RS62943B1 - 2’-supstituisani-n6-supstituisani purinski nukleotidi za lečenje bolesti izazvanih rnk virusima - Google Patents
2’-supstituisani-n6-supstituisani purinski nukleotidi za lečenje bolesti izazvanih rnk virusimaInfo
- Publication number
- RS62943B1 RS62943B1 RS20220185A RSP20220185A RS62943B1 RS 62943 B1 RS62943 B1 RS 62943B1 RS 20220185 A RS20220185 A RS 20220185A RS P20220185 A RSP20220185 A RS P20220185A RS 62943 B1 RS62943 B1 RS 62943B1
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- hydrogen
- virus
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
- C07H19/207—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids the phosphoric or polyphosphoric acids being esterified by a further hydroxylic compound, e.g. flavine adenine dinucleotide or nicotinamide-adenine dinucleotide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H23/00—Compounds containing boron, silicon or a metal, e.g. chelates or vitamin B12
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Description
Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na nukleotidna jedinjenja, njihove kompozicije i upotrebe u lečenju bolesti izazvanih RNK virusima različitim od HCV.
OSNOV PRONALASKA
[0002] Baltimorski sistem klasifikacije svrstava viruse u grupe, označene I-VII, prema njihovom genomu. DNK virusi pripadaju grupama I, II i VII, dok RNK virusi pripadaju grupama III-VI. RNK virusi koriste ribonukleinsku kiselinu kao svoj genetički materijal. RNK virus može da ima dvolančanu (ds) RNK ili jednolančanu RNK i može da bude pozitivnolančani ili negativnolančani. Virusi grupe III su dvolančani RNK virusi. Virusi grupe IV i V su jednolančani RNK virusi, ali virusi grupe IV imaju pozitivan lanac, a grupe V negativan lanac. Virusi grupe VI su virusi sa jednolančanom RNK pozitivnog lanca koji se replikuju preko DNK intermedijera.
[0003] dsRNA virusi grupe III uključuju sledećih jedanaest familija: Amalgaviridae, Birnaviridae, Chrysoviridae, Cystoviridae, Endornaviridae, Hypoviridae, Megabirnaviridae, Partitiviridae, Picobirnaviridae, Quadriviridae, Reoviridae i Totiviridae.
[0004] Virusi sa ssRNA pozitivnog lanca grupe IV uključuju tri reda i trideset tri familije. Red Nidovirales uključuje sledeće familije: Arteviridae, Coronaviridae, Mesoniviridae, i Roniviridae. Red Picornavirales uključuje sledeće familije: Dicistroviridae, Ifaviridae, Marnaviridae, Picornaviridae i Secoviridae. Red Tymovirales uključuje sledeće familije: Alphaflexiviridae, Betaflexiviridae, Gammaflexiviridae i Tymoviridae. Sledeći ssRNA virusi pozitivnog lanca uključuju viruse iz sledećih neraspoređenih familija: Alphatetraviridae, Alvernaviridae, Astroviridae, Barnaviridae, Benyviridae, Bromoviridae, Caliciviridae, Carmotetraviridae, Closteroviridae, Flaviviridae, Fusariviridae, Hepeviridae, Leviviridae, Luteoviridae, Narnaviridae, Nodaviridae, Permutotetraviridae, Potyviridae, Togaviridae, Tombusviridae i Virgaviridae.
[0005] Infekcije virusima familije Coronaviridae uključuju infekcije virusima rodova Alphacoronavirus, Betacoronavirus (koji uključuje koronavirus teškog akutnog respiratornog sindroma (SARS-CoV)), Gammacoronavirus i Deltacoronavirus.
[0006] Infekcije virusima familije Flaviviridae uključuju infekcije virusima rodova Flavivirus i Pestivirus. Infekcije virusima roda Flavivirus uključuju denga groznicu, bolest šume Kjasanur, bolest Povasan, bolest Veselsbron, groznicu zapadnog Nila, žutu groznicu, infekciju virusom Zika, infekciju virusom Rio bravo, infekciju virusom Rocio, infekciju virusom Negishi i encefalitise uključujući: kalifornijski encefalitis, centralnoevropski encefalitis, infekciju virusom Ilheus, encefalitis Marejeve doline, encefalitis Sent Luis, japanski B encefalitis, Loupingovu bolest i ruski prolećno-letnji encefalitis. Infekcije virusima roda Pestivirus prvenstveno obuhvataju bolesti domaćih životinja, uključujući klasičnu svinjsku kugu kod svinja, infekciju BVDV (virus goveđe virusne dijareje) kod goveda, i virusne infekcije koje izazivaju border bolest.
[0007] Infekcije pikornavirusima uključuju infekcije virusima rodova Aphthovirus, Aquamavirus, Avihepatovirus, Cardiovirus, Cosavirus, Dicipivirus, Enterovirus, Erbovirus, Hepatovirus, Kobuvirus, Megrivirus, Parechovirus, Salivirus, Sapelovirus, Senecavirus, Teschovirus i Tremovirus.
[0008] Familija Togaviridae obuhvata četiri roda: Alphavirus, Arterivirus, Rubivirus i Pestivirus. Rod Alphavirus obuhvata četiri virusa koji dovode do encefalitisa: virus istočnog konjskog encefalitisa (EEE), virus venecuelanskog konjskog encefalitisa (VEE), virus zapadnog konjskog encefalitisa (WEE) i virus Everglejds. Pored toga, rod Alphavirus uključuje virus Čikungunja, virus Majaro, virus Okelbo, virus O’njong-njong, virus Ross River, virus Semliki šume i virus Sindbis (SINV). Rod Arterivirus obuhvata jednog člana: virus arteritisa konja. Rod Pestivirus obuhvata tri virusa od značaja u veterini, naime, virus goveđe virusne dijareje (BVDV), virus klasične svinjske kuge i virus border bolesti. Jedini član roda Rubivirus je virus rubele.
[0009] Virusi grupe V sa ssRNA negativnog lanca uključuju red Mononegavirales. Red Mononegavirales uključuje, ali nije ograničen na sledeće familije i viruse: Bornaviridae, virus Borna bolesti; Filoviridae, virus ebole i virus Marburg; Paramyxoviridae, virus malih boginja, virus zauški, virus Nipah, virus Hendra, respiratorni sincicijalni virus (RSV) i virus bolesti Njukastl (NDV); Rhabdoviridae, virus besnila i Nyamiviridae, Nyavirus. Neraspoređene familije i virusi uključuju, ali nisu ograničeni na: Arenaviridae, virus Lassa; Bunyaviridae, Hantavirus, virus krimsko-kongoanske hemoragične groznice; Ophioviridae i Orthomyxoviridae, virus influence.
[0010] Familija Bunyaviridae obuhvata više od dve stotine poznatih virusa i familija je podeljena u pet rodova: Hantavirus, Nairovirus, Orthobunyavirus, Phlebovirus i Tospovirus. Rod Hantavirus uključuje virus Hantaan. Rod Nairovirus uključuje virus krimsko-kongoanske hemoragične groznice i viruse Dugbe. Rod Orthobunyavirus je sačinjen od približno sto sedamdeset virusa koji su podeljeni u više serogrupa. Serogrupe uključuju serogrupu Anopheles A, serogrupu Anopheles B, serogrupu Bakau, serogrupu Bunyamwera, serogrupu Bwamba, serogrupu Kalifornija, serogrupu Capim, serogrupu Gamboa, serogrupu Grupa C, serogrupu Guama, serogrupu Koongol, serogrupu Mapputta, serogrupu Minatitlan, serogrupu Nyando, serogrupu Olifanstlei, serogrupu Patois, serogrupu Simbu, serogrupu Tete, serogrupu Turlock, serogrupu Wyeomyia i neklasifikovanu grupu. Serogrupa Anopheles A uključuje virus Anopheles A, virus Tacaiuma, virus Virgin River, kompleks Trombetas, virus Arumateua, virus Caraipe, virus Trombetas i virus Tucurui. Serogrupa Anopheles B uključuje virus Anopheles B i virus Boraceia. Serogrupa Bakau uključuje virus Bakau virus i virus Nola. Serogrupa Bunyamwera uključuje virus Birao, virus Bozo, virus Bunyamwera, virus Cache Valley, virus Fort Sherman, virus Germiston, virus Guaroa, virus Ilesha, virus Kairi, virus Main Drain, virus Northway, virus Playas, virus Potosi, virus Shokwe, virus Stanfield, virus Tensaw, virus Xingu, virus Batai, virus Calovo, virus Chittoor, virus Garissa, virus KV-14 i virus Ngari. Serogrupa Bwamba uključuje viruse Bwamba i Pongola. Serogrupa Kalifornija uključuje virus kalifornijskog encefalitisa, virus Chatanga, virus Inkoo, virus Jamestown Canyon, virus Jerry Slough, virus Keystone, virus Khatanga, virus La Crosse, virus Lumbo, virus Melao, virus Morro Bay, virus San Angelo, virus Serra do Navio, virus Snowshoe hare, virus South River, virus Tahyna i virus Trivittatus. Serogrupa Capim uključuje virus Acara, virus Benevides i virus Capim. Serogrupa Gamboa uključuje virus Alajuela, virus Gamboa, virus Pueblo Viejo i virus San Juan. Serogrupa Grupa C uključuje, ali nije ograničena na virus Bruconha, virus Ossa, virus Apeu, virus Brunconha, virus Caraparu, virus Vinces, virus Madrid, virus Gumbo limbo, virus Marituba, virus Murutucu, virus Nepuyo, virus Restan, virus Itaqui i virus Oriboca. Serogrupa Guama uključuje, ali nije ograničena na virus Bertioga, virus Bimiti, virus Cananeia, virus Guama, virus Guaratuba, virus Itimirim i virus Mirim. Serogrupa Koongol uključuje, ali nije ograničena na virus Koongol i virus Wongal. Serogrupa Mapputta uključuje, ali nije ograničena na virus Buffalo Creek, virus Mapputta, virus Maprik, virus Murrumbidgee i virus Salt Ash. Serogrupa Minatitlan uključuje, ali nije ograničena na virus Minatitlan i virus Palestina. Serogrupa Nyando uključuje, ali nije ograničena na virus Eretmapodites i virus Nyamdo. Serogrupa Olifanstlei uključuje, ali nije ograničena na virus Botambi i virus Olifanstlei. Serogrupa Patois uključuje, ali nije ograničena na virus Abras, virus Babahoyo, virus Pahayokee, virus Patois i virus Shark River. Serogrupa Simbu uključuje, ali nije ograničena na virus Iquitos, virus Jatobal, virus Leanyer, virus Madre de Dios, virus Oropouche, virus Oya, virus Thimiri, virus Akabane, virus Tinaroo, virus Douglas, virus Sathuperi, virus Aino, virus Shuni, virus Peaton, virus Shamonda, virus Schmallenberg i virus Simbu. Serogrupa Tete uključuje, ali nije ograničena na virus Batama i virus Tete. Serogrupa Turlock uključuje, ali nije ograničena na virus M’Poko, virus Turlock i virus Umbre. Serogrupa Wyeomyia uključuje, ali nije ograničena na virus Anhembi, virus Cachoeira Porteira, virus Iaco, virus Macaua, virus Sororoca, virus Taiassui, virus Tucunduba i virus Wyeomyia. Neklasifikovana serogrupa uključuje, ali nije ograničena na virus Batama, virus Belmont, virus Enseada, virus Estero Real, virus Jurona, virus Kaeng Khei i virus Kowanyama. Rod Phlebovirus uključuje, ali nije ograničen na viruse napuljske i sicilijanske flebotomske groznice i virus groznice doline Rift. Rod Tospovirus uključuje, ali nije ograničen na vrste tipa virusa bronzavosti paradajza i sledeće vrste: virus nekrotičnog mozaika pasulja, virus hloroze paprike, virus nekroze pupoljka kikirikija, virus prstenaste pegavosti kikirikija, virus žute pegavosti kikirikija, virus nekrotične pegavosti impatiensa, virus žute pegavosti irisa, virus žute pegavosti dinje, virus nekroze pupoljka kikirikija, virus žute pegavosti kikirikija, virus povezan sa nekrozom nerava soje, virus hlorotične pegavosti paradajza, virus nekrotične prstenaste pegavosti paradajza, virus žute prstenaste pegavosti paradajza, virus zonalne pegavosti paradajza, virus nekroze pupoljaka lubenice, virus srebrne pegavosti lubenice i virus letalne hloroze tikvica.
[0011] Infekcije pikornavirusima uključuju infekcije virusima rodova Aphthovirus, Aquamavirus, Avihepatovirus, Cardiovirus, Cosavirus, Dicipivirus, Enterovirus, Erbovirus, Hepatovirus, Kobuvirus, Megrivirus, Parechovirus, Salivirus, Sapelovirus, Senecavirus, Teschovirus i Tremovirus. Infekcije koronavirusima uključuju infekcije virusima rodova Alphacoronavirus, Betacoronavirus (koji uključuje koronavirus teškog akutnog respiratornog sindroma (SARS-CoV)), Gammacoronavirus i Deltacoronavirus.
[0012] SAD patenti i WO prijave koje opisuju inhibitore nukleozidne polimeraze za lečenje bolesti izazvanih virusima uključuju one koje su podneli Idenix Pharmaceuticals (6,812,219; 6,914,054; 7,105,493; 7,138,376; 7,148,206; 7,157,441; 7,163,929; 7,169,766; 7,192,936; 7,365,057; 7,384,924; 7,456,155; 7,547,704; 7,582,618; 7,608,597; 7,608,600; 7,625,875; 7,635,689; 7,662,798; 7,824,851; 7,902,202; 7,932,240; 7,951,789; 8,193,372; 8,299,038; 8,343,937; 8,362,068; 8,507,460; 8,637,475; 8,674,085; 8,680,071; 8,691,788, 8,742,101, 8,951,985; 9,109,001; 9,243,025; US2016/0002281; US2013/0064794; WO/2015/095305; WO/2015/081133; WO/2015/061683; WO/2013/177219; WO/2013/039920; WO/2014/137930; WO/2014/052638; WO/2012/154321); Merck (6,777,395; 7,105,499; 7,125,855; 7,202,224; 7,323,449; 7,339,054; 7,534,767; 7,632,821; 7,879,815; 8,071,568; 8,148,349; 8,470,834; 8,481,712; 8,541,434; 8,697,694; 8,715,638, 9,061,041; 9,156,872 i WO/2013/009737); Emory University (6,348,587; 6,911,424; 7,307,065; 7,495,006; 7,662,938; 7,772,208; 8,114,994; 8,168,583; 8,609,627; US 2014/0212382; i WO2014/1244430); Gilead Sciences/ Pharmasset Inc. (7,842,672; 7,973,013; 8,008,264; 8,012,941; 8,012,942; 8,318,682; 8,324,179; 8,415,308; 8,455,451; 8,551,973; 8,563,530; 8,841,275; 8,853,171; 8,871,785; 8,877,733; 8,889,159; 8,906,880; 8,912,321; 8,957,045; 8,957,046; 9,045,520; 9,085,573; 9,090,642; 9,139,604; 9,206,217; 9,284,342 i 9,394,331) i (6,908,924; 6,949,522; 7,094,770; 7,211,570; 7,429,572; 7,601,820; 7,638,502; 7,718,790; 7,772,208; RE42,015; 7,919,247; 7,964,580; 8,093,380; 8,114,997; 8,173,621; 8,334,270; 8,415,322; 8,481,713; 8,492,539; 8,551,973; 8,580,765; 8,618,076; 8,629,263; 8,633,309; 8,642,756; 8,716,262; 8,716,263; 8,735,345; 8,735,372; 8,735,569; 8,759,510 i 8,765,710); Hoffman La-Roche (6,660,721), Roche (6,784,166; 7,608,599, 7,608,601 i 8,071,567); Alios BioPharma Inc. (8,895,723; 8,877,731; 8,871,737, 8,846,896, 8,772,474; 8,980,865; 9,012,427; US 2015/0105341; US 2015/0011497; US 2010/0249068; US2012/0070411; WO 2015/054465; WO 2014/209979; WO 2014/100505; WO 2014/100498; WO 2013/142159; WO 2013/142157; WO 2013/096680; WO 2013/088155; WO 2010/108135), Enanta Pharmaceuticals (US 8,575,119; 8,846,638; 9,085,599; WO 2013/044030; WO 2012/125900), Biota (7,268,119; 7,285,658; 7,713,941; 8,119,607; 8,415,309; 8,501,699 i 8,802,840), Biocryst Pharmaceuticals (7,388,002; 7,429,571; 7,514,410; 7,560,434; 7,994,139; 8,133,870; 8,163,703; 8,242,085 i 8,440,813), Alla Chem, LLC (8,889,701 i WO 2015/053662), Inhibitex (8,759,318 i WO/2012/092484), Janssen Products (8,399,429; 8,431,588, 8,481,510, 8,552,021, 8,933,052; 9,006,29 i 9,012,428), the University of Georgia Foundation (6,348,587; 7,307,065; 7,662,938; 8,168,583; 8,673,926, 8,816,074; 8,921,384 i 8,946,244), RFS Pharma, LLC (8,895,531; 8,859,595; 8,815,829; 8,609,627; 7,560,550; US 2014/0066395; US 2014/0235566; US 2010/0279969; WO/2010/091386 i WO 2012/158811) University College Cardiff Consultants Limited (WO/2014/076490, WO 2010/081082; WO/2008/062206), Achillion Pharmaceuticals, Inc. (WO/2014/169278 i WO 2014/169280), Cocrystal Pharma, Inc. (US 9,173,893), Katholieke Universiteit Leuven (WO 2015/158913), Catabasis (WO 2013/090420), the Regents of the University of Minnesota (WO 2006/004637) i Atea Pharmaceuticals, Inc (WO 2016/144918).
[0013] Dodatni SAD patenti, SAD patentne prijave i PCT prijave koje opisuju nukleozidna jedinjenja kao inhibitore virusnih infekcija uključuju U.S. patente br.: 7,388,002; 7,560,434; 8,415,321; 9,126,971; 9,326,991; i US 2004/0229839.
[0014] US 2012/251487 opisuje jedinjenja i farmaceutske kompozicije za lečenje virusnih infekcija.
[0015] US 2007/027065 opisuje prolekove na bazi modifikovanih 2’ i 3’-nukleozida za lečenje infekcija virusima Flaviviridae.
[0016] AU 2012241 173 opisuje prolekove na bazi nukleozid fosforamidata.
[0017] US 2008/286230 opisuje jedinjenja i farmaceutske kompozicije za lečenje virusnih infekcija.
[0018] Još uvek postoji snažna medicinska potreba za terapijama protiv RNK virusa koje su bezbedne, efikasne i dobro podnošljive. Potreba je naglašena očekivanjem da će RNK virusi nastaviti da se šire u nezaražena područja sveta i da RNK virusi mutiraju pod selektivnim pritiskom primene lekova.
[0019] Zbog toga predmetni pronalazak ima za cilj da obezbedi jedinjenja, farmaceutske kompozicije, i postupke i upotrebe za lečenje i/ili prevenciju infekcija RNK virusima, konkretno RNK virusima različitim od HCV.
IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA
[0020] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje za upotrebu prema priloženim patentnim zahtevima. Otkriveno je da su jedinjenja formule I, formule II, formule III, formule IV, formule V i formule VI, uključujući 2’-substituisane-N<6>-supstituisane purinske nukleotide, korisna za lečenje infekcija izazvanih RNK virusima, posebno RNK virusima različitim od HCV, kada se primene u efikasnoj količini kod domaćina kome je to potrebno. Domaćin može da bude čovek ili bilo koja životinja koja nosi virusnu infekciju.
[0021] Opisani nukleotidi uključuju one sa korisnom aktivnošću, na primer, protiv virusa goveđe virusne dijareje (BVDV), virusa denga 2, virusa zapadnog Nila (WNV), virusa Zika i virusa žute groznice (YFV) in vitro. Opisani nukleotidi takođe uključuju one sa korisnom aktivnošću protiv podtipa 5 virusa koksaki B. U jednom primeru izvođenja, prikazana su jedinjenja za upotrebu u lečenju infekcije virusom sa jednolančanom RNK pozitivnog lanca različitim od hepacivirusa ili različitim od HCV. U sledećem primeru izvođenja, obezbeđena su jedinjenja za upotrebu u lečenju infekcija izazvanih virusom denga 2 ili virusom žute groznice. U alternativnom primeru izvođenja, obezbeđena su jedinjenja za upotrebu u lečenju infekcija izazvanih virusom sa jednolančanom RNK negativnog lanca. U alternativnom primeru izvođenja, obezbeđena su jedinjenja za upotrebu u lečenju infekcija izazvanih virusom sa dvolančanom RNK.
[0022] Jedinjenja predmetnog pronalaska se anabolizmom prevode u 5-monofosfat N<6>-supstituisanog-purina bez suštinske N<6>-deaminacije, a zatim anabolizmom na poziciji 6 nastaju aktivna jedinjenja guanin trifosfata na način koji obezbeđuje dobru aktivnost i terapijski indeks.
[0023] Na primer, metabolizam β-D-2’-supstituisanog-N<6>-metil-2,6-diaminopurinskog nukleozida kao fosforamidata uključuje proizvodnju 5’-monofosfata i nakon toga anabolizam N<6>-metil-2,6-diaminopurinske baze kako bi nastao 2’-supstituisani guaninski nukleozid u vidu 5’-monofosfata. Monofosfat se zatim dalje anabolizmom prevodi u aktivnu vrstu koja predstavlja 5’-trifosfat.
[0024] Konkretno, otkriveno je da su 5’-stabilizovani fosfatni prolek ili derivat 2’-supstituisanog-N<6>-metil-2,6-diaminopurinskog nukleotida, kao i 2’-supstituisani-2-N<6>-dimetil-2,6-diaminopurinski nukleotid, i drugi 2’-supstituisani-N<6>-supstituisani purinski nukleotidi, kao što je dole opisano, aktivni protiv širokog opsega RNK virusa. Na primer, kao što je razmatrano u primeru 14 i prikazano u tabeli 5, jedinjenje 205 snažno deluje protiv denga groznice (EC50= 0.8 µM) i žute groznice (EC50= 1.2 µM).
[0025] Prema tome, u jednom aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba jedinjenja formule I ispod, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, na primer, čoveka kome je to potrebno. Prikazan je postupak za lečenje domaćina, uključujući čoveka, inficiranog virusom sa jednolančanom RNK pozitivnog lanca različitim od hepacivirusa ili različitim od HCV efikasnom količinom jedinjenja formule I. Alternativno, prikazan je postupak za lečenje domaćina, uključujući čoveka, inficiranog virusom sa jednolančanom RNK pozitivnog lanca familije Flaviviridae, uključujući, ali bez ograničenja, virus denga 2 i virus žute groznice, efikasnom količinom jedinjenja formule I. Alternativno, prikazan je postupak za lečenje domaćina, uključujući čoveka, inficiranog virusom sa jednolančanom RNK negativnog lanca efikasnom količinom jedinjenja formule I. Alternativno, prikazan je postupak za lečenje domaćina, uključujući čoveka, inficiranog virusom sa dvolančanom RNK efikasnom količinom jedinjenja formule I:
u kojoj:
Y je NR<1>R<2>;
R<1>je C1-C5alkil (uključujući metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, sek-butil, terc-butil i pentil), C1-C5haloalkil (uključujući CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, CF2CH3i CF2CF3), C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, -(C0-C2alkil)(C3-C6cikloalkil), -(C0-C2alkil)(heterocikl), -(C0-C2alkil)(aril), -(C0-C2alkil)(heteroaril), -OR<25>, -C(O)R<3C>(uključujući -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3-C(O)CH(CH3)2, -C(O)OCH3, -C(O)OC2H5, -C(O)OC3H7, -C(O)OC4H9i -C(O)OC5H11), -C(S)R<3D>, ili -SO2R<28>od kojih svaki može opciono da bude supstituisan;
R<2>je vodonik, C1-C5alkil (uključujući metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, sekbutil, terc-butil i pentil), C1-C5haloalkil (uključujući CHF2, CHF2, CF3, CH2CF3i CF2CF3), -(C0-C2alkil)(C3-C6cikloalkil), -C(O)R<3C>(uključujući -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3-C(O)CH(CH3)2, -C(O)OCH3, -C(O)OC2H5, -C(O)OC3H7, -C(O)OC4H9i -C(O)OC5H11), -(C0-C2alkil)(aril), -(C0-C2alkil)(heterocikl), -(C0-C2alkil)(heteroaril); i gde je bar jedan od R<1>i R<2>metil, CH2F, CHF2ili CF3;
R<3>je vodonik,
,
difosfat, trifosfat, opciono supstituisana aminokiselina vezana preko karbonilne grupe, ili -C(O)R<3C>;
R<3A>može da bude odabran od O-, OH, -O-opciono supstituisanog arila, -O-opciono supstituisanog heteroarila, ili opciono supstituisanog heterociklila;
R<3B>može da bude odabran od O-, OH, opciono supstituisane N-vezane aminokiseline ili opciono supstituisanog N-vezanog estra aminokiseline;
R<3C>je alkil, alkenil, alkinil, -(C0-C2)(cikloalkil), -(C0-C2)(heterociklo), -(C0-C2)(aril), -(C0-C2)(heteroaril), -O-alkil, -O-alkenil, -O-alkinil, -O-(C0-C2)(cikloalkil), -O-(C0-C2)(heterociklo), -O-(C0-C2)(aril), ili -O-(C0-C2)(heteroaril), od kojih svaki može opciono da bude supstituisan;
R<4>je monofosfat, difosfat, trifosfat, ili stabilizovani fosfatni prolek, uključujući, ali bez ograničenja, fosforamidat, tiofosforamidat, ili bilo koji drugi fragment koji se metabolizmom prevodi u monofosfat, difosfat ili trifosfat in vivo u domaćinu čoveku ili životinji; ili
R<3>i R<4>zajedno sa kiseonicima za koje su vezani mogu da formiraju 3’,5’-ciklični prolek, uključujući, ali bez ograničenja, 3’,5’-ciklični fosfatni prolek;
R<12>je vodonik, CH3, CH2F, CHF2, CF3, ili etinil; i
R<13>je vodonik, fluoro, hloro, bromo, N3, NH2, CN ili OR<3>;
pri čemu, kada je R<12>metil, R<13>je bromo, hloro, N3, NH2, CN ili OR<3>.
Alternativno, najmanje jedan od R<1>i R<2>je ciklopropil.
Alternativno, najmanje jedan od R<1>i R<2>je ciklopentil.
[0026] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba jedinjenja formule II, ispod, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, na primer, čoveka kome je to potrebno. Prikazan je postupak za lečenje domaćina, uključujući čoveka, inficiranog virusom sa jednolančanom RNK pozitivnog lanca različitim od hepacivirusa ili različitim od HCV efikasnom količinom jedinjenja formule II. Alternativno, prikazan je postupak za lečenje domaćina, uključujući čoveka, inficiranog virusom sa jednolančanom RNK pozitivnog lanca familije Flaviviridae, uključujući, ali bez ograničenja, virus denga 2 i virus žute groznice, efikasnom količinom jedinjenja formule II. Alternativno, prikazan je postupak za lečenje domaćina, uključujući čoveka, inficiranog virusom sa jednolančanom RNK negativnog lanca efikasnom količinom jedinjenja formule II. Alternativno, prikazan je postupak za lečenje domaćina, uključujući čoveka, inficiranog virusom sa dvolančanom RNK efikasnom količinom jedinjenja formule II:
u kojoj:
Y je NR<1>R<2>;
R<1>je C1-C5alkil (uključujući metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, sek-butil, terc-butil i pentil), C1-C5haloalkil (uključujući CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, CF2CH3i CF2CF3), C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, -(C0-C2alkil)(C3-C6cikloalkil), -(C0-C2alkil)(heterocikl), -(C0-C2alkil)(aril), -(C0-C2alkil)(heteroaril), -OR<25>, -C(O)R<3C>(uključujući -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3-C(O)CH(CH3)2, -C(O)OCH3, -C(O)OC2H5, -C(O)OC3H7, -C(O)OC4H9i -C(O)OC5H11), -C(S)R<3D>, ili -SO2R<28>od kojih svaki može opciono da bude supstituisan;
R<2>je vodonik, opciono supstituisani C1-C5alkil (uključujući metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, sek-butil, terc-butil i pentil), C1-C5haloalkil (uključujući CHF2, CHF2, CF3, CH2CF3i CF2CF3), opciono supstituisani -(C0-C2alkil)(C3-C6cikloalkil), opciono supstituisani -(C0-C2alkil)(heterocikl), opciono supstituisani -(C0-C2alkil)(aril), opciono supstituisani -(C0-C2alkil)(heteroaril), -C(O)R<3C>(uključujući -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3-C(O)CH(CH3)2, -C(O)OCH3, -C(O)OC2H5, -C(O)OC3H7, -C(O)OC4H9i -C(O)OC5H11), -C(S)R<3D>, ili -SO2R<28>; i
pri čemu je najmanje jedan od R<1>i R<2>metil, CH2F, CHF2ili CF3;
R<3>je vodonik,
1
difosfat, trifosfat, opciono supstituisana aminokiselina vezana preko karbonilne grupe, ili -C(O)R<3C>;
R<3A>može da bude odabran od O-, OH, -O-opciono supstituisanog arila, -O-opciono supstituisanog heteroarila, ili opciono supstituisanog heterociklila;
R<3B>može da bude odabran od O-, OH, opciono supstituisane N-vezane aminokiseline ili opciono supstituisanog N-vezanog estra aminokiseline;
R<3C>je alkil, alkenil, alkinil, -(C0-C2)(cikloalkil), -(C0-C2)(heterociklo), -(C0-C2)(aril), -(C0-C2)(heteroaril), -O-alkil, -O-alkenil, -O-alkinil, -O-(C0-C2)(cikloalkil), -O-(C0-C2)(heterociklo), -O-(C0-C2)(aril), -O-(C0-C2)(heteroaril), -S-alkil, -S-alkenil, -S-alkinil, -S-(C0-C2)(cikloalkil), -S-(C0-C2)(heterociklo), -S-(C0-C2)(aril), ili -S-(C0-C2)(heteroaril) od kojih svaki može opciono da bude supstituisan;
R<3D>je alkil, alkenil, alkinil, -(C0-C2)(cikloalkil), -(C0-C2)(heterociklo), -(C0-C2)(aril), -(C0-C2)(heteroaril), -O-alkil, -O-alkenil, -O-alkinil, -O-(C0-C2)(cikloalkil), -O-(C0-C2)(heterociklo), -O-(C0-C2)(aril), ili -O-(C0-C2)(heteroaril), od kojih svaki može opciono da bude supstituisan;
R<4>je monofosfat, difosfat, trifosfat, ili stabilizovani fosfatni prolek, uključujući, ali bez ograničenja, fosforamidat, tiofosforamidat, ili bilo koji drugi fragment koji se metabolizmom prevodi u monofosfat, difosfat ili trifosfat in vivo u domaćinu, čoveku ili životinji; ili
R<3>i R<4>zajedno sa kiseonicima za koje su vezani mogu da formiraju 3’,5’-ciklični prolek, uključujući, ali bez ograničenja, 3’,5’-ciklični fosfat prolek;
R<5>je C1-C5alkil (uključujući metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, sek-butil, terc-butil i pentil), C1-C5haloalkil (uključujući CHF2, CHF2, CF3, CH2CF3i CF2CF3), C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, -(C0-C2alkil)(C3-C6cikloalkil), -(C0-C2alkil)(heterocikl), -(C0-C2alkil)(aril), -(C0-C2alkil)(heteroaril), -OR<25>, -C(O)R<3C>(uključujući -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3-C(O)CH(CH3)2, -C(O)OCH3, -C(O)OC2H5, -C(O)OC3H7, -C(O)OC4H9i -C(O)OC5H11), -C(S)R<3D>, ili -SO2R<28>od kojih svaki može opciono da bude supstituisan; R<6>je vodonik, opciono supstituisani C1-C5alkil (uključujući metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, sek-butil, terc-butil i pentil), C1-C5haloalkil (uključujući CHF2, CHF2, CF3, CH2CF3i CF2CF3), opciono supstituisani -(C0-C2alkil)(C3-C6cikloalkil), opciono supstituisani -(C0-C2alkil)(heterocikl), opciono supstituisani -(C0-C2alkil)(aril), opciono supstituisani -(C0-C2alkil)(heteroaril), -C(O)R<3C>(uključujući -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3-C(O)CH(CH3)2, -C(O)OCH3, -C(O)OC2H5, -C(O)OC3H7, -C(O)OC4H9i - C(O)OC5H11), -C(S)R<3D>, ili -SO2R<28>; ili
R<5>i R<6>zajedno sa azotom za koji su vezani mogu da obrazuju heterociklični prsten;
R<12>je vodonik, CH3, CH2F, CHF2, CF3, ili etinil;
R<13>je vodonik, fluoro, hloro, bromo, N3, NH2, CN ili OR<3>;
pri čemu kada je R<12>metil, R<13>je bromo, hloro, N3, NH2, CN ili OR<3>.
R<22>je Cl, Br, F, CN, N3, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, -(C1-C2alkil)(C3-C6cikloalkil), -(C0-C2alkil)(C3-C6heterocikl), -(C0-C2alkil)(aril), -(C0-C2alkil)(heteroaril); -ONHC(=O)OR<23>, -NHOR<24>, -OR<25>, -SR<25>, -NH(CH2)1-4N(R<26>)2, -NHNHR<26>, -N=NR<27>, -NHC(O)NHNHR<27>, -NHC(S)NHNHR<27>, -C(O)NHNHR<27>, -NR<27>SO2R<28>, -SO2NR<27>R<29>, -C(O)NR<27>R<29>, -CO2R<29>, -SO2R<29>,
-P(O)H(OR<29>), ili -NR<5>R<6>; na primer uključujući, ali bez ograničenja, sledeće primere izvođenja, hloro, bromo, fluoro, cijano, azido, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, sek-butil, terc-butil i n-pentil, 1,1-dimetilpropil, 2,2-dimetilpropil, 3-metilbutil, 1-metilbutil, 1-etilpropil, vinil, alil, 1-butinil, 2-butinil, acetilenil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, -(CH2)-ciklopropil, -(CH2)-ciklobutil, -(CH2)-ciklopentil, -(CH2)-cikloheksil, aziridin, oksiran, tiiran, azetidin, oksetan, tietan, pirolidin, tetrahidrofuran, tiolan, pirazolidin, piperidin, oksan, tian, -(CH2)-aziridin, -(CH2)-oksiran, -(CH2)-tiiran, -(CH2)-azetidin, -(CH2)-oksetan, -(CH2)-tietan, -(CH2)-pirolidin, -(CH2)-tetrahidrofuran, -(CH2)-tiolan, -(CH2)-pirazolidin, -(CH2)-piperidin, -(CH2)-oksan, -(CH2)-tian, fenil, piridil, -ONHC(=O)OCH3, -ONHC(=O)OCH2CH3, -NHOH, NHOCH3, -OCH3, OC2H5, -OPh, OCH2Ph, -SCH3, -SC2H5, -SPh, SCH2Ph, -NH(CH2)2NH2, -NH(CH2)2N(CH3)2, -NHNH2, -NHNHCH3, -N=NH, -N=NCH3, -N=NCH2CH3, -NHC(O)NHNH2, -NHC(S)NHNH2, -C(O)NHNH2, -NHSO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CO2Ph, -CO2CH2Ph, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2Ph, -SO2CH2Ph,
-P(O)H(OH), -P(O)H(OCH3), -P(O)(OH)(OH), -P(O)(OH)(OCH3), -P(O)(OCH3)(OCH3), -P(O)(OH)(NH2), -P(O)(OH)(NHCH3), -P(O)(OH)N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NHC(O)CH2CH3, -NHC(O)CH(CH3)2, -NHC(O)OCH3, -NHC(O)OCH2CH3, -NHC(O)OCH(CH3)2, -NHC(O)OCH2CH2CH3, -NHC(O)OCH2CH2CH2CH3i -NHC(O)OCH2CH2CH2CH2CH3;
R<23>je C1-C5alkil, -(C0-C2alkil)(C3-C6cikloalkil), -(C0-C2alkil)(heterocikl), -(C0-2alkil)(aril) ili -(C0-C2alkil)(heteroaril) od kojih svaki može opciono da bude supstituisan;
R<24>je vodonik, C1-C6alkil, -(C1-C2alkil)(C3-C6cikloalkil), -(C1-C2alkil)(C3-C6heterocikl) -(C0-C2alkil)(aril) ili -(C0-C2alkil)(heteroaril) od kojih svaki, osim vodonika, može opciono da bude supstituisan;
R<25>je vodonik, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, -(C0-C2alkil)(C3-C6cikloalkil), -(C0-C2alkil)(C3-C6heterocikl), -(C0-C2alkil)(aril) ili -(C0-C2alkil)(heteroaril) od kojih svaki, osim vodonika, može opciono da bude supstituisan;
R<26>je nezavisno odabran od vodonika, C1-C6alkila, -(C0-C2alkil)(C3-C6cikloalkil), -(C0-C2alkil)(heterocikl), -(C0-C2alkil)(aril), ili -(C0-C2alkil)(heteroaril) od kojih svaki, osim vodonika, može opciono da bude supstituisan;
R<27>vodonik ili opciono supstituisani C1-C6alkil;
R<28>je C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, -(C0-C2alkil)(C3-C6cikloalkil), -(C0-C2alkil)(C3-C6heterocikl), -(C0-C2alkil)(aril) ili -(C0-C2alkil)(heteroaril) od kojih svaki može opciono da bude supstituisan;
R<29>je vodonik, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, -(C0-C2alkil)(C3-C6cikloalkil), -(C0-C2alkil)(C3-C6heterocikl), -(C0-C2alkil)(aril) ili -(C0-C2alkil)(heteroaril) od kojih svaki, osim vodonika, može opciono da bude supstituisan; ili
R<27>i R<29>zajedno sa azotom za koji su vezani mogu da obrazuju heterociklični prsten; R<30>je vodonik, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, -(C0-C2alkil)(C3-C6cikloalkil), -(C0-C2alkil)(C3-C6heterocikl), -(C0-C2alkil)(aril) ili -(C0-C2alkil)(heteroaril) od kojih svaki, osim vodonika, može opciono da bude supstituisan; ili
R<29>i R<30>mogu da budu vezani zajedno tako da obrazuju heterociklični prsten;
x je 1, 2 ili 3.
Alternativno, najmanje jedan od R<1>i R<2>je ciklopropil.
Alternativno, najmanje jedan od R<1>i R<2>je ciklopentil.
1
Alternativno, R<23>je -(C0-C2alkil)(heterocikl) ili -(C0-2alkil)(aril).
β-D-2’-Dezoksi-2’-α-fluoro-2’-β-etinil-N<6>-metil-2,6-diaminopurinski nukleozid fosforamidat se prvo metabolizmom prevodi u 5’-monofosfat, a zatim se N<6>-metil-2,6-diaminopurinska baza anabolizmom prevodi u β-D-2’-dezoksi-2’-α-fluoro-2’-βetinilguaninski nukleozid kao 5’-monofosfat. Monofosfat se zatim dalje anabolizmom prevodi u aktivnu vrstu, 5’-trifosfat (šema 1).
Šema 1
[0027] 2’-Supstituisani-N<6>-supstituisani-2,6-diaminopurinski nukleotidi mogu da budu dodatno supstituisani na poziciji N<2>alkilacijom ili acilovani. Ovo može da izmeni lipofilnost, farmakokinetiku, i/ili usmeravanje nukleotida u jetru. Otkriveno je da 2’-supstituisani-N<6>-supstituisani-2,6-diaminopurinski nukleotidi modifikovani na poziciji 2 diaminopurina mogu da budu dealkilovani ili deacilovani pomoću enzima jetre kako bi se dodatno povećala specifičnost derivata nukleotida i in vitro i in vivo, osim ako se N<2>-amino grupa potpuno ne zameni drugačijim fragmentom, kao što je ovde opisano, kao što je fluoro. N<2>modifikacije mogu da povećaju ćelijsku permeabilnost. N<2>modifikacije mogu da povećaju usmerenost na jetru.
[0028] Osim ako nije drugačije navedeno, ovde opisana jedinjenja su data u β-D-konfiguraciji. Slično tome, kada je u obliku fosforamidata ili tiofosforamidata, aminokiselinski deo može da bude u L- ili D-konfiguraciji. Alternativno, jedinjenja mogu da budu obezbeđena u β-L-konfiguraciji. Slično tome, svaka supstituentska grupa koja ispoljava hiralnost može da bude obezbeđena u racemskom, enantiomernom, dijastereomernom obliku ili kao bilo koja njihova smeša. Kada se fosforamidatni, tiofosforamidatni ili drugi stabilizovani fosforni prolek u kome fosfor ispoljava hiralnost koristi kao R<4>stabilizovani fosfatni prolek, on može da bude obezbeđen kao R ili S hiralni fosforni derivat ili njihova smeša, uključujući racemsku smešu. Sve kombinacije ovih stereokonfiguracija su obuhvaćene ovde opisanim pronalaskom.
[0029] Prema tome, jedan aspekt koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, uključuje upotrebu jedinjenja formule I, formule II, formule III, formule IV, formule V, ili formule VI ili njihove farmaceutski prihvatljive kompozicije, soli, ili proleka, kao što je ovde opisano, u efikasnoj količini za lečenje infekcije RNK virusom, na primer, RNK virusom različitim od HCV.
[0030] Inicijalni nukleozid, tj., nukleozid u kome R<4>predstavlja vodonik i pozicija 5’ stoga ima hidroksilnu grupu, suštinski ne podleže deaminaciji adenozin deaminazom pod uslovima koji imitiraju in vivo okruženje (npr., ambijentalna temperatura i vodeni fiziološki pH), tokom perioda od 7 minuta, 10 minuta, 30 minuta, 60 minuta ili 120 minuta. Osim ako nije drugačije navedeno, vremenski period je 30 minuta. Termin "suštinski ne podleže deaminaciji" znači da inicijalno jedinjenje nije pretvoreno u odgovarajući guaninski derivat, ili 6-okso derivat, u količini dovoljnoj da proizvede terapijsko dejstvo in vivo.
[0031] Obezbeđena su jedinjenja i kompozicije za upotrebu u lečenju domaćina inficiranog RNK virusom primenom efikasne količine jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0032] Jedinjenje ili formulacije koje uključuju jedinjenja mogu takođe da se koriste u efikasnoj količini profilaktički za sprečavanje ili ograničavanje napredovanja kliničke bolesti kod pojedinaca koji su pozitivni na antitela protiv RNK virusa ili pozitivni na antigen RNK virusa.
[0033] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule Ia, ispod, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, na primer, čoveka kome je to potrebno. Obezbeđen je postupak za lečenje domaćina inficiranog virusom sa jednolančanom RNK pozitivnog lanca različitim od hepacivirusa ili različitim od HCV. Alternativno, obezbeđen je postupak koji uključuje primenu efikasne količine jedinjenja formule Ia za lečenje infekcije virusom sa jednolančanom RNK pozitivnog lanca familije Flaviviridae, uključujući, ali bez ograničenja, virus denga 2 i virus žute groznice, kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno. Alternativno, obezbeđen je postupak koji uključuje primenu efikasne količine jedinjenja formule Ia za lečenje infekcije virusom sa jednolančanom RNK negativnog lanca kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno. Alternativno, obezbeđen je postupak koji uključuje primenu efikasne količine jedinjenja formule Ia za lečenje infekcije virusom sa dvolančanom RNK kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
1
u kojoj:
Y, R<3>, R<3A>, R<3B>, R<3C>, R<3D>, i R<4>su kao što je gore definisano.
U formuli Ia, R<3>može da bude vodonik.
U formuli Ia, kada je Y NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil i R<2>može da bude vodonik.
U formuli Ia, kada je Y NR<1>R<2>, oba, R<1>i R<2>mogu da budu metil.
U formuli Ia, kada je Y NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil i R<2>može da bude ciklopropil. U formuli Ia, kada je Y NR<1>R<2>, R<1>može da bude ciklopropil i R<2>može da bude vodonik. U formuli Ia, kada je Y NR<1>R<2>, R<1>može da bude ciklopropil i R<2>može da bude ciklopropil. U formuli Ia, kada je Y NR<1>R<2>, R<1>može da bude ciklopentil i R<2>može da bude vodonik. U formuli Ia, R<4>može da bude stabilizovani fosforamidat.
[0034] U formuli Ia, R<3>može da bude nezavisno odabran od vodonika,
difosfata, trifosfata, opciono supstituisane aminokiseline vezane preko karbonilne grupe i -C(O)R<3C>.
[0035] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule Ib, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj:
1
Y, R<3>i R<4>su kao što je gore definisano.
U formuli Ib, R<3>može da bude vodonik.
U formuli Ib, kada je Y NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil i R<2>može da bude vodonik.
U formuli Ib, kada je Y NR<1>R<2>, oba, R<1>i R<2>mogu da budu metil.
U formuli Ib, kada je Y NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil i R<2>može da bude ciklopropil. U formuli Ib, kada je Y NR<1>R<2>, R<1>može da bude ciklopropil i R<2>može da bude vodonik. U formuli Ib, kada je Y NR<1>R<2>, R<1>može da bude ciklopropil i R<2>može da bude ciklopropil. U formuli Ib, kada je Y NR<1>R<2>, R<1>može da bude ciklopentil i R<2>može da bude vodonik. U formuli Ib, R<4>može da bude stabilizovani fosforamidat.
[0036] U alternativnom aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule Ib’, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj:
m je 1, 2, ili 3;
p je 0, 1, ili 2;
R<60>je nezavisno odabran od C1-C5alkila (uključujući metil, etil, n-propil, izo-propil, nbutil, izo-butil, sek-butil, terc-butil i pentil), C1-C5haloalkila (uključujući CHF2, CHF2, CF3, CH2CF3i CF2CF3), C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, -(C0-C2alkil)(C3-C6cikloalkil), -(C0-C2alkil)(heterocikl), -(C0-C2alkil)(aril), -(C0-C2alkil)(heteroaril), -OR<25>, -C(O)R<3C>(uključujući -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3-C(O)CH(CH3)2, -C(O)OCH3, -C(O)OC2H5, -C(O)OC3H7, -C(O)OC4H9i -C(O)OC5H11), -C(S)R<3D>i -SO2R<28>od kojih svaki može opciono da bude supstituisan; i
R<3>, R<4>, R<3C>, R<3D>, R<25>i R<28>su kao što je gore definisano.
U formuli Ib’, m može da bude 1 i p može da bude 0.
1
U formuli Ib’, m može da bude 2 i p može da bude 0.
U formuli Ib’, m može da bude 3 i p može da bude 0.
U formuli Ib’, m može da bude 2, p može da bude 0, i R<3>može da bude vodonik.
U formuli Ib’, m može da bude 2, p može da bude 0, R<3>može da bude vodonik, i R<4>može da bude stabilizovani fosforamidat.
U formuli Ib’, m može da bude 3, p može da bude 0, R<3>može da bude vodonik, i R<4>može da bude stabilizovani fosforamidat.
U formuli Ib’, R<4>može da bude stabilizovani fosforamidat.
[0037] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule Ic, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj:
Y, R<3>i R<4>su kao što je gore definisano.
U formuli Ic, R<3>može da bude vodonik.
U formuli Ic, kada je Y NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil i R<2>može da bude vodonik.
U formuli Ic, kada je Y NR<1>R<2>, oba, R<1>i R<2>mogu da budu metil.
U formuli Ic, kada je Y NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil i R<2>može da bude ciklopropil. U formuli Ic, kada je Y NR<1>R<2>, R<1>može da bude ciklopropil i R<2>može da bude vodonik. U formuli Ic, kada je Y NR<1>R<2>, R<1>može da bude ciklopropil i R<2>može da bude ciklopropil. U formuli Ic, kada je Y NR<1>R<2>, R<1>može da bude ciklopentil i R<2>može da bude vodonik. U formuli Ic, R<4>može da bude stabilizovani fosforamidat.
[0038] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule Id, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
1
u kojoj:
Y, R<3>i R<4>su kao što je gore definisano.
U formuli Id, R<3>može da bude vodonik.
U formuli Id, kada je Y NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil i R<2>može da bude vodonik.
U formuli Id, kada je Y NR<1>R<2>, oba, R<1>i R<2>mogu da budu metil.
U formuli Id, kada je Y NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil i R<2>može da bude ciklopropil. U formuli Id, kada je Y NR<1>R<2>, R<1>može da bude ciklopropil i R<2>može da bude vodonik. U formuli Id, kada je Y NR<1>R<2>, R<1>može da bude ciklopropil i R<2>može da bude ciklopropil. U formuli Id, kada je Y NR<1>R<2>, R<1>može da bude ciklopentil i R<2>može da bude vodonik. U formuli Id, R<4>može da bude stabilizovani fosforamidat.
[0039] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule Ie, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj:
Y, R<3>i R<4>su kao što je gore definisano.
U formuli Ie, R<3>može da bude vodonik.
U formuli Ie, kada je Y NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil i R<2>može da bude vodonik.
U formuli Ie, kada je Y NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil i R<2>može da bude ciklopropil. U formuli Ie, kada je Y NR<1>R<2>, R<1>može da bude ciklopropil i R<2>može da bude ciklopropil. U formuli Ie, kada je Y NR<1>R<2>, R<1>može da bude ciklopentil i R<2>može da bude vodonik. U formuli Ie, R<4>može da bude stabilizovani fosforamidat.
1
[0040] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule II, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj:
Y, R<3>, R<4>, R<12>, R<13>i R<22>su kao što je gore definisano.
[0041] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule IIa, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj:
Y, R<3>, R<3A>, R<3B>, R<3C>, R<3D>, R<4>i R<22>su kao što je gore definisano.
U formuli IIa, R<3>može da bude vodonik.
U formuli IIa, kada je Y NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil i R<2>može da bude vodonik.
U formuli IIa, kada je Y NR<1>R<2>, oba, R<1>i R<2>mogu da budu metil.
U formuli IIa, kada je Y NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil i R<2>može da bude ciklopropil. U formuli IIa, kada je Y NR<1>R<2>, R<1>može da bude ciklopropil i R<2>može da bude vodonik. U formuli IIa, kada je Y NR<1>R<2>, R<1>može da bude ciklopropil i R<2>može da bude ciklopropil. U formuli IIa, kada je Y NR<1>R<2>, R<1>može da bude ciklopentil i R<2>može da bude vodonik. U formuli IIa, R<4>može da bude stabilizovani fosforamidat.
[0042] U formuli IIa, R<3>može da bude nezavisno odabran od vodonika,
2
difosfata, trifosfata, opciono supstituisane aminokiseline vezane preko karbonilne grupe i -C(O)R<3C>.
[0043] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule IIb, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj:
Y, R<3>, R<4>, i R<22>su kao što je gore definisano.
U formuli IIb, R<3>može da bude vodonik.
U formuli IIb, kada je Y NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil i R<2>može da bude vodonik. U formuli IIb, kada je Y NR<1>R<2>, oba, R<1>i R<2>mogu da budu metil.
U formuli IIb, kada je Y NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil i R<2>može da bude ciklopropil. U formuli IIb, kada je Y NR<1>R<2>, R<1>može da bude ciklopropil i R<2>može da bude vodonik. U formuli IIb, kada je Y NR<1>R<2>, R<1>može da bude ciklopropil i R<2>može da bude ciklopropil.
U formuli IIb, kada je Y NR<1>R<2>, R<1>može da bude ciklopentil i R<2>može da bude vodonik. U formuli IIb, R<4>može da bude stabilizovani fosforamidat.
[0044] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule IIb’, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj:
R<3>, R<4>, R<22>, R<60>, m i p su kao što je gore definisano.
U formuli IIb’, m može da bude 1 i p može da bude 0.
U formuli IIb’, m može da bude 2 i p može da bude 0.
U formuli IIb’, m može da bude 3 i p može da bude 0.
U formuli IIb’, m može da bude 2, p može da bude 0, R<22>može da bude NR<5>R<6>i R<3>može da bude vodonik.
U formuli IIb’, R<4>može da bude stabilizovani fosforamidat.
[0045] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule IIc, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj:
Y, R<3>, R<4>i R<22>su kao što je gore definisano.
U formuli IIc, R<3>može da bude vodonik.
U formuli IIc, kada je Y NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil i R<2>može da bude vodonik.
U formuli IIc, kada je Y NR<1>R<2>, oba, R<1>i R<2>mogu da budu metil.
U formuli IIc, kada je Y NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil i R<2>može da bude ciklopropil. U formuli IIc, kada je Y NR<1>R<2>, R<1>može da bude ciklopropil i R<2>može da bude vodonik. U formuli IIc, kada je Y NR<1>R<2>, R<1>može da bude ciklopropil i R<2>može da bude ciklopropil.
U formuli IIc, kada je Y NR<1>R<2>, R<1>može da bude ciklopentil i R<2>može da bude vodonik. U formuli IIc, R<4>može da bude stabilizovani fosforamidat.
[0046] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule IId, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj:
Y, R<3>, R<4>i R<22>su kao što je gore definisano.
U formuli IId, R<3>može da bude vodonik.
U formuli IId, kada je Y NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil i R<2>može da bude vodonik. U formuli IId, kada je Y NR<1>R<2>, oba, R<1>i R<2>mogu da budu metil.
U formuli IId, kada je Y NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil i R<2>može da bude ciklopropil. U formuli IId, kada je Y NR<1>R<2>, R<1>može da bude ciklopropil i R<2>može da bude vodonik. U formuli IId, kada je Y NR<1>R<2>, R<1>može da bude ciklopropil i R<2>može da bude ciklopropil.
U formuli IId, kada je Y NR<1>R<2>, R<1>može da bude ciklopentil i R<2>može da bude vodonik. U formuli IId, R<4>može da bude stabilizovani fosforamidat.
[0047] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule IIe, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj:
2
Y, R<3>, R<4>i R<22>su kao što je gore definisano.
U formuli IIe, R<3>može da bude vodonik.
U formuli IIe, kada je Y NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil i R<2>može da bude vodonik.
U formuli IIe, kada je Y NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil i R<2>može da bude ciklopropil. U formuli IIe, kada je Y NR<1>R<2>, R<1>može da bude ciklopropil i R<2>može da bude ciklopropil. U formuli IIe, kada je Y NR<1>R<2>, R<1>može da bude ciklopentil i R<2>može da bude vodonik. U formuli IIe, R<4>može da bude stabilizovani fosforamidat.
[0048] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule III, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj:
R<7>je vodonik, C1-6alkil; C3-7cikloalkil; heteroaril, heterocikl, ili aril, koji uključuje, ali nije ograničen na, fenil ili naftil, gde su fenil ili naftil opciono supstituisani C1-6alkilom, C2-
6alkenilom, C2-6alkinilom, C1-6alkoksi, F, Cl, Br, I, nitro, cijano, C1-6haloalkilom, -N(R<7’>)2, C1-6acilamino, NHSO2C1-6alkilom, -SO2N(R<7’>)2, COR<7">i -SO2C1-6alkilom; (R<7’>je nezavisno vodonik ili C1-6alkil; R<7">je -OR<11>ili-N(R<7>)2);
R<8>je vodonik, C1-6alkil, ili R<9a>ili R<9b>i R<8>su zajedno (CH2)ntako da obrazuju ciklični prsten koji uključuje susedne N i C atome; gde n iznosi 2 do 4;
R<9a>i R<9b>su (i) nezavisno odabrani od vodonika, C1-6alkila, cikloalkila, -(CH2)c(NR<9’>)2, C1-
6hidroksialkila, -CH2SH, -(CH2)2S(O)(Me, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-indol-3-il)metila, (1H-imidazol-4-il)metila, -(CH2)cCOR<9">, arila i aril(C1-3alkil)-, aril grupe mogu da budu opciono supstituisane grupom odabranom od hidroksil, C1-6alkil, C1-6alkoksi, halogen, nitro i cijano; (ii) R<9a>i R<9b>oba su C1-6alkil; (iii) R<9a>i R<9b>zajedno su (CH2)rtako da obrazuju spiro prsten; (iv) R<9a>je vodonik i R<9b>i R<8>zajedno su (CH2)ntako da obrazuju ciklični prsten koji uključuje susedne N i C atome (v) R<9b>je vodonik i R<9a>i R<8>zajedno su (CH2)ntako da obrazuju ciklični prsten koji uključuje susedne N i C atome, gde c iznosi 1 do 6, n je 2 do 4, r je 2 do 5 i gde je R<9’>nezavisno vodonik ili C1-6alkil i R<9">je -OR<11>ili -N(R<11’>)2); (vi) R<9a>je vodonik i R<9b>je vodonik, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-indol-3-il, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-imidazol-4-il, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4’-OH)-Ph), CH2SH, ili niži cikloalkil; ili (vii) R<9a>je CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-indol-3-il, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-imidazol-4-il, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4’-OH)-Ph), CH2SH, ili niži cikloalkil i R<9b>je vodonik;
R<10>je vodonik, C1-6alkil opciono supstituisan alkoksi, di(niži alkil)-amino, ili halogenom grupom; C1-6haloalkil, C3-7cikloalkil, heterocikloalkil, aminoacil, aril, kao što je fenil; heteroaril, kao što je piridinil, supstituisani aril, ili supstituisani heteroaril;
R<11>je opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani cikloalkil; opciono supstituisani C2-6alkinil, opciono supstituisani C2-6alkenil, ili opciono supstituisani acil; R<11’>je vodonik, opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani cikloalkil; opciono supstituisani C2-6alkinil, opciono supstituisani C2-6alkenil, ili opciono supstituisani acil; i varijabile Y, R<3>, R<12>i R<13>su ovde opisane.
[0049] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule IIIa, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj su varijabile Y, R<3>, R<7>, R<8>, R<9a>, R<9b>i R<10>opisane u ovom dokumentu.
U formuli IIIa, fosforamidat može da bude u L-konfiguraciji.
U formuli IIIa, fosforamidat može da bude u D-konfiguraciji.
U formuli IIIa, R<7>može da bude fenil, R<8>može da bude vodonik, R<9a>može da bude metil, R<9b>može da bude vodonik i R<10>može da bude izopropil i fosforamid može da bude u L-konfiguraciji.
U formuli IIIa, R<7>može da bude fenil, R<8>može da bude vodonik, R<9a>može da bude metil, R<9b>može da bude vodonik, i R<10>može da bude izopropil i fosforamid može da bude u D-konfiguraciji.
U formuli IIIa, R<3>može da bude vodonik,
2
difosfat, trifosfat, opciono supstituisana aminokiselina vezana preko karbonilne grupe, ili -C(O)R<3C>;
[0050] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule IIIb, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj su varijabile Y, R<3>, R<7>, R<8>, R<9a>, R<9b>i R<10>opisane u ovom dokumentu.
U formuli IIIb, fosforamidat može da bude u L-konfiguraciji.
U formuli IIIb, fosforamidat može da bude u D-konfiguraciji.
U formuli IIIb, R<7>može da bude fenil, R<8>može da bude vodonik, R<9a>može da bude metil, R<9b>može da bude vodonik, i R<10>može da bude izopropil i fosforamid može da bude u L-konfiguraciji.
U formuli IIIb, R<7>može da bude fenil, R<8>može da bude vodonik, R<9a>može da bude metil, R<9b>može da bude vodonik, i R<10>može da bude izopropil i fosforamid može da bude u D-konfiguraciji.
[0051] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule IIIb’, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
2
u kojoj su varijabile R<3>, R<7>, R<8>, R<9a>, R<9b>, R<10>, R<60>, m i p opisane u ovom dokumentu. U formuli IIIb’, m može da bude 1 i p može da bude 0.
U formuli IIIb’, m može da bude 2 i p može da bude 0.
U formuli IIIb’, m može da bude 3 i p može da bude 0.
U formuli IIIb’, m može da bude 2, p može da bude 0 i R<3>može da bude vodonik.
U formuli IIIb’, fosforamidat može da bude u L-konfiguraciji.
U formuli IIIb’, fosforamidat može da bude u D-konfiguraciji.
U formuli IIIb’, R<7>može da bude fenil, R<8>može da bude vodonik, R<9a>može da bude metil, R<9b>može da bude vodonik, i R<10>može da bude izopropil i fosforamid može da bude u L-konfiguraciji.
U formuli IIIb’, R<7>može da bude fenil, R<8>može da bude vodonik, R<9a>može da bude metil, R<9b>može da bude vodonik, i R<10>može da bude izopropil i fosforamid može da bude u D-konfiguraciji.
U formuli IIIb’, R<3>može da bude vodonik, m može da bude 2, p može da bude 0, R<7>može da bude fenil, R<8>može da bude vodonik, R<9a>može da bude metil, R<9b>može da bude vodonik i R<10>može da bude izopropil.
U formuli IIIb’, R<3>može da bude vodonik, m može da bude 3, p može da bude 0, R<7>može da bude fenil, R<8>može da bude vodonik, R<9a>može da bude metil, R<9b>može da bude vodonik i R<10>može da bude izopropil.
[0052] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule IIIc, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj su varijabile Y, R<3>, R<7>, R<8>, R<9a>, R<9b>i R<10>opisane u ovom dokumentu.
U formuli IIIc, fosforamidat može da bude u L-konfiguraciji.
U formuli IIIc, fosforamidat može da bude u D-konfiguraciji.
U formuli IIIc, R<7>može da bude fenil, R<8>može da bude vodonik, R<9a>može da bude metil, R<9b>može da bude vodonik i R<10>može da bude izopropil i fosforamid može da bude u L-konfiguraciji.
2
U formuli IIIc, R<7>može da bude fenil, R<8>može da bude vodonik, R<9a>može da bude metil, R<9b>može da bude vodonik i R<10>može da bude izopropil i fosforamid može da bude u D-konfiguraciji.
[0053] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule IIId ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj su varijabile Y, R<3>, R<7>, R<8>, R<9a>, R<9b>i R<10>opisane u ovom dokumentu.
U formuli IIId, fosforamidat može da bude u L-konfiguraciji.
U formuli IIId, fosforamidat može da bude u D-konfiguraciji.
U formuli IIId, R<7>može da bude fenil, R<8>može da bude vodonik, R<9a>može da bude metil, R<9b>može da bude vodonik i R<10>može da bude izopropil i fosforamid može da bude u L-konfiguraciji.
U formuli IIId, R<7>može da bude fenil, R<8>može da bude vodonik, R<9a>može da bude metil, R<9b>može da bude vodonik i R<10>može da bude izopropil i fosforamid može da bude u D-konfiguraciji.
[0054] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule IIIe, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju domaćina kome je to potrebno inficiranog RNK virusom različitim od HCV prema priloženim patentnim zahtevima.
u kojoj su varijabile Y, R<3>, R<7>, R<8>, R<9a>, R<9b>i R<10>kao što je definisano u priloženim patentnim zahtevima.
U alternativnom primeru izvođenja formule IIIe, fosforamidat je u L-konfiguraciji.
U alternativnom primeru izvođenja formule IIIe, fosforamidat je u D-konfiguraciji.
2
U alternativnom primeru izvođenja formule IIIe, R<7>je fenil, R<8>je vodonik, R<9a>je metil, R<9b>je vodonik i R<10>je izopropil i fosforamid je u L-konfiguraciji.
U alternativnom primeru izvođenja formule IIIe, R<7>je fenil, R<8>je vodonik, R<9a>je metil, R<9b>je vodonik i R<10>je izopropil i fosforamid je u D-konfiguraciji.
[0055] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule IV ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj su varijabile Y, R<3>, R<7>, R<8>, R<9a>, R<9b>, R<10>, R<12>, R<13>i R<22>opisane u ovom dokumentu. U formuli IV, fosforamidat može da bude u L-konfiguraciji.
U formuli IV, fosforamidat može da bude u D-konfiguraciji.
U formuli IV, R<7>može da bude fenil, R<8>može da bude vodonik, R<9a>može da bude metil, R<9b>može da bude vodonik i R<10>može da bude izopropil i fosforamid može da bude u L-konfiguraciji.
U formuli IV, R<7>može da bude fenil, R<8>može da bude vodonik, R<9a>može da bude metil, R<9b>može da bude vodonik i R<10>može da bude izopropil i fosforamid može da bude u D-konfiguraciji.
[0056] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule IVa, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj su varijabile Y, R<3>, R<3A>, R<3B>, R<3C>, R<3D>, R<7>, R<8>, R<9a>, R<9b>, R<10>i R<22>opisane u ovom dokumentu.
2
U formuli IVa, fosforamidat može da bude u L-konfiguraciji.
U formuli IVa, fosforamidat može da bude u D-konfiguraciji.
U formuli IVa, R<7>može da bude fenil, R<8>može da bude vodonik, R<9a>može da bude metil, R<9b>može da bude vodonik i R<10>može da bude izopropil i fosforamid može da bude u L-konfiguraciji.
U formuli IVa, R<7>može da bude fenil, R<8>može da bude vodonik, R<9a>može da bude metil, R<9b>može da bude vodonik i R<10>može da bude izopropil i fosforamid može da bude u D-konfiguraciji.
U formuli IVa, R<3>može da bude nezavisno odabran od vodonika,
difosfata, trifosfata, opciono supstituisane aminokiseline vezane preko karbonilne grupe, ili -C(O)R<3C>.
[0057] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule IVb, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj su varijabile Y, R<3>, R<7>, R<8>, R<9a>, R<9b>, R<10>i R<22>opisane u ovom dokumentu.
U formuli IVb, fosforamidat može da bude u L-konfiguraciji.
U formuli IVb, fosforamidat može da bude u D-konfiguraciji.
U formuli IVb, R<7>može da bude fenil, R<8>može da bude vodonik, R<9a>može da bude metil, R<9b>može da bude vodonik i R<10>može da bude izopropil i fosforamid može da bude u L-konfiguraciji.
U formuli IVb, R<7>može da bude fenil, R<8>može da bude vodonik, R<9a>može da bude metil, R<9b>može da bude vodonik i R<10>može da bude izopropil i fosforamid može da bude u D-konfiguraciji.
[0058] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule IVb’, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj su varijabile R<3>, R<7>, R<8>, R<9a>, R<9b>, R<10>, R<22>, R<60>, m i p opisane u ovom dokumentu. U formuli IVb’, m može da bude 1 i p može da bude 0.
U formuli IVb’, m može da bude 2 i p može da bude 0.
U formuli IVb’, m može da bude 3 i p može da bude 0.
U formuli IVb’, m može da bude 2, p može da bude 0 i R<3>može da bude vodonik.
U formuli IVb’, m može da bude 2, p može da bude 0, R<22>može da bude NR<5>R<6>i R<3>može da bude vodonik. U formuli IVb’, fosforamidat može da bude u L-konfiguraciji.
U formuli IVb’, fosforamidat može da bude u D-konfiguraciji.
U formuli IVb’, R<7>može da bude fenil, R<8>može da bude vodonik, R<9a>može da bude metil, R<9b>može da bude vodonik i R<10>može da bude izopropil i fosforamid može da bude u L-konfiguraciji.
U formuli IVb’, R<7>može da bude fenil, R<8>može da bude vodonik, R<9a>može da bude metil, R<9b>može da bude vodonik i R<10>može da bude izopropil i fosforamid može da bude u D-konfiguraciji.
[0059] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule IVc, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj su varijabile Y, R<3>, R<7>, R<8>, R<9a>, R<9b>, R<10>i R<22>opisane u ovom dokumentu.
1
U formuli IVc, fosforamidat može da bude u L-konfiguraciji.
U formuli IVc, fosforamidat može da bude u D-konfiguraciji.
U formuli IVc, R<7>može da bude fenil, R<8>može da bude vodonik, R<9a>može da bude metil, R<9b>može da bude vodonik i R<10>može da bude izopropil i fosforamid može da bude u L-konfiguraciji.
U formuli IVc, R<7>može da bude fenil, R<8>može da bude vodonik, R<9a>može da bude metil, R<9b>može da bude vodonik i R<10>može da bude izopropil i fosforamid može da bude u D-konfiguraciji.
[0060] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule IVd, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj su varijabile Y, R<3>, R<7>, R<8>, R<9a>, R<9b>, R<10>i R<22>opisane u ovom dokumentu.
U formuli IVd, fosforamidat može da bude u L-konfiguraciji.
U formuli IVd, fosforamidat može da bude u D-konfiguraciji.
U formuli IVd, R<7>može da bude fenil, R<8>može da bude vodonik, R<9a>može da bude metil, R<9b>može da bude vodonik i R<10>može da bude izopropil i fosforamid može da bude u L-konfiguraciji.
U formuli IVd, R<7>može da bude fenil, R<8>može da bude vodonik, R<9a>može da bude metil, R<9b>može da bude vodonik i R<10>može da bude izopropil i fosforamid može da bude u D-konfiguraciji.
[0061] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule IVe, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
2
u kojoj su varijabile Y, R<3>, R<7>, R<8>, R<9a>, R<9b>i R<10>opisane u ovom dokumentu.
U formuli IVe, fosforamidat može da bude u L-konfiguraciji.
U formuli IVe, fosforamidat može da bude u D-konfiguraciji.
U formuli IVe, R<7>može da bude fenil, R<8>može da bude vodonik, R<9a>može da bude metil, R<9b>može da bude vodonik i R<10>može da bude izopropil i fosforamid može da bude u L-konfiguraciji.
U formuli IVe, R<7>može da bude fenil, R<8>može da bude vodonik, R<9a>može da bude metil, R<9b>može da bude vodonik i R<10>može da bude izopropil i fosforamid može da bude u D-konfiguraciji.
[0062] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, opisana su jedinjenja formule V. U još jednom aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđen je postupak za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno, koji obuhvata primenu efikasne količine jedinjenja formule V ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Postupak može da uključuje primenu efikasne količine jedinjenja formule V za lečenje infekcije virusom sa jednolančanom RNK pozitivnog lanca različitim od hepacivirusa ili različitim od HCV kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno. Alternativno, postupak uključuje primenu efikasne količine jedinjenja formule V za lečenje infekcije virusom sa jednolančanom RNK pozitivnog lanca familije Flaviviridae, uključujući, ali bez ograničenja, virus denga 2 i virus žute groznice, kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno. Alternativno, postupak uključuje primenu efikasne količine jedinjenja formule V za lečenje infekcije virusom sa jednolančanom RNK negativnog lanca kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno. Alternativno, postupak uključuje primenu efikasne količine jedinjenja formule V za lečenje infekcije virusom sa dvolančanom RNK kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj:
Q je CHR<65>;
R<50>je odabran od vodonika, NH2i R<22>;
R<62>je vodonik, CH3, CH2F, CHF2, CF3, ili etinil;
R<63>je vodonik, fluoro, hloro, bromo, N3, NH2, CN ili OR<3>;
R<65>je C1-C3alkil (uključujući, metil, etil, izopropil i ciklopropil) ili C1-3haloalkil (uključujući CH2F, CHF2i CF3); i
R<3>, R<4>, R<5>i R<22>su kao što je gore definisano.
U formuli V, R<3>može da bude vodonik.
U formuli V, R<65>može da bude metil.
U formuli V, R<50>može da bude vodonik.
U formuli V, R<50>može da bude -NH2.
U formuli V, Q može da bude CHR<65>, R<3>može da bude vodonik R<65>može da bude metil, i R<50>može da bude vodonik.
[0063] Alternativno, opisana su jedinjenja formule Va. U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule Va, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj:
Q, R<3>, R<4>i R<50>su definisani kao u tekstu iznad.
U formuli Va, R<3>može da bude vodonik.
4
U formuli Va, R<65>može da bude metil.
U formuli Va, R<50>može da bude vodonik.
U formuli Va, R<50>može da bude -NH2.
U formuli Va, Q može da bude CHR<65>, R<3>može da bude vodonik, R<65>može da bude metil i R<50>može da bude vodonik.
U formuli Va, Q može da bude CHR<65>, R<3>može da bude vodonik, R<65>može da bude ciklopropil i R<50>može da bude vodonik.
[0064] Alternativno, opisana su jedinjenja formule Vb. U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule Vb, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj:
Q, R<3>, R<4>i R<50>su definisani kao u tekstu iznad.
U formuli Vb, R<3>može da bude vodonik.
U formuli Vb, R<65>može da bude metil.
U formuli Vb, R<50>može da bude vodonik.
U formuli Vb, R<50>može da bude -NH2.
U formuli Vb, Q može da bude CHR<65>, R<3>može da bude vodonik, R<65>može da bude metil i R<50>može da bude vodonik.
U formuli Vb, Q može da bude CHR<65>, R<3>može da bude vodonik, R<65>može da bude ciklopropil i R<50>može da bude vodonik.
[0065] Alternativno, opisana su jedinjenja formule Vc. U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule Vc, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj:
Q, R<3>, R<4>i R<50>su definisani kao u tekstu iznad.
U formuli Vc, R<3>može da bude vodonik.
U formuli Vc, R<65>može da bude metil.
U formuli Vc, R<50>može da bude vodonik.
U formuli Vc, R<50>može da bude -NH2.
U formuli Vc, Q može da bude CHR<65>, R<3>može da bude vodonik, R<65>može da bude metil i R<50>može da bude vodonik.
U formuli Vc, Q može da bude CHR<65>, R<3>može da bude vodonik, R<65>može da bude ciklopropil i R<50>može da bude vodonik.
[0066] Alternativno, opisana su jedinjenja formule Vd. U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule Vd, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj:
Q, R<3>, R<4>i R<50>su definisani kao u tekstu iznad.
U formuli Vd, R<3>može da bude vodonik.
U formuli Vd, R<65>može da bude metil.
U formuli Vd, R<50>može da bude vodonik.
U formuli Vd, R<50>može da bude -NH2.
U formuli Vd, Q može da bude CHR<65>, R<3>može da bude vodonik, R<65>može da bude metil i R<50>može da bude vodonik.
U formuli Vd, Q može da bude CHR<65>, R<3>može da bude vodonik, R<65>može da bude ciklopropil i R<50>može da bude vodonik.
[0067] Alternativno, opisana su jedinjenja formule Ve. U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule Ve, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj:
Q, R<3>, R<4>i R<50>su definisani kao u tekstu iznad.
U formuli Ve, R<3>može da bude vodonik.
U formuli Ve, R<65>može da bude metil.
U formuli Ve, R<50>može da bude vodonik.
U formuli Ve, R<50>može da bude -NH2.
U formuli Ve, Q može da bude CHR<65>, R<3>može da bude vodonik, R<65>može da bude metil i R<50>može da bude vodonik.
U formuli Ve, Q može da bude CHR<65>, R<3>može da bude vodonik, R<65>može da bude ciklopropil i R<50>može da bude vodonik.
[0068] Alternativno, opisana su jedinjenja formule Vf. U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule Vf, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj:
Q, R<3>, R<4>i R<50>su definisani kao u tekstu iznad.
U formuli Vf, R<3>može da bude vodonik.
U formuli Vf, R<65>može da bude metil.
U formuli Vf, R<50>može da bude vodonik.
U formuli Vf, R<50>može da bude -NH2.
U formuli Vf, Q može da bude CHR<65>, R<3>može da bude vodonik, R<65>može da bude metil i R<50>može da bude vodonik.
U formuli Ve, Q može da bude CHR<65>, R<3>može da bude vodonik, R<65>može da bude ciklopropil i R<50>može da bude vodonik.
[0069] Alternativno, opisana su jedinjenja formule VI. U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule VI, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj:
Q, R<3>, R<7>, R<8>, R<9a>, R<9b>, R<10>, R<50>, R<62>i R<63>su definisani kao u tekstu iznad.
U formuli VI, R<3>može da bude vodonik.
U formuli VI, R<65>može da bude metil.
U formuli VI, R<50>može da bude vodonik.
U formuli VI, R<50>može da bude -NH2.
U formuli VI, Q može da bude CHR<65>, R<3>može da bude vodonik, R<65>može da bude metil i R<50>može da bude vodonik.
U formuli VI, fosforamidat može da bude u L-konfiguraciji.
Fosforamidat može da bude u D-konfiguraciji.
U formuli VI, R<7>može da bude fenil, R<8>može da bude vodonik, R<9a>može da bude metil, R<9b>može da bude vodonik i R<10>može da bude izopropil i fosforamid može da bude u L-konfiguraciji.
U formuli VI, R<7>može da bude fenil, R<8>može da bude vodonik, R<9a>može da bude metil, R<9b>može da bude vodonik i R<10>može da bude izopropil i fosforamid može da bude u D-konfiguraciji.
[0070] Alternativno, opisana su jedinjenja formule VIa. U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule Via, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj:
Q, R<3>, R<3A>, R<3B>, R<3C>, R<3D>, R<7>, R<8>, R<9a>, R<9b>, R<10>i R<50>su definisani kao u tekstu iznad. U formuli VIa, R<3>može da bude vodonik.
U formuli VIa, R<65>može da bude metil.
U formuli VIa, R<50>može da bude vodonik.
U formuli VIa, R<50>može da bude -NH2.
U formuli VIa, Q može da bude CHR<65>, R<3>može da bude vodonik, R<65>može da bude metil i R<50>može da bude vodonik.
U formuli VIa, fosforamidat može da bude u L-konfiguraciji.
U formuli VIa, fosforamidat može da bude u D-konfiguraciji.
U formuli VIa, R<7>može da bude fenil, R<8>može da bude vodonik, R<9a>može da bude metil, R<9b>može da bude vodonik i R<10>može da bude izopropil i fosforamid može da bude u L-konfiguraciji.
U formuli VIa, R<7>može da bude fenil, R<8>može da bude vodonik, R<9a>može da bude metil, R<9b>može da bude vodonik i R<10>može da bude izopropil i fosforamid može da bude u D-konfiguraciji.
U formuli VIa, Q može da bude CHR<65>, R<3>može da bude vodonik, R<7>može da bude fenil, R<8>može da bude vodonik, R<9a>može da bude metil, R<9b>može da bude vodonik i R<10>može da bude izopropil.
U formuli VIa, Q može da bude CHR<65>, R<3>može da bude vodonik, R<65>može da bude metil, R<50>može da bude vodonik, R<7>može da bude fenil, R<8>može da bude vodonik, R<9a>može da bude metil, R<9b>može da bude vodonik i R<10>može da bude izopropil.
U formuli VIa, R<3>može da bude nezavisno odabran od vodonika,
difosfata, trifosfata, opciono supstituisane aminokiseline vezane preko karbonilne grupe, ili -C(O)R<3C>.
[0071] Alternativno, opisana su jedinjenja formule VIb. U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule VIb, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj:
Q, R<3>, R<7>, R<8>, R<9a>, R<9b>, R<10>i R<50>su definisani kao u tekstu iznad.
U formuli VIb, R<3>može da bude vodonik.
U formuli VIb, R<65>može da bude metil.
U formuli VIb, R<50>može da bude vodonik.
U formuli VIb, R<50>može da bude -NH2.
U formuli VIb, Q može da bude CHR<65>, R<3>može da bude vodonik, R<65>može da bude metil i R<50>može da bude vodonik.
U formuli VIb, fosforamidat može da bude u L-konfiguraciji.
U formuli VIb, fosforamidat može da bude u D-konfiguraciji.
U formuli VIb, R<7>može da bude fenil, R<8>može da bude vodonik, R<9a>može da bude metil, R<9b>može da bude vodonik i R<10>može da bude izopropil i fosforamid može da bude u L-konfiguraciji.
4
U formuli VIb, R<7>može da bude fenil, R<8>može da bude vodonik, R<9a>može da bude metil, R<9b>može da bude vodonik i R<10>može da bude izopropil i fosforamid može da bude u D-konfiguraciji.
U formuli VIb, Q može da bude CHR<65>, R<3>može da bude vodonik R<7>može da bude fenil, R<8>može da bude vodonik, R<9a>može da bude metil, R<9b>može da bude vodonik i R<10>može da bude izopropil.
U formuli VIb, Q može da bude CHR<65>, R<3>može da bude vodonik, R<65>može da bude metil, R<50>može da bude vodonik, R<7>može da bude fenil, R<8>može da bude vodonik, R<9a>može da bude metil, R<9b>može da bude vodonik i R<10>može da bude izopropil.
[0072] Alternativno, opisana su jedinjenja formule VIc. U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule Vic, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj:
Q, R<3>, R<7>, R<8>, R<9a>, R<9b>, R<10>i R<50>su definisani kao u tekstu iznad.
U formuli VIc, R<3>može da bude vodonik.
U formuli VIc, R<65>može da bude metil.
U formuli VIc, R<50>može da bude vodonik.
U formuli VIc, R<50>može da bude -NH2.
U formuli VIc, Q može da bude CHR<65>, R<3>može da bude vodonik, R<65>može da bude metil i R<50>može da bude vodonik.
U formuli VIc, fosforamidat može da bude u L-konfiguraciji.
U formuli VIc, fosforamidat može da bude u D-konfiguraciji.
U formuli VIc, R<7>može da bude fenil, R<8>može da bude vodonik, R<9a>može da bude metil, R<9b>može da bude vodonik i R<10>može da bude izopropil i fosforamid može da bude u L-konfiguraciji.
U formuli VIc, R<7>može da bude fenil, R<8>može da bude vodonik, R<9a>može da bude metil, R<9b>može da bude vodonik i R<10>može da bude izopropil i fosforamid može da bude u D-konfiguraciji.
U formuli VIc, Q može da bude CHR<65>, R<3>može da bude vodonik, R<7>može da bude fenil, R<8>može da bude vodonik, R<9a>može da bude metil, R<9b>može da bude vodonik i R<10>može da bude izopropil.
U formuli VIc, Q može da bude CHR<65>, R<3>može da bude vodonik, R<65>može da bude metil, R<50>može da bude vodonik, R<7>može da bude fenil, R<8>može da bude vodonik, R<9a>može da bude metil, R<9b>može da bude vodonik i R<10>može da bude izopropil.
[0073] Alternativno, opisana su jedinjenja formule VId. U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule VId, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj:
Q, R<3>, R<7>, R<8>, R<9a>, R<9b>, R<10>i R<50>su definisani kao u tekstu iznad.
U formuli VId, R<3>može da bude vodonik.
U formuli VId, R<65>može da bude metil.
U formuli VId, R<50>može da bude vodonik.
U formuli VId, R<50>može da bude -NH2.
U formuli VId, fosforamidat može da bude u L-konfiguraciji.
U formuli VId, fosforamidat može da bude u D-konfiguraciji.
U formuli VId, Q može da bude CHR<65>, R<3>može da bude vodonik, R<65>može da bude metil i R<50>može da bude vodonik.
U formuli VId, R<7>može da bude fenil, R<8>može da bude vodonik, R<9a>može da bude metil, R<9b>može da bude vodonik i R<10>može da bude izopropil i fosforamid može da bude u L-konfiguraciji.
U formuli VId, R<7>može da bude fenil, R<8>može da bude vodonik, R<9a>može da bude metil, R<9b>može da bude vodonik i R<10>može da bude izopropil i fosforamid može da bude u D-konfiguraciji.
U formuli VId, Q može da bude CHR<65>, R<3>može da bude vodonik, R<7>može da bude fenil, R<8>može da bude vodonik, R<9a>može da bude metil, R<9b>može da bude vodonik i R<10>može da bude izopropil.
U formuli VId, Q može da bude CHR<65>, R<3>može da bude vodonik, R<65>može da bude metil, R<50>može da bude vodonik, R<7>može da bude fenil, R<8>može da bude vodonik, R<9a>može da bude metil, R<9b>može da bude vodonik i R<10>može da bude izopropil.
[0074] Alternativno, opisana su jedinjenja formule VIe. U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule VIe, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj:
Q, R<3>, R<7>, R<8>, R<9a>, R<9b>, R<10>i R<50>su definisani kao u tekstu iznad.
U formuli VIe, R<3>može da bude vodonik.
U formuli VIe, R<65>može da bude metil.
U formuli VIe, R<50>može da bude vodonik.
U formuli VIe, R<50>može da bude -NH2.
U formuli VIe, Q može da bude CHR<65>, R<3>može da bude vodonik, R<65>može da bude metil i R<50>može da bude vodonik.
U formuli VIe, fosforamidat može da bude u L-konfiguraciji.
U formuli VIe, fosforamidat može da bude u D-konfiguraciji.
U formuli VIe, R<7>može da bude fenil, R<8>može da bude vodonik, R<9a>može da bude metil, R<9b>može da bude vodonik i R<10>može da bude izopropil i fosforamid može da bude u L-konfiguraciji.
4
U formuli VIe, R<7>može da bude fenil, R<8>može da bude vodonik, R<9a>može da bude metil, R<9b>može da bude vodonik i R<10>može da bude izopropil i fosforamid može da bude u D-konfiguraciji.
U formuli VIe, Q može da bude CHR<65>, R<3>može da bude vodonik, R<7>može da bude fenil, R<8>može da bude vodonik, R<9a>može da bude metil, R<9b>može da bude vodonik i R<10>može da bude izopropil.
U formuli VIe, Q može da bude CHR<65>, R<3>može da bude vodonik, R<65>može da bude metil, R<50>može da bude vodonik, R<7>može da bude fenil, R<8>može da bude vodonik, R<9a>može da bude metil, R<9b>može da bude vodonik i R<10>može da bude izopropil.
[0075] Alternativno, opisana su jedinjenja formule VIf. U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule VIf, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj:
Q, R<3>, R<7>, R<8>, R<9a>, R<9b>, R<10>i R<50>su definisani kao u tekstu iznad.
U formuli VIf, R<3>može da bude vodonik.
U formuli VIf, R<65>može da bude metil.
U formuli VIf, R<50>može da bude vodonik.
U formuli VIf, R<50>može da bude -NH2.
U formuli VIf, Q može da bude CHR<65>, R<3>može da bude vodonik, R<65>može da bude metil i R<50>može da bude vodonik.
U formuli VIf, fosforamidat može da bude u L-konfiguraciji.
U formuli VIf, fosforamidat može da bude u D-konfiguraciji.
U formuli VIf, R<7>može da bude fenil, R<8>može da bude vodonik, R<9a>može da bude metil, R<9b>može da bude vodonik i R<10>može da bude izopropil i fosforamid može da bude u L-konfiguraciji.
U formuli VIf, R<7>može da bude fenil, R<8>može da bude vodonik, R<9a>može da bude metil, R<9b>može da bude vodonik i R<10>može da bude izopropil i fosforamid može da bude u D-konfiguraciji.
U formuli VIf, Q može da bude CHR<65>, R<3>može da bude vodonik, R<7>može da bude fenil, R<8>može da bude vodonik, R<9a>može da bude metil, R<9b>može da bude vodonik i R<10>može da bude izopropil.
U formuli VIf, Q može da bude CHR<65>, R<3>može da bude vodonik, R<65>može da bude metil, R<50>može da bude vodonik, R<7>može da bude fenil, R<8>može da bude vodonik, R<9a>može da bude metil, R<9b>može da bude vodonik i R<10>može da bude izopropil.
Fosfor u bilo kojoj od gornjih formula može da bude hiralan i stoga može da bude obezbeđen kao R ili S enantiomer ili njihova smeša, uključujući racemsku smešu.
Neograničavajući referentni primeri koji nisu prema predmetnom pronalasku uključuju:
4
[0076] Obezbeđena su jedinjenja i kompozicije za upotrebu u lečenju domaćina inficiranog ovde opisanim RNK virusom, na primer, različitim od hepacivirusa ili HCV. Na primer, jedinjenja za upotrebu prema pronalasku mogu da se primene u efikasnoj količini sama ili u kombinaciji sa drugim agensom protiv RNK virusa za lečenje inficiranog domaćina kome je to potrebno. Može da bude korisno primeniti kombinaciju lekova koji modulišu isti ili drugačiji put, ili inhibiraju različite ciljne molekule u virusu. Budući da su opisani 2’-supstituisani-N<6>-supstituisani purinski nukleotidi inhibitori polimeraze, može da bude korisno primeniti kod domaćina jedinjenje u kombinaciji sa inhibitorom proteaze ili inhibitorom NS5A. Jedinjenja za upotrebu prema pronalasku takođe mogu da se primene u kombinaciji sa strukturno drugačijim inhibitorom polimeraze, kao što je drugo jedinjenje koje je ovde opisano, ili na drugi način poznato stručnjacima u ovoj oblasti. Jedinjenja za upotrebu prema pronalasku takođe mogu da se primene u kombinaciji sa ribavirinom i/ili interferonom.
[0077] 2’-supstituisani-N<6>-supstituisani purinski nukleotidi prema pronalasku se obično primenjuju oralno, na primer u obliku pilule ili tablete, ali mogu da se primene drugim putem koji nadležni lekar smatra pogodnim, uključujući intravenski, transdermalni, subkutani, lokalni, parenteralni, ili drugi odgovarajući put primene.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0078] Pronalazak je prema priloženim patentnim zahtevima. Ovde su takođe opisana, ali se za njih ne traži patentna zaštita, jedinjenja i njihove upotrebe, postupci i kompozicije, kao što je ovde opisano, za lečenje infekcija ili izlaganja ljudi ili drugih životinja kao domaćina RNK virusu, koje obuhvata primenu efikasne količine jedinjenja formule I, formule II, formule III, formule IV,
4
formule V, ili formule VI, kao što je ovde opisano, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili proleka, opciono u farmaceutski prihvatljivom nosaču. Ovde opisana jedinjenja ili poseduju anti-RNK aktivnost, ili se metabolizmom prevode u jedinjenje koje ispoljava takvu aktivnost. U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, postupak obuhvata primenu jedinjenja formule I, formule II, formule III, formule IV, formule V, ili formule VI ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za lečenje infekcije virusom sa jednolančanom RNK pozitivnog lanca različitim od hepacivirusa ili različitim od HCV kod domaćina kome je to potrebno, uključujući čoveka. U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, prikazan je postupak koji obuhvata primenu jedinjenja formule I, formule II, formule III, formule IV, formule V, ili formule VI ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za lečenje infekcije virusom sa jednolančanom RNK pozitivnog lanca familije Flaviviridae, uključujući, ali bez ograničenja, virus denga 2 i virus žute groznice, kod domaćina kome je to potrebno, uključujući čoveka. U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, prikazan je postupak koji obuhvata primenu jedinjenja formule I, formule II, formule III, formule IV, formule V, ili formule VI ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za lečenje infekcije virusom sa jednolančanom RNK negativnog lanca kod domaćina kome je to potrebno, uključujući čoveka. U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, prikazan je postupak koji obuhvata primenu jedinjenja formule I, formule II, formule III, formule IV, formule V, ili formule VI ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za lečenje infekcije virusom sa dvolančanom RNK kod domaćina kome je to potrebno, uključujući čoveka.
[0079] Jedinjenja i kompozicije takođe mogu da se koriste za lečenje stanja koja su povezana sa, ili se javljaju kao rezultat izlaganja RNK virusu. Jedinjenja ili formulacije koje uključuju jedinjenja mogu da se koriste i profilaktički za sprečavanje ili usporavanje napredovanja kliničke bolesti kod osoba koje su pozitivne na antitela protiv RNK virusa ili na antigen RNK virusa.
[0080] Konkretno, otkriveno je da 5’-stabilizovani fosfatni prolek ili derivat 2’-supstituisanog-N<6>-metil-2,6-diaminopurinskog nukleotida, kao i 2’-supstituisani-N<6>-dimetil-2,6-diaminopurinski nukleotid, i drugi 2’-supstituisani-N<6>-supstituisani purinski nukleotidi kao što je opisano u nastavku, ispoljavaju visoku aktivnost protiv RNK virusa, na primer, različitih od hepacivirusa ili različitih od HCV.
[0081] Osim ako nije drugačije navedeno, ovde opisana jedinjenja obezbeđena su u β-D-konfiguraciji. Alternativno, jedinjenja mogu da budu obezbeđena u β-L-konfiguraciji. Slično tome, svaka supstituentska grupa koja ispoljava hiralnost može da bude obezbeđena u racemskom, enantiomernom, dijastereomernom obliku, ili kao bilo koja njihova smeša. Kada se fosforamidatni,
4
tiofosforamidatni ili drugi stabilizovani fosforni prolek u kome fosfor ispoljava hiralnost koristi kao R<4>stabilizovani fosfatni prolek, on može da bude obezbeđen kao R ili S hiralni fosforni derivat ili njihova smeša, uključujući racemsku smešu. Aminokiselina fosforamidata ili tiofosforamidata može da bude u D- ili L-konfiguraciji, ili da predstavlja njihovu smešu, uključujući racemsku smešu. Sve kombinacije ovih stereokonfiguracija su obuhvaćene ovde opisanim pronalaskom.
[0082] Sledeća svojstva su ovde opisana, ali se za njih ne traži patentna zaštita:
(a) Formule I-VI, kao što je ovde opisano, i njihove farmaceutski prihvatljive soli i prolekovi za upotrebu u lečenju ili profilaksi infekcije RNK virusom i, na primer, virusom različitim od hepacivirusa ili različitim od HCV;
(b) Upotreba formula I-VI, i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i prolekova u proizvodnji leka za lečenje infekcije RNK virusom različitim od hepacivirusa ili različitim od HCV;
(c) Postupak za proizvodnju leka namenjenog za terapijsku upotrebu za lečenje infekcije RNK virusom, na primer, virusom različitim od hepacivirusa ili različitim od HCV, koji se odlikuje time što se formule I-VI, kao što je ovde opisano, koriste u proizvodnji; i (d) Farmaceutska formulacija koja sadrži efikasnu količinu za lečenje domaćina formula I-VI ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili proleka, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem, za lečenje infekcije RNK virusom različitim od hepacivirusa ili različitim od HCV.
I. 2’-Dezoksi-2’-supstituisani-2-modifikovani-N<6>-supstituisani purinski nukleotidi prema pronalasku
[0083] Aktivna jedinjenja koja su ovde opisana, ali za koja se ne traži patentna zaštita, osim u okviru obima priloženih patentnih zahteva su ona prikazana, na primer, u formuli I koja može da bude obezbeđena u njenoj farmaceutski prihvatljivoj kompoziciji, soli ili proleku:
u kojoj:
Y je NR<1>R<2>;
4
R<1>je C1-C5alkil (uključujući metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, sek-butil, terc-butil i pentil), C1-C5haloalkil (uključujući CH2F, CH2F, CF3, CH2CF3, CF2CH3i CF2CF3), C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, -(C0-C2alkil)(C3-C6cikloalkil), -(C0-C2alkil)(heterocikl), -(C0-C2alkil)(aril), -(C0-C2alkil)(heteroaril), -OR<25>, -C(O)R<3C>(uključujući -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3-C(O)CH(CH3)2, -C(O)OCH3, -C(O)OC2H5, -C(O)OC3H7, -C(O)OC4H9i -C(O)OC5H11), -C(S)R<3D>, ili -SO2R<28>od kojih svaki može opciono da bude supstituisan;
R<2>je vodonik, opciono supstituisani C1-C5alkil (uključujući metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, sek-butil, terc-butil i pentil), C1-C5haloalkil (uključujući CHF2, CH2F, CF3, CH2CF3i CF2CF3), opciono supstituisani -(C0-C2alkil)(C3-C6cikloalkil), opciono supstituisani -(C0-C2alkil)(heterocikl), opciono supstituisani -(C0-C2alkil)(aril), opciono supstituisani -(C0-C2alkil)(heteroaril), -C(O)R<3C>(uključujući -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3-C(O)CH(CH3)2, -C(O)OCH3, -C(O)OC2H5, -C(O)OC3H7, -C(O)OC4H9i -C(O)OC5H11), -C(S)R<3D>, ili -SO2R<28>; i
gde je najmanje jedan od R<1>i R<2>metil, CH2F, CHF2ili CF3;
R<3>je vodonik,
,
difosfat, trifosfat, opciono supstituisana aminokiselina vezana preko karbonilne grupe, ili -C(O)R<3C>;
R<3A>može da bude odabran od O-, OH, -O-opciono supstituisanog arila, -O-opciono supstituisanog heteroarila, ili opciono supstituisanog heterociklila;
R<3B>može da bude odabran od O-, OH, opciono supstituisane N-vezane aminokiseline ili opciono supstituisanog N-vezanog estra aminokiseline;
R<3C>je alkil, alkenil, alkinil, -(C0-C2)(cikloalkil), -(C0-C2)(heterociklo), -(C0-C2)(aril), -(C0-C2)(heteroaril), -O-alkil, -O-alkenil, -O-alkinil, -O-(C0-C2)(cikloalkil), -O-(C0-C2)(heterociklo), -O-(C0-C2)(aril), ili -O-(C0-C2)(heteroaril), od kojih svaki može opciono da bude supstituisan;
R<4>je monofosfat, difosfat, trifosfat, ili stabilizovani fosfatni prolek, uključujući, ali bez ograničenja, fosforamidat, tiofosforamidat, ili bilo koji drugi fragment koji se metabolizmom prevodi u monofosfat, difosfat ili trifosfat in vivo u domaćinu, čoveku ili životinji; ili
4
R<3>i R<4>zajedno sa kiseonicima za koje su vezani mogu da obrazuju 3’,5’-ciklični prolek, uključujući, ali bez ograničenja, 3’,5’-ciklični fosfatni prolek;
R<12>je vodonik, CH3, CH2F, CHF2, CF3, ili etinil; i
R<13>je vodonik, fluoro, hloro, bromo, N3, NH2, CN ili OR<3>;
pri čemu kada je R<12>je metil, R<13>je bromo, hloro, N3, NH2, CN ili OR<3>.
Stabilizovani fosfatni prolek je bilo koji fragment koji može da dostavi mono, di, ili trifosfat.
Najmanje jedan od R<1>i R<2>može da bude ciklopropil.
Najmanje jedan od R<1>i R<2>može da bude ciklopentil.
[0084] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule Ia ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj:
Y, R<3>i R<4>su kao što je gore definisano.
[0085] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule Ib ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj:
Y, R<3>i R<4>su kao što je gore definisano.
[0086] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule Ib’ ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj:
R<3>, R<4>, R<60>, m i p su definisani iznad u tekstu.
[0087] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule Ic ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj:
Y, R<3>i R<4>su kao što je gore definisano.
[0088] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule Id ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj:
Y, R<3>i R<4>su kao što je gore definisano.
[0089] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule Ie ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
1
u kojoj:
Y, R<3>i R<4>su kao što je gore definisano.
[0090] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule II ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj:
Y, R<3>, R<4>, R<12>, R<13>i R<22>su kao što je gore definisano.
[0091] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule IIa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj:
Y, R<3>, R<4>i R<22>su kao što je gore definisano.
[0092] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule IIb ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
2
u kojoj:
Y, R<3>, R<4>i R<22>su kao što je gore definisano.
[0093] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule IIb’ ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj:
R<3>, R<4>, R<22>, R<60>, m i p su kao što je gore definisano.
[0094] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule IIc ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj:
Y, R<3>, R<4>i R<22>su kao što je gore definisano.
[0095] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule IId ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj:
Y, R<3>, R<4>i R<22>su kao što je gore definisano.
[0096] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule IIe ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj:
Y, R<3>, R<4>i R<22>su kao što je gore definisano.
[0097] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule III ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj su varijabile Y, R<3>, R<7>, R<8>, R<9a>, R<9b>, R<10>, R<12>i R<13>opisane u ovom dokumentu.
[0098] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule IIIa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
4
u kojoj su varijabile Y, R<3>, R<7>, R<8>, R<9a>, R<9b>i R<10>opisane u ovom dokumentu.
[0099] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule IIIb ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj su varijabile Y, R<3>, R<7>, R<8>, R<9a>, R<9b>i R<10>opisane u ovom dokumentu.
[0100] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule IIIb’ ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj su varijabile Y, R<3>, R<7>, R<8>, R<9a>, R<9b>, R<10>, R<60>, m i p opisane u ovom dokumentu.
[0101] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule IIIc ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj su varijabile R<3>, R<7>, R<8>, R<9a>, R<9b>i R<10>opisane u ovom dokumentu.
[0102] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule IIId ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj su varijabile Y, R<3>, R<7>, R<8>, R<9a>, R<9b>i R<10>opisane u ovom dokumentu.
[0103] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule IIIe ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu u lečenju domaćina kome je to potrebno prema priloženim patentnim zahtevima.
u kojoj su varijabile Y, R<3>, R<7>, R<8>, R<9a>, R<9b>i R<10>opisane u ovom dokumentu.
[0104] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule IV ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj su varijabile Y, R<3>, R<7>, R<8>, R<9a>, R<9b>, R<10>, R<12>, R<13>i R<22>opisane u ovom dokumentu.
[0105] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule IVa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj su varijabile Y, R<3>, R<7>, R<8>, R<9a>, R<9b>, R<10>i R<22>opisane u ovom dokumentu.
[0106] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule IVb ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj su varijabile Y, R<3>, R<7>, R<8>, R<9a>, R<9b>, R<10>i R<22>opisane u ovom dokumentu.
[0107] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule IVb’ ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj su varijabile R<3>, R<7>, R<8>, R<9a>, R<9b>, R<10>, R<22>, R<60>, m i p opisane u ovom dokumentu.
[0108] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule IVc ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj su varijabile Y, R<3>, R<7>, R<8>, R<9a>, R<9b>, R<10>i R<22>opisane u ovom dokumentu.
[0109] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule IVd ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj su varijabile Y, R<3>, R<7>, R<8>, R<9a>, R<9b>, R<10>i R<22>opisane u ovom dokumentu.
[0110] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule IVe ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj su varijabile Y, R<3>, R<7>, R<8>, R<9a>, R<9b>, R<10>i R<22>opisane u ovom dokumentu.
[0111] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule V ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj:
R<3>, R<4>, R<50>, R<62>, R<63>i Q su definisani iznad u tekstu.
[0112] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule V ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj:
R<3>, R<4>, R<50>i Q su definisani iznad u tekstu.
[0113] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule Vb ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj:
R<3>, R<4>, R<50>i Q su definisani iznad u tekstu.
[0114] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule Vc ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj:
R<3>, R<4>, R<50>i Q su definisani iznad u tekstu.
[0115] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule Vd ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj:
R<3>, R<4>, R<50>i Q su definisani iznad u tekstu.
[0116] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule Ve ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj:
R<3>, R<4>, R<50>i Q su definisani iznad u tekstu.
[0117] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule Vf ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj:
R<3>, R<4>, R<50>i Q su definisani iznad u tekstu.
[0118] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule VI ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj:
R<3>, R<7>, R<8>, R<9a>, R<9b>, R<10>, R<50>, R<62>, i R<63>i Q su definisani iznad u tekstu.
[0119] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule VIa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
1
u kojoj:
R<3>, R<7>, R<8>, R<9a>, R<9b>, R<10>, R<50>i Q su definisani iznad u tekstu.
[0120] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule VIb ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj:
R<3>, R<7>, R<8>, R<9a>, R<9b>, R<10>, R<50>i Q su definisani iznad u tekstu.
[0121] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule VIc ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj:
R<3>, R<7>, R<8>, R<9a>, R<9b>, R<10>, R<50>i Q su definisani iznad u tekstu.
[0122] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule VId ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
2
u kojoj:
R<3>, R<7>, R<8>, R<9a>, R<9b>, R<10>, R<50>i Q su definisani iznad u tekstu.
[0123] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule VIe ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj:
R<3>, R<7>, R<8>, R<9a>, R<9b>, R<10>, R<50>i Q su definisani iznad u tekstu.
[0124] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule VIf ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno.
u kojoj:
R<3>, R<7>, R<8>, R<9a>, R<9b>, R<10>, R<50>i Q su definisani iznad u tekstu.
[0125] Po pravilu, jedinjenje je β-D izomer u odnosu na odgovarajući nukleozid (tj., u konfiguraciji koja se javlja u prirodi). U alternativnoj konfiguraciji, jedinjenje je obezbeđeno kao β-L izomer. Jedinjenje je tipično najmanje 90% bez suprotnog enantiomera, i može da bude najmanje 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ili čak 100% bez suprotnog enantiomera. Osim ako nije drugačije opisano, jedinjenje je najmanje 90% bez suprotnog enantiomera.
Metabolizam β-D-2’-dezoksi-2’-α-fluoro-2’-β-C-supstituisanih-N<6>-supstituisanih-2,6-diaminopurinskih nukleotida
[0126] Metabolizam fosforamidata β-D-2’-dezoksi-2’-α-fluoro-2’-β-etinil-N<6>-metil-2,6-diaminopurinskog nukleozida uključuje proizvodnju 5’-monofosfata, a zatim anabolizam N<6>-metil-2,6-diaminopurinske baze, čime nastaje β-D-2’-dezoksi-2’-α-fluoro-2’-β-etinilguaninski nukleozid kao 5’-monofosfat. Monofosfat se zatim dalje anabolizmom prevodi u aktivnu vrstu; 5’-trifosfat. Metabolički put fosforamidata β-D-2’-dezoksi-2’-α-fluoro-2’-β-etinil-N<6>-metil-2,6-diaminopurinskog nukleozida je ilustrovan na šemi 1 (nije u skladu sa predmetnim pronalaskom).
[0127] Metabolizam β-D-2’-dezoksi-2’-α-fluoro-2’-β-etinil-N<6>-dimetil-2,6-diaminopurinskog nukleotida uključuje i obrazovanje trifosfata β-D-2’-dezoksi-2’-α-fluoro-2’-β-etinil-N<6>-dimetil-2,6-diaminopurinskog nukleozida, kao i stvaranje odgovarajućeg trifosfata guaninskog nukleozida. Ovi metabolički putevi su ilustrovani na šemama 2 i 3 ispod (nije u skladu sa predmetnim pronalaskom).
4
Stabilizovani fosfatni prolekovi
[0128] Stabilizovani fosfatni prolekovi su fragmenti koji mogu da dostave mono, di, ili trifosfat in vivo. Na primer, u US patentima br.: 8,933,053; 8,759,318; 8,658,616; 8,263,575; 8,119,779; 7,951,787 i 7,115,590, McGuigan, opisani su fosforamidati. U US 8,895,723 i 8,871,737, Alios, opisani su tiofosforamidati. U US patentu br. 8,772,474, Alios, takođe su opisani ciklični nukleotidi. U WO 2013/177219, Idenix, opisani su ciklični fosforamidati i derivati fosforamidata/SATE. U WO 2013/039920, Idenix, takođe su opisana supstituisana jedinjenja karboniloksimetilfosforamidata. Opisani su lipidni fosfatni prolekovi, videti, na primer, US 7,517,858, Hostetler. Opisani su i lipidni konjugati fosfonatnih prolekova, videti, na primer, US 8,889,658; 8,846,643; 8,710,030; 8,309,565; 8,008,308; i 7,790,703, Hostetler. U WO 2014/124430, Emory University, opisani su sfingoidni i lipidni derivati nukleotida. U WO 2010/091386, RFS Pharma, opisani su prolekovi monofosfata purinskog nukleozida. Prolekovi monofosfata purinskog nukleozida su opisani i u US Patent No.: 9,173,893, Cocrystal Pharma Inc. Tehnologija HepDirect™ je opisana u članku "Design, Synthesis, and Characterization of a Series of Cytochrome P(450) 3A-Activated Prodrugs (HepDirect Prodrugs) Useful for Targeting Phosph(on)ate-Based Drugs to the Liver," (J. Am. Chem. Soc. 126, 5154-5163 (2004). Dodatni fosfatni prolekovi uključuju, ali nisu ograničeni na fosfatne estre, 3’,5’-ciklične fosfate uključujući CycloSAL, derivate SATE (S-acil-2-tioestri) i DTE (ditiodietil) prolekove. Za literaturne preglede koji opisuju neograničavajuće primere videti: A. Ray and K. Hostetler, "Application of kinase bypass strategies to nucleoside antivirals," Antiviral Research (2011) 277-291; M. Sofia, "Nucleotide proldrugs for HCV therapy," Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2011; 22-23-49; i S. Peyrottes et al., "SATE Pronucleotide Approaches: An Overview," Mini Reviews in Medicinal Chemistry 2004, 4, 395.5’-prolek opisan u bilo kojoj od ovih patentnih prijava ili literaturi može da se upotrebi na poziciji R<4>prikazanih jedinjenja.
[0129] Stabilizovani fosfatni prolekovi mogu da uključuju, ali nisu ograničeni na one koji su opisani u U.S. patentu br. 9,173,893 i U.S. patentu br. 8,609,627, uključujući postupke za pripremu. Na primer, 5’-prolekovi formule I, formule II, formule III, formule IV, formule V i formule VI mogu da budu predstavljeni grupom:
[0130] U aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, 3’,5’-prolekovi formula I-VI mogu da budu predstavljeni grupom:
u kojoj:
kada postoji hiralnost na fosfornom centru to može da bude potpuno ili delimično Rpili Spili bilo koja njihova smeša.
Z je O ili S;
R<33>je odabran od OR<34>,
i derivata masnog alkohola (na primer, ali bez ograničenja:
gde R<34>, R<35>i R<36>kao što je definisano ispod;
R<31>i R<32>, kada se primene in vivo, imaju sposobnost da obezbede nukleozid monofosfat ili tiomonofosfat, koji može, ali ne mora da bude delimično ili potpuno otporan na 6-NH2deaminaciju u biološkom sistemu. Reprezentativni R<31>i R<32>su nezavisno odabrani od:
(a) OR<34>gde je R<34>odabran od H, Li, Na, K, fenila i piridinila; fenil i piridinil su supstituisani sa jednim do tri supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od (CH2)0-6CO2R<37>i (CH2)0-6CON(R<37>)2;
R<37>je nezavisno H, C1-20alkil, ugljenični lanac koji potiče od masnog alkohola (kao što je oleil alkohol, oktakozanol, triakontanol, linoleil alkohol, itd.) ili C1-20alkil sa supstituentom koji predstavlja niži alkil, alkoksi, di(niži alkil)-amino, fluoro, C3-10cikloalkil, cikloalkil alkil, cikloheteroalkil, aril, kao što je fenil, heteroaril, kao što je piridinil, supstituisani aril, ili supstituisani heteroaril; gde su supstituenti C1-5alkil, ili C1-5alkil sa supstituentom koji predstavlja niži alkil, alkoksi, di(niži alkil)-amino, fluoro, C3-10cikloalkil, ili cikloalkil;
(c) estra D-aminokiseline ili L-aminokiseline
gde je R<36>ograničen na one bočne lance koji se javljaju u prirodnom L-aminokiselinama, i
R<35>je H, C1-20alkil, ugljenični lanac koji potiče od masnog alkohola (kao što je oleil alkohol, oktakozanol, triakontanol, linoleil alkohol, itd.) ili C1-20alkil sa supstituentom koji predstavlja niži alkil, alkoksi, di(niži alkil)-amino, fluoro, C3-10cikloalkil, cikloalkil alkil, cikloheteroalkil, aril, kao što je fenil, heteroaril, kao što je piridinil, supstituisani aril, ili supstituisani heteroaril; gde su supstituenti C1-5alkil, ili C1-5alkil sa supstituentom koji predstavlja niži alkil, alkoksi, di(niži alkil)-amino, fluoro, C3-10cikloalkil, ili cikloalkil;
(d) R<31>i R<32>mogu zajedno da obrazuju prsten
u kome je R<38>H, C1-20alkil, C1-20alkenil, ugljenični lanac koji potiče od masnog alkohola (kao što je oleil alkohol, oktakozanol, triakontanol, linoleil alkohol, itd.) ili C1-20alkil sa supstituentom koji predstavlja niži alkil, alkoksi, di(niži alkil)-amino, fluoro, C3-10cikloalkil, cikloalkil alkil, cikloheteroalkil, aril, kao što je fenil, heteroaril, kao što je piridinil, supstituisani aril, ili supstituisani heteroaril; gde su supstituenti C1-5alkil, ili C1-5alkil sa supstituentom koji predstavlja niži alkil, alkoksi, di(niži alkil)-amino, fluoro, C3-10cikloalkil, ili cikloalkil;
(e) R<31>i R<32>mogu zajedno da obrazuju prsten odabran od
gde je R<39>O ili NH i
R<40>je odabran od sledećeg: H, C1-20alkil, C1-20alkenil, ugljenični lanac poreklom od masne kiseline (kao što je oleinska kiselina, linolna kiselina, i slično) i C1-20alkil sa supstituentom koji predstavlja niži alkil, alkoksi, di(niži alkil)-amino, fluoro, C3-
10cikloalkil, cikloalkil alkil, cikloheteroalkil, aril, kao što je fenil, heteroaril, kao što je piridinil, supstituisani aril, ili supstituisani heteroaril; gde su supstituenti C1-5alkil, ili C1-5alkil sa supstituentom koji predstavlja niži alkil, alkoksi, di(niži alkil)-amino, fluoro, C3-10cikloalkil, ili cikloalkil.
[0131] Jedinjenja mogu da se pripreme, na primer, pripremom 5’-OH analoga, a zatim njihovim prevođenjem u monofosfatne analoge.
Aspekti koji su ovde opisani, ali za koje se ne traži patentna zaštita
[0132] U određenim aspektima koji su ovde opisani, ali za koje se ne traži patentna zaštita:
(i) u formuli Ia, Y može da bude NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil, R<2>može da bude vodonik, R<3>može da bude vodonik, R<4>može da bude stabilizovani fosfatni prolek;
(ii) u formuli Ia, Y može da bude NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil, R<2>može da bude vodonik, R<3>može da bude vodonik, i R<4>može da bude stabilizovani tiofosfatni prolek;
(iii) u formuli Ia, Y može da bude NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil, R<2>može da bude vodonik, R<3>može da bude vodonik, i R<4>može da bude fosforamidat;
(iv) u formuli Ia, Y može da bude NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil, R<2>može da bude vodonik, R<3>može da bude vodonik, i R<4>može da bude tiofosforamidat:
(v) u formuli Ia, Y može da bude NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil, R<2>može da bude vodonik, R<3>može da bude vodonik, i R<4>može da bude monofosfat;
(vi) u formuli Ia, Y može da bude NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil, R<2>može da bude vodonik, R<3>može da bude vodonik, i R<4>može da bude difosfat;
(vii) u formuli Ia, Y može da bude NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil, R<2>može da bude vodonik, R<3>može da bude vodonik, i R<4>može da bude trifosfat;
(viii) u formuli Ia, Y može da bude NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil, R<2>može da bude metil, R<3>može da bude vodonik, R<4>može da bude stabilizovani fosfatni prolek;
(ix) u formuli Ia, Y može da bude NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil, R<2>može da bude metil, R<3>može da bude vodonik, i R<4>može da bude stabilizovani tiofosfatni prolek;
(x) u formuli Ia, Y može da bude NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil, R<2>može da bude metil, R<3>može da bude vodonik, i R<4>može da bude fosforamidat;
(xi) u formuli Ia, Y može da bude NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil, R<2>može da bude metil, R<3>može da bude vodonik, i R<4>može da bude tiofosforamidat:
(xii) u formuli Ia, Y može da bude NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil, R<2>može da bude metil, R<3>može da bude vodonik, i R<4>može da bude monofosfat;
(xiii) u formuli Ia, Y može da bude NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil, R<2>može da bude metil, R<3>može da bude vodonik, i R<4>može da bude difosfat;
(xiv) u formuli Ia, Y može da bude NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil, R<2>može da bude metil, R<3>može da bude vodonik, i R<4>može da bude trifosfat;
(xv) u formuli Ia, Y može da bude NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil, R<2>može da bude ciklopropil, R<3>može da bude vodonik, R<4>može da bude stabilizovani fosfatni prolek;
(xvi) u formuli Ia, Y može da bude NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil, R<2>može da bude ciklopropil, R<3>može da bude vodonik, i R<4>može da bude stabilizovani tiofosfatni prolek; (xvii) u formuli Ia, Y može da bude NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil, R<2>može da bude ciklopropil, R<3>može da bude vodonik, i R<4>može da bude fosforamidat;
(xviii) u formuli Ia, Y može da bude NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil, R<2>može da bude ciklopropil, R<3>može da bude vodonik, i R<4>može da bude tiofosforamidat:
(xix) u formuli Ia, Y može da bude NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil, R<2>može da bude ciklopropil, R<3>može da bude vodonik, i R<4>može da bude monofosfat;
(xx) u formuli Ia, Y može da bude NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil, R<2>može da bude ciklopropil, R<3>može da bude metil, i R<4>može da bude difosfat;
(xxi) u formuli Ia, Y može da bude NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil, R<2>može da bude ciklopropil, R<3>može da bude vodonik, i R<4>može da bude trifosfat;
(xxii) u formuli Ia, Y može da bude NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil, R<2>može da bude propil, R<3>može da bude vodonik, R<4>može da bude stabilizovani fosfatni prolek;
(xxiii) u formuli Ia, Y može da bude NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil, R<2>može da bude propil, R<3>može da bude vodonik, i R<4>može da bude stabilizovani tiofosfatni prolek; (xxiv) u formuli Ia, Y može da bude NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil, R<2>može da bude propil, R<3>može da bude vodonik, i R<4>može da bude fosforamidat;
(xxv) u formuli Ia, Y može da bude NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil, R<2>može da bude propil, R<3>može da bude vodonik, i R<4>može da bude tiofosforamidat:
(xxvi) u formuli Ia, Y može da bude NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil, R<2>može da bude propil, R<3>može da bude vodonik, i R<4>može da bude monofosfat;
(xxvii) u formuli Ia, Y može da bude NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil, R<2>može da bude propil, R<3>može da bude vodonik, i R<4>može da bude difosfat;
(xxviii)u formuli Ia, Y može da bude NR<1>R<2>, Y može da bude NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil, R<2>može da bude propil, R<3>može da bude vodonik, i R<4>može da bude trifosfat; (xxix) u formuli Ia, Y može da bude NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil, R<2>može da bude etil, R<3>može da bude vodonik, R<4>može da bude stabilizovani fosfatni prolek;
(xxx) u formuli Ia, Y može da bude NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil, R<2>može da bude etil, R<3>može da bude vodonik, i R<4>može da bude stabilizovani tiofosfatni prolek; (xxxi) u formuli Ia, Y može da bude NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil, R<2>može da bude etil, R<3>može da bude vodonik, i R<4>može da bude fosforamidat;
(xxxii) u formuli Ia, Y može da bude NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil, R<2>može da bude etil, R<3>može da bude vodonik, i R<4>može da bude tiofosforamidat:
(xxxiii)u formuli Ia, Y može da bude NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil, R<2>može da bude etil, R<3>može da bude vodonik, i R<4>može da bude monofosfat;
(xxxiv)u formuli Ia, Y može da bude NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil, R<2>može da bude etil, R<3>može da bude vodonik, i R<4>može da bude difosfat;
(xxxv) u formuli Ia, Y može da bude NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil, R<2>može da bude etil, R<3>može da bude vodonik, i R<4>može da bude trifosfat;
(xxxvi)u formuli Ib, Y može da bude NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil, R<2>može da bude metil, R<3>može da bude vodonik, R<4>može da bude stabilizovani fosfatni prolek;
(xxxvii) u formuli Ib, Y može da bude NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil, R<2>može da bude metil, R<3>može da bude vodonik, i R<4>može da bude stabilizovani tiofosfatni prolek;
(xxxviii) u formuli Ib, Y može da bude NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil, R<2>može da bude metil, R<3>može da bude vodonik, i R<4>može da bude fosforamidat;
(xxxix)u formuli Ib, Y može da bude NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil, R<2>može da bude metil, R<3>može da bude vodonik, i R<4>može da bude tiofosforamidat:
(xl) u formuli Ib, Y može da bude NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil, R<2>može da bude metil, R<3>može da bude vodonik,
i R<4>može da bude monofosfat;
(xli) u formuli Ib, Y može da bude NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil, R<2>može da bude metil, R<3>može da bude vodonik,
i R<4>može da bude difosfat;
(xlii) u formuli Ib, Y može da bude NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil, R<2>može da bude metil, R<3>može da bude vodonik, i R<4>može da bude trifosfat;
(xliii) u formuli Ib, Y može da bude NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil, R<2>može da bude vodonik, R<3>može da bude vodonik, R<4>može da bude stabilizovani fosfatni prolek;
(xliv) u formuli Ib, Y može da bude NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil, R<2>može da bude vodonik, R<3>može da bude vodonik, i R<4>može da bude stabilizovani tiofosfatni prolek;
(xlv) u formuli Ib, Y može da bude NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil, R<2>može da bude vodonik, R<3>može da bude vodonik, i R<4>može da bude fosforamidat; (xlvi) u formuli Ib, Y može da bude NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil, R<2>može da bude vodonik, R<3>može da bude vodonik, i R<4>može da bude tiofosforamidat:
1
(xlvii) u formuli Ib, Y može da bude NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil, R<2>može da bude vodonik, R<3>može da bude vodonik, i R<4>može da bude monofosfat;
(xlviii) u formuli Ib, Y može da bude NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil, R<2>može da bude vodonik, R<3>može da bude vodonik, i R<4>može da bude difosfat;
(xlix) u formuli Ib, Y može da bude NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil, R<2>može da bude vodonik, R<3>može da bude vodonik, i R<4>može da bude trifosfat; (1) u formuli Ib, Y može da bude NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil, R<2>može da bude ciklopropil, R<3>može da bude vodonik, R<4>može da bude stabilizovani fosfatni prolek;
(li) u formuli Ib, Y može da bude NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil, R<2>može da bude ciklopropil, R<3>može da bude vodonik, i R<4>može da bude stabilizovani tiofosfatni prolek;
(lii) u formuli Ib, Y može da bude NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil, R<2>može da bude ciklopropil, R<3>može da bude vodonik, i R<4>može da bude fosforamidat;
(liii) u formuli Ib, Y može da bude NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil, R<2>može da bude ciklopropil, R<3>može da bude vodonik, i R<4>može da bude tiofosforamidat:
(liv) u formuli Ib, Y može da bude NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil, R<2>može da bude ciklopropil, R<3>može da bude vodonik, i R<4>može da bude monofosfat;
(lv) u formuli Ib, Y može da bude NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil, R<2>može da bude ciklopropil, R<3>može da bude metil, i R<4>može da bude difosfat; (lvi) u formuli Ia, Y može da bude NR<1>R<2>, R<1>može da bude metil, R<2>može da bude ciklopropil, R<3>može da bude vodonik, i R<4>može da bude trifosfat.
[0133] Alternativno, jedinjenje ima supstituent R<22>. R<22>može da bude F, amid ili karbamat. R<22>može da bude hloro, bromo, cijano, azido, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, sek-butil, terc-butil i n-pentil, 1,1-dimetilpropil, 2,2-dimetilpropil, 3-metilbutil, 1-metilbutil, 1-etilpropil, vinil, alil, 1-butinil, 2-butinil, acetilenil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, -(CH2)-ciklopropil, -(CH2)-ciklobutil, -(CH2)-ciklopentil, -(CH2)-cikloheksil, aziridin, oksiran, tiiran, azetidin, oksetan, tietan, pirolidin, tetrahidrofuran, tiolan, pirazolidin, piperidin, oksan, tian, -(CH2)-aziridin, -(CH2)-oksiran, -(CH2)-tiiran, -(CH2)-azetidin, -(CH2)-oksetan, -(CH2)-tietan, -
2
(CH2)-pirolidin, -(CH2)-tetrahidrofuran, -(CH2)-tiolan, -(CH2)-pirazolidin, -(CH2)-piperidin, -(CH2)-oksan, -(CH2)-tian, fenil, piridil, -ONHC(=O)OCH3, -ONHC(=O)OCH2CH3, -NHOH, NHOCH3, -OCH3, OC2H5, -OPh, OCH2Ph, -SCH3, -SC2H5, -SPh, SCH2Ph, -NH(CH2)2NH2, -NH(CH2)2N(CH3)2, -NHNH2, -NHNHCH3, -N=NH, -N=NCH3, -N=NCH2CH3, -NHC(O)NHNH2, -NHC(S)NHNH2, -C(O)NHNH2, -NHSO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CO2Ph, CO2CH2Ph, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2Ph, -SO2CH2Ph,
-P(O)H(OH), -P(O)H(OCH3), -P(O)(OH)(OH), -P(O)(OH)(OCH3), -P(O)(OCH3)(OCH3), -P(O)(OH)(NH2), -P(O)(OH)(NHCH3), -P(O)(OH)N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NHC(O)CH2CH3, -NHC(O)CH(CH3)2, -NHC(O)OCH3, -NHC(O)OCH2CH3, -NHC(O)OCH(CH3)2, -NHC(O)OCH2CH2CH3, -NHC(O)OCH2CH2CH2CH3ili -NHC(O)OCH2CH2CH2CH2CH3;
[0134] Alternativno, za jedinjenja (i) do (lvi), L-nukleozid može da bude upotrebljen u formuli I-VI.
[0135] U formuli I varijabila R<12>može da bude CH2F.
[0136] U formuli I varijabila R<12>može da bude CHF2.
[0137] U formuli I varijabila R<12>može da bude CF3.
[0138] U jednom aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno. Neograničavajući primeri jedinjenja formule I uključuju (zaštita se traži za jedinjenja za upotrebu prema priloženim patentnim zahtevima):
�
�
[0139] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno. Dodatni neograničavajući primeri jedinjenja formule I uključuju (zaštita se traži za jedinjenja za upotrebu prema priloženim patentnim zahtevima):
2
i
4
[0140] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule III ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno. Neograničavajući primeri formule III uključuju, ali nisu ograničeni na (zaštita se traži za jedinjenja za upotrebu prema priloženim patentnim zahtevima):
�
�
�
�
11
��
�
��
�
�
[0141] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule III ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno. Dodatni neograničavajući primeri formule III uključuju, ali nisu ograničeni na (zaštita se traži za jedinjenja za upotrebu prema priloženim patentnim zahtevima):
1
�
[0142] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule III ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno. Neograničavajući primeri tiofosforamidata formule III uključuju, ali nisu ograničeni na (zaštita se traži za jedinjenja za upotrebu prema priloženim patentnim zahtevima):
1
11
11
[0143] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule III ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za
11
lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno. Dodatni neograničavajući primeri tiofosforamidata formule III uključuju, ali nisu ograničeni na (zaštita se traži za jedinjenja za upotrebu prema priloženim patentnim zahtevima):
11
11
[0144] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno. Neograničavajući primeri stabilizovanih fosfatnih prolekova formule I su ilustrovani ispod (zaštita se traži za jedinjenja za upotrebu prema priloženim patentnim zahtevima):
11
11
[0145] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule II ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za
12
lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno. Neograničavajući primeri jedinjenja formule II uključuju:
��
��
��
��
��
��
�
11
��
�
��
�
�
�
�
�
��
��
��
��
��
��
��
�
[0146] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule V ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno. Neograničavajući primeri jedinjenja formule V uključuju:
1 1
��
�
��
�
�
�
�
�
[0147] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule VI ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno. Neograničavajući primeri jedinjenja formule VI uključuju:
1
11
��
�
��
�
�
�
�
�
�
11
��
R<3>može da bude H i R<4>može da bude
R<3>može da bude H i R<4>može da bude
R<3>može da bude H i R<4>može da bude
R<3>može da bude H i R<4>može da bude
R<3>može da bude H i R<4>može da bude
1
R<3>može da bude H i R<4>može da bude
R<1>može da bude CH3, R<2>može da bude H, R<3>može da bude H i R<4>može da bude
R<1>može da bude CH3, R<2>može da bude H, R<3>može da bude H i R<4>može da bude
R<1>može da bude CH3, R<2>može da bude H, R<3>može da bude H i R<4>može da bude
R<1>može da bude CH3, R<2>može da bude CH3, R<3>može da bude H i R<4>može da bude
1 4
R<1>može da bude CH3, R<2>može da bude CH3, R<3>može da bude H i R<4>može da bude
R<1>može da bude CH3, R<2>može da bude CH3, R<3>može da bude H i R<4>može da bude
R<1>može da bude ciklopropil, R<2>može da bude CH3, R<3>može da bude H i R<4>može da bude
R<1>može da bude ciklopropil, R<2>može da bude CH3, R<3>može da bude H i R<4>može da bude
1
R<1>može da bude ciklopropil, R<2>može da bude CH3, R<3>može da bude H i R<4>može da bude
[0148] U sledećem aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, obezbeđena je upotreba efikasne količine jedinjenja formule III ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje infekcije RNK virusom kod domaćina, uključujući čoveka kome je to potrebno. Neograničavajući primeri formule III uključuju, ali nisu ograničeni na (zaštita se traži za jedinjenja za upotrebu prema priloženim patentnim zahtevima):
1
�
II. Definicije
[0149] Sledeći termini su upotrebljeni za opisivanje predmetnog pronalaska. U slučajevima kada termin nije specifično definisan u ovom dokumentu, tom terminu je dato značenje poznato u stanju tehnike koje podrazumeva stručnjak u ovoj oblasti primenjujući ga u kontekstu njegove upotrebe u opisivanju predmetnog pronalaska.
[0150] Termin "alkil" će u ovom kontekstu označavati potpuno zasićeni ugljovodonični radikal ili alkil grupu linearnog, ili granatog lanca koja opciono može da budu supstituisana (na primer, halogenom, uključujući F). Na primer, alkil grupa može da ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 atoma ugljenika (tj., C1-C8alkil), 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 atoma ugljenika (tj., C1-C6alkil) ili 1 do 4 atoma ugljenika (tj., C1-C4alkil). Primeri pogodnih alkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na metil,
1
etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, sek-butil, terc-butil, pentil, izo-pentil, terc-pentil, neopentil, heksil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 2,2-dimetilbutil i 2,3-dimetilbutil.
[0151] Termin "alkenil" se odnosi na nearomatičnu ugljovodoničnu grupu koja sadrži najmanje jednu dvostruku vezu između susednih atoma ugljenika i sličnu strukturu kao alkil grupa, kako je inače ovde opisano. Na primer, alkenil grupa može da ima 2 do 8 atoma ugljenika (tj., C2-C8alkenil), ili 2 do 4 atoma ugljenika (tj., C2-C4alkenil). Primeri pogodnih alkenil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, etenil ili vinil (-CH=CH2), alil (-CH2CH=CH2), 1-butenil (-C=CH-CH2CH3) i 2-butenil (-CH2CH=CHCH2). Alkenil grupa može opciono da bude supstituisana kao što je ovde opisano.
[0152] Termin "alkinil" se odnosi na nearomatičnu ugljovodoničnu grupu koja sadrži najmanje jednu trostruku vezu između susednih atoma ugljenika i sličnu strukturu kao alkil grupa, kako je inače ovde opisano. Na primer, alkinil grupa može da ima 2 do 8 atoma ugljenika (tj., C2-C8alkin,), ili 2 do 4 atoma ugljenika (tj., C2-C4alkinil). Primeri alkinil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, acetilensku ili etinil i propargil. Alkinil grupa može da bude opciono supstituisana kao što je ovde opisano.
[0153] Termin "acil" se odnosi na fragment -C(O)R u kome je karbonilni fragment vezan za R, na primer, -C(O)alkil. R može da bude odabran od alkoksi, alkila, cikloalkila, nižeg alkila (tj., C1-C4); alkoksialkila, uključujući metoksimetil; aralkil- uključujući benzil, ariloksialkil- kao što je fenoksimetil; arila uključujući fenil opciono supstituisan halogenom, C1do C4alkila ili C1do C4alkoksi. U jednom primeru izvođenja, termin "acil" se odnosi na mono, di ili trifosfat.
[0154] Termin "niži acil" se odnosi na acil grupu u kojoj je karbonilni fragment niži alkil (tj., C1-C4).
[0155] Termin "alkoksi" se odnosi na grupu -OR’ gde je -OR’ -O-alkil, -O-alkenil, -O-alkinil, -O-(C0-C2)(cikloalkil), -O-(C0-C2)(heterociklo), -O-(C0-C2)(aril), ili -O-(C0-C2)(heteroaril), od kojih svaki može opciono da bude supstituisan.
[0156] Termin "amino" se odnosi na grupu -NH2.
[0157] Termin "aminokiselina" ili "aminokiselinski ostatak" se odnosi na D- ili L- prirodnu ili neprirodnu aminokiselinu. Reprezentativne aminokiseline uključuju, ali nisu ograničene na, alanin, β-alanin, arginin, asparagin, asparaginsku kiselinu, cistein, cistin, glutaminsku kiselinu, glutamin, glicin, fenilalanin, histidin, izoleucin, lizin, leucin, metionin, prolin, serin, treonin, valin, triptofan, ili tirozin, između ostalih.
[0158] Termin "azido" se odnosi na grupu -N3.
[0159] Termin "aril" ili "aromatični", u ovom kontekstu, se odnosi na supstituisani (kako je inače ovde opisano) ili nesupstituisani monovalentni aromatični radikal koji ima jedan prsten (npr., fenil
1
ili benzil) ili fuzionisane prstenove (npr., naftil, antracenil, fenantrenil, itd.) i može da bude vezan za jedinjenje prema predmetnom pronalasku na bilo kojoj dostupnoj stabilnoj poziciji u jednom ili više prstenova ili kako je inače naznačeno u predstavljenoj hemijskoj strukturi. Aril grupa može da bude opciono supstituisana kao što je ovde opisano.
[0160] "Cikloalkil", "karbocikl", ili "karbociklil" se odnosi na zasićeni (tj., cikloalkil) ili delimično nezasićeni (npr., cikloakenil, cikloalkadienil, itd.) prsten koji ima 3 do 7 atoma ugljenika kao monocikl. Monociklični karbocikli imaju 3 do 7 atoma prstena, tipičnije 5 ili 6 atoma prstena. Neograničavajući primeri cikloalkil grupa uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, 1-ciklopent-1-enil, 1-ciklopent-2-enil, 1-ciklopent-3-enil, cikloheksil, 1-cikloheks-1-enil, 1-cikloheks-2-enil, i 1-ciklo-heks-3-enil.
[0161] Termin "cijano" se odnosi na grupu -CN.
[0162] Termin "halogen" ili "halo" se odnosi na hloro, bromo, fluoro ili jodo.
[0163] Heteroarilni prstenasti sistem je zasićeni ili nezasićeni prsten sa jednim ili više atoma azota, kiseonika, ili sumpora u prstenu (monocikličnom) uključujući, ali bez ograničenja, imidazol, furil, pirol, furanil, tien, tiazol, piridin, pirimidin, purin, pirazin, triazol, oksazol, ili fuzionisane prstenaste sisteme kao što je indol, hinolin, itd., između ostalih, koji mogu da budu opciono supstituisani kao što je gore opisano. Heteroaril grupe uključuju heteroaril grupe koje sadrže azot, kao što su pirol, piridin, piridon, piridazin, pirimidin, pirazin, pirazol, imidazol, triazol, triazin, tetrazol, indol, izoindol, indolizin, purin, indazol, hinolin, izohinolin, hinolizin, ftalazin, naftiridin, hinoksalin, hinazolin, cinolin, pteridin, imidazopiridin, imidazotriazin, pirazino-piridazin, akridin, fenantridin, karbazol, karbazolin, perimidin, fenantrolin, fenacen, oksadiazol, benzimidazol, pirolopiridin, pirolopirimidin i piridopirimidin; aromatične heterocikle koji sadrže sumpor, kao što su tiofen i benzotiofen; aromatične heterocikle koji sadrže kiseonik kao što su furan, piran, ciklopentapiran, benzofuran i izobenzofuran; i aromatične heterocikle koji sadrže dva ili više hetero atoma odabrana između azota, sumpora i kiseonika, kao što su tiazol, tiadiazol, izotiazol, benzoksazol, benzotiazol, benzotiadiazol, fenotiazin, izoksazol, furazan, fenoksazin, pirazoloksazol, imidazotiazol, tienofuran, furopirol, piridoksazin, furopiridin, furopirimidin, tienopirimidin i oksazol, između ostalih, od kojih svi mogu da budu opciono supstituisani.
[0164] Termin "heterocikl" ili "heterociklo" se odnosi na cikličnu grupu koja sadrži najmanje jedan heteroatom, tj., O, N, ili S, i može da bude aromatična (heteroaril) ili nearomatična. Primeri nearomatičnih heterocikličnih grupa za upotrebu u predmetnom pronalasku uključuju, na primer, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, N-metilpiperazinil, imidazolinil, pirazolidinil, imidazolidinil, morfolinil, tetrahidropiranil, azetidinil, oksetanil, oksatiolanil, piridon, 2-pirolidon, etilen ureu,
1
1,3-dioksolan, 1,3-dioksan, 1,4-dioksan, ftalimid, i sukcinimid, između ostalih, od kojih svi mogu da budu opciono supstituisani.
[0165] Termin "hidroksil" se odnosi na -OH grupu.
[0166] Termin "nitro" se odnosi na -NO2grupu.
[0167] Termin "farmaceutski prihvatljiva so" ili prolek" se u specifikaciji upotrebljava da opiše bilo koji farmaceutski prihvatljiv oblik (kao što je estar, fosforamidat, tiofosforamidat, fosfatni estar, so estra, ili srodna grupa) 2’-supstituisanog-N<6>-supstituisanog purinskog nukleotida koji, nakon primene kod pacijenta, obezbeđuje željeno aktivno jedinjenje. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli su adicione soli organskih kiselina obrazovane sa kiselinama koje formiraju fiziološki prihvatljiv anjon, na primer, tozilat, metansulfonat, acetat, citrat, malonat, tartrat, sukcinat, benzoat, askorbat, α-ketoglutarat, i α-glicerofosfat. Mogu da budu formirane i pogodne neorganske soli, uključujući sulfatne, nitratne, bikarbonatne, i karbonatne soli. Farmaceutski prihvatljive soli mogu da se dobiju upotrebom standardnih procedura koje su dobro poznate u stanju tehnike, na primer reakcijom dovoljno baznog jedinjenja, kao što je amin, sa pogodnom kiselinom koja daje fiziološki prihvatljiv anjon. Mogu da se naprave i soli alkalnog metala (na primer, natrijum, kalijum, ili litijum) ili zemnoalkalnog metala (na primer kalcijum) i karboksilnih kiselina.
[0168] "Farmaceutski prihvatljiv prolek" se odnosi na jedinjenje koje se metabolizuje, na primer hidrolizuje ili oksiduje, u telu domaćina formirajući jedinjenje predmetnog pronalaska. Tipični primeri prolekova uključuju jedinjenja koja imaju biološki labilne zaštitne grupe na funkcionalnom fragmentu aktivnog jedinjenja. Prolekovi uključuju jedinjenja koja mogu da budu oksidovana, redukovana, aminovana, deaminovana, hidroksilovana, dehidroksilovana, hidrolizovana, dehidrolizovana, alkilovana, dealkilovana, acilovana, deacilovana, fosforilisana, defosforilisana, tiofosforamidovana, detiofosforamidovana, fosforamidovana ili defosforamidovana, kako bi nastalo aktivno jedinjenje. Jedinjenja ovog pronalaska imaju antivirusnu aktivnost protiv RNK virusa, ili se metabolizuju u jedinjenje koje ispoljava takvu aktivnost. 2’-supstituisani-N<6>-supstituisani purinski nukleozid može da se primeni i kao 5’-fosfoetarski lipid, bisfosforamidat, 3’,5’-ciklični fosforamidat, 3’,5’-ciklični tiofosforamidat, DTE konjugat, mešani derivat fosforamidat-SATE ili derivat "SATE".
[0169] Termin "fosfonska kiselina" se odnosi na grupu -P(O)(OH)2.
[0170] U jednom primeru izvođenja, termin purinska ili pirimidinska baza uključuje, ali nije ograničen na, adenin, N<6>-alkilpurine, N<6>-acilpurine (u kojoj je acil -C(O)alkil, -C(O)(aril)C0-C4alkil, ili -C(O)(C0-C4alkil)aril), N<6>-benzilpurin, N<6>-halopurin, N<6>-vinilpurin, N<6>-acetilenski purin, N<6>-acil purin, N<6>-hidroksialkil purin, N<6>-tioalkil purin, N<2>-alkilpurine, N<2>-alkil-6-tiopurine,
1 1
timin, citozin, 5-fluorocitozin, 5-metilcitozin, 6-azapirimidin, uključujući 6-azacitozin, 2- i/ili 4-merkaptopirmidin, uracil, 5-halouracil, uključujući 5-fluorouracil, C<5>-alkilpirimidine, C<5>-benzilpirimidine, C<5>-halopirimidine, C<5>-vinilpirimidin, C<5>-acetilenski pirimidin, C<5>-acil pirimidin, C<5>-hidroksialkil purin, C<5>-amidopirimidin, C<5>-cijanopirimidin, C<5>-nitropirimidin, C<5>-aminopirimidin, N<2>-alkilpurine, N<2>-alkil-6-tiopurine, 5-azacitidinil, 5-azauracilil, triazolopiridinil, imidazolopiridinil, pirolopirimidinil, i pirazolo-pirimidinil. Purinske baze uključuju, ali nisu ograničene na, guanin, adenin, hipoksantin, 2,6-diaminopurin, i 6-hloropurin. Funkcionalne kiseonične i azotne grupe na bazi mogu da budu zaštićene ako je potrebno ili poželjno. Pogodne zaštitne grupe su dobro poznate stručnjacima u ovoj oblasti, i uključuju benzil, trimetilsilil, dimetilheksilsilil, t-butildimetilsilil, t-butildifenilsilil, tritil, alkil grupe, i acil grupe kao što su acetil i propionil; metansulfonil, i p-toluensulfonil. Alternativno, purinske ili pirimidinske baze mogu opciono da budu supstituisane tako da obrazuju primenljivi prolek, koji može da se cepa in vivo. Primeri odgovarajućih supstituenata uključuju acil fragment.
[0171] Termin "supstituisani" ili "opciono supstituisani" označava da fragment može da ima najmanje jedan dodatni supstituent uključujući, ali bez ograničenja, halogen (F, Cl, Br, I), OH, fenil, benzil, N3, CN, acil, alkil, uključujući metil; alkenil, alkinil, alkoksi, haloalkil; uključujući CHF2, CH2F i CF3; itd. U jednom primeru izvođenja, termin "supstituisani" ili "opciono supstituisani" označava da fragment može da ima najmanje jedan dodatni supstituent uključujući, ali bez ograničenja, azido, cijano, halogen (fluoro, hloro, bromo, ili jodo), alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikl, aril, heteroaril, haloalkil, hidroksil, alkoksi, amino, -NH(C1-C6nesupstituisani alkil), -NH(C1-C6supstituisani alkil), -NH-(C0-C2alkil)(C3-C8cikloalkil), -NH-(C0-C2alkil)(C3-C8heterocikl), -NH-(C0-C2alkil)(aril), -N(C1-C6nesupstituisani alkil)2, -N(C1-C6nesupstituisani alkil)(C1-C6supstituisani alkil), -N(C1-C6supstituisani alkil)2,-NH-(C0-C2alkil)(C3-C8cikloalkil), -NH-(C0-C2alkil)(C3-C8heterocikl),-NH-(C0-C2alkil)(aril), acil, nitro, sulfonska kiselina, sulfat, fosfonska kiselina, fosfat, fosfonat, ili tiol.
[0172] Termin "sulfonatni estri", predstavljen formulom, R<14>S(O)2OR<15>, obuhvata R<14>gde je R<14>alkil, haloalkil, aralkil ili aril. R<15>je alkil, aril ili aralkil.
[0173] Termin "sulfonska kiselina" se odnosi na grupu -SO2OH.
[0174] Termin "tiol" se odnosi na grupu -SH.
[0175] Termin "zaštitna grupa za azot", kako se ovde koristi, se odnosi na fragment koji je kovalentno vezan za azot i koji može da bude uklonjen, i tipično zamenjen vodonikom, gde je pogodno. Na primer, zaštitna grupa za azot može da bude grupa koja se uklanja in vivo nakon primene kod domaćina, in vitro u ćeliji, ili može da bude uklonjena tokom proizvodnog postupka. Pogodne zaštitne grupe za azot koje mogu da se upotrebe u predmetnom pronalasku opisali su
1 2
Greene and Wuts u Protective Groups in Organic Synthesis (1991) New York, John Wiley and Sons, Inc.
[0176] Termin "zaštitna grupa za kiseonik", kako se ovde koristi, se odnosi na fragment koji je kovalentno vezan za kiseonik i koji može da bude uklonjen, i tipično zamenjen vodonikom, gde je pogodno. Na primer, zaštitna grupa za kiseonik može da bude grupa koja se uklanja in vivo nakon primene kod domaćina, in vitro u ćeliji, ili može da bude uklonjena tokom proizvodnog postupka. Pogodne zaštitne grupe za kiseonik koje mogu da se upotrebe u predmetnom pronalasku opisali su Greene i Wuts u Protective Groups in Organic Synthesis (1991) New York, John Wiley and Sons, Inc.
[0177] "Fosfat" se odnosi na grupu -OP(O)(OH)2.
[0178] "Fosfatni estar" se odnosi na mono, di, i tri fosfate, osim ako nije drugačije naznačeno.
[0179] Termin "fosfoamidat", "fosforamidat", ili "fosforoamidat" označava fragment koji ima fosfor vezan za tri kiseonične grupe i amin (koji opciono može da bude supstituisan). Pogodne fosforamidate koji mogu da se upotrebe u predmetnom pronalasku opisali su Madela, Karolina i McGuigan, u 2012, "Progress in the development of antihepatitis C virus nucleoside and nucleotide prodrugs", Future Medicinal Chemistry 4(5), pages 625-650 10:1021/jm300074y i Dominique, McGuigan i Balzarini u 2004, "Aryloxy Phosphoramidate Triesters as Pro-Tides", Mini Reviews in Medicinal Chemistry 4(4), pages 371-381. Dodatni fosforamidati koji mogu da se upotrebe u predmetnom pronalasku opisani su u U.S. patentima br. 5,233,031, 7,115,590, 7,547,704, 7,879,815, 7,888,330, 7,902,202, 7,951,789, 7,964,580, 8,071,568; 8,148,349, 8,263,575, 8,324,179, 8,334,270, 8,552,021, 8,563,530, 8,580,765, 8,735,372, 8,759,318; EP 2120565; EP 1143995; 6,455,513; i 8,334,270. Drugi fosforamidati su opisani u patentima o nukleozidima opisanim u poglavlju Osnov pronalaska.
[0180] Fosforamidatne grupe za upotrebu u predmetnom pronalasku uključuju one koje imaju sledeće strukture:
1
[0181] Drugi fosforamidati koji su ovde opisani, ali za koje se ne traži patentna zaštita, uključuju one sa sledećom strukturom:
u kojoj:
R<P1>je opciono supstituisana linearna, granata, ili ciklična alkil grupa, ili opciono supstituisana aril, heteroaril ili heterociklična grupa ili njihova povezana kombinacija; i
R<P2>je -NR<N1>R<N2>grupa ili B’ grupa;
gde:
R<N1>i R<N2>su svaki nezavisno H, C1-8alkil, (C3-C7cikloalkil)C0-C4alkil-, (aril)C0-C4alkil-, (C3-C6heterociklo)C0-C4alkil-, ili (heteroaril)C0-C4alkil-; koji mogu da budu opciono supstituisani; ili
R<N1>i R<N2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju 3- do 7-člani heterociklični prsten;
1 4
u kojoj:
R<16>je vodonik, (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, (C3-C8cikloalkil)C0-C4alkil-, (aril) C0-C4alkil-, (C3-C6heterociklo)C0-C4alkil-, (heteroaril)C0-C4alkil-, ili bočni lanac aminokiseline, na primer bočni lanac aminokiseline (kako je inače ovde opisano) često odabran iz grupe koja se sastoji od alanina, β-alanina, arginina, asparagina, asparaginske kiseline, cisteina, cistina, glutaminske kiseline, glutamina, glicina, fenilalanina, histidina, izoleucina, lizina, leucina, metionina, prolina, serina, treonina, valina, triptofana, ili tirozina (često je R<16>vodonik, metil, izopropil, ili izobutil);
R<17>je vodonik, (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, (C3-C8cikloalkil)C0-C4alkil-, (aril)C0-C4alkil-, (C3-C6heterociklo)C0-C4alkil-, (heteroaril)C0-C4alkil-, ili bočni lanac aminokiseline, na primer bočni lanac aminokiseline (kako je inače ovde opisano) često odabran iz grupe koja se sastoji od alanina, β-alanina, arginina, asparagina, asparaginske kiseline, cisteina, cistina, glutaminske kiseline, glutamina, glicina, fenilalanina, histidina, izoleucina, lizina, leucina, metionina, prolina, serina, treonina, valina, triptofana, ili tirozina (često je R<17>vodonik, metil, izopropil, ili izobutil);
R<18>je vodonik ili C1-C3alkil; ili
R<16>i R<17>mogu da obrazuju (C3-C7)cikloalkil ili (C3-C7)heterocikličnu grupu; ili R<18>i R<16>ili R<17>mogu da obrazuju (C3-C6)heterocikličnu grupu; i
R<19>je vodonik, (C1-C6)alkil, (C3-C6)alkenil, (C3-C6)alkinil, (C3-C8cikloalkil)C0-C4alkil-, (aril)C0-C4alkil-, (C3-C6heterociklo)C0-C4alkil-, (heteroaril)C0-C4alkil-; ili je B’
grupa; u kojoj je:
R<20>vodonik, (C1-C3)alkil, (C3-C8cikloalkil)C0-C4alkil-, (aril)C0-C4alkil-, (C3-C6heterociklo)C0-C4alkil-, ili (heteroaril)C0-C4alkil-;
1
R<21>vodonik, (C1-C3)alkil, (C3-C8cikloalkil)C0-C4alkil-, (aril)C0-C4alkil-, (C3-C6heterociklo)C0-C4alkil-, ili (heteroaril)C0-C4alkil-; i
R<18>i R<19>su kao što je gore definisano.
[0182] Uobičajene R<P1>grupe uključuju opciono supstituisane fenil, naftil i monociklične heteroaril grupe, posebno one grupe (naročito lipofilne grupe) koje poboljšavaju bioraspoloživost jedinjenja u ćelijama pacijenta i koje ispoljavaju smanjenu toksičnost, poboljšan terapijski indeks i poboljšanu farmakokinetiku (jedinjenja se metabolizuju i izlučuju sporije).
[0183] Termin fosforamidat se koristi u specifikaciji da opiše grupu koja se nalazi na poziciji 5’ ili 3’ u furanoznom prstenu nukleozidnog jedinjenja i obrazuje oblik proleka nukleozidnog jedinjenja. U jednom primeru izvođenja, fosforamidati mogu da se nalaze i na poziciji 5’ i na poziciji 3’ u furanoznom prstenu nukleozidnog jedinjenja i obrazuje oblik proleka nukleozidnog jedinjenja. U drugom primeru izvođenja, fosforamidat koji se nalazi na poziciji 5’ u furanoznom prstenu nukleozida može da obrazuje ciklično fosforamidatno jedinjenje obrazovanjem veze sa 3’-hidroksilnim supstituentom na poziciji 3’ u furanoznom prstenu nukleozidnog jedinjenja i obrazuje oblik proleka nukleozidnog jedinjenja.
[0184] Termin "tiofosfoamidat", "tiofosforamidat", ili "tiofosforoamidat" označava fragment koji ima fosfor vezan za sumpor, dve kiseonične grupe i amin (koji opciono može da bude supstituisan). Tiofosforamidati koji mogu da se upotrebe u predmetnom pronalasku opisani su u US patentu br.
8,772,474 i WO 2012/040124.
[0185] Tiofosforamidatne grupe koje su ovde opisane, ali za koje se ne traži patentna zaštita, uključuju one sa sledećim strukturama:
1
[0186] Drugi tiofosforamidati uključuju one koji imaju sledeću strukturu:
u kojoj:
R<P1>je opciono supstituisana linearna, granata, ili ciklična alkil grupa, ili opciono supstituisana aril, heteroaril ili heterociklična grupa ili njihova povezana kombinacija; i
R<P2>je -NR<N1>R<N2>grupa ili B’ grupa;
gde:
R<N1>i R<N2>su svaki nezavisno H, C1-C8alkil, (C3-C7cikloalkil)C0-C4alkil-, (aril)C0-C4alkil-, (C3-C6heterociklo)C0-C4alkil-, ili (heteroaril)C0-C4alkil-; ili
R<N1>i R<N2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 3- do 7-člani heterociklični prsten;
B’ je
grupa; u kojoj:
R<16>je vodonik, (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, (C3-C8cikloalkil)Co-C4alkil-, (aril) C0-C4alkil-, (C3-C6heterociklo)C0-C4alkil-, (heteroaril)C0-C4alkil-, ili
1
bočni lanac aminokiseline, na primer bočni lanac aminokiseline (kako je inače ovde opisano) često odabran iz grupe koja se sastoji od alanina, β-alanina, arginina, asparagina, asparaginske kiseline, cisteina, cistina, glutaminske kiseline, glutamina, glicina, fenilalanina, histidina, izoleucina, lizina, leucina, metionina, prolina, serina, treonina, valina, triptofana, ili tirozina (često je R<16>vodonik, metil, izopropil, ili izobutil);
R<17>je vodonik, (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, (C3-C8cikloalkil)C0-C4alkil-, (aril)C0-C4alkil-, (C3-C6heterociklo)C0-C4alkil-, (heteroaril)C0-C4alkil-, ili bočni lanac aminokiseline, na primer bočni lanac aminokiseline (kako je inače ovde opisano) često odabran iz grupe koja se sastoji od alanina, β-alanina, arginina, asparagina, asparaginske kiseline, cisteina, cistina, glutaminske kiseline, glutamina, glicina, fenilalanina, histidina, izoleucina, lizina, leucina, metionina, prolina, serina, treonina, valina, triptofana, ili tirozina (često je R<17>vodonik, metil, izopropil, ili izobutil);
R<18>je vodonik ili C1-C3alkil; ili
R<16>i R<17>mogu da obrazuju (C3-C7)cikloalkil ili (C3-C7)heterocikličnu grupu; ili R<18>i R<16>ili R<17>mogu da obrazuju (C3-C6) heterocikličnu grupu; i R<19>je vodonik, (C1-C6)alkil, (C3-C6)alkenil, (C3-C6)alkinil, (C3-C8cikloalkil)C0-C4alkil-, (aril)C0-C4alkil-, (C3-C6heterociklo)C0-C4alkil-, (heteroaril) C0-C4alkil-; ili
B’ je
grupa; i
R<18>, R<19>, R<20>i R<21>su kao što je gore definisano.
[0187] Uobičajene R<P1>grupe uključuju opciono supstituisane fenil, naftil i monociklične heteroaril grupe, posebno one grupe (naročito lipofilne grupe) koje poboljšavaju bioraspoloživost jedinjenja u ćelijama pacijenta i koje ispoljavaju smanjenu toksičnost, poboljšan terapijski indeks i poboljšanu farmakokinetiku (jedinjenja se metabolizuju i izlučuju sporije).
[0188] Tiofosforamidat može da se nalazi na poziciji 5’ ili 3’ u furanoznom prstenu nukleozidnog jedinjenja i obrazuje oblik proleka nukleozidnog jedinjenja. U jednom primeru izvođenja, tiofosforamidati mogu da se nalaze i na poziciji 5’ i na poziciji 3’ u furanoznom prstenu
1
nukleozidnog jedinjenja i obrazuje oblik proleka nukleozidnog jedinjenja. U drugom primeru izvođenja, tiofosforamidat koji se nalazi na poziciji 5’ u furanoznom prstenu nukleozida može da obrazuje ciklično tiofosforamidatno jedinjenje obrazovanjem veze sa 3’-hidroksilnim supstituentom na poziciji 3’ u furanoznom prstenu nukleozidnog jedinjenja i obrazuje oblik proleka nukleozidnog jedinjenja.
[0189] Termin "D-konfiguracija", kako se koristi u kontekstu predmetnog pronalaska, odnosi se na osnovnu konfiguraciju koja oponaša prirodnu konfiguraciju fragmenata šećera nasuprot neprirodnim nukleozidima ili "L" konfiguraciji. Termin "β" ili "β anomer" se koristi u vezi sa nukleozidnim analozima u kojima je nukleozidna baza konfigurisana (raspoređena) iznad ravni furanoznog fragmenta u nukleozidnom analogu.
[0190] Termini "primeniti u kombinaciji" i "kombinovana primena" ili kombinovana terapija se koriste da opišu primenu najmanje jednog od jedinjenja 2’-supstituisanog-N<6>-supstituisanog purinskog nukleotida prema predmetnom pronalasku u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim aktivnim agensom, na primer, gde je prikladno, najmanje jednim dodatnim agensom protiv RNK virusa, uključujući druge agense na bazi 2’-supstituisanog-N<6>-supstituisanog purinskog nukleotida koji su opisani u ovom dokumentu. Vremenski raspored kombinovane primene najbolje određuje lekar specijalista koji leči pacijenta. Ponekad je poželjno da se agensi primene u isto vreme. Alternativno, lekovi odabrani za kombinovanu terapiju mogu da se daju pacijentu u različitim vremenskim trenucima. Naravno, kada je prisutno više od jedne virusne ili druge infekcije ili drugo patološko stanje, predmetna jedinjenja mogu da budu kombinovana sa drugim agensima za lečenje te druge infekcije ili stanja, ako je potrebno.
[0191] Termin "domaćin", kako se ovde koristi, odnosi se na jednoćelijski ili višećelijski organizam u kome RNK virus može da se replikuje, uključujući ćelijske linije i životinje, i tipično, čoveka. Termin domaćin posebno se odnosi na inficirane ćelije, ćelije transficirane celim ili delom genoma RNK virusa, i životinje, konkretno, primate (uključujući šimpanze) i ljude. U većini primena predmetnog pronalaska kod životinja, domaćin je humani pacijent. Međutim, veterinarske primene su, kod određenih indikacija, jasno anticipirane predmetnim pronalaskom (na primer, kod šimpanze). Domaćin može da bude, na primer, govedo, konj, ptica, pas, mačka, itd.
Izotopska supstitucija
[0192] Predmetni pronalazak uključuje upotrebu jedinjenja sa željenim izotopskim supstitucijama atoma, u količinama većim od prirodne zastupljenosti izotopa, tj., koja su obogaćena. Izotopi su atomi koji imaju isti atomski broj, ali različite atomske brojeve, tj., isti broj protona, ali različit broj neutrona. U smislu uopštenog primera i bez ograničenja, izotopi vodonika, na primer,
1
deuterijum (<2>H) i tricijum (<3>H) mogu da budu upotrebljeni bilo gde u opisanim strukturama. Alternativno, ili dodatno, mogu da se koriste i izotopi ugljenika, npr.,<13>C i<14>C. Uobičajena izotopska supstitucija je zamena vodonika deuterijumom na jednom ili više mesta u molekulu kako bi se poboljšale performanse leka. Deuterijum može da bude vezan na mestu cepanja veze tokom metabolizma (kinetički izotopski efekat α-deuterijuma) ili odmah do ili mesta cepanja veze (kinetički izotopski efekat β-deuterijuma). Achillion Pharmaceuticals, Inc. (WO/2014/169278 i WO/2014/169280) opisuje deuterizaciju nukleotida za poboljšanje njihove farmakokinetike ili farmakodinamike, koja uključuje deuterizaciju na poziciji 5 u molekulu.
[0193] Supstitucija izotopima kao što je deuterijum može da pruži određene terapijske prednosti koje nastaju zbog veće metaboličke stabilnosti, kao što je, na primer, produženi poluživot in vivo ili smanjenje potrebne doze. Supstitucija vodonika deuterijumom na mestu gde dolazi do metaboličkog razlaganja može da smanji brzinu ili otkloni metabolizam na toj vezi. Na bilo kojoj poziciji u jedinjenju, na kojoj atom vodonika može da bude prisutan, atom vodonika može da bude bilo koji izotop vodonika, uključujući protijum (<1>H), deuterijum (<2>H) i tricijum (<3>H). Prema tome, pozivanje na jedinjenje u ovom dokumentu obuhvata sve moguće izotopske oblike, osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije.
[0194] Termin "izotopski-obeležen" analog se odnosi na analog koji je "deuterisani analog", "analog obeležen sa<13>C", ili "deuterisani analog/analog obeležen sa<13>C". Termin "deuterisani analog" označava ovde opisano jedinjenje, u kome je H-izotop, tj., vodonik/protijum (<1>H) supstituisan H-izotopom, tj., deuterijumom (<2>H). Supstitucija deuterijumom može da bude delimična ili potpuna. Delimična supstitucija deuterijumom znači da je najmanje jedan vodonik supstituisan najmanje jednim deuterijumom. U određenim primerima izvođenja, izotop je 90, 95, 96, 97, 98 ili 99% ili obogaćen izotopom na bilo kom mestu od interesa. U nekim primerima izvođenja, deuterijum je 90, 95, 96, 97, 98 ili 99% obogaćen na željenim mestima. Osim ako nije drugačije naznačeno, deuterizacija iznosi najmanje 80% na odabranom mestu. Deuterizacija nukleozida može da se izvede na bilo kom zamenjivom vodoniku koji obezbeđuje željene rezultate.
III. Postupci lečenja ili profilakse (za koje se ne traži patentna zaštita)
[0195] Lečenje, kako se ovde koristi, odnosi se na davanje aktivnog jedinjenja domaćinu koji je inficiran RNK virusom, na primer, čoveku.
[0196] Termin "profilaktički" ili preventivni, kada se koristi, odnosi se na primenu aktivnog jedinjenja da bi se sprečila ili smanjila verovatnoća pojave virusnog poremećaja. Ovde su opisani, ali se za njih ne traži patentna zaštita, i lečenje i profilaktičke ili preventivne terapije. Aktivno
1
jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je bio izložen, i samim tim je u riziku od infekcije RNK virusom.
[0197] Ovde je opisan, ali se za njega ne traži patentna zaštita, postupak lečenja ili profilakse infekcije RNK virusom, uključujući oblike RNK virusa otporne na lekove i otporne na više lekova i srodna stanja bolesti, patološka stanja ili komplikacije infekcije RNK virusom, kao i druga stanja koji su sekundarna u odnosu na infekciju RNK virusom, kao što su slabost, gubitak apetita, gubitak težine, povećanje grudi (posebno kod muškaraca), osip (posebno na dlanovima), poteškoće sa zgrušavanjem krvi, pojava krvnih sudova paučinastog izgleda na koži, konfuzija, koma (encefalopatija), nakupljanje tečnosti u trbušnoj duplji (ascites), varikozne promene na jednjaku, portalna hipertenzija, otkazivanje bubrega, uvećanje slezine, smanjenje broja krvnih zrnaca, anemija, trombocitopenija, žutica i hepatocelularni kancer, između ostalog. Postupak obuhvata davanje domaćinu kome je to potrebno efikasne količine najmanje jednog 2'-supstituisanog-N<6>-supstituisanog purinskog nukleotida kao što je ovde opisano, opciono u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim bioaktivnim agensom, na primer, dodatnim agensom protiv RNK virusa, dalje u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, aditivom i/ili ekscipijensom.
[0198] Još jedan aspekt koji je ovde opisan, ali se za njega ne traži patentna zaštita, je postupak za prevenciju ili profilaksu infekcije RNK virusom ili bolesnog stanja ili srodnog ili pratećeg bolesnog stanja, patološkog stanja ili komplikacije infekcije RNK virusom, uključujući hepatotoksičnosti, slabost, gubitak apetita, gubitak težine, povećanje grudi (posebno kod muškaraca), osip (posebno na dlanovima), poteškoće sa zgrušavanjem krvi, pojavu krvnih sudova paučinastog izgleda na koži, konfuziju, komu (encefalopatiju), nakupljanje tečnosti u trbušne duplje (ascites), varikozne promene na jednjaku, portalnu hipertenziju, otkazivanje bubrega, uvećanje slezine, smanjenje broja krvnih zrnaca, anemiju, trombocitopeniju, žuticu i hepatocelularni kancer (kancer jetre), između ostalog, gde pomenuti postupak obuhvata davanje pacijentu koji je u riziku efikasne količine najmanje jednog jedinjenja kao što je gore opisano u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, aditivom ili ekscipijensom, opciono u kombinaciji sa drugim agensom protiv RNK virusa.
[0199] 5'-stabilizovani 2'-supstituisani-N<6>-supstituisani purinski nukleotid može po želji da se daje kao bilo koja so ili prolek koji je nakon davanja primaocu sposoban da direktno ili indirektno obezbedi inicijalno jedinjenje, ili koji sam ispoljava aktivnost. Neograničavajući primeri su farmaceutski prihvatljive soli i jedinjenje, koje je modifikovano na funkcionalnoj grupi, kao što je hidroksilna ili amino funkcionalna grupa, da bi se modifikovala biološka aktivnost, farmakokinetika, poluživot, kontrolisana isporuka, lipofilnost, kinetika apsorpcije, lakoća fosforilacije do aktivnog 5'-trifosfata ili efikasnost isporuke korišćenjem željenog puta primene
1 1
jedinjenja. Postupci za modifikovanje svojstava aktivnog jedinjenja kako bi se postigla ciljna svojstva su poznati stručnjacima u ovoj oblasti, ili mogu lako da se definišu standardnim postupcima, na primer, acilacijom, fosforilacijom, tiofosforamidacijom, fosforamidacijom, fosfonacijom, alkilacijom ili pegilacijom.
[0200] Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom sa dvolančanom RNK.
[0201] Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran RNK virusom pozitivnog lanca.
[0202] Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran RNK virusom negativnog lanca.
[0203] Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom sa dvolančanom RNK iz familije Amalgaviridae. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom sa dvolančanom RNK iz familije Birnaviridae. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom sa dvolančanom RNK iz familije Chrysoviridae. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom sa dvolančanom RNK iz familije Cystoviridae. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom sa dvolančanom RNK iz familije Endornaviridae. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom sa dvolančanom RNK iz familije Hypoviridae. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom sa dvolančanom RNK iz familije Megabirnaviridae. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom sa dvolančanom RNK iz familije Partitiviridae. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom sa dvolančanom RNK iz familije Picobirnaviridae. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom sa dvolančanom RNK iz familije Quadriviridae. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom sa dvolančanom RNK iz familije Reoviridae. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom sa dvolančanom RNK iz familije Totiviridae.
[0204] Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom sa pozitivnim lancem RNK iz reda Nidovirales. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom sa pozitivnim lancem RNK iz reda Picornavirales. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom sa pozitivnim lancem RNK iz reda Tymovirales. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom sa pozitivnim lancem RNK iz familije Arteviridae. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom sa pozitivnim lancem RNK iz familije Coronaviridae. Aktivno
1 2
jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom sa pozitivnim lancem RNK iz familije Mesoniviridae. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom sa pozitivnim lancem RNK iz familije Roniviridae. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom sa pozitivnim lancem RNK iz familije Dicistroviridae. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom sa pozitivnim lancem RNK iz familije Ifaviridae. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom sa pozitivnim lancem RNK iz familije Marnaviridae. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom sa pozitivnim lancem RNK iz familije Picornaviridae. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom sa pozitivnim lancem RNK iz familije Secoviridae. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom sa pozitivnim lancem RNK iz familije Alphaflexiviridae. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom sa pozitivnim lancem RNK iz familije Betaflexiviridae. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom sa pozitivnim lancem RNK iz familije Gammaflexiviridae. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom sa pozitivnim lancem RNK iz familije Tymoviridae. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom sa pozitivnim lancem RNK iz familije Alphatetraviridae. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom sa pozitivnim lancem RNK iz familije Alvernaviridae. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom sa pozitivnim lancem RNK iz familije Astroviridae. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom sa pozitivnim lancem RNK iz familije Barnaviridae. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom sa pozitivnim lancem RNK iz familije Benyviridae. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom sa pozitivnim lancem RNK iz familije Bromoviridae. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom sa pozitivnim lancem RNK iz familije Caliciviridae. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom sa pozitivnim lancem RNK iz familije Carmotetraviridae. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom sa pozitivnim lancem RNK iz familije Closteroviridae. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom sa pozitivnim lancem RNK iz familije Fusariviridae. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom sa pozitivnim lancem RNK iz familije Hepeviridae. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom sa pozitivnim lancem RNK iz familije Leviviridae. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom sa pozitivnim lancem RNK iz familije Luteoviridae. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod
1
domaćina koji je inficiran virusom sa pozitivnim lancem RNK iz familije Narnaviridae. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom sa pozitivnim lancem RNK iz familije Nodaviridae. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom sa pozitivnim lancem RNK iz familije Permutotetraviridae. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom sa pozitivnim lancem RNK iz familije Potyviridae. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom sa pozitivnim lancem RNK iz familije Togaviridae. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom sa pozitivnim lancem RNK iz familije Tombusviridae. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom sa pozitivnim lancem RNK iz familije Virgaviridae. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom sa pozitivnim lancem RNK iz familije Flaviviridae rodova Flavivirus i Pestivirus.
[0205] U jednom primeru izvođenja, infekcija virusom roda Flavivirus je denga groznica. U sledećem primeru izvođenja, denga groznica je izazvana virusom denga tipa 1, tipa 2, tipa 3, ili tipa 4. U jednom primeru izvođenja, infekcija virusom roda Flavivirus je groznica zapadnog Nila. U jednom primeru izvođenja, infekcija virusom roda Flavivirus je žuta groznica. U jednom primeru izvođenja, infekcija virusom roda Flavivirus potiče od virusa Zika. Infekcija virusom roda Pestivirus može da bude BVDV.
[0206] Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom sa negativnim lancem ssRNA iz reda Mononegavirales. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom sa negativnim lancem ssRNA iz familije Bornaviridae. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom sa negativnim lancem ssRNA iz familije Filoviridae. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom sa negativnim lancem ssRNA iz familije Paramyxoviridae. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom sa negativnim lancem ssRNA iz familije Rhabdoviridae. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom sa negativnim lancem ssRNA iz familije Nyamiviridae. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom sa negativnim lancem ssRNA iz familije Arenaviridae. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom sa negativnim lancem ssRNA iz familije Bunyaviridae. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom sa negativnim lancem ssRNA iz familije Ophioviridae. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom sa negativnim lancem ssRNA iz familije Orthomyxoviridae.
[0207] Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom bolesti Borna. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom ebole.
1 4
Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom Marburg. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom malih boginja. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom zauški. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom Nipah. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom Hendra. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom bolesti Njukasl (NDV). Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom familije Rhabdoviridae. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom besnila. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom familije Nyamiviridae. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom Nyavirus. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom familije Arenaviridae. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom Lassa.
[0208] Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom familije Bunyaviridae. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom iz roda Hantavirus. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom krimsko-kongoanske hemoragične groznice. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom familije Ophioviridae. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom familije Orthomyxoviridae. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran virusom influence. Aktivno jedinjenje može da se primeni kod domaćina koji je inficiran podtipom 5 koksaki B virusa.
IV. Farmaceutske kompozicije
[0209] U još jednom aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, farmaceutske kompozicije sadrže efikasnu količinu protiv RNK virusa najmanje jednog od jedinjenja 5'-stabilizovanog 2'-supstituisanog-N<6>-supstituisanog purinskog nukleotida opisanih ovde, opciono u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, aditivom ili ekscipijensom, dalje opciono u kombinaciji ili alternaciji sa najmanje jednim drugim aktivnim jedinjenjem. Virus protiv koga se sprovodi lečenje može da bude različit od hepacivirusa ili različit od HCV.
[0210] U još jednom aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, farmaceutske kompozicije sadrže efikasnu količinu protiv RNK virusa najmanje jednog od aktivnih ovde opisanih jedinjenja 2'-supstituisanog-N<6>-supstituisanog purinskog nukleotida, opciono u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, aditivom ili ekscipijensom, dalje opciono u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim antivirusnim agensom, kao što je agens protiv RNK virusa.
1
[0211] U još jednom aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, date su farmaceutske kompozicije koje uključuju efikasnu količinu za lečenje infekcije RNK virusom jednog od ovde opisanih jedinjenja 2'-supstituisanog-N<6>-supstituisanog purinskog nukleotida ili njegove soli ili proleka, u farmaceutski prihvatljivom nosaču ili ekscipijensu. U drugom aspektu koji je ovde opisan, ali za koji se ne traži patentna zaštita, date su farmaceutske kompozicije koje uključuju efikasnu količinu za sprečavanje infekcije RNK virusom jednog od ovde opisanih jedinjenja 2'-supstituisanog-N<6>-supstituisanog purinskog nukleotida ili njegove soli ili proleka, u farmaceutski prihvatljivom nosaču ili ekscipijensu.
[0212] Stručnjak u ovoj oblasti će prepoznati da će terapijski efikasna količina da varira u zavisnosti od infekcije ili stanja koje treba lečiti, njegove težine, režima lečenja koji će se primeniti, farmakokinetike agensa koji se koristi, kao i pacijenta ili subjekta (životinja ili čovek) koji se leči, a takvu terapijsku količinu može da odredi nadležni lekar ili specijalista. Pacijent može da bude čovek.
[0213] Ovde opisana jedinjenja 5'-stabilizovanog 2'-supstituisanog-N<6>-supstituisanog purinskog nukleotida mogu da se formulišu u smeši sa farmaceutski prihvatljivim nosačem. Uopšteno, uobičajeno je da se farmaceutska kompozicija daje u obliku za oralnu primenu, ali određene formulacije mogu da se primene parenteralno, intravenski, intramuskularno, lokalno, transdermalno, bukalno, subkutano, putem supozitorija, ili na drugi način, uključujući intranazalni sprej. Intravenske i intramuskularne formulacije se često primenjuju u sterilnom fiziološkom rastvoru. Stručnjak u ovoj oblasti može da modifikuje formulacije kako bi ih učinio rastvorljivijim u vodi ili drugom nosaču, na primer, to može lako da se postigne manjim modifikacijama (formulacija soli, esterifikacija, itd.) koje su u granicama uobičajenog znanja u ovoj oblasti. Takođe je u okviru znanja stručnjaka u ovoj oblasti da modifikuju put primene i režim doziranja određenog jedinjenja kako bi se upravljalo farmakokinetikom predmetnih jedinjenja za postizanje maksimalnog blagotvornog efekta kod pacijenata.
[0214] U određenim farmaceutskim doznim oblicima uobičajen je oblik proleka jedinjenja, koji posebno uključuje acilovane (acetilovane ili druge) i etarske (alkil i srodne) derivate, fosfatne estre, tiofosforamidate, fosforamidate i različite oblike soli ovih jedinjenja. Stručnjak sa uobičajenim znanjem u ovoj oblasti će znati kako da lako modifikuje ova jedinjenja u oblike proleka da bi se olakšala isporuka aktivnih jedinjenja na ciljano mesto u organizmu domaćina ili pacijenta. Stručnjak sa uobičajenim znanjem u ovoj oblasti će takođe iskoristiti prednosti povoljnih farmakokinetičkih parametara oblika proleka, gde je to primenjivo, pri isporuci predmetnih jedinjenja na ciljano mesto u organizmu domaćina ili pacijenta, kako bi se predviđeni efekat jedinjenja ostvario u najvećoj meri.
1
[0215] Količina jedinjenja koja je uključena u terapijski aktivne formulacije koje su ovde opisane, ali za koje se ne traži patentna zaštita, je efikasna količina za lečenje infekcije RNK virusom, smanjenje verovatnoće infekcije RNK virusom, ili inhibiciju, redukciju i/ili eliminaciju RNK virusa ili njegovih sekundarnih efekata, uključujući stanja bolesti, patološka stanja i/ili komplikacije koje se javljaju kao posledica infekcije RNK virusom. Uopšteno, terapijski efikasna količina ovog jedinjenja u farmaceutskom doznom obliku obično je u opsegu od oko 0.001 mg/kg do oko 100 mg/kg dnevno ili više, češće, nešto manje od oko 0.1 mg/kg do više od oko 25 mg/kg težine pacijenta dnevno ili znatno više, u zavisnosti od korišćenog jedinjenja, stanja ili infekcije koja se leči i načina primene. Aktivno nukleozidno jedinjenje se često primenjuje u količinama u rasponu od oko 0.1 mg/kg do oko 15 mg/kg težine pacijenta dnevno, u zavisnosti od farmakokinetike agensa kod pacijenta. Ovaj raspon doza uopšteno proizvodi efikasne koncentracije aktivnog jedinjenja u krvi koje mogu da se kreću od oko 0.001 do oko 100, oko 0.05 do oko 100 mikrograma/cm<3>krvi pacijenta.
[0216] Često, za lečenje, prevenciju ili odlaganje početka ovih infekcija i/ili za smanjenje verovatnoće infekcije RNK virusom, ili sekundarnog bolesnog stanja, patološkog stanja ili komplikacija infekcije RNK virusom, kompozicije će se primenjivati u oralnom doznom obliku u količinama u rasponu od oko 250 mikrograma pa do oko 500 mg ili više, najmanje jednom dnevno, na primer, najmanje 25, 50, 100, 150, 250 ili 500 miligrama, do četiri puta dnevno. Ova jedinjenja se često primenjuju oralno, ali mogu da se primene parenteralno, lokalno ili u obliku supozitorija, kao i intranazalno, kao sprej za nos ili kako je drugačije opisano ovde.
[0217] U slučaju kombinovane primene ovih jedinjenja zajedno sa drugim jedinjenjem protiv RNK virusa, kako je inače ovde opisano, količina jedinjenja koja se primenjuje kreće se od oko 0.01 mg/kg težine pacijenta do oko 500 mg/kg težine pacijenata ili više, ili znatno više, u zavisnosti od drugog agensa koji će biti primenjen u kombinaciji, i njegove jačine delovanja protiv virusa, stanja pacijenta i težine bolesti ili infekcije koja se leči i načina primene. Drugi agens protiv RNK virusa može da se primeni, na primer, u količinama u rasponu od oko 0.01 mg/kg do oko 500 mg/kg. Ova jedinjenja se često mogu davati u količini u rasponu od oko 0.5 mg/kg do oko 50 mg/kg ili više (obično do oko 100 mg/kg), uopšteno u zavisnosti od farmakokinetike dva agensa kod pacijenta. Ovi rasponi doza obično proizvode efikasne koncentracije aktivnog jedinjenja u krvi kod pacijenta.
[0218] Za svrhe opisane ovde, profilaktički ili preventivno efikasna količina kompozicija opisanih ovde spada u isti opseg koncentracija kao što je gore navedeno za terapijski efikasnu količinu i obično je ista kao i terapijski efikasna količina.
[0219] Primena aktivnog jedinjenja može da varira od kontinuirane intravenske primene kapanjem do nekoliko oralnih ili intranazalnih primena dnevno (na primer, četiri puta dnevno) ili
1
transdermalne primene i može da uključuje oralnu, lokalnu, parenteralnu, intramuskularnu, intravensku, subkutanu, transdermalnu ( koja može uključivati agens za poboljšanje penetracije), bukalnu primenu i primenu putem supozitorija, između ostalih puteva primene. Oralne tablete obložene enteričnim omotačem takođe mogu da se koriste za povećanje bioraspoloživosti jedinjenja za oralni put primene. Najefikasniji oblik doze zavisiće od bioraspoloživosti/farmakokinetike konkretnog odabranog agensa, kao i od težine bolesti kod pacijenta. Oralni dozni oblici su posebno tipični, zbog lakoće primene i potencijalne povoljne komplijanse pacijenata.
[0220] Da bi se pripremile farmaceutske kompozicije koje su ovde opisane, ali za koje se ne traži patentna zaštita, terapijski efikasna količina jednog ili više jedinjenja se često dobro pomeša sa farmaceutski prihvatljivim nosačem prema uobičajenim farmaceutskim tehnikama mešanja za proizvodnju doze. Nosač može da ima širok spektar oblika u zavisnosti od oblika preparata koji je poželjan za primenu, na primer, oralni ili parenteralni. U pripremi farmaceutskih kompozicija u oralnom doznom obliku, može da se koristi bilo koji od uobičajenih farmaceutskih medijuma. Stoga, za tečne oralne preparate kao što su suspenzije, eliksiri i rastvori, mogu da se koriste pogodni nosači i aditivi, uključujući, ali bez ograničenja, vodu, glikole, ulja, alkohole, arome, konzervanse, sredstva za bojenje. Za čvrste oralne preparate kao što su praškovi, tablete, kapsule i za čvrste preparate kao što su supozitorije, mogu da se upotrebe pogodni nosači i aditivi koji uključuju, ali se ne ograničavaju na skrobove, šećerne nosače, kao što su dekstroza, manitol, laktoza i srodni nosači, razblaživače, sredstva za granulaciju, lubrikante, veziva, sredstva za raspadanje. Po želji, tablete ili kapsule mogu da se naprave kao formulacije sa enteričnim omotačem ili produženim oslobađanjem pomoću standardnih tehnika. Upotreba ovih doznih oblika može značajno da poveća bioraspoloživost jedinjenja kod pacijenata.
[0221] Za parenteralne formulacije, nosač će obično sadržati sterilnu vodu ili vodeni rastvor natrijum hlorida, mada mogu da budu uključeni i drugi sastojci, uključujući one koji pomažu u dispergovanju. Naravno, kada se sterilna voda koristi i održava kao sterilna, kompozicije i nosači takođe moraju da budu sterilisani. Mogu da se pripreme i suspenzije za injekcije, i u tom slučaju mogu da se koriste odgovarajući tečni nosači, sredstva za suspendovanje, i slično.
[0222] Lipozomske suspenzije (uključujući lipozome usmerene na virusne antigene) takođe mogu da se pripreme uobičajenim postupcima za proizvodnju farmaceutski prihvatljivih nosača. Ovo može da bude prikladno za isporuku slobodnih nukleozida, acil/alkil nukleozida ili proleka u obliku fosfatnog estra nukleozidnih jedinjenja.
1
[0223] Tipično, jedinjenja i kompozicije se koriste za lečenje, prevenciju ili odlaganje infekcije RNK virusom ili sekundarnog bolesnog stanja, patološkog stanja ili komplikacija infekcije RNK virusom.
V. Kombinovana i alternativna terapija
[0224] Dobro je poznato da nakon dužeg lečenja antivirusnim agensom mogu da se pojave varijante virusa otporne na lekove. Otpornost na lekove najčešće se javlja putem mutacije gena koji kodira enzim koji se koristi u replikaciji virusa. Efikasnost leka protiv infekcije RNK virusom može da se produži, poveća ili obnovi davanjem jedinjenja u kombinaciji ili naizmenično sa drugim, a možda čak i sa dva ili tri druga antivirusna jedinjenja koja izazivaju drugačiju mutaciju ili deluju drugačijim putem u odnosu na glavni lek. Alternativno, farmakokinetika, biološka raspodela, poluživot ili drugi parametar leka mogu da se promene takvom kombinovanom terapijom (koja može da uključuje alternativnu terapiju, ako se smatra da je usklađena). Budući da su opisani 2'-supstituisani-N<6>-supstituisani purinski nukleotidi inhibitori polimeraze, može da bude korisno da se jedinjenje daje domaćinu u kombinaciji sa, npr.:
(1) Inhibitorom proteaze, kao što je inhibitor proteaze NS3/4A;
(2) Inhibitorom NS5A;
(3) Drugim inhibitorom polimeraze;
(4) Nesupstratnim inhibitorom NS5B;
(5) Interferonom alfa-2a, koji može da bude pegilovan ili drugačije modifikovan, i/ili ribavirinom;
(6) Nesupstratnim inhibitorom;
(7) Inhibitorom helikaze;
(8) Antisens oligodezoksinukleotidom (S-ODN);
(9) Aptamerom;
(10) Ribozimom otpornim na nukleazu;
(11) iRNK, uključujući microRNA i SiRNA;
(12) Antitelom, delimičnim antitelom ili domenskim antitelom protiv virusa; ili
(13) Virusnim antigenom ili delimičnim antigenom koji indukuje odgovor antitela domaćina.
[0225] Lekovi koji su trenutno odobreni za lečenje influence su Amantadin, Rimantadin, Oseltamivir i Rapivab<®>. Bilo koji od ovih lekova može da se koristi u kombinaciji ili naizmenično sa aktivnim jedinjenjem koje je ovde dato, za lečenje virusne infekcije koja je osetljiva na to. Ribavirin se koristi za lečenje malih boginja, influence A, influence B, parainfluence, teškog RSV
1
bronhiolitisa i SARS, kao i drugih virusnih infekcija, i stoga je posebno koristan u kombinaciji sa predmetnim jedinjenjem za lečenje domaćina inficiranog virusom sa jednolančanom RNK.
[0226] Trenutno ne postoje odobreni lekovi za infekciju virusom zapadnog Nila. Lekarima se preporučuje da obezbede intenzivnu suportivnu terapiju, koja može da uključuje hospitalizaciju, intravenske tečnosti, upotrebu ventilatora za pomoć pri disanju, lekove za kontrolu napada, oticanja mozga, mučnine i povraćanja i upotrebu antibiotika za sprečavanje bakterijskih infekcija koje bolest čine još težom. Ovo naglašava važnost predmetnih jedinjenja za virusnu medicinsku terapiju.
[0227] Pored toga, ne postoji vakcina ili specifičan tretman za infekciju virusom Zika. Umesto toga, fokus je na ublažavanju simptoma što uključuje odmor, rehidrataciju i primenu acetaminofena protiv groznice i bola.
[0228] Takođe, ne postoji vakcina ili specifičan tretman za denga groznicu. Suportivna terapija za zaražene uključuje nadoknadu tečnosti i analgetike, zajedno sa acetaminofenom, aspirinom i nesteroidnim antiinflamatornim lekovima za lečenje groznice i drugih simptoma.
[0229] Vakcinu protiv žute groznice (YF-Vax) proizvodi Sanofi Pasteur, Inc. i preporučuje se osobama starosti 9 i više godina koje putuju u područja visokog rizika, uključujući Južnu Ameriku i Afriku. U jednom aspektu koji je ovde opisan, ali se za njega ne traži patentna zaštita, jedinjenje formule I, formule II, formule III, formule IV, formule V ili formule VI se daje domaćinu u kombinaciji sa YF-Vax. Ne postoji tretman za žutu groznicu, ali se naglasak stavlja na ublažavanje groznice, bolova u mišićima i dehidratacije. Zbog rizika od unutrašnjeg krvarenja, aspirin i nesteroidni antiinflamatorni lekovi se ne preporučuju.
VI. Postupak za pripremu 2’-supstituisanih-2-N<6>-supstituisanih purinskih nukleotida prema pronalasku
[0230] Opšti postupci za dobijanje jedinjenja predmetnog pronalaska su poznati u stanju tehnike ili su opisani u ovom dokumentu. Sinteza 2’-hloro nukleotida je opisana u US 20150366888, WO 2014058801; WO 2015/066370 i WO 2015200219.
[0231] Na sintetskim šemama su upotrebljene sledeće skraćenice.
n-BuLi: n-Butillitijum
BSA: N,O-bis(trimetilsilil)acetamid
CBr4: Ugljen tetrabromid
DBU: 1,8-Diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en
DAST: Dietilaminosumpor trifluorid
DCM: Dihlorometan
2
DIEA: N,N-Diizopropiletilamin
DMF: N,N-dimetilformamid
EA: Etil acetat
EtOAc: Etil acetat
EtOH: Etanol
Et3N: Trietilamin
Na2SO4: Natrijum sulfat (anhidrovani)
MeCN: Acetonitril
MeNH2: Metilamin
MeOH: Metanol
NaOH: Natrijum hidroksid
Na2SO4: Natrijum sulfat
Na2S2O3: Natrijum tiosulfat
NaHCO3: Natrijum bikarbonat
NH4Cl: Amonijum hlorid
NH4OH: Amonijum hidroksid
NLT: Ne manje od
PE: Petrol etar
Ph3P: Trifenilfosfin
pTSA H2O: p-Toluensulfonska kiselina, monohidrat RT: Sobna temperatura
Silika gel (230 do 400 meša, sorbent)
TBAF: Tetrabutilamonijum fluorid
THF: Tetrahidrofuran (THF), anhidrovani
TMSCl: Hlorotrimetilsilan
TMSOTf: Trimetilsilil trifluorometansulfonat TIPDSiCl2: 1,3-Dihloro-1,1,3,3-tetraizopropildisiloksan t-BuMgCl: t-Butil magnezijum hlorid
t-BuOK: Natrijum terc-butoksid
t-BuOH: Terc-butanol
PRIMERI
Opšti postupci
2 1
[0232]<1>H,<19>F i<31>P NMR spektri su snimljeni na 300 MHz pomoću spektrometra Brücker sa Furijeovom transformacijom. Spektri su dobijeni iz uzoraka pripremljenih u epruvetama prečnika 5 mm u CDCl3, CD3OD ili DMSO-d6. Multipliciteti spina su označeni simbolima s (singlet), d (dublet), t (triplet), m (multiplet) i br (široki). Konstante kuplovanja (J) su date u Hz. MS spektri su dobijeni upotrebom elektrosprej jonizacije (ESI) na aparatu Agilent Technologies 6120 sa kvadrupolnim MS. Reakcije su uglavnom izvođene pod atmosferom suvog azota upotrebom anhidrovanih rastvarača Sigma-Aldrich. Sve uobičajene hemikalije su nabavljene iz komercijalnih izvora.
Priprema stereospecifičnih enantiomera fosfora
[0233] Neka od ovde opisanih aktivnih jedinjenja imaju hiralni fosforni fragment. Bilo koje od ovde opisanih aktivnih jedinjenja može da bude dobijeno kao izolovani fosforni enantiomerni oblik, na primer, sa najmanje 80%, 90%, 95%, 96%, 97% ili 98% R ili S enantiomera, upotrebom postupaka koji su poznati stručnjacima u ovoj oblasti. Na primer, postoje brojne publikacije koje opisuju kako se mogu dobiti takva jedinjenja, uključujući, ali bez ograničenja, hromatografiju na koloni, na primer, kao što je opisano u U.S. patentima br.8,859,756; 8,642,756 i 8,333,309, Ross, et al.
Primer 1. Modifikacija 2-amino fragmenta u aktivnim jedinjenjima
[0234] Stručnjak u ovoj oblasti može da doda supstituent fragmentu 2-amino purina postupcima koji su dobro poznati stručnjacima u ovoj oblasti. Ovde je dat jedan neograničavajući postupak, a ostali mogu lako da se prilagode. ((2R,3R,4R,5R)-3-(benzoiloksi)-5-bromo-4-fluoro-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metil benzoat je obrađen pomoću komercijalno dostupnog 2,6-dihloropurina, baze i smeše organskih rastvarača na povišenoj temperaturi, kako bi se dobio (2R,3R,4R,5R)-5-(2,6-dihloro-9H-purin-9-il)-2-(benzoiloksimetil)-4-fluoro-4-metiltetrahidrofuran-3-il benzoat. U jednom primeru izvođenja, baza je kalijum terc-butoksid. U jednom primeru izvođenja, smeša organskih rastvarača sadrži terc-butanol i acetonitril. Jedinjenje, (2R,3R,4R,5R)-5-(2,6-dihloro-9H-purin-9-il)-2-(benzoiloksimetil)-4-fluoro-4-metiltetrahidrofuran-3-il benzoat se obrađuje aminom, bazom i organskim rastvaračem na temperaturi okoline kako bi se dobili 2-hloro-N<6>-supstituisani purini. U jednom primeru izvođenja, amin je metilamin. U jednom primeru izvođenja, baza je trietilamin. U jednom primeru izvođenja, organski rastvarač je etanol. Stručnjak u oblasti će takođe znati da će, nakon obrade aminom i bazom, benzoatne grupe na nukleozidu biti spontano uklonjene, čime se dobija deprotektovani furanozni fragment. 2-Hloro-N<6>-supstituisani purini mogu zatim da budu obrađeni aminom, i
2 2
organskim rastvaračem u zaptivenoj epruveti na povišenoj temperaturi od oko 100 °C kako bi se dobili N<2>,N<6>-disupstituisani purinski nukleozidi predmetnog pronalaska. U jednom primeru izvođenja, amin je metilamin. U jednom primeru izvođenja, organski rastvarač je etanol. N<2>,N<6>-Disupstituisani purinski nukleozidi predmetnog pronalaska mogu da budu obrađeni bazom, izopropil ((R,S)-(pentafluorofenoksi)-fenoksi-fosforil)-L-alaninatom i organskim rastvaračem na sniženoj temperaturi, kako bi se dobila jedinjenja formule I-VI (samo jedinjenja za upotrebu prema priloženim patentnim zahtevima su u skladu sa predmetnim pronalaskom). U jednom primeru izvođenja, baza je terc-butil magnezijum hlorid. U jednom primeru izvođenja, organski rastvarač je tetrahidrofuran.
Primer 2. Priprema PPAL-S
[0235]
Korak 1. Priprema racemskog PPAL
[0236] U mešani rastvor fenil dihlorofosfata (250 g) u EtOAc (800 mL) dodat je izopropil L-alaninat (200 g) u trietilaminu (120 g) na -10 °C. Reakciona smeša je mešana 1 h na -10 °C. Dodat je 2,3,4,5,6-pentafluorofenol (220 g) u trietilaminu (120 g) i EtOAc (400 mL) na -5 °C i mešan 0.5 h na -5 °C. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do 25 °C i mešana 2 h na 25 °C. Rastvor je filtriran, ispran pomoću EtOAc (2 x 200 mL), i kombinovane organske faze uparene pod vakuumom čime je dobijen čvrsti PPAL-RS (racemat).
Korak 2. Priprema PPAL-RS
[0237] U mešani rastvor PPAL-RS u EtOAc (200 mL) i n-heptanu (1.4 L), dodat je 2,3,4,5,6-pentafluorofenol (10.1 g) u trietilaminu (6 g), i reakcija je mešana oko 4-8 h. Nakon što je R-izomer čvrste supstance činio manje od 0.5% reakcione smeše, čvrsta supstanca je filtrirana.Čvrsta supstanca je rastvorena u EtOAc (4 L), isprana vodom (2 x 100 mL), slanim rastvorom (1 L), osušena nad anhidrovanim Na2SO4, i filtrirana. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom čime je dobijen PPAL-S (350 g).
[0238]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.42 - 7.40 (m, 2H), 7.24 - 7.22 (m, 3H), 6.87 (dd, J = 14.1, 9.9 Hz, 1H), 4.90 - 4.84 (m, 1H), 3.94 - 3.88 (m, 1H), 1.27 (dd, J = 7.1, 1.1 Hz, 3H), 1.15 (dd, J = 6.2, 1.2 Hz, 6H) ppm..<13>P NMR (160 MHz, DMSO-d6) δ = 0.37 ppm.
2
Primer 3. Priprema PPAL-R
[0239]
[0240] U okrugli balon sa tri grla opremljen mehaničkom mešalicom dodat je fenil dihlorofosfat (189.6 g, 0.90 mol) i anhidrovani EtOAc (750 mL). Rastvor je ohlađen do -10 °C pod atmosferom azota. Izo-propil L-alaninat (118 g, 0.90 mmol) i trietilamin (100 g, 1.1 ekv.) su dodati u gornji rastvor. U smešu je dodata prethodno ohlađena (ispod 10 °C) smeša 2,3,4,5,6-pentafluorofenola (165 g, 1 ekv.) i trietilamina (90.5 g, 1 ekv.) u EtOAc (300 mL) pomoću levka za dodavanje na -5 °C i rezultujuća smeša je mešana 1 čas na temperaturi između 20-25 °C. Beli talog (TEA·HCl) je otfiltriran i ispran pomoću EtOAc. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio PPAL-RS (približno 280 g (S/R=1/1)) kao bela čvrsta supstanca. PPAL-RS (280 g) je triturisan u 300 mL smeše heptan/EtOAc (20:1) na sobnoj temperaturi tokom 5 min. Bela suspenzija je filtrirana i čvrsta supstanca je isprana smešom heptan/EtOAc (20:1). Filtrat je ohlađen do 8 °C i čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom. Sirovi PPAL-R (10 g) je dobijen sa 95% hiralne čistoće. Sirovi proizvod je prečišćen prema gore navedenom koraku. Dobijen je PPAL-R (5 g) sa ne manje od 98% hiralne čistoće.
[0241]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 3H), 6.87 (dd, J = 14.1, 9.9 Hz, 1H), 4.89 - 4.85 (m, 1H), 3.95 - 3.90 (m, 1H), 1.27 (dd, J = 7.1, 1.1 Hz, 3H), 1.14 (dd, J = 6.2, 1.2 Hz, 6H).<13>P NMR (160 MHz, DMSO- d6) δ = 0.35.
Stereospecifična sinteza jedinjenja formula I-IV
Sinteza β-D-2’-dezoksi-2’-α-fluoro-2’-β-etinil-N<6>-supstituisanih-2,6-diaminopurinskih nukleotida
[0242]
2 4
Primer 4. Opšti put za β-D-2’-dezoksi-2’-α-fluoro-2’-β-etinil-N<6>-supstituisane-2,6-diaminopurinske nukleotide
[0243]
Korak 1. Priprema jedinjenja 8.
[0244] U rastvor 6-hloroguanozina (100 g, 332 mmol) u piridinu (400 mL) ukapan je TIPDSiCl2(110 mL, 1.05 ekv.) na -5~5 °C pod atmosferom N2. Posle mešanja na -5~5 °C tokom 2 h, TLC je pokazala da je polazni materijal iskorišćen. Dodat je DCM (600 mL) i TMSCl (85 mL, 2 ekv.) je ukapan na 0-5 °C. Nakon 2 h mešanja na 0-5 °C, TLC je pokazala da je intermedijer iskorišćen. Ukapan je izobutiril hlorid na 0-5 °C. Posle 2 h mešanja na 0-5 °C, TLC je pokazala da je intermedijer iskorišćen. Dodata je voda i sadržaj je ekstrahovan pomoću DCM. Organska faza je isprana pomoću 0.5N HCl kako bi se uklonio piridin. pH sadržaja je ispiranjem podešen do 5~6, i dodat je pTSA. H2O (9.2 g, 484.5 mmol) na 0-5 °C. Nakon 1 h mešanja na 0-5 °C, TLC je pokazala
2
da je intermedijer iskorišćen. Dodata je voda i organska faza je isprana vodom, zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4i rastvarač je uklonjen u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (PE/EA = 100-> 10/1) čime je dobijena svetlo žuta čvrsta supstanca (82 g, 40%).
[0245]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 5.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.72 - 4.58 (m, 2H), 4.16 (dd, J = 12.4, 4.8 Hz, 1H), 4.00 (ddd, J = 7.7, 4.8, 2.6 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 12.4, 2.7 Hz, 1H), 2.78 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 1.26 - 1.12 (m, 3H), 1.10 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.09 - 0.88 (m, 24H).
Korak 2. Priprema jedinjenja 9.
[0246] U rastvor jedinjenja 8 (10.0 g, 16.3 mmol) u DCM (100 mL) dodat je Dess-Martin perjodinan na RT i reakcija je mešana 12 h. TLC je pokazala da je polazni materijal iskorišćen. Reakciona smeša je zatim razblažena sa DCM (200 mL) i isprana zasićenim vodenim rastvorom Na2S2O3i slanim rastvorom. Organska faza je zatim osušena nad Na2SO4i koncentrovana čime je dobijeno sirovo jedinjenje 9 kao svetlo žuta čvrsta supstanca (12 g). Sirovi proizvod može da se koristi neposredno u sledećem koraku bez prečišćavanja.
Korak 3. Priprema jedinjenja 10.
[0247] U rastvor etiniltrimetilsilana (18.6 mL, 142.7 mmol) u THF (240 mL) ukapan je n-BuLi (46 mL, 2.5 M, 115.0 mmol) na -15-20 °C pod atmosferom N2. Nakon 30 min mešanja, reakcija je ohlađena do -70 °C i dodato je jedinjenje 9 (sirovo, 16.3 mmol) u THF (60 mL) na 15-20 °C. Sadržaj je zatim zagrejan do 0 °C. TLC je pokazala da je polazni materijal iskorišćen. Dodat je zasićeni vodeni rastvor NH4Cl i reakcija je ekstrahovan pomoću EA (100 mL) tri puta. Organska faza je kombinovana, isprana slanim rastvorom, i dalje osušena nad Na2SO4. Nakon
2
koncentrovanja u vakuumu, ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (PE/EA = 100-> 10/1) čime je dobijena svetlo žuta čvrsta supstanca (6.0 g, 52%).
[0248]<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.21 - 4.02 (m, 3H), 2.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 1.25 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 1.12 - 1.01 (m, 30H), 0.17 (d, J = 1.4 Hz, 9H).
Korak 4. Priprema jedinjenja 11.
[0249] U rastvor jedinjenja 10 (6.0 g, 8.4 mmol) u DCM (240 mL) dodat je piridin (4.2 mL, 52.9 mmol) pod atmosferom N2. Reakcija je ohlađena do -70 °C i dodat je DAST (12 mL, 90.4 mmol). Sadržaj je zatim zagrejan do -30 °C. TLC je pokazala da je polazni materijal iskorišćen. Reakcija je sipana u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3, a zatim ekstrahovana pomoću DCM (200 mL). Organska faza je isprana slanim rastvorom i osušena nad Na2SO4. Nakon koncentrovanja u vakuumu, ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (PE/EA = 100-> 10/1) čime je dobijena svetlo žuta čvrsta supstanca (3.8 g, 63%).
[0250]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.32 (s, 1H), 4.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.23 - 4.07 (m, 4H), 2.91 (m, 1H)1.32 - 1.27 (m, 10 H), 1.13 -1.06 (m, 24H), 0.23 (s, 9H).
Korak 5. Priprema jedinjenja 12.
[0251] U rastvor jedinjenja 11 (3.8 g, 5.3 mmol) u THF (120 mL) dodat je AcOH (1.3 g, 22 mmol) i TBAF (4.2 g, 15.9 mmol) na RT. Reakcija je mešana na RT tokom 30 min. TLC je pokazala da je polazni materijal iskorišćen. Nakon koncentrovanja u vakuumu, ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (EA) čime je dobijen proizvod kao bela čvrsta supstanca (2.0 g, 95%).
2
[0252]<1>H NMR (300 MHz, Metanol-d4) δ 8.75 (s, 1H), 6.57 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.99 (dd, J = 21.7, 9.3 Hz, 1H), 4.14 - 3.95 (m, 2H), 3.91 (dd, J = 12.8, 3.8 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.81 (dt, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 1.22 (dd, J = 6.9, 3.1 Hz, 6H).
Opšta procedura premeštanja i deprotekcije amino grupe:
[0253] U rastvor jedinjenja 12 (350 mg, 0.88 mmol) u dioksanu (20 mL) dodat je metanol ili vodeni rastvor odgovarajućeg amina (slobodna baza ili so kao hidrohlorid plus DIEA) na RT. Sadržaj je mešan na RT tokom 1-12 h. TLC je pokazala da je polazni materijal iskorišćen. Nakon koncentrovanja u vakuumu, ostatak je upotrebljen neposredno u sledećem koraku bez prečišćavanja. Ostatak je rastvoren u metanolu (10 mL) i dodat je vodeni rastvor NaOH (2.5 N, 10 mL). Posle mešanja preko noći na RT, TLC je pokazala da je polazni materijal iskorišćen. pH sadržaja je podešen do 7-8 pomoću 1 N HCl. Rastvor je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni (DCM/MeOH = 100->20/1) čime je dobijen proizvod kao prljavo bela čvrsta supstanca (prinos: 40-80% u dva koraka). Tabela 1 ilustruje strukture jedinjenja 1, 3 i 5 i odgovarajuće masene spektre i<1>H NMR za odgovarajuća jedinjenja.
Tabela 1. Karakterizacija jedinjenja 1, 3 i 5 (nisu prema predmetnom pronalasku)
2
Primer 5. Sinteza 6-N-alkilnukleozidnih pronukleotida
[0254]
Priprema (2S)-izopropil 2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-(dimetilamino)-9H-purin-9-il)-4-etinil-4-fluoro-3-hidroksitetrahidrofuran-2-il)metoksi)(fenoksi)fosforil)amino) propanoata (2).
[0255] U rastvor jedinjenja 1 (30 mg, 0.09 mmol) u suvom THF (2.0 mL) ukapan je tercbutilmagnezijum hlorid (1 N u THF) (125 µL, 0.13 mmol) na 0 °C. Rastvor je mešan 15 min na 0 °C i 45 min na sobnoj temperaturi (RT). Reakciona smeša je ohlađena do 0 °C i ukapan je rastvor izopropil ((R,S)-(pentafluorofenoksi)-fenoksi-fosforil)-L-alaninata (49 mg, 0.11 mmol) u suvom THF (1.0 mL). Rezultujući rastvor je polako zagrejan do RT i mešan 15 h. Reakciona smeša je zatim razblažena sa EtOAc (10 mL) i zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (8 mL). Faze su razdvojene i vodeni sloj je povratno ekstrahovan pomoću EtOAc (2 x 5 mL). Kombinovane
2
organske faze su isprane zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (10 mL) i slanim rastvorom (10 mL), osušene nad Na2SO4i koncentrovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, DCM/MeOH 0 do 10%) i reverzno-faznom hromatografijom na koloni (C-18 silika, H2O/MeOH 0 do 100%). Proizvod 2 (nije u skladu sa predmetnim pronalaskom) (12 mg, 22%) je dobijen kao bela čvrsta supstanca.
[0256]<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.79 (s, 0.5H), 7.77 (s, 0.5H), 7.36-7.14 (m, 5H), 6.28 (d, J = 17.4 Hz) i 6.26 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.00-4.44 (m, 5H), 4.23-4.16 (m, 1H), 3.69-3.81 (m, 1H), 3.42 (bs, 3H), 3.40 (bs, 3H), 1.32-1.26 (m, 3H), 1.20-1.15 (m, 6H).<31>P NMR (121 MHz, CD3OD) δ 4.04 (s), 3.98 (s). MS (ESI) m/z izrač. za C26H34FN7O7P [M+H]<+>606.2; nađeno 606.2.
Priprema (2S)-izopropil 2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-(metilamino)-9H-purin-9-il)-4-etinil-4-fluoro-3-hidroksitetrahidrofuran-2-il)metoksi)(fenoksi)fosforil)-amino) propanoata (4).
[0257] U rastvor jedinjenja 3 (30 mg, 0.09 mmol) u suvom THF (2.0 mL) ukapan je tercbutilmagnezijum hlorid (1 N u THF) (112 µL, 0.11 mmol) na 0 °C. Rastvor je mešan 15 min na 0 °C i 45 min na RT. Reakciona smeša je ohlađena do 0 °C i ukapan je rastvor izopropil ((R,S)-(pentafluorofenoksi)-fenoksi-fosforil)-L-alaninata (51 mg, 0.11 mmol) u suvom THF (1.0 mL). Rezultujući rastvor je polako zagrejan do RT i mešan 15 h. Reakciona smeša je zatim razblažena sa EtOAc (10 mL) i zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (8 mL). Faze su razdvojene i vodeni sloj je povratno ekstrahovan pomoću EtOAc (2 x 5 mL). Kombinovane organske faze su isprane zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (10 mL) i slanim rastvorom (10 mL), osušene nad Na2SO4i koncentrovanе. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, DCM/MeOH 0 do 10%) i reverzno-faznom hromatografijom na koloni (C-18 silika, H2O/MeOH 0 do 100%). Proizvod 4 (nije u skladu sa predmetnim pronalaskom) (9 mg, 16%) je dobijen kao bela čvrsta supstanca.
[0258]<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.81, 7.79 (s+s, 1H), 7.36-7.14 (m, 5H), 6.26 (d, J = 17.4 Hz, 0.1H), 6.24 (d, J = 17.4 Hz, 0.9H), 4.93-4.89 (preklopljeno sa H2O, m, 1H), 4.80-4.78 (m, 1H), 4.53-4.49 (m, 2H), 4.21-4.18 (m, 1H), 3.95-3.84 (m, 1H), 3.23-3.20 (m, 1H), 3.04 (bs, 1H),
21
1.31-1.14 (m, 9H).<31>P NMR (121 MHz, CD3OD) δ 4.06 (s), 3.97 (s). MS (ESI) m/z izrač. za C25H32FN7O7P [M+H]<+>592.2; nađeno 592.2.
Priprema (2S)-izopropil 2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il)-4-etinil-4-fluoro-3-hidroksitetrahidrofuran-2-il)metoksi)(fenoksi)fosforil)amino) propanoata (6).
[0259] U rastvor jedinjenja 5 (30 mg, 0.09 mmol) u suvom THF (3.0 mL) ukapan je tercbutilmagnezijum hlorid (1 N u THF) (120 µL, 0.12 mmol) na 0 °C. Rastvor je mešan 15 min na 0 °C i 45 min na RT. Reakciona smeša je ohlađena do 0 °C i ukapan je rastvor izopropil ((R,S)-(pentafluorofenoksi)-fenoksi-fosforil)-L-alaninata (47 mg, 0.10 mmol) u suvom THF (1.0 mL). Rezultujući rastvor je polako zagrevan do RT i mešan 15 h. Reakciona smeša je zatim razblažena sa EtOAc (10 mL) i zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (8 mL). Faze su razdvojene i vodeni sloj je povratno ekstrahovan pomoću EtOAc (2 x 5 mL). Kombinovane organske faze su isprane zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (10 mL) i slanim rastvorom (10 mL), osušene nad Na2SO4i koncentrovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, DCM/MeOH 0 do 10%) i reverzno-faznom hromatografijom na koloni (C-18 silika, H2O/MeOH 0 do 100%). Proizvod 6 (nije u skladu sa predmetnim pronalaskom) (19 mg, 35%) je dobijen kao bela čvrsta supstanca.
[0260]<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.82, 7.79 (s+s, 1H), 7.44-7.17 (m, 5H), 6.26 (d, J = 17.1 Hz), 6.24 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.93-4.89 (preklopljeno sa H2O, m, 1H), 4.79-4.46 (m, 3H), 4.24-4.07 (m, 1H), 3.92-3.83 (m, 1H), 3.25-3.22 (m, 1H), 2.92-2.89 (m, 1H), 1.31-1.14 (m, 9H), 0.85-0.82 (m, 2H), 0.63-0.57 (m, 2H).<31>P NMR (121 MHz, CD3OD) δ 4.03 (s), 3.94 (s). MS (ESI) m/z izrač. za C27H34FN7O7P [M+H]<+>618.2; nađeno 618.2.
Primer 6. Sinteza β-D-2’-α-hidroksi-2’-β-metil-N<6>-supstituisanih-2,6-diaminopurinskih nukleotida
[0261]
Korak 1. Priprema jedinjenja 151.
[0262] U prethodno ohlađeni (0 °C) rastvor koji sadrži 1,2,3,5-tetra-O-benzoil-2-C-metil-D-ribofuranozu, 150, (2.50 g, 4.3 mmol), 2-amino-6-hloropurin (0.8 g, 4.68 mmol), 1,8-diazabicikl[5.4.0]undec-7-en (DBU) (1.94 g,12.75 mmol) i anhidrovani acetonitril (50 mL), ukapan je trimetilsilil triflat (3.8 g, 17.2 mmol). Reakciona smeša je zagrevana 4 h na 65 °C, ostavljena da se ohladi do sobne temperature, sipana u zasićeni vodeni rastvor natrijuma (150 mL) i ekstrahovana dihlorometanom (3 x 100 mL). Kombinovane organske frakcije su osušene nad natrijum sulfatom i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je prečišćen preko silika gela upotrebom smeše heksan/etil acetat (4:1) kao eluenta, čime je dobijeno jedinjenje 151 (3.5 g, 73%) kao bezbojna pena.
[0263]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 8.04 (ddt, J = 22.8, 6.9, 1.4 Hz, 4H), 7.98 - 7.83 (m, 3H), 7.74 - 7.59 (m, 3H), 7.63 - 7.46 (m, 4H), 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.22 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.97 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.92 - 4.75 (m, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 1.61 (s, 3H).
Korak 2. Priprema jedinjenja 152.
[0264] Rastvor koji sadrži jedinjenje 151 (0.65 g, 1.03 mmol) i zasićeni metanolni amonijak (15 mL) je mešan u zaptivenoj posudi 7 h. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen na silika gelu upotrebom smeše metanol/DCM (1:40) kao eluenta. Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i koncentrovane u vakuumu čime je dobijeno jedinjenje 152 (0.30 g, 92%) kao bezbojan prah.
Korak 3. Priprema jedinjenja 106 (nije u skladu sa predmetnim pronalaskom).
[0265] U rastvor koji sadrži jedinjenje 152 (0.3 g, 1.0 mmol) i 1,4-dioksan (2 mL) dodat je rastvor metilamina (1 mL). Reakcija je mešana 2 h i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen na silika gelu upotrebom smeše metanol/DCM (1:40) kao eluenta. Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i koncentrovane u vakuumu čime je dobijeno jedinjenje 106 (0.150 g, 50%) kao bezbojan prah.
[0266]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.89 (s, 2H), 5.79 (s, 1H), 5.20 (dd, J = 6.2, 3.2 Hz, 2H), 5.05 (s, 1H), 4.11 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 1H), 3.89 - 3.77 (m, 2H), 3.66 (ddd, J = 12.2, 5.4, 3.3 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 0.79 (s, 3H).
Korak 4. Priprema jedinjenja 107 (nije u skladu sa predmetnim pronalaskom).
[0267]
(2S)-Izopropil 2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-(metilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroksi-4-metiltetrahidrofuran- 2-il)metoksi)(fenoksi)fosforil)amino) propanoat (107).
[0268] U rastvor jedinjenja 106 (55 mg, 0.18 mmol) u suvom DMF (4.0 mL) ukapan je tercbutilmagnezijum hlorid (1 N u THF) (265 µL, 0.27 mmol) na 0 °C. Rastvor je mešan 15 min na 0 °C i 45 min na RT. Reakciona smeša je ohlađena do 0 °C i ukapan je rastvor izopropil ((R,S)-(pentafluorofenoksi)-fenoksifosforil)-L-alaninata (105 mg, 0.23 mmol) u suvom THF (2.0 mL). Rezultujući rastvor je polako zagrejan do RT i mešan 15 h. Reakciona smeša je zatim razblažena sa EtOAc (15 mL) i zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (10 mL). Faze su razdvojene i vodeni sloj je povratno ekstrahovan pomoću EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovane organske faze su isprane zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (15 mL) i slanim rastvorom (15 mL), osušene nad Na2SO4i koncentrovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, DCM/MeOH 0 do 10%) i reverzno-faznom hromatografijom na koloni (C-18 silika, H2O/MeOH 0 do 100%). Proizvod 107 (nije u skladu sa predmetnim pronalaskom) (23 mg, 22%) je dobijen kao bela čvrsta supstanca.
[0269]<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.84 (s, 1H), 7.38-7.16 (m, 5H), 5.96-5.93 (s+s, 1H), 4.97-4.90 (m, 1H), 4.63-4.42 (m, 2H), 4.26-4.15 (m, 2H), 3.98-3.87 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 1.33-1.29
21
(m, 3H), 1.22-1.15 (m, 6H), 0.98-0.95 (s+s, 3H).<31>P NMR (121 MHz, CD3OD) δ 4.18 (s), 4.05 (s). MS (ESI) m/z izrač. za C24H35N7O8P [M+H]<+>580.2; nađeno 580.2.
Korak 5. Priprema jedinjenja 100 (nije u skladu sa predmetnim pronalaskom).
[0270] U rastvor koji sadrži jedinjenje 152 (0.3 g, 1.0 mmol) i 1,4-diokaan (2 mL) dodat je rastvor dimetilamina (1 mL). Reakcija je mešana 2 h i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen na silika gelu upotrebom smeše metanol/DCM (1:40) kao eluenta. Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i koncentrovane u vakuumu čime je dobijeno jedinjenje 100 (nije u skladu sa predmetnim pronalaskom) (0.200 g, 70%) kao bezbojan prah.
[0271]<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.10 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.08 - 3.99 (m, 2H), 3.91 - 3.82 (m, 1H), 3.42 (s, 6H), 3.37 (s, 2H), 0.95 (s, 3H).
Korak 6. Priprema jedinjenja 101 (nije u skladu sa predmetnim pronalaskom).
[0272]
(2S)-Izopropil 2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-(dimetilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroksi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metoksi)(fenoksi)fosforil)amino) propanoat (101)
[0273] U rastvor jedinjenja 100 (30 mg, 0.09 mmol) u suvom THF (2.0 mL) ukapan je tercbutilmagnezijum hlorid (1 N u THF) (130 µL, 0.13 mmol) na 0 °C. Rastvor je mešan 15 min na 0 °C i 45 min na RT. Reakciona smeša je ohlađena do 0 °C i ukapan je rastvor izopropil ((R,S)-(pentafluorofenoksi)-fenoksi-fosforil)-L-alaninata (46 mg, 0.11 mmol) u suvom THF (1.0 mL). Rezultujući rastvor je polako zagrejan do RT i mešan 15 h. Reakciona smeša je zatim razblažena sa EtOAc (10 mL) i zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (8 mL). Faze su razdvojene i vodeni sloj je povratno ekstrahovan pomoću EtOAc (2 x 5 mL). Kombinovane organske faze su isprane zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (10 mL) i slanim rastvorom (10 mL), osušene nad Na2SO4i koncentrovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, DCM/MeOH 0 do 10%) i reverzno-faznom hromatografijom na koloni (C-18 silika, H2O/MeOH 0 do 100%).
Proizvod 101 (nije u skladu sa predmetnim pronalaskom) (30 mg, 55%) je dobijen kao bela čvrsta supstanca.
[0274]<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,81, 7.80 (s+s, 1H), 7.37-7.15 (m, 5H), 5.97, 5.95 (s+s, 1H), 4.96-4.88 (preklopljeno sa H2O, m, 1H), 4.60-4.42 (m, 2H), 4.19-3.90 (m, 3H), 3.41 (Je, 6H), 1.33-1.15 (m, 10H), 0.96, 0.93 (s+s, 3H).<31>P NMR (121 MHz, CD3OD) δ 4.16 (s), 4.07 (s). MS (ESI) m/z izrač. za C25H37N7O8P [M+H]<+>594.2; nađeno 594.2.
Primer 7. Sinteza (2S)-izopropil 2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-(ciklopropil(metil)amino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroksi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metoksi)(fenoksi)fosforil)amino)propanoata (103) (nije u skladu sa predmetnim pronalaskom)
[0275]
Korak 1. Priprema (2R,3R,4R,5R)-2-(2-amino-6-hloro-9H-purin-9-il)-5-((benzoiloksi)metil)-3-metiltetrahidrofuran-3,4-diil dibenzoata (151).
[0276] U suspenziju 2-amino-6-hloropurina (1.17 g, 6.90 mmol) u suvom acetonitrilu (100 mL) dodat je N,O-bis(trimetilsilil)acetamid (2.50 mL, 10.20 mmol). Smeša je zagrevana na refluksu 2 h. Rezultujući rastvor je ohlađen do RT i dodato je jedinjenje 150 (2.00 g, 3.45 mmol). Rastvor je ohlađen do 0 °C i TMSOTf (1.87 mL, 10.20 mmol) je ukapavan tokom 2 min. Reakciona smeša je zagrevana na refluksu 2 h, ohlađena do RT i koncentrovana. Ostatak je raspodeljen između EtOAc (100 mL) i zasićenog vodenog rastvora NaHCO3(80 mL). Faze su razdvojene i vodeni sloj je povratno ekstrahovan pomoću EtOAc (2 x 40 mL). Kombinovane organske faze su isprane zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(100 mL), slanim rastvorom (100 mL), osušene nad
21
Na2SO4i koncentrovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, PE/EtOAc 10 do 80%). Proizvod 151 (1.75 g, 81%) je dobijen kao bela pena.
Korak 2. Priprema (2R,3R,4R,5R)-2-(2-amino-6-(ciklopropil(metil)amino)-9H-purin-9-il)-5-(hidroksimetil)-3-metiltetrahidrofuran-3,4-diola (102).
[0277] U suspenziju jedinjenja 151 (610 mg, 0.97 mmol) u MeOH (30 mL) dodat je N-metilciklopropilamin hidrohlorid (313 mg, 2.91 mmol) i trietilamin (410 µL, 2.91 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 100 °C u zaptivenoj posudi tokom 15 h i ohlađena do RT. Zatim je dodat 30% NH4OH (5 mL) i smeša je zagrevana na 100 °C u zaptivenoj posudi tokom 2 h. Rastvor je ohlađen do RT i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, DCM/MeOH 0 do 15%). Proizvod 102 (245 mg, 72%) je dobijen kao bela čvrsta supstanca.
[0278]<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.14 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.02-3.98 (m, 2H), 3.83 (dd, J = 3.0, 12.9 Hz , 1H), 3.31 (preklopljeno sa MeOH, s, 3H), 3.16-3.09 (m, 1H), 0.93-0.90 (m, 5H), 0.72-0.69 (m, 2H). MS (ESI) m/z izrač. za C15H23N6O4[M+H]<+>351.2; nađeno 351.2.
Korak 3. Priprema (2S)-izopropil 2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-(ciklopropil(metil)amino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroksi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metoksi)(fenoksi)fosforil) amino) propanoata (103).
[0279] U rastvor jedinjenja 102 (60 mg, 0.17 mmol) u suvom THF (4.0 mL) ukapan je tercbutilmagnezijum hlorid (1 N u THF) (240 µL, 0.24 mmol) na 0 °C. Rastvor je mešan 15 min na 0 °C i 45 min na RT. Reakciona smeša je ohlađena do 0 °C i ukapan je rastvor izopropil ((R,S)-(pentafluorofenoksi)-fenoksi-fosforil)-L-alaninata (85 mg, 0.19 mmol) u suvom THF (1.5 mL). Rezultujući rastvor je polako zagrejan do RT i mešan 15 h. Reakciona smeša je zatim razblažena sa EtOAc (10 mL) i zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (8 mL). Faze su razdvojene i vodeni sloj je povratno ekstrahovan pomoću EtOAc (2 x 5 mL). Kombinovane organske faze su isprane zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (10 mL), slanim rastvorom (10 mL), osušene nad Na2SO4i koncentrovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, DCM/MeOH 0 do 10%) i reverzno-faznom hromatografijom na koloni (C-18 silika, H2O/MeOH 0 do 100%). Proizvod 103 (nije u skladu sa predmetnim pronalaskom) (51 mg, 48%) je dobijen kao bela čvrsta supstanca.
[0280]<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,84 (s+s, 1H), 7.35-7.15 (m, 5H), 5.98, 5.96 (s+s, 1H), 4.95-4.86 (preklopljeno sa H2O, m, 1H), 4.60-4.43 (m, 2H), 4.24-4.14 (m, 2H), 3.96-3.87 (m, 1H), 3.35,3.34 (s+s, 3H), 3.17-3.11 (m, 1H), 1.32-1.27 (m, 3H), 1.20-1.15 (m, 6H), 0.97-0.90 (m, 5H),
21
0.73-0.69 (m, 2H).<31>P NMR (121 MHz, CD3OD) δ 4.06 (s), 3.97 (s). MS (ESI) m/z izrač. za C27H39N7O8P [M+H]<+>620.3; nađeno 620.2.
Primer 8. Sinteza (2S)-izopropil 2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroksi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metoksi)(fenoksi)fosforil)amino) propanoata (105) (nije u skladu sa predmetnim pronalaskom)
[0281]
Korak 1. Priprema (2R,3R,4R,5R)-2-(2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il)-5-(hidroksimetil)-3-metiltetrahidrofuran-3,4-diola (104).
[0282] U suspenziju jedinjenja 151 (1.00 g, 1.59 mmol) u MeOH (40 mL) dodat je ciklopropilamin (1.45 mL, 20.67 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 100 °C u zaptivenoj posudi 15 h i ohlađena do RT. Zatim je dodat 30% NH4OH (5 mL) i smeša je 3 h zagrevana na 100° C u zaptivenoj posudi. Rastvor je ohlađen do RT i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, DCM/MeOH 0 do 20%). Proizvod 104 (438 mg, 82%) je dobijen kao bela čvrsta supstanca.
[0283]<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.09 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.04-3.99 (, m, 1H), 3.87 (dd, J = 3.3, 12.6 Hz, 1H), 2.92-2.90 (m, 1H), 0.94 (s, 3H), 0.85-0.82 (m, 2H), 0.62-0.60 (m, 2H). MS (ESI) m/z izrač. za C14H21N6O4[M+H]<+>337.2; nađeno 337.2.
21
Korak 2. Priprema (2S)-izopropil 2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroksi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metoksi)(fenoksi)fosforil)amino) propanoata (105).
[0284] U rastvor jedinjenja 104 (104 mg, 0.31 mmol) u suvom THF (6.0 mL) ukapan je tercbutilmagnezijum hlorid (1 N u THF) (430 µL, 0.43 mmol) na 0 °C. Rastvor je mešan 15 min na 0 °C i 45 min na RT. Zatim je reakciona smeša ohlađena do 0 °C i ukapan je rastvor izopropil ((R,S)-(pentafluorofenoksi)-fenoksifosforil)-L-alaninata (154 mg, 0.34 mmol) u suvom THF (2.5 mL). Rezultujući rastvor je polako zagrejan do RT i mešan 15 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (20 mL) i zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (15 mL). Faze su razdvojene i vodeni sloj je povratno ekstrahovan pomoću EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovane organske faze su isprane zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (20 mL), slanim rastvorom (20 mL), osušene nad Na2SO4i koncentrovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, DCM/MeOH 0 do 10%) i reverzno-faznom hromatografijom na koloni (C-18 silika, H2O/MeOH 0 do 100%). Proizvod 105 (nije u skladu sa predmetnim pronalaskom) (75 mg, 40%) je dobijen kao bela čvrsta supstanca.
[0285]<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.83 (s, 1H), 7.36-7.17 (m, 5H), 5.95-5.92 (s+s, 1H), 4.97-4.84 (preklopljeno sa H2O, m, 1H), 4.60-4.44 (m, 2H), 4.25-4.16 (m, 2H), 3.95-3.86 (m, 1H), 2.94-2.87 (m, 1H), 1.31-1.28 (m, 3H), 1.20-1.14 (m, 6H), 0.97-0.94 (s+s, 3H), 0.86-0.83 (m, 2H), 0.63-0.56 (m, 2H).<31>P NMR (121 MHz, CD3OD) δ 4.00 (s), 3.92 (s).MS (ESI) m/z izrač. za C26H37N7O8P [M+H]<+>606.2; nađeno 606.2.
Primer 9. Sinteza (S)-izopropil 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-(metilamino)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroksitetrahidrofuran-2-il)metoksi)(fenoksi)fosforil)-amino) propanoata (201) (nije u skladu sa predmetnim pronalaskom)
[0286]
21
Korak 1. Priprema (2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-(metilamino)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-2-(hidroksimetil) tetrahidrofuran-3-ola (200).
[0287] Jedinjenje 250 može da se pripremi prema Tuttle, J.V. et al., "Purine 2’-Deoxy-2’-fluororibosides as Antiinfluenza Virus Agents", J. Med. Chem., 36:119-125 (1992). Rastvor jedinjenja 250 (5.2 g, 17.3 mmol) u metilaminu (33% u EtOH) (150 mL) je zagrevan na 85 °C u zaptivenoj posudi 3 h, ohlađen do RT i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, DCM/MeOH 0 do 15%). Proizvod, 200, (4.9 g, 95%) je dobijen kao bela čvrsta supstanca.
[0288]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.30 (bs, NH), 6.06 (dd, J = 3.3, 16.5 Hz, 1H), 5.93 (bs, NH2), 5.68 (bs, OH), 5.32 (dt, J = 53.1, 3.6 Hz, 1H), 5.30 (bs, OH), 4.40 (dt, J = 16.8, 4.5 Hz, 1H), 3.96-3.94 (m, 1H), 3.76-3.56 (m, 2H), 2.89 (bs, 3H). MS (ESI) m/z izrač. za C11H16FN6O3[M+H]<+>299.1; nađeno 299.2.
Korak 2. Priprema (S)-izopropil 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-(metilamino)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroksitetrahidrofuran-2-il)metoksi)(fenoksi)fosforil)amino) propanoata (201).
[0289] U rastvor jedinjenja 200 (70 mg, 0.23 mmol) u suvom DMF (3 mL) ukapan je tercbutilmagnezijum hlorid (1 N u THF) (310 µL, 0.31 mmol) na 0 °C. Rastvor je mešan 20 min na 0 °C i 40 min na RT. Reakciona smeša je ohlađena do -10 °C i ukapan je rastvor izopropil ((S)-(pentafluorofenoksi)-fenoksi-fosforil)-L-alaninata (118 mg, 0.27 mmol) u suvom DMF (3 mL). Rezultujući rastvor je polako zagrejan do 10 °C i mešan 15 h na ovoj temperaturi. Reakciona smeša
21
je razblažena sa EtOAc (20 mL) i zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (15 mL). Faze su razdvojene i vodeni sloj je povratno ekstrahovan pomoću EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovane organske faze su isprane zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (20 mL), slanim rastvorom (20 mL), osušene nad Na2SO4i koncentrovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, DCM/MeOH 0 do 10%) i reverzno-faznom hromatografijom na koloni (C-18 silika, H2O/MeOH 0 do 100%). Proizvod 201 (nije u skladu sa predmetnim pronalaskom) (22 mg, 17%) je dobijen kao bela čvrsta supstanca.
[0290]<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.82 (s, 1H), 7.33-7.13 (m, 5H), 6.13 (dd, J = 18.6, 1.9 Hz, 1H), 5.39 (ddd, J =52.9, 4.5, 2.0 Hz, 1H), 4.94-4.88 (m, 1H), 4.81-4.68 (m, 1H), 4.46 (ddd, J = 11.5, 6.3, 2.6 Hz, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.87 (dq, J = 9.6, 7.2 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 1.28 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.2 Hz), 1.16 (d, J = 6.2 Hz).<31>P NMR (121 MHz, CD3OD) δ 2.40 (s). MS (ESI) m/z izrač. za C23H32FN7O7P [M+H]<+>568.2; nađeno 568.2.
Primer 10. Sinteza (S)-izopropil 2-(((S)-(((2R,3R,4R,SR)-5-(2-amino-6-(dimetilamino)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroksitetrahidrofuran-2-il)metoksi)(fenoksi)fosforil)amino) propanoata (203) (nije u skladu sa predmetnim pronalaskom)
[0291]
Korak 1. Priprema (2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-(dimetilamino)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-2-(hidroksimetil) tetrahidrofuran-3-ola (202).
[0292] U rastvor jedinjenja 250 (10.5 g, 35 mmol) u EtOH (220 mL) dodat je dimetilamin hidrohlorid (14.0 g, 173 mmol) i trietilamin (24.0 mL, 173 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 85 °C u zaptivenoj posudi 3 h, ohlađena do sobne temperature (RT) i koncentrovana. Ostatak
22
je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, DCM/MeOH 0 do 10%). Proizvod, 202, (10.8 g, 99%) je dobijen kao bela čvrsta supstanca.
[0293]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 6.07 (dd, J = 3.0, 16.5 Hz, 1H), 5.91 (bs, NH2), 5.66 (bs, OH), 5.27 (dt, J = 53.1, 3.3 Hz, 1H), 5.25 (t, J = 5.4 Hz, OH), 4.44-4.33 (m, 1H), 3.94-3.92 (m, 1H), 3.76-3.54 (m, 2H), 3.34 (s, preklopljeno sa H2O, 6H). MS (ESI) m/z izrač. za C12H18FN6O3[M+H]<+>313.1; nađeno 313.2.
Korak 2. Priprema (S)-izopropil 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-(dimetilamino)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroksitetrahidrofuran-2- il)metoksi)(fenoksi)fosforil)amino) propanoata (203).
[0294] U rastvor jedinjenja 202 (70 mg, 0.22 mmol) u suvom DMF (3 mL) ukapan je tercbutilmagnezijum hlorid (1 N u THF) (305 µL, 0.31 mmol) na 0 °C. Rastvor je mešan 20 min na 0 °C i 40 min na RT. Reakciona smeša je ohlađena do -10 °C i ukapan je rastvor izopropil ((S)-(pentafluorofenoksi)-fenoksi-fosforil)-L-alaninata (116 mg, 0.27 mmol) u suvom DMF (3 mL). Rezultujući rastvor je polako zagrejan do 10 °C i mešan 15 h na ovoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim razblažena sa EtOAc (20 mL) i zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (15 mL). Faze su razdvojene i vodeni sloj je povratno ekstrahovan pomoću EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovane organske faze su isprane zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (20 mL), slanim rastvorom (20 mL), osušene nad Na2SO4i koncentrovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, DCM/MeOH 0 do 10%) i reverzno-faznom hromatografijom na koloni (C-18 silika, H2O/MeOH 0 do 100%). Proizvod 203 (nije u skladu sa predmetnim pronalaskom) (27 mg, 21%) je dobijen kao bela čvrsta supstanca.
[0295]<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.80 (s, 1H), 7.33-7.13 (m, 5H), 6.14 (dd, J = 18.7, 2.0 Hz, 1H), 5.38 (ddd, J =53.0, 4.6, 2.1 Hz, 1H), 4.95-4.89 (m, 1H), 4.72 (ddd, J = 19.7, 7.6, 4.7 Hz, 1H), 4.46 (ddd, J = 11.5, 6.2, 2.6 Hz, 1H), 4.32 (ddd, J = 10.8, 5.9, 4.6 Hz, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.88 (dq, J = 9.7, 7.0 Hz, 1H), 3.39 (s, 6H), 1.28 (dd, J = 7.1, 0.6 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.2 Hz), 1.17 (d, J = 6.3 Hz).<31>P NMR (121 MHz, CD3OD) δ 2.41 (s). MS (ESI) m/z izrač. za C24H34FN7O7P [M+H]<+>582.2; nađeno 582.2.
Primer 11. Sinteza (2S)-izopropil 2-(((S)-(((lR,3R,4S,5R)-3-(6-amino-9H-purin-9-il)-4,5-dihidroksi-2-metilciklopentil) metoksi)(fenoksi)fosforil)amino)propanoata (jedinjenje 204) (nije u skladu sa predmetnim pronalaskom)
[0296]
Korak 1. Priprema ((3aR,4R,6R,6aS)-6-(6-amino-9H-purin-9-il)-2,2,5-trimetiltetrahidro-3aH-ciklopenta [d] [1,3]dioksol-4-il)metanola (212).
[0297] U rastvor jedinjenja 206 (32 mg, 0.115 mmol) u acetonu (5.0 mL) dodat je 2,2-dimetoksipropan (300 µL, 2.30 mmol) i koncentrovana H2SO4(1 kap). Reakciona smeša je mešana na RT. Zatim je dodat trietilamin (100 µL) i rastvarač je uklonjen. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, DCM/Me-OH 100:0 do 90:10) čime je dobijeno jedinjenje 212 (33 mg, 0.102 mmol, 89%) kao bela čvrsta supstanca.
Korak 2. Priprema (2S)-izopropil 2-(((S)-(((3aR,4R,6R,6aS)-6-(6-amino-9H-purin-9-il)-2,2,5-trimetiltetrahidro-3aH-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-il)metoksi)(fenoksi)fosforil) amino)propanoata (213).
[0298] U rastvor jedinjenja 212 (32 mg, 0.10 mmol) u suvom THF (2 mL) na 0° C ukapavan je terc-butil magnezijum hlorid (1.0 M u THF, 150 µL, 0.15 mmol) tokom 10 min. Reakciona smeša je mešana 15 min na 0° C, a zatim dodatnih 15 min na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ohlađena do 0° C pre nego što je rastvor izopropil ((S)-(pentafluorofenoksi)-fenoksi-fosforil)-L-alaninata (61 mg, 0.14 mmol) rastvorenog u suvom THF (1 mL) dodat ukapavanjem tokom 10 min. Reakciona smeša je mešana 30 min na 0° C i 18 h na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (4 mL) i ekstrahovana pomoću EtOAc (3 x 5 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni nad Na2SO4i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, DCM/MeOH 100:0 do 90:10) čime je dobijeno jedinjenje 213 (26 mg, 0.04 mmol, 44%) kao bela čvrsta supstanca.
Korak 3. (2S)-Izopropil 2-(((S)-(((1R,3R,4S,5R)-3-(6-amino-9H-purin-9-il)-4,5-dihidroksi-2-metilciklopentil)metoksi)(fenoksi)fosforil)amino)propanoat (204).
[0299] Jedinjenje 213 (26 mg, 0.04 mmol) je obrađeno rastvorom HCl (2 N u 2-propanolu) (3 mL) tokom 30 min na 0° C i tokom 2 h na RT. Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, DCM/MeOH 100:0 do 90:10) i reverzno-faznom hromatografijom na koloni (C-18 silika, H2O/MeOH 100:0 do 0:100). Jedinjenje 204 (nije u skladu sa predmetnim pronalaskom) (smeša 2 dijastereoizomera, 6 mg, 0.01 mmol, 25% prinosa) je dobijeno kao bela čvrsta supstanca.
[0300]<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.25-8.09 (m, 2H), 7.42-7.14 (m, 5H), 5.05-4.90 (m, 1H, preklopljeno sa H2O), 4.63-4.20 (m, 4H), 4.11-3.84 (m, 2H), 2.91-1.87 (m, 2H), 1.40-1.18 (m, 9H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz) i 0.57 (d, J = 7.6 Hz, 3H).<31>P NMR (121 MHz, CD3OD) δ 2.14 (s), 2.09 (s). MS (ESI) m/z izrač. za C24H34N6O7P [M+H]<+>549.2; nađeno 549.2.
Primer 12. Priprema izopropil ((((R,S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-(metilamino)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroksi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metoksi)-fenoksi-fosforil)-L-alaninata (205).
[0301]
22
Korak 1. Priprema ((2R,3R,4R,5R)-3-(benzoiloksi)-5-bromo-4-fluoro-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metil benzoata (215).
[0302] U rastvor (2R)-3,5-di-O-benzoil-2-fluoro-2-C-metil-D-ribono-γ-laktona (214, 24.8 g, 66.6 mmol) u suvom THF (333 mL) pod atmosferom azota i ohlađen do -30 °C, ukapan je litijum triterc-butoksialuminijum hidrid (1.0 M u THF, 22.6 mL, 22.6 mmol). Po završetku dodavanja, reakciona smeša je polako zagrevana do -15 °C tokom 90 minuta. Dodat je EtOAc (300 mL) i smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (200 mL). Rezultujući rastvor je filtriran pomoću Celite<®>i filtrat je ekstrahovan dva puta pomoću EtOAc. Kombinovane organske supstance su osušene (Na2SO4), filtrirane i koncentrovane. Ostatak je obrađen u suvom DCM (225 mL) pod atmosferom azota, ohlađen do -20 °C i dodat je PPh3(19.1 g, 72.8 mmol). Posle 10 min mešanja na -20 °C, dodat je CBR4(26.0 g, 78.4 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se polako zagreje do 0 °C tokom 2 h. Rezultujuća smeša je sipana na kolonu silika gela i eluirana smešom PE/EtOAc (gradijent 100:0 do 80:20). Frakcije koje sadrže α-bromofuranozid su sakupljene i koncentrovane čime je dobijen proizvod 215 (18.1 g, 41.3 mmol, 62% u dva koraka) kao gusto bezbojno ulje.
[0303]<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.15-8.11 (m, 2H), 8.04-8.01 (m, 2H), 7.64-7.55 (m, 2H), 7.51-7.41 (m, 4H), 6.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 5.5, 3.1 Hz, 1H), 4.89-4.85 (m, 1H), 4.78 (dd, J = 12.5, 3.2 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 12.5, 4.5 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 21.6 Hz, 3H).<19>F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -150.0.
Korak 2. Priprema (2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-hloro-9H-purin-9-il)-2-(benzoiloksimetil)-4-fluoro-4-metiltetrahidrofuran-3-il benzoata (216).
[0304] 2-Amino-6-hloropurin (2.63 g, 15.5 mmol) je suspendovan u t-BuOH (54 mL) pod atmosferom azota. Reakciona smeša je zagrejana do 30 °C i dodat je kalijum terc-butoksid (1.69 g, 15.1 mmol). Posle 45 minuta, dodat je rastvor bromofuranozida 2 (2.24 g, 5.12 mmol) rastvorenog u anhidrovanom MeCN (6 mL), reakciona smeša je zagrevana do 65 °C tokom 16 h, a zatim ohlađena do sobne temperature. Dodat je zasićeni vodeni rastvor NH4Cl (70 mL) i rezultujući rastvor je ekstrahovan pomoću EtOAc (3 x 60 mL). Kombinovane organske supstance su osušene (Na2SO4), filtrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen dva puta hromatografijom na koloni (gradijent PE/EtOAc 80:20 do 0:100 zatim 60:40 do 20:80) čime je dobijen proizvod 216 (1.56 g, 2.96 mmol, 57%) kao bela čvrsta supstanca.
[0305]<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.05-8.02 (m, 2H), 7.95-7.92 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.53-7.41 (m, 3H), 7.35-7.30 (m, 2H), 6.43 (dd, J = 22.6, 9.1 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 5.34 (br s, 2H), 5.00 (dd, J = 11.9, 4.5 Hz, 1H), 4.79-4.73 (m, 1H), 4.60 (dd, J = 11.9, 5.3 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 22.6 Hz, 3H).<19>F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -157.0. MS (ESI) m/z izrač. za C25H22FN5O5[M+H]<+>526.9; nađeno 527.0.
Korak 3. Priprema (2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-(metilamino)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-2-(hidroksimetil)-4-metiltetrahidrofuran-3-ola (217).
[0306] U rastvor jedinjenja 216 (575 mg, 1.09 mmol) u MeOH (9 mL) dodat je metilamin (33% u apsolutnom EtOH, 1.7 mL, 1.81 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 85 °C u zaptivenoj epruveti tokom 16 h, ohlađena do sobne temperature i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (gradijent DCM/MeOH 100:0 do 85:15) i reverzno-faznom hromatografijom na koloni (gradijent H2O/MeOH 100:0 do 0:100) čime je dobijen proizvod 217 (286 mg, 0.91 mmol, 84%) kao bela čvrsta supstanca.
[0307]<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.06 (s, 1H), 6.11 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 24.4, 9.1 Hz, 1H), 4.07-4.01 (m, 2H), 3.86 (dd, J = 12.9, 3.3 Hz, 1H), 3.04 (br s, 3H), 1.16 (d, J = 22.3 Hz, 3H).<19>F NMR (282 MHz, CD3OD) δ -163.7. MS (ESI) m/z izrač. za C12H19FN6O3[M+H]<+>313.1; nađeno 313.2.
Korak 4. Priprema izopropil ((((R,S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-(metilamino)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroksi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metoksi)-fenoksi-fosforil)-L-alaninata (205).
[0308] U rastvor jedinjenja 217 (114 mg, 365 µmol) u suvom THF (4 mL) pod atmosferom azota i ohlađen do 0 °C ukapavan je t-butil magnezijum hlorid (1.0 M u THF, 0.66 mL, 660 µmol) tokom 10 min. Reakciona smeša je mešana 15 min na 0 °C i zatim dodatnih 15 min na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ohlađena do 0 °C pre nego što je dodat rastvor izopropil ((R,S)-(pentafluorofenoksi)-fenoksi-fosforil)-L-alaninata, Ross, B.S., Reddy, P.G., Zhang, H.R., Rachakonda, S., and Sofia, M.J., J. Org, Chem., (2011), (253 mg, 558 µmol) rastvorenog u suvom THF (1 mL) ukapavanjem tokom 10 min. Reakciona smeša je mešana 30 min na 0 °C, a nakon toga 18 h na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (4 mL) i ekstrahovan pomoću EtOAc (3 x 5 mL). Kombinovane organske supstance su osušene, filtrirane (Na2SO4) i koncentrovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (gradijent DCM/MeOH 100:0 do 90:10) i reverzno-faznom hromatografijom na koloni (gradijent H2O/MeOH 100:0 do 0:100) čime je dobijen proizvod 205 (smeša dijastereomera, 101 mg, 174 µmol, 48%) kao bela čvrsta supstanca.
[0309]<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.83 (s, 0.55H), 7.82 (s, 0.45H), 7.38-7.16 (m, 5H), 6.15 (d, J = 18.5 Hz, 0.45 H), (d, J = 18.8 Hz, 0.55 H), 4.99-4.88 (preklopljeno sa H2O, m, 1H), 4.65-
22
4.36 (m, 3H), 4.25-4.17 (m, 1H), 3.97-3.85 (m, 1H), 3.05 (br s, 3H), 1.32-1.28 (m, 3H), 1.25-1.15 (m, 9H).<19>F NMR (282 MHz, CD3OD) δ -162.8 (s), -163.3 (s).<31>P NMR (121 MHz, CD3OD) δ 4.10 (s), 3.99 (s). MS (ESI) m/z izrač. za C24H34FN7O7P [M+H]<+>582.2; nađeno 582.2.
[0310] Tabela 2 ilustruje strukture jedinjenja 207, 208, 209 i 210 zajedno sa odgovarajućim masenim spektrima i<1>H NMR za odgovarajuća jedinjenja. Jedinjenja su sintetisana opštim postupkom prikazanim u primeru 4.
Tabela 2. Maseni spektri i<1>H NMR jedinjenja 207, 208, 209 i 210 (nisu u skladu sa predmetnim pronalaskom)
22
Primer 13. Neograničavajući primeri jedinjenja predmetnog pronalaska
[0311] Jedinjenja predmetnog pronalaska uključuju jedinjenja u tabeli 3 i tabeli 4. Broj jedinjenja, struktura i molekulska težina ilustrativnih jedinjenja pronalaska su takođe prikazani.
Tabela 3: Jedinjenja predmetnog pronalaska (* = nije u skladu sa predmetnim
pronalaskom)
22
22
22
2
Tabela 4. Dodatna jedinjenja predmetnog pronalaska (* = nije u skladu sa predmetnim pronalaskom)
2 1
Primer 14. Ovde opisana jedinjenja su aktivna protiv virusa denga tipa 2 i virusa žute groznice
[0312] Merena je aktivnost ovde opisanih jedinjenja protiv virusa denga tipa 2 (DENV-2) i virusa žute groznice (YFV). Inhibicija citopatoloških efekata (CPE) izazvanih virusom i vijabilnost ćelija nakon replikacije YFV u ćelijama BHK21 mereni su bojenjem tetrazolijumskom bojom XTT. Ćelije (3 x 10<3>ćelija po bunarčiću) su zasejane u ploče za kulturu tkiva ravnog dna sa 98 bunarčića i ostavljene da se pričvrste tokom noći. Nakon inkubacije preko noći, u ploče su dodata razblažena
2 2
ispitivana jedinjenja i virus razblažen do prethodno određenog titra kako bi se dobilo 85 do 95% ubijanja ćelija 6 dana posle infekcije. Nakon inkubacije na 37°C, 5% CO2tokom šest dana, vijabilnost ćelija merena je bojenjem sa XTT. Optička gustina u ploči sa ćelijskom kulturom određena je spektrofotometrijski na 450 i 650 nm upotrebom softvera Softmax Pro 4.6. Izračunat je procenat redukcije CPE u bunarčićima inficiranim virusom i procenat vijabilnosti ćelija u neinficiranim bunarčićima za kontrolu leka da bi se odredile vrednosti EC50upotrebom četvoroparametarske analize uklapanja krive.
[0313] Rezultati su prikazani u tabeli 5. Jedinjenje 205 je jedinjenje sa najjačim dejstvom sa vrednošću EC50od 0.8 µM u testu DENV-2 i vrednošću EC50od 1.2 µM u testu YFV.
Tabela 5. Aktivnost odabranih jedinjenja protiv DENV-2 i YFV (* = nije u skladu sa predmetnim pronalaskom)
2
[0314] Ova specifikacija je opisana uz pozivanje na primere izvođenja pronalaska.
2 4
Claims (24)
- Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule IIIe za upotrebu u lečenju domaćina kome je to potrebno inficiranog RNK virusom različitim od HCV:ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; naznačeno time, što: Y je NR<1>R<2>; R<1>je metil; R<2>je vodonik; R<3>je vodonik,difosfat, trifosfat, aminokiselina vezana preko karbonilne grupe, ili -C(O)R<3C>; R<3A>je odabran od O-, OH, -O-arila, -O-heteroarila i heterociklila; R<3B>je odabran od O-, OH, N-vezane aminokiseline i N-vezanog estra aminokiseline; R<3C>je alkil, alkenil, alkinil, -(C0-C2)(cikloalkil), -(C0-C2)(heterociklo), -(C0-C2)(aril), -(C0-C2)(heteroaril), -O-alkil, -O-alkenil, -O-alkinil, -O-(C0-C2)(cikloalkil), -O-(C0-C2)(heterociklo), -O-(C0-C2)(aril), -O-(C0-C2)(heteroaril), -S-alkil, -S-alkenil, -S-alkinil, -S-(C0-C2)(cikloalkil), -S-(C0-C2)(heterociklo), -S-(C0-C2)(aril), ili -S-(C0-C2)(heteroaril); R<7>je vodonik, C1-6alkil, C3-7cikloalkil, heteroaril, heterociklil, ili aril; R<8>je vodonik ili C1-6alkil; R<9a>i R<9b>su nezavisno odabrani od vodonika, C1-6alkila, cikloalkila, -(CH2)c(NR<9’>)2, C1- 6hidroksialkila, -CH2SH, -(CH2)2S(O)Me, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-indol-3-il)metila, (1H-imidazol-4-il)metila, -(CH2)cCOR<9">, arila i aril(C1-3alkil)-; R<9’>je nezavisno vodonik ili C1-6alkil; R<9">je -OR<11>ili -N(R<11’>)2; 2 R<10>je vodonik, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-7cikloalkil, heterocikloalkil, aminoacil, aril, heteroaril, aril, ili heteroaril; R<11>je C1-6alkil, cikloalkil, C2-6alkinil, C2-6alkenil, ili acil; R<11’>je vodonik, C1-6alkil, cikloalkil, C2-6alkinil, C2-6alkenil, ili acil; i c je 1 do 6; pri čemu je virus iz familije Flaviviridae.
- 2. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time, što R<7>je aril; R<8>je vodonik; R<9a>i R<9b>su nezavisno odabrani od metil grupe i vodonika; i R<10>je alkil.
- 3. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 2, naznačeno time, što R<7>je fenil; R<8>je vodonik; R<9a>i R<9b>su nezavisno odabrani od metil grupe i vodonika; i R<10>je izopropil.
- 4. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 3, naznačeno time, što je R<3>vodonik.
- 5. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time, što je jedinjenje odabrano od:ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
- 6. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time, što je aminokiselina fosforamidata u L-konfiguraciji.
- 7. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 5, naznačeno time, što je jedinjenje odabrano odili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
- 8. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 5, naznačeno time, što je jedinjenje odabrano odili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
- 9. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time, što je jedinjenje odabrano od:ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
- 10. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 9, naznačeno time, što je jedinjenje odabrano od 2ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
- 11. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 9, naznačeno time, što je jedinjenje odabrano odili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
- 12. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time, što je virus iz roda Flavivirus.
- 13. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, naznačeno time, što je virus odabran od virusa denga groznice, virusa groznice zapadnog Nila, virusa žute groznice i virusa Zika.
- 14. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 13, naznačeno time, što virus predstavlja virus denga groznice.
- 15. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 13, naznačeno time, što virus predstavlja virus žute groznice.
- 16. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 13, naznačeno time, što virus predstavlja virus groznice zapadnog Nila.
- 17. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 13, naznačeno time, što virus predstavlja virus Zika.
- 18. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, naznačeno time, što virus predstavlja virus japanskog B encefalitisa. 2
- 19. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time, što je domaćin čovek.
- 20. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-19, naznačeno time, što se jedinjenje primenjuje u doznom obliku pogodnom za oralnu primenu.
- 21. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 20, naznačeno time, što se jedinjenje primenjuje u čvrstom doznom obliku.
- 22. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 21, naznačeno time, što je čvrsti dozni oblik tableta ili kapsula.
- 23. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-19, naznačeno time, što se jedinjenje primenjuje u doznom obliku pogodnom za intravensku primenu.
- 24. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-19, naznačeno time, što se jedinjenje primenjuje u doznom obliku pogodnom za parenteralnu primenu. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 2
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662384664P | 2016-09-07 | 2016-09-07 | |
| EP17849474.6A EP3512863B1 (en) | 2016-09-07 | 2017-09-06 | 2'-substituted-n6-substituted purine nucleotides for rna virus treatment |
| PCT/US2017/050323 WO2018048937A1 (en) | 2016-09-07 | 2017-09-06 | 2'-substituted-n6-substituted purine nucleotides for rna virus treatment |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS62943B1 true RS62943B1 (sr) | 2022-03-31 |
Family
ID=61562513
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20220185A RS62943B1 (sr) | 2016-09-07 | 2017-09-06 | 2’-supstituisani-n6-supstituisani purinski nukleotidi za lečenje bolesti izazvanih rnk virusima |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US10946033B2 (sr) |
| EP (3) | EP3865136A1 (sr) |
| JP (4) | JP2019526596A (sr) |
| KR (3) | KR20220146668A (sr) |
| CN (2) | CN109689672B (sr) |
| AU (3) | AU2017324939B2 (sr) |
| BR (1) | BR112019004297A2 (sr) |
| CA (2) | CA3034648C (sr) |
| CY (1) | CY1125163T1 (sr) |
| DK (1) | DK3512863T3 (sr) |
| EA (2) | EA202190602A3 (sr) |
| ES (1) | ES2907874T3 (sr) |
| HR (1) | HRP20220278T1 (sr) |
| HU (1) | HUE057743T2 (sr) |
| LT (1) | LT3512863T (sr) |
| MY (1) | MY197236A (sr) |
| PL (1) | PL3512863T3 (sr) |
| PT (1) | PT3512863T (sr) |
| RS (1) | RS62943B1 (sr) |
| SG (1) | SG11201901457TA (sr) |
| SI (1) | SI3512863T1 (sr) |
| SM (1) | SMT202200072T1 (sr) |
| WO (1) | WO2018048937A1 (sr) |
| ZA (2) | ZA201901061B (sr) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA3182565A1 (en) | 2015-03-06 | 2016-09-15 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | .beta.-d-2'-deoxy-2'-.alpha.-fluoro-2'-.beta.-c-substituted-2-modified-n6-substituted purine nucleotides for hcv treatment |
| WO2018048937A1 (en) | 2016-09-07 | 2018-03-15 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | 2'-substituted-n6-substituted purine nucleotides for rna virus treatment |
| IL288737B (en) | 2017-02-01 | 2022-09-01 | Atea Pharmaceuticals Inc | Hemisulfate nucleotide salt for treatment of hepatitis c virus |
| EP3773753A4 (en) | 2018-04-10 | 2021-12-22 | ATEA Pharmaceuticals, Inc. | TREATMENT OF PATIENTS INFECTED WITH THE HEPATITIS C VIRUS WITH CIRRHOSIS |
| CN111087421B (zh) * | 2019-12-24 | 2022-10-18 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种用于手性药物合成的磷酰胺化合物的制备方法 |
| US10874687B1 (en) * | 2020-02-27 | 2020-12-29 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | Highly active compounds against COVID-19 |
| WO2021173713A1 (en) | 2020-02-27 | 2021-09-02 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | Highly active compounds against covid-19 |
| WO2021253376A1 (zh) * | 2020-06-19 | 2021-12-23 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种用于手性药物合成的磷酰胺化合物的制备方法 |
| JP7851034B2 (ja) * | 2020-08-19 | 2026-04-24 | アテア ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 選択されたプリンホスホルアミデートの立体選択的製造 |
| EP4225282A4 (en) * | 2020-10-09 | 2024-10-16 | ATEA Pharmaceuticals, Inc. | DRUGS INTERFERING WITH NIRAN FOR MUTANT THERAPY AGAINST SARS-COV-2 |
| US12274700B1 (en) | 2020-10-30 | 2025-04-15 | Accencio LLC | Methods of treating symptoms of coronavirus infection with RNA polymerase inhibitors |
| AU2022213335A1 (en) | 2021-01-26 | 2023-07-27 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | Advantageous morphic form of at-527 hemi-sulfate salt |
| IL308921A (en) | 2021-06-17 | 2024-01-01 | Atea Pharmaceuticals Inc | Combination anti-HCV therapy is beneficial |
| WO2023034617A1 (en) * | 2021-09-03 | 2023-03-09 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | 2'-chloro-2'-fluoro-n2-amino-n6-methylamino purine nucleotides for flavivirus treatment |
| JP2024533122A (ja) * | 2021-09-03 | 2024-09-12 | アテア ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | フラビウイルス治療用の２’－クロロ－２’－フルオロ－ｎ２－アミノ－ｎ６－メチルアミノプリンヌクレオチド |
| CN115232165A (zh) * | 2022-08-09 | 2022-10-25 | 安徽一灵药业有限公司 | 索非布韦中间体的合成方法 |
| WO2025014360A1 (en) | 2023-07-07 | 2025-01-16 | Erasmus University Medical Center Rotterdam | Guanosine nucleotide analogs for use in preventing and/or treating hepatitis e virus infection |
Family Cites Families (241)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US900629A (en) | 1906-02-15 | 1908-10-06 | Robert Wettel | Combination latch and key lock. |
| CA2297294C (en) | 1989-05-15 | 2005-11-08 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Phosphonomethoxymethylpurine/pyrimidine derivatives |
| US5233031A (en) | 1991-09-23 | 1993-08-03 | University Of Rochester | Phosphoramidate analogs of 2'-deoxyuridine |
| IT1249732B (it) | 1991-11-26 | 1995-03-09 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Oligonucleotidi antisenso. |
| DE9314572U1 (de) | 1993-09-27 | 1995-02-02 | Dr. Hahn GmbH & Co. KG., 41189 Mönchengladbach | Band für Türen, Fenster u.dgl. |
| GB9505025D0 (en) | 1995-03-13 | 1995-05-03 | Medical Res Council | Chemical compounds |
| US5977061A (en) | 1995-04-21 | 1999-11-02 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | N6 - substituted nucleotide analagues and their use |
| US7517858B1 (en) | 1995-06-07 | 2009-04-14 | The Regents Of The University Of California | Prodrugs of pharmaceuticals with improved bioavailability |
| ES2201235T3 (es) | 1996-10-07 | 2004-03-16 | Julius Blum Gesellschaft M.B.H. | Juego de guiado de extraccion para cajones. |
| BR9714349A (pt) | 1996-10-16 | 2000-11-14 | Icn Pharmaceuticals | L-nucleosìdeos purina, seus análogos e utilizacões dos mesmos |
| ZA986614B (en) | 1997-07-25 | 1999-01-27 | Gilead Sciences | Nucleotide analog composition |
| WO1999043691A1 (en) | 1998-02-25 | 1999-09-02 | Emory University | 2'-fluoronucleosides |
| WO2000032220A1 (en) | 1998-11-30 | 2000-06-08 | Novozymes A/S | Anti-dandruff composition comprising an antifungal polypeptide |
| CA2362662A1 (en) | 1999-02-12 | 2000-08-17 | Glaxo Group Limited | Phosphoramidate, and mono-, di-, and tri-phosphate esters of (1r, cis)-4-(6-amino-9h-purin-9-yl)-2-cyclopentene-1-methanol as antiviral agents |
| IN191496B (sr) | 1999-07-30 | 2003-12-06 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| CA2747954C (en) | 1999-12-03 | 2014-02-25 | The Regents Of The University Of California | Phosphonate compounds |
| EP1964569A3 (en) | 2000-04-13 | 2009-07-22 | Pharmasset, Inc. | 3'-or 2'-hydroxymethyl substituted nucleoside derivatives for treatment of viral infections |
| MY164523A (en) | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
| EP1736478B1 (en) | 2000-05-26 | 2015-07-22 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses |
| EP2180064A3 (en) | 2000-10-18 | 2010-08-11 | Pharmasset, Inc. | Multiplex quantification of nucleic acids in diseased cells |
| WO2002032920A2 (en) | 2000-10-18 | 2002-04-25 | Pharmasset Limited | Modified nucleosides for treatment of viral infections and abnormal cellular proliferation |
| US8481712B2 (en) | 2001-01-22 | 2013-07-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase |
| SK286630B6 (sk) | 2001-01-22 | 2009-02-05 | Merck & Co., Inc. | Nukleozidové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
| US7105499B2 (en) | 2001-01-22 | 2006-09-12 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase |
| GB0112617D0 (en) | 2001-05-23 | 2001-07-18 | Hoffmann La Roche | Antiviral nucleoside derivatives |
| GB0114286D0 (en) | 2001-06-12 | 2001-08-01 | Hoffmann La Roche | Nucleoside Derivatives |
| EP1478322A4 (en) | 2001-06-22 | 2007-08-08 | Pharmasset Ltd | Beta 2'-OR 3'-HALONUCLEOSIDE |
| EP1435974A4 (en) | 2001-09-28 | 2006-09-06 | Idenix Cayman Ltd | METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS C VIRUS USING 4 'MODIFIED NUCLEOSIDES |
| GB2383042A (en) | 2001-10-18 | 2003-06-18 | Cipla Ltd | Amorphous alendronate sodium |
| WO2003039523A2 (en) | 2001-11-05 | 2003-05-15 | Exiqon A/S | OLIGONUCLEOTIDES MODIFIED WITH NOVEL α-L-RNA ANALOGUES |
| US7388002B2 (en) | 2001-11-14 | 2008-06-17 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases |
| AU2002365234B2 (en) | 2001-12-14 | 2009-01-29 | Pharmasset Inc | N4-acylcytosine nucleosides for treatment of viral infections |
| CA2470938A1 (en) | 2001-12-20 | 2003-07-03 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Treatment of ebv and khsv infection and associated abnormal cellular proliferation |
| WO2003062256A1 (en) | 2002-01-17 | 2003-07-31 | Ribapharm Inc. | 2'-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents |
| JP2005527499A (ja) | 2002-02-13 | 2005-09-15 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | ヌクレオシド化合物を用いてオルトポックスウイルスの複製を阻害する方法 |
| WO2003072757A2 (en) | 2002-02-28 | 2003-09-04 | Biota, Inc. | Nucleotide mimics and their prodrugs |
| US20040063658A1 (en) | 2002-05-06 | 2004-04-01 | Roberts Christopher Don | Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection |
| EP1572945A2 (en) | 2002-06-27 | 2005-09-14 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
| CN1678326A (zh) | 2002-06-28 | 2005-10-05 | 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 | 用于治疗黄病毒感染的2'－c－甲基－3'－o－l－缬氨酸酯核糖呋喃基胞苷 |
| US7608600B2 (en) | 2002-06-28 | 2009-10-27 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections |
| TW200500375A (en) * | 2002-06-28 | 2005-01-01 | Idenix Cayman Ltd | Modified 2' and 3'-nucleoside prodrugs for treating flaviviridae |
| NZ537662A (en) | 2002-06-28 | 2007-10-26 | Idenix Cayman Ltd | 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections |
| PL374792A1 (en) | 2002-06-28 | 2005-10-31 | Idenix (Cayman) Limited | 2' and 3'-nucleoside prodrugs for treating flaviviridae infections |
| WO2004009020A2 (en) | 2002-07-24 | 2004-01-29 | Merck & Co., Inc. | Pyrrolopyrimidine thionucleoside analogs as antivirals |
| WO2004013300A2 (en) | 2002-08-01 | 2004-02-12 | Pharmasset Inc. | Compounds with the bicyclo[4.2.1]nonane system for the treatment of flaviviridae infections |
| US20040067877A1 (en) | 2002-08-01 | 2004-04-08 | Schinazi Raymond F. | 2', 3'-Dideoxynucleoside analogues for the treatment or prevention of Flaviviridae infections |
| WO2004014312A2 (en) | 2002-08-08 | 2004-02-19 | Sirna Therapeutics, Inc. | Small-mer compositions and methods of use |
| LT1576138T (lt) | 2002-11-15 | 2017-06-26 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 2`-šakoti nukleozidai derinyje su interferonu ir flaviviridae mutacija |
| TWI294882B (en) | 2002-12-09 | 2008-03-21 | Hoffmann La Roche | Anhydrous crystalline azido cytosine hemisulfate derivative |
| NZ540913A (en) | 2002-12-23 | 2008-02-29 | Idenix Cayman Ltd | Process for the production of 3'-nucleoside prodrugs |
| AR043006A1 (es) | 2003-02-12 | 2005-07-13 | Merck & Co Inc | Proceso para preparar ribonucleosidos ramificados |
| CN102174038A (zh) | 2003-02-19 | 2011-09-07 | 耶鲁大学 | 用于治疗病毒感染的抗病毒核苷 |
| AU2003209667A1 (en) | 2003-02-21 | 2004-09-09 | Hetero Drugs Limited | Bicalutamide polymorphs |
| EP1613261A4 (en) | 2003-04-09 | 2011-01-26 | Novo Nordisk As | INTRA-CELLULAR FORMATION OF PEPTIDE CONJUGATES |
| EA014685B1 (ru) | 2003-04-25 | 2010-12-30 | Джилид Сайэнс, Инк. | Фосфонатсодержащие антивирусные соединения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе |
| US20040259934A1 (en) * | 2003-05-01 | 2004-12-23 | Olsen David B. | Inhibiting Coronaviridae viral replication and treating Coronaviridae viral infection with nucleoside compounds |
| US20040229839A1 (en) | 2003-05-14 | 2004-11-18 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Substituted nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases |
| EP1656093A2 (en) * | 2003-05-14 | 2006-05-17 | Idenix (Cayman) Limited | Nucleosides for treatment of infection by corona viruses, toga viruses and picorna viruses |
| WO2004106356A1 (en) | 2003-05-27 | 2004-12-09 | Syddansk Universitet | Functionalized nucleotide derivatives |
| HUE029877T2 (en) | 2003-05-30 | 2017-04-28 | Gilead Pharmasset Llc | Modified fluorinated nucleoside analogues |
| JP2006527719A (ja) | 2003-06-19 | 2006-12-07 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ４’−アジドヌクレオシド誘導体の調製方法 |
| GB0317009D0 (en) | 2003-07-21 | 2003-08-27 | Univ Cardiff | Chemical compounds |
| US20050075309A1 (en) | 2003-07-25 | 2005-04-07 | Richard Storer | Purine nucleoside analogues for treating Flaviviridae including hepatitis C |
| DE10335061B4 (de) | 2003-07-31 | 2005-11-17 | Wacker-Chemie Gmbh | Verfahren zur Herstellung von OH-geschützten [4-(2,6-damino-9H-purin-9-yl)-1,3-dioxolan-2-yl]methanol-Derivaten |
| NZ546055A (en) | 2003-08-27 | 2010-05-28 | Biota Scient Management | Novel tricyclic nucleosides or nucleotides as therapeutic agents |
| GB0401088D0 (en) | 2004-01-19 | 2004-02-18 | Univ Cardiff | Phosphoramidate derivatives |
| WO2005090370A1 (en) | 2004-02-05 | 2005-09-29 | The Regents Of The University Of California | Pharmacologically active agents containing esterified phosphonates and methods for use thereof |
| US20050182252A1 (en) | 2004-02-13 | 2005-08-18 | Reddy K. R. | Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives |
| CA2568379A1 (en) | 2004-06-15 | 2005-12-29 | Merck & Co., Inc. | C-purine nucleoside analogs as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
| US7560434B2 (en) | 2004-06-22 | 2009-07-14 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | AZA nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases |
| CA2571079A1 (en) * | 2004-06-24 | 2006-02-02 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection |
| CA2572583A1 (en) | 2004-06-29 | 2006-01-12 | Avery Dennison Corporation | Nonwoven-elastomeric laminate with improved bonding between elastomer and nonwoven web |
| CN101023094B (zh) | 2004-07-21 | 2011-05-18 | 法莫赛特股份有限公司 | 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备 |
| US8492539B2 (en) | 2004-09-14 | 2013-07-23 | Gilead Pharmasset Llc | Preparation of 2′-fluoro-2′-alkyl-substituted or other optionally substituted ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives |
| AU2005302448B2 (en) | 2004-10-29 | 2012-07-19 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic furopyrimidines and thienopyrimidines |
| WO2006063149A1 (en) | 2004-12-09 | 2006-06-15 | Regents Of The University Of Minnesota | Nucleosides with antiviral and anticancer activity |
| MX2007006961A (es) | 2004-12-10 | 2007-10-04 | Univ Emory | Analogos nucleosidos de ciclobutilo 2' y 3'-sustituidos para el tratamiento de infeccciones virales y proliferacion celular anormal. |
| WO2006063717A2 (en) | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Febit Biotech Gmbh | Polymerase-independent analysis of the sequence of polynucleotides |
| CA2600886A1 (en) | 2005-03-08 | 2006-09-14 | Biota Scientific Management Pty Ltd. | Bicyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents |
| GB0505781D0 (en) | 2005-03-21 | 2005-04-27 | Univ Cardiff | Chemical compounds |
| WO2006102533A2 (en) | 2005-03-23 | 2006-09-28 | Neopharm, Inc. | Pharmaceutically active lipid-based formulation of nucleoside-lipid conjugates |
| WO2006104945A2 (en) | 2005-03-29 | 2006-10-05 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis c therapies |
| US20090156545A1 (en) | 2005-04-01 | 2009-06-18 | Hostetler Karl Y | Substituted Phosphate Esters of Nucleoside Phosphonates |
| WO2006121820A1 (en) | 2005-05-05 | 2006-11-16 | Valeant Research & Development | Phosphoramidate prodrugs for treatment of viral infection |
| CA2618560A1 (en) | 2005-08-09 | 2007-02-22 | Merck & Co., Inc. | Ribonucleoside cyclic acetal derivatives for the treatment of rna-dependent rna viral infection |
| WO2007022073A2 (en) | 2005-08-12 | 2007-02-22 | Merck & Co., Inc. | Novel 2'-c-methyl and 4'-c-methyl nucleoside derivatives |
| WO2007020193A2 (en) | 2005-08-15 | 2007-02-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antiviral phosphoramidates of 4 ' -substituted pronucleotides |
| US7888330B2 (en) | 2005-11-09 | 2011-02-15 | Wayne State University | Phosphoramidate derivatives of FAU |
| EP1987050A2 (en) | 2006-02-14 | 2008-11-05 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection |
| US8895531B2 (en) | 2006-03-23 | 2014-11-25 | Rfs Pharma Llc | 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents |
| WO2007130783A2 (en) | 2006-05-03 | 2007-11-15 | Chimerix, Inc. | Metabolically stable alkoxyalkyl esters of antiviral or antiproliferative phosphonates, nucleoside phosphonates and nucleoside phosphates |
| US7842672B2 (en) | 2006-07-07 | 2010-11-30 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate inhibitors of HCV |
| GB0614947D0 (en) | 2006-07-27 | 2006-09-06 | Isis Innovation | Epitope reduction therapy |
| KR101057239B1 (ko) | 2006-10-10 | 2011-08-16 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 뉴클레오사이드 리보푸라노실 피리미딘의 제조 |
| PL216525B1 (pl) | 2006-10-17 | 2014-04-30 | Ct Badań Molekularnych I Makromolekularnych Polskiej Akademii Nauk | 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano] nukleozydy oraz sposób wytwarzania 5'-O-[(N-acylo)amidofosforano]-,5'-O-[(N-acylo)amidotiofosforano]-, 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano]nukleozydów |
| GB0623493D0 (en) | 2006-11-24 | 2007-01-03 | Univ Cardiff | Chemical compounds |
| AU2007338899A1 (en) | 2006-12-20 | 2008-07-03 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. | Nucleoside cyclic phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection |
| US20080261913A1 (en) | 2006-12-28 | 2008-10-23 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders |
| JP2010515680A (ja) | 2007-01-05 | 2010-05-13 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルス感染症の治療用としてのヌクレオシドアリールホスホロアミデート |
| MX2009007333A (es) | 2007-01-12 | 2009-08-31 | Biocryst Pharm Inc | Analogos de nucleosidos antivirales. |
| CA2676822A1 (en) | 2007-01-31 | 2008-08-07 | Alios Biopharma, Inc. | 2-5a analogs and their methods of use |
| WO2008100447A2 (en) | 2007-02-09 | 2008-08-21 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleoside analogs for antiviral treatment |
| US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
| AU2012241173B2 (en) * | 2007-03-30 | 2014-09-25 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleoside Phosphoramidate Prodrugs |
| EP1980568A1 (de) | 2007-04-13 | 2008-10-15 | Eberhard Karls Universität Tübingen | Ethinylierte Heterodinucleosidphosphatanaloga, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| HRP20120914T1 (hr) | 2007-05-10 | 2012-12-31 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Spojevi tetrahidrofuro[3,4-d]dioksolana, namijenjeni upotrebi u lijeäśenju virusnih infekcija i raka |
| US20100279969A1 (en) | 2007-05-14 | 2010-11-04 | Rfs Pharma, Llc | Azido purine nucleosides for treatment of viral infections |
| DK2014771T3 (en) | 2007-06-25 | 2015-03-09 | Anadys Pharmaceuticals Inc | Continuous process for the enzymatic hydrolysis |
| GB0712494D0 (en) | 2007-06-27 | 2007-08-08 | Isis Innovation | Substrate reduction therapy |
| US20090060866A1 (en) | 2007-08-31 | 2009-03-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Phosphadiazine hcv polymerase inhibitors i and ii |
| US20090318380A1 (en) | 2007-11-20 | 2009-12-24 | Pharmasset, Inc. | 2',4'-substituted nucleosides as antiviral agents |
| US20090176732A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-09 | Alios Biopharma Inc. | Protected nucleotide analogs |
| WO2009086201A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-09 | Alios Biopharma, Inc. | 2-5a analogs and their use as anti-cancer, anti-viral and anti- paras iti c agents |
| TW200942243A (en) | 2008-03-05 | 2009-10-16 | Biocryst Pharm Inc | Antiviral therapeutic agents |
| WO2009129120A2 (en) | 2008-04-15 | 2009-10-22 | Rfs Pharma, Llc | Nucleoside derivatives for treatment of caliciviridae infections, including norovirus infections |
| HUE025528T2 (en) | 2008-04-23 | 2016-05-30 | Gilead Sciences Inc | 1'-substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment |
| US8173621B2 (en) * | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
| AR072428A1 (es) | 2008-07-01 | 2010-08-25 | Medivir Ab | Derivados de pirimidin nucleotidos inhibidores de polimerasas del virus de la hepatitis c (vhc), composiciones farmaceuticas que los contienen y metodo para prepararlos. |
| WO2010002877A2 (en) | 2008-07-03 | 2010-01-07 | Biota Scientific Management | Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents |
| US8736709B2 (en) | 2008-07-11 | 2014-05-27 | The Invention Science Fund I, Llc | Spectral improvement of digital camera color images |
| US8470834B2 (en) | 2008-08-20 | 2013-06-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | AZO-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections |
| EP2326627A1 (en) | 2008-08-20 | 2011-06-01 | Schering Corporation | Substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections |
| TW201020245A (en) | 2008-08-20 | 2010-06-01 | Schering Corp | Ethynyl-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections |
| ES2439009T3 (es) | 2008-08-20 | 2014-01-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Derivados de piridina y pirimidina sustituidos con etenilo y su uso en el tratamiento de infecciones virales |
| PA8852101A1 (es) | 2008-12-08 | 2010-07-27 | Medivir Ab | Nucleótidos uracil ciclopropílicos |
| WO2010068708A2 (en) * | 2008-12-09 | 2010-06-17 | Rfs Pharma, Llc | 3'-azido purine nucleotide prodrugs for treatment of viral infections |
| PA8855601A1 (es) | 2008-12-23 | 2010-07-27 | Forformidatos de nucleósidos | |
| NZ593649A (en) | 2008-12-23 | 2013-11-29 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside analogs |
| AU2009329872B2 (en) | 2008-12-23 | 2016-07-07 | Gilead Pharmasset Llc | Synthesis of purine nucleosides |
| US8759318B2 (en) | 2009-01-09 | 2014-06-24 | Inhibitex, Inc. | Phosphoramidate derivatives of guanosine nucleoside compounds for treatment of viral infections |
| EP2393815A4 (en) | 2009-02-06 | 2012-11-21 | Rfs Pharma Llc | PURIN NUCLEOSIDE MONOPHOSPHATE PRODRUGS FOR THE TREATMENT OF CANCER AND VIRUS INFECTIONS |
| MX2011008409A (es) | 2009-02-10 | 2011-10-21 | Gilead Sciences Inc | Análogos de carba-nucléosido para tratamiento antiviral. |
| AR075584A1 (es) | 2009-02-27 | 2011-04-20 | Intermune Inc | COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO. |
| JP5690286B2 (ja) | 2009-03-04 | 2015-03-25 | イデニク プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド | ホスホチオフェン及びホスホチアゾールｈｃｖポリメラーゼ阻害剤 |
| WO2010108135A1 (en) | 2009-03-20 | 2010-09-23 | Alios Biopharma, Inc. | Protected nucleotide analogs |
| JP2012521359A (ja) | 2009-03-20 | 2012-09-13 | アリオス バイオファーマ インク． | 置換されたヌクレオシドアナログおよびヌクレオチドアナログ |
| JO3027B1 (ar) | 2009-05-14 | 2016-09-05 | Janssen Products Lp | نيوكليوسيدات يوراسيل سبيرواوكسيتان |
| TWI583692B (zh) | 2009-05-20 | 2017-05-21 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
| US8618076B2 (en) | 2009-05-20 | 2013-12-31 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
| EP2264169A1 (en) | 2009-06-15 | 2010-12-22 | Qiagen GmbH | Modified siNA |
| WO2011005860A2 (en) | 2009-07-07 | 2011-01-13 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | 5' phosphate mimics |
| US7973013B2 (en) | 2009-09-21 | 2011-07-05 | Gilead Sciences, Inc. | 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment |
| US8455451B2 (en) | 2009-09-21 | 2013-06-04 | Gilead Sciences, Inc. | 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment |
| ES2614932T3 (es) | 2009-09-29 | 2017-06-02 | Janssen Products, L.P. | Derivados de fosforoamidatos de nucleósidos |
| US8816074B2 (en) | 2009-11-16 | 2014-08-26 | University of Georgia Foundation, Inc. | 2′-fluoro-6′-methylene carbocyclic nucleosides and methods of treating viral infections |
| KR101961601B1 (ko) | 2009-11-16 | 2019-03-25 | 유니버시티 오브 조지아 리서치 파운데이션, 인코포레이티드 | 바이러스 감염 치료를 위한 ２＇―플루오로―６＇―메틸렌 카보사이클릭 뉴클레오사이드 및 방법 |
| MX2012006877A (es) | 2009-12-18 | 2012-08-31 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de virus de hepatitis c de arileno o heteroarileno 5, 5 - fusionado. |
| US8333309B2 (en) | 2010-03-02 | 2012-12-18 | Kenneth Riddleberger | Hunter's adjustable encapsulating scent adsorption system with combination pack and detachably securable flexible funnel for human odor adsorption |
| SG184324A1 (en) * | 2010-03-31 | 2012-11-29 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
| US8563530B2 (en) | 2010-03-31 | 2013-10-22 | Gilead Pharmassel LLC | Purine nucleoside phosphoramidate |
| EP2552203B1 (en) | 2010-04-01 | 2017-03-22 | Idenix Pharmaceuticals LLC. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
| EP2558466A4 (en) | 2010-04-14 | 2013-11-13 | Univ California | PHOSPHONATES WITH REDUCED TOXICITY FOR THE TREATMENT OF VIRUS INFECTIONS |
| TW201201815A (en) | 2010-05-28 | 2012-01-16 | Gilead Sciences Inc | 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment |
| AU2011282241B2 (en) | 2010-07-19 | 2015-07-30 | Gilead Sciences, Inc. | Methods for the preparation of diasteromerically pure phosphoramidate prodrugs |
| US8859595B2 (en) | 2010-08-26 | 2014-10-14 | Rfs Pharma, Llc | Potent and selective inhibitors of hepatitis C virus |
| WO2012040126A1 (en) | 2010-09-22 | 2012-03-29 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleotide analogs |
| EP2619215B1 (en) | 2010-09-22 | 2018-09-05 | Alios Biopharma, Inc. | Azido nucleosides and nucleotide analogs |
| NZ607996A (en) * | 2010-09-22 | 2014-07-25 | Alios Biopharma Inc | Substituted nucleotide analogs |
| AR083221A1 (es) | 2010-09-29 | 2013-02-06 | Univ Nac Quilmes | Proceso para producir dialquilfosfotriesteres de nucleosidos mediante transesterificacion enzimatica y desproteccion de los mismos para producir nucleosidos monofosfato |
| WO2012048013A2 (en) | 2010-10-06 | 2012-04-12 | Inhibitex, Inc. | Phosphorodiamidate derivatives of guanosine nucleoside compounds for treatment of viral injections |
| PT2638054E (pt) | 2010-11-10 | 2015-03-02 | Medivir Ab | Fosforamidatos de nucleósidos de uracilo espirooxetano |
| CA2818853A1 (en) | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Gilead Pharmasset Llc | 2'-spirocyclo-nucleosides for use in therapy of hcv or dengue virus |
| CA2819041A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Alios Biopharma, Inc. | Cyclic nucleotide analogs |
| EP2658857B1 (en) | 2010-12-29 | 2016-11-02 | Inhibitex, Inc. | Substituted purine nucleosides, phosphoroamidate and phosphorodiamidate derivatives for treatment of viral infections |
| US9095599B2 (en) | 2011-01-03 | 2015-08-04 | Nanjing Molecular Research, Inc. | O-(substituted benzyl) phosphoramidate compounds and therapeutic use |
| DK3031812T3 (en) | 2011-03-01 | 2018-09-17 | NuCana plc | CHEMICAL COMPOUNDS |
| US9085599B2 (en) | 2011-03-16 | 2015-07-21 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 2′allene-substituted nucleoside derivatives |
| US9243025B2 (en) * | 2011-03-31 | 2016-01-26 | Idenix Pharmaceuticals, Llc | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
| EP2697242B1 (en) | 2011-04-13 | 2018-10-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
| US8877733B2 (en) | 2011-04-13 | 2014-11-04 | Gilead Sciences, Inc. | 1′-substituted pyrimidine N-nucleoside analogs for antiviral treatment |
| BR112013026345A2 (pt) | 2011-04-13 | 2019-04-24 | Merck Sharp & Dohe Corp. | composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para tratar um paciente infectado com hcv |
| CA2836579A1 (en) | 2011-05-19 | 2012-11-22 | Rfs Pharma, Llc | Purine monophosphate prodrugs for treatment of viral infections |
| MX383365B (es) * | 2011-07-12 | 2025-03-13 | Univ Vanderbilt | Metodos para tratar inflamacion e hipertension con eliminadores de gama-cetoaldehidos. |
| US9408863B2 (en) | 2011-07-13 | 2016-08-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 5′-substituted nucleoside analogs and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
| WO2013019874A1 (en) | 2011-08-01 | 2013-02-07 | Mbc Pharma, Inc. | Vitamin b6 derivatives of nucleotides, acyclonucleotides and acyclonucleoside phosphonates |
| AR088441A1 (es) | 2011-09-12 | 2014-06-11 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Compuestos de carboniloximetilfosforamidato sustituido y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales |
| CA2847892A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
| WO2013044030A1 (en) | 2011-09-23 | 2013-03-28 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 2'-chloroacetylenyl substituted nucleoside derivatives |
| US8507460B2 (en) | 2011-10-14 | 2013-08-13 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 3′,5′-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
| AU2012325801B2 (en) | 2011-10-19 | 2016-05-12 | Mercator Medsystems, Inc. | Localized modulation of tissues and cells to enhance therapeutic effects including renal denervation |
| US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
| WO2013090420A2 (en) | 2011-12-12 | 2013-06-20 | Catabasis Pharmaceuticals, Inc. | Fatty acid antiviral conjugates and their uses |
| GB2497580A (en) | 2011-12-16 | 2013-06-19 | Intercede Ltd | Data transmission using a plurality of barcodes displayed in a loop |
| CA2860234A1 (en) | 2011-12-22 | 2013-06-27 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted phosphorothioate nucleotide analogs |
| US8673926B2 (en) | 2012-02-14 | 2014-03-18 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Spiro[2.4]heptanes for treatment of flaviviridae infections |
| HUE047050T2 (hu) | 2012-02-27 | 2020-04-28 | Bristol Myers Squibb Co | N-(5S,6S,9R)-5-amino-6-(2,3-difluorfenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[B]piridin-9 -yl-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-B]piridin-1-il)piperidin-1-karboxilát só |
| WO2013142159A1 (en) | 2012-03-21 | 2013-09-26 | Alios Biopharma, Inc. | Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog |
| US8846896B2 (en) | 2012-03-21 | 2014-09-30 | Alios Biopharma, Inc. | Methods of preparing substituted nucleotide analogs |
| WO2013142157A1 (en) | 2012-03-22 | 2013-09-26 | Alios Biopharma, Inc. | Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog |
| WO2013151975A1 (en) | 2012-04-02 | 2013-10-10 | Northeastern University | Compositions and methods for the inhibition of methyltransferases |
| WO2013173759A2 (en) | 2012-05-17 | 2013-11-21 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic nucleoside phosphoramidate derivatives |
| CN103421068A (zh) * | 2012-05-17 | 2013-12-04 | 世方药业（杭州）有限公司 | 具有抗病毒活性的杂芳基磷酰胺类化合物 |
| WO2013177188A1 (en) | 2012-05-22 | 2013-11-28 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection |
| JP6165848B2 (ja) | 2012-05-22 | 2017-07-19 | イデニク ファーマシューティカルズ エルエルシー | 肝疾患のためのｄ−アミノ酸化合物 |
| CN104640444B (zh) | 2012-06-16 | 2016-12-14 | 河南美泰宝生物制药有限公司 | 双肝脏靶向氨基磷酸酯和氨基膦酸酯前药 |
| EP2870169A1 (en) | 2012-07-03 | 2015-05-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing diastereomerically enriched phosphoramidate derivatives of nucleoside compounds for treatment of viral infections |
| WO2014043380A1 (en) | 2012-09-14 | 2014-03-20 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Novel nucleotide prodrug compounds and use |
| WO2014047117A1 (en) | 2012-09-18 | 2014-03-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing phosphoramidate derivatives of nucleoside compounds for treatment of viral infections |
| WO2014052638A1 (en) | 2012-09-27 | 2014-04-03 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Esters and malonates of sate prodrugs |
| EP2906579B1 (en) | 2012-10-08 | 2018-04-18 | Idenix Pharmaceuticals LLC. | 2'-chloro nucleoside analogs for hcv infection |
| EP2909223B1 (en) | 2012-10-19 | 2017-03-22 | Idenix Pharmaceuticals LLC | Dinucleotide compounds for hcv infection |
| HK1214270A1 (zh) | 2012-10-29 | 2016-07-22 | 共晶制药股份有限公司 | 用於治療病毒感染和癌症的嘧啶核苷及其單磷酸酯前藥 |
| SI3150616T1 (sl) | 2012-11-16 | 2017-08-31 | University College Cardiff Consultants Limited | Mešanica rp/sp gemcitabin-(fenil-(benziloksi-l-alaninil))-fosfata |
| GB201220843D0 (en) | 2012-11-20 | 2013-01-02 | Univ College Cork Nat Univ Ie | Compound |
| US20140205566A1 (en) | 2012-11-30 | 2014-07-24 | Novartis Ag | Cyclic nucleuoside derivatives and uses thereof |
| EP2935304A1 (en) * | 2012-12-19 | 2015-10-28 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv |
| US9598457B2 (en) | 2012-12-21 | 2017-03-21 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| BR112015014457A2 (pt) | 2012-12-21 | 2017-11-21 | Alios Biopharma Inc | composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e composição farmacêutica e respectivos usos e processos para melhorar ou tratar infecção de hcv, para inibir a atividade da ns5b polimerase do vírus da hepatite c e a replicação de vírus da hepatite c |
| EP2950786B1 (en) | 2013-01-31 | 2019-11-27 | Gilead Pharmasset LLC | Combination formulation of two antiviral compounds |
| WO2014124430A1 (en) | 2013-02-11 | 2014-08-14 | Emory University | Nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto |
| WO2014137930A1 (en) | 2013-03-04 | 2014-09-12 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv |
| AU2014225052B2 (en) * | 2013-03-08 | 2016-11-10 | Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel nucleoside phosphoramidate compound and use thereof |
| EP2981542B1 (en) | 2013-04-01 | 2021-09-15 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv |
| US9447132B2 (en) | 2013-04-12 | 2016-09-20 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Highly active nucleoside derivative for the treatment of HCV |
| CN103435672A (zh) | 2013-04-25 | 2013-12-11 | 刘沛 | 含有取代苄基的新型核苷磷酸酯前药的结构与合成 |
| AU2014302711A1 (en) | 2013-06-26 | 2015-12-10 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| US20150011481A1 (en) | 2013-07-02 | 2015-01-08 | Abbvie Inc. | Methods for Treating HCV |
| LT3043803T (lt) | 2013-09-11 | 2022-08-10 | Emory University | Nukleotidų ir nukleozidų kompozicijos ir jų panaudojimas |
| WO2015054465A1 (en) | 2013-10-11 | 2015-04-16 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| US8889701B1 (en) | 2013-10-11 | 2014-11-18 | Alla Chem, Llc | Substituted (S)-(2R,3R,5R)-3-hydroxy-(5-pyrimidin-1-yl)tetrahydrofuran-2-ylmethyl aryl phosphoramidate |
| WO2015061683A1 (en) | 2013-10-25 | 2015-04-30 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv |
| US20160271162A1 (en) | 2013-11-01 | 2016-09-22 | Idenix Pharmacueticals, Llc | D-alanine phosphoramide pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv |
| CN105934438A (zh) | 2013-11-27 | 2016-09-07 | 艾登尼克斯药业有限公司 | 用于治疗肝癌的核苷酸 |
| WO2015084741A2 (en) | 2013-12-02 | 2015-06-11 | Gilead Pharmasset Llc | Methods of treating hepatitis c virus infection in subjects with cirrhosis |
| WO2015095305A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-06-25 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Production of cyclic phosphate, phosphoramidate, thiophosphate, and phosphonate nucleoside compounds |
| WO2015158913A1 (en) | 2014-04-17 | 2015-10-22 | Katholieke Universiteit Leuven | Novel antiviral and antitumoral compounds |
| HUE051986T2 (hu) | 2014-06-24 | 2021-04-28 | Janssen Biopharma Inc | Helyettesített nukleozidok, nukleotidek és analógjaik virális fertõzés kezelésére való alkalmazásra |
| MA40031A (fr) | 2014-06-24 | 2015-12-30 | Alios Biopharma Inc | Nucléosides substitués, nucléotides et analogues de ceux-ci |
| CN107108676A (zh) | 2014-09-15 | 2017-08-29 | 美迪维尔公司 | 用于制备非对映异构纯的磷酰胺酯前药的方法 |
| WO2016066582A1 (en) | 2014-10-28 | 2016-05-06 | Bci Pharma | Nucleoside kinase inhibitors |
| CN105646629A (zh) | 2014-11-25 | 2016-06-08 | 广州市恒诺康医药科技有限公司 | L-核苷类化合物及其应用 |
| MA41441A (fr) | 2014-12-19 | 2017-12-12 | Alios Biopharma Inc | Nucléosides substitués, nucléotides et analogues de ceux-ci |
| MA41213A (fr) | 2014-12-19 | 2017-10-24 | Alios Biopharma Inc | Nucléosides substitués, nucléotides et analogues de ceux-ci |
| CA3182565A1 (en) | 2015-03-06 | 2016-09-15 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | .beta.-d-2'-deoxy-2'-.alpha.-fluoro-2'-.beta.-c-substituted-2-modified-n6-substituted purine nucleotides for hcv treatment |
| WO2016145142A1 (en) | 2015-03-10 | 2016-09-15 | Emory University | Nucleotide and nucleoside therapeutics compositions and uses related thereto |
| CN106188192B (zh) | 2015-04-29 | 2019-09-10 | 刘沛 | 含d-氨基酸酯的核苷氨基磷酸/膦酸酯衍生物及其医药用途 |
| CN106366146A (zh) | 2015-07-13 | 2017-02-01 | 中科云和（北京）生物医药科技有限公司 | 2’-双烷基取代的核苷类似物及用途 |
| KR102000100B1 (ko) * | 2016-03-23 | 2019-07-16 | 주식회사 엘지화학 | 비수전해액 첨가제, 이를 포함하는 리튬 이차전지용 비수전해액 및 리튬 이차전지 |
| WO2018013937A1 (en) | 2016-07-14 | 2018-01-18 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | Beta-d-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-beta-c-substituted-4'-fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection |
| WO2018048937A1 (en) | 2016-09-07 | 2018-03-15 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | 2'-substituted-n6-substituted purine nucleotides for rna virus treatment |
| EP3773753A4 (en) | 2018-04-10 | 2021-12-22 | ATEA Pharmaceuticals, Inc. | TREATMENT OF PATIENTS INFECTED WITH THE HEPATITIS C VIRUS WITH CIRRHOSIS |
-
2017
- 2017-09-06 WO PCT/US2017/050323 patent/WO2018048937A1/en not_active Ceased
- 2017-09-06 KR KR1020227035793A patent/KR20220146668A/ko not_active Ceased
- 2017-09-06 CN CN201780054843.1A patent/CN109689672B/zh active Active
- 2017-09-06 PL PL17849474T patent/PL3512863T3/pl unknown
- 2017-09-06 CA CA3034648A patent/CA3034648C/en active Active
- 2017-09-06 DK DK17849474.6T patent/DK3512863T3/da active
- 2017-09-06 SI SI201731075T patent/SI3512863T1/sl unknown
- 2017-09-06 CN CN202310189960.6A patent/CN116036114A/zh active Pending
- 2017-09-06 SM SM20220072T patent/SMT202200072T1/it unknown
- 2017-09-06 ES ES17849474T patent/ES2907874T3/es active Active
- 2017-09-06 SG SG11201901457TA patent/SG11201901457TA/en unknown
- 2017-09-06 EA EA202190602A patent/EA202190602A3/ru unknown
- 2017-09-06 RS RS20220185A patent/RS62943B1/sr unknown
- 2017-09-06 PT PT178494746T patent/PT3512863T/pt unknown
- 2017-09-06 KR KR1020197009555A patent/KR20190043602A/ko not_active Ceased
- 2017-09-06 BR BR112019004297A patent/BR112019004297A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2017-09-06 HR HRP20220278TT patent/HRP20220278T1/hr unknown
- 2017-09-06 KR KR1020207025602A patent/KR102456417B1/ko active Active
- 2017-09-06 JP JP2019512772A patent/JP2019526596A/ja active Pending
- 2017-09-06 EP EP21167491.6A patent/EP3865136A1/en not_active Withdrawn
- 2017-09-06 CA CA3187650A patent/CA3187650A1/en active Pending
- 2017-09-06 EP EP22165102.9A patent/EP4088725A1/en not_active Withdrawn
- 2017-09-06 EA EA201990628A patent/EA037868B1/ru unknown
- 2017-09-06 AU AU2017324939A patent/AU2017324939B2/en active Active
- 2017-09-06 LT LTEPPCT/US2017/050323T patent/LT3512863T/lt unknown
- 2017-09-06 EP EP17849474.6A patent/EP3512863B1/en active Active
- 2017-09-06 HU HUE17849474A patent/HUE057743T2/hu unknown
- 2017-09-06 MY MYPI2019001191A patent/MY197236A/en unknown
-
2019
- 2019-02-19 ZA ZA2019/01061A patent/ZA201901061B/en unknown
- 2019-03-05 US US16/293,423 patent/US10946033B2/en active Active
-
2020
- 2020-03-17 US US16/821,850 patent/US20200222442A1/en not_active Abandoned
- 2020-08-21 AU AU2020220216A patent/AU2020220216B2/en active Active
- 2020-09-18 JP JP2020156903A patent/JP7124024B2/ja active Active
-
2021
- 2021-09-17 ZA ZA2021/06848A patent/ZA202106848B/en unknown
- 2021-09-22 US US17/482,224 patent/US11975016B2/en active Active
-
2022
- 2022-02-22 CY CY20221100145T patent/CY1125163T1/el unknown
- 2022-02-24 JP JP2022026428A patent/JP2022068329A/ja active Pending
- 2022-08-09 AU AU2022215185A patent/AU2022215185A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-09-05 JP JP2023143352A patent/JP2023171730A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11975016B2 (en) | 2′-substituted-N6-substituted purine nucleotides for RNA virus treatment | |
| JP7053754B2 (ja) | ＨＣＶ治療に対するβ－Ｄ－２’－デオキシ－２’－α－フルオロ－２’－β－Ｃ－置換－２－修飾－Ｎ６－置換プリンヌクレオチド | |
| RU2776918C2 (ru) | 2'-замещенные-n6-замещенные пуриновые нуклеотиды для лечения вызванных рнк-вирусом заболеваний | |
| HK40008711B (en) | 2'-substituted-n6-substituted purine nucleotides for rna virus treatment | |
| HK1247829B (en) | Beta-d-2'-deoxy-2'alpha-fluoro-2'-beta-c-substituted-2-modified-n6-substituted purine nucleotides for hcv treatment |