvrste amorfne disperzije enzalutamida i polimera za povećavanje koncentracije, pri čemu je taj polimer hidroksipropil metilceluloza acetat sukcinat. U nekim načinima ostvarivanja, najmanje veći deo enzalutamida u kompoziciji je amorfan. Kako se ovde koristi, pojam "veći deo" enzalutamida označava da je najmanje 60% enzalutamida u kompoziciji u amorfnom obliku, pre nego u kristalnom obliku. U nekim načinima ostvarivanja, enzalutamid u disperziji je suštinski amorfan. Kako se ovde koristi, "suštinski amorfan" označava da količina enzalutamida u kristalnom obliku ne prelazi oko 20%. U nekim načinima ostvarivanja, enzalutamid u disperziji je "skoro potpuno amorfan, što znači da količina enzalutamida u kristalnom obliku ne prelazi oko 10%. Količine kristalnog enzalutamida mogu se izmeriti difrakcijom X-zraka praha, prelamanjem X-zraka pod malim uglom, diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom (DSC), 19F-NMR u čvrstom stanju, 13C-NMR u čvrstom stanju, ili bilo koje drugo standardno kvantitativno merenje.

[0024] Kompozicije mogu da sadrže od oko 1 do oko 80 mas.% enzalutamida, zavisno od doze leka i efektivnosti polimera za povećavanje koncentracije. Povećavanje vodenih koncentracija enzalutamida i relativne biodostupnosti je tipično najbolje pri niskim nivoima enzalutamida u disperziji, tipično manjim od oko 75 mas.%. U nekim načinima ostvarivanja, disperzije obuhvataju više od 20mas.% i manje od 75mas.% enzalutamida. U nekim načinima ostvarivanja, disperzije obuhvataju više od 25mas.% i manje od 75mas.% enzalutamida. U nekim načinima ostvarivanja, disperzije obuhvataju više od 50mas.% i manje od 70mas.% enzalutamida.

[0025] Amorfni enzalutamid može biti prisutan unutar čvrste amorfne disperzije kao čista faza, kao čvrst rastvor enzalutamida homogeno raspoređen kroz polimer, ili bilo koja kombinacija ovih stanja ili stanja koja se nalaze između njih.

[0026] U nekim načinima ostvarivanja, disperzija je suštinski homogena tako da je amorfni enzalutamid raspoređen što je moguće homogenije kroz polimer. "Suštinski homogen" označava da je frakcija enzalutamida koja je prisutna u relativno čistim amorfnim domenima unutar čvrste disperzije relativno mala, reda veličine od manje od 20%, i u nekim načinima ostvarivanja, manje od 10% ukupne količine enzalutamida.

[0027] U nekim načinima ostvarivanja, čvrsta amorfna disperzija može da ima neke domene bogate enzalutamidom. U nekim načinima ostvarivanja, sama disperzija ima jednu temperaturu tranzicije stakla (Tg) što pokazuje da je disperzija suštinski homogena. Ovo je u suprotnosti sa jednostavnom fizičkom mešavinom čestica čistog amorfnog enzalutamida i česticama čistog amorfnog polimera koja generalno pokazuje dve dinstinktivne Tg, jednu koja se odnosi na enzalutamid i jednu koja se odnosi na polimer. Tg kako se ovde koristi je karakteristična temperatura pri kojoj staklasti materijal, nakon postupnog zagrevanja, prolazi relativno brzo (npr., 10 do 100 sekundi) kroz fizičku promenu od staklastog stanja u gumeno stanje. Tg amorfnog materijala kao što je polimer, lek ili disperzija može se izmeriti putem nekoliko tehnika, uključujući dinamički mehanički analizator (DMA), dilatometar, dielektrični analizator, i putem diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC). Stvarne vrednosti izmerene svakom tehnikom mogu ponekad da variraju, ali obično su unutar 10° do 30°C jedna od druge. Bez obzira na upotrebljenu tehniku, kada amorfna disperzija ispoljava jednu Tg, to pokazuje da je ta disperzija suštinski homogena.

[0028] Disperzije koje su suštinski homogene generalno su fizički stabilnije i imaju poboljšane osobine povećavanja koncentracije i, samim tim, poboljšanu biodostupnost, u odnosu na nehomogene disperzije.

[0029] Kompozicije koje obuhvataju enzalutamid i polimer za povećavanje koncentracije obezbeđuju povećanu koncentraciju rastvorenog enzalutamida u in vitro testovima rastvaranja. Određeno je da pojačana koncentracija leka u in vitro testovima rastvaranja u modelu dvanaestopalačnog (MFD) rastvora (MFDS) posle gladovanja ili fosfatno puferovanog slanog rastvora (PBS) predstavlja dobar pokazatelj in vivo performansi i biodostupnosti. Pogodan PBS rastvor je vodeni rastvor koji obuhvata 20 mM natijumfosfata (Na2HPO4), 47 mM kalijumfosfata (KH2PO4), 87 mM NaCl, i 0.2 mM KCl, podešen na pH 6.5 sa NaOH. Pogodan MFD rastvor je isti PBS rastvor pri čemu je dodatno prisutno 7.3 mM natrijum tauroholna kiseline i 1.4 mM 1-palmitoil-2-oleil-sn-glicero-3-fosfoholina. Kompozicija može biti ispitana na rastvorljivost dodavanjem u nju MFD ili PBS rastvora i protresanjem kako bi se promovisalo rastvaranje. Generalno, količina kompozicije koja je dodata rastvoru u takvom ispitivanju je količina koja, ukoliko se sav lek u kompoziciji rastvori, proizvodi koncentraciju enzalutamida koja je najmanje oko 2-struko a, u nekim načinima ostvarivanja, najmanje 5-struko veća ravnotežna rastvorljivost od samog kristalnog enzalutamida u ispitnom rastvoru.

[0030] U nekim načinima ostvarivanja, kompozicije obezbeđuju maksimalnu koncentraciju leka (MDC) koja je najmanje oko 2-struko veća od maksimalne koncentracije kontrolne kompozicije koja obuhvata ekvivalentnu količinu kristalnog enzalutamida, ali bez polimera za povećavanje koncentracije, tokom prvih 90 minuta posle doziranja disperzije u in vitro podlogu. Drugim rečima, ukoliko maksimalna koncentracija koju obezbeđuje kontrolna kompozicija iznosi 10 µg/mL, tada ova kompozicija obezbeđuje MDC od najmanje oko 20 µg/mL. Poređena kompozicija je uobičajeni kristalni enzalutamid. U nekim načinima ostvarivanja, MDC enzalutamida koja se postiže ovim kompozicijama je najmanje oko 5-struko veća od maksimalne koncentracije kontrolne kompozicije. U nekim načinima ostvarivanja, MDC enzalutamida koja se postiže ovim kompozicijama je najmanje oko 10-struko veća od maksimalne koncentracije kontrolne kompozicije.

[0031] U nekim načinima ostvarivanja, kompozicije, kada su ispitane u prethodno opisanom in vitro testu, pokazuju koncentraciju enzalutamida jedan sat posle dostizanja Cmaxkoja je najmanje 80% Cmaxkoncentracije, pri čemu je Cmax maksimalna koncentracija enzalutamida postignuta u in vitro testu.

[0032] U nekim načinima ostvarivanja, kompozicije obezbeđuju u vodenoj sredini primene koncentraciju enzalutamida naspram vremena površine ispod krive (AUC90), za bilo koji period od najmanje 90 minuta između vremena uvođenja u sredinu primene i oko 270 minuta posle uvođenja u sredinu primene, što je najmanje 2-struko veće od AUC90kontrolne kompozicije koja obuhvata ekvivalentnu količinu neraspoređenog kristalnog enzalutamida. U nekim načinima ostvarivanja, kompozicije obezbeđuju u vodenoj sredini primene, koncentraciju naspram vremena AUC90, tokom bilo kog perioda od najmanje 90 minuta između vremena uvođenja u sredinu primene i oko 270 minuta posle uvođenja u sredinu primene, što je najmanje oko 5-struko, u nekim načinima ostvarivanja najmanje oko 10-struko više od kontrolnih kompozicija kako je prethodno opisano. Takva velika povećavanja u vrednostima vodene koncentracije naspram vremena AUC90su iznenađujuće uzimajući u obzir datu veoma nisku rastvorljivost u vodi i hidrofobičnost enzalutamida.

[0033] U nekim načinima ostvarivanja, kompozicije postižu oba i Cmaxi AUC90kriterijume kada su testirane in vitro. In vitro test radi procene pojačane koncentracije leka u vodenom rastvoru može se sprovesti (1) dodavanjem uz protresanje dovoljne količine kontrolne kompozicije, to jest, kristalnog enzalutamida samog, u in vitro test podlogu, tipično MFD ili PBS rastvor, da bi se odredila maksimalna koncentracija enzalutamida postignuta pod uslovima ovog testa; (2) dodavanjem uz protresanje dovoljne količine test kompozicije (npr., enzalutamid i polimer) u ekvivalentnu test podlogu, tako da ako je sav enzalutamid rastvoren, teoretska koncentracija enzalutamida bi prešla zapaženu maksimalnu koncentraciju enzalutamida za faktor od oko 20; i (3) poređenjem izmerene MDC i/ili vodene koncentracije naspram vremena AUC90test kompozicije u test podlozi sa maksimalnom koncentracijom, i/ili vodene koncentracije naspram vremena AUC90kontrolne kompozicije. U sprovođenju ovakvog testa rastvaranja, količina test kompozicije ili kontrolne kompozicije koja se primenjuje je neka količina pri kojoj ukoliko se sav enzalutamid rastvori, test koncentracija enzalutamida iznosiće najmanje oko 20-struko više od one koje ima kontrolna koncentracija enzalutamida.

[0034] Koncentracija rastvorenog enzalutamida tipično je izmerena u funkciji vremena uzorkovanjem test podloge i ucrtavanjem koncentracija enzalutamida u test podlozi vs. vremena tako da MDC može biti utvrđena. MDC je uzeta kao maksimalna vrednost rastvorenog enzalutamida izmerenog tokom trajanja testa. Vodena koncentracija enzalutamida naspram vremenu AUC90izračunava se integrisanjem koncentracije naspram krive vremena preko bilo kog 90-minutnog vremenskog perioda između vremena uvođenja kompozicije u vodenu sredinu primene (vreme iznosi nula) i 270 minuta posle uvođenja u sredinu primene (vreme iznosi 270 minuta). Tipično, kada kompozicija dostigne svoju MDC rapidno, za manje od oko 30 minuta, vremenski interval koji se koristi za izračunavanje AUC90je od vremena koje iznosi nula do vremena koje iznosi 90 minuta. Međutim, ako je AUC90preko bilo kog 90-minutnog vremenskog perioda koji je prethodno opisan preko onog koji ispunjava ovaj kriterijum, ona je uključena unutar kompozicija opisanih u ovom otkrivanju. Vremenski period od 270 min izabran je zbog svoje fiziološke važnosti. Apsorpcija leka kod sisara generalno se dešava u tankom crevu, a vreme tranzita kroz tanko crevo kod ljudi približno iznosi 4.5 h, ili 270 min.

[0035] U in vivo situaciji, na primer posle oralnog doziranja čoveku, važno je da nerastvorena disperzija enzalutamida/polimera može da se rastvori i ponovo dostavi u gastrointestinalne tečnosti rastvoren lek budući da je lek uklonjen iz sistema apsorpcijom kroz gastrointestinalni zid u krvotok. Kapacitet disperzije da nastavi ovu funkciju ponovne dostave može biti ispitano in vitro u takozvanom "testu membrane". U nekim načinima ostvarivanja, disperzije enzalutamida/polimera imaju visok kapacitet da podrže transmembranski fluks u in vitro testu membrane.

[0036] U nekim načinima ostvarivanja, kada se doziraju oralno čoveku ili drugom sisaru, kompozicije obezbeđuju površinu ispod koncentracije enzalutamida u plazmi naspram krive vremena (AUC) što je najmanje oko 1.25-struko više od zapaženog kada je dozirana kontrolna kompozicija koja obuhvata ekvivalentnu količinu kristalnog leka. Treba zapaziti da takve kompozicije takođe mogu imati relativnu biodostupnost od najmanje oko 1.25. U nekim načinima ostvarivanja, kompozicije dozirane oralno čoveku ili drugoj životinji obezbeđuju AUC enzalutamida u plazmi što je najmanje oko 2-struko više od zapaženog kada je dozirana kontrolna kompozicija koja obuhvata ekvivalentnu količinu kristalnog leka. U nekim načinima ostvarivanja, in vivo AUC je AUC0-7dana, kako je opisano u nastavku. Na taj način, kompozicije se mogu proceniti ili u in vitro ili in vivo testovima, ili u oba.

[0037] Relativna biodostupnost enzalutamida u disperzijama može biti ispitana in vivo na životinjama ili ljudima primenom konvencionalnih postupaka za izvođenje takvog određivanja. In vivo test, kao što je unakrsno farmakokinetičko ispitivanje, može se primeniti za određivanje da li kompozicija enzalutamida i polimera za povećavanje koncentracije (ili kompozicija koja se sastoji od amorfnog enzalutamida bez polimera za povećavanje koncentracije) obezbeđuje pojačanu relativnu biodostupnost u poređenju sa kontrolnom kompozicijom koja se sastoji od kristalnog enzalutamida, ali bez polimera kako je prethodno opisano. U in vivo unakrsnom ispitivanju "test kompozicija" enzalutamida i polimera dozira se polovini grupe test subjekata a, posle pogodnog perioda ispiranja (najmanje 42 dana), istim subjektima je dozirana "kontrolna kompozicija" koja obuhvata ekvivalentnu količinu kristalnog enzalutamida bez polimera za povećavanje koncentracije. Drugoj polovini grupe dozira se kontrolna kompozicija prvo, praćeno test kompozicijom. Relativna biodostupnost meri se kao površina ispod koncentracije leka u plazmi naspram krive vremena (AUC) određene za test grupu podeljeno sa AUC u plazmi obezbeđena kontrolnom kompozicijom. U nekim načinima ostvarivanja, ovaj odnos test/kontrola određen je za svakog subjekta, a zatim su ti odnosi uprosečeni preko svih subjekata u ispitivanju. In vivo određivanja AUC mogu se izvesti upisivanjem koncentracija leka u plazmi duž ordinate (y-ose) u odnosu na vreme duž apscise (x-ose), i primenom postupka trapeznog pravila.

[0038] Na taj način, kao što je prethodno naznačeno, jedan način ostvarivanja je onaj u kojem relativna test biodostupnost kompozicije iznosi najmanje oko 1.25 u odnosu na kontrolnu kompoziciju koja se sastoji od kristalnog enzalutamida, ali bez polimera za povećavanje koncentracije kako je prethodno opisano. (To jest, in vivo AUC koja je obezbeđena test kompozicijom je najmanje oko 1.25-struko veća od in vivo AUC obezbeđene kontrolnom kompozicijom.) U nekim načinima ostvarivanja, relativna test biodostupnost kompozicije je najmanje oko 2, u odnosu na kontrolnu kompoziciju koja se sastoji od kristalnog enzalutamida, ali bez polimera za povećavanje koncentracije, kako je prethodno opisano. Određivanje AUC je dobro-poznata procedura i opisana je, na primer, u Welling, " Pharmacokinetics Processes and Mathematics," ACS Monograph 185 (1986).

[0039] Da bi se izvela in vivo AUC merenja za enzalutamid, test i kontrolne kompozicije enzalutamida treba dozirati pri 160 mg doze kohorti od najmanje 24 subjekata u stanju posle gladovanja. Uzorci krvi trebalo bi da se sakupljaju na vreme 0 (pre-doziranja), i vremenima posle doziranja 15, 30, i 45 minuta; i na 1, 2, 3, 4, 6, 8, i 12 sati; i na 0 i 12 sati na dan 2; i na 0 sati na dane 3, 5, i 7 (gde 0 sati na dane 2, 3, 5, i 7 odgovara vreme dana kada je došlo do doziranja na dan 1).

[0040] Relativna biodostupnost meri se primenom AUC0-7dana. Apsolutna vrednost AUC0-7danatakođe se primenjuje za određivanje ako formulacija disperzije potpada pod kompozicije ovog

otkrivanja; tj., farmaceutske kompozicije koje obuhvataju čvrstu amorfnu disperziju enzalutamida i polimera za povećavanje koncentracije, koje kada se doziraju kohorti od 24 ili više ljudi pri dozi od 160 mg obezbeđuje prosečnu površinu ispod koncentracija enzalutamida u plazmi vs. krive vremena od vremena doziranja do 7 dana posle doziranja, AUC0-7dana, koja je viša od 150 µg•h/ml. Ovo ograničenje važi i za druge doze, obezbeđujući AUC0-7danau plazmi koja je viša od (150 µg•h/ml)/(160 mg) ili generalno viša od 0.94 µg•h/ml•mg, gde se mg odnosi na masu doze enzalutamida.

[0041] Inspekcija koncentracije enzalutamida u plazmi naspram krive vremena za dozirane subjekte daće maksimalnu koncentraciju enzalutamida Cmaxpostignutu tokom perioda posle doziranja. Srednja Cmaxmože se izračunati za kohortu subjekata. Ovo otkrivanje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata čvrstu amorfnu disperziju enzalutamida i polimera za povećavanje koncentracije, pri čemu pomenuta disperzija kada se dozira kohorti od 24 ili više ljudi pri dozi od 160 mg obezbeđuje srednju maksimalnu koncentraciju enzalutamida u plazmi Cmaxkoja je viša od 2 µg/ml, U nekim načinima ostvarivanja, više od 2.5 µg/ml. Ovo ograničenje važi i za druge doze, obezbeđujući Cmaxvišu od (2 µg/ml)/(160 mg), pri čemu se mg odnosi na masu doze enzalutamida. U nekim načinima ostvarivanja, Cmaxje viša od (2.5 µg/ml)/(160 mg); ovo ograničenje može se izraziti kao obezbeđivanje Cmaxviše od 12.5 ng/ml•mg. U nekim načinima ostvarivanja, Cmaxje viša od 15.6 ng/ml•mg.

Polimeri za povećavanje koncentracije

[0042] Polimeri za povećavanje koncentracije pogodni za upotrebu u kompozicijama koji su inertni, u smislu da hemijski ne ulaze u reakciju sa enzalutamidom, su farmaceutski prihvatljivi (tj. netoksični), i imaju najmanje neku rastvorljivost u vodenom rastvoru pri fiziološki relevantnim pH (npr.1-8). Polimer

1

za povećavanje koncentracije može biti neutralan ili se može jonizovati, i trebalo bi da ima rastvorljivost u vodi od najmanje 0.1 mg/mL barem na delu pH koja se kreće od 1-8.

[0043] Polimer je "polimer za povećavanje koncentracije" ako ispuni najmanje jedno, ili, u nekim načinima ostvarivanja, oba, od sledećih uslova. Prvi uslov je da polimer za povećavanje koncentracije povećava in vitro MDC enzalutamida u sredini primene u odnosu na kontrolnu kompoziciju koja se sastoji od ekvivalentne količine kristalnog enzalutamida, ali bez polimera. To jest, kada se kompozicija uvede u sredinu primene, polimer povećava vodenu koncentraciju enzalutamida u odnosu na kontrolnu kompoziciju. U nekim načinima ostvarivanja, polimer povećava MDC enzalutamida u vodenom rastvoru najmanje 2-struko u odnosu na kontrolnu kompoziciju; u nekim načinima ostvarivanja, najmanje 5-struko; u nekim načinima ostvarivanja, najmanje 10-struko. Drugi uslov je da polimer za povećavanje koncentracije povećava AUC90enzalutamida u in vitro sredini primene u odnosu na kontrolnu kompoziciju koja se sastoji od enzalutamida, ali bez polimera kako je prethodno opisano. To jest, u sredini primene, kompozicija koja obuhvata enzalutamid i polimer za povećavanje koncentracije obezbeđuje površinu ispod koncentracije naspram krive vremena (AUC90) za bilo koji period od 90 minuta između vremena uvođenja u sredinu primene i oko 270 minuta posle uvođenja u sredinu primene što je najmanje 2-struko više od kontrolne kompozicije koja obuhvata ekvivalentnu količinu enzalutamida, ali bez polimera. U nekim načinima ostvarivanja, AUC obezbeđena kompozicjom je najmanje 5-struko veća; u nekim načinima ostvarivanja, najmanje 10-struko veća od kontrolne kompozicije.

[0044] Polimeri za povećavanje koncentracije mogu biti celulozni ili necelulozni. Polimeri mogu biti neutralni ili se mogu jonizovati u vodenom rastvoru. U nekim načinima ostvarivanja, polimeri se mogu jonizovati i biti celulozni. U nekim načinima ostvarivanja, polimeri su polimeri koji se mogu jonizovati i koji su celulozni. Samo kompozicije koje sadrže hidroksipropil metilceluloza acetat sukcinat kao polimer za povećavanje koncentracije su u skladu sa pronalaskom koji se štiti.

[0045] U nekim načinima ostvarivanja, polimeri su "amfifilni" u prirodi, što znači da polimer ima delove koji su hidrofobni i hidrofilni. Hidrofobni deo može da obuhvata grupe kao što su alifatične ili aromatične ugljovodonične grupe. Hidrofilni deo može da obuhvata ili grupe koje se mogu jonizovati ili koje se ne mogu jonizovati koje su sposobne za vezivanje vodonika kao što su hidroksili, karboksilne kiseline, estri, amini ili amidi. Relativni sadržaji grupa koje su hidrofobne, koje se mogu jonizovati i koje su hidrofilne, i koje se ne mogu jonizovati i koje su hidrofilne u polimeru mogu se oprimizovati tako da obezbede poboljšanu funkcionalnost kao polimera za povećavanje koncentracije.

[0046] Amfifilni polimeri mogu da imaju relativno snažne interakcije sa enzalutamidom i mogu promovisati obrazovanje raznih vrsta skupova polimer/lek u sredinama primene. Pored toga, odbojnost sličnih naelektrisanja jonizovanih grupa takvih polimera može da služi da ograniči veličinu skupova polimera/lek na skalu nanometra ili submikona. Na primer, bez želje za vezivanjem za neku teoriju, takvi skupovi polimer/lek mogu da obuhvataju klastere hidrofobnog enzalutamida okružene polimerom sa hidrofobni regionima tog polimera okrenutim na unutra prema enzalutamidu i hidrofilnim regionima polimera okrenutim ka spolja prema vodenoj sredini. Alternativno, polarne funkcionalne grupe polimera mogu biti udružene, na primer, putem vodoničnih veza, sa polarnim grupama enzalutamida. U slučaju polimera koji se mogu jonizovati, hidrofilni regioni polimera uključuju jonizovane funkcionalne grupe. Takvi skupovi polimer/lek u rastvoru mogu dobro da odbijaju naelektrisane polimerne micelarne strukture. U bilo kom slučaju, bez obzira na mehanizam delovanja, pronalazači su zapazili da takvi amfifilni polimeri, naročito celulozni polimeri koji se mogu jonizovati, imaju sposobnost da poboljšaju MDC i/ili AUC90enzalutamida u vodenom rastvoru in vitro u odnosu na kristalne kontrolne kompozicije bez takvih polimera.

[0047] Začuđujuće, takvi amfifilni polimeri mogu značajno da pojačaju maksimalnu koncentraciju enzalutamida dobijenu kada se enzalutamid dozira u sredinu primene. Pored toga, takvi amfifilni polimeri ulaze u međusobne reakcije sa enzalutamidom kako bi sprečili taloženje ili kristalizaciju enzalutamida iz rastvora iako je njegova koncentracija suštinski veća od koncentracije njegove ravnoteže. U nekim načinima ostvarivanja, kada su kompozicije čvrste amorfne disperzije enzalutamida i polimera za povećavanje koncentracije, kompozicije obezbeđuju znatno pojačanu koncentraciju leka, naročito kada su disperzije suštinski homogene. Maksimalna koncentracija leka može biti 5-struko i često više od 10-struko veća od koncentracija ravnoteže kristalnog enzalutamida. Takve pojačane koncentracije enzalutamida sa druge strane dovode do suštinski pojačane relativne biodostupnosti za enzalutamid.

[0048] Jedna klasa polimera obuhvata neutralne necelulozne polimere, uključujući, ali bez ograničenja, vinil polimere i kopolimere sa supstituentima hidroksila, alkilaciloksi, i ciklikamido polivinil alkohola koji imaju najmanje deo svojih ponavaljajućih jedinica u nehidrolizovanom (vinil acetat) obliku; polivinil alkohol polivinil acetat kopolimeri; polivinil pirolidon; polivinilpirolidon vinil acetat; i polietilen polivinil alkohol kopolimeri.

[0049] Još jedna klasa polimera obuhvata necelulozne polimere koji se mogu jonizovati, uključujući, ali bez ograničenja, karboksilnom kiselinom-funkcionalizovane vinil polimere, kao što je karboksilnom kiselinom funkcionalizovani polimetakrilati i karboksilnom kiselinom funkcionalizovane poliakrilate kao što je EUDRAGITS® proizveden od strane Rohm Tech Inc., Maiden, Mass.; aminima-funkcionalizovane poliakrilate i polimetakrilate; proteine; i karboksilnom kiselinom funkcionalizovane skrobove kao što je skrob glikolat.

[0050] Necelulozni polimeri koji su amfifilni su kopolimeri relativno hidrofilnog i relativno hidrofobnog monomera. Primeri uključuju akrilatne i metakrilatne kopolimere. Komercijalni čisti oblici ovakvih kopolimera uključuju EUDRAGITS®, koji su kopolimeri metakrilata i akrilata; i graft kopolimere polietilenglikola, polivinilkaprolaktama, i polivinilacetata, pri čemu je jedna komercijalno dostupna verzija graft kompolimera poznata kao SOLUPLUS®.

[0051] Drugi polimeri obuhvataju polimere koji se mogu jonizovati i neutralne celulozne polimere sa najmanje jednim estarskim i/ili etarskim supstituentom, u kojem polimer ima stepen supstitucije od najmanje 0.1 za svaki supstituent. U nomeklaturi koja se odnosi na polimere koja se ovde primenjuje, etarski supstituenti se navode pre "celuloze" kao ostatak vezan za etarsku grupu; na primer, "etilbenzojeva kiselina celuloza" ima supstituente etoksibenzojeve kiseline. Analogno, estarski supstituenti se navode posle "celuloze" kao karboksilat; na primer, "celuloza ftalat" ima jednu karboksilnu kiselinu svakog estra ftalatnog ostataka vezan sa polimerom i drugu karboksilnu kiselinu koja nije reagovana.

[0052] Kako se ovde koristi, polimerni naziv kao što je "celuloza acetat ftalat" (CAP) odnosi se na bilo koji od familije celuloznih polimera koji imaju acetatne i ftalatne grupe vezane putem estarskih veza za značajnu frakciju hidroksil grupa celuloznog polimera. Generalno, stepen supstitucije za svaku supstituentsku grupu može da bude u opsegu od 0.1 do 2.9 dokle god su ispunjeni drugi kriterijumi polimera. "Stepen supstitucije" odnosi se na prosečni broj tri hidroksila po saharidnoj jedinici ponavljanja na celuloznom lancu koji se supstituiše. Na primer, ako su svi od hidroksila na celuloznom lancu supstitusani ftalatom, ftalatni stepen supstitucije je 3. Takođe, unutar svakog tipa familije polimera uključeni su celulozni polimeri koji imaju dodatne supstituente dodate u relativno malim količinama koji suštinski ne menjaju performanse polimera.

[0053] Amfifilni celulozni materijali mogu biti pripremljeni supstituisanjem celuloze na bilo kom ili na sva 3 hidroksil supstituenta prisutna na svakoj saharidnoj jedinici ponavljanja sa najmanje jednim relativno hidrofobnim supstituentom. Hidrofobni supstituenti mogu suštinski biti bilo koji supstituent koji, ukoliko se supstituiše do dovoljno visokog nivoa ili stepena supstitucije, može dati celulozni polimer suštinski u vodi nerastvoriv. Hidrofilni regioni polimera mogu biti ili oni delovi koji su relativno nesupstituisani, budući da su nesupstituisani hidroksili sami po sebi relativno hidrofilni, ili oni regioni koji su supstituisani hidrofilnim supstituentima. Primeri hidrofobnih supstitutenata uključuju etarske alkil grupe kao što je metil, etil, propil, butil, itd.; ili estarske alkil grupe kao što je acetat, propionat, butirat, itd.; i etarske i/ili estarske aril grupe kao što je fenil, benzoat, ili fenilat. Hidrofilne grupe uključuju etarske ili estarske grupe koje se ne mogu jonizovati kao što su hidroksi alkil supstituenti hidroksietil, hidroksipropil, i alkil etar grupe kao što je etoksietoksi ili metoksietoksi. U nekim načinima ostvarivanja, hidrofilni supstituenti su oni koji su etarske ili estarske grupe koje se mogu jonizovati kao što su karboksilne kiseline, tiokarboksilne kiseline, supstituisane fenoksi grupe, amini, fosfati ili sulfonati.

[0054] Jedna klasa celuloznih polimera obuhvata neutrale polimere, što znači da se ti polimeri suštinski ne mogu jonizovati u vodenom rastvoru. Takvi polimeri sadrže supstituente koji se ne mogu jonizovati, koji mogu biti ili etarski ili estarski. Primerni etarski supstituenti koji se ne mogu jonizovati uključuju

1

sledeće: alkil grupe, kao što je metil, etil, propil, butil, itd.; hidroksi alkil grupe kao što je hidroksimetil, hidroksietil, hidroksipropil, itd.; i aril grupe kao što je fenil. Primerne estarske grupe koje se ne mogu jonizovati uključuju sledeće: alkil grupe, kao što je acetat, propionat, butirat, itd.; i aril grupe kao što je fenilat. Međutim, kada su uključene aril grupe, polimer bi morao da uključuje dovoljnu količinu hidrofilnog supstituenta tako da taj polimer ima najmanje neku rastvorljivost u vodi pri bilo kojim fiziološki relevantnim pH od 1 do 8.

[0055] Primerni polimeri koji se ne mogu jonizovati, koji se mogu primeniti kao polimer, uključuju sledeće:

hidroksipropil metil celuloza acetat, hidroksipropil metil celuloza,

hidroksipropil celuloza, metil celuloza, hidroksietil metil celuloza,

hidroksietil celuloza acetat, i hidroksietil etil celuloza.

[0056] U nekim načinima ostvarivanja, neutralni celulozni polimeri su oni koji su amfifilni. Primerni polimeri uključuju hidroksipropil metil celulozu i hidroksipropil celuloza acetat, u kojima celulozne jedinice ponavljanja koje imaju relativno visoke brojeve metilnih ili acetatnih supstituenata u odnosu na nesupstituisane hidroksil ili hidroksipropil supstituente konstituišu hidrofobne regione u odnosu na druge jedinice ponavljanja na polimer.

[0057] U nekim načinima ostvarivanja, celulozni polimeri obuhvataju polimere koji se najmanje delimično mogu jonizovati pri fiziološki relevantnim pH i uključuju najmanje jedan supstituent koji se može jonizovati, koji može biti ili etarski ili estarski. Primerni etarski supstituenti koji se mogu jonizovati uključuju sledeće: karboksilne kiseline, kao što je sirćetna kiselina, propionska kiselina, benzojeva kiselina, salicilna kiselina, alkoksibenzojeve kiseline kao što je etoksibenzojeva kiselina ili propoksibenzojeva kiselina, razni izomeri alkoksiftalne kiseline kao što je etoksiftalna kiselina i etoksiisoftalna kiselina, razni izomeri alkoksinikotinske kiseline kao što je etoksinikotinska kiselina, i razni izomeri pikolinske kiseline kao što je etoksipikolinska kiselina, itd.; tiokarboksilne kiseline, kao što je tiosirćetna kiselina; supstituisane fenoksi grupe, kao što je hidroksifenoksi, itd.; amini, kao što je aminoetoksi, dietilaminoetoksi, trimetilaminoetoksi, itd.; fosfati, kao što je fosfat etoksi; i sulfonati, kao što je sulfonat etoksi. Primerni estarski supstituenti koji se mogu jonizovati uključuju sledeće: karboksilne kiseline, kao što je sukcinat, citrat, ftalat, tereftalat, izoftalat, trimelitat, i razni izomeri piridindikarboksilne kiseline, itd.; tiokarboksilne kiseline, kao što je tiosukcinat; supstituisane fenoksi grupe, kao što je amino salicilna kiselina; amini, kao što su prirodne ili sintetičke amino kiseline, kao što je alanin ili fenilalanin; fosfati, kao što je acetil fosfat; i sulfonati, kao što je acetil sulfonat. Za aromatične-supstituisane polimere koji takođe imaju potrebnu rastvorljivost u vodi, takođe je poželjno da dovoljno hidrofilnih grupa kao što su funkcionalne grupe hidroksipropil ili karboksilne kiseline budu vezane za polimer da bi dale polimer koji je u vodi rastvorljiv najmanje pri pH vrednostima pri kojima su bilo koje grupe koje se mogu jonizovati, jonizovane. U nekim slučajevima, aromatična grupa sama može biti ona koja se može jonizovati, kao što su ftalatni ili trimelitatni supstituenti.

[0058] Primerni celulozni polimeri koji su najmanje delimično jonizovani pri fiziološki relevantnim pH uključuju sledeće: hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinat, hidroksipropil metil celuloza sukcinat, hidroksipropil celuloza acetat sukcinat, hidroksietil metil celuloza sukcinat, hidroksietil celuloza acetat sukcinat, hidroksipropil metil celuloza ftalat, hidroksietil metil celuloza acetat sukcinat, hidroksietil metil celuloza acetat ftalat, karboksietil celuloza, karboksimetil celuloza, celuloza acetat ftalat, metil celuloza acetat ftalat, etil celuloza acetat ftalat, hidroksipropil celuloza acetat ftalat, hidroksipropil metil celuloza acetat ftalat, hidroksipropil celuloza acetat ftalat sukcinat, hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinat ftalat, hidroksipropil metil celuloza sukcinat ftalat, celuloza propionat ftalat, hidroksipropil celuloza butirat ftalat, celuloza acetat trimelitat, metil celuloza acetat trimelitat, etil celuloza acetat trimelitat, hidroksipropil celuloza acetat trimelitat, hidroksipropil metil celuloza acetat trimelitat, hidroksipropil celuloza acetat trimelitat sukcinat, celuloza propionat trimelitat, celuloza butirat trimelitat, celuloza acetat tereftalat, celuloza acetat izoftalat, celuloza acetat piridindikarboksilat, salicilna kiselina celuloza acetat, hidroksipropil salicilna kiselina celuloza acetat, etilbenzojeva kiselina celuloza acetat, hidroksipropil etilbenzojeva kiselina celuloza acetat, etil ftalna kiselina celuloza acetat, etil nikotinska kiselina celuloza acetat, i etil pikolinska kiselina celuloza acetat. Samo kompozicije koje sadrže hidroksipropil metilceluloza acetat sukcinat kao polimer za povećavanje koncentracije su u skladu sa pronalaskom koji se štiti.

[0059] Naročito poželjan podskup celuloznih polimera koji se mogu jonizovati su oni koji poseduju i funkcionalni aromatični supstituent karboksilne kiseline i alkilatni supstituent i na taj način su amfifilni. Primerni polimeri uključuju celuloza acetat ftalat (CAP), metil celuloza acetat ftalat, etil celuloza acetat ftalat, hidroksipropil celuloza acetat ftalat, hidroksilpropil metil celuloza ftalat (HPMCP), hidroksipropil metil celuloza acetat ftalat (HPMCAP), hidroksipropil celuloza acetat ftalat sukcinat, celuloza propionat ftalat, hidroksipropil celuloza butirat ftalat, celuloza acetat trimelitat, metil celuloza acetat trimelitat, etil celuloza acetat trimelitat, hidroksipropil celuloza acetat trimelitat, hidroksipropil metil celuloza acetat trimelitat, hidroksipropil celuloza acetat trimelitat sukcinat, celuloza propionat trimelitat, celuloza butirat trimelitat, celuloza acetat tereftalat, celuloza acetat izoftalat, celuloza acetat piridindikarboksilat, salicilna kiselina celuloza acetat, hidroksipropil salicilna kiselina celuloza acetat, etilbenzojeva kiselina celuloza acetat, hidroksipropil etilbenzojeva kiselina celuloza acetat, etil ftalna kiselina celuloza acetat, etil nikotinska kiselina celuloza acetat, i etil pikolinska kiselina celuloza acetat.

[0060] U nekim načinima ostvarivanja, celulozni polimeri koji se mogu jonizovati su oni koji poseduju nearomatični karboksilatni supstituent. Primerni polimeri uključuju hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinat, hidroksipropil metil celuloza sukcinat, hidroksipropil celuloza acetat sukcinat, hidroksietil metil celuloza acetat sukcinat, hidroksietil metil celuloza sukcinat, i hidroksietil celuloza acetat sukcinat.

1

[0061] Kako je prethodno navedeno, kako se širok spektar polimera može primeniti za obrazovanje disperzije enzalutamida, pronalazači otkrivaju da relativno hidrofobni polimeri pokazuju najbolje performanse kako je pokazano putem visokih in vitro vrednosti rastvaranja MDC i AUC90. Određenije, celulozni polimeri koji su u vodi nerastvorljivi u svom nejonizovanom stanju, ali su u vodu rastvorljivi u svom jonizovanom stanju imaju naročito dobre performanse. Posebna podklasa takvih polimera su takozvani "enterični" polimeri koji uključuju, na primer, hidroksipropilmetilceluloza acetat sukcinat (HPMCAS) i delimično čiste hidroksipropil metil celuloza acetat ftalat (HPMCAP) i celuloza acetat trimelitat (CAT). Disperzije obrazovane od takvih polimera generalno pokazuju veoma velika povećanja u maksimalnim koncentracijama leka postignutim u testovima rastvaranja u odnosu na one koje pokazuje kontrola u obliku kristalnog leka.

[0062] U nekim načinima ostvarivanja, polimeri za povećavanje koncentracije za upotrebu u disperzijama sa enzalutamidom su hidroksipropilmetilceluloza acetat sukcinat (HPMCAS), hidroksipropilmetilceluloza (HPMC), hidroksipropilmetilcelulozaftalat (HPMCP), polivinilpirolidonvinilacetat (PVP-VA), kopolimeri metakrilne kiseline i metilmetakrilata (približno 1:1 odnos) dostupni kao EUDRAGIT L-100®, i graft kopolimeri polietilenglikola, polivinilkaprolaktama, i polivinilacetata, pri čemu je jedna komercijalno dostupna verzija graft kompolimera poznata kao SOLUPLUS®. Samo kompozicije koje sadrže hidroksipropil metilceluloza acetat sukcinat kao polimer za povećavanje koncentracije, su u skladu sa pronalaskom koji se štiti.

[0063] U nekim načinima ostvarivanja, disperzija enzalutamida/polimera, bez obzira na postupak pripremanja, mogu da sadrže jedan ili više liofilnih mikrofaza-formirajućih materijala, koji obuhvataju surfaktante i lipidine mezofaza-formirajuće materijale, ili njihove mešavine. Primeri liofilnih mikrofazaformirajućih materijala su sulfonisani ugljovodonici i njihove soli, kao što je dioktilnatrijumsulfosukcinat i natrijum laurilsulfat; polioksietilen sorbitan estri masne kiseline, kao što je polisorbat-80 i polisorbat-20; polioksietilen alkil etri; polioksietilen ricinusovo ulje; polioksietilen (-40 ili - 60) hidrogenovano ricinusovo ulje; tokoferil polietilenglikol 1000 sukcinat; gliceril polietilenglikol-8 kaprilat/kaprat; polioksietilen-32 gliceril laurat; polioksietilen estri masne kiseline; polioksietilen-polioksipropilen blok kopolimeri; poliglikolizovani gliceridi; masne kiseline dugog lanca kao kao što su palimitinske i stearinske i oleinske i ricinoleinske kiseline; zasićeni i nezasićeni mono-, di- i tri-gliceridi srednjeg lanca i dugog lanca i njihove mešavine; frakcionisana kokosova ulja; mono- i di-gliceridi kaprične i kaprilne kiseline; žučne soli kao što je natrijum tauroholat; i fosfolipidi kao što je lecitin jaja, sojin lecitin, 1,2-diacil-snglicerofosforilholini kao što je 1-palmitoil-2-oleil- sn-glicerofosforilholin, dipalmitoil- snglicerofosforilholin, distearoil- sn-glicerofosforilholin, i 1-palmitoil-2-stearoil- sn-glicerofosforilholin.

[0064] U nekim načinima ostvarivanja, disperzija enzalutamida/polimera sadrži manje od 30mas.% liofilnih mikrofaza-formirajućih materijala. U nekim načinima ostvarivanja, disperzija enzalutamida/polimera sadrži manje od 20mas.% liofilnih mikrofaza-formirajućih materijala. U nekim

1

načinima ostvarivanja, disperzija enzalutamida/polimera sadrži manje od 10mas.% liofilnih mikrofazaformirajućih materijala. U nekim načinima ostvarivanja, disperzija enzalutamida/polimera sadrži manje od 5mas.% liofilnih mikrofaza-formirajućih materijala.

[0065] Da bi se dobile najbolje performanse, naročito posle skladištenja tokom dužih vremenskih perioda pre upotrebe, poželjno je da enzalutamid ostane, do najveće moguće mere, u amorfnom stanju. Pronalazači otkrivaju da se to najbolje postiže kada je temperatura tranzicije stakla, Tg, čvrste amorfne disperzije suštinski iznad temperature skladištenja kompozicije. Određenije,poželjno je da Tg disperzije u amorfnom stanju bude najmanje 40°C. U nekim načinima ostvarivanja, Tg disperzije u amorfnom stanju je najmanje 60°C. Da bi se postigla visoka Tg za disperziju enzalutamida/polimera, poželjno je da polimer ima visoku Tg.

[0066] Primerni polimeri visoke Tg, za povećavanje koncentracije su HPMCAS, HPMCP, CAP, CAT.

[0067] Polimer nije naročito ograničen, dokle god enzalutamid može da se izvede kao čvrsta disperzija. U nekim načinima ostvarivanja, polimer nije naročito ograničen, dokle god enzalutamid može biti u amorfnom stanju. Primeri polimera uključuju polivinil pirolidon (PVP), polietilenoksid (PEO), poli(vinil pirolidon-kovinil acetat), polimetakrilati, polioksietilen alkil etri, polioksietilen ricinusova ulja, polikaprolaktama, polimlečna kiselina, poliglikolna kiselina, poli(mlečnaglikolna)kiselina, lipidi, celuloza, pululan, dekstran, maltodekstrin, hijaluronska kiselina, polisijalna kiselina, hondroitin sulfat, heparin, fukoidan, pentozan polisulfat, spirulan, hidroksipropil metil celuloza (HPMC), hidroksipropil celuloza (HPC), karboksimetil etilceluloza (CMEC), hidroksipropil metilceluloza acetat sukcinat (HPMCAS), celuloza acetat ftalat (CAP), celuloza acetat trimelitat (CAT), etil celuloza, celuloza acetat, celuloza butirat, celuloza acetat butirat, derivati dekstran polimera, i farmaceutski prihvatljivi oblici, derivati. U nekim načinima ostvarivanja, polimer je hidroksipropil metilceluloza acetat sukcinat (HPMCAS). U nekim načinima ostvarivanja, polimeri su hidroksipropil metilceluloza acetat sukcinat (HPMCAS) i/ili hidroksipropil metil celuloza (HPMC). Ovi polimeri se mogu dodati pojedinačno, ili kao njihove mešavine. Međutim, samo kompozicije koje sadrže hidroksipropil metilceluloza acetat sukcinat su u skladu sa pronalaskom koji se štiti.

[0068] U nekim načinima ostvarivanja. hidroksipropil metilceluloza acetat sukcinat (HPMCAS) je hidroksipropilmmetliceluloza acetat sukcinat M-razreda (HPMCAS-M). Primeri hidroksipropilmmetliceluloza acetat sukcinata M-razreda uključuju HPMCAS-MG (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.).

Pripremanje kompozicija

[0069] Disperzije enzalutamida i polimera za povećavanje koncentracije mogu se pripremiti u skladu sa bilo kojim poznatim postupkom koji rezultuje u najmanje većem delu (najmanje 60%) enzalutamida koji je u amorfnom stanju. Primerni mehanički postupci uključuju usitnjavanje i istiskanje toplog rastopa;

1

postupci topljenja uključuju fuziju na visokoj temperaturi, fuziju modifikovanu rastvaračem i postupke topljenja-zamrzavanja; i postupci koji koriste rastvarač uključuju taloženje ne-rastvarača, oblaganje raspršivanjem i sušenje raspršivanjem. Iako disperzije mogu da se pripreme bilo kojim od ovih postupaka, disperzije generalno imaju svoju maksimalnu biodostupnost i stabilnost kada je enzalutamid raspoređen u polimeru tako da je suštinski amorfan i suštinski homogeno raspoređen kroz polimer.

[0070] Naročito efektivni postupci za obrazovanje čvrstih amorfnih disperzija enzalutamida i polimera za povećavanje koncentracije su postupci koji koriste rastvarače i istiskanje toplog rastopa.

[0071] Generalno, kako se stepen homogenosti disperzije povećava, vodena koncentracija enzalutamida i relativna biodostupnost se takođe povećavaju. Uzimajući u obzir nisku rastvorljivost u vodi i biodostupnost kristalnog enzalutamida, veoma je poželjno da disperzije budu što je moguće homogenije. Na taj način, najpoželjnije su disperzije sa jednom temperaturom tranzicije stakla, koje pokazuju visok stepen homogenosti.

[0072] U nekim načinima ostvarivanja, suštinski amorfne i suštinski homogene disperzije pripremaju se bilo kojim od prethodno opisanih postupaka. U nekim načinima ostvarivanja, disperzije se obrazuju "obradom rastvaračem," gde se enzalutamid i polimer rastvaraju u zajedničkom rastvaraču. "Zajedinički" ovde označava da rastvarač, koji može biti mešavina jedinjenja, jednovremeno rastvara lek i polimer(e). Kada su i enzalutamid i polimer rastvoreni, rastvarač se rapidno uklanja uparavanjem ili mešanjem sa nerastvaračem. Primerni postupci su sušenje raspršivanjem, oblaganje raspršivanjem (oblaganje pomoću rotirajućeg bubnja, oblaganje sa fluidizovanim slojem, itd.), i taloženje brzim umešavanjem rastvora polimera i leka sa CO2, vodom, ili nekim drugim nerastvaračem. U nekim načinima ostvarivanja, uklanjanje rastvarača rezultuje u dobijanju čvrste disperzije koja je suštinski homogena. Kako je prethodno opisano, u takvim suštinski homogenim disperzijama, enzalutamid je raspoređen što je moguće homogenije kroz polimer i može se smatrati čvrstim rastvorom enzalutamida u polimeru(ima). Kada se dobijena disperzija sastoji od čvrstog rastvora enzalutamida u polimeru, disperzija može biti termodinamički stabilna, što znači da je koncentracija enzalutamida u polimeru ista ili ispod njegove vrednosti ravnoteže. Alternativno, kompozicija može biti superzasićen čvrst rastvor gde je koncentracija enzalutamida u disperziji polimera(a) preko vrednosti ravnoteže.

[0073] Rastvarač može biti uklonjen kroz postupak sušenje raspršivanjem. Pojam sušenje raspršivanjem se koristi konvencionalno i široko se odnosi na postupke koji uključuju razbijanje tečnih mešavina na male kapljice (atomizacija) i rapidno uklanjanje rastvarača iz mešavine u kontejner (uređaj za sušenje raspršivanjem) gde postoji snažna pokretačka sila za uparavanje rastvarača iz kapljica. Ta snažna pokretačka sila za uparavanje rastvarača generalno se obezbeđuje održavanjem delimičnog pritiska rastvarača u uređaju za sušenje raspršivanjem znatno ispod pritiska isparavanja rastvarača pri temperaturi sušenja kapljica. To se postiže ili (1) održavanjem pritiska u uređaju za sušenje raspršivanjem pri delimičnom vakuumu (npr., 0.01 do 0.50 atm); (2) mešanjem tečnih kapljica sa toplim

1

gasom za sušenje; ili (3) putem oba. Pored toga, najmanje deo toplote potrebne za uparavanje rastvarača može biti obezbeđeno zagrevanjem rastvora spreja.

[0074] Rastvarači pogodni za sušenje raspršivanjem mogu biti bilo koje od organskih jedinjenja u kojima su enzalutamid i polimer zajednički rastvorljivi. U nekim načinima ostvarivanja, rastvarač je takođe uparljiv u tački ključanja od 150°C ili manje. Pored toga, rastvarač bi trebalo da ima relativno nisku toksičnost i da se ukljanja iz disperzije do nivoa koji je prihvatljiv u skladu sa smernicama Međunarodnog komiteta za harmonizaciju (ICH). Uklanjanje rastvarača do tog nivoa može da zahteva fazu obrade kao što je sušenje uz primenu tacne koje sledi posle postupka sušenja raspršivanjem ili oblaganja raspršivanjem. Rastvarači uključuju alkohole kao što je metanol, etanol, n-propanol, izo-propanol, i butanol; ketone kao što je aceton, metil etil keton i metil izo-butil keton; estre kao što je etil acetat i propilacetat; i razne druge rastvarače kao što je acetonitril, metilen hlorid, toluen, i 1,1,1-trihloroetan. Slabije urapljivi rastvarači kao što je dimetil acetamid ili dimetilsulfoksid takođe se mogu primeniti. Mešavine rastvarača, kao što je 50% metanola i 50% acetona, takođe se mogu primeniti, kao i mešavine sa vodom dokle god su polimer i enzalutamid dovoljno rastvorljivi kako bi postupak sušenja raspršivanjem bio praktičan. Generalno, zbog hidrofobne prirode enzalutamida, koriste se nevodeni rastvarači. Nevodeni rastvarači obuhvataju manje od oko 10 mas.% vode; u nekim načinima ostvarivanja, manje od 1 mas.% vode.

[0075] U nekim načinima ostvarivanja, rastvarači za sušenje raspršivanjem rastvora enzalutamid/polimer su aceton, etanol, metanol, njihove mešavine, i mešavine sa vodom.

[0076] Generalno, temperatura i brzina protoka gasa za sušenje bira se tako da su kapljice rastvora polimer/lek dovoljno suve do trenutka kada dođu do zida uređaja tako da postanu suštinski, i tako da obrazuju fini prah i ne lepe se za zid uređaja. Stvarna dužina vremena za koje bi se postigao taj nivo suvoće zavisi od veličine kapljica. Veličina kapljica generalno se kreće od 1 µm do 500 µm u prečniku, tipičnije od 5 do 100 µm. Veliki odnos površina-prema-zapremini kapljica i velika pokretačka sila za uparavanje rastvarača dovodi do stvarnih vremena sušenja od svega nekoliko sekundi ili manje, a tipičnije manje od 0.1 sekundi. Ovo rapidno sušenje često je kritično za čestice da održe uniformnu, homogenu disperziju umesto da se odvajaju u fazu bogatu lekom i fazu bogatu polimerom. Kako je objašnjeno, da bi se obezbedila veća povećanja u koncentraciji i biodostupnosti, često je potrebno da se dobije što je moguće homogenija disperzija. Vreme očvršćavanja trebalo bi da su manje od 100 sekundi. U nekim načinima ostvarivanja, vreme očvršćavanja iznosi manje od nekoliko sekundi. U nekim načinima ostvarivanja, vreme očvršćavanja iznosi manje od 1 sekunde. Generalno, da bi se postiglo takvo rapidno očvršćavanje rastvora enzalutamida/polimera, veličina kapljice obrazovane tokom postupka sušenja raspršivanjem iznosi manje od oko 100 µm u prečniku. Dobijene čvrste čestice obrazovane na taj način su generalno manje od oko 100 µm u prečniku.

1

[0077] Posle očvršćavanja, čvrst prah tipično ostaje u komori za sušenje raspršivanjem tokom oko 5 do 60 sekundi, pri čemu se i dalje uparava rastvarač iz čvrstog praha. Konačni sadržaj rastvarača čvrste disperzije kako izlazi iz sušača bi trebalo da se smanji, budući da to smanjuje mobilnost molekula enzalutamida u disperziji, čime se poboljšava njegova stabilnost. Generalno, sadržaj rastvarača disperzije kako napušta komoru za sušenje raspršivanjem trebalo bi da se manje od 10 mas.%. U nekim načinima ostvarivanja, sadržaj rastvarača disperzije kada napušta komoru za sušenje raspršivanjem iznosi manje od 2 mas.%. U nekim slučajevima, to može biti poželjnije za raspršivanje rastvarača ili rastvora polimera ili drugog ekscipijensa u komoru za sušenje raspršivanjem da bi se obrazovale granule, dokle god disperzija nije štetno promenjena.

[0078] Postupci sušenja raspršivanjem i oprema za sušenje raspršivanjem, opisani su generalno u Perry's Chemical Engineers' Handbook, Sixth Edition (R. H. Perry, D. W. Green, J.0. Maloney, eds.) McGraw-Hill Book Co.1984, pages 2054 to 2057. Detaljnije o postupcima sušenja raspršivanjem i opremi opisano je od strane Marshall " Atomization and Spray-Drying," 50 Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954).

[0079] Oprema za sušenje raspršivanjem koja se koristi u primerima koji slede je:

Mini sušač raspršivač. Ovaj sušač raspršivač sa stolom je atomizator na vrhu kapice vertikalno orijentisane cevi 10-cm prečnika od nerđajućeg čelika. Atomizator je mlaznica sa dve tečnosti (Spraying Systems Co.1650 poklopac za tečnost i 64 poklopac za vazduh). Gas za atomizovanje (azot) dostavlja se do mlaznice na 100°C pri brzini protoka od 15 gm/min, a rastvor spreja dostavlja se do mlaznice na sobnoj temperaturi i pri brzini protoka od 1.0 gm/min primenom špric pumpe (Harvard Apparatus, Syringe Infusion Pump. Filter papir pričvršćen za noseću mrežicu pročvršćen je za donji kraj cevi radi sakupljanja čvrstog materijala osušenog raspršivanjem i da se omogućilo da azot i upareni rastvarač izađu..

[0080] Bend-ov laboratorijski sušač raspršivač (BLD). BLD je po meri izrađen sušač raspršivač proizveden od strane Bend Research, Inc. Rastvor spreja se dostavlja do atomizatora smeštenog u komori za sušenje raspršivanje. Komora se sastoji od tri sekcije: gornje sekcije, ravne bočne sekcije, i konusne sekcije. Gornja sekcija sadrži perforiranu ploču radi obrazovanja organizovanog istovremenog tok gasa za sušenje i atomizovani rastvor spreja unutar komore za sušenje. Gas za sušenje ulazi u gornju sekciju kroz ulaz za gas za sušenje i prolazi kroz perforiranu ploču. Gas za sušenje zatim ulazi u ravnu bočnu sekciju komore za sušenje raspršivanjem. Atomizator je blago isturen od perforirane ploče. Rastvor spreja se raspršuje na ravnu bočnu sekciju komore za sušenje raspršivanjem. Brzina protoka gasa za sušenje i rastvor spreja biraju se tako da atomizovani rastvor spreja obrazuje čvrste čestice, koje se sakupljaju u konusnu sekciju komore za sušenje raspršivanjem. Čestice osušene raspršivanjem, upareni rastvarač, i gas za sušenje uklanjaju se iz komore za sušenje raspršivanjem kroz izlazni otvor i šalju u ciklonski separator gde se sakupljaju čestice osušene raspršivanjem. Upareni rastvarač i gas za sušenje zatim se šakju u filter za uklanjanje bilo kojih preostalih čestica pre odlaganja.

2

[0081] PSD-1 sušač raspršivač. Ovaj uređaj za sušenje raspršivanje je tip XP prenosivog sušača raspršivača sa sudom za uvođenje tečnošti Model Br. PSD-1 (Niro A/S, Soeborg, Denmark). PSD-1 je opremljen sa mlaznicom pod pritiskom. Zagrejani gas za sušenje (azot, tipično na 100°C) se dostavlja do komore za sušenje kroz ulazni vod i DPH raspršivač gasa (Niro) koji okružuje mlaznicu. Dobijena SDD napušta komoru sa gasom za sušenje i isparava rastvarače kroz transportne vodove i u ciklon. Na gornjem delu ciklona nalazi se ispustni otvor koji omogućava da azot i upareni rastvarač izađu. SDD je sakupljena u kanister.

[0082] U nekim načinima ostvarivanja, obrazovanje amorfnih disperzija enzalutamida/polimera postiže se primenom istiskanja toplog rastopa. Praškaste mešavine enzalutamida i polimera za povećavanje koncentracije zagrevaju se i provlače kroz ekstruder kao što je 7.5 mm MP&R ekstruder, koji može da dostigne 210 °C i opremljen je sa 1/8 inčnim cilindričnim kalupom. Kada ekstrudirana masa enzalutamida/polimera izađe iz ekstrudera, usitnjava se. U nekim načinima ostvarivanja, u cilju pojačavanja in vitro Cmaxi AUC90u test rastvaranja enzalutamida, disperzija enzalutamida/polimera ima prosečnu veličinu čestica manju od 150 µm. U nekim načinima ostvarivanja, prosečna veličina čestica iznosi manje od 50 µm. U nekim načinima ostvarivanja, polimeri za povećavanje koncentracije za upotrebu u iz toplog rastopa ekstrudiranim čvrstim amorfnim disperzijama enzalutamida/polimera su hidroksipropilmetilceluloza acetat sukcinat (HPMCAS) i polivinilpirolidonvinilacetat (PVP-VA).

[0083] Količina polimera za povećavanje koncentracije u odnosu na količinu enzalutamida prisutna u disperzijama može široko da varira. Kompozicija disperzija enzalutamida/polimera izražava se, na primer, kao 25%A:HPMCAS-M, gde 25%A označava "25% aktivna" i disperzija sadrži 25% (masenih) enzalutamida i 75% (masenih) hidroksipropilmmetliceluloza acetat sukcinata M-razreda. U ovde opisanim disperzijama enzalutamida, sadržaj enzalutamida generalno je veći od 20%A; u nekim načinima ostvarivanja, od 25%A do 75%A; u nekim načinima ostvarivanja, od 50%A do 70%A. Za specifičan polimer za povećavanje koncentracije, odnos enzalutamida/polimera koji daje optimalne rezultate najbolje se određuje u in vitro testovima rastvaranja i/ili in vivo testovima biodostupnosti.

[0084] Odnos polimera prema enzalutamidu nije naročito ograničen, dokle god enzalutamid može da se obrazuje u čvrstu disperziju. U nekim načinima ostvarivanja, odnos polimera prema enzalutamidu nije naročito ograničen, dokle god enzalutamid može biti u amorfnom stanju. Odnos polimera je specifično 0.5 do 7 masenih delova u nekim načinima ostvarivanja, 0.5 do 3 masena dela u nekim načinima ostvarivanja, 1 do 3 masena dela u nekim načinima ostvarivanja, 2 do 3 masena dela u nekim načinima ostvarivanja, 3 do 5 masenih delova u nekim načinima ostvarivanja, i 5 masenih delova u nekim načinima ostvarivanja, u odnosu na 1 maseni deo enzalutamida.

[0085] Pored toga, količina polimera za povećavanje koncentracije koja se može primeniti u doznom obliku često je ograničena ukupnim masenim potrebama doznog oblika. Na primer, kada je čoveku potrebno oralno doziranje, pri niskim odnosima enzalutamid-prema-polimeru, ukupna masa leka i polimera može biti neprihvatljivo velika za dostavu željene doze u pojedinačnoj tableti ili kapsuli. Na taj način, često je potrebno primenjivati odnose enzalutamida-prema-polimeru koji su manji od optimalnih u specifičnim doznim oblicima kako bi se obezbedila dovoljna doza enzalutamida u doznom obliku to jest dovoljno mala koju bi čovek lako progutao.

[0086] Čvrste amorfne disperzije sa finim česticama, kao što je manje od 50 µm prosečnog prečnika čestica, mogu imati slabe karakteristike protočnosti. Slaba protočnost čvrste amorfne disperzije može da dovede do teškoća u rukovanju i komprimovanju čvrste amorfne disperzije. Na primer, slaba protočnost čvrste amorfne disperzije može da dovede do nedoslednog protoka kroz opremu za obradu i/ili nedosledno ili nepotpuno punjenje kalupa za tablete ili kapsule, što može da dovede do dostave nedosledne doze.

[0087] Pored veličine čestica, karakeristike protočnosti čvrste amorfne disperzije takođe mogu da zavise od specifične nasipne zapremina čvrste amorfne disperzije. Specifična nasipna zapremina praha je obrnuta od nasipne gustine praha i može se izmeriti kao zapremina zauzeta jediničnom masom praha, kao što je u kubnim centimetrima po gramu, kada se prah sipa u kontejner, kao što je menzura.

Generalno, što je niža specifična nasipna zapremina praha, to je bolja protočnost čestica.

Poboljšavanjem protočnosti čvrste amorfne disperzije može prema tome biti poželjnija za čvrstu amorfnu disperziju sa višom specifičnom nasipnom zapremina. Na primer, u nekim primernim postupcima, čvrsta amorfna disperzija može da ima specifičnu nasipnu zapreminu veću od ili jednaku 3 cc/g, veću od ili jednaku 5 cc/g, veću od ili jednaku 8 cc/g, from 3 do 5 cc/g, i/ili from 3 do 8 cc/g.

[0088] Mešanje sa visokim smicanjem čvrste amorfne disperzije i agensa klizanja mogu da povećaju uniformnost umešanih čestica, kao što je proizvodnja ujednačene mešavine i/ili interaktivne mešavine. Kako se ovde koristi, pojam "agens klizanja" označava supstancu koja, kada se doa prahu, poboljšava protočnost praha, kao što je redukovanjem trenja među česticama. Primerni agensa klizanja uključuju ali nisu ograničeni na koloidni silicijumdiokside, koloidni silicijumdioksid, pirogeni silicijumdioksid, CAB-O-SIL® M-5P, AEROSIL®, talk, skrob, i magnezijum aluminijum silikati.

[0089] Mešavina čvrste amorfne disperzije i agensa klizanja primenom mešanja sa visokim smicanjem mogu da poboljšaju protočnost, kako je izmereno putem Carr-ovog indeksa, u poređenju sa protočnošću čvrste amorfne disperzije same. Generalno, što je niži Carr-ov indeks, bolja je protočnost supstance. Kako se ovde koristi, pojam "Carr-ov indeks" označava bezdimenzioni parametar "C" koji se koristi za karakterizaciju protočnosti supstance, kao što je prah, gde C = 1 - (B/T), B je nasipna gustina supstance, a T je stresena gustina supstance. Carr-ov indeks može biti izražen kao procenat, npr., ako je C = 0.5, Carr-ov indeks može biti izražen kao 50%. Nasipna gustina je jednaka masi po zapremini (g/cc) uzorka pre nego što je stresena, a stresena gustina jednaka je masi uzorka podeljeno sa zapreminom uzorka posle stresanja uzorka tokom 2000 ciklusa u Vankel-ov Instrument za merenje stresene gustine.

[0090] Prah sa nižim Carr-ovim indeksom takođe se lakše komprimuje u tabletu. U nekim primernim postupcima, mešavina sa Carr-ovim indeksom višim od 40%, na primer, može se teže komprimovati u tabletu. Na primer, tableta obrazovana od mešavine sa visokim Carr-ovim indeksom verovarno će se lakše slomiti, polomiti, ili nekako drugačije prestati da bude u jednom komadu ili održi oblik tablete posle komprimovanja. Dodavanjem agensa klizanja čvrstoj amorfnoj disperziji uz mešanje sa visokim smicanjem može da proizvede mešavinu sa niskim Carr-ovim indeksom, kao što je ispod 40% i/ili 35%, to jest pogodna za direktno komprimovanje. To omogućava direktno komprimovanje čvrste amorfne disperzije bez potrebe da se uključuje međupostupak granulisanja kako bi se snizio Carr-ov indeks mešavine na pogodan nivo.

[0091] Primerni postupak za obrazovanje farmaceutskog doznog oblika obuhvata:

providinu čvrstu amorfnu disperziju koja obuhvata čestice, pri čemu te čestice obuhvataju enzalutamid i neki polimer, pri čemu čvrsta amorfna disperzija ima prosečni prečnik čestica od manje od 50 µm; koji obrazuje ujednačenu mešavinu mešanjem sa visokim smicanjem mešavine koja obuhvata čvrstu amorfnu disperziju i praškasti agens klizanja, pri čemu agens klizanja ima prosečni prečnik čestica od manje od ili jednak jednoj petini prosečnog prečnika čestica čvrste amorfne disperzije posle mešanja sa visokim smicanjem; i koji obrazuje farmaceutski dozni oblik za najmanje jedno direktno komprimovanje komprimovanje ujednačene mešavine da bi se obrazovala tableta i enkapsuliranje ujednačene mešavine da bi se obrazovala kapsula.

[0092] Još jedan primerni postupak pripremanja farmaceutskog doznog oblika obuhvata: obezbeđivanje čvrste amorfne disperzije koja obuhvata čestice pri čemu čestice obuhvataju enzalutamid i neki polimer, pri čemu ta čvrsta amorfna disperzija ima prosečni prečnik čestica od manji od 50 µm; koji obrazuje ujednačenu mešavinu koja obuhvata čvrstu amorfnu disperziju i agens klizanja primenom mešanja sa visokim smicanjem, pri čemu ta ujednačena mešavina ima Carr-ov indeks od manje od 40%; i koji obrazuje farmaceutski dozni oblik direktnim komprimovanjem ujednačene mešavine da bi se obrazovala tableta ili enkapsuliranjem ujednačene mešavine da bi se obrazovala kapsula.

[0093] Još jedan primerni postupak za obrazovanje farmaceutskog doznog oblika obuhvata:

obezbeđivanje čvrste amorfne disperzije koja obuhvata čestice, čestice koje obuhvataju enzalutamid i neki polimer, pri čemu ta čvrsta amorfna disperzija ima prosečni prečnik čestica od manji od 50 µm; koji obrazuje mešavinu koja obuhvata čvrstu amorfnu disperziju i praškasti agens klizanja primenom mešanja sa visokim smicanjem, pri čemu mešanje sa visokim smicanjem ima Froude-ov Broj veći od 0.2; i koji obrazuje farmaceutski dozni oblik za najmanje jedno od direktnog komprimovanja mešavine da bi se obrazovala tableta i

enkapsuliranja mešavine da bi se obrazovala kapsula.

[0094] Kako se ovde koristi, pojam "Froude-ov Broj" označava bezdimenzioni parametar "Fr" koji se koristi za karakterizaciju postupka mešanja, tako da Fr = V<2>/gDc, gde je V karakteristična brzina čestica u

2

komori za mešanje, Dcje karakteristični prečnik komore, a g je ubrzanj usled zemljine gravitacije. Za rotirajući mešač, kao što je impeler, karakteristična brzina može biti definisana kao V = πDaN, gde Daje prečnik mešača, a N je brzina rotiranja mešača u obrtajima po jedinici vremena.

[0095] Kako se ovde koristi, pojam "mešanje sa visokim smicanjem" označava postupak mešanja praha okarakterisan Froude-ovim Brojem unutar specifičnog opsega, kao što je više od 0.01, više od 0.1, više od 0.2, više od 0.5, više od 1, više od 10, i/ili više od 20, na primer. Kada Froude-ov Broj nije određen, pojam "mešanje sa visokim smicanjem" označava postupak mešanja praha okarakterisan Froude-ovim Brojem od najmanje 1. Pojam "mešanje sa visokim smicanjem" ne uključuje granulisanje sa visokim smicanjem primenom tečnost, ili rastvaranje ili dispergovanje čvrste materije u tečnost.

[0096] Kako se ovde koristi, pojam "mešanje sa niskim smicanjem" označava konvencionalni postupak mešanja koji nije mešanje sa visokim smicanjem.

[0097] Kako se ovde koristi, pojam "ujednačena mešavina" označava mešavinu praškova sa nivoom uniformnosti koji je viši od niova koji se postiže nasumičnim mešanjem.

[0098] Kako se ovde koristi, pojam "interaktivna mešavina" označava mešavinu prvog praška sa prvom prosečnom veličinom čestica i drugog praška sa drugom prosečnom veličinom čestica koja je veća od prve prosečne veličine čestica, pri čemu sve, suštinski sve ili najmanje 90% čestica prvog praška međusobno reaguju i prijanjaju na najmanje jednu od mnoštva čestica drugog praha. U nekim načinima ostvarivanja, ujednačena mešavina je takođe interaktivna mešavina.

[0099] Kako se ovde koristi, pojam "prosečna veličina čestica" označava D50. Pojam D50označava da 50 vol% čestica imaju prečnik koji je manji od ovog, a 50 vol% čestica imaju prečnik koji je veći od ovog. Prosečna veličina čestica može se izmeriti primenom standardne difrakcije čestica laserom koje imaju veličinu poznatu u struci. Jedan primer instrumenta za merenje veličine čestica suvih praškova je Masteresizer 2000, proizveden od strane Malvern Instruments Ltd (Worcestrihire, UK). U nekim načinima ostvarivanja, prosečni prečnik čestica agensa klizanja posle mešanja sa visokim smicanjem iznosi manje od od onog koji imaju čestice disperzije. To se može odrediti analizom skenirajuće elektronske mikroskopije mešavine. Poređenje čestica disperzije pre mešanja sa visokim smicanjem sa agensom klizanja i posle mešanja sa visokim smicanjem pokazuje male čestice agensa klizanja na površinama čestica disperzije.

Ekscipijensi i Dozni oblici

[0100] Iako ključni sastojci prisutni u kompozicijama predstavljaju jednostavno enzalutamid koji se dostavlja i polimer(i) za povećavanje koncentracije, uključivanje drugih ekscipijenasa u kompoziciju takođe može biti korisno. Ovi ekscipijensi mogu se primeniti sa kompozicijom enzalutamida i polimera kako bi se ta kompozicija obrazovala u tablete, kapsule, suspenzije, praškove za suspenziju, kreme, transdermalne flastere, depot injekcije, i slično. Kompozicija enzalutamida i polimera mož biti dodata drugim sastojcima doznog oblika na suštinski bilo koji način koji suštinski ne menja enzalutamid. Ti ekscipijensi mogu biti ili fizički umešani sa disperzijom i/ili uključeni u disperziju.

[0101] Čvrsta disperzija (amorfni enzalutamid) koja obuhvata enzalutamid i polimer dalje se umešava sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivim aditivima kako bi se pripremila farmaceutska kompozicija.

[0102] Aditivi nisu naročito ograničeni, dokle god su farmaceutski prihvatljivi. Primeri aditiva uključuju punilac, vezivo, sredstvo za dezintegraciju, zakiseljivač, šumeći agens, veštački zaslađivač, aromu, lubrikant, agens bojenja, stabilizator, pufer, antioksidans, agens klizanja, i slično.

[0103] Punilac može biti odabran iz grupe koju čine, na primer, manitol, laktoza, skrob, kukuruzni skrob, kalcijum hidrogen fosfat hidrat, magnezijum karbonat, kalcijum karbonat, prečišćena saharoza, glukoza, i slično.

[0104] Vezivo može biti odabrano iz grupe koju čine, na primer, hidroksipropilmetil celuloza, hidroksipropil celuloza, polivinil alkohol, metil celuloza, guma arabika, i slično.

[0105] Sredstvo za dezintegraciju može biti odabrano iz grupe koju čine, na primer, kukuruzni skrob, skrobovi, kristalni celuloza, karmeloza kalcijum, karmeloza natrijum, kroskarmeloza natrijum, laka anhidrovana silicilna kiselina, kalcijum silikat, blago supstituisana hidroksipropil celuloza, delimično predželatizovani skrob, natrijum karboksimetil skrob, agar prah, krospovidon, sintetički aluminijum silikat, saharoza estri masne kiseline, laktoza hidrat, D-manitol, anhidrovana limunska kiselina, i slično.

[0106] Zakiseljivač može biti odabran iz grupe koju čine, na primer, limunska kiselina, vinska kiselina, jabučna kiselina, i slično.

[0107] Šumeći agens može biti odabran iz grupe koju čine, na primer, natrijum bikarbonat i slično.

[0108] Veštački zaslađivač može biti odabran iz grupe koju čine, na primer, saharin natrijum, dikalijum glicirizinat, aspartam, stevia, taumatin, i slično.

[0109] Aroma može biti odabrana iz grupe koju čine, na primer, limun, limun-limeta, pomorandža, mentol, i slično.

[0110] Lubrikant može biti odabran iz grupe koju čine, na primer, magnezijum stearat, kalcijum stearat, saharoza estri masne kiseline, natrijum stearil fumarat, polietilen glikol, talk, stearinska kiselina, i slično.

[0111] Agens bojenja može biti odabran iz grupe koju čine, na primer, žuti ferioksid, crveni ferioksid, žuta jestiva boja Br.4, žuta jestiva boja Br.5, crvena jestiva boja Br.3, crvena jestiva boja Br.102, plava jestiva boja Br.3, i slično.

[0112] Pufer može biti odabran iz grupe koju čine, na primer, limunska kiselina, ćilibarna kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, askorbinska kiselina, ili njihove soli; glutaminska kiselina, glutamin, glicin, asparaginska kiselina, alanin, arginin, ili njihove soli; magnezijum oksid, cink oksid, magnezijum hidroksid, fosforna kiselina, borna kiselina, ili njihove soli; i slično.

[0113] Antioksidans može biti odabran iz grupe koju čine, na primer, askorbinska kiselina, dibutil hidroksitoluen, propil galat, i slično.

2

[0114] Agens klizanja može biti odabran iz grupe koju čine, na primer, laka anhidrovana silicilna kiselina, titanijum oksid, stearinska kiselina, koloidni silicijumdioksid, koloidni 20 silicijumdioksid, pirogeni silicijumdioksid, CAB-O-SIL® M-5P, AEROSIL®, talk, skrob, i magnezijum aluminijum silikati i slično.

[0115] Ovi aditivi mogu se dodati sami u pogodnoj količini, ili kao kombinacija dva ili više njih u pogodnim količinama.

[0116] Jedna veoma korisna klasa ekscipijenasa koja se dodaje formulaciji posle obrazovanja disperzija enzalutamida/polimera obuhvata surfaktante i površinske aktivne agense. Pogodni surfaktanti i površinski aktivni agensi su sulfonisani ugljovodonici i njihove soli, kao što je dioktilnatrijumsulfosukcinat i natrijum laurilsulfat; polioksietilen sorbitan estri masne kiseline, kao što je polisorbat-80 i polisorbat-20; polioksietilen alkil etri; polioksietilen ricinusovo ulje; polioksietilen (-40 ili -60) hidrogenovano ricinusovo ulje; tokoferil polietilenglikol 1000 sukcinat; gliceril polietilenglikol-8 kaprilat/kaprat; polioksietilen-32 gliceril laurat; polioksietilen estri masne kiseline; polioksietilenpolioksipropilen blok kopolimeri; poliglikolizovani gliceridi; masne kiseline dugog lanca kao kao što su palimitinske i stearinske i oleinske i ricinoleinske kiseline; zasićeni i nezasićeni mono-, di- i tri-gliceridi srednjeg lanca i dugog lanca i njihove mešavine; frakcionisana kokosova ulja; mono- i di-gliceridi kaprične i kaprilne kiseline; žučne soli kao što je natrijum tauroholat; i fosfolipidi kao što je lecitin jaja, sojin lecitin, 1,2-diacil-sn-glicerofosforilholini kao što je 1-palmitoil-2-oleil- sn-glicerofosforilholin, dipalmitoil- sn-glicerofosforilholin, distearoil- sn-glicerofosforilholin, i 1-palmitoil-2-stearoil- snglicerofosforilholin. Takvi materijali mogu se poželjno uposliti radi povećavanja brzine rastvaranja omogućavanjem vlaženja, čime se povećava maksimalno rastvorena koncentracija, a takođe radi inhibiranja kristalizacije ili taloženja leka međusobnim reagovanjem sa rastvorenim lekom putem mehanizama kao što je obrazovanje kompleksa, obrazovanje inkluzionih kompleksa, obrazovanje micela ili adsorbovanjem na površinu čvrstog leka, kristalnog ili amorfnog. Ovi surfaktanti mogu da obuhvataju i do 5% kompozicije.

[0117] Dodavanje pH modifikatora kao što su kiseline, baze, ili puferi takođe mogu biti poželjni, usporavajući rastvaranje kompozicije (npr., kiseline kao što je limunska kiselina ili ćilibarna kiselina kada je polimer za povećavanje koncentracije anjonski) ili, alternativno, povećavanje brzine rastvaranja kompozicije (npr., baze kao što je natrijum acetat ili amini kada je polimer anjonski).

[0118] Konvencionalni materijali matrice, agensi za obrazovanje komplesa, agensi za pospešivanje rastvaranja, punioci, agensi za pospešivanje raspadanja (agensi za pospešivanje raspadanja), ili veziva takođe se mogu dodatiu kao deo same kompozicije ili se dodaju granulisanjem putem vlažnog ili mehaničkog ili drugačijeg sredstva. Ovi materijali mogu da obuhvataju i do 90 mas.% kompozicije.

[0119] Primeri materijala matrice, punioca, ili razblaživača uključuju laktozu, manitol, ksilitol, mikrokristalnu celulozu, kalcijum difosfat, i skrob.

2

[0120] Primeri agenasa za pospešivanje raspadanja uključuju natrijum skrob glikolat, natrijum alginat, karboksi metil celuloza natrijum, metil celuloza, i kroskarmeloza natrijum.

[0121] Primeri veziva uključuju metil celulozu, microkristalnu celulozu, skrob, i gume kao što je guar guma, i tragakant.

[0122] Primeri lubrikanata uključuju magnezijum stearat i kalcijum stearat.

[0123] Drugi konvencionalni ekscipijensi mogu se upotrebiti, uključujući one koji su dobro poznati u struci. Generalno, ekscipijensi kao što su pigmenti, lubrikanti, arome, i tako dalje mogu se primeniti za pojedinačne svrhe i u tipičnim količinama bez štetnih efekata na osobine kompozicije. Ovi ekscipijensi mogu se primeniti radi obrazovanja kompozicija u tablete, kapsule, suspenzije, praškove za suspenziju, kreme, transdermalne flastere, i slično.

[0124] Kompozicije se mogu dostaviti na različite načine, uključujući, ali bez ograničenja, oralno, nazalno, rektalno, i pulmonarno. U nekim načinima ostvarivanja, kompozicije se dostavljaju oralnim putem.

[0125] Farmaceutske kompozicije koje obuhvataju čvrstu disperziju, mogu biti formulisane u razne dozne oblike, uključujući tablete, praškove, fine granule, granule, suve sirupe, kapsule i slično kao i sama čvrsta disperzija. U nekim načinima ostvarivanja, čvrsta farmaceutska kompozicija je u obliku tablete.

[0126] Kompozicije opisane ovde takođe mogu da se primene u širokom spektru doznih oblika za davanje enzalutamida. Primerni dozni oblici su praškovi ili granule koji se mogu uzeti oralno ili suvi ili rekonstituisani dodavanjem vode ili drugih tečnosti da bi se obrazovala pasta, gsta suspenzija, suspenzija ili rastvor; tablete; kapsule; višečestični preparati; i pilule. Razni aditivi mogu se mešati, usitnjavati, ili granulisati sa kompozicijama opisanim ovde da bi se obrazovao materijal pogodan za prethodne dozne oblike.

[0127] Kompozicije mogu biti formulisane u raznim oblicima tako da se dostavljaju kao suspenzija čestica u tečnom nosaču. Takve suspenzije mogu biti formulisane kao tečnost ili pasta u vreme proizvodnje, ili mogu biti formulisane kao suv prah pri čemu mu se tečnost, tipično voda, dodaje kasnije ali pre oralnog davanja. Takvi praškovi koji su konstituisani u suspenziju često se nazivaju vrećice ili oralni prah za konstituisanje (OPC) formulacija. Takvi dozni oblici mogu biti formulisani i rekonstituisani bilo kojom poznatom procedurom. Najjednostavniji pristup za obrazovanje doznog oblika je da se suvi prah rekonstituišeni jednostavnim dodavanjem vode i mešanja. Samo čvrste farmaceutske kompozicije su u skladu sa pronalaskom koji se štiti.

[0128] U nekim načinima ostvarivanja, disperzije enzalutamida su formulisane za dugoročno skladištenje u suvom stanju budući da se tako promoviše hemijska i fizička stabilnost enzalutamida. Razni ekscipijensi i aditivi kombinuju se sa kompozicijama da bi se obrazovao dozni oblik. Na primer, može biti poželjno da se doda deo ili sve od sledećeg: konzervansi kao što su sulfiti (antioksidans), benzalkonijum hlorid, metil paraben, propil paraben, benzil alkohol ili natrijum benzoat; agensi za suspendovanje ili

2

zgušnjivači kao što je ksantan guma, skrob, guar guma, natrijum alginat, karboksimetil celuloza, natrijum karboksimetil celuloza, metil celuloza, hidroksipropil metil celuloza, poliakrilina kiselina, silicijumdioksid gel, aluminijum silikat, magnezijum silikat, ili titanijum dioksid; agensi protiv obrazovanja kolača ili punioci kao što je silicijum oksid, ili laktoza; arome kao što su prirodne ili veštačke arome; zaslađivači kao što su šećeri kao što je saharoza, laktoza, ili sorbitol kao i veštački zaslađivači kao što je aspartam ili saharin; agensi vlaženja ili surfaktanti kao što si razni razredi polisorbata, dokusat natrijuma, ili natrijum lauril sulfata; agensi za pospešivanje rastvaranja kao što je etanol propilen glikol ili polietilen glikol; agensi bojenja kao što je FD i C Crveno No.3 ili FD i C Plavo No.1; i pH modifikatori ili puferi kao što su karboksilne kiseline (koje uključuju limunsku kiselinu, askorbinsku kiselinu, mlečnu kiselinu, i ćilibarnu kiselinu), razne soli karboksilnih kiselina, amino kiseline kao što su glicin ili alanin, razne fosfatne, sulfatne i karbonatne soli kao što je trinatijumfosfat, natrijum bikarbonat ili kalijum bisulfat, i baze kao što su amino glukoza ili trietanol amin.

[0129] U nekim načinima ostvarivanja, može se dodati dodatni polimer za povećavanje koncentracije. Dodatni polimer za povećavanje koncentracije može da deluje kao zgušnjivač ili agens za suspendovanje u formulacijama koje su konstituisane sa tečnošću pre doziranja, i koje mogu da obezbede dodatnu inhibiciju taloženja za sve dozne oblike posle doziranja u vodenu sredinu primene.

[0130] U nekim slučajevima, ukupni dozni oblik ili čestice, granule ili perlice koji prekrivaju dozni oblik mogu da imaju superiornije performanse ako su obložene enteričnim polimerom za sprečavanje ili sporavanje rastvaranja dok dozni oblik ne napusti želudac. Primerni enterični materijali obloge uključuju hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinat, hidroksipropil metil celuloza ftalat, celuloza acetat ftalat, celuloza acetat trimelitat, karboksilnom kiselinom-funkcionalizovani polimetakrilati, i karboksilnom kiselinom-funkcionalizovani poliakrilat.

[0131] Kompozicije se mogu davati u doznom obliku sa kontrolisanim oslobađanjem. U jednom takvom doznom obliku, kompozicija enzalutamida i polimera je inkorporirana u uređaj erodibilne polimerne matrice. Pod erodiblna matrica podrazumeva se u vodi erodibilna ili u vodi bubreća ili u vodi rastvorljiva u smislu da je ili erodibilna ili bubreća ili rastvorljiva u čistoj vodi ili zahteva prisustvo kiseline ili baze da bi se jonizovala polimerna matrica dovoljna da izazove eroziju ili rastvaranje. Kada dođe u kontakt sa vodenom sredinom primene, erodibilna polimerna matrica upija vodu i obrazuje vodom nabubren gel ili "matricu" koja zadržava disperziju enzalutamida i polimera. Vodom nabubrena matrica postepeno erodira, bubri, raspada se ili rastvara u sredini primene, čime kontroliše oslobađanje disperzije u sredinu primene.

[0132] U nekim načinima ostvarivanja, kompozicije se daju pomoću ili inkorporirane u uređaj neerodibilne matrice.

[0133] U nekim načinima ostvarivanja, kompozicije se dostavljaju primenom obloženog osmotskog doznog oblika sa kontrolisanim oslobađanjem. Ovaj dozni oblik ima dve komponente: (a) jezgro koje

2

sadrži osmotski agens i disperziju enzalutamida i polimera za povećavanje koncentracije; i (b) nerastvarajuću i neerodirajuću oblogu koja okružuje jezgro, pri čemu ta obloga kontroliše ulazak vode u jezgro iz vodene sredine primene tako da izaziva oslobađanje leka istiskanjem dela ili celog jezgra u sredinu primene. Osmotski agens koji je sadržan u jezgru ovog uređaja može biti u vodi bubreći hidrofilni polimer, osmogen, ili osmageni. Obloga je u nekim načinima ostvarivanja, polimerna, u vodi propustljiva, i ima najmanje jedan otvor za dostavu.

[0134] U nekim načinima ostvarivanja, kompozicije se dostavljaju putem oblika obloženog hidrogela sa kontrolisanim oslobađanjem sa najmanje dve komponente: (a) jezgro koje obuhvata disperziju i hidrogel, i (b) oblogu kroz koju disperzija može da prolazi kada je dozni oblik izložen sredinama primene.

[0135] U nekim načinima ostvarivanja, mešavina leka se dostavlja putem doznog oblika obloženog hidrogela sa kontrolisanim oslobađanjem sa najmanje tri komponente: (a) kompozicija koja sadrži disperziju, (b) u vodi bubreća kompozicija pri čemu je ta u vodi bubreća kompozicija u odvojenoj regiji unutar jezgra obrazovanog od kompozicije koja sadrži lek i u vodi bubreće kompozicije, i (c) obloga oko jezgra koja je vodo propustljiva, u vodi nerastvorljiva, i ima najmanje jedan otvor za dostavu koji prolazi kroz nju. U primeni, jezgro upija vodu kroz oblogu, bubri u vodi bubreću kompoziciju i povećava pritisak unutar jezgra, i fluidizuje kompoziciju koja sadrži disperziju. Kako obloga ostaje netaknuta, kompozicija koja sadrži disperziju istiska se iz otvora za dostavu u sredinu primene.

[0136] U nekim načinima ostvarivanja, kompozicija može da se daje kao višečestični preparati.

Višečestični preparati generalno se odnose na dozne oblike koji obuhvataju veći broj čestica čija veličina može da varira u opsegu od oko 10 µm do oko 2 mm, tipičnije oko 100 µm do 1 mm u prečniku. Takvi višečestični preparati mogu biti upakovani, na primer, u kapsuli kao što je želatinska kapsula ili kapsula obrazovana od u vodi rastvorljivog polimera kao što je HPMCAS, HPMC ili skroba ili se mogu dozirati kao suspenzija ili gusta suspenzija tečnost.

[0137] Takvi višečestični preparati mogu se pripremiti bilo kojim poznatim postupkom, kao što su postupci vlažnog- i suvog-granulisanja, istiskanje/sferonizacija, sabijanja valjcima, ili oblaganjem raspršivanjem jezgara semena. Na primer, kod postupaka vlažnog- i suvog-granulisanja, kompozicija enzalutamida i polimera za povećavanje koncentracije priprema se kako je prethodno opisano. Ova kompozicija se zatim glanuliše da bi se obrazovali višečestični preparati željene veličine. Drugi ekscipijensi, kao što je vezivo (npr., mikrokristalna celuloza), može biti umešana sa kompozicijom kako bi se olakšala obrada i obrazovanje višečestičnih preparata. U slučaju vlažnog granulisanja, vezivo kao što je mikrokristalna celuloza može biti uključena u tečnosti za granulisanje kako bi se olakšalo obrazovanje pogodnog višečestičnog preparata.

[0138] U bilo kom slučaju, dobijene čestice same mogu da čine dozni oblik višečestičnog preparata ili mogu biti obložene raznim film-formirajućim materijalima kao što su enterični polimeri ili u vodi bubreći

2

ili u vodi rastvorljivi polimeri, ili se mogu kombinovati sa drugim ekscipijensima ili nosačima kako bi se olakšalo doziranje pacijentima.

[0139] Čvrsta disperzija može biti pripremljena rastvaranjem i/ili suspendovanjem enzalutamida i polimera u farmaceutski prihvatljivom rastvaraču, i uklanjanjem rastvarača. Farmaceutski prihvatljivi aditivi mogu se dodati rastvaraču koji rastvaraju i/ili suspenduju enzalutamid.

[0140] Farmaceutski prihvatljiv rastvarač nije naročito ograničen, dokle god enzalutamid može biti u amorfnom stanju u prisustvu polimera. Primeri farmaceutski prihvatljivog rastvarača uključuju ketone kao što je aceton, alkohole kao što je metanol, etanol, ili propanol, njihovu mešavinu, i umešani rastvarač vode sa jednim ili više od ovih rastvarača. Ovi farmaceutski prihvatljivi rastvarači mogu se primeniti sami ili kao pogodna kombinacija dva ili više njih.

[0141] Količina farmaceutski prihvatljivih rastvarača nije naročito ograničena, dokle god može rastvoriti i/ili suspendovati enzalutamid.1- do 100-struka količina (w/w) farmaceutski prihvatljivih rastvarača, ili 5- do 20-struka količina (w/w) farmaceutski prihvatljivih rastvarača u drugim načinima ostvarivanja može biti sadržana, u odnosu na ukupnu masu enzalutamida i polimera.

[0142] Postupak uklanjanja farmaceutski prihvatljivog rastvarača nije naročito ograničen, dokle god rastvarač može biti uklonjen iz tečnosti u kojoj su enzalutamid i polimer rastvoreni i/ili suspendovani. Primeri postupka uključuju sušenje raspršivanjem, sušenje pod sniženim pritiskom, sušenje usmerenim vazduhom, i slično, a sušenje raspršivanjem može se primeniti i u drugim načinima ostvarivanja.

[0143] Postupak proizvodnje farmaceutske kompozicije ili njene farmaceutske formulacije nije naročito ograničen, dokle god može proizvesti poželjnu farmaceutsku formulaciju primenom pogodne kombinacije gornjih postupaka ili postupaka poznatih per se. Specifično, na primer, čvrsta disperzija meša se sa jedinim aditivom, ili dva ili više aditiva, i izvode se postupci poznati per se da bi se dobile tablete, praškovi, fine granule, granule, suvi sirupi, ili kapsule.

[0144] Postupak proizvodnje farmaceutske kompozicije ili njene farmaceutske formulacije nije naročito ograničen, dokle god može da proizvede željenu farmaceutsku formulaciju primenom pogodne kombinacije gornjih postupaka ili postupaka poznatih per se.

[0145] Farmaceutska kompozicija može se proizvesti, na primer, bilo kojim poznatim postupkom uključujući faze umešavanja, granulisanja, kontrolisanja specifične veličine, tabletiranja, film oblaganja i slično.

[0146] Na primer, čvrsta farmaceutska kompozicija u obliku praškova, finih granula, granula ili suvih sirupa može se proizvesti postupkom koji uključuje faze (1) mešanja čvrste disperzije sa jedinim aditivom ili dva ili više aditiva primenom mešača, i (2) granulisanja dobijene mešavina suvim granulisanjem primenom granulatora za suvu materiju. U slučaju kada se razni gornji farmaceutski aditivi koriste po potrebi, ovi farmaceutski aditivi mogu se dodati u bilo kojoj fazi, npr., tokom faze (1), između faza (1) i (2), ili tokom faze (2).

[0147] Postupak kontrolisanja specifične veličine može podesiti veličinu čestica granula. Na primer, veličina može biti podešena na 50µm do 500µm, 100µm do 300µm, u još jednom načinu ostvarivanja, 100µm do 250µm, u još jednom načinu ostvarivanja primenom uređaja za podešavanja veličine.

[0148] Svaka od granula može biti podešena na bilo koju pogodnu veličinu podvrgavanjem fazi usitnjavanja pre faze mešanja. U fazi usitnjavanja, bilo koji uređaj ili sredstvo može se primeniti dokle god generalno omogućava farmaceutsko usitnjavanje leka i/ili farmaceutskog(ih) aditiva(a). U fazi mešanja pojedinačnih komponenti, koje je posle usitnjavanja, može se primeniti bilo koji uređaj ili sredstvo dokle god se generalno omogućava farmaceutsko umešavanje pojedinačnih komponenti u uniformno stanje.

[0149] Granulisani proizvod zatim se tabletira kako bi se proizvele tablete. Može se primeniti bilo koja tehnika tabletiranja za ove svrhe, dokle god se generalno omogućava farmaceutska proizvodnja proizvoda livenih pod pritiskom. Primeri uključuju tehnike u kojima se granulisani proizvod tabletira u admešavini sa jedinim aditivom, ili dva ili više aditiva. Bilo koja vrsta uređaja za tabletiranje može se primeniti za ove svrhe dokle god generalno omogućava farmaceutsku proizvodnju proizvoda livenih pod pritiskom. Primeri uključuju roracioni uređaj za tabletiranje, uređaj za tabletiranje sa jednim slotom i slično. Tvrdoća tableta se podešava na, na primer, 50 do 300 N, ili alternativno, 80 do 250 N, uzimajući u obzir rukovanje medikamentima u proizvodnji, distribuciji, i slično.

[0150] Posle tabletiranja, površina tableta može biti obložena film oblogom. U te svrhe, može se primeniti bilo koja tehnika dokle god generalno omogućava farmaceutsko oblaganje tableta. Primeri uključuju postupke oblaganja pomoću rotirajućeg bubnja i slično. U ove svrhe može se primeniti bilo koja vrsta agensa za film oblaganje dokle god se generalno koristi kao farmaceutski aditiv za farmaceutsko oblaganje tableta. Agensi za film oblaganje mogu se dodati sami ili u kombinaciji kada je potrebno u pogodnim količinama.

[0151] Generalno, brzina oblaganja nije ograničena na bilo koji način dokle god se površina tablete može obložiti.

[0152] Može se primeniti bilo koji postupak za za proizvodnju ovde opisanih farmaceutskih kompozicija ili njihovih farmaceutskih formulacija, dokle god je omogućena proizvodnja farmaceutskih formulacija sa poželjnim efektima putem prethodno opisanog postupka ili pogodnih kombinacija postupaka poznatih per se.

Formulacije Tableta

[0153] U nekim načinima ostvarivanja, za proizvodnju doznog oblika tablete disperzije enzalutamida/polimera, koristi se disperzija enzalutamida/polimera koja sadrži 55-65 mas.% enzalutamida. U nekim načinima ostvarivanja, koristi se 60%A:HPMCAS-M disperzija. Korisna tableta sadrži približno 70% od svoje ukupne mase 60%A:HPMCAS-M disperzije, sa preostalim neaktivnim

1

ekscipijensima, uključujući agens za pospešivanje raspadanja. U nekim načinima ostvarivanja, tableta obuhvata natrijum skrob glikolat (npr., EXPLOTAB®) kao agens za pospešivanje raspadanja. U nekim načinima ostvarivanja, tableta obuhvata kroskarmeloza natrijum (npr., AC-DI-SOL®) kao agens za pospešivanje raspadanja. U nekim načinima ostvarivanja, takve tablete obuhvataju 6 do 10 mas.% agensa za pospešivanje raspadanja. U nekim načinima ostvarivanja, tableta obuhvata 266.67 mg 60%A:HPMCAS-M disperzije, i 30.5 mg kroskarmeloza natrijuma, u 381 mg tableti; to odgovara sadržaju disperzije od 70 mas.% i sadržaju agensa za pospešivanje raspadanja od 8 mas.%.

[0154] U nekim načinima ostvarivanja, tableta sadrži približno 55-65% od svoje ukupne mase 60%A:HPMCAS-M disperzije, sa preostalim neaktivnim ekscipijensima, uključujući agens za pospešivanje raspadanja. U nekim načinima ostvarivanja, natrijum skrob glikolat (npr., EXPLOTAB®) kao agens za pospešivanje raspadanja. U nekim načinima ostvarivanja, tablete sadrže kroskarmeloza natrijum (npr., AC-DI-SOL®) kao agens za pospešivanje raspadanja. U nekim načinima ostvarivanja, takve tablete obuhvataju 6 do 10 mas.% agensa za pospešivanje raspadanja. Na primer, u nekim načinima ostvarivanja, tableta ovog tipa može da obuhvata 266.67 mg 60%A:HPMCAS-M disperzije, i 34 mg kroskarmeloza natrijuma, u 425 mg tableti. To odgovara sadržaju disperzije od 62.7 mas.% i sadržaju agensa za pospešivanje raspadanja od 8 mas.%.

[0155] U nekim načinima ostvarivanja, tableta sadrži približno 45-55% od svoje ukupne mase 60%A:HPMCAS-M disperzije, sa preostalim neaktivnim ekscipijensima, uključujući agens za pospešivanje raspadanja. U nekim načinima ostvarivanja, koristi se natrijum skrob glikolat (npr., EXPLOTAB®) ili kroskarmeloza natrijum (npr., AC-DI-SOL®). U nekim načinima ostvarivanja, tableta obuhvata 6 do 10 mas.% agensa za pospešivanje raspadanja. Na primer, u nekim načinima ostvarivanja tableta ovog tipa može da obuhvata 266.67 mg 60%A:HPMCAS-M disperzije, i 40 mg kroskarmeloza natrijuma, u 500 mg tableti. To odgovara sadržaju disperzije od 53.3 mas.% i sadržaju agensa za pospešivanje raspadanja od 8 mas.%. Veće tablete mogu se pripremiti, pod uslovom da sadrže 266.67 mg 60%A:HPMCAS-M disperzije, i najmanje 6 mas.% agensa za pospešivanje raspadanja; u nekim načinima ostvarivanja, 8 mas.% agensa za pospešivanje raspadanja.

[0156] Tablete koje obuhvataju disperzije enzalutamida/polimera mogu biti pripremljene primenom vlažnog granulisanja, suvog granulisanja, ili direktnog komprimovanja. U nekim načinima ostvarivanja, koristi se suvo granulisanje ili direktno komprimovanje.

[0157] U nekim načinima ostvarivanja, tablete obuhvataju 60%A:HPMCAS-M disperzije, agens za pospešivanje raspadanja kroskarmeloza natrijum, i mikrokristalnu celulozu (npr., AVICEL® PH102). U nekim načinima ostvarivanja, tablete obuhvataju 60%A:HPMCAS-M disperzije, agens za pospešivanje raspadanja kroskarmeloza natrijum, mikrokristalnu celulozu (npr., AVICEL® PH102), i laktozu 318 Fast-Flo. U nekim načinima ostvarivanja, tablete obuhvataju 60%A:HPMCAS-M disperzije, agens za pospešivanje raspadanja kroskarmeloza natrijum, mikrokristalnu celulozu (npr., AVICEL® PH102), laktozu

2

318 Fast-Flo, i silicijumdioksid (npr., CAB-O-SIL®). Primer formulacije 500 mg tablete, proizvedene direktnim komprimovanjem, obuhvata:

53.3 mas.% 60%A:HPMCAS-M disperzije;

8.0 mas.% kroskarmeloza natrijuma;

19.0 mas.% mikrokristalne celuloze;

19.0 mas.% fast-flo laktoze;

0.5 mas.% silicijumdioksida; i

0.25 mas.% magnezijum stearata.

[0158] Očigledno je da se pomenuta primerna tableta može pripremiti veća ili manja, bez značajnog efekta na performanse, izvođenjem manjih varijacija u količini svakog ekscipijensa, poduslovom da tableta sadrži dovoljno 60%A:HPMCAS-M disperzije kako bi se obezbedila 160 mg doza enzalutamida. U nekim načinima ostvarivanja većih ili manjih tableta, relativni odnosi pet navedenih ekscipijenasa ostaje približno konstantan.

[0159] Kompozicije opisane ovde mogu se primeniti za lečenje bilo kog stanja koje se može podvrgnuti tretiranju davanjem enzalutamida. U skladu sa tim, kompozicije se mogu primeniti za lečenje hiperproliferativnih poremećaja, kao što je kancer prostate (npr., hormon-refraktorni kancer prostate, hormon-senzitivni kancer prostate), kancer dojke, i kancer jajnika, kod sisara (uključujući i čoveka) davanjem sisaru kome je takvo lečenje potrebno terapeutski efektivne količine ovde opisane kompozicije.

[0160] In vitro test rastvaranja za procenu pojačane koncentracije leka u vodenom rastvoru može se sprovesti (1) dodavanjem uz protresanje dovoljne količine kontrolne kompozicije, to jest, kristalnog enzalutamida samog, u in vitro test podlogu, tipično MFD ili PBS rastvor, da bi se odredila maksimalna koncentracija enzalutamida postignuta pod uslovima ovog testa; (2) dodavanjem uz protresanje dovoljne količine test kompozicije (npr., enzalutamid i polimer) u ekvivalentnu test podlogu, tako da ako je sav enzalutamid rastvoren, teoretska koncentracija enzalutamida bi prešla zapaženu maksimalnu koncentraciju enzalutamida za faktor od oko 20; i (3) poređenjem izmerene MDC i/ili vodene koncentracije naspram vremena AUC90test kompozicije u test podlozi sa maksimalnom koncentracijom, i/ili vodene koncentracije naspram vremena AUC90kontrolne kompozicije. U sprovođenju ovakvog testa rastvaranja, količina test kompozicije ili kontrolne kompozicije koja se primenjuje je neka količina pri kojoj ukoliko se sav enzalutamid rastvori, test koncentracija enzalutamida iznosiće najmanje oko 20-struko više od one koje ima kontrolna koncentracija enzalutamida.

[0161] Koncentracija rastvorenog enzalutamida tipično je izmerena u funkciji vremena uzorkovanjem test podloge i ucrtavanjem koncentracija enzalutamida u test podlozi vs. vremena tako da MDC može biti utvrđena. MDC je uzeta kao maksimalna vrednost rastvorenog enzalutamida izmerenog tokom trajanja testa. Koncentracija enzalutamida naspram vremenu AUC90izračunava se integrisanjem koncentracije naspram krive vremena preko bilo kog 90-minutnog vremenskog perioda između vremena uvođenja kompozicije u vodenu sredinu primene (vreme iznosi nula) i 270 minuta posle uvođenja u sredinu primene (vreme iznosi 270 minuta). Tipično, kada kompozicija dostigne svoju MDC rapidno, za manje od oko 30 minuta, vremenski interval koji se koristi za izračunavanje AUC90je od vremena koje iznosi nula do vremena koje iznosi 90 minuta. Međutim, ako je AUC90preko bilo kog 90-minutnog vremenskog perioda koji j prethodno opisan preko onog od koja ispunjava kriterijum ovde opisane kompozicije, tada se ta kompozicija uključuje u kompozicije ovog otkrivanja. Vremenski period od 270 min izabran je zbog svoje fiziološke važnosti. Apsorpcija leka kod sisara generalno se dešava u tankom crevu, i vreme tranzita kroz tanko crevo kod ljudi približno iznosi 4.5 h, ili 270 min.

[0162] Da bi se izbegle velike čestice enzalutamida koje bi mogle da daju pogrešno određivanje, test rastvor se ili filtrira ili centrifugira. "Rastvoren enzalutamid" se tipično uzima kao materijal koji ili prolazi 0.45 mikronski špric filter ili, alternativno, materijal koji ostaje u supernatantu posle centrifugiranja. Filtriranje se može sprovesti primenom 13 mm, 0.45 mikronskog polivinilidin difluorid špric filtera, kao što je filter koji se prodaje od strane Scientific Resources po trgovinskim nazivom TITAN™.

Centrifugiranje se tipično izvodi u polipropilenskoj mikrocentrifugalnoj epruveti centrifugiranjem pri 13,000 G tokom 60 sekundi. Drugi slični postupci filtriranja ili centrifugiranja mogu se uposliti i dati korisne rezultate. Na primer, primena drugih vrsta mikrofiltera može dati vrednosti koje su nekada više ili niže (+/- 10-40%) od onih dobijenih sa filterom koji je prethodno specificiran ali će i daje obezbediti identifikaciju disperzija. Podrazumeva se da definicija "rastvoreni enzalutamid" obuhvata ne samo monomerne rastvorene molekule enzalutamida već i širok spektra vrsta kao što su skupine polimera/enzalutamida koje imaju dimenzije podmikrona kao što su agregati enzalutamida, agregati mešavine polimera i enzalutamida, micele, polimerne micele, koloidne čestice, kompleksi polimera/enzalutamida, i druge slične vrste koje sadrže enzalutamid koje su prisutne u filtratu ili supernatantu u specifičnom testu rastvaranja.

[0163] Test propustljivosti membrane opisan u donjim Primerima izveden je kako sledi. Membrana koja propušta lekove smeštena je između rezervoara za uvođenje i propuštanje. Dovoljne količine test kompozicije dodate su u uvodnu test podlogu i smeštene u rezervoar za uvođenje, dok je u vodi mešljiv organski rastvor, kao što je 60/40 mešavina dekanol/dekan, smeštena u rezervoar za propuštanje. Uzorci su uklonjeni iz rezervoara zapropuštanje i analizirani na koncentraciju leka u funkciji vremena. Iz tih podataka određen je maksimalni fluks leka kroz membranu, tako što je ukupno izolovan lek, definisan kao procenat količine leka koji je prošao kroz membranu posle 240 minuta. Više detalja ovog testa propustljivosti membrane opisano je u U.S. patentu broj 7,611,630 B2.

[0164] Svi navedeni primeri su reprezentativni i neograničavajući. Prethodno opisani načini ostvarivanja mogu iti modifikovani ili mogu varirati, što je će biti jasno stručnjacima iz ove oblasti. Stoga treba

4

napomenuti da se, unutar obima patentnih zahteva, ovde opisani načini ostvarivanja mogu izvoditi i drugačije od onoga kako je specifično opisano.

[0165] U primerima koji slede, "Kontrola 1" je kristalni enzalutamid, dobijen kako je opisano u US7,709,517B2, u kojima se ovo jedinjenje naziva RD162'; a "Kontrola 2" je 4.23 mg/ml rastvor enzalutamida u LABRASOL® (Kaprilokaproil polioksilgliceridi).

REFERENTNI PRIMER 1

[0166] Pripremanje amorfnog enzalutamida.

[0167] Amorfni enzalutamid pripremljen je sušenjem raspršivanjem 3 mas.% rastvora enzalutamida rastvorenog u acetonu primenom sušača raspršivača za laboratorijsku upotrebu. Sušač za laboratorijsku upotrebu sastoji se od sušača raspršivača 27.6-cm prečnika sa odnosom prečnik-prema-visini od više od 3. Sušač za laboratorijsku upotrebu opremljen je sa Schlick 2.0 mlaznicom pod pritiskom. Zagrejani gas za sušenje (azot) dostavlja se do komore za sušenje kroz perforiranu ploču kako bi se obezbedio uniforman tok gasa za sušenje kroz komoru za sušenje. Da bi se obrazovao amorfni enzalutamid, rastvor spreja dostavlja se do mlaznice pri brzini protoka od 20 g/min i pritiskom od 110 psig. U komori za sušenje, atomizovane kapljice kombinuju se sa gasom azota za sušenje, koji ulazi u sistem pri brzini protoka od 470 g/min i temperaturi od 100°C. Čestice osušene raspršivanjem, upareni rastvarač, i gas za sušenje se uklanjaju iz komore za sušenje raspršivanjem pri temperaturi od 45°C kroz izlazni otvor i šalju u ciklonski separator visoke efikasnosti gde se čestice osušene raspršivanjem sakupljaju. Upareni rastvarač i gas za sušenje zatim se šalju u filter za uklanjanje bilo kojih preostalih čestica pre odlaganja.

PRIMER 2

[0168] Pripremanje disperzija enzalutamida sa polimerima za povećavanje koncentracije.

[0169] Čvrsta amorfna disperzija od 25 mas.% enzalutamida i 75 mas.% HPMCAS pripremljena je postupkom sušenja raspršivanjem kako sledi. Rastvor spreja pripremljen je rastvaranjem 1 mas.% enzalutamida i 3 mas.% HPMCAS-M u acetonu. Ovaj rastvor je osušen raspršivanjem primenom sušača raspršivača za laboratorijsku upotrebu opisan u Primeru 1. Rastvor se dostavlja do Schlick 2.0 mlaznice pod pritiskom atomizatora pod pritiskom od 114 psig. Rastvor spreja dostavlja se do sušača raspršivača pri brzini protoka od 20 gm/min. Gas azota za sušenje dostavlja se do mlaznice na 102°C i pri brzini protoka od 470 g/min. Izlazne temperature sušača raspršivača je 46°C. Dobijene raspršivanjem osušene čestice su uklonjene primenom ciklonskog separatora. Parametri sušenja raspršivanjem su sumirani u Tabeli 2.1.

[0170] Dodatne disperzije pripremljene su primenom raznih polimera i formulacija, kako je sumirano u Tabeli 2.1.

Tabela 2.1 Uslovi pripremanja za disperzije osušene raspršivanjem (SDD) enzalutamida sa polimerima.

* mlaznica sa 2-tečnosti je Spraying Systems 1650 tečnost, 64 zaštitna kapica, dostupna od Spraying Systems Co.®, Wheaton, IL ;"Mini" sušač raspršivač sastoji se od atomizatora na vrhu kapice vertikalno orijentisane cevi od nerđajućeg čelika, 11-cm prečnika. ;;PSD-1 sušač raspršivač je Niro tip XP prenosivi sušač raspršivač sa posudom za uvođenje tečnosti. ;;PRIMER 3 ;[0171] PXRD Difraktogrami amorfnog leka osušenog raspršivanjem i disperzija enzalutamida/polimera, i kristalnog leka u rasutom stanju. ;[0172] Disperzije su analizirane difrakcijom X-zraka praha (PXRD) primenom AXS D8 Advance PXRD uređaja za merenje (Bruker, Inc. of Madison, Wisconsin) primenom procedure koja sledi. Uzorci (približno 30 do 100 mg) upakovani su u Lucite čašice za uzorke opremljene sa Si(511) pločama kako dno čašica ne bi dalo pozadinski signal. Uzorci su centrifugirani u ϕ ravni pri brzini od 30 o/min da bi se minimizovali efekti orijentacije kristala. Izvor X-zraka (KCuα, λ = 1.54 Å) radi pod naponom od 45 kV i strujom od 3 mA. Podaci za svaki uzorak sakupljaju se tokom perioda od 120 minuta u modu kontinualnog skeniranja pri brzini skeniranja od 8 sekundi/korak i veličini koraka od 0.04°/korak. ;Difraktogrami se sakupljaju preko 2θ opsega od 4° do 40°. ;[0173] Difraktogrami na FIG.1 pokazuju da su enzalutamid osušen raspršivanjem (referentni primer), 25%A:PVP-VA64 SDD (referentni primer), 25%A:HPMCAS-M SDD, i 60%A:HPMCAS-MG SDD svi potpuno amorfni, okarakterisani odsustvom oštrih kristalografičkih pikova X-zraka. ;PRIMER 4 ;[0174] In vitro rastvaranje formulacije enzalutamida i kontrole. ;[0175] Ispitivanja in vitro rastvaranja izvedena su za podskup formulacija čija je proizvodnja opisana u Primeru 2. Ova ispitivanja rastvaranja koriste prethodno opisan Test rastvaranja sa mikrocentrifugom. Testirane formulacije bile su amorfni enzalutamid, razne disperzije enzalutamida/polimera osušene raspršivanjem (SDD), i Kontrole 1 i 2. Odabrana je doza od 200 µg/ml enzalutamida, kako bi bila 10 do 20 puta viša od rastvorljivosti kristalnog enzalutamida, da bi se procenila sposobnost formulacija da postignu prekomerno zasićenje enzalutamida i održavanje tog prekomernog zasićenja u odnosu na kristalni lek. Podloga za rastvaranje bila je rastvor modela dvanaestopalačne tečnosti posle gladovanja (MFDS), koji se sastoji od vodenog rastvora koji obuhvata 20 mM Na2HPO4, 47 mM KH2PO4, 87 mM NaCl, 0.2 mM KCl, pri pH 6.5 i 290 mOsm/kg, koji dodatno sadrži 7.3 mM natrijum tauroholnu kiselinu i 1.4 mM 1-palmitoil-2-oleil-sn-glicero-3-fosfoholina. ;;Tabela 4.1. Podaci testa rastvaranja sa mikrocentrifugom za disperzije enzalutamida osušene raspršivanjem (SDD), amorfni enzalutamid, i kontrole. Kontrola 1, Kontrola 2, formulacije D2, D10, i BREC-0035-09B(V) su referentne formulacije. ;;; ; ;;; Tabela 4.2. Podaci rastvaranja sa mikrocentrifugom (Cmaxi AUC90) za disperzije enzalutamida osušene raspršivanjem (SDD), amorfni enzalutamid, i kontrole. Kontrola 1, Kontrola 2, formulacije D2, D10, i BREC-0035-09B(V) su referentne formulacije. ;;; ;;; [0176] Podaci u Tabelama 4.1 i 4.2 pokazuju da amorfni enzalutamid, Labrasol rastvor enzalutamida, i razne disperzije osušene raspršivanjem (SDD) enzalutamida sa polimerima HPMCAS i PVP-VA64 svi ispoljavaju veoma prekomerno zasićenje enzalutamida kada se rastvore, u odnosu na kristalni enzalutamid, pored sposobnosti da održe to prekomerno zasićenje. ;[0177] AUC90vrednosti za SDD u Tabeli 4.2 su sve veće 5 puta od AUC90za kristalni enzalutamid (Kontrola 1). Cmax90 vrednosti za SDD u Tabeli 4.2 su sve veće 5 puta od Cmax90 za kristalni enzalutamid (Kontrola 1). ;;PRIMER 5 ;[0178] Temperature tranzicije stakla (Tg) u funkciji relativne vlažnosti. ;[0179] Ispod Tg, amorfni materijal smatra se da je "staklastog" stanja u kojem je mobilnost molekula veoma ograničena. Preko Tg, amorfni materijal je u stanju u kojem se mobilnost molekula povećava značajno odnosu na "staklasto" stanje. Temperature tranzicije stakla Tg određene su za amorfni enzalutamid, i za disperzije osušene raspršivanjem (SDD) enzalutamida sa HPMCAS-M ili PVP-VA64, pri <5% i 75% relativne vlažnosti (RV). Tg su određene modulisanom diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom (mDSC), koristeži protokol koji sledi. Uzorci (oko 5 mg) su ekvilibrisani na željenu RV preko noći u komori sredine na temperaturi okoline. Uzorci su zatim uvedeni u bubnjeve i zatvoreni unutar komore sredine. Uzorci su analizirani na Q1000 mDSC (TA Instruments, New Castle, Delaware). Uzorci su tipično skenirani na temperaturnom opsegu od -40°C do 180°C, pri brzini skeniranja od 2.5°C/min, i brzinom modulacije od ±1.5°C/min. Interval uzorkovanja podataka bio je 0.20 sek/tačka. Tg je izračunata na osnovu polovine visine. ;[0180] Tg podaci prikazani su u Tabeli 5.1. Kako je generalno primećeno, Tg se snižava sa povećavanjem RV jer se amorfni materijal plastificira uvođenjem vodene pare kako se %RV povećava. Generalno, Tg se snižava približno linearno kako se %RV povećava. Formulacije MDV-3100, D2, i D10 su referentne formulacije. ;;Tabela 5.1. Tgu funkciji relativne vlažnosti (RH) za SDD enzalutamida ;;; ;;; [0181] Da bi se osiguralo da disperzija održi svoj amorfni karakter (a na taj način i svoj kapacitet da prekomerno zasiti rastvor), poželjno je izabrati kompoziciju disperzije čija Tg iznosi više od temperatura na kojima se proizvod može skladištiti. Ako je proizvod uskladišten na temperaturi preko njegove Tg, amorfni lek unutar disperzije bio bi relativno pokretljiv i mogao bi da se difuzuje u flastere pogate lekom i mogao bi da kristališe. To je nepoželjno. Tipični izazovni uslovi skladištenja propisani od strane US uprave za hranu i lekove iznose 40°C/25%RV, 50°C/20%RV, 30°C/60%RV, i 40°C/75%RV. Na 75% RV, 100%A osušen raspršivanjem enzalutamid (čist amorfni enzalutamid) i enzalutamid/HPMCAS SDD ;;;4 ;eksprimiraju Tg koje su iznad svakog od FDA izazovnih uslova (30°C, 40°C, 50°C). To je veoma poželjno, a ovim materijalima neće biti potrebno zaštitno pakovanje koje bi ih šitilo od sredina visoke vlažnosti. ;[0182] 25%A i 40%A disperzije enzalutamida sa polimerom za povećavanje koncentracije PVP-VA64 eksprimiraju Tg pri 30.8°C i 34.9°C, respektivno. Ako disperzije enzalutamida/PVP-VA dođu u kontakt sa uslovima skladištenja većim od svojih Tg (kao što je 40°C), verovatno će doživeti nepoželjne promene. Na taj način, disperzije enzalutamida/PVP-VA trebalo bi da se skladište u zaštitnim pakovanjima (kao što su folije sa blisterima) koja sprečavanju prodiranje vodene pare u disperziju. ;[0183] Amorfni enzalutamid i MCV3100/HPMCAS disperzije imaju visoke Tg. ;;PRIMER 6 ;[0184] Morfologija čestica amorfnog enzalutamida, i SDD enzalutamida sa HPMCAS i PVP-VA. ;Formulacije sa PVP-VA su referentne formulacije. ;[0185] Elektronske skenirajuće mikrografije (SEM) dobijene su za uzorke pre i posle 1 dana izlaganja 50°C/75%RV sredini. Ove SEM prikazane su na Fig 2. Posle izlaganja ovih uzoraka ovim izazovnim sredinama skladištenja, nije zapažen ni jedan kristal, što ukazuje na sposobnost ovih uzoraka da održe amorfni karakter enzalutamida. Za tri od četiri uzorka, izazov 1 dana skladištenja dao je fuziju čestica da bi se obrazovale veće čestice (100%A Osušen raspršivanjem, 80%A:HPMCAS-MG, 40%A:PVPVA), pri čemu je ovaj efekat bio ekstreman za 40%A:PVPVA. Na taj način, ova tri načina ostvarivanja zahtevala bi kontrolisane uslove skladištenja da bi održali svoju efikasnost.60%A:HPMCAS-MG SDD nije prošao fuziju u veće čestice posle izazova 1 dana skladištenja, i time ne bi zahtevao kontrolisane uslove skladištenja za održavanje efikasnosti. ;[0186] U nekim načinima ostvarivanja, enzalutamid/HPMCAS SDD imaju sadržaj leka manji od 80%. ;;PRIMER 7. ;[0187] Kapacitet enzalutamida SDD da održi prekomerno zasićenje posle suspendovanja vodenoj podlozi. ;[0188] Lekovi i formulacije lekova se ponekad doziraju kao vodene suspenzije, naročito za pedijatrijske pacijente. Sposobnost raznih SDD enzalutamida da zadrže sposobnost za održavanjem prekomerno zasićenje lekom in vitro procenjena je primenom Testa rastvaranja sa mikrocentrifugom radi merenja rastvaranja leka posle suspendovanja u 0.5% metilcelulozi u vodi tokom 2 sata. Metilceluloza je standardni agens za pospešivanje viskoznosti za suspendovanje koji se koristi da održi čestice leka u suspenziji u doznom obliku oralne suspenzije. Tabela koja sledi prikazuje performanse in ;vitro rastvaranja pre i posle suspendovanja u 0.5% metilcelulozi. ;Tabela 7.1. Ponašanje in vitro rastvaranja SDD pre i posle suspendovanja tokom 2 h u vodenoj 0.5% metilcelulozi. Uzorak D2 i amorfni enzalutamid su referentni uzorci. ;;; ;;; [0189] Amorfni enzalutamid i SDD sa HPMCAS-MG uspeli su da održe sposobnost da održe prekomerno zasićenje posle suspendovanja tokom 2 h u vodenoj metilcelulozi. Inkubacija 25%A:PVPVA64 SDD tokom 2 h u vodenoj metilcelulozi dalo je 26% gubitka u kapacitetu prekomernog zasićenja, kako je izmereno putem AUC90. ;;PRIMER 8 ;[0190] Test rastvaranja propuštanjem kroz membranu (MP). ;[0191] MP-test rastvaranja, čiji su detalji prethodno opisani, meri sposobnost niske rastvorljivosti formulacije lekova koja nije izmerena u Testu rastvaranja sa mikrocentrifugom upotrebljen u Primerima 4 i 7. Ovaj test imitira aspekt in vivo situacije u GI traktu. U in vivo situaciji, generalno je prihvaćeno da je slobodan lek u rastvoru (tj. pojedinačni molekuli leka rastvoreni u GI podlozi bez povezanosti sa komponentama formulacije) je vrsta koja se apsorbuje kroz gastrointestinalni zid u krvotok. Kako se slobodan lek apsorbuje, formulacija mora da ima sposobnost da obezbedi još slobodnog leka za apsorpciju. Test propustljivosti membrane meri količinu leka koja prolazi kroz polimernu membranu (kao model GI zida) tokom vremena, a na taj način pokazuje sposobnost formulacije da ponovo obezbedi slobodan lek u rastvor koji se dalje pasivno transportuje kroz polimernu membranu. u Tabeli 8.1 ispod, Maksimalni fluks je maksimalna zapažena brzina propustljivosti kroz polimernu membranu, na osnovu nagiba krive apsorpcije tokom bilo kog perioda unutar 240 minuta trajanja eksperimenta, normalizovana za površinu membrane. Ukupno izolovanje leka je % inicijalne doze leka koja je prošla kroz membranu kada je test završen na 240 minuta. ;Tabela 8.1. Test propustljivosti membrana za razne SDD enzalutamida i kontrole. Kontrola 1, formulacije D2 i D10, i amorfni osušen raspršivanjem enzalutamid su referentne formulacije. ;;; ;;; [0192] Ovi podaci (Tabela 8.1) pokazuju da su amorfni enzalutamid i SDD sa PVP-VA64 i HPMCAS sposobni da ponovo dostave slobodan lek kako se sloboan lek transportuje kroz polimernu membranu, pri brzini (fluksu) i u meri superiornijoj od kristalnog enzalutamida (Kontrola 1). U tom pogledu, SDD ima bolje performanse od amorfnog enzalutamida. Što je manji kapacitet amorfnog enzalutamida, verovatnije je sporije rastvaranje od SDD, zbog više hidrofobičnosti. Podaci u Tabeli 8.1 takođe ukazuju da su HPMCAS-SDD pri 25%A, 40%A, i 60%A superiornije u odnosu na HPMCAS-SDD pri 80%A. U skladu sa tim, u nekim načinima ostvarivanja enzalutamid/HPMCAS SDD imaju sadržaj enzalutamida manji od 80%A. Podaci u Tabeli 8.1 takođe ukazuju da SDD enzalutamida sa M- i H-čistoćom HPMCAS imaju jednako dobre performanse. ;;PRIMER 9 ;[0193] Sa izuzetkom od HPMCAS-sadržavajuće disperzije D12, sve disperzije u ovom primeru su referentni primeri. ;[0194] SDD enzalutamida sa polimerima HPMC, HPMCP, i EUDRAGIT-L100®. ;[0195] 60%A SDD enzalutamida pripremljen je sa svakim od tri polimera: ;hidroksipropilmetilceluloza (E3 Prem čistoća) (HPMC E3 Prem); ;hidroksimetilceluloza ftalat (čistoća sa nominalnim sadržajem ftalata od 31%) (HPMCP-55); ajonski 1:1 kopolimer metakrilne kiseline i metilmetakrilata (EUDRAGIT L100®).60%A SDD su ;;;4 ;pripremljeni sa ova tri polimera, primenom mini sušača raspršivač, a uslovi su pokazani u Tabeli 2. Svaka od tri 60%A SDD nije ispoljila oštre osobine u svojim PXRD difraktogramima, te su stoga bile amorfne. ;[0196] Tri 60% SDD su testirane u in vitro testu rastvaranja sa mikrocentrifugom, pored 60%A HPMCAS-M disperzije i Kontrola 1 (kristalni enzalutamid). Tabela 9.1 predstavlja podatke rastvaranja, a Tabela 9.2 predstavlja Cmaxi AUC90vrednosti izvedene iz ovih podataka rastvaranja. Sve četiri SDD ispoljile su prekomerno zasićenje enzalutamida (Cmax) i produženo prekomerno zasićenje (AUC90), u odnosu na kristalni lek (Tabele 9.1 i 9.2). ;[0197] Tabela 9.1 pokazuje da SDD enzalutamida sa HPMCP-55 i sa EUDRAGIT L100® eksprimiraju sniženu koncentraciju enzalutamida u rastvoru posle 40 minutne vremenske tačke, dok SDD sa HPMCAS i HPMC E3 Prem ne. Ovo je pokazano u in vitro AUC90podacima prikazanim u Tabeli 9.2. ;;Tabela 9.1. In vitro rastvaranje (Test rastvaranja sa mikrocentrifugom) raznih SDD enzalutamida i kristalnog enzalutamida. ;;; ;;; Tabela 9.2. Cmaxi AUC90vrednosti za razne SDD enzalutamida i kristalni enzalutamid (Test rastvaranja sa mikrocentrifugom). ;;; ; ;;; [0198] Test propustljivosti membrane izveden je za 60%A SDD enzalutamida sa HPMCAS-M, HPMC E3 Prem, HPMCP-55, i Eudragit-L100, kako je opisano u Primeru 8. Samo je uzorak D12 u skladu sa pronalaskom koji se štiti. Podaci u Tabeli 9.3 pokazuju da svaka od četiri SDD eksprimira veći transmembranski fluks od kristalnog enzalutamida, i da imaju kapacitet da zamene apsorbovan slobodan lek. Podaci u Tabeli 9.3 takođe pokazuju da SDD sa HPMCAS-M i HPMC E3 Prem imaju veći transmembranski fluks i na taj način veći kapacitet da zamene apsorbovan slobodan lek u odnosu na SDD sa HPMCP-55 i Eudragit-L100. ;;Tabela 9.3. Rezultati testa propustljivosti kroz membranu za SDD i kristalni enzalutamid ;;; ;;; PRIMER 10 ;[0199] Jedno kilogramska serija 60%A:HPMCAS-M SDD (Disperzija D18). Velika serija 60%A:HPMCAS-M SDD pripremljena je primenom PSD-1 Sušenja raspršivanjem. Uslovi sušenja raspršivanjem prikazani su u Tabeli 10.1 (i u Tabeli 2.1). Osobine praha za materijal osušen raspršivanjem posle sušenja uz primenu tacne, takođe su prikazane u Tabeli 10.1. ;;Tabela 10.1. Uslovi sušenja raspršivanjem i osobine praha za 1 kilogramski lot 60%A:HPMCAS-M SDD enzalutamida (Disperzija D18). ;;; ;;;; 4 ;B i t k š j 1750±300 / i ;;; ;;; PRIMER 11 ;[0200] Pripremanje disperzija leka enzalutamida/polimera istiskanjem toplog rastopa (HME). ;[0201] HME disperzije proizvedene su primenom suvih praškastih mešavina enzalutamida i HPMCAS-M ili PVP VA na tri različita unosa leka: 25%A, 40%A, i 60%A. Primenom volumetrijskog uvodnika praha, mešavine su uvedene pri kontrolisanoj brzini u 7.5-mm MP&R™ Model ME7.5 Dvo-vijčani Ekstruder (MP&R, Hackensack, NJ). Ekstruder može da dostigne 210°C i opremljen je sa 1/8-inčnim cilindričnim kalupom. Ekstrudati se usitnjavaju ručno primenom avana sa tučkom radi naknadnog ispitivanja. Za razne izvedbe istiskanja, Tabela 11.1 predstavlja temperature istiskanja, kristalnost disperzije (amorfna je poželjna), i temperaturu tranzicije stakla (Tg) izmerene pomoću DSC. ;;Tabela 11.1. Temperature istiskanja, i osobine ekstrudata posle usitnjavanje sa avana sa tučkom. Formulacije D19-D23 su referentne formulacije. ;;; ;;;; 4 ; ;;; [0202] Rezultati u Tabeli 11.1 pokazuju da amorfn disperzije enzalutamida:PVP-VA64 mogu biti pripremljene pomoću HME na 25%A i 40%A. Amorfne 60%A:PVP-VA64 disperzije takođe mogu biti pripremljene ako se temperatura održava na 190 °C. Disperzije enzalutamida sa HPMCAS-M su kristalne ili delimično kristalne, kada su pripremljene na temperaturama koje se mogu primeniti na upotrebljenom ekstruderu. Pripremanje na 220 °C na vreloj ploči dalo je amorfnu 40%A:HPMCAS-M disperziju. Pripremanje HME disperzije MDC3100 sa HPMCAS na temperaturama preko 200 °C je neoptimalno jer se HPMCAS raspada na ovom temperaturnom opsegu. ;[0203] Rastvaranje disperzija enzalutamida/polimera pripremljenih putem HME, procenjeno je primenom testa rastvaranja sa mikrocentrifugom, posle čega su disperzije prosejane da bi dale različite opsege veličina čestica. Rezultati rastvaranja prikazani su u Tabeli 11.2. ;;Tabela 11.2. Rezultati testa rastvaranja sa mikrocentrifugom za disperzije enzalutamida pripremljene istiskanjem toplog rastopa. Uzorci D2, D10, D20, i D21 su referentni uzorci. Ukupna količina dpziranog uzorka bila je 200 mcg po ml podloge za rastvaranje. Podloga za rastvaranje bila je rastvor modela dvanaestopalačne tečnosti posle gladovanja (MFDS) (0.5 mas.% NaTC/POPC u PBS, pH 6.5, 290 mOsm). Rezultati za SDD slične kompozicije prikazani su radi poređenja. ;;; ;;;; 4 ; ;;; [0204] Podaci u Tabeli 11.2 pokazuju da postiji efekat veličine čestica na prekomerno zasićenje primenom HME-pripremljene disperzije enzalutamida. HME disperzije sa HPMCAS ili PVP-VA, sa veličinom čestica <50µm, su efikasne kao i SDD identične kompozicije. U nekim slučajevima, HME disperzije sa veličinom čestica od 50-150 µm takođe su slične efikasnosti kao i SDD identične kompozicije. HME disperzije sa veličinom čestica od 150-355 µm generalno su manje efikasne od SDD u postizanju i održavanju prekomernog zasićenja enzalutamidom. ;;PRIMER 12 ;[0205] Relativna biodostupnost amorfnog leka enzalutamida i formulacija disperzija osušenih raspršivanjem kod pacova. ;;;4 ;[0206] Pet grupa u vratnu venu kanuliranih CD® pacova (n=6 po grupi) dozirani su sa pet formulacija enzalutamida oralnom gavažom, u dozi od 20 mg/kg, u zapremini od 2 ml/kg. Uzorci krvi dobijeni su na 1, 3, 6, 12, 24, 36, 48, 60, i 72 h posle doziranja. ;[0207] Analiti, enzalutamid, MDPC0002, i MDPC0001 i interni standardi (IS), N-<13>CD3-enzalutamid, MDPC0002-<13>CD3, i MDPC0001-<13>CD3ekstrahovani su iz 0.050 µL plazme pacova procedurom ekstrahovanja tečno-tečno. Radni rastvor internog standarda (25.0 µL) dodat je u sve bazenčiće osim u praznu matricu.25.0-µL zapremina acetonitrila dodata je svim uzorcima prazne matrice. Posle dodavanja 200 µL 5% natrijum bikarbonata u vodenom puferskom rastvoru, ploča je vorteksovana tokom približno 10 sekundi. Pipetor Tomtec Quadra sa 96-bazenčića upotrebljen je za dodavanje 1.050 mL metil tert-butil etra (MTBE) u sve bazenčiće, umešano, i približno 1.00 mL organskog sloja prebačeno je u čistu ploču sa 96 bazenčića. Uzorci su upareni pod zagrejanim azotom i rekonstituisani sa 250 µL 0.1% mravlje kiseline u metanolu/vodi (40:60, v/v). Ploča je poklopljena i nežno vorteksovana tokom približno 10 sekundi. Ekstrakti su hromatografisani pod reverzno faznim uslovima na ACE 5 C18 HPLC 5 µm, 2.1 x 30 mm kolona. Jedinjenja su detektovana i kvantifikovana tandem masenom spektometrijom u pozitivnom jonskom modu na MDS Sciex API 3000 opremljenim sa Turbo IONSPREJ® sondom. ;Kalibracione krive dobijene su izvođenjem linearne regresije (izmereno 1/x<2>) podataka iz kalibracionih standarda. ;[0208] Pripremljene su krive koncentracije enzalutamida u plazmi vs. vremena, i određene su vrednosti za sledeće parametre. Cmaxmaks je najviša koncentracija enzalutamida zapažena za svakog pacova. Tmax je vrem kada je Cmaxprvi put postignuta. AUC0-72je površina ispod plotova koncentracije enzalutamida u plazmi vs. vremena do 72 h posle doziranja. Farmakokinetički podaci za ispitane formulacije prikazani su u Tabeli 12.1. ;;Tabela 12.1. Srednji Farmakokinetički parametri (± standardna devijacija) kod pacova za formulacije enzalutamida. Kristalni lek, amorfni lek, i SDD dozirani su u suspenziji u 0.5% metilceluloznom nosaču. Kontrola 1, Kontrola 2, i amorfni lek osušen raspršivanjem su referentne formulacije. ;;; ;;; [0209] Ovi podaci pokazuju da doziranja suspenzije amorfnog enzalutamida daje veće Cmaxi AUC nego ;;;4 ;posle doziranja suspenzije kristalnog leka (Kontrola 1). Još veće poboljšanje zapaženo je posle doziranja Labrasol rastvora, 25%A:HPMCAS-M SDD, ili 60%A:HPMCAS-M SDD. ;[0210] AUC0-72podaci pokazuju da 25%A:HPMCAS-M i 60%A:HPMCAS-M disperzije daju veću biodostupnost od amorfnog leka osušenog raspršivanjem.60%A:HPMCAS-M disperzija je ekvivalent u Cmaxi AUC0-72sa Labrasol rastvorom. ;;PRIMER 13 ;[0211] Relativna biodostupnost amorfnog leka enzalutamida i formulacije disperzija dobijene istiskanjem toplog rastopa (HME) kod pacova. ;[0212] Šest grupa u vratnu venu kanuliranih CD® pacova (n=6 po grupi) dozirani su sa šest formulacija enzalutamida oralnom gavažom, u dozi od 20 mg/kg, u zapremini od 2 ml/kg, sa izuzetkom od jedne grupe koja je dozirana intravenozno putem repne vene. Uzorci krvi dobijeni su na 1, 3, 6, 12, 24, 36, 48, 60, i 72 h posle doziranja. ;[0213] Analiti, enzalutamid, MDPC0002, i MDPC0001 i interni standardi (IS), N-<13>CD3-enzalutamid, MDPC0002-<13>CD3, i MDPC0001-<13>CD3ekstrahovani su iz 0.050 µL plazme pacova procedurom ekstrahovanja tečno-tečno. Radni rastvor internog standarda (25.0 µL) dodat je u sve bazenčiće osim u praznu matricu.25.0-µL zapremina acetonitrila dodata je svim uzorcima prazne matrice. Posle dodavanja 200 µL 5% natrijum bikarbonata u vodenom puferskom rastvoru, ploča je vorteksovana tokom približno 10 sekundi. Pipetor Tomtec Quadra sa 96-bazenčića upotrebljen je za dodavanje 1.050 mL metil tert-butil etra (MTBE) u sve bazenčiće, umešano, i približno 1.00 mL organskog sloja prebačeno je u čistu ploču sa 96 bazenčića. Uzorci su upareni pod zagrejanim azotom i rekonstituisani sa 250 µL 0.1% mravlje kiseline u metanolu/vodi (40:60, v/v). Ploča je poklopljena i nežno vorteksovana tokom približno 10 sekundi. Ekstrakti su hromatografisani pod reverzno faznim uslovima na ACE 5 C18 HPLC 5 µm, 2.1 x 30 mm kolona. Jedinjenja su detektovana i kvantifikovana tandem masenom spektometrijom u pozitivnom jonskom modu na MDS Sciex API 3000 opremljenim sa Turbo IONSPREJ® sondom. ;Kalibracione krive dobijene su izvođenjem linearne regresije (izmereno 1/x<2>) podataka iz kalibracionih standarda. ;[0214] Pripremljene su krive koncentracije enzalutamida u plazmi vs. vremena, i određene su vrednosti za sledeće parametre. Cmaxje najviša koncentracija enzalutamida zapažena za svakog pacova. Tmax je vrem kada je Cmaxprvi put postignuta. AUC0-72je površina ispod plotova koncentracije enzalutamida u plazmi vs. vremena do 72 h posle doziranja. Farmakokinetički podaci za ispitane formulacije prikazani su u Tabeli 13.1. ;;Tabela 13.1. Srednja AUCo-infi % Biodostupnost kod pacova za formulacije enzalutamida. Formulacije kristalnog leka, amorfnog leka, i HME disperzije dozirani su u suspenziji u 0.5% metilceluloznom nosaču. ;Za intravenozna doziranja, enzalutamid je rastvoren u 50% polietilenglikol-400/20% etanol (200 stepena jačine)/30% sterilna voda za injektovanje (USP), i doziran preko repne vene. Samo je disperzija sa HPMCAS u skladu sa pronalaskom koji se štiti. ;;; ;;; [0215] Ovi podaci pokazuju da doziranja suspenzije amorfnog enzalutamida daje veću AUC nego posle doziranja suspenzije kristalnog leka (Kontrola 1). Još veće poboljšanje zapaženo je posle doziranja HME disperzije enzalutamida sa polimerima PVP-VA64 i HPMCAS. HME disperzija sa HPMCAS dala je veću biodostupnost od disperzija sa PVP-VA64. ;;PRIMER 14 ;[0216] Tablete koje sadrže disperzije enzalutamida/polimera osušene raspršivanjem. ;[0217] Tablete enzalutamida pripremljene su direktnim komprimovanjem, od formulacija u Tabeli 14.1. ;;Tabela 14.1. Kompozicija Tablete. ;;; ;;; [0218] Procedura koja sledi upotrebljena je da bi se obrazovale tablete. Prvo, čvrsta amorfna disperzija ;;;1 ;dodata je u pogodan kontejner. Deo čvrste amorfne disperzije (približno 3 do 10 puta mase koloidnog silicijumdioksida) dodat je u LDPE vrećicu koja sadrži koloidni silicijumdioksid. SDD je ručno umešana sa silicijumdioksidom tokom približno 2 minuta. Mešavina je provučene kroz sito Br.30, i dodata u kontejner. Mešavina je umešavane tkom 15 minuta na 12 o/min primenom Turbula miksera. ;Mikrokristalna celuloza, laktoza monohidrat, i kroskarmeloza natrijum dodati su u kontejner, i mešavina je umešavana tokom 15 minuta. ;[0219] Zatim, mešavina je podvrgnuta mešanju sa visokim smicanjem provlačenjem Comil 197 opremljen sa 0.032-inčnim sitom i 1601 lopaticom (brzina lopatica 1000 o/min). Kako Comil ima komoru prečnika od 2.2 inča, Froude-ov Broj za ovo mešanje sa visokim smicanjem je oko 125. Usitnjeni materijal dodat je u kontejner. Deo (približno 3 do 10 puta mase magnezijum stearata) dodat je u LDPE vrećicu koja sadrži magnezijum stearat. Materijal je ručno umešan sa magnezijum stearatom tokom približno 30 sekundi do 2 minuta, provučen kroz sito Br.20, i dodat u kontejner. Mešavina je umešavana tokom 5 minuta na 12 o/min primenom Turbula miksera. ;[0220] Tablete su komprimovane primenom rotacione jednoslojne prese, sa 13/32" standardnim okruglim konceksnim alatom. Tablete su težile 500 mg svaka, sa tvrdoćom od 12 do 16 kP. ;;Ispitivanje Carr-ovog indeksa ;[0221] Protočnost na primer 14 mešavina tableta, i za samu disperziju, pocenjena je primenom Carr-ov indeksa izračunat iz nasipne i stresene gustine. Prvo, nasipna gustina meri se primenom menzure. Odmerava se prazan cilindar, dodaje se materijal, mere se konačna masa i zapremina, i nasipna gustina izračunava se kako je prikazano u nastavku. ;;[0222] Da bi se izmerila stresena gustina, uzorak u gore pomenutom cilindru smešta se u VanKel instrument za merenje stresene gustine, podešava na 2000 ciklusa. Beleži se poslednja zapremina, i stresena gustina izračunava se kako je prikazano u nastavku. ;;[0223] Carr-ov indeks određen je primenom jednačine koja sledi ;; ;; u kojoj ρBje jednako nasipnoj gustini, a ρTje jednako stresenoj gustini. Rezultati su prikazani i nastavku u Tabeli A. ;;;2 ;Tabela A: Carr-ov indeks ;;; ;;; [0224] Niži Carr-ov indeks formulacije iz Primera 14 pokazuje poboljšane protočne osobine disperzije, što omogućava da se obrazuje tableta primenom postupka direktnog komprimovanja. ;;PRIMER 15 ;Ispitivanje farmakokinetika na ljudima ;[0225] Nasumično, dvo-fazno unakrsno ispitivanje pilot bioekvivalencije i efekat hrane izvedeno je na ljudima. Ovo ispitivanje poredilo je dve formulacije. Referentna formulacija bila je tečnošću ispunjena, meka želatinska kapsula koja sadrži 40 mg enzalutamida rastvorenog u Labrasol-u; četiri takve kapsule potrebne su da bi se dostavila 160 mg doza. Test formulacija bila je tableta koja sadrži 160 mg enzalutamida u obliku 60%A:HPMCAS-M disperzije osušene raspršivanjem. Formulacija kapsule ispunjene tečnošću prethodno je korišćena u kliničkim ispitivanjima kancera prostate otpornog na kastraciju. Režim sa četiri kapsule nije bio pogodan zbog broja kapsula koje se moraju uzimati, naročito kada se uzme u obzir činjenica da pacijenti oboleli od kancera moraju da uzimaju veći broj lekova. Ciljevi ispitivanja farmakokinetika na ljudima bili su sledeći: ;1. Da bi se procenila boekvivalencija dve oralne formulacije enzalutamida posle jedne 160 mg doze kod zdravih muških subjekata pod uslovima posle gladovanja; ;2. Da bi se procenila boekvivalencija dve oralne formulacije enzalutamida posle jedne 160 mg doze kod zdravih muških subjekata pod uslovima uzimanja hrane; ;3. Da bi se odredili efekti hrane na brzinu i meru apsorpcije dve oralne formulacije posle jedne 160 mg doze kod zdravih muških subjekata; ;4. Da bi se procenila bezbednost i tolerancija dve oralne formulacije enzalutamida posle jedne 160 mg doze kod zdravih muških subjekata pod uslovima posle gladovanja ili uzimanja hrane. ;;[0226] Šezdeset zdravih odraslih muških subjekata podeljeno je na četiri kohorte kako sledi. ; ;;;; ;; [0227] Uslovi posle praznog stomaka uključuju uzdržavanje od hrane preko noći (minimum 10 sati) pre doziranja, a uslovi punog stomaka uključuju uobičajen visoko kaloričan obrok sa visokim sadržajem masti koji je konzumiran unutar 30 minuta pre doziranja. Visoko kaloričan obrok sa visokim sadržajem masti opisan je u"US FDA Guidance for Industry: Food Effect Bioavailability and Fed Bioekvivalencije Studies (December 2002)." U oba slučaja i u uslovima praznog i punog stomaka, medicinsko osoblje istraživanja daje ispitni lek na približno 0800 sati sa vodom sobne temperature u ukupnoj zapremini od oko 240 mL. Subjekti moraju da progutaju ceo ispitni lek bez žvakanja leka pre gutanja. Od subjketa se zahteva da se uzdrže od pijenja drugih napitaka izuzev vode tokom prva 4 sata posle doziranja. Voda je dozvoljena osim 1 sat pre i posle doziranja. Ručak je poslužen ∼ 4 sata posle doziranja, a večera je poslužena ∼ 9 do 10 sati posle doziranja. ;[0228] Uzorci krvi za farmakokinetička određivanja sakupljaju se u svakom periodu kako sledi: ;Dan 1: pre doziranja (0 h) i posle doziranja 15, 30, i 45 minuta; i na 1, 2, 3, 4, 6, 8, i 12 sati; Dan 2: 0 i 12 sati; ;Dani 3, 5, 7, 14, 21, 28, 35, i 42: 0 sati. ;;[0229] Plazma izolovana iz uzoraka cele krvi, analizirana je na koncentracije enzalutamida i njegove metabolite MDPC0001 i MDPC0002 primenom osetljivog, specifičnog, i potvrđenog ogleda na bazi tečne hromatografije i tandem masene spektroskopije (LC/MS/MS). Analiti, enzalutamid, MDPC0002, i MDPC0001 i interni standardi (IS), N 13CD3 enzalutamid, MDPC000213CD3, i MDPC0001-13CD3 ;;;4 ;ekstrahovani su iz 0.050 µL plazme postupkom ekstrahovanja tečnosti. Radni rastvor internog standarda (25.0 µL) dodat je u sve bazenčiće osim u praznu matricu.25.0-µL zapremina acetonitrila dodata je svim uzorcima prazne matrice. Posle dodavanja 200 µL 5% natrijum bikarbonata u vodenom puferskom rastvoru, ploča je vorteksovana tokom približno 10 sekundi. Pipetor Tomtec Quadra sa 96-bazenčića upotrebljen je za dodavanje 1.050 mL metil tert-butil etra (MTBE) u sve bazenčiće, umešano, i približno 1.00 mL organskog sloja prebačeno je u čistu ploču sa 96 bazenčića. Uzorci su upareni pod zagrejanim azotom i rekonstituisani sa 250 µL 0.1% mravlje kiseline u metanolu/vodi (40:60, v/v). Ploča je poklopljena i nežno vorteksovana tokom približno 10 sekundi. Ekstrakti su hromatografisani pod reverzno faznim uslovima na ACE 5 C18 HPLC 5 µm, 2.1 x 30 mm kolona. Jedinjenja su detektovana i kvantifikovana tandem masenom spektometrijom u pozitivnom jonskom modu na MDS Sciex API 3000 opremljenim sa Turbo IONSPREJ® sondom. Kalibracione krive dobijene su izvođenjem linearne regresije (izmereno 1/x2) podataka iz kalibracionih standarda. ;[0230] Pregled farmakokinetičkih parametara prikazan je u Tabeli 15.1. ;;Tabela 15.1. Analiza bioekvivalencije formulacija: Geometrijska sredina (CV%) vrednosti farmakokinetičkih parametara enzalutamida u plazmi prema tretiranju i uslovima konzumiranja hrane ;;; ; ;;; [0231] Analiza pokazuje da je opseg oralne biodostupnosti za Test i Referentne formulacije ekvivalentan, AUC su suštinski iste za ove dve formulacije bez obzira na uslove konzumiranja hrane (posle gladovanja ili uzimanja hrane). ;;PRIMER 16 ;[0232] Nakon što su 1 maseni deo enzalutamida (MDV3100) i 3 masena dela hidroksipropilmetilceluloza acetat sukcinata (HPMCAS-MG,Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.; isto je upotrebljeno i u nastavku) rastvoreni u acetonu, upotrebljen je sušač raspršivač (QSD-0.8-CC, GEA) da bi se dobila čvrsta disperzija (amorfni enzalutamid). ;[0233] Nakon što je čvrsta disperzija umešana sa kalcijum hidrogen fosfat hidratom, kroskarmeloza natrijumom i magnezijum stearatom avanom sa tučkom, mešavina je obrazovana u tablete primenom uređaja za tabletiranje sa uljanom presom da bi se dobila tableta koja sadrži čvrstu disperziju, pri 12kN pristisku tabletiranja. Formulacija je prikazana u Tabeli 16. ;;PRIMER 17 ;[0234] Nakon što su 1 maseni deo enzalutamida i 3 masena dela hidroksipropilmetilceluloza acetat sukcinata rastvoreni u acetonu, upotrebljen je sušač raspršivač (QSD-0.8-CC, GEA) da bi se dobila čvrsta disperzija. ;[0235] Nakon što je čvrsta disperzija umešana sa kalcijum hidrogen fosfat hidratom, kroskarmeloza natrijumom i magnezijum stearatom, mešavine su obrazovane u granule primenom uređaja za suvo granulisanje (valjkasti kompaktor, TF-MINI, FREUND). Nakon što su dobijene granule umešane sa kroskarmeloza natrijumom i magnezijum stearatom, mešavine su obrazovane u tablete primenom rotacionog uređaja za tabletiranje da bi se dobila tableta koja sadrži čvrstu disperziju. Posle tabletiranje, tableta je obložena filmom primenom uređaja za oblaganje filmom(HCT-30 Hi uređaj za oblaganje 30, FREUND). Formulacija je prikazana u Tabeli 16. ;;Tabela 16 ;3 ;; ;;; PRIMER 18 ;[0236] Nakon što je 1 maseni deo enzalutamida i 2 masenih delova hidroksipropilmetilceluloza acetat sukcinata rastvoreno u acetonu, sušač raspršivač (QSD-0.8-CC, GEA) upotrebljen je da bi se dobila čvrsta disperzija. Dalje, tableta je pripremljena istim postupkom kao u Primeru 16. Formulacija je prikazana u Tabeli 16. ;;PRIMER 19 ;[0237] Čvrsta disperzija, koja obuhvata 1 maseni deo enzalutamida i 1.5 maseni deo hidroksipropilmetilceluloza acetat sukcinata, pripremljena je istim postupkom kao u Primeru 18. ;PRIMER 20 ;[0238] Čvrsta disperzija, koja obuhvata 1 maseni deo enzalutamida i 1 maseni deo hidroksipropilmetilceluloza acetat sukcinata, pripremljena je istim postupkom kao u Primeru 18. ;;PRIMER 21 ;[0239] Čvrsta disperzija, koja obuhvata 1 maseni deo enzalutamida i 0.67 maseni deo hidroksipropilmetilceluloza acetat sukcinata, pripremljena je istim postupkom kao u Primeru 18. ;[0240] Čvrsta disperzija umešana je sa koloidnim silicijumdioksidom. Mikrokristalna celuloza, laktoza monohidrat, i kroskarmeloza natrijum dodati su mešavini i umešavanje je nastavljeno. Mešavina se zatim usitnjava. Nakon što je magnezijum stearat umešan sa usitnjenom mešavinom, jezgra tableta se komprimuju u presi za tablete. Tableta je obložena filmom primenom uređaja za oblaganje filmom. ;;PRIMER 22 ;[0241] Nakon što je 1 maseni deo enzalutamida i 5 masenih delova hidroksipropilmetilceluloza acetat sukcinata (HPMCAS-MG, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd) rastvoreno u acetonu, sušač raspršivač (QSD-0.8-CC, GEA) upotrebljen je da bi se dobila čvrsta disperzija. ;[0242] Nakon što je čvrsta disperzija umešana sa kalcijum hidrogen fosfat hidratom i kroskarmeloza natrijumom, mešavina je obrazovana u granule primenom uređaja za suvo granulisanje (valjkasti kompaktor, TF-MINI, FREUND). Nakon što su dobijene granule umešane sa kroskarmeloza natrijumom i magnezijum stearatom, mešavine su obrazovane u tablete primenom rotacionog uređaja za tabletiranje da bi se dobila tableta koja sadrži čvrstu disperziju. Posle tabletiranje, tableta je obložena filmom primenom uređaja za oblaganje filmom (HCT-30 Hi uređaj za oblaganje 30, FREUND). Formulacija je prikazana u Tabeli 16. ;;PRIMER 23 ;[0243] Nakon što je 1 maseni deo enzalutamida, 2 masenih delova hipromeloza, i 1 maseni deo hidroksipropilmetilceluloza acetat sukcinata (HPMCAS-MG, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd) rastvorenou mešavini vode i acetona, sušač raspršivač (QSD-0.8-CC, GEA) upotrebljen je da bi se dobila čvrsta disperzija. ;[0244] Nakon što je čvrsta disperzija umešana sa lakom anhidrovanom silicilnom kiselinom, kalcijum hidrogen fosfat hidratom i kroskarmeloza natrijumom, mešavina je obrazovana u granule primenom uređaja za suvo granulisanje (valjkasti kompaktor, TF-MINI, FREUND). Nakon što su dobijene granule umešane sa kroskarmeloza natrijumom, krospovidonom i magnezijum stearatom, mešavine su obrazovane u tablete primenom rotacionog uređaja za tabletiranje da bi se dobila tableta koja sadrži čvrstu disperziju. Posle tabletiranje, tableta je obložena filmom primenom uređaja za oblaganje filmom (HCT-30 Hi uređaj za oblaganje 30, FREUND). Formulacija je prikazana u Tabeli 16. ;REFERENTNI PRIMER 24: Test rastvorljivosti ;[0245] Enzalutamid i polimer su rastvoreni u 2mL 50% acetona i 50% USP 6.8 pufera. Za polimer je upotrebljen svaki od hidroksipropilmetilceluloze 2910 (TC-5E, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), hidroksipropilmetilceluloze 2910 (TC-5R, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), polivinilpirolidona (Kollidon, BASF), kopolividona (Kollidon VA-64, BASF), hidroksipropilmetilceluloza acetat sukcinata (HPMCAS-MG,Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd) i rastvoren u 500 mL druge tečnosti za test raspadanja koja je upotrebljena u testu rastvaranja opisanom u petnaestom izdanju japanske farmakopeje. Zbog poređenja, pripremljen je enzalutamid u 2 mL 50% acetona i 50% USP 6.8 pufera raspoređen bez takvih polimera. ;[0246] U svaki sud dodato je 2 mL rastvora enzalutamida, a rastvorljivost enzalutamida izmerena je posle 5 minuta. Test je izveden primenom 900 mL USP fosfatnog pufera (pH 6.8) kao test rastvora. ;[0247] Svaka rastvorljivost je prikazana u Tabeli 17. ;;Tabela 17 ;;; ;;; PRIMER25: Test rastvaranja ;[0248] Svojstvo oslobađanja leka svake od čvrstih disperzija pripremljenih u Primerima 17 do 22 ili svake od tableta pripremljenih u Primerima 16, 18 i 21 pocenjeno je testom rastvaranja zamenom tečnosti, u kojem je postupak sa lopaticama (50 o/min) započet primenom 300mL 0.03N hlorovodonične kiseline (pH1.2), a tečni uslovi za test rastvaranja promenjeni su na pH6.8 i 900mL 30 minuta posle početka USP 34-NF 29. Procenjena je osobina oslobađanja leka. Profili rastvaranja enzalutamida iz čvrste disperzije i tablete prikazani su na Fig 3, Fig 4, respektivno. ;;PRIMER26: Procena stabilnosti tokom rastvaranja ;[0249] Tableta dobijena u Primeru 17 podvrgnuta je testu rastvaranja radi ispitivanja njenog rastvaranja odmah posle formulisanja (na početku skladištenja) i posle skladištenje na 40°C i 75% relativne vlažnosti tokom 1 meseca. Test rastvaranja izveden je postupkom sa lopaticom opisanom u američkoj farmakopeji. Test rastvaranja zamenom tečnosti, u kojem je postupak sa lopaticom (50 o/min) započet primenom 300mL 0.03N hlorovodonične kiseline (pH1.2), a tečni uslovi za test rastvaranja promenjeni su na pH6.8 i 900mL 30 minuta posle početka USP 34-NF 29. Procenjena je osobina oslobađanja leka. Profil rastvaranja prikazan je na Fig 5. ;;PRIMER27: Test apsorpcije kod pasa ;[0250] Tablete pripremljene u Primerima 16, 18, 21, 22 i 23, i meka kapsula za kontrolu davane su psima oralno. Formulacija meke kapsule je prikazana u Tabeli 18. Procenjeni su procenat izlaganja enzalutamida u krvi u poređenju sa mekom kapsulom, %AUC i %Cmax. ;[0251] Test formulacije daju se psima sa 50 mL vode kojima je uskraćena hrana preko noći. Test formulacije su upotrebljene kao jedna tableta u slučaju tablete koja koja se sastoji od 160mg enzalutamida (Primer 21), dve tablete u slučaju tablete koja koja se sastoji od 80mg enzalutamida (Primer 16, 18, 22 i 23), ili četiri kapsule koja se sastoji od 40mg enzalutamida za kontrolu. ;[0252] Nakon što su oralno date test formulacije, uzorci krvi se sakupljaju tokom vremena. ;Koncentracija leka u plazmi (ng/mL) je izmerena i izračunata je maksimalna koncentracija leka (Cmax) i AUC tokom 168 h (AUC 0-168h:ng*h/mL). Uslovi podešene kiseline u stomaku pasa upotrebljeni su u ovom testu pod pretpostavkom da su u pitanju zdrave jedinke.

[0253] %AUC i %Cmax svake formulacije prikazani su u Tabeli 19.

Tabela 18

Claims (20)

1. PRIMER28: Analiza X-zracima [0254] Čvrste disperzije pripremljene u Primerima 16 ,18, 22 i 23 i kristalni enzalutamid procenjeni su na kristalitet primenom X zraka. Pored toga, inicijalna tableta pripremljena u Primeru 17 i tableta posle skladištenja na 40°C i 75% relativne vlažnosti tokom 1 meseca u Primeru 17 [0255] Kako je prikazano Fig 6, čvrste disperzije pripremljene u Primerima 16, 18, 22 i 23 bile su amorfne kako je prikazano na Fig 7, tableta dobijena skladištenjem čvrste disperzije pripremljena u Primeru 17 na 40°C i 75% relativne vlažnosti tokom 1 meseca u Primeru 17 takođe je bila amorfna. Patentni zahtevi 1. Čvrsta farmaceutska kompozicija koja obuhvata čvrstu disperziju koja sadrži amorfni enzalutamid i polimer za povećavanje koncentracije, pri čemu je taj polimer hidroksipropil metilceluloza acetat sukcinat.
2. 2. Čvrsta farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu količina polimera iznosi 0.5 do 7 masenih delova, u odnosu na 1 maseni deo enzalutamida.
3. 3. Čvrsta farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu količina polimera iznosi 0.5 do 3 masena dela, u odnosu na 1 maseni deo enzalutamida.
4. 4. Čvrsta farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu količina polimera iznosi 3 do 5 masenih delova, u odnosu na 1 maseni deo enzalutamida.
5. 5. Čvrsta farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu količina polimera iznosi 3 masena dela, u odnosu na 1 maseni deo enzalutamida.
6. 6. Čvrsta farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu količina polimera iznosi 5 masenih delova, u odnosu na 1 maseni deo enzalutamida.
7. 7. Čvrsta farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu je ta farmaceutska kompozicija u jediničnom doznom obliku, koja sadrži 40 do 160mg enzalutamida po jediničnom doznom obliku.
8. 8. Čvrsta farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu ta kompozicija obuhvata više od jednog polimera za povećavanje koncentracije.
9. 9. Čvrsta farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu je najmanje 80% ukupne količine prisutnog enzalutamida u amorfnom obliku.
10. 10. Čvrsta farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu čvrsta disperzija obuhvata između 50% i 70% enzalutamida.
11. 11. Čvrsta farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu je čvrsta disperzija suštinski homogena tako da frakcija enzalutamida koja je prisutna u relativno čistim amorfnim domenima unutar čvrste disperzije iznosi manje od 20mas.% ukupne količine enzalutamida.
12. 12. Čvrsta farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu se čvrsta disperzija priprema sušenjem raspršivanjem.
13. 13. Čvrsta farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu se čvrsta disperzija priprema istiskanjem toplog rastopa.
14. 14. Čvrsta farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, koja dalje obuhvata punilac, vezivo, sredstvo za dezintegraciju, zakiseljivač, šumeći agens, veštački zaslađivač, aromu, lubrikant, agens bojenja, stabilizator, pufer, antioksidans, agens klizanja ili njihovu mešavinu.
15. 15. Postupak proizvodnje čvrste farmaceutske kompozicije prema zahtevu 1, koji obuhvata: (1) pripremanje čvrste disperzije amorfnog enzalutamida i polimera (2) mešanje i/ili granulisanje čvrste disperzije, i (3) tabletiranje čvrste disperzije.
16. 16. Postupak prema zahtevu 15 u kojem faza (2) obuhvata mešanje čvrste disperzije sa jedinim aditivom ili dva ili više aditiva i granulisanje mešavine, i koji dalje obuhvata fazu tabletiranja granula mešavine.
17. 17. Čvrsta farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, koja je tableta.
18. 18. Čvrsta farmaceutska kompozicija prema zahtevu 17, pri čemu tableta obuhvata 45-70 mas.% čvrste disperzije, pri čemu ta disperzija obuhvata 55-65 mas.% enzalutamida i hidroksipropil metilceluloza acetat sukcinata; poželjno pri čemu tableta obuhvata 45-55 mas.% čvrste disperzije; ili pri čemu tableta obuhvata 55.3 mas.% čvrste disperzije, pri čemu ta disperzija obuhvata 60 mas.% enzalutamida i hidroksipropil metilceluloza acetat sukcinata.
19. 19. Čvrsta farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1 za upotrebu u lečenju hiperproliferativnog poremećaja.
20. 20. Čvrsta farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 19, pri čemu: i) hiperproliferativni poremećaj bira se iz grupe koju čine benigno uvećanje prostate, kancer prostate, kancer dojke i kancer jajnika; ili ii) hiperproliferativni poremećaj je kancer prostate, a taj kancer prostate bira se iz grupe koju čine hormon-refraktorni kancer prostate i hormon-senzitivni kancer prostate.