RS63280B1

RS63280B1 - Oksisteroli i postupci za njihovu upotrebu

Info

Publication number: RS63280B1
Application number: RS20220536A
Authority: RS
Inventors: Albert Jean Robichaud; Francesco G Salituro; Gabriel Martinezbotella; Boyd L Harrison; John Gregory Reid
Original assignee: Sage Therapeutics Inc
Priority date: 2016-04-01
Filing date: 2017-03-31
Publication date: 2022-06-30
Also published as: AU2024278111A1; WO2017173358A1; JP2019510051A; US20190330259A1; CA3019146C; NZ746825A; JP7693755B2; US20240270784A1; CY1125230T1; HRP20220716T1; ES2921010T3; LT3436022T; JP2021167334A; JP2023126904A; HUE059491T2; PL3436022T3; AU2017240157B2; EP3436022A4; AU2022291419B2; US20210261598A1

Description

Opis

Unakrsna veza sa srodnim prijavama

[0001] Ova prijava ima priotitet SAD privremene patentne prijave br.62/317,002 koja je podneta 1.4.2016.

Osnova pronalaska

[0002] NMDA receptori su heteromerni kompleksi koji se sastoje od NR1, NR2 i/ili NR3 subjedinica i poseduju posebna mesta prepoznavanja za egzogene i endogene ligande. Ova mesta prepoznavanja obuhvataju vezujuća mesta za glicin, i agoniste i modulatore glutamata. NMDA receptori su eksprimirani u perifernim tkivima i CNS-u, gde su uključeni u ekscitatornu sinaptičku transmisiju. Aktivacija ovih receptora doprinosi sinaptičkoj plastičnosti u nekim okolnostima i ekscitatornosti u drugim. Ovi receptori su ligandom-kontrolisani jonski kanali koji propuštaju Ca2+ posle vezivanja glutamata i glicina, i fundamentalni su za ekscitatornu transmisiju i normalnu funkciju CNS-a. Pozitivni modulatori ovih receptora mogu biti korisni kao terapeutska sredstva sa potencijalnim kliničkim upotrebama kao kognitivni pojačivači i u lečenju psihijatrijskih poremećaja u kojima je glutamatergična transmisija redukovana ili defektna (videti, npr., Horak et al., J. of Neuroscience, 2004, 24(46), 10318-10325). Nasuprot tome, negativni modulatori ovih receptora mogu biti korisni kao terapeutska sredstva sa potencijalnim kliničkim upotrebama u lečenju psihijatrijskih poremećaja u kojima je glutamatergička transmisija patološki povećana (npr., depresija rezistentna na lečenje).

[0003] Oksisteroli su analozi holesterola koji su modulatori funkcije NMDA receptora. Postoji potreba za novim oksisterolima koji moduliraju NMDA receptor za prevenciju i lečenje stanja povezanih sa ekspresijom i funkcijom NMDA. Jedinjenja, kompozicije i postupci opisani ovde su usmereni ka ovom cilju. WO-A-2013/036835 i WO-A-2014/160441 otkrivaju jedinjenje oksisterola koje modulira NMDA receptor koji ima ciklopropil grupu u C17-bočnom lancu.

Suština pronalaska

[0004] Ovde su obezbeđeni novi oksisteroli korisni za prevenciju i/ili lečenje širokog spektra poremećaja, uključujući, ali ne ograničavajući se na, poremećaje posredovane preko NMDA.

Dalje su obezbeđene farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja ovog pronalaska i postupke za njihovu upotrebu i lečenje.

[0005] U jednom aspektu, ovde su obezbeđena jedinjenja prema formuli (I-B):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: R<1>je vodonik ili C1-6alkil (npr., -CH3ili -CH2CH3); R<5>je odsutan ili vodonik; Z je -C(R<A>)2-, -NR-, -O- ili -S-; X je halogen, C1-6alkil, ili -OR<C>; R<A>je vodonik, halogen ili C1-6alkil; Rje vodonik, C1-6alkil, -C(O)R<C>, -C(O)OR<C>, -C(O)N(R<D>)2, ili –S(O)2R<C>; R<C>je vodonik ili C1-6alkil; svaki R<D>je nezavisno vodonik, C1-6alkil, aril ili heteroaril; m je ceo broj izabran od 1, 2 i 3; n je ceo broj izabran od 1, 2 i 3; p je ceo broj izabran od 0, 1, 2, 3, 4 i 5; i predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu, pri čemu kada je jedan dvostruka veza, tada je drugi jednostruka veza i R<5>je odsutan; pri čemu je svaki primer alkil, aril i heteroaril grupe nezavisno nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata.

[0006] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je jedinjenje formule (II-A), formule (II-B) ili formule (II-C):

pri čemu jedinjenje formule (II-C) nije:

[0007] U nekim primerima izvođenja, p je ceo broj izabran od 0, 1 ili 2. U nekim primerima izvođenja, p je 0. U nekim primerima izvođenja, p je 1. U nekim primerima izvođenja, p je 1 i X je halogen.

[0008] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je formule (II-D), formule (II-E) ili formule (II-F):

pri čemu jedinjenje formule (II-F) nije:

[0009] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je formule (II-G) ili formule (II-H):

[0010] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je formule (II-I) ili formule (II-J):

[0011] U nekim primerima izvođenja, R<1>je C1-6alkil. U nekim primerima izvođenja, R<1>je metil ili etil. U nekim primerima izvođenja, R<1>je -CH3, -CF3, ili -CH2CH3.

[0012] U nekim primerima izvođenja, Z je -C(R<A>)2-, -O- ili -NR-. Ili, Z je -CH2-. Ili, Z je O. Ili, Z je -NR-, pri čemu -NR- je -NH-, -N-(C1-C4alkil)-, ili -NC(O)-(C1-C4alkil). U nekim primerima izvođenja, R<A>je halogen (npr., -F). U nekim primerima izvođenja, Z je -CH2-, -CF2-, ili -C(CH3)2-.

[0013] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je:

[0014] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je:

[0015] U nekim primerima izvođenja, Z je -O- ili -NR-.

[0016] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je:

[0017] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je:

ili

[0018] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je:

[0019] U nekim primerima izvođenja, Z je -NH-, -NMe- ili -NAc-.

[0020] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je:

[0021] U nekim primerima izvođenja, Z je -CH2-. U nekim primerima izvođenja, Z je -C(CH3)2-. U nekim primerima izvođenja, Z je -CF2-. U nekim primerima izvođenja, m je 1, n je 2, a Z je -O-. U nekim primerima izvođenja, m je 2 i n je 2. U nekim primerima izvođenja, m je 3 i n je 1. U nekim primerima izvođenja, m je 3, n je 1, a Z je -O-. U nekim primerima izvođenja, m je 2, n je 2, a Z je -O- ili -NR-.

[0022] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je:

�

[0023] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je farmaceutski prihvatljiva so sledećih jedinjenja:

[0024] U jednom aspektu, ovde je obezbeđena farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje kao što je ovde opisano (npr., jedinjenje formule (I-B), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), (II-H), (II-I), ili (II-J)), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač.

[0025] U sledećem aspektu, ovde je obezbeđeno jedinjenje pronalaska za upotrebu u postupku izazivanja sedacije ili anestezije koja sadrži primenu na subjekta efektivne količine jedinjenja kako je ovde opisano (npr., jedinjenje formule (I-B), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), (II-H), (II-I), ili (II-J)), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili njihove farmaceutske kompozicije.

[0026] U jednom aspektu, ovde je obezbeđeno jedinjenje pronalaska za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju ovde opisanog poremećaja, koji sadrži primenu na subjekta kome je to potrebno efikasne količine jedinjenja kako je ovde opisano (npr., jedinjenje formule (I-B), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), (II-H), (II-I), ili (II-J)), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili njihove farmaceutske kompozicije.

[0027] U nekim primerima izvođenja, poremećaj je gastrointestinalni (GI) poremećaj npr., konstipacija, sindrom iritabilnog creva (IBS), inflamatorna bolest creva (IBD) (npr., ulcerozni kolitis, Kronova bolest), strukturni poremećaji koji utiču na GI, analni poremećaji (npr. apscesi, analna fistula), polipi debelog creva, kancer, kolitis.

[0028] U nekim primerima izvođenja, poremećaj je inflamatorna bolest creva.

1

[0029] U nekim primerima izvođenja, poremećaj je kancer, dijabetes ili poremećaj sinteze sterola.

[0030] U nekim primerima izvođenja, poremećaj je metabolički poremećaj.

[0031] U jednom aspektu, ovde je obezbeđeno jedinjenje pronalaska za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju stanja vezanog za CNS koji sadrži primenu na subjekta kome je to potrebno efikasne količine jedinjenja kako je ovde opisano (npr., jedinjenje formule (I-B), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), (II-H), (II-I), ili (II-J)) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutske kompozicije.

[0032] U nekim primerima izvođenja, stanje povezano sa CNS je poremećaj prilagođavanja, poremećaj anksioznosti (uključujući opsesivno-kompulzivni poremećaj, posttraumatski stresni poremećaj i socijalnu fobiju), kognitivni poremećaj (uključujući Alchajmerovu bolest i druge oblike demencije), disocijativni poremećaj, poremećaj ishrane, poremećaj raspoloženja (uključujući depresiju (npr. postporođajnu depresiju), bipolarni poremećaj, distimični poremećaj, suicidalnost), šizofreniju ili drugi psihotični poremećaj (uključujući šizoafektivni poremećaj), poremećaj spavanja (uključujući nesanicu), poremećaj povezan sa supstancama, poremećaj ličnosti (uključujući opsesisivno-kompulzivni poremećaj ličnosti), poremećaji spektra autizma (uključujući one koji uključuju mutacije na Shank grupu proteina (npr. Shank3)), neurorazvojni poremećaj (uključujući Retov sindrom, kompleks tuberozne skleroze), multipla skleroza, poremećaji sinteze sterola, bol (uključujući akutni i hronični bol), encefalopatija koja je posledica zdravstvenog stanja (uključujući hepatičnu encefalopatija i encefalitis anti-NMDA receptora), poremećaj sa napadima (uključujući status epileptikus i monogene oblike epilepsije kao što je Dravetova bolest), moždani udar, traumatska povreda mozga, poremećaj pokreta (uključujući Hantingtonovu bolest i Parkinsonovu bolest), oštećenje vida, gubitak sluha i tinitus.

[0033] U nekim primerima izvođenja, poremećaj je poremećaj sinteze sterola.

[0034] U jednom aspektu, ovde je dato jedinjenje pronalaska za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju Smith-Lemli-Opitz sindroma (SLOS), desmosteroloze, sitosterolemije, cerebrotendinozne ksantomatoze (CTKS), sindroma nedostatka mevalonat kinaze (MKD), SC4MOL mutacija gena (SMO nedostatak), Niemann-Pickova bolest, poremećaji autizma povezani sa fenilketonurijom, koji obuhvataju davanje subjektu kome je to potrebno efikasne količine jedinjenja kako je ovde opisano (npr., jedinjenje formule (I-B), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), (II-H ), (II-I), ili (II-J)) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili njegove farmaceutske kompozicije.

[0035] U nekim primerima izvođenja, poremećaj je kancer, dijabetes ili poremećaj sinteze sterola.

[0036] U jednom aspektu, ovde je obezbeđeno jedinjenje pronalaska za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju stanja vezanog za CNS koji sadrži primenu na subjekta kome je to potrebno efikasne količine jedinjenja opisanog ovde (npr., jedinjenje formule (I-B), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), (II-H ), (II-I), ili (II-J)), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili njihove farmaceutske kompozicije. U nekim primerima izvođenja, stanje povezano sa CNS je poremećaj prilagođavanja, poremećaj anksioznosti (uključujući opsesivno-kompulzivni poremećaj, posttraumatski stresni poremećaj i socijalnu fobiju), kognitivni poremećaj (uključujući Alchajmerovu bolest i druge oblike demencije), disocijativni poremećaj, poremećaj ishrane, poremećaj raspoloženja (uključujući depresiju (npr., postpartalna depresija), bipolarni poremećaj, distimični poremećaj, suicidalnost, šizofrenija ili drugi psihotični poremećaj (uključujući šizoafektivni poremećaj), poremećaj spavanja (uključujući nesanicu), poremećaj povezan sa supstancama, poremećaj ličnosti (uključujući opsesivno-kompulzivni poremećaj ličnosti), poremećji spektra autizma (uključujući one koji uključuju mutacije na Shank grupu proteina (npr., Shank3)), neurorazvojni poremećaj (uključujući Retov sindrom, kompleks tuberozne skleroze), multipla skleroza, poremećaji sinteze sterola, bol (uključujući akutni i hronični bol), encefalopatija koja je posledica medicinskog stanja (uključujući hepatičnu encefalopatiju i anti-NMDA receptorski encefalitis), poremećaj sa napadima (uključujući epileptički status i monogene oblike epilepsije kao što je Dravetova bolest), moždani udar, traumatska povreda mozga, poremećaj pokreta (uključujući Hantingtonovu bolest i Parkinsonovu bolest), oštećenje vida, gubitak sluha i tinitus.

Definicije

Hemijske definicije

[0037] Definicije specifičnih funkcionalnih grupa i hemijskih termina su opisane detaljnije u daljem tekstu. Hemijski elementi su identifikovani u skladu sa periodičnom tabelom elemenata, CAS verzija, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., unutrašnja naslovna stranica i specifične funkcionalne grupe su generalno definisane kao što je tu opisano. Dodatno, opšti principi organske hemije, kao i specifične funkcionalne grupe i reaktivnost, su opisani u Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; i Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.

1

[0038] Jedinjenja koja su ovde opisana mogu da sadrže jedan ili više asimetričnih centara, i na taj način mogu da postoje u različitim izomernim oblicima, npr., enantiomeri i/ili diastereomeri. Na primer, jedinjenja koja su ovde opisana mogu biti u obliku pojedinačnog enantiomera, diastereomera ili geometrijskog izomera, ili mogu biti u obliku smeše stereoizomera, uključujući racemske smeše i smeše obogaćene u jednom ili više stereoizomera. Izomeri mogu biti izolovani iz smeša pomoću postupaka poznatih stručnjacima iz date oblasti tehnike, uključujući hiralnu tečnu hromatografiju pod visokim pritiskom (HPLC), superkritičnu tečnu hromatografiju (SFC) i formiranje i kristalizaciju hiralnih soli; ili poželjni izomeri mogu biti pripremljeni pomoću asimetričnih sinteza. Videti, na primer, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); i Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). Pronalazak dodatno obuhvata jedinjenja koja su ovde opisana kao pojedinačni izomeri značajno bez ostalih izomera, i alternativno, kao smeše različitih izomera.

[0039] U jednom primeru izvođenja, stereoizomer opisan ovde je obogaćen u stereomernom obliku prikazanom za to jedinjenje. Na primer, stereoizomer može imati enantiomerni višak ili dijastereomerni višak od najmanje oko 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ili 99%.

[0040] Kada je naveden opseg vrednosti, namera je bila da se obuhvati svaka vrednost i podopseg unutar opsega. Na primer "C1-6alkil" je određen tako da obuhvata, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, i C5-6alkil.

[0041] Sledeći termini su namenjeni tako da imaju značenja predstavljena ovde u daljem tekstu i korisni su u razumevanju opisa i nameravanog obima predmetnog pronalaska. Kada se opisuje pronalazak, koji može da obuhvata jedinjenja, farmaceutske kompozicije koje sadrže takva jedinjenja i postupke za upotrebu takvih jedinjenja i kompozicija, sledeći termini, ako su prisutni, imaju sledeća značenja, osim ukoliko nije drugačije naznačeno. Takođe bi trebalo razumeti da kada je ovde opisana, bilo koja od grupa definisanih u daljem tekstu može biti supstituisana sa različitim supstituentima, i da su odgovarajuće definicije namenjene tako da obuhvataju takve supstituisane grupe unutar njihovog obima kao što je navedeno u daljem tekstu. Osim ukoliko nije drugačije navedeno, termin "supstituisan" bi trebalo da je definisan kao što je navedeno u daljem tekstu. Trebalo bi dalje razumeti da se termini "grupe" i "radikali" mogu smatrati naizmeničnim kada su ovde korišćeni. Članovi "a" i "an" (na engleskom jeziku, prim. prev.) mogu biti korišćeni ovde za označavanje jednog ili više od jednog (tj. najmanje jednog) od gramatičkih objekata člana. Na primer "analog" označava jedan analog ili više od jednog analoga.

1

[0042] "Alifatik" označava alkil, alkenil, alkinil ili karbociklil grupu, kao što je ovde definisana.

[0043] "Alkil" označava radikal pravolančane ili granate zasićene ugljovodonične grupe koji ima 1 do 20 atoma ugljenika ("C1-20alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 12 atoma ugljenika ("C1-12alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 10 atoma ugljenika ("C1-10alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 9 atoma ugljenika ("C1-9alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 8 atoma ugljenika ("C1-8alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 7 atoma ugljenika ("C1-7alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 6 atoma ugljenika ("C1-6alkil", takođe označen ovde kao "niži alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 5 atoma ugljenika ("C1-5alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 4 atoma ugljenika ("C1-4alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 3 atoma ugljenika ("C1-3alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 2 atoma ugljenika ("C1-2alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 atom ugljenika ("C1alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika ("C2-6alkil"). Primeri C1-6alkil grupa obuhvataju metil (C1), etil (C2), n-propil (C3), izopropil (C3), n-butil (C4), terc-butil (C4), sek-butil (C4), izo-butil (C4), n-pentil (C5), 3-pentanil (C5), amil (C5), neopentil (C5), 3-metil-2-butanil (C5), tercijarni amil (C5) i n-heksil (C6). Dodatni primeri alkil grupa obuhvataju n-heptil (C7), n-oktil (C8) i slično. Osim ukoliko nije naznačeno drugačije, svaki slučaj alkil grupe je nezavisno izborno supstituisan, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani alkil") ili supstituisan ("supstituisani alkil") sa jednim ili više supstituenata; npr., na primer od 1 do 5 supstituenata, 1 do 3 supstituenta ili 1 supstituentom. U određenim primerima izvođenja, alkil grupa je nesupstituisani C1-10alkil (npr., -CH3). U određenim primerima izvođenja, alkil grupa je supstituisani C1-10alkil. Uobičajene skraćenice za alkil obuhvataju Me(-CH3), Et(-CH2CH3), iPr(-CH(CH3)2), nPr(-CH2CH2CH3), n-Bu(-CH2CH2CH2CH3) ili i-Bu(-CH2CH(CH3)2).

[0044] "Alkilen" označava alkil grupu gde su dva vodonika uklonjena da bi se obezbedio dvovalentni radikal, i koja može biti supstituisana ili nesupstituisana. Nesupstituisane alkilen grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na, metilen(-CH2-), etilen(-CH2CH2-), propilen(-CH2CH2CH2-), butilen(-CH2CH2CH2CH2-), pentilen(-CH2CH2CH2CH2CH2-), heksilen(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-), i slično. Primeri supstituisanih alkilen grupa, npr., supstituisanih sa jednom ili više alkil (metil) grupa, obuhvataju, ali bez ograničenja na, supstituisani metilen(-CH(CH3)-, (-C(CH3)2-), supstituisani etilen(-CH(CH3)CH2-,-CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2-), supstituisani propilen(-CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-), i slično. Kada je opseg ili broj ugljenika dat za određenu alkilen grupu, razume se da se opseg ili broj odnosi na

1

opseg ii broj ugljenika u linearnom ugljeničnom dvovalentnom lancu. Alkilen grupe mogu biti supstituisane ili nesupstituisane sa jednim ili više supstituenata kao što su ovde opisani.

[0045] "Alkenil" označava radikal pravolančane ili granate ugljovodonične grupe koja ima od 2 do 20 atoma ugljenika, jednu ili više ugljenik-ugljenik dvogubih veza (npr., 1, 2, 3 ili 4 ugljenikugljenik dvogube veze), i izborno jednu ili više ugljenik-ugljenik trogubih veza (npr., 1, 2, 3 ili 4 ugljenik-ugljenik trogube veze) ("C2-20alkenil"). U određenim primerima izvođenja, alkenil ne sadrži nijednu trogubu vezu. U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 10 atoma ugljenika ("C2-10alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 9 atoma ugljenika ("C2-9alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 8 atoma ugljenika ("C2-8alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 7 atoma ugljenika ("C2-7alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika ("C2-6alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 5 atoma ugljenika ("C2-5alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 4 atoma ugljenika ("C2-4alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 3 atoma ugljenika ("C2-3alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 atoma ugljenika ("C2alkenil"). Jedna ili više ugljenik-ugljenik dvogubih veza može biti unutrašnja (kao što jee u 2-butenilu) ili terminalna (kao što je u 1-butenilu). Primeri C2-4alkenil grupa obuhvataju etenil (C2), 1-propenil (C3), 2-propenil (C3), 1-butenil (C4), 2-butenil (C4), butadienil (C4) i slično. Primeri C2-6alkenil grupa obuhvataju gore navedene C2-4alkenil grupe kao i pentenil (C5), pentadienil (C5), heksenil (C6) i slično. Dodatni primeri alkenila obuhvataju heptenil (C7), oktenil (C8), oktatrienil (C8) i slično. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki slučaj alkenil grupe je nezavisno izborno supstituisan, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani alkenil") ili supstituisan ("supstituisani alkenil") sa jednom ili više supstituenata npr., na primer od 1 do 5 supstituenata, 1 do 3 supstituenta ili 1 supstituent. U određenim primerima izvođenja, alkenil grupa je nesupstituisani C2-10alkenil. U određenim primerima izvođenja, alkenil grupa je supstituisani C2-

10alkenil.

[0046] "Alkinil" označava radikal pravolančane ili granate ugljovodonične grupe koja ima od 2 do 20 atoma ugljenika, jednu ili više ugljenik-ugljenik trogubih veza (npr., 1, 2, 3 ili 4 ugljenikugljenik trogubih veza), i izborno jednu ili više ugljenik-ugljenik dvogubih veza (npr., 1, 2, 3 ili 4 ugljenik-ugljenik dvogube veze) ("C2-20alkinil"). U određenim primerima izvođenja, alkinil ne sadrži nijednu dvogubu vezu. U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 10 atoma ugljenika ("C2-10alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 9 atoma ugljenika ("C2-9alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 8 atoma ugljenika ("C2-8alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 7 atoma ugljenika ("C2-7alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 6 atoma

1

ugljenika ("C2-6alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 5 atoma ugljenika ("C2-5alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 4 atoma ugljenika ("C2-4alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 3 atoma ugljenika ("C2-3alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 atoma ugljenika ("C2alkinil"). Jedna ili više ugljenik-ugljenik trogubih veza mogu biti unutrašnje (kao što je u 2-butinilu) ili terminalne (kao što je u 1-butinilu). Primeri C2-4alkinil grupa obuhvataju, bez ograničenja, etinil (C2), 1-propinil (C3), 2-propinil (C3), 1-butinil (C4), 2-butinil (C4) i slično. Primeri C2-6alkenil grupa obuhvataju gore navedene C2-4alkinil grupe kao i pentinil (C5), heksinil (C6) i slično. Dodatni primeri alkinila obuhvataju heptinil (C7), oktinil (C8) i slično. Osim ukoliko je drugačije naznačeno, svaki slučaj alkinil grupe je nezavisno izborno supstituisan, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani alkinil") ili supstituisan ("supstituisani alkinil") sa jednim ili više supstituenata; npr., na primer od 1 do 5 supstituenata, 1 do 3 supstituenta, ili 1 supstituentom. U određenim primerima izvođenja, alkinil grupa je nesupstituisani C2-10alkinil. U određenim primerima izvođenja, alkinil grupa je supstituisani C2-10alkinil.

[0047] Termin "heteroalkil," kao što je ovde korišćen, označava alkil grupu, kao što je ovde definisana, koja dalje sadrži 1 ili više (npr., 1, 2, 3 ili 4) heteroatoma (npr., kiseonik, sumpor, azot, bor, silicijum, fosfor) unutar matičnog lanca, pri čemu su jedan ili više heteroatoma umetnuti između susednih atoma ugljenika unutar matičnog ugljeničnog lanca i/ili jedan ili više heteroatoma su umetnuti između atoma ugljenika i matičnog molekula, tj., između tačke vezivanja. U određenim primerima izvođenja, heteroalkil grupa označava zasićenu grupu koja ima od 1 do 10 atoma ugljenika i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC1-10alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 do 9 atoma ugljenika i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC1-9alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 do 8 atoma ugljenika i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC1-8alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 do 7 atoma ugljenika i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC1-7alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je grupa koja ima 1 do 6 atoma ugljenika i 1, 2 ili 3 heteroatoma ("heteroC1-6alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 do 5 atoma ugljenika i 1 ili 2 heteroatoma ("heteroC1-5alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 do 4 atoma ugljenika i 1 ili 2 heteroatoma ("heteroC1-4alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 do 3 atoma ugljenika i 1 heteroatom ("heteroC1-3alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 do 2 atoma ugljenika i 1 heteroatom ("heteroC1-2alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 atom ugljenika i 1 heteroatom ("heteroC1alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 2

1

do 6 atoma ugljenika i 1 ili 2 heteroatoma ("heteroC2-6alkil"). Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki slučaj heteroalkil grupe je nezavisno nesupstituisan ("nesupstituisani heteroalkil") ili supstituisan ("supstituisani heteroalkil") sa jednim ili više supstituenata. U određenim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je nesupstituisani heteroC1-10alkil. U određenim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je supstituisani heteroC1-10alkil.

[0048] "Aril" označava radikal monocikličnog ili policikličnog (npr., bicikličnog ili tricikličnog) 4n+2 aromatičnog sistema prstena (npr., koji ima 6, 10 ili 14 π elektrona zajedničkih u cikličnom nizu) koji ima 6-14 atoma ugljenika u prstenu i nula heteroatoma obezbeđenih u aromatičnom sistemu prstena ("C6-14aril"). U nekim primerima izvođenja, aril grupa ima šest atoma ugljenika u prstenu ("C6aril"; npr., fenil). U nekim primerima izvođenja, aril grupa ima deset atoma ugljenika u prstenu ("C10aril"; npr., naftil kao što je 1-nafil i 2-naftil). U nekim primerima izvođenja, aril grupa ima četrnaest atoma ugljenika u prstenu ("C14aril"; npr., antracil). "Aril" takođe obuhvata sisteme prstena u kojima je aril prsten, kao što je definisan u prethodnom tekstu, fuzionisan sa jednom ili više karbociklil ili heterociklil grupa, gde je radikal ili tačka vezivanja na aril prstenu, i u takvim slučajevima, broj atoma ugljenika nastavlja da označava broj atoma ugljenika u aril sistemu prstena. Tipične aril grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na, grupe poreklom od aceantrilena, acenaftilena, acefenantrilena, antracena, azulena, benzena, hrizena, koronena, fluorantena, fluorena, heksacena, heksafena, heksalena, as-indacena, s-indacena, indana, indena, naftalena, oktacena, oktafena, oktalena, ovalena, penta-2,4-diena, pentacena, pentalena, pentafena, perilena, fenalena, fenantrena, picena, pleiadena, pirena, pirantrena, rubicena, trifenilena i trinaftalena. Naročito aril grupe obuhvataju fenil, naftil, indenil i tetrahidronaftil. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki slučaj aril grupe je nezavisno izborno supstituisan, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani aril") ili supstituisan ("supstituisani aril") sa jednim ili više supstituenata. U određenim primerima izvođenja, aril grupa je nesupstituisani C6-14aril. U određenim primerima izvođenja, aril grupa je supstituisani C6-14aril.

[0049] U određenim primerima izvođenja, aril grupa je supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo, C1-C8alkila, C1-C8haloalkila, cijano, hidroksi, C1-C8alkoksi i amino.

[0050] Primeri reprezentativnih supstituisanih arila obuhvataju sledeće

gde jedan od R<56>i R<57>može biti vodonik i najmanje jedan od R<56>i R<57>je svaki nezavisno izabran od C1-C8alkila, C1-C8haloalkila, 4-10 –članog heterociklila, alkanoila, C1-C8alkoksi, heteroariloksi, alkilamino, arilamino, heteroarilamino, NR<58>COR<59>, NR<51>SOR<59>NR<51>SO2R<59>, COOalkila, COOarila, CONR<58>R<59>, CONR<58>OR<59>, NR<58>R<59>, SO2NR<58>R<59>, S-alkila, SOalkila,

2

SO2alkila, S-arila, SOaril, SO2aril; ili R<56>i R<57>mogu biti spojeni tako da formiraju ciklični prsten (zasićen ili nezasićen) od 5 do 8 atoma, koji izborno sadrže jedan ili više heteroatoma izabranih iz grupe N, O ili S. R<60>i R<61>su nezavisno vodonik, C1-C8alkil, C1-C4haloalkil, C3-C10cikloalkil, 4-10 –člani heterociklil, C6-C10aril, supstituisani C6-C10aril, 5-10 –člani heteroaril ili supstituisani 5-10 –člani heteroaril.

[0051] "Fuzionisani aril" označava aril koji ima dva svoja ugljenika u prstenu zajednička sa drugim aril ili heteroaril prstenom ili sa karbociklil ili heterociklil prstenom.

[0052] "Aralkil" je podgrupa alkila i arila, kao što su ovde definisani, i označava izborno supstituisanu alkil grupu supstituisanu sa izborno supstituisanom aril grupom.

[0053] "Heteroaril" označava radikal 5-10 –cikličnog monocikličnog ili bicikličnog 4n+2 aromatičnog sistema prstena (npr., koji ima 6 ili 10 π elektrona zajedničkih u cikličnom nizu) koji ima atome ugljenike u prstenu i 1-4 heteroatoma obezbeđene u aromatičnom sistemu prstena, gde je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora ("5-10 člani heteroaril"). U heteroaril grupama koje sadrže jedan ili više atoma azota, tačka vezivanja može biti atom ugljenika ili azota, kako valenca dozvoljava. Heteroaril biciklični sistem prstena može da obuhvata jedan ili više heteroatoma u jednom ili oba prstena. "Heteroaril" obuhvata sisteme prstena gde je heteroaril prsten, kao što je definisan u prethodnom tekstu, fuzionisan sa jednom ili više karbociklil ili heterociklil grupa gde je tačka vezivanja na heteroaril prstenu, i u takvim slučajevima, broj članova prstena nastavlja da označava broj članova prstena u heteroaril sistemu prstena. "Heteroaril" takođe obuhvata sisteme prstena gde je heteroaril prsten, kao što je definisan u prethodnom tekstu, fuzionisan sa jednom ili više aril grupa gde je tačka vezivanja na aril ili heteroaril prstenu, i u takvim slučajevima, broj članova prstena označava broj članova prstena u fuzionisanom sistemu prstena (aril/heteroaril). Biciklične heteroaril grupe u kojima jedan prsten ne sadrži heteroatom (npr., indolil, hinolinil, karbazolil i slično) tačka vezivanja može biti na bilo kom prstenu, tj., na prstenu koji nosi heteroatom (npr., 2-indolil) ili prstenu koji ne sadrži heteroatom (npr., 5-indolil).

[0054] U nekim primerima izvođenja, heteroaril grupa je 5-10 –člani aromatični sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu obezebeđene u aromatičnom sistemu prstenu, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora ("5-10 –člani heteroaril"). U nekim primerima izvođenja, heteroaril grupa je 5-8 –člani aromatični sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu obezbeđene u aromatičnom sistemu prstena, gde je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora ("5-8 –člani heteroaril"). U nekim primerima izvođenja, heteroaril grupa je 5-6 člani aromatični sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu obezbeđene u aromatičnom sistemu prstena, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora ("5-6 –člani heteroaril"). U nekim primerima izvođenja, 5-6 –člani heteroaril ima 1-3 heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora. U nekim primerima izvođenja, 5-6 -člani heteroaril ima 1-2 heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora. U nekim primerima izvođenja, 5-6 -člani heteroaril ima 1 heteroatom prstena izabran od azota, kiseonika i sumpora. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki slučaj heteroaril grupe je nezavisno izborno supstituisan, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani heteroaril") ili supstituisan ("supstituisani heteroaril") sa jednim ili više supstituenata. U određenim primerima izvođenja, heteroaril grupa je nesupstituisani 5-14 -člani heteroaril. U određenim primerima izvođenja, heteroaril grupa je supstituisani 5-14 -člani heteroaril.

[0055] Primeri 5-članih heteroaril grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, pirolil, furanil i tiofenil. Primeri 5-članih heteroaril grupa koje sadrže dva heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil i izotiazolil. Primeri 5-članih heteroaril grupa koje sadrže tri heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, triazolil, oksadiazolil i tiadiazolil. Primeri 5-članih heteroaril grupa koje sadrže četiri heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, tetrazolil. Primeri 6-članih heteroaril grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, piridinil. Primeri 6-članih heteroaril grupa koje sadrže dva heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, piridazinil, pirimidinil i pirazinil. Primeri 6-članih heteroaril grupa koje sadrže tri ili četiri heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, triazinil i tetrazinil, respektivno. Primeri 7-članih heteroaril grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, azepinil, oksepinil i tiepinil. Primeri 5,6-bicikličnih heteroaril grupa obuhvataju, bez ograničenja, indolil, izoindolil, indazolil, benzotriazolil, benzotiofenil, izobenzotiofenil, benzofuranil, benzoizofuranil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzoksadiazolil, benztiazolil, benzizotiazolil, benztiadiazolil, indolizinil i purinil. Primeri 6,6-bicikličnih heteroaril grupa obuhvataju, bez ograničenja, naftiridinil, pteridinil, hinolinil, izohinolinil, cinolinil, hinoksalinil, ftalazinil i hinazolinil.

[0056] Primeri reprezentativnih heteroarila obuhvataju sledeće:

gde je svaki Y izabran od karbonila, N, NR<65>, O i S; i R<65>je nezavisno vodonik, C1-C8alkil, C3-C10cikloalkil, 4-10 -člani heterociklil, C6-C10aril i 5-10 -člani heteroaril.

[0057] "Heteroaralkil" je podgrupa alkila i heteroarila, kao što su ovde definisani, i označava izborno supstituisanu alkil grupu supstituisanu sa izborno supstituisanom heteroaril grupom.

[0058] "Karbociklil" ili "karbociklik" označava radikal nearomatične ciklične ugljovodonične grupe koja ima od 3 do 10 atoma ugljenika u prstenu ("C3-10karbociklil") i nula heteroatoma u nearomatičnom sistemu prstena. U nekim primerima izvođenja, karbociklil grupa ima 3 do 8 atoma ugljenika u prstenu ("C3-8karbociklil"). U nekim primerima izvođenja, karbociklil grupa ima 3 do 6 atoma ugljenika u prstenu ("C3-6karbociklil"). U nekim primerima izvođenja, karbociklil grupa ima 3 do 6 atoma ugljenika u prstenu ("C3-6karbociklil"). U nekim primerima izvođenja, karbociklil grupa ima 5 do 10 atoma ugljenika u prstenu ("C5-10karbociklil"). Primeri C3-6karbociklil grupa obuhvataju, bez ograničenja, ciklopropil (C3), ciklopropenil (C3), ciklobutil (C4), ciklobutenil (C4), ciklopentil (C5), ciklopentenil (C5), cikloheksil (C6), cikloheksenil (C6), cikloheksadienil (C6) i slično. Primeri C3-8karbociklil grupa obuhvataju, bez ograničenja, gore navedene C3-6karbociklil gruipe kao i cikloheptil (C7), cikloheptenil (C7), cikloheptadienil (C7), cikloheptatrienil (C7), ciklooktil (C8), ciklooktenil (C8), biciklo[2.2.1]heptanil (C7), biciklo[2.2.2]oktanil (C8) i slično. Primeri C3-10karbociklil grupa obuhvataju, bez ograničenja, gore navedene C3-8karbociklil grupe kao i ciklononil (C9), ciklononenil (C9), ciklodecil (C10), ciklodecenil (C10), oktahidro-1H-indenil (C9), dekahidronaftalenil (C10), spiro[4.5]dekanil (C10) i slično. Kako gore navedeni primeri ilustruju, u određenim primerima izvođenja, karbociklil grupa je monociklična ("monociklični karbociklil") ili sadrži fuzionisani, premošćeni ili spiro sistem prstena kao što je biciklični sistem ("biciklični karbociklil") i može biti zasićena ili može biti delimično nezasićena. "Karbociklil" takođe obuhvata sisteme prstena gde je karbociklil prsten, kao što je definisan u prethodnom tekstu, fuzionisan sa jednom ili više aril ili heteroaril grupa gde je tačka vezivanja na karbociklil prstenu, i u takvim slučajevima, broj ugljenika

2

nastavlja da označava broj ugljenika u karbocikličnom sistemu prstena. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki slučaj karbociklil grupe je nezavisno izborno supstituisan, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani karbociklil") ili supstituisan ("supstituisani karbociklil") sa jednim ili više supstituenata. U određenim primerima izvođenja, karbociklil grupa je nesupstituisani C3-10karbociklil. U određenim primerima izvođenja, karbociklil grupa je supstituisani C3-10karbociklil.

[0059] U nekim primerima izvođenja, "karbociklil" je monociklična, zasićena karbociklil grupa koja ima od 3 do 10 atoma ugljenika u prstenu ("C3-10cikloalkil"). U nekim primerima izvođenja, cikloalkil grupa ima 3 do 8 atoma ugljenika u prstenu ("C3-8cikloalkil"). U nekim primerima izvođenja, cikloalkil grupa ima 3 do 6 atoma ugljenika u prstenu ("C3-6cikloalkil"). U nekim primerima izvođenja, cikloalkil grupa ima 5 do 6 atoma ugljenika u prstenu ("C5-6cikloalkil"). U nekim primerima izvođenja, cikloalkil grupa ima 5 do 10 atoma ugljenika u prstenu ("C5-10cikloalkil"). Primeri C5-6cikloalkil grupa obuhvataju ciklopentil (C5) i cikloheksil (C5). Primeri C3-6cikloalkil grupa obuhvataju gore navedene C5-6cikloalkil grupe kao i ciklopropil (C3) i ciklobutil (C4). Primeri C3-8cikloalkil grupa obuhvataju gore navedene C3-6cikloalkil grupe kao i cikloheptil (C7) i ciklooktil (C8). Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki slučaj cikloalkil grupe je nezavisno nesupstituisan ("nesupstituisani cikloalkil") ili supstituisan ("supstituisani cikloalkil") sa jednim ili više supstituenata. U određenim primerima izvođenja, cikloalkil grupa je nesupstituisani C3-10cikloalkil. U određenim primerima izvođenja, cikloalkil grupa je supstituisani C3-10cikloalkil.

[0060] "Heterociklil" ili "heterociklik" označava radikal 3- do 10-članog nearomatičnog sistema prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1 do 4 heteroatoma u prstenu, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika, sumpora, bora, fosfora i silicijuma ("3-10 -člani heterociklil"). U heterociklil grupama koje sadrže jedan ili više atoma azota, tačka vezivanja može biti atom ugljenika ili azota, kako dozvoljava valenca. Heterociklil grupa može biti monociklična ("monociklični heterociklil") ili fuzionisani, premošćeni ili spiro sistem prstena kao što je biciklični sistem ("biciklični heterociklil"), i može biti zasićen ili može biti delimično nezasićen. Heterociklil biciklični sistemi prstena mogu da obuhvataju jedan ili više heteroatoma u jednom ili oba prstena. "Heterociklil" takođe obuhvata sisteme prstena u kojima je heterociklil prsten, kao što je definisan u prethodnom tekstu, fuzionisan sa jednom ili više karbociklil grupa gde je tačka vezivanja na karbociklil ili heterociklil prstenu, ili sisteme prstena u kojima je heterociklil prsten, kao što je definisan u prethodnom tekstu, fuzionisan sa jednom ili više aril ili heteroaril grupa, gde je tačka vezivanja na heterociklil prstenu, i u takvim slučajevima, broj članova prstena nastavlja da označava broj članova prstena u heterociklil sistemu prstena. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki slučaj heterociklila je nezavisno izborno supstituisan, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani heterociklil") ili supstituisan ("supstituisani heterociklil") sa jednim ili više supstituenata. U određenim primerima izvođenja, heterociklil grupa je nesupstituisani 3-10 -člani heterociklil. U određenim primerima izvođenja, heterociklil grupa je supstituisani 3-10 -člani heterociklil.

[0061] U nekim primerima izvođenja, heterociklil grupa je 5-10 -člani nearomatičan sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika, sumpora, bora, fosfora i silicijuma ("5-10 -člani heterociklil"). U nekim primerima izvođenja, heterociklil grupa je 5-8 -člani nearomatični sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora ("5-8 -člani heterociklil"). U nekim primerima izvođenja, heterociklil grupa je 5-6 -člani nearomatični sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora ("5-6 -člani heterociklil"). U nekim primerima izvođenja, 5-6 -člani heterociklil ima 1-3 heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora. U nekim primerima izvođenja, 5-6 -člani heterociklil ima 1-2 heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora. U nekim primerima izvođenja, 5-6 -člani heterociklil ima jedan heteroatom u prstenu izabran od azota, kiseonika i sumpora.

[0062] Primeri 3-članih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, azirdinil, oksiranil, tiorenil. Primeri 4-članih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, azetidinil, oksetanil i tietanil. Primeri 5-članih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidrotiofenil, dihidrotiofenil, pirolidinil, dihidropirolil i pirolil-2,5-dion. Primeri 5-članih heterociklil grupa koje sadrže dva heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, dioksolanil, oksasulfuranil, disulfuranil i oksazolidin-2-on. Primeri 5-članih heterociklil grupa koje sadrže tri heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, triazolinil, oksadiazolinil i tiadiazolinil. Primeri 6-članih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, piperidinil, tetrahidropiranil, dihidropiridinil i tianil. Primeri 6-članih heterociklil grupa koje sadrže dva heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, piperazinil, morfolinil, ditianil, dioksanil. Primeri 6-članih heterociklil grupa koje sadrže dva heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, triazinanil. Primeri 7-članih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, azepanil, oksepanil i tiepanil. Primeri 8-članih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, azokanil, oksekanil i tiokanil. Primeri 5-članih heterociklil grupa fuzionisanih za C6aril prsten (takođe označen ovde kao 5,6-bicikličan heterocikličan prsten) obuhvataju, bez ograničenja, indolinil, izoindolinil, dihidrobenzofuranil, dihidrobenzotienil, benzoksazolinonil i slično. Primeri 6-članih heterociklil grupa fuzionisanih za

2

aril prsten (takođe označen ovde kao 6,6-biciklični heterociklični prsten) obuhvataju, bez ograničenja, tetrahidrohinolinil, tetrahidroizohinolinil i slično.

[0063] "Heterociklična grupa koja sadrži azot" označava 4- do 7- -članu nearomatičnu cikličnu grupu koja sadrži najmanje jedan atom azota, na primer, ali bez ograničenja, morfolin, piperidin (npr. 2-piperidinil, 3-piperidinil i 4-piperidinil), pirolidin (npr. 2-pirolidinil i 3- pirolidinil), azetidin, pirolidon, imidazolin, imidazolidinon, 2-pirazolin, pirazolidin, piperazin i N-alkil piperazini kao što je N-metil piperazin. Posebni primeri obuhvataju azetidin, piperidon i piperazon.

[0064] "Hetero" kada je korišćen za opisivanje jedinjenja ili grupe prisutne na jedinjenju označava da su jedan ili više atoma ugljenika u jedinjenju ili grupi zamenjeni heteroatomom azota, kiseonika ili sumpora. Hetero može biti primenjen na bilo koje hidrokarbil grupe opisane u prethodnom tekstu kao što su alkil, npr., heteroalkil, cikloalkil, npr., heterociklil, aril, npr,. heteroaril, cikloalkenil, npr,. cikloheteroalkenil, i slično koje imaju od 1 do 5, i naročito od 1 do 3 heteroatoma.

[0065] "Acil" označava radikal -C(O)R<20>, gde R<20>je vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, kao što je ovde definisan. "Alkanoil" je acil grupa u kojoj je R<20>grupa osim vodonika. Reprezentativne acil grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na, formil (-CHO), acetil (-C(=O)CH3), cikloheksilkarbonil, cikloheksilmetilkarbonil, benzoil (-C(=O)Ph), benzilkarbonil (-C(=O)CH2Ph), -C(O)-C1-C8alkil, -C(O)-(CH2)t(C6-C10aril), -C(O)-(CH2)t(5-10 -člani heteroaril), -C(O)-(CH2)t(C3-C10cikloalkil) i -C(O)-(CH2)t(4-10 -člani heterociklil), gde je t ceo broj od 0 do 4. U određenim primerima izvođenja, R<21>je C1-C8alkil, supstituisan sa halo ili hidroksi; ili C3-C10cikloalkil, 4-10 -člani heterociklil, C6-C10aril, arilalkil, 5-10 -člani heteroaril ili heteroarilalkil, od kojih je svaki supstituisan sa nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4alkoksi, nesupstituisanim C1-C4haloalkilom, nesupstituisanim C1-C4hidroksialkilom ili nesupstituisanim C1-C4haloalkoksi ili hidroksi.

[0066] "Alkoksi" označava grupu -OR<29>gde je R<29>supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili supstituisani ili nesupstituisani heteroaril. Posebne alkoksi grupe su metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, terc-butoksi, sek-butoksi, n-pentoksi, nheksoksi i 1,2-dimetilbutoksi. Posebne alkoksi grupe su niži alkoksi, tj. sa između 1 i 6 atoma ugljenika. Dodatne posebne alkoksi grupe imaju između 1 i 4 atoma ugljenika.

2

[0067] U određenim primerima izvođenja, R<29>je grupa koja ima 1 ili više supstituenata, na primer od 1 do 5 supstituenata i naročito od 1 do 3 supstituenta, naročito 1 supstituent, izabran iz grupe koja se sastoji od amino, supstituisanog amino, C6-C10aril, ariloksi, karboksila, cijano, C3-C10cikloalkila, 4-10 -članog heterociklila, halogena, 5-10 -članog heteroarila, hidroksila, nitro, tioalkoksi, tioariloksi, tiola, alkil-S(O)-, aril-S(O)-, alkil-S(O)2- i aril-S(O)2-. Primeri ’supstituisanih alkoksi’ grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, -O-(CH2)t(C6-C10aril), -O-(CH2)t(5-10 -člani heteroaril), -O-(CH2)t(C3-C10cikloalkil) i -O-(CH2)t(4-10 -člani heterociklil), gde je t ceo broj od 0 do 4 i bilo koje prisutne aril, heteroaril, cikloalkil ili heterociklil grupe, mogu same po sebi da budu supstituisane sa nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4alkoksi, nesupstituisanim C1-C4haloalkilom, nesupstituisanim C1-C4hidroksialkilom ili nesupstituisanim C1-C4haloalkoksi ili hidroksi. Posebni primeri ’supstituisanih alkoksi’ grupa su -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2Ph, -OCH2-ciklopropil,-OCH2CH2OH i -OCH2CH2NMe2.

[0068] "Amino" označava radikal -NH2.

[0069] "Supstituisani amino" označava amino grupu formule -N(R<38>)2, gde R<38>je vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril ili amino zaštitna grupa, gde najmanje jedan od R<38>nije vodonik. U određenim primerima izvođenja, svaki R<38>je nezavisno izabran od vodonika, C1-C8alkila, C3-C8alkenila, C3-C8alkinila, C6-C10arila, 5-10 -članog heteroarila, 4-10 -članog heterociklila ili C3-C10cikloalkila; ili C1-C8alkila, supstituisanog sa halo ili hidroksi; C3-C8alkenila, supstituisanog sa halo ili hidroksi; C3-C8alkinila, supstituisanog sa halo ili hidroksi, ili -(CH2)t(C6-C10aril), -(CH2)t(5-10 -člani heteroaril), -(CH2)t(C3-C10cikloalkil) ili -(CH2)t(4-10 -člani heterociklil), gde je t ceo broj između 0 i 8, od kojih je svaki supstituisan sa nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4alkoksi, nesupstituisanim C1-C4haloalkilom, nesupstituisanim C1-C4hidroksialkilom ili nesupstituisanim C1-C4haloalkoksi ili hidroksi; ili obe R<38>grupe su spojene tako da formiraju alkilen grupu.

[0070] Primeri "supstituisanih amino" grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, -NR<39>-C1-C8alkil, -NR<39>-(CH2)t(C6-C10aril), -NR<39>-(CH2)t(5-10 -člani heteroaril), -NR<39>-(CH2)t(C3-C10cikloalkil) i -NR<39>-(CH2)t(4-10 -člani heterociklil), gde je t ceo broj od 0 do 4, na primer 1 ili 2, svaki R<39>nezavisno predstavlja H ili C1-C8alkil; i bilo koje prisutne alkil grupe, mogu same po sebi da budu supstituisane sa halo, supstituisanim ili nesupstituisanim amino ili hidroksi; i bilo koje prisutne aril, heteroaril, cikloalkil ili heterociklil grupe, mogu same po sebi biti supstituisane sa nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4alkoksi,

2

nesupstituisanim C1-C4haloalkilom, nesupstituisanim C1-C4hidroksialkilom ili nesupstituisanim C1-C4haloalkoksi ili hidroksi. Za izbegavanje sumnje termin ’supstituisani amino’ obuhvata grupe alkilamino, supstituisani alkilamino, alkilarilamino, supstituisani alkilarilamino, arilamino, supstituisani arilamino, dialkilamino i supstituisani dialkilamino kao što je definisan u daljem tekstu. Supstituisani amino obuhvata monosupstituisane amino i disupstituisane amino grupe.

[0071] "Karboksi" označava radikal -C(O)OH.

[0072] "Cijano" označava radikal -CN.

[0073] "Halo" ili "halogen" označava fluoro (F), hloro (Cl), bromo (Br) i jodo(I). U određenim primerima izvođenja, halo grupa je fluoro ili hloro.

[0074] "Hidroksi" označava radikal -OH.

[0075] "Nitro" označava radikal -NO2.

[0076] "Cikloalkilalkil" označava alkil radikal u kome je alkil grupa supstituisana sa cikloalkil grupom. Tipične cikloalkilalkil grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na, ciklopropilmetil, ciklobutilmetil, ciklopentilmetil, cikloheksilmetil, cikloheptilmetil, ciklooktilmetil, ciklopropiletil, ciklobutiletil, ciklopentiletil, cikloheksiletil, cikloheptiletil i ciklooktiletil i slično.

[0077] "Heterociklilalkil" označava alkil radikal u kome je alkil grupa supstituisana sa heterociklil grupom. Tipične heterociklilalkil grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na, pirolidinilmetil, piperidinilmetil, piperazinilmetil, morfolinilmetil, pirolidiniletil, piperidiniletil, piperaziniletil, morfoliniletil i slično.

[0078] "Tioketo" označava grupu =S.

[0079] Alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril grupe, kao što su ovde definisane, su izborno supstituisane (npr., "supstituisana" ili "nesupstituisana" alkil, "supstituisana" ili "nesupstituisana" alkenil, "supstituisana" ili "nesupstituisana" alkinil, "supstituisana" ili "nesupstituisana" karbociklil, "supstituisana" ili "nesupstituisana" heterociklil, "supstituisana" ili "nesupstituisana" aril ili "supstituisana" ili "nesupstituisana" heteroaril grupa). Uopšteno, termin "supstituisan", bez obzira na to da li mu prethodi termin "izborno" ili ne, označava da je najmanje jedan vodonik prisutan na grupi (npr., atom ugljenika ili azota) zamenjen dozvoljenim supstituentom, npr., supstituent koji posle supstitucije rezultuje u stabilnom jedinjenju, npr., jedinjenju koje spontano ne biva podvrgnuto transformaciji kao što je pomoću rearanžmana, ciklizacije, eliminacije ili druge reakcije. Osim ukoliko nije naznačeno drugačije, "supstituisana" grupa ima supstituent na jednom ili više položaja grupe koji se mogu supstituisati, i kada je više od jednog položaja u bilo kojoj datoj strukturi supstituisano, supstituent je isti ili različit na svakom položaju. Termin "supstituisan" se razume tako da obuhvata supstituciju sa svim dozvoljenim supstituentima organskih jedinjenja, bilo kojim supstituentima koji su ovde opisani koja rezultuje u formiranju stabilnog jedinjenja. Predmetni

2

pronalazak razmatra bilo koju i sve kombinacije u cilju dobijanja stabilnog jedinjenja. Za svrhe ovog pronalaska, heteroatomi kao što je azot mogu imati supstituente vodonika i/ili bilo koji pogodan supstituent kao što je ovde opisan koji zadovoljava valence heteroatoma i rezultuje u formiranju stabilne grupe.

[0080] Primeri supstituenata ugljenikovog atoma obuhvataju, ali bez ograničenja na, halogen, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OR<aa>, -ON(R<bb>)2, -N(R<bb>)2, -N(R<bb>)3<+>X-, -N(OR<cc>)R<bb>, -SH, -SR<aa>, -SSR<cc>, -C(=O)R<aa>, -CO2H, -CHO, -C(OR<cc>)2, -CO2R<aa>, -OC(=O)R<aa>, -OCO2R<aa>, -C(=O)N(R<bb>)2, -OC(=O)N(R<bb>)2, -NR<bb>C(=O)R<aa>, -NR<bb>CO2R<aa>, -NR<bb>C(=O)N(R<bb>)2, -C(=NR<bb>)R<aa>, -C(=NR<bb>)OR<aa>, -OC(=NR<bb>)R<aa>, -OC(=NR<bb>)OR<aa>, -C(=NR<bb>)N(R<bb>)2, -OC(=NR<bb>)N(R<bb>)2, -NR<bb>C(=NR<bb>)N(R<bb>)2, -C(=O)N<bb>SO2R<aa>, NR<bb>SO2R<aa>, -SO2N(R<bb>)2, -SO2R<aa>, -SO2OR<aa>, -OSO2R<aa>, -S(=O)R<aa>, -OS(=O)R<aa>, -Si(R<aa>)3, -OSi(R<aa>)3-C(=S)N(R<bb>)2, -C(=O)SR<aa>, -C(=S)SR<aa>, -SC(=S)SR<aa>, -SC(=O)SR<aa>, -OC(=O)SR<aa>, -SC(=O)OR<aa>, -SC(=O)R<aa>, -P(=O)2R<aa>, -OP(=O)2R<aa>, -P(=O)(R<aa>)2, -OP(=O)(R<aa>)2, -OP(=O)(OR<cc>)2, -P(=O)2N(R<bb>)2, -OP(=O)2N(R<bb>)2, -P(=O)(NR<bb>)2, -OP(=O)(NR<bb>)2, NR<bb>(=O)(OR<cc>)2, -NR<bb>P(=O)(NR<bb>)2, -P(R<cc>)2, -P(R<cc>)3, -OP(R<cc>)2, -OP(R<cc>)3, -B(R<aa>)2, -B(OR<cc>)2, -BR<aa>(OR<cc>), C1-10alkil, C1-10perhaloalkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10karbociklil, 3-14 -člani heterociklil, C6-14aril i 5-14 -člani heteroaril, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<dd>grupa;

ili dva geminalna vodonika na atomu ugljenika su zamenjena sa grupom =O, =S, =NN(R<bb>)2, =NNR<bb>C(=O)R<aa>, =NNR<bb>C(=O)OR<aa>, =NNR<bb>S(=O)2R<aa>, =NR<bb>ili =NOR<cc>;

svaki slučaj R<aa>je, nezavisno, izabran od C1-10alkila, C1-10perhaloalkila, C2-10alkenila, C2-10alkinila, C3-10karbociklila, 3-14 -članog heterociklila, C6-14arila i 5-14 -članog heteroarila ili dve R<aa>grupe su spojene tako da formiraju 3-14 -člani heterociklil ili 5-14 -člani heteroaril prsten, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 R<dd>grupa;

svaki slučaj R<bb>je, nezavisno, izabran od vodonika, -OH, -OR<aa>, -N(R<cc>)2, -CN, -C(=O)R<aa>, -C(=O)N(R<cc>)2, -CO2R<aa>, -SO2R<aa>, -C(=NR<cc>)OR<aa>, -C(=NR<cc>)N(R<cc>)2, -SO2N(R<cc>)2, -SO2R<cc>, -SO2OR<cc>, -SOR<aa>, -C(=S)N(R<cc>)2, -C(=O)SR<cc>, -C(=S)SR<cc>,-P(=O)2R<aa>, -P(=O)(R<aa>)2, -P(=O)2N(R<cc>)2, -P(=O)(NR<cc>)2, C1-10alkila, C1-10perhaloalkila, C2-10alkenila, C2-10alkinila, C3-10karbociklila, 3-14 -članog heterociklila, C6-14arila i 5-14 -članog heteroarila ili dve R<bb>grupe su spojene tako da formiraju 3-14 -člani heterociklil ili 5-14 -člani heteroaril prsten, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<dd>grupa;

svaki slučaj R<cc>je, nezavisno, izabran od vodonika, C1-10alkila, C1-10perhaloalkila, C2-10alkenila, C2-10alkinila, C3-10karbociklila, 3-14 -članog heterociklila, C6-14arila i 5-14 -članog heteroarila,

2

ili dve R<cc>grupe su spojene tako da formiraju 3-14 -člani heterociklil ili 5-14 -člani heteroaril prsten, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<dd>grupa;

svaki slučaj R<dd>je, nezavisno, izabran od halogena, -CN, -NO2, -N3, -SO2H,-SO3H, -OH, -OR<ee>, -ON(R<ff>)2, -N(R<ff>)2, -N(R<ff>)3<+>X-, -N(OR<ee>)R<ff>, -SH, -SR<ee>, -SSR<ee>, -C(=O)R<ee>, -CO2H, -CO2R<ee>, -OC(=O)R<ee>, -OCO2R<ee>, -C(=O)N(R<ff>)2, -OC(=O)N(R<ff>)2, -NR<ff>C(=O)R<ee>, -NR<ff>CO2R<ee>, -NR<ff>C(=O)N(R<ff>)2, -C(=NR<ff>)OR<ee>, -OC(=NR<ff>)R<ee>, -OC(=NR<ff>)OR<ee>, -C(=NR<ff>)N(R<ff>)2, -OC(=NR<ff>)N(R<ff>)2, -NR<ff>C(=NR<ff>)N(R<ff>)2, -NR<ff>SO2R<ee>, -SO2N(R<ff>)2, -SO2R<ee>, -SO2OR<ee>, -OSO2R<ee>, -S(=O)R<ee>, -Si(R<ee>)3, -OSi(R<ee>)3, -C(=S)N(R<ff>)2,-C(=O)SR<ee>, -C(=S)SR<ee>, -SC(=S)SR<ee>, -P(=O)2R<ee>, -P(=O)(R<ee>)2, -OP(=O)(R<ee>)2,-OP(=O)(OR<ee>)2, C1-6alkil, C1-6perhaloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10karbociklil, 3-10 -člani heterociklil, C6-10aril, 5-10 -člani heteroaril, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<gg>grupa, ili dva geminalna R<dd>supstituenta mogu biti spojena tako da formiraju =O ili =S;

svaki slučaj R<ee>je, nezavisno, izabran od C1-6alkila, C1-6perhaloalkila, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10karbociklil, C6-10aril, 3-10 -člani heterociklil i 3-10 -člani heteroaril, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<gg>grupa;

svaki slučaj R<ff>je, nezavisno, izabran od vodonika, C1-6alkila, C1-6perhaloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C3-10karbociklila, 3-10 -članog heterociklila, C6-10arila i 5-10 -članog heteroarila, ili dve R<ff>grupe su spojene tako da formiraju 3-14 -člani heterociklil ili 5-14 -člani heteroaril prsten, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<gg>grupa; i

svaki slučaj R<gg>je, nezavisno, halogen, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6alkil, -ON(C1-6alkil)2, -N(C1-6alkil)2, -N(C1-6, alkil)3<+>X-, -NH(C1-6alkil)2<+>X-, -NH2(C1-6alkil)<+>X-, -NH3<+>X-, -N(OC1-6alkil)(C1-6alkil), -N(OH)(C1-6alkil), -NH(OH),-SH, -SC1-6alkil, -SS(C1-6alkil), -C(=O)(C1-6alkil), -CO2H, -CO2(C1-6alkil), -OC(=O)(C1-6alkil), -OCO2(C1-6alkil), -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6alkil)2, -OC(=O)NH(C1-6alkil), -NHC(=O)(C1-6alkil), -N(C1-6alkil)C(=O)(C1-6alkil), -NHCO2(C1-6alkil), -NHC(=O)N(C1-6alkil)2, -NHC(=O)NH(C1-6alkil), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6alkil), -OC(=NH)(C1-6alkil), -OC(=NH)OC1-6alkil, -C(=NH)N(C1-6alkil)2, -C(=NH)NH(C1-6alkil), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6alkil)2, -OC(NH)NH(C1-6alkil), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-6alkil)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1-6alkil), -SO2N(C1-6alkil)2, -SO2NH(C1-6alkil), -SO2NH2, -SO2C1-6alkil, -SO2OC1-6alkil, -OSO2C1-6alkil, -SOC1-6alkil, -Si(C1-6alkil)3, -OSi(C1-6alkil)3-C(=S)N(C1-6alkil)2, C(=S)NH(C1-6alkil), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6alkil),-C(=S)SC1-6alkil, -SC(=S)SC1-6alkil, P(=O)2(C1-6alkil), -P(=O)(C1-6alkil)2, -OP(=O)(C1-6alkil)2, -OP(=O)(OC1-6alkil)2, C1-6alkil, C1-

6perhaloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10karbociklil, C6-10aril, 3-10 -člani heterociklil, 5-10 -člani heteroaril; ili dva geminalna R<gg>supstituenta mogu biti spojena tako da formiraju =O ili =S;

gde je X<->protiv-jon.

[0081] "Protiv-jon" ili "anjonski protiv-jon" je negativno naleketrisana grupa povezana sa katjonskom kvaternarnom amino grupom u cilju održavanja elektronske neutralnosti. Primeri protiv-jona obuhvataju jone halogenida (npr., F-, Cl-, Br-, I-), NO3-, ClO4-, OH-, H2PO4-, HSO4-, SO4<-2>sulfonatne jone (npr., metansulfonat, trifluorometansulfonat, p-toluensulfonat, benzensulfonat, 10-kamfor sulfonat, naftalen-2-sulfonat, naftalen-1-sulfonska kiselina-5-sulfonat, etan-1-sulfonska kiselina-2-sulfonat i slično), i karboksilatne jone (npr., acetat, etanoat, propanoat, benzoat, glicerat, laktat, tartrat, glikolat i slično).

[0082] Atomi azota mogu biti supstituisani ili nesupstituisani kako valenca dozvoljava, i obuhvataju primarne, sekundarne, tercijarne i kvaternarne atome azota. Primeri supstituenata atoma azota obuhvataju, ali bez ograničenja na, vodonik, -OH, -OR<aa>, -N(R<cc>)2, -CN, -C(=O)R<aa>, -C(=O)N(R<cc>)2, -CO2R<aa>, -SO2R<aa>, -C(=NR<bb>)R<aa>, -C(=NR<cc>)OR<aa>, -C(=NR<cc>)N(R<cc>)2,-SO2N(R<cc>)2, -SO2R<cc>, -SO2OR<cc>, -SOR<aa>, -C(=S)N(R<cc>)2, -C(=O)SR<cc>, -C(=S)SR<cc>,-P(=O)2R<aa>, -P(=O)(R<aa>)2, -P(=O)2N(R<cc>)2, -P(=O)(NR<cc>)2, C1-10alkil, C1-10perhaloalkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10karbociklil, 3-14 -člani heterociklil, C6-14aril i 5-14 -člani heteroaril, ili dve R<cc>grupe vezane za atom azota su spojene tako da formiraju 3-14 -člani heterociklil ili 5-14 -člani heteroaril prsten, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<dd>grupa, i pri čemu R<aa>, R<bb>, R<cc>i R<dd>su kao što su definisani u prethodnom tekstu.

[0083] Ovi i ostali primeri supstituenata su opisani detaljnije u Detaljnom opisu, Primerima i patentnim zahtevima. Pronalazak nije određen tako da bude ograničen ni na koji način gore navedenim primerima spiskova supstituenata.

Ostale definicije

[0084] Termin "farmaceutski prihvatljiva so" označava one soli koje su, unutar obima racionalne medicinske procene, pogodne za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i nižih životinja bez nepotrebne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora i slično i proporcionalne su sa razumnim odnosom koristi/rizika. Farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate u stanju tehnike. Na primer, Berge et al., detaljno opisuju farmaceutski prihvatljive soli u J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja ovog pronalaska obuhvataju one

1

poreklom od pogodnih neorganskih i organskih kiselina i baza. Primeri farmaceutski prihvatljivih, netoksičnih kiselih adicionih soli su soli amino grupe formirane sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, sumporna kiselina i perhlorna kiselina ili sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina ili malonska kiselina ili upotrebom ostalih postupaka korišćenih u stanju tehnike kao što je jonska izmena. Ostale farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju adipat, alginat, askorbat, aspartat, benzensulfonat, benzoat, bisulfat, borat, butirat, kamforat, kamforsulfonat, citrat, ciklopentanpropionat, diglukonat, dodecilsulfat, etansulfonat, format, fumarat, glukoheptonat, glicerofosfat, glukonat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hidrojodid, 2-hidroksi-etansulfonat, laktobionat, laktat, laurat, lauril sulfat, malat, maleat, malonat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenilpropionat, fosfat, pikrat, pivalat, propionat, stearat, sukcinat, sulfat, tartrat, tiocijanat, p-toluensulfonat, undekanoat, valerat soli i slično. Farmaceutski prihvatljive soli poreklom od odgovarajućih baza obuhvataju soli alkalnih metala, zemnoalkalnih metala, amonijuma i N<+>(C1-4alkil)4. Reprezentativne soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala obuhvataju soli natrijuma, litijuma, kalijuma, kalcijuma, magnezijuma i slično. Dodatne farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju, kada je odgovarajuće, netoksične amonijum, kvaternarne amonijum i amin katjone formirane upotrebom protiv-jona kao što su halogenid, hidroksid, karboksilat, sulfat, fosfat, nitrat, niži alkil sulfonat i aril sulfonat.

[0085] "Subjekat" za koga se razmatra primena obuhvata, ali bez ograničenja na, ljude (tj., muški ili ženski pol bilo koje starosne grupe, npr., pedijatrijskog subjekta (npr, bebu, dete, adolescenta) ili adultnog subjekta (npr., mladog adulta, srednih godina ili starijeg adulta)) i/ili nehumanu životinju, npr., sisara kao što su primati (npr., makaki majmuni, rezus majmuni), stoku, svinje, konje, ovce, koze, glodare, mačke i/ili pse. U određenim primerima izvođenja, subjekat je čovek. U određenim primerima izvođenja, subjekat je nehumana životinja. Termin "čovek," "pacijent," i "subjekat" su ovde korišćeni naizmenično.

[0086] Bolest, poremećaj i stanje su korišćeni ovde naizmenično.

[0087] Kao što su ovde korišćeni i osim ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "lečenje," "lečiti" i "tretman" označava delovanje koje se javlja dok subjekat pati od naznačene bolesti, poremećaja ili stanja, koje smanjuje težinu bolesti, poremećaja ili stanja, ili odlaže ili usporava napredovanje bolesti, poremećaja ili stanja ("terapeutski tretman"), i takođe označava delovanje koje se javlja pre nego što subjekat počne da pati od naznačene bolesti, poremećaja ili stanja ("profilaktički tretman").

2

[0088] Uopšteno, "efikasna količina" jedinjenja označava količinu dovoljnu da se izazove željeni biološki odgovor. Kao što će biti jasno stručnjacima iz date oblasti tehnike, efikasna količina jedinjenja prema pronalasku može da varira u zavisnosti od takvih faktora kao što su željena biološka krajnja tačka, farmakokinetika jedinjenja, bolest koja se leči, način primene i starost, zdravlje i stanje subjekta. Efikasna količina obuhvata terapeutski i profilaktički tretman.

[0089] Kao što je ovde korišćena i osim ukoliko nije drugačije naznačeno, "terapeutski efikasna količina" jedinjenja je količina dovoljna da se obezbedi terapeutska korist u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja, ili da se odloži ili minimizuje jedan ili više simptoma povezanih sa bolešću, poremećajem ili stanjem. Terapeutski efikasna količina jedinjenja označava količinu terapeutskog sredstva, pojedinačno ili u kombinaciji sa ostalim terapijama, koja obezbeđuje terapeutsku korist u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja. Termin "terapeutski efikasna količina" može da obuhvata količinu koja poboljšava ukupnu terapiju, smanjuje ili izbegava simptome ili uzroke bolesti ili stanja, ili pojačava terapeutsku efikasnost drugog terapeutskog sredstva.

[0090] Kao što je ovde korišćena, i osim ukoliko nije drugačije naznačeno, "profilaktički efikasna količina" jedinjenja je količina koja je dovoljna da spreči bolest, poremećaj ili stanje, ili jedan ili više simptoma povezanih sa bolešću, poremećajem ili stanjem, ili da spreči njenu ponovnu pojavu. Profilaktički efikasna količina jedinjenja označava količinu terapeutskog sredstva, pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim sredstvima, koja obezbeđuje profilaktičku korist u prevenciji bolesti, poremećaja ili stanja. Termin "profilaktički efikasna količina" može da obuhvata količinu koja poboljšava ukupnu profilaksu ili pojačava profilaktičku efikasnost drugog profilaktičkog sredstva.

Skraćenice

[0091] AcCl: acetil hlorid; 9-BBN: 9-borabiciklo[3.3.1]nonan; BHT: 2,6-di-t-butil-p-krezol (butilovani hidroksitoluen); Boc: t-butoksikarbonil; DCE: dihloretan; DCM: dihlorometan; DMF: N,N-dimetilformamid; DMP: Dess-Martin perjodinan; DMSO: dimetilsulfoksid; EtOAc: etilacetat; i-PrMgCl: izopropilmagnezijum hlorid; MAD: metil aluminijum bis(2,6-di-t-butil-4-metilfenoksid); m-CPBA: metahloroperbenzojeva kiselina; Me3SI: Trimetilsulfonijum jodid; MTBE: metil terc-butil etar; Na2SO4: natrijum sulfat; n-BuLi: n-butil litijum; PCC: piridinijum hlorohromat; Pd(t-Bu3P)2: bis(tri-terc-butilfosfin)paladijum(0); PE: petroleum etar; pi: piridin; TBAF: tetra-n-butilamonijum fluorid; t-BuOK: kalijum terc-butoksid; TBSC1: tercbutil(hloro)dimetilsilan; TFA: trifluorosirćetna kiselina; THF: tetrahidrofuran; Ts: ptoluensulfonil; (i-Pro)4Ti: titanijum tetraizopropoksid.

Detaljan opis određenih primera izvođenja pronalaska

[0092] Kao što je uopšteno opisano ovde, ovaj pronalazak obezbeđuje nove oksisterole korisne za prevenciju i/ili lečenje širokog spektra poremećaja, uključujući, ali ne ograničavajući se na, poremećaje posredovane preko NMDA.

Jedinjenja

[0093] U jednom aspektu, ovde su obezbeđena jedinjenja prema formuli (I-B):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: R<1>je vodonik ili C1-6alkil (npr., - CH3ili -CH2CH3); R<5>je odsutan ili vodonik; Z je -C(R<A>)2-, -NR-, -O- ili -S-; X je halogen, C1-6alkil, ili -OR<C>; R<A>je vodonik, halogen ili C1-6alkil; Rje vodonik, C1-6alkil, -C(O)R<C>, -C(O)OR<C>, -C(O)N(R<D>)2, ili –S(O)2R<C>; R<C>je vodonik ili C1-6alkil; svaki R<D>je nezavisno vodonik, C1-6alkil, aril ili heteroaril; m je ceo broj izabran između 1, 2 i 3; n je ceo broj izabran između 1, 2 i 3; p je ceo broj izabran između 0, 1, 2, 3, 4 i 5; i predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu, pri čemu kada je jedan dvostruka veza, tada je drugi jednostruka veza i R<5>je odsutan; pri čemu je svaki primer alkil, aril i heteroaril grupe nezavisno nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata.

[0094] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je jedinjenje formule (II-A), formule (II-B) ili formule (II-C):

4

pri čemu jedinjenje formule (II-C) nije:

[0095] U nekim primerima izvođenja, p je ceo broj izabran od 0, 1 ili 2. U nekim primerima izvođenja, p je 0. U nekim primerima izvođenja, p je 1. U nekim primerima izvođenja, p je 1 i X je halogen.

[0096] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je formule (II-D), formule (II-E) ili formule (II-F):

pri čemu jedinjenje formule (II-F) nije:

[0097] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je formule (II-G) ili formule (II-H):

[0098] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je formule (II-I) ili formule (II-J):

[0099] U nekim primerima izvođenja, R<1>je C1-6alkil. U nekim primerima izvođenja, R<1>je metil ili etil. U nekim primerima izvođenja, R<1>je -CH3, -CF3, -CH2CH3.

[0100] U nekim primerima izvođenja, Z je -C(R<A>)2-, -O- ili -NR-. Ili, Z je -CH2-. Ili, Z je O. Ili, Z je-NR-, pri čemu NRje -NH-, -N-(C1-C4alkil)-, ili -NC(O)-(C1-C4alkil). U nekim primerima izvođenja, R<A>je halogen (npr., -F). U nekim primerima izvođenja, Z je -CH2-, -CF2-, ili -C(CH3)2-.

[0101] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je:

[0102] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je:

[0103] U nekim primerima izvođenja, Z je -O- ili -NR-.

[0104] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je:

[0105] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je:

ili

[0106] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je:

[0107] U nekim primerima izvođenja, Z je -NH-, -NMe- ili -NAc-.

[0108] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je:

[0109] U nekim primerima izvođenja, Z je -CH2-. U nekim primerima izvođenja, Z je -C(CH3)2-. U nekim primerima izvođenja, Z je -CF2-. U nekim primerima izvođenja, m je 1, n je 2, a Z je O-. U nekim primerima izvođenja, m je 2 i n je 2. U nekim primerima izvođenja, m je 3 i n je 1. U nekim primerima izvođenja, m je 3, n je 1, a Z je -O-. U nekim primerima izvođenja, m je 2, n je 2, a Z je -O- ili -NR-.

[0110] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je:

4

[0111] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je farmaceutski prihvatljiva so sledećih jedinjenja:

�

Farmaceutske kompozicije

[0112] U sledećem aspektu, pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži a farmaceutski prihvatljiv nosač i efikasnu količinu jedinjenja kao što je ovde opisano (npr., Formula (I-B), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), (II-H), (II-I), ili (II-J)).

[0113] Kada su korišćena kao farmaceutici, jedinjenja koja su ovde obezbeđena se tipično primenjuju u obliku farmaceutske kompozicije. Takve kompozicije mogu biti pripremljene na način koji je dobro poznat u farmaceutskoj tehnici i sadrže najmanje jedno aktivno jedinjenje.

[0114] U jednom primeru izvođenja, u vezi sa farmaceutskom kompozicijom, nosač je parenteralni nosač, oralni ili topikalni nosač.

[0115] Predmetni pronalazak se takođe odnosi na jedinjenje kao što je ovde opisano (npr., Formula (I-B), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), (II-H), (II-I), or (II-J)) ili njegovu farmaceutsku kompoziciju za upotrebu kao farmaceutik ili lek.

[0116] Generalno, jedinjenja koja su ovde obezbeđena se primenjuju u terapeutski efikasnoj količini. Količina jedinjenja koja je zaista primenjena tipično će biti određena od strane lekara, u svetlu relevantnih okolnosti, uključujući stanje koje se leči, izabrani put primene, stvarno jedinjenje koje se primenjuje, starost, telesnu težinu i odgovor pojedinačnog pacijenta, težinu simptoma pacijenta i slično.

[0117] Farmaceutske kompozicije koje su ovde obezbeđene mogu biti primenjene pomoću različitih puteva uključujući oralni, rektalni, transdermalni, subkutani, intravenski, intramuskularni i intranazalni. U zavisnosti od nameravan puta primene, jedinjenja koja su ovde obezbeđena su poželjno formulisana kao injektabilne ili oralne kompozicije ili kao melemi, kao losioni ili kao flasteri svi za transdermalnu primenu.

[0118] Kompozicije za oralnu primenu mogu imati oblik obimnih tečnih rastvora ili suspenzija, ili obimnih praškova. Uobičajenije, međutim, kompozicije su predstavljene u oblicima jedinične doze da bi se olakšalo tačno doziranje. Termin "oblici jedinične doze" označava fizički posebne jedinice pogodne kao jedinične doze za humane subjekte i ostale sisare, svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu aktivnog materijala izračunatu tako da proizvodi željeni terapeutski efekat, u vezi sa pogodnim farmaceutskim ekscipijensom. Tipični oblici jedinične doze obuhvataju prethodno punjene, prethodno merene ampule ili špriceve tečnih kompozicija ili pilula, tableta, kapsula ili slično u slučaju čvrstih kompozicija. U takvim kompozicijama, jedinjenje je obično manja komponenta (od oko 0.1 do oko 50% prema težini ili poželjno od oko 1 do oko 40% prema težini) pri čemu je ostatak različite vezikule ili nosači i pomoćna sredstva za obradu korisna za formiranje željenog oblika doze.

[0119] Tečni oblici pogodni za oralnu primenu mogu da obuhvataju pogodan vodeni ili nevodeni nosač sa puferima, suspendujuća i dispergujuća sredstva, boje, sredstva za poboljšanje ukusa i slično. Čvrsti oblici mogu da obuhvataju, na primer, bilo koji od sledećih sastojaka, ili jedinjenja slične prirode: vezujuće sredstvo kao što je mikrokristalna celuloza, tragantova guma ili želatin; ekscipijens kao što je skrob ili laktoza, sredstvo za raspadanje kao što je alginska kiseline, Primogel ili kukuruzni skrob; lubrikant kao što je magnezijum stearat; klizajuće sredstvo kao što je koloidni silicijum dioksid; zaslađivač kao što je saharoza ili saharin; ili sredstvo za poboljšanje ukusa kao što je nana, metil salicilat ili aroma narandže.

[0120] Injektabilne kompozicije su tipično zasnovane na injektabilnom fiziološkom rastvoru ili fosfatno puferisanom fiziološkom rastvoru ili drugim injektabilnim nosačima poznatim u stanju tehnike. Kao pre, aktivno jedinjenje u takvoj kompoziciji je tipično manja komponenta, često od oko 0.05 do 10% prema težini, pri čemu je ostatak injektabilni nosač i slično.

[0121] Transdermalne kompozicije su tipično formulisane kao topikalna mast ili krema koja sadrži aktivni sastojak (sastojke), generalno u količini u opsegu od oko 0.01 do oko 20% prema težini, poželjno od oko 0.1 do oko 20% prema težini, poželjno od oko 0.1 do oko 10% prema težini, i poželjnije od oko 0.5 do oko 15% prema težini. Kada su formulisani kao mast, aktivni sastojci će tipično biti kombinovani sa parafinskom ili bazom masti koja se meša sa vodom. Alternativno, aktivni sastojci mogu biti formulisani u kremi sa with, na primer bazom kreme ulje-u-vodi. Takve transdermalne formulacije su dobro poznate u stanju tehnike i generalno

4

obuhvataju dodatne sastojke za pojačanje dermalnog prodiranja i stabilnosti aktivnih sastojaka ili formulacije. Sve takve poznate transdermalne formulacije i sastojci su uključeni unutar obima koji je ovde dat.

[0122] Jedinjenja koja su ovde data takođe mogu biti primenjivana pomoću transdermalnog uređaja. Prema tome, transdermalna primena može se postići upotrebom flastera bilo tipa rezervoara ili porozne membrane, ili podvrste čvrstog matriksa.

[0123] Gore opisane komponente za oralno primenljive, injektabilne ili topikalno primenljive kompozicije su samo reprezentativne. Ostali materijali kao i tehnike obrade i slično su navedeni u delu 8 u Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.

[0124] Gore opisane komponente za oralno primenljive, injektabilne ili topikalno primenljive kompozicije su samo reprezentativne. Ostali materijali kao i tehnike obrade i slično navedeni su u delu 8 u Remington’s The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, Publisher: Lippincott Williams & Wilkins.

[0125] Jedinjenja ovog pronalaska takođe mogu biti primenjivana u oblicima za produžene oslobađanje ili iz sistema za isporuku produženu leka. Opis reprezentativnih materijala sa produženim oslobađanjem mogu se naći u Remington’s Pharmaceutical Sciences.

[0126] Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski prihvatljive formulacije jedinjenja formule (I). U jednom primeru izvođenja, formulacija sadrži vodu. U sledećem primeru izvođenja, formulacija sadrži derivat ciklodekstrina. Najčešći ciklodekstrini su α-, β- i γciklodekstrini koji se sastoje od 6, 7 i 8 α-1,4-vezanih glukozinih jedinica, respektivno, koji izborno sadrže jedan ili više supstituenata na vezanim šećernim ostacima, koji obuhvataju, ali bez ograničenja na, metilovanu, hidroksialkilovanu, acilovanu i sulfoalkiletarsku supstituciju. U određenim primerima izvođenja, ciklodekstrin je sulfoalkil etar β-ciklodekstrin, npr., na primer, sulfobutil etar β-ciklodekstrin, takođe poznat kao Captisol®. Videti, npr., U.S. 5,376,645. U određenim primerima izvođenja, formulacija sadrži heksapropil-β-ciklodekstrin. U posebno primeru izvođenja, formulacija sadrži heksapropil-β-ciklodekstrin (10-50% u vodi).

[0127] Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so jedinjenja formule (I). Kiselina koja može biti korišćena za pripremu farmaceutski prihvatljive soli je ona koja formira netoksičnu kiselu adicionu so, tj., so koja sadrži farmakološki prihvatljive anjone kao što su hidrohlorid, hidrojodid, hidrobromid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, acetat, laktat, citrat, tartrat, sukcinat, maleat, fumarat, benzoat, para-toluensulfonat i slično.

[0128] Sledeći primeri formulacije ilustruju reprezentativne farmaceutske kompozicije koje mogu biti pripremljene u skladu sa ovim pronalaskom. Predmetni pronalazak, međutim, nije ograničen na sledeće farmaceutske kompozicije.

4

[0129] Primeri formulacije 1 - Tablete: Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može biti mešano kao suvi prah sa suvim želatinskim vezujućim sredstvom u približnom težinskom odnosu 1:2. Manja količina magnezijum stearata je dodata kao lubrikant. Smeša je formirana u 240-270 mg tablete (80-90 mg aktivnog jedinjenja po tableti) u presi za tabletiranje.

[0130] Primeri formulacije 2 - Kapsule: Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može biti mešano kao suvi prah sa skrobnim razblaživačem u približnom težinskom odnosu 1:1. Smeša je punjena u 250 mg kapsule (125 mg aktivnog jedinjenja po kapsuli).

[0131] Primeri formulacije 3 - Tečnost: Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, (125 mg) može biti mešano sa saharozom (1.75 g) i ksantan gumom (4 mg) i dobijena smeša može biti mešana, propuštena kroz mrežu br. 10 U.S. sita, i zatim mešana sa prethodno pripremljenim rastvorom mikrokristalne celuloze i natrijum karboksimetil celuloze (11:89, 50 mg) u vodi. Natrijum benzoat (10 mg), sredstvo za poboljšanje ukusa i boja su razblaženi vodom i dodati uz mešanje. Dovoljno vode zatim može biti dodato da bi se proizvela ukupna zapremina od 5 mL.

[0132] Primeri formulacije 4 - Tablete: Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, mogu biti mešani kao suvi prah sa suvim želatinskim vezujućim sredstvom u približnom težinskom odnosu 1:2. Manja količina magnezijum stearata je dodata kao lubrikant. Smeša je formirana u 450-900 mg tablete (150-300 mg aktivnog jedinjenja) u presi za tabletiranje.

[0133] Primeri formulacije 5 - Injekcija: Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može biti rastvoreno ili suspendovano u puferisanom sterilnom injektabilnom vodenom medijumu fiziološkog rastvora do koncentracije od približno 5 mg/mL.

[0134] Primeri formulacije 6 - Tablete: Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može biti mešano kao suvi prah sa suvim želatinskim vezujućim sredstvom u približnom težinskom odnosu od 1:2. Manja količina magnezijum stearata je dodata kao lubrikant. Smeša je formirana u 90-150 mg tablete (30-50 mg aktivnog jedinjenja po tableti) u presi za tabletiranje.

[0135] Primeri formulacije 7 - Tablete: Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može biti mešano kao suvi prah sa suvim želatinskim vezujućim sredstvom u približnom težinskom odnosu od 1:2. Manja količina magnezijum stearata je dodata kao lubrikant. Smeša je formirana u 30-90 mg tablete (10-30 mg aktivnog jedinjenja po tableti) u presi za tabletiranje.

4

[0136] Primeri formulacije 8 - Tablete: Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može biti mešano kao suvi prah sa suvim želatinskim vezujućim sredstvom u približnom težinskom odnosu od 1:2. Manja količina magnezijum stearata je dodata kao lubrikant. Smeša je formirana u 0.3-30 mg tablete (0.1-10 mg aktivnog jedinjenja po tableti) u presi za tabletiranje.

[0137] Primeri formulacije 9 - Tablete: Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može biti mešano kao suvi prah sa suvim želatinskim vezujućim sredstvom u približnom težinskom odnosu od 1:2. Manja količina magnezijum stearata je dodata kao lubrikant. Smeša je formirana u 150-240 mg tablete (50-80 mg aktivnog jedinjenja po tableti) u presi za tabletiranje.

[0138] Primeri formulacije 10 - Tablete: Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može biti mešano kao suvi prah sa suvim želatinskim vezujućim sredstvom u približnom težinskom odnosu od 1:2. Manja količina magnezijum stearata je dodata kao lubrikant. Smeša je formirana u 270-450 mg tablete (90-150 mg aktivnog jedinjenja po tableti) u presi za tabletiranje.

[0139] Nivoi doze injekcije su u opsegu od oko 0.1 mg/kg/čas do najmanje 10 mg/kg/čas, svi od oko 1 do ko 120 časova i naročito 24 do 96 časova. Prethodno punjeni bolus od oko 0.1 mg/kg do oko 10 mg/kg ili više može takođe biti primenjen da bi se postigli adekvatni nivoi u stanju mirovanja. Maksimalna ukupna doza ne očekuje se da pređe oko 2 g/dan za humanog pacijenta od 40 do 80 kg.

[0140] Za prevenciju i/ili lečenje dugotrajnih stanja režim za lečenje obično traje mnogo meseci ili godina tako da je oralno doziranje poželjno radi udobnosti za pacijente i tolerancije. Sa oralnim doziranjem, jedna do pet i naročito dve do četiri i tipično tri oralne doze na dan su reprezentativni režimi. Upotrebom ovih obrazaca doziranja, svaka doza daje od oko 0.01 do oko 20 mg/kg jedinjenja koje je ovde obezbeđeno, sa poželjnim dozama od kojih svaka daje od oko 0.1 do oko 10 mg/kg, i naročito oko 1 do oko 5 mg/kg.

[0141] Transdermalne doze su generalno izabrane tako da obezbeđuju slične ili niže nivoe u krvi od onih koji se postižu upotrebom doza injekcije.

[0142] Kada su korišćena za prevenciju početka CNS-poremećaja, jedinjenja koja su tu obezbeđena biće primenjena na subjekta koji je u riziku od razvoja stanja, tipično po savetu i pod nadzorom lekara, u nivoima doze opisanim u prethodnom tekstu. Subjekti u riziku od razvoja određenog stanja generalno obuhvataju one koji imaju porodičnu istoriju stanja, ili one koji su identifikovani pomoću genetičkog testiranja ili skrininga kao posebno podložni razvoju stanja.

Medicinske indikacije

4

[0143] Jedinjenja ovog pronalaska, npr., jedinjenje formule (I-B), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), (II-H), (II-I), ili (II-J), i njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao što su ovde opisani, generalno su dizajnirani da moduliraju funkciju NMDA, i stoga da deluju kao oksisteroli za lečenje i prevenciju, npr., stanja vezana za CNS kod subjekta. U nekim primerima izvođenja, ovde opisana jedinjenja, npr., jedinjenje formule (I-B), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), (II-H ), (II-I), ili (II-J), i njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao što su ovde opisani, generalno su dizajnirani da prodru kroz krvno-moždanu barijeru (npr., dizajnirani za transport kroz krvno-moždanu barijeru). Modulacija, kako se ovde koristi, se odnosi na, na primer, inhibiciju ili stimulaciju funkcije NMDA receptora. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano (npr., Formula (I-B), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), (II-H ), (II-I), ili (II-J)), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, mogu delovati kao negativni alosterični modulator (NAM) NMDA i inhibirati funkciju NMDA receptora. U određenim primerima izvođenja, ovaj pronalazak, npr., jedinjenje formule (I-B), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), (II-H), (II-I), ili (11-J), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, mogu delovati kao pozitivni alosterični modulatori (PAM) NMDA, i stimulisati funkciju NMDA receptora. U primerima izvođenja ceratina, jedinjenje Formule (I-B), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), (II-H), (II-I), ili (II-J), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, modulira funkciju NMDA, ali ne deluju kao negativni alosterični modulator (NAM) ili pozitivni alosterični modulator (PAM) NMDA.

[0144] U nekim primerima izvođenja, poremećaj je kancer. U nekim primerima izvođenja, poremećaj je dijabetes. U nekim primerima izvođenja, poremećaj je metabolički poremećaj. U nekim primerima izvođenja, poremećaj je poremećaj sinteze sterola. U nekim primerima izvođenja, poremećaj je gastrointestinalni (GI) poremećaj, npr., konstipacija, sindrom iritabilnog creva (IBS), inflamatorna bolest creva (IBD) (npr., ulcerozni kolitis, Kronova bolest), strukturni poremećaji koji utiču na GI, analni poremećaji (npr. apscesi, analna fistula), polipi debelog creva, kancer, kolitis. U nekim primerima izvođenja, poremećaj je inflamatorna bolest creva.

[0145] U nekim primerima izvođenja, poremećaj je Smith-Lemli-Opitz sindrom (SLOS). U nekim primerima izvođenja, poremećaj je desmosteroliza. U nekim primerima izvođenja, poremećaj je sitosterolemija. U nekim primerima izvođenja, poremećaj je cerebrotendinozna ksantomatoza (CTKS). U nekim primerima izvođenja, poremećaj je nedostatak mevalonat kinaze (MKD). U nekim primerima izvođenja, poremećaj je mutacija gena SC4MOL (SMO nedostatak). U nekim primerima izvođenja, poremećaj je Niemann-Pickova bolest. U nekim primerima izvođenja, poremećaj je poremećaj autističnog spektra (ASD). U nekim primerima izvođenja, poremećaj je povezan sa fenilketonurijom.

4

[0146] Primeri stanja u vezi sa NMDA-modulacijom uključuju, ali nisu ograničeni na, gastrointestinalni (GI) poremećaj, npr., konstipacija, sindrom iritabilnog creva (IBS), inflamatorna bolest creva (IBD) (npr., ulcerozni kolitis, Kronova bolest), strukturni poremećaji koji utiču na GI, analni poremećaji (npr., hemoroidi, unutrašnji hemoroidi, spoljašnji hemoroidi, analne fisure, perianalni apscesi, analna fistula), polipi debelog creva, kancer, kolitis i stanja CNS-a, npr., kao što su ovde opisani.

[0147] Primeri stanja CNS-a u vezi sa NMDA-modulacijom uključuju, ali nisu ograničeni na, poremećaje prilagođavanja, poremećaje anksioznosti (uključujući opsesivno-kompulzivni poremećaj, posttraumatski stresni poremećaj, socijalnu fobiju, generalizovani anksiozni poremećaj), kognitivne poremećaje (uključujući Alchajmerovu bolest i druge oblike demencija), disocijativne poremećaje, poremećaje u ishrani, poremećaje raspoloženja (uključujući depresiju (npr., postpartalna depresija), bipolarni poremećaj, distimični poremećaj, suicidalnost), šizofreniju ili druge psihotične poremećaje (uključujući šizoafektivni poremećaj), poremećaje spavanja (uključujući nesanicu), poremećaje povezani sa zloupotrebom supstanci, poremećaje ličnosti (uključujući opsesivno-kompulzivni poremećaj ličnosti), poremećaje iz spektra autizma (uključujući one koji uključuju mutacije u Shank grupi proteina (npr., Shank3)), neurorazvojne poremećaje (uključujući Retov sindrom), multiplu sklerozu, poremećaje sinteze sterola, bol (uključujući akutni i hronični bol), poremećaje sa napadima (uključujući status epileptikus i monogene oblike epilepsije kao što je Dravetova bolest i kompleks tuberozne skleroze (TSC)), moždani udar, traumatsku povredu mozga, poremećaje kretanja (uključujući Huntingtonovu bolest i Parkinsonovu bolest) i tinitus. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje ovog pronalaska, npr., jedinjenje formule (I-B), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), (II-H), (II-I), ili (II-J), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je za upotrebu za izazivanje sedacije ili anestezije. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I-B), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), (II-H), (II-I), ili (II-J), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je za upotrebu u lečenju ili prevenciji poremećaja prilagođavanja, poremećaja anksioznosti, kognitivnih poremećaja, disocijativnih poremećaja, poremećaja u ishrani, poremećaja raspoloženja, šizofrenije ili drugih psihotičnih poremećaja, poremećaja spavanja, poremećaja u vezi sa supstancama, poremećaja ličnosti, poremećaja iz spektra autizma, poremećaja neurološkog razvoja, poremećaja sinteze sterola, bola, poremećaja sa napadima, moždanog udara, traumatske povrede mozga, poremećaja kretanja i oštećenja vida, gubitka sluha i tinitusa.

[0148] U sledećem aspektu, obezbeđena su jedinjenja pronalaska za upotrebu u postupku lečenja ili prevencije moždane ekscitabilnosti kod subjekta koji je podložan ili pati od stanja koje je povezano sa ekscitabilnosti mozga, što sadrži primenu na subjekta efikasne količine jedinjenja iz predmetnog pronalaska., npr. jedinjenja formule (I-B), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), (II-H), (II-I), ili (II-J), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0149] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje kombinaciju jedinjenja iz ovog pronalaska, npr., jedinjenja formule (I-B), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), (II-H), (II-I), ili (II-J), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i drugog farmakološki aktivnog agensa. Jedinjenja koja su ovde data mogu se primenjivati kao jedini aktivni agens ili se mogu primeniti u kombinaciji sa drugim agensima. Kombinovana primena može da se odvija bilo kojom tehnikom koja je očigledna stručnjacima u ovoj oblasti, uključujući, na primer, odvojenu, sekvencijalnu, istovremenu i naizmeničnu primenu.

Bolesti i poremećaji

[0150] Ovde su opisana jedinjenja pronalaska za upotrebu u postupcima lečenja poremećaja sinteze sterola. Ovde su opisani primeri poremećaja. Postupci uključuju primenu na subjekta, npr., subjekta koji pati od poremećaja sinteze sterola kao što je SLOS, jedinjenje koje modulira NMDA receptor. Primeri jedinjenja su ovde opisani.

Poremećaji sinteze sterola

[0151] U jednom aspektu, ovde su opisana jedinjenja pronalaska za upotrebu u postupcima za lečenje poremećaja sinteze sterola. Holesterol ima osnovnu ulogu u rastu i razvoju. To je membranski lipid i prekursor mnogih molekula koji igraju važnu ulogu u ćelijskom rastu i diferencijaciji, glikozilaciji proteina i signalnim putevima. Biosinteza holesterola uključuje niz enzima i međuproizvoda. Poremećaji koji nastaju usled nedostatka bilo kojeg od enzima uključenih u biosintezu holesterola dovode do akumulacije intermedijara i neravnoteže u biomolekulima, što rezultira poremećajima uključujući urođene malformacije skeleta, dismorfne crte lica, psihomotornu retardaciju i neuspeh u razvoju. Poremećaj sinteze sterola ili simptom poremećaja sinteze sterola može se lečiti primenom na subjekta koji pati od poremećaja sinteze sterola ovde opisanog jedinjenja, kao što je jedinjenje koje modulira NMDA receptor kao što je ovde opisano. Dodatni poremećaji su opisani u nastavku.

Smith-Lemli-Opitz sindrom

[0152] U jednom aspektu, ovde su opisana jedinjenja pronalaska za upotrebu u postupcima za lečenje Smith-Lemli-Opitz sindroma (ili SLOS, ili deficit 7-dehidroholesterol reduktaze). SLOS

1

je urođena greška u sintezi holesterola. Pored mikrocefalije, umerene do teške intelektualne ometenosti, senzorne preosetljivosti, stereotipnog ponašanja, dismorfnih crta lica i sindaktilije drugog/trećeg prsta na nozi, karakteristika bolesti je smanjen nivo cerebrosterola (24(S)-hidroksiholesterola). SLOS je autozomno recesivno genetsko stanje koje nastaje usled nedostatka konačnog enzima na putu sinteze holesterola i uzrokuje nizak ili nizak normalan nivo holesterola u plazmi i povećan nivo 7- i 8-dehidroholesterola (DHC; 7DHC i 8DHC). Uobičajene terapije koje se trenutno koriste uključuju dijetetske suplemente holesterola, tretman inhibitorima 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzima A reduktaze (inhibitori HMG CoA reduktaze, takođe poznati kao statini) i lečenje agensima koji povećavaju proizvodnju i/ili povećanje holesterola; i smanjenje akumulacije 7DHC i 8DHC, potencijalno toksičnih prekursora holesterola.

Desmosteroliza

[0153] Desmosteroliza je nedostatak desmosterol reduktaze i ima sličan fenotip kao SLOS. U jednom aspektu, ovde su opisana jedinjenja pronalaska za upotrebu u postupcima za lečenje dezmosteroloze jedinjenjima koja su ovde opisana.

Sitosterolemija

[0154] Sitosterolemija je redak autozomno recesivni poremećaj uzrokovan mutacijama u dva ATP-vezujuća kaseta (ABC) transportna gena (ABCG5 i ABCG8). Sitosterolemija pojačava apsorpciju biljnih sterola i holesterola iz creva. Pacijenti obično imaju tetivne i tuberozne ksantome i preuranjenu koronarnu bolest. U jednom aspektu, ovde su opisana jedinjenja pronalaska za upotrebu u postupcima za lečenje sitosterolemije sa jedinjenjima koja su ovde opisana.

Cerebrotendinozna ksantomatoza (CTX)

[0155] U jednom aspektu, ovde su opisana jedinjenja pronalaska za upotrebu u postupcima za lečenje cerebrotendinozne ksantomatoze (takođe nazvane cerebralna holesteroza, ili Van Bogaert-Scherer-Epstein sindrom) sa jedinjenjima koja su ovde opisana. CTX može biti uzrokovan mutacijom gena CIP27A1, koji proizvodi enzim sterol 27-hidroksilaze. Sterol 27-hidroksilaza metaboliše holesterol u žučne kiseline (npr., henodeoksiholna kiselina) koje su važne u apsorpciji masti u crevima. Disfunkcija enzima može dovesti do akumulacije holesterola u tkivima. CTX karakteriše dijareja u detinjstvu, katarakta, ksantomi tetiva, smanjena mentalna

2

sposobnost i abnormalni pokreti kod odraslih.

Sindromi nedostatka mevalonat kinaze (MKD)

[0156] Nedostatak mevalonat kinaze (takođe poznat kao mevalonska acidurija (teži oblik MKD) ili hiper IgD sindrom (HIDS, ili hiperimunoglobulinemija D) sa sindromom periodične groznice (benigniji oblik MKD)) uzrokuje nakupljanje mevalonske kiseline u urinu kao rezultat nedovoljne aktivnosti mevalonat kinaze. MKD može dovesti do kašnjenja u razvoju, hipotonije, anemije, hepatosplenomegalije, dismorfnih karakteristika, mentalne retardacije i ukupnog neuspeha u razvoju. Mevalonsku aciduriju karakteriše kašnjenje u fizičkom i mentalnom razvoju, neuspeh u razvoju, ponavljajuće epizode groznice sa povraćanjem i dijarejom, povećanjem jetre, slezine i limfnih čvorova, mikrocefalijom (mala veličina glave), kataraktom, niskim tonusom mišića, malom visinom, izrazitim crtama lica, ataksijom i anemijom. HIDS karakterišu ponavljajuće epizode groznice povezane sa otečenim limfnim čvorovima, bolovima u zglobovima, gastrointestinalnim problemima i kožnim osipom. U jednom aspektu, ovde su opisana jedinjenja pronalaska za upotrebu u postupcima za lečenje MKD sa jedinjenjima koja su ovde opisana.

Mutacija gena SC4MOL (deficijencija SMO)

[0157] Deficijencija gena SC4MOL je genetski poremećaj u putu biosinteze holesterola (npr. mutacije u SC4MOL genu koji kodira novu sterol oksidazu). Deficijija SC4MOL je okarakterisana akumulacijom dimetil i monometil sterola koji se mogu otkriti u krvi, ljuspicama kože ili primarnim fibroblastima kože. U jednom aspektu, ovde su opisana jedinjenja pronalaska za upotrebu u postupcima za lečenje deficijencije SMO sa jedinjenjima koja su ovde opisana.

Niemann-Pick-ova bolest

[0158] Niemann-Pick-ova bolest je lizozomalna bolest skladištenja koja je rezultat genetske mutacije koja utiče na metabolizam. Niemann-Pick-ova bolest dovodi do abnormalnog nagomilavanja holesterola i drugih masnih supstanci (lipida) zbog nemogućnosti tela da transportuje supstance. Akumulacija oštećuje pogođena područja.

Autizam

[0159] U jednom aspektu, ovde su opisani postupci za lečenje poremećaja iz autističnog spektra ili autizma. Poremećaj autističnog spektra (ASD) i autizam se odnose na grupu složenih poremećaja razvoja mozga. Autizam se obično karakteriše teškoćama u socijalnoj interakciji, na primer u verbalnoj i neverbalnoj komunikaciji. Ponavljajuće ponašanje se takođe često vidi kod osoba sa autizmom. Autizam može biti povezan sa intelektualnim invaliditetom, teškoćama u motornoj koordinaciji i pažnji i fizičkim zdravstvenim problemima, npr., poremećaji spavanja i gastrointestinalni poremećaji. Pojedinci sa autizmom takođe mogu da se istaknu u vizuelnim veštinama, muzici, matematici i umetnosti. Autizam se može odnositi na autistični poremećaj, dezintegrativni poremećaj u detinjstvu, pervazivni razvojni poremećaj - koji nije drugačije naznačen (PDD-NOS) i Aspergerov sindrom. Autizam se takođe odnosi na monogenetske uzroke autizma kao što su sinaptofatija, npr., Retov sindrom, sindrom fragilnog X, Angelmanov sindrom.

Poremećaji povezani sa fenilketonurijom

[0160] U jednom aspektu, ovde su opisana jedinjenja pronalaska za upotrebu u postupcima za lečenje poremećaja povezanih sa fenilketonurijom (npr., kognitivni poremećaji) sa jedinjenjima koja su ovde opisana. Fenilketonurija može dovesti do hipohesterolemije i smanjenog statusa vitamina D. Utvrđeno je da su ukupni holesterol i holesterol niske gustine i 25-hidroksi vitamin D smanjeni kod ispitanika koji pate od fenilketonurije u poređenju sa subjektima koji ne pate od fenilketonurije (Clin. Chim. Acta 2013, 416: 54-59). 24S-hidroksiholesterol i 27S-hidroksiholesterol i 7α-hidroksiholesterol (npr., koji predstavlja eliminaciju periferne i hepatične eliminacije holesterola, respektivno), pokazalo se da je značajno smanjen kod ispitanika koji pate od fenilketonurije, dok je 7β-hidroksiholesterol (npr., koja odražava oksidativni stres) značajno je povećan kod ispitanika koji boluju od fenilketonurije. Promene nivoa 24S-OHC i 7βhidroksiholesterola koreliraju sa nivoom fenilalanina, a nivoi 27S-hidroksiholesterola mogu korelirati sa nivoom 25-hidroksi vitamina D kod osoba koje pate od fenilketonurije.

Alternativni primeri izvođenja

[0161] U alternativnom primeru izvođenja, jedinjenje opisano ovde (npr., jedinjenje formule (I-B), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), (II-H), (II-I), ili (II-J)) može takođe da sadrži jednu ili više izotopskih supstitucija. U nekim primerima izvođenja, vodonik može biti<2>H (D ili deuterijum), ili<3>H (T ili tricijum). U nekim primerima izvođenja, ugljenik može biti<13>C ili

4

<14>C. U nekim primerima izvođenja, kiseonik može<18>O). U nekim primerima izvođenja, azot može biti<15>N. U dodatnom primeru izvođenja, jedinjenje može da sadrži jednu ili više izotopskih supstitucija gde je mesto izotopske supstitucije obogaćeno određenim izotopom. Na primer, ovde opisano jedinjenje može da sadrži vodonik obogaćen kao<2>H ili<3>H, ugljenik obogaćen kao<13>C ili<14>C, kiseonik obogaćen kao<18>O, ili azot obogaćen kao<15>N.

Primeri

[0162] Kako bi pronalazak koji je ovde opisan bio potpunije shvaćen, dati su sledeći primeri. Sintetički i biološki primeri opisani u ovoj prijavi su ponuđeni za ilustraciju jedinjenja, farmaceutskih kompozicija i postupaka obezbeđenih ovde i ne bi ih trebalo tumačiti ni na koji način kao ograničavajuće za njihov obim. Od sledećih primera, primer 11 nije primer prema pronalasku i prisutan je samo za svrhe poređenja detalja proizvodnje ključnog intermedijera 0-9 Primera 12, koji sam po sebi nije jedinjenje prema predmetnom pronalasku.

Materijal i metode

[0163] Jedinjenja koja su ovde obezbeđena mogu biti pripremljena od lako dostupnih početnih materijala upotrebom sledećih opštih metoda i postupaka. Biće jasno da tamo gde su dati tipični ili poželjni uslovi postupka (tj., reakcione temperature, vremena, molni odnosi reaktanata, rastvarači, pritisci, itd.), ostali uslovi postupka takođe mogu biti korišćeni osim ukoliko nije drugačije naznačeno. Optimalni reakcioni uslovi mogu da variraju sa određenim reaktantima ili rastvaračem koji su korišćeni, ali takvi uslovi mogu biti određeni od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike pomoću rutinske optimizacije.

[0164] Dodatno, kao što će biti jasno stručnjacima iz date oblasti tehnike, konvencionalne zaštitne grupe mogu biti neophodne za prevenciju da određene funkcionalne grupe podlegnu neželjenim reakcijama. Izbor pogodne zaštitne grupe za određenu funkcionalnu grupu kao i pogodni uslovi za zaštitu i deprotekciju su dobro poznati u stanju tehnike. Na primer, brojne zaštitne grupe, i njihovo uvođenje i uklanjanje, opisani su u T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991, i referencama koje su tu citirane.

[0165] Jedinjenja koja su tu obezbeđena mogu biti izolovana i prečišćena pomoću standardnih postpaka. Takvi postupci obuhvataju (ali bez ograničenja na) rekristalizaciju, hromatografiju na koloni, HPLC ili superkritičnu tečnu hromatografiju (SFC). Sledeće šeme su predstavljene sa detaljima o pripremi reprezentativnih supstituisanih biarilamida koji su ovde navedeni.

Jedinjenja koja su ovde data mogu biti pripremljena od poznatih ili komercijalno dostupih početnih materijala i reagenasa od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike organske sinteze. Primeri hiralnih kolona dostupnih za upotrebu u odvajanju/prečišćavanju enantiomera/diastereomera obezbeđenih ovde obuhvataju, ali bez ograničenja na, CHIRALPAK® AD-10, CHIRALCEL® OB, CHIRALCEL® OB-H, CHIRALCEL® OD, CHIRALCEL® OD-H, CHIRALCEL® OF, CHIRALCEL® OG, CHIRALCEL® OJ i CHIRALCEL® OK.

[0166] Primer opšteg postupka za preparativnu HPLC: Kolona: Waters RBridge prep 10 µm C18, 19<*>250 mm. Pokretna faza: acetonitril, voda (NH4HCO3) (30 L vode, 24 g NH4HCO3, 30 mL NH3.H2O). Brzina protoka: 25 mL/min.

[0167] Primer opšteg postupka za analitičku HPLC: Pokretna faza: A: voda (10 mM NH4HCO3), B: acetonitril Gradijent: 5%-95% B za 1,6 ili 2 min Brzina protoka: 1,8 ili 2 mL/min; Kolona: KSBridge C18, 4.6<*>50mm, 3,5 µm na 45 C.

Stimulacija NMDA

[0168] Stimulacija NMDA je procenjena korišćenjem „patch clamp“ za celu ćeliju sisarskih ćelija koje su eksprimirale NMDA receptore.

„Patch claimp“ za celu ćeliju sisarskih ćelija (Ionworks Barracuda (IWB)

[0169] Za ispitivanje efekata jedinjenja na glutamatne receptore GlunN1/GluN2A eksprimirane u ćelijama sisara korišćena je tehnika „patch-clamp“ cele ćelije. Rezultati su prikazani u Tabeli 1.

[0170] HEK293 ćelije su transformisane adenovirusnom 5 DNK i transfektovane sa cDNK koja kodira humane GRIN1/GRIN2A gene. Stabilni transfektanti su odabrani korišćenjem G418 i gena otpornosti na zeocin ugrađenih u ekspresioni plazmid i selekcioni pritisak održavan sa G418 i zeocinom u medijumu. Ćelije su uzgajane u Dulbecco-ovoj modifikovanoj mešavini medijuma/hranjivih materija (D-MEM/F-12) sa dodatkom 10% fetalnog goveđeg seruma, 100 µg/ml natrijuma penicilina G, 100 µg/ml streptomicin sulfata, 100 µg/ml zeptomicin sulfata, 10 µg/ml blasticidina i 500 µg/ml G418.

[0171] Efekti test artikla su procenjeni u formatu koncentracija-odgovor od 8 tačaka (4 replicirana bunarčića/koncentracija). Svi test i kontrolni rastvori su sadržali 0,3% DMSO i 0,01% Kolliphor<®>EL (C5135, Sigma). Formulacije proizvoda za testiranje su stavljene u ploču sa jedinjenjem sa 384 bunarčića korišćenjem automatizovanog sistema za rukovanje tečnostima (SciClone ALH3000, Caliper LifeScienses). Merenja su obavljena korišćenjem platforme Ion Works Barracuda po sledećem postupku:

Elektrofiziološki postupci:

a) Intracelularni rastvor (mM): 50 mM CsCl, 90 mM CsF, 2 mM MgCl2, 5 mM EGTA, 10 mM HEPES. Podesiti pH na 7,2 sa CsOH.

b) Ekstracelularni rastvor, HB-PS (sastav u mM): NaCl, 137; KCI, 1,0; CaCl2, 5; HEPES, 10; Glukoza, 10; pH podešen na 7,4 sa NaOH (u frižideru do upotrebe).

c) Potencijal zadržavanja: -70 mV, potencijal tokom primene agonista/PAM: -40 mV.

Postupak snimanja:

a) Ekstracelularni pufer će biti ubačen u bunarčiće PPC ploče (11 µL po bunarčiću). Suspenzija ćelija će biti pipetirana u bunarčiće (9 µL po bunarčiću) PPC planarne elektrode.

b) Konfiguracija snimanja u celoj ćeliji će se uspostaviti preko „patch“ perforacije sa strujama membrane koje snimaju ugrađeni „patch clamp“ pojačivači.

c) Izvršiće se dva snimanja (skeniranja). Prvo, tokom pre-aplikacije samog test artikla (trajanje pre-aplikacije - 5 min) i drugo, tokom testiranja proizvoda i agonista (EC20L-glutamat i 30 µM glicin) zajednička primena za otkrivanje pozitivnih modulacionih efekata ispitivanog artikla.

[0172] Primena test artikla: Prva prethodna primena će se sastojati od dodavanja 20 µL 2X koncentrovanog rastvora test artikla i, druga, od 20 µL IX koncentrovanog test artikla i agonista pri 10 µL/s (2 sekunde ukupno vreme primene).

Sintetički postupci

Primer 1. Sinteza intermedijera A-6.

[0173]

[0174] Korak 1. Sinteza intermedijera A-1. U suspenziju PPh3MeBr (2,13 kg, 5,97 mol) u THF (3000 mL) je dodat t-BuOK (688 g, 6,14 mol) na 20°C. Boja suspenzije je promenjena u žutu. Posle mešanja na 50°C tokom 1 h, pregnenolon (630 g, 2,05 mol) je dodat na 50°C i reakciona smeša je mešana na 50°C tokom 2 h. Posle hlađenja na 20°C, smeša je tretirana sa NH4Cl (10% vodeni rastvor, 5 L) i heptana (3,5 L) i mešana 15 minuta. Organski sloj je odvojen i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio sirovi materijal kao gusto ulje, koje je sipano u MTBE (10 L) uz snažno mešanje i ostavljeno da se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Dobijena prljavobela čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana sa MTBE (3 L). Kombinovani filtrat je pomešan sa MeOH (10 L) i koncentrovan do 6 L u vakuumu. Dobijena beličasta čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana sa MeOH (3 L) i osušena na vazduhu da bi se dobilo 700 g vlažne sivobele čvrste supstance. Kombinovani MeOH filtrat je koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo gusto ulje. Ulje je sipano u MTBE (3 L) uz snažno mešanje i smeša je ostavljena da se meša 3 sata. Dobijena bela čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana sa MTBE (1 L). Kombinovani filtrat je pomešan sa MeOH (3 L) i koncentrovan do 1,5 L u vakuumu. Dobijena bela čvrsta supstanca je sakupljena filtriranjem, isprana sa MeOH (500 mL) i osušena na vazduhu da bi se dobilo 150 g vlažne prljavo-bele čvrste supstance. Prethodne serije od 700 g i 150 g su kombinovane i osušene u vakuumu da bi se dobio Intermedijer A-1 (552 g, 88%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,40-5,30 (m, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 3,60-3,50 (m, 1H), 2,36-2,18 (m, 2H), 2,08-1,96 (m, 1H), 2,08-1,96 (m, 1H) m, 2H), 1,92-1,78 (m, 3H), 1,76 (s, 3H), 1,73-1,48 (m, 9H), 1,38-1,03 (m, 4H), 1,01 (s, 3H), 1,00-0,91 ( m, 1H), 0,58 (s, 3H).

[0175] Korak 2. Sinteza intermedijera A-2. U rastvor Intermedijera A-1 (184 g, 585 mmol) u DCM (2000 mL) je dodat DMP (496 g, 1,17 mol) na 25°C u porcijama, a zatim voda (42 mL). Smeša je mešana na 25°C tokom 30 min. Voda (1500 mL) i NaHCO3(750 g) su dodavani u porcijama (uočeno je razvijanje gasa). Smeša je filtrirana kroz sloj celita i čvrsta supstanca je isprana sa DCM (500 mL). Organski sloj u filtratu je odvojen, ispran sa Na2S2O3(1000 mL, zasićen), osušen preko Na2SO4, filtriran, koncentrovan u vakuumu ispod 30°C da bi se dobio Intermedijer A-2 (250 g, sirovo) kao svetlo žuta guma. Sirovi materijal je direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja ili analize.

[0176] Korak 3. Sinteza intermedijera A-3. U rastvor BHT (769 g, 3,49 mol) u toluenu (1500 mL) dodat je AlMe3(870 mL, 2M u toluenu, 1,74 mol) na 0°C. Posle mešanja na 0°C tokom 1 h, reakciona smeša je ohlađena na -78°C i dodat je rastvor Intermedijera A-2 (250 g sirovog, teorijska masa: 182 g, 582 mmol) u toluenu (1000 mL). Posle mešanja na -78°C tokom 1 h, dodat je MeMgBr (580 mL, 3 M u etru, 1,74 mmol) i smeša je mešana na -78°C još 1 h. Smeša je ugašena sipanjem u limunsku kiselinu (4000 mL, 20% vodeni rastvor) u porcijama (uočeno je razvijanje gasa). Sprovedene su i kombinovane još dve serije. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (10 L). Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom (5 L, 10%), NaHCO3(5 L, zasićeni vodeni rastvor), fiziološki rastvor (5 L, zasićen), osušen preko Na2SO4i koncentrisan u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE do EtOAc) da bi se dobio Intermedijer A-3 (440 g, nečist, koji sadrži Intermedijer A-1) kao svetlo žutu čvrstu supstancu. U rastvor nečistog Intermedijera A-3 (440 g) u DCM (6 L) je dodat DMAP (24,4 g) i AC2O (51 g). Smeša je mešana na 20°C tokom 1 h. NaHCO3(1 L, zasićeni vodeni rastvor) je dodat i smeša je mešana 10 min. Organski sloj je odvojen, koncentrovan u vakuumu i ostatak je triturisan sa PE (2 L). Čvrsta supstanca je isprana sa PE (3 × 500 mL) i osušena u vakuumu da bi se dobio A-3 (262 g) kao prljavo bela čvrsta supstanca. Kombinovani filtrat je koncentrovan, prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE/EtOAc =50/1 do 8/1) i trituriran sa PE (1 L) da bi se dobilo A-3 (30 g). Ukupan prinos za dva koraka bio je 51%.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,35-5,28 (m, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 2,48-2,37 (m, 1H), 2,08-1,94 (m, 3H), 1,92-1,85 (m, 1H), 2,48-2,37 (m, 1H), 1,92-1,85 (m, 1H), 2,48-2,37 (m, 1H), 1,92-1,85 (m, 1H), 1,92-1,85 (m, 1H), 2,48-2,37 (m, 1H), 1,92-1,85 m, 1H), 1,82-1,33 (m, 14H), 1,29-1,08 (m, 7H), 1,02 (s, 3H), 1,00-0,93 (m, 1H), 0,59 (s, 3H).

[0177] Korak 4. Sinteza intermedijera A-4. Intermedijer A-3 (100 g, 304 mmol) je rastvoren u 9-BBN (1,21 L, 0,5 M u THF, 608 mmol) na 0°C pod N2. Rastvor je zagrevan i mešan na 65°C tokom 1 sata i ponovo ohlađen na 10°C da bi se stvorio sivobeli talog. Etanol (279 g, 6080 mmol) i vodeni rastvor NaOH (304 mL, 5 M, 1520 mmol) su dodavani ukapavanjem ispod 10°C da bi se dobio bistar rastvor. Vodonik peroksid (343 g, 30% u vodi, 3040 mmol) je dodat ukapavanjem ispod 10°C i reakciona smeša je zagrevana i mešana na 75°C tokom 1 sata. Smeša je ohlađena na 20°C, a rezultujući sivobeli talog je sakupljen filtracijom. Filterski kolač je ispran vodom (3 × 500 mL) i osušen u vakuumu da bi se dobila beličasta čvrsta supstanca, koja je triturisana sa etanolom (1,5 L) na refluksu da bi se dobio Intermedijer A-4 (92 g, 88%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.

[0178]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,31-5,29 (m, 1H), 3,65-3,63 (m, 1H), 3,38-3,37 (m, 1H), 2,42 (d, J= 12.4, 1H), 2,05-1,92 (m, 3H), 1,88-1,63 (m, 4H), 1,63-1,40 (m, 8H), 1,40-0,90 (m, 16H), 0,70 (s, 3H).

[0179] Korak 5. Sinteza intermedijera A-5. U rastvor Intermedijera A-4 (124.5 g, 357 mmol) u hloroformu (1 L) i piridinu (700 mL) je dodat TsCl (204 g, 1071 mmol) na 15°C i smeša je mešana na 15°C tokom 2 sata. Smeša je koncentrovana u vakuumu da bi se uklonila većina hloroforma. Smeša piridina je sipana u vodu (6 L) i dobijena prljavo bela čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, a filterski kolač je ispran vodom (6 × 1 L). Sivobela čvrsta supstanca je rastvorena u DCM (3,5 L), osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu da bi se dobio Intermedijer A-5 (163 g, 92%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.

[0180]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,78 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7,34 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5,29-5,28 (m, 1H), 3,96 (dd, J= 3.2, 9.6 Hz, 1H), 3,79 (dd, J = 6,4, 9,2 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,41 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 1,99-1,91 (m, 3H), 1,77-1,39 (m, 11H), 1,26-0,86 (m, 16H), 0,64 (s, 3H).

[0181] Korak 6. Sinteza intermedijera A-6. U rastvor Intermedijera A-5 (163 g, 325 mmol) u DMF (1,7 L) je dodat KI (258 g, 1560 mmol) na 15°C. Smeša je zagrevana i mešana na 60°C tokom 2 sata. Dodan je natrijum benzensulfinat (195 g, 975 mmol) i mešanje je nastavljeno na 60°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena na 25°C i kombinovana sa drugom šaržom od 83 g Intermedijera A-5. Kombinovana smeša je sipana u vodu (20 L) da bi se dobila žuta čvrsta supstanca koja je sakupljena filtracijom i isprana vodom (3 × 2 L). Dobijeni filter kolač je rastvoren u DCM (5 L), ispran vodom (2 × 1 L), fiziološkim rastvorom (2 × 1 L), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio žuti čvrsti ostatak, koji je ponovo kristalizovan iz toluena (2,5 L) da bi se dobio Intermedijer A-6 (150 g, 65%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. Filtrat za rekristalizaciju j koncentrovan u vakuumu da bi se dobnio sirovi Intermedijer A-6 (30 g) kao žuta čvrsta supstanca.

[0182]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,91 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,69-7,61 (m, 1H), 7,60-7,50 (m, 2H), 5,28-5,27 (m, 1H), 3,14 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 2,85 (dd,J= 9,6, 14,0 Hz, 1H), 2,41 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 2,17-2,03 (m, 1H), 2,02-1,87 (m, 3H), 1,81-1,65 (m, 3H), 1,60-1,32 (m, 8H), 1,25-0,85 (m, 15H) ), 0,65 (s, 3H). LCMS Rt = 2,057 min tokom 3,0 min hromatografija, 30-90 AB, MS ESI izrač. za C29H41O2S [M+H-H2O]<+>453, pronađeno 453.

Primer 2. Sinteza intermedijera B-4.

[0183]

[0184] Korak 1. Sinteza intermedijera B-1. U rastvor BHT (191 g, 866 mmol) u toluenu (500 mL) dodat je AlMe3(2 M u toluenu, 216 mL, 433 mmol) na 10°C i rastvor je mešan 1 h. U smešu je dodat rastvor intermedijera A-2 (Teorijska masa: 44,6 g) u DCM (100 mL) na -78°C. Smeša je mešana na -78°C 1 h. EtMgBr (141 mL, 426 mmol) je dodat na -78°C i smeša je mešana na -78°C tokom 20 minuta. Dodata je zasićena limunska kiselina (1 L). Organska faza je odvojena, isprana fiziološkim rastvorom (600 mL), osušena preko Na2SO4i koncentrisana u vakuumu da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (PE:EtOAc = 50:1 do 30:1) da bi se dobio Intermedijer B-1 (27 g, 55%) kao žuta čvrsta supstanca.

[0185]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,35-5,25 (m, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,10-1,60 (m, 14H), 1,50-0,75 m, 17H), 0,58 (s, 3H).

[0186] Korak 2. Sinteza intermedijera B-2. U 9-BBN (200 mL, 0,5 M u THF, 100 mL) je dodat Intermedijer B-1 (13 g, 37,9 mmol) na 0°C pod N2. Smeša je zagrevana i mešana na 65°C tokom 2 sata, a zatim ohlađena na 10°C. Dodat je EtOH (46,5 g), a zatim vodeni rastvor NaOH (51 mL, 5 M) i H2O2(57 g, 30% u vodi) i dobijena smeša je mešana na 75°C tokom 1 h. Smeša je koncentrovana u vakuumu da bi se dobio rastvor (100 mL), koji je ekstrahovan sa EtOAc (2 × 150 mL), ispran sa NH4Cl (2 × 300 mL) i fiziološki rastvor (2 × 300 mL), osušeni preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen hromatografijom koloni silika gela (PE:EtOAc = 50:1 do 3:1) da bi se dobio Intermedijer B-2 (9.86 g, 72%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.

[0187]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,31-5,29 (m, 1H), 3,70-3,60 (m, 1H), 3,40-3,30 (m, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,10-1,90 (m, 3H), 1,75-1,65 (m, 1H), 1,65-1,55 (m, 2H), 1,50-1,26 (m, 6H), 1,25-0,95 (m, 15H), 0,90-0,75 (m, 6H), 0,70 (s, 3H), 1,75-1,65 (m, 1H), 0,90-0,75 (m, 6H), 0,70 (s, 3H).

[0188] Korak 3. Sinteza intermedijera B-3. U rastvor Intermedijera B-2 (9.86 g, 27,3 mmol) u CHCl3(100 mL) i piridina (20 mL) je dodat TsCl (15,6 g, 81,9 mmol) na 15°C. Smeša je mešana

1

na 15°C tokom 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu da bi se dobilo 60 mL smeše, koja je sipana u 600 mL vode da bi se dobio prljavo beli talog. Smeša je filtrirana, filter kolač je ispran vodom, rastvoren u DCM (150 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran, koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio Intermedijer B-3 kao prljavo bela čvrsta supstanca (9,9 g, 70%).

[0189]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,78 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7,34 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5,30-5,20 (m, 1H), 4,00-3,90 (m, 1H), 3,80-3,70 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,10- 1,90 (m, 3H), 1,75-1,60 (m, 6H), 1,55-1,30 (m, 5H), 1,25-0,95 (m, 13H), 0,90-0,80 (m, 5H), 0,65-0,50 (m, 3H), 1,25-0,95 (m, 13H), 0,90-0,80 (m, 5H), 0,65-0,50 (m, 3H).

[0190] Korak 4. Sinteza intermedijera B-4. U rastvor Intermedijera B-3 (9.9 g, 19,2 mmol) u DMF (150 mL) je dodat KI (15,2 g, 92,1 mmol) na 15°C. Smeša je zagrevana i mešana na 60°C tokom 2 sata. Dodat je natrijum benzensulfinat (9,43 g, 57,5 mmol) i smeša je mešana na 60°C tokom 2 sata. Smeša je sipana u vodu (200 mL) i dobijeni žuti talog je sakupljen filtracijom. Filterski kolač je ispran vodom (2 × 100 L), rastvoren u DCM (500 mL), ispran vodom (2 × 500 mL) i fiziološkim rastvorom (2 × 1 L), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio žuti čvrsti ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-35% EtOAc u PE) da bi se dobio Intermedijer B-4 (8 g, 89%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,95-7,88 (m, 2H), 7,68-7,62 (m, 1H), 7,61-7,53 (m, 2H), 5,30-5,22 (m, 1H), 3,20-3,08 (m, 1H), 2,91-2,79 (m, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,09-1,87 (m, 4H), 1,74-1,60 (m, 4H), 1,50-1,36 (m, 7H), 1,24-0,98 (m , 13H), 0,90-0,80 (m, 4H), 0,65 (s, 3H).

Primer 3. Sinteza intermedijera C-8.

[0191]

2

[0192] Korak 1. Sinteza intermedijera C-1. U rastvor Intermedijera A-1 (4 kg, 12,7 mol) u DCM (30 L) je dodat imidazol (1,72 kg, 25,4 mol) i TBSCl (2,86 kg, 19,0 mol) na 25°C. Posle mešanja na 25°C tokom 16 sati, dodata je voda (10 L) i organska faza je odvojena i koncentrovana da bi se dobio ostatak koji je triturisan sa MeOH (15 L) na refluksu da bi se dobio Intermedijer C-1 (5.02 kg, 92%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.

[0193]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,38-5,28 (m, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 3,57-3,41 (m, 1H), 2,33-2,11 (m, 2H), 2,10-1,94 (m, 2H), 2,10-1,94 (m, 2H), 5,38-5,28 (m, 1H), 1,90-1,61 (m, 8H), 1,60-1,38 (m, 6H), 1,28-1,03 (m, 4H), 1,00 (s, 3H), 0,98-0,91 (m, 1H), 0,89 (s, 9H), 0,58 (s, 3H), 0,06 (s, 6H).

[0194] Korak 2. Sinteza intermedijera C-2. U rastvor Intermedijera C-1 (1.69 kg, 3,94 mol) u THF (8 L) dodat je 9-BBN dimer (671 g, 2,75 mol) i dobijena smeša je mešana na 25°C pod N2tokom 1 h (primećeno je formiranje sivobelog taloga). Dodati su etanol (2,26 L, 39,4 mol) i NaOH (3,94 L, 5 M, 19,7 mol) i dobijeni bistri rastvor je tretiran ukapavanjem H2O2(3.94 L, 10 M, 39,4 mol) na 25°C (unutrašnja temperatura je podignuta do refluksa). Nakon što je dodavanje završeno, smeša je ohlađena na 25°C i mešana 16 sati, što je praćeno dodavanjem Na2SO3(2.5 L, 20% vodeni rastvor) i vode (5 L) na 25°C. Posle mešanja tokom 1 sata, smeša je ostavljena da se slegne do prozirnog donjeg sloja i gornjeg sloja suspenzije. Gornji sloj suspenzije je sakupljen i tretiran vodom (20 L). Smeša je mešana 15 minuta i filtrirana. Čvrsta supstanca je isprana vodom do pH < 9 da bi se dobio vlažni proizvod, koji je kombinovan sa dve druge serije proizvoda iz prethodne sinteze. Vlažni proizvod je rastvoren u DCM (100 L) i organski sloj je odvojen, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan do 20 L. Ostatak je direktno upotrebljen u sledećem koraku.

[0195]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,40-5,23 (m, 1H), 3,70-3,60 (m, 1H), 3,55-3,42 (m, 1H), 3,41-3,31 (m, 1H), 2,31-2,20 (m, 1H), 2,10-2 (m, 1H), 2,06-1,91 (m, 2H), 1,89-1,67 (m, 3H), 1,65-1,39 (m, 7H), 1,38-1,08 (m, 6H), 1,05 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,99-0,91 (m, 2H), 0,88 (s, 9H), 0,70 (s, 3H), 0,05 (s, 6H).

[0196] Korak 3. Sinteza intermedijera C-3. U rastvor Intermedijera C-2 (teorijska masa: 5,2 kg, 11,6 mol) u DCM (15 L) je dodat N-metil-imidazol (1,37 L, 17,4 mol) i TEA (3,2 L, 23,2 mol) na 25°C. TsCl (2,53 kg, 13,3 mol) je u porcijama dodat u gornji rastvor, održavajući unutrašnju temperaturu između 25-30°C. Reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 1 h. U smešu je dodata voda (10 L), limunska kiselina (20%, 1 L) i HCl (1 M) da bi se pH podesio na ~ 3. Organski sloj je odvojen, ispran vodom (2 × 10 L), NaHCO3(zasićeni vodeni rastvor. 5 L) i fiziološkim rastvorom (5 L), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobio Intermedijer C-3 (6.63 kg, 95% za 2 koraka) kao prljavo bela čvrsta supstanca.

[0197]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,78 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,37-5,25 (m, 1H), 3,96 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H), 3,79 (dd, J = 6,4, 9,2 Hz, 1H), 3,53-3,41 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,32-2,20 (m, 1H), 2,20-2,11 (m, 1H), 2,01-1,88 (m, 2H), 2,20-2,11 (m, 2H), 1,84-1,61 (m, 4H), 1,56-1,31 (m, 6H), 1,23-1,02 (m, 5H), 1,02-0,95 (m, 7H), 0,93-0,90 (m, 1H), 0,88 (s, 9H), 0,63 (s, 3H), 0,05 (s, 6H).

[0198] Korak 4. Sinteza intermedijera C-4. U rastvor Intermedijera C-3 (2.69 kg, 4,47 mol) u DMF (25 L) je dodat KI (1,48 g, 8,94 mol) na 70°C i smeša je mešana na 70°C tokom 1 h. Dodat je PhSO2Na (2,19 kg, 13,4 mol) i mešanje je nastavljeno na 70°C tokom 1 h. Smeša je sipana u vodu (50 L) i filtrirana. Filterski kolač je ispran vodom (2 × 10 L) da bi se dobio vlažni proizvod, koji je kombinovan sa dve druge serije iz prethodnih sinteza. Polovina vlažnog proizvoda je triturisana sa MeCN (20 L) na 80°C i ohlađena na 30°C. Postupak zagrevanja i hlađenja je ponovljen još dva puta, a ostatak je sakupljen filtracijom i dalje triturisan sa MeCN/toluenom (20 L, 10:1) na 80°C, filtriran, ispran sa MeCN (3 × 5 L), osušen u vakuumu da bi se dobio Intermedijer C-4 (2.21 kg) kao bela čvrsta supstanca. Druga polovina vlažnog proizvoda je triturisana sa MeCN (20 L) na 80°C i ohlađena na 50°C. Postupak zagrevanja i hlađenja je ponovljen još dva puta i talog je sakupljen filtracijom da bi se dobio Intermedijer C-4 (1.92 kg) kao prljavo bela čvrsta supstanca. Dobijeno je ukupno 4,13 kg proizvoda (prinos 67%).

[0199]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,00-7,82 (m, 2H), 7,69-7,61 (m, 1H), 7,60-7,49 (m, 2H), 5,37-5,20 (m, 1H), 3,57-3,39 (m, 1H), 3,14 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 2,85 (dd, J = 9,6, 14,0 Hz, 1H), 2,35-2,05 (m, 3H), 2,02-1,88 (m, 2H), 1,85-1,62 (m, 3H), 1,61-1,32 (m, 7H), 1,29-0,91 (m, 3H), 12H), 0,88 (s, 9H), 0,65 (s, 3H), 0,05 (s, 6H).

4

[0200] Korak 5. Sinteza intermedijera C-5. U rastvor Intermedijera C-4 (2.21 kg, 3,87 mol) u THF (10 L) je dodat TBAF.3H2O (1,87 kg, 5,92 mol). Smeša je zagrevana i mešana na 65°C tokom 1 h da bi se dobio bistar rastvor, koji je tretiran vodom (25 L) i mešan na 80°C tokom 2 h. Posle hlađenja, smeša je filtrirana i filter kolač je ispran vodom (3 × 10 L) i osušen na vazduhu da bi se dobilo Intermedijer C-5 (1.83 kg, sirovo) kao prljavo bela čvrsta supstanca.

[0201]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,98-7,88 (m, 2H), 7,69-7,61 (m, 1H), 7,60-7,51 (m, 2H), 5,40-5,28 (m, 1H), 3,58-3,44 (m, 1H), 3,14 (d , J= 13.2 Hz, 1H), 2,85 (dd, J = 9,6, 14,0 Hz, 1H), 2,36-2,18 (m, 2H), 2,18-2,04 (m, 1H), 2,03-1,90 (m, 2H), 1,89-1,79 (m, 2H), 1,78-1,68 (m, 2H), 1H), 1,62-1,48 (m, 6H), 1,38-0,84 (m, 14H), 0,65 (s, 3H).

[0202] Korak 6. Sinteza intermedijera C-6. U rastvor Intermedijera C-5 (50 g, 109 mmol) u THF (500 mL) je dodat Pd/C (vlažan, 10%, 11,7 g, 10,9 mmol) pod Ar. Nakon degaziranja tri puta sa N2, reakciona smeša je pročišćena tri puta sa H2. Reakciona smeša je mešana 72 h na 25°C u atmosferi vodonika (344,738 kPa (50 psi)). Formiranje željenog proizvoda i potrošnja polaznog materijala potvrđeni su NMR. Katalizator je uklonjen filtracijom i filtrat je koncentrovan da bi se dobio Intermedijer C-6 (39 g, sirovo) kao prljavo bela čvrsta supstanca, koja je korišćena u sledećem koraku direktno bez daljeg prečišćavanja.

[0203]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,85-7,82 (m, 2H), 7,58-7,55 (m, 1H), 7,52-7,47 (m, 2H), 3,54-3,47 (m, 1H), 3,09-3,04 (m, 1H), 2,80-2,74 (m, 1H), 2,03-1,83 (m, 2H), 1,63-1,46 (m, 2H), 1,30-1,21 (m, 8H), 1,20-1,17 (m, 7H), 1,16-1,10 (m, 6H), 1,09-0,92 (m, 2H), 0,72 (s, 3H), 0,60-0,48 (m, 4H).

[0204] Korak 7. Sinteza intermedijera C-7. U rastvor Intermedijera C-6 (196 g, 427 mmol) u DCM (2 L) je dodat PCC (137 g, 640 mmol) i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 2 h, zatim filtrirana i koncentrovana u vakuumu da bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu (DCM) da bi se dobio Intermedijer C-7 (145 g, 74%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,95-7,85 (m, 2H), 7,70-7,60 (m, 1H), 7,60-7,50 (m, 2H), 3,20-3,10 (m, 1H), 2,90-2,80 (m, 1H), 2,45-2,20 (m, 3H), 2,15-1,90 (m, 4H), 1,75-1,60 (m, 2H), 1,55-1,00 (m, 16H), 0,99 (s, 3H), 0,95-0,70 (m, 2H), 1,55-1,00 (m, 16H), 0,99 (s, 3H), 0,95-0,70 (m, 2H), 0,66 (s, 3H).

[0205] Korak 8. Sinteza intermedijera C-8. U rastvor BHT (499 g, 2,27 mmol) u anhidrovanom toluenu (1 L) pod N2na 0°C dodat je trimetilaluminijum (2 M u toluenu, 525 mL, 1,05 mmol) ukapavanjem. Smeša je mešana na 25°C tokom 1 sata i ohlađena na -70°C. Intermedijer C-7 (160 g, 350 mmol) u toluenu (500 mL) je dodat uz održavanje temperature ispod -60°C. Dobijena smeša je mešana na -70°C 1 sat. Ukapavanjem je dodat etilmagnezijum bromid (350 mL, 3,0 M u dietil etru, 1,05 mmol) održavajući temperaturu ispod -60°C i mešanje je nastavljeno na -70°C još 1 sat. Reakciona smeša je ugašena zasićenom limunskom kiselinom (2 L) na -70°C, zagrejana lagano do 25°C i ekstrahovana etil acetatom (500 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (200 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0%~30% EtOAc u PE) da bi se dobio Intermedijer C-8 (153 g, 90%) kao prljavo bela čvrsta supstanca. Mali uzorak ovog materijala (300 mg) je prečišćen rekristalizacijom iz MeCN (2 mL) da bi se dobilo Intermedijer C-8 (200 mg) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,95-7,85 (m, 2H), 7,70-7,60 (m, 1H), 7,60-7,50 (m, 2H), 3,20-3,10 (m, 1H), 2,90-2,80 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,95-1,85 (m, 1H), 1,75-1,60 (m, 3H), 1,55-1,40 (m, 6H), 1,40-1,15 (m, 11H), 1,15-0,95 (m, 7H), 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,81 (s, 3H), 0,65-0,55 (m, 4H).

[0206] LCMS Rt = 1.194 min u 2.0 min hromatografiji, 30-90 AB, čistoća 100%, MS ESI izrač. za C30H48O4S[M+H2O]<+>504, pronađeno 504.

Primer 4. Sinteza jedinjenja 1.

[0207]

[0208] Korak 1. Sinteza intermedijera 1-2. U suspenziju Me3SI (3,93 g, 19,3 mmol) u THF (20 mL) dodat je rastvor t-BuOK (3,33 g, 29,8 mmol) u THF (10 mL) pod N2na 15°C i dobijena suspenzija je mešana na 15°C tokom 30 minuta. Rastvor Intermedijera 1-1 (2 g, 14,9 mmol) u THF (5 mL) je dodat ukapavanjem na 15°C i smeša je mešana na 15°C tokom 16 sati. Smeša je ugašena zasićenim NH4Cl (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 × 20 mL). Kombinovane organske faze su osušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrovane da bi se dobio Intermedijer 1-2 (1.8 g, 82%) kao braon čvrsta supstanca.

[0209]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) 82,72 (s, 2H), 2,20-1,85 (m, 8H).

[0210] Korak 2. Sinteza intermedijara 1-3. U bocu koja sadrži THF (5 mL) dodat je n-BuLi (2,5 M, 1,59 mmol, 0,636 mL) pod N2na -70°C. Suspenzija A-6 (0.637 mmol, 300 mg) u THF (4 mL) je dodata ukapavanjem da bi se dobila svetlo žuta suspenzija. Posle mešanja na -70°C tokom 30 minuta, rastvor Intermedijera 1-2 (0.764 mmol, 113 mg) u THF (1 mL) je dodat ukapavanjem i reakcija je mešana na 15°C tokom 12 sati. Reakcija je ugašena zasićenim NH4Cl (30 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (10 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio Intermedijer 1-3 (400 mg, sirovo) kao svetlo žuta čvrsta supstanca, koja je korišćena direktno za sledeći korak.

[0211] Korak 3. Sinteza jedinjenja 1. U rastvor Intermedijera 1-3 (400 mg, 0,646 mmol) u MeOH (5 mL) je dodat Mg prah (930 mg, 38,76 mmol) na 60°C i smeša je mešana na 60°C tokom 16 sati. Reakcija je ugašena sa HCl (50 mL, 1N) i ekstrahovana sa DCM (2 × 30 mL). Kombinovane organske faze su osušene preko Na2SO4, filtrirane, koncentrovane i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-10% EtOAc u PE) da bi se dobilo 50 mg nečistog proizvoda, koji je prečišćen pomoću SFC (kolona: AD (250 mm<*>30mm, 5um), gradijent: 0-40% B (A= 0,05%NH3/H2O, B = MeOH); Brzina protoka (mL/min): 60) da bi se dobilo Jedinjenje 1 (32 mg, 10%) kao sivobela čvrsta supstanca.

[0212]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,31-5,29 (m, 1H), 2,43-2,40 (m, 1H), 2,20-2,02 (m, 4H), 2,00-1,73 (m, 5H), 1,72-1,61 (m, 5H), 1,60-1,46 (m, 10H), 1,45-1,22 (m, 3H), 1,21-1,06 (m, 8H), 1,05-0,96 (m, 3H), 0,95-0,90 (m, 5H), 0,68 (s, 3H), 1,60-1,46 (m, 10H), 1,45-1,22 (m, 3H), 1,05-0,96 (m, 3H). ). LCMS Rt = 1,256 min u 2,0 min hromatografiji, 30-90AB ELSD, čistoća 100%, MS ESI izrač. za C30H45F2[M+H-2H2O]<+>443, pronađeno 443.

Primer 5. Sinteza jedinjenja 2.

[0213]

[0214] Korak 1. Sinteza intermedijera 2-2. U rastvor Me3SI (13,4 g, 66,1 mmol) u DMSO (100 mL) je dodat NaH (2,63 g, 66,1 mmol, 60%) u porcijama na 0°C. Posle mešanja na 25°C tokom 30 min, rastvor Intermedijera 2-1 (5 g, 50,9 mmol) u 50 ml DMSO je dodat ukapavanjem i smeša je mešana na 25°C tokom 1 h, sipana u ledenu vodu (300 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 × 100 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (100 mL), osušene preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE/EtOAc = 10/1) da bi se dobio Intermedijer 2-2 (0.6 g, 10%) kao bezbojno ulje.

[0215]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) 82,59 (s, 2H), 1,78-1,71 (m, 4H), 1,59-1,51 (m, 6H).

[0216] Korak 2. Sinteza intermedijera 2-3. U bocu koja sadrži THF (4 mL) pod N2na -70°C je dodat n-BuLi (2,5 M, 3,17 mmol, 1,26 mL, 2,5 ekv.) nakon čega je ukapavanjem dodata suspenzija A-6 (600 mg, 1,27 mmol) u THF (6 mL). Posle mešanja na -70°C tokom 30 min, dodat je rastvor Intermedijera 2-2 (227 mg, 2,03 mmol). Reakcija je mešana na 25°C tokom 16 sati, sipana u ledenu vodu (100 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 × 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (30 mL), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE/EtOAc = 5/1) da bi se dobio Intermedijer 2-3 (400 mg, nečisto) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LCMS Rt = 1,066 min u hromatografiji od 1,5 min, 5-95 AB, MS ESI izrač. za C36H53O3S [M+H-H2O]<+>565, pronađeno 565.

[0217] Korak 3. Sinteza jedinjenja 2. U rastvor Intermedijera 2-3 (400 mg, 0,69 mmol) u 10 mL suvog metanola, navoja magnezijuma (492 mg, 20,5 mmol) (aktivirano sa 0,5% vodenog rastvora HCl, vode, suvog etanola i MTBE) i NiCl2(44.4 mg, 0,34 mmol) dodato je pod N2i reakcija je mešana na 50°C 1 h. Reakcija je ugašena na 10°C dodavanjem ukapavanjem 2M HCl (50 mL) do potpunog rastvaranja svih čvrstih materija. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (50 mL) i organski sloj je ispran zasićenim NaHCO3(50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE/EtOAc = 10/1) da bi se dobilo Jedinjenje 2 (42 mg, 14%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.

[0218]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,31-5,30 (m, 1H), 2,44-2,41 (m, 1H), 2,02-1,93 (m, 3H), 1,86-1,58 (m, 6H), 1,52-1,36 (m, 16H), 1,32-1,25 (m, 3H), 1,18-1,07 (m, 9H), 1,03-0,92 (m, 8H), 0,68 (s, 3H). LCMS Rt= 1.353 min u 2.0 min hromatografiji, 30-90 AB, MS ESI izrač. za C30H47[M+H-2H2O]<+>407, pronađeno 407.

Primer 6. Sinteza jedinjenja 3.

[0219]

[0220] Korak 1. Sinteza intermedijera 3-2. U smešu trimetilsulfoksonijum jodida (47,1 g, 231 mmol) u 100 mL DMSO dodat je NaH (9,23 g, 60% u mineralnom ulju, 231 mmol) u porcijama na 10°C pod N2. Smeša je mešana na 10°C tokom 30 minuta. Intermedijer 3-1 (15 g, 178 mmol) u DMSO (50 mL) je doavan ukapavanjem ispod 15°C i reakciona smeša je mešana na 15°C tokom 20 sati. Reakcija je ugašena na 10°C sa vodom (200 mL) i ekstrahovana sa MTBE (2 × 300 mL). Kombinovane organske faze su isprane vodom (2 × 400 mL), fiziološkim rastvorom (200 mL), osušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrovane u vakuumu da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu (DCM) da bi se dobio Intermedijer 3-2 (11 g, nečisto) kao bezbojno ulje.

[0221]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) 82,83 (s, 2H), 1,95-1,77 (m, 4H), 1,74-1,60 (m, 4H).

[0222] Korak 2. Sinteza intermedijara 3-3. U bocu koja sadrži THF (4 mL) pod N2na -70°C dodat je n-BuLi (2,5 M, 5,30 mmol, 2,11 mL), nakon čega je u kapima dodavana suspenzija A-6 (2.12 mmol, 1 g) u THF (10 mL). Posle mešanja na -70°C tokom 30 minuta, dodat je rastvor Intermedijera 3-2 (4.24 mmol, 416 mg) u THF (4 mL) i reakcija je mešana na -70°C tokom 10 minuta i na 25°C tokom 16 sati. Reakcija je ugašena vodom (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 × 50 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (100 mL), osušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrovane u vakuumu da bi se dobio Intermedijer 3-3 (1.2 g, sirovo) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS Rt = 1,161 min & 1,222 min u 2,0 min hromatografiji, 30-90 AB, 28%, MS ESI izrač. za C35H52O4SNa [M+Na]<+>591, pronađeno 591.

[0223] Korak 3. Sinteza jedinjenja 3. U rastvor Intermedijera 3-3 (1.2 g, 2,10 mmol) u 50 mL suvog MeOH i 25 mL THF, dodati su navoji magnezijuma (3,06 g, 126 mol) (aktivirani sa 0,5% vodenog rastvora HCl, vodom, suvim etanolom i MTBE) i NiCl2(54.4 mg, 0,42 mmol) pod N2na 50°C da započne kontinuirano stvaranje vodonika. Reakcija je ugašena na 10°C dodavanjem 1 M HCl (200 mL) do potpunog rastvaranja svih čvrstih materija. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 × 200 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim NaHCO3(500 mL), fiziološkim rastvorom (500 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobilo Jedinjenje 3 (600 mg, sirov), koje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela (PE/EtOAc = 5/1) da bi se dobio proizvod (150 mg, nečist) u vidu sivobele čvrste supstance. Nečisti proizvod je prečišćen pomoću SFC (kolona: AD (250 mm<*>30mm,5um); Stanje: Baza-ETOH, 40%B; Brzina protoka (ml/min): 60 mL/min) da bi se dobilo 30 mg proizvoda. Proizvod je ispran sa n-heksanom (5 mL) da bi se dobilo Jedinjenje 3 (3 mg, 0,3%).

[0224]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,34-5,28 (m, 1H), 2,46-2,35 (m, 1H), 2,05-1,93 (m, 3H), 1,89-1,59 (m, 12H), 1,53-1,24 (m, 11H) 1,21-0,99 (m, 13H), 0,96-0,89 (m, 4H), 0,68 (s, 3H).

[0225] LCMS Rt = 1,161 min & 1,295 min u 2,0 min hromatografiji, 30-90 AB_E, MS ESI izrač. za C29H45[M+H-2H2O]<+>393, pronađeno 393.

Primer 7. Sinteza jedinjenja 4.

[0226]

[0227] Korak 1. Sinteza intermedijera 4-2. U rastvor Intermedijera 4-1 (1 g, 14,6 mmol) u DCM (30 mL) je dodat m-CPBA (3,77 g, 21,9 mmol) i smeša je mešana na 25°C tokom 16 sati. Reakciona smeša je filtrirana, a filtrat je destilovan u vakuumu da bi se dobio rastvor Intermedijera 4-2 u DCM. Rastvor je destilovan pod normalnim pritiskom da bi se dobio rastvor Intermedijera 4-2 (5 g, 2% rastvor u DCM izračunato iz<1>HNMR, 8% prinos izračunato iz HNMR).

[0228]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) 82,67 (s, 2H), 2,54-2,43 (m, 2H), 2,30-2,20 (m, 2H), 1,89-1,72 (m, 2H).

[0229] Korak 2. Sinteza intermedijera 4-3. U rastvor n-BuLi (2,5 M u heksanu, 1,1 mL, 2,65 mmol) u anhidrovanom THF (8 mL) pod azotom na -78°C, A-6 (500 mg, 1,06 mmol) je dodat u jednoj porciji i smeša je mešana na -78°C tokom 0,5 h. Rastvor Intermedijera 4-2 (5 g, 2% u DCM, 1,18 mmol) je dodat ukapavanjem u gornju smešu i reakcija je postepeno zagrejana do 15°C. Posle mešanja tokom 16 sati, reakcija je ugašena zasićenim NH4Cl (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAC (3 × 30 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gele (PE:EtOAc = 9:1) da bi se dobio Intermedijer 4-3 (100 mg, 17%) kao sivobela čvrsta supstanca. LCMS Rt = 1,131 min u 2,0 min hromatografiji, 30-90 AB, MS ESI izrač. za C34H49O3S [M+H-H2O]<+>537, pronađeno 537.

[0230] Korak 3. Sinteza jedinjenja 4. U rastvor Intermedijera 4-3 (100 mg, 0,180 mmol) u anhidrovanom MeOH (5 mL) pod azotom je dodat magnezijum u prahu (260 mg, 10,7 mmol). Smeša je mešana na 60°C tokom 2 sata, ohlađena do sobne temperature, neutralizovana sa 1 M HCl i ekstrahovana sa EtOAc (4 × 20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (40 mL) i fiziološkim rastvorom (40 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (PE:EtOAc = 10:1) da bi se dobio ostatak, koji je triturisan sa n-heksanom da bi se dobilo Jedinjenje 4 (23 mg, 31%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.

[0231]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,34-5,26 (m, 1H), 2,46-2,37 (m, 1H), 2,09-1,57 (m, 14H), 1,54-1,23 (m, 11H), 1,21-1,05 (m, 8H), 19,04 (m, 8H), 0,69 (s, 3H). LCMS Rt = 1,230 min u 2,0 min hromatografiji, 30-90 AB, MS ESI izrač. za C28H43[M+H-2H2O]<+>379, pronađeno 379.

Primer 8. Sinteza jedinjenja 5.

[0232]

[0233] Korak 1. Sinteza intermedijera 5-2. U smešu trimetilsulfoksonijum jodida (28,3 g, 139 mmol) u DMSO (60 mL) dodat je NaH (5,55 g, 60% u mineralnom ulju, 139 mmol) u porcijama na 5°C pod N2i smeša je mešana na 5°C tokom 30 minuta. Dihidrofuran-3(2H)-on (10 g, 116 mmol) u DMSO (40 mL) je dodat ukapavanjem uz održavanje temperature ispod 15°C i dobijena smeša je mešana na 15°C tokom 20 sati. Reakcija je ugašena na 10°C sa vodom (200 mL) i ekstrahovana sa MTBE (2 × 200 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (200 mL), osušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrovane, a ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0%~40% EtOAc u PE) da bi se dobio Intermedijer 5-2 (100 mg, 1%) kao bezbojno ulje.

[0234]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,12-3,93 (m, 3H), 3,68 (d, J= 10.4Hz, 1H), 3,05 (d, J= 4.4Hz, 1H), 2,96 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 2,37-2,25 (m, 1H), 2,02-1,92 (m, 1H).

[0235] Korak 2. Sinteza intermedijera 5-3. U bocu koja sadrži THF (2 mL) pod N2na -78°C dodat je n-BuLi (0,9 mL, 2,22 mmol, 2,5 M), a zatim suspenzija A-6 (300 mg, 0,637 mmol) u THF (4 mL), dajući svetlo žutu suspenziju. Posle mešanja na -78°C tokom 30 min, dodat je rastvor Intermedijera 5-2 (100 mg, 1,01 mmol) u THF (2 mL) i reakcija je mešana na -78°C

1

tokom 10 minuta i na 15°C tokom 16 sati. Reakcija je ugašena zasićenim NH4Cl (20 mL), ekstrahovana sa EtOAc (3x 20 mL) i kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (50 mL), osušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrovane da bi se dobio sirov Intermedijer 5-3 (300 mg) kao žuta čvrsta supstanca, koja je direktno korišćena u sledećem koraku. LCMS Rt = 0,907 min u 1,5 min hromatografiji, 5-95 AB, MS ESI izrač. za C34H49O4S [M+H-H2O]<+>553, pronađeno 553.

[0236] Korak 3. Sinteza jedinjenja 5. U rastvor Intermedijera 5-3 (300 mg, 0,525 mmol) u 20 mL suvog MeOH pod N2, dodati su navoji magnezijuma (127 mg, 5,24 mmol) (aktivirani sa 0,5% vodenog rastvora HCl, vodom, suvim EtOH i MTBE) i NiCl2(13.6 mg, 0,10 mmol) uz mešanje na 55°C da bi se započelo kontinuirano stvaranje vodonika. Nakon dodavanja četiri serije od 127 mg navoja magnezijuma, većina početnog materijala je potrošena. Reakcija je ugašena dodavanjem 2M HCl (50 mL) do potpunog rastvaranja svih čvrstih materija. Smeša je ekstrahovana sa DCM (3 × 20 mL) i kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (50 mL), osušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0%~50% EtOAc u PE) da bi se dobilo Jedinjenje 5 (34 mg, 15 %) kao prljavo bela čvrsta supstanca.

[0237]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,37-5,24 (m, 1H), 4,08-3,98 (m, 1H), 3,94-3,84 (m, 1H), 3,74-3,65 (m, 1H), 3,59-3,51 (m, 1H), 2,48-2,37 (m, 1H), 2,06-1,67 (m, 9H), 1,66-1,38 (m, 13H), 1,34-1,07 (m, 8H), 1,06-0,90 (m, 7H), 0,68 (s, 3H). LCMS Rt = 1,111 min u 2 min hromatografiji, 30-90AB_E, MS ESI izrač. za C30H49O3NNa [M+MeCN+Na]<+>494, pronađeno 494.

Primer 9. Priprema jedinjenja 5-A i 5-B

[0238]

[0239] Racemsko Jedinjenje 5 (1.4g) je prečišćeno pomoću SFC (kolona: AD (250 mm<*>30mm,5um)); Stanje: 0,1% NH3H2O IPA; Gradijent 40%B; Vreme gradijenta (min):30; Brzina protoka (ml/min): 60.) da bi se dobilo Jedinjenje 5-A (350 mg, 15%) kao sivobela čvrsta supstanca i Jedinjenje 5-B (310 mg, 14%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.

2

Jedinjenje 5-A

[0240]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,33-5,28 (m, 1H), 4,10-4,00 (m, 1H), 3,93-3,85 (m, 1H), 3,69 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 3,54 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 2,46-2,38 (m, 1H), 2,04-1,88 (m, 5H), 1,87-1,56 (m, 9H), 1,53-1,23 (m, 7H), 1,21-1,09 (m, 7H), 1,08-0,89 (m, 9H), 0,68 (s, 3H).

[0241] LCMS Rt = 1,091 min u 2 min hromatografiji, 30-90AB_E, čistoća 100%, MS ESI izrač. za C28H46O3Na [M+Na]<+>453, pronađeno 453.

Jedinjenje 5-B

[0242]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,32-5,28 (m, 1H), 4,10-4,00 (m, 1H), 3,93-3,85 (m, 1H), 3,70 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,45-2,39 (m, 1H), 2,04-1,83 (m, 6H), 1,81-1,63 (m, 4H), 1,61-1,54 (m, 5H), 1,52-1,37 (m, 6H), 1,61-1,54 (m, 6H), 1,26-1,08 (m, 8H), 1,05-0,92 (m, 8H), 0,68 (s, 3H).

[0243] LCMS Rt = 1,093 min u 2 min hromatografiji, 30-90AB_E, čistoća 100%, MS ESI izrač. za C28H43O [M+H-2H2O]<+>395, pronađeno 395.

Primer 10. Sinteza jedinjenja 6.

[0244]

[0245] Korak 1. Sinteza intermedijera 6-2. U smešu trimetilsulfoksonijum jodida (12,2 g, 59,8 mmol) u DMSO (40 mL) na 5°C pod N2u porcijama je dodat NaH (2,38 g, 60% u mineralnom ulju, 59,8 mmol) i smeša je mešana na 5°C tokom 30 minuta. Intermedijer 6-1 (5 g, 49,9 mmol) u DMSO (40 mL) je dodat u kapima uz održavanje temperature ispod 15°C i reakciona smeša je mešana na 15°C tokom 20 sati. Reakcija je ugašena na 10°C sa vodom (200 mL) i ekstrahovana sa MTBE (2 × 200 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (200 mL), osušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrovane, a rezultujući ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0%~50% EtOAc u PE) da bi se dobio Intermedijer 6-2 (1.5 g, 26 %) kao bezbojno ulje.

[0246]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) 53,93-3,76 (m, 4H), 2,69 (s, 2H), 1,94-1,81 (m, 2H), 1,58-1,48 (m, 2H).

[0247] Korak 2. Sinteza intermedijera 6-3. U bocu koja sadrži THF (5 mL) pod N2na -78°C, dodat je n-BuLi (2,96 mL, 7,42 mmol, 2,5 M), nakon čega je u kapima dodavana suspenzija A-6 (1 g, 2,12 mmol) u THF (10 mL) da bi se dobila svetlo žuta suspenzija. Posle mešanja na -78°C tokom 30 min, dodat je rastvor Intermedijera 6-2 (483 mg, 4.24 mmol) u THF (5 mL) i reakcija je mešana na -78°C tokom 10 min i na 15°C tokom 16 sati. Reakcija je ugašena zasićenim NH4Cl (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 × 30 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (50 mL), osušene preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirane i koncentrovane da bi se dobio sirov Intermdijer 6-3 (1 g) kao žuta čvrsta supstanca, koja je direktno korišćena u sledećem koraku. LCMS Rt = 2,423 min u 3,0 min hromatografiji, 10-80 AB, MS ESI izrač. za C35H52O5SNa [M+Na]<+>607, pronađeno 607.

[0248] Korak 3. Sinteza jedinjenja 6. U rastvor Intermdijera 6-3 (1 g, 1,70 mmol) u 20 mL anhidrovanog MeOH pod N2, dodati su navoji magnezijuma (410 mg, 16,9 mmol) (aktivirani sa 0,5% vodenog rastvora HCl, vode, anhidrovanog etanola i MTBE) i NiCl2(44.0 mg, 0,34 mmol) uz mešanje na 55°C da bi se započelo kontinuirano stvaranje vodonika. Nakon što su dodate četiri serije navoja magnezijuma (ukupno 410 mg), reakcija je ugašena na 10°C dodavanjem u kapima 2M HCl (80 mL) do potpunog rastvaranja svih čvrstih materija. Smeša je ekstrahovana sa DCM (3 × 50 mL) i kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (80 mL), osušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrovane. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0%~70% EtOAc u PE) da bi se dobilo Jedinjenje 6 (200 mg, 26%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.

[0249]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,24-5,15 (m, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,02 (s, 1H), 3,64-3,47 (m, 4H), 2,30-2,23 (m, 1H), 2,00-1,75 (m, 5H), 2,00-1,75 (m, 5H), 5.24-5.15 (m, 1H), ), 1,70-1,24 (m, 14H), 1,20-0,83 (m, 18H), 0,63 (s, 3H). LCMS Rt = 2,043 min u 3,0 min hromatografiji, 10-80 AB, MS ESI izrač. za C29H45O [M+H-2H2O]<+>409, pronađeno 409.

Primer 11. Sinteza jedinjenja 7.

4

[0251] Korak 1. Sinteza intermedijera 7-2. U rastvor trimetilsulfoksonijum jodida (26,5 g, 130 mmol) u 50 mL DMSO na 10°C pod N2u porcijama je dodat NaH (5,18 g, 60% u mineralnom ulju, 130 mmol) i smeša je mešana na 10°C tokom 30 minuta. Intermedijer 7-1 (20 g, 100 mmol) u DMSO (50 mL) je dodat ukapavanjem uz održavanje temperature ispod 15°C i mešanje je nastavljeno na 15°C tokom 20 sati. Reakcija je ugašena na 10°C sa vodom (200 mL) i ekstrahovana sa MTBE (2 × 300 mL). Kombinovane organske faze su isprane vodom (2 × 400 mL), fiziološkim rastvorom (200 mL), osušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrovane u vakuumu da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE:EtOAc = 6:1) da bi se dobio Intermedijer 7-2 (15 g, 70%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.

[0252]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) 53,77-3,66 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 2,69 (s, 2H), 1,86-1,72 (m, 2H), 1,52-1,39 (m, 11H).

[0253] Korak 2. Sinteza intermedijera 7-3. U rastvor n-BuLi (2,5 M u heksanu, 4,2 mL, 10,6 mmol) u anhidrovanom THF (20 mL) na -70°C pod azotom dodat je A-6 (2 g, 4,24 mmol) u jednoj porciji i smeša je mešana na -70°C tokom 30 minuta. Dodat je Intermedijer 7-2 (1.80 g, 8,48 mmol) i dobijena smeša je postepeno zagrejana do 15°C i mešana dodatnih 16 sati. Reakcija je ugašena zasićenim NH4Cl (30 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (3 × 40 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (PE:THF = 5:1) da bi se dobio Intermedijer 7-3 (2.3 g, 79%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.

[0254]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,96-7,87 (m, 2H), 7,72-7,55 (m, 3H), 5,31-5,24 (m, 1H), 4,00-3,83 (m, 2H), 3,43-3,32 (m, 1H), 3,30-3,06 (m, 2H), 2,44-2,24 (m, 2H), 1,99-1,87 (m, 3H), 1,80-1,50 (m, 11H), 1,49-1,42 (m, 12H), 1,40-1,25 , 4H), 1,18-0,80 (m, 15H), 0,43 (s, 3H).

[0255] Korak 3. Sinteza intermedijera 7-4. U rastvor Intermedijera 7-3 (2.3 g, 3,36 mmol) i nikl(II) hlorida (435 mg, 3,36 mmol) u anhidrovanom MeOH (30 mL) i THF (10 mL) pod azotom na 45°C dodat je jedan deo navoja magnezijuma (3,25 g, 134). mmol). Unutrašnja temperatura je porasla na 60°C i primećeno je snažno razvijanje gasa. Smeša je mešana na 60°C tokom 3 sata, hlađena do sobne temperature, ugašena sa 1 M HCl (100 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 × 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim NaHCO3(100 mL) i fiziološkim rastvorom (100 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (PE:THF = 6:1) da bi se dobio Intermedijer 7-4 (1.1 g, 60%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.

[0256]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,34-5,27 (m, 1H), 3,91-3,66 (m, 2H), 3,23-3,07 (m, 2H), 2,47-2,38 (m, 1H), 2,03-1,91 (m, 3H), 1,88-1,65 (m, 4H), 1,60-1,54 (m, 4H), 1,47-1,42 (m, 12H), 1,38-1,24 (m, 4H), 1,20-0,97 (m, 14H), 0,97-0,77 , 7H), 0,68 (s, 3H).

[0257] Korak 4. Sinteza jedinjenja 7. U rastvor Intermedijera 7-4 (1 g, 1,83 mmol) u EtOAc (8 mL) i DCM (8 mL) su dodati etanol (843 mg, 18,3 mmol) i acetil hlorid (1,43 g, 18,3 mmol). Smeša je mešana na 15°C tokom 16 sati. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i osušena u vakuumu da bi se dobio sirov proizvod (720 mg), koji je triturisan sa metanolom da bi se dobio hidrohlorid Jedinjenja 7 (260 mg, 30%) kao sivobela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,70-8,38 (m, 1H), 5,24-5,15 (m, 1H), 4,52-4,24 (m, 2H), 3,11-2,94 (m, 4H), 2,35-2,25 (m, 1H), 1,78-1 (m, 4H), 1,71-1,50 (m, 8H), 1,47-1,31 (m, 7H), 1,28-0,98 (m, 8H), 0,97-0,86 (m, 10H), 0,65 (s, 3H). LCMS Rt = 1,054 min u 2,0 min hromatografiji, 10-80 AB, MS ESI izrač. za C29H50NE2[M+H]<+>444, pronađeno 444.

Primer 12. Sinteza jedinjenja 8.

[0258]

[0259] U suspenziju hidrohlorida Jedinjenja 7 (50 mg, 0,104 mmol) u DCE (4 mL) je dodat Et3N (21,0 mg, 0,208 mmol), paraformaldehid (18,7 mg, 0,208 mmol) i NaBH3CN (16.3 mg, 0.260 mmol) i smeša je mešana na 25°C tokom 16 sati. Reakciona smeša je neutralizovana sa 1 M HCl i prečišćena preparativnom HPLC (kolona: DuraShell 150<*>25mm<*>5um. Pokretna faza: A: Voda (0,1% TFA), B: ACN. Gradijent: 35-60% B, 25 min. Brzina protoka: 30 mL/min) da bi se dobilo Jedinjenje 8 (3 mg, 6%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.

[0260]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,34-5,26 (m, 1H), 3,44-3,32 (m, 2H), 3,19-3,04 (m, 2H), 2,78 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 2,48-2,37 (m, 1H), 2,16-1,92 (m, 5H), 1,86-1,56 (m, 9H), 1,51-1,35 (m, 7H), 1,31-1,04 (m, 10H), 1,04-0,87 (m, 8H), 0,67 (s, 3H). LCMS Rt = 0,748 min u 2,0 min hromatografiji, 30-90 AB, MS ESI izrač. za C30H52NE2[M+H]<+>458, pronađeno 458.

Primer 13. Sinteza jedinjenja 9.

[0261]

[0262] U suspenziju hidrohlorida Jedinjenja 7 (50 mg, 0,104 mmol) u DCM (4 mL) je dodat Et3N (31,5 mg, 0,312 mmol) i AcCl (16,3 mg, 0,208 mmol) i smeša je mešana na 25°C tokom 16 sati. Reakciona smeša je neutralizovana sa 1 M HCl i prečišćena preparativnom HPLC (kolona: DuraShell 150<*>25mm<*>5um. Pokretna faza: A: Voda (0,1% TFA), B: ACN. Gradijent: 51-76% B, 25 min. Brzina protoka: 30 mL/min) da bi se dobilo Jedinjenje 9 (15 mg, 30%) kao sivobela čvrsta supstanca.

[0263]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,35-5,25 (m, 1H), 4,43-4,27 (m, 1H), 3,65-3,38 (m, 2H), 3,12-2,94 (m, 1H), 2,48-2,37 (m, 1H), 2,11 (s, 11H), 1,89-1,57 (m, 6H), 1,52-1,21 (m, 9H), 1,20-1,03 (m, 8H), 1,03-0,89 (m, 8H), 0,68 (s, 3H). LCMS Rt = 1,036 min u hromatografiji od 2,0 min, 30-90 AB, MS ESI izrač. za C31H52NE3[M+H]<+>486, pronađeno 486.

Primer 14. Sinteza jedinjenja 10.

[0264]

[0265] Korak 1. Sinteza intermedijara 10-2. U suspenziju t-BuOK (3,53 g, 31,6 mmol) u THF (30 mL) dodat je Me3SI (4,18 g, 20,5 mmol) pod N2i suspenzija je mešana na 15°C 30 min. Rastvor Intermedijera 10-1 (2 g, 15,8 mmol) u 10 ml THF je dodat ukapavanjem i mešanje je nastavljeno na 15°C tokom 16 sati. Reakcija je ugašena zasićenim NH4Cl (100 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (3 × 150 mL). Kombinovane organske faze su osušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrovane u vakuumu da bi se dobio Intermedijer 10-2 (1.8 g, 81%) kao žuta tečnost.

[0266]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,58 (s, 2H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,70-1,55 (m, 2H), 1,54-1,45 (m, 3H), 1,40-1,30 (m, 2H), 1,00- 0,90 (m, 6H).

[0267] Korak 2. Sinteza intermedijera 10-3. U bocu koja sadrži THF (0,5 mL) pod N2na -70°C je dodat n-BuLi (1,05 mL, 2,5 M, 2,65 mmol), nakon čega je u kapima dodavana suspenzija Intermedijera A-6 (500 mg, 1,06 mmol) u THF (1 mL) da bi se dobila svetlo žuta suspenzija. Posle mešanja na -70°C tokom 30 min, rastvor Intermedijera 10-2 (178 mg, 1.27 mmol) u THF (1 mL) je dodat ukapavanjem i reakcija je mešana na 15°C tokom 12 sati. Reakcija je ugašena zasićenim NH4Cl (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 × 10 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio Intermedijer 10-3 (500 mg, sirovo) kao žuta čvrsta supstanca, koja je korišćena direktno za sledeći korak.

[0268] Korak 3. Sinteza jedinjenja 10. U rastvor Intermedijera 10-3 (500 mg, 0,818 mmol) i nikl (II) hlorida (26,4 mg, 0,204 mmol) u suvom metanolu pod N2(20 mL) je dodat magnezijum u prahu (794 mg, 32,7 mmol) uz mešanje na 50°C da bi se započelo kontinuirano stvaranje vodonika. Posle mešanja na 60°C tokom 1 sata, reakcija je ugašena na 10°C dodavanjem u kapima 2M HCl (100 mL) do potpunog rastvaranja svih čvrstih materija. Posle ekstrakcije sa EtOAc (2 × 150 mL), kombinovani organski slojevi su isprani zas. vodenim rastvorom NaHCO3(300 mL), fiziološkim rastvorom (300 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobila žuta čvrsta supstanca, koja je prečišćena hromatografijom na silika gelu (PE/THF = 4/1) da bi se dobilo 150 mg bele čvrste supstance. 72 mg čvrste supstance je prečišćeno pomoću SFC (kolona: AD (250 mm<*>30mm,10um)), gradijent: 55-55% B (A= 0,1%NH3/H2O, B= EtOH), brzina protoka: 80 mL/min) da bi se dobilo Jedinjenje 10 (39 mg) kao prljavo bela čvrsta supstanca.

[0269]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,35-5,30 (m, 1H), 2,45-2,40 (m, 2H), 2,10-1,95 (m, 3H), 1,90-1,65 (m, 7H), 1,60-1,40 (m, 14H), 1,39-1,10 (m, 11H), 1,09-1,00 (m, 4H), 0,09-0,88 (m, 6H), 0,87 (s, 3H), 0,67 (m, 3H).

[0270] LCMS Rt = 1,481 min u 2,0 min hromatografiji, 30-90 AB, čistoća 100%, MS ESI izrač. za C32H51[M+H-2H2O]-435, pronađeno 435.

Primer 15. Sinteza jedinjenja 11.

[0271]

[0272] Korak 1. Sinteza intermedijara 11-2. U smešu trimetilsulfoksonijum jodida (12,2 g, 59,8 mmol) u DMSO (40 mL) dodat je NaH (2,38 g, 60% u mineralnom ulju, 59,8 mmol) u porcijama na 5°C pod N2i smeša je mešana na 5°C tokom 30 minuta. Intermedijer 11-1 (5 g, 49,9 mmol) u DMSO (40 mL) je dodat ukapavanjem uz održavanje temperature ispod 15°C i mešanje je nastavljeno na 15°C tokom 20 sati. Reakcija je ugašena na 10°C sa vodom (200 mL) i ekstrahovana sa DCM (2 × 200 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (200 mL), osušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0%~50% EtOAc u PE) da bi se dobio Intermedijer 11-2 (2 g, 35%) kao bezbojno ulje.

[0273]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,81-3,60 (m, 3H), 3,49 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,73-2,65 (m, 2H), 2,03-1,82 (m, 2H), 1,81-1,62 (m, 2H).

[0274] Korak 2. Sinteza intermedijera 11-3. U bocu koja sadrži THF (3 mL) pod N2na -78°C dodat je n-BuLi (1,48 mL, 3,71 mmol, 2,5 M), nakon čega je u kapima dodavana suspenzija Intermedijera A-6 (500 mg, 1,06 mmol) u THF (5 mL) da bi se dobila svetlo žuta suspenzija. Posle mešanja na -78°C tokom 30 min, dodat je rastvor Intermedijera 11-2 (362 mg, 3,18 mmol) u THF (2 mL) i reakcija je mešana na -78°C tokom 10 min i na 15°C tokom 16 sati. Reakcija je ugašena vodenim rastvorom NH4Cl (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 × 30 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (50 mL), osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane da bi se dobilo sirovi Intermedijer 11-3 (500 mg) kao žuta čvrsta supstanca, koja je direktno korišćena u sledećem koraku.

[0275] LCMS Rt = 0,939 min u hromatografiji od 1,5 min, 5-95 AB, čistoća 79%, MS ESI izrač. za C35H51O4S [M+H-H2O]<+>567, pronađeno 567.

[0276] Korak 3. Sinteza jedinjenja 11. U rastvor Intermedijera 11-3 (500 mg, 0,85 mmol) u 20 mL suvog MeOH pod N2, dodati su navoji magnezijuma (828 mg, 34,1 mmol) (aktivirano sa 0,5% vodenog rastvora HCl, vodom, suvim etanolom i MTBE) i NiCl2(22 mg, 0,17 mmol) uz mešanje na 55°C da bi se započelo kontinuirano stvaranje vodonika. Nakon dodavanja dve serije navoja magnezijuma (828 mg), većina polaznog materijala je potrošena. Reakciona smeša je ugašena na 10°C dodavanjem 2M HCl (40 mL) do potpunog rastvaranja svih čvrstih materija. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa DCM (3 × 50 mL) i kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (80 mL), osušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrovane. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0%~20% MeOH u DCM) da bi se dobio sirovi proizvod, koji je rekristalizovan iz MeCN (20 mL) da bi se dobilo Jedinjenje 11 (150 mg, 40%) kao bela čvrsta supstanca.

[0277]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,25-5,22 (m, 1H), 3,84-3,75 (m, 1H), 3,50-3,40 (m, 1H), 3,36-3,21 (m, 2H), 2,39-2,32 (m, 1H), 2,19-2,14 (m, 1H), 1,96-1,86 (m, 3H), 1,85-1,51 (m, 6H), 1,49-1,40 (m, 3H), 1,44-1,26 (m, 8H), 1,25-1,14 (m , 2H), 1,13-0,97 (m, 8H), 0,96-0,82 (m, 8H), 0,61 (s, 3H).

[0278] LCMS Rt = 1,226 min u 2 min hromatografiji, 30-90AB_E, čistoća 100%, MS ESI izrač. za C29H45O [M+H-2H2O]<+>409, pronađeno 409.

Primer 16. Sinteza jedinjenja 12.

[0279]

[0280] Korak 1. Sinteza intermedijera 12-1. U balon koji sadrži THF (5 mL) dodat je BuLi (4,12 mL, 2,5 M u heksanu, 10,3 mmol) i rastvor je ohlađen na -70°C i tretiran rastvorom Intermedijera B-4 (2 g, 4,12 mmol) u THF (10 mL). Smeša je mešana na -70°C tokom 1 h i tretirana rastvorom Intermedijera 1-2 (1.89 g, 6,18 mmol, 50% čistoće) u THF (5 mL) na -70°C. Reakcija je zagrejana na 25°C i ostavljena da se meša 16 sati. NH4Cl (40 mL, zasićeni vodeni rastvor) je dodat i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (30 mL). Organski sloj je odvojen, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0~25% EtOAc u PE) da bi se dobio Intermedijer 12-1 (150 mg, 6%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.

[0281]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,96-7,90 (m, 2H), 7,70-7,62 (m, 1H), 7,62-7,55 (m, 2H), 5,30-5,26 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 2,40- 2,28 (m, 3H), 2,10-2,00 (m, 2H), 1,99-1,76 (m, 6H), 1,75-1,58 (m, 7H), 1,56-1,31 (m, 8H), 1,30-1,15 (m, 4H) ), 1,14-1,03 (m, 3H), 1,01 (s, 3H), 0,96-0,75 (m, 8H), 0,58 (s, 3H).

[0282] Korak 2. Sinteza jedinjenja 12. U rastvor Intermedijera 12-1 (170 mg, 0,268 mmol) u MeOH (15 mL) je dodat Mg u prahu (256 mg, 10,7 mmol) na 55°C. Posle mešanja na 60°C tokom 16 sati, reakcija je ugašena dodavanjem HCl (50 mL, 1 N) dok reakcija nije postala bistra i dobijeni rastvor je ekstrahovan sa DCM (2 × 30 mL). Kombinovane organske faze su osušene preko Na2SO4, filtrirane, koncentrovane i prečišćene hromatografijom na silika gelu (0-10% EtOAc u PE) da bi se dobilo Jedinjenje 12 (50 mg, 38%) kao sivobela čvrsta supstanca.

[0283]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,30-5,26 (m, 1H), 2,38-2,31 (m, 1H), 2,18-1,76 (m, 8H), 1,75-1,58 (m, 8H), 1,56-1,41 (m, 9H), 1,40-1,20 (m, 3H), 1,18-1,05 (m, 5H), 1,02 (s, 3H), 1,00-0,90 (m, 6H), 0,88-0,80 (m, 3H), 0,68 (s, 3H).

[0284] LCMS Rt = 1,268 min u 2,0 min hromatografiji, 30-90 AB, čistoća 100%, MS ESI izrač. za C31H47F2[M+H-2H2O]<+>457, pronađeno 457.

Primer 17. Sinteza jedinjenja 13.

[0285]

[0286] Korak 1. Sinteza intermedijera 13-1. U rastvor diizopropilamina (526 mg, 5,20 mmol) u THF (1 mL) dodat je n-BuLi (1,93 mL, 2,5 M u heksanu, 4,84 mmol) pod N2na -70°C i smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C. Nakon hlađenja do -70°C, suspenzija Intermedijera B-4 (588 mg, 1,21 mmol) u THF (5 mL) je dodata ukapavanjem pod N2i mešanje je nastavljeno na -70°C tokom 30 min. Intermedijer 10-2 (339 mg, 2,42 mmol) je dodat na -70°C i reakcija je ostavljena da se polako zagreje na 25°C. Posle mešanja tokom 16 sati, reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (15 mL) i dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 × 15 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (2 × 20 mL), osušene preko

1

Na2SO4, filtrirane i koncentrovane u vakuumu da bi se dobio Intermedijer 13-1 (840 mg, sirovo) kao žuto ulje koje je korišćeno direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.

[0287] Korak 2. Sinteza jedinjenja 13. Rastvor Intermedijera 13-1 (840 mg, 1,34 mmol) u MeOH (40 mL) je zagrejan do 65°C. NiCl2(34.2 mg, 268 µmol) i Mg prah (1,28 g, 53,6 mmol) su dodati u jednoj porcii i smeša je ostavljena da se meša na 65°C tokom 1 h. Posle hlađenja, smeša je ugašena dodavanjem HCl (40 mL, 2N) sve dok reakcija nije postala bistra i dobijeni rastvor je ekstrahovan sa DCM (2 × 40 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani, koncentrovani i prečišćeni hromatografijom na silika gelu (0-10% EtOAc u PE) da bi se dobilo Jedinjenje 13 (240 mg, 37%) kao sivobela čvrsta supstanca.

[0288]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,31-5,26 (m, 1H), 2,42-2,31 (m, 1H), 2,07-1,92 (m, 3H), 1,92-1,78 (m, 1H), 1,77-1,68 (m, 1H), 1,68-1,58 (m, 3H), 1,52-1,44 (m, 10H), 1,44-1,34 (m, 4H), 1,34-1,23 (m, 3H), 1,22-1,14 (m, 3H), 1,14-1,05 (m, 3H) , 5H), 1,04-0,96 (m, 5H), 0,96-0,89 (m, 7H), 0,89-0,82 (m, 6H), 0,68 (s, 3H).

[0289] LCMS Rt = 1,475 min u 2 min hromatografiji, 30-90AB, čistoća 100%, MS ESI izrač. Za C33H53[M+H-2H2O]<+>449, pronađeno 449.

Primer 18. Sinteza jedinjenja 14.

[0290]

[0291] Korak 1. Sinteza intermedijera 14-1. U bocu koja sadrži THF (3 mL) pod N2na -78°C je dodat n-BuLi (1,44 mL, 3,60 mmol, 2,5 M), nakon čega je ukapavanjem dodavana suspenzija Intermedijera B-4 (500 mg, 1,03 mmol) u THF (5 mL) da bi se dobila svetlo žuta suspenzija. Posle mešanja na -78°C tokom 30 min, dodat je rastvor Intermedijera 6-2 (352 mg, 3.09 mmol) u THF (2 mL) i reakcija je mešana na -78°C tokom 10 min na 15°C tokom 16 sati. Reakcija je ugašena zasićenim NH4Cl (50 mL) i ekstrahovana sa DCM (3 × 50 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (100 mL), osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane da bi se dobio sirovi Intermedijer 14-1 (500 mg) kao žuta čvrsta supstanca, koja je direktno korišćena u sledećem koraku.

[0292] LCMS Rt = 0,953 min u hromatografiji od 1,5 min, 5-95 AB, čistoća 36%, MS ESI izrač. za C36H54O5SNa [M+Na]<+>621, pronađeno 621.

2

[0293] Korak 2. Sinteza jedinjenja 14. U rastvor Intermedijera 14-1 (500 mg, 0,834 mmol) u 20 mL anhidrovanog MeOH pod N2, dodati su navoji magnezijuma (809 mg, 33,3 mmol) (aktivirani sa 0,5% vodenog rastvora HCl, vode, anhidrovanog EtOH i MTBE) i NiCl2(21.5 mg, 0,17 mmol) uz mešanje na 55°C da bi se započelo kontinuirano stvaranje vodonika. Nakon dodavanja dve serije od 809 mg navoja magnezijuma, većina početnog materijala je potrošena. Reakciona smeša je ugašena na 10°C dodavanjem 2M HCl (40 mL) do potpunog rastvaranja svih čvrstih materija i dobijeni rastvor je ekstrahovan sa DCM (3 × 50 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (80 mL), osušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrovane. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0%~20% MeOH u DCM), da bi se dobio sirovi proizvod, koji je rekristalizovan iz MeCN (20 mL) da bi se dobilo Jedinjenje 14 (150 mg, 39 %) kao prljavo bela čvrsta supstanca.

[0294]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,26-5,18 (m, 1H), 3,78-3,61 (m, 4H), 2,34-2,25 (m, 1H), 2,02-1,85 (m, 4H), 1,83-1,71 (m, 1H), 1,69-1,49 (m, 7H), 1,47-1,35 (m, 9H), 1,27-1,15 (m, 4H), 1,12-0,96 (m, 9H), 0,90-0,77 (m, 7H), 0,61 (s, 3H). ).

[0295] LCMS Rt = 1,227 min u 2,0 min hromatografiji, 30-90 AB, čistoća 100%, MS ESI izrač. za C30H47O [M+H-2H2O]<+>423, pronađeno 423.

Primer 19. Sinteza jedinjenja 15.

[0296]

[0297] Korak 1. Sinteza intermedijera 15-1. U bocu koja sadrži THF (3 mL) pod N2na -78°C dodat je n-BuLi (1,44 mL, 3,60 mmol, 2,5 M), nakon čega je u kapima dodavana suspenzija Intermedijera B-4 (500 mg, 1,03 mmol) u THF (5 mL) da bi se dobila svetlo žuta suspenzija. Posle mešanja na -78°C tokom 30 min, dodat je rastvor Intermedijera 11-2 (352 dodat je mg, 3,09 mmol) u THF (2 mL). Reakcija je mešana na -78°C tokom 10 minuta i na 15°C tokom 16 sati. Reakcija je ugašena vodenim rastvorom NH4Cl (50 mL) i ekstrahovana sa DCM (3 × 50 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (100 mL), osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane da bi se dobio sirovi Intermedijer 15-1 (500 mg) kao žuta čvrsta supstanca, koja je direktno korišćena u sledećem koraku.

[0298] LCMS Rt = 0,973 min u hromatografiji od 1,5 min, 5-95 AB, čistoća 47%, MS ESI izrač.

za C36H53O4S [M+H-H2O]<+>581, pronađeno 581.

[0299] Korak 2. Sinteza jedinjenja 15. U rastvor Intermedijera 15-1 (500 mg, 0,834 mmol) u 20 mL suvog MeOH pod N2, dodati su navoji magnezijuma (809 mg, 33,3 mmol) (aktivirani sa 0,5% vodenog rastvora HCl, vodom, suvim etanolom i MTBE) i NiCl2(21.5 mg, 0,17 mmol) uz mešanje na 55°C da bi se započelo kontinuirano stvaranje vodonika. Nakon dodavanja dve serije navoja magnezijuma (809 mg), većina polaznog materijala je potrošena. Reakciona smeša je ugašena na 10°C dodavanjem 2M HCl (40 mL) do potpunog rastvaranja svih čvrstih materija. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa DCM (3 × 50 mL) i kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (80 mL), osušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrovane. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0%~20% MeOH u DCM) da bi se dobio proizvod koji je rekristalizovan iz MeCN (20 mL) da bi se dobilo Jedinjenje 15 (150 mg, 39%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.

[0300]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,25-5,18 (m, 1H), 3,84-3,74 (m, 1H), 3,50-3,41 (m, 1H), 3,35-3,21 (m, 2H), 2,33-2,26 (m, 1H), 2,20-2,12 (m, 1H), 2,00-1,64 (m, 7H), 1,63-1,47 (m, 6H), 1,44-1,31 (m, 9H), 1,26-1,14 (m, 3H), 1,10-0,94 (m , 8H), 0,89-0,75 (m, 7H), 0,61 (s, 3H).

[0301] LCMS Rt = 1,284 min u 2,0 min hromatografiji, 30-90 AB, čistoća 100%, MS ESI izrač. za C30H47O [M+H-2H2O]<+>423, pronađeno 423.

Primer 20. Sinteza jedinjenja 16.

[0302]

[0303] U rastvor Jedinjenja 1 (300 mg, 0,626 mmol) u MeOH (20 mL) dodat je Pd(OH)2(100 mg, suvo). Smeša je hidrogenizovana na 50°C, 344,738 kPa (50 Psi) tokom 48 sati. Smeša je filtrirana, isprana sa DCM (100 mL) i filtrat je koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-15% EtOAc u PE) da bi se dobilo Jedinjenje 16 (114 mg, 38%) kao sivobela čvrsta supstanca.

[0304]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,20-2,00 (m, 2H), 1,99-1,75 (m, 4H), 1,70-1,60 (m, 5H), 1,59-1,42 (m, 8H), 1,41-1,23 (m, 6H), 1,22-1,16 (m, 6H), 1,15-0,96 (m, 8H), 0,95-0,82 (m, 4H), 0,80 (s, 3H), 0,70-0,60 (m, 4H).

4

[0305] LCMS Rt = 1,275 min u 2,0 min hromatografiji, 30-90 AB, čistoća 100%, MS ESI izrač. za C30H47F2[M+H-2H2O]<+>445, pronađeno 445.

Primer 21. Sinteza jedinjenja 17.

[0306]

[0307] U rastvor Jedinjenja 5-A (100 mg, 0,232 mmol) u MeOH (10 mL) je dodat suvi Pd/C (100 mg) na 15°C. Smeša je degazirana i pročišćena nekoliko puta sa H2i ostavljena je da se meša pod 344,738 kPa (50 psi) H2na 55°C tokom 48 sati. Reakciona smeša je filtrirana da bi se uklonio Pd/C i filtrat je koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0%~30%) EtOAc u PE/DCM(zapr./zapr.=1/1)) da bi se dobilo Jedinjenje 17 (30 mg, 30 %) kao prljavo bela čvrsta supstanca.

[0308]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,06-3,98 (m, 1H), 3,93-3,85 (m, 1H), 3,69 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 1,99-1,75 (m, 4H), 1,74-1,58 (m, 5H), 1,55-1,37 (m, 7H), 1,35-1,18 (m, 10H), 1,17-0,95 (m, 7H), 1,35-1,18 (m, 7H), ), 0,94-0,83 (m, 4H), 0,80 (s, 3H), 0,70-0,60 (m, 4H).

[0309] LCMS Rt = 1,114 min u 2,0 min hromatografiji, 30-90 AB, čistoća 100%, MS ESI izrač. za C28H45O [M+H-2H2O]<+>397, pronađeno 397.

Primer 22. Sinteza jedinjenja 18.

[0310]

[0311] U rastvor Jedinjenja 6 (100 mg, 0,224 mmol) u MeOH (10 mL) je dodat suvi Pd/C (100 mg) na 15°C. Smeša je degazirana i pročišćena nekoliko puta sa H2i ostavljena je da se meša pod 344,738 kPa (50 psi) H2na 50°C tokom 48 sati. Reakciona smeša je filtrirana da bi se uklonio Pd/C i filtrat je koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0%~30% EtOAc u PE/DCM (zapr./zapr. = 1/1)) da bi se dobilo Jedinjenje 18 (32 mg, 32,0 %) kao sivobela čvrsta supstanca.

[0312]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,75-3,61 (m, 4H), 1,92-1,84 (m, 1H), 1,81-1,70 (m, 1H), 1,66-1,49 (m, 7H), 1,48-1,36 (m, 7H), 1,34-1,22 (m, 5H), 1,20-1,12 (m, 7H), 1,09-0,98 (m, 5H), 0,96-0,77 (m, 6H), 0,81 (s, 3H), 0,64-0,53 (m, 4H).

[0313] LCMS Rt = 1,216 min u 2,0 min hromatografiji, 30-90 AB, čistoća 100%, MS ESI izrač. za C29H47O [M+H-2H2O]<+>411, pronađeno 411.

Primer 23. Sinteza jedinjenja 19.

[0314]

[0315] U rastvor Jedinjenja 11 (100 mg, 0,224 mmol) u MeOH (10 mL) je dodat suvi Pd/C (100 mg) na 15°C. Smeša je degazirana i pročišćena nekoliko puta sa H2i ostavljeno je da se meša pod 344,738 kPa (50 psi) H2na 50°C tokom 48 sati. Reakciona smeša je filtrirana da bi se uklonio Pd/C i filtrat je koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0%~30% EtOAc u PE/DCM (zapr./zapr.=1/1)) da bi se dobilo Jedinjenje 19 (35.0 mg, 35%) kao sivobela čvrsta supstanca.

[0316]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,84-3,74 (m, 1H), 3,49-3,42 (m, 1H), 3,35-3,20 (m, 2H), 2,18-2,14 (m, 1H), 1,93-1,71 (m, 3H), 1,68-1,49 (m, 5H), 1,47-1,34 (m, 7H), 1,33-1,21 (m, 4H), 1,21-1,10 (m, 8H), 1,10-0,89 (m, 7H), 0,88-0,68 (m , 7H), 0,63-0,52 (m, 4H).

[0317] LCMS Rt = 1,249 min u 2 min hromatografiji, 30-90AB _E, čistoća 100%, MS ESI izrač. za C29H47O [M+H-2H2O]<+>411, pronađeno 411.

Primer 24. Sinteza jedinjenja 20.

[0318]

[0319] Korak 1. Sinteza intermedijera 20-1. U rastvor 2,6-di-terc-butil-4-metilfenola (14,4 mg, 65,4 mmol) u toluenu (100 mL) dodat je AlMe3 (16,3 mL, 32,7 mmol, 2 M u toluenu) ukapavanjem na 0°C. Smeša je mešana na 25°C tokom 1 h da bi se dobio rastvor MAD. Dodat je rastvor Intermedijera C-7 (5 g, 10,9 mmol) u toluenu (50 mL) ukapavanjem u reakcionoj smeši MAD (116 ml, 0,28 M u toluenu) na -65°C. Posle mešanja na -65°C tokom 1 h, MeMgBr (10,8 mL, 32,6 mmol, 3M u etil etru) je dodat ukapavanjem na -65°C i dobijeni rastvor je mešan na -65°C tokom 1 sata. Reakcija je ugašena na -65°C sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (100 mL) i smeša je ostavljena da se zagreje na 25°C. Posle mešanja tokom 10 minuta, dobijena suspenzija je filtrirana kroz čep od celita i čep je ispran sa EtOAc (100 mL). Kombinovani organski slojevi su odvojeni, isprani fiziološkim rastvorom (50 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio Intermedijer 20-1 (4.5g sirovo) kao prljavo bela čvrsta supstanca.

[0320]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,95-7,83 (m, 2H), 7,66-7,60 (m, 1H), 7,58-7,51 (m, 2H), 3,17-3,08 (m, 1H), 2,88-2,68 (m, 1H), 2,15-2 (m, 1H), 1,94-1,86 (m, 1H), 1,73-1,40 (m, 9H), 1,40-0,90 (m, 19H), 0,90-0,80 (m, 1H), 0,79 (s, 3H), 0,62 (s, 3H).

[0321] Korak 2. Sinteza intermedijera 20-2. U rastvor n-BuLi (504 µL, 2,5 M u heksanu, 1,26 mmol) u THF (1 mL) na -65°C pod N2, suspenzija Intermedijera 20-1 (200 mg, 0,423 mmol) u THF (3 mL) je dodata ukapavanjem. Posle mešanja od 30 minuta na -65°C, ukapavanjem je dodat rastvor diizopropilamina (127 mg, 1,26 mmol), a zatim je ukapavanjem dodavan rastvor Intermedijera 10-2 (176 mg, 1,26 mmol). Smeša je mešana još 30 min na -65°C, a zatim postepeno zagrejana do 25°C i ostavljena da se meša 16 sati. Reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (10 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (3 × 10 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio Intermedijer 20-2 (270 mg, sirovo), koji je direktno korišćen za sledeći korak.

[0322] Korak 3. Sinteza jedinjenja 20. Rastvor Intermedijera 20-2 (270 mg, 0,44 mmol) u MeOH (50 mL) je zagrejan do 60°C. Dodata je jedna porcija NiCl2(2.83 mg, 0,022 mmol), a zatim četiri porcije Mg (420 mg, 17,5 mmol). Posle mešanja na 60°C tokom 1 h, reakcija je ugašena dodavanjem HCl (10 mL, 2 M) dok se ne dobije bistar rastvor i rastvor je ekstrahovan sa DCM (2 × 20 mL). Kombinovane organske faze su osušene preko Na2SO4, filtrirane, koncentrovane i prečišćene hromatografijom na silika gelu (0-20% EtOAc u PE) da bi se dobilo Jedinjenje 20 (100 mg, 48%). Proizvod je rastvoren u MeCN (25 mL), koncentrovan u vakuumu na 70°C, triturisan sa vodom (5 mL), filtriran i koncentrovan da bi se dobilo Jedinjenje 20 kao prljavo bela čvrsta supstanca (56 mg).

[0323]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,00-1,91 (m, 1H), 1,89-1,78 (m, 1H), 1,70-1,51 (m, 3H), 1,51-1,19 (m, 13H), 1,19-1,04 (m, 13H) 1,18-1,06 (m, 5H), 1,06-0,96 (m, 3H), 0,95-0,86 (m, 10H), 0,82-0,79 (m, 3H), 0,70-0,60 (m, 4H).

[0324] LCMS Rt = 1,442 min u 2 min hromatografiji, 30-90AB_2MIN_E, čistoća 100%, MS ESI izrač. za C32H53[M+H-2H2O]<+>437, pronađeno 437.

Primer 25. Sinteza jedinjenja 21.

[0325]

[0326] Korak 1. Sinteza intermedijera 21-1. U rastvor diizopropilamina (173 mg, 1,72 mmol) u THF (0,5 mL) ohlađenom do -70°C dodat je butil litijum (0,616 mL, 1,54 mmol, 2,5 M u nheksanu) i smeša je mešana na -70°C 30 minuta. Dodat je rastvor Intermedijera C-8 (300 mg, 0,616 mmol) u THF (3 mL) i smeša je mešana na -70°C tokom 30 minuta. Dodat je Intermedijer 1-2 (182 mg, 1,23 mmol) na -70°C i smeša je zagrejana do 25°C i mešana na ovoj temperaturi 17 sati. Smeša je ugašena zasićenim NH4Cl (30 mL), ekstrahovana sa EtOAc (3 × 10 mL), isprana fiziološkim rastvorom (2 × 30 mL), osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu da bi se dobio Intermedijer 21-1 (350 mg) kao žuta čvrsta supstanca, koja je direktno korišćena u sledećem koraku.

[0327] Korak 2. Sinteza jedinjenja 21. Rastvor Intermedijera 21-1 (350 mg, 0,551 mmol) u MeOH (15 mL) je zagrejan do 55°C, tretiran jednom porcijom Mg u prahu (547 mg, 22,8 mmol) i zagrevan do refluksa tokom 1 h. Reakcija je ugašena sa HCl (50 mL, IN) i dobijeni bistri rastvor je ekstrahovan sa DCM (2 × 30 mL). Kombinovane organske faze su osušene preko Na2SO4, filtrirane, koncentrovane i prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-10% EtOAc u PE) da bi se dobilo nečisto Jedinjenje 21 (120 mg, 44% prinosa, koji sadrži 22,23-olefin) kao sivo-bela čvrsta supstanca. 120 mg nečistog uzorka je rastvoreno u THF (5 mL) i tretirano sa Pd/C (100 mg, vlažno). Smeša je hidrogenizovana (15 Psi, 25°C) 2 sata, filtrirana, koncentrovana i prečišćena hromatografijom na silika gelu (0-15% EtOAc u PE) da bi se dobilo Jedinjenje 21 (86 mg, 72%) kao sivobela čvrsta supstanca.

[0328]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.20-2.01 (m, 2H), 1.98-1.72 (m, 4H), 1.70-1.58 (m, 10H), 1.56-1.41 (m, 6H), 1.40-1.30 (m, 5H), 1.29-1. (m, 4H), 1,17-1,05 (m, 4H), 1,04-0,96 (m, 3H), 0,95-0,80 (m, 10H), 0,68-0,58 (m, 4H).

[0329] LCMS Rt = 1,325 min u 2,0 min hromatografiji, 30-90 AB, čistoća 100%, MS ESI izrač. za C31H49F2[M+H-2H2O]<+>459, pronađeno 459.

Primer 26. Sinteza jedinjenja 22.

[0330]

[0331] U rastvor Jedinjenja 13 (160 mg, 0,391 mmol) u MeOH (15 mL) i THF (15 mL) je dodat Pd(OH)2/C (suvo, 350 mg) pod N2. Suspenzija je degazirana i pročišćena sa H2tri puta. Smeša je mešana pod H2(344.738 kPa (50 psi)) na 50°C tokom 48 sati da bi se dobila crna suspenzija. Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita, isprana sa THF (3 × 20 mL) i filtrat je koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo Jedinjenje 22 (12 mg, 8%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.

[0332]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,00-1,91 (m, 1H), 1,91-1,73 (m, 1H), 1,69-1,56 (m, 5H), 1,54-1,44 (m, 9H), 1,44-1,41 (m, 1H), 1,41-1,32 (m, 4H), 1,32-1,15 (m, 9H), 1,15-1,04 (m, 5H), 1,04-0,95 (m, 3H), 0,95-0,91 (m, 5H), 0,91-0,89 (m, 2H), 0,89-0,85 (m, 6H), 0,85-0,79 (m, 3H), 0,69-0,60 (m, 4H)

[0333] LCMS Rt = 1,515 min u 2 min hromatografiji, 30-90AB, čistoća 100%, MS ESI izrač. Za C33H55[M+H-2H2O]<+>451, pronađeno 451.

Primer 27. Sinteza jedinjenja 23.

[0334]

[0335] U rastvor Jedinjenja 14 (100 mg, 0,217 mmol) u MeOH (10 mL) je dodat suvi Pd/C (100 mg) na 15°C. Smeša je degazirana i pročišćena sa H2nekoliko puta i mešana je pod 344,738 kPa (50 psi) H2na 55°C tokom 48 sati. Reakciona smeša je filtrirana da bi se uklonio Pd/C, filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0%~30% EtOAc u PE/DCM (zapr./zapr.=1/1)) da bi se dobilo Jedinjenje 23 (36.0 mg, 36%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.

[0336]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,82-3,69 (m, 4H), 1,99-1,91 (m, 1H), 1,87-1,75 (m, 1H), 1,73-1,57 (m, 7H), 1,55-1,42 (m, 7H), 1,40-1,17 (m, 10H), 1,16-0,95 (m, 8H), 0,94-0,84 (m, 7H), 0,82 (s, 3H), 0,70-0,55 (m, 4H).

[0337] LCMS Rt = 1,208 min u 2,0 min hromatografiji, 30-90 AB, čistoća 100%, MS ESI izrač. za C30H49O[M+H-2H2O]<+>425, pronađeno 425.

Primer 28. Sinteza jedinjenja 24.

[0338]

[0339] U rastvor Jedinjenja 15 (100 mg, 0,217 mmol) u MeOH (10 mL) je dodat suvi Pd/C (100 mg) na 15°C. Smeša je degazirana i pročišćena sa H2nekoliko puta i mešana pod 344,738 kPa (50 psi) H2na 50°C tokom 48 sati. Reakciona smeša je filtrirana da bi se uklonio Pd/C, filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0%~30% EtOAc u PE/DCM (zapr./zapr.=1/1)) da bi se dobilo Jedinjenje 24 (27 mg, 27%) kao bela čvrsta supstanca.

[0340]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.89-3.81 (m, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 3.43-3.25 (m, 2H), 2.25-2.20 (m, 1H), 1.99-1.77 (m, 3H), 1.73-1. (m, 6H), 1,54-1,41 (m, 7H), 1,40-1,18 (m, 10H), 1,15-0,96 (m, 7H), 0,93-0,80 (m, 10H), 0,70-0,57 (m, 4H).

[0341] LCMS Rt = 1,270 min u 2,0 min hromatografiji, 30-90 AB, čistoća 100%, MS ESI izrač. za C30H49O [M+H-2H2O]<+>425, pronađeno 425.

Tabela 1. Stimulacija NMDA

1

Za Tabelu 1, "A" označava 10 do 100%, "B" označava stimulaciju od >100% do 150%; i "C" označava stimulaciju od >150%.

[0342] Podaci u Tabeli 1 demonstriraju sposobnost jedinjenja datih primerima da moduliraju NMDA receptor kao pozitivni alosterični modulatori (PAM).

2

Claims

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I-B):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: R<1>je vodonik ili C1-6alkil; R<5>je odsutan ili vodonik; Z je -C(R<A>)2-, -NR- , -O- ili -S-; X je halogen, C1-6alkil, ili -OR<C>; R<A>je vodonik, halogen ili C1-6alkil; Rje vodonik, C1-6alkil, -C(O)R<C>, -C(O)OR<C>, -C(O)N(R<D>)2, ili -S(O)2R<C>; R<C>je vodonik ili C1-6alkil; svaki R<D>je nezavisno vodonik, C1-6alkil, aril ili heteroaril; m je ceo broj izabran između 1, 2 i 3; n je ceo broj izabran između 1, 2 i 3; p je ceo broj izabran između 0, 1, 2, 3, 4 i 5; i predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu, pri čemu kada je jedan dvostruka veza, tada je drugi jednostruka veza i R<5>je odsutan; pri čemu je svaki primer alkil, aril i heteroaril grupe nezavisno nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što jedinjenje je jedinjenje formule (II-A), formule (II-B) ili formule (II-C):

pri čemu jedinjenje formule (II-C) nije:
3. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što je p ceo broj izabran od 0, 1 ili 2; na primer, pri čemu p je 1 i X je halogen.
4. Jedinjenje prema zahtevu 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što jedinjenje je formule (II-D), formule (II-E) ili formule (II-F):

4

pri čemu jedinjenje formule (II-F) nije:
5. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što R<1>je C1-6alkil; na primer, pri čemu R<1>je metil ili etil.
6. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što jedinjenje je formule (II-G) ili formule (II-H): ili pri čemu je jedinjenje formule (II-I) ili formule (II-J):
7. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što R<A>je halogen.
8. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što Z je -CH2-, -CF2-, ili -C(CH3)2-; pri čemu Z je -O- ili -NR-; ili pri čemu Z je -NH-, -NMe- ili -NAc-.
9. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što a) m je 2 i n je 2; b) m je 3 i n je 1; c) m je 1, n je 2, i Z je -O-; d) m je 3, n je 1, i Z je -O-; ili e) m je 2, n je 2 i Z je -O- ili -NR-.
10. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što je jedinjenje izabrano između:
11. Farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja prema zahtevu 1, naznačena time što je jedinjenje odabrano od:

1
12. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-11, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
13. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-11 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 12, za upotrebu u postupku izazivanja sedacije ili anestezije kod subjekta.
14. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-11, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 12, za upotrebu u postupku lečenja ili prevencije poremećaja, pri čemu poremećaj je gastrointestinalni (GI) poremećaj, strukturni poremećaji koji utiču na GI, analni poremećaji, polipi debelog creva, kancer, kolitis; inflamatorna bolest creva; kancer, dijabetes ili poremećaj sinteze sterola; ili metabolički poremećaj.
15. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-11, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 12, za upotrebu u postupku lečenja ili prevencije stanja vezanog sa CNS-om kod subjekta; na primer, pri čemu je stanje povezano sa CNS-om poremećaj prilagođavanja, poremećaj anksioznosti, kognitivni poremećaj, disocijativni poremećaj, poremećaj ishrane, poremećaj raspoloženja, bipolarni poremećaj, distimični poremećaj, suicidalnost, šizofrenija ili drugi psihotični poremećaj, poremećaj spavanja, poremećaj povezan sa supstancama, poremećaj ličnosti, poremećaji autističnog spektra, neurorazvojni poremećaj, multipla skleroza, poremećaji sinteze sterola, bol, encefalopatija koja je posledica zdravstvenog stanja, poremećaj sa napadima, moždani udar, traumatska povreda mozga, poremećaj kretanja, oštećenje vida, gubitak sluha i tinitus; na primer, pri čemu poremećaj je poremećaj sinteze sterola.
16. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-11, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 12, za upotrebu u postupku lečenja ili prevencije Smith-Lemli-Opitz sindroma (SLOS), desmosterolize, sitosterolemije, cerebrotendinozne ksantomatoze (CTX), sindroma nedostatka mevalonat kinaze (MKD), mutacije gena SC4MOL (deficijencija SMO), Niemann-Pick-ove bolesti, poremećaja autizma povezanih sa fenilketonurijom. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1 1