RS62955B1 - Postupci za pripremu jedinjenja sličnih oksatiazinu - Google Patents

Description

Opis

POZADINA PRONALASKA

Oblast pronalaska

[0001] Ovaj pronalazak odnosi se na postupke za pripremu jedinjenja tetrahidro-1,4,5-oksatiazin-4,4-dioksida.

Opis stanja tehnike

[0002] Jedinjenja slična oksatiazinu poznata su iz U.S. Pat. Br.3,202,657 i U.S. Pat. Br.3,394,109.

[0003] Ostaje potreba u stanju tehnike za novim postupcima za pripremu takvih jedinjenja, radi obezbeđivanja jedinjenja koja imaju potentno antineoplastično i antimikrobijalno dejstvo, manje toksičnosti i štetnih efekata, i manju otpornost tumorskih ili mikrobijalnih ćelija na tretiranje.

[0004] WO 2013/190355 opisuje između ostalog postupak za pripremu tetrahidro-1,4,5-oksatiazin-4,4-dioksida redukovanjem njegovog 3-benzil derivata.

SUŠTINA PRONALASKA

[0005] U skladu sa ovim pronalaskom, novi postupci za pripremu jedinjenja sličnih oksatiazinu opisani su kako sledi:

Postupak za pripremu jedinjenja 2250, koji obuhvata reagovanje jedinjenja 2244 kako sledi:

i/ili reagovanje jedinjenja 2245 kako sledi:

[0006] Još jedan način izvođenja ovog pronalaska obuhvata postupak za pripremu jedinjenja 2250 primenom vinilsulfonamida u skladu sa sledećom reakcijom:

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0007]

Fig.1 FTIR spektar jedinjenja 2244 pripremljenog u skladu sa ovim pronalaskom.

Fig.2 FTIR spektar jedinjenja 2250 pripremljenog u skladu sa ovim pronalaskom.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0008] U skladu sa određenim načinima izvođenja, ovaj pronalazak odnosi se na postupke za pripremu jedinjenja sličnog oksatiazinu.

[0009] Jedinjenje slično oksatiazinu pripremljeno u skladu sa ovim pronalaskom, tj. jedinjenje 2250 (tetrahidro-1,4,5-oksatiazin-4,4-dioksid ili 1,4,5-oksatiazan-4,4-dioksid), ima antineoplastična dejstva, antimikrobijalna dejstva i/ili druga dejstva.

[0010] FTIR spektar za jedinjenje 2250 pripremljeno u skladu sa ovim pronalaskom, prikazan je na Fig.2.

[0011] Jedinjenje 2250 sprečava i tretira tumore želuca, uključujući tumore izazvane ili povezane sa H. pylori, ili tumore kao posledica metastaze na želucu.

[0012] Pronađeno je da je jedinjenje 2250 veoma rastvorljivo u vodi. U određenim načinima izvođenja, nije potreban PVP da se poveća rastvorljivost. Primera radi, 3.2% rastvor 2250 je izotoničan. To predstavlja neočekivanu prednost u odnosu na poznato jedinjenje taurolidin.

[0013] Jedinjenje 2250 (sa ili bez taurolidina i/ili taurultama) delimično je korisno u hirurškoj onkologiji, budući da ne ometa zarastanje rana. Davanje drugih antineoplastičnih lekova mora se odložiti i do pet nedelja ili više posle operacije budući da drugi takvi antineoplastični lekovi ometaju zarastanje rana i promovišu curenje anastomoze. Takvi problemi mogu se izbeći pomoću jedinjenja 2250, koje se može davati tokom operacije i odmah nakon nje, bez izazivanja problema povezanih sa zarastanjem rana ili problema povezanih sa curenjem.

[0014] U određenim načinima izvođenja, primerni postupci za pripremu jedinjenja ovog pronalaska uključuju sledeće:

[0015] Drugi primerni postupci obuhvataju sledeće:

[0016] Još jedan postupak primenjuje vinilsulfonamid u skladu sa sledećom reakcijom:

[0017] Vinilsulfonamid može biti pripremljen od formil izetionskog hlorida u skladu sa sledećom reakcijom:

Primerni Sintetički Protokoli

I. Sinteza 2244

[0018]

[0019] 2.15 g čistog 1907 rastvoreno je u 100 ml etil estra sirćetne kiseline, i katalizovano primenom 0.5 g paladijuma na aktivnom uglju. Rastvor je hidrogenovan na sobnoj temperaturi i atmosferskom pritisku. Hidrogenacija je završena posle oko 15 sati, a apsorbovana količina vodonika iznosila je 450 ml.

[0020] Hidrogenacija je evakuisana 3 puta, svaki put sa azotom, a zatim je reakciona mešavina filtrirana kroz pomoćni filter (diatomejska zemlja). Bistar bezbojan rastvor etilacetata koncentrovan je i osušen u rotacionom isparivaču.

Prinos : 1.25 g, koji je inokulisan sa kristalizovanim 2244.

Tačka topljenja: 42-44 °C.

IR: koji odgovara 2244, 99.3% čist.

II. Sinteza 2244

[0021]

[0022] 5 g (0.023mol) 2264/1907 prokuvano je u 50 ml koncentrovane HCI tokom 3 sata pod refluksom, zatim je ostavljeno da se ohladi na sobnu temperaturu i odvojeno sa 30 ml dihlorometana u levku za odvajanje. Vodena faza uparena je u rotacionom isparivaču i osušena. Ostaje žuto ulje koje polako kristalizuje posle zasejavanja sa 2244 kristalima.

IR odgovara supstanci 2244.

Rekristalizovan iz etilacetata.

0.7 g dobijeno (24%).

Tačka topljenja: 44-45°C

IR odgovara referentnoj supstanci.

III. Sinteza 2244

[0023]

gde Ph predstavlja fenil grupu.

[0024] 230 mg 2269 rastvoreno je u 2 ml NaOH (1N) i refluksovano pri ključanju sa refluksnim kondenzatorom tokom 15 minuta. Bistar rastvor ohlađen je na 20°C i zakišeljen hlorovodoničnom kiselinom. Dobijeni talog isfilitriran je pod vakuumom i osušen.

Prinos: 110 mg.

Tačka topljenja: 114-116°C.

IR pokazuje 99% benzojevu kiselinu kao sporedni proizvod.

[0025] Kiseli rastvor koncentrovan je da bi se osušio na rotacionom isparivaču i čvrsta materija prokuvana je sa sirćetnim estrom. Rastvor etilacetata filtriran je i koncentrovan do suvoće pod vakuumom.

Masa: 110 mg. Ulje je kontaminirano uljem, a IR pik za 2244 (amid izetionske kiseline) bio je nejasan.

110 mg je rekristalizovano iz sirćetnog estra.

Prinos: 65 mg, Tačka topljenja: 43-45°C

IR odgovara 52% 2244.

IV. Sinteza 2244

[0026]

gde Ph predstavlja fenil grupu.

[0027] 1.15 g 2269 rastvoreno je u 10 ml NaOH (1 N) i refluksovano pri ključanju tokom 15 minuta. Bistar rastvor ohlađen je na 20 °C i zakišeljen hlorovodoničnom kiselinom. Dobijeni talog isfilitriran je pod vakuumom i osušen.

Prinos: 0.5 mg.

Tačka topljenja: 114-116°C.

IR pokazuje 82% benzojevu kiselinu kao sporedni proizvod kao kontrolna supstanca. Hidroliza nije završena.

[0028] Kiseli rastvor koncentrovan je da bi se osušio na rotacionom isparivaču, a čvrsta materija prokuvana je sa sirćetnim estrom. Rastvor etilacetata filtriran je i koncentrovan do suvoće pod vakuumom.

Masa: 0.8 g. Ulje je bilo kontaminirano uljem, a IR pik za 2244 (amid izetionske kiseline) bio je nejasan.

0.8 g je rekristalizovano iz sirćetnog estra.

Prinos: 160 mg, Tačka topljenja: 43-45°C

IR odgovara 26% 2244.

V. Sinteza 2244

[0029]

[0030] 215 g 0.1 Mol 2264 i 1000 ml koncentrovane hlorovodonične kiseline (ca.36%) prokuvano je zajedno tokom 30 minuta pod refluksom.2264 je rastvoreno i u njemu je bio uljasti sloj. Reakciona mešavina je ostavljena da se ohladi i transferovana je u levak za razdvajanje gde je ulje odvojeno od vodene faze. Kiseli vodeni rastvor u kojem bi trebalo da se rastvori amid izetionske kiseline (2244) koncentrovan je na 50°C u rotacionom isparivaču skoro do suvoće. Žuti uljasti ostatak ostavljen je preko noći u frižideru i 32.3 g čistih kristala isfiltrirano je pod vakuumom. Mp 43-45 ° C.

[0031] IR: u kiseoniku koji ima pikove na sledećim talasnim brojevima 655.82, 729.12, 844.85, 898.86, 947.08, 1003.02, 1060.88, 1134.18, 1236.41, 1288.49, 1317.43, 1408.08, 1572.04, 3105.5, 3209.66, 3313.82, i 3427.62 cm<-1>kako je prikazano na Fig.1.

[0032] Matična tečnost koncentrovana je do potpune suvoće.

VI. Sinteza 2244

[0033]

[0034] 21.5 g 0.1 Mol 2264 i 100 ml koncentrovane hlorovodonične kiseline (ca.36%) prokuvano je zajedno tokom 30 minuta pod refluksom. Uljasti sloj je obrazovan i reakciona mešavina je ostavljena da se ohladi u levku za razdvajanje gde je ulje odvojeno od vodene faze. U kiselom vodenom rastvoru rastvoren je amid izetionske kiseline (2244) i protresan 2 puta sa metilenhloridom, pri čemu je metilenhlorid odvojen, a kiseli vodeni rastvor koncentrovan u rotacionom isparivaču na 50°C do suvoće. Žuti uljasti ostatak ostavljen je preko noći u frižideru i 12.3 g ulja je dobijeno. Mp.: 41-43°C. Analiza proizvoda pokazuje da on odgovara 99.8% 2244 procenjeno putem IR.

Eksperiment destilacije:

[0035] 12.3 g destilovano je pod visokim vakuumom:

Vakuum

0.1 mm

[0036] Masa: 9.3 g ulja koje je u čvrstom stanju na sobnoj temperaturi Mp: 43-45 ° C.

VII. Sinteza 2244

[0037]

[0038] 2.0 g čistog jedinjenja 1907 rastvoreno je u 200 ml sirćetnog estra i 0.5 g paladijuma/aktivnog uglja je dodato i mešavina je autoklavirana na 100°C i hidrogenovana na 50°C. Posle 6 sati rada, reakciona mešavina je ostavljena da se ohladi preko noći, a zatim je filtrirana i koncentrovana do suvoće pod vakuumom.

[0039] Masa: U 1.7 g ulja-dodat je CH2CI2 i protresano, zatim ostavljeno da odstoji-zatim usisavanjem filtriran što je rezultovalo u kristalnoj čvrstoj materiji sa Masom: 0.6 g, tačkom topljenja ca.40°C.

[0040] Za analizu, 0.2 g dvostrukog sirćetnog estra je dodato radi kristalizacije. Tačka topljenja 43-44°C.

VIII. Sinteza 2244

[0041]

[0042] 2.15 g čistog 1907 rastvoreno je u 100 ml sirćetne kiseline-etil estra, zatim je dodato u 0.5 g paladijuma/aktivnog uglja. Zatim, mešavina je hidrogenovana na sobnoj temperaturi i atmosferskom pritisku. Hidrogenacija je prekinuta posle približno 15 sati. Apsorbovana količina vodonika bila je približno 450 ml. Vodonik je zatim evakuisan 3 puta i pročišćen azotom, a zatim je svaka reakciona mešavina filtrirana kroz diatomejsku zemlju (celit). Bistar, bezbojan rastvor, etilacetat uparen je do suvoće na rotacionom isparivaču.

Masa: 1.25 g ulja koje je kristalizovano posle zasejavanja sa 2244 kristalima.

Tačka topljenja: 42-44°C

IR: odgovara 99.3% 2244.

IX. Sinteza 2250

[0044] 1.2 g čistog 2245 čisto je rastvoreno u 150 ml sirćetne kiseline čisto rastvorene na 60°C.

[0045] 0.3 g paladijuma na aktivnom uglju je dodato i umešavano na 75°C i mešavina je hidrogenovana na atmosferskom pritisku.

[0046] Hidrogenacija je zaustavljena posle 7 dana. Apsorbovana količina vodonika iznosila je približno 480 ml.

[0047] Vodonik je evakuisan i pročišćen 3 puta azotom.

[0048] Zatim je reakciona mešavina filtrirana na 70°C kroz pomoćni filter (Diatomejska zemlja). Bistar topao rastvor glacijalne sirćetne kiseline ohlađen je na sobnu temperaturu i beli kristali su filtrirani usisavanjem.

Masa: 0.74 g, Tačka topljenja: 225-227°C

IR: 2245 odgovara početnom materijalu

[0049] Matična tečnost koncentrovana je na rotacionom isparivaču do suvoće.

[0050] Masa: 0.38 g nečistog materijala esktraktovano je sa etilacetatom.

[0051] Rastvor je koncentrovan.

Etilacetatni rastvorljivi deo: Polu-čvrsta supstanca dobijena je sublimacijom; Dobijeno je 0.15 g polu-čvrste supstance koja je rekristalizovana iz nekoliko kapi vode

Prinos: 70 mg, Tačka topljenja: 95-98°C

IR odgovara 98% 2250.

X. Sinteza 2250

[0052]

6.3 g vinilsulfonamida (iz 2258),

50 ml koncentrovane mravlje kiseline, i

1.1 g paraformaldehida kombinovani su tokom 2 sata na refluksu radi proizvodnje jedinjenja 2250. Zatim, bistar kiseli rastvor koncentrovan je na rotacionom isparivaču do suvoće.

Ostatak je: 5.9 g bledo žutog sirupa nalik medu.

IR: Mešavina vinilsulfonamida i 2250

2 grama je sublimirano i dobijeno je nekoliko kristala.

Sublimirana polučvrsta materija: IR: odgovara 98% 2250.

XI. Sinteza vinilsulfonamida

1

[0054] Formil izetionski hlorid smešten je u 50 ml hloroforma i smešten je u 350 ml bočicu za sulfonizaciju i ohlađen do -10°C. Zatim, 25% gas amonijaka je uveden. Posle uvođenja gasa amonijaka, masa hloroforma/NH3 iznosila je 5 g. Od -3°C do 2°C, mešavina je polako umešavana.

[0055] U 9.0 g destilovanog 2249

20 ml hloroforma je dodato ukapavanjem. NH4Cl je odmah istaložen.

[0056] Zatim je amonijakhlorid isfilitriran pod vakuumom, a bistar rastvor hloroforma je koncentrovan u rotacionom isparivaču do suvoće.

Prinos: 6.3 g bistrog, retkog ulja.

IR: odgovara 96% CH2=CH-SO2-NH2 (vinilsulfonamid).

XII. Sinteza 2250 i 2255:

[0057]

Sinteza:

[0059] 83.9 g vinilsulfonske kiseline natrijuma je dodato u rastvor 400 ml benzilalkohola i 0.5 g natrijuma (katalitička količina) je dodato. Mešavina je zagrejana uz mešanje na 150°C i veći deo vinilsulfonske kiseline natrijuma prešlo je u rastvor. Posle 3 sata, mešavina je ostavljena da se ohladi preko noći, a gusta čvrsta materija je kristalizovana. Ova čvrsta materija je vakuum-filtrirana, a zatim suspendovana u etil alkoholu, vakuum-filtrirana i osušena.

[0060] Prinos: 94.0 g, IR: odgovara poželjnom jedinjenju (61.2% čisto).

XIV. Sinteza 1905

[0061]

190560 grama vinilsulfonske kiseline natrijuma dodato je u rastvor 1000 ml benzilalkohola i 0.5 g natrijuma. Zatim, cela mešavina je umešavana pod refluksom i zagrejana. Posle približno 3 sata, višak benzil alkohola je destilovan i uklonjen vakuumom, a ostatak je prokuvan sa alkoholom. Rastvor alkohola je filtriran, koncentrovan, kristalizovan do oko 1/2,

[0062] 37.3 g žute supstance nalik pamučnoj vuni je dobijeno.

[0063] Ova procedura je takođe ponovljena sa 250 g vinilsulfonske kiseline natrijuma i 2 litra benzil alkohola, obrađeno kako je prethodno opisano i oko 208 g je kristalizovano.

[0064] Ova procedura takođe je ponovljena sa 100 g vinilsulfonske kiseline natrijuma i 1 litrom benzil alkohola, obrađeno kako je prethodno opisano i oko 105 g je kristalizovano.

[0065] Ova procedura takođe je ponovljena sa 200 g vinilsulfonske kiseline natrijuma, obrađeno kako je prethodno opisano i oko 130 g je kristalizovano.

XV. Sinteza 1906

[0066]

[0067] 6.7 g 1905 (rekristalizovano) je dodato u 50 ml tionil hlorida i 1 ml dimetil formamida. So natrijuma rastvorena je odmah i mešavina je zagrejana na 40-50°C, ostavljena preko noći na 20°C i vakuumirana do koncentrovanja. Prinos: 9.8g, koji je dodat u 50 ml NaOH 2N i dobro umešan. NaOH rastvor je opran sa CHCl3i zatim protresan sa koncentrovanom HCI do taloženja i uhvaćen sa Na2SO4, zatim osušen i destilovan.

[0068] Postupak je ponovljen sa 208 g 1905 umešan sa 1000 ml tionil hlorida i 10 ml dimetil formamida. Mešavina je refluksovana, a višak tionil hlorida je destilovan do suvoće. Prinos je iznosio 250g, što je obrađeno kako je prethodno opisano.

XVI. Sinteza 1907

[0069]

[0070] 9.8 g 1906 rastvoreno je u hloroformu (CHCl3) (turbid) i koncentrovanu u delu 150 ml koncentrovanog amonijaka u vodi i umešavano. Mešanje je nastavljeno tokom 3 sata uz zagrevanje na 40-50°C. Zatim, mešavina je osušena pod vakuumom i koncentrovana.

Prinos: 3.1g tamno ulje

[0071] 3.1g tamnog ulja dodato je u 50 ml NaOH 2N i dobro umešano. NaOH rastvor je opran sa CHCl3, a zatim protresan sa koncentrovanom HCI do taloženja i uhvaćen sa Na2SO4, zatim je osušen i destilovan. Prinos: 2.5 g ulje

[0072] Za analizu, uzorak 0.5 g je kondenzovan na temperaturi od 160°C, postaje čvrsta materija i kristalizuje se 3 puta iz etilacetata/benzena.

Tačka topljenja: 75-76°C

Molekulska formula: C9H13NO3S

MW: 215.2

1

Izračunato: C = 50.23%, H = 6.09%, N = 6.51%, S = 14.86%

Stvarno: C = 50.14%, H = 6.15%, N = 6.35%, S = 14.79%

XVII. Sinteza 1908

[0073]

[0074] 1.2 g 1907 rastvoreno je u 200 ml etilacetata i 0.4 g Pd aktivnog uglja je dodato. Mešavina je hidrogenovana u hidrogenovanom autoklavu na 100 i na 50°C tokom 4 sata. Mešavina je ostavljena pod pritiskom tokom vikenda na sobnoj temperaturi. Zatim je rastvor etilacetata filtriran i osušen pod vakuumom.

Prinos: 1.1 g ulja.

XVIII. Sinteza 1908

[0075]

[0076] 2 grama 1907 rastvoreno je u 200 ml etil actetata i 0.5 g Pd/Paladijuma/aktivnog uglja je dodato. Mešavina je hidrogenovana u autoklavu pod visokim pritiskom na 100 i na 50°C. Posle 6 sati, reakciona mešavina je ostavljena da se ohladi preko noći, zatim je filtrirana i destilovana pod vakuumom dok se nije osušila do preostalog ulja. Prinos: 1.7 g ulja.

[0077] CH2CI2 je dodat, protresan i ostavljen da se slegne, kristalizuje, i odvojen je usisavanjem pod vakuumom. Masa: 0.6 g, tačka topljenja oko 40°C.

Analiza:

[0078]

0.2 g rekristalizovano 2 puta iz etil actetata.

Tačka topljenja: 43-44°C

Molekulska formula: C2H7NO3S

Claims (5)

1. Izračunato: C = 19.22%, H = 5.65%, N = 11.21%, S = 25.65% Stvarno: C = 19.20%, H = 5.67%, N = 11.07%, S = 25.73% XIX. Sinteza 2256 (nije u skladu sa ovim pronalaskom) [0079]

   [0080] 40g taurinamid hidrohlorida, 18g natrijuma nitrita i 300 ml destilovane vode prokuvano je zajedno pod refluksom dok nije prekinuto obrazovanje gasova. Bistar žut rastvor je zatim ohlađen do 50°C. [0081] 30 ml 1N NaOH je dodato u 10.5 g acetaldehida. Bistar žuti rastvor je ostavljen preko vikenda pod vakuumom da bi se osušio. Rezultat je bio ostatak nalik medu boje crvene rđe koji je težio 37.6 g, koji je ekstraktovan sa etil alkoholom. Rastvor alkohola je filtriran i koncentrovan na rotacionom isparivaču do suvoće. Dobijeni gusti uljasti ostatak rastvoren je sa etilacetatom. Rastvor etilacetata je filtriran i koncentrovan. [0082] To je dalo 30.7 g gustog ulja, boje rđe. Iz ovog gustog ulja, izolovani su beli kristali. Tačka topljenja bila je na oko 114-116°C. [0083] IR spektar potvrđuje da je dobijeno jedinjenje imalo strukturu jedinjenja 2256:

   [0084] Jedinjenje 2250 može biti pripremljeno analogno u skladu sa ovim pronalaskom primenom metilenglikola. Patentni zahtevi 1. Postupak za pripremu jedinjenja 2250, koji obuhvata reagovanje jedinjenja 2244 kako sledi:

   reagovanje jedinjenja 2245 kako sledi:

   i/ili reagovanje jedinjenja 2245 kako sledi:
2. 2. Postupak prema zahtevu 1, gde je jedinjenje 2250 pripremljeno sledećom reakcijom:
3. 3. Postupak prema zahtevu 1, gde je jedinjenje 2250 pripremljeno sledećom reakcijom:
4. 4. Postupak prema zahtevu 1, gde je mešavina jedinjenja 2250 i jedinjenja 2255 pripremljena sledećom reakcijom:
5. 5. Postupak za pripremu jedinjenja 2250 primenom vinilsulfonamida u skladu sa sledećom reakcijom:

   1