RS63087B1 - Novi antagonisti bradikininskog receptora b2 - Google Patents

Description

Opis

Oblast pronalaska

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje prema opštoj formuli (I), koje deluje kao antagonist bradikininskog (BK) receptora B2, na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedno ili više jedinjenja iz pronalaska, na kombinovani preparat koji sadrži najmanje jedno jedinjenje iz pronalaska i najmanje jedan dodatni aktivni farmaceutski sastojak, i na upotrebe pomenutih jedinjenja, uključujući jedinjenja iz zahteva za upotrebu u vidu leka.

Pozadina pronalaska

[0002] BK je peptidni hormon koji učestvuje u inflamatornim procesima putem aktivacije endotelnih ćelija koje dovode do vazodilatacije, povećane vaskularne propustljivosti, proizvodnje azot monoksida i mobilizacije arahidonske kiseline. BK takođe stimuliše senzorne nervne završetke, što uzrokuje osećaj žarenja. Tako, svi klasični parametri inflamacije (npr. crvenilo, toplota, oticanje i bol) mogu biti posledica nastanka BK. BK je kratkoročna komponenta sistema kalikrein-kinin. Koncentracija BK u krvotoku se održava na niskom nivou u normalnim fiziološkim uslovima, i može brzo da poraste u patološkim situacijama putem enzimske razgradnje cirkulišućih prekursora glikoproteina koji se nazivaju kininogeni. Dva najsnažnija enzima koji metabolišu kininogen su serinske proteaze nalik tripsinu kalikrein plazme i kalikrein tkiva. Prekursori ovih enzima su obično prisutni u svim tkivima i spremni su za aktivaciju fiziološkim ili patofiziološkim procesima. (Sainz, I. M. et al Thromb. Haemost. 2007, 98, 77-83). BK receptor B2 se konstitutivno eksprimira u većini vrsta ćelija i tkiva, i posreduje većinu poznatih dejstava BK kada se on proizvodi u plazmi ili tkivima. (Regoli, D. et al Pharmacol. Rev.1980, 32, 1-46). Veliki broj in vivo studija je pokazao da agensi koji blokiraju BK receptor B2 pružaju terapeutske koristi kod patoloških stanja kao što je astma, alergijski rinitis, pankreatitis, osteoartritis, traumatska povreda mozga, Alchajmerova bolest i angioedem.

[0003] U prethodnom stanju tehnike su opisani brojni peptidni i nepeptidni antagonisti BK receptora B2. Hinolinski derivati koji imaju aktivnost kao antagonisti BK receptora B2 otkriveni su, na primer, u WO 2014/159637, WO 2010/031589, WO 2008/116620, WO 2006/40004, WO 03/103671, WO 03/87090, WO 00/23439, WO 00/50418, WO 99/64039, WO 97/41104, WO 97/28153, WO 97/07115, WO 96/13485, EP 0795 547, EP 0 796 848, EP 0867 432, i EP 1213 289. Međutim, ova jedinjenja su ispoljila brojne nedostatke koji umanjuju njihovu korisnost kao lekova, uključujući malu metaboličku stabilnost, malu bioraspoloživost, nastanak glutationskih adukta i bioaktivaciju (toksičnost), kako je otkriveno u WO 2014/159637.

[0004] Imajući u vidu nedostatke jedinjenja iz prethodnog stanja tehnike i teške poremećaje koji su povezani sa patofiziološkim nivoom BK, akutne i hronične, postoji potreba za novim antagonistima BK receptora B2.

Sažetak i opis pronalaska

[0005] Predmetni pronalazak je načinjen imajući u vidu prethodno stanje tehnike i gore opisane potrebe, te je stoga cilj predmetnog pronalaska da obezbedi nove antagoniste BK receptora B2 prema opštoj formuli (I), poželjno antagoniste BK receptora B2 koji imaju jedno ili više poboljšanih svojstava, npr. poboljšana farmakokinetička i/ili fizičko-hemijska svojstva, uključujući bioraspoloživost, rastvorljivost, metaboličku stabilnost i svojstva LADME (oslobađanje, apsorpcija, distribucija, metabolizam i ekskrecija). Drugi ciljevi predmetnog pronalaska su da se obezbedi farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje jedan antagonist BK receptora B2 kako je ovde opisan, kombinovani preparat koji sadrži najmanje jedno jedinjenje iz pronalaska i najmanje jedan dodatni aktivni farmaceutski sastojak, i primene jedinjenja iz pronalaska, uključujući njihovu upotrebu kao leka.

[0006] Ovi ciljevi su ostvareni sadržajem priloženih zahteva, i biće jasni nakon uvida u sledeće opise i definicije.

[0007] Predmetni pronalazak se odnosi na:

[1] jedinjenje opšte formule (I):

ili njegovu so, pri čemu

[0008] A predstavlja grupu:

A<1>je N ili CH;

A<2>je N ili C-R<A2>;

A<3>je N ili C-R<A3>;

A<4>je NH, O ili S;

A<5>je N-R<A5>;

R<A1>predstavlja atom vodonika ili metil grupu;

R<A2>i R<A3>svaki, nezavisno jedan od drugog, predstavlja atom vodonika, atom halogena, OH, CN, NH2; (C1-C3)alkil, koji može biti supstituisan sa jednom ili više istih ili različitih grupa izabranih od atoma halogena, OH, =O i NH2; (C1-C3)alkoksi, koji može biti supstituisan sa jednom ili više istih ili različitih grupa izabranih od atoma halogena, OH, =O i NH2; (C2-C5)alkoksialkil, koji može biti supstituisan sa jednom ili više istih ili različitih grupa izabranih od atoma halogena, OH, =O i NH2; C(O)NR<B1>R<B2>; ili NR<B1>R<B2>;

R<B1>, R<B2>i R<A5>svaki, nezavisno jedan od drugog, predstavlja atom vodonika ili (C1-C3)alkil grupu, koja može biti supstituisana sa jednom ili više istih ili različitih grupa izabranih od atoma halogena, OH, =O i NH2;

R<1>predstavlja (C1-C3)alkil ili (C2-C5)alkoksialkil grupu, pri čemu ta alkil grupa ili alkoksialkil grupa može biti supstituisana sa jednom ili više istih ili različitih grupa izabranih od atoma deuterijuma, atoma halogena, OH, =O i NH2;

R<2>predstavlja atom vodonika ili atom deuterijuma;

R<3>predstavlja atom vodonika, (C1-C3)alkil ili (C1-C3)haloalkil grupu;

E predstavlja CR<E1>R<E2>R<E3>ili Hce;

Hce predstavlja mono- ili biciklični delimično nezasićeni ili aromatični heterocikl koji ima 3 do 10 atoma C i 1 do 4 heteroatoma, svaki međusobno nezavisno izabran od N, O ili S, pri čemu je taj heterocikl nesupstituisan ili može biti mono-, di- ili trisupstituisan, u svakom slučaju nezavisno, sa atomom halogena, OH, G, NR<C1>R<C2>i/ili =O;

R<C1>i R<C2>svaki, nezavisno jedan od drugog, predstavlja atom vodonika ili (C1-C3)alkil grupu;

G predstavlja (C1-C6)alkil grupu, u kojoj 1 do 7 H atoma može, u svakom slučaju nezavisno, biti zamenjeno sa atomom halogena, OR<G1>, CN, NR<G2>R<G3>ili (C3-C6)cikloalkilom, i/ili u kojoj jedna CH2grupa, ili dve nesusedne CH2grupe, mogu biti zamenjene sa O, C(O), OC(O), C(O)O, C(O)NH, NH, S, SO, SO2i/ili CH=CH grupom;

R<G1>, R<G2>i R<G3>svaki, nezavisno jedan od drugog, predstavlja atom vodonika, (C1-C4)alkil, (C1-C4) haloalkil, (C1-C4) hidroksialkil, (C1-C4) heteroalkil ili (C3-C6) cikloalkil grupu;

R<E1>i R<E2>svaki, nezavisno jedan od drugog, predstavlja atom vodonika, atom halogena ili G, ili R<E1>i R<E2>zajedno grade =O ili Cyc;

R<E3>predstavlja atom vodonika, atom halogena, G, OG ili OH; i

Cyc predstavlja mono- ili bicikličnu zasićenu ili nezasićenu 3- do 10-članu cikloalkil grupu ili 4- do 10-članu heterocikloalkil grupu koja ima 1 do 3 heteroatoma, svaki međusobno nezavisno izabran od N, O ili S, pri čemu je ta cikloalkil ili heterocikloalkil grupa nesupstituisana ili može biti mono-, di-, tri- ili tetrasupstituisana, u svakom slučaju nezavisno, sa atomom halogena, OH, G, NR<C1>R<C2>i/ili =O.

[0009] Jedinjenja su ovde obično opisana koristeći standardnu nomenklaturu ili definicije koje su date u nastavku. Za jedinjenja koja imaju asimetrične centre, treba da bude jasno da su, ako nije drugačije naznačeno, obuhvaćeni svi optički izomeri i njihove smeše. Jedinjenja sa dva ili više asimetričnih elemenata takođe mogu biti prisutna kao smeše dijastereomera. Pored toga, jedinjenja sa dvostrukim vezama ugljenik-ugljenik mogu da se jave u Z- i E-oblicima, gde su svi izomerni oblici jedinjenja uključeni u predmetni pronalazak ako nije drugačije naznačeno. Kada jedinjenje postoji u različitim tautomernim oblicima, navedeno jedinjenje nije ograničeno na bilo koji specifični tautomer, već treba da obuhvata sve tautomerne oblike. Biće jasno da jedinjenje iz pronalaska može, ali ne mora, biti prisutno kao hidrat, solvat ili nekovalentni kompleks. Pored toga, različiti kristalni oblici i polimorfi spadaju u opseg predmetnog pronalaska, kao i prolekovi jedinjenja iz pronalaska. Navedena jedinjenja treba dalje da obuhvataju jedinjenja u kojima je jedan ili više atoma zamenjeno izotopom, tj. atomom koji ima isti atomski broj ali različiti maseni broj. U vidu opšteg primera, i bez ograničenja, izotopi vodonika uključuju tricijum i deuterijum, a izotopi ugljenika uključuju<11>C,<13>C i<14>C.

[0010] Jedinjenja prema formulama koje su ovde date, koja imaju jedan ili više stereogenih centara, imaju enantiomerni višak od najmanje 50%. Na primer, takva jedinjenja mogu imati enantiomerni višak od najmanje 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95% ili 98%. Neka otelotvorenja jedinjenja imaju enantiomerni višak od najmanje 99%. Biće jasno da pojedinačni enantiomeri (optički aktivni oblici) mogu da se dobiju asimetričnom sintezom, sintezom iz optički čistih prekursora ili razdvajanjem racemata. Razdvajanje racemata može da se ostvari, na primer, konvencionalnim postupcima kao što je kristalizacija u prisustvu agensa za razdvajanje, ili hromatografija, koristeći, na primer, hiralnu HPLC kolonu.

[0011] Jedinjenje prema pronalasku ovde je opisano koristeći opštu formulu koja uključuje promenljive poput, npr. A, A<1>-A<5>, E, R<1>-R<3>, R<A1>-R<A5>, R<B1>-R<B2>, R<C1>-R<C2>, R<E1>-R<E3>i R<G1>-R<G3>. Osim ako nije drugačije naznačeno, svaka promenljiva u takvoj formuli se definiše nezavisno od bilo koje druge promenljive, i svaka promenljiva koja se više od jednom javlja u formuli definiše se nezavisno prilikom svakog javljanja. Tako, na primer, ako je prikazano da je grupa supstituisana sa 0-2 R<∗>, grupa može biti nesupstituisana, ili supstituisana sa 1 ili 2 grupe R<∗>, pri čemu se R<∗>prilikom svakog javljanja nezavisno bira od odgovarajuće definicije R<∗>. Takođe, kombinacije supstituenata i/ili promenljivih su dozvoljene samo ako takve kombinacije daju stabilna jedinjenja, tj. jedinjenja koja mogu da se izoluju, okarakterišu i testiraju na biološku aktivnost.

[0012] Kako se ovde koristi, izraz koji definiše granice raspona dužine kao što je, npr. „od 1 do 5“ označava bilo koji ceo broj od 1 do 5, tj.1, 2, 3, 4 i 5. Drugim rečima, svaki raspon koji je definisan sa dva cela broja koja su izričito pomenuta treba da sadrži i otkriva bilo koji ceo broj koji definiše pomenute granice i bilo koji ceo broj koji je sadržan u pomenutom rasponu. Na primer, termin „C1-C3“ odnosi se na 1 do 3, tj.1, 2 ili 3, atoma ugljenika; a termin „C1-C6“ odnosi se na 1 do 6, tj.1, 2, 3, 4, 5 ili 6, atoma ugljenika. Nadalje, prefiks „(Cx-y)“, kako se ovde koristi, znači da lanac, prsten ili kombinacija lanca i strukture prstena kao celina, naznačena u neposrednoj vezi sa prefiksom, može da se sastoji od najmanje x i najviše y atoma ugljenika (tj. x < y), pri čemu x i y predstavljaju cele brojeve koji definišu ograničenje dužine lanca (broj atoma ugljenika) i/ili veličinu prstena (broj atoma ugljenika prstena).

[0013] „Farmakološki prihvatljiva so“ jedinjenja koje je ovde otkriveno je kisela ili bazna so za koju se u struci uopšteno smatra da je pogodna za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudskih bića ili životinja bez prekomerne toksičnosti ili karcinogenosti, i poželjno bez iritacije, alergijskog odgovora ili drugih problema ili komplikacija. Takve farmaceutske soli uključuju mineralne soli i soli organskih kiselina baznih ostataka kao što su amini, kao i alkalne ili organske soli kiselih ostataka kao što je karboksilna kiselina.

[0014] Pogodne farmaceutske soli uključuju, ali nisu ograničene na, soli kiselina kao što su hlorovodonična, fosforna, bromovodonična, jabučna, glikolna, fumarna, sumporna, sulfaminska, sulfanilna, mravlja, toluensulfonska, metansulfonska, benzensulfonska, etandisulfonska, 2-hidroksietilsulfonska, azotna, benzojeva, 2-acetoksibenzojeva, limunska, vinska, mlečna, stearinska, salicilna, glutaminska, askorbinska, pamoinska, sukcinska, fumarna, maleinska, propionska, hidroksimaleinska, jodovonična, fenilsirćetna, alkanska kao što je sirćetna, HOOC-(CH2)n-COOH gde je n bilo koji ceo broj od 0 do 4 (tj.0, 1, 2, 3 ili 4), i slično. Slično tome, farmaceutski prihvatljivi katjoni uključuju, ali nisu ograničeni na natrijum, kalijum, kalcijum, aluminijum, litijum i amonijak. Osobe sa uobičajenim znanjem i veštinama u struci će znati dalje farmakološki prihvatljive soli za ovde obezbeđena jedinjenja. Uopšteno, farmakološki prihvatljiva kisela ili bazna so može da se sintetiše od matičnog jedinjenja koje sadrži bazni ili kiseli ostatak putem bilo kog uobičajenog hemijskog postupka. Ukratko, takve soli mogu da se pripreme putem reakcije slobodnih kiselih ili baznih oblika ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili u organskom rastvaraču, ili u smeši prethodnog. Uopšteno, poželjna je upotreba nevodenih medijuma, kao što su etar, etil acetat, etanol, izopropanol ili acetonitril.

[0015] „Supstituent“, kako se ovde koristi, odnosi se na molekulski ostatak koji je kovalentno vezan sa atomom u molekulu od interesa. Na primer, supstituent na prstenu može biti ostatak kao što je atom halogena, alkil, haloalkil, hidroksi, cijano ili amino grupa, ili bilo koji drugi supstituent koji je ovde opisan koji je kovalentno vezan sa atomom, poželjno atomom ugljenika ili azota, koji je član prstena.

[0016] Termin „supstituisan“, kako se ovde koristi, znači da je bilo koji jedan ili više atoma vodonika na naznačenom atomu ili grupi (npr. alkil, alkoksi, alkoksialkil, cikloalkil, heterocikloalkil, heteroaril) zamenjen supstituentom izabranim od naznačenih, pod uslovom da uobičajena valenca naznačenog atoma ili broj mogućih mesta supstitucije grupe nisu prekoračeni, i da supstitucija daje stabilno jedinjenje, tj. jedinjenje koje može da se izoluje, okarakteriše i testira na biološku aktivnost. Kada je supstituent okso, tj. =O, zamenjena su 2 vodonika na atomu. Okso grupa koja je supstituent aromatičnog atoma ugljenika dovodi do konverzije -CH- u -C(=O)- i može dovesti do gubitka aromatičnosti. Na primer, piridil grupa koja je supstituisana sa okso je piridon. Naznaka mono-, di-, tri- ili tetrasupstituisana označava grupe koje imaju jedan (mono), dva (di), tri (tri) ili četiri supstituenta, pod uslovom da supstitucija ne premašuje broj mogućih mesta za supstituciju i daje stabilno jedinjenje. Na primer, monosupstituisana imidazolil grupa može biti (imidazolidin-2-on)il grupa, a disupstituisana izoksazolil grupa može biti ((3,5-dimetil)izoksazolil) grupa.

[0017] Kako se ovde koristi, „sadrži“, „uključuje“, „obuhvata“, „okarakterisan sa“, i gramatički ekvivalenti prethodnog su inkluzivni ili otvoreni termini koji ne isključuju dodatne, nenavedene elemente ili korake postupka. Međutim, „sadrži“, itd. takođe treba tumačiti tako da uključuju restriktivnije termine „suštinski se sastoji od“, odnosno „sastoji se od“.

[0018] Kako se ovde koristi, „sastoji se od“ isključuje bilo koji element, korak ili sastojak koji nije naveden u zahtevu.

[0019] Kada se ovde koriste trgovačka imena, predviđeno je da se nezavisno uključi formulacija proizvoda sa trgovačkim imenom, generički lek, i aktivni farmaceutski sastojci proizvoda sa trgovačkim imenom.

[0020] Uopšteno, osim ako nije drugačije definisano, tehnički i naučni termini koji se ovde koriste imaju isto značenje koje je uobičajeno poznato osobi sa uobičajenim znanjem i veštinama u struci kojoj pronalazak pripada, i konzistentni su sa opštim udžbenicima i rečnicima.

[0021] Izraz alkil ili alkil grupa označava zasićenu ugljovodoničnu grupu koja ima ravni lanac ili je razgranata i sadrži od 1 do 20 atoma ugljenika, poželjno od 1 do 12 atoma ugljenika, poželjnije od 1 do 6 atoma ugljenika, ili onoliko atoma ugljenika koliko je naznačeno u prefiksu. Ako je alkil supstituisan, supstitucija može da se obavi, međusobno nezavisno, mono-, di- ili trisupstitucijom pojedinačnih atoma ugljenika u molekulu, npr. 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7 atoma ugljenika može, u svakoj prilici nezavisno, biti zamenjeno supstituentom odabranim od naznačenih. Prethodno takođe važi ako alkil grupa čini deo grupe, npr. haloalkil, hidroksialkil, alkilamino, alkoksi ili alkoksialkil. Primeri za alkil grupu uključuju metil, etil, propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, n-pentil, izopentil, n-heksil, 2,2-dimetilbutil ili n-oktil, a primeri za supstituisane alkil grupe ili grupe u kojoj alkil čini deo grupe uključuju haloalkil, npr. trifluormetil ili difluormetil grupu; hidroksialkil, npr. hidroksimetil ili 2-hidroksietil grupu, i metoksimetil grupu. Termin „(C1-6) alkil“ uključuje, na primer, H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH2CH3)-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH2CH3, (H3CH2C)CH(CH2CH2CH3)-, -C(CH3)2(CH2CH2CH3), -CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3i -CH(CH3)CH2CH(CH3)2.

[0022] Izraz alkoksi ili alkoksi grupa odnosi se na alkil grupu jednostruko vezanu sa kiseonikom, tj. -O-alkil. Termin „(C1-C6) alkoksi“ uključuje, na primer, metoksi, etoksi, npropoksi, izopropoksi, n-butoki, sek-butoksi, izobutoksi, terc-butoksi, n-pentiloksi, tercamiloksi- ili n-heksiloksi, i, shodno tome, (C1-C3)alkoksi uključuje metoksi, etoksi, npropoksi ili izopropoksi.

[0023] Izraz alkoksialkil ili alkoksialkil grupa odnosi se na alkil grupu jednostruko vezanu za jednu ili više alkoksi grupa, npr. -alkil-O-alkil ili -alkil-O-alkil-O-alkil. Termin „(C2-C5) alkoksialkil“ uključuje, na primer, metoksimetil, metoksietoksimetil i 1-etoksietil.

[0024] Izraz haloalkil ili haloalkil grupa odnosi se na alkil grupu u kojoj je jedan, dva, tri ili više atoma vodonika međusobno nezavisno zamenjeno atomom halogena. Termin „(C1-C3) haloalkil“ uključuje, na primer, fluormetil, difluormetil, trifluormetil, hlormetil, dihlormetil, brommetil, dibrommetil, jodmetil, (1- ili 2-)haloetil (npr. (1- ili 2-)fluoretil ili (1- ili 2-)hloretil), (2- ili 3-) halopropil (npr. (2- ili 3-) fluorpropil ili (2- ili 3-) hlorpropil).

[0025] Izraz hidroksialkil ili hidroksialkil grupa odnosi se na alkil grupu u kojoj je jedan, dva, tri ili više atoma vodonika međusobno nezavisno zamenjeno hidroksi (OH) grupom. Termin „(C1-C4) hidroksialkil“ uključuje, na primer, hidroksimetil, hidroksietil, hidroksipropil i hidroksibutil.

[0026] Kako se ovde koristi, izraz heteroalkil ili heteroalkil grupa odnosi se na alkil grupu, sa ravnim ili razgranatim lancem kako je prethodno definisano, u kojoj je jedan ili više, poželjno 1, 2, 3 ili 4 atoma ugljenika zamenjeno, svaki nezavisno jedan od drugog, atomom kiseonika, azota, selena, silicijuma ili sumpora, poželjno atomom kiseonika, sumpora ili azota, C(O), OC(O), C(O)O, C(O)NH, NH, SO, SO2ili CH=CH grupom, pri čemu pomenuta heteroalkil grupa može biti supstituisana. Na primer, „(C1-C4)heteroalkil grupa“ sadrži od 1 do 4, npr.1, 2, 3 ili 4, atoma ugljenika i 1, 2, 3 ili 4, poželjno 1, 2 ili 3, heteroatoma izabrana od kiseonika, azota i sumpora (naročito kiseonika i azota). Primeri za heteroalkil grupu uključuju alkilamino, dialkilamino, alkilaminoalkil, dialkilaminoalkil, acil, acilalkil, alkoksikarbonil, aciloksi, aciloksialkil, karboksialkilamid, alkoksikarboniloksi, alkilkarbamoil, alkilamido, alkilkarbamoilalkil, alkilamidoalkil, alkilkarbamoiloksialkil, alkilureidoalkil, alkoksi, alkoksialkil ili alkiltio grupu. Izraz alkiltio ili alkiltio grupa odnosi se na alkil grupu u kojoj je jedna ili više nesusednih CH2grupa zamenjeno sumporom, pri čemu alkil ostatak alkiltio grupe može biti supstituisan. Specifični primeri za heteroalkil grupu uključuju acil, metoksi, trifluormetoksi, etoksi, n-propiloksi, izopropiloksi, terc-butiloksi, metoksimetil, etoksimetil, metoksietil, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, izopropiletilamino, metilaminometil, etilaminometil, diizopropilaminoetil, dimetilaminometil, dimetilaminoetil, acetil, propionil, butiriloksi, acetiloksi, metoksikarbonil, etoksikarbonil, izobutirilaminometil, N-etil-N-metilkarbamoil, N-metilkarbamoil, cijano, nitril, izonitril, tiocijanat, izocijanat, izotiocijanat i alkilnitril.

[0027] Izraz cikloalkil ili cikloalkil grupa odnosi se na grupu zasićenog karbocikličnog prstena koja sadrži jedan ili više prstenova (poželjno 1 ili 2) i sadrži 3 do 14 atoma ugljenika u prstenu, poželjno od 3 do 10 (poželjnije 3, 4, 5, 6 ili 7) atoma ugljenika u prstenu; cikloalkil grupa može biti supstituisana i može biti vezana kao supstituent preko svake odgovarajuće

1

pozicije sistema prstena. Primeri za cikloalkil uključuju monociklične prstenove ugljovodonika, biciklične prstenove ugljovodonika i prstenove spiro-ugljovodonika. U bicikličnoj cikloalkil grupi, dva prstena su međusobno spojena tako da imaju najmanje dva zajednička atoma ugljenika. U prstenu spiro-ugljovodonika, 2 ili 3 prstena su međusobno vezana preko jednog zajedničkog atoma ugljenika (spiro-atom). Ako je cikloalkil supstituisan, supstitucija može da se obavi, međusobno nezavisno, mono- ili disupstitucijom pojedinačnih atoma ugljenika prstena u molekulu, i cikloalkil grupa u celosti može imati 1, 2, 3 ili 4 supstituenta odabrana od naznačenih supstituenata, tj.1, 2, 3 ili 4 atoma vodonika atoma ugljenika prstena može, u svakoj prilici nezavisno, biti zamenjeno supstituentom koji je izabran sa naznačenog spiska supstituenata, što tako daje mono-, di-, tri- ili tetrasupstituisanu cikloalkil grupu. Primeri za cikloalkil uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, biciklo[2.2.0]heksil, biciklo[3.2.0]heptil, biciklo[3.2.1]oktil, biciklo[2.2.2]oktil, biciklo[4.3.0]nonil (oktahidroindenil), biciklo[4.4.0]decil (dekahidronaftil), biciklo[2.2.1]heptil (norbornil), biciklo[4.1.0]heptil (norkaranil), biciklo[3.1.1]heptil (pinanil), spiro[2.5]oktil i spiro[3.3]heptil. Ako je cikloalkil delimično nezasićen, grupa sadrži jednu, dve ili više dvostrukih veza, kao što je, na primer, cikloalkenil grupa, uključujući ciklopropenil, ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil, ciklobutadienil, ciklopentadienil, cikloheksadienil, biciklo[2.2.1 ]heptadienil i spiro[4,5]decenil.

[0028] Izraz heterocikloalkil ili heterocikloalkil grupa odnosi se na cikloalkil grupu, zasićenu ili delimično nezasićenu, kako je prethodno definisano, u kojoj je jedan ili više, poželjno 1, 2 ili 3, atoma ugljenika prstena zamenjeno, svaki međusobno nezavisno, atomom kiseonika, azota ili sumpora, poželjno kiseonika ili azota, ili sa NO, SO ili SO2; heterocikloalkil može biti supstituisan i može biti vezan kao supstituent preko svake odgovarajuće pozicije sistema prstena; najmanje jedan atom ugljenika mora biti prisutan između dva atoma kiseonika i između dva atoma sumpora ili između atoma kiseonika i sumpora; i prsten kao celina mora imati hemijsku stabilnost. Heterocikloalkil grupa poželjno ima 1 ili 2 prstena koja sadrže od 3 do 10 (poželjnije 3, 4, 5, 6 ili 7, a najpoželjnije 5, 6 ili 7) atoma prstena. Primeri za heterocikloalkil uključuju aziridinil, oksiranil, tiiranil, oksaziridinil, dioksiranil, azetidinil, oksetanil, tietanil, diazetidinil, dioksetanil, ditietanil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, tiolanil, azolil, tiazolil, izotiazolil, imidazolidinil, pirazolidinil, oksazolidinil, izoksazolidinil, tiazolidinil, izotiazolidinil, dioksolanil, ditiolanil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, trioksanil, azepanil, oksepanil, tiepanil, homopiperazinil, urotropinil, oksazolidinonil, dihidropirazolil, dihidropirolil, dihidropirazinil, dihidropiridil, dihidropirimidinil, dihidrofuril, dihidropiranil, a primeri za supstituisani heterocikloalkil uključuju sistem prstena laktama, laktona i cikličnih imida.

[0029] Izrazi aril, Ar ili aril grupa odnose se na aromatičnu grupu koja sadrži jedan ili više aromatičnih prstenova koji sadrže od 6 do 14 atoma ugljenika prstena (C6-C14), poželjno od 6 do 10 (C6-C10), poželjnije 6 atoma ugljenika prstena; aril može biti supstituisan i može biti vezan kao supstituent preko svake odgovarajuće pozicije sistema prstena. Primeri za aril uključuju fenil, naftil, bifenil, indanil, indenil, antracenil, fenantrenil, tetrahidronaftil i fluorenil.

[0030] Izraz heteroaril ili heteroaril grupa odnosi se na aromatičnu grupu koja sadrži jedan ili više aromatičnih prstenova koji sadrže od 5 do 14 atoma prstena, poželjno od 5 do 10 (poželjnije 5 ili 6) atoma prstena, i sadrži jedan ili više (poželjno 1, 2, 3 ili 4) atoma kiseonika, azota, fosfora ili sumpora prstena (poželjno O, S ili N); heteroaril može biti supstituisan i može biti vezan kao supstituent preko svake odgovarajuće pozicije sistema prstena. Primeri za nesupstituisanu heteroaril grupu uključuju 2-piridil, 2-imidazolil, 3-fenilpirolil, tiazolil, oksazolil, triazolil, tetrazolil, izoksazolil, indazolil, indolil, benzimidazolil, piridazinil, hinolinil, purinil, karbazolil, akridinil, pirimidil, 2,3'-bifuril, 3-pirazolil i izohinolinil.

[0031] Izraz heterocikl označava sisteme prstenova koji uključuju prethodno definisane heterocikloalkil i heteroaril sisteme prstenova, npr. delimično nezasićeni heterocikl je sinonim za delimično nezasićeni heterocikloalkil, a aromatični heterocikl je sinonim za heteroaril. Heterocikl može biti supstituisan i može biti vezan kao supstituent preko svake odgovarajuće pozicije sistema prstenova. Primeri za delimično nezasićeni ili aromatični heterocikl uključuju oksetenil, tietenil, azetinil, 2,3-dihidrofuranil, 2,5-dihidrofuranil, 2,5-dihidrotiofenil, 2,5-dihidro-1H-pirolil, furanil, tiofenil, pirolil, benzo[b]furanil, benzo[b]tiofenil, indolil, benzo[c]pirolil, benzo[a]pirolil, imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, tetrazolil, dihidropiridinil, oksazinil, piridinil, dihidropiranil, azepinil, tetrahidropiranil, dihidrotiopiranil, hinolinil, izohinolinil, hinazolinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, purinil i pteridinil.

[0032] Opšti termin prsten, kako se ovde koristi, osim ako nije drugačije definisano, uključuje ciklične grupe koje su ovde prethodno definisane, npr. cikloalkil grupu, heterocikloalkil grupu, aril grupu, heteroaril grupu i heterocikl.

[0033] Izraz halogen ili atom halogena, kako se ovde koristi, označava fluor, hlor, brom ili jod.

[0034] Izraz heteroatom, kako se ovde koristi, poželjno označava atom kiseonika, azota ili sumpora, poželjnije atom azota ili kiseonika.

[0035] Termin „8-benziloksi-hinolin“, kako se ovde koristi, odnosi se na jedinjenja opšte formule (I) koja su ovde data, kao i na njihove soli i poželjno farmaceutski prihvatljive soli. Biće jasno da takva jedinjenja mogu dalje da se supstituišu kako je naznačeno.

[0036] Predmetni pronalazak se poželjno odnosi na jedno ili više od sledećeg:

[2] jedinjenje ili so prema [1], gore, pri čemu A predstavlja:

1

[3] jedinjenje ili so prema [1] ili [2], pri čemu A predstavlja:

[4] jedinjenje ili so prema bilo kom od [1] do [3], pri čemu A predstavlja:

[5] jedinjenje ili so prema bilo kom od [1] do [4], pri čemu R<1>predstavlja (C1-C2)alkil ili (C2-C4)alkoksialkil grupu, pri čemu ta alkil grupa ili alkoksialkil grupa može biti supstituisana sa jednom ili više istih ili različitih grupa izabranih od atoma deuterijuma, atoma halogena i OH;

[6] jedinjenje ili so prema bilo kom od [1] do [5], pri čemu R<1>predstavlja metil, etil, metoksimetil, metoksietil ili etoksimetil grupu, koja može biti supstituisana sa jednom ili više istih ili različitih grupa izabranih od atoma deuterijuma, atoma halogena i OH;

[7] jedinjenje ili so prema bilo kom od [1] do [6], pri čemu R<1>predstavlja CH3, C2H5, CD3, C2D5, CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH2OH, CH2CH2F, CH2CF3, CH2OCH3, CH2OCHF2, ili CH2OCF3;

[8] jedinjenje ili so prema bilo kom od [1] do [7], pri čemu R<1>predstavlja CH3, C2H5, CD3, ili CH2OH;

[9] jedinjenje ili so prema bilo kom od [1] do [8], pri čemu R<3>predstavlja atom vodonika ili metil grupu;

[10] jedinjenje ili so prema bilo kom od [1] do [9], pri čemu R<2>predstavlja atom vodonika;

[11] jedinjenje ili so prema bilo kom od [1] do [9], pri čemu R<2>predstavlja atom deuterijuma;

[12] jedinjenje ili so prema bilo kom od [1] do [11], pri čemu, E je CR<E1>R<E2>R<E3>i svaki R<E1>, R<E2>i R<E3>je definisan kao u [1];

[13] jedinjenje ili so prema bilo kom od [1] do [12], pri čemu R<E1>predstavlja atom vodonika, atom fluora, metil ili etil;

[14] jedinjenje ili so prema bilo kom od [1] do [13], pri čemu R<E2>predstavlja atom vodonika, atom fluora, (C1-C6)alkil grupu, poželjno (C1-C3)alkil grupu, u kojoj 1 do 4 atoma H može, u svakoj prilici nezavisno, biti zamenjeno sa atomom fluora, OH, =O, ili NR<C1>R<C2>; (C1-C6)alkoksi grupu, poželjno (C1-C3)alkoksi grupu, u kojoj 1 do 4 atoma H može, u svakoj prilici nezavisno, biti zamenjeno sa atomom fluora, OH, =O, NR<C1>R<C2>ili ciklopropilom; ili (C2-C5)alkoksialkil grupu, poželjno (C2-C4)alkoksialkil grupu, u kojoj 1 do 5 atoma H može, u svakoj prilici nezavisno, biti zamenjeno sa atomom fluora, OH, =O, NR<C1>R<C2>ili ciklopropilom; i svaki R<C1>i R<C2>je definisan kao u [1];

[15] jedinjenje ili so prema bilo kom od [1] do [14], pri čemu R<E3>predstavlja atom vodonika, atom fluora, OH, (C1-C6)alkil grupu, poželjno (C1-C3)alkil grupu, u kojoj 1 do 5 atoma H može, u svakoj prilici nezavisno, biti zamenjeno sa atomom fluora, OH, =O, ili NR<C1>R<C2>; (C1-C6)alkoksi grupu, u kojoj 1 do 5 atoma H može, u svakoj prilici nezavisno, biti zamenjeno sa atomom fluora, OH, =O, NR<C1>R<C2>ili ciklopropilom; (C2-C5)alkoksialkil grupu, poželjno (C2-C4)alkoksialkil grupu, u kojoj 1 do 5 atoma H može, u svakoj prilici nezavisno, biti zamenjeno sa atomom fluora, OH, =O, NR<C1>R<C2>ili ciklopropilom; i svaki R<C1>i R<C2>je definisan kao u [1];

[16] jedinjenje ili so prema [12], pri čemu, R<E1>i R<E2>zajedno grade =O ili Cyc, pri čemu je Cyc izabran od ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila, oksetanila, tetrahidrofuranila, tetrahidro-2H-piranila, 1,3-dioksolanila, morfolinila, azetidinila pirolidinila, piperidinila, piperazinila, (imidazolidin-2-on)ila i (oksazolidin-2-on)ila, i nesupstituisan je ili može biti mono-, di- ili trisupstituisan, u svakoj prilici nezavisno, putem atoma halogena, OH, G, NR<C1>R<C2>i/ili =O;

[17] jedinjenje ili so prema [16], pri čemu, Cyc je nesupstituisan ili može biti mono-, di- ili trisupstituisan, u svakoj prilici nezavisno, putem atoma fluora, OH, (C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi, NR<C1>R<C2>i/ili =O; i svaki R<C1>i R<C2>je definisan u [1];

[18] jedinjenje ili so prema [16] ili [17], pri čemu, Cyc je oksetanil, tetrahidrofuranil, 1,3-dioksolanil, morfolinil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, (imidazolidin-2-on)il ili (oksazolidin-2-on)il, koji je nesupstituisan ili može biti mono-, di- ili trisupstituisan, u svakoj prilici nezavisno, putem atoma fluora, OH, (C1-C3)alkil i/ili (C1-C3)alkoksi;

[19] jedinjenje ili so prema bilo kom od [16] do [18], pri čemu R<E3>predstavlja atom vodonika, atom fluora, OH ili (C1-C3)alkil grupu;

[20] jedinjenje ili so prema bilo kom od [1] do [11], pri čemu E predstavlja Hce;

1

[21] jedinjenje ili so prema [20], pri čemu Hce predstavlja monociklični, delimično nezasićeni ili aromatični heterocikl sa 3 do 5 atoma C i 1 do 3 atoma N; 3 do 5 atoma C, 1-2 atoma N i 1 atomom O; ili 3 do 5 atoma C, 1-2 atoma N i 1 atomom S; pri čemu je taj heterocikl nesupstituisan ili može biti mono-, di- ili trisupstituisan, u svakoj prilici nezavisno, putem atoma halogena, OH, (C1-C3)alkil, (C1-C3)haloalkil, (C1-C3)alkoksi, (C1-C3)haloalkoksi i/ili =O;

[22] jedinjenje ili so prema [20] ili [21], pri čemu, E je izabran od:

[23] jedinjenje ili so prema bilo kom od [1] do [15] i [20] do [22], pri čemu E predstavlja grupu:

1

[24] jedinjenje ili so prema bilo kom od [1] do [23], pri čemu je jedinjenje izabrano iz grupe:

1

[0037] Jedinjenja koja uključuju pogodne kombinacije ili poželjna otelotvorenja, tj. [2] do [23], jedinjenja prema opštoj formuli (I) ili njihove soli su naročito poželjna; npr. jedinjenje

1

ili njegova so koja uključuje kombinaciju [1], [3], [6] i [9], kako je ovde otkriveno. Drugim rečima, predmetni pronalazak specifično obuhvata sve moguće kombinacije [1] do [23], kako je prethodno naznačeno, koje daju stabilno jedinjenje.

[0038] 8-benziloksi-hinolinski antagonist BK receptora B2 prema bilo kom od [1] do [24] koji su ovde dati ispoljava veliku aktivnost na humanom BK receptoru B2, npr. konstantu inhibicije IC50(polovina maksimalne inhibitorne koncentracije) za inhibiciju aktivnosti BK receptora B2 koja je indukovana pomoću BK, koja je 1 mikromol (µM) ili manja, npr. od 251 nanomola (nM) do 1 µM; poželjno IC50od 250 nM ili manje, npr. od 51 nM do 250 nM; još poželjnije IC50od 50 nM ili manje; čak još poželjnije IC50od oko 10 nM ili manje, ili 1 nM ili manje na testu pomenutom u nastavku.8-benziloksi-hinolinski antagonisti BK receptora B2 prema bilo kom od [1] do [24] mogu da ispoljavaju veliku aktivnost prema humanom BK receptoru B2, ali takođe i prema BK receptorima B2 vrsta koje nisu ljudi, npr. pacova, miša, hrčka, zamorca, zeca, psa, mačke, svinje ili majmuna cinomolgus.

[0039] Aktivnost, a konkretnije biološka aktivnost jedinjenja prema predmetnom pronalasku, može da se ispita koristeći odgovarajuće testove koji su poznati stručnjacima, npr. in vitro ili in vivo testove. Na primer, inhibitorno dejstvo (izraženo kao IC50vrednost) jedinjenja iz pronalaska na aktivnost receptora B2 može da se odredi pomoću testa intracelularne mobilizacije kalcijuma, kao što je test koji je dat u primeru 12, koji je tako otelotvorenje standardnog in vitro testa posredovanog receptorom B2. Naročito poželjno jedinjenje ili so prema bilo kom od [1] do [24] ispoljava IC50od 50 nM ili manje u standardnom in vitro testu BK receptora B2; npr. testu koji je dat u primeru 12.

[0040] Jedinjenje opšte formule (I), njegova farmakološki prihvatljiva so, solvat ili hidrat za terapeutsku upotrebu; kao i formulacija ili farmaceutska kompozicija koja sadrži prethodno, spadaju u raspon predmetnog pronalaska. Predmetni pronalazak se takođe odnosi na upotrebu jedinjenja opšte formule (I) kao aktivnog sastojka za pripremu ili proizvodnju leka.

[0041] Farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku sadrži najmanje jedno jedinjenje formule (I) ili njegovu farmakološki prihvatljivu so, poželjno jedinjenje prema bilo kom od [1] do [24] ili njegovu so, i, opciono, najmanje jednu, tj. jednu ili više, supstancu nosač, ekscipijens i/ili adjuvans. Konkretno, farmaceutska kompozicija iz pronalaska može da sadrži jedno ili više jedinjenja prema pronalasku, npr. jedinjenje prema bilo kom od [1] do

1

[24], i, opciono, najmanje jednu supstancu nosač, ekscipijens i/ili adjuvans. Farmaceutska kompozicija može dodatno da sadrži, na primer, jedno ili više od vode, pufera (npr. neutralno puferovan fiziološki rastvor ili fiziološki rastvor puferovan fosfatom), etanola, mineralnog ulja, biljnog ulja, dimetilsulfoksida, ugljenih hidrata (npr. glukoza, manoza, saharoza ili dekstrani), manitola, proteina, adjuvanasa, polipeptida ili aminokiselina poput glicina, antioksidanasa, helatora poput EDTA ili glutationa i/ili konzervanasa.

[0042] Nadalje, jedan ili više aktivnih sastojaka može (ali ne mora) biti uključen u farmaceutsku kompoziciju koja je ovde data. Na primer, jedno ili više jedinjenja iz pronalaska može pogodno biti sadržano u kombinovanom preparatu koji sadrži najmanje jedan dodatni aktivni farmaceutski sastojak. Dalji ili dodatni aktivni agens ili aktivni farmaceutski sastojak je poželjno aktivni agens ili aktivni farmaceutski sastojak koji je koristan u prevenciji ili lečenju jednog ili više stanja koja reaguju na modulaciju BK receptora B2, uključujući stanje izabrano iz grupe koja sadrži poremećaj kože; bolest oka; bolest uha; bolest usta, grla i respiratornog trakta; gastrointestinalnu bolest; bolest jetre, žučne kese i pankreasa; bolest urinarnog trakta i bubrega; bolest muških polnih organa i ženskih polnih organa; bolest hormonskog sistema; metaboličku bolest; kardiovaskularnu bolest; bolest krvi; limfnu bolest; poremećaj centralnog nervnog sistema; moždani poremećaj; bolest mišićnoskeletnog sistema; alergijski poremećaj; bol; infektivno oboljenje; inflamatorni poremećaj; povredu; imunološki poremećaj; kancer, naslednu bolest; i edem. Na primer, najmanje jedno jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so iz pronalaska mogu pogodno biti sadržani u kombinovanom preparatu koji uključuje antibiotik, antifungalni ili antivirusni agens, antihistamin, nesteroidni antiinflamatorni lek, antireumatski lek koji modifikuje bolest, citostatički lek, lek sa modulatornom aktivnošću na aktivnost glatkih mišića, antitelo, ili smeše prethodno navedenog u vidu daljeg ili dodatnog aktivnog agensa ili aktivnog farmaceutskog sastojka.

[0043] Farmaceutska kompozicija iz pronalaska može biti formulisana za bilo koji odgovarajući način primene, uključujući, na primer, topikalnu (npr. transdermalnu ili očnu), oralnu, bukalnu, nazalnu, vaginalnu, rektalnu ili parenteralnu primenu. Termin parenteralna, kako se ovde koristi, uključuje supkutanu, intradermalnu, intravaskularnu (npr. intravensku), intramuskularnu, spinalnu, intrakranijalnu, intratekalnu, intraokularnu, periokularnu, intraorbitalnu, intrasinovijalnu i intraperitonealnu injekciju, kao i bilo koju sličnu tehniku injekcije ili infuzije. U određenim otelotvorenjima, poželjne su kompozicije u obliku koji je

2

pogodan za oralnu upotrebu. Takvi oblici uključuju, na primer, tablete, tablete za sisanje, lozenge, vodene ili uljane suspenzije, praškove ili granule za disperziju, emulziju, tvrde ili meke kapsule, ili sirupe ili eliksire. U još jednom otelotvorenju, kompozicije koje su ovde obezbeđene mogu biti formulisane kao liofilizat. Formulacija za topikalnu primenu može biti poželjna za određena stanja (npr. u lečenju problema sa kožom poput opekotina i svraba). Ukratko, farmaceutska kompozicija može, na primer, biti formulisana kao aerosol, krema, gel, pilula, kapsula, sirup, rastvor, transdermalni flaster ili sredstvo za farmaceutsku isporuku.

[0044] Za prevenciju i/ili lečenje bolesti posredovanih putem BK ili njegovih analoga, doza biološki aktivnog jedinjenja prema pronalasku može da varira u širokom rasponu i može biti prilagođena pojedinačnim zahtevima. Aktivna jedinjenja prema predmetnom pronalasku obično se primenjuju u terapeutski delotvornoj količini. Poželjni dozni raspon od oko 0,1 mg do oko 140 mg po kilogramu telesne težine na dan (oko 0,5 mg do oko 7 g po pacijentu na dan). Dnevna doza može da se primeni kao jedna doza ili u više doza. Količina aktivnog sastojka koja može da se kombinuje sa supstancama nosačima za proizvodnju jednog doznog oblika razlikovaće se u zavisnosti od domaćina koji se leči i konkretnog načina primene. Jedinični dozni oblici će obično sadržati od oko 1 mg do oko 500 mg aktivnog sastojka.

[0045] Međutim, biće jasno da će specifični dozni nivo za bilo kog konkretnog pacijenta zavisiti od različitih faktora, uključujući aktivnost specifičnog jedinjenja koje se koristi, starost, telesnu težinu, opšte zdravlje, pol, ishranu, vreme primene, način primene i brzinu ekskrecije, kombinaciju lekova (tj. druge lekove koji se koriste za lečenje pacijenta) i težinu konkretne bolesti koja se leči.

[0046] 8-benziloksi-hinolini koji su ovde obezbeđeni takođe mogu da se koriste kao antagonisti BK receptora B2 u raznovrsnim primenama, in vitro i in vivo. Antagonisti BK receptora B2 prema predmetnom pronalasku mogu da se koriste za inhibiciju vezivanja liganda BK receptora B2 (npr. BK) za BK receptor B2 in vitro ili in vivo. Ova upotreba uključuje, na primer, postupak za inhibiciju vezivanja BK za BK receptor B2 in vitro ili in vivo, pri čemu pomenuti postupak obuhvata dovođenje u kontakt BK receptora B2 sa najmanje jednim jedinjenjem ili solju prema pronalasku, npr. prema bilo kom od [1] do [39], u uslovima i količini dovoljnim da se detektabilno inhibira vezivanje BK ili bilo koje druge supstance za BK receptor B2. Antagonisti BK receptora B2 koji su ovde obezbeđeni poželjno se primenjuju na pacijentu (npr. čoveku) oralno ili topikalno, i prisutni su u najmanje jednoj telesnoj tečnosti ili tkivu pacijenta dok moduliraju aktivnost BK receptora B2.

[0047] Antagonisti BK receptora B2 prema bilo kom od [1] do [24], farmaceutska kompozicija ili kombinovani preparat prema predmetnom pronalasku korisni su kao lek. Naročito, antagonisti BK receptora B2, farmaceutska kompozicija ili kombinovani preparat prema predmetnom pronalasku korisni su u lečenju i/ili prevenciji i/ili profilaksi stanja ili bolesti koji pokazuju odgovor na modulaciju BK receptora B2. Stanje ili bolest koji pokazuju odgovor na modulaciju BK receptora B2 može biti poremećaj kože; bolest oka; bolest uha; bolest usta, grla i respiratornog trakta; gastrointestinalna bolest; bolest jetre, žučne kese i pankreasa; bolest urinarnog trakta i bubrega; bolest muških polnih organa i ženskih polnih organa; bolest hormonskog sistema; metabolička bolest; kardiovaskularna bolest; bolest krvi; limfna bolest; poremećaj centralnog nervnog sistema; moždani poremećaj; bolest muskuloskeletnog sistema; alergijski poremećaj; bol; infektivno oboljenje; inflamatorni poremećaj; povreda; imunološki poremećaj; kancer, nasledna bolest; edem ili sindrom kapilarnog curenja. U nastavku su dodatno precizirane prethodno naznačene bolesti i stanja koji pokazuju odgovor na modulaciju BK receptora B2.

[0048] Poremećaji kože: U predmetnoj prijavi, termin „poremećaji kože“ obuhvata, ali nije ograničen na, poremećaje kao što su starenje kože, osipi na koži uključujući rane izazvane pritiskom, dekubitalne rane, iritiranu, osetljivu i disestetičku kožu, eritem, osip, edem kože, psorijazu, ekcem, lišajeve, infekcije kože uzrokovane bakterijama, virusima, gljivicama i parazitima, uključujući čireve, apscese, flegmonu, crveni vetar, folikulitis i impetigo, vaške, šugu i herpes simpleks, akne, egzantem, dermatitis uključujući atopijski dermatitis, alergijski kontaktni dermatitis (Scholzen, T.E.; Luger, T.A. Exp Dermatol. 2004; 13 Suppl 4:22-6) neurodermatitis, radijaciono oštećenje, opekotine od sunca, pruritus, svrab, koprivnjaču (EP0622361; Frigas, E.; Park, M. Immunol. Allergy Clin. North Am. 2006, 26, 739-51; Luquin, E.; Kaplan, A. P.; Ferrer, M. Clin. Exp. Allergy 2005, 35, 456-60; Kaplan, A. P.; Greaves, M. W. J. Am. Acad. Dermatol.2005, 53, 373-88; quiz 389-92), psorijazu, mikozu, ulceraciju tkiva, buloznu epidermolizu, rane uključujući abnormalno zarastanje rana, opekotine (Nwariaku, F. E.; Sikes, P. J.; Lightfoot, E.; Mileski, W. J.; Baxter, C. Burns 1996, 22, 324-7; Neely, A. N.; Imwalle, A. R.; Holder, I. A. Burns 1996, 22, 520-3), promrzline, inflamaciju kože i edem uzrokovane otrovima, alopeciju, skvamom kose, žuljeve, bradavice i panaricijum.

[0049] Bolesti oka: U okviri predmetne prijave, termin „bolesti oka“ obuhvata, ali nije ograničen na, inflamatorne poremećaje kao što je skleritis, konjunktivitis, hemoza, iritis, iridociklitis, uveitis, horioretinitis, kao i na poremećaje kao što su retinohoroidni cirkulatorni poremećaji, bakterijske infekcije oka, nespecifični konjunktivitis i iritacije oka, retinopatiju nedonoščadi, proliferativnu vitreoretinopatiju, degeneraciju makule (uključujući starosnu degeneraciju makule, i uključujući vlažne i suve oblike), bolesti rožnjače uključujući odbacivanje kornealnog grafta, povredu rožnjače, ožiljke na rožnjači, ulceraciju rožnjače, zamagljenje rožnjače, keratokonus, glaukom (poželjno glaukom otvorenog ugla), miopiju, očnu hipertenziju, oštećenje krvnih sudova oka, angiogenezu, fibrozu oka (npr. anteriorna subkapsularna fibroza, posteriorna subkapsularna zamućenja, posteriorna kapsularna zamućenja, zamagljenje rožnjače nakon laserske operacije, subkonjunktivni ožiljci nakon operacije glaukoma), proliferativnu vitreoretinopatiju (PVR), bakterijske infekcije oka, uključujući čmičak i ptilozu.

[0050] Bolesti uha: U predmetnoj prijavi, termin „bolesti uha“ obuhvata, ali nije ograničen na, poremećaje kao što su Menijerova bolest, upala srednjeg uha, upala spoljnog slušnog kanala i akutni gubitak sluha.

[0051] Bolesti usta, grla i respiratornog trakta: U okviru predmetne prijave, termin „bolesti usta, grla i respiratornog trakta“ obuhvata, ali nije ograničen na, poremećaje kao što je zapaljenje oralne sluzokože i desni uključujući afte i stomatitis, parodontitis, epiglotitis, faringitis, laringotraheitis, tonzilitis, običnu prehladu, anginu, rinitis uključujući sezonski alergijski rinitis ili trajni alergijski rinitis, rinoreju, sinuzitis bilo koje vrste, etiologije ili patogeneze ili sinuzitis koji je izabran iz grupe koja se sastoji od gnojnog ili negnojnog sinuzitisa, akutnog i hroničnog sinuzitisa i etmoidnog, frontalnog, maksilarnog ili sfenoidnog sinuzitisa, ekspektoraciju, pneumokoniozu bilo koje vrste ili porekla, uključujući, na primer, aluminozu, antrakozu, azbestozu, halikozu, siderozu, silikozu, tabakozu i, naročito, bisinozu, bronhitis, kašalj, trahitis, kongestiju, pneumoniju, eozinofilni plućni infiltrat, hroničnu eozinofilnu pneumoniju, idiopatsku fibrozu pluća i druge fibrotičke bolesti pluća, fibrotičku bolest pluća vezanu za lečenje npr. vezanu za radijaciju, metotreksat, hemoterapiju, amiodaron ili nitrofurantoin, sarkoidozu, sindrom akutnog respiratornog distresa (ARDS), bronhokonstrikciju, astmu bilo koje vrste (Akbary, A. M.; Wirth, K. J.; Scholkens, B. A. Immunopharmacology 1996, 33, 238-42; WO 00/75107 A2), etiologije ili patogeneze, ili

2

astmu koja je izabrana iz grupe od atopijske astme, neatopijske astme, alergijske i nealergijske astme, neurođene astme uzrokovane faktorima okruženja, urođene astme uzrokovane patofiziološkim smetnjama, bronhijalne astme, astme posredovane sa IgE, esencijalne astme i esencijalne astme nepoznatog ili neobjašnjenog uzroka, istinske astme, emfizematozne astme, astme uzrokovane vežbanjem, profesionalne astme, infektivne astme uzrokovane bakterijskom, gljivičnom, protozoalnom ili virusnom infekcijom, početnu astmu, sindrom zviždanja odojčadi, bronhijalnu hiperreaktivnost, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (HOBP), HOBP koju karakteriše nepovratna, progresivna opstrukcija disajnih puteva, sindrom akutnog respiratornog distresa (ARDS) i pogoršanje hiperreaktivnosti disajnih puteva kao posledica terapije drugim lekovima, dispneju, hiperoksičnu alveolarnu povredu, emfizem pluća, pleuriziju, tuberkulozu, izloženost velikoj nadmorskoj visini, tj. akutna visinska bolest, i poželjno plućni edem velike nadmorske visine (HAPE), uporni kašalj, bronhijalnu hiporeaktivnost.

[0052] Gastrointestinalne bolesti: U okviru predmetne prijave, termin „gastrointestinalne bolesti“ obuhvata, ali nije ograničen na, poremećaje koji uključuju ezofagitis, gastritis, iritabilni želudac, čir na želucu i dvanaestopalačnom crevu, vezana creva, iritabilno debelo crevo, inflamatorne bolesti creva uključujući Kronovu bolest i ulcerozni kolitis, enteritis, hipertenzivnu gastro- i kolopatiju, kolitis, peritonitis, apendicitis, rektitis, gastrointestinalno krvarenje uzrokovano portalnom hipertenzijom, kolateralnom cirkulacijom ili hiperemijom, sindrom brzog pražnjenja creva nakon gastrektomije, nelagodnost pri varenju, dijareju, hemoroide, bolesti uzrokovane glistama, abdominalne grčeve i grčeve delova gastrointestinalnog sistema.

[0053] Bolesti jetre, žučne kese i pankreasa (Cugno, M.; Salerno, F.; Nussberger, J.;

Bottasso, B.; Lorenzano, E.; Agostoni, A. Clin. Sci. (Lond) 2001, 101, 651-7; WO 01/56995 A1; EP0797997 B1; Wirth, K. J.; Bickel, M.; Hropot, M.; Gunzler, V.; Heitsch, H.; Ruppert, D.; Scholkens, B. A. Eur. J. Pharmacol.1997, 337, 45-53): U okviru predmetne prijave, termin „bolesti jetre i žučne kese“ obuhvata, ali nije ograničen na, poremećaje kao što je hepatitis, ciroza jetre, fibroza jetre (npr. usled virusnih (HBV/HCV) infekcija, toksina (alkohola), masne jetre, začepljenja žučnog trakta, hipoksije), portalnu hipertenziju, hepatorenalni sindrom, hepatogeni edem, holangitis, holecistitis, akutni i hronični pankreatitis i bilijarne grčeve.

[0054] Bolesti urinarnog trakta i bubrega: U okviru predmetne prijave, termin „bolesti urinarnog trakta i bubrega“ obuhvata, ali nije ograničen na, infekcije urinarnog trakta kao što su akutni i hronični cistitis, intersticijalni cistitis (Campbell, D. J. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2001, 28, 1060-5; Meini, S.; Patacchini, R.; Giuliani, S.; Lazzeri, M.; Turini, D.; Maggi, C. A.; Lecci, A. Eur. J. Pharmacol.2000, 388, 177-82; Zuraw, B. L.; Sugimoto, S.; Parsons, C. L.; Hugli, T.; Lotz, M.; Koziol, J. J. Urol.1994, 152, 874-8; Rosamilia, A.;

Clements, J. A.; Dwyer, P. L.; Kende, M.; Campbell, D. J. J. Urol.1999, 162, 129-34), iritabilnu bešiku, hiperaktivnu bešiku (WO 2007003411 A2), inkontinenciju, uključujući, bez ograničenja, stresnu, nagonsku i refleksu inkontinenciju, benignu hiperplaziju prostate (Srinivasan, D.; Kosaka, A.H.; Daniels, D.V.; Ford, A.P.; Bhattacharya, A. Eur J Pharmacol.

2004, 504(3):155-67), hroničnu bolest bubrega, uretritis, inflamatorne bolesti bubrega uključujući glomerulonefritis, glomerularnu bolest bubrega, intersticijalni nefritis, pijelonefritis, diurezu, proteinuriju, natriurezu, kalciurezu, poremećaj disbalansa vode, poremećaj disbalansa elektrolita, poremećaj disbalansa kiselina-baza i bubrežne kolike, fibrozu bubrega, hroničnu disfunkciju renalnog alografta, nefropatiju indukovanu kontrastom.

[0055] Bolesti muških polnih organa i ženskih polnih organa: U okviru predmetne prijave, termin „bolesti muških polnih organa i ženskih polnih organa“ obuhvata, ali nije ograničen na, izmenjenu mobilnost sperme, mušku neplodnost, orhitis, prostatitis, uvećanje prostate, mastitis, inflamatorne bolesti karlice, vaginalne infekcije i bol, adneksitis, kolpitis, meki šankr, sifilis, gonoreju i sindrom hiperstimulacije jajnika (Ujioka, T.; Matsuura, K.; Tanaka, N.; Okamura, H. Hum Reprod.1998 Nov;13(11):3009-15.).

[0056] Bolesti hormonskog sistema: U okviru predmetne prijave, termin „bolesti hormonskog sistema“ obuhvata, ali nije ograničen na, menstrualne poremećaje i bol, klimakterične smetnje, povraćanje, prevremene kontrakcije materice, prevremen porođaj, endometriozu, endometritis, miom, preeklampsiju.

[0057] Metaboličke bolesti: U okviru predmetne prijave, termin „metaboličke bolesti“ obuhvata, ali nije ograničen na, poremećaje kao što je dijabetes, uključujući insulin nezavisni dijabetes melitus, dijabetičku retinopatiju, dijabetički edem makule (Speicher, M. A.; Danis, R. P.; Criswell, M.; Pratt, L. Expert Opin. Emerg. Drugs 2003, 8, 239-50; Gao, B. B.;

Clermont, A.; Rook, S.; Fonda, S. J.; Srinivasan, V. J.; Wojtkowski, M.; Fujimoto, J. G.; Avery, R. L.; Arrigg, P. G.; Bursell, S. E.; Aiello, L. P.; Feener, E. P. Nat. Med.2007, 13,

2

181-8; Tranos, P. G.; Wickremasinghe, S. S.; Stangos, N. T.; Topouzis, F.; Tsinopoulos, I.; Pavesio, C. E. Surv. Ophthalmol 2004, 49, 470-90), dijabetičku nefropatiju i dijabetičku neuropatiju, insulinsku rezistenciju i dijabetičku ulceraciju, bolesti proteo- i purinskog metabolizma kao što je giht i poremećaj lipometabolizma, hipoglikemija.

[0058] Kardiovaskularne bolesti: U okviru predmetne prijave, termin „kardiovaskularne bolesti“ obuhvata, ali nije ograničen na, poremećaje koji uključuju vaskularnu propustljivost, vazodilataciju, poremećaje periferne cirkulacije, poremećaje arterijske cirkulacije uključujući aneurizmu aorte, aneurizmu abdominalne aorte, aneurizmu moždane aorte, hipertenziju i hipotenziju povezane sa sepsom, restenozu nakon perkutane transluminalne koronarne angioplastike, aterosklerozu uključujući aterosklerotsku rupturu plaka (Fernando, A.N.;

Fernando, L.P.; Fukuda, Y.; Kaplan, A.P. Am J Physiol Heart Circ Physiol.2005 Jul;289(1):H251-7) hemangiom, angiofibrom, venske poremećaje kao što su tromboza, varikozitet, flebitis, tromboflebitis, flebotrombozu, kardiopatiju, kongestivno zatajenje srca, koronarnu bolest srca, karcinoidni sindrom, anginu pektoris, srčane aritmije, inflamatorne bolesti srca uključujući endokarditis, perikarditis i konstriktivni perikarditis, miokarditis, infarkt miokarda, sindrom postmiokardnog infarkta, širenje leve komore, post-ishemijsku reperfuzionu povredu, šok i kolaps uključujući septički, alergijski, posttraumatski i hemodinamički šok, emboliju amniotske tečnosti (Robillard, J.; Gauvin, F.; Molinaro, G.; Leduc, L.; Adam, A.; Rivard, G.E. Am J Obstet Gynecol. 2005 Oct; 193(4): 1508-12.). sindrom sistemskog inflamatornog odgovora (SIRS) uključujući SIRS uzrokovan kardiopulmonarnim bajpasom prilikom operacije, sepsu i eksterne komplikacije prilikom operacije kardiopulmonalnog bajpasa (uključujući, bez ograničenja, neželjena hemodinamička dejstva nakon preokretanja dejstva heparina protamin sulfatom (Pretorius, M.; Scholl, F.G.; McFarlane, J.A.; Murphey, L.J.; Brown, N.J..Clin Pharmacol Ther.2005 Nov;78(5):477-85).

[0059] Bolesti krvi: U okviru predmetne prijave, termin „bolesti krvi“ obuhvata, ali nije ograničen na poremećaje kao što su koagulacija, diseminovana intravaskularna koagulopatija, krvarenje, hemoragijska dijateza, hiperholesterolemija i hiperlipemija, hipovolemijski šok, paroksizmalna noćna hemoglobinurija.

2

[0060] Limfne bolesti: U okviru predmetne prijave, termin „limfne bolesti“, kako se ovde koristi, obuhvata, ali nije ograničen na splenomegaliju, limfangitis, limfadenitis i hiperplastične adenoide.

[0061] Poremećaji centralnog nervnog sistema: U okviru predmetne prijave, termin „poremećaji centralnog nervnog sistema“ obuhvata, ali nije ograničen na poremećaje kao što su inflamatorne bolesti centralnog nervnog sistema uključujući encefalitis, meningitis, encefalomijelitis, meningoencefalitis, hidrocefalus, amiotrofnu lateralnu sklerozu, povredu kičmene moždine, edem kičmene moždine, demijelinizacione bolesti nervnog sistema, multiplu sklerozu, akutne i hronične neurodegenerativne poremećaje uključujući starenje, Alchajmerovu bolest i Parkinsonovu bolest, neuritis i perifernu neuropatiju, depresiju, anoreksiju, anksioznost i šizofreniju, poremećaje spavanja.

[0062] Moždani poremećaji: U okviru predmetne prijave, termin „moždani poremećaji“ obuhvata, ali nije ograničen na, poremećaje uključujući nootropno ili kognitivno povećanje, cerebralnu amiloidnu angiopatiju, moždani udar, povredu glave i mozga, traumatsku povredu mozga (Marmarou, A.; Guy, M.; Murphey, L.; Roy, F.; Layani, L.; Combal, J.P.; Marquer, C.; American Brain Injury Consortium J Neurotrauma 2005 Dec;22(12): 1444-55), moždani tumor, cerebralno toplotno oštećenje, cerebralnu ishemiju, cerebralno krvarenje, posttraumatski i post-ishemijski cerebralni edem, opšti moždani edem, akutnu visinsku bolest i visinski cerebralni edem (HACE), citotoksični moždani edem, vazogeni moždani edem, postoperativni moždani edem, moždani edem povezan sa metaboličkim bolestima, povećanu propustljivost krvno-moždane barijere i tumor krvno-moždane barijere.

[0063] Bolesti muskuloskeletnog sistema: U okviru predmetne prijave, termin „bolesti muskuloskeletnog sistema“ obuhvata, ali nije ograničen na, poremećaje kao što su inflamatorni muskuloskeletni poremećaji, artroza, osteoartroza, osteoartritis, hondroporoza nakon povrede zgloba ili relativno duge nepokretnosti zgloba nakon povrede meniskusa ili čašice ili pokidanih ligamenata, reumatoidni artritis bilo koje vrste, etiologije ili patogeneze uključujući akutni artritis, akutni gihtni artritis, hronični inflamatorni artritis, degenerativni artritis, infektivni artritis, Lajmski artritis, proliferativni artritis, vertebralni artritis, septički artritis, psorijatski artritis, hronični poliartritis, reumu, Šegrenov sindrom, lumbago, spondilitis, spondilartritis, ankilozirajući spondilitis, osteomijelitis, uganuće, teno-sinovitis,

2

resorpciju kosti uzrokovanu inflamacijom, prelom ili slično, osteoporozu, muskuloskeletni bol i očvršćavanje, sindrom kičmenog diska.

[0064] Alergijski poremećaji: U okviru predmetne prijave, termin „alergijski poremećaji“ obuhvata, ali nije ograničen na poremećaje kao što su uopštene alergijske reakcije, alergija na hranu, anafilaktički šok, alergijska hipersenzitivnost na dodir, alergijske reakcije kože, alergijska astma, prolećni konjunktivitis i sezonski ili trajni alergijski rinitis (Summers, C.W.; Pumphrey, R.S.; Woods, C.N.; McDowell, G.; Pemberton, P.W.; Arkwright, P.D. J Allergy Clin Immunol. 2008, 121(3), 632-638)

[0065] Bol: U okviru predmetne prijave, termin „bol“ obuhvata, ali nije ograničen na, centralno i periferno posredovan bol, vaskularni bol, visceralni bol, inflamatorno posredovani bol, neuralgijski bol, referisani bol, nociceptivni bol, reflektorni bol, psihosomatski bol, akutni bol poput bola uzrokovanog akutnom povredom, traumom ili operacijom kostiju, mišića, tkiva, mekog tkiva, organa, bol nakon ujeda insekata, sindrom bola nakon moždanog udara, bol nakon operacije, progresivni bol povezan sa bolešću, hronični bol kao što je bol uzrokovan neuropatskim bolnim stanjima (uključujući, bez ograničenja, kompleksni regionalni sindrom bola (WO00/75107 A2; Yamaguchi-Sase, S.; Hayashi, I.; Okamoto, H.; Nara, Y.; Matsuzaki, S.; Hoka, S.; Majima, M. Inflamm. Res. 2003, 52, 164-9; Petersen, M.; Eckert, A. S.; Segond von Banchet, G.; Heppelmann, B.; Klusch, A.; Kniffki, K. D.

Neuroscience 1998, 83, 949-59; Birklein, F.; Schmelz, M.; Schifter, S.; Weber, M. Neurology 2001, 57, 2179-84; Weber, M.; Birklein, F.; Neundorfer, B.; Schmelz, M. Pain 2001, 91, 251-7), kauzalgiju, algodistrofični sindrom, refleksnu simpatičku distrofiju), dijabetesnu perifernu neuropatiju, postherpesnu neuralgiju, trigeminalnu neuralgiju, bol povezan sa kancerom, bol povezan sa reumatoidnim artritisom, osteoartritis (Bond, A. P.; Lemon, M.; Dieppe, P. A.; Bhoola, K. D. Immunopharmacology 1997, 36, 209-16; Cassim, B.; Naidoo, S.; Ramsaroop, R.; Bhoola, K. D. Immunopharmacology 1997, 36, 121-5; Calixto, J. B.; Cabrini, D. A.; Ferreira, J.; Campos, M. M. Pain 2000, 87, 1-5; Kaneyama, K.; Segami, N.; Sato, J.;

Fujimura, K.; Nagao, T.; Yoshimura, H. J. Oral. Maxillofac. Surg.2007, 65, 242-7), tenosinovitis, giht, menstruaciju i anginu, fibromijalgiju, očni bol, bol u leđima, glavobolju, klaster glavobolju, migrenu (Ebersberger, A.; Ringkamp, M.; Reeh, P.W.; Handwerker, H.O. J Neurophysiol.1997 Jun;77(6):3122-33.), inflamatorni bol koji može biti povezan sa akutnom inflamacijom ili hroničnom inflamacijom. Inflamatorni bol uključuje, ali nije ograničen na neuropatski bol, ishemijski bol, bol indukovan artritisom, bol u mišićima

2

indukovan akutnom ili hroničnom inflamacijom, neuralgiju uzrokovanu akutnom ili hroničnom inflamacijom, hiperalgeziju. Takođe perifernu neuropatiju indukovanu hemoterapijom, hiperalgeziju, hiperalgeziju indukovanu opijatima i groznicu. Nadalje, jedinjenja iz pronalaska su korisna kao analgetički agens za upotrebu tokom opšte i praćene anestezije.

[0066] Infektivne bolesti: U okviru predmetne prijave, termin „infektivne bolesti“ obuhvata, ali nije ograničen na bolesti koje uključuju bolesti posredovane bakterijama, virusima, gljivicama, parazitima, protozoama, prionima ili mikobakterijskim infekcijama. Naročito, predmetni pronalazak je koristan za lečenje bakterijskih infekcija koje

izazivaju Streptococcus, Escherichia, Salmonella, Staphylococcus, Klebsiella, Moracella, Haemophilus i Yersinia. Primeri za bakterijske infekcije uključuju, ali nisu ograničeni na bolesti kao što su kuga, sepsa, epidemijski tifus, trovanje hranom, tetanus, šarlah, veliki kašalj, difterija. Primeri za virusne infekcije uključuju, ali nisu ograničeni na bolesti kao što su varičela i herpes zoster, AIDS, influenca, boginje, i dečje bolesti kao što su morbile, rubeola, zauške, akutni anteriorni poliomijelitis. Predmetni pronalazak je koristan u lečenju protozoa i parazitskih infekcija uzrokovanih putem Schistosoma mansoni, Dermatofagoides farinae i Plasmodium koji izazivaju malariju. Primeri za prionske infekcije uključuju, ali nisu ograničeni na bolesti kao što je goveđa spongiformna encefalopatija (BSE), Krojcfeld-Jakobova bolest i kuru, denga groznica i hemoragijska groznica.

[0067] Inflamatorni poremećaji: U okvire predmetne prijave, termin „inflamatorni poremećaji“ obuhvata, ali nije ograničen na poremećaje kao što su reakcija akutne faze, lokalna i sistemska inflamacija i inflamacija uzrokovana drugim bolestima bilo koje vrste, etiologije ili patogeneze, i uzrokovana onim inflamatornim bolestima koje su navedene u ovoj prijavi.

[0068] Povrede: U okviru predmetne prijave, termin „povrede“ obuhvata, ali nije ograničen na višestruku traumu, traumu glave, povrede pluća, spoljašnje, unutrašnje rane i rane od operacije.

[0069] Imunološki poremećaji: U okviru predmetne prijave, termin „imunološki poremećaji“ obuhvata, ali nije ograničen na poremećaje kao što su hiperestezija, autoimunski poremećaji, odbacivanje grafta kod transplantacije, toksičnost transplantata, granulomatozna inflamacija /

2

remodelovanje tkiva, mijastenija gravis, imunosupresija, bolesti imunološkog kompleksa, prekomerna i nedovoljna proizvodnja antitela, vaskulitis, odložena funkcija grafta, lupus.

[0070] Kanceri: U okviru predmetne prijave, termin „kanceri“ obuhvata, ali nije ograničen na poremećaje kao što su čvrsti tumorski kanceri uključujući kancer dojke, kancer pluća (nemikrocelularni kancer pluća i mikrocelularni kancer pluća), kancer prostate, kancere usne duplje i ždrela (usne, jezik, usta, ždrelo), jednjaka, želuca, tankog creva, debelog creva, kolona, rektuma, žučne kese i žučnog trakta, pankreasa, grkljana, pluća, kosti, osteosarkom, vezivnih tkiva, kancer kože uključujući Kapošijev sindrom, melanom i metastaze kože, epidermoidni kancer, karcinom bazalnih ćelija, grlića materice, endometrijuma, kancer jajnika, testisa, mokraćne bešike, mokraćovoda i uretre, bubrega, oka, mozga i centralnog nervnog sistema, pseudotumor cerebri, sarkom, sarkoidni, tiroidni i kancere drugih endokrinih žlezda (uključujući, bez ograničenja, karcinoidne tumore), Hodžkinovu bolest, ne-Hodžkinove limfome, multipli mijelom, hematopoetske malignitete uključujući leukemije i limfome uključujući limfocitne, granulocitne i monocitne limfome, tumorsku invaziju, metastaze, ascit, tumorski rast i angiogenezu.

[0071] Nasledne bolesti: U okviru predmetne prijave, termin „nasledne bolesti“ obuhvata, ali nije ograničen na poremećaje kao što su nasledni angioedem (Davis, A. E. et al., 3rd Transfus. Apher. Sci.2003, 29, 195-203; Zuraw, B. L. Immunol. Allergy Clin. North Am. 2006, 26, 691-708; Bas, M. et al. Allergy 2006, 61, 1490-2) i angioneurotski edem, hondrokalcinozu, Hantingtonovu bolest, mukoviscidozu.

[0072] Edem: U okviru predmetne prijave, termin „edem“ obuhvata, ali nije ograničen na, opšti edem i edem uzrokovan inflamacijom, edem indukovan nedostatkom faktora XII, drugim lekovima, npr. angioedem indukovan lekom, uključujući, bez ograničenja, angioedem indukovan inhibitorom angiotenzin konvertujućeg enzima (Mathelier-Fusade, P. Clin. Rev. Allergy Immunol. 2006, 30, 19-23; Finley, C. J. et al. Am. J. Emerg. Med.1992, 10, 550-2; Bielory, L. et al. Allergy Proc.1992, 13, 85-7), infekciju, opekotine, povrede, traumu, promrzline, operaciju, distorzije, frakture, izlaganje velikoj nadmorskoj visini (npr. visinski edem pluća (HAPE) i visinski cerebralni edem (HACE)), nasledne, autoimunske i druge bolesti i poremećaje, naročito, bez ograničenja, poremećaje koji su navedeni u ovoj prijavi, edem indukovan stresom (izraženo oticanje) stomaka.

[0073] Sindrom kapilarnog curenja: U okviru predmetne prijave, termin „sindrom kapilarnog curenja“ obuhvata, ali nije ograničen na sistemski sindrom kapilarnog curenja kod sepse (Marx, G. Eur J Anaesthesiol. 2003 20(6):429-42; Traber, D.L. Crit Care Med.2000, 28(3):882-3), opekotina (Jonkam, C.C.; Enkhbaatar, P.; Nakano, Y.; Boehm, T.; Wang, J.; Nussberger, J. Esechie, A.; Traber, L.D.; Herndon, D.; Traber, D.L.. Shock. 2007 Dec;28(6):704-9), alergije, stanja indukovanih lekom/toksinima, transplantacije organa i terapije IL-2 citokinom.

[0074] Jedinjenje prema predmetnom pronalasku takođe može da se koristi kao dijagnostički agens, ili u proizvodnji dijagnostičkog agensa. Takav dijagnostički agens je naročito koristan u dijagnostikovanju bolesti i stanja koji su ovde otkriveni, koji mogu da se leče jedinjenjem iz predmetnog pronalaska za terapeutske ili profilaktičke svrhe. Jedinjenje prema predmetnom pronalasku takođe ima primenu u specifičnoj metodologiji i dijagnostikovanju otkrivenim u nastavku.

[0075] Metodologija i dijagnostikovanje: Jedinjenja iz pronalaska mogu biti obeležena izotopima, fluorescentnim ili luminescentnim markerima, antitelima ili fragmentima antitela, bilo kojom drugom afinitetnom oznakom poput nanotela, aptamera, peptida, itd. enzimima ili enzimskim supstratima. Ova obeležena jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna za mapiranje lokacije bradikininskih receptora in vivo, ex vivo, in vitro i in situ (npr. u delovima tkiva putem autoradiografije) i kao radiološki trejseri za snimanje pozitronskom emisionom tomografijom (PET), jednofotonskom emisionom kompjuterizovanom tomografijom (SPECT) i slično za karakterizaciju tih receptora u živim ispitanicima ili drugim materijama.

[0076] Ovde su takođe otkriveni postupci za izmenu aktivnosti transdukcije signala bradikininskih receptora in vitro i in vivo. Na primer, jedinjenja iz predmetnog pronalaska i njihovi obeleženi derivati mogu da se koriste kao standard i reagens za određivanje sposobnosti potencijalnog farmaceutskog agensa da se vezuje za BK receptor B2.

[0077] Dalje su otkriveni postupci za lokalizaciju ili detekciju BK receptora B2 u tkivu, poželjno u isečku tkiva, pri čemu ti postupci obuhvataju dovođenje uzorka tkiva koji sadrži BK receptor B2 u kontakt sa detektabilno obeleženim jedinjenjem prema predmetnom pronalasku u uslovima koji omogućavaju vezivanje jedinjenja za BK receptor B2 i detekciju

1

vezanog jedinjenja. Takvi postupci i njima odgovarajući uslovi su poznati stručnjacima za oblast i uključuju, na primer, test vezivanja prikazan u primeru 12.

[0078] Dalje je otkriven postupak za lečenje pacijenta koji boluje od stanja ili bolesti responsivnog na modulaciju BK receptora B2, kako je prethodno pomenuto. Postupak za lečenje ispitanika kome je potrebno takvo lečenje obuhvata primenu jedinjenja prema pronalasku, npr. prema bilo kom od [1] do [24], njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutske kompozicije koja je ovde otkrivena, ili kombinovanog preparata koji je ovde otkriven. Kako se ovde koristi, termin „lečenje“ obuhvata lečenje koje modifikuje bolest i simptomatsko lečenje, pri čemu oba mogu biti profilaktička (tj. pre pojave simptoma, kako bi se simptomi sprečili, odložili, ili kako bi se smanjila njihova težina) ili terapeutska (tj. nakon pojave simptoma, kako bi se smanjila težina i/ili trajanje simptoma). Stanje je „responsivno na modulaciju BK receptora B2“ ako modulacija aktivnosti BK receptora B2 dovodi do ublažavanja stanja ili njegovog simptoma. Pacijenti mogu biti, bez ograničenja, primati (naročito ljudi), pripitomljeni kućni ljubimci (kao što su psi, mačke, konji) i stoka (kao što su krave, svinje, ovce), koristeći doze koje su ovde opisane.

[0079] Jedinjenja opšte formule (I) prema predmetnom pronalasku imaju poboljšana svojstva kada se porede sa antagonistima BK receptora B2 koji su poznati u struci, naročito jedno ili više poboljšanih farmakokinetičkih i/ili fizičko-hemijskih svojstava, uključujući, na primer, bioraspoloživost, metaboličku stabilnost, poboljšanu aktivnost/selektivnost, malu toksičnost i malu interakciju sa drugim lekovima. Shodno tome, jedinjenje (ili njegova farmaceutski prihvatljiva so), farmaceutska kompozicija ili kombinovani preparat otkriveni ovde mogu da se koriste kao lek. Na primer, jedinjenje (ili njegova farmaceutski prihvatljiva so), farmaceutska kompozicija ili kombinovani preparat otkriveni ovde mogu da se koriste u lečenju i/ili prevenciji stanja koje je responsivno na modulaciju BK receptora B2, uključujući, na primer, stanja koja su prethodno navedena.

[0080] Predmetni pronalazak će sada biti dalje ilustrovan putem sledećih primera iz kojih mogu da se vide karakteristike, otelotvorenja i prednosti predmetnog pronalaska. Međutim, ne treba tumačiti primere kao ograničenje pronalaska, već on obuhvata predmetnu materiju definisanu u zahtevima.

2

PRIMERI

[0081] Skraćenice koje su korišćene u sledećim primerima su:

ACN je acetonitril

BuLi je n-butillitijum

konc. je koncentrovan

DCM je dihlormetan

DIPEA je etil-diizopropil-amin

DMF je dimetilformamid

EA je etil acetat

HPLC je tečna hromatografija visokih performansi

MeOH je metanol

NBS je N-bromsukcinimid

NMP je N-metilpirolidon

PyAOP je 7-azabenzotriazol-1-iloksi)tripirolidinofosfonijum heksafluorfosfat PyBOP je (benzotriazol-1-iloksi)tripirolidinofosfonijum heksafluorfosfat

RT je sobna temperatura

THF je tetrahidrofuran

TLC je tankoslojna hromatografija

TFA je trifluorsirćetna kiselina

zas. je zasićeni

[0082] Specifični primeri za pripremu jedinjenja formule (I) su dati u sledećim primerima. Osim ako nije drugačije naznačeno, sve polazne supstance i reagensi su standardnog komercijalnog kvaliteta, i koriste se bez daljeg prečišćavanja, ili lako mogu da se pripreme od takvih supstanci rutinskim postupcima. Stručnjaci za organsku sintezu će znati da polazne supstance i reakcioni uslovi mogu da se razlikuju, uključujući dodatne korake koji se koriste za proizvodnju jedinjenja koja su obuhvaćena predmetnim pronalaskom.

Primer 1: Priprema jedinjenja br. 1

[0083]

(R)-N-((S)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-iloksi)metil)fenil)etil)-2-hidroksipropanamid

Korak A. Sinteza metil 3-amino-5-fluor-2-metilbenzoata

[0084] Metil 5-fluor-2-metil-3-nitrobenzoat [Gillmore, A. T. et al. Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 1897-1904] (4,69 g, 22 mmol) rastvoren je u MeOH (100 ml) i dodat je paladijum na aktivnom uglju - 10% Pd (200 mg). Rastvor je ispran i produvan tri puta azotom pre nego što je ispran vodonikom. Reakciona smeša je žustro mešana pod 1 atm vodonika. Nakon što je TLC (21 h) pokazao završetak reakcije, rastvor je filtriran iznad silika gela. Filter pogača je isprana metanolom (5 × 20 ml). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom, dajući naslovno jedinjenje. MS (m/z): 184,0 [M+H<+>].

Korak B. Sinteza metil 3-hlor-5-fluor-2-metilbenzoata

[0085] NaNO2(1,68 g, 24,4 mmol) dodat je u rastvor metil 3-amino-5-fluor-2-metilbenzoata (4,00 g, 18,8 mmol) u polukoncentrovanom vodenom rastvoru HCl (400 ml) na 0°C. Nakon mešanja tokom 5 min na 0°C, u reakcionu smešu je dodat CuCl (3,72 g, 37,5 mmol). Nakon mešanja tokom 2 h na 0°C, reakciona smeša je ekstrahovana DCM-om (2 × 100 ml).

Kombinovani organski slojevi su isprani koncentrovanim vodenim rastvorom NaHCO3(1 x), osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (elucija smešom DCM/heptan), dajući naslovno jedinjenje.

Korak C. Sinteza metil 2-(brommetil)-3-hlor-5-fluorbenzoata

[0086] Benzoil peroksid (26 mg, 0,11 mmol) i N-bromsukcinimid (210 mg, 1,18 mmol) uz mešanje su dodati u rastvor metil 3-hlor-5-fluor-2-metilbenzoata (200 mg, 0,99 mmol) u benzenu (7,0 ml). Nakon mešanja uz refluks tokom 1,5 h, reakciona smeša je razblažena pomoću EA (20 ml) i isprana 10% vodenim rastvorom Na2S2O3(1 × 5 ml). Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom, dajući naslovno jedinjenje. Korak D. Sinteza metil 3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)benzoata

[0087] Cs2CO3(617 mg, 3,20 mmol) uz mešanje je dodat u rastvor 2-(brommetil)-3-hlor-5-fluorbenzoata (300 mg, 1,07 mmol) i 4-metoksifenola (172 mg, 1,39 mmol) u ACN-u (7,0

4

ml). Nakon mešanja preko noći na RT, reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (elucija pomoću EA/heptana), dajući naslovno jedinjenje. MS (m/z): 342,1 [M+NH4<+>].

Korak E. Sinteza 3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)benzojeve kiseline [0088] Rastvor LiOH (2,37 g, 57 mmol) u vodi (50 ml) uz mešanje je dodat u rastvor metil 3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)benzoata (9,16 g, 28 mmol) u dioksanu (100 ml) na 0°C. Nakon mešanja tokom 2 h na RT, reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, i pH vrednost je podešena na 1-2 dodatkom konc. vodenog rastvora HCl. Smeša je ekstrahovana DCM-om (3 × 100 ml), kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom, dajući naslovno jedinjenje.

Korak F. Sinteza 1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)fenil)etanona

[0089] Rastvor metil litijuma (1,6 M, 30,2 ml) u dietil etru ukapavanjem je dodat u rastvor 3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)benzojeve kiseline (5,00 g, 16 mmol) u anhidrovanom dietil etru (110 ml) na 0°C. Nakon mešanja tokom 30 min na 0°C, reakcija je deaktivirana dodatkom zas. vodenog rastvora NH4Cl (15 ml) na 0°C. Reakciona smeša je razblažena vodom (15 ml), organski sloj je razdvojen i vodeni sloj je ekstrahovan dietiletrom (3 × 50 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (elucija pomoću EA/heptana), dajući naslovno jedinjenje.

Korak G. Sinteza (R)-N-((S)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)fenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida

[0090] Titan(IV)etoksid (2,53 ml, 12,05 mmol) ukapavanjem je u atmosferi argona dodat u rastvor 1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)fenil)etanona (1,24 g, 4,02 mmol) i (R)-(+)-2-metil-2-propansulfinamida (535,5 mg, 4,42 mmol) u anhidrovanom THF-u (10 ml). Smeša je zagrevana pod refluksom do potpune konverzije (TLC). Nakon toga, smeša je ohlađena na 0°C i ukapavanjem je dodat L-selektrid (1 M rastvor, 12,05 ml, 12,05 mmol). Smeša je mešana na ovoj temperaturi do potpune konverzije (TLC). Nakon toga, dodavan je metanol (~10 ml) do prestanka razvijanja gasa. Rastvor je sipan u zas. vodeni rastvor NaCl (30 ml). Smeša je zatim filtrirana preko sloja celita i pažljivo isprana DCM-om. Filtrat je ispran zas. vodenim rastvorom NaCl. Vodeni sloj je ekstrahovan DCM-om. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i upareni do suva. Preostali ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (elucija pomoću EA/heptana), dajući naslovno jedinjenje. MS (m/z): 458,2 [M+HCO2-].

Korak H. Sinteza (S)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)fenil)etanamina

[0091] Rastvor (R)-N-((S)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)fenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (2,19 g, 5,29 mmol) u 3 M metanolnom rastvoru HCl (3,53 ml, 10,6 mmol) mešan je na sobnoj temperaturi do potpune konverzije (TLC). Rastvor je koncentrovan pod vakuumom. Preostali ostatak je rastvoren u DCM-u (5 ml) i ispran zas. vodenim rastvorom NaHCO3(6 ml) i vodom (6 ml). Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom, dajući naslovno jedinjenje. MS (m/z): 354,4 [M+HCO2-].

Korak I. Sinteza (S)-2-(1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)fenil)etil)izoindolin-1,3-diona

[0092] Anhidrid ftalne kiseline (862 mg, 5,82 mmol) dodat je u rastvor (S)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)fenil)etanamina (1,64 g, 5,26 mmol) u DCM-u (20 ml). Smeša je mešana tokom 15 min, a zatim koncentrovana pod vakuumom. Preostali ostatak je zagrevan oko 10 min na 175°C u otvorenom sudu. Nakon 45 min na ovoj temperaturi, reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i prečišćena fleš hromatografijom na silika gelu (elucija pomoću heptana/EA), dajući naslovno jedinjenje. MS (m/z): 484,3 [M+HCO2-].

Korak J. Sinteza (S)-2-(1-(3-hlor-5-fluor-2-(hidroksimetil)fenil)etil)izoindolin-1,3-diona [0093] Rastvor amonijum cerijum(IV) nitrata (3,36 g, 6,12 mmol) u H2O (4 ml) uz mešanje je dodat u rastvor (S)-2-(1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)fenil)etil)izoindolin-1,3-diona (1,07 g, 2,45 mmol) u ACN-u (20 ml) na 0°C. Nakon mešanja tokom 5 h na 0°C, reakcija je prekinuta dodatkom zasićenog vodenog rastvora soli (20 ml) i H2O (5 ml). Smeša je ekstrahovana pomoću EA (3 × 100 ml), kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (elucija pomoću EA/heptana), dajući naslovno jedinjenje.

Korak K. Sinteza (S)-2-(1-(3-hlor-2-(hlormetil)-5-fluorfenil)etil)izoindolin-1,3-diona [0094] SOCl2(288 µl, 3,96 mmol) i voda (4 µl) uz mešanje su dodati u rastvor (S)-2-(1-(3-hlor-5-fluor-2-(hidroksimetil)fenil)etil)izoindolin-1,3-diona (662 mg, 1,98 mmol) u DCM-u (10 ml) na RT. Rastvor je mešan do potpune konverzije (TLC). Rastvarač je zatim uklonjen pod vakuumom i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (elucija pomoću EA/heptana), dajući naslovno jedinjenje. MS (m/z): 396,1 [M+HCO2-].

Korak L. Sinteza (S)-2-(1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-iloksi)metil)fenil)etil)izoindolin-1,3-diona

[0095] Cs2CO3(1,94 g, 5,95 mmol) uz mešanje je dodat u rastvor (S)-2-(1-(3-hlor-2-(hlormetil)-5-fluorfenil)etil)izoindolin-1,3-diona (698 mg, 1,98 mmol) i 4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-ola (482 mg, 1,98 mmol) u ACN-u (20 ml). Nakon mešanja preko noći na RT, reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (elucija pomoću EA/heptana), dajući naslovno jedinjenje. MS (m/z): 559,3 [M+H<+>].

Korak M. Sinteza (S)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-iloksi)metil)fenil)etanamina

[0096] Hidrazin hidrat (371 µl) dodat je u rastvor (S)-2-(1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-iloksi)metil)fenil)etil)izoindolin-1,3-diona (1,07 g, 1,91 mmol) u EtOH (30 ml). Nakon mešanja tokom 2 h na 85°C, reakciona smeša je ohlađena na RT i filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (elucija pomoću DCM/MeOH/konc. vodenog rastvora NH3), dajući naslovno jedinjenje. MS (m/z): 429,4 [M+H<+>].

Korak N. Sinteza (R)-N-((S)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-iloksi)metil)fenil)etil)-2-hidroksipropanamida

[0097] PyAOP (90,7 mg, 174 µmol) i DIPEA (29,4 mg, 227 µmol) zatim su uz mešanje dodati u rastvor (S)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-iloksi)metil)fenil)etanamina (55,1 mg, 137 µmol) i (R)-2-hidroksipropionske kiseline (13,9 mg, 154 µmol) u DMF-u (4,5 ml) na 0°C. Nakon mešanja tokom 2 h na RT, reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Prečišćavanje preostalog ostatka putem reversno fazne HPLC dalo je naslovno jedinjenje. MS (m/z): 501,2 [M+H<+>].

Korak O. Sinteza 4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-8-metoksi-2-metilhinolina

[0098] K2CO3(4,99 g, 36,1 mmol) uz mešanje je dodat u smešu 4-hlor-8-metoksi-2-metilhinolina (5,00 g, 24,0 mmol) i 4-fluor-1H-pirazola (3,85 g, 28,8 mmol) u anhidrovanom NMP (12 ml). Nakon mešanja tokom 48 h na 140°C, reakciona smeša je ohlađena na RT i filtrirana. Ostatak je ispran DMF-om (13 ml). Zatim je voda (90 ml) dodata u kombinovane filtrate. Talog je uklonjen filtracijom i prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (elucija pomoću DCM/metanola), dajući naslovno jedinjenje. MS (m/z): 258,0 [M+H<+>].

Korak P. Sinteza 4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-ola

[0099] Rastvor 4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-8-metoksi-2-metilhinolina (5,51 g, 21,4 mmol) u anhidrovanom toluenu (37,8 ml) zagrevan je na 80°C, i ukapavanjem uz žustro mešanje dodat u smešu AlCl3(8,58 g, 64,3 mmol) u anhidrovanom toluenu (32,4 ml). Nakon mešanja tokom 8 h na 80°C, reakciona smeša je ohlađena na 0°C i deaktivirana dodatkom vode (106 ml) i konc. vodenog rastvora NH3(27 ml). Nakon mešanja preko noći na RT, smeša je centrifugirana. Supernatant je ekstrahovan pomoću EA (3 × 200 ml) i kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (elucija pomoću DCM/metanola), dajući naslovno jedinjenje.

Primer 2: Priprema jedinjenja br. 2

[0100]

(S)-N-((S)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-iloksi)metil)fenil)etil)-2-hidroksi-N-metilpropanamid

Korak A. Sinteza (2S)-N-((S)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)fenil)etil)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)propanamida

[0101] (S)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)fenil)etanamin (100 mg, 323 µmol) doveden je u reakciju sa (2S)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)propionskom kiselinom [Garner P. et al. J. Org. Chem. (2002), 67(17), 6195-6209] (84,3 mg, 484 µmol) u skladu sa sintezom N-(1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-iloksi)metil)fenil)etil)-3-hidroksi-2-metilpropanamida. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (elucija pomoću EA/heptana), dajući naslovno jedinjenje. MS (m/z): 488,5 [M+Na].

Korak B. Sinteza (2S)-N-((S)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)fenil)etil)-N-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)propanamida

[0102] (2S)-N-((S)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)fenil)etil)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)propanamid (50 mg, 107 µmol) rastvoren je u anhidrovanom DMF-u (približno 5 ml/mmol). U atmosferi argona dodat je natrijum hidrid [60% u parafinu] (4,7 mg, 118 µmol) i smeša je mešana tokom 20 min. Zatim je dodat jodmetan (33,3 µl, 535 µmol) i mešanje je nastavljeno do potpune konverzije (TLC). Dodata je voda i nekoliko puta je izvršena ekstrakcija pomoću EA. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i upareni do suva pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (elucija pomoću EA/heptana), dajući naslovno jedinjenje. MS (m/z): 502,3 [M+Na].

Korak C. Sinteza (S)-N-((S)-1-(3-hlor-5-fluor-2-(hidroksimetil)fenil)etil)-2-hidroksi-N-metilpropanamida

[0103] (2S)-N-((S)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)fenil)etil)-N-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)propanamid (41,0 mg, 85 µmol) doveden je u reakciju sa amonijum cerijum(IV) nitratom (117,1 mg, 214 µmol) u skladu sa sintezom (S)-2-(1-(3-hlor-5-fluor-2-(hidroksimetil)fenil)etil)izoindolin-1,3-diona. Sirovi proizvod je rastvoren u metanolu, dodat je 3 M metanolni rastvor HCl i mešanje na RT je nastavljeno do potpune reakcije (TLC). Uparavanje pod sniženim pritiskom dalo je naslovno jedinjenje. MS (m/z): 312,4 [M+Na].

Korak D. Sinteza (S)-N-((S)-1-(3-hlor-2-(hlormetil)-5-fluorfenil)etil)-2-hidroksi-N-metilpropanamida

[0104] (S)-N-((S)-1-(3-hlor-5-fluor-2-(hidroksimetil)fenil)etil)-2-hidroksi-N-metilpropanamid (13,70 mg, 47 µmol) doveden je u reakciju sa SOCl2(6,82 µl, 11,18 mg, 156 µmol) u skladu sa sintezom (S)-2-(1-(3-hlor-2-(hlormetil)-5-fluorfenil)etil)izoindolin-1,3-diona, dajući naslovno jedinjenje. MS (m/z): 330,4 [M+Na].

Korak E. Sinteza (S)-N-((S)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-iloksi)metil)fenil)etil)-2-hidroksi-N-metilpropanamida (S)-N-((S)-1-(3-hlor-2-(hlormetil)-5-fluorfenil)etil)-2-hidroksi-N-metilpropanamid (14,6 mg, 47 µmol) doveden je u reakciju sa 4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-olom (12 mg, 47 µmol) u skladu sa sintezom (S)-2-(1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-iloksi)metil)fenil)etil)izoindolin-1,3-diona, dajući naslovno jedinjenje. MS (m/z): 515,5 [M+H<+>].

Primer 3: Priprema jedinjenja br. 3

[0105]

(R)-3-amino-N-((S)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-iloksi)metil)fenil)etil)-2-hidroksipropanamid

Korak A. Sinteza (R)-3-(terc-butoksikarbonilamino)-2-hidroksipropionske kiseline [0106] K2CO3(107, mg, 0,78 mmol) i NaHCO3(107 mg, 1,27 mmol) dodati su u smešu (R)-3-amino-2-hidroksipropionske kiseline (668 mg, 6,36 mmol) u dioksanu i vodi (3: 1, V/V, 10 ml). Dodat je di-terc-butil dikarbonat (998 mg, 6,99 mmol) i mešanje je nastavljeno preko noći na RT. Smeša je zatim zakiseljena do pH 2 koristeći 1 M HCl. Nakon toga, smeša je nekoliko puta ekstrahovana pomoću EA. Kombinovani organski slojevi su osušeni pomoću Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom, dajući naslovno jedinjenje. MS (m/z): 206,2 [M+H<+>].

Korak B. Sinteza terc-butil (R)-3-((S)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-iloksi)metil)fenil)etilamino)-2-hidroksi-3-oksopropilkarbamata [0107] (S)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-iloksi)metil)fenil)etanamin (25 mg, 0,06 mmol) doveden je u reakciju sa (R)-3-(tercbutoksikarbonilamino)-2-hidroksipropionskom kiselinom (18,0 mg, 0,09 mmol) u skladu sa sintezom (R)-N-((S)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-iloksi)metil)fenil)etil)-2-hidroksipropanamida, dajući naslovno jedinjenje. Sirovi proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja.

Korak C. Sinteza (R)-3-amino-N-((S)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-iloksi)metil)fenil)etil)-2-hidroksipropanamida

[0108] Sirovi terc-butil (R)-3-((S)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-iloksi)metil)fenil)etilamino)-2-hidroksi-3-oksopropilkarbamat rastvoren je u DCM-u (1,5 ml) i dodat je TFA (200 µl). Smeša je mešana 1 h. Smeša je zatim razblažena toluenom (1,5 ml) i koncentrovana pod vakuumom. Prečišćavanje ostatka putem reversno fazne HPLC dalo je naslovno jedinjenje. MS (m/z): 516,5 [M+H<+>].

Primer 4: Priprema jedinjenja br. 4

[0109]

(S)-N-((S)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-iloksi)metil)fenil)etil)-2,3-dihidroksipropanamid

4

Korak A. Sinteza (S)-N-((S)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-iloksi)metil)fenil)etil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-karboksamida [0110] (S)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-iloksi)metil)fenil)etanamin (25,0 mg, 0,06 mmol) doveden je u reakciju sa (S)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-karboksilnom kiselinom (12,8 mg, 0,09 mmol) u skladu sa sintezom (R)-N-((S)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-iloksi)metil)fenil)etil)-2-hidroksipropanamida, dajući sirovo naslovno jedinjenje. Sirovi proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja.

Korak B. Sinteza (S)-N-((S)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-iloksi)metil)fenil)etil)-2,3-dihidroksipropanamida

[0111] Sirovi (S)-N-((S)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-iloksi)metil)fenil)etil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-karboksamid rastvoren je u MeOH (1,0 ml) i dodata je koncentrovana HCl (5 kapi). Smeša je mešana tokom 20 h. Smeša je zatim koncentrovana pod vakuumom. Prečišćavanje ostatka putem reversno fazne HPLC dalo je naslovno jedinjenje. MS (m/z): 517,1 [M+H<+>].

Primer 5: Priprema jedinjenja br. 5

[0112]

(S)-N-((R)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-iloksi)metil)fenil)-2-hidroksietil)-2-hidroksi-3-metilbutanamid

Korak A. Sinteza 3-brom-5-fluor-2-metilanilina

[0113] 1-brom-5-fluor-2-metil-3-nitrobenzen (3,04 ml, 22,0 mmol) rastvoren je u smeši dioksana i vode 4:1 (110 ml). Rastvor je ohlađen na 0°C i dodati su Zn u prahu (14,4 g, 220 mmol) i NH4Cl (11,8 g.220 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT tokom 3 h. Nakon potpune konverzije, smeša je filtrirana preko sloja celita. Pažljivo je isprana pomoću EA i filtrat je ispran vodom. Organska faza je osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom, dajući naslovno jedinjenje.

Korak B. Sinteza 1-brom-3-hlor-5-fluor-2-metilbenzena

[0114] NaNO2(1,93 g, 28,0 mmol) dodat je u rastvor 3-brom-5-fluor-2-metilanilina (4,40 g, 21,6 mmol) u sirćetnoj kiselini (100 ml) i polukoncentrovanom vodenom rastvoru HCl (400 ml) na 0°C. Nakon mešanja tokom 5 min na 0°C, u reakcionu smešu je dodat CuCl (3,72 g, 37,5 mmol). Nakon mešanja tokom 2 h na 0°C, reakciona smeša je zagrevana na RT i mešanje je nastavljeno još 3 h. Nakon toga, smeša je ekstrahovana pomoću Et2O.

Kombinovani organski slojevi su isprani koncentrovanim vodenim rastvorom NaHCO3(1 x), osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom (maks. temperatura kupatila 30°C, vakuum >150 mbar), dajući naslovno jedinjenje.

Korak C. Sinteza 1-brom-2-(brommetil)-3-hlor-5-fluorbenzena

[0115] NBS (4,61 g, 25,9 mmol) i AIBN (531 mg, 3,23 mmol) uz mešanje su dodati u rastvor 1-brom-3-hlor-5-fluor-2-metilbenzena (5,43 g, 21,6 mmol) u ACN-u (150 ml). Nakon mešanja tokom 8 h uz refluks, smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (elucija pomoću heptana/EA), dajući naslovno jedinjenje.

[0116] Korak D. Sinteza 1-brom-3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)benzena Cs2CO3(14,5 g, 44,5 mmol) uz mešanje je dodat u rastvor 1-brom-2-(brommetil)-3-hlor-5-fluorbenzena (4,48 g, 14,8 mmol) i 4-metoksifenola (2,39 g, 19,3 mmol) u ACN-u (250 ml). Nakon mešanja preko noći na RT, reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u DCM-u i ispran vodom (1x). Organska faza je osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (elucija pomoću EA/heptana), dajući naslovno jedinjenje. Korak E. Sinteza (R)-N-((R)-2-(terc-butildimetilsililoksi)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)fenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida

[0117] AlMe3(2 M u toluenu, 741 µl, 1,48 mmol) dodat je u rastvor (R,E)-N-(2-(tercbutildimetilsililoksi)etiliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida (325 mg, 1,17 mmol) u anhidrovanom toluenu (1 ml) na -78°C. Zatim, u drugoj bočici, BuLi (2,5 M u heksanu, 544 µl, 1,36 mmol) dodat je u rastvor 1-brom-3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)benzena (427 mg, 1,24 mmol) u suvom toluenu na -78°C. Rastvor je na ovoj temperaturi mešan tokom 15 min. Rastvor koji sadrži 1-brom-3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)benzen polako je dodat u rastvor koji sadrži (R,E)-N-(2-(terc-butildimetilsililoksi)etiliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid na -78°C. Smeša je mešana tokom 22 h i ostavljena da dostigne RT. Nakon potpune konverzije, reakciona smeša je deaktivirana zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl. Smeša je ekstrahovana pomoću EA, i kombinovane organske faze su osušene iznad Na2SO4, filtrirane i koncentrovane pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (elucija pomoću EA/heptana), dajući naslovno jedinjenje. MS (m/z): 544,6 [M+H<+>].

Korak F. Sinteza (R)-2-amino-2-(3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)fenil)etanola [0118] (R)-N-((R)-2-(terc-butildimetilsililoksi)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)fenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (149 mg, 0,27 mmol) doveden je u reakciju sa 3 M metanolnim rastvorom HCl (274 µl, 0,82 mmol) u skladu sa sintezom (S)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)fenil)etanamina, dajući naslovno jedinjenje. MS (m/z): 370,3 [M+HCO2-].

Korak G. Sinteza (S)-N-((R)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)fenil)-2-hidroksietil)-2-hidroksi-3-metilbutanamida

[0119] PyBOP (279 mg, 0,53 mmol) i DIPEA (114 µl mg, 0,67 mmol) nakon toga su uz mešanje dodati u rastvor (R)-2-amino-2-(3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)fenil)etanola (87,0 mg, 0,27 mmol) i (S)-(+)-2-hidroksi-3-metilbuterne kiseline (47,3 mg, 0,40 mmol) u DMF-u (1 ml) na 0°C. Nakon mešanja tokom 16 h na RT, reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je ponovo rastvoren u zasićenom metanolnom rastvoru amonijaka, mešan na RT tokom 3 h i koncentrovan pod vakuumom. Prečišćavanje preostalog ostatka fleš hromatografijom na silika gelu (elucija pomoću EA/heptana) dalo je naslovno jedinjenje. MS (m/z): 426,4 [M+H<+>].

Korak H. Sinteza (S)-1-((R)-2-(benzoiloksi)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)fenil)etilamino)-3-metil-1-oksobutan-2-il benzoata

[0120] Piridin (300 µl) i benzoil hlorid (89,3 µl, 0,77 mmol) nakon toga su uz mešanje dodati u rastvor (S)-N-((R)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)fenil)-2-hidroksietil)-2-hidroksi-3-metilbutanamida (131 mg, 0,31 mmol) u DCM-u (1 ml). Nakon mešanja tokom 23 h na RT, reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Preostali ostatak je ponovo rastvoren u toluenu (2 ml) i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (elucija pomoću EA/heptana), dajući naslovno jedinjenje. MS (m/z): 634,3 [M+H<+>].

Korak I. Sinteza (S)-1-((R)-2-(benzoiloksi)-1-(3-hlor-5-fluor-2-(hidroksimetil)fenil)etilamino)-3-metil-1-oksobutan-2-il benzoata

[0121] (S)-1-((R)-2-(benzoiloksi)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)fenil)etilamino)-3-metil-1-oksobutan-2-il benzoat (141 mg, 0,22 mmol) u ACN-u (2 ml) doveden je u reakciju sa amonijum cerijum(IV) nitratom (304 mg.0,56 mmol) u vodi (400 µl) u skladu sa sintezom (S)-2-(1-(3-hlor-5-fluor-2-(hidroksimetil)fenil)etil)izoindolin-1,3-diona. Sirovi proizvod je prečišćen fleš

4

hromatografijom na silika gelu (elucija pomoću EA/heptana), dajući naslovno jedinjenje. MS (m/z): 528,5 [M+H<+>].

Korak J. Sinteza (S)-1-((R)-2-(benzoiloksi)-1-(3-hlor-2-(hlormetil)-5-fluorfenil)etilamino)-3-metil-1-oksobutan-2-il benzoata

[0122] (S)-1-((R)-2-(benzoiloksi)-1-(3-hlor-5-fluor-2-(hidroksimetil)fenil)etilamino)-3-metil-1-oksobutan-2-il benzoat (48,3 mg, 0,09 mmol) doveden je u reakciju sa SOCl2(13,3 µl, 0,18 mmol) u skladu sa sintezom (S)-2-(1-(3-hlor-2-(hlormetil)-5-fluorfenil)etil)izoindolin-1,3-diona, dajući naslovno jedinjenje. MS (m/z): 546,6 [M+H<+>].

Korak K. Sinteza (S)-1-((R)-2-(benzoiloksi)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-iloksi)metil)fenil)etilamino)-3-metil-1-oksobutan-2-il benzoata [0123] Cs2CO3(89,4 mg, 0,28 mmol) uz mešanje je dodat u rastvor (S)-1-((R)-2-(benzoiloksi)-1-(3-hlor-2-(hlormetil)-5-fluorfenil)etilamino)-3-metil-1-oksobutan-2-il benzoata (46,8 mg, 0,09 mmol) i 4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-ola (24,5 mg, 0,10 mmol) u suvom ACN-u (1 ml). Nakon mešanja preko noći, dodata je voda (3 ml) i smeša je ekstrahovana DCM-om. Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (elucija pomoću EA/heptana), dajući naslovno jedinjenje. MS (m/z): 753,4 [M+H<+>].

Korak L. Sinteza (S)-N-((R)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-iloksi)metil)fenil)-2-hidroksietil)-2-hidroksi-3-metilbutanamida [0124] Rastvor (S)-1-((R)-2-(benzoiloksi)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-iloksi)metil)fenil)etilamino)-3-metil-1-oksobutan-2-il benzoata (46,2 mg, 0,06 mmol) u koncentrovanom metanolnom amonijaku mešan je preko noći na RT. Nakon potpune konverzije (TLC), reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Prečišćavanje ostatka putem reversno fazne HPLC dalo je naslovno jedinjenje. MS (m/z): 545,2 [M+H<+>].

Korak M. Sinteza (R,E)-N-(2-(terc-butildimetilsililoksi)etiliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida

[0125] Rastvor titan(IV)etoksida (363 µl, 1,73 mmol), (R)-(+)-2-metil-2-propansulfinamida (210 mg, 1,73 mmol) i (terc-butildimetilsililoksi)acetaldehida (300 µl, 1,58 mmol) u suvom DCM-u (15 ml) u atmosferi azota mešan je na RT tokom 22 h. Nakon potpune konverzije (TLC), reakcija je prekinuta vodom (15 ml) i filtrirana preko sloja celita. Nakon toga, filter je pažljivo ispran DCM-om (2 × 15 ml). Vodena faza je ekstrahovana DCM-om (10 ml) i kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom, dajući naslovno jedinjenje.

Primer 6: Priprema jedinjenja br. 6

[0126]

(S)-N-(1-(3-hlor-5-fluor-2-((2-metil-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)hinolin-8-iloksi)metil)fenil)etil)-2-(difluormetoksi)acetamid

Korak A. Sinteza 8-metoksi-2-metil-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)hinolina

[0127] 4-hlor-8-metoksi-2-metilhinolin (5,00 g, 24,15 mmol), 1-metil-1,2,4-triazol (42,74 ml, 48,30 mmol), K2CO3(6,67 g, 48,30 mmol), Pd(OAc)2(0,54 g, 2,41 mmol), tricikloheksilfosfin tetrafluorborat (1,87 g, 5,07 mmol) i trimetilsirćetna kiselina (2,47 g, 24,15 mmol) suspendovani su u suvom ksilenu (20 ml). Balon je ispražnjen i nakon toga produvan azotom. Postupak degasiranja je ponovljen dva puta. Smeša je zagrevana na 140°C tokom 18 h. Nakon potpune konverzije, smeša je uparena i prečišćena fleš hromatografijom na silika gelu (elucija pomoću DCM/metanola), dajući naslovno jedinjenje. MS (m/z): 255,4 [M+H<+>].

Korak B. Sinteza 2-metil-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)hinolin-8-ola

[0128] Rastvor 8-metoksi-2-metil-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)hinolina (3,14 g, 12,35 mmol) u anhidrovanom toluenu (25 ml) zagrejan je na 80°C i ukapavanjem uz žustro mešanje dodat u smešu AlCl3(4,94 g, 37,06 mmol) u anhidrovanom toluenu (25 ml). Nakon mešanja tokom 8 h na 80°C, reakciona smeša je ohlađena na 0°C i deaktivirana dodatkom vode (68 ml) i zatim konc. vodenog rastvora NH3do pH 10 (~1,7 ml). Smeša je centrifugirana.

Supernatant je ekstrahovan pomoću EA, i kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (elucija pomoću DCM/metanola), dajući naslovno jedinjenje. MS (m/z): 239,2 [M-H<+>].

Korak C. Sinteza (S)-2-(1-(3-hlor-5-fluor-2-((2-metil-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)hinolin-8-iloksi)metil)fenil)etil)izoindolin-1,3-diona

[0129] (S)-2-(1-(3-hlor-2-(hlormetil)-5-fluorfenil)etil)izoindolin-1,3-dion (34,3 mg, 97 µmol) doveden je u reakciju sa 2-metil-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)hinolin-8-olom (23,4 mg, 97

4

µmol) u skladu sa sintezom (S)-2-(1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-iloksi)metil)fenil)etil)izoindolin-1,3-diona, dajući naslovno jedinjenje. MS (m/z): 556,3 [M-H<+>].

Korak D. Sinteza (S)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((2-metil-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)hinolin-8-iloksi)metil)fenil)etanamina

[0130] (S)-2-(1-(3-hlor-5-fluor-2-((2-metil-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)hinolin-8-iloksi)metil)fenil)etil)izoindolin-1,3-dion (45,5 mg, 82 µmol) deprotektovan je u skladu sa sintezom (S)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-iloksi)metil)fenil)etanamina, dajući naslovno jedinjenje. MS (m/z): 448,3 [M+Na<+>].

Korak E. Sinteza (S)-N-(1-(3-hlor-5-fluor-2-((2-metil-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)hinolin-8-iloksi)metil)fenil)etil)-2-(difluormetoksi)acetamida

[0131] (S)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((2-metil-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)hinolin-8-iloksi)metil)fenil)etanamin (28,9 mg, 68 µmol) i 2-(difluormetoksi)sirćetna kiselina (11,1 mg, 88 µmol) dovedeni su u reakciju u skladu sa sintezom (R)-N-((S)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-iloksi)metil)fenil)etil)-2-hidroksipropanamida, dajući naslovno jedinjenje. MS (m/z): 535,0 [M+H<+>].

Primer 7: Priprema jedinjenja br. 7

[0132]

(S)-N-(1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-iloksi)metil)fenil)etil)-2-hidroksi-2-metilpropanamid

[0133] Korak A. Sinteza (3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)fenil)metanola LiBH4(200 mg, 9,3 mmol) u nekoliko porcija je uz mešanje dodat u rastvor metil 3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)benzoata (347 mg, 0,81 mmol) u THF-u (8,9 ml) i MeOH (2 ml) na RT tokom 3 h. Nakon mešanja tokom 1 h na RT, reakciona smeša je raspodeljena na DCM (20 ml) i vodu (10 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan DCM-om (2 × 15 ml).

Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (elucija pomoću EA/heptana), dajući naslovno jedinjenje.

4

[0134] Korak B. Sinteza 3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)benzaldehida (3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)fenil)metanol (1,70 g, 5,73 mmol) rastvoren je u smeši dioksana i toluena 1:1 (70 ml) i dodat je mangan(IV) oksid (9,96 g, 114,59 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT do završetka reakcije (TLC). Nakon filtracije kroz celit, filtrat je uparen pod sniženim pritiskom, dajući naslovno jedinjenje.

Korak C. Sinteza (R,E)-N-(3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)benziliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida

[0135] U atmosferi argona, 3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)benzaldehid (317 mg, 1,08 mmol) i (R)-<t>Bu-sulfinilamid (143 µl, 1,18 mmol) rastvoreni su u anhidrovanom THF-u (5 ml). Nakon toga, ukapavanjem je dodat titan(IV)etoksid (676,5 ml, 3,23 mmol). Reakciona smeša je mešana na 65°C preko noći. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je deaktivirana vodom. Vodeni sloj je 3x ekstrahovan DCM-om. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i upareni do suva pod sniženim pritiskom, dajući naslovno jedinjenje. MS (m/z): 420,1 [M+Na].

Korak D. Sinteza (R)-N-((R)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)fenil)propil)-2-metilpropan-2-sulfinamida i (R)-N-((S)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)fenil)propil)-2-metilpropan-2-sulfinamida

[0136] (R,E)-N-(3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)benziliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid (352,0 mg, 884,67 µmol) rastvoren je u THF-u (20 ml). Ukapavanjem je dodat 1 M rastvor etilmagnezijum bromida u THF-u (2,21 ml, 2,21 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT preko noći. Pažljivo je dodat led pre razblaživanja zas. vodenim rastvorom NH4Cl. Vodena faza je 3x ekstrahovana DCM-om. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4i, nakon filtracije, upareni do suva pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (elucija pomoću EA/heptana), dajući naslovna jedinjenja. R-izomer: MS (m/z): 428,3 [M+H<+>] i S-izomer: MS (m/z): 428,0 [M+H<+>].

Korak E. Sinteza (S)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)fenil)propan-1-amina [0137] (R)-N-((S)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)fenil)propil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (182 mg, 425 µmol) doveden je u reakciju sa 3M metanolnim rastvorom HCl u skladu sa sintezom (S)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)fenil)etanamina, dajući naslovno jedinjenje. MS (m/z): 324,1 [M+H<+>].

Korak F. Sinteza (S)-2-(1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)fenil)propil)izoindolin-1,3-diona

4

[0138] (S)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)fenil)propan-1-amin (95,4 mg, 295 µmol) doveden je u reakciju sa anhidridom ftalne kiseline (48 mg, 324 µmol) u skladu sa sintezom (S)-2-(1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)fenil)etil)izoindolin-1,3-diona, dajući naslovno jedinjenje. MS (m/z): 454,6 [M+H<+>].

[0139] Korak G. Sinteza (S)-2-(1-(3-hlor-5-fluor-2-(hidroksimetil)fenil)propil)izoindolin-1,3-diona (S)-2-(1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)fenil)propil)izoindolin-1,3-dion (102 mg, 225 µmol) doveden je u reakciju sa amonijum cerijum(IV) nitratom (308 mg, 562 µmol) u skladu sa sintezom (S)-2-(1-(3-hlor-5-fluor-2-(hidroksimetil)fenil)etil)izoindolin-1,3-diona, dajući naslovno jedinjenje. MS (m/z): 370,3 [M+Na].

Korak H. Sinteza (S)-2-(1-(3-hlor-2-(hlormetil)-5-fluorfenil)propil)izoindolin-1,3-diona [0140] (S)-2-(1-(3-hlor-5-fluor-2-(hidroksimetil)fenil)propil)izoindolin-1,3-dion (52,9 mg, 152 µmol) doveden je u reakciju sa SOCl2(22,06 µl, 304 µmol) u skladu sa sintezom (S)-2-(1-(3-hlor-2-(hlormetil)-5-fluorfenil)etil)izoindolin-1,3-diona, dajući naslovno jedinjenje. MS (m/z): 388,3 [M+Na].

Korak I. Sinteza (S)-2-(1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-iloksi)metil)fenil)propil)izoindolin-1,3 -diona

[0141] (S)-2-(1-(3-hlor-2-(hlormetil)-5-fluorfenil)propil)izoindolin-1,3-dion (53,3 mg, 146 µmol) doveden je u reakciju sa 4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-olom (35,4 mg, 146 µmol) u skladu sa sintezom metil (S)-2-(1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-iloksi)metil)fenil)etil)izoindolin-1,3-diona, dajući naslovno jedinjenje. MS (m/z): 573,4 [M+H<+>].

Korak J. Sinteza (S)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-iloksi)metil)fenil)propan-1-amina

[0142] (S)-2-(1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-iloksi)metil)fenil)propil)izoindolin-1,3-dion (80,8 mg, 141 µmol) doveden je u reakciju sa hidrazin hidratom (27,5 µl, 282 µmol) u skladu sa sintezom (S)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-iloksi)metil)fenil)etanamina, dajući naslovno jedinjenje. MS (m/z): 444,1 [M+H<+>].

Korak K. Sinteza (S)-N-(1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-iloksi)metil)fenil)propil)-2-hidroksi-2-metilpropanamida

[0143] (S)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-iloksi)metil)fenil)propan-1-amin (18 mg, 41 µmol) doveden je u reakciju sa alfahidroksiizobuternom kiselinom (4,9 mg, 47 µmol) u skladu sa sintezom (R)-N-((S)-1-(3-hlor-

4

5-fluor-2-((4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-iloksi)metil)fenil)etil)-2-hidroksipropanamida, dajući naslovno jedinjenje. MS (m/z): 529,6 [M+H<+>].

Primer 8: Priprema jedinjenja br. 8

[0144]

(R)-N-((S)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-(4-fluor-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-iloksi)metil)fenil)etil)-2-hidroksipropanamid

Korak A. Sinteza 4-(4-fluor-5-metil-1H-pirazol-1-il)-8-metoksi-2-metilhinolina [0145] Smeša 4-hidrazinil-8-metoksi-2-metilhinolina (100 mg, 0,493 mmol) i 3-fluor-4,4-dimetoksibutan-2-ona (110 mg, 0,739 mmol) [Funabiki, K. et al J. Chem. Soc., Perkin Trans.

1 1997, 18, 2679-2680] u 5 M vodenom rastvoru HCl (5,3 ml) mešana je na 90°C tokom 1,5 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, raspodeljena na zas. vodeni rastvor NaHCO3(3 ml) i DCM (5 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan DCM-om (2 × 5 ml), kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (elucija pomoću MeOH/DCM), dajući naslovno jedinjenje. MS (m/z): 272,0 [M+H<+>].

Korak B. Sinteza 4-(4-fluor-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-ola

[0146] 4-(4-fluor-5-metil-1H-pirazol-1-il)-8-metoksi-2-metilhinolin (118 mg, 0,436 mmol) demetilovan je u skladu sa sintezom 4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-ola, dajući naslovno jedinjenje. MS (m/z): 258,1 [M+H<+>].

Korak C. Sinteza (S)-2-(1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-(4-fluor-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-iloksi)metil)fenil)etil)izoindolin-1,3-diona

[0147] 4-(4-fluor-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-ol (21,0 mg, 82 µmol) doveden je u reakciju sa (S)-2-(1-(3-hlor-2-(hlormetil)-5-fluorfenil)etil)izoindolin-1,3-dionom (28,8 mg, 82 µmol) u skladu sa sintezom (S)-2-(1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-iloksi)metil)fenil)etil)izoindolin-1,3-diona, dajući naslovno jedinjenje. MS (m/z): 573,1 [M+H<+>].

4

Korak D. Sinteza (S)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-(4-fluor-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-iloksi)metil)fenil)etanamina

[0148] (S)-2-(1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-(4-fluor-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-iloksi)metil)fenil)etil)izoindolin-1,3-dion (31,1 mg, 54 µmol) deprotektovan je u skladu sa sintezom (S)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-iloksi)metil)fenil)etanamina, dajući naslovno jedinjenje. MS (m/z): 465,4 [M+Na<+>].

Korak E. Sinteza (R)-N-((S)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-(4-fluor-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-iloksi)metil)fenil)etil)-2-hidroksipropanamida

[0149] (S)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-(4-fluor-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-iloksi)metil)fenil)etanamin (20,5 mg, 46 µmol) kuplovan je sa (R)-2-hidroksipropionskom kiselinom (4,8 mg, 53 µmol) u skladu sa sintezom (R)-N-((S)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-iloksi)metil)fenil)etil)-2-hidroksipropanamida, dajući naslovno jedinjenje. MS (m/z): 515,9 [M+H<+>].

Primer 9: Priprema jedinjenja br. 9 i jedinjenja br. 10

[0150]

(S)-N-(1-(3-hlor-5-fluor-2-((2-metil-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)hinolin-8-iloksi)metil)fenil)etil)-2-(difluormetoksi)acetamid (9) i (S)-N-(1-(3-hlor-5-fluor-2-((2-metil-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)hinolin-8-iloksi)metil)fenil)etil)-2-(difluormetoksi)acetamid (10)

[0151] Korak A. Sinteza 8-metoksi-2-metil-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)hinolina i 8-metoksi-2-metil-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)hinolina 4-hlor-8-metoksi-2-metilhinolin (100 mg, 0,481 mmol) doveden je u reakciju sa 3-metil-1H-1,2,4-triazolom (46,0, 0,554 mmol) u skladu sa sintezom 4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-8-metoksi-2-metilhinolina, dajući smešu naslovnih jedinjenja. MS (m/z): 255,3 [M+H<+>].

Korak B. Sinteza 2-metil-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)hinolin-8-ola i 2-metil-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)hinolin-8-ola

[0152] Smeša 8-metoksi-2-metil-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)hinolina i 8-metoksi-2-metil-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)hinolina (153 mg, 0,602 mmol) demetilovana je u skladu sa sintezom 4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-ola, dajući smešu naslovnih jedinjenja. MS (m/z): 241,1 [M+H<+>].

Korak C. Sinteza (S)-2-(1-(3-hlor-5-fluor-2-((2-metil-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)hinolin-8-iloksi)metil)fenil)etil)izoindolin-1,3-diona i (S)-2-(1-(3-hlor-5-fluor-2-((2-metil-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)hinolin-8-iloksi)metil)fenil)etil)izoindolin-1,3-diona [0153] Smeša 2-metil-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)hinolin-8-ola i 2-metil-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)hinolin-8-ola (48,3 mg, 0,201 mmol) dovedena je u reakciju sa (S)-2-(1-(3-hlor-2-(hlormetil)-5-fluorfenil)etil)izoindolin-1,3-dionom (70,7 mg, 0,201 mmol) u skladu sa sintezom (S)-2-(1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-iloksi)metil)fenil)etil)izoindolin-1,3-diona, dajući smešu naslovnih jedinjenja. MS (m/z): 556,4 [M+H<+>].

Korak D. Sinteza (S)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((2-metil-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)hinolin-8-iloksi)metil)fenil)etanamina i (S)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((2-metil-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)hinolin-8-iloksi)metil)fenil)etanamina

[0154] Smeša (S)-2-(1-(3-hlor-5-fluor-2-((2-metil-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)hinolin-8-iloksi)metil)fenil)etil)izoindolin-1,3-diona i (S)-2-(1-(3-hlor-5-fluor-2-((2-metil-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)hinolin-8-iloksi)metil)fenil)etil)izoindolin-1,3-diona (111 mg, 201 µmol) deprotektovana je u skladu sa sintezom (S)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-iloksi)metil)fenil)etanamina, dajući naslovna jedinjenja. MS (m/z): 448,3 [M+Na<+>].

Korak E. Sinteza (S)-N-(1-(3-hlor-5-fluor-2-((2-metil-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)hinolin-8-iloksi)metil)fenil)etil)-2-(difluormetoksi)acetamida i (S)-N-(1-(3-hlor-5-fluor-2-((2-metil-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)hinolin-8-iloksi)metil)fenil)etil)-2-(difluormetoksi)acetamida

[0155] Smeša (S)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((2-metil-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)hinolin-8-iloksi)metil)fenil)etanamina i (S)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((2-metil-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)hinolin-8-iloksi)metil)fenil)etanamina (19 mg, 43 µmol) dovedena je u reakciju sa 2-(difluormetoksi)sirćetnom kiselinom (7,2 mg, 56 µmol) u skladu sa sintezom (R)-N-((S)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-iloksi)metil)fenil)etil)-2-hidroksipropanamida i prečišćena putem HPLC, dajući (S)-N-(1-(3-hlor-5-fluor-2-((2-metil-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)hinolin-8-iloksi)metil)fenil)etil)-2-(difluormetoksi)acetamid

1

(MS (m/z): 534,2 [M+H<+>]) i (S)-N-(1-(3-hlor-5-fluor-2-((2-metil-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)hinolin-8-iloksi)metil)fenil)etil)-2-(difluormetoksi)acetamid (MS (m/z): 534,0 [M+H<+>]) Primer 10: Priprema jedinjenja br. 11

[0156]

(S)-N-(1-deutero-1-(3-hlor-5-fluor-2-((2-metil-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)hinolin-8-iloksi)metil)fenil)etil)-2-(difluormetoksi)acetamid

Korak A. Sinteza (R)-N-((S)-1-deutero-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)fenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida

[0157] Priprema rastvora deutero-L-selektrida: anhidrovani MeOH (0,591 ml, 14,6 mmol) uz mešanje je dodat u suspenziju LiAlD4(203 mg, 4,86 mmol) na 0°C tokom 10 min. Reakciona smeša je ostavljena da dostigne RT i zatim je dodat rastvor tri-sek-butilborana (1 M u THF-u, 3,6 ml, 3,6 mmol). Rastvor deutero-L-selektrida je korišćen nakon mešanja tokom 15 min na RT.

[0158] Titan(IV)etoksid (1,02 ml, 4,86 mmol) ukapavanjem je u atmosferi argona dodat u rastvor 1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)fenil)etanona (0,500 g, 1,62 mmol) i (R)-(+)-2-metil-2-propansulfinamida (216 mg, 1,78 mmol) u anhidrovanom THF-u (1,7 ml). Smeša je zagrevana pod refluksom do potpune konverzije (TLC). Nakon toga, smeša je ohlađena na 0°C i ukapavanjem je dodat rastvor deutero-L-selektrida. Smeša je mešana na ovoj temperaturi do potpune konverzije (TLC). Nakon toga, dodavan je metanol (~10 ml) do prestanka razvijanja gasa. Rastvor je sipan u zas. vodeni rastvor NaCl (5 ml). Smeša je zatim filtrirana preko sloja celita i pažljivo isprana DCM-om. Filtrat je ispran zas. vodenim rastvorom NaCl. Vodeni sloj je ekstrahovan DCM-om. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i upareni do suva. Preostali ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (elucija pomoću EA/heptana), dajući naslovno jedinjenje. MS (m/z): 415,3 [M+H<+>].

2

Korak B. Sinteza (S)-1-deutero-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)fenil)etanamina

[0159] (R)-N-((S)-1-deutero-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)fenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (323 mg, 779 µmol) hidrolizovan je u skladu sa sintezom (S)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)fenil)etanamina, dajući naslovno jedinjenje. MS (m/z): 311,7 [M+H<+>].

Korak C. Sinteza (S)-N-(1-deutero-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)fenil)etil)-2-(difluormethoksi)acetamida

[0160] (S)-1-deutero-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)fenil)etanamin (50,0 mg, 161 µmol) kuplovan je sa 2-(difluormetoksi)sirćetnom kiselinom (26,4 mg, 209 µmol) u skladu sa sintezom (R)-N-((S)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-iloksi)metil)fenil)etil)-2-hidroksipropanamida, dajući naslovno jedinjenje. MS (m/z): 419,2 [M+H<+>].

Korak D. Sinteza (S)-N-(1-deutero-1-(3-hlor-5-fluor-2-(hidroksimetil)fenil)etil)-2-(difluormetoksi)acetamida

[0161] (S)-N-(1-deutero-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)fenil)etil)-2-(difluormetoksi)acetamid (38 mg, 91 µmol) deprotektovan je u skladu sa sintezom (S)-2-(1-(3-hlor-5-fluor-2-(hidroksimetil)fenil)etil)izoindolin-1,3-diona, dajući naslovno jedinjenje. MS (m/z): 312,7 [M+H<+>].

Korak E. Sinteza (S)-N-(1-deutero-1-(3-hlor-2-(hlormetil)-5-fluorfenil)etil)-2-(difluormetoksi)acetamida

[0162] (S)-N-(1-deutero-1-(3-hlor-5-fluor-2-(hidroksimetil)fenil)etil)-2-(difluormetoksi)acetamid (19 mg, 61 µmol) hlorovan je u skladu sa sintezom (S)-2-(1-(3-hlor-2-(hlormetil)-5-fluorfenil)etil)izoindolin-1,3-diona, dajući naslovno jedinjenje. MS (m/z): 330,7 [M+H<+>].

Korak F. Sinteza (S)-N-(1-deutero-1-(3-hlor-5-fluor-2-((2-metil-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)hinolin-8-iloksi)metil)fenil)etil)-2-(difluormetoksi)acetamida

[0163] (S)-N-(1-deutero-1-(3-hlor-2-(hlormetil)-5-fluorfenil)etil)-2-(difluormetoksi)acetamid (20 mg, 57 µmol) doveden je u reakciju sa 2-metil-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)hinolin-8-olom (14 mg, 57 µmol) u skladu sa sintezom (S)-2-(1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-iloksi)metil)fenil)etil)izoindolin-1,3-diona, dajući naslovno jedinjenje. MS (m/z): 535,4 [M+H<+>].

Primer 10A: Priprema jedinjenja br. 11A

[0164]

N-[(1S)-1-[3-hlor-5-fluor-2-(1[2-metil-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)hinolin-8-il]oksi}metil)fenil](1,2,2,2-<2>H4)etil]-2-(difluormetoksi)acetamid

Korak A: (S)-N-[(1,2,2,2-<2>H4)etiliden]-2-metilpropan-2-sulfinamid (1,2,2,2-<2>H4)acetaldehid (1,00 g, 15,6 mmol doveden je u reakciju sa (S)-2-metilpropan-2-sulfinamidom (2,07 g, 17,1 mmol) u skladu sa sintezom (R,E)-N-(2-(tercbutildimetilsililoksi)etiliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida, dajući naslovno jedinjenje.

Korak B: Sinteza (S)-N-[(1S)-1-{3-hlor-5-fluor-2-[(4-metoksifenoksi)metil]fenil}(1,2,2,2-<2>H4)etil]-2-metilpropan-2-sulfinamida

[0165] 1-brom-3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)benzen (272,0 mg, 0,79 mmol) doveden je u reakciju sa (S)-N-[(1,2,2,2-<2>H4)etiliden]-2-metilpropan-2-sulfinamidom (113 mg, 0,75 mmol) u skladu sa sintezom (R)-N-((R)-2-(terc-butildimetilsililoksi)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)fenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida, dajući naslovno jedinjenje. MS (m/z): 440,5 [M+Na<+>]

Korak C: Sinteza (1S)-1-{3-hlor-5-fluor-2-[(4-metoksifenoksi)metil]fenil}(<2>H4)etan-1-amina

[0166] (S)-N-[(1S)-1-{3-hlor-5-fluor-2-[(4-metoksifenoksi)metil]fenil}(1,2,2,2-<2>H4)etil]-2-metilpropan-2-sulfinamid (86,5 mg, 0,21 mmol) rastvoren u metanolu (1 ml) doveden je u reakciju sa 3 M metanolnim rastvorom HCl (207 µl, 0,62 mmol) u skladu sa sintezom (S)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)fenil)etanamina, dajući naslovno jedinjenje. MS (m/z): 314,9 [M+H<+>]

Korak D: Sinteza N-[(1S)-1-{3-hlor-5-fluor-2-[(4-metoksifenoksi)metil]fenil}(1,2,2,2-<2>H4)etil]-2-(difluormetoksi)acetamida

[0167] Reakcija (1S)-1-{3-hlor-5-fluor-2-[(4-metoksifenoksi)metil]fenil}(<2>H4)etan-1-amina (32 mg.0,10 mmol) sa 2-(difluormetoksi)sirćetnom kiselinom (14 mg, 0,11 mmol), PyAOP (70 mg, 0,13 mmol) i DIPEA (21 µl, 0,18 mmol) u skladu sa sintezom (R)-N-((S)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-iloksi)metil)fenil)etil)-2-

4

hidroksipropanamida dala je sirovo naslovno jedinjenje. Ono je prečišćeno fleš hromatografijom na silika gelu (elucija pomoću EA/heptana), dajući naslovno jedinjenje. MS (m/z): 444,4 [M+Na<+>].

Korak E: Sinteza N-[(1S)-1-[3-hlor-5-fluor-2-(hidroksimetil)fenil](1,2,2,2-<2>H4)etil]-2-(difluormetoksi)acetamida

[0168] N-[(1S)-1-{3-hlor-5-fluor-2-[(4-metoksifenoksi)metil]fenil}(1,2,2,2-<2>H4)etil]-2-(difluormetoksi)acetamid (29 mg, 0,070 mmol) doveden je u reakciju sa amonijum cerijum(IV) nitratom (95,7 mg, 0,175 mmol) u skladu sa sintezom (S)-2-(1-(3-hlor-5-fluor-2-(hidroksimetil)fenil)etil)izoindolin-1,3-diona, dajući naslovno jedinjenje.

Korak F: Sinteza N-[(1S)-1-[3-hlor-2-(hlormetil)-5-fluorfenil](1,2,2,2-<2>H4)etil]-2-(difluormetoksi)acetamida N-[(1,S)-1-[3-hlor-5-fluor-2-(hidroksimetil)fenil](1,2,2,2-<2>H4)etil]-2-(difluormetoksi)acetamid (18 mg, 0,057 mmol) doveden je u reakciju sa SOCl2 (17 µl, 0,23 mmol) u skladu sa sintezom (S)-2-(1-(3-hlor-2-(hlormetil)-5-fluorfenil)etil)izoindolin-1,3-diona, dajući naslovno jedinjenje.

[0169] Korak G: Sinteza N-[(1S)-1-[3-hlor-5-fluor-2-({[2-metil-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)hinolin-8-il]oksi}metil)fenil](1,2,2,2-<2>H4)etil]-2-(difluormetoksi)acetamida N-[(1S)-1-[3-hlor-2-(hlormetil)-5-fluorfenil](1,2,2,2-<2>H4)etil]-2-(difluormetoksi)acetamid (14,3 mg, 43 µmol) doveden je u reakciju sa 2-metil-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)hinolin-8-olom (11 mg, 47 µmol) u skladu sa sintezom (S)-2-(1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-iloksi)metil)fenil)etil)izoindolin-1,3-diona. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću HPLC, dajući naslovno jedinjenje. MS (m/z): 539,2 [M+H<+>].

Primer 10B: Priprema jedinjenja br. 11B

[0170]

(R)-N-(1-deutero-1-(3-hlor-5-fluor-2-((2-metil-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)hinolin-8-iloksi)metil)fenil)-2-hidroksietil)-2-(difluormetoksi)acetamid

Korak A. Sinteza terc-butildimetil[2-okso(2-<2>H)etoksi]silana

[0171] Rastvor metil 2-(terc-butildimetilsililoksi)acetata (2,0 g, 10 mmol) u anhidrovanom Et2O (8,9 ml) ukapavanjem je uz mešanje dodat u suspenziju LiAlD4(0,49 g, 12 mmol) u anhidrovanom Et2O (35 ml) na -78°C. Nakon mešanja tokom 40 min na -78°C, reakcija je prekinuta dodatkom vode (0,45 ml) i 15% vodenog rastvora NaOH (0,45 ml) na -78°C. Zatim je dodata voda (1,34 ml) i smeša je ostavljena da se zagreje na RT. Smeša je filtrirana preko sloja celita, i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Preostali ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (elucija pomoću EA/heptana), dajući naslovno jedinjenje. Korak B. Sinteza (R)-N-[(1E)-2-[(terc-butildimetilsilil)oksi](1-<2>H)etiliden]-2-metilpropan-2-sulfinamida

[0172] Rastvor titan(IV)etoksida (794 µl, 3,79 mmol), (R)-(+)-2-metil-2-propansulfinamida (344 mg, 2,84 mmol) i terc-butildimetil[2-okso(2-<2>H)etoksi]silana u anhidrovanom DCM-u (10 ml) mešan je u atmosferi azota na RT tokom 16 h. Nakon potpune konverzije (TLC), reakcija je prekinuta dodatkom vode (20 ml) na 0°C i dobijena smeša je filtrirana kroz sloj celita. Nakon toga, filter je pažljivo ispran DCM-om (2 x 20 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan DCM-om (20 ml) i kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Preostali ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (elucija pomoću EA/heptana), dajući naslovno jedinjenje. MS (m/z): 279,2 [M+H<+>].

[0173] Korak C. Sinteza (R)-N-(2-(terc-butildimetilsililoksi)-1-deutero-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)fenil)etil)pivalamida AlMe3(2 M u toluenu, 551 µl, 1,10 mmol) dodat je u rastvor (R)-N-[(1E)-2-[(terc-butildimetilsilil)oksi](1-<2>H)etiliden]-2-metilpropan-2-sulfinamida (279 mg, 1,00 mmol) u anhidrovanom toluenu (1,6 ml) na -78°C, i dobijeni rastvor je mešan tokom 30 min na -78°C. Zatim, u drugom balonu, BuLi (2,5 M u heksanu, 508 µl, 1,27 mmol) dodat je u rastvor 1-brom-3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)benzena (381 mg, 1,10 mmol) u anhidrovanom toluenu (3,8 ml) na -78°C, i dobijeni rastvor je mešan tokom 15 min na -78°C. Rastvor koji sadrži (R)-N-[(1E)-2-[(terc-butildimetilsilil)oksi](1-<2>H)etiliden]-2-metilpropan-2-sulfinamid zatim je polako dodat u rastvor koji sadrži 1-brom-3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)benzen na -78°C. Reakciona smeša je ostavljena da dostigne RT tokom 4,5 h, i deaktivirana je dodatkom zasićenog vodenog rastvora NH4Cl. Smeša je ekstrahovana pomoću EA, i kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Preostali ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (elucija pomoću EA/heptana), dajući naslovno jedinjenje. MS (m/z): 567,0 [M+Na<+>].

Korak D. Sinteza (R)-N-(1-deutero-1-(3-hlor-5-fluor-2-((2-metil-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)hinolin-8-iloksi)metil)fenil)-2-hidroksietil)-2-(difluormetoksi)acetamida [0174] (R)-N-(2-(terc-butildimetilsililoksi)-1-deutero-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)fenil)etil)pivalamid (388 mg, 0,714 mmol) deprotektovan je u skladu sa sintezom (R)-2-amino-2-(3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)fenil)etanola, nakon čega je usledila amidacija 2-(difluormetoksi)sirćetnom kiselinom u skladu sa sintezom (S)-N-((R)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)fenil)-2-hidroksietil)-2-hidroksi-3-metilbutanamida, nakon čega je usledilo benzoilovanje, uklanjanje 4-metoksifenola i hlorovanje u skladu sa sintezom (S)-1-((R)-2-(benzoiloksi)-1-(3-hlor-5-fluor-2-(hidroksimetil)fenil)etilamino)-3-metil-1-oksobutan-2-il benzoata, nakon čega je usledila reakcija sa 2-metil-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)hinolin-8-olom a zatim debenzoilovanje u skladu sa sintezom (S)-N-((R)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-iloksi)metil)fenil)-2-hidroksietil)-2-hidroksi-3-metilbutanamida, dajući naslovno jedinjenje. MS (m/z): 551,3 [M+H<+>].

Primer 10C: Priprema jedinjenja br. 11C

[0175]

(R)-N-((S)-1-deutero-1-(3-hlor-5-fluor-2-((2-metil-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)hinolin-8-iloksi)metil)fenil)etil)-2-fluorpropanamid

[0176] Korak A. Sinteza 8-metoksi-2-metil-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)hinolineola Anhidrid sirćetne kiseline (0,645 ml, 0,692 g, 6,78 mmol) uz mešanje je dodat u rastvor soli formamidin acetata (0,705 g, 6,78 mmol) u anhidrovanom DMF-u (23,1 ml) na RT. Nakon mešanja tokom 5 min na RT, dodat je Et3N (1,56 ml, 1,14 g, 11,3 mmol). Nakon mešanja tokom 5 min na RT, reakciona smeša je zagrevana na 80°C i mešana dok reakciona smeša nije postala prozirni rastvor. Reakciona smeša je zatim ostavljena da se ohladi na RT, nakon čega je dodata sirćetna kiselina (3,10 ml, 3,25 g, 54,2 mmol) i 4-hidrazinil-8-metoksi-2-metilhinolin [A. A. Avetisyan et al. Russ. J. of Org. Chem. 2010 46(3), 427-431] (0,918 g, 4,52 mmol). Nakon mešanja tokom 17 h na 80°C, reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (elucija pomoću DCM/MeOH), dajući naslovno jedinjenje. MS (m/z): 255,2 [M+H<+>].

[0177] Korak B. Sinteza 2-metil-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)hinolin-8-ola 2-metil-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)hinolin-8-ol (0,750 g, 2,95 mmol) demetilovan je pomoću AlCl3 (1,18 g, 8,85 mmol) u skladu sa sintezom 4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-ola, dajući naslovno jedinjenje. MS (m/z): 240,8 [M+H<+>].

[0178] Korak C. Sinteza (S)-N-((S)-1-deutero-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)fenil)etil)-2-hidroksipropanamida (S)-1-deutero-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)fenil)etanamin (250 mg, 0,804 mmol) doveden je u reakciju sa L-(+)mlečnom kiselinom (76 µl, 76 mg, 0,85 mmol) u skladu sa sintezom (R)-N-((S)-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-iloksi)metil)fenil)etil)-2-hidroksipropanamida, dajući naslovno jedinjenje. MS (m/z): 383,7 [M+H<+>].

[0179] Korak D. Sinteza (R)-N-((S)-1-deutero-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)fenil)etil)-2-fluorpropanamida 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (170 µl, 173 mg, 1,14 mmol) i perfluor-1-butansulfonil fluorid (200 µl, 343 mg, 1,14 mmol) uz mešanje su zatim dodati u rastvor (S)-N-((S)-1-deutero-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)fenil)etil)-2-hidroksipropanamida (290 mg, 0,758 mmol) u anhidrovanom toluenu (8 ml) na 0°C. Nakon mešanja tokom 30 min na 0°C, reakciona smeša je ostavljena da dostigne RT i mešana je preko noći na RT. Reakciona smeša je zatim sipana u led/vodu i ekstrahovana DCM-om (3 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovan pod vakuumom. Preostali ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (elucija pomoću EA/heptana), dajući naslovno jedinjenje. MS (m/z): 385,9 [M+H<+>].

[0180] Korak E. Sinteza (R)-N-((S)-1-deutero-1-(3-hlor-5-fluor-2-(hidroksimetil)fenil)etil)-2-fluorpropanamida (R)-N-((S)-1-deutero-1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-metoksifenoksi)metil)fenil)etil)-2-fluorpropanamid (96 mg, 0,25 mmol) doveden je u reakciju sa amonijum cerijum(IV) nitratom (342 mg, 0,624 mmol) u skladu sa sintezom (S)-2-(1-(3-hlor-5-fluor-2-(hidroksimetil)fenil)etil)izoindolin-1,3-diona, dajući naslovno jedinjenje. MS (m/z): 276,8 [M-H<+>].

[0181] Korak F. Sinteza (R)-N-((S)-1-deutero-1-(3-hlor-2-(hlormetil)-5-fluorfenil)etil)-2-fluorpropanamida (R)-N-((S)-1-deutero-1-(3-hlor-5-fluor-2-(hidroksimetil)fenil)etil)-2-fluorpropanamid (47 mg, 0,17 mmol) doveden je u reakciju sa SOCl2(49 µl, 0,68 mmol) u skladu sa sintezom (S)-2-(1-(3-hlor-2-(hlormetil)-5-fluorfenil)etil)izoindolin-1,3-diona, dajući naslovno jedinjenje. MS (m/z): 294,8 [M-H<+>].

[0182] Korak G. Sinteza (R)-N-((S)-1-deutero-1-(3-hlor-5-fluor-2-((2-metil-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)hinolin-8-iloksi)metil)fenil)etil)-2-fluorpropanamida (R)-N-((S)-1-deutero-1-(3-hlor-2-(hlormetil)-5-fluorfenil)etil)-2-fluorpropanamid (29 mg, 0,10 mmol) doveden je u reakciju sa 2-metil-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)hinolin-8-olom (26 mg, 0,11 mmol) u skladu sa sintezom (S)-2-(1-(3-hlor-5-fluor-2-((4-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)-2-metilhinolin-8-iloksi)metil)fenil)etil)izoindolin-1,3-diona, dajući naslovno jedinjenje. MS (m/z):

501,8[M+H<+>].

Primer 11: Jedinjenja br. 12 do 213

[0183] Jedinjenja br.12 do 213 prikazana u sledećoj tabeli 1 dalji su reprezentativni primeni jedinjenja prema opštoj formuli (I) iz predmetnog pronalaska. Ova jedinjenja su sintetisana koristeći postupke koji su prethodno opisani, zajedno sa sintetičkim postupcima koji su otkriveni u ovde navedenim referencama ili su poznati u oblasti sintetske organske hemije, i njihove varijacije, kako će biti jasno stručnjacima. U svakom slučaju, stručnjaci za oblast organske sinteze će prepoznati polazne supstance i reakcione uslove, uključujući i varijacije, za proizvodnju jedinjenja.

Tabela 1: Jedinjenja primeri br.12 do 213

1

2

4

1

2

Ċ

4

Ċ

1

2

Primer 12: Antagonistička aktivnost testiranih jedinjenja prema humanom B2R [0184] Sledeći test mobilizacije kalcijuma humanog bradikininskog receptora B2 na bazi ćelija (hB2R-CaM) korišćen je da se odredi antagonistička aktivnost jedinjenja izabranih od jedinjenja primera br.1 do 168 prema humanom bradikininskom receptoru B2 (hB2R). Test je ovde definisan kao standardni in vitro test aktivnosti receptora B2, koji može da se koristi da se odrede IC50vrednosti jedinjenja prema predmetnom pronalasku, npr. jedinjenja koja su prikazana u primerima 1-11.

[0185] Antagonistička aktivnost jedinjenja prema predmetnom pronalasku ispitivana je testom hB2R-CaM koristeći stabilnu ćelijsku liniju bradikininskog receptora B2 HTS041C (Eurofins, St. Charles MO) i FLIPR komplet za testiranje kalcijuma 6 (Molecular Devices, Wokingham, UK) u skladu sa uputstvom dobavljača. Merenja CaM su obavljena sa sistemom Flexstation 3 (Molecular Devices) koji omogućava precizno dodavanje jedinjenja (antagonisti B2R) i bradikinina (agonist B2R) u ćelije i zatim neprekidno beleženje CaM test siganala zavisnih od vremena.

Uzgajanje ćelija, zasejavanje i izgladnjivanje:

[0186] HTS041C ćelije su uzgajane u DMEM medijumu za ćelijsku kulturu sa visokim sadržajem glukoze (Lonza) sa dodatkom 10% toplotno inaktiviranog FBS (PAN Biotech), 10 mM HEPES, penicilina/streptomicina (200 U/ml, 200 µg/ml), 1x neesencijalnih aminokiselina (Lonza) i 250 µg/ml G418 (Invivogen) u ćelijskom inkubatoru na 37°C u atmosferi 5% CO2. Jedan dan pre eksperimenata CaM testa, ćelije su zasejane u 200 µl DMEM medijuma za ćelijsku kulturu sa smanjenim FBS (5%) i bez G418 na crnim pločama sa providnim dnom sa 96 bunarčića (ThermoFisher br.165305). Izgladnjivanje ćelija je obavljeno inkubacijom (37°C, 5% CO2) 70.000 ćelija/bunarčiću tokom 24 h do 28 h.

Neposredno pre nanošenja kalcijumske boje, medijum je pažljivo aspiriran i ćelije su isprane Henkovim balansiranim rastvorom soli (HBSS, Gibco) koji sadrži Ca<2+>, Mg<2+>i 20 mM HEPES, podešenim na pH 7,4 (HBSS+).

Nanošenje kalcijumske boje na ćelije:

[0187] Za nanošenje kalcijumske boje, jedan alikvot FLIPR 6 testa rastvoren je u 20 ml HBSS+. 150 µl rastvora za nanošenje boje dodato je ćelijskoj ploči i inkubirano tokom 120 min na 37°C i 5% CO2. Nakon nanošenja boje, ćelijska ploča je odmah prebačena u prethodno zagrejani (37 C) sistem Flexstation 3 za testiranje CaM.

Test intracelularne mobilizacije kalcijuma (CaM test):

[0188] Sveže pripremljene serije razblaženja (8 tačaka, n=2) jedinjenja (antagonist receptora B2) i rastvor bradikinina (agonist receptora B2) u nevezujućim pločama (Costar) preneti su u sistem Flexstation (izvorna ploča) neposredno pre početka eksperimenta. Bradikinin je dodat u EC80 koncentraciji koja je određena u n>3 preliminarna eksperimenta sa krivama odgovora na koncentraciju u 8 tačaka (n=8). CaM test je obavljen pomoću sistema Flexstation 3, počevši od beleženja fluorescencije boje osetljive na kalcijum u Flex režimu očitavanja sa dna sa ex/em=485 nm/525 nm, presek (em)= 515 nM. Nakon 20 s, 50 µl 4-struko koncentrovanih razblaženja jedinjenja dodato je u ćelije, što daje finalnu koncentraciju DMSO (Sigma) od 0,1% u ćelijskoj ploči. CaM signali su praćeni tokom 80 s nakon dodavanja, kako bi se detektovale potencijalne agonističke aktivnosti. Pre bradikininskog stimulansa, ćelije tretirane jedinjenjem i tretirane vehikulumom inkubirane su tokom 25 min na 37°C u sistemu Flexstation. Zatim je dodato 50 µl 5-struko koncentrovanog rastvora

4

bradikinina (HBSS+, 0,1% DMSO) kako bi se aktivirali CaM signali (očitavanje: max-min vrednosti) koji su mereni tokom 80 s nakon bradikininskog stimulansa.

[0189] Određivanje IC50 je obavljeno putem postavljanja logističkog modela krive sa 4 parametra krivih odgovora na koncentraciju jedinjenja u 8 tačaka (n=2) koristeći softver XLFIT (IDBS).

Rezultati merenja:

[0190] Jedinjenja primeri br.2, 6, 9, 11, 11A, 11B, 11C, 12, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 26, 27, 29, 30, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 63, 64, 70, 71, 82, 83, 84, 85, 90, 91, 92, 94, 95, 101, 102, 104, 106, 107, 110, 116, 117, 118, 120, 121, 122, 124, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 147, 148, 149, 150, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212 i 213 pokazala su vrednost IC50 koja je jednaka ili manja od 50 nM za humani bradikininski receptor B2 (hB2R).

[0191] Jedinjenja primeri br 1, 8, 10, 22, 23, 24, 25, 28, 31, 32, 33, 34, 46, 48, 49, 50, 51, 54, 62, 66, 67, 68, 69, 86, 87, 88, 89, 93, 96, 97, 99, 103, 105, 108, 109, 111, 112, 113, 114, 115, 119, 123, 125, 135, 136, 137, 138, 146, 151, 152, 153 i 186 pokazala su vrednost IC50između 51 i 250 za humani bradikininski receptor B2 (hB2R).

[0192] Jedinjenja primeri br.3, 13, 21, 47, 52, 53, 55, 65, 72, 98 i 100 pokazala su vrednosti IC50 između 251 nM i 1000 nM za humani bradikininski receptor B2 (hB2R).

[0193] Nijedno od testiranih jedinjenja nije pokazalo toksična dejstva u test sistemu na bazi ćelija.

Primer 13: Utvrđivanje biološke aktivnosti, propustljivosti i metaboličke stabilnosti [0194] Radi detaljnijeg ispitivanja njihovog terapeutskog potencijala, jedinjenja primeri br.1, 6, 11 i 13 prema predmetnom pronalasku su testirana na antagonističku aktivnost prema hB2R, propustljivost i metaboličku stabilnost.

[0195] Strukturno slična jedinjenja nisu otkrivena u prethodnim patentnim prijavama u struci koje su navedene prethodno ili na drugom mestu. Dokument WO 2008/116620 iz prethodnog stanja struke otkriva jedinjenja heteroaril-hinolin-8-iloksimetil-piridina koja imaju slične supstituente kao piridinski prsten. Međutim, WO 2008/116620 nema nikakve informacije o farmakokinetičkim svojstvima, npr. propustljivosti i metaboličkoj stabilnosti, njegovih jedinjenja. WO 2010/031589 otkriva jedinjenja druge generacije razvijena na bazi jedinjenja iz WO 2008/116620 , koja pokazuju malu metaboličku stabilnost, malu bioraspoloživost, nastanak glutationskih adukta i bioaktivaciju (toksičnost), kako je otkriveno u WO 2014/159637.

[0196] U odsustvu poznatih strukturno srodnih jedinjenja i kako bi se pokazala pogodna dejstva novih strukturnih elemenata iz pronalaska, virtuelno komparativna jedinjenja koja sadrže elemente predložene u WO 2008/116620 , odnosno WO 2010/031589, ispitana su na isti način na antagonističku aktivnost prema hB2R, propustljivost i metaboličku stabilnost. Kao virtuelno komparativna jedinjenja, korišćena su komparativna jedinjenja br.169, 170, 171, 172, 173 i 174 prikazana u Tabeli 2, ispod. Komparativna jedinjenja br.169, 170, i 171 se zasnivaju na strukturnim elementima predloženim u WO 2008/116620. Komparativna jedinjenja br.172, 173 i 174 virtuelno kombinuju strukturne elemente predložene u WO 2008/116620 sa strukturnim modifikacijama ostatka piridinskog prstena (zamena sa fenil prstenom), kako je predloženo u WO 2010/031589 i WO 2014/159637. U vezi s tim, međutim, treba uočiti da ni WO 2010/031589 ni WO 2014/159637 ne obezbeđuju razmatranje ili sugestiju za supstituente iz zahteva na m-poziciji u odnosu na atom hlora u ostatku fenil prstena. Zapravo, WO 2010/031589 i WO 2014/159637 nemaju nikakve informacije o supstituentu fluoru na m-poziciji u atom hlora u ostatku fenil prstena, i dalje predlažu potpuno različite supstituente na drugoj poziciji u meta položaju u odnosu na atom hlora u fenil prstenu.

A: Priprema komparativnih jedinjenja br. 169 do 174

[0197] Komparativni primeri jedinjenja br.169 do 174 prikazani u Tabeli 2 u nastavku pripremljeni su prema postupcima koji su prethodno opisani i onima koji su otkriveni u WO 2010/031589 i WO 2008/116620 sa odgovarajućim varijacijama koje su jasne i poznate stručnjacima za oblast sintetske organske hemije radi proizvodnje jedinjenja.

B: Antagonistička aktivnost test jedinjenja za hB2R

[0198] Relativne IC50vrednosti testiranih jedinjenja su određene koristeći isti hB2R-CaM test kao u primeru 12. Ti rezultati su prikazani u Tabeli 2, ispod.

C: Propustljivost testiranih jedinjenja

[0199] Propustljivost testiranih jedinjenja je određena pomoću testa propustljivost Caco-2 ćelija u skladu sa Hubatsch I. et al (Nat. Protoc.2007, 2 (9), 2111-2119).

[0200] Caco-2 ćelijska linija je kontinualna ćelija heterogenih ćelija humanog epitelnog kolorektalnog adenokarcinoma. Kada se uzgajaju na konfluentnom monosloju na propustljivoj podlozi kao što je filter uložak za ćelijsku kulturu, ćelije se diferenciraju da grade monosloj polarizovanih epitelnih ćelija koji pruža fizičku i biohemijsku barijeru za prolaz jona i malih molekula. U obliku konfluentnog monosloja, Caco-2 ćelije u farmaceutskoj industriji služe kao dobro poznati in vitro model sluzokože tankog creva čoveka za predviđanje apsorpcije lekova koji se primenjuju oralno. Ispitivanje transporta u oba smera (od apikalnog ka bazolateralnom (A-B) i od bazolateralnog ka apikalnom (B-A)) preko ćelijskog monosloja omogućava da se odredi odnos efluksa koji je pokazatelj da li jedinjenje podleže aktivnom efluksu. Kada jedinjenje ima veći odnos efluksa, to pokazuje da je jedinjenje podložnije aktivnom efluksu. Kao što će biti jasno, aktivni efluks suštinski ugrožava oralnu bioraspoloživost.

[0201] Rezultati utvrđenih odnosa efluksa prikazani su u Tabeli 2, ispod.

D: Metabolička stabilnost testiranih jedinjenja

[0202] Hepatički klirens je najznačajniji mehanizam za eliminaciju leka u organizmu, i mnoga komercijalna jedinjenja se izbacuju putem metabolizma posredovanog hepatičkim citohromom P450. Svojstvo izlučivanja ili eliminacije testiranih jedinjenja je utvrđeno pomoću testa metaboličke stabilnosti prema Obach RS (Drug Metab. Dispos.1999, 27(11), 1350-1359).

[0203] Testovi su obavljeni na pločama sa 96 dubokih bunarčića koristeći mikrozome jetre objedinjene od mužjaka Vistar pacova (Corning). Inkubacije mikrozoma jetre pacova su sprovedene u duplikatu, i smeše za inkubaciju su se sastojale od mikrozoma jetre (0,5 mg mikrozomskog proteina/ml), testiranog jedinjenja (1 µM), MgCl2(2 mM) i NADPH (1 mM) u ukupnoj zapremini od 0,7 ml natrijum fosfatnog pufera (100 mM, pH 7,4). Reakcije su započete dodatkom NADPH i tresene su na horizontalnoj tresilici sa ugrađenom grejalicom na 37°C. U t = 0 min i terminima: 10 min, 30 min i 60 min; alikvoti (70 µl) uklonjeni su iz inkubacija i dodati u 140 µl smeše za terminaciju. Smeše za terminaciju su se sastojale od acetonitrila sa dodatkom diazepama, diklofenaka i grizeofulvina kao internih analitičkih standarda. Deaktivirani uzorci su obrađeni mešanjem i centrifugiranjem (2.200 x g, 5 minuta). Supernatant bez čestica je razblažen 1+1 dejonizovanom vodom, i zatim je podvrgnut LC-MS-u radi kvantitativne bioanalize iscrpljivanja testiranog jedinjenja (protok pumpe: 600 µl/min; analitička kolona Kinetex Phenyl-Hexyl 2,6 µm, 50x2,1 mm (Phenomenex, Nemačka)). Inkubacije koje sadrže verapamil u koncentraciji od 1 µM korišćene su kao pozitivna kontrola sa velikim klirensom (PC; n=2), a inkubacije bez NADPH (70 µl fosfatnog pufera (sa dodatkom 2 mM MgCl2) umesto 70 µl rastvora NADPH), kako bi se potvrdilo da je uočeni gubitak testirane stavke u ispitivanoj inkubaciji posledica metabolizma, korišćene su kao negativna kontrola (NC; n=2).

[0204] U testu metaboličke stabilnosti, brzina nestanka testiranog jedinjenja tokom vremena je izmerena u mikrozomima jetre, i ti podaci su korišćeni za izračunavanje in

vitro unutrašnjeg klirensa (Clint). Clintpodaci omogućavaju da se predvidi hepatički klirens in vivo, ili, drugim rečima, mogu da se koriste kao indikator za poluživot jedinjenja in vivo i za njegovu oralnu bioraspoloživost. Jedinjenja sa velikim klirensom obično se smatraju nepovoljnim, pošto se ona brzo izbacuju in vivo što dovodi do kratkog trajanja dejstva.

Drugim rečima, manji in vitro unutrašnji klirens obično ukazuje na duži poluživot in vivo i na bolju oralnu bioraspoloživost.

[0205] Dobijeni Clintpodaci su prikazani u Tabeli 2, ispod.

Tabela 2: Biološka aktivnost, propustljivost i metabolička stabilnost

[0206] Kao što se može videti iz tabele 2, gore, jedinjenja opšte formule (I) prema pronalasku pokazuju brojne značajne prednosti, čije postojanje nije moglo da se predvidi. U poređenju sa jedinjenjima koja sadrže strukturne elemente koji su prethodno predloženi u struci, jedinjenja iz pronalaska pokazuju:

➢ veliku antagonističku aktivnost prema hB2R;

➢ značajno poboljšani odnos efluksa; i

➢ značajno unapređenu metaboličku stabilnost.

[0207] Specifičnije, prikazana jedinjenja opšte formule (I) prema pronalasku, tj. jedinjenja primeri br.1, 6 i 13, pokazuju poboljšanu antagonističku aktivnost prema hB2R. Na primer, jedinjenje primer br.13 ima relativnu vrednost IC507,6, što je 7,5 i 3,8 puta bolje u poređenju sa relativnom vrednošću IC50 komparativnog jedinjenja br.169, odnosno komparativnog jedinjenja br.172, koja nemaju strukturne elemente iz pronalaska - atom fluora na m-poziciji u odnosu na atom hlora u kombinaciji sa definisanom stereohemijskom konfiguracijom benzilnog stereocentra.

[0208] Prikazana jedinjenja opšte formule (I) prema pronalasku, tj. jedinjenja primeri br.1, 6 i 13, takođe pokazuju poboljšani odnos efluksa u poređenju sa odgovarajućim komparativnim jedinjenjima. Zapravo, svi primeri jedinjenja pokazuju veoma povoljan odnos efluksa manji od 1,5, dok komparativna jedinjenja br.169 do 171 pokazuju nepovoljno visok odnos efluksa veći od 2, što pokazuje da će jedinjenja biti podvrgnuta aktivnom efluksu.

[0209] Prikazana jedinjenja opšte formule (I) prema pronalasku, tj. jedinjenja primeri br.1, 6 i 13, takođe pokazuju značajno poboljšanu metaboličku stabilnost u poređenju sa odgovarajućim komparativnim jedinjenjima. Zapravo, sva jedinjenja primeri pokazuju značajno manji unutrašnji klirens u odnosu na odgovarajuća komparativna jedinjenja koja nemaju kombinaciju strukturnih elemenata iz pronalaska. Na primer, jedinjenje primer br.6 ima Clint28, što je 17,8 i 4,8 puta manje u poređenju sa Clintkomparativnog jedinjenja br. 171, odnosno komparativnog jedinjenja br.174.

[0210] Nadalje, jedinjenje koje ima stereohemijsku konfiguraciju prema pronalasku na benzilnom stereocentru imaće u većoj meri predvidljive farmakokinetičke parametre, bezbednost, toksičnost i podnošljivost, pošto će sva jedinjenja biti metabolisana na sličan način, nasuprot jedinjenjima sa različitom stereohemijom koja mogu da se metabolišu različito ili različitom brzinom.

[0211] Sve u svemu, rezultati pokazuju da su jedinjenja opšte formule (I) prema pronalasku superiorna u odnosu na jedinjenja koja nemaju kombinaciju strukturnih elemenata iz pronalaska (npr. atom fluora na m-poziciji u odnosu na atom hlora u fenil ostatku u kombinaciji sa stereohemijskom konfiguracijom supstituenta na bazi alkila u benzilnom stereocentru prema pronalasku) u pogledu aktivnosti i farmakokinetičkih svojstava kao što su apsorpcija i eliminacija. Nadalje, ovi rezultati pokazuju da su jedinjenja opšte formule (I) prema pronalasku pogodna kao aktivni agensi u oralnim lekovima.

[0212] Karakteristike predmetnog pronalaska koje su otkrivene u specifikaciji i/ili zahtevima mogu zasebno i u bilo kojoj kombinaciji biti materijal za realizovanje pronalaska u njegovim različitim oblicima u okviru priloženih zahteva.

1

Claims (15)

1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje opšte formule (I):

   ili njegova so, pri čemu A predstavlja grupu:

   A<1>je N ili CH; A<2>je N ili C-R<A2>; A<3>je N ili C-R<A3>; A<4>je NH, O ili S; A<5>je N-R<A5>; R<A1>predstavlja atom vodonika ili metil grupu; R<A2>i R<A3>svaki, nezavisno jedan od drugog, predstavlja atom vodonika, atom halogena, OH, CN, NH2; (C1-C3)alkil, koji može biti supstituisan sa jednom ili više istih ili različitih grupa izabranih od atoma halogena, OH, =O i NH2; (C1-C3)alkoksi, koji može biti supstituisan sa jednom ili više istih ili različitih grupa izabranih od atoma halogena, OH, =O i NH2; (C2-C5)alkoksialkil, koji može biti supstituisan sa jednom ili više istih ili različitih grupa izabranih od atoma halogena, OH, =O i NH2; C(O)NR<B1>R<B2>; ili NR<B1>R<B2>; R<B1>, R<B2>i R<A5>svaki, nezavisno jedan od drugog, predstavlja atom vodonika ili (C1-C3)alkil grupu, koja može biti supstituisana sa jednom ili više istih ili različitih grupa izabranih od atoma halogena, OH, =O i NH2; 2 R<1>predstavlja (C1-C3)alkil ili (C2-C5)alkoksialkil grupu, pri čemu ta alkil grupa ili alkoksialkil grupa može biti supstituisana sa jednom ili više istih ili različitih grupa izabranih od atoma deuterijuma, atoma halogena, OH, =O i NH2; R<2>predstavlja atom vodonika ili atom deuterijuma; R<3>predstavlja atom vodonika, (C1-C3)alkil ili (C1-C3)haloalkil grupu; E predstavlja CR<E1>R<E2>R<E3>ili Hce; Hce predstavlja mono- ili biciklični delimično nezasićeni ili aromatični heterocikl koji ima 3 do 10 atoma C i 1 do 4 heteroatoma, svaki međusobno nezavisno izabran od N, O ili S, pri čemu je taj heterocikl nesupstituisan ili može biti mono-, di- ili trisupstituisan, u svakom slučaju nezavisno, sa atomom halogena, OH, G, NR<C1>R<C2>i/ili =O; R<C1>i R<C2>svaki, nezavisno jedan od drugog, predstavlja atom vodonika ili (C1-C3)alkil grupu; G predstavlja (C1-C6)alkil grupu, u kojoj 1 do 7 H atoma može, u svakom slučaju nezavisno, biti zamenjeno sa atomom halogena, OR<G1>, CN, NR<G2>R<G3>ili (C3-C6)cikloalkilom, i/ili u kojoj jedna CH2grupa, ili dve nesusedne CH2grupe, mogu biti zamenjene sa O, C(O), OC(O), C(O)O, C(O)NH, NH, S, SO, SO2i/ili CH=CH grupom; R<G1>, R<G2>i R<G3>svaki, nezavisno jedan od drugog, predstavlja atom vodonika, (C1-C4)alkil, (C1-C4) haloalkil, (C1-C4) hidroksialkil, (C1-C4) heteroalkil ili (C3-C6) cikloalkil grupu; R<E1>i R<E2>svaki, nezavisno jedan od drugog, predstavlja atom vodonika, atom halogena ili G, ili R<E1>i R<E2>zajedno grade =O ili Cyc; R<E3>predstavlja atom vodonika, atom halogena, G, OG ili OH; i Cyc predstavlja mono- ili bicikličnu zasićenu ili nezasićenu 3- do 10-članu cikloalkil grupu ili 4- do 10-članu heterocikloalkil grupu koja ima 1 do 3 heteroatoma, svaki međusobno nezavisno izabran od N, O ili S, pri čemu je ta cikloalkil ili heterocikloalkil grupa nesupstituisana ili može biti mono-, di-, tri- ili tetrasupstituisana, u svakom slučaju nezavisno, sa atomom halogena, OH, G, NR<C1>R<C2>i/ili =O.
2. 2. Jedinjenje ili so prema zahtevu 1, pri čemu R<1>predstavlja (C1-C2)alkil ili (C2-C4)alkoksialkil grupu, pri čemu ta alkil grupa ili alkoksialkil grupa može biti supstituisana sa jednom ili više istih ili različitih grupa izabranih od atoma deuterijuma, atoma halogena i OH.
3. 3. Jedinjenje ili so prema zahtevu 1 ili 2, pri čemu R<3>predstavlja atom vodonika ili metil grupu.
4. 4. Jedinjenje ili so prema bilo kom od zahteva 1 do 3, pri čemu, E je CR<E1>R<E2>R<E3>; R<E1>predstavlja atom vodonika, atom fluora, metil ili etil; i svaki R<E2>i R<E3>je definisan kao u zahtevu 1.
5. 5. Jedinjenje ili so prema bilo kom od zahteva 1 do 4, pri čemu R<E2>predstavlja atom vodonika, atom fluora, (C1-C6)alkil grupu, poželjno (C1-C3)alkil grupu, u kojoj 1 do 4 atoma H može, u svakoj prilici nezavisno, biti zamenjeno sa atomom fluora, OH, =O, ili NR<C1>R<C2>; (C1-C6)alkoksi grupu, poželjno (C1-C3)alkoksi grupu, u kojoj 1 do 4 atoma H može, u svakoj prilici nezavisno, biti zamenjeno sa atomom fluora, OH, =O, NR<C1>R<C2>ili ciklopropilom; ili (C2-C5)alkoksialkil grupu u kojoj 1 do 5 atoma H može, u svakoj prilici nezavisno, biti zamenjeno sa atomom fluora, OH, =O, NR<C1>R<C2>ili ciklopropilom; i svaki R<C1>i R<C2>je definisan kao u zahtevu 1.
6. 6. Jedinjenje ili so prema bilo kom od zahteva 1 do 5, pri čemu R<E3>predstavlja atom vodonika, atom fluora, OH, (C1-C6)alkil grupu, poželjno (C1-C3)alkil grupu, u kojoj 1 do 5 atoma H može, u svakoj prilici nezavisno, biti zamenjeno sa atomom fluora, OH, =O, ili NR<C1>R<C2>; (C1-C6)alkoksi grupu, u kojoj 1 do 5 atoma H može, u svakoj prilici nezavisno, biti zamenjeno sa atomom fluora, OH, =O, NR<C1>R<C2>ili ciklopropilom; (C2-C5)alkoksialkil grupu u kojoj 1 do 5 atoma H može, u svakoj prilici nezavisno, biti zamenjeno sa atomom fluora, OH, =O, NR<C1>R<C2>ili ciklopropilom; i svaki R<C1>i R<C2>je definisan kao u zahtevu 1.
7. 7. Jedinjenje ili so prema bilo kom od zahteva 1 do 3, pri čemu, E je CR<E1>R<E2>R<E3>; i R<E1>i R<E2>se uzimaju zajedno da grade =O ili Cyc, pri čemu je Cyc izabran od ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila, oksetanila, tetrahidrofuranila, tetrahidro-2H-piranila, 1,3-dioksolanila, morfolinila, azetidinila pirolidinila, piperidinila, piperazinila, (imidazolidin-2-on)ila i (oksazolidin-2-on)ila, i nesupstituisan je ili može biti mono-, di- ili trisupstituisan, u 4 svakoj prilici nezavisno, putem atoma halogena, OH, G, NR<C1>R<C2>i/ili =O; i svaki R<C1>, R<C2>i R<E3>je definisan kao u zahtevu 1.
8. 8. Jedinjenje ili so prema zahtevu 7, pri čemu R<E3>predstavlja atom vodonika, atom fluora, OH ili (C1-C3)alkil grupu.
9. 9. Jedinjenje ili so prema bilo kom od zahteva 1 do 3, pri čemu, E je Hce, a Hce predstavlja monociklični, delimično nezasićeni ili aromatični heterocikl sa 3 do 5 atoma C i 1 do 3 atoma N; 3 do 5 atoma C, 1-2 atoma N i 1 atomom O; ili 3 do 5 atoma C, 1-2 atoma N i 1 atomom S; pri čemu je taj heterocikl nesupstituisan ili može biti mono-, di- ili trisupstituisan, u svakoj prilici nezavisno, pomoću atoma halogena, OH, (C1-C3)alkil, (C1-C3)haloalkil, (C1-C3)alkoksi, (C1-C3)haloalkoksi i/ili =O.
10. 10. Jedinjenje ili so prema bilo kom od zahteva 1 do 6, i 9, pri čemu E predstavlja grupu:
11. 11. Jedinjenje ili so prema bilo kom od zahteva 1 do 10, pri čemu je jedinjenje izabrano iz grupe:
12. 12. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedno ili više jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 11 i, opciono, najmanje jednu supstancu nosač, ekscipijens i/ili adjuvans.
13. 13. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 12, pri čemu je farmaceutska kompozicija formulisana kao aerosol, krem, gel, pilula, kapsula, sirup, rastvor, transdermalni flaster ili sredstvo za farmaceutsku isporuku.
14. 14. Kombinovani preparat koji sadrži najmanje jedno jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 11 i najmanje jedan dodatni aktivni farmaceutski sastojak.
15. 15. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 11, farmaceutska kompozicija prema zahtevu 12 ili kombinovani preparat prema zahtevu 14 za upotrebu kao lek. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5