Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS62696B1 - Kompozicije i metode za lečenje i profilaksu infekcija operativnog mesta - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS62696B1 - Kompozicije i metode za lečenje i profilaksu infekcija operativnog mesta - Google Patents

Kompozicije i metode za lečenje i profilaksu infekcija operativnog mesta

Info

Publication number
RS62696B1
RS62696B1 RS20211524A RSP20211524A RS62696B1 RS 62696 B1 RS62696 B1 RS 62696B1 RS 20211524 A RS20211524 A RS 20211524A RS P20211524 A RSP20211524 A RS P20211524A RS 62696 B1 RS62696 B1 RS 62696B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
substrate
matrix composition
biodegradable
matrix
use according
Prior art date
Application number
RS20211524A
Other languages
English (en)
Inventor
Noam Emanuel
Original Assignee
Polypid Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=55629498&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS62696(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Polypid Ltd filed Critical Polypid Ltd
Publication of RS62696B1 publication Critical patent/RS62696B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/65—Tetracyclines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K6/00—Preparations for dentistry
    • A61K6/80—Preparations for artificial teeth, for filling teeth or for capping teeth
    • A61K6/849—Preparations for artificial teeth, for filling teeth or for capping teeth comprising inorganic cements
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/148—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/02—Local antiseptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Plastic & Reconstructive Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
[0001] Ova prijava zahteva korist od privremene prijave SAD br.62/058809, podnete 2. oktobra 2014. godine i pod nazivom „KOMPOZICIJE I METODE ZA LEČENJE I PROFILAKSU INFEKCIJA OPERATIVNOG MESTA“.
OBLAST PRONALASKA
[0002] Sadašnji pronalazak se generalno odnosi na kompozicije sa produženim oslobađanjem i njihovu upotrebu za prevenciju i lečenje infekcija operativnog mesta.
STANJE TEHNIKE
[0003] Infekcija operativnog mesta (IOM), infekcija na ili blizu hirurških incizija unutar 30 dana od operativnog zahvata, uobičajena je infekcija povezana sa zdravstvenom zaštitom, koja čini 15% svih bolničkih infekcija i, među hirurškim pacijentima, predstavlja najčešću bolničku infekciju. Povećani morbiditet i mortalitet su povezani sa IOM, u rasponu od curenja rane povezane sa površinskom infekcijom kože do stanja opasnih po život kao što je teška sepsa. IOM su odgovorne za povećano ekonomsko opterećenje sistema zdravstvene zaštite, uključujući dodatno postoperativno bolničko trajanje i troškove.
[0004] Početak infekcije operativnog mesta izazivaju kontaminanti koji postoje u operativnim zonama i koji su rezistentni na primenjene antimikrobne agense. U većini slučajeva IOM, izvor patogena je nativna flora pacijentove kože, sluzokože ili šupljih unutrašnjih organa. Kada se koža zaseče, tkivo koje leži ispod je izloženo endogenoj flori iznad. Staphylococcus aureus je uobičajeno izolovan organizam u IOM, koji čini 15-20% IOM koje se dešavaju u bolnici; drugi organizmi koji se redovno izoluju iz IOM uključuju gram-negativne bacile, koagulaza-negativne stafilokoke, Enterococcus spp. i Escherichia coli. S. aureus otporan na meticilin (MRSA) je sve važniji patogen koji uzrokuje više od 50% bolničkih infekcija stečenih S. aureusom u SAD i Evropi, i predstavlja izazov za lečenje zbog višestruke rezistencije na antibiotike. Vrste kvasca i virusni patogeni takođe predstavljaju rizik.
[0005] Infekcije operativnog mesta predstavljaju značajan klinički problem u ortopedskim operacijama, operacijama kičme, operacijama digestivnog sistema, kardiohirurškim operacijama, operacijama dojke i mnogim drugim kliničkim procedurama koje uključuju rez na koži. Na primer, ozbiljna komplikacija nakon kardiohirurgije sa visokim morbiditetom i mortalitetom koji dostiže 40% je infekcija mesta rane nakon sternotomije (Mediastinitis). Pacijenti sa infekcijom grudne rane zahtevaju duži boravak u bolnici, ponovljene hirurške intervencije, dugotrajno lečenje antibioticima, značajno narušavanje kvaliteta života i veliku patnju pacijenta. Troškovi lečenja i finansijsko opterećenje za zdravstvene sisteme kod ovih pacijenata su procenjeni 3 puta većim u poređenju sa pacijentima koji su podvrgnuti otvorenoj kardiohirurgiji, bez razvijene infekcije.
[0006] Obično, kolonizacija hirurških mesta sa biofilmom čini ih otpornim i na antimikrobne kao i na druge intervencije kao što je hirurški debridman koji ima za cilj lečenje infekcije rane. Zaista, poslednjih godina, uprkos razvoju novih hirurških tehnika, novih antibiotika, novih tehnologija za dijagnostiku postoperativnih infekcija i tehnologija za negu rana, pojava infekcija operativnih mesta nije redukovana.
[0007] Međunarodna publikacija br. WO 2010/007623 prema jednom od pronalazača sadašnjeg pronalaska i drugih, otkriva kompozicije za isporuku leka za kontrolisano oslobađanje aktivnog sastojka, koje sadrže matriks na bazi lipida sa biorazgradivim polimerom. Ove kompozicije za isporuku leka omogućavaju inkorporiranje velikog broja jednog ili više biološki aktivnih molekula i njihovo oslobađanje unapred programiranom brzinom u periodima u rasponu od nekoliko dana do nekoliko meseci.
[0008] Međunarodna publikacija br. WO2014/020610 prema pronalazaču sadašnjeg pronalaska, otkriva kompozicije, metode i medicinske uređaje za lečenje koštanih šupljina i koštanih defekata koji obuhvataju korak aplikovanja na koštanu šupljinu ili mesto koštanog defekta preparata koji sadrži matriks koji obezbeđuje lokalno produženo oslobađanje najmanje jednog antibiotskog agensa na mestu koštane šupljine.
[0009] Međunarodna publikacija br. WO2011/007353 opisuje biorazgradivi supstrat koji sadrži matriks obložen na njemu, pri čemu matriks sadrži dva fosfolipida, biokompatibilni polimer i doksiciklin za upotrebu u ortopedskoj hirurgiji.
[0010] Infekcije operativnih mesta su i dalje glavni problem zdravstvenog sistema. U ovoj oblasti postoji potreba za tretmanima za sprečavanje i lečenje infekcija operativnog mesta lokalno na mestu operacije.
SUŠTINA PRONALASKA
[0011] Sadašnji pronalazak obezbeđuje biorazgradivi supstrat koji je impregniran ili koji ima svoju površinu obloženu u potpunosti ili delimično sa matriksnom kompozicijom koja sadrži (a) jedan biorazgradivi poliestar, (b) prvu lipidnu komponentu koja sadrži sterol koji je nekovalentno povezan sa biorazgradivim poliestrom, (c) drugu lipidnu komponentu koja sadrži najmanje jedan fosfolipid koji ima ostatke masnih kiselina od najmanje 12 ugljenika; i (d) antibiotski agens, izabran od doksiciklina i doksiciklina hiklata, za upotrebu u lečenju ili profilaksi infekcije mesta reza povezanog sa hirurškom operacijom kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu je supstrat mineralni supstrat oblikovan u obliku čestica. Prema nekim realizacijama, kompozicija matriksa obezbeđuje odloženo oslobađanje farmaceutski aktivnog sredstva na hirurškom mestu.
[0012] Prema nekim realizacijama, supstrat koji se koristi u kompozicijama i metodama ovde opisanim je bioapsorbujući hidrofilni materijal, koji poseduje biokompatibilnost (odnosno, niske je toksičnosti, pokazuje samo niske reakcije stranog tela u živom telu i može imati dobar afinitet sa telesnim tkivom), mogućnost bioabsorpcije (tj. biorazgradivost) i hidrofilnost, ali koji ima malu rastvorljivost u vodi ili je nerastvorljiv u vodi, i dalje ima čvrsti oblik na temperaturi okoline i mogućnost oblikovanja. Svi materijali koji imaju ova svojstva mogu se koristiti bez ograničenja. Bioapsorbujući hidrofilni materijali prema pronalasku uključuju mineralne supstrate. Takođe korisni, ali nisu navedeni u zahtevima, su prirodni polimerni supstrati i njihovi sintetički derivati. Neograničavajući primeri mineralnih supstrata uključuju hidroksiapatit, fluorapatit, oksiapatit, volastonit, apatit/volastonit staklokeramiku, anortit, kalcijum fluorid, kalcijum sulfat, kalcijum karbonat, tetrakalcijum fosfat, α-trikalcijum fosfat (α-TCP), β-trikalcijum fosfat (β-TCP), amorfni kalcijum fosfat, dikalcijum fosfat, agrelit, devitrit, kanazit, flogopit, monetit, brušit, oktokalcijum fosfat, vitlokit, kordierit, berlinit, kombeit, kristali fosforne kiseline, dinatrijum hidrogen fosfat i druga biokeramika na bazi fosfatnih soli. Neograničavajući primeri prirodnih polimernih supstrata uključuju želatin, hijaluronsku kiselinu, derivate hijaluronske kiseline, kao što su polijonski kompleks hijaluronske kiseline, trietanolamin alginat, kazein, keratin, miozin i/ili fibroin, kolagen, derivati kolagena, kao što su, sukcinilovani kolagen ili metilovani kolagen, hondrotin sulfat, hitozan, derivati hitozana, kao što su metilpirolidon-hitozan, poliaminogalaktozamin. Prema nekim primerima koji nisu zahtevani, supstrat je sintetički polimer rastvorljiv u vodi, kao što je na primer polivinil alkohol (PVA), polivinil pirolidon (PVP), poliakrilna kiselina (PAA), N-(2-hidroksipropil) metakrilamid (HPMA), Poli(2-alkil-2-oksazolini), polifosfoestri (PPE), polifosfati i polifosfonati. Prema drugim ilustrativnim primerima, supstrat je polivinil alkohol (PVA). Prema daljim ilustrativnim primerima, supstrat je bioapsorbujući hidrofobni materijal, kao što je na primer biorazgradivi poliestar izabran iz grupe koju čine PLA (polimlečna kiselina), PGA (poli glikolna kiselina), PLGA (poli (mlečna-ko-glikolna kiselina) ) i njihove kombinacije.
[0013] U nekim realizacijama, supstrat je gust. U nekim realizacijama, supstrat je porozan. Prema pronalasku, supstrat je oblikovan u obliku čestica (ili granula). Čestice supstrata su tipično sferne ili steroidne. U nekim realizacijama, čestice supstrata, koje ne moraju biti sferične i/ili steroidne, ali poželjno su sferne i/ili sferoidne, mogu imati prosečan prečnik od na primer, najmanje oko 30 μm, najmanje oko 40 μm, najmanje oko 50 μm, najmanje oko 60 μm, najmanje oko 70 μm, najmanje oko 80 μm, najmanje oko 90 μm, najmanje oko 100 μm, između 50 μm i 200 μm, između 50 μm i 180 μm, između 70 μm i 150 μm i između 80 μm i 120 μm, između 50 μm i 100 μm i između 70 μm i 100 μm, ne više od oko 500 μm, ne više od oko 400 μm, ne više od oko 350 μm, ne više od oko 300 μm, ne više od oko 250 μm, ne više od oko 200 μm, ne više od oko 180 μm, ne više od oko 150 μm, ne više od oko 140 μm, ne više od oko 130 μm, ne više od oko 120 μm, ne više od oko 110 μm, ne više od oko 100 μm. Prema nekim realizacijama, čestice supstrata su u obliku praška. Prema nekim realizacijama, koje ne čine deo patentnih zahteva, supstrat može biti bilo kog oblika (npr. sunđera, mreže, lista ili vlakna). Stručnjak u ovoj oblasti ceni da se oblik i/ili veličina supstrata mogu podesiti, pre ili nakon oblaganja ili impregniranja sa sastavom matrice, prema potrebi (npr. tip, veličina i lokacija reza). Svaka mogućnost predstavlja odvojenu realizaciju pronalaska.
[0014] U nekim realizacijama biorazgradivi poliestar u kompoziciji matrice za oblaganje sadrži poliestar izabran iz grupe koju čine PLA (polimlečna kiselina), PGA (poliglikolna kiselina), PLGA (poli (mlečna-ko-glikolna kiselina)) i njihove kombinacije. Prema nekim realizacijama, biorazgradivi poliestar čini 5-30% matrice. Prema nekim realizacijama, koje nisu zahtevane, biokompatibilni polimer je polietilen glikol (PEG), poželjno PEG koji ima molekulsku težinu do 10.000 Daltona uključujući.
[0015] Prema pronalasku, prvi lipid sadrži najmanje jedan sterol. U nekim realizacijama, sterol je fitosterol. U nekim realizacijama, sterol je zoosterol. Prema specifičnim realizacijama, sterol je holesterol. U nekim realizacijama, prva lipidna komponenta sadrži mešavinu sterola. U nekim realizacijama, prva lipidna komponenta je suštinski bez lipida koji nisu steroli. U nekim realizacijama, prva lipidna komponenta čini 5-40% (m/m) matriksa. U nekim poželjnim realizacijama, sterol je holesterol i čini do 50% (m/m) ukupnog sadržaja lipida u pomenutoj kompoziciji matriksa. Ukupan sadržaj lipida se odnosi na ukupnu masu svih lipida u kompoziciji matriksa, na primer, prve lipidne komponente, druge lipidne komponente i bilo kojeg dodatnog lipidnog aditiva sadržanog u kompoziciji matriksa. Prema posebnim realizacijama, prvi lipid i polimer su nekovalentno povezani.
[0016] Prema pronalasku, lanci masnih kiselina fosfolipida sadrže najmanje 12 atoma ugljenika svaki. U nekim realizacijama, lanci masnih kiselina fosfolipida ne sadrže više od 18 atoma ugljenika svaki. U nekim realizacijama, lanci masnih kiselina fosfolipida su potpuno zasićeni. U nekim realizacijama, najmanje jedan od lanaca fosfolipida masnih kiselina nije zasićen (npr. sadrži najmanje jednu dvostruku vezu). U nekim realizacijama, oba lanca fosfolipida masnih kiselina su nezasićena. U nekim realizacijama drugi lipid sadrži fosfolipid izabran iz grupe koju čine fosfatidilholin, smeša fosfatidilholina, fosfatidiletanolamin i njihove kombinacije. Prema nekim realizacijama, drugi lipid sadrži smešu fosfatidilholina. Prema nekim realizacijama, druga lipidna komponenta dalje sadrži dodatni fosfolipid izabran iz grupe koju čine fosfatidilserin, fosfatidilglicerol i fosfatidilinozitol. U nekim realizacijama, druga lipidna komponenta čini 30-80% (m/m) kompozicije matriksa.
[0017] U nekim realizacijama, farmaceutski aktivni agens je inkorporiran u kompoziciju matriksa. Prema pronalasku, farmaceutski aktivno sredstvo je antibiotički agens izabran od doksiciklina i doksiciklin hiklata.
[0018] Prema nekim realizacijama, farmaceutski aktivni agens čini 1-20% (m/m) kompozicije matriksa. Prema nekim realizacijama, farmaceutski aktivni agens čini oko 5-15% (m/m) kompozicije matriksa. Prema određenim tipičnim realizacijama, farmaceutski aktivni agens čini oko 8-12% (m/m) kompozicije matriksa.
[0019] Prema nekim realizacijama, obloženi supstrat koji se koristi za prevenciju i/ili lečenje infekcija operativnog mesta čini između oko 60-90% (m/m) supstrata i 10-40% (m/m) ovde opisanog sastava matriksa. Prema nekim realizacijama obloženi supstrat čini između oko 70-90% (m/m) supstrata i 10-30% (m/m) kompozicije matriksa. Prema nekim realizacijama obloženi supstrat čini između oko 80-90% (m/m) supstrata i 10-20% (m/m) kompozicije matriksa. Prema nekim realizacijama obloženi supstrat čini između oko 85-90% (m/m) supstrata i 10-15% (m/m) kompozicije matriksa.
[0020] U nekim realizacijama, kompozicija matrice za oblaganje ima visoko organizovanu višeslojnu strukturu u kojoj su polimer i lipidi organizovani u obliku višestrukih naizmeničnih slojeva. Prema nekim realizacijama, kompozicija matriksa sadrži kontinuiranu strukturu lišenu unutrašnjih praznina i/ili slobodnog volumena. Prema nekim realizacijama, kompozicija matriksa je zasićena lipidima, što ukazuje da je prostor između slojeva polimera ili polimerne osnove ispunjen lipidnim molekulima u kombinaciji sa farmaceutskim agensom, do te mere da se dodatni lipidni ostaci više ne mogu inkorporirati u matriks do značajne mere.
[0021] U nekim realizacijama, kompozicija matriksa je sposobna da oslobodi najmanje 30% farmaceutskog agensa kinetikom nultog reda. Bez ograničenja specifičnom teorijom ili mehanizmom delovanja, sugeriše se da je ova organizovana struktura ili podstruktura matriksne kompozicije pronalaska jedan od glavnih razloga za brzinu oslobađanja leka ili lekova kinetikom nultog reda iz formulacije matriksa nakon njegove hidratacije. Prema tome, brzina oslobađanja nultog reda može se pripisati sporom i kontinuiranom "ljuštenju" leka zajedno sa komponentama formulacije sa hidratisanog površinskog sloja(eva) visoko organizovanih slojeva lipida i polimera. Prema nekim realizacijama, matrica sadašnjeg pronalaska je vodootporna. Kako voda ne može lako, i ako uopšte, da difunduje u matriks, a farmaceutski aktivno sredstvo zarobljeno između slojeva ne može lako, ako uopšte, da difunduje van iz matriksa. Prema nekim realizacijama, lek se oslobađa iz kompozicije matriksa koje su ovde otkrivene nakon postepene površinske degradacije matriksa, čime se omogućava produženo oslobađanje u rasponu od nekoliko dana do nekoliko nedelja. Sam biokompatibilni supstrat čuva svoju trodimenzionalnu strukturu tokom oslobađanja farmaceutskog agensa usled hidrofobne matriksne kompozicije koja oblaže ili impregnira supstrat. Postepena degradacija sastava matrice koja će na kraju dovesti do izlaganja površine podloge. Izlaganje biorazgradivog supstrata telesnim tečnostima će pokrenuti njegovu degradaciju i uklanjanje, ne ostavljajući tragove na tretiranom hirurškom mestu.
[0022] U drugoj realizaciji, kompozicija matriksa sadrži najmanje 50% lipida po težini matriksa. U drugoj realizaciji, kompozicija matriksa sadrži najmanje 40% fosfolipida po težini matriksa. U nekim realizacijama, biorazgradiva formulacija za oblaganje sa sporim oslobađanjem sadrži najmanje 10% polimera po težini matrice. U nekim realizacijama, biorazgradiva, formulacija za oblaganje sa sporom oslobađanjem (matrica) sadrži najmanje 5% antibiotika po težini matriksa. U drugom izvođenju, sastav matrice je homogen. U nekim realizacijama, polimer, sterol koji je nekovalentno povezan sa njim i fosfolipid formiraju strukturno uređenu kompoziciju matriksa zasićenog lipidima, koja je suštinski bez vode. Prema određenim realizacijama, supstrat obložen/impregniran kompozicijom matriksa je izabran od čestica tri-kalcijum fosfata ili čestica polivinil alkohola, pri čemu poslednji ne čini deo zahtevanog pronalaska.
[0023] Prema nekim realizacijama, kompozicija matriksa sadrži: (a) biorazgradivi poliestar izabran od PLA, PGA i PLGA; (b) holesterol koji je nekovalentno povezan sa biorazgradivim poliestrom; (c) najmanje jedan fosfolipid koji ima delove masnih kiselina od 16-18 ugljenika; i (d) antibiotsko sredstvo. U drugom izvođenju, kompozicija matriksa sadrži najmanje 50% lipida po težini matriksa. U drugom izvođenju, kompozicija matriksa sadrži najmanje 40% fosfolipida po težini matriksa. U nekim realizacijama, biorazgradiva, formulacija za oblaganje sa sporim oslobađanjem sadrži najmanje 10% polimera po težini matrice. U nekim realizacijama, biorazgradiva formulacija omotača sa sporom oslobađanjem (matriks) sadrži najmanje 5% antibiotika po težini matriksa. U nekim realizacijama, fosfolipid je fosfatidilholin. U nekim realizacijama, fosfatidilholin je mešavina fosfatidilholina. U nekim realizacijama, fosfatidilholin(i) imaju zasićene delove masnih kiselina, tj. nema dvostrukih veza ugljenikugljenik u lancima masnih kiselina. U nekim realizacijama, fosfolipid je izabran iz grupe koju čine DMPC, DPPC, DSPC, DOPC i bilo koja njihova kombinacija. U nekim realizacijama, fosfolipid je odabran od DPPC, DSPC i bilo koje njihove kombinacije. U nekim realizacijama, fosfolipid je odabran od DMPC, DPPC i bilo koje njihove kombinacije. U nekim realizacijama, fosfolipid je odabran od DMPC, DPPC, DOPC i bilo koje njihove kombinacije. U nekim realizacijama, polimer, holesterol povezan sa njim i fosfolipid formiraju strukturno uređenu kompoziciju matriksa zasićenog lipidima koja je suštinski bez vode. Prema određenim realizacijama, supstrat obložen/impregniran kompozicijom matriksa je odabran od čestica tri-kalcijum fosfata ili čestica polivinil alkohola, pri čemu poslednji ne čini deo zahtevanog pronalaska. U drugoj realizaciji, kompozicija matriksa sadrži najmanje 50% lipida po težini matriksa. U drugoj realizaciji, kompozicija matriksa sadrži najmanje 40% fosfolipida po težini matriksa. U nekim realizacijama, biorazgradiva, formulacija za oblaganje sa sporim oslobađanjem sadrži najmanje 10% polimera po težini matrice. U nekim realizacijama, biorazgradiva, formulacija za oblaganje sa sporim oslobađanjem (matriks) sadrži najmanje 5% antibiotika po težini matriksa. U nekim realizacijama, fosfolipid je fosfatidilholin. U nekim realizacijama, fosfatidilholin je mešavina fosfatidilholina. U nekim realizacijama, fosfatidilholin(i) imaju zasićene ostatke masnih kiselina, tj. nema dvostrukih veza ugljenik-ugljenik u lancima masnih kiselina. U nekim realizacijama, fosfolipid je izabran iz grupe koju čine DMPC, DPPC, DSPC, DOPC i bilo koja njihova kombinacija. U nekim realizacijama, fosfolipid je odabran od DPPC, DSPC i bilo koje njihove kombinacije. U nekim realizacijama, fosfolipid je odabran od DMPC, DPPC i bilo koje njihove kombinacije. U nekim realizacijama, fosfolipid je odabran od DMPC, DPPC, DOPC i bilo koje njihove kombinacije. U nekim realizacijama, polimer, holesterol povezan sa njim i fosfolipid formiraju strukturno uređenu kompoziciju matriksa zasićenu lipidima koja je suštinski bez vode. Prema određenim realizacijama, supstrat obložen/impregniran kompozicijom matriksa je odabran od čestica trikalcijum fosfata ili čestica polivinil alkohola, pri čemu poslednji ne čini deo zahtevanog pronalaska
[0024] Sadašnji pronalazak obezbeđuje biorazgradivi supstrat koji je impregniran i/ili čija je površina u potpunosti ili delimično obložena sa kompozicijom matrice koja obezbeđuje lokalno kontrolisano i produženo oslobađanje najmanje jednog farmaceutski aktivnog agensa, za upotrebu u suzbijanju ili prevenciji infekcije mesta reza povezanog sa hirurškom operacijom. Specifično, kompozicija matriksa za oblaganje sadrži (a) jedan biorazgradivi poliestar, (b) prvu lipidnu komponentu koja sadrži sterol, (c) drugu lipidnu komponentu koja sadrži najmanje jedan fosfolipid koji ima delove masnih kiselina od najmanje 12 ugljenika; i (d) antibiotik izabran od doksiciklina i doksiciklin hiklata.
[0025] Sadašnji pronalazak dalje obezbeđuje biorazgradivi supstrat koji je impregniran i/ili koji ima svoju površinu potpuno ili delimično obloženu sa matriksnom kompozicijom koja obezbeđuje lokalno kontrolisano i produženo oslobađanje najmanje jednog farmaceutski aktivnog agensa, izabranog od doksiciklina i doksiciklin hiklata, za upotrebu u lečenju infekcije mesta reza povezanog sa hirurškom operacijom. Specifično, kompozicija matriksa za oblaganje sadrži (a) biorazgradivi poliestar, (b) prvu lipidnu komponentu koja sadrži sterol, (c) drugu lipidnu komponentu koja sadrži najmanje jedan fosfolipid koji ima ostatke masnih kiselina od najmanje 12 ugljenika; i (d) farmaceutski aktivni agens.
[0026] Sadašnji pronalazak dalje obezbeđuje realizaciju koja sadrži biorazgradivi supstrat koji je impregniran i/ili čija je površina potpuno ili delimično obložena kompozicijom matrice koja sadrži (a) biorazgradivi poliestar, (b) prvu lipidnu komponentu koja sadrži sterol, (c) drugu lipidnu komponentu koja sadrži najmanje jedan fosfolipid koji ima delove masnih kiselina od najmanje 12 ugljenika; i (d) antibiotik izabran od doksiciklina i doksiciklin hiklata, za upotrebu u primeni pomenutog farmaceutski aktivnog agensa na meka tkiva i čvrste organe tokom hirurških procedura kod subjekta kome je to potrebno.
[0027] Dalje realizacije i puni obim primenljivosti sadašnjeg pronalaska postaće očigledni iz detaljnog opisa datog u nastavku.
KRATAK OPIS SLIKA
[0028]
Slika 1 prikazuje profil akumuliranog oslobađanja doksiciklin hiklata iz hidratisanih (5% serumom na 37°C) čestica tri-kalcijum fosfata (TCP) (-100 μm) impregniranih sa sastavom matrice sastavljene od PLGA, holesterola, DPPC, DSPC i doksiciklin hiklata.
Slika 2 prikazuje profil akumuliranog oslobađanja doksiciklin hiklata iz hidratisanih (5% serumom na 37°C) čestica polivinil alkohola (PVA) impregniranih sa matriksnom kompozicijom koja se sastoji od PLGA, holesterola, DPPC, DSPC i doksiciklin hiklata, nakon hidratacije u 5 % serumu na 37°C.
Slike 3A, 3B, 3C i 3D prikazuju SEM slike neobloženih globularnih PVA čestica koje imaju poroznu neravnu površinu terena (Slike 3A i 3B, uvećanje x500 i x25000 respektivno), i slične PVA čestice impregnirane sa kompozicijom matrice sastavljene od PLGA holesterola, DPPC, DSPC i doksiciklin hiklata (slike 3C i 3D, uvećanje x500 i x25000 respektivno). Slike 3C i 3D pokazuju da su i spoljašnje i unutrašnje površine čestica obložene.
Slika 4 pokazuje efikasnost granula tri-kalcijum fosfata (-100 μm) obloženih matriksnom kompozicijom koja sadrži doksiciklin prema nekim realizacijama pronalaska („ispitivani proizvod“) u smanjenju bakterijske proliferacije, nakon indukcije infekcije operativnog mesta (IOM) u modelu dobijenom intramuskularnom implantacijom ispitivanog proizvoda u kombinaciji sa Staphylococcus aureus-om kod SD pacova. Implantacija neobloženih TCP čestica kombinovanih sa Staphylococcus aureus-om je služila kao kontrola.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0029] Sadašnji pronalazak obezbeđuje biokompatibilni, biorazgradivi supstrat koji je impregniran i/ili čija površina je potpuno ili delimično obložena sa kompozicijom matrice koja obezbeđuje lokalno kontrolisano i produženo oslobađanje najmanje jednog farmaceutski aktivnog agensa, izabranog od doksiciklina i doksiciklin hiklata, na mestu hirurškog reza kod subjekta kome je to potrebno. Specifično, kompozicija matriksa sadrži (a) biorazgradivi poliestar, (b) prvu lipidnu komponentu koja sadrži sterol, (c) drugu lipidnu komponentu koja sadrži najmanje jedan fosfolipid koji ima delove masnih kiselina od najmanje 12 ugljenika; i (d) farmaceutski aktivno sredstvo odabrano iz grupe koju čine antibiotski agens, antiseptički agens, antiinflamatorni agens, antifungalni agens i bilo koja njihova kombinacija, čime, prema pronalasku, prisutan je najmanje jedan antibiotik izabran od od doksiciklina i doksiciklin hiklata.
[0030] Kako se ovde koristi, izraz "operativno mesto" odnosi se na mesto stvoreno bilo kojim otvorom na koži ili unutrašnjim organima izvedenim u specifične medicinske svrhe. „Otvoreno“ hirurško mesto odnosi se na hirurške lokacije gde medicinsko osoblje ima direktan fizički pristup oblasti od interesa. Operativno mesto može uključivati, ali nije ograničeno na, organe, mišiće, tetive, ligamente, vezivno tkivo i slično.
[0031] Metode sadašnjeg pronalaska su takođe pogodne za lečenje otvorenih rana. Otvorene rane, kako se ovde koriste, odnose se generalno na telesnu povredu sa narušavanjem normalnog integriteta tkivnih struktura, a posebno na vrstu povrede u kojoj je koža pocepana, posečena ili probušena. Otvorene rane uključuju bez ograničenja: rezove ili urezane rane, posekotine, prodorne rane, septičke rane, opekotine itd.
[0032] Kako se ovde koristi, „sprečavanje“ ili „profilaksa“ infekcije operativnog mesta odnosi se na inhibiciju ili iskorenjivanje replikacije bakterija na operativnom mestu i njegovoj okolini, inhibiranje prenosa bakterija ili sprečavanje uspostavljanja bakterija na operativnom mestu i njegovoj okolini, ili ublažavanje simptoma bolesti koja može biti uzrokovana infekcijom. Tretman će se smatrati terapijskim ako postoji smanjenje bakterijskog opterećenja.
[0033] Proizvodi za upotrebu u postupcima prema nekim realizacijama pronalaska su pogodni za prevenciju ili inhibiciju formiranja biofilma na operativnom mestu i njegovoj blizini kod subjekta kome je to potrebno. Inhibicija formiranja biofilma na operativnom mestu odnosi se na inhibiciju formiranja biofilma na površinama kao što su biološka tkiva i/ili materijali ili uređaji koji se mogu koristiti ili implantirati tokom operacije. Prema nekim realizacijama, supstrat obložen lekom koji je ovde otkriven je takođe sposoban da eliminiše postojeći biofilm formiran pre hirurške operacije.
[0034] Izraz "biofilm" je ovde definisan u skladu sa njegovim uobičajenim značenjem u tehnici kao strukturirana zajednica mikroorganizama koji rastu vezani za površinu i proizvode sluzni sloj ekstracelularnih polimera u kome su mikrobni konzorcijumi ugrađeni u zaštitno okruženje. Površine na koje biofilm prianja mogu biti inertne ili žive površine (npr. tkivo rane, nekrotične ćelije, biomaterijali i hirurški implantati (npr. šavovi i žice od nerđajućeg čelika)). Zajednica biofilma može uključivati bakterije, gljive, protozoe kvasca i druge mikroorganizme. Biofilmovi koji se obično nalaze povezani sa ljudskim tkivom i površinama organa su često bakterijski biofilmovi.
[0035] "Subjekt" kako se ovde koristi odnosi se na pojedinca, pacijenta koji ima infekciju, razvija infekciju (formiranje biofilma je klinički evidentno ili detektabilno za kvalifikovanog stručnjaka, ali još uvek nije u potpunosti formiran), ili je u opasnosti od razvoja otkrića (kliničar ili kvalifikovani stručnjak još uvek ne može da otkrije formiranje biofilma, ali je poznato da je subjekt u riziku od razvoja biofilma usled bolesti ili čekanja na izvođenje hirurške procedure, kao što je na primer kardijalna hirurgija ili implantacija grafta). Izraz "subjekt" se odnosi na sisara, poželjno čoveka koji treba da se leči ili je lečen od strane kliničara (lekara, medicinske sestre ili drugog medicinskog praktičara) zbog bolesti, stanja, procedure ili rutinskog pregleda.
[0036] Izraz "kontrolisano oslobađanje" se odnosi na kontrolu brzine i/ili količine farmaceutski aktivnog(ih) agensa(-asa) koje se isporučuju pomoću matriksnih kompozicija pronalaska. Kontrolisano oslobađanje može biti kontinuirano ili diskontinuirano, i/ili linearno ili nelinearno.
[0037] Izraz "odloženo oslobađanje" znači da se farmaceutski aktivni agens oslobađa tokom produženog vremenskog perioda.
Opšte karakteristike kompozicije matrice korišćene za oblaganje supstrata
[0038] Kompozicija matriksa koja se koristi za impregnaciju ili oblaganje biorazgradivog supstrata prema pronalasku sadrži (a) biorazgradivi poliestar, (b) prvu lipidnu komponentu koja sadrži najmanje jedan sterol koji je nekovalentno povezan sa biokompatibilnim polimerom (c) drugu lipidnu komponentu koja sadrži najmanje jedan fosfolipid koji ima delove masnih kiselina od najmanje 12 ugljenika; i (d) antibiotik izabran od doksiciklina i doksiciklin hiklata. Kompozicije matriksa obezbeđuju produženo oslobađanje farmaceutski aktivnog agensa na mestu hirurškog reza u telu subjekta kome je to potrebno.
[0039] U specifičnim realizacijama, polimer i lipidi formiraju strukturno uređenu matriksnu kompoziciju zasićenu lipidima koja je suštinski bez vode. U nekim realizacijama, kompozicija matriksa ima visoko organizovanu višeslojnu strukturu u kojoj su polimer i lipidi organizovani u obliku višestruko naizmeničnih slojeva. U nekim realizacijama, biokompatibilna matrica za oblaganje težinski sadrži najmanje oko 50% ukupnih lipida.
[0040] U nekim realizacijama, kompozicija matriksa težinski sadrži najmanje 10% biorazgradivog poliestra. U nekim realizacijama, kompozicija matriksa težinski sadrži između oko 10-30% polimera. U nekim realizacijama, kompozicija matriksa težinski sadrži između oko 15-25% polimera. U nekim realizacijama, kompozicija matrice težinski sadrži oko 20% polimera. U nekim realizacijama, biokompatibilni polimer čini najmanje 10% (m/m), najmanje 11% (m/m), najmanje 12% (m/m), najmanje 13% (m/m), najmanje 14% (m/m), najmanje 15% (m/m), najmanje 16% (m/m), najmanje 17% (m/m), najmanje 18% (m/m), najmanje 19 % (m/m), najmanje 20% (m/m), najmanje 21% (m/m), najmanje 22% (m/m), najmanje 23% (m/m), najmanje 24% (m/m), najmanje 25% (m/m), najmanje 26% (m/m), najmanje 27% (m/m), najmanje 28% (m/m), najmanje 29% (m/m), najmanje 30% (m/m) matrice.
[0041] Prema pronalasku, polimer je biorazgradivi poliestar. Prema nekim realizacijama, poliestar je izabran iz grupe koja se sastoji od PLA (polimlečne kiseline). "PLA" se odnosi na poli(L-laktid), (poli(D-laktid) i poli(DL-laktid). U drugoj realizaciji, polimer je PGA (poliglikolna kiselina). U drugoj realizaciji, polimer je PLGA (poli(mlečna-ko-glikolna kiselina). PLA sadržan u PLGA može biti bilo koji PLA poznat u tehnici, npr. bilo enantiomer ili racemska smeša. PLGA iz metoda i kompozicija sadašnjeg pronalaska ima, u drugoj realizaciji, odnos mlečne kiseline/glikolne kiseline 50:50. U drugom izvođenju, odnos je 60:40. U drugom izvođenju, odnos je 75:25. U drugom izvođenju, odnos je 85:15. U drugom izvođenju, odnos je 90:10. U drugom izvođenju, odnos je 95:5. U drugoj realizaciji, odnos je drugi odnos odgovarajući za produženi ili odloženi profil oslobađanja in vivo. PLGA može biti nasumični ili blok kopolimer. Svaka mogućnost predstavlja posebnu realizaciju sadašnjeg pronalaska. Treba naglasiti da polimer može biti bilo koje veličine ili dužine (tj. bilo koje molekulske težine).
[0042] U drugoj realizaciji, biorazgradivi poliestar može biti izabran iz grupe koju čine polikaprolakton, polihidroksialkanoat, polipropilenfumarat, poliortoestar, polianhidrid i polialkilcijanoakrilat, pod uslovom da poliestar sadrži deo akceptora vodonične veze. U drugoj realizaciji, biorazgradivi poliestar je blok kopolimer koji sadrži kombinaciju bilo koja dva monomera izabrana iz grupe koju čine PLA, PGA, PLGA, polikaprolakton, polihidroksialkanoat, polipropilenfumarat, poliortoestar, polianhidrid i polialkilcijanoakrilat. U drugoj realizaciji, biorazgradivi poliestar je nasumični kopolimer koji sadrži kombinaciju bilo koja dva od gore navedenih monomera. Svaka mogućnost predstavlja posebnu realizaciju sadašnjeg pronalaska.
[0043] Izraz "biorazgradiv" se odnosi na supstancu koja će se vremenom razgraditi hidrolitičkim delovanjem, dejstvom enzima i/ili drugim sličnim mehanizmima u ljudskom telu. "Biorazgradiv" dalje uključuje da se supstanca može razgraditi ili degradirati u telu do netoksičnih komponenata nakon ili dok je terapeutsko sredstvo oslobođeno ili se oslobađa.
[0044] Izraz "biokompatibilan" se odnosi na supstancu koja neće izazvati značajnu iritaciju tkiva ili nekrozu na mestu ciljanog tkiva.
[0045] Prema nekim realizacijama, kompozicija matriksa sadrži do 40% (m/m) prve lipidne komponente koja sadrži sterol koji je nekovalentno povezan sa biokompatibilnim polimerom. Prema nekim realizacijama, sterol čini do oko 30% (m/m) težine matrične kompozicije. Prema nekim realizacijama, kompozicija matriksa sadrži oko 5-40% (m/m) prve lipidne komponente koja sadrži sterol. Prema nekim realizacijama, kompozicija matriksa sadrži oko 5-30% (m/m) sterola. Prema nekim realizacijama, kompozicija matriksa sadrži oko 5-20% (m/m) sterola. Prema nekim realizacijama, kompozicija matriksa sadrži oko 5-15% (m/m) sterola. Prema nekim realizacijama, kompozicija matriksa sadrži oko 7-13% (m/m) sterola. Prema nekim realizacijama, kompozicija matriksa sadrži oko 9-11% (m/m) sterola. Prema određenim tipičnim realizacijama, kompozicija matriksa sadrži oko 10% (m/m) sterola. U nekim realizacijama sterol čini najmanje 5% (m/m), najmanje 6% (m/m), najmanje 7% (m/m), najmanje 8% (m/m), najmanje 9% (m/m), najmanje 10% (m/m), najmanje 11% (m/m), najmanje 12% (m/m), najmanje 13% (m/m), najmanje 14% (m/m), najmanje 15% (m/m), najmanje 16% (m/m), najmanje 17% (m/m), najmanje 18% (m/m) ili najmanje 19 % (m/m) matrice. U nekim realizacijama, sterol ne čini više od 20% (m/m), ne više od 19% (m/m), ne više od 18% (m/m), ne više od 17% (m/m), ne više od 16% (m/m), ne više od 15% (m/m), ne više od 14% (m/m), ne više od 13% (m/m), ne više od 12% (m/m), ne više od 11% (m/m), ne više od 10% (m/m), ne više od 9% (m/m), ne više od 8% (m/m), ne više od 7% (m/m), ne više od 6% (m/m) ili ne više od 5% (m/m) matrice. Prema nekim trenutno poželjnim realizacijama, sterol je holesterol.
[0046] Prema nekim realizacijama, kompozicija matriksa sadrži najmanje oko 30% (m/m) druge lipidne komponente koja sadrži najmanje jedan fosfolipid koji ima delove masnih kiselina od najmanje 12 ugljenika. Prema nekim realizacijama, kompozicija matriksa sadrži najmanje oko 40% (m/m) druge lipidne komponente koja sadrži najmanje jedan fosfolipid koji ima delove masnih kiselina od najmanje 12 ugljenika. Prema nekim realizacijama, kompozicija matriksa sadrži oko 40-75% (m/m) druge lipidne komponente koja sadrži najmanje jedan fosfolipid koji ima delove masnih kiselina od najmanje 12 ugljenika. Prema nekim realizacijama, kompozicija matriksa sadrži oko 50-70% (m/m) druge lipidne komponente koja sadrži najmanje jedan fosfolipid koji ima delove masnih kiselina od najmanje 12 ugljenika. Prema određenim tipičnim realizacijama, kompozicija matriksa sadrži oko 60% (m/m) druge lipidne komponente koja sadrži najmanje jedan fosfolipid koji ima delove masnih kiselina od najmanje 12 ugljenika. U nekim realizacijama, druga lipidna komponenta koja sadrži najmanje jedan fosfolipid koji ima ostatke masnih kiselina od najmanje 12 ugljenika čini najmanje 40% (m/m), najmanje 45% (m/m), najmanje 50% (m/m), najmanje 55% (m/m), najmanje 60% (m/m), najmanje 65% (m/m) ili najmanje 70% (m/m) matrice. U nekim realizacijama, druga lipidna komponenta koja sadrži najmanje jedan fosfolipid koji ima delove masnih kiselina od najmanje 12 ugljenika ne čini više od 75% (m/m), ne više od 70% (m/m), ne više od 65% (m/m) matrice. Prema nekim realizacijama, druga lipidna komponenta sadrži najmanje jedan molekul fosfolipida koji ima delove masnih kiselina od najmanje 14 ugljenika. Prema nekim realizacijama, druga lipidna komponenta sadrži najmanje jedan molekul fosfatidilholina koji ima delove masnih kiselina od najmanje 14 ugljenika. Prema nekim realizacijama, molekuli fosfatidilholina sastava sadrže DMPC. Prema nekim realizacijama, molekuli fosfatidilholina kompozicije sadrže DPPC. Prema nekim realizacijama, molekuli fosfatidilholina kompozicije sadrže DSPC. Prema nekim realizacijama, kompozicija matriksa sadrži DOPC. Prema nekim realizacijama, kompozicija matriksa sadrži smešu DOPC sa drugim fosfolipidom koji ima delove masnih kiselina od najmanje 14 ugljenika. Prema nekim realizacijama, kompozicija matriksa sadrži smešu DMPC i DPPC. Obično je odnos između DMPC i DPPC u formulaciji između oko 10:1 do 1:10. Prema nekim realizacijama, kompozicija matriksa sadrži mešavinu DPPC i DSPC. Obično je odnos između DPPC i DSPC u formulaciji između oko 10:1 do 1:1; poželjno između 5:1 i 2:1; poželjnije je da je odnos između DPPC i DSPC u formulaciji oko 3:1. Prema nekim realizacijama, kompozicija matriksa sadrži oko 50-70% (m/m) smeše DMPC i DPPC. Prema nekim realizacijama, kompozicija matriksa sadrži oko 50-70% (m/m) smeše DPPC i DSPC.
[0047] U nekim realizacijama, težinski odnos lipida:polimera iz kompozicije prema sadašnjem pronalasku je između 1:1 i 9:1 uključujući. U drugom izvođenju, odnos je između 2:1 i 9:1 uključujući. U drugom izvođenju, odnos je između 3:1 i 9:1 uključujući. U drugoj realizaciji, odnos je između 4:1 i 9:1 uključujući. U drugom izvođenju, odnos je između 5:1 i 9:1 uključujući. U drugom izvođenju, odnos je između 6:1 i 9:1 uključujući. U drugom izvođenju, odnos je između 7:1 i 9:1 uključujući. U drugom izvođenju, odnos je između 8:1 i 9:1 uključujući. U drugom izvođenju, odnos je između 1,5:1 i 9:1 uključujući. Svaka mogućnost predstavlja posebnu realizaciju sadašnjeg pronalaska.
[0048] Treba naglasiti da period produženog oslobađanja upotrebom kompozicija iz sadašnjeg pronalaska, može biti programiran uzimajući u obzir biohemijska i/ili biofizička svojstva biopolimera i lipida. Specifično, treba uzeti u obzir brzinu degradacije polimera i fluidnost lipida. Na primer, PLGA (85:15) polimer će se razgraditi sporije od PLGA (50:50) polimera. Fosfatidilholin (12:0) je tečniji (manje krut i manje uređen) na telesnoj temperaturi od fosfatidilholina (18:0). Tako će, na primer, brzina oslobađanja leka ugrađenog u matriksni sastav koji sadrži PLGA (85:15) i fosfatidilholin (18:0) biti sporija od brzine oslobađanja leka ugrađenog u matriks sastavljen od PLGA (50:50) i fosfatidilholina (14:0). Drugi aspekt koji će odrediti brzinu oslobađanja su fizičke karakteristike inkorporiranog ili impregniranog leka. Pored toga, brzina oslobađanja lekova dalje, može biti kontrolisana dodavanjem drugih lipida u formulaciju matriksa, od kojih su neki opisani u nastavku.
[0049] Prema nekim realizacijama, kompozicija matriksa sadrži oko 1-20% (m/m) farmaceutski aktivnog agensa. Prema nekim realizacijama, kompozicija matriksa sadrži oko 5-15% (m/m) farmaceutski aktivnog agensa. Prema određenim realizacijama, kompozicija matriksa sadrži oko 8-12% (m/m) farmaceutski aktivnog agensa. Prema određenim realizacijama, kompozicija matriksa sadrži oko 10% (m/m) farmaceutski aktivnog agensa. U nekim realizacijama, farmaceutski aktivni agens čini najmanje 1% (m/m), najmanje 2% (m/m), najmanje 3% (m/m), najmanje 4% (m/m), najmanje 5% (m/m), najmanje 6% (m/m), najmanje 7% (m/m), najmanje 8% (m/m), najmanje 9% (m/m), pri najmanje 10% (m/m), najmanje 11% (m/m), najmanje 12% (m/m), najmanje 13% (m/m), najmanje 14% (m/m), najmanje 15% (m/m), najmanje 16% (m/m), najmanje 17% (m/m), najmanje 18% (m/m), ili najmanje 19% (m/m) matrice. U nekim realizacijama, farmaceutski aktivno sredstvo ne čini više od 20% (m/m), ne više od 19% (m/m), ne više od 18% (m/m), ne više od 17% (m/m), ne više od 16% (m/m), ne više od 15% (m/m), ne više od 14% (m/m), ne više od 13% (m/m), ne više od 12% (m/m), ne više od 11% (m/m), ne više od 10% (m/m), ne više od 9% (m/m), ne više od 8% (m/m), ne više od 7% (m/m), ne više od 6% (m/m), ne više od 5% (m/m) matrice.
[0050] Prema pronalasku, farmaceutski aktivni agens je antibiotički agens izabran od doksiciklina i doksiciklin hiklata. U nekom aspektu, veći broj farmaceutski aktivnih agenasa je ugrađen u kompoziciju matriksa, na primer, kombinacija dva ili više antibiotskih agenasa, kombinacija jednog ili više antibiotika i jednog ili više antifungalnih agenasa, kombinacija jednog ili više antibiotskih agenasa i jednog ili više nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAID). U nekim realizacijama, farmaceutski aktivni agens je ugrađen u kompoziciju matriksa. Svaka mogućnost predstavlja posebnu realizaciju sadašnjeg pronalaska. Prema nekim realizacijama, farmaceutski aktivno sredstvo ima nisku rastvorljivost u vodi. U drugoj realizaciji, farmaceutski aktivno sredstvo je hidrofobno. U drugoj realizaciji, farmaceutski aktivno sredstvo je amfifilno.
[0051] Izraz "hidrofoban" se odnosi na materijal koji ima rastvorljivost u destilovanoj vodi na sobnoj temperaturi manju od oko 1 g na 100 ml, ili manju od oko 0,5 g na 100 ml, ili manju od oko 0,1 g na 100 ml.
[0052] Farmaceutski aktivni agens koji ima malu rastvorljivost u vodi kako se ovde koristi, odnosi se na materijal koji ima rastvorljivost u destilovanoj vodi na ambijentalnoj temperaturi koja je manja od oko 3 g na 100 ml, ili manja od oko 2 g na 100 ml, između 1-2 g na 100 ml.
[0053] Prema pronalasku, farmaceutski aktivni agens koji se koristi u postupcima prema nekim realizacijama pronalaska je antibiotski agens izabran od doksiciklina i doksiciklin hiklata. Takođe korisni, ali nisu navedeni u zahtevima su antibiotici izabrani iz grupe koja se sastoji od penicilinskih antibiotika, cefemskih antibiotika, makrolidnih antibiotika, drugih tetraciklinskih antibiotika, gliciciklinskih antibiotika, fosfomicinskih antibiotika, aminoglikozidnih antibiotika, i novih hinolonskih antibiotika. Neograničavajući primeri antibiotskih agenasa uključuju amoksicilin, amoksicilin/klavulansku kiselinu, ampicilin/sulbaktam, penicilin, metronidazol, klindamicin, hlortetraciklin, demeklociklin, oksitetraciklin, amikacin, gentamicin, kanamicin, neomicin, netilmicin, streptomicin, tobramicin, cefadroksil, cefazolin, cefaleksin, cefalotin, cefapirin, cefradin, cefahlor, cefamandol, cefametazol, cefonicid, cefotetan, cefoksitin, cefpodoksim, cefprozil, cefuroksim, cefdinir, cefiksim, cefoperazon, cefotaksim, ceftazidim, ceftibuten, ceftizoksim, ceftriakson, cefepim, azitromicin, klaforan, klaritromicin, diritromicin, eritromicin, linkomicin, troleandomicin, bakampicilin, karbenicilin, kloksacilin, dikloksacilin, meticilin, mezlocilin, nafcilin, oksacilin, piperacilin, tikarcilin, cinoksacin, ciprofloksacin, enoksacin, grepafloksacin, levofloksacin, lomefloksacin, nalidiksinska kiselina, norfloksacin, ofloksacin, sparfloksacin, sulfizoksazol, sulfacitin, sulfadiazin, sulfametoksazol, sulfizoksazol, dapson, aztreonam, bacitracin, kapreomicin, hloramfenikol, klofazimin, kolistimetat, kolistin, cikloserin, fosfomicin, furazolidon, metenamin, nitrofurantoin, pentamidin, rifabutin, rifampin, spektinomicin, tigeciklin, trimetoprim, trimetreksat glukuronat, vankomicin, hlorherksidin, i karbapenemski antibiotici kao što je ertapenem. Prema nekim realizacijama, antibiotski agens je antibiotski peptid. Svaki antibiotik predstavlja posebnu realizaciju sadašnjeg pronalaska.
[0054] Prema pronalasku, antibiotski agens iz metoda i kompozicija sadašnjeg pronalaska je doksiciklin ili doksiciklin hiklat. Doksiciklin se može efikasno koristiti za lečenje infekcija operativnih mesta uzrokovanih mnogim vrstama gram-negativnih i gram-pozitivnih bakterija i koristi se za lečenje brojnih stanja. Najvažnije, doksiciklin je visoko efikasan protiv Staphylococcus aureusa (S. aureus), najčešće bakterije koje izaziva infekcije na operativnom mestu. Štaviše, bakteriološko testiranje ukazuje na odgovarajuću osetljivost na doksiciklin od strane Staphylococcus aureusa rezistentnog na meticilin (MRSA). Minimalne inhibitorne koncentracije (MIC) doksiciklina protiv uobičajenih bakterija, kao i takvih S. aureus su relativno niske i mogu biti i do 0,1 μg/ml (za S. aureus), omogućavajući visoku potentnost in vivo protiv infekcija mesta hirurškog zahvata.
[0055] Prema nekim realizacijama, koje nisu zahtevane, farmaceutski aktivni agens može biti antifungalni agens izabran iz grupe koju čine amfotericin B holesteril sulfatni kompleks, natamicin, amfotericin, klotrimazol, nistatin, amfotericin B lipidni kompleks, flukonazol flucitozin, grizeofulvin, itrakonazol, ketokonazol, benzojeva kiselina i salicilna kiselina, betametazon i klotrimazol, butenafin, karbol-fuksin, ciklopiroks, kliohinol, kliohinol i hidrokortizon, klotrimazol, ekonazol, gencijana violet, haloprogin, jodohinol i hidrokortizon, ketokonazol, mikonazol, naftifin, nistatin, nistatin i triamcinolon, oksikonazol, natrijum tiosulfat, sulkonazol, terbinafin, tolnaftat, triacetin, undecilenska kiselina i njeni derivati, butokonazol, klotrimazol, sulfanilamid, terkonazol i tiokonazol.
[0056] Prema nekim realizacijama, kompozicija matriksa prema pronalasku može da sadrži, pored antibiotika i/ili antifungalnog agensa, ili drugog farmaceutski aktivnog agensa izabranog od steroida i/ili nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAID).
[0057] Bilo koji odgovarajući NSAID može biti integrisan u kompoziciju matriksa za produženo i/ili kontrolisano oslobađanje. Neograničavajući primeri NSAID-a uključuju ibuprofen, flurbiprofen, aminosalicilat natrijum, holin magnezijum trisalicilat, holin salicilat, diklofenak, diflunisal, etodolak, fenoprofen, indometacin, ketoprofen, ketolak trometamin, magnezijum salicilat, meklofenamat, mefenaminsku kiselinu, nabumeton, naproksen, oksaprozin, oksifenbutazon, piroksikam, salsalat, sulindak i tolmetin. Svaki navedeni NSAID predstavlja odvojenu realizaciju sadašnjeg pronalaska.
[0058] Bilo koji pogodni steroidni antiinflamatorni lek može biti integrisan u kompoziciju matrice. Neograničavajući primeri steroidnih antiinflamatornih lekova (SAID) koji će biti korišćeni u formulacijama sadašnjeg pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, kortikosteroide kao što su: betametazon, betametazon valerat, kortizon, deksametazon, deksametazon 21-fosfat, fludrokortizon, flumetazon, fluocinonid, fluocinonid dezonid, fluocinolon, fluocinolon acetonid, fluokortolon, halcinonid, halopredon, hidrokortizon, hidrokortizon 17-valerat, hidrokortizon 17-butirat, hidrokortizon 21-acetat metilprednizolon, prednizolon, prednizolon 21-fosfat, prednizon, triamcinolon, triamcinolon acetonid, kortodokson, fluoracetonid, fludrokortizon, difluorzon diacetat, flurandrenolon acetonid, medrizon, amcinafel, amcinafid, betametazon i njegove estre, hloroprednizon, hlorkortelon, descinolon, dezonid, dihlorizon, difluprednat, fluhloronid, flumetazon, flunizolid, flukortolon, fluorometalon, fluperolon, fluprednizolon, meprednizon, metilmeprednizolon, parametazon, kortizon acetat, hidrokortizon ciklopentilpropionat, kortodokson, flucetonid, fludrokortizon acetat, flurandrenolon acetonid, medrizon, amcinafal, amcinafid, betametazon, betametazon benzoat, hloroprednizon acetat, klokortolon acetat, descinolon acetonid, dezoksimetazon, dihlorizon acetat, difluprednat, flukloronid, flumetazon pivalat, flunizolid acetat, fluperolon acetat, fluprednizolon valerat, parametazon acetat, prednizolamat, prednival, triamcinolon heksacetonid, kortivazol, formokortal i nivazol.
[0059] U specifičnim realizacijama, kompozicija matriksa je u suštini bez vode. "U suštini bez vode" kako se ovde koristi odnosi se, u jednoj realizaciji, na kompoziciju koja težinski sadrži manje od 5% vode. U drugoj realizaciji, izraz se odnosi na kompoziciju koja težinski sadrži manje od 4,5% vode. U drugoj realizaciji, izraz se odnosi na kompoziciju koja težinski sadrži manje od 4,0% vode. U drugoj realizaciji, izraz se odnosi na kompoziciju koja težinski sadrži manje od 3,5% vode. U drugoj realizaciji, izraz se odnosi na kompoziciju koja težinski sadrži manje od 3,0% vode. U drugoj realizaciji, izraz se odnosi na kompoziciju koja težinski sadrži manje od 2,5% vode. U drugoj realizaciji, izraz se odnosi na kompoziciju koja težinski sadrži manje od 2,0% vode. U drugoj realizaciji, izraz se odnosi na kompoziciju koja težinski sadrži manje od 1,5% vode. U drugoj realizaciji, izraz se odnosi na kompoziciju koja težinski sadrži manje od 1,0% vode. U drugoj realizaciji, izraz se odnosi na odsustvo količine vode koja utiče na vodootporna svojstva kompozicije. U drugoj realizaciji, izraz se odnosi na kompoziciju proizvedenu bez upotrebe bilo kojeg vodenog rastvarača. U drugoj realizaciji, proizvodnja kompozicije korišćenjem procesa u suštini bez vode, kao što je ovde opisano, omogućava lipidnu saturaciju. Zasićenost lipidima daje kompoziciji matriksa sposobnost da se odupre masovnoj degradaciji in vivo; prema tome, kompozicija matriksa pokazuje sposobnost da posreduje produženo oslobađanje na skali od nekoliko dana, nedelja ili meseci.
[0060] U drugoj realizaciji, kompozicija matriksa je u suštini oslobođena nevezane vode. U drugoj realizaciji, izraz se odnosi na kompoziciju koja ne sadrži detektabilne količine nevezane vode. Izraz "nevezana voda" - odnosi se na slobodnu vodu, koja nije deo tankog vodenog filma (obično debljine nekoliko molekula) formiranog na površini makromolekula (npr. fosfolipidi i polimeri). Ukupna količina vode u kompoziciji može biti određena bilo kojom metodom poznatom u tehnici, kao što je Karl Fischer i metodama gubitka sušenjem. Odnos između vezane i nevezane vode može biti određen na primer pomoću diferencijalnog skenirajućeg kalorimetra (DSC).
Tehnološka platforma supstrata impregniranog ili obloženog u potpunosti ili delimično sa matričnom kompozicijom korišćenom u metodama sadašnjeg pronalaska
[0061] Prema nekim realizacijama, sastav matrice za oblaganje ima visoko organizovanu višeslojnu strukturu u kojoj polimer i povezani holesterol formiraju jednu vrstu sloja, fosfolipidi formiraju drugi tip sloja, a dva tipa slojeva su organizovana u obliku višestrukih naizmeničnih ili kvazi-naizmeničnih slojeva.
[0062] Prema nekim realizacijama, kompozicija matrice za oblaganje prema sadašnjem pronalasku sadrži kontinuiranu strukturu lišenu unutrašnjih praznina i/ili slobodnog volumena. Prema nekim realizacijama, kompozicija matriksa za oblaganje je zasićena lipidima, što ukazuje da je prostor između slojeva polimera ili polimerne osnove ispunjen lipidnim molekulima u kombinaciji farmaceutski aktivnog agensa (npr. antibiotika i/ili antifungalnog agensa), do granice u kojoj dodatni lipidni delovi više ne mogu biti ugrađeni u značajnoj meri u matriks.
[0063] Kompozicije matrice za oblaganje koje su ovde otkrivene su zasićene lipidima. „Zasićen lipidima“, kako se ovde koristi, odnosi se na zasićenje polimera kompozicije matriksa sa prvom lipidnom komponentom (npr. holesterolom) i drugom lipidnom komponentom (npr. fosfolipidima) u kombinaciji sa bilo kojim farmaceutskim agensom prisutnim u matriksu, i bilo kojim drugim lipidima koji mogu biti prisutni. Sastav matriksa je zasićen bez obzira koji su lipidi prisutni. U drugoj realizaciji, "zasićenje lipidima" se odnosi na popunjavanje unutrašnjih praznina (slobodne zapremine) unutar lipidnog matriksa kako je definisano spoljnom granicom polimerne osnove. Praznine su popunjene fosfatidilholinima u kombinaciji sa holesterolom i eventualno drugim tipom lipida i antibiotskog agensa prisutnih u matriksu, do te mere da se dodatni lipidni delovi ne mogu više inkorporirati u matriks u značajnoj meri. Matrice zasićene lipidima iz sadašnjeg pronalaska pokazuju dodatnu prednost što ne zahtevaju prisustvo sintetskog emulgatora ili surfaktanta, kao što je polivinil alkohol; prema tome, kompozicije matriksa ovog pronalaska su tipično u suštini bez polivinil alkohola.
[0064] U nekim realizacijama, kompozicija matrice za oblaganje je sposobna da oslobodi najmanje 30% aktivnog agensa kinetikom nultog reda, kada se održava u vodenom medijumu (kada je hidrirana). U nekim realizacijama, najmanje 40% farmaceutski aktivnog agensa se oslobađa iz kompozicije matriksa pri kinetici nultog reda kada se održava u vodenom medijumu. U nekim realizacijama, najmanje 50% farmaceutski aktivnog agensa se oslobađa iz kompozicije matriksa pri kinetici nultog reda kada se održava u vodenom medijumu. Bez ograničavanja specifičnom teorijom ili mehanizmom delovanja, sugeriše se da je organizovana struktura ili podstruktura matriksne kompozicije prema pronalasku jedan od glavnih razloga za brzinu oslobađanja leka ili lekova kinetikom nultog reda iz formulacije matriksa nakon njegove hidratacije. Stoga, brzina oslobađanja kinetikom nultog reda može biti pripisana sporom i kontinuiranom "ljuštenju" hidratisanog površinskog sloja (slojeva) visoko organizovanih slojeva lipida i polimera, uz prateće oslobađanje leka dok se komponente površinskog sloja uklanjaju iz matrice. Pretpostavlja se da se ovaj proces polako ponavlja, oslobađajući lek(ove) stalnom brzinom tokom dana, nedelja ili čak meseci, sve dok se matriks potpuno ne razgradi. Bez želje da budemo ograničeni teorijom, veruje se da polimer formira prvi tip sloja, a da fosfolipid(i) formiraju drugi tip sloja, i da se ovi slojevi smenjuju, tj. (polimer) - (fosfolipid) - (polimer) - (fosfolipid); izraz "kvazi-alternacija" se ovde koristi da se odnosi na situaciju u kojoj postoji smenjivanje više od jednog primernog tipa sloja, npr. (polimer) - (fosfolipid) - (fosfolipid) - (polimer) - (fosfolipid) - (fosfolipid) - (polimer). Pretpostavlja se da se molekuli holesterola nalaze između dva sloja, pri čemu je polarna grupa usmerena ka polimeru, a hidrofobni deo između molekula fosfolipida.
[0065] U nekim realizacijama, kompozicija matriksa ima višestruke mešane slojeve polimera i fosfolipida, kao što je gore opisano, i nije u obliku mikrosfere, micele, okrenute micele ili liposoma. U nekim realizacijama, kompozicija matriksa ne sadrži micele, reverzne micele ili liposome.
[0066] Prema nekim realizacijama, matrica sadašnjeg pronalaska je vodootporna. Kao takva voda ne može lako, ako uopšte, da difunduje u unutrašnje slojeve matriksa, a farmaceutski aktivno sredstvo uhvaćeno između unutrašnjih slojeva ne može lako, ako uopšte, da difunduje van matriksa. Naročito, odnosi se na kompoziciju čija masa (npr. deo kompozicije koji je okružen spoljnom površinom, pomenuta spoljna površina je izložena okolnom okruženju) nije izložena vodi, ili je izložena u meri u da je količina penetrirajuće vode mala i nedovoljna da izazove dezintegraciju ili degradaciju većine matriksa. Bez želje da budemo ograničeni teorijom ili mehanizmom delovanja, svojstva vodootpornosti kompozicije matriksa, zajedno sa njegovom jedinstvenom višeslojnom strukturom, daju matrici svojstva odloženog oslobađanja, npr. njegova sposobnost da oslobodi najmanje 30% farmaceutski aktivnog agensa (npr. antibiotskog agensa) iz kompozicije pri kinetici nultog reda tokom vremenskih perioda u rasponu od nekoliko dana, nedelja, čak i meseci, kada se kompozicija održava u vodenom okruženju, na fiziološkoj temperaturi.
[0067] Efikasnost leka se obično određuje njegovom lokalnom koncentracijom. To je, zauzvrat, određeno odnosom između brzine akumulacije leka oslobođenog iz proizvoda u odnosu na njegovu eliminaciju fizičkom distribucijom u okolno tkivo, kao i neutralizacijom i/ili degradacijom. Optimalni sistem za isporuku leka treba da oslobađa lek u skladu sa biološkom potrebom, kako bi se stvorila efikasna koncentracija u neposrednoj blizini cilja i tokom dovoljnog vremenskog perioda potrebnog za željeni biološki efekat. Ovo se može postići oslobađanjem aktivnog oblika leka blizu cilja brzinom koja će rezultirati efikasnom koncentracijom koja je iznad minimalne efikasne stope, ali ispod toksičnog nivoa i za željeni vremenski period potreban za efikasan terapijski efekat.
[0068] Jedan od načina da se postigne bolja kontrola nad lokalnim izlaganjem datom leku je pomoću kontrole njegove brzine akumulacije. Stopu snabdevanja (akumulacije) diktira 1) profil oslobađanja leka, 2) brzina oslobađanja i 3) trajanje oslobađanja. Ovi parametri su usko povezani; dok brzina oslobađanja u velikoj meri zavisi od specifične formulacije, trajanje je funkcija dva faktora: brzine oslobađanja i veličine rezervoara leka.
[0069] Kompozicija matriksa prema pronalasku koja sadrži kombinaciju specifičnih lipida i polimera sa sadržanim lekom, poželjno antibiotskim agensom, određuje ne samo profil brzine oslobađanja leka, već takođe, omogućava kontrolu brzine oslobađanja tokom produženog perioda kinetikom nultog reda. Bez želje da budemo ograničeni teorijom ili mehanizmom delovanja, predloženo je da će najefikasniji profil kombinovati početno oslobađanje, što će rezultirati efikasnom lokalnom koncentracijom leka, praćeno kontinuiranim, kinetikom nultog reda, oslobađanjem tokom dovoljnog trajanja, npr. do 2 meseca, do 7 nedelja, do 6 nedelja, do 5 nedelja, do 4 nedelje, do 3 nedelje, do 2 nedelje, poželjno najmanje 3-4 nedelje. Početno oslobađanje treba biti ograničeno kako bi se ostavio dovoljan rezervoar za potporu naknadnom produženom oslobađanju.
[0070] Prema nekim realizacijama, kada se održava u vodenom medijumu na fiziološkim temperaturama, 1 do 50% pomenutog farmaceutski aktivnog agensa se oslobađa iz kompozicije matriksa do kraja prvog dana, 10 do 100% pomenutog farmaceutski aktivnog agensa se oslobađa iz kompozicije matriksa do kraja prve nedelje, 20 do 100% pomenutog farmaceutski aktivnog agensa se oslobađa iz kompozicije matriksa krajem prve dve nedelje i 30 do 100% pomenutog farmaceutski aktivnog agensa se oslobađa krajem prve tri nedelje. U nekim realizacijama, kada se održava u vodenom medijumu na fiziološkim temperaturama, najmanje 10%, ali ne više od 60% farmaceutski aktivnog agensa je oslobođeno krajem prve nedelje, najmanje 20%, ali ne više od 80% farmaceutski aktivnog agensa se oslobađa do kraja druge nedelje, najmanje 30% farmaceutski aktivnog agensa se oslobađa do kraja treće nedelje. Najmanje 40% farmaceutski aktivnog agensa se oslobađa do kraja treće nedelje. Najmanje 50% farmaceutski aktivnog agensa se oslobađa do kraja treće nedelje. Najmanje 60% farmaceutski aktivnog agensa se oslobađa do kraja treće nedelje. Prema trenutno poželjnim realizacijama, farmaceutski aktivni agens je antibiotik.
[0071] Prema nekim primerima realizacija, pokazano je (videti Primere 1 i 2) da su čestice supstrata (npr. tri-kalcijum fosfat ili, kao referentni primer, polivinil alkohol) impregnirane/obložene sa sastavom matrice koja sadrži oko 15 - 25% (m/m) PLGA , oko 5-15% (m/m) holesterola, oko 50-70% (m/m) mešavine DPPC i DSPC, pri čemu je odnos DPPC i DSPC između oko 5:1 i 2:1 i oko 7-12% (m/m) doksiciklina, pokazuje početno oslobađanje do oko 35% sadržanog antibiotika i poželjno do 30% sadržanog antibiotika. Količina oslobođenog leka odmah nakon hidratacije je klinički bezbedna i ostavlja većinu leka (najmanje 65%) za produženu isporuku tokom najmanje 30 dana, i može podići lokalnu koncentraciju doksiciklina do 10-50 MIC ili više.
[0072] Supstrat impregniran ili obložen u potpunosti ili delimično matriksnom kompozicijom koja se koristi u metodama sadašnjeg pronalaska postepeno oslobađa farmaceutski aktivni agens (npr. antibiotik) sa konstantnom brzinom oslobađanja (između oko 1,5 - 5% (maseni procenat oslobođenog farmaceutskog agensa po danu/ukupna težina farmaceutski aktivnog agensa inicijalno inkapsuliranog u kompoziciju matriksa)), što rezultira lokalnom koncentracijom leka koja je najmanje 10 puta veća (od minimalne inhibitorne koncentracije (MIC) antibiotika protiv patogena), najčešćih u slučajevima infekcija mesta hirurškog zahvata (npr bakterija S. aureus) do 5 nedelja.
[0073] Supstrat impregniran ili obložen u potpunosti ili delimično sa matriksnom kompozicijom koja se koristi u metodama sadašnjeg pronalaska omogućava da se inkorporira veliki broj jednog ili više biološki aktivnih molekula i da se oni oslobađaju unapred programiranom brzinom tokom perioda u rasponu od nekoliko dana do nekoliko nedelja.
[0074] Supstrat impregniran ili obložen u potpunosti ili delimično sa matriksnom kompozicijom koja se koristi u postupcima sadašnjeg pronalaska oslobađa farmaceutski aktivno sredstvo lokalno prema predvidljivoj, dugotrajnoj brzini. Prema tome, terapijski nivoi leka se mogu održavati lokalno na mestu hirurške intervencije (npr. mesto reza), uz održavanje niskih ili bez sistemskih nivoa. Usled produženog lokalnog oslobađanja farmaceutskog agensa, mala i bezbedna doza lokalnog farmaceutskog agensa, koja u nekim slučajevima nije viša od pojedinačne doze koja se obično primenjuje intravenski, je visoko efikasna u iskorenjivanju lokalnih bakterijskih infekcija na operativnim mestima. Na primer, količina antibiotika (npr. doksiciklina) u 5 grama supstrata impregniranog ili obloženog u potpunosti ili delimično sa matriksnom kompozicijom koja se koristi u metodama sadašnjeg pronalaska je otprilike ista kao količina antibiotika u pojedinačnoj dozi obično primenjenoj I.V. ili pojedinačnoj piluli (ili tableti) za oralnu upotrebu.
[0075] Dodatno, kompozicija matrice za oblaganje deluje kao rezervoar u kome je sadržani farmaceutski agens zaštićen. Za razliku od konvencionalnih sistema za isporuku na bazi polimera, ova karakteristika može zaštititi rezervoar osetljivih lekova ne samo od agenasa biološke degradacije kao što su enzimi, već i od hemijskog uništenja usled in vivo rastvorljivih materijala i hidratacije. Kada je potreban produženi efekat, ova karakteristika postaje veoma važna.
[0076] "Brzina oslobađanja nultog reda" ili "kinetika oslobađanja nultog reda" označava konstantnu, linearnu, kontinuiranu, produženu i kontrolisanu brzinu oslobađanja farmaceutski aktivnog agensa iz polimerne matrice, tj. grafikon količine oslobođenog farmaceutskog aktivnog agensa u odnosu na vreme je linearan. Prema nekim realizacijama, najmanje 30% farmaceutski aktivnog agensa je oslobođeno iz kompozicije matriksa kinetikom nultog reda brzinom između oko 1 - 7%, 1,5 - 6%, 1,5 - 5%, 2 - 4%, 1,5 - 3% (maseni procenat farmaceutskog agensa koji se oslobađa dnevno/ukupna težina farmaceutski aktivnog agensa inicijalno inkapsuliranog u kompoziciji), svaka mogućnost predstavlja posebnu realizaciju pronalaska.
Lipidi
[0077] "Fosfolipidi" su fosfogliceridi koji imaju jednu fosfatidilnu vezu na glicerolskoj osnovi i masne kiseline na preostale dve pozicije. Međutim, treba eksplicitno razumeti da su fosfogliceridi koji imaju ugljovodonične lance osim ostataka masnih kiselina uključujući alkil lance, alkenil lance ili bilo koji drugi ugljovodonični lanac od najmanje 12 ugljenika, alternativno, najmanje 14 ugljenika uključeni u obim sadašnjeg pronalaska. Veza može biti etarska veza umesto acilne veze koja se nalazi u fosfolipidima.
[0078] "Fosfatidilholin" se odnosi na fosfoglicerid koji ima glavnu grupu fosforilholina. Ovaj fosfolipid se sastoji od vodeće grupe holina i glicerofosforne kiseline, sa različitim delovima masnih kiselina. Ostaci masnih kiselina se obično javljaju u prirodi. U nekim realizacijama, delovi masnih kiselina su zasićeni. U nekim realizacijama, delovi masnih kiselina su nezasićeni. "Zasićen" se odnosi na odsustvo dvostruke veze u ugljovodoničnom lancu. U drugom izvođenju, delovi masnih kiselina imaju najmanje 12 atoma ugljenika. U drugom izvođenju, delovi masnih kiselina imaju 14 atoma ugljenika. U drugom izvođenju, delovi masnih kiselina imaju 16 atoma ugljenika. U drugom izvođenju, delovi masnih kiselina imaju 18 atoma ugljenika. U drugom izvođenju, delovi masnih kiselina imaju 14-18 atoma ugljenika. U drugom izvođenju, ostaci masnih kiselina imaju 14-16 atoma ugljenika. U drugom izvođenju, delovi masnih kiselina imaju 16-18 atoma ugljenika. U drugoj realizaciji, delovi masnih kiselina se biraju tako da je temperatura prelaza od gela do tečnog kristala rezultujuće matrice najmanje 40 °C. U drugom izvođenju, delovi masnih kiselina su oba arahidoil. Svaka mogućnost predstavlja posebnu realizaciju sadašnjeg pronalaska.
[0079] U drugoj realizaciji, fosfatidilholin je prirodni ili sintetički fosfatidilholin. Prema jednoj realizaciji, fosfatidilholin je simetričan fosfatidilholin (tj. fosfatidilholin u kome su dva masno kiselinska ostatka identična (npr.) dimiristoil fosfatidilholin (DMPC), dipalmitoil-fosfatidilholin (DPPC), 1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfoholin (DSPC), dioleoil-fosfatidilholin (DOPC). U drugoj realizaciji, fosfatidilholin je asimetrični fosfatidilholin (npr. 1-palmitoil-2-stearoil-fosfatidilholin (PSPC); 1-palmitoil-2-oleoil-fosfatidilholin (POPC), 1-Stearoil-2-arahidonoil-fosfatidilholin (SAPC), 2-Arahidonoil-1-palmitoil-sn-glicero-3-fosfoholin (APPC)). U drugom izvođenju, fosfatidilholin je bilo koji drugi fosfatidilholin poznat u tehnici. Svaki fosfatidilholin predstavlja posebnu realizaciju sadašnjeg pronalaska.
[0080] Prema određenim realizacijama, najmanje jedan fosfatidilholin u kompoziciji matriksa pogodan za prevenciju i/ili lečenje infekcija mesta hirurškog reza je izabran iz grupe koju čine DMPC, DPPC, DSPC, DOPC i bilo koja njihova kombinacija. Alternativno, najmanje jedan fosfatidilholin je izabran od DMPC, DPPC ili njihove kombinacije. Alternativno, najmanje jedan fosfatidilholin je izabran od DPPC, DSPC ili njihove kombinacije. Alternativno, najmanje jedan fosfatidilholin je izabran od DMPC, DPPC ili njihove kombinacije. Alternativno, najmanje jedan fosfatidilholin je izabran od DMPC, DOPC ili njihove kombinacije.
[0081] „Fosfatidiletanolamin“ se sastoji od kombinacije glicerola esterifikovanog sa dve masne kiseline i fosforne kiseline. Dok je fosfatna grupa kombinovana sa etanolaminom. U jednoj realizaciji, ostaci masnih kiselina mogu biti zasićeni ili nezasićeni. U drugoj realizaciji, ostaci masnih kiselina imaju najmanje 14 atoma ugljenika. U drugoj realizaciji, ostaci masnih kiselina imaju najmanje 16 atoma ugljenika. U drugoj realizaciji, ostaci masnih kiselina imaju 14 atoma ugljenika. U drugoj realizaciji, ostaci masnih kiselina imaju 16 atoma ugljenika. U drugoj realizaciji, delovi masnih kiselina imaju 18 atoma ugljenika. U drugoj realizaciji, delovi masnih kiselina imaju 14-18 atoma ugljenika. U drugoj realizaciji, delovi masnih kiselina imaju 14-16 atoma ugljenika. U drugoj realizaciji, delovi masnih kiselina imaju 16-18 atoma ugljenika. U drugoj realizaciji, ostaci masnih kiselina su izabrani tako da je temperatura prelaza od gela do tečnog kristala rezultujuće matrice najmanje 40 °C. Dve masne kiseline mogu biti iste, ili različite, i obično su vezane za položaje 1,2 ostatka glicerola. Neograničavajući primeri pogodnih fosfatidiletanolamina su dimetil dimiristoil fosfatidiletanolamin (DMPE), dipalmitoilfosfatidiletanolamin (DPPE), dilauroilfosfatidiletanolamin (DLPE), distearoilfosfatidiletanolamin (DSPE), dioleoilfosfatidiletanolamin (DOPE), 1-palmitoil-2-oleilfosfatidiletanolamin (POPE), 1-oleil -2-palmitoilfosfatidiletanolamin (OPPE) i dierukoilfosfatidiletanolamin (DEPE). U drugoj realizaciji, fosfatidiletanolamin je bilo koji drugi fosfatidiletanolamin poznat u tehnici. Svaki fosfatidiletanolamin predstavlja posebnu realizaciju sadašnjeg pronalaska. "Sterol" se u jednoj realizaciji odnosi na steroid sa hidroksilnom grupom na položaju 3 A-prstena. Prema nekim realizacijama, sterol čini do oko 40% (m/m) težine matrične kompozicije. U drugoj realizaciji, sterol iz metoda i kompozicija sadašnjeg pronalaska je zoosterol. U drugom izvođenju, sterol je holesterol.
[0082] U drugoj realizaciji, kompozicija sadašnjeg pronalaska dalje sadrži lipid izuzev fosfatidilholina, fosfatidiletanolamina ili sterola. U drugom izvođenju, dodatni lipid je fosfoglicerid. U drugom izvođenju, dodatni lipid je izabran iz grupe koja se sastoji od fosfatidilserina, fosfatidilglicerola i fosfatidilinozitola. U drugom izvođenju, dodatni lipid je izabran iz grupe koja se sastoji od fosfatidilserina, fosfatidilglicerola, fosfatidilinozitola i sfingomijelina. U drugom izvođenju, dodatni lipid je izabran iz grupe koju čine fosfatidilserin, fosfatidilglicerol, fosfatidilinozitol, sfingomijelin i ceramid. U drugom izvođenju, prisutna je kombinacija bilo koja 2 ili više od gore navedenih dodatnih lipida. U drugom izvođenju, polimer, fosfatidilholin, fosfatidiletanolamin, sterol i dodatni lipid(i) su svi uključeni u kompoziciju matriksa. Svaka mogućnost predstavlja posebnu realizaciju sadašnjeg pronalaska.
Dodatne komponente
[0083] U drugoj realizaciji, kompozicija matriksa iz metoda i sastava sadašnjeg pronalaska dalje sadrži slobodnu masnu kiselinu. Neograničavajući primeri slobodnih masnih kiselina koje se mogu inkorporirati u sastav matriksa za oblaganje prema pronalasku su izabrane od omega-6 masnih kiselina, omega-9 masnih kiselina, slobodne masne kiseline koja ima 14 ili više atoma ugljenika, slobodne masne kiseline koja ima 16 ili više atoma ugljenika, slobodne masne kiseline koja ima 16 atoma ugljenika, slobodne masne kiseline koja ima 18 atoma ugljenika, slobodne masne kiseline koja ima 16-22 atoma ugljenika, slobodne masne kiseline koja ima 16-20 atoma ugljenika, slobodne masne kiseline koja ima 16-18 atoma ugljenika, slobodne masne kiseline koja ima 18-22 atoma ugljenika, slobodne masne kiseline koja ima 18-20 atoma ugljenika, linolne kiseline, linolenske kiseline i oleinske kiseline. U drugoj realizaciji, slobodna masna kiselina je druga odgovarajuća slobodna masna kiselina poznata u tehnici. U drugom izvođenju, slobodna masna kiselina daje fleksibilnost kompoziciji matriksa. U drugom izvođenju, slobodna masna kiselina usporava in vivo brzinu oslobađanja. U drugom izvođenju, slobodna masna kiselina poboljšava konzistenciju in vivo kontrolisanog oslobađanja. Slobodna masna kiselina može biti nezasićena ili zasićena. U drugoj realizaciji, ugradnja zasićene masne kiseline koja ima najmanje 14 atoma ugljenika povećava prelaznu temperaturu gel-tečnost rezultujuće kompozicije matriksa. Svaki tip masne kiseline predstavlja posebnu realizaciju sadašnjeg pronalaska.
[0084] U drugoj realizaciji, matrična kompozicija iz metoda i kompozicija sadašnjeg pronalaska dalje sadrži tokoferol (npr. E307 (a-tokoferol), β-tokoferol, E308 (γ-tokoferol), E309 (δ-tokoferol). Prema nekim realizacijama, tokoferol se može ugraditi u matriks umesto ili kao dodatak prvom lipidu koji ima polarnu grupu (npr. sterol, holesterol). Svaka mogućnost predstavlja posebnu realizaciju sadašnjeg pronalaska.
[0085] U drugoj realizaciji, matrični sastav iz metoda i kompozicija sadašnjeg pronalaska dalje sadrži fiziološki prihvatljive puferske soli, koje su dobro poznate u tehnici. Neograničavajući primeri fiziološki prihvatljivih puferskih soli su fosfatni puferi. Tipičan primer fosfatnog pufera je 40 delova NaCl, 1 deo KC1, 7 delova Na2HPO4· 2H2O i 1 deo KH2PO4. U drugoj realizaciji, puferska so je bilo koja druga fiziološki prihvatljiva puferska so poznata u tehnici. Svaka mogućnost predstavlja posebnu realizaciju sadašnjeg pronalaska.
Terapijske metode
[0086] Proizvodi za upotrebu u metodama pronalaska usmereni na prevenciju i lečenje infekcija operativnih mesta upućuju na medicinske potrebe kojima trenutno nedostaju efikasna rešenja i koja su od velike brige za medicinsku zajednicu. Metode prema sadašnjem pronalasku obezbeđuju lečenje lokalizovane infekcije i prevenciju koja se primenjuje tokom i/ili nakon hirurških procedura. Metode pronalaska smanjuju ukupnu stopu infekcije i prevazilaze ili smanjuju postojeće infekcije, uključujući rezistentne bakterije stečene u bolnici. Metode pronalaska se mogu koristiti za lečenje i profilaksu postoperativnih infekcija u različitim tkivima i čvrstim organima.
[0087] Prema pronalasku, proizvodi u zahtevima za upotrebu u metodama za prevenciju, inhibiciju ili lečenje infekcije mesta hirurškog reza kod subjekta su pogodni za suzbijanje (sprečavanje) infekcija operativnog mesta uopšte i posebno, infekcija operativnih mesta povezanih sa ortopedskim hirurškim operacijama (npr. artroplastika kuka, artroplastika kolena, totalna zamena zgloba, trauma), hirurškom operacijom kičme, hirurškom operacijom organa digestivnog trakta (npr. jednjaka, želuca, tankog creva, debelog creva, rektuma, kolona, slepog creva, jetre, pankreasa, žučne kese, čira na želucu, procedure za karcinom želuca, procedure otvorenog gastričnog bajpasa, apendektomija, kolektomija, holecistektomija, vagotomija, procedure na otvorenom bilijarnom traktu, procedure na tankom crevu, kolorektalne procedure), kardijalnim procedurama (npr. bajpas koronarne arterije, kardio-torakalne procedure transplantacije, procedure umetanja kardijačnog uređaja), popravkom kile, vaskularnim procedurama, carskim rezom, prostatektomijom, akušerskim i ginekološkim hirurškim operacijama (npr. histerektomija), operacijama raka glave i vrata, operacijama transplantacije (npr. pluća, jetra, pankreas, bubreg), neurohirurgijom (npr. duboki implant stimulacije mozga) i plastičnim operacijama (npr. rekonstrukcija dojke, mastektomija).
[0088] Prema specifičnim realizacijama, sadašnji pronalazak obezbeđuje proizvode za upotrebu u metodama za prevenciju, inhibiciju ili lečenje infekcije na mestu grudne rane povezane sa kardiohirurškim procedurama koje obuhvataju korak primene impregniranog biorazgradivog supstrata i/ili biorazgradivog supstrata čija je površina u potpunosti ili delimično obložena zahtevanim matričnim sastavom na površinu polovine grudne kosti i/ili okolno meko tkivo.
[0089] Proizvodi za upotrebu u metodama za prevenciju, inhibiciju ili lečenje infekcije rane grudne kosti povezane sa kardiohirurgijom dalje, obuhvataju prevenciju ili supresiju formiranja biofilma rane grudne kosti nakon kardiohirurgije. Kako se ovde koristi, "infekcija mesta grudne rane" obuhvata i površinske i duboke komplikacije rane grudne kosti.
[0090] Prema specifičnim realizacijama, sadašnji pronalazak obezbeđuje proizvode za upotrebu u postupcima za prevenciju, inhibiciju ili lečenje infekcije na mestu grudne rane povezane sa kardiohirurškim procedurama koje obuhvataju korak primene na površinu polovine grudne kosti i/ili okolno meko tkivo, čestica tri-kalcijum fosfata impregniranih/obloženih sa matričnim sastavom koji sadrži oko 15 - 25% (m/m) PLGA, oko 5-15% (m/m) holesterola, oko 50-70% (m/m) mešavine DPPC i DSPC pri čemu je odnos DPPC i DSPC između oko 5:1 i 2:1 i oko 7-12% (m/m) doksiciklina.
[0091] Prema nekim realizacijama, supstrat impregniran ili obložen u potpunosti ili delimično sa kompozicijom prema metodama pronalaska, može biti primenjen na hirurško mesto (npr. mesto reza) direktno ili proksimalno od mesta reza. U nekim realizacijama, impregnirani/obloženi supstrat se može primeniti na hirurško mesto (npr. mesto reza) posipanjem impregniranih/obloženih čestica supstrata na operativno mesto i njegovu okolinu. Prema nekim realizacijama, obloženi supstrat je formulisan u obliku praška. Prema nekim realizacijama, obložene čestice supstrata mogu biti posipane preko hirurškog mesta i njegove okoline korišćenjem posude ili dozatora nalik šejkera za so. Kontejner ili dozator nalik na mućkalicu za so, kako se ovde koristi, odnosi se na kontejner koji definiše šupljinu (npr. cevastu šupljinu) za skladištenje obloženog praška supstrata, i koji ima najmanje jedan otvor kroz koji se obložene čestice supstrata mogu dozirati. U drugom izvođenju, supstrat impregniran ili obložen u potpunosti ili delimično sa kompozicijom prema nekim realizacijama pronalaska, može biti injektovan na hirurškom mestu (npr. mestu reza) i njegovoj okolini. Alternativno, supstrati u obliku sunđera, pene ili lista impregnirani ili obloženi u potpunosti ili delimično kompozicijom prema nekim realizacijama pronalaska, mogu biti primenjeni na operativnom mestu postavljanjem preko hirurškog mesta ili njegovog okruženja, na primer pokrivanjem hirurškog mesta sa najmanje jednim komadom želatinskog ili kolagenskog sunđera, pene ili lista impregniranog ili obloženog sa matriksnom kompozicijom. Alternativno, biokompatibilni supstrati impregnirani ili obloženi u potpunosti ili delimično sa kompozicijom prema nekim realizacijama pronalaska, mogu biti formulisani u obliku paste i raspoređeni preko operativnog mesta i njegove okoline. Tipično, struktura slična pasti se dobija hidratisanjem supstrata obloženog lekom koji je ovde otkriven sa vodenim rastvorom pre njegove primene. Prema nekim realizacijama, hidratacija se izvodi ne više od 2 sata pre nanošenja nastale paste na operativno mesto, poželjno do 1 sat pre nanošenja nastale paste na operativno mesto, poželjnije, ne više od od 30 minuta pre nanošenja na operativno mesto. Prema nekim realizacijama, tekstura paste će se postići kada je količina vodenog rastvora (na primer: fiziološkog rastvora) pomešanog sa supstratima obloženim lekom između 0,1:1 i 1:1 (m/m) respektivno; poželjno između 0,3:1 i 0,6:1 (m/m) respektivno.
[0092] Sadašnji pronalazak obezbeđuje proizvode za upotrebu u postupcima za prevenciju ili lečenje infekcije operativnog mesta povezanih sa hirurškom operacijom koji obuhvataju korak nanošenja na operativno mesto biorazgradivog supstrata koji je impregniran i/ili čija površina je potpuno ili delimično obložena sa matričnom kompozicijom koja obezbeđuje lokalno kontrolisano i produženo oslobađanje najmanje jednog farmaceutski aktivnog agensa na operativnom mestu. U nekom izvođenju, kompozicija matriksa uključuje mnoštvo farmaceutski aktivnih agenasa. Prema nekim realizacijama, supstrat obložen sa matričnom kompozicijom prema sadašnjem pronalasku može biti primenjivan uglavnom kao pojedinačni sastojak (ne primenjuje se kao deo mešavine sa drugim sastojcima). Alternativno, može se primeniti na operativnom mestu kao kombinacija dve ili više populacija različito obloženih supstrata. Na primer, metode mogu uključivati korak aplikovanja na operativno mesto kombinacije prve populacije obloženih supstrata koja sadrži jedan antibiotski agens pomešanog sa drugom populacijom obloženih supstrata koji sadrže različiti antibiotski agens.
[0093] Kao što je iznad opisano, količine, odnosi i tipovi sastojaka koji čine sastav matriksa sadašnjeg pronalaska, mogu biti varirani tako da se polimer-lipidna osnova prilagodi biofizičkim/biohemijskim osobinama leka, terapeutski efikasnoj dozi leka i željenoj brzini oslobađanja i/ili trajanju oslobađanja leka. Metode pronalaska stoga, obuhvataju korak primene na mestu hirurškog reza kombinacije dve ili više populacija obloženih supstrata, od kojih svaka može da oslobađa lek različitom brzinom i/ili trajanjem, lek u različitim populacijama obloženih supstrata može biti isti ili različit. Bez želje da budemo ograničeni teorijom ili mehanizmom delovanja, primena kombinacije populacija obloženih supstrata na mestu hirurškog reza, od kojih svaka sadrži različiti lek formulisan da se oslobađa unapred određenom brzinom i/ili trajanjem, obezbeđujući kliničaru ili kvalifikovanom stručnjaku veliku fleksibilnost u prilagođavanju protokola lečenja u skladu sa medicinskim potrebama. Neograničavajući primer može biti kombinacija dve populacije supstrata obloženih lekovima, od kojih jedna sadrži prvi antibiotski agens koji se oslobađa oko 3-4 nedelje i drugu populaciju supstrata obloženih lekom koji sadrži drugi antibiotiski agens koji se oslobađa oko 1-2 nedelje. Treba naglasiti da supstrati obloženi/impregnirani sa matričnim sastavom u skladu sa realizacijama pronalaska, mogu biti obezbeđeni kliničaru ili kvalifikovanom stručnjaku kao prethodno izmešana kombinacija dve ili više populacija obloženih supstrata ili poželjno, kao pojedinačni sastojci (koji nisu deo mešavine sa drugim sastojcima) koje stručnjak treba da pomeša pre primene na mestu hirurškog reza.
Metode izrade matričnih kompozicija (nisu deo pronalaska)
[0094] Da bi se dobile kompozicije prema pronalasku, može se koristiti bilo koji pogodan postupak koji će dati homogenu disperziju polimera i lipida u vodootpornoj matrici. Pogodno, prema nekim realizacijama, korišćeni postupci izbegavaju korišćenje vode u bilo kojoj fazi proizvodnog procesa.
[0095] Korisno je što su matrični sastavi prema sadašnjem pronalaska izrađeni postupcima koji ne uključuju formiranje emulzija i mogu u potpunosti da izbegnu korišćenje vodenog medijuma. Generisanje emulzija koje se naknadno suše nužno rezultira u vezikulama ili mikrosferama. Kako bi se proizveli obloženi proizvodi koristiće se smeša polimera, lipida i antibiotika unutar odgovarajućih odabranih, isparljivih organskih rastvarača za oblaganje željene površine.
[0096] Prema nekim realizacijama polimer i sterol se mešaju sa odgovarajućim odabranim isparljivim organskim rastvaračem(ima) s jedne strane, a fosfolipidi zajedno sa aktivnim farmaceutskim agensom se mešaju sa odgovarajućim odabranim rastvaračem(ima) ili rastvaračima pre mešanja zajedno sa mešavinom polimera/sterola.
[0097] U određenim realizacijama, sadašnji pronalazak obezbeđuje metodu za proizvodnju matrične kompozicije, pri čemu metoda obuhvata korake:
(a) mešanja u prvom isparljivom organskom rastvaraču: (i) biorazgradivog poliestra i (ii) sterola; i
(b) odvojenog mešanja u drugom isparljivom organskom rastvaraču: (i) aktivnog agensa; (ii) fosfatidilholina ili smeše fosfatidilholina i opciono (iii) dodatne lipidne komponente kao što su, na primer, fosfatidiletanolamin;
(c) mešanja i homogenizacije proizvoda dobijenih iz koraka (a) i (b); i
(d) dovođenja supstrata u kontakt sa homogenom smešom koja nastaje iz koraka (c).
[0098] U drugoj realizaciji, fosfatidiletanolamin može biti uključen u isparljivi organski rastvarač iz koraka (a) umesto ili kao dodatak fosfatidiletanolaminu dodatom u isparljivi organski rastvarač iz koraka (b). U drugom izvođenju, biorazgradivi poliestar je izabran iz grupe koju čine PLA, PGA i PLGA. U drugom izvođenju, biorazgradivi poliestar je bilo koji drugi pogodan biorazgradivi poliestar poznat u tehnici. U nekim realizacijama prvi isparljivi organski rastvarač je nepolarni rastvarač. U nekim realizacijama, drugi isparljivi organski rastvarač je rastvarač koji se meša sa vodom. U slučajevima kada je aktivni agens protein ili peptid, važno je odabrati rastvarače koji neće denaturisati ili narušiti aktivnost proteina.
[0099] U drugoj realizaciji, smeša iz koraka (a) koja sadrži isparljivi organski rastvarač je homogenizovana pre mešanja sa rastvorom iz koraka (b). U drugoj realizaciji, isparljivi organski rastvarač ili smeša isparljivih organskih rastvarača korišćenih u koraku (a) može biti ista ili različita od isparljivog organskog rastvarača ili smeše organskih rastvarača korišćenih u koraku (b). U drugoj realizaciji, smeša iz koraka (b) se homogenizuje pre mešanja sa smešom iz koraka (a). U drugoj realizaciji, polimer u smeši iz koraka (a) je zasićen lipidima. U drugoj realizaciji, kompozicija matriksa je zasićena lipidima. Poželjno je da se polimer i fosfatidilholin inkorporiraju u sastav matriksa. U drugoj realizaciji, aktivno sredstvo je takođe ugrađeno u kompoziciju matriksa.
[0100] U drugoj realizaciji, svaki korak proizvodnog postupka je u suštini bez vodenog rastvora. U drugoj realizaciji, svaki korak je u suštini bez prisustva vode ili bilo kojeg vodenog rastvora.
[0101] Nakon mešanja, formira se homogena smeša. Supstrat koji se oblaže ili impregnira matričnim sastavom je kombinovan sa navedenom homogenom smešom.
[0102] Postupak proizvodnje dalje obuhvata korak isparavanja rastvarača prisutnog u proizvodu iz koraka (d). Isparavanje rastvarača se obično vrši zagrevanjem proizvoda iz koraka (d). Zagrevanje se nastavlja sve dok se rastvarač ne eliminiše i na tipičnoj temperaturi između sobne temperature do 60°C, poželjno na temperaturi ispod 50°C, poželjnije na temperaturi od 45°C ili nižoj, poželjnije na temperaturi od 30°C ili nižoj. Prema nekim realizacijama, blagi vakuum (npr.
300-600 psi) se primenjuje tokom koraka isparavanja rastvarača. U drugoj realizaciji, korak sušenja u vakuumu se izvodi nakon koraka uparavanja rastvarača. Svaka mogućnost predstavlja posebnu realizaciju sadašnjeg pronalaska.
[0103] Metode za određivanje lipidne saturacije: Za određivanje stepena zasićenosti lipidima može se koristiti sledeća metoda:
(i) Nakon izrade, kompozicija matrice je hidrirana i izolovana centrifugiranjem ili filtracijom. Lipidi koji nisu zarobljeni u matriksu formiraju slobodne micele ili liposome i nalaze se u supernatantu. Ukupan sadržaj lipida u supernatantu i matriksu je kvantifikovan. Na ovaj način, sadržaj zarobljenih naspram slobodnih lipida se određuje za različite formulacije koje sadrže različite odnose lipid:polimer na početku. Tako se utvrđuje stvarni, eksperimentalni, maksimalni odnos lipid/polimer.
(ii) Nakon proizvodnje, kompozicija matrice se hidrira rastvorom koji sadrži vodu označenu tricijumom, ispere rastvorom bez tricijuma i izoluje centrifugiranjem ili filtracijom, a količina uhvaćene vode po polimernoj masi se kvantifikuje. Ovo se ponavlja sa različitim odnosima lipid:polimer, kako bi se odredila količina lipida koja je potrebna za zasićenje slobodne zapremine u kompoziciji matriksa.
PRESEK EKSPERIMENTALNIH DETALJA
[0104] Korišćene skraćenice: fosfoetanolamin = PE; fosfatidilholin = PC; 1,2-dimirstoil-snglicero-3-fosfoetanolamin = DMPE (14:0); 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamin = DPPE (16:0); 1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfoholin = DSPC (18:0); 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoholin = DPPC (16:0); Tri-kalcijum fosfat (TCP); polivinil alkohol (PVA).
PRIMER 1: Postupak za pripremu supstrata (npr. čestica tri-kalcijum fosfata, ili, samo radi reference, čestica polivinil alkohola) obloženog/impregniranog sa matričnom kompozicijom koja sadrži doksiciklin prema određenim realizacijama pronalaska (za lečenje i prevenciju infekcija operativnog mesta)
[0105] Pregled: Za proizvodnju polimernih matrica zasićenih lipidima, dizajnirane su dve smeše.
1. Biorazgradivi polimer i prva lipidna komponenta (npr. sterol) se mešaju sa isparljivim organskim rastvaračem, koji se meša da bi se dobio rastvor ili suspenzija polimerne matrice zasićene lipidima, što je mereno njegovim diferencijalnim skenirajućim kalorimetrijskim (DSC) profilom.
2. Aktivni agens i druga lipidna komponenta (npr. najmanje jedan fosfolipid) su pomešane sa drugim isparljivim organskim rastvaračem da bi se dobio drugi rastvor ili suspenzija.
3. Dva rastvora ili suspenzije se kombinuju i mešaju dok se ne postigne ravnoteža.
4. Supstrat (npr. želatinski sunđer, kolagenska pena, mineralni supstrat) se zatim meša sa dobijenim rastvorom iz faze 3.
5. Organski rastvarači se zatim upare, dajući supstrat obložen i/ili impregniran sa lipidno zasićenim polimernim matriksom koji sadrži lek.
Primer protokola
[0106] Čestice tri-kalcijum fosfata prosečnog dijametra 100 μm obložene su sa matričnom kompozicijom pogodnom za produženo oslobađanje doksiciklina sledećim procesom:
1. Priprema matičnih rastvora:
[0107]
1.1. Osnovni rastvor PLGA 75/25 (300 mg/ml u etil acetatu) - PLGA 75/25 je izmeren u volumetrijsku posudu. Etil acetat je dodat do zapremine. Rastvor je mešan dok se sva zrna PLGA nisu potpuno rastvorila.
1.2. Osnovni rastvor holesterola (30 mg/ml u etil acetatu) - Holesterol je izmeren u volumetrijsku posudu. Etil acetat je dodat do zapremine. Rastvor je mešan na vorteksu dok se holesterol nije potpuno rastvorio.
1.3. Osnovni rastvor doksiciklina (210 mg/ml u metanolu) - Doksiciklin je izmeren u volumetrijsku posudu. Metanol je dodat do zapremine. Rastvor je izmešan na vorteksu dok se doksiciklin nije potpuno rastvorio.
1.4. Osnovni rastvor DPPC (206 mg/ml i DSPC 69 mg/ml u smeši metanol/etil acetat (9/14) - DPPC i DSPC su izmereni u volumetrijsku posudu. Metanol/etil acetat (9/14) je dodat do zapremine. Rastvor je inkubiran na 45°C tokom 5 min i mešan na vorteksu dok fosfolipidi nisu bili potpuno rastvoreni.
2. Priprema rastvora za oblaganje
[0108] Rastvor A - 5 zapremina osnovnog rastvora holesterola je pomešano sa 1 zapreminom osnovnog rastvora PLGA. Smeša je sadržala 50 mg/ml PLGA i 25 mg/ml holesterola. Rastvor B -18 zapremina rastvora doksiciklina je uspešno pomešano sa 82 zapremine rastvora fosfolipida (videti odeljak 1.4.). Smeša je sadržala 225 mg/ml fosfolipida (56 mg/ml DSPC i 169 mg/ml DPPC) i 37,5 mg/ml doksiciklina. Rastvor AB - 2 zapremine rastvora B su pomešane sa 3 zapremine rastvora A koji je rezultirao rastvorom koji sadrži 30 mg/ml PLGA 75/25, 15 mg/ml holesterola, 90 mg/ml fosfolipida i 15 mg/ml doksiciklina.
3. Oblaganje supstrata
[0109] 1,5 g supstrata (npr. prašak trikalcijum fosfata (čestice 100 μm), prašak polivinil alkohola (PVA), prašak poli mlečne kiseline (PLA)) su izmereni u staklenu Petrijevu posudu od 30 mm. Primeri koji sadrže PVA ili PLA kao supstrat su dati kao referentni.1,5 ml rastvora AB je dodato u posudu.
[0110] Petrijeva posuda je postavljena u vakuumsku pećnicu podešenu na 45°C i primenjen je delimični vakuum ((~610 mm/Hg) dok svi rastvarači nisu isparili (prisustvo rastvarača nije moglo da se otkrije), pećnica je isključena i primenjen je pun vakuum za uklanjanje bilo kojih zaostalih rastvarača (preko noći).
[0111] Osušeni obloženi prašak trikalcijum fosfata je prebačen u bočicu zaštićenu od svetlosti i skladišten na 4°C.
[0112] Profil oslobađanja leka: obloženi supstrat je hidratisan (5% serum na 37°C) i oslobađanje doksiciklina iz čestica tri-kalcijum fosfata impregniranih/obloženih kompozicijom matriksa je praćeno i kvantifikovano pomoću HPLC-a. Profil oslobađanja je predstavljen na slici 1.
PRIMER 2 (referentni primer) - Oslobađanje leka iz čestica PVA impregniranih/obloženih sa formulacijom za produženo oslobađanje prema pronalasku.
[0113] Obložene/impregnirane PVA čestice su pripremljene kao što je gore opisano u Primeru 1.
Nakon hidratacije (5% serum na 37°C) detektovano je oslobađanje doksiciklina iz PVA čestica impregniranih/obloženih sa kompozicijom matriksa i kvantifikovano pomoću HPLC-a. Profil oslobađanja je prikazan na slici 2.
[0114] Kao što se može videti na slici 2, oslobađanje u prvom satu dostiglo je oko 45% doksiciklina u matrici za oblaganje. Dalje istraživanje oslobađanja u prvom satu je otkrilo da kada je sakupljeni uzorak centrifugiran (prema dole) i dalje prosejan (filter od 45 um) ili obrnuto (prosejan i dalje centrifugiran), količina doksiciklina koja se oslobađa u toku prvog sata i detektuje pomoću HPLC-a je bila niža za najmanje 50% (npr. -20%). Bez teorijskog ograničenja ili mehanizma delovanja, procenjuje se da sakupljeni uzorak (pre centrifugiranja i/ili filtriranja sakupljenog uzorka) osim molekula doksiciklina koji su oslobođeni iz formulacije, uključuje i male fragmente obloženih PVA čestica.
[0115] Obložene i neobložene PVA čestice su dalje analizirane pomoću FTIR i SEM metoda.
[0116] Nisu nađene nikakve indikacije za interakciju između PVA čestica i oblažuće matrice premaza pomoću FTIR-a.
[0117] SEM slike neobloženih PVA čestica otkrivaju globularne čestice koje imaju poroznu neravnu površinu terena (slike 3A i 3B). Slike obloženog PVA pokazuju da su i spoljašnje i unutrašnje površine čestica obložene (slike 3C i 3D).
[0118] Bez želje da budemo ograničeni teorijom ili mehanizmom delovanja, upotreba PVA može biti prednost zbog činjenice da se on rastvara ubrzo nakon što se oblažući matriks koji sadrži lek dezintegriše. Izlaganje PVA telesnim tečnostima će pokrenuti njegovu degradaciju i uklanjanje, ne ostavljajući tragove na tretiranom mestu hirurškog reza.
PRIMER 3 - (referentni primer) Oslobađanje leka iz želatinskog sunđera koji se može apsorbovati koji sadrži formulaciju sa produženim oslobađanjem prema pronalasku.
[0119] Komad kolagenskog sunđera veličine 1 cm * 1 cm smešten je u bočicu od 20 ml. 0,4 ml rastvora AB (kao što je gore opisano u Primeru 1) je dodato u bočicu i bočica je ostavljena zatvorena na sobnoj temperaturi tokom 10 min. Komad kolagenskog sunđera impregniran sa rastvorom AB je prenet u bočicu od 4 ml za uparavanje rastvarača, nakon čega je vakuumiran preko noći. Ovaj komad kolagena je postavljen za eksperiment oslobađanja.
[0120] Nakon hidratacije (5% serum na 37°C) otkriveno je oslobađanje doksiciklina iz komada želatinskog sunđera impregniranog sa kompozicijom matriksa u okolinu i kvantifikovano pomoću HPLC-a.
PRIMER 4 - Pretkliničko ispitivanje TCP granula obloženih/impregniranih sa matričnim sastavom prema realizacijama sadašnjeg pronalaska za lečenje infekcije mesta intramuskularne hirurške intervencije.
[0121] Cilj ove studije je da proceni efikasnost granula tri-kalcijum fosfata (~100 μm) obloženih matriksnom kompozicijom koja sadrži doksiciklin prema nekim realizacijama pronalaska („Ispitivani proizvod“) u smanjenju bakterijske proliferacije nakon indukcije modela infekcije operativnog mesta (IOM) postignute intramuskularnom implantacijom ispitivanog proizvoda kombinovanog sa Staphylococcus aureus-om (ATCC 25923) kod SD pacova. Priprema "ispitivanog proizvoda" je opisana u Primeru 1.
[0122] Sva pretklinička ispitivanja su izvršena u skladu sa vodičima za regulisanje eksperimenata na životinjama u državi Izrael i prema Etičkom komitetu istraživačke institucije.
[0123] Životinjski model: Sprague Dawley®™ SD®™ mužjaci pacova, starosti 11-12 nedelja.
[0124] Bakterijski inokulum: Staphylococcus aureus iz izvora ATCC 25923, obezbeđen u stanju spremnom za upotrebu podeljen u dve odgovarajuće koncentracije od 1x10<7>i 1x10<8>CFU/ml.
[0125] Ispitivani materijal: Sintetički tri-kalcijum fosfat (TCP) - 50-100 μm CamBioceramic granula obloženih sa matričnom kompozicijom koja sadrži doksiciklin, kao što je opisano u Primeru 1, obezbeđen kao prašak "spreman za upotrebu". Pre hirurške procedure, materijal nosača je aseptički podeljen u alikvote od 50 ± 2 mg smeštene u staklene bočice (jedan alikvot po mestu implantacije).
SASTAV ISPITIVANIH GRUPA & DOZA:
[0126] Tabela 1 u nastavku navodi eksperimentalne grupe obuhvaćene studijom:
PROCEDURE ISPITIVANJA:
[0127] Pripreme pre operacije: Životinjama je primenjen opioidni analgetik (buprenorfin u dozi od -0,075 mg/kg) potkožnom injekcijom, približno 1-2 sata pre hirurške procedure. U svim slučajevima, životinje su podvrgnute opštoj anesteziji inhalacijom izoflurana (2-4% u kiseoniku pri protoku od 0,8-1,2 L/min.).
[0128] Implantacija ispitivanog materijala u intramuskularni džep je izvedena kod svake životinje (isključujući netretirane životinje) pod aseptičnim uslovima na sledeći način:
Životinja je postavljena na zagrejanu površinu u ležećem položaju. Uzdužni rez kože je izveden u dorzalnom lumbalnom delu, otprilike 2 cm desno od kičmenog stuba i produžen dok se ne dobije vizuelizacija glutealnih mišića. Džep približno 2 cm dužine i 1 cm dubine formiran je u glutealnim mišićima tehnikom tupe disekcije ili hirurškom oštricom.
[0129] Ispitivani materijal je sipan u džep direktno sa papira za merenje dok su ivice džepa uvlačene pincetom. Nakon toga i dok su ivice džepa još uvek uvučene, primenjeno je 50 μl bakterijske suspenzije (u odgovarajućoj koncentraciji) ili fiziološkog rastvora (u kontrolnom uzorku) u formirani džep pomoću pipete. Muskulatura i koža su zatvorene jednostavnim prekinutim šavovima korišćenjem odgovarajućih materijala za šavove i hirurških štipaljki, respektivno.
[0130] Zatvoreni rez je očišćen od ostataka krvi ispiranjem sa fiziološkim rastvorom zatim je nanet Polidin rastvor.
[0131] Postoperativna nega: Životinjama je subkutano aplikovan buprenorfin u dozi od -0,075 mg/kg dva puta dnevno do 3 dana nakon operacije.
[0132] Zapažanja i ispitivanja: Trajanje- ~ 14 dana. Praćeni su klinički znaci i telesna težina. Mesta rezova su pregledana i procenjena jednom dnevno. Dodatno, da bi se procenila lokalna reakcija u dubljim tkivima, mesta hirurške intervencije su podvrgnuta ručnoj palpaciji i ocenjena prema skali od 5 stepeni na sledeći način: 0=bez opipljive izrasline, 1=jedva opipljiv čvorić, 2=izraslina 0,25-0,5 cm u prečniku, 3=izraslina >0,5 cm u prečniku, 4 = izražen apsces.
[0133] Celokupna površina mesta implantacije kod svih životinja, je sakupljena, izmerena i pojedinačno postavljena u obeleženu bočicu napunjenu sa 10 ml fiziološkog rastvora. Bočice su stavljene na led do izvođenja mikrobiološke analize.
Kvantifikacija bakterija u tkivu:
[0134] Svako ispitivano mesto je aseptično sečeno na male komade pomoću sterilnih makaza, čime je izložen sadržaj džepa.
[0135] Suspenzija mlevenog tkiva u fiziološkom rastvoru je mešana na vorteksu 1 min.
[0136] Pripremljena su razblaženja od 10-puta suspenzije u fiziološkom rastvoru (do 10-5 za najveću veličinu inokuluma).
[0137] Uzorci se zatim postavljeni na selektivni agar i na krvni agar. Nakon inkubacije na 37°C tokom 24-48 sati, broj oporavljenih bakterija je kvantifikovan u svakom medijumu i izražen kao jedinice koje formiraju kolonije po uzorku.
[0138] Rezultati procene efikasnosti su predstavljeni u sledećoj tabeli 2 i sažeti na slici 4.
Tabela 2
(nastavak)
[0139] Zaključak: Rezultati dobijeni u ovoj studiji, uključujući makroskopska zapažanja, mikrobiološko ispitivanje i histopatološku procenu, jasno ukazuju da je supstrat (npr. sintetički trikalcijum fosfat) obložen sa formulacijom koja sadrži doksiciklin značajno smanjio bakterijsku proliferaciju u modelu intramuskularne infekcije operativnog mesta (IOP) kod SD pacova.
[0140] Histopatologija - 14 dana nakon hirurške procedure, životinje su žrtvovane i celokupna površina mesta implantacije je makroskopski procenjena na stepen inflamatorne reakcije. Životinjski uzorci #7, 11, 18 & 23 iz grupa #.2, 3, 4 i 5, respektivno, su zatim sakupljeni, izmereni i poslati na mikrobiološku procenu u cilju kvantifikacije bakterija u uzorcima.
[0141] Priprema dijapozitiva: histološka obrada je izvedena na sledeći način: Svaki uzorak je dekalcifikovan, sređen, ubačen u parafin i izvedena su 3 preseka, svaki približno debljine 5 mikrona, međusobno razdvojeni na oko 500 mikrona jedan od drugog. Svaki od 3 slajdova je obojen hematoksilinom i eozinom (H&E).
[0142] Histopatološka procena: Količina rezidualnog implantiranog materijala i prisustvo bakterijskih kolonija su procenjeni i ocenjeni prema sledećoj skali za ocenjivanje: 0 = Nisu primećene rezidualne implantantne/bakterijske kolonije, 1= Jedan ili dva mala žarišta materijala/bakterijskih kolonija, 2 = Više malih, sa ili bez velikog fokusa rezidualnog materijala/bakterijskih kolonija, 3 = Višestruki veliki fokusi rezidualnog materijala/bakterijskih kolonija, 4 = Obilne rezidualnog materijala/bakterijske kolonije koje ispunjavaju hirurško mesto.
REZULTATI: Makroskopska procena ispitivanih mesta pri obdukciji:
[0143] Generalno, kod skoro svih životinja koje su dodeljene obema grupama tretiranim TCP (tj. grupama br. 2 & 4), uočeno je ispupčenje prečnika 0,5 - 2 cm u centru ispitivanog mesta. Pored toga, na nekoliko mesta za ispitivanje iz grupa 2 & 4, primećena je adhezija kože za unutrašnje tkivo.
[0144] Nasuprot tome, samo mali porast u tkivu je detektovan na ispitivanim mestima 2 od 6 i 1 od 6 životinja dodeljenih grupama br.3 & 5, respektivno.
Histopatološki nalazi:
[0145] Životinja br.7 i br.18 iz Grupe 2 i 4, respektivno - TCP u kombinaciji sa 1 x 10<7>ili 1 x 10<8>CFU/ml bakterija: Intramuskularni džep u glutealnom mišiću je sadržao kolekciju polimorfonuklearnih ćelija (obrazovanje apscesa), nekrozu i granule proizvoda nosača (TCP) okružene granulomatoznom reakcijom (tj. makrofagama, džinovskim ćelijama). Celokupno reaktivno mesto je okruženo kapsularnom reakcijom ranog sazrevanja. Brojne kolonije bakterija su takođe identifikovane, u blizini i unutar apscesa. Formacija apscesa je ocenjena stepenom 3.
[0146] Životinja br.11 i br.23 iz Grupe 3 i 5 respektivno – „ispitivani proizvod“ kombinovan sa 1 x 10<7>ili 1 x 10<8>CFU/ml bakterija: Intramuskularni džep u glutealnom mišiću je sadržao kolekcije granula tri kalcijum fosfata (TCP) (koji je jedna od komponenata implantiranog ispitivanog pronalaska) okružene granulomatoznom (tj. makrofagi, džinovske ćelije) reakcijom i sporadičnom minimalnom (stepen 1) mononuklearnom ćelijskom infiltracijom, što ukazuje na odličan potencijal u smanjenju bakterijske proliferacije.
[0147] Zaključak: Uzorci iz grupa 2 i 4 (implantacija samo TCP): Intramuskularni džep u glutealnom mišiću je sadržao obrazovanje apscesa, povezano sa granulama nosača (TCP) i prisustvom brojnih vrsta bakterija. Ne postoje očigledne razlike u bilo kojim komponentama i/ili rezultatima kada se porede reakcije koje se vide u uzorcima iz grupa 2 i 4.
[0148] Uzorci iz grupa 3 i 5 („ispitivani proizvod“): Intramuskularni džep u glutealnom mišiću je sadržao kolekcije granula tri kalcijum fosfata (TCP) okružene granulomatoznom (tj. makrofagi, džinovske ćelije) reakcijom i sporadičnom minimalnom infiltracijom mononuklearnih ćelija, što ukazuje na odličan potencijal u smanjenju bakterijske proliferacije. Ne postoje očigledne razlike ni u jednoj komponenti i/ili rezultatima kada se uporede reakcije uočene u uzorcima iz grupa 3 i 5. Može se zaključiti da je ispitivano jedinjenje bilo veoma efikasno u smanjenju proliferacije bakterija na operativnom mestu.
PRIMER 5 - Eradikacija utvrđenog biofilma u prisustvu TCP čestica obloženih matričnim sastavom prema nekim realizacijama pronalaska.
[0149] Efikasnost granula tri-kalcijum fosfata obloženih sa kompozicijom matriksa prema realizacijama pronalaska u eradikaciji uspostavljenog biofilma je izmerena korišćenjem MBEC™ (minimalna koncentracija eradikacije biofilma) fiziološkog i genetičkog testa.
[0150] Pregled MBEC™ metode testiranja: MBEC™ metoda testiranja specificira operativne parametre potrebne za rast i tretiranje različitih bakterijskih biofilmova u visoko propusnom testu skrininga. Uređaj za analizu se sastoji od plastičnog poklopca sa devedeset šest (96) čepova i odgovarajuće prijemne ploče sa devedeset šest (96) pojedinačnih bazenčića koji imaju maksimalnu radnu zapreminu od 200 μL. Biofilm je uspostavljen na čepovima u modelu baziranom na šaržnoj kulturi (tj. nema protoka hranljivih materija u ili van pojedinačnih bazenčića) uz nežno mešanje. Uspostavljeni biofilm je prenet na novu prijemnu ploču radi testiranja efikasnosti dezinfekcionog sredstva.
OPIS UZORAKA:
[0151] Svaki testirani skup uzoraka uključivao je sledeće grupe navedene u tabeli 3 niže:
Tabela 3
[0152] Ispitivani organizmi: Staphylococcus aureus (sojevi povezani sa osteomijelitisom); izvor: ATCC 29213; Medijum za razblaživanje/izazivanje: 1,000 x TSB 10% humani serum 24 sata; Medijum za rast/agar: triptična soja bujon/ triptična soja agar tokom 24 sata Aerobna kond.
[0153] Pregled METODE TESTIRANJA: Eksperimentalni proces za visoko propusno ispitivanje osetljivosti na antimikrobne lekove korišćenjem testa MBEC™ P&G obloženog hidroksiapatitom. Ovaj standardni protokol je podeljen u serije malih koraka, od kojih je svaki detaljno opisan u odeljcima niže.
1. Priprema kulture/ inokuluma:
[0154] Koristeći kriogeni materijal (na -70°C), prva subkultura Staphylococcus aureus je iscrtana na OSA (agar specifičan za organizam). Ploče su inkubirane pri odgovarajućim uslovima rasta tokom 20 ± 2,0 sata i dalje čuvane na 4°C.
[0155] Druga subkultura preuzeta iz prve potkulture je iscrtana na OSA. Ploče su inkubirane u odgovarajućim uslovima rasta tokom 20 ± 2,0 sata. Izolovana kolonija iz druge subkulture je aseptično uklonjena sa OSA ploče i inokulisana u 50 mL sterilnog tečnog bujona za rast bakterija, nakon čega je usledila inkubacija u odgovarajućim uslovima rasta tokom 20 ± 2,0 sata (na 150 rpm).
[0156] Inokulum je podešen na približnu gustinu ćelija od 10<6>CFU/mL.
[0157] Uzorci (100 μL) razblaženog organizma su bili korišćeni za proveru inokuluma serijskim razblaživanjem i mestom zasejavanja na OSA u tri primerka.
[0158] Priprema ploče za izazivanje: 150 μL preostalog razblaženog organizma stavljeno je u svaki od odgovarajućih bunarčića MBEC™ P&G uređaja izuzev kontrole sterilnosti (Tabela 5). Uređaj je postavljen na orbitalni šejker (110 RPM) u vlažnom inkubatoru na 37 ± 1°C.
[0159] Kontrole sterilnosti uzoraka: Klinovi su slomljeni iz BGCH bunara sa zapaljenim klještima. Svaki klin je postavljen u 200 μL neutralizatora. Klinovi su mešani u ultrazvučnom kupatilu tokom 30 minuta. Suspenzija za oporavak je zatim serijski razblažena i tačkasto zasejana na OSA. Ovo je služilo kao provera rasta biofilma.
[0160] 200 μL sterilnog TSB-a je dodato u bazenčiće GC i SC-M ploče za izazivanje, respektivno.
Ovi su služili kao kontrola steriliteta (SC) i kontrola rasta (GC) za svako ispitivanje svakog organizma. BGCh je provera rasta biofilma. N bazenčići su kontrole toksičnosti neutralizatora, a N:50 bazenčići su kontrole efikasnosti neutralizatora.
Tabela 4: Ploča za izazivanje
[0161] Koristeći sterilnu mikrotitarsku ploču sa 96 bazenčića, aseptično je urađeno sledeće da bi se postavile ploče za izazivanje navedene u tabeli 4:
Kontrola neutralizacije: 200 μL neutralizatora je dodato u 300 μg doksiciklina u N:50 bazenčiće (konačna koncentracija doksiciklina u D/E (neutralizatoru) je 1,5 mg/mL).
[0162] Kontrola toksičnosti neutralizatora: 200 μL neutralizatora je dodato u N bazenčiće.
[0163] Kontrola biocidne sterilnosti: 60 mg β-TCP, ispitivani proizvod i β-TCP doksiciklin su dodati u SC A-C bunarčiće.
[0164] Antimikrobno izazivanje za prethodno formiran biofilm: Biofilm formiran na poklopcu MBEC uređaja je ispran potapanjem poklopca u fiziološki rastvor (~30 sekundi) da bi se uklonile planktonske ćelije. Poklopac je zatim stavljen na vrh ploče za ispitivanje i inkubiran na rotacionom šejkeru na 110 rpm na 35 ± 2°C tokom 24± 2 sata.
[0165] Obnavljanje biofilma: Nakon inkubacije (gore navedeno), planktonske ćelije su isprane sa biofilma potapanjem poklopca u fiziološki rastvor (~20-30 sekundi). Poklopac je zatim prebačen na ploču neutralizatora/oporavak i stavljen u sonikator (~30 minuta) da bi se uklonio preživeli biofilm.
[0166] Određivanje planktonskog MBC: 20 μL iz svakog bazenčića ploče za izazivanje je uklonjeno i stavljeno u odgovarajuće bazenčiće sveže ploče sa 96 bazenčića koja sadrži 180 μL DE neutralizatora. Ploča je inkubirana na 35 ± 2°C tokom 24 ± 2 sata. MBC rezultati su vizuelno određeni nakon inkubacije.
[0167] LOG10Redukcija: Nakon ultrazvučnog mešanja, 100 μL iz svakog bazenčića MBEC™ ploče, stavljeno je u prvih 12 praznih bazenčića iz prvog reda mikro titarske ploče sa 96 bazenčića i dalje razblaženo 10 puta ispod svakog od 8. redova (10<0>- 10<7>razblaženja). 5 μL iz svakog bazenčića je zatim korišćeno za posmatranje pripremljenih OSA ploča. Ploče sa agarom su inkubirane na 37 ± 1°C i izbrojane nakon približno 24-48 sati inkubacije. Izračunata je aritmetička sredina broja kolonija izbrojanih na pločama.
[0168] 100 μL sterilnog neutralizatora je dodato u svaki bazenčić ploče za oporavak da bi se zapremina dopunila nazad do 200 μL. Napunjena ploča je inkubirana na 35 ± 2°C tokom 24 ± 2 sata.
[0169] Rezultati MBEC upoređivača su određeni nakon 24 ± 2 sata inkubacije pomoću čitača ploča.
[0170] Log gustina za jedan klin je izračunata na sledeći način:
LOG10 (CFU/peg) = LOG10 [(X/B) (D)]
gde je: X = srednja vrednost CFU; B = naneta zapremina (0,02 mL) i D = razblaženje.
[0171] Ukupna akumulacija biofilma je određena izračunavanjem srednje vrednosti izračunatih log gustina.
[0172] LOG10smanjenje za svako razblaženje je izračunato na sledeći način: LOG10redukcija = srednja LOG10kontrola rasta - srednja vrednost LOG10test uzorka.
Rezultati:
[0173] Prosečna obnavljanja LOG10CFU/peg su prikazana u tabeli 5:
Tabela 5: Prosečna LOG10CFU/peg obnavljanja
[0174] Log redukcije su prikazane u tabeli 6 Tabela 6: Log redukcije
[0175] MBC i MBEC podaci vizuelnog očitavanja su prikazani u tabeli 7
Tabela 7: MBC i MBEC podaci vizuelnog očitavanja
[0176] Zaključak: Podaci o log smanjenju ukazuju da je ispitivani proizvod (TCP granule obložene sa matričnom kompozicijom u skladu sa realizacijama pronalaska) uspeo da uništi prethodno formirani biofilm pri minimalnoj koncentraciji od 3,0% i da je bio efikasan čak i pri 1,0%
[0177] (>99% uništeno). Nasuprot tome, neformulisani doksiciklin sa β-TCP je bio efikasan pri koncentracijama od 10% ili više.
PRIMER 6 - Inhibicija formiranja biofilma u prisustvu TCP čestica obloženih matričnim sastavom prema nekim realizacijama pronalaska.
[0178] Efikasnost granula tri-kalcijum fosfata obloženih kompozicijom matriksa u skladu sa realizacijama pronalaska u inhibiciji formiranja biofilma je procenjena izračunavanjem vrednosti bakterijskog log smanjenja korišćenjem MBEC™ (minimalna koncentracija eradikacije biofilma) fiziološkog i genetičkog ispitivanja (sistem je gore opisan u PRIMERU 5).
[0179] Priprema kulture/inokuluma je sledila proceduru gore opisanu u Primeru 5.
Priprema ploče za izazivanje:
[0180]
Tabela 8: Dizajn ploče za izazivanje: SC bazenčići su kontrole sterilnosti za svaki eksperiment. GC je kontrola rasta. BGCh je provera rasta biofilma. N bazenčići su kontrole toksičnosti neutralizatora. N:50 bazenčići su kontrole efikasnosti.
[0181] Korišćenjem sterilne mikrotitarske ploče sa 96 bazenčića, aseptično je urađeno sledeće da bi se postavile gornje ploče za ispitivanje: Kontrola efikasnosti: 150 μL neutralizatora je dodato u 672 μg doksiciklina u N: 50 bazenčiće (konačna koncentracija doksiciklina u D/E bila je 4,48 mg/mL).
[0182] Kontrola toksičnosti neutralizatora: 150 μL neutralizatora je dodato u N bazenčiće.
[0183] Kontrola sterilnosti biocida: 60 mg ispitivanog proizvoda je dodato u SC bazenčiće.60 mg od svakog TCP-a i ispitivanog proizvoda je dodato kao u rasporedu tabele 8 u kolonama 1-9 (n=3).
[0184] U svaki bazenčić ploče sa 96 bunarčića za formiranje biofilma/izazivanje osim za kontrolu sterilnosti dodato je 150 μL inokulisanog medijuma.
[0185] Antimikrobni izazov za inhibiciju formiranja biofilma: Poklopac je prebačen na ploču za izazivanje i inkubiran na rotacionom šejkeru na 110 rpm na 35 ± 2°C tokom 24 ± 2 sata. Planktonske ćelije su isprane iz biofilma koji se formirao na poklopcu MBEC uređaja potapanjem poklopca u ploču za ispiranje (200 μL fiziološkog rastvora po bazenčiću) tokom 30 sekundi. Nakon navedenog vremena kontakta, MBEC™ poklopac je prebačen na ploču neutralizatora (200 μL neutralizatora po bazenčiću).
[0186] Ploča je smeštena u sonikator i mešana ultrazvučno tokom 30 minuta da bi se uklonio preživeli biofilm.
[0187] Određivanje planktonskog MBC i LOG10redukcije je urađeno kao što je gore opisano u Primeru 5.
[0188] Prosečan LOG10oporavak je sažet u tabeli 9 u nastavku.
Tabela 9: Prosečan LOG10oporavak
[0189] Log smanjenja su prikazana u tabeli 10
Tabela 10: LOG10smanjenje
[0190] Podaci vizuelnog čitanja MBC i MBEC su prikazani u tabeli 11:
Tabela 11: MBC i MBEC podaci vizuelnog očitavanja
[0191] Zaključci: Kontrolno jedinjenje A (samo TCP) je imalo dobar oporavak i rast tokom trajanja izazova i pri svim ispitivanim koncentracijama TCP-a.
[0192] Ispitivano jedinjenje B je potpuno uništilo bakterije koje su bile inokulisane u ispitivanim bazenčićima pri svakoj testiranoj koncentraciji. MBC podaci pokazuju da su sve ćelije ubijene, a ne samo inhibirane u ispitivanim koncentracijama.
PRIMER 7 - Pretkliničko testiranje TCP čestica obloženih/impregniranih matriksnom kompozicijom u skladu sa realizacijom sadašnjeg pronalaska za lečenje infekcije sternalnog operativnog mesta.
[0193] Cilj ove studije je da proceni efikasnost granula tri-kalcijum fosfata (-100 μm) obloženih sa matriksnom kompozicijom koja sadrži doksiciklin prema nekim realizacijama pronalaska („Ispitivani proizvod“) u smanjenju bakterijske proliferacije nakon indukcije infekcije na mestu hirurške intervencije na modelu (IOM) postignutom sternalnom implantacijom ispitivanog proizvoda u kombinaciji sa Staphylococcus aureus (ATCC 25923) kod novozelandskih belih zečeva. Priprema " ispitivanog proizvoda " je opisana u Primeru 1.
OPIS:
[0194] Defekt grudne kosti u polovini dubine grudne kosti se izvodi kod novozelandskih belih zečeva. 12 Ženki novozelandskih belih zečeva su nasumično podeljene u dve jednake grupe od 6 životinja. One su bili podvrgnute srednjoj sternotomiji uz primenu ili „kontrolnog proizvoda“ (neobloženog TCP) ili „ ispitivanog proizvoda “ (TCP čestice obložene/impregnirane matriksnom kompozicijom pripremljenom kao što je opisano u Primeru 1) pomešane sa definisanom kalibrisanom dozom bakterijskog inokuluma i postavljene u formiranom otvoru (npr. defekt grudne kosti).
[0195] Zečevi su anestezirani ketaminom (30 mg/kg), ksilazinom (5 mg/kg) i atropinom (1 do 3 mg/kg) intramuskularno i održavani na izofluranu nakon intubacije.
[0196] Sternotomija je izvedena korišćenjem standardnih aseptičnih tehnika. Izvodi se defekt grudne kosti u polovini dubine grudne kosti. Jednake količine kontrolnog ili ispitivnog proizvoda pomešanih odvojeno sa bakterijskim inokulumom se nanose da pokriju površinu isečene kosti, a vreme do hemostaze se beleži. Grudna kost je hirurški zatvorena (polovine grudne kosti su učvršćene monofilamentnim šavom, a rez se zatvara u slojevima). Dnevna posmatranja su vršena na opšte zdravstveno stanje. Životinje su žrtvovane nakon 6 nedelja. Svaka grudna kost je sakupljena za radiografsku, histološku, hematološku i mehaničku analizu kako bi se procenilo zarastanje grudne kosti.
[0197] Prethodni opis specifičnih realizacija će tako u potpunosti otkriti opštu prirodu pronalaska tako da drugi mogu, primenom aktuelnog znanja, lako modifikovati i/ili prilagoditi za različite primene takve specifične realizacije bez nepotrebnog eksperimentisanja i bez odstupanja od generičkog koncepta, i prema tome, takve adaptacije i modifikacije treba i namenjene su da budu shvaćene u okviru značenja i opsega ekvivalenata otkrivenih realizacija. Treba razumeti da je frazeologija ili terminologija korišćena ovde u svrhu opisa, a ne ograničenja. Sredstva, materijali i koraci za izvođenje različitih otkrivenih funkcija mogu imati različite alternativne oblike bez odstupanja od pronalaska.

Claims (17)

PATENTNI ZAHTEVI
1. Biorazgradivi impregnirani supstrat ili koji poseduje svoju površinu obloženu u potpunosti ili delimično sa sastavom matrice koja sadrži (a) jedan biorazgradivi poliestar, (b) prvu lipidnu komponentu koja sadrži najmanje jedan sterol koji je nekovalentno povezan sa biorazgradivim poliestrom, (c) drugu lipidnu komponentu koja sadrži najmanje jedan fosfolipid koji ima delove masnih kiselina od najmanje 12 ugljenika; i (d) antibiotski agens izabran od doksiciklina i doksiciklin hiklata, za upotrebu u lečenju ili profilaksi infekcije mesta reza povezanog sa hirurškom operacijom kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu je supstrat mineralni supstrat uobličen u obliku čestica.
2. Biorazgradivi supstrat za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, da infekcija uključuje površinsku infekciju reza, duboku infekciju reza i infekciju organa/šupljine.
3. Biorazgradivi supstrat za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, koristan za najmanje jedno od smanjenja ukupne stope infekcije nakon operacije, iskorenjivanja infekcija mekog tkiva koje mogu postojati pre operacije, inhibicije formiranja biofilma na mestu reza i iskorenjivanje postojećeg biofilma na mestu reza.
4. Biorazgradivi supstrat za upotrebu prema patentnim zahtevima 1 do 3, gde infekcija uključuje bolnički stečene rezistentne bakterije.
5. Biorazgradivi supstrat za upotrebu prema patentnim zahtevima 1-4, naznačen time što je hirurška operacija izabrana između ortopedskih hirurških operacija, hirurških operacija na kičmi, hirurških operacija na organu digestivnog sistema, kardijalnih zahvata, popravke kile, vaskularnih intervencija, carskog reza, prostatektomije, akušerskih i ginekoloških hirurških operacija, hirurgije karcinoma glave i vrata, operacija transplantacije, neurohirurgije i plastičnih operacija.
6. Biorazgradivi mineralni supstrat za upotrebu prema patentnom zahtevu 5, naznačen time da su hirurške operacije na organu sistema za varenje izabrane od jednjaka, želuca, tankog creva, debelog creva, rektuma, kolona, slepog creva, jetre, pankreasa, žučne kese, čira na želucu, procedura želudačnog karcinoma, otvorenog želudačnog bajpasa, apendektomije, kolektomije, holecistektomije, vagotomije, otvorene procedure žučnog trakta, procedura na tankom crevu i kolorektalnih procedura.
7. Biorazgradivi supstrat za upotrebu prema patentnom zahtevu 5, naznačen time da je hirurška operacija kardijalna hirurška procedura, i pri čemu lečenje obuhvata korak nanošenja obloženog supstrata na površinu sternalnih polovica i okolnog mekog tkiva.
8. Biorazgradivi supstrat za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-7, za upotrebu u lečenju ili profilaksi infekcije mesta reza povezanog sa hirurškom operacijom kod subjekta kome je to potrebno kao dodatak standardnim procedurama nege za smanjenje bakterijskog inokuluma, izabranih iz grupe koju čine odgovarajuća priprema hirurškog mesta, sistemski preventivni antibiotici, terapija zasnovana na ćelijama i poboljšanje domaćina perioperativnom dodatnom oksigenacijom, održavanjem normotermije i kontrolom glikemije.
9. Biorazgradivi supstrat za upotrebu prema patentnim zahtevima 1-8,
naznačen time da je biorazgradivi supstrat izabran iz grupe koju čine hidroksiapatit, fluorapatit, oksiapatit, volastonit, apatit/volastonit staklo keramika, anortit, kalcijum fluorid, kalcijum sulfat, kalcijum karbonat, tetrakalcijum fosfat, α-trikalcijum fosfat (α-TCP), β-trikalcijum fosfat (β-TCP), amorfni kalcijum fosfat, dikalcijum fosfat, agrelit, devitrit, kanazit, flogopit, monetit, brušit, oktokalcijum fosfat, whitlockite, kordierit, berlinit, kombeit, kristali kiseline, dinatrijum hidrogen fosfat i druga biokeramika na bazi fosfatne soli.
10. Biorazgradivi mineralni supstrat za upotrebu prema patentnom zahtevu 9, naznačen time, da je supstrat trikalcijum fosfat izabran od α-trikalcijum fosfata (α-TCP) i β-trikalcijum fosfata (β-TCP).
11. Biorazgradivi supstrat za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9,
naznačen time da kompozicija matriksa sadrži fosfolipid izabran od fosfatidilholina ili kombinacije fosfatidilholina koji imaju ostatke masnih kiselina koje imaju najmanje 12 ugljenika;
poželjno gde je navedeni fosfolipid fosfatidilholin ili kombinacija fosfatidilholina koji imaju ostatke masnih kiselina sa 14 - 18 ugljenika.
12. Biorazgradivi supstrat za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11, naznačen time što je biorazgradivi poliestar izabran iz grupe koju čine PLA (polimlečna kiselina), PGA (poliglikolna kiselina) i PLGA (poli (mlečna ko-glikolna kiselina).
13. Biorazgradivi supstrat za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12, naznačen time da kompozicija matriksa dalje sadrži farmaceutski aktivno sredstvo izabrano iz grupe koja se sastoji od antiseptičkog agensa, antiinflamatornog agensa, i antifungalnog agensa; ili
gde kompozicija matriksa sadrži mnoštvo antibiotskih sredstava; ili
gde kompozicija matriksa dalje sadrži najmanje jedno antiinflamatorno sredstvo.
14. Biorazgradivi supstrat za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-13,
naznačen time da je sterol u kompoziciji matriksa holesterol;
poželjno gde je težinski odnos ukupnih lipida prema pomenutom biorazgradivom poliestru između 1:1 i 9:1 uključujući.
15. Biorazgradivi supstrat za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time da obloženi biorazgradivi supstrat sadrži između 60-90% (m/m) biorazgradivog supstrata i 10-40% (m/m) kompozicije matriksa, poželjno, gde obloženi biorazgradivi supstrat sadrži između 70-90% (m/m) biorazgradivog supstrata i 10-30% (m/m) kompozicije matriksa.
16. Biorazgradivi supstrat za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-15,
naznačen time, da je pomenuta kompozicija matriksa suštinski bez vode;
poželjno, pri čemu kada se obloženi biorazgradivi supstrat održava u vodenom okruženju, kompozicija matriksa obezbeđuje produženo oslobađanje pomenutog antibiotskog agensa, pri čemu se najmanje 30% pomenutog agensa oslobađa iz sastava kinetikom nultog reda.
17. Biorazgradivi supstrat za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, da kompozicija matriksa sadrži: (a) 15-25% (m/m) poli (mlečne-ko-glikolne kiseline) (PLGA) (b) 5-15% (m/m) holesterola; (c) 50-70% (m/m) mešavine 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoholina (DPPC) i l,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfoholina (DSPC), pri čemu je odnos DPPC prema DSPC između 5:1 i 2:1 i (d) 7-12% (m/m) doksiciklina ili doksiciklin hiklata, pri čemu supstrat čini između 80-90% (m/m) i sastav matrice čini 10-20% (m/m) ukupne težine obloženog supstrata.
RS20211524A 2014-10-02 2015-09-27 Kompozicije i metode za lečenje i profilaksu infekcija operativnog mesta RS62696B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462058809P 2014-10-02 2014-10-02
EP15846726.6A EP3200748B2 (en) 2014-10-02 2015-09-27 Compositions and methods for the treatment and prophylaxis of surgical site infections
PCT/IB2015/057409 WO2016051321A1 (en) 2014-10-02 2015-09-27 Compositions and methods for the treatment and prophylaxis of surgical site infections

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62696B1 true RS62696B1 (sr) 2022-01-31

Family

ID=55629498

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20211524A RS62696B1 (sr) 2014-10-02 2015-09-27 Kompozicije i metode za lečenje i profilaksu infekcija operativnog mesta

Country Status (26)

Country Link
US (4) US20170246112A1 (sr)
EP (2) EP3200748B2 (sr)
JP (2) JP6899767B2 (sr)
KR (2) KR20170063638A (sr)
CN (2) CN106999356A (sr)
AU (1) AU2015326428B2 (sr)
BR (1) BR112017006406B1 (sr)
CA (1) CA2963370C (sr)
CY (1) CY1124795T1 (sr)
DK (1) DK3200748T3 (sr)
EA (1) EA201790383A1 (sr)
ES (1) ES2900816T3 (sr)
HR (1) HRP20211880T1 (sr)
HU (1) HUE056523T2 (sr)
IL (1) IL251351B (sr)
LT (1) LT3200748T (sr)
MX (1) MX387410B (sr)
NZ (1) NZ729619A (sr)
PH (1) PH12017500569A1 (sr)
PL (1) PL3200748T3 (sr)
PT (1) PT3200748T (sr)
RS (1) RS62696B1 (sr)
SG (2) SG11201702469TA (sr)
SI (1) SI3200748T1 (sr)
WO (1) WO2016051321A1 (sr)
ZA (1) ZA201702884B (sr)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE48948E1 (en) 2008-04-18 2022-03-01 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable polymer
US20170246112A1 (en) * 2014-10-02 2017-08-31 Polypid Ltd. Compositions and methods for the treatment and prophylaxis of surgical site infections
US20190091369A1 (en) * 2016-04-11 2019-03-28 Aroa Biosurgery Limited Collagen-based device having antifungal properties
CN107929796A (zh) * 2017-12-11 2018-04-20 河南亚都实业有限公司 生物止血膜
CN108264373A (zh) * 2018-02-06 2018-07-10 付主枝 医用增强型多孔生物陶瓷材料的制备方法
CN113134116B (zh) * 2020-01-20 2022-09-06 山东威高宏瑞医学科技有限公司 内镜微创手术用的填充组合物及填充制剂
CN113456897A (zh) * 2020-03-31 2021-10-01 威斯顿股份有限公司 生物材料及其用于促进组织再生的用途
KR20240003296A (ko) 2022-06-30 2024-01-08 주식회사 티온랩테라퓨틱스 당뇨발 및 수술부위 감염의 치료를 위한 지속형 항생제

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040087520A1 (en) * 2002-10-25 2004-05-06 Chowdhury Dipak K. Compositions and methods for delivery of therapeutic agents
US8277831B2 (en) * 2004-02-17 2012-10-02 Advanced Technologies And Regenerative Medicine, Llc. Drug-enhanced adhesion prevention
EP2299953B1 (en) * 2008-07-14 2017-04-12 Polypid Ltd. Sustained-release drug carrier composition
US9248159B2 (en) 2008-10-14 2016-02-02 Robert Stanley Berman MRSA bactericidal topical gel
US9839628B2 (en) 2009-06-01 2017-12-12 Tyrx, Inc. Compositions and methods for preventing sternal wound infections
IN2012DN00570A (sr) * 2009-07-14 2015-06-12 Polypid Ltd
US8449916B1 (en) 2009-11-06 2013-05-28 Iowa State University Research Foundation, Inc. Antimicrobial compositions and methods
EP2525778B1 (en) * 2010-01-19 2018-08-01 Polypid Ltd. Sustained-release nucleic acid matrix compositions
ES2802025T3 (es) * 2012-08-02 2021-01-15 Polypid Ltd Composiciones y métodos para el tratamiento de huecos óseos y fracturas abiertas
US20170246112A1 (en) * 2014-10-02 2017-08-31 Polypid Ltd. Compositions and methods for the treatment and prophylaxis of surgical site infections

Also Published As

Publication number Publication date
SG11201702469TA (en) 2017-04-27
EP4094783A1 (en) 2022-11-30
BR112017006406B1 (pt) 2021-06-08
US11975101B2 (en) 2024-05-07
EP3200748A4 (en) 2018-05-23
AU2015326428B2 (en) 2020-12-17
WO2016051321A1 (en) 2016-04-07
US11471414B2 (en) 2022-10-18
CA2963370A1 (en) 2016-04-07
DK3200748T3 (da) 2021-12-13
PL3200748T3 (pl) 2022-02-07
MX2017004318A (es) 2017-05-19
US20170246112A1 (en) 2017-08-31
PH12017500569A1 (en) 2017-08-30
IL251351A0 (en) 2017-05-29
KR20230175331A (ko) 2023-12-29
BR112017006406A2 (pt) 2017-12-19
EP3200748B2 (en) 2026-04-15
ZA201702884B (en) 2018-04-25
LT3200748T (lt) 2021-12-10
KR102951135B1 (ko) 2026-04-10
CN116473946A (zh) 2023-07-25
US20240245608A1 (en) 2024-07-25
IL251351B (en) 2022-04-01
EP3200748A1 (en) 2017-08-09
JP2021063123A (ja) 2021-04-22
NZ729619A (en) 2022-12-23
US20220395462A1 (en) 2022-12-15
US20200268669A1 (en) 2020-08-27
CN106999356A (zh) 2017-08-01
KR20170063638A (ko) 2017-06-08
ES2900816T3 (es) 2022-03-18
SI3200748T1 (sl) 2022-01-31
EP3200748B1 (en) 2021-10-27
JP7046237B2 (ja) 2022-04-01
EA201790383A1 (ru) 2017-09-29
SG10202012452UA (en) 2021-01-28
CA2963370C (en) 2023-04-25
AU2015326428A1 (en) 2017-03-23
HUE056523T2 (hu) 2022-02-28
JP6899767B2 (ja) 2021-07-07
PT3200748T (pt) 2021-12-27
CY1124795T1 (el) 2022-11-25
MX387410B (es) 2025-03-18
HRP20211880T1 (hr) 2022-03-04
JP2017534585A (ja) 2017-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11975101B2 (en) Compositions and methods for the treatment and prophylaxis of surgical site infections
US10682412B2 (en) Sustained-release drug carrier composition
US10758639B2 (en) Methods for the treatment of peri-implantitis
HK40097179A (zh) 用於治疗和预防手术部位感染的组合物和方法
EA041251B1 (ru) Применение фармацевтической композиции для лечения или профилактики инфекций области разреза при хирургическом вмешательстве
HK1241756A1 (en) Compositions and methods for the treatment and prophylaxis of surgical site infections