RS63130B1 - Inhibitori glukozilceramid sintaze - Google Patents
Inhibitori glukozilceramid sintazeInfo
- Publication number
- RS63130B1 RS63130B1 RS20220379A RSP20220379A RS63130B1 RS 63130 B1 RS63130 B1 RS 63130B1 RS 20220379 A RS20220379 A RS 20220379A RS P20220379 A RSP20220379 A RS P20220379A RS 63130 B1 RS63130 B1 RS 63130B1
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- compound
- disease
- nmr
- mhz
- ppm
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Opis
Oblast pronalaska
[0001] Predmetni pronalazak se uopšteno odnosi na oblast terapije cističnih, kanceroznih i metaboličkih bolesti. Preciznije, pronalazak se odnosi na inhibitore glukozilceramid sintaze (GCS) korisne za lečenje bolesti, kao što su metaboličke bolesti, uključujući bolesti lizozomalnog deponovanja, bilo same ili u kombinaciji sa terapijom zamene enzima, neuropatske bolesti, cistične bolesti ili za lečenje kancera.
Rezime srodne struke
[0002] Glukozilceramid sintaza (GCS) je ključni enzim koji katalizuje početni korak glikozilacije u biosintezi glikosfingolipida na bazi glukozilceramida (GSL), naime preko ključnog transfera glukoze iz UDP-glukoze (UDP-Glc) u glavni oblik glukoze. (Vidi Sl.1). GCS je transmembranski integralni protein tipa III lokalizovan u cis/medijalnom Golgi-u. Veruje se da su glikosfingolipidi (GSL) sastavni deo dinamike mnogih događaja na ćelijskoj membrani, uključujući ćelijske interakcije, signalizaciju i promet. Prikazana je sinteza GSL struktura (videti, Yamashita i sar., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96(16), 9142-9147) neophodna za razvoj embriona i za diferencijaciju nekih tkiva. Ceramid igra centralnu ulogu u metabolizmu sfingolipida i pokazalo se da smanjuje regulaciju aktivnosti GCS-a da ima izražene efekte na obrazac sfingolipida sa smanjenom ekspresijom glikosfingolipida.
Sfingolipidi (SL) imaju biomodulatornu ulogu u fiziološkim, kao i patološkim kardiovaskularnim stanjima. Konkretno, izgleda da sfingolipidi i njihovi regulacioni enzimi igraju ulogu u adaptivnim odgovorima na hroničnu hipoksiju u srcu novorođenčeta pacova (videti, El Alvanit i sar., Prostaglandins & Other Lipid Mediators 2005, 78(1-4), 249-263).
[0003] GCS inhibitori su predloženi za lečenje raznih bolesti (videti na primer, WO2005068426). Takvi tretmani uključuju lečenje bolesti deponovanja glikolipida (npr. Tai Sachs, Sandhoffs, nedostatak GM2 aktivatora, GM1 gangliozidoza i Fabrijeva bolest), bolesti povezanih sa akumulacijom glikolipida (npr. Gošeova bolest; Miglustat (Zavesca), inhibitor GCS, je odobren za terapiju kod pacijenata sa Gošeovom bolešću tipa 1, (videti, Treiber i sar., Xenobiotica 2007, 37(3), 298-314), bolesti koje izazivaju hipertrofiju ili hiperplaziju bubrega kao što je dijabetička nefropatija; bolesti koje izazivaju hiperglikemiju ili hiperinzulemiju; kanceri kod kojih je sinteza glikolipida abnormalna, infektivne bolesti uzrokovane organizmima koji koriste glikolipide na površini ćelije kao receptore, zarazne bolesti kod kojih je sinteza glukozilceramida esencijalna ili važna, bolesti kod kojih je sinteza glukozilceramida esencijalna ili važna, bolesti kod kojih se javlja prekomerna sinteza glikolipida (npr. ateroskleroza, policistična bolest bubrega i hipertrofija bubrega), neuronski poremećaji, povrede neurona, inflamatorne bolesti ili poremećaji povezani sa regrutovanjem i aktivacijom makrofaga (npr. reumatoidni artritis, Kronova bolest, astma i sepsa) i gojaznost (videti, WO 2006053043). Drugi GCS inhibitori su predloženi u WO 2010091104 i WO 2010091164.
[0004] Posebno je pokazano da je prekomerna ekspresija GCS umešana u rezistenciju na više lekova i remeti apoptozu izazvanu ceramidom. Na primer, Turzanski i sar., (Experimental Hematology 2005, 33 (1), 62-72 su pokazali da ceramid indukuje apoptozu u ćelijama akutne mijeloične leukemije (AML) i da P-glikoprotein (p-gp) daje otpornost na apoptozu izazvanu ceramidom, pri čemu modulacija ceramid-glukozilceramidnog puta daje značajan doprinos ovoj otpornosti u TF-1 ćelijama. Dakle, GCS inhibitori mogu biti korisni za lečenje proliferativnih poremećaja izazivanjem apoptoze u obolelim ćelijama.
REZIME PRONALASKA
[0005] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja za upotrebu u lečenju bolesti lizozomalnog deponovanja i cističnih bolesti, kao što je navedeno u priloženim zahtevima. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja, kao i na farmaceutske kompozicije koje sadrže ta jedinjenja i njihovu upotrebu u terapiji, kao što je navedeno u priloženim patentnim zahtevima.
[0006] Prema tome, u jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u lečenju bolesti lizozomalnog deponovanja kod subjekta kod koga je dijagnostikovana navedena bolest, što obuhvata davanje subjektu efikasne količine jedinjenja, a izborno dalje obuhvata korak davanje subjektu terapeutski efikasne količine lizozomalnog enzima, pri čemu je jedinjenje predstavljeno sledećom strukturnom formulom:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:
n je 1 ili 2;
m je 1;
p je 1;
t je 0 ili 1;
y je 1;
z je 0 ili 1;
E je O;
X<1>je CR<1>;
X<2>je O;
X<3>je -NH;
X<4>je direktna veza ili CR<4>R<5>;
X<5>je direktna veza ili O;
R<1>je H ili (C1-C6)alkil;
R<4>i R<5>su nezavisno izabrani od (C1-C6)alkila, ili uzeti zajedno sa ugljenikom za koji su vezani formiraju spiro (C3-C10)cikloalkilni prsten;
R<6>je -H ili (C1-C6)alkil;
A<1>je (C6-C12)aril ili (C2-C9)heteroaril, izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine: halogen; (C1-C6)alkil izborno supstituisan sa jednim do tri halogena; (C1-C6)alkoksi; i -OH; i
A<2>je (C6-C12)aril ili (C2-C9)heteroaril, supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine: (C2-C9)hetero-cikloalkil; R<8>R<9>N-CO- pri čemu su R<8>i R<9>svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i (C1-C6)alkil ili R<8>i R<9>se mogu uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani da formiraju (C2-C9)hetero-cikloalkil grupu izborno supstituisanu sa jednom do tri halogene grupe; (C1-C6)alkilsulfonil izborno supstituisan sa jednom ili dve grupe izabrane od (C1-C6)alkoksija i (C3-C10)cikloalkila; (C1-C6)alkil supstituisan sa jednim do četiri supstituenta izabrana iz grupe koju čine hidroksi, (C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkoksi, (C2-C9)hetero-cikloalkil, i (C2-C9)heteroaril; i (C1-C6)alkiloksi supstituisan sa jednim do četiri supstituenta izabrana iz grupe koju čine cijano, (C1-C6)alkoksi, (C2-C9)hetero-cikloalkil i (C2-C9)heteroaril.
[0007] U realizacijama, pronalazak obezbeđuje pomenuto jedinjenje za upotrebu, pri čemu n je 1; t je 0; i je 1 i z je 1. U realizacijama, pronalazak obezbeđuje pomenuto jedinjenje za upotrebu, pri čemu R<6>je H. U realizacijama, pronalazak obezbeđuje pomenuto jedinjenje za upotrebu, pri čemu R<1>je vodonik ili metil. U realizacijama, pronalazak obezbeđuje pomenuto jedinjenje za upotrebu, pri čemu X<4>je CR<4>R<5>pri čemu su R4 i R5 svaki nezavisno metil.
[0008] U realizacijama, pronalazak obezbeđuje jedinjenje za upotrebu kako je gore definisano, pri čemu je jedinjenje predstavljeno formulom
ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli.
[0009] U realizacijama, bolest lizozomalnog deponovanja je rezultat defekta na putu glikosfingolipida. Na primer, bolest lizozomalnog deponovanja može biti izabrana iz grupe koju čine Goše, Fabri, GM1-gangliozidoza, nedostatak GM2aktivatora, Tai-Sachs i Sandhoff, posebno pri čemu je bolest lizozomalnog deponovanja Fabri, Goše tipa 2 ili Goše tipa 3.
[0010] U realizacijama, lizozomalni enzim je izabran iz grupe koju čine glukocerebrozidaza, alfa-galaktozidaza A, heksosaminidaza A, heksosaminidaza B i GM1-gang1iozid-βgalaktozidaza, posebno pri čemu je lizozomalni enzim alfa-galaktozidaza A ili glukocerebrozidaza.
[0011] U srodnom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u lečenju, poboljšanju ili prevenciji cističnih bolesti, npr. pri čemu je cistična bolest bubrežna cistična bolest, izborno odabrana između stečene cistične bolesti bubrega (ARCD), cistične bolesti povezane sa dijalizom, autozomno dominantne policistične bolesti bubrega (ADPKD), autozomno recesivne policistične bolesti bubrega (ARPKD), kongenitalne multicistične bolesti bubrega (CMK ), multicistični displastični bubreg, bolest bubrega krajnjeg stadijuma (ESRD), medularni sunđerasti bubreg (MSK), nefronoftiza-medularni kompleks cistične bolesti bubrega (NMCD), nefronoftiza-uremični kompleks medularne cistične bolesti, juvenilna nefronoftična bolest, medularna cistična bolest, karcinom bubrežnih ćelija (RCC), tuberozna skleroza (TS) i Von Hippel–Lindauov sindrom (VHLS), pri čemu je pomenuto jedinjenje (S)-hinuklidin-3-il (2-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)propan-2-il)karbamat, ili hinuklidin -3-il (2-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)propan-2-il)karbamat ili jedinjenje kao što je gore definisano.
[0012] U drugom srodnom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje predstavljeno sledećom strukturnom formulom,
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:
n je 1 ili 2;
m je 1;
p je 1;
t je 0 ili 1;
y je 1;
z je 1;
E je O;
X<1>je CR<1>;
X<2>je O;
X<3>je -NH;
X<4>je CR<4>R<5>;
X<5>je direktna veza ili O;
R<1>je Hor (C1-C6)alkil;
R<4>i R<5>su nezavisno izabrani od (C1-C6)alkila, ili uzeti zajedno sa ugljenikom za koji su vezani formiraju spiro (C3-C10)cikloalkilni prsten;
R<6>je -H ili (C1-C6)alkil;
A<1>je (C6-C12)aril ili (C2-C9)heteroaril, izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine: halogen; (C1-C6)alkil izborno supstituisan sa jednim do tri halogena; (C1-C6)alkoksi; i -OH; i
A<2>je (C6-C12)aril ili (C2-C9)heteroaril, supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine: (C2-C9)hetero-cikloalkil; R<8>R<9>N-CO- pri čemu su R<8>i R<9>svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i (C1-C6)alkil ili R<8>i R<9>se mogu uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani da formiraju (C2-C9)hetero-cikloalkil grupu izborno supstituisanu sa jednom do tri halogene grupe; (C1-C6)alkilsulfonil izborno supstituisan sa jednom ili dve grupe izabrane od (C1-C6)alkoksija i (C3-C10)cikloalkila; (C1-C6)alkil supstituisan sa jednim do četiri supstituenta izabrana iz grupe koju čine hidroksi, (C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkoksi, (C2-C9)hetero-cikloalkil, i (C2-C9)heteroaril; i (C1-C6)alkiloksi supstituisan sa jednim do četiri supstituenta izabrana iz grupe koju čine cijano, (C1-C6)alkoksi, (C2-C9)hetero-cikloalkil i (C2-C9)heteroaril.
[0013] U realizacijama, pronalazak obezbeđuje pomenuto jedinjenje, pri čemu n je 1; t je 0; i je 1 i z je 1. U realizacijama, pronalazak obezbeđuje pomenuto jedinjenje, pri čemu R<1>je hidrogen ili metil. U realizacijama, pronalazak obezbeđuje pomenuto jedinjenje, pri čemu X<4>je CR<4>R<5>pri čemu su R4 i R5 svaki nezavisno metil. U realizacijama, pronalazak obezbeđuje pomenuto jedinjenje, pri čemu X<4>je CR<4>R<5>pri čemu su R4 i R5 uzeti zajedno sa ugljenikom za koji su vezani tako da formiraju spiro-ciklopropil prsten.
[0014] U realizacijama, pronalazak obezbeđuje jedinjenje predstavljeno formulom
ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli.
[0015] Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje pronalaska i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0016] Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutski sastav ili jedinjenje pronalaska za upotrebu u terapiji. Prema tome, u realizacijama, pronalazak obezbeđuje navedena jedinjenja i farmaceutske sastave za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja posredovanih glukozilceramid sintazom (GCS) ili bolesti ili poremećaja u koji je GCS impliciran, pri čemu je bolest ili poremećaj kancer, metabolički poremećaj ili neuropatska bolest. U realizacijama, neuropatska bolest je Alchajmerova bolest ili Parkinsonova bolest.
Definicije
[0017] Kako se ovde koristi, izraz "farmaceutski prihvatljiva so" označava ili farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so ili farmaceutski prihvatljivu baznu adicionu so trenutno otkrivenog jedinjenja koja se može primeniti bez bilo kakvog rezultujućeg značajnog neželjenog biološkog efekta(ata) ili bilo kakve rezultirajuće štetne interakcije(a) sa bilo kojom drugom komponentom farmaceutskog sastava u kojoj može biti sadržan.
[0018] Kako se ovde koristi, termin "prolek" označava farmakološki derivat matičnog molekula leka koji zahteva biotransformaciju, bilo spontanu ili enzimsku, unutar organizma da bi se oslobodio aktivni lek. Na primer, prolekovi su varijacije ili derivati jedinjenja formule I koja imaju grupe koje se mogu cepati pod određenim metaboličkim uslovima, koje kada se cepaju, postaju jedinjenja formule I. Takvi prolekovi su tada farmaceutski aktivni in vivo, kada prolaze kroz solvolizu u fiziološkim uslovima ili se podvrgnu enzimskoj degradaciji. Jedinjenja proleka ovde se mogu nazvati pojedinačnim, dvostrukim, trostrukim, itd., u zavisnosti od broja koraka biotransformacije potrebnih za oslobađanje aktivnog leka u organizmu i broja funkcionalnosti prisutnih u obliku prekursorskog tipa. Oblici prolekova često nude prednosti rastvorljivosti, kompatibilnosti tkiva ili odloženog oslobađanja u organizmu sisara (videti, Bundgard, Design of Prodrugs, str.7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985 and Silverman,
[0019] The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, str. 352-401, Academic Press, San Diego, Calif., 1992). Prolekovi koji su uobičajeno poznati u struci obuhvataju dobro poznate derivate kiselina, kao što su, na primer, estri dobijeni reakcijom matičnih kiselina sa odgovarajućim alkoholom, amidi pripremljeni reakcijom matičnog kiselinskog jedinjenja sa aminom, bazne grupe koje reaguju da formiraju derivat acilirane baze, itd.
Naravno, drugi derivati prolekova mogu se kombinovati sa drugim karakteristikama koje su ovde otkrivene da bi se poboljšala biodostupnost. Kao takvi, stručnjaci u ovoj oblasti će ceniti da se određena od sada otkrivenih jedinjenja koja imaju slobodne amino, amido, hidroksi ili karboksilne grupe mogu konvertovati u prolekove. Prolekovi obuhvataju jedinjenja koja imaju aminokiselinski ostatak ili polipeptidni lanac od dva ili više (npr. dva, tri ili četiri) aminokiselinskih ostataka koji su kovalentno spojeni preko peptidnih veza sa slobodnim amino, hidroksi ili karboksilnim grupama jedinjenja koja su sada otkrivena. Ostaci aminokiselina uključuju 20 prirodnih aminokiselina koje se obično označavaju sa tri slova i takođe uključuju 4-hidroksiprolin, hidroksilizin, demozin, izodemozin, 3-metilhistidin, norvalin, beta-alanin, gama-aminobuternu kiselinu, citrulin homocistein, homoserin, ornitin i metionin sulfon. Prolekovi takođe uključuju jedinjenja koja imaju karbonat, karbamat, amid ili alkil estarsku komponentu kovalentno vezanu za bilo koji od gore navedenih supstituenata koji su ovde otkriveni.
[0020] Kako se ovde koristi, izraz "(C1-C6)alkil" označava zasićeni linearni ili razgranati slobodni radikal koji se u suštini sastoji od 1 do 6 atoma ugljenika i odgovarajućeg broja atoma vodonika. Primeri (C1-C6)alkil grupa uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, itd. Naravno, druge (C1-C6)alkil grupe će biti lako očigledne stručnjacima u ovoj oblasti s obzirom na prednost ovog otkrića.
[0021] Kako se ovde koristi, izraz "(C3-C10)cikloalkil" označava nearomatični zasićeni slobodni radikal koji formira najmanje jedan prsten koji se u suštini sastoji od 3 do 10 atoma ugljenika i odgovarajućeg broja atoma vodonika. Kao takve, (C3-C10)cikloalkil grupe mogu biti monociklične ili multiciklične. Pojedinačni prstenovi takvih multicikličnih cikloalkil grupa mogu imati različite veze, npr., spojene, premošćene, spiro, itd. pored supstitucije kovalentne veze. Primeri (C3-C10)cikloalkil grupa uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, norbornanil, biciklo[3.2.1]oktanil, oktahidro-pentalenil, spiro[4.5]dekanil, ciklopropil supstituisan sa ciklobutilom, ciklobutil supstituisan sa ciklopentilom, cikloheksil supstituisan sa ciklopropilom, itd. Naravno, druge (C3-C10)cikloalkil grupe će biti lako očigledne stručnjacima u ovoj oblasti s obzirom na prednost ovog otkrića.
[0022] Kako se ovde koristi, izraz "(C2-C9)heterocikloalkil" označava nearomatični slobodni radikal koji ima 3 do 10 atoma (tj. atoma u prstenu) koji formiraju najmanje jedan prsten, pri čemu su 2 do 9 atoma u prstenu ugljenik, a preostali atom(i) u prstenu (tj. hetero atom(i) u prstenu) se bira iz grupe koju čine azot, sumpor i kiseonik. Kao takve, (C2-C9)heterocikloalkil grupe mogu biti monociklične ili multiciklične. Pojedinačni prstenovi takvih multicikličnih heterocikloalkil grupa mogu imati različite veze, npr., spojene, premošćene, spiro, itd. pored supstitucije kovalentne veze. Primeri (C2-C9)heterocikloalkil grupa uključuju pirolidinil, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidropiranil, piranil, tiopiranil, aziridinil, azetidinil, oksiranil, metilendioksil, hromenil, barbituril, izoksazolidinil, 1,3-oksazolidin-3-il, izotiazolidinil, 1,3-tiazolidin-3-il, 1,2-pirazolidin-2-il, 1,3-pirazolidin-1-il,piperidinil, tiomorfolinil, 1,2-tetrahidrotiazin-2-il, 1,3-tetrahidrotiazin-3-il , tetrahidrotiadiazinil, morfolinil, 1,2-tetrahidrodiazin-2-il, 1,3-tetrahidrodiazin-1-il, tetrahidroazepinil, piperazinil, piperizin-2-onil, piperizin-3-onil, hromanil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, imidazolidinil, 2-imidazolidinil, 1,4-dioksanil, 8-azabiciklo[3.2.1]oktanil, 3-azabiciklo[3.2.1]oktanil, 3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktanil, 2,5-diazabiciklo [2.2.1]heptanil, 2,5-diazabiciklo[2.2.2]oktanil, oktahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazinil, 3-azabiciklo[4.1.0]heptanil, 3-azabiciklo[3.1.0 ]heksanil 2-azaspiro[4.4]nonanil, 7-oksa-l-aza-spiro[4.4]nonanil, 7-azabiciklo[2.2.2]heptanil, okta hidro-1H-indolil, itd. Generalno, (C2-C9)heterocikloalkil grupa je tipično vezana za glavnu strukturu preko atoma ugljenika ili atoma azota. Naravno, druge (C2-C9)heterocikloalkil grupe će biti očigledne stručnjacima u ovoj oblasti s obzirom na korist ovog otkrića.
[0023] Kako se ovde koristi, izraz "(C2-C9)heteroaril" označava aromatični slobodni radikal koji ima 5 do 10 atoma (tj. atoma u prstenu) koji formiraju najmanje jedan prsten, pri čemu je 2 do 9 atoma u prstenu ugljenik a preostali atom(i) u prstenu (tj. hetero atom(i) u prstenu) se bira iz grupe koju čine azot, sumpor i kiseonik. Kao takve, (C2-C9)heteroaril grupe mogu biti monociklične ili multiciklične. Pojedinačni prstenovi takvih multicikličnih heteroaril grupa mogu imati različite veze, na primer, fuzionisane, itd. pored supstitucije kovalentne veze. Primeri (C2-C9)heteroaril grupa uključuju furil, tienil, tiazolil, pirazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, pirolil, triazolil, tetrazolil, imidazolil, 1,3,5-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,3,5-tiadiazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, piridil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, 1,2,4-triazinil, 1,2,3-triazinil, 1,3,5-triazinil, pirazolo[3,4-b]piridinil, cinolinil, pteridinil, purinil, 6,7-dihidro-5H-[1]piridinil, benzo[b]tiofenil, 5,6,7,8-tetrahidrohinolin-3-il, benzoksazolil, benzotiazolil, benzisotiazolil, benzizoksazolil, benzimidazolil, tianaftenil, izotianaftenil, benzofuranil, izobenzofuranil, izoindolil, indolil, indolizinil, indazolil, izohinolil, hinolil, ftalanil, hinoksalinil, hinazolinil i benzoksazinil, itd. Uopšteno, (C2-C9) heteroaril grupa je tipično vezana za glavnu strukturu preko atoma ugljenika, međutim, stručnjaci u ovoj oblasti će shvatiti kada neki drugi atomi, npr. atomi hetero
1
prstena, mogu biti pričvršćeni za glavnu strukturu. Naravno, druge (C2-C9)heteroaril grupe će biti lako očigledne stručnjacima u ovoj oblasti s obzirom na prednost ovog otkrića.
[0024] Kako se ovde koristi, izraz "(C6-C10)aril" označava fenil ili naftil.
[0025] Kako se ovde koristi, izraz "halogen" označava fluor, hlor, brom ili jod.
[0026] Kako se ovde koristi, izraz "amino" označava slobodni radikal koji ima atom azota i 1 do 2 atoma vodonika. Kao takav, termin amino se generalno odnosi na primarne i sekundarne amine. U tom smislu, kako se ovde koristi i u priloženim patentnim zahtevima, tercijarni amin je predstavljen opštom formulom RR'N-, pri čemu su R i R' ugljenični radikali koji mogu, ali ne moraju biti identični. Bez obzira na to, termin "amino" generalno se ovde može koristiti da opiše primarni, sekundarni ili tercijarni amin, a stručnjaci iz ove oblasti će lako moći da utvrde čiju identifikaciju imajući u vidu kontekst u kome se ovaj termin koristi u ovom otkriću.
[0027] Kako se ovde koristi, termin "kombinovana terapija" označava lečenje pacijenta sa dve ili više terapijskih platformi (npr. terapija zamene enzima i terapija malim molekulima) u rotirajućim, naizmeničnim i/ili simultanim rasporedima lečenja. Primeri rasporeda tretmana mogu uključivati, ali nisu ograničeni na: (1) terapija zamene enzima, zatim terapija malim molekulima; (2) terapija malim molekulima, zatim terapija zamene enzima; (3) terapija zamene enzima istovremeno sa terapijom malim molekulima i (4) i bilo koja kombinacija prethodnog. Kombinovana terapija može da obezbedi vremensko preklapanje terapijskih platformi, po potrebi, u zavisnosti od kliničkog toka date bolesti deponovanja kod datog subjekta.
[0028] Kako se ovde koristi, izraz "terapija zamene enzima" ili "ERT" označava davanje egzogeno proizvedenog prirodnog ili rekombinantnog enzima pacijentu kome je to potrebno. U slučaju lizozomalne bolesti deponovanja, na primer, pacijent akumulira štetne nivoe supstrata (tj. deponovanog materijala) u lizozomima zbog nedostatka ili defekta enzima odgovornog za metabolizam supstrata, ili zbog nedostatka u enzimskom aktivatoru potrebnim za pravilnu enzimsku funkciju. Terapija zamenom enzima se pruža pacijentu da bi se smanjili nivoi (tj. smanjile zapremine) akumuliranog supstrata u zahvaćenim tkivima. Tabela 1 daje listu lizozomalnih bolesti deponovanja i identifikuje odgovarajući enzimski nedostatak i akumulirani supstrat za svaku bolest. Terapije zamene enzima za lečenje bolesti lizozoma su poznate u struci. U kombinovanoj terapiji, lizozomalni enzimi identifikovani u tabeli 1 mogu se koristiti za terapiju zamene enzima da bi se smanjili nivoi odgovarajućeg supstrata kod pacijenata kod kojih je dijagnostikovana odgovarajuća lizozomalna bolest deponovanja.
[0029] Kako se ovde koristi, "efikasna količina" enzima ili malog molekula, kada se isporuči subjektu u kombinovanoj terapiji, je količina dovoljna da poboljša klinički tok bolesti lizozomskog deponovanja, gde se kliničko poboljšanje meri bilo kojim od niza definisanih parametara dobro poznatih kvalifikovanom stručnjaku.
Skraćenice
[0030]
ACN se odnosi na acetonitril.
DMF se odnosi na N,N-dimetilformamid.
DMSO se odnosi na dimetilsulfoksid.
EtOAc se odnosi na etil acetat.
EtOH se odnosi na etanol.
Hunigova baza se odnosi na diizopropiletilamin ("DIPEA").
MeOH se odnosi na metanol.
NaOH se odnosi na natrijum hidroksid.
THF se odnosi na tetrahidrofuran.
TFA se odnosi na trifluorosirćetnu kiselinu.
[0031] Dodatne karakteristike i prednosti jedinjenja koja su ovde otkrivena biće očigledna iz sledećeg detaljnog opisa određenih realizacija.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0032]
Slika 1 predstavlja metabolički put za potencijalnu sintezu Gb3 i lizo-Gb3. Dokumentovani sintetički putevi su prikazani crnim strelicama, a nedokumentovani (potencijalni) putevi su prikazani sivim strelicama.
Slika 2 prikazuje hemijsku strukturu (S)-hinuklidin-3-il (2-(4'-(2-metoksietoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)karbamat.
Slika 3 predstavlja efekte GCS inhibitora, (S)-hinuklidin-3-il (2-(4'-(2-metoksietoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il )karbamat, u mišjem modelu policistične bolesti bubrega, jck miševi, u nekoliko nivoa doza.
DETALJAN OPIS
[0033] Iako će specifične realizacije predmetnog otkrića sada biti opisana u vezi sa pripremama i šemama, treba razumeti da su takve realizacije samo kao primer i samo ilustriraju mali broj od mnogih mogućih specifičnih realizacija koje može predstavljati primenu principa ovog otkrića. Različite promene i modifikacije će biti očigledne stručnjacima u ovoj oblasti s obzirom na korist predmetnog otkrića.
[0034] Osim ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini korišćeni ovde imaju isto značenje koje obično razume neko ko ima uobičajene veštine u struci kojoj ovo otkriće pripada. Iako se druga jedinjenja ili metode mogu koristiti u praksi ili testiranju, određene poželjne metode su sada opisane u kontekstu sledećih priprema i šema.
[0035] Ovo otkriće generalno obezbeđuje jedinjenja formule I i njihovu upotrebu u lečenju bolesti kao što je ovde opisano. Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu kao što je definisano u priloženim patentnim zahtevima. Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenja kao što su definisana u priloženim patentnim zahtevima, farmaceutske kompozicije koje sadrže navedena jedinjenja, kao i ta jedinjenja i farmaceutske kompozicije za upotrebu u terapiji kao što je definisano u priloženim patentnim zahtevima. Svi aspekti otkrića koji ne čine deo pronalaska za koji se traži zahtev su zadržani da bi se obezbedio kontekst i olakšalo razumevanje pronalaska.
[0036] Dakle, ovo otkriće se odnosi na jedinjenje predstavljeno sledećom strukturnom formulom (formula I),
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek, pri čemu:
1
n je 1, 2 ili 3;
m je 0 ili 1;
p je 0 ili 1;
t je 0, 1 ili 2;
y je 1 ili 2;
z je 0, 1 ili 2;
E je S, O, NH, NOH, NNO2, NCN, NR, NOR ili NSO2R;
X<1>je CR<1>kada m je 1 ili N kada m je 0;
X<2>je O, -NH, -CH2-, SO2, NH-SO2;CH(C1C6) alkil ili -NR<2>;
X<3>je direktna veza, O, -NH, -CH2-, CO, - CH(C1-C6) alkil, SO2NH, -CO-NH- ili - NR<3>; X<4>je direktna veza, CR<4>R<5>, CH2CR<4>R<5>ili CH2-(C1-C6) alkil-CR<4>R<5>;
X<5>je direktna veza, O, S, SO2, CR<4>R<5>; (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkiloksi, -O- (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkenil, (C1-C6)alkeniloksi, - R<7>-(C3-C10)cikloalkil, (C3-C10)cikloalkil- R<7->,- R<7->(C6-C12)aril, (C6-C12)aril - R<7->, - R<7->(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroaril- R<7>-, - R<7->(C2-C9)heterocikloalkil, i (C2-C9)heterocikloalkil- R<7->, pri čemu R<7>je direktna veza, O, S, SO2, CR<4>R<5>; (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkiloksi, -O- (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkenil, (C1-C6)alkeniloksi ; i dalje pri čemu kada je X<5>definisan kao - R<7>-(C3-C10)cikloalkil, (C3-C10)cikloalkil- R<7->,- R<7->(C6-C12)aril, (C6-C12)aril - R<7->, - R<7->(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroaril- R<7->, - R<7->(C2-C9)heterocikloalkil, te (C2-C9)heterocikloalkil-R7-, pri čemu su (C3-C10)cikloalkil, (C6-C12)aril, (C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heterocikloalkil grupe izborno supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogeni , (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilenil, amino, (C1-C6) alkilamino, (C1-C6)dialkilamino, (C1-C6)alkoksi, O(C3-C6cikloalkil), (C3-C6) cikloalkoksi, nitro, CN, OH, (C1-C6)alkiloksi, (C3-C6) cikloalkil, (C1-C6) alkoksikarbonil, (C1-C6) alkilkarbonil, (C1-C6) haloalkil, (C2-C9)heterocikloalkil, R<8>R<9>N-CO- pri čemu su R<8>i R<9>svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i (C1-C6)alkil ili se R<8>i R<9>mogu uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani da formiraju (C2-C9)heterocikloalkil ili (C2-C9)heterocikloalkil grupa izborno supstituisana sa jednom do tri grupe halogena, (C1-C6)alkilsulfonil izborno supstituisan sa jednom ili dve grupe izabrane između (C1-C6)alkoksi i (C3-C10)cikloalkil;
(C1-C6)alkil supstituisan sa jednim do četiri supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, hidroksi, cijano, (C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkoksi, (C2-C9)heterocikloalkil, (C2-C9)heteroaril izborno supstituisan sa (C1-C6)alkoksi; ili (C3-C10)cikloalkoksi izborno supstituisan sa (C1-C6)alkoksi; i
(C1-C6)alkoksi supstituisan sa jednim do četiri supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, hidroksi, cijano, (C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkoksi, (C2-C9)heterocikloalkil, (C2-C9)heteroaril izborno supstituisan sa (C1-C6)alkoksi; ili (C3-C10)cikloalkoksi izborno supstituisan sa (C1-C6)alkoksi;
R je (C6-C12)aril, (C2-C9)heteroaril, (C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkil;
R<1>je H, CN, (C1-C6)alkilkarbonil, ili (C1-C6)alkil;
R<2>i R<3>su svaki nezavisno -H, (C1-C6)alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, (C1-C6)alkil, (C6-C12)aril, (C2-C9)heteroaril, (C1-C6)alkil(C6-C12)aril, halohen(C6-C12)aril, te halogen(C2-C9)heteroaril, ili izborno kada X<2>je -NR<2>i X<3>je -NR<3>, R<2>i R<3>se mogu uzeti zajedno sa atomima azota za koje su vezani formirati nearomatični heterociklični prsten izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od halogena, (C1-C6)alkil, (C6-C12)aril, (C2-C9)heteroaril, (C1-C6)alkil(C6-C12)aril, halogen(C6-C12)aril, te halogen(C2-C9)heteroaril;
R<4>i R<5>su nezavisno izabrani od H, (C1-C6)alkila, ili uzeti zajedno sa ugljenikom za koji su vezani formiraju spiro (C3-C10)cikloalkilni prsten ili spiro (C3-C10)cikloalkoksi prsten;
R<6>je -H, halogen, -CN, (C6-C12)aril, (C6-C12)ariloksi, (C1-C6)alkiloksi; (C1-C6)alkil izborno supstituisan sa jednim do četiri halogena ili (C1-C6)alkil;
A<1>je (C2-C6)alkinil; (C3-C10)cikloalkil, (C6-C12)aril, (C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heterocikloalkil illi benzo(C2-C9)heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, (C1-C6)alkil izborno supstituisan sa jednim do tri halogena; (C1-C6)alkenil, amino, (C1-C6)alkilamino, (C1-C6)dialkilamino, (C1-C6)alkoksi, nitro, CN, -OH, (C1-C6)alkiloksi izborno supstituisan sa jednim do tri halogena; (C1-C6)alkoksikarbonil, te (C1-C6) alkilkarbonil;
A<2>je H, (C3-C10)cikloalkil, (C6-C12)aril, (C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heterocikloalkil ili benzo(C2-C9)heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koji se sastoji od halogena, (C1-C6)alkil izborno supstituisan sa jednim do tri halogena; (C1-C6)alkilenil, amino, (C1-C6) alkilamino, (C1-C6)dialkilamino, (C1-C6)alkoksi, O(C3-C6cikloalkil), (C3-C6) cikloalkoksi, nitro, CN, OH, (C1-C6)alkiloksi izborno supstituisan sa jednim do tri halogena; (C3-C6) cikloalkil, (C1-C6) alkoksikarbonil, (C1-C6) alkilkarbonil, (C1-C6) haloalkil, (C2-C9)heterocikloalkil,
R<8>R<9>N-CO- pri čemu su R<8>i R<9>svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i (C1-C6)alkil ili R<8>i R<9>se mogu uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani da formiraju (C2-C9)heterocikloalkil ili (C2-C9)heterocikloalkil grupu izborno supstituisane sa jednom do tri
1
grupe halogena, (C1-C6)alkilsulfonil izborno supstituisan sa jednom ili dve grupe izabrane od (C1-C6)alkoksi i (C3-C10)cikloalkil;
(C1-C6)alkoksi supstituisan sa jednim do četiri supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, hidroksi, cijano, (C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkoksi, (C2-C9)heterocikloalkil, (C2-C9)heteroaril izborno supstituisan sa (C1-C6)alkoksi; ili (C3-C10)cikloalkoksi izborno supstituisan sa (C1-C6)alkoksi;
ili (C1-C6)alkoksi supstituisan sa jednim do četiri supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, hidroksi, cijano, (C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkoksi, (C2-C9)heterocikloalkil, (C2-C9)heteroaril izborno supstituisan sa (C1-C6)alkoksi; ili (C3-C10)cikloalkoksi izborno supstituisan sa (C1-C6)alkoksi;
uz uslov da zbir n t y z nije veći od 6;
uz uslov da kada je p = 0; X<2>je NH-SO2i X<3>je NH;
uz uslov da kada je n =1; t je 0; y je 1; z je 1; X<2>je NH; E je O; X<3>je NH; A<2>je H i X<5>je direktna veza; A<1>nije nesupstituisani fenil, halofenil ili izopropenil fenil;
uz uslov da kada je n =1; t je 0; y je 1; z je 1; X<2>je O; E je O; X<3>je NH; A<1>je (C6-C12)aril i X<5>je direktna veza; A<2>je H i R<4>je H, tada R5 nije cikloheksil;
uz uslov da kada n je 1; t je 0; y je 1; z je 1; X<2>je NH; E je O; X<3>je CH2; R<4>i R<5>su oba vodonik; A<2>je H i X<5>je direktna veza; onda A<1>A1 nije nesupstituisani fenil; i
uz uslov da kada X<3>je O, -NH, -CH2-, CO, - CH(C1-C6) alkil, SO2NH, - CO-NH- ili -NR<3>;i X<4>je CR<4>R<5>, CH2CR<4>R<5>ili CH2-(C1-C6) alkil-CR<4>R<5>; onda A<2>mora biti (C3-C10)cikloalkil, (C6-C12)aril, (C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heterocikloalkil ili benzo(C2-C9)heterocikloalkil supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine, (C2-C9)heterocikloalkil , R<8>R<9>N-CO- pri čemu su R<8>i R<9>svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i (C1-C6)alkil ili se R<8>i R<9>mogu uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani da formiraju (C2-C9)heterocikloalkil ili (C2-C9)heterocikloalkil grupu izborno supstituisanu sa jednom do tri grupe halogena, (C1-C6)alkilsulfonil izborno supstituisan sa jednom ili dve grupe izabrane od (C1-C6)alkoksija i (C3-C10)cikloalkila;
(C1-C6)alkil supstituisan sa jednim do četiri supstituenta izabrana iz grupe koju čine hidroksi, cijano,(C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkoksi, (C2-C9)heterocikloalkil, (C2-C9)heteroaril izborno supstituisan sa (C1-C6)alkoksijem; ili (C3-C10)cikloalkoksijem izborno supstituisanim sa (C1-C6)alkoksijem;
(C1-C6)alkiloksi supstituisan sa jednim do četiri supstituenta izabrana iz grupe koju čine hidroksi, cijano,(C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkoksi, (C2-C9)heterocikloalkil, (C2-
1
C9)heteroaril izborno supstituisan sa (C1-C6)alkoksijem; ili (C3-C10)cikloalkoksijem izborno supstituisanim sa (C1-C6)alkoksijem.
[0037] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u lečenju lizozomalne bolesti deponovanja kod subjekta kod koga je dijagnostikovana navedena bolest, što obuhvata davanje subjektu efikasne količine jedinjenja, i izborno dalje obuhvata korak davanja subjektu terapeutski efikasna količina lizozomalnog enzima,
pri čemu je jedinjenje predstavljeno sledećom strukturnom formulom:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:
n je 1 ili 2;
m je 1;
p je 1;
t je 0 ili 1;
y je 1;
z je 0 ili 1;
E je O;
X<1>je CR<1>;
X<2>je O;
X<3>je -NH;
X<4>je direktna veza ili CR<4>R<5>;
X<5>je direktna veza ili O;
R<1>je H ili (C1-C6)alkil;
R4 i R5 su nezavisno izabrani od (C1-C6)alkila, ili uzeti zajedno sa ugljenikom za koji su vezani formiraju spiro (C3-C10)cikloalkilni prsten;
R<6>je -H ili (C1-C6)alkil;
A<1>je(C6-C12)aril ili (C2-C9)heteroaril, izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine: halogen; (C1-C6)alkil izborno supstituisan sa jednim do tri halogena; (C1-C6)alkoksi; i -OH; i
1
A<2>je (C6-C12)aril ili (C2-C9)heteroaril, supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine: (C2-C9)hetero-cikloalkil; R<8>R<9>N-CO- pri čemu su R<8>i R<9>svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i (C1-C6)alkil ili R<8>i R<9>se mogu uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani da formiraju (C2-C9)hetero-cikloalkil grupu izborno supstituisanu sa jednom do tri halogene grupe; (C1-C6)alkilsulfonil izborno supstituisan sa jednom ili dve grupe izabrane od (C1-C6)alkoksija i (C3-C10)cikloalkila; (C1-C6)alkil supstituisan sa jednim do četiri supstituenta izabrana iz grupe koju čine hidroksi, (C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkoksi, (C2-C9)hetero-cikloalkil, i (C2-C9)heteroaril; i (C1-C6)alkiloksi supstituisan sa jednim do četiri supstituenta izabrana iz grupe koju čine cijano, (C1-C6)alkoksi, (C2-C9)hetero-cikloalkil i (C2-C9)heteroaril.
[0038] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje predstavljeno sledećom strukturnom formulom,
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:
n je 1 ili 2;
m je 1;
p je 1;
t je 0 ili 1;
y je 1;
z je 1;
E je O;
X<1>je CR<1>;
X<2>je O;
X<3>je -NH;
X<4>je CR<4>R<5>;
X<5>je direktna veza ili O;
R<1>je H ili (C1-C6)alkil;
1
R4 i R5 su nezavisno izabrani od (C1-C6)alkila, ili uzeti zajedno sa ugljenikom za koji su vezani formiraju spiro (C3-C10)cikloalkilni prsten;
R<6>je -H ili (C1-C6)alkil;
A<1>je (C6-C12)aril ili (C2-C9)heteroaril, izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine: halogen; (C1-C6)alkil izborno supstituisan sa jednim do tri halogena; (C1-C6)alkoksi; i -OH; i
A<2>je (C6-C12)aril ili (C2-C9)heteroaril, supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine: (C2-C9)hetero-cikloalkil; R<8>R<9>N-CO- pri čemu su R<8>i R<9>svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i (C1-C6)alkil ili R<8>i R<9>se mogu uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani da formiraju (C2-C9)hetero-cikloalkil grupu izborno supstituisanu sa jednom do tri halogene grupe; (C1-C6)alkilsulfonil izborno supstituisan sa jednom ili dve grupe izabrane od (C1-C6)alkoksija i (C3-C10)cikloalkila; (C1-C6)alkil supstituisan sa jednim do četiri supstituenta izabrana iz grupe koju čine hidroksi, (C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkoksi, (C2-C9)hetero-cikloalkil, i (C2-C9)heteroaril; i (C1-C6)alkiloksi supstituisan sa jednim do četiri supstituenta izabrana iz grupe koju čine cijano, (C1-C6)alkoksi, (C2-C9)hetero-cikloalkil i (C2-C9)heteroaril.
[0039] U realizacijama, n je 1; t je 1; i je 1 i z je 1.
[0040] U realizacijama, n je 2; t je 0; i je 1 i z je 1.
[0041] U realizacijama, n je 2; t je 1; i je 1 i z je 1.
[0042] U realizacijama, n je 1; t je 0; i je 1 i z je 0.
[0043] U realizacijama, n je 1; t je 1; i je 1 i z je 0.
[0044] U realizacijama, n je 2; t je 0; i je 1 i z je 0.
[0045] U realizacijama, n je 2; t je 1; i je 1 i z je 0.
[0046] U realizacijama, X<4>je CR<4>R<5>pri čemu su R<4>i R<5>uzeti zajedno sa ugljenikom za koji su vezani da formiraju spiro (C3-C10)cikloalkil prsten. U realizacijama, X<4>je CR<4>R<5>pri čemu
1
su R<4>i R<5>uzeti zajedno sa ugljenikom za koji su vezani da formiraju spiro (C3-C10)ciklopropil prsten.
[0047] U realizacijama, A<1>je (C2-C9)heteroaril. U realizacijama, A<1>je tiofen, tiazol, izotiazol, furan, oksazol, izoksazol, pirol, imidazol, pirazol, triazol, piridin, pimiridin, piridazin, indol, benzotiazol, benzopirazol, benzoimidazol,benzofuran, benzooksazol ili benzoizoksazol.
[0048] U realizacijama, X<5>je direktna veza.
[0049] U realizacijama, A<2>je (C6-C12)aril. U realizacijama, A<2>je (C2-C9)heteroaril. U realizacijama, A<2>je piridin.
[0050] U realizacijama, R<1>je vodonik ili metil.
[0051] U realizacijama, jedinjenje ili farmaceutski sastav pronalaska je za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja posredovanih glukozilceramid sintazom (GCS) ili bolesti ili poremećaja u kojima je GCS impliciran kod subjekta kome je takav tretman potreban, pri čemu bolest ili poremećaj je kancer.
[0052] U realizacijama, jedinjenje ili farmaceutski sastav pronalaska je za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja posredovanih glukozilceramid sintazom (GCS) ili bolesti ili poremećaja u kojima je GCS impliciran kod subjekta kome je takav tretman potreban, pri čemu je bolest ili poremećaj metabolički poremećaj.
[0053] U realizacijama, jedinjenje ili farmaceutski sastav pronalaska je za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja posredovanih glukozilceramid sintazom (GCS) ili bolesti ili poremećaja u kojima je GCS impliciran kod subjekta kome je takav tretman potreban, pri čemu je bolest ili poremećaj neuropatska bolest.
[0054] U realizacijama, jedinjenje ili farmaceutski sastav pronalaska je za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja posredovanih glukozilceramid sintazom (GCS) ili bolesti ili poremećaja u kojima je GCS impliciran kod subjekta kome je takav tretman potreban, pri
2
čemu je bolest ili poremećaj neuropatska bolest, pri čemu je neuropatska bolest Alchajmerova bolest.
[0055] U realizacijama, jedinjenje ili farmaceutski sastav pronalaska je za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja posredovanih glukozilceramid sintazom (GCS) ili bolesti ili poremećaja u kojima je GCS impliciran kod subjekta kome je takav tretman potreban, pri čemu je bolest ili poremećaj neuropatska bolest, pri čemu je neuropatska bolest Parkinsonova bolest.
[0056] Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje za upotrebu kao što je definisano u priloženim zahtevima u lečenju subjekta kod koga je dijagnostikovana bolest lizozoma deponovanja, što obuhvata davanje subjektu efikasne količine jedinjenja. U realizacijama, bolest lizozomskog deponovanja je rezultat defekta na putu glikosfingolipida. U realizacijama, bolest lizozoma se bira iz grupe koju čine Goše, Fabri, GM1-gangliozidoza, nedostatak GM2 aktivatora, Tai-Sachs i Sandhoff. U jednom aspektu, lizozomalna bolest deponovanja je Fabri.
[0057] U realizacijama, upotreba obuhvata korak davanja subjektu terapeutski efikasne količine lizozomalnog enzima. U realizacijama, lizozomalni enzim je izabran iz grupe koju čine glukocerebrozidaza, alfa-galaktozidaza A, heksosaminidaza A, heksosaminidaza B i GM1-gangliozid-P-galaktozidaza. U jednoj realizaciji, lizozomalni enzim je alfagalaktozidaza A.
[0058] U realizacijama, pre tretmana ovde opisanim jedinjenjima, subjekt ima povišene nivoe lizozomalnog supstrata. U realizacijama, subjekt koji je podvrgnut tretmanu ima niže kombinovane količine lizozomalnog supstrata u urinu i plazmi od subjekta koji se leči ili sa lizozomalnim enzimom ili samo jedinjenjem. U realizacijama, supstrat je izabran iz grupe koju čine globotriaozilceramid i lizo-globotriaozilceramid i njihove kombinacije.
[0059] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na jedinjenje za upotrebu u lečenju bolesti lizozoma kod subjekta kod koga je dijagnostikovana navedena bolest, uključujući davanje subjektu efektivne količine jedinjenja, pri čemu je jedinjenje predstavljeno sledećom strukturnom formulom,
ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli.
[0060] U realizacijama, X<4>je direktna veza.
[0061] U realizacijama, A<1>je fenil.
[0062] U realizacijama, X<5>je direktna veza.
[0063] U realizacijama, A<2>je fenil supstituisan sa (C1-C6) alkoksi(C1-C6) alkoksijem.
PREPARACIJA A
[0064]
PREPARACIJA B
[0065]
2
PREPARACIJA C [0066]
PREPARACIJA D
[0067]
PREPARACIJA E [0068]
PREPARACIJA G
[0070]
2
2
ŠEMA 2 ili ili
2 ŠEMA 3
ŠEMA 4
[0071] U reakciji 1 Preparacije A, jedinjenje formule A-7 se konvertuje u odgovarajuće jedinjenje formule A-1, pri čemu X je OH, redukovanjem A-7 sa redukcionim agensom, poželjno litijum aluminijum hidridom u aprotičnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran.
2
Reakcija je mešana na temperaturi između 0°C i sobne temperature tokom vremenskog perioda između oko 15 minuta do oko 2 sata, poželjno oko 30 minuta. Alternativno, jedinjenje formule A-7 se konvertuje u odgovarajuće jedinjenje formule A-1, pri čemu X je OH, redukovanjem A-7 pod približno 1 atmosferom vodonika u prisustvu katalizatora, poželjno oksida platine, i polarnog rastvarača kao što je metanol ili etanol u periodu od 2 sata do 6 sati, poželjno 4 sata. Alternativno, jedinjenje formule A-7 se konvertuje u odgovarajuće jedinjenje formule A-1, pri čemu X je NH, reakcijom A-7 sa hidroksilamin hidrohloridom i natrijum acetatom u polarnom rastvaraču kao što je etanol, metanol, izopropanol, poželjno izopropanol. Reakciona smeša se meša na temperaturi između 50-80°C tokom perioda od 2 sata do 7 sati, poželjno 3 sata. Nakon toga, gore tako formirano jedinjenje se konvertuje u jedinjenje formule A-1 sa redukcionim agensom, poželjno metalnim natrijumom, u polarnom protonskom rastvaraču kao što je etanol, metanol, propanol, poželjno n-propanol. Reakcija je mešana preko noći na 50-80°C, poželjno na temperaturi refluksa rastvarača.
[0072] U reakciji 2 Preparacije A, jedinjenje formule A-7 se konvertuje u odgovarajuće jedinjenje formule A-5, pri čemu su R1, n i z kao što je gore definisano, dodavanjem rastvora R1-magnezijum bromida u etar u rastvor A-7 u aprotonskom rastvaraču, kao što je etar, na temperaturi između oko -60°C do oko -90°C, poželjno oko -78°C tokom vremenskog perioda između oko 1 sat do oko 4 sati, poželjno oko 2 sata. Alternativno, jedinjenje formule A-7 može da reaguje sa R1-litijumom da bi se dobilo jedinjenje formule A-5.
[0073] U reakciji 3 Preparacije A, jedinjenje formule A-5 se konvertuje u odgovarajuće jedinjenje formule A-4, gde su R1, n i z kao što je gore definisano, tretiranjem A-5 sa jakom kiselinom, poželjno sumporna kiselina, u prisustvu acetonitrila. Reakcija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi.
[0074] U reakciji 4 Preparacije A, jedinjenje formule A-4 se konvertuje u odgovarajuće jedinjenje formule A-3, gde su R1, n i z kao što je gore definisano, tretiranjem A-4 kiselinom, poželjno hlorovodonična kiselina. Reakcija je mešana na refluksu tokom perioda od 18 sati do 72 sata, poželjno 24 sata i bazifikovana do pH=8 tretmanom sa neorganskom bazom u vodenom rastvoru, kao što je natrijum hidroksid.
[0075] U reakciji 5 Preparacije A, jedinjenje formule A-7 se konvertuje u odgovarajuće jedinjenje formule A-6, gde su R1, n i z kao što je gore definisano, reakcijom A-7 sa trifenil
2
fosfonijum ilidom da bi se dobilo odgovarajuće alkensko jedinjenje formule A-6. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći.
[0076] U reakciji 6 Preparacije A, jedinjenje formule A-6 se konvertuje u odgovarajuće jedinjenje formule A-3, gde su R1, n i z kao što je gore definisano, redukovanjem A-6 pod približno 1 atmosferom vodonika u prisustvu katalizatora, poželjno paladijuma na ugljeniku, i polarnog rastvarača, kao što je metanol, etanol ili etil acetat. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom vremenskog perioda između oko 2 sata do oko 24 sata, poželjno oko 18 sati. Nakon toga, tako formirano jedinjenje se tretira bazom, poželjno litijum hidroksidom, u smeši rastvarača kao što je tetrahidrofuran, metanol i voda da bi se dobilo jedinjenje od A-3. Reakcija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi.
[0077] U reakciji 1 Preparacije A, jedinjenje formule B-2 se konvertuje u odgovarajuće jedinjenje formule B-1, redukovanjem B-2 sa redukcionim agensom, poželjno litijum aluminijum hidridom u aprotičnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran. Reakcija je mešana na temperaturi između 0°C i sobne temperature tokom vremenskog perioda između oko 15 minuta do oko 2 sata, poželjno oko 30 minuta.
[0078] U reakciji 1 Preparacije C, jedinjenje C-4 se konvertuje u odgovarajuće jedinjenje formule C-3, pri čemu X je brom ili hlorid, reakcijom C-4 sa bornom kiselinom u prisustvu katalizatora, poželjno 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(II)-dihlorid i kalijum karbonat. Reakcija je zagrevana u mikrotalasnoj mešavini dimetoksietana i vode na temperaturi između oko 130°C do oko 170°C, poželjno oko 150°C, tokom vremenskog perioda između oko 15 min do oko 1 sat, poželjno oko 30 min. Alternativno, reakcija se može izvesti korišćenjem rastvarača kao što je dioksan i mešati preko noći na 100°C uz uobičajeno zagrevanje.
[0079] U reakciji 2 Preparacije C, jedinjenje C-3 se konvertuje u odgovarajuće jedinjenje formule C-1, pri čemu f je 1 do 8 i A1, X5 i A2 su kao što su definisani gore, dodavanjem etil magnezijum bromida kap po kap u smešu C-3 i titanijum izopropoksida u etru. Reakcija je mešana na temperaturi između oko -50°C do oko -90°C, poželjno oko -70°C. Dobijena reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na oko 20°C do oko 30°C, poželjno oko 25°C. C, i ostavljeno da se meša tokom dodatnog vremenskog perioda između oko 30 minuta do oko 2 sata, poželjno oko 1 sat. Bor trifluorid dietileterat se zatim dodaje u smešu kap po kap na temperaturi između oko 20°C do oko 30°C, poželjno oko 25°C.
[0080] U reakciji 3 Preparacije C, jedinjenje C-3 se konvertuje u odgovarajuće jedinjenje formule C-2, pri čemu su A1, X5 i A2 kao što je gore definisano, prvo mešanjem suspenzije cerijum (III) hlorida u aprotičnom rastvaraču, kao što je tetrahirofuran, na sobnoj temperaturi tokom vremenskog perioda između oko 30 minuta do oko 2 sata, poželjno oko 1 sat.
Dobijena suspenzija se ohladi na temperaturu između oko -60°C do oko -90°C, poželjno oko -78°C i doda se organolitijumski agens, poželjno metil litijum u rastvoru etra. Dobijeni organocerijumski kompleks se ostavlja da se formira tokom vremenskog perioda između oko 30 minuta do oko 2 sata, poželjno oko 1 sat, nakon čega sledi dodavanje C-3 u aprotonskom rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran. Dobijena reakciona smeša je zatim zagrejana do sobne temperature i ostavljena da se meša tokom vremenskog perioda između oko 16 sati do oko 20 sati, poželjno oko 18 sati.
[0081] U reakciji 1 Preparacije D, jedinjenje D-5, pri čemu je R CO2Et ili CN i X je brom ili hlorid, se konvertuje u odgovarajuće jedinjenje formule D-3, reakcijom D-5 sa alkil dihalid kao što je 1,2-dibromoetan. Nakon toga, tako formirano jedinjenje se tretira sa neorganskom bazom kao što je litijum hidroksid ili kalijum hidroksid, u smeši rastvarača kao što je tetrahidrofuran, metanol, glikol i voda da bi se dobilo jedinjenje D-3, pri čemu je f 1 do 8. Reakcija je mešana preko noći na temperaturi između 25°C i 130°C. Alternativno, da bi se formiralo odgovarajuće jedinjenje formule D-3, pri čemu X je X5-A2, D-5 mora prvo da reaguje u skladu sa procedurom o kojoj je gore diskutovano u reakciji 1 Preparacije C.
[0082] U reakciji 2 Preparacije D, jedinjenje D-3 se konvertuje u odgovarajuće jedinjenje formule D-1 reakcijom D-3 sa bazom kao što je trietilamin i difenilfosforil azid u aprotičnom rastvaraču kao što je toluen. Reakcija je zagrevana do temperaturnog opsega između 80°C-110°C, poželjno na 110°C tokom 15 min do 1 sat, poželjno 30 minuta. Tako formirani intermedijer se zatim tretira sa terc-butil alkoholom tokom perioda tokom noći na 60-110 °C, poželjno 90 °C. Nakon toga, tako formirani karbamat se konvertuje u odgovarajuće jedinjenje formule D-1, pri čemu f je 1 do 8, tretmanom u kiseloj sredini koristeći poželjno trifluorosirćetnu kiselinu u dihlorometanu na sobnoj temperaturi u periodu od 30 minuta do 5 sati, poželjno 2 sata.
1
[0083] U reakciji 3 Preparacije D, jedinjenje D-5, pri čemu R je CO2Et ili CN i X je brom ili hlorid, se konvertuje u odgovarajuće jedinjenje formule D-4, reakcijom D-5 sa alkil halidom kao što je Mel. Nakon toga, tako formirano jedinjenje se tretira sa neorganskom bazom kao što je litijum hidroksid ili kalijum hidroksid, u smeši rastvarača kao što je tetrahidrofuran, metanol, glikol i voda da bi se dobilo jedinjenje D-4. Reakcija je mešana preko noći na temperaturi između 25°C i 130°C. Alternativno, da bi se formiralo odgovarajuće jedinjenje formule D-4, pri čemu X je X5-A2, D-5 mora prvo da reaguje u skladu sa procedurom o kojoj je gore diskutovano u reakciji 1 Preparacije C.
[0084] U reakciji 4 Preparacije D, jedinjenje D-4 se konvertuje u odgovarajuće jedinjenje formule D-2, reakcijom D-4 sa bazom kao što je trietilamin i difenilfosforil azid u aprotičnom rastvaraču kao što je toluen. Reakcija je zagrevana do temperaturnog opsega između 80°C-110°C, poželjno na 110°C tokom 15 min do 1 sat, poželjno 30 minuta. Tako formirani intermedijer se zatim tretira sa terc-butil alkoholom tokom perioda tokom noći na 60-110 °C, poželjno 90 °C. Nakon toga, tako formirani karbamat se konvertuje u odgovarajuće jedinjenje formule D-1 tretmanom u kiseloj sredini koristeći poželjno trifluorosirćetnu kiselinu u dihlorometanu na sobnoj temperaturi u periodu od 30 min do 5 sati, poželjno 2 sata.
[0085] U reakciji 1 Preparacije E, jedinjenje formule E-2, pri čemu X je bromid ili hlorid, se konvertuje u odgovarajuće jedinjenje formule E-1, reakcijom E-2 sa metil magnezijum bromidom u etru, na temperaturi između oko -60°C do oko -90°C, poželjno oko -78°C tokom vremenskog perioda između oko 30 min do oko 3 sata, poželjno oko 2 sata. Alternativno, da bi se formiralo odgovarajuće jedinjenje formule E-1, pri čemu X je X5-A2, E-2 mora prvo da reaguje u skladu sa procedurom o kojoj je gore diskutovano u reakciji 1 Preparata C.
[0086] U reakciji 2 Preparacije E, jedinjenje formule E-1 se konvertuje u odgovarajuće jedinjenje D-2 tretiranjem E-1 sa jakom kiselinom, poželjno sumpornom kiselinom, u prisustvu hloracetonitrila. Reakcija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Nakon toga, tako formirano jedinjenje se tretira sa tioureom u polarnom protonskom rastvaraču kao što je etanol tokom noći na 80°C da bi se formiralo odgovarajuće jedinjenje formule D-2.
Alternativno, E-1 se tretira sa natrijum azidom i trifluorosirćetnom kiselinom u aprotonskom rastvaraču kao što je dihlorometan na temperaturnom opsegu od -10°C do sobne temperature, poželjno 0°C. Tako formirano jedinjenje se redukuje u prisustvu trifenilfosfina u rastvoru tetrahidrofurana i vode da bi se formiralo odgovarajuće jedinjenje formule D-2. Reakcija se
2
meša na temperaturnom opsegu 25-80°C, poželjno na sobnoj temperaturi tokom perioda od 2 sata do 24 sata, poželjno 18 sati.
[0087] U reakciji 1 Preparacije F, dodavanjem komponente arilboronata ili arilborne kiseline, natrijum karbonata i katalizatora, kao što je [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II), u rastvor aril halogenidne komponente u 5:1 (v/v) dioksan/vode (-0,15 M) ili 5:1 (v/v) N,N-dimetilformamidu. Tako formirana smeša se zagreva na temperaturu između oko 80°C do oko 100°C, poželjno do oko 90°C, tokom vremenskog perioda između 8 sati do oko 16 sati, poželjno oko 14 sati.
[0088] U reakciji 2 Preparacije F, tako formirano jedinjenje formule Ks-Ks5-A2 se konvertuje u odgovarajuće jedinjenje formule EtO2CX3X3X4A1-X5-A2 (1) spajanjem katalizovanim prelaznim metalom ili (2) nukleofilnom aromatičnom reakcijom supstitucije između aril halida i amina.
[0089] U reakciji 3 Preparacije F, tako formirano jedinjenje formule X-X5-A2 se konvertuje u odgovarajuće jedinjenje formule EtO2CX3X3X4A1-X5-X' (1) spajanjem katalizovanim prelaznim metalom ili (2) nukleofilnim aromatičnom reakcijom supstitucije između aril halida i amina.
[0090] U reakciji 4 Preparacije F, dodavanjem komponente arilboronata ili arilborne kiseline, natrijum karbonata i katalizatora, kao što je [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II), u rastvor aril halogenidne komponente u 5:1 (v/v) dioksan/vode (-0,15 M) ili 5:1 (v/v) N,N-dimetilformamid. Tako formirana smeša se zagreva na temperaturu između oko 80°C do oko 100°C, poželjno do oko 90°C, tokom vremenskog perioda između 8 sati do oko 16 sati, poželjno oko 14 sati.
[0091] U reakciji 5 Preparacije F, tako formirano jedinjenje formule EtO2CX3X3X4A 1-X5-A2 se konvertuje u odgovarajuće jedinjenje formule F-1 reakcijom hidrolize estra.
[0092] U reakciji 1 Preparacije G, jedinjenje formule X3X4A1-X5-X se konvertuje u odgovarajuće jedinjenje formule G-3 dodavanjem komponente arilboronata ili arilborne kiseline, natrijum karbonata i katalizatora, kao što je [1, 1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II), u rastvor aril halogenidne komponente u 5:1 (v/v) dioksan/vode (-0,15 M) ili 5:1 (v/v) N, N-dimetilformamid. Tako formirana smeša se zagreva na temperaturu između oko 80°C do oko 100°C, poželjno do oko 90°C, tokom vremenskog perioda između 8 sati do oko 16 sati, poželjno oko 14 sati.
[0093] U reakciji 2 Preparacije G, jedinjenje formule G-3 se konvertuje u odgovarajuće jedinjenje G-1 hlađenjem (0 °C) rastvora sekundarne amin komponente i trietilamina u metilen hloridu i dodavanjem metil hloroformiata. Reakcija je zatim ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana tokom vremenskog perioda između oko 4 sata do oko 8 sati, poželjno oko 6 sati. Reakcioni rastvor je zatim ispran vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom, osušen (Na2SO4) i koncentrovan. Sirovi metil karbamat se koristi, bez prečišćavanja, u sledećem koraku. U rastvor ovog intermedijera u toluenu dodaju se, po redu, aktivirana 4Å molekularna sita, alkoholna komponenta i natrijum hidrid.
Reakcija je zagrevana na refluksu preko noći, filtrirana i koncentrovana.
[0094] U reakciji 3 Preparacije G, jedinjenje formule G-3 se konvertuje u odgovarajuće jedinjenje G-2 dodavanjem trifosgena u toluenu u rastvor aminske komponente u hloroformu. Reakcija je mešana tokom vremenskog perioda između oko 1 sat do oko 4 sata, poželjno 2 sata, a zatim je koncentrovana. Ostatak se preuzme u hloroform i ohladi (0°C). Uz mešanje, dodaju se po redu druga komponenta amina i trietilamin (2 ekvivalenta). Reakcija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi i zatim koncentrovana.
[0095] U reakciji 1 Šeme 1, jedinjenja formule A-1 ili A-2 se konvertuju u odgovarajuća jedinjenja formule II, pri čemu f je 1 do 8, odnosno III, dodavanjem trifosgena u suspenziju C-1 ili C-2 i trietilamin u aprotonskom rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom vremenskog perioda između oko 5 minuta do oko 20 minuta, poželjno oko 15 minuta, i dodata je mala količina etra. Dobijena trietilamonijumova so je filtrirana. Odvojeno, natrijum hidrid se dodaje u suspenziju A-1 ili A-2, pri čemu X je OH ili NH, u aprotičnom rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran, na 0°C ili sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom vremenskog perioda između oko 5 minuta do oko 20 minuta, poželjno oko 15 minuta, i tako formiran rastvor izocijanata tetrahidrofuran/etar je dodat u kapima. Alternativno, jedinjenja formule II i III mogu se formirati reakcijom jedinjenja D3 ili D4 sa A-1 i A-2 u prisustvu baze kao što je trietilamin i difenilfosforil azid u aprotonskom rastvaraču kao što je toluen kao što je opisano u postupku koji je diskutovan gore u reakciji 4 Preparacije D.
4
[0096] U reakciji 1 Šeme 2, jedinjenja formule A-1, A-2 ili B-1 se konvertuju u odgovarajuća jedinjenja formule IV, V, VI i VII, pri čemu f je 1 do 8, respektivno, dodavanjem trifosgena u suspenziju C-1, C-2, D-1 ili D-2 i trietilamina u aprotičnom rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran ili toluen. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom vremenskog perioda između oko 5 minuta do oko 20 minuta, poželjno oko 15 minuta, i dodata je mala količina etra. Nakon toga, A-1 ili A-2, pri čemu X je NH, se dodaje u rastvor izocijanata tako formiranog iznad i reakcija se meša na temperaturnom opsegu od 25-100°C, poželjno na sobnoj temperaturi tokom perioda od oko 2 sati do 24 sata, poželjno 18 sati.
[0097] U reakciji 1 Šeme 3, jedinjenje formule A-3 se konvertuje u odgovarajuća jedinjenja formule VIII, pri čemu f je 1 do 8, odnosno IX, reakcijom A3 sa C1, C-2, D- 1 ili D-2 preko peptidnog kuplovanja korišćenjem agensa za kuplovanje karbodiimid kao što je 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) karbodiimid i 1-hidroksi-benzotriazol ili 2-(1H-7-azabenzotriazo1-1-il)-1,1, 3,3-tetrametil uronijum heksafluorofosfat u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran ili dimetilformamid. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći.
[0098] U reakciji 1 Šeme 4, jedinjenje formule A-2 se konvertuje u odgovarajuće jedinjenje formule X reagovanjem, preko amidnog kuplovanja, jedinjenja formule A-2 i jedinjenja formule F-1. Konkretno, u rastvor primarne aminske komponente u hloroformu dodat je 4-dimetilaminopiridin (0,1 ekvivalent) i di-terc-butil dikarbonat. Smeša je mešana 1 sat pre dodavanja komponente sekundarnog amina i zagrevanja do refluksa preko noći.
[0099] U reakciji 1 Šeme 4, terc-butoksi karbonil zaštićeno jedinjenje formule A-2 se konvertuje u odgovarajuće jedinjenje formule XI reakcijom, preko reakcije kondenzacije, jedinjenja formule A-2 i jedinjenja sa formula G-3. Konkretno, u rastvor primarne aminske komponente u hloroformu (koncentracija ∼0,1 M) dodat je 4-dimetilaminopiridin i di-tercbutil dikarbonat. Smeša je mešana 1 sat pre dodavanja komponente sekundarnog amina i zagrevanja do refluksa preko noći.
[0100] U reakciji 1 Šeme 4, jedinjenje formule A-1 se konvertuje u odgovarajuće jedinjenje formule XI reakcijom, putem reakcije acilacije, jedinjenja formule A-1 i jedinjenja formule G-1 pomoću hlađenja (0°C) rastvora sekundarne aminske komponente i trietilamina u metilen hloridu i dodavanje metil hloroformiata. Reakcija je zatim ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana tokom vremenskog perioda između oko 4 sata do oko 8 sati, poželjno oko 6 sati. Reakcioni rastvor je zatim ispran vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom, osušen (Na2SO4) i koncentrovan. Sirovi metil karbamat se koristi, bez prečišćavanja, u sledećem koraku. U rastvor ovog intermedijera u toluenu dodaju se, po redu, aktivirana 4Å molekularna sita, alkoholna komponenta i natrijum hidrid. Reakcija je zagrevana na refluksu preko noći, filtrirana i koncentrovana.
[0101] U reakciji 1 Šeme 4, jedinjenje formule A-2 se konvertuje u odgovarajuće jedinjenje formule XI reakcijom, putem reakcije acilacije, jedinjenja formule A-2 i jedinjenja formule G-2 pomoću dodavanja trifosgena u toluenu u rastvor aminske komponente u hloroformu. Reakcija je mešana tokom vremenskog perioda između oko 1 sat do oko 4 sata, poželjno 2 sata, a zatim je koncentrovana. Ostatak se preuzme u hloroform i ohladi (0°C). Uz mešanje, dodaju se po redu druga komponenta amina i trietilamin (2 ekvivalenta). Reakcija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi i zatim koncentrovana.
[0102] Iako će specifične realizacije predmetnog otkrića sada biti opisana u vezi sa pripremama i šemama, treba razumeti da su takve realizacije samo kao primer i samo ilustriraju mali broj od mnogih mogućih specifičnih realizacija koje može predstavljati primenu principa ovog otkrića. Različite promene i modifikacije će biti očigledne stručnjacima u ovoj oblasti s obzirom na korist predmetnog otkrića.
[0103] Osim ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini korišćeni ovde imaju isto značenje koje obično razume neko ko ima uobičajene veštine u struci kojoj ovo otkriće pripada. Iako se druga jedinjenja ili metode mogu koristiti u praksi ili testiranju, određene poželjne metode su sada opisane u kontekstu sledećih priprema i šema.
[0104] Sve farmaceutski prihvatljive soli, prolekovi, tautomeri, hidrati i solvati jedinjenja koja su sada otkrivena su takođe u okviru ovog otkrića.
[0105] Trenutno otkrivena jedinjenja koja su bazna po prirodi generalno su sposobna da formiraju širok spektar različitih soli sa različitim neorganskim i/ili organskim kiselinama. Iako su takve soli generalno farmaceutski prihvatljive za davanje životinjama i ljudima, često je poželjno u praksi da se prvo izoluje jedinjenje iz reakcione smeše kao farmaceutski neprihvatljiva so, a zatim jednostavno konvertuje potonje nazad u jedinjenje slobodne baze tretmanom sa alkalnim reagensom, a zatim konvertuju slobodnu bazu u farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so. Kiselinske adicione soli baznih jedinjenja mogu se lako pripremiti korišćenjem konvencionalnih tehnika, na primer, tretiranjem baznog jedinjenja sa značajno ekvivalentnom količinom izabrane mineralne ili organske kiseline u vodenom medijumu rastvarača ili u odgovarajućem organskom rastvaraču kao što je, za na primer, metanol ili etanol. Pažljivim isparavanjem rastvarača dobija se željena čvrsta so.
[0106] Kiseline koje se mogu koristiti za pripremu farmaceutski prihvatljivih kiselinskih adicijskih soli baznih jedinjenja su one koje mogu da formiraju netoksične kisele adicione soli, tj. soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anjone, kao što su hlorid, bromid, jodid, nitrat, sulfat ili bisulfat, fosfat ili kiseli fosfat, acetat, laktat, citrat ili kiseli citrat, tartrat ili bitartrat, sukcinat, maleat, fumarat, glukonat, saharat, benzoat, metansulfonat i pamoat [tj., 1,1'-s-metil 2-hidroksi-3-naftoat)] soli.
[0107] Trenutno otkrivena jedinjenja koja su kisele prirode, npr. sadrže COOH ili tetrazolnu komponentu, generalno su sposobna da formiraju širok spektar različitih soli sa različitim neorganskim i/ili organskim bazama. Iako su takve soli generalno farmaceutski prihvatljive za davanje životinjama i ljudima, često je poželjno u praksi da se prvo izoluje jedinjenje iz reakcione smeše kao farmaceutski neprihvatljiva so, a zatim jednostavno konvertuje potonje nazad u jedinjenje slobodne kiseline tretmanom sa kiselim reagensom, a zatim konvertuju slobodnu kiselinu u farmaceutski prihvatljivu baznu adicionu so. Ove bazne adicione soli mogu se lako pripremiti korišćenjem konvencionalnih tehnika, na primer, tretiranjem odgovarajućih kiselih jedinjenja sa vodenim rastvorom koji sadrži željene farmakološki prihvatljive katjone, a zatim isparavanjem dobijenog rastvora do sušenja, poželjno pod sniženim pritiskom. Alternativno, one se takođe mogu pripremiti mešanjem nižih alkanolnih rastvora kiselih jedinjenja i željenog alkoksida alkalnog metala zajedno, a zatim isparavanjem dobijenog rastvora do sušenja na isti način kao i ranije. U oba slučaja, poželjno je da se koriste stehiometrijske količine reagenasa da bi se obezbedila kompletnost reakcije i maksimalni prinosi proizvoda željene čvrste soli.
[0108] Baze koje se mogu koristiti za pripremu farmaceutski prihvatljivih baznih adicijskih soli baznih jedinjenja su one koje mogu da formiraju netoksične bazne adicione soli, tj. soli koje sadrže farmakološki prihvatljive katjone, kao što su katjoni alkalnih metala (npr. kalijum i natrijum), katjone zemnoalkalnih metala (npr. kalcijum i magnezijum), amonijum ili druge amin-adicione soli rastvorljive u vodi kao što je N-metilglukamin-(meglumin), niži alkanolamonijum i druge takve baze organskih amina.
[0109] Izotopski obeležena jedinjenja su takođe u okviru ovog otkrića. Kako se ovde koristi, "izotopski obeleženo jedinjenje" se odnosi na trenutno otkriveno jedinjenje uključujući njegove farmaceutske soli i prolekove, svaki kao što je ovde opisano, u kome je jedan ili više atoma zamenjeno atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji se mogu ugraditi u jedinjenja koja su sada otkrivena uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, kao što su<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F, i<36>Cl, respektivno.
[0110] Izotopskim obeležavanjem sada otkrivenih jedinjenja, jedinjenja mogu biti korisna u testovima distribucije leka i/ili supstrata u tkivu. Jedinjenja obeležena tricijatom (<3>H) i ugljenikom-14 (<14>C) su posebno poželjna zbog njihove lakoće pripreme i detekcije. Dalje, supstitucija sa težim izotopima kao što je deuterijum (<2>H) može da pruži određene terapeutske prednosti koje proizilaze iz veće metaboličke stabilnosti, na primer produženog poluživota in vivo ili smanjenih zahteva za dozom i, stoga, može biti poželjna u nekim okolnostima. Izotopski obeležena jedinjenja koja su trenutno otkrivena, uključujući njihove farmaceutske soli i prolekove, mogu se pripremiti na bilo koji način poznat u tehnici.
[0111] Stereoizomeri (npr., cis i trans izomeri) i svi optički izomeri trenutno otkrivenog jedinjenja (npr. R i S enantiomeri), kao i racemske, dijastereomerne i druge smeše takvih izomera su u okviru ovog otkrića.
[0114] Ovo otkriće takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže najmanje jedno trenutno otkriveno jedinjenje i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač. Tautomeri postoje kao mešavine tautomernog seta u rastvoru. U čvrstom obliku, obično preovlađuje jedan tautomer. Iako se može opisati jedan tautomer, svi tautomeri su u okviru ovog otkrića.
[0113] Atropizomeri su takođe u okviru ovog otkrića. Atropizomeri se odnose na jedinjenja koja se mogu razdvojiti u rotaciono ograničene izomere.
[0114] Predmetno otkriće takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže najmanje jedno trenutno otkriveno jedinjenje i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.
Farmaceutski prihvatljivi nosač može biti bilo koji takav nosač poznat u tehnici, uključujući one opisane u, na primer, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., (A.R. Gennaro izd.1985). Farmaceutski sastavi jedinjenja koja su sada otkrivena mogu se pripremiti konvencionalnim sredstvima poznatim u tehnici uključujući, na primer, mešanje najmanje jednog trenutno otkrivenog jedinjenja sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
[0115] Trenutno otkriveni farmaceutski preparati mogu se koristiti kod životinja ili ljudi. Prema tome, trenutno otkriveno jedinjenje može biti formulisano kao farmaceutski sastav za oralnu, bukalnu, parenteralnu (npr., intravensku, intramuskularnu ili subkutanu), topikalnu, rektalnu ili intranazalnu primenu ili u obliku pogodnom za primenu inhalacijom ili insuflacijom.
[0116] Jedinjenja koja su sada otkrivena mogu takođe biti formulisana za produženo oslobađanje prema metodama koje su dobro poznate onima koji su obično verzirani u ovu oblast. Primeri takvih formulacija mogu se naći u patentima Sjedinjenih Država 3,119,742, 3,492,397, 3,538,214, 4,060,598 i 4,173,626.
[0117] Za oralnu primenu, farmaceutski sastav može imati oblik, na primer, tablete ili kapsule pripremljene na konvencionalne načine sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom(ima) kao što je vezivni agens (npr. preželatinizovani kukuruzni skrob, polivinilpirolidon ili hidroksipropil metilceluloza); punilo (npr. laktoza, mikrokristalna celuloza ili kalcijum fosfat); lubrikant (npr. magnezijum stearat, talk ili silicijum dioksid); dezintegrant (npr. krompirov skrob ili natrijum skrob glikolat); i/ili sredstvo za vlaženje (npr., natrijum lauril sulfat). Tablete mogu biti obložene metodama dobro poznatim u struci. Tečni preparati za oralnu primenu mogu biti u obliku, na primer, rastvora, sirupa ili suspenzije, ili mogu biti predstavljeni kao suvi proizvod za konstituisanje sa vodom ili drugim pogodnim nosačem pre upotrebe. Takvi tečni preparati se mogu pripremiti na uobičajene načine sa farmaceutski prihvatljivim aditivom(ima) kao što je agens za suspendovanje (npr., sorbitol sirup, metil celuloza ili hidrogenizovane jestive masti); emulgator (npr. lecitin ili bagrem); nevodeni vehikulum (npr. bademovo ulje, uljni estri ili etil alkohol); i/ili konzervans (npr. metil ili propil p-hidroksibenzoati ili sorbinska kiselina).
[0118] Za bukalnu primenu, sastav može biti u obliku tableta ili pastila formulisanih na konvencionalan način.
[0119] Trenutno otkrivena jedinjenja mogu se formulisati za parenteralnu primenu injekcijom, uključujući korišćenje konvencionalnih tehnika kateterizacije ili infuzije.
Formulacije za injekcije mogu biti predstavljene u obliku jedinične doze, na primer, u ampulama ili u posudama za više doza, sa dodatkom konzervansa. Sastavi mogu biti u takvim oblicima kao što su suspenzije, rastvori ili emulzije u uljnim ili vodenim nosačima, i mogu sadržati agens za formulisanje kao što je agens za suspendovanje, stabilizaciju i/ili disperziju prepoznat od strane stručnjaka. Alternativno, aktivni sastojak može biti u obliku praha za rekonstituciju sa odgovarajućim nosačem, na primer, sterilnom vodom bez pirogena, pre upotrebe.
[0120] Za topikalnu primenu, trenutno otkriveno jedinjenje može biti formulisano kao mast ili krema.
[0121] Trenutno otkrivena jedinjenja se takođe mogu formulisati u rektalnim kompozicijama kao što su supozitorije ili retencioni klistiri, na primer, koji sadrže konvencionalne baze za supozitorije kao što su kakao puter ili drugi gliceridi.
[0122] Za intranazalnu primenu ili davanje inhalacijom, sada otkrivena jedinjenja mogu se prikladno isporučiti u obliku rastvora ili suspenzije iz posude za raspršivanje pumpe koju pacijent cedi ili pumpa ili kao aerosol sprej prezentacija iz posude pod pritiskom ili raspršivač, uz upotrebu odgovarajućeg potisnog gasa, npr. dihlorodifluorometan, trihlorofluorometan, dihlorotetrafluoroetan, ugljen-dioksid ili drugi pogodan gas. U slučaju aerosola pod pritiskom, jedinica doze se može odrediti obezbeđivanjem ventila za isporuku odmerene količine. Posuda pod pritiskom ili nebulizator može sadržati rastvor ili suspenziju jedinjenja koje je sada otkriveno. Kapsule i kertridži (napravljeni, na primer, od želatina) za upotrebu u inhalatoru ili insuflatoru mogu biti formulisani tako da sadrže mešavinu praha trenutno otkrivenog jedinjenja i pogodne praškaste baze kao što je laktoza ili skrob.
[0123] Predložena doza trenutno otkrivenog jedinjenja za oralnu, parenteralnu ili bukalnu primenu prosečnom odraslom čoveku za lečenje ili prevenciju bolesnog stanja povezanog sa TPO je oko 0,1 mg do oko 2000 mg. U određenim realizacijama, predložena doza je od oko
4
0,1 mg do oko 200 mg aktivnog sastojka po jediničnoj dozi. Bez obzira na količinu predložene doze, primena jedinjenja se može desiti, na primer, 1 do 4 puta dnevno.
[0124] Formulacije aerosola za lečenje ili prevenciju gore pomenutih stanja kod prosečnog odraslog čoveka su poželjno raspoređene tako da svaka odmerena doza ili „udah“ aerosola sadrži oko 20 mg do oko 10.000 mg, poželjno oko 20 mg do oko 1000 mg trenutno otkrivenog jedinjenja. Ukupna dnevna doza sa aerosolom biće u opsegu od oko 100 mg do oko 100 mg. U određenim realizacijama, ukupna dnevna doza sa aerosolom generalno će biti u opsegu od oko 100 mg do oko 10 mg. Primena može biti nekoliko puta dnevno, na primer 2, 3, 4 ili 8 puta, dajući na primer 1, 2 ili 3 doze svaki put.
[0125] Kombinovane formulacije aerosola za lečenje ili prevenciju gore navedenih stanja kod prosečnog odraslog čoveka su poželjno raspoređene tako da svaka odmerena doza ili „udah“ aerosola sadrži od oko 0,01 mg do oko 1000 mg kombinacije koja trenutno sadrži otkriveno jedinjenje. U određenim realizacijama, svaka odmerena doza ili "udah" aerosola sadrži oko 0,01 mg do oko 100 mg kombinacije koja sadrži jedinjenje koje je trenutno otkriveno. U određenim realizacijama, svaka odmerena doza ili "udah" aerosola sadrži oko 1 mg do oko 10 mg kombinacije koja sadrži jedinjenje koje je trenutno otkriveno. Primena može biti nekoliko puta dnevno, na primer 2, 3, 4 ili 8 puta, dajući na primer 1, 2 ili 3 doze svaki put.
[0126] Farmaceutski sastavi i metode lečenja ili prevencije koje se sastoje od primene prolekova najmanje jednog trenutno otkrivenog jedinjenja su takođe u okviru ovog otkrića.
Testovi glukozilceramid sintaze
[0127] Inhibicija aktivnosti glukozilceramid sintaze može se meriti jednim ili više testova. Prvi test je mikroz-Nneimanomalni test koji direktno meri konverziju ceramida u glukozilceramid pomoću HPLC. Mikrosomi su izvor aktivnosti glukozilceramid sintaze u mikrozomalnom testu. Drugi test je fenotipski test zasnovan na ćeliji koji prati ekspresiju lipida GM3 nizvodno na površini ćelije imunofluorescencijom posredovanom antitelom. Specifični protokoli su dati u nastavku.
[0128] Mikrosomalni test aktivnosti glukozilceramid sintaze: Enzimski test koji koristi mikrozome kao izvor aktivnosti glukozilceramid-sintaze. Fluorescentni ceramidni supstrat se isporučuje enzimu vezanom za membranu kao kompleks sa albuminom. Posle reakcije, ceramid i glukozilceramid se razdvoje i kvantifikuju pomoću HPLC reverzne faze sa detekcijom fluorescencije. Enzimska aktivnost je procenjena korišćenjem fluorescentno obeleženog supstrata i mikrozoma kao izvora glukozilceramid sintaze. C6NBD-ceramid je kompleksiran sa albuminom za isporuku u mikrozome koji su izolovani prema proceduri opisanoj u nastavku. Konačna koncentracija C6NBD-ceramida u zalihi bila je 0,5 mM; konačna koncentracija BSA je bila 0,5 mM. Odvajanje i kvantifikacija supstrata i proizvoda (glukozilceramida) postignuti su HPLC reverzne faze sa detekcijom fluorescencije.
Postupak
[0129] Priprema mikrozoma iz ćelija humanog melanoma A375:
Mikrosomi su izolovani iz ćelija humanog melanoma A375. Osam do deset miliona ćelija je sakupljeno tripsinizacijom i isprano ledeno hladnim PBS. Ćelije su resuspendovane u ledeno hladnom puferu za lizu, koji sadrži inhibitore proteaze. Ćelijski lizat je sonikovan na ledu korišćenjem sonikatora sonde. Posle ultrazvučne obrade, ćelijski lizat je odvojen od ostataka centrifugiranjem na 10.000 g tokom 10 minuta na 4°C. Supernatant je uklonjen i očišćen dodatnim centrifugiranjem na 100,000 g tokom 1 sata na 4°C. Pelet je zatim resuspendovan u puferu za lizu, podeljen na alikvote i čuvan na -80°C pre upotrebe.
Test glukozilceramid sintaze
[0130] Da bi se odredila inhibicija glukozilceramid sintaze, supstrati na 2x njihovog Km (fluorescentni ceramid i UDP-glukoza, 3 µM i 4 µM respektivno) i mikrozomi (1:50 razblaženja) su kombinovani 1:1 i inkubirani na sobnoj temperaturi za 1 sat u mraku na šejkeru. Reakcija je zaustavljena dodavanjem 150 µl od 100 µM C8ceramida u 50% ak. izopropanol; 10 µl finalne mešavine je analizirano na HPLC (sa fluorescentnim detektorom). Mobilna faza je izvedena u 1% mravlje kiseline u 81% metanola, 19% vode uz brzinu protoka 0,5 mL/min. Fluorescencija je detektovana sa λex= 470 nm i λem= 530 nm. Pod ovim uslovima, NBD C6GluCer je imao vreme zadržavanja od oko 1,7 min, a NBD C6Cer eluira iz kolone nakon oko 2,1 min. Oba pika su odvojena jedan od drugog i osnovne linije i automatski su integrisani pomoću HPLC softvera. Procenat konverzije supstrata u proizvod je korišćen kao očitavanje za testiranje inhibitora.
[0131] GM3 fluorescentno-vezani imunosorbentni test (FLISA): Ovo je fenotipski test koji meri ekspresiju GM3 u vezi sa održivošću ćelija B16 ili C32 nakon tretmana jedinjenjima.
Ekspresija GM3 na ćelijskoj površini je određena fluorescencijom posredovanom antitelom i procenjena je vitalnost ćelije u svakom bazenčiću.
Postupak
[0132] Jedinjenja su razblažena u medijumu i postavljena na ploče sa 384 bunarčića u DMSO. Ćelije B16 i C32 su analizirane pri gustini od 20.000 ćelija/ml i 62.500 ćelija/ml po bunarčiću. Svaka kriva titracije je sadržala 10 tačaka koje su analizirane u duplikatu pri svakom testu. Ploče su inkubirane 48 sati na 37°C, 5% CO2 i zatim su jednom isprane sa TBS. Anti GM3 antitelo je dodato u svaki bunarčić i ploče su zatim inkubirane još jedan sat na sobnoj temperaturi. Ploče su zatim isprane dva puta i inkubirane još jedan sat sa obeleženim sekundarnim antitelom. Nakon završne inkubacije, ploče su isprane dva puta i fluorescencija na λex =D640/20 nm i λem=657 nm detektovana na fluorescentnom čitaču. Nakon što je određena fluorescencija GM3, vitalnost ćelija je procenjena korišćenjem ATPlite testa (Perkin Elmer) prema uputstvima proizvođača.
Rezultati testa:
[0133] Pojedinačni rezultati ispitivanja određenih jedinjenja prikazanih kao primer u ovim testovima su predstavljeni u tabeli 1. Rezultati mikrozomalnog testa su izraženi kao "GCS IC50", što predstavlja koncentraciju jedinjenja koja izaziva 50% inhibiciju aktivnosti glukozilceramid sintaze. Rezultati testova zasnovanih na ćelijama (izvedeni u dva različita ćelijska sistema, tj. B16 mišji melanom ili C32 ćelije humanog melanoma) su izraženi kao "GM3 B16 IC50" ili "GM3 C32 IC50" za B16 test i C32 test, respektivno. Ove vrednosti predstavljaju koncentraciju jedinjenja koja izaziva 50% inhibiciju ekspresije GM3 na površini ćelije.
Inhibicija glukozilceramid sintaze u modelu policistične bolesti bubrega.
[0134] Homozigotni miševi za Nek8jck mutaciju razvijaju policističnu bolest bubrega ("jck miševi"). Histologija otkriva da su bubrezi nekih 3 dana starih štenaca od heterozigotnih roditelja imali male izolovane ciste obložene kuboidnim epitelnim ćelijama, a štenad stara 15 dana su imala ciste obložene spljoštenim epitelom. Bolest je progresivna, ali nije vidljiva palpacijom bubrega sve do starosti od najmanje 4 do 5 nedelja. Homozigoti uglavnom ostaju aktivni do neposredno pre smrti i obično umiru između 20. i 25. nedelje starosti.
Homozigotne ženke su plodne, ali ne brinu dosledno o svom leglu; homozigotni mužjaci su
4
plodni, ali je smanjena plodnost prijavljena nakon 15 nedelja starosti. Nisu pronađene histološke abnormalnosti u jetri, slezini ili pankreasu. (Atala i sar., 1993).
[0135] Da bi se procenili efekti inhibitora GCS na bolest policističnih bubrega, jedinjenje od interesa se može primeniti u hrani jck miševa u jednom ili više nivoa doze. Primena jedinjenja može da se počne u bilo kom trenutku nakon rođenja, npr. početna primena između 3 i 4 nedelje starosti, i može se nastaviti koliko god se želi. Efekat jedinjenja na fenotip bolesti može se proceniti merenjem telesne težine, azota uree u krvi („BUN“) i serumskog GL1 tokom faze života. Dodatni efekti na bubreg/telesnu težinu (K/BW), zapreminu ciste, BUN, GL1 bubrega i GL1 seruma mogu se meriti na kraju životnog veka studije.
Inhibicija glukozilceramid sintaze u modelu Fabri miša.
[0136] Studija se može osmisliti da proceni da li inhibicija supstrata (tj. "terapija redukcije supstrata" ili "SRT") korišćenjem jedinjenja trenutno otkrivenog tipa može smanjiti akumulaciju materijala za deponovanje globotriaozilceramida (Gb3) i lizoglobotriaozilceramida (lizo- Gb3). Model Fabri miša se može koristiti za procenu terapije redukcije supstrata (SRT) sa jedinjenjima inhibitorima GCS u smanjenju nivoa i Gb3 i lizo-Gb3 u plazmi, bubrezima i urinu Fabri miševa. Nedavno je predloženo da urinarni ly so-Gb3 može predstavljati pouzdan biomarker kliničkog značaja za Fabrijevu bolest (Aerts i sar., PNAS USA 105:2812-2817 (2008); i Auray-Blais i sar., Clin Chim Acta 411:1906-1914 (2010)). Metaboličko poreklo lizo-Gb3 nije poznato i može se zamisliti da se izvede bilo deacilacijom Gb3 ili anaboličkom sintezom iz glukozilsfingozina.
[0137] Na Slici 1, crne strelice označavaju demonstrirane puteve, sive strelice su nedokumentovani putevi. Poznato je da terapija zamene enzima korišćenjem α-galaktozidaze degradira i Gb3 i lizo-Gb3. Shodno tome, SRT korišćenjem GCS inhibitora bi bio najefikasniji u ograničavanju akumulacije lizo-Gb3 ako se lizo-Gb3 generiše prvenstveno deacilacijom Gb3, puta koji zavisi od GCS. Ovi eksperimenti se mogu koristiti da pokažu da SRT korišćenjem GCS inhibitora u mišjem modelu Fabrijeve bolesti smanjuje i Gb3 i lizo-Gb3, čime se podržava upotreba jedinjenja pronalaska kao održivih terapijskih opcija za Fabri pacijente.
EKSPERIMENTALNO
[0138] Nekoliko pristupa se koristi ili se sprovodi za lečenje LSD-a, od kojih se većina fokusira na terapiju zamene enzima za upotrebu samo u lečenju bolesti. Brojne odobrene terapije zamene enzima su komercijalno dostupne za lečenje LSD-a (npr. Myozyme® za Pompeovu bolest, Aldurazyme® za mukopolisaharidozu I, Cerezyme® za Gošeovu bolest i Fabrazyme® za Fabrijevu bolest). Pored toga, pronalazači su identifikovali veliki broj malih molekula za upotrebu u lečenju LSD-a. Terapeutske metode opisane ovde pružaju opcije lečenja za lekara koji se suočava sa lečenjem različitih bolesti lizozoma deponovanja, kao što je detaljno opisano u nastavku.
[0139] Jedinjenja ovog pronalaska se mogu koristiti za lečenje metaboličke bolesti, kao što je lizozomalna bolest deponovanja (LSD), bilo sama ili kao kombinovana terapija sa terapijom zamene enzima. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se koristiti za inhibiciju ili smanjenje aktivnosti GCS kod subjekta sa dijagnostikovanom metaboličkom bolešću, kao što je LSD, bilo sama ili kao kombinovana terapija sa terapijom zamene enzima. Jedinjenja ovog pronalaska se mogu koristiti za smanjenje i/ili inhibiranje akumulacije deponovanog materijala (npr. lizozomalnog supstrata) kod subjekta sa dijagnostikovanom metaboličkom bolešću, kao što je LSD. LSD može biti Goše (tip 1, tip 2 ili tip 3), Fabri, GM1-gangliozidoza ili GM2-gangliozidoza (npr. nedostatak GM2 aktivatora, Tai-Sachs i Sandhoff). Tabela 1 navodi brojne LSD-ove i identifikuje odgovarajući enzim sa nedostatkom koji se može koristiti kao ERT.
[0140] U drugim scenarijima može biti neophodno obezbediti SMT pacijentu čije stanje zahteva smanjenje supstrata u mozgu i stoga se ne može lečiti sistemskom primenom ERT. Dok direktna intracerebroventrikularna ili intratekalna primena može smanjiti nivoe supstrata u mozgu, sistemska primena ERT-a nije podložna LSD-u sa zahvaćenošću centralnog nervnog sistema (CNS) zbog njegove nesposobnosti da pređe krvno-moždanu barijeru (BBB) i SMT se može pokazati korisnim u pacijenti koji imaju rezidualne enzimske aktivnosti u CNS-u.
[0141] SMT se može obezbediti pacijentu za lečenje kancera i/ili metaboličke bolesti, kao što je bolest lizozoma deponovanja. SMT može uključivati jedan ili više malih molekula. SMT uključuje davanje pacijentu jedinjenja ovog pronalaska.
4
[0142] Jedinjenja pronalaska mogu da se koriste za lečenje praktično bilo koje bolesti deponovanja koja je rezultat defekta glikosfingolipidnog puta (npr. Goše (tj. tip 1, tip 2, tip 3), Fabri, GM1-gangliozidoza, GM2-gangliozidoza (npr. nedostatak GM2 aktivatora, Tai-Sachs i Sandhoff)). U poželjnoj realizaciji, terapija zamene enzima uključuje davanje alfagalaktozidaze A Fabri pacijentu. Zaista, GCS inhibitor efikasno smanjuje deponovanje Gb3 i lizo-Gb3 u mišjem modelu Fabrijeve bolesti, podržavajući na taj način upotrebu takvih jedinjenja kao održivog pristupa za lečenje Fabrijeve bolesti. Štaviše, podaci o kombinovanoj terapiji in vivo snažno ukazuju na to da kombinovani terapijski pristup može biti i aditivni i komplementaran.
[0143] Jedinjenja kao što su, na primer, (S)-kinuklidin-3-il (2-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)propan-2-il)karbamat i kinuklidin-3-il (2-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)propan-2-il)karbamat se može koristiti za smanjenje nivoa GluCer-a i GluSph-a u mozgu subjekta sa dijagnozom neuropatske Gošeove bolesti, bilo samostalno ili u kombinaciji sa ERT (npr. primena glukocerebrozidaze).
[0144] Režimi doziranja za komponentu terapije malim molekulima kombinovane terapije može odrediti kvalifikovani kliničar i očekuje se da će značajno varirati u zavisnosti od određene bolesti deponovanja koja se leči i kliničkog statusa određene pogođene osobe. Opšti principi za određivanje režima doziranja za dati SMT za lečenje bilo koje bolesti deponovanja su dobro poznati kvalifikovanom stručnjaku. Smernice za režime doziranja mogu se dobiti iz bilo koje od mnogih dobro poznatih referenci u struci na ovu temu. Dalje smernice su dostupne, inter alia, iz pregleda konkretnih referenci koje su ovde citirane. U određenim realizacijama, takve doze mogu da se kreću od oko 0,5 mg/kg do oko 300 mg/kg, poželjno od oko 5 mg/kg do oko 60 mg/kg (npr.5 mg/kg, 10 mg/kg, 15, mg /kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 55 mg/kg i 60 mg/kg) intraperitonealnom, oralnom ili ekvivalentnom primenom od jednog do pet puta dnevno. Takve doze mogu da se kreću od oko 5 mg/kg do oko 5 g/kg, poželjno od oko 10 mg/kg do oko 1 g/kg oralnom, intraperitonealnom ili ekvivalentnom primenom od jednog do pet puta dnevno. U jednoj realizaciji, doze se kreću od oko 10 mg/dan do oko 500 mg/dan (npr.10 mg/dan, 20 mg/dan, 30 mg/dan, 40 mg/dan, 50 mg/dan, 60 mg/dan, 70 mg/dan, 80 mg/dan, 90 mg/dan, 100 mg/dan, 110 mg/dan, 120 mg/dan, 130 mg/dan, 140 mg/dan, 150 mg/dan, 160 mg/dan, 170 mg/dan, 180 mg/dan, 190 mg/dan, 200 mg/dan, 210 mg/dan, 220 mg/dan, 230 mg/dan, 240 mg/dan, 250 mg/dan, 260 mg/dan , 270 mg/dan, 280 mg/dan, 290 mg/dan,
4
300 mg/dan). Posebno poželjan opseg oralnih doza je od oko 50 mg do oko 100 mg, pri čemu se doza primenjuje dva puta dnevno. Određeni opseg oralne doze za jedinjenje može biti od oko 5 mg/kg/dan do oko 600 mg/kg/dan. Određeni opseg oralne doze za jedinjenje može biti od oko 1 mg/kg/dan do oko 120 mg/kg/dan, npr.1 mg/kg/dan, 5 mg/kg/dan, 10 mg/kg/dan, 15 mg/kg/dan, 20 mg/kg/dan, 25 mg/kg/dan, 30 mg/kg/dan, 35 mg/kg/dan, 40 mg/kg/dan, 45 mg/kg/dan, 50 mg/kg/dan, 55 mg/kg/dan ili 60 mg/kg/dan, 65 mg/kg/dan, 70 mg/kg/dan, 75 mg/kg/dan, 80 mg/kg/dan, 85 mg/kg/dan, 90 mg/kg/dan, 95 mg/kg/dan, 100 mg/kg/dan, 105 mg/kg/dan, 110 mg/kg/dan, 115 mg/kg/dan ili 120 mg/kg /dan.
[0145] Kombinovane terapije SMT-a korišćenjem jedinjenja pronalaska i ERT terapije mogu se koristiti za lečenje lizozomalnih bolesti deponovanja. Delimična lista poznatih bolesti lizozoma koje se mogu lečiti u skladu sa pronalaskom je navedena u tabeli 1, uključujući uobičajeno ime bolesti, deponovani materijal i odgovarajući nedostatak enzima (prilagođeno iz tabele 38-4 Kolodni i sar., 1998, Id.).
TABELA 1
4
4
4
[0146] Bilo koji metod poznat kvalifikovanom stručnjaku može da se koristi za praćenje statusa bolesti i efikasnost kombinovane terapije. Klinički monitori statusa bolesti mogu uključiti, ali nisu ograničeni na zapreminu organa (npr. jetra, slezina), hemoglobin, broj eritrocita, hematokrit, trombocitopeniju, kaheksiju (gubljenje) i nivoe hitinaze u plazmi (npr. hitotriozidaze). Poznato je da se hitotriozidaza, enzim iz porodice hitinaza, proizvodi od strane makrofaga u visokim nivoima kod subjekata sa lizozomalnim bolestima deponovanja (videti Guo i sar., 1995, J. Inherit. Metab. Dis.18, 717-722; den Tandt i sar., 1996, J. Inherit. Metab. Dis.19, 344-350; Dodelson de Kremer i sar., 1997, Medicina (Buenos Aires) 57, 677-684; Czartoryska i sar., 2000, Clin. Biochem.33, 147-149; Czartoryska i sar., 1998, Clin. Biochem. 31, 417-420; Mistry i sar., 1997, Baillieres Clin. Haematol. 10,817-838; Young i sar., 1997, J. Inherit. Metab. Dis.20, 595-602; Hollak i sar., 1994, J. Clin. Invest 93, 1288-1292). Poželjno je da se hitotriozidaza meri zajedno sa enzimom koji konvertuje angiotenzin i kiselom fosfatazom koja nije rezistentna na tartarat da bi se pratio odgovor na lečenje Gošer pacijenata.
[0147] Metode i formulacije za primenu kombinovanih terapija obuhvataju sve metode i formulacije dobro poznate u struci (videti, npr., Remington's Pharmaceutical Sciences, 1980. i naredne godine, 16. izd. i naredna izdanja, A. Oslo editor, Easton Pa.; Controlled Drug Delivery, 1987,2. rev., Joseph R. Robinson & Vincent H. L. Lee, izd., Marcel Dekker, ISBN: 0824775880; Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, 1999, Edith Mathiowitz, John Wiley & Sons, ISBN: 0471148288; SAD Pat. br.6,066,626 i reference koje su tamo citirane; vidi takođe, reference citirane u odeljcima ispod).
[0148] Slede opšti pristupi kombinovanoj terapiji u lečenju bolesti lizozoma. Svaki opšti pristup uključuje kombinovanje terapije zamene enzima sa terapijom malim molekulima na način koji je u skladu sa optimizacijom kliničke koristi dok se minimiziraju nedostaci povezani sa upotrebom svake terapije samostalno.
[0149] Terapija zamene enzima (sama ili u kombinaciji sa terapijom malih molekula) se može primeniti da bi se započelo lečenje (tj., da bi se subjektu smanjila masa), a terapija malim molekulima se može primeniti nakon faze smanjivanja mase da bi se postigao i održao stabilan, dugotrajan terapeutski efekat bez potrebe za čestim intravenskim ERT injekcijama. Na primer, terapija zamene enzima se može primeniti intravenozno (npr. u periodu od jednog do dva sata) jednom, nedeljno, jednom u dve nedelje ili jednom u dva meseca, tokom nekoliko nedelja ili meseci ili duže (npr. sve dok uključeni indikatorski organ kao što je slezina ili jetra ne pokaže smanjenje veličine). Štaviše, ERT faza inicijalnog tretmana smanjenja mase može se izvesti samostalno ili u kombinaciji sa terapijom malim molekulima. Terapijska komponenta malih molekula je posebno poželjna kada je mali molekul kompatibilan sa oralnom primenom, čime se obezbeđuje dodatno olakšanje od čestih intravenskih intervencija.
[0150] Naizmenično korišćenje ERT-a i SMT-a, ili dopunjavanje SMT-a sa ERT-om po potrebi, obezbeđuje strategiju za istovremeno korišćenje prednosti i adresiranje slabosti povezanih sa svakom terapijom kada se koristi sama. Prednost ERT-a, bilo da se koristi za smanjenje mase i/ili za dugotrajniju negu, je mnogo šire kliničko iskustvo koje je dostupno za informisanje lekara o odlukama. Štaviše, subjekat se može efikasno titrirati sa ERT-om tokom faze smanjenja mase, na primer, praćenjem biohemijskih metabolita u urinu ili drugim telesnim uzorcima, ili merenjem zapremine zahvaćenog organa. Nedostatak ERT-a je, međutim, potrebna učestalost primene, koja obično uključuje intravensku injekciju na nedeljnoj ili dvonedeljnoj bazi zbog stalne ponovne akumulacije supstrata. Upotreba terapije malim molekulima za smanjenje količine ili inhibiranje akumulacije supstrata kod pacijenta može zauzvrat smanjiti učestalost primene ERT-a. Na primer, dvonedeljni režim doziranja terapije zamene enzima može da ponudi „ERT praznik“ (npr. korišćenje SMT-a) tako da česte injekcije enzima nisu potrebna terapija. Štaviše, lečenje lizozomske bolesti deponovanja kombinovanom terapijom može obezbediti komplementarne terapijske pristupe. Zaista, kombinovana terapija SMT-a i ERT-a može pružiti značajna poboljšanja u odnosu na bilo koju samu terapijsku platformu. Kombinovana terapija korišćenjem SMT-a i ERT-a može biti
1
i aditivna i komplementarna. ERT se može koristiti kao strategija smanjenja mase (tj., da se započne tretman), praćen ili istovremeno dopunjen SMT-om korišćenjem jedinjenja iz ovog pronalaska. Alternativno, pacijent se može prvo lečiti sa SMT korišćenjem jedinjenja iz ovog pronalaska, nakon čega sledi ili istovremeno sa dopunom ERT. SMT se može koristiti za inhibiranje ili smanjenje dalje akumulacije supstrata (ili reakumulacije supstrata ako se koristi nakon smanjenja mase sa ERT-om) kod pacijenata sa lizozomskom bolešću deponovanja, a ERT se može obezbediti po potrebi da bi se smanjilo dalje nakupljanje supstrata. Metoda kombinovane terapije za lečenje subjekta koji ima dijagnozu lizozomske bolesti deponovanja može da obuhvata izmene primene terapije zamene enzima i terapije malim molekulima. Alternativno, metod kombinovane terapije za lečenje subjekta kod koga je dijagnostikovana lizozomska bolest deponovanja može da obuhvata istovremeno davanje terapije zamene enzima i terapije malim molekulima. U različitim kombinovanim terapijama, podrazumevaće se da se primena terapije malim molekulima može desiti pre, istovremeno sa ili posle primene terapije zamene enzima. Slično, primena terapije zamene enzima može se desiti pre, istovremeno sa ili posle primene terapije malim molekulima.
[0151] Lizozomalna bolest deponovanja može biti izabrana iz grupe koju čine Goše (tipovi 1, 2 i 3), Niman-Pik, Farber, GM1-gangliozidoza, GM2-gangliozidoza (npr., nedostatak GM2 aktivatora, Tai-Sachs i Sandhoff ), Krabe, Hurler-Šej (MPS I), Hunter (MPS II), Sanfilipo (MPS III) Tip A, Sanfilipo (MPS III) Tip B, Sanfilipo (MPS III) Tip C, Sanfilipo (MPS III) Tip D, Markio (MPS IV) Tip A, Markio (MPS IV) Tip B, Marote-Lami (MPS VI), Sli (MPS VII), mukosulfatidoza, sijalidoze, mukolipidoza II, mukolipidoza III, mukolipidoza IV, Fabri, Šindler, Pompe, bolest deponovanja sijalične kiseline, fukozidoza, manozidoza, aspartilglukozaminurija, Volman i neuronske ceroidne lipofuksinoze.
[0152] Dalje, ERT obezbeđuje efikasnu količinu najmanje jednog od sledećih enzima; glukocerebrozidaza, sfingomijelinaza, ceramidaza, GM1-gangliozid-beta-galaktozidaza, heksosaminidaza A, heksosaminidaza B, beta-galaktocerebrozidaza, alfa-L-iduronidaza, iduronat sulfataza, heparan-N-faacetazil-koacetaza, alfa-glukozamin acetil-transferaza, N-acetil-alfa-glukozamin-6-sulfataza, galaktozamin-6-sulfataza, beta-galaktozidaza, galaktozamin-4-sulfataza (arilsulfataza B), beta-glukuronidaza, aril-sulfataza, arilsulfataza -neuraminidaza, N-acetil-glukozamin-1-fosfat transferaza, alfa-galaktozidaza A, alfa-N-acetilgalaktozaminidaza, alfa-glukozidaza, alfa-fukozidaza, alfa-manozidaza,
2
aspartilglukozamin amidaza, kiselinska lipaza-N-Cl.1), PPT1, TPP1, CLN3, CLN5, CLN6, CLN8, NPC1 ili NPC2.
[0153] SMT i/ili ERT mogu dovesti do smanjenja najmanje jednog od sledećih deponovanih materijala; glukocerebrozid, sfingomijelin, ceramid, GM1-gangliozid, GM2-gangliozid, globozid, galaktozilceramid, dermatan sulfat, heparan sulfat, keratan sulfat, sulfatan sulfat, sulfatidi, mukopolisaj, glikoproteini, sialiloligosaharidi, glikolipidi, globotriaozilceramid, O-vezani glikopeptidi, glikogen, slobodna sijalinska kiselina, fukoglikolipidi, fukoziloligosaharidi, manoziloligosaharidi, aspartilglukozamin, estri holesterola, trigliceridi, granularni osmosaharidi - saposini A i D, podjedinica ATP sintaze c, NPC1 ili NPC2.
[0154] Terapija zamene enzima može da izazove neželjene imune odgovore. Shodno tome, imunosupresivni agensi se mogu koristiti zajedno sa komponentom terapije zamene enzima u kombinovanoj terapiji. Takvi agensi se takođe mogu koristiti sa komponentom terapije malim molekulima, ali je potreba za intervencijom ovde generalno manje verovatna. Bilo koji imunosupresivni agens koji je poznat kvalifikovanom stručnjaku može se koristiti zajedno sa kombinovanom terapijom. Takvi imunosupresivni agensi uključuju, ali nisu ograničeni na ciklosporin, FK506, rapamicin, CTLA4-Ig i anti-TNF agense kao što je etanercept (videti npr. Moder, 2000, Ann. Allergy Asthma Immunol.84, 280-284; Nevins, 2000, Curr. Opin. Pediatr. 12, 146-150; Kurlberg i sar., 2000, Scand. J. Immunol.51, 224-230; Ideguchi i sar., 2000, Neuroscience 95,217-226; Potteri sar., 1999, Ann. N.Y. Acad. Sci.875, 159-174;
Slavik etal., 1999, Immunol. Res.19, 1-24; Gaziev etal., 1999, Bone Marrow Transplant.25, 689-696; Henry, 1999, Clin. Transplant. 13, 209-220; Gummert i sar., 1999, J. Am. Soc. Nephrol. 10, 1366-1380; Qi i sar., 2000, Transplantation 69, 1275-1283). Anti-IL2 receptor (.alfa.-podjedinica) antitelo daklizumab (npr. Zenapax™), za koje je pokazano da je efikasan kod pacijenata sa transplantacijom, takođe se može koristiti kao imunosupresiv (videti npr. Wiseman i sar., 1999, Drugs 58, 1029-1042; Beniaminovitz i sar., 2000, N. Engl J. Med.342, 613-619; Ponticellii sar., 1999, Drugs R. D.1, 55-60; Berard etal., 1999, Pharmacotherapy 19, 1127-1137; Eckhoff i sar., 2000, Transplantation 69, 1867-1872; Ekberg i sar., 2000, Transpl. Int.13, 151-159). Dodatni imunosupresivi uključuju, ali nisu ograničeni na anti-CD2 (Branco i sar., 1999, Transplantation 68, 1588-1596; Przepiorka i sar., 1998, Blood 92, 4066-4071), anti-CD4 (Marinova-Mutafchieva i sar., 2000, Arthritis Rheum.43, 638-644; Fishwild etal., 1999, Clin. Immunol. 92, 138-152), andanti-CD40 ligand (Hong i sar., 2000, Semin.
Nephrol. 20, 108-125; Chirmule i sar., 2000, J. Virol.74, 3345-3352; Ito etal., 2000, J.
Immunol. 164, 1230-1235).
[0155] Bilo koja kombinacija imunosupresivnih agenasa poznata kvalifikovanom stručnjaku može se koristiti zajedno sa kombinovanom terapijom. Jedna kombinacija imunosupresivnog agensa od posebne korisnosti je takrolimus (FK506) plus sirolimus (rapamicin) plus daklizumab (anti-IL2 receptor.alfa-podjedinica antitelo). Ova kombinacija je dokazano efikasna kao alternativa steroidima i ciklosporinu, i kada je posebno usmerena na jetru. Štaviše, nedavno se pokazalo da ova kombinacija omogućava uspešnu transplantaciju ćelija ostrvaca pankreasa. Vidi Denise Grady, The New York Times, Saturday, May 27, 2000, strane A1 i A11. Vidi i A. M. Shapiro i sar., Jul.27, 2000, "Islet Transplantation In Seven Patients With Type 1 Diabetes Mellitus Using A Glucocorticoid-Free Immunosuppressive Regimen", N. Engl. J. Med.343, 230-238; Ryan i sar., 2001, Diabetes 50, 710-719.
Plazmaforeza pomoću bilo kojeg metoda poznatog u tehnici se takođe može koristiti za uklanjanje ili iscrpljivanje antitela koja se mogu razviti protiv različitih komponenti kombinovane terapije.
[0156] Indikatori imunološkog statusa uključuju, ali nisu ograničeni na antitela i bilo koji od citokina poznatih kvalifikovanom stručnjaku, npr. interleukine, CSF i interferone (videti generalno, Leonard i sar., 2000, J. Allergy Clin. Immunol. 105, 877-888; Oberholzer i sar., 2000, Crit. Care Med.28 (4 Suppl.), N3-N12; Rubinstein i sar., 1998, Cytokine Growth Factor Rev.9, 175-181). Na primer, antitela koja su specifično imunoreaktivna sa zamenskim enzimom mogu se pratiti da bi se odredio imuni status subjekta. Među dvadesetak poznatih interleukina, posebno poželjni indikatori imunološkog statusa su IL-1.alfa., IL-2, IL-4, IL-8 i IL-10. Među faktorima stimulacije kolonija (CSF), posebno poželjni indikatori imunološkog statusa su G-CSF, GM-CSF i M-CSF. Među interferonima, jedan ili više alfa, beta ili gama interferona se preferiraju kao indikatori imunološkog statusa.
[0157] U odeljcima koji slede, date su različite komponente koje se mogu koristiti za osam specifičnih bolesti lizozoma deponovanja (tj. Goše (uključujući tipove 1, 2 i 3), Fabri, Niman-Pik B, Hunter, Morkio, Marote- Lami, Pompe i Hurler-Šej).
Goše
4
[0158] Kao što je gore navedeno, Gošeova bolest je uzrokovana nedostatkom enzima glukocerebrozidaze (beta-D-glukozil-N-acilsfingozin glukohidrolaza, EC 3.2.1.45) i akumulacijom glukocerebrozida (glukozilceramida). Za komponentu terapije zamene enzima u kombinovanoj terapiji za lečenje Gošeove bolesti, dostupne su brojne reference koje navode zadovoljavajuće režime doziranja i druge korisne informacije u vezi sa lečenjem (videti Morales, 1996, Gošeova bolest: A Review, The Annals of Pharmacotherapy 30,381-388; Rosenthal i sar., 1995, Enzyme Replacement Therapy for Goše Disease: Skeletal Responses to Macrophage-targeted Glucocerebrosidase, Pediatrics 96, 629-637; Barton i sar., 1991, Replacement Therapy for Inherited Enzyme Deficiency--Macrophage-targeted Glucocerebrosidase for Goše's Disease, New England Journal of Medicine 324, 1464-1470; Grabowski i sar., 1995, Enzyme Therapy in Type 1 Goše Disease: Comparative Efficacy of Mannose-terminated Glucocerebrosidase from Natural and Recombinant Sources, Annals of Internal Medicine 122, 33-39; Pastores i sar., 1993, Enzyme Therapy in Goše Disease Type 1: Dosage Efficacy and Adverse Effects in 33 Patients treated for 6 to 24 Months, Blood 82, 408-416); i Weinreb i sar., Am. J. Med.;113(2):112-9 (2002).
[0159] Režim doziranja ERT može da obuhvata davanje od 2,5 jedinice po kilogramu (U/kg) tri puta nedeljno do 60 U/kg jednom svake dve nedelje, gde se enzim primenjuje intravenskom infuzijom tokom 1-2 sata. Jedinica glukocerebrozidaze je definisana kao količina enzima koja katalizuje hidrolizu jednog mikromola sintetičkog supstrata paranitrofenil-p-D-glukopiranozida u minuti na 37°C. Drugi režim doziranja može da obuhvata davanje od 1 U/kg tri puta nedeljno do 120 U/kg jednom u dve nedelje. Drugi režim doziranja može da obuhvata davanje od 0,25 U/kg dnevno ili tri puta nedeljno do 600 U/kg jednom u dve do šest nedelja.
[0160] Od 1991. godine, algluceraza (Ceredase<®>) je dostupna od Genzyme Corporation. Algluceraza je modifikovani oblik glukocerebrozidaze izveden iz placente. Godine 1994, imigluceraza (Cerezyme<®>) je takođe postala dostupna od Genzyme Corporation. Imigluceraza je modifikovani oblik glukocerebrozidaze izveden ekspresijom rekombinantne DNK u sistemu kulture ćelija sisara (ćelije jajnika kineskog hrčka). Imigluceraza je monomerni glikoprotein od 497 aminokiselina koji sadrži četiri N-vezana mesta glikozilacije.
Imigluceraza ima prednosti teoretski neograničene količine i smanjene šanse bioloških zagađivača u odnosu na aglucerazu izvedenu iz placente. Ovi enzimi su modifikovani na svojim mestima glikozilacije da bi se izložili ostaci manoze, manevar koji poboljšava lizozomsko ciljanje preko manoza-6-fosfatnog receptora. Imigluceraza se razlikuje od placentne glukocerebrozidaze po jednoj aminokiselini na poziciji 495 gde je histidin zamenjen argininom. Poznato je da je nekoliko režima doziranja ovih proizvoda delotvorno (vidi Morales, 1996, Id.; Rosenthal i sar., 1995, Id.; Barton etal., 1991, Id.; Grabowski i sar., 1995, Id.; Pastores i sar., 1993, Id.). Na primer, režim doziranja od 60 U/kg jednom u dve nedelje je od kliničke koristi kod subjekata sa umerenom do teškom bolešću. Kvalifikovani lekar treba da konsultuje gore citirane reference i uputstva za upotrebu za ove proizvode za dodatne informacije o režimu doziranja i primeni. Vidi i SAD Pat. br.5,236,838 i 5,549,892 dodeljen Genzyme Corporation.
[0161] Kao što je gore navedeno, Gošeova bolest je rezultat nedostatka lizozomalnog enzima glukocerebrozidaze (GC). Kod najčešćeg fenotipa Gošeove bolesti (tip 1), patologija je ograničena na retikuloendotelni i skeletni sistem i nema neuropatskih simptoma. Vidi Barranger, Glucosylceramide lipidosis: Goše disease. U: Scriver CR BA, Sly WS, Valle D, editor. The Metabolic Basis of Inherited Disease. New York: McGraw-Hill. str.3635-3668 (2001). U neuropatskoj Gošeovoj bolesti (nGD), podeljenoj na tip 2 i tip 3 Gošeove bolesti, nedostatak glukocerebrozidaze (GC) uzrokuje da se glukozilceramid (GluCer; GL-1) i glukozilsfingozin (GluSph) akumuliraju u mozgu, što dovodi do neurološkog oštećenja. Tip 2 Gošeove bolesti karakteriše rani početak, brza progresija, opsežna patologija u unutrašnjosti i centralnom nervnom sistemu i smrt obično do 2 godine. Gošeova bolest tipa 3, takođe poznata kao subakutna nGD, je srednji fenotip sa različitim godinama početka i različitim stepenom ozbiljnosti i stopama progresije. Goker-Alpan i sar., The Journal of Pediatrics 143:273-276(2003). Nedavni razvoj je proizveo K14 lnl/lnl mišji model Gošeove bolesti tipa 2 (u daljem tekstu "K14 miš"); ovaj model miša usko rekapitulira ljudsku bolest pokazujući ataksiju, napade, spastičnost i smanjen srednji životni vek od samo 14 dana. Enquist i sar., PNAS 104: 17483-17488 (2007).
[0162] Kao i kod pacijenata sa nGD, nekoliko mišjih modela bolesti ima povećane nivoe GluCer i GluSph u mozgu zbog nedostatka GC aktivnosti. Liu i sar., PNAS 95: 2503-2508 (1998) i Nilsson, J. Neurochem 39: 709-718 (1982). "K14" miševi pokazuju neuropatski fenotip koji deli mnoge patološke karakteristike sa Gošeovom bolešću tipa 2, kao što su neurodegeneracija, astroglioza, mikroglijalna proliferacija i povećani nivoi GluCer i GluSph u određenim regionima mozga. Enquist i sar. (2007).
[0163] Klinički tretman pacijenata pogođenih nGD-om predstavlja izazov za lekare koji leče kako zbog težine bolesti tipa 2, tako i zbog nemogućnosti trenutnih terapija da pređu krvnomoždanu barijeru (BBB). Trenutni tretman ne-nGD-a se oslanja na intravensku isporuku rekombinantne ljudske glukocerebrozidaze (Imiglucerase; Cerezyme™) da bi se zamenio enzim koji nedostaje ili davanje inhibitora glukozilceramid sintaze da bi se smanjila proizvodnja supstrata (GL-1). Međutim, ovi lekovi ne prelaze krvno-moždanu barijeru i stoga se ne očekuje da će pružiti terapeutsku korist za nGD pacijente. Trenutni inhibitori glukozilceramid sintaze malih molekula u klinici verovatno neće rešiti neuropatske fenotipove nGD-a. Procena jedinjenja kinuklidin-3-il (2-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)propan-2-il)karbamata (u daljem tekstu "Gz161") kod K14 miša model Gošeove bolesti tipa 2 pokazao je da zaista može da smanji GluCer i GluSph u mozgu. Takođe je smanjio neuropatologiju mozga i produžio životni vek ovog modela. Štaviše, kombinovani pristup koji koristi i zamenu enzima i smanjenje supstrata malih molekula može predstavljati superiornu terapiju za Gošeovu bolest tipa 2.
Fabri
[0164] Kao što je ranije pomenuto, Fabrijeva bolest je uzrokovana nedostatkom lizozomalnog enzima alfa-galaktozidaze A. Enzimski defekt dovodi do sistemskog taloženja glikosfingolipida koji imaju terminalne alfa-galaktozilne delove, pretežno do globotriaozil ili globotriaozil (GLB3) i u manjoj meri, galabiozilceramid i glikosfingolipidi krvne grupe B.
[0165] Nekoliko testova je dostupno za praćenje progresije bolesti i za određivanje kada da se pređe sa jednog modaliteta lečenja na drugi. Može se koristiti analiza za određivanje specifične aktivnosti alfa-galaktozidaze A u uzorku tkiva. Može se koristiti test za određivanje akumulacije Gb3. Lekar može da analizira taloženje glikosfingolipidnih supstrata u telesnim tečnostima i u lizozomima vaskularnih endotelnih, peritelnih i glatkih mišićnih ćelija krvnih sudova. Druge kliničke manifestacije koje mogu biti korisni pokazatelji lečenja bolesti uključuju proteinuriju ili druge znakove oštećenja bubrega kao što su crvene ćelije ili lipidne globule u urinu, i povećana brzina sedimentacije eritrocita. Takođe se može pratiti anemija, smanjena koncentracija gvožđa u serumu, visoka koncentracija betatromboglobulina i povišeni broj retikulocita ili agregacija trombocita. Zaista, može se koristiti bilo koji pristup za praćenje progresije bolesti koji je poznat kvalifikovanom stručnjaku (vidi generalno Desnick RJ i sar., 1995, alpha.-Galactosidase A Deficiency: Fabry Disease, u: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Scriver i sar., eds., McGraw-Hill, N.Y., 7.sup.th izd., strane 2741-2784). Preferirani surogat marker je bol za praćenje upravljanja Fabrijevim bolestima. Druge poželjne metode uključuju merenje ukupnog klirensa enzima i/ili supstrata iz telesne tečnosti ili uzorka biopsije. Poželjni režim doziranja za terapiju zamene enzima kod Fabrijeve bolesti je 1-10 mg/kg i.v. svaki drugi dan. Režim doziranja od 0,1 do 100 mg/kg i.v. na frekvenciji od svakog drugog dana do jednom nedeljno ili svake dve nedelje.
Niman-Pik B
[0166] Kao što je ranije navedeno, Niman-Pik B bolest je uzrokovana smanjenom aktivnošću lizozomalnog enzima kisele sfingomijelinaze i akumulacijom membranskog lipida, prvenstveno sfingomijelina. Efikasna doza zamenljive kisele sfingomijelinaze koja se isporučuje može da se kreće od oko 0,01 mg/kg do oko 10 mg/kg telesne težine sa učestalošću od svakog drugog dana do nedeljno, jednom u dve nedelje ili jednom u dva meseca. U drugim realizacijama efikasna doza može da se kreće od oko 0,03 mg/kg do oko 1 mg/kg; od oko 0,03 mg/kg do oko 0,1 mg/kg; i/ili od oko 0,3 mg/kg do oko 0,6 mg/kg. U posebnoj realizaciji, pacijent primenjuje kiselu sfingomijelinazu u režimu eskalacije doze u sledećim uzastopnim dozama: 0,1 mg/kg; 0,3 mg/kg; 0,6 mg/kg; i 1,0 mg/kg, pri čemu se svaka doza kisele sfingomijelinaze primenjuje najmanje dva puta, a svaka doza se primenjuje u intervalima od dve nedelje, i pri čemu se pacijent prati zbog toksičnih neželjenih efekata pre podizanja doze na sledeći nivo (vidi SAD Patent Application Publication No.
2011/0052559).
Hurler-Šej (MPS I)
[0167] Hurler, Šej i Hurler-Šej bolest, takođe poznata kao MPS I, su uzrokovane inaktivacijom alfa-iduronidaze i akumulacijom dermatan sulfata i heparan sulfata. Nekoliko testova je dostupno za praćenje progresije bolesti MPS I. Na primer, aktivnost enzima alfaiduronidaze može se pratiti u uzorcima biopsije tkiva ili u kultivisanim ćelijama dobijenim iz periferne krvi. Pored toga, pogodna mera progresije bolesti kod MPS I i drugih mukopolisaharidoza je izlučivanje glikozaminoglikana dermatan sulfata i heparan sulfata u urinu (videti Neufeld i sar., 1995, Id.). Enzim alfa-iduronidaza se može primeniti jednom nedeljno kao intravenska infuzija u dozi od 0,58 mg/kg telesne težine.
Hunter (MPS II)
[0168] Hunterova bolest (takođe poznata kao MPS II) je uzrokovana inaktivacijom iduronat sulfataze i akumulacijom dermatan sulfata i heparan sulfata. Hunterova bolest se klinički manifestuje u teškim i blagim oblicima. Poželjan je režim doziranja terapijskih enzima od 1,5 mg/kg svake dve nedelje do 50 mg/kg svake nedelje.
Morkio (MPS IV)
[0169] Morkiov sindrom (takođe poznat kao MPS IV) je rezultat akumulacije keratan sulfata usled inaktivacije jednog od dva enzima. U MPS IVA inaktivirani enzim je galaktozamin-6-sulfataza, a u MPS IVB inaktivirani enzim je beta-galaktozidaza. Poželjan je režim doziranja terapijskih enzima od 1,5 mg/kg svake dve nedelje do 50 mg/kg svake nedelje.
Marote-Lami (MPS VI)
[0170] Marote-Lami sindrom (takođe poznat kao MPS VI) je uzrokovan inaktivacijom alaktozamin-4-sulfataze (arilsulfataze B) i akumulacijom dermatan sulfata. Režim doziranja od 1,5 mg/kg svake dve nedelje do 50 mg/kg svake nedelje je poželjan opseg efektivnih terapijskih enzima koji obezbeđuje ERT. Optimalno, korišćena doza je manja ili jednaka 10 mg/kg nedeljno. Poželjni surogat marker za progresiju bolesti MPS VI je nivo proteoglikana.
Pompe
[0171] Pompeova bolest je uzrokovana inaktivacijom kiselog enzima alfa-glukozidaze i akumulacijom glikogena. Gen za kiselinu alfa-glukozidaze nalazi se na humanom hromozomu 17 i označen je kao GAA. HG Hers je prvi predložio koncept urođene lizozomalne bolesti na osnovu svojih studija o ovoj bolesti, koju je nazvao bolešću deponovanja glikogena tipa II (GSD II) i koja se sada naziva i nedostatak kisele maltaze (AMD) (vidi Hers, 1965, Gastroenterology 48, 625). GAA se može primeniti svake 2 nedelje kao intravenska infuzija u dozi od 20 mg/kg telesne težine.
[0172] Nekoliko testova je dostupno za praćenje progresije Pompeove bolesti. Može se koristiti bilo koji test poznat kvalifikovanom stručnjaku. Na primer, može se ispitati intralizozomalna akumulacija granula glikogena, posebno u miokardiju, jetri i vlaknima skeletnih mišića dobijenih biopsijom. Aktivnost enzima alfa-glukozidaze se takođe može pratiti u uzorcima biopsije ili kultivisanim ćelijama dobijenim iz periferne krvi. Povišenje kreatin kinaze (CK) u serumu može se pratiti kao indikacija progresije bolesti. CK u serumu može biti povišen i do deset puta kod pacijenata sa infantilnim početkom i obično je povišen u manjem stepenu kod odraslih pacijenata. Vidi Hirschhorn R, 1995, Glycogen Storage Disease Type II: Acid alpha-Glucosidase (Acid Maltase) Deficiency, u: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Scriver i sar., eds., McGraw-Hill, N.Y., 7.sup.th izd., strane 2443-2464.
Terapija zamene enzima
[0173] Generalno, režime doziranja za komponentu terapije zamene enzima u kombinovanoj terapiji može da odredi kvalifikovani kliničar. Gore je dato nekoliko primera režima doziranja za lečenje Gošeove bolesti glukocerebrozidazom. Opšti principi za određivanje režima doziranja za bilo koju datu ERT komponentu kombinovane terapije za lečenje bilo kog LSD-a biće očigledni kvalifikovanom stručnjaku iz javno dostupnih informacija, kao što je, na primer, pregled specifičnih referenci citiranih u sekcije za svaki određeni LSD. ERT se može dati pacijentu intravenskom infuzijom. Intracerebroventrikularna i/ili intratekalna infuzija se može koristiti (npr. pored intravenske infuzije) za primenu ERT pacijentu sa dijagnozom lizozomalne bolesti deponovanja koja ima CNS manifestacije.
[0174] Bilo koji metod poznat u tehnici može da se koristi za proizvodnju enzima koji će se koristiti u komponenti terapije zamene enzima u kombinovanoj terapiji pronalaska. Mnoge takve metode su poznate i uključuju, ali nisu ograničene na tehnologiju aktivacije gena koju je razvio Shire plc (vidi SAD Pat. br.5,968,502 i 5,272,071).
[0175] Bubrežne ciste se javljaju kod jedne trećine ljudi starijih od 50 godina. Dok su većina jednostavne ciste, cistična bolest bubrega ima višestruku etiologiju. Široke kategorije cistične bolesti uključuju sledeće:
Kongenitalna - kongenitalna cistična displazija;
Genetski - Autozomno recesivna bolest policističnih bubrega (ARPKD), autozomno dominantna bolest policističnih bubrega (ADPKD), nefronoftiza-medularni kompleks cistične bolesti bubrega (NMCD);
Stečena - Jednostavne ciste, stečena cistična bolest;
Ciste povezane sa sistemskom bolešću - Von Hipel-Lindauov sindrom (VHLS), tuberozna skleroza (TS) i
Malignost - karcinom bubrežnih ćelija (RCC).
[0176] Najčešće veće ciste su stečene ciste, jednostavne ciste i ciste sa ADPKD. Manje ciste su povezane sa ARPKD, NMCD i bubrezima medularnog sunđera (MSK). Kod odraslih, angiomiolipomi bubrega i RCC takođe mogu pokazati cistične lezije.
Policistična bolest bubrega (PKD)
[0177] Bolest policističnih bubrega (PKD) opisuje nekoliko stanja u kojima se ciste ispunjene tečnošću formiraju u bubrezima. Ciste se uglavnom razvijaju u slabim segmentima tubula koji nose urin iz glomerula. Rast ciste pomera zdravo bubrežno tkivo. Bubrezi se šire da bi primili cistu, koja može težiti i do 20 funti. Postoji mnogo oblika PKD, kako nasleđenih tako i nenaslednih.
[0178] Autozomno dominantni PKD (ADPKD) je najčešći, nasledni oblik. Simptomi ADPKD se obično razvijaju između 30. i 40. godine, ali mogu početi i ranije, čak i u detinjstvu. Oko 90 procenata svih slučajeva PKD-a je autozomno dominantna PKD. ADPKD je rezultat mutacije gena PKD1 koji šifrira policistin-1 (85% slučajeva) ili PKD2 gena koji šifrira policistin-1 (15% slučajeva).
[0179] Autozomno recesivni PKD (ARPKD) je redak, nasledni oblik. Simptomi autozomno recesivne PKD počinju u najranijim mesecima života, čak i u materici.
[0180] Stečena cistična bolest bubrega (ACKD) se razvija u vezi sa dugotrajnim problemima sa bubrezima, posebno kod pacijenata koji imaju bubrežnu insuficijenciju i koji su dugo bili na dijalizi. Zbog toga se obično javlja u kasnijim godinama života. To nije nasledni oblik PKD.
[0181] Bubrežne cistične bolesti uključuju, ali nisu ograničene na bubrežne ciklične bolesti kao što su: stečena cistična bolest bubrega (ARCD), cistična bolest povezana sa dijalizom, autozomno dominantna bolest policističnih bubrega (ADPKD), autozomno recesivna policistična bolest bubrega (ARPKD ), kongenitalni multicistični bubreg (CMK), multicistični displastični bubreg, bolest bubrega krajnjeg stadijuma (ESRD), medularni sunđerasti bubreg, MSK, nefronoftiza-medularni kompleks cistične bolesti bubrega (NMCD), nefronoftiziuremična medularna cistična bolest kompleksa, juvenilna nefronoftiza, medularna cistična bolest, karcinom bubrežnih ćelija (RCC), tuberozna skleroza (TS), von Hipel-Lindau sindrom (VHLS).
1
[0182] Kada PKD uzrokuje otkazivanje bubrega, što se obično dešava nakon mnogo godina, pacijentu je potrebna dijaliza ili transplantacija bubrega. Otprilike polovina ljudi sa glavnim tipom PKD napreduje do zatajenja bubrega. PKD može izazvati ciste u jetri i probleme u drugim organima, kao što su srce i krvni sudovi u mozgu. Ove komplikacije razlikuju PKD od obično bezopasnih „jednostavnih“ cista koje se često formiraju u bubrezima u kasnijim godinama života.
[0183] U Sjedinjenim Državama, oko 600.000 ljudi i širom sveta oko 12,5 miliona ljudi ima PKD, i to je vodeći uzrok zatajenja bubrega. Tri faktora određuju klasifikaciju ciste: njen uzrok (stečena, nasledna), njene karakteristike (komplikovane, jednostavne, višestruke, pojedinačne) i lokacija (spoljno (kortikalno) ili unutrašnje (medularno) bubrežno tkivo).
[0184] U ovom trenutku, PKD nema lek. Tretmani za PKD uključuju medicinu i hirurgiju za smanjenje bola, antibiotike za rešavanje infekcija, dijalizu za zamenu funkcija otkazanih bubrega i transplantaciju bubrega. Stoga postoji potreba za razvojem efikasnijih tretmana PKD.
[0185] Pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenja navedena u priloženim zahtevima za upotrebu u postupcima za lečenje, poboljšanje ili prevenciju višestrukih cističnih bolesti. Cistične bolesti uključuju, ali nisu ograničene na bubrežne ciklične bolesti kao što su: stečena cistična bolest bubrega (ARCD), cistična bolest povezana sa dijalizom, autozomno dominantna policistična bolest bubrega (ADPKD), autozomno recesivna policistična bolest bubrega (ARPKD), kongenitalna multicistična bolest bubrega (CMK), multicistični displastični bubreg, krajnji stadijum bubrežne bolesti (ESRD), medularni sunđerasti bubreg (MSK), nefronoftiza-medularni kompleks cistične bolesti bubrega (NMCD), kompleks nefronoftize-uremične medularne cistične bolesti, juvenilna medularna nefalna bolest, karcinom bubrežnih ćelija (RCC), tuberozna skleroza (TS), von Hipel-Lindau sindrom (VHLS). U jednom aspektu, postupak je za lečenje, poboljšanje ili prevenciju policistične bolesti bubrega.
Terapija malim molekulima
[0186] Režimi doziranja za komponentu terapije malim molekulima kombinovane terapije generalno mogu da odrede kvalifikovani kliničari i očekuje se da će značajno varirati u
2
zavisnosti od određene bolesti deponovanja koja se leči i kliničkog statusa određene pogođene osobe. Opšti principi za određivanje režima doziranja za datu SMT komponentu bilo koje kombinovane terapije za lečenje bilo koje bolesti deponovanja su dobro poznati kvalifikovanom stručnjaku. Smernice za režime doziranja mogu se dobiti iz bilo koje od mnogih dobro poznatih referenci u struci na ovu temu. Dalje smernice su dostupne, inter alia, iz pregleda konkretnih referenci koje su ovde citirane.
[0187] Generalno, jedinjenja za upotrebu ovog pronalaska mogu se koristiti u kombinovanim terapijama pronalaska za lečenje praktično bilo koje bolesti deponovanja koja je rezultat lezije na putu glikosfingolipida (npr. Goše, Fabri, GM1-gangliozidoza i GM2-gangliozidoza (npr. nedostatak GM2 aktivatora, Tai-Sachs i Sandhoff). Slično, aminoglikozidi (npr. gentamicin, G418) mogu da se koriste u kombinovanim terapijama pronalaska za bilo koju osobu sa bolestima deponovanja koja ima preuranjenu mutaciju stop-kodona (tj. besmislene mutacije). Takve mutacije su posebno rasprostranjene kod Hurlerovog sindroma.
Komponenta terapije malim molekulima u kombinovanoj terapiji je posebno poželjna kada postoji manifestacija centralnog nervnog sistema na bolest deponovanja koja se leči (npr. Sandhoff, Tai-Sachs, Niman-Pik tip A i Goše tipovi 2 i 3), jer mali molekuli generalno mogu sa lakoćom da pređu krvno-moždanu barijeru u poređenju sa drugim terapijama.
[0188] Poželjne doze inhibitora supstrata koji se koriste u kombinovanoj terapiji lako će odrediti kvalifikovani stručnjak. U određenim realizacijama, takve doze mogu da se kreću od oko 0,5 mg/kg do oko 300 mg/kg, poželjno od oko 5 mg/kg do oko 60 mg/kg (npr.5 mg/kg, 10 mg/kg, 15, mg /kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 55 mg/kg i 60 mg/kg) intraperitonealnom, oralnom ili ekvivalentnom primenom od jednog do pet puta dnevno. Takve doze mogu da se kreću od oko 5 mg/kg do oko 5 g/kg, poželjno od oko 10 mg/kg do oko 1 g/kg oralnom, intraperitonealnom ili ekvivalentnom primenom od jednog do pet puta dnevno. U jednoj realizaciji, doze se kreću od oko 10 mg/dan do oko 500 mg/dan (npr.10 mg/dan, 20 mg/dan, 30 mg/dan, 40 mg/dan, 50 mg/dan, 60 mg/dan, 70 mg/dan, 80 mg/dan, 90 mg/dan, 100 mg/dan, 110 mg/dan, 120 mg/dan, 130 mg/dan, 140 mg/dan, 150 mg/dan, 160 mg/dan, 170 mg/dan, 180 mg/dan, 190 mg/dan, 200 mg/dan, 210 mg/dan, 220 mg/dan, 230 mg/dan, 240 mg/dan, 250 mg/dan, 260 mg/dan , 270 mg/dan, 280 mg/dan, 290 mg/dan, 300 mg/dan). Posebno poželjan opseg oralnih doza je od oko 50 mg do oko 100 mg, pri čemu se doza primenjuje dva puta dnevno. Određeni opseg oralne doze za jedinjenje može biti od oko 5 mg/kg/dan do oko 600 mg/kg/dan. Određeni opseg oralne doze za jedinjenje može biti od oko 1 mg/kg/dan do oko 100 mg/kg/dan, npr.1 mg/kg/dan, 5 mg/kg/dan, 10 mg/kg/dan, 15 mg/kg/dan, 20 mg/kg/dan, 25 mg/kg/dan, 30 mg/kg/dan, 35 mg/kg/dan, 40 mg/kg/dan , 45 mg/kg/dan , 50 mg/kg/dan , 55 mg/kg/dan ili 60 mg/kg/dan, 65 mg/kg/dan, 70 mg/kg/dan, 75 mg/kg/dan, 80 mg/kg/dan, 85 mg/kg/dan, 90 mg/kg/dan, 95 mg/kg/dan ili 100 mg/kg/dan.
[0189] Poželjna je rotirajuća kombinacija terapeutskih platformi (tj. zamena enzima i terapija malim molekulima). Međutim, subjekti se takođe mogu lečiti preklapanjem oba pristupa prema potrebi, kako odredi kvalifikovani kliničar. Primeri rasporeda tretmana mogu uključivati, ali nisu ograničeni na: (1) SMT praćen ERT-om; (2) ERT praćen SMT-om; i (3) ERT i SMT obezbeđeni otprilike u isto vreme. Kao što je ranije navedeno, vremensko preklapanje terapijskih platformi se takođe može izvršiti, po potrebi, u zavisnosti od kliničkog toka date bolesti deponovanja kod datog subjekta.
[0190] Intervali tretmana za različite kombinovane terapije mogu veoma varirati i generalno mogu biti različiti među različitim bolestima deponovanja i različitim pojedincima u zavisnosti od toga koliko se agresivno akumuliraju proizvodi deponovanja. Na primer, akumulacija Fabri proizvoda za deponovanje može biti spora u poređenju sa brzim akumulacijom proizvoda za deponovanje kod Pompea. Titraciju određene bolesti deponovanja kod određenog pojedinca sprovodi kvalifikovani stručnjak praćenjem kliničkih znakova progresije bolesti i uspeha lečenja.
[0191] Različiti makromolekuli koji se akumuliraju u bolestima lizozoma nisu ravnomerno raspoređeni, već se umesto toga deponuju na određenim poželjnim anatomskim mestima za svaku bolest. Međutim, egzogeno snabdeveni enzim generalno preuzimaju ćelije retikuloendotelnog sistema i sortiraju se u lizozomski odeljak gde deluje tako da hidrolizuje akumulirani supstrat. Štaviše, ćelijski unos terapeutskog enzima može se povećati određenim manevrima da bi se povećalo ciljanje lizozoma (videti npr. SAD Pat. br.5,549,892 od Friedman i sar., dodeljen Genzime Corporation-u, koji opisuje rekombinantnu glukocerebrozidazu koja ima poboljšanu farmakokinetiku zahvaljujući remodelovanim bočnim lancima oligosaharida koje prepoznaju receptori manoze na površini ćelije koji se endocitoziraju i transportuju do lizozoma).
4
[0192] Neki modaliteti lečenja ciljaju neke zahvaćene organe bolje od drugih. U Fabriju, na primer, ako ERT ne dosegne do bubrega dovoljno dobro za zadovoljavajući klinički ishod, SMT se može koristiti za smanjenje nivoa supstrata u bubregu. Utvrđeno je da SMT efektivno smanjuje nivoe Gb3 (tj. supstrat akumuliran kod Fabri pacijenata) u urinu Fabri modela miša u većoj meri nego ERT. Veruje se da su bubrezi glavni izvor urina Gb3.
Nasuprot tome, utvrđeno je da ERT efikasno smanjuje nivoe Gb3 u plazmi u većoj meri nego SMT. Ovi rezultati pokazuju da kombinovana terapija ERT i SMT pruža komplementarnu terapijsku strategiju koja koristi prednosti i rešava slabosti povezane sa svakom terapijom koja se koristi sama. SMT je u stanju da pređe BBB, pružajući moćan pristup, kada se kombinuje sa ERT-om, za lečenje LSD-a koji imaju CNS manifestacije, kao što su Niman Pik tip A i neuropatska Gošeova bolest (nGD). Štaviše, smanjenje supstrata pomoću SMT-a u kombinaciji sa zamenom enzima rešava problem deponovanja na odvojenim i različitim interventnim tačkama koje mogu poboljšati klinički ishod.
[0193] Podrazumeva se da upućivanje na istovremenu ili podudarnu primenu dve ili više terapija ne zahteva da se one primenjuju u isto vreme, već samo da deluju na subjekt u isto vreme.
Opšti postupak A: Formiranje trisupstituisane uree preko N-t-butoksikarbonil funkcionalizovane primarne aminske komponente
[0194] U mešani rastvor primarne aminske komponente (1 ekvivalent) u hloroformu (koncentracija ~0,1 M) dodat je 4-dimetilaminopiridin (0,1 ekvivalent) i di-terc-butil dikarbonat (1 ekvivalent). Smeša je mešana 1 sat pre dodavanja komponente sekundarnog amina (1 ekvivalent) i zagrevanja do refluksa preko noći. Reakcija je zatim koncentrovana i ostatak je prečišćen preparativnom HPLC.
Opšti postupak B: Formiranje tetrasupstituisane uree sa trifosgenom
[0195] U mešani rastvor trifosgena (0,7 ekvivalenta) u toluenu (~0,7 M) dodat je rastvor prve komponente amina (1 ekvivalent) u hloroformu (~0,5 M). Reakcija je mešana 2 sata i zatim koncentrovana. Ostatak je stavljen u hloroform (~0,3 M) i ohlađen (0°C). Uz mešanje, dodaju se po redu druga aminska komponenta (1,1 ekvivalent) i trietilamin (2 ekvivalenta). Reakcija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi i zatim koncentrovana. Ostatak je uzet u vodeni rastvor natrijum karbonata i ekstrahovan hloroformom. Kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen preparativnom HPLC ili fleš hromatografijom preko C18reverzne faze silicijum dioksida.
Opšti postupak C: Formiranje trisupstituisanog karbamata preko N-metoksikarbonil funkcionalizovane aminske komponente
[0196] U mešani i ohlađeni (0°C) rastvor sekundarne aminske komponente (1 ekvivalent) i trietilamina (4 ekvivalenta) u metilen hloridu (~0,2 M) dodat je metil hloroformat (3 ekvivalenta). Reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je 6 sati. Reakcioni rastvor je zatim ispran vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom, osušen (Na2SO4) i koncentrovan. Sirovi metil karbamat je korišćen, bez prečišćavanja, u sledećem koraku. Rastvoru ovog intermedijera (1 ekvivalent) u toluenu (~0,2 M) dodaju se, po redu, aktivirana 4Å molekularna sita, alkoholna komponenta (1,4 ekvivalenta) i natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju; 0,25 ekvivalenta). Reakcija je zagrevana na refluksu preko noći, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko C18 reverzne faze silicijum dioksida.
Opšti postupak D: Formiranje amida korišćenjem N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidrohlorida
[0197] U mešani rastvor komponente karboksilne kiseline (1 ekvivalent) u N,N-dimetilformamidu (~0,1 M) dodata je amin komponenta (1,1 ekvivalent), N,N-diizopropiletilamin (2,2 ekvivalenta), N-( 3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidrohlorid (1,1 ekvivalent) i 1-hidroksibenzotriazol hidrat (1,1 ekvivalent). Mešanje je nastavljeno preko noći, a zatim je reakcioni rastvor razblažen vodom i ekstrahovan hloroformom. Kombinovani ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC.
Opšti postupak E: Formiranje amida korišćenjem O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfata
[0198] U mešani rastvor komponente karboksilne kiseline (1,1 ekvivalent) u N,N-dimetilformamidu (~0,25 M) dodata je amin komponenta (1 ekvivalent) i O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N;N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (1,1 ekvivalent). Smeša je ohlađena (0°C) i tretirana, kap po kap, sa trietilaminom (2,2 ekvivalenta). Reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature, mešana preko noći i zatim koncentrovana. Ostatak je stavljen u vodeni rastvor natrijum karbonata i ekstrahovan etil acetatom.
Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani, a sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida korišćenjem eluenta hloroform/metanol/amonijak.
Opšti postupak F: Biaril sprega korišćenjem Suzuki uslova
[0199] U mešani rastvor komponente aril halida (1 ekvivalent) u 5:1 (v/v) dioksan/vodi (~0,15 M) ili 5:1 (v/v) N,N-dimetilformamidu (~0,15 M), dodat je arilboronat ili komponenta arilborne kiseline (1-1,5 ekvivalenta), natrijum karbonat (2-3 ekvivalenta) i [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) (0,05 ekvivalenata). Smeša je zagrevana (90°C) preko noći i zatim filtrirana kroz čep celita. Celit je ispran etil acetatom i kombinovani filtrat je ispran slanim rastvorom, osušen (Na2SO4) i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida.
Opšti postupak G: Uklanjanje zaštite t-butoksikarbonilamino grupe sa trifluorosirćetnom kiselinom
[0200] U mešani rastvor t-butoksikarbonilamino zaštićenog početnog materijala u dihlorometanu (~0,15 M), dodata je trifluorosirćetna kiselina (20-50 ekvivalenata). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi sve dok TLC praćenje nije pokazalo da je reakcija završena (uglavnom 30-120 minuta). Reakcija je koncentrovana i ostatak je stavljen u vodeni rastvor natrijum hidroksida i ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani da bi se dobio proizvod, koji se mogao koristiti bez prečišćavanja ili, izborno, podvrgnut fleš hromatografiji preko silicijum dioksida.
Opšti postupak H Formiranje uree/karbamata korišćenjem izocijanata generisanog putem mešanog anhidrida/Kurtiusovog preuređivanja
[0201] U mešani rastvor komponente karboksilne kiseline (1 ekvivalent) u tetrahidrofuranu (~0,1 M) dodat je trietilamin (2 ekvivalenta). Reakcija je ohlađena (0°C) i tretirana sa izobutil hloroformijatom (1,5 ekvivalenta). Posle 1 sata na 0°C, dodat je rastvor natrijum azida (2 ekvivalenta) u vodi (~1 M) i reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Posle mešanja preko noći, reakcija je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su isprani vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Sirovi acil azid je dalje osušen koevaporacijom sa toluenom, a zatim razmućen u toluenu (∼0,1 M). Mešani rastvor je refluksovan 2-2,5 sata, ohlađen i tretiran ili sa komponentom amina (1-1,5 ekvivalenta) ili sa alkoholnom komponentom (1,252 ekvivalenta). Reakcija je zagrevana na refluksu preko noći i zatim koncentrovana. Ostatak je stavljen u etil acetat ili hloroform i ispran vodenim rastvorom natrijum karbonata (Na2SO4) i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida koristeći gradijente rastvarača hloroforma/metanola (manje polarni karbamati) ili hloroforma/metanola/amonijaka (više polarnih karbamata i uree).
Opšti postupak I: Formiranje uree/karbamata korišćenjem izocijanata generisanog putem difenilfosforil azida/Kurtiusovog preuređivanja
[0202] U mešani rastvor komponente karboksilne kiseline (1 ekvivalent) u toluenu (~0,25 M) dodat je trietilamin (2,5 ekvivalenata) i difenil fosforil azid (1,25 ekvivalenata). Smeša je zagrevana na refluksu 30 minuta i zatim ohlađena do sobne temperature. Dodata je komponenta amina ili alkohola (1,2-1,5 ekvivalenata) i reakcija je zagrevana na refluksu još 3-18 sati (manje vremena za uree, više vremena za karbamate). Posle ovog vremena, reakcija je koncentrovana i ostatak podeljen između etil acetata i vodenog rastvora natrijum karbonata. Organski sloj je osušen (Na2SO4) i koncentrovan i dobijeni sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom preko obrnute faze silicijum dioksida korišćenjem gradijenta voda/acetonitril.
Opšti postupak J: Formiranje uree/karbamata korišćenjem izocijanata generisanog fosgenom
[0203] U mešani rastvor benzilaminske komponente (1 ekvivalent) u toluenu (~0,2 M) dodat je 1,9 M rastvor fosgena u toluenu (4 ekvivalenta). Reakcija je zagrevana na refluksu 4 sata i zatim koncentrovana. U slučaju meta uree, sirovi izocijanat je stavljen u hloroform (~0,2 M), tretiran drugom komponentom amina i mešan preko noći na sobnoj temperaturi. U slučaju karbamatnih meta, sirovi izocijanat je rastvoren u toluenu (~0,2 M), tretiran alkoholnom komponentom i zagrevan na refluksu preko noći. Reakcioni rastvor uree ili karbamata je zatim koncentrovan, podeljen između vodenog rastvora natrijum karbonata i hloroforma. Organski rastvor je osušen (Na2SO4) i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida koristeći gradijente rastvarača hloroforma/metanola (manje polarni karbamati) ili hloroforma/metanola/amonijaka (više polarnih karbamata i ureje).
Preparacija A
intermedijer 1
3-metilhinuklidin-3-amin
[0204] Dobro promešani 3,0 M rastvor metillitijuma u dietil etru (67,0 mL, 201 mmol) je razblažen sa dodatnim dietil etrom (150 mL), ohlađen na -78°C i tretiran, kap po kap, rastvorom hinuklidina-3-jedan(12,5 g, 100 mmol) u dietil etru (100 mL). Dobijeni rastvor je održavan na -78°C tokom 1 sata, a zatim ostavljen da se zagreje do sobne temperature. Posle mešanja preko noći, reakcija je ponovo ohlađena (0°C) i tretirana, kap po kap, sa vodom (60 mL). Smeša je koncentrovana i dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko neutralnog aluminijum oksida korišćenjem gradijenta hloroform/metanol (0-20% metanola) da bi se dobio 3-metilhinuklidin-3-ol (10,0 g, 71%) kao čvrst svetlo žuti. U mešan acetonitril (250 mL) na 0°C, polako je dodata koncentrovana sumporna kiselina (100 mL). Dobijeni rastvor je dodat u kapima u smešu 3-metilhinuklidin-3-ola (9,10 g, 64,5 mmol) u acetonitrilu (250 mL) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 60 sati, ohlađena do (0°C) i zatim bazifikovana (pH ~10) sa vodenim rastvorom natrijum hidroksida. Smeša je ekstrahovana sa 5:1 (v/v) hloroform/izopropanolom. Kombinovani organski slojevi su koncentrovani i ostatak je razblažen sa 2N hlorovodoničnom kiselinom. Posle ispiranja sa 5:1 (v/v) hloroform/izopropanolom, vodeni sloj je bazifikovan sa 2N vodenim rastvorom natrijum hidroksida i ekstrahovan sa 5:1 (v/v) hloroform/izopropanolom. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani da bi se dobio N-(3-metilhinuklidin-3-il)acetamid kao svetlo žuto ulje (9,50 g, 82%). Rastvor gornjeg acetamidnog intermedijera (9,50 g, 52,0 mmol) u koncentrovanoj hlorovodoničkoj kiselini (100 mL) je refluksovan 3 dana. Posle hlađenja u ledenom kupatilu, reakcija je tretirana sa dovoljno vodenog rastvora natrijum hidroksida da se postigne pH ~1. Smeša je isprana sa 5:1 (v/v) hloroform/izopropanolom. Vodeni sloj je zatim bazifikovan sa 2N vodenim rastvorom natrijum hidroksida i ekstrahovan sa 5:1 (v/v) hloroform/izopropanolom. Kombinovani ekstrakti su isprani vodom, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo žuta polučvrsta supstanca (5,00 g, 69%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 2.72-2.39 (m, 6H), 2.01-1.96 (m, 1H), 1.67-1.61 (m, 1H), 1.43-1.36 (m, 2H), 1.23-1.17 (m, 1H), 1.09(s, 3H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, DMSO-d6) d 65.3, 48.3, 46.6, 46.4, 34.2, 30.0,24.8, 22.8 ppm.
Preparacija B
intermedijer 2
3-etilhinuklidin-3-amin
[0205] Ohlađen (0°C) i dobro mešan 0,5 M rastvor etillitijuma u benzen/cikloheksanu (100 mL, 50 mmol) je razblažen sa tetrahidrofuranom (50 mL) i tretiran, kap po kap, tokom ~5 minuta, sa rastvorom hinuklidin-3-one (3,13 g, 25,0 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL). Posle 2 sata, kupatilo za hlađenje je uklonjeno i reakcija je mešana preko noći. Reakcija je ugašena sporim dodavanjem vode (10 mL). Dobijena smeša je koncentrovana na silicijum dioksidu i prečišćena fleš hromatografijom preko silicijum dioksida korišćenjem eluenta hloroform/metanol/amonijak da bi se dobio 3-etilhinuklidin-3-ol kao voštana čvrsta supstanca boje ćilibara (2,43 g, 63%). U mešani i ohlađeni (0°C) rastvor ovog proizvoda (2,31 g, 14,9 mmol) u acetonitrilu (20 mL) dodata je, ukapavanjem tokom -20 minuta, koncentrovana sumporna kiselina (40 mL). Smeša je mešana preko noći i ostavljena da se polako zagreje do sobne temperature. Reakcija je zatim izlivena preko usitnjenog leda. Uz mešanje, polako je dodat koncentrovani amonijum hidroksid (∼110 mL) (konačni pH ~10). Rastvor je ekstrahovan sa 4:1 (v/v) hloroform/izopropanolom i kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2SO) i koncentrovani na silicijum dioksidu. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom korišćenjem gradijenta hloroforma/metanola/amonijaka da bi se dobio N-(3-etilhinuklidin-3-il)acetamid u obliku voskaste, žute čvrste supstance (2,16 g, 74%). Rastvor ovog proizvoda (5,48 g, 28,0 mmol) u smeši vode (60 mL) i koncentrovane hlorovodonične kiseline (60 mL) je zagrevan na refluksu 3 dana. Posle ovog vremena, rastvor je koncentrovan da bi se dobio dihidrohlorid jedinjenja iz naslova, koje je korišćeno bez prečišćavanja, kao svetlo braon čvrsta supstanca (4,75 g, 75%)<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.65-3.55 (m, 2H), 3.52-3.27 (m, 4H), 2.51-2.45 (m, 1H), 2.27-2.00 (m, 6H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ppm. U reakcijama koje zahtevaju oslobađanje slobodne baze, ekvimolarna količina trietilamina je dodata sa dihidrohloridnom soli. Alternativno, proizvod se može izolovati kao slobodna baza rastvaranjem soli dihidrohlorida u vodenom rastvoru natrijum hidroksida i ekstrahovanjem sa 4:1 (v/v) hloroform/izopropanolom. Posle sušenja (Na2SO4), kombinovani ekstrakti su koncentrovani da bi se dobio proizvod kao ulje boje bledog ćilibara.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.94-2.84 (m, 1H), 2.83-2.55 (m, 5H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.83-1.73 (m, 1H), 1.73-1.60 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm.
Preparacija C
intermedijer 3
1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-ol
[0206] Mešani i ohlađeni (0°C) 2,0 M rastvor trimetilsilildiazometana u heksanu (43,9 mL, 87,9 mmol) tretiran je u kapima sa rastvorom 3-hinuklidinona (10,0 g, 79,9 mmol) u THF (80 mmol). Dodat je metanol (44 mL) i reakcija je mešana preko noći i ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Reakcija je zatim tretirana sirćetnom kiselinom (1.0 mL). Posle nekoliko minuta, dodat je zasićeni rastvor vodenog rastvora natrijum karbonata (40 mL) i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je kombinovan sa dodatnim ekstraktima etil acetata, osušen (Na2SO4) i koncentrovan. Dobijeno žuto ulje je prečišćeno fleš hromatografijom preko neutralnog aluminijuma korišćenjem eluanta metilen hlorid/metanol da bi se dobio 1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-one kao bela čvrsta supstanca (6,80 g, 61%). U mešani i ohlađeni (0°C) rastvor ovog proizvoda (6,80 g, 48,8 mmol) u tetrahidrofuranu (100 mL) dodat je, u porcijama, litijum aluminijum hidrid (1,85 g, 48,8 mmol). Nakon što je prestalo snažno razvijanje gasovitog vodonika, reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i zatim zagrevana na refluksu 1 sat. Rastvor je zatim ohlađen (0°C) i ugašen uzastopnim ukapavanjem, dodavanjem vode (1,8 mL), 10% rastvora natrijum hidroksida (1,8 mL) i ponovo vode (5,5 mL). Bezbojni talog je uklonjen filtracijom kroz celit, koji je zatim ispran tetrahidrofuranom. Kombinovani filtrat je osušen (Na2SO4) i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (5,60 g, 81%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) □□3.90-3.86 (m, 1H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.96-2.91 (dd, J = 9.2, 6.8 Hz, 1H), 2.86-2.75 (m, 3H), 2.71-2.64 (m, 1H), 2.34-2.27 (br s, 1H), 1.98-1.86(m, 3H), 1.71-1.59 (m, 3H), 1.51-1.35 (m, 1H) ppm.
Preparacija D
intermedijer 4
1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-amin
[0207] U mešani rastvor 1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-ona (Preparat C) (10,0 g, 71,8 mmol) u izopropanolu (50 mL) dodat je natrijum acetat (11,80 g, 143,7 mmol) i hidroksilamin hidrohlorid (5,50 g, 79,1 mmol). Smeša je zagrevana na refluksu 3 sata i zatim ohlađena do sobne temperature. Reakcija je filtrirana i koncentrovana da bi se dobio oksimski intermedijer, koji je korišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja, kao bela čvrsta supstanca (11,00 g, 99%). Mešani rastvor ovog proizvoda (11,0 g, 71,3 mmol) u n-propanolu (120 mL) je zagrevan do temperature refluksa. Metalni natrijum (16,5 g, 718 mmol) je dodat, u porcijama, tokom 30 minuta. Refluksovanje je nastavljeno preko noći, a zatim je reakcija ohlađena do sobne temperature i tretirana slanim rastvorom (20 mL). Smeša je ekstrahovana
1
sa n-propanolom (2 x 50 mL) i kombinovani organski slojevi su koncentrovani. Ostatak je razblažen hloroformom i preostale čvrste materije su odfiltrirane. Filtrat je osušen (Na2SO4) i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo žuta polučvrsta materija (6,70 g, 74%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) d 3.17-3.13 (m, 1H), 3.10-3.07 (m, 1H), 3.05-3.01 (m, 1H), 2.91-2.88 (m, 3H), 2.77-2.70(m, 1H), 1.92-1.87 (m, 1H), 1.83-1.80 (m, 1H), 1.71-1.68 (m, 3H), 1.59-1.48 (m, 2H), 1.33 (br s, 2H) ppm.
Preparacija E
intermedijer 5
4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-amin
[0208] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-ona (Priprema C) istim postupkom korišćenim za pretvaranje kinuklidin-3-ona u 3-metilhinuklidin-3-amin u Preparaciji A.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.84-2.65 (m, 6H), 2.01-1.97 (m, 1H), 1.69-1.24 (m, 8H), 1.09 (s, 3H) ppm.
Preparacija F
intermedijer 6
1,4-Diazabiciklo[3.2.2]nonan
[0209] U mešani rastvor 1,4-diazabiciklo[3.2.2]nonan-3-ona (1,00 g, 7,13 mmol) u 1,4-dioksanu (7,2 mL) na sobnoj temperaturi dodat je litijum aluminijum hidrid [2,0 M/THF] (4,1 mL, 8,2 mmol). Reakciona smeša je zatim zagrevana na refluksu 6 sati. Posle hlađenja do sobne temperature, reakcija je ugašena uzastopnim dodavanjem vode (200 □L), 15% vodenog NaOH (200 □L) i ponovo vode (600 □L). Smeša je filtrirana kroz celit koji je zatim ispran etil acetatom. Kombinovani filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo braon čvrsta supstanca (0,82 g, 90%) koja je korišćena bez prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) □ 3.28-3.25 (m, 1H), 2.99-2.95 (m, 8H), 1.86-1.80 (m, 3H), 1.69-1.64 (m, 2H) ppm.
Preparacija G
intermedijer 7
1-azabiciklo[3.2.2]nonan-3-ol
2
[0210] U mešan i ohlađen (0°C) rastvor etil 2-hidroksiacetata (20,0 g, 19,0 mmol) u tetrahidrofuranu (250 mL) dodat je tetrabutilamonijum jodid (7,01 g, 19,0 mmol) i natrijum hidrid (60% u mineralnom ulju, 7,60 g, 19,0 mmol). Smeša je mešana na 0°C tokom 30 minuta pre dodavanja benzil bromida (32,3 g, 19,0 mmol). Reakcija je mešana preko noći i ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Smeša je zatim ohlađena (0°C), ugašena vodenim rastvorom amonijum hlorida (100 mL) i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4)i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida korišćenjem eluenta heksan/etil acetata da bi se dobio etil 2-(benziloksi)acetat kao žuto ulje (14,7 g, 57%). U mešani i ohlađeni (0°C) rastvor ovog proizvoda (13,6 g, 70,0 mmol) u tetrahidrofuranu (150 mL) dodat je dimetil metilfosfonat (11,3 g, 91,1 mmol), a zatim 2,0 M rastvor litijum diizopropilamida u tetrahidrofuranu/heptanu/etilbenzenu (74.0 mL, 148 mmol). Reakcija je mešana na 0°C tokom 3 sata pre gašenja sa dovoljno 5,0 M vodenog rastvora hlorovodonične kiseline da se pH dovede do ~4. Dobijena smeša je zatim ekstrahovana etil acetatom.
Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida korišćenjem eluenta heksan/etil acetata da bi se dobio dimetil (3-(benziloksi)-2-oksopropil)fosfonat kao svetlo žuto ulje (10,1 g, 54%). U mešani i ohlađeni (0°C) rastvor ovog intermedijera (9,89 g, 36,4 mmol) u tetrahidrofuranu (100 mL) dodat je natrijum hidrid (60% u mineralnom ulju; 1,60 g, 40,0 mmol). Smeša je mešana na 0°C tokom 30 minuta pre dodavanja, ukapavanjem rastvora terc-butil 4-okso-piperidin-1-karboksilata (5,79 g, 29,1 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL). Dobijena smeša je mešana na 0°C tokom 2 sata, zatim ugašena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom.
Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida koristeći eluent heksan/etil acetat da bi se dobio terc-butil 4-(3-(benziloksi)-2-oksopropifiden)piperidin-1-karboksilat kao svetlo žuto ulje (6,50 g, 52% ). Ovaj materijal (6,50 g, 18,8 mmol), 10% Pd/C (1,00 g) i etil acetat (50 mL) su stavljeni u Par bocu i hidrogenizovani 5 sati na sobnoj temperaturi. Smeša je filtrirana kroz celit i koncentrovana da bi se dobio terc-butil 4-(3-hidroksi-2-oksopropil)piperidin-1-karboksilat kao žuto ulje (4,80 g, 99%). U mešani rastvor ovog proizvoda (4,80 g, 18,7 mmol) u metilen hloridu (8 mL) dodat je ugljen-tetrabromid (12,4 g, 37,4 mmol) i trifenilfosfin (9,80 g, 37,4 mmol). Posle 3 sata, reakcija je koncentrovana i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida korišćenjem eluenta heksan/etil acetata da bi se dobio terc-butil 4-(3-bromo-2oksopropil)piperidin-1-karboksilat kao bela čvrsta supstanca (3,30 g, 56%). U mešani i ohlađeni (0°C) rastvor ovog proizvoda (3,30 g, 10,3 mmol) u metilen hloridu (50 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (12,0 mL, 145 mmol). Smeša je mešana na 0°C tokom 30 min. pre koncentrovanja da bi se dobio sirovi 1-bromo-3-(piperidin-4-il)aceton trifluoroacetat, koji je korišćen bez prečišćavanja u sledećem koraku. U mešani rastvor diizopropiletilamina (20 mL) u acetonitrilu (800 mL) na refluksu dodat je rastvor sirovog intermedijera u acetonitrilu (150 mL), ukapavanjem tokom 4 sata (špric pumpa). Refluksovanje je nastavljeno preko noći, a zatim je smeša koncentrovana. Dobijeni ostatak je podeljen između vodenog rastvora kalijum karbonata i 9:1 (v/v) hloroforma/metanola. Organski sloj je kombinovan sa drugim ekstraktom korišćenjem iste smeše rastvarača, osušen (Na2SO4) i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida koristeći 95/4,5/0,5 (v/v) hloroform/metanol/amonijum hidroksid eluent da bi se dobio 1-azabiciklo[3.2.2]nonan-3-on kao braon čvrsta supstanca (770 mg , 54%). U mešani i ohlađeni (0 °C) rastvor ovog intermedijera (770 mg, 5,54 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL), dodat je litijum aluminijum hidrid (211 mg, 5,54 mmol), u porcijama. Nakon što je prestalo snažno razvijanje gasovitog vodonika, reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i zatim zagrevana na refluksu 1 sat. Rastvor je ohlađen na 0°C i ugašen uzastopnim dodavanjem vode (0,2 mL), 10% vodenog rastvora natrijum hidroksida (0,2 mL) i ponovo vode (0,6 mL). Bezbojni talog je uklonjen filtracijom kroz celit, koji je zatim ispran tetrahidrofuranom.
Kombinovani filtrat je osušen (Na2SO4) i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (770 mg, 99%).
Preparacija H
intermedijer 8
1-azabiciklo[3.2.2]nonan-3-amin
[0211] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 1-azabiciklo[3.2.2]nonan-3-ona (Preparat G) po istom postupku koji se koristi za pretvaranje 1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-ona u 1-azabiciklo [3.2.2]nonan-4-amin u preparatu D.
Preparacija I
intermedijer 9,10
Enantiomeri 4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-amina
4
[0212] Racemski N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)acetamid (Preparat E) je razdvojen u njegove komponente enantiomere korišćenjem instrumenta Thar SFC Prep 80 i sledećih uslova odvajanja: CHIRALCEL OZ-H kolona (30 x 250 mm, veličina čestica 5 mm) sa mobilnom fazom ugljen dioksid/acetonitril/izopropanol/dietilamin (55/30/15/0,2) i brzinom protoka od 60 g/min. Enantiomeri su eluirani na 6,34 i 9,55 minuta. Korišćenjem uslova hidrolize acetamida opisanih u Preparaciji A, rani izomer za eluiranje je deacetilovan da bi se dobio intermedijer 9, a kasniji eluirani izomer je deacetilovan da bi se dobio intermedijer 10. Apsolutna stereohemija enantiomera nije određena.
Preparacija J
intermedijer 11,12
Enantiomeri 3-metilhinuklidin-3-amina
[0213] Racemski N-(3-metilhinuklidin-3-il)acetamid (Preparat A) je razdvojen u njegove komponente enantiomere korišćenjem instrumenta Thar SFC Prep 80 i sledećih uslova odvajanja: CHIRALCEL IC-H kolona (30 x 250 mm, veličina čestica 5 □m) sa mobilnom fazom ugljen dioksida/izopropanola/dietilamina (50/50/0,1) i brzinom protoka od 60 g/min. Enantiomeri su eluirani na 3,12 i 8,17 minuta. Korišćenjem uslova hidrolize acetamida opisanih u Preparaciji A, rani izomer za eluiranje je deacetilovan da bi se dobio intermedijer 11, a kasniji eluirani izomer je deacetilovan da bi se dobio intermedijer 10. intermedijer 12 je zatim spojen amidom (Opšta procedura D) sa (S)-(+)-2-fenilpropionskom kiselinom da bi se dobio jedan enantiomer (2S)-N-(3-metilhinuklidin-3-il)-2-fenilpropanamida. Kristal ovog jedinjenja je proizveden i podvrgnut rendgenskoj kristalografiji, otkrivajući da je amid u (2'R,3S)-konfiguraciji. Tako je utvrđeno da je intermedijer 11 (S)-3-metilhinuklidin-3-amin, a intermedijer 12 (R)-3-metilhinuklidin-3-amin.
Preparacija K
intermedijer 13,14
Enantiomeri 3-etilkvinuklidin-3-amina
[0214] Racemski N-(3-etilhinuklidin-3-il)acetamid (Preparat B) je razdvojen u njegove komponente enantiomere korišćenjem instrumenta Thar SFC Prep 80 i sledećih uslova odvajanja: CHIRALCEL IC-H kolona (30 x 250 mm, veličina čestica 5 □m) sa mobilnom fazom ugljen dioksid/etanol/dietilamin (60/40/0,2) i brzinom protoka od 80 g/min.
Enantiomeri su eluirani na 3,31 i 4,70 minuta. Korišćenjem uslova hidrolize acetamida opisanih u Preparaciji A, rani izomer za eluiranje je deacetilovan da bi se dobio intermedijer 13, a kasniji eluirani izomer je deacetilovan da bi se dobio intermedijer 14. Apsolutna stereohemija enantiomera nije određena.
Preparacija L
intermedijer 15,16
Enantiomeri 1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-ola
[0215] Mešani rastvor racemskog 1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-ola (Preparat C; 23,0 g, 16,3 mmol) u anhidridu sirćetne kiseline (100 mL) je zagrevan na refluksu 1 sat. Smeša je koncentrovana i ostatak je stavljen u vodeni rastvor natrijum bikarbonata i ekstrahovan sa 5:1 (v/v) hloroform/izopropanola. Kombinovani ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2S04) i koncentrovani da bi se dobio 1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il acetat. Ovaj materijal je razdvojen na njegove sastavne enantiomere korišćenjem instrumenta Thar SFC Prep 80 i sledećih uslova odvajanja: CHIRALCEL OZ-H kolona (30 x 250 mm, veličina čestica 5 □m) sa mobilnom fazom ugljen dioksid/acetonitril/izopropanol/dietilamin (55/30/15/0,2) i brzinom protoka od 60 g/min. Enantiomeri su eluirani na 3,39 minuta (sakupljeno 10,5 g) i 6,54 minuta (sakupljeno 11,3 g). Kasniji eluirani acetatni enantiomer (11,0 g, 60,0 mmol) je stavljen u 2N vodeni rastvor natrijum hidroksida. Mešana smeša je zagrevana na 50°C 1 sat pre hlađenja i ekstrahovana sa 5:1 (v/v) hloroformom/izopropanolom. Kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2S04) i koncentrovani da bi se dobio intermedijer 16 kao svetlo žuta čvrsta supstanca (8,00 g, 94%). Rano eluirani acetat izomer je uklonjen na isti način da bi se dobio intermedijer 15. Apsolutna stereohemija enantiomera nije određena.
Preparacija M
intermedijer 17
3-propilhinuklidin-3-amin dihidrohlorid
[0216] Mešani i ohlađeni (-78°C) 2,0 M rastvor propilmagnezijum hlorida u dietil etru (100 mL, 200 mmol) je razblažen tetrahidrofuranom (150 mL) i tretiran, kap po kap, tokom ~20 minuta, sa rastvorom hinuklidin-3-onom (13,45 g, 107,5 mmol) u tetrahidrofuranu (90 mL). Kupatilo za hlađenje je ostavljeno da se polako zagreje do sobne temperature i smeša je mešana preko noći. Reakcija je zatim zagrevana na refluksu 30 minuta, ohlađena (0°C) i ugašena sporim dodavanjem vode (60 mL). Smeša je koncentrovana da bi se uklonio organski rastvarač, razblažena vodenim rastvorom amonijum hlorida (250 mL) i ekstrahovana sa 4:1 (v/v) hloroformom/izopropanolom. Kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani na silicijum dioksidu. Fleš hromatografija preko silicijum dioksida korišćenjem gradijenta hloroform/metanol/amonijak dala je 3-propilhinuklidin-3-ol kao belu čvrstu supstancu (5,57 g, 31%). U mešani i ohlađeni (0°C) rastvor ovog proizvoda (5,55 g, 32,8 mmol) u acetonitrilu (30 mL) dodata je, ukapavanjem tokom 15 minuta, koncentrovana sumporna kiselina (40 mL). Kupatilo za hlađenje je ostavljeno da se polako zagreje do sobne temperature i smeša je mešana preko noći. Reakcija je zatim izlivena preko usitnjenog leda. Dobijena ledena suspenzija je mešana i polako tretirana koncentrovanim rastvorom amonijum hidroksida (100 mL). Nakon što se led potpuno otopi, smeša je ekstrahovana sa 4:1 (v/v) hloroform/izopropanolom. Kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani na silicijum dioksidu. Fleš hromatografijom preko silicijum dioksida korišćenjem gradijenta hloroform/metanol/amonijak dobijen je N-(3-propilhinuklidin-3-il)acetamid kao bleda žuta guma (6,94 g, 100%). Rastvor ovog proizvoda (6,94 g, 32,8 mmol) u smeši vode (90 mL) i koncentrovane hlorovodonične kiseline (90 mL) je zagrevan na refluksu 4 dana. Posle ovog vremena, rastvor je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (6,44 g, 81%) koja je korišćena bez prečišćavanja. U reakcijama koje zahtevaju oslobađanje slobodne baze, ekvimolarna količina trietilamina je dodata sa dihidrohloridnom soli. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □ 11.27 (br s, 1H), 8.91 (br s, 3H), 3.52-3.30 (m, 2H), 3.28-3.06 (m, 4H), 2.35-2.24 (m, 1H), 2.24-2.08 (m, 1H), 1.97-1.71 (m, 5H), 1.48-1.21 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm.
[0217] Jedinjenja dobijena u sledećim sintetičkim primerima koja spadaju u obim jedinjenja kako je definisano u priloženim zahtevima označena su zvezdicom (∗).
Primer 1
4-([1,1'-bifenil]-4-il)-N-(3-metilhinuklidin-3-il)piperazin-1-karboksamid
[0218] Korišćenjem opšte procedure A i ulaza reakcije 1-([1,1'-bifenil]-4-il)piperazina i intermedijera 1, jedinjenje iz naslova je pripremljeno<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.99 (s, 1H), 3.44 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.15 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.96-2.93 (m, 1H), 2.67-2.57 (m, 5H), 2.12-2.11 (m, 1H), 1.75-1.64 (m, 2H), 1.41- 1.23 (m, 5H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 157.0, 150.2, 140.7, 132.9, 128.7, 127.9,126.6, 126.6, 116.4, 63.5, 52.7,50.8,48.9, 46.6, 43.9, 31.3, 25.3, 23.3, 22.6 ppm. Čistoća: >99% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.99 min; (M+H<+>) 405.3.
Primer 2
4-([1,1'-bifenil]-4-il)-N-(hinuklidin-3-il)piperazin-1-karboksamid
[0219] Korišćenjem opšte procedure A i ulaza reakcije 1-([1,1'-bifenil]-4-il)piperazin i hinuklidin-3-amina, pripremljeno je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.57-7.52 (m, 4H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.61 (s, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.57 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.41-3.36 (m, 1H), 3.26 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.90-2.80 (m, 4H), 2.53-2.50(m, 1H), 1.95-1.94 (m, 1H), 1.74-1.66 (m, 3H), 1.49 (m, 1H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 157.4, 150.2, 140.7, 133.0, 128.7, 127.9,126.6, 126.5, 116.5, 56.6, 48.9, 47.9,47.4, 46.7, 43.7, 26.1, 25.9, 20.2 ppm. Čistoća: >99% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.44 min; (M+H<+>) 391.2.
Primer 3
4-([1,1'-bifenil]-4-il)-N-(1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperazin-1-karboksamid [0220] Korišćenjem opšte procedure A i ulaza reakcije 1-([1,1'-bifenil]-4-il)piperazina i intermedijera 4, pripremljeno je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.56-7.52 (m, 4H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00-6.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.01-3.96 (m, 1H), 3.55 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.25 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.19-2.76 (m, 6H), 2.05-1.57 (m, 7H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 156.8, 150.2, 140.7, 133.0, 128.7, 128.7,127.9, 126.6, 116.5, 56.1, 53.0, 49.0, 48.9, 44.3, 43.7, 34.8, 32.0, 26.6, 22.4 ppm. Čistoća: >98% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.45 min;
(M+H<+>) 405.2.
Primer 4
4-([1,1'-bifenil]-4-il)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperazin-1-karboksamid [0221] Korišćenjem opšte procedure A i ulaza reakcije 1-([1,1'-bifenil]-4-il)piperazina i intermedijera 5, pripremljeno je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.56-7.52 (m, 4H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.00-6.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.40 (s, 1H), 3.54-3.26 (m, 4H), 3.25-3.02 (m, 4H), 3.00-2.81 (m, 6H), 2.39-2.37 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.96-1.51 (m, 8H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 157.0, 150.2, 140.7, 132.9, 128.7, 127.9,126.6, 126.6, 116.4, 59.1, 53.2, 48.9, 47.6, 46.4, 43.9, 39.8, 36.5, 25.8, 24.5, 24.2 ppm. Čistoća: >98% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.29 min;
(M+H<+>) 419.2.
Primer 5
(4-([1,1'-bifenil]-4-il)piperazin-1-il)(1,4-diazabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)metanon [0222] Korišćenjem opšte procedure B i ulaza reakcije 1-([1,1'-bifenil]-4-il)piperazina i intermedijera 6, pripremljeno je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57-7.52 (m, 4 H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.01-6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.12-4.11 (m, 1H), 3.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.38-3.36 (m, 4H), 3.25-3.23 (m, 4H), 3.07-2.96 (m, 6H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 2H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.7, 150.5, 140.8, 132.8,128.7, 127.8, 126.5, 116.4, 56.5, 49.2, 49.0, 47.2, 46.4, 45.7, 27.2 ppm. Čistoća: >99% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.26 min; (M+H<+>) 391.2.
Primer 6
Hinuklidin-3-il 4-([1,1'-bifenil]-4-il)piperazin-1-karboksilat
[0223] Korišćenjem opšte procedure C i ulaza reakcije 1-([1,1'-bifenil]-4-il)piperazina i hinuklidin-3-ola, pripremljeno je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.58-7.54 (m, 4 H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.81 (m, 1H), 3.68 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.31-3.24 (m, 5 H), 2.95-2.78 (m, 5H), 2.11-2.10 (m, 1H), 1.87-1.46 (m, 4H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 155.0, 150.4, 140.7, 133.1, 128.7, 127.8, 126.6, 126.5, 116.7, 72.1, 55.7, 49.2, 47.4, 46.4, 43.6, 25.5, 24.5, 19.7 ppm.
Čistoća: >99% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.32 min; (M+H<+>) 392.2.
Primer 7
4-fenil-N-(hinuklidin-3-il)piperazin-1-karboksamid
[0224] Korišćenjem opšte procedure A i ulaza reakcije 1-fenilpiperazina i hinuklidin-3-amina, pripremljeno je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.28 (m, 2H), 6.95-6.89 (m, 3H), 4.74-4.72 (m, 1H), 3.91-3.89 (m, 1H), 3.56 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.38-3.37 (m, 1H), 3.21 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.87-2.82 (m, 4H), 2.60-2.59 (m, 1H), 1.97-1.96 (m, 1H), 1.72-1.25 (m, 4H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 157.4, 151.0, 129.2, 120.3, 116.5, 56.4, 49.1, 47.8, 47.4, 46.6, 43.8, 26.1, 25.7, 20.1 ppm. Čistoća: >98% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.04 min; (M+H<+>) 315.1.
Primer 8
N-(1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)-4-fenilpiperazin-1-karboksamid
[0225] Korišćenjem opšte procedure A i ulaza reakcije 1-fenilpiperazina i intermedijera 4, jedinjenje iz naslova je pripremljeno.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.28 (m, 2H), 6.95-6.90 (m, 3H), 4.58 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.04-3.99 (m, 1H), 3.55-3.53 (m, 4H), 3.28-3.19 (m, 5H), 3.11-3.05 (m, 1H), 2.99-2.96 (m, 3H), 2.87-2.81 (m, 1H), 2.09-1.59 (m, 7H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 156.8, 151.0, 129., 120.3, 116.4, 56.0, 53.0, 49.1, 49.0,44.4, 43.7, 34.8, 31.9,26.5, 22.2 ppm. Čistoća: >96% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.60 min; (M+H<+>) 329.3.
Primer 9
N-(3-metilhinuklidin-3-il)-4-fenilpiperazin-1-karboksamid
[0226] Korišćenjem opšte procedure A i ulaza reakcije 1-fenilpiperazina i intermedijera 1, jedinjenje iz naslova je pripremljeno.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.27 (m, 2H), 6.94-6.88 (m, 3H), 4.41 (s, 1H), 3.51 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.19 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.01-2.92 (m, 2H), 2.84-2.79 (m, 4H), 2.07-2.06 (m, 1H), 1.86-1.78 (m, 2H), 1.56-1.44 (m, 5H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 157.1, 151.0, 129.2, 120.3, 116.4, 63.5, 52.6, 49.1, 46.5,46.4, 43.9, 31.3, 25.3,23.3, 22.6ppm. Čistoća: >98% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja 1.63 min; (M+H<+>) 329.3.
Primer 10
N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)-4-fenilpiperazin-1-karboksamid
[0227] Korišćenjem opšte procedure A i ulaza reakcije 1-fenilpiperazina i intermedijera 5, jedinjenje iz naslova je pripremljeno.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.26 (m, 2H), 6.95-6.89 (m, 3H), 4.42 (s, 1H), 3.54-3.51 (m, 4H), 3.22-3.20 (m, 4 H), 3.07-2.96 (m, 4H), 2.90-2.84 (m, 2H), 2.42-2.40 (m, 1H), 1.97-1.92 (m, 1H), 1.88-1.82 (m, 2H), 1.73-1.50 (m, 6H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 157.0, 151.0, 129.2, 120.3, 116.4, 59.0, 53.1, 49.1, 47.6, 46.3, 44.0, 39.5, 36.5, 25.7, 24.2, 24.0 ppm. Čistoća: >99% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.63 min; (M+H<+>) 343.3.
Primer 11
1,4-Diazabiciklo[3.2.2]nonan-4-il(4-fenilpiperazin-1-il)metanon
[0228] Korišćenjem opšte procedure B i ulaza reakcije 1-fenilpiperazina i intermedijera 6, pripremljeno je jedinjenje iz naslova<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.86 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.48 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.303.32 (m, 4H), 3.18-3.17 (m, 4H), 3.03-2.96 (m, 6H), 2.01 (m, 2H), 1.75-1.71 (m, 2H) ppm.3,18<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.7, 151.2, 129.1,120.1, 116.3, 56.4, 49.1, 47.2, 46.3, 45.6, 27.2 ppm. Čistoća: >99% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.70 min; (M+H<+>) 315.3.
Primer 12
Hinuklidin-3-il 4-fenilpiperazin-1-karboksilat
[0229] Korišćenjem opšteg postupka C i reakcionih ulaza 1-fenilpiperazin i hinuklidin-3-ol, pripremljeno je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.28 (m, 2H), 6.96-6.90 (m, 3H), 4.79-4.78 (m, 1H), 3.66 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.28-3.25 (m, 1H), 3.17 (m, 4H), 2.93-2.74 (m, 5H), 2.08-2.07 (m, 1H), 1.85-1.44 (m, 4H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 155.0, 151.2, 129.2, 120.5, 116.7, 72.1, 55.8, 49.4, 47.4, 46.5, 43.7, 25.5, 24.5, 19.7 ppm. Čistoća: >99% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.11 min; (M+H<+>) 316.1.
Primer 13
4-([1,1'-bifenil]-3-il)-N-(hinuklidin-3-il)piperazin-1-karboksamid
[0230] Korišćenjem opšteg postupka A i ulaza reakcije 1-([1,1'-bifenil]-3-il)piperazin i hinuklidin-3-amina, pripremljeno je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 2H), 7.14-7.13 (m, 2H), 6.95-6.93 (m, 1H), 4.62 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.89-3.88 (m, 1H), 3.58 (m, J = 5.5 Hz, 4H), 3.42-3.38 (m, 1H), 3.28 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 2.89-2.81 (m, 4H), 2.53-2.50 (m, 1H), 1.96-1.94 (m, 1H) 1.70-1.48 (m, 4H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 157.4, 151.4, 142.5, 141.6, 129.6, 128.7, 127.3, 127.2, 119.4, 115.5, 115.4, 56.8,49.2,47.9,47.5,46.7,43.8, 26.1, 26.0, 20.3 ppm. Čistoća: >99% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.27 min;
(M+H<+>) 391.3.
Primer 14
4-([1,1'-bifenil]-3-il)-N-(1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperazin-1-karboksamid [0231] Korišćenjem opšteg postupka A i ulaza reakcije 1-([1,1'-bifenil]-3-il)piperazin i intermedijera 4, pripremljeno je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.59-7.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14-7.13 (m, 2H), 6.94-6.92 (m, 1H), 4.57-4.55 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.01-3.98 (m, 1H), 3.56 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.27 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.20-3.17 (m, 1H), 3.07-3.04 (m, 1H), 2.97-2.78 (m, 4H), 2.11-1.58 (m, 7H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 156.8, 151.4, 142.5, 141.6, 129.6, 128.7,127.3,
1
127.2, 119.4, 115.5,115.4, 56., 53.0, 49.2, 49.0, 44.4, 43.7, 34.7, 31.9, 26.4, 22.2 ppm.
Čistoća: >98% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja 1.27 min; (M+H<+>) 405.2.
Primer 15
4-([1,1'-bifenil]-3-il)-N-(3-metilhinuklidin-3-il)piperazin-1-karboksamid
[0232] Korišćenjem opšteg postupka A i ulaza reakcije 1-([1,1'-bifenil]-3-il)piperazin i intermedijera 1, pripremljeno je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.59-7.58 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.14-7.12 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.55 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.27 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.00-2.83 (m, 6H), 2.08 (m, 1H), 1.85-1.83 (m, 2H), 1.57-1.45 (m, 5H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 157.0, 151.4, 142.5, 141.6, 129.6, 128.7, 127.3, 127.3, 119.4, 115.4, 115.3, 63.5, 52.6, 49.2,46.5, 46.5, 43.9, 31.3,25.3, 23.3, 22.6 ppm. Čistoća: >96% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.97 min; (M+H<+>) 405.3.
Primer 16
4-([1,1'-bifenil]-3-il)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperazin-1-karboksamid [0233] Korišćenjem opšteg postupka A i ulaza reakcije 1-([1,1'-bifenil]-3-il)piperazin i intermedijera 5, pripremljeno je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.35 (m, 6H), 7.14-7.13 (m, 2H), 6.94-6.93 (m, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.56-3.54 (m, 4H), 3.29-3.27 (m, 4H), 3.02-2.85 (m, 6H), 2.42-2.40 (m, 1H), 1.98-1.53 (m, 9H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 157.0, 151.4, 142.4, 141.6,129.6, 128.7, 127.3, 127.2, 119.3, 115.4, 115.3,55.0,53.2, 49.2, 47.5,46.3, 44.0, 39.7, 36.5,25.7, 24.4, 24.2 ppm. Čistoća: >99% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja 1.29 min; (M+H<+>) 419.2.
Primer 17
(4-([1,1'-bifenil]-3-il)piperazin-1-il)(1,4-diazabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)metanon [0234] Korišćenjem opšteg postupka B i ulaza reakcije 1-([1,1'-bifenil]-3-il)piperazin i intermedijera 6, pripremljeno je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.58 (m, 2H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15-7.12 (m, 2H), 6.95-6.93 (m, 1H), 4.14-4.13 (m, 1H), 3.54-3.52 (m, 2H), 3.53 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.27 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.09-3.01 (m, 6H), 2.06-2.04 (m, 2H), 1.80-1.76 (m, 2H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 163.7, 155.5, 151.6, 142.4, 141.6, 129.5, 128.7, 128.5, 127.3, 119.3, 115.4, 56.4, 50.8, 49.3,49.1, 47.3, 46.4, 45.6, 27.1 ppm. Čistoća: >99% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 2.01 min; (M+H<+>) 391.3.
2
Primer 18
Hinuklidin-3-il 4-([1,1'-bifenil]-3-il)piperazin-1-karboksilat
[0235] Korišćenjem opšteg postupka C i ulaza reakcije 1-([1,1'-bifenil]-3-il)piperazin i hinuklidin-3-ol, pripremljeno je jedinjenje iz naslova<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.15-7.14 (m, 2H), 6.95-6.93 (m, 1H), 4.80-4.78 (m, 1H), 3.68 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 3.28-3.24 (m, 5H), 2.92-2.75 (m, 5H), 2.08-2.08 (m, 1H), 1.85-1.44 (m, 4H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 155.0, 151.6, 142.4, 141.5, 129.6, 128.7,127.3, 127.2, 119.6, 115.8,115.7, 72.1, 55.8, 49.5, 47.4,46.4, 43.8, 43.6, 25.5, 24.5, 19.7 ppm. Čistoća: >99% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.33 min; (M+H<+>) 392.2.
Primer 19
1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il4-([1,1'-bifenil]-3-il)piperazin-1-karboksilat
[0236] Korišćenjem opšteg postupka C i ulaza reakcije 1-([1,1'-bifenil]-3-il)piperazin i intermedijera 3, pripremljeno je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.59-7.58 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.15-7.13 (m, 2H), 6.95-6.93 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 3.68-3.66 (m, 4H), 3.23-2.86 (m, 10H), 2.17-1.55 (m, 7H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 154.8, 151.6, 142.4, 141.5, 129.6, 128.7, 127.3, 127.2, 119.5, 115.7, 115.6, 79.0, 51.6, 49.5, 47.8, 45.2, 43.7, 33.4, 30.4, 24.5, 22.0 ppm.
Čistoća: >99% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja 1.16 min; (M+H<+>) 406.2.
Primer 20
1-azabiciklo[3.2.2]nonan-3-il 4-([1,1'-bifenil]-3-il)piperazin-1-karboksilat
[0237] Korišćenjem opšteg postupka C i ulaza reakcije 1-([1,1'-bifenil]-3-il)piperazin i intermedijera 7, pripremljeno je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 9.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 5.15 (m, 1H), 3.67 (m, 4H), 3.50 (m, 1H), 3.24-2.83 (m, 9H), 2.35 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.80-1.72 (m, 5H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 154.9, 151.6, 142.4, 141.6, 129.6,128.7, 127.3, 127.2, 119.5,115.8, 115.6, 72.1, 61.2, 49.5, 48.5, 45.4, 43.7, 39.1, 28.9, 26.9, 24.2 ppm. Čistoća: >99% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja 1.40 min; (M+H<+>) 406.2.
Primer 21
4-([1,1'-bifenil]-3-il)-N-(3-etilhinuklidin-3-il)piperazin-1-karboksamid
[0238] Korišćenjem opšteg postupka A i ulaza reakcije 1-([1,1'-bifenil]-3-il)piperazin i intermedijera 2, pripremljeno je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.59-7.58 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.37-7.35 (m, 2H), 7.14-7.12 (m, 2H), 6.94-6.92 (m, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.56-3.56 (m, 4H), 3.29-3.27 (m, 4H), 3.06-2.79 (m, 6H), 2.19-2.10 (m, 2H), 1.92-1.74 (m, 3H), 1.55-1.46 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 156.8, 151.4, 142.4, 141.6, 129.6, 128.7, 127.3, 127.2, 119.4, 115.4, 115.3, 63.2, 55.1, 50.5, 49.3, 46.9, 46.7, 44.0, 28.4, 28.1, 22.9, 22.5, 8.2 ppm.
Čistoća: >99% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja 1.51 min; (M+H<+>) 419.3.
Primer 22
4-(4'-Fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperazin-1-karboksamid
[0239] Korišćenjem opšteg postupka F i ulaza reakcije 1-(3-bromofenil)piperazin i 4-fluorofenilborne kiseline, pripremljen je 1-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)piperazin. Ovo jedinjenje je reagovalo sa intermedijerom 5 korišćenjem opšte procedure A da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.22 (s, 1H), 8.94 (s, 2H), 7.44 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10-7.02 (m, 3H), 4.43 (s, 1H), 3.58-3.56 (m, 4H), 3.31-3.29 (m, 4H), 3.06-2.85 (m, 6H), 2.42 (m, 1H), 1.95-1.57 (m, 9H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 157.5, 156.9,154.9, 151.7, 135.4, 134.7,130.3, 118.7, 116.6, 114.6, 59.1, 53.2, 48.8, 47.5, 46.3, 43.9,39.7, 36.5, 25.7, 24.4,24.2ppm. Čistoća: >99% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.01 min; (M+H<+>) 421.3.
Primer 23
N-(3-etilhinuklidin-3-il)-4-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)piperazin-1-karboksamid [0240] Korišćenjem opšteg postupka A i ulaza reakcije 1-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)piperazin (pripremljen kao što je opisano u Primeru 22) i intermedijer 2, jedinjenje iz naslova je pripremljeno.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.54-7.52 (m, 2H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.14-7.06 (m, 4H), 6.93-6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.55 (m, 4H), 3.28-3.26 (m, 4H), 2.99-2.83 (m, 6H), 2.18-2.08 (m, 2H), 1.89-1.73 (m, 3H), 1.52-1.46 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 163.5, 161.4, 156.9, 151.4, 141.4, 137.1, 129.6, 128.8, 128.7, 119.1, 115.7, 115.6, 115.4, 115.4, 63.2, 55.2, 49.2, 46.9, 46.7, 44.0,28.4, 23.1, 23.0, 22.6,8.2 ppm. Čistoća: >99% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.54 min; (M+H<+>) 437.3.
4
Primer 24
1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il4-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)piperazin-1-karboksilat [0241] Korišćenjem opšteg postupka C i ulaza reakcije 1-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il) piperazina (pripremljenog kao što je opisano u Primeru 22) i intermedijera 3, dobijeno je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.55-7.52 (m, 2H), 7.35 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.14-7.07 (m, 4H), 6.94-6.92 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 3.67 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.23-2.80 (m, 10H), 2.16-1.53 (m, 7H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 162.5 (d, J = 245.0 Hz), 154.8, 151.6, 141.4, 137.6 (d, J = 2.5 Hz), 129.6,128.7 (d, J = 8.4 Hz), 119.3, 115.5 (d, J = 21.9 Hz), 79.1, 51.8, 49.5, 47.9,45.3, 43.7, 33.5, 30.6,24.7, 22.2ppm. Čistoća: >95% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.27 min; (M+H<+>) 424.2.
Primer 25
1-azabiciklo[3.2.2]nonan-3-il4-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)piperazin-1-karboksilat [0242] Korišćenjem opšteg postupka C i ulaza reakcije 1-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il) piperazina (pripremljenog kao što je opisano u Primeru 22) i intermedijera 7, dobijeno je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.57-7.47 (m, 6H), 7.13 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 5.11 (br s, 1H), 5.00 (m, 1H), 3.43-2.75 (m, 6H), 2.35-2.05 (m, 2H), 1.71-1.56 (m, 11H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.4, 161.4, 138.5, 136.9, 128.6, 128.5, 127.0, 125.3, 115.6, 115.5, 70.5, 61.0, 55.0, 48.9, 44.9, 38.9, 29.5, 29.2, 26.4, 23.9 ppm. Čistoća: >93% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.42 min; (M+H<+>) 397.2.
Primer 26
N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)-4-(3-(pirimidin-2-il)fenil)piperazin-1-karboksamid
[0243] Korišćenjem opšteg postupka F i ulaza reakcije 2-hloropirimidin i t-butil 4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)piperazin- Pripremljen je 1-karboksilat, tbutil 4-(3-(pirimidin-2-il)fenil)piperazin-1-karboksilat. N-t-butoksikarbonil zaštitna grupa je uklonjena iz ovog jedinjenja korišćenjem opšte procedure G da bi se dobio 2-(3-(piperazin-1-il)fenil)pirimidin. Ovaj proizvod je, zauzvrat, reagovao sa intermedijerom 5 korišćenjem opšte procedure A da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.82-8.81 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.07-8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.00-7.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 7.08-7.06 (m, 1H), 4.40(s, 1H), 3.56-3.54 (m, 4H), 3.33-3.31 (m, 4H), 3.00-2.86 (m, 6H), 2.39 (m, 1H), 1.97-1.54 (m, 9H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 164.8, 157.2, 156.9, 151.3, 138.5, 129.5, 120.1, 119.1, 118.8, 115.8, 59.0, 53.3, 49.1, 47.6, 46.4, 44.0, 39.8, 36.5, 25.7, 24.5, 24.3 ppm. Čistoća: >99% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.30 min; (M+H<+>) 421.3.
Primer 27
N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)-4-(3-(pirimidin-5-il)fenil)piperazin-1-karboksamid
[0244] Korišćenjem opšte procedure F i ulaza reakcije 5-bromopirimidina i t-butil 4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)piperazin-1-karboksilata, pripremljen je tbutil 4-(3-(pirimidin-5-il)fenil)piperazin-1-karboksilat. Zaštitna grupa za t-butoksikarbonil je uklonjena iz ovog jedinjenja korišćenjem opšte procedure G da bi se dobio 5-(3-(piperazin-1-il)fenil)pirimidin. Ovaj proizvod je, zauzvrat, reagovao sa intermedijerom 5 korišćenjem opšte procedure A da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.20 (s, 1H), 8.93 (s, 2H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07-7.02 (m, 3H), 5.41 (s, 1H), 3.83-3.81 (m, 2H), 3.01-2.81 (m, 8H), 2.39-2.24 (m, 2H), 1.96-1.51 (m, 13H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 174.0, 157.4, 154.9, 152.1, 135.2, 134.9, 130.2, 118.0, 116.9, 114.8, 59.5, 53.1, 49.1, 49.1, 47.6, 46.1, 43.8, 39.2, 36.1, 28.9, 28.6, 25.1, 24.2, 24.1 ppm. Čistoća: >99% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 0.90 min; (M+H<+>) 420.2.
Primer 28
4-(3-izopropilfenil)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperazin-1-karboksamid [0245] Korišćenje opšte procedure F i ulaza reakcije 1-(3-bromofenil)piperazina i 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2- dioksaborolana, pripremljen je 1-(3-(prop-1-en-2-il)fenil)piperazin. Mešana suspenzija ovog jedinjenja (0,500 g, 2,50 mmol) i 10% paladijuma na ugljeniku (0,100 g) u etilacetatu (50 mL) je nekoliko puta promenjena između vakuuma i pročišćavanja azotom. Posle poslednje evakuacije, reakcija je ponovo napunjena gasovitim vodonikom. Smeša je mešana preko noći i zatim filtrirana kroz celit. Filtrat je kombinovan sa etil acetatom od ispiranja Celita i koncentrovan da bi se dobio 1-(3-izopropilfenil)piperazin kao žuto ulje (0,360 g, 72%). Ovo jedinjenje je reagovalo sa intermedijerom 5 korišćenjem opšte procedure A da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.13 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73-6.66 (m, 3H), 4.36 (s, 1H), 3.46-3.42 (m, 4H), 3.41-3.10 (m, 4H), 2.97-2.75 (m, 7H), 2.31-2.30(m, 1H), 1.87-1.72 (m, 3H), 1.63-1.42 (m, 6H), 1.18-1.16(d, J = 7.0 Hz, 6H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 157.0, 151.1, 150.1, 129.1, 118.6, 115.0, 113.8, 59.0, 53.3, 49.4, 47.6, 46.3, 44.1, 39.8, 36.5, 34.5, 25.8, 24.5, 24.2, 24.1 ppm. Čistoća: 100% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.88 min; (M+H<+>) 385.4.
Primer 29
4-(3-cikloheksilfenil)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperazin-1-karboksamid [0246] Zamenom 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioksaborolana za 2-(cikloheks-1-en-1-il)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan, ista reakciona sekvenca navedena u Primeru 28 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79-6.73 (m, 3H), 4.40 (s, 1H), 3.53-3.47 (m, 4H), 3.19-3.18 (m, 4H), 3.06-2.83 (m, 6H), 2.48-2.39 (m, 2H), 1.95-1.23 (m, 19H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 157.0, 151.0, 149.3, 129.1, 119.0, 115.4, 113.9, 59.0, 53.3, 49.4, 47.6, 46.3, 45.0, 44.1, 39.7, 36.5, 34.5, 26.9, 26.2, 25.8, 24.4, 24.2 ppm. Čistoća: >99% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.57 min; (M+H<+>) 425.4.
Primer 30
4-([1,1'-bifenil]-3-il)-2-metil-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperazin-1-karboksamid
[0247] U mešani rastvor 3-bromobifenila (0,70 g, 3,00 mmol) u toluenu (10 mL) dodat je tbutil 2-metilpiperazin-1-karboksilat (0,720 g, 3,60 mmol), kalijum t-butoksid (504). g, 4,50 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (0,090 g, 98,3 mmol) i tri-t-butilfosfin (0,018 g, 89,0 mmol). Smeša je zagrevana na 90°C tokom 5 sati. U ovom trenutku reakcija je ohlađena, razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida koristeći eluent heksan/etil acetat da bi se dobio tbutil 4-([1,1'-bifenil]-3-il)-2-metilpiperazin-1-karboksilat (0,750 g, 71 %) kao smeđe ulje. Zaštitna grupa za t-butoksikarbonil je uklonjena iz ovog jedinjenja korišćenjem opšte procedure G da bi se dobio 1-([1,1'-bifenil]-3-il)-3-metilpiperazin. Ovaj intermedijer je, zauzvrat, reagovao sa intermedijerom 5 korišćenjem opšte procedure A da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.34 (m, 6H), 7.12-7.11 (m, 2H), 6.92-6.90 (m, 1H), 4.40-4.39 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.19-4.14 (m, 1H), 3.87-3.33 (m, 4H), 3.09-2.88 (m, 8H), 2.46-2.43 (m, 1H), 1.99-1.55 (m, 9H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 156.7, 156.7, 151.9, 142.5, 141.6, 129.5, 128.7, 127.3, 127.2, 119.1, 115.4, 115.4,115.3,115.3,59.0, 54.3, 54.3, 53.2, 53.3,49.1, 49.1, 47.9, 47.8,47.7, 47.7, 46.1, 46.0,39.8, 39.5, 39.1, 39.0, 36.7, 36.4, 25.9, 25.8,25.4, 24.3, 24.3, 24.1,24.0, 15.8, 15.7 ppm. Čistoća: >99% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.29 min; (M+H<+>) 433.3.
Primer 31
4-([1,1'-bifenil]-3-il)-3-metil-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperazin-1-karboksamid
[0248] Zamenom t-butil 2-metilpiperazin-1-karboksilata za t-butil 3-metilpiperazin-1-karboksilata, ista reakciona sekvenca navedena u Primeru 30 je korišćena da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.58 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.12-7.11 (m, 2H), 6.91-6.90 (m, 1H), 4.39-4.37 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.93-2.85 (m, 13H), 2.41 (m, 1H), 1.98-1.55 (m, 9H), 1.12-1.11 (m, 3H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 156.8, 150.2, 142.4,141.6, 129.6, 128.7, 127.3, 127.3, 119.0, 119.0, 116.0, 116.0, 115.9, 115.8, 59.0, 59.0, 53.3, 53.2, 51.9, 51.8, 49.1, 49.0, 47.7, 47.7, 46.2, 44.1, 44.1, 44.0, 43.8, 39.8, 39.6,36.6, 36.5, 25.9, 25.8, 24.4, 24.3, 24.1, 24.1, 13.7, 13.6 ppm. Čistoća: >98% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.47 min; (M+H<+>) 433.4.
Primer 32
4-([1,1'-bifenil]-3-il)-3-metil-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperazin-1-karboksamid
[0249] Zamenom t-butil 2-metilpiperazin-1-karboksilata za t-butil 3,3-dimetilpiperazin-1-karboksilat, ista reakciona sekvenca navedena u Primeru 30 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.59-7.57 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.37-7.33 (m, 4H), 7.11-7.09 (m, 1H), 4.54 (s, 1H), 3.59-2.97 (m, 12H), 2.58 (m, 1H), 2.01-1.55 (m, 9H), 1.12 (s, 6H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 156.8, 149.1, 141.3, 141.1, 128.7,128.5, 127.3, 127.1, 126.3,126.1, 123.5, 58.8, 56.5, 55.1, 53.0, 48.0, 46.9, 45.7, 44.9, 38.2, 36.1, 26.0, 23.2, 22.8, 22.1, 22.0 ppm. Čistoća: >99% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.00 min; (M+H<+>) 447.3.
Primer 33
1-(4'-Fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-N-(3-metilhinuklidin-3-il)piperidin-4-karboksamid [0250] U mešani rastvor etil piperidin-4-karboksilata (1,60 g, 10,0 mmol) u metilen hloridu (50 mL) dodata je 3-bromofenilborna kiselina (4,10 g, 20,4 mmol), trietilamin (5,00 g, 4 mmol), bakar(II) acetat (2,70 g, 1,49 mmol) i 4Å molekulska sita (2,00 g). Smeša, koja je ostavljena na vazduhu, mešana je na sobnoj temperaturi 24 sata. Reakcija je zatim razblažena metilen hloridom i filtrirana kroz čep celita. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida korišćenjem eluenta heksan/etil acetat da bi se dobio etil 1-(3-bromofenil)piperidin-4-karboksilat kao žuto ulje (0,930 g, 30%). Korišćenjem opšte procedure F i komponente borne kiseline, 4-fluorofenilborne kiseline (0,420 g, 3,00 mmol), ovaj intermedijer (0,642 g, 2,00 mmol) je podvrgnut Suzuki kuplovanju da bi se dobio etil 1-(4'-fluoro-[1, 1'-bifenil]-3-il)piperidin-4-karboksilat kao crno ulje (0,589 g, 90%). Mešani rastvor ovog jedinjenja (0,589 g, 1,80 mmol) u 1:1 (v/v) metanol/voda je tretiran čvrstim natrijum hidroksidom (0,360 g, 9,00 mmol). Posle mešanja preko noći, reakcija je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u vodi, zakiseljen (pH~6) dodatkom 1N hlorovodonične kiseline i ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani da bi se dobila 1-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)piperidin-4-karbonska kiselina u obliku bele čvrste supstance (0,520 g, 96%). Korišćenjem opšte procedure D i intermedijera 1, ova karboksilna kiselina je podvrgnuta kuplovanju amida da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (0,033 g, 24%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.54-7.52 (m, 2 H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13-6.92 (m, 5H), 5.55 (s, 1H), 3.81-3.79 (m, 2H), 3.01-2.78 (m, 8H), 2.25-2.20 (m, 2H), 1.97-1.77 (m, 6H), 1.59-1.51 (m, 5H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 174.3, 163.4, 161.4, 151.9, 141.3, 137.9, 137.9, 129.5, 128.8, 128.7,118.6,115.5,115.4, 115.4, 63.3,52.9, 49.5, 46.6, 46.4,43.7, 30.2, 29.0, 28.8,24.4, 22.9, 22.4 ppm. Čistoća: >99% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja 1.10 min; (M+H<+>) 422.2.
Primer 34
4-(4'-Fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperazin-1-karboksamid
[0251] Korišćenjem opšte procedure A i ulaza reakcije, 1-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)piperidin-4-karboksilna kiselina (pripremljena kao što je opisano u Primeru 33) i intermedijer 5, jedinjenje iz naslova je pripremljeno.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.51 (m, 2H), 7.31 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.12-7.02 (m, 3H), 7.02-7.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93-6.91 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 3.80-3.78 (m, 2H), 3.05-2.76 (m, 8H), 2.40 (m, 1H), 2.24-2.20 (m, 1H), 1.95-1.50 (m, 13H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 174.2, 163.4, 161.4, 151.9, 141.3, 137.9, 137.9, 129.5,128.8, 128.7, 118.6, 115.6,115.5, 115.5, 115.4, 59.4, 531, 49.5, 49.5, 47.7, 46.0,44.0, 39.0, 36.0, 29.1,28.9, 25.2, 24.1, 24.0 ppm. Čistoća: >99% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.97 min; (M+H<+>) 436.4.
Primer 35
1-([1,1'-bifenil]-3-il)-N-(3-metilhinuklidin-3-il)piperidin-4-karboksamid
[0252] Zamenom 4-fluorofenilborne kiseline za fenilbornu kiselinu, ista reakciona sekvenca navedena u Primeru 33 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.59-7.58 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.09-7.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95-6.93 (m, 1H), 5.85 (br s, 1H), 3.82-3.79 (m, 2H), 3.21-3.18 (m, 1H), 3.03-2.79 (m, 7H), 2.34-2.29 (m, 2H), 1.96-1.82 (m, 6H), 1.65-1.47 (m, 5H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 174.4, 151.9, 142.3,141.8, 129.4, 128.6, 127.2, 127.2, 118.7, 115.6, 115.6, 63.2, 52.9, 49.5, 46.6, 46.5, 43.7, 30.2, 29.0, 24.4, 22.9, 22.4 ppm. Čistoća: >99% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.08 min; (M+H<+>) 404.2.
Primer 36
1-([1,1'-bifenil]-3-il)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperidin-4-karboksamid [0253] Zamenom 4-fluorofenilborne kiseline za fenilbornu kiselinu i intermedijera 1 za intermedijer 5, ista reakciona sekvenca prikazana u Primeru 33 je korišćena da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.10-7.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96-6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.83-3.80 (m, 2H), 3.08-2.78 (m, 8H), 2.41 (m, 1H), 2.24-2.21 (m, 1H), 2.01-1.52 (m, 13H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.2, 151.9, 142.3, 141.8, 129.4, 128.6, 127.2, 127.2, 118.8, 115.7, 115.6, 59.4, 53.1, 49.6, 49.5, 47.7, 46.1,44.0, 39.1, 36.1, 29.1,289,25.1, 24.2, 24.1 ppm. Čistoća: >95% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.38 min; (M+H<+>) 418.3.
Primer 37
1-([1,1'-bifenil]-4-il)-N-(3-metilhinuklidin-3-il)piperidin-4-karboksamid
[0254] Zamenom 4-fluorofenilborne kiseline za fenilbornu kiselinu i 3-bromfenilborne kiseline za 4-bromofenilbornu kiselinu, ista reakciona sekvenca navedena u Primeru 33 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.57-7.51 (m, 4H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02-7.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.75 (br s, 1H), 3.81-3.79 (m, 2H), 3.14-2.78 (m, 8H), 2.29-2.25 (m, 2H), 1.99-1.80 (m, 6H), 1.63-1.50 (m, 5H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 174.5, 150.7, 140.9, 132.1, 128.7,127.7, 126.5, 126.4, 116.6, 62.7, 52.8, 49.2, 46.6,46.3, 43.6, 29.9,28.9,28.8,24.3,22.6,22.2ppm. Čistoća: >98% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja 1.97 min; (M+H<+>) 404.4.
Primer 38
1-([1,1'-bifenil]-4-il)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperidin-4-karboksamid [0255] Zamenom 4-fluorofenilborne kiseline za fenilbornu kiselinu, 3-bromfenilborne kiseline za 4-bromofenilbornu kiselinu i intermedijera 1 za intermedijer 5, ista reakciona sekvenca prikazana u Primeru 33 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.56 (m, 4H), 7.45 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.35 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.30-7.29 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.43 (s, 1H), 4.10-4.05 (m, 2H), 3.08-2.85 (m, 8H), 2.76-2.71 (m, 1H), 2.44-2.42 (m, 1H), 1.97-1.53 (m, 13H)ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 157.0,144.6,140.9,139.4,128.7,127.3,127.1,127.0, 58.9, 53.2, 47.7, 46.2,45.0, 44.9, 42.3, 39.7,36.5, 33.1, 33.1, 25.9,24.4,24.1ppm. Čistoća: >99% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.99 min; (M+H<+>) 418.4.
Primer 39
N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)-1-(3-(pirimidin-2-il)fenil)piperidin-4-karboksamid
[0256] U mešani rastvor etil 1-(3-bromofenil)piperidin-4-karboksilata (pripremljen kao što je opisano u Primeru 33; 0,800 g, 2,68 mmol) u dioksanu (10 mL) dodat je bis(pinakolato)dibor (0,817 g, 3,22 mmol), kalijum acetat (0,790 g, 8,04 mmol) i [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) (0,060 g, 73,5 mmol). Smeša je zagrevana na 90°C preko noći. Posle hlađenja, reakcija je filtrirana kroz celit i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida koristeći eluent heksan/etil acetat da bi se dobio etil 1-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)piperidin -4-karboksilat kao žuta čvrsta supstanca (0,84 g, 91%). Korišćenjem opšte procedure F i komponente aril halida, 2-hloropirimidina (0,137 g, 1,20 mmol), ovaj intermedijer (0,430 g, 1,20 mmol) je podvrgnut Suzuki kuplovanju da bi se dobio etil 1-(3-(pirimidin-2-il) fenil)piperidin-4-karboksilat kao bezbojno ulje (0,200 g, 54%). U mešani rastvor ovog proizvoda (0,200 g, 0,642 mmol) u 1:1 metanol/voda (4 mL) dodat je čvrsti natrijum hidroksid (0,128 g, 3,20 mmol). Posle mešanja preko noći, reakcija je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u vodi, zakiseljen (pH~6) dodatkom 1N hlorovodonične kiseline i ekstrahovan etil acetatom.
Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2S04) i koncentrovani da bi se dobila 1-(3-(pirimidin-2-il)fenil)piperidin-4-karbonska kiselina kao bela čvrsta supstanca (0,150 g, 82%). Korišćenjem opšte procedure D i intermedijera 5, ova karboksilna kiselina je podvrgnuta kuplovanju amida da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (0,060 g, 27%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.80-8.79 (d, J=4.5 Hz, 2H), 8.06
1
(s, 1H), 7.94-7.92 (d, J = 80 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 80 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 50 Hz, 1H), 7.09-7.07 (dd, J=8.0 Hz & 2.0 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 3.87-3.85 (m, 2H), 3.05-2.79 (m, 8H), 2.41-2.23 (m, 2H), 1.98-1.51 (m, 13H)ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 174.3, 164.9,157.1,151.8,138.3,129.3,119.6,119.2,119.0,116.0, 59.3,53.0,49.5,49.4,47.6, 46.0,44.0,38.9, 36.0,29.1, 28.9, 25.1, 24.9,23.9ppm. Čistoća: >96% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.23 min; (M+H<+>) 420.3.
Primer 40
N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)-1-(3-(pirimidin-5-il)fenil)piperidin-4-karboksamid
[0257] Zamenom 2-hloropirimidina za 5-bromopirimidin, ista reakciona sekvenca navedena u Primeru 39 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ9.20 (s, 1H), 8.93 (s, 2H), 7.39 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.07-7.02 (m, 3H), 5.41 (s, 1H), 3.83-3.81 (m, 2H), 3.01-2.81 (m, 8H), 2.39-2.24 (m, 2H), 1.96-1.51 (m, 13H)ppm.<13>CNMR (125 MHz,CDCl3) δ 174.0, 157.4,154.9,152.1,135.2,134.9, 130.2,118.0,116.9,114.8,59.5,53.1,49.1,49.1,47.6,46.1,43.8,39.2,36.1,28.9,28.6, 25.1, 24.2, 24.1 ppm. Čistoća: >99% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 0.90 min; (M+H<+>) 420.2.
Primer 41
1-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperidin-4-karboksamid
[0258] U mešani rastvor 2,4-dihloropirimidina (3,00 g, 20,1 mmol) u toluenu (25 mL) dodata je 4-fluorofenilborna kiselina (2,82 g, 20,1 mmol), kalijum karbonat (8,32 g, 60,3 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0,630 g, 0,545 mmol) i 1:1 (v/v) etanol/voda (36 mL). Smeša je zagrevana na 55°C tokom 12 sati i zatim koncentrovana. Ostatak je razblažen vodom i ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida korišćenjem eluenta heksan/etil acetat da bi se dobio 2-hloro-4-(4-fluorofenil)pirimidin kao žuta čvrsta supstanca (2,50 g, 61%). U mešani rastvor ovog jedinjenja (1,27 g, 6,09 mmol) u N,N-dimetilformamidu (8 mL) dodat je etil piperidin-4-karboksilat (0,959 g, 6,10 mmol) i cezijum karbonat (2,10 g, 6,44 mmol). Smeša je zagrevana na 100°C tokom 12 sati i zatim koncentrovana. Ostatak je razblažen vodom i ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4) i
2
koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida koristeći eluant heksan/etil acetat da bi se dobio etil 1-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)piperidin-4-karboksilat kao žuto ulje (1,60 g, 80%). U mešani rastvor ovog intermedijera (1,60 g, 4,80 mmol) u 1:1 (v/v) metanol/voda (20 mL) dodat je čvrsti natrijum hidroksid (0,968 g, 24,2 mmol). Posle 2 sata, reakcija je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u vodi, zakiseljen (pH~6) dodatkom 1N hlorovodonične kiseline i ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani da bi se dobila 1-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)piperidin-4-karbonska kiselina u obliku bele čvrste supstance (1,40 g, 97%). Korišćenjem opšte procedure D i intermedijera 5, ova karboksilna kiselina je podvrgnuta kuplovanju amida da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (0,118 g, 27%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.37 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.07-8.04 (m, 2H), 7.15 (t, J=9.0 Hz, 2H), 6.89 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.97-4.95 (m, 2H), 3.02-2.83 (m, 8H), 2.39-2.37 (m, 2H), 1.96-1.51 (m, 13H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.1, 165.3,163.3, 163.2, 161.7, 158.4,133.8, 129.0, 128.9, 115.7,115.5, 105.2, 59.4,53.1, 47.6, 46.1, 44.6,43.5, 39.3, 36.1, 28.9,28.7, 25.1, 24.3, 24.2 ppm. Čistoća: >96% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.44 min; (M+H<+>) 438.3.
Primer 42
1-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperidin-4-karboksamid (pojedinačni enantiomer A)
[0259] Korišćenjem opšte procedure D i ulaza reakcije 1-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)piperidin-4-karboksilne kiseline (pripremljene kao što je opisano u Primeru 41) i intermedijera 9, jedinjenje iz naslova je generisano kao pojedinačni enantiomer nepoznate apsolutne stereohemije. NMR podaci se poklapaju sa podacima proizvoda iz primera 41. Čistoća: 96,9%, 97,2% (210 i 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0,78 min; (M+H<+>) 438,3.
Primer 43
1-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperidin-4-karboksamid (pojedinačni enantiomer B)
[0260] Korišćenjem opšte procedure D i ulaza reakcije 1-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)piperidin-4-karboksilne kiseline (pripremljene kao što je opisano u Primeru 41) i intermedijera 10, jedinjenje iz naslova je generisano kao pojedinačni enantiomer nepoznate apsolutne stereohemije. NMR podaci se poklapaju sa podacima proizvoda iz primera 41.
Čistoća: 100%, 99,4% (210 i 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0,78 min; (M+H<+>) 438,3.
Primer 44
1-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il)-N-(3-metilhinuklidin-3-il)piperidin-4-karboksamid [0261] Korišćenjem opšte procedure D i ulaza reakcije 1-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)piperidin-4-karboksilne kiseline (pripremljene kao što je opisano u Primeru 41) i intermedijera 1, jedinjenje iz naslova je pripremljeno.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.07-8.04 (m, 2H), 7.16 (t, J=8.5 Hz, 2H), 6.89 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.97-4.94 (m, 2H), 3.04-2.84 (m, 8H), 2.40-2.21 (m, 2H), 1.97-1.51 (m, 11H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 174.3, 165.3, 163.3, 163.2,161.7, 158.4, 133.8, 129.0,128.9, 115.7, 115.5, 105.2, 63.2, 52.9, 46.6,46.4, 44.3, 43.5, 30.2,28.8, 28.7, 24.3, 22.9,22.4 ppm. Čistoća: >99% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.27 min; (M+H<+>) 424.2.
Primer 45
1-(4-(4-Fluorofenil)pirimidin-2-il)-N-(hinuklidin-3-il)piperidin-4-karboksamid [0262] Korišćenjem opšte procedure E i ulaza reakcije 1-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)piperidin-4-karboksilna kiselina (pripremljena kao što je opisano u Primeru 41) i hinuklidin-3 -amin, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao sivobela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.43 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.26-8.13 (m, 2H), 7.86 (d, J=7.1 Hz, 2H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.17 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.89-4.72 (m, 2H), 3.75-3.62 (m, 1H), 3.09-2.87 (m, 3H), 2.85-2.72 (m, 1H), 2.72-2.36 (m, 5H), 1.84-1.64 (m, 4H), 1.64-1.40 (m, 4H), 1.35-1.19 (m, 1H) ppm.<13>C NMR(100 MHz, DMSO-d6) δ 174.1, 163.7 (d, J=248.3 Hz), 162.1, 161.3, 158.9, 133.4 (d, J= 2.9 Hz), 129.1 (d, J= 8.7 Hz), 115.6 (d, J=21.7 Hz), 105.0, 54.4, 46.9, 46.3, 45.9,43.1, 43.1, 42.1, 28.4,28.1, 25.6, 25.6, 19.8 ppm. Čistoća: 95.2%, 99.6% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.73 min; (M+H<+>) 410.3.
Primer 46
1-(6-(4-fluorofenil)pirazin-2-il)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperidin-4-karboksamid
[0263] U mešani rastvor 2,6-dihloropirazina (5,00 g, 33,6 mmol) u 1,4-dioksanu (150 mL) dodat je etil piperidin-4-karboksilat (5,54 g, 35,2 mmol) i trietilamin (5,2 mL, 37 mmol). Smeša je zagrevana na refluksu preko noći i zatim koncentrovana. Ostatak je stavljen u vodeni rastvor natrijum bikarbonata i ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su
4
osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida korišćenjem eluenta heksan/etil acetata da bi se dobio etil 1-(6-hloropirazin-2-il)piperidin-4-karboksilat kao žuto ulje (8,50 g, 94%). U mešani rastvor ovog jedinjenja (1,00 g, 3,71 mmol) u 10:1 (v/v) 1,4-dioksan/voda (11 mL) dodata je 4-fluorofenilborna kiselina (0,622 g, 4,44 mmol), natrijum karbonat (0,785 g, 7,41 mmol) i [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) (0,136 g, 0,185 mmol). Smeša je zagrevana na refluksu preko noći. Posle hlađenja, reakcija je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida korišćenjem eluenta heksan/etil acetat da bi se dobio etil 1-(6-(4-fluorofenil)pirazin-2-il)piperidin-4-karboksilat kao žuto ulje (1,20 g, 98% ). U mešani rastvor ovog proizvoda u 1:1:1 (v/v/v) tetrahidrofuran/metanol/voda dodat je čvrsti natrijum hidroksid (0,730 g, 18,3 mmol). Posle mešanja preko noći, reakcija je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u vodi, zakiseljen (pH~6) dodatkom 1N hlorovodonične kiseline i ekstrahovan etil acetatom.
Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani da bi se dobila 1-(6-(4-fluorofenil)pirazin-2-il)piperidin-4-karboksilna kiselina kao žuta čvrsta supstanca (0,600 g, 54%). Korišćenjem opšte procedure D i intermedijera 5, ova karboksilna kiselina je podvrgnuta kuplovanju amida da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (0,100 g, 34%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.98-7.95 (m, 2H), 7.13 (t, J=8.0 Hz, 2H), 5.54 (s, 1H), 4.50-4.47 (m, 2H), 3.05-2.83 (m, 8H), 2.38-2.34 (m, 2H), 1.96-1.48 (m, 13H)ppm.<13>CNMR (125 MHz,CDCl3) δ 173.9, 164.6,162.7, 153.9, 148.3, 133.2, 129.0,128.6,115.7,115.6,59.5,53.1,47.6,46.0,44.2,44.1,44.0,39.0,36.0,28.5,28.2, 25.1, 24.1, 24.0 ppm. Čistoća: >99% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.23 min; (M+H<+>) 438.0.
Primer 47
1-(6-(4-fluorofenil)pirazin-2-il)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperidin-4-karboksamid (pojedinačni enantiomer A)
[0264] Korišćenjem opšte procedure D i ulaza reakcije 1-(6-(4-fluorofenil)pirazin-2-il)piperidin-4-karboksilne kiseline (pripremljene kao što je opisano u Primeru 46) i intermedijera 9, jedinjenje iz naslova je generisano kao pojedinačni enantiomer nepoznate apsolutne stereohemije. NMR podaci se poklapaju sa onima iz primera 46. Čistoća: 100%, 98,6% (214 i 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0,79 min; (M+H<+>) 438,4.
Primer 48
1-(6-(4-fluorofenil)pirazin-2-il)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperidin-4-karboksamid (pojedinačni enantiomer B)
[0265] Korišćenjem opšte procedure D i ulaza reakcije 1-(6-(4-fluorofenil)pirazin-2-il)piperidin-4-karboksilne kiseline (pripremljene kao što je opisano u Primeru 46) i intermedijera 10, jedinjenje iz naslova je generisano kao pojedinačni enantiomer nepoznate apsolutne stereohemije. NMR podaci se poklapaju sa onima iz primera 46. Čistoća: 100%, 100% (214 i 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0,79 min; (M+H<+>) 438,4.
Primer 49
1-(6-(4-fluorofenil)pirazin-2-il)-N-(3-metilhinuklidin-3-il)piperidin-4-karboksamid [0266] Korišćenjem opšte procedure E i ulaza reakcije 1-(6-(4-fluorofenil)pirazin-2-il)piperidin-4-karboksilne kiseline (pripremljene kao što je opisano u Primeru 46) i intermedijera 1, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao svetlo smeđa čvrsta.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.16-8.08 (m, 2H), 7.47 (br s, 1H), 7.36-7.28 (m, 2H), 4.54-4.41 (m, 2H), 3.02-2.85 (m, 3H), 2.73-2.41 (m, 6H), 2.16-2.08 (m, 1H), 1.84-1.51 (m, 6H), 1.45-1.20 (m, 5H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 173.9, 162.9 (d, J= 246.8 Hz), 153.6, 146.9, 133.1 (d, J=2.9 Hz), 129.8, 128.6 (d, J=8.7 Hz), 128.3, 115.6 (d, J= 21.6 Hz), 62.1, 51.8,46.2, 45.9, 43.8, 43.7,42.1, 29.1, 27.9, 27.7,24.2, 22.7, 22.3 ppm.
Čistoća: 100%, 97.7% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.77 min; (M+H<+>) 424.2.
Primer 50
1-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperidin-4-karboksamid
[0267] Zamenom 2,6-dihloropirazina za 2,4-dihloro-1,3,5-triazin, ista reakciona sekvenca prikazana u Primeru 46 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.43-8.40 (m, 2H), 7.12 (t, J=8.5 Hz, 2H), 5.43 (s, 1H), 5.02-4.88 (m, 2H), 3.04-2.82 (m, 8H), 2.40-2.36 (m, 2H), 1.95-1.48 (m, 13H) ppm.<13>CNMR (125MHz,CDCl3) δ 173.6,169.6,166.4,166.1,164.4,163.7,132.5, 132.4,130.8,130.7,115.5,115.3,59.5,53.0,47.5,46.1,44.0,42.8,42.6,39.1,36.0,28.8, 28.6, 25.0,24.2, 24.1 ppm. Čistoća: >98% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.20 min; (M+H<+>) 439.0.
Primer 51
1-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-4-il)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperidin-4-karboksamid
[0268] U mešani rastvor 2,4-dihloropirimidina (2,00 g, 13,4 mmol) u metanolu (30 mL) dodat je etil piperidin-4-karboksilat (1,73 g, 12,1 mmol) i trietilamin (1,49 g, 14,8 mmol) . Smeša je zagrevana na 65°C preko noći. Posle hlađenja, reakcija je filtrirana bez čvrstih materija i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida koristeći eluent heksan/etil acetat da bi se dobio etil 1-(2-hloropirimidin-4-il)piperidin-4-karboksilat kao žuto ulje (2,50 g, 69%). U mešani rastvor ovog proizvoda u smeši N,N-dimetilformamida (15 mL) i vode (8 mL) dodata je 4-fluorofenilborna kiselina (0,780 g, 5,60 mmol), natrijum karbonat (2,37 g, 22,4 mmol) i [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) (0,204 g, 0,279 mmol). Smeša je zagrevana na 90°C tokom 6 sati i zatim koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida koristeći metilen hlorid/metanoleluant da bi se dobio etil 1-(2-(4-fluorofenil)pirimidin-4-il)piperidin-4-karboksilat kao bela čvrsta supstanca (0,500 g, 27%) . U mešani rastvor ovog intermedijera u 1:1 (v/v) metanol/voda (20 mL) dodat je čvrsti natrijum hidroksid (0,303 g, 7,58 mmol). Posle 3 sata, reakcija je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u vodi, zakiseljen (pH~6) dodatkom 1N hlorovodonične kiseline i ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani da bi se dobila 1-(2-(4-fluorofenil)pirimidin-4-il)piperidin-4-karboksilna kiselina kao bela čvrsta supstanca (0,430 g, 94%) Korišćenjem opšte procedure D i intermedijera 5, ova karboksilna kiselina je podvrgnuta kuplovanju amida da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (0,096 g, 22%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.07-8.04 (m, 2H), 7.15 (t, J=9.0 Hz, 2H), 6.89 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.97-4.95 (m, 2H), 3.02-2.83 (m, 8H), 2.39-2.37 (m, 2H), 1.96-1.51 (m, 13H)ppm.<13>CNMR (125 MHz,CDCl3) δ 174.1, 165.3, 163.3, 163.2, 161.7,158.4, 133.8, 129.0, 128.9,115.7, 115.5,105.2,59.4,53.1,47.6,46.1,44.6,43.5,39.3,36.1,28.9,28.7,25.1,24.3,24.2 ppm.
Čistoća: >96% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.44 min; (M+H<+>) 438.3.
Primer 52
4-([1,1'-bifenil]-3-il)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperidin-1-karboksamid
[0269] U mešani rastvor terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata ( 1,05 g, 3,40 mmol) u 5:1 (v/v) 1,4-dioksan/voda (30 mL) je dodat 3-bromobifenil (0,660 g, 2,80 mmol), kalijum karbonat (1,16 g, 8,39 mmol) i [ 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) (0,102 g, 0,139 mmol). Smeša je zagrevana na 80°C preko noći. Posle hlađenja, reakcija je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko neutralnog aluminijuma korišćenjem eluenta heksan/etil acetat da bi se dobio terc-butil 4-([1,1'-bifenil]-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)- karboksilat kao svetlo žuto ulje (0,900 g, 64%). Mešana suspenzija ovog jedinjenja (0,900 g, 2,50 mmol) i 10% paladijuma na ugljeniku (50% vode; 0,180 g) u etil acetatu (30 mL) je nekoliko puta kružila između vakuuma i azota. Posle poslednje evakuacije, reakcija je ponovo napunjena gasovitim vodonikom. Smeša je mešana preko noći i zatim filtrirana kroz celit. Filtrat je kombinovan sa etil acetatom od ispiranja Celita i koncentrovan da bi se dobio terc-butil 4-([1,1'-bifenil]-3-il)piperidin-1-karboksilat kao žuto ulje (0,898 g, 90%). U mešani rastvor ovog proizvoda (0,898 g, 2,66 mmol) u metilen hloridu (10 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (2,5 mL). Smeša je mešana preko noći i zatim koncentrovana. Ostatak je stavljen u vodeni rastvor natrijum karbonata i ekstrahovan sa metilen hloridom. Kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2S04) i koncentrovani da bi se dobio 4-([1,1'-bifenil]-3-il)piperidin kao svetlo žuto ulje (0,569 g, 90%). Ovo jedinjenje je reagovalo sa intermedijerom 5 korišćenjem opšte procedure A da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.58 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.47-7.35 (m, 6H), 7.21-7.20(d, J=7.5 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.11-4.05 (m, 2H), 3.06-2.98 (m, 4H), 2.94-2.88 (m, 4H), 2.76-1.75 (m, 1H),2.45 (m, 1H), 1.96-1.87 (m, 5H), 1.78-1.55 (m, 8H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 157.1,146.0,141.5,141.2,129.0,128.7, 127.3, 127.2, 125.7, 125.7,125.3,58.8,53.1,47.7,46.0,45.0,45.0,42.7,39.0,36.3,33.2, 25.9,23.9,23.6 ppm.
Čistoća: >99% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.99 min; (M+H<+>) 418.4.
Primer 53
4-([1,1'-bifenil]-4-il)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperidin-1-karboksamid [0270] Zamenom 4-bromobifenila za 3-bromobifenil, ista reakciona sekvenca prikazana u Primeru 52 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.56 (m, 4H), 7.45 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.35 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.30-7.289 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.43 (s, 1H), 4.10-4.05 (m, 2H), 3.08-2.85 (m, 8H), 2.76-2.71 (m, 1H), 2.44-2.42 (m, 1H), 1.97-1.53 (m, 13H)ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 157.0,
144.6,140.9,139.4,128.7,127.3,127.1,127.0,58.9,53.2,47.7,46.2,45.0,44.9,42.3, 39.7,36.5,33.1,33.1,25.9,24.4,24.1 ppm. Čistoća: >99% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.99 min; (M+H<+>) 418.4.
Primer 54
1-(5-fluoro-4-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il)-N-(3-metilhinuklidin-3-il)piperidin-4-karboksamid
[0271] Zamenom 2,4-dihloropirimidina za 2,4-dihloro-5-fluoropirimidin i intermedijera 5 za intermedijer 1, ista reakciona sekvenca navedena u Primeru 41 je korišćena da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 8.14-8.11 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 2H), 5.41 (br s, 1H), 4.84-4.81 (m, 2H), 3.02-2.78 (m, 8H), 2.38-2.33 (m, 1H), 2.18-2.16 (m, 1H), 1.95-1.92 (m, 2H), 1.80-1.70(m, 4H), 1.56-1.46 (m, 5H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 174.2, 165.1, 163.1, 158.3, 158.2, 150.5,150.2,150.1,148.5,146.8,146.6,131.12,131.05,131.0,130.3,130.25, 130.23, 130.21, 115.6,115.4,63.4,52.9,46.6,46.4,44.14,44.09,30.3,28.7, 28.6,24.4, 23.1, 22.5 ppm.
Čistoća: >99% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.50 min; (M+H<+>) 442.2. Primer 55
1-(5-fluoro-4-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperidin-4-karboksamid
[0272] Zamenom 2,4-dihloropirimidina za 2,4-dihloro-5-fluoropirimidin, ista reakciona sekvenca navedena u Primeru 41 je korišćena da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.14-8.11 (m, 2H), 7.18 (t, J=8.5 Hz, 2H), 5.36 (s, 1H), 4.85-4.82 (m, 2H), 3.04-2.83 (m, 8H), 2.39-2.34 (m, 2H), 1.96-1.92 (m, 3H), 1.82-1.53 (m, 10H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 174.0, 165.1, 163.1, 158.27,158.25,150.5,150.23,150.16,148.5,146.8,146.6,131.1,131.04,130.99,130.3, 130.25, 130.23, 130.20, 115.6,115.4,59.5, 53.1, 47.6,46.1, 44.4, 44.12, 44.09,39.3, 36.1, 28.8, 28.5, 25.1, 24.3, 24.2 ppm. Čistoća: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.52 min; (M+H<+>) 456.2.
Primer 56
1-(5-fluoro-4-(4-(2-metoksietoksi)fenil)pirimidin-2-il)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperidin-4 -karboksamid
[0273] Zamenom 2,4-dihloropirimidina za 2,4-dihloro-5-fluoropirimidin i 4-fluorofenilborne kiseline za (4-(2-metoksietoksi)fenil)bornu kiselinu, ista reakciona sekvenca navedena u Primeru 41 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.03 (dd, J = 7.0 Hz & 2.0 Hz, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.85-4.82 (m, 2H), 4.21 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.80 (t, J= 4.5 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.06-2.83 (m, 8H), 2.38-2.31 (m, 2H), 1.95-1.92 (m, 3H), 1.77-1.51 (m, 10H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 174.1, 160.7, 158.3, 150.9, 150.8,150.7,148.5,146.3,146.1,130.6,130.5,126.8,114.5,70.9,67.3,59.4,59.2,53.1, 47.6, 46.1, 44.5, 44.2,44.1, 39.3, 36.1, 28.9,28.6, 25.1, 24.3, 24.2 ppm. Čistoća: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.33 min; (M+H<+>) 512.3.
Primer 57
1-(5-fluoro-4-(4-(2-metoksietoksi)fenil)pirimidin-2-il)-N-(3-metilhinuklidin-3-il)piperidin-4-karboksamid
[0274] Zamenom 2,4-dihloropirimidina za 2,4-dihloro-5-fluoropirimidin, 4-fluorofenilborne kiseline za (4-(2-metoksietoksi)fenil)bornu kiselinu i intermedijera 5 za intermedijer 1, ista sekvenca reakcije navedena u Primeru 41 je korišćena da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=8.8 Hz & 1.6 Hz, 2H), 7.02 (dd, J=7.2 Hz & 2.0 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.61 (br s, 1H), 4.30-4.17 (m, 4H), 3.80-3.78 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.07-2.83 (m, 8H), 2.32-2.18 (m, 2H), 1.94-1.50 (m, 11H)ppm.<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.3, 159.3,156.7,152.2,137.8,137.6,135.5,135.3,130.0,126.8,114.7, 107.4, 70.9, 67.4, 63.0, 59.2, 52.9, 46.6, 46.4, 46.0, 43.9, 30.9, 30.1, 28.5, 28.4, 24.3, 22.8, 22.3 ppm. Čistoća: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.27 min; (M+H<+>) 497.3.
Primer 58
1-(5-Fluoro-4-(4-((2-metoksietoksi)metil)fenil)pirimidin-2-il)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il) piperidin-4-karboksamid
[0275] Zamenom 2,4-dihloropirimidina za 2,4-dihloro-5-fluoropirimidin i 4-fluorofenilborne kiseline za 2-(4-((2-metoksietoksi)metil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil -1,3,2-dioksaborolan, ista reakciona sekvenca prikazana u Primeru 41 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.49 (s, 1H), 4.87-4.77 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.62-3.57 (m, 2H),
1
3.41 (s, 3H), 3.10-2.80(m, 8H), 2.44-2.30 (m, 2H), 1.97-1.45 (m, 13H) ppm. Čistoća: 99.1% (214 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.89 min; (M+H<+>) 526.4.
Primer 59
1-(5-Fluoro-4-(4-((2-metoksietoksi)metil)fenil)pirimidin-2-il)-N-(3-metilhinuklidin-3-il)piperidin-4-karboksamid
[0276] Zamenom 2,4-dihloropirimidina za 2,4-dihloro-5-fluoropirimidin, 4-fluorofenilborne kiseline za 2-(4-((2-metoksietoksi)metil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil -1,3,2-dioksaborolan i intermedijer 5 za intermedijer 1, ista reakciona sekvenca navedena u Primeru 41 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 5.43 (s, 1H), 4.86-4.78 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.62-3.57 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.00-2.88 (m, 4H), 2.88-2.71 (m, 4H), 2.38-2.28 (m, 1H), 2.16-2.11 (m, 1H), 1.96-1.86 (m, 2H), 1.82-1.66 (m, 2H), 1.57-1.38 (m, 5H) ppm. Čistoća: >99.9% (214 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.87 min; (M+H<+>) 512.4.
Primer 60
1-(5-fluoro-4-(4-(metoksimetil)fenil)pirimidin-2-il)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperidin-4-karboksamid
[0277] Zamenom 2,4-dihloropirimidina za 2,4-dihloro-5-fluoropirimidin i 4-fluorofenilborne kiseline za 2-(4-(metoksimetil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3, 2-dioksaborolan, ista reakciona sekvenca navedena u Primeru 41 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J=3.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.48 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 5.44 (s, 1H), 4.86-4.83 (m, 2H),4.55 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.09-2.83 (m, 8H), 2.42-2.18 (m, 2H), 1.98-1.93 (m, 3H), 1.83-1.51 (m, 10H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.1, 158.4, 151.2, 151.1, 150.9, 148.4, 146.7, 146.4, 140.9, 133.5, 133.4,129.0, 127.5,74.2,59.4,58.2,53.1, 47.7, 46.0,44.5,44.1, 39.0,36.0,30.9,28.8,28.6,25.1,24.1,23.9 ppm. Čistoća: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.40 min; (M+H<+>) 482.2. Primer 61
1-(5-fluoro-4-(4-(metoksimetil)fenil)pirimidin-2-il)-N-(3-metilhinuklidin-3-il)piperidin-4-karboksamid
[0278] Zamenom 2,4-dihloropirimidina za 2,4-dihloro-5-fluoropirimidin, 4-fluorofenilborne kiseline za 2-(4-(metoksimetil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3, 2-dioksaborolan i intermedijer 5
1 1
za intermedijer 1, ista reakciona sekvenca navedena u Primeru 41 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 5.58 (br s, 1H), 4.86-4.83 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.01-2.84 (m, 8H), 2.40-2.22 (m, 2H), 1.94-1.92 (m, 2H), 1.80-1.48 (m, 9H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.3, 158.3, 151.2,151.1,150.9,148.4,146.7,146.4,140.9,133.4,129.0, 128.9, 127.5, 74.2, 63.2, 58.2, 52.9, 46.6, 46.4,44.2, 44.1, 30.9, 30.1,28.7, 28.6, 24.3, 22.9,22.4 ppm. Čistoća: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.38 min; (M+H<+>) 468.3.
Primer 62
1-(5-fluoro-4-(4-(3-metoksipropoksi)fenil)pirimidin-2-il)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperidin-4 -karboksamid
[0279] Zamenom 2,4-dihloropirimidina za 2,4-dihloro-5-fluoropirimidin i 4-fluorofenilborne kiseline za 2-(4-(3-metoksipropoksi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1, 3,2-dioksaborolan, ista reakciona sekvenca navedena u Primeru 41 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J=3.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J=9.0 Hz, 2H), 5.65 (s, 1H), 4.85-4.75 (m, 2H), 4.12 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.57 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.18-2.89 (m, 8H), 2.52-2.46 (m, 1H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.12-2.01 (m, 2H), 2.01-1.53 (m, 10H), 1.47 (s, 3H) ppm. Čistoća: >99.9% (214 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.96 min; (M+H<+>) 526.3.
Primer 63
1-(5-fluoro-4-(4-(3-metoksipropoksi)fenil)pirimidin-2-il)-N-(3-metilhinuklidin-3-il)piperidin-4-karboksamid
[0280] Zamenom 2,4-dihloropirimidina za 2,4-dihloro-5-fluoropirimidin, 4-fluorofenilborne kiseline za 2-(4-(3-metoksipropoksi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1, 3,2-dioksaborolan i intermedijer 5 za intermedijer 1, ista reakciona sekvenca navedena u Primeru 41 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J=3.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.9 Hz, 2H), 5.38 (s, 1H), 4.85-4.77 (m, 2H), 4.13 (t,J=6.3 Hz, 2H), 3.57 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.00-2.88 (m, 4H), 2.88-2.71 (m, 4H), 2.37-2.27 (m, 1H), 2.16-2.04 (m, 3H), 1.96-1.86 (m, 2H), 1.82-1.65 (m, 4H), 1.56-1.38 (m, 5H) ppm. Čistoća: >99.9% (214 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.95 min; (M+H<+>) 512.3.
Primer 64
1 2
1-(4-(3,4-difluorofenil)pirimidin-2-il)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperidin-4-karboksamid
[0281] Zamenom 4-fluorofenilborne kiseline za 3,4-difluorofenilbornu kiselinu, ista reakciona sekvenca prikazana u Primeru 41 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.94-7.93 (m, 1H), 7.78-7.77 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 6.87 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 5.44 (br, 1H), 4.96-4.93 (m, 2H), 3.06-2.87 (m, 8H), 2.41-2.39 (m, 2H), 1.97-1.52 (m, 13H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 174.1, 162.1, 161.7, 158.9, 152.9, 152.8, 151.6, 151.5, 150.9, 150.8, 149.7, 149.6, 134.9,123.2,123.1,117.4,117.3,117.1,116.2,116.0,105.0,59.4,53.0,47.6,46.0,44.5, 43.7, 43.5, 39.0,36.0,28.9, 28.7, 25.1, 24.1,23.9ppm. Čistoća: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.23 min; (M+H<+>) 456.2.
Primer 65
1-(4-(3,5-difluorofenil)pirimidin-2-il)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperidin-4-karboksamid
[0282] Zamenom 4-fluorofenilborne kiseline za 3,5-difluorofenilbornu kiselinu, ista reakciona sekvenca prikazana u Primeru 41 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.60-7.57 (m, 2H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.87 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.96-4.93 (m, 2H), 3.06-2.87 (m, 8 H), 2.44-2.37 (m, 2H), 1.99-1.93 (m, 3H), 1.94-1.52 (m, 10H)ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 174.1, 164.3, 164.2, 162.3, 162.2, 161.8, 161.7, 158.9, 141.3, 141.2, 109.9, 109.7, 105.7, 105.5, 105.3, 59.4, 53.0, 47.6,46.0, 44.4, 43.5, 39.0,36.0, 28.9, 28.6, 25.1, 24.1, 23.9 ppm.
Čistoća: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 2.00 min; (M+H<+>) 456.3. Primer 66
1-(4-(4-(2-metoksietoksi)fenil)pirimidin-2-il)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperidin-4-karboksamid
[0283] Zamenom 4-fluorofenilborne kiseline za (4-(2-metoksietoksi)fenil)bornu, ista reakciona sekvenca navedena u Primeru 41 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.33-8.32 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.88 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.98-4.95 (m, 2H), 4.20 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.79 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.01-2.83 (m, 8H), 2.38-2.36 (m, 2H), 1.96-1.93 (m, 3H), 1.78-1.50 (m, 10H)ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 174.1, 163.8,161.8,160.8,158.0,130.3,128.4,114.6,104.9,70.9,67.4,59.4,59.2,53.1,47.6, 46.1, 44.7,
1
43.5, 39.3,36.1, 28.9, 28.7, 25.1,24.3, 24.2ppm. Čistoća: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.13 min; (M+H<+>) 494.3.
Primer 67
1-(4-(4-(3-metoksipropoksi)fenil)pirimidin-2-il)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperidin-4-karboksamid
[0284] Zamenom 4-fluorofenilborne kiseline za 2-(4-(3-metoksipropoksi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan, korišćena je ista reakciona sekvenca prikazana u Primeru 41 da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.89 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.99-4.96 (m, 2H), 4.14 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.60 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.02-2.83 (m, 8H), 2.39-2.36 (m, 2H), 2.11-2.08 (m, 2H), 1.98-1.52 (m, 13H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 174.1, 163.9, 161.8, 161.0,158.0, 130.1, 128.5, 114.5,104.9, 69.1,65.0,59.4,58.7,53.1,47.6,46.1,44.7,43.5,39.2,36.1,29.6,29.0,28.8,25.1,24.3, 24.1 ppm. Čistoća: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.28 min; (M+H<+>) 508.3. Primer 68
1-(4'-(2-metoksietoksi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperidin-4 -karboksamid
[0285] Zamenom 4-fluorofenilborne kiseline za (4-(2-metoksietoksi)fenil)bornu kiselinu i intermedijera 1 za intermedijer 5, ista reakciona sekvenca navedena u Primeru 33 je korišćena da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.52 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.31 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.12 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.92 (dd, J=8.0 Hz & 2.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.20-4.17 (m, 2H), 3.81-3.79 (m, 4H), 3.49 (s, 3H), 3.01-2.79 (m, 8H), 2.40 (m, 1H), 2.25-2.20 (m, 1H), 1.97-1.53 (m, 13H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 174.2, 158.3, 151.9, 141.8, 134.5, 129.4, 128.2, 118.5,115.3, 115.1, 114.8,71.1,67.4,59.4,59.2, 53.1, 49.6, 49.5, 47.6,46.1,44.1,39.2,36.1,29.1,28.9,25.1,24.3,24.2ppm. Čistoća: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.19 min; (M+H<+>) 492.3.
Primer 69
1-(4'-((2-metoksietoksi)metil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il) piperidin-4-karboksamid
1 4
[0286] Zamenom 4-fluorofenilborne kiseline za 2-(4-((2-metoksietoksi)metil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan i intermedijer 1 za intermedijer 5, isto reakciona sekvenca prikazana u Primeru 33 je korišćena da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.99-4.96 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.66-3.60 (m, 4H), 3.43 (s, 3H), 3.05-2.84 (m, 8H), 2.42-2.37 (m, 2H), 1.97-1.95 (m, 3H), 1.94-1.51 (m, 10H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 174.2, 164.1, 161.8, 158.3, 140.7, 137.1, 127.9, 127.1,105.5,72.9,72.0,69.4, 59.4,59.1,53.1,47.7,46.0,44.6,43.5, 38.9, 36.0,31.0, 29.0,28.7, 25.1, 24.0, 23.9 ppm. Čistoća: > 98% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.29 min; (M+H<+>) 508.3.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.58 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.44 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.10-7.08 (d, J =7.2 Hz, 1H), 6.96-6.94 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.83-3.80(m, 2H), 3.08-2.78 (m, 8H), 2.41 (m, 1H), 2.24-2.21 (m, 1H), 2.01-1.52 (m, 13H) ppm. Čistoća: >95% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.38 min; (M+H<+>) 418.3.
Primer 70
1-(4-(4-(metoksimetil)fenil)pirimidin-2-il)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperidin-4-karboksamid
[0287] Zamenom 4-fluorofenilborne kiseline za 2-(4-(metoksimetil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan, ista reakciona sekvenca prikazana u Primeru 41 je korišćena da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.99-4.96 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.02-2.85 (m, 8H), 2.39-2.37 (m, 2H), 1.96-1.51 (m, 13H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 174.1, 164.1, 161.8, 158.3, 140.7, 137.1, 127.7, 127.0,105.5,74.2,59.4,58.2, 53.1,47.6,46.1,44.6,43.5, 39.2,36.1, 29.0,28.7, 25.1, 24.2, 24.1 ppm. Čistoća: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.82 min; (M+H<+>) 464.4.
Primer 71
1-(4-(4-(2-Fluoroetoksi)fenil)pirimidin-2-il)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperidin-4-karboksamid
[0288] Zamenom 4-fluorofenilborne kiseline za 2-(4-(2-fluoroetoksi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan, korišćena je ista reakciona sekvenca prikazana u Primeru 41 da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.04 (d,
1
J=9.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.89 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.98-4.95 (m, 2H), 4.86-4.74 (dt, J=48 Hz & 4.0 Hz, 1H), 4.33-4.26 (dt, J= 27 Hz & 4.0 Hz, 1H), 3.03-2.83 (m, 8H), 2.39-2.36 (m, 2H), 1.97-1.51 (m, 13H) ppm.<13>C NMR (125MHz,CDCl3) δ 174.1,163.7,161.8,160.4,158.1,130.8,128.5,114.6,104.9,82.5, 81.1, 67.2, 67.1, 59.4,53.1, 47.6, 46.1, 44.7,43.5, 39.3, 36.1, 29.0,28.7,25.1,24.3,24.2 ppm. Čistoća: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.47 min; (M+H<+>) 482.2.
Primer 72
1-(4-(4-(3-metoksipropoksi)fenil)pirimidin-2-il)-N-(hinuklidin-3-il)piperidin-4-karboksamid
[0289] Zamenom 4-fluorofenilborne kiseline za 2-(4-(3-metoksipropoksi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan i intermedijera 5 za hinuklidin-3-amin, ista reakciona sekvenca navedena u Primeru 41 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.89 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.14 (br s, 1H), 4.99 (d, J=13.0 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.61 (t,J=6.0 Hz, 2H), 3.40-3.37 (m, 4H), 3.08-2.71 (m, 7H),2.50-2.46(m, 1H),2.11-1.56 (m, 11H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.8, 163.8,161.7,161.1,158.0,130.0,128.4,114.5,104.8,69.1,64.9,58.7,55.3,47.3,46.6, 46.0,43.8, 43.5, 30.9,29.6, 28.9, 28.6, 25.4,25.1, 19.7ppm. Čistoća: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.26 min; (M+H<+>) 480.3.
Primer 73
1-(4-(4-(metoksimetil)fenil)pirimidin-2-il)-N-(3-metilhinuklidin-3-il)piperidin-4-karboksamid
[0290] Zamenom 4-fluorofenilborne kiseline za 2-(4-(metoksimetil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan i intermedijera 5 za intermedijer 1, ista reakciona sekvenca navedena u Primeru 41 je korišćena da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36-8.34 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J=5.2 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.95 (d, J=13.2 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.41(s, 3H), 3.00-2.76 (m, 8H), 2.40-2.35 (m, 1H), 2.15-2.13 (m, 1H), 1.95-1.47(m, 11H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.3, 164.1, 161.8, 158.3, 140.7, 137.1, 127.8, 127.1,105.5,74.3,63.4,58.2,52.9,46.6,46.4,44.4,43.5,30.3,28.8,28.7,24.4,23.1, 22.5 ppm. Čistoća: > 96% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.25 min; (M+H<+>) 450.3. Primer 74
1
1-(4-(4-((2-metoksietoksi)metil)fenil)pirimidin-2-il)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperidin-4- karboksamid
[0291] Zamenom 4-fluorofenilboronske kiseline za 2-(4-((2-metoksietoksi)metil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan, ista reakciona sekvenca prikazana u Primeru 41 je korišćena da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.99-4.96 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.66-3.60(m, 4H), 3.43 (s, 3H), 3.05-2.84 (m, 8H), 2.42-2.37 (m, 2H), 1.97-1.95 (m, 3H), 1.94-1.51 (m, 10H)ppm.<13>C NMR (125 MHz,CDCl3) δ 174.2, 164.1, 161.8, 158.3, 140.7,137.1, 127.9, 127.1, 105.5,72.9, 72.0, 69.4, 59.4, 59.1, 53.1,47.7, 46.0,44.6, 43.5,38.9, 36.0,31.0, 29.0,28.7, 25.1, 24.0, 23.9 ppm. Čistoća: > 98% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.29 min; (M+H<+>) 508.3.
Primer 75
4-fluoro-1-(4-(4-(metoksimetil)fenil)pirimidin-2-il)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperidin-4-karboksamid
[0292] Zamenom 4-fluorofenilborne kiseline za 2-(4-(metoksimetil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan i etil piperidin-4-karboksilat za etil 4-fluoropiperidin- 4-karboksilat hidrohlorid, ista reakciona sekvenca navedena u Primeru 41 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.35 (m, 1H), 4.89-4.85 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.40(s, 3H), 3.31-3.25 (m, 2H), 3.04-2.83 (m, 6H), 2.34-2.21(m, 4H), 1.95-1.61 (m, 10H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.1, 170.9, 164.1, 161.7, 158.3,140.7, 140.0, 127.8, 127.1,105.8,96.2 (d, J= 185.6 Hz), 74.2, 59.3, 58.2,53.1,47.6, 46.0, 39.2,39.0,36.2, 32.2, 32.0,31.7,25.0,24.3,24.1 ppm. Čistoća: > 97% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.37 min; (M+H<+>) 482.2.
Primer 76
4-Fluoro-1-(4-(4-(3-metoksipropoksi)fenil)pirimidin-2-il)-N-(3-metilhinuklidin-3-il)piperidin-4-karboksamid
[0293] Zamenom 4-fluorofenilborne kiseline za 2-(4-(3-metoksipropoksi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan, etil piperidin-4-karboksilat za etil 4- fluoropiperidin-4-karboksilathidrohlorid i intermedijer 5 za intermedijer 1, ista reakciona sekvenca navedena u Primeru 41 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.33
1
(d, J=5.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 6.91 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.89-4.85 (m, 2H), 4.13 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.59 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.01-3.26 (m, 2H), 3.05-2.82 (m, 6H), 2.31-2.05 (m, 6H), 1.86-1.51 (m, 8H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.4,171.2,163.9,161.7,161.1,158.0,130.0,128.5,114.5,105.2, 97.1, 69.1, 64.9, 63.0,58.7, 52.7, 46.5,46.4, 39.3, 32.1, 32.0,31.9, 31.8, 30.1, 29.6,24.2, 22.8, 22.3 ppm. Čistoća: > 96% LCMS (214 nm & 254 nm);vreme zadržavanja 1.54 min; (M+H<+>) 512.3.
Primer 77
4-fluoro-1-(5-fluoro-4-(4-((2-metoksietoksi)metil)fenil)pirimidin-2-il)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan- 4-il)piperidin-4-karboksamid
[0294] Zamenom 4-fluorofenilborne kiseline za 2-(4-((2-metoksietoksi)metil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan, etil piperidin-4-karboksilat za etil 4-fluoropiperidin-4-karboksilat hidrohlorid, i 2,4-dihloropirimidin za 2,4-dihloro-5-fluoropirimidin, ista reakciona sekvenca navedena u Primeru 41 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.34 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.75-4.72 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.66-3.58 (m, 4H), 3.41 (s, 3H), 3.31-3.24 (m, 2H), 3.05-2.85 (m, 6H), 2.35-2.17(m, 3H), 1.96-1.50 (m, 11H) ppm.<13>C NMR (100MHz, CDCl3) δ 171.1, 170.9,158.2,151.3,146.8,140.9,133.3,129.0,127.6,97.0,72.8,72.0,69.5,59.3,59.1, 53.0,47.6,46.0,39.9,38.8,36.2,35.1,31.8,31.7,25.0,24.2, 24.0 ppm. Čistoća: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.57 min; (M+H<+>) 544.3.
Primer 78
4-fluoro-1-(5-fluoro-4-(4-((2-metoksietoksi)metil)fenil)pirimidin-2-il)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan- 4-il)piperidin-4-karboksamid (pojedinačni enantiomer A)
[0295] Zamenom 4-fluorofenilborne kiseline za 2-(4-((2-metoksietoksi)metil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan, etil piperidin-4-karboksilat za etil 4-fluoropiperidin-4-karboksilat hidrohlorid, 2,4-dihloropirimidin za 2,4-dihloro-5-fluoropirimidin i intermedijer 5 za intermedijer 9, ista reakciona sekvenca navedena u Primeru 41 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J=3.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.34 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 4.78-4.70 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.67-3.63 (m, 2H), 3.62-3.57 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.33-3.22 (m, 2H), 3.09-2.78 (m, 6H),
1
2.36-2.10 (m, 3H), 2.00-1.70 (m, 6H), 1.67-1.46 (m, 5H) ppm. Čistoća: >99.9% (214 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.92 min; (M+H<+>) 544.5.
Primer 79
4-fluoro-1-(5-fluoro-4-(4-((2-metoksietoksi)metil)fenil)pirimidin-2-il)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan- 4-il)piperidin-4-karboksamid
(pojedinačni enantiomer B)
[0296] Zamenom 4-fluorofenilborne kiseline za 2-(4-((2-metoksietoksi)metil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan, etil piperidin-4-karboksilat za etil 4-fluoropiperidin-4-karboksilat hidrohlorid, 2,4-dihloropirimidin za 2,4-dihloro-5-fluoropirimidin i intermedijer 5 za intermedijer 10, ista reakciona sekvenca navedena u Primeru 41 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J=3.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.34 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 4.78-4.70 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.67-3.63 (m, 2H), 3.62-3.57 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.33-3.22 (m, 2H), 3.09-2.78 (m, 6H), 2.36-2.10 (m, 3H), 2.00-1.70 (m, 6H), 1.67-1.46 (m, 5H) ppm. Čistoća: >99.9% (214 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.92 min; (M+H<+>) 544.5.
Primer 80
4-fluoro-1-(4-(4-(metoksimetil)fenil)pirimidin-2-il)-N-(3-metilhinuklidin-3-il)piperidin-4-karboksamid
[0297] Zamenom 4-fluorofenilborne kiseline za 2-(4-(metoksimetil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan, etil piperidin-4-karboksilat za etil 4-fluoropiperidin-4-karboksilathidrohlorid i intermedijera 5 za intermedijer 1, ista reakciona sekvenca prikazana u Primeru 41 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.40 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J=4.5 Hz, 1H), 6.44 (d,J=7.0 Hz,1H), 4.90 (d, J=13.5 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.31 (t, J=13.0 Hz,, 2H), 3.08-2.88 (m, 6H), 2.34-2.20 (m, 5H), 1.91-1.53 (m, 7H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.4, 171.3, 164.2, 161.7, 158.4, 140.7, 137.0,127.8, 127.1, 105.9,96.9, 95.4,74.2,62.6, 58.2, 52.7, 46.4, 46.2, 39.3, 32.1, 31.9,31.8, 31.0, 30.1,24.2,22.6,22.0ppm. Čistoća: > 97% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.50min; (M+H<+>) 468.3.
Primer 81
1
(S)-4-fluoro-1-(4-(4-(metoksimetil)fenil)pirimidin-2-il)-N-(3-metilhinuklidin-3-il)piperidin-4-karboksamid
[0298] Zamenom 4-fluorofenilborne kiseline za 2-(4-(metoksimetil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan, etil piperidin-4-karboksilat za etil 4-fluoropiperidin-4-karboksilathidrohlorid i intermedijera 5 za intermedijer 11, ista reakciona sekvenca prikazana u Primeru 41 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.39 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.97 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.40 (d, J=6.5 Hz,1H), 4.90-4.87 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.34-3.28 (m, 2H), 3.02-2.82 (m, 6H), 2.34-2.20(m, 5H), 1.91-1.51 (m, 7H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.3, 171.2, 164.2, 161.7, 158.3, 140.7, 137.0,127.8,127.1,105.9,96.9,95.4,74.2,63.2,58.2,52.8,46.6,46.4,39.3,32.1,32.0, 31.9, 31.8, 30.1, 24.2, 23.0, 22.4 ppm. Čistoća: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.38 min; (M+H<+>) 468.2.
Primer 82
4-fluoro-1-(4-(4-(3-metoksipropoksi)fenil)pirimidin-2-il)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperidin-4 -karboksamid
[0299] Zamenom 4-fluorofenilborne kiseline za 2-(4-(3-metoksipropoksi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan i etil piperidin-4-karboksilat za etil 4- fluoropiperidin-4-karboksilat hidrohlorid, ista reakciona sekvenca navedena u Primeru 41 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.36 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.89-4.86 (m, 2H), 4.13 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.59 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.32-3.26 (m, 2H), 3.05-2.91 (m, 6H), 2.41-1.59 (m, 16H) ppm.<13>C NMR (100MHz,CDCl3) δ 171.3, 171.1, 163.9, 161.7,161.1, 158.0, 129.9, 128.5,114.5, 105.2,97.2,69.1,64.9,59.2,58.7,52.8,47.5,45.9,39.3,38.2,36.0,32.2, 32.0,31.9, 31.7, 29.6, 25.0, 23.6, 23.4, 23.3 ppm. Čistoća: > 96% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.57 min; (M+H<+>) 526.4.
Primer 83
4-fluoro-1-(4-(4-((2-metoksietoksi)metil)fenil)pirimidin-2-il)-N-(3-metilhinuklidin-3-il)piperidin-4-karboksamid
11
[0300] Zamenom 4-fluorofenilborne kiseline za 2-(4-((2-metoksietoksi)metil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan, etil piperidin-4-karboksilat za etil 4-fluoropiperidin-4-karboksilathidrohlorid i intermedijer 5 za intermedijer 1, ista reakciona sekvenca navedena u Primeru 41 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.39 (d,J=7.5 Hz, 1H), 4.89 (d, J= 13.0 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.67-3.60(m, 4H), 3.43 (s, 3H), 3.30 (t, J=12.0 Hz, 2H), 2.97-2.83 (m, 6H), 2.35-2.19 (m, 3H), 1.91-1.51 (m, 9H) ppm.
<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.3,171.2,164.2,161.7,158.4,140.7,137.0,127.9,127.1, 105.9, 96.9, 95.4, 72.9, 72.0,69.4, 63.2, 59.1,52.8, 46.5, 46.4, 39.3,32.1, 32.0,31.9, 31.8,31.0,30.1,24.2,23.0, 22.4 ppm. Čistoća: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.34 min; (M+H<+>) 512.3.
Primer 84
(S)-4-fluoro-1-(4-(4-((2-metoksietoksi)metil)fenil)pirimidin-2-il)-N-(3-metilhinuklidin-3-il)piperidin-4-karboksamid
[0301] Zamenom 4-fluorofenilborne kiseline za 2-(4-((2-metoksietoksi)metil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan, etil piperidin-4-karboksilat za etil 4-fluoropiperidin-4-karboksilathidrohlorid i intermedijer 5 za intermedijer 11, ista reakciona sekvenca navedena u Primeru 41 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.96 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.41 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.88 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.67-3.59 (m, 4H), 3.42 (s, 3H), 3.33-3.27 (m, 2H), 3.03-2.81 (m, 6H), 2.33-2.20 (m, 4H), 1.92-1.85 (m, 3H), 1.59-1.49 (m, 5H) ppm.4-fluoro-1-(4-(4-(2-metoksietoksi)fenil)pirimidin-2-il)-N-(3-metilhinuklidin-3-il)piperidin-4-karboksamid Čistoća: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.34 min; (M+H<+>) 512.3.
Primer 85
4-fluoro-1-(4-(4-(2-fluoroetoksi)fenil)pirimidin-2-il)-N-(3-metilhinuklidin-3-il)piperidin-4-karboksamid
[0302] Zamenom 4-fluorofenilborne kiseline za (4-(2-metoksietoksi)fenil)bornu kiselinu, etil piperidin-4-karboksilat za etil 4-fluoropiperidin-4-karboksilat hidrohlorid i intermedijer 5 za intermedijer 1, ista reakciona sekvenca navedena u Primeru 41 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 9.0Hz, 2H), 6.92 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.89-4.86 (m, 2H), 4.21 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.35-3.27 (m, 2H), 3.07-2.98 (m, 6H), 2.38-2.20 (m, 3H), 1.94-1.56 (m, 9H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.7, 171.5, 163.9, 161.7, 160.8, 158.1, 130.2, 128.5, 114.6, 105.3, 96.9, 95.4, 70.9,67.3, 61.4, 59.3, 54.8,52.5, 46.2, 45.9, 39.2, 32.1, 31.9, 31.8, 31.7, 30.9,29.8, 24.2, 24.1, 21.8, 21.3 ppm. Čistoća: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.32 min; (M+H<+>) 497.9.
Primer 86
(S)-4-fluoro-1-(4-(4-(2-metoksietoksi)fenil)pirimidin-2-il)-N-(3-metilhinuklidin-3-il)piperidin-4-karboksamid
[0303] Zamenom 4-fluorofenilborne kiseline za (4-(2-metoksietoksi)fenil)bornu kiselinu, etil piperidin-4-karboksilat za etil 4-fluoropiperidin-4-karboksilat hidrohlorid i intermedijer 5 za intermedijer 11, ista reakciona sekvenca navedena u Primeru 41 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 11.0 Hz & 2.5 Hz, 2H), 7.02 (dd, J = 11.0 Hz & 2.5 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.38 (d, J =7.0 Hz, 1H), 4.89-4.86(m, 2H), 4.20 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.32-3.26 (m, 2H), 2.95-2.74 (m, 6H), 2.33-2.18 (m, 3H), 1.92-1.75 (m, 4H), 1.58-1.43 (m, 5H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.3, 171.2, 163.9, 161.7,160.8, 158.1, 130.3 105.2, 96.9, 95.4, 70.9, 67.3, 63.3, 59.2, 52.8, 46.5, 46.4, 39.3, 32.1,32.0, 31.9, 31.8, 30.1, 24.2, 23.0, 22.4 ppm. Čistoća: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.35 min; (M+H<+>) 498.2.
Primer 87
4-fluoro-1-(4-(4-(2-fluoroetoksi)fenil)pirimidin-2-il)-N-(hinuklidin-3-il)piperidin-4-karboksamid
[0304] Zamenom 4-fluorofenilborne kiseline za 2-(4-(2-fluoroetoksi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan, etil piperidin-4-karboksilat za etil 4- fluoropiperidin-4-karboksilat hidrohlorid i intermedijer 5 za hinuklidin-3-amin, ista reakciona sekvenca navedena u Primeru 41 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.85 (m, 1H), 4.91-4.76 (m, 4H), 4.32-4.06 (dt, J = 19.5 Hz & 4.5 Hz, 2H), 4.07-4.06 (m, 1H), 3.47-3.30 (m, 3H), 3.12-2.80 (m, 5H), 2.32-1.62 (m, 9H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.9, 171.7, 163.8, 161.6, 160.4, 158.2, 130.7, 128.6, 114.6, 105.2, 96.8, 82.5, 81.1, 67.2, 67.0, 55.1, 47.1, 46.5, 45.8, 39.2, 32.2, 32.1, 31.9, 25.4, 24.9, 19.5 ppm.
Čistoća: > 95% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.3 lmin; (M+H<+>) 472.0. Primer 88
(S)-4-fluoro-1-(4-(4-(2-fluoroetoksi)fenil)pirimidin-2-il)-N-(hinuklidin-3-il)piperidin-4-karboksamid
[0305] Zamenom 4-fluorofenilborne kiseline za 2-(4-(2-fluoroetoksi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan, etil piperidin-4-karboksilat za etil 4- fluoropiperidin-4-karboksilat hidrohlorid i intermedijer 5 za (S)-hinuklidin-3-amin, ista reakciona sekvenca navedena u Primeru 41 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 7.0 Hz & 2.0 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.91-4.86 (m, 3H), 4.77 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.34-4.26 (m, 2H), 4.00(m, 1H), 3.45-3.34 (m, 1H), 3.35-3.30 (m, 2H), 2.89-2.83 (m, 4H), 2.61-2.58 (m, 1H), 2.35-2.20 (m, 2H), 2.00-1.87 (m, 3H), 1.75- 1.70 (m, 3H), 1.58-1.55 (m, 1H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.8, 171.6, 163.8, 161.6, 160.4, 158.2, 130.6, 128.6, 114.6, 105.2,97.1,95.2, 82.7, 81.0, 67.2, 67.0, 55.7, 47.3, 46.6, 46.0, 39.2, 32.2, 32.1, 32.0, 31.9, 25.5, 25.4, 19.8 ppm. Čistoća: > 95% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.35 min; (M+H<+>) 472.2.
Primer 89
4-fluoro-1-(4-(4-((2-metoksietoksi)metil)fenil)pirimidin-2-il)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il) piperidin-4-karboksamid
[0306] Zamenom 4-fluorofenilboronske kiseline za 2-(4-((2-metoksietoksi)metil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan i etilpiperidin-4-karboksilat za etil 4-fluoropiperidin-4-karboksilat hidrohlorid, ista reakciona sekvenca navedena u Primeru 41 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.90-4.87 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.67-3.61 (m, 4H), 3.43 (s, 3H), 3.33-3.27 (m, 2H), 3.04-2.87 (m, 6H), 2.38-2.24 (m, 3H), 1.89-1.52 (m, 11H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.1, 171.0, 164.2, 161.7, 158.4, 140.7, 137.0, 127.9, 127.1, 124.8, 105.9, 96.9, 95.5, 72.9, 72.0, 69.4, 59.3, 59.1, 53.0, 47.5, 46.0, 39.3, 38.9, 36.2, 32.2, 32.0, 31.9,31.7, 31.0, 25.0, 24.2,24.0ppm. Čistoća: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.36min; (M+H<+>) 526.3.
Primer 90
11
4-fluoro-1-(4-(4-(2-fluoroetoksi)fenil)pirimidin-2-il)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperidin-4 -karboksamid
[0307] Zamenom 4-fluorofenilborne kiseline za 2-(4-(2-fluoroetoksi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan i etil piperidin-4-karboksilat za etil 4- fluoropiperidin-4-karboksilat hidrohlorid, ista reakciona sekvenca navedena u Primeru 41 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.90-4.76 (m, 4H), 4.34-4.27 (m, 2H), 3.33-3.27 (m, 2H), 3.11-2.88 (m, 6H), 2.40-2.21 (m, 3H), 2.04-1.53 (m, 11H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.2, 171.1,163.8, 161.7, 160.4, 158.2,130.7, 128.6, 114.6, 105.3,97.0,95.5, 82.5, 81.1, 67.2, 67.1,59.2, 52.8, 47.5,45.9,39.3, 38.4, 36.1, 32.2, 32.0, 31.9, 31.7, 25.0, 23.8, 23.6 ppm. Čistoća: > 96% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.33min; (M+H<+>) 500.0.
Primer 91
4-fluoro-1-(5-fluoro-4-(4-(2-metoksietoksi)fenil)pirimidin-2-il)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il )piperidin-4-karboksamid
[0308] Zamenom 4-fluorofenilborne kiseline za (4-(2-metoksietoksi)fenil)bornu kiselinu, etil piperidin-4-karboksilata za etil 4-fluoropiperidin-4-karboksilat hidrohlorid i 2,4-dihloropirimidina za 2,4-dihloro-5-fluoropirimidin, ista reakciona sekvenca navedena u Primeru 41 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.75 (m, 2H), 4.21 (t, J =4.5Hz, 2H), 3.80 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.31-3.26 (m, 2H), 3.10-2.91 (m, 6H), 2.41-2.22 (m, 3H), 2.01-1.53 (m, 11H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.4, 171.2, 160.8, 158.1, 151.0, 150.9, 150.7, 148.7, 146.4, 146.2, 130.6, 130.5, 126.7, 114.5, 96.8, 95.3, 70.9, 67.3, 63.7, 59.3, 59.1, 52.2, 47.1, 45.4, 39.9, 37.3, 35.7, 32.0, 31.8, 31.7, 31.5, 25.0, 22.8, 22.6 ppm. Čistoća: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.44 min; (M+H<+>) 530.2.
Primer 92
4-fluoro-1-(4-(4-(2-fluoroetoksi)fenil)pirimidin-2-il)-N-(3-metilhinuklidin-3-il)piperidin-4-karboksamid
[0309] Zamenom 4-fluorofenilborne kiseline za 2-(4-(2-fluoroetoksi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan, etil piperidin-4-karboksilat za etil 4- fluoropiperidin-4karboksilathidrohlorid i intermedijer 5 za intermedijer 1, ista reakciona sekvenca navedena u Primeru 41 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.88-4.74 (m, 4H), 4.35-4.26 (m, 2H), 3.31-3.29 (m, 2H), 3.00-2.85 (m, 6H), 2.41-2.19 (m, 3H), 1.96-1.52 (m, 9H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.4, 171.2, 163.8, 161.7, 160.4, 158.1, 130.7, 128.6, 114.6, 105.3, 97.1, 95.2, 82.6, 80.9, 67.3, 67.1, 63.0, 52.8, 46.5, 46.3, 39.3, 32.1, 32.0, 31.9, 31.8,30.9, 30.1, 24.2, 22.8, 22.3 ppm. Čistoća: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.32 min; (M+H<+>) 486.0. Primer 93
4-fluoro-1-(4-(4-(2-metoksietoksi)fenil)pirimidin-2-il)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperidin-4 -karboksamid
[0310] Zamenom 4-fluorofenilborne kiseline za (4-(2-metoksietoksi)fenil)bornu kiselinu i etil piperidin-4-karboksilata za etil 4-fluoropiperidin-4-karboksilat hidrohlorid, ista reakciona sekvenca navedena u Primeru 41 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.88 (m, 2H), 4.21 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.32-3.27 (m, 2H), 3.09-2.89 (m, 6H), 2.40-2.21 (m, 3H), 2.01-1.53 (m, 11H) ppm.<13>C NMR (100 MHz,CDCl3) δ 171.2, 171.0, 163.9, 161.7, 160.8,158.1, 130.3, 128.5, 114.6,105.2,97.2, 95.3, 70.9, 67.3, 59.3, 53.0, 47.5, 46.0, 39.3, 38.7, 36.2, 32.2, 32.0,31.9, 31.7, 25.0, 24.1, 23.8 ppm. Čistoća: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.33 min; (M+H<+>) 512.0.
Primer 94
4-fluoro-1-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperidin-4-karboksamid
[0311] Zamenom etil piperidin-4-karboksilata za etil 4-fluoropiperidin-4-karboksilat hidrohlorid, ista reakciona sekvenca navedena u Primeru 41 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.07-7.96 (m, 2H), 7.14 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.92-4.76 (m, 2H), 3.36-3.19 (m, 2H), 3.10-2.73 (m, 6H), 2.38-2.12 (m, 3H), 2.02-1.68 (m, 6H), 1.67-1.40 (m, 5H) ppm. Čistoća: 99.7% (214 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.87 min; (M+H<+>) 456.5.
Primer 95
11
4-fluoro-1-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il)-N-(3-metilhinuklidin-3-il)piperidin-4-karboksamid
[0312] Zamenom etil piperidin-4-karboksilata za etil 4-fluoropiperidin-4-karboksilat hidrohlorid i intermedijera 5 za intermedijer 1, ista reakciona sekvenca navedena u Primeru 41 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.07-7.97 (m, 2H), 7.18-7.06 (m, 2H), 6.89 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.93-4.75 (m, 2H), 3.37-3.18 (m, 2H), 2.99-2.67 (m, 6H), 2.37-2.09 (m, 3H), 1.95-1.67 (m, 4H), 1.60-1.34 (m, 5H) ppm. Čistoća: 99.7% (214 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.92 min; (M+H<+>) 442.5.
Primer 96
1-(4-(4-(metoksimetil)fenil)pirimidin-2-il)-4-metil-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperidin-4-karboksamid
[0313] Zamenom 4-fluorofenilborne kiseline za 2-(4-(metoksimetil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan i etil 4-piperidin-4-karboksilata za etil 4- metilpiperidin-4-karboksilat hidrohlorid, ista reakciona sekvenca navedena u Primeru 41 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.27-4.16 (m, 2H), 3.75-3.64 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.09-2.74 (m, 6H), 2.44-2.32 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 2H), 2.00-1.89 (m, 1H), 1.87-1.45 (m, 10H), 1.27 (s, 3H) ppm. Čistoća: >99.9% (214 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.83 min; (M+H<+>) 478.4.
Primer 97
1-(4-(4-((2-metoksietoksi)metil)fenil)pirimidin-2-il)-4-metil-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il) piperidin-4-karboksamid
[0314] Zamenom 4-fluorofenilboronske kiseline za 2-(4-((2-metoksietoksi)metil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan i etil 4-piperidin-4-karboksilat za etil 4-metilpiperidin-4-karboksilat hidrohlorid, ista reakciona sekvenca navedena u Primeru 41 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36-8.35 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.23-4.19 (m, 2H), 3.72-3.58 (m, 6H), 3.41 (s, 3H), 3.08-2.84 (m, 6H), 2.42(m, 1H), 2.07-1.50 (m, 13H), 1.27 (s, 3H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 175.9, 164.0, 161.8, 158.3, 140.7, 137.0, 127.8, 127.0, 105.4, 72.9, 72.0, 69.4, 59.3, 59.1, 53.2, 47.8, 45.9, 41.9,
11
40.9, 39.2, 36.2, 34.9, 25.8, 25.1, 24.3, 24.2 ppm. Čistoća: > 95% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.35 min; (M+H<+>) 522.3.
Primer 98
1-(4-(4-((2-metoksietoksi)metil)fenil)pirimidin-2-il)-4-metil-N-(3-metilhinuklidin-3-il)piperidin-4-karboksamid
[0315] Zamenom 4-fluorofenilboronske kiseline za 2-(4-((2-metoksietoksi)metil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan, etil 4-piperidin-4- karboksilat za etil 4-metilpiperidin-4-karboksilat hidrohlorid i intermedijer 5 za intermedijer 1, ista reakciona sekvenca prikazana u Primeru 41 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.26-4.23 (m, 2H), 3.71-3.60 (m, 6H), 3.43 (s, 3H), 3.04-2.82 (m, 6H), 2.20 (m, 1H), 2.10-2.07 (m, 2H), 1.82-1.49 (m, 9H), 1.29(s, 3H) ppm.<13>C NMR (125 MHz,CDCl3) δ 176.0, 164.0,161.8, 158.3, 140.7, 137.1, 127.8, 127.1, 105.4, 72.9, 72.0, 69.4, 63.2, 59.1, 52.8, 48.8, 46.6, 46.5, 41.8, 41.0, 34.9, 30.6, 25.8, 24.2, 23.0, 22.6 ppm.Čistoća: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.33 min; (M+H<+>) 508.3.
Primer 99
1-(4-(4-fuorofenil)pirimidin-2-il)-4-hidroksi-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperidin-4-karboksamid
[0316] U mešani rastvor 2,4-dihloropirimidina (3,00 g, 20,1 mmol) u toluenu (25 mL) dodata je 4-fluorofenilborna kiselina (2,82 g, 20,1 mmol), kalijum karbonat (8,32 g, 60,3 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0,630 g, 0,545 mmol) i 1:1 (v/v) etanol/voda (36 mL). Smeša je zagrevana na 55°C tokom 12 sati i zatim koncentrovana. Ostatak je razblažen vodom i ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida korišćenjem eluenta heksan/etil acetat da bi se dobio 2-hloro-4-(4-fluorofenil)pirimidin kao žuta čvrsta supstanca (2,50 g, 61%). U mešani rastvor ovog jedinjenja (1,04 g, 5,00 mmol) u N,N-dimetilformamidu (15 mL) dodata je 4-hidroksipiperidin-4-karbonska kiselina (0,910 g, 5,00 mmol) i cezijum karbonat (3,43 g, 10,5 mmol). Smeša je zagrevana preko noći na 100°C i zatim koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida koristeći eluent heksan/etil acetat da bi se dobila 1-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il)-4-hidroksipiperidin-4-karboksilna kiselina kao žuta
11
čvrsta supstanca (1,02 g, 64%). Korišćenjem opšte procedure D i intermedijera 5, ova karboksilna kiselina je podvrgnuta kuplovanju amida da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (0,071 g, 39%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.07-8.04 (m, 2H), 7.15 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.82 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.99 (br s, 1H), 3.34-3.30 (m, 2H), 3.01-2.84 (m, 6H), 2.39 (m, 1H), 2.17-2.14 (m, 2H), 1.95-1.49 (m, 11H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 175.3, 165.3, 163.3, 163.2, 161.7, 158.4, 133.8, 129.0, 128.9, 115.7, 115.5, 105.2, 73.5, 59.0,53.0, 47.8, 45.8, 39.5,38.7, 36.1, 34.3, 34.1, 25.1, 24.1, 23.9 ppm. Čistoća: > 98% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.52 min; (M+H<+>) 454.3.
Primer 100
1-(4-(4-fluorofenil)pirmudm-2-il)-4-metoksi-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperidin-4-karboksamid
[0317] U mešani rastvor 2,4-dihloropirimidina (3,00 g, 20,1 mmol) u toluenu (25 mL) dodata je 4-fluorofenilborna kiselina (2,82 g, 20,1 mmol), kalijum karbonat (8,32 g, 60,3 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0,630 g, 0,545 mmol) i 1:1 (v/v) etanol/voda (36 mL). Smeša je zagrevana na 55°C tokom 12 sati i zatim koncentrovana. Ostatak je razblažen vodom i ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida korišćenjem eluenta heksan/etil acetat da bi se dobio 2-hloro-4-(4-fluorofenil)pirimidin kao žuta čvrsta supstanca (2,50 g, 61%). U mešani i ohlađeni rastvor ovog jedinjenja (0,317 g, 1,00 mmol) u N,N-dimetilformamidu (15 mL) dodat je natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju; 0,120 g, 3,00 mmol). Smeša je mešana 30 minuta pre dodavanja jodometana (0,187 mL, 3,00 mmol), a zatim ostavljena da se polako zagreje do sobne temperature i mešana preko noći. Reakcija je koncentrovana i ostatak je podeljen između vode i etil acetata. Organski sloj je kombinovan sa dodatnim ekstraktom etil acetata, osušen (Na2S04) i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida koristeći eluent heksan/etil acetat da bi se dobio metil 1-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il)-4-metoksipiperidin-4-karboksilat kao žuto ulje (0,210 g , 61%). U mešani rastvor ovog jedinjenja (0,165 g, 0,500 mmol) u metanolu (3 mL) i vodi (1 mL) dodat je natrijum hidroksid (0,100 g, 2,50 mmol). Posle mešanja preko noći, rastvor je zakiseljen sa 2,0 M hlorovodoničnom kiselinom i ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2S04) i koncentrovani da bi se dobila 1-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il)-4-metoksipiperidin-4-karbonska kiselina kao bela čvrsta supstanca (0,157 g, 95%).
11
Korišćenjem opšte procedure D i intermedijera 5, ova karboksilna kiselina je podvrgnuta kuplovanju amida da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (0,061 g, 44%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.07-8.05 (m, 2H), 7.16 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.70-4.67 (m, 2H), 3.36-3.29 (m, 5H), 3.08-2.87 (m, 6H), 2.39 (m, 1H), 2.13-1.51 (m, 13H) ppm.<13>C NMR (100 MHz,CDCl3) δ 173.5, 165.6, 163.2, 163.1,161.8, 158.4, 133.9, 133.8,129.0, 128.9, 115.7, 115.5, 105.2, 79.3, 59.0, 53.1, 51.7, 47.6, 46.1, 39.6, 38.8, 36.4, 31.4, 30.4, 25.0, 24.1, 24.0 ppm. Čistoća: > 98% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.38 min; (M+H<+>) 468.3.
Primer 101
4-metoksi-1-(4-(4-(3-metoksipropoksi)fenil)pirimidin-2-il)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperidin-4 -karboksamid
[0318] Zamenom 4-fluorofenilborne kiseline za 2-(4-(3-metoksipropoksi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan, korišćena je ista reakciona sekvenca prikazana u Primeru 100 da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.14 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.39-3.31 (m, 8H), 3.12-2.91 (m, 6H), 2.43 (m, 1H), 2.12-1.52 (m, 15H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 173.7, 163.9, 161.8, 161.0, 158.0, 130.1, 128.5, 114.5, 104.9, 79.4, 69.1, 64.9, 58.9, 58.8, 53.0, 51.8, 47.6, 46.0, 39.6, 38.3, 36.2, 31.5, 30.4, 29.6, 25.0, 23.7, 23.6 ppm. Čistoća: > 96% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.36min; (M+H<+>) 538.3.
Primer 102
1-(5-fluoro-4-(4-(2-fluoroetoksi)fenil)pirimidin-2-il)-4-metoksi-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il )piperidin-4-karboksamid
[0319] Zamenom 4-fluorofenilborne kiseline za 2-(4-(2-fluoroetoksi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan i 2,4-dihloropirimidina za 2,4-dihloro-5-fluoropirimidin, ista reakciona sekvenca navedena u Primeru 100 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.87-4.75 (dt, J = 47.5 Hz & 4.0 Hz, 2H), 4.58-4.56 (m, 2H), 4.33-4.27 (dt, J = 27.5 Hz & 4.0 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.31-3.27 (m, 2H), 3.03-2.87 (m, 6H), 2.37 (m, 1H), 2.09-1.50 (m, 13H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 173.5, 160.3, 158.3, 150.8, 150.7, 150.5, 148.5, 146.4, 146.2, 130.7, 130.6, 127.3, 127.2, 114.4,82.5, 81.1, 79.2,
11
67.2,67.0,59.0,53.2, 51.7,47.6, 46.1, 40.2, 39.0, 36.4, 31.3, 30.3, 25.0, 24.3, 24.1 ppm.
Čistoća: > 97% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.49 min; (M+H<+>) 530.3. Primer 103
1-(4-(4-(2-fluoroetoksi)fenil)pirimidin-2-il)-4-metoksi-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperidin-4 -karboksamid
[0320] Zamenom 4-fluorofenilborne kiseline za 2-(4-(2-fluoroetoksi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan, korišćena je ista reakciona sekvenca prikazana u Primeru 100 da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.85-4.73 (dt, J = 47.5 Hz & 4.0 Hz, 2H), 4.68-4.66 (m, 2H), 4.32-4.24 (dt, J = 27.5 Hz & 4.0 Hz, 2H), 3.33-3.27 (m, 5H), 3.07-2.84 (m, 6H), 2.37 (s, 1H), 2.12-1.49 (m, 13H)ppm.<13>C NMR (125 MHz,CDCl3) δ 173.6, 163.7,161.8, 160.4, 158.1, 130.8, 128.6, 114.6, 105.0, 82.5, 81.2, 79.4, 67.2, 67.1, 59.0, 53.2, 51.8, 47.6, 46.1, 39.6, 38.8, 36.4, 31.5, 30.4, 25.0, 24.1, 24.0 ppm. Čistoća: > 96% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.35 min; (M+H<+>) 512.3. Primer 104
1-(4-(4-fluorofenil)-5-(2-metoksietoksi)pirimidin-2-il)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperidin-4- karboksamid
[0321] Zamenom 2,4-dihloropirimidina za 2,4-dihloro-5-metoksipirimidin, prva dva koraka reakcione sekvence prikazane u Primeru 41 su korišćena da se dobije intermedijer, etil 1-(4-(4-fluorofenil) -5-metoksipirimidin-2-il)piperidin-4-karboksilat. U mešani i ohlađeni (-70°C) rastvor ovog jedinjenja (2,20 g, 6,13 mmol) u dihlorometanu (30 mL) dodat je 4,0 M rastvor bor tribromida u dihlorometanu (6,13 mL, 24,5 mmol). Reakcija je mešana na -70°C tokom 1 sata, zagrejana na 0°C, a zatim mešana još 2 sata. Posle gašenja dodatkom metanola, reakciona smeša je podeljena između vode i dihlorometana. Vodena faza je ponovo ekstrahovana dihlorometanom i kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2S04) i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida korišćenjem eluenta dihlorometan/metanol da bi se dobio etil 1-(4-(4-fluorofenil)-5-hidroksipirimidin-2-il)piperidin-4-karboksilat kao smeđe ulje (1,50 g, 71%). U mešani rastvor ovog jedinjenja (0,900 g, 2,61 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 mL) dodat je 1-bromo-2-metoksietan (0,725 g, 5,22 mmol) i cezijum karbonat (2,55 g, 7,83 mmol). Reakcija je mešana na 60°C tokom 4 sata pre razblaživanja vodom i ekstrahovanja etil acetatom.
Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i vodenim rastvorom natrijum hlorida,
12
osušeni (Na2S04) i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida koristeći eluent heksan/etil acetat da bi se dobio etil 1-(4-(4-fluorofenil)-5-(2-metoksietoksi)pirimidin-2-il)piperidin-4-karboksilat kao smeđe ulje (0,550 g, 52%). U mešani rastvor ovog estra (0,550 g, 1,36 mmol) u 1:1:1 tetrahidrofuran/voda/metanol (9 mL) dodat je natrijum hidroksid (0,273 g, 6,82 mmol). Posle 3 sata, reakcija je koncentrovana i ostatak je stavljen u vodu. Rastvor je zakiseljen (~pH 3) dodatkom 1,0 N hlorovodonične kiseline i zatim ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani da bi se dobila 1-(4-(4-fluorofenil)-5-(2-metoksietoksi)pirimidin-2-il)piperidin-4-karboksilna kiselina kao svetlo žuta čvrsta supstanca (0,450 g , 88%).
Korišćenjem opšte procedure D i intermedijera 5, ova karboksilna kiselina je podvrgnuta kuplovanju amida da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo žuta čvrsta supstanca (0,090 g, 44%)<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.22-8.19 (m, 3H), 7.15-7.11 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.82 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.07-2.81 (m, 8H), 2.38-2.30 (m, 2H), 1.97-1.51 (m, 13H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 174.2, 164.7, 162.7, 157.7, 154.1, 148.0, 143.2, 132.2, 131.6, 131.5, 115.1, 114.9, 71.1, 71.0, 59.4, 59.1, 53.1, 47.6, 46.1,44.6, 44.1, 39.3, 36.1,28.9, 28.6, 25.1, 24.3,24.2 ppm.
Čistoća: > 98% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.55 min; (M+H<+>) 512.3. Primer 105
1-(4-(4-fluorofenil)-6-(2-metoksietoksi)pirimidin-2-il)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperidin-4- karboksamid
[0322] Zamenom 2,4-dihloropirimidina za 2,4,6-trikloropirimidin, prvi korak reakcione sekvence prikazane u Primeru 41 je korišćen da se dobije intermedijer 2,4-dihloro-6-(4-fluorofenil)pirimidin. U mešani rastvor ovog jedinjenja (0.800 g, 3.30 mmol) u acetonitrilu (20 mL) dodat je cezijum karbonat (3.23 g, 9.90 mmol). Suspenzija je mešana na 0°C tokom 30 minuta pre dodavanja 2-metoksietanola (0,201 g, 2,64 mmol), ukapavanjem tokom 2-3 minuta. Smeša je ostavljena da se polako zagreje do sobne temperature, mešana još dva sata i zatim koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida korišćenjem eluenta heksan/etil acetat da bi se dobio 2-hloro-4-(4-fluorofenil)-6-(2-metoksietoksi)pirimidin kao bezbojno ulje (0,470 g, 51%). U mešani rastvor ovog jedinjenja (0,300 g, 1,06 mmol) u etanolu (5 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (0,081 mL, 1,06 mmol) i etil piperidin-4-karboksilat (0,200 g, 1,28 mmol). Reakcija je zagrevana preko noći na 80°C, ohlađena i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida koristeći eluent heksan/etil acetat da bi se dobio etil 1-(4-(4-fluorofenil)-6-(2metoksietoksi)pirimidin-2-il)piperidin-4-karboksilat kao bezbojno ulje (0,400 g, 94%). U mešani rastvor ovog intermedijera (0,400 g, 0,990 mmol) u metanolu (2 mL), tetrahidrofuranu (1 mL) i vodi (1 mL) dodat je natrijum hidroksid (0,199 g, 4,96 mmol). Posle mešanja preko noći, reakcija je koncentrovana. Ostatak je stavljen u vodu i rastvor je zakiseljen (~pH 3) sa 1,0 N hlorovodoničnom kiselinom. Dobijena suspenzija je ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani da bi se dobila 1-(4-(4-fluorofenil)-6-(2-metoksietoksi)pirimidin-2-il)piperidin-4-karboksilna kiselina kao bela čvrsta supstanca (0,320 g, 86%). Korišćenjem opšte procedure D i intermedijera 5, ova karboksilna kiselina je podvrgnuta kuplovanju amida da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (0,100 g, 49%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.02-7.98 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.95 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 4.52 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.07-2.94 (m, 6H), 2.88-2.84 (m, 2H), 2.40-2.33 (m, 2H), 1.95-1.51 (m, 13H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 174.1, 170.6, 165.0, 164.2, 163.1, 161.4, 134.2, 134.1, 128.8, 115.5, 115.3, 92.0, 70.8, 64.8, 59.4, 59.1, 53.1, 47.7, 46.1, 44.7, 43.6, 39.2, 36.1, 30.9, 28.9, 28.7, 25.1, 24.3, 24.1 ppm.
Čistoća: > 97% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.40 min; (M+H<+>) 512.4. Primer 106
1-(4-(4-fuorofenil)piridin-2-il)-N-(4-metil-l-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperidin-4-karboksamid
[0323] U mešani rastvor 4-bromo-2-fluoropiridina (1,76 g, 10,0 mmol) u acetonitrilu (10 mL) dodat je etil piperidin-4-karboksilat (2,36 g, 15,0 mmol) i kalijum karbonat (2,76 g, 20,0 mmol). Reakcija je zagrevana na 60°C preko noći i zatim koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida korišćenjem eluenta heksan/etil acetat da bi se dobio etil 1-(4-bromopiridin-2-il)piperidin-4-karboksilat kao bezbojno ulje (2,40 g, 76%). U mešani rastvor ovog jedinjenja u 10:11,4-dioksan/voda (20 mL) dodata je 4-fluorofenilborna kiselina (0,536 g, 3,83 mmol), kalijum karbonat (1,10 g, 7,98 mmol) i [1,1' -bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) (0,117 g, 0,160 mmol). Reakcija je zagrevana preko noći na 95°C. Posle razblaživanja vodom, reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida koristeći eluent heksan/etil acetat da bi se dobio etil 1-(4-(4-fluorofenil)piridin-2-il)piperidin-4-karboksilat kao bela čvrsta supstanca (1,00 g, 95% ). Koristeći poslednja dva koraka opisana u Primeru 41, ovaj intermedijer je korišćen za dobijanje jedinjenja iz naslova<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.18-7.14 (m, 2H), 6.80-6.78 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.45-4.42 (m, 2H), 3.07-2.80 (m, 8H), 2.39-2.30 (m, 2H), 1.98-1.50 (m, 13H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 174.0, 164.1, 162.2, 159.9, 149.1, 148.4, 135.7, 128.7, 115.9, 115.7, 111.7, 105.1, 59.5, 53.1, 47.6, 46.1, 45.2, 44.4, 39.2, 36.1, 28.7, 28.4, 25.1, 24.3, 24.2 ppm. Čistoća: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.04 min; (M+H<+>) 437.2. Primer 107
1-(5-(4-Fluorofenil)piridin-3-il)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperidin-4-karboksamid
[0324] Mešana smeša 3,5-dibromopiridina (0,500 g, 2,11 mmol), etil piperidin-4-karboksilata (1,60 g, 10,2 mmol) i cezijum karbonata (0,729 g, 2,24 mmol) je ponovo zagrevana u mikrotalasnoj pećnici 15°C na 1 sat. Reakcija je ohlađena i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida korišćenjem eluenta heksan/etil acetat da bi se dobio etil 1-(5-bromopiridin-3-il)piperidin-4-karboksilat kao žuto ulje (0,078 g, 12%). Korišćenjem poslednja tri koraka opisana u Primeru 106, ovaj intermedijer je korišćen za dobijanje jedinjenja iz naslova<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.16 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 5.43 (s, 1H), 3.85-3.82 (m, 2H), 3.06-2.85 (m, 8H), 2.40-2.23 (m, 2H), 1.99-1.54 (m, 13H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 173.8, 163.8, 161.8, 146.9, 139.0, 137.6, 135.8, 134.5, 128.9, 121.1, 116.0, 115.8, 59.5, 53.1, 48.6, 47.6, 46.1, 43.7, 39.2, 36.1, 28.8, 28.5, 25.1, 24.3, 24.2 ppm.
Čistoća: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.19 min; (M+H<+>) 437.3. Primer 108
1-(2-(4-fluorofenil)piridin-4-il)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperidin-4-karboksamid
[0325] U mešani rastvor 2,4-dihloropiridina (4,00 g, 27,0 mmol) u smeši N,N-dimetilformamida (50 mL) i vode (25 mL) dodata je 4-fluorofenilborna kiselina (3,78 g, 27,0 mmol), natrijum bikarbonat (2,27 g, 27,03 mmol) i bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (0,948 g, 1,35 mmol). Reakcija je zagrevana preko noći na 80°C i zatim koncentrovana. Ostatak je stavljen u etil acetat, ispran vodom i vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen (Na2S04) i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida korišćenjem eluenta heksan/etil acetat da bi se dobio 4-hloro-2-(4-fluorofenil)piridin kao bezbojna čvrsta supstanca (2,21 g, 39%). Ovaj intermedijer (2,18 g, 10,5 mmol) je kombinovan sa etil piperidin-4-karboksilatom (3,30 g, 21,0 mmol), N,N-
12
diizopropiletilaminom (4,4 mL, 25 mmol) i acetonitrilom (12 mL) u zatvorenom reakcionom sudu u mikrotalasnoj pećnici. Uz mešanje, smeša je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru 5 sati na 180°C. Reakcija je zatim koncentrovana i ostatak je stavljen u etil acetat i ispran vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan etil acetatom i kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2S04) i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida korišćenjem eluenta heksan/etil acetat da bi se dobio etil 1-(2-(4-fluorofenil)piridin-4-il)piperidin-4-karboksilat kao ulje bledo ćilibara (2,88 g, 84%). Koristeći poslednja dva koraka opisana u Primeru 41, ovaj intermedijer je korišćen za dobijanje jedinjenja iz naslova<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.15-8.09 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.33-7.22 (m, 3H), 6.79 (dd, J = 6.0, 2.5 Hz, 1H), 4.15-4.05 (m, 2H), 3.03-2.69 (m, 8H), 2.55-2.43 (m, 1H), 2.34-2.27 (m, 1H), 1.82-1.44 (m, 9H), 1.41-1.27 (m, 4H) ppm. Čistoća: 95% (214 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.46 min; (M+H<+>) 437.4.
Primer 109
1-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il)-N-metil-N-(hinuklidin-3-il)piperidin-4-karboksamid [0326] Korišćenjem opšte procedure D i ulaza reakcije 1-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il)piperidin-4-karboksilne kiseline (pripremljene kao što je opisano u Primeru 41) i N-metilhinuklidin-3-amina, jedinjenje iz naslova je pripremljeno.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.08-8.05 (m, 2H), 7.17 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.99-4.96 (m, 2H), 4.58-4.54 (m, 1H), 3.33-2.83 (m, 12H), 2.08-1.55 (m, 9H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 175.6, 165.3, 163.3, 163.2, 161.8, 158.4, 133.9, 129.0, 128.9, 115.7, 115.5, 105.2, 51.1, 47.5, 46.8, 43.5, 28.4, 21.8 ppm. Čistoća: > 96% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.24min; (M+H<+>) 424.2.
Primer 110
1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il1-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il)piperidin-4-karboksilat [0327] U mešani rastvor etil 1-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il)piperidin-4-karboksilata (pripremljenog kao što je opisano u Primeru 41; 0,200 g, 0,607 mmol) i intermedijera 3 (0,094 g , 0,666 mmol) u toluenu (10 mL) dodata je 60% disperzija natrijum hidrida u mineralnom ulju (0,097 g, 2,43 mmol) i 4A molekularna sita. Smeša je zagrevana na refluksu dve noći pre filtriranja čvrstih materija i koncentrovanja. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC reverzne faze da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje (0,066 g, 27%)<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.09-8.05 (m, 2H), 7.17 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.05-5.00 (m, 1H), 4.83-4.80 (m, 2H), 3.22-2.85 (m, 8H), 2.66-2.59 (m, 1H), 2.06-1.56 (m, 11H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 174.0, 165.3, 163.3, 163.2, 161.7, 158.4, 133.8, 129.0, 128.9, 115.7, 115.5, 105.1, 78.1, 51.8, 47.9, 45.2, 43.2, 41.8, 33.4, 30.3, 28.0, 24.9, 22.3 ppm. Čistoća: > 98% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.47 min; (M+H<+>) 425.2.
Primer 111
1-(5-fluoro-4-(4-(3-metoksipropoksi)fenil)pirimidin-2-il)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)azetidin-3 -karboksamid
[0328] Zamenom 4-fluorofenilborne kiseline za 2-(4-(3-metoksipropoksi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan, etil piperidin-4-karboksilat za metil azetidin- 3-karboksilat hidrohlorid i 2,4-dihloropirimidin za 2,4-dihloro-5-fluoropirimidin, ista reakciona sekvenca navedena u Primeru 41 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.55 (s, 1H), 4.33-4.30 (m, 4H), 4.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.39-3.36 (m, 4H), 3.07-2.99 (m, 4H), 2.89-2.86 (m, 2H), 2.43 (s, 1H), 2.12-2.07 (m, 2H), 1.99-1.54 (m, 9H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.5, 161.1, 160.0, 151.5, 151.4, 149.5, 146.4, 146.2, 130.7, 130.6, 126.1, 114.4, 69.1, 64.9, 59.9, 58.8, 53.3, 53.0, 47.2, 46.4, 39.0, 36.1, 35.2, 30.9, 29.5, 24.9, 24.0 ppm. Čistoća: > 98% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.41 min; (M+H<+>) 498.3.
Primer 112
1-(5-fluoro-4-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)azetidin-3-karboksamid
[0329] Zamenom etil piperidin-4-karboksilata za metil azetidin-3-karboksilat hidrohlorid i 2,4-dihloropirimidina za 2,4-dihloro-5-fluoropirimidin, ista reakciona sekvenca navedena u Primeru 41 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.12-8.09 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 2H), 5.42 (s, 1H), 4.32-4.27 (m, 4H), 3.36-3.33 (m, 1H), 3.01-2.80 (m, 6H), 2.38 (m, 1H), 1.97-1.52 (m, 9H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.3, 165.3, 163.3, 160.0, 159.9, 151.4, 150.7, 149.4, 146.9, 146.7, 131.2, 131.1, 129.9, 129.8, 115.7, 115.5, 59.9, 53.2, 53.0, 47.1, 46.5, 39.2, 36.2, 35.1, 24.8, 24.2, 24.1 ppm. Čistoća: > 98% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.34 min; (M+H<+>) 428.2.
Primer 113
12
1-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)azetidin-3-karboksamid
[0330] Zamenom etil piperidin-4-karboksilata za metil azetidin-3-karboksilat, ista reakciona sekvenca navedena u Primeru 41 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.06-8.03 (m, 2H), 7.14 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.35-4.33 (m, 4H), 3.38-3.35 (m, 1H), 3.00-2.81 (m, 6H), 2.38 (m, 1H), 1.97-1.52 (m, 9H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.2, 163.5, 163.4, 163.2, 158.4, 133.5, 129.1, 115.8, 115.6, 106.3, 60.0, 53.0, 52.9, 52.8, 47.2, 46.5, 39.2, 36.2, 35.4, 24.9, 24.2, 24.1 ppm. Čistoća: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.26 min; (M+H<+>) 410.2.
Primer 114
1-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)azetidin-3-karboksamid
[0331] Zamenom etil piperidin-4-karboksilata za metil azetidin-3-karboksilat, ista reakciona sekvenca navedena u Primeru 33 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.55-7.52 (m, 2H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.12-4.02 (m, 4H), 3.39-3.35 (m, 1H), 3.03-2.84 (m, 6H), 2.40 (s, 1H), 1.98-1.55 (m, 9H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.6, 163.4, 161.4, 151.9, 141.2, 137.7, 129.4, 128.8, 128.7, 117.2, 115.5, 115.4, 110.8, 110.4, 59.8, 55.1, 55.0, 53.1, 47.3, 46.4, 39.1, 36.3, 36.2, 24.9, 24.2 ppm. Čistoća: > 98% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.42 min; (M+H<+>) 408.3. Primer 115
1-(4-(4-fluorofenoksi)pirimidin-2-il)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperidin-4-karboksamid
[0332] U mešani rastvor 4-fluorofenola (0,448 g, 4,00 mmol) u tetrahidrofuranu (35 mL) dodat je kalijum terc-butoksid (0,493 g, 4,40 mmol). Posle 30 minuta, dodat je 2,4-dihloropirimidin (0,596 g, 4,00 mmol) i reakcija je ostavljena da se meša još 6 sati. U ovom trenutku, reakcija je filtrirana da bi se uklonile suspendovane čvrste supstance i filtrat je koncentrovan da bi se dobio sirovi 2-hloro-4-(4-fluorofenoksi)pirimidin kao bela čvrsta supstanca (0,827 g, 92%). Ovaj intermedijer (0,548 g, 2,40 mmol), koji je bio dovoljno čist da se koristi bez prečišćavanja, kombinovan je sa etil piperidin-4-karboksilatom (0,452 g,
12
2,88 mmol) i trietilaminom (1,0 mL, 7,2 mL) u etanolu (10 mL) . Mešana smeša je zagrevana preko noći na 80°C i zatim koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida koristeći eluent heksan/etil acetat da bi se dobio etil 1-(4-(4-fluorofenoksi)pirimidin-2-il)piperidin-4-karboksilat kao svetlo žuto ulje (0,639 g, 76). %). U mešani rastvor ovog intermedijera (0,330 g, 0,960 mmol) u 1:1 (v/v) metanol/voda (4 mL) dodat je čvrsti natrijum hidroksid (0,192 g, 4,80 mmol). Posle mešanja preko noći, reakcija je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u vodi, zakiseljen (pH ~3) dodatkom 1N hlorovodonične kiseline i ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani da bi se dobila 1-(4-(4-fluorofenoksi)pirimidin-2-il)piperidin-4-karboksilna kiselina kao bela čvrsta supstanca (0,288 g, 95%). Korišćenjem opšte procedure D i intermedijera 5, ova karboksilna kiselina je podvrgnuta kuplovanju amida da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (0,019 g, 7%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.12-7.05 (m, 4H, ), 5.99 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.28(s, 1H), 4.62-4.60(m, 2H), 3.01-2.80 (m, 8H), 2.34-2.26 (m, 2H), 1.91-1.47 (m, 13H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 173.9, 169.9, 161.5, 160.9, 159.5, 158.9, 148.5, 123.2, 116.1, 115.9, 95.5, 59.5, 53.2,47.6,46.2, 44.5, 43.4, 39.4, 36.1, 28.8, 28.5, 25.1, 24.4, 24.2 ppm. Čistoća: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.32 min; (M+H<+>) 454.3.
Primer 116
4-fluoro-1-(4-(4-fluorofenoksi)pirimidin-2-il)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperidin-4-karboksamid
[0333] Zamenom etil piperidin-4-karboksilata za etil 4-fluoropiperidin-4-karboksilat hidrohlorid, ista reakciona sekvenca navedena u Primeru 115 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.15-7.02 (m, 4H), 6.31 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.62-4.41 (m, 2H), 3.22-2.76 (m, 8H), 2.36-2.28 (m, 1H), 2.26-2.02 (m, 2H),2.00-1.89 (m, 1H), 1.87-1.67 (m, 5H), 1.67-1.42 (m, 5H) ppm. Čistoća: >99.9% (214 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.82 min;
(M+H<+>) 472.4.
Primer 117
4-fluoro-1-(4-(4-fluorofenoksi)-1,3,5-triazin-2-il)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperidin -4-karboksamid
12
[0334] Zamenom 2,4-dihloropirimidina za 2,4-dihlorotriazin i etil piperidin-4-karboksilata za etil 4-fluoropiperidin-4-karboksilat hidrohlorid, ista reakciona sekvenca prikazana u Primeru 115 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 7.20-7.03 (m, 4H), 6.32 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.85-4.72 (m, 1H), 4.60-4.47 (m, 1H), 3.34-3.11 (m, 2H), 3.10-2.74 (m, 6H), 2.37-2.05 (m, 3H), 2.02-1.43 (m, 11H) ppm.
Čistoća: >99.9% (214 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.74 min; (M+H<+>) 473.5. Primer 118
4-fluoro-1-(5-fluoro-4-(4-(2-metoksietoksi)fenoksi)pirimidin-2-il)-N-(3-metilhinuklidin-3-il)piperidin-4-karboksamid
[0335] Zamenom 4-fluorofenola za 4-(2-metoksietoksi)fenol, etil piperidin-4-karboksilata za etil 4-fluoropiperidin-4-karboksilat hidrohlorid i intermedijera 5 za intermedijer 1, korišćena je ista reakciona sekvenca prikazana u Primeru 115 za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.11-7.08 (m, 2H), 6.96-6.93 (m, 2H), 6.32 (d, J = 7.0Hz, 1H), 4.34-4.32 (m, 2H), 4.14 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.09-2.75 (m, 8H), 2.18-2.02 (m, 3H), 1.87-1.27 (m, 9H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.2, 171.0, 157.8, 157.7, 156.8, 156.1, 145.6, 144.7, 144.5, 140.8, 138.3, 122.5, 114.9, 96.7, 94.8, 71.0, 67.6, 63.2, 59.3, 52.8,46.5, 46.3, 39.6, 31.7,31.6, 31.5, 31.4, 30.1, 24.1, 23.0, 22.4 ppm. Čistoća: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.44 min; (M+H<+>) 532.2.
Primer 119
1-(4-(4-cijanofenoksi)pirimidin-2-il)-4-fluoro-N-(3-metilhinuklidin-3-il)piperidin-4-karboksamid
[0336] Zamenom 4-fluorofenola za 4-cijanofenol, etil piperidin-4-karboksilata za etil 4-fluoropiperidin-4-karboksilat hidrohlorid i intermedijera 5 za intermedijer 1, ista reakciona sekvenca navedena u Primeru 115 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.35 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.52-4.46 (m, 2H), 3.14-3.12 (m, 2H), 2.93-2.77 (m, 6H), 2.18-2.02 (m, 3H), 1.79-1.47 (m, 9H) ppm.<13>C NMR (125 MHz,CDCl3) δ 171.1, 168.8, 161.1, 160.1,156.2, 133.5, 122.7, 118.5,108.7, 96.5, 63.2, 52.9, 46.5, 46.4, 39.2, 31.9, 31.8, 31.7, 31.6, 30.1, 24.1, 23.0, 22.4 ppm. Čistoća: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.39min; (M+H<+>) 465.2.
Primer 120
12
1-(4-(4-cijanofenoksi)pirimidin-2-il)-4-fluoro-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperidin-4-karboksamid
[0337] Zamenom 4-fluorofenola za 4-cijanofenol i etil piperidin-4-karboksilata za etil 4-fluoropiperidin-4-karboksilat, ista reakciona sekvenca prikazana u Primeru 115 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J =9.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.47 (m, 2H), 3.15-2.82 (m, 8H), 2.34-2.31 (m, 1H), 2.17-1.49 (m, 13H) ppm.<13>C NMR (125 MHz,CDCl3) δ 170.9, 170.7, 168.8, 161.1, 160.1, 156.2, 133.5, 122.7, 118.5, 108.7, 96.8, 96.4, 94.9, 59.4, 53.0, 47.5, 45.9, 39.2, 38.8, 36.2, 32.0, 31.7, 31.5, 24.9, 24.2, 24.0 ppm. Čistoća: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.43 min; (M+H<+>) 478.9.
Primer 121
1-(4-(4-fluorofenoksi)pirimidin-2-il)-N-(3-metilhinuklidin-3-il)piperidin-4-karboksamid [0338] Zamenom 2,4-dihloropirimidina za 2,4-dihloro-5-fluoropirimidin i intermedijera 5 za intermedijer 1, ista reakciona sekvenca navedena u Primeru 115 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.17-7.07 (m, 4H), 5.36(s, 1H), 4.41 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 2.90-2.74 (m, 8H), 2.27-2.13 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 3H), 1.64-1.42 (m, 8H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 174.0, 160.9, 160.0, 157.3, 157.3, 156.9, 147.8, 145.0, 144.9, 140.3, 138.3, 123.2, 123.1, 115.9, 115.7, 63.4, 52.9,46.6, 46.4, 44.0, 43.8,30.3, 28.4, 28.3, 24.4, 23.0, 22.5 ppm. Čistoća: > 97% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.40min; (M+H<+>) 458.0.
Primer 122
1-(5-cijano-4-(4-fluorofenoksi)pirimidin-2-il)-4-fluoro-N-(3-metilhinuklidin-3-il)piperidin-4-karboksamid
[0339] Zamenom 2,4-dihloropirimidina za 2,4-dihloro-5-cijanopirimidin, etil piperidin-4-karboksilata za etil 4-fluoropiperidin-4-karboksilat i intermedijera 5 za intermedijer 1, ista reakciona sekvenca prikazana u Primeru 115 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.
<1>H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 7.15-7.08 (m, 4H), 6.34 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.94-2.79 (m, 6H), 2.18-1.72 (m, 7H), 1.58-1.49 (m, 5H) ppm.<13>C NMR (100 MHz,CDCl3) δ 170.6, 170.4, 169.0, 163.3,161.4, 160.5, 159.0, 147.3, 123.3, 123.2, 116.1,
12
115.8, 115.0, 96.1, 94.3, 83.3, 63.0, 52.9, 46.5, 46.3, 39.5, 39.3, 32.1, 32.0, 31.9,31.8, 31.7, 30.1, 24.1,22.9, 22.3 ppm. Čistoća: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.89 min; (M+H<+>) 483.1.
Primer 123
4-fluoro-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)-1-(4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)pirimidin-2-il )piperidin-4-karboksamid
[0340] U mešani i ohlađeni (0°C) rastvor tetrahidro-2H-piran-4-ola (1,12 g, 11,0 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 mL) dodata je 60% disperzija natrijum hidrida u mineralnom ulju (660 mg, 16,5 mmol). Smeša je mešana na 0°C tokom 20 minuta pre dodavanja 2,4-dihloropirimidina (1,98 g, 13,2 mmol) u jednoj porciji. Reakcija je zatim ostavljena da se polako zagreje do sobne temperature i mešana preko noći. Posle ovog vremena, reakcija je ugašena vodom (~80 mL) i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida koristeći eluent heksan/etil acetat da bi se dobio 2-hloro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)pirimidin kao svetlo žuto ulje (1,13 g, 53% ).
Zamenom 2-hloro-4-(4-fluorofenil)pirimidina za sadašnji intermedijer, poslednja tri koraka Primera 41 su korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.25-5.20(m, 1H), 4.68-4.65 (m, 2H), 4.00-3.96 (m, 2H), 3.63-3.59 (m, 2H), 3.25-3.20 (m, 2H), 3.00-2.81 (m, 6H), 2.40-2.39 (m, 1H), 2.25-2.14 (m, 2H), 2.07-1.51 (m, 15H) ppm.<13>C NMR (100 MHz,CDCl3) δ 171.1, 170.9,168.8, 161.3, 158.2, 97.4, 97.0, 95.2, 69.6, 65.3,59.3, 52.8, 47.5, 45.9,39.3, 38.4, 36.1, 32.0,31.8, 31.7, 31.6, 25.0, 23.9, 23.6 ppm. Čistoća: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.13 min; (M+H<+>) 462.0.
Primer 124
4-fluoro-1-(4-((4-fluorofenil)pirimidin-2-il)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperidin-4-karboksamid
[0341] Zamenom tetrahidro-4-piranola za 4-fluorobenzil alkohol, ista reakciona sekvenca prikazana u Primeru 123 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.09-7.01 (m, 2H), 6.33 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.73-4.63 (m, 2H), 3.28-3.16 (m, 2H), 3.09-2.78 (m, 6H), 2.37-2.30 (m, 1H), 2.30-2.08 (m, 2H), 2.01-1.90(m, 1H), 1.89-1.69 (m, 5H), 1.67-
1
1.45 (m, 5H) ppm. Čistoća: >99.9% (214 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.75 min; (M+H<+>) 486.3.
Primer 125
4-fluoro-1-(4-((4-fluorobenzil)oksi)pirimidin-2-il)-N-(3-metilhinuklidin-3-il)piperidin-4-karboksamid
[0342] Zamenom tetrahidro-4-piranola za 4-fluorobenzil alkohol i intermedijera 5 za intermedijer 1, ista reakciona sekvenca navedena u Primeru 123 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.09-7.01 (m, 2H), 6.34 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.73-4.63 (m, 2H), 3.27-3.17 (m, 2H), 2.93 (s, 2H), 3.09-2.78 (m, 4H), 2.30-2.07 (m, 3H), 1.89-1.68 (m, 4H), 1.59-1.40 (m, 5H) ppm. Čistoća: >99.9% (214 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.73 min; (M+H<+>) 472.3.
Primer 126
4-fluoro-1-(6-(4-fluorofenoksi)pirazin-2-il)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperidin-4-karboksamid
[0343] U mešani rastvor 2,6-dihloropirazina (4,44 g, 29,8 mmol) i 4-fluorofenola (3,00 g, 26,8 mmol) u N,N-dimetilformamidu (100 mL) dodat je kalijum terc-butoksid (6,01 g, 53,6), u porcijama tokom ~5 minuta. Reakcija je zagrevana preko noći na 90°C i zatim koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida korišćenjem eluenta heksan/etil acetat da bi se dobio 2-hloro-6-(4-fluorofenoksi)pirazin kao bela čvrsta supstanca (5,70 g, 95%). U mešani rastvor ovog proizvoda (0,850 g, 3,78 mmol) u N,N-dimetilformamidu (15 mL) dodat je etil 4-fluoropiperidin-4-karboksilat (0,960 g, 4,54 mmol) i cezijum karbonat (2,46 g, 7,55 mmol). ). Smeša je zagrevana preko noći na 60°C i zatim koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida koristeći eluent heksan/etil acetat da bi se dobio etil 4-fluoro-1-(6-(4-fluorofenoksi)pirazin-2-il)piperidin-4-karboksilat kao žuta čvrsta supstanca (0,190 g, 14%). U mešani rastvor ovog intermedijera (0,300 g, 0,826 mmol) u 2:1:1 metanol/tetrahidrofuran/voda (8 mL) dodat je čvrsti natrijum hidroksid (0,165 g, 4,13 mmol). Smeša je mešana preko noći i zatim koncentrovana. Ostatak je rastvoren u vodi, zakiseljen (pH ~3) dodatkom 1N hlorovodonične kiseline i ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani da bi se dobila 4-fluoro-1-(6-(4-fluorofenoksi)pirazin-2-il)piperidin-4-karboksilna kiselina kao žuta čvrsta supstanca (0,176
1 1
g , 64%). Zamenom etil 1-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il)piperidin-4-karboksilata za sadašnji intermedijer, poslednja dva koraka primera 41 su korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.14-7.07 (m, 4H), 6.32 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 3.17-2.83 (m, 6H), 2.35 (m, 1H), 2.24-1.97 (m, 3H), 1.85-1.51 (m, 10H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.7, 170.5, 160.6, 158.7, 158.3, 152.6, 149.2, 123.5, 122.8, 122.7, 120.5, 116.1, 115.9, 96.3, 94.8, 59.4, 53.0, 47.5, 46.0, 40.1, 38.8, 36.2, 31.6, 31.4, 31.2, 24.9, 24.2, 24.0 ppm. Čistoća: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.36 min; (M+H<+>) 472.0.
Primer 127
4-fluoro-1-(5-(4-fluorofenoksi)piridin-3-il)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperidin-4-karboksamid
[0344] U mešanu i ohlađenu (0°C) suspenziju 60% disperzije natrijum hidrida u mineralnom ulju (1,30 g, 32,5 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 mL) dodat je 4-fluorofenol (2,00 g, 17,8 mmol). Posle 1 sata na 0°C, dodat je 3,5-dibromopiridin (4,00 g, 16,9 mmol). Smeša je zagrevana preko noći na 90°C i zatim razblažena vodom (100 mL) i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida korišćenjem eluenta heksan/etil acetat da bi se dobio 3-bromo-5-(4-fluorofenoksi)piridin kao svetlo žuto ulje (0,660 g, 13%). U mešanu smešu ovog intermedijera (600 mg, 2,24 mmol) i etil 4-fluoropiperidin-4-karboksilat hidrohlorida (0,566 g, 2,68 mmol) u toluenu (15 mL) dodat je tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (0,204 g, 0,223 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftalen (0,278 g, 0,446 mmol) i kalijum terc-butoksid (0,860 g, 4,48 mmol). Reakcija je zagrevana preko noći na 90°C, ohlađena i filtrirana kroz celit. Filtrat je koncentrovan da bi se dobio ostatak koji je razblažen sa 2,0 N hlorovodoničnom kiselinom (40 mL) i ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani da bi se dobila 4-fluoro-1-(5-(4-fluorofenoksi)piridin-3-il)piperidin-4-karboksilna kiselina (očekivani estarski proizvod hidrolizovan u tok reakcije/obrade katalitičke aminacije) kao bela čvrsta supstanca (420 mg, 57%). Korišćenjem opšte procedure E i intermedijera 5, ova karboksilna kiselina je podvrgnuta kuplovanju amida da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca (0,031 g, 16%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10-7.02 (m, 4H), 6.82-6.81 (m, 1H), 6.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.64-3.62 (m, 2H), 3.16-2.82 (m, 8H), 2.40-2.32 (m, 3H), 1.99-1.52 (m, 11H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.8, 170.6, 160.0, 158.1, 154.6, 152.2,
1 2
147.5, 133.4, 131.0, 120.5, 120.4, 116.6, 116.4, 112.1, 95.8, 94.3, 59.4, 53.1, 47.5, 46.0, 44.1, 38.9, 36.3, 31.8, 31.6, 31.5, 31.4, 25.0, 24.3, 24.1 ppm. Čistoća: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.22 min; (M+H<+>) 471.3.
Primer 128
4-fluoro-1-(4-((4-fluorobenzil)oksi)-1,3,5-triazin-2-il)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4- il)piperidin-4-karboksamid
[0345] U mešani rastvor 2,4-dihloro-1,3,5-triazina (1,00 g, 6,71 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) dodat je N,N-diizopropiletilamin (2,50 mL, 14,4). mmol) i etil 4-fluoropiperidin-4-karboksilat hidrohlorid (1,14 g, 5,37 mmol). Reakcija je mešana na 55°C 1 sat i zatim koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko silika gela koristeći eluent heksan/etil acetat da bi se dobio etil 1-(4-hloro-1,3,5-triazin-2-il)-4-fluoropiperidin-4-karboksilat kao bezbojno ulje (1,40 g, 72%). U mešani i ohlađeni (0°C) rastvor (4-fluorofenil)metanola (0,131 g, 1,04 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (1 mL) dodata je 60% disperzija natrijum hidrida u mineralnom ulju (0,046 g, 1,15 mmol). Posle 1 sata na istoj temperaturi, proizvod iz koraka 1 (0,300 g, 1,04 mmol) je dodat u jednoj porciji. Reakcija je zatim mešana na sobnoj temperaturi 2 sata pre razblaživanja vodom (10 mL) i ekstrahovanja etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani da bi se dobio sirov proizvod koji je prečišćen fleš hromatografijom obrnute faze preko C-18 silicijum dioksida korišćenjem eluenta acetonitril/voda/trifluorosirćetna kiselina da bi se dobio etil 4-fluoro-1-(4-((4-fluorobenzil)oksi)-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-karboksilat (0,120 g, 30%) kao bezbojno ulje. Zamenom etil 1-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il)piperidin-4-karboksilata za sadašnji intermedijer, poslednja dva koraka primera 41 su korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.07 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.35 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.81-4.73 (m, 2H), 3.30-2.94 (m, 8H), 2.47 (m, 1H), 2.24-2.03 (m, 6H), 1.87-1.53 (m, 7H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.5, 170.0, 167.5, 165.2, 131.8, 130.2, 130.1, 129.5,115.5, 115.3, 68.1, 59.3, 52.5, 47.3, 45.9, 39.0, 38.5, 37.6, 35.8, 32.1, 24.9, 23.1, 22.9 ppm. Čistoća: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.36min; (M+H<+>) 487.2.
Primer 129
4-fluoro-1-(5-(4-fluorofenoksi)pirimidin-2-il)-N-(3-metilhinuklidin-3-il)piperidin-4-karboksamid
1
[0346] U mešani rastvor 2-hloropirimidin-5-ola (1,50 g, 11,6 mmol) u dihlorometanu (20 mL) dodata je 4-fluorofenilborna kiselina (3,30 g, 23,2 mmol), bakar(II) acetat (2,49 g, 13,9 mmol) i trietilamin (8,0 mL, 57 mmol). Smeša je ostavljena na vazduhu i mešana preko noći. Suspenzija je zatim filtrirana kroz jastučić od celita i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida korišćenjem eluenta heksan/etil acetat da bi se dobio 2-hloro-5-(4-fluorofenoksi)pirimidin kao svetlo žuta čvrsta supstanca (0,400 g, 17%). Zamenom 2-hloro-4-(4-fluorofenil)pirimidina za ovaj intermedijer, etil piperidin-4-karboksilat za etil 4-fluoropiperidin-4-karboksilat hidrohlorid i intermedijer 5 za intermedijer 1, poslednja tri koraka primera 41 su korišćena za pripremiti jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 (s, 2H), 7.09-6.99 (m, 4H), 4.70-4.66 (m, 2H), 3.33-3.16 (m, 3H), 2.90-2.83 (m, 5H), 2.30-2.01 (m, 3H), 1.92-1.89 (m, 4H), 1.70-1.50 (m, 5H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 172.4, 172.2, 159.8, 158.5,157.4, 154.4, 150.0, 143.3,118.2, 118.1, 116.1, 115.8, 95.7, 93.8, 60.7, 52.8, 45.6, 45.5, 39.6, 31.5, 31.4, 31.3, 31.2, 29.3, 23.0, 21.8, 21.3 ppm. Čistoća: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.39 min; (M+H<+>) 458.0.
Primer 130
1-(5-(4-fluorofenoksi)pirimidin-2-il)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperidin-4-karboksamid
[0347] Zamenom 2-hloro-4-(4-fluorofenil)pirimidina za 2-hloro-5-(4-fluorofenoksi)pirimidin (pripremljen kao što je opisano u Primeru 129), poslednja tri koraka Primera 41 su korišćena za pripremu jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 2H), 7.02-6.98 (m, 2H), 6.91-6.88 (m, 2H), 5.44 (s, 1H), 4.76-4.73 (m, 2H), 3.06-2.84 (m, 8H), 2.41-2.34 (m, 2H), 1.95-1.49 (m, 13H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 174.1, 159.4, 158.8, 157.5, 154.3,150.3, 142.6, 118.0, 117.9,116.4, 116.2,59.4, 53.1, 47.6, 46.1, 44.4, 44.0,39.2,36.1, 31.0, 28.8,28.5, 25.1, 24.2, 24.1 ppm. Čistoća: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.38 min; (M+H<+>) 454.2.
Primer 131
4-fluoro-1-(5-(4-(2-metoksietoksi)fenoksi)pirimidin-2-il)-N-(3-metilhinuklidin-3-il)piperidin-4-karboksamid
[0348] Zamenom 4-fluorofenilborne kiseline za (4-(2-metoksietoksi)fenil)bornu kiselinu, prvi korak primera 129 je korišćen za dobijanje 2-hloro-5-(4-(2-metoksietoksi)fenoksi)pirimidina. Zamenom 2-hloro-4-(4-fluorofenil)pirimidina za ovaj intermedijer, etil piperidin-4-
1 4
karboksilat za etil 4-fluoropiperidin-4-karboksilat hidrohlorid i intermedijer 5 za intermedijer 1, poslednja tri koraka Primera 41 su korišćena za pripremu jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 2H), 6.91 (m, 4H), 6.38 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.25 (t, J = 13.5 Hz, 2H), 3.01-2.83 (m, 6H), 2.31-2.20 (m, 3H), 1.87-1.80 (m, 5H), 1.61-1.52 (m, 5H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.3, 171.1,1584, 154.7, 151.9, 149.8,143.6, 118.2, 115.8, 96.9, 95.0, 71.1, 67.8, 63.1, 59.2, 52.8, 46.5, 46.4, 39.8, 31.9,31.8, 31.7, 31.6, 30.1, 24.2, 23.0, 22.3 ppm. Čistoća: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.39 min; (M+H<+>) 514.0.
Primer 132
4-fluoro-1-(5-((4-fluorobenzil)oksi)pirimidin-2-il)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperidin-4-karboksamid
[0349] U mešani rastvor 5-bromo-2-hloropirimidina (2,00 g, 10,3 mmol) u N,N-dimetilformamidu (30 mL) dodat je etil 4-fluoropiperidin-4-karboksilat hidrohlorid (2,63 g, 12,4 mmol) i cezijum karbonat (3,37 g, 10,3 mmol). Suspenzija je zagrevana preko noći na 50°C i zatim koncentrovana. Ostatak je stavljen u etil acetat i ispran sa nekoliko porcija vode. Organski sloj je osušen (Na2SO4) i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida koristeći eluent heksan/etil acetat da bi se dobio etil 1-(5-bromopirimidin-2-il)-4-fluoropiperidin-4-karboksilat kao bela čvrsta supstanca (2,93 g, 85%) . U mešani rastvor ovaj intermedijer (2,89 g, 8,70 mmol) u N,N-dimetilformamidu (32 mL) je dodat bis(pinakolato)dibor (2,65 g, 10,4 mmol), kalijum acetat (4,27 g, 43,5 mmol) i [1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) (318 mg, 435 µmol). Smeša je zagrevana preko noći na 90°C, a zatim ohlađena i koncentrovana. Ostatak se razmuti u vodi i etil acetatu, što rezultira nerazdvojenom emulzijom. Posle usisnog filtriranja smeše kroz čep celita, organski sloj je odvojen i ispran dodatnim porcijama vode. Rastvor je zatim osušen (Na2SO4) i koncentrovan da bi se dobio etil 4-fluoro-1-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirimidin-2-il )piperidin-4-karboksilat kao tamno braon čvrsta supstanca (3,32 g, 101%). Sirovi proizvod je korišćen bez prečišćavanja u sledećem koraku. U mešani rastvor boranata (3.31 g, 8.73 mmol) u 1:1 tetrahidrofuran/voda (80 mL) dodat je natrijum perborat monohidrat (2.21 g, 21.0 mmol). Reakcija je mešana preko noći i zatim razblažena vodenim rastvorom amonijum hlorida (~100 mL). Smeša je ekstrahovana etil acetatom.
Kombinovani ekstrakti su zatim isprani vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni (Na2S04) i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum
1
dioksida korišćenjem eluenta etil acetat/hloroform da bi se dobio etil 4-fluoro-1-(5-hidroksipirimidin-2-il)piperidin-4-karboksilat u obliku sivo-zelene čvrste supstance (1,64 g, 70%). U mešani rastvor ovog intermedijera (0,828 g, 3,07 mmol) u N,N-dimetilformamidu (15 mL) dodat je 1-(bromometil)-4-fluorobenzen (0,639 g, 3,38 mmol) i cezijum karbonat (2,00 g, 6,15 mmol). Smeša je zagrevana preko noći na 40°C i zatim koncentrovana. Ostatak je stavljen u etil acetat i ispran sa nekoliko porcija vode. Organski sloj je zatim osušen (Na2S04) i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida koristeći eluent heksan/etil acetat da bi se dobio etil 4-fluoro-1-(5-((4-fluorobenzil)oksi)pirimidin-2-il)piperidin-4-karboksilat kao bela čvrsta supstanca (0,909 g, 78%). U mešani rastvor ovog estra (880 mg, 2,33 mmol) u 1:1:1 tetrahidrofuran/etanol/voda (21 mL) dodat je litijum hidroksid monohidrat (0,294 g, 7,01 mmol). Reakcija je mešana preko noći i zatim koncentrovana. Ostatak je potopljen u vodu. Dobijena suspenzija je tretirana sa 1,0 N vodenim rastvorom HCl (7,0 mL) i zatim ekstrahovana hloroformom. Kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani da bi se dobila 4-fluoro-1-(5-((4-fluorobenzil)oksi)pirimidin-2-il)piperidin-4-karboksilna kiselina kao bela čvrsta supstanca (0,736 g, 90 %). Korišćenjem opšte procedure E i intermedijera 5, ova karboksilna kiselina je podvrgnuta kuplovanju amida da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (0,395 g, 81%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 2H), 7.42-7.33 (m, 2H), 7.11-7.03 (m, 2H), 6.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.63-4.53 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 2H), 3.08-2.90 (m, 4H), 2.89-2.78 (m, 2H), 2.36-2.30 (m, 1H), 2.30-2.09 (m, 1H), 2.00-1.89 (m, 1H), 1.88-1.68 (m, 5H), 1.67-1.44 (m, 5H) ppm. Čistoća: >99.9% UPLCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 0.73 min; (M+H<+>) 472.3.
Primer 133
4-fluoro-1-(5-(4-fluorofenoksi)pirazin-2-il)-N-(3-metilhinuklidin-3-il)piperidin-4-karboksamid
[0350] U mešani rastvor 2,5-dibromopirazina (0,500 g, 2,10 mmol) u N,N-dimetilformamidu (15 mL) dodat je etil 4-fluoropiperidin-4-karboksilat (0,444 g, 2,10 mmol) i cezijum karbonat (1,37 g, 4,20 mmol). Smeša je zagrevana preko noći na 60°C i zatim koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida korišćenjem eluenta heksan/etil acetat da bi se dobio etil 1-(5-bromopirazin-2-il)-4-fluoropiperidin-4-karboksilat kao žuta čvrsta supstanca (0,330 g, 47%). Ovaj intermedijer (0,400 g, 1,20 mmol) je kombinovan sa 4-fluorofenolom (0,175 g, 1,56 mmol), oksidom bakra (0,052 g, 0,363 mmol) imidazol-4-karboksilnom kiselinom (0,081 g, 0,723 mmol), cezijum karbonatom (1,17 g, 3,59 mmol) i
1
acetonitrila (12 mL) u zatvorenoj mikrotalasnoj reakcionoj posudi. Mešana smeša je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 120°C tokom 6 sati. Reakcija je zatim ohlađena i filtrirana da bi se uklonile čvrste materije. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida koristeći eluent heksan/etil acetat da bi se dobio etil 4-fluoro-1-(5-(4-fluorofenoksi)pirazin-2-il)piperidin-4-karboksilat kao žuto ulje (0,120 g, 28%). U mešani rastvor ovog intermedijera (0,120 g, 0,330 mmol) u 1:1 (v/v) metanol/voda (4 mL) dodat je čvrsti natrijum hidroksid (0,066 g, 1,65 mmol). Posle mešanja preko noći, reakcija je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u vodi, zakiseljen (pH ~3) dodatkom 1N hlorovodonične kiseline i ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani da bi se dobila 4-fluoro-1-(5-(4-fluorofenoksi)pirazin-2-il)piperidin-4-karboksilna kiselina u obliku bele čvrste supstance (0,090 g , 81%). Korišćenjem opšte procedure E i intermedijera 5, ova karboksilna kiselina je podvrgnuta kuplovanju amida da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (0,019 g, 36%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.07-7.06 (m, 4H), 6.37 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.17-4.15 (m, 2H), 3.27-3.20 (m, 2H), 2.88-2.83 (m, 6H), 2.37-2.20 (m, 3H), 1.90-1.52 (m, 9H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.0, 152.6, 152.0, 151.1, 148.0, 131.9, 126.6, 121.2, 121.1, 116.3, 116.1, 96.4, 94.6, 63.1, 52.9, 46.5, 46.4, 41.2, 31.5, 31.4,31.3, 31.2, 30.1, 24.2, 22.9, 22.3ppm. Čistoća: > 98% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.41 min; (M+H<+>) 458.2.
Primer 134
4-fluoro-1-(6-(4-fluorofenoksi)piridazin-3-il)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperidin-4-karboksamid
[0351] U mešani rastvor 3,6-dihloropiridazina (0,400 g, 2,68 mmol) u N,N-dimetilformamidu (15 mL) dodat je etil 4-fluoropiperidin-4-karboksilat (0,567 g, 2,68 mmol) i cezijum karbonat (2,62 g, 8,04 mmol). Smeša je zagrevana preko noći na 60°C i zatim koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida korišćenjem eluenta heksan/etil acetat da bi se dobio etil 1-(6-hloropiridazin-3-il)-4-fluoropiperidin-4-karboksilat kao bela čvrsta supstanca (0,400 g, 52%). Ovaj intermedijer (0,400 g, 1,39 mmol) je kombinovan sa 4-fluorofenolom (0,203 g, 1,81 mmol), bakar jodidom (0,026 g, 0,137 mmol), N,N-dimetilglicinom (0,029 g, 0,281 mmol 6), 0,281 mmol karbonata. g, 4,17 mmol) i 1-metil-2-pirolidinon (8 mL) u zatvorenoj mikrotalasnoj reakcionoj posudi. Mešana smeša je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 160°C tokom 6 sati. Reakcija je zatim ohlađena i filtrirana da bi se uklonile čvrste materije. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom
1
preko silicijum dioksida koristeći eluent heksan/etil acetat da bi se dobio etil 4-fluoro-1-(6-(4-fluorofenoksi)piridazin-3-il)piperidin-4-karboksilat kao bela čvrsta supstanca (0,120 g, 24%). Zamenom etil 4-fluoro-1-(6-(4-fluorofenoksi)pirazin-2-il)piperidin-4-karboksilata za sadašnji intermedijer, poslednja dva koraka Primera 133 su korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.17-7.05 (m, 6H), 6.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.21-4.18 (m, 2H), 3.31-3.26 (m, 2H), 3.10-3.03(m, 4H), 2.94-2.90 (m, 2H), 2.41-2.22 (m, 3H), 1.99-1.51 (m, 11H)ppm.<13>CNMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.0, 170.8,160.5, 160.4, 158.6, 157.7, 149.9, 122.4, 119.7, 118.5,116.2, 116.0, 96.4, 94.9, 59.3, 52.7, 47.4, 45.9, 41.6, 38.1, 36.0, 31.6, 31.5, 31.4, 31.2, 31.2, 25.0, 23.5, 23.3ppm. Čistoća: > 96% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.84 min; (M+H<+>) 472.2.
Primer 135
4-fluoro-1-(4-((4-fluorofenoksi)metil)pirimidin-2-il)-N-(3-metilhinuklidin-3-il)piperidin-4-karboksamid
[0352] U mešani rastvor (2-hloropirimidin-4-il)metanola (0,600 g, 4,14 mmol) u dihlorometanu (10 mL) dodat je tionil hlorid (0,488 g, 4,14 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i zatim koncentrovana da bi se dobio 2-hloro-4-(hlorometil)pirimidin kao žuto ulje (0,500 g, 74%). U mešani rastvor ovog intermedijera (0,500 g, 3,07 mmol) i 4-fluorofenola (0,378 g, 3,37 mmol) u acetonitrilu (10 mL) dodat je kalijum karbonat (0,847 g, 6,14 mmol). Reakcija je zagrevana na refluksu 1,5 sata i zatim koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko silika gela korišćenjem eluenta heksan/etil acetat da bi se dobio 2-hloro-4-((4-fluorofenoksi)metil)pirimidin kao bela čvrsta supstanca (0,300 g, 41%). U mešani rastvor ovog jedinjenja (0,490 g, 2,06 mmol) u acetonitrilu (15 mL) dodat je etil 4-fluoropiperidin-4-karboksilat hidrohlorid (0,480 g, 2,26 mmol) i kalijum karbonat (0,569 g, 4,12 mmol). Reakcija je zagrevana na refluksu preko noći, razblažena vodom (20 mL) i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko silika gela koristeći eluent heksan/etil acetat da bi se dobio etil 4-fluoro-1-(4-((4-fluorofenoksi)metil)pirimidin-2-il)piperidin-4-karboksilat kao bela čvrsta supstanca (0,400 g, 53%). Zamenom etil 1-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il)piperidin-4-karboksilata za sadašnji intermedijer, poslednja dva koraka primera 41 su korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.01-6.97 (m, 2H), 6.90-6.87 (m, 2H), 6.69 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.75 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.26-3.20 (m, 2H), 3.00-2.80 (m, 6H), 2.32-2.12 (m, 3H),
1
1.88-1.77 (m, 4H), 1.59-1.50 (m, 5H)ppm.<13>CNMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.3, 171.1, 166.7, 161.1, 158.6, 158.4, 156.3, 154.3, 154.3, 116.0, 115.8,115.7,115.6,106.5, 96.9, 95.1, 70.3, 63.0,52.8, 46.5, 46.3, 39.1,32.0, 31.9, 31.8, 31.7,30.1, 24.2, 22.9, 22.3 ppm. Čistoća: > 95% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.42 min; (M+H<+>) 472.2.
Primer 136
4-fluoro-1-(5-(4-fluorobenzil)pirimidin-2-il)-N-(3-metilhinuklidin-3-il)piperidin-4-karboksamid
[0353] U mešani rastvor 4-hidroksibenzaldehida (6,00 g, 49,1 mmol) u acetonitrilu (200 mL) dodat je cezijum karbonat (40,0 g, 123 mmol) i 1-hloro-2-metoksietan (6,90 g, 7 mmol). Rastvor je zagrevan na refluksu preko noći i zatim razblažen vodom (100 mL). Smeša je ekstrahovana etil acetatom i kombinovani organski slojevi su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni (Na2S04) i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko silika gela korišćenjem eluenta heksan/etil acetat da bi se dobio 4-(2-metoksietoksi)benzaldehid kao svetlo žuto ulje (6,00 g, 67%). U mešani rastvor ovog jedinjenja (2,70 g, 15,0 mmol) u 1,4-dioksanu (50 mL) dodat je 4-metilbenzensulfonohidrazid (2,79 g, 15,0 mmol). Rastvor je zagrevan na 90°C tokom 1 sata i zatim koncentrovan da bi se dobio sirovi N'-(4-(2-metoksietoksi)benziliden)-4-metilbenzensulfonohidrazid kao žuta čvrsta supstanca (5,22 g, 99%). Ovaj materijal je korišćen bez prečišćavanja u sledećem koraku. U mešani rastvor hidrazona (5,22 g, 15,0 mmol) u 1,4-dioksanu (50 mL) dodat je kalijum karbonat (6,20 g, 44,9 mmol) i 2-hloropirimidin-5-ilborna kiselina (2,37 g, 15,0 mmol). Smeša je zagrevana na 90°C tokom 3 sata, razblažena vodom (100 mL) i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4)i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko silika gela korišćenjem eluenta heksan/etil acetat da bi se dobio 2-hloro-5-(4-(2-metoksietoksi)benzil)pirimidin kao svetlo žuto ulje (0,700 g, 17%). U mešani rastvor ovog intermedijera (0,700 g, 2,52 mmol) u acetonitrilu (15 mL) dodat je etil 4-fluoropiperidin-4-karboksilat hidrohlorid (0,453 g, 2,59 mmol) i cezijum karbonat (2,46 g, 7,55 mmol). Smeša je zagrevana na 80°C preko noći, razblažena vodom (50 mL) i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko silika gela korišćenjem eluenta dihlorometan/metanol da bi se dobio etil 4-fluoro-1-(5-(4-(2-metoksietoksi)benzil)pirimidin-2-il)piperidin-4-karboksilat kao svetlo žuta čvrsta supstanca (0,667 g, 74%). Zamenom etil 1-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il)piperidin-4-karboksilata za
1
sadašnji intermedijer, poslednja dva koraka primera 41 su korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 2H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.70-4.66 (m, 2H), 4.11 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.76-3.74 (m, 4H), 3.46 (s, 3H), 3.26-3.19 (m, 2H), 2.96-2.79 (m, 6H), 2.28-2.15 (m, 3H), 1.87-1.77 (m, 4H), 1.58-1.50 (m, 5H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.3, 171.1, 160.5, 157.9, 157.4, 132.4, 129.5, 122.4,114.8, 97.0, 95.1, 71.0, 67.3, 63.0, 59.2, 52.8, 46.5, 46.3, 39.3, 34.7, 31.9, 31.8, 31.7, 31.6, 30.1, 24.2, 22.9, 22.3 ppm. Čistoća: > 93% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.36 min; (M+H<+>) 512.3.
Primer 137
(3R)-3-metil-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)-4-(4-fenilpirimidin-2-il)piperazin-1-karboksamid
(pojedinačni enantiomer B)
[0354] U mešani rastvor 2,4-dihloropirimidina (3,00 g, 20,1 mmol) u toluenu (25 mL) dodata je fenilborna kiselina (2,47 g, 20,3 mmol), kalijum karbonat (8,40 g, 60,9 mmol), tetraki trifenilfosfin)paladijum(0) (1,26 g, 1,02 mmol) i 1:1 (v/v) etanol/voda (36 mL). Smeša je zagrevana preko noći na 55°C i zatim koncentrovana. Ostatak je razblažen vodom i ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida korišćenjem eluenta heksan/etil acetat da bi se dobio 2-hloro-4-fenilpirimidin kao žuta čvrsta supstanca (3,20 g, 83%). U mešani rastvor ovog intermedijera (1,10 g, 5,77 mmol) u butirontrilu (20 mL) dodat je (R)-terc-butil 3-metilpiperazin-1-karboksilat (2,31 g, 11,5 mmol) i kalijum karbonat (2,07 g, 15,0 mmol). Smeša je zagrevana na refluksu 48 sati i zatim koncentrovana. Ostatak je stavljen u etil acetat i ispran vodom. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan etil acetatom i kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2S04) i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida korišćenjem eluenta metanol/dihlorometan da bi se dobio (R)-terc-butil 3-metil-4-(4-fenilpirimidin-2-il)piperazin-1-karboksilat kao čvrsta supstanca boje ćilibara (1,72 g, 84%). Zaštitna grupa za t-butoksikarbonil je uklonjena iz ovog jedinjenja korišćenjem opšte procedure G da bi se dobio (R)-2-(2-metilpiperazin-1-il)-4-fenilpirimidin. intermedijer je, zauzvrat, reagovao sa Intermedijerom 10 korišćenjem opšte procedure A da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.18-8.10 (m, 2H), 7.57-7.48 (m, 3H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.93-4.82 (m, 1H), 4.54-
14
4.42 (m, 1H), 4.13-4.02 (m, 1H), 3.94-3.84 (m, 1H), 3.27-3.06 (m, 2H), 2.98-2.64 (m, 7H), 2.43-2.33 (m, 1H), 1.83-1.63 (m, 4H), 1.57-1.24 (m, 5H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm. Čistoća: 99.7% (214 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.82 min; (M+H<+>) 435.5. Primer 138
(3R)-3-metil-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)-4-(4-fenilpirimidin-2-il)piperazin-1-karboksamid (pojedinačni enantiomer A )
[0355] Zamenom intermedijera 10 za intermedijer 9, ista reakciona sekvenca navedena u Primeru 137 je korišćena da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.19-8.09 (m, 2H), 7.58-7.47 (m, 3H), 7.22 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 5.70 (s, 1H), 4.91-4.80 (m, 1 H), 4.54-4.42 (m, 1H), 4.07-3.88 (m, 2H), 3.27-3.14 (m, 1H), 3.14-3.04 (m, 1H), 3.00-2.67 (m, 7H), 2.40-2.31 (m, 1H), 1.87-1.64 (m, 4H), 1.57-1.43 (m, 1H), 1.42-1.26 (m, 4H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm. Čistoća: 99.4% (214 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.83 min; (M+H<+>) 435.5.
Primer 139
(3S)-3-metil-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)-4-(4-fenilpirimidin-2-il)piperazin-1-karboksamid (pojedinačni enantiomer B)
[0356] Zamenom (R)-terc-butil 3-metilpiperazin-1-karboksilata za (S)-terc-butil 3-metilpiperazin-1-karboksilat, ista reakciona sekvenca navedena u Primeru 137 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18-8.09 (m, 2H), 7.57-7.47 (m, 3H), 7.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.91-4.80 (m, 1H), 4.53-4.42 (m, 1H), 4.05-3.87 (m, 2H), 3.26-3.14 (m, 1H), 3.09 (dd, J = 13.4, 3.8 Hz, 1H), 2.99-2.67 (m, 7H), 2.40-2.31 (m, 1H), 1.87-1.63 (m, 4H), 1.56-1.43 (m, 1H), 1.42-1.26 (m, 4H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm. Čistoća: >99.9% (214 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.83 min; (M+H<+>) 435.5.
Primer 140
(3S)-3-metil-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)-4-(4-fenilpirimidin-2-il)piperazin-1-karboksamid
(pojedinačni enantiomer A)
[0357] Zamenom (R)-terc-butil 3-metilpiperazin-1-karboksilata za (S)-terc-butil 3-metilpiperazin-1-karboksilat i intermedijera 10 za intermedijer 9, korišćena je ista reakciona sekvenca prikazana u Primeru 137 da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18-8.10(m, 2H), 7.56-7.48 (m, 3H), 7.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.93-4.81 (m, 1H), 4.54-4.43 (m, 1 H), 4.12-4.02 (m, 1H), 3.94-3.84 (m, 1H), 3.26-3.07 (m, 1H), 3.00-2.69 (m, 7H), 2.43-2.35 (m, 1H), 1.84-1.64 (m, 4H), 1.57-1.44 (m, 1H), 1.43-1.26 (m, 4H), 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 3H) ppm. Čistoća: 99.6% (214 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.82 min; (M+H<+>) 435.5.
Primer 141
3-metil-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)-4-(4-fenilpirimidin-2-il)piperazin-1-karboksamid
[0358] Zamenom (R)-terc-butil 3-metilpiperazin-1-karboksilata za racemski terc-butil 3-metilpiperazin-1-karboksilat i intermedijera 10 za intermedijer 5, ista reakciona sekvenca navedena u Primeru 137 je korišćena da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.08-8.06 (m, 2H), 7.50-7.49 (m, 3H), 7.00 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.06-4.98 (m, 1H), 4.66-4.58 (m, 1H), 4.37-4.35 (m, 1H), 4.00-3.89 (m, 1H), 3.78-3.66(m, 1H), 3.50-3.37 (m, 2H), 3.116-3.01 (m, 5H), 2.85-2.82 (m, 2H), 2.47-2.39 (m, 1H), 2.00-1.96 (m, 3H), 1.75-1.52 (m, 6H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 3H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 164.3, 161.4, 158.3, 157.2, 137.5, 130.5, 128.7, 127.0, 105.9, 59.0,53.24, 53.21, 47.9, 47.7,47.6, 47.4, 47.2, 46.22, 46.18, 43.9, 43.6, 39.8,39.6, 38.4, 36.7, 36.5, 25.9, 25.8, 24.44, 24.42, 24.2, 24.1, 15.2, 15.1 ppm. Čistoća: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.32min; (M+H<+>) 435.3.
Primer 142
3-etil-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)-4-(4-fenilpirimidin-2-il)piperazin-1-karboksamid
[0359] Zamenom (R)-terc-butil 3-metilpiperazin-1-karboksilata za terc-butil 3-etilpiperazin-1-karboksilat i intermedijera 10 za intermedijer 5, ista reakciona sekvenca navedena u Primeru 137 je korišćena da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.10-7.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96-6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.46 (s, 1H), 3.83-3.80(m, 2H), 3.08-2.78 (m, 8H), 2.41 (m, 1H), 2.24-2.21 (m, 1H), 2.01-1.52 (m, 13H) ppm. Čistoća: 97.7% (214 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.89 min; (M+H<+>) 449.5.
Primer 143
3-etil-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)-4-(4-fenilpirimidin-2-il)piperazin-1-karboksamid
[0360] Zamenom 2,4-dihloropirimidina za 2,4-dihloro-5-fluoropirimidin, (R)-terc-butil 3-metilpiperazin-1-karboksilat za racemski terc-butil 3-metilpiperazin-1-karboksilat i intermedijer 10 za intermedijer 5, ista reakciona sekvenca prikazana u Primeru 137 je korišćena da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.12-8.09 (m, 2H), 7.53-7.50 (m, 3H), 4.91-4.87 (m, 1H), 4.53-4.48 (m, 1H), 4.36-4.34 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.75-3.66 (m, 1H), 3.45-3.35(m, 2H), 3.15-2.84 (m, 7H), 2.44-2.39 (m, 1H), 1.99-1.85 (m, 3H), 1.74-1.52 (m, 6H), 1.29 (dd, J = 6.5 Hz & 2.0Hz, 3H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 157.8, 157.1, 151.5, 151.4, 150.9,148.9, 146.8, 146.6, 134.0, 130.6,128.9, 128.5, 59.0, 53.3, 47.9, 47.7, 47.6, 46.3, 46.2, 43.8, 43.6, 39.9, 39.7, 38.9, 36.7, 36.5, 25.9, 25.8, 24.5, 24.3, 24.2, 15.0,14.9 ppm. Čistoća: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.37 min; (M+H<+>) 453.3.
Primer 144
3-(metoksimetil)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)-4-(4-fenilpirimidin-2-il)piperazin-1-karboksamid
[0361] 2-hloro-4-fenilpirimidin (pripremljen kao što je opisano u primeru 137; 0,332 g, 1,74 mmol), terc-butil 3-(metoksimetil)piperazin-1-karboksilat (0,400 g, 1,74 mmol), N,N diizopropiletilamin (0,61 mL, 3,49 mmol) i acetonitril (8 mL) su stavljeni u zatvorenu mikrotalasnu reakcionu bočicu. Smeša je zagrevana uz mešanje u mikrotalasnom reaktoru 36 sati na 140°C. Reakcija je zatim koncentrovana i ostatak je podeljen između vode i etil acetata. Organski sloj je kombinovan sa drugim ekstraktom etil acetata, osušen (Na2SO4) i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida korišćenjem eluenta dihlorometan/metanol da bi se dobio terc-butil 3-(metoksimetil)-4-(4-fenilpirimidin-2-il)piperazin-1-karboksilat kao staklasta čvrsta supstanca boje ćilibara (0,397 g, 60%). Zaštitna grupa za t-butoksikarbonil je uklonjena iz ovog jedinjenja korišćenjem opšte procedure G da bi se dobio 2-(2-(metoksimetil)piperazin-1-il)-4-fenilpirimidin. intermedijer je, zauzvrat, reagovao sa intermedijerom 5 korišćenjem opšte procedure A da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.18-8.09 (m, 2H), 7.57-7.47 (m, 3H), 7.24 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.65 (s, 0.5H), 5.61 (s, 0.5H), 4.99-4.84 (m, 1H), 4.58-4.42 (m, 1H), 4.13-3.93 (m, 2H), 3.56-3.35 (m,2H), 3.29 (s, 1.5H), 3.28 (s, 1.5H), 3.25-3.03 (m, 2H), 3.01-2.65 (m, 7H), 2.37-2.28 (m, 1H), 1.86-1.61 (m, 4H),
14
1.55-1.21 (m, 5H) ppm. Čistoća: 99.4% (214 & 254nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.83 min; (M+H<+>) 465.4.
Primer 145
4-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il)-3-metil-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperazin-1-karboksamid
[0362] Zamenom 2-hloro-4-fenilpirimidina za 2-hloro-4-(4-fluorofenil)pirimidin, (R)-tercbutil 3-metilpiperazin-1-karboksilat za racemski terc-butil 3-metilpiperazin-1- karboksilat i intermedijer 10 za intermedijer 5, poslednja tri koraka primera 137 su korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.06-8.03 (m, 2H), 7.15 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.99-4.96 (m, 1H), 4.60-4.56 (m, 1H), 4.34 (d,J = 6.0Hz, 1H), 3.98-3.88 (m, 1H), 3.73-3.64 (m, 1H), 3.45-3.34(m, 2H), 3.13-2.84 (m, 7H), 2.40-2.37 (m, 1H), 1.96-1.53 (m, 9H), 1.29 (dd, J = 7.0 Hz & 2.5 Hz, 3H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 165.4, 163.4, 163.2, 161.3, 158.4, 157.2, 133.7, 139.0, 128.9, 115.7, 115.6, 105.5, 59.1, 53.3, 47.9, 47.7, 47.6, 47.4, 47.2, 46.3, 43.9, 43.6, 40.0, 39.8, 38.4, 36.8, 36.6, 25.9, 25.8, 24.5, 24.3, 24.2, 15.3.15.1 ppm. Čistoća: > 97% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.37 min; (M+H<+>) 453.3.
Primer 146
4-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il)-3-metil-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperazin-1-karboksamid
[0363] Zamenom fenilborne kiseline za (4-(2-metoksietoksi)fenil)bornu kiselinu, 2,4-dihloropirimidina za 2,4-dihloro-5-fluoropirimidin, (R)-terc-butil 3-metilpiperazin-1-karboksilat za racemski terc-butil 3-metilpiperazin-1-karboksilat i intermedijer 10 za intermedijer 5, ista reakciona sekvenca navedena u Primeru 137 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.91-4.81 (m, 1 H), 4.50-4.36 (m, 2H), 4.22-4.16 (m, 2H), 4.01-3.87 (m, 1H), 3.82-3.63 (m, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.43-3.30 (m, 2H), 3.14-2.80 (m, 7H), 2.47-2.38 (m, 1H), 1.99-1.78 (m, 3H), 1.78-1.48 (m, 6H), 1.26 (d, J = 2.2 Hz, 1.5H), 1.25 (d, J = 2.2 Hz, 1.5H) ppm. Čistoća: 98.7% (214 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.91 min; (M+H<+>) 527.5.
Primer 147
cis-3,5-dimetil-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)-4-(4-fenilpirimidin-2-il)piperazin-1-karboksamid
[0364] Mešana mešavina 2-hloro-4-fenilpirimidina (pripremljen kao što je opisano u Primeru 137; 0,190 g, 0,999 mmol), 2,2,6,6-tetrametilpiperidina i terc-butil cis-3,5-dimetilpiperazina-1-karboksilat je zagrevan na 140° tokom 48 sati i zatim koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida koristeći eluent heksan/etil acetat da bi se dobio terc-butil cis-3,5-dimetil-4-(4-fenilpirimidin-2-il)piperazin-1-karboksilat kao bela čvrsta supstanca (0,094 g, 26%). U mešani i ohlađeni (0°C) rastvor ovog intermedijera (0,185 g, 0,500 mmol) u dihlorometanu (1 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (4 mL). Reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je dodatna 2 sata. U ovom trenutku, smeša je razblažena zasićenim vodenim rastvorom natrijum karbonata (dovoljno da se rastvor učini baznim) i ekstrahovana sa dihlorometanom. Kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2S04) i koncentrovani da bi se dobio 2-(cis-2,6-dimetilpiperazin-1-il)-4-fenilpirimidin kao žuto ulje (0,136 g, 100%). Korišćenjem opšte procedure A i intermedijera 5, ovaj intermedijer je korišćen za dobijanje jedinjenja iz naslova kao bele čvrste supstance (0,068 g, 31%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.09-8.06 (m, 2H), 7.51-7.49 (m, 3H), 7.01 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.98-4.96 (m, 2H), 4.44 (s, 1H), 3.97 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.28-2.90 (m, 8H), 2.48 (m, 1H), 1.98-1.57 (m, 9H), 1.38 (t, J = 7.5 Hz, 6H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 164.2, 160.8,158.3, 157.2, 137.7, 130.5,128.7, 126.9, 105.7, 59.0, 53.3, 48.8, 48.2, 48.0, 46.4, 46.3, 46.0, 39.6, 36.6, 26.0, 24.3, 24.0, 19.4 ppm. Čistoća: > 95% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.99 min; (M+H<+>) 449.4.
Primer 148
4-(5-Fluoro-4-(4-(metoksimetil)fenil)pirimidin-2-il)-3-izopropil-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperazin -1-karboksamid
[0365] Zamenom 2,4-dihloropirimidina za 2,4-dihloro-5-fluoropirimidin i fenilborne kiseline za 2-(4-(metoksimetil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioksaborolan, prvi korak primera 137 je korišćen za dobijanje 2-hloro-5-fluoro-4-(4-(metoksimetil)fenil)pirimidina. U mešani rastvor ovog intermedijera (0,400 g, 1,58 mol) u toluenu (8 mL) dodat je terc-butil 3-izopropilpiperazin-1-karboksilat (0,434 g, 1,90 mmol), bis(tri-terc-butilfosfin)paladijum (0) (0,081 g, 0,158 mmol), trimetilheksadecilamonijum hlorid (0,101 g, 0,316 mmol) i 50% vodeni rastvor natrijum hidroksida (0,25 mL, 4,73 mmol). Smeša je zagrevana na 100°C preko noći i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum
14
dioksida koristeći eluent heksan/etil acetat da bi se dobio delimično prečišćen terc-butil 4-(5-fluoro-4-(4-(metoksimetil)fenil)pirimidin-2-il)-3-izopropilpiperazin -1-karboksilat kao svetlo žuto ulje (0,500 g). Ovaj materijal je stavljen u dihlorometan (5 mL), mešan i tretiran trifluorosirćetnom kiselinom (3,0 mL). Posle 3 sata, reakcija je koncentrovana i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom reverzne faze preko C18 silicijum dioksida korišćenjem eluenta acetonitril/voda/trifluorosirćetna kiselina.5-Fluoro-2-(2-izopropilpiperazin-1-il)-4-(4-(metoksimetil)fenil)pirimidin je dobijen kao svetlo žuto ulje (0,200 g, 36% za dva koraka). Korišćenjem opšte procedure A i intermedijera 5, ovaj intermedijer je korišćen za dobijanje jedinjenja iz naslova kao bele čvrste supstance (0,105 g, 63%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.75-4.72 (m, 1H), 4.59-4.55 (m, 3H), 4.33-4.31 (m, 1H), 3.94-3.86 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.28-3.19 (m, 2H), 3.07-2.85 (m, 7H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.26-2.19 (m, 1H), 1.94-1.50 (m, 9H), 1.13 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 7.5 Hz, 3H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 158.4, 157.0, 151.1, 151.0, 150.4, 148.4, 146.7, 146.4, 140.9, 133.4, 129.0, 128.9, 127.5, 74.2, 59.0,58.3, 57.5, 57.3, 53.2,47.8, 47.6, 46.4, 46.1, 44.0, 43.9, 43.5, 43.3, 39.9, 39.7, 39.1, 36.7, 36.4, 27.1, 27.0, 25.9, 25.7, 24.4, 24.1, 20.4, 20.2, 19.1, 19.0 ppm. Čistoća: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.54min; (M+H<+>) 525.3.
Primer 149
4-(4-(4-(metoksimetil)fenil)pirimidin-2-il)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)-3-(trifluorometil)piperazin-1 -karboksamid
[0366] Zamenom fenilborne kiseline za 2-(4-(metoksimetil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan, prvi korak primera 137 je korišćen za dobijanje 2-hloro- 4-(4-(metoksimetil)fenil)pirimidin. U mešani rastvor ovog intermedijera (880 mg, 3,75 mmol) u toluenu (30 mL) dodat je terc-butil 3-(trifluorometil)piperazin-1-karboksilat (1,10 g, 4,33 mmol), cezijum karbonat (6,11 g, 18,75 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftalen (700 mg, 1,12 mmol i paladijum(II) acetat (0,168 g, 0,748 mmol). Smeša je zagrevana na refluksu preko noći, ohlađena i razblažena vodom (~100 mL). Smeša je ekstrahovana etil acetatom i kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2S04) i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida koristeći eluent heksan/etil acetat da bi se dobio terc-butil 4-(4-(4-(metoksimetil)fenil)pirimidin-2-il)-3-(trifluorometil)piperazin-1 -karboksilat kao bezbojna guma (0,179 g, 11%). Zaštitna grupa za t-butoksikarbonil je uklonjena iz ovog jedinjenja korišćenjem opšte procedure G da bi se dobio 4-(4-(metoksimetil)fenil)-2-(2-(trifluorometil)piperazin-1-il)pirimidin. Ovaj intermedijer je,
14
zauzvrat, reagovao sa Intermedijerom 5 korišćenjem opšte procedure A da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J =7.8 Hz, 2H),7.45 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H), 5.72-5.58 (m, 1H), 4.93-4.79 (m, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.43-4.36 (m, 1H), 4.26-4.18 (m, 0.5H), 4.16-4.08 (m, 0.5H), 4.05-3.89 (m, 1H), 3.59-3.40 (m, 5H), 3.15-2.75 (m, 7H), 2.44-2.35 (m, 1H), 1.98-1.41 (m, 9H) ppm. Čistoća: >99.9% (214 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.90 min; (M+H<+>) 533.3.
Primer 150
3-(difluorometil)-4-(4-(4-(metoksimetil)fenil)pirimidin-2-il)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperazin-1 -karboksamid
[0367] Zamenom terc-butil 3-izopropilpiperazin-1-karboksilata za terc-butil 3-(difluorometil)piperazin-1-karboksilat, poslednja tri koraka primera 148 su korišćena da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.476 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.17 (t, J = 56 Hz, 1H), 5.14-5.10 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.41-4.39 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 2H), 3.58-3.45 (m, 5H), 3.18-2.84 (m, 7H), 2.41-2.38 (m, 1H), 1.95-1.50 (m, 9H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.3, 161.5, 158.4, 156.4, 141.2, 136.4, 132.1, 131.9, 128.5, 128.4, 114.7 (td, J = 246 Hz & 7.4 Hz), 107.0, 74.2, 59.1, 58.3, 53.2, 52.9, 52.6, 52.4, 52.1, 47.7, 47.5, 46.3, 46.1, 43.4, 43.2, 39.7, 39.6, 39.5, 39.4, 36.7, 36.5, 30.9, 25.8, 25.6, 24.4, 24.0 ppm. Čistoća: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.29 min; (M+H<+>) 515.3. Primer 151
3-izopropil-4-(4-(4-(metoksimetil)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4- il)piperazin-1-karboksamid
[0368] U mešanu i ohlađenu (0°C) suspenziju 2,4-dihloro-1,3,5-triazina (0,800 g, 5,33 mmol) i kalijum karbonata (1,47 g, 10,7 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) je dodat, kap po kap tokom 30 minuta, rastvor terc-butil 3-izopropilpiperazin-1-karboksilata (1,22 mg, 5,33 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL). Smeša je mešana na 0°C tokom 2 sata, a zatim na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je zatim koncentrovana i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni preko neutralnog aluminijuma korišćenjem eluenta heksan/etil acetat da bi se dobio terc-butil 4-(4-hloro-1,3,5-triazin-2-il)-3- izopropilpiperazin-1-karboksilat kao bela čvrsta supstanca (1,10 g, 60%). U mešani rastvor ovog intermedijera a (0,450 g, 1,32 mmol) u 1,4-dioksanu je dodat 2-(4-((2-metoksietoksi)metil)fenil)-4,4,5,5-
14
tetrametil-1 ,3,2-dioksaborolan (0,391 g, 1,58 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (0,119 g, 0,130 mmol), 2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenil (0,124 g, 0,260 mmol) i cezijum karbonat (1,08 g, 3,31 mmol). Smeša je zagrevana preko noći na 140°C tokom 16 sati, filtrirana kroz celit i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko silika gela korišćenjem eluenta dihlorometan/metanol da bi se dobio terc-butil 3-izopropil-4-(4-(4-(metoksimetil)fenil)-1,3,5-triazin-2-il )piperazin-1-karboksilat kao bela čvrsta supstanca (200 mg, 35%). U mešani i ohlađeni (0°C) rastvor ovog intermedijera (200 mg, 0,470 mmol) u dihlorometanu (10 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (10 mL).
Reakcija je mešana još 3 sata na 0°C pre razblaživanja sa 2,0 N vodenim rastvorom kalijum karbonata (dovoljno da se smeša učini baznom) i ekstrakcije sa dihlorometanom.
Kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene (Na2SO4) i koncentrovane da bi se dobio 2-(2-izopropilpiperazin-1-il)-4-(4-(metoksimetil)fenil)-1,3,5-triazin kao beli čvrsta supstanca (150 mg, sirova). Korišćenjem opšte procedure A i intermedijera 5, ovaj intermedijer je korišćen za dobijanje jedinjenja iz naslova kao svetlo žute čvrste supstance (0,040 g, 15%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.41-8.37 (m, 2H), 7.47-7.45 (m, 2H), 4.99 (m, 0.5H), 4.80 (m, 1H), 4.63 (m, 0.5H), 4.56 (s, 2H), 4.35 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.08-3.89 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.19-2.84 (m, 9H), 2.42-2.40 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.98-1.56 (m, 9H), 1.19-1.13 (m, 3H), 0.89-0.85 (m, 3H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.5, 170.2, 166.2, 166.0, 164.5, 156.8, 142.5, 135.6, 135.5,128.6, 128.5, 127.5, 74.2, 59.2, 59.1,58.3, 56.8, 56.7, 56.6, 53.1, 47.6, 47.5, 46.4, 46.2, 44.5, 44.1, 44.0, 43.6, 43.5, 43.4, 43.3, 39.8, 39.6, 38.6, 38.4, 36.6, 36.4, 27.0, 26.6,26.5, 25.8, 25.6, 24.3,24.0, 20.5, 20.4, 20.3, 20.2, 19.0, 18.7 ppm. Čistoća: > 95% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.90min; (M+H<+>) 508.3.
Primer 152
(3R)-4-(5-(4-fluorofenoksi)pirimidin-2-il)-3-metil-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperazin-1- karboksamid
[0369] Zamenom 2-hloro-5-fluoro-4-(4-(metoksimetil)fenil)pirimidina za 2-hloro-5-(4-fluorofenoksi)pirimidin (pripremljen kao što je opisano u Primeru 129) i terc-butil 3-izopropilpiperazin-1-karboksilat za (R)-terc-butil 3-metilpiperazin-1-karboksilat, poslednja tri koraka primera 148 su korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 2H), 7.02-6.99 (m, 2H), 6.92-6.89 (m, 2H), 4.85-4.73 (m, 1H), 4.45-4.32 (m, 2H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3.73-3.62 (m, 1H), 3.37-3.32 (m, 2H), 3.10-2.79 (m, 7H), 2.43-2.38 (m, 1H), 1.99-1.48 (m, 9H), 1.25-1.23 (m, 3H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, CD3OD) δ
14
160.2, 159.3, 158.5, 158.4, 157.8, 155.7, 152.0, 143.5, 119.4, 119.3, 117.8, 117.6, 59.6, 54.4, 54.3,49.4, 49.0, 48.7, 48.5,48.4, 48.2, 46.8, 46.5, 44.7, 44.4, 39.9, 39.8, 37.1, 36.9, 27.3, 27.1, 25.8, 25.7, 25.4, 25.3, 15.5,15.4 ppm. Čistoća: > 96% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.37 min; (M+H<+>) 469.2.
Primer 153
3-etinil-4-(4-(4-(metoksimetil)fenil)pirimidin-2-il)-N-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)piperazin-1-karboksamid
[0370] U mešani rastvor 2-hloro-4-(4-(metoksimetil)fenil)pirimidina (pripremljen kao što je opisano u Primeru 149; 0,936 g, 4,00 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 mL) je dodato terc -butil 3-(hidroksimetil)piperazin-1-karboksilat (1,73 g, 8,00 mmol). Reakcija je zagrevana na 90°C tokom 5 dana i zatim koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko silika gela koristeći eluent heksan/etil acetat da bi se dobio terc-butil 3-(hidroksimetil)-4-(4-(4-(metoksimetil)fenil)pirimidin-2-il)piperazin-1 -karboksilat kao bela čvrsta supstanca (1,066 g, 65%). U mešani rastvor ovog intermedijera (0,543 g, 1,32 mmol) u etil acetatu (10 mL) dodata je 2-jodoksibenzojeva kiselina (1,10 g, 3,93 mmol). Reakcija je zagrevana na 80°C tokom 3 sata i zatim koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko silika gela koristeći eluent heksan/etil acetat da bi se dobio terc-butil 3-etinil-4-(4-(4-(metoksimetil)fenil)pirimidin-2-il)piperazin-1-karboksilat kao žuto ulje (0,480 g, 89%).
Zaštitna grupa za t-butoksikarbonil je uklonjena iz ovog jedinjenja korišćenjem opšte procedure G da bi se dobio 2-(2-etinilpiperazin-1-il)-4-(4-(metoksimetil)fenil)pirimidin. Ovaj intermedijer je, zauzvrat, reagovao sa intermedijerom 5 korišćenjem opšte procedure A da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.67-4.50 (m, 4H), 4.29-3.99 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.42-3.30 (m, 2H), 3.09-2.84 (m, 7H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.23-2.22 (m, 1H), 1.99-1.55 (m, 9H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 164.3, 161.3, 158.5, 156.8, 156.7, 141.1, 136.5, 127.8, 127.2, 107.2, 81.2, 81.1, 74.2, 71.8, 71.7, 59.1, 59.0, 53.3, 53.2, 48.9, 48.5, 47.9, 47.8, 46.2, 46.1, 44.0, 39.7, 39.6, 36.7, 36.6, 25.8, 24.4, 24.1 ppm. Čistoća: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.35 min; (M+H<+>) 489.3.
Primer 154
1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il 3-metil-4-(4-fenilpirimidin-2-il)piperazin-1-karboksilat
14
[0371] Zamenom (R)-terc-butil 3-metilpiperazin-1-karboksilata za racemski terc-butil 3-metilpiperazin-1-karboksilat, prva tri koraka Primera 137 su korišćena za dobijanje 2-(2-metilpiperazin-1-il)-4-fenilpirimidin. Intermedijer je, zauzvrat, reagovao sa Intermedijerom 3 korišćenjem opšte procedure C da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.07-8.04 (m, 2H), 7.49-7.47 (m, 3H), 6.99 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.25-4.02 (m, 2H), 3.30-2.82 (m, 9H), 2.36-1.57 (m, 7H), 1.26 (d, J = 7.0 Hz, 3H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 164.3, 161.5, 158.4, 155.4, 137.6, 130.5, 128.7, 126.9, 105.9, 79.2.79.1, 51.8, 48.3, 48.0, 47.9, 47.6, 46.6, 46.3, 45.4, 45.3, 43.8, 43.6, 38.2, 33.5, 30.8, 30.7, 24.8, 22.4, 22.3, 14.5, 14.2 ppm.
Čistoća: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); vreme zadržavanja 1.48 min; (M+H<+>) 422.2. ∗Primer 155
Hinuklidin-3-il (2-(4'-(2-metoksietoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)karbamat [0372] Korišćenjem opšte procedure F i ulaza reakcije etil 2-(4-bromofenil)-2-metilpropanoat i 4-(2-metoksietoksi)fenilbornu kiselinu, etil 2-(4'-(2-metoksietoksi)-[1, 1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoat je pripremljen kao sivobela čvrsta supstanca. U mešani rastvor ovog jedinjenja (3,01 g, 8,78 mmol) u 1:1:1 (v/v/v) tetrahidrofuran/etanol/voda (45 mL) dodat je litijum hidroksid monohidrat (1,47 g, 61,4 mmol). Smeša je zagrevana na refluksu preko noći i zatim koncentrovana. Ostatak je rastvoren u vodi, tretiran sa 1N hlorovodoničnom kiselinom (65 mL) i ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani da bi se dobila 2-(4'-(2-metoksietoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanska kiselina kao bela čvrsta supstanca (2,75 g, 100%). Ovaj intermedijer i hinuklidin-3-ol su reagovali prema opštoj proceduri H da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojna, staklasta čvrsta supstanca (23%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62-7.29 (m, 7H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.47-4.37 (m, 1H), 4.17-4.08 (m, 2H), 3.72-3.62 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.09-2.25 (m, 6H), 2.05-1.18 (m, 11H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 157.9, 154.5, 146.7, 137.4, 132.5, 127.5, 125.7, 125.2, 114.8, 70.4, 70.0, 66.9, 58.2, 55.4, 54.2, 46.9, 45.9, 29.4, 25.3, 24.2, 19.2 ppm. Čistoća: 100%, 99.1% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.87 min; (M+H<+>) 439.0.
∗Primer 156
(S)-kvinuklidin-3-il (2-(4'-(2-metoksietoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)karbamat [0373] Korišćenjem opšte procedure H i ulaza reakcije 2-(4'-(2-metoksietoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanska (pripremljena kao što je opisano u Primeru 1) i ( S)-hinuklidin-3-ol,
1
jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao bezbojna, staklasta čvrsta supstanca. NMR podaci se poklapaju sa onima iz primera 1. Čistoća: 100%, 100% (210 i 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0,87 min; (M+H<+>) 439,5.
Primer 157
(R)-1-(2-(4'-(2-metoksietoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)-3-(3-metilhinuklidin-3-il) urea
[0374] Korišćenje opšte procedure H i ulaza reakcije 2-(4'-(2-metoksietoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanska (pripremljena kao što je opisano u Primeru 155) i intermedijer 12, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.15 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.15-4.08 (m, 2H), 3.74-3.64 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.74-2.44 (m, 6H), 1.93-1.85 (m, 1H), 1.85-1.73 (m, 1H), 1.67-1.56 (m, 1H), 1.53 (d, J = 11.9 Hz, 6H), 1.42-1.31 (m, 1H), 1.29 (s, 2H), 1.29-1.20 (m, 1H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 157.9, 156.9, 147.8, 137.2, 132.5, 127.5, 125.6, 125.3, 114.8, 70.4, 66.9, 63.6, 58.2, 53.8, 50.7, 46.2, 46.1, 30.4, 30.3, 29.9, 25.1, 23.0, 22.3 ppm. Čistoća: 100%, 99.9% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.97 min; (M+H<+>) 452.4.
Primer 158
(S)-1-(2-(4'-(2-metoksietoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)-3-(3-metilhinuklidin-3-il) urea
[0375] Korišćenje opšte procedure H i ulaza reakcije 2-(4'-(2-metoksietoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanska (pripremljena kao što je opisano u Primeru 155) i intermedijer 11, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao bela čvrsta supstanca. NMR podaci se poklapaju sa onima iz primera 3. Čistoća: 100%, 99,9% (210 i 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0,97 min; (M+H<+>) 452,4.
Primer 159
1-(3-etilhinuklidin-3-il)-3-(2-(4'-(2-metoksietoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)urea [0376] Korišćenje opšte procedure H i ulaza reakcije 2-(4'-(2-metoksietoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanska (pripremljena kao što je opisano u Primeru 155) i intermedijer 2, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.18 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.32-3.96 (m, 2H), 3.87-3.63 (m, 2H), 3.32 (s, 3H),
1 1
2.75-2.45 (m, 6H), 1.93-1.58 (m, 4H), 1.53 (d, J = 16.2 Hz, 7H), 1.42-1.13 (m, 2H), 0.75 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 157.9, 156.8, 147.8, 137.2, 132.5, 127.5,125.6, 125.3, 114.8, 70.4, 66.9, 62.9,58.1, 53.7, 53.2, 46.5, 46.3, 30.4, 29.8, 27.8,27.7, 22.6, 22.3, 8.0ppm. Čistoća: 100%, 99.9% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 1.00 min; (M+H<+>) 466.4.
Primer 160
1-(2-(4'-(2-metoksietoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)-3-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2] nonan-4-il)urea
[0377] Korišćenje opšte procedure H i ulaza reakcije 2-(4'-(2-metoksietoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanska (pripremljena kao što je opisano u Primeru 155) i intermedijer 5, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.22 (br s, 1H), 5.72 (br s, 1H), 4.20-4.07 (m, 2H), 3.85-3.60(m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.93-2.66 (m,6H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.83-1.36 (m, 10H), 1.33-1.19 (m, 4H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 157.9, 156.8, 147.8, 137.2, 132.5, 127.5, 125.6, 125.3, 114.8, 70.4, 66.9, 58.2, 57.2, 53.7, 52.8, 48.1, 45.0, 36.2, 30.4, 29.8, 26.2, 24.4, 23.9 ppm. Čistoća: 100%, 99.0% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.98 min; (M+H<+>) 466.4. Primer 161
N-(2-(4'-(2-metoksietoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)-1,4-diazabiciklo[3.2.2]nonan-4-karboksamid
[0378] Korišćenje opšte procedure H i ulaza reakcije 2-(4'-(2-metoksietoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanska (pripremljena kao što je opisano u Primeru 155) i intermedijer 6, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.8Hz, 2H), 6.12(s, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.12 (dd, J = 5.4, 3.8Hz, 2H), 3.75-3.62 (m, 2H), 3.48 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.96-2.70 (m, 6H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.68-1.40 (m, 8H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 157.8, 155.4, 148.1, 136.9, 132.7, 127.5, 125.5, 125.2, 114.8, 70.4, 66.9, 58.1, 57.5, 54.5, 46.6, 46.0, 41.4, 30.2, 27.0 ppm. Čistoća: 100%, 100% (210& 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.85 min; (M+H<+>) 438.5.
Primer 162
1-(1-(4'-(2-metoksietoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)-3-(hinuklidin-3-il)urea
1 2
[0379] Zamenom etil 2-(4-bromfenil)-2-metilpropanoata za etil 1-(4-bromofenil)ciklopropankarboksilat, reakciona sekvenca prikazana u Primeru 155 je korišćena za dobijanje 1-(4'-(2-metoksietoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropankarboksilna kiselina. Ovaj intermedijer i hinuklidin-3-amin su reagovali u skladu sa opštom procedurom H da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.8Hz, 2H), 6.68 (brs, 1H), 5.99 (br s, 1H), 4.15-4.09 (m, 2H), 3.75-3.63 (m, 2H), 3.61-3.50 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 13.6, 9.5 Hz, 1H), 2.73-2.54 (m, 4H), 2.35-2.22 (m, 1H), 1.71-1.40 (m, 4H), 1.36-1.24 (m, 1H), 1.21-1.08 (m, 4H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 157.9, 157.5, 143.4, 136.9, 132.4, 127.5, 125.7, 125.0, 114.8, 70.4, 66.9, 58.2, 56.1, 46.9, 46.3, 46.1, 33.9, 26.1, 25.6, 19.8, 18.6 ppm. Čistoća: 100%, 99.9% (210& 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.82 min; (M+H<+>) 436.3.
Primer 163
1-(1-(4'-(2-metoksietoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)-3-(3-metilhinuklidin-3-il)urea [0380] Korišćenjem opšte procedure H i ulaza reakcije 1-(4'-(2-metoksietoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropankarboksilne kiseline (pripremljene kao što je opisano u Primeru 162) i intermedijera 1, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.17-4.06 (m, 2H), 3.80-3.61 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.82-2.52 (m, 6H), 1.99-1.82 (m, 1H), 1.78-1.54 (m, 2H), 1.46-1.30 (m, 4H), 1.29-1.19 (m, 1H), 1.19-1.11 (m, 4H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 157.9, 157.3, 143.5, 136.9, 132.4,127.5, 125.7, 124.8, 114.8, 70.4,66.9, 63.4, 58.2,50.9, 46.2, 46.0, 33.8, 30.4, 25.0, 23.0, 22.3, 18.8 ppm. Čistoća: 100%, 99.9% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.85 min; (M+H<+>) 450.4.
Primer 164
1-(3-etilhinuklidin-3-il)-3-(1-(4'-(2-metoksietoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)urea [0381] Korišćenjem opšte procedure H i ulaza reakcije 1-(4'-(2-metoksietoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropankarboksilne kiseline (pripremljene kao što je opisano u Primeru 162) i intermedijera 2, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.17-4.03 (m, 2H), 3.77-3.61 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.77-2.51 (m, 6H), 1.97-1.83 (m, 2H), 1.78-1.49 (m, 3H), 1.43-1.30 (m,
1
1H), 1.30-1.20 (m, 1H), 1.20-1.04 (m, 4H), 0.73 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 157.9, 157.1, 143.4,136.9, 132.4, 127.5, 125.7,124.7, 114.8, 70.4, 66.9, 62.8, 58.2, 53.4, 46.4,46.3, 33.8, 27.8, 27.7,22.6, 22.3, 18.9, 7.9 ppm. Čistoća: 99.9%, 99.5% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.89 min; (M+H<+>) 464.4.
Primer 165
1-(1-(4'-(2-metoksietoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)-3-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4- il)urea
[0382] Korišćenjem opšte procedure H i ulaza reakcije 1-(4'-(2-metoksietoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropankarboksilne kiseline (pripremljene kao što je opisano u Primeru 162) i intermedijera 5, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.20-4.05 (m, 2H), 3.72-3.62 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.94-2.54 (m, 6H), 2.18-2.06 (m, 1H), 1.83-1.57 (m, 3H), 1.57-1.00 (m, 10H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 157.9, 157.2, 143.5, 136.9, 132.4, 127.5, 125.7, 124.8, 114.8, 70.4, 66.9, 58.2,57.4, 52.7, 47.9, 45.0,39.1, 36.4,33.8, 26.1, 24.4, 24.0, 18.9, 18.7 ppm. Čistoća: 100%, 99.3% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.85 min; (M+H<+>) 464.4.
∗Primer 166
Hinuklidin-3-il (1-(4'-(2-metoksietoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)karbamat [0383] Korišćenjem opšte procedure H i ulaza reakcije 1-(4'-(2-metoksietoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropankarboksilna kiselina (pripremljena kao što je opisano u Primeru 162) i hinuklidin-3-ol, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao staklasta, ljubičasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (br s, 1H), 7.60-7.46 (m, 4H), 7.29-7.13 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.58-4.46 (m, 1H), 4.17-4.07 (m, 2H), 3.72-3.61 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.13-2.89 (m, 1H), 2.83-2.24 (m, 5H), 1.84-1.01 (m, 9H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 157.9, 156.0, 142.4, 137.1, 132.4, 127.5, 125.8, 125.1, 114.8, 70.4, 70.4, 66.9, 58.1, 55.5, 46.9, 46.0, 34.3, 25.3, 24.2, 19.2, 18.1 ppm. Čistoća: 100%, 99.9% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.83 min; (M+H<+>) 437.0.
∗Primer 167
Hinuklidin-3-il (2-(3'-(2-metoksietoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)karbamat
1 4
[0384] Zamenom 4-(2-metoksietoksi)fenilborne kiseline za 3-(2-metoksietoksi)fenilbornu kiselinu za, reakciona sekvenca prikazana u Primeru 155 je korišćena za dobijanje 2-(3'-(2-metoksietoksi)-[1 ,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanska kiselina. Ovaj intermedijer i hinuklidin-3-ol su reagovali prema opštoj proceduri H da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao staklasta, bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63-7.31 (m, 6H), 7.24-7.10 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 4.51-4.34 (m, 1H), 4.21-4.08 (m, 2H), 3.72-3.64 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.09-2.26 (m, 5H), 2.04-1.22 (m, 9H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 158.9, 154.6, 147.6, 141.5, 137.6, 129.9, 126.3, 125.2, 118.9, 113.2, 112.5, 70.4, 70.0, 66.9, 58.2, 55.4, 54.2, 46.9, 45.9, 29.4, 25.3, 24.2, 19.2 ppm. Čistoća: 100%, 100% (210& 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.91 min; (M+H<+>) 439.4.
∗Primer 168
1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il (2-(3'-(2-metoksietoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)karbamat
[0385] Korišćenje opšte procedure H i ulaza reakcije 2-(3'-(2-metoksietoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanske kiseline (pripremljene kao što je opisano u Primeru 167) i intermedijer 3, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao staklasta čvrsta supstanca boje ćilibara.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53-7.31 (m, 4H), 7.24-7.12 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 4.65-4.55 (m, 1H), 4.26-4.08 (m, 2H), 3.83-3.60 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.00-2.45 (m, 6H), 1.97-1.34 (m, 13H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 158.9, 154.2, 147.7, 141.5, 137.6, 129.9, 126.3, 125.2,118.9, 113.2, 112.5, 77.1, 70.4, 66.8, 58.2, 54.1, 51.4,47.7, 44.6, 33.5, 30.6,29.6, 24.7, 22.2 ppm. Čistoća: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.92 min; (M+H<+>) 453.4.
Primer 169
N-(2-(3'-(2-metoksietoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)-1,4-diazabiciklo[3.2.2]nonan-4-karboksamid
[0386] Korišćenjem opšte procedure H i ulaza reakcije 2-(3'-(2-metoksietoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanska kiselina (pripremljena kao što je opisano u Primeru 167) i intermedijer 6, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao sivobela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.44-7.28 (m, 3H), 7.25-7.09 (m, 2H), 6.14 (br s, 1H), 4.22-4.12 (m, 3H), 3.70-3.65 (m, 2H), 3.52-3.45 (m, 2H), 3.32(s, 3H), 2.95-2.75 (m, 6H), 1.93-1.82 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 8H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 158.9, 155.4, 149.0, 141.7,137.1, 129.9, 126.1, 125.2,118.9, 113.1, 112.5, 70.4, 66.8, 58.2, 57.5, 54.5, 46.6,
1
46.0, 41.5, 30.2, 27.0ppm. Čistoća: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.86 min; (M+H<+>) 438.4.
∗Primer 170
Hinuklidin-3-il (2-(4'-(2-metoksietoar)-[1,1'-bifenil]-3-il)propan-2-il)karbamat [0387] Zamenom etil 2-(4-bromofenil)-2-metilpropanoata za etil 2-(3-bromofenil)-2-metilpropanoat, reakciona sekvenca prikazana u Primeru 155 je korišćena za dobijanje 2-(4'-(2-metoksietoksi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-metilpropanska kiselina. Ovaj intermedijer i hinuklidin-3-ol su reagovali u skladu sa opštom procedurom H da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62-7.20 (m, 7H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.48-4.35 (m, 2H), 4.18-4.08 (m, 2H), 3.72-3.62 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.10-2.19 (m, 6H), 2.10-1.10 (m, 11H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 158.0, 154.6, 148.8, 139.5, 133.1, 128.5, 127.7, 123.8, 123.2, 122.7, 114.8, 70.4, 69.9, 67.0, 58.2, 55.3, 54.5,47.0, 45.9, 29.4, 25.3,24.2, 19.2ppm. Čistoća: 97.4%, 94.6% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.88 min; (M+H<+>) 439.3.
∗Primer 171
1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il(2-(4'-(2-metoksietoksi)-[1,1'-bifenil]-3-il)propan-2-il)karbamat
[0388] Korišćenjem opšte procedure H i ulaza reakcije 2-(4'-(2-metoksietoksi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-metilpropanska kiselina (pripremljena kao što je opisano u Primeru 170) i intermedijer 3, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao smeđa čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60-7.19 (m, 7H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.66-4.55 (m, 1H), 4.17-4.09 (m, 2H), 3.72-3.63 (m, 2H), 3.32(s, 3H), 3.02-2.40 (m, 5H), 1.98-1.30 (m, 3H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 158.0, 154.3, 148.9, 139.4, 133.1, 128.5, 127.7, 123.8, 123.2, 122.7, 114.8, 77.0, 70.4, 67.0,58.2,54.5, 51.4, 47.6,44.7,30.6, 29.9, 24.7, 22.1, 18.6 ppm. Čistoća: 97.0%, 93.9% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.89 min; (M+H<+>) 453.3. ∗Primer 172
Hinuklidin-3-il (2-(4'-(3-metoksipropoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)karbamat [0389] U mešani rastvor 4-jodofenola (10,05 g, 45,68 mmol) u acetonitrilu (100 mL) dodat je kalijum karbonat (6,95 g, 50,2 mmol) i 1-hloro-3-metoksipropan (6,4 mL, 57,1 mmol).
Smeša je zagrevana na refluksu preko noći i zatim koncentrovana. Ostatak je stavljen u vodu
1
i ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su isprani vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, osušeni (Na2S04) i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida korišćenjem eluenta heksan/etil acetat da bi se dobio 1-jodo-4-(3-metoksipropoksi)benzen kao bezbojno ulje (4,39 g, 33%). Ovaj intermedijer i etil 2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanoat su reagovali prema opštoj proceduri F da bi se dobio etil 2 -(4'-(3-metoksipropoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoat. U mešani rastvor ovog jedinjenja (0,693 g, 1,94 mmol) u 1:1:1 (v/v/v) tetrahidrofuran/etanol/voda (10 mL) dodat je litijum hidroksid monohidrat (0,326 g, 7,77 mmol). Smeša je zagrevana na refluksu preko noći i zatim koncentrovana. Ostatak je rastvoren u vodi, tretiran sa 1N hlorovodoničnom kiselinom (10 mL) i ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani da bi se dobila 2-(4'-(3-metoksipropoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanska kiselina u obliku voska, prljavo bela čvrsta supstanca (0,630 g, 99%). Ovaj intermedijer i hinuklidin-3-ol su reagovali u skladu sa opštom procedurom H da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao staklasta, bezbojna čvrsta supstanca (62%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61-7.29 (m, 7H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.47-4.36 (m, 1H), 4.05 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.10-2.25 (m, 6H), 2.04-1.74 (m, 4H), 1.65-1.23 (m, 9H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 158.0, 154.5, 146.7, 137.4, 132.4, 127.5, 125.7, 125.2, 114.8, 69.9, 68.5, 64.6, 57.9, 55.4, 54.2, 46.9, 46.0, 29.4, 29.0, 25.2, 24.1, 19.2 ppm. Čistoća: 97.7%, 98.2% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.96 min; (M+H<+>) 453.5.
Primer 173
1-(2-(4'-(3-metoksipropoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)-3-(3-metilhinuklidin-3-il)urea
[0390] Korišćenjem opšte procedure H i ulaza reakcije 2-(4'-(3-metoksipropoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanska kiselina (pripremljena kao što je opisano u Primeru 172) i intermedijer 1, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.17 (br s, 1H), 5.79 (br s, 1H), 4.05 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.74-2.51 (m, 6H), 2.01-1.74 (m, 4H), 1.68-1.45 (m, 7H), 1.44-1.21 (m, 5H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 158.0, 156.9, 147.7, 137.2, 132.4, 127.5, 125.6, 125.3, 114.8, 68.5, 64.6, 63.4, 57.9, 53.8, 50.7, 46.1, 46.0, 30.3,29.9, 29.0, 25.1,
1
22.8, 22.2 ppm. Čistoća: 98.0%, 98.1% (210& 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.94 min; (M+H<+>) 466.5.
Primer 174
N-(2-(4'-(3-metoksipropoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)-1,4-diazabiciklo[3.2.2]nonan-4-karboksamid
[0391] Korišćenjem opšte procedure H i ulaza reakcije 2-(4'-(3-metoksipropoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanska kiselina (pripremljena kao što je opisano u Primeru 172) i intermedijer 6, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.11 (s, 1H), 4.22-4.16 (m, 1H), 4.05 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.52-3.44 (m, 6H), 3.26 (s, 3H), 2.96-2.73 (m, 6H), 2.01-1.81 (m, 4H), 1.65-1.48 (d, 8H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 157.9, 155.4, 148.1, 136.9, 132.6, 127.5,125.5, 125.2, 114.8, 68.5,64.6, 57.9, 57.5, 54.5,46.6, 46.0, 41.5, 30.2,29.0, 27.0ppm. Čistoća: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.88 min; (M+H<+>) 452.5.
∗Primer 175
Hinuklidin-3-il (2-(4'-(2-metoksietoksi)-[1,1'-bifenil]-3-il)propan-2-il)karbamat [0392] Zamenom etil 2-(4-bromfenil)-2-metilpropanoata za etil 1-(4-bromofenil)ciklopropankarboksilat, reakciona sekvenca prikazana u Primeru 18 je korišćena za dobijanje 1-(4'-(3-metoksipropoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropankarboksilna kiselina. Ovaj intermedijer i hinuklidin-3-ol su reagovali prema opštoj proceduri H da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao staklasta, bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (7:3 mešavina rotomera) (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (br s, 0.7H), 7.77 (br s, 0.3H), 7.59-7.47 (m, 4H), 7.28-7.16 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.57-4.47 (m, 1H), 4.05 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.18-2.89 (m, 1H), 2.81-2.25 (m, 6H), 2.00-1.03 (m, 7H) ppm.<13>C NMR (glavni rotomer) (100 MHz, DMSO-d6) δ 158.0, 156.0, 142.4,137.2, 132.3, 127.5, 125.8,125.1, 114.8, 70.4, 68.5, 64.6,57.9,55.4,46.9,45.9,34.3,28.9,25.3,24.2, 19.2, 18.0 ppm. Čistoća: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.91 min;
(M+H<+>) 451.6.
Primer 176
1-(1-(4'-(3-metoksipropoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)-3-(3-metilhinuklidin-3-il)urea
1
[0393] Korišćenjem opšte procedure H i ulaza reakcije 1-(4'-(3-metoksipropoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropankarboksilne kiseline (pripremljene kao što je opisano u Primeru 175) i intermedijera 1, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao sivobela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.63 (br s, 1H), 5.62 (br s, 1H), 4.05 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.77-2.52 (m, 6H), 2.00-1.88 (m, 3H), 1.76-1.55 (m, 2H), 1.43-1.07 (m, 9H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 158.0, 157.3, 143.5, 136.9, 132.3, 127.4, 125.7, 124.8, 114.8, 68.5, 64.6, 63.4, 57.9, 50.9, 46.2, 46.0, 33.8, 30.4, 29.0, 25.0, 22.9,22.3, 18.8 ppm. Čistoća: 97.6%, 98.2% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.87 min; (M+H<+>) 464.6.
Primer 177
1-(1-(4'-(3-metoksipropoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)-3-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4- il)urea
[0394] Korišćenjem opšte procedure H i ulaza reakcije 1-(4'-(3-metoksipropoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropankarboksilne kiseline (pripremljene kao što je opisano u Primeru 175) i intermedijera 5, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao sivobela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.69 (br s, 1H), 5.56 (br s, 1H), 4.05 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.87-2.52 (m, 6H), 2.16-2.09 (m, 1H), 2.0-1.91 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 3H), 1.55-1.88 (m, 10H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 158.0, 157.2, 143.4, 136.9, 132.3, 127.5, 125.7, 124.8, 114.8, 68.5, 64.6, 57.9, 57.4, 52.8, 47.8, 45.0, 36.3, 33.9,29.0, 26.1, 24.4, 23.9,18.9, 18.7 ppm. Čistoća: 98.0%, 98.3% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.87 min; (M+H<+>) 478.6.
∗Primer 178
1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il (1-(4'-(3-metoksipropoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)karbamat
[0395] Korišćenjem opšte procedure H i ulaza reakcije 1-(4'-(3-metoksipropoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropankarboksilne kiseline (pripremljene kao što je opisano u Primeru 175) i intermedijera 3, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao staklasta, bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (3:1 mešavina rotomera) (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (br s, 0.75H), 7.71 (br s, 0.25H), 7.27-7.15 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.75-4.68 (m, 1H), 4.05 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.00-2.58 (m, 6H), 2.01-1.39 (m, 9H),
1
1.20-1.08 (m, 4H) ppm.<13>C NMR (glavni rotomer) (100 MHz, DMSO-d6) δ 158.0, 155.6, 142.4, 137.2, 132.3, 127.5, 125.8, 125.2, 114.8, 77.4, 68.5, 64.6, 57.9, 51.4, 47.7, 44.5, 34.3, 33.5,30.5, 28.9, 24.6, 22.0, 18.0 ppm. Čistoća: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.92 min; (M+H<+>) 465.6.
∗Primer 179
Hinuklidin-3-il (2-(4'-(2-(1H-pirazol-1-il)etoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)karbamat [0396] Korišćenjem opšte procedure F i ulaza reakcije etil 2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanoat i 1- (2-(4-bromofenoksi)etil)pirazol, etil 2-(4'-(2-(1H-pirazol-1-il)etoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2- metilpropanoat je pripremljen kao žuto ulje. U mešani rastvor ovog jedinjenja (3,09 g, 8,16 mmol) u 1:1:1 (v/v/v) tetrahidrofuran/etanol/voda (40 mL) dodat je litijum hidroksid monohidrat (1,37 g, 57,1 mmol). Smeša je ostavljena 6 dana, a zatim koncentrovana. Ostatak je rastvoren u vodi i ispran dietil etrom. Vodeni sloj je zatim tretiran sa 1N hlorovodoničnom kiselinom (57 mL) i ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2S04) i koncentrovani. Dobijena čvrsta supstanca je triturirana sa dietil etrom da bi se dobila 2-(4'-(2-(1H-pirazol-1-il)etoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanska kiselina kao žućkastosmeđa čvrsta supstanca (1,18 g, 41%). Ovaj intermedijer i hinuklidin-3-ol su reagovali u skladu sa opštom procedurom H da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.62-7.27 (m, 8H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.25 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.46-4.31 (m, 3H), 3.10-2.20 (m, 6H), 2.14-1.11 (m, 11H) ppm.<13>C NMR(100 MHz, DMSO-d6) δ 157.5, 154.5, 146.8, 138.8, 137.3, 132.8, 130.5, 127.6, 125.7, 125.2,115.0, 105.1, 70.0, 66.6, 55.4, 54.2, 50.6, 46.9, 45.9, 29.4, 25.2, 24.2, 19.2 ppm. Čistoća: 100%, 99.5% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 1.00 min; (M+H<+>) 475.4.
Primer 180
1-(2-(4'-(2-(1H-pirazol-1-il)etoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)-3-(3-metilhinuklidin -3-il)urea
[0397] Korišćenje opšte procedure H i ulaza reakcije 2-(4'-(2-(1H-pirazol-1-il)etoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanska kiselina (pripremljen kao što je opisano u Primeru 179) i intermedijer 1, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (dd, J = 2.2, 0.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.25 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.15 (s,
1
1H), 5.76 (s, 1H), 4.51 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.71-2.46 (m, 6H), 1.91-1.84 (m, 1H), 1.84-1.72 (m, 1H), 1.65-1.45 (m, 7H), 1.43-1.19 (m, 5H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 157.5, 156.9, 147.8, 138.8, 137.1, 132.8, 130.5, 127.5, 125.6, 125.3, 115.0, 105.1, 66.6, 63.5, 53.8, 50.7, 50.6, 46.2, 46.1, 30.4, 30.3, 29.9, 25.1, 23.0, 22.3 ppm. Čistoća: 100%, 99.9% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.99 min; (M+H<+>) 488.4.
Primer 181
1-(2-(4'-(2-(1H-pirazol-1-il)etoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)-3-(4-metil -1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)urea
[0398] Korišćenje opšte procedure H i ulaza reakcije 2-(4'-(2-(1H-pirazol-1-il)etoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanska kiselina (pripremljeno kao što je opisano u Primeru 179) i intermedijer 5, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (dd, J = 2.2, 0.5 Hz, 1H), 7.58-7.33 (m, 6H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.25 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.72 (br s, 1H), 4.51 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.91-2.58 (m, 6H), 2.11-2.01 (s, 1H), 1.83-1.14 (m, 15H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 157.5, 156.8, 147.9, 138.8, 137.1,132.9, 130.5, 127.6, 125.6, 125.3, 115.0, 105.1, 66.6, 57.2, 53.7,52.8, 50.6, 48.1, 45.0,36.2,30.4, 29.7, 26.2, 24.5, 24.0 ppm. Čistoća: 100%, 98.8% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.99 min; (M+H<+>) 502.4.
∗Primer 182
Hinuklidin-3-il (2-(4'-(2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)etoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)karbamat
[0399] U mešani i ohlađeni (0 °C) rastvor 2-(4-bromofenoksi)etanola (10,60 g, 48,8 mmol) i trietilamina (10,2 mL, 73,2 mmol) u metilen hloridu (100 mL) dodat je u kapima , metansulfonil hlorid (5,7 mL, 73,2 mmol). Smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i zatim mešana preko noći. Reakcioni rastvor je razblažen metilen hloridom i ispran vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organski sloj je osušen (Na2S04) i koncentrovan da bi se dobio sirovi 2-(4-bromofenoksi)etil metansulfonat kao žuta čvrsta supstanca. U mešani rastvor ovog materijala u dimetilsulfoksidu (50 mL) dodat je natrijumazid (3,81 g, 58,6 mmol). Smeša je ostavljena 3 dana, a zatim razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i slanim rastvorom, osušen (Na2SO4) i zatim koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom preko
1 1
silicijum dioksida korišćenjem eluenta heksan/etil acetat da bi se dobio 1-(2-azidoetoksi)-4-bromobenzen kao bezbojno ulje (8,66 g, 73% ukupno). Ovaj intermedijer (2,24 g, 9,25 mmol) je kombinovan sa etiniltrimetilsilanom (6,4 mL, 46 mmol), bakar(II) sulfat pentahidratom (0,232 g, 0,929 mmol), natrijum askorbatom (0,735 g, 3,71 mmol), N,71-dimetilformamidom (30 mL) i vode (3 mL). Smeša je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru (110°C) uz mešanje 90 minuta. Reakcija je filtrirana kroz čep celita, koji je zatim ispran etil acetatom. Kombinovani filtrat je ispran vodom, vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom, a zatim osušen (Na2SO4) i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida koristeći eluent heksan/etil acetat da bi se dobila smeša 1-(2-(4-bromofenoksi)etil)-1H-1,2,3-triazola i 1-(2-( 4-bromofenoksi)etil)-4-(trimetilsilil)-1H-1,2,3-triazol (odnos ~70/30). Ovaj materijal je rastvoren u tetrahidrofuranu (25 mL) i tretiran sa 1M rastvorom tetrabutilamonijum fluorida u tetrahidrofuranu (3,1 mL). Reakcija je mešana preko noći, koncentrovana i prečišćena fleš hromatografijom preko silicijum dioksida koristeći eluent heksan/etil acetat da bi se dobio čist 1-(2-(4-bromofenoksi)etil)-1H-1,2,3-triazol u obliku bele čvrste supstance ( 1,81 g, 73% ukupno). Ovaj proizvod i etil 2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanoat su reagovali prema opštoj proceduri F da bi se dobio etil 2 -(4'-(2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)etoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoat. U mešani rastvor ovog jedinjenja (1,83 g, 4,83 mmol) u 1:1:1 (v/v/v) tetrahidrofuran/etanol/voda (20 mL) dodat je litijum hidroksid (0,809 g, 33,8 mmol). Posle zagrevanja na refluksu preko noći, reakcija je razblažena vodom, isprana dietil etrom i tretirana sa 1N hlorovodoničnom kiselinom (33 mL). Smeša je zatim ekstrahovana sa 5:1 (v/v) hloroform/izopropanolom i kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2S04) i koncentrovani. Dobijena čvrsta supstanca je triturirana dietil etrom da bi se dobio 2-(4'-(2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)etoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il) -2-metilpropanska kiselina kao sivobela čvrsta supstanca (1,16 g, 69%). Ovaj intermedijer i hinuklidin-3-ol su reagovali u skladu sa opštom procedurom H da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.63-7.26 (m, 7H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.81 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.49-4.35 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.10-2.19 (m, 6H), 2.10-1.12 (m, 11H) ppm.<13>C NMR(100 MHz, DMSO-d6) δ 157.3, 154.5, 146.8, 137.3, 133.3, 133.0, 127.6, 125.8, 125.3, 125.2, 115.0, 69.9, 66.3, 55.4, 54.2, 48.8, 46.9, 45.9, 29.4, 25.3, 24.2, 19.2. ppm. Čistoća: 100%, 98.9% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.97 min; (M+H<+>) 476.4.
Primer 183
1 2
1-(2-(4'-(2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)etoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)- 3-(3-metilhinuklidin-3-il)urea
[0400] Korišćenje opšte procedure H i ulaza reakcije 2-(4'-(2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)etoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il )-2-metilpropanska kiselina (pripremljena kao što je opisano u Primeru 182) i intermedijer 1, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.16 (br s, 1H), 5.77 (br s, 1H), 4.80 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.72-2.47 (m, 6H), 1.91-1.73 (m, 2H), 1.66-1.44 (m, 7H), 1.43-1.20 (m, 5H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 157.3, 156.9, 147.9, 137.0, 133.3, 133.0, 127.6, 125.6, 125.3, 115.0, 66.3, 63.5, 53.8, 50.7, 48.8, 46.2, 46.0, 30.4, 30.3, 29.9, 25.1, 22.9, 22.2 ppm. Čistoća: 100%, 99.9% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.95 min; (M+H<+>) 489.4.
Primer 184
1-(2-(4'-(2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)etoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)- 3-(3-etilhinuklidin-3-il)urea
[0401] Korišćenje opšte procedure H i ulaza reakcije 2-(4'-(2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)etoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il )-2-metilpropanoična kiselina (pripremljena kao što je opisano u Primeru 182) i intermedijer 2, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.19 (br s, 1H), 5.73 (br s, 1H), 4.81 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.83-2.42 (m, 6H), 1.91-1.41 (m, 11H), 1.41-1.20 (m, 2H), 0.74 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 157.3, 156.8,147.9, 137.1, 133.3, 133.0,127.6, 125.6, 125.3, 115.0, 66.3, 62.8,53.7, 53.2, 48.8, 46.4,46.3, 30.4, 29.8, 27.8,27.7, 22.6, 22.3, 8.0 ppm. Čistoća: 100%, 99.9% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.99 min; (M+H<+>) 503.4.
Primer 185
1-(2-(4'-(2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)etoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)- 3-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)urea
[0402] Korišćenje opšte procedure H i ulaza reakcije 2-(4'-(2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)etoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il )-2-metilpropanska kiselina (pripremljena kao što je opisano u Primeru 182) i intermedijer 5, jedinjenje iz naslova
1
je pripremljeno kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.23 (br s, 1H), 5.74 (br s, 1H), 4.80 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.90-2.61 (m, 6H), 2.11-2.03 (s, 1H), 1.83-1.35 (m, 11H), 1.33-1.16 (m, 4H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 157.3, 156.8, 147.9, 137.1, 133.3, 133.1, 127.6, 125.6, 125.4, 125.3, 115.0, 66.3, 57.2, 53.7,52.8, 48.8, 48.1, 45.0,36.2,30.4, 29.8, 26.2, 24.5, 24.0 ppm. Čistoća: 100%, 99.9 % (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.96 min; (M+H<+>) 503.4.
∗Primer 186
Hinuklidin-3-il (2-(4'-(2-metoksietoksi)-[1,1'-bifenil]-3-il)propan-2-il)karbamat [0403] Zamenom 3-(4-bromofenoksi)propan-1-ola za 2-(4-bromofenoksi)etanol, reakciona sekvenca prikazana u Primeru 182 je korišćena za dobijanje 2-(4'-(3-(1H-1) ,2,3-triazol-1-il)propoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanska kiselina. Ovaj intermedijer i hinuklidin-3-ol su reagovali prema opštoj proceduri H da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao staklasta, bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.64-7.24 (m, 7H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.57 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.48-4.32 (m, 1H), 4.01 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.12-2.19 (m, 8H), 2.08-1.13 (m, 11H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 157.8, 137.4, 133.2, 132.6, 127.6, 125.7, 125.2, 124.8, 114.9, 70.0,64.5, 55.4, 54.2, 46.9,46.3, 45.9, 29.5, 29.4,25.2, 24.2, 19.2 ppm. Čistoća: 98.5%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.81 min; (M+H<+>) 490.5.
∗Primer 187
1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il (2-(4'-(3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propoksi)-[1,1'-bifenil]- 4-il)propan-2-il)karbamat
[0404] Korišćenje opšte procedure H i ulaza reakcije 2-(4'-(3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il )-2-metilpropanska kiselina (pripremljena kao što je opisano u Primeru 186) i intermedijer 3, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao bledo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.64-7.26 (m, 7H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.67-4.50 (m, 3H), 4.01 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.03-2.18 (m, 8H), 2.00-1.28 (m, 13H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 157.8, 154.2, 146.8, 137.4, 133.2, 132.6, 127.6, 125.7, 125.2,124.8, 114.9, 77.1, 64.5, 54.1, 51.5, 47.7, 46.3, 44.6, 33.5, 30.6, 29.6, 29.5, 24.7, 22.2 ppm. Čistoća: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.82 min; (M+H<+>) 504.5.
1 4
Primer 188
N-(2-(4'-(3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)- 1,4-diazabiciklo[3.2.2]nonan-4-karboksamid
[0405] Korišćenje opšte procedure H i ulaza reakcije 2-(4'-(3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il )-2-metilpropanoična kiselina (pripremljena kao što je opisano u Primeru 186) i intermedijer 6, jedinjenje iz naslova
je pripremljeno kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.11 (s, 1H), 4.57 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.22-4.16 (m, 1H), 4.01 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.02-2.71 (m, 6H), 2.30 (quin, J = 6.5 Hz, 2H), 1.94-1.82 (m, 2H), 1.64-1.50 (m, 8H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 157.7, 155.4, 148.1, 136.8, 133.2, 132.8, 127.5,125.5, 125.2, 124.8, 114.9, 64.5, 57.5, 54.5, 46.6,46.3, 46.0, 41.4, 30.2, 29.5, 27.0 ppm. Čistoća: 97.4%, 99.3% (210& 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.75 min; (M+H<+>) 489.5.
∗Primer 189
Hinuklidin-3-il (2-(4'-(3-cijanopropoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)karbamat [0406] U mešani rastvor 4-bromfenola (17,1 g, 98,8 mmol) u acetonitrilu (150 mL) dodat je 1-bromobutilnitril (12,3 mL, 124 mmol) i kalijum karbonat (15,0 g, 109 mmol). Smeša je zagrevana do refluksa preko noći, ohlađena i koncentrovana. Ostatak je stavljen u vodu i ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su osušeni
[0407] (Na2SO4) i koncentrovan i sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida korišćenjem eluenta heksan/etil acetat da bi se dobio 4-(4-bromofenoksi)butannitril kao bela čvrsta supstanca (20,8 g, 88%). U mešani rastvor ovog proizvoda u N,N-dimetilformamidu (100 mL), dodat je bis(pinakolato)dibor (4,60 g, 18,1 mmol), kalijum acetat (7,41 g, 75,5 mmol) i [1,1'-bis (difenilfosfino)ferocen]-dihloropaladijum(II) kompleks sa dihlorometanom (0,616 g, 1,04 mmol). Smeša je zagrevana do refluksa preko noći i zatim koncentrovana. Ostatak je stavljen u etil acetat i ispran vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen (Na2SO4) i koncentrovan, a sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida korišćenjem eluenta heksan/etil acetata da bi se dobio 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3, 2-dioksaborolan-2-il)fenoksi)butannitril kao bela čvrsta supstanca (3,43 g, 79%). Ovaj proizvod i hinuklidin-3-il (2-(4-
1
bromofenil)propan-2-il)karbamat (pripremljen reakcijom hinuklidin-3-ola i 2-(4-bromfenil)propan-2-amina primenom opšte procedure H) su reagovali u skladu sa opštom procedurom F da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67-7.26 (m, 7H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.50-4.33 (m, 1H), 4.08 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.14-2.18 (m, 8H), 2.04 (quin, J = 6.7 Hz, 2H), 1.94-1.70 (m, 11H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 157.7, 154.5, 146.8, 137.4, 132.7, 127.6, 125.7,125.2, 120.2, 114.9, 70.0, 65.8, 55.4,54.2, 46.9, 45.9, 29.4, 25.3, 24.7, 24.2, 19.2, 13.4 ppm. Čistoća:
100%, 98.9% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.88 min; (M+H<+>) 448.6.
∗Primer 190
Hinuklidin-3-il (2-(4'-(cijanometoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)karbamat [0408] Korišćenjem opšte procedure F i ulaza reakcije hinuklidin-3-il (2-(4-bromfenil)propan-2-il)karbamat (pripremljen reakcijom hinuklidin-3-ola i 2-(4-bromfenil)propan- 2-amin korišćenjem opšte procedure H) i 4-(cijanometoksi)fenilborne kiseline, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao čvrsta supstanca bledog ćilibara.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60-7.31 (m, 5H), 7.15 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.53-4.30 (m, 1H), 3.18-2.19 (m, 6H), 2.05-1.18 (m, 11H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 155.8, 154.6, 147.2, 137.2, 134.4, 127.8, 126.0, 125.3, 116.7, 115.3, 70.0, 55.4, 54.2, 53.5,46.9, 45.9, 29.4, 25.2,24.2, 19.2 ppm. Čistoća: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.85 min; (M+H<+>) 420.3.
∗Primer 191
Hinuklidin-3-il (2-(4'-((3-metiloksetan-3-il)metoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)karbamat
[0409] U mešani rastvor 4-bromfenola (3,61 g, 20,8 mmol) u N,N-dimetilformamidu (100 mL) dodat je natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju; 0,917 g, 22,9 mmol). Posle 30 minuta dodat je 3-(hlorometil)-3-metiloksetan. Reakcija je zagrevana na 80°C preko noći i zatim koncentrovana. Ostatak je stavljen u etil acetat i ispran vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen (Na2SO4) i koncentrovan, a sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida korišćenjem eluenta heksan/etil acetat da bi se dobio 3-((4-bromofenoksi)metil)-3-metiloksetan kao bezbojno ulje (4,64 g, 87%). Ovaj proizvod i etil 2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanoat su reagovali prema opštoj proceduri F da bi se dobio etil 2-metil-2-(4'-((3-metiloksetan-3-il)metoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)propanoat. U mešani rastvor ovog jedinjenja (1,37 g, 3,72
1
mmol) u 1:1:1 (v/v/v) tetrahidrofuran/etanol/voda (20 mL) dodat je litijum hidroksid monohidrat (0,780 g, 18,6 mmol). Posle zagrevanja na refluksu preko noći, reakcija je razblažena vodom, isprana dietil etrom i tretirana sa 1 N hlorovodoničnom kiselinom (20 mL). Smeša je zatim ekstrahovana etil acetatom i kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani da bi se dobio 2-metil-2-(4'-((3-metiloksetan-3-il)metoksi)-[1,1' -bifenil]-4-il)propanska kiselina kao prljavo bela čvrsta supstanca (1,20 g, 95%). Ovaj intermedijer i hinuklidin-3-ol su reagovali u skladu sa opštom procedurom H da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64-7.29 (m, 7H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.51 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.46-4.35 (m, 1H), 4.32 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.15-2.35 (m, 6H), 2.06-1.21 (s, 14H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 158.3, 154.6, 146.6, 137.4, 132.6,127.5, 125.7, 125.2, 115.0, 78.6, 72.6, 70.0, 55.4, 54.2, 46.9, 45.9, 39.0, 29.4, 25.3, 24.2, 21.0,19.2ppm. Čistoća: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.93 min; (M+H<+>) 465.4.
∗Primer 192
1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il (2-(4'-((3-metiloksetan-3-il)metoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2- il)karbamat
[0410] Korišćenjem opšte procedure H i ulaza reakcije 2-metil-2-(4'-((3-metiloksetan-3-il)metoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)propanske kiseline (pripremljenog kao što je opisano u Primeru 191) i intermedijera 3, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao čvrsta supstanca boje bledog ćilibara.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47 (br s, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.66-4.54 (m, 1H), 4.51 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.32 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.09-2.55 (m, 6H), 1.98-1.28 (m, 16H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 158.3, 154.1, 146.8, 137.3, 132.7, 127.5, 125.7, 125.2, 115.0, 78.6,77.1, 72.6, 54.1, 51.4,47.7, 44.6, 39.0, 33.5,30.6, 29.6, 24.7, 22.2,21.0 pm. Čistoća: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.94 min; (M+H<+>) 479.4.
Primer 193
N-(2-(4'-((3-metiloksetan-3-il)metoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)-1,4-diazabiciklo[3.2. 2]nonan-4-karboksamid
[0411] Korišćenjem opšte procedure H i ulaza reakcije 2-metil-2-(4'-((3-metiloksetan-3-il)metoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)propanske kiseline (pripremljeno kao što je opisano u Primeru 191) i intermedijera 6, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao čvrsta supstanca boje bledog
1
ćilibara.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.12 (s, 1H), 4.51 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.32 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.23-4.15 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.49 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.01-2.60 (m, 6H), 1.94-1.80 (m, 2H), 1.66-1.47 (m, 8H), 1.38 (s, 3H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 158.2, 155.4, 148.1, 136.8, 132.8, 127.5, 125.5, 125.2, 115.0, 78.6, 72.6, 57.5, 54.5, 46.6, 46.0, 41.5, 39.0, 30.2,27.0, 21.0ppm. Čistoća: 100%, 100% (210& 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.88 min; (M+H<+>) 464.4.
∗Primer 194
Hinuklidin-3-il (2-(4'-(2-(oksetan-3-il)etoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)karbamat [0412] U mešani rastvor 2-(oksetan-3-il)etanola (4,07 g, 39,9 mmol) u metilen hloridu (200 mL) dodat je trietilamin (5,8 mL, 41,6 mmol) i p-toluensulfonil hlorid (8,36 g, 43,8 mmol). Reakcija je mešana preko noći, a zatim isprana sa 0,2 N hlorovodoničnom kiselinom i vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organski sloj je osušen
[0413] (Na2SO4) i koncentrovan i dobijeni sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida korišćenjem eluenta heksan/etil acetata da bi se dobio 2-(oksetan-3-il)etil 4-metilbenzensulfonat kao bezbojno ulje (6,65 g, 65% ukupno). U mešani rastvor ovog proizvoda (3,00 g, 11,7 mmol) u acetonu (45 mL) dodat je 4-bromofenol (1,69 g, 9,77 mmol) i kalijum karbonat (1,69 g, 12,2 mmol). Reakcija je zagrevana do refluksa preko noći, ohlađena i filtrirana. Filtrat je koncentrovan na silicijum dioksidu i podvrgnut fleš hromatografiji preko silicijum dioksida korišćenjem eluanta heksan/etil acetat da bi se dobio 3-(2-(4-bromofenoksi)etil)oksetan kao bela čvrsta supstanca (2,43 g, 97%). Ovaj proizvod i etil 2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanoat su reagovali prema opštoj proceduri F da bi se dobio etil 2 -metil-2-(4'-(2-(oksetan-3-il)etoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)propanoat. U mešani rastvor ovog jedinjenja (1,32 g, 3,58 mmol) u 1:1:1 (v/v/v) tetrahidrofuran/etanol/voda (25 mL) dodat je litijum hidroksid monohidrat (0,752 g, 17,9 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi preko noći, reakcija je zagrevana na refluksu 4 sata. U to vreme, smeša je koncentrovana i ostatak je rastvoren u vodi. Rastvor je ispran dietil etrom i zatim tretiran sa 1 N hlorovodoničnom kiselinom (20 mL). Smeša je ekstrahovana etil acetatom, a kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani da bi se dobio 2-metil-2-(4'-(2-(oksetan-3-il)etoksi)-[1,1'- bifenil]-4-il)propanska kiselina kao beličasta čvrsta supstanca (1,18 g, 97%). Ovaj intermedijer i hinuklidin-3-ol su reagovali u skladu sa opštom procedurom H da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca boje bledog
1
ćilibara.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63-7.28 (m, 7H), 6.97 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.67 (dd, J = 7.9, 5.9 Hz, 2H), 4.47-4.32 (m, 3H), 3.97 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.21-3.07 (m, 1H), 3.07-2.18 (m, 6H), 2.15-1.12 (m, 13H)ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 157.9, 154.5, 146.7, 137.4,132.4, 127.5, 125.7, 125.2, 114.8, 76.2, 70.0, 65.9, 55.4, 54.2,46.9, 45.9, 32.6, 32.4,29.4, 25.3, 24.2, 19.2 ppm. Čistoća: 100%, 99.6% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.93 min; (M+H<+>) 465.
∗Primer 195
1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il (2-(4'-(2-(oksetan-3-il)etoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)karbamat
[0414] Korišćenje opšte procedure H i ulaza reakcije 2-metil-2-(4'-(2-(oksetan-3-il)etoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)propanske kiseline (pripremljeno kao što je opisano u Primeru 194) i intermedijer 3, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao čvrsta supstanca boje bledog ćilibara.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61-7.26 (m, 7H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.67 (dd, J = 7.9, 5.9 Hz, 2H), 4.64-4.56 (m, 1H), 4.37 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.21-3.07 (m, 1H), 3.03-2.33 (m, 6H), 2.13-2.03 (m, 2H), 2.00-1.31 (m, 13H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 157.9, 154.2, 146.8, 137.4,132.4, 127.5, 125.7, 125.2, 114.8, 77.1, 76.2, 65.9, 54.1, 51.5, 47.7, 44.6, 33.5, 32.5, 32.4, 30.6, 29.6, 24.7, 22.2 ppm. Čistoća: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.94 min; (M+H<+>) 479.
Primer 196
N-(2-(4'-(2-(oksetan-3-il)etoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)-1,4-diazabiciklo[3.2.
2]nonan-4-karboksamid
[0415] Korišćenje opšte procedure H i ulaza reakcije 2-metil-2-(4'-(2-(oksetan-3-il)etoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)propanske kiseline (pripremljeno kao što je opisano u Primeru 194) i intermedijera 6, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao smeđa supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.12 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 7.8, 5.9 Hz, 2H), 4.36 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.24-4.14 (m, 1H), 3.97 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.56-3.40 (m, 2H), 3.21-3.06 (m, 1H), 2.98-2.71 (m, 6H), 2.14-2.02 (m, 2H), 1.95-1.81 (m, 2H), 1.66-1.50 (m, 8H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 157.8, 155.4, 148.1, 136.9, 132.6, 127.5, 125.5, 125.2, 114.8, 76.2, 65.8, 57.5, 54.5, 46.6,46.0, 41.4, 32.6, 32.4,30.2, 27.0ppm. Čistoća: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.87 min; (M+H<+>) 464.
∗Primer 197
1
Hinuklidin-3-il (2-(4'-((2-metoksietoksi)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)karbamat [0416] U mešani rastvor 2-metoksietanola (2,60 mL, 32,9 mmol) u tetrahidrofuranu (160 mL) dodat je natrijumhidrid (60% disperzija u mineralnom ulju; 1,50 g, 36,2 mmol). Smeša je mešana 30 minuta pre dodavanja 4-bromobenzil bromida (8,64 g, 34,6 mmol). Posle mešanja preko noći, reakcija je koncentrovana. Ostatak je stavljen u etil acetat, ispran vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom, osušen (Na2S04) i koncentrovan.
Dobijeno žuto ulje je prečišćeno fleš hromatografijom preko silicijum dioksida koristeći eluent heksan/etil acetat da bi se dobio 1-bromo-4-((2-metoksietoksi)metil)benzen kao bezbojno ulje (6,43 g, 80%). Ovaj proizvod i etil 2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanoat su reagovali prema opštoj proceduri F da bi se dobio etil 2 -(4'-((2-metoksietoksi)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoat. U mešani rastvor ovog jedinjenja (0,759 g, 2,13 mmol) u 1:1:1 (v/v/v) tetrahidrofuran/etanol/voda (25 mL) dodat je litijum hidroksid (0,255 g, 10,6 mmol). Posle zagrevanja na refluksu preko noći, reakcija je koncentrovana i ostatak je rastvoren u vodi. Rastvor je ispran dietil etrom i zatim tretiran sa 1 N hlorovodoničnom kiselinom (20 mL). Smeša je ekstrahovana etil acetatom, a kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani da bi se dobilo 2-(4'-((2-metoksietoksi)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2 -metilpropanoična kiselina kao sivo-bela čvrsta supstanca (0,657 g, 93%). Ovaj intermedijer i hinuklidin-3-ol su reagovali prema opštoj proceduri H da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao meka, bledo bež čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68-7.52 (m, 5H), 7.48-7.34 (m, 4H), 4.52 (s, 1H), 4.46-4.37 (m, 1H), 3.63-3.53 (m, 2H), 3.53-3.48 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.08-2.29 (m, 6H), 2.03-1.20 (m, 11H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 154.4, 147.4, 139.1,137.5, 132.4, 128.1, 126.3,126.2, 125.3, 71.7, 71.3, 69.2, 69.0, 58.1, 54.9, 54.2, 46.7, 45.7, 29.4, 25.0, 23.3, 18.7 ppm. Čistoća: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.91 min;
(M+H<+>) 453.5.
Primer 198
1-(2-(4'-((2-metoksietoksi)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)-3-(3-metilhinuklidin-3-il)urea
[0417] Korišćenje opšte procedure H i ulaza reakcije 2-(4'-((2-metoksietoksi)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanske kiseline (pripremljeno kao što je opisano u primeru 197) i intermedijera 1, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 10.3,
1
8.4 Hz, 4H), 6.17 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.61-3.55 (m, 2H), 3.53-2.48 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.71-2.48 (m, 6H), 1.91-1.85 (m, 1H), 1.84-1.73 (m, 1H), 1.66-1.46 (m, 7H), 1.43-1.20 (m, 5H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 156.9, 148.5, 139.2, 137.4, 137.2, 128.0, 126.3, 126.0, 125.4, 71.7, 71.3, 69.0, 63.5, 58.1, 53.8, 50.7, 46.2, 46.1, 30.4, 30.3, 29.9, 25.1, 23.0, 22.3 ppm. Čistoća: 100%, 99.5% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.89 min; (M+H<+>) 466.6.
Primer 199
1-(3-etilhinuklidin-3-il)-3-(2-(4'-((2-metoksietoksi)etil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)urea
[0418] Korišćenje opšte procedure H i ulaza reakcije 2-(4'-((2-metoksietoksi)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanske kiseline (pripremljeno kao što je opisano u primeru 197) i intermedijera 2, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.64-3.55 (m, 2H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.78-2.52 (m, 6H), 1.90-1.71 (m, 3H), 1.71-1.45 (m, 8H), 1.39-1.21 (m, 2H), 0.75 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 156.7, 148.5, 139.2, 137.4, 137.3, 128.0, 126.3, 126.0, 125.4, 71.7, 71.3, 69.0, 62.9, 58.1, 53.8, 53.2, 46.5, 46.3,30.4, 29.8, 27.8, 27.7,22.6, 22.3, 8.0ppm. Čistoća: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.88 min; (M+H<+>) 480.6.
∗Primer 200
1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il (2-(4'-((2-metoksietoksi)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)karbamat
[0419] Korišćenje opšte procedure H i ulaza reakcije 2-(4'-((2-metoksietoksi)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanske kiseline (pripremljeno kao što je opisano u primeru 197) i intermedijera 3, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao čvrsta supstanca meke boje ćilibara.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (br s, 1H), 7.45-7.35 (m, 4H), 4.65-4.56 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.61-3.55 (m, 2H), 3.53-3.47 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.99-2.45 (m, 6H), 1.96-1.34 (m, 13H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 154.2, 139.1, 137.5, 137.4, 128.0, 126.3, 126.1, 125.3,77.1, 71.7, 71.3, 69.0, 58.1, 54.1, 51.4, 47.6, 44.6,33.5, 30.6, 29.6, 24.7, 22.2 ppm. Čistoća: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.87 min; (M+H<+>) 467.6.
Primer 201
1 1
1-(2-(4'-((2-metoksietoksi)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)-3-(4-metil-1-azabiciklo[3.2 .2]nonan-4-il)urea
[0420] Korišćenje opšte procedure H i ulaza reakcije 2-(4'-((2-metoksietoksi)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanske kiseline (pripremljeno kao što je opisano u primeru 197) i intermedijera 5, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao staklasta, bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.24 (br s, 1H), 5.74 (br s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.65-3.55 (m, 2H), 3.55-3.47 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.93-2.62 (m, 6H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.84-1.35 (m, 11H), 1.35-1.17 (m, 4H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 156.8, 148.6, 139.2, 137.4, 137.3, 128.0, 126.3, 126.0, 125.4, 71.7, 71.3, 69.0, 58.1, 57.2, 53.7, 52.8, 48.1, 45.0, 36.2, 30.4, 29.8, 26.2, 24.4,23.9ppm. Čistoća: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.86 min; (M+H<+>) 480.6.
Primer 202
N-(2-(4'-((2-metoksietoksi)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)-1,4-diazabiciklo[3.2.2]nonan- 4-karboksamid
[0421] Korišćenje opšte procedure H i ulaza reakcije 2-(4'-((2-metoksietoksi)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoična kiselina (pripremljena kao što je opisano u primeru 197) i intermedijer 6, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao sivo-bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 6.14 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.22-4.16 (m, 1H), 3.65-3.54 (m, 2H), 3.54-3.44 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.00-2.67 (m, 6H), 1.94-1.82 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 8H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 155.4, 148.9, 139.3, 137.3, 136.9,128.0, 126.3, 125.9, 125.3, 71.7, 71.3, 69.0, 58.1,57.5, 54.5, 46.6, 46.0,41.4, 30.2, 27.0 ppm. Čistoća: 90.8%, 91.5% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.80 min; (M+H<+>) 452.5.
∗Primer 203
Hinuklidin-3-il (2-(4'-((2-metoksietoksi)metil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propan-2-il)karbamat [0422] Zamenom etil 2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-propanoata za etil 1-(4-(4) ,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-ciklopropankarboksilat, reakciona sekvenca prikazana u Primeru 197 je korišćena za dobijanje 1-(4'-((2-metoksietoksi)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropankarboksilne kiseline. Ovaj intermedijer i hinuklidin-3-ol su reagovali prema opštoj proceduri H da bi se dobilo
1 2
jedinjenje iz naslova kao staklasta, bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (7:3 mešavina rotomera) (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (br s, 0.7H), 7.79 (br s, 0.3H), 7.68-7.49 (m, 4H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34-7.15 (m, 2H), 7.32 - 7.08 (m, 2H), 4.52 (br s, 3H), 3.62 - 3.54 (m, 2H), 3.54-3.45 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.14-2.87 (m, 1H), 2.83-2.24 (m, 6H), 1.95-1.00 (m, 9H) ppm.<13>C NMR (glavni rotomer) (100 MHz, DMSO-d6) δ 157.9, 154.5, 146.8, 137.4, 132.5, 127.5, 125.7, 125.2, 114.8, 70.4, 69.9, 66.9, 58.1, 55.4, 54.2, 46.9, 45.9, 29.4, 25.3, 24.2, 19.2 ppm. Čistoća: 100%, 99.0% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.83 min; (M+H<+>) 451.6.
∗Primer 204
1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il (1-(4'-((2-metoksietoksi)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)karbamat
[0423] Korišćenjem opšte procedure H i ulaza reakcije 1-(4'-((2-metoksietoksi)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropankarboksilne kiseline (pripremljena kao što je opisano u Primeru 203) i intermedijera 3, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao staklasta, bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (7:3 mešavina rotomera) (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (br s, 0.7H), 7.72 (br s, 0.3H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.30-7.18 (m, 2H), 4.75-4.67 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.64-3.54 (m, 2H), 3.54-3.43 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.02-2.55 (m, 6H), 1.99-1.37 (m, 7H), 1.25-1.09 (m, 4H) ppm.<13>C NMR (glavni rotomer) (100 MHz, DMSO-d6) δ 155.7, 143.3,139.0, 137.4, 137.2, 128.0,126.3, 126.2, 125.2, 77.5, 71.7, 71.3, 69.0, 58.1, 51.4, 47.7, 44.5, 34.3, 33.5, 30.6, 24.7, 22.2, 18.1 ppm. Čistoća: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.84 min; (M+H<+>) 465.5.
Primer 205
1-(1-(4'-((2-metoksietoksi)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)-3-(3-metilhinuklidin-3-il)urea
[0424] Korišćenjem opšte procedure H i ulaza reakcije 1-(4'-((2-metoksietoksi)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropankarboksilne kiseline (pripremljeno kao što je opisano u Primeru 203) i intermedijera 1, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.64 (br s, 1H), 5.63 (br s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.66-3.54 (m, 2H), 3.54-3.45 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.80-2.53 (m, 6H), 1.95-1.89 (m, 1H), 1.76-1.56 (m, 2H), 1.44-1.08 (m, 9H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 157.3, 144.3, 139.0, 137.4,
1
136.9, 128.0, 126.2, 126.1, 124.8, 71.7, 71.3, 68.9, 63.4, 58.1, 50.9, 46.2, 46.0, 33.9, 30.4, 25.0, 22.9, 22.3, 19.0ppm. Čistoća: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.80 min; (M+H<+>) 464.6.
Primer 206
1-(3-etilhinuklidin-3-il)-3-(1-(4'-((2-metoksietoksi)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)urea
[0425] Korišćenjem opšte procedure H i ulaza reakcije 1-(4'-((2-metoksietoksi)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropankarboksilne kiseline (pripremljeno kao što je opisano u Primeru 203) i intermedijera 2, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao sivo-bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.66 (br s, 1H), 5.58 (br s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.66-3.54 (m, 2H), 3.54-3.46 (m, 2H), 3.26(s, 3H), 2.83-2.53 (m, 6H), 1.97-1.84 (m, 2H), 1.77-1.50 (m, 3H), 1.40-1.05 (m, 6H), 0.73 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 157.1, 144.3, 139.0, 137.4, 136.9, 128.0, 126.2, 126.1, 124.8, 71.7, 71.3, 68.9, 62.8, 58.1, 53.5, 46.4, 46.2, 33.9, 27.8, 27.7, 22.6, 22.2, 19.0, 7.9 ppm. Čistoća: 100%, 99.6% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.83 min; (M+H<+>) 478.6.
Primer 207
1-(1-(4'-((2-metoksietoksi)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)-3-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan -4-il)urea
[0426] Korišćenjem opšte procedure H i ulaza reakcije 1-(4'-((2-metoksietoksi)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropankarboksilne kiseline (pripremljena kao što je opisano u Primeru 203) i intermedijera 5, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao staklasta, bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.70 (br s, 1H), 5.57 (br s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.62-3.55 (m, 2H), 3.55-3.44 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.95-2.56 (m, 6H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.81-1.60 (m, 3H), 1.55-1.38 (m, 2H), 1.38-1.07 (m, 8H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 157.2, 144.5, 139.0,137.4, 137.0, 128.0, 126.2,126.1, 124.9, 71.7, 71.3, 68.9, 58.1, 57.4, 52.8, 47.9, 45.1, 39.2, 36.4, 33.9, 26.1, 24.4, 24.0, 19.0, 18.8 ppm. Čistoća: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.79 min; (M+H<+>) 478.6 (M+1).
Primer 208
1 4
1-(3-etilhinuklidin-3-il)-3-(1-(4'-((2-metoksietoksi)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)urea (pojedinačni enantiomer A )
[0427] Korišćenjem opšte procedure H i ulaza reakcije 1-(4'-((2-metoksietoksi)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropankarboksilne kiseline (pripremljeno kao što je opisano u Primeru 203) i intermedijera 13, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao sivo-bela čvrsta supstanca. NMR podaci se poklapaju sa onima iz primera 52. Čistoća: 100%, 100% (210 i 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0,84 min; (M+H<+>) 478,4.
Primer 209
1-(3-etilhinuklidin-3-il)-3-(1-(4'-((2-metoksietoksi)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)urea (pojedinačni enantiomer B )
[0428] Korišćenjem opšte procedure H i ulaza reakcije 1-(4'-((2-metoksietoksi)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropankarboksilne kiseline (pripremljeno kao što je opisano u Primeru 203) i intermedijera 14, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao sivo-bela čvrsta supstanca. NMR podaci se poklapaju sa onima iz primera 52. Čistoća: 100%, 99,7% (210 i 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0,84 min; (M+H<+>) 478,4.
Primer 210
(S)-1-(1-(4'-((2-metoksietoksi)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)-3-(3-metilhinuklidin-3-il)urea
[0429] Korišćenjem opšte procedure H i ulaza reakcije 1-(4'-((2-metoksietoksi)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropankarboksilne kiseline (pripremljeno kao što je opisano u Primeru 203) i intermedijera 11, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao sivo-bela čvrsta supstanca. NMR podaci se poklapaju sa onima iz primera 51. Čistoća: 100%, 99,4% (210 i 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0,79 min; (M+H<+>) 464,4.
Primer 211
(R)-1-(1-(4'-((2-metoksietoksi)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)-3-(3-metilhinuklidin-3-il)urea
[0430] Korišćenjem opšte procedure H i ulaza reakcije 1-(4'-((2-metoksietoksi)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropankarboksilne kiseline (pripremljeno kao što je opisano u Primeru 203) i intermedijera 12, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao sivo-bela čvrsta supstanca. NMR podaci se poklapaju sa onima iz primera 51. Čistoća: 100%, 100% (210 i 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0,79 min; (M+H<+>) 464,3.
1
∗Primer 212
1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il (1-(4'-(3-metoksipropil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)karbamat
[0431] Korišćenjem opšte procedure F i ulaza reakcije etil 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-ciklopropankarboksilata i 1-bromo-4 -(3-metoksipropil)benzena, etil 1-(4'-(3-metoksipropil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropankarboksilat je pripremljen kao bledo žuto ulje. U mešani rastvor ovog jedinjenja (1,99 g, 5,88 mmol) u 1:1:1 (v/v/v) tetrahidrofuran/etanol/voda (30 mL) dodat je litijum hidroksid (0,704 g, 29,4 mmol). Smeša je zagrevana na refluksu preko noći i zatim koncentrovana. Ostatak je rastvoren u vodi i ispran dietil etrom. Vodeni sloj je zatim tretiran sa 1 N hlorovodoničnom kiselinom (30 mL) i ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani da bi se dobila 1-(4'-(3-metoksipropil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropankarboksilna kiselina kao bela čvrsta supstanca (1,53 g, 84% ). Ovaj intermedijer i intermedijer 3 su reagovali u skladu sa opštom procedurom H da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (7:3 mešavina rotomera) (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (br s, 0.75H), 7.72 (br s, 0.25H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.76-4.67 (m, 1H), 3.34(t, J = 6.4 Hz, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.00-2.56 (m, 8H), 1.99-1.39 (m, 9H), 1.27-1.08 (m, 4H) ppm.<13>C NMR (glavni rotomer) (100 MHz, DMSO-d6) δ 155.6, 143.0, 140.8, 137.4, 128.8, 126.3, 126.1, 125.2, 77.5, 71.1, 57.8, 51.4, 47.7, 44.5, 34.3, 33.5, 31.3, 30.7, 30.5, 24.6, 22.1, 18.1 ppm. Čistoća: 97.5%, 98.0% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.95 min; (M+H<+>) 449.5.
Primer 213
1-(1-(4'-(3-metoksipropil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)-3-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4- il)urea
[0432] Korišćenjem opšte procedure H i ulaza reakcije 1-(4'-(3-metoksipropil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropankarboksilne kiseline (pripremljene kao što je opisano u Primeru 212) i intermedijera 5, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 4H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.71 (br s, 1H), 5.57 (br s, 1H), 3.33 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.89-2.48 (m, 8H), 2.18-2.08 (m, 1H), 1.88-1.58 (m, 5H), 1.56-1.04 (m, 10H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 157.2, 144.0,140.7, 137.4, 137.2, 128.8,126.3, 126.0, 124.8, 71.1, 57.8,
1
57.4, 52.8, 47.9, 45.0, 39.2, 36.4, 33.9, 31.3, 30.8, 26.1, 24.5, 24.1, 19.0, 18.8 ppm. Čistoća: 100%, 99.5% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.90 min; (M+H<+>) 462.6. Primer 214
1-(1-(4'-(3-metoksipropil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)-3-(3-metilhinuklidin-3-il)urea [0433] Korišćenjem opšte procedure H i ulaza reakcije 1-(4'-(3-metoksipropil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropankarboksilne kiseline (pripremljene kao što je opisano u Primeru 212) i intermedijera 1, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 4H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.64 (br s, 1H), 5.63 (br s, 1H), 3.34 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.77-2.52 (m, 8H), 1.95-1.89 (m, 1H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.76-1.56 (m, 2H), 1.44-1.08 (m, 9H) ppm.
<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 157.3, 144.0, 140.7, 137.4, 137.1, 128.8, 126.3, 126.0, 124.8, 71.1, 63.4, 57.8, 50.9, 46.2, 46.0, 33.9, 31.3, 30.8, 30.4, 25.0, 22.9, 22.2, 18.9 ppm. Čistoća: LCMS 100%, 99.6% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.91 min; (M+H<+>) 448.6.
Primer 215
1-(3-etilhinuklidin-3-il)-3-(1-(4'-(3-metoksipropil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)urea [0434] Korišćenjem opšte procedure H i ulaza reakcije 1-(4'-(3-metoksipropil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropankarboksilne kiseline (pripremljene kao što je opisano u Primeru 212) i intermedijera 2, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58-7.50 (m, 4H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.66 (br s, 1H), 5.58 (br s, 1H), 3.34 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.72-2.52 (m, 8H), 1.98-1.49 (m, 7H), 1.41-1.07 (m, 6H), 0.73 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 157.1, 144.0, 140.7,137.4, 137.1, 128.8, 126.3,126.0, 124.7, 71.1, 62.8, 57.8, 53.4, 46.4, 46.2, 33.8, 31.3, 30.8, 27.8, 27.7, 22.6, 22.2, 18.9, 7.9 ppm. Čistoća: 100%, 99.9% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.95 min; (M+H<+>) 462.6.
∗Primer 216
Hinuklidin-3-il (1-(4'-((piridin-3-ilmetoksi)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)karbamat
[0435] U mešani rastvor 3-piridinmetanola (2,00 g, 18,3 mmol) u tetrahidrofuranu (80 mL) dodat je natrijumhidrid (60% disperzija; 0,806 g, 20,2 mmol). Posle 2 sata, dodat je 4-bromobenzilbromid (4,80 g, 19,2 mmol) i smeša je mešana preko noći. Reakcija je zatim
1
koncentrovana i podeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je kombinovan sa drugim ekstraktom etil acetata, osušen (Na2SO4) i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida korišćenjem eluenta heksan/etil acetata da bi se dobio 3-(((4-bromobenzil)oksi)metil)piridin kao ulje boje ćilibara (3,67 g, 72%). Ovaj proizvod i etil 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-ciklopropankarboksilat su reagovali prema opštoj proceduri F da bi se dobio etil 1-(4'-((piridin-3-ilmetoksi)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropankarboksilat. U mešani rastvor ovog jedinjenja (1,81 g, 4,67 mmol) u 1:1:1 (v/v/v) tetrahidrofuran/etanol/voda (30 mL) dodat je litijum hidroksid monohidrat (0,980 g, 23,4 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi preko noći, reakcija je koncentrovana i ostatak je rastvoren u vodi. Rastvor je ispran dietil etrom i zatim tretiran sa 1 N hlorovodoničnom kiselinom (23,4 mL). Smeša je ekstrahovana sa 4:1 (v/v) hloroform/izopropanol i kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani da bi se dobio 1-(4'-((piridin-3-ilmetoksi)metil)-[1, 1'-bifenil]-4-il)ciklopropankarboksilna kiselina kao čvrsta supstanca bež boje (1,68 g, 100%). Ovaj intermedijer i hinuklidin-3-ol su reagovali u skladu sa opštom procedurom H da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku prljavo bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (br s, 1H), 8.54-8.49 (m, 1H), 8.05 (br s, 1H), 7.84-7.74 (m, 1H), 7.68-7.52 (m, 4H), 7.48-7.35 (m, 3H), 7.34-7.17 (m, 2H), 4.64-4.47 (m, 5H), 3.14-2.89 (m, 1H), 2.82-2.24 (m, 5H), 1.94-1.67 (m, 2H), 1.65-1.04 (m, 7H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 156.0, 148.9, 148.8, 143.3, 139.2, 137.2, 137.1, 135.4, 133.8, 128.2, 126.4, 126.3, 125.2, 123.5, 71.4, 70.4, 69.0, 55.5, 46.9, 46.0, 34.3, 25.3, 24.3, 19.3, 18.2 ppm. Čistoća: 100%, 100% (210 nm & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.65 min; (M+H<+>) 484.
Primer 217
1-(3-etilhinuklidin-3-il)-3-(1-(4'-((piridin-3-ilmetoksi)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)urea
[0436] Korišćenje opšte procedure H i ulaza reakcije 1-(4'-((piridin-3-ilmetoksi)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropankarboksilne kiseline (pripremljeno kao što je opisano u Primeru 216) i intermedijera 2, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao čvrsta supstanca boje bledog ćilibara.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62-8.56 (m, 1H), 8.54-8.49 (m, 1H), 7.82-7.75 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.59 (br s, 4H), 2.80-2.50 (m, 6H), 1.98-1.84 (m, 2H), 1.79-1.48 (m, 3H), 1.41-1.07 (m, 6H), 0.74 (t, J = 7.0 Hz, 3H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 157.1, 148.9, 148.8, 139.2, 137.0, 136.9,135.4, 133.8, 128.2, 126.3,
1
126.1, 124.8, 123.5, 71.4, 69.0, 62.8, 53.5, 46.4, 46.3, 33.9, 27.8, 27.7, 22.3, 19.0, 8.0 ppm. Čistoća: 100%, 99.6% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.66 min; (M+H<+>) 511.
Primer 218
1-(3-propilhinuklidin-3-il)-3-(1-(4'-((piridin-3-ilmetoksi)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)urea
[0437] Korišćenje opšte procedure H i ulaza reakcije 1-(4'-((piridin-3-ilmetoksi)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropankarboksilne kiseline (pripremljeno kao što je opisano u Primeru 216) i intermedijera 17, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao čvrsta supstanca boje bledog ćilibara.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.67 (br s, 1H), 5.61 (br s, 1H), 4.59 (s, 4H), 2.81-2.70(m, 1H), 2.70-2.51 (m, 5H), 1.95-1.78 (m, 2H), 1.77-1.49 (m, 3H), 1.41-1.06 (m, 8H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 157.2, 148.8, 148.8, 139.2, 137.1, 136.9, 135.4, 133.8, 128.2, 126.1,124.8, 123.5, 71.4, 69.0, 63.1, 53.4, 46.4, 46.3, 37.8, 33.9, 28.2, 22.7, 22.3,19.0, 18.9, 16.7, 14.5 ppm. Čistoća: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.70 min; (M+H<+>) 525.
∗Primer 219
Hinuklidin-3-il (1-(4'-((pirimidin-5-ilmetoksi)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)karbamat
[0438] Zamenom 3-piridinmetanola za 5-pirimidinmetanol, reakciona sekvenca prikazana u Primeru 216 je korišćena za dobijanje 1-(4'-((pirimidin-5-ilmetoksi)metil)-[1,1'-bifenil]-4 -il)ciklopropankarboksilne kiseline. Ovo jedinjenje i hinuklidin-3-ol su reagovali u skladu sa opštom procedurom H da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.05 (br s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33-7.17 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.58-4.48 (m, 1H), 3.15-2.89 (m, 1H), 2.81-2.25 (m, 5H), 1.95-1.02 (m, 9H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 157.7, 156.2, 156.0, 143.3, 139.2, 137.1, 136.9, 131.8, 128.2, 126.4, 126.3, 125.2, 71.755.5,46.9, 46.0, 34.3, 25.3, 24.2, 19.2, 18.2 ppm. Čistoća: 100%, 99.3% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.78 min; (M+H<+>) 485.
Primer 220
1
1-(3-etilhinuklidin-3-il)-3-(1-(4'-((pirimidin-5-ilmetoksi)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)urea
[0439] Korišćenjem opšte procedure H i ulaza reakcije 1-(4'-((pirimidin-5-ilmetoksi)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropankarboksilne kiseline (pripremljeno kao što je opisano u Primeru 219 ) i intermedijera 2, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao sivo-bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.68 (br s, 1H), 5.60 (br s, 1H), 6.63 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 2.79-2.51 (m, 6H), 1.97-1.84 (m, 2H), 1.78-1.50 (m, 3H), 1.41-1.07 (m, 6H), 0.74 (t, J = 7.0 Hz, 3H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 157.7, 157.1, 156.2, 144.3, 139.2, 136.9, 136.8, 131.8, 128.2, 126.4, 126.1, 124.8, 71.7, 66.8, 62.8, 53.5, 46.4, 46.2, 33.9, 27.8, 27.7, 22.6, 22.2, 19.0 ppm. Čistoća: 100%, 98.7% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.78 min; (M+H<+>) 512.
∗Primer 221
1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il(1-(4'-((pirimidin-5-ilmetoksi)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)karbamat
[0440] Korišćenjem opšte procedure H i ulaza reakcije 1-(4'-((pirimidin-5-ilmetoksi)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropankarboksilne kiseline (pripremljeno kao što je opisano u Primeru 219 ) i intermedijera 3, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao sivo-bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 7.99 (br s, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.31-7.17 (m, 2H), 4.77-4.68 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.00-2.55 (m, 6H), 2.00-1.35 (m, 7H), 1.17 (br s, 4H) ppm.<13>C NMR(100 MHz, DMSO-d6) δ 157.7, 156.2, 155.7, 143.3, 139.2, 137.1, 136.9, 131.8, 128.2,126.4, 126.2, 125.2,77.5,71.7,66.8,51.4,47.7, 44.5, 34.4, 33.5, 30.6, 24.7, 22.2, 18.2 ppm. Čistoća: 100%, 99.2% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.79 min;
(M+H<+>) 499.
Primer 222
1-(2-(4'-(3-metoksipropil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)-3-(3-metilhinuklidin-3-il)urea [0441] Zamenom etil 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-ciklopropankarboksilata za etil 2-metil-2-(4-(4) ,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-propanoat, reakciona sekvenca prikazana u Primeru 212 je korišćena za pripremu 2-(4'-(3-metoksipropil)-[ 1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanska kiselina. Ovo jedinjenje i intermedijer 1 su reagovali u skladu sa opštom procedurom H da bi se dobilo jedinjenje iz
1
naslova kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63-7.47 (m, 4H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.18 (br s, 1H), 5.79 (br s, 1H), 3.34 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.74-2.52 (m, 8H), 1.91-1.74 (m, 4H), 1.67-1.47 (m, 7H), 1.44-1.20 (m, 5H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 156.9, 148.2, 140.7, 137.6, 137.5, 128.8,126.4, 125.9, 125.3, 71.2, 63.4, 57.8, 53.8, 50.7, 46.1, 46.0, 31.3, 30.8, 30.3, 29.9, 25.1, 22.9, 22.2 ppm. Čistoća: 99.9%, 98.1% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.97 min; (M+H<+>) 450.5.
∗Primer 223
Hinuklidin-3-il (2-(4'-(hidroksimetil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)karbamat [0442] Korišćenjem opšte procedure F i ulaza reakcije etil 2-(4-bromofenil)-2-metilpropanoat i 4-formilfenilbornu kiselinu, etil 2-(4'-formil-[1,1'-bifenil]-4-il )-2-metilpropanoat je pripremljen kao čvrsta supstanca boje bledog ćilibara. Ovaj intermedijer i hinuklidin-3-ol su reagovali prema opštoj proceduri H da bi se dobio hinuklidin-3-il(2-(4'-formil-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il) karbamat kao penasta, žuta čvrsta supstanca. U mešani rastvor ovog materijala (0,755 g, 1,92 mmol) u 2:1 (v/v) tetrahidrofuran/etanol (15 mL) dodat je natrijumborhidrid (0,073 g, 1,93 mmol). Posle 45 minuta, reakcija je razblažena vodom i ekstrahovana hloroformom. Kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani na silicijum dioksidu. Fleš hromatografijom preko silicijum dioksida korišćenjem eluenta hloroforma/metanola/amonijaka dobijeno je jedinjenje iz naslova u obliku bele čvrste supstance (0,323 g, 43%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66-7.29 (m, 9H), 5.18 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.46-4.37 (m, 1H), 3.11-2.19 (m, 6H), 2.11-1.10 (m, 11H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 154.7, 147.3, 141.5, 138.4, 137.7, 127.0,126.2, 126.1, 125.3, 70.0, 62.6, 55.4,54.2, 46.9, 45.9, 29.4, 25.3, 24.2, 19.2 ppm. Čistoća: 97.5%, 99.1% (210& 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.73 min; (M+H<+>) 395.
Primer 224
1-(2-(4'-(2-Hidroksietil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)-3-(3-propilhinuklidin-3-il)urea [0443] Korišćenje opšte procedure F i ulaza reakcije 1-(2-(benziloksi)etil)-4-bromobenzena i etil 2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3) ,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanoata, etil 2-(4'-(2-(benziloksi)etil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoat je pripremljen kao bezbojna guma. U mešani rastvor ovog jedinjenja (1,34 g, 3,33 mmol) u 1:1:1 (v/v/v) tetrahidrofuran/etanol/voda (18 mL) dodat je litijum hidroksid monohidrat (0,698 g, 16,6 mmol). Posle zagrevanja na refluksu preko noći, reakcija je koncentrovana i podeljena
1 1
između vode i dietil etra. Dobijena emulzija je više puta ekstrahovana sa 0,2 N vodenim rastvorom natrijum hidroksida (5 x 50 mL). Čisti deo vodenog sloja je uklonjen svaki put. Kombinovani vodeni slojevi su zatim tretirani sa 1.0 N hlorovodoničnom kiselinom (80 mL) i rezultujuća suspenzija bele čvrste supstance je ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani da bi se dobila 2-(4'-(2-(benziloksi)etil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanska kiselina kao bela čvrsta supstanca (1,20 g, 96%). Ovo jedinjenje i intermedijer 17 su reagovali u skladu sa opštom procedurom H da bi se dobio 1-(2-(4'-(2-(benziloksi)etil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il )-3-(3-propilhinuklidin-3-il)urea kao bezbojna, penasta čvrsta supstanca. U mešani rastvor ovog materijala (0,435 g, 0,806 mmol) u metanolu dodat je 1,0 N hlorovodonična kiselina (1 mL) i 10% paladijum na ugljeniku (50% vode; 0,087 g). Smeša je nekoliko puta kružila između vakuuma i pročišćavanja azotom, dopunjavajući se vodonikom posle poslednje evakuacije. Posle 1,25 sata, reakcija je filtrirana kroz celit i koncentrovana. Ostatak je stavljen u vodeni rastvor natrijum karbonata i ekstrahovan sa 4:1 (v/v) hloroformom/izopropanolom. Kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani na silicijum dioksidu. Fleš hromatografija preko silicijum dioksida korišćenjem hloroform/metanola/amonijaka gradijenta dala je prečišćeno jedinjenje iz naslova kao penastu, bezbojnu čvrstu supstancu (0,296 g, 82%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56-7.47 (m, 4H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.65 (br s, 1H), 3.63 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.79-2.46 (m, 8H), 1.89-1.82 (m, 1H), 1.82-1.68 (m, 2H), 1.67-1.42 (m, 8H), 1.40-1.14 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 156.8, 148.3, 138.5, 137.8, 137.5, 129.4, 126.2, 125.9, 125.3, 63.1, 62.1, 53.7, 53.1, 46.4, 46.3, 38.6, 37.8, 30.6, 29.6, 28.2, 22.6, 22.2,16.7, 14.5 ppm. Čistoća: 100%, 99.0% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.83 min; (M+H<+>) 450.
Primer 225
1-(3-etilhinuklidin-3-il)-3-(2-(4'-(2-hidroksietil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)urea Zamenom intermedijera 17 za intermedijer 2, reakciona sekvenca prikazana u Primeru 224 je korišćena da se dobije jedinjenje iz naslova kao sivo-bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62-7.36 (m, 6H), 7.34-7.21 (m, 2H), 6.22 (br s, 1H), 5.78 (br s, 1H), 4.66 (br s, 1H), 3.63 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.83-2.43 (m, 8H), 1.93-1.18 (m, 13H), 0.75 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 156.8, 148.2, 138.5, 137.7, 137.5, 129.4, 126.2, 125.9, 125.3,62.7, 62.1, 53.8, 53.2,46.4, 46.2, 38.6, 30.4,29.8, 27.7, 22.4, 22.1,
1 2
8.0 ppm. Čistoća: 100%, 98.0% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.79 min; (M+H<+>) 436.
∗Primer 226
Hinuklidin-3-il (2-(4'-(2-(1H-1,2,3-triazol-4-il)etil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)karbamat
Zamenom intermedijera 17 za hinuklidin-3-ol, reakciona sekvenca prikazana u Primeru 224 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova kao bezbojne čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85-7.63 (m, 1H), 7.63-7.19 (m, 8H), 4.78-4.62 (m, 2H), 3.71-2.78 (m, 8H), 2.76 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.26-1.96 (m, 2H), 1.96-1.40 (m, 9H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 153.8, 146.8, 138.7, 137.9, 137.6, 129.4, 126.3, 126.1, 125.3, 66.2, 62.1, 54.4, 52.8, 45.4, 44.5, 38.6, 29.5, 29.2, 24.0, 19.9, 16.6 ppm. Čistoća: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.75 min; (M+H<+>) 409.
∗Primer 227
Hinuklidin-3-il (2-(4'-(2-(1H-1,2,3-triazol-4-il)etil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)karbamat
[0446] U mešani rastvor 1-bromo-4-(but-3-in-1-il)benzena (1,73 g, 8,27 mmol) u smeši tercbutanola (76 mL) i vode (24 mL) dodat je benzil azid (1,14 g, 9,13 mmol), L-natrijum askorbat (0,164 g, 0,828 mmol) i bakar(II) sulfat pentahidrat (0,103 g, 0,413 mmol). Posle 2 dana, dodato je još benzil azida (0,25 mL, 2,00 mmol) i reakcija je mešana još jednu noć. Reakcija je zatim koncentrovana i ostatak je stavljen u vodeni rastvor natrijum bikarbonata i ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani na silicijum dioksidu. Fleš hromatografija preko silicijum dioksida korišćenjem eluenta heksan/etil acetat dala je 1-benzil-4-(4-bromofenetil)-1H-1,2,3-triazol kao belu čvrstu supstancu (1,17 g, 41%). Ovo jedinjenje i etil 2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanoat su reagovali prema opštoj proceduri F da bi se dobio etil 2 -(4'-(2-(1-benzil-1H-1,2,3-triazol-4-il)etil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoat kao bela čvrsta supstanca. U mešani rastvor ovog jedinjenja (1,22 g, 2,69 mmol) u 2:3:3 (v/v/v) vode/tetrahidrofurana/etanola (32 mL) dodat je litijum hidroksid monohidrat (0,564 g, 13,4 mmol). Posle zagrevanja na refluksu preko noći, reakcija je koncentrovana i ostatak je rastvoren u vodi. Rastvor je ispran dietil etrom i zatim tretiran sa 1 N hlorovodoničnom kiselinom (13,4 mL). Dobijena mlečna suspenzija je ekstrahovana etil acetatom i kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani da bi se dobio 2-(4'-(2-(1-
1
benzil-1H-1,2,3-triazol-4-il)etil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanska kiselina kao bela čvrsta supstanca (1,16 g, 100%). Ovo jedinjenje i hinuklidin-3-ol su reagovali prema opštoj proceduri H da bi se dobio hinuklidin-3-il (2-(4'-(2-(1-benzil-1H-1,2,3-triazol-4-il) )etil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)karbamat kao penasta, bezbojna čvrsta supstanca. U mešani rastvor ovog intermedijera (0,450 g, 0,819 mmol) u metanolu (20 mL) dodat je 1,0 N hlorovodonična kiselina (1 mL) i 10% paladijum na ugljeniku (50% voda; 0,225 g). Smeša je nekoliko puta kružila između vakuuma i pročišćavanja azotom, dopunjavajući se vodonikom posle poslednje evakuacije. Posle 7 sati, reakcija je filtrirana kroz celit i koncentrovana.
Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida korišćenjem gradijenta hloroforma/metanola/amonijaka da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao penasta, bezbojna čvrsta supstanca (0,332 g, 88%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63-7.25 (m, 10H), 4.48-4.35 (m, 1H), 3.09-2.19 (m, 10H), 2.10-1.02 (m, 11H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 154.5, 147.2, 144.0, 140.1, 137.7, 137.6, 129.3, 128.9, 126.4, 126.1, 125.3, 70.0, 55.4, 54.2, 46.9, 45.9, 34.2, 29.4, 26.0, 25.3, 24.2, 19.2 ppm. Čistoća: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.83 min; (M+H<+>) 460.
∗Primer 228
1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il(2-(4'-(2-(1H-1,2,3-triazol-4-il)etil)-[1,1'-bifenil]- 4-il)propan-2-il)karbamat
[0447] Zamenom hinuklidin-3-ola za intermedijer 3, reakciona sekvenca prikazana u Primeru 227 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova kao bezbojne čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.69 (br s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.48 (br s, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.65-4.55 (m, 1H), 3.04-2.42 (m, 10H), 2.01-1.31 (m, 13H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 154.2, 147.3, 144.1, 140.1, 137.8, 137.6, 129.3, 128.9, 126.4, 126.0, 125.3, 77.0, 54.1, 51.4, 47.7, 44.6, 34.2, 33.4, 30.5, 26.0, 24.5, 22.0 ppm. Čistoća: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.83 min; (M+H<+>) 474.
∗Primer 229
Hinuklidin-3-il (2-(4'-(morfolinometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)karbamat [0448] Korišćenjem opšte procedure F i reakcije ulaza etil 2-(4-bromofenil)-2-metilpropanoata i 4-(4-morfolinometil)fenilborne kiseline, etil 2-metil-2-(4'-(morfolinometil)-[ 1,1'-bifenil]-4-il)propanoat je pripremljen kao ulje boje ćilibara. U mešani rastvor ovog jedinjenja (2,86 g, 7,79 mmol) u 1:1:1 (v/v/v) tetrahidrofuran/etanol/voda (40
1 4
mL) dodat je litijum hidroksid (1,31 g, 54,5 mmol). Posle zagrevanja na refluksu preko noći, reakcija je razblažena vodom i isprana dietil etrom. Vodeni sloj je tretiran sa 1.0 N hlorovodoničnom kiselinom (56 mL) i ekstrahovan sa 4:1 (v/v) hloroform/izopropanolom. Kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Ostatak je triturisan sa dietil etrom da bi se dobila 2-metil-2-(4'-(morfolinometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propanska kiselina kao smeđa čvrsta supstanca (2,50 g, 95%). Ovo jedinjenje i hinuklidin-3-ol su reagovali u skladu sa opštom procedurom H da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67-7.26 (m, 9H), 4.50-4.34 (m, 1H), 3.58 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.10-2.22 (m, 8H), 2.07-1.18 (m, 11H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 154.6, 147.4, 138.7, 137.6, 136.8,129.4, 126.3, 126.1, 125.3, 70.0, 66.2, 62.1, 55.4, 54.2, 53.2, 46.9, 46.0, 29.4, 25.2,24.2, 19.2 ppm. Čistoća: 96.5%, 98.9% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.50 min; ((M+H<+>)/2) 232.9.
Primer 230
N-(2-(4'-(Morfolinometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)-1,4-diazabiciklo[3.2.2]nonan-4-karboksamid
[0449] Korišćenjem opšte procedure H i ulaza reakcije 2-metil-2-(4'-(morfolinometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propanske kiseline (pripremljena kao što je opisano u Primeru 229) i intermedijera 6, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44-7.32 (m, 4H), 6.16 (br s, 1H), 4.24-4.16 (m, 1H), 3.62-3.54 (m, 2H), 3.54-3.43 (m, 4H), 3.00-2.72 (m, 6H), 2.44-2.29 (m, 4H), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.66-1.49 (m, 8H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 155.4, 148.7, 138.9,137.0, 136.7, 129.4, 126.3,125.9, 125.3, 66.2, 62.1, 57.4, 54.6, 53.2, 46.5,45.9, 41.2, 30.2, 26.8 ppm. Čistoća: 97.2%, 99.9% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.44 min; ((M+1)/2) 232.4.
<∗>Primer 231
Hinuklidin-3-il (2-(4'-morfolino-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)karbamat
[0450] Korišćenjem opšte procedure F i reakcije ulaza etil 2-(4-bromofenil)-2-metilpropanoata i 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2- il)fenil)-morfolina, etil 2-metil-2-(4'-morfolino-[1,1'-bifenil]-4-il)propanoat je pripremljen kao bela čvrsta supstanca. U mešani rastvor ovog jedinjenja (3,32 g, 9,39 mmol) u 1:1:1 (v/v/v) tetrahidrofuran/etanol/voda (50 mL) dodat je litijum hidroksid (1,57 g, 65,6 mmol). Posle zagrevanja na refluksu tokom 3 sata, reakcija je razblažena vodom i isprana dietil etrom.
1
Vodeni sloj je zakiseljen do pH ~5 sa 1,0 N hlorovodoničnom kiselinom i ekstrahovanim etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su filtrirani bez čvrste supstance i koncentrovani da bi se dobila 2-metil-2-(4'-morfolino-[1,1'-bifenil]-4-il)propanska kiselina (2,62 g, 86%). Ovo jedinjenje i hinuklidin-3-ol su reagovali u skladu sa opštom procedurom H da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56-7.40 (m, 6H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.19 (br s, 1H), 4.70-4.54 (m, 1H), 3.92-3.83 (m, 4H), 3.27-2.41 (m, 10H), 2.09-1.28 (m, 11H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 155.2, 151.0,147.1, 138.3, 131.3, 127.6,126.1, 125.9, 116.0, 70.6, 66.8, 56.0, 54.7, 48.9, 46.6, 30.1, 30.0,25.9,24.8, 19.8ppm. Čistoća: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 1.02 min; (M+H<+>) 450.4.
Primer 232
1-(3-metilhinuklidin-3-il)-3-(2-(4'-morfolmo-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)urea [0451] Korišćenjem opšte procedure H i reakcije ulaza 2-metil-2-(4'-morfolino-[1,1'-bifenil]-4-il)propanske kiseline (pripremljene kako je opisano u Primeru 231) i intermedijera 1, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57-7.40 (m, 6H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.19 (br s, 1H), 4.71-4.53 (m, 1H), 3.93-3.82 (m, 4H), 3.27-2.11 (m, 10H), 2.09-1.25 (m, 11H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 156.9, 150.2, 147.4, 137.4, 130.7, 126.9, 125.3, 115.3, 66.1, 63.6, 53.8, 50.7,48.3, 46.2, 46.1, 30.4, 30.3, 29.9, 25.1, 23.0, 22.3 ppm. Čistoća: 100%, 99.9% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.82 min; 463.1 (M+1).
Primer 233
1-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)-3-(2-(4'-morfolino-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)urea
[0452] Korišćenjem opšte procedure H i reakcije ulaza 2-metil-2-(4'-morfolino-[1,1'-bifenil]-4-il)propanske kiseline (pripremljene kako je opisano u Primeru 231) i intermedijera 5, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao sivo-bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58-7.44 (m, 4H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.21 (br s, 1H), 5.72 (br s, 1H), 3.85-3.63 (m, 4H), 3.23-3.02 (m, 4H), 2.94-2.63 (m, 6H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.84-1.35 (m, 11H), 1.35-1.17 (m, 4H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 156.8, 150.2, 147.5, 137.4, 130.7, 126.9, 125.3, 125.3, 115.3, 66.1, 57.2, 53.7, 52.8, 48.3, 48.1, 45.0, 36.2, 30.4,29.8,26.2, 24.5, 24.0 ppm. Čistoća: 100%, 98.8% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.83 min; (M+H<+>) 477.1.
1
Primer 234
1-(3-etilhinuklidin-3-il)-3-(2-(4'-morfolino-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)urea
[0453] Korišćenjem opšte procedure H i reakcije ulaza 2-metil-2-(4'-morfolino-[1,1'-bifenil]-4-il)propanske kiseline (pripremljene kako je opisano u Primeru 231) i intermedijera 2, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao penasta, bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.17 (br s, 1H), 5.71 (br s, 1H), 3.80-3.69 (m, 4H), 3.20-3.08 (m, 4H), 2.84-2.53 (m, 6H), 1.92-1.41 (m, 11H), 1.41-1.19 (m, 2H), 0.74 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 156.8, 150.2, 147.4, 137.4, 130.7,126.9, 125.3, 115.3, 66.1,62.9, 53.7, 53.2, 48.3, 46.5, 46.3, 30.4, 29.8,27.8, 27.7, 22.6, 22.3,8.0 ppm.
Čistoća: 100%, 99.9% (210& 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 1.03 min; (M+H<+>) 477.4.
∗Primer 235
Hinuklidin-3-il (2-(4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)karbamat
[0454] Korišćenje opšte procedure F i reakcije ulaza etil 2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanoat i 4- bromofenil metil sulfon, etil 2-metil-2-(4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propanoat je pripremljen kao bela čvrsta supstanca. U mešani rastvor ovog jedinjenja (1,03 g, 2,97 mmol) u 1:1:1 (v/v/v) tetrahidrofuran/etanol/voda (18 mL) dodat je litijum hidroksid monohidrat (0,624 g, 14,9 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi preko noći, reakcija je zagrevana na refluksu 3 sata, ohlađena i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u vodi i ispran dietil etrom. Vodeni sloj je tretiran sa 1.0 N hlorovodoničnom kiselinom (20 mL) i ekstrahovan sa 4:1 (v/v) hloroform/izopropanolom. Kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani da bi se dobila 2-metil-2-(4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propanska kiselina kao beličasta čvrsta supstanca (0,954 g , 100%). Ovo jedinjenje i hinuklidin-3-ol su reagovali u skladu sa opštom procedurom H da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02-7.96 (m, 2H), 7.96-7.87 (m, 2H), 7.73-7.42 (m, 5H), 4.56-4.46 (m, 1H), 3.30-3.10 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.00-2.52 (m, 5H), 2.03-1.80 (m, 2H), 1.76-1.33 (m, 9H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 154.3, 148.7, 144.9, 139.4, 136.0, 127.6, 127.3, 126.8, 125.6, 68.8, 54.6, 54.3,46.5, 45.5, 43.6, 29.3,24.8, 22.8, 18.4 ppm.
Čistoća: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.74 min; (M+H<+>) 443.
Primer 236
1
1-(3-etilhinuklidin-3-il)-3-(2-(4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)urea [0455] Korišćenje opšte procedure H i reakcije ulaza 2-metil-2-(4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propanske kiseline (pripremljena kao što je opisano u Primeru 235) i intermedijera 2, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao sivo-bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01-7.96 (m, 2H), 7.96-7.90 (m, 2H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 2H), 6.30 (br s, 1H), 5.86 (br s, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.80-2.52 (m, 6H), 1.93-1.74 (m, 3H), 1.71-1.44 (m, 8H), 1.43-1.25 (m, 2H), 0.76 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 156.8, 150.0, 145.0, 139.3, 135.7, 127.6, 127.3, 126.6, 125.6, 62.5, 53.8, 53.2, 46.3, 46.1, 43.6, 30.4, 29.8, 27.7,27.7, 22.3, 22.0, 8.0 ppm. Čistoća: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.76 min; (M+H<+>) 470.
Primer 237
1-(2-(4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)-3-(3-propilhinuklidin-3-il)urea [0456] Korišćenjem opšte procedure H i reakcije ulaza 2-metil-2-(4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propanske kiseline (pripremljena kao što je opisano u Primeru 235) i intermedijera 17, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao sivo-bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02-7.96 (m, 2H), 7.95-7.88 (m, 2H), 7.68-7.61 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 2H), 6.24 (br s, 1H), 5.76 (br s, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.73-2.45 (m, 6H), 1.89-1.83 (m, 1H), 1.83-1.68 (m, 2H), 1.68-1.45 (m, 2H), 1.41-1.14 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 156.8, 150.0, 145.0, 139.3, 135.7, 127.6, 127.3, 126.6, 125.6, 63.1, 53.8, 53.2, 46.5, 46.3, 43.6, 37.8, 30.6, 29.6, 28.2, 22.7, 22.3, 16.7, 14.6 ppm. Čistoća: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.81 min;
(M+H<+>) 484.
∗Primer 238
Hinuklidin-3-il (2-(4'-((ciklopropilmetil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)karbamat
[0457] Korišćenje opšte procedure F i reakcije ulaza etil 2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanoata i 1-bromo-4-((ciklopropilmetil)sulfonil)benzena, etil 2-(4'-((ciklopropilmetil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoat je pripremljen kao žuta guma. U mešani rastvor ovog jedinjenja (1,93 g, 4,99 mmol) u 1:1:1 (v/v/v) tetrahidrofuran/etanol/voda (36 mL) dodat je litijum hidroksid monohidrat (1,05 g, 25,0 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi preko noći, reakcija je zagrevana na refluksu 2
1
sata, ohlađena i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u vodi i ispran dietil etrom. Vodeni sloj je tretiran sa 1,0 N hlorovodoničnom kiselinom (27 mL) i ekstrahovan etil acetatom.
Kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani da bi se dobila 2-(4'-((ciklopropilmetil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoična kiselina u obliku prljavo bele čvrste supstance (1,81 g, 100%). Ovo jedinjenje i hinuklidin-3-ol su reagovali u skladu sa opštom procedurom H da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01-7.85 (m, 4H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.65-7.33 (m, 3H), 4.49-4.36 (m, 1H), 3.29 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.11-2.24 (m, 6H), 2.10-1.15 (m, 11H), 0.97-0.78 (m, 1H), 0.53-0.41 (m, 2H), 0.20-0.08 (m, 2H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 154.5, 148.9, 144.9,137.9, 135.9, 128.6, 127.1,126.8, 125.5, 70.1, 59.4, 55.4, 54.2, 46.9, 45.9, 29.3, 25.2, 24.1, 19.2, 4.6, 3.8 ppm. Čistoća: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.85 min; (M+H<+>) 483.
Primer 239
1-(2-(4'-((ciklopropilmetil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)-3-(3-etilhinuklidin-3-il)urea
[0458] Korišćenje opšte procedure H i reakcije ulaza 2-(4'-((ciklopropilmetil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanske kiseline (pripremljena kao što je opisano u Primeru 238) i intermedijera 2, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99-7.89 (m, 4H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.26 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 3.29 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.74-2.48 (m, 6H), 1.92-1.73 (m, 3H), 1.71-1.47 (m, 8H), 1.41-1.21 (m, 2H), 0.93-0.81 (m, 1H), 0.76 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.51-0.42 (m, 2H), 0.18-0.10(m, 2H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 156.7, 150.1, 144.9, 137.8, 135.6, 128.6, 127.1, 126.6, 125.6, 62.7, 59.4, 53.8, 53.2, 46.4, 46.2, 30.4, 27.8, 27.7, 22.5, 22.2, 8.0, 4.6, 3.8 ppm. Čistoća: 100%, 98.8% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.87 min; (M+H<+>) 510.
Primer 240
1-(2-(4'-((ciklopropilmetil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)-3-(3-metilhinuklidin-3-il)urea
[0459] Korišćenje opšte procedure H i reakcije ulaza 2-(4'-((ciklopropilmetil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanske kiseline (pripremljena kao što je opisano u Primeru 238) i intermedijera 1, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR
1
(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98-7.90 (m, 4H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.24
[0460] (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 3.29 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.74-2.51 (m, 6H), 1.92-1.74 (m, 2H), 1.67-1.47 (m, 7H), 1.44-1.20 (m, 5H), 0.93-0.82 (m, 1H), 0.51-0.42 (m, 2H), 0.18-0.10 (m, 2H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 156.9, 150.0, 144.9, 137.8, 135.6, 128.6, 127.1, 126.6, 125.6, 63.4, 59.4, 53.9,50.7, 46.1, 46.0, 30.4,30.3, 29.9, 25.1, 22.9, 22.2, 4.6, 3.8 ppm. Čistoća: 100%, 98.7% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.84 min; (M+H<+>) 496.
∗Primer 241
1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il(2-(4'-((ciklopropilmetil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)karbamat
[0461] Korišćenje opšte procedure H i reakcije ulaza 2-(4'-((ciklopropilmetil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanske kiseline (pripremljena kao što je opisano u Primeru 238) i intermedijera 3, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao čvrsta supstanca bež boje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00-7.87 (m, 4H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.53 (br s, 1H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.65-4.56 (m, 1H), 3.29 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.01-2.41 (m, 6H), 1.99-1.31 (m, 13H), 0.94-0.80 (m, 1H), 0.51-0.41 (m, 2H), 0.17-0.10 (m, 2H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 154.2, 149.0, 144.9, 137.8,135.9, 128.6, 127.1, 126.7, 125.6, 77.1, 59.3, 54.2, 47.7, 44.6, 40.1, 33.5, 30.6, 29.5, 24.7, 22.1, 4.6, 3.8 ppm. Čistoća: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.86 min; (M+H<+>) 497.
∗Primer 242
Hinuklidin-3-il (2-(4'-((3-metoksipropil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)karbamat [0462] Korišćenjem opšte procedure F i reakcije ulaza etil 2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanoata i 1-bromo-4-((3-metoksipropil)sulfonil)benzena, etil 2-(4'-((3-metoksipropil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoat je pripremljen kao žuto ulje. U mešani rastvor ovog jedinjenja (1,43 g, 3,54 mmol) u 1:1:1 (v/v/v) tetrahidrofuran/etanol/voda (20 mL) dodat je litijum hidroksid (0,302 g, 12,6 mmol). Posle mešanja na 50°C preko noći, reakcija je ohlađena i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u vodi i ispran dietil etrom. Vodeni sloj je tretiran sa 1,0 N hlorovodoničnom kiselinom (20 mL) i ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani da bi se dobila 2-(4'-((3-metoksipropil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoična
1
kiselina kao bela čvrsta supstanca (1,12 g, 84%). Ovo jedinjenje i hinuklidin-3-ol su reagovali u skladu sa opštom procedurom H da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01-7.85 (m, 4H), 7.77 (m, 5H), 4.50-4.36 (m, 1H), 3.42-3.25 (m, 4H), 3.17 (s, 3H), 3.11-2.25 (m, 6H), 2.11-1.70 (m, 4H), 1.70-1.16 (m, 9H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 154.5, 148.9, 145.1, 137.4, 135.9, 128.3, 127.4, 126.8, 125.6, 69.9, 69.4, 57.8, 55.3, 54.2, 52.0, 46.9, 45.9, 29.3, 25.2, 24.1, 22.8, 19.1 ppm. Čistoća: LCMS 99.9%, 99.9% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.81 min; (M+H<+>) 501.5.
Primer 243
1-(3-etilhinuklidin-3-il)-3-(2-(4'-((3-metoksipropil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)urea
[0463] Korišćenje opšte procedure H i reakcije ulaza 2-metil-2-(4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propanske kiseline (pripremljena kao što je opisano u Primeru 242) i intermedijera 2, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07-7.81 (m, 4H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 3.43-3.24 (m, 4H), 3.17 (s, 3H), 2.83-2.54 (m, 6H), 1.92-1.74 (m, 5H), 1.71-1.47 (m, 8H), 1.42-1.24 (m, 2H), 0.76 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSOd6) δ 156.7, 150.1, 145.1, 137.3, 135.6, 128.3, 127.3, 126.6,125.6,69.4,62.6,57.8,53.8, 53.2, 52.1, 46.4, 46.2, 30.4, 29.8, 27.7,27.7,22.8,22.4, 22.1, 8.0 ppm. Čistoća: 99.9%, 99.9% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.83 min; (M+H<+>) 528.6.
Primer 244
1-(2-(4'-((3-metoksipropil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)-3-(3-propilhinuklidin-3-il)urea
[0464] Korišćenjem opšte procedure H i reakcije ulaza 2-metil-2-(4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propanske kiseline (pripremljena kao što je opisano u Primeru 242) i intermedijera 17, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12-7.86 (m, 4H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.53 (br s, 1H), 6.33 (br s, 1H), 3.40-3.27 (m, 4H), 3.17 (s, 3H), 3.10-2.66 (m, 6H), 2.03-1.90 (m, 2H), 1.90-1.36 (m, 13H), 1.32-1.13 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 156.9, 150.0, 145.2,137.3, 135.6, 128.4, 127.3, 126.6, 125.6, 69.4, 60.6, 57.8, 53.9, 52.8, 52.0, 45.7, 45.4, 37.5, 30.8,29.3, 27.4, 22.8, 20.6, 20.3, 16.5, 14.4
1 1
ppm. Čistoća: 99.9%, 99.9% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.87 min;
(M+H<+>) 542.6.
∗Primer 245
Hinuklidin-3-il (2-(4'-((3,3-metoksipropil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)karbamat
[0465] U mešani rastvor 4-bromotiofenola (6,36 g, 33,6 mmol) u N,N-dimetilformamidu (70 mL) dodat je natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju; 1,48 g, 37,0 mmol). Posle 40 minuta, dodat je 1-hloro-3,3-dimetilbutan (5,6 mL, 40,3 mmol) i smeša je ostavljena da se meša preko noći. Reakcija je zatim koncentrovana i ostatak je stavljen u etil acetat. Rastvor je ispran vodom, osušen (Na2SO4) i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida koristeći gradijent heksan/etil acetata da bi se dobio (4-bromofenil)(3,3-dimetilbutil)sulfan kao bezbojno ulje (8,71 g, 95%). U mešani rastvor ovog jedinjenja (8,69 g, 31,8 mmol) u metilen hloridu (130 mL), dodata je, u porcijama tokom 20 minuta, 3-hloroperbenzoeva kiselina (77%; 14,97 g, 66,80 mmol).
Dobijena suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, a zatim isprana sa 0,5 N vodenim rastvorom natrijum hidroksida. Organski sloj je osušen (Na2SO4) i koncentrovan da bi se dobio 1-bromo-4-((3,3-dimetilbutil)sulfonil)benzen, koji je korišćen bez prečišćavanja, kao bela čvrsta supstanca (9,82 g, 100%). Ovo jedinjenje i etil 2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanoat su reagovali prema opštoj proceduri F da bi se dobio etil 2 -(4'-((3,3-dimetilbutil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoat. U mešani rastvor ovog intermedijera (2,17 g, 5,21 mmol) u 1:1:1 (v/v/v) tetrahidrofuran/etanol/vodu (36 mL) dodat je litijum hidroksid monohidrat (1,09 g, 26,0 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi preko noći, reakcija je zagrevana na refluksu 2,5 sata, ohlađena i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u vodi i ispran dietil etrom. Vodeni sloj je tretiran sa 1,0 N hlorovodoničnom kiselinom (30 mL) i ekstrahovan etil acetatom.
Kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani da bi se dobila 2-(4'-((3,3-dimetilbutil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanska kiselina kao bela čvrsta supstanca (1,94 g, 96%). Ovo jedinjenje i hinuklidin-3-ol su reagovali u skladu sa opštom procedurom H da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (m, 4H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63-7.39 (m, 3H), 4.46-4.39 (m, 1H), 3.33-3.24 (m, 2H), 3.10-2.31 (m, 6H), 2.05-1.72 (m, 2H), 1.67-1.24 (m, 11H), 0.84 (s, 9H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 154.5, 149.0, 144.9, 137.6, 135.9, 128.3, 127.3,
1 2
126.8, 125.6, 70.0, 55.4,54.2, 51.5, 46.9, 45.9,35.3, 29.8, 29.3, 28.7, 25.3, 24.2, 19.2 ppm. Čistoća: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 1.02 min; (M+H<+>) 513.
Primer 246
1-(2-(4'-((3,3-dimetilbutil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)-3-(3-metilhinuklidin-3-il )urea
[0466] Korišćenje opšte procedure H i reakcije ulaza 2-(4'-((3,3-dimetilbutil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanske kiseline (pripremljene kako je opisano u Primeru 245) i intermedijera 1, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00-7.91 (m, 4H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 3.32-3.24 (m, 2H), 2.72-2.52 (m, 6H), 1.91-1.74 (m, 2H), 1.43-1.44 (m, 9H), 1.43-1.22 (m, 5H), 0.84 (s, 9H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 156.9, 150.1, 145.0, 137.5, 135.6, 128.3, 127.2, 126.6, 125.6, 63.5, 53.9, 51.5, 50.7,46.2, 46.0, 35.3, 30.4, 30.3, 29.9, 29.8, 28.7, 25.1, 22.9, 22.3 ppm. Čistoća: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 1.00 min; (M+H<+>) 526.
Primer 247
1-(2-(4'-((3,3-dimetilbutil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)-3-(3-etilhinuklidin-3-il) )urea
[0467] Korišćenje opšte procedure H i reakcije ulaza 2-(4'-((3,3-dimetilbutil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanske kiseline (pripremljene kako je opisano u Primeru 245) i intermedijera 2, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00-7.90 (m, 4H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.25 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 3.33-3.24 (m, 2H), 2.75-2.50 (m, 6H), 1.92-1.73 (m, 3H), 1.71-1.42 (m, 10H), 1.42-1.20 (m, 2H), 0.84 (s, 9H), 0.76 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 156.7, 150.1, 145.0,137.5,135.6, 128.3, 127.2,126.6, 125.6, 62.8, 53.8, 53.2, 51.5, 46.4,46.2, 35.3, 30.4, 29.8,29.8, 28.7, 27.8, 27.7,22.5, 22.2, 8.0 ppm.
Čistoća: 100%, 98.6% (210& 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 1.03 min; (M+H<+>) 540.
Primer 248
1-(2-(4'-((3,3-dimetilbutil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)-3-(4-metil-1-azabiciklo [3.2.2]nonan-4-il)urea
[0468] Korišćenje opšte procedure H i reakcije ulaza 2-(4'-((3,3-dimetilbutil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanske kiseline (pripremljene kako je opisano u Primeru 245) i
1
intermedijera 5, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99-7.90 (m, 4H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.31 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 3.33-3.23 (m, 2H), 2.93-2.65 (m, 6H), 2.12-2.05 (m, 1H), 1.85-1.35 (m, 13H), 1.34-1.19 (m, 4H), 0.85 (s, 9H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 156.8, 150.1, 145.0, 137.5, 135.6, 128.3, 127.4, 126.6, 125.7, 57.2, 53.8, 52.7, 51.5, 48.0, 45.0, 39.1, 36.2, 35.3, 30.4,29.8, 29.7, 28.7, 26.2,24.3, 23.8ppm. Čistoća: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 1.01 min; (M+H<+>) 540.
∗Primer 249
Hinuklidin-3-il (2-(4'-(((1-(metoksimetil)ciklopropil)metil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)karbamat
[0469] U mešan i ohlađen (0°C) rastvor (1-(metoksimetil)ciklopropil)metanola (3,65 g, 31,4 mmol) i trietilamina (5,5 mL, 39,5 mmol) u metilen hloridu (100 mL) je dodat, kap po kap, metansulfonil hlorid (2,7 mL, 34,7 mmol). Posle 2 sata, reakcioni rastvor je ispran vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organski sloj je kombinovan sa metilenhloridnim povratnim ekstraktima vodenog sloja, osušen (Na2S04) i koncentrovan. Sirovi (1-(metoksimetil)ciklopropil)metil metansulfonat, koji je korišćen bez prečišćavanja, dobijen je kao ulje bledog ćilibara (6,15 g, 100%). U mešani rastvor 4-bromotiofenola (4,98 g, 26,3 mmol) u N,N-dimetilformamidu (60 mL) dodat je natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju; 1,21 g, 31,6 mmol). Posle 1 sata, dodat je rastvor mezilatnog intermedijera u N,N-dimetilformamidu (20 mL) i smeša je mešana 3 dana na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim koncentrovana i ostatak je stavljen u etil acetat, ispran vodom, osušen (Na2SO4) i koncentrovan. Dobijeno ulje boje ćilibara je prečišćeno fleš hromatografijom preko silicijum dioksida koristeći gradijent heksan/etil acetat da bi se dobio (4-bromofenil)((1-(metoksimetil)ciklopropil)metil)sulfan kao bezbojno ulje (6,98 g, 92%). U mešani rastvor ovog materijala (6,97 g, 24,3 mmol) u metilen hloridu (100 mL) dodata je, u porcijama, 3-hloroperbenzoeva kiselina (77%; 11,42 g, 50,96 mmol). Dobijena suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i zatim isprana sa 0,5 N vodenim rastvorom natrijum hidroksida. Organski sloj je osušen (Na2SO4) i koncentrovan da bi se dobio 1-bromo-4-(((1-(metoksimetil)ciklopropil)metil)sulfonil)benzen, koji je korišćen bez prečišćavanja, kao bela čvrsta supstanca (9,82 g, 100% ). Ovo jedinjenje i etil 2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanoat su reagovali prema opštoj proceduri F da bi se dobio etil 2 -(4'-(((1-(metoksimetil)ciklopropil)metil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoat. U mešani rastvor ovog intermedijera (3,54 g, 9,11 mmol) u 1:1:1 (v/v/v)
1 4
tetrahidrofuran/etanol/vodu (60 mL) dodat je litijum hidroksid monohidrat (1,34 g, 31,9 mmol). Posle zagrevanja na refluksu preko noći, reakcija je ohlađena i koncentrovana.
Ostatak je rastvoren u vodi i ispran dietil etrom. Vodeni sloj je tretiran sa 1,0 N hlorovodoničnom kiselinom (40 mL) i ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani da bi se dobila 2-(4'-((1-dimetilbutil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanska kiselina kao bela čvrsta supstanca (3,21 g, 88%). Ovo jedinjenje i hinuklidin-3-ol su reagovali u skladu sa opštom procedurom H da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02-7.85 (m, 4H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.65-7.38 (m, 3H), 4.50-4.36 (m, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.18 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.13-2.24 (m, 6H), 2.09-1.20 (m, 11H), 0.53-0.37 (m, 4H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 154.5, 149.0, 145.0, 138.7, 135.8, 128.4,127.2, 126.8, 125.6, 75.3, 69.9, 58.8,57.8, 55.3, 54.2, 46.9, 45.9, 29.3, 25.2, 24.1, 19.1, 15.8, 9.5 ppm. Čistoća: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.85 min; (M+H<+>) 527.
Primer 250
1-(3-etilhinuklidin-3-il)-3-(2-(4'-(((1-(metoksimetil)ciklopropil)metil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan -2-il)urea
[0470] Korišćenje opšte procedure H i reakcije ulaza 2-(4'-(((1-(metoksimetil)ciklopropil)metil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanske kiseline (pripremljen kao što je opisano u Primeru 249) i intermedijera 2, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98-7.90 (m, 4H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.25 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.18 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.73-2.47 (m, 6H), 1.92-1.72 (m, 3H), 1.71-1.46 (m, 8H), 1.41-1.20 (m, 2H), 0.76 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.51-0.39 (m, 4H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 156.7, 150.1, 145.0, 138.7, 135.5, 128.4, 127.2, 126.6, 125.6, 75.3, 62.8, 58.9, 57.8, 53.8, 53.3, 46.5, 46.3, 30.4, 29.8, 27.8, 27.7, 22.6, 22.3, 15.8, 9.5, 8.0 ppm. Čistoća: 97.6%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.86 min; (M+H<+>) 554.
Primer 251
1-(2-(4'-(((1-(metoksimetil)ciklopropil)metil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)-3-(3-propilhinuklidin -3-il)urea
[0471] Korišćenje opšte procedure H i reakcije ulaza 2-(4'-(((1-(metoksimetil)ciklopropil)metil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanske kiseline (pripremljen kao što je opisano u Primeru 249) i intermedijera 17, jedinjenje iz naslova je
1
pripremljeno kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98-7.89 (m, 4H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.24 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.74-2.46 (m, 6H), 1.90-1.83 (m, 1H), 1.83-1.68 (m, 2H), 1.68-1.43 (m, 8H), 1.40-1.13 (m, 4H), 0.85 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.52-0.38 (m, 4H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 156.8, 150.1, 145.1,138.7,135.6, 128.4, 127.2,126.6, 125.6, 75.3, 63.1, 58.9, 57.8, 53.8,53.2, 46.4, 46.3, 37.8,30.6, 29.6, 28.2, 22.7,22.3, 16.7, 15.8, 14.5, 9.5 ppm. Čistoća: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.90 min;
(M+H<+>) 568.
∗Primer 252
Hinuklidin-3-il (2-(4'-(metilkarbamoil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)karbamat [0472] U mešani rastvor 4-bromobenzoeve kiseline (6,00 g, 29,8 mmol) u metilen hloridu (80 mL) dodat je N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidrohlorid (6,30 g, 32,9 mmol), 4-(dimetilamino)piridin (7,70 g, 63,0 mmol) i metilamin hidrohlorid (2,23 g, 33,0 mmol). Smeša je mešana preko noći, a zatim isprana sa 1,0 N hlorovodoničnom kiselinom, osušena (Na2SO4) i koncentrovana. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida korišćenjem eluenta heksan/etil acetat da bi se dobio 4-bromo-N-metilbenzamid kao bela čvrsta supstanca (5,80 g, 90%). U mešani rastvor ovog jedinjenja (4,00 g, 18,9 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) dodat je bis(pinakolato)dibor (11,9 g, 46,8 mmol), kalijum acetat (5,50 g, 56,1 mmol) i [ 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]-dihloropaladijum(II) (0,410 g, 0,560 mmol). Smeša je zagrevana na 90°C preko noći, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida koristeći eluent heksan/etil acetat da bi se dobio N-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzamid kao bela čvrsta supstanca (4,50 g, 91%). Ovo jedinjenje i etil 2-(4-bromofenil)-2-metilpropanoat su reagovali prema opštoj proceduri F da bi se dobio etil 2-metil-2-(4'-(metilkarbamoil)-[1,1'-bifenil]-4- il)propanoat kao prljavo bela čvrsta supstanca. U mešani rastvor ovog intermedijera (1,00 g, 3,07 mmol) u smeši tetrahidrofurana (4 mL), metanola (8 mL) i vode (3 mL) dodat je čvrsti natrijum hidroksid (0,640 g, 16,0 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi preko noći, reakcija je koncentrovana i rastvorena u vodi. Rastvor je zakiseljen (pH ~ 6) sa 1N hlorovodoničnom kiselinom i ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani da bi se dobila 2-metil-2-(4'-(metilkarbamoil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propanska kiselina u obliku bele čvrste supstance ( 0,950 g, 100%). Ovo jedinjenje je korišćeno bez prečišćavanja i reagovalo je sa hinuklidin-3-olom u skladu sa Opštom procedurom I da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao sivo-bela čvrsta supstanca.<1>H
1
NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.67-7.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.44 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.43 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 2.81-2.63 (m, 7H), 2.47-2.36 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.56-1.34 (m, 9H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 170.4, 156.9, 149.1, 145.3,139.2, 134.1, 128.8, 127.9,126.7, 71.4, 56.1, 55.9, 48.0, 47.0, 30.0, 29.9, 27.0, 26.5, 24.6, 20.0 ppm. Čistoća: 100% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.72 min; (M+H<+>) 422.3.
Primer 253
N-metil-4'-(2-(3-(3-metilhinuklidin-3-il)ureido)propan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-karboksamid [0473] Korišćenjem opšte procedure I i reakcije ulaza 2-metil-2-(4'-(metilkarbamoil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propanske kiseline (pripremljena kao što je opisano u Primeru 252) i intermedijera 1, dobijeno je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 2.80 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.67-2.52 (m, 6H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.61-1.25 (m, 12H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 166.3, 156.9, 149.2, 142.4, 136.5, 133.0, 127.7, 126.3, 126.2, 125.4, 63.5, 53.8, 50.7, 46.2, 46.1, 30.4,29.9, 26.3, 25.1, 223.0, 22.3 ppm. Čistoća: >95% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.32min; (M+H<+>) 435.3.
∗Primer 254
1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il(2-(4'-(metilkarbamoil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-il)karbamat
[0474] Korišćenjem opšte procedure I i reakcije ulaza 2-metil-2-(4'-(metilkarbamoil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propanske kiseline(pripremljena kao što je opisano u Primeru 252) i intermedijera 3, dobijeno je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.83-7.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.64-7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.58-7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 750-7.48 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.22 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.78-4.77 (m, 1H), 3.16-2.62 (m, 9H), 2.07-1.55 (m, 13H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 168.0, 154.2, 147.0, 143.7, 138.2, 133.2, 127.4, 127.1, 127.0, 125.4, 78.1, 55.0, 51.6, 48.0, 46.3, 33.6, 30.4, 29.6, 26.9, 26.4, 24.6, 22.0 ppm. Čistoća: >97% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.70 min; (M+H<+>) 436.3.
Primer 255
N-metil-4'-(2-(3-(4-metil-1-aza-biciklo[3.2.2]nonan-4-il)ureido)propan-2-il)bifenil-4-karboksamid
1
[0475] Korišćenjem opšte procedure I i reakcije ulaza 2-metil-2-(4'-(metilkarbamoil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propanske kiseline (pripremljena kao što je opisano u Primeru 252) i intermedijera 5, dobijeno je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.48-8.47 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 7.91-7.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.75- 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.64-7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.46-7.44 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.26 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 2.87-2.69 (m, 9H), 2.07 (m, 1H), 1.79-1.25 (m, 15H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 168.0, 156.8, 146.3, 143.2, 139.2,133.5, 127.7, 127.3, 127.1,126.2, 58.7, 54.6, 52.6, 48.3, 45.2, 39.5, 36.5,31.2, 29.6, 26.9, 26.1,24.3, 23.8 ppm. Čistoća: 96.8%, 95.1% (214 nm & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 1.17 min; (M+H<+>) 449.3.
Primer 256
N-(2-(4'-(metilkarbamoil)bifenil-4-il)propan-2-il)-1,4-diazabiciklo[3.2.2]nonan-4-karboksamid
[0476] Korišćenjem opšte procedure I i reakcije ulaza 2-metil-2-(4'-(metilkarbamoil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propanske kiseline (pripremljena kao što je opisano u Primeru 252) i intermedijera 6, dobijeno je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.81-7.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H),7.63-7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58-7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48-7.46 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.28-6.27 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.63 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.14-3.08 (m, 2H), 3.03-2.98 (m, 7H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 8H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 168.1, 155.6, 148.1, 143.9, 137.9, 133.1, 127.3, 127.1, 127.0, 125.3, 57.6, 55.3, 48.1, 46.2, 41.3, 30.2, 27.4, 26.9 ppm. Čistoća: >99% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.13 min; (M+H<+>) 421.1.
∗Primer 257
Hinuklidin-3-il 2-(4'-(dimetilkarbamoil)bifenil-4-il)propan-2-ilkarbamat
[0477] Zamenom metilamin hidrohlorida za dimetilamin hidrohlorid, reakciona sekvenca prikazana u Primeru 252 je korišćena za dobijanje 2-(4'-(dimetilkarbamoil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanske kiseline. Ovaj intermedijer i hinuklidin-3-ol su reagovali u skladu sa opštom procedurom I da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.42 (m, 1H), 3.00-2.96 (m, 7H), 2.72-2.55 (m, 3H), 2.46-1.98 (m, 2H), 1.84-1.75 (m, 2H), 1.56-1.24 (m, 9H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.5, 154.5, 146.6, 142.0, 138.6,135.0, 127.7, 127.1, 126.9, 125.4, 71.0, 55.5, 55.1, 47.3, 46.4, 39.7, 35.4,
1
29.3, 25.3, 24.5, 19.4 ppm. Čistoća: >99% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.79 min; (M+H<+>) 436.3.
Primer 258
N,N-dimetil-4'-(2-(3-(3-metilhinuklidin-3-il)ureido)propan-2-il)bifenil-4-karboksamid [0478] Korišćenjem opšte procedure I i reakcije ulaza 2-(4'-(dimetilkarbamoil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanske kiseline (pripremljena kao što je opisano u Primeru 257) i intermedijera 1, pripremljeno je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.59 (m, 6H), 7.50-7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.88 (br s, 1H), 4.33 (br s, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.73-2.66 (m, 5H), 2.17 (m, 1H), 1.92-1.64 (m, 8H), 1.45-1.22 (m, 6H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.6, 157.1, 146.7, 141.9, 138.9, 135.0, 127.6, 127.4, 127.0, 125.9, 63.5, 54.5,52.0, 46.5, 46.2, 39.7,35.5,30.6,30.3, 25.0, 23.0, 22.2 ppm. Čistoća: >98% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.38 min; (M+H<+>) 449.3.
∗Primer 259
1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il2-(4'-(dimetilkarbamoil)bifenil-4-il)propan-2-ilkarbamat [0479] Korišćenjem opšte procedure I i reakcije ulaza 2-(4'-(dimetilkarbamoil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanske kiseline (pripremljena kao što je opisano u Primeru 257) i intermedijera 3, pripremljeno je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.61-7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56-7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49-7.47 (m, 4H), 5.20 (s, 1H), 4.78-4.77 (m, 1H), 3.13-2.72 (m, 12H), 2.28 (m, 1H), 2.05-1.18 (m, 12H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.5, 154.3, 146.8, 142.1,138.5, 135.0, 127.7, 127.1,126.8,125.4, 78.1, 55.0, 51.7, 48.3, 45.0, 39.6, 35.4, 33.7, 31.0, 30.7, 29.7, 24.9, 22.3 ppm. Čistoća: 100% (214 & 254 nm) UPLC; vreme zadržavanja: 1.39 min; (M+H<+>) 450.3.
Primer 260
N-(2-(4'-(dimetilkarbamoil)bifenil-4-il)propan-2-il)-1,4-diazabiciklo[3.2.2]nonan-4-karboksamid
[0480] Korišćenjem opšte procedure I i reakcije ulaza 2-(4'-(dimetilkarbamoil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanske kiseline (pripremljena kao što je opisano u Primeru 257) i intermedijera 6, pripremljeno je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.61-7.60 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.56-7.55 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.48-7.46 (m, 4H), 4.78 (s, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.64 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.15-2.99(m, 12H), 2.08-2.03 (m, 2H), 1.81-1.73 (m, 8H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.6, 155.6, 147.9, 142.2, 138.1, 134.8, 127.6, 127.1,
1
126.9, 125.3,57.6, 55.3, 48.0, 46.2,41.3, 39.7, 35.4, 30.2,27.4ppm. Čistoća: 100% (214 & 254 nm) UPLC; vreme zadržavanja: 1.35 min; (M+H<+>) 435.4.
Primer 261
N,N-dimetil-4'-(2-(3-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)ureido)propan-2-il)bifenil-4-karboksamid
[0481] Korišćenjem opšte procedure I i reakcije ulaza 2-(4'-(dimetilkarbamoil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanske kiseline (pripremljena kao što je opisano u Primeru 257) i intermedijera 5, pripremljeno je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62-7.58 (m, 6H), 7.51-7.49 (d, J= 8.4 Hz , 2H), 4.74 (s, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.91-2.70 (m, 4H), 2.51-2.28 (m, 2H), 2.17-2.17 (m, 1H), 1.84-1.50 (m, 10H), 1.47-1.15 (m, 5H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.5, 157.0, 146.4,141.8, 139.2, 135.2, 127.7, 127.5, 127.0, 126.1, 58.6, 54.5, 52.7, 48.2, 45.2, 39.7, 39.5, 36.5, 35.4,31.1, 29.8, 26.1, 24.3, 23.8 ppm. Čistoća: >95% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.35 min; (M+H<+>) 463.3.
∗Primer 262
Hinuklidin-3-il 2-(4'-(piperidin-1-karbonil)bifenil-4-il)propan-2-ilkarbamat
[0482] Zamenom metilamin hidrohlorida za piperidin, reakciona sekvenca prikazana u Primeru 252 je korišćena za dobijanje 2-metil-2-(4'-(piperidin-1-karbonil)-[1,1'-bifenil]-4-il )propanska kiselina. Ovaj intermedijer i hinuklidin-3-ol su reagovali u skladu sa opštom procedurom I da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.51 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.48-7.47 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.42-7.37 (m, 4H), 5.26 (s, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.09-2.33 (m, 6H), 2.19-1.77 (m, 2H), 1.63-1.32 (m, 15H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.2, 154.6, 146.6, 141.9, 138.6, 135.1, 127.4, 127.1, 126.9, 125.4, 71.0,55.6, 55.0, 48.9, 47.4, 46.4, 43.2, 29.7, 26.6,25.6, 25.4, 24.6, 19.5 ppm. Čistoća: >99% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.11 min; (M+H<+>) 476.3.
∗Primer 263
1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il2-(4'-(piperidin-1-karbonil)bifenil-4-il)propan-2-ilkarbamat
[0483] Korišćenjem opšte procedure I i reakcije ulaza 2-metil-2-(4'-(piperidin-1-karbonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propanske kiseline (pripremljena kao što je opisano u primeru 262) i intermedijera 3, dobijeno je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.58
2
(d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.56-7.54 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.49-7.45 (m, 4H), 5.20 (s, 1H), 4.78 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.10-2.49 (m, 7H), 2.05-1.36 (m, 18H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.2, 154.2, 146.7, 141.9, 138.6, 135.1, 127.4, 127.1, 127.0, 125.4, 78.2, 55.0,51.6, 48.9, 48.2, 44.9,43.2, 33.6, 30.6, 29.6, 26.6, 25.7, 24.6, 22.1 ppm. Čistoća: >99% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.34 min; (M+H<+>) 490.2.
Primer 264
1-(3-etilhinuklidin-3-il)-3-(2-(4'-(piperidin-1-karbonil)bifenil-4-il)propan-2-il)urea [0484] Korišćenjem opšte procedure I i reakcije ulaza 2-metil-2-(4'-(piperidin-1-karbonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propanske kiseline (pripremljena kao što je opisano u primeru 262) i intermedijera 2, dobijeno je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.45 (m, 6H), 7.38-7.37 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.12 (s, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.66-4.34 (m, 4H), 2.61-2.37 (m, 6H), 1.88-1.10 (m, 19H), 0.59 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 167.2, 155.7, 145.4, 140.7, 138.1, 134.2, 126.5, 126.4, 126.0, 125.0, 62.1, 53.8, 53.4, 45.6, 29.7, 29.2, 27.1, 27.0, 23.6, 21.8, 21.4, 7.0ppm.Čistoća: >99% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.13 min; (M+H<+>) 503.4.
∗Primer 265
Hinuklidin-3-il 2-(4'-(morfolin-4-karbonil)bifenil-4-il)propan-2-ilkarbamat
[0485] Zamenom metilamin hidrohlorida za morfolin, reakciona sekvenca prikazana u Primeru 252 je korišćena za dobijanje 2-metil-2-(4'-(morfolin-4-karbonil)-[1,1'-bifenil]-4-il )propanske kiseline. Ovaj intermedijer i hinuklidin-3-ol su reagovali u skladu sa opštom procedurom I da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.62-7.60 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.56-7.54 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.50-7.46 (m, 4H), 5.29 (s, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.73-3.54 (m, 8H), 3.17-2.53 (m, 6H), 2.28-2.17 (m, 2H), 1.98-1.40 (m, 9H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.3, 154.5, 146.7,142.4, 138.4, 133.9, 127.7, 127.1, 125.4,71.0, 66.9, 55.5, 55.0,48.4, 47.3, 46.2, 42.7,29.4, 25.3, 24.5, 19.5 ppm. Čistoća: >99% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.21 min; (M+H<+>) 478.3.
∗Primer 266
1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il 2-(4'-(morfolin-4-karbonil)bifenil-4-il)propan-2-ilkarbamat
[0486] Korišćenjem opšte procedure I i reakcije ulaza 2-metil-2-(4'-(piperidin-4-karbonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propanske kiseline (pripremljena kao što je opisano u primeru 265) i
2 1
intermedijera 3, dobijeno je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.62-7.61 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.55-7.54(d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.49-7.47 (m, 4H), 5.20 (s, 1H), 4.78-4.77 (m, 1H), 3.76-3.54 (m, 8H), 3.09-2.72 (m, 6H), 2.27-1.53 (m, 13H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.3, 154.3, 146.9, 142.5,138.4, 133.9, 127.7, 127.1,126.9, 125.4, 78.3, 66.9, 55.0, 51.7, 48.2, 44.9, 42.5, 33.7, 30.6, 29.5, 28.7, 24.8, 22.2 ppm. Čistoća: >99% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.22 min; (M+H<+>) 492.3.
Primer 267
1-(3-metilhinuklidin-3-il)-3-(2-(4'-(morfolin-4-karbonil)bifenil-4-il)propan-2-il)urea [0487] Korišćenjem opšte procedure I i reakcije ulaza 2-metil-2-(4'-(piperidin-4-karbonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propanske kiseline (pripremljena kao što je opisano u primeru 265) i intermedijera 1, dobijeno je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.61-7.53 (m, 6H), 7.48-7.47 (d, J=7.5 Hz, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.77-3.53 (m, 8H), 2.73-2.43 (m, 6H), 1.86(m, 1H), 1.64-1.63 (m, 7H), 1.38-1.18 (m, 6H) ppm.<13>C NMR (125MHz, CDCl3) δ 171.5, 157.0, 146.4, 141.8, 139.2, 135.2, 127.7, 127.0,126.1, 125.1, 58.6, 54.5, 52.7, 48.2, 45.2, 39.7, 39.5, 36.5, 35.4, 31.1, 29.8, 26.1, 24.3, 23.8 ppm. Čistoća: 100% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.32 min; (M+H<+>) 491.3.
Primer 268
1-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)-3-(2-(4'-(morfolin-4-karbonil)bifenil-4-il)propan-2-il) urea
[0488] Korišćenjem opšte procedure I i reakcije ulaza 2-metil-2-(4'-(piperidin-4-karbonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propanske kiseline (pripremljena kao što je opisano u primeru 265) i intermedijera 5, dobijeno je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.64-7.60 (m, 6H), 7.49-7.48 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 4.76 (s, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.75-3.54 (m, 8H), 2.89-2.70 (m, 4H), 2.47-2.18 (m, 3H), 1.70-1.63 (m, 8H), 1.54-1.15 (m, 7H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.2, 156.9, 146.2, 142.0, 139.3, 134.2, 127.8, 127.6, 127.2, 126.2, 66.9, 58.7, 54.6, 52.5, 48.3, 45.0, 39.3, 36.4, 31.4, 29.5, 26.1, 24.0, 23.7 ppm. Čistoća: >99% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.34 min; (M+H<+>) 505.2.
Primer 269
N-(2-(4'-(morfolin-4-karbonil)bifenil-4-il)propan-2-il)-1,4-diazabiciklo[3.2.2]nonan-4-karboksamid
2 2
[0489] Korišćenjem opšte procedure I i reakcije ulaza 2-metil-2-(4'-(piperidin-4-karbonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propanske kiseline (pripremljena kao što je opisano u primeru 265) i intermedijera 5, dobijeno je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.62-7.61 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.55-7.54 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.48-7.46 (m, 4H), 4.77 (s, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.74-3.48 (m, 10H), 3.15-3.09 (m, 2H), 3.04-2.99 (m, 4H), 2.17-3.03 (m, 2H), 1.78-1.63 (m, 8H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.4, 155.5, 148.0, 142.7, 137.9, 133.7, 127.7, 127.1,127.1, 125.3, 66.9, 57.6,55.3, 48.0, 46.2, 41.3, 30.2, 27.4 ppm. Čistoća: >96% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.34 min; (M+H<+>) 477.3.
∗Primer 270
Hinuklidin-3-il 2-(4'-(4,4-difluoropiperidin-1-karbonil)bifenil-4-il)propan-2-ilkarbamat [0490] Zamenom metilamin hidrohlorida za 4,4-difluoropiperidin, reakciona sekvenca prikazana u Primeru 252 je korišćena za dobijanje 2-(4'-(4,4-difluoropiperidin-1-karbonil)-[1,1'-bifenil] -4-il)-2-metilpropanske kiseline. Ovaj intermedijer i hinuklidin-3-ol su reagovali u skladu sa opštom procedurom I da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.63-7.61 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.57-7.55 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.51-7.47 (m, 4H), 5.21 (s, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.86-3.65 (m, 4H), 3.17-2.67 (m, 5H), 2.17-2.00 (m, 6H), 1.84-1.36 (m, 10H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.5, 154.5, 146.8, 142.7, 138.4, 133.8, 127.5, 127.2, 127.1, 125.4, 121.6 (t, J = 241 Hz), 71.0, 55.6, 55.1, 47.4, 46.3, 34.4, 29.5, 25.4, 24.5, 19.5 ppm. Čistoća: >99% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.47 min; (M+H<+>) 512.2.
Primer 271
1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il 2-(4'-(4,4-difluoropiperidin-1-karbonil)bifenil-4-il)propan-2-ilkarbamat
[0491] Korišćenjem opšte procedure I i reakcije ulaza 2-(4'-(4,4-difluoropiperidin-1-karbonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanske kiseline (pripremljena kao opisano u Primeru 270) i intermedijera 3, dobijeno je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.63-7.61 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.56-7.54 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.50-7.47 (m, 4H), 5.19 (s, 1H), 4.79-4.77 (m, 1H), 3.84-3.66 (m, 4H), 3.09-2.72 (m, 6H), 2.41-2.32 (m, 1H), 2.17-1.54 (m, 16H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170., 154.2, 146.9, 142.7, 138.3, 133.8, 127.5, 127.2, 127.1,125.4, 121.5 (t, J = 241 Hz),78.2, 55.0, 51.7, 48.2, 45.0,39.4, 34.2, 33.7, 30.6, 29.6, 24.8, 22.2 ppm. Čistoća: >97% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.14 min;
(M+H<+>) 526.3.
2
Primer 272
1-(2-(4'-(4,4-difluoropiperidin-1-karbonil)bifenil-4-il)propan-2-il)-3-(3-etilhinuklidin-3-il)urea
[0492] Korišćenjem opšte procedure I i reakcije ulaza 2-(4'-(4,4-difluoropiperidin-1-karbonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanske kiseline (pripremljena kao opisano u Primeru 270) i intermedijera 2, dobijeno je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.62-7.57 (m, 6H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.06 (s, 1H), 4.15 (s,1H), 3.88-3.42 (m, 4H), 2.71-2.39(m, 6H), 2.04-1.57 (m, 14H), 1.37-1.15 (m, 3H), 0.66 (t, J = 7.0 Hz, 3H) ppm.<13>C NMR (125MHz, CDCl3) δ 170.5, 156.6, 146.3, 142.4, 139.1, 134.1, 127.6, 127.5, 127.2, 126.1, 121.5 (t, J = 241 Hz), 63.1, 54.9, 54.5, 46.6, 30.8, 30.1, 28.0, 28.0, 22.7, 22.3, 7.9 ppm.
Čistoća: >99% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.13 min; (M+H<+>) 539.3.
∗Primer 273
Hinuklidin-3-il 2-(4'-(3,3-difluoroazetidin-1-karbonil)bifenil-4-il)propan-2-ilkarbamat [0493] Zamenom metilamin hidrohlorida za 3,3-difluoroazetidin hidrohlorid, reakciona sekvenca prikazana u Primeru 252 je korišćena za dobijanje 2-(4'-(3,3-difluoroazetidin-1-karbonil)-[1,1'-bifenila ]-4-il)-2-metilpropanske kiseline. Ovaj intermedijer i hinuklidin-3-ol su reagovali u skladu sa opštom procedurom I da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.72-7.71 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.66-7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59-7.51 (m, 4H), 5.21 (s, 1H), 4.64-4.56(m, 5H), 3.19-2.27 (m, 6H), 2.12-1.99 (m, 3H), 1.86-1.41 (m, 8H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.6 (t, J =3.0 Hz), 154.5, 147.9, 147.2, 144.2, 138.1, 130.6, 128.5, 127.2, 125.5, 115.4 (t, J = 272 Hz), 71.0, 55.6, 55.0, 47.3, 46.4, 29.6, 29.5, 25.4, 24.5, 19.5 ppm. Čistoća: >98% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.29 min; (M+H<+>) 484.2.
∗Primer 274
1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il 2-(4'-(3,3-difluoropiperidin-1-karbonil)bifenil-4-il)propan-2-ilkarbamat
[0494] Korišćenjem opšte procedure I i reakcije ulaza 2-(4'-(3,3-difluoroazetidin-1-karbonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanske kiseline (pripremljena kao opisano u Primeru 273) i intermedijera 3, dobijeno je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.73-7.71 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.66-7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59-7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.52-7.50 (d,
2 4
J = 8.0 Hz, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.82-4.78 (m, 1H), 4.59 (t, J = 12.0 Hz, 4H), 3.13-2.76 (m, 6H), 2.08-1.55 (m, 13H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.6, 154.2, 147.2, 144.3, 138.0, 130.6, 128.5, 127.1, 125.5, 115.4 (t, J = 340 Hz), 78.1, 55.0, 51.6, 48.1,44.9, 33.6, 30.4, 29.6,24.6, 22.0ppm. Čistoća: >99% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.46 min; (M+H<+>) 498.3.
Primer 275
1-(2-(4'-(3,3-difluoropiperidin-1-karbonil)bifenil-4-il)propan-2-il)-3-(3-etilhinuklidin-3-il)urea
[0495] Korišćenjem opšte procedure I i reakcije ulaza 2-(4'-(3,3-difluoroazetidin-1-karbonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanske kiseline (pripremljena kao opisano u Primeru 273) i intermedijera 2, dobijeno je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.73-7.61 (m, 8H), 4.89(s, 1H), 4.58 (t, J = 12.0 Hz, 4H), 4.04 (s, 1H), 2.71-2.18 (m, 6H), 1.97-1.20 (m, 13H), 0.66 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.6 (t, J = 3.0 Hz), 156.4, 146.4, 143.9, 138.9, 130.9, 128.6, 127.7, 127.2, 126.2, 115.3 (t, J =272 Hz), 62.9, 55.0, 54.5, 50.6, 46.5,30.7, 28.0, 28.0, 22.6,22.6, 7.9 ppm. Čistoća: >99% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.46 min; (M+H<+>) 511.3.
Primer 276
1-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)-3-(2-(3-(3-(morfolin-4-karbonil)fenoksi)fenil)propan-2-il) urea
[0496] U mešani rastvor 3-hidroksibenzoeve kiseline (8,28 g, 59,9 mmol) u N,N-dimetilformamidu (150 mL) dodat je N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidrohlorid (6,30 g, 32,9 mmol), N,N-diizopropiletilamin (17,0 g, 132 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (8,80 g, 66,0 mmol) i morfolin (5,75 g, 66,0 mmol). Smeša je mešana preko noći, a zatim razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida koristeći eluent heksan/etil acetat da bi se dobio (3-hidroksifenil)(morfolino)metanon kao bela čvrsta supstanca (5,80 g, 47%). U mešani rastvor ovog jedinjenja (5,00 g, 24,1 mmol) u N,N-dimetilformamidu (100 mL) dodat je etil 2-(3-bromofenil)-2-metilpropanoat (8,00 g, 31,1 mmol), cezijum karbonat (15,7 g, 48,2 mmol), bakar(I) jodid (1,40 g, 7,35 mmol) i hidrohlorid 2-(dimetilamino) sirćetne kiseline (2,10 g, 14,5 mmol). Smeša je zagrevana na 120°C preko noći. Posle hlađenja, reakcija je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su isprani slanim
2
rastvorom, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida koristeći eluent heksan/etil acetat da bi se dobio etil 2-metil-2-(3-(3-(morfolin-4-karbonil)fenoksi)fenil)propanoat kao viskozno, bezbojno ulje (4,40 g, 46%). U mešani rastvor ovog intermedijera (4,40 g, 11,5 mmol) u 1:1 (v/v) metanola/vode (40 mL) dodat je čvrsti natrijum hidroksid (2,30 g, 57,5 mmol). Posle mešanja tokom 6 sati, reakcija je koncentrovana i rastvorena u vodi. Rastvor je zakiseljen (pH ~ 6) sa 1N hlorovodoničnom kiselinom i ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani da bi se dobila 2-metil-2-(3-(3-(morfolin-4-karbonil)fenoksi)fenil)propanska kiselina u obliku bele čvrste supstance (3,60 g, 85%). Ovo jedinjenje je korišćeno bez prečišćavanja i reagovalo je sa Intermedijerom 5 u skladu sa opštom procedurom I da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao sivo-bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.34 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.13-7.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06-7.022 (m, 2H), 6.92-6.90 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.76-3.47 (m, 8H), 2.94-2.44 (m, 6H), 2.18 (m, 1H), 1.71-1.48 (m, 10H), 1.36-1.21 (m, 5H) ppm.<13>C NMR (125MHz,CDCl3) δ 169.5, 157.3, 157.0, 156.7, 149.4, 137.0, 130.3, 130.1, 121.7, 120.7, 119.8, 117.6, 117.3, 116.7,66.8, 58.7, 54.7, 52.8,48.2, 45.3, 42.6, 39.5,36.5, 31.0, 29.7, 26.0, 24.4, 23.9 ppm. Čistoća: >97% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.78 min; (M+H<+>) 521.3.
Primer 277
1-(3-metilhinuklidin-3-il)-3-(2-(3-(3-(morfolin-4-karbonil)fenoksi)fenil)propan-2-il)urea [0497] Korišćenjem opšte procedure I i reakcije ulaza 2-metil-2-(3-(3-(morfolin-4-karbonil)fenoksi)fenil)propanske kiseline (pripremljena kao što je opisano u Primeru 276) i intermedijera 1, pripremljeno je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.34 (m, 2H), 7.28-7.27 (m, 2H), 7.13-7.12 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 2H), 6.92-6.91 (m, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.77-3.46 (m, 8H), 2.75-2.49 (m, 6H), 1.95-1.60 (m, 8H), 1.42-1.26 (m, 6H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.6, 157.4, 156.9, 156.7, 149.4, 137.0, 130.2, 130.2, 121.6, 120.7,119.7,117.7, 117.2, 116.7, 66.8, 63.6, 54.7, 52.2, 46.5, 46.3,30.7, 30.5, 30.1, 24.9, 23.1, 22.4ppm. Čistoća: >99% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.76 min; (M+H<+>) 507.3.
∗Primer 278
1-Aza-biciklo[3.2.2]nonan-4-il2-(3-(3-(morfolin-4-karbonil)fenoksi)fenil)propan-2-ilkarbamat
2
[0498] Korišćenjem opšte procedure I i reakcije ulaza 2-metil-2-(3-(3-(morfolin-4-karbonil)fenoksi)fenil)propanske kiseline (pripremljena kao što je opisano u Primeru 276) i intermedijera 3, pripremljeno je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.28 (m, 2H), 7.19-7.04 (m, 5H), 6.87-6.87 (m, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.76-3.45 (m, 8H), 3.09-2.46 (m, 6H), 2.18-1.31 (m, 13H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.6, 157.7, 156.3, 154.1, 149.7, 137.0, 130.0, 129.7, 121.4, 120.4, 119.5, 117.3, 117.0, 116.4, 78.0, 66.8, 55.0, 51.5, 48.0, 44.9, 42.5, 33.4, 30.3, 30.2, 29.3, 29.4, 24.6, 21.9ppm.
Čistoća: >99% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.40 min; (M+H<+>) 508.3.
∗Primer 279
Hinuklidin-3-il 2-(3-(3-(morfolin-4-karbonil)fenoksi)fenil)propan-2-ilkarbamat [0499] Korišćenjem opšte procedure I i reakcije ulaza 2-metil-2-(3-(3-(morfolin-4-karbonil)fenoksi)fenil)propanske kiseline (pripremljena kao što je opisano u Primeru 276) i hinuklidin-3-ola, jedinjenje iz naslova je pripremljeno.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.28 (m, 2H), 7.20-7.03 (m, 5H), 6.86-6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.61 (m, 1H), 3.75-3.16 (m, 8H), 2.83-2.37 (m, 6H), 1.95-1.12 (m, 11H) ppm.<13>C NMR (125 MHz,CDCl3) δ 169.6, 157.6, 156.3, 154.4, 149.7, 137.0, 130.1, 129.7, 121.431, 120.4, 119.5, 117.2, 117.0, 116.3,70.9, 66.8, 55.5, 55.0,48.1, 47.2, 46.4, 42.5,30.5, 29.5, 29.3, 25.3, 24.5, 19.5 ppm. Čistoća: >97% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.39 min; (M+H<+>) 494.2.
Primer 280
1-(3-metilhinuklidin-3-il)-3-(2-(4-(4-(morfolin-4-karbonil)fenoksi)fenil)propan-2-il)urea [0500] Zamenom etil 2-(3-bromfenil)-2-metilpropanoata za etil 2-(4-bromofenil)-2-metilpropanoat i 3-hidroksibenzoeve kiseline za 4-hidroksibenzojevu kiselinu, reakciona sekvenca prikazana u Primeru 276 je korišćena da se pripremi 2-metil-2-(4-(4-(morfolin-4-karbonil)fenoksi)fenil)propansku kiselinu. Ovaj intermedijer i hinuklidin-3-ol su reagovali u skladu sa opštom procedurom I da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.51-7.49(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.42-7.40 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.05-7.00 (m, 4H), 4.82 (s, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.72-3.48 (m, 8H), 2.78-2.51 (m, 6H), 1.86-1.89 (m, 1H), 1.72-1.65 (m, 1H), 1.64-1.62 (d, J = 8.0 Hz, 6H), 1.49-1.40 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.31-1.25 (m, 1H) ppm.
<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.0, 158.7, 156.9, 155.2, 142.4, 129.8, 129.2, 127.0, 119.5, 118.2, 66.8, 63.4, 54.4, 52.1, 46.5, 46.2, 30.7, 30.4, 24.9,22.9, 22.2 ppm. Čistoća: >100% LCMS (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.73 min; (M+H<+>) 507.3.
Primer 281
2
1-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)-3-(2-(4-(4-(morfolin-4-karbonil)fenoksi)fenil)propan-2-il) urea
[0501] Korišćenjem opšte procedure I i reakcije ulaza 2-metil-2-(4-(4-(morfolin-4-karbonil)fenoksi)fenil)propanske kiseline (pripremljena kao što je opisano u Primeru 280) i intermedijera 5, pripremljeno je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42-7.41 (d, J =7.5 Hz, 2H), 7.04-7.01 (m, 4H), 4.90 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.72-3.57 (m, 8H), 2.97-2.56 (m, 6H), 2.23 (m, 1H), 1.75-1.55 (m, 10H), 1.42-1.24 (m, 5H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.0, 158.7, 156.951, 155.2, 142.7, 129.8, 129.2, 127.0,119.4, 118.3, 66.8, 58.4, 54.4, 52.8, 48.4, 45.2, 39.0, 36.3, 31.0, 30.0, 26.1, 24.0, 23.5ppm. Čistoća: >98% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.72 min; (M+H<+>) 521.3.
∗Primer 282
1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il2-(4-(4-(morfolin-4-karbonil)fenoksi)fenil)propan-2-ilkarbamat
[0502] Korišćenjem opšte procedure I i reakcije ulaza 2-metil-2-(4-(4-(morfolin-4-karbonil)fenoksi)fenil)propanske kiseline (pripremljena kao što je opisano u Primeru 280) i intermedijera 3, pripremljeno je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.38 (m, 4H), 7.03-6.98 (m, 4H), 5.15 (s, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.72-3.49 (m, 8H), 3.12-2.97 (m, 6H), 2.24-1.68 (m, 13H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.3, 158.8, 154.9, 153.7, 142.5, 129.7, 129.2,126.4, 119.1, 118.2, 66.9, 55.0, 51.0,47.3, 45.3, 32.5, 30.6, 29.4, 28.7, 22.9, 20.0 ppm. Čistoća: >98% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.72 min;
(M+H<+>) 508.3.
∗Primer 283
Hinuklidin-3-il 2-(4-(4-(dimetilkarbamoil)fenoksi)fenil)propan-2-ilkarbamat [0503] Zamenom etil 2-(3-bromfenil)-2-metilpropanoata za etil 2-(4-bromofenil)-2-metilpropanoat, 3-hidroksibenzoeve kiseline za 4-hidroksibenzojevu kiselinu i morfolina za dimetilamin hidrohlorid, reakciona sekvenca prikazana u Primeru 276 je korišćena za dobijanje 2-(4-(4-(dimetilkarbamoil)fenoksi)fenil)-2-metilpropanske kiseline. Ovaj intermedijer i hinuklidin-3-ol su reagovali u skladu sa opštom procedurom I da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.37 (m, 4H), 6.99-6.96 (m, 4H), 5.24 (s, 1H), 4.65-4.62 (m, 1H), 3.17-3.02 (m, 7H), 2.88-2.61 (m, 5H), 1.99-1.39 (m,
2
11H)ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.2, 158.5,154.9, 154.5, 142.6, 130.8, 129.1, 126.3, 119.1, 117.9,70.8, 55.5, 54.9, 47.3,46.3, 39.7, 35.5, 29.6,25.3, 24.4, 19.4 ppm.
Čistoća: >97% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.89 min; (M+H<+>) 452.3.
Primer 284
N,N-dimetil-4-(4-(2-(3-(3-metilhinuklidin-3-il)ureido)propan-2-il)fenoksi)benzamid [0504] Korišćenjem opšte procedure I i reakcije ulaza 2-(4-(4-(dimetilkarbamoil)fenoksi)fenil)-2-metilpropanske kiseline (pripremljene kao što je opisano u Primeru 283) i intermedijera 1, pripremljeno je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.02-6.99 (m, 4H), 5.00 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.11-3.04 (m, 6H), 2.78-2.62 (m, 6H), 1.72 (m, 1H), 1.72-1.68 (m, 1H), 1.62-1.60 (m, 6H), 1.49-1.46 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.32-1.25 (m, 1H) ppm.<13>C NMR (125MHz, CDCl3) δ 171.2, 158.4, 157.0, 155.3,142.4, 130.9, 129.1, 127.0,119.4, 118.1, 63.1, 54.4, 52.0, 46.5, 46.2, 39.8, 35.5, 30.6, 30.6, 30.4, 24.9, 22.8, 22.1 ppm. Čistoća: >99% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.22 min; (M+H<+>) 465.2.
Primer 285
N,N-dimetil-4-(4-(2-(3-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il)ureido)propan-2-il)fenoksi)benzamid
[0505] Korišćenjem opšte procedure I i reakcije ulaza 2-(4-(4-(dimetilkarbamoil)fenoksi)fenil)-2-metilpropanske kiseline (pripremljene kao što je opisano u Primeru 283) i intermedijera 5, pripremljeno je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.38-7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.97-6.94 (m, 4H), 5.35 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 3.07-2.68 (m, 12H), 2.21 (m, 1H), 1.68-1.28 (m, 15H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.2, 158.5, 157.1, 155.1, 143.0, 130.7, 129.03126.9, 119.243, 118.078, 58.253, 54.305, 52.771, 48.292, 45.203, 39.738, 38.770, 36.243, 35.5, 30.8, 30.2, 26.1, 23.9, 23.3 ppm. Čistoća: >96% LCMS (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.23 min; (M+H<+>) 479.3.
∗Primer 286
1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il 2-(4-(4-(dimetilkarbamoil)fenoksi)fenil)propan-2-ilkarbamat
[0506] Korišćenjem opšte procedure I i reakcije ulaza 2-(4-(4-(dimetilkarbamoil)fenoksi)fenil)-2-metilpropanske kiseline (pripremljene kao što je opisano u
2
Primeru 283) i intermedijera 3, pripremljeno je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.38 (m, 4H), 7.02-6.98(m, 4H), 5.08 (s, 1H), 4.82-4.78 (m, 1H), 3.11-2.75 (m, 12H), 2.09-1.55 (m, 13H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.2, 158.5, 154.9, 154.1, 142.7, 130.8, 129.1, 126.4, 119.0, 118.1, 77.9, 54.8, 51.6, 48.1, 45.0, 39.7, 35.5, 33.5, 30.3, 29.6,24.5, 21.9ppm. Čistoća: >98% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.73 min; (M+H<+>) 466.3.
∗Primer 287
Hinuklidin-3-il 2-(4-(4-(dimetilkarbamoil)fenoksi)fenil)propan-2-ilkarbamat [0507] Zamenom morfolina za dimetilamin hidrohlorid, reakciona sekvenca prikazana u Primeru 276 je korišćena za dobijanje 2-(3-(3-(dimetilkarbamoil)fenoksi)fenil)-2-metilpropanske kiseline. Ovaj intermedijer i kinuklidin-3-ol su reagovali u skladu sa Opštim postupkom I da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18-7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.13-7.10 (m, 2H), 7.04-7.00 (m, 2H), 6.86 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.62 (m, 1H), 3.16-2.33 (m, 12H), 1.96-1.36 (m, 11H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.8, 157.4, 156.6, 154.4, 149.6, 138.0, 129.9, 130.0, 121.5, 120.2, 119.4, 117.2, 117.1, 116.2, 71.0, 55.5, 55.1, 47.3, 46.4, 39.5, 35.3, 29.5, 25.3, 24.5, 19.5 ppm. Čistoća: >99% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.82 min; (M+H<+>) 452.3.
∗Primer 288
1-Aza-biciklo[3.2.2]nonan-4-il 2-(3-(3-(dimetilkarbamoil)fenoksi)fenil)propan-2-ilkarbamat
[0508] Korišćenjem opšte procedure I i reakcije ulaza 2-(3-(3-(dimetilkarbamoil)fenoksi)fenil)-2-metilpropanske kiseline (pripremljene kao što je opisano u Primeru 287) i intermedijera 3, pripremljeno je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.28 (m, 2H), 7.18-7.10(m, 3H), 7.04-7.02 (m, 2H), 6.87-6.85 (m, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.78-4.75 (m, 1H), 3.09-2.63 (m, 12H),2.03-1.18 (m, 13H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.8, 157.4, 156.5, 154.106, 149.7, 138.0, 129.8, 129.7, 124.8, 121.5, 120.2, 119.3, 117.2, 116.2, 78.1, 55.0, 51.6, 48.1, 45.0, 39.5, 35.3, 33.5, 30.4, 30.2, 29.5, 29.4, 24.6, 21.9 ppm. Čistoća: >99% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja; 1.39 min; (M+H<+>) 466.3.
Primer 289
21
N,N-dimetil-3-(3-(2-(3-(3-metilhinuklidin-3-il)ureido)propan-2-il)fenoksi)benzamid [0509] Korišćenjem opšte procedure I i reakcije ulaza 2-(3-(3-(dimetilkarbamoil)fenoksi)fenil)-2-metilpropanske kiseline (pripremljene kao što je opisano u Primeru 287) i intermedijera 1, pripremljeno je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.33 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.15-7.13 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.04-7.03 (m, 2H), 6.93-6.91 (m, 1H), 4.82 (br s, 1H), 4.30 (br s, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.72-2.47 (m, 6H), 1.83-1.60 (m, 8H), 1.46-1.23 (m, 6H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.8, 157.2, 157.0, 156.8, 149.5, 138.0, 130.2, 130.0, 121.6, 120.6, 119.6, 117.6, 117.1, 116.5, 63.4, 54.7, 52.1, 46.5, 46.3, 39.5, 35.3, 30.7, 30.5, 30.0, 24.9, 23.0, 22.2 ppm. Čistoća: >97% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.83 min; (M+H<+>) 465.4.
Primer 290
N,N-dimetil-4-(4-(2-(3-(4-metil-1-aza-biciklo[3.2.2]nonan-4-il)ureido)propan-2-il)fenoksi)benzamid
[0510] Korišćenjem opšte procedure I i reakcije ulaza 2-(3-(3-(dimetilkarbamoil)fenoksi)fenil)-2-metilpropanske kiseline (pripremljene kao što je opisano u Primeru 287) i intermedijera 5, pripremljeno je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.31 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.21 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.14-7.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.04-7.01 (m, 2H), 6.91-6.89 (m, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.90-2.74 (m, 4H), 2.59-2.44 (m, 2H), 2.18-2.17 (m, 1H), 1.69-1.21 (m, 15H) ppm.
<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.8, 157.1, 157.1, 156.8, 149.5, 138.0, 130.2, 130.0, 121.7, 120.6, 119.6, 117.5, 117.2, 116.5, 58.6, 54.7, 52.8, 48.1, 45.3, 39.5, 39.4, 36.4, 35.3, 30.8, 29.8, 26.0, 24.3, 23.8 ppm. Čistoća: >99% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.77 min; (M+H<+>) 479.4.
∗Primer 291
Hinuklidin-3-il 2-(4-(4-(metilkarbamoil)fenoksi)fenil)propan-2-ilkarbamat
[0511] Zamenom etil 2-(3-bromfenil)-2-metilpropanoata za etil 2-(4-bromofenil)-2-metilpropanoat, 3-hidroksibenzoeve kiseline za 4-hidroksibenzojevu kiselinu i morfolina za metilamin hidrohlorid, reakciona sekvenca prikazana u Primeru 276 je korišćena za dobijanje 2-metil-2-(4-(4-(metilkarbamoil)fenoksi)fenil)propanske kiseline. Ovaj intermedijer i hinuklidin-3-ol su reagovali u skladu sa opštom procedurom I da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.02-6.99 (m, 4H), 6.15 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.67-4.64 (m, 1H), 3.19-2.70(m, 9H), 1.97-1.38 (m, 11H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 167.6, 160.2, 154.6, 154.4, 142.8, 129.1, 128.8, 126.4, 119.3, 117.8, 71.0, 55.5, 54.9, 47.2, 46.3, 30.9, 29.6, 26.8, 25.3, 24.4, 19.5ppm. Čistoća: >99% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.75 min; (M+H<+>) 438.3.
∗Primer 292
1-Aza-biciklo[3.2.2]nonan-4-il 2-(4-(4-(dimetilkarbamoil)fenoksi)fenil)propan-2-ilkarbamat
[0512] Korišćenjem opšte procedure I i reakcije ulaza 2-metil-2-(4-(4-(metilkarbamoil)fenoksi)fenil)propanske kiseline (pripremljene kao što je opisano u Primeru 291) i intermedijera 3, dobijeno je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.75-7.73 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.41-7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.00-6.98 (m, 4H), 6.17 (br s, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.81-4.77 (m, 1H), 3.11-2.73 (m, 9H), 2.10-1.521(m, 13H) ppm.<13>C NMR (125MHz, CDCl3) δ 167.6, 160.2, 154.5, 143.0, 129.1, 128.7, 126.4, 119.3,117.8, 78.2, 54.8, 51.7, 48.2,45.0, 33.6, 30.6, 29.7,26.8, 24.8, 22.2 ppm. Čistoća: >99% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.19 min; (M+1) 452.2.
Primer 293
N-metil-4-(4-(2-(3-(3-metilhinuklidin-3-il)ureido)propan-2-il)fenoksi)benzamid [0513] Korišćenjem opšte procedure I i reakcije ulaza 2-metil-2-(4-(4-(metilkarbamoil)fenoksi)fenil)propanske kiseline (pripremljene kao što je opisano u Primeru 291) i intermedijera 1, dobijeno je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.77-7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53-7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.06-7.00 (m, 4H), 6.15 (br s, 1H), 4.73 (br s, 1H), 4.12 (br s, 1H), 3.03-3.02 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.79-2.52 (m, 6H), 1.86-1.64 (m, 8H), 1.49-1.22 (m, 6H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 167.5, 159.9, 156.8, 155.3, 142.1, 129.4, 128.8, 127.2, 119.7, 118.0, 63.6, 54.5, 52.2, 46.5, 46.3, 30.8, 30.7, 30.3, 26.9, 24.9,23.0, 22.3 ppm. Čistoća: >99% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.18 min; (M+1) 451.2.
Primer 294
N-metil-4-(4-(2-(3-(4-metil-1-aza-biciklo[3.2.2]nonan-4-il)ureido)propan-2-il)fenoksi)benzamid
[0514] Korišćenjem opšte procedure I i reakcije ulaza 2-metil-2-(4-(4-(metilkarbamoil)fenoksi)fenil)propanske kiseline (pripremljene kao što je opisano u Primeru 291) intermedijera 5, dobijeno je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.777.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55-7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.07-7.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.03-7.01 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.17 (m, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.03-3.02 (d, J= 4.5 Hz, 3H), 2.95-2.83 (m, 4H), 2.58-2.38 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 1.75-1.51 (m, 10H), 1.42-1.19 (m, 5H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 167.5,159.8,156.8,155.5, 142.0, 129.5, 128.8, 127.2, 119.7, 118.1, 58.7, 54.4, 52.8, 48.2, 45.4, 39.5, 36.5, 31.3, 29.8, 26.9, 26.0, 24.3, 23.8 ppm. Čistoća: >96% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.19 min; (M+1) 465.2. ∗Primer 295
2-(3-(3-(metilkarbamoil)fenoksi)fenil)propan-2-ilkarbamat
[0515] Zamenom morfolina za metilamin hidrohlorid, reakciona sekvenca prikazana u Primeru 276 je korišćena za dobijanje 2-metil-2-(3-(3-(metilkarbamoil)fenoksi)fenil)propanske kiseline. Ovaj intermedijer i hinuklidin-3-ol su reagovali u skladu sa opštom procedurom I da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, DMSOd6) δ 8.47 (s, 1H), 7.60-7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.47-7.44 (m,2H), 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15-7.09 (m, 2H), 6.98-6.83 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 2.98-2.37 (m, 9H), 1.76-1.24 (m, 11H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 167.9, 157.8, 156.2, 154.6, 149.1, 136.6, 129.9, 121.8, 121.2, 120.6, 117.7, 116.4, 115.7, 115.5,71.0,55.3, 47.2, 46.4,29.7,26.8, 25.3,24.4, 19.4 ppm. Čistoća: >99% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.20 min; (M+H<+>) 438.2.
Primer 296
N-metil-3-(3-(2-(3-(3-metilhinuklidin-3-il)ureido)propan-2-il)fenoksi)benzamid [0516] Korišćenjem opšte procedure I i reakcije ulaza 2-metil-2-(3-(3-(metilkarbamoil)fenoksi)fenil)propanske kiseline (pripremljene kao što je opisano u Primeru 295) i intermedijera 1, dobijeno je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.59 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.13 (m, 5H), 6.90-6.88 (d, J =7.5 Hz, 1H), 4.78 (br s, 1H), 4.23 (br s, 1H), 2.95-2.94 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.69-2.32 (m, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.45-1.41 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.24-1.18 (m, 1H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 167.8, 157.2, 156.9, 156.9, 149.4, 136.7, 130.2, 130.0, 122.4,121.8,120.9, 117.4,116.6, 116.2, 63.7, 54.8, 52.0,46.7,46.1,30.8, 30.3,29.8,26.9,24.7,22.9, 22.2 ppm. Čistoća: >99% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.79 min; (M+H<+>) 451.3.
Primer 297
21
N-metil-4-(4-(2-(3-(4-metil-1-aza-biciklo[3.2.2]nonan-4-il)ureido)propan-2-il)fenoksi)benzamid
[0517] Korišćenjem opšte procedure I i reakcije ulaza 2-metil-2-(3-(3-(metilkarbamoil)fenoksi)fenil)propanske kiseline (pripremljene kao što je opisano u Primeru 295) i intermedijera 5, dobijeno je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.69-7.67 (m, 2H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.24-7.21 (m, 3H), 6.90-6.88 (dd, J = 8.0 & 2.0 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 2.91-2.81 (m, 7H), 2.48-2.18 (m, 2H), 1.76-1.49 (m, 9H), 1.37-1.22 (m, 7H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 167.7, 157.2, 156.9, 156.6, 149.3, 136.5, 130.3, 130.2, 122.9, 122.0, 120.5, 117.0, 117.0, 115.7, 58.4, 54.8, 52.8, 49.0, 44.7, 39.3, 36.4, 32.1, 28.7, 27.0, 26.4, 24.5, 23.8 ppm. Čistoća: >98% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.74 min; (M+H<+>) 465.4.
∗Primer 298
1-Aza-biciklo[3.2.2]nonan-4-il 2-(3-(3-(dimetilkarbamoil)fenoksi)fenil)propan-2-ilkarbamat
[0518] Korišćenjem opšte procedure I i reakcije ulaza 2-metil-2-(3-(3-(metilkarbamoil)fenoksi)fenil)propanske kiseline (pripremljene kao što je opisano u Primeru 295) i intermedijera 3, dobijeno je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.55-7.54 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.19-6.78 (m, 6H), 5.10 (s, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.04-2.70(m, 9H), 1.96-1.43 (m, 13H)ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 167.7, 158.0, 156.0, 154.3, 149.1, 136.4, 129.9, 121.7, 121.1, 120.7, 117.8, 116.8, 115.2, 78.2, 55.2, 51.5, 47.9, 44.9, 33.4,30.4, 29.8, 29.7, 26.8,24.6, 21.9ppm. Čistoća: >97% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.77 min; (M+H<+>) 452.3.
∗Primer 299
1-Aza-biciklo[3.2.2]nonan-4-il 2-(4-(4-(piperidin-1-karbonil)fenoksi)fenil)
propan-2-ilkarbamat
[0519] Zamenom etil 2-(3-bromfenil)-2-metilpropanoata za etil 2-(4-bromofenil)-2-metilpropanoat, 3-hidroksibenzoeve kiseline za 4-hidroksibenzojevu kiselinu i morfolina za piperidin, reakciona sekvenca navedena u Primeru 276 je korišćena za pripremu 2-metil-2-(4-(4-(piperidin-1-karbonil)fenoksi)fenil)propanske kiseline. Ovo jedinjenje i intermedijer 3 su reagovali u skladu sa opštom procedurom I da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.37 (m, 4H), 7.00-6.97 (m, 4H), 5.11 (s, 1H), 4.80-4.76 (m, 1H), 3.70-3.41 (m, 4H), 3.09-2.72 (m, 6H), 2.16 (m, 1H), 2.04-1.55 (m, 18H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.9, 158.4, 154.9, 154.2, 142.7, 131.0, 128.8, 126.4, 119.0, 118.1,78.4, 54.8, 51.7, 49.0,48.1, 45.0, 43.3, 33.6,30.6, 29.6, 26.3, 25.9, 24.8, 24.6, 22.1 ppm.
Čistoća: >96% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.49 min; (M+H<+>) 506.3.
Primer 300
1-(4-metil-1-aza-biciklo[3.2.2]nonan-4-il)-3-(2-(4-(4-(piperidin-1-karbonil)fenoksi)fenil)propan-2- il)urea
[0520] Korišćenjem opšte procedure I i reakcije ulaza 2-metil-2-(4-(4-(piperidin-1-karbonil)fenoksi)fenil)propanske kiseline (pripremljena kao što je opisano u Primeru 299) i intermedijer 5, jedinjenje iz naslova je pripremljeno.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39-7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H) 7.02-6.99 (m, 4H), 4.94 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.69-3.39 (m, 4H), 2.93-2.43 (m, 6H), 2.17 (m, 1H), 1.70-1.35 (m, 21H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.9, 158.2, 156.9, 155.6, 142.2, 131.2, 128.8, 127.0, 119.3, 118.3, 58.6, 54.4, 52.8,48.9, 48.2, 45.4, 43.0,39.4,36.5, 31.0, 30.0, 26.2, 26.0, 24.5, 24.3, 23.8 ppm. Čistoća: >97% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.34 min; (M+H<+>) 519.3.
∗Primer 301
1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il 2-(4-(4-(4,4-difluoropiperidin-1-karbonil)fenoksi)fenil)propan-2-ilkarbamat
[0521] Zamenom etil 2-(3-bromfenil)-2-metilpropanoata za etil 2-(4-bromofenil)-2-metilpropanoat, 3-hidroksibenzoeve kiseline za 4-hidroksibenzoeve kiseline i morfolina za 4,4-difluoropiperidin, reakciona sekvenca prikazana u Primeru 276 je korišćena za dobijanje 2-(4-(4-(4,4-difluoropiperidin-1-karbonil)fenoksi)fenil)-2-metilpropanske kiseline. Ovo jedinjenje i intermedijer 3 su reagovali u skladu sa opštom procedurom I da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.38 (m, 4H), 7.02-6.91 (m, 4H), 5.19 (s, 1H), 4.80-4.78 (m, 1H), 3.84-3.73 (m, 4H), 3.22-2.75 (m, 6H), 2.17-1.47 (m, 17H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.2, 159.1, 154.6, 153.9, 142.8, 129.5, 129.0, 126.4, 121.5 (t, J=241 Hz), 119.2, 118.1,78.0, 54.9, 51.2, 47.7,45.1, 34.4, 33.0, 29.5, 23.7, 20.9 ppm. Čistoća: >98% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.92 min; (M+H<+>) 542.4.
Primer 302
1-(2-(4-(4-(4,4-Difluoropiperidin-1-karbonil)fenoksi)fenil)propan-2-il)-3-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan- 4-il)urea
21
[0522] Korišćenje opšte procedure I i reakcije ulaza 2-(4-(4-(4,4-difluoropiperidin-1-karbonil)fenoksi)fenil)-2-metilpropanske kiseline (pripremljena kao što je opisano u Primeru 301) i intermedijera 5, jedinjenje iz naslova je pripremljeno.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.47 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.40-7.38 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.01-6.99 (m, 4H), 5.09 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.82-3.71 (m, 4H), 2.95-2.52 (m, 6H), 2.20-1.97 (m, 5H), 1.74-1.23 (m, 15H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.2, 158.9, 156.9, 155.2, 142.6, 129.7, 129.0, 127.1, 121.4 (t, J=241 Hz), 119.5, 118.3,58.5, 54.4, 52.8, 48.3,45.2, 39.1, 36.4, 34.2, 31.0, 30.0, 26.1, 24.1, 23.6ppm. Čistoća: >99% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.84 min; (M+H<+>) 555.4.
Primer 303
1-(2-(4-(4-(3,3-difluoroazetidin-1-karbonil)fenoksi)fenil)propan-2-il)-3-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2] nonan-4-il)urea
[0523] Zamenom etil 2-(3-bromofenil)-2-metilpropanoata za etil 2-(4-bromofenil)-2-metilpropanoat, 3-hidroksibenzoeve kiseline za 4-hidroksibenzoeve kiseline i morfolina za 3,3-difluorazetidinhidrohlorid reakciona sekvenca prikazana u Primeru 276 je korišćena za dobijanje 2-(4-(4-(3,3-difluoroazetidin-1-karbonil)fenoksi)fenil)-2-metilpropanske kiseline. Ovo jedinjenje i intermedijer 5 su reagovali u skladu sa opštom procedurom I da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.66-7.63 (m, 2H), 7.55-7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.06-7.01 (m, 4H), 4.56 (t, J = 12.0 Hz, 4H), 3.08-2.76 (m, 5H), 2.31 (m, 1H), 1.79-1.61 (m, 11H), 1.44-1.27 (m, 6H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 187.9, 170.2, 160.4, 156.7, 154.9, 130.1, 127.2, 126.6, 119.9, 117.9, 115.3, 71.6,58.4, 54.4, 52.9, 48.6,45.0, 36.2, 31.1, 30.0, 26.1, 23.0ppm. Čistoća: >98% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.30 min; (M+H<+>) 527.3.
Primer 304
Hinuklidin-3-il 2-(4-(4-fenilpiperazin-1-karbonil)fenil)propan-2-ilkarbamat
[0524] U mešani rastvor 2-(4-bromfenil)propan-2-amina (1,00 g, 4,67 mmol) u metilen hloridu (10 mL) dodat je di-terc-butil dikarbonat (6,10 g, 27,9 mmol) i trietilamin (1,3 mL, 9,3 mmol). Smeša je mešana preko noći i zatim koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida koristeći gradijent heksan/etil acetata da bi se dobio terc-butil (2-(4-bromofenil)propan-2-il)karbamat kao svetlo žuta čvrsta supstanca (1,25 g, 85%). U mešani i ohlađeni (-78°C) rastvor ovog jedinjenja (1,80 g, 5,75 mmol) u tetrahidrofuranu (320 mL) dodat je 1,6 M rastvor n-butillitijuma u heksanu (5,4 mL, 8,6
21
mmol). Posle mešanja na -78 °C tokom 1 sata, gasni ugljen-dioksid je polako propuštan kroz reakciju tokom 1,5 sata. Smeša je zatim ostavljena da se zagreje na -10°C, ugašena dodatkom vode i podeljena između etil acetata i vode. Vodena faza je zakiseljena dodatkom 1 N hlorovodonične kiseline i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani da bi se dobila 4-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)propan-2-il)benzojeva kiselina kao bela čvrsta supstanca (1,20 g, 75%). U mešani rastvor ovog intermedijera (1,20 g, 4,30 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) dodat je karbonil diimidazol (1,05 g, 6,44 mmol) i, 1 sat kasnije, 1-fenilpiperazin (1,05 g, 6,44 mmol). Reakcija je mešana još 2 sata pre razblaživanja etil acetatom i ispiranja, po redu, vodenim rastvorom limunske kiseline, vodom i vodenim rastvorom natrijum karbonata. Organski sloj je osušen (Na2SO4) i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida koristeći gradijent heksan/etil acetat da bi se dobio terc-butil (2-(4-(4-fenilpiperazin-1-karbonil)fenil)propan-2-il)karbamat kao bela čvrsta supstanca (1,23 g, 68%). U mešani rastvor ovog jedinjenja (1,20 g, 2,84 mmol) u metilen hloridu (8 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (5 mL). Posle 2 sata, reakcija je koncentrovana i podeljena između 4 N vodenog rastvora natrijum hidroksida i etil acetata. Organski sloj je kombinovan sa dodatnim ekstraktima etil acetata, ispran slanim rastvorom, osušen (Na2SO4) i koncentrovan da bi se dobio (4-(2-aminopropan-2-il)fenil)(4-fenilpiperazin-1-il)metanon kao beli čvrsta supstanca (0,850 g, 93%). U mešanu suspenziju ovog intermedijera (0,200 g, 0,618 mmol) u vodi (3 mL) i koncentrovanoj hlorovodoničkoj kiselini (0,3 mL) dodat je toluen (3 mL). Smeša je ohlađena (0°C) i tretirana, istovremeno, tokom 1 sata, rastvorima trifosgena (0,275 g, 0,928 mmol) u toluenu (3 mL) i zasićenim, vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (5 mL). Nakon dodavanja, reakcija je mešana dodatnih 30 minuta pre nego što je gornji sloj toluena uklonjen i osušen (Na2SO4). Istovremeno, mešani rastvor kinuklidin-3-ola (0,200 g, 0,573 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) je tretiran natrijum hidridom (60% disperzija u mineralnom ulju; 0,046 g, 1,15 mmol). Ova smeša je mešana 1 sat i zatim dodata u rastvor sirovog izocijanata u toluenu. Reakcija je mešana preko noći, ugašena dodatkom vodenog rastvora amonijum hlorida (10 mL) i ekstrahovana sa 4:1 (v/v) hloroform/izopropanolom. Kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida reverzne faze da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (0,110 g, 37%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.42 (m, 4H), 7.32-7.28 (m, 2H), 6.96-6.91 (m, 3H), 5.18 (s, 1H), 4.65-4.63 (m, 1H), 3.94-3.64 (m, 4H), 3.20-2.71 (m, 9H), 2.32-1.86 (m, 3H), 1.68-1.42 (m, 9H) ppm.<13>C NMR (125MHz, CDCl3) δ 170.3, 154.5, 150.9, 148.9, 133.8, 129.2, 127.3, 125.0, 120.6, 116.7, 71.1, 55.6, 55.2, 49.7,
21
47.3, 46.4, 42.2,29.6, 25.4, 24.5, 19.5 ppm. Čistoća: >99% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.25 min; (M+1) 477.2.
Primer 305
N-(2-(4-(4-(metilkarbamoil)fenoksi)fenil)propan-2-il)-1,4-diaza-biciklo[3.2.2]nonan-4-karboksamid
[0525] Zamenom hinuklidin-3-ola za intermedijer 3, reakciona sekvenca prikazana u Primeru 304 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43-7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32-7.29 (m, 2H), 6.96-6.91 (m, 3H), 5.11 (s, 1H), 4.80-4.77 (m, 1H), 3.94-3.65 (m, 4H), 3.25-2.76 (m, 10H), 2.07-1.55 (m, 13H) ppm.
<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.4, 154.1, 150.9, 149.0, 133.7, 129.3, 127.3, 125.0, 120.6, 116.7, 78.4,55.1, 51.7, 50.0, 48.2,45.0, 42.2, 33.6, 30.6,29.7, 29.5, 24.8, 22.1 ppm.
Čistoća: >98% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.25 min; (M+H<+>) 491.2.
Primer 306
1-(3-etilhinuklidin-3-il)-3-(2-(4-(4-fenilpiperazin-1-karbonil)fenil)propan-2-il)urea [0526] Zamenom hinuklidin-3-ola za intermedijer 2, reakciona sekvenca prikazana u Primeru 304 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43-7.42 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.32-7.29 (m, 2H), 6.96-6.92 (m, 3H), 5.11 (s, 1H), 4.54 (br s, 1H), 3.94-3.63 (m, 4H), 3.27-3.13 (m, 4H), 2.77-2.69 (m, 6H), 2.03-1.80(m, 3H), 1.69-1.30 (m, 10H), 0.73 (t, J =7.0 Hz, 3H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.2, 156.6, 150.8, 149.4,133.9, 129.3, 127.4, 125.6,120.7, 116.8, 62.9, 54.7, 49.7, 47.7,46.7, 46.6, 42.2, 30.5,28.1, 22.6, 22.3, 8.0 ppm. Čistoća: >99% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.16 min; (M+H<+>) 504.3.
∗Primer 307
Hinuklidin-3-il 2-(4-(6-(2-metoksietoksi)piridin-3-il)fenil)propan-2-ilkarbamat [0527] U mešani rastvor 5-bromopiridin-2-ola (3,00 g, 17,2 mmol) u N,N-dimetilformamidu (30 mL) dodat je 1-hloro-2-metoksietan (2,45 g, 26,0 mmol) i kalijum karbonat (4,80 g, 34,7 mmol). Reakcija je zagrevana preko noći na 90°C tokom 8 sati, ohlađena do sobne temperature i razblažena vodom. Smeša je ekstrahovana etil acetatom i kombinovani ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4)) i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida koristeći gradijent heksan/etil acetat da bi se dobio 5-bromo-2-(2-metoksietoksi)piridin kao svetlo žuta čvrsta supstanca (1,70 g, 43%). Ovo
21
jedinjenje i etil 2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanoat su reagovali prema opštoj proceduri F da bi se dobilo etil 2-(4-(6-(2-metoksietoksi)piridin-3-il)fenil)-2-metilpropanoat. U mešani rastvor ovog intermedijera (0,800 g, 2,43 mmol) u 1:1 (v/v) voda/metanol (10 mL) dodat je čvrsti natrijum hidroksid (0,300 g, 7,50 mmol). Posle zagrevanja na 88°C tokom 2 sata, reakcija je koncentrovana i rastvorena u vodi. Rastvor je zakiseljen (pH ~ 6) sa 1N hlorovodoničnom kiselinom i ekstrahovan etil acetatom.
Kombinovani ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani da bi se dobila 2-(4-(6-(2-metoksietoksi)piridin-3-il)fenil)-2-metilpropanska kiselina kao žuta čvrsta supstanca (0,600 g, 78%). Ovo jedinjenje je korišćeno bez prečišćavanja i reagovalo je sa hinuklidin-3-olom prema opštoj proceduri I da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.63-7.61 (dd, J = 9.0 Hz & 2.0 Hz, 1H), 7.57-7.57 (d, J =2.5 Hz, 1H), 7.47-7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39-7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.66-6.64 (d, J =9.0 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.64-4.63 (m, 1H), 4.19 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.71 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.17-2.62 (m, 6H), 2.18-1.40(m, 11H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 161.9, 154.4, 146.0, 139.4, 136.3, 134.9, 125.8, 125.5,120.5, 119.2, 71.0, 70.4, 59.0, 55.6, 55.0, 50.0, 47.4, 46.4, 30.9, 29.6, 25.4, 24.6, 19.5ppm. Čistoća: >96% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.66 min; (M+H<+>) 440.3.
∗Primer 308
Hinuklidin-3-il 2-(4-(5-(2-metoksietoksi)piridin-2-il)fenil)propan-2-ilkarbamat [0528] U mešani rastvor 6-hloropiridin-3-ola (3,00 g, 23,0 mmol) u N,N-dimetilformamidu (30 mL) dodat je 1-hloro-2-metoksietan (3,30 g, 34,5 mmol), kalijum karbonat (6,40 g, 46,0 mmol) i kalijum jodid (0,200 g, 1,20 mmol). Reakcija je zagrevana preko noći na 100°C, ohlađena do sobne temperature i razblažena vodom. Smeša je ekstrahovana etil acetatom i kombinovani ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4)) i koncentrovani.
Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida koristeći gradijent heksan/etil acetat da bi se dobio 2-hloro-5-(2-metoksietoksi)piridin kao žuto ulje (3,80 g, 88%). Ovo jedinjenje (0,570 g, 3,00 mmol, etil 2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanoat (1,10 g, 3,60 mmol), kalijum karbonat (1,20 g, 8,68 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) (0,110 g, 0,150 mmol) i 5:1 (v/v) 1,4-dioksan /vode (3 mL) su stavljeni u mikrotalasnu reakcionu posudu. Reakcija je mešana i zagrevana (130°C) pod mikrotalasnim zračenjem 2 sata. Posle hlađenja, reakcija je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom
21
preko silicijum dioksida korišćenjem eluenta heksan/etil acetata da bi se dobio etil 2-(4-(4-(5-hloropirazin-2-il))-karboksilat kao žuto ulje (0,520 g, 52%). U mešani rastvor ovog intermedijera (0,520 g, 1,58 mmol) u smeši vode (3 mL), metanola (4 mL) i tetrahidrofurana (4 mL) dodat je čvrsti natrijum hidroksid (0,253 g, 6,32 mmol). Posle mešanja preko noći, reakcija je koncentrovana i rastvorena u vodi. Rastvor je zakiseljen (pH ~ 6) sa 1 N hlorovodoničnom kiselinom i ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani da bi se dobila 2-(4-(5-(2-metoksietoksi)piridin-2-il)fenil)-2-metilpropanska kiselina u obliku bele čvrste supstance (0,500 g, 100%). Ovo jedinjenje je korišćeno bez prečišćavanja i reagovalo je sa hinuklidin-3-olom prema opštoj proceduri I da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.33-8.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.82-7.80(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.57-7.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.41-7.40(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22-7.20 (m, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.13 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.71 (t, J =4.5 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.09-1.97 (m, 7H), 1.90-0.99 (m, 10H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 154.5, 154.0, 150.0, 147.1, 137.5, 137.4, 126.4, 125.1, 122.1, 120.6, 70.9, 67.8, 59.3, 55.6, 55.1, 47.4, 46.4, 29.7,29.5, 29.2, 25.4, 24.5, 19.5 ppm. Čistoća: >96% (214 & 254nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.09 min; (M+H<+>) 440.2.
∗Primer 309
Hinuklidin-3-il 2-(3-(5-(2-metoksietoksi)piridin-2-il)fenil)propan-2-ilkarbamat [0529] Zamenom etil 2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanoata za etil 2-metil-2-(3 -(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanoat, reakciona sekvenca prikazana u Primeru 304 je korišćena za dobijanje 2-(3-(5-(2-) metoksietoksi)piridin-2-il)fenil)-2-metilpropanske kiseline. Ovo jedinjenje je reagovalo sa hinuklidin-3-olom u skladu sa opštom procedurom I da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.41-8.41 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.75-7.74 (d, J =11.5 Hz, 1H), 7.65-7.63 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.31-7.29 (dd, J = 9.0 Hz & 3.0 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.21 (t, J =4.5 Hz, 2H), 3.79 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.17-2.45 (m, 6H), 2.03-0.99 (m, 11H) ppm.<13>C NMR (125MHz,CDCl3) δ 154.1, 150.4, 148.3, 147.5,139.2, 137.5, 128.7, 124.8,123.0, 122.2, 121.0, 70.9, 67.8, 59.3, 55.6, 55.4, 47.4, 46.4, 46.3, 29.5, 29.3, 25.4, 24.6, 19.5 ppm. Čistoća: >99% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.89 min; (M+H<+>) 440.3.
∗Primer 310
22
1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il 2-(4-(5-(2-metoksietoksi)piridin-2-il)fenil)propan-2-ilkarbamat
[0530] Korišćenjem opšte procedure I i reakcije ulaza 2-(4-(5-(2-metoksietoksi)piridin-2-il)fenil)-2-metilpropanske kiseline (pripremljene kao što je opisano u Primeru 308) i intermedijera 3, jedinjenje iz naslova je pripremljeno.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.40-8.40 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.89-7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64-7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48-7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30-7.27 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.79-4.76 (m, 1H), 4.20 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.78 (t, J =4.4 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.07-2.71 (m, 6H), 2.37 (m, 1H), 2.03-1.52 (m, 12H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 154.3, 154.0, 150.1, 147.2, 137.5, 137.4, 126.3, 125.2,122.2, 120.6, 78.2, 70.9, 67.8, 59.3, 55.0, 51.7, 48.2, 45.1, 33.6, 30.6, 29.4, 24.8, 22.2ppm. Čistoća: >99% LCMS (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.10 min;
(M+H<+>) 454.2.
∗Primer 311
1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il 2-(3-(5-(2-metoksietoksi)piridin-2-il)fenil)propan-2-ilkarbamat
[0531] Korišćenjem opšte procedure I i reakcije ulaza 2-(3-(5-(2-metoksietoksi)piridin-2-il)fenil)-2-metilpropanske kiseline (pripremljene kao što je opisano u Primeru 309) i intermedijera 3, jedinjenje iz naslova je pripremljeno.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.41-8.41 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.75-7.74 (m, 1H), 7.65-7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41-7.40 (m, 2H), 7.31-7.29 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.22 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.10-2.62 (m, 6H), 2.16-1.53 (m, 13H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 154.3, 154.1, 150.4, 147.6, 146.5, 139.1, 137.5, 128.7, 124.774, 123.056, 122.156, 120.914, 77.938, 70.896, 67.819, 59.309, 55.355, 51.605, 50.7, 48.1, 45.1, 33.5, 30.4, 29.4, 24.6, 22.0 ppm. Čistoća: >96% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 0.94 min; (M+H<+>) 454.3.
∗Primer 312
Hinuklidin-3-il (2-(3-(6-(3-metoksipropoksi)piridazin-3-il)fenil)propan-2-il)karbamat [0532] U mešani rastvor 3-metoksi-1-propanola (5,0 mL, 52 mmol) u N,N-dimetilformamidu (300 mL) dodat je natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju; 3,14 g, 78,4 mmol). Posle 2 sata, dodat je 3,6-dihloropiridazin (7,79 g, 52,3 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, koncentrovana i podeljena između hloroforma i vode. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom, osušen (Na2SO4) i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida koristeći gradijent heksan/etil acetat da bi se dobio 3-hloro-6-(3-metoksipropoksi)piridazin kao bledo žuto ulje (8,05 g, 76%). Mešana suspenzija ovog jedinjenja (1,77 g, 5,58 mmol), etil2-metil-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanoat ( 1,77 g, 5,58 mmol) i kalijum karbonata (4,90 g, 35,5 mmol) u 4:1 (v/v) N,N-dimetilformamid/voda (75 mL) su deoksigenovani propuštanjem azota kroz smešu nekoliko minuta. Dodat je bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (0,089 g, 0,127 mmol) i reakcija je zagrevana na 100°C tokom 6 sati. U ovom trenutku, reakcija je koncentrovana i podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom, osušen (Na2SO4) i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida koristeći gradijent heksan/etil acetat da bi se dobio etil 2-(3-(6-(3-metoksipropoksi)piridazin-3-il)fenil)-2-metilpropanoat kao bezbojno ulje (1,58 g, 87%). U mešani rastvor ovog jedinjenja (1,58 g, 4,41 mmol) u 1:1:1 (v/v/v) tetrahidrofuran/etanol/voda (30 mL) dodat je litijum hidroksid monohidrat (0,925 g, 22,0 mmol). Posle zagrevanja na refluksu preko noći, reakcija je ohlađena i koncentrovana.
Ostatak je rastvoren u vodi i ispran dietil etrom. Vodeni sloj je tretiran sa 1,0 N hlorovodoničnom kiselinom (22 mL) i ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani da bi se dobila 2-(3-(6-(3-metoksipropoksi)piridazin-3-il)fenil)-2-metilpropanska kiselina kao bezbojna čvrsta supstanca (1,41 g, 97%). Ovo jedinjenje i hinuklidin-3-ol su reagovali u skladu sa opštom procedurom H da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledosmeđa čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20-7.99 (m, 2H), 7.91-7.76 (m, 1H), 7.67-7.34 (m, 3H), 7.30 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.47-4.34 (m, 1H), 3.51 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.11-2.15 (m, 6H), 2.13-1.10 (m, 13H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.9, 154.8, 154.6, 149.0, 135.6, 128.6, 127.8, 125.8, 124.0, 122.8, 117.6, 70.0, 68.5, 64.1,57.9,55.3, 54.5, 46.9, 45.9, 29.4, 28.6, 25.2, 24.2, 19.2 ppm. Čistoća: 97.8%, 98.7% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.76 min; (M+H<+>) 455.3.
∗Primer 313
1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il (2-(3-(6-(3-metoksipropoksi)piridazin-3-il)fenil)propan-2-il)karbamat
[0533] Korišćenjem opšte procedure H i reakcije ulaza 2-(3-(6-(3-metoksipropoksi)piridazin-3-il)fenil)-2-metilpropanske kiseline (pripremljene kao što je opisano u Primeru 312) i intermedijera 3, jedinjenje iz naslova je pripremljeno.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.06 (br s, 1H), 7.98-7.74 (m, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.46-7.35 (m, 2H), 7.30 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.64-4.48 (m, 3H), 3.51 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.01-2.36 (m, 6H), 2.04 (quin, J = 6.4 Hz, 2H), 1.97-1.28 (m, 13H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.9, 154.8, 154.3, 149.0, 135.6,128.5, 127.7, 125.8, 124.0, 122.8, 117.6, 77.1, 68.5, 64.1, 57.9, 54.4, 51.4, 47.7, 44.6, 33.4, 30.6, 29.6, 28.6,24.7,22.2 ppm. Čistoća: >99.9%, 99.5% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.76 min; (M+H<+>) 469.4.
Primer 314
N-(2-(3-(6-(3-metoksipropoksi)piridazin-3-il)fenil)propan-2-il)-1,4-diazabiciklo[3.2.2]nonan-4-karboksamid
[0534] Korišćenjem opšte procedure H i reakcije ulaza 2-(3-(6-(3-metoksipropoksi)piridazin-3-il)fenil)-2-metilpropanske kiseline (pripremljene kao što je opisano u Primeru 312) i intermedijera 6, jedinjenje iz naslova je pripremljeno.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.07-8.03 (m, 1H), 7.82-7.71 (m, 1H), 7.48-7.34 (m, 2H), 7.29 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.21 (br s, 1H), 4.53 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.22-4.14 (m, 1H), 3.61-3.44 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 2.96-2.67 (m, 6H), 2.04 (quin, J = 6.4 Hz, 2H), 1.95-1.81 (m, 2H), 1.66-1.49 (m, 8H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.9, 155.4, 155.0, 150.4, 135.3, 128.3, 127.7, 125.9, 123.5, 122.8, 117.6, 68.5, 64.1, 57.9, 57.5, 54.8, 46.6, 45.9,41.5, 30.2, 28.6, 27.0 ppm. Čistoća: >99.9%, 99.1% (210 & 254nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.70 min; (M+H<+>) 454.4.
∗Primer 315
Hinuklidin-3-il (2-(3-(5-(3-metoksipropoksi)pirazin-2-il)fenil)propan-2-il)karbamat [0535] U mešani rastvor 3-metoksi-1-propanola (3,2 mL, 34 mmol) u N,N-dimetilformamidu (200 mL) dodat je natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju; 2,02 g, 50,6 mmol) . Posle 30 minuta, dodat je 2,5-dihloropirazin (5,03 g, 33,7 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, koncentrovana i podeljena između hloroforma i vode.
Organski sloj je ispran vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom, osušen (Na2SO4) i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida koristeći gradijent heksan/etil acetat da bi se dobio 2-hloro-5-(3-metoksipropoksi)pirazin kao bezbojno ulje (4,47 g, 65%). Mešana suspenzija ovog jedinjenja (1,00 g, 4,94 mmol), etil 2-metil-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanoat (1,73 g, 5,43 mmol) i kalijum karbonata (4,78 g, 34,6 mmol) u 4:1 (v/v) N,N-dimetilformamid/voda (75 mL) su deoksigenovani propuštanjem azota kroz smešu nekoliko minuta. Dodat je
22
bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (0,087 g, 0,124 mmol) i reakcija je zagrevana na 100°C tokom 6 sati. U ovom trenutku, reakcija je koncentrovana i podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom, osušen (Na2SO4) i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida koristeći gradijent heksan/etil acetat da bi se dobio etil 2-(3-(5-(3-metoksipropoksi)piridazin-2-il)fenil)-2-metilpropanoat kao bezbojno ulje (1,37 g, 77%). U mešani rastvor ovog jedinjenja (1,37 g, 3,81 mmol) u 1:1:1 (v/v/v) tetrahidrofuran/etanol/voda (25 mL) dodat je litijum hidroksid monohidrat (0,800 g, 19,1 mmol). Posle zagrevanja na refluksu preko noći, reakcija je ohlađena i koncentrovana.
Ostatak je rastvoren u vodi i ispran dietil etrom. Vodeni sloj je tretiran sa 1,0 N hlorovodoničnom kiselinom (19 mL) i ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani da bi se dobila 2-(3-(5-(3-metoksipropoksi)piridazin-2-il)fenil)-2-metilpropanska kiselina kao bezbojna čvrsta supstanca (1,20 g, 95%). Ovo jedinjenje i hinuklidin-3-ol su reagovali u skladu sa opštom procedurom H da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledo smeđa čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.36 (br s, 1H), 8.03 (br s, 1H), 7.86-7.77 (m, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.49-7.32 (m, 2H), 4.44-4.35 (m, 3H), 3.49 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.06-2.23 (m, 6H), 2.00 (quin, J = 6.4 Hz, 2H), 1.95-1.19 (m, 10H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 158.9, 154.6, 149.1, 144.4, 137.5, 135.5, 134.2, 128.5,125.2, 123.3, 122.3, 70.1, 68.5, 63.5, 57.9, 55.4, 54.5, 46.9, 45.9, 29.5, 28.6, 25.2,24.2, 19.2 ppm. Čistoća: >99.9%, 98.7% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.84 min; (M+H<+>) 455.4.
∗Primer 316
1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il (2-(3-(5-(3-metoksipropoksi)piridazin-2-il)fenil)propan-2-il)karbamat
[0536] Korišćenjem opšte procedure H i reakcije ulaza 2-(3-(5-(3-metoksipropoksi)piridazin-2-il)fenil)-2-metilpropanske kiseline (pripremljene kao što je opisano u Primeru 315) i intermedijera 3, jedinjenje iz naslova je pripremljeno.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.40-8.33 (m, 1H), 8.00 (br s, 1H), 7.85-7.76 (m, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.46-7.33 (m, 2H), 4.64-4.53 (s, 1H), 4.40 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.00-2.33 (m, 6H), 2.00 (quin, J = 6.5 Hz, 2H), 1.95-1.26 (m, 13H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ158.8, 154.2, 149.0, 144.5, 137.5, 135.5, 134.2, 128.5, 125.2, 123.3, 122.4, 77.1, 68.5, 63.5,57.9, 54.4, 51.4, 47.9,44.7, 33.5, 30.6, 29.7, 29.5, 28.6, 24.7, 22.2 ppm. Čistoća: >99.9%, >99.9% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.85 min; (M+H<+>) 469.4.
Primer 317
N-(2-(3-(5-(3-metoksipropoksi)piridazin-2-il)fenil)propan-2-il)-1,4-diazabiciklo[3.2.2]nonan-4-karboksamid
[0537] Korišćenjem opšte procedure H i reakcije ulaza 2-(3-(5-(3-metoksipropoksi)piridazin-2-il)fenil)-2-metilpropanske kiseline (pripremljene kao što je opisano u Primeru 315) i intermedijera 3, jedinjenje iz naslova je pripremljeno.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.80-7.74 (m, 1H), 7.37 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.19 (br s, 1H), 4.39 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.18 (s, 1H), 3.49 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.04-2.66 (m, 6H), 2.00 (quin, J = 6.4 Hz, 2H), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.66-1.49 (m, 8H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 158.8, 155.4, 150.4, 144.7, 137.4, 135.3, 134.1, 128.3,125.2, 122.9, 122.4, 68.5, 63.5, 57.9,57.6, 54.8, 46.7, 45.9, 41.5, 30.2, 28.6, 27.0 ppm. Čistoća: 95.4%, 97.7% (210& 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.78 min; (M+H<+>) 454.4.
∗Primer 318
Hinuklidin-3-il (2-(3-(6-etoksipiridazin-3-il)fenil)propan-2-il)karbamat
[0538] Zamenom 3-metoksi-1-propanola za etanol, reakciona sekvenca prikazana u Primeru 312 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17-8.02 (m, 2H), 7.87-7.80 (m, 1H), 7.65-7.34 (m, 3H), 7.28 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.54 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.45-4.33 (m, 1H), 3.12-2.18 (m, 6H), 2.05-1.10 (m, 14H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.9, 154.7, 154.6, 149.0, 135.6, 128.6, 127.7, 125.8, 124.0, 122.7, 117.6, 70.1, 62.7, 55.3,54.5, 46.9, 45.9, 29.4,25.2, 24.2, 19.2, 14.4 ppm. Čistoća: >99.9%, 99.5% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.78 min; (M+H<+>) 411.3.
∗Primer 319
1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il (2-(3-(6-etoksipiridazin-3-il)fenil)propan-2-il)karbamat [0539] Zamenom 3-metoksi-1-propanola za etanol i hinuklidin-3-ola za intermedijer 3, reakciona sekvenca prikazana u Primeru 312 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.07 (br s, 1H), 7.86-7.79 (m, 1H), 7.60-7.37 (m, 3H), 7.28 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.64-4.55 (m, 1H), 4.54 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.01-2.34 (m, 6H), 1.98-1.21 (m, 3H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.9, 154.7,
22
154.2, 149.1, 135.6, 128.5, 127.7, 125.8, 123.9, 122.8, 117.5, 77.1, 62.7, 54.4, 51.4, 47.6, 44.7, 33.4, 30.6, 29.6,24.7,22.1, 14.4 ppm. Čistoća: >99.9%, 99.4% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.79 min; (M+H<+>) 425.3.
∗Primer 320
Hinuklidin-3-il (2-(3-(5-(3-metoksipropoksi)pirazin-2-il)fenil)propan-2-il)karbamat [0540] Zamenom etil 2-metil-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanoata za etil 2-metil-2-(4 -(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanoat, reakciona sekvenca prikazana u Primeru 315 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.56 (br s, 1H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.55-4.30 (m, 3H), 3.49 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.08-2.24 (m, 6H), 2.00 (quin, J = 6.4 Hz, 2H), 1.92-1.19 (m, 11H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 158.8, 154.5, 148.9, 144.2, 137.3, 134.2,133.7, 125.5, 125.2, 70.0, 68.5, 63.4, 57.9, 55.4, 54.3, 46.9, 45.9, 29.3, 28.6, 25.2, 24.2, 19.2 ppm. Čistoća: >99.9%, >99.9% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.86 min; (M+H<+>) 455.4.
∗Primer 321
1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il (2-(3-(5-(3-metoksipropoksi)piridazin-2-il)fenil)propan-2-il)karbamat
[0541] Zamenom etil 2-metil-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanoata za etil 2-metil-2-(4 -(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanoat, reakciona sekvenca prikazana u Primeru 315 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (br s, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.65-4.55 (m, 1H), 4.39 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.01-2.41 (m, 6H), 2.00 (quin, J = 6.4 Hz, 2H), 1.95-1.30 (m, 13H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 158.8, 154.2, 148.9, 144.2, 137.3, 134.2, 133.6, 125.4, 125.3, 77.1, 68.5, 63.4, 57.9, 54.2, 51.4, 47.7, 44.6, 33.4, 30.6, 29.5, 28.6, 24.7, 22.2 ppm. Čistoća: 98.8%, >99.9% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.87 min; (M+H<+>) 469.4.
Primer 322
N-(2-(4-(5-(3-metoksipropoksi)pirazin-2-il)fenil)propan-2-il)-1,4-diazabiciklo[3.2.2]nonan-4-karboksamid
22
[0542] Zamenom etil 2-metil-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanoata za etil 2-metil-2-(4 -(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanoat i hinuklidin-3-ol za intermedijer 6, reakciona sekvenca prikazana u Primeru 315 je korišćena za pripremu jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.17 (s, 1H), 4.39(t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.22-4.16 (m, 1H), 3.49 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.09-2.70 (m, 6H), 2.00 (quin, J = 6.4 Hz, 2H), 1.94-1.82 (m, 2H), 1.65-1.49(m, 8H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 158.7, 155.4, 150.3, 144.4, 137.2, 134.2, 133.1,125.3, 125.2, 68.5, 63.4, 57.9, 57.5, 54.6, 46.6, 46.0, 41.5, 30.1, 28.6, 27.0 ppm.
Čistoća: >99.9%, >99.9% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.80 min; (M+H<+>) 454.4.
∗Primer 323
Hinuklidin-3-il (2-(3-(5-(3-metoksipropoksi)pirimidin-2-il)fenil)propan-2-il)karbamat [0543] U mešani rastvor 2-hloropirimidin-5-ol (5,04 g, 38,6 mmol) u N,N-dimetilformamidu (25 mL) dodat je 1-bromo-3-metoksipropan (10,8 mL, 96,5 mmol) i kalijum karbonat (12,26 g, 88,74 mmol). Smeša je zagrevana na 60°C preko noći, koncentrovana i podeljena između etil acetata i vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen (Na2SO4) i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida koristeći gradijent heksan/etil acetat da bi se dobio 2-hloro-5-(3-metoksipropoksi)pirimidin kao bela čvrsta supstanca (4,90 g, 63%). Ovo jedinjenje i etil 2-metil-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanoat su reagovali prema opštoj proceduri F da bi se dobio etil 2 -(3-(5-(3-metoksipropoksi)pirimidin-2-il)fenil)-2-metilpropanoat. U mešani rastvor ovog intermedijera (1,93 g, 5,38 mmol) u 1:1:1 (v/v/v) tetrahidrofuran/etanol/vodu (36 mL) dodat je litijum hidroksid monohidrat (1,13 g, 26,9 mmol). Posle zagrevanja na refluksu preko noći, reakcija je ohlađena i koncentrovana.
Ostatak je rastvoren u vodi i ispran dietil etrom. Vodeni sloj je tretiran sa 1,0 N hlorovodoničnom kiselinom (27 mL) i ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani da bi se dobila 2-(3-(5-(3-metoksipropoksi)piridazin-2-il)fenil)-2-metilpropanska kiselina kao bezbojna čvrsta supstanca (1,49 g, 84%). Ovo jedinjenje i hinuklidin-3-ol su reagovali u skladu sa opštom procedurom H da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (br s, 2H), 8.36 (br s, 1H), 8.15-8.09 (m, 1H), 7.61 (br s, 1H), 7.50-7.37 (m, 2H), 4.44-4.35 (m, 1H), 4.24 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.07-2.23 (m, 6H),
22
2.00 (quin, J = 6.4 Hz, 2H), 1.93-1.21 (m, 11H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 156.4, 154.6, 151.4, 148.7, 144.0,136.7, 128.3, 126.3, 124.7, 123.5, 70.0, 68.2, 65.8, 58.0, 55.4, 54.4, 47.0, 45.9, 29.5, 28.8, 25.2, 24.2, 19.2 ppm. Čistoća: 96.8%, 97.9% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.79 min; (M+H<+>) 455.4.
∗Primer 324
1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il(2-(3-(5-(3-metoksipropoksi)pirimidin-2-il)fenil)propan-2-il)karbamat
[0544] Korišćenjem opšte procedure H i reakcije ulaza 2-(3-(5-(3-metoksipropoksi)pirimidin-2-il)fenil)-2-metilpropanske kiseline (pripremljene kao što je opisano u Primeru 323) i intermedijera 3, jedinjenje iz naslova je pripremljeno.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 2H), 8.34 (br s, 1H), 8.15-8.09 (m, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.46-7.36 (m, 2H), 4.63-4.53 (m, 1H), 4.24 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.99-2.32 (m, 6H), 2.01 (quin, J = 6.6 Hz, 2H), 1.96-1.29 (m, 11H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 156.5, 154.2, 151.4, 148.7, 144.0,136.7, 128.2, 126.3, 124.6, 123.6, 77.1,68.2, 65.8, 58.0, 54.3,51.5, 47.7, 44.6, 33.4,30.6, 29.7, 29.4, 28.8, 24.7, 22.2 ppm. Čistoća: 96.8%, 98.2% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.80 min; (M+H<+>) 469.4.
Primer 325
1-(3-etilhinuklidin-3-il)-3-(4-(4-(2-metoksietil)fenil)-2-metilbut-3-in-2-il)urea
[0545] U mešani rastvor 1-bromo-4-(2-metoksietil)benzena (2,09 g, 9,73 mmol) u diizopropilaminu (10 mL) dodat je bakar(I) jodid (0,185 g, 0,973 mmol) i terc-butil (2-metilbut-3-in-2-il)karbamat (2,14 g, 11,7 mmol). Kroz smešu je propuštan azot nekoliko minuta, a zatim je dodat bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (0,342 g, 0,487 mmol).
Reakcija je zagrevana na refluksu preko noći, razblažena etil acetatom i vodom i filtrirana kroz čep celita. Organski sloj filtrata je ispran vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom, osušen (Na2SO4) i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida koristeći gradijent heksan/etil acetat da bi se dobio terc-butil (4-(4-(2-metoksietil)fenil)-2-metilbut-3-in-2-il)karbamat kao ulje pomorandže (2,22 g, 72%). U mešani rastvor ovog jedinjenja (2,22 g, 6,99 mmol) u 1,4-dioksanu (20 mL) dodat je 4 M rastvor hlorovodonika u 1,4-dioksanu (20 mL). Posle mešanja preko noći, reakcija je koncentrovana i podeljena između 1 N hlorovodonične kiseline i dietil etra. Vodeni sloj je bazičen (pH ~10) dodatkom koncentrovanog amonijum hidroksida i ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani da bi se dobio 4-(4-(2-
22
metoksietil)fenil)-2-metilbut-3-in-2-amin kao žuto ulje (1,07 g, 70%). Ovo jedinjenje i intermedijer 2 su reagovali u skladu sa opštom procedurom J da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.28-7.16 (m, 4H), 5.99 (br s, 1H), 5.75 (br s, 1H), 3.52 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.80 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.77-2.50 (m, 6H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.86-1.66 (m, 2H), 1.66-1.47 (m, 7H), 1.44-1.20 (m, 2H), 0.73 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 156.8, 139.3, 131.0, 129.0, 120.5, 94.8, 79.3, 72.4, 62.7,57.8, 53.4, 46.6, 46.4,46.3, 35.1, 29.8, 29.8,27.8, 27.7, 22.5, 22.2, 8.0 ppm. Čistoća: >99.9%, >99.9% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.86 min; (M+H<+>) 398.5.
Primer 326
1-(4-(4-(2-metoksietil)fenil)-2-metilbut-3-in-2-il)-3-(3-propilhinuklidin-3-il)urea [0546] Korišćenjem opšte procedure J i reakcije ulaza 4-(4-(2-metoksietil)fenil)-2-metilbut-3-in-2-amin (pripremljen kao što je opisano u Primeru 325) i intermedijer 17, jedinjenje iz naslova je pripremljeno.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.27-7.16 (m, 4H), 5.95 (br s, 1H), 5.73 (br s, 1H), 3.51 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.79 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.76-2.50 (m, 6H), 1.96-1.91 (m, 1H), 1.91-1.66 (m, 2H), 1.66-1.46 (m, 7H), 1.43-1.09 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 156.8, 139.3, 131.0, 128.9, 120.5, 94.8, 79.3, 72.4, 63.1, 57.8, 53.3, 46.6, 46.4, 46.3, 37.9, 35.1, 29.8, 29.7, 28.2, 22.6, 22.3, 16.7, 14.6 ppm. Čistoća: >99.9%, >99.9% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.91 min; (M+H<+>) 412.6.
Primer 327
1-(3-etilhinuklidin-3-il)-3-(4-(4-(metoksimetil)fenil)-2-metilbut-3-in-2-il)urea Zamenom 1-bromo-4-(2-metoksietil)benzena za 1-bromo-4-(metoksimetil)benzen, reakciona sekvenca prikazana u Primeru 325 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49-7.15 (m, 4H), 5.99 (br s, 1H), 5.74 (br s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.84-2.55 (m, 6H), 2.02-1.85 (m, 2H), 1.85-1.63 (m, 2H), 1.63-1.46 (m, 7H), 1.45-1.19 (m, 2H), 0.73 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 156.8, 138.3, 131.0, 127.5, 121.9, 95.2, 79.2, 73.1, 62.8, 57.6, 53.4, 46.6, 46.4, 46.3, 29.8, 29.7, 27.8, 27.7, 22.6, 22.2, 8.0 ppm. Čistoća: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.82 min; (M+H<+>) 384.5.
Primer 328
22
1-(4-(4-(metoksimetil)fenil)-2-metilbut-3-in-2-il)-3-(3-propilhinuklidin-3-il)urea [0548] Zamenom 1-bromo-4-(2-metoksietil)benzena za 1-bromo-4-(metoksimetil)benzen i intermedijera 2 za intermedijer 17, reakciona sekvenca prikazana u Primeru 325 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40-7.19 (m, 4H), 5.96 (br s, 1H), 5.72 (br s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.80-2.52 (m, 6H), 1.97-1.92 (m, 1H), 1.92-1.79 (m, 1H), 1.79-1.64 (m, 2H), 1.64-1.44 (m, 7H), 1.42-1.31 (m, 1H), 1.31-1.09 (m, 3H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 156.8, 138.3, 131.0, 127.5, 121.9, 95.2, 79.2, 73.1, 63.1, 57.5, 53.3, 46.6, 46.4, 46.3, 37.9, 29.8, 29.7, 28.2, 22.6, 22.3, 16.7, 14.6 ppm. Čistoća: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.88 min; (M+H<+>) 398.5.
Primer 329
Hinuklidin-3-il (4-(4-(2-metoksietoksi)fenil)-2-metilbut-3-in-2-il)karbamat
[0549] Zamenom 1-bromo-4-(2-metoksietil)benzena za 1-bromo-4-(2-metoksietoksi)benzen i intermedijera 2 za hinuklidin-3-ol, reakciona sekvenca prikazana u Primeru 325 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 (br s, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.63-4.51 (s, 1H), 4.13-4.05 (m, 2H), 3.68-3.60 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.13-3.03 (m, 1H), 2.77-2.41 (m, 5H), 1.92-1.71 (m, 2H), 1.64-1.40 (m, 8H), 1.36-1.24 (m, 1H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 158.2, 148.8, 132.7, 129.9, 114.7, 114.6,92.7,79.4, 70.2, 67.0, 58.1, 55.5, 46.9, 46.8, 46.0, 29.4, 25.3, 24.2, 19.3 ppm. Čistoća: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.76 min; (M+H<+>) 387.5.
Primer 330
1-(4-(4-(2-metoksietil)fenil)-2-metilbut-3-in-2-il)-3-(3-propilhinuklidin-3-il)urea [0550] Zamenom 1-bromo-4-(2-metoksietil)benzena za 1-bromo-4-(2-metoksietoksi)benzen i intermedijera 2 za intermedijer 17, reakciona sekvenca prikazana u Primeru 325 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova .<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.93 (br s, 1H), 5.71 (br s, 1H), 4.19-3.97 (m, 2H), 3.80-3.58 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.83-2.50 (m, 6H), 1.99-1.45 (m, 11H), 1.45-1.07 (m, 4H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 158.2, 156.8, 132.6, 114.9, 114.6, 93.7, 79.2, 70.3, 67.0, 63.0, 58.1, 53.3, 46.6, 46.4, 46.3, 37.8,29.9,29.8,28.2,22.6,22.2, 16.7, 14.6 ppm. Čistoća: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.79 min;
(M+H<+>) 478.6.
2
Primer 331
Hinuklidin-3-il (4-(4-(3-metoksipropoksi)fenil)-2-metilbut-3-in-2-il)karbamat [0551] Zamenom 1-bromo-4-(2-metoksietil)benzena za 1-bromo-4-(3-metoksipropoksi)benzen i intermedijera 2 za hinuklidin-3-ol, reakciona sekvenca prikazana u Primeru 325 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 (s, 1H), 7.29-7.18 (m, 2H), 6.95-6.76 (m, 2H), 4.57 (s, 1H), 4.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.1-2.99 (m, 1H), 2.76-2.43 (m, 5H), 1.97-1.72 (m, 4H), 1.63-1.40 (m, 8H), 1.35-1.25 (m, 1H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 158.3, 158.3, 132.7, 132.6, 114.6, 114.6,92.7, 79.4, 68.4, 64.7, 57.9, 55.5, 46.9,46.8,45.9,29.5,28.8, 25.3,24.2, 19.3 ppm. Čistoća: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.85 min; (M+H<+>) 401.5.
Primer 332
1-(3-etilhinuklidin-3-il)-3-(2-metil-4-(4-((piridin-3-ilmetoksi)metil)fenil)but-3-in-2-il)urea
[0552] Zamenom 1-bromo-4-(2-metoksietil)benzena za 3-(((4-bromobenzil)oksi)metil)piridin (pripremljen kao što je opisano u Primeru 215), reakciona sekvenca prikazana u Primeru 325 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72-8.36 (m, 2H), 7.89-7.65 (m, 1H), 7.59-7.07 (m, 5H), 6.08 (br s, 1H), 5.89 (br s, 1H), 4.56 (br s, 4H), 2.94-2.37 (m, 6H), 2.15-1.12 (m, 13H), 0.74 (br s, 3H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 156.8, 148.9, 148.8, 138.1, 135.4, 133.7, 131.1, 127.6, 123.5, 122.0,95.3, 79.2, 71.2, 69.1,62.1, 53.4, 46.6, 46.2,46.0, 29.8, 29.7, 27.7, 27.5, 22.0, 21.7, 7.9 ppm. Čistoća: 99.9%, 99.6% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.61 min; ((M+2H<+>)/2) 231.4.
Primer 333
1-(2-metil-4-(4-((piridin-3-ilmetoksi)metil)fenil)but-3-in-2-il)-3-(3-propilhinuklidin-3-il)urea
[0552] Zamenom 1-bromo-4-(2-metoksietil)benzena za 3-(((4-bromobenzil)oksi)metil)piridin (pripremljen kao što je opisano u Primeru 215), reakciona sekvenca prikazana u Primeru 325 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79-8.38 (m, 2H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53-7.10 (m, 5H), 6.04 (br s, 1H), 5.84 (br s, 1H), 4.56 (br s, 4H), 2.94-2.47 (m, 6H), 2.06-1.00 (m, 15H), 0.83 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 156.9, 148.9,148.8, 138.1, 135.4, 133.6,131.1, 127.5, 123.5, 122.0, 95.3,
2 1
79.2, 71.2, 69.1,62.7, 53.2, 46.6, 46.3,46.2, 37.8, 29.8, 29.7,28.1, 22.3, 22.0, 16.6, 14.5 ppm. Čistoća: 99.9%, 99.9% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.67 min; (M+H<+>) 475.5.
Primer 334
Hinuklidin-3-il (4-(4-((3,3-dimetilbutil)sulfonil)fenil)-2-metilbut-3-in-2-il)karbamat [0554] Zamenom 1-bromo-4-(2-metoksietil)benzena za 1-bromo-4-((3,3-dimetilbutil)sulfonil)benzen (pripremljen kao što je opisano u Primeru 245) i intermedijera 2 za hinuklidin-3-ol, reakciona sekvenca navedena u Primeru 325 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 (br s, 1H), 4.64-4.57 (m, 1H), 3.30-3.21 (m, 2H), 2.80-2.50 (m, 5H), 1.95-1.87 (m, 1H), 1.86-1.74 (m, 1H), 1.65-1.43 (m, 8H), 1.43-1.27 (m, 3H), 0.81 (s, 9H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 154.5, 138.0, 132.0, 128.0, 128.0, 98.1, 78.4, 70.3, 55.3, 51.3, 46.8, 46.8, 45.9, 35.4, 29.8, 29.1, 28.6, 25.2, 24.0, 19.1 ppm. Čistoća: 90.0%, 99.6% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.95 min; (M+1) 461.
Primer 335
1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il(4-(4-((3,3-dimetilbutil)sulfonil)fenil)-2-metilbut-3-in-2-il)karbamat
[0555] Zamenom 1-bromo-4-(2-metoksietil)benzena za 1-bromo-4-((3,3-dimetilbutil)sulfonil)benzen (pripremljen kao što je opisano u Primeru 245) i intermedijera 2 za intermedijer 3, reakciona sekvenca prikazana u Primeru 325 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.44 (br s, 1H), 4.80-4.72 (m, 1H), 3.30-3.22 (m, 2H), 2.98-2.62 (m, 6H), 2.01-1.50 (m, 12H), 1.47-1.33 (m, 3H), 0.81 (s, 9H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 154.2, 138.0, 132.0,128.0, 128.0, 98.2, 78.4, 77.6, 51.4, 51.3, 47.7, 46.7, 44.6, 35.5, 33.4, 30.6, 29.8, 29.2, 28.6, 24.6, 22.1 ppm. Čistoća: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.96 min; (M+1) 475.
Primer 336
1-(4-(4-((3,3-dimetilbutil)sulfonil)fenil)-2-metilbut-3-in-2-il)-3-(4-metil-1-azabiciklo[3.2.2]nonan -4-il)urea
[0556] Zamenom 1-bromo-4-(2-metoksietil)benzena za 1-bromo-4-((3,3-dimetilbutil)sulfonil)benzen (pripremljen kao što je opisano u Primeru 245) i intermedijera 2
2 2
za intermedijer 5, reakciona sekvenca prikazana u Primeru 325 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.15 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 3.30-3.20 (m, 2H), 2.90-2.70 (m, 6H), 2.23-2.17 (m, 1H), 1.88-1.64 (m, 3H), 1.62-1.42 (m, 8H), 1.42-1.25 (m, 6H), 0.81 (s, 9H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 156.7, 137.8, 131.9, 128.3,128.0, 99.5,78.1, 57.3, 52.7, 51.3, 48.0, 46.4, 44.9, 38.9, 36.2, 35.4, 29.8, 29.7, 29.5, 28.6, 26.1, 24.1, 23.7 ppm. Čistoća: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.94 min; (M+1) 488.
Primer 337
1-(4-(4-((3,3-dimetilbutil)sulfonil)fenil)-2-metilbut-3-in-2-il)-3-(3-metilhinuklidin-3-il)urea
[0557] Zamenom 1-bromo-4-(2-metoksietil)benzena za 1-bromo-4-((3,3-dimetilbutil)sulfonil)benzen (pripremljen kao što je opisano u Primeru 245) i intermedijera 2 za intermedijer 1, reakciona sekvenca prikazana u Primeru 325 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.04 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 3.29-3.21 (m, 2H), 2.75-2.56 (m, 6H), 1.96-1.91 (m, 1H), 1.81-1.51 (m, 8H), 1.45-1.33 (m, 7H), 0.81 (s, 9H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 156.7, 137.9, 131.9, 128.3, 128.0, 99.4, 78.1, 63.4,51.3, 50.9, 46.5, 46.2, 46.0, 35.4, 30.4, 29.6,29.5, 28.6, 25.0, 22.9,22.2ppm. Čistoća: 97.8%, 99.2% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.93 min; (M+1) 474.
Primer 338
1-(4-(4-((3,3-dimetilbutil)sulfonil)fenil)-2-metilbut-3-in-2-il)-3-(3-metilhinuklidin-3-il)urea
[0558] Zamenom 1-bromo-4-(2-metoksietil)benzena za 1-bromo-4-((3,3-dimetilbutil)sulfonil)benzen (pripremljen kao što je opisano u Primeru 245), reakciona sekvenca prikazana u Primeru 325 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.04 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.29-3.21 (m, 2H), 2.76-2.53 (m, 6H), 1.98-1.87 (m, 2H), 1.80-1.67 (m, 2H), 1.65-1.49 (m, 7H), 1.42-1.20 (m, 4H), 0.81 (s, 9H), 0.73 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 156.7, 137.9, 131.9, 128.2, 128.0, 99.4,78.1, 62.8, 53.5, 51.3, 46.5, 46.4, 46.3,35.4, 29.8, 29.6, 29.5,28.6, 27.8, 27.7, 22.6,22.3, 8.0 ppm. Čistoća: 97.5%, 98.3% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.96 min; (M+1) 488.
Primer 339
2
1-(4-(4-(1-metoksi-2-metilpropan-2-il)fenil)-2-metilbut-3-in-2-il)-3-(3-metilhinuklidin-3-il)urea
[0559] U mešanu i ohlađenu (0°C) suspenziju litijum aluminijum hidrida (1,81 g, 47,7 mmol) u tetrahidrofuranu (100 mL) dodat je rastvor etil 2-(4-bromfenil)-2-metilpropanoata (11,25 g, 41,47 mmol) u tetrahidrofuranu (40 mL), kap po kap tokom 15 minuta. Reakcija je mešana na hladnom 1 sat pre gašenja uz sporo dodavanje etil acetata (~15 mL). Posle još 30 minuta, reakcija je razblažena sa 1 N hlorovodoničnom kiselinom i ekstrahovana etil acetatom.
Kombinovani ekstrakti su isprani sa 1 N hlorovodoničnom kiselinom i slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani da bi se dobio 2-(4-bromofenil)-2-metilpropan-1-ol kao bela čvrsta supstanca (9,50 g, 100%). U mešani rastvor sirovog alkohola (1,92 g, 8,38 mmol) u N,N-dimetilformamidu (17 mL) dodat je natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju; 0,402 g, 10,1 mmol). Posle 20 minuta, dodat je jodometan (0,70 mL, 10,9 mmol), ukapavanjem, preko šprica. Reakcija je mešana preko noći, koncentrovana i podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom, osušen (Na2SO4) i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida koristeći gradijent heksan/etil acetata da bi se dobio 1-bromofenil(1-2-dimetilbutil)sulfan kao bezbojno ulje (1,26 g, 62%). Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida koristeći gradijent heksan/etil acetat da bi se dobio 1-bromo-4-(1-metoksi-2-metilpropan-2-il)benzen kao bezbojno ulje (1,26 g, 62%) . Zamenom 1-bromo-4-(2-metoksietil)benzena za ovaj intermedijer i intermedijera 2 za intermedijer 1, reakciona sekvenca prikazana u Primeru 325 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.99 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 3.34 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.82-2.57 (m, 6H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.83-1.73 (m, 1H), 1.71-1.60 (m, 1H), 1.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 1.47-1.18 (m, 11H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 156.7, 147.6, 130.7, 126.2, 120.2, 94.7, 81.6, 79.3, 63.2, 58.6, 50.8, 46.6, 46.1, 45.9, 38.8, 30.4, 29.8, 29.8, 25.8, 25.0, 22.7, 22.1 ppm. Čistoća: 100%, 99.5% (210& 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.94 min; (M+H<+>) 412.5.
∗Primer 340
Hinuklidin-3-il (2-(2-(4-(3-metoksipropoksi)fenil)tiazol-4-il)-propan-2-il)karbamat U mešanu suspenziju 4-metoksitiobenzamida (9,99 g, 59,7 mmol) u etanolu (75 mL) dodat je etil 4-hloracetoacetat (8,1 mL, 60 mmol). Smeša je zagrevana na refluksu 4 sata pre hlađenja,
2 4
dodajući još etil 4-hloroacetoacetata (0,81 mL, 6,0 mmol) i vraćanje na refluks. Posle još 4 sata zagrevanja, reakcija je koncentrovana i podeljena između etil acetata i vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Organski sloj je kombinovan sa dodatnim ekstraktima etil acetata, osušen (Na2SO4) i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida korišćenjem gradijenta heksan/etil acetat da bi se dobio etil 2-(2-(4-metoksifenil)tiazol-4-il)acetat kao svetlo žuto ulje (14,51 g, 87%). U mešani rastvor ovog jedinjenja (14,48 g, 52,2 mmol) u N,N-dimetilformamidu (125 mL) dodat je natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju; 6,27 g, 157 mmol), u porcijama tokom 15 minuta.
Dobijena crvena suspenzija je ohlađena (0°C) i tretirana, kap po kap, tokom 10 minuta, jodometanom (9,80 mL, 157 mmol). Kupatilo za hlađenje je uklonjeno i reakcija je ostavljena da se meša 4 sata pre koncentrovanja i raspodele ostatka između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran još dva puta sa vodom, osušen (Na2SO4) i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida korišćenjem gradijenta heksan/etil acetata da bi se dobio etil 2-(2-(4-metoksifenil)tiazol-4-il)-2-metilpropanoat kao ulje bolje bledog ćilibara (14,12 g, 89% ). U mešani rastvor ovog intermedijera (14,12 g, 46,24 mmol) u metilen hloridu (250 mL) dodat je bor tribromid (11,0 mL, 116 mmol), ukapavanjem tokom 5 minuta. Posle mešanja preko noći, reakcija je ugašena sporim dodavanjem metanola (~20 mL) i zatim koncentrovana. Ostatak je stavljen u metanol (250 mL) i koncentrovanu sumpornu kiselinu (7.0 mL). Mešani rastvor je zagrevan na refluksu 2 sata, koncentrovan i podeljen između etil acetata i vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Organski sloj je kombinovan sa drugim etilacetatnim ekstraktom vodenog sloja, osušen (Na2SO4) i koncentrovan da bi se dobio metil 2-(2-(4-hidroksifenil)tiazol-4-il)-2-metilpropanoat kao bela čvrsta supstanca (12,56 g, 98%). U mešani rastvor 1-bromo-3-metoksipropana (1,66 g, 10,8 mmol) u acetonu (30 mL) dodat je fenol intermedijer (2,00 g, 7,21 mmol) i kalijum karbonat (1,25 g, 9,04 mmol). Smeša je zagrevana preko noći na refluksu, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida korišćenjem gradijenta heksan/etil acetat da bi se dobio metil 2-(2-(4-(3-metoksipropoksi)fenil)tiazol-4-il)-2-metilpropanoat kao svetlo žuta guma ( 2,47 g, 98%). U mešani rastvor ovog jedinjenja (2,45 g, 7,01 mmol) u 1:1:1 (v/v/v) tetrahidrofuran/etanol/voda (45 mL) dodat je litijum hidroksid monohidrat (1,47 g, 35,0 mmol). Posle mešanja preko noći, reakcija je koncentrovana i podeljena između vode i dietil etra. Vodeni sloj je tretiran sa 1,0 N hlorovodoničnom kiselinom (40 mL) i ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani da bi se dobila 2-(2-(4-(3-metoksipropoksi)fenil)tiazol-4-il)-2-metilpropanska kiselina kao bela čvrsta supstanca (2,19 g, 93%). Ovo jedinjenje i hinuklidin-3-ol su reagovali u skladu sa opštom procedurom
2
H da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao mekana čvrsta supstanca boje ćilibara.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.36 (br s, 1H), 7.24 (br s, 1H), 7.03 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.49-4.41 (m, 1H), 4.07 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.09-2.26 (m, 6H), 2.02-1.91 (m, 2H), 1.91-1.03 (m, 11H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 165.8, 162.4, 160.0, 154.6, 127.5, 126.1, 114.9, 112.1, 70.1, 68.4, 64.8, 57.9, 55.4, 53.5, 46.9,45.9, 28.9, 28.3, 25.2,24.2, 19.2ppm. Čistoća: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.87 min; (M+H<+>) 460.
∗Primer 341
1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il(2-(2-(4-(3-metoksipropoksi)fenil)tiazol-4-il)propan-2-il)karbamat
[0561] Korišćenjem opšte procedure H i reakcije ulaza 2-(2-(4-(3-metoksipropoksi)fenil)tiazol-4-il)-2-metilpropanske kiseline (pripremljene kao što je opisano u Primeru 340) i intermedijera 3, jedinjenje iz naslova je pripremljeno.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29 (br s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.68-4.60 (m, 1H), 4.07 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.00-2.51 (m, 6H), 2.03-1.30 (m, 15H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 165.7, 163.0, 160.0, 154.3, 127.5,126.2, 114.9, 112.1,77.1, 68.4, 64.8, 57.9, 53.4, 51.4, 47.7, 44.7, 33.4, 30.6, 28.9, 28.3, 24.7, 22.1 ppm. Čistoća: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.88 min; (M+H<+>) 474.
Primer 342
N-(2-(2-(4-(3-metoksipropoksi)fenil)tiazol-4-il)propan-2-il)-1,4-diazabiciklo[3.2.2]nonan-4-karboksamid
[0562] Korišćenjem opšte procedure H i reakcije ulaza 2-(2-(4-(3-metoksipropoksi)fenil)tiazol-4-il)-2-metilpropanske kiseline (pripremljene kao što je opisano u Primeru 340) i intermedijera 6, jedinjenje iz naslova je pripremljeno.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.08 (s, 1H), 4.16-4.11 (m, 1H), 4.08 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.54-3.44 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 2.95-2.74 (m, 6H), 2.01-1.88 (m, 4H), 1.69-1.53 (m, 8H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 165.4, 164.2, 160.0, 155.6,127.4, 126.2, 114.9, 111.6, 68.4, 64.8, 57.9, 57.5, 54.0, 46.9, 45.9, 41.3, 28.9, 28.8, 26.9 ppm. Čistoća: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.82 min; (M+H<+>) 459.
∗Primer 343
2
Hinuklidin-3-il (2-(2-(4-(2-metoksietoksi)fenil)tiazol-4-il)propan-2-il)karbamat [0563] U mešani rastvor 2-bromoetil metil etra (1,88 g, 13,5 mmol) u acetonu dodat je metil 2-(2-(4-hidroksifenil)tiazol-4-il)-2-metilpropanoat (pripremljen kako je opisano u Primeru 185; 2,00 g, 7,21 mmol) i kalijum karbonat (1,56 g, 11,3 mmol). Posle zagrevanja na refluksu preko noći, smeša je tretirana sa dodatnim 2-bromoetil metil etrom (1,88 g, 13,5 mmol) i kalijum karbonatom (1,56 g, 11,3 mmol). Reakcija je zagrevana na refluksu drugu noć, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida koristeći gradijent heksan/etil acetat da bi se dobio metil 2-(2-(4-(2-metoksietoksi)fenil)tiazol-4-il)-2-metilpropanoat kao bela čvrsta supstanca (2,71). g, 90%). U mešani rastvor ovog jedinjenja (2,71 g, 8,08 mmol) u 1:1:1 (v/v/v) tetrahidrofuran/etanol/voda (50 mL) dodat je litijum hidroksid monohidrat (1,70 g, 40,5 mmol). Posle mešanja preko noći, reakcija je koncentrovana i podeljena između vode i dietil etra. Vodeni sloj je tretiran sa 1,0 N hlorovodoničnom kiselinom (41 mL) i ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani da bi se dobila 2-(2-(4-(2-metoksietoksi)fenil)tiazol-4-il)-2-metilpropanska kiselina kao bela čvrsta supstanca (2,57 g, 99%). Ovo jedinjenje i hinuklidin-3-ol su reagovali u skladu sa opštom procedurom H da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca boje bledog ćilibara.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36 (br s, 1H), 7.24 (br s, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.49-4.41 (m, 1H), 4.19-4.12 (m, 2H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.11-2.87 (m, 1H), 2.86-2.19 (m, 5H), 1.92-1.16 (m, 11H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 165.7, 162.9, 159.9, 154.6, 127.5,126.2, 114.9, 112.2, 70.3, 70.1, 67.1,58.2, 55.4, 53.5, 46.9, 45.9, 28.3, 25.2, 24.3, 19.2 ppm. Čistoća: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.85 min; (M+H<+>) 446.
∗Primer 344
1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il(2-(2-(4-(2-metoksietoksi)fenil)tiazol-4-il)propan-2-il)karbamat
[0564] Korišćenjem opšte procedure H i reakcije ulaza 2-(2-(4-(2-metoksietoksi)fenil)tiazol-4-il)-2-metilpropanske kiseline (pripremljene kao što je opisano u Primeru 343) i intermedijera 3, jedinjenje iz naslova je pripremljeno.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29 (br s, 1H), 7.21 (br s, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.67-4.60 (m, 1H), 4.18-4.12 (m, 2H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.00-2.50 (m, 6H), 1.99-1.25 (m, 13H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 165.7, 163.0, 159.9, 154.3, 127.5, 126.2,
2
114.9, 112.1, 77.1, 70.3, 67.1, 58.2, 53.4, 51.4, 47.6, 44.7, 33.4, 30.6, 28.3, 24.7, 22.1 ppm. Čistoća: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.86 min; (M+H<+>) 460.
Primer 345
N-(2-(2-(4-(2-metoksietoksi)fenil)tiazol-4-il)propan-2-il)-1,4-diazabiciklo[3.2.2]nonan-4-karboksamid
[0565] Korišćenjem opšte procedure H i reakcije ulaza 2-(2-(4-(2-metoksietoksi)fenil)tiazol-4-il)-2-metilpropanske kiseline (pripremljene kao što je opisano u Primeru 343) i intermedijera 6, jedinjenje iz naslova je pripremljeno.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.09 (s, 1H), 4.20-4.10 (m, 3H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.54-3.47 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.96-2.73 (m, 6H), 2.00-1.88 (m, 2H), 1.70-1.53 (m, 8H) ppm.<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 165.4, 164.2, 159.9, 155.6, 127.4,126.3, 114.9, 111.7, 70.3, 67.1, 58.2, 57.5, 54.0, 46.9, 45.9, 41.2, 28.8, 26.8 ppm.
Čistoća: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.79 min; (M+H<+>) 445. ∗Primer 346
Hinuklidin-3-il 2-(5-(4-(2-metoksietoksi)piridin-2-il)fenil)propan-2-ilkarbamat [0566] Korišćenjem opšte procedure F i reakcije ulaza 5-brompikolinonitril i 2-(4-(2-metoksietoksi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan, 5-(4 -(2-metoksietoksi)fenil)pikolinonitril je pripremljen. Cercijum trihlorid (8,05, 21,6 mmol) je stavljen u balon i osušen zagrevanjem (170°C) pod vakuumom tokom 3 sata. Čvrsta supstanca je stavljena u tetrahidrofuran (20 mL) i snažno mešana 30 minuta. Suspenzija je ohlađena na -78°C i tretirana, kap po kap, sa 3,0 M rastvorom metillitijuma u dietil etru (7,2 mL, 21,6 mmol). Posle dodavanja, reakcija je mešana na -78°C 1 sat pre dodavanja rastvora gornjeg arilborata (1,83 g, 7,20 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL). Smeša je održavana na -78°C tokom 2 sata i zatim ostavljena da se zagreje do sobne temperature. U to vreme, reakcija je ugašena dodatkom vodenog rastvora amonijum hidroksida (10 mL) i filtrirana kroz čep celita. Filtrat je ekstrahovan etil acetatom i kombinovani ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida korišćenjem eluenta etil acetata da bi se dobio 2-(5-(4-(2-metoksietoksi)fenil)piridin-2-il)propan-2-amin kao žuta čvrsta supstanca (0,800 g, 39). %). U mešanu suspenziju ovog intermedijera (0,500 g, 1,75 mmol) u vodi (10 mL) i koncentrovanoj hlorovodoničkoj kiselini (0,44 mL) dodat je toluen (10 mL). Smeša je ohlađena (0°C) i tretirana, istovremeno tokom 1 sata, rastvorima trifosgena (0,776 g, 2,62 mmol) u toluenu (10
2
mL) i natrijum bikarbonata (2,2 g, 26 mmol) u vodi (20 mL). Nakon dodavanja, reakcija je mešana dodatnih 30 minuta pre nego što je gornji sloj toluena uklonjen i osušen (Na2SO4). Istovremeno, mešani rastvor kinuklidin-3-ola (0,445 g, 3,64 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) je tretiran natrijum hidridom (60% disperzija u mineralnom ulju; 0,154 g, 3,85 mmol). Ova smeša je mešana 5 minuta i zatim dodata u rastvor sirovog izocijanata u toluenu.
Reakcija je mešana 10 minuta, ugašena dodatkom slanog rastvora (5 mL) i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko silicijum dioksida reverzne faze da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo žuta čvrsta supstanca (0,100 g, 13%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.70-8.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.49-7.47 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.45-7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03-7.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.63 (br s, 1H), 4.68-4.66 (m, 1H), 4.16 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.19-2.70 (m, 6H), 2.15-1.89 (m, 2H), 1.76 (s, 6H), 1.73-1.36 (m, 3H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 162.7, 158.9, 154.9, 145.9,134.8, 134.3, 130.1, 128.1,119.2, 115.2, 71.0, 70.8, 67.4, 59.2, 55.9, 55.7, 47.4, 46.5, 46.4, 27.9, 25.4, 24.6, 19.5 ppm. Čistoća: >99% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.32 min; (M+H<+>) 440.2.
∗Primer 347
1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il2-(5-(4-(2-metoksietoksi)fenil)piridin-2-il)propan-2-ilkarbamat
[0567] Zamenom hinuklidin-3-ola za intermedijer 3, reakciona sekvenca prikazana u Primeru 346 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 4.85-4.82 (m, 1H), 4.18 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.12-2.76 (m, 6H), 2.35-1.43 (m, 13H) ppm.<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 162.7, 158.9,154.6, 145.9, 134.9, 134.3, 130.1, 128.1, 119.2, 115.2,77.9,71.0, 67.4, 59.2, 56.0, 51.6, 48.1, 45.0, 33.5, 30.4, 29.7, 28.0, 24.7, 22.0 ppm. Čistoća: >97% (214 & 254 nm) LCMS; vreme zadržavanja: 1.02 min; (M+H<+>) 454.2.
∗Primer 348
1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il2-(5-(4-(2-metoksietoksi)fenil)piridin-2-il)propan-2-ilkarbamat (pojedinačni enantiomer A)
[0568] Korišćenjem opšte procedure F i reakcije ulaza metil 2-(5-bromopiridin-2-il)-2-metilpropanoata (Org. Lett.2005, 7(21), 4585-4588) i 4-(2-metoksietoksi)fenilborna kiselina,
2
pripremljen je metil 2-(5-(4-(2-metoksietoksi)fenil)piridin-2-il)-2-metilpropanoat. U mešani rastvor ovog jedinjenja (7,00 g, 21,3 mmol) u 1:1:1 (v/v/v) tetrahidrofuran/etanol/voda (135 mL) dodat je litijum hidroksid monohidrat (2,68 g, 63,9 mmol). Posle mešanja preko noći, reakcija je koncentrovana i podeljena između vode i dietil etra. Vodeni sloj je tretiran sa 1,04 N hlorovodoničnom kiselinom (61,4 mL) i ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani da bi se dobila 2-(5-(4-(2-metoksietoksi)fenil)piridin-2-il)-2-metilpropanska kiselina kao beličasta čvrsta supstanca (5,90 g, 88% ). Ovo jedinjenje i međuprodukt 15 su reagovali u skladu sa opštom procedurom H da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao sivo-bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.51 (br s, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.69-4.57 (m, 1H), 4.17-4.11 (m, 2H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.00-242 (m, 6H), 1.98-1.33 (m, 13H) ppm.<13>CNMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.9, 158.5, 154.2, 145.4, 134.0,132.8, 129.4, 127.8, 119.0, 115.1, 77.2, 70.4, 67.0, 58.2, 56.1, 51.4, 47.8, 44.6, 33.5, 30.6, 28.2, 24.7, 22.2 ppm. Čistoća: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0.65 min; (M+H<+>) 454.4.
∗Primer 349
1-azabiciklo[3.2.2]nonan-4-il2-(5-(4-(2-metoksietoksi)fenil)piridin-2-il)propan-2-ilkarbamat (pojedinačni enantiomer B)
[0569] Zamenom intermedijera 15 za intermedijer 16, reakciona sekvenca prikazana u Primeru 348 je korišćena za dobijanje jedinjenja iz naslova. NMR podaci se poklapaju sa onima iz primera 348. Čistoća: 100%, 99,4% (210 i 254 nm) UPLCMS; vreme zadržavanja: 0,65 min; (M+H<+>) 454,4.
Primer 350
[0570] Inhibicija aktivnosti glukozilceramid sintaze za određena jedinjenja iz prethodnih primera merena je 1) mikrozomalnim testom koji direktno meri konverziju ceramida u glukozilceramid pomoću HPLC i 2) drugim fenotipskim testom zasnovanim na ćelijama koji prati ekspresiju na površini ćelije. nizvodni lipid GM3 imunofluorescencijom posredovanom antitelom. Test zasnovan na ćeliji je izveden u dva različita tipa ćelija, B16 i C32. Vijabilnost ćelija je takođe procenjena u drugom testu zasnovanom na ćelijama.
Rezultati ovih testova su navedeni u tabeli 1 ispod. "Broj jedinjenja" u tabeli odgovara jedinjenju otkrivenom u Primeru istog broja. Rezultati mikrozomalnog testa su izraženi kao
24
"GCS IC50", što predstavlja koncentraciju jedinjenja koja izaziva 50% inhibiciju aktivnosti glukozilceramid sintaze. Rezultati testova zasnovanih na ćelijama (izvedeni u dva različita ćelijska sistema, tj. B16 mišji melanom ili C32 ćelije humanog melanoma) su izraženi kao "GM3 B16 IC50" ili "GM3 C32 IC50" za B16 test i C32 test, respektivno. Ove vrednosti predstavljaju koncentraciju jedinjenja koja izaziva 50% inhibiciju ekspresije GM3 na površini ćelije. Ove vrednosti predstavljaju koncentraciju jedinjenja koja izaziva 50% ćelijske smrti. Ove vrednosti predstavljaju koncentraciju jedinjenja koja izaziva 50% inhibiciju ekspresije GM3 na smrti ćelije. Vrednosti veće od 10 predstavljaju nedostatak ćelijske smrti.
Primer 351
Inhibicija glukozilceramid sintaze u modelu policistične bolesti bubrega.
[0572] Homozigotni miševi za Nek8jck mutaciju razvijaju policističnu bolest bubrega ("jck miševi"). Histologija otkriva da su bubrezi nekih 3 dana starih štenaca od heterozigotnih roditelja imali male izolovane ciste obložene kuboidnim epitelnim ćelijama, a štenad stara 15 dana su imala ciste obložene spljoštenim epitelom. Bolest je progresivna, ali nije vidljiva palpacijom bubrega sve do starosti od najmanje 4 do 5 nedelja. Homozigoti uglavnom ostaju aktivni do neposredno pre smrti i obično umiru između 20. i 25. nedelje starosti.
Homozigotne ženke su plodne, ali ne brinu dosledno o svom leglu; homozigotni mužjaci su plodni, ali je smanjena plodnost prijavljena nakon 15 nedelja starosti. Nisu pronađene histološke abnormalnosti u jetri, slezini ili pankreasu. (Atala i sar., 1993).
[0573] Za procenu efekata GCS inhibitora na bolest policističnih bubrega, jedinjenje 156, (S)-hinuklidin-3-il (2-(4'-(2-metoksietoksi)-[1,1'-bifenil]- 4-il)propan-2-il)karbamat je davan u hrani jck miševa u dozama od 15, 30 i 50 mg/kg. Drugo jedinjenje, hinuklidin-3-il (2-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)propan-2-il)karbamat (u daljem tekstu "GZ 161") je dato u hranu jck miševa u dozi od 60 mg/kg.
[0574] Primena jedinjenja je počela između 3 i 4 nedelje starosti, i nastavila se sve dok miševi nisu žrtvovani u dobi od 9 nedelja. Efekat jedinjenja na fenotip bolesti je procenjen merenjem telesne težine, azota uree u krvi ("BUN") i serumskog GL1. Dodatni efekti na bubreg/telesnu težinu (K/BW), zapreminu ciste, BUN, GL1 bubrega i GL1 seruma takođe su mereni na kraju životnog veka studije.
[0575] Kao što je prikazano na Slici 3, jedinjenje 156 je izazvalo dozno zavisnu inhibiciju GL1 koja je povezana sa smanjenim rastom ciste i očuvanjem funkcije bubrega. Smanjenja zavisti od doze su data grafički kao i numerički, pri čemu su izraženi procenti procenti smanjenja nivoa GL1 u poređenju sa kontrolnim grupama nosača. Slika 3 pokazuje merenje telesne težine između kontrolne grupe sa nosačem, tri testirane doze jedinjenja 156 i grupe GZ 161, pri čemu se doze jedinjenja 156 od 30 mg/kg i 50 mg/kg statistički razlikuju od kontrolne grupe nosača. Slika 3 takođe pokazuje merenja težine bubrega u odnosu na telesnu težinu između kontrolne grupe sa nosačem, tri testirane doze jedinjenja 156 i grupe GZ 161,
2
pri čemu su sve grupe sa jedinjenjem 156 i grupe GZ 161 statistički različite od kontrolne grupe sa nosačem grupa. Slika 3 takođe pokazuje zapreminu ciste i BUN merenja između kontrolne grupe sa nosačem, tri testirane doze jedinjenja 156 i grupe GZ 161, pri čemu se sve grupe GZ 406 i grupe jedinjenja 156 statistički razlikuju od kontrolne grupe nosača.
2
Claims (19)
- Patentni zahtevi 1. Jedinjenje za upotrebu u lečenju lizozomalne bolesti deponovanja kod subjekta kod koga je dijagnostikovana navedena bolest, koje obuhvata davanje subjektu efikasne količine jedinjenja i izborno dalje obuhvata korak davanja subjektu terapeutski efikasne količine lizozomalnog enzima, pri čemu je jedinjenje predstavljeno sledećom strukturnom formulom,ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: n je 1 ili 2; m je 1; p je 1; t je 0 ili 1; y je 1; z je 0 ili 1; E je O; X<1>je CR<1>; X<2>je O; X<3>je -NH; X<4>je direktna veza ili CR<4>R<5>; X<5>je direktna veza ili O; R<1>je H ili (C1-C6)alkil; R4 i R5 su nezavisno izabrani od (C1-C6)alkila, ili uzeti zajedno sa ugljenikom za koji su vezani formiraju spiro (C3-C10)cikloalkilni prsten; R<6>je -H ili (C1-C6)alkil; A<1>je (C6-C12)aril ili (C2-C9)heteroaril, izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine: halogen; (C1-C6)alkil izborno supstituisan sa jednim do tri halogena; (C1-C6)alkoksi; i -OH; i A<2>je (C6-C12)aril ili (C2-C9)heteroaril, supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine: (C2-C9)hetero-cikloalkil; R<8>R<9>N-CO- pri čemu su R<8>i R<9>svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i (C1-C6)alkil ili R<8>i R<9>se mogu uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani da formiraju (C2-C9)hetero-cikloalkil grupu izborno supstituisanu sa jednom do tri halogene grupe; (C1-C6)alkilsulfonil izborno supstituisan sa jednom ili dve grupe izabrane od (C1-C6)alkoksija i (C3-C10)cikloalkila; (C1-C6)alkil supstituisan sa jednim do četiri supstituenta izabrana iz grupe koju čine hidroksi, (C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkoksi, (C2-C9)hetero-cikloalkil, i (C2-C9)heteroaril; i (C1-C6)alkiloksi supstituisan sa jednim do četiri supstituenta izabrana iz grupe koju čine cijano, (C1-C6)alkoksi, (C2-C9)hetero-cikloalkil i (C2-C9)heteroaril.
- 2. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu n je 1; t je 0; y je 1 i z je 1.
- 3. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili zahtevu 2, pri čemu R<6>je H.
- 4. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, pri čemu R<1>je vodonik ili metil.
- 5. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, pri čemu X<4>je CR<4>R<5>pri čemu su R<4>i R<5>svaki nezavisno metil.
- 6. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje predstavljeno formulomili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli.
- 7. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, pri čemu je bolest lizozomskog deponovanja rezultat defekta glikosfingolipidnog puta, npr. pri čemu je lizozomalna bolest deponovanja izabrana iz grupe koju čine Goše, Fabri, GM1--gangliozidoza, nedostatak GM2aktivatora, Tai-Sachs i Sandhof, posebno pri čemu je bolest lizozoma deponovanja Fabri, Goše tipa 2 ili Goše tipa 3. 1
- 8. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, naznačeno time, što je lizozomalni enzim izabran iz grupe koju čine glukocerebrozidaza, alfa-galaktozidaza A, heksosaminidaza A, heksosaminidaza B i GM1-gangliozid-β-galaktozidaza, posebno pri čemu je enzim je alfa-galaktozidaza A ili glukocerebrozidaza.
- 9. Jedinjenje za upotrebu u lečenju, ublažavanju ili prevenciji cističnih bolesti, npr. pri čemu je cistična bolest bubrežna cistična bolest, izborno izabrana od stečene bubrežne cistične bolesti (ARCD), cistične bolesti povezane sa dijalizom, autozomno dominantne policistične bolesti bubrega (ADPKD), autozomno recesivna bolest policističnih bubrega (ARPKD), kongenitalni multicistični bubreg (CMK), multicistični displastični bubreg, poslednji stadijum bolesti bubrega (ESRD), medularni sunđerasti bubreg (MSK), nefronoftizakompleks medularne cistične bolesti bubrega (NMCD), nefronoftiza - kompleks uremične medularne cistične bolesti, juvenilna nefronoftiza, medularna cistična bolest, karcinom bubrežnih ćelija (RCC), tuberozna skleroza (TS) i von Hipel-Lindauov sindrom (VHLS), pri čemu je pomenuto jedinjenje (S)-kinuklidin-3-il (2-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)propan-2-il)karbamat, ili kinuklidin-3-il (2-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3 -il)propan-2-il)karbamat, ili jedinjenje formule I kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 6.
- 10. Jedinjenje predstavljeno sledećom strukturnom formulom,ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: n je 1 ili 2; m je 1; p je 1; t je 0 ili 1; y je 1; z je 1; E je O; X<1>je CR<1>; 2 X<2>je O; X<3>je -NH; X<4>je CR<4>R<5>; X<5>je direktna veza ili O; R<1>je H ili (C1-C6)alkil; R4 i R5 su nezavisno izabrani od (C1-C6)alkila, ili uzeti zajedno sa ugljenikom za koji su vezani formiraju spiro (C3-C10)cikloalkilni prsten; R<6>je -H ili (C1-C6)alkil; A1 je (C6-C12)aril ili (C2-C9)heteroaril, izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine: halogen; (C6-C12)alkil izborno supstituisan sa jednim do tri halogena; (C6-C12)alkoksi; i -OH; i A<2>je (C6-C12)aril ili (C2-C9)heteroaril, supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine: (C2-C9)hetero-cikloalkil; R<8>R<9>N-CO- pri čemu su R<8>i R<9>svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i (C1-C6)alkil ili R<8>i R<9>se mogu uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani da formiraju (C2-C9)hetero-cikloalkil grupu izborno supstituisanu sa jednom do tri halogene grupe; (C1-C6)alkilsulfonil izborno supstituisan sa jednom ili dve grupe izabrane od (C1-C6)alkoksija i (C3-C10)cikloalkila; (C1-C6)alkil supstituisan sa jednim do četiri supstituenta izabrana iz grupe koju čine hidroksi, (C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkoksi, (C2-C9)hetero-cikloalkil, i (C2-C9)heteroaril; i (C1-C6)alkiloksi supstituisan sa jednim do četiri supstituenta izabrana iz grupe koju čine cijano, (C1-C6)alkoksi, (C2-C9)hetero-cikloalkil i (C2-C9)heteroaril.
- 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 10, pri čemu n je 1; t je 0; y je 1 i z je 1.
- 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 10 ili zahtevu 11, pri čemu R<1>je vodonik ili metil.
- 13. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 10 do 12, pri čemu X<4>je CR<4>R<5>pri čemu su R<4>i R<5>svaki nezavisno metil.
- 14. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 10 do 12, pri čemu X<4>je CR<4>R<5>pri čemu su R<4>i R<5>uzeti zajedno sa ugljenikom za koji su vezani da formiraju spiro ciklopropil prsten.
- 15. Jedinjenje predstavljeno formulomili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli.
- 16. Farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 10 do 15 i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.
- 17. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 10 do 15, ili farmaceutski sastav prema zahtevu 16, za upotrebu u terapiji.
- 18. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 10 do 15, ili farmaceutski sastav prema zahtevu 16, za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja posredovanih glukozilceramid sintazom (GCS) ili bolesti ili poremećaja u koji je GCS impliciran, pri čemu je bolest ili poremećaj rak, metabolički poremećaj ili neuropatska bolest.
- 19. Jedinjenje ili farmaceutski sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 18, pri čemu je neuropatska bolest Alchajmerova bolest ili Parkinsonova bolest. 4
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261699714P | 2012-09-11 | 2012-09-11 | |
| PCT/US2013/058896 WO2014043068A1 (en) | 2012-09-11 | 2013-09-10 | Glucosylceramide synthase inhibitors |
| EP13765893.6A EP2895484B1 (en) | 2012-09-11 | 2013-09-10 | Glucosylceramide synthase inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS63130B1 true RS63130B1 (sr) | 2022-05-31 |
Family
ID=49226563
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20220379A RS63130B1 (sr) | 2012-09-11 | 2013-09-10 | Inhibitori glukozilceramid sintaze |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20150210681A1 (sr) |
| EP (2) | EP2895484B1 (sr) |
| JP (1) | JP6430943B2 (sr) |
| KR (1) | KR102216532B1 (sr) |
| CN (3) | CN108864076B (sr) |
| AR (1) | AR092522A1 (sr) |
| AU (1) | AU2013315715A1 (sr) |
| BR (1) | BR112015005227A2 (sr) |
| CA (1) | CA2884144C (sr) |
| CL (1) | CL2015000529A1 (sr) |
| CR (1) | CR20150150A (sr) |
| DK (1) | DK2895484T3 (sr) |
| DO (1) | DOP2015000039A (sr) |
| EA (2) | EA202091568A1 (sr) |
| ES (1) | ES2911685T3 (sr) |
| GT (1) | GT201500051A (sr) |
| HR (1) | HRP20220310T1 (sr) |
| HU (1) | HUE058085T2 (sr) |
| IL (1) | IL237355B (sr) |
| JO (1) | JOP20130273B1 (sr) |
| LT (1) | LT2895484T (sr) |
| MA (1) | MA37975B2 (sr) |
| MX (2) | MX387333B (sr) |
| MY (1) | MY186824A (sr) |
| NZ (1) | NZ706296A (sr) |
| PE (1) | PE20150734A1 (sr) |
| PH (1) | PH12015500431A1 (sr) |
| PL (1) | PL2895484T3 (sr) |
| PT (1) | PT2895484T (sr) |
| RS (1) | RS63130B1 (sr) |
| SG (2) | SG10201701966RA (sr) |
| SI (1) | SI2895484T1 (sr) |
| TN (1) | TN2015000091A1 (sr) |
| TW (1) | TWI627171B (sr) |
| UA (1) | UA118747C2 (sr) |
| UY (1) | UY35024A (sr) |
| WO (1) | WO2014043068A1 (sr) |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MA37975B2 (fr) * | 2012-09-11 | 2021-03-31 | Genzyme Corp | Inhibiteurs de synthase de glucosylcéramide |
| MX365464B (es) * | 2013-03-15 | 2019-06-04 | Genzyme Corp | Prodecimiento para preparar inhibidores de la glucosilceramida sintasa. |
| EP3079695B1 (en) * | 2013-12-11 | 2021-03-17 | Genzyme Corporation | Glucosylceramide synthase inhibitors |
| FR3017867A1 (fr) * | 2014-02-21 | 2015-08-28 | Inventiva | Nouveaux composes de type phenylazetidine carboxylate ou carboxamide |
| RU2017106891A (ru) * | 2014-08-04 | 2018-09-06 | Джензим Корпорейшн | Биомаркеры поликистозной болезни почек и пути их применения |
| TW201642855A (zh) * | 2015-03-10 | 2016-12-16 | 健臻公司 | 用於治療蛋白質病變之方法 |
| WO2016141458A1 (en) | 2015-03-12 | 2016-09-15 | British Columbia Cancer Agency Branch | Bisphenol ether derivatives and methods for using the same |
| MX2018006250A (es) * | 2015-11-18 | 2018-09-05 | Genzyme Corp | Biomarcador de enfermedad poliquistica renal y usos del mismo. |
| EP3222292A1 (en) | 2016-03-03 | 2017-09-27 | Heidelberg Pharma GmbH | Amanitin conjugates |
| US20170298033A1 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | The University Of British Columbia | Bisphenol derivatives and their use as androgen receptor activity modulators |
| MX388576B (es) | 2016-06-07 | 2025-03-20 | Jacobio Pharmaceuticals Co Ltd | Derivados heterociclicos novedosos utiles como inhibidores de shp2. |
| TW201819376A (zh) | 2016-10-06 | 2018-06-01 | 比利時商健生藥品公司 | 經取代之１Ｈ－咪唑並［４，５－ｂ］吡啶－２（３Ｈ）－酮及其作為ＧＬＵＮ２Ｂ受體調節劑之用途 |
| EP3318277A1 (en) | 2016-11-04 | 2018-05-09 | Institut du Cerveau et de la Moelle Epiniere-ICM | Inhibitors of glucosylceramide synthase for the treatment of motor neuron diseases |
| EA202190196A1 (ru) | 2017-03-23 | 2021-08-31 | Джакобио Фармасьютикалс Ко., Лтд. | Новые гетероциклические производные, применимые в качестве ингибиторов shp2 |
| CN109111447A (zh) | 2017-06-23 | 2019-01-01 | 中国科学院上海药物研究所 | 7-位取代吡咯并三嗪类化合物或其药学上可用的盐，及其制备方法和用途 |
| JP2021506920A (ja) | 2017-12-21 | 2021-02-22 | リソソーマル・セラピューティクス・インコーポレイテッドＬｙｓｏｓｏｍａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． | 結晶性の置換シクロヘキシルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルカルボキサミド化合物およびその治療的使用 |
| WO2019193516A2 (en) * | 2018-04-04 | 2019-10-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted pyridine and pyrimidines and their use as glun2b receptor modulators |
| US11485713B2 (en) | 2018-05-25 | 2022-11-01 | Essa Pharma, Inc. | Androgen receptor modulators and methods for their use |
| WO2020039088A2 (en) * | 2018-08-24 | 2020-02-27 | Xeniopro GmbH | Novel compounds |
| US20210393623A1 (en) | 2018-09-26 | 2021-12-23 | Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. | Novel Heterocyclic Derivatives Useful as SHP2 Inhibitors |
| CA3121202A1 (en) | 2018-11-30 | 2020-06-04 | Nuvation Bio Inc. | Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof |
| CN109709202A (zh) * | 2018-12-29 | 2019-05-03 | 辉源生物科技（上海）有限公司 | 一种半乳糖神经酰胺转移酶抑制剂药物的快速筛选方法 |
| CN114040762A (zh) * | 2019-02-04 | 2022-02-11 | 建新公司 | 使用葡糖神经酰胺合酶(gcs)的抑制剂治疗纤毛疾病 |
| WO2020198712A1 (en) | 2019-03-28 | 2020-10-01 | Essa Pharma, Inc. | Pharmaceutical compositions and combinations comprising inhibitors of the androgen receptor and uses thereof |
| CN114269331A (zh) * | 2019-03-28 | 2022-04-01 | 埃萨制药股份有限公司 | 雄激素受体调节剂和用作蛋白水解靶向嵌合体配体的方法 |
| TW202112774A (zh) | 2019-06-14 | 2021-04-01 | 比利時商健生藥品公司 | 經取代之吡唑并－吡啶醯胺及其作為ｇｌｕｎ２ｂ受體調節劑之用途 |
| CA3143103A1 (en) | 2019-06-14 | 2020-12-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pyridine carbamates and their use as glun2b receptor modulators |
| CN114008052A (zh) | 2019-06-14 | 2022-02-01 | 詹森药业有限公司 | 取代的吡唑并-吡嗪以及它们作为GluN2B受体调节剂的用途 |
| BR112021025141A2 (pt) | 2019-06-14 | 2022-01-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pirazolo-piridinas heteroaromáticas substituídas e seu uso como moduladores do receptor glun2b |
| AU2020293642A1 (en) | 2019-06-14 | 2022-01-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted pyrazolo[4,3-b]pyridines and their use as GluN2B receptor modulators |
| MX2021015511A (es) | 2019-06-14 | 2022-01-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Carbamatos de pirazina y sus usos como moduladores del receptor glun2b. |
| JP7667097B2 (ja) | 2019-06-14 | 2025-04-22 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． | 置換ピラゾロ－ピリジンアミド及びｇｌｕｎ２ｂ受容体調節因子としてのその使用 |
| US20220289679A1 (en) | 2019-07-29 | 2022-09-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound |
| JP7539382B2 (ja) | 2019-07-29 | 2024-08-23 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
| KR102483492B1 (ko) * | 2019-09-02 | 2023-01-02 | 한양대학교 에리카산학협력단 | 2,5-이치환된 피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
| AU2020384066B2 (en) | 2019-11-15 | 2025-10-30 | Green Cross Corporation | Novel derivatives having 2,3-dihydro-1H-indene or 2,3-dihydrobenzofuran moiety or pharmaceutically acceptable salt thereof and pharmaceutical compositions comprising the same |
| US20230002380A1 (en) * | 2019-11-15 | 2023-01-05 | Yuhan Corporation | Novel compounds having inhibitory activity against glucosylceramide synthase or pharmaceutically acceptable salt thereof, processes for preparing the same, and pharmaceutical compositions comprising the same |
| JP2023512366A (ja) | 2020-02-03 | 2023-03-27 | ジェンザイム・コーポレーション | リソソーム蓄積性疾患と関連する神経学的症状を処置するための方法 |
| CN115916170A (zh) | 2020-04-17 | 2023-04-04 | 埃萨制药股份有限公司 | 固体形式的n-末端结构域雄激素受体抑制剂及其用途 |
| AU2021311131B2 (en) | 2020-07-24 | 2026-02-19 | Genzyme Corporation | Pharmaceutical compositions comprising venglustat |
| IL306116A (en) * | 2021-05-11 | 2023-11-01 | Yuhan Corp | New compounds with inhibitory activity against glucosylceramide synthase or an acceptable pharmaceutical salt thereof, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| WO2023101895A1 (en) * | 2021-11-30 | 2023-06-08 | Merck Sharp & Dohme Llc | Fused pyrazole urea analogs as glucosylceramide synthase inhibitors |
| EP4490148A4 (en) * | 2022-03-11 | 2026-03-18 | Merck Sharp & Dohme Llc | NON-AROMATIC CYCLIC PYRIMIDINE ANALOGUES USED AS GLUCOSYLCERAMIDE SYNTHASE INHIBITORS |
| WO2023177563A2 (en) * | 2022-03-14 | 2023-09-21 | Merck Sharp & Dohme Llc | Fused pyrazole amide analogs as glucosylceramide synthase inhibitors |
| JP2025541739A (ja) | 2022-12-01 | 2025-12-23 | ジェンザイム・コーポレーション | Ｃｙｐ３ａ４の強力な又は中程度の阻害剤と組み合わせたベングルスタット |
| KR20250117295A (ko) * | 2024-01-26 | 2025-08-04 | 주식회사유한양행 | 고셔병의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 |
| WO2025221055A1 (ko) * | 2024-04-18 | 2025-10-23 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 유레아 화합물 및 이의 용도 |
| WO2025259779A1 (en) * | 2024-06-12 | 2025-12-18 | Insmed Incorporated | Uses of certain carboxamides as dpp1 inhibitors |
| WO2025262570A1 (en) | 2024-06-17 | 2025-12-26 | Genzyme Corporation | Venglustat as an inhibitor of glucosylceramide synthase in subjects having hepatic impairment |
Family Cites Families (80)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB725228A (en) | 1952-06-19 | 1955-03-02 | Roche Products Ltd | Substituted carbamic acid esters and process for the manufacture thereof |
| BE640616A (sr) | 1962-12-19 | |||
| NL130759C (sr) | 1965-10-07 | |||
| US3492397A (en) | 1967-04-07 | 1970-01-27 | Warner Lambert Pharmaceutical | Sustained release dosage in the pellet form and process thereof |
| US4060598A (en) | 1967-06-28 | 1977-11-29 | Boehringer Mannheim G.M.B.H. | Tablets coated with aqueous resin dispersions |
| US3538214A (en) | 1969-04-22 | 1970-11-03 | Merck & Co Inc | Controlled release medicinal tablets |
| US4173626A (en) | 1978-12-11 | 1979-11-06 | Merck & Co., Inc. | Sustained release indomethacin |
| US4593034A (en) * | 1984-04-06 | 1986-06-03 | A. H. Robins Company, Inc. | 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzamides and thiobenzamides |
| AU611976B2 (en) | 1987-12-24 | 1991-06-27 | John Wyeth & Brother Limited | Aroyl urea and carbamic acid derivatives of azabicyclo compounds |
| DE3878235T2 (de) * | 1988-08-04 | 1993-06-03 | Synthelabo | Antischizophren-wirksame s-n-(1-azabicyclo (2.2.2.)oct-3-yl)benzamide und thiobenzamide. |
| US5236838A (en) | 1988-12-23 | 1993-08-17 | Genzyme Corporation | Enzymatically active recombinant glucocerebrosidase |
| US5549892A (en) | 1988-12-23 | 1996-08-27 | Genzyme Corporation | Enhanced in vivo uptake of glucocerebrosidase |
| IT1228293B (it) | 1989-02-06 | 1991-06-07 | Angeli Inst Spa | Benzoderivati di composti eterociclici contenenti azoto. |
| DK443489D0 (da) | 1989-09-08 | 1989-09-08 | Ferrosan As | Substituerede urinstofforbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| US5272071A (en) | 1989-12-22 | 1993-12-21 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Method for the modification of the expression characteristics of an endogenous gene of a given cell line |
| GB9106571D0 (en) | 1991-03-27 | 1991-05-15 | Erba Carlo Spa | Derivatives of substituted imidazol-2-one and process for their preparation |
| US5733761A (en) | 1991-11-05 | 1998-03-31 | Transkaryotic Therapies, Inc. | Protein production and protein delivery |
| AU685225B2 (en) | 1994-02-10 | 1998-01-15 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel carbamate derivative and medicinal composition containing the same |
| US5468875A (en) * | 1994-12-22 | 1995-11-21 | American Home Products Corporation | 1-azabicycloheptane derivatives |
| JPH08198751A (ja) * | 1995-01-19 | 1996-08-06 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | カルバメート誘導体 |
| KR19990067403A (ko) * | 1995-11-08 | 1999-08-16 | 이곤 이 버그 | 1-아자바이시클로헵탄 유도체 및 이의 약제학적용도 |
| SE9600683D0 (sv) | 1996-02-23 | 1996-02-23 | Astra Ab | Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy |
| JP2000515881A (ja) * | 1996-07-29 | 2000-11-28 | フアーマシア・アンド・アツプジヨン・アー・ベー | アリールシクロアルカンカルボン酸エステル、その使用、薬剤組成物および調製 |
| IL135578A0 (en) | 1997-10-29 | 2001-05-20 | Genzyme Corp | Compositions and methods for treating lysosomal storage disease |
| US6468998B1 (en) | 1998-11-02 | 2002-10-22 | Mitsubishi Pharma Corporation | Pyrrolidine compounds and medicinal utilization thereof |
| US6953855B2 (en) * | 1998-12-11 | 2005-10-11 | Targacept, Inc. | 3-substituted-2(arylalkyl)-1-azabicycloalkanes and methods of use thereof |
| FR2791678B1 (fr) | 1999-03-30 | 2001-05-04 | Synthelabo | Derives de 1,4-diazabicyclo [3.2.2] nonane-4-carboxylates et -carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique |
| KR20020084116A (ko) | 2000-02-07 | 2002-11-04 | 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게 | 2-벤조티아졸릴 우레아 유도체 및 이의 단백질 키나제억제제로서의 용도 |
| GB0010955D0 (en) | 2000-05-05 | 2000-06-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| KR100751981B1 (ko) | 2000-06-27 | 2007-08-28 | 라보라토리오스 살바트, 에스.에이. | 아릴알킬아민으로부터 유도된 카바메이트 |
| AU2001284645A1 (en) | 2000-08-18 | 2002-03-04 | Pharmacia And Upjohn Company | Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease |
| US6599916B2 (en) | 2000-08-21 | 2003-07-29 | Pharmacia & Upjohn Company | Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease |
| NZ526580A (en) | 2000-12-22 | 2005-04-29 | Almirall Prodesfarma Ag | Quinuclidine carbamate derivatives and their use as M3 antagonists |
| ATE348829T1 (de) | 2001-02-06 | 2007-01-15 | Pfizer Prod Inc | Pharmazeutische zusammensetzungen zur behandlung von störungen des zns oder anderen erkrankungen |
| JP2003267977A (ja) | 2002-03-14 | 2003-09-25 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | キヌクリジン誘導体 |
| DE10211415A1 (de) * | 2002-03-15 | 2003-09-25 | Bayer Ag | Bicyclische N-Biarylamide |
| ES2203327B1 (es) | 2002-06-21 | 2005-06-16 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos carbamatos de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| AU2003246942B2 (en) | 2002-07-17 | 2009-06-25 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Piperidinetriol derivatives as inhibitors of glycosylceramide synthase |
| JPWO2004011430A1 (ja) | 2002-07-25 | 2005-11-24 | アステラス製薬株式会社 | ナトリウムチャネル阻害剤 |
| SE0202430D0 (sv) | 2002-08-14 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | New Compounds |
| JP4750421B2 (ja) * | 2002-12-06 | 2011-08-17 | ノース ショア−ロング アイランド ジュ−イッシュ リサ−チ インスティチュ−ト | α７受容体結合コリン作動性アゴニストを用いる炎症の阻害 |
| WO2004056744A1 (en) | 2002-12-23 | 2004-07-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors |
| TW200529860A (en) | 2003-12-22 | 2005-09-16 | Astrazeneca Ab | Nicotinic acetylcholine receptor ligands |
| GB0400812D0 (en) | 2004-01-14 | 2004-02-18 | Celltech R&D Ltd | Novel compounds |
| JP2007186422A (ja) | 2004-01-28 | 2007-07-26 | Astellas Pharma Inc | アリールスルフィド誘導体 |
| JP2008504282A (ja) | 2004-06-23 | 2008-02-14 | ザ ファインスタイン インスティテュート フォー メディカル リサーチ | コリンレセプターの薬理活性により腸閉塞を処置する方法 |
| EP1811991B1 (en) | 2004-11-10 | 2018-11-07 | Genzyme Corporation | Treatment of type 2 diabetes using inhibitors of glycosphingolipid synthesis |
| JP2008545776A (ja) * | 2005-06-11 | 2008-12-18 | ヴァーナリス アールアンドディー リミテッド | 癌および自己免疫疾患の治療における使用のためのピラゾール−置換ベンズイミダゾール誘導体 |
| CN101312968A (zh) * | 2005-09-23 | 2008-11-26 | 记忆药物公司 | 吲唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并异噁唑、吡唑并吡啶、异噻唑并吡啶及其制备和用途 |
| SG131819A1 (en) | 2005-11-07 | 2007-05-28 | Chikka Pte Ltd | Buddy-based cross-carrier messaging system |
| WO2007083978A1 (en) * | 2006-01-23 | 2007-07-26 | Crystalgenomics, Inc. | Imidazopyridine derivatives inhibiting protein kinase activity, method for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing same |
| CN101379065A (zh) * | 2006-01-23 | 2009-03-04 | 克里斯特尔吉诺密斯株式会社 | 抑制蛋白质激酶活性的咪唑并吡啶衍生物、其制备方法和包含它的药物组合物 |
| EP1976519A2 (en) | 2006-01-27 | 2008-10-08 | Yale University | Cytisine and acetylcholine analogs and methods of treating mood disorders |
| US7840109B2 (en) | 2006-08-14 | 2010-11-23 | Adc Telecommunications, Inc. | Factory spliced cable assembly |
| EP2119716A4 (en) * | 2007-02-09 | 2011-06-01 | Astellas Pharma Inc | AZA BRIDGE CYCLE COMPOUND |
| MX2009010557A (es) | 2007-03-30 | 2009-11-19 | Amicus Therapeutics Inc | Metodo para el tratamiento de la enfermedad de fabry que utiliza chaperonas farmacologicas. |
| EP2170065A4 (en) * | 2007-06-20 | 2011-11-23 | Merck Sharp & Dohme | DIPHENYL SUBSTITUTED ALKANES |
| CA2706727A1 (en) | 2007-11-29 | 2009-06-11 | Michael S. Mcgrath | Compositions and methods for treating lysosomal disorders |
| CA2731685A1 (en) | 2008-07-28 | 2010-02-04 | Genzyme Corporation | Glucosylceramide synthase inhibition for the treatment of collapsing glomerulopathy and other glomerular disease |
| EP2154136A1 (en) * | 2008-08-08 | 2010-02-17 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Quinuclidine carbonate derivatives and medicinal compositions thereof |
| WO2010091104A1 (en) * | 2009-02-06 | 2010-08-12 | Exelixis, Inc. | Glucosylceramide synthase inhibitors |
| WO2010091164A1 (en) * | 2009-02-06 | 2010-08-12 | Exelixis, Inc. | Inhibitors of glucosylceramide synthase |
| WO2010121963A1 (en) * | 2009-04-21 | 2010-10-28 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Resorcinol derivatives as hsp90 inhibitors |
| AR077468A1 (es) * | 2009-07-09 | 2011-08-31 | Array Biopharma Inc | Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa |
| EP2959902A1 (en) | 2009-07-23 | 2015-12-30 | Novartis AG | Use of azabicycloalkyl derivatives for the treatment or prevention of ataxia |
| SI3998078T1 (sl) | 2009-08-28 | 2026-02-27 | Genzyme Corporation | Encimsko nadomestno zdravljenje z naraščajočim odmerkom za zdravljenje pomanjkanja kisle sfingomielinaze |
| US20110183938A1 (en) * | 2009-12-16 | 2011-07-28 | Genentech, Inc. | 1,7-diazacarbazoles and methods of use |
| KR101500915B1 (ko) | 2010-11-12 | 2015-03-10 | 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 | 6,7-불포화-7-카르바모일 모르피난 유도체의 결정 및 그의 제조 방법 |
| KR101987736B1 (ko) * | 2011-03-18 | 2019-06-11 | 젠자임 코포레이션 | 글루코실세라마이드 합성효소 억제제 |
| US20140228575A1 (en) | 2011-06-22 | 2014-08-14 | Isochem | Process for the Preparation of Solifenacin and Salts Thereof |
| CA2840224C (en) | 2011-06-22 | 2019-08-13 | The General Hospital Corporation | Treatment of proteinopathies |
| US9655946B2 (en) | 2012-09-11 | 2017-05-23 | Hospira Australia Pty Ltd. | Daptomycin formulations and uses thereof |
| MA37975B2 (fr) | 2012-09-11 | 2021-03-31 | Genzyme Corp | Inhibiteurs de synthase de glucosylcéramide |
| JO3713B1 (ar) | 2013-03-15 | 2021-01-31 | Genzyme Corp | أشكال ملح (s)-كوينوكليدين-3-يل(2-(2-(4-فلوروفينيل)ثيازول-4-يل)بروبان-2-يل)كارباميت |
| MX365464B (es) | 2013-03-15 | 2019-06-04 | Genzyme Corp | Prodecimiento para preparar inhibidores de la glucosilceramida sintasa. |
| EP3079695B1 (en) | 2013-12-11 | 2021-03-17 | Genzyme Corporation | Glucosylceramide synthase inhibitors |
| TW201642855A (zh) | 2015-03-10 | 2016-12-16 | 健臻公司 | 用於治療蛋白質病變之方法 |
| CN114040762A (zh) | 2019-02-04 | 2022-02-11 | 建新公司 | 使用葡糖神经酰胺合酶(gcs)的抑制剂治疗纤毛疾病 |
| CN113645969A (zh) | 2019-02-04 | 2021-11-12 | 建新公司 | 用于治疗与溶酶体贮积症相关的症状和病症的方法 |
| JP2023512366A (ja) | 2020-02-03 | 2023-03-27 | ジェンザイム・コーポレーション | リソソーム蓄積性疾患と関連する神経学的症状を処置するための方法 |
-
2013
- 2013-09-09 MA MA37975A patent/MA37975B2/fr unknown
- 2013-09-09 JO JOP/2013/0273A patent/JOP20130273B1/ar active
- 2013-09-10 CN CN201810581322.8A patent/CN108864076B/zh active Active
- 2013-09-10 PE PE2015000308A patent/PE20150734A1/es unknown
- 2013-09-10 AU AU2013315715A patent/AU2013315715A1/en not_active Abandoned
- 2013-09-10 PL PL13765893.6T patent/PL2895484T3/pl unknown
- 2013-09-10 KR KR1020157009037A patent/KR102216532B1/ko active Active
- 2013-09-10 EP EP13765893.6A patent/EP2895484B1/en active Active
- 2013-09-10 CN CN202210106457.5A patent/CN114533729A/zh active Pending
- 2013-09-10 DK DK13765893.6T patent/DK2895484T3/da active
- 2013-09-10 MX MX2020002867A patent/MX387333B/es unknown
- 2013-09-10 CN CN201380058586.0A patent/CN105073745B/zh active Active
- 2013-09-10 EA EA202091568A patent/EA202091568A1/ru unknown
- 2013-09-10 LT LTEPPCT/US2013/058896T patent/LT2895484T/lt unknown
- 2013-09-10 EP EP22154095.8A patent/EP4098654A1/en active Pending
- 2013-09-10 US US14/427,275 patent/US20150210681A1/en not_active Abandoned
- 2013-09-10 SG SG10201701966RA patent/SG10201701966RA/en unknown
- 2013-09-10 CA CA2884144A patent/CA2884144C/en active Active
- 2013-09-10 HR HRP20220310TT patent/HRP20220310T1/hr unknown
- 2013-09-10 ES ES13765893T patent/ES2911685T3/es active Active
- 2013-09-10 MY MYPI2015000454A patent/MY186824A/en unknown
- 2013-09-10 SI SI201331971T patent/SI2895484T1/sl unknown
- 2013-09-10 EA EA201590554A patent/EA038536B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-09-10 NZ NZ706296A patent/NZ706296A/en unknown
- 2013-09-10 MX MX2015003043A patent/MX377735B/es active IP Right Grant
- 2013-09-10 SG SG11201501538VA patent/SG11201501538VA/en unknown
- 2013-09-10 JP JP2015531307A patent/JP6430943B2/ja active Active
- 2013-09-10 RS RS20220379A patent/RS63130B1/sr unknown
- 2013-09-10 WO PCT/US2013/058896 patent/WO2014043068A1/en not_active Ceased
- 2013-09-10 HU HUE13765893A patent/HUE058085T2/hu unknown
- 2013-09-10 BR BR112015005227A patent/BR112015005227A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-09-10 PT PT137658936T patent/PT2895484T/pt unknown
- 2013-09-11 AR ARP130103240A patent/AR092522A1/es unknown
- 2013-09-11 TW TW102132762A patent/TWI627171B/zh active
- 2013-09-11 UY UY0001035024A patent/UY35024A/es unknown
- 2013-10-09 UA UAA201503339A patent/UA118747C2/uk unknown
-
2015
- 2015-02-22 IL IL237355A patent/IL237355B/en active IP Right Grant
- 2015-02-25 DO DO2015000039A patent/DOP2015000039A/es unknown
- 2015-02-27 PH PH12015500431A patent/PH12015500431A1/en unknown
- 2015-03-02 GT GT201500051A patent/GT201500051A/es unknown
- 2015-03-04 CL CL2015000529A patent/CL2015000529A1/es unknown
- 2015-03-10 TN TNP2015000091A patent/TN2015000091A1/fr unknown
- 2015-03-19 CR CR20150150A patent/CR20150150A/es unknown
-
2017
- 2017-04-18 US US15/490,385 patent/US11008316B2/en active Active
-
2021
- 2021-04-14 US US17/230,385 patent/US12060349B2/en active Active
-
2024
- 2024-07-19 US US18/777,773 patent/US20250026749A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US12060349B2 (en) | Glucosylceramide synthase inhibitors | |
| US20210261557A1 (en) | Glucosylceramide synthase inhibitors | |
| AU2019222801B2 (en) | Glucosylceramide synthase inhibitors | |
| HK40083870A (en) | Glucosylceramide synthase inhibitors | |
| EA046304B1 (ru) | Ингибиторы глюкозилцерамид-синтазы | |
| OA17263A (en) | Glucosylceramide synthase inhibitors. | |
| HK40033123B (en) | Glucosylceramide synthase inhibitors | |
| HK40033123A (en) | Glucosylceramide synthase inhibitors | |
| HK1212681B (en) | Glucosylceramide synthase inhibitors | |
| SG193532A1 (en) | Glucosylceramide synthase inhibitors |