RS63109B1 - Jedinjenja morfolinilpiridona - Google Patents

Description

Opis

OBLAST TEHNIKE PRONALASKA

[0001] Pronalazak obezbeđuje nova jedinjenja morfolinilpiridona sa formulom (I), farmaceutske kompozicije koje sadrže takva jedinjenja, i postupke primene takvih jedinjenja u lečenju bolesti uključujući kancer i dijabetes tipa II.

STANJE TEHNIKE PRONALASKA

[0002] Enzimi koji pripadaju familiji fosfatidilinozitid 3-kinaza (PI3K) su regulatori nekoliko važnih događaja u ćelijama. Familiju čine tri klase, I, II i III i dok je grupa Klase I bila tokom mnogo godina interesantan cilj za lekove, Klasa II i III su manje iskorištene. PI3K Klasa III, sortiranje vakuolskih proteina 34 (Vps34, PIK3C3) formira heterodimer sa njegovom regulatornom podjedinicom p150 (Vps15) i ovaj dimer učestvuje u nekoliko kompleksa koji regulišu događaje vezikularnog prometa poput autofagije, endocitoze, egzocitoze i mikropinocitoze (Amaravadi i sarad. Clin Cancer Res.2011, 17:654-666; Carpentier i sarad.2013, Traffic). Enzim je odgovoran za fosforilaciju fosfatidilinozitola (PI) do fosfatidilinozitol (3)-fosfata (PI3P). Vezivanje liganda za PX i FYVE domene dovodi do regrutovanja i delokalizacije ovih efektorskih proteina što dovodi do formiranja vezikula, izduživanja i pokreta (Backer i sarad. J Biochem.2008, 410:1-17).

[0003] Autofagija je katabolički proces u kome se ćelijske komponente ciljaju radi degradacije tako što se zatvaraju u vezikule sa dvostrukom membranom, auto-fagozome koji su spojeni sa lizozomima koji sadrže proteaze. Ovo je način na koji se ćelija nosi sa oštećenim organelama i pogrešno savijenim proteinima i tako održava ćelijsku funkciju. Putanja je takođe način recirkulacije ćelijskog sadržaja u nove blokove za izgradnju (Boya i sarad, Nat Cell Biol 2013, 15;713-720). Autofagija je ćelijski odgovor na stresna stanja poput nedostatka hranljivih materija, acidoze i hipoksije ali takođe i na lečenje lekovima.

[0004] Stoga, inhibicija autofagije je sredstvo za potenciranje lekova protiv kancera i ponovnu senzitizibilizaciju tumora koji su otporni na lekove (Nagelkerke i sarad, Semin Cancer Biol 2014, 31; 99-105). Većina uznapredovalih tumora prikazuju visoku ushodnu regulaciju autofagnog fluksa (Leone i sarad. Trends in Endocrin Metab 2013, 24; 209-217). Utvrđeni marker za proučavanje autofagnog fluksa je detekcija autofagnih punktova u obliku lipidovanog LC3 proteina na autofagozomu. Inhibicija Vps34 rezultira inhibicijom autofagije kako je mereno pomoću LC3 redistribucije u punktovima (Dowdle i sarad., Nat Cell Biol 2014, 16; 1069-79).

[0005] Kao što je nedavno opisno, ablacija regulatorne podjedinice p150 vodi povišenoj insulinskoj osetljivosti in vivo usled smanjene internalizacije insulinskih receptora (Nemazanyy, Nature Commun., 2015, 6:8283). Model mrtve kinaze heterozigotnih životinja potvrđuje rezultat sa povećanom tolerancijom na glukozu i povećanom osetljivošću na insulin (WO2013076501).

[0006] Nekoliko stanja bolesti bi moglo da ima koristi od inhibicije Vps34 uključujući kancer, inflamatorne bolesti, autoimune bolesti, neurodegenerativne poremećaje, kardiovaskularne poremećaje, dijabetes tipa II i virusne infekcije (Pregledano u Rubinsztein i sarad, Nat Rev 2012, 11;709-730). Oblici kancera koji bi imali koristi od Vps34 inhibicije uključuju, ali nisu ograničeni na, kancer dojke, kao što je trostruko negativni kancer dojke, kancer mokraćne bešike, kancer jetre, kancer grlića materice, kancer pankreasa, leukemiju, limfom, kancer bubrega, kancer debelog creva, gliom, kancer prostate, kancer jajnika, melanom, i kancer pluća kao i hipoksične tumore. Stoga, postoji potreba za novim i snažnim inhibitorima za Vps34.

[0007] Prethodne objave koje opisuju Vps34 inhibitore u primeni za uticanje na bolesti uključuju WO2015150555; WO2015150557; WO2015108861; WO2015108881; WO201208581 5; WO2012085244; WO2013190510; Farkas, J. Biol. Chem., 2011286(45) 38904-12.

OPIS PRONALASKA

[0008] Cilj pronalaska je da se obezbede novi i snažni inhibitori Vps34. Drugi cilj pronalaska je da se obezbede novi i snažni inhibitori Vps34 koji se mogu primeniti za lečenje kancera i ostalih bolesti kao što je dijabetes tipa II.

[0009] Prema jednom aspektu pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje formule (I)

gde

R<1>je C1-C3alkil ili ciklopropil;

R<2>je odabrano od vodonika, C1-C3haloalkila i C1-C3alkila; A je

gde

R<3>je odabrano od R<6>, C1-C6alkila, amino, N-C1-C3alkilamino, N,N-diC1-C3alkilamino i C1-C3alkoksiC1-C3alkila, pri čemu su navedeni C1-C6alkil i navedeni C1-C3alkoksiC1-C3alkil po izboru supstituisani sa jednim R<6>i/ili jednim ili više halo;

R<4>je odabrano od C1-C6alkila, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkila, C3-C6cikloalkila i fenila, pri čemu je navedeni fenil po izboru i nezavisno supstituisan sa jednim ili više od fluoro, hloro, metil, metoksi, dimetilamino, trifluorometoksi, trifluorometil, ciklopropil;

R<5>je odabrano od halogena, C1-C6alkila, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkila i C3-C6cikloalkila; R<6>je odabrano od fenila, monocikličnog heteroarila, C3-C6cikloalkila, heterociklila, pri čemu je svaki po izboru supstituisan sa jednim ili više R<7>;

R<7>je odabrano od halogena, amino, N-C1-C3alkilamino, N,N-diC1-C3alkilamino i C1-C3alkoksiC1-C3alkila, C1-C3alkoksi, C1-C3haloalkoksi, C3-C6cikloalkila, C1-C3haloalkila i C1-C3alkila;

ili farmaceutski prihvatljiva so istog.

[0010] Prema jednom tehničkom rešenju ovog aspekta pronalaska, R<2>je odabrano od vodonika i C1-C3alkila, kao što je vodonik.

[0011] Prema jednom tehničkom rešenju ovog aspekta pronalaska, R<1>je metil.

[0012] Prema jednom tehničkom rešenju ovog aspekta pronalaska, R<7>je odabrano od fluoro, ciklopropila i metila.

[0013] Prema jednom tehničkom rešenju ovog aspekta pronalaska, R<7>je fluoro ili metil.

[0014] Prema jednom tehničkom rešenju ovog aspekta pronalaska, R<4>je odabrano od metila, trifluorometila, ciklopropila i fenila, pri čemu je navednei fenil po izboru meta-supstituisan sa jednim od fluoro, hloro, metil, metoksi, dimetilamino, trifluorometoksi, trifluorometil i ciklopropil; i R<5>je odabrano od hloro, ciklopropila, metila i trifluorometila.

[0015] Prema jednom tehničkom rešenju ovog aspekta pronalaska, R<4>i R<5>su nezavisno odabrani od C1-C3haloalkila, kao što je C1-C3fluorooalkila, kao što je trifluorometil.

[0016] Prema jednom tehničkom rešenju ovog aspekta pronalaska, R<4>je odabrano od metila, trifluorometila i ciklopropila; i

R<5>je odabrano od hloro, ciklopropila, metila i trifluorometila.

[0017] Prema jednom tehničkom rešenju ovog aspekta pronalaska, R<3>je odabrano od R<6>, C1-C3alkila, N,N-diC1-C3alkilamino i metoksiC1-C3alkila, pri čemu je navedeni C1-C3alkil po izboru supstituisan sa jednim R<6>.

[0018] Prema jednom tehničkom rešenju ovog aspekta pronalaska, R<6>je odabrano od fenila, piridila, morfolinil, imidazolila, izoksazolila, pirazolila, oksazolila, ciklopropila, ciklopentila, pirolidinila i tetrahidrofurila, pri čemu je svaki po izboru supstituisan sa jednim ili više R<7>.

[0019] Prema jednom tehničkom rešenju ovog aspekta pronalaska, R<6>je odabrano od fenila, piridila, morfolinila, imidazolila, pirazolila, ciklopropila, pirolidinila, piperidinila, i tetrahidrofurila, pri čemu je svaki po izboru supstituisan sa jednim ili više R<7>

[0020] Prema jednom tehničkom rešenju ovog aspekta pronalaska, R<6>je odabrano od fenila, piridila, pirolidinila, pirazolila, tetrahidrofurila, pri čemu je svaki po izboru supstituisan sa jednim ili više R<7>.

[0021] Prema jednom tehničkom rešenju ovog aspekta pronalaska, R<6>je odabrano od

[0022] Prema jednom tehničkom rešenju ovog aspekta pronalaska, R<6>je odabrano od

[0023] Prema jednom tehničkom rešenju ovog aspekta pronalaska, R<6>je odabrano od

[0024] Prema jednom tehničkom rešenju ovog aspekta pronalaska, R<3>je odabrano od

[0025] Prema jednom tehničkom rešenju ovog aspekta pronalaska, R<3>je odabrano od

[0026] Prema jednom tehničkom rešenju ovog aspekta pronalaska, R<3>je odabrano od

[0027] Prema jednom tehničkom rešenju ovog aspekta pronalaska, A je

[0028] Prema jednom tehničkom rešenju ovog aspekta pronalaska, A je

[0029] Prema jednom tehničkom rešenju ovog aspekta pronalaska, R<1>je metil ili ciklopropil;

R<2>je vodonik;

A je

i R<3>je odabrano od

[0030] Prema jednom tehničkom rešenju ovog aspekta pronalaska, R<1>je metil;

R<2>je vodonik;

R<4>i R<5>su CF3;

A je

i R<3>je odabrano od

[0031] Prema jednom tehničkom rešenju ovog aspekta pronalaska, R<1>je metil; R<2>je vodonik;

R<4>je CF3;

A je

i R<3>je odabrano od

[0032] Prema jednom tehničkom rešenju ovog aspekta pronalaska, R<1>je metil ili ciklopropil;

R<2>je vodonik;

R<4>i R<5>su CF3;

A je

i R<3>je odabrano od

[0033] Prema jednom tehničkom rešenju ovog aspekta pronalaska, nevedeno jedinjenje je 4-(3-metilmorfolin-4-il)-6-[4-metilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-piridin-2-on; 6-[4-[(4-Fluorofenil)metilsulfonil]-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-(3-metilmorfolin-4-il)-1H-piridin-2-on; 6-[4-[(5-Fluoro-3-piridil)sulfonil]-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4- (3-metilmorfolin-4-il)-1H-piridin-2-on; 4-(3-metilmorfolin-4-il)-6-[4-tetrahidrofuran-3-ilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-piridin-2-on; 4-(3-metilmorfolin-4-il)-6-[4-pirolidin-1-ilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-piridin-2-on; N,N-dimetil-4-[4-(3-metilmorfolin-4-il)-6-okso-1H-piridin-2-il]-3-(trifluorometil)piperazin-1-sulfonamid; 6-[4-(2-metoksietilsulfonil)-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-(3-metilmorfolin-4-il)-1H-piridin-2-on; 6-[4-(4-fluorofenil)sulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-(3-metilmorfolin-4-il)-1H-piridin-2-on; 4-(3-metilmorfolin-4-il)-6-[4-(2-metilpirazol-3-il)sulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-piridin-2-on; 6-[4-Ciklopropilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-(3-metilmorfolin-4-il)-1H-piridin-2-on; 4-(3-metilmorfolin-4-il)-6-[4-(1-piperidilsulfonil)-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-piridin-2-on; 4-(3-metilmorfolin-4-il)-6-[4-morfolinosulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-piridin-2-on; 6-[4-(1,2-Dimetilimidazol-4-il)sulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-(3-metilmorfolin-4-il)-1H-piridin-2-on; 6-[4-(1-metilciklopropil)sulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-(3-metilmorfolin-4-il)-1H-piridin-2-on; 4-(3-metilmorfolin-4-il)-6-[4-metilsulfonil-2-(trifluorometil)fenil]-1H-piridin-2-on; N,N-dimetil-4-[4-(3-metilmorfolin-4-il)-6-okso-1H-piridin-2-il]-3-(trifluorometil)benzensulfonamid; ili farmaceutski prihvatljiva so istog.

[0034] Prema jednom tehničkom rešenju ovog aspekta pronalaska, navedeno jedinjenje je 4-(3-metilmorfolin-4-il)-6-[4-metilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-piridin-2-on;

6-[4-[(4-Fluorofenil)metilsulfonil]-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-(3-metilmorfolin-4-il)-1H-piridin-2-on;

6-[4-[(5-Fluoro-3-piridil)sulfonil]-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4- (3-metilmorfolin-4-il)-1H-piridin-2-on;

4-(3-metilmorfolin-4-il)-6-[4-tetrahidrofuran-3-ilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-piridin-2-on;

4-(3-metilmorfolin-4-il)-6-[4-pirolidin-1-ilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-piridin-2-on;

N,N-dimetil-4-[4-(3-metilmorfolin-4-il)-6-okso-1H-piridin-2-il]-3-(trifluorometil)piperazin-1-sulfonamid;

6-[4-(2-metoksietilsulfonil)-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-(3-metilmorfolin-4-il)-1H-piridin-2-on;

6-[4-(4-fluorofenil)sulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-(3-metilmorfolin-4-il)-1H-piridin-2-on;

4-(3-metilmorfolin-4-il)-6-[4-(2-metilpirazol-3-il)sulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-piridin-2-on;

ili farmaceutski prihvatljiva so istog.

[0035] U jednom aspektu pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje u skladu sa predmetnim pronalaskom, za primenu u lečenju ili profilaksi bolesti.

[0036] U jednom aspektu pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje u skladu sa predmetnim pronalaskom, za primenu u lečenju kancera. Uobičajeno, navedeni kancer je odabran od kancera dojke, kao što je trostruko negativan kancer dojke, kancera mokraćne bešike, kancera jetre, kancera grlića materice, kancera pankreasa, leukemije, limfoma, kancera bubrega, kancera debelog creva, glioma, kancera prostate, kancera jajnika, melanoma i kancera pluća, kao i hipoksičnih tumora.

[0037] U jednom aspektu pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje u skladu sa predmetnim pronalaskom, za primenu u lečenju dijabetesa tipa II.

[0038] U jednom aspektu pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje u skladu sa predmetnim pronalaskom, za primenu u lečenju bolesti odabrane od inflamatornih bolesti, autoimunih bolesti, neurodegenerativnih poremećaja, kardiovaskularnih poremećaja i virusnih infekcija.

[0039] U jednom aspektu pronalaska, obezbeđena je primena jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom, u pripremi leka za lečenje kancera. Tipično navedeni kancer je odabran od kancera dojke, kao što je trostruko negativan kancer dojke, kancera mokraćne bešike, kancera jetre, kancera grlića materice, kancera pankreasa, leukemije, limfoma, kancera bubrega, kancera debelog creva, gliom, kancera prostate, kancera jajnika, melanoma i kancera pluća, kao i hipoksičnih tumora.

[0040] U jednom aspektu pronalaska, obezbeđena je primena jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom, u pripremi leka za lečenje dijabetesa tipa II.

[0041] U jednom aspektu pronalaska, obezbeđena je primena jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom, u pripremi leka za lečenje bolesti odabrane od inflamatornih bolesti, autoimunih bolesti, neurodegenerativnih poremećaja, kardiovaskularnih poremećaja i virusnih infekcija.

[0042] U jednom aspektu pronalaska, obezbeđen je postupak lečenja kancera, koji obuhvata administriranje terapijski efikasne količine jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom, pacijentu koji ima potrebu za istim. Tipično, navedeni kancer je odabran od kancera dojke, kao što je trostruko negativan kancer dojke, kancera mokraćne bešike, kancera jetre, kancera grlića materice, kancera pankreasa, leukemije, limfoma, kancera bubrega, kancera debelog creva, glioma, kancera prostate, kancera jajnika, melanoma i kancera pluća, kao i hipoksičnih tumora.

[0043] U jednom aspektu pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje u skladu sa predmetnim pronalaskom, za primenu u lečenju kancera, pri čemu lečenje navedenog kancera dalje obuhvata terapiju zračenjem.

[0044] U jednom aspektu pronalaska, obezbeđen je postupak lečenja kancera, koji obuhvata administriranje terapijski efikasne količine jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom, pacijentu koji ima potrebu za istim, u sprezi sa terapijom zračenjem.

[0045] Jedinjenja predmetnog pronalaska može takođe biti primenjeno u lečenju kancera u sprezi sa terapijom zračenjem i/ili hirurškom intervencijom. Uopšteno, primena citotoksičnih i/ili citostatičnih agenasa u kombinaciji sa jedinjenjem ili kompozicijom predmetnog pronalaska će služiti da:

(1) izazove bolju efikasnost u smanjenju rasta tumora ili čak eliminiše tumor u poređenju sa administriranjem bilo kog agensa zasebno,

(2) obezbedi administriranje manjih količina administriranih hemoterapijskih agenasa, (3) obezbedi hemoterapijsko lečenje koje pacijent dobro podnosi sa manje štetnih farmakoloških komplikacija nego što je primećeno kod hemoterapija sa jednim agensom i određenim drugim kombinovanim terapijama,

(4) obezbedi lečenje šireg spektra različitih tipova kancera kod sisara, naročito kod ljudi, (5) obezbedi višu stopu odgovora među lečenim pacijentima,

(6) obezbedi duže vreme preživljavanja među lečenim pacijentima u poređenju sa standardnim hemoterapijskim tretmanima,

(7) obezbedi duže vreme za progresiju tumora, i/ili

(8) dovede do rezultata efikasnosti i podnošljivosti koji su barem jednako dobri kao što su za agense korišćene zasebno, u poređenju sa poznatim slučajevima gde kombinacije drugih agenasa protiv kancera proizvode antagonističke efekte.

[0046] U jednom aspektu pronalaska, obezbeđen je postupak lečenja dijabetesa tipa II, koji obuhvata administriranje terapijski efikasne količine jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom, pacijentu koji ima potrebu za istim.

[0047] U jednom aspektu pronalaska, obezbeđen je postupak lečenja hipoksičnih tumora, koji obuhvata administriranje terapijski efikasne količine jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom, pacijentu koji ima potrebu za istim.

[0048] U jednom aspektu pronalaska, obezbeđen je postupak lečenja bolesti odabrane od inflamatornih bolesti, autoimunih bolesti, neurodegenerativnih poremećaja, i virusnih infekcija, koji obuhvata administriranje terapijski efikasne količine jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom, pacijentu koji ima potrebu za istim.

[0049] U jednom aspektu pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje u skladu sa predmetnim pronalaskom, i farmaceutski prihvatljiv razblaživač, nosač i/ili ekscipijens.

[0050] U jednom aspektu pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija, koja sadrži terapijski efikasnu količinu jedinjenja prema patentnom zahtevu 1 i drugi agens protiv kancera odabran od agenasa za alkilovanje, antimetabolita, derivata kamptotecina protiv kancera, agenasa protiv kancera dobijenih iz biljaka, antibiotika, enzima, koordinacionih kompleksa platine, inhibitora tirozin kinaze, hormona, hormonskih antagonista, monoklonskih antitela, interferona, i modifikatora bioloških odgovora.

[0051] Kako je korišćeno ovde, pojam "C1-C6alkil" označava zasićene ugljovodonične grupe i sa linearnim i razgranatim lancem sa 1 do 6 atoma ugljenika. Primeri C1-C6alkil grupa uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izo-butil, sek-butil, t-butil, n-pentil, 4-metil-butil, n-heksil, 2-etil-butil grupe. Među nerazgranatim C1-C6alkil grupama, tipične su metil, etil, n-propil, n-butil, n-pentil i n-heksil grupe. Među razgranatim alkil grupama, mogu se pomenuti izo-propil, izo-butil, sek-butil, t-butil, 4-metil-butil i 2-etil-butil grupe.

[0052] Kako je korišćeno ovde, pojam "C1-C3alkil" označava zasićene ugljovodonične grupe i sa linearnim i razgranatim lancem sa 1 do 3 atoma ugljenika. Primeri C1-C3alkil grupa uključuju metil, etil, n-propil i izopropil grupe.

[0053] Kako je korišćeno ovde, pojam "C1-C6alkoksi" označava O-C1-C6alkil grupu, gde "C1-C6alkil" je korišćen kao što je opisano iznad. Primeri C1-C6alkoksi grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, metoksi, etoksi, izopropoksi, n-propoksi, n-butoksi, n-heksoksi, 3-metil-butoksi grupe.

[0054] Kako je korišćeno ovde, pojam "C1-C3alkoksi" označava O-C1-C3alkil grupu, gde se "C1-C3alkil" koristi kako je opisano iznad. Primeri C1-C3alkoksi grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, metoksi, etoksi, izopropoksi i n-propoksi.

[0055] Kako je korišćeno ovde, pojam "C1-C6haloalkil" označava zasićene ugljovodonične grupe i sa linearnim i razgranatim lancem, sa 1 do 6 atoma ugljenika i sa 1 do svim vodonicima supstituisanim sa halogenom različitog ili istog tipa. Primeri C1-C6haloalkil grupa uključuju metil supstituisan sa 1 do 3 atoma halogena, etil supstituisan sa 1 do 5 atoma halogena, n-propil ili izopropil supstituisan sa 1 do 7 atoma halogena, n-butil ili izo-butil supstituisan sa 1 do 9 atoma halogena, i sek-butil ili t-butil grupe supstituisane sa 1 do 9 atoma halogena.

[0056] Kako je korišćeno ovde, pojam "C1-C3haloalkil" označava zasićene ugljovodonične grupe i sa linearnim i razgranatim lancem, sa 1 do 3 atoma ugljenika i sa 1 do svim vodonicima supstituisanim sa halogenom različitog ili istog tipa. Primeri C1-C3haloalkil grupa uključuju metil supstituisan sa 1 do 3 atoma halogena, etil supstituisan sa 1 do 5 atoma halogena, i n-propil ili izopropil supstituisan sa 1 do 7 atoma halogena.

[0057] Kako je korišćeno ovde, pojam "C1-C3haloalkoksi" označava zasićene alkoksi grupe i linearnog i razgranatog lanca, sa 1 do 3 atoma ugljenika i sa 1 do svim atomima vodonika supstituisanim sa atomom halogena različitog ili istog tipa. Primeri C1-C3haloalkoksi grupa uključuju metoksi supstituisan sa 1 do 3 atoma halogena, etoksi supstituisan sa 1 do 5 atoma halogena, i n-propoksi ili izo-propoksi supstituisan sa 1 do 7 atoma halogena.

[0058] Kako je korišćeno ovde, pojam "C1-C3fluoroalkil" označava zasićene ugljovodonične grupe i sa linearnim i razgranatim lancem, sa 1 do 3 atoma ugljenika i sa 1 do svim atomima vodonika supstituisanim sa atomom fluora. Primeri C1-C3fluoroalkil grupa uključuju metil supstituisan sa 1 do 3 atoma fluora, etil supstituisan sa 1 do 5 atoma fluora, i n-propil ili izo-propil supstituisan sa 1 do 7 atoma fluora.

[0059] Kako je korišćeno ovde, pojam "C1-C3fluoroalkoksi" označava zasićene alkoksi grupe i linearnog i razgranatog lanca, sa 1 do 3 atoma ugljenika i sa 1 do svim atomima vodonika supstituisanim sa atomom fluora. Primeri C1-C3fluoroalkoksi grupa uključuju metoksi supstituisan sa 1 do 3 atoma fluora, etoksi supstituisan sa 1 do 5 atoma fluora, i n-propoksi ili izo-propoksi supstituisan sa 1 do 7 atoma fluora.

[0060] Kako je korišćeno ovde, pojam "C3-C6cikloalkil" označava cikličnu zasićenu ugljovodoničnu grupu, sa 3 do 6 atoma ugljenika. Primeri C3-C6cikloalkil grupa uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.

[0061] Kako je korišćeno ovde, pojam "C1-C3alkoksiC1-C3alkil" označava zasićenu ugljovodoničnu grupu i linearnog i razgranatog lanca, sa 1 do 3 atoma ugljenika, supstituisanu sa alkoksi grupom sa 1 do 3 atoma ugljenika. Primeri C1-C3alkoksiC,-C3alkil grupa su nacrtani ispod.

[0062] Kako je korišćeno ovde, pojam "C1-C3cijanoalkil" označava cijano (CN) derivat i linearnog i razgranatog lanca, sa jednim do tri atoma ugljenika uključujući atom ugljenika koji je deo cijano grupe. Primeri C1-C3cijanoalkil grupa su nacrtani ispod.

[0063] Kako je korišćeno ovde, pojam N-C1-C3alkilamino označava amino supstituent koji nosi jednu C1-C3alkil grupu kako je definisano iznad. Primeri N-C1-C3alkilamino su nacrtani ispod.

[0064] Kako je korišćeno ovde, pojam N,N-diC1-C3alkilamino označava amino supstituent koji nosi dve C1-C3alkil grupe kako je definisano u tekstu iznad. Primeri N,N-diC1-C3alkilamino su nacrtani ispod.

[0065] Kako je korišćeno ovde, pojam "halogen" označava fluor, hlor, brom ili jod. Kako je korišćeno ovde, pojam "halo" označava fluoro, hloro, bromo ili jodo. Treba razumeti da kada je supstituent halo, on je uvek vezan za ugljenik.

[0066] Kako je korišćeno ovde, pojam "heteroaril" označava monocikličnu aromatičnu grupu od atoma ugljenika pri čemu od jednog do tri atoma ugljenika je/su zamenjeni sa jednim ili više heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika ili sumpora. U bicikličnom arilu, jedan od prstenova može biti delimično zasićen.

[0067] Kako je korišćeno ovde, pojam "monociklični heteroaril" označava monocikličnu aromatičnu grupu od atoma ugljenika pri čemu od jednog do tri atoma ugljenika je/su zamenjeni sa jednim ili više heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika ili sumpora.

[0068] Primeri monocikličnih heteroaril grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, furil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, piridil, triazolil, triazinil, piridazil, izotiazolil, izoksazolil, pirazinil, pirazolil, i pirimidinil.

[0069] Kako je korišćeno ovde, pojam "heterociklil" označava cikličnu grupu od atoma ugljenika pri čemu pri čemu od jednog do tri atoma ugljenika je/su zamenjeni sa jednim ili više heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika ili sumpora. Primeri heterociklil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil i dioksanil.

[0070] Zavisno od prisutnih supstituenata u jedinjenjima formule (I), jedinjenja mogu formirati soli koje su unutar obima predmetnog pronalaska. Soli jedinjenja formule (I), koje su pogodne za primenu u medicini su one kod kojih je kontrajon farmaceutski prihvatljiv. Pogodne soli prema pronalasku uključuju one formirane sa organskim ili neorganskim kiselinama ili bazama. Naročito, pogodne soli formirane sa kiselinama prema pronalasku uključuju one formirane sa mineralnim kiselinama, jakim organskim karboksilnim kiselinama, kao što su alkankarboksilne kiseline sa 1 do 4 atoma ugljenika koje su nesupstituisane ili supstituisane, na primer, halogenom, kao što su zasićene ili nezasićene dikarboksilne kiseline, kao što su hidroksikarboksilne kiseline, kao što su amino kisline, ili sa organskim sulfonskim kiselinama, kao što su (C1-C4)alkil ili aril sulfonske kiseline koje su nesupstituisane ili supstituisane, na primer halogenom. Farmaceutski prihvatljive adicione soli sa kiselinama uključuju one formirane od hlorovodonične, bromovodonične, sumporne, azotne, limunske, vinske, sirćetne, fosforne, mlečne, pirogrožđane, trifluorosirćetne, jantarne, perhlorne, fumarne, maleinske, glikolne, salicilne, oksalosirćetne, metansulfonske, etansulfonske, p-toluensulfonske, mravlje, benzoeve, malonske, naftalen-2-sulfonske, benzensulfonske, izetionske, askorbinske, jabučne, ftalne, asparaginske, i glutaminske kiseline, lizina i arginina.

[0071] Farmaceutski prihvatljive soli sa bazama uključuju amonijum soli, soli alkalnih metala, na primer one kalijuma i natrijuma, soli zemnoalkalnih metala, na primer kalcijuma i magnezijuma, i soli sa organskim bazama, na primer dicikloheksilaminom, N-metil-D-glukaminom, morfolinom, tiomorfolinom, piperidinom, pirolidinom, mono, di- ili tri nižim alkilaminom, na primer etil, tercbutil, dietil, diizopropil, trietil, tributil ili dimetilpropilaminom, ili mono- ,di- ili trihidroksi nižim alkilaminom, na primer mono-, di- ili trietanolaminom. Odgovarajuće unutrašnje soli mogu se dalje formirati.

[0072] Jedinjenja pronalaska mogu se koristiti u profilaksi i/ili lečenju kao takve, ili u obliku farmaceutske kompozicije. Iako je moguće da se aktivni sastojak primenjuje sam, takođe je moguće da bude prisutan u farmaceutskoj kompoziciji. Shodno tome, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I), i farmaceutski prihvatljiv razblaživač, ekscipijens i/ili nosač. Farmaceutske kompozicije pronalaska mogu imati oblik farmaceutske kompozicije kao što je opisano u nastavku.

[0073] Primeri kompozicija za oralnu primenu obuhvataju suspenzije koje mogu da sadrže, na primer, mikrokristalnu celulozu za povećanje zapremine, alginsku kiselinu ili natrijum alginat kao agens za suspendovanje, metilcelulozu kao pojačivač viskoziteta i zaslađivače ili arome kao što su oni poznati u stanju tehnike; i tablete sa trenutnim oslobađanjem koje mogu sadržati, na primer, mikrokristalnu celulozu, dikalcijum fosfat, skrob, magnezijum stearat, kalcijum sulfat, sorbitol, glukozu i/ili laktozu i/ili druge ekscipijense, vezivna sredstva, ekstendere, sredstva za raspadanje, razblaživače i lubrikante kao što su oni poznat u struci. Pogodna vezivna sredstva uključuju skrob, želatin, prirodne šećere kao što su glukoza ili beta-laktoza, kukuruzne zaslađivače, prirodne i sintetičke gume kao što su akacija, tragakanta ili natrijum alginat, karboksimetilceluloza, polietilen glikol, voskovi i slično. Sredstva za raspadanje uključuju bez ograničenja skrob, metilcelulozu, agar, bentonit, ksantan gumu i slično. Jedinjenja formule (I) se takođe mogu isporučiti kroz oralnu šupljinu sublingvalnom i/ili bukalnom primenom. Oblikovane tablete, komprimovane tablete ili tablete osušene zamrzavanjem su primeri oblika koji se mogu koristiti. Primeri kompozicija obuhvataju one koji formulišu predmetno jedinjenje(jedinjenja) sa brzo rastvorljivim razblaživačima kao što su manitol, laktoza, saharoza i/ili ciklodekstrini. U takve kompozicije takođe mogu biti uključeni ekscipijensi visoke molekularne mase kao što su celuloze (avicel) ili polietilen glikoli (PEG). Takve kompozicije takođe mogu uključivati ekscipijens koji pomaže mukoznoj adheziji kao što je hidroksi propil celuloza (HPC), hidroksi propil metil celuloza (HPMC), natrijum karboksi metil celuloza (SCMC), kopolimer maleinskog anhidrida (npr. Gantrez) i sredstva za kontrolu oslobađanja kao što je poliakrilni kopolimer (npr. Carbopol 934). Lubrikansi, sredstva za klizanje, arome, sredstva za bojenje i stabilizatori se takođe mogu dodati radi lakše proizvodnje i upotrebe. Lubrikansi koja se koriste u ovim doznim oblicima uključuju natrijum oleat, natrijum stearat, magnezijum stearat, natrijum benzoat, natrijum acetat, natrijum hlorid i slično. Za oralnu primenu u tečnom obliku, oralne komponente leka se mogu kombinovati sa bilo kojim oralnim, netoksičnim, farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačem kao što je etanol, glicerol, voda i slično.

[0074] Kompozicije ovog pronalaska pogodne za oralnu primenu mogu biti predstavljene kao odvojene jedinice kao što su kapsule, kašeti (eng. cachets), pilule ili tablete od kojih svaka sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka; kao prašak ili granule; kao rastvor ili suspenzija u vodenoj tečnosti ili nevodenoj tečnosti, na primer kao eliksiri, tinkture, suspenzije ili sirupi; ili kao tečna emulzija ulje u vodi ili tečna emulzija voda u ulju. Aktivni sastojak takođe može biti predstavljen kao bolus, elektuar ili pasta.

[0075] Tableta se može napraviti kompimovanjem ili oblikovanjem, opciono sa jednim ili više pomoćnih sastojaka. Komprimovane tablete se mogu pripremiti komprimovanjem u odgovarajućoj mašini aktivnog sastojka u slobodno protočnom obliku kao što je prašak ili granule, opciono pomešanog sa vezivnim sredstvom, lubrikansom, inertnim razblaživačem, sredstvom za podmazivanje, površinski aktivnim agensom ili agensom za dispergovanje. Oblikovane tablete se mogu napraviti oblikovanjem u odgovarajućoj mašini smeše praškastog jedinjenja navlaženog inertnim tečnim razblaživačem. Tablete mogu opciono biti obložene ili urezane i mogu biti formulisane tako da obezbede sporo ili kontrolisano oslobađanje aktivnog sastojka u njima. Predmetna jedinjenja se mogu, na primer, davati u obliku pogodnom za trenutno oslobađanje ili produženo oslobađanje. Trenutno oslobađanje ili produženo oslobađanje može se postići upotrebom odgovarajućih farmaceutskih kompozicija koje sadrže predmetna jedinjenja, ili, posebno u slučaju produženog oslobađanja, upotrebom uređaja kao što su subkutani implantati ili osmotske pumpe. Predmetna jedinjenja se takođe mogu davati lipozomalno.

[0076] Tipične kompozicije jedinične doze su one koje sadrže efikasnu dozu, kao što je navedeno u tekstu iznad, ili njenu odgovarajuću frakciju, aktivnog sastojka.

[0077] Trebalo bi razumeti da pored sastojaka koji su posebno pomenuti iznad, kompozicije predmetnog pronalaska mogu uključivati i druge agense uobičajene u tehnici imajući u vidu tip kompozicije o kojoj je reč, na primer one pogodne za oralnu primenu mogu uključivati agense za poboljšanje ukusa.

[0078] Kompozicije mogu biti predstavljene u jediničnom doznom obliku i mogu se pripremiti bilo kojim od postupaka dobro poznatih u farmaciji. Postupci mogu uključiti korak dovođenja aktivnog sastojka u vezu sa nosačem koji čini jedan ili više pomoćnih sastojaka. Kompozicije se mogu pripremiti ujednačenim i bliskim dovođenjem u vezu aktivnog sastojka sa tečnim nosačima ili fino podeljenim čvrstim nosačima ili sa oba, a zatim, ako je potrebno, oblikovanjem proizvoda u željenu kompoziciju.

[0079] Jedinjenja iz predmetnog pronalaska se takođe mogu davati u obliku sistema za oslobađanje lipozoma, kao što su male unilamelarne vezikule, velike unilamelarne vezikule i multilamelarne vezikule. Lipozomi se mogu formirati od raznih fosfolipida, 1,2-dipalmitoilfosfatidilholina, fosfatidil etanolamina (cefalina), fosfatidilserina, fosfatidilinozitola, difosfatidilglicerola (kardiolipina) ili fosfatidilholina (lecitina).

[0080] Kompozicije za parenteralnu primenu obuhvataju vodene i nevodene sterilne rastvore za injekcije koji mogu da sadrže antioksidanse, pufere, bakteriostatike i rastvorene supstance koje čine kompoziciju izotoničnom sa krvlju predviđenog primaoca; i vodene i nevodene sterilne suspenzije koje mogu uključivati sredstva za suspendovanje i sredstva za zgušnjavanje. Kompozicije mogu biti prisutne u jednodoznim ili višedoznim posudama, na primer u zapečaćenim ampulama i bočicama, i mogu se čuvati u stanju zamrznutom sušenjem (liofilizovanom stanju) koje zahteva samo dodavanje sterilnog tečnog nosača, na primer fiziološkog rastvora ili injekcione vode, neposredno pre primene. Rastvori i suspenzije za ekstempore injekciju mogu se pripremiti od sterilnih praškova, granula i tableta prethodno opisane vrste. Primeri kompozicija za parenteralnu primenu uključuju rastvore ili suspenzije za injekcije koji mogu da sadrže, na primer, pogodne netoksične, parenteralno prihvatljive razblaživače ili rastvarače, kao što su polietilen glikol, etanol, 1,3-butandiol, vodu, Ringerov rastvor, izotonični natrijum hloridni rastvor, ili druga pogodna sredstva za dispergovanje ili vlaženje i suspendovanje, uključujući sintetičke mono- ili digliceride, i masne kiseline, uključujući oleinsku kiselinu, ili Cremaphor.

[0081] Primeri kompozicija za nazalnu, aerosol ili inhalacioni administraciju obuhvataju rastvore u fiziološkom rastvoru, koji mogu da sadrže, na primer, benzil alkohol ili druge pogodne konzervanse, promotere apsorpcije za povećanje bioraspoloživosti i/ili druge agense za rastvaranje ili dispergovanje kao što su oni poznati u tehnici.

[0082] Kompozicije za rektalnu primenu mogu biti predstavljene kao supozitorije sa uobičajenim nosačima kao što su kakao puter, sintetički gliceridni estri ili polietilen glikol. Takvi nosači su tipično čvrsti na uobičajenim temperaturama, ali postaju tečni i/ili se rastvaraju u rektalnoj šupljini da bi oslobodili lek.

[0083] Kompozicije za topikalnu primenu u ustima, na primer bukalno ili sublingvalno, uključuju lozenge koje sadrže aktivni sastojak u aromatizovanoj bazi kao što su saharoza i akacija ili tragakant, i pastile koje sadrže aktivni sastojak u bazi kao što je želatin i glicerin ili saharoza i akacija . Primeri kompozicija za topikalnu primenu uključuju lokalni nosač kao što je plastibaza – eng. Plastibase (mineralno ulje gelirano sa polietilenom).

[0084] Jedinjenja formule (I) mogu se administrirati kao zaseban farmaceutski agens ili u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapijskih agenasa gde kombinacija ne izaziva neprihvatljive neželjene efekte. Ova farmaceutska kompozicija uključuje administraciju jedne farmaceutske dozne kompozicije koja sadrži jedinjenje formule (I) i jedan ili više dodatnih terapijskih agenasa, kao i administriranje jedinjenja formule (I) i svakog dodatnog terapijskog agensa u svom zasebnoj farmaceutskoj doznoj kompoziciji. Na primer, jedinjenje formule (I) i terapijsko sredstvo se mogu administrirati pacijentu zajedno u jednoj oralnoj doznoj kompoziciji, kao što je kapsula ili tableta, ili se svako sredstvo može primeniti u kompozicijama sa odvojenim dozama.

[0085] Tamo gde se koriste odvojene dozne kompozicije, jedinjenje formule (I) i jedan ili više dodatnih terapijskih agenasa mogu se primenjivati u suštini u isto vreme (npr. istovremeno) ili u odvojeno raspoređenim vremenima (npr. uzastopno).

[0086] Količina aktivnog sastojka koja je potrebna za postizanje terapijskog efekta će, naravno, varirati u zavisnosti od određenog jedinjenja, načina primene, subjekta koji se leči, uključujući tip, vrstu, starost, težinu, pol i zdravstveno stanje subjekta i bubrežnu i funkciju jetre subjekta, i određeni poremećaj ili bolest koji se leče, kao i njihovu težinu. Obično kvalifikovan lekar, veterinar ili kliničar može lako da odredi i prepiše efikasnu količinu leka potrebnu da spreči, da se suprotstavi ili zaustavi napredovanje stanja.

[0087] Oralne doze predmetnog pronalaska, kada se koriste za naznačene efekte, kretaće se između oko 0.01 mg po kg telesne težine dnevno (mg/kg/dan) do oko 100 mg/kg/dan, poželjno 0.01 mg po kg tela težine na dan (mg/kg/dan) do 10 mg/kg/dan, a najpoželjnije 0.1 do 5.0 mg/kg/dan, za odrasle ljude. Za oralnu primenu, kompozicije se mogu obezbediti u obliku tableta ili drugim oblicima prezentacije obezbeđenim u odvojenim jedinicama koje sadrže 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100 miligrama aktivnog sastojka za simptomatsko prilagođavanje doze pacijentu koji se leči. Lek tipično sadrži od oko 0.01 mg do oko 500 mg aktivnog sastojka, poželjno od oko 1 mg do oko 100 mg aktivnog sastojka. Intravenozno, najpoželjnije doze će se kretati od oko 0.1 do oko 10 mg/kg/minutu tokom infuzije konstantne brzine. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se davati u jednoj dnevnoj dozi, ili se ukupna dnevna doza može primeniti u podeljenim dozama od dva, tri ili četiri puta dnevno. Štaviše, jedinjenja za predmetni pronalazak se mogu davati u intranazalnom obliku putem lokalne upotrebe pogodnih intranazalnih transportera, ili preko transdermalnih puteva, koristeći one oblike transdermalnih kožnih flastera dobro poznatih prosečnom stručnjaku. Da bi se primenila u obliku transdermalnog sistema za isporuku, primena doze će, naravno, biti kontinuirana, a ne povremena tokom režima doziranja.

Priprema jedinjenja

[0088] Jedinjenja u predmetnom pronalasku mogu se pripremiti kao slobodna baza ili njena farmaceutski prihvatljiva so postupkom opisanim u nastavku. U čitavom sledećem opisu takvih procesa podrazumeva se da će, tamo gde je to prikladno, biti dodate odgovarajuće zaštitne grupe, a zatim uklonjene sa različitih reaktanata i intermedijera na način koji će lako razumeti stručnjak u oblasti organske sinteze. Konvencionalne procedure za korišćenje takvih zaštitnih grupa, kao i primeri pogodnih zaštitnih grupa su na primer opisani u Protective Groups in Organic Synthesis od T.W. Greene, P.G.M Wutz, 4. izdanje, Wiley-Interscience, Njujork, 2006. Podrazumeva se da se mikrotalasi mogu alternativno koristiti za zagrevanje reakcionih smeša.

[0089] Drugi aspekt predmetnog pronalaska obezbeđuje postupak za pripremu jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde R<1>, R<2>i A su, osim ako nije drugačije naznačeno, kao što je ovde definisano. Navedeni proces obuhvata:

(i) formiranje odgovarajućeg jedinjenja formule (I)

[0090]

[0091] Jedinjenje formule (I) se može dobiti (shema 1) polazeći od, na primer, jedinjenja formule (II), pri čemu R<x>može biti F, OCH3, OC(CH3)3, ili OSiR'R"R‴ (pri čemu R', R" i R‴ su nezavisno aril (kao što je fenil) ili alkil (kao što je metil ili terc-butil)). Ukoliko R<x>je F konverzija u (I) može biti izvedena pomoću na primer kisele hidrolize koristeći vodenu HCI. Ukoliko R<x>je OCH3konverzija u (I) može biti izvedena reakcijom sa na primer trimetilsilil jodidom u pogodnom rastvaraču kao što je hloroform ili reakcijom sa HBr u pogodnom rastvaraču such as sirćetna kiselina ili reakcijom sa BBr3u pogodnom rastvaraču kao što je dihlorometan. Ukoliko R<x>je OC(CH3)3konverzija u (I) može biti izvedena reakcijom sa na primer trifluorosirćetnom kiselinom u pogodnom rastvaraču kao što je dihlorometan. Ukoliko R<x>je OSiR'R"R‴ konverzija u (I) može biti izvedena pomoću na primer HCI u pogodnom rastvaraču kao što je metanol ili korišćenjem tetrabutil amonijum fluorida u tetrahidrofuranu. Ukoliko se u ovoj reakciji koristi enantiomerno čisto ili obogaćeno jedinjenje (II), dobija se enantiomerno čisto ili enantiomerno obogaćeno jedinjenje (I).

[0092] Jedinjenja formule (II) su komercijalno dostupna jedinjenja, ili su poznata u literaturi, ili se pripremaju standardnim procesima poznatim u oblasti. Jedinjenje formule (I) ili (II) može biti razdvojeno u enantiomere standardnim procesima poznatim u struci pomoću na primer hromatografije na hiralnoj stacionarnoj fazi.

Opšti postupci

[0093] Svi korišćeni rastvarači su bili analitičkog kvaliteta i komercijalno dostupni anhidrovani rastvarači su rutinski korišćeni za reakcije. Polazni materijali su bili dostupni iz komercijalnih izvora, ili pripremljeni u skladu sa procedurama iz literature. Sobna temperatura se odnosi na 20-25 °C. Kompozicije smeša rastvarača su date kao zapreminski procenti ili zapreminski odnosi.

[0094] Mikrotalasno zagrevanje se izvodi u Biotage Initiator mikrotalasnoj šupljini koja proizvodi kontinuirano zračenje na 2.45 GHz. Podrazumeva se da mikrotalasi mogu biti korišćeni za zagrevanje reakcionih smeša.

[0095] Ravnofazna hromatografija se izvodi ručno na Merck Silika gelu 60 (0.040-0.063 mm), ili automatski primenom ISCO Combiflash<®>Companion ™ sistema koristeći SiliaSep™ fleš kolone sa normalnim fazama koristeći naznačeni sistem rastvarača.

[0096] NMR spektri su beleženi na NMR spektrometru na 400 MHz (ili višem polju) opremljenom sa sondom pogodne konfiguracije. Spektri su zabeleženi na temperaturi okoline sem ako nije drugačije naznačeno. Hemijska pomeranja su prikazana u ppm niže- i više u polju od TMS (0.00 ppm). Sledeći referentni signali su korišćeni: Signal preostalog rastvarača DMSO-d6δ 2.5, CDCl3δ 7.26 ili Metanol-d4δ 3.31. Rezonantne mogostrukosti su označene s, d, t, q, m i br za singlet, dublet, triplet, kvartet, multiplet i široko, redom.

[0097] Tečna hromatografija pod visokim pritiskom (HPLC) se sprovodi na reverznofaznoj koloni. Primenjuje se linearni gradijent primenom na primer mobilne faze A (vodeni 0.1% NH3ili vodena 0.1% sirćetna kiselina ili vodena 0.1% mravlja kiselina) i B (acetonitril ili metanol). Maseno spektrometrijske (MS) analize su sprovedene u režimu pozitivnih jona koristeći elektrosprej jonizaciju (ES+).

[0098] Preparativna hromatografija sse odvija na Gilson-PREP GX271 ili GX281 sa Trilution Ic softverom na reverznofaznoj koloni. Linearni gradijent je primenjen korišćenjem na primer mobilne faze A (vodeni 0.1% NH3ili vodena 0.1% sirćetna kiselina ili vodena 0.1% mravlja kiselina) i B (acetonitril ili metanol).

[0099] Preparativna hiralna hromatografija za razdvajanje enantiomera se odvija na Thar SFC primenom superkritične fluidne hromatografije na hiralnoj stacionarnoj fazi. Linearni gradijent je primenjen korišćenjem mobilne faze A (ugljen dioksid) i B (acetonitril ili metanol ili etanol ili 2propanol ili bilo koje smeše istih). Dodaci (kao što su dietil amina ili izopropil amina ili amonijak ili mravlja kiselina ili TFA) mogu se koristiti.

[0100] Jedinjenja su imenovana korišćenjem BIOVIA Draw 16.1.

Skraćenice

[0101]

Amphos (4-(N,N-Dimetilamino)fenil)di-terc-butil fosfin

anh. anhidrovani

aq. vodeni

BuLi butil litijum

DCM dihlorometan

DMAc N,N-dimetil acetamid

DME 1,2-Dimetoksietan

DMF N,N-dimetil formamid

DMSO dimetil sulfoksid

EtOAc etil acetat

EtOH etanol

H sat(i)

HPLC tečna hromatografija pri viskom pritisku (ili visokih performansi)

KOtBu kalijum terc-butoksid

LCMS tečna hromatografija masena spektrometrija

MeCN acetonitril

2-MeTHF 2-metil tetrahidrofuran

MeOH metanol

min. minut(i)

NMR nuklearna magnetna rezonanca

PEPPSI-iPr [1,3-Bis(2,6-Diizopropilfenil)imidazol-2-iliden](3-hloropiridil)paladijum(ll) dihlorid

Pd(OAc)2paladijum(II) acetat

PdCl2(dppf) [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferocen]-dihloropaladijum(II) kvant. kvantitativno

st sobna temperatura

zas. zasićen

TFA trifluorosirćetna kiselina

THF tetrahidrofuran

Primer 1

(3R)-4-(2,6-dihloro-4-piridil)-3-metil-morfolin

[0102]

[0103] 2,6-Dihloro-4-jodo-piridin (2 g, 7.3 mmol), (3R)-3-metilmorfolin hidrohlorid (1.1 g, 7.99 mmol), PF3(120 mg, 0.46 mmol), Pd(OAc)2(50 mg, 0.22 mmol) i sveže samleven K3PO4(5.5 g, 25.9 mmol) su preuzeti u DMF (15 ml). Dobijena smeša je degasirana azotom tokom 5 min i mešana na 100 °C tokom noći. Kada je ohlađena na st smeša je sipana u vodu (50 ml) i EtOAc (15 ml). Organski sloje je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc (3 × 10 ml). Kombinovane organske materije su isprane slanim rastvorom, osušene preko Na2SO4, filtrirane, koncentrovane i prečišćene na silika gel koloni eluiranoj sa 10-60% EtOAc u heptanu da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (520 mg, 29%). MS ES+ m/z 247 [M+H]<+>.

Primer 2

(3R)-4-(2-terc-butoksi-6-hloro-4-piridil)-3-metil-morfolin

[0104]

[0105] (3R)-4-(2,6-dihloro-4-piridil)-3-metil-morfolin (520 mg, 2.1 mmol), KOtBu (500 mg, 4.46 mmol) i molekularna sita od 4Å (∼10 perlica, 4-8 mesh-a) su preuzeti u toluen (8 ml) i mešani na 90 °C tokom 2 h. Kada je ohlađena na st smeša je razblažena sa EtOAc-om (10 ml), slanim rastvorom (5 ml) i vodom (5 ml). Organski sloje je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAcom (10 ml). Kombinovane organske materije su isprane slanim rastvorom, koncentrovane i prečišćene na silika gel koloni eluiranoj sa 0-40% EtOAc u heptanu da bi se dobio proizvod kao ulje. MS ES+ m/z 285 [M+H]<+>.

Primer 3

terc-Butil 4-[6-terc-butoksi-4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2-piridil]-3-(trifluorometil)piperazin-1-karboksilat

[0106]

[0107] Smeša terc-butil 3-(trifluorometil)piperazin-1-karboksilata (500 mg, 1.97 mmol), (3R)-4-(2-terc-butoksi-6-hloro-4-piridil)-3-metil-morfolina (670 mg, 2.36 mmol), KOtBu (440 mg, 3.94 mmol) i PEPPSI-Ipr (133 mg, 0.2 mmol) u 1,4-dioksanu (15 ml) je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 130 °C tokom 3 h. Reakciona smeša je sipana u vodu (10 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 × 20 ml). Kombinovane organske materije su isprane slanim rastvorom, osušene preko Na2SO4, filtrirane, koncentrovane i prečišćene na silika gel koloni eluiranoj sa 20-30% EtOAc u heptanu da se dobije proizvod kao ulje (420 mg, 42%). MS ES+ m/z 503 [M+H]<+>.

Primer 4

(3R)-4-[2-terc-butoksi-6-[2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-piridil]-3-metil-morfolin

[0108]

[0109] LiAlH4(63 mg, 1.67 mmol) je dodat na 0 °C u rastvor terc-butil 4-[6-terc-butoksi-4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2-piridil]-3-(trifluorometil)piperazin-1-karboksilata (420 mg, 0.84 mmol) u THF-u (10 ml) i dobijena smeša je mešana na st tokom 5 h. Reakciona smeša je kvenčovana ledom/vodom i ekstrahovana EtOAc-om (3 × 10 ml). Kombinovane organske materije su isprane slanim rastvorom, osušene preko Na2SO4, filtrirane, koncentrovane i prečišćene na silika gel koloni eluiranoj sa 4-5% MeOH u DCM-u da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (200 mg, 59%). MS ES+ m/z 403 [M+H]<+>.

Primer 5

(3R)-4-[2-terc-butoksi-6-[4-metilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-piridil]-3-metilmorfolin

[0111] Metansulfonil hlorid (85 mg, 0.75 mmol) je u kapima dodat u rastvor (3R)-4-[2-tercbutoksi-6-[2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-piridil]-3-metil-morfolina (200 mg, 0.5 mmol) i Et3N (100 mg, 0.99 mmol) u DCM-u (15 ml) na 0 °C i dobijena smeša je mešana na st tokom 3 h. Reakciona smeša je kvenčovana ledom/vodom i ekstrahovana EtOAc-om (3 × 10 mL). Kombinovane organske materije su isprane slanim rastvorom, osušene preko Na2SO4, filtrirane, koncentrovane i prečišćene na silika gel koloni eluiranoj sa 0-100% EtOAc u heptanu da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (150mg, 63%). MS ES+ m/z 481 [M+H]<+>.

Primer 6

(R) i (S) 4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[4-metilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-piridin-2-on

[0112]

[0113] TFA (0.4 ml, 5.23 mmol) je dodat u rastvor (3R)-4-[2-terc-butoksi-6-[4-metilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-piridil]-3-metilmorfolina (150 mg, 0.31 mmol) u DCM-u (15 ml) na 0 °C i dobijena smeša je mešana na st tokom 6 h. Podešen je pH iznad 7 primenom zas. vod.

[0114] NaHCO3i smeša je ekstrahovana sa DCM (3 × 10 ml). Kombinovane organske materije su isprane slanim rastvorom, osušene preko Na2SO4, filtrirane, koncentrovane i prečišćene na silika gel koloni eluiranoj sa 0-10% MeOH u DCM-u da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (20 mg, 23%).

[0115] Hiralno razdvajanje pomoću SFC je dalo dva izomera.

Primer 6-1, prvi izomer koji eluira, sa nepoznatom apsolutnom konfiguracijom.

[0116]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.45 (br.s., 1H), 5.75 (br.s., 1H), 5.56 (br. S., 1H), 5.43 (br.s., 1H), 4.09 (br.s., 1H), 3.90-3.69 (m, 3H), 3.66-3.35 (m, 2H), 3.51-3.39 (m 3H), 3.21-3.10 (m, 1H), 3.10-3.08 (m, 1H), 3.02-2.69 (m, 1H), 2.95-2.91 (s, 3H), 2.84-2.79 (m, 1H), 1.06-1.05 (m,3H). MS ES+ m/z 425 [M+H]<+>.

Primer 6-2, drugi izomer koji eluira, sa nepoznatom apsolutnom konfiguracijom.

[0117]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.45 (br.s., 1H), 5.76 (br.s., 1H), 5.56 (br.s., 1H), 5.43 (br.s., 1H), 4.09 (br.s.,1H), 3.90-3.69 (m, 3H), 3.66-3.35 (m, 2H), 3.51-3.39 (m 3H), 3.21-3.10 (m, 1H), 3.10-3.08 (m, 1H), 3.02-2.69 (m, 1H), 2.95-2.91 (s, 3H), 2.84-2.79 (m, 1H), 1.06-1.05 (m,3H). MS ES+ m/z 425 [M+H]<+>.

Primer 7

(3R)-4-[2-terc-butoksi-6-[4-[(4-fluorofenil)metilsulfonil]-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-piridil]-3-metil-morfolin

[0118]

[0119] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 5, primenom (4-fluorofenil)metansulfonil hlorida umesto metansulfonil hlorida, da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (40 mg, 37%). MS ES+ m/z 575 [M+H]<+>.

Primer 8

6-[4-[(4-Fluorofenil)metilsulfonil]-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1H-piridin-2-on

[0120]

[0121] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 6 primenom (3R)-4-[2-terc-butoksi-6-[4-[(4-fluorofenil)metilsulfonil]-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-piridil]-3-metil-morfolina umesto (3R)-4-[2-terc-butoksi-6-[4-metilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1il]-4-piridil]-3-metilmorfolina, da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (12 mg, 33%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.4 (q, 2H), 7.2 (t, 2H), 5.7 (br.s., 1H), 5.43 (br.s., 1H), 4.5 (br.s., 2H), 4.09(t, 1H), 3.90 (t, 2H), 3.8 (d, 1H), 3.6 (q, 3H), 3.4(m, 3H), 3.08 (m, 3H), 2.8 (t, 1H), 1.06-1.05 (t, 3H). MS ES+ m/z 519 [M+H]<+>.

Primer 9

(3R)-4-[2-terc-butoksi-6-[4-[(5-fluoro-3-piridil)sulfonil]-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-piridil]-3-metil-morfolin

[0122]

[0123] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 5, primenom 5-fluoropiridin-3-sulfonil hlorida umesto metansulfonil hlorida, da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (40 mg, 32%). MS ES+ m/z 562 [M+H]<+>.

Primer 10

6-[4-[(5-Fluoro-3-piridil)sulfonil]-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1H-piridin-2-on

[0124]

[0125] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 6 primenom (3R)-4-[2-terc-butoksi-6-[4-[(5-fluoro-3-piridil)sulfonil]-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-piridil]-3-metilmorfolina umesto (3R)-4-[2-terc-butoksi-6-[4-metilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-piridil]-3-metil-morfolina, da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (26 mg, 72%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.8 (br.s., 1H), 8.9 (d, 1H), 8.8 (br.s., 1H), 8.2 (d, 1H), 5.7 (br.s., 1H), 5.6 (s, 1H), 5.5 (s, 1H), 5.4 (s, 1H), 4.0 (t, 2H), 3.8 (d, 2H), 3.7-3.6 (t, 2H), 3.5 (d, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.3 (br.s., 1H), 3.2 (d, 1H), 2.9(m, 1H), 2.8 (d, 1H), 2.5 (m, 1H), 1.2 (t, 1H), 1.06-1.05 (q, 3H). MS ES+ m/z 506 [M+H]<+>.

Primer 11

(3R)-4-[2-terc-butoksi-6-[4-tetrahidrofuran-3-ilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-piridil]-3-metil-morfolin

[0126]

[0127] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 5, primenom tetrahidrofuran-3-sulfonil hlorida umesto metansulfonil hlorida, da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (35 mg, 35%). MS ES+ m/z 537 [M+H]<+>.

Primer 12

4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[4-tetrahidrofuran-3-ilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-piridin-2-on

[0128]

[0129] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 6 primenom (3R)-4-[2-terc-butoksi-6-[4-tetrahidrofuran-3-ilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-piridil]-3-metilmorfolina umesto (3R)-4-[2-terc-butoksi-6-[4-metilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-piridil]-3-metil-morfolina, da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (26 mg, 83%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.8 (br.s., 1H), 5.7 (d, 1H), 5.5 (d, 1H), 4.0 (m, 2H), 3.9-3.7 (m, 6H), 3.6 (m, 4H), 3.5 (m, 3H), 3.0 (m, 2H), 2.4-2.1 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.9-1.1 (q, 1H), 1.0 (q, 3H). MS ES+ m/z 481 [M+H]<+>.

Primer 13

(3R)-4-[2-terc-butoksi-6-[4-pirolidin-1-ilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-piridil]-3-metil-morfolin

[0130]

[0131] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 5, primenom pirolidin-1-sulfonil hlorida umesto metansulfonil hlorida, da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (76 mg, 71%). MS ES+ m/z 536 [M+H]+.

Primer 14

4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[4-pirolidin-1-ilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-piridin-2-on

[0132]

Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 6 primenom (3R)-4-[2-tercbutoksi-6-[4-pirolidin-1-ilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-piridil]-3-metil-morfolina umesto (3R)-4-[2-terc-butoksi-6-[4-metilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-piridil]-3-metil-morfolina, da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (48 mg, 72%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 - 1.12 (m, 3 H), 1.82 - 1.89 (m, 4 H), 2.85 (br t, 1 H), 3.00 (td, 1 H), 3.10 (br d, 1 H), 3.16 - 3.31 (m, 5 H), 3.33 - 3.42 (m, 1 H), 3.44 - 3.56 (m, 2 H), 3.59 - 3.65 (m, 1 H), 3.66 - 3.71 (m, 1 H), 3.83 (dd, 1 H), 3.90 (br dd, 2 H), 4.01 (br s, 1 H), 5.43 (br s, 1 H), 5.49 (br s, 1 H), 5.70 (br s, 1 H), 9.81 (br s, 1 H). MS ES+ m/z 480 [M+H]<+>.

Primer 15

4-[6-terc-Butoksi-4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2-piridil]-N,N-dimetil-3-(trifluorometil)piperazin-1-sulfonamid

[0133]

[0134] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 5, primenom N,N-dimetilsulfamoil hlorida umesto metansulfonil hlorida, da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (60 mg, 59%). MS ES+ m/z 510 [M+H]<+>.

Primer 16

N,N-dimetil-4-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-okso-1H-piridin-2-il]-3-(trifluorometil)piperazin-1-sulfonamid

[0135]

[0136] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 6 primenom 4-[6-tercbutoksi-4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2-piridil]-N,N-dimetil-3-(trifluorometil)piperazin-1-sulfonamida umesto (3R)-4-[2-terc-butoksi-6-[4-metilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4piridil]-3-metilmorfolina, da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (18 mg, 37%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 - 1.12 (m, 3 H), 2.80 (d, 6 H), 2.86 - 2.95 (m, 1 H), 3.00 (td, 1 H), 3.12 - 3.24 (m, 2 H), 3.34 - 3.41 (m, 1 H), 3.44 - 3.56 (m, 2 H), 3.59 - 3.64 (m, 1 H), 3.66 - 3.74 (m, 1 H), 3.81 - 3.95 (m, 3 H), 4.04 (br s, 1 H), 5.44 (br s, 1 H), 5.49 (br s, 1 H), 5.70 (br s, 1 H), 9.50 - 10.12 (m, 1 H). MS ES+ m/z 454 [M+H]<+>.

Primer 17

(3R)-4-[2-terc-butoksi-6-[4-(2-metoksietilsulfonil)-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-piridil]-3-metil-morfolin

[0137]

[0138] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 5, primenom 2-metoksietansulfonil hlorida umesto metansulfonil hlorida, da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (74 mg, 76%). MS ES+ m/z 525 [M+H]<+>.

Primer 18

6-[4-(2-Metoksietilsulfonil)-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1H-piridin-2-on

[0139]

[0140] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 6 primenom (3R)-4-[2-terc-butoksi-6-[4-(2-metoksietilsulfonil)-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-piridil]-3-metilmorfolina umesto (3R)-4-[2-terc-butoksi-6-[4-metilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-piridil]-3-metil-morfolina, da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (48 mg, 75%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 - 1.16 (m, 3 H), 2.90 (br t, 1 H), 3.00 (td, 1 H), 3.11 - 3.23 (m, 2 H), 3.25 - 3.30 (m, 3 H), 3.33 - 3.51 (m, 4 H), 3.55 - 3.71 (m, 5 H), 3.83 - 3.96 (m, 3 H), 4.05 (br s, 1 H), 5.44 (br s, 1 H), 5.50 (br s, 1 H), 5.72 (br s, 1 H), 9.81 (br s, 1 H). MS ES+ m/z 469 [M+H]<+>.

Primer 19

(3R)-4-[2-terc-butoksi-6-[4-(4-fluorofenil)sulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-piridil]-3-metil-morfolin

[0141]

[0142] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 5, primenom 4-fluorobenzensulfonil hlorida umesto metansulfonil hlorida, da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (40 mg, 41%). MS ES+ m/z 561 [M+H]<+>.

Primer 20

6-[4-(4-Fluorofenil)sulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1H-piridin-2-on

[0143]

[0144] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 6 primenom (3R)-4-[2-terc-butoksi-6-[4-(4-fluorofenil)sulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-piridil]-3-metilmorfolina umesto (3R)-4-[2-terc-butoksi-6-[4-metilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-piridil]-3-metilmorfolina, da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (22 mg, 61%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (dd, 3 H), 2.28 - 2.36 (m, 1 H), 2.53 - 2.60 (m, 1 H), 2.97 (td, 1 H), 3.23 (br t, 1 H), 3.40 - 3.54 (m, 3 H), 3.55 - 3.72 (m, 3 H), 3.84 - 4.01 (m, 2 H), 4.56 (t, 1 H), 5.40 (br s, 1 H), 5.49 (br s, 1 H), 5.67 (br s, 1 H), 7.47 - 7.53 (m, 2 H), 7.86 (dd, 2 H), 9.78 (br s, 1 H). MS ES+ m/z 505 [M+H]<+>.

Primer 21

(3R)-4-[2-terc-butoksi-6-[4-(2-metilpirazol-3-il)sulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-piridil]-3-metil-morfolin

[0146] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 5, primenom 2-metilpirazol-3-sulfonil hlorida umesto metansulfonil hlorida, da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (90 mg, 82%). MS ES+ m/z 547 [M+H]<+>.

Primer 22

4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[4-(2-metilpirazol-3-il)sulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-piridin-2-on

[0147]

[0148] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 6 primenom (3R)-4-[2-terc-butoksi-6-[4-(2-metilpirazol-3-il)sulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-piridil]-3-metilmorfolina umesto (3R)-4-[2-terc-butoksi-6-[4-metilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-piridil]-3-metilmorfolina, da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (35 mg, 54%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (dd, 3 H), 2.64 - 2.74 (m, 1 H), 2.92 - 3.03 (m, 2 H), 3.20 - 3.30 (m, 1 H), 3.33 - 3.52 (m, 2 H), 3.57 - 3.64 (m, 1 H), 3.65 - 3.74 (m, 2 H), 3.81 - 3.91 (m, 2 H), 3.93 -4.02 (m, 1 H), 4.03 - 4.06 (m, 3 H), 4.06 - 4.14 (m, 1 H), 5.44 (s, 1 H), 5.55 (br s, 1 H), 5.71 (s, 1 H), 6.92 (dd, 1 H), 7.65 (dd, 1 H), 9.82 (br s, 1 H). MS ES+ m/z 491 [M+H]<+>.

Primer 23

(3R)-4-[2-terc-butoksi-6-[4-ciklopropilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-piridil]-3-metil-morfolin

[0149]

[0150] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 5, primenom ciklopropansulfonil hlorida, da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (80 mg, 79%). MS ES+ m/z 507 [M+H]<+>.

Primer 24

6-[4-Ciklopropilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1H-piridin-2-on

[0151]

[0152] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 6, da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (42 mg, 59%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93 - 1.09 (m, 7 H), 2.53 - 2.65 (m, 1 H), 2.90 - 3.05 (m, 2 H), 3.16 - 3.24 (m, 2 H), 3.33 - 3.52 (m, 2 H), 3.56 - 3.64 (m, 2 H), 3.65 - 3.72 (m, 1 H), 3.85 - 3.96 (m, 3 H), 4.10 (br s, 1 H), 5.44 (br s, 1 H), 5.56 (br d, 1 H), 5.76 (s, 1 H), 9.77 (br s, 1 H). MS ES+ m/z 451 [M+H]<+>.

Primer 25

(3R)-4-[2-terc-butoksi-6-[4-(1-piperidilsulfonil)-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-piridil]-3-metil-morfolin

[0153]

[0154] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 5, primenom piperidin-1-sulfonil hlorida, da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (100 mg, 92%). MS ES+ m/z 550 [M+H]<+>.

Primer 26

4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[4-(1-piperidilsulfonil)-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-piridin-2-on

[0155]

[0156] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 6, da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (42 mg, 47%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (dd, 3 H), 1.52 (br s, 6 H), 2.85 -3,03 (m, 1 H), 3.08 - 3.12 (m, 1 H), 3.17 (br d, 5 H), 3.34 - 3.39 (m, 1 H), 3.45 (br s, 1 H), 3.47-3.52 (m, 2 H), 3.61 (dt, 1 H), 3.69 (dd, 1 H), 3.80 (d, 1 H), 3.83 (d, 1 H), 3.88 -3.93 (m, 2 H) , 5.43 (s, 1 H), 5.48 (br s, 1 H), 5.70 (s, 1 H), 9.32 - 9.88 (m, 1 H). MS ES+ m/z 494 [M+H]<+>.

Primer 27

(3R)-4-[2-terc-butoksi-6-[4-morfolinosulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-piridil]-3-metil-morfolin

[0157]

[0158] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 5, primenom morfolin-4-sulfonil hlorida, da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (75 mg, 77%). MS ES+ m/z 483 [M+H]<+>.

Primer 28

4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[4-morfolinosulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-piridin-2-on

[0159]

[0160] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 6, da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (16 mg, 64%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (dd, 3 H), 2.88 -3.08 (m, 2 H), 3.12 - 3.23 (m, 6 H), 3.36 - 3.41 (m, 1 H), 3.43 - 3.50 (m, 1 H), 3.52 - 3.70 (m, 7 H), 3.82 - 3.96 (m, 3 H), 4.02 (br s, 1 H), 5.44 (br s, 1 H), 5.49 (br s, 1 H), 5.71 (br s, 1 H), 9.84 (br s, 1 H). MS ES+ m/z 496 [M+H]<+>.

Primer 29

(3R)-4-[2-terc-butoksi-6-[4-(1,2-dimetilimidazol-4-il)sulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-piridil]-3-metil-morfolin

[0161]

[0162] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 5, primenom 1,2-dimetilimidazol-4-sulfonil hlorida, da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (120 mg, 86%). MS ES+ m/z 561 [M+H]<+>.

Primer 30

6-[4-(1,2-Dimetilimidazol-4-il)sulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1H-piridin-2-on

[0163]

[0164] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 6, da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (24 mg, 23%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 - 1.09 (m, 3 H), 2.25 - 2.32 (m, 3 H), 2.41 - 2.49 (m, 1 H), 2.65 - 2.82 (m, 1 H), 2.91 - 3.06 (m, 1 H), 3.09 - 3.29 (m, 1 H), 3.29 - 3.49 (m, 3 H), 3.59 - 3.62 (m, 1 H), 3.64 - 3.71 (m, 1 H), 3.82 - 3.94 (m, 4 H), 4.08 (br d, 1 H), 4.56 - 4.58 (m, 1 H), 5.41 (s, 1 H), 5.47 (br d, 1 H), 5.64 - 5.73 (m, 1 H), 7.62 - 7.84 (m, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 10.45 (m, 1 H). MS ES+ m/z 505 [M+H]<+>.

Primer 31

6-[4-(1-metilciklopropil)sulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1H-piridin-2-on

[0165]

[0166] U ledom ohlađeni rastvor (3R)-4-[2-terc-butoksi-6-[2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4piridil]-3-metil-morfolina (70 mg, 0.17 mmol u DCM-u (5 ml) dodat je TEA (0.12 ml, 0.87 mmol) i 1-metilciklopropansulfonil hlorid (40 mg, 0.26 mmol). Kupatilo za hlađenje je uklonjeno, i dobijena smeša je mešana na st tokom noći. Još 1-metilciklopropansulfonil hlorida (40 mg, 0.26 mmol) je dodato i reakcija je mešana na st tokom 20 h. Još 1-metilciklopropansulfonil hlorida (40 mg, 0.26 mmol) je dodato i reakcija je održavana na st tokom 2 meseca. Dobijeni ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (21 mg, 26%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80 - 0.90 (m, 2 H), 1.06 - 1.07 (m , 3 H) 1.12 - 1.28 (m, 2 H), 1.41 (s, 3 H), 2.94 - 3.10 (m, 2 H), 3.12 - 3.24 (m, 1 H), 3.28 - 3.31 (m, 1 H), 3.35 - 3.41 (m, 1 H), 3.42 - 3.51 (m, 1 H), 3.58 - 3.73 (m, 3 H), 3.87 - 4.00 (m, 3 H), 4.03 (br d, 1 H), 5.44 (br s, 1 H), 5.48 (br s, 1 H), 5.71 (s, 1 H), 9.86 (br s, 1 H). MS ES+ m/z 465 [M+H]<+>.

Primer 32

(3R)-4-[2-terc-butoksi-6-[4-metilsulfonil-2-(trifluorometil)fenil]-4-piridil]-3-metil-morfolin

[0167]

[0168] (3R)-4-(2-terc-butoksi-6-hloro-4-piridil)-3-metil-morfolin (85 mg, 0.3 mmol), K2CO3(83 mg, 0.6 mmol), [4-metilsulfonil-2-(trifluorometil)fenil]boronska kiselina (80 mg, 0.3 mmol) i PdCl2(Amphos) (11 mg, 0.02 mmol) su preuzeti u 1,4-dioksan (2 ml) i vodu (0.6 ml) i dobijena smeša je mešana na 95 °C tokom 1 h. Reakciji je dozvoljeno da se ohladi i [4-metilsulfonil-2-(trifluorometil)fenil]boronska kiselina (161 mg, 0.6 mmol) i PdCl2(Amphos) (11 mg, 0.02 mmol) su dodati i reakcija je zagrejana ponovo i mešana na 95 °C tokom 3 h. Kada je ohlađena na st smeša je ekstrahovana sa EtOAc-om i kombinovane organske materije su isprane slanim rastvorom, osušene preko Na2SO4, filtrirane, koncentrovane i prečišćene na silika gel koloni eluiranoj sa 0-50% EtOAc u heptanu da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (22 mg, 16%). MS ES+ m/z 473 [M+H]<+>.

Primer 33

4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[4-metilsulfonil-2-(trifluorometil)fenil]-1H-piridin-2-on

[0169]

[0170] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 6, da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (8 mg, 47%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (d, 3 H), 3.03 (td, 1 H), 3.30 - 3.39 (m, 1 H), 3.33 - 3.41 (m, 3 H), 3.43 - 3.54 (m, 1 H), 3.58 - 3.70 (m, 2 H), 3.86 -3.95 (m, 2 H), 5.48 (br s, 1 H), 6.08 (br s, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 8.28 - 8.33 (m, 2 H), 11.07 (br s, 1 H). MS ES+ m/z 417 [M+H]<+>.

Primer 34

4-[6-terc-Butoksi-4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2-piridil]-N,N-dimetil-3-(trifluorometil)benzensulfonamid

[0171]

[0172] Smeša 4-bromo-N,N-dimetil-3-(trifluorometil)benzensulfonamida (199 mg, 0.6 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolana (183 mg, 0.72 mmol), KOAc (118 mg, 1.2 mmol) i PdCl2(dppf) (44 mg, 0.06 mmol) u DMSO (2.5 ml) je mešana na 90 °C tokom noći. Kada je ohlađena na st, (3R)-4-(2-terc-butoksi-6-hloro-4-piridil)-3-metil-morfolin (171 mg, 0.6 mmol), K2CO3(166 mg, 1.20 mmol), PdCl2(dppf) (22 mg, 0.03 mmol), 1,4-dioksan (1 ml) i voda (1 ml) su dodati i reakcija je mešana na 85 °C tokom 2 h . Kada je ohlađena na st, [4-(dimetilsulfamoil)-2-(trifluorometil)fenil]boronska kiselina (178 mg, 0.6 mmol), K2CO3(83 mg, 0.6 mmol) i PdCl2(dppf) (22 mg, 0.03 mmol) su dodati i reakcija je mešana na 85 °C tokom 5 h. Reakcija je dodata u vodu i ekstrahovana sa EtOAc-om. Kombinovane organske materije su isprane slanim rastvorom, osušene preko Na2SO4, filtrirane, koncentrovane i prečišćene na silika gel koloni eluiranoj sa 0-80% EtOAc u heptanu da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (200 mg, 67%). MS ES+ m/z 502 [M+H]<+>.

Primer 35

N,N-dimetil-4-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-okso-1H-piridin-2-il]-3-(trifluorometil)benzensulfonamid

[0173]

[0174] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 6. Kada je završena reakcija smeša je koncentrovana, uhvaćena toluenom i prečišćena preparativnom HPLC da se dobije proizvod kao čvrsta supstanca (85 mg, 50%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (d, 3 H), 2.66 - 2.78 (m, 6 H), 3.03 (td, 1 H), 3.38 (br s, 1 H), 3.48 (td, 1 H), 3.57 - 3.70 (m, 2 H), 3.87 - 3.96 (m, 2 H), 5.48 (br s, 1 H), 6.12 (br s, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 8.12 (dd, 1 H), 11.02 (br s, 1 H). MS ES+ m/z 446 [M+H]<+>.

Primer 36

Vps34 biohemijski test

[0175] Serije razblaženja jedinjenja pronalaska su pripremljene u DMSO-u pri 100 puta većoj od konačne koncentracije iz testa (n1=n0/3 u 10 tačaka). Jedinjenja su dalje razblažena do 4 puta veće od koncentracije iz testa u test puferu (Life technologies buffer Q, PV5125, razblaženo 5 puta dopunjeno sa 2 mM DTT i 2 mM MnCl2).2.5 µl razblaženih jedinjenja je dodato u test ploču sa 384 bunarčića praćeno sa 2.5 µl od 16.5 nM Vps34 enzima (Life technologies, PV5126). Enzim i jedinjenja su prethodno inkubirani na st tokom 15 min. Zatim 5 µl mešavine supstrata koja sadrži 20 µM ATP (Life technologies, PV3227) i 200 µM PI:PS supstrata (Life technologies, PV5122) u test puferu je dodato u bunarčiće koji sadrže jedinjenje i enzim. Mešanje je izvedeno pipetiranjem nekoliko puta. Reakcija je inkubirana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Zatim 5 µl mešavine za zaustavljanje-detekciju, pripremljene kao što je opisano u uputstvima kompleta za analizu Adapta kinaze (Life technologies, PV5099) koja sadrži Adapta Eu-anti-ADP antitelo (2.3 nM), Alexa Fluor 647 ADP tragač (9 nM) i EDTA (30 mM) u TR-FRET puferu, je dodato da se reakcija kvenčuje. Mešanje je izvedeno pipetiranjem nekoliko puta. Test ploča je zatim inkubirana na sobnoj temperaturi tokom 30 min i čitana pomoću Artemis čitača mikro ploča. Procentualna inhibicija jedinjenja u poređenju sa kontrolnim uzorcima tretiranim sa DMSO je izračunata. Primenom Dotmatics programa koncentracija jedinjenja naspram procentualne inhibicije je uklopljena da se generišu IC50vrednosti. Primer jedinjenja koja su efikasno inhibirala Vps34 i rezultati testa su prikazani u Tabeli 1 (Medjana IC50nM Adapta).

Tabela 1. Medijana IC50 vrednosti za Vps34 test

Primer 37

Test autofagije praćenjem visokog sadržaja

[0176] Ćelije humanog osteosarkoma (HOS) koje stabilno eksprimiraju zeleni fluorescentni protein (GFP) označen LC3 (GFP-LC3) su korišćene da se odredi inhibitorni efekat na autofagiju jedinjenja u vlasništvu. U tu svrhu, autofagija je aktivirana korišćenjem mTOR inhibitora KU-0063794 pri 500 nM u prisustvu Bafilomicina A1 (Sigma-Aldrich) pri 5 nM. Uskoro, ćelije su postavljene tokom noći u ploče sa 96 bunarčića sa čistim dnom u DMEM-visoko modifikovanom medijumu (Hi-Clone kat. br. SH30285.01). Na početku eksperimenta, medijum je uklonjen i zamenjen svežim medijumom koji sadrži mTOR inhibitor, Bafilomicin A1 i transporter ili ispitivano jedinjenje kako je naznačeno. Nakon 6 sati medijum je uklonjen, ćelije su isprane dva puta ledeno-hladnim fiziološkim rastvorom puferovanim fosfatom (PBS) i fiksirane sa 4% paraformaldehidom tokom 20 minuta na sobnoj temperaturi. Zatim su ćelije isprane dva puta ledeno hladnim PBS-om pre dodavanja Hoechst 33342 pri 1 µg/ml u PBS radi nuklearnog bojenja. Posle inkubacije tokom noći na 4°C, ćelije su isprane jednom PBS-om da se ukloni višak boje i 100 µl PBS-a je dodato u svaki bunarčić. Slike su dobijene pri uvećanju od 20x, 6 slika po bunarčiću, primenom ImageXpress automatizovanog mikroskopa (Molecular Devices Inc.) i analizirane pomoću MetaXpress programa kako bi se identifikovali LC3-GFP fokusi. Vrednosti za fokusne površine po ćeliji su korišćene da se generišu krive odgovora na dozu i IC50 vrednosti su izračunate primenom nelinearne analize uklapanja u GrafPad Prism programu.

[0177] Ispitani primeri jedinjenja koji su efikasno inhibirali autofagiju u HOS ćelijama. Rezultati testa su prikazani u Tabeli 2 (Medijana IC50nM HOS-LC3).

Tabela 2. Medijana IC50 vrednosti za Vps34 test i autofagiju u testu HOS ćelija.

Claims (15)

1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I)

   pri čemu R<1>je C1-C3alkil ili ciklopropil; R<2>je odabrano od vodonika, C1-C3haloalkila i C1-C3alkila; A je

   pri čemu R<3>je odabrano od R<6>, C1-C6alkila, amino, N-C1-C3alkilamino, N,N-diC1-C3alkilamino i C1-C3alkoksiC1-C3alkila, pri čemu su navedeni C1-C6alkil i navedeni C1-C3alkoksiC1-C3alkil po izboru supstituisani sa jednim R<6>i/ili jednim ili više halo; R<4>je odabrano od C1-C6alkila, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkila, C3-C6cikloalkila i fenila, pri čemu je navedeni fenil po izboru i nezavisno supstituisan sa jednim ili više od fluoro, hloro, metil, metoksi, dimetilamino, trifluorometoksi, trifluorometil, ciklopropil; R<5>je odabrano od halogena, C1-C6alkila, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkila i C3-C6cikloalkila; R<6>je odabrano od fenila, monocikličnog heteroarila, C3-C6cikloalkila, heterociklila, od kojih je svaki po izboru supstituisan sa jednim ili više R<7>; R<7>je odabrano od halogena, amino, N-C1-C3alkilamino, N,N-diC1-C3alkilamino, C1-C3alkoksiC1-C3alkila, C1-C3alkoksi, C1-C3haloalkoksi, C3-C6cikloalkila, C1-C3haloalkila i C1-C3alkila; ili farmaceutski prihvatljiva so istog.
2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu R<4>je odabrano od metila, trifluorometila, ciklopropila i fenila, pri čemu je navedeni fenil po izboru meta-supstituisan sa jednim od fluoro, hloro, metil, metoksi, dimetilamino, trifluorometoksi, trifluorometil i ciklopropil; i R<5>je odabrano od hloro, ciklopropila, metila i trifluorometila, ili farmaceutski prihvatljiva so istog.
3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu R<4>je odabrano od metila, trifluorometila i ciklopropila; i R<5>je odabrano od hloro, ciklopropil, metila i trifluorometila, ili farmaceutski prihvatljiva so istog.
4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, pri čemu R<3>je odabrano od R<6>, C1-C3alkila, N,N-diC1-C3alkilamino i metoksiC1-C3alkila, pri čemu je navedeni C1-C3alkil po izboru supstituisan sa jednim R<6>, ili farmaceutski prihvatljiva so istog.
5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, pri čemu R<6>je odabrano od fenila, piridila, morfolinila, imidazolila, izoksazolila, pirazolila, oksazolila, ciklopropila, ciklopentila, pirolidinila i tetrahidrofurila, pri čemu je svaki po izboru supstituisan sa jednim ili više R<7>, ili farmaceutski prihvatljiva so istog.
6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, pri čemu R<6>je odabrano od fenila, piridila, morfolinila, imidazolila, pirazolila, ciklopropila, pirolidinila, piperidinila, i tetrahidrofurila, pri čemu je svaki po izboru supstituisan sa jednim ili više R<7>, ili farmaceutski prihvatljiva so istog.
7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, pri čemu R<3>je odabrano od

   , ili farmaceutski prihvatljiva so istog.
8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu R<1>je metil ili ciklopropil; R<2>je vodonik; A je

   i R<3>je odabrano od

   , ili farmaceutski prihvatljiva so istog.
9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu R<1>je metil; R<2>je vodonik; R<4>i R<5>su CF3; A je

   i R<3>je odabrano od

   , ili farmaceutski prihvatljiva so istog.
10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je navedeno jedinjenje 4-(3-metilmorfolin-4-il)-6-[4-metilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-piridin-2-on; 6-[4-[(4-fluorofenil)metilsulfonil]-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-(3-metilmorfolin-4-il)-1H-piridin-2-on; 6-[4-[(5-fluoro-3-piridil)sulfonil]-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-(3-metilmorfolin-4-il)-1H-piridin-2-on; 4-(3-metilmorfolin-4-il)-6-[4-tetrahidrofuran-3-ilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-piridin-2-on; 4-(3-metilmorfolin-4-il)-6-[4-pirolidin-1-ilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-piridin-2-on; N,N-dimetil-4-[4-(3-metilmorfolin-4-il)-6-okso-1H-piridin-2-il]-3-(trifluorometil)piperazin-1-sulfonamid; 6-[4-(2-metoksietilsulfonil)-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-(3-metilmorfolin-4-il)-1H-piridin-2-on; 6-[4-(4-fluorofenil)sulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-(3-metilmorfolin-4-il)-1H-piridin-2-on; 4-(3-metilmorfolin-4-il)-6-[4-(2-metilpirazol-3-il)sulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-piridin-2-on; 6-[4-Ciklopropilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-(3-metilmorfolin-4-il)-1H-piridin-2-on; 4-(3-metilmorfolin-4-il)-6-[4-(1-piperidilsulfonil)-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-piridin-2-on; 4-(3-metilmorfolin-4-il)-6-[4-morfolinosulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-piridin-2-on; 6-[4-(1,2-Dimetilimidazol-4-il)sulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-(3-metilmorfolin-4-il)-1H-piridin-2-on; 6-[4-(1-metilciklopropil)sulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-(3-metilmorfolin-4-il)-1H-piridin-2-on; 4-(3-metilmorfolin-4-il)6-[4-metilsulfonil-2-(trifluorometil)fenil]-1H-piridin-2-on; i N,N-dimetil-4-[4-(3-metilmorfolin-4-il)-6-okso-1H-piridin-2-il]-3-(trifluorometil)benzensulfonamid, ili farmaceutski prihvatljiva so istog.
11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, ili farmaceutski prihvatljiva so istog, za primenu u lečenju ili profilaksi bolesti.
12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, ili farmaceutski prihvatljiva so istog, za primenu u lečenju kancera.
13. 13. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, ili farmaceutski prihvatljiva so istog, za primenu u lečenju dijabetesa tipa II.
14. 14. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, ili farmaceutski prihvatljiva so istog, i farmaceutski prihvatljiv razblaživač, nosač i/ili ekscipijens.
15. 15. Farmaceutska kompozicija, koja sadrži terapijski efikasnu količinu jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, ili farmaceutski prihvatljivu so istog, i drugi agens protiv kancera odabran od alkilujućeg agensa, antimetabolita, derivata kamptotecina protiv kancera, agenasa protiv kancera dobijenih iz biljaka, antibiotika, enzima, koordinacionih kompleksa platine, inhibitora tirozin kinaze, hormona, hormonskih antagonista, monoklonskih antitela, interferona, i modifikatora bioloških odgovora. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5