RS63042B1 - Farmaceutske kompozicije, metode lečenja i njihova upotreba - Google Patents

Description

Oblast tehnike

Ovaj pronalazak se odnosi na empagliflozin za upotrebu u postupku za zaštitu od ili odlaganja pojave udvostručavanja nivoa kreatinina u serumu koji je praćen sa eGFR 45 mL/min/1.73m<2>.

Stanje tehnike

Hronična bolest bubrega (CKD), takođe poznata kao hronična renalna bolest, je progresivni gubitak bubrežne funkcije tokom perioda od meseci ili godina. Simptomi pogoršanja funkcije bubrega su nespecifični, a hronična bolest bubrega se često dijagnostikuje kao rezultat skrininga ljudi za koje se zna da su u opasnosti od problema sa bubrezima.

Hronična bolest bubrega može se identifikovati testom krvi, na primer za kreatinin. Viši nivoi kreatinina ukazuju na nižu brzinu glomerularne filtracije i kao rezultat toga smanjenu sposobnost bubrega da izlučuju otpadne proizvode.

CKD je klasifikovan u 5 stadijuma, gde je stadijum 1 oštećenje bubrega sa normalnim GFR (mL/min/1,73 m2) od t 90; stadijum 2 je oštećenje bubrega sa blagim smanjenjem GFR (GFR 60–89); stadijum 3 je umereno smanjenje GFR (GFR 30–59); stadijum 4 je ozbiljno smanjenje GFR (GFR 15–29); a stadijum 5 je otkazivanje bubrega (GFR <15 ili dijaliza). Stadijum 5 u CKD se često naziva krajnjim stadijumom bubrežne bolesti (ESRD) i sinonim je za sada zastareli termin hronična bubrežna insuficijencija (CKF) ili hronična renalna insuficijencija (CRF).

Albuminurija takođe može biti znak bolesti bubrega. Albuminurija je klasifikovana u 3 kategorije, gde kategorija A1 ne odražava albuminuriju sa normalnim do blago povišenim albuminom; kategorija A2 koja odražava mikroalbuminuriju sa umereno povišenim albuminom; kategorija A3 koja odražava makroalbuminuriju sa izrazito povišenim albuminom.

Ne postoji specifičan tretman koji nedvosmisleno pokazuje da usporava pogoršanje hronične bolesti bubrega, a težak oblik CKD zahteva terapiju zamene bubrega, koja može uključivati oblik dijalize, ali idealno obuhvata transplantaciju bubrega.

Prema tome, postoji nezadovoljena medicinska potreba za metodama, lekovima i farmaceutskim kompozicijama koji mogu da uspore pogoršanje ili progresiju hronične bolesti bubrega kod pacijenata, posebno pacijenata sa rizikom od bubrežnih oboljenja, na primer pacijenata sa predijabetesom, tip 1 ili tip 2 dijabetes melitusom.

Dokument WO 2013/007557 se odnosi na upotrebu empagliflozina u lečenju hiperfiltrativne povrede bubrega ili stanja povezanih sa hiperfiltracijom, između ostalog, hiperfiltrativne hronične bolesti bubrega. Hiperfiltrativne pacijente karakteriše povišenje brzine filtracije bubrežnih glomerula, na primer eGFR jednak ili veći od 125 mL/min/1,73 m<2>, posebno jednak ili veći od 140 mL/min/1,73 m<2>.

Dokumenti WO 2010/092126 i WO 2011/039337 odnose se na farmaceutske kompozicije koje mogu sadržati empagliflozin kao aktivni farmaceutski sastojak. Ovi dokumenti pominju različite terapeutske indikacije, između ostalog, albuminuriju kao aspekt dijabetičke nefropatije.

Suština pronalaska

Ovaj pronalazak se odnosi na empagliflozin za upotrebu u postupku za zaštitu ili odlaganje pojave udvostručavanja nivoa kreatinina u serumu koji se prati sa eGFR (zasnovanom na formuli modifikacije ishrane kod bubrežne bolesti (MDRD)) 45 mL/min/1.73m<2>, kod pacijenta, pomenuti postupak obuhvata primenu empagliflozina, opciono u kombinaciji sa jednom ili više drugih terapeutskih supstanci, kod pacijenta.

U jednom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na određene SGLT-2 inhibitore, na primer empagliflozin, za lečenje, prevenciju, zaštitu od, smanjenje rizika, odlaganje pojave i/ili odlaganje progresije hronične bolesti bubrega kod pacijenata, npr. pacijenti sa predijabetesom, dijabetes melitusom tipa 1 ili tipa 2.

U jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje metod lečenja, prevencije, zaštite od, smanjenja rizika, odlaganja pojave i/ili odlaganja progresije hronične bolesti bubrega kod pacijenta, pri čemu navedeni postupak obuhvata davanje empagliflozina, opciono u kombinaciji sa jednom ili više drugih terapijskih supstanci, pacijentu. U jednom aspektu, napredovanje pomenute hronične bolesti bubrega je napredovanje do krajnjeg stadijuma bubrežne bolesti/zatajenja bubrega, ili bubrežne smrti kod pacijenta.

U jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje metod lečenja, prevencije, zaštite od ili odlaganja novog početka albuminurije kod pacijenta, pomenuti postupak obuhvata primenu empagliflozina, opciono u kombinaciji sa jednom ili više drugih terapeutskih supstanci, pacijentu. U jednom aspektu, pacijent je u opasnosti od bubrežne bolesti.

U jednom aspektu, u jednoj od gore navedenih metoda, pacijent je pacijent sa predijabetesom, dijabetes melitusom tipa 1 ili tipa 2. U jednom aspektu, pacijent ima ili je u opasnosti od kardiovaskularne bolesti. U jednom aspektu, pacijent je pacijent sa predijabetesom, dijabetes melitusom tipa 1 ili tipa 2 i sa ili pod rizikom od kardiovaskularne bolesti.

U jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje metod lečenja, prevencije, zaštite od ili odlaganja progresije od bez albuminurije do mikro- ili makroalbuminurije kod pacijenata sa rizikom od bubrežne bolesti, pomenuti postupak obuhvata davanje empagliflozina, opciono u kombinaciji sa jednim ili više drugih terapijskih supstanci, pacijentu.

U jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje metod lečenja, prevencije, zaštite od ili odlaganja progresije od mikroalbuminurije do makroalbuminurije kod pacijenta sa hroničnom bolešću bubrega, pri čemu navedeni postupak obuhvata davanje empagliflozina, opciono u kombinaciji sa jednom ili više drugih terapeutskih supstanci, pacijentu.

U jednom aspektu, u metodi iznad, pacijent je pacijent sa predijabetesom, dijabetes melitusom tipa 1 ili tipa 2.

U jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje metod za lečenje, prevenciju, zaštitu od ili odlaganje progresije hronične bolesti bubrega kod pacijenta, posebno kod pacijenta sa hroničnom bolešću bubrega, pomenuti metod davanja empagliflozina, opciono u kombinaciji sa jednim ili više drugih terapeutskih supstanci, pacijentu. U jednom aspektu, postupak je za sprečavanje, zaštitu od ili odlaganje gubitka eGFR, na primer trajnog gubitka eGFR od 50%, kod navedenog pacijenta. U jednom aspektu, pacijent je pacijent sa predijabetesom, dijabetes melitusom tipa 1 ili tipa 2.

U jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje metod lečenja, prevencije, zaštite od ili odlaganja kod sledećih pojava:

- nova pojava albuminurije,

- udvostručenje nivoa kreatinina u serumu praćeno sa eGFR (zasnovano na formuli modifikacije ishrane kod bubrežne bolesti (MDRD)) 45 mL/min/1.73m<2>, - potreba za kontinuiranom terapijom zamene bubrega, ili

kod pacijenta, pomenuti postupak obuhvata primenu empagliflozina, opciono u kombinaciji sa jednom ili više drugih terapeutskih supstanci, pacijentu.

U jednom aspektu, pacijent ima hroničnu bolest bubrega. U jednom aspektu, pacijent je pacijent sa predijabetesom, dijabetes melitusom tipa 1 ili tipa 2. U jednom aspektu, pacijent ima ili je u opasnosti od kardiovaskularne bolesti. U jednom aspektu, pacijent je pacijent sa predijabetesom, dijabetesom tipa 1 ili tipa 2 i sa ili u riziku od kardiovaskularne bolesti. U jednom aspektu, pacijent ima hroničnu bolest bubrega i pacijent je sa predijabetesom, dijabetes melitusom tipa 1 ili tipa 2.

U jednom aspektu, u bilo kojoj od gore navedenih metoda, pacijent je pacijent sa jednim ili više kardiovaskularnih faktora rizika odabranih između A), B), C) i D), na primer pacijent sa dijabetesom melitusom tipa 1 ili tipa 2 ili sa pred-dijabetesom sa jednim ili više kardiovaskularnih faktora rizika odabranih između A), B), C) i D):

A) prethodna ili postojeća vaskularna bolest odabrana između infarkta miokarda, koronarne arterijske bolesti, perkutane koronarne intervencije, premošćujućeg grafta koronarne arterije, ishemijskog ili hemoragijskog moždanog udara, kongestivnog zatajenja srca i periferne okluzivne arterijske bolesti,

B) uznapredevalo starosno doba >/= 60-70 godina, i

C) jedan ili više kardiovaskularnih faktora rizika odabranih između

- uznapredovali dijabetes melitus tipa 1 ili tipa 2 > 10 godina trajanja,

- hipertenzija,

- trenutno svakodnevno pušenje cigareta,

- dislipidemija,

- gojaznost,

- starosno doba >/= 40,

- metabolički sindrom, hiperinsulinemija ili insulinska rezistencija, i

- hiperurikemija, erektilna disfunkcija, sindrom policističnih jajnika, apneja u snu ili porodična anamneza vaskularne bolesti ili kardiomiopatije kod srodnika prvog stepena;

D) jedno ili više od sledećeg:

- potvrđena anamneza infarkta miokarda,

- nestabilna angina sa dokumentovanom višesudnom koronarnom bolešću ili pozitivni test na stres,

- višesudna perkutana koronarna intervencija,

- višesudni premošćujući graft koronarne arterije (CABG),

- ishemijski ili hemoragični moždani udar u anamnezi,

- periferna okluzivna arterijska bolest.

U jednom aspektu iz ovog pronalaska, pacijent koji ima kardiovaskularnu bolest definiše se kao da ima najmanje jedno od sledećeg:

- Potvrđena anamneza infarkta miokarda; ili

- Dokaz višesudne koronarne arterijske bolesti, u 2 ili više velikih koronarnih arterija, bez obzira na status revaskularizacije, tj.

a) Bilo prisustvo značajne stenoze (slikovni dokaz najmanje 50% suženja luminalnog prečnika izmerenog tokom koronarne angiografije ili angiografije kompjuterizovane tomografije sa više rezova), u 2 ili više velikih koronarnih arterija,

b) ili prethodna revaskularizacija (perkutana transluminalna koronarna angioplastika sa ili bez stenta, ili premošćujući graft koronarne arterije), u 2 ili više velikih koronarnih arterija,

c) Ili kombinacija prethodne revaskularizacije u jednoj velikoj koronarnoj arteriji (perkutana transluminalna koronarna angioplastika sa ili bez stenta, ili premošćujući graft koronarne arterije) i prisustvo značajne stenoze u drugoj velikoj koronarnoj arteriji (slikovni dokaz najmanje 50% suženja luminalnog prečnika meren tokom koronarne angiografije ili višeslojne kompjuterizovane tomografske angiografije),

Napomena: Bolest koja zahvata levu glavnu koronarnu arteriju smatra se 2-sudnom bolešću.

- Dokaz jedno-sudne bolesti koronarne arterije sa:

a) Prisustvom značajne stenoze, tj. slikovni dokaz najmanje 50% suženja luminalnog prečnika jedne velike koronarne arterije kod pacijenata koji naknadno nisu uspešno revaskularizovni (mereno tokom koronarne angiografije ili višeslojne kompjuterizovane tomografske angiografije) b) I barem jedno od sledećeg (ili (i) ili (ii)):

i. Pozitivan neinvazivni test na stres, potvrđen od strane:

1. Pozitivnog testa tolerancije na naprezanje kod bolesnika bez potpunog bloka leve grane snopa,Volf-Parkinson-Vajtovog sindroma ili pejsinga ventrikularnog ritma, ili

2. Pozitivne stres ehokardiografije koja pokazuje regionalne abnormalnosti kretanja sistoličkog zida, ili

3. Pozitivan scintigrafski test koji pokazuje ishemiju uzrokovanu stresom, odnosno razvoj prolaznih poremećaja perfuzije tokom snimanja perfuzije miokarda;

ii. Ili pacijenta otpuštenog iz bolnice sa dokumentovanom dijagnozom nestabilne angine unutar 12 meseci pre odabira.

- Epizoda nestabilne angine sa potvrđenim dokazom koronarne višesudne ili jednosudne bolesti kako je gore definisano.

- Ishemijski ili hemoragijski moždani udar u anamnezi

- Prisustvo bolesti perifernih arterija (simptomatske ili ne) dokumentovane uz pomoć bilo: prethodnom angioplastikom ekstremiteta, stentiranjem ili operacijom prevodnice; ili prethodna amputacija ekstremiteta ili stopala zbog cirkulacijske insuficijencije; ili angiografski dokaz značajne (> 50%) stenoze periferne arterije u barem jednom ekstremitetu; ili dokaz iz neinvazivnog merenja značajne (>50% ili kao što je prijavljeno kao hemodinamski značajno) stenoze periferne arterije u barem jednom ekstremitetu; ili brahijalni indeks gležnja < 0,9 u barem jednom ekstremitetu.

U jednom aspektu iz ovog pronalaska, pacijent koji ima kardiovaskularnu bolest definiše se kao da ima najmanje jedno od sledećeg:

a) Potvrđena anamneza infarkta miokarda,

b) Nestabilna angina s dokumentovanom višesudnom koronarnom bolešću (najmanje dve velike koronarne arterije na angiogramu) ili pozitivnim stresnim testom (depresija ST segmenta >= 2 mm ili pozitivan scintigram nuklearne perfuzije),

c) Višesudna perkutana koronarna intervencija (PCI),

d) Višesudni premošćujući graft koronarnih arterija (CABG), uključujući rekurentnu anginu nakon operacije,

e) Ishemijski ili hemoragični moždani udar u anamnezi,

f) Periferna okluzivna arterijska bolest (prethodna prevodna operacija ekstremiteta ili perkutana transluminalna angioplastika; prethodna amputacija ekstremiteta ili stopala zbog cirkulacijske insuficijencije, otkrivena angiografska ili slikovna (na primer: ultrazvuk, magnetna rezonancija) značajna stenoza krvnih sudova velikih arterija ekstremiteta.

U jednom aspektu, u bilo kojoj od gore navedenih metoda jedna ili više drugih terapeutskih supstanci se biraju između drugih antidijabetičkih supstanci.

U jednom aspektu, bilo koja od gore navedenih metoda uključuje primenu empagliflozina u kombinaciji sa metforminom, sa linagliptinom ili sa metforminom i linagliptinom.

U jednom aspektu, u bilo kojoj od gore navedenih metoda jedna ili više drugih terapeutskih supstanci je RAAS inhibitor. U jednom aspektu, jedna ili više drugih terapijskih supstanci je direktno inhibitor renina, inhibitor angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE) i/ili blokator receptora angiotenzina II (ARB).

U jednom aspektu, bilo koja od gore navedenih metoda uključuje davanje empagliflozina u kombinaciji s RAAS inhibitorom. U jednom aspektu, bilo koja od gore navedenih metoda uključuje davanje empagliflozina u kombinaciji s direktnim inhibitorom renina, inhibitorom angiotenzin-konvertućeg enzima (ACE) i/ili blokatora receptora angiotenzina II (ARB) .

U jednom aspektu, u bilo kojoj od gore navedenih metoda, empagliflozin se daje oralno u ukupnoj dnevnoj količini od 10 mg ili 25 mg. U jednom aspektu, empagliflozin se daje kao farmaceutska kompozicija koja sadrži 10 mg ili 25 mg empagliflozina.

U jednom aspektu iz ovog pronalɚska, u metodi ili upotrebi koja je ovde otkrivena, pacijent je pacijent s dijabetes melitusom tipa 2 (ili pacijent s dijabetesom tipa 2), pacijent lečen od dijabetes melitusa tipa 2, pacijent s dijagnozom dijabetes melitusa tipa 2 ili bolesnik kojem je potrebno lečenje od dijabetes melitusa tipa 2. U jednom aspektu, pacijent je pacijent s preddijabetesom.

U jednom aspektu iz ovog pronalska, u metodi ili upotrebi koja je ovde otkrivena, pacijent je pacijent s glomerulopatijom povezanom sa gojaznošću, pacijent sa perihilarnom fokalnosegmentalnom glomerulosklerozom ili pacijent sa IgA nefropatijom.

Prema tome, u jednom rešenju, ovaj pronalazak pruža metodu lečenja, prevencije, zaštite od, smanjenje rizika, odlaganje pojave i/ili odlaganje progresije hronične bolesti bubrega kod bolesnika sa glomerulopatijom koja je povezana sa gojaznošću, kod bolesnika sa perihilarnom fokalno segmentalnom glomerulosklerozom ili kod pacijenta sa IgA nefropatijom.

Ovaj pronalazak nadalje osigurava empagliflozin ili farmaceutsku kompoziciju koja sadrži empagliflozin za upotrebu kao lek u bilo kojoj od ovde opisanih metoda.

Ovaj pronalazak nadalje osigurava empagliflozin za upotrebu u postupku prema pronalasku u kombinaciji sa jednom ili više drugih terapijskih supstanci, na primer odabranih od drugih antidijabetičkih supstanci, posebno metformina, linagliptina ili metformina i linagliptina, ili farmaceutsku kompoziciju koja sadrži empagliflozin i jednu ili više drugih terapijskih supstanci, na primer odabranih od drugih antidijabetičkih supstanci, posebno metformina, linagliptina ili metformina i linagliptina.

Ovaj pronalazak nadalje osigurava empagliflozin za upotrebu u postupku prema pronalasku u kombinaciji sa RAAS inhibitorom, posebno direktnim inhibitorom renina, inhibitorom angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE) i/ili sa blokatorom receptora angiotenzina II (ARB) ili farmaceutsku kompoziciju koja sadrži empagliflozin i RAAS inhibitor, posebno direktni inhibitor renina, inhibitor angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE) i/ili blokator receptora angiotenzina II (ARB).

Ovaj pronalazak nadalje osigurava empagliflozin ili farmaceutsku kompoziciju koji sadrži empagliflozin za upotrebu u lečenju bilo koje od bolesti ili stanja opisanih ovde.

Ovaj pronalazak nadalje osigurava empagliflozin u kombinaciji sa jednom ili više drugih terapijskih supstanci, na primer odabranih između drugih antidijabetičkih supstanci, posebno metformina, linagliptina ili metformina i linagliptina, ili farmaceutsku kompoziciju koja sadrži empagliflozin i jednu ili više drugih terapijskih supstanci, na primer odabranih između drugih antidijabetičkih supstanci, posebno metformina, linagliptina ili metformina i linagliptina, za upotrebu u lečenju bilo koje od bolesti ili stanja opisanih ovde.

Ovaj pronalazak nadalje osigurava empagliflozin u kombinaciji sa RAAS inhibitorom, posebno direktnim inhibitorom renina, inhibitorom angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE) i/ili blokatorom receptora angiotenzina II (ARB), ili farmaceutsku kompoziciju koja sadrži empagliflozin i RAAS inhibitor, posebno direktni inhibitor renina, inhibitor angiotenzinkonvertujućeg enzima (ACE) i/ili blokator receptora angiotenzina II (ARB), za upotrebu u lečenju bilo koje od bolesti ili stanja opisanih ovde.

Ovaj pronalazak nadalje osigurava empagliflozin ili farmaceutsku kompoziciju koja sadrži empagliflozin za upotrebu u proizvodnji leka za upotrebu u bilo kojoj od ovde opisanih metoda.

Ovaj pronalazak nadalje osigurava empagliflozin u kombinaciji s jednom ili više drugih terapijskih supstanci, na primer odabranih između drugih antidijabetičkih supstanci, posebno metformina, linagliptina ili metformina i linagliptina, ili farmaceutsku kompoziciju koja sadrži empagliflozin i jednu ili više drugih terapijskih supstanci, na primer, odabranih između drugih antidijabetičkih supstanci, posebno metformina, linagliptina ili metformina i linagliptina, za upotrebu u proizvodnji leka za upotrebu u bilo kojoj od ovde opisanih metoda.

Ovaj pronalazak nadalje osigurava empagliflozin u kombinaciji sa RAAS inhibitorom, posebno direktnim inhibitorom renina, inhibitorom angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE) i/ili blokatorom receptora angiotenzina II (ARB), ili farmaceutsku kompoziciju koja sadrži empagliflozin i RAAS inhibitor, posebno direktni inhibitor renina, inhibitor angiotenzinkonvertujućeg enzima (ACE) i/ili blokator receptora angiotenzina II (ARB), za upotrebu u proizvodnji leka za upotrebu u bilo kojoj od ovde opisanih metoda.

Definicije

Pojam "aktivni sastojak" farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku znači inhibitor SGLT2 prema ovom pronalasku. "Aktivni sastojak" se ovde takođe ponekad naziva "aktivna supstanca".

Pojam "indeks telesne mase" ili "BMI" ljudskog pacijenta definiše se kao težina u kilogramima podeljena sa kvadratom visine u metrima, tako da BMI ima jedinice

od kg/m².

Pojam "prekomerna težina" definiše se kao stanje u kojem pojedinac ima BMI veći od ili 25 kg/m² i manji od 30 kg/m². Pojmovi "gojaznost" i "pre-gojaznost" koriste se naizmenično.

Terminii "gojaznost" ili "biti gojazan" i slično definisani su kao stanje u kojem pojedinac ima BMI jednak ili veći od 30 kg/m². Prema definiciji SZO-a, pojam gojaznost može se kategorizovati na sledeći način: pojam "gojaznost I klase" je stanje u kojem je BMI jednak ili veći od 30 kg/m², ali manji od 35 kg/m²; pojam " gojaznost II klase" je stanje u kojem je BMI jednak ili veći od 35 kg/m², ali niži od 40 kg/m²; pojam " gojaznost III klase" je stanje u kojem je BMI jednak ili veći od 40 kg/m².

Indikacija gojaznosti uključuje posebno egzogenu gojaznost, hiperinsulinemijsku gojaznost, hiperplazmatsku gojaznost, hiperfizealnu adipoznost, hipoplazmatsku gojaznost, hipotireoidnu gojaznost, hipotalamsku gojaznost, simptomatsku gojaznost, infantilnu gojaznost, gojaznost gornjeg dela tela, alimentarnu gojaznost, hipogonadalnu gojaznost, centralnu gojaznost, viscelarnu gojaznost, abdominalnu gojaznost.

Pojam "visceralna gojaznost" definiše se kao stanje u kojem se meri promer struka i kukova veći ili jednak 1,0 kod muškaraca i 0,8 kod žena. Definiše rizik za insulinsku rezistenciju i razvoj pred-dijabetesa.

1

Pojam "abdominalna gojaznost " obično se definiše kao stanje u kojem je opseg struka > 40 inča ili 102 cm kod muškaraca, a > 35 inča ili 94 cm kod žena. S obzirom na japansku etničku pripadnost ili japanske pacijente, abdominalna gojaznost može se definisati kao opseg struka 85 cm kod muškaraca i 90 cm kod žena (vidi na pr. istražni odbor za dijagnozu metaboličkog sindroma u Japanu).

Pojam "euglikemija" definiše se kao stanje u kojem subjekt ima koncentraciju glukoze u krvi natašte unutar normalnog raspona, veću od 70 mg/dL (3,89 mmol/L) i manje od 100 mg/dL (5,6 mmoI/L). Reč "natašte" ima uobičajeno značenje medicinskog izraza.

Pojam “hiperglikemija” definiše se kao stanje u kojem subjekt ima koncentraciju glukoze u krvi natašte iznad normalnog raspona, veću od 100 mg/dL (5,6 mmoI/L). Riječ "natašte" ima uobičajeno značenje medicinskog izraza.

Pojam “hipoglikemija” definiše se kao stanje u kojem subjekt ima koncentraciju glukoze u krvi ispod normalnog raspona, posebno ispod 70 mg/dL (3,89 mmol/L).

Pojam "postprandijalna hiperglikemija" definiše se kao stanje u kojem subjekt ima 2 sata postprandijalne glukoze u krvi ili koncentraciju glukoze u serumu veću od 200 mg/dL (11,11 mmol/L).

Pojam "poremećena glukoza u krvi natašte" ili "IFG" definiše se kao stanje u kojem subjekt ima koncentraciju glukoze u krvi natašte ili koncentraciju serumske glukoze natašte u rasponu od 100 do 125 mg/dl (tj. od 5.6 do 6.9 mmol/L), posebno veću od 110 mg/dL i manju od 126 mg/dL (7,00 mmol/L). Ispitanik sa "normalnom glukozom natašte" ima koncentraciju glukoze natašte manju od 100 mg/dL, odnosno manju od 5.6 mmol/L.

Pojam "poremećena tolerancija na glukozu" ili "IGT" defineše se kao stanje u kojem subjekt ima 2 sata nakon obroka koncentraciju glukoze u krvi ili serumu veću od 140 mg/dL (7.78 mmol/L) i manju od 200 mg/dL (11.11 mmol/L). Abnormalna tolerancija glukoze, tj.2 sata nakon obroka koncentraciju glukoze u krvi ili koncentraciju glukoze u serumu koja se može izmeriti kao nivo šećera u krvi u mg glukoze po dL plazme, 2 sata nakon uzimanja 75 g glukoze nakon gladovanja. Osoba s "normalnom tolerancijom na glukozu" ima 2 sata nakon obroka koncentraciju glukoze u krvi ili koncentraciju glukoze u serumu manju od 140 mg/dL (7,78 mmol/L).

Pojam "hiperinsulinemija" definiše se kao stanje u kojem subjekt sa insulinskom rezistencijom, sa ili bez euglikemije, ima koncentraciju insulina u serumu ili plazmi natašte ili nakon obroka povišenu iznad normalnih, mršave osobe bez insulinske rezistencije, koji imaju opseg odnosa od struka do kukova < 1.0 (za muškarce) ili < 0.8 (za žene).

Pojmovi "osjetljivost na insulin", "poboljšanje insulinske rezistencije" ili "smanjenje insulinske rezistencije" su sinonimi i koriste se naizmenično.

Pojam "rezistencija na insulin" definiše se kao stanje u kojem su nivoi cirkulišućeg insulina iznad normalnog odgovora na glukozno opterećenje koji je potreban za održavanje euglikemijskog stanja (Ford ES, et al. JAMA. (2002) 287:356- 9). Metoda za određivanje insulinske rezistencije je euglikemijsko-hiperinsulinemijski klamp test. Odnos insulina i glukoze određuje se unutar opsega kombinovane insulin-glukoza infuzione tehnike. Utvrđeno je da postoji insulinska rezistencija ako je apsorpcija glukoze ispod 25 procenta u pozadini ispitivane populacije (definicija SZO). Manje zahtevni, u odnosu na klamp test su tzv. minimalni modeli u kojima se, tokom intravenskog testa tolerancije na glukozu, koncentracije insulina i glukoze u krvi mere u fiksnim vremenskim intervalima i iz njih se izračunava insulinska rezistencija. Ovom metodom nije moguće razlikovati hepatičnu i perifernu insulinsku rezistenciju.

Nadalje, insulinska rezistencija, odgovor bolesnika sa insulinskom rezistencijom na terapiju, insulinska osetljivost i hiperinsulinemija mogu se kvantifikovati procenjivanjem ocene "procene modela homeostaze na insulinsku rezistenciju (HOMA-IR)", pouzdanog pokazatelja insulinske rezistencije (Katsuki A., et al. Diabetes Care 2001; 24: 362-5). Dalje se poziva na metode za određivanje HOMA-indeksa za osetljivost na insulin (Matthews i sur., Diabetologia 1985, 28: 412-19), odnosa intaktnog proinsulina i insulina (Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459) i na studiju euglikemijskog klampa. Osim toga, nivoi adiponektina u plazmi mogu se pratiti kao potencijalni surogat insulinske osetljivosti. Obračun insulinske rezistencije pomoću modela procene ocene homeostaze (HOMA)-IR izračunava se pomoću formule (Galvin P, et al. Diabet Med 1992;9:921-8):

HOMA-IR = [serumski insulin natašte (µU/mL)] x [glukoza u plazmi natašte (mmol/L)/22,5]

Insulinska rezistencija može se potvrditi kod ovih osoba izračunavanjem HOMA-IR rezultata. U svrhu ovog pronalska, insulinska rezistencija je definisana kao kliničko stanje u kojem pojedinac ima HOMA-IR rezultat > 4,0 ili HOMA-IR rezultat iznad gornje granice normale kako je definisano za laboratorijsko izvođenje testove glukoze i insulina.

Po pravilu se u svakodnevnoj kliničkoj praksi koriste drugi parametri za procenu insulinske rezistencije. Poželjno je da se koristi pacijentova koncentracija triglicerida, na primer, jer povećani nivoi triglicerida značajno su u korelaciji sa prisustvom insulinske rezistencije.

Osobe koje će verovatno imati insulinsku rezistenciju su one koje imaju dva ili više od sledećih atributa: 1) prekomernu telesnu težinu ili gojaznost, 2) visoki krvni pritisak, 3) hiperlipidemiju, 4) jednog ili više rođaka 1. kolena sa dijagnozom IGT ili IFG ili dijabetes tipa 2.

Pacijenti sa predispozicijom za razvoj IGT ili IFG ili dijabetesa tipa 2 su oni koji imaju euglkkemiju sa hiperinsulinemijom i po definiciji su rezistentni na insulin. Tipičan pacijent sa insulinskom rezistencijom obično je sa prekomernom težinom ili gojazan. Ako se može otkriti insulinska rezistencija, to je posebno jak pokazatelj prisustva pred-dijabetesa. Dakle, može se dogoditi da osoba za održavanje homoeostaze glukoze treba 2-3 puta više insulina nego zdrava osoba, a da to ne dovede do kliničkih simptoma.

“Predijabetes” je opšti pojam koji se odnosi na srednju fazu između normalne tolerancije glukoze (NGT) i očiglednog dijabetes melitusa tipa 2 (T2DM), koji se takođe naziva srednja hiperglikemija. Kao takav, predstavlja 3 grupe pojedinaca, one sa samo poremećenom tolerancijom na glukozu (IGT), one sa poremećenom samo glukozom natašte (IFG) ili one sa oba IGT i IFG. IGT i IFG obično imaju različite patofiziološke etiologije, međutim kod pacijenta može postojati i mešovito stanje sa karakteristikama oba. Prema tome je u kontekstu ovog pronalska pacijent kome je dijagnostikovan "preddijabetes", osoba sa dijagnostikovanim IGT ili sa dijagnostikovanim IFG ili sa dijagnostifikovanim oba, IGT i IFG. Sledeći definiciju prema američkoj asocijaciji za dijabetes (ADA) I u kontekstu ovog pronalska, pacijent kome je dijagnostikovan "preddijabetes" je osoba sa:

a) koncentracijom glukoze u plazmi natašte (FPG) <100 mg/dL [1 mg/dL = 0.05555 mmol/L] i 2-satnom koncentracijom glukoze u plazmi (PG), koja je merena oralnim testom tolerancije na glukozu od 75 g (OGTT), u rasponu između 140 mg/dL i <200 mg/dL (tj. IGT); ili b) koncentracijom glukoze u plazmi natašte (FPG) između 100 mg/dL i <126 mg/dL i 2-satnom koncentracijom glukoze u plazmi (PG), koja je merena oralnim testom tolerancije na glukozu od 75 g (OGTT) od <140 mg/dL (tj. IFG); ili

c) koncentracijom glukoze u plazmi natašte (FPG) između 100 mg/dL i <126 mg/dL i 2-satnom koncentracijom glukoze u plazmi (PG), koja je merena oralnim testom tolerancije na glukozu od 75 g (OGTT), u rasponu između 140 mg/dL i <200 mg/dL (tj. i IGT i IFG).

1

Pacijenti sa "preddijabetesom" su osobe koje su predisponirane za razvoj dijabetesa tipa 2. Pred-dijabetes proširuje definiciju IGT-a tako da uključuje pojedince sa glukozom u krvi natašte unutar visokog normalnog raspona 100 mg/dL (J.B Meigs, et al. Diabetes 2003; 52:1475-1484). Naučna i medicinska osnova za identifikaciju pred-dijabetesa kao ozbiljne pretnje zdravlju izložena je u Izjavi o poziciji pod naslovom "Prevencija ili odgađanje dijabetesa tipa 2" koju su zajednički objavili Američko udruženje za dijabetes i Nacionalni institut za dijabetes i digestivne i bubrežne bolesti (Diabetes Care 2002; 25:742-749).

Metode za ispitivanje funkcije pankreasnih beta-ćelija slične su sa gore navedenim metodama s obzirom na osetljivost na insulin, hiperinsulinemiju ili insulinsku rezistenciju: poboljšanje funkcije beta-ćelija može se meriti, na primer, određivanjem HOMA-indeksa za funkciju beta-ćelija (Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19), odnos intaktnog proinsulina i insulina (Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459 ), sekrecija insulina/C-peptida nakon oralnog testa tolerancije na glukozu ili testa tolerancije na obrok, ili primenom klamp studije hiperglikemije i/ili minimalnog modelovanja nakon često uzorkovanog intravenskog testa tolerancije na glukozu (Stumvoll et al., Eur J Clin Invest 2001, 31: 380-81).

Pojam "dijabetes tipa 1" definiše se kao stanje u kojem subjekt ima, u prisustvu autoimunosti prema beta-ćelijama pankreasa ili insulina, koncentraciju glukoze u krvi natašte ili koncentraciju glukoze u serumu veću od 125 mg/dL (6,94 mmol/L). Ako se sprovede test tolerancije na glukozu, nivo šećera u krvi dijabetičara će biti veća od 200 mg glukoze po dL (11,1 mmol/l) u plazmi, 2 sata nakon uzimanja 75 g glukoze na prazan želudac, u prisustvu autoimunosti prema beta ćelijama pankreasa ili insulinu. U testu tolerancije na glukozu, 75 g glukoze se oralno daje pacijentu koji se testira nakon 10-12 sati gladovanja i beleži se nivo šećera u krvi neposredno pre uzimanja glukoze i 1 i 2 sata nakon uzimanja.

Prisustvo autoimunosti prema beta-ćelijama pankreasa može se uočiti detekcijom cirkulirajućih autoantitela ostrvca [“dijabetes melitus tipa 1A”], tj. barem jednog od: GAD65 [dekarboksilaze glutaminske kiseline-65], ICA[citoplazma ćelija ostrvca], IA-2 [intracitoplazmatski domen IA-2 tirozin fosfatazi sličnog proteina], ZnT8 [cink-transporter-8] ili anti-insulin; ili drugi znakovi autoimunosti bez prisustva tipičnih cirkulirajućih autoantitela [dijabetes tipa 1B], tj. kao što je otkriveno biopsijom pankreasa ili snimanjem). Obično je prisutna genetska predispozicija (na pr. HLA ,INS VNTR i PTPN22), ali to nije uvek slučaj.

Pojam "dijabetes melitus tipa 2" ili "T2DM" definiše se kao stanje u kojem subjekt ima koncentraciju glukoze u krvi natašte ili glukoze u serumu veću od 125 mg/dL (6,94 mmol/L). Merenje vrednosti glukoze u krvi standardni je postupak u rutinskoj medicinskoj analizi. Ako se sprovede test tolerancije na gukozu, nivo šećera u krvi dijabetičara bit će veća od 200 mg glukoze po dL plazme (11,1 mmol/l) 2 sata nakon uzimanja 75 g glukoze na prazan želudac. U testu tolerancije na glukozu pacijentu se oralno daje 75 g glukoze nakon 10-12 sati gladovanja, a nivo šećera u krvi se beleži neposredno pre uzimanja glukoze i 1 i 2 sata nakon uzimanja. Kod zdrave osobe, nivo šećera u krvi pre uzimanja glukoze će biti između 60 i 110 mg po dL plazme, manja od 200 mg po dL 1 sat nakon uzimanja glukoze i manja od 140 mg po dL nakon 2 sata. Ako je nakon 2 sata vrednost između 140 i 200 mg, to se smatra abnormalnom tolerancijom na glukozu.

Pojam "kasni stadijum dijabetes melitusa tipa 2" uključuje bolesnike sa sekundarnim neuspehom leka, indikacijom za insulinsku terapiju i progresijom do mikro- i makrovaskularnih komplikacija, na pr. dijabetičke nefropatije ili koronarne bolesti srca (CHD).

Pojam " HbA1c " odnosi se na proizvod neenzimske glikacije lanca hemoglobina B. Stručnoj osobi u tehnici je dobro poznato njegovo određivanje. U praćenju lečenja dijabetes melitusa vrijednost HbA1c je od izuzetne važnosti. Kako njegova proizvodnja bitno zavisi od nivoa šećera u krvi i od životnog veka eritrocita, HbA1c u smislu "memorije za šećer u krvi" odražava prosečni nivo šećera u krvi u prethodnih 4-6 nedelja. Bolesnici sa dijabetesom čija je vrednost HbA1c dosledno dobro prilagođena intenzivnim lečenjem dijabetesa (tj. < 6.5 % od ukupnog hemoglobina u uzorku), značajno su bolje zaštićeni od dijabetičke mikroangiopatije. Na primer, sam metformin postiže prosečno poboljšanje vrednosti HbA1c kod dijabetičara za red veličine od 1.0 – 1.5 %. Ovo smanjenje vrednosti HbA1c nije dovoljno kod svih dijabetičara za postizanje željenog ciljanog raspona od <7% ili <6.5% i poželjno <6% HbA1c.

Pojam "nedovoljna kontrola glikemije " ili "neadekvatna kontrola glikemije " u opsegu ovog pronalska znači stanje u kojem pacijenti pokazuju vrednosti HbA1c iznad 6.5 %, posebno iznad 7.0 %, još poželjnije iznad 7.5 %, posebno iznad 8 %.

“Metabolički sindrom”, koji se takođe naziva “sindrom X” (kada se koristi u kontekstu metaboličkog poremećaja), takođe nazvan “dismetabolički sindrom” je kompleks sindroma čija je glavna karakteristika rezistencija na insulin (Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol 2002; 156 :1070-7). Prema smernicama ATP III/NCEP (Izvršni sažetak trećeg izveštaja stručnog tela Nacionalnog programa obrazovanja o holesterolu (NCEP) o otkrivanju, evaluaciji i lečenju visokog holesterola u krvi kod odraslih (Panel za lečenje odraslih III) JAMA: Journal of the American Medical Association (2001) 285 :2486-2497), dijagnoza metaboličkog sindroma postavlja se kada su prisutna tri ili više od sledećih faktora rizika:

1

1. Abdominalna gojaznost, definisana kao obim struka > 40 inča ili 102 cm kod muškaraca i > 35 inča ili 94 cm kod žena; ili s obzirom na japansku etničku pripadnost ili japanske pacijente definisane kao obim struka 85 cm kod muškaraca i 90 cm kod žena;

2. Trigliceridi: 150 mg/dL

3. HDL-holesterol < 40 mg/dL kod muškaraca

4. Krvni pritisak 130/85 mm Hg (SBP 130 ili DBP 85)

5. Glukoza u krvi natašte 100 mg/dL

Definicije NCEP-a su potvrđene (Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol . (2002) 156 :1070-7). Trigliceridi i HDL holesterol u krvi takođe se mogu odrediti standardnim metodama u medicinskoj analizi i opisani su na primer u Thomas L (Editor): "Labor und Diagnose“, TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000.

Prema uobičajenoj definiciji, hipertenzija se dijagnostikuje ako sistolni krvni pritisak (SBP) prelazi vrednost od 140 mm Hg, a dijastolni krvni pritisak (DBP) prelazi vrednost od 90 mm Hg. Ako je pacijentu dijagnostikovan dijabetes, trenutno se preporučuje da se sistolni krvni pritisak smanji na nivo ispod 130 mm Hg, a dijastolni krvni pritisak ispod 80 mm Hg.

Pojam "hronična bubrežna bolest (CDK)" definiše se kao abnormalnosti strukture ili funkcije bubrega, prisutne duže od tri meseca, sa implikacijama na zdravlje. CKD se klasifikuje prema uzroku, kategoriji GFR i kategoriji albuminurije (CGA).

CKD je klasifikovan u 5 stadijuma, gde je 1. stadijum oštećenje bubrega sa normalnim GFR (mL/min/1,73 m2) od 90 ili više; 2. stadijum je oštećenje bubrega sa blagim smanjenjem GFR (GFR 60-89); 3. stadijum je umereno smanjenje GFR (GFR 30-59); stadijum 4 je ozbiljno smanjenje GFR (GFR 15-29); a 5. stadijum je zastoj bubrega (GFR <15 ili dijaliza). Stadijum 3 podeljen je na stadijum 3A, što je blago do umereno smanjenje GFR (GFR 45-59), i stadijum 3B, koji je umereno do ozbiljno smanjenje GFR (GFR 30-44).

Pojam “brzina glomerularne filtracije (GFR) ” definiše se kao zapremina tečnosti filtrirane iz bubrežnih (bubrežnih) glomerularnih kapilara u Boumanovu kapsulu u jedinici vremena. To je pokazatelj celokupne funkcije bubrega. Brzina glomerularne filtracije (GFR) može se izračunati merenjem bilo koje hemikalije koja ima stalan nivo u krvi i koja se slobodno filtrira, ali se niti reapsorbuje niti se izlučuje u bubrezima. Prema tome je izmerena brzina količina materije u mokraći koja potiče iz izračunljive zapremine krvi. GFR se obično beleži u jedinicama zapremina po vremenu, na pr., u mililitrima u minuti i može se koristiti formula u nastavku:

1

GFR = (Koncentracija Urina X Zapremina Urina) / Koncentracija u Plazmi

GFR se može odrediti ubrizgavanjem inulina u plazmu. Budući da se inulin nakon glomerularne filtracije niti reapsorbuje niti izlučuje u bubrezima, njegova je brzina izlučivanja direktno proporcionalna brzini filtracije vode i rastvorenih aterija kroz glomerularni filter. Normalna vrednost je: GFR = 90-125 mL/min/1.73 m<2>, posebno GFR = 100-125 mL/min/1.73 m<2>.

Drugi principi za određivanje GFR uključuju merenje 51Cr-EDTA, [125I]jotalamata ili joheksola.

Procenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR)” definisana je kao izvedena na skriningu iz vrednosti kreatinina u serumu na osnovu na pr. jednačine koju je dala Epidemiološka saradnja hronične bolesti bubrega (CKD-EPI), Cokkroft-Gaultove formule ili formule koju je dala modifikacija ishrane u bubrežnoj bolesti (MDRD), koje su sve poznate u struci.

Pojam "albuminurija" definiše se kao stanje u kojem je više od normalne količine albumina prisutno u urinu. Albuminurija se može odrediti uz pomoć brzine izlučivanja albumina (AER) i/ili odnosom albumina i kreatina (ACR) u urinu (takođe se naziva UACR). Kategorije albuminurije u CKD definišu se na sledeći način:

Kategorija A1 ne odražava albuminuriju, kategorija A2 označava mikroalbuminuriju, a kategorija A3 označava makroalbuminuriju. Napredovanje kategorije A1 obično dovodi do mikroalbuminurije (A2), ali može direktno dovesti i do makroalbuminurije (A3). Progresija mikroalbuminurije (A2) dovodi do makroalbuminurije (A3).

Pojam "empagliflozin" odnosi se na SGLT2 inhibitor 1-hlor-4-(ȕ-D-glukopirano-1-il)-2-[4-( (S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzen sa formulom

1

kao što je opisano na primer u WO 2005/092877. Metode sinteze opisane su u literaturi, na primer u WO 06/120208 i WO 2011/039108. Prema ovom pronalasku, podrazumeva se da definicija empagliflozina takođe uključuje njegove hidrate, solvate i polimorfne oblike, kao I njihove predlekove. Povoljan kristalni oblik empagliflozina opisan je u WO 2006/117359 i WO 2011/039107. Ovaj kristalni oblik poseduje dobra svojstva topljivosti što omogućava dobru bioraspoloživost SGLT2 inhibitora. Nadalje, kristalni oblik je fizičko-hemijski stabilan i time osigurava dobru stabilnost farmaceutske kompozicije tokom trajanja. Preferirane farmaceutske kompozicije, kao što su čvrste formulacije za oralnu primenu, na primer tablete, opisani su u WO 2010/092126.

Pojmovi "tretman" i "tretiranje" obuhvataju terapijski tretman pacijenata kod kojih je navedeno stanje već razvijeno, posebno u manifestnom obliku. Terapijsko lečenje može biti simptomatsko lečenje kako bi se ublažili simptomi specifične indikacije ili uzročno lečenje kako bi se poništili ili delimično poništili uslovi indikacije ili zaustavilo ili usporilo napredovanje bolesti. Prema tome se kompozicije i metode iz ovog pronalska mogu koristiti na primer, kao terapijski tretman tokom određenog vremenskog perioda, kao i za hroničnu terapiju.

Pojmovi "profilaktičko tretiranje", "preventivno tretiranje" i "prevencija" koriste se naizmenično i obuhvataju lečenje pacijenata s rizikom da razviju prethodno spomenuto stanje, čime se smanjuje navedeni rizik.

Pojam "tableta" uključuje tablete bez omotača i tablete s jednim ili više omotača. Nadalje, "pojam" tableta uključuje tablete sa jednim, dva, tri ili čak više slojeva i tablete obložene pritiskom, pri čemu svaka od prethodno navedenih vrsta tableta može biti bez ili sa jednim ili više omotača. Pojam "tableta" takođe uključuje mini tablete, tablete za žvakanje, šumeće i oralno raspadajuće tablete.

Pojmovi "farmakopeja" i "farmakopoezis" odnose se na standardne farmakopeje kao što su "USP 31– NF 26 kroz drugi dodatak" (Farmakopejska konvencija Sjedinjenih Država) ili "Evropska farmakopeja 6.3" (Evropska uprava za kvalitet zdravstvene zaštite, 2000-2009).

1

Detaljan opis pronalska

Sve reference u opisu metode lečenja odnose se na empagliflozin za upotrebu u postupku lečenja u skladu sa zahtevima.

Ovaj pronalazak se odnosi na empagliflozin za upotrebu u postupku za zaštitu ili odlaganje pojave udvostručavanja nivoa kreatinina u serumu koji je praćen sa eGFR-om (na bazi modifikovanja formule prehrane kod bubrežne bolesti (MDRD)) 45 mL/min/1,73 m<2>, kod pacijenta, spomenuta metoda uključuje davanje empagliflozina, opciono u kombinaciji sa jednom ili više drugih terapijskih supstanci, pacijentu.

U jednom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na određene inhibitore SGLT-2, na primer empagliflozin, za upotrebu u lečenju, prevenciji, zaštiti od, smanjenju rizika, odlaganju pojave i/ili odlaganju progresije hronične bolesti bubrega kod pacijenata, na primer pacijenti sa predijabetesom, dijabetes melitusom tipa 1 ili tipa 2.

U daljem aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na određene inhibitore SGLT-2, na primer empagliflozin, za upotrebu u lečenju, prevenciji, zaštiti od ili odlaganju novog početka albuminurije kod pacijenata.

U daljem aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na određene SGLT-2 inhibitore, na primer empagliflozin, za upotrebu u lečenju, prevenciji, zaštiti od ili odlaganju progresije od bez albuminurije do mikro- ili makroalbuminurije kod bolesnika sa rizikom od bubrežne bolesti.

U daljem aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na određene SGLT-2 inhibitore, na primer empagliflozin, za upotrebu u lečenju, prevenciji, zaštiti od ili odlaganju progresije mikroalbuminurije u makroalbuminuriju kod bolesnika sa hroničnom bubrežnom bolešću.

U daljem aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na određene SGLT-2 inhibitore, na primer empagliflozin, za upotrebu u lečenju, prevenciji, zaštiti od ili odlaganju progresije hronične bolesti bubrega u pacijenta sa hroničnom bubrežnom bolešću.

U daljem aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na određene SGLT-2 inhibitore, na primer empagliflozin, za upotrebu u lečenju, prevenciji, zaštiti od ili odlaganju pojave:

- nove pojave albuminurije,

- udvostručenja nivoa kreatinina u serumu koje je praćeno sa eGFR (na osnovu formule za modifikaciju prehrane kod bubrežne bolesti (MDRD)) 45 mL/min/1.73m<2>,

1

- potrebe za kontinualnom zamenom bubrežne terapije, ili

- smrti zbog bolesti bubrega.

U jednom aspektu, pacijent prema ovom pronalasku je pacijent sa predijabetesom, dijabetes melitusom tipa 1 ili tipa 2. U jednom aspektu, pacijent prema ovom pronalasku je pacijent sa rizikom od bubrežne bolesti. U jednom aspektu, pacijent u skladu sa ovim pronalasku je pacijent sa ili pod rizikom od kardiovaskularne bolesti. U jednom aspektu, pacijent prema ovom pronalasku je pacijent sa predijabetesom, dijabetes melitusom tipa 1 ili tipa 2 i sa ili sa rizikom od kardiovaskularne bolesti.

U jednom aspektu iz ovog pronalska, u metodi ili upotrebi koja je ovde otkrivena, pacijent je pacijent sa glomerulopatijom koja je povezana sa gojaznošću, pacijent sa perihilarnom fokalno-segmentalnom glomerulosklerozom ili pacijent sa IgA nefropatijom.

Prema tome, u jednom rešenju, ovaj pronalazak pruža metodu za lečenje, prevenciju, zaštitu od, smanjenje rizika, odlaganje pojave i/ili odlaganje progresije hronične bolesti bubrega kod bolesnika sa glomerulopatijom koja je povezana sa gojaznošću, kod bolesnika sa perihilarnom fokalno-segmentalnom glomerulosklerozom ili kod pacijenta sa IgA nefropatijom.

SGLT2 inhibitori (ko-transporter natrijum-glukoze 2) predstavljaju novu klasu agenasa koji se razvijaju za lečenje ili poboljšanje glikemičke kontrole kod bolesnika sa dijabetesom tipa 2. Glukopiranozil-supstituisani derivati benzena opisani su kao SGLT2 inhibitori, na primer u WO 01/27128, WO 03/099836, WO 2005/092877, WO 2006/034489, WO 2006/064033, WO 2006/117359, WO 2006/117360, WO 2007/025943, WO 2007/028814, WO 2007/031548, WO 2007/093610, WO 2007/128749, WO 2008/049923, WO 2004/031548, WO 2007/093610, WO 2007/128749, WO 2008/049923, WO 5005/2008. Glukopiranozilsupstituisani derivati benzena predlažu se kao induktori izlučivanja šećera u urin i kao lekovi u lečenju dijabetesa.

Bubrežna filtracija i ponovni unos glukoze pridonose, između ostalih mehanizama, stabilnoj koncentraciji glukoze u plazmi i prema tome može poslužiti kao antidijabetički cilj. Ponovni unos filtrirane glukoze preko epitelnih ćelija bubrega odvija se preko natrijum-zavisnih glukoznih kotransportera (SGLT) smeštenih u membranama sa četkastim krajem u tubulima duž gradijenta natrijuma. Postoje najmanje 3 SGLT izoforme koje se razlikuju po načinu ekspresije kao i po svojim fizičko-hemijskim svojstvima. SGLT2 se eksprimira isključivo u bubrezima, dok je SGLT1 dodatno eksprimiran u drugim tkivima kao što su creva, debelo

2

crevo, skeletni i srčani mišić. Utvrđeno je da je SGLT3 senzor glukoze u intersticijskim ćelijama creva bez ikakve transportne funkcije. Potencijalno, drugi srodni, ali još neobleženi geni, mogu dodatno pridoneti ponovnom preuzimanju bubrežne glukoze. Pod normoglikemijom, glukoza se potpuno reapsorbira od strane SGLT-a u bubrezima, dok je kapacitet ponovnog preuzimanja bubrega zasićen pri koncentracijama glukoze većim od 10 mM, što dovodi do glukozurije (“dijabetes melitusa”). Ovaj prag koncentracije može se smanjiti inhibicijom SGLT2. U eksperimentima sa SGLT inhibitorom florizinom pokazalo se da će SGLT inhibicija delimično inhibirati ponovni unos glukoze iz glomerularnog filtrata u krv što dovodi do smanjenja koncentracije glukoze u krvi i do glukozurije.

Empagliflozin je novi SGLT2 inhibitor koji je opisan za lečenje ili poboljšanje glikemijske kontrole kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2, na primer u WO 05/092877, WO 06/117359, WO 06/120208, WO 2010/092121 /092123, WO 2011/039107, WO 2011/039108.

Prema tome, SGLT-2 inhibitor u smislu ovog pronalska je empagliflozin.

Nadalje, ovaj pronalazak se odnosi na terapijske (lečenje ili prevenciju) metode kako su ovde opisane, posebno metode za prevenciju ili lečenje bubrežnih bolesti, spomenuta metoda uključuje davanje delotvorne količine SGLT-2 inhibitora kako je ovde opisano i, opciono, jedno ili više drugih aktivnih ili terapeutskih sredstava kako je ovde opisano za pacijenta kome je to potrebno.

Hronična bolest bubrega (CKD), takođe poznata kao hronična bubrežna bolest je progresivni gubitak bubrežne funkcije u razdoblju od meseci ili godina. Bolesnici sa bubrežnom bolešću, bubrežnom disfunkcijom ili oštećenjem bubrega mogu uključivati bolesnike sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom ili oštećenjem, koji se mogu stratificirati (ako nije drugačije navedeno) prema brzini glomerularne filtracije (GFR, ml/min/1,73m<2>) u 5 stadijuma bolesti: stadijum 1 se karakteriše normalnim GFR 90 plus ili perzistentna albuminurija (na pr . UACR 30 mg/g) ili poznata strukturna ili nasledna bubrežna bolest; stadijum 2 se karakteriše blagim smanjenjem GFR (GFR 60-89) koji opisuje blago oštećenje bubrega; stadijum 3 se karakteriše umerenim smanjenjem GFR (GFR 30-59) koji opisuje umereno oštećenje bubrega; stadijum 4 se karakteriše teškim smanjenjem GFR (GFR 15-29) koji opisuje teško oštećenje bubrega; i terminalni stadijum 5 se karakteriše zahtevom za dijalizu ili GFR < 15 koji opisuje utvrđeno otkazivanje bubrega (završna faza bubrežne bolesti, ESRD).

Hronična bubrežna bolest i njeni stadijumi (CKD 1-5) se obično mogu okarakterisirati ili klasifikovati u skladu sa tim, na primer na osnovu prisustvai oštećenja bubrega (albuminurije) ili smanjene procenjene brzine glomerularne filtracije (GFR <60 [ml/min/1.73m<2>], sa ili bez oštećenja bubrega).

Za potrebe ovog pronalska, procenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) izvedena je iz vrednosti serumskog kreatinina (SCr) na osnovu MDRD formule u nastavku:

eGFR (mL/min/1.73m2) = 175 x [SCr (ȝmol/L)/88.4]-1.154 x [starosno doba]-0.203 x [0.742 ako je pacijent žensko] x [1.212 ako je pacijent afričkog porekla]

Za dodatne analize, bubrežna se funkcija takođe može klasifikovati uz pomoć procenjene vrednosti brzine klirensa kreatinina (eCCr), na osnovu Cokkroft-Gaultove formule u nastavku:

eCCr (mL/min) = (140 – starosno doba) x (težina u kg) x [0.85 ako je pacijent žensko]/ (72 x SCr (mg/dL))

Klasifikacija bubrežne funkcije na osnovu eCCr je slična sa eGFR klasifikacijom: normalna bubrežna funkcija ( 90 mL/min), blago oštećenje (60 do <90 mL/min), umereno oštećenje (30 do <60 mL/min) i teško oštećenje ( 15 do <30 mL/min).

Generalno, blago oštećenje bubrega prema ovom pronalasku odgovara stadijumu 2 hronične bolesti bubrega, umereno oštećenje bubrega prema ovom pronalasku generalno odgovara stadijumu 3 hronične bolesti bubrega, a teško oštećenje bubrega prema ovom pronalasku generalno odgovara stadijumu 4 hronične bolesti bubrega. Slično, umereno oštećenje bubrega prema ovom pronalasku generalno odgovara stadijumu 3A hronične bolesti bubrega, a umereno oštećenje bubrega B prema ovom pronalasku generalno odgovara stadijumu 3B hronične bolesti bubrega.

U skladu sa jednim aspektom, ovaj pronalazak se odnosi na određene SGLT-2 inhibitore, na primer empagliflozin, za upotrebu u lečenju, prevenciji, zaštiti od ili odlaganju progresije hronične bolesti bubrega kod pacijenta, posebno pacijenta prema ovom pronalasku, na primer progresija iz stadijuma 1 hronične bolesti bubrega u stadijum 2 hronične bolesti bubrega, na primer progresija iz stadijuma 2 hronične bolesti bubrega u stadijum 3 hronične bolesti bubrega, na primer progresija iz stadijuma 3 hronične bolesti bubrega u stadijum 4 hronične bolesti bubrega, na primer progresija od stadijuma 4 hronične bolesti bubrega do stadijuma 5 hronične bolesti bubrega.

U daljem aspektu iz ovog pronalaska, napredovanje hronične bolesti bubrega kod pacijenta je, na primer, napredovanje od stadijuma 2 hronične bolesti bubrega do stadijuma 3A hronične bolesti bubrega, na primer progresija od stadijuma 3A hronične bolesti bubrega do stadijuma 3B hronične bolesti bubrega, na primer progresija od stadijuma 3B hronične bolesti bubrega do stadijuma 4 hronične bolesti bubrega.

U daljem aspektu iz ovog pronalaska, napredovanje hronične bolesti bubrega kod pacijenta je, na primer, napredovanje od stadijuma 2 hronične bolesti bubrega u stadijum 4 ili 5 hronične bolesti bubrega, na primer progresija od stadijuma 3 hronične bolesti bubrega u stadijum 5 hronične bolesti bubrega, na primer progresija od stadijuma 3A ili 3B hronične bolesti bubrega do stadijuma 5 hronične bolesti bubrega.

U daljem aspektu, pacijent sa hroničnom bolešću bubrega prema ovom pronalasku je pacijent sa stadijumom 1 hronične bolesti bubrega, sa stadijumom 2 hronične bolesti bubrega, sa stadijumom 3 hronične bolesti bubrega, sa stadijumom 4 hronične bolesti bubrega ili sa stadijumom 5 hronične bolesti bubrega. U daljem aspektu, pacijent sa hroničnom bolešću bubrega prema ovom pronalasku je pacijent sa stadijumom 3A hronične bolesti bubrega ili sa stadijumom 3B hronične bolesti bubrega,

U nekim aspektima, bubrežna bolest, disfunkcija bubrega ili insuficijencija ili oštećenje bubrežne funkcije (uključujući blago, umereno i/ili teško oštećenje bubrega) mogu se takođe sugerisati (ako nije drugačije navedeno) kada je povišen nivoi kreatinina u serumu (na pr. nivoi kreatinina u serumu iznad gornje granice normale za njihovo starosno doba, na pr. 130 - 150 µmol/l, ili 1,5 mg/dl ( 136 µmol/l) kod muškaraca i 1,4 mg/dl ( 124 µmol/l) kod žena) ili kada je prisutan abnormalni klirens kreatinina (na pr. brzina glomerularne filtracije (GFR) 30 - 60 ml/min).

U nekim daljim aspektima, blago oštećenje bubrega takođe se može sugerisati (ako nije drugačije navedeno) kod klirensa kreatinina od 50-80 ml/min (približno što odgovara nivoima kreatina u serumu od 1,7 mg/dL kod muškaraca i 1,5 mg/dL kod žena); umereno oštećenje bubrega može se na pr. sugerisati (ako nije drugačije navedeno) kod klirensa kreatinina od 30-50 ml/min (približno odgovara serumskim nivoima kreatinina od >1,7 do 3,0 mg/dL kod muškaraca i >1,5 do 2,5 mg/ dL kod žena); a teško oštećenje bubrega može se na pr. sugerisati (ako nije drugačije navedeno) kod klirensa kreatinina od < 30 ml/min (približno odgovara nivoima kreatinina u serumu od >3,0 mg/dL kod muškaraca i >2,5 mg/dL kod žena). Bolesnici u završnoj fazi bubrežne bolesti zahtevaju dijalizu (na pr. hemodijaliza ili peritonealna dijaliza).

2

U nekim daljim aspektima, albuminurija takođe može biti znak bolesti bubrega. Faze albuminurije mogu se klasifikovati kako je ovde otkriveno, a pacijenti se mogu stratificirati u kategoriju A1, koja ne odražava albuminuriju, kategoriju A2, koja odražava mikroalbuminuriju, i kategoriju A3, koja odražava makroalbuminuriju.

Prema tome, u daljem aspektu, pacijent sa hroničnom bolešću bubrega prema ovom pronalasku je pacijent sa mikroalbuminurijom ili sa makroalbuminurijom.

U jednom aspektu iz ovog pronalska, pronađeno je da empagliflozin ima nefroprotektivna svojstva, posebno kako je ovde opisano. Konkretno, pokazalo se da primena empagliflozina ima svojstvo održavanja ili poboljšanja bubrežne funkcije tokom vremena u određenoj grupi pacijenata, na primer kako je ovde opisano, što je pokazano nakon prestanka primene empagliflozina.

U jednom aspektu, pacijent u kontekstu ovog pronalska je pacijent sa rizikom od bubrežne bolesti. Pacijent sa rizikom od bubrežne bolesti je, na primer, pacijent sa barem jednim od sledećih:

- predijabetes, dijabetes melitus tipa 1 ili 2,

- hipertenzija,

- metabolični sindrom,

- kardiovaskularne bolesti.

U jednom aspektu, pacijent u kontekstu ovog pronalska je pacijent sa predijabetesom, dijabetes melitusom tipa 1 ili 2.

Dijabetes melitus tipa 2 je česta hronična i progresivna bolest koja proizlazi iz složene patofiziologije koja uključuje dvostruke endokrine efekte insulinske rezistencije i poremećenog lučenja insulina sa posledicom neispunjavanja potrebnih zahteva za održavanje nivoa glukoze u plazmi u normalnom rasponu. To dovodi do hiperglikemije i povezanih mikro- i makrovaskularnih komplikacija ili hroničnih oštećenja, kao što su na pr. dijabetička nefropatija, retinopatija ili neuropatija, ili makrovaskularne (na pr. kardiovaskularne) komplikacije. Komponenta vaskularne bolesti igra značajnu ulogu, ali nije jedini faktor u spektru poremećaja povezanih sa dijabetesom. Velika učestalost komplikacija dovodi do značajnog smanjenja očekivanog životnog veka. Dijabetes je trenutno najčešći uzrok gubitka vida u odraslom dobu, otkazivanja bubrega i amputacija u industrijalizovanom svetu zbog komplikacija koje uzrokuje dijabetes i povezan je sa dva do pet puta povećanim rizikom od kardiovaskularnih bolesti. Dijabetes melitus tipa 1 (dijabetes tipa 1), koji se takođe naziva dijabetes melitus zavistan od insulina ili juvenilni dijabetes, oblik je dijabetes melitusa koji je rezultat autoimunog uništavanja beta ćelija pankreasa koje proizvode insulin.

Posledični nedostatak insulina dovodi do povećanja koncentracije glukoze u krvi i povećanog izlučivanja glukoze u mokraći. Klasični simptomi su poliurija, polidipsija, polifagija i gubitak težine. Dijabetes tipa 1 može biti smrtonosan ako se ne leči insulinom. Komplikacije dijabetesa tipa 1 su iste ili slične komplikacijama dijabetesa tipa 2.

Velike randomizirane studije utvrdile su da intenzivna i stroga kontrola glikemije tokom ranog (nova dijagnoza do 5 godina) stadijuma dijabetesa ima trajne korisne efekte i smanjuje rizik od komplikacija dijabetesa, kako mikro- tako i makrovaskularnih. Međutim, mnogi bolesnici sa dijabetesom i dalje razvijaju komplikacije dijabetesa i pored pojačane kontrole glikemije.

Standardna terapija dijabetesa tipa 1 je lečenje insulinom. Terapije za dijabetes tipa 1 su na primer opisane u WO 2012/062698.

Lečenje dijabetesa tipa 2 obično počinje dijetom i telesnom vežbom, nakon čega sledi monoterapija oralnim antidijabeticima, i iako konvencionalna monoterapija u početku može kontrolisati glukozu u krvi kod nekih pacijenata, ona je međutim povezana sa visokom stopom sekundarnog neuspeha. Ograničenja terapije jednim lekom za održavanje kontrole glikemije mogu se prevladati, barem kod nekih bolesnika, i to u ograničenom vremenskom razdoblju, kombinacijom više lekova kako bi se postiglo smanjenje glukoze u krvi koje se ne može održati tokom dugotrajne terapije pojedinačnim lekovima. Dostupni podaci podupiru zaključak da kod većine bolesnika sa dijabetesom tipa 2 trenutna monoterapija neće uspeti i da će biti potrebno lečenje sa više lekova.

No, budući da je dijabetes tipa 2 progresivna bolest, čak će i pacijenti sa dobrim početnim odgovorima na konvencionalnu kombinovanu terapiju na kraju zahtevati povećanje doze ili dalje lečenje insulinom jer je nivo glukoze u krvi vrlo teško održavati stabilnom tokom dugog perioda vremena. Iako postojeća kombinovana terapija ima potencijal da poboljša kontrolu glikemije, ona nije bez ograničenja (posebno u pogledu dugoročne efektivnosti). Nadalje, tradicionalne terapije mogu pokazati povećani rizik od nuspojava, kao što su hipoglikemija ili povećanje težine, što može ugroziti njihovu efektivnost i prihvatljivost.

Oralni antidijabetički lekovi koji se uobičajeno koriste u terapiji (kao što je na pr. prva ili druga linija, i/ili mono- ili (početna ili dodatna) kombinovana terapija) uključuju, bez ograničenja, metformin, sulfoniluree, tiazolidindione, DPP-4 inhibitore, glinide i inhibitore Į-glukozidaze.

2

Neoralni (obično ubrizgani) antidijabetički lekovi koji se uobičajeno koriste u terapiji (kao što je na pr. prva ili druga linija, i/ili mono- ili (početna ili dodatna) kombinovana terapija) uključuju, bez ograničenja na to, analoge GLP-1 ili GLP-1, kao i insulin ili analoge insulina.

Inhibitor SGLT2 u njemu takođe pokazuje vrlo dobru efektivnost u pogledu kontrole glikemije, posebno s obzirom na smanjenje glukoze u plazmi natašte, glukoze u plazmi nakon obroka i/ili glikoziliranog hemoglobina (HbA1c). Davanjem farmaceutske kompozicije u skladu sa ovim otkrićem može se postići smanjenje HbA1c jednako ili veće od poželjno 0,5 %, još poželjnije jednako ili veće od 1,0 %, a smanjenje je posebno u rasponu od 1,0 % do 2,0 %.

U daljem rešenju, pacijent prema ovom pronalasku je pacijent koji pokazuje jedno, dva ili više od sledećih stanja:

(a) koncentracija glukoze u krvi natašte ili glukoze u serumu veća od 100 mg/dL, posebno veća od 125 mg/dL;

(b) postprandijalnu glukozu u plazmi jednaku ili veću od 140 mg/dL;

(c) vrednost HbA1c jednaku ili veću od 6,5 %, posebno jednaku ili veću od 7,0 %, posebno jednaku ili veću od 7,5 %, još preciznije jednaku ili veću od 8,0 %.

U daljem rešenju, pacijent prema ovom pronalasku je pacijent koji pokazuje jedno, dva ili više od sledećih stanja:

(a) nedovoljna kontrola glikemije samo dijetom i telesnom vežbom;

(b) nedovoljna kontrola glikemije uprkos oralnoj monoterapiji metforminom, osobito uprkos oralnoj monoterapiji pri maksimalno podnošljivoj dozi metformina;

(c) nedovoljna kontrola glikemije uprkos oralnoj monoterapiji sa jednim ili više drugih antidijabetičkih agenasa, posebno uprkos oralnoj monoterapiji pri maksimalno podnošljivoj dozi drugog antidijabetičkog agensa.

U daljem rešenju, pacijent prema ovom pronalasku je pacijent koji pokazuje jedno, dva ili više od sledećih stanja:

(a) gojaznost (uključujući gojaznost klase I, II i/ili III), visceralnu gojaznost i/ili abdominalnu gojaznost,

(b) nivo triglicerida u krvi 150 mg/dL,

(c) nivo HDL-holesterola u krvi < 40 mg/dL kod ženskih pacijenata i < 50 mg/dL kod muških pacijenata,

(d) sistolički krvni pritisak 130 mm Hg i dijastolički krvni pritisak 85 mm Hg,

(e) sistolički krvni pritisak 130 mm Hg i dijastolički krvni pritisak 80 mm Hg,

(f) nivo glukoze u krvi natašte 100 mg/dL.

2

U jednom rešenju, pacijent prema ovom pronalasku je pacijent sa predijabetesom, dijabetes melitusom tipa 1 ili 2 i hipertenzijom. U jednom rešenju, pacijent prema ovom pronalasku je pacijent sa predijabetesom, dijabetes melitusom tipa 1 ili 2 i sistoličkim krvnim pritiskom od 130 mm Hg i dijastoličkim krvnim pritiskom od 80 mm Hg.

U jednom rešenju, pacijenti sa dijabetesom u smislu ovog pronalaska mogu uključivati pacijente koji prethodno nisu bili lečeni antidijabetičkim lekom (bolesnici koji nisu uzimali lekove). Prema tome, u jednom rešenju, ovde opisane terapije mogu se koristiti kod pacijenata koji su naivni. U drugom rešenju, pacijenti sa dijabetesom u smislu ovog pronalaska mogu uključivati pacijente sa uznapredovalim ili kasnim stadijumom dijabetes melitusa tipa 2 (uključujući pacijente s neuspešnom konvencionalnom antidijabetičkom terapijom), kao što su na pr. pacijenti sa neadekvatnom kontrolom glikemije na jednom, dva ili više konvencionalnih oralnih i/ili neoralnih antidijabetičkih lekova kako je ovde definisano, kao što su na pr. pacijenti sa nedovoljnom kontrolom glikemije uprkos (mono)terapiji metforminom, tiazolidindionom (posebno pioglitazonom), sulfonilureom, glinidom, inhibitorom DPP-4, GLP -1 ili GLP-1 analoga, insulinom ili analogom insulina, ili inhibitorom Į-glukozidaze, ili usprkos dvostrukoj kombinovanoj terapiji metforminom/sulfonilureom, metforminom/tiazolidindionom (posebno pioglitazonom), metforminom/DPP-4 inhibitorom, sulfonilureazom/Į-glukozidazom inhibitorom, pioglitazon/sulfonilureom, metformin/insulinom, pioglitazon/insulinom ili sulfonilurea/insulinom.

U jednom rešenju, pacijent prema ovom pronalasku je pacijent koji se leči ne-oralnim antidijabetičkim lekom, na primer GLP1- analogom (na primer kratkodelujućim GLP-1 analogom kao što je eksenatid, liraglutid ili liksisenatid, ili dugodelujućim GLP-1 analogom kao što je eksenatid sa produženim oslobađanjem, albiglutid ili dulaglutid), na primer insulinom ili analogom insulina, na primer bazalni insulin, kao što je glargin, detemir i/ili NPH insulin.

U jednom rešenju, pacijent prema ovom pronalasku je pacijent koji se leči insulinom ili insulinskim analogom. Neki nsulin ili analog insulina može uključivati normalni insulin, humani insulin, derivate insulina, cink insuline i analoge insulina, uključujući njihove formulacije sa modifikovanim profilima otpuštanja, posebno kako se koriste u terapiji ljudi. Insulin se može odabrati iz grupe koju čine:

- brzodelujući insulini,

- kratkodelujući insulini,

- insulini srednjeg delovanja,

- dugodelujući insulini,

2

i njihove mešavine.

Mešavine insulina mogu sadržati mešavine insulina kratkog ili brzog delovanja sa dugodelujućim insulinima. Na primer, takve smeše se prodaju kao Actraphane/Mixtard ili Novomix .

Pojam "insulin" u opsegu ovog pronalaska pokriva insuline kako je ovde opisano ranije i u nastavku, koji se daju pacijentu putem injekcije, po mogućnosti supkutane injekcije, putem infuzije, uključujući pumpe, inhalacijom ili drugim načinima primene. Insulini koji se daju putem inhalacije su na primer Exubera (Pfizer), AIR (Lilly) i AER (Novo Nordisk).

Brzodelujući insulini obično počinju snižavati glukozu u krvi unutar 5 do 15 minuta i delotvorni su oko 3 do 4 sata. Primeri brzodelujućih insulina su insulin aspart, insulin lispro i insulin glulisin. Insulin Lispro se prodaje pod trgovačkim imenom Humalog i Liprolog. Insulin Aspart se prodaje pod trgovačkim nazivima NovoLog i NovoRapid. Insulin glulisin se prodaje pod trgovačkim imenom Apidra.

Kratkodelujući insulini obično počinju snižavati glukozu u krvi unutar oko 30 minuta i delotvorni su oko 5 do 8 sati. Primer je obični insulin ili humanii insulin.

Insulini srednjeg delovanja obično počinju snižavati glukozu u krvi unutar oko 1 do 3 sata i delotvorni su oko 16 do 24 sata. Primer je NPH insulin, takođe poznat kao Humulin N, Novolin N, Novolin NPH i izofan insulin. Drugi primeri su lente insulini, kao što su Semilente ili Monotard .

Dugodelujući insulini obično počinju snižavati glukozu u krvi unutar 1 do 6 sati i delotvorni su do oko 24 sata ili čak do ili duže od 32 sata. Dugodelujući insulin obično osigurava kontinuirani nivo insulinske aktivnosti (do 24-36 sati) i obično deluje maksimalnom snagom (sa ravnim profilom delovanja) nakon oko 8-12 sati, ponekad i duže. Insulin dugog delovanja obično se daje ujutro ili prie spavanja. Primeri insulina dugog delovanja mogu uključivati, ali nisu ograničeni na, insulin glargin, insulin detemir ili insulin degludec, koji su analozi insulina, i ultralente insulin, koji je obični humani insulin formulisan za sporu apsorpciju. Dugodelujući insulin prikladan je za zadovoljavanje bazalnih, za razliku od prandijalnih, insulinskih potreba (na pr. za kontrolu hiperglikemije ). Dugodelujući insulin se obično može primenjivati u rasponu od dva puta ili jednom na dan, preko tri puta nedeljno do jednom nedeljno (ultra dugodelujući insulin). Na primer, insulin glargin se prodaje pod trgovačkim imenom Lantus. Na primer, insulin detemir se prodaje pod trgovačkim imenom Levemir.

2

U jednom rešenju, dugodelujući insulin je acilovani derivat humanog insulina. Acilovani derivati insulina mogu biti takvi kod kojih je lipofilna grupa vezana na lizinski ostatak na položaju B29. Komercijalni proizvod je Levemir® koji sadrži Lys<B29>( N<İ>-tetradekanoil) des(B30) humani insulin (insulin detemir). Drugi primer je N<İB29->( N<Į>-(Ȧ-karboksipentadekanoil)-L-Ȗ-glutamil) des(B30) humani insulin (insulin degludec).

U jednom rešenju, dugodelujući insulin je takav koji sadrži pozitivno naelektrisane aminokiseline kao što je Arg vezan na C-terminalni kraj B-lanca. Komercijalni proizvod je Lantus® ( insulin glargin) koji sadrži Gly<A21>, Arg<B31>, Arg<B32>humani insulin.

U jednom rešenju, pacijent prema ovom pronalasku je pacijent koji se leči mešavinom insulina i GLP-1 analoga, na primer mešavinom insulina glargina i liksisenatida .

U daljem aspektu, pacijent prema ovom pronalasku je pacijent sa ili u riziku od kardiovaskularne bolesti.

U jednom rešenju, pacijent je pacijent sa jednim ili više kardiovaskularnih faktora rizika odabranih između A), B), C) i D), na primer pacijent sa dijabetes melitusom tipa 1 ili tipa 2 ili sa pred-dijabetesom sa jednim ili više kardiovaskularnih faktora rizika odabranih između A), B), C) i D):

A) prethodna ili postojeća vaskularna bolest odabrana između infarkta miokarda, koronarne arterijske bolesti, perkutane koronarne intervencije, premošćujućeg grafta koronarne arterije, ishemijskog ili hemoragijskog moždanog udara, kongestivnog zastoja srca i periferne okluzivne arterijske bolesti,

B) uznapredovalo starosno doba >/= 60-70 godina, i

C) jedan ili više kardiovaskularnih faktora rizika odabranih između

- uznapredovali dijabetes melitus tipa 2 > 10 godina trajanja,

- hipertenzija,

- trenutno svakodnevno pušenje cigareta,

- dislipidemija,

- gojaznost,

- starosno doba >/= 40,

- metabolički sindrom, hiperinsulinemija ili insulinska rezistencija, i

- hiperurikemija, erektilna disfunkcija, sindrom policističnih jajnika, apneja u snu ili obiteljska anamneza vaskularne bolesti ili kardiomiopatije kod srodnika prvog stepena; D) jedno ili više od sledećeg:

- potvrđena anamneza infarkta miokarda,

2

- nestabilna angina s dokumentovanom višesudnom koronarnom bolešću ili pozitivnim testom na stres,

- višesudna perkutana koronarna intervencija,

- višesudni premošćujući graft koronarne arterije (CABG),

- ishemijski ili hemoragični moždani udar u anamnezi,

- periferna okluzivna arterijska bolest.

U daljem aspektu iz ovog pronalaska, pacijent koji ima kardiovaskularnu bolest definiše se kao da ima najmanje jedno od sledećeg:

- Potvrđena anamneza infarkta miokarda; ili

- Dokaz višesudne koronarne arterijske bolesti, u 2 ili više velikih koronarnih arterija, bez obzira na status revaskularizacije, tj.

a) Bilo prisustvo značajne stenoze (slikovni dokaz najmanje 50% suženja luminalnog prečnika izmerenog tokom koronarne angiografije ili angiografije kompjuterizovane tomografije sa više rezova), u 2 ili više velikih koronarnih arterija,

b) ili prethodna revaskularizacija (perkutana transluminalna koronarna angioplastika sa ili bez stenta, ili premošćujući graft koronarne arterije), u 2 ili više velikih koronarnih arterija,

c) ili kombinacija prethodne revaskularizacije u jednoj velikoj koronarnoj arteriji (perkutana transluminalna koronarna angioplastika sa ili bez stenta, ili premošćujući graft koronarne arterije) i prisustvo značajne stenoze u drugoj velikoj koronarnoj arteriji (slikovni dokaz najmanje 50% suženja luminalni prečnik meren tokom koronarne angiografije ili višeslojne kompjuterizovane tomografske angiografije),

Napomena: Bolest koja zahvata levu glavnu koronarnu arteriju smatra se bolešću sa dva suda.

- Dokaz koronarne bolesti jednog suda sa:

a) Prisustvo značajne stenoze, tj. slikovni dokaz najmanje 50% suženja luminalnog prečnika jedne velike koronarne arterije kod pacijenata koji naknadno nisu uspešno revaskularizovani (mereno tokom koronarne angiografije ili višeslojne kompjuterizovane tomografske angiografije) b) I barem jedno od sledećeg (ili (i) ili (ii)):

i. Pozitivan neinvazivni test na stres, potvrđen od strane:

1. Pozitivan test tolerancije na naprezanje kod bolesnika bez potpunog bloka leve grane snopa, Volf-Parkinson-Vajteovog sindroma ili pejsingovan ventrikularni ritam, ili

2. Pozitivna stres ehokardiografija koja pokazuje regionalne abnormalnosti kretanja sistoličkog zida, ili

3. Pozitivan scintigrafski test koji pokazuje ishemiju uzrokovanu stresom, odnosno razvoj prolaznih poremećaja perfuzije tokom snimanja perfuzije miokarda;

ii. Ili pacijent otpušten iz bolnice sa dokumentovanom dijagnozom nestabilne angine unutar 12 meseci pre odabira.

- Epizoda nestabilne angine sa potvrđenim dokazom koronarne višesudne ili jednosudne bolesti kako je gore definisano.

- Ishemijski ili hemoragijski moždani udar u anamnezi

- Prisutnost bolesti perifernih arterija (simptomatska ili ne) dokumentovana ili:

prethodnom angioplastikom ekstremiteta, stentiranjem ili operacijom premošćavanja; ili prethodna amputacija ekstremiteta ili stopala zbog cirkulacijske insuficijencije; ili angiografski dokaz značajne (> 50%) stenoze periferne arterije u barem jednom ekstremitetu; ili dokaz iz neinvazivnog merenja značajne (>50% ili kao što je prijavljeno kao hemodinamski značajne) stenoze periferne arterije u barem jednom ekstremitetu; ili brahijalni indeks gležnja < 0,9 u barem jednom ekstremitetu.

U daljem aspektu iz ovog pronalaska, pacijent koji koji ima kardiovaskularnu bolest definiše se kao da ima najmanje jedno od sledećeg:

a) Potvrđena anamneza infarkta miokarda,

b) Nestabilna angina sa dokumentovanom višesudnom koronarnom bolešću (najmanje dve velike koronarne arterije na angiogramu) ili pozitivnim stresnim testom (depresija ST segmenta >= 2 mm ili pozitivan scintigram nuklearne perfuzije),

c) Višesudna perkutana koronarna intervencija (PCI),

d) Višesudni premošćujući graft koronarnih arterija (CABG), uključujući rekurentnu anginu nakon operacije,

e) Ishemijski ili hemoragični moždani udar u anamnezi,

f) Periferna okluzivna arterijska bolest (prethodna operacija premošćenja ekstremiteta ili perkutana transluminalna angioplastika; prethodna amputacija ekstremiteta ili stopala zbog cirkulacijske insuficijencije, otkrivena angiografska ili slikovna (na primer: ultrazvuk, magnetska rezonancija) značajna stenoza krvnih sudova glavnih arterija ekstremiteta).

1

U skladu sa jednim aspektom, ovaj pronalazak se odnosi na empagliflozin za upotrebu u metodi kako je ovde opisano, kod pacijenta sa jednim ili više faktora rizika odabranih između A), B), C) i D):

A) prethodna ili postojeća vaskularna bolest (kao što je na pr. infarkt miokarda (na pr. tihi ili netihi), koronarna arterijska bolest, perkutana koronarna intervencija, premošćujući graft koronarne arterije, ishemijski ili hemoragijski moždani udar, kongestivni zastoj srca (na pr. NYHA klasa I, II, III ili IV na pr. funkcija leve komore <40%) ili periferna okluzivna arterijska bolest),

B) uznapredovalo starosno doba (kao na pr. starosno doba >/= 60-70 godina) i

C) jedan ili više kardiovaskularnih faktora rizika odabranih od

- uznapredovali dijabetes melitus tipa 1 ili tipa 2 (kao što je na pr. > 10 godina trajanja), - hipertenzija (kao što je na pr. > 130/80 mm Hg, ili sistolički krvni pritisak >140 mmHg ili na barem jednom tretmanu za snižavanje krvnog pritiska),

- trenutno svakodnevno pušenje cigareta,

- dislipidemija (kao što je na pr. aterogena dislipidemija, postprandijalna lipemija ili visok nivo LDL holesterola (na pr. LDL holesterol >/=130-135 mg/dL), nizak nivo HDL holesterola (na pr. <35-40) mg/dL kod muškaraca ili <45-50 mg/dL kod žena) i/ili visok nivo triglicerida (na pr. >200-400 mg/dL) u krvi, ili na najmanje jednom tretmanu za abnormalnost lipida),

- gojaznost (kao što je na pr. abdominalna i/ili visceralna gojaznost, ili indeks telesne mase >/=45 kg/m2),

- starosno doba >/= 40,

- metabolički sindrom, hiperinsulinemija ili insulinska rezistencija, i

- hiperurikemija, erektilna disfunkcija, sindrom policističnih jajnika, apneja za vreme spavanja ili obiteljska anamneza vaskularne bolesti ili kardiomiopatije kod srodnika prvog reda,

D) jedno ili više od sledećeg:

- potvrđena anamneza infarkta miokarda,

- nestabilna angina sa dokumentovanom višesudnom koronarnom bolešću ili pozitivnim testom na stres,

- višesudna perkutana koronarna intervencija,

- višesudne koronarne arterije (CABG),

- ishemijski ili hemoragični moždani udar u anamnezi,

- periferna okluzivna arterijska bolest.

navedena metoda koja se sastoji od davanja terapeutski delotvorne količine inhibitora SGLT-2, opsciono u kombinaciji sa jednom ili više drugih terapijskih supstanci, pacijentu .

2

U jednom aspektu, pacijent u kontekstu ovog pronalaska je pacijent s hipertenzijom. U jednom aspektu, pacijent u kontekstu ovog pronalaska je pacijent s metaboličkim sindromom.

Ovaj pronalazak se nadalje odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži određeni SGLT-2 inhibitor kako je ovde definisan, empagliflozin, za upotrebu u terapijama opisanim ovde, na primer kod pacijenata ili grupe pacijenata kako je ovde opisano.

Kada se ovaj pronalazak odnosi na pacijente koji zahtevaju lečenje ili prevenciju, on se prvenstveno odnosi na lečenje i prevenciju kod ljudi, ali se farmaceutska kompozicija takođe može koristiti u skladu s tim u veterinarskoj medicini kod sisara. U opsegu ovog pronalaska odrasli pacijenti su poželjno ljudi u starosnom dobu od 18 godina ili stariji. Takođe u opsegu ovog pronalaska, pacijenti su adolescenti, tj. ljudi u dobi od 10 do 17 godina, po mogućnosti u dobi od 13 do 17 godina.

U daljem aspektu, metoda u skladu sa ovim pronalaskom nadalje uključuje poboljšanje kontrole glikemije kod pacijenata koji imaju dijabetes melitus tipa 1 ili tipa 2 ili koji pokazuju prve znakove pred-dijabetesa.

U daljem aspektu, metoda u skladu sa ovim pronalaskom dalje uključuje poboljšanje kontrole nad glikemijom i/ili za smanjenje glukoze u plazmi natašte, postprandijalne glukoze u plazmi i/ili glikozilovanog hemoglobina HbA1c kod pacijenta kome je to potrebno i kome je dijagnostikovano oštećenje tolerancija na glukozu (IGT), poremećena glukoza u krvi natašte (IFG) sa insulinskom rezistencijom, sa metaboličkim sindromom i/ili sa dijabetes melitusom tipa 2 ili tipa 1.

U daljem aspektu, metoda prema ovom pronalasku nadalje uključuje poboljšanje kontrole glikemije kod pacijenata, posebno kod odraslih pacijenata, sa dijabetes melitusom tipa 2 kao jedan dodatak ishrani i telesnim vežbama.

Unutar opsega ovog pronalaska sada je pronađeno da određeni SGLT-2 inhibitori kako su ovde definisani, opciono u kombinaciji sa jednom ili više drugih terapijskih supstanci (na pr. odabranih od onih koji su ovde opisani), kao i farmaceutske kombinacije, kompozicije ili kombinovane upotrebe prema ovom pronalasku takvih SGLT-2 inhibitora kako je ovde definisano imaju svojstva koja ih čine prikladnim za svrhu ovog pronalaska i/ili za ispunjavanje jedne ili više od gore navedenih potreba. Predmetni pronalazak se prema tome odnosi na empagliflozin za upotrebu u ovde opisanim terapijama.

Nadalje, može se naći da primena farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku ne dovodi do rizika ili niskog rizika od hipogllikemije. Prema tome je lečenje ili profilaksa prema ovom pronalasku takođe povoljno moguća kod onih pacijenata koji pokazuju ili imaju povećan rizik od hipogllikemije.

Ceniće se da će količina farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku koja se daje pacijentu i koja je potrebna za upotrebu u lečenju ili profilaksi prema ovom pronalasku varirati u zavisnosti od puta primene, prirode i ozbiljnosti stanja za koje je lečenje ili profilaksa potrebna, starosnog doba, telesne težine i stanje bolesnika, od propratnih lekova i to će na kraju biti po nahođenju lečnika. Generalno, međutim, SGLT2 inhibitor prema ovom pronalasku uključen je u farmaceutsku kompoziciju ili oblik doziranja u količini dovoljnoj da se njegovom primenom poboljša glikemijska kontrola kod pacijenta koji se tretira.

U nastavku, poželjni rasponi količine SGLT2 inhibitora koji će se koristiti u farmaceutskoj formulaciji i metode i upotrebe prema ovom pronalasku su opisani. Ovi rasponi se odnose na količine koje se trebaju primeniti dnevno u odnosu na odraslog pacijenta, posebno ljudskog bića, na primer od približno 70 kg telesne težine, i mogu se u skladu sa tim prilagoditi s obzirom na davanje 2, 3, 4 ili više puta na dan i s obzirom na druge načine primene i s obzirom na starosno doba bolesnika.

U okviru opsega ovog pronalaska, farmaceutska kompozicija se poželjno daje oralno. Drugi oblici primene su mogući i opisani u nastavku. Poželjno je da je jedan ili više oblika doziranja koji sadrže SGLT2 inhibitor oralni ili obično dobro poznati.

Generalno, količina SGLT2 inhibitora u farmaceutskoj kompoziciji i postupcima prema ovom pronalasku je poželjno količina koja se obično preporučuje za monoterapiju korišćenjem spomenutog SGLT2 inhibitora.

Poželjni raspon doziranja SGLT2 inhibitora je u rasponu od 0,5 mg do 200 mg, još poželjnije od 1 do 100 mg, najpoželjnije od 1 do 50 mg na dan. U jednom aspektu, poželjna doza SGLT2 inhibitora, empagliflozina je 10 mg ili 25 mg na dan. Poželjna je oralna primena.

Prema tome, farmaceutska kompozicija može sadržati gore navedene količine, posebno od 1 do 50 mg ili 1 do 25 mg. Posebne jačine doziranja (na pr. po tableti ili kapsuli) su na primer 1, 2,5, 5, 7,5, 10, 12,5, 15, 20, 25 ili 50 mg SGLT2 inhibitora, posebno empagliflozina. U jednom aspektu, farmaceutska kompozicija sadrži 10 mg ili 25 mg empagliflozina. Primena aktivnog sastojka može se dogoditi do tri puta na dan, po mogućnosti jedan ili dva puta na dan, najpoželjnije jednom na dan.

4

Farmaceutska kompozicija koja je prisutna kao odvojeni ili višestruki oblik doziranja, po mogućstvu kao komplet delova, korisna je u kombinovanoj terapiji kako bi fleksibilno odgovarala individualnim terapijskim potrebama pacijenta.

Prema prvom rešenju, poželjni komplet delova sadrži spremnik koji sadrži oblik doziranja koji sadrži SGLT2 inhibitor i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.

Dalji aspekt iz ovog pronalaska je proizvodnja koja se sastoji od farmaceutske kompozicije koja je prisutna kao odvojeni oblici doziranja u skladu sa ovim otkrićem i etiketa ili uložak u pakovanju koji sadrži uputstva da se odvojeni oblici doziranja daju u kombinaciji ili naizmenično.

Prema prvom rešenju, proizvodnja uključuje (a) farmaceutsku kompoziciju koja sadrži SGLT2 inhibitor prema ovom pronalasku i (b) etiketu ili umetak u pakovanju koji sadrži uputstva kako da se lek daje.

Željena doza farmaceutske kompozicije u skladu sa ovim pronalaskom može se prikladno prikazati kao jednom na dan ili kao podeljena doza koja se daje u odgovarajućim intervalima, na primer kao dve, tri ili više doza u toku dana.

Farmaceutska kompozicija može se formulisati za oralnu, rektalnu, nazalnu, topikalnu (uključujući bukalnu i sublingvalnu), transdermalnu, vaginalnu ili parenteralnu (uključujući intramuskularnu, subkutanu i intravensku) primenu u tečnom ili čvrstom obliku ili u obliku prikladnom za primenu putem inhalacije ili udisanja. Poželjna je oralna primena. Formulacije se mogu, prema potrebi, prikladno prezentovati u diskretnim jedinicama doziranja i mogu se pripremiti bilo kojom od metoda koje su dobro poznate u farmaciji. Sve metode uključuju korak povezivanja aktivnog sastojka sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, kao što su tečni nosači ili fino usitnjeni čvrsti nosači ili oboje, a zatim, ako je potrebno, oblikovanje proizvoda u željenu formulaciju.

Farmaceutska kompozicija može biti formulisana u obliku tableta, granula, finih granula, praha, kapsula, kapleta, mekih kapsula, pilula, oralnih rastvora, sirupa, suvih sirupa, tableta za žvakanje, trošea, šumećih tableta, kapi, suspenzija, brzo otapajućih tableta, oralnih tableta koje se brzo disperguju, itd.

Farmaceutske kompozicije i oblici doziranja poželjno sadrže jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača koji moraju biti "prihvatljivi" u smislu da su kompatibilni sa drugim sastojcima formulacije i nisu štetni za onoga ko ih prima. Osobi koja je stručna u tehnici su poznati primeri farmaceutski prihvatljivih nosača.

Farmaceutske kompozicije koje su zgodne za oralnu primenu mogu se prikladno predstaviti kao diskretne jedinice kao što su kapsule, uključujući meke želatinske kapsule, kapsule ili tablete od kojih svaka sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka; kao prah ili granule; kao rastvor, suspenzija ili kao emulzija, na primer kao sirupi, eliksiri ili samoemulgujući sistemi za isporuku (SEDDS). Aktivni sastojci takođe mogu biti predstavljeni kao bolus, elektuar ili pasta. Tablete i kapsule za oralnu primenu mogu sadržati uobičajene ekscipijente kao što su vezivna sredstva, punila, lubrikanti, dezintegranti ili sredstva za vlaženje. Tablete se mogu obložiti prema metodama dobro poznatim u struci. Oralni tečni sastavi mogu biti u obliku, na primer, vodenih ili uljnih suspenzija, rastvora, emulzija, sirupa ili eliksira, ili mogu biti predstavljeni kao suvi proizvod za konstituciju sa vodom ili drugim prikladnim nosačem pre upotrebe. Takvi tečni sastavi mogu sadržati uobičajene aditive kao što su suspendujuća sredstva, emulgujući agensi, nevodeni nosači (koji mogu uključivati jestiva ulja) ili konzervansi.

Farmaceutska kompozicija u skladu sa pronalaskom takođe se može formulisati za parenteralnu primenu (na pr. injekcijom, na primer bolus injekcijom ili kontinuiranom infuzijom) i može biti predstavljena u obliku jedinične doze u ampulama, prethodno napunjenim injekcijama, infuzijama male zapremine ili u obliku višestruke dozne posude s dodatkom konzervansa. Kompozicije mogu imati takve oblike kao što su suspenzije, rastvori ili emulzije u uljnim ili vodenim nosačima, i mogu sadržati sredstva za formulaciju kao što su sredstva za suspendovanje, stabilizaciju i/ili disperziju. Alternativno, aktivni sastojci mogu biti u obliku praha, dobijeni aseptičnom izolacijom sterilne čvrste materije ili liofilizacijom iz rastvora, za konstituciju s prikladnim nosačem, na pr. sterilnom vodom bez pirogena, pre upotrebe.

Farmaceutske kompozicije prikladne za rektalnu primenu u kojima je nosač čvrsta materija, najpoželjnije su predstavljene kao supozitoriji jedinične doze. Prikladni nosači uključuju kakao maslac i druge materijale koji se uobičajeno koriste u struci, a supozitoriji se mogu prikladno oblikovati mešanjem aktivnog(ih) sastojka(aka) s omekšanim ili otopljenim nosačem(ima) nakon čega sledi hlađenje i oblikovanje u kalupima.

Farmaceutske kompozicije i postupci u skladu sa ovim pronalaskom pokazuju povoljne efekte u lečenju i prevenciji onih bolesti i stanja kako je ovde opisano. Povoljni efekti se mogu videti na primer u pogledu efektivnosti, jačine doze, učestalosti doziranja, farmakodinamičkih svojstava, farmakokinetičkih svojstava, manje štetnih efekata, praktičnosti, usklađenosti itd.

Postupci za proizvodnju SGLT2 inhibitora prema ovom pronalasku i njegovih predlekova poznati su osobama stručnim u tehnici. Povoljno je da se jedinjenja prema ovom pronalasku mogu pripremiti korišćenjem sintetskih postupaka kako je opisano u literaturi, uključujući patentne prijave kao što je gore citirano. Poželjne metode proizvodnje opisane su u WO 2006/120208 i WO 2007/031548. Što se tiče empagliflozina, povoljan kristalni oblik opisan je u međunarodnoj patentnoj prijavi WO 2006/117359.

Aktivni sastojci mogu biti prisutni u obliku farmaceutski prihvatljive soli. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju, bez ograničenja, kao što su soli neorganske kiseline poput hlorovodične kiseline, sumporne kiseline i fosforne kiseline; soli organske karboksilne kiseline kao što su oksalna kiselina, sirćetna kiselina, limunska kiselina, jabučna kiselina, benzojeva kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, jantarna kiselina i glutaminska kiselina i soli organske sulfonske kiseline poput metansulfonske kiseline i ptoluensulfonske kiseline. Soli se mogu formirati spajanjem jedinjenja i kiseline u odgovarajućoj količini i odnosu u rastvaraču i razlagaču. Mogu se dobiti i katjonskom ili anjonskom izmenom iz oblika drugih soli.

Aktivni sastojci ili njihova farmaceutski prihvatljiva so mogu biti prisutni u obliku solvata kao što je hidrat ili adukt alkohola.

Takođe se razmatraju farmaceutske kompozicije ili kombinacije za upotrebu u ovim terapijama koje sadrže SGLT-2 inhibitor kako je ovde definisan opciono zajedno s jednom ili više drugih aktivnih supstanci.

Nadalje, ovaj pronalazak se odnosi na empagliflozin, opciono u kombinaciji s jednim, dva ili više drugih aktivnih agenasa, svaki kako je ovde definisan, za upotrebu u terapijama kako je ovde opisano.

Nadalje, ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu SGLT-2 inhibitora, izborno u kombinaciji s jednim, dva ili više drugih aktivnih agenasa, svaki kako je ovde definisan, za pripremu farmaceutskih kompozicija koje su prikladne za svrhu lečenja i/ili prevencije iz ovog pronalaska.

Ovaj pronalazak nadalje se odnosi na kombinaciju koja sadrži empagliflozin i jednu ili više drugih aktivnih supstanci odabranih od drugih antidijabetičkih supstanci za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu u terapijama opisanim ovde.

Ovaj pronalazak se nadalje odnosi na kombinaciju koja sadrži empagliflozin i jedan ili više drugih antidijabetika odabranih iz grupe koju čine metformin, sulfonilurea, nateglinid, repaglinid, tiazolidindion, PPAR-gama-agonist, inhibitor alfa-glukozidaze, insulin ili analog insulina, GLP-1 ili GLP-1 analog i DPP-4 inhibitor za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu u terapijama opisanim ovde.

Ovaj pronalazak se nadalje odnosi na metodu prema ovom pronalasku koja dalje uključuje lečenje i/ili prevenciju metaboličkih poremećaja, posebno dijabetes melitusa tipa 2 i/ili stanja povezanih s njim (na pr. dijabetičke komplikacije) koja se sastoji od kombinovane (na pr. istovremenog, odvojenog ili uzastopnog) primene delotvorne količine empagliflozina i jednog ili više drugih antidijabetika odabranih iz grupe koju čine metformin, sulfonilurea, nateglinid, repaglinid, PPAR-gama-agonist, inhibitor alfa-glukozidaze, insulin ili analog insulina, GLP-1 ili GLP-1 analog i DPP-4 inhibitor, pacijentu (posebno ljudskom pacijentu) kome je to potrebno, kao što je na pr. pacijent kako je ovde opisano.

Ovaj pronalazak se nadalje odnosi na terapije ili terapijske metode opisane ovde, koje dalje obuhvataju lečenje i/ili prevenciju metaboličkih poremećaja, posebno dijabetes melitusa tipa 2 i/ili stanja koja su s njima povezana (na pr. dijabetičke komplikacije), koji se sastoje od davanja terapeutski delotvorne količine empagliflozina i, opciono, jedno ili više drugih terapijskih agenasa, kao što su na pr. antidijabetici odabrani iz grupe koju čine metformin, sulfonilurea, nateglinid , repaglinid, PPAR-gama-agonist, inhibitor alfa-glukozidaze, insulin ili analog insulina, GLP-1 ili analog GLP-1 i DPP-4 inhibitor, pacijentu (posebno ljudskom pacijentu) kome je to potrebno, kao što je na pr. pacijent kako je ovde opisano.

Osim ako nije drugačije navedeno, kombinovana terapija može se odnositi na terapiju prve linije, druge linije ili treće linije, ili početnu ili dodatnu kombinovanu terapiju ili zamensku terapiju.

Ovaj pronalazak nadalje se odnosi na empagliflozin u kombinaciji s metforminom, za upotrebu u ovde opisanim terapijama.

Metformin se obično daje u dozama koje variraju od oko 500 mg do 2000 mg do 2500 mg na dan koristeći različite režime doziranja od oko 100 mg do 500 mg ili 200 mg do 850 mg (1-3 puta dnevno), ili oko 300 mg do 1000 mg jednom ili dva puta na dan, ili metformin sa odloženim oslobađanjem u dozama od oko 100 mg do 1000 mg ili poželjno 500 mg do 1000 mg jednom ili dva puta na dan ili oko 500 mg do 2000 mg jednom dnevno. Posebne jačine doze mogu biti 250, 500, 625, 750, 850 i 1000 mg metformin hidrohlorida.

Za decu od 10 do 16 godina, preporučena početna doza metformina je 500 mg jednom na dan. Ako ova doza ne daje odgovarajuće rezultate, doza se može povećati na 500 mg dva puta na dan. Dalja povećanja mogu se provoditi u koracima od 500 mg nedeljno do maksimalne dnevne doze od 2000 mg, koja se daje u podeljenim dozama (na pr.2 ili 3 podijeljene doze). Metformin se može primeniti zajedno sa hranom kako bi se smanjila mučnina.

Primer DPP-4 inhibitora je linagliptin, koji se obično daje u dozi od 5 mg na dan.

Doza pioglitazona obično je oko 1-10 mg, 15 mg, 30 mg ili 45 mg jednom u toku dana.

Rosiglitazon se obično daje u dozama od 4 do 8 mg jednom (ili podeljeno dva puta) na dan (tipične jačine doze su 2, 4 i 8 mg).

Glibenklamid (gliburid) se obično daje u dozama od 2,5-5 do 20 mg jednom (ili podeljeno dva puta) na dan (tipične jačine doze su 1,25, 2,5 i 5 mg), ili kao mikronizovani glibenklamid u dozama od 0,75-3 do 12 mg jednokratno (ili podeljeno dva puta) u toku dana (tipične jačine doze su 1,5, 3, 4,5 i 6 mg).

Glipizid se obično daje u dozama od 2,5 do 10-20 mg jednom (ili do 40 mg podeljeno dva puta) u toku dana (tipične jačine doze su 5 i 10 mg), ili glibenklamid sa produženim oslobađanjem u dozama od 5 do 10 mg (sve do 20 mg) jednom u toku dana (tipične jačine doze su 2,5, 5 i 10 mg).

Glimepirid se obično daje u dozama od 1-2 do 4 mg (sve do 8 mg) jednom u toku dana (tipične jačine doze su 1, 2 i 4 mg).

Insulinski sekretagog nateglinid koji nije sulfonilurea obično se daje u dozama od 60 do 120 mg uz obrok (do 360 mg/dan, tipične jačine doze su 60 i 120 mg); repaglinid se obično daje u dozama od 0,5 do 4 mg uz obrok (do 16 mg/dan, tipične jačine doze su 0,5, 1 i 2 mg).

Dualna kombinacija repaglinida/metformina dostupna je u dozama od 1/500 i 2/850 mg.

U jednom aspektu iz ovog pronalaska, jedna ili više drugih terapeutskih supstanci su RAAS inhibitori (Renin-angiotenzin-aldosteronski sistem). U jednom aspektu iz ovog pronalaska, jedna ili više drugih terapijskih supstanci je direktni inhibitor renina, inhibitor angiotenzinkonvertirajućeg enzima (ACE) i/ili blokator angiotenzin II receptora (ARB).

U jednom aspektu, empagliflozin se koristi u postupku prema ovom pronalasku kao dodatak RAAS inhibitoru, posebno direktnom inhibitoru renina, inhibitoru angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE) i/ili blokatoru angiotenzin II receptora (ARB).

U drugom rešenju iz ovog pronalaska, empagliflozin je koristan u terapiji bolesnika sa hroničnom bolešću bubrega i albuminurijom uprkos terapiji direktnim inhibitorom renina, inhibitorom angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE) i/ili blokatorom angiotenzin II receptora (ARB), posebno kod ovde opisanog pacijenta.

U drugom rešenju iz ovog pronalaska, empagliflozin je koristan u metodi prema ovom pronalasku pored terapije direktnim inhibitorom renina, terapije inhibitorom angiotenzinkonvertirajućeg enzima (ACE) i/ili terapije blokadom angiotenzin II receptora (ARB).

Prema tome, u daljem rešenju, ovaj pronalazak se odnosi na empagliflozin u kombinaciji sa RAAS inhibitorom, na primer direktnim inhibitorom renina, inhibitorom angiotenzinkonvertujućeg enzima (ACE) i/ili blokatorom angiotenzin II receptora (ARB), za upotrebu u terapiji kako je ovde opisano, na primer kod pacijenta kako je ovde opisano.

U jednom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na određene SGLT-2 inhibitore, na primer empagliflozin, u kombinaciji sa RAAS inhibitorom, na primer direktnim inhibitorom renina, inhibitorom angiotenzin-konvertujućeg enzima ( ACE) i/ili blokatorom angiotenzin II receptora (ARB), za upotrebu u lečenju, prevenciji, zaštiti od, smanjenju rizika, odlaganju pojave i/ili odlaganju progresije honične bolesti bubrega kod u bolesnika, na primer pacijenata s predijabetesom, dijabetes melitusom tipa 1 ili tipa 2.

U daljem aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na određene SGLT-2 inhibitore, na primer empagliflozin, u kombinaciji s RAAS inhibitorom, na primer direktnim inhibitorom renina, inhibitorom angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE) i/ili blokatorom angiotenzin II receptora (ARB), za primenu u lečenju, prevenciji, zaštiti od ili odlaganju nove pojave albuminurije kod bolesnika.

4

U daljem aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na određene SGLT-2 inhibitore, na primer empagliflozin, u kombinaciji sa RAAS inhibitorom, na primer direktnim inhibitorom renina, inhibitorom angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE) i/ili blokatorom angiotenzin II receptora (ARB), za primenu u lečenju, prevenciji, zaštiti od ili odlaganju progresije od bez albuminurije do mikro- ili makroalbuminurije kod bolesnika sa rizikom od bubrežne bolesti.

U daljem aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na određene SGLT-2 inhibitore, na primer empagliflozin, u kombinaciji sa RAAS inhibitorom, na primer direktnim inhibitorom renina, inhibitorom angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE) i/ili blokatorom angiotenzin II receptora (ARB), za primenu u lečenju, prevenciji, zaštiti od ili odlaganju progresije od mikroalbuminurije u makroalbuminuriju kod pacijenta sa hroničnim oboljenjem bubrega.

U daljem aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na određene SGLT-2 inhibitore, na primer empagliflozin, u kombinaciji sa RAAS inhibitorom, na primer direktnim inhibitorom renina, inhibitorom angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE) i/ili blokatorom angiotenzin II receptora (ARB), za primenu u lečenju, prevenciji, zaštiti od ili odlaganju progresije hroničnog oboljenja bubrega kod pacijenta sa hroničnim oboljenjem bubrega.

U daljem aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na određene SGLT-2 inhibitore, na primer empagliflozin, u kombinaciji sa RAAS inhibitorom, na primer direktnim inhibitorom renina, inhibitorom angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE) i/ili blokatorom angiotenzin II receptora (ARB), za primenu u lečenju, prevenciji, zaštiti od ili odlaganju pojave:

- nova pojava albuminurije,

- udvostručenje nivoa kreatinina u serumu što je praćeno sa eGFR (na osnovu formule za modifikaciju ishrane kod bubrežne bolesti (MDRD)) 45 mL/min/1,73m2, - potrebe za kontinuiranom zamenskom bubrežnom terapijom, ili

- smrti zbog bolesti bubrega.

U jednom aspektu, pacijent prema ovom pronalasku je pacijent sa predijabetesom, dijabetes melitusom tipa 1 ili tipa 2. U jednom aspektu, pacijent prema ovom pronalasku je pacijent sa rizikom za bubrežnu bolest. U jednom aspektu, pacijent u skladu sa ovim pronalaskom je pacijent sa ili pod rizikom od kardiovaskularne bolesti. U jednom aspektu, pacijent prema ovom pronalasku je pacijent sa predijabetesom, dijabetes melitusom tipa 1 ili tipa 2 i sa ili sa rizikom od kardiovaskularne bolesti.

Primeri inhibitora angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE) su benazepril, kaptopril, ramipril, lizinopril, moeksipril, cilazapril, kinapril, kaptopril, enalapril, benazepril, perindopril, fosinopril i trandolapril; doza(e) nekih od ovih lekova prikazana je na primer u nastavku:

x Benazepril (Lotensin), 5 mg, 10 mg, 20 mg i 40 mg za oralnu primenu

x Kaptopril (Kapoten), 12,5 mg, 25 mg, 50 mg i 100 mg u obliku tableta za oralnu primenu

x Enalapril (Vasotec), tablete od 2,5 mg, 5 mg, 10 mg i 20 mg za oralnu primenu x Fosinopril (Monopril), za oralnu primenu kao tablete od 10 mg, 20 mg i 40 mg x Lizinopril (Prinivil, Zestril), tablete od 5 mg, 10 mg i 20 mg za oralnu primenu x Moeksipril (Univasc), 7,5 mg i 15 mg za oralnu primenu

x Perindopril (Aceon), jačine 2 mg, 4 mg i 8 mg za oralnu primenu

x Kinapril (Accupril), 5 mg, 10 mg, 20 mg ili 40 mg kinaprila za oralnu primenu x Ramipril (Altace), 1,25 mg, 2,5 mg, 5, mg, 10 mg

x Trandolapril (Mavik), 1 mg, 2 mg ili 4 mg trandolaprila za oralnu primenu

Primeri blokatora angiotenzin II receptora (ARB) su telmisartan, kandesartan, valsartan, losartan, irbesartan, olmesartan, azilsartan i eprosartan; doza(e) nekih od ovih lekova prikazana je na primer u nastavku:

x Kandesartan (Atakand), 4 mg, 8 mg, 16 mg ili 32 mg kandesartan cileksetila x Eprosartan (Teveten), 400 mg ili 600 mg

x Irbesartan (Avapro), 75 mg, 150 mg ili 300 mg irbesartana.

x Losartan (Cozaar), 25 mg, 50 mg ili 100 mg kalijum losartana

x Telmisartan (Mikardis), 40 mg/12,5 mg, 80 mg/12,5 mg i 80 mg/25 mg telmisartana i hidrohlorotiazida

x Valsartan (Diovan), 40 mg, 80 mg, 160 mg ili 320 mg valsartana

Doza telmisartana obično je od 20 mg do 320 mg ili 40 mg do 160 mg na dan.

Primer direktnog inhibitora renina je aliskiren (Tekturna ). Doza aliskirena može biti 150 mg ili 300 mg na dan.

Unutar ovog pronalaska podrazumeva se da kombinacije, kompozicije ili kombinovane upotrebe prema ovom pronalasku mogu predvideti istovremenu, sekvencijalnu ili odvojenu primenu aktivnih komponenti ili sastojaka.

U ovom kontekstu, "kombinacija" ili "kombinovan" u smislu ovog pronalaska može uključivati, bez ograničenja, fiksne i nefiksne (na pr. slobodne) oblike (uključujući komplete) i upotrebe, kao što je na pr. istovremeni, uzastopno ili odvojeno korišćenje komponenti ili sastojaka .

Kombinovana primena ovog pronalaska može se odvijati davanjem aktivnih komponenti ili sastojaka zajedno, kao što je na pr. njihova simultana primena u jednoj ili u dve odvojene formulacije ili oblika doziranja. Alternativno, primena se može odvijati davanjem aktivnih komponenti ili sastojaka uzastopno, kao na pr. sukcesivno u dve odvojene formulacije ili oblika doziranja.

Za kombinovanu terapiju iz ovog pronalaska aktivne komponente ili sastojci mogu se davati odvojeno (što implicira da su formulisani odvojeno) ili formulisani u cijelosti (što implicira da su formulirani u istoj kompoziciji ili u istom obliku doziranja). Prema tome, primena jednog elementa kombinacije iz ovog pronalaska može biti pre, istovremeno ili nakon primene drugog elementa kombinacije.

U daljem aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži SGLT-2inhibitor, na primer empagliflozin, u kombinaciji sa RAAS inhibitorom, na primer direktnim inhibitorom renina, inhibitorom angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE) i/ili blokatorom angiotenzin II receptora (ARB), na primer kako je ovde opisano.

Dalja rešenja, značajnosti i prednosti iz ovog pronalaska mogu postati očigledne iz sledećih primera. Sledeći primeri služe da ilustruju, kao primer, principe pronalaska bez da se ograničavaju.

Primeri

Primer 1: Empagliflozin kod bolesnika sa dijabetes melitusom tipa 2 (T2DM) i oštećenjem bubrega (RI).

Ispitivanje faze III istraživalo je efektivnost i sigurnost empagliflozina (EMPA) kao dodatka postojećoj terapiji tokom 52 nedelja kod pacijenata sa T2DM i RI. Pacijenti sa blagim RI (eGFR [MDRD jednačina] 60 do <90 mL/min/1.73 m<2>) su dobijali EMPA 10 ili 25 mg qd ili placebo (PBO). Pacijenti sa umerenim RI (eGFR 30 do <60 mL/min/1.73 m<2>) su dobijali EMPA 25 mg qd ili PBO. Pacijenti sa teškim RI (eGFR 15 do <30 mL/min/1.73 m<2>) su dobijali EMPA 25 mg qd ili PBO.

4

Kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i blagim oštećenjem bubrega, lečenje empagliflozinom od 10 i 25 mg u nedelji 52. dovelo je do malog smanjenja u eGFR. Međutim, srednji eGFR se povećao na vrednost nešto iznad početne vrednosti u trećoj nedelji nakon posete u grupama za lečenje empagliflozinom; za razliku od toga, u placebo grupi srednji eGFR i dalje opada (Tabela 1A).

Kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i umerenim oštećenjem bubrega, lečenje empagliflozinom od 25 mg u nedelji 52 dovodi do malog smanjenja u eGFR dok u placebo grupi nije viđena promena. Međutim, u trećoj nedelji naknadne posete srednji eGFR se povećao na vrednost nešto iznad početne vrednosti u grupi koja je lečena empagliflozinom (Tabela 1B). Slični rezultati su viđeni kod bolesnika sa CKD 3A i B.

Tabela 1B

Deskriptivna statistika za eGFR tokom vremena kod bolesnika sa umerenim oštećenjem bubrega

Kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i teškim oštećenjem bubrega, lečenje empagliflozinom od 25 mg u nedelji 52. dovelo je do malog smanjenja u eGFR. Međutim, u trećoj nedelji naknadne posete srednji eGFR je povećan na vrednost nešto ispod početne vrednosti u grupi koja je lečena empagliflozinom (Tabela 1C).

Tabela 1C

Deskriptivna statistika za eGFR tokom vremena kod bolesnika sa teškim oštećenjem bubrega

4

Referentni primer 2: Empagliflozin kod hipertenzivnih bolesnika sa dijabetes melitusom tipa 2 (T2DM) .

Ispitivanje faze III istraživalo je efektivnost i sigurnost empagliflozina (EMPA) primenjenog oralno, jednom dnevno tokom 12 nedelja kod hipersenzitivnih pacijenata sa T2DM (EMPA 10 ili 25 mg, placebo (PBO)). U ispitivanje su uključeni bolesnici sa sistoličkim krvnim pritiskom (SBP) od 130 do 159 mmHg i dijastoličkim krvnim pritiskom (DSP) od 80 do 99 mmHg.

Lečenje empagliflozinom od 10 i 25 mg u nedelji 12. dovelo je do malog smanjenja u eGFR. Međutim, srednji eGFR se povećao na vrednost nešto iznad početne vrednosti u 2. nedelji nakon posete u grupama za lečenje empagliflozinom; za razliku od toga, u placebo grupi srednji eGFR ostaje nešto ispod početne vrednosti (Tabela 2).

Referentni primer 3: Empagliflozin kod bolesnika sa dijabetes melitusom tipa 2 (T2DM) koji se leče bazalnim insulinom.

4

Ispitivanje faze IIb ispitivalo je efektivnost i sigurnost empagliflozina (EMPA 10 ili 25 mg, placebo (PBO)) primenjenog oralno, jednom dnevno tokom 78 nedelja kod pacijenata sa T2DM koji su primali terapiju bazalnim insulinom (glargin, detemir, ili NPH insulin samo).

Lečenje empagliflozinom od 10 i 25 mg dovelo je do malog smanjenja u eGFR. Međutim, srednji eGFR je povećan na vrednost nešto ispod početne vrednosti u 4. nedelji nakon posete u grupama za lečenje empagliflozinom; za razliku od toga, u placebo grupi srednji eGFR je i dalje blago opadao (Tabela 3).

4

eGFR = procenjena brzina glomerularne filtracije; MDRD = Modifikacija ishrane kod bubrežne bolesti; SD = standardna devijacija

Primer 4: Empagliflozin kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 (T2DM) i mikroalbuminurijom i makroalbuminurijom .

U posebnoj 52-nedeljnoj studiji oštećenja bubrega, pacijenti su kategorisani na osnovu vrednosti njihovog odnosa albumin/kreatinin u urinu (UACR) na početku, pa su izdvojene 3 kategorije bolesnika: bolesnici sa normalnim vrednostima odnosa albumin/kreatinin u urinu (<30 mg/g), bolesnici sa mikroalbuminurijom (30 do <300 mg/g) i bolesnici sa makroalbuminureom ( 300 mg/g). Razlike u srednjim promenama od početne vrednosti između grupa koje su primale placebo i grupe koje su primale empagliflozin zabeležene su za bolesnike sa mikroalbuminurijom ili makroalbuminurijom na početku. Za pacijente sa mikroalbuminurijom, srednje vrednosti odnosa albumin/kreatinin u urinu koje su se povećale sa placebom, ostale su gotovo nepromenjene uz lečenje empagliflozinom od 10 mg, a smanjene sa empagliflozinom od 25 mg lečenje. Kod bolesnika sa makroalbuminurijom na početku, smanjenje srednje vrednosti odnosa albumin/kreatinin u urinu zabeležen je samo u grupama lečenim empagliflozinom; (Tabela 4A).

Tabela 4A

Odnos albumina i kreatinina u urinu (mg/g) prema osnovnom odnosu albumina i kreatinina u urinu u 52. Nedelje kod normalnih pacijenata i pacijenata sa mikroalbuminurijom i makroalbuminurijom

4

Pomeranja između UACR kategorija na početku i na kraju lečenja zabeleženi su kod randomizirane grupe lečenja (Tabela 4B). Veća učestalost pacijenata u grupi lečenoj empagliflozinom pomerene su sa makro- ili mikroalbuminure na početku prema normalnoj vrednosti i od makro- do mikroalbuminurije na kraju lečenja. Pored toga, veći udio pacijenata u placebo grupi pomren je sa normalnih vrednosti na početku prema mikroalbuminuriji na kraju lečenja.

Kategorije za odnos albumina i kreatinina u urinu: normalan: <30 mg/g, mikroalbuminurija 30 do <300 mg/g, makroalbuminurija: 300 mg/g

Primer farmaceutskih kompozicija i oblika doziranja

Sledeći primer čvrstih farmaceutskih kompozicija i oblika doziranja za oralnu primenu služi za potpuniju ilustraciju ovog pronalaska bez ograničavanja na sadržaj primera. Dalji primeri kompozicija i oblika doziranja za oralnu primenu opisani su u WO 2010/092126. Pojam "aktivna supstanca" označava empagliflozin prema ovom pronalasku, posebno njegov kristalni oblik kako je opisano u WO 2006/117359 i WO 2011/039107.

4

Tablete koje sadrže 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg aktivne supstance

Pojedinosti u vezi sa proizvodnjom tableta, aktivnog farmaceutskog sastojka, ekscipijensa i sistema za oblaganje filmom opisani su u WO 2010/092126, posebno u Primerima 5 i 6.

Claims (10)

Patentni zahtevi

1. Empagliflozin za upotrebu u metodi za zaštitu ili odlaganje udvostručavanja nivoa kreatinina u serumu praćeno sa eGFR (na osnovu formule modifikacije ishrane kod bubrežne bolesti (MDRD)) 45 mL/min/1.73m<2>, kod pacijenta, navedena metoda uključuje davanje empagliflozina, opciono u kombinaciji sa jednom ili više drugih terapijskih supstanci, pacijentu.

2. Empagliflozin za upotrebu prema zahtevu 1, gde pacijent ima hroničnu bolest bubrega.

3. Empagliflozin za upotrebu u postupku prema zahtevu 1 ili 2, gde pacijent je pacijent sa predijabetesom, dijabetes melitusom tipa 1 ili tipa 2.

4. Empagliflozin za upotrebu u postupku prema bilo kojem od prethodnih zahteva, gde pacijent ima ili je u opasnosti od kardiovaskularne bolesti.

5. Empagliflozin za upotrebu u postupku prema bilo kojem od prethodnih zahteva, gde pacijent je pacijent sa jednim ili više kardiovaskularnih faktora rizika odabranih između A), B), C) i D):

A) prethodna ili postojeća vaskularna bolest odabrana između infarkta miokarda, koronarne arterijske bolesti, perkutane koronarne intervencije, premošćujućeg grafta koronarne arterije, ishemijskog ili hemoragijskog moždanog udara, kongestivnog zastoja srca i periferne okluzivne arterijske bolesti,

B) uznapredovalo starosno doba >/= 60-70 godina, i

C) jedan ili više kardiovaskularnih faktora rizika odabranih između

- uznapredovali dijabetes melitus tipa 2 > 10 godina trajanja,

- hipertenzija,

- trenutno svakodnevno pušenje cigareta,

- dislipidemija,

- gojaznost,

- starosno doba >/= 40,

- metabolički sindrom, hiperinsulinemija ili insulinska rezistencija, i

- hiperurikemija, erektilna disfunkcija, sindrom policističnih jajnika, apneja u snu ili obiteljska anamneza vaskularne bolesti ili kardiomiopatije kod srodnika prvog stepena;

D) jedno ili više od sledećeg:

- potvrđena anamneza infarkta miokarda,

- nestabilna angina sa dokumentovanom višesudnom koronarnom bolešću ili pozitivnim testom na stres,

- višesudna perkutana koronarna intervencija,

- višesudni premošćujući graft koronarne arterije (CABG),

- ishemijski ili hemoragični moždani udar u anamnezi,

- periferna okluzivna arterijska bolest.

6. Empagliflozin za upotrebu u postupku prema bilo kojem od prethodnih zahteva, gde se jedna ili više drugih terapijskih supstanci bira između drugih antidijabetičkih supstanci.

7. Empagliflozin za upotrebu u postupku prema bilo kojem od prethodnih zahteva, koji se sastoji od davanja empagliflozina u kombinaciji sa metforminom, sa linagliptinom ili sa metforminom i linagliptinom.

8. Empagliflozin za upotrebu u postupku prema bilo kojem od prethodnih zahteva, gde je jedna ili više drugih terapijskih supstanci RAAS inhibitor.

9. Empagliflozin za upotrebu u postupku prema bilo kojem od prethodnih zahteva, gde je jedna ili više drugih terapijskih supstanci direktni inhibitor renina, inhibitor angiotenzinkonvertujućeg enzima (ACE) i/ili blokator angiotenzin II receptora (ARB).

10. Empagliflozin za upotrebu u postupku prema bilo kojem od prethodnih zahteva, gde se empagliflozin primenjuje oralno u ukupnoj dnevnoj količini od 10 mg ili 25 mg.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5