RS62891B1 - Kompozicija za lečenje konstipacije - Google Patents

Description

Opis pronalaska

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na kompoziciju koja obuhvata kombinaciju laktitola, laktuloze, ekstrakta najmanje jedne biljke koja pripada rodu Plantago, i inulina ili fruktooligosaharida za lečenje konstipacije. Kompozicija je posebno efikasna zahvaljujući sinergističkom delovanju njegovih komponenti.

Osnova pronalaska

[0002] Konstipacija je uobičajen gastrointestinalni poremećaj koji pogađa oko 28% populacije zapadnog sveta. Epidemiološke studije pokazuju da se ovaj problem uglavnom susreće kod starijih, dece i žena i da duboko remeti kvalitet života navedenih subjekata.

[0003] Poslednjih godina nekoliko naučnih studija fokusiralo se na istraživanje adekvatne definicije termina konstipacija na osnovu nekih parametara kao što su težina i konzistencija fecesa, vreme prolaska kroz debelo crevo i poteškoće pri pražnjenju.

[0004] Najvažnije definicije odnose se na promene prethodno navedenih parametara, a konstipacija se uglavnom definiše kao privremeno ili hronično stanje pri čemu postoji odloženi prolazak fekalija u crevima, što podrazumeva retko, teško ili nepotpuno pražnjenje. Ovo stanje može izazvati bol i nadutost u stomaku, kao i anoreksiju i povraćanje i druge manje specifične simptome kao što su glavobolja, halitoza, konfuzija itd.

[0005] Uzroci konstipacije su uglavnom tri: način života (funkcionalna konstipacija), sekundarno stanje drugih bolesti ili izazvano upotrebom nekih lekova. Funkcionalna konstipacija se, prema najvalidnijim kriterijumima, definiše i dijagnostikuje kao prisustvo simptoma u trajanju od tri meseca sa početkom od najmanje šest meseci. Najspecifičniji dijagnostički kriterijumi su: naprezanje tokom najmanje 25% pražnjenja, tvrda i granulozna fekalija sa najmanje 25% pražnjenja, osećaj nepotpunog pražnjenja sa najmanje 25% pražnjenja, osećaj analne blokade ili opstrukcije sa najmanje 25% pražnjenja, upotreba ručnih manevara da bi se olakšalo najmanje 25% pražnjenja, manje od tri pražnjenja nedeljno i retko gubitak fekalija. Fiziopatologija funkcionalne konstipacije, međutim, još uvek nije dovoljno jasna, ali se veruje da je uglavnom posledica sporog prolaska kroz debelo crevo i/ili disfunkcija karličnog dna. Što se tiče prolaska kroz debelo crevo, ovo usporavanje može biti usled ili prekomernih segmentnih kontrakcija ili smanjene kontrakcije distalnog debelog creva.

[0006] Kao što je ranije pomenuto, konstipacija takođe može biti posledica upotrebe nekih lekova i u ovom slučaju se naziva jatrogena konstipacija. Pre svega, opioidni analgetici mogu da izazovu promene u funkcionalnosti creva svojim delovanjem na centralni nervni sistem i uglavnom na opioidne receptore prisutne na enteričkom nivou. Takođe, antiholinergički lekovi mogu izazvati konstipaciju blokiranjem acetilholinskih receptora prisutnih na enteričkom nivou. Takođe, triciklični antidepresivi pokazuju isti mehanizam kao i antiholinergici u potencijalnom izazivanju konstipacije. Diuretici, smanjujući apsorpciju vode tokom formiranja fecesa ili inhibirajući lučenje, smanjuju pokretljivost creva i mogu dovesti do hipokalemije i konstipacije. Drugi lekovi koji mogu izazvati konstipaciju su antiparkinsonici, antihipertenzivi, MAO inhibitori, antipsihotici, holestiramin, itd.

[0007] Tretmani koji se obično sprovode kod subjekata koji pate od ovog poremećaja razlikuju se u zavisnosti od entiteta i uzroka konstipacije. U početku se daje prednost konzervativnom tretmanu koji sadrži promene u ishrani i načinu života, među kojima je uglavnom veća potrošnja vlakana. Posebno, u vezi sa tim se pominje potrošnja od oko 30 g dnevno da bi se osigurali korisni efekti i sprečili neželjeni događaji kao što su bol u stomaku, nadutost i dijareja.

[0008] Još jedna uobičajena praksa je takozvana biofeedback koja može biti korisna u efikasnoj koordinaciji distenzije karličnog dna i opuštanja analnog sfinktera da bi se olakšao prolaz fekalija.

[0009] Kada jednostavna varijacija navika u ishrani nije dovoljna, primenjuje se farmakološka terapija koja podrazumeva: bulk formulacije laksativa i omekšivače stolice, stimulativne laksative, osmotske laksative, prokinetike i u najtežim slučajevima klistire.

[0010] Bulk formulacije laksativa imaju isti efekat kao i vlakna i uključuju na primer metilcelulozu, psilijum i sterkuliju. Ovi agensi apsorbuju vodu i povećavaju fekalnu masu promovišući učestalost i konzistenciju fekalija.

[0011] Umesto toga, dokusat je glavno sredstvo koji se koristi za omekšavanje fekalija, a njegov mehanizam je povezan sa sposobnošću da snizi površinski napon fekalija, što olakšava ulazak vode. Stimulantni laksativi umesto toga uključuju biljke koje obuhvataju antrahinone (sena, cascara, aloe, frangula, rabarbara, itd.), derivate difenilamina (bisakodil) i natrijum pikosulfat.

[0012] Njegova upotreba je veoma česta i kod akutne i kod hronične konstipacije i povezana je sa sposobnošću povećanja pokretljivosti creva i sekrecije vode i elektrolita. Natrijum pikosulfat se uglavnom koristi za pripremu za endoskopiju ili drugu vrstu analize.

[0013] Osmotski laksativi uključuju magnezijum i njegove soli, šećere koji se slabo apsorbuju i preparate na bazi polietilen glikola (PEG). Ovi aktivni sastojci bi trebalo da predstavljaju tretman prve linije koji treba slediti u slučaju da tretman vlaknima ili druge promene u načinu života ne daju očekivane rezultate. Mehanizam njihovog delovanja povezan je sa njihovom sposobnošću da stignu do debelog creva na nepromenjen način uspostavljajući osmotski gradijent koji povećava zapreminu fekalija i peristaltiku.

[0014] Prokinetički lekovi su uglavnom holinergični ili agonisti serotonin 5-HT4 receptora ili drugog tipa kao što su eritromicin, domperidon i metoklopramid.

[0015] Holinergični agonisti koji se najčešće preporučuju su betanehol (25-50 mg 3 do 4 puta dnevno smanjuje konstipaciju izazvanu tricikličnim antidepresivima) i neostigmin čak i ako nema značajnih naučnih studija u prilog tome.

[0016] Među agonistima 5-HT4 receptora glavni je prukaloprid koji se preporučuje ukoliko upotreba drugih vrsta laksativa nije dovela do željenog efekta. Upotreba u dozama između 1 i 2 mg povećava pokretljivost creva i smanjuje vreme prolaska kroz debelo crevo.

[0017] Sada je iznenađujuće otkriveno da je kombinacija laktitola, laktuloze, ekstrakta jedne biljke koja pripada rodu Plantago, i inulina ili fruktooligosaharida posebno efikasna u lečenju konstipacije zahvaljujući sinergističkom delovanju njegovih komponenti.

Detaljan opis pronalaska

[0018] Prema tome, cilj ovog pronalaska je kompozicija koja obuhvata kombinaciju laktitola, laktuloze, ekstrakta najmanje jedne biljke koja pripada rodu Plantago, i inulina ili fruktooligosaharida korisnih za lečenje konstipacije.

[0019] Komponente kombinacije prema ovom pronalasku su sve poznate komponente, koje se široko koriste u terapiji.

[0020] EP 2 014 181, na primer, otkriva kompozicije koje sadrže prebiotičke i imunogene sastojke kao što su galakto-oligosaharidi (GOSs), FOSs, inulin, izomalto-oligosaharid, laktuloza i polidekstroza, korisne za lečenje gastroenteroloških poremećaja. Međutim, u potpunosti se ne spominju korisnosti ovih kompozicija kod pacijenata koji pate od konstipacije.

[0021] EP 0 906 109 B1 u primeru otkriva vodeni laksativni sirup koji sadrži laktulozu i laktozu.

Laktitol

[0022] Laktitol, koji se obično prodaje u obliku monohidrata, je disaharidni poliol sastavljen od jedinica galaktoze i sorbitola. Njegova hemijska formula je C12H24O11i identifikovana je sa hemijskim imenom 4-O-β -D-galaktopiranozil-D-glucitol. Laktitol se dobija katalitičkom hidrogenizacijom laktoze iz kravljeg mleka dajući oko 95% čist proizvod. Ovaj poliol je odobren od strane Evropske unije kao aditiv za hranu sa šifrom E966 i koristi se kao sintetički zaslađivač.

[0023] Nedavno je EFSA dobila pozitivno mišljenje o upotrebi laktitola za postizanje normalne funkcije creva, povećavajući učestalost defekacije, konzistenciju fekalija i sadržaj vode, takođe smanjujući vreme prolaska kroz crevo.

[0024] Ovaj efekat je sigurno opravdan brojnim kliničkim studijama koje su sprovedene na laktitolu da bi se procenila njegova potencijalna upotreba u lečenju konstipacije.

[0025] Laktitol ispoljava ova korisna dejstva zahvaljujući svojim suštinskim karakteristikama: u stvari, kao nesvarljiv šećer, prvo, na nepromenjen način dospeva do creva pri čemu osmotskim dejstvom prikuplja ogromne količine vode. Štaviše, on je fermentisan i na taj način može povećati zapreminu fekalija i smanjiti vreme trajanja u debelom crevu. Poznato je da su navedena stanja međusobno povezana i olakšavaju defekaciju. Od fermentacije laktitola nastaju kiseline (mlečna kiselina) koje doprinose održavanju niskog pH bakterijske flore, gasovite i kratkolančane masne kiseline (SCFAs), koje mogu direktno uticati na motilitet debelog creva.

[0026] Kao što je ranije pomenuto, sprovedene su različite kliničke studije u vezi sa primenom laktitola kod odraslih u poređenju sa placebom i laktulozom ili sa drugim vrstama laksativa.

[0027] Na osnovu nedavne meta-analize iz 2014. godine, pokazalo se, iz analize različitih kliničkih studija, da se laktitol dobro podnosi i da je u stanju da poveća učestalost pražnjenja i konzistenciju fekalija kod pacijenata koji su pogođeni konstipacijom. Posebno, u odnosu na uporedne studije sa laktulozom, jednim od aktivnih sastojaka koji se najčešće koriste i traže kod pacijenata sa konstipacijom, laktitol je pokazao uporedivu efikasnost i podnošljivost sa povoljnim trendom za laktitol u odnosu na učestalost pražnjenja. Štaviše, neke studije izveštavaju o boljoj palatabilnosti i ukusu proizvoda koji sadrže laktitol u odnosu na one koji sadrže laktulozu, što bi moglo da smanji neke od gastrointestinalnih simptoma i poveća usaglašenost pacijenata. Ovaj efekat je verovatno posledica niskog glikemijskog indeksa laktitola koji obezbeđuje unos od samo 2 kalorije/g za razliku od drugih šećera. U stvari, u proizvodima dostupnim na tržištu na bazi laktitola pominje se mogućnost upotrebe kod dijabetičara jer ovaj disaharid nema efekta na glikemiju i insulinemiju.

[0028] Što se tiče doza i bezbednosti upotrebe, uopšte, formulacije na bazi laktitola su se pokazale efikasnim i bezbednim (bez neželjenih efekata kao što su dijareja ili tipični bol u stomaku) u dozi od 10 g dnevno. U stvari, nekoliko studija izveštava o odsustvu dijareje pri ovoj dozi, dok je procenat između 5-20% ljudi uključenih u studije bio pogođen dijarejom, u slučaju upotrebe 20 g aktivnog sastojka.

Laktuloza

[0029] Laktuloza je disaharid sastavljen od fruktoze i galaktoze koji obično nije prisutan u mleku, ali potiče od procesa zagrevanja; u stvari, kako se temperatura zagrevanja povećava, uvek se dobija veći prinos ovog šećera. Komercijalno se proizvodi smanjenjem laktoze.

[0030] Laktuloza je jedan od aktivnih sastojaka koji se uglavnom koristi za lečenje konstipacije, koji je tokom godina uvek održavao dobar profil efikasnosti/bezbednosti.

[0031] Ovaj aktivni sastojak se ne apsorbuje u gastrointestinalnom traktu i u nepromenjenom obliku dospeva do debelog creva gde svoje dejstvo ostvaruje osmotskim delovanjem.

[0032] Delovanje laktuloze povećanja prolaska kroz crevo povećanjem pražnjenja je pokazano u nekim kliničkim studijama koje potvrđuju njenu efikasnost i širokom upotrebom tokom godina.

[0033] Prva studija sprovedena na 42 zdrava dobrovoljca i 24 subjekta koji pate od konstipacije procenila je efekat primene 20 i 40 g laktuloze dnevno. Rezultati dvostruko slepe studije su registrovali značajno povećanje učestalosti, zapremine i težine fekalija u obe ispitivane grupe.

[0034] Druga studija iz 1997. procenjivala je efekat 10 g laktuloze u odnosu na placebo da bi se procenio orofekalni prolazak kod osam zdravih osoba, potvrđujući ubrzavajući efekat prolaska u tankom crevu. Laktuloza se u poređenju sa inulinom takođe pokazala efikasnom u ubrzavanju prolaska kada se uzima u dozi od 10 g dnevno.

[0035] Ovi podaci potvrđuju datiranu upotrebu laktuloze u lečenju konstipacije. U stvari, unutar debelog creva, laktuloza se razgrađuje u mlečnu kiselinu, male količine sirćetne i mravlje kiseline kroz delovanje beta-galaktozidaza bakterijske flore. Ovaj proces izaziva povećanje osmotskog pritiska i blago zakiseljavanje sadržaja debelog creva što dovodi do povećanja sadržaja vode u fecesu što ih omekšava i olakšava defekaciju.

[0036] U slučaju posebno visokih doza ili upotrebe tokom dužeg vremenskog perioda, laktuloza može izazvati lake i prolazne neželjene efekte kao što su nadutost, nadimanje i mučnina. Uprkos ovim blagim neželjenim efektima, odnos efikasnost/bezbednost za ovaj aktivni sastojak je ionako visok, zbog čega laktuloza predstavlja validan aktivni sastojak koji se koristi kao medicinski ili nutricionistički proizvod za lečenje konstipacije.

Ekstrakt biljke koja pripada rodu Plantago (Psyllium)

[0037] Pod pojmom "psilijum" se obično identifikuju biljke ili semena različitih biljaka koje pripadaju rodu Plantago i porodici Plantaginaceae.

[0038] Ovaj rod sadrži brojne biljne vrste (npr. Plantago arenaria, Plantago indica, Plantago afra, Plantago lanceolata, Plantago major, Plantago media) a posebno, one koje su više prepoznate i kultivisane su vrste Plantago ovata ("ispaghula") i Plantago psyllium na koje se obično poziva kada se govori o psilijumu.

[0039] Funkcionalni deo biljke predstavljaju semenke od kojih se dobija tegument koji ih obavija što se obično poistovećuje sa nazivom kutikula. Kora psilijuma sadrži velike količine hemiceluloze, dok se seme sastoji od 35% rastvorljivih vlakana i 65% nerastvorljivih polisaharida. Psilijum se smatra sluzavim vlaknom jer je u stanju da formira gel u vodenom rastvoru. Ova sposobnost je povezana sa njegovom ulogom u endospermu semena biljke, gde čuva vodu sprečavajući sušenje.

[0040] Psilijumu se pripisuje nekoliko svojstava potencijalno korisnih za lečenje konstipacije: navedena vlakna mogu da povećaju težinu fekalne mase i pogoduju proizvodnji kratkolančanih masnih kiselina (SCFAs) posebno važnih za dobrobit creva. Povećanje fekalne mase kao i hidratacije fecesa pripisuje se sposobnošću vlakana da guta u kontaktu sa biološkim tečnostima i da stignu do cekuma creva u netaknutom i visoko polimerizovanom obliku. Štaviše, delimičnom fermentacijom psilijumskih vlakana nastaju SCFAs među kojima acetat, propionat i butirat. Buterna kiselina je posebno važna za enterocite i iz naučnih studija se čini potencijalno vrednom u slučajevima kolorektalnonog kancera i ulceroznog kolitisa.

[0041] Zbog ovih svojstava psilijum je ocenjen kao validan lek u slučajevima konstipacije, fekalne inkontinencije, hemoroida, ulceroznog kolitisa, za smanjenje apetita, za dislipidemije i za dijabetes melitus.

[0042] Međutim, njegova glavna upotreba ostaje vezana za konstipaciju o kojoj je sprovedeno nekoliko kliničkih studija.

[0043] Posebno, u studiji koju su 1997. godine sproveli Voderholzer i saradnici, konzumacija 15-30 g psilijuma dnevno je obezbedila poboljšanje ili razrešenje simptoma kod pacijenata koji pate od hronične konstipacije nakon perioda od 6 nedelja. Studija naglašava kako je psilijum posebno efikasan u slučaju kada ne postoji jasno patološko stanje koje izaziva konstipaciju, dok je rezultovalo manje efikasnom kod pacijenata sa sporim prolazom kroz debelo crevo ili kod pacijenata sa teškim poremećajima kao što su rektokele, unutrašnje prolapse, rektalna hiposenzitivnost ili anizam.

[0044] Takođe u uporednim studijama psilijum je pokazao dobre rezultate u pogledu efikasnosti, na primer u uporednoj studiji sa dokusat natrijumom (100 mg 2 puta dnevno) psilijum (5,1 g dva puta dnevno) pokazao se boljim kod pacijenata sa idiopatskom hroničnom konstipacijom. Studija je posebno pokazala da su pacijenti lečeni preparatom na bazi psilijuma pokazali veći sadržaj vode u fecesu i opšte poboljšanje simptoma konstipacije što je bilo mnogo značajnije povećanjem vremena lečenja (trajanje lečenja u studiji 2 nedelje).

[0045] U pogledu široke upotrebe u komercijalnim proizvodima i na osnovu dobrih naučnih dokumenata, biljni ekstrakt koji pripada rodu Plantago može se smatrati validnom komponentom za sprečavanje, lečenje ili poboljšanje konstipacije.

Inulin i fruktooligosaharidi

[0046] Inulin i fruktooligosaharidi (FOSs) su jedinjenja koja sadrže lance fruktoze vezane za terminalnu glukozu pri čemu su jedinice fruktoze povezane β (2-1) vezama, a glukoza je povezana α (1-2) vezom. Sa hemijske tačke gledišta FOSs i inulin se razlikuju samo po stepenu polimerizacije koji je za prve između 3 i 10, dok inulin, koji je polimer, može da sadrži do 60.

[0047] Zahvaljujući prisustvu veza tipa β(2-1), inulin i FOSs nisu svarljivi digestivnim enzimima u tankom crevu i neoštećeni dospevaju do debelog creva pri čemu se fermentišu formirajući SCFAs i gasove pod dejstvom bakterija debelog creva.

[0048] Navedena jedinjenja su obično prisutna u velikim količinama u crnom luku, belom luku, cikoriji, artičoki, praziluku, pšenici i verovatno su najviše proučavana i sa najvećom upotrebom za prebiotike za dobrobit creva. Inulin i FOSs dospevaju u creva na nepromenjen način nakon čega ih fermentiše bakterijska flora ispoljavajući svoj prebiotički efekat. U stvari, navedeni oligosaharidi promovišu proliferaciju nekih vrsta bakterija prisutnih u crevima, kao što su Bifidobacteria, sa posledičnom promenom u kompoziciji crevne flore sa povećanjem vrsta koje proizvode pozitivne efekte i smanjenjem potencijalno opasnih mikroorganizama.

[0049] Efekti inulina na gastrointestinalni sistem uključuju povećanje frekvencije defekacije, posebno kod pacijenata koji pate od konstipacije.

[0050] U literaturi postoji nekoliko kliničkih studija koje su procenjivale uticaj dnevne konzumacije inulina na dobrobit creva (konstipacija i ravnoteža bakterijske flore).

[0051] Na primer, nedavna studija iz 2017. objavljena u International Journal of Food Science and Nutrition od strane A. Micka i saradnika procenila je efekat konzumacije inulina (12 g dnevno) u poređenju sa placebom (maltodekstrin u istoj dozi) na učestalost pražnjenja, konzistentnost fecesa i gastrointestinalnu dobrobit pacijenata. Iz rezultata proizilazi značajno povećanje učestalosti defekacije u poređenju sa placebom (4 u poređenju sa 3 pražnjenja nedeljno), poboljšanje konzistencije fekalija i pozitivan uticaj na kvalitet života pacijenata.

[0052] Takođe kod dece između 2 i 5 godina (n=22), konzumacija 4 g dnevno formulacije koja sadrži inulin pokazala se obećavajućom za lečenje funkcionalne konstipacije, poboljšavajući konzistenciju fekalija i poteškoće pri defekaciji.

[0053] Pokazalo se da konzumacija inulina ima blagotvorno dejstvo i kod zdravih odraslih osoba bez konstipacije zahvaljujući svom prebiotičkom dejstvu, sposobnosti da stimuliše imuni sistem i smanji stimulaciju proinflamatornih citokina.

[0054] Pored direktnog blagog laksativnog dejstva, inulin ili FOSs predstavljaju važne komponente u okviru preparata namenjenih pacijentima koji pate od konstipacije zbog svog prebiotičkog dejstva. Ovo dejstvo je ključno za osiguranje gastrointestinalne i opšte dobrobiti pacijenata.

[0055] U poželjnom primeru izvođenja, kompozicija kao cilj ovog pronalaska sadrži kombinaciju laktitola, laktuloze, ekstrakta najmanje jedne biljke koja pripada rodu Plantago i inulina ili fruktooligosaharida u mešavini sa pogodnim prihvatljivim nosačem.

[0056] Pogodni prihvatljivi nosači su oni koji su obično poznati stručnjacima u tehnici za pripremu kompozicija za oralnu primenu kao što su rastvori, suspenzije, praškovi ili granulati, tablete, kapsule, peleti. Kao neograničavajući primer, navedeni prihvatljivi nosači mogu da se sastoje od povezivača, razblaživača, lubrikanata, glidanti, dezintegratori, sredstava za rastvaranje (kvašenje), stabilizatora, bojila, sredstava protiv stvrdnjavanja, emulgatora, zgušnjivača i sredstva za želiranje, sredstava za oblaganje, humektanti, sekvestranti i zaslađivači. Konkretno, primeri razblaživača mogu biti: magnezijum karbonat, mikrokristalna celuloza, skrob, laktoza i saharoza; uglavnom korišćeni lubrikanti su magnezijum stearat, stearinska kiselina i natrijum stearil fumarat. Kao glidanti mogu se pomenuti koloidni silicijum i magnezijum silikat, kao dezintegratori mogu se pomenuti unakrsno povezani polivinilpirolidoni i natrijum skrob glikolat, kao sredstva za rastvaranje mogu se pomenuti surfaktanti kao što su TWEEN ili natrijum lauril sulfat, i kao stabilizatori mogu se pomenuti sve klase konzervanasa (sorbinska kiselina i derivati, benzoeva kiseline i derivati, parabeni), antioksidansi (askorbinska kiselina i derivati, tokoferol) i sredstva za zakiseljavanje (fosforna kiselina, vinska kiselina). Sredstva za zgušnjavanje i želiranje mogu biti karagenan, pektini i skrobovi, sredstva za oblaganje uključuju na primer voskove i derivate, sredstva protiv stvrdnjavanja uključuju na primer kalcijum ili magnezijum karbonat, humektanti uključuju na primer sorbitol i manitol, sekvestranti uključuju na primer EDTA i derivate, zaslađivači uključuju na primer aspartam i kalijum acesulfam.

[0057] Kompozicija kao cilj ovog pronalaska je poželjno tečna ili čvrsta kompozicija za oralnu upotrebu, još poželjnije vodeni rastvor, suspenzija, prah ili granulat, tableta, kapsula, pelet.

[0058] Kompozicija kao cilj ovog pronalaska može biti medicinski uređaj, dodatak ishrani, nutricionistička, dijetetska i nutritivna kompozicija, prehrambeni proizvod, piće, nutricionistički proizvod, lek, lekovita hrana, farmaceutska kompozicija ili hrana za posebne medicinske svrhe.

[0059] Kompozicija kao cilj ovog pronalaska sadrži laktitol, laktulozu, ekstrakt najmanje jedne biljke koja pripada rodu Plantago, i inulin ili fruktooligosaharide.

[0060] Laktitol je prisutan u količini između 400 mg i 30 g, poželjno između 1 g i 20 g, još poželjnije između 2 g i 10 g

[0061] Laktuloza je prisutna u količini između 400 mg i 30 g, poželjno između 1 g i 10 g, još poželjnije između 2 g i 5 g.

[0062] Ekstrakt najmanje jedne biljke koja pripada rodu Plantago je poželjno prisutan u količini između 50 mg i 10 g, poželjno između 100 mg i 4000 mg, još poželjnije između 200 mg i 2000 mg. Posebno, ekstrakt najmanje jedne biljke koja pripada rodu Plantago je ekstrakt Plantago ovata, Plantago psyllium, Plantago arenaria, Plantago indica, Plantago afra, Plantago lanceolata,

[0063] Plantago major i/ili Plantago media.

[0064] Inulin ili fruktooligosaharidi su prisutni u količini između 50 mg i 10 g, poželjno između 100 mg i 4000 mg, još poželjnije između 200 mg i 2000 mg.

[0065] Kompozicije kao cilj ovog pronalaska su posebno efikasne u lečenju konstipacije, omogućavajući istovremeno povećanje učestalosti pražnjenja, povećanje težine i konzistencije

1

fecesa i poboljšanje dobrobiti creva prebiotskim delovanjem zahvaljujući sinergističkom delovanju njihovih komponenti.

[0066] Stoga je dalji cilj ovog pronalaska kompozicija koja sadrži kombinaciju laktitola, laktuloze, ekstrakta biljke koja pripada rodu Plantago, i inulina ili fruktooligosaharida u mešavini sa pogodnim prihvatljivim nosačem za upotrebu u lečenju konstipacije.

[0067] Bez vezivanja za određenu teoriju, pronalazači su mišljenja da sinergistički efekat kombinacije laktitola, laktuloze, ekstrakta najmanje jedne biljke koja pripada rodu Plantago i inulina ili fruktooligosaharida prema ovom pronalasku, proizilazi iz sledećih aktivnosti komponenti kombinacije.

[0068] Laktitol i laktuloza su disaharidi koji se ne mogu apsorbovati i koji u nepromenjenom obliku dospevaju do debelog creva gde ih fermentiše bakterijska flora, što dovodi do povlačenja vode osmotskim efektom i izaziva povećanje frekvencije pražnjenja.

[0069] Ekstrakt najmanje jedne biljke iz roda Plantago, koji bubri u kontaktu sa biološkim tečnostima, može povećati težinu i poboljšati konzistenciju fekalija. Štaviše, podstiče razvoj buterne kiseline, posebno važne za dobrobit enterocita.

[0070] Inulin i FOSs, osim što imaju blago laksativno dejstvo, ključni su za adekvatno održavanje bakterija crevne flore.

[0071] Efikasnost kompozicije kao cilja ovog pronalaska je procenjena sledećim eksperimentalnim protokolom.

[0072] Konstipacija se indukuje primenom na životinjama (miševima i pacovima, poželjno miševima) jedinjenja kao što je loperamid (3 mg/Kg) koji se vezuje za µ, κ i δ receptore što dovodi do smanjenja kontraktilnosti mišića na nivou creva i smanjenja sekreta. Štaviše, navedeni lek povećava apsorpciju vode i smanjuje kontrakciju sfinktera smanjujući učestalost pražnjenja. Takođe druga jedinjenja koja izazivaju ovu vrstu efekata ili varijacije u ishrani (kao što su dijeta bogata vlaknima ili sa visokim sadržajem proteina) mogu se u svakom slučaju koristiti kao eksperimentalni model konstipacije.

[0073] Nakon indukcije konstipacije, kompozicije prema ovom pronalasku i komparativne kompozicije se oralno primenjuju na životinjama u utvrđenim dozama upoređujući ih sa kontrolnom grupom koja se normalno primenjuje sa fiziološkim rastvorom ili, međutim, inertnom supstancom. Da bi se procenio potencijalni laksativni efekat, feces životinja se sakuplja svaki dan tokom promenljivog vremenskog perioda. Iz izlučenog fecesa određuje se broj, konzistencija u smislu težine i sadržaj vode (%), koji se dobija iz odnosa između težine vlažnog fecesa minus težine osušenog fecesa podeljenog sa težinom vlažnog fecesa i sve to pomnoženo sa sto.

[0074] Još jedan test koji se može izvesti da bi se procenilo potencijalno laksativno dejstvo u smislu povećanja pokretljivosti creva je proučavanje prolaska kroz crevo koje se obično izvodi primenom uglja ili drugih sličnih jedinjenja na životinjama nakon primene loperamida. Sukcesivno do indukcije konstipacije, životinje se drže bez hrane u kavezima sa širokim mrežama da bi se olakšalo padanje fecesa.

[0075] Nakon primene (poželjno nakon 30 minuta) kompozicija prema ovom pronalasku, ili komparativnih kompozicija, se primenjuje na životinjama sa suspenzijom (koja sadrži sredstva kao što je metilceluloza ili poželjno guma arabika) uglja (na primer na 3-10%). Nakon oko 20-30 minuta životinje se žrtvuju i procenat prolaska uglja se dobija iz sledeće jednačine:

Ukupna dužina tankog creva - udaljenost koju prekriva ugalj/ukupna dužina tankog creva*100

[0076] Štaviše, sinergistički efekat kompozicije može se istaći procenom propulzije u distalnom delu debelog creva nakon šest dana od primene loperamida. Trideset minuta nakon primene uzoraka (ili kontrole i sredstva), staklena perla od 3 mm se ubacuje kroz anus u distalni deo debelog creva na 2 cm. Za svaku životinju će se proceniti srednje vreme pražnjenja (MET) staklenog bisera; visoka MET vrednost ukazuje na povećano smanjenje pokretljivosti creva.

[0077] Koristeći prethodno opisane eksperimentalne protokole, procenjuje se laksativno dejstvo kombinacije laktitola, laktuloze, ekstrakta najmanje jedne biljke koja pripada rodu Plantago i inulina ili fruktooligosaharida, prema ovom pronalasku, i pojedinačnih komponenti kombinacije da bi se potvrdio sinergistički efekat.

Primeri

[0078] Kao primer, sada su obezbeđeni neki neobavezujući primeri dnevnih doza aktivnih komponenti kompozicija koje su cilj ovog pronalaska.

[0079] Predviđeno je da se dnevne doze primenjuju u odgovarajućem oralnom doznom obliku i podeljene u jednu ili više doznih jedinica.

PRIMER 1 (prah ili granulat za oralnu primenu)

PRIMER 2 (prah ili granulat za oralnu primenu)

PRIMER 3 (rastvor ili suspenzija za oralnu primenu)

[0080] Oralne formulacije se pripremaju konvencionalnim tehnikama kao što je mešanje.

1

Claims (7)

Patentni zahtevi

1. Kompozicija koja sadrži kombinaciju laktitola, laktuloze, ekstrakta najmanje jedne biljke koja pripada rodu Plantago i inulina ili fruktooligosaharida u mešavini sa pogodnim prihvatljivim nosačem.

2. Kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što, ekstrakt najmanje jedne biljke koja pripada rodu Plantago je ekstrakt Plantago ovata, Plantago psyllium, Plantago arenaria, Plantago indica, Plantago afra, Plantago lanceolata, Plantago major i/ili Plantago media.

3. Kompozicija prema patentnim zahtevima 1 ili 2 je u obliku tečne ili čvrste kompozicije za oralnu primenu.

4. Kompozicija prema patentnom zahtevu 3 je u obliku vodenog rastvora, suspenzije, praha ili granulata, kapsule, tablete, peleta.

5. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva naznačena time da je laktitol prisutan u količini između 400 mg i 30 g, poželjno između 1 g i 10 g, još poželjnije između 2 g i 10 g, laktuloza je prisutna u količini između 400 mg i 30 g, poželjno između 1 g i 10 g, još poželjnije između 2 g i 5 g, ekstrakt najmanje jedne biljke koja pripada rodu Plantago je prisutan u količini između 50 mg i 10 g, poželjno između 100 mg i 4000 mg, još poželjnije između 200 mg i 2000 mg, a inulin ili fruktooligosaharidi su prisutni u količini između 50 mg i 10 g, poželjno između 100 mg i 4000 mg, još poželjnije između 200 mg i 2000 mg.

6. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva naznačena time da je kompozicija medicinski uređaj, dodatak ishrani, nutricionistička, dijetetska i nutritivna kompozicija, prehrambeni proizvod, piće, nutricionistički proizvod, lek, lekovita hrana, farmaceutska kompozicija ili hrana za posebne medicinske svrhe.

7. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva za upotrebu u lečenju konstipacije.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5