Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS63281B1 - Antiproliferativna jedinjenja i njihova upotreba - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS63281B1 - Antiproliferativna jedinjenja i njihova upotreba - Google Patents

Antiproliferativna jedinjenja i njihova upotreba

Info

Publication number
RS63281B1
RS63281B1 RS20220537A RSP20220537A RS63281B1 RS 63281 B1 RS63281 B1 RS 63281B1 RS 20220537 A RS20220537 A RS 20220537A RS P20220537 A RSP20220537 A RS P20220537A RS 63281 B1 RS63281 B1 RS 63281B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
ring
nitrogen
oxygen
cancer
independently selected
Prior art date
Application number
RS20220537A
Other languages
English (en)
Inventor
Henry Yu
Michael Clark
Guy Bemis
Michael Boyd
Kishan Chandupatla
Philip Collier
Hongbo Deng
Huijun Dong
Warren Dorsch
Russell R Hoover
Mac Arthur Johnson Jr
Shashank Kulkarni
Marina Penney
Steven Ronkin
Darin Takemoto
Qing Tang
Nathan D Waal
Tiansheng Wang
David J Lauffer
Pan Li
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh, Vertex Pharma filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of RS63281B1 publication Critical patent/RS63281B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Opis
TEHNIČKA OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja i jedinjenja za upotrebu u postupcima korisnim za lečenje poremećaja ćelijske proliferacije (npr., kancer). Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutski prihvatljive kompozicije koje sadrže jedinjenja ovog pronalaska i postupke za upotrebu navedenih kompozicija u lečenju različitih proliferativnih poremećaja.
STANJE TEHNIKE
[0002] Poremećaji proliferacije ćelija obuhvataju maligne i ne-maligne populacije ćelija koje se od tkiva koje ih okružuje razlikuju morfološki i/ili genotipski. Primeri poremećaja proliferacije ćelija uključuju, na primer, solidne tumore, kancer, dijabetičnu retinopatiju, intraokularne neovaskularne sindrome, makularnu degeneraciju, reumatoidni artritis, psorijazu i, endometriozu. Pod kancerom se podrazumeva grupa bolesti koja obuhvata abnormalnu ćelijsku proliferaciju sa potencijalom da napadne ili da se proširi po drugim delovima organizma. Prema Centru za kontrolu i prevenciju bolesti (CDC), kancer je drugi glavni uzročnik smrti u Sjedinjenim Državama. Zbog toga, žele se dodatni tretmani za poremećaje ćelijske proliferacije kako bi se pacijenti obezbedili sa većim brojem mogućnosti.
SUŠTINA PRONALASKA
[0003] Sada je otkriveno da su jedinjenja ovog pronalaska i, njihove farmaceutski prihvatljive kompozicije, korisna u lečenju proliferativnih poremećaja (npr., kancera). U jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je svaka promenljiva onakva kako je ovde definisana i opisana.
[0004] Jedinjenja ovog pronalaska i njihove farmaceutski prihvatljive kompozicije su korisni u lečenju raznovrsnih proliferativnih poremećaja (npr., kancera), kako je ovde opisano.
DETALJAN OPIS ODREĐENIH OSTVARENJA
1. Opšti opis određenih realizacija pronalaska:
[0005] Nađeno je da jedinjenja ovog pronalaska, ili njihove soli, ispoljavaju izrazitu efikasnost u modelima ksenografta poreklom od višestrukih ćelijskih linija i poreklom od pacijenta. Na primer, nađeno je da jedinjenja pronalaska, ili njihove soli, dovode do potpune i trajne regresije u modelima ne-mikrocelularnog kancera pluća (NSCLC), mijeloma, hepatocelularnog karcinoma (HCC), kancera dojki i melanoma. Takođe je nađeno da jedinjenja pronalaska rezultiraju u povećanoj inhibiciji ćelijske vijabilnosti, naročito ćelija kod kojih je prekomerno ekspresovan Wolframin (WFS1). Bez želje za vezivanjem bilo kojom specifičnom teorijom, veruje se da jedinjenja pronalaska dovode do oslobađanja kalcijuma iz endoplazminog retikuluma (ER) preko predpostavljenog<Ca2+>kanala, poznatog kao Wolframin (WFS1), što indukuje ER stres i “odgovor odvijenog proteina” (UPR) i, dolazi do smrti ćelije.
[0006] U jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde:
prsten A je prsten odabran od: fenila, 5-7-članog zasićenog ili parcijalno nezasićenog karbocikličnog prstena, 8-12-članog zasićenog ili parcijalno nezasićenog bicikličnog heterocikličnog prstena koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora, 5-6-članog heteroaromatičnog prstena koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora, ili 8-10-članog bicikličnog heteroaromatičnog prstena koji ima 1-5 heteroatoma nezavisno odabranih od azota, kiseonika, ili sumpora;
svaki R<1>je nezavisno vodonik ili C1-3alifatični; ili
dve R<1>grupe su opciono uzete zajedno sa svojim intervenirajućim atomima kako obrazuju 5-8-člani parcijalno nezasićeni spojeni karbociklični prsten;
svaki R<2>is nezavisno vodonik, halogen, -CN, -NO2, -C(O)OR, -C(O)NR2, -NR2, -
NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRS(O)2R, -OR, -P(O)R2, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -
S(O)(NH)R, ili R; ili
dve R<2>grupe su opciono uzete zajedno kako formiraju =O;
svaki R<3>je nezavisno vodonik ili C1-3alifatični; ili:
dve R<3>grupe se opciono uzimaju zajedno i tako formiraju =O;
dve R<3>grupe se opciono uzimaju zajedno i tako formiraju =CH2;
dve R<3>grupe se opciono uzimaju zajedno sa svojim intervenirajućim atomima kako formiraju 5-8-člani zasićeni spirociklični prsten koji ima 0-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika ili sumpora; ili
dve R<3>grupe se opciono uzimaju zajedno sa svojim intervenirajućim atomima kako formiraju 5-8-člani zasićeni premošćeni biciklični prsten koji ima 0-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika ili sumpora;
svaki R je nezavisno vodonik ili opciono supstituisana grupa, odabrana od: alifatičnog C1-6, 3-8-članog zasićenog ili parcijalno nezasićenog monocikličnog karbocikličnog prstena, fenila, 7-10-članog zasićenog spirobicikličnog heterocikličnog prstena koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora, 7-10-članog zasićenog ili parcijalno nezasićenog spojenog bicikličnog heterocikličnog prstena koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora, 4-8-članog zasićenog ili parcijalno nezasićenog monocikličnog heterocikličnog prstena koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora, ili 5-6-članog monocikličnog heteroaromatičnog prstena koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora; ili: dve R grupe na istom azotu opciono se uzimaju zajedno sa svojim intervenirajućim atomima kako formiraju 4-7-člani zasićeni, parcijalno nezasićeni, ili heteroarilni prsten koji ima 0-3 heteroatoma, osim azota, nezavisno odabrana od azota, kiseonika i sumpora, a koji je opciono supstituisan sa 1-2 okso grupe;
<X is -O->, -N(R)-, -N(S(O)2(R))-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -CH2-, -CH(R<3>)-, ili -C(R<3>)2-; m je 0, 1, ili 2;
n je 0, 1,2, 3, 4 ili 5; i
p je 0, 1, ili 2.
[0007] U jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I’:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde:
prsten A je prsten odabran od: fenila, 5-7-članog zasićenog ili parcijalno nezasićenog karbocikličnog prstena, 8-12-članog zasićenog ili parcijalno nezasićenog bicikličnog heterocikličnog prstena koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno odabranih od azota, kiseonika, ili sumpora, 5-6-članog heteroaromatičnog prstena koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora; ili 8-10- članog bicikličnog heteroaromatičnog prstena koji ima 1-5 heteroatoma nezavisno odabranih od azota, kiseonika, ili sumpora;
svaki R<1>je nezavisno vodonik, ili alifatični C1-3opciono supstituisan sa 1-6 halogena; ili
dve R<1>grupe opciono se uzimaju zajedno sa svojim intervenirajućim atomima kako formiraju 5-8-člani parcijalno nezasićeni spojeni karbociklični prsten;
svaki od R<2>je nezavisno: vodonik, halogen, -CN, -NO2, -C(O)OR, -C(O)NR2, -NR2, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRS(O)2R, -OR, -P(O)R2, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(NH)R, -S(O)2NR2, ili R; ili
dve R<2>grupe opciono se uzimaju zajedno kako formiraju =O; ili
dve R<2>grupe opciono se uzimaju zajedno sa svojim intervenirajućim atomima kako formiraju 3-8-člani zasićeni spirociklični prsten koji ima 0-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika ili sumpora;
svaki R<3>je nezavisno vodonik, -OH, ili alifatični C1-3; ili
dve R<3>grupe se opciono uzimaju zajedno kako formiraju =O; ili
dve R<3>grupe se opciono uzimaju zajedno kako formiraju =CH2; ili
dve R<3>grupe se opciono uzimaju zajedno sa svojim intervenirajućim atomima kako formiraju 3-8-člani zasićeni spirociklični prsten koji ima 0-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika ili sumpora; ili
dve R<3>grupe se opciono uzimaju zajedno sa svojim intervenirajućim atomima kako formiraju 5-8-člani zasićeni premošćeni biciklični prsten koji ima 0-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika ili sumpora;
svaki R je nezavisno vodonik ili opciono supstituisana grupa, odabrana od: alifatičnog C1-6, 3-8-članog zasićenog ili parcijalno nezasićenog monocikličnog karbocikličnog prstena, fenila, 7-10-članog zasićenog spirobicikličnog heterocikličnog prstena koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora, 7-10-članog zasićenog ili parcijalno nezasićenog spojenog bicikličnog heterocikličnog prstena koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora, 4-8-članog zasićenog ili parcijalno nezasićenog monocikličnog heterocikličnog prstena koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora, ili 5-6- članog monocikličnog heteroaromatičnog prstena koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora; ili: dve R grupe na istom azotu su opciono uzete zajedno sa svojim intervenirajućim atomima kako formiraju 4-7-člani zasićeni, parcijalno nezasićeni, ili heteroarilni prsten koji ima 0-3 heteroatoma, sem azota, nezavisno odabranih od azota, kiseonika i sumpora, a opciono je supstituisan sa 1-2 okso grupe;
je jednostruka veza ili dvostruka veza;
X je -O-, -N(R)-, -N(S(O)2(R))-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -CH2-, -CH(R<3>)-, ili -C(R<3>)2-; m je 0, 1, ili 2;
n je 0, 1,2, 3, 4 ili 5; i
p je 0, 1, ili 2.
2. Jedinjenja i definicije:
[0008] Jedinjenja ovog pronalaska uključuju ona, koja su ovde generalno opisana i dalje su ilustrovana klasama, podklasama i vrstama, koje su ovde izložene. Kako su ovde korišćene, treba primeniti sledeće definicije, osim ukoliko nije drugačije naznačeno. Za potrebe ovog pronalaska, hemijski elementi su identifikovani u skladu sa Periodnim sistemom elemenata, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. Dalje, opšti principi organske hemije su opisani u: "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, i u: "March’s Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, čiji je celokupan sadržaj ovde uvršten kao referenca.
[0009] Izraz "alifatični" ili "alifatična grupa", kako je ovde korišćen, označava ravnolančani (tj., nerazgranat) ili razgranat, supstituisan ili nesupstituisan ugljovodonični lanac koji je potpuno zasićen ili koji sadrži jednu ili više jedinica nezasićenja, ili monociklični ugljovodonik ili biciklični ugljovodonik koji je potpuno zasićen ili koji sadrži jednu ili više jedinica nezasićenja, ali koji nije aromatični (takođe, ovde se označava i kao "karbocikl," "cikloalifatični" ili "cikloalkil"), koji ima jednu tačku vezivanja za ostatak molekula. Ukoliko nije drugačije precizirano, alifatične grupe sadrže 1-6 alifatičnih atoma ugljenika. U nekim ostvarenjima, alifatične grupe sadrže 1-5 alifatičnih atoma ugljenika.
U drugim ostvarenjima, alifatične grupe sadrže 1-4 alifatičnih atoma ugljenika. U opet drugim ostvarenjima, alifatične grupe sadrže 1-3 alifatičnih atoma ugljenika, i u pak drugim ostvarenjima, alifatične grupe sadrže 1-2 alifatičnih atoma ugljenika. U nekim ostvarenjima, "cikloalifatični" (ili "karbocikl" ili "cikloalkil") se odnosi na monociklični C3-C6ugljovodonik, koji je potpuno zasićen ili koji sadrži jednu ili više jedinica nezasićenja, ali koji nije aromatični, koji ima jednu tačku vezivanja za ostatak molekula. Prikladne alifatične grupe uključuju, ali nisu ovima ograničene, linearne ili razgranate, supstituisane ili nesupstituisane alkil, alkenil, alkinil grupe i njihove hibride kao što su (cikloalkil)alkil, (cikloalkenil)alkil ili (cikloalkil)alkenil.
[0010] Kako je ovde korišćen, izraz "biciklični prsten" ili "biciklični sistem prstenova" se odnosi na svaki biciklični prstenasti sistem, tj. karbociklični ili heterociklični, zasićeni ili koji ima jednu ili dve jedinice nezasićenja, koji ima jedan ili više zajedničkih atoma između dva prstena u prstenastom sistemu. Tako, izraz uključuje svaku moguću fuziju prstenova, kao što su orto-spojeni ili spirociklični. Kako je ovde korišćen, izraz "heterobiciklični" je podgrupa "bicikličnog" gde se zahteva da su prisutni jedan ili više heteroatoma u jednom ili oba prstena biciklusa. Ovi heteroatomi mogu biti prisutni na spojnicama prstena i opciono su supstituisani i, mogu biti odabrani od azota (uključujući N-okside), kiseonika, sumpora (uključujući oksidovane oblike, kao što su sulfoni i sulfonati), fosfora (uključujući oksidovane oblike, kao što su fosfati), bor, itd. U nekim ostvarenjima, biciklična grupa ima 7-12 članova prstena i 0-4 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora. Kako je ovde korišćen, izraz "premošćeni biciklični" se odnosi na svaki biciklični prstensti sistem, tj. karbociklični ili heterociklični, zasićeni ili parcijalno nezasićeni, koji ima koji ima najmanje jedan most. Kako je definisao IUPAC, "most" je nerazgranati lanac atoma ili atom ili valentna veza koji spaja dva mostobrana, gde se pod "mostobranom" podrazumeva svaki atom skeleta prstenastog sistema koji je vezan za tri ili više atoma skeleta (isključujući vodonik). U nekim ostvarenjima, premošćena biciklična grupa ima 7-12 članova prstena i 0-4 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora. Takve premošćene biciklične grupe su dobro poznate u ovoj oblasti i obuhvataju one grupe koje su iznete u nastavku, pri čemu je svaka grupa vezana za ostatak molekula na ma kom atomu ugljenika ili azota koji se može supstituisati. Ukoliko nije drugačije precizirano, premošćena biciklična grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata kako je objašnjeno za alifatične grupe. Dodatno ili alternativno, svaki azot koji se može supstituisati u premošćenoj bicikličnoj grupi je opciono supstituisan. Primeri bicikličnih prstenova uključuju:
Primeri premošćenih biciklusa uključuju:
[0011] Izraz "niži alkil" se odnosi na C1-4ravnolančanu ili razgranatu alkil grupu. Primeri niže alkil grupe su: metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, i terc-butil.
[0012] Izraz "niži haloalkil" se odnosi na C1-4ravnolančanu ili razgranatu alkil grupu koja je supstituisana sa jednim ili više halogenih atoma.
[0013] Izraz "heteroatom" označava jedan ili više kiseonika, sumpora, azota, fosfora, ili silicijuma (uključujući, svaki oksidovani oblik azota, sumpora, fosfora, ili silicijuma; kvaternizovani oblik svakog baznog azota ili; azot koji se može supstituisati u heterocikličnom prstenu, na primer N (kao u 3,4-dihidro-2H-pirolilu), NH (kao u pirolidinilu) ili NR<+>(kao u N-supstituisanom pirolidinilu)).
[0014] Izraz "nezasićeni", kako je ovde korišćen, označava da deo ima jednu ili više jedinica nezasićenja.
[0015] Kako je ovde korišćen, izraz "dvovalentni C1-8(ili C1-6) zasićeni ili nezasićeni, ravnolančani ili razgranati, ugljovodonični lanac", se odnosi na dvovalentne alkilenske, alkenilenske i alkinilenske lance, koji su ravnolančani ili razgranati kako je ovde definisano.
[0016] Izraz "alkilen" se odnosi na dvovalentnu alkil grupu. "Alkilenski lanac" je polimetilenska grupa, tj., -(CH2)n-, pri čemu je n pozitivan ceo broj, poželjno od 1 do 6, od 1 do 4, od 1 do 3, od 1 do 2, ili od 2 do 3. Supstituisani alkilenski lanac je polimetilenska grupa u kojoj su jedan ili više metilenskih atoma vodonika zamenjeni sa supstituentom. Pogodni supstituenti uključuju one koji su opisani u nastavku za supstituisanu alifatičnu grupu.
[0017] Izraz "alkenilen" se odnosi na dvovalentnu alkenil grupu. Supstituisani alkenilenski lanac je polimetilenska grupa koja sadrži najmanje jednu dvostruku vezu u kojoj su jedan ili više atoma vodonika zamenjeni sa supstituentom. Pogodni supstituenti uključuju one koji su opisani u nastavku za supstituisanu alifatičnu grupu.
[0018] Kako je ovde korišćen, izraz "ciklopropilenil" se odnosi na dvovalentnu ciklopropil grupu sledeće strukture:
[0019] Izraz "halogen" označava F, Cl, Br, ili I.
[0020] Izraz "aril" kada se koristi sam ili kao deo većeg dela kao u "aralkil," "aralkoksi," ili "ariloksialkil," odnosi se na monociklične ili biciklične prstenaste sisteme koji imaju ukupno od pet do četrnaest članova u prstenu, gde je najmanje jedan prsten u sistemu aromatičan i gde svaki prsten u sistemu sadrži 3 do 7 članova u prstenu. Izraz "aril" se može koristiti umesto izraza "arilni prsten." U izvesnim ostvarenjima ovog pronalaska, "aril" se odnosi na aromatični prstenasti sistem koji uključuje, ali nije ograničeno ovima, fenil, bifenil, naftil, antracil i slične, koji može nositi jedan ili više supstituenata. Isto tako, okvirom izraza "aril" kako je ovde korišćen je obuhvaćena grupa u kojoj je aromatični prsten spojen sa jednim ili više ne-aromatičnih prstenova, kao što su indanil, ftalimidil, naftimidil, fenantridinil, ili tetrahidronaftil, i slični.
[0021] Izrazi "heteroaril" i "heteroar-," kada se koriste sami ili kao deo većeg dela, npr., "heteroaralkil," ili "heteroaralkoksi", odnose se na grupe koje imaju 5 do 10 atoma u prstenu, poželjno 5, 6, ili 9 prstenovih atoma; koji imaju 6, 10, ili 14 p elektrona koji se dele u cikličnom poretku; i koji imaju, sem atoma ugljenika, od jednog do pet heteroatoma. Izraz "heteroatom" se odnosi na azot, kiseonik, ili sumpor, i uključuje svaki oksidovani oblik azota ili sumpora, kao i svaki kvaternizovani oblik baznog azota. Heteroaril grupe uključuju, bez ograničavanja, tienil, furanil, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, okszolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, indolizinil, purinil, naftiridinil, i pteridinil. Izrazi "heteroaril" i "heteroar-", kako su ovde korišćeni, takođe uključuju grupe u kojima je heteroaromatični prsten spojen sa jednim ili više prstenova arila, cikloalifatičnih, ili heterocikličnih, pri čemu je radikal ili tačka vezivanja na heteroaromatičnom prstenu. Neograničavajući primeri uključuju: indolil, izoindolil, benzotienil, benzofuranil, dibenzofuranil, indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, hinolil, izohinolil, cinolinil, ftalazinil, hinazolinil, hinoksalinil, 4H-hinolizinil, karbazolil, akridinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksazinil, tetrahidrohinolinil, tetrahidroizohinolinil, i pirido[2,3-b]-1,4-oksazin-3(4H)-on. Heteroarilna grupa može biti mono- ili biciklična. Izraz "heteroaril" se može koristiti umesto izraza "heteroarilni prsten," "heteroaril grupa," ili "heteroaromatični," svaki od ovih izraza uključuje prstenove koji su opciono supstituisani. Izraz "heteroaralkil" se odnosi na alkil grupu koja je supstituisana sa heteroarilom, gde su alkil i heteroaril delovi nezavisno opciono supstituisani.
[0022] Kako su ovde korišćeni, izrazi "heterocikl," "heterociklil," "heterociklični radikal," i "heterociklični prsten" se koriste jedan umesto drugog i označavaju stabilan 5- do 7-člani monociklični ili 7-10-člani biciklični heterociklični deo koji je ili zasićen ili parcijalno nezasićeni, i koji ima, sem atoma ugljenika, jedan ili više, poželjno jedan do četiri, heteroatoma, kako su prethodno definisani. Kada se koristi u smislu atoma u prstenu heterocikla, izraz "azot" uključuje supstituisani azot. Kao primer, u zasićenom ili parcijalno nezasićenom prstenu koji ima 0-3 heteroatoma odabranih od kiseonika, sumpora ili azota, azot može biti N (kao u 3,4-dihidro-2H-pirolilu), NH (kao u pirolidinilu),<ili>NR (kao u N-supstituisanom pirolidinilu).
[0023] Heterociklični prsten može biti vezan za svoju viseću grupu na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika ukoliko se dobija stabilna struktura i svaki od atoma u prstenu može biti opciono supstituisan. Primeri takvih zasićenih ili parcijalno nezasićenih heterocikličnih radikala uključuju, bez ograničavanja, tetrahidrofuranil, tetrahidrotiofenil, pirolidinil, piperidinil, pirolinil, tetrahidrohinolinil, tetrahidroizohinolinil, dekahidrohinolinil, okszolidinil, piperazinil, dioksanil, dioksolanil, diazepinil, oksazepinil, tiazepinil, morfolinil, i hinuklidinil. Izrazi "heterocikl," "heterociklil," "heterociklil prsten," "heterociklična grupa", "heterociklični deo" i "heterociklični radikal", ovde se koriste jedan umesto drugog, i takođe uključuju grupe u kojima je heterociklil prsten spojen sa jednim ili više arila, heteroarila, ili cikloalifatičnih prstenova, kao što su indolinil, 3H-indolil, hromanil, fenantridinil, ili tetrahidrohinolinil. Heterociklil grupa može biti mono- ili biciklična. Izraz "heterociklilalkil" se odnosi na alkil grupu supstituisanu sa heterociklilom, pri čemu su alkil i heterociklil delovi nezavisno opciono supstituisani.
[0024] Kako je ovde korišćen, izraz "parcijalno nezasićeni" se odnosi na prstenasti deo koji uključuje najmanje jednu dvostruku ili trostruku vezu. Izraz "parcijalno nezasićeni" treba da obuhvati prstenove koji imaju višestruka mesta nezasićenja, ali ne obuhvataju arilne ili heteroarilne delove, kako je ovde definisano.
[0025] Kako je ovde opisano, jedinjenja pronalaska mogu sadržavati "opciono supstituisane" delove. Uopšteno, izraz "supstituisan", nezavisno od toga da li mu prethodi izraz "opciono" ili ne, označava da su jedan ili više vodonika u naznačenom delu zamenjeni sa pogodnim supstituentom. Ukoliko nije drugačije naznačeno, "opciono supstituisana" grupa može imati pogodan supstituent na svakom položaju koji se može supstituisati u grupi, a kada više od jednog položaja u bilo kojoj datoj strukturi mogu biti supstituisani sa više od jednog substituenta, odabranih iz precizirane grupe, supstituent može biti isti ili različit na svakom položaju. Kombinacije supstituenata koje su predviđene ovim pronalaskom poželjno su one koje dovode do formiranja stabilnih ili hemijski ostvarljivih jedinjenja. Izraz "stabilan", kako je ovde korišćen, odnosi se na jedinjenja koja suštinski nisu promenjena kada se podvrgnu uslovima koji omogućavaju njihovu proizvodnju, detekciju, i, u izvesnim ostvarenjima, njihov povraćaj, prečišćavanje, i korišćenje u jednoj ili više namena koje su ovde izložene.
[0026] Svaki eventualni supstituent na ugljeniku koji se može supstituisati je monovalentni supstituent, nezavisno odabran od: halogena; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4R°, -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; -(CH2)0-4Ph, koji može biti supstituisan sa R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph koji može biti supstituisan sa R°; -CH=CHPh, koji može biti supstituisan sa R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1-piridil koji može biti supstituisan sa R°; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; - N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-
4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR-, SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -S(O)(NR°)R°; -S(O)2N=C(NR°2)2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4ravnolančani ili razgranati alkilen)O-N(R°)2; ili -(C1-4ravnolančani ili razgranati alkilen)C(O)O-N(R°)2.
[0027] Svaki R° je nezavisno vodonik, alifatični C1-6, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5-6 člani heteroaril prsten), ili 5-6-člani zasićeni, parcijalno nezasićeni, ili arilni prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora, ili, pored prethodne definicije, dva nezavisna pojavljivanja R°, uzeta zajedno sa njihovim intervenirajućim atomom(ima), formiraju 3-12-člani zasićeni, parcijalno nezasićeni, ili arilni mono- ili biciklični prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora, koji može biti supstituisan sa dvovalentnim supstituentom na zasićenom atomu ugljenika u R° odabranim od =O i =S; ili je svaki R° opciono supstituisan sa monovalentnim supstituentom, nezavisno odabranim od: halogena, -(CH2)0-2R•, -(haloR•), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR•, -(CH2)0-2CH(OR•)2; -O(haloR•), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R•, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR•, -(CH2)0-2SR•, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR•, -(CH2)0-2NR•2, -NO2, -SiR•3, -OSiR•3, -C(O)SR• -(C1-4ravnolančani ili razgranati alkilen)C(O)OR•, ili -SSR•.
[0028] Svaki R• je nezavisno odabran od alifatičnog C1-4, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, ili 5-6-članog zasićenog, parcijalno nezasićenog, ili arilnog prstena koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora, i gde je svaki R• nesupstituisan ili gde mu prethodi halo je supstituisan samo sa jednim ili više halogena; ili gde je opcioni supstituent na zasićenom ugljeniku dvovalentni supstituent nezavisno odabran od =O, =S, =NNR*2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R*2))2-
3O-, ili -S(C(R*2))2-3S-, ili dvovalentni supstituent koji je vezan za susedne ugljenike koji se mogu supstituisati u "opciono supstituisanoj" grupi je -O(CR*2)2-3O-, gde u svakom nezavisnom pojavljivanju R* je odabran od vodonika, alifatičnog C1-6ili nesupstituisanog 5-6-članog zasićenog, parcijalno nezasićenog, ili arilnog prstena koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora.
[0029] Kada je R* alifatični C1-6, R* je opciono supstituisan sa halogenom, -R•, -(haloR•), -OH, -OR•, -O(haloR•), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR•, -NH2, -NHR•, -NR•2, ili -NO2, gde je svaki R• nezavisno odabran od alifatičnog C1-4, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, ili 5-6-članog zasićenog, parcijalno nezasićenog, ili arilnog prstena koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora, i gde je svaki R• nesupstituisan ili gde mu prethodi halo je supstituisan samo sa jednim ili više halogena.
[0030] Eventualni supstituent na azotu koji se može supstituisati je nezavisno: -R<†>, -NR<†>
2, - C(O)R<†>, -C(O)OR<†>, -C(O)C(O)R<†>, -C(O)CH2C(O)R<†>, -S(O)2R<†>, -S(O)2NR<†>
2, -C(S)NR<†>
2, -C(NH)NR<†>
2, ili -N(R<†>)S(O)2R<†>; gde je svaki R<†>nezavisno vodonik, alifatični C1-6, nesupstituisan -OPh, ili nesupstituisan 5-6-člani zasićeni, parcijalno nezasićeni, ili arilni prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno odabranih od azota, kiseonika, ili sumpora, ili, dva nezavisna pojavljivanja R<†>, uzeta zajedno sa njihovim intervenirajućim atomom(ima) obrazuje nesupstituisan 3-12-člani zasićeni, parcijalno nezasićeni, ili arilni mono- ili biciklični prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora; gde je R<†>alifatični C1-6, R<†>je opciono supstituisan sa halogenom, -R•, -(haloR•), -OH, -OR•, -O(haloR•), - CN, -C(O)OH, -C(O)OR•, -NH2, -NHR•, -NR•2, ili -NO2, gde je svaki R• nezavisno odabran od alifatičnog C1-4, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, ili 5-6-člani zasićenog, parcijalno nezasićenog, ili arilnog prstena koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno odabranih od azota, kiseonika, ili sumpora, i gde je svaki R• nesupstituisan ili gde mu prethodi halo je supstituisan samo sa jednim ili više halogena.
[0031] Kako je ovde korišćen, izraz "farmaceutski prihvatljiva so" odnosi se na one soli koje su, u okviru razumne medicinske procene, pogodne za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i nižim životinjama bez nepodesne toksičnosti, iritacija, alergijskog odgovora i slično i, i u proporciji su sa razumnim odnosom benefit/rizik. Farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate u ovoj oblasti. Na primer, S. M. Berge et al., opisuju detaljno farmaceutski prihvatljive soli u: J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, što je ovde inkorporirano kao referenca. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja ovog pronalaska obuhvataju one koje su poreklom od pogodnih neorganskih i organskih kiselina i baza. Primeri farmaceutski prihvatljivih, netoksičnih kiselih adicionih soli su soli amino grupa koje se formiraju sa neorganskim kiselinama, kao što su: hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, sumporna kiselina i perhlorna kiselina ili sa organskim kiselinama, kao što su: sirćetna kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, jantarna kiselina ili malonska kiselina ili se koriste drugi postupci koji se u struci primenjuju, kao što je jonska izmena. Druge farmaceutski prihvatljive soli uključuju: adipat, alginat, askorbat, aspartat, benzensulfonat, benzoat, bisulfat, borat, butirat, kamforat, kamforsulfonat, citrat, ciklopentanpropionat, diglukonat, dodecilsulfat, etansulfonat, formijat, fumarat, glukoheptonat, glicerofosfat, glukonat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hidrojodid, 2-hidroksi-etansulfonat, laktobionat, laktat, laurat, lauril sulfat, malat, maleat, malonat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenilpropionat, fosfat, pivalat, propionat, stearat, sukcinat, sulfat, tartrat, tiocijanat, p-toluensulfonat, undekanoat, valerat soli i slične..
[0032] Soli poreklom od odgovarajućih baza obuhvataju soli alkalnih metala, zemnoalkalnih metala, amonijum i N<+>(C1-4alkil)4soli. Reprezentativne soli alkalnih metala i zemnoalkalnih metala uključuju natrijumove, litijumove, kalijumove, kalcijumove, magnezijumove i slične. Dalje, farmaceutski prihvatljive soli uključuju, kada je odgovarajuće, netoksične amonijum, kvaternerni amonijum i amin katjone formirane korišćenjem anjona kao što su: halid, hidroksid, karboksilat, sulfat, fosfat, nitrat, niži-alkil sulfonat i aril sulfonat.
[0033] Ukoliko se ne tvrdi drugačije, ovde prikazane strukture takođe treba da obuhvate sve izomerne (npr., enantiomerne, dijastereomerne, i geometrijske (ili konformacione)) oblike strukture; na primer, R i S konfiguracije za svaki asimetrični centar, izomere Z i E dvostruke veze, kao i Z i E konformacione izomere. Zbog toga su, pojedinačni stereohemijski izomeri, kao i smeše enantiomera, dijastereomera i geometriskih (ili konformacionih) izomera ovih jedinjenja obuhvaćeni okvirom pronalaska. Ukoliko se ne tvrdi drugačije, svi tautomerni oblici jedinjenja pronalaska su obuhvaćeni okvirom pronalaska. Sem toga, izložena su jedinjenja koja se razlikuju samo po prisustvu samo jednog ili više izotopski obogaćenog atoma; na primer, jedinjenja koja imaju ove strukture koje uključuju zamenu vodonika deuterijumom ili tricijumom, ili zamenu<ugljenika sa 13>C- ili<14>C-obogaćenim ugljenikom. Takva jedinjenja su korisna, na primer, kao analitička sredstva, kao probe u biološkim testovima, ili kao terapeutski agensi u skladu sa ovim pronalaskom.
3. Opis ostvarenja kao primera:
[0034] U jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde:
prsten A je prsten odabran od fenila, 5-7-članog zasićenog ili parcijalno nezasićenog karbocikličnog prstena, 8-12-članog zasićenog ili parcijalno nezasićenog bicikličnog heterocikličnog prstena koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora, 5-6-članog heteroaromatičnog prstena koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora, ili 8-10-članog bicikličnog heteroaromatičnog prstena koji ima 1-5 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora;
svaki R<1>je nezavisno vodonik ili C1-3alifatični; ili dve R<1>grupe opciono uzete zajedno sa svojim intervenirajućim atomima formiraju 5-8-člani parcijalno nezasićeni spojeni karbociklični prsten;
svaki od R<2>je nezavisno vodonik, halogen, -CN, -NO2, -C(O)OR, -C(O)NR2, -NR2, -
NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRS(O)2R, -OR, -P(O)R2, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -
S(O)(NH)R, ili R; ili
dve R<2>grupe su opciono uzete zajedno kako formiraju =O;
svaki R<3>je nezavisno vodonik ili C1-3alifatični; ili:
dve R<3>grupe su opciono uzete zajedno kako formiraju =O;
dve R<3>grupe su opciono uzete zajedno kako formiraju =CH2;
dve R<3>grupe su opciono uzete zajedno sa svojim intervenirajućim atomima kako formiraju 5-8-člani zasićeni spirociklični prsten koji ima 0-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika ili sumpora; ili
dve R<3>grupe su opciono uzete zajedno sa svojim intervenirajućim atomima kako formiraju 5-8-člani zasićeni premošćeni biciklični prsten koji ima 0-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika ili sumpora;
svaki R je nezavisno vodonik ili opciono supstituisana grupa, odabrana od: C1-6alifatičnog, 3-8-članog zasićenog ili parcijalno nezasićenog monocikličnog karbocikličnog prstena, fenila, 7-10-članog zasićenog spirobicikličnog heterocikličnog prstena koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora, 7-10-članog zasićenog ili parcijalno nezasićenog spojenog bicikličnog heterocikličnog prstena koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora, 4-8-članog zasićenog ili parcijalno nezasićenog monocikličnog heterocikličnog prstena koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora, ili 5-6-članog monocikličnog heteroaromatičnog prstena koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora; ili: dve R grupe na istom azotu se opciono uzimaju zajedno sa svojim intervenirajućim atomima kako formiraju 4-7-člani zasićeni, parcijalno nezasićeni, ili heteroarilni prsten koji ima 0-3 heteroatoma, sem azota, nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora, opciono supstituisan sa 1-2 okso grupe;
<X je -O-, -N(R)-, -N(S(O)>2(R))-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -CH2-, -CH(R<3>)-, ili -C(R<3>)2-; m je 0, 1, ili 2;
n je 0, 1,2, 3, 4 ili 5; i
p je 0, 1, ili 2.
[0035] U jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I’:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde:
prsten A je prsten odabran od fenila, 5-7-članog zasićenog ili parcijalno nezasićenog karbocikličnog prstena, 8-12-članog zasićenog ili parcijalno nezasićenog bicikličnog heterocikličnog prstena koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora, 5-6-članog heteroaromatičnog prstena koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora, ili 8-10-članog bicikličnog heteroaromatičnog prstena koji ima 1-5 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora;
svaki R<1>je nezavisno vodonik ili C1-3alifatični opciono supstituisan sa 1-6 halogena; ili dve R<1>grupe opciono uzete zajedno sa svojim intervenirajućim atomima formiraju 5-8-člani parcijalno nezasićeni spojeni karbociklični prsten;
svaki od R<2>je nezavisno vodonik, halogen, -CN, -NO2, -C(O)OR, -C(O)NR2, -NR2, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRS(O)2R, -OR, -P(O)R2, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(NH)R, -S(O)2NR2ili R; ili
dve R<2>grupe su opciono uzete zajedno kako formiraju =O; ili
dve R<2>grupe su opciono uzete zajedno sa svojim intervenirajućim atomima kako formiraju 3-8-člani zasićeni spirociklični prsten koji ima 0-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika ili sumpora;
svaki R<3>je nezavisno vodonik, -OH, ili C1-3alifatični; ili
dve R<3>grupe su opciono uzete zajedno kako formiraju =O;
dve R<3>grupe su opciono uzete zajedno kako formiraju =CH2; ili
dve R<3>grupe su opciono uzete zajedno sa svojim intervenirajućim atomima kako formiraju 3-8-člani zasićeni spirociklični prsten koji ima 0-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika ili sumpora; ili
dve R<3>grupe su opciono uzete zajedno sa svojim intervenirajućim atomima kako formiraju 5-8-člani zasićeni premošćeni biciklični prsten koji ima 0-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika ili sumpora;
svaki R je nezavisno vodonik ili opciono supstituisana grupa, odabrana od: C1-6alifatičnog, 3-8-članog zasićenog ili parcijalno nezasićenog monocikličnog karbocikličnog prstena, fenila, 7-10-članog zasićenog spirobicikličnog heterocikličnog prstena koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora, 7-10-članog zasićenog ili parcijalno nezasićenog spojenog bicikličnog heterocikličnog prstena koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora, 4-8-članog zasićenog ili parcijalno nezasićenog monocikličnog heterocikličnog prstena koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora, ili 5-6-članog monocikličnog heteroaromatičnog prstena koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora; ili: dve R grupe na istom azotu se opciono uzimaju zajedno sa svojim intervenirajućim atomima kako formiraju 4-7-člani zasićeni, parcijalno nezasićeni, ili heteroarilni prsten koji ima 0-3 heteroatoma, sem azota, nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora, opciono supstituisan sa 1-2 okso grupe;
je jednostruka ili dvostruka veza;
X je -O-, -N(R)-, -N(S(O)2(R))-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -CH2-, -CH(R<3>)-, ili -C(R<3>)2-; m je 0, 1, ili 2;
n je 0, 1,2, 3, 4 ili 5; i
p je 0, 1, ili 2.
[0036] Kako je prethodno generalno definisano, je jednostruka veza ili dvostruka veza.
[0037] U nekim ostvarenjima,
je jednostruka veza. U nekim ostvarenjima,
je jednostruka veza.
[0038] U nekim ostvarenjima,
je odabrana od onih, prikazanih u Tabelama 1, 2, 2A, u nastavku.
[0039] Kako je prethodno generalno definisano, prsten A je prsten, odabran od: fenila, 5-7-članog zasićenog ili parcijalno nezasićenog karbocikličnog prstena, 8-12-članog zasićenog ili parcijalno nezasićenog bicikličnog heterocikličnog prstena koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora, 5-6-članog heteroaromatičnog prstena koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora, ili 8-10-članog bicikličnog heteroaromatičnog prstena koji ima 1-5 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora.
[0040] U nekim ostvarenjima, prsten A je fenil. U nekim ostvarenjima, prsten A je 5-7-člani zasićeni ili parcijalno nezasićeni karbociklični prsten, 8-12-člani zasićeni ili parcijalno nezasićeni biciklični heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora, 5-6-člani heteroaromatični prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora, ili 8-10 člani biciklični heteroaromatični prsten koji ima 1-5 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora.
[0041] U nekim ostvarenjima, prsten A je 5-7-člani zasićeni ili parcijalno nezasićeni karbociklični prsten. U nekim ostvarenjima, prsten A je 8-12-člani zasićeni ili parcijalno nezasićeni biciklični heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora. U nekim ostvarenjima, prsten A je 5-6-člani heteroaromatični prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora. U nekim ostvarenjima, prsten A je 8-10-člani biciklični heteroaromatični prsten koji ima 1-5 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora.
[0042] U nekim ostvarenjima, prsten A je fenil ili
, pri čemu je prsten B 5-7-člani parcijalno nezasićeni heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora, ili je prsten B 5-6-člani heteroaromatični prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora. U nekim ostvarenjima, prsten B je odabran od:
U nekim ostvarenjima, prsten B je
[0043] U nekim ostvarenjima, prsten A je odabran od:
[0044] U nekim ostvarenjima, prsten A je
[0045] U nekim ostvarenjima, prsten A je
[0046] U nekim ostvarenjima, prsten A je odabran od:
[0047] U nekim ostvarenjima, prsten A je
[0048] U nekim ostvarenjima, prsten A je odabran od:
[0049] U nekim ostvarenjima, prsten A je
[0050] U nekim ostvarenjima, prsten A je odabran od:
[0051] U nekim ostvarenjima, prsten A je
[0052] U nekim ostvarenjima, prsten A je odabran od:
[0053] U nekim ostvarenjima, prsten A je odabran od:
[0054] U nekim ostvarenjima, prsten A je odabran od:
[0055] U nekim ostvarenjima, prsten A je odabran od:
[0056] U nekim ostvarenjima, prsten A je odabran od:
[0057] U nekim ostvarenjima, prsten A je
[0058] U nekim ostvarenjima, prsten A je
jedan R<2>je -OH, i
je
koji isto tako može biti u tautomernom obliku:
[0059] U nekim ostvarenjima, prsten A je odabran od onih, prikazanih u Tabelama 1 i 2, u nastavku.
[0060] U nekim ostvarenjima, prsten A je odabran od onih, prikazanih u Tabeli 2A, u nastavku.
[0061] Kako je prethodno generalno definisano, svaki R<1>je nezavisno vodonik ili C1-3alifatični; ili dve R<1>grupe opciono uzete zajedno sa svojim intervenirajućim atomima formiraju 5-8-člani parcijalno nezasićeni spojeni karbociklični prsten.
[0062] U nekim ostvarenjima, R<1>je vodonik. U nekim ostvarenjima, R<1>je C1-3alifatični. U nekim ostvarenjima, dve R<1>grupe opciono uzete zajedno sa svojim intervenirajućim atomima formiraju 5-8-člani parcijalno nezasićeni spojeni karbociklični prsten.
[0063] U nekim ostvarenjima, R<1>je metil. U nekim ostvarenjima, R<1>je etil. U nekim ostvarenjima, R<1>je propil. U nekim ostvarenjima, R<1>je izopropil.
[0064] U nekim ostvarenjima, R<1>je vezan u pložaju 5 pirimidina. U nekim ostvarenjima, R<1>je je vezan u položaju 6 pirimidina.
[0065] U nekim ostvarenjima, dve R<1>grupe opciono uzete zajedno sa svojim intervenirajućim atomima formiraju 5-8-člani parcijalno nezasićeni spojeni karbociklični prsten. U nekim ostvarenjima, dve R<1>grupe opciono uzete zajedno sa svojim intervenirajućim atomima formiraju 5-člani parcijalno nezasićeni spojeni karbociklični prsten. U nekim ostvarenjima, dve R<1>grupe opciono uzete zajedno sa svojim intervenirajućim atomima formiraju 6-člani parcijalno nezasićeni spojeni karbociklični prsten. U nekim ostvarenjima, dve R<1>grupe opciono uzete zajedno sa svojim intervenirajućim atomima formiraju 7-člani parcijalno nezasićeni spojeni karbociklični prsten. U nekim ostvarenjima, dve R<1>grupe opciono uzete zajedno sa svojim intervenirajućim atomima formiraju 8-člani parcijalno nezasićeni spojeni karbociklični prsten.
[0066] U nekim ostvarenjima, R<1>je alifatični C1-3koji je opciono supstituisan 1-6 puta sa halogenom. U nekim ostvarenjima, R<1>je C1-3alkil, opciono supstituisan 1-6 puta sa halogenom. U nekim ostvarenjima, R<1>je C1-3alkil, opciono supstituisan 1-6 puta sa fluoridom. U nekim ostvarenjima, R<1>je C1-3alkil, opciono supstituisan 1-3 puta sa fluoridom. U nekim ostvarenjima, R<1>je -CF3.
[0067] U nekim ostvarenjima, R<1>je odabran od onih koji su prikazani u Tabelama 1 i 2, u nastavku.
[0068] U nekim ostvarenjima, R<1>je odabran od onih koji su prikazani u Tabeli 2A, u nastavku.
[0069] Kako je prethodno generalno definisano, svaki od R<2>je nezavisno: vodonik, halogen (F, Cl, Br, ili I), -CN, -NO2, -C(O)OR, -C(O)NR2, -NR2, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRS(O)2R, -OR, - P(O)R2, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(NH)R, ili R; ili dve R<2>grupe opciono uzete zajedno formiraju =O.
[0070] U nekim ostvarenjima, R<2>je vodonik. U nekim ostvarenjima, svaki od R<2>je nezavisno: halogen, -CN, -NO2, -C(O)OR, -C(O)NR2, -NR2, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRS(O)2R, -OR, -P(O)R2, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(NH)R, ili R; ili dve R<2>grupe opciono uzete zajedno formiraju =O.
[0071] U nekim ostvarenjima, R<2>je halogen. U nekim ostvarenjima, R<2>je Cl. U nekim ostvarenjima, R<2>je -CN. U nekim ostvarenjima, R<2>je -NO2. U nekim ostvarenjima, R<2>je -C(O)OR. U nekim ostvarenjima, R<2>je -C(O)NR2. U nekim ostvarenjima, R<2>je -NR2. U nekim ostvarenjima, R<2>je -NRC(O)R. U nekim ostvarenjima, R<2>je -NRC(O)OR. U nekim ostvarenjima, R<2>je -NRS(O)2R. U nekim ostvarenjima, R<2>je nezavisno -OR. U nekim ostvarenjima, R<2>je -P(O)R2. U nekim ostvarenjima, R<2>je -SR. U nekim ostvarenjima, R<2>je -S(O)R. U nekim ostvarenjima, R<2>je -S(O)2R. U nekim ostvarenjima, R<2>je -S(O)(NH)R. U nekim ostvarenjima, R<2>je R. U nekim ostvarenjima, dve R<2>grupe opciono uzete zajedno formiraju =O.
[0072] U nekim ostvarenjima, R<2>je -S(O)2NR2. U nekim ostvarenjima, R<2>je -S(O)2NH2.
[0073] U nekim ostvarenjima, R<2>je C1-6alifatični. U nekim ostvarenjima, R<2>je 3-8-člani zasićeni monociklični karbociklični prsten. U nekim ostvarenjima, R<2>je 7-10-člani zasićeni spirobiciklični heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora. U nekim ostvarenjima, R<2>je 7-10-člani zasićeni spojeni biciklični heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora. U nekim ostvarenjima, R<2>je 4-8-člani zasićeni monociklični heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora. U nekim ostvarenjima, R<2>je 5-6-člani monociklični heteroaromatični prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora.
[0074] U nekim ostvarenjima, svaki od R<2>je nezavisno odabran od: halogena (npr., Cl), -NH2, -CH3, -CF3,
-CH2CH3,
=O, -OH, -COOH,
[0075] U nekim ostvarenjima, R<2>je odabran od -S(O)2NH2, -OCHF2, -OCF3, -C=CH, -O-CH2-C≡CH,
[0076] U nekim ostvarenjima, R<2>je C1-6alifatični, opciono supstituisan 1-4 puta sa halogenom, NH2, -OCH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2CH3, ili -N(CH3)C(O)CH3. U nekim ostvarenjima, R<2>je odabran od CH3, -CF3, -CH2CH3,
[0077] U nekim ostvarenjima, R<2>je C1-6alifatični, opciono supstituisan 1-4 puta sa halogenom, -OH, NH2, -OCH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2CH3, -COOH, -CO2CH3, -CO2C2H5, ili -N(CH3)C(O)CH3. U nekim ostvarenjima, R<2>je
ili
[0078] U nekim ostvarenjima, R<2>je C1-6alifatični, opciono supstituisan sa -S(O)2-(CH2)0-6grupom, u kojoj (CH2)0-6je opciono supstituisana 1-4 puta sa halogenom, -OH, NH2, ili -OCH3. U nekim ostvarenjima, R<2>je C1-6alifatični, opciono supstituisan sa -S(O)2-(CH2)0-
6grupom, u kojoj (CH2)0-6je nesupstituisana. U nekim ostvarenjima, R<2>je C1-6alifatični, opciono supstituisan sa -S(O)2-CH3ili -S(O)2-CH2-CH3. U nekim ostvarenjima, R<2>je C1-6alifatični, opciono supstituisan sa -S(O)2-CH3. U nekim ostvarenjima, R<2>je -CH2-S(O)2-CH3. U nekim ostvarenjima, R<2>je -CH2-S(O)2-CH2-CH3. U nekim ostvarenjima, R<2>je -CH2-CH2-S(O)2-CH3. U nekim ostvarenjima, R<2>je -CH2-CH2-S(O)2-CH2-CH3. U nekim ostvarenjima, R<2>je odabran od
U nekim ostvarenjima, R<2>je nesupstituisan C1-6alifatični. U nekim ostvarenjima, R<2>je -C=CH.
[0079] U nekim ostvarenjima, R<2>je 3-6-člani zasićeni monociklični karbociklični prsten. U nekim ostvarenjima, R<2>je
[0080] U nekim ostvarenjima, R<2>je 7-10 člani zasićeni spirobiciklični heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno odabranih od azota ili kiseonika. U nekim ostvarenjima, R<2>je odabran od
[0081] U nekim ostvarenjima, R<2>je 7-10-člani zasićeni spojeni biciklični heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno odabranih od azota ili kiseonika. U nekim ostvarenjima, R<2>je
[0082] U nekim ostvarenjima, R<2>je 4-6-člani zasićeni monociklični heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno odabranih od azota, kiseonika, ili sumpora, opciono supstituisan 1-4 puta sa halogenom, -OH, -CH3, -OCH3, =O, ili
U nekim ostvarenjima, R<2>je odabran od
[0083] U nekim ostvarenjima, R<2>je 4-6 člani zasićeni monociklični heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora, opciono supstituisan 1-4 puta sa halogenom, -OH, -CH3, -OCH3, =O,
U nekim ostvarenjima, R<2>je odabran od
[0084] U nekim ostvarenjima, R<2>je 5-6-člani monociklični heteroaromatični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora. U nekim ostvarenjima, R<2>je odabran od
[0085] U nekim ostvarenjima, R<2>je -C(O)OR, gde je R vodonik ili C1-6alifatični. U nekim ostvarenjima, R<2>je -C(O)OH. U nekim ostvarenjima, R<2>je -C(O)OC1-6alifatični, gde je C1-6alifatični nesupstituisan. U nekim ostvarenjima, R<2>je
U nekim ostvarenjima, R<2>je
[0086] U nekim ostvarenjima, R<2>je -C(O)NR2, gde svaki od R je nezavisno vodonik, C1-6alifatični koji je opciono supstituisan sa -N(CH3)2, nesupstituisan 3-6-člani zasićeni monociklični karbociklični prsten, ili nesupstituisan 4-6-člani zasićeni monociklični heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota ili kiseonika, ili dva R uzeta zajedno sa svojim intervenirajućim atomima kako se formira 4-7-člani zasićeni i nesupstituisan heteroarilni prsten. U nekim ostvarenjima, R<2>je odabran od
[0087] U nekim ostvarenjima, R<2>je -C(O)NR2, gde dva R uzeta zajedno sa svojim intervenirajućim atomima kako se formira 4-7-člani zasićeni prsten koji ima 0-3 heteroatoma, sem azota, nezavisno odabrana od azota, kiseonika i sumpora, opciono supstituisan sa 1-2 okso grupe. U nekim ostvarenjima, R<2>je -C(O)NR2, gde dva R uzeta zajedno sa svojim intervenirajućim atomima kako se formira 4-7-člani zasićeni i nesupstituisan prsten koji ima 0-3 heteroatoma, sem azota, nezavisno odabrana od azota, kiseonika i sumpora. U nekim ostvarenjima, R<2>je
[0088] U nekim ostvarenjima, R<2>je -NR2, gde svaki od R je nezavisno: vodonik;
C1-6alifatični, koji je opciono supstituisan 1-2 puta sa -OH,
ili
nesupstituisan 3-6 člani zasićeni monociklični karbociklični prsten;
4-6-člani zasićeni monociklični heterociklični prsten, koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno odabranih od azota ili kiseonika, koji je opciono supstituisan 1-2 puta sa CH3, -OH, - C(O)OC(CH3)3, ili -C(O)CH3; ili
6-člani monociklični heteroaromatični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora koji je opciono supstituisan 1-2 puta sa -CH3ili -NH2.
[0089] U nekim ostvarenjima, R<2>je odabran od
[0090] U nekim ostvarenjima, R<2>je -NHC(O)R, gde je R C1-6alifatični, koji je opciono supstituisan 1-3 puta sa halogenom, -OCH3, -N(CH3)2, ili -OH, 3-6-člani zasićeni monociklični karbociklični prsten opciono supstituisan 1-2 puta sa halogenom ili -OH, ili 4-6-člani zasićeni monociklični heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika ili sumpora opciono supstituisan 1-2 puta sa halogenom, -OH, ili -CH3. U nekim ostvarenjima, R<2>je odabran od
[0091] U nekim ostvarenjima, R<2>je -NHC(O)R, gde je R C1-6alifatični opciono supstituisan 1-3 puta sa halogenom, -OCH3, -N(CH3)2, ili -OH. U nekim ostvarenjima, alifatični C1-6je ravnolančani (tj., nerazgranat) ili razgranat, supstituisan ili nesupstituisan zasićeni ugljovodonični lanac. U nekim ostvarenjima, C1-6alifatični je ravnolančani (tj., nerazgranat) ili razgranat, supstituisan ili nesupstituisan zasićeni ugljovodonični lanac koji uključuje monociklični ugljovodonik. U nekim ostvarenjima, C1-6alifatični je odabran od
U nekim ostvarenjima, R<2>je odabran od
[0092] U nekim ostvarenjima, R<2>je -NHC(O)OR, gde je R nesupstituisan C1-6alifatični. U nekim ostvarenjima, R<2>je
[0093] U nekim ostvarenjima, R<2>je -NHS(O)2R, gde je R nesupstituisan C1-6alifatični. U nekim ostvarenjima, R<2>je
[0094] U nekim ostvarenjima, R<2>je -OR, gde R je H; alifatični C1-6opciono supstituisan sa halogenom, -OH,
ili 4-6 člani zasićeni monociklični heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota ili kiseonika. U nekim ostvarenjima, R<2>je odabran od -OH,
[0095] U nekim ostvarenjima, R<2>je -OR, gde R je alifatični C1-6opciono supstituisan sa halogenom, -OH,
-C(O)NHC1-4alifatični, -COOH, -C(O)OC1-4alifatični, -CN, -SO2C1-4alifatični, ili
[0096] U nekim ostvarenjima, R<2>je odabran od
[0097] U nekim ostvarenjima, R<2>je -OR, gde je R nesupstituisan C1-6alifatični. U nekim ostvarenjima, R<2>je -OCH2-C≡CH.
[0098] U nekim ostvarenjima, R<2>je -P(O)R2, gde je svaki od R nezavisno nesupstituisan C1-6alifatični. U nekim ostvarenjima, R<2>je
[0099] U nekim ostvarenjima, R<2>je -SR, gde je R nesupstituisan C1-6alifatični. U nekim ostvarenjima, R<2>je
[0100] U nekim ostvarenjima, R<2>je -S(O)R, gde je R nesupstituisan C1-6alifatični. U nekim ostvarenjima, R<2>je
[0101] U nekim ostvarenjima, R<2>je -S(O)2R, gde je R nesupstituisan C1-6alifatični ili 3-6-člani zasićeni monociklični karbociklični prsten. U nekim ostvarenjima, R<2>je odabran od
[0102] U nekim ostvarenjima, R<2>je -S(O)(NH)R, gde je R nesupstituisan C1-6alifatični. U nekim ostvarenjima, R<2>je
[0103] U nekim ostvarenjima, R<2>je grupa koja povećava hidrofilnost. U nekim ostvarenjima, R<2>je odabran iz grupe, koju čine: -NO2, -C(O)OR, -C(O)NR2, -NR2,
- NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRS(O)2R, -OR, -P(O)R2, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(NH)R,
ili alifatična C1-6grupa, u kojoj su jedna ili više metilenskih jedinica zamenjene sa -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, - P(O)-, ili -P(O)2-. U nekim ostvarenjima, R<2>je C1-6alifatična grupa, u kojoj su jedna ili više metilenskih jedinica zamenjene sa -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -P(O)-, ili -P(O)2-. U nekim ostvarenjima, R<2>je C1-6alifatična grupa, u kojoj su jedna ili više metilenskih jedinica zamenjene sa -S(O)2-. U nekim ostvarenjima, R<2>je odabran iz grupe koju čine
U nekim ostvarenjima, R<2>je odabran iz grupe koju čine
U nekim ostvarenjima, R<2>je odabran iz grupe koju čine
U nekim ostvarenjima, R<2>je odabran iz grupe koju čine
U nekim ostvarenjima, R<2>je
U nekim ostvarenjima, R<2>je
U nekim ostvarenjima, R<2>je
U nekim ostvarenjima, R<2>je
[0104] U nekim ostvarenjima, dve R<2>grupe su opciono uzete zajedno sa svojim intervenirajućim atomima kako obrazuju 3-8 člani zasićeni spirociklični prsten koji ima 0-2 heteroatoma, nezavisno odabrana od azota, kiseonika ili sumpora. U nekim ostvarenjima, dve R<2>grupe su opciono uzete zajedno sa svojim intervenirajućim atomima kako obrazuju 3-8 člani zasićeni spirociklični karbociklični prsten. U nekim ostvarenjima, dve R<2>grupe su opciono uzete zajedno sa svojim intervenirajućim atomima kako obrazuju 3-člani zasićeni spirociklični karbociklični prsten. U nekim ostvarenjima, dve R<2>grupe su opciono uzete zajedno sa svojim intervenirajućim atomima kako obrazuju 4-, 5-, ili 6-člani zasićeni spirociklični karbociklični prsten.
[0105] U nekim ostvarenjima, dve R<2>grupe su vezane na istom položaju. U nekim ostvarenjima, dve R<2>grupe su vezane za atom ugljenika. U nekim ostvarenjima, svaka od dve R<2>grupe vezane za atom ugljenika su nezavisno opciono supstituisana C1-6alifatična grupa, kako je ovde opisana. U nekim ostvarenjima, svaka od dve R<2>grupe vezane za atom ugljenika su nezavisno nesupstituisana C1-6alifatična grupa. U nekim ostvarenjima, svaka od dve R<2>grupe vezane za atom ugljenika su nezavisno nesupstituisani C1-6alkil. U nekim ostvarenjima, svaka od dve R<2>grupe vezane za atom ugljenika su metil.
[0106] U nekim ostvarenjima, R<2>je odabran od onih, prikazanih u Tabelama 1 i 2, u nastavku.
[0107] U nekim ostvarenjima, R<2>je odabran od onih, prikazanih u Tabeli 2A, u nastavku.
[0108] Kako je generalno prethodno definisano, svaki R<3>je nezavisno vodonik ili C1-3alifatični; ili:
dve R<3>grupe su opciono uzete zajedno kako formiraju =O;
dve R<3>grupe su opciono uzete zajedno kako formiraju =CH2;
dve R<3>grupe su opciono uzete zajedno sa svojim intervenirajućim atomima kako formiraju 5-8 člani zasićeni spirociklični prsten koji ima 0-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika ili sumpora; ili
dve R<3>grupe su opciono uzete zajedno sa svojim intervenirajućim atomima kako formiraju 5-8 člani zasićeni premošćeni biciklični prsten koji ima 0-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika ili sumpora.
[0109] U nekim ostvarenjima, R<3>je vodonik. U nekim ostvarenjima, R<3>je C1-3alifatični; ili:
dve R<3>grupe su opciono uzete zajedno kako formiraju =O;
dve R<3>grupe su opciono uzete zajedno kako formiraju =CH2;
dve R<3>grupe su opciono uzete zajedno sa svojim intervenirajućim atomima kako formiraju 5-8 člani zasićeni spirociklični prsten koji ima 0-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika ili sumpora; ili
dve R<3>grupe su opciono uzete zajedno sa svojim intervenirajućim atomima kako formiraju 5-8 člani zasićeni premošćeni biciklični prsten koji ima 0-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika ili sumpora.
[0110] U nekim ostvarenjima, R<3>je C1-3alifatični. U nekim ostvarenjima, dve R<3>grupe su opciono uzete zajedno kako formiraju =O. U nekim ostvarenjima, dve R<3>grupe su opciono uzete zajedno kako formiraju =CH2. U nekim ostvarenjima, dve R<3>grupe su opciono uzete zajedno sa svojim intervenirajućim atomima kako formiraju 5-8 člani zasićeni spirociklični prsten koji ima 0-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika ili sumpora. U nekim ostvarenjima, dve R<3>grupe su opciono uzete zajedno sa svojim intervenirajućim atomima kako formiraju 5-8 člani zasićeni premošćeni biciklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika ili sumpora.
[0111] U nekim ostvarenjima, R<3>je metil. U nekim ostvarenjima, R<3>je etil. U nekim ostvarenjima, R<3>je propil. U nekim ostvarenjima, R<3>je izopropil.
[0112] U nekim ostvarenjima, dve R<3>grupe su opciono uzete zajedno sa svojim intervenirajućim atomima kako formiraju 5-člani zasićeni spirociklični prsten koji ima 0-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika ili sumpora. U nekim ostvarenjima, dve R<3>grupe su opciono uzete zajedno sa svojim intervenirajućim atomima kako formiraju 5-člani zasićeni spirociklični prsten koji ima 0-2 atoma kiseonika. U nekim ostvarenjima, dve R<3>su opciono uzete zajedno sa svojim intervenirajućim atomima kako formiraju
koji formira spirociklični prsten na atomu ugljenika u položaju 2.
[0113] U nekim ostvarenjima, dve R<3>grupe su opciono uzete zajedno sa svojim intervenirajućim atomima kako formiraju 5-8 člani zasićeni premošćeni biciklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota i kiseonika. U nekim ostvarenjima, dve R<3>grupe su opciono uzete zajedno sa svojim intervenirajućim atomima kako formiraju 5-8 člani zasićeni premošćeni biciklični prsten koji ima 1-2 atoma azota, pri čemu zasićeni premošćeni biciklični prsten uključuje 6-člani prsten i 7-člani prsten. U nekim ostvarenjima, dve R<3>grupe zajedno sa
opciono formiraju
[0114] U nekim ostvarenjima, R<3>je -OH.
[0115] U nekim ostvarenjima, dve R<3>grupe opciono uzete zajedno sa njihovim intervenirajućim atomima obrazuju 3-8 člani zasićeni spirociklični prsten koji ima 0-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika ili sumpora. U nekim ostvarenjima, dve R<3>grupe opciono uzete zajedno sa njihovim intervenirajućim atomima obrazuju 3- ili 4-člani zasićeni spirociklični prsten koji ima 0-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika ili sumpora. U nekim ostvarenjima, dve R<3>grupe opciono uzete zajedno sa njihovim intervenirajućim atomima obrazuju 3- ili 4-člani zasićeni spirociklični karbociklični prsten. U nekim ostvarenjima, dve R<3>grupe opciono uzete zajedno sa njihovim intervenirajućim atomima obrazuju 3-člani zasićeni spirociklični karbociklični prsten.
[0116] U nekim ostvarenjima, R<3>je odabran od onih, prikazanih u Tabelama 1 i 2 u nastavku.
[0117] U nekim ostvarenjima, R<3>je odabran od onih, prikazanih u Tabeli 2A u nastavku.
[0118] Kako je prethodno generalno definisan, svaki R je nezavisno vodonik ili opciono supstituisana grupa, odabrana od alifatičnog C1-6, 3-8-člani zasićeni ili parcijalno nezasićeni monociklični karbociklični prsten, fenil, 7-10-člani zasićeni spirobiciklični heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora, 7-10-člani zasićeni ili parcijalno nezasićeni spojeni biciklični heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora, 4-8-člani zasićeni ili parcijalno nezasićeni monociklični heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora, ili 5-6-člani monociklični heteroaromatični prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora; ili: dve R grupe na istom azotu su opciono uzete zajedno sa njihovim intervenirajućim atomima kako obrazuju 4-7-člani zasićeni, parcijalno nezasićeni, ili heteroarilni prsten koji ima 0-3 heteroatoma, osim azota, nezavisno odabrana od azota, kiseonika i sumpora, a koji je opciono supstituisan sa 1-2 okso grupe.
[0119] U nekim ostvarenjima, R je vodonik. U nekim ostvarenjima, svaki R je nezavisno opciono supstituisana grupa odabrana od: alifatičnog C1-6, 3-8-člani zasićeni ili parcijalno nezasićeni monociklični karbociklični prsten, fenil, 7-10-člani zasićeni spirobiciklični heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora, 7-10-člani zasićeni ili parcijalno nezasićeni spojeni biciklični heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora, 4-8-člani zasićeni ili parcijalno nezasićeni monociklični heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora, ili 5-6-člani monociklični heteroaromatični prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora; ili: dve R grupe na istom azotu su opciono uzete zajedno sa njihovim intervenirajućim atomima kako obrazuju 4-7-člani zasićeni, parcijalno nezasićeni, ili heteroarilni prsten koji ima 0-3 heteroatoma, osim azota, nezavisno odabrana od azota, kiseonika i sumpora, a koji je opciono supstituisan sa 1-2 okso grupe.
[0120] U nekim ostvarenjima, R je opciono supstituisani alifatični C1-6. U nekim ostvarenjima, R je opciono supstituisani 3-8-člani zasićeni ili parcijalno nezasićeni monociklični karbociklični prsten. U nekim ostvarenjima, R je opciono supstituisan fenil. U nekim ostvarenjima, R je opciono supstituisani 7-10-člani zasićeni spirobiciklični heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora. U nekim ostvarenjima, R je opciono supstituisani 7-10-člani zasićeni ili parcijalno nezasićeni spojeni biciklični heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora. U nekim ostvarenjima, R je opciono supstituisani 4-8-člani zasićeni ili parcijalno nezasićeni monociklični heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora. U nekim ostvarenjima, R je opciono supstituisani 5-6-člani monociklični heteroaromatični prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora. U nekim ostvarenjima, dve R grupe na istom azotu su opciono uzete zajedno sa njihovim intervenirajućim atomima kako obrazuju 4-7-člani zasićeni, parcijalno nezasićeni, ili heteroarilni prsten koji ima 0-3 heteroatoma, osim azota, nezavisno odabrana od azota, kiseonika i sumpora, a koji je opciono supstituisan sa 1-2 okso grupe.
[0121] U nekim ostvarenjima, R je odabran od onih, prikazanih u Tabelama 1 i 2 u nastavku.
[0122] U nekim ostvarenjima, R je odabran od onih, prikazanih u Tabeli 2A u nastavku.
[0123] Kako je prethodno generalno definisano, X je -O-, -N(R)-, -N(S(O)2(R))-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -CH2-, -CH(R<3>)-, ili -C(R<3>)2-.
[0124] U nekim ostvarenjima, X je -O-. U nekim ostvarenjima, X je -N(R)-. U nekim ostvarenjima, X je -N(S(O)2(R))-. U nekim ostvarenjima, X je S. U nekim ostvarenjima, X je - S(O)-. U nekim ostvarenjima, X je -S(O)2-. U nekim ostvarenjima, X je -CH2-. U nekim ostvarenjima, X je -CH(R<3>)-. U nekim ostvarenjima, X je -C(R<3>)2-.
[0125] U nekim ostvarenjima, X je -N(S(O)2(R))-, pri čemu je R alifatični C1-6. U nekim ostvarenjima, X je -N(S(O)2CH3)-. U nekim ostvarenjima, X je -CH(R3)-, pri čemu je R<3>alifatični C1-6. U nekim ostvarenjima, X je -CH(CH3)-. U nekim ostvarenjima, X je -C(R<3>)2-pri čemu je R<3>alifatični C1-6. U nekim ostvarenjima, X je -C(CH3)2
[0126] U nekim ostvarenjima, X je odabran od onih, prikazanih u Tabelama 1 i 2 u nastavku.
[0127] U nekim ostvarenjima, X je odabran od onih, prikazanih u Tabeli 2A u nastavku.
[0128] Kako je prethodno generalno definisano, m je 0, 1, ili 2.
[0129] U nekim ostvarenjima, m je 0. U nekim ostvarenjima, m je 1. U nekim ostvarenjima, m je 2.
[0130] U nekim ostvarenjima, m je odabran od onih, prikazanih u Tabelama 1 i 2 u nastavku.
[0131] U nekim ostvarenjima, m je odabran od onih, prikazanih u Tabeli 2A u nastavku.
[0132] Kako je prethodno generalno definisano, n je 0, 1, 2, 3, 4 ili 5.
[0133] U nekim ostvarenjima, n je 0. U nekim ostvarenjima, n je 1. U nekim ostvarenjima, n je 2. U nekim ostvarenjima, n je 3. U nekim ostvarenjima, n je 4. U nekim ostvarenjima, n je 5.
[0134] U nekim ostvarenjima, n je odabran od onih, prikazanih u Tabelama 1 i 2 u nastavku.
[0135] U nekim ostvarenjima, n je odabran od onih, prikazanih u Tabeli 2A u nastavku.
[0136] Kako je prethodno generalno definisano, p je 0, 1, ili 2.
[0137] U nekim ostvarenjima, p je 0. U nekim ostvarenjima, p je 1. U nekim ostvarenjima, p je 2.
[0138] U nekim ostvarenjima, p je odabran od onih, prikazanih u Tabelama 1 i 2 u nastavku.
[0139] U nekim ostvarenjima, p je odabran od onih, prikazanih u Tabeli 2A u nastavku.
[0140] U nekim ostvarenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I-a ili I-b:
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, gde su svi od: prstena A, R<1>, R<2>, R<3>, R, X, m, n, i p kao što su prethodno definisani i ovde opisani u ostvarenjima, i pojedinačno i u kombinaciji.
[0141] U nekim ostvarenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule II:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde su svi od: prstena A, R<1>, R<2>, R<3>, R, n, i p kao što su prethodno definisani i ovde opisani u ostvarenjima, i pojedinačno i u kombinaciji.
[0142] U nekim ostvarenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule II-a ili II-b:
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, gde su svi od: prstena A, R<1>, R<2>, R<3>, R, n, i p kao što su prethodno definisani i ovde opisani u ostvarenjima, i pojedinačno i u kombinaciji.
[0143] U nekim ostvarenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule III
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde su svi od: R<1>, R<2>, R<3>, R, m, n, i p kao što su prethodno definisani i ovde opisani u ostvarenjima, i pojedinačno i u kombinaciji.
[0144] U nekim ostvarenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule III-a ili III-b:
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, gde su svi od: R<1>, R<2>, R<3>, R, m, n, i p kao što su prethodno definisani i ovde opisani u ostvarenjima, i pojedinačno i u kombinaciji.
[0145] U nekim ostvarenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule IV
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde su svi od: prstena B, R<1>, R<2>, R<3>, R, m, n, i p kao što su prethodno definisani i ovde opisani u ostvarenjima, i pojedinačno i u kombinaciji.
[0146] U nekim ostvarenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule IV-a ili IV-b:
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, gde su svi od: prstena B, R<1>, R<2>, R<3>, R, m, n, i p kao što su prethodno definisani i ovde opisani u ostvarenjima, i pojedinačno i u kombinaciji.
[0147] U nekim ostvarenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule V
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde su svi od: R<1>, R<2>, R<3>, R, X, n i p kao što su prethodno definisani i ovde opisani u ostvarenjima, i pojedinačno i u kombinaciji.
[0148] U nekim ostvarenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule V-a ili V-b:
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, gde su svi od: R<1>, R<2>, R<3>, R, X, n i p kao što su prethodno definisani i ovde opisani u ostvarenjima, i pojedinačno i u kombinaciji.
[0149] U nekim ostvarenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule VI
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde su svi od: prstena B, R<1>, R<2>, R<3>, R, X, n i p kao što su prethodno definisani i ovde opisani u ostvarenjima, i pojedinačno i u kombinaciji.
[0150] U nekim ostvarenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule VI-a ili VI-b:
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, gde su svi od: prstena B, R<1>, R<2>, R<3>, R, X, n i p kao što su prethodno definisani i ovde opisani u ostvarenjima, i pojedinačno i u kombinaciji.
[0151] U nekim ostvarenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule VII
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde n’ je 1 ili 2, i R<2>’ je halogen ili alifatični -OC1-3, i gde su svi od: R<1>, R<2>, R<3>, R, X i p kao što su prethodno definisani i ovde opisani u ostvarenjima, i pojedinačno i u kombinaciji. U nekim ostvarenjima, n’ is 1. U nekim ostvarenjima, n’ je 2. U nekim ostvarenjima, R<2>’ je F. U nekim ostvarenjima, R<2>’ je Cl. U nekim ostvarenjima, R<2>’ je Br. U nekim ostvarenjima, R<2>’ je I. U nekim ostvarenjima, R<2>’ je -OCH3. U nekim ostvarenjima, R<2>’ je -OC2H5. U nekim ostvarenjima, R<2>’ je -OCH2CH2CH3. U nekim ostvarenjima, R<2>’ je -OCH(CH3)2.
[0152] U nekim ostvarenjima, n’ je odabran od onih, prikazanih u tabelama 1, 2 i 2A, u nastavku.
[0153] U nekim ostvarenjima, R<2>’ je odabran od onih, prikazanih u tabelama 1, 2 i 2A, u nastavku.
[0154] U nekim ostvarenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule VII-a ili VII-b:
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, gde su svi od: R<1>, R<2>, R<2>', R<3>, R, X, p i n' kao što su prethodno definisani i ovde opisani u ostvarenjima, i pojedinačno i u kombinaciji.
[0155] U nekim ostvarenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule VIII:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je n" 0, 1, 2, 3, ili 4, i gde su svi od: prstena B, R<1>, R<2>, R<2>', R<3>, R, X i p kao što su prethodno definisani i ovde opisani u ostvarenjima, i pojedinačno i u kombinaciji.
[0156] U nekim ostvarenjima, n" je 0. U nekim ostvarenjima, n" je 1. U nekim ostvarenjima, n" je 2. U nekim ostvarenjima, n" je 3. U nekim ostvarenjima, n" je 4.
[0157] U nekim ostvarenjima, n" je odabran od onih, prikazanih u tabelama 1, 2 i 2A, u nastavku.
[0158] U nekim ostvarenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule VIII-a ili VIII-b:
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, i gde su svi od: prstena B, R<1>, R<2>, R<2>', R<3>, R, X, p i n” kao što su prethodno definisani i ovde opisani u ostvarenjima, i pojedinačno i u kombinaciji.
[0159] U nekim ostvarenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule IX:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<2>’ halogen, i svaki od R<2>i n’ su onakvi kako su prethodno ovde definisani i opisani u ostvarenjima, bilo pojedinačno ili u kombinaciji.
[0160] U nekim ostvarenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule IX-a ili IX-b:
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<2>’ halogen, i svaki od R<2>i n’ su onakvi kako su prethodno ovde definisani i opisani u ostvarenjima, bilo pojedinačno ili u kombinaciji.
[0161] U nekim ostvarenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule X, XI, ili XII:
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<2>’ halogen, i svaki od R<2>je onakav kako je prethodno definisan i ovde opisan u ostvarenjima, bilo pojedinačno ili u kombinaciji.
[0162] U nekim ostvarenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule X-a, X-b, XI-a, XI-b, XII-a, ili XII-b:
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<2>’ halogen, i svaki od R<2>je onakav kako je prethodno definisan i ovde opisan u ostvarenjima, bilo pojedinačno ili u kombinaciji. U nekim ostvarenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule X, XI, XII, X-a, X-b, XI-a, XI-b, XII-a, ili XII-b, kako je gore prikazano, gde je R<2>’ Cl i svaki od R<2>je odabran iz grupe koju čine: halogen (npr., Cl), -NH2, -CH3, -CF3,
[0163] U nekim ostvarenjima, jedinjenja pronalaska data kao primeri su prikazana u Tabelama 1 i 2, u nastavku.
[0164] U nekim ostvarenjima, jedinjenja pronalaska data kao primeri su prikazana u Tabeli 2A, u nastavku.
[0165] U nekim ostvarenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje odabrano od onih, nabrojanih u Tabeli 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0166] U nekim ostvarenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje odabrano od onih, nabrojanih u Tabeli 2, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0167] U nekim ostvarenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje odabrano od onih, nabrojanih u Tabeli 2A, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0168] U nekim ostvarenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje trifluoroacetatnu so jedinjenja D-150.
Tabela 1. Jedinjenja kao primeri
[0169] Jedinjenja I-120 do I-123 su stereoizomeri sledećih formula:
Jedinjenja I-120 do I-123 se mogu razdvojiti hrialnim prečišćavanjem (videti, na primer, Primer 18). Prema tome, u nekim ostvarenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje stereoizomer odabran od jedinjenja I-120 do I-123, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0170] Jedinjenja I-164 do I-167 su stereoizomeri sledećih formula:
Jedinjenja I-164 do I-167 se mogu razdvojiti hrialnim prečišćavanjem (videti, na primer, Primer 41). Prema tome, u nekim ostvarenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje stereoizomer odabran od jedinjenja I-164 do I-167, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0171] Jedinjenja I-209 i I-210 su stereoizomeri sledećih formula:
Jedinjenja I-209 i I-210 se mogu razdvojiti hrialnim prečišćavanjem (videti, na primer, Primer 52). Prema tome, u nekim ostvarenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje stereoizomer odabran od jedinjenja I-209 do I-210, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0172] Jedinjenja I-211 i I-212 su stereoizomeri sledećih formula:
Jedinjenja I-211 i I-212 se mogu razdvojiti hrialnim prečišćavanjem (videti, na primer, Primer 52). Prema tome, u nekim ostvarenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje stereoizomer odabran od jedinjenja I-211 do I-212, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
Tabela 2. Jedinjenja kao primeri
Tabela 2A. Jedinjenja kao primeri
4. Opšti postupci dobijanja ovih jedinjenja:
[0173] Jedinjenja ovog pronalaska generalno mogu da se proizvedu ili izoluju sintetskim i/ili polusintetskim postupcima, poznatim stručnim licima u ovoj oblasti, za analogna jedinjenja i postupcima koji su ovde detaljno opisani u Primerima.
[0174] U šemama u nastavku, gde je prikazana naročita zaštitna grupa ("PG"), odlazeća grupa ("LG"), ili stanje transformacije, prosečan stručnjak u ovoj oblasti će shvatiti da su i druge zaštitne grupe, odlazeće grupe, i stanja transformacije takođe pogodne i da su razmotrene. Takve grupe i transformacije su detaljno opisane u: March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, M. B. Smith and J. March,<5th>Edition, John Wiley & Sons, 2001, Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, 2nd Edition, John Wiley & Sons, 1999, and Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999, što je sve u celosti ovde obuhvaćeno u vidu referenci.
[0175] Kako je ovde korišćena, fraza "odlazeća grupa" (LG) obuhvata, ali nije ograničena na: halogene (npr. fluorid, hlorid, bromid, jodid), sulfonate (npr. mezilat, tozilat, benzensulfonat, brozilat, nozilat, triflat), diazonijum, i slične.
[0176] Kako je ovde korišćena, fraza "kiseonična zaštitna grupa" uključuje, na primer, karbonil zaštitne grupe, hidroksil zaštitne grupe, itd. Hidroksil zaštitne grupe su dobro poznate u ovoj oblasti i obuhvataju one, detaljno opisane u: Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999, and Philip Kocienski, in "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994, što je sve u celosti ovde obuhvaćeno u vidu referenci. Primeri pogodnih hidroksil zaštitnih grupa obuhvatju, ali nisu ovima ograničeni, estre, alil etre, etre, silil etre, alkil etre, arilalkil etre, i alkoksialkil etre. Primeri takvih estara obuhvataju formijate, acetate, karbonate, i sulfonate. Specifični primeri uključuju formijat, benzoil formijat, hloroacetat, trifluoroacetat, metoksiacetat, trifenilmetoksiacetat, p-hlorofenoksiacetat, 3-fenilpropionat, 4-oksopentanoat, 4,4-(etilenditio)pentanoat, pivaloat (trimetilacetil), krotonat, 4-metoksi-krotonat, benzoat, p-benzilbenzoat, 2,4,6-trimetilbenzoat, karbonate kao metil, 9-fluorenilmetil, etil, 2,2,2-trihloroetil, 2-(trimetilsilil)etil, 2-(fenilsulfonil)etil, vinil, alil, i p-nitrobenzil. Primeri ovakvih silil etara uključuju trimetilsilil, trietilsilil, tbutildimetilsilil, t-butildifenilsilil, triizopropilsilil, i druge trialkilsilil etre. Alkil etri obuhavtaju metil, benzil, p-metoksibenzil, 3,4-dimetoksibenzil, tritil, t-butil, alil, i aliloksikarbonil etre ili derivate. Alkoksialkil etri uključuju acetale, kao što su metoksimetil, metiltiometil, (2metoksietoksi)metil, benziloksimetil, beta-(trimetilsilil)etoksimetil, i tetrahidropiranil etre. Primeri arilalkil etara uključuju benzil, p-metoksibenzil (MPM), 3,4-dimetoksibenzil, O-nitrobenzil, p-nitrobenzil, p-halobenzil, 2,6-dihlorobenzil, p-cijanobenzil, i 2- i 4-pikolil.
[0177] Amino zaštitne grupe su dobro poznate i uključuju one, koje su detaljno opisane u: Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999, kao i Philip Kocienski, in "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994, što je sve u celosti ovde obuhvaćeno u vidu referenci. Pogodne amino zaštitne grupe obuhvataju, ali bez ograničenja, aralkilamine, karbamate, ciklične imide, alil amine, amide, i slične. Primeri ovakvih grupa uključuju: tbutiloksikarbonil (BOC), etiloksikarbonil, metiloksikarbonil, trihloroetiloksikarbonil, aliloksikarbonil (Alloc), benziloksokarbonil (CBZ), alil, ftalimid, benzil (Bn), fluorenilmetilkarbonil (Fmoc), formil, acetil, hloroacetil, dihloroacetil, trihloroacetil, fenilacetil, trifluoroacetil, benzoil, i slične.
[0178] Stručno lice će shvatiti da različite funkcionalne grupe koje su prisutne u jedinjenjima pronalaska, kao što su alifatične grupe, alkoholi, karboksilne kiseline, estri, amidi, aldehidi, halogeni i nitrili mogu da međusobno prevode jedna u drugu dobro poznatim tehnikama, uključujući, ali bez ograničenja, redukciju, oksidaciju, esterifikaciju, hidrolizu, parcijalnu oksidaciju, parcijalnu redukciju, halogenaciju, dehidraciju, parcijalnu hidraciju, i hidraciju. Videti, na primer, "March’s Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, što je sve u celosti ovde obuhvaćeno u vidu referenci. Ovakve interkonverzije mogu zahtevati jednu ili više prethodno spomenutih tehnika, a izvesni postupci za sintezu jedinjenja pronalaska su opisani u nastavku.
[0179] U jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za sintezu jedinjenja Formule I, ili njene subformule, ili njegove soli, a obuhvata reakciju jedinjenja formule:
ili njegove soli, i jedinjenja formule:
ili njegove soli, gde je svaki od prstena A, R<1>, R<2>, R<3>, R, X, m, n, i p kao što je prethodno definisan i opisan u ovde izloženim ostvarenjima, i pojedinačno i u kombinaciji.
[0180] U nekim ostvarenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule:
ili njegovu so, gde je svaki od R<1>, R, i m is kao što je prethodno definisan i opisan u ovde izloženim ostvarenjima, i pojedinačno i u kombinaciji.
[0181] U nekim ostvarenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule:
ili njegovu so, gde je svaki od prstena A, R<2>, R<3>, R, X, n, i p kao što je prethodno definisan i opisan u ovde izloženim ostvarenjima, i pojedinačno i u kombinaciji.
[0182] U jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za sintezu jedinjenja Formule I’, ili njene subformule, ili njegove soli, a obuhvata reakciju jedinjenja formule:
ili njegove soli, i jedinjenja formule:
ili njegovu so, gde je svaki od prstena A, R<1>, R<2>, R<3>,
, R, X, m, n, i p kao što je prethodno definisan i opisan u ovde izloženim ostvarenjima, i pojedinačno i u kombinaciji.
[0183] U nekim ostvarenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule:
, ili njegovu so, gde je svaki od prstena A, R<2>, R<3>,
, R, X, n, i p kao što je prethodno definisan i opisan u ovde izloženim ostvarenjima, i pojedinačno i u kombinaciji.
[0184] U nekim ostvarenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za sintezu jedinjenja Formule VII, ili njegove soli, a obuhvata reakciju jedinjenja formule:
ili njegove soli, i jedinjenja formule:
ili njegovu so, gde je svaki od R<1>, R<2>, R<2>’, R<3>, R, X, p, i n’ kao što je prethodno definisan i opisan u ovde izloženim ostvarenjima, i pojedinačno i u kombinaciji.
[0185] U nekim ostvarenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za sintezu jedinjenja Formule VIII, ili njegove soli, a obuhvata reakciju jedinjenja formule:
ili njegove soli, i jedinjenja formule:
, ili njegovu so, gde je svaki od prstena B, R<1>, R<2>, R<2>’, R<3>, R, X, p, i n" kao što je prethodno definisan i opisan u ovde izloženim ostvarenjima, i pojedinačno i u kombinaciji.
[0186] U nekim ostvarenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule:
ili njegovu so, gde je svaki od R<1>i R kao što je prethodno definisan i opisan u ovde izloženim ostvarenjima, i pojedinačno i u kombinaciji.
[0187] U nekim ostvarenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule:
, ili njegovu so, gde je svaki od R<2>, R<2>’, R<3>, R, X, p, i n’ kao što je prethodno definisan i opisan u ovde izloženim ostvarenjima, i pojedinačno i u kombinaciji.
[0188] U nekim ostvarenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule:
, ili njegovu so, gde je svaki od prstena B, R<2>, R<2>’, R<3>, R, X, p, i n" kao što je prethodno definisan i opisan u ovde izloženim ostvarenjima, i pojedinačno i u kombinaciji.
5. Upotreba, formulisanje i primenjivanje:
Farmaceutski prihvatljive kompozicije
[0189] Prema drugom ostvarenju, pronalazak obezbeđuje kompoziciju koja sadrži jedinjenje ovog pronalaska, ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat, i farmaceutski prihvatljiv nosač, adjuvans, ili vehikulum. U izvesnim ostvarenjima, količina jedinjenja u kompozicijama ovog pronalaska je takva da je efektivna da prouzrokuje smrt kancerskih ćelija u biološkom uzorku ili kod pacijenta. U izvesnim ostvarenjima, količina jedinjenja u kompozicijama ovog pronalaska je takva da je efektivna da indukuje UPR u ćelijama kancera u biološkom uzorku ili kod pacijenta. U izvesnim ostvarenjima, količina jedinjenja u kompozicijama ovog pronalaska je takva da je efektivna da indukuje ER stres u ćelijama kancera u biološkom uzorku ili kod pacijenta. U izvesnim ostvarenjima, količina jedinjenja u kompozicijama ovog pronalaska je takva da je efektivna da indukuje oslobađanje kalcijuma u ER via WFS1 u ćelijama kancera u biološkom uzorku ili kod pacijenta. U izvesnim ostvarenjima, kompozicija ovog pronalaska je formulisana za primenjivanje pacijentu kome je takva kompozicija neophodna. U izvesnim ostvarenjima, kompozicija ovog pronalaska je formulisana za oralno primenjivanje pacijentu.
[0190] Izraz "pacijent," kako je ovde korišćen, označava životinju, poželjno sisara, a najbolje čoveka.
[0191] Izraz "farmaceutski prihvatljiv nosač, adjuvans, ili vehikulum" se odnosi na netoksični nosač, adjuvans, ili vehikulum koji ne uništava farmakološku aktivnost jedinjenja sa kojim je formulisan. Farmaceutski prihvatljivi nosači, adjuvansi ili vehikulumi koji se mogu koristiti u kompozicijama ovog pronalaska uključuju, ali nisu ovima ograničeni, jono-izmenjivače, glinu, aluminijum stearat, lecitin, serumske proteine, kao što je humani serum albumin, puferujuće supstance kao što su fosfati, glicin, sorbinska kiselina, kalijum sorbat, mešavine parcijalnih glicerida zasićenih biljnih masnih kiselina, vodu, soli ili elektrolite, kao protamin sulfat, dinatrijum hidrogen fosfat, kalijum hidrogen fosfat, natrijum hlorid, cinkove soli, koloidnu siliku, magnezijum trisilikat, polivinil pirolidon, supstance na bazi celuloze, polietilen glikol, natrijum karboksimetilcelulozu, poliakrilate, voskove, polietilenpolioksipropilenblok polimere, polietilen glikol i vunenu mast.
[0192] "Farmaceutski prihvatljiv derivat" označava svaku ne-toksičnu so, estar, so estra ili drugi derivat jedinjenja ovog pronalaska koji, koji tokom primenjivanja primaocu, može da obezbedi, bilo direktno ili indirektno, jedinjenje ovog pronalaska ili aktivan metabolit ili njegov ostatak.
[0193] Kako je ovde korišćen, izraz "aktivan metabolit ili njegov ostatak" označava da metabolit ili njegov ostatak isto tako dovode do smrti ćelija.
[0194] Kompozicije ovog pronalaska mogu da se primene oralno, parenteralno, inhalacionim sprejem, površinski, rektalno, nazalno, bukalno, vaginalno ili preko implantiranog rezervoara. Izraz "parenteralan", kako je ovde korišćen, obuhvata subkutane, intravenske, intramuskularne, intra-artikularne, intra-sinovijalne, intrasternalne, intratekalne, intrahepatičke, intralezionalne i intrakranijalne injekcije ili infuzone tehnike. Poželjno, kompozicije se primenjuju oralno, intraperitonealno ili intravenski. Sterilne injektabilne forme kompozicija ovog pronalaska mogu biti vodene ili uljane suspenzije. Ove suspenzije mogu biti formulisane prema tehnikama koje su u ovoj oblasti poznate, korišćenjem pogodnih disperzionih ili vlažećih agenasa i suspendujućih agenasa. Sterilni injektabilni preparati mogu, isto tako, biti sterilni injektabilni rastvor ili suspenzija u ne-toksičnom parenteralno prihvatljivom diluentu ili rastvaraču, na primer kao rastvor u 1,3-butandiolu. Od prihvatljivih vehikuluma i rastvarača koji se mogu upotrebiti su voda, Ringerov rastvor i izotoni rastvor natrijum hlorida. Sem toga, sterilna, fiksna ulja se konvencionalno koriste kao rastvarači ili medijumi za suspenzije.
[0195] Za ove svrhe, može se primeniti svako blago fiksno ulje, uključujući sintetske mono- ili di-gliceride. Masne kiseline, kao što su oleinska kiselina i njeni gliceridni derivati, korisne su u izradi injektabilnih preparata, kao što su i prirodna farmaceutski prihvatljiva ulja, kao što su maslinovo ulje ili ricinusovo ulje, posebno u njihovim polioksietilovanim verzijama. Ovi uljani rastvori ili suspenzije mogu takođe sadržavati alkohol dugog lanca kao diluent ili disperzant, kao karboksimetil celulozu ili slične dispergujuće agense, koji se uobičajeno koriste za formulisanje farmaceutski prihvatljivih doznih oblika koji obuhvataju emulzije i suspenzije. U svrhe formulisanja, mogu se koristiti i drugi uobičajeno korišćeni surfaktanti, kao Tween-ovi, Span-ovi i drugi emulgujući agensi i sredstva za uvećanje bioraspoloživosti, koji se uobičajeno primenjuju u proizvodnji farmaceutski prihvatljivih čvrstih, tačnih ili drugih doznih oblika.
[0196] Farmaceutski prihvatljive kompozicije ovog pronalaska se mogu primeniti oralno u svakom oralno prihvatljivom doznom obliku uključujući, ali bez ograničenja, kapsule, tablete, vodene suspenzije ili rastvore. U slučaju tableta za oralno korišćenje, nosači koji se uobičajeno koriste uključuju laktozu i kukuruzni skrob. Lubrikantna sredstva, kao što je magnezijum stearat, takođe se obično dodaju. Za oralnu primenu u formi kapsula, korisni diluenti uključuju laktozu i osušeni kukuruzni skrob. Kada se za oralno korišćenje zahtevaju oralne suspenzije, aktivan sastojak se kombinuje sa emulgatorom i suspendujućim agensima. Ukoliko je potrebno, takođe se dodaju izvesni zaslađivači, arome ili sredstva za boju.
[0197] Alternativno, farmaceutski prihvatljive kompozicije ovog pronalaska se mogu primeniti u obliku supozitorija za rektalno primenjivanje. One mogu da se proizvedu mešanjem agensa sa pogodnom ne-iritirajućom podlogom, koja je na sobnoj temperaturi u čvrstom stanju ali je na rektalnoj temperaturi u tečnom stanju i zbog toga će se istopiti u rektumu kako će se osloboditi lek. Takvi materijali uključuju kakao buter, pčelinji vosak i polietilen glikole.
[0198] Farmaceutski prihvatljive kompozicije ovog pronalaska mogu, isto tako, da se primenjuju površinski, posebno kada je meta lečenja, površina ili organ, lako dostupna površinskoj aplikaciji, uključujući bolesti oka, kože, ili nižeg intestinalnog trakta. Pogodne površinske formulacije se jednostavno pripremaju za svaku od ovih površina ili organa.
[0199] Površinsko primenjivanje za niži intestinalni trakt se može ostvariti pomoću formulacija rektalnih supozitorija (videti gore) ili u pogodnoj enema formulaciji. Mogu se takođe koristiti površinski transdermalni flasteri.
[0200] Za površinska primenjivanja, obezbeđene farmaceutski prihvatljive kompozicije mogu da se formulišu u vidu pogodnih masti koje sadrže aktivnu komponentu suspendovanu ili rastvorenu u jednom ili više nosača. Nosači za površinsko primenjivanje jedinjenja pronalaska uključuju, ali nisu ovima ograničeni, mineralno ulje, tečni parafin, beli parafin, propilen glikol, polioksietilen, polioksipropilensko jedinjenje, emulgujući vosak i vodu. Alternativno, obezbeđene farmaceutski prihvatljive kompozicije mogu da se formulišu u vidu pogodnog losiona ili krema koji sadrži aktivne komponente suspendovane ili rastvorene u jednom ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Pogodni nosači uključuju, ali nisu ovima ograničeni, mineralno ulje, sorbitan monostearat, polisorbat 60, cetil estarski vosak, cetearil alkohol, 2-oktildodekanol, benzil alkohol i vodu.
[0201] Za oftalmičku upotrebu, obezbeđene farmaceutski prihvatljive kompozicije mogu da se formulišu u vidu mikroniziranih suspenzija u izotonom, sterilnom slanom rastvoru sa podešenim pH, poželjno, kao rastvori u izotonom, sterilnom slanom rastvoru sa podešenim pH, bilo sa ili bez konzervansa kao što je benzilalkonijum hlorid. Alternativno, za oftalmička korišćenja, farmaceutski prihvatljive kompozicije mogu da se formulišu u vidu masti, kakav je parafin.
[0202] Farmaceutski prihvatljive kompozicije ovog pronalaska se mogu, isto tako, primeniti putem nazalnog spreja ili inhalacijom. Takve kompozicije su proizvedene prema tehnikama koje su dobro poznate u oblasti farmaceutskog formulisanja i, mogu da se proizvedu u vidu rastvora u slanom rastvoru, primenjujući benzil alkohol ili druge pogodne konzervanse, promotere apsorpcije kako bi se povećala bioraspoloživost, fluorougljenike, i/ili druge konvencionalne agense za solubilizaciju ili dispergovanje.
[0203] Najpoželjnije, farmaceutski prihvatljive kompozicije ovog pronalaska se formulišu za oralno primenjivanje. Ovakve formulacije se mogu primenjivati sa ili bez hrane. U nekim ostvarenjima, farmaceutski prihvatljive kompozicije ovog pronalaska se primenjuju bez hrane. U drugim ostvarenjima, farmaceutski prihvatljive kompozicije ovog pronalaska se primenjuju sa hranom.
[0204] Količina jedinjenja ovog pronalaska koja se može kombinovati sa nosećim materijalima da bi se proizvela kompozicija u jediničnom doznom obliku variraće u zavisnosti od domaćina koji se leči, odabranog načina primenjivanja. Poželjno, kompozicije koje će se obezbediti trebalo bi tako formulisati da se pacijentu koji prima ove kompozicije može primeniti inhibitor od 0.01 - 100 mg/kg telesne težine/dnevno.
[0205] Treba takođe shvatiti da će specifično doziranje i režim lečenja za svakog posebnog pacijenta zavisiti od različitih faktora, uključujući aktivnost specifičnog jedinjenja koje se koristi, starosti, telesne težine, opšteg zdravlja, pola, ishrane, dužine primenjivanja, brzine izlučivanja, kombinacije lekova, i procene angažovanog lekara u lečenju kao i težine naročite bolesti koja se leči. Količina jedinjenja ovog pronalaska u kompoziciji takođe će zavisiti od posebnosti jedinjenja u kompoziciji.
Upotreba jedinjenja i farmaceutski prihvatljivih kompozicija
[0206] Jedinjenja i kompozicije koje su ovde opisane uopšteno su korisne za lečenje ćelijskih proliferativnih poremećaja. Kako je prethodno dato, nađeno je da ovde opisana jedinjenja mogu da dovedu do oslobađanja kalcijuma iz endoplazminog retikuluma (ER) preko predpostavljenog kanala za Ca<2+>poznatog kao Wolframin (WFS1), indukujući ER stres i "odgovor odvijenog proteina" (UPR), što dovodi do ćelijske smrti.
[0207] U nekim ostvarenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja za primenu u postupku za lečenje poremećaja ćelijske proliferacije kod pacijenta koji obuhvata primenjivanje navedenom pacijentu jedinjenja ovog pronalaska, ili kompozicije koja sadrži navedeno jedinjenje. U nekim ostvarenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje ovog pronalaska, ili kompozicije koja sadrži navedeno jedinjenje, za primenu u lečenju poremećaja ćelijske proliferacije. Ovakvi poremećaji su ovde detaljno opisani. U nekim ostvarenjima, poremećaj ćelijske proliferacije je kancer kog odlikuje prekomerna ekspresija Wolframina (WFS1) u kancerskim ćelijama. U nekim ostvarenjima, kancer koji se odlikuje prekomernom ekspresijom Wolframina (WFS1) se izdvaja od: nemikrocelularnog kancera pluća (NSCLC), mijeloma, multiplog mijeloma, hepatocelularnog karcinoma (HCC), kancera dojki, kancera bešike, kancera bubrega, i melanoma. U nekim ostvarenjima, postupak za lečenje poremećaja ćelijske proliferacije kako je ovde opisano dalje obuhvata određivanje nivoa ekspresije Wolframina (WFS1). U nekim ostvarenjima, nivo ekspresije Wolframina (WFS1) je određen imunohistohemijom i/ili intenzitetom probe u mikronizu.
[0208] Kako su ovde korišćeni, izrazi "tretman," "lečiti," i "lečenje", odnose se na preokretanje, ublažavanje, odlaganje otpočinjanja, ili sprečavanje progresa bolesti ili poremećaja, ili jednog ili više njihovih simptoma, kako su ovde opisani. U nekim ostvarenjima, tretman se može primeniti kada je jedan ili više simptoma razvijeno. U drugim ostvarenjima, tretman se može primeniti i kada simptoma nema. Na primer, tretman se može primeniti suspektnom pojedincu, pre otpočinjanja simptoma (npr., u svetlu istorije simptoma i/ili u svetlu genetskih i drugih suspektnih faktora). Tretman se takođe može nastaviti kada se simptomi otklone, na primer radi sprečavanja ili odlaganja njihovog vraćanja.
[0209] U nekim ostvarenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za indukovanje ER stresa kod pacijenta kome je to neophodno, koji obuhvata primenjivanje jedinjenja ovog pronalaska, ili kompozicije koja sadrži navedeno jedinjenje. U nekim ostvarenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za indukovanje "odgovora odvijenog proteina" (UPR) kod pacijenta kome je to neophodno, koji obuhvata primenjivanje jedinjenja ovog pronalaska, ili kompozicije koja sadrži navedeno jedinjenje. U nekim ostvarenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak kojim se dovodi do oslobađanja kalcijuma iz endoplazminog retikuluma (ER) preko predpostavljenog kanala za Ca<2+>poznatog kao Wolframin (WFS1) kod pacijenta kome je to neophodno, koji obuhvata primenjivanje jedinjenja ovog pronalaska, ili kompozicije koja sadrži navedeno jedinjenje.
[0210] U nekim ostvarenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje ma koje od Formula I-VIII, ili kompoziciju koja sadrži navedeno jedinjenje, za korišćenje u proizvođenju oslobađanja kalcijuma iz endoplazmatskog retikuluma (ER) preko predpostavljenog kanala za Ca<2+>poznatog kao Wolframin (WFS1) kod subjekta kome je to neophodno. U nekim ostvarenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje ma koje od Formula I-VIII, ili kompoziciju koja sadrži navedeno jedinjenje, za korišćenje u proizvođenju ER stresa kod subjekta kome je to neophodno. U nekim ostvarenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje ma koje od Formula I-VIII, ili kompoziciju koja sadrži navedeno jedinjenje, za korišćenje u proizvođenju "odgovora odvijenog proteina" (UPR) kod subjekta kome je to neophodno.
[0211] U nekim ostvarenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I’, ili kompoziciju koja sadrži navedeno jedinjenje, za korišćenje u proizvođenju oslobađanja kalcijuma iz endoplazmatskog retikuluma (ER) preko predpostavljenog kanala za Ca<2+>poznatog kao Wolframin (WFS1) kod subjekta kome je to neophodno. U nekim ostvarenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I’, ili kompoziciju koja sadrži navedeno jedinjenje, za korišćenje u proizvođenju ER stresa kod subjekta kome je to neophodno. U nekim ostvarenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, ili kompoziciju koja sadrži navedeno jedinjenje, za korišćenje u proizvođenju "odgovora odvijenog proteina" (UPR) kod subjekta kome je to neophodno.
[0212] Ova aktivnost jedinjenja se u ovom pronalasku koristi kao inhibitor proliferacije ćelija i može se ispitati in vitro ili in vivo. Detaljni uslovi testiranja jedinjenja u ovom pronalasku su objašnjeni u Primerima, u nastavku.
Ćelijski proliferativni poremećaji
[0213] Ovaj pronalazak se odlikuje postupcima i kompozicijama za dijagnostikovanje i prognozu ćelijskih proliferativnih pore,ećaja (npr., kancera) kao i za lečenje ovih poremećaja. Ćelijski proliferativni poremećaji koji su ovde opisani uključuju, npr., kancer, gojaznost, i bolesti zavisne od proliferacije. Takvi poremećaji mogu biti dijagnostikovani korišćenjem postupaka koji su poznati u ovoj oblasti.
Kancer
[0214] Kancer obuhvata, u jednom ostvarenju, bez ograničavanja, leukemije (npr., akutnu leukemiju, akutnu lymfocitnu leukemiju, akutnu mijelocitnu leukemiju, akutnu mijeloblastnu leukemiju, akutnu promijelocitnu leukemiju, akutnu mijelomonocitnu leukemiju, akutnu monocitnu leukemiju, akutnu eritroleukemiju, hroničnu leukemiju, hroničnu mijelocitnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju), policitemiju vera, limfom (npr., Hodgkinovu bolest ili ne-Hodgkinovu bolest), Waldenstromovu makroglobulinemiju, multipli mijelom, bolest teških lanaca, kao i solidne tumore, kao što su sarkomi i karcinomi (npr., fibrosarkom, miksosarkom, liposarkom, hondrosarkom, osteogeni sarkom, hordom, angiosarkom, endoteliosarkom, limfangiosarkom, limfangioendoteliosarkom, sinoviom, mezoteliom, Ewingov tumor, leiomiosarkom, rabdomiosarkom, karcinom kolona, kancer pankreasa, kancer dojki, ovarijalni kancer, kancer prostate, karcinom skvamoznih ćelija, karcinom bazalnih ćelija, adenokarcinom, karcinom znojnih žlezda, karcinom žlezde sebacee, papilarni karcinom, papilarni adenokarcinomi, cistadenokarcinom, medularni karcinom, bronhogeni karcinom, karcinom bubrežnih ćelija, hepatom, karcinom žučnih puteva, horiokarcinom, seminom, embrionalni karcinom, Wilmov tumor, cervikalni kancer, kancer uterusa, testikularni kancer, karcinom pluća, mikrocelularni karcinom pluća, karcinom bešike, epitelijalni karcinom, gliom, astrocitom, glioblastom multiformni (GBM, takođe poznat kao glioblastom), meduloblastom, kraniofaringiom, ependimom, pinealom, hemangioblastom, akustični neurom, oligodendrogliom, švanom, neurofibrosarkom, meningiom, melanom, neuroblastom i retinoblastom).
[0215] U nekim ostvarenjima, kancer je gliom, astrocitom, glioblastom multiformni (GBM, takođe poznat kao glioblastom), meduloblastom, kraniofaringiom, ependimom, pinealom, hemangioblastom, akustični neurom, oligodendrogliom, švanom, neurofibrosarkom, meningiom, melanom, neuroblastom i retinoblastom.
[0216] U nekim ostvarenjima, kancer je akustični neurom, astrocitom (npr. stepen I -pilocitni astrocitom, stepen II – astrocitom niskog stepena, stepen III - anaplastični astrocitom, ili stepen IV - glioblastom (GBM)), hordom, CNS limfom, kraniofaringiom, moždani stem gliom, ependimom, mešani gliom, gliom optičkog nerva, subependimom, meduloblastom, meningiom, metastatski moždani tumor, oligodendrogliom, pituitarni tumori, primitivni neuroektodermalni (PNET) tumor, ili švanom. U nekim ostvarenjima, kancer je vrsta koja se češće nalazi kod dece nego kod odraslih, kao što je moždani stem gliom, kraniofaringiom, ependimom, juvenilni pilocitski astrocitom (JPA), meduloblastom, gliom optičkog nerva, pinealni tumor, primitivni neuroektodermalni tumori (PNET), ili rabdoidni tumor. U nekim ostvarenjima, pacijent je odrastao čovek. U nekim ostvarenjima, pacijent je dete ili pedijatrijski pacijent.
[0217] Kancer uključuje, u drugom ostvarenju, bez ograničenja, mezoteliom, hepatobilijarni (hepatički i bilijarni duktus), kancer kostiju, kancer pankreasa, kancer kože, kancer glave ili vrata, kutani ili intraokularni melanom, ovarijalni kancer, kancer kolona, rektalni kancer, kancer analne regije, kancer želudca, gastrointestinalni (želudačni, kolorektalni, i duodenalni), kancer uterusa, karcinom falopijanskih tuba, karcinom endometrijuma, karcinom cerviksa, karcinom vagine, karcinom vulve, Hodgkinova bolest, kancer jednjaka, kancer tankog creva, kancer endokrinog sistema, kancer tiroidne žlezde, kancer paratiroidne žlezde, kancer adrenalne žlezde, sarkom mekog tkiva, kancer uretre, kancer penisa, kancer prostate, testikularni kancer, hronična ili akutna leukemija, hronična mijeloidna leukemija, limfocitni limfomi, kancer bešike, kancer bubrega ili uretera, karcinom bubrežnih ćelija, karcinom bubrežne karlice, ne-Hodgkinsov limfom, tumori kičmenog stuba, moždani stem gliom, pituitarni adenom, adrenokortikalni kancer, kancer žučne kese, multipli mijelom, holangiokarcinom, fibrosarkom, neuroblastom, retinoblastom, ili kombinacija jednog ili više gore pomenutih kancera.
[0218] U nekim ostvarenjima, kancer je izdvojen od: hepatocelularnog karcinoma, ovarijalnog kancera, ovarijalnog epitelijalnog kancera, ili kancera falopijanske tube; papilarnog seroznog cistadenokarcinoma ili papilarnog seroznog karcinoma uterusa (UPSC); kancera prostate; testikularnog kancera; kancera žučne kese; hepatoholangiokarcinoma; sarkoma mekih tkiva i koštanog sinovijalnog sarkoma; rabdomiosarkoma; osteosarkoma; hondrosarkoma; Ewingovog sarkoma; anaplastičnog tiroidnog kancera; adrenokortikalnog adenoma; kancera pankreasa; karcinoma pankreasnog duktusa ili pankreasnog adenokarcinoma; gastrointestinalnog/želudačnog (GIST) kancera; limfoma; karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata (SCCHN); kancera pljuvačne žlezde; glioma, ili moždanog kancera; neurofibromatoze-1 udružene sa malignim tumorima omotača perifernih nerava (MPNST); Waldenstromove makroglobulinemije; ili meduloblastoma.
[0219] U nekim ostvarenjima, kancer je izdvojen od: hepatocelularnog karcinoma (HCC), hepatoblastoma, kancera kolona, rektalnog kancera, ovarijalnog kancera, ovarijalnog epitelijalnog kancera, kancera falopijanske tube, papilarnog seroznog cistadenokarcinoma, papilarnog seroznog karcinoma uterusa (UPSC), h hepatoholangiokarcinoma, sarkoma mekih tkiva i koštanog sinovijalnog sarkoma, rabdomiosarkoma, osteosarkoma, anaplastičnog tiroidnog kancera, adrenokortikalnog adenoma, pankreasnog kancera, karcinoma pankreasnog duktusa, pankreasnog adenokarcinoma, glioma, neurofibromatoze-1 udružene sa malignim tumorima omotača perifernih nerava (MPNST), Waldenstromove makroglobulinemije, ili meduloblastoma.
[0220] U nekim ostvarenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja za primenu u postupku lečenja kancera koji se prezentuju kao solidni tumor, kao sarkom, karcinom, ili limfom, koji obuhvata korak primene izloženog jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu kome je to neophodno. Solidni tumori generalno obuhvataju abnormalnu masu tkiva koja obično ne uključuje ciste ili tečne oblasti. U nekim ostvarenjima, kancer je izdvojen od: karcinoma bubrežnih ćelija, ili bubrežnog kancera; hepatocelularnog karcinoma (HCC) ili hepatoblastoma, ili kancera jetre; melanoma; kancera dojki; kolorektalnog karcinoma, ili kolorektalnog kancera; kancera kolona; rektalnog kancera; analnog kancera; kancera pluća, kao što je ne-mikrocelularni kancer pluća (NSCLC) ili mikrocelularni kancer pluća (SCLC); ovarijalnog kancera, ovarijalnog epitelijalnog kancera, ovarijalnog karcinoma, ili kancera falopijanske tube, papilarnog seroznog cistadenokarcinoma; ili papilarnog seroznog karcinoma uterusa (UPSC); kancera prostate; testikularnog kancera; kancera žučne kese; hepatoholangiokarcinoma; sarkoma mekih tkiva i koštanog sinovijalnog sarkoma; rabdomiosarkoma; osteosarkoma; hondrosarkoma; Ewingovog sarkoma; anaplastičnog tiroidnog kancera; adrenokortikalnog karcinoma; kancera pankreasa; karcinoma pankreasnog duktusa ili pankreasnog adenokarcinoma; gastrointestinalnog/želudačnog (GIST) kancera; limfoma; karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata (SCCHN); kancera pljuvačne žlezde; glioma ili moždanog kancera, malignih tumora omotača perifernih nerava povezanih sa neurofibromatozom-1 (MPNST), Waldenstromove makroglobulinemije, ili meduloblastoma.
[0221] U nekim ostvarenjima, kancer je izdvojen od: karcinoma bubrežnih ćelija, hepatocelularnog karcinoma (HCC), hepatoblastoma, kolorektalnog karcinoma, kolorektalnog kancera, kancera kolona, rektalnog kancera, analnog kancera, ovarijalnog kancera, ovarijalnog epitelijalnog kancera, ovarijalnog karcinoma, kancera falopijanske tube, papilarnog seroznog cistadenokarcinoma, papilarnog seroznog karcinoma uterusa (UPSC), hepatoholangiokarcinoma, sarkoma mekih tkiva i koštanog sinovijalnog sarkoma, rabdomiosarkoma, osteosarkoma, hondrosarkoma, anaplastičnog tiroidnog kancera, adrenokortikalnog karcinoma, pankreasnog kancera, karcinoma pankreasnog duktusa, pankreasnog adenokarcinoma, glioma, moždanog kancera, malignih tumora omotača perifernih nerava povezanih sa neurofibromatozom-1 (MPNST), Waldenstromove makroglobulinemije, ili meduloblastoma.
[0222] U nekim ostvarenjima, kancer je izdvojen od: hepatocelularnog karcinoma (HCC), hepatoblastoma, kancera kolona, rektalnog kancera, ovarijalnog kancera, ovarijalnog epitelijalnog kancera, ovarijalnog karcinoma, kancera falopijanske tube, papilarnog seroznog cistadenokarcinoma, papilarnog seroznog karcinoma uterusa (UPSC), hepatoholangiokarcinoma, sarkoma mekih tkiva i koštanog sinovijalnog sarkoma, rabdomiosarkoma, osteosarkoma, anaplastičnog tiroidnog kancera, adrenokortikalnog karcinoma, pankreasnog kancera, karcinoma pankreasnog duktusa, pankreasnog adenokarcinoma, glioma, malignih tumora omotača perifernih nerava povezanih sa neurofibromatozom-1 (MPNST), Waldenstromove makroglobulinemije, ili meduloblastoma.
[0223] U nekim ostvarenjima, kancer je hepatocelularni karcinom (HCC). U nekim ostvarenjima, kancer je hepatoblastom. U nekim ostvarenjima, kancer je kancer kolona. U nekim ostvarenjima, kancer je rektalni kancer. U nekim ostvarenjima, kancer je ovarijalni kancer, ili ovarijalni karcinom. U nekim ostvarenjima, kancer je ovarijalni epitelijalni kancer. U nekim ostvarenjima, kancer je kancer falopijanske tube. U nekim ostvarenjima, kancer je papilarni serozni cistadenokarcinom. U nekim ostvarenjima, kancer je papilarni serozni karcinom uterusa (UPSC). U nekim ostvarenjima, kancer je hepatoholangiokarcinom. U nekim ostvarenjima, kancer je sarkom mekih tkiva i koštani sinovijalni sarkom. U nekim ostvarenjima, kancer je rabdomiosarkom. U nekim ostvarenjima, kancer je osteosarkom. U nekim ostvarenjima, kancer je anaplastični tiroidni kancer. U nekim ostvarenjima, kancer je adrenokortikalni karcinom. U nekim ostvarenjima, kancer je pankreasni kancer, ili karcinom pankreasnog duktusa. U nekim ostvarenjima, kancer je pankreasni adenokarcinom. U nekim ostvarenjima, kancer je gliom. U nekim ostvarenjima, kancer su maligni tumori omotača perifernih nerava (MPNST). U nekim ostvarenjima, kancer je MPNST povezan sa neurofibromatozom-1. U nekim ostvarenjima, kancer je Waldenstromova makroglobulinemija. U nekim ostvarenjima, kancer je meduloblastom.
[0224] Ovaj pronalazak se dalje odnosi na postupke i kompozicije za dijagnostikovanje, prognostiku i lečenje kancera povezanih sa virusima, uključujući solidne tumore povezane sa virusom humane imunodeficijencije (HIV), solidne tumore koji su neizlečivi a pozitivni na humani papiloma virus (HPV)-16, kao i leukemiju T-ćelija odraslih, koju uzrokuje virus humane leukemije T-ćelija tip I (HTLV-I) i koji je visoko agresivna forma CD4+ leukemije T-ćelija koju odlikuje klonska integracija HTLV-I u leukemijskim ćelijama (videti: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02631746); kao i virusno povezane tumore kod kancera želudca, nazofaringealnog karcinoma, cervikalnog kancera, vaginalnog kancera, vulvarnog kancera, karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata, i karcinoma Merkel ćelija. (videti: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02488759; takođe videti:
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT0240886; https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT02426892)
[0225] U nekim ostvarenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja za korišćenje u postupku lečenja kancera kod pacijenta kome je to neophodno, koji obuhvata primenjivanje pacijentu bilo kog jedinjenja, soli ili farmaceutske kompozicije koji su ovde opisani. U nekim ostvarenjima, kancer je izdvojen od kancera koji su ovde opisani. U nekim ostvarenjima, kancer je melanom. U nekim ostvarenjima, kancer je kancer dojki. U nekim ostvarenjima, kancer je kancer pluća. U nekim ostvarenjima, kancer je mikrocelularni kancer pluća (SCLC). U nekim ostvarenjima, kancer je ne-mikrocelularni kancer pluća (NSCLC). U nekim ostvarenjima, kancer je mijelom. U nekim ostvarenjima, kancer je multipli mijelom. U nekim ostvarenjima, kancer je kancer bešike. U nekim ostvarenjima, kancer je kancer bubrega. U nekim ostvarenjima, kancer je hepatocelularni karcinom (HCC). U nekim ostvarenjima, kancer je melanom. U nekim ostvarenjima, kancer je kolorektalni kancer. U nekim ostvarenjima, kancer je kancer endometrijuma. U nekim ostvarenjima, kancer je kancer jednjaka. U nekim ostvarenjima, kancer je pankreasni kancer. U nekim ostvarenjima, kancer je karcinom bubrežnih ćelija.
[0226] U nekim ostvarenjima, tumor se tretira putem zaustavljanja daljeg rasta tumora. U nekim ostvarenjima, tumor se tretira putem smanjenja veličine (npr., zapremine ili mase) tumora za najmanje 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 90% ili 99% u odnosu na veličinu tumora pre tretmana. U nekim ostvarenjima, tumori se tretiraju putem smanjenja broja tumora kod pacijenta za najmanje 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 90% ili 99% u odnosu na broj tumora pre tretmana.
[0227] Jedinjenja i kompozicije, prema postupku ovog pronalaska, mogu se primeniti korišćenjem bilo koje količine i bilo kojim putem primenjivanja, što će biti efektivno za lečenje ili smanjivanje težine ćelijskog proliferativnog poremećaja. Egzaktna neophodna količina će varirati od subjekta do subjekta, zavisno od vrste, starosti i opšteg stanja subjekta, težine bolesti ili stanja, naročitog agensa, njegovog načina primenjivanja, i sličnog. Jedinjenja pronalaska su poželjno formulisana u doznom jediničnom obliku radi lakšeg primenjivanja i ujednačenosti doziranja. Izraz "dozni jedinični oblik", kako je ovde korišćen, odnosi se na fizički odvojene jedinice agensa, koje su odgovarajuće za pacijenta kog je potrebno lečiti. Shvatiće se, međutim, da će ukupno dnevno korišćenje jedinjenja i kompozicija ovog pronalaska odrediti odgovorni lekar, u okviru razumne medicinske procene. Nivo specifične efektivne doze za svakog naročitog pacijenta ili organizam, zavisiće od različitih faktora uključujući poremećaj koji se leči i tečinu poremećaja; aktivnost specifičnog jedinjenja koje se primenjuje; specifičnost kompozicije koja se primenjuje; starost, telesnu težinu, opšte zdravlje, pol i ishranu pacijenta; vreme primenjivanja, način primenjivanja, brzinu ekskrecije specifičnog jedinjenja koje se primenjuje; trajanje tretmana; lekova koji se koriste u kombinaciji ili slučajno sa specifičnim jedinjenjem koje se primenjuje, i slične faktore, dobro poznate u medicinskoj struci. Izraz "pacijent", kako je ovde korišćen, označava životinju, poželjno sisara, a najpoželjnije čoveka.
[0228] Farmaceutski prihvatljive kompozicije ovog pronalaska mogu se primenjivati ljudima i drugim životinjama, oralno, rektalno, parenteralno, intracisternalno, intravaginalno, intraperitonealno, površinski (putem pudera, masti ili kapi), bukalno, u vidu oralnog ili nazalnog spreja, ili na sličan način, u zavisnosti od težine bolesti ili poremećaja koji se leči. U izvesnim ostvarenjima, jedinjenja pronalaska mogu da se primenjuju oralno ili parenteralno u dozama nivoa oko 0.01 mg/kg do oko 50 mg/kg i poželjno od otprilike 1 mg/kg do otprilike 25 mg/kg telesne težine subjekta na dan, jednom ili više puta dnevno, da bi se postigao željeni terapeutski efekat.
[0229] Tečni dozni oblici za oralno primenjivanje uključuju, ali se ne ograničavaju sledećim: farmaceutski prihvatljive emulzije, mikroemulzije, rastvori, suspenzije, sirupi i elikdsiri. Osim aktivnog jedinjenja, tečni dozni oblici mogu sadržavati inertne diluense koji se uobičajeno koriste u tehnici, kao što su na primer, voda ili drugi rastvarači, solubilizirajući agensi i emulgatori, kao što su: etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, dimetilformamid, ulja (naročito, ulje semena pamuka, kikirikijevo, kukurzno, ulje klica, maslinovo, ricinusovo i susamovo ulje), glicerol, tetrahidrofurfuril alkohol, polietilen glikoli i estri masnih kiselina sa sorbitanom, kao i njihove mešavine. Osim inertnih diluenata, oralne kompozicije mogu takođe uključiti adjuvanse, kao što su vlažeća sredstva, emulgatori i suspendujuća sredstva, zaslađivače, arome i sredstva za miris.
[0230] Injektabilni preparati, na primer, sterilne injektabilne vodene ili uljane suspenzije mogu se formulisati prema poznatim tehnikama, korišćenjem pogodnih dispergujućih ili vlažećih sredstava suspendujućih agenasa. Sterilni injektabilni preparati, isto tako, mogu biti sterilni injektabilni rastvori, suspenzije ili emulzije u ne-toksičnom parenteralno prihvatljivom diluentu ili rastvaraču, na primer, kao rastvor u 1,3-butandiolu. Od prihvatljivih vehikuluma i rastvarača koji se mogu primeniti su: voda, Ringerov rastvor, U.S.P. i izotoni rastvor natrijum hlorida. Sem toga, sterilna, fiksna ulja se konvencionalno primenjuju kao rastvarač ili suspendujući medijum. U ovu svrhu, može da se koristi svako blago fiksno ulje uključiv sintetičke mono- ili digliceride. Dodatno, u proizvodnji injektabila, koriste se i masne kiseline, kao što je oleinska kiselina.
[0231] Injekcione formulacije se mogu sterilisati, na primer, filtriranjem kroz filter koji zadržava bakterije, ili ugradnjom sterilišućeg agensa u obliku sterilne čvrste kompozicije koja će se pre upotrebe rastvoriti ili dispergovati u sterilnoj vodi ili drugom sterilnom injektabilnom medijumu.
[0232] U cilju produžavanja efekta jedinjenja ovog pronalaska, često je poželjno usporiti apsorpciju jedinjenja iz subkutanih ili intramuskularnih injekcija. Ovo se može postići korišćenjem tečne suspenzije kristalnog ili amorfnog materijala koji se slabo rastvara u vodi. Brzina apsorpcije jedinjenja onda zavisi od njegove brzine rastvaranja, što opet, može zavisiti od veličine kristala i kristalnog oblika. Alternativno, usporena apsorpcija parenteralno primenjenog oblika jedinjenja postiže se rastvaranjem ili suspendovanjem jedinjenja u uljnom vehikulumu. Injektabilni depo oblici se proizvode formiranjem mikroinkapsuliranih matrica jedinjenja u biodegradabilnim polimerima kao što je polilaktidpoliglikolid. U zavisnosti od odnosa jedinjenja prema polimeru i prirode naročitog polimera koji se koristi, može se kontrolisati brzina oslobađanja jedinjenja. Primeri drugih biodegradabilnih polimera uključuju poli(ortoestre) i poli(anhidride). Depo injektabilne formulacije se isto tako pripremmaju zarobljavanjem jedinjenja u lipozome ili mikroemulzije koje su kompatibilne sa telesnim tkivima.
[0233] Kompozicije za rektalno ili vaginalno primenjivanje su poželjno supozitorije, koje se mogu proizvesti mešanjem jedinjenja ovog pronalaska sa pogodnim ne-iritirajućim podlogama ili nosačima, kao što su kakao buter, polietilen glikol ili supozitorijski vosak, koji su na temperaturi sredine čvrsti ali su na temperaturi tela tečni i zbog toga se tope u šupljini rektuma ili vagine i oslobađaju aktivno jedinjenje.
[0234] Čvrsti dozni oblici za oralno primenjivanje obuhvataju: kapsule, tablete, pilule, praškove i granule. U takvim doznim oblicima, aktivno jedinjenje je pomešano sa najmanje jednom inertnom, farmaceutski prihvatljivom podlogom ili nosačem, kao što je natrijum citrat ili dikalcijum fosfat i/ili a) punjačima ili ekstenderima, kao što su: skrobovi, laktoza, saharoza, glukoza, manitol i silicijumova kiselina, b) vezujućim sredstvima, kao na primer, karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinilpirolidinon, saharoza i akacija, c) humektansima kao što je glicerol, d) sredstvima za raspadljivost, kao što su agaragar, kalcijum karbonat, krompirov ili tapioka skrob, alginska kiselina, izvesni silikati i natrijum karbonat, e) sredstvima za usporavanje reaktivnosti u rastvorima, kao što je parafin, f) akceleratorima apsorpcije, kao što su kvaternerna amonijum jedinjenja, g) vlažećim sredstvima, kao što su na primer, cetil alkohol i glicerol monostearat, h) absorbensima, kao što su kaolin i bentonit glina, i i) lubrikansima, kao što je talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat i njihove smeše. U slučaju kapsula, tableta i pilula, dozni oblik, takođe može sadržavati puferujuća sredstva.
[0235] Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu se, isto tako, upotrebiti kao punjači u mekim i tvrdim želatinskim kapsulama, korišćenjem takvih podloga kao što su laktoza ili mlečni šećer, kao i polietilen glikola velike molekulske težine i sličnih. Čvrsti dozni oblici tableta, dražeja, kapsula, pilula, i granula, mogu biti proizvedeni obloženi ili u omotaču, kao što su enterična oblaganja i drugi omotači, dobro poznati u oblasti farmaceutskog formulisanja. Eventualno mogu sadržavati agense zamućenja i, isto tako, mogu biti sa kompozicijom da oslobađaju aktivan sastojak(e) samo, ili prioritetno, u izvestan deo intestinalnog trakta, opciono, na odloženi način. Primeri ugradnih kompozicija koje se mogu koristiti uključuju polimerne supstance i voskove. Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu se, isto tako, upotrebiti kao punjači u mekim i tvrdim želatinskim kapsulama, korišćenjem takvih podloga kao što su laktoza ili mlečni šećer, kao i polietilen glikola velike molekulske težine i sličnih.
[0236] Aktivna jedinjenja, isto tako, mogu biti u mikro-inkapsuliranom obliku sa jednom ili više podloga kako je prethodno naznačeno. Čvrsti dozni oblici tableta, dražeja, kapsula, pilula, i granula, mogu biti proizvedeni obloženi ili u omotaču, kao što su enterična oblaganja, omotači kojima se kontroliše oslobađanje i drugi omotači, dobro poznati u oblasti farmaceutskog formulisanja. U takvim čvrstim doznim oblicima aktivno jedinjenje može biti pomešano sa najmanje jednim inertnim diluentom, kao što je saharoza, laktoza ili skrob. Takvi dozni oblici mogu takođe obuhvatati, kao što je uobičajena praksa, dodatne supstance koje nisu inertni diluenti, npr., lubrikansi za tabletiranje i druge kiseline za tabletiranje, kao što je magnezijum stearat i mikrokristalna celuloza. U slučaju kapsula, tableta i pilula, dozni oblici mogu takođe sadržavati puferujuća sredstva. Eventualno mogu sadržavati agense zamućenja i, isto tako, mogu biti sa kompozicijom da oslobađaju aktivan sastojak(e) samo, ili prioritetno, u izvestan deo intestinalnog trakta, opciono, na odloženi način. Primeri ugradnih kompozicija koje se mogu koristiti uključuju polimerne supstance i voskove.
[0237] Dozni oblici za površinsko ili transdermalno primenjivanje jedinjenja ovog pronalaska obuhvataju masti, paste, kreme, losione, gelove, praškove, rastvore, sprejeve, inhalatore ili flastere. Aktivna komponenta se pod sterilnim uslovima pomeša sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i svakim neophodnim konzervansom ili puferima ukoliko su neophodni. Formulacija za oči, kapi za uši, kao i kapi za oči takođe su obuhvaćene u okviru pronalska. Sem toga, ovaj pronalazak razmatra korišćenje transdermalnih flastera, koji imaju dodatnu prednost obezbeđivanja kontrolisanog oslobađanja jedinjenja u organizam. Ovakvi dozni oblici mogu biti napravljeni rastvaranjem ili dispergovanjem jedinjenja u odgovarajućem medijumu. Takođe se mogu koristiti uvećivači apsorpcije da bi se povećao fluks jedinjenja kroz kožu. Brzina može biti kontrolisana bilo obezbeđivanjem membrane koja kontroliše brzinu bilo dispergovanjem jedinjenja u polimerni matriks ili gel.
[0238] U izvesnom ostvarenju, pronalazak se odnosi na postupak indukovanja ER stresa u biološkom uzorku, koji obuhvata korak dovođenja u kontakt navedenog biološkog uzorka sa jedinjenjem ovog pronalaska, ili kompozicije koja sadrži navedeno jedinjenje.
[0239] U izvesnom ostvarenju, pronalazak se odnosi na postupak indukovanja “odgovora odvijenog proteina” (UPR) u biološkom uzorku, koji obuhvata korak dovođenja u kontakt navedenog biološkog uzorka sa jedinjenjem ovog pronalaska, ili kompozicije koja sadrži navedeno jedinjenje.
[0240] U izvesnom ostvarenju, pronalazak se odnosi na postupak kojim se dovodi do oslobađanja kalcijuma iz endoplazminog retikuluma (ER) preko predpostavljenog Ca<2+>kanala, poznatog kao Wolframin (WFS1) u biološkom uzorku, koji obuhvata korak dovođenja u kontakt navedenog biološkog uzorka sa jedinjenjem ovog pronalaska, ili kompozicije koja sadrži navedeno jedinjenje.
[0241] Izraz "biološki uzorak", kako je ovde korišćen, uključuje, bez ograničavanja, sledeće: ćelijske kulture ili njihove ekstrakte; materijal uzet biopsijom a dobijen od sisara ili ekstrakte tog materijala; i krv, salivu, urin, feces, semenu tečnost, suze, ili druge telesne tečnosti ili njihove ekstrakte.
Zajednička primena dodatnih terapeutskih agenasa
[0242] U kompozicijama ovog pronalaska, a u zavisnosti od naročitog stanja, ili bolesti, koje treba lečiti, takođe mogu da se nađu i dodatni terapeutski agensi koji se normalno primenjuju za lečenje takvog stanja. Kako je ovde korišćeno, dodatni terapeutski agensi koji se normalno primenjuju za lečenje naročite bolesti, ili stanja, poznati su kao "odgovarajući za bolest, ili stanje, koje se leči."
[0243] U nekim ostvarenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje prikazane bolesti ili stanja obuhvatajući primenjivanje pacijentu kome je to neophodno efektivne količine jedinjenja koje je ovde izloženo ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i istovremeno ili uzastopno ko-primenjivanje efektivne količine jednog ili više dodatnih terapeutskih agenasa, kao što su oni, koji su ovde opisani. U nekim ostvarenjima, postupak uključuje ko-primenjivanje jednog dodatnog terapeutskog agensa. U nekim ostvarenjima, postupak uključuje ko-primenjivanje dva dodatna terapeutska agensa. U nekim ostvarenjima, kombinacija izloženog jedinjenja i dodatnog terapeutskog agensa ili agenasa deluje sinergistički.
[0244] U nekim ostvarenjima, dodatni terapeutski agens je odabran od imunostimulatornog terapeutskog jedinjenja. U nekim ostvarenjima, imunostimulatorno terapeutsko jedinjenje je odabrano od: elotuzumaba, mifamurtida, agonista ili aktivatora toličnog receptora (toll-like), ili aktivatora RORyt.
[0245] U nekim ostvarenjima, postupak dalje obuhvata primenjivanje navedenom pacijentu trećeg terapeutskog agensa, kao što je imuni čekpoint inhibitor. U nekim ostvarenjima, postupak dalje obuhvata primenjivanje navedenom pacijentu kome je to neophodno, tri terapeutska agensa, odabrana od jedinjenja koja su ovde izložena ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, imunostimulatornog terapeutskog jedinjenja, i imunog čekpoint inhibitora.
[0246] Drugi čekpoint inhibitori koji se mogu koristiti u ovom pronalasku uključuju OX40 agoniste. OX40 agonisti koji su istraženi u kliničkim ispitivanjima obuhvataju PF-04518600/PF-8600 (Pfizer), agonističko anti-OX40 antitelo, za metastatski kancer bubrega (NCT03092856) i uznapredovale kancere i neoplazme (NCT02554812; NCT05082566); GSK3174998 (Merck & Co.), agonističko anti-OX40 antitelo, u Fazi 1 ispitivanja ua kancer (NCT02528357); MEDI0562 (Medimmune/AstraZeneca), agonističko anti-OX40 antitelo, za uznapredovale solidne tumore (NCT02318394 i NCT02705482); MEDI6469, agonističko anti-OX40 antitelo (Medimmune/AstraZeneca), kod pacijenta sa kolorektalnim kancerom (NCT02559024), kancerom dojki (NCT01862900), kancerom glave i vrata (NCT02274155) i metastatskim kancerom prostate (NCT01303705); i BMS-986178 (Bristol-Myers Squibb) agonističko anti-OX40 antitelo, za uznapredovale kancere (NCT02737475).
[0247] Drugi čekpoint inhibitori koji se mogu koristiti u ovom pronalasku uključuju CD137 (takođe se naziva i 4-1BB) agoniste. CD137 agonisti koji su istraženi u kliničkim ispitivanjima obuhvataju utomilumab (PF-05082566, Pfizer) agonističko anti-CD137 antitelo, za difuzni limfom velikih B-ćelija (NCT02951156) i za uznapredovale kancere i neoplazme (NCT02554812 i NCT05082566); urelumab (BMS-663513, Bristol-Myers Squibb), agonističko anti-CD137 antitelo, za melanomm i kancer kože (NCT02652455) i glioblastom i gliosarkom (NCT02658981).
[0248] Drugi čekpoint inhibitori koji se mogu koristiti u ovom pronalasku uključuju CD27 agoniste. CD27 agonisti, koji su istraženi u kliničkim ispitivanjima obuhvataju varlilumab (CDX-1127, Celldex Therapeutics) agonističko anti-CD27 antitelo, za kancer skvamoznih ćelija glave i vrata, ovarijalni karcinom, kolorektalni kancer, kancer bubrežnih ćelija, i glioblastom (NCT02335918); limfome (NCT01460134); i gliom i astrocitom (NCT02924038).
[0249] Drugi čekpoint inhibitori koji se mogu koristiti u ovom pronalasku uključuju agoniste glukokortikoid-indukovanog tumor nekrozis faktor receptora (GITR). GITR agonisti, koji su istraženi u kliničkim ispitivanjima obuhvataju TRX518 (Leap Therapeutics), agonističko anti-GITR antitelo, za maligni melanom i druge maligne solidne tumore (NCT01239134 i NCT02628574); GWN323 (Novartis), agonističko anti-GITR antitelo, za solidne tumore i limfom (NCT 02740270); INCAGN01876 (Incyte/Agenus), agonističko anti-GITR antitelo, za uznapredovale kancere (NCT02697591 i NCT03126110); MK-4166 (Merck & Co.), agonističko anti-GITR antitelo, za solidne tumore (NCT02132754) i MEDI1873 (Medimmune/AstraZeneca), agonistički heksamerni GITR-ligand molekul sa Fc domenom humanog IgG1, za uznapredovale solidne tumore (NCT02583165).
[0250] Drugi čekpoint inhibitori koji se mogu koristiti u ovom pronalasku uključuju agoniste inducibilnog ko-stimulatora T-ćelija (ICOS, takođe poznat kao CD278). ICOS agonisti koji su istraženi u kliničkim ispitivanjima obuhvataju MEDI-570 (Medimmune), agonističko anti-ICOS antitelo, za limfome (NCT02520791); GSK3359609 (Merck & Co.), agonističko anti-ICOS antitelo, u Fazi 1 (NCT02723955); JTX-2011 (Jounce Therapeutics), agonističko anti-ICOS antitelo, u Fazi 1 (NCT02904226).
[0251] Drugi čekpoint inhibitori koji se mogu koristiti u ovom pronalasku uključuju inhibitore IgG-sličnog receptora ubice (KIR). KIR inhibitori, koji su istraženi u kliničkim ispitivanjima obuhvataju lirilumab (IPH2102/BMS-986015, Innate Pharma/Bristol-Myers Squibb), anti-KIR antitelo, za leukemije (NCT01687387, NCT02399917, NCT02481297, NCT02599649), multipli mijelom (NCT02252263), i limfom (NCT01592370); IPH2101 (1-7F9, Innate Pharma) za mijelom (NCT01222286 i NCT01217203); i IPH4102 (Innate Pharma), anti-KIR antitelo koje se vezuje za tri domena dugog citoplazmatskog repa (KIR3DL2), za limfom (NCT02593045).
[0252] Drugi čekpoint inhibitori koji se mogu koristiti u ovom pronalasku uključuju CD47 inhibitore interakcije između CD47 i signalnog regulatornog proteina alfa (SIRPa). CD47/SIRPa inhibitori koji su istraženi u kliničkim ispitivanjima obuhvataju ALX-148 (Alexo Therapeutics), antagonističku varijantu (SIRPa) koja se vezuje za CD47 i sprečava CD47/SIRPa-posredovano signaliziranje, u Fazi 1 (NCT03013218); TTI-621 (SIRPa-Fc, Trillium Therapeutics), rastvorljivi rekombinantni fuzioni protein, kreiran povezivanjem N-terminalnog CD47-vezujućeg domena u SIRPa sa Fc domenom u humanom IgG1, koji deluje vezujući humani CD47, i sprečavajući ga da isporuči svoj "do not eat" signal makrofagima, u kliničkim ispitivanjima je u Fazi 1 (NCT02890368 i NCT02663518); CC-90002 (Celgene), anti-CD47 antitelo, za leukemije (NCT02641002); i Hu5F9-G4 (Forty Seven, Inc.), za kolorektalne neoplazme i solidne tumore (NCT02953782), akutnu mijeloidnu leukemiju (NCT02678338) i limfom (NCT02953509).
[0253] Drugi čekpoint inhibitori koji se mogu koristiti u ovom pronalasku uključuju CD73 inhibitore. CD73 inhibitori koji su istraženi u kliničkim ispitivanjima obuhvataju MEDI9447 (Medimmune), anti-CD73 antitelo, kod solidnih tumora (NCT02503774); i BMS-986179 (Bristol-Myers Squibb), anti-CD73 antitelo, kod solidnih tumora (NCT02754141).
[0254] Drugi čekpoint inhibitori koji se mogu koristiti u ovom pronalasku uključuju agoniste stimulatora proteina interferonskih gena (STING, takođe poznat kao transmembranski protein 173, ili TMEM173). Agonisti STING, koji su istraženi u kliničkim ispitivanjima obuhvataju MK-1454 (Merck & Co.), agonističke sintetičke ciklične dinukleotide, kod limfoma (NCT03010176); i ADU-S100 (MIW815, Aduro Biotech/Novartis), agonističke sintetičke ciklične dinukleotide, u Fazi 1 (NCT02675439 and NCT03172936).
[0255] Drugi čekpoint inhibitori koji se mogu koristiti u ovom pronalasku uključuju CSF1R inhibitore. CSF1R inhibitori koji su istraženi u kliničkim ispitivanjima obuhvataju peksidartinib (PLX3397, Plexxikon), inhibitor CSF1R malog molekula, za kolorektalni kancer, pankreasni kancer, metastatske i uznapredovale kancere (NCT02777710) i melanom, ne-mikrocelularni kancer pluća, kancer skvamoznih ćelija glave i vrata, gastrointestinalni stromalni tumor (GIST) i ovarijalni kancer (NCT02452424); i IMC-CS4 (LY3022855, Lilly), anti-CSF-1R antitelo, kod pankreasnog kancera (NCT03153410), melanoma (NCT03101254), i solidnih tumora (NCT02718911); i BLZ945 metilamid (4-[2((1R,2R)-2-hidroksicikloheksilamino)-benzotiazol-6-iloksil]-piridin-2-karboksilne kiseline, Novartis), inhibitor CSF1R, ikoji se može davati oralno kod uznapredovalih solidnih tumora (NCT02829723).
[0256] Drugi čekpoint inhibitori koji se mogu koristiti u ovom pronalasku uključuju inhibitore NKG2A receptora. Inhibitori NKG2A receptora koji su istraženi u kliničkim ispitivanjima obuhvataju monalizumab (IPH2201, Innate Pharma), anti-NKG2A antitelo, za neoplazme glave i vrata (NCT02643550) i hroničnu limfocitnu leukemiju (NCT02557516).
[0257] U nekim ostvarenjima, imuni čekpoint inhibitor je odabran od: nivolumaba, pembrolizumaba, ipilimumaba, avelumaba, durvalumaba, atezolizumaba, ili pidilizumaba.
[0258] U drugom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje kancera kod pacijenta kome je to neophodno, gde navedeni postupak obuhvata primenjivanje navedenom pacijentu ovde izloženog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih agenasa, izabranih od: indolamina inhibitora (2,3)-dioksigenaze (IDO), inhibitora poli ADP riboza polimeraze (PARP), inhibitora histon deacetilaze (HDAC), inhibitora CDK4/CDK6, ili inhibitora fosfatidilinozitol 3 kinaze (PI3K).
[0259] U nekim ostvarenjima, IDO inhibitor je odabran od: epakadostata, indoksimoda, kapmanitiba, GDC-0919, PF-06840003, BMS:F001287, Phy906/KD108, ili enzima koji razgrađuje kinurenin.
[0260] U nekim ostvarenjima, PARP inhibitor je odabran od: olapariba, rukapariba, nirapariba, inipariba, talazopariba, ili velipariba.
[0261] U nekim ostvarenjima, HDAC inhibitor je odabran od: vorinostata, romidepsina, panobinostata, belinostata, entinostata, ili hidamida.
[0262] U nekim ostvarenjima, CDK 4/6 inhibitor je odabran od: palbocikliba, ribocikliba, abemacikliba ili trilacikliba.
[0263] U nekim ostvarenjima, postupak dalje obuhvata primenjivanje navedenom pacijentu trećeg terapeutskog agensa, kao što je imuni čekpoint inhibitor. U nekim ostvarenjima, postupak obuhvata primenjivanje pacijentu, kome je to neophodno, tri terapeutska agensa, odabrana od ovde izloženih jedinjenja ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, drugi terapeutski agens je odabran od inhibitora indolamin (2,3)-dioksigenaze (IDO), inhibitora poli ADP riboza polimeraze (PARP), inhibitora histon deacetilaze (HDAC), inhibitora CDK4/CDK6, ili inhibitora fosfatidilinozitol 3 kinaze (PI3K), i treći terapeutski agens je odabran od inhibitora imunog čekpointa. U nekim ostvarenjima, inhibitor imunog čekpointa je odabran od: nivolumaba, pembrolizumaba, ipilimumaba, avelumaba, durvalumaba, atezolizumaba, ili pidilizumaba.
[0264] Drugi imunostimulatorni terapeutik, koji se može koristiti u ovom pronalasku je rekombinantni humani interleukin 15 (rhIL-15). rhIL-15 je testiran na klinici kao terapija za melanom i karcinom bubrežnih ćelija (NCT01021059 i NCT01369888) i leukemije (NCT02689453). Drugi imunostimulatorni terapeutik, koji se može koristiti u ovom pronalasku je rekombinantni humani interleukin 12 (rhIL-12). Drugi pogodni imunoterapeutik na bazi IL-15 je heterodimerni IL-15 (hetIL-15, Novartis/Admune), fuzioni kompleks, sastavljen od sintetskog oblika endogenog IL-15 u kompleksu sa rastvorljivim IL-15 vezujućim proteinom IL-15 receptorskog alfa lanca (IL15:sIL-15RA), koji je testiran u Fazi 1 kliničkih ispitivanja za melanom, karcinom bubrežnih ćelija, nemikrocelularni kancer pluća karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata (NCT02452268). Rekombinantni humani interleukin 12 (rhIL-12) je testiran na klinici za brojne onkološke indikacije, na primer, kao terapija za limfom (NM-IL-12, Neumedicines, Inc.), (NCT02544724 i NCT02542124).
[0265] U nekim ostvarenjima, PI3K inhibitor je odabran od: idelaliziba, alpeliziba, tazeliziba, piktiliziba, kopanliziba, duveliziba, PQR309, ili TGR1202.
[0266] U drugom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja za korišćenje u postupku lečenja kancera kod pacijenta kome je to neophodno, gde navedeni postupak obuhvata primenjivanje navedenom pacijentu ovde izloženog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih agenasa, odabranih od terapeutika na bazi platine, taksana, nukleozidnog inhibitora, ili terapeutskih agenasa koji interferiraju sa normalnom sintezom DNA, sintezom proteina, ćelijskom replikacijom, ili će na drugi način inhibirati brzu proliferaciju ćelija.
[0267] U nekim ostvarenjima, terapeutici na bazi platine se biraju od: cisplatina, karboplatina, oksaliplatina, nedaplatina, pikoplatina, ili satraplatina.
[0268] U nekim ostvarenjima, taksan se izdvaja od: paklitaksela, docetaksela, albuminvezanog paklitaksela, kcabazitaksela, ili SID530.
[0269] U nekim ostvarenjima, terapeutski agens koji interferira sa normalnom sintezom DNA, sintezom proteina, ćelijskom replikacijom, ili će na drugi način interferirati sa replikacijom ćelija koje brzo proliferišu, bira se od: trabektedina, mehlortamina, vinkristina, temozolomida, citarabina, lomustina, azacitidina, omacetaksina mepesukcinata, asparaginaze Erwinia chrysanthemi, eribulin mezilata, kapacetrina, bendamustina, iksabepilona, nelarabina, klorafabina, trifluridina, ili tipiracila.
[0270] U nekim ostvarenjima, postupak dalje obuhvata primenjivanje navedenom pacijentu trećeg terapeutskog agensa, kao što je imuni čekpoint inhibitor. U nekim ostvarenjima, postupak obuhvata primenjivanje pacijentu, kome je to neophodno tri terapeutska agensa, odabrana od ovde izloženih jedinjenja ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, drugog terapeutskog agensa, koji je odabran od terapeutika na bazi platine, taksana, nukleozidnog inhibitora, ili terapeutskih agenasa koji interferiraju sa normalnom sintezom DNA, sintezom proteina, ćelijskom replikacijom, ili će na drugi način inhibirati brzu proliferaciju ćelija, i treći terapeutski agens je odabran od inhibitora imunog čekpointa.
[0271] U nekim ostvarenjima, inhibitor imunog čekpointa se bira od: nivolumaba, pembrolizumaba, ipilimumaba, avelumaba, durvalumaba, atezolizumaba, ili pidilizumaba.
[0272] U nekim ostvarenjima, svaki od prethodnih postupaka još obuhvata korak dobijanja biološkog uzorka od pacijenta i merenje količine biomarkera povezanog sa bolešću.
[0273] U nekim ostvarenjima, biološki uzorak je uzorak krvi.
[0274] U nekim ostvarenjima, biomarker povezan sa bolešću se bira od cirkulišućih CD8+ T ćelija ili odnosa CD8+ T ćelija:Treg ćelija.
[0275] U jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja za korišćenje u postupku lečenja uznapredovalog kancera, koji obuhvata primenjivanje ovde izloženog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutske kompozicije, bilo kao jednog agensa (monoterapija), ili u kombinaciji sa hemoterapeutikom, ciljanim terapeutikom, kao što je inhibitor kinaze, i/ili imunomodulatorna terapija, kao inhibitor imunog čekpointa. U nekim ostvarenjima, inhibitor imunog čekpointa je antitelo na PD-1. PD-1 se vezuje za receptor 1 programirane ćelijske smrti (PD-1) da bi sprečilo da se receptor veže za inhibitorni ligand PDL-1, čime prevazilazi sposobnost tumora da supresuje anti-tumorski imuni odgovor kod domaćina.
[0276] U nekim ostvarenjima, dodatni terapeutski agens je inhibitor kinaze ili VEGF-R antagonist. Odobreni VEGF inhibitori i inhibitori kinaze, korisni u ovom pronalasku uključuju: bevacizumab (Avastin®, Genentech/Roche) anti-VEGF monoklonsko antitelo; ramucirumab (Cyramza®, Eli Lilly), anti-VEGFR-2 antitelo i ziv-aflibercept, takođe poznat kao VEGF Trap (Zaltrap®; Regeneron/Sanofi). VEGFR inhibitore, kao regorafenib (Stivarga®, Bayer); vandetanib (Caprelsa®, AstraZeneca); aksitinib (Inlyta®, Pfizer); i lenvatinib (Lenvima®, Eisai); Raf inhibitore, kao sorafenib (Nexavar®, Bayer AG and Onyx); dabrafenib (Tafinlar®, Novartis); i vemurafenib (Zelboraf®, Genentech/Roche); MEK inhibitore, kao kobimetanib (Cotellic®, Exelexis/Genentech/ Roche); trametinib (Mekinist®, Novartis); inhibitore Bcr-Abl tirozin kinaze, kao imatinib (Gleevec®, Novartis); nilotinib (Tasigna®, Novartis); dazatinib (Sprycel®, BristolMyersSquibb); bozutinib (Bosulif®, Pfizer); i ponatinib (Inclusig®, Ariad Pharmaceuticals); Her2 i EGFR inhibitore, kao gefitinib (Iressa®, AstraZeneca); erlotinib (Tarceeva®, Genentech/Roche/Astellas); lapatinib (Tykerb®, Novartis); afatinib (Gilotrif®, Boehringer Ingelheim); ozimertinib (cilja aktivirani EGFR, Tagrisso®, AstraZeneca); i brigatinib (Alunbrig®, Ariad Pharmaceuticals); c-Met i VEGFR2 inhibitore, kao kabozanitib (Cometriq®, Exelexis); i inhibitore multikinaze, kao sunitinib (Sutent®, Pfizer); pazopanib (Votrient®, Novartis); ALK inhibitore, kao krizotinib (Xalkori®, Pfizer); ceritinib (Zykadia®, Novartis); i alektinib (Alecenza®, Genentech/ Roche); inhibitore Brutonove tirozin kinaze, kao ibrutinib (Imbruvica®, Pharmacyclics/ Janssen); i inhibitore Flt3 receptora, kao midostaurin (Rydapt®, Novartis).
[0277] Drugi inhibitori kinaze i VEGF-R antagonisti koji se razvijaju i mogu da se koriste u ovom pronalasku uključuju: tivozanib (Aveo Pharmaecuticals); vatalanib (Bayer/Novartis); lucitanib (Clovis Oncology); dovitinib (TKI258, Novartis); Chiauanib (Chipscreen Biosciences); CEP-11981 (Cephalon); linifanib (Abbott Laboratories); neratinib (HKI-272, Puma Biotechnology); radotinib (Supect®, IY5511, Il-Yang Pharmaceuticals, S. Korea); ruksolitinib (Jakafi ®, Incyte Corporation); PTC299 (PTC Therapeutics); CP-547,632 (Pfizer); foretinib (Exelexis, GlaxoSmithKline); kvizartinib (Daiichi Sankyo) i motesanib (Amgen/Takeda).
[0278] U nekim ostvarenjima, dodatni terapeutski agens je inhibitor mTOR, koji inhibira ćelijsku proliferaciju, angiogenezu i preuzimanje glukoze. Odobreni mTOR inhibitori koji se mogu koristiti u ovom pronalasku uključuju everolimus (Afinitor®, Novartis); temzirolimus (Torisel®, Pfizer); i sirolimus (Rapamune®, Pfizer).
[0279] U nekim ostvarenjima, dodatni terapeutski agens je inhibitor Poly ADP riboza polimeraze (PARP). Odobreni PARP inhibitori koji se mogu koristiti u ovom pronalasku uključuju olaparib (Lynparza®, AstraZeneca); rukaparib (Rubraca ®, Clovis Oncology); i niraparib (Zejula®, Tesaro). Drugi PARP inhibitori, koji su ispitani i koji se mogu koristiti u ovom pronalasku uključuju talazoparib (MDV3800/BMN 673/LT00673, Medivation/Pfizer/Biomarin); veliparib (ABT-888, AbbVie); i BGB-290 (BeiGene, Inc.).
[0280] U nekim ostvarenjima, dodatni terapeutski agens je inhibitor fosfatidilinozitol 3 kinaze (PI3K). Odobreni PI3K inhibitori koji se mogu koristiti u ovom pronalasku uključuju idelalizib (Zydelig®, Gilead). Drugi PI3K inhibitori, koji su ispitani i koji se mogu koristiti u ovom pronalasku uključuju alpelizib (BYL719, Novartis); tazelizib (GDC-0032, Genentech/Roche); piktilizib (GDC-0941, Genentech/Roche); kopanlizib (BAY806946, Bayer); duvelizib (prethodno IPI-145, Infinity Pharmaceuticals); PQR309 (Piqur Therapeutics, Switzerland); i TGR1202 (prethodno RP5230, TG Therapeutics).
[0281] U nekim ostvarenjima, dodatni terapeutski agens je inhibitor proteazoma. Odobreni inhibitori proteazoma koji se mogu koristiti u ovom pronalasku uključuju bortezomib (Velcade®, Takeda); karfilzomib (Kyprolis®, Amgen); i iksazomib (Ninlaro®, Takeda).
[0282] U nekim ostvarenjima, dodatni terapeutski agens je inhibitor histon deacetilaze (HDAC). Odobreni HDAC inhibitori koji se mogu koristiti u ovom pronalasku uključuju vorinostat (Zolinza®, Merck & Co.); romidepsin (Istodax®, Celgene); panobinostat (Farydak®, Novartis); i belinostat (Beleodaq®, Spectrum Pharmaceuticals). Drugi HDAC inhibitori koji su ispitani i koji se mogu koristiti u ovom pronalasku uključuju entinostat (SNDX-275, Syndax Pharmaceuticals) (NCT00866333); i hidamid (Epidaza®, HBI-8000, Chipscreen Biosciences, China).
[0283] U nekim ostvarenjima, dodatni terapeutski agens je inhibitor CDK, kao što je CDK 4/6 inhibitor. Odobreni CDK 4/6 inhibitori koji se mogu koristiti u ovom pronalasku uključuju palbociklib (Ibrance®, Pfizer); i ribociklib (Kisqali®, Novartis). Drugi CDK 4/6 inhibitori koji su ispitani i koji se mogu koristiti u ovom pronalasku uključuju abemaciklib (Ly2835219, Eli Lilly); i trilaciklib (G1T28, G1 Therapeutics).
[0284] U nekim ostvarenjima, dodatni terapeutski agens je inhibitor indolamin (2,3)-dioksigenaze (IDO). IDO inhibitori koji su ispitani i koji se mogu koristiti u ovom pronalasku uključuju: epakadostat (INCB024360, Incyte); indoksimod (NLG-8189, NewLink Genetics Corporation); kapmanitib (INC280, Novartis); GDC-0919 (Genentech/Roche); PF-06840003 (Pfizer); BMS:F001287 (Bristol-Myers Squibb); Phy906/KD108 (Phytoceutica); i enzim koji razgrađuje kinurenin (Kynase, Kyn Therapeutics).
[0285] U nekim ostvarenjima, dodatni terapeutski agens je antagonist faktora rasta, kao što je antagonist faktora rasta poreklom iz trombocita (PDGF), ili epidermalni faktor rasta (EGF) ili njegov receptor (EGFR). Odobreni PDGF antagonisti, koji se mogu koristiti u ovom pronalasku uključuju olaratumab (Lartruvo®; Eli Lilly). Odobreni EGFR antagonisti koji se mogu koristiti u ovom pronalasku uključuju cetuksimab (Erbitux®, Eli Lilly); necitumumab (Portrazza®, Eli Lilly), panitumumab (Vectibix®, Amgen); i osimertinib (koji cilja aktivirani EGFR, Tagrisso®, AstraZeneca).
[0286] U nekim ostvarenjima, dodatni terapeutski agens je inhibitor aromataze. Odobreni inhibitori aromataze koji se mogu koristiti u ovom pronalasku uključuju eksemestan (Aromasin®, Pfizer); anastazol (Arimidex®, AstraZeneca) i letrozol (Femara®, Novartis).
[0287] U nekim ostvarenjima, dodatni terapeutski agens je antagonist puta hedgehog. Odobreni inhibitori hedgehog puta koji se mogu koristiti u ovom pronalasku uključuju sonidegib (Odomzo®, Sun Pharmaceuticals); i vismodegib (Erivedge®, Genentech), oba za tretman karcinoma bazalnih ćelija.
[0288] U nekim ostvarenjima, dodatni terapeutski agens je inhibitor folne kiseline. Odobreni inhibitori folne kiseline korisni u ovom pronalasku uključuju pemetreksed (Alimta®, Eli Lilly).
[0289] U nekim ostvarenjima, dodatni terapeutski agens je inhibitor CC hemokinskog receptora 4 (CCR4). CCR4 inhibitori koji su ispitivani i mogu biti korišćeni u ovom pronalasku uključuju mogamulizumab (Poteligeo®, Kyowa Hakko Kirin, Japan).
[0290] U nekim ostvarenjima, dodatni terapeutski agens je inhibitor izocitratne dehidrogenaze (IDH). IDH inhibitori koji su ispitivani i mogu biti korišćeni u ovom pronalasku uključuju: AG120 (Celgene; NCT02677922); AG221 (Celgene, NCT02677922; NCT02577406); BAY1436032 (Bayer, NCT02746081); IDH305 (Novartis, NCT02987010).
[0291] U nekim ostvarenjima, dodatni terapeutski agens je inhibitor arginaze. Inhibitori arginaze koji su ispitivani i mogu biti korišćeni u ovom pronalasku uključuju AEB1102 (pegilovana rekombinantna arginaza, Aeglea Biotherapeutics), koja je ispitana u Fazi 1 kliničkih ispitivanja za akutnu mijeloidnu leukemiju i mijelodisplazni sindrom (NCT02732184) i solidne tumore (NCT02561234); i CB-1158 (Calithera Biosciences).
[0292] U nekim ostvarenjima, dodatni terapeutski agens je inhibitor glutaminaze. Inhibitori glutaminaze koji su ispitivani i mogu biti korišćeni u ovom pronalasku uključuju CB-839 (Calithera Biosciences).
[0293] U nekim ostvarenjima, dodatni terapeutski agens je antitelo koje se vezuje za tumorske antigene, to jest, proteine ekspresovane na ćelijskoj površini tumorskih ćelija. Odobrena antitela koja se vezuju za tumorske antigene, a koja se mogu koristiti u ovom pronalasku uključuju rituksimab (Rituxan®, Genentech/BiogenIdec); ofatumumab (anti-CD20, Arzerra®, GlaxoSmithKline); obinutuzumab (anti-CD20, Gazyva®, Genentech), ibritumomab (anti-CD20 i Yttrium-90, Zevalin®, Spectrum Pharmaceuticals); daratumumab (anti-CD38, Darzalex®, Janssen Biotech), dinutuksimab (anti-glikolipid GD2, Unituxin®, United Therapeutics); trastuzumab (anti-HER2, Herceptin®, Genentech); ado-trastuzumab emtansin (anti-HER2, spojen sa emtansinom, Kadcyla®, Genentech); i pertuzumab (anti-HER2, Perjeta®, Genentech); i brentuksimab vedotin (anti-CD30-konjugat leka, Adcetris®, Seattle Genetics).
[0294] U nekim ostvarenjima, dodatni terapeutski agens je inhibitor topoizomeraze. Odobreni inhibitori topoizomeraze, korisni u ovom pronalasku uključuju irinotekan (Onivyde®, Merrimack Pharmaceuticals); topotekan (Hycamtin®, GlaxoSmithKline). Inhibitori topoizomeraze koji su ispitivani, i koji se mogu iskoristiti u ovom pronalasku, uključuju piksantron (Pixuvri®, CTI Biopharma).
[0295] U nekim ostvarenjima, dodatni terapeutski agens je nukleozidni inhibitor, ili drugi terapeutik koji interferira sa normalnom sintezom DNA, sintezom proteina, ćelijskom replikacijom, ili na drugi način ihibira ćelije koje brzo proliferišu. Ovi nukleozidni inhibitori ili drugi terapeutici uključuju trabektedin (gvanidin alkilirajući agens, Yondelis®, Janssen Oncology), mehloretamin (alkilirajući agens, Valchlor®, Aktelion Pharmaceuticals); vinkristin (Oncovin®, Eli Lilly; Vincasar®, Teva Pharmaceuticals; Marqibo®, Talon Therapeutics); temozolomid (prolek alkilirajućeg agensa 5-(3-metiltriazen-1-il)-imidazol-4-karboksamid (MTIC) Temodar®, Merck & Co.); citarabin injekcija (ara-C, antimetabolični citidinski analog, Pfizer); lomustin (alkilirajući agens, CeeNU®, Bristol-Myers Squibb; Gleostine®, NextSource Biotechnology); azacitidin (pirimidinski nukleozidni analog citidina, Vidaza®, Celgene); omacetaksin mepesukcinat (cefalotaksin estar) (inhibitor proteinske sinteze, Synribo®; Teva Pharmaceuticals); asparaginaza Erwinia chrysanthemi (enzim za trošenje asparagina, Elspar®, Lundbeck; Erwinaze®, EUSA Pharma); eribulin mezilat (mikrotubulni inhibitor, tubulin-zasnovani antimitotik, Halaven®, Eisai); kabazitaksel (mikrotubulni inhibitor, tubulin-zasnovani antimitotik, Jevtana®, Sanofi-Aventis); kapacetrin (inhibitor timidilat sintaze, Xeloda®, Genentech); bendamustin (bifunkcionalnog derivata mehloretamina, za kog se veruje da formira međulančana DNA unakrsna povezivanja, Treanda®, Cephalon/Teva); iksabepilon (polu-sintetski analog epotilona B, mikrotubulni inhibitor, tubulin-zasnovani antimitotik, Ixempra®, Bristol-Myers Squibb); nelarabin (prolek analoga deoksigvanozina, nukleozidni metabolički inhibitor, Arranon®, Novartis); klorafabin (prolek inhibitora ribonukleotidne reduktaze, kompetitivni inhibitor deoksicitidina, Clolar®, Sanofi-Aventis); i trifluridin i tipiracil (timidin-zasnovani nukleozidni analog i inhibitor timidin fosforilaze, Lonsurf®, Taiho Oncology).
[0296] U nekim ostvarenjima, dodatni terapeutski agens je terapeutik na bazi platine, takođe se nazivaju platinima. Platini dovode do unakrsnog povezivanja DNA, tako da inhibiraju popravku DNA i/ili DNA sintezu, pre svega u ćelijama koje se brzo reprodukuju, kao što su kancerske ćelije. Odobreni platinum-zasnovani terapeutici, koji se mogu koristiti u ovom pronalasku uključuju: cisplatin (Platinol®, Bristol-Myers Squibb); karboplatin (Paraplatin®, Bristol-Myers Squibb; isto tako, Teva; Pfizer); oksaliplatin (Eloxitin® Sanofi-Aventis); i nedaplatin (Aqupla®, Shionogi). Drugi platinumzasnovani terapeutici, koji su bili podvrgnuti kliničkim ispitivanjima i mogu da se koriste u ovom pronalasku uključuju pikoplatin (Poniard Pharmaceuticals); i satraplatin (JM-216, Agennix).
[0297] U nekim ostvarenjima, dodatni terapeutski agens je taksansko jedinjenje, koje dovodi do disrupcije mikrotubula, koje su esencijalne za ćelijsku deobu. Odobrena taksanska jedinjenja, koja se mogu koristiti u ovom pronalasku uključuju paklitaksel (Taxol®, Bristol-Myers Squibb), docetaksel (Taxotere®, Sanofi-Aventis; Docefrez®, Sun Pharmaceutical), albumin-vezani paklitaksel (Abraxane®; Abraxis/Celgene), i kabazitaksel (Jevtana®, Sanofi-Aventis). Druga taksanska jedinjenja, koja su bila podvrgnuta kliničkim ispitivanjima i mogu da se koriste u ovom pronalasku uključuju SID530 (SK Chemicals, Co.) (NCT00931008).
[0298] U nekim ostvarenjima, dodatni terapeutski agens je inhibitor anti-apoptotskih proteina, kao što je BCL-2. Odobreni anti-apoptotici, koji mogu biti korišćeni u ovom pronalasku uključuju venetoklaks (Venclexta®, AbbVie/Genentech); i blinatumomab (Blincyto®, Amgen). Drugi terapeutski agensi koji ciljaju apoptotske proteine, a koji su bili podvrgnuti kliničkim ispitivanjima i mogu da se koriste u ovom pronalasku uključuju navitoklaks (ABT-263, Abbott), BCL-2 inhibitor (NCT02079740).
[0299] U nekim ostvarenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja za korišćenje u postupku lečenja kancera prostate, koji podrazumeva primenjivanje pacijentu kome je to neophodno, efektivne količine ovde izloženog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutske kompozicije, u kombinaciji sa dodatnim terapeutskim agensom koji interferira sa sintezom ili aktivnošću androgena. Odobreni inhibitori androgenog receptora, korisni u ovom pronalasku uključuju enzalutamid (Xtandi®, Astellas/Medivation); odobreni inhibitori sinteze androgena uključuju abirateron (Zytiga®, Centocor/Ortho); odobreni antagonisti receptora gonadotropinoslobađajućeg hormona (GnRH) (degaralix, Firmagon®, Ferring Pharmaceuticals).
[0300] U nekim ostvarenjima, dodatni terapeutski agens je selektivni modulator estrogenskog receptora (SERM), koji interferira sa sintezom ili aktivnošću estrogena. Odobreni SERMs, korisni u ovom pronalasku uključuju raloksifen (Evista®, Eli Lilly).
[0301] U nekim ostvarenjima, dodatni terapeutski agens je inhibitor koštane resorpcije. Odobreni terapeutik, koji inhibira koštanu resorpciju je Denosumab (Xgeva®, Amgen), antitelo koje se vezuje za RANKL, sprečava vezivanje za njegov receptor RANK, koji je nađen na površini osteoklasta, njihovih prekursora, i osteoklastima sličnih giant ćelija, a koji posreduje u koštanoj patologiji u solidnim tumorima sa koštanim metastazama. Drugi odobreni terapeutici koji inhibiraju koštanu resorpciju uključuju bisfosfonate, kao što je zoledronska kiselina (Zometa®, Novartis).
[0302] U nekim ostvarenjima, dodatni terapeutski agens je inhibitor interakcije između dva primarna p53 supresorna proteina, MDMX i MDM2. Inhibitori p53 supresivnih proteina koji su istraženi i mogu biti korišćeni u ovom pronalasku uključuju ALRN-6924 (Aileron), spojeni peptid, koji se ekvipotentno vezuje za i ometa interakciju MDMX i MDM2 sa p53. ALRN-6924 se trenutno istražuje u kliničkim ispitivanjima za tretman AML, uznapredovalog mijelodisplaznog sindroma (MDS) i perifernog T-ćelijskog limfoma (PTCL) (NCT02909972; NCT02264613).
[0303] U nekim ostvarenjima, dodatni terapeutski agens je inhibitor transformišućeg faktora rasta-beta (TGFbeta ili TGFb). Inhibitori TGF-beta proteina koji su ispitivani i koji mogu biti korišćeni u ovom pronalasku uključuju: NIS793 (Novartis), anti-TGF-beta antitelo koje je testirano na klinici za lečenje različitih kancera, uključujući kancer dojki, pluća, hepatocelularni, kolorektalni, pankreasni, kancer prostate i bubrežni kancer (NCT 02947165). U nekim ostvarenjima, inhibitor TGF-beta proteina je frezolimumab (GC1008; Sanofi-Genzyme), koji je ispitivan za melanom (NCT00923169); karcinom bubrežnih ćelija (NCT00356460); i ne-mikrocelularni kancer pluća (NCT02581787). Sem toga, u nekim ostvarenjima, dodatni terapeutski agens je TGF-beta zamka, kako je opisao: Connolly et al. (2012) Int’l J. Biological Sciences 8:964-978.
Dodatni terapeutski agensi koji se primenjuju zajedno – ciljni terapeutici i imunomodulatorni lekovi
[0304] U nekim ostvarenjima, dodatni terapeutski agens je odabran od ciljnih terapeutika ili imunomodulatornih lekova. Adjuvansne terapije sa ciljnim terapeuticima ili imunomodulatornim lekovima su pokazale efektivnost koja obećava kada se primenjuju zasebno ali su ograničene razvojem tumorskog imuniteta tokom vremena ili izbegavanjem imunog odgovora.
[0305] U nekim ostvarenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak lečenja kancera, kao što su ovde opisani kanceri, koji obuhvata primenjivanje pacijentu kome je to neophodno efektivne količine ovde izloženog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutske kompozicije u kombinaciji sa dodatnim terapeutskim agensom kao što je ciljni terapeutik ili imunomodulatorni lek. U nekim ostvarenjima, imunomodulatorni terapeutik specifično indukuje apoptozu tumorskih ćelija. Odobreni imunomodulatorni terapeutici, koji se mogu koristiti u ovom pronalasku, uključuju: pomalidomid (Pomalyst®, Celgene); lenalidomid (Revlimid®, Celgene); ingenol mebutat (Picato®, LEO Pharma).
[0306] U drugim ostvarenjima, imunomodulatorni terapeutik je kancerska vakcina. U nekim ostvarenjima, kancerska vakcina je odabrana od sipuleucel-T (Provenge®, Dendreon/Valeant Pharmaceuticals), koja je odobrena za tretman asimptomatskih, ili minimalno simptomatskih metastatskih kancera prostate rezistentnih na kastraciju (hormon-refraktorni); i talimogen laherparepvek (Imlygic®, BioVex/Amgen, prethodno poznat kao T-VEC), genetski modifikovana onkolitička virusna terapija, odobrena za tretman neodstranjivih kožnih, subkutanih i nodalnih lezija kod melanoma. U nekim ostvarenjima, dodatni terapeutski agens je odabran od onkolitičke virusne terapije, kao što je peksastimogen devacirepvek (PexaVec/JX-594, SillaJen/formerly Jennerex Biotherapeutics), vaccinia virus deficijentan u timidin kinazi- (TK-) konstruisan da ekspresuje GM-CSF, za hepatocelularni karcinom (NCT02562755) i melanom (NCT00429312); pelareorep (Reolysin®, Oncolytics Biotech), varijanta respiratornog enteričnog orfan virusa (reovirus) koji se ne umnožava u ćalijama koje nisu RAS-aktivirane, za brojne kancere, uključujući kolorektalni kancer (NCT01622543); kancer prostate (NCT01619813); kancer skvamoznih ćelija glave i vrata (NCT01166542); pankreasni adenokarcinom (NCT00998322); kao i ne-mikrocelularni kancer pluća (NSCLC) (NCT 00861627); enadenotucirev (NG-348, PsiOxus, prethodno poznat kao ColoAdl), adenovirus konstruisan da ekspresuje CD80 u punoj dužini i fragment antitela specifičan za T-ćelijski receptor CD3 protein, za ovarijalni kancer (NCT02028117); metastatske ili uznapredovale epitelijalne tumore, kao što je kolorektalni kancer, kancer bešike, karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata i kancer pljuvačne žlezde (NCT02636036); ONCOS-102 (Targovax/formerly Oncos), adenovirus konstruisan da ekspresuje GM-CSF, kod melanoma (NCT03003676); i peritonealnih bolesti, kolorektalnog kancera ili ovarijalnog kancera (NCT02963831); GL-ONC1 (GLV-1h68/GLV-1h153, Genelux GmbH), vaccinia virusi konstruisani da ekspresuju betagalaktozidazu (beta-gal)/beta-glukoronidazu ili beta-gal/human natrijum jodid simporter (hNIS), ispitani su kod peritonealne karcinomatoze (NCT01443260); kancera falopijanske tube, ovarijalnog kancera (NCT 02759588); ili CG0070 (Cold Genesys), adenovirus konstruisan da ekspresuje GM-CSF, za kancer bešike (NCT02365818).
[0307] U nekim ostvarenjima, dodatni terapeutski agens je izabran od JX-929 (SillaJen/formerly Jennerex Biotherapeutics), vakcinski virus deficijentan u TK- i vakcinskom faktoru rasta, konstruisan da ekspresuje citozin deaminazu, koja može da prevede prolek 5-fluorocitozin u citotoksični lek 5-fluorouracil; TG01 i TG02 (Targovax/formerly Oncos), peptidno zasnovani imunoterapijski agensi usmereni na RAS mutacije koje je “teško lečiti”; i TILT-123 (TILT Biotherapeutics), konstruisan adenovirus označen: Ad5/3-E2F-delta24-hTNFa-IRES-hIL20; i VSV-GP (ViraTherapeutics) vezikularni stomatitis virus (VSV) konstruisan da ekspresuje glikoprotein (GP) limfocitnog horiomeningitis virusa (LCMV), koji može biti dalje konstruisan da ekspresuje antigene dizajnirane da podignu antigen-specifični CD8+ T ćelijski odgovor.
[0308] U nekim ostvarenjima, ovaj pronalazak obuhvata primenjivanje navedenom pacijentu ovde izloženog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u kombinaciji sa T-ćelijama, konstruisanim da ekspresuju himerični antigenski receptor, ili CAR. T-ćelije, konstruisane da ekspresuju takav himerični antigenski receptor su označene kao CAR-T ćelije.
[0309] CARs su konstruisani da se sastoje od vezujućih domena, koji mogu biti poreklom od prirodnih liganada, jednolančanih varijabli fragmenata (scFv) izvedenih od monoklonskih antitela specifičnih za antigene ćelijske površine, fuzionisanih sa endodomenima koji su funkcionalni kraj T-ćelijskog receptora (TCR), kao CD3-zeta signalizirajući domen iz TCRs, koji može generisati aktivaciju signala u T limfocitima. Tokom antigenskog vezivanja, takvi CARs se povezuju sa endogenim putevima signaliziranja u efektornoj ćeliji i generišu signale aktivacije, slične onima koje inicira TCR kompleks.
[0310] Na primer, u nekim ostvarenjima CAR-T ćelija je jedna od onih, opisanih u U.S. Patentu 8,906,682 (June; ovde, u svojoj celosti obuhvaćen kao referenca), koji izlaže CAR-T ćelije konstruisane tako da sadrže ekstracelularni domen koji ima antigen vezujući domen (kao što je domen koji se vezuje za CD19), fuzionisan sa intracelularnim domenom signaliziranja T ćelijskog antigenskog receptornog kompleks zeta lanca (kao što je CD3 zeta). Kada se ekspresuje u T ćeliji, CAR može da preusmeri antigensko prepoznavanje na osnovu specifičnosti antigenskog vezivanja. U slučaju CD19, antigen se ekspresuje na malignim B ćelijama. Preko 200 kliničkih ispitivanja se trenutno odvija, koja primenjuju CAR-T u širokom spektru indikacija.
[https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=chimeri c+antigen+receptors&pg=1].
Dodatni terapeutski agensi koji se primenjuju zajedno – imunostimulatorni lekovi
[0311] U nekim ostvarenjima, dodatni terapeutski agens je imunostimulatorni lek. Na primer, antitela koja blokiraju PD-1 i PD-L1 inhibitornu osu mogu osloboditi aktivirane tumor-reaktivne T ćelije i, pokazano je u kliničkim ispitivanjima da indukuju trajne antitumorske odgovore u rastućem broju tumorskih histologija, uključujući neke tipove tumora koji konvencionalno nisu smatrani imunoterapijski osetljivim. Videti, npr., Okazaki, T. et al. (2013) Nat. Immunol. 14, 1212-1218; Zou et al. (2016) Sci. Transl. Med. 8. Anti-PD-1 antitelo nivolumab (Opdivo®, Bristol-Myers Squibb, takođe poznat kao ONO-4538, MDX1106 i BMS-936558), ispoljilo je potencijal za poboljšanje ukupnog preživljavanja kod pacijenata sa RCC koji su iskusili progresiju bolesti tokom ili nakon prethodne anti-angiogene terapije.
[0312] U nekim ostvarenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja za korišćenje u postupku lečenja kancera, kao što je ovde opisani kancer, koji obuhvata primenjivanje pacijentu kome je to neophodno efektivne količine ovde izloženog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutske kompozicije u kombinaciji sa dodatnim terapeutskim agensom, kao što je imunostimulatorni lek, kao imuni čekpoint inhibitor. U nekim ostvarenjima, jedinjenje i čekpoint inhibitor se primenjuju istovremeno ili uzastopno. U nekim ostvarenjima, ovde izloženo jedinjenje se primenjuje pre početnog doziranja imunim čekpoint inhibitorom. U nekim ostvarenjima, imuni čekpoint inhibitor se primenjuje pre početne doze ovde izloženog jedinjenja.
[0313] U izvesnim ostvarenjima, imuni čekpoint inhibitor je odabran od: PD-1 antagonista, PD-L1 antagonista, ili CTLA-4 antagonista. U nekim ostvarenjima, ovde izloženo jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se primenjuje u kombinaciji sa nivolumabom (anti-PD-1 antitelo, Opdivo®, Bristol-Myers Squibb); pembrolizumabom (anti-PD-1 antitelo, Keytruda®, Merck & Co.); ipilimumabom (anti-CTLA-4 antitelo, Yervoy®, Bristol-Myers Squibb); durvalumabom (anti-PD-L1 antitelo, Imfinzi®, AstraZeneca); ili atezolizumabom (anti-PD-L1 antitelo, Tecentriq®, Genentech).
[0314] Drugi imuni čekpoint inhibitori, koji su pogodni za korišćenje u ovom pronalasku uključuju: REGN2810 (Regeneron), anti-PD-1 antitelo testirano kod pacijenata sa karcinomom bazalnih ćelija (NCT03132636); NSCLC (NCT03088540); karcinom kutanih skvamoznih ćelija (NCT02760498); limfom (NCT02651662); i melanom (NCT03002376); pidilizumab (CureTech), takođe poznat kao CT-011, antitelo koje se vezuje za PD-1, u kliničkim ispitivanjima za difuzni limfom velikih B-ćelija i multipli mijelom; avelumab (Bavencio®, Pfizer/Merck KGaA), takođe poznat kao MSB0010718C), potpuno humano IgG1 anti-PD-L1 antitelo, u kliničkim ispitivanjima za ne-mikrocelularni kancer pluća, Merkel ćelijski karcinom, mezoteliom, solidne tumore, kancer bubrega, ovarijalni kancer, kancer bešike, kancer glave i vrata, i kancer želudca; i PDR001 (Novartis), inhibitorno antitelo koje se vezuje za PD-1, u kliničkim ispitivanjima za ne-mikrocelularni kancer pluća, melanom, trostruko negativan kancer dojke i uznapredovale ili metastatske solidne tumore. Tremelimumab (CP-675,206; Astrazeneca) je potpuno humano monoklonsko antitelo protiv CTLA-4 koje je istraženo u kliničkim ispitivanjima za brojne indikacije, uključujući: mezoteliom, kolorektal kancer, kancer bubrega, kancer dojki, kancer pluća i ne-mikrocelularni kancer pluća, adenokarcinom pankreasnog duktusa, pankreasni kancer, kancer germinativnih ćelija, kancer skvamoznih ćelija glave i vrata, hepatocelularni karcinom, kancer prostate, endometrijalni kancer, metastatski kancer u jetri, kancer jetre, limfom velikh B-ćelija, ovarijalni kancer, cervikalni kancer, metastatski anaplastični tiroidni kancer, urotelijalni kancer, kancer falopijanske tube, multipli mijelom, kancer bešike, sarkom mekih tkiva, i melanom. AGEN-1884 (Agenus) je anti-CTLA4 antitelo koje je ispitano u Fazi 1 kliničkih ispitivanja za uznapredovale solidne tumore (NCT02694822).
[0315] Druga paradigma za imunu-stimulaciju je upotreba onkolitičkih virusa. U nekim ostvarenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje pacijenata primenjivanjem ovde izloženog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutske kompozicije u kombinaciji sa imunostimulatornom terapijom, kao u vidu onkolitičkih virusa. Odobreni imunostimulatorni onkolitički virusi, koji se mogu koristiti u ovom pronalasku uključuju talimogen laherparepvek (živ, atenuisan herpes simpleks virus, Imlygic®, Amgen).
[0316] U nekim ostvarenjima, dodatni terapeutski agens je aktivator orfan receptora g srodnog receptoru retinoinske kiseline (RORyt). RORyt je transkripcioni faktor sa ključnom ulogom u diferencijaciji i održavanju podseta efektornih tip 17 CD4+ (Th17) i CD8+ (Tc17) T ćelija, kao i u diferencijaciji urođene subpopulacije imunih ćelija koje ekspresuju IL-17, kao što su NK ćelije. Aktivator RORyt, koji je ispitan i koji se može koristiti u ovom pronalasku je LYC-55716 (Lycera), koji se trenutno ispituje u kliničkim ispitivanjima za lečenje solidnih tumora (NCT02929862).
[0317] U nekim ostvarenjima, dodatni terapeutski agens je agonist ili aktivator toll-like receptora (TLR). Pogodni aktivatori TLRs uključuju agoniste ili aktivator TLR9, kao što je SD-101 (Dynavax). SD-101 je imunostimulatorni CpG, koji je proučavan kod B-ćelijskog, folikularnog i drugih limfoma (NCT02254772). Agonisti ili aktivatori TLR8, koji se mogu koristiti u ovom pronalasku uključuju motolimod (VTX-2337, VentiRx Pharmaceuticals) koji je ispitan kod kancera skvamoznih ćelija glave i vrata (NCT02124850) i ovarijalnog kancera (NCT02431559).
[0318] Drugi ćekpoint inhibitori, koji se mogu koristiti u ovom pronalasku uključuju inhibitore T-ćelijskog imunoglobulinskog mucina koji sadrži protein-3 (TIM-3). TIM-3 inhibitori, koji se mogu koristiti u ovom pronalasku uključuju TSR-022, LY3321367 i MBG453. TSR-022 (Tesaro) je anti-TIM-3 antitelo, koje je ispitivano u solidnim tumorima (NCT02817633). LY3321367 (Eli Lilly) je anti-TIM-3 antitelo, koje je ispitivano u solidnim tumorima (NCT03099109). MBG453 (Novartis) je anti-TIM-3 antitelo, koje je ispitivano u uznapredovalim malignitetima (NCT02608268).
[0319] Drugi čekpoint inhibitori, koji se mogu koristiti u ovom pronalasku uključuju inhibitore T ćelijskog imunoreceptora sa Ig i ITIM domenima, ili TIGIT, imuni receptor na izvesnim T ćelijama i NK ćelijama. TIGIT inhibitori koji se mogu koristiti u ovom pronalasku uključuju BMS-986207 (Bristol-Myers Squibb), anti-TIGIT monoklonsko antitelo (NCT02913313); OMP-313M32 (Oncomed); i anti-TIGIT monoklonsko antitelo (NCT03119428).
[0320] Čekpoint inhibitori, koji se mogu koristiti u ovom pronalasku, takođe, uključuju inhibitore gena limfocitne aktivacije-3 (LAG-3). LAG-3 inhibitori, koji se mogu koristiti u ovom pronalasku uključuju BMS-986016 i REGN3767 i IMP321. BMS-986016 (Bristol-Myers Squibb), anti-LAG-3 antitelo, ispitivan je u glioblastomu i gliosarkomu (NCT02658981). REGN3767 (Regeneron), je takođe anti-LAG-3 antitelo i, ispitivan je u malignitetima (NCT03005782). IMP321 (Immutep S.A.) je LAG-3-Ig fuzioni protein, ispitivan je u melanomu (NCT02676869); adenokarcinomu (NCT02614833); i metastatskom kanceru dojke (NCT00349934).
[0321] Drugi imuno-onkološki agensi, koji se mogu koristiti u ovom pronalasku u kombinaciji sa ovde izloženim jedinjenjem, uključuju: urelumab (BMS-663513, Bristol-Myers Squibb), anti-CD137 monoklonsko antitelo; varlilumab (CDX-1127, Celldex Therapeutics), anti-CD27 monoklonsko antitelo; BMS-986178 (Bristol-Myers Squibb), anti-OX40 monoklonsko antitelo; lirilumab (IPH2102/BMS-986015, Innate Pharma, Bristol-Myers Squibb), anti-KIR monoklonsko antitelo; monalizumab (IPH2201, Innate Pharma, AstraZeneca) anti-NKG2A monoklonsko antitelo; andekaliksimab (GS-5745, Gilead Sciences), anti-MMP9 antitelo; MK-4166 (Merck & Co.), anti-GITR monoklonsko antitelo.
[0322] Drugi dodatni terapeuski agensi, koji se mogu korisiti u ovom pronalasku, uključuju: glembatumumab vedotinmonometil auristatin E (MMAE) (Celldex), antiglikoprotein NMB (gpNMB) antitelo (CR011) vezano za citotoksični MMAE. gpNMB je protein kog prekomerno ekspresuju višestruki tipovi tumora koji su povezani sa sposobnostima kancerskih ćelija da metastaziraju.
[0323] Jeinjenje ovog pronalaska se, isto tako, može koristiti da se unapredi u kombinaciji sa drugim antiproliferativnim jedinjenjima. Takva antiproliferativna jedinjenja uključuju, ali nisu ovima ograničena, inhibitore čekpointa; inhibitore aromataze; antiestrogene; inhibitore topoizomeraze I; inhibitore topoizomeraze II; mikrotubulna aktivna jedinjenja; alkilirajuća jedinjenja; inhibitore histon deacetilaze; jedinjenja koja indukuju procese ćelijske diferencijacije; inhibitore ciklooksigenaze; MMP inhibitore; mTOR inhibitore; antineoplastične antimetabolite; platinska jedinjenja; jedinjenja koja ciljaju/umanjuju protein ili aktivnost lipidne kinaze i dalje anti-angiogena jedinjenja; jedinjenja koja ciljaju, umanjuju ili inhibiraju aktivnost proteina ili lipidne fosfataze; gonadorelinske agoniste; anti-androgene; inhibitore metionin aminopeptidaze; inhibitore matriksne metaloproteinaze; bisfosfonate; modifikatore biološkog odgovora; antiproliferativna antitela; inhibitore heparanaze; inhibitore Ras onkogenih izoformi; inhibitore telomeraze; inhibitore proteazoma; jedinjenja koja se koriste u lečenju hematoloških maligniteta; jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost Flt-3; Hsp90 inhibitora, kao 17-AAG (17-alilaminogeldanamicin, NSC330507), 17-DMAG (17-dimetilaminoetilamino-17-demetoksi-geldanamicin, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 od Conforma Therapeutics; temozolomid (Temodal®); kinezin spindl protein inhibitori, kao SB715992 ili SB743921 od GlaxoSmithKline, ili pentamidin/hlorpromazin od CombinatoRx; MEK inhibitori kao ARRY142886 od Array BioPharma, AZd6244 - AstraZeneca, PD181461 od Pfizer i leukovorin.
[0324] Izraz "čekpoint inhibitor", kako je ovde korišćen, odnosi se na agense korisne za sprečavanje ćelija kancera da izbegnu imuni sistem pacijenta. Jedan od glavnih mehanizama subverzije anti-tumorskog imuniteta je poznat kao "iscrpljenost T-ćelija", koji proizilazi od hroničnog izlaganja antigenima što dovodi do ushodne regulacije inhibitornih receptora. Ovi inhibitorni receptori služe kao imuni čekpointi u cilju sprečavanja nekontrolisanih imunih reakcija.
[0325] PD-1 i ko-inhibitorni receptori kao citotoksični T-limfocitni antigen 4 (CTLA-4, B i T limfocitni atenuator (BTLA; CD272), T ćelijski imunoglobulin i mucinski domen-3 (Tim-3), gen aktivator limfocita-3 (Lag-3; CD223), i drugi, često se označavaju kao čekpoint regulatori. Deluju kao molekularni "čuvari kapije", koji dozvoljavaju ekstracelularnoj informaciji da određuje da li će ćelijski ciklus napredovati kao i da li drugi intraćelijski procesi signaliziranja treba da se odvijaju.
[0326] U jednom aspektu, čekpoint inhibitor je biološki terapeutik ili mali molekul. U drugom aspektu, čekpoint inhibitor je monoklonsko antitelo, humanizovano antitelo, potpuno humano antitelo, fuzioni protein ili njihova kombinacija. U sledećem aspektu, čekpoint inhibitor inhibira čekpoint protein, odabran od: CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, CGEN-15049, CHK 1, CHK2, A2aR, B-7 familije liganada ili njihove kombinacije. U još jednom aspektu, čekpoint inhibitor reaguje sa ligandom čekpoint proteina, koji je odabran od: CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, CGEN-15049, CHK 1, CHK2, A2aR, B-7 familije liganada ili njihove kombinacije. U aspektu, čekpoint inhibitor je imunostimulatorni agens, faktor rasta T ćelija, interleukin, antitelo, vakcina ili njihova kombinacija. U sledećem aspektu, interleukin je IL-7 ili IL-15. U posebnom aspektu, interleukin je glikozilirani IL-7. U dodatnom aspektu, vakcina je vakcina dendritskih ćelija (DC).
[0327] Čekpoint inhibitori uključuju svaki agens koji blokira ili inhibira na statistički značajan način, inhibitorne puteve imunog sistema. Ovakvi inhibitori mogu uključiti male molekulske inhibitore ili mogu uključiti antitela, ili njihove antigen vezujuće fragmente, koji se vezuju i blokiraju ili inhibiraju imune čekpoint receptore ili antitela koja se vezuju za i blokiraju ili inhibiraju imune čekpoint receptorske ligande. Ilustrativni čekpoint molekuli, koji se mogu usmeriti na blokadu ili inhibiciju, uključuju, ali nisu ovima ograničeni, CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, GAL9, LAG3, TIM3, VISTA, KIR, 2B4 (pripada CD2 familiji molekula i ekspresuje se na svim NK, gd, i memorijskim CD8+ (ab) T ćelijama), CD160 (takođe se označava kao BY55), CGEN-15049, CHK 1 i CHK2 kinaze, A2aR, i razni ligandi B-7 familije. B7 familija liganada obuhvata, ali nije ograničena na: B7- 1, B7-2, B7-DC, B7-H1, B7-H2, B7-H3, B7-H4, B7-H5, B7-H6 i B7-H7. Čekpoint inhibitori uključuju antitela, ili njihove antigen vezujuće fragmente, druge vezujuće proteine, biološke terapeutike, ili male molekule, koji se vezuju za i blokiraju ili inhibiraju aktivnost jednog ili više od: CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD 160 i CGEN-15049. Ilustrativni inhibitori imunog čekpointa obuhvataju: tremelimumab (CTLA-4 blokirajuće antitelo), anti-OX40, PD-L1 monoklonsko antitelo (Anti-B7-H1; MEDI4736), MK-3475 (PD-1 blocker), Nivolumab (anti-PDl antitelo), CT-011 (anti-PDl antitelo), BY55 monoklonsko antitelo, AMP224 (anti-PDLl antitelo), BMS-936559 (anti-PDLl antitelo), MPLDL3280A (anti-PDLl antitelo), MSB0010718C (anti-PDLl antitelo), i ipilimumab (anti-CTLA-4 čekpoint inhibitor). Čekpoint proteinski ligandi uključuju, ali se ovima ne ograničavaju, PD-Ll, PD-L2, B7-H3, B7-H4, CD28, CD86 i TIM-3.
[0328] U izvesnim ostvarenjima, imuni čekpoint inhibitor se bira od PD-1 antagonista, PD-L1 antagonista i CTLA-4 antagonista. U nekim ostvarenjima, čekpoint inhibitor se bira iz grupe, koju čine: nivolumab (Opdivo®), ipilimumab (Yervoy®) i pembrolizumab (Keytruda®).
[0329] U nekim ostvarenjima, čekpoint inhibitor se bira iz grupe, koju čine: lambrolizumab (MK-3475), nivolumab (BMS-936558), pidilizumab (CT-011), AMP-224, MDX-1105, MEDI4736, MPDL3280A, BMS-936559, ipilimumab, lirlumab, IPH2101, pembrolizumab (Keytruda®) i tremelimumab.
[0330] Izraz "inhibitor aromataze", kako je ovde korišćen, odnosi se na jedinjenje koje inhibira produkciju estrogena, recimo, konverziju supstrata androstendiona i testosterona u estron odnosno, estradiol. Izraz obuhvata, ali nije ograničen na: steroide, posebno atamestan, eksemestan i formestan i, naročito, ne-steroide, posebno aminoglutetimid, rogletimid, piridoglutetimid, trilostan, testolakton, ketokonazol, vorozol, fadrozol, anastrozol i letrozol. Eksemestan se prodaje pod zaštićenim nazivom Aromasin™. Formestan se prodaje pod zaštićenim nazivom Lentaron™. Fadrozol se prodaje pod zaštićenim nazivom Afema™. Anastrozol se prodaje pod zaštićenim nazivom Arimidex™. Letrozol se prodaje pod zaštićenim nazivom Femara™ ili Femar™. Aminoglutetimid se prodaje pod zaštićenim nazivom Orimeten™. Kombinacija pronalaska koja sadrži hemoterapeutski agens koji je inhibitor aromataze je naročito korisna u lečenju tumora koji su pozitivni na hormonski receptor, kao što su tumori dojki.
[0331] Izraz "antiestrogen", kako je ovde korišćen, odnosi se na jedinjenje koje antagonizuje efekat estrogena na nivou estrogenskog receptora. Izraz obuhvata, ali nije ograničen na: tamoksifen, fulvestrant, raloksifen i raloksifen hidrohlorid. Tamoksifen se prodaje pod zaštićenim nazivom Nolvadex™. Raloksifen hidrohlorid se prodaje pod zaštićenim nazivom Evista™. Fulvestrant se može primeniti pod zaštićenim nazivom Faslodex™. Kombinacija pronalaska koja sadrži hemoterapeutski agens koji je antiestrogen je naročito korisna u lečenju tumora koji su pozitivni na estrogenski receptor, kao što su tumori dojki.
[0332] Izraz "anti-androgen", kako je ovde korišćen, odnosi se na svaku supstancu koja može inhibisati biološke efekte androgenih hormona i uključuje, ali nije ovim ograničen, bikalutamid (Casodex™). Izraz "gonadorelinski agonist", kako je ovde korišćen obuhvata, ali nije ovim ograničen, abareliks, gozerelin i gozerelin acetat. Gozerelin se može primeniti pod zaštićenim nazivom Zoladex™.
[0333] Izraz "inhibitor topoizomeraze I", kako je ovde korišćen obuhvata, ali nije ovim ograničen, topotekan, gimatekan, irinotekan, kamptotecian i njihove analoge, 9-nitrokamptotecin i makromolekularni kamptotecin konjugat PNU-166148. Irinotekan se može primeniti, npr. u obliku u kom se prodaje, npr. pod zaštićenim nazivom Camptosar™. Topotekan se prodaje pod zaštićenim nazivom Hycamptin™.
[0334] Izraz "inhibitor topoizomeraze II", kako je ovde korišćen obuhvata, ali nije ovim ograničen, antracikline kao što su doksorubicin (uključujući lipozomalnu formulaciju, kao što je Caelyx™), daunorubicin, epirubicin, idarubicin i nemorubicin, antrahinone mitoksantron i lozoksantron, kao i podofilotoksine etopozid i tenipozid. Etopozid se prodaje pod zaštićenim nazivom Etopophos™. Tenipozid se prodaje pod zaštićenim nazivom VM 26-Bristol Doksorubicin se prodaje pod zaštićenim nazivom Acriblastin™ ili Adriamycin™. Epirubicin se prodaje pod zaštićenim nazivom Farmorubicin™. Idarubicin se prodaje pod zaštićenim nazivom Zavedos™. Mitoksantron se prodaje pod zaštićenim nazivom Novantron.
[0335] Izraz "aktivni agens mikrotubula" se odnosi na jedinjenja stabilizatore mikrotubula, destabilizatore mikrotubula i inhibitore polimerizacije mikrotubula uključujući, ali bez ograničavanja na: taksane, kao što su paklitaksel i docetaksel; vinka alkaloide, kao vinblastin ili vinblastin sulfat, vinkristin ili vinkristin sulfat, i vinorelbin; diskodermolide; kohicin i epotilone i njihove derivate. Paklitaksel se prodaje pod zaštićenim nazivom Taxol™. Docetaksel se prodaje pod zaštićenim nazivom Taxotere™. Vinblastin sulfat se prodaje pod zaštićenim nazivom Vinblastin R.P™. Vinkristin sulfat se prodaje pod zaštićenim nazivom Farmistin™.
[0336] Izraz "alkilirajući agens", kako je ovde korišćen obuhvata, ali nije ovim ograničen, ciklofosfamid, ifosfamid, melfalan ili nitrozoureju (BCNU ili Gliadel). Ciklofosfamid se prodaje pod zaštićenim nazivom Cyclostin™. Ifosfamid se prodaje pod zaštićenim nazivom Holoxan™.
[0337] Izraz "inhibitori histon deacetilaze" ili "HDAC inhibitori" se odnosi na jedinjenja koja inhibiraju histone deacetilazu i koja poseduju antiproliferativnu aktivnost. Oni obuhvataju, ali nisu ograničeni na suberoilanilid hidroksamsku kiselinu (SAHA).
[0338] Izraz "antineoplastični antimetabolit" obuhvata, ali nije ovime ograničen, 5-fluorouracil ili 5-FU, kapecitabin, gemcitabin, DNA demetilujuća jedinjenja, kao što su 5-azacitidin i decitabin, metotreksat i edatreksat, i antagoniste folne kiseline kao što je pemetreksed. Kapecitabin se prodaje pod zaštićenim nazivom Xeloda™. Gemcitabin se prodaje pod zaštićenim nazivom Gemzar™.
[0339] Izraz "jedinjenja platine", kako je ovde korišćen obuhvata, ali nije ovime ograničen, karboplatin, cis-platin, cisplatinum i oksaliplatin. Karboplatin se može primeniti, npr., u obliku u kom je na tržištu, npr. pod zaštićenim nazivom Carboplat™. Oksaliplatin se može primenjivati, npr., u obliku u kom postoji na tržištu, npr. pod zaštićenim nazivom Eloxatin™.
[0340] Izraz "jedinjenja koja ciljaju/smanjuju protein ili aktivnost lipidne kinaze; ili protein ili aktivnost lipidne fosfataze; ili još anti-angiogena jedinjenja" kako je ovde korišćen obuhvata, ali nije ovime ograničen, inhibitore protein tirozin kinaze i/ili serin i/ili treonin kinaze ili inhibitore lipidne kinaze, kao što su a) jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost receptora faktora rasta poreklom iz trombocita (PDGFR), kao što su jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost PDGFR, posebno jedinjenja koja inhibiraju PDGF receptor, kao što su derivati N-fenil-2-pirimidin-amina, kao imatinib, SU101, SU6668 i GFB-111; b) jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost receptora fibroblasnog faktora rasta (FGFR); c) jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost receptora insulinu-sličnog faktora rasta I (IGF-IR), kao što su jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost IGF-IR, posebno jedinjenja koja inhibiraju kinaznu aktivnost IGF-I receptora, ili antitela koja ciljaju ekstracelularni domen IGF-I receptora ili njegovih faktora rasta; d) jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost familije tirozin kinaze Trk receptora, ili inhibitori efrin B4; e) jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost familije tirozin kinaze AxI receptora; f) jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost tirozin kinaze Ret receptora; g) jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost tirozin kinaze Kit/SCFR receptora, kao što je imatinib; h) jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost tirozin kinaza C-kit receptora, koje su deo PDGFR familije, kao što su jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost familije tirozin kinaza c-Kit receptora, posebno jedinjenja koja inhibiraju c-Kit receptor, kao što je imatinib; i) jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost članova c-Abl familije, produkata njihove genske fuzije (npr. BCR-Abl kinaza) i mutanata, kao što su jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost članova c-Abl familije i produkata njihove genske fuzije, kao što su derivati N-fenil-2-pirimidin-amina, kao imatinib ili nilotinib (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955 od ParkeDavis-a; ili dazatinib (BMS-354825); j) jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost članova protein kinaze C (PKC) i Raf familije serin/treonin kinaza, članove MEK, SRC, JAK/pan-JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt, Ras/MAPK, PI3K, SYK, TYK2, BTK i TEC familije, i/ili članove familije ciklin-zavisne kinaze (CDK) uključujući staurosporinske derivate, kao midostaurin; primeri još jedinjenja obuhvataju: UCN-01, safingol, BAY 43-9006, briostatin 1, perifozin; llmofozin; RO 318220 i RO 320432; GO 6976; lsis 3521; LY333531/LY379196; izohinolinska jedinjenja; FTIs; PD184352 ili QAN697 (P13K inhibitor) ili AT7519 (CDK inhibitor); k) jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost inhibitora protein-tirozin kinaze, kao što su jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost inhibitora protein-tirozin kinaze koja obuhvataju imatinib mezilat (Gleevec™) ili tirfostin kao Tyrphostin A23/RG-50810; AG 99; Tyrphostin AG 213; Tyrphostin AG 1748; Tyrphostin AG 490; Tyrphostin B44; Tyrphostin B44 (+) enantiomer; Tyrphostin AG 555; AG 494; Tyrphostin AG 556, AG957 i adafostin adamantil estar (4-{[(2,5-dihidroksifenil)metil]amino}-benzojeve kiseline; NSC 680410, adafostin); 1) jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost familije epidermalnog faktora rasta receptora tirozin kinaza (EGFR1 ErbB2, ErbB3, ErbB4 kao homo- ili heterodimeri) i njihovih mutanata, kao što su jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost familije receptora epidermalnog faktora rasta koja su naročita jedinjenja, proteini ili antitela koja inhibiraju članove EGF familije receptora tirozin kinaze, kao: EGF receptor, ErbB2, ErbB3 i ErbB4 ili vezani za EGF ili EGF srodni ligandi, CP 358774, ZD 1839, ZM 105180; trastuzumab (Herceptin™), cetuksimab (Erbitux™), Iressa, Tarceva, OSI-774, C1-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 ili E7.6.3, i 7H-pirolo-[2,3-d]pirimidin derivati; m) jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost c-Met receptora, kao što su jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost c-Met, posebno jedinjenja koja inhibiraju aktivnost kinaze c-Met receptora, ili antitela koja ciljaju ekstracelularni domen c-Met ili se vezuju za HGF, n) jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost jedne ili više kinaza koje pripadaju JAK familiji (JAK1/JAK2/JAK3/TYK2 i/ili pan-JAK), obuhvataju, ali nisu ograničena na: PRT-062070, SB-1578, baricitinib, pakritinib, momelotinib, VX-509, AZD-1480, TG-101348, tofacitinib, i ruksolitinib; o) jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost kinaze PI3 kinaze (PI3K) obuhvataju, ali nisu ograničena na: ATU-027, SF-1126, DS-7423, PBI-05204, GSK-2126458, ZSTK-474, buparlizib, piktrelizib, PF-4691502, BYL-719, daktolizib, XL-147, XL-765, i idelalizib; i i q) jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju efekte signaliziranja hedgehog proteina (Hh) ili puteva smoothened receptora (SMO), obuhvataju, ali nisu ograničena na: ciklopamin, vizmodegib, itrakonazol, erizmodegib, i IPI-926 (saridegib).
[0341] Izraz "PI3K inhibitor" kako je ovde korišćen obuhvata, ali nije ograničen na jedinjenja koja imaju inhibitornu aktivnost prema jednom ili više enzima iz familije fosfatidilinozitol-3-kinaza, uključujući, ali bez ograničavanja na: PI3Ka, PI3Ky, PI3Kd, PI3Kb, PI3K-C2a, PI3K-C2b, PI3K-C2y, Vps34, p110-a, p110-b, p110-g, p110-d, r85-a, r85-b, r55-g, p150, p101, i p87. Primeri PI3K inhibitora, korisnih u ovom pronalasku, uključuju, ali bez ograničavanja na: ATU-027, SF-1126, DS-7423, PBI-05204, GSK-2126458, ZSTK-474, buparlizib, piktrelizib, PF-4691502, BYL-719, daktolizib, XL-147, XL-765, i idelalizib.
[0342] Izraz "Bcl-2 inhibitor" kako je ovde korišćen obuhvata, ali nije ograničen na jedinjenja koja imaju inhibitornu aktivnost prema proteinu 2 B-ćelijskog limfoma (Bcl-2), uključujući, ali bez ograničavanja na: ABT-199, ABT-731, ABT-737, apogosipol, Ascentine inhibitore pan-Bcl-2, kurkumin (i njegove analoge), dualne Bcl-2/Bcl-xL inhibitore (Infinity Pharmaceuticals/Novartis Pharmaceuticals), genasens (G3139), HA14-1 (i njegove analoge; videti: WO2008118802), navitoklaks (i njegove analoge; videti: US7390799), NH-1 (Shenayng Pharmaceutical University), obatoklaks (i njegove analoge; videti: WO2004106328), S-001 (Gloria Pharmaceuticals), TW serije jedinjenja (Univ. of Michigan), i venetoklaks. U nekim ostvarenjima, Bcl-2 inhibitor je mali molekulski terapeutik. U nekim ostvarenjima, Bcl-2 inhibitor je peptidomimetik.
[0343] Izraz "BTK inhibitor" kako je ovde korišćen obuhvata, ali nije ograničen na jedinjenja koja imaju inhibitornu aktivnost prema Brutonovoj tirozin kinazi (BTK), uključujući, ali bez ograničavanja na AVL-292 i ibrutinib.
[0344] Izraz "SYK inhibitor" kako je ovde korišćen obuhvata, ali nije ograničen na jedinjenja koja imaju inhibitornu aktivnost prema tirozin kinazi slezine (SYK), uključujući, ali bez ograničavanja na: PRT-062070, R-343, R-333, ekscelair, PRT-062607, i fostamatinib.
[0345] Dalji primeri BTK inhibitornih jedinjenja, kao i stanja koja se mogu lečiti takvim jedinjenjima u kombinaciji sa jedinjenjima ovog pronalaska, mogu se naću u: WO2008039218 i WO2011090760, čiji je sadržaj ovde u celosti obuhvaćen kao referenca.
[0346] Dalji primeri SYK inhibitornih jedinjenja, kao i stanja koja se mogu lečiti takvim jedinjenjima u kombinaciji sa jedinjenjima ovog pronalaska, mogu se naću u: WO2003063794, WO2005007623, i WO2006078846, čiji je sadržaj ovde u celosti obuhvaćen kao referenca.
[0347] Dalji primeri PI3K inhibitornih jedinjenja, kao i stanja koja se mogu lečiti takvim jedinjenjima u kombinaciji sa jedinjenjima ovog pronalaska, mogu se naću u: WO2004019973, WO2004089925, WO2007016176, US8138347, WO2002088112, WO2007084786, WO2007129161, WO2006122806, WO2005113554, i WO2007044729 čiji je sadržaj ovde u celosti obuhvaćen kao referenca.
[0348] Dalji primeri JAK inhibitornih jedinjenja, kao i stanja koja se mogu lečiti takvim jedinjenjima u kombinaciji sa jedinjenjima ovog pronalaska, mogu se naću u: WO2009114512, WO2008109943, WO2007053452, WO2000142246, i WO2007070514, čiji je sadržaj ovde u celosti obuhvaćen kao referenca.
[0349] Sledeća anti-angiogena jedinjenja obuhvataju jedinjenja koja imaju drugačiji mehanizam svoje aktivnosti, npr. koji nije povezan sa inhibisanjem proteina ili lipidne kinaze npr. talidomid (Thalomid™) i TNP-470.
[0350] Primeri inhibitora proteazoma korisni za primenjivanje u kombinaciji sa jedinjenjima pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni ovim, bortezomib, disulfiram, epigalokatehin-3-galat (EGCG), salinosporamid A, karfilzomib, ONX-0912, CEP-18770, i MLN9708.
[0351] Jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost proteina ili lipidne fosfataze su npr. inhibitori fosfataze 1, fosfataze 2A, ili CDC25, kao što je okadainska kiselina ili njeni derivati.
[0352] Jedinjenja koja indukuju procese ćelijske diferencijacije uključuju, ali nisu ograničeni ovim, retinoinsku kiselinu, a-y- ili b- tokoferol ili a-y- ili b-tokotrienol.
[0353] Izraz inhibitor ciklooksigenaze, kako je ovde korišćen uključuje, ali nije ograničen na Cox-2 inhibitore, 5-alkil supstituisanu 2-arilaminofenilsirćetnu kiselinu i derivate, kao što su: celekoksib (Celebrex™), rofekoksib (Vioxx™), etorikoksib, valdekoksib ili 5-alkil-2-arilaminofenilsirćetna kiselina, kao 5-metil-2-(2’-hloro-6’-fluoroanilino)fenilsirćetna kiselina, lumirakoksib.
[0354] Izraz "bisfosfonati" kako je ovde korišćen uključuje, ali nije ovima ograničen, etridonsku, klodronsku, tiludronsku, pamidronsku, alendronsku, ibandronsku, rizedronsku i zoledronsku kiselinu. Etridonska kiselina se nabavlja pod zaštićenim nazivom Didronel™. Klodronska kiselina se nabavlja pod zaštićenim nazivom Bonefos™. Tiludronska kiselina se nabavlja pod zaštićenim nazivom Skelid™. Pamidronska kiselina se nabavlja pod zaštićenim nazivom Aredia™. Alendronska kiselina se nabavlja pod zaštićenim nazivom Fosamax™. Ibandronska kiselina se nabavlja pod zaštićenim nazivom Bondranat™. Rizedronska kiselina se nabavlja pod zaštićenim nazivom Actonel™. Zoledronska kiselina se nabavlja pod zaštićenim nazivom Zometa™. Izraz "mTOR inhibitori" se odnosi na jedinjenja koja inhibiraju target rapamicina kod sisara (mTOR) i koja imaju antiproliferativnu aktivnost kao sirolimus (Rapamune®), everolimus (Certican™), CCI-779 i ABT578.
[0355] Izraz "inhibitor heparanaze" kako je ovde korišćen, odnosi se na jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju degradaciju heparin sulfata. Izrazom se obuhvata, ali nije ovim ograničen, PI-88. Izraz "modifikator biološkog odgovora" kako je ovde korišćen, odnosi se na limfokine ili interferone.
[0356] Izraz "inhibitor Ras onkogenih izoformi", kao što su H-Ras, K-Ras, ili N-Ras, kako je ovde korišćen, odnosi se na jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju onkogenu aktivnost Ras; na primer, "inhibitor farnezil transferaze" kao što su L-744832, DK8G557 ili R115777 (Zarnestra™). Izraz "inhibitor telomeraze" kako je ovde korišćen, odnosi se na jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost telomeraze. Jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost telomeraze su posebna jedinjenja koja inhibiraju receptor telomeraze, kao što je telomestatin.
[0357] Izraz "inhibitor metionin aminopeptidaze" kako je ovde korišćen, odnosi se na jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost metionin aminopeptidaze. Jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost metionin aminopeptidaze obuhvataju, ali nisu ovima ograničena, bengamid ili njegove derivate.
[0358] Izraz "inhibitor proteazoma" kako je ovde korišćen, odnosi se na jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost proteazoma. Jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost proteazoma obuhvataju, ali nisu ovima ograničena, Bortezomib (Velcade™) i MLN 341.
[0359] Izraz "inhibitor matriksne metaloproteinaze " ili ("MMP" inhibitor) kako je ovde korišćen obuhvata, ali nije ograničen na ove, kolagen peptidomimetike i inhibitore nepeptidomimetika, derivate tetraciklina, npr. inhibitor hidroksamatnog peptidomimetika batimastat i njegov oralno bioraspoloživi analog marimastat (BB-2516), prinomastat (AG3340), metastat (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211 , MMI270B ili AAJ996.
[0360] Izraz "jedinjenja koja se koriste za lečenje hematoloških maligniteta" kako je ovde korišćen obuhvata, ali nije ograničen na ove, inhibitore FMS-nalik tirozin kinaze, koji su jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost receptora FMS-nalik tirozin kinaze (Flt-3R); interferon, 1-b-D-arabinofuranzilcitozin (ara-c) i bisulfan; i ALK inhibitore, koji su jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju kinazu anaplastičnih limfoma.
[0361] Jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost receptora FMS-nalik tirozin kinaze (Flt-3R) su posebna jedinjenja, proteini ili antitela koja inhibiraju članove familije Flt-3R receptor kinaza, kao: PKC412, midostaurin, staurosporinski derivat, SU11248 i MLN518.
[0362] Izraz "HSP90 inhibitori" kako je ovde korišćen obuhvata, ali nije ograničen na ova, jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost unutrašnje ATPase u HSP90; degradiraju, ciljaju, smanjuju ili inhibiraju HSP90 klijent proteine preko ubikvitin proteozom puta. Jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost unutrašnje ATPase u HSP90 su posebna jedinjenja, proteini ili antitela koja inhibiraju aktivnost ATPase u HSP90, kao što su 17-alilamino,17-demetoksigeldanamicin (17AAG), geldanamicin derivati; druga jedinjenja srodna geldanamicinu; radicikol i HDAC inhibitori.
[0363] Izraz "antiproliferativna antitela" kako je ovde korišćen obuhvata, ali nije ograničen na ove, trastuzumab (Herceptin™), Trastuzumab-DM1 erbituks, bevacizumab (Avastin™), rituksimab (Rituxan®), PRO64553 (anti-CD40) i 2C4 Antitelo. Pod antitelima se podrazumevaju intaktna monoklonska antitela, poliklonska antitela, multispecifična antitela formirana od najmanje 2 intaktna antitela, i fragmenti antitela samo do stepena u kom još uvek ispoljavaju željenu biološku aktivnost.
[0364] Za lečenje akutne mijeloidne leukemije (AML), jedinjenja ovog pronalaska se mogu koristiti u kombinaciji sa standardnim terapijama za leukemiju, posebno u kombinaciji sa terapijama koje se primenjuju u lečenju AML. Preciznije, jedinjenja ovog pronalaska se mogu primeniti u kombinaciji sa, na primer, inhibitorima farnezil transferaze i/ili drugim lekovima koji se koriste za lečenje AML, kao što su daunorubicin, adriamicin, Ara-C, VP-16, tenipozid, mitoksantron, idarubicin, karboplatinum i PKC412.
[0365] Druga anti-leukemijska jedinjenja obuhvataju, na primer, Ara-C, pirimidinski analog, kao što je 2’-alfa-hidroksi riboza (arabinozid) derivat deoksicitidina. Isto tako, obuhvaćen je i purinski analog hipoksantina, 6-merkaptopurin (6-MP) i fludarabin fosfat. Jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost deacetilaze histona (HDAC) inhibitori kao što su natrijum butirat i suberoilanilid hidroksamska kiselina (SAHA) inhibiraju aktivnost enzima poznatih kao deacetilaze histona. Specifični HDAC inhibitori uključuju MS275, SAHA, FK228 (prethodno FR901228), trihostatin A i jedinjenja izložena u US 6,552,065 uključujući, ali bez ograničavanja na, N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i N-hidroksi-3-[4-[(2-hidroksietil){2-(1H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, posebno so laktata. Antagonisti receptora somatostatina kako su se ovde koristili, odnose se na jedinjenja koja ciljaju, tretiraju ili inhibiraju somatostatinski receptor, kao što su oktreotid i SOM230. Pristup uništavanju tumorskih ćelija upućuje na pristupe kao što je jonizujuće zračenje. Izraz "jonizujuće zračenje" se odnosi na gornje i potonje značenje jonizujućeg zračenja koje se javlja bilo u vidu elektromagnetnih zraka (kao što su X-zraci i gama zraci) ili čestica (kao što su alfa i beta čestice). Jonizujuće zračenje se obezbeđuje kao terapija zračenjem, ali nije ovim ograničeno i poznato je u ovoj stručnoj oblasti. Vid: Hellman, Principles of Radiation Therapy, Kancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4<th>Edition, Vol.1, pp.248-275 (1993).
[0366] Takođe su obuhvaćena i EDG vezujuća sredstva i inhibitori ribonukleotid reduktaze. Izraz "EDG vezujuća sredstva" kako je ovde korišćen, odnosi se na grupu imunosupresivnih sredstava koja moduliraju recirkulaciju limfocita, kao što je FTY720. Izraz "inhibitori ribonukleotid reduktaze" se odnosi na analoge pirimidinskih ili purinskih nukleozida uključujući, ali se ovima ne ograničavju, fludarabin i/ili citozin arabinozid (ara-C), 6-tioguanin, 5-fluorouracil, kladribin, 6-merkaptopurin (posebno u kombinaciji sa ara-C kod ALL) i/ili pentostatin. Inhibitori ribonukleotid reduktaze su naročito hidroksiureja ili 2-hidroksi-1H-izoindol-1,3-dion derivati.
[0367] Isto tako, obuhvaćena su posebno ona jedinjenja, proteini ili monoklonska antitela za VEGF, kao što su 1-(4-hloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, 1-(4-hloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazin sukcinat; Angiostatin™; Endostatin™; amidi antranilne kiseline; ZD4190; Zd6474; SU5416; SU6668; bevacizumab; ili anti-VEGF antitela ili anti-VEGF receptor antitela, kao što su rhuMAb i RHUFab, VEGF aptamer kao Macugon; FLT-4 inhibitori, FLT-3 inhibitori, VEGFR-2 IgGI antitelo, angiozim (RPI 4610) i bevacizumab (Avastin™).
[0368] Fotodinamska terapija, kako je ovde korišćena, odnosi se na terapiju koja primenjuje izvesne hemikalije poznate kao fotosenzitizujuća jedinjenja za lečenje ili prevenciju kancera. Primeri fotodinamske terapije uključuju tretman sa jedinjenjima, kao što je Visudyne™ i porfimer natrijum.
[0369] Angiostatski steroidi, kako su ovde korišćeni, odnose se na jedinjenja koja blokiraju ili inhibiraju angiogenezu, kao što su, npr., anekortav, triamcinolon, hidrokortizon, 11-a-epihidrokotizol, korteksolon, 17a-hidroksiprogesteron, kortikosteron, dezoksikortikosteron, testosteron, estron i deksametazon.
[0370] Implanti koji sadrže kortikosteroide se odnose na jedinjenja, kao što su fluocinolon i deksametazon.
[0371] Druga hemoterapeutska jedinjenja uključuju, ali nisu ograničena na ova, biljne alkaloide, hormonska jedinjenja i antagoniste; modifikatore biološkog odgovora, poželjno limfokine ili interferone; antisens oligonukleotide ili oligonukleotidne derivate; shRNA ili siRNA; ili razna jedinjenja ili jedinjenja sa drugačijim ili nepoznatim mehanizmom dejstva.
[0372] Struktura aktivnih jedinjenja koja su navedena kodnim brojevima, generičkim ili zaštićenim nazivima, može se pronaći u trenutno važećem izdanju standardnom sažetom pregledu "The Merck Index" ili u bazi podataka, npr. Patents International (npr. IMS World Publications).
[0373] Jedinjenje ovog pronalaska može, isto tako, da se koristi u kombinaciji sa poznatim terapeutskim procesima, na primer, primenom hormona ili zračenjem. U izvesnim ostvarenjima, obezbeđeno jedinjenje se koristi kao radiosenzitizer, posebno u tretmanu tumora koji ispoljavaju slabu osetljivost na radioterapiju.
[0374] Jedinjenje ovog pronalaska može se primeniti samo ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih terapeutskih jedinjenja, moguća kombinovana terapija uzima oblik fiksnih kombinacija ili se primenjivanje jedinjenja pronalaska i jednog ili više drugih terapeutskih jedinjenja raspoređuje ili daje nezavisnojedno od drugog, ili se kombinuje primenjivanje fiksnih kombinacija i jednog ili više drugih terapeutskih jedinjenja. Jedinjenje ovog pronalaska može pored ili dodatno biti primenjeno naročito u terapiji tumora u kombinaciji sa hemoterapijom, radioterapijom, imunoterapijom, fototerapijom, hirurškom intervencijom, ili kombinacijom ovih. Dugoročna terapija jednako je moguća kao i adjuvantna terapija u kontekstu strategija drugih tretmana, kako je prethodno opisano. Drugi mogući tretmani su terapije kojima se održava status pacijenta po regresiji tumora, ili čak hemopreventivna terapija, na primer za pacijente koji su u riziku.
[0375] Ovi dodatni agensi se mogu primeniti zasebno od kompozicije patenta koja sadrži jedinjenje patenta, kao deo režima višestrukog doziranja. Alternativno, ovi agensi mogu biti deo jedno-doznog oblika, pomešani zajedno sa jedinjenjem ovog pronalaska u jednoj kompoziciji. Ukoliko se primenjuju kao deo režima višestrukog doziranja, dva aktivna agensa mogu biti dostavljena istovremeno, uzastopno ili posebno jedan od drugog unutar vremenskog perioda, normalno unutar pet sati jedan od drugog.
[0376] Kako je ovde korišćen, izraz "kombinacija," "kombinovan," kao i srodni izrazi, odnose se na simultano ili sekvencijalno primenjivanje terapeutskih agenasa u skladu sa ovim pronalaskom. Na primer, jedinjenje ovog pronalaska se može primeniti sa drugim terapeutskim sredstvom simultano ili sekvencijalno u zasebnim oblicima jedinične doze ili zajedno, u jednom obliku jedinične doze. Prema tome, ovaj pronalazak obezbeđuje pojedinačni oblik jedinične doze koji sadrži jedinjenje ovog pronalaska, dodatni terapeutski agens, i farmaceutski prihvatljiv nosač, adjuvans, ili vehikulum.
[0377] Količina i jedinjenja pronalaska i dodatnog terapeutskog agensa (u onim kompozicijama koje sadrže dodatni terapeutski agens kako je prethodno opisano) koja se može kombinovati sa nosećim materijalima da bi se proizveo jedinični dozni oblik, variraće u zavisnosti od pacijenta kog treba lečiti i odabranog načina primenjivanja.
Poželjno, kompozicije ovog pronalaska bi trebalo da se formulišu tako da se jedinjenje pronalaska primenjuje u dozi između 0.01 - 100 mg/kg telesne težine/na dan.
[0378] U onim kompozicijama, koje sadrže dodatni terapeutski agens, taj dodatni terapeutski agens i jedinjenje ovog pronalaska mogu delovati sinergistički. Zbog toga, količina dodatnog terapeutskog agensa u takvim kompozicijama biće manja od one koja je neophodna u monoterapiji koja koristi samo taj terapeutski agens. U takvim kompozicijama se može primeniti dodatni terapeutski agens u dozi između 0.01 - 1,000 mg/kg telesne težine/na dan.
[0379] Količina dodatnog terapeutskog agensa, prisutna u kompozicijama ovog pronalaska, neće biti veća od količine koja bi se normalno primenila u kompoziciji koja sadrži taj terapeutski agens kao jedini aktivni agens. Poželjno, količina dodatnog terapeutskog agensa u ovde izloženim kompozicijama biće u opsegu od otprilike 50% do 100% količine koja se normalno nalazi u kompoziciji koja sadrži taj agens kao jedini terapeutski aktivan agens.
[0380] Jedinjenja ovog pronalaska, ili njihove farmaceutske kompozicije, mogu isto tako biti inkorporirani u kompozicije za oblaganje medicinskih uređaja koji se mogu implantirati, kao što su proteze, veštački zalisci, vaskularni graftovi, stentovi i kateteri. Vaskularni stentovi, na primer, koriste se za savladavanje restenoza (re-sužavanja zida suda nakon povrede). Međutim, pacijenti koji koriste stentove ili druge uređaje koji se implantiraju rizikuju formiranje ugrušaka ili aktivaciju trombocita. Ovi neželjeni efekti se mogu sprečiti ili ublažiti prethodnim oblaganjem uređaja sa farmaceutski prihvatljivom kompozicijom koja sadrži inhibitor kinaze. Uređaji koji se implantiraju a obloženi su sa jedinjenjem ovog pronalaska su još jedno ostvarenje ovog pronalaska.
PRIKAZ PRIMERA
Opšti sintetski postupci
[0381] Primeri u nastavku treba da ilustruju pronalazak i ne treba ih shvatiti kao ograničavanje pronalaska. Ukoliko nije drugačije navedeno, jedan ili više tautomernih oblika jedinjenja u primerima koji su ovde u nastavku prikazani, može da se pripremi in situ i/ili izoluje. Sve tautomerne oblike jedinjenja u primerima koji su ovde u nastavku prikazani treba smatrati izloženima. Temperature su date u stepenima Celzijusa. Ako nije drugačije navedeno, sva uparavanja su izvedena pod sniženim pritiskom, poželjno između otprilike 15 mm Hg i 100 mm Hg (= 20-133 mbar). Struktura konačnih proizvoda, intermedijera i polaznih materijala se potvrđuje standardnim analitičkim postupcima, npr., mikroanalizom i spektroskopskim karakteristikama, npr., MS, IR, NMR. Skraćenice, koje su korišćene su konvencionalne u ovoj stručnoj oblasti.
[0382] Svi polazni materijali, izgrađujući delovi, reagensi, kiseline, baze, dehidrataciona sredstva, rastvarači i katalizatori, korišćeni za sintezu jedinjenja ovog pronalaska se ili mogu kupiti ili se mogu proizvesti postupcima organske sinteze, koji su poznati prosečnom stručnom licu. (Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21). Dalje, jedinjenja ovog pronalaska mogu da se proizvedu postupcima organske sinteze, koji su poznati prosečnom stručnom licu, a kako je prikazano u sledećim primerima.
Skraćenice
[0383]
equiv or eq: molarni ekvivalent
o/n: preko noći
rt: sobna temperatura
UV: ultra violetno
HPLC: tečna hromatografija pod visokim pritiskom
Rt: retenciono vreme
LCMS ili LC-MS: tečna hromatografija-masena spektrometrija
NMR: nuklearna magnetna rezonanca
CC: hromatografija na koloni
TLC: tankoslojna hromatografija
sat: zasićen
aq: vodeni
Ac: acetil
DCM: dihlorometan
DCE: dihloroetan
DEA: dietilamin
DMF: dimetilformamid
DMSO: dimetilsulfoksid
ACN ili MeCN: acetonitril
DIPEA: diizopropiletilamin
EA ili EtOAc: etil acetat
BINAP: (6)-2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftalen
TEA: trietilamin
THF: tetrahidrofuran
TBS: terc-butildimetilsilil
KHMDS: kalijum heksametil disililazid
Tf: trifluorometansulfonat
Ms: metansulfonil
NBS: N-bromosukcinimid
PE: petroleum etar
TFA: trifluorosirćetna kiselina
FA: mravlja kiselina
MMPP: magnezijum monoperoksiftalat
HATU: 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid
heksafluorofosfat
Cy: ciklohelsil
Tol: toluen
DMP: Dess-Martinov perjodinan
IBX: 2-jodoksibenzojeva kiselina
PMB: p-metoksibenzil
SEM: [2-(trimetilsilil)etoksi]metil
XPhos ili X-Phos: 2-dicikloheksilfosfino-2’,4’,6’-triizopropilbifenil
[0384] Opšte informacije: Sva uparavanja su izvedena in vacuo na rotacionom uparivaču. Analitički uzorci su osušeni in vacuo (1-5 mmHg) na rt. Tankoslojna hromatografija (TLC) je izvedena na silika gel pločama, a mrlje su vizualizovane UV svetlošću (214 i 254 nm). Prečišćavanje flash i hromatografijom na koloni je izvedeno korišćenjem silika gela (200-300 pore). Sistemi rastvarača su prijavljeni kao smeše po<zaprimini. Svi 1>H NMR spektri su snimljeni na Bruker 400 (400 MHz) spektrometru.<1>H hemijska pomeranja su prijavljena u d vrednostima kao delovi na milion (ppm) sa deuterizovanim rastvaračem kao internim standardom. Podaci su prijavljeni na sledeći način: hemijsko pomeranje, višestrukost (s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, br = široki, m = multiplet), kuplujuća konstanta (Hz), integracija (tj. broj protona). LCMS spektar je dobijen na Agilent 1200 serijama 6110 ili 6120 masenog spektrometra sa elektrosprej jonizacijom i, osim kada je drugačije naznačeno, opšti uslovi kod LCMS su bili sledeći: Waters X Bridge C18 kolona (50 mm* 4.6 mm* 3.5 µm), brzina protoka: 2.0 mL/min, temperatura kolone: 40°C.
Primer 1
Sintetska šema 1: (R)-N-(3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-4-hlorofenil)acetamid (6) 1-10 i (S)-N-(3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-4-hlorofenil)acetamid (7) 1-15
[0385]
(a) molekulska sita od 4A, 2-hloro-5-nitrobenzaldehid, CH2Cl2; (b) 2,6-lutidin, Cu(OTf)2, heksafluoroizopropanol, CH2Cl2; c) Boc2O, Et3N, THF; (d) cink, NH4Cl, 2% TPGS-750-M u vodi, 75°C; (e) AcCl, Et3N, CH2Cl2; (f) TFA, CH2Cl2; (g) 2-amino-4-hloro-6-metilpirimidin, NMP, 150°C; (h) SFC hiralno razdvajanje
Formiranje (+/-)-3-(2-hloro-5-nitrofenil)-1,4-oksazepana (1)
[0386] U rastvor 3-(tributilstanilmetoksi)propan-1-amina (3.06 g, 8.09 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (15 mL) dodat je 2-hloro-5-nitrobenzaldehid (1.50 g, 8.08 mmol), a zatim molekulska sita od 4A. Mešavina je mešana preko noći, na sobnoj temperaturi, filtrirana je da bi se odstranila sita i razblažena je sa dihlorometanom (75 mL). U zasebnu tikvicu, koja sadrži heksafluoroizopropanol (22 mL), dodat je 2,6-lutidin (0.94 mL, 8.10 mmol), nakon čega je sledilo dodavanje Cu(OTf)2(2.93 g, 8.10 mmol). Mešavina je mešana tokom 1 sata, nakon čega je dodat, prethodno izrađeni rastvor imina, u jednoj porciji. Reakciona mešavina je mešana preko noći, na sobnoj temperaturi. Mešavina je razblažena sa 150 mL mešavine vodenog zasićenog rastvora NaHCO3i 10% amonijum hidroksida u odnosu 2:1. Nakon mešanja tokom 20 minuta, organski sloj je izdvojen i ispran je vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3, a zatim slanim rastvorom. Organski sloj je propušten kroz levak za razdvajanje faza i ukoncentrisan je in vacuo. Nakon prečišćavanja posredstvom reverzno-fazne hromatografije na silika gelu, uz korišćenje ISCO c18-aq kolone od 100 grama, koristeći kao eluent 0.2% mravlja kiselina/H2O i 0.2% mravlja kiselina/CH3CN, dobijeno je 700 mg željenog proizvoda, u vidu narandžasto-crvenog ostatka, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja:<1>H NMR (d6 - DMSO) d 8.48 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.73 (d, 1H), 4.38 - 4.21 (m, 1H), 3.90 - 3.66 (m, 3H), 3.34 (dd, J = 12.4, 8.5 Hz, 1H), 3.18 - 2.86 (m, 2H), 1.95 - 1.84 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 256.06146, dobijeno 257.13 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.52 minuta.
Formiranje (+/-)-terc-butil 3-(2-hloro-5-nitrofenil)-1,4-oksazepan-4-karboksilata (2)
[0387] U mešavinu 3-(2-hloro-5-nitro-fenil)-1,4-oksazepana (0.50 g, 1.93 mmol) i trietilamina (0.27 mL, 1.94 mmol) u THF (7 mL) dodat je di-terc-butildikarbonat (0.42 g, 1.93 mmol). Reakciona mešavina je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je razblažena u vodenom zasićenom rastvoru NH4Cl i ekstrahovana je sa dihlorometanom. Organska faza je propuštena kroz levak za razdvajanje faza i ukoncentrisana je in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen uz pomoć hromatografije na silika gelu, koristeći ISCO Gold kolonu od 40 g (gradijent 0-20% EtOAc/CH2Cl2), da bi se dobilo 376 mg željenog proizvoda u vidu zatvoreno bele čvrste mase: ESI-MS m/z izračunato 356.1139, dobijeno 356.82 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.92 minuta.
Formiranje terc-butil 3-(5-amino-2-hlorofenil)-1,4-oksazepan-4-karboksilata (3)
[0388] Suspenzija terc-butil 3-(2-hloro-5-nitro-fenil)-1,4-oksazepan-4-karboksilata (1.98 g, 5.55 mmol), NH4Cl (1.20 g, 22.43 mmol) i cinka (2.00 g, 30.58 mmol) mešana je u 2% TPGS-750-M u vodi (50 mL). Reakciona mešavina je snažno mešana i zagrevana je do 75°C, tokom 23 sata. Mešavina je razblažena u vodenom zasićenom rastvoru NaHCO3i ekstrahovana je sa dihlorometanom. Organska faza je osušena (MgSO4), filtrirana i ukoncentrisana in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na silika gelu, na isco koloni od 80g, koristeći kao eluent 10-50% (gradijent 20%MeOH-CH2Cl2/CH2Cl2), da bi se dobilo 2 grama željenog proizvoda u vidu svetlo žute čvrste mase, koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja; ESI-MS m/z izračunato 356.1139, dobijeno 227.14 (M-Boc)<+>; Retenciono vreme: 0.64 minuta.
Formiranje (+/-)-terc-butil 3-(5-acetamido-2-hlorofenil)-1,4-oksazepan-4-karboksilata (4)
[0389] U rastvor terc-butil 3-(5-amino-2-hloro-fenil)-1,4-oksazepan-4-karboksilata, 3, (0.25 g, 0.69 mmol) i trietilamina (0.15 mL, 1.04 mmol) u dihlorometanu (3 mL) dodat je, u vidu kapi, rastvor acetil hlorida (0.05 mL, 0.75 mmol) u dihlorometanu (1 mL). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj teperaturi, tokom 1 sata. Mešavina je ugašena dodavanjem vodenog zasićenog rastvora NaHCO3i ekstrahovana je, dva puta, sa dihlorometanom. Sjedinjene organske faze su filtrirane preko separatora faza i ukoncentrisane su in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen uz pomoć hromatografije na silika gelu, na isco GOLD koloni od 40g, koristeći kao eluent gradijent 0-30% (20%MeOH-CH2Cl2/CH2Cl2), da bi se dobilo 185 mg bele čvrste mase, uz prečišćavanje pomoću LCMS. ESI-MS m/z izračunato 368.15, dobijeno 369.42 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.8 minuta.
Formiranje (+/-)-N-(4-hloro-3-(1,4-oksazepan-3-il)fenil)acetamida (5)
[0390] U rastvor terc-butil 3-(5-acetamido-2-hloro-fenil)-1,4-oksazepan-4-karboksilata, 4, (0.18 g, 0.47 mmol) u dihlorometanu (2 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (1.5 mL). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 30 minuta, a zatim je ukoncentrisana in vacuo. Ostatak je razblažen sa dihlorometanom i neutralisan je vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3. Organska faza je propuštena kroz separator faza, a dobijeni filtrat je ukoncentrisan in vacuo da bi se dobilo 70 mg proizvoda, u vidu bele čvrsta mase, koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja: ESI-MS m/z izračunato 268.09, dobijeno 269.20 (M+1)+; Retenciono vreme: 0.5 minuta;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d 10.04 (s, 1H), 7.72 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J= 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 9.2, 3.1 Hz, 1H), 3.90 - 3.73 (m, 2H), 3.67 (dt, J = 11.9, 6.5 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 12.2, 9.1 Hz, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.94 - 2.80 (m, 1H), 2.70 - 2.57 (m, 1H), 2.02 (s, 3 H), 1.91 - 1.80 (m, 2H).
Formiranje N-(3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-4-hlorofenil) acetamid(R)-izomera (6) i (S)-izomera (7)
[0391] U rastvor N-[4-hloro-3-(1,4-oksazepan-3-il)fenil]acetamida, 5, (0.067 g, 0.224 mmol) u NMP (3 mL) dodat je 4-hloro-6-metil-pirimidin-2-amin (0.040 g, 0.279 mmol). Reakciona mešavina je zagrevana do 150°C, tokom 18 sati. Mešavina je ohlađena do sobne temperature i direktno je nanesena na ISCO c18-aq kolonu od 50 g, a prečišćena je posredstvom reverzno-fazne hromatografije, uz eluiranje sa 0.1% TFA/H2O i 0.1%TFA/CH3CN. Čiste frakcije su ukoncentrisane in vacuo. Ostatak je razblažen sa dihlorometanom, neutralisan je vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3. Organska faza je propuštena kroz separator faza i ukoncentrisana je in vacuo da bi se dobilo 69 mg svetlo narandžaste čvrste mase: visoka temperatura (360 K)<1>H NMR (d6-DMSO) d 9.75 (s, 1H), 7.72 - 7.39 (m, 3H), 7.43 - 7.18 (m, 1H), 5.64 - 5.19 (m, 3H), 4.85 - 4.45 (m, 1H), 4.31 - 4.07 (m, 1H), 4.04 - 3.84 (m, 1H), 3.80 - 3.28 (m, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.91 - 1.72 (m, 2H); ESIMS m/z izračunato 375.15, dobijeno 376.31 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.56 minuta. Racemska mešavina je podvrgnuta hiralnom SFC prečišćavanju, da bi se dobili pojedinačni enantiomeri.
[0392] Pik A (R)-N-[3-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-4-hlorofenil]acetamid: visoka temperatura (360 K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.70 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H, 5.55 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.34 (s, 1H), 4.67 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 13.5, 5.0 Hz, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 3.67 (dd, J = 13.5, 10.2 Hz, 1H), 3.63 - 3.49 (m, 1H), 3.40 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 1.99 (d, J = 4.4 Hz, 6H), 1.84 - 1.73 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 375.14, dobijeno 376.27 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.56 minuta.
[0393] Pik B (S)-N-[3-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-4-hlorofenil]acetamid: visoka temperatura (360 K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.71 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H, 5.55 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.34 (s, 1H), 4.67 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 13.5, 5.0 Hz, 1H), 3.95 - 3.86 (m, 1H), 3.67 (dd, J = 13.5, 10.2 Hz, 1H), 3.63 - 3.49 (m, 1H), 3.40 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 1.99 (d, J = 4.4 Hz, 6H), 1.84 - 1.73 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 375.14, dobijeno 376.27 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.56 minuta. [a]D= 41.2°.
Sledeći analozi su izrađeni prema Sintetskoj šemi 1:
(+/-)-N-(4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-3-hlorofenil) acetamid I-141
[0394] visoka temperatura (360 K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.77 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.21 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.36-5.30 (m, 1H), 4.63-4.59 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.75-3.48 (m, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.78-1.74 (m, 2H). ESI-MS m/z izračunato 375.15, dobijeno 376.27 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.55 minuta.
[0395] Racemski materijal je podvrgnut SFC hiralnom razdvajanju.
[0396] Pik A: (R)-N-(4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-3-hlorofenil) acetamid (8) [a]D= -19.49 (c = 4.1 mg/0.8 mL MeOH); visoka temperatura (360 K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.83 (s, 1H), 7.99 - 7.73 (m, 1H), 7.54 - 7.33 (m, 1H), 7.34 - 7.12 (m, 1H), 5.83 - 5.23 (m, 4H), 4.88 - 4.54 (m, 1H), 4.28 - 4.02 (m, 1H), 4.07 - 3.85 (m, 1H), 3.85 - 3.45 (m, 3H), 2.20 - 1.93 (m, 6H), 1.95 - 1.65 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 375.15, dobijeno 376.31 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.55 minuta. I-310
[0397] Pik B: (S)-N-(4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-3 hlorofenil) acetamid (9) [a]D= 13.75 (c = 4.3 mg/0.8 mL MeOH); visoka temperatura (360 K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.79 (s, 1H), 7.77 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 39.5 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.34 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.08 (dd, J= 13.4, 5.2 Hz, 1H), 3.89 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 3.78 - 3.47 (m, 3H), 2.01 (d, J= 8.1 Hz, 6H), 1.83 - 1.46 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 375.15, dobijeno 376.31 (M+1)+; Retenciono vreme: 0.55 minuta.1-162
(S)-N-(4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-3-hlorofenil) propionamid (10) 1-204
[0398] Pik B iz SFC hiralnog razdvajanja: 99.8% ee;<1>H NMR (400 MHz, MeOD) d.83 (s, 1H), 7.40 (dd, J= 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.01-4.90 (br s, 3H), 4.31 -4.23 (m, 1H), 4.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.79 - 3.58 (m, 3H), 2.39 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.00 - 1.78 (m, 2H), 1.24 - 1.16 (m, 3H). ESI-MS m/z izračunato 389.2, dobijeno 390.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.58 minuta.
(S)-N-(4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-3-hlorofenil) propionamid (11) I-207
[0399] Pik B iz SFC hiralnog razdvajanja: 99.8% ee; zagrevanje (360K)<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d 10.03 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.33 (s, 1H), 4.63 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 13.5, 5.0 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 13.4, 10.2 Hz, 1H), 3.66 - 3.50 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.76-1.72 (m, 3H), 0.83-0.75 (m, 4H); ESI-MS m/z izračunato 401.2, dobijeno 402.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.59 minuta.
(+/-)-N-[4-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-3-hloro-fenil]-2-metoksi-acetamid (12) I-192
[0400] zagrevanje (360K)<1>H NMR (400 MHz, MeOD) d 7.74 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.50 (br s, 3H), 4.14 (dd, J = 13.6, 5.1 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.68 - 3.43 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.75 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 405.2, dobijeno 406.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.56 minuta.
(S)-N-(4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-3-hlorofenil) propionamid (13) I-197
[0401] Pik B iz SFC hiralnog razdvajanja: 99.4% ee;<1>H NMR (400 MHz, MeOD) d 7.75 (s, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.45 (s, 3H), 4.15 (dd, J = 13.8, 4.9 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.68 - 3.45 (m, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.75 (dd, J = 41.1, 11.5 Hz, 2H), 1.17 (dd, J = 7.7, 4.5 Hz, 2H), 0.94 (dd, J = 7.7, 4.5 Hz, 2H); ESI-MS m/z izračunato 417.2, dobijeno 418.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.56 minuta.
(+/-)-N-[5-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-4-hloro-2-fluorofenil]acetamid (14) I-85
[0402]<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 19.2, 10.3 Hz, 1H), 6.02 - 5.77 (m, 1H), 5.28 - 5.09 (m, 1H), 4.28 (dt, J = 13.7, 5.1 Hz, 1H), 4.20 - 3.95 (m, 2H), 3.84 - 3.49 (m, 4H), 2.42 - 2.27 (m, 3H), 2.22 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.03 - 1.82 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 393.1, dobijeno 394.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.59 minuta. Racemski materijal je podvrgnut SFC hiralnom razdvajanju. Uslovi: 20 x250 mm IC kolona, mobilna faza: 40% MeOH (5mM amonijak), 60% CO2
[0403] Pik A: N-[5-[(3R)-4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-4-hloro-2-fluoro-fenil]acetamid (15):<1>H NMR (300 MHz, metanol-d4) d 8.00 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.28 (dd, J = 13.6, 5.1 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 12.0, 4.5 Hz, 1H), 3.88 - 3.54 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.90 (d, J = 18.8 Hz, 2H); ESI-MS m/z izračunato. 393.1, dobijeno 394.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.59 minuta; Optička rotacija : 5 mg/1 mL MeOH, C=1, [a] = -62.24°. I-270
[0404] Pik B: N-[5-[(3S)-4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-4-hloro-2-fluoro-fenil]acetamid (16):<1>H NMR (300 MHz, metanol-d4) d 8.00 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.28 (dd, J = 13.6, 5.1 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 12.0, 4.5 Hz, 1H), 3.88 - 3.54 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.90 (d, J = 18.8 Hz, 2H); ESI-MS m/z izračunato 393.1, dobijeno 394.2 (M+1)<+>; Optička rotacija : 5 mg/1 mL MeOH, C=1, [a] = 59.6°. I-271
(+/-)-4-[3-[2-hloro-5-(etilamino)-4-fluoro-fenil]-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (17) I-272
[0405] U rastvor N-[5-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-4-hloro-2-fluoro-fenil]acetamida, 14, (0.05 g, 0.12 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) dodat je litijum aluminijum hidrid (0.08 mL 2 M rastvora, 0.16 mmol) u THF. Mutni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi, preko noći. Dodat je dodatni litijum aluminijum hidrid (0.10 mL), a reakciona mešavina je zagrevana do 60°C preko noći. Mešavina je razblažena sa vodom (0.25 mL) i mešana je tokom 10 minuta. Dodat je dihlorometan (10 mL), a dobijena bela čvrsta masa je filtrirana i isprana je sa dihlorometanom. Sjedinjene organske faze su ukoncentrisane in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen uz pomoć hromatografije na silika gelu, koristeći ISCO kolonu od 4g i vršeći eluaciju sa gradijentom 0-10% MeOH/dihlorometan, da bi se dobio željeni proizvod u vidu bele<čvrste mase: 1>H NMR (300 MHz, hloroform-d) d 7.02 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 6.45 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.95 (s, 3H), 4.30 (dd, J = 13.6, 5.0 Hz, 1H), 4.10 (dd, J= 10.8, 6.6 Hz, 1H), 3.83 - 3.39 (m, 5H), 3.10 (qd, J = 7.1, 5.2 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.09 - 1.91 (m, 1H), 1.89 - 1.76 (m, 1H), 1.24 (d, J = 7.2 Hz, 3H); ESI-MS m/z izračunato 379.2, dobijeno 379.8 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.66 minuta.
Primer 2
Sintetska šema 2: (+/-)-4-(3-(2-hloro-4-(metilsulfonil)fenil)-1,4-oksazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2- amin (19) I-66
[0406]
(a) molekulska sita od 4A, 2-hloro-4-(metilsulfonil)benzaldehid, CH2Cl2; (b) 2,6-lutidin, Cu(OTf)2, heksafluoroizopropanol, CH2Cl2; c) 2-amino-4-hloro-6-metilpirimidin, NMP, 150°C; (d) SFC hiralno razdvajanje
Formiranje (+/-)-3-(2-hloro-4-(metilsulfonil)fenil)-1,4-oksazepana (18)
[0407] U rastvor 3-(tributilstanilmetoksi)propan-1-amina (2.69 g, 7.11 mmol) u dihlorometanu (11 mL) dodat je 2-hloro-5-metilsulfonil-benzaldehid (1.00 g, 4.57 mmol), nakon čega su dodata molekulska sita od 4 angstrema. Mešavina je mešana tokom 14 h, filtrirana je, da bi se odstranila sita, isprana je i razblažena sa dihlorometanom (50 mL).
[0408] U zasebni balon koji sadrži heksafluoroizopropanol (15 mL) dodat je 2,6-lutidin (0.53 mL, 4.58 mmol), a zatim Cu(OTf)2(1.65 g, 4.56 mmol). Mešavina je mešana tokom 1 h, nakon čega je dodat, prethodno izrađeni, rastvor imina, u jednoj porciji. Reakciona mešavina je mešana preko noći, na sobnoj temperaturi. Mešavina je razblažena mešavinom vodenog zasićenog rastvora NaHCO3i 10% amonijum hidroksida u odnosu 2:1. Nakon mešanja tokom 10 minuta, organski sloj je izdvojen i ispran je vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3, a zatim slanim rastvorom. Organski sloj je propušten kroz levak za razdvajanje faza, a filtrat je ukoncentrisan in vacuo. Ostatak je prečišćen posredstvom reverzno-fazne hromatografije, uz korišćenje ISCO c18-aq kolone od 100 g, vršeći eluiranje sa gradijentom mravlja kiselina/H2O i mravlja kiselina/CH3CN. Ostatak je razblažen sa dihlorometanom i neutralisan je vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3. Organska faza je propuštena kroz separator faza i ukoncentrisana je in vacuo da bi se dobilo 688 mg željenog proizvoda:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.93 (dd, J = 1.6, 0.7 Hz, 1H), 7.90 - 7.87 (m, 2H), 4.31 (dd, J = 8.7, 3.3 Hz, 1H), 3.92 - 3.77 (m, 2H), 3.71 (dt, J = 12.2, 6.2 Hz, 1H), 3.35 - 3.27 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.10 (dt, J = 13.7, 5.1 Hz, 1H), 2.89 (dt, J = 13.3, 6.4 Hz, 2H), 1.93 - 1.81 (m, 2H). ESI-MS m/z izračunato 289.05396, dobijeno 290.05 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.5 minuta
Formiranje (R)-4-(3-(2-hloro-4-(metilsulfonil)fenil)-1,4-oksazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amina (20) 1-67 i (S)-4-(3-(2-hloro-4-(metilsulfonil)fenil)-1,4-oksazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amina (21) I-68
[0409] U rastvor 3-(2-hloro-4-(metilsulfonil)fenil)-1,4-oksazepana, 18, (0.67 g, 2.31 mmol) u NMP (7.5 mL) dodat je 4-hloro-6-metil-pirimidin-2-amin (0.40 g, 2.79 mmol). Reakciona mešavina je zagrevana do 150°C, preko noći. Mešavina je ohlađena do sobne temperature, direktno je nanesena na ISCO c18-aq kolonu od 100 g, a prečišćena je posredstvom reverzno-fazne hromatografije, uz eluiranje sa 0.1%<TFA/H>2O i 0.1% TFA/CH3CN. Čiste frakcije su ukoncentrisane in vacuo. Dobijeni ostatak je razblažen sa dihlorometanom i neutralisan je vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3. Mešavina je propuštena kroz separator faza, a organska faza je ukoncentrisana in vacuo da bi se dobilo 550 mg željenog proizvoda. Racemska mešavina je podvrgnuta SFC hiralnom prečišćavanju, da bi se dobilo 155 mg stereoizomera A i 153 mg stereoizomera B:
[0410] Pik A: (R)-4-(3-(2-hloro-4-(metilsulfonil)fenil)-1,4-oksazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amin (20), zagrevanje<1>H NMR (360K) (400 MHz, DMSO-d6) d 7.97 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.84 (dt, J= 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J= 8.1, 2.0 Hz, 1H), 5.78 - 5.65 (m, 1H), 5.65 -5.51 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.60 - 4.41 (m, 1H), 4.25 - 4.07 (m, 1H), 4.02 - 3.87 (m, 1H), 3.85 - 3.68 (m, 2H), 3.68 - 3.44 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.10 - 1.99 (m, 3H), 1.89 - 1.70 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 396.10, dobijeno 397.16 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.57 minuta; []D = -71.67 (c = 5.4 mg/1.5 mL MeOH). I-67
[0411] Pik B: (S)-4-(3-(2-hloro-4-(metilsulfonil)fenil)-1,4-oksazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amin (21), zagrevanje<1>H NMR (360K) (400 MHz, DMSO-d6) d 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J= 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.72 - 5.63 (m, 1H), 5.63 -5.52 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.58 - 4.37 (m, 1H), 4.14 (dd, J = 13.5, 4.8 Hz, 1H), 3.97 -3.85 (m, 1H), 3.85 - 3.64 (m, 2H), 3.57 (dt, J= 12.4, 7.4 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.90 - 1.70 (m, 2H); ESIMS m/z izračunato 396.10, dobijeno 397.16 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.56 minuta; []D = 58.36 (c = 5.3 mg/1.5 mL MeOH). I-68
[0412] Sledeći analozi su bili u skladu sa Sintetskom šemom 2:
(R)-4-(2-(2-fluoro-5-metoksifenil)azepan-1-il)-6-metilpirimidin-2-amin (22) 1-26 i (S)-4-(2-(2-fluoro-5-metoksifenil)azepan-1-il)-6-metilpirimidin-2-amin (23) 1-27
[0413] Racemska mešavina je sintetisana na isti način, a zatim je podvrgnuta hiralnom SFC prečišćavanju, da bi se dobili pojedinačni enantiomeri:
Pik A; 98.6% ee; visoka temperatura (360 K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.10 -6.9 4 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 9.5, 2.8 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.54 - 5.29 (m, 3H), 4.70 -4.47 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz , 1H), 3.99 - 3.77 (m, 4H ), 3.72 - 3.40 (m, 3H ), 2.00 (s , 3H), 1.86 - 1.61 (m, 2H); []<D>= -34.12 (c = 19 mg/ 3 mL MeOH). I-26 Pik B; 97.4% ee; visoka temperatura (360 K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.08 -6.93 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 9.4, 2.8 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.44 - 5.31 (m, 1H), 4.68 - 4.50 (m, 1H), 4.16 (dd, J= 13.3, 5.1 Hz, 1H), 3.96 - 3.77 (m, 4H), 3.72 -3.38 (m, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.89 - 1.60 (m, 2H); []<D>= 40.44 (c = 19 mg/ 3 mL MeOH); ESI-MS m/z izračunato 333.21, dobijeno 333.18 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.61 minuta. I-27
4-(3-(2-hloro-5-nitrofenil)-1,4-oksazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amin (24) I-72
[0414] visoka temperatura (360 K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.14 - 8.01 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.68 - 5.53 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.56 - 4.39 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 13.6, 4.8 Hz, 1H), 3.95 - 3.69 (m, 3H), 3.68 - 3.53 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.85 - 1.73 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 363.11, dobijeno 364.16 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.61 minuta.
(+/-)-4-[3-(2-hloro-4-nitro-fenil)-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (25) I-125
[0415] visoka temperatura (360 K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.59 (dd, J = 9.9, 4.7 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.46 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 13.5, 4.8 Hz, 1H), 3.90 (dt, J = 11.5, 3.6 Hz, 1H), 3.77 (ddd, J = 16.3, 13.0, 8.2 Hz, 3H), 3.63 - 3.53 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.85 - 1.77 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 363.11, dobijeno 364.25 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.6 minuta.
(+/-)-4-[3-(6-hloro-1,3-benzodioksol-5-il)-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (26) I-113
[0416] zagrevanje (360K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.00 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.09 (s, 2H), 6.01 (s, 2H), 5.73 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.68 - 4.50 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 13.6, 4.9 Hz, 1H), 3.93 - 3.51 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 1.78 (p, J = 4.5, 3.9 Hz, 2H); ESI-MS m/z izračunato 362.1, dobijeno 363.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.71 minuta.
(+/-)-4-(3-(2-hloro-6-fluorofenil)-1,4-oksazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amin (27) I-59
[0417]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (zagrevanje 360K) d 7.30 (td, J = 3.8, 2.7 Hz, 2H), 7.10 (ddd, J = 11.3, 6.1, 3.4 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.54 (dd, J = 10.6, 5.6 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.48 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.00 - 3.88 (m, 3H), 3.71 (dd, J = 15.6, 11.2 Hz, 1H), 3.53 (td, J = 12.1, 3.1 Hz, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.82 - 1.57 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 336.12, dobijeno 337.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.7 minuta.
(+/-)-4-(3-(2-hloro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-1,4-oksazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amin (28) I-133
[0418]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (zagrevanje 360K) d 8.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.79 - 7.67 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 2.6, 1.8 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 5.80 (s, 1H), 5.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 13.5, 4.9 Hz, 1H), 3.96 - 3.80 (m, 2H), 3.80 - 3.69 (m, 1H), 3.68 - 3.55 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.88 - 1.75 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 384.15, dobijeno 385.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.72 minuta.
(R)-4-(3-(5-hloro-2-metoksifenil)-1,4-oksazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amin (29) I-131
[0419]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (zagrevanje 360K) d 7.29 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 5.95 (d, J= 35.3 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.17 (dd, J = 13.4, 5.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 4H), 3.82 - 3.68 (m, 2H), 3.57 (ddd, J= 12.2, 8.3, 5.7 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.79 (h, J = 3.9 Hz, 2H). ESI-MS m/z izračunato 348.14, dobijeno 349.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.72 minuta.
(S)-4-(3-(5-hloro-2-metoksifenil)-1,4-oksazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amin (30) I-132
[0420]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (zagrevanje 360K) d 7.29 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 5.95 (d, J= 35.3 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.17 (dd, J= 13.4, 5.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 4H), 3.82 - 3.68 (m, 2H), 3.57 (ddd, J= 12.2, 8.3, 5.7 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.79 (h, J = 3.9 Hz, 2H); ESI-MS m/z izračunato 348.14, dobijeno 349.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.72 minuta.
(+/-)-4-(3-(4-bromo-2-hlorofenil)-1,4-oksazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amin (31) I-194
[0421] visoka temperatura (360 K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 6.8Hz, 3H), 4.15 (dd, J = 13.6, 5.0 Hz, 1H), 3.96 - 3.72 (m, 3H), 3.64 (s, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.85 (s, 2H); ESI-MS m/z izračunato 396.0, dobijeno 397.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.64 minuta.
[0422] Racemski materijal je podvrgnut SFC hiralnom razdvajanju.
[0423] Pik A: ESI-MS m/z izračunato 396.0, dobijeno 399.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.8 minuta; (R)-4-(3-(4-bromo-2-hlorofenil)-1,4-oksazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amin (32). I-200
[0424] Pik B:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.69 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 3H), 6.01 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.49 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 13.6, 4.9 Hz, 1H), 3.91 - 3.78 (m, 3H), 3.62 (ddd, J = 12.2, 9.4, 4.9 Hz, 1H), 2.19 (s, 4H), 1.82 (dp, J = 10.1, 3.6, 3.1 Hz, 2H); ESI-MS m/z izračunato 396.0, dobijeno 397.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.8 minuta; [a] = 79.9 (c = 1, MeOH) 7.1 mg/mL; (S)-4-(3-(4-bromo-2-hlorofenil)-1,4-oksazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amin (33). I-201
4-[(3S)-3-(5-bromo-2-hloro-fenil)-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin I-245
[0425]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.47 (m, 3H), 6.52 (brs, 1H), 5.99 (brs, 1H), 3.90 (m, 4H), 3.66 (br, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.89 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 396.03, dobijeno 397.01 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.65 minuta; [a]D= 66.68° (c = 0.5, MeOH).
Primer 3
Sintetska šema 3: (R)-4-(2-(2-hlorofenil)azepan-1-il)-6-metilpirimidin-2-amin i (S)-4-(2-(2-hlorofenil)azepan-1-il)-6-metilpirimidin-2-amin
[0426]
(a) 2-amino-4-hloro-6-metilpirimidin, nBuOH, 200°C, mikrotalasi; (b) hiralno HPLC razdvajanje
Formiranje (+/-)-(2-(2-hlorofenil)azepan-1-il)-6-metilpirimidin-2-amina (34)
[0427] Suspenzija 4-hloro-6-metil-pirimidin-2-amina (3.02 g, 21.03 mmol) i 2-(2-hlorofenil)azepana (3.99 g, 19.01 mmol) u n-butanolu (15 mL) je zapečaćena u mikrotalasnoj epruveti i izložena je zračenju na 200°C, tokom 2 sata. Sirova mešavina je ukoncentrisana in vacuo, razblažena je vodenim zasićenim rastvorom KHCO3 iekstrahovana je, dva puta, sa dihlorometanom. Organska faza je ukoncentrisana in vacuo. Ostatak je, zatim, rekristalisan iz izopropanola i etra, da bi se dobilo 3.61 g racemskog proizvoda:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.37 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 13.9 Hz, 3H), 5.47 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.32 (s, 1H), 2.58 - 2.45 (m, 1H), 2.17 (d, J= 22.1 Hz, 2H), 2.03 (s, 1H), 1.91 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.66 (s, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.50 - 1.33 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 316.15, dobijeno 317.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.8 minuta.
[0428] Racemska mešavina je razdvojena posredstvom analitičke hiralne HPLC (AD-H, 4.6X100mm, 40% MeOH, 5mM amonijak, 60% CO2, sa 5 ml/min, izokratska injekcija od 10µM u 1mg/mL metanola.120 bara. UV 254 nM. RT Pik A 0.432 min, ee 97.2%, Pik B 0.479 min.
[0429] Pik A: 2.10 g, 97.2% ee; optička rotacija: []D= -0.096 (c= 1.04, MeOH);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.36 (s, 1H), 7.17 (s, 3H), 5.81 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.03 - 3.20 (m, 1H), 2.63 - 2.43 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.02 (s, 1H), 1.97 -1.82 (m, 2H), 1.76 - 1.51 (m, 2H), 1.51 - 1.31 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 316.15, dobijeno 317.24 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.83 minuta. (R)-4-(2-(2-hlorofenil)azepan-1-il)-6-metilpirimidin-2-amin (35) I-13
[0430] Pik B: 2.09 g, 96% ee; optička rotacija: []D= 1.373 (c= 1.02, MeOH);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d 1.46 - 1.31 (m, 2H), 1.72 - 1.53 (m, 2H), 1.96 - 1.82 (m, 2H), 2.04 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.39 - 2.05 (m, 3H), 2.61 - 2.42 (m, 1H), 4.08 - 3.22 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.89 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 7.16 (s, 3H), 7.35 (s, 1H); ESI-MS m/z izračunato 316.15, dobijeno 317.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.82 minuta. (S)-4-(2-(2-hlorofenil)azepan-1-il)-6-metilpirimidin-2-amin (36) I-14
[0431] Sledeći analozi su izrađeni prema Sintetskoj šemi 3:
(R)-4-(2-(2-metoksifenil)azepan-1-il)-6-metilpirimidin-2-amin (37) I-11 i (S)-4-(2-(2-metoksifenil)azepan-1-il)-6-metilpirimidin-2-amin (38) I-12
[0432] Pik A iz SFC hiralnog razdvajanja:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.01 (dd, J = 118.6, 38.8 Hz, 4H), 5.60 (2s, 1H), 5.24 - 4.44 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.32 (dd, J = 63.5, 46.9 Hz, 1H), 2.49 (2s, 1H), 2.30 - 1.91 (m, 3H), 1.94 - 0.56 (m, 9H); ESI-MS m/z izračunato 312.20, dobijeno 313.13 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.78 minuta. (38) 1-12
[0433] Pik B iz SFC hiralnog razdvajanja:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.03 - 6.27 (m, 4H), 5.59 (2s, 1H), 5.29 - 4.36 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.54 - 2.79 (m, 1H), 2.33 (d, J = 61.8 Hz, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.93 - 0.44 (m, 10H); ESI-MS m/z izračunato 312.12, dobijeno 313.13 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.8 minuta. (37) I-11
(R)-4-(2-(2-bromo)azepan-1-il)-6-metilpirimidin-2-amin (41) 1-2 i (S)-4-(2-(2-bromo)azepan-1-il)-6-metilpirimidin-2-amin (42) 1-3
[0434] Pik A iz SFC hiralnog razdvajanja:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.46 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 42.6 Hz, 3H), 5.95 - 5.43 (m, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.77 (d, J= 37.2 Hz, 3H), 3.98 - 3.08 (m, 2H), 2.46 - 2.32 (m, 1H), 2.08 (d, J = 40.4 Hz, 3H), 1.94 (s, 1H), 1.89 - 1.75 (m, 2H), 1.65 - 1.44 (m, 2H), 1.42 - 1.26 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 360.09, dobijeno 361.12 (M+1)+; Retenciono vreme: 0.91 minuta. (41) 1-2
[0435] Pik B iz SFC hiralnog razdvajanja:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.46 (s, 1H), 6.99 (t, J= 70.7 Hz, 3H), 6.02 - 5.47 (m, 1H), 5.21 (t, J= 62.8 Hz, 4H), 4.78 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 3.96 - 3.17 (m, 2H), 2.48 - 2.33 (m, 1H), 2.27 - 2.03 (m, 3H), 1.96 - 1.72 (m, 3H), 1.68 - 1.42 (m, 2H), 1.42 - 1.23 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 360.09, dobijeno 361.12 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.93 minuta. (42) 1-3
(+/-)- 4-metil-6-(2-(2-(metiltio)fenil)azepan-1-il)pirimidin-2-amin (43) I-5
[0436]<1>H NMR (400 MHz, MeOD) d 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.08 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 5.45 (s, 1H), 3.41 (s, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.38 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.02 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.96 - 1.81 (m, 2H), 1.72 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 1.62 - 1.50 (m, 1H), 1.50 -1.27 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 328.17, dobijeno 329.11 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.75 minuta.
(+/-)- 4-metil-6-(2-(2-(metil)fenil)azepan-1-il)pirimidin-2-amin (44) 1-6
[0437]<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) d 7.19 - 6.99 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.27 (ddd, J = 14.3, 8.4, 5.1 Hz, 1H), 2.22 - 1.96 (m, 4H), 1.95 - 1.82 (m, 3H), 1.81 - 1.68 (m, 1H), 1.59 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 1.42 (dtt, J = 23.7, 12.2, 6.3 Hz, 2H); ESI-MS m/z izračunato 296.20, dobijeno 297.14 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.74 minuta.
(+/-)-4-(2-(2,4-dihlorofenil)azepan-1-il)-6-metilpirimidin-2-amin (45) I-1
[0438]<1>H NMR (400 MHz, MeOD) d 7.71 - 7.07 (m, 3H), 6.53 - 5.02 (m, 2H), 4.28 - 3.43 (m, 2H), 2.66 - 2.37 (m, 1H), 2.25 (2s 3H), 2.17 - 1.28 (m, 7H); ESI-MS m/z izračunato 350.11, dobijeno 351.11 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 3.13 minuta.
(+/-)-4-metil-6-(2-fenilazepan-1-il)pirimidin-2-amin (45) I-4
[0439]<1>H NMR (400 MHz, MeOD) d 7.48 - 7.17 (m, 5H), 6.39 - 5.94 (2s, 1H), 4.04 - 3.36 (m, 1H), 2.52 (td, J = 14.5, 6.2 Hz, 1H), 2.27 (d, J = 61.1 Hz, 3H), 2.04 - 1.79 (m, 4H), 1.76 - 1.05 (m, 3H).
(+/-)-4-(2-(2-hlorofenil)azepan-1-il)-6-izopropilpirimidin-2-amin I-16
[0440]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.47 - 7.34 (m, 1H), 7.34 - 7.17 (m, 3H), 5.57 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.21 (s, 1H), 4.55 (d, J= 14.9 Hz, 1H), 3.55 - 3.40 (m, 1H), 2.57 - 2.52 (m, 1H), 2.34 (ddd, J = 13.8, 8.1, 5.0 Hz, 1H), 1.98 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.92 - 1.64 (m, 3H), 1.61 - 1.18 (m, 3H), 1.08 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 1.04 (d, J= 6.9 Hz, 3H); ESI-MS m/z dobijeno 345.
(+/-)-4-(2-(2-hlorofenil)azepan-1-il)-6-etilpirimidin-2-amin I-17
[0441]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.45 - 7.32 (m, 1H), 7.28 - 7.13 (m, 3H), 5.56 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.21 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 4.49 (d, J= 14.7 Hz, 1H), 3.51 - 3.38 (m, 1H), 2.52 - 2.49 (m, 1H), 2.38 - 2.22 (m, 3H), 2.01 - 1.64 (m, 2H), 1.59 - 1.21 (m, 4H), 1.03 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ESI-MS m/z dobijeno 331.
Primer 4
Sintetska šema 4: (+/-)-4-(3-(5-amino-2-hlorofenil)-1,4-oksazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amin (46) I-71
[0442]
(a) cink, NH4Cl, 2% TPGS-750-M u vodi, 75°C; (b) SFC hiralno razdvajanje
Formiranje (R)-4-(3-(5-amino-2-hlorofenil)-1,4-oksazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amina (47) i (S)-4-(3-(5-amino-2-hlorofenil)-1,4-oksazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amina (48)
[0443] 4-[3-(2-hloro-5-nitro-fenil)-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin, 24, (1.00 g, 2.75 mmol), NH4Cl (0.31 g, 5.85 mmol) i Zn (0.87 g, 13.36 mmol) su mešani u 2% TPGS-750-M u vodi (28 mL). Reakciona mešavina je snažno mešana i zagrevana je do 75°C, tokom 24 sata. Mešavina je ohlađena do sobne temperature i razblažena je u vodenom zasićenom rastvoru NaHCO3i dihlorometanu. Organska faza je osušena (MgSO4), filtrirana i ukoncentrisana in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na silika gelu, na isco GOLD koloni od 40 g, koristeći 0-50% (20%MeOH-CH2Cl2/CH2Cl2), da bi se dobilo 390 mg jedinjenja 46, u vidu racemske mešavine. Racemska mešavina je podvrgnuta SFC hiralnom razdvajanju: priprema sa 50% IPA, 50% heksani, 0.2% dietilamin na AD-H, da bi se dobili pojedinačni stereoizomeri.
[0444] Pik A - 99% čistoće prema hiralnoj HPLC; (R)-4-[3-(5-amino-2-hloro-fenil)-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin- 2-amin (47): visoka temperatura (360 K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.26 - 5.10 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.82 - 4.64 (m, 1H), 4.10 (dd, J = 13.5, 5.0 Hz, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 3.69 - 3.46 (m, 3H), 1.99 (s, 2H), 1.82 - 1.65 (m, 2H). ESI-MS m/z izračunato 333.14, dobijeno 334.26 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.51 minuta; []<D>= -118.67 (c = 12 mg/4 mL MeOH). I-86
[0445] Pik B - 99.9% čistoće prema hiralnoj HPLC; (S)-4-[3-(5-amino-2-hloro-fenil)-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (48): visoka temperatura (360 K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.01 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.47 (dt, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.26 - 5.07 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.84 - 4.66 (m, 1H), 4.11 (ddd, J = 13.4, 5.0, 1.5 Hz, 1H), 3.97 - 3.84 (m, 1H), 3.69 - 3.42 (m, 3H), 2.05 - 1.92 (m, 3H), 1.83 - 1.66 (m, 2H). ESI-MS m/z izračunato 333.14, dobijeno 334.26 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.51 minuta; []<D>= 175 (c = 8 mg/4 mL MeOH ). I-87
[0446] Sledeći analog je izrađen prema Sintetskoj šemi 4:
(+/-)-4-[3-(4-amino-2-hloro-fenil)-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (49) I-140
[0447] visoka temperatura (360 K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.01 (m, 3H), 6.65 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.52 (dd, J= 8.5, 2.3 Hz, 1H), 5.95 (br s, 1H), 5.49 - 5.36 (m, 2H), 4.70 - 4.49 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 13.5, 5.0 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 10.4, 5.8 Hz, 2H), 3.75 - 3.58 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.86 - 1.75 (m, 2H). ESI-MS m/z izračunato 333.14, dobijeno 334.26 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.51 minut.
Primer 5
Sintetska šema 5: (+/-)-N-[4-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-3-hloro-fenil]metansulfonamid 1-139,1-179 i I-296
[0448]
(a) metansulfonil hlorid, NEt3, THF; (b) SFC hiralno razdvajanje
Formiranje (+/-)-3-(2-hloro-5-nitrofenil)-1,4-oksazepana (50) 1-139
[0449] U rastvor 4-[3-(4-amino-2-hloro-fenil)-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amina, 49, (0.034 g, 0.103 mmol) i trietilamina (0.050 mL, 0.360 mmol) u THF (1.5 mL) dodat je metansulfonil hlorid (0.009 mL, 0.113 mmol). Reakciona mešavina je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Dodato je dodatnih 5 µL metansulfonil hlorida. Nakon 20 minuta, reakciona mešavina je ukoncentrisana in vacuo. Izvršeno je prečišćavanje reverzno-faznom hromatografijom, na ISCO c18-aq koloni od 50 g, uz korišćenje 0.1% TFA/H2O i 0.1% TFA/CH3CN. Čiste frakcije su ukoncentrisane in vacuo, nakon čega su rastvorene u MeOH, propuštene kroz dva SPE bikarbonatna kertridža (Agilent Stratospheres 100 mg/6 mL), raspoređena u serijama, i ukoncentrisane su, da bi se dobilo 7.3 mg željenog proizvoda: visoka temperatura (360 K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.97 - 9.55 (br s, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.36 (s, 1H), 4.60 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 13.5, 5.0 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 13.5, 10.2 Hz, 1H), 3.66 - 3.50 (m, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.76 (s, 3H); ESI-MS m/z izračunato 411.11, dobijeno 412.24 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.56 minuta.
[0450] Hiralnim HPLC razdvajanjem su dobijeni pojedinačni enantiomeri
[0451] Pik A:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.66 (s, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.39 (s, 1H), 4.59 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 13.5, 5.0 Hz, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.71 (dd, J = 13.5, 10.1 Hz, 1H), 3.66 - 3.49 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.81 - 1.70 (m, 2H). I-179
[0452] Pik B:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.33 - 7.22 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.44 - 5.34 (m, 1H), 4.59 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 13.4, 5.0 Hz, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 3.71 (dd, J = 13.5, 10.1 Hz, 1H), 3.67 -3.49 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.77 (ddt, J = 10.2, 8.0, 3.4 Hz, 2H).1-296
Primer 6
Sintetska šema 6: (+/-)-N-[4-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-3-hloro-fenil]metansulfonamid (51) I-282
[0453]
(a) 3-metiloksetan-3-karboksilna kiselina, iPr2NEt, HATU, DMF.
Formiranje (+/-)-N-(4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-3-hlorofenil)-3-metiloksetan-3-karboksamida (51) I-282
[0454] U rastvor 4-[3-(4-amino-2-hloro-fenil)-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amina (0.05 g, 0.15 mmol), 3-metiloksetan-3-karboksilne kiseline (0.02 g, 0.16 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0.05 mL, 0.30 mmol) u DMF (1 mL) dodat je N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminijum heksafluorofosfat N-oksid (HATU) (0.08 g, 0.21 mmol). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, preko noći. Dobijeni ostatak je prečišćen uz pomoć reverzno-fazne preparativne HPLC (CH3CN/0.1% vodena TFA). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su alkalizovane ispiranjem sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovane su sa dihlorometanom. Organska faza je propuštena kroz separator faza i ukoncentrisana je in vacuo, da bi se dobio željeni proizvod.
[0455] Sledeći analozi su izrađeni prema Sintetskoj šemi 6:
(3R)-N-(4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-3-hlorofenil)-tetrahidrofuran-3-karboksamid (52) 280
[0456] (racemska mešavina na 3-poziciji oksazepana)<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.74 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.29 (dd, J = 13.6, 5.0 Hz, 1H), 4.10 - 3.97 (m, 3H), 3.99 - 3.75 (m, 2H), 3.66 - 3.43 (m, 3H), 3.11 - 2.95 (m, 1H), 2.32 - 2.22 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.02 - 1.89 (m, 1H), 1.80 (d, J = 14.3 Hz, 3H).- ESI-MS m/z izračunato 431.17, dobijeno 432.18 (M+1)<+>; Vreme retencije: 0.57 minuta
(3S)-N-(4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-3-hlorofenil)-tetrahidrofuran-3-karboksamid (53) I-281
[0457] (racemska mešavina na 3-poziciji oksazepana) 7.74 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.30 (dd, J = 13.6, 5.0 Hz, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 3H), 3.95 - 3.79 (m, 2H), 3.65 - 3.43 (m, 3H), 3.11 - 2.95 (m, 1H), 2.32 - 2.19 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.04 - 1.89 (m, 1H), 1.87 - 1.72 (m, 3H).- ESI-MS m/z izračunato 431.17, nađeno 432.14 (M+1)<+>; Vreme retencije: 0.57 minuta
(+/-)-N-(4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-3-hlorofenil)-2,2-difluoropropanamid (54) I-228
[0458]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.91 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.31 (dd, J = 13.6, 5.0 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.65 - 3.47 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.89 (t, J = 19.3 Hz, 5H); ESI-MS m/z izračunato 425.1, dobijeno 426.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.64 minuta.
(+/-)-N-(4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-3-hlorofenil)-2,2-difluoroacetamid (55) I-278
[0459]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.90 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.35 (dd, J= 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.01 (t, J = 54.2 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.31 (dd, J = 13.6, 4.9 Hz, 1H), 4.15 - 4.01 (m, 1H), 3.68 - 3.46 (m, 3H), 2.13 (s, 3H), 2. 06 - 1.91 (m, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 411.1, dobijeno 412.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.6 minuta.
(+/-)-N-(4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-3-hlorofenil)-3-fluorotetrahidrofuran-3- karboksamid (56) I-279
[0460]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.17 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.30 (dd, J = 13.6, 5.0 Hz, 1H), 4.19 - 4.02 (m, 6H), 3.68 - 3.49 (m, 3H), 2.77 - 2.56 (m, 1H), 2.44 - 2.27 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.88 - 1.74 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 449.2, dobijeno 450.1 (M+1)<+>; Vreme retencije: 0.6 minuta.
[0461] Sledeći analozi su izrađeni prema Šemi 6, koristeći 4-(3-(5-amino-2-hlorofenil)-1,4-oksazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amin 46 kao polazni materijal:
(+/-)-N-[3-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-4-hloro-fenil]-2-(oksetan-3-il)acetamid (57) I-185
[0462]<1>H NMR (300 MHz, metanol-d4) d 6.07 - 5.93 (m, 1H), 5.75 (br, 2H), 5.26 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.87 (br, 2H), 2.80 (m, 4H), 2.52 - 2.21 (m, 5H), 1.74 - 1.35 (m, 2H), 0.83 (s, 3H), 0.56 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 431.2, dobijeno 432.1 (M+1)<+>; Vreme retencije 0.55 minuta.
(+/-)-N-[3-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-4-hlorofenil]ciklopropankarboksamid (58) I-241
[0463] zagrevanje (360 K)<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10.38 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.74 - 7.30 (m, 8H), 6.65 (s, 1H), 5.95 (dd, J = 10.3, 5.4 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.18 (dd, J = 10.1, 4.9 Hz, 1H), 5.10 - 4.93 (m, 1H), 4.34 - 4.10 (m, 3H), 4.02 - 3.55 (m, 7H), 2.29 (s, 3H), 2.00 - 1.63 (m, 6H), 0.79 (d, J= 7.3 Hz, 6H); ESI-MS m/z izračunato 401.2, dobijeno 402.2 (M+1)<+>; Vreme retencije: 0.62 minuta.
(S)-N-[3-[(3S)-4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-4-hloro-fenil]-3-hidroksi-propanamid (59) I-283
[0464] Racemski materijal dobijen korišćenjem sličnog postupka, a, zatim, podvrgnut prečišćavanju posredstvom hiralne HPLC (kolona (OJ-H 20x250m), mobilna faza (80% heksani/20%IPA/0.2% dietilamin), protok 20 mL/min).
[0465] Pik B: ee: 91%; [a]D(c=0.5, MeOH) 32.4;<1>H NMR (300 MHz, metanol-d4) d 7.63 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 5.46 (br, 3H), 4.30 (dd, J= 13.6, 5.0 Hz, 1H), 4.11 - 3.97 (m, 1H), 3.85 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.79 - 3.48 (m, 3H), 2.53 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.87 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 405.2, dobijeno 406.2 (M+1)<+>; Vreme retencije: 0.58 minuta.
N-(3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-4-hlorofenil)-2,2,2-trifluoroacetamid (60) I-177
[0466] Racemski materijal dobijen korišćenjem sličnog postupka, a zatim, podvrgnut prečišćavanju posredstvom hiralne HPLC (kolona (OJ-H 20x250m), mobilna faza (80% heksani/20%IPA/0.2% dietilamin), protok (20 mL/min).
[0467] Pik B: ee: 99%; [a]D(c=0.5, MeOH) 157.3;<1>H NMR (300 MHz, metanol-d4) d 6.35 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 6.16 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.22 (br, 1H), 3.02 (dd, J = 13.6, 5.1 Hz, 1H), 2.88 - 2.67 (m, 1H), 2.56 - 2.23 (m, 3H), 2.03 (m, 2H), 0.59 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 429.1, dobijeno 429.9 (M+1)<+>; Vreme retencije: 0.65 minuta.
(+/-)-N-[3-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-4-hloro-fenil]-2-(dimetilamino)acetamid (61) I-168
[0468] zagrevanje (360K)<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.90 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.96 (brs, 2H), 5.03 (br, 2H), 4.11 (s, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.74 - 3.47 (m, 3H), 3.33 (s, 6H), 3.04 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.98 (br, 2H); ESI-MS m/z izračunato 418.2, dobijeno 419.1 (M+1)<+>; Vreme retencije: 0.58 minuta.
(+/-)-N-[3-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-4-hlorofenil]oksetan-2-karboksamid (62) 1-184
[0469]<1>H NMR (300 MHz, metanol-d4) d 8.60 (s, 1H), 6.59 - 6.42 (m, 1H), 6.37 - 6.19 (m, 1H), 6.10 (dd, J = 22.6, 8.7 Hz, 1H), 5.20 (s, 0.5H), 4.76 (dd, J = 10.2, 5.2 Hz, 0.5H), 4.34 (s, 0.5H), 4.04 (dd, J= 10.2, 5.0 Hz, 0.5H), 3.78 (dd, J= 9.1, 6.7 Hz, 1H), 3.48 - 3.29 (m, 2H), 3.16 - 2.91 (m, 2H), 2.81 - 2.26 (m, 4H), 1.85 - 1.25 (m, 2H), 1.02 (s, 1.5H), 0.89 (d, J = 0.8 Hz, 1.5H), 0.61 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 417.2, dobijeno 418.0 (M+1)<+>; Vreme retencije: 0.6 minuta.
(+/-)-N-[3-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-4-hloro-fenil]-3-hidroksi-3-metil-butanamid (63) I-251
[0470]<1>H NMR (300 MHz, metanol-d4) d 7.75 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 1H), 6.52 (s, 0.5H), 6.08 (dd, J = 10.3, 5.3 Hz, 0.5H), 5.65 (d, J = 3.3 Hz, 0.5H), 5.35 (dd, J = 10.5, 5.1 Hz, 0.5H), 5.20 (d, J = 14.4 Hz, 0.5H), 4.46 - 4.19 (m, 1.5H), 4.14 - 3.55 (m, 4H), 2.48 (d, J= 1.4 Hz, 1.5H), 2.34 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 2.21 (t, J= 0.9 Hz, 1.5H), 2.09 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 1.47 - 1.21 (m, 6H); ESI-MS m/z izračunato 433.2, dobijeno 434.2 (M+1)<+>; Vreme retencije: 0.59 minuta.
Primer 7
Sintetska šema 7: (+/-)-N-(4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-3-hlorofenil)-2-hidroksi-2-metilpropanamid I-277
[0471]
(a) 2-hidroksi-2-metilpropanamid, NaOtBu, tBuXPhos Pd G3, tBuOH, 60°C; (b) SFC hiralno razdvajanje
Formiranje (S)-N-(4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-3-hlorofenil)-2-hidroksi-2-metilpropanamida (64) 1-276
[0472] U mikrotalasnoj epruveti sa mešavinom 4-[3-(4-bromo-2-hloro-fenil)-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amina, 31, (0.77 g, 1.86 mmol), 2-hidroksi-2-metilpropanamida (0.45 g, 4.36 mmol), natrijum terc-butoksida (0.56 g, 5.78 mmol) i [2-(2-aminofenil)fenil]-metilsulfoniloksi-paladijuma isprazni se diterc-butil-[2-(2,4,6-triizopropilfenil)fenil]fosfan (tBuXPhos Pd G3)(0.06 g, 0.08 mmol) u 2-metil-2-propanolu (14 mL) i izvrši se punjenje azotom tri puta. Epruveta se, zatim, zagreva do 60°C tokom 3 sata. Reakciona mešavina se razblaži sa dihlorometanom i ispere se vodom i slanim rastvorom, osuši se preko natrijum sulfata, filtrira se i ukoncentriše in vacuo. Dobijeni ostatak se prečisti posredstvom reverzno-fazne hromatografije na silika gelu, uz korišćenje ISCO kolone C-18 (150 g), uz eluiranje sa 0-90% CH3CN/H2O (amonijum formijatni modifikator). Čiste frakcije su ukoncentrisane in vacuo, razblažene su sa dihlorometanom i isprane su vodom. Organske faze su propuštene kroz fazni separator i ukoncentrisane su in vacuo, da bi se dobilo 207 mg željenog proizvoda. Racemska mešavina se podvrgava SFC hiralnom prečišćavanju (kolona-IA, 20x250 mm mobilna faza - 20% MeOH(5 mM amonijak), 80% CO2protok- 80 mL/min).
[0473] Pik B:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.68 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.30 (dd, J = 13.6, 5.0 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.64 - 3.45 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 1.80 (d, J = 14.3 Hz, 4H), 1.54 (s, 6H); ESI-MS m/z izračunato 419.2, dobijeno 420.2 (M+1)<+>; Vreme retencije: 0.58 minuta.
Primer 8
Sintetska šema 8: (+/-)-4-(3-(2-hloro-5-(metilsulfonil)fenil)-1,4-oksazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2- amin (69) I-311
[0474]
[0475] (a) TMS-diazometan, toluen, metanol: (b) NaBH4, MeOH; (c) Dess-Martin perjodinan, dihlorometan; (d) molekulska sita od 4A, 3-((tributilstanil)metoksi)propan-1-amin, CH2Cl2; zatim 2,6-lutidin, Cu(OTf)2, heksafluoroizopropanol, CH2Cl2; (e) 2-amino-4-hloro-6-metilpirimidin, NMP, 150°C; (f) SFC hiralno razdvajanje
Formiranje metil 2-hloro-5-(metilsulfonil)benzoata (65)
[0476] U rastvor 2-hloro-5-metilsulfonil-benzojeve kiseline (3.0 g, 12.8 mmol) u toluenu (45 mL) i MeOH (10 mL) dodat je, u vidu kapi, TMS-diazometan (10.7 mL 2 M rastvora u heksanu, 21.4 mmol). Reakciona mešavina je mešana tokom 3 sata, a rastvarač je ukoncentrisan in vacuo da bi se dobila 3 grama željenog proizvoda, u vidu žutosmeđe, paperjaste čvrste mase koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.32 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.10 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.30 (s, 6H); ESI-MS m/z izračunato 247.99, dobijeno 249.12 (M+1)<+>; Vreme retencije: 0.71 minuta.
Formiranje (2-hloro-5-(metilsulfonil)fenil)metanola (66)
[0477] U suspenziju metil 2-hloro-5-metilsulfonil-benzoata, 65, (3.0 g, 12.1 mmol) u EtOH (45 mL) dodat je NaBH4(1.83 g, 48.4 mmol). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, nakon čega je zagrejana do 50°C, da bi se smeša rastvorila. Nakon 3 sata, mešavina je ugašena polaganim dodavanjem vodenog zasićenog rastvora NH4Cl. Vodena faza je ekstrahovana, dva puta sa EtOAc. Sjedinjene organske faze su isprane vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3, osušene su (MgSO4), filtrirane i ukoncentrisane in vacuo da bi se dobilo 2.5 grama željenog proizvoda u vidu narandžastog ulja. Sirovi ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na silika gelu sa isco kolonom od 40 g, koristeći gradijent 0-30% EtOAc/CH2Cl2, da bi se dobilo 2.0 grama proizvoda, u vidu bele čvrste mase: ESI-MS m/z izračunato 219.99, dobijeno 221.06 (M+1)<+>; Vreme retencije: 0.61 minuta.
Formiranje 2-hloro-5-(metilsulfonil)benzaldehida (67)
[0478] (2-hloro-5-metilsulfonil-fenil)metanol, 66, (1.00 g, 4.50 mmol) je rastvoren u metilen hloridu (23 mL). Dodat je Dess-Martin perjodinan (2.49 g, 5.87 mmol), a reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Rastvor je razblažen u vodenom zasićenom rastvoru NaHCO3i ekstrahovan je, dva puta, sa EtOAc. Sjedinjene organske faze su isprane vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3, osušene su (MgSO4), filtrirane i ukoncentrisane in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na silika gelu sa isco kolonom od 40 g, koristeći gradijent 0-20% EtOAc/CH2Cl2da bi se dobilo 760 mg željenog proizvoda:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.36 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H).
Formiranje 3-(2-hloro-5-(metilsulfonil)fenil)-1,4-oksazepana (68)
[0479] U rastvor 3-(tributilstanilmetoksi)propan-1-amina (0.88 g, 2.33 mmol) u dihlorometanu (6 mL) je dodat 2-hloro-5-metilsulfonil-benzaldehid, 67, (0.51 g, 2.33 mmol), nakon čega je sledilo dodavanje molekulskih sita od 4A. Mešavina je mešana preko noći, filtrirana je, da bi se uklonila sita, i razblažena je sa dihlorometanom (25 mL).
[0480] U zasebnu tikvicu koja sadrži heksafluoroizopropanol (7 mL) dodat je 2,6-lutidin (0.28 mL, 2.39 mmol), a zatim Cu(OTf)2(0.85 g, 2.34 mmol). Mešavina je mešana tokom 1 sata, nakon čega je prethodno pripremljeni rastvor imina dodat u jednoj porciji. Reakciona mešavina je mešana tokom 3 dana na sobnoj temperaturi. Mešavina je razblažena sa 60 mL mešavine vodenog zasićenog rastvora NaHCO3i 10% amonijum hidroksida u odnosu 2:1. Nakon mešanja tokom 30 minuta, organski sloj je izdvojen i ispran je, dva puta, vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3, a zatim slanim rastvorom. Organski sloj je propušten kroz levak za separaciju faza i ukoncentrisan je in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen posredstvom reverzno-fazne hromatografije na silika gelu, koristeći ISCO - c18-aq kolonu od 100 g, pri čemu se hromatografija vrši uz korišćenje 01.% TFA/H2O i 0.1% TFA/CH3CN. Frakcije koje sadrže proizvod, ukoncentrisane su in vacuo, a ostatak je razblažen sa dihlorometanom i neutralisan je sa vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3. Organska faza je propuštena kroz separatar faza, i ukoncentrisana je in vacuo.<1>H NMR pokazuje željeni proizvod, uz prisustvo dodatnih onečišćenja. Proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 3.91 - 3.76 (m, 2H), 3.76 - 3.63 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.12 (dd, J = 12.7, 8.7 Hz, 1H), 2.89 (dt, J= 13.6, 6.8 Hz, 2H), 1.93 - 1.78 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 390.05, dobijeno 390.09 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.50 minuta.
Formiranje 4-(3-(2-hloro-5-(metilsulfonil)fenil)-1,4-oksazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amina (69)
[0481] U rastvor 3-(2-hloro-5-metilsulfonil-fenil)-1,4-oksazepana, 68, (0.200 g, 0.690 mmol) u NMP (6 mL) dodat je 4-hloro-6-metil-pirimidin-2-amin (0.123 g, 0.857 mmol).
Reakciona mešavina je zagrevana do 150°C tokom 18 sati. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature, materijalom je direktno napunjena ISCO c18-aq kolona od 50 g, a prečišćavanje je izvršeno uz pomoć reverzno-fazne hromatografije na silika gelu, koristeći ISCO kolonu od 50 g i koristeći, za razdvajanje, 0.1% TFA/H2O i 0.1% TFA/CH3CN. Čiste frakcije su sjedinjene i ukoncentrisane in vacuo. Ostatak je razblažen sa dihlorometanom, neutralisan je sa vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3i propušten je kroz separator faza, a dobijena organska faza je ukoncentrisana in vacuo, da bi se dobilo 84 mg smeđe čvrste mase: visoka temperatura (360 K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.85 - 7.73 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.75 - 5.54 (m, 2H), 5.50 -5.34 (m, 2H) , 4.48 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 13.5, 4.9 Hz, 1H), 3.92 - 3.65 (m, 3H), 3.67 - 3.50 (m, 1H), 3.18-3.11 (m, 3H), 2.03 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 1.80 (s, 2H).
[0482] Racemska mešavina je podvrgnuta SFC hiralnom razdvajanju: izrađena sa 50% IPA, 50% heksani, 0.2% dietilamin na AD-H
[0483] Pik A: (R)-4-(3-(2-hloro-5-(metilsulfonil)fenil)-1,4-oksazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amin (70), 96.4% ee prema HPLC; zagrevanje (360K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.81 (ddd, J = 8.3, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.62 (dd, J = 9.9, 4.8 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.48 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 13.4, 4.9 Hz, 1H), 3.97 - 3.68 (m, 3H), 3.66 - 3.52 (m, 1H), 3.16 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.04 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.89 - 1.70 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 396.10, dobijeno 397.25 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.56 minuta; []D= -42.40 (c = 5 mg/2 mL MeOH). I-102
[0484] Pik B (S)-4-(3-(2-hloro-5-(metilsulfonil)fenil)-1,4-oksazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amin (71), 98+% ee prema HPLC; zagrevanje (360K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.81 (dd, J= 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.62 (dd, J= 9.9, 4.9 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.48 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.11 (dd, J= 13.5, 4.9 Hz, 1H), 3.94 - 3.70 (m, 3H), 3.60 (ddd, J= 12.0, 9.5, 4.7 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.80 (dt, J = 8.3, 4.2 Hz, 2H); ESI-MS m/z izračunato 396.10, dobijeno 397.20 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.55 minuta; []D= 77.82 (c = 5.5 mg/2 mL MeOH).
I-103
[0485] Analog koji sledi izrađen je prema Sintetskoj šemi 8:
1-(3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-4-hlorofenil)pirolidin-2-on (72)
I-119
[0486]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.76 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.42 (s, 3H), 4.63 (d, J= 15.1 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 13.4, 5.0 Hz, 1H), 3.91 (dt, J= 11.5, 3.8 Hz, 1H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.72 - 3.52 (m, 3H), 2.47 - 2.40 (m, 2H), 2.08 - 2.01 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.80 (ddt, J= 10.9, 7.5, 4.2 Hz, 2H); ESI-MS m/z izračunato 401.16, dobijeno 402.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.65 minuta.
Primer 9
Sintetska šema 9: (+/-)-4-(2-(2,5-dimetoksifenil)azepan-l-il)-6-metilpirimidin-2-amin (77)
I-25
[0487]
(a) DMF, POCl3, CH2Cl2, 0°C do 40°C; (b) 2,5-dimetoksifenilborna kiselina, Pd(Ph3P)2Ch, DME, 50°C; (c) Pd/C, HOAc, EtOAc, MeOH; (d) EtMgBr, THF, 0°C; (e) 2-amino-4-hloro-6-metilpirimidin, NMP, 150°C; (f) SFC hiralno razdvajanje
Formiranje 7-hloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-azepin-1-karbaldehida (73)
[0488] 3L tikvica okruglog dna sa tri grla, koja je opremljena mešalicom, postavljenom gore, temperaturnom sondom, levkom za dodavanje, ulazom za azot i refluksnim kondenzatorom, napunjena je sa DMF (360 mL, 4.65 mol) u dihlorometanu (500 mL), koji je mešan tokom 5 minuta, a zatim je ohlađen do 0°C. POCl3(220 mL, 2.36 mol) u dihlorometanu (300 mL) je dodavan tokom 60 minuta, uz održavanje unutrašnje temperature ispod 7°C. Reakciona mešavina je zagrejana do 40°C (zapaža se da bezbojni rastvor postaje bledo narandžast) i mešana je na ovoj temperaturi tokom 45 minuta. Dodavan je, tokom 45 minuta, azepan-2-on (85 g, 751.2 mmol) u dihlorometanu (450 mL), pod refluksom (zapaženi Tmax 45°C). Dobijena reakciona mešavina je mešana na ovoj temperaturi tokom 3 h, u kom momentu je HPLC-analiza utvrdila da je polazni materijal potrošen. Reakciona mešavina je ohlađena do temperature sredine i izlivena je na izlomljeni led (3 L), nakon čega je ostavljena na temperaturi sredine tokom 12 h. Vodeni sloj je izdvojen, alkalizovan je sa čvrstim K2CO3do pH 9, ostavljen je da se zagreva do temperature sredine i mešan je na toj temperaturi tokom 18 h. Mešavina je razblažena sa dihlorometanom (2 L), a organski sloj je izdvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (1 L), a sjedinjeni organski ekstrakti su isprani vodom (100 mL) i slanim rastvorom (200 mL), osušeni su preko Na2SO4, filtrirani su i ukoncentrisani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preko podloge od silika gela, koristeći 0% → 30% etil acetat/heptan koji sadrži 1% Et3N, frakcije koje su sadržavale željeni proizvod su sakupljene i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom, da bi se dobio 7-hloro-2,3,4,5-tetrahidroazepin-1- karbaldehid (110 g, 92%), u vidu bistrog, bezbojnog ulja.
Formiranje 7-(2,5-dimetoksifenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-azepin-1-karbaldehida (74)
[0489] Tikvica okruglog dna sa 2 grla pod azotom je napunjena sa 7-hloro-2,3,4,5-tetrahidroazepin-1-karbaldehidom, 73, (3.00 g, 18.80 mmol), (2,6-dimetoksifenil)bornom kiselinom (4.45 g, 24.44 mmol), DME (24.67 mL) i bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hloridom (0.53 g, 0.75 mmol). Reakciona mešavina je mešana preko noći na 50°C. Smeša je razblažena vodom i dihlorometanom. Slojevi su izdvojeni preko separatora faza, a organska faza je ukoncentrisana in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na silika gelu, koristeći ISCO GOLD kolonu od 12 g; (10-100% EtOAc u heptanu), kao bledo žuto ulje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.79 (s, 1H), 7.27 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.41 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 3.74 (s, 6H), 3.69 - 3.48 (m, 2H), 2.31 - 2.12 (m, 2H), 1.83 - 1.48 (m, 4H); ESI-MS m/z izračunato 261.14, dobijeno 262.15 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.84 minuta.
Formiranje 2-(2,5-dimetoksifenil)azepan-1-karbaldehida (75)
[0490] U rastvor 7-(2,6-dimetoksifenil)-2,3,4,5-tetrahidroazepin-1-karbaldehida, 74, (3.00 g, 11.48 mmol) u MeOH (30 mL) i EtOAc (30 mL) dodat je HOAc (9 mL) i Pd/C (0.24 g, 2.30 mmol). Tikvica je punjena vodonikom iz balona, nakon što je vakuumski očišćena tri puta. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Mešavina je filtrirana preko celita, a rastvarač je odstranjen uparavanjem. Dobijeno čvrsto ulje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.
Formiranje (+/-)-2-(2,5-dimetoksifenil)azepana (76)
[0491] U rastvor 2-(2,4-dimetoksifenil)azepan-1-karbaldehida, 75, (1.80 g, 6.51 mmol) u THF (50 mL) dodat je etilmagnezijum bromid (2.21 g, 2.17 mL 3M rastvora u etru, 6.51 mmol) na 0°C. Mešavina je mešana na 0°C, tokom 3 sata. Mešavina je pažljivo ugašena dodavanjem 2N rastvora NaOH, nakon čega je ekstrahovana sa EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni su preko MgSO4, filtrirani su iukoncentrisani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen posredstvom ISCO, uz eluiranje sa gradijentom metanol/dihlorometan.
Formiranje (R)-4-(2-(2,5-dimetoksifenil)azepan-1-il)-6-metilpirimidin-2-amina (78) i (S)-4-(2-(2,5- dimetoksifenil)azepan-1-il)-6-metilpirimidin-2-amina (79)
[0492] U mešavinu čvrstih 4-hloro-6-metil-pirimidin-2-amina (0.15 g, 1.02 mmol) i 2-(2,4-dimetoksifenil)azepana, 76, (0.24 g, 1.02 mmol) u bočici dodat je EtOH (2 mL). Bočica je stavljena na vruću ploču i zagrevana je na 180°C, bez pokrivanja tokom 2 sata. Sirovi ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na silika gelu na ISCO koloni od 40 g, uz eluiranje sa gradijentom 20% MeOHdihlorometan/dihlorometan, da bi se dobila 32 mg željenog proizvoda:<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.19 (s, 2H), 6.91 (dd, J = 36.7, 8.5 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.52 - 6.36 (m, 2H), 5.70 (s, 1H), 4.78 (dd, J = 67.0, 11.7 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.73 (d, J = 2.4 Hz, 5H), 3.62 - 3.14 (m, 6H), 2.18 (d, J= 39.5 Hz, 5H), 1.95 - 1.70 (m, 5H), 1.34 (dd, J= 49.7, 10.8 Hz, 3H); ESI-MS m/z izračunato 342.21, dobijeno 343.32 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.72 minuta.
[0493] Racemat (4.0 g) je podvrgnut SFC razdvajanju (kolona: IC, 4.6X100mm IC, 20x250mm, mobilna faza: 40% EtOH(5mM amonijak), 60% CO240% EtOH (5mM amonijak), 60% CO2da bi se dobili:
Pik A: 1.61 gram (R)-4-(2-(2,5-dimetoksifenil)azepan-1-il)-6-metilpirimidin-2-amina (78): ee=98%; [a]D(c= 1.0, MeOH) 111.98;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 6.94 (br, 1H), 6.75 (br, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.89 (s, 3H), 4.76 (brs, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.32 (brs, 2H), 1.94 (br, 3H), 1.81 - 0.95 (m, 8H); ESI-MS m/z izračunato 342.21, dobijeno 343.27 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.74 minuta. I-40
Pik B: 1.21 grama (S)-4-(2-(2,5-dimetoksifenil)azepan-1-il)-6-metilpirimidin-2-amina (79): ee = 96%; [a]D(c= 1.0 , MeOH) -147.32;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.56 -7.10 (br, 2H), 6.89 (br, 2H), 6.64 - 6.39 (m, 1H), 5.86 - 5.65 (m, 1H), 4.83 (br, 1H), 4.05 (d, J = 15.3 Hz, 0.5H), 3.83 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.59 - 3.41 (m, 1.5H), 2.22 (d, J = 37.7 Hz, 3H), 2.00 - 0.94 (m, 8H); ESI-MS m/z izračunato 342.21, dobijeno 343.32 (M+<1>)<+>; Retenciono vreme: 0.76 minuta. I-41
[0494] Sledeći analozi su izrađeni prema Sintetskoj šemi 9:
(+/-)-4-(2-(2-hloro-5-metoksifenil)azepan-1-il)-6-metilpirimidin-2-amin (80) 1-117
[0495]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.77 (s, 1H), 7.52 - 7.28 (m, 2H), 6.90 (ddd, J = 20.8, 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.58 (s, 0H), 5.82 - 5.46 (m, 1H), 5.03 - 4.69 (m, 1H), 4.13 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.58 - 3.25 (m, 12H), 2.28 (s, 2H), 2.04 - 1.08 (m, 9H); ESI-MS m/z izračunato 346.16, dobijeno 347.17 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.72 minuta.
(R)-4-(2-(2-hloro-5-metoksifenil)azepan-1-il)-6-metilpirimidin-2-amin (81) 1-135 i (S)-4-(2-(2-hloro-5-metoksifenil)azepan-1-il)-6-metilpirimidin-2-amin (81) I-136
[0496] 4-[2-(2-hloro-5-metoksi-fenil)azepan-1-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (450 mg, 1.289 mmol) je podvrgnut SFC razdvajanju. Uslovi SFC: Kolona: IC, 20x250mm; mobilna faza: 30% MeOH (5mM amonijak), 70% CO2; protok: 75 mL/min; koncentracije: ~40 mg/mL (MeOH); injekciona zapremina: 500 µL; talasna dužina: 214 nm; metod: izokratskog tipa [0497] Pik A: [a]D(c = 0.5, MeOH) 74.56; 99.4% ee
[0498] (R)-4-[2-(2-hloro-5-metoksi-fenil)azepan-1-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (81):<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.36 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.07 (br, 2H), 4.78 (brs, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.29 (br, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.88 - 1.09 (m, 8H); ESI-MS m/z izračunato. 346.16, dobijeno 347.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.72 minuta. I-135
[0499] Pik B: [a]D(c = 0.5, MeOH) -76.80; 99% ee
[0500] (S)-4-[2-(2-hloro-5-metoksi-fenil)azepan-1-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (82) (200 mg, 89%):<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.78 (s, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.01 - 6.77 (m, 1H), 6.62 (d, 3.0 Hz, 1H), 6.49 (s, 0.5H), 5.72 (dd, J= 12.5, 5.1 Hz, 0.5H), 5.55 (s, 0.5H), 5.07 - 4.89 (m, 0.5H), 4.79 (d, J= 13.8 Hz, 0.5H), 4.13 (d, J= 15.3 Hz, 0.5H), 3.73 (d, J= 3.3 Hz, 3H), 3.57 (t, J= 11.9 Hz, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.28 (s, 1.5H), 2.15 (s, 1.5H), 2.05 -0.97 (m, 8H); ESI-MS m/z izračunato 346.16, dobijeno 347.15 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.72 minuta.1-136
(+/-)-4-[2-(2-fluoro-6-metoksi-fenil)azepan-1-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (83) I-50
[0501]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.44 - 6.59 (m, 5H), 5.68 (s, 1H), 5.04 (d, J = 11.0 Hz, 0.5H), 4.67 (d, J = 14.2 Hz, 0.5H), 3.94 (s, 3H), 3.60 - 3.10 (m, 2H), 2.29 - 1.69 (m, 8H), 1.53 - 0.87 (m, 3H); ESI-MS m/z izračunato 330.19, dobijeno 331.29 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.72 minuta.
(+/-)-4-[2-(4-hlorofenil)azepan-1-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (I-43)
[0502]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.84 (s, 2H), 5.81 (s, 1H), 4.76 (br, 1H), 4.00 - 2.99 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.95 -0.97 (m, 8H); ESI-MS m/z izračunato 316.15, dobijeno 317.24 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.72 minuta.
(+/-)-4-[2-(3-hlorofenil)azepan-1-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (I-44)
[0503]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.78 - 7.12 (m, 5H), 6.29 (s, 2H), 6.10 - 5.47 (m, 1H), 4.43 - 3.61 (m, 1H), 3.34 - 2.92 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.98 - 0.89 (m, 8H); ESI-MS m/z izračunato 316.15, dobijeno 317.19 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.72 minuta.
(+/-)-4-[2-(3-fluorofenil)azepan-1-il]-6-metil-pirimidin-2-amin 1-29
[0504] visoka temperatura (360 K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.31 (dd, J = 14.4, 7.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 14.0, 5.8 Hz, 2H), 5.74 (s, 1H), 5.43 (br s, 3H), 4.07 (br s, 1H), 3.16 (dd, J = 13.4, 11.5 Hz, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.88-1.62 (m, 4H), 1.62 - 1.50 (m, 1H), 1.41 - 1.21 (m, 2H). ESI-MS m/z izračunato 300.18, dobijeno 301.21 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.64 minuta.
(+/-)-4-[2-(2,4-dimetoksifenil)azepan-1-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (84) I-51
[0505]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.19 (s, 2H), 6.91 (dd, J= 36.7, 8.5 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.52 - 6.36 (m, 2H), 5.70 (s, 1H), 4.78 (dd, J= 67.0, 11.7 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.73 (d, J = 2.4 Hz, 5H), 3.62 - 3.14 (m, 6H), 2.18 (d, J = 39.5 Hz, 5H), 1.95 - 1.70 (m, 5H), 1.34 (dd, J = 49.7, 10.8 Hz, 3H); ESI-MS m/z izračunato 342.20, dobijeno 343.32 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.72 minuta.
(+/-)-4-(2-ciklopentilazepan-1-il)-6-metilpirimidin-2-amin 1-9
[0506] Suspenzija 4-hloro-6-metil-pirimidin-2-amina (0.094 g, 0.657 mmol), 2-ciklopentilazepana (0.100 g, 0.598 mmol) i<i>Pr2NEt (0.230 mL, 1.320 mmol) u IPA (0.6 mL) je zapečaćena u mikrotalasnoj epruveti i izložena je zračenju na 160°C, tokom 2 sata. Mešavina je ukoncentrisana in vacuo i prečišćena je uz pomoć reverzno-fazne hromatografije (0.1% TFA/acetonitril). Materijal je preveden u HCl so, da bi se dobilo 46 mg željenog proizvoda:<1>H NMR (400 MHz, MeOD) d 6.31 (2s, 1H), 5.06 - 4.91 (m, 1H), 4.48 - 3.34 (m, 2H), 2.35 - 2.27 (m, 3H), 2.27 - 2.15 (m, 1H), 2.02 (qd, J = 16.7, 8.3 Hz, 1H), 1.92 - 1.15 (m, 14H), 1.14 - 0.96 (m, 1H); ESI-MS m/z izračunato 274.22, dobijeno 275.18 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.84 minuta
(+/-)-4-metil-6-[2-(4-piridil)azepan-1-il]pirimidin-2-amin I-35
[0507] ESI-MS m/z izračunato 283.18, dobijeno 284.22 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.14 minuta.
(+/-)-4-[2-(4-fluorofenil)azepan-1-il]-6-metil-pirimidin-2-amin I-34
[0508] visoka temperatura (360 K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 5.72 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.42 (m, 3H), 4.03 (s, 1H), 3.15 (dd, J = 13.3, 11.6 Hz, 1H), 2.44 - 2.34 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.90 - 1.65 (m, 4H), 1.63 - 1.48 (m, 1H), 1.42 - 1.21 (m, 2H). ESI-MS m/z izračunato 300.18, dobijeno 301.22 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.97 minuta.
(+/-)-4-metil-6-[2-(p-tolil)azepan-1-il]pirimidin-2-amin 1-33
[0509] visoka temperatura (360 K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.12 - 7.04 (m, 4H), 5.70 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.39 (s, 1H), 5.39 - 5.20 (m, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.18 - 3.07 (m, 1H), 2.42 - 2.32 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.88 - 1.66 (m, 4H), 1.63 - 1.50 (m, 1H), 1.31 (m, 2H). ESI-MS m/z izračunato 296.20, dobijeno 297.25 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 3.07 minuta.
(+/-)-4-[2-(4-metoksifenil)azepan-1-il]-6-metil-pirimidin-2-amin I-23
[0510] visoka temperatura (360 K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.12 - 7.04 (m, 4H), 5.70 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.39 (s, 1H), 5.39 - 5.20 (m, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.18 - 3.07 (m, 1H), 2.42 - 2.32 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.88 - 1.66 (m, 4H), 1.63 - 1.50 (m, 1H), 1.31 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 296.20, dobijeno 297.25 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 3.07 minuta.
Primer 10
Sintetska šema 10: (+/-)-4-[2-(2,5-dimetoksi-4-piridil)azepan-1-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (88) I-116
(a) (2,5-dimetoksi-4-piridil)borna kiselina, Pd(Ph3P)2Cl2, NaHCO3, DME, voda, 60°C; (c) Pd/C, mravlja kiselina, EtOAc, MeOH; (d) nBuLi, THF, -78 °C; (e) 2-amino-4-hloro-6-metilpirimidin, NMP, 150°C; (f) SFC hiralno razdvajanje
Formiranje 7-(2,5-dimetoksi-4-piridil)-2,3,4,5-tetrahidroazepin-1-karbaldehida (85)
[0512] U tikvicu okruglog dna, sa 2 grla, pod azotom su dodati 7-hloro-2,3,4,5-tetrahidroazepin-1-karbaldehid, 73, (0.79 g, 4.95 mmol) i (2,5-dimetoksi-4-piridil)borna kiselina (1.00 g, 5.46 mmol) u DME (10 mL), nakon čega su dodati NaHCO3(8 mL 1.2 M rastvora, 9.6 mmol) i bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorid (0.14 g, 0.20 mmol). Mešavina je mešana preko noći na 60°C. Dodati su voda i dihlorometan. Slojevi su razdvojeni posredstvom separatora faza, a organski delovi su ukoncentrisani in vacuo nakon druge ekstrakcije. Nakon prečišćavanja posredstvom hromatografije na silika gelu (40 g GOLD kolona; gradijent 10-100% EtOAc/heptani) dobijen je 1 g (47%) željenog proizvoda:<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.94 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.28 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.80 - 3.69 (m, 2H), 2.43 - 2.29 (m, 2H), 1.87 (dd, J = 8.5, 3.8 Hz, 2H), 1.71 - 1.64 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato. 262.13, dobijeno 263.07 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.75 minuta.
Formiranje 2-(2,5-dimetoksi-4-piridil)azepan-1-karbaldehida (86)
[0513] U rastvor 7-(2,5-dimetoksi-4-piridil)-2,3,4,5-tetrahidroazepin-1-karbaldehida, 85, (1.0 g, 3.8 mmol) u MeOH (20 mL) i EtOAc (20 mL) dodata je mravlja kiselina (1.7 g, 37.0 mmol) i Pd/C (40 mg, 0.4 mmol), pod atmosferom N2. Reakciona mešavina je, nakon toga, napunjena sa H2(balon) i mešana je na sobnoj temperaturi preko noći. Filtrirana je preko celita, rastvarač je uparen, a ostatak je prečišćen na ISCO koloni od silika gela (40g), uz eluiranje sa gradijentom 0% do 50% EtOAc/heptani. Željene frakcije su sakupljene i uparene, da bi se dobio 1.0 gram (51%) željenog proizvoda: ESI-MS m/z izračunato 264.15, dobijeno 265.14 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.72 minuta.
Formiranje 2-(2,5-dimetoksi-4-piridil)azepana (87)
[0514] U rastvor 2-(2,5-dimetoksi-4-piridil)azepan-1-karbaldehida, 86, (1.00 g, 3.78 mmol) u THF (20 mL) je dodat n-butillitijum (5.0 mL 1.6 M rastvora, 8.00 mmol), na -78°C. Mešavina je mešana na -78°C, tokom 2 sata. Reakciona mešavina je pažljivo ugašena dodavanjem MeOH. Mešavini je dodat 2N rastvor HCl, dok se ne postigne vrednost pH = 2. Dobijeni rastvor je, nakon toga, alkalizovan dodavanjem 6N NaOH, dok se ne postigne pH = 10. Vodeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc, a sjedinjeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni su preko MgSO4, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo da bi se dobilo 230 mg željenog proizvoda: ESI-MS m/z izračunato 236.15, dobijeno 237.15 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.58 minuta.
Formiranje 4-[2-(2,5-dimetoksi-4-piridil)azepan-1-il]-6-metil-pirimidin-2-amina (88) I-116
[0515] U mešavinu čvrstih 4-hloro-6-metil-pirimidin-2-amina (0.12 g, 0.81 mmol) i 2-(2,5-dimetoksi-4-piridil)azepana (0.23 g, 0.90 mmol) u bočici, dodat je EtOH (2 mL). Bočica je stavljena na vruću ploču i zagrevana je na 160°C, bez pokrivanja tokom 2 sata. Sirova čvrsta masa je prečišćena posredstvom hromatografije na silika gelu na ISCO koloni od 40 g, uz eluiranje sa gradijentom 20% MeOH/dihlorometan - dihlorometan, da bi se dobilo 6.5 mg željenog proizvoda:<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.85 (s, 1H), 7.56 (br, 2H), 6.48 (s, 0.5H), 6.30 (s, 0.5H), 5.69 (s, 1H), 4.81 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.61 - 3.25 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.99 - 1.07 (m, 8H); ESI-MS m/z izračunato 343.20, dobijeno 344.16 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.65 minuta.
[0516] Sledeći analozi su izrađeni prema Sintetskoj šemi 10:
4-[2-(2-hloro-5-izopropoksi-fenil)azepan-1-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (89) I-104
[0517]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.78 (s, 1H), 7.50 - 7.25 (m, 2H), 6.88 (ddd, J = 20.5, 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.68 - 6.39 (m, 1H), 5.81 - 5.46 (m, 1H), 5.09 - 4.72 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.13 (d, J= 14.6 Hz, 1H), 3.87 - 3.46 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.05 - 1.34 (m, 8H), 1.23 (d, J= 5.4 Hz, 6H); ESI-MS m/z izračunato 374.19, dobijeno 375.07 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.76 minuta.
(R)-4-[2-(2-hloro-5-izopropoksi-fenil)azepan-1-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (90) I-108
[0518] SFC uslovi: kolona: IC, 4.6X100mm IC, 20x250mm; mobilna faza: 40% EtOH(5mM amonijak), 60% CO2.
[0519] Pik A: [a]D(c = 0.5, MeOH) 58.56; 99% ee; (R)-4-[2-(2-hloro-5-izopropoksifenil)azepan-1-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (90):<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.31 (s, 1H), 6.82 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.76 (br, 3H), 5.00 - 4.37 (m, 3H), 4.01 - 3.81 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.86 - 1.29 (m, 8H), 1.21 (m, 6H); ESI-MS m/z izračunato 374.19, dobijeno 375.07 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.75 minuta. I-108
[0520] Pik B: [a]D(c = 0.5, MeOH) -70.52; 98.4% ee; (S)-4-[2-(2-hloro-5-izopropoksifenil) azepan-1-il]-6-metilpirimidin-2-amin (91):<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.32 (brs, 1H), 6.83 (brs, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.83 (br, 3H), 4.96 - 4.43 (m, 2H), 4.02 (br, 2H), 3.17 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.86 - 1.31 (m, 8H), 1.26 - 1.15 (m, 6H); ESI-MS m/z izračunato 374.19, dobijeno 375.12 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.77 minuta. I-109
3-[1-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)azepan-2-il]-4-metoksi-fenol (92) 1-107
[0521]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.99 (br, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 20.5, 8.7 Hz, 1H), 6.69 - 6.57 (m, 1H), 6.53 - 6.43 (m, 1H), 6.31 (d, J= 2.8 Hz, 0.5H), 5.77 (s, 0.5H), 5.70 (s, 1H), 5.09 - 4.57 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.49 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.98 - 1.01 (m, 8H); ESI-MS m/z izračunato 328.19, dobijeno 329.17 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.67 minuta.
(R)-3-[1-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)azepan-2-il]-4-metoksi-fenol (93) I-127
[0522] SFC uslovi: kolona: IC, 4.6X100mm IC, 20x250mm; mobilna faza: 30% MeOH (5mM amonijak), 70% CO2.
[0523] Pik A: [a]D(c = 0.5, MeOH) 100.16; 87.6% ee
[0524] 3-[1-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)azepan-2-il]-4-metoksi-fenol (93):<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.84 (br, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 5.32 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.79 (m, 3H), 3.30 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.82 - 0.64 (m, 8H); ESI-MS m/z izračunato 328.19, dobijeno 329.25 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.65 minuta. I-127
[0525] Pik B: [a]D(c=0.5, MeOH) -98.32; 94% ee
[0526] 3-[1-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)azepan-2-il]-4-metoksi-fenol (94):<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.85 (br, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 5.32 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.83 - 0.84 (m, 8H); ESI-MS m/z izračunato 328.19, dobijeno 329.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.65 minuta. I-128
(+/-)-4-metil-6-(2-(2-metilpiridin-3-il)azepan-1-il)pirimidin-2-amin (95) I-24
[0527]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.30 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.18 - 6.00 (m, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.63 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.00-1.73 (m, 3H), 1.56-1.28 (m, 4H); ESI-MS m/z izračunato 297.2, dobijeno 298.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.49 minuta.
4-(2-(2-fluorofenil)azepan-1-il)-6-metilpirimidin-2-amin (96) 1-36
[0528]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.28 (m, 2H), 7.20 - 7.06 (m, 3H), 6.30 (s, 2H), 6.20 - 5.62 (m, 1H), 3.48 - 3.07 (m, 2H), 2.10 (brs, 3H), 1.98 - 1.18 (m, 8H); ESI-MS m/z izračunato 300.2, dobijeno 301.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.7 minuta.
4-(2-(5-hloro-2-metoksifenil)azepan-1-il)-6-metilpirimidin-2-amin 1-21
[0529]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.46 (brs, 1H), 7.37 - 7.23 (m, 2H), 7.17 - 6.96 (m, 2H), 6.87 (s, 0.5H), 6.43 (s, 0.5H), 5.84 - 5.59 (m, 1H), 4.96 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 4.06 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 15.1 Hz, 3H), 3.55 (dt, J = 42.6, 12.7 Hz, 1H), 2.20 (d, J= 38.7 Hz, 3H), 2.01 - 1.03 (m, 8H); ESI-MS m/z izračunato 346.16, dobijeno 347.23 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.73 minuta.
4-(2-(4-hloro-2-metoksifenil)azepan-1-il)-6-metilpirimidin-2-amin 1-20
[0530]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.44 - 6.85 (m, 6H), 6.39 (s, 0.5H), 5.62 (s, 0.5H), 4.81 (dd, J= 71.0, 12.5 Hz, 1H), 4.18 - 3.80 (m, 4H), 3.68 - 3.23 (m, 4H), 2.18 (d, J = 39.0 Hz, 4H), 2.01 - 1.07 (m, 7H); ESI-MS m/z izračunato 346.16, dobijeno 347.23 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.74 minuta.
4-(2-(4-fluoro-2-metoksifenil)azepan-1-il)-6-metilpirimidin-2-amin I-22
[0531]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 6.98 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 1H), 6.84 (dd, J= 11.2, 2.5 Hz, 1H), 6.61 (td, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.36 - 3.26 (m, 1H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.81 (d, J = 47.9 Hz, 3H), 1.69 - 1.44 (m, 2H), 1.40 - 1.18 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 330.2, dobijeno 331.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.67 minuta.
Primer 11
Sintetska šema 11: (+/)-4-(2-(2-metoksi-4-(metilsulfonil)fenil)azepan-1-il)-6-metilpirimidin-2-amin (100) I-88
[0532]
(a) 1-bromo-2-metoksi-4-metilsulfonil-benzen, bis(pinokalatodibor), PdCl2(Ph3P)2, KOAc, dioksan, voda, 85°C; (b) (c) Pd/C, mravlja kiselina, EtOAc, MeOH; (d) nBuLi, THF, -78 °C; (e) 2-amino-4-hloro-6-metilpirimidin, NMP, 150°C; (f) SFC hiralno razdvajanje.
Formiranje 7-(2-metoksi-4-metilsulfonil-fenil)-2,3,4,5-tetrahidroazepin-1-karbaldehida (97)
[0533] Korak-1: U rastvor 1-bromo-2-metoksi-4-metilsulfonil-benzena (1.00 g, 3.77 mmol) u dioksanu (50 mL) dodat je bis(pinokalatodibor) (1.44 g, 5.66 mmol) i kalijum acetat (1.11 g, 11.32 mmol). Mešavina je očišćena sa azotom tokom 15 minuta i dodat je dihloro-bis(trifenilfosforanil)-paladijum (0.27 g, 0.37 mmol). Reakciona mešavina je zagrevana do 85°C tokom 18 sati. Mešavina je razblažena sa EtOAc i filtrirana je preko celita, uz ispiranje sa EtOAc (60 mL). Organska faza je ukoncentrisana in vacuo. Dobijena tamno-smeđa čvrsta masa je korišćena bez daljeg prečišćavanja.
[0534] Korak-2: Sirovi proizvod iz prethodnog koraka je rastvoren u DME (30 mL). Dodat je 7-hloro-2,3,4,5-tetrahidroazepin-1-karbaldehid, 73, (0.60 g, 3.77 mmol), a zatim i<NaHCO>3(6.3 mL 1.2 M rastvora, 7.54 mmol). Kroz mešavinu je propušten azot i dodat je katalizator Pd(dppf)Cl2. Balon je pokriven i zagrevan je na 80°C tokom 12 sati. Ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na silika gelu (40g ISCO kolona), koristeći gradijent 20% MeOH-dihlorometan/dihlorometan. Željene frakcije su sakupljene i uparene. Frakcije su sjedinjene i korišćene su direktno u narednom koraku.
Formiranje 2-(2-metoksi-4-metilsulfonil-fenil)azepan-1-karbaldehida (98)
[0535] U rastvor 7-(2-metoksi-4-metilsulfonil-fenil)-2,3,4,5-tetrahidroazepin-1-karbaldehida, 97, (1.00 g, 3.23 mmol) u MeOH (10 mL) i EtOAc (10 mL) dodata je sirćetna kiselina (1 mL). Pod atmosferom azota dodat je 10% Pd/C (10 mol%). Reakciona mešavina je 3 puta očišćena sa vodonikom, nakon čega je mešana pod atmosferom vodonika tokom 14 sati. Posredstvom LCMS je utvrđena slaba konverzija u željeni proizvod. Mešavina je filtrirana preko celita, a rastvarač je delimično ukoncentrisan in vacuo. Prethodni postupak je ponovljen, s tom razlikom što je umesto sirćetne kiseline korišćena mravlja kiselina. Nakon mešanja preko noći, polazni materijal je preveden u željeni proizvod. Mešavina je filtrirana preko celita, a filtrat je ukoncentrisan in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na silika gelu (40 g ISCO kolona), uz eluiranje sa gradijentom EtOAc/heptani (0-75%), da bi<se dobilo 760 mg željenog proizvodat: 1>H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.20 (s, s, 1H), 7.63- 7.38 (m, 2H), 7.35 - 7.16 (m, 1H), 5.41 (dd, J= 12.3, 4.7 Hz, 0.6H), 5.00 (dd, J = 11.7, 5.6 Hz, 0.4H), 4.35 (d, J = 13.7 Hz, 0.4H), 3.96 (s, 3H), 3.91 - 3.79 (m, 0.6H), 3.56 (dd, J= 14.9, 11.3 Hz, 0.6H), 3.06 (s, 3H), 3.01 - 2.85 (m, 0.4H), 2.46 (m, 1H), 2.19 - 1.17 (m, 7H).
Formiranje 2-(2-metoksi-4-metilsulfonil-fenil)azepana (99)
[0536] U rastvor 2-(2-metoksi-4-metilsulfonil-fenil)azepan-1-karbaldehida, 98, (0.76 g, 2.44 mmol) u MeOH (20 mL) dodata je HCl (10 mL 12 M rastvora, 120 mmol). Mešavina je zagrevana na 100°C tokom 4 sata. Rastvarač je ukoncentrisan in vacuo da bi se dobilo 600 mg željenog proizvoda, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja:<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.49 (br, 2H), 7.82 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.48 (m, 2H), 4.59 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.19 - 3.08 (m, 2H), 2.34 - 1.51 (m, 8H); ESI-MS m/z izračunato 283.12, dobijeno 284.27 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.56 minuta.
Formiranje (+/-)-4-[2-(2-metoksi-4-metilsulfonil-fenil)azepan-1-il]-6-metil-pirimidin-2-amina (100) 1-88
[0537] U mešavinu čvrstih 4-hloro-6-metil-pirimidin-2-amina (0.10 g, 0.68 mmol) i 2-(2-metoksi-4-metilsulfonil-fenil)azepan-HCl, 99, (0.25 g, 0.78 mmol) u bočici dodat je EtOH (2 mL). Bočica je stavljena na vruću ploču i zagrevana je na 170°C, bez pokrivanja, tokom 2 sata. Sirova čvrsta masa je prečišćena uz pomoć hromatografije na silika gelu (40g ISCO kolona), uz eluiranje sa 20% MeOH-dihlorometan/dihlorometan, da bi se dobilo 182 mg željenog proizvoda:<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.59 - 7.38 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.06 - 5.23 (m, 3H), 4.82 (brs, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.31 (brs, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.87-1.01 (m, 8H); ESI-MS m/z izračunato 390.17, dobijeno 391.09 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.66 minuta.
[0538] Racemska mešavina (182 mg) je podvrgnuta SFC hiralnom razdvajanju.
[0539] SFC uslovi: Kolona: AD-H, 4.6X100mm AD-H, 10X250mm; mobilna faza: 40% EtOH (5mM amonijak), 60% CO2
[0540] I-98 Pik A: [a]D(c = 0.5, MeOH) -72.39; ee=99%
[0541] 4-[2-(2-metoksi-4-metilsulfonil-fenil)azepan-1-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (101):<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.59 - 7.40 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.40 (br, 2H), 4.39 (brs, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.57 - 3.34 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.48 - 2.29 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.93 - 1.04 (m, 8H). ESI-MS m/z izračunato 390.17, dobijeno 391.09 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.67 minuta.
[0542] I-99 Pik B: [a]D(c = 0.5, MeOH) 86.51; ee=99.6%
[0543] 4-[2-(2-metoksi-4-metilsulfonil-fenil)azepan-1-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (102):<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 1H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.28 (brs, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.35 - 3.20 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.40 - 2.26 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.87 - 1.10 (m, 8H); ESI-MS m/z izračunato 390.17, dobijeno 391.05 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.66 minuta.
[0544] Sledeći analozi su izrađeni prema Sintetskoj šemi 11:
(+/-)-4-[2-(3-metoksi-4-piridil)azepan-1-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (103) I-80
[0545]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.57 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.36 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.69 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.78 -3.37 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.03 - 1.14 (m, 8H); ESI-MS m/z izračunato 313.19, dobijeno 314.14 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.56 minuta.
(+/-)-4-(2-(2-metoksipiridin-3-il)azepan-1-il)-6-metilpirimidin-2-amin I-18
[0546]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.00 (dd, J= 4.9, 1.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 7.2, 1.6 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 7.3, 4.9 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.19 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.37 - 3.28 (m, 1H), 2.96 (s, 5H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.88 (s, 1H), 1.75 (s, 2H), 1.70 - 1.44 (m, 3H), 1.41 - 1.20 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 313.2, dobijeno 314.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.61 minuta.
Primer 12
Sintetska šema 12: (+/-)-4-(2-(2-etilfenil)azepan-1-il)-6-metilpirimidin-2-amin (107) 1-45
[0547]
(a) (2-etilfenil)borna kiselina, PdCl2(dppf), NaHCO3, DMF, voda, 85°C; (b) Pd/C, mravlja kiselina, EtOAc, MeOH; (c) nBuLi, THF, -78 °C; (d) 2-amino-4-hloro-6-metilpirimidin, NMP, 150°C; (e) SFC hiralno razdvajanje
Formiranje 7-(2-etilfenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-azepin-1-karbaldehida (104)
[0548] Mešavina 7-hloro-2,3,4,5-tetrahidroazepin-1-karbaldehida, 73, (1.5 g, 9.4 mmol), (2-etilfenil)borne kiseline (1.4 g, 9.4 mmol) i PdCl2(dppf) (0.4 g, 0.5 mmol) u DMF (30 mL) i vodenom zasićenom rastvoru NaHCO3(10 mL) zagrevana je pod mikrotalasnim zračenjem na 80°C tokom 30 minuta. Mešavina je filtrirana preko celita, razblažena je sa EtOAc i isprana je vodom. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran je i ukoncentrisan in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na silika gelu, uz eluiranje sa 0-50% EtOAc/heptan. Čiste frakcije su sjedinjene i ukoncentrisane, da bi se dobilo 1.68 g željenog proizvoda, u vidu bezbojnog ulja:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.94 (s, 1H), 7.29 (ddd, J= 7.7, 6.3, 2.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 3H), 5.39 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 2H), 2.57 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 2.39 - 2.32 (m, 2H), 1.92 (tt, J= 6.2, 5.2 Hz, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 2H), 1.20 (t, J= 7.6 Hz, 3H); ESI-MS m/z izračunato 229.1, dobijeno 230.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.05 minuta.
Formiranje (+/-)-2-(2-etilfenil)azepan-1-karbaldehida (105)
[0549] Mešavina 7-(2-etilfenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-azepin-1-karbaldehida, 104, (1.68 g, 7.33 mmol) i vlažnog Pd/C (0.79 g, 0.37 mmol) u etil acetatu (25 mL) i MeOH (25 mL) je mućkana preko noći, pod pritiskom od 55 psi vodonika. Reakciona mešavina je filtrirana preko celita, a filterska podloga je isprana sa EtOAc. Filtrat je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran je i ukoncentrisan in vacuo da bi se dobilo 1.47 g svetlo žutog ulja:<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.06 (d, J= 55.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.05 (m, 4H), 5.04 (ddd, J = 106.0, 12.0, 4.9 Hz, 1H), 4.13 - 4.00 (m, 0.5H), 3.90 - 3.78 (m, 1H), 3.63 - 3.50 (m, 1H), 3.25 - 3.15 (m, 0.5H), 2.84 - 2.63 (m, 2H), 2.22 - 1.66 (m, 5H), 1.49 - 1.11 (m, 6H); ESI-MS m/z izračunato 231.2, dobijeno 232.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.03 minuta.
Formiranje (+/-)-2-(2-etilfenil)azepana (106)
[0550] Rastvor 2-(2-etilfenil)azepan-1-karbaldehida, 105, (1.47 g, 6.35 mmol) u MeOH (5 mL) i koncentrovanoj HCl (5 mL 12.1 M rastvora, 60.50 mmol) je podvrgnut refluksu preko noći. Dobijena mešavina je ukoncentrisana do suva, rastvorena je u minimalnoj količini MeOH i ukapana je u hladni dietil etar, uz snažno mešanje. Dobijeni beli precipitat je otfiltriran i osušen, da bi se dobilo 1.15 g željenog proizvoda u vidu HCl soli:<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.72 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 7.76 - 7.61 (m, 1H), 7.41 -7.18 (m, 3H), 4.43 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.42 - 3.02 (m, 2H), 2.72 (ddt, J = 19.3, 14.6, 7.3 Hz, 2H), 2.33 - 1.45 (m, 6H), 1.16 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ESI-MS m/z izračunato 203.2, dobijeno 204.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.67 minuta.
Formiranje (+/-)-4-(2-(2-etilfenil)azepan-1-il)-6-metilpirimidin-2-amina (107) 1-45
[0551] Mešavina 2-(2-etilfenil)azepan-HCl, 106, (0.15 g, 0.63 mmol), 4-hloro-6-metilpirimidin-2-amina (0.09 g, 0.63 mmol) i trietilamina (0.17 mL, 1.25 mmol) u NMP (2 mL) je mešana tokom 5 sati u zapečaćenoj epruveti na 150°C. Sirova reakciona mešavina je prečišćena posredstvom reverzno-fazne hromatografije na silika gelu, putem direktnog injiciranja na C18 vodenu ISCO kolonu od 50 g i uz eluiranje sa 5-50% MeCN u vodi sa 0.1% TFA. Čiste frakcije su sjedinjene, neutralisane su zasićenim natrijum bikarbonatom i ekstrahovane su sa EtOAc. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran je, ukoncentrisan in vacuo i liofilizovan, da bi se dobilo 45 mg željenog proizvoda:<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.18 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 5.67 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.27 (s, 1H), 4.33 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.54 - 3.40 (m, 1H), 2.88 - 2.69 (m, 2H), 2.16 (ddd, J= 14.2, 8.2, 5.1 Hz, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.96 - 1.67 (m, 3H), 1.52 (q, J = 12.9, 12.4 Hz, 1H), 1.46 - 1.33 (m, 2H), 1.33 - 1.24 (m, 4H); ESI-MS m/z izračunato 310.2, dobijeno 311.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.84 minuta.
[0552] Sledeći analog je izrađen prema Sintetskoj šemi 12:
3-(1-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)azepan-2-il)-4-fluoro-N-metilbenzamid (108) I-55
[0553]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.14 - 8.06 (m, 1H), 7.71 (ddd, J = 8.5, 5.0, 2.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.4, 2.3 Hz, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.41 (d, J = 35.0 Hz, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.49 - 3.42 (m, 1H), 2.76 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.32 (dt, J= 14.3, 7.1 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.95 - 1.69 (m, 4H), 1.55 (p, J = 11.5 Hz, 1H), 1.45 - 1.22 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 357.2, dobijeno 358.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.67 minuta.
Primer 13
Sintetska šema 13: (+/-)-3-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-4-hloro-fenol (112) I147
[0554]
(a) 2,5-dimetoksifenilborna kiselina, Pd(Ph3P)2Cl2, DME, 50°C; (b) nBuLi, THF, -78°C; (c) NaBH4, MeOH; (d) 2-amino-4-hloro-6-metilpirimidin, EtOH, 160°C; (e) SFC hiralno razdvajanje
Formiranje 3-hloro-6,7-dihidro-1,4-oksazepin-4(5H)-karbaldehida (109)
[0555] Intermedijer, 109, je izrađen prema Sintetskoj šemi 9, uz korišćenje 1,4-oksazepan-3-ona umesto azepan-2-ona.
Formiranje 3-(2-hloro-5-hidroksifenil)-6,7-dihidro-1,4-oksazepin-4(5H)-karbaldehida (110)
[0556] U tikvicu okruglog dna sa 2 grla pod azotom su dodati 3-hloro-6,7-dihidro-5H-1,4-oksazepin-4-karbaldehid, 109, (0.46 g, 2.80 mmol), NaHCO3(6.0 mL 1.2 M rastvora, 7.2 mmol) i (2-hloro-5-hidroksi-fenil)borna kiselina (0.50 g, 2.90 mmol) u dimetoksietanu (10 mL). Nakon toga je dodat bis(trifenil-fosfin)paladijum(II) hlorid (0.10 g, 0.14 mmol), a reakciona mešavina je zagrevana preko noći na 60°C. Mešavina je razblažena u vodi i dihlorometanu. Slojevi su razdvojeni posredstvom separatora faza, a organski delovi su ukoncentrisani in vacuo nakon druge ekstrakcije. Nakon prečišćavanja posredstvom hromatografije na silika gelu (40g GOLD kolona; gradijent 10-100% EtOAc/heptani), dobijeno je 650 mg željenog proizvoda:<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.93 (s, 1H), 7.28 (s, 0H), 7.20 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.25 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 4.11 (t, J= 6.3 Hz, 3H), 2.15 (t, J= 6.2 Hz, 2H); ESI-MS m/z izračunato 253.05, dobijeno 252.29 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.55 minuta.
Formiranje (+/-)-4-hloro-3-(1,4-oksazepan-3-il)fenola (111)
[0557] U hladni (-78°C) rastvor 3-(2-hloro-5-hidroksi-fenil)-6,7-dihidro-5H-1,4-oksazepin-4-karbaldehida, 110, (0.65 g, 1.55 mmol) u THF (10 mL) dodat je n-butillitijum (3 mL 1.6 M rastvora, 4.80 mmol). Mešavina je mešana na ovoj temperaturi tokom 50 minuta. Reakciona mešavina je pažljivo ugašena dodavanjem metanola. Dodato je još MeOH (30 mL), a rastvor je zagrejan do sobne temperature. Dobijeni rastvor je u narednom koraku korišćen direktno; ESI-MS m/z izračunato 225.06, dobijeno 226.08 (M+1)<+>;Retenciono vreme: 0.54 minuta.
[0558] Rastvoru iz prethodnog koraka je dodat NaBH4(0.09 g, 2.38 mmol). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je ugašena dodavanjem MeOH, a zatim 2N rastvora HCl. Kiseli rastvor je, nakon toga, alkalizovan sa 6N NaOH, a vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc tri puta. Sjedinjene organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene su preko MgSO4, filtrirane su i uparene. Dobijen je sirovi proizvod (300 mg, 77%), koji je korišćen direktno; ESI-MS m/z izračunato 227.07, dobijeno 228.09 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.54 minuta.
Formiranje (+/-)-3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-4-hlorofenola (112) I-147
[0559] U mešavinu čvrstih 4-hloro-6-metil-pirimidin-2-amina (0.30 g, 2.04 mmol) i 4-hloro-3-(1,4-oksazepan-3-il)fenola, 111, (1.43 g, 2.22 mmol) u bočici, dodat je EtOH (2 mL). Bočica je stavljena na vruću ploču i zagrevana je na 160°C bez pokrivanja tokom 2 sata. Sirova čvrsta masa je prečišćena posredstvom ISCO kolone od silika gela (40g), uz eluiranje sa gradijentom 20% MeOH-DCM/DCM (0%B do 50%B), da bi se dobilo 192 mg željenog proizvoda:<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.80 (s, 1H), 7.72 (brs, 1H), 7.48 - 7.18 (m, 2H), 6.90 - 6.54 (m, 2.5H), 5.93 (br, 0.5H), 5.59 (s, 0.5H), 5.26 - 5.07 (m, 0.5H), 4.99 (m, 0.5H), 4.43 - 4.04 (m, 1.5H), 3.86 (m, 3H), 3.62 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.84 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 334.12, dobijeno 335.10 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.6 minuta. Racemska mešavina (180 mg) je podvrgnuta hiralnom SFC prečišćavanju, kako bi se dobili pojedinačni enantiomeri. SFC uslovi: kolona: celuloza-2, 20x250mm; mobilna faza: 30% EtOH (5mM amonijak), 70% CO2; protok: 80 mL/min; koncentracije: ~18 mg/mL (MeOH); injekciona zapremina: 250 µL; talasna dužina: 220 nm
(I-169) Pik A: 96.8% ee [a]D(c = 0.5, MeOH) -85.10
[0560] (R)-3-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-4-hloro-fenol (113):<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.73 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.75 - 6.60 (m, 2H), 6.40 (s, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.68 - 4.54 (m, 1H), 4.12 (br, 1H), 3.99 - 3.86 (m, 2H), 3.83 - 3.48 (m, 3H), 2.04 (brs, 3H), 1.76 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 334.12, dobijeno 335.11 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.61 minuta.
(I-170) Pik B: 95.4% ee [a]D(c = 0.5, MeOH) 79.40
[0561] (S)-3-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-4-hloro-fenol (114):<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.75 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.79 - 6.63 (m, 2H), 6.57 (s, 1.5H), 5.34 (brs, 0.5H), 5.01 (brs, 1H), 4.71 - 4.53 (m, 1H), 4.13 (br, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.83 - 3.48 (m, 3H), 2.06 (br, 3H), 1.77 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 334.12, dobijeno 335.10 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.63 minuta.
[0562] Sledeći analozi su izrađeni prema Sintetskoj šemi 13:
(+/-)-4-(3-(2-hloro-5-metoksifenil)-1,4-oksazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amin (115) I-118
[0563]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.95 (brs, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 24.4, 8.7 Hz, 1H), 7.07 - 6.88 (m, 1H), 6.84 - 6.72 (m, 1H), 6.07 - 5.47 (m, 1H), 5.09 (dd, J = 58.8, 11.2 Hz, 1H), 4.38 - 4.05 (m, 2H), 4.01 - 3.48 (m, 7H), 2.29 (s, 3H), 1.84 (br, 2H). ESI-MS m/z izračunato 348.13, dobijeno 349.11 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.67 minuta.
(+/-)-4-(3-(2-hloro-5-metoksifenil)-1,4-oksazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amin (115) 1-118
[0564] Racemska mešavina 115 je podvrgnuta hiralnom SFC prečišćavanju, da bi se dobili pojedinačni enantiomeri.
[0565] SFC uslovi: kolona: AD-H, 20x250mm; mobilna faza: 30% IPA (5mM amonijak), 70% CO2; protok: 75 mL/min; koncentracije: ~75 mg/mL (MeOH); injekciona zapremina: 500 µL; talasna dužina: 214 nm.
[0566] Pik A: bela čvrsta masa, ee 99.4%; [a]D(c = 0.5, MeOH) -67.96
(R)-4-[3-(2-hloro-5-metoksi-fenil)-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (116):<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.94 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 6.88 (m, 1H), 6.86 - 6.75 (m, 1H), 6.58 (s, 0.5H), 5.95 (br, 0.5H), 5.60 (s, 0.5H), 5.17 (s, 0.5H), 4.99 (br, 0.5H), 4.22 (m, 1H), 4.17 - 4.03 (m, 0.5H), 3.88 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.61 (m, 2H), 2.23 (s, s, 3H), 1.84 (br, 2H); ESI-MS m/z izračunato 348.13, dobijeno 349.15 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.64 minuta.I-137
[0567] Pik B: bela čvrsta masa, ee 99.2%; [a]D(c = 0.5, MeOH) 60.08 (S)-4-[3-(2-hloro-5-metoksi-fenil)-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (117)<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.39 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 8.7, 3.0 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.27 (s, 2H), 4.32 (s, 1H), 4.11 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.85 - 3.66 (m, 5H), 3.57 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 3.25 (d, J= 43.7 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.77 (s, 2H); ESI-MS m/z izračunato 348.14, dobijeno 349.15 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.64 minuta.1-138
(+/-)-4-[3-(2,5-dimetoksifenil)-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (118) I-93
[0568]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.61 - 7.24 (br, 2H), 7.10 - 6.77 (m, 2H), 6.77 -6.42 (br, 1H), 5.84 (br, 1H), 5.04 (br, 1H), 4.22 (br, 1H), 4.00 - 3.44 (m, 12H), 2.34 - 1.62 (m, 3H), 1.75 (br, 2H); ESI-MS m/z izračunato 344.18, dobijeno 345.06 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.65 minuta.
[0569] Racemska mešavina je podvrgnuta hiralnom SFC prečišćavanju, da bi se dobili pojedinačni enantiomeri. SFC uslovi: kolona: AD-H, 10X250mm; mobilna faza: 30% EtOH (5mM amonijak), 70% CO2; protok: 15 mL/min; koncentracije: ~40 mg/mL (MeOH); injekciona zapremina: 100 µL; talasna dužina: 214 nm.
[0570] Pik A: bela čvrsta masa, ee 97.6%; [a]D(c = 0.5, MeOH) -96.56
(R)-4-[3-(2,5-dimetoksifenil)-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (119):<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 6.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.24 (s, 3H), 5.81 (s, 2H), 5.46 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.18 (dd, J = 13.1, 5.2 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.85 (s, 1H), 3.77 - 3.66 (m, 7H), 3.60 - 3.48 (m, 2H), 2.11 (s, 2H), 1.89 - 1.70 (m, 3H); ESI-MS m/z izračunato 344.18, dobijeno 345.06 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.65 minuta. I-100
[0571] Pik B: bela čvrsta masa, ee 99.6%; [a]D(c = 0.5, MeOH) 98.16; (S)-4-[3-(2,5-dimetoksifenil)-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (120):<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.64 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.65 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.71 - 3.58 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.50 (td, J = 11.5, 4.0 Hz, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.75 (m, 2H). ESI-MS m/z izračunato 344.18, dobijeno 345.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.65 minuta. I-101
Primer 14
Sintetska šema 14: (+/-)-4-[3-(2-hlorofenil)-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (121) I-19
[0572]
(a) 4-hloro-6-metil-pirimidin-2-amin, EtOH, 160°C; (b) SFC hiralno prečišćavanje
Formiranje (+/-)-4-[3-(2-hlorofenil)-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (121) 1-19
[0573] U mešavinu čvrstih 4-hloro-6-metil-pirimidin-2-amina (0.45 g, 3.07 mmol) i 3-(2-hlorofenil)-1,4-oksazepana (0.65 g, 3.07 mmol) u bočici, dodat je EtOH (9 mL). Bočica je stavljena na vruću ploču i zagrevana je na 160°C bez pokrivanja tokom 2 sata. Sirova čvrsta masa je prečišćena posredstvom silika gel hromatografije na ISCO koloni (40g), uz eluiranje sa 20% MeOH-dihlorometan/dihlorometan. Željene frakcije su sakupljene i ukoncentrisane in vacuo. Racemska mešavina je podvrgnuta hiralnom SFC prečišćavanju, da bi se dobili pojedinačni enantiomeri. SFC uslovi: kolona: celuloza-2, 20x250mm; mobilna faza: 40% EtOH (5mM amonijak), 60% CO2; protok 80 mL/min;koncentracije: ~30 mg/mL (MeOH); talasna dužina: 254 nm; metod: izokratskog tipa.
[0574] Pik A: 97% ee; [a]D(c = 1.0, MeOH) -16.26.
(R)-4-[3-(2-hlorofenil)-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (122):<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.48 (dd, J = 6.2, 3.1 Hz, 1H), 7.32 (m, 3H), 6.58 (br, 2H), 4.61 (br, 0.5H), 4.15 (br, 1H), 3.93 (br, 1H), 3.84 - 3.69 (m, 2H), 3.66 - 3.53 (m, 1H), 3.44 (m, 0.5H), 2.09 (s, 3H), 1.78 (br, 2H); ESI-MS m/z izračunato 318.12, dobijeno 319.13 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.64 minuta. I-30
[0575] Pik B: 89% ee; [a]D(c = 1.0, MeOH) 39.92.
(S)-4-[3-(2-hlorofenil)-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (123)<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.83 - 7.23 (m, 6H), 6.59 (s, 0.5H), 6.00 (brs, 0.5H), 5.59 (s, 0.5H), 5.24 (brs, 0.5H), 4.98 (br, 0.5H), 4.58 (br, 0.5H), 4.04 (m, 4H), 3.61 (td, J= 11.3, 3.9 Hz, 1H), 2.22 (br, 3H), 1.84 (s, 2H). ESI-MS m/z izračunato 318.12, dobijeno 319.13 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.64 minuta. I-31
[0576] Sledeći analozi su izrađeni prema Sintetskoj šemi 14:
(+/-)-4-[3-(2-hloro-5-pirolidin-1-il-fenil)-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (124) 1-199
[0577]<1>H NMR (300 MHz, metanol-d4) d 7.16 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.46 (dd, J= 8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.52 (brs, 1H), 5.20 (br, 1H), 4.28 (dd, J = 13.6, 4.9 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 12.4, 4.8 Hz, 1H), 3.80 - 3.50 (m, 3H), 3.30 - 3.04 (m, 5H), 2.05 (s, 3H), 2.02 - 1.94 (m, 4H), 1.91 - 1.64 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 387.2, dobijeno 388.33 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.71 minuta.
(+/-)-4-(3-(2-hloro-5-morfolinofenil)-1,4-oksazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amin I-226
[0578]<1>H NMR (300 MHz, metanol-d4) d 7.29 (dd, J = 18.3, 8.8 Hz, 2H), 6.91 (ddd, J = 16.6, 8.9, 2.9 Hz, 1H), 6.78 (dd, J= 26.7, 3.0 Hz, 0.5H), 6.48 (s, 1H), 6.10 (dd, J= 9.5, 5.1 Hz, 0.5H), 5.68 (s, 1H), 5.39 - 5.10 (m, 2H), 4.42 - 4.17 (m, 1H), 4.09 - 3.59 (m, 11H), 3.09 (t, J = 4.9 Hz, 6H), 2.28 (dd, J = 40.8, 0.8 Hz, 5H), 2.09 - 1.84 (m, 4H); ESI-MS m/z izračunato 403.18, dobijeno 404.21 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.62 minuta.
Primer 15
Sintetska šema 15: (+/-)-4-[3-[2-hloro-5-(metilamino)fenil]-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (129) 1-175
[0579]
[0580] (a) NaH, DMF, 0°C; (b) bis(pinokalatodibor), Pd(Ph3P)2Cl2, KOAc, dioksan, 85°C; (c) nBuLi, THF, -78°C; (d) 2-amino-4-hloro-6-metil pirimidin, MeOH, 125°C; (e) TFA, CH2Cl2
Formiranje terc-butil (3-bromo-4-hlorofenil)(metil)karbamata (125)
[0581] U rastvor terc-butil N-(3-bromo-4-hloro-fenil)karbamata (2.00 g, 6.20 mmol) u DMF (20 mL) je dodat NaH (0.30 g, 7.50 mmol), na 0°C. Mešavina je mešana na 0°C, tokom 30 minuta. Reakcionoj mešavini je dodat metil jodid (0.47 mL, 7.55 mmol). Reakciona smeša je razblažena u vodi i ekstrahovana je sa EtOAc. Organska faza je osušena (MgSO4), filtrirana je i ukoncentrisana in vacuo da bi se dobilo 1.5 grama željenog proizvoda:<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.55 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.48 (s, 9H); ESI-MS m/z izračunato 319.0, dobijeno 320.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.06 minuta.
Formiranje terc-butil (4-hloro-3-(4-formil-4,5,6,7-tetrahidro-1,4-oksazepin-3-il)fenil)-(metil)karbamata (126)
[0582] Korak-1: U rastvor terc-butil N-(3-bromo-4-hloro-fenil)-N-metil-karbamata, 125, (1.5 g, 4.7 mmol) u dioksanu (75 mL) dodat je bis(pinokalatodibor) (1.5 g, 5.9 mmol) i kalijum acetat (1.4 g, 14.0 mmol). Ova mešavina je čišćena sa azotom tokom 15 minuta i dodat je dihloro-bis(trifenilfosforanil)paladijum (0.3 g, 0.5 mmol). Reakciona mešavina je zagrevana do 85°C tokom 18 sata. Reakciona mešavina je razblažena sa EtOAc i filtrirana je preko celita, uz ispiranje sa EtOAc (60 mL). Organske faze su ukoncentrisane in vacuo. Dobijena tamno smeđa čvrsta masa je korišćena bez daljeg prečišćavanja: ESI-MS m/z izračunato 367.2, dobijeno 367.6 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.0 minuta.
[0583] Korak-2: Sirovom proizvodu iz prethodnog koraka, koji je rastvoren u DME (45 mL) dodat je 3-hloro-6,7-dihidro-5H-1,4-oksazepin-4-karbaldehid, 109, (0.76 g, 4.70 mmol), a zatim vodeni NaHCO3(8 mL 1.2 M rastvora, 9.60 mmol). Kroz mešavinu je propušten azot i reakcionoj smeši je dodat PdCl2(dppf). Balon je pokriven i zagrevan je na 80°C, tokom 12 sati. Mešavina je ukoncentrisana in vacuo i prečišćena je posredstvom silika gel hromatografije na ISCO koloni (40g), uz eluiranje sa 20% MeOH/dihlorometan. Željene frakcije su sakupljene i ukoncentrisane su in vacuo da bi se dobilo 500 mg željenog proizvoda: ESI-MS m/z izračunato 366.1, dobijeno 367.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.92 minuta.
Formiranje (+/-)-terc-butil(4-hloro-3-(1,4-oksazepan-3-il)fenil)(metil)karbamata (127)
[0584] U rastvor terc-butil N-[4-hloro-3-(4-formil-6,7-dihidro-5H-1,4-oksazepin-3-il)fenil]-N-metil-karbamata, 126, (0.40 g, 1.09 mmol) u THF (10 mL) dodat je nBuLi (2.1 mL 1.6 M rastvora, 3.3 mmol), na -78°C. Reakciona mešavina je mešana na -78°C, tokom 50 minuta. Ovoj mešavini je pažljivo dodat MeOH, da bi se ugasila reakcija. Dodat je dodatni MeOH (30 mL), a rastvor je zagrejan do sobne temperature: ESI-MS m/z izračunato 338.1, dobijeno 339.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.63 minuta. Ovom rastvoru je dodat NaBH4(0.07 g, 1.81 mmol). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Mešavina je razblažena u vodi i ekstrahovana je, dva puta, sa EtOAc. Sjedinjene organske faze su osušene (MgSO4), filtrirane su i ukoncentrisane in vacuo, da bi se dobilo 200 mg željenog proizvoda, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja: ESI-MS m/z izračunato 340.1, dobijeno 341.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.64 minuta.
Formiranje (+/-)-terc-butil(3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-4-hlorofenil) (metil)karbamata (128)
[0585] Mešavina 4-hloro-6-metil-pirimidin-2-amina (0.08 g, 0.54 mmol) i terc-butil N-[4-hloro-3-(1,4-oksazepan-3-il)fenil]-N-metil-karbamata, 127, (0.30 g, 0.77 mmol) je mešana u maloj količini metanola. Dobijena suspenzija je zagrevana na 125°C u otvorenom balonu, tokom 16 sati da bi se omogućilo uparavanje rastvarača. Dobijena čvrsta masa je rastvorena u MeOH i prečišćena je posredstvom hromatografije na silika gelu (40g ISCO kolona), koristeći kao eluent 20% MeOH-dihlorometan/dihlorometan. Željene frakcije su sakupljene i uparene, da bi se dobilo 220 mg željenog proizvoda:<1>HNMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.95 (br, 2H), 6.46 (br, 1H), 5.95 (br, 1H), 5.11 (br, 1H), 4.15 (br, 2H), 4.02 - 3.70 (m, 3H), 3.57 (td, J = 11.4, 4.0 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.15 (br, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.28 (s, 9H); ESI-MS m/z izračunato 447.2, dobijeno 448.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.68 minuta.
Formiranje (+/-)-4-[3-[2-hloro-5-(metilamino)fenil]-1,4-oksazepan-4-il]-6-metilpirimidin-2-amina (129)
[0586] U rastvor terc-butil N-[3-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-4-hloro-fenil]-N-metil-karbamata, 128, (0.25 g, 0.53 mmol) u dihlorometanu (10 mL) je dodata trifluorosirćetna kiselina (0.74 g, 6.49 mmol). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 12 sati, a rastvarač je uparen in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen uz pomoć reverzne ISCO kolone, koristeći kao eluent 0.1% TFA-acetonil/0.1% TFA-voda, da bi se dobilo 183 mg željenog proizvoda:<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.82 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 19.2, 8.6 Hz, 1H), 6.73 - 6.34 (m, 2H), 5.93 (dd, J= 10.1, 5.4 Hz, 0H), 5.16 - 5.07 (m, 0H), 5.06 - 4.90 (m, 10H), 4.35 - 4.05 (m, 1H), 4.00 -3.47 (m, 3H), 2.62 (d, J= 1.9 Hz, 3H), 2.23 (d, J= 35.1 Hz, 2H), 1.94 - 1.67 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 347.2, dobijeno 348.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.57 minuta. I-175
[0587] SFC hiralnim razdvajanjem su dobijeni pojedinačni enantiomeri. kolona: celuloza-2, 20x250mm, mobilna faza: 30% MeOH (5mM amonijak), 70% CO2; protok: 80 mL/min. koncentracije: ~40 mg/mL (MeOH) injekciona zapremina: 250 µL, talasna dužina: 220 nm; tip postupka izokratski
[0588] Pik A: ee: 97% [a]D(c=0.5 , MeOH) -296.96 I-312
4-[3-[2-hloro-5-(metilamino)fenil]-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (38.5 mg, 47%)<1>H NMR (300 MHz, metanol-d4) d 5.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.05 - 4.96 (m, 2H), 4.89 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.78 - 3.61 (m, 2H), 2.78 (ddd, J = 27.1, 13.7, 5.1 Hz, 2H), 2.57 - 2.03 (m, 4H), 1.16 (s, 3H), 0.67 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 0.37 (td, J = 9.1, 7.4, 4.1 Hz, 3H). ESI-MS m/z izračunato 347.15128, dobijeno 348.15 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.57 minuta
[0589] Pik B: ee: 95.4% [a]D(c=0.5 , MeOH) 254.02 I-178
4-[3-[2-hloro-5-(metilamino)fenil]-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (36.0 mg, 44%)<1>H NMR (300 MHz, metanol-d4) d 5.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.29 - 5.07 (m, 2H), 4.21 (br, 1H), 3.78 (br, 2H), 2.99 (dd, J = 13.6, 5.0 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 12.2, 4.8 Hz, 1H), 2.54 - 2.20 (m, 3H), 1.39 (s, 3H), 0.78 (s, 3H), 0.68 - 0.41 (m, 2H). ESI-MS m/z izračunato 347.15128, dobijeno 348.15 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.57 minuta
Primer 16
Sintetska šema 16: (+/-)-4-metil-6-(2-(2-metil-4-(metilsulfonil)fenil)azepan-1-il)pirimidin-2-amin (132) I-37
[0590]
[0591] (a) (2-metil-4-metilsulfonil-fenil)borna kiselina, Pd(Ph3P)2Cl2, Et3N, DMF; (b) Pd/C, HOAc, EtOAc, MeOH; (c) nBuLi, THF, -78 °C; (d) 2-amino-4-hloro-6-metilpirimidin, NMP, 150°C
Formiranje 7-(2-metil-4-(metilsulfonil)fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-azepin-1-karbaldehida (129)
[0592] U tikvicu, okruglog dna, se, pod azotom, stavi 7-hloro-2,3,4,5-tetrahidroazepin-1-karbaldehid, 73, (0.60 g, 3.76 mmol), (2-metil-4-metilsulfonil-fenil)borna kiselina (1.00 g, 4.67 mmol), DMF (3.5 mL) i trietilamin (2.5 mL, 17.9 mmol), a zatim bis(trifenilfosfin)paladijum II hlorid (0.11 g, 0.15 mmol). Mešavina se isplahne strujom azota i zagreva se na 50°C, tokom 7 sati. Dodaje se voda i ekstrahuje se, dva puta, sa EtOAc. Sjedinjene organske faze se isperu dva puta, slanim rastvorom, osuše se (MgSO4), filtriraju i ukoncentrišu in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na koloni (40 g gold ISCO kolona; gradijent 0 -30% EtOAc/CH2Cl2), da bi se dobio 161 mg željenog proizvoda:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.83 - 7.58 (m, 3H), 7.57 - 7.33 (m, 1H), 5.82 - 5.50 (m, 1H), 3.83 - 3.60 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.39 -2.31 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.73 - 1.62 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 293.1, dobijeno 294.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.71 minuta.
Formiranje (+/-)-2-(2-metil-4-(metilsulfonil)fenil)azepan-1-karbaldehida (130)
[0593] Mešavina 7-(2-metil-4-metilsulfonil-fenil)-2,3,4,5-tetrahidroazepin-1-karbaldehida, 129, (0.162 g, 0.552 mmol) i paladijuma na ugljeniku (0.056 g, 0.526 mmol) u etil acetatu (3 mL), metanolu (3 mL) i sirćetnoj kiselini (1 mL) mešana je pod atmosferom gasa vodonika. Nakon 21 sata, mešavina je filtrirana preko kratke podloge od fluorosila i isprana je sa EtOAc. Filtrat je ukoncentrisan in vacuo da bi se dobilo 190 mg željenog proizvoda u vidu ulja, koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja: ESI-MS m/z izračunato 295.12, dobijeno 296.17 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.69 minuta pik RT = 0.69 (M+H) 296 je željeni proizvod.
Formiranje (+/-)-2-(2-metil-4-(metilsulfonil)fenil)azepana (131)
[0594] U hladni (-78°C) rastvor 2-(2-metil-4-metilsulfonil-fenil)azepan-1-karbaldehida, 130, (0.170 g, 0.576 mmol) u THF (4 mL) dodat je n-butillitijum (0.450 mL 1.6 M rastvora u heksanima, 0.720 mmol). Nakon 30 minuta, dodato je još 0.4 mL rastvora nBuLi. Nakon dodatnih 10 minuta, reakcija je zaustavljena polaganim dodavanjem reakcione mešavine u vodu. Vodena faza je ekstrahovana, dva puta, sa EtOAc. Sjedinjene organske faze su osušene (MgSO4), filtrirane i ukoncentrisane in vacuo da bi se dobilo 90 mg sirovog naranžastog ulja, koje je u narednom koraku korišćeno bez daljeg prečišćavanja: ESI-MS m/z izračunato 267.13, dobijeno 268.16 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.69 minuta pik RT = 0.69 (M+H) 296 je željeni proizvod.
Formiranje (+/-)-4-metil-6-(2-(2-metil-4-(metilsulfonil)fenil)azepan-1-il)pirimidin-2-amina (132) 1-37
[0595] U rastvor 2-(2-metil-4-metilsulfonil-fenil)azepana, 131, (0.090 g, 0.337 mmol) u NMP (2 mL) je dodat 4-hloro-6-metil-pirimidin-2-amin (0.048 g, 0.337 mmol). Reakciona mešavina je zagrevana do 150°C preko noći u bočici koja se može zapečatiti i ima teflonski septum. Nakon 15 sati, mešavina je ohlađena do sobne temperature, nanesena je direktno na ISCO c18-aq kolonu od 15 g i prečišćena je uz pomoć reverzno-fazne hromatografije na silika gelu, uz korišćenje 0.1% TFA/H2O i 0.1% TFA/CH3CN. Sjedinjene frakcije koje sadrže željeni proizvod su ukoncentrisane in vacuo, a dobijeni ostatak je razblažen sa dihlorometanom i neutralisan vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3. Mešavina je propuštena kroz separator faza, a dobijena organska faza je ukoncentrisana in vacuo da bi se dobilo 46 mg željenog proizvoda u vidu svetlo smeđe čvrste mase: visoka temperatura (360 K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.71 - 7.53 (m, 3H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.24 (s, 1H), 3.57 - 3.44 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.51-2.40 (m, 1H), 2.29 - 2.08 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.88 - 1.59 (m, 2H), 1.59 - 1.13 (m, 3H); ESI-MS m/z izračunato 374.18, dobijeno 375.23 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.61 minut.
[0596] Sledeći analog je izrađen na istovetan način:
(R)-4-(2-(2-ciklopropil-4-fluorofenil)azepan-1-il)-6-metilpirimidin-2-amin I-47 i (S)-4-(2-(2-ciklopropil-4-fluorofenil)azepan-1-il)-6-metilpirimidin-2-amin I-46
[0597] Pik A:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.06 (dd, J = 8.7, 6.1 Hz, 1H), 6.83 (td, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 10.7, 2.8 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 5.46 - 5.19 (m, 3H), 4.39 (s, 1H), 3.42 (dd, J = 14.6, 11.1 Hz, 1H), 2.33 (dt, J = 14.1, 6.4 Hz, 1H), 2.22 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.96 - 1.84 (m, 1H), 1.84 - 1.60 (m, 3H), 1.52 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.44 - 1.18 (m, 2H), 1.13 - 0.91 (m, 2H), 0.78 (dtd, J = 13.8, 10.6, 10.0, 4.6 Hz, 2H); ESI-MS m/z dobijeno 341.24 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.70 minuta; [a]D= -12.57 (c = 21 mg/3 mL).
[0598] Pik B:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.13 - 6.98 (m, 1H), 6.83 (td, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 6.75 - 6.64 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.49 - 5.25 (m, 3H), 4.40 (s, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.42 (dd, J = 14.7, 11.0 Hz, 1H), 2.41 - 2.25 (m, 1H), 2.28 - 2.11 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 3H), 1.92 (s, 1H), 1.88 - 1.62 (m, 3H), 1.61 - 1.44 (m, 1H), 1.44 - 1.18 (m, 2H), 1.14 -0.94 (m, 2H), 0.87 - 0.64 (m, 2H); ESI-MS m/z dobijeno 341.24 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.70 minuta; [a]D= 31.94 (c = 23 mg/3 mL).
Primer 17
Sintetska šema 17: (+/-)-4-(3-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)-1,4-oksazepan-4-il)-6-metil-pirimidin-2- amin (135) I-60
[0599]
(a) Pd/C, HOAc, EtOAc, MeOH; (b) HCl, MeOH, refluks; (c) 2-amino-4-hloro-6-metilpirimidin, NMP, 150°C
Formiranje 3-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)-6,7-dihidro-1,4-oksazepin-4(5H)-karbaldehida (133)
[0600] Intermedijer 132 je izrađen prema Sintetskoj šemi 13, koristeći 2-fluoro-4-(metilsulfonil)-benzaldehid umesto 2-hloro-5-hidroksibenzaldehida.
Formiranje (+/-)-3-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)-1,4-oksazepan-4-karbaldehida (133)
[0601] Mešavina 3-(2-fluoro-4-metilsulfonil-fenil)-6,7-dihidro-5H-1,4-oksazepin-4-karbaldehida, 132, (0.73 g, 2.30 mmol) i paladijuma na ugljeniku (0.23 g, 2.18 mmol) u EtOAc (6 mL), MeOH (6 mL) i sirćetnoj kiselini (3 mL) mešana je pod atmosferom gasa vodonika. Nakon 8 dana, reakcija je zaustavljena. Mešavina je filtrirana preko kratke podloge od florosila i isprana je sa EtOAc. Organska faza je neutralisana ispiranjem<vodenim zasićenim rastvorom NaHCO>3, osušena je (MgSO4) i filtrirana, a filtrat jeukoncentrisan in vacuo, da bi se dobilo 280 mg bezbojnog ulja. Dobijeni ostatak je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Formiranje (+/-)-3-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)-1,4-oksazepana (134)
[0602] Rastvor 3-(2-fluoro-4-metilsulfonil-fenil)-1,4-oksazepan-4-karbaldehida, 133, (0.28 g, 0.93 mmol) u metanolu (6 mL) i koncentrovanoj HCl (5.5 mL 12.1 M rastvora, 66.55 mmol) je zagrevan do refluksa tokom 2.5 sati. Mešavina je ohlađena do sobne temperature i razblažena je u vodi. Mešavina je neutralisana dodavanjem vodenog zasićenog rastvora NaHCO3, nakon čega je ekstrahovana tri puta sa EtOAc. Organska faza je osušena (MgSO4), filtrirana i ukoncentrisana in vacuo da bi se dobio željeni proizvod. ESI-MS m/z izračunato 274, dobijeno 274 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.48 minuta.
Formiranje (+/-)-4-(3-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)-1,4-oksazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amina (135) 1-60
[0603] U rastvor 3-(2-fluoro-4-metilsulfonil-fenil)-1,4-oksazepana (0.25 g, 0.81 mmol) u NMP (10 mL) dodati su trietilamin (1.00 mL, 8.89 mmol) i 4-hloro-6-metil-pirimidin-2-amin (0.13 g, 0.87 mmol). Reakciona mešavina je zagrevana do 150°C. Nakon 17 sati, mešavina je ohlađena do sobne temperature, nanesena je direktno na ISCO c18-aq kolonu od 100 g i prečišćena je posredstvom reverzno-fazne hromatografije, koristeći<0.1% TFA/H>2O i 0.1% TFA/CH3CN. Čiste frakcije koje sadrže željeni proizvod ukoncentrisane su in vacuo i razblažene su sa dihlorometanom. Mešavina je propuštena kroz separator faza, a organska faza je ukoncentrisana in vacuo da bi se dobilo 69 mg željenog proizvoda u vidu svetlo smeđe čvrste mase: visoka temperatura (360 K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.71 - 7.56 (m, 2H), 7.52 - 7.40 (m, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.66 - 5.59 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.32 - 4.16 (m, 1H), 4.09 (dd, J = 13.4, 5.2 Hz, 1H), 3.88 -3.78 (m, 1H), 3.74 (dd, J= 13.3, 10.0 Hz, 1H), 3.63 - 3.38 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.84 - 1.60 (m, 2H).
[0604] Sledeći analog je izrađen prema Sintetskoj šemi 17:
4-[3-(2,4-difluorofenil)-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (136) I-58
[0605] visoka temperatura (360 K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.36 - 7.27 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 6.97 (td, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.58 - 5.50 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.37 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 12.9, 5.7 Hz, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 13.3, 10.0 Hz, 1H), 3.62 - 3.51 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.89 - 1.68 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 320.14, dobijeno 321.11 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.6 minuta. Racemska mešavina je podvrgnuta SFC hiralnom razdvajanju.
[0606] Pik A; (R)-4-[3-(2,4-difluorofenil)-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (137); 99.5% ee; visoka temperatura (360 K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.36 -7.27 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 6.97 (td, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.58 - 5.50 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.37 (d, J= 15.7 Hz, 1H), 4.10 (dd, J= 12.9, 5.7 Hz, 1H), 3.92 -3.85 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 13.3, 10.0 Hz, 1H), 3.62 - 3.51 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.89 -1.68 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 320.14, dobijeno 321.13 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.6 minuta. I-61
[0607] Pik B; (S)-4-[3-(2,4-difluorofenil)-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (138); 99.5% ee; visoka temperatura (360 K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.36 -7.27 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 6.97 (td, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.58 - 5.50 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.37 (d, J= 15.7 Hz, 1H), 4.10 (dd, J= 12.9, 5.7 Hz, 1H), 3.92 -3.85 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 13.3, 10.0 Hz, 1H), 3.62 - 3.51 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.89 -1.68 (m, 2H). ESI-MS m/z izračunato 320.14, dobijeno 321.16 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.6 minuta. I-62
Primer 18
Sintetska šema 18: (+/-)-4-(3-(2-hloro-5-(metilsulfinil)fenil)-1,4-oksazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2- amin (143) I-110
[0608]
(a) mCPBA, CH2Cl2, 0°C; (b) NaBH4, EtOH; (c) Dess-Martin perjodinan, CH2Cl2; (d) molekulska sita od 4A, 3-((tributilstanil)metoksi)propan-1-amin, CH2Cl2; (e) 2,6-lutidin, Cu(OTf)2, heksafluoroizopropanol, CH2Cl2; (f) 2-amino-4-hloro-6-metilpirimidin, NMP, 150°C; (g) SFC hiralno razdvajanje
Formiranje metil 2-hloro-5-(metilsulfinil)benzoata (139)
[0609] U hladni (0°C) rastvor metil 2-hloro-5-metilsulfanil-benzoata (2.0 g, 9.2 mmol) u dihlorometanu (40 mL) dodata je 3-hloroperoksibenzojeva kiselina (2.1 g, 77 %tež/tež, 9.4 mmol). Reakciona mešavina je polagano zagrevana do sobne temperature tokom 3 sata. Nakon 3.5 sati, reakciona mešavina je razblažena u vodenom zasićenom rastvoru<NaHCO>3i ekstrahovana je, dva puta, sa dihlorometanom. Sjedinjene organske faze su isprane dva puta sa vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3, nakon čega su propuštene kroz separator faza. Dobijeni filtrat je ukoncentrisan in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na silika gelu, koristeći isco kolonu od 80 g, i koristeći gradijent 0-30% EtOAc/CH2Cl2, da bi se dobilo 1.8 g bele čvrste mase:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.11 (dd, J = 2.2, 0.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J= 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J= 8.4, 0.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.80 (s, 3H); ESI-MS m/z izračunato 232.00, dobijeno 233.08 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.63 minuta.
Formiranje (2-hloro-5-(metilsulfinil)fenil)metanola (140)
[0610] U rastvor metil 2-hloro-5-metilsulfinil-benzoata, 139, (0.88 g, 3.79 mmol) u EtOH (15 mL) dodat je NaBH4(0.57 g, 15.09 mmol) u porcijama. Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, nakon čega je zagrevana do 50°C. Nakon 3 sata, reakciona mešavina je ugašena polaganim dodavanjem u vodeni zasićeni rastvor NaHCO3i ekstrahovana je, dva puta, sa EtOAc. Sjedinjene organske faze su isprane vodenim zasićenim rastvorom NH4Cl, osušene su (MgSO4), filtrirane i ukoncentrisane in vacuo, da bi se dobilo 486 mg željenog proizvoda:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.92 - 7.81 (m, 1H), 7.69 - 7.53 (m, 2H), 5.58 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.62 (dt, J = 5.6, 0.8 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H); ESIMS m/z izračunato 204.00, dobijeno 205.07 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.55 minuta.
Formiranje 2-hloro-5-(metilsulfinil)benzaldehida (141)
[0611] (2-hloro-5-metilsulfinil-fenil)metanol, 140, (0.48 g, 2.35 mmol) je rastvoren u metilen hloridu (9.6 mL). Dodat je Dess-Martin perjodinan (1.20 g, 2.83 mmol), a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Rastvor je razblažen u vodenom zasićenom rastvoru NaHCO3i ekstrahovan je, dva puta, sa CH2Cl2. Sjedinjene organske faze su filtrirane preko separatora faza i ukoncentrisane su in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na silika gelu, na isco koloni od 40 g, uz korišćenje gradijenta 0-20% EtOAc/CH2Cl2, da bi se dobilo 429 mg željenog proizvoda:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.37 (s, 1H), 8.17 - 8.15 (m, 1H), 7.99 (dd, J= 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.87 - 7.83 (m, 1H), 2.81 (s, 3H); ESI-MS m/z izračunato 202.0, dobijeno 203.0 (M+1)<+>, Retenciono vreme: 0.59 minuta.
Formiranje 3-(2-hloro-5-(metilsulfinil)fenil)-1,4-oksazepana (142)
[0612] U rastvor 3-(tributilstanilmetoksi)propan-1-amina, 141, (0.78 g, 2.05 mmol) u dihlorometanu (5 mL) dodat je 2-hloro-5-metilsulfinil-benzaldehid (0.42 g, 1.99 mmol), a zatim i molekulska sita od 4 angstrema. Mešavina je mešana preko noći i filtrirana je, da bi se odstranila sita, uz ispiranje sa dihlorometanom (20 mL).
[0613] U zasebni balon koji sadrži heksafluoroizopropanol (5.5 mL) dodat je 2,6-lutidin (0.24 mL, 2.05 mmol), a zatim Cu(OTf)2(0.72 g, 2.00 mmol). Mešavina je mešana tokom 1 sata. Zatim je u jednoj porciji dodat, prethodno izrađeni, rastvor imina. Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 3 dana, mešavina je razblažena sa 60 mL mešavine vodenog zasićenog rastvora NaHCO3i 10% amonijum hidroksida u odnosu 2:1. Nakon mešanja tokom 30 minuta, organski sloj je odstranjen i ispran je dva puta, vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3, a zatim slanim rastvorom. Organski sloj je propušten kroz levak za separaciju faza i ukoncentrisan je in vacuo. Sirovi ostatak, koji sadrži heksafluoroizopropanol, je direktno nanesen na c18-aq kolonu od 100 grama, a prečišćavanje je izvršeno posredstvom reverzno-fazne hromatografije, uz eluiranje sa 0.1% TFA/H2O i 0.1% TFA/CH3CN. Frakcije koje sadrže proizvod su ukoncentrisane in vacuo, razblažene su sa dihlorometanom i neutralisane su vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3. Mešavina je propuštena kroz separator faza, a organski deo je filtran i ukoncentrisan in vacuo da bi se dobilo 110 mg željenog proizvoda: ESI-MS m/z izračunato 270.06, dobijeno 271.11 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.46 minuta.
Formiranje (+/-)-3-(2-hloro-5-(metilsulfinil)fenil)-1,4-oksazepana (143)
[0614] U rastvor 3-(2-hloro-5-metilsulfinil-fenil)-1,4-oksazepana, 142, (0.11 g, 0.40 mmol) u NMP (5 mL) je dodat 4-hloro-6-metil-pirimidin-2-amin (0.08 g, 0.52 mmol). Reakciona mešavina je zagrevana do 150°C tokom 17 sati. Mešavina je ohlađena do sobne temperature, direktno je nanesena na ISCO c18-aq kolonu od 50 g, i prečišćena je posredstvom reverzno-fazne hromatografije, uz eluiranje sa gradijentom 0.1%<TFA/H>2O i 0.1% TFA/CH3CN. Frakcije koje sadrže željeni proizvod, ukoncentrisane su in vacuo, razblažene su sa dihlorometanom i neutralisane su vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3, a mešavina je propuštena kroz separator faza. Organska faza je ukoncentrisana in vacuo, da bi se dobilo 50 mg željenog proizvoda u vidu mešavine 4 stereoizomera: visoka temperatura (360 K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.69 - 7.48 (m, 3H), 5.66 (s, 1H), 5.58 - 5.50 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.60 - 4.46 (m, 1H), 4.18 - 4.04 (m, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 1H), 3.85 - 3.66 (m, 2H), 3.65 - 3.49 (m, 1H), 2.68 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.02 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.86 - 1.67 (m, 2H). ESI-MS m/z izračunato 380.11, dobijeno 381.22 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.53 minuta.
[0615] Mešavina (34 mg) je podvrgnuta SFC hiralnoj separaciji, da bi se dobila 4 stereoizomera:
Pik A: (144) visoka temperatura (360 K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.72 - 7.50 (m, 3H), 5.66 (s, 1H), 5.62 - 5.50 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.64 - 4.45 (m, 1H), 4.12 (dd, J= 13.3, 5.2 Hz, 1H), 3.98 - 3.86 (m, 1H), 3.84 - 3.49 (m, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.03 (d, J= 1.6 Hz, 3H), 1.89 - 1.67 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 380.11, dobijeno 381.22 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.53 minuta. I-120
Pik B: (145) visoka temperatura (360 K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.68 - 7.47 (m, 3H), 5.65 (s, 1H), 5.62 - 5.50 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.61 - 4.46 (m, 1H), 4.13 (dd, J = 13.4, 4.9 Hz, 1H), 3.99 - 3.66 (m, 3H), 3.64 - 3.47 (m, 1H), 2.70 - 2.67 (m, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.85 - 1.69 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 380.11, dobijeno 381.22 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.53 minuta. I-121
Pik C: (146) visoka temperatura (360 K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.68 - 7.47 (m, 3H), 5.65 (s, 1H), 5.62 - 5.50 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.61 - 4.46 (m, 1H), 4.13 (dd, J = 13.4, 4.9 Hz, 1H), 3.99 - 3.66 (m, 3H), 3.64 - 3.47 (m, 1H), 2.70 - 2.67 (m, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.85 - 1.69 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 380.11, dobijeno 381.22 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.53 minuta. I-122
Pik D: (147) visoka temperatura (360 K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.68 - 7.48 (m, 3H), 5.65 (s, 1H), 5.61 - 5.49 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.59 - 4.42 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 13.5, 5.0 Hz, 1H), 4.00 - 3.65 (m, 3H), 3.65 - 3.45 (m, 1H), 2.72 - 2.66 (m, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.86 - 1.68 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 380.11, dobijeno 381.22 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.53 minuta. I-123
Primer 19
Sintetska šema 19: (+/-)-1-(3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-4-hlorofenil)-2,2,2- trifluoroetan-1-ol (154) 1-134
[0616]
[0617] (a) molekulska sita od 4A, 3-((tributilstanil)metoksi)propan-1-amin, CH2Cl2; zatim 2,6-lutidin, Cu(OTf)2, heksafluoroizopropanol, CH2Cl2; (b) Boc2O, Et3N, CH2Cl2; THF; (c) NaBH4, EtOH, 50°C do 80°C; (d) Des-Martin perjodinan, CH2Cl2; (e) TBAF, (CH3)3SiCF3, THF, 0°C do sobne temperature; (f) trifluorosirćetna kiselina, CH2Cl2; (g) 2-amino-4-hloro-6-metilpirimidin, NMP, 150°C; (h) SFC hiralno razdvajanje
Formiranje metil 4-hloro-3-(1,4-oksazepan-3-il)benzoata (148)
[0618] U rastvor 3-(tributilstanilmetoksi)propan-1-amina (2.09 g, 5.53 mmol) u dihlorometanu (14 mL) dodat je metil 4-hloro-3-formil-benzoat (1.12 g, 5.36 mmol), nakon čega su dodata molekulska sita od 4 angstrema. Mešavina je mešana preko noći, filtrirana je da bi se odstranila sita i isprana je sa dihlorometanom (50 mL).
[0619] U zasebnu tikvicu koja sadrži heksafluoroizopropanol (14 mL) dodat je 2,6-lutidin (0.64 mL, 5.52 mmol), a zatim Cu(OTf)2(1.95 g, 5.40 mmol). Mešavina je mešana tokom 1 sata, nakon čega je, u jednoj porciji, dodat, prethodno pripremljeni, rastvor imina. Reakciona mešavina je promenila boju od plave do zelene, a smeša je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi. Mešavina je razblažena sa 120 mL mešavine vodenog zasićenog rastvora NaHCO3i 10% amonijum hidroksida u odnosu 2:1. Nakon mešanja tokom 40 minuta, mešavina je razblažena sa dihlorometanom (50 mL), a organski sloj je odvojen i ispran je, dva puta, sa vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3. Organski sloj je propušten kroz levak za separaciju faza i ukoncentrisan je in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen uz pomoć reverzno-fazne ISCO hromatografije, uz korišćenje c18-aq kolone od 100 grama, uz eluiranje sa 0.1% TFA/H2O i 0.1% TFA/CH3CN. Frakcije koje sadrže željeni proizvod ukoncentrisane su in vacuo, razblažene su sa dihlorometanom i neutralisane su vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3, a mešavina je propuštena kroz separator faza. Organska faza je ukoncentrisana in vacuo, da bi se dobilo 754 mg željenog proizvoda, u vidu žutog ulja:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 8.9, 3.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 4H), 3.84 - 3.78 (m, 2H), 3.72 (ddd, J = 12.0, 6.7, 6.0 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 12.3, 8.9 Hz, 1H), 3.10 (dt, J = 13.5, 5.1 Hz, 1H), 2.88 (ddd, J = 13.0, 7.2, 5.3 Hz, 2H), 1.89 (dtd, J = 7.9, 6.1, 5.0 Hz, 2H); ESI-MS m/z izračunato 269.08, dobijeno 270.19 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.53 minuta.
Formiranje terc-butil 3-(2-hloro-5-(metoksikarbonil)fenil)-1,4-oksazepan-4-karboksilata (149)
[0620] Mešavini metil 4-hloro-3-(1,4-oksazepan-3-il)benzoata, 148, (0.51 g, 1.80 mmol) i trietilamina (0.28 mL, 2.00 mmol) u THF (8 mL) dodat je terc-butoksikarbonil terc-butil karbonat (0.41 g, 1.90 mmol), a mešavina je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je razblažena u vodenom zasićenom rastvoru NH4Cl i ekstrahovana je sa dihlorometanom. Organska faza je propuštena kroz levak za odvajanja faza i ukoncentrisana je in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na silika gelu, koristeći ISCO kolonu od 40 g (gradijent 0-20% EtOAc/CH2Cl2), da bi se dobilo 545 mg željenog proizvoda, u vidu bezbojnog ulja:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.92 - 7.78 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.48 - 5.23 (m, 1H), 4.37 - 4.24 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.76 - 3.43 (m, 3H), 1.87 - 1.56 (m, 2H), 1.42 - 1.04 (m, 9H); ESI-MS m/z izračunato 369.13, dobijeno 370.33 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.92 minuta.
Formiranje terc-butil 3-(2-hloro-5-(hidroksimetil)fenil)-1,4-oksazepan-4-karboksilata (150)
[0621] U rastvor terc-butil 3-(2-hloro-5-metoksikarbonil-fenil)-1,4-oksazepan-4-karboksilata, 149, (0.52 g, 1.47 mmol) u EtOH (9 mL) dodavan je, deo po deo, NaBH4(0.22 g, 5.84 mmol). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta, nakon čega je zagrevana do 50°C, tokom 23 sata. Temperatura je podignuta do 80°C, a mešavina je mešana na ovoj temperaturi tokom 12 sati. Reakcija je ugašena polaganim dodavanjem u vodeni zasićeni rastvor NaHCO3. Vodena faza je ekstrahovana, dva puta, sa EtOAc. Sjedinjene organske faze su isprane vodenim zasićenim rastvorom NH4Cl, osušene su (MgSO4), filtrirane i ukoncentrisane in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na silika gelu, korišćenjem isco kolone od 40 g, uz korišćenje 0 - 60% (EtOAc/CH2Cl2), da bi se dobilo 270 mg željenog proizvoda u vidu bele čvrste mase:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 2H), 5.28 (dt, J = 11.5, 5.2 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.37 -3.97 (m, 1H), 3.92 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 3.52 (dq, J = 23.3, 12.7, 11.9 Hz, 3H), 1.72 (d, J= 28.4 Hz, 2H), 1.52 - 1.03 (m, 9H).
Formiranje terc-butil 3-(2-hloro-5-formilfenil)-1,4-oksazepan-4-karboksilata (151)
[0622] Terc-butil 3-[2-hloro-5-(hidroksimetil)fenil]-1,4-oksazepan-4-karboksilat, 150, (0.27 g, 0.78 mmol) je rastvoren u metilen hloridu (6 mL). Dodat je Dess-Martin perjodinan (0.40 g, 0.93 mmol), a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi, tokom 18 sati. Mešavina je razblažena u vodenom zasićenom rastvoru NaHCO3i ekstrahovana je, dva puta, sa EtOAc. Sjedinjene organske faze su osušene (MgSO4), filtrirane i ukoncentrisane in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen uz pomoć hromatografije na silika gelu, korišćenjem isco kolone od 40 g, uz korišćenje gradijenta 0-30% EtOAc/CH2Cl2da bi se dobilo 187 mg željenog proizvoda, u vidu bele čvrste mase:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.02 (s, 1H), 7.89 - 7.75 (m, 2H), 7.69 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 5.50 - 5.26 (m, 1H), 4.43 - 4.11 (m, 1H), 4.07 - 3.85 (m, 2H), 3.79 - 3.40 (m, 3H), 1.89 -1.49 (m, 2H), 1.47 - 1.04 (m, 9H); ESI-MS m/z izračunato 339.12, dobijeno 338.54 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.87 minuta.
Formiranje terc-butil 3-(2-hloro-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil)fenil)-1,4-oksazepan-4-karboksilata (152)
[0623] U hladni (0°C) izmešani rastvor terc-butil 3-(2-hloro-5-formil-fenil)-1,4-oksazepan-4-karboksilata, 151, (0.17 g, 0.48 mmol) i trimetil(trifluorometil)silana (0.09 mL, 0.58 mmol) u THF (2 mL) dodat je tetrabutilamonijum fluorid (0.05 mL 1M rastvora u THF, 0.05 mmol). Reakciona mešavina je mešana na 0°C, tokom 40 minuta, a zatim na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Mešavina je, nakon toga, razblažena sa 1N vodenom HCl (2 ml), a mešanje je nastavljeno tokom naredna 3 dana. Mešavina je razblažena sa dihlorometanom i isprana je vodenim zasićenim NaHCO3. Vodena faza je, ponovo, ekstrahovana sa dihlorometanom. Sjedinjene organske faze su filtrirane preko separatora faza i ukoncentrisane su in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen posredstvom silika gel hromatografije na koloni, koristeći ISCO kolonu od 12 grama, uz eluiranje sa gradijentom 0 do 20% EtOAc/CH2Cl2, da bi se dobilo 80 mg željenog proizvoda u vidu bele čvrste mase:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.56 - 7.30 (m, 3H), 6.90 (s, 1H), 5.43 - 5.13 (m, 2H), 4.42 - 4.07 (m, 1H), 3.98 - 3.80 (m, 2H), 3.65 - 3.34 (m, 3H), 1.85 -1.48 (m, 2H), 1.43 - 1.03 (m, 9H).
Formiranje 1-(4-hloro-3-(1,4-oksazepan-3-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetan-1-ola (153)
[0624] U rastvor terc-butil 3-[2-hloro-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-etil)fenil]-1,4-oksazepan-4-karboksilata, 152, (0.08 g, 0.18 mmol) u dihlorometanu (2 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (2 mL). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom jednog sata i ukoncentrisana je in vacuo. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu i neutralisan je ispiranjem vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3. Vodena faza je ponovo ekstrahovana sa dihlorometanom. Sjedinjene organske faze su propuštene kroz separator faza i ukoncentrisane su in vacuo, da bi se dobilo približno 40 mg željenog proivzvoda, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja: ESI-MS m/z izračunato 309.07, dobijeno 310.17 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.55 minuta.
Formiranje (+/-)-1-(3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-4-hlorofenil)-2,2,2-trifluoroetan-1-ola (154)
[0625] U rastvor 1-[4-hloro-3-(1,4-oksazepan-3-il)fenil]-2,2,2-trifluoro-etanola (0.040 g, 0.129 mmol) u NMP (1.5 mL) dodat je 4-hloro-6-metil-pirimidin-2-amin (0.024 g, 0.168 mmol). Reakciona mešavina je zagrevana do 150°C tokom 17 sati. Nakon hlađenja mešavine do sobne temperature, smeša je direktno nanesena na ISCO c18-aq kolonu od 15 g i prečišćena je posredstvom reverzno-fazne hromatografije, koristeći 0.1%<TFA/H>2O i 0.1% TFA/CH3CN. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su ukoncentrisane in vacuo, razblažene su sa dihlorometanom, neutralisane su vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3, a mešavina je propuštena kroz separator faza. Organska faza je ukoncentrisana in vacuo da bi se dobio 41 mg željenog proizvoda: zagrevanje (360K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.50 - 7.29 (m, 3H), 6.65 - 6.48 (m, 1H), 5.63 (d, J= 19.0 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.09 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.19 - 4.05 (m, 1H), 3.97 - 3.81 (m, 0H), 3.78 - 3.47 (m, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.78 (d, J = 5.6 Hz, 2H); ESI-MS m/z izračunato 416.12, dobijeno 417.28 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.61 minuta.
[0626] Racemski proizvod je podvrgnut SFC hiralnoj separaciji. SFC uslovi: (30% MeOH(5 mM amonijak) na celuloza-2), da bi se dobila dva zasebna racemska proizvoda:
Pik A, (S)-1-(3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-4-hlorofenil)-2,2,2-trifluoroetan-1-ol (155); 98.5% čistoće prema HPLC-u: zagrevanje (360 K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.54 - 7.30 (m, 3H), 6.56 (s, 1H), 5.63 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 5.55 - 5.37 (m, 3H), 5.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 13.4, 4.9 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.76 - 3.41 (m, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.89 - 1.71 (m, 2H). ESI-MS m/z izračunato 416.12268, dobijeno 417.33 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.6 minuta. I-145
Pik B; (R)-1-(3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-4-hlorofenil)-2,2,2-trifluoroethan-1-ol (156); 99.5% čistoće prema HPLC-u: zagrevanje (360 K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.57 - 7.33 (m, 3H), 5.60 (s, 1H), 5.56 - 5.36 (m, 3H), 5.09 (q, J= 7.4 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 13.4, 4.9 Hz, 1H), 3.99 - 3.79 (m, 1H), 3.79 - 3.48 (m, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.81 (d, J = 19.9 Hz, 2H). I-146
[0627] Sledeći analog je izrađen prema Sintetskoj šemi 19:
terc-butil 3-(5-bromo-2-hloro-fenil)-1,4-oksazepan-4-karboksilat (157)
[0628]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.50 (dd, J= 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 2H), 5.38 - 5.14 (m, 1H), 4.38 - 4.03 (m, 1H), 3.89 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 3.75 - 3.52 (m, 2H), 3.49 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 1.71 (d, J= 32.1 Hz, 2H), 1.45 - 1.05 (m, 9H); ESI-MS m/z izračunato 389.04, dobijeno 390.27 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.0 minut.
Primer 20
Sintetska šema 20: (+/-)-4-(3-(2-hloro-5-(1H-pirazol-5-il)fenil)-1,4-oksazepan-4-il)-6-metil-pirimidin-2- amin (159) I-157
[0629]
[0630] (a) (2-terc-butoksikarbonilpirazol-3-il)borna kiselina, Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2, 1,4-dioksan, voda, Na2CO3, 105°C, mikrotalasi; (b) dihlorometan, trifluorosirćetna kiselina; (g) 2-amino-4-hloro-6-metilpirimidin, NMP, 150°C
Formiranje 3-(2-hloro-5-(1H-pirazol-5-il)fenil)-1,4-oksazepana (158)
[0631] U suspenziju terc-butil 3-(5-bromo-2-hloro-fenil)-1,4-oksazepan-4-karboksilata, 157, (0.48 g, 0.89 mmol) i (2-terc-butoksikarbonilpirazol-3-il)borne kiseline (0.53 g, 2.48 mmol) u 1,4-dioksanu (7.3 mL) i vodi (0.73 mL) dodat je Pd(dppf)Cl2.DCM (0.20 g, 0.25 mmol) i Na2CO3(0.39 g, 3.72 mmol). Kroz mešavinu je propušten azot tokom 10 minuta, nakon čega je zagrevana u mikrotalasnoj sušnici na 105°C tokom 30 minuta. Mešavina je razblažena u vodi i ekstrahovana je, dva puta, sa EtOAc. Sjedinjene organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene su (MgSO4), filtrirane i ukoncentrisane in vacuo. Sirovi materijal je razblažen sa dihlorometanom (5 mL) i reakcionoj mešavini je dodata trifluorosirćetna kiselina (5 mL). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta i ukoncentrisana je in vacuo. Dobijeni ostatak je direktno nanesen na ISCO c18-aq kolonu od 15 g, a prečišćavanje je izvršeno posredstvom reverzno-fazne hromatografije, uz korišćenje 0.1% TFA/H2O i 0.1% TFA/CH3CN.
Formiranje (+/-)-4-(3-(2-hloro-5-(1H-pirazol-5-il)fenil)-1,4-oksazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amina (159) I-157
[0632] U rastvor 3-[2-hloro-5-(1H-pirazol-5-il)fenil]-1,4-oksazepana, 158, (0.22 g, 0.50 mmol) u NMP (4.5 mL) dodat je 4-hloro-6-metil-pirimidin-2-amin (0.09 g, 0.65 mmol). Mešavina je zagrevana do 150°C tokom 18 sati. Materijal je ohlađen do sobne temperature, nanesen je direktno na ISCO c18-aq kolonu od 50 g i prečišćen je posredstvom reverzno-fazne hromatografije, uz korišćenje 0.1% TFA/H2O i 0.1%TFA/CH3CN. Frakcije koje sadrže željeni proizvod, zajedno sa onečišćenjima, ukoncentrisane su in vacuo, razblažene su sa dihlorometanom i neutralisane vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3, a mešavina je propuštena kroz separator faza. Organska faza je ukoncentrisana in vacuo da bi se dobilo 420 mg željenog proizvoda: zagrevanje (360 K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6). Mešavina je ponovo prečišćena posredstvom hromatografije na silika gelu, koristeći isco GOLD kolonu od 40, uz korišćenje 5-100% gradijenta (20% MeOH-CH2Cl2/CH2Cl2), da bi se dobilo 5 mg željenog proizvoda:<1>H NMR (zagrevanje 360 K) (400 MHz, DMSO-d6) d 12.66 (s, 1H), 7.84 - 7.53 (m, 2H), 7.53 - 7.27 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.77 - 5.55 (m, 2H), 5.43 (s, 3H), 4.79 - 4.46 (m, 1H), 4.24 -4.03 (m, 1H), 3.98 - 3.84 (m, 1H), 3.84 - 3.65 (m, 2H), 3.65 - 3.39 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.92 - 1.65 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 384.15, dobijeno 385.32 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.57 minuta.
Primer 21
Sintetska šema 21: (+/-)-N-(3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-4-hlorofenil)metansulfonamid (164) 1-74
[0633]
[0634] (a) CH3SO2Cl, piridin, CH2Cl3; (b) LiBH4, THF, 50°C; (c) MnO2, DMF, CH2Cl2; (d) molekulska sita od 4A, 3-((tributilstanil)metoksi)propan-1-amin, CH2Cl2; zatim 2,6-lutidin, Cu(OTf)2, heksafluoroizopropanol, CH2Cl2; (e) 2-amino-4-hloro-6-metilpirimidin, NMP, 150°C; (f) SFC hiralno razdvajanje
Formiranje etil 2-hloro-5-(metilsulfonamido)benzoata (160)
[0635] U rastvor etil 5-amino-2-hloro-benzoata (2.95 g, 14.80 mmol) u dihlorometanu (60 mL) dodat je piridin (1.32 mL, 16.30 mmol), nakon čega je sledilo dodavanje u vidu kapi, metansulfonil hlorida (1.26 mL, 16.30 mmol). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 22 sata. Mešavina je razblažena u vodenom zasićenom rastvoru<NH>4Cl i ekstrahovana je sa EtOAc. Organska faza je osušena (MgSO4), filtrirana i ukoncentrisana in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na silika gelu, na isco GOLD koloni od 80 g, uz korišćenje 0 - 20% (EtOAc/CH2Cl2), da bi se dobilo 2.6 grama željenog proizvoda:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.08 (s, 1H), 7.60 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 4.33 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESI-MS m/z izračunato 277.02, dobijeno 278.16 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.75 minuta.
Formiranje N-(4-hloro-3-(hidroksimetil)fenil)metansulfonamida (161)
[0636] U rastvor etil 2-hloro-5-(metansulfonamido)benzoata, 160, (1.20 g, 4.10 mmol) u THF (20 mL) je dodat litijum borohidrid (0.26 g, 11.80 mmol). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta, nakon čega je zagrevana do 50°C tokom 8 sati, a zatim na sobnoj temperaturi tokom 3 dana. Mešavina je razblažena u vodenom zasićenom rastvoru NH4Cl i ekstrahovana je, dva puta, sa EtOAc. Sjedinjene organske faze su osušene (MgSO4), filtrirane i ukoncentrisane in vacuo, da bi se dobilo 900 mg željenog proizvoda, u vidu bele čvrste mase:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.84 (s, 1H), 7.44 (dd, J= 2.8, 0.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.11 (ddd, J = 8.6, 2.8, 0.7 Hz, 1H), 5.43 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.52 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H).
Formiranje N-(4-hloro-3-formilfenil)metansulfonamida (162)
[0637] U rastvor N-[4-hloro-3-(hidroksimetil)fenil]metansulfonamida, 161, (1.8 g, 7.6 mmol) u dihlorometanu (60 mL) i DMF (10 mL) dodat je mangan dioksid (10.9 g, 125.0 mmol). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 7 sati. Mešavina je razblažena sa dihlorometanom, filtrirana je preko podloge od celita i isprana je sa dihlorometanom. Filtrat je ukoncentrisan in vacuo. Dobijena mešavina je razblažena u slanom rastvoru i ekstrahovana je, dva puta, sa EtOAc. Sjedinjene organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene su (MgSO4), filtrirane i ukoncentrisane in vacuo. Sirova čvrsta masa je, najvećim delom, nerastvorljiva u dihlorometanu i EtOAc. Čvrsta masa je razblažena mešavinom 50% EtOAc/dihlorometan. Filtrat je prečišćen posredstvom hromatografije na silika gelu, koristeći isco kolonu od 40 g, i koristeći gradijent 0-30% EtOAc/CH2Cl2. Frakcije koje sadrže čist proizvod, sjedinjene su sa precipitatom, da bi se dobilo 1.08 grama zatvoreno bele čvrste mase: ESI-MS m/z izračunato 232.99, dobijeno 234.03 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.69 minuta.
Formiranje N-(4-hloro-3-(1,4-oksazepan-3-il)fenil)metansulfonamida (163)
[0638] U rastvor 3-(tributilstanilmetoksi)propan-1-amina (1.79 g, 4.73 mmol) u dihlorometanu (12 mL) dodat je N-(4-hloro-3-formil-fenil)metansulfonamid, 162, (1.07 g, 4.58 mmol), nakon čega je sledilo dodavanje molekulskih sita od 4 angstrema. Mešavina je mešana tokom 2 dana, filtrirana je da bi se odstranila sita i isprana je sa dihlorometanom (45 mL).
[0639] U zasebni balon koji sadrži heksafluoroizopropanol (12 mL) dodat je 2,6-lutidin (0.55 mL, 4.72 mmol), a zatim bis(trifluorometilsulfoniloksi)bakar (1.77 g, 4.89 mmol). Mešavina je mešana tokom 1 sata, nakon čega je, u jednoj porciji, dodat, prethodno pripremljeni, rastvor imina. Mešavina je promenila boju od plave do zelene. Smeša je mešana tokom 2 dana na sobnoj temperaturi. Mešavina je razblažena sa 150 mL mešavine vodenog zasićenog rastvora NaHCO3i 10% amonijum hidroksida u odnosu 2:1. Nakon mešanja tokom 30 minuta, organski sloj je odvojen i ispran je, dva puta, sa vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3. Organski sloj je propušten kroz levak za separaciju faza i ukoncentrisan je in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen uz pomoć reverzno-fazne hromatografije, koristeći ISCO c18-aq kolonu od 150 grama, uz korišćenje 0.1% TFA/H2O i 0.1% TFA/CH3CN. Dobijeni proizvod je ponovo prečišćen uz pomoć reverzno-fazne ISCO cl8-aq kolone od 100 grama, uz korišćenje 0.1% TFA/H2O i 0.1% TFA/CH3CN. Sve frakcije koje sadrže proizvod su ukoncentrisane in vacuo, a ostatak je razblažen vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovan je, tri puta, sa dihlorometanom, a zatim, tri puta, sa 10% MeOH/dihlorometan. Mešavina je propuštena kroz separator faza, a organska faza je ukoncentrisana in vacuo da bi se dobilo 163 mg željenog proizvoda: ESI-MS m/z izračunato 304.06, dobijeno 305.18 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.51 minuta. LCMS je još uvek pokazivala prisustvo proizvoda u vodenoj fazi. Vodena faza je ukoncentrisana in vacuo. Dobijena bela čvrsta masa je razblažena sa acetonitrilom, snažno je mešana tokom 30 minuta, filtrirana je i isprana sa acetonitrilom, a filtrat je ukoncentrisan in vacuo, da bi se dobilo 500 mg mešavine, koja najvećim delom, sadrži željeni proizvod.
Formiranje (R)-N-(3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-4-hlorofenil) metansulfonamida (165) i (S)-N-(3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-4-hlorofenil)metansulfonamida (166)
[0640] U rastvor N-[4-hloro-3-(1,4-oksazepan-3-il)fenil]metansulfonamida, 163, (0.16 g, 0.53 mmol) u NMP (4 mL) dodat je 4-hloro-6-metil-pirimidin-2-amin (0.10 g, 0.69 mmol). Reakciona mešavina je zagrevana do 150°C tokom 16 sati. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature, nanesena je direktno na ISCO c18-aq kolonu od 15 g i prečišćena je reverzno-faznom hromatografijom, koristeći 0.1% TFA/H2O i 0.1% TFA/CH3CN. Sve frakcije koje sadrže proizvod su ukoncentrisane in vacuo, a dobijeni ostatak je razblažen sa dihlorometanom, neutralisan je vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3i propušten kroz separator faza. Organska faza je ukoncentrisana in vacuo da bi se dobilo 233 mg željenog proizvoda u vidu svetlo smeđe čvrste mase. Racemska mešavina je podvrgnuta SFC hiralnom razdvajanju.
[0641] Pik A: (R)-N-(3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-4-hlorofenil) metansulfonamid (165); 74 mg žute čvrste mase. []D= -128.77 (c = 3.5 mg/0.8 mL MeOH), 99+% prema hiralnoj HPLC; 98+% ee.<1>H NMR zagrevanje (360K) (400 MHz, DMSO-d6) d 9.79 - 9.44 (m, 1H), 7.62 - 7.33 (m, 1H), 7.36 - 6.98 (m, 2H), 5.85 - 5.25 (m, 4H), 4.81 - 4.46 (m, 1H), 4.38 - 4.09 (m, 1H), 3.94 (s, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.98 - 1.62 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 411.11, dobijeno 412.28 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.57 minuta. I-160
[0642] Pik B: (S)-N-(3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-4-hlorofenil) metansulfonamid (166); 65 mg žute čvrste mase. []D= 124.74 (c = 3.1 mg/0.8 mL MeOH); 99+% prema hiralnoj HPLC; 98+% ee.<1>H NMR zagrevanje (360K) (400 MHz, DMSO-d6) d 9.54 (s, 1H), 7.36 (dd, J= 8.8, 4.4 Hz, 1H), 7.26 - 7.03 (m, 2H), 5.47 (t, J= 40.2 Hz, 4H), 4.58 (s, 1H), 4.19 - 4.02 (m, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.80 - 3.40 (m, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.88 - 1.69 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 411.11, dobijeno 412.28 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.57 minuta. I-161
Primer 22
Sintetska šema 22: (+/-)-4-(2-(2-hlorofenil)-4-(metilsulfonil)-1,4-diazepan-1-il)-6-metilpirimidin-2- amin (170) I-28
[0643]
(a) 2-hlorobenzaldehid, molekulska sita od 4A, CH2Cl2, zatim 2,6-lutidin, Cu(OTf)2, heksafluoroizopropanol, CH2Cl2; (b) 2-amino-4-hloro-6-metilpirimidin, Et3N, NMP, 150°C; (c) HCl, 1,4-dioksan; (d) metansulfonil hlorid, Et3N, CH2Cl2.
Formiranje (+/-)-terc-butil 3-(2-hlorofenil)-1,4-diazepan-1-karboksilata (167)
[0644] U rastvor terc-butil (3-aminopropil)((tributilstanil)metil)karbamata (SnAP-DA)(3.0 g, 6.3 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (16 mL) dodat je 2-hlorobenzaldehid (0.71 mL), a zatim 4A MS (0.64 g). Mutno-žuta mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, nakon čega je filtrirana preko celita. Filterska podloga je isprana sa 25 mL dihlorometana, a filtrat je ukoncentrisan do suva.
[0645] U zasebnu tikvicu okruglog dna od 250 mL, u kojoj se nalazi heksafluoroizopropanol (25 mL) dodat je 2,6-lutidin (0.73 mL, 6.28 mmol), a zatim Cu(OTf)2(0.40 g, 6.295 mmol). (Cu(OTf)2je sušen pod visokim vakuumom tokom 30 minuta i zagrevan je toplotnim pištoljem). Suspenzija je odmah po dodavanju Cu(OTf)2postala tamno plava. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h.
[0646] Prethodno pripremljeni rastvor imina je rastvoren u dihlorometanu (100 mL) i direktno je uliven u zelenkasto/plavu mešavinu lutidin-Cu(OTf)2-heksafluoroizopropanol. Reakciona mešavina je odmah promenila boju u izrazito tamno zelenu i mešana je preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena sa 150 mL mešavine vodenog zasićenog rastvora natrijum bikarbonata i 10% amonijum hidroksida u odnosu 2:1. Mešavina je mešana tokom 15 minuta, nakon čega je razdvojena. Vodeni sloj je ekstrahovan sa 2 x 150 mL dihlorometana. Sjedinjene organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene su preko magnezijum sulfata, filtrirane su i ukoncentrisane, da bi se dobilo 13 g ulja boje ćilibara. Sirovi materijal je prečišćen uz pomoć hromatografije na silika gelu, uz eluiranje sa 0-100% EtOAc u heptanu (40 g ISCO kolona). TLC w/ninhidrinska mrlja je korišćena za identifikovanje frakcija koje sadrže željeni proizvod. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su sjedinjene i ukoncentrisane, da bi se dobilo 1.7 g svetlo naranžastog ulja. Materijal je drugi put prečišćen posredstvom hromatografije na silika gelu, uz eluiranje sa 0-75% EtOAc u heptanu (40 g ISCO kolona). Čiste frakcije su sjedinjene i ukoncentrisane, da bi se dobilo 700 mg željenog proizvoda u vidu bezbojnog<ulja: 1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.54 (ddd, J = 13.2, 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.14 (m, 2H), 4.32 (dd, J = 10.2, 3.4 Hz, 1H), 4.18 - 3.88 (m, 2H), 3.41 - 3.18 (m, 2H), 3.01 - 2.72 (m, 2H), 1.99 - 1.72 (m, 2H), 1.50 (d, J = 4.4 Hz, 9H); ESI-MS m/z izračunato 310.1, dobijeno 311.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.71 minuta.
Formiranje (+/-)-terc-butil 4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-3-(2-hlorofenil)-1,4-diazepan-1-karboksilata (168)
[0647] Mešavina terc-butil 3-(2-hlorofenil)-1,4-diazepan-1-karboksilata, 167, (0.42 g, 1.35 mmol), 4-hloro-6-metil-pirimidin-2-amina (0.19 g, 1.34 mmol) i trietilamina (0.38 mL, 2.69 mmol) u NMP (6 mL) je mešana tokom 1 dana na 150°C, a zatim 3 dana na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran je i ukoncentrisan do suva. Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom hromatografije na silika gelu, uz eluiranje sa 0-15% MeOH u dihlorometanu. Čiste frakcije su sjedinjene i ukoncentrisane da bi se dobilo 163 mg željenog proizvoda u vidu smeđeg ulja:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 3H), 5.78 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.54 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 14.8, 5.7 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.67 - 3.55 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 14.9, 11.2 Hz, 1H), 2.86 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.87 -1.52 (m, 2H), 1.38 (s, 9H); ESI-MS m/z izračunato 417.2, dobijeno 418.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.81 minuta.
Formiranje (+/-)-4-(2-(2-hlorofenil)-1,4-diazepan-1-il)-6-metilpirimidin-2-amina (169)
[0648] Rastvor terc-butil 4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-3-(2-hlorofenil)-1,4-diazepan-1-karboksilata, 168, (0.08 g, 0.19 mmol) u HCl (3 mL 4 M rastvora, 12.00 mmol) u dioksanu mešan je preko noći na sobnoj temperaturi, nakon čega je ukoncentrisan do suva. Sirovi ostatak je korišćen bez daljeg prečišćavanja: ESI-MS m/z izračunato 317.1, dobijeno 318.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.49 minuta.
Formiranje (+/-)-4-(2-(2-hlorofenil)-4-(metilsulfonil)-1,4-diazepan-1-il)-6-metilpirimidin-2-amina (170) I-28
[0649] U rastvor 4-[2-(2-hlorofenil)-1,4-diazepan-1-il]-6-metil-pirimidin-2-amina, 169, (0.03 g, 0.09 mmol) i trietilamina (0.53 mL, 0.38 mmol) u dihlorometanu (1.9 mL) dodat je, u vidu kapi, rastvor metan sulfonil hlorida (0.008 mL, 0.0969 mmol) u dihlorometanu (1.2 mL). Reakciona mešavina je mešana tokom 5 minuta, a zatim je ukoncentrisana do suva. Sirovi ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na silika gelu, uz eluiranje sa 0-10% MeOH u dihlorometanu (4g ISCO kolona). Čiste frakcije su sjedinjene, ukoncentrisane i liofilizovane, da bi se dobilo 15 mg željenog proizvoda:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.50 - 7.39 (m, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 3H), 5.96 (s, 2H), 5.74 (s, 1H), 4.60 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 4.21 (ddd, J= 15.4, 5.3, 1.2 Hz, 1H), 3.80 - 3.61 (m, 2H), 3.28 (dd, J= 15.4, 11.1 Hz, 1H), 3.08 - 3.01 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.92 - 1.72 (m, 2H), 1.20 (t, J= 7.3 Hz, 1H); ESI-MS m/z izračunato 395.1, dobijeno 396.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.65 minuta.
Primer 23
Sintetska šema 23: (+/-)-N-[3-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-4-hloro-fenil]-3-hidroksi-propanamid (171) 1-174
[0650]
(+/-)-N-[3-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-4-hloro-fenil]-3-hidroksi-propanamid (171) 1-174
[0651] U rastvor 4-[3-(5-amino-2-hloro-fenil)-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amina, 46, (0.22 g, 0.66 mmol) u DMF (18 mL) dodata je 3-hidroksipropanska kiselina (0.08 g, 0.89 mmol), diizopropiletil amin (0.26 g, 2.01 mmol) i HATU (0.46 g, 1.21 mmol). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 sati. Sirova mešavina je razblažena sa EtOAc i isprana je, tri puta, vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3.Organska faza je osušena (MgSO4), filtrirana i ukoncentrisana in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen uz pomoć hromatografije na silika gelu (40g ISCO kolona), uz eluiranje sa DCM, 10% MeOH/DCM (gradijent 0% do 65%), da bi se dobila 54 mg (20%):<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 12.67 (br, 1H), 10.08 (d, J= 14.6 Hz, 1H), 7.83 (br, 1H), 7.74 -7.31 (m, 4H), 6.67 (s, 0.5H), 5.95 (dd, J = 10.3, 5.4 Hz, 0.5H), 5.57 (d, J = 3.0 Hz, 0.5H), 5.18 (dd, J = 9.6, 4.7 Hz, 0.5H), 5.01 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.23 (ddd, J = 30.9, 13.7, 5.2 Hz, 2H), 4.01 - 3.53 (m, 4H), 2.81 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 2.42 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 2.29 (s, 1.5H), 2.20 (s, 1.5H), 1.83 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 405.16, dobijeno 406.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.57 minuta.
[0652] Sledeći analozi su izrađeni prema Sintetskoj šemi 23:
(+/-)-N-[3-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-4-hloro-fenil]-2,2,2-trifluoro-acetamid (172) I-159
[0653] zagrevanje (360K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.12 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.52 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H), 6.13 (brs, 1H), 5.66 (brs, 1H), 4.56 (br, 1H), 4.23 (dd, J = 13.6, 5.1 Hz, 1H), 4.01 - 3.75 (m, 3H), 3.72- 3.57 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.89 (d, J = 14.5 Hz, 2H); ESI-MS m/z izračunato 429.12, dobijeno 430.14 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.68 minuta.
[0654] Racemska mešavina je podvrgnuta SFC hiralnom razdvajanju. SFC uslovi: kolona: IC, 20x250mm, mobilna faza: 30%MeOH (5mM amonijak), 70% CO2protok; 75 mL/min; koncentracije: ~24 mg/mL (MeOH); injekciona zapremina 250 µL; talasna dužina: 254 nM; tip postupka - izokratski.
[0655] Pik A: (R)-N-[3-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-4-hlorofenil]-2,2,2-trifluoroacetamid (173); [a]D(c = 0.5 , MeOH) -159.04 (98% ee); ESI-MS m/z izračunato 429.1, dobijeno 431.8 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.54 minuta. I-176
[0656] Pik B: (S)-N-[3-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-4-hlorofenil]-2,2,2-trifluoroacetamid (174): [a]D(c = 0.5 , MeOH) 157.28 (99% ee);<1>H NMR (300 MHz, metanol-d4) d 6.35 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 6.16 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.22 (br, 1H), 3.02 (dd, J = 13.6, 5.1 Hz, 1H), 2.88 - 2.67 (m, 1H), 2.56 - 2.23 (m, 3H), 2.03 (m, 2H), 0.59 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 429.12, dobijeno 429.99 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.65 minuta. I-177
(+/-)-N-[3-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-4-hloro-fenil]-2-(dimetilamino)acetamid (175) I-168
[0657]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.90 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.96 (brs, 2H), 5.03 (br, 2H), 4.11 (s, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.74 - 3.47 (m, 3H), 3.33 (s, 6H), 3.04 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.98 (br, 2H); ESI-MS m/z izračunato 418.19, dobijeno 419.09 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.58 minuta.
(+/-)-N-(3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-4-hlorofenil)-2,2-difluoroacetamid I-250
[0658]<1>H NMR (300 MHz, metanol-d4) d 7.78 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.67 - 7.35 (m, 2H), 6.63 - 6.48 (m, 0H), 6.36 - 5.91 (m, 1H), 5.65 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 5.37 (dd, J= 10.2, 5.0 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.47 - 4.21 (m, 1H), 4.12 - 3.53 (m, 4H), 2.35 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 2.21 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 1.96 (d, J = 10.7 Hz, 2H); ESI-MS m/z izračunato 411.13, dobijeno 412.23 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.62 minuta.
Primer 24
Sintetska šema 24: (+/-)-4-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-3-hloro-benzonitril (179) I-97
[0659]
[0660] (a) 2-hloro-4-cijanofenilborna kiselina, Pd(Ph3P)2Cl2, DME, 50°C; (b) MeMgBr, DME; (c) NaBH4, MeOH; (d) 4-hloro-6-metil-pirimidin-2-amin, NMP, 150°C; (e) hiralna SFC hromatografija.
Formiranje (+/-)-3-hloro-4-(2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oksazepin-3-il)benzonitrila (176)
[0661] Intermedijer 176 je izrađen prema Sintetskoj šemi 13, koristeći 2-hloro-4-cijanofenilbornu kiselinu umesto 2-hloro-5-hidroksifenil borne kiseline.
Formiranje (+/-)-3-hloro-4-(2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oksazepin-3-il)benzonitrila (177)
[0662] U rastvor 3-hloro-4-(4-formil-6,7-dihidro-5H-1,4-oksazepin-3-il)benzonitrila, 176, (1.0 g, 3.8 mmol) u DME (60 mL), na -5 do 0°C dodat je MeMgBr (2 mL 2M rastvora u 2-MeTHF, 6.4 mmol), pod azotom. Nakon 15 minuta, reakcija je ugašena sa 1M natrijum kalijum tartaratom i snažno je mešana tokom 1 sata. Reakciona mešavina je delimično ukoncentrisana, nakon čega je ekstrahovana, dva puta, sa dihlorometanom. Slojevi su razdvojeni uz pomoć separatora faza, a sjedinjeni organski slojevi su ukoncentrisani in vacuo da bi se dobio željeni proizvod, u vidu žute polu-čvrste mase. Sirovi proizvod je korišćen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja: ESI-MS m/z izračunato 252.07 dobijeno 253.12 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.55 minuta.
Formiranje (+/-)-3-hloro-4-(1,4-oksazepan-3-il)benzonitrila (178)
[0663] U rastvor 3-hloro-4-(2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oksazepin-3-il)benzonitrila, 177, (0.84 g, 3.59 mmol) u MeOH (10 mL) dodat je NaBH4(0.68 g, 18.00 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon 1.5 sati, mešavina je zagrevana na 50°C. Nakon još 3 sata, dodato je dodatnih 1.0 g NaBH4na 50°C, nakon čega je mešavina mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona mešavina je ukoncentrisana i ekstrahovana, dva puta, sa dihlorometanom. Slojevi su razdvojeni uz pomoć separatora faza, a sjedinjeni organski slojevi su ukoncentrisani in vacuo. Prečišćavanje je izvršeno posredstvom reverzno-fazne hromatografije, na ISCO c18-aq koloni od 100 g, uz korišćenje 0.1% TFA/H2O i 0.1% TFA/CH3CN. Čiste frakcije su delimično ukoncentrisane in vacuo, dodato je nešto 1M NaOH, a mešavina je ekstrahovana, tri puta, sa dihlorometanom, i ukoncentrisana je in vacuo da bi se dobilo 294 mg željenog proizvoda:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.00 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 4.28 (dd, J = 8.7, 3.3 Hz, 1H), 3.85 - 3.78 (m, 2H), 3.75-3.60 (m, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 2H). ESI-MS m/z izračunato 236.07, dobijeno 237.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.49 minuta.
Formiranje (+/-)-4-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-3-hlorobenzonitrila (179) I-97
[0664] Mešavina 3-hloro-4-(1,4-oksazepan-3-il)benzonitrila (0.19 g, 0.80 mmol) i 4-hloro-6-metil-pirimidin-2-amina (0.10 g, 0.70 mmol) je zagrevana u NMP (1.5 mL) na 160°C, tokom 3.5 h. Prečišćavanje je izvršeno putem reverzno-fazne fromatografije, na ISCO c18-aq koloni od 50 g, uz korišćenje 0.1% TFA/H2O i 0.1% TFA/CH3CN. Čiste frakcije su ukoncentrisane in vacuo, dodat je trietilamin (1 mL) i mešavina je ponovo ukoncentrisana in vacuo. Prečišćavanjem posredstvom hromatografije na koloni (40 g kolona; 0-10% MeOH/dihlorometan) dobijeno je 124 mg željenog proizvoda: visoka temperatura (360 K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.96 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.96 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.47 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 13.6, 4.9 Hz, 1H), 3.93 - 3.76 (m, 3H), 3.65 - 3.57 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.87 - 1.79 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 343.12, dobijeno 344.15 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.57 minuta. Racemska mešavina je podvrgnuta hiralnom SFC prečišćavanju, da bi se dobili pojedinačni enantiomeri:
Pik A: (R)-4-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-3-hloro-benzonitril (180); >99% ee; visoka temperatura (360 K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.93 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.54 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.47 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 13.5, 4.8 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 8.5, 3.6 Hz, 1H), 3.73 (ddd, J = 15.2, 12.9, 7.7 Hz, 2H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.83 - 1.74 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 343.12, dobijeno 344.17 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.58 minuta. I-96
Pik B: (S)-4-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-3-hloro-benzonitril (181); >99%ee; visoka temperatura (360 K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.93 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.54 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.47 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 13.5, 4.8 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 8.5, 3.6 Hz, 1H), 3.73 (ddd, J = 15.2, 12.9, 7.7 Hz, 2H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.83 - 1.74 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 343.12, dobijeno 344.17 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.58 minuta. I-97
[0665] Sledeći analozi su izrađeni prema Sintetskoj šemi 24 iz odgovarajućih bornih kiselina:
(+/-)-4-[3-(2-hloro-5-fluoro-fenil)-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (182) I-70
[0666] visoka temperatura (360 K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.47 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 7.11 (td, J = 8.2, 3.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 9.6, 3.1 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.49-5.41 (m, 3H), 4.60-4.50 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 13.5, 4.9 Hz, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 13.5, 10.0 Hz, 1H), 3.73 - 3.64 (m, 1H), 3.56 (dd, J = 14.4, 12.0 Hz, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.80 - 1.74 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 336.12, dobijeno 337.14 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.62 minuta. Racemska mešavina je podvrgnuta hiralnom SFC prečišćavanju, da bi se dobili pojedinačni enantiomeri:
Pik A: (R)-4-[3-(2-hloro-5-fluoro-fenil)-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (183); 99.9% ee, visoka temperatura (360 K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.93 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.54 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.47 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 13.5, 4.8 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 8.5, 3.6 Hz, 1H), 3.73 (ddd, J = 15.2, 12.9, 7.7 Hz, 2H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.83 - 1.74 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 343.12, dobijeno 344.17 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.58 minuta. I-78
Pik B: (S)-4-[3-(2-hloro-5-fluoro-fenil)-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (184); 98% ee; visoka temperatura (360 K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.93 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.54 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.47 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 13.5, 4.8 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 8.5, 3.6 Hz, 1H), 3.73 (ddd, J = 15.2, 12.9, 7.7 Hz, 2H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.83 - 1.74 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 343.12, dobijeno 344.17 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.58 minuta. I-79
(+/-)-4-[3-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (185) I-63
[0667] visoka temperatura (360 K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.35 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.47-5.41 (m, 2H), 4.58 (s, 1H), 4.08 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.75-3.50 (m, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.77 (s, 2H); ESI-MS m/z izračunato 336.12, dobijeno 337.14 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.62 minuta.
(+/-)-4-[3-(2-fluorofenil)-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (186) 1-32
[0668] visoka temperatura (360 K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 13.0, 5.0 Hz, 2H), 5.71 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.43 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 13.3, 10.2 Hz, 1H), 3.63 - 3.49 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.89 - 1.68 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 302.15, dobijeno 303.19 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.58 minuta.
(+/-)-1-[3-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-4-hlorofenil]pirolidin-2-on (187) I-119
[0669] visoka temperatura (360 K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.76 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.42 (s, 3H), 4.63 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 13.4, 5.0 Hz, 1H), 3.91 (dt, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.72 - 3.52 (m, 3H), 2.47 - 2.40 (m, 2H), 2.08 - 2.01 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.80 (ddt, J = 10.9, 7.5, 4.2 Hz, 2H); ESI-MS m/z izračunato 401.2, dobijeno 402.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.65 minuta.
(+/-)-(2-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)fenil)metanol I-91
[0670] visoka temperatura (360 K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.77 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 7.7, 0.7 Hz, 1H), 7.36 (td, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.18 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.03 - 1.95 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 233.11, dobijeno 234.17 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.62 minuta
(+/-)-4-[3-(6-metoksi-2-metil-3-piridil)-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin I-77
[0671] visoka temperatura (360 K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.56 (s, 1H), 6.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.04 - 5.62 (m, 1H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 3.89-3.85 (m, 5H), 3.75-3.55 (m, 2H), 3.33-3.27 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.01-1.75 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 329.19, dobijeno 330.24 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.47 minuta.888
(+/-)-4-[3-(2,5-difluorofenil)-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin I-52
[0672] visoka temperatura (360 K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.12 - 6.98 (m, 2H), 5.75 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.36 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 13.3, 10.0 Hz, 1H), 3.65 - 3.50 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.87 - 1.68 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 320.14, dobijeno 321.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.6 minuta.
Primer 25
Sintetska šema 25: (+/-)-4-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-3-hloro-N-ciklopropilbenzamid (191) I-155
[0673]
(a) 3-(tributilstanilmetoksi)propan-1-amin, molekulska sita od 4A, CH2Cl2; (b) 2,6-lutidin, Cu(OTf)2, heksafluoroizopropanol, CH2Cl2; c) 2-amino-4-hloro-6-metilpirimidin, NMP, 150°C; (d) LiOH, MeOH, H2O; (e) ciklopropil amin, HATU, Et3N, DMF.
Formiranje metil 3-hloro-4-(1,4-oksazepan-3-il)benzoata (188)
[0674] U rastvor 3-(tributilstanilmetoksi)propan-1-amina (8.0 g, 21.0 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (60 mL) dodat je metil 3-hloro-4-formil-benzoat (4.2 g, 21.0 mmol), nakon čega su dodata molekulska sita od 4Å (5 g). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, filtrirana je preko celita i razblažena je sa anhidrovanim dihlorometanom (180 mL). U zasebni balon koji sadrži heksafluoroizopropanol (60 mL) dodat je 2,6-lutidin (2.5 mL, 21.7 mmol), a zatim<Cu(OTf)>2(7.6 g, 21.0 mmol). Plava suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h, nakon čega je, u jednoj porciji, dodat, prethodno pripremljeni rastvor imina. Reakciona mešavina je mešana preko noći, nakon čega je ugašena sa 100 mL mešavine vodenog zasićenog rastvora natrijum bikarbonata i 10% amonijum hidroksida u odnosu 2:1. Mešavina je mešana tokom 15 minuta, nakon čega je razdvojena. Organski sloj je ispran vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, a zatim slanim rastvorom. Organski sloj je ukoncentrisan in vacuo i prečišćen je posredstvom hromatografije na silika gelu, uz eluiranje sa 0-70% EtOAc u heptanu. Čiste frakcije su sjedinjene i ukoncentrisane in vacuo da bi se dobilo 2.9 g (51%) željenog proizvoda:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.01 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.91 (ddd, J = 8.1, 1.7, 0.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 8.9, 3.5 Hz, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.84 (dt, J = 12.3, 6.2 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 12.4, 9.0 Hz, 1H), 3.24 (dt, J = 13.6, 5.0 Hz, 1H), 3.07 (dt, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 2.00 (qd, J = 6.4, 5.0 Hz, 2H); ESI-MS m/z izračunato 269.08, dobijeno 270.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.58 minuta.
Formiranje (+/-)-metil 4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-3-hlorobenzoata (189)
[0675] Mešavina metil 3-hloro-4-(1,4-oksazepan-3-il)benzoata, 188, (0.37 g, 1.35 mmol) i 4-hloro-6-metilpirimidin-2-amina (0.19 g, 1.35 mmol) u NMP (4 mL) mešana je tokom 3 sata na 150°C. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature, razblažena je sa EtOAc i isprana je vodom. Organski sloj je ukoncentrisan do suva i prečišćen je uz pomoć hromatografije na silika gelu, uz eluiranje sa 0-15% MeOH u dihlorometanu, da bi se dobilo 252 mg (47%) željenog proizvoda:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.94 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 6.09 (d, J= 26.9 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.51 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.18 (dd, J= 13.7, 4.9 Hz, 1H), 3.97 - 3.79 (m, 6H), 3.71 - 3.56 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.86 (d, J = 5.3 Hz, 2H); ESI-MS m/z izračunato 376.13, dobijeno 377.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.72 minuta.
Formiranje trifluoroacetatne soli (+/-)-4-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-3-hlorobenzojeve kiseline (190)
[0676] U rastvor metil 4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-3-hlorobenzoata, 189, (0.23 g, 0.61 mmol) u MeOH (4 mL) i vodi (4.0 mL) dodat je LiOH (0.10 g, 4.18 mmol). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, zakiseljena je sa 1M vodenom HCl i ukoncentrisana je do suva. Dobijeni sirovi ostatak je prečišćen posredstvom reverzno-fazne hromatografije, uz eluiranje sa 0-60% MeCN u vodi sa 0.1% TFA. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su sjedinjene i ukoncentrisane in vacuo da bi se dobilo 134 mg željenog proizvoda:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.93 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 23.9 Hz, 2H), 6.46 - 5.31 (m, 2H), 5.04 - 4.28 (m, 1H), 4.20 (dd, J= 13.7, 5.0 Hz, 1H), 3.96 - 3.80 (m, 3H), 3.65 (ddd, J= 12.2, 10.0, 4.3 Hz, 1H), 2.28 - 2.19 (m, 4H), 1.91 -1.85 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 362.11, dobijeno 363.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.63 minuta.
Formiranje (+/-)-4-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-3-hloro-N-ciklopropil-benzamida (191) 1-155
[0677] U rastvor 4-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-3-hlorobenzojeve kiseline (trifluoroacetatna so), 190, (0.050 g, 0.100 mmol) u DMF (0.33 mL) dodat je HATU (0.057 g, 0.150 mmol), nakon čega je sledilo dodavanje Et3N (0.041 mL, 0.290 mmol). Nakon mešanja tokom 15 minuta, dodat je ciklopropilamin (0.011 mL, 0.150 mmol) i mešavina je mešana preko noći. Reakciona mešavina je razblažena sa 0.25 mL vode i ekstrahovana je sa 1 mL EtOAc. Organski sloj je ukoncentrisan do suva, a proizvod je prečišćen posredstvom hromatografije na silika gelu, uz eluiranje sa 0-12% MeOH u dihlorometanu. Čiste frakcije su sjedinjene, ukoncentrisane in vacuo i liofilizovane, da bi se dobilo 7 mg željenog proizvoda:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6)(zagrevanje, 360 K) d 8.22 (s, 1H), 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 5.79 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.64 - 4.50 (m, 1H), 4.13 (dd, J = 13.6, 4.9 Hz, 1H), 3.97 - 3.85 (m, 1H), 3.85 - 3.67 (m, 2H), 3.67 - 3.53 (m, 1H), 2.83 (tt, J= 7.7, 3.9 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 0.68 (td, J = 7.1, 4.6 Hz, 2H), 0.60 - 0.50 (m, 2H); ESI-MS m/z dobijeno 402.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.62 minuta.
[0678] Sledeći analozi su izrađeni prema Sintetskoj šemi 25:
(+/-)-4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-3-hloro-N-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamid (192) I-153
[0679]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (zagrevanje 360 K) d 7.48 - 7.36 (m, 2H), 7.29 (ddd, J = 8.3, 6.7, 1.7 Hz, 1H), 6.65 (s, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.54 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.19 (dd, J= 13.6, 5.0 Hz, 1H), 3.94 - 3.75 (m, 5H), 3.70 - 3.58 (m, 1H), 3.43 3.11 (m, 2H), 2.79 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.92 - 1.72 (m, 4H), 1.58 (ddt, J= 13.5, 5.2, 2.7 Hz, 2H); ESI-MS m/z dobijeno 460.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.62 minuta.
(+/-)-(4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-3-hlorofenil)(pirolidin-1-il)metanon (193) I-151
[0680]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (zagrevanje 360 K) d 7.54 (d, J =1.6 Hz, 1H), 7.47-7.33 (m, 2H), 5.84 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.56 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 13.5, 5.0 Hz, 1H), 3.90 (dt, J = 12.0, 4.1 Hz, 1H), 3.86-3.71 (m, 2H), 3.60 (dt, J = 12.2, 7.4 Hz, 1H), 3.14-3.10 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.85 (dq, J = 11.9, 3.6 Hz, 8H); ESI-MS m/z dobijeno 416.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.75 minuta.
(+/-)-metil 3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-4-hlorobenzoat (194) I-126
[0681]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (zagrevanje 360 K) d 7.91 - 7.82 (m, 2H), 7.65 -7.53 (m, 1H), 6.47 (s, 2H), 5.95 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.53 (d, J= 15.3 Hz, 1H), 4.14 (dd, J= 13.6, 4.9 Hz, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.82 - 3.75 (m, 1H), 3.65 (dt, J= 12.2, 7.1 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.85 (dq, J = 8.5, 4.2 Hz, 2H); ESI-MS m/z izračunato 376.13, dobijeno 377.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.7 minuta.
(+/-)-3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-4-hloro-N-metilbenzamid (195) I-129
[0682]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (zagrevanje 360 K) d 8.21 (s, 1H), 7.79 - 7.67 (m, 2H), 7.54 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.07 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.16 (dd, J= 13.7, 5.0 Hz, 1H), 3.89 (qd, J= 9.5, 3.5 Hz, 3H), 3.64 (ddd, J= 12.3, 10.3, 4.2 Hz, 1H), 2.78 (d, J= 4.5 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.85 (dt, J = 17.6, 5.7 Hz, 2H); ESI-MS m/z izračunato 375.15, dobijeno 376.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.59 minuta.
(R)-4-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-3-hloro-N,N-dimetilbenzamid (196) 1-143 i (S)-4-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-3-hloro-N,N-dimetil-benzamid (197) 1-144
[0683] Pik A: 4-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-3-hloro-N,N-dimetilbenzamid (196);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (zagrevanje 360 K) d 7.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J= 8.0, 1.7 Hz, 1H), 6.78 (s, 2H), 6.05 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.54 (d, J= 14.9 Hz, 1H), 4.19 (dd, J= 13.7, 5.0 Hz, 1H), 3.96 - 3.75 (m, 3H), 3.64 (ddd, J= 12.2, 9.2, 4.9 Hz, 1H), 2.92 (s, 6H), 2.20 (s, 3H), 1.84 (dp, J= 9.9, 3.7, 3.2 Hz, 2H); ESI-MS m/z izračunato 389.16, dobijeno 390.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.61 minuta.
[0684] Pik B: 4-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-3-hloro-N,N-dimetil-benzamid (197)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.47 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J= 8.0, 1.7 Hz, 1H), 6.78 (s, 2H), 6.05 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.54 (d, J= 14.9 Hz, 1H), 4.19 (dd, J= 13.7, 5.0 Hz, 1H), 3.96 - 3.75 (m, 3H), 3.64 (ddd, J= 12.2, 9.2, 4.9 Hz, 1H), 2.92 (s, 6H), 2.20 (s, 3H), 1.84 (dp, J =9.9, 3.7, 3.2 Hz, 2H); ESI-MS m/z izračunato 389.16187, dobijeno 390.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.61 minuta.
(S)-4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-3-hloro-N-metilbenzamid (198) 1-150
[0685]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (zagrevanje 360 K) d 8.20 (s, 1H), 7.85 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.55 - 5.38 (m, 2H), 4.59 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 13.5, 4.9 Hz, 1H), 3.90 (dt, J = 11.9, 3.9 Hz, 1H), 3.81 - 3.64 (m, 2H), 3.64 - 3.51 (m, 1H), 2.77 (d, J= 4.6 Hz, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.78 (dt, J= 7.8, 3.9 Hz, 2H); ESI-MS m/z izračunato 375.15, dobijeno 376.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.58 minuta.
(+/-)-4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-3-hloro-N-(2-(dimetilamino) etil)-N-metilbenzamid 1-154
[0686]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (zagrevanje 360 K) d 7.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 6.03 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.18 (dd, J = 13.6, 4.9 Hz, 1H), 3.94 - 3.75 (m, 3H), 3.73 - 3.59 (m, 3H), 3.55 (td, J = 10.2, 9.3, 5.6 Hz, 1H), 3.34 - 3.25 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.73 - 2.65 (m, 6H), 2.19 (s, 3H), 1.92 - 1.83 (m, 2H); ESI-MS m/z dobijeno 447.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.52 minuta.
(+/-)-4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-3-hloro-N-etil-N-metilbenzamid 1-152
[0687]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (zagrevanje, 360 K) d 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.34 -7.25 (m, 1H), 6.79 (s, 2H), 6.05 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.53 (d, J= 14.7 Hz, 1H), 4.19 (dd, J= 13.6, 5.0 Hz, 1H), 3.95 - 3.77 (m, 3H), 3.64 (ddd, J = 12.2, 9.3, 4.9 Hz, 1H), 3.11 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.92 - 2.86 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.89 - 1.79 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ESI-MS m/z dobijeno 404.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.64 minuta.
(+/-)-3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-4-hloro-N,N-dimetilbenzamid 1-130
[0688]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (zagrevanje, 360 K) d 7.51 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 2H), 6.71 (s, 2H), 6.03 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.52 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 13.6, 4.9 Hz, 1H), 3.96 - 3.73 (m, 3H), 3.65 (ddd, J = 12.2, 9.2, 6.1 Hz, 1H), 2.89 (d, J= 3.4 Hz, 6H), 2.19 (s, 3H), 1.85 (dt, J = 7.6, 4.3 Hz, 2H); ESI-MS m/z izračunato 389.16, dobijeno 390.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.61 minuta.
(+/-)-4-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-3-hloro-N-etilbenzamid I-171
[0689]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (zagrevanje, 360 K) d 7.51 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 2H), 6.71 (s, 2H), 6.03 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.52 (d, J= 15.0 Hz, 1H), 4.17 (dd, J= 13.6, 4.9 Hz, 1H), 3.96 - 3.73 (m, 3H), 3.65 (ddd, J= 12.2, 9.2, 6.1 Hz, 1H), 2.89 (d, J= 3.4 Hz, 6H), 2.19 (s, 3H), 1.85 (dt, J= 7.6, 4.3 Hz, 2H); ESI-MS m/z izračunato 389.16, dobijeno 390.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.61 minuta.
(+/)-3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-4-hloro-N-ciklopropilbenzamid I-172
[0690]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.25 (s, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.08 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.15 (dd, J = 13.7, 5.0 Hz, 1H), 3.89 (ddd, J = 16.0, 9.1, 3.7 Hz, 3H), 3.64 (ddd, J = 12.2, 10.3, 4.2 Hz, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.80 (tq, J = 7.7, 4.0 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.95 - 1.76 (m, 2H), 0.69 (td, J = 7.0, 4.6 Hz, 2H), 0.56 (dt, J = 6.9, 4.3 Hz, 2H); ESI-MS m/z dobijeno 402 (M+1).
(+/-)-3-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-4-hloro-N-etilbenzamid 1-173
[0691]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.24 (s, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 2H), 7.52 (dd, J= 7.9, 0.7 Hz, 1H), 6.32 (s, 2H), 5.89 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.59 (d, J= 15.1 Hz, 1H), 4.13 (dd, J= 13.6, 5.0 Hz, 1H), 3.96 - 3.78 (m, 3H), 3.67 - 3.55 (m, 1H), 3.27 (dtd, J= 8.0, 7.2, 5.9 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.89 - 1.76 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESI-MS m/z dobijeno 390.
Primer 26
Sintetska šema 26: (+/-)-3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-l,4-oksazepan-3-il)-4-metoksi-N-metilbenzamid I-313
[0692]
[0693] (a) metil 3-formil-4-metoksibenzoat, PdCl2(dppf), DMF, NaHCO3, H2O, 80°C, mikrotalasno zračenje; (b) H2, Pd/C, MeOH-EtOAc; (c) HCl, MeOH, 100°C; (d) diazometil(trimetil)silan, toluen, MeOH; (e) 2-amino-4-hloro-6-metilpirimidin, NMP, 150°C; (f) LiOH, MeOH, H2O; (g) MeNH2, HATU, Et3N, DMF; (h) SFC hiralna hromatografija.
Formiranje metil 3-(4-formil-4,5,6,7-tetrahidro-1,4-oksazepin-3-il)-4-metoksibenzoata (199)
[0694] Mešavina 3-hloro-6,7-dihidro-5H-1,4-oksazepin-4-karbaldehida, 109, (2.0 g, 12.4 mmol), (2-metoksi-5- metoksikarbonil-fenil)borne kiseline (2.6 g, 12.4 mmol) i<PdCl>2(dppf) (1.0 g, 1.3 mmol) u DMF (37 mL) i vodenom zasićenom rastvoru natrijum bikarbonata (12 mL) je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru, na 80°C tokom 30 minuta. Reakciona mešavina je razblažena vodom i isprana vodom, nakon čega je organska faza ukoncentrisana do suva. Dobijeni ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na silika gelu, uz eluiranje sa 40-100% EtOAc u heptanima, nakon čega je sledilo ispiranje sa 10% MeOH u dihlorometanu. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su sjedinjene i ukoncentrisane in vacuo, da bi se dobilo 2.4 g (63%) željenog proizvoda u vidu bezbojnog ulja:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.04 (dd, J= 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.92 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.24 (dd, J= 6.3, 5.3 Hz, 2H), 4.06 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.18 - 2.09 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 291.11, dobijeno 290.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.9 minuta.
Formiranje (+/-)-metil 3-(4-formil-1,4-oksazepan-3-il)-4-metoksibenzoata (200)
[0695] Mešavina metil 3-(4-formil-4,5,6,7-tetrahidro-1,4-oksazepin-3-il)-4-metoksibenzoata, 199, (2.4 g, 8.2 mmol) i Pd/C (1.5 g, 0.7 mmol) u etil acetatu (25 mL) i MeOH (25 mL) mućkana je preko noći pod pritiskom vodonika od 55 psi. Reakciona mešavina je filtrirana preko celita, a dobijeni filtrirani deo je ukoncentrisan do suva. Dobijeni ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na silika gelu, uz eluiranje sa 40-100% EtOAc u heptanima. Nekoliko pomešanih frakcija koje sadrže željeni proizvod preneseno je, kao takvo, u naredni korak:ESI-MS m/z izračunato 293.13, dobijeno 294.0<(M+1)+>; Retenciono vreme: 0.77 minuta.
Formiranje hidrohlorida (+/-)-4-metoksi-3-(1,4-oksazepan-3-il)benzojeve kiseline (201)
[0696] Rastvor metil 3-(4-formil-1,4-oksazepan-3-il)-4-metoksibenzoata, 200, (2.4 g, 8.2 mmol) u MeOH (40 mL) i koncentrovanoj HC1 (40 mL 12.1 M rastvora, 484.0 mmol) je mešan preko noći na 100°C. Mešavina je ukoncentrisana do suva. Proizvod je pokupljen u MeOH i razblažen je u dietil etru, nakon čega je filtriran i osušen, da bi se dobilo 2.2 g (84%) bele čvrste mase:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.98 (ddd, J = 8.7, 3.3, 2.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.77 - 4.55 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 13.5, 8.9 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 3.91 - 3.85 (m, 2H), 3.49 - 3.41 (m, 2H), 3.26 (ddd, J = 13.4, 9.4, 3.4 Hz, 1H), 2.83 (ddt, J = 47.7, 12.7, 7.3 Hz, 0.5H), 2.31 - 2.05 (m, 1H), 2.05 - 1.75 (m, 0.5H); ESI-MS m/z izračunato 251.12, dobijeno 252.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.5 minuta.
Formiranje (+/-)-metil 4-metoksi-3-(1,4-oksazepan-3-il)benzoata (202)
[0697] U rastvor hidrohlorida 4-metoksi-3-(1,4-oksazepan-3-il)benzojeve kiseline, 201, (0.53 g, 1.65 mmol) u toluenu (22 mL) i MeOH (2.5 mL) dodat je diazometil(trimetil)silan (0.84 mL 2 M rastvora, 1.69 mmol) u heksanima. Mešavina je mešana tokom 15 minuta, nakon čega je ukoncentrisana do suva, da bi se dobilo 487 mg bezbojnog ulja: ESI-MS m/z izračunato 265.13, dobijeno 266.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.57 minuta.
Formiranje (+/-)-metil 3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-4-metoksibenzoata (203)
[0698] Mešavina metil 4-metoksi-3-(1,4-oksazepan-3-il)benzoata, 202, (0.44 g, 1.65 mmol) i 4-hloro-6-metilpirimidin-2-amina (0.26 g, 1.82 mmol) u NMP (5.5 mL) je mešana tokom 4 sata na 150°C u zapečaćenoj epruveti. Mešavina je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ukoncentrisan do suva, a dobijeni ostatak je prečišćen uz pomoć hromatografije na silika gelu, uz eluiranje sa 0-12% MeOH u dihlorometanu. Čiste frakcije su sjedinjene i ukoncentrisane in vacuo da bi se dobilo 89 mg (14%) željenog proizvoda:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (zagrevanje, 360 K) d 7.89 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.60 (s, 2H), 5.89 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.60 (d, J= 14.7 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 13.4, 5.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.90 (dt, J= 12.0, 3.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 3.63 - 3.54 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.80 (dt, J= 7.7, 4.2 Hz, 2H). ESI-MS m/z izračunato 372.18, dobijeno 373.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.66 minuta.
Formiranje trifluoroacetatne soli (+/-)-3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-4-metoksibenzojeve kiseline (204)
[0699] U rastvor metil 3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-4-metoksibenzoata, 203, (0.090 g, 0.230 mmol) u MeOH (1 mL) i vodi (1 mL) dodat je LiOH (0.025 g, 1.044 mmol). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata i zakiseljena je sa 1 M HCl, a smeša je prečišćena posredstvom reverznofazne hromatografije, uz eluiranje sa 10-90% MeCN u vodi sa 0.1% TFA. Čiste frakcije su sjedinjene, ukoncentrisane i liofilizovane, da bi se dobilo 50 mg (58%) željenog proizvoda:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (zagrevanje, 360 K) d 7.92 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 4H), 3.80 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.64 (dt, J = 12.2, 7.4 Hz, 1H), 2.33 - 1.65 (m, 6H); ESI-MS m/z izračunato 358.16, dobijeno 359.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.6 minuta.
Formiranje (R)-3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-4-metoksi-N-metilbenzamida i (S)-3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-4-metoksi-N-metilbenzamida (205)
[0700] U rastvor 3-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-4-hlorobenzojeve kiseline (trifluoroacetatna so), 204, (0.085 g, 0.180 mmol) u DMF (1 mL) dodat je HATU (0.102 g, 0.268 mmol), a zatim i Et3N (0.125 mL, 0.897 mmol). Nakon mešanja tokom 10 minuta, dodat je metilamin (0.700 mL 2 M rastvora, 1.40 mmol) u THF, a reakciona mešavina je mešana preko noći. Reakciona mešavina je razblažena sa vodom i ekstrahovana je sa EtOAc. Organski sloj je ukoncentrisan do suva i prečišćen je uz pomoć hromatografije na silika gelu, uz eluiranje sa 0-10% MeOH u dihlorometanu. Čiste frakcije su sjedinjene, ukoncentrisane in vacuo i podvrgnute SFC prečišćavanju, da bi se dobila racemska mešavina, 205, koja je, zatim, podvrgnuta SFC hiralnom razdvajanju.
[0701] Pik A: (R)-3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-4-metoksi-N-metilbenzamid (206);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (zagrevanje, 360 K) d 7.90 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 27.7 Hz, 3H), 5.25 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.45 (dd, J = 14.5, 11.2 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.34 (dt, J = 14.0, 6.9 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.97 - 1.62 (m, 2H), 1.52 (q, J = 12.5 Hz, 1H), 1.43 - 1.21 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 369.22, dobijeno 370.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.68 minuta.1-314
[0702] Pik B: (S)-3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-4-metoksi-N-metilbenzamid (207);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (zagrevanje, 360 K) d 7.90 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 27.7 Hz, 3H), 5.25 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.45 (dd, J = 14.5, 11.2 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.34 (dt, J = 14.0, 6.9 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.97 - 1.62 (m, 2H), 1.52 (q, J = 12.5 Hz, 1H), 1.43 - 1.21 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 369.22, dobijeno 370.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.68 minuta.1-315
[0703] Sledeći analozi su izrađeni prema Sintetskoj šemi 26:
(+/-)-4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-3-metoksi-N-metilbenzamid (208) I-316
[0704]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (zagrevanje, 360 K) d 8.12 (s, 1H), 7.49 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.05 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.24 (dd, J = 13.4, 5.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 4H), 3.81 (dt, J = 13.4, 7.9 Hz, 2H), 3.60 (ddd, J = 12.1, 9.4, 5.1 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.91 - 1.74 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 371.20, dobijeno 372.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.55 minuta.
[0705] Sledeći azepani su izrađeni prema Sintetskoj šemi 12. Priprema amida prema Sintetskoj šemi 26
(+/-)-metil 3-(1-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)azepan-2-il)-4-metoksibenzoat (209) I-111
[0706]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (zagrevanje, 360 K) d 7.82 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 5.55 (d, J= 45.8 Hz, 3H), 5.25 (s, 1H), 4.36 (d, J = 44.7 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.39 - 3.28 (m, 1H), 2.39 (dt, J = 14.1, 6.9 Hz, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.95 - 1.71 (m, 3H), 1.71 - 1.44 (m, 2H), 1.45 - 1.16 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 370.20, dobijeno 371.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.78 minuta.
(+/-)-3-(1-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)azepan-2-il)-4-metoksi-N,N-dimetilbenzamid (210) I-115
[0707]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (zagrevanje, 360K) d 7.31 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.15 - 6.93 (m, 4H), 6.02 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.54 (s, 1H), 2.90 (s, 6H), 2.20 (s, 3H), 2.01 - 1.68 (m, 4H), 1.63 - 1.20 (m, 3H); ESI-MS m/z izračunato 383.23, dobijeno 384.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.7 minuta.
(+/-)-3-(1-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)azepan-2-il)-4-metoksi-N-metilbenzamid (211) 1-114
[0708]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (zagrevanje, 360K) d 7.90 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 27.7 Hz, 3H), 5.25 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.45 (dd, J = 14.5, 11.2 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.34 (dt, J = 14.0, 6.9 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.97 - 1.62 (m, 2H), 1.52 (q, J= 12.5 Hz, 1H), 1.43 - 1.21 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 369.22, dobijeno 370.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.68 minuta.
(S)-3-(1-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)azepan-2-il)-4-metoksi-N-metilbenzamid (212) I-149; (R)-3-(1-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)azepan-2-il)-4-metoksi-N-metilbenzamid (213) 1-148
[0709] (S)-3-[1-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)azepan-2-il]-4-metoksi-N-metil-benzamid (212);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.90 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 5.71 (d, J= 27.7 Hz, 3H), 5.25 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.45 (dd, J = 14.5, 11.2 Hz, 1H), 2.74 (d, J= 4.6 Hz, 3H), 2.34 (dt, J= 14.0, 6.9 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.97 - 1.62 (m, 2H), 1.52 (q, J= 12.5 Hz, 1H), 1.43 -1.21 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 369.21646, dobijeno 370.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.68 minuta.1-149
[0710] (R)-3-[1-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)azepan-2-il]-4-metoksi-N-metil-benzamid (213);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (zagrevanje, 360K) d 7.90 (s, 1H), 7.68 (dd, J= 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 27.7 Hz, 3H), 5.25 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.45 (dd, J = 14.5, 11.2 Hz, 1H), 2.74 (d, J= 4.6 Hz, 3H), 2.34 (dt, J = 14.0, 6.9 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.97 - 1.62 (m, 2H), 1.52 (q, J = 12.5 Hz, 1H), 1.43 - 1.21 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 369.22, dobijeno 370.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.68 minuta.1-148
(+/-)-4-[3-[2-hloro-4-(1,1-diokso-1,2-tiazolidin-2-il)fenil]-1,4-oksazepan-4-il]-6-metilpirimidin-2-amin (214) 1-193
[0711] zagrevanje (360K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.60 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.09 (dd, J= 13.4, 5.0 Hz, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 3.77 - 3.71 (m, 3H), 3.70 - 3.50 (m, 2H), 3.46 (t, J= 7.4 Hz, 4H), 2.44 - 2.35 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.78 (tt, J= 8.3, 4.3 Hz, 2H); ESI-MS m/z izračunato 437.1, dobijeno 438.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.67 minuta.
Primer 27
Sintetska šema 27: (+/-)-4-(3-(2-hloro-4-((metilsulfonil)metil)fenil)-1,4-oksazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amin (219) 1-208
[0712]
(a) NaSMe, MeOH, 0°C do RT; (b) nBuLi, THF, -78°C, zatim DMF; (c) mCPBA, CH2Cl2; (d) i) molekulska sita od 4A, 3-((tributilstanil)metoksi)propan-1-amin, CH2Cl2; ii) 2,6-lutidin, Cu(OTf)2, heksafluoroizopropanol, CH2Cl2; (e) 2-amino-4-hloro-6-metilpirimidin, nBuOH, 135°C; (f) SFC hiralna hromatografija.
Formiranje (4-bromo-3-hlorobenzil)(metil)sulfana (215)
[0713] 1-bromo-4-(bromometil)-2-hloro-benzen (120 g, 422 mmol) je rastvoren u MeOH (1 L) u tikvici okruglog dna od 2L, koja je opremljena mešalicom, koja je postavljena gore, temperaturnom sondom i levkom za dodavanje od 500 mL. Rastvor je ohlađen do 0°C u slanom kupatilu. Rastvor NaSMe (235 g 15 %tež/tež rastvora, 503 mmol) je dodavan u vidu kapi, brzinom koja omogućuje održavanje temperature ispod 10°C. Precipitirana je bela čvrsta masa. Rastvor je mešan tokom vikenda. Reakcioni rastvor je uliven u IN NaOH i ekstrahovan je, tri puta, sa dihlorometanom. Ekstrakti su sjedinjeni,<osušeni (MgSO>4), filtrirani i upareni in vacuo da bi se dobio 1-bromo-2-hloro-4-(metilsulfanilmetil)benzen (105 g, 99%), u vidu bistrog, blago ljubičastog ulja.<1>H NMR je pokazala da je ulje bilo čisti proizvod, u skladu sa prethodnim serijama proizvoda:<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 3.59 (s, 1H), 1.99 (s, 2H) ppm.
Formiranje 2-hloro-4-((metiltio)metil)benzaldehida (216)
[0714] 1-bromo-2-hloro-4-(metilsulfanilmetil)benzen, 215, (2.9 g, 11.4 mmol) je rastvoren u THF (75 mL) u 250 mL tikvici okruglog dna, sušenoj na plamenu, koja je opremljena magnetnom mešalicom. Žuti rastvor je ohlađen do -78°C u suvi led/aceton kupatilu. nBuLi (6.6 mL 1.9 M rastvora, 12.5 mmol) je dodavan, kap po kap, putem šprica, brzinom koja omogućuje održavanje temperature ispod -60°C. Reakciona mešavina u početku dobija crvenkasto-narandžastu boju, tokom dodavanja nBuLi, ali, nakon mešanja tokom 15 minuta, prelazi u smeđu boju. DMF (1.2 mL, 15.5 mmol) je dodat preko šprica brzinom koja omogućuje da se temperatura održava ispod -60° C. Reakciona mešavina je mešana tokom 30 minuta, na -78°C, nakon čega je izvučena iz kupatila za hlađenje i ostavljena je da se zagreva do sobne temperature. Reakciona mešavina je ulivena u IN HCl i ekstrahovana je sa MTBE. Ekstrakt je osušen (MgSO4),filtriran i uparen in vacuo, da bi se dobilo 2.2 g sirovog proizvoda u vidu žutog ulja. Proizvod je prečišćen posredstvom hromatografije na silika gelu, uz upotrebu ISCO silika gel kertridža od 120 g, koristeći izokratski gradijent od 50% dihlorometan/heptan. Frakcije koje sadrže najveći pik, sjedinjene su i uparene in vacuo, da bi se dobio 2-hloro-4-(metilsulfanilmetil)benzaldehid (1.95 g, 85%), kao bledo žuto ulje.<1>H NMR je bio u skladu sa proizvodom:<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) 10.45 (s, 1H), 7.89 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.02 (s, 3H) ppm.
Formiranje 2-hloro-4-((metilsulfonil)metil)benzaldehida (217)
[0715] 2-hloro-4-(metilsulfanilmetil)benzaldehid 2-hloro-4-(metilsulfanilmetil)benzaldehid, 216, (8.75 g, 43.60 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (400 mL) u 1L tikvici okruglog dna, koja je opremljena magnetnom mešalicom. mCPBA (22.2 g, 89.97 mmol) je dodavan uz kompletno rastvaranje. Nakon 15 minuta, precipitirana je bela čvrsta masa. Nakon mešanja tokom 1 sata, reakciona mešavina je ulivena u zasićeni vodeni rastvor<NaHCO>3i ekstrahovana je sa dihlorometanom. Organska faza je osušena (MgSO4) i filtrirana preko podloge od silika gela. Podloga je eluirana sa eluentom, 25% EtOAc/dihlorometan, a filtrat je uparen in vacuo, da bi se dobio 2-hloro-4(metilsulfonilmetil)benzaldehid (9.1 g, 90%), u vidu bele čvrste mase.<1>H NMR je bila u skladu sa proizvodom:<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) 10.48 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 ( s, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 2.86 (s, 4H) ppm.
Formiranje 3-(2-hloro-4-((metilsulfonil)metil)fenil)-1,4-oksazepana (218)
[0716] Mešavina 3-(tributilstanilmetoksi)propan-1-amina (3.4 g, 8.9 mmol), 2-hloro-4-(metilsulfonilmetil)benzaldehida, 217, (2.0 g, 8.6 mmol) i molekulskih sita od 4 angstrema, u dihlorometanu (40 mL) mešana je tokom 20 sati. Mešavina je filtrirana. U zasebni balon, koji sadrži heksafluoroizopropanol (10.0 mL) dodat je 2,6-lutidin (1.1 mL, 9.5 mmol), a zatim Cu(OTf)2(3.3 g, 9.1 mmol) i dihlorometan (10 mL). Mešavina je mešana tokom 3 sata na sobnoj temperaturi. Filtrirani rastvor imina je, u jednoj porciji, dodat u drugi balon, odjednom. Dobijena reakciona mešavina je mešana preko noći i filtrirana je, nakon čega je obrađena sa 100 mL mešavine vodenog zasićenog rastvora NaHCO3i 10% amonijum hidroksida u odnosu 2:1. Organska faza je odvojena i isprana vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3, osušena je sa natrijum sulfatom, filtrirana je i ukoncentrisana in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na silika gelu, koristeći ISCO kolonu od 80 grama, uz eluiranje sa eluentom 0-15% metanol/dihlorometan, da bi se dobilo 1.1 grama željenog proizvoda, u vidu žutog ulja. Drugo prečišćavanje uz pomoć hromatografije na silika gelu, korišćenjem ISCO kolone od 40 grama, uz eluiranje sa eluentom 0-8% metanol/dihlorometan, bilo je potrebno da bi se dobilo 690 mg čistog željenog proizvoda u vidu žutog ulja:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 9.0, 3.5 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.07 - 3.92 (m, 2H), 3.85 (dt, J = 12.3, 6.2 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.44 (dd, J= 12.4, 9.1 Hz, 3H), 3.24 (dt, J = 13.6, 5.0 Hz, 1H), 3.06 (dt, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.00 (qd, J = 6.4, 4.9 Hz, 2H), 1.81 (s, 2H); ESI-MS m/z izračunato 303.8, dobijeno 304.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.48 minuta.
Formiranje 4-(3-(2-hloro-4-((metilsulfonil)metil)fenil)-1,4-oksazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amina (219)
[0717] Rastvor 3-[2-hloro-4-(metilsulfonilmetil)fenil]-1,4-oksazepana, 218, (1.02 g, 3.37 mmol) i 4-hloro-6-metil-pirimidin-2-amina (0.58 g, 4.05 mmol) u n-BuOH (15 mL) mešan je preko noći u zapečaćenoj epruveti na 135°C, nakon čega je ukoncentrisan do suva. Ostatak je rastvoren u EtOAc i ispran je vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organski sloj je ukoncentrisan do suva i prečišćen je posredstvom hromatografije na silika gelu, uz eluiranje sa 0-10% MeOH u dihlorometanu. Čiste frakcije su sjedinjene i ukoncentrisane, da bi se dobilo 830 mg željenog proizvoda: ESI-MS m/z izračunato 410.1, dobijeno 411.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.63 minuta.
[0718] Racemska mešavina je podvrgnuta SFC prečišćavanju: AD-H 20x250 mm kolona, uz korišćenje 40% MeOH (5 mM amonijak) 60% CO2- izokratski postupak. Čiste frakcije su ukoncentrisane do suva i podvrgnute su postupku preko podloge od silika gela, uz eluiranje sa 0-10% MeOH u dihlorometanu. Frakcije su ukoncentrisane i liofilizovane.
[0719] Pik A: (R)-4-[3-[2-hloro-4-(metilsulfonilmetil)fenil]-1,4-oksazepan-4-il]-6-metilpirimidin-2-amin (220)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.50 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 5.59 (s, 1H), 5.46 (s, 3H), 4.59 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.13 (dd, J = 13.5, 5.0 Hz, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.74 (dd, J = 13.6, 10.3 Hz, 1H), 3.70 -3.62 (m, 1H), 3.55 (ddd, J = 12.0, 9.8, 4.6 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.82 - 1.72 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 410.1, dobijeno 411.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.62 minuta.1-223
[0720] Pik B: (S)-4-[3-[2-hloro-4-(metilsulfonilmetil)fenil]-1,4-oksazepan-4-il]-6-metilpirimidin-2-amin (221);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.50 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 5.60 (s, 1H), 5.46 (s, 3H), 4.59 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.14 (dd, J = 13.5, 5.0 Hz, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 1H), 3.74 (dd, J = 13.5, 10.2 Hz, 1H), 3.70 -3.62 (m, 1H), 3.55 (ddd, J = 12.0, 9.9, 4.6 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.84 - 1.73 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 410.1, dobijeno 411.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.64 minuta; Optička rotacija: 47.7° (3.1 mg in 1 mL MeOH).1-224
Primer 28
Sintetska šema 28: (S)-1-(4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-3-hlorofenil)-4-metilpiperidin-4-ol (222) 1-242
[0721]
(a) 4-metilpiperidin-4-ol, NaOtBu, 2,6-lutidin, tBuXPhos paladacikl G3
Formiranje 1-[4-[(3S)-4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-3-hlorofenil]-4-metil-piperidin-4-ola (222)
[0722] Rastvoru (S)-4-[(3S)-3-(4-bromo-2-hloro-fenil)-1,4-oksazepan-4-il]-6-metilpirimidin-2-amina, 33, (3.1 g, 7.8 mmol), 4-metilpiperidin-4-ola (3.5 g, 30.4 mmol) i NaOtBu (3.0 g, 31.2 mmol) u 2,6-lutidinu (40 mL) je odstranjen gas sa azotom, tokom 5 minuta. Dodat je tBuXPhos paladacikl G3 (0.9 g, 1.2 mmol), a reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Mešavina je razblažena sa vodom i ekstrahovana je, 3 puta, sa EtOAc. Sjedinjene organske faze su osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane su i ukoncentrisane in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na silika gelu, uz eluiranje sa 0-15% MeOH u dihlorometanu. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su sjedinjene i ukoncentrisane, da bi se dobilo svetlo smeđe ulje. Za drugo prečišćavanje je korišćena reverzno-fazna hromatografija na silika gelu, na C18-vodenoj koloni od 275 g, koristeći kao eluent 5-60% MeCN u vodi sa 0.1% TFA. Čiste frakcije su sjedinjene, neutralisane sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovane su, dva puta, sa EtOAc. Sjedinjene organske faze su osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane su, ukoncentrisane in vacuo i liofilizovane, da bi se dobilo 850 mg proizvoda: zagrevanje<(360K) 1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.60 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.63 (d, J= 14.6 Hz, 1H), 4.11 - 3.95 (m, 2H), 3.90 - 3.81 (m, 1H), 3.67 (dd, J = 13.4, 10.0 Hz, 1H), 3.63 - 3.47 (m, 2H), 3.31 - 3.08 (m, 4H), 2.01 (s, 3H), 1.75 (dp, J = 12.3, 4.5 Hz, 2H), 1.57 - 1.45 (m, 4H), 1.13 (s, 3H); ESI-MS m/z izračunato 431.2, dobijeno 432.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.58 minuta.
[0723] Sledeći analozi su izrađeni prema Sintetskoj šemi 28:
(S)-1-(4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-3-hlorofenil)-3-metilazetidin-3-ol (223) I-261
[0724] zagrevanje (360K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.41 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.60 (s, 1H), 5.24 (d, J = 22.4 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.09 - 3.99 (m, 1H), 3.87 (dt, J= 11.6, 3.6 Hz, 1H), 3.72 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.55 (ddd, J = 12.4, 9.6, 5.0 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.76 (tt, J = 8.3, 3.6 Hz, 2H), 1.43 (s, 3H); ESI-MS m/z izračunato 403.2, dobijeno 404.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.7 minuta.
4-[(3S)-3-[2-hloro-4-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)fenil]-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (224) I-259
[0725] zagrevanje (360K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 11.6 Hz, 4H), 5.26 (s, 1H), 4.68 (s, 4H), 4.02 (dd, J = 13.5, 5.0 Hz, 1H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.67 (dd, J = 13.4, 10.1 Hz, 1H), 3.63 - 3.50 (m, 2H), 2.01 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.74 (dd, J = 8.4, 4.3 Hz, 3H), 1.25 (s, 3H); ESI-MS m/z izračunato 415.2, dobijeno 416.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.7 minuta.
4-[(3S)-3-[2-hloro-4-[(3-metiloksetan-3-il)amino[fenil|-1,4-oksazepan-4-il]-6-metilpirimidin-2-amin (225) I-266
[0726]<1>H NMR (400 MHz, MeOD) d 7.00 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 5.56 (br s, 1H), 5.27 - 4.97 (br s, 2H), 4.73 (dd, J= 5.9, 2.3 Hz, 2H), 4.53 (dd, J = 5.9, 1.8 Hz, 2H), 4.19 (dd, J = 13.6, 5.1 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 13.6, 10.5 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 16.6, 7.8 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.98-1.82 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.61 (s, 3H). ESI-MS m/z izračunato 403.1775, dobijeno 404.25 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.6 minuta.
4-[(3S)-3-[2-hloro-4-[(3-metiloksetan-3-il)metilamino]fenil]-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2- amin (226) 1-240
[0727]<1>H NMR (400 MHz, MeOD) d 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 5.75-4.80 (m, 3H), 4.53 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.38 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.19 (dd, J= 13.6, 5.1 Hz, 1H), 4.00 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.69 (dd, J= 13.6, 10.5 Hz, 1H), 3.60 (dd, J= 13.7, 10.7 Hz, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.96 - 1.71 (m, 2H), 1.36 (s, 3H); ESI-MS m/z izračunato 417.2, dobijeno 418.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.63 minuta.
1-[4-[(3S)-4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-3-hloro-anilino]-2-metil-propan-2-ol (227) I-247
[0728]<1>H NMR (400 MHz, MeOD) d 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.57 (dd, J= 8.6, 2.4 Hz, 1H), 5.57 (br s, 1H), 5.14 (br s, 2H), 4.19 (dd, J= 13.6, 5.1 Hz, 1H), 4.00 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 3.75 - 3.52 (m, 3H), 3.03 (s, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.00-1.70 (m, 2H), 1.23 (s, 6H); ESI-MS m/z izračunato 405.2, dobijeno 406.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.6 minuta.
1-[[4-[(3S)-4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-3-hloroanilino]metil]-ciklobutanol (228) I-263
[0729]<1>H NMR (400 MHz, MeOD) d 6.98 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J= 8.6, 2.4 Hz, 1H), 5.56 (br s, 1H), 5.07 (br s, 2H), 4.19 (dd, J= 13.6, 5.1 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.73-3.55 (m, 1H), 3.59 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.16 - 1.98 (m, 6H), 1.96 - 1.70 (m, 3H), 1.64-1.56 (m, 1H); ESI-MS m/z izračunato 417.2, dobijeno 418.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.72 minuta.
4-[(3S)-3-[2-hloro-4-(ciklopropilamino)fenil]-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (229) I-248
[0730]<1>H NMR (400 MHz, MeOD) d 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 5.57 (br s, 1H), 5.35-4.80 (br s, 2H), 4.19 (dd, J = 13.6, 5.1 Hz, 1H), 4.01 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.65 (ddd, J= 24.2, 17.3, 11.3 Hz, 4H), 2.36 - 2.28 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.95 - 1.72 (m, 3H), 0.73 - 0.65 (m, 2H), 0.42 (td, J= 6.6, 4.4 Hz, 2H); ESI-MS m/z izračunato 373.2, dobijeno 374.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.65 minuta.
4-[(3S)-3-[2-hloro-4-[(1-metilazetidin-3-il)amino]fenil]-1,4-oksazepan-4-il]-6-metilpirimidin-2-amin (230) 1-246
[0731]<1>H NMR (400 MHz, MeOD) d 7.00 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 5.53 (br s, 1H), 5.09 (br s, 2H), 4.18 (dd, J = 13.6, 5.1 Hz, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 2H), 3.82 - 3.74 (m, 2H), 3.68 (dd, J= 13.6, 10.5 Hz, 1H), 3.59 (t, J= 12.1 Hz, 2H), 3.02 - 2.94 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.96 - 1.73 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 402.2, dobijeno 403.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.53 minuta.
(+/-)-[4-[4-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-3-hlorofenil]piperazin-1-il]-ciklopropilmetanon (231) I-273
[0732]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.13 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.31 (dd, J = 13.5, 5.0 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.01 - 3.05 (m, 11H), 2.15 (s, 3H), 1.92 - 1.62 (m, 3H), 1.14 -0.98 (m, 2H), 0.91 - 0.65 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 470.2, dobijeno 471.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.72 minuta.
4-[(3S)-3-(2-hloro-4-morfolino-fenil)-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (232) 1-216
[0733] zagrevanje (360K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.14 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 5.60 (s, 3H), 5.31 (s, 1H), 4.65 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.06 (dd, J= 13.4, 5.1 Hz, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 1H), 3.74 - 3.67 (m, 5H), 3.65 - 3.50 (m, 2H), 3.14 - 3.08 (m, 4H), 2.01 (d, J= 1.8 Hz, 3H), 1.76 (dt, J= 8.3, 4.1 Hz, 2H); ESI-MS m/z izračunato 403.2, dobijeno 404.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.7 minuta.
4-[(3S)-3-[2-hloro-4-(2-oksa-7-azaspiro[4.4]nonan-7-il)fenil]-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (233) 1-219
[0734] zagrevanje (360K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.24 (s, 1H), 4.69 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 13.4, 5.0 Hz, 1H), 3.87 (dt, J = 12.0, 3.9 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.67 (dd, J = 13.4, 10.1 Hz, 1H), 3.59 - 3.49 (m, 3H), 3.29 (dddd, J = 9.6, 7.3, 4.9, 2.4 Hz, 2H), 3.20 (q, J = 3.0, 2.3 Hz, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.98 - 1.80 (m, 4H), 1.76 (tt, J = 8.3, 4.4 Hz, 2H); ESI-MS m/z izračunato 443.2, dobijeno 444.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.74 minuta.
4-[(3S)-3-[2-hloro-4-(3-metoksiazetidin-1-il)fenil]-1,4-oksazepan-4-il]-6-metilpirimidin-2-amin (234) 1-217
[0735] zagrevanje (360K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.43 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.29 (d, J = 33.3 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.29 (tt, J = 6.2, 4.2 Hz, 1H), 4.06 -3.99 (m, 3H), 3.87 (dt, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 3.71 - 3.48 (m, 5H), 3.24 (s, 3H), 1.99 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 1.81 - 1.67 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 403.2, dobijeno 404.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.74 minuta.
4-[(3S)-3-[2-hloro-4-(1-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)fenil]-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (235) 1-260
[0736] zagrevanje (360K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.08 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.44 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.34 (dt, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.60 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.65 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.43 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 2H), 4.12 - 4.00 (m, 3H), 3.93 - 3.83 (m, 3H), 3.74 - 3.65 (m, 1H), 3.65 - 3.50 (m, 2H), 2.83 (td, J = 7.5, 1.6 Hz, 2H), 2.02 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.76 (h, J = 5.1, 4.4 Hz, 2H); ESI-MS m/z izračunato 415.2, dobijeno 416.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.74 minuta.
4-[(3S)-3-[2-hloro-4-(3-metoksipirolidin-1-il)fenil]-1,4-oksazepan-4-il]-6-metilpirimidin-2-amin (236) I-218 (mešavina 2 dijastereomera)
[0737] zagrevanje (360K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J=2.5Hz, 1H), 6.46 (dd, J=8.6, 2.5Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.27 (d, J=35.5 Hz, 1H), 4.70 (d, J=15.4Hz, 1H), 4.10-3.99 (m, 2H), 3.87 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.67 (dd, J=13.4, 10.1Hz, 1H), 3.55 (qd, J=12.0, 10.9, 3.8Hz, 2H), 3.39 (ddd, J=10.7, 5.3, 2.5Hz, 1H), 3.28-3.16 (m, 6H), 2.09-2.02 (m, 1H), 2.00 (d, J=3.9Hz, 3H), 1.81-1.69 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 417.2, dobijeno 418.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.78 minuta.
terc-butil 3-[4-[(3S)-4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-3-hloroanilino] azetidin-l-karboksilat (237) 1-256
[0738]<1>H NMR (400 MHz, MeOD) d 7.02 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.46 (dd, J= 8.5, 2.4 Hz, 1H), 5.54 (br s, 1H), 5.28 - 4.90 (m, 3H), 4.30 - 4.14 (m, 4H), 4.02-3.96 (m, 1H), 3.72-3.58 (m, 5H), 2.07 (s, 3H), 1.94-1.73 (m, 2H), 1.43 (s, 9H); ESI-MS m/z izračunato 488.2, dobijeno 489.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.69 minuta.
Primer 29
Sintetska šema 29: (+/-)-4-[3-[2-hloro-4-[metil(oksetan-3-il)amino]fenil]-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin 1-186
[0739]
(a) oksetan-3-on, Na(OAc)3BH, AcOH, CH2Cl2; (b) NaH, metil jodid, DMF; (c) TFA, CH2Cl2; (d) 2-amino-4-hloro-6-metilpirimidin, nBuOH, 130°C; (e) SFC hiralno razdvajanje
Formiranje terc-butil 3-(2-hloro-4-(oksetan-3-ilamino)fenil)-1,4-oksazepan-4-karboksilata (239)
[0740] U rastvor terc-butil 3-(4-amino-2-hloro-fenil)-1,4-oksazepan-4-karboksilata, 238, (0.67 g, 2.04 mmol) u dihlorometanu (20 mL) dodat je oksetan-3-on (0.22 g, 3.05 mmol), a zatim AcOH (0.15 mL, 2.65 mmol). Nakon 3 minuta, reakcionoj mešavini je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (0.65 g, 3.05 mmol). Nakon 4 sata, dodat je vodeni zasićeni rastvor natrijum bikarbonata, organska faza je propuštena kroz separator faza, a dobijeni filtrat je ukoncentrisan in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen uz pomoć hromatografije na silika gelu (ISCO kolona od 12 g; 20-100% EtOAc u heptanu), nakon čega je sledilo drugo prečišćavanje posredstvom hromatografije na koloni (C18 AQ kolona od 40g; 0.1% TFA-voda/0.1% TFA-MeCN). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su ukoncentrisane in vacuo, nakon čega su razblažene sa MeOH, a filtriranjem je izdvojeno 300 mg (39%) željenog proizvoda u vidu bele čvrste mase:<1>H NMR (400 MHz,d6-DMSO) d 7.00 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.45 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 5.18-5.14 (m, 1H), 4.82 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.51 (dd, J= 12.8, 6.4 Hz, 1H), 4.36 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 4.25 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.44 (m, 4H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.17 (s, 9H); ESI-MS m/z izračunato 382.2, dobijeno 383.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.81 minuta.
Formiranje terc-butil 3-[2-hloro-4-[metil(oksetan-3-il)amino]fenil]-1,4-oksazepan-4-karboksilata (240)
[0741] U rastvor terc-butil 3-[2-hloro-4-(oksetan-3-ilamino)fenil]-1,4-oksazepan-4-karboksilata, 239, (0.117 g, 0.306 mmol) u DMF (2 mL), pod atmosferom azota, dodat je NaH (0.021 g 60 %tež/tež rastvora, 0.525 mmol). Nakon 20 minuta, reakcionoj mešavini je dodat metil jodid (0.070 mL, 1.124 mmol), nakon čega je reakciona mešavina mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 60 minuta, u mešavinu su dodati dodatni NaH (0.060 g) i metil jodid (0.100 mL). Dodata je voda, nakon čega je mešavina ekstrahovana, dva puta, sa dihlorometanom. Organske faze su propuštene kroz separator faza i ukoncentrisane su in vacuo. Nakon prečišćavanja posredstvom hromatografije na silika gelu (ISCO kolona od 40 g; gradijent 20-100% EtOAc/heptani), dobijen je 101 mg željenog proizvoda, u vidu bezbojnog ulja: ESI-MS m/z izračunato 396.2, dobijeno 397.34 (M+1)<+>;Retenciono vreme: 0.87 minuta.
Formiranje N-[3-hloro-4-(1,4-oksazepan-3-il)fenil]-N-metil-oksetan-3-amina (241)
[0742] U rastvor terc-butil 3-[2-hloro-4-[metil(oksetan-3-il)amino]fenil]-1,4-oksazepan-4-karboksilata, 240, (0.10 g, 0.25 mmol) u dihlorometanu (2 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (1.0 mL, 12.9 mmol). Reakciona mešavina je mešana tokom 20 minuta i ukoncentrisana je in vacuo. Dobijeni ostatak je razblažen sa metanolom, nakon čega je propušten kroz SPE bikarbonatni kertridž (5 g/60 mL) i ukoncentrisan je, da bi se dobilo 71 mg bezbojnog ulja, koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja: ESI-MS m/z izračunato 296.1, dobijeno 297.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.52 minuta.
Formiranje (+/-)-4-[3-[2-hloro-4-[metil(oksetan-3-il)amino]fenil]-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2- amina (242) 1-186
[0743] Mešavina N-[3-hloro-4-(1,4-oksazepan-3-il)fenil]-N-metil-oksetan-3-amina, 241, (0.07 g, 0.24 mmol) i 4-hloro-6-metil-pirimidin-2-amina (0.03 g, 0.22 mmol) u nBuOH (2 mL) je zagrevana na 130°C preko noći. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature, nakon čega je prečišćena posredstvom hromatografije na silika gelu (C18 AQ kolona od 50g; 0.1%TFA-voda/0.1% TFA-MeCN). Čiste frakcije su ukoncentrisane in vacuo, a zatim su rastvorene u MeOH, propuštene kroz SPE bikarbonatni kertridž (Agilent Stratospheres 500 mg/6 mL) i ukoncentrisane in vacuo. Dodat je etar i ponovo je izvršeno koncentrisanje, da bi se dobilo 42 mg proizvoda, u vidu bele čvrste mase:<1>HNMR (400 MHz, d6- DMSO) d 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.58 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 5.85 (br s, 2H), 5.45 - 5.26 (br s, 1H), 5.05 - 4.88 (br s, 1H), 4.78-4.70 (m, 3H), 4.57 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 4.10-3.95 (m, 1H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.70-3.46 (m, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.72 (s, 2H); ESI-MS m/z izračunato 403.2, dobijeno 404.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.57 minuta.
[0744] Racemska mešavina je podvrgnuta SFC hiralnom razdvajanju: AD-H 20x250 mm kolona, uz korišćenje 40% MeOH (5 mM amonijak) 60% CO2izokratski postupak.
[0745] Pik A: (R)-4-[3-[2-hloro-4-[metil(oksetan-3-il)amino]fenil]-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (243); 99+% ee;<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.58 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 5.85 (br s, 2H), 5.45 - 5.26 (br s, 1H), 5.05 - 4.88 (br s, 1H), 4.78-4.70 (m, 3H), 4.57 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 4.10-3.95 (m, 1H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.70-3.46 (m, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.72 (s, 2H); ESI-MS m/z izračunato 403.2, dobijeno 404.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.58 minuta.1-189
[0746] Pik B: (S)-4-[3-[2-hloro-4-[metil(oksetan-3-il)amino]fenil]-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (244); 99.4% ee;<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d 7.06 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.58 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 5.85 (br s, 2H), 5.45 - 5.26 (br s, 1H), 5.05 - 4.88 (br s, 1H), 4.78-4.70 (m, 3H), 4.57 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 4.10-3.95 (m, 1H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.70-3.46 (m, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.72 (s, 2H); ESI-MS m/z izračunato 403.2, dobijeno 404.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.58 minuta.1-190
[0747] Sledeći analozi su izrađeni prema Sintetskoj šemi 29:
4-[(3S)-3-[2-hloro-4-(oksetan-3-ilamino)fenil]-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (245) I-215
[0748]<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) d 6.91 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.38 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.25 (dd, J= 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.88 (td, J= 6.3, 2.3 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.55 - 4.33 (m, 3H), 4.26 - 4.11 (m, 2H), 4.03 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.58 - 3.26 (m, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.83 (s, 1H), 1.73 (s, 1H); ESI-MS m/z izračunato 389.2, dobijeno 390.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.6 minuta; optička rotacija: 32.4 (MeOH).
Primer 30
Sintetska šema 30: (S)-1-(3-((4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-3-hlorofenil)amino)azetidin-1-il)etan-1-on (247) I-262
[0749]
(a) TFA, CH2Cl2; (b) 2-amino-4-hloro-6-metilpirimidin, nBuOH, 130°C.
Formiranje 4-[(3S)-3-[4-(azetidin-3-ilamino)-2-hloro-fenil]-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amina (246) I-257
[0750] U rastvor terc-butil 3-[4-[(3S)-4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-3-hloro-anilino]azetidin-1-karboksilata, 237, (0.118 g, 0.239 mmol) u dihlorometanu (2 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (1.0 mL). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, nakon čega je delimično ukoncentrisana in vacuo. Dodata je 1M HCl (2 mL), a mešavina je isprana dihlorometanom, dva puta. Vodeni sloj je alkalizovan sa 2M NaOH (5 mL), a zatim je ekstrahovan sa dihlorometanom. Slojevi su razdvojeni uz pomoć separatora faza. Vodeni sloj je re-ekstrahovan sa dihlorometanom, slojevi su, ponovo, razdvojeni uz pomoć separatora faza, a sjedinjene organske faze su ukoncentrisane in vacuo, da bi se dobilo 51 mg željenog proizvoda, u<vidu bele čvrste mase: 1>H NMR (400 MHz, MeOD) d 7.00 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 5.53 (br s, 1H), 5.08 (br s, 2H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 4.18 (dd, J= 13.6, 5.1 Hz, 1H), 4.00 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 3.88 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 3.74 - 3.45 (m, 5H), 2.06 (s, 3H), 1.94-1.68 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 388.2, dobijeno 389.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.53 minuta.
Formiranje 1-[3-[4-[(3S)-4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-3-hloro-anilino] azetidin-1-il]etanona (247)
[0751] U suspenziju 4-[(3S)-3-[4-(azetidin-3-ilamino)-2-hloro-fenil]-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amina, 246, (0.040 g, 0.088 mmol) u dihlorometanu (4 mL) i THF (1 mL) dodat je trietilamin (0.025 mL, 0.176 mmol), a zatim acetil hlorid (0.007 mL, 0.097 mmol). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 1 sata, dodat je dodatni acetil hlorid (0.002 mL), a mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi, tokom noći. Dobijeni precipitat je filtriran i ispran minimalnom količinom dihlorometana. Bela čvrsta masa je osušena, da bi se dobilo 25 mg željenog proizvoda:<1>H NMR (400 MHz, MeOD) d 7.03 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.60 (dd, J= 4.0, 2.4 Hz, 1H), 6.51 - 6.44 (m, 1H), 5.55 (br s, 1H), 4.93 (br s, 2H), 4.57 - 4.49 (m, 1H), 4.35 - 4.15 (m, 3H), 4.04 - 3.90 (m, 2H), 3.79 -3.53 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.95-1.70 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 430.2, dobijeno 431.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.57 minuta.
Primer 31
Sintetska šema 31: 4-[(3S)-3-[4-(1,3,3a,4,6,6a-heksahidrofuro[3,4-c]pirol-5-il)-2-hloro-fenil]-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (248) I-220
[0752]
(a) CuI, (3aS,6aR)-3,3a,4,5,6,6a-heksahidro-1H-furo[3,4-c]pirol, K2CO3, N,N-dimetilglicin
Formiranje 4-[(3S)-3-[4-(1,3,3a,4,6,6a-heksahidrofuro[3,4-c]pirol-5-il)-2-hloro-fenil]-1,4-oksazepan-4-il]-6- metil-pirimidin-2-amina (248)
[0753] U Schlenck epruvetu su stavljeni: 4-[(3S)-3-(4-bromo-2-hloro-fenil)-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin2-amin, 33, (0.30 g, 0.75 mmol), (3aS,6aR)-3,3a,4,5,6,6a-heksahidro-1H-furo[3,4-c]pirol (0.36 g, 3.19 mmol), N,N-dimetilglicin (0.05 g, 0.4364 mmol), CuI (0.10 g, 0.50 mmol), K2CO3(0.63 g, 4.53 mmol) i DMSO (4 mL), tim redosledom, sa pet puta ponovljenim ciklusima vakuum/azot. Balon je zagrevan do 90 °C. Nakon 24 sata, dodat je 10% MeOH u EtOAc, a mešavina je filtrirana preko celita i ukoncentrisana je (još je prisutan DMSO). Izvršeno je prečišćavanje posredstvom hromatografije na silika gelu (80 g GOLD ISCO kolona; gradijent 0-10% MeOH/dihlorometan), a frakcije koje sadrže proizvod su ukoncentrisane in vacuo. Proizvod je podvrgnut drugom prečišćavanju uz pomoć hromatografije na silika gelu (C18 vodena ISCO kolona od 80 g, uz eluiranje sa 0.1%TFA-voda/0.1% TFA-MeCN):<1>H NMR (400 MHz, MeOD) d 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 5.70-4.70 (br m, 3H), 4.20 (dd, J = 13.6, 5.1 Hz, 1H), 4.06 - 3.89 (m, 3H), 3.75-7.53 (m, 5H), 3.38 (dd, J = 8.8, 7.1 Hz, 2H), 3.23-3.15 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.95-1.75 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 429.2, dobijeno 430.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.63 minuta.
[0754] Sledeći analozi su izrađeni prema Sintetskoj šemi 31:
(+/-)-4-[3-[2-hloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1,4-oksazepan-4-il]-6-metilpirimidin-2-amin (249) 1-225
[0755] zagrevanje (360K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 12.9 Hz, 3H), 5.28 (s, 1H), 4.66 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 1H), 3.87 (dt, J = 12.1, 3.9 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 13.4, 10.1 Hz, 1H), 3.64 - 3.49 (m, 2H), 3.20 - 3.09 (m, 4H), 2.46 - 2.41 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.76 (tt, J = 7.9, 3.9 Hz, 2H). ESI-MS m/z izračunato 416.2, dobijeno 417.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.56 minuta.
(S)-4-[3-[2-hloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (249) 1-275
[0756]<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) d 6.92 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.13 (dd, J = 13.5, 5.0 Hz, 1H), 3.90 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 3.51 - 3.25 (m, 2H), 3.13 - 2.97 (m, 4H), 2.43 - 2.33 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 1.68 - 1.45 (m, 1H); ESI-MS m/z izračunato 416.21, dobijeno 417.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.51 minuta.
[0757] Sledeći analozi su izrađeni prema Sintetskoj šemi 31, s izuzetkom što je N-metilglicin korišćen umesto N,N-dimetilglicina:
4-[(3S)-3-[2-hloro-5-(oksetan-3-ilamino)fenil]-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (250) I-258
[0758]<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) d 7.16 (dd, J = 25.4, 8.6 Hz, 1H), 6.53 - 6.35 (m, 2H), 6.05 (dd, J= 9.5, 5.1 Hz, 0H), 5.67 (s, 1H), 5.26 (dd, J= 10.2, 4.8 Hz, 1H), 5.19 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 4.91 (dt, J = 12.7, 6.3 Hz, 2H), 4.50 (ddt, J= 21.1, 11.9, 4.5 Hz, 2H), 4.40 - 4.13 (m, 1H), 4.11 - 3.56 (m, 4H), 2.44 - 2.15 (m, 3H), 1.92 (s, 3H); ESI-MS m/z izračunato 389.16187, dobijeno 390.13 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.6 minuta; [a]D= 60.6° (c = 1, MeOH).
2-[3-[(3R)-4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-4-hloroanilino]etanol (251) I-252 i
2-[3-[(3S)-4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-4-hloroanilino]etanol (252) 1-253
[0759] (racemska mešavina):<1>H NMR (300 MHz, metanol-d4) d 7.21 (dd, J= 8.5, 4.9 Hz, 1H), 6.79 - 6.51 (m, 2H), 6.06 (dd, J= 9.8, 5.1 Hz, 0.5H), 5.76 - 5.58 (m, 1H), 5.32 - 5.09 (m, 1.5H), 4.46 - 4.15 (m, 2H), 4.12 - 3.87 (m, 2H), 3.86 - 3.54 (m, 5H), 3.20 (dt, J = 17.0, 5.7 Hz, 2H), 2.21 (d, J= 0.8 Hz, 3H), 2.05 - 1.81 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 377.2, dobijeno 378.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.57 minuta. I-237
[0760] SFC uslovi: kolona: AD-H, 20x250mm; mobilna faza: 40% MeOH (5mM amonijak), 60% CO2; protok: 80 mL/min; koncentracije: ~50 mg/mL (MeOH)
[0761] Pik A: ee: 99.2%; [a]D= -190.45° (c=0.5, MeOH); 2-[3-[(3R)-4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-4-hloro-anilino]etanol (251):<1>H NMR (300 MHz, metanol-d4) d 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.63 - 6.46 (m, 2H), 5.54 (brs, 1H), 5.17 (brs, 1H), 4.28 (dd, J= 13.7, 5.0 Hz, 1H), 4.03 (d, J= 12.1 Hz, 1H), 3.82 - 3.53 (m, 4H), 3.14 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.90 (br, 2H); ESI-MS m/z izračunato 377.2, dobijeno 378.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.57 minuta. I-252
[0762] Pik B: ee 99 %; [a]D= 172.58° (c=0.5, MeOH); 2-[3-[(3S)-4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-4-hloro-anilino]etanol (252):<1>H NMR (300 MHz, metanol-d4) d 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 - 6.46 (m, 2H), 5.48 (brs, 1H), 5.13 (brs, 1H), 4.27 (dd, J= 13.6, 5.0 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 12.1, 4.7 Hz, 1H), 3.77 - 3.52 (m, 4H), 3.13 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.97 - 1.71 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 377.2, dobijeno 378.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.57 minuta. I-253
(+/-)-3-[3-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-4-hloroanilino]propan-1-ol (253) I-249
[0763]<1>H NMR (300 MHz, metanol-d4) d 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.05 (dd, J = 9.8, 5.2 Hz, 0.5H), 5.68 (s, 1H), 5.31 - 5.12 (m, 1.5H), 4.32 (ddd, J = 27.7, 13.8, 5.1 Hz, 2H), 4.09 - 3.52 (m, 7H), 2.35 (s, 1.5H), 2.21 (s, 1.5H), 2.04 - 1.65 (m, 4H); ESI-MS m/z izračunato 391.2, dobijeno 392.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.56 minuta.
(3S)-1-[3-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-4-hlorofenil]pirolidin-3-ol (254) 1-234
[0764]<1>H NMR (300 MHz, metanol-d4) d 7.33 - 7.11 (m, 2H), 6.59 - 6.25 (m, 3H), 5.68 (s, 1H), 5.36 - 5.11 (m, 2H), 4.57 - 4.17 (m, 2H), 4.13 - 3.58 (m, 5H), 3.51 - 2.97 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.13 - 1.79 (m, 4H); ESI-MS m/z izračunato 403.2, dobijeno 404.21 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.62 minuta
(a) tBuXPhos Pd G3, morfolin, dioksan, terc-BuOH, Cs2CO3, 75°C
Formiranje 4-(3-(5-bromo-2-hlorofenil)-1,4-oksazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amina (255)
[0765] Intermedijer, jedinjenje 255, je izrađen prema Sintetskoj šemi 2, koristeći intermedijer terc-butil 3-(5-bromo-2-hlorofenil)-1,4-oksazepan-4-karboksilat, 157.
Formiranje (+/-)-4-[3-(2-hloro-5-morfolino-fenil)-1,4-oksazepan-4-il]-6-metilpirimidin-2-amina (256) 1-195
[0766] U balon od 250 mL dodati su: 4-[3-(5-bromo-2-hloro-fenil)-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin, 255, (0.30 g, 0.75 mmol), morfolin (0.20 mL, 2.29 mmol), dioksan (7 mL) i terc-BuOH (8 mL). Reakciona mešavina je mešana, da bi se dobio bistri rastvor. Rastvoru je, zatim, odstranjen gas, uz pomoć struje azota, tokom 10 minuta. Dodat je [2-(2-aminofenil)fenil]-metilsulfoniloksi-paladijum;diterc-butil-[2-(2,4,6-triizopropilfenil)fenil]fosfan (0.03 g, 0.04 mmol) (tBuXPhos Pd G3), nakon čega je nastavljeno propuštanje azota tokom 5 minuta. Pod atmosferom azota je dodat Cs2CO3(0.59 g, 1.81 mmol), nakon čega je mešavina zagrevana do 75°C. Nakon 90 minuta, reakciona mešavina je raspodeljena između EtOAc i vode. Organska faza je isprana vodom i slanim rastvorom, osušena je (MgSO4), filtrirana i ukoncentrisana in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na silika gelu, koristeći ISCO kolonu od 40 grama, uz eluiranje sa linearnim gradijentom 0-100% EtOAc/heptani, da bi se dobilo 17 mg željenog proizvoda:<1>H NMR (300 MHz, metanol-d4) d 7.29 (dd, J = 18.3, 8.8 Hz, 2H), 6.91 (ddd, J= 16.6, 8.9, 2.9 Hz, 1H), 6.78 (dd, J= 26.7, 3.0 Hz, 0.5H), 6.48 (s, 1H), 6.10 (dd, J = 9.5, 5.1 Hz, 0.5H), 5.68 (s, 1H), 5.39 - 5.10 (m, 2H), 4.42 -4.17 (m, 1H), 4.09 - 3.59 (m, 11H), 3.09 (t, J = 4.9 Hz, 6H), 2.28 (dd, J = 40.8, 0.8 Hz, 5H), 2.09 - 1.84 (m, 4H); ESI-MS m/z izračunato 403.2, dobijeno 404.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.62 minuta.
Primer 32
Sintetska šema 32: (+/-)-4-[3-(2-hloro-4-pirolidin-1-il-fenil)-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (257) 1-227
[0767]
(a) Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbpy)PF6, dibromonikl;1-metoksi-2-(2-metoksietoksi)etan, pirolidin, DABCO, dimetilacetamid, protočni reaktor, 30°C
Formiranje (+/-)-4-[3-(2-hloro-4-pirolidin-1-il-fenil)-1,4-oksazepan-4-il]-6-metilpirimidin-2-amina (257) I-227
[0768] Kroz rastvor 4-[3-(4-bromo-2-hloro-fenil)-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amina, 31, (0.050 g, 0.120 mmol), pirolidina (0.015 mL, 0.180 mmol) i 1,4-diazabiciklo[2,2,2]oktana (DABCO) (0.025 g, 0.223 mmol) u dimetilacetamidu (2 mL) je puštena struja azota. U reakcionu bočicu je dodat Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbpy)PF6(0.3 mg) u dimetilacetamidu (0.1 mL) i dibromonikl;1-metoksi-2-(2-metoksietoksi)etan (2.2 mg, 0.006 mmol) u dimetilacetamidu (0.1 mL). Reakciona mešavina je prenesena u protočni reaktor Vapourtec, sa brzinom protoka od 0.2 mL/min, na 30°C. Dobijena mešavina je razblažena sa EtOAc, isprana je sa H2O, osušena preko Na2SO4, filtrirana i ukoncentrisana in vacuo. Prečišćena je posredstvom silika gel kertridža od 4 g, uz eluiranje sa eluentom 0-10% MeOH/dihlorometan, da bi se dobila 2 mg željenog proizvoda:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.04 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.30 (dd, J = 13.5, 5.1 Hz, 1H), 3.34 - 3.16 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.08 - 1.92 (m, 4H), 1.80 (d, J= 14.5 Hz, 1H); ESI-MS m/z izračunato 387.2, dobijeno 388.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 3.13 minuta.
Primer 33
Sintetska šema 33: (+/-)-1-(4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-3-hlorofenoksi)propan-2-ol (261) 1-232
[0769]
(a) 3-(tributilstanil)metoksi)propan-1-amin, molekulska sita od 4A, CH2Cl2; zatim 2,6-lutidin, Cu(OTf)2, heksafluoroizopropanol, CH2Cl2; (b) BoC2O, Et3N, THF; (c) di-tercbutilXPhos, Cs2CO3, (2R)-propan-1,2-diol, 100°C; (d) TFA, CH2Cl2; (e) 2-amino-4-hloro-6-metilpirimidin, nBuOH, 120°C; (f) SFC hiralno razdvajanje
Formiranje (+/-)-terc-butil 3-(4-bromo-2-hloro-fenil)-1,4-oksazepan-4-karboksilata (258)
[0770] Mešavina 4-bromo-2-hloro-benzaldehida (10.0 g, 45.6 mmol), 3-(tributilstanilmetoksi)-propan-1-amina (17.2 g, 45.6 mmol) i molekulskih sita od 4 angstrema (5.2 g) u dihlorometanu (180 mL) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, filtrirana je i razblažena dodatnom količinom dihlorometana (540 mL). U zasebni balon koji sadrži heksafluoroizopropanol (180 mL) dodat je 2,6-lutidin (5.3 mL, 45.6<mmol), a zatim Cu(OTf)>2(16.5 g, 45.7 mmol). Reakciona mešavina je mešana tokom 2 sata, nakon čega je, prethodno pripremljeni rastvor imina, dodat u jednoj porciji. Reakciona mešavina je mešana preko noći, nakon čega je obrađena mešavinom vodenog zasićenog rastvora natrijum bikarbonata i 10% amonijum hidroksida u odnosu 2:1. Organski sloj je izdvojen, ispran je vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, filtriran je kroz separator faza i ukoncentrisan je do suva. Dobijeni ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na silika gelu, uz eluiranja sa 0-75% EtOAc/heptan. Čiste frakcije su sjedinjene i ukoncentrisane in vacuo, da bi se dobilo 6.2 g 3-(4-bromo-2-hlorofenil)-1,4-oksazepana, u vidu žutog ulja:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 9.0, 3.4 Hz, 1H), 4.01 - 3.92 (m, 2H), 3.82 (dt, J = 12.3, 6.2 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 12.4, 9.0 Hz, 1H), 3.20 (dt, J = 13.5, 5.0 Hz, 1H), 3.04 (dt, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.98 (qd, J = 6.4, 5.0 Hz, 2H); ESI-MS m/z izračunato 289.0, dobijeno 290.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme 0.6 minuta.
[0771] Rastvoru 3-(4-bromo-2-hloro-fenil)-1,4-oksazepana (1.97 g, 6.78 mmol) i trietilamina (1.04 mL, 7.46 mmol) u THF (40 mL) dodat je Boc anhidrid (1.67 g, 7.65 mmol). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći, a zatim je razblažena sa EtOAc i isprana sa 1M HCl. Organski sloj je ukoncentrisan do suva i prečišćen je posredstvom hromatografije na silika gelu, uz eluiranje sa 0-40% EtOAc u heptanu. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su sjedinjene i ukoncentrisane, da bi se dobilo 2.28 g željenog proizvoda, 258, u vidu bezbojnog ulja, koje je očvrslo tokom stajanja:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.63 (dt, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 10.4, 4.9 Hz, 1H), 4.26 - 4.12 (m, 1H), 4.00 -3.84 (m, 2H), 3.63 - 3.44 (m, 3H), 1.83 - 1.64 (m, 2H), 1.25 (s, 7H); ESI-MS m/z izračunato 389.0, dobijeno 390.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.69 minuta.
Formiranje terc-butil 3-(2-hloro-4-((R)-2-hidroksipropoksi)fenil)-1,4-oksazepan-4-karboksilata (259)
[0772] Terc-butil 3-(4-bromo-2-hloro-fenil)-1,4-oksazepan-4-karboksilat, 258, (1.13 g, 2.89 mmol) i Cs2CO3(1.40 g, 4.30 mmol) su stavljeni u mikrotalasnu bočicu, pod azotom. Dodati su toluen (3.0 mL) i (2R)-propan-1,2-diol (1.10 mL, 14.98 mmol). Mešavina je mešana tokom 5 minuta. Dodat je di-terc-butil-[6-metoksi-3-metil-2-(2,4,6-triizopropilfenil)-fenil]fosfan: metansulfonat paladijum(2+);2-fenilanilin (di-tercBu-XPhos) (0.12 g, 0.14 mmol). Reakciona mešavina je zagrevana tokom 1 sata na 100°C. Mešavina je razblažena vodom i dihlorometanom. Na separatoru faza su razdvojene faze, a organska faza je ukoncentrisana in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen uz pomoć hromatografije na silika gelu (etil acetat/ heptani), da bi se dobilo 820 mg željenog proizvoda: ESI-MS m/z izračunato 385.2, dobijeno 386.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.85 minuta.
Formiranje (2R)-1-(3-hloro-4-(1,4-oksazepan-3-il)fenoksi)propan-2-ola (260)
[0773] Terc-butil 3-[2-hloro-4-[(2R)-2-hidroksipropoksi]fenil]-1,4-oksazepan-4-karboksilat, 259, (0.82 g, 2.13 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (20 mL) i dodata je trifluuorosirćetna kiselina (10 mL). Isparljivi delovi su odstranjeni na rotacionom evaporatoru. Dodati su zasićeni vodeni natrijum bikarbonat i dihlorometan. Faze su razdvojene na separatoru faza. Organska faza je ukoncentrisana in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na silika gelu (eluent: etil acetat/heptani), da bi se dobilo 330 mg željenog proizvoda: ESI-MS m/z izračunato 285.1, dobijeno 286.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.5 minuta.
Formiranje (2R)-1-(4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-3-hlorofenoksi) propan-2-ola (261)
[0774] 4-hloro-6-metil-pirimidin-2-amin (0.12 g, 0.83 mmol) i (2R)-1-[3-hloro-4-(1,4-oksazepan-3-il)fenoksi]propan-2-ol, 260, (0.33 g, 0.83 mmol) su rastvoreni u 1-butanolu (2.4 mL). Reakciona mešavina je zagrevana tokom 16 sati, na 130°C. Isparljivi delovi su odstranjeni na rotacionom evaporatoru. Sirovi ostatak je prečišćen posredstvom hrommatografije na silika gelu (eluent: metanol/dihlorometan). Drugo prečišćavanje je izvršeno uz korišćenje ISCO amino-silika gel kolone (eluent: etil acetat/heptani), da bi se dobilo 270 mg željenog proizvoda u vidu mešavine 2 dijastereomera:<1>H NMR (400 MHz,MeOD) d 7.24 - 7.10 (m, 1H), 7.01 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.91 - 6.78 (m, 1H), 4.22 (dd, J= 13.6, 5.1 Hz, 1H), 4.12 - 3.96 (m, 2H), 3.90 - 3.77 (m, 2H), 3.75 - 3.54 (m, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.89 (dddd, J= 35.0, 32.2, 11.8, 9.7 Hz, 2H), 1.24 (dd, J= 6.4, 2.5 Hz, 3H); ESI-MS m/z izračunato 392.2, dobijeno 393.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.59 minuta
SFC hiralno razdvajanje: kolona: AD-H, 20x250mm; mobilna faza: 40% MeOH (5mM amonijak), 60% CO2; protok: 80 mL/min; koncentracije: ~50 mg/mL (MeOH)
[0775] Pik A: (R)-1-(4-((R)-4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-3-hlorofenoksi)-propan-2-ol (262) optička rotacija 5.0 mg u 0.5 mL MeOH = -17.20°;<1>H NMR (400 MHz, MeOD) d 7.19 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.88 (dd, J= 8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 13.7, 5.0 Hz, 1H), 4.15 - 3.95 (m, 2H), 3.85 (ddd, J = 16.2, 9.7, 5.4 Hz, 2H), 3.77 - 3.53 (m, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.86 (d, J= 29.4 Hz, 2H), 1.24 (d, J= 6.4 Hz, 3H); ESI-MS m/z izračunato 392.2, dobijeno 393.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.58 minuta. I-264
[0776] Pik B: (R)-1-(4-((S)-4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-3-hlorofenoksi)-propan-2-ol (263): optička rotacija 4.8 mg u 0.5 mL MeOH = -22.76°;<1>H NMR (400 MHz, MeOD) d 7.19 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 13.6, 5.1 Hz, 1H), 4.13 - 3.94 (m, 2H), 3.85 (ddd, J = 16.2, 9.6, 5.4 Hz, 2H), 3.76 - 3.52 (m, 2H), 2.07 (s, 2H), 1.86 (d, J = 33.1 Hz, 2H); ESI-MS m/z izračunato 392.2, dobijeno 393.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.57 minuta. I-265
[0777] Sledeći analozi su izrađeni prema Sintetskoj šemi 33:
(+/-)-[1-[[4-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-3-hlorofenoksi]metil]-ciklopropil]metanol (264) I-233
[0778]<1>H NMR (400 MHz, MeOD) d 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 13.6, 5.0 Hz, 1H), 4.05 - 3.45 (m, 8H), 2.17 (s, 3H), 1.89 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 0.58 (dt, J= 5.2, 1.9 Hz, 4H); ESI-MS m/z izračunato 418.2, dobijeno 419.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.62 minuta.
(+/-)-4-[3-[2-hloro-4-(oksetan-3-iloksi)fenil]-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (265) I-231
[0779]<1>H NMR (400 MHz, MeOD) d 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 5.32 - 5.16 (m, 1H), 5.04 - 4.90 (m, 2H), 4.71 - 4.50 (m, 2H), 4.22 (dd, J = 13.6, 5.1 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.73 - 3.53 (m, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.86 (d, J= 34.4 Hz, 2H); ESI-MS m/z izračunato 390.1, dobijeno 391.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.61 minuta.
(+/-)-4-[4-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-3-hloro-fenoksi]-2-metil-butan-2-ol (266) 1-230
[0780]<1>H NMR (400 MHz, MeOD) d 7.19 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 6.85 (dd, J= 8.9, 2.6 Hz, 1H), 4.22 (dd, J= 13.6, 5.0 Hz, 1H), 4.10 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 4.06 - 3.90 (m, 1H), 3.67 (ddd, J= 45.9, 13.8, 10.6 Hz, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.00 - 1.71 (m, 3H), 1.26 (s, 6H); ESI-MS m/z izračunato 420.2, dobijeno 421.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.63 minuta.
(+/-)-4-[3-[2-hloro-4-[(3-metiltetrahidrofuran-3-il)metoksi]fenil]-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (267) I-229
[0781]<1>H NMR (400 MHz, MeOD) d 7.19 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 13.6, 5.0 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.93 - 3.54 (m, 8H), 3.53 - 3.38 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.03 - 1.66 (m, 4H), 1.23 (s, 3H); ESI-MS m/z izračunato 432.2, dobijeno 433.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.67 minuta.
Primer 34
Sintetska šema 34: (+/-)-6-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-7-hloro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-3(4H)-on (273) I-268 i (+/-)-4-(3-(7-hloro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-6-il)-1,4-oksazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amin (274) I-274
[0782]
(a) 3-(tributilstanil)metoksi)propan-1-amin, molekulska sita od 4A, CH2Cl2; zatim 2,6-lutidin, Cu(OTf)2, heksafluoroizopropanol, CH2Cl2; b) BoC2O, CH2Cl2; c) metil 2-sulfanilacetat, K2CO3, DMF, 50°C; d) TFA, CH2Cl2; e) 2-amino-4-hloro-6-metilpirimidin, nBuOH, 120°C; f) gvožđe, sirćetna kiselina, 60°C; g) LiAlH4, THF, 60°C.
Formiranje 3-(2-hloro-4-fluoro-5-nitro-fenil)-1,4-oksazepana (268)
[0783] U rastvor 2-hloro-4-fluoro-5-nitro-benzaldehida (2.0 g, 9.8 mmol) u dihlorometanu (50 mL) dodati su 3-(tributilstanilmetoksi)propan-1-amin (3.8 g, 9.9 mmol) i molekulska sita od 4 angstrema (1.5 g). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturii, tokom dva sata, filtrirana je preko podloge od celita i isprana sa dihlorometanom. Filtrat je ukoncentrisan in vacuo, da bi se dobio sirovi imin.
[0784] U zasebni rastvor 2,6-lutidina (1.4 mL, 12.1 mmol) u heksafluoroizopropanolu (50<mL) dodat je Cu(OTf)>2(4.3 g, 11.9 mmol) (1.20 ekv., prethodno zagrejan na 110°C, tokom 1h, pod visokim vakuumom) i mešan je na sobnoj temperaturi, tokom 1 sata. Rastvor imina u dihlorometanu (160 mL) je dodat u jednoj porciji, a dobijena mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 12 sati. Reakcija je ugašena na sobnoj temperaturi, dodavanjem mešavine vodenog zasićenog rastvora NaHCO3(40 mL) i 10% vodenog amonijum hidroksida (20 mL) i snažnim mešanjem tokom 15 minuta. Izdvojeni su slojevi, a vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (3 X 50 mL). Sjedinjeni organski slojevi su isprani vodom (3 X 5 mL) i slanim rastvorom (10 mL), osušeni su preko Na2SO4, filtrirani i ukoncentrisani in vacuo. Nakon prečišćavanja uz pomoć hromatografije na silika gelu (gradijent 0-6% MeOH/dihlorometan) dobijeno je 420 mg željenog proizvoda:<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.21 - 8.04 (m, 1H), 7.36 - 7.05 (m, 1H), 4.03 (ddd, J = 15.7, 7.3, 4.1 Hz, 1H), 3.95 - 3.72 (m, 2H), 3.72 - 3.47 (m, 2H), 3.50 3.30 (m, 2H), 2.13 - 1.51 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 274.1, dobijeno 275.2 (M+1); Retenciono vreme: 0.84 minuta.
Formiranje terc-butil 3-(2-hloro-4-fluoro-5-nitro-fenil)-1,4-oksazepan-4-karboksilata (269)
[0785] 3-(2-hloro-4-fluoro-5-nitro-fenil)-1,4-oksazepanu, 268, (0.42 g, 1.53 mmol) u dihlorometanu (5 mL) je dodat Boc2O (0.50 g, 2.29 mmol). Reakciona mešavina je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Mešavina je ukoncentrisana in vacuo i prečišćena je posredstvom hromatografije na silika gelu (ISCO kolona od 12 g, uz eluiranje sa 10-100% EtOAc/heptani), da bi se dobilo 350 mg željenog proizvoda, u vidu žute kristalne čvrste mase:<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.97 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.50 (ddd, J = 33.9, 10.1, 4.4 Hz, 1H), 4.55 - 3.94 (m, 3H), 3.68 - 3.23 (m, 3H), 2.17 - 1.72 (m, 2H), 1.34 (d, J = 59.9 Hz, 9H); ESI-MS m/z izračunato 374.1, dobijeno 375.2; Retenciono vreme: 0.93 minuta.
Formiranje terc-butil 3-[2-hloro-4-(2-metoksi-2-okso-etil)sulfanil-5-nitro-fenil]-1,4-oksazepan-4-karboksilata (270)
[0786] Terc-butil 3-(2-hloro-4-fluoro-5-nitro-fenil)-1,4-oksazepan-4-karboksilat, 269, (0.31 g, 0.83 mmol) i K2CO3(0.24 g, 1.77 mmol) su rastvoreni u DMF (2 mL) u maloj bočici. Mešavini je dodat metil 2-sulfanilacetat (0.09 mL, 0.95 mmol). Mešavina je zagrevana do 50°C, tokom 6 sati. Nakon odstranjivanja DMF in vacuo, sirova masa je razblažena sa EtOAc (5 mL). Organski sloj je filtriran, a rastvarač je odstranjen in vacuo, da bi se dobilo 380 mg željenog proizvoda, u vidu žute čvrste mase: ESI-MS m/z izračunato 460.1, dobijeno 461.10; Retenciono vreme: 0.92 minuta.
Formiranje metil 2-((5-hloro-2-nitro-4-(1,4-oksazepan-3-il)fenil)tio)acetata (271)
[0787] Terc-butil 3-[2-hloro-4-(2-metoksi-2-okso-etil)sulfanil-5-nitro-fenil]-1,4-oksazepan-4-karboksilatu, 270, (50 mg, 0.1085 mmol) u dihlorometanu (1.5 mL) je dodata trifluorosirćetna kiselina (0.25 mL, 3.25 mmol), a mešanje je vršeno tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. Posredstvom LCMS je utvrđeno da nema više prisustva polaznog materijala. Rastvarač je odstranjen in vacuo, a sirovi proizvod (so TFA) je korišćen direktno, bez daljeg prečišćavanja.
Formiranje metil 2-((4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-5-hloro-2-nitrofenil) tio)acetata (272)
[0788] U mikrotalasnoj bočici, metil 2-[5-hloro-2-nitro-4-(1,4-oksazepan-3-il)fenil]sulfanilacetat (trifluoroacetatna so), 271, (0.05 g) i 4-hloro-6-metil-pirimidin-2-amin (0.03 g, 0.17 mmol) u n-BuOH (2 mL) su zagrevani na 120°C, preko noći. Posredstvom LCMS je utvrđeno iščezavanje polaznog materijala. Dobijeni su metil-estarski i n-Buestarski proizvodi. n-BuOH je odstranjen, da bi se dobio sirovi proizvod u vidu žute čvrste mase, koji je korišćen direktno, bez daljeg prečišćavanja.
Formiranje 6-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-7-hloro-4H-1,4-benzotiazin-3-ona (273) I-268
[0789] Terc-butil 3-[2-hloro-4-(2-metoksi-2-okso-etil)sulfanil-5-nitro-fenil]-1,4-oksazepan-4-karboksilatu, 272, (0.05 g, 0.11 mmol) i gvožđu (0.06 g, 1.07 mmol) u bočici je dodata sirćetna kiselina (2 mL). Mešavina je zagrevana do 60°C i mešana je tokom 1 sata. Sirćetna kiselina je odstranjena, a sirova mešavina je prečišćena posredstvom hromatografije na silika gelu (ISCO kolona od 12 g, uz eluiranje sa gradijentom 0-10% MeOH/dihlorometan), da bi se obezbedila 24 mg željenog proizvoda, u vidu bele čvrste<mase: 1>H NMR (300 MHz, CDCl3) d 10.01 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.93 (d, J= 52.9 Hz, 2H), 5.87 (d, J= 52.3 Hz, 1H), 5.50-4.71 (m, 2H), 4.26 (dd, J = 13.7, 5.0 Hz, 1H), 4.12 - 3.92 (m, 1H), 3.72 - 3.37 (m, 3H), 3.31 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 2.01 (d, J = 17.2 Hz, 4H), 1.81 (s, 2H); ESI-MS m/z izračunato 405.1, dobijeno 406.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.61 minuta.
Formiranje 4-[3-(7-hloro-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6-il)-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2- amina (274) I-274
[0790] Na sobnoj temperaturi, 6-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-7-hloro-4H-1,4-benzotiazin-3-onu, 273, (0.02 g, 0.05 mmol) u THF (2.0 mL) je dodat rastvor LiAlH4(0.05 mL 2M rastvora u THF, 0.10 mmol). Mutni rastvor je mešan preko noći. Dodat je dodatni rastvor LiAlH4(0.10 mL), a mešavina je zagrevana do 60°C, preko noći. Dodata je mešavina led-voda (0.25 mL) i smeša je mešana tokom 10 minuta. Dodat je dihlorometan (10 mL). Dobijena bela čvrsta masa je filtrirana i isprana je sa dihlorometanom. Sjedinjene organske faze su ukoncentrisane in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen uz pomoć hromatografije na silika gelu (ISCO kolona od 4 g, uz eluiranje sa gradijentom 0-10% MeOH/dihlorometan), da bi se dobilo 7.5 mg željenog proizvoda, u vidu bele čvrste mase:<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) d 6.92 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.49 (s, 3H), 5.06 (s, 2H), 4.23 (dd, J= 13.6, 5.0 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.61 - 3.35 (m, 6H), 3.00 -2.85 (m, 2H), 2.11 (s, 4H), 1.74 (d, J = 13.7 Hz, 2H); ESI-MS m/z izračunato 391.1, dobijeno 392.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.67 minuta.
Primer 35
Sintetska šema 35: (+/-)-4-[3-[2-hloro-4-(oksetan-3-il)fenil]-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (275) 1-255
[0791]
[0792] U pireks epruvetu su dodati: 3-bromooksetan (0.025 g, 0.180 mmol), NiCl2glyme (0.003 g, 0.014 mmol), 1,10-fenantrolin (0.005 g, 0.028 mmol), NaBF4(0.007 g, 0.065 mmol) i mangan (0.013 g, 0.240 mmol). Kroz epruvetu je propušten azot tokom 5 minuta. U mešavinu su dodati MeOH (0.5 mL), 4-etilpiridin (0.007 g, 0.060 mmol) i 4-[3-(4-bromo-2-hloro-fenil)-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin, 31, (0.050 g, 0.120 mmol). Reakciona mešavina je mešana preko noći, na 60°C. Reakciona mešavina je razblažena sa EtOAc i filtrirana je preko sloja celita. Filtrat je ukoncentrisan in vacuo, a ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na silika gelu, koristeći ISCO kolonu od 4 g, a kao eluent 0-10% MeOH. Povraćeni proizvod je sadržavao manja debromaciona onečišćenja. Proizvod je ponovo prečišćen posredstvom reverzno-fazne HPLC hromatografije, da bi se dobilo 9.0 mg željenog proizvoda:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.44 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 5.71 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.07 (ddd, J = 8.3, 6.1, 0.9 Hz, 2H), 4.74 (ddd, J = 6.8, 6.1, 0.9 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.35 (dd, J = 13.6, 5.0 Hz, 1H), 4.26 - 4.02 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.10 - 1.95 (m, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 1H); ESI-MS m/z izračunato 374.2, dobijeno 375.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.63 minuta.
(+/-)-N-(4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-3-hlorobenzil)-N-metilacetamid (276) 1-254
[0793]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.28 - 7.17 (m, 2H), 7.13 - 6.99 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.79 - 4.56 (m, 3H), 4.56 - 4.43 (m, 2H), 4.34 (ddd, J = 13.6, 5.0, 3.6 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.70 - 3.47 (m, 1H), 2.97 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 2.17 (d, J = 13.1 Hz, 7H); ESI-MS m/z izračunato 403.2, dobijeno 404.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.55 minuta.
(+/-)-4-(3-(2-hloro-4-(tetrahidrofuran-2-il)fenil)-1,4-oksazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amin (277) I-235
[0794]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.40 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.10 (m, 2H), 5.56 (s, 1H), 4.85 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.35 (ddd, J = 13.6, 5.1, 2.1 Hz, 1H), 4.10 (dtd, J = 8.7, 6.8, 2.2 Hz, 2H), 4.01 - 3.89 (m, 1H), 3.70 - 3.46 (m, 3H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.02 (ttd, J = 8.1, 6.7, 6.2, 5.3 Hz, 2H), 1.90 - 1.74 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 1H); ESI-MS m/z izračunato 388.2, dobijeno 389.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 3.09 minuta.
(+/-)-5-(4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-3-hlorofenil)-1-metilpirolidin-2-on (278) I-239
[0795]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.30 (s, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.18 - 7.03 (m, 1H), 5.68 (s, 5H), 4.60 - 4.26 (m, 2H), 4.21 - 4.02 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 26.2, 13.5 Hz, 4H), 3.32 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 2.71 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 2.64 - 2.34 (m, 2H), 2.35 - 1.76 (m, 6H); ESI-MS m/z izračunato 415.2, dobijeno 416.27 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.66 minuta.
Primer 36
Sintetska šema 36: (+/-)-4-(3-(2-hloro-4-(tetrahidrofuran-3-il)fenil)-1,4-oksazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amin (279) I-238
[0796]
[0797] U pireks epruvetu su stavljeni: 3-bromotetrahidrofuran (0.027 g, 0.179 mmol) dihloronikl;1,2-dimetoksietan (0.003 g, 0.014 mmol), 1,10-fenantrolin (0.005 g, 0.028 mmol), BF4(natrijumova so) (0.007 g, 0.064 mmol) i mangan (0.013 g, 0.237 mmol). Kroz reakcionu mešavinu je propušten azot tokom 5 minuta. U mešavinu su dodati MeOH (4 mL) i 4-etilpiridin (0.007 g, 0.061 mmol), a zatim 4-[3-(4-bromo-2-hloro-fenil)-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin, 31, (0.050 g, 0.121 mmol). Mešavina je mešana na 55°C preko noći. Reakciona mešavina je razblažena sa EtOAc, filtrirana je preko sloja celita i ukoncentrisana je in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na silika gelu, koristeći ISCO silika gel kertridž od 4 g, uz eluiranje sa 0-10% MeOH. Povraćeni proizvod je ponovo prečišćen posredstvom reverzno-fazne hromatografije, da bi se dobilo 6.7 mg željenog proizvoda:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.30 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.51 - 4.26 (m, 1H), 4.18 - 4.05 (m, 2H), 3.92 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 3.73 (ddd, J = 8.7, 7.0, 1.8 Hz, 1H), 3.69 - 3.49 (m, 3H), 3.37 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 2.45 - 2.27 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.08 - 1.95 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 388.2, dobijeno 389.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 3.06 minuta.
Primer 37
Sintetska šema 37: (+/-)-4-(3-(2-hloro-4-(pirolidin-2-il)fenil)-1,4-oksazepan-4-il)pirimidin-2-amin (280) I267
[0798]
[0799] U bočicu od pireksa su stavljeni NiCl2-6H2O (0.029 g, 0.121 mmol) i 4,7-dimetoksi-1,10-fenantrolin (0.125 mL 0.1 M rastvora, 0.013 mmol) u DMSO (1 mL). Epruveta je sonifikovana tokom 5 minuta, dok se svi materijali ne rastvore. U reakcionu bočicu su dodati: 4-[3-(4-bromo-2-hloro-fenil)-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin, 31, (0.050 g, 0.121 mmol), Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbpy)PF6(0.0013 g, 0.0012 mmol), terc-butil pirolidin-1-karboksilat (0.050 mL, 0.285 mmol), hinuklidin-3-il acetat (0.270 mL 0.5 M rastvora, 0.135 mmol) u DMSO (0.40 mL) i 4,7-dimetoksi-1,10- fenantrolin (0.125 mL 0.1 M rastvora u DMSO, 0.013 mmol). Kroz epruvetu je propuštan azot tokom 5 minuta. U mešavinu je dodata je H2O (0.090 mL, 4.996 mmol). Reakciona epruveta je izložena plavoj LED svetlosti i mešana je preko noći. Mešavina je razblažena sa EtOAc i isprana sa H2O i slanim rastvorom. Organska faza je osušena preko Na2SO4, filtrirana je i ukoncentrisana in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na silika gelu, uz korišćenje ISCO kolone od 4 g, i uz eluiranje sa 0-10% MeOH/dihlorometan, da bi se dobio, najvećim delom, čisti željeni proizvod, koji je u narednom koraku korišćen bez daljeg prečišćavanja.
[0800] U rastvor prethodnog proizvoda, rastvorenog u dihlorometanu (1 mL), dodata je trifluorosirćetna kiselina (0.500 mL, 6.490 mmol). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 20 minuta. Reakciona mešavina je direktno podvrgnuta reverzno faznom HPLC prečišćavanju, da bi se dobilo 16 mg željenog proizvoda, u vidu TFA soli. Proizvod je preveden u slobodnu bazu, putem propuštanja kroz PL-HCO3 MPS PE kertridž, a filtrat je ukoncentrisan in vacuo, da bi se dobilo 5.6 mg željenog proizvoda:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 4.59 (s, 3H), 4.35 (ddd, J = 13.6, 5.0, 1.7 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 3.69 - 3.49 (m, 4H), 3.27 - 3.14 (m, 1H), 3.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.64 (s, 6H), 2.30 - 2.09 (m, 4H); ESI-MS m/z izračunato 387.2, dobijeno 388.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.5 minuta.
Primer 38
Sintetska šema 38: (+/-)-4-(3-(2-hloro-4-(metoksimetil)fenil)-1,4-oksazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amin (286) I-205
[0801]
(a) BoC2O, Et3N, THF; (b) NaBH4, EtOH; (c) NBS, Ph3P, CH2Cl2; (d) NaOMe, MeOH, 70°C; (e) HCl, dioksan; (f) 2-amino-4-hloro-6-metilpirimidin, nBuOH, 120°C.
Formiranje (+/-)-terc-butil 3-(2-hloro-4-(metoksikarbonil)fenil)-1,4-oksazepan-4-karboksilata (281)
[0802] U rastvor metil 3-hloro-4-(1,4-oksazepan-3-il)benzoata, 188, (5.69 g, 21.10 mmol) i trietilamina (3.25 mL, 23.32 mmol) u THF (80 mL) je dodat Boc anhidrid (5.07 g, 23.23 mmol). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 3 dana, razblažena je sa 1 M HCl i ekstrahovana je, dva puta, sa EtOAc. Sjedinjene organske faze su ukoncentrisane do suva i prečišćene su uz pomoć hromatografije na silika gelu, vršeći eluiranje sa 0-50% EtOAc u heptanu. Čiste frakcije su sjedinjene i ukoncentrisane in vacuo, da bi se dobilo 6.27 g željenog proizvoda, u vidu svetlo žutog ulja:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.03 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 10.6, 4.6 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 15.0, 5.5 Hz, 1H), 4.31 - 4.06 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.58 - 3.33 (m, 3H), 2.07 - 1.91 (m, 1H), 1.85 (d, J= 15.9 Hz, 1H), 1.22 (s, 10H).
Formiranje (+/-)-terc-butil 3-[2-hloro-4-(hidroksimetil)fenil]-1,4-oksazepan-4-karboksilata (282)
[0803] U rastvor terc-butil 3-(2-hloro-4-metoksikarbonil-fenil)-1,4-oksazepan-4-karboksilata, 281, (6.25 g, 16.05 mmol) u EtOH (80 mL) dodat je NaBH4(6.07 g, 160.4 mmol). Reakciona mešavina je mešana preko noći na sobnoj temperaturi, nakon čega je pažljivo ugašena sa vodenom 1M HCl, dodavanom do pH ~ 1. Proizvod je ekstrahovan, tri puta sa EtOAc, a sjedinjene organske faze su ukoncentrisane do suva i prečišćene su uz pomoć hromatografije na silika gelu, uz eluiranje sa 0-65% EtOAc u heptanu. Čiste frakcije su sjedinjene i ukoncentrisane in vacuo, da bi se dobilo 4.94 g prozvoda:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.37 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 5.52 (dd, J= 10.8, 4.7 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 4.54 (dd, J = 15.1, 5.3 Hz, 1H), 4.12 (ddd, J = 28.6, 13.6, 4.6 Hz, 2H), 3.57-3.28 (m, 3H), 2.08-1.90 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 1H), 1.24 (s, 9H); ESI-MS m/z izračunato 341.2, dobijeno 342.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.96 minuta.
Formiranje (+/-)-terc-butil 3-[4-(bromometil)-2-hloro-fenil]-1,4-oksazepan-4-karboksilata (283)
[0804] U rastvor terc-butil 3-[2-hloro-4-(hidroksimetil)fenil]-1,4-oksazepan-4-karboksilata, 282, (4.94 g, 13.73 mmol) i trifenilfosfina (4.35 g, 16.58 mmol) u dihlorometanu (50 mL) dodat je N-bromosukcinimid (3.75 g, 21.07 mmol). Reakciona mešavina je mešana tokom 20 minuta na sobnoj temperaturi, nakon čega je razblažena sa vodom. Organski sloj je ukoncentrisan do suva i prečišćen je posredstvom hromatografije na silika gelu, uz eluiranje sa 0-40% EtOAc u heptanu. Čiste frakcije su sjedinjene i ukoncentrisane, da bi se dobilo 5.0 g željenog proizvoda, u vidu bezbojnog ulja:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 2H), 5.51 (dd, J= 10.8, 4.7 Hz, 1H), 4.60 - 4.48 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.35 - 3.98 (m, 2H), 3.48 (dddd, J = 17.1, 14.3, 11.4, 3.1 Hz, 3H), 2.09 - 1.90 (m, 1H), 1.90 - 1.71 (m, 1H), 1.31 - 1.18 (m, 9H); ESI-MS m/z izračunato 403.1, dobijeno 404.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.63 minuta.
Formiranje (+/-)-terc-butil 3-[2-hloro-4-(metoksimetil)fenil]-1,4-oksazepan-4-karboksilata (284)
[0805] Suspenzija (+/-)-terc-butil 3-[4-(bromometil)-2-hloro-fenil]-1,4-oksazepan-4-karboksilata, 283, (0.37 g, 0.88 mmol) je mešana u natrijum metoksidu (3 mL 25 %tež/v rastvora u MeOH, 14 mmol), na 70°C, preko noći, u zapečaćenoj epruveti. Mešavina je razblažena sa vodom i ekstrahovana je sa EtOAc. Organski sloj je ukoncentrisan do suva i prečišćen je posredstvom hromatografije na silika gelu, uz eluiranje sa 0-50% EtOAc u heptanu. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su sjedinjene i ukoncentrisane, da bi se dobilo 161 mg bezbojnog ulja:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.30 - 7.17 (m, 2H), 5.52 (dd, J= 10.9, 4.7 Hz, 1H), 4.62 - 4.49 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.55 - 3.43 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 1.98 (qdd, J = 11.2, 5.8, 2.2 Hz, 1H), 1.87 - 1.72 (m, 1H), 1.47 -1.24 (m, 9H); ESI-MS m/z izračunato 355.2, dobijeno 356.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.55 minuta.
Formiranje (+/-)-3-[2-hloro-4-(metoksimetil)fenil]-1,4-oksazepana (285)
[0806] Rastvor (+/-)-terc-butil 3-[2-hloro-4-(metoksimetil)fenil]-1,4-oksazepan-4-karboksilata, 284, (0.16 g, 0.45 mmol) u HCl (3.0 mL 4 M rastvora, 12.00 mmol) je mešan tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je, zatim, ukoncentrisana do suva, da bi se dobilo132 mg željenog proizvoda, u vidu HCl soli, koja je u narednom koraku korišćena bez daljeg prečišćavanja: ESI-MS m/z izračunato 255.1, dobijeno 256.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.56 minuta.
Formiranje (+/-)-4-[3-[2-hloro-4-(metoksimetil)fenil]-1,4-oksazepan-4-il]-6-metilpirimidin-2-amina (286) I-205
[0807] Mešavina (+/-)-3-[2-hloro-4-(metoksimetil)fenil]-1,4-oksazepan-HCl, 285, (0.13 g, 0.45 mmol), 4-hloro-6-metil-pirimidin-2-amina (0.10 g, 0.70 mmol) i trietilamina (0.19 mL, 1.36 mmol) u n-BuOH (2 mL) zagrevana je u zapečaćenoj epruveti, na 120°C, preko noći. Reakciona mešavina je ukoncentrisana do suva, nakon čega je rastvorena u EtOAc i isprana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organska faza je izdvojena i ukoncentrisana do suva. Dobijeni ostatak je prečišćen uz pomoć hromatografije na silika gelu, uz eluiranje sa 0-10% MeOH u dihlorometanu. Čiste frakcije su sjedinjene, ukoncentrisane i liofilizovane, da bi se dobilo 18 mg željenog proizvoda:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.36 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.63 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.11 (dd, J = 13.5, 5.0 Hz, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 1H), 3.76 - 3.60 (m, 2H), 3.60 - 3.48 (m, 1H), 3.30 (d, J= 0.7 Hz, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.77 (p, J= 4.1 Hz, 2H); ESI-MS m/z izračunato 362.2, dobijeno 363.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.7 minuta.
Primer 39
Sintetska šema 39: (+/-)-2-(4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-3-hlorofenil)propan-1,3-diol (288) I-236
[0808]
(a) Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbpy)PF6, NiCl2glyme, TTMMS, Na2CO3, DME, LED plavo svetlo; (b) TFA, CH2Cl2; (c) 2-amino-4-hloro-6-metilpirimidin, nBuOH, 130°C
Formiranje (+/-)-terc-butil 3-(2-hloro-4-(oksetan-3-il)fenil)-1,4-oksazepan-4-karboksilata (286)
[0809] U reakcionu bočicu su dodati NiCl2glyme (0.003 g, 0.014 mmol), 4-terc-butil-2-(4-terc-butil-2-piridil)piridin (0.004 g, 0.015 mmol) i DME (1 mL). Kroz mešavinu je propuštan azot tokom 5 minuta, dok se čvrsta masa ne rastvori u DME (1 mL). U drugu bočicu su dodati: terc-butil 3-(4-bromo-2-hloro-fenil)-1,4-oksazepan-4-karboksilat, 258, (0.200 g, 0.510 mmol), 3-bromooksetan (0.110 g, 0.800 mmol), Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbby)PF6(0.003 g, 0.0034 mmol), TTMSS (0.170 mL, 0.550 mmol) i Na2CO3(0.062 g, 0.590 mmol) i DME (2 mL). Mešavini je dodat rastvor NiChglyme, a mešanje je vršeno tokom 18 sati ispred LED lampe sa plavom svetlošću. Mešavina je razblažena sa H2O i ekstrahovana je sa dihlorometanom, a organska faza je ukoncentrisana in vacuo. Ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na silika gelu, na ISCO koloni od 12 g, uz eluiranje sa 0-50% EtOAc/heptan, da bi se dobilo 80 mg željenog proizvoda:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.22 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 5.47 -5.27 (m, 1H), 4.92 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.16 - 3.76 (m, 3H), 3.49 -3.12 (m, 4H), 1.74 (d, J= 46.8 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.08 (s, 9H).
Formiranje 3-(2-hloro-4-(oksetan-3-il)fenil)-1,4-oksazepana (287)
[0810] U rastvor terc-butil 3-[2-hloro-4-(oksetan-3-il)fenil]-1,4-oksazepan-4-karboksilata, 286, (0.080 g, 0.220 mmol) u dihlorometanu (5 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (0.20 mL, 2.60 mmol). Reakciona mešavina je mešana tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. Mešavina je ukoncentrisana in vacuo. Sirova TFA so je prevedena u matični oblik, propuštanjem kroz PL-HCO3 MP SPE kertridž, sa MeOH kao rastvaračem. Filtrat je ukoncentrisan in vacuo. Sirovi proizvod je prenesen u naredni korak bez daljeg prečišćavanja: ESI-MS m/z izračunato 267.1 dobijeno 268.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme:0.66 minuta.
Formiranje (+/-)-2-(4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-3-hlorofenil)propan-1,3-diola (288) I-236
[0811] Mešavina 3-[2-hloro-4-(oksetan-3-il)fenil]-1,4-oksazepana, 287, (0.050 g, 0.190 mmol) i 4-hloro-6-metil-pirimidin-2-amina (0.035 g, 0.240 mmol) u n-BuOH (5 mL) zagrevana je tokom noći na 130°C. Posredstvom LC-MS je utvrđeno prisustvo proizvoda otvaranja prstena oksetena. Mešavina je ukoncentrisana in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen uz pomoć hromatografije na silika gelu, koristeći ISCO kolonu od 4 g, uz eluiranje sa 0-10% MeOH/dihlorometan, da bi se dobilo 11.4 mg željenog proizvoda:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.30 (s, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 2H), 5.58 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.35 (dd, J = 13.6, 5.1 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 12.3, 4.8 Hz, 1H), 4.02 - 3.84 (m, 4H), 3.67 - 3.53 (m, 2H), 3.13 - 2.89 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.83 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.38 - 1.14 (m, 1H); ESI-MS m/z izračunato 392.2, dobijeno 393.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.82 minuta. Sledeći analozi su bili u skladu sa Sintetskom šemom 3:
(+/-)-4-(2-(2-bromofenil)azepan-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-2-amin I-7
[0812]<1>H NMR (400 MHz, MeOD) d 7.58 (s, 1H), 7.29 (d, J = 65.1 Hz, 3H), 5.61 (d, J = 166.6 Hz, 2H), 4.54 (s, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.27 - 3.21 (m, 1H), 3.20 - 1.31 (m, 12H); ESI-MS m/z izračunato 272.16, dobijeno 272.92 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.58 minuta.
(+/-)-4-(2-(2-bromofenil)azepan-1-il)-5,6-dimetilpirimidin-2-amin I-8
[0813]<1>H NMR (400 MHz, MeOD) d 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 11.3, 5.2 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.90 - 3.51 (m, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.84 (dd, J = 33.6, 27.8 Hz, 5H), 1.59 - 1.37 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 375.0, dobijeno 375.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.95 minuta.
4-metil-6-(2-(2-(metilsulfonil)fenil)azepan-1-il)pirimidin-2-amin I-38
[0814] visoka temperatura (360 K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.93 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.61 (td, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 6.05 - 5.80 (m, 1H), 5.65 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.56 - 5.29 (m, 2H), 4.14 - 3.80 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.97 - 1.76 (m, 2H), 1.81 -1.54 (m, 2H), 1.56 - 1.11 (m, 4H).
4-[2-(2,6-dimetoksi-3-piridil)azepan-1-il]-6-metil-pirimidin-2-amin, I-73
[0815]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.37 (br, 1H), 7.11 (s, 2H), 6.31 (s, 1H), 5.66 (br, 1H), 4.73 (br, 1H), 4.02 - 3.72 (m, 6H), 3.68 - 3.01 (m, 2H), 2.17 (brs, 3H), 1.98 - 0.93 (m, 8H); ESI-MS m/z izračunato 343.20, dobijeno 344.35 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.72 minuta.
4-(3-(5-fluoro-2-metoksifenil)-2-azabiciklo[3.2.2]nonan-2-il)-6-metilpirimidin-2-amin 1-76
[0816] visoka temperatura (360 K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 6.99 (dd, J= 9.0, 4.6 Hz, 1H), 6.95 - 6.81 (m, 2H), 5.65 (s, 1H), 5.53 - 5.33 (m, 2H), 5.26 - 5.11 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.45 - 2.31 (m, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.88 -1.74 (m, 1H), 1.73 - 1.42 (m, 7H); ESI-MS m/z izračunato 356.20, dobijeno 357.25 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.68 minuta.
(+/-)-4-metil-6-[2-(4-metilpirimidin-5-il)azepan-1-il]pirimidin-2-amin 1-42
[0817] visoka temperatura (360 K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.81 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.41-5.33 (m, 3H), 4.10 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 15.0, 11.0 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.93 (s, 1H), 1.87 - 1.72 (m, 2H), 1.56 - 1.28 (m, 4H); ESI-MS m/z izračunato 298.19, dobijeno 299.19 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.53 minuta.
3-(1-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)azepan-2-il)-2-fluoro-N-metilbenzamid I-54
[0818]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.87 (s, 1H), 7.43 (td, J= 7.2, 1.9 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.20 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.42 - 3.29 (m, 1H), 2.97 (s, 1H), 2.80 (d, J= 4.7 Hz, 3H), 2.43 - 2.29 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.97 - 1.71 (m, 4H), 1.67 - 1.23 (m, 3H). ESI-MS m/z izračunato 357.1965, dobijeno 358.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.66 minuta.
Primer 40
Sintetska šema 40: (+/-)-4-(3-(2-hlorofenil)-6-metilen-1,4-oksazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amin I-75
[0819]
(a) 3-hloro-2-(hlorometil)prop-1-en, LiI, NaH, DMF, rt, zatim 50°C; (b) TFA, CH2Cl2; (c) NH4OH, CH3CN, 70°C
Formiranje (+/-)-terc-butil 3-(2-hlorofenil)-6-metilen-1,4-oksazepan-4-karboksilata
[0820] U rastvor terc-butil N-[1-(2-hlorofenil)-2-hidroksi-etil]karbamata (5.00 g, 18.40 mmol), 3-hloro-2-(hlorometil)prop-1-ena (2.60 g, 20.80 mmol) i litijum jodida (0.11 g, 0.84 mmol) u DMF (200 mL) je dodat jedan ekvivalent NaH u delovima (0.75 g, 18.62 mmol). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 15 sati. Zatim je dodat 2. ekvivalent NaH (0.75 g, 18.62 mmol). Nakon 24 sata, reakciona mešavina je zagrevana do 50°C, tokom 3 dana. Reakciona mešavina je razblažena u vodenom zasićenom rastvoru NH4Cl i ekstrahovana je, dva puta, sa EtOAc. Sjedinjene organske faze su isprane, dva puta, slanim rastvorom, osušene su (MgSO4), filtrirane i ukoncentrisane in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na silika gelu, na ISCO koloni od 80 g, uz korišćenje 0-30% (EtOAc/heptani):<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.50 -7.25 (m, 4H), 5.50 - 5.19 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.72 - 4.23 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.09 -3.74 (m, 3H), 1.54 - 1.02 (m, 9H).
Formiranje (+/-)-3-(2-hlorofenil)-6-metilen-1,4-oksazepana
[0821] U rastvor terc-butil 3-(2-hlorofenil)-6-metilen-1,4-oksazepan-4-karboksilata (0.76 g, 2.23 mmol) u dihlorometanu (8 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (6 mL). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 1 sata i ukoncentrisana je in vacuo. Ostatak je razblažen sa dihlorometanom i neutralisan je vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3. Organska faza je propuštena kroz separator faza, a dobijeni filtrat je ukoncentrisan in vacuo da bi se dobilo 485 mg proizvoda, u vidu žutog ulja.
Formiranje (+/-)-4-(3-(2-hlorofenil)-6-metilen-1,4-oksazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amina 1-75
[0822] U rastvor 3-(2-hlorofenil)-6-metilen-1,4-oksazepana (0.49 g, 2.17 mmol) u NMP (6 mL) dodat je 4-hloro-6-metil-pirimidin-2-amin (0.38 g, 2.61 mmol). Reakciona mešavina je zagrevana do 150°C, tokoom 16 sati. Mešavina je ohlađena do sobne temperature i direktno je nanesena na ISCO c18-aq kolonu od 100 g, a sirovi proizvod je prečišćen posredstvom reverzno-fazne hromatografije, uz eluiranje sa gradijentom 0.1%<TFA/H>2O i 0.1% TFA/CH3CN. Frakcije, koje sadrže željeni proizvod, su ukoncentrisane in vacuo, razblažene su sa dihlorometanom i neutralisane vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3, a mešavina je propuštena kroz separator faza. Organska faza je ukoncentrisana in vacuo, da bi se dobilo 575 mg narandžaste čvrste mase: zagrevanje<1>H NMR (360 K) (400 MHz, DMSO-d6) d 7.69 - 7.52 (m, 1H), 7.50 - 7.36 (m, 1H), 7.36 -7.20 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 5.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.05 (d, J = 51.9 Hz, 2H), 4.72 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.29 - 4.09 (m, 2H), 4.08 - 3.97 (m, 2H), 3.92 (d, J = 16.0 Hz,
Primer 41
Sintetska šema 41: (+/-)-(3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-4-hlorofenil)(imino)(metil)-<l6>-sulfanon (1-156)
[0823]
(a) PhI(OAc)2, (NH4)2CO3; MeOH; (b) SFC hiralno razdvajanje
Formiranje (+/-)-(3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-4-hlorofenil)(imino) (metil)-<l6>-sulfanona 1-156
[0824] 4-[3-(2-hloro-5-metilsulfinil-fenil)-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (0.25 g, 0.59 mmol), amonijum karbamat (0.18 g, 2.34 mmol) i (diacetoksijodo)benzen (0.57 g, 1.78 mmol) su sjedinjeni u balonu okruglog dna, nakon čega je sledilo dodavanje MeOH (4 mL) i mešanje, koje je nastavljeno tokom 75 minuta. Reakciona mešavina je razblažena u EtOAc i isprana je vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc. Sjedinjene organske faze su osušene (MgSO4), filtrirane i ukoncentrisane in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen uz pomoć reverzno-fazne silika gel hromatografije, na ISCO c18-aq koloni od 50 g, uz korišćenje 0.1% TFA/H2O i 0.1% TFA/CH3CN kao eluenta. Čiste frakcije su ukoncentrisane in vacuo, a ostatak je razblažen sa dihlorometanom i neutralisan je vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3. Mešavina je propuštena kroz separator faza, a filtrat je ukoncentrisan in vacuo, da bi se dobilo 27 mg željenog racemskog proizvoda u vidu svetlo žute čvrste mase: NMR uz zagrevanje (360K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.90 - 7.70 (m, 2H), 7.63 (dd, J = 14.2, 8.3 Hz, 1H), 6.35 - 5.32 (m, 4H), 4.91 - 4.41 (m, 1H), 4.18 - 3.50 (m, 5H), 3.06 -3.00 (m, 3H), 2.12 - 1.99 (m, 3H), 1.87 - 1.64 (m, 2H). Racemska mešavina je podvrgnuta SFC hiralnom razdvajanju
Pik A, 2.9 mg (89.8% ee). 4-[3-[2-hloro-5-(metilsulfonimidoil)fenil]-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (2.9 mg, 5%): ESI-MS m/z izračunato 395.12, dobijeno 396.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.52 minuta. I-164
Pik B, 4.3 mg (97.4% ee). 4-[3-[2-hloro-5-(metilsulfonimidoil)fenil]-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (4.3 mg, 7%): ESI-MS m/z izračunato 395.12, dobijeno 396.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.52 minuta. I-165
Pik C, 3.2 mg (98% ee). 4-[3-[2-hloro-5-(metilsulfonimidoil)fenil]-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (3.2 mg, 5%): ESI-MS m/z izračunato 395.12, dobijeno 396.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.52 minuta. I-166
Pik D, 4.7 mg (98% ee). 4-[3-[2-hloro-5-(metilsulfonimidoil)fenil]-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (4.7 mg, 8%): ESI-MS m/z izračunato 395.12, dobijeno 396.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.52 minuta. I-167
Primer 42
Sintetska šema 42: (+/-)-2-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]benzonitril, (+/-)-4-[3-[2-(aminometil)fenil]-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin i (+/-)-N-[[2-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]fenil]metil]acetamid
[0825]
(a) MnO2, MgSO4, amonijak, THF; (b) LiAlH4, THF; (c) Ac2O, NEt3, DCM.
Formiranje (+/-)-2-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]benzonitrila I-89
[0826] Rastvoru [2-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]fenil]metanola (0.16 g, 0.52 mmol) u THF (3 mL) dodat je amonijak (2 mL 2 M rastvora, 4.00 mmol), zatim anhidrovani MgSO4(1.07 g, 8.89 mmol), a na kraju MnO2(135 µL, 7.78 mmol). Sledećeg jutra je dodat još 1 g MgSO4, još 1 g MnO2i amonijak (4 mL 2 M rastvora, 8.000 mmol), a mešavina je zagrevana na 45°C. Nakon 1 h, reakciona mešavina je filtrirana preko celita, uz pomoć 10% MeOH u EtOAc i ukoncentrisana je in vacuo. Dodat je etar i filtriranjem je izdvojeno 160 mg željenog proizvoda: visoka temperatura (360 K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.55 (dd, J = 10.6, 5.2 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.38 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 13.6, 5.1 Hz, 1H), 3.95 - 3.83 (m, 2H), 3.74 (dd, J = 15.3, 12.7 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 14.6, 12.1 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.83 - 1.75 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 309.16, dobijeno 310.22 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.55 minuta.
Formiranje (+/-)-4-[3-[2-(aminometil)fenil]-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amina 1-94
[0827] U rastvor 2-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]benzonitrila (0.055 g, 0.177 mmol) u THF (3 mL), uz hlađenje u ledenom kupatilu, dodat je LiAlH4(0.034 g, 0.873 mmol), pod azotom, a mešavina je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Voda je pažljivo dodata kap po kap, nakon čega je dodat dihlorometan. Reakciona mešavina je filtrirana preko celita, uz pomoć vodenog zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. Razdvojeni su slojevi, a vodeni sloj je re-ekstrahovan sa dihlorometanom i ukoncentrisan je in vacuo. Ostatak je direktno nanesen na ISCO c18-aq kolonu od 30 g, a prečišćavanje je izvršeno posredstvom reverzno-fazne hromatografije, koristeći kao eluent 0.1% TFA/H2O i 0.1% TFA/CH3CN. Čiste frakcije su ukoncentrisane in vacuo, nakon čega su rastvorene u MeOH, propuštene kroz SPE bikarbonatni kertridž (Agilent Stratospheres 500 mg/6 mL) i ukoncentrisane in vacuo, da bi se dobilo ružičasto ulje. Dodat je etar, izvršena je sonifikacija mešavine, i filtriranjem je izdvojeno 43 mg željenog prizvoda: visoka temperatura (360 K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.37 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (tt, J = 7.4, 5.9 Hz, 2H), 5.82 (s, 1H), 5.54 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.47 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 13.5, 4.9 Hz, 1H), 4.00 - 3.80 (m, 3H), 3.75 (dd, J = 13.5, 9.7 Hz, 1H), 3.59 (ddd, J = 16.7, 14.1, 7.3 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.76 (s, 4H); ESI-MS m/z izračunato 313.19, dobijeno 314.23 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.48 minuta.
Formiranje (+/-)-N-[[2-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]fenil]metil] acetamida I-95
[0828] U rastvor 4-[3-[2-(aminometil)fenil]-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amina (0.015 g, 0.049 mmol) u dihlorometanu (2 mL) dodat je trietilamin (0.035 mL, 0.251 mmol), a zatim sirćetni anhidrid (0.006 mL, 0.064 mmol), na sobnoj temperaturi. Nakon 20 minuta, dodati su vodeni zasićeni rastvor natrijum bikarbonata i dihlorometan i izdvojeni su slojevi. Vodeni sloj je re-ekstrahovan sa dihlorometanom. Uz pomoć separatora faza izdvojeni su slojevi, a organske faze su ukoncentrisane in vacuo, da bi se dobilo 2.8 mg željenog proizvoda: visoka temperatura (360 K)<1>H NMR (400 MHz,DMSO-d6) d 8.07 (br s, 1H), 7.28 - 7.13 (m, 4H), 5.75 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.48-5.44 (m, 1H), 4.76 (dd, J = 15.2, 5.8 Hz, 1H), 4.42-4.22 (m, 2H), 3.98 (dd, J = 13.6, 4.9 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.78 - 3.64 (m, 2H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.76 (dd, J = 8.2, 4.2 Hz, 2H); ESI-MS m/z izračunato 355.20, dobijeno 356.28 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.53 minuta.
Primer 43
Sintetska šema 43: (+/-)-3-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-4-hloro-benzonitril I-65
[0829]
(a) DMF, POCl3; (b) 2-hloro-5-cijanofenil borna kiselina, PdCl2(PPh3)2, Et3N, DMF, 70°C; (c) nBuLi, 2-MeTHF, -78°C; (d) NaBH4, 2-MeTHF, MeOH; (e) 4-hloro-6-metil-pirimidin-2-amin, NMP, 160°C.
Formiranje 3-hloro-6,7-dihidro-1,4-oksazepin-4(5H)-karbaldehida
[0830] U 2L balon okruglog dna sa 3 grla, koji je opremljen mešalicom, koja je postavljena odozgo, temperaturnom sondom, levkom za dodavanje, ulazom za azot i refluksnim kondenzatorom stavljen je DMF (150 mL, 1.94 mol) u dihlorometanu (300 mL). Mešavina je mešana tokom 5 minuta, nakon čega je ohlađena do 0°C. POCl3(90 mL, 0.97 mol) u dihlorometanu (100 mL) je dodavan tokom 30 minuta, uz održavanje unutrašnje temperature ispod 6°C. Reakciona mešavina je zagrejana do 40°C i mešana je na toj temperaturi tokom 45 minuta. 1,4-oksazepan-3-on (50 g, 0.43 mol) u dihlorometanu (300 mL) je dodavan tokom 40 minuta, uz zapaženi egzoterm i održavanje unutrašnje temperature na ~40°C. Dobijena reakciona mešavina je mešana na ovoj temperaturi tokom 90 minuta, u kom momentu je posredstvom TLC- (10% metanol u dihlorometanu) i LCMS-analiza utvrđen utrošak polaznog materijala, glavni pik RT = 0.51 minuta (M+H)<+>189/191, što odgovara amidinskom intermedijeru. Reakciona mešavina je ohlađena do temperature sredine, izlivena je na izlomljeni led (1.2 L), nakon čega je ostavljena da se zagreje do temperature sredine tokom 1 sata i mešana je dalje tokom 1 sata. Izdvojen je vodeni sloj, alkalizovan je sa čvrstim K2CO3, dok se ne postigne pH 9, ostavljen je na temperaturi sredine i mešan je na toj temperaturi tokom 12 sati. Reakciona mešavina je razblažena sa dihlorometanom (300 mL) i izdvojen je organski sloj. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (2 X 100 mL). Sjedinjeni organski ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, filtrirani su i ukoncentrisani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na silika gelu (isco kolona od 330 g, linearni gradijent, 20 CV, 0% → 50% etil acetat/heptan-koji je sadržavao 1% Et3N), da bi se dobio 3-hloro-6,7-dihidro-5H-1,4-oksazepin-4-karbaldehid (40 g, 57%), u vidu bistrog bezbojnog ulja, koje je sadržavalo tragove DMF.
Formiranje 4-hloro-3-(4-formil-4,5,6,7-tetrahidro-1,4-oksazepin-3-il)benzonitrila
[0831] U 20 mL bočicu sa zatvaračem za oslobađanje pritiska, pod azotom su dodati: (2-hloro-5-cijanofenil)borna kiselina (2.98 g, 16.43 mmol), 3-hloro-6,7-dihidro-5H-1,4oksazepin-4-karbaldehid (2.00 g, 11.76 mmol), PdCl2(PPh3)2(0.40 g, 0.58 mmol), DMF (9 mL) i trietilamin (5.0 mL, 35.9 mmol). Mešavina je zagrevana na 70°C preko noći. Dodati su voda, slani rastvor i EtOAc, nakon čega su izdvojeni slojevi. Vodeni sloj je reekstrahovan sa EtOAc, a sjedinjeni organski delovi su isprani vodom (x3), osušeni su (MgSO4), filtrirani i ukoncentrisani in vacuo. Izvršeno je prečišćavanje uz pomoć hromatografije na silika gelu (ISCO kolona od 120 g; 0- 100% EtOAc u heptanu), da bi se dobio željeni proizvod u vidu bledo zelene čvrste mase (1.5 g, 49%):<1>H NMR (400 MHz, ACN) d 7.85 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.60 -7.57 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.28 - 4.24 (m, 2H), 4.00 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.11 - 2.05 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 262.05, dobijeno 263.08 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.74 minuta.
Formiranje 4-hloro-3-(2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oksazepin-3-il)benzonitrila
[0832] U rastvor 4-hloro-3-(4-formil-6,7-dihidro-5H-1,4-oksazepin-3-il)benzonitrila (1.5 g, 5.7 mmol) u 2-MeTHF (23 mL), na -78° C je dodat nBuLi (4.7 mL 1.6 M rastvora, 7.5 mmol) pod atmosferom azota tokom 2 minuta. Dodata je voda, nakon čega je odstranjeno ledeno kupatilo. Izvršena je ekstrakcija sa dihlorometanom, a slojevi su izdvojeni uz pomoć separatora faza. Vodeni sloj je re-ekstrahovan sa dihlorometanom, nakon čega su preko separatora faza ponovo razdvojeni slojevi, a sjedinjeni organski slojevi su ukoncentrisani, da bi se dobio željeni proizvod (1.34 g, 100%): ESI-MS m/z izračunato 234.06, dobijeno 235.11 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.74 minuta.
Formiranje (+/-)-4-hloro-3-(1,4-oksazepan-3-il)benzonitrila i (+/-)-3-(1,4-oksazepan-3-il)benzonitrila
[0833] U rastvor 4-hloro-3-(2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oksazepin-3-il)benzonitrila (1.34 g, 5.71 mmol) u 2-MeTHF (15 mL) dodat je NaBH4(2.16 g, 57.10 mmol) na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona mešavina je ohlađena u ledenom kupatilu i dodat je MeOH (5 mL). Nakon 10 minuta, uklonjeno je ledeno kupatilo, a mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je zagrevana na 50°C preko noći. Dodati su voda i višak čvrstog K2CO3, a mešavina je parcijalno ukoncentrisana. Dodat je dihlorometan, a mešanje je nastavljeno tokom noći. Slojevi su izdvojeni uz pomoć separatora faza. Vodeni sloj je re-ekstrahovan sa dihlorometanom, slojevi su ponovo razdvojeni preko separatora faza, a sjedinjeni organski slojevi su ukoncentrisan in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na silika gelu, koristeći isco kolonu od 40 g, uz korišćenje gradijenta 0-100% EtOAc/heptan, a zatim 0-30% MeOH/dihlorometan, da bi se dobilo 283 mg željenog proizvoda u vidu bledo žutog ulja:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.75 (dt, J = 6.2,3.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.84 - 3.78 (m, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.92 - 2.83 (m, 1H) 1.86 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 236.07, dobijeno 237.14 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.52 minuta.
[0834] Sporedni proizvod, 3-(1,4-oksazepan-3-il)benzonitril, takođe je izdvojen nakon ponovljenog prečišćavanja nekih od frakcija: korišćenjem ISCO c18-aq reverzno-fazne kolone od 100 g, uz korišćenje kao eluenata, 0.1% TFA/H2O i 0.1% TFA/CH3CN, a čiste frakcije su ukoncentrisane in vacuo. Ostatak je rastvoren u MeOH, propušten je kroz SPE bikarbonatni kertridž (Agilent Stratospheres 500 mg/6 mL) i ukoncentrisan je, da bi se dobilo 64 mg željenog proizvoda, u vidu bezbojnog ulja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.81 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 2H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 9.0, 3.4 Hz, 1H), 3.85 - 3.79 (m, 2H), 3.69 (dd, J = 12.4, 6.1 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 12.2,9.1 Hz, 1H), 3.08 - 3.01 (m, 1H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 1.85 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 202.11, dobijeno 203.14 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.5 minuta.
Formiranje (+/-)-3-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-4-hlorobenzonitrila I-65
[0835] Mešavina 4-hloro-3-(1,4-oksazepan-3-il)benzonitrila (0.078 g, 0.333 mmol) i 4-hloro-6-metil-pirimidin-2-amina (0.047 g, 0.330 mmol) u NMP (0.60 mL) zagrevana je na 160°C u scintilacionom sudu na grejnom bloku. Mešavina je ohlađena do sobne temperature i nanesena je, direktno, na ISCO c18-aq kolonu od 50 g, a prečišćavanje je izvršeno uz pomoć reverzno-fazne hromatografije, koristeći kao eluente 0.1% TFA/H2O i0.1% TFA/CH3CN. Čiste frakcije su delimično ukoncentrisane in vacuo. Dodat je 1M NaOH, a mešavina je ekstrahovana, dva puta, sa dihlorometanom. Uz pomoć separatora faza, razdvojeni su slojevi, a organski delovi su ukoncentrisani in vacuo. Nakon trituracije sa etrom dobijeno je 64 mg željenog proizvoda u vidu bele čvrste mase: visoka temperatura (360 K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.72 - 7.61 (m, 3H), 5.69 (s, 1H), 5.55 (dd, J = 9.9, 4.9 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.46 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 13.5, 4.9 Hz, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 3.84 - 3.72 (m, 2H), 3.61 - 3.53 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.83 - 1.75 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 343.12, dobijeno 344.17 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.59 minuta.
Primer 44
Sintetska šema 44: (+/-)-4-[2-(2-metoksi-3-piridil)-5,5-dimetil-azepan-1-il]-6-metilpirimidin-2-amin 1-64
[0836]
(a) POCl3, CH2Cl2; (b) (2-metoksi-3-piridil)borna kiselina, PdCl2(PPh3)2, Et3N, DMF; (c) n-BuLi, THF, -78°C; (d) LiBH4, THF; (e) 2-amino-4-hloro-6-metilpirimidin, NMP, 150°C
Formiranje (+/-)-7-hloro-4,4-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-azepin-1-karbaldehida
[0837] U 250 mL balon okruglog dna sa magnetnom mešalicom, pod atmosferom azota je dodat DMF (8.2 mL, 106 mmol) u dihlorometanu (15 mL), a sadržaj je ohlađen do 0°C u ledenom kupatilu. POCl3(5 mL, 53.6 mmol) u dihlorometanu (10 mL) je dodavan tokom 5 minuta. Reakciona mešavina je zagrevana do 40°C i mešana je na ovoj temperaturi tokom 30 minuta. 5,5-dimetilazepan-2-on (2.5 g, 17.7 mmol) u dihlorometanu (20 mL) je dodavan tokom 10 minuta. Dobijena reakciona mešavina je mešana na ovoj temperaturi tokom 4 sata. Reakciona mešavina je ohlađena do temperature sredine, ulivena je na izlomljeni led (200 mL), a, zatim je ostavljena da se zagreva do temperature sredine tokom 1 sata i mešana je tokom narednih sat vremena. Vodeni sloj je alkalizovan sa čvrstim K2CO3do pH 9-10, a mešanje je vršeno na sobnoj temperaturi tokom vikenda. Reakciona mešavina je razblažena sa dihlorometanom (200 mL) i izdvojen je organski sloj. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom. Sjedinjeni organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, razdvojeni su posredstvom separatora faza, i ukoncentrisani su in vacuo. Ostatak je prečišćen uz pomoć hromatografije na silika gelu, koristeći isco kolonu od 80 g (gradijent 0-40% EtOAc/CH2Cl2), da bi se dobilo 1.56 grama željenog proizvoda:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.53 - 8.04 (m, 1H), 5.92 - 5.77 (m, 1H), 3.56 - 3.38 (m, 2H), 2.05 - 1.82 (m, 2H), 1.63 - 1.39 (m, 2H), 0.97 -0.83 (m, 6H).
Formiranje (+/-)-7-(2-metoksi-3-piridil)-4,4-dimetil-3,5-dihidro-2H-azepin-1-karbaldehida
[0838] Mešavina (2-metoksi-3-piridil)borne kiseline (0.86 g, 5.61 mmol), 7-hloro-4,4-dimetil-3,5-dihidro-2H-azepin-1-karbaldehida (0.74 g, 3.74 mmol), PdCl2(PPh3)2(128 mg, 0.182 mmol), DMF (8 mL) i NEt3(2 mL, 14.4 mmol) zagrevana je u 20 mL bočici sa zatvaračem za oslobađanje pritiska, pod azotom, na 70°C, tokom 2 h. Dodati su voda i EtOAc i izdvojeni su slojevi. Vodeni sloj je re-ekstrahovan sa EtOAc, a sjedinjeni organski delovi su isprani vodom, a zatim slanim rastvorom, osušeni su (natrijum sulfat), filtrirani i ukoncentrisani in vacuo. Nakon prečišćavanja posredstvom hromatografije na silika gelu (40 g GOLD kolona; 0-75% EtOAc u heptanu) dobijeno je 750 mg željenog proizvoda, u vidu smeđeg ulja:<1>H NMR (400 MHz, CD3CN) d 8.14 (dd, J = 5.0, 1.9 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 7.3, 5.0 Hz, 1H), 5.92 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.74 - 3.68 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.67 - 1.63 (m, 2H), 1.01 (s, 6H). ESI-MS m/z izračunato 260.15, dobijeno 261.18 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.85 minuta.
Formiranje 7-(2-metoksi-3-piridil)-4,4-dimetil-2,3,5,6-tetrahidroazepina
[0839] U rastvor 7-(2-metoksi-3-piridil)-4,4-dimetil-3,5-dihidro-2H-azepin-1-karbaldehida (0.75 g, 2.88 mmol) u THF (5 mL), na -78°C je, pod azotom, dodat n-BuLi (2.3 mL 1.6 M rastvora, 3.68 mmol). Nakon 15 minuta, dodat je dodatni 1 mL n-BuLi. Nakon 5 minuta, reakcija je ugašena dodavanjem vode i zagrejana je do sobne temperature. Dodat je slani rastvor, a mešavina je ekstrahovana sa dihlorometanom. Nakon koncentrisanja in vacuo dobijeno je 669 mg željenog proizvoda u vidu smeđeg ulja: ESI-MS m/z izračunato 232.16, dobijeno 233.17 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.57 minuta.
Formiranje 2-(2-metoksi-3-piridil)-5,5-dimetil-azepana
[0840] U rastvor 7-(2-metoksi-3-piridil)-4,4-dimetil-2,3,5,6-tetrahidroazepina (300 mg, 1.29 mmol) u THF (3 mL) dodat je LiBH4(250 mg, 11.5 mmol) na RT, a mešavina je mešana preko noći. Dodata je 1M HCl (1 mL), a mešavina je ekstrahovana sa DCM dva puta. Uz pomoć separatora faza razdvojeni su slojevi, a organski slojevi su ukoncentrisani, da bi se dobilo 72 mg željenog proizvoda, u vidu bledo žutog ulja:<1>H NMR (400 MHz, DMSO) d 7.99 (dd, J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 1H), 6.93 (dd, J = 7.3, 4.9 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 8.1, 3.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.75 -2.65 (m, 1H), 1.74 (ddd, J = 10.4, 7.8, 3.9 Hz, 1H), 1.52 - 1.38 (m, 5H), 0.92 (s, 3H), 0.91 (s, 3H). ESI-MS m/z izračunato 234.17, dobijeno 235.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.57 minuta
Formiranje 4-[2-(2-metoksi-3-piridil)-5,5-dimetil-azepan-1-il]-6-metil-pirimidin-2-amina
[0841] Mešavina 2-(2-metoksi-3-piridil)-5,5-dimetil-azepana (0.21 g, 0.88 mmol) i 4-hloro-6-metil-pirimidin-2-amina (0.11 g, 0.77 mmol) u NMP (1.3 mL) zagrevana je u mikrotalasnoj sušnici, na 175°C, tokom 30 minuta. Prečišćavanje je izvršeno posredstvom reverzno-fazne hromatografije, na ISCO c18-aq koloni od 50 g, koristeći kao eluent 0.1% TFA/H2O i 0.1% TFA/CH3CN. Čiste frakcije su delimično ukoncentrisane, dodato je nešto 1M NaOH i izvršena je ekstrakcija sa dihlorometanom, dva puta. Uz pomoć separatora faza razdvojeni su slojevi, a organski slojevi su ukoncentrisani in vacuo, da bi se dobilo 18 mg željenog proizvoda u vidu žute čvrste mase:<1>H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.00 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 6.86 (dd, J = 7.3,4.9 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.12 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.43 - 3.32 (m, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.80 (m, 1H), 1.54 - 1.23 (m, 4H), 0.96 (s, 3H), 0.90 (s, 3H); ESI-MS m/z izračunato 341.22, dobijeno 342.23 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.67 minuta.
Primer 45
Sintetska šema 45: (+/-)-[3-[1-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)azepan-2-il]-2-piridil]metanol I-57
[0842]
(a) H2, 10% Pd/C, MeOH, EtOAc, AcOH; (b) mCPBA, DCM; (c) TFAA, DCM, zatim vodeni Na2CO3; (d) koncentrovana HCl, 100°C; (e) 2-amino-4-hloro-6-metilpirimidin, NMP, 150°C
Formiranje (+/-)-2-(2-metil-3-piridil)azepan-1-karbaldehida
[0843] Mešavina 7-(2-metil-3-piridil)-2,3,4,5-tetrahidroazepin-1-karbaldehida (1.60 g, 7.40 mmol), Pd/C (10% Degussa wet tipa, 400 mg), MeOH (10 mL), EtOAc (10 mL) i AcOH (2 mL) je mešana u atmosferi gasa vodonika. Nakon 2 sata, reakciona mešavina je filtrirana preko celita, uz pomoć MeOH, a zatim je ukoncentrisana in vacuo da bi se dobilo 1.61 g željenog proizvoda u vidu bledo žutog ulja:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.27 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 7.8,4.7 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 12.8, 4.7 Hz, 1H),3.87 (dd, J = 15.0, 4.9 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 14.8, 10.2 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.82 - 1.61 (m, 2H), 1.37 -1.28 (m, 4H). ESI-MS m/z izračunato 218.14, dobijeno 219.17 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.49 minuta.
Formiranje (+/-)-2-(2-metil-3-piridil)azepan-1-karbaldehida
[0844] U rastvor 2-(2-metil-3-piridil)azepan-1-karbaldehida (1.61 g, 7.38 mmol) u dihlorometanu (20 mL) dodat je mCPBA (2.54 g, 14.80 mmol), a mešavina je mešana preko noći, na sobnoj temperaturi. Bela čvrsta masa je izdvojena filtriranjem, uz ispiranje sa nešto dihlorometana. Filtratu je pažljivo dodat zasićeni vodeni natrijum bikarbonat. Organski delovi su isprani po drugi put sa zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom. Uz pomoć separatora faza razdvojeni su slojevi, a organski slojevi su ukoncentrisani in vacuo, da bi se dobilo 600 mg željenog proizvoda u vidu žutog ulja:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.18 (s, 1H), 8.15 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.04 -4.95 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 15.1, 5.3 Hz, 1H), 3.61 - 3.51 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.11 - 1.83 (m, 2H), 1.82 - 1.59 (m, 2H), 1.32 (d, J = 5.8 Hz, 4H); ESI-MS m/z izračunato 234.14, dobijeno 235.16 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.53 minuta.
Formiranje (+/-)-2-[2-(hidroksimetil)-3-piridil]azepan-1-karbaldehida
[0845] U rastvor 2-(2-metil-1-oksido-piridin-1-ijum-3-il)azepan-1-karbaldehida (0.60 g, 2.56 mmol) u dihlorometanu (15 mL) je dodata TFAA (0.36 mL, 2.59 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon 7 sata, pažljivo je dodat zasićeni vodeni Na2CO3, a mešanje je nastavljeno preko noći. Dodati su voda i dihlorometan. Uz pomoć separatora faza razdvojeni su slojevi. Vodeni sloj je re-ekstrahovan sa dihlorometanom, slojevi su ponovo razdvojeni putem separatora faza, a sjedinjeni organski delovi su ukoncentrisani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na silika gelu na isco GOLD koloni od 12 g, koristeći kao eluent 0-12.5% MeOH/ dihlorometan, da bi se dobilo 324 mg željenog proizvoda, u vidu smeđe čvrste mase:<1>H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.36 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8,4.7 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 7.0, 4.0 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 12.4, 7.0 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 12.4, 3.9 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 14.9, 4.5 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 15.0, 10.2 Hz, 1H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 1.97 - 1.70 (m, 3H), 1.38 - 1.22 (m, 4H); ESI-MS m/z izračunato 234.14, dobijeno 235.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.48 minuta.
Formiranje (+/-)-[3-(azepan-2-il)-2-piridil]metanola
[0846] Mešavina 2-[2-(hidroksimetil)-3-piridil]azepan-1-karbaldehida (0.28 g, 1.20 mmol) i HCl (1.5 mL 38 %tež/v rastvora, 15.6 mmol) je zagrevana na 100°C, preko noći. Prečišćavanje je izvršeno na reverzno-faznoj ISCO c18-aq koloni od 50 g, koristeći kao eluent 0.1% TFA/H2O i 0.1% TFA/CH3CN. Čiste frakcije su ukoncentrisane in vacuo, nakon čega su rastvorene u MeOH, propuštene kroz SPE bikarbonatni kertridž (Agilent Stratospheres 5 g/60 mL) i ukoncentrisane, da bi se dobilo 150 mg željenog proizvoda u vidu narandžastog ulja:<1>H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.35 (dd, J = 4.7,1.7 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 7.8,1.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 28.7, 12.7 Hz, 2H), 4.00 (dd, J = 9.4,3.5 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 11.6, 6.6 Hz, 1H), 2.77 -2.69 (m, 1H), 1.87 (ddd, J = 13.9, 6.6, 3.2 Hz, 1H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.45 (m, 6H); ESI-MS m/z izračunato 206.14, dobijeno 207.19 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.25 minuta.
Formiranje (+/-)-[3-[1-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)azepan-2-il]-2-piridil]metanola
[0847] Mešavina [3-(azepan-2-il)-2-piridil]metanola (0.15 g, 0.72 mmol) i 4-hloro-6-metilpirimidin-2-amina (0.09 g, 0.66 mmol) je mešana u NMP (1 mL) na 170°C u scintilacionom sudu tokom 3 h. Prečišćavanje je izvršeno na reverzno-faznoj ISCO c18-aq koloni od 50 g, koristeći kao eluent 0.1% TFA/H2O i 0.1% TFA/CH3CN. Čiste frakcije su ukoncentrisane in vacuo, nakon čega su dodati HCl (2 mL 2 M rastvora, 4.00 mmol) i MeCN (5 mL) i izvršeno je ponovljeno koncentrisanje in vacuo da bi se dobilo 119 mg željenog proizvoda u vidu zatvoreno bele čvrste mase:<1>H NMR (400 MHz, D2O) d 8.55 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.46 - 5.36 (m, 2H), 5.14 - 5.07 (m, 1H), 4.08 (dd, J = 15.5, 4.5 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 15.7, 10.8 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 2.05 - 1.77 (m, 4H), 1.60-1.25 (m, 3H); ESI-MS m/z izračunato 313.19, dobijeno 314.23 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.49 minuta.
Primer 46
Sintetska šema 46: (+/-)-4-(3-(2-fluorofenil)-6,6-dimetil-1,4-oksazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amin I-49
[0848]
(a) tritil hlorid, Et3N, CH2Cl2; (b) NaH, DMF, tributil(jodometil)stanan; (c) 2,2,2-trifluoroetanol, AcOH, CH2Cl2; (d) 2-fluorobenzaldehid; molekulska sita od 4A, CH2Cl2; (e) 2,6-lutidin, Cu(OTf)2, heksafluoroizopropanol, CH2Cl2; (f) 2-amino-4-hloro-6-metilpirimidin, NMP, 150°C.
Formiranje 2,2-dimetil-3-(tritilamino)propan-1-ola
[0849] U rastvor 3-amino-2,2-dimetil-propan-1-ola (5.1 g, 49.2 mmol) i trietilamina (13.5 mL, 96.9 mmol) u CH2Cl2(50 mL) na 0°C je, u vidu kapi, dodat rastvor tritil hlorida (13.6 g, 48.8 mmol) u CH2Cl2(50 mL). Reakciona mešavina je mešana tokom 48 sati, uz postepeno zagrevanje do sobne temperature. Reakciona mešavina je isprana sa 50 mL vode, a organski sloj je ekstrahovan sa 50 mL CH2Cl2. Sjedinjene organske faze su ukoncentrisane do suva i prečišćene su posredstvom hromatografije na silika gelu, koristeći kao eluent 0-25% EtOAc/heptani. Čiste frakcije su sjedinjene i ukoncentrisane in vacuo da bi se dobilo 14.4 g (85%) željenog proizvoda u vidu bezbojnog ulja:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.47 - 7.42 (m, 6H), 7.36 - 7.29 (m, 6H), 7.27 - 7.21 (m, 3H), 3.63 (s, 2H), 2.17 (s, 2H), 0.89 (s, 6H); ESI-MS m/z izračunato 345.21, dobijeno 346.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.82 minuta.
Formiranje 2,2-dimetil-3-((tributilstanil)metoksi)-N-tritilpropan-1-amina
[0850] Natrijum hidrid (1.0 g, 26.0 mmol, 60% u mineralnom ulju) je ispran sa heptanom, pod azotom, nakon čega je suspendovan u anhidrovanom DMF (85 mL) i ohlađen je do 0°C. Rastvor 2,2-dimetil-3-(tritilamino)propan-1-ola (6.0 g, 17.4 mmol) u DMF (85 mL) je dodavan kap po kap, tokom 15 minuta, nakon čega je reakciona mešavina zagrejana do sobne temperature i mešana je tokom 1 sata. Mešavina je ponovo ohlađena do 0°C, nakon čega je, u vidu kapi, dodat tributil(jodometil)stanan (8.2 g, 19.0 mmol). Reakciona mešavina je mešana na 0°C, uz postepeno zagrevanje do sobne temperature tokom 4 sata. Reakcija je ugašena na 0°C polaganim dodavanjem 85 mL vodenog zasićenog rastvora amonijum hlorida. Izdvojeni su slojevi, a organski sloj je ispran vodom. Organski sloj je ukoncentrisan, rastvoren je u 500 mL MTBE i ispran sa 3 X 150 mL vode. Organski sloj je ukoncentrisan do suva, u suvom stanju je nanesen na celit, a prečišćavanje je izvršeno uz pomoć hromatografije na silika gelu, koristeći kao eluent 0-35% EtOAc u heptanu. Čiste frakcije su sjedinjene i ukoncentrisane, da bi se dobilo 4.55 g (40%) proizvoda u vidu svetlo žutog ulja:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.58 - 7.54 (m, 7H), 7.32 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 7H), 7.25 - 7.18 (m, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.04 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.85 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 1.58 - 1.49 (m, 5H), 1.38 - 1.30 (m, 10H), 0.98 - 0.93 (m, 18H); ESI-MS m/z izračunato 649.34, dobijeno 649.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.95 minuta.
Formiranje 2,2-dimetil-3-((tributilstanil)metoksi)propan-1-amina
[0851] 2,2-dimetil-3-((tributilstanil)metoksi)-N-tritilpropan-1-amin (4.55 g, 7.02 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (150 mL). Dodati su 2,2,2-trifluoroetanol (43 mL) i sirćetna kiselina (22 mL), a mešanje je vršeno preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je neutralisana dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata, deo po deo, tokom 90 minuta. Organski sloj je izdvojen, a vodeni sloj je ekstrahovan, tri puta sa dihlorometanom.Sjedinjene organske faze su osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane su i ukoncentrisane in vacuo, da bi se dobilo 4.7 g svetlo žutog ulja, koje sadrži beli ppt. Sirovi proizvod je prečišćen uz pomoć hromatografije na silika gelu, koristeći kao eluent 0-5% MeOH/dihlorometan koji sadrži 0.1% trietilamina. Čiste frakcije su sjedinjene i ukoncentrisane, da bi se dobilo 1.21 g (42%) proizvoda u vidu bezbojnog<ulja: 1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d 3.68 (s, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.52 (s, 2H), 1.60 - 1.45 (m, 6H), 1.36 - 1.28 (m, 6H), 0.95 - 0.87 (m, 15H), 0.86 (s, 6H); ESI-MS m/z izračunato 407.22, dobijeno 408.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.76 minuta.
Formiranje (+/-)-3-(2-fluorofenil)-6,6-dimetil-1,4-oksazepana
[0852] Rastvoru 2,2-dimetil-3-((tributilstanil)metoksi)propan-1-amina (1.21 g, 2.979 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (8 mL) dodat je 2-fluorobenzaldehid (0.33 mL, 2.25 mmol), nakon čega su dodata molekulska sita od 4A (0.32 g). Mutna bezbojna mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 2 sata, nakon čega je filtrirana preko celita. Filterska podloga je isprana sa 55 mL dihlorometana, a filtrat je držan pod azotom. U zasebnom 250 mL balonu okruglog dna koji sadrrži heksafluoroizopropanol (15 mL), pod azotom je dodat anhidrovani 2,6-lutidin (0.35 mL, 3.02 mmol), a zatim<Cu(OTf)>2(0.19 g, 2.99 mmol). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 1 sata, nakon čega je dodat, prethodno izrađeni, rastvor imina. Reakciona mešavina je mešana preko noći na sobnoj temperaturi i ugašena je sa 75 mL mešavine vodenog zasićenog rastvora natrijum bikarbonata i 10% amonijum hidroksida u odnosu 2:1. Mešavina je mešana tokom 15 minuta, nakon čega je razdvojena. Vodeni sloj je ekstrahovan sa 2 X 75 mL dihlorometana. Sjedinjene organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene su preko magnezijum sulfata, filtrirane su i ukoncentrisane in vacuo. Sirovi materijal je prečišćen uz pomoć hromatografije na silika gelu, koristeći kao eluent 0-8% MeOH u dihlorometanu. Čiste frakcije su sjedinjene i ukoncentrisane, da bi se dobilo 90 mg (13%) željenog proizvoda:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.51 (td, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.30-7.20 (m, 1H), 7.14 (td, J = 7.5,1.3 Hz, 1H), 7.02 (ddd, J = 10.5, 8.1,1.3 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 9.9, 4.4 Hz, 1H), 4.05 (ddd, J = 12.0, 4.4, 0.7 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 2H), 2.86 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 0.98 (s, 6H). ESI-MS m/z izračunato 223.14, dobijeno 224.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.56 minuta.
Formiranje (+/-)-4-(3-(2-fluorofenil)-6,6-dimetil-1,4-oksazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amina I-49
[0853] Mešavina 3-(2-fluorofenil)-6,6-dimetil-1,4-oksazepana (0.09 g, 0.38 mmol) i 4-hloro-6-metil-pirimidin-2-amina (0.06 g, 0.38 mmol) u NMP (1.2 mL) je zagrevana na 150°C, tokom 150 minuta u zapečaćenoj epruveti. Reakciona mešavina je prečišćena posredstvom reverzno-fazne hromatografije, koristeći za eluiranje 5-50% MeCN u vodi sa 0.1% TFA. Čiste frakcije su sjedinjene i neutralisane korišćenjem rastvora natrijum bikarbonata, a ekstrahovane su sa EtOAc. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran je, ukoncentrisan in vacuo i liofilizovan, da bi se dobilo 12 mg (9%)<željenog proizvoda: 1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (zagrevanje 360K) d 7.30 -7.18 (m, 2H), 7.18 - 7.07 (m, 2H), 5.73 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.47 - 5.35 (m, 1H), 4.57 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 1H), 3.71 (dd, J = 13.4, 11.0 Hz, 1H), 3.53 - 3.38 (m, 2H), 3.31 -3.21 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 0.89 (d, J = 8.1 Hz, 6H); ESI-MS m/z izračunato 330.18, dobijeno 331.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.74 minuta.
Primer 47
Sintetska šema 47: (+/-)-3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-4-metoksi-N-metilbenzamid I-82
[0854]
(a) 3-hloro-6,7-dihidro-5H-1,4-oksazepin-4-karbaldehid, PdCl2(dppf), DMF, NaHCO3, H2O, 80°C, mikrotalasno zračenje; (b) H2, Pd/C, MeOH-EtOAc; (c) HCl, MeOH, 100°C; (d) diazometil(trimetil)silan, toluen, MeOH; (e) 2-amino-4-hloro-6-metilpirimidin, NMP, 150°C; (f) LiOH, MeOH, H2O; (g) MeNH2, HATU, Et3N, DMF.
Formiranje metil 3-(4-formil-4,5,6,7-tetrahidro-1,4-oksazepin-3-il)-4-metoksibenzoata
[0855] Mešavina 3-hloro-6,7-dihidro-5H-1,4-oksazepin-4-karbaldehida (2.0 g, 12.4 mmol), (2-metoksi-5-metoksikarbonil-fenil)borne kiseline (2.6 g, 12.4 mmol) i PdCl2(dppf) (1.0 g, 1.3 mmol) u DMF (37 mL) i vodenom zasićenom natrijum bikarbonatu (12 mL) zagrevana je u mikrotalasnom reaktoru na 80°C, tokom 30 minuta. Reakciona mešavina je razblažena sa vodom i isprana je vodom, a nakon toga je organska faza ukoncentrisana do suva. Dobijeni ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na silika gelu, koristeći kao eluent 40-100% EtOAc u heptanima, nakon čega je sledilo ispiranje sa 10% MeOH u dihlorometanu. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su sjedinjene i ukoncentrisane in vacuo, da bi se dobilo 2.4 g (63%) željenog proizvoda u vidu bezbojnog ulja:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.04 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.24 (dd, J = 6.3, 5.3 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.18 - 2.09 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 291.11, dobijeno 290.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.9 minuta.
Formiranje (+/-)-metil 3-(4-formil-1,4-oksazepan-3-il)-4-metoksibenzoata
[0856] Mešavina metil 3-(4-formil-4,5,6,7-tetrahidro-1,4-oksazepin-3-il)-4-metoksibenzoata (2.4 g, 8.2 mmol) i Pd/C (1.5 g, 0.7 mmol) u etil acetatu (25 mL) i MeOH (25 mL) je mućkana preko noći pod pritiskom vodonika od 55 psi. Reakciona mešavina je filtrirana preko celita, a dobijeni filtrat je ukoncentrisan do suva. Dobijeni ostatak je prečišćen uz pomoć hromatografije na silika gelu, vršeći eluiranje sa 40-100% EtOAc u heptanima. Nekoliko mešanih frakcija koje sadrže željeni proizvod preneseno je kao takvo u naredni korak: ESI-MS m/z izračunato 293.13, dobijeno 294.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.77 minuta.
Formiranje hidrohlorida (+/-)-4-metoksi-3-(1,4-oksazepan-3-il)benzojeve kiseline
[0857] Rastvor metil 3-(4-formil-1,4-oksazepan-3-il)-4-metoksibenzoata (2.4 g, 8.2 mmol) u MeOH (40 mL) i koncentrovanoj HCl (40 mL 12.1 M rastvora, 484.0 mmol) je mešan preko noći na 100°C. Mešavina je ukoncentrisana do suva. Proizvod je pokupljen u MeOH i razblažen je u dietil etru, nakon čega je filtriran i osušen, da bi se dobilo 2.2 g (84%) bele čvrste mase:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.98 (ddd, J = 8.7, 3.3, 2.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.77 - 4.55 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 13.5, 8.9 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 3.91 - 3.85 (m, 2H), 3.49 - 3.41 (m, 2H), 3.26 (ddd, J = 13.4, 9.4, 3.4 Hz, 1H), 2.83 (ddt, J = 47.7, 12.7, 7.3 Hz, 0.5H), 2.31 - 2.05 (m, 1H), 2.05 - 1.75 (m, 0.5H); ESI-MS m/z izračunato 251.12, dobijeno 252.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.5 minuta.
Formiranje (+/-)-metil 4-metoksi-3-(1,4-oksazepan-3-il)benzoata
[0858] U rastvor hidrohlorida 4-metoksi-3-(1,4-oksazepan-3-il)benzojeve kiseline (0.53 g, 1.65 mmol) u toluenu (22 mL) i MeOH (2.5 mL) je dodat diazometil(trimetil)silan (0.84 mL 2 M rastvora, 1.69 mmol) u heksanima. Mešavina je mešana tokom 15 minuta, nakon čega je ukoncentrisana do suva, da bi se dobilo 487 mg bezbojnog ulja: ESI-MS m/z izračunato 265.13, dobijeno 266.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.57 minuta.
Formiranje (+/-)-metil 3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-4-metoksibenzoata
[0859] Mešavina metil 4-metoksi-3-(1,4-oksazepan-3-il)benzoata (0.44 g, 1.65 mmol) i 4-hloro-6-metilpirimidin-2-amina (0.26 g, 1.82 mmol) u NMP (5.5 mL) je mešana tokom 4 sata, na 150°C u zapečaćenoj epruveti. Mešavina je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ukoncentrisan do suva, a dobijeni ostatak je prečišćen uz pomoć hromatografije na silika gelu, vršeći eluiranje sa 0-12% MeOH u dihlorometanu. Čiste frakcije su sjedinjene i ukoncentrisane in vacuo, da bi se dobilo 89 mg (14%) željenog proizvoda:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (zagrevanje, 360K) d 7.89 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.60 (s, 2H), 5.89 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.60 (d, J= 14.7 Hz, 1H), 4.19 (dd, J= 13.4, 5.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.90 (dt, J = 12.0, 3.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 3.63 - 3.54 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.80 (dt, J = 7.7, 4.2 Hz, 2H). ESI-MS m/z izračunato.372.18, dobijeno 373.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.66 minuta.
Formiranje trifluoroacetatne soli (+/-)-3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-4-metoksibenzojeve kiseline
[0860] U rastvor metil 3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-4-metoksibenzoata (0.090 g, 0.230 mmol) u MeOH (1 mL) i vodi (1 mL) dodat je LiOH (0.025 g, 1.044 mmol). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 3 sata i zakiseljena je sa 1M HCl, a smeša je prečišćena uz pomoć reverzno-fazne hromatografije, vršeći eluiranje sa 10-90% MeCN u vodi sa 0.1% TFA. Čiste frakcije su sjedinjene, ukoncentrisane i liofilizovane, da bi se dobilo 50 mg (58%) željenog<proizvoda: 1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (zagrevanje, 360K) d 7.92 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 4H), 3.80 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.64 (dt, J = 12.2, 7.4 Hz, 1H), 2.33 - 1.65 (m, 6H); ESI-MS m/z izračunato 358.16, dobijeno 359.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.6 minuta.
Formiranje (+/-)-3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-4-metoksi-N-metilbenzamida I-82
[0861] Rastvoru 3-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-4-hlorobenzojeve kiseline (trifluoroacetatna so) (0.085 g, 0.180 mmol) u DMF (1 mL) dodat je HATU (0.102 g, 0.268 mmol), a zatim Et3N (0.125 mL, 0.897 mmol). Nakon mešanja tokom 10 minuta, dodat je metilamin (0.700 mL 2M rastvora, 1.40 mmol) u THF, a reakciona mešavina je mešana preko noći. Reakciona mešavina je razblažena sa vodom i ekstrahovana je sa EtOAc. Organski sloj je ukoncentrisan do suva i prečišćen je posredstvom hromatografije na silika gelu, vršeći eluiranje sa 0-10% MeOH u dihlorometanu. Čiste frakcije su sjedinjene i ukoncentrisane in vacuo, da bi se dobio željeni proizvod:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (zagrevanje, 360K) d 7.90 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5,2.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 27.7 Hz, 3H), 5.25 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.45 (dd, J = 14.5, 11.2 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.34 (dt, J = 14.0, 6.9 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.97 - 1.62 (m, 2H), 1.52 (q, J = 12.5 Hz, 1H), 1.43 - 1.21 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 369.22, dobijeno 370.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.68 minuta.
[0862] Sledeći analozi su izrađeni prema Sintetskoj šemi 47:
(+/-)-4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-3-metoksi-N-metilbenzamid I-83
[0863]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (zagrevanje, 360K) d 8.12 (s, 1H), 7.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.05 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.24 (dd, J = 13.4, 5.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 4H), 3.81 (dt, J = 13.4, 7.9 Hz, 2H), 3.60 (ddd, J = 12.1, 9.4, 5.1 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.91 - 1.74 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 371.20, dobijeno 372.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.55 minuta.
Primer 48
Sintetska šema 48: (+/-)-4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)indolin-2-on I-105
[0864]
(a) NBS, t-BuOH, CH2Cl2; (b) vodena HCl (4M), dioksan, 110°C; (c) 2-amino-4-hloro-6-metilpirimidin, NMP, 150°C.
Formiranje (+/-)-4-(1,4-oksazepan-3-il)indolin-2-ona
[0865] U suspenziju 3-(1H-indol-4-il)-1,4-oksazepan-4-karbaldehida (0.22 g, 0.91 mmol) u tBuOH (5 mL) je dodat NBS (0.18 g, 1.00 mmol), na sobnoj temperaturi. Nakon 2 sata, dodat je dihlorometan (5 mL), da bi se potpomoglo rastvaranje. Nakon 1 sata, dodat je dodatni NBS (0.08 g). Nakon još sat vremena, dodat je vodeni zasićeni rastvor natrijum bikarbonata, a mešavina je ekstrahovana sa dihlorometanom, dva puta. Sjedinjene organske faze su isprane vodom, nakon čega su slojevi razdvojeni uz pomoć separatora faza, a organski slojevi su ukoncentrisani. Smeđi ostatak je rastvoren u dioksanu (4 mL), dodata je vodena HCl (4 mL, 4M), a mešavina je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru tokom 10 minuta na 100°C, a zatim tokom dodatnih 50 minuta na 110°C. Reakciona mešavina je parcijalno ukoncentrisana, a zatim je prečišćena uz pomoć hromatografije na koloni (C18 AQ 50g kolona; 0.1% TFA-voda/0.1% TFA-MeCN). Čiste frakcije su ukoncentrisane, a zatim su rastvorene u MeOH, propuštene kroz SPE bikarbonatni kertridž (Agilent Stratospheres 5 g/60 mL) i ukoncentrisane, da bi se dobilo 72 mg<željenog proizvoda: 1>H NMR (400 MHz, DMSO) d 10.32 (s, 1H), 7.12 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.89 - 3.65 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.08 (dt, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 2.80 (dt, J = 13.9, 7.1 Hz, 1H), 1.91 - 1.78 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 232.12, dobijeno 233.26 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.46 minuta.
Formiranje (+/-)-4-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]indolin-2-ona I-105
[0866] Mešavina 4-(1,4-oksazepan-3-il)indolin-2-ona (0.07 g, 0.30 mmol) i 4-hloro-6-metil-pirimidin-2-amina (0.04 g, 0.28 mmol) je zagrevana u NMP (1.5 mL), na 150°C preko noći, u reakcionoj bočici, opremljenoj zatvaračem za oslobađanje pritiska. Mešavina je ohlađena do sobne temperature, nanesena je direktno na ISCO c18-aq kolonu od 50 g, i prečišćena je posredstvom reverzno-fazne hromatografije, vršeći eluiranje sa 0.1% TFA/H2O i 0.1% TFA/CH3CN. Čiste frakcije su ukoncentrisane in vacuo, nakon čega su rastvorene u MeOH, propuštene kroz SPE bikarbonatni kertridž (Agilent Stratospheres 500 mg/6 mL) i ukoncentrisane, da bi se dobilo 74.1 mg željenog proizvoda: visoka temperatura (360 K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 7.03 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.30 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.98 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 13.5, 9.6 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 15.5 Hz, 3H), 3.24 (d, J = 22.5 Hz, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.66 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 339.17, dobijeno 340.25 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.51 minuta.
Primer 49
Sintetska šema 49: (+/-)-4-(9-(2-fluorofenil)-1,4-dioksa-8-azaspiro[4.6]undekan-8-il)-6-metilpirimidin-2-amin i (+/-)-1-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-7-(2-fluorofenil)azepan-4-on
[0867]
(a) PdCl2(dppf), aq NaHCO3, DME, 80°C; (b) ozon, CH2Cl2, -78°C, zatim Ph3P; (c) NH2OH-HCl, NaCNBH3, MeOH; (d) H2, Pd/C, MeOH; (e) EtOH, 180°C; (f) HCl, aceton, 50°C
Formiranje 8-(2-fluorofenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-7-ena
[0868] U rastvor 1-bromo-2-fluoro-benzena (0.98 g, 5.64 mmol) i 2-(1,4-dioksaspiro[4.5]dec-7-en-8-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (1.50 g, 5.64 mmol) u DME (20 mL) dodat je NaHCO3(9.4 mL 1.2 M vodenog rastvora, 11.27 mmol) i PdCl2(dppf) (0.43 g, 0.52 mmol), pod atmosferom azota. Mešavina je zagrevana na 80°C, tokom 20 sati. Reakciona mešavina je filtrirana preko podloge od celita i ukoncentrisana je in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na silika gelu (ISCO kolona od 40 g), uz eluiranje sa heptani/EtOAc (gradijent 0% do 40%), da bi se dobilo 1.0 g (76%) željenog proizvoda:<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.34 - 7.16 (m, 2H), 7.14 - 6.90 (m, 2H), 5.87 (qd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 4.05 (s, 4H), 2.66 (tdd, J = 5.5, 2.6, 1.5 Hz, 2H), 2.55 - 2.43 (m, 2H), 1.99 - 1.86 (m, 2H).
Formiranje 2-(2-(3-(2-fluorofenil)-3-oksopropil)-1,3-dioksolan-2-il)acetaldehida
[0869] Kroz rastvor 8-(2-fluorofenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-7-ena (1.00 g, 4.27 mmol) u dihlorometanu (30 mL) propušten je ozon, na -78°C, sve dok rastvor ne postane plav. Generator ozona je isključen, a kroz mešavinu je, tokom 30 minuta, propuštan vazduh. Nakon toga je dodat trifenilfosfin (1.12 g, 4.27 mmol), mešavina je zagrejana do sobne temperature i mešana je tokom 12 sati. Sirovi proizvod je prečišćen uz pomoć hromatografije na silika gelu (ISCO kolona od 40g), vršeći eluiranje sa EtOAc/heptani. Željene frakcije su sakupljene i uparene, da bi se dobio željeni proizvod:<1>H NMR (300MHz, CDCl3) d 9.77 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.86 (td, J = 7.6,1.9 Hz, 1H), 7.53 (dddd, J = 8.3, 7.1, 5.0, 1.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 1H), 7.15 (ddd, J = 11.3, 8.3, 1.1 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 3.10 (ddd, J = 7.6, 6.8, 2.9 Hz, 2H), 2.74 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 2.23 (ddd, J = 8.1, 6.9, 0.9 Hz, 2H).
Formiranje 9-(2-fluorofenil)-1,4-dioksa-8-azaspiro[4.6]undekan-8-ola
[0870] Rastvoru 2-[2-[3-(2-fluorofenil)-3-okso-propil]-1,3-dioksolan-2-il]acetaldehida (1.00 g, 3.76 mmol) u MeOH (20 mL) dodat je hidroksilamin hidrohlorid (0.26 g, 3.76 mmol) i NaHCO3. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta pre dodavanja natrijum cijanoborohidrida (1.18 g, 18.78 mmol). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Mešavina je ugašena dodavanjem etilen diamina. Rastvarač je uparen, a ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na silika gelu (ISCO kolona od 40g), koristeći kao eluent EtOAc/heptani. Željene frakcije su sakupljene i uparene. Željeni proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Formiranje (+/-)-9-(2-fluorofenil)-1,4-dioksa-8-azaspiro[4.6]undekana
[0871] Rastvoru 9-(2-fluorofenil)-1,4-dioksa-8-azaspiro[4.6]undekan-8-ola (0.20 g, 0.75 mmol) u MeOH (15 mL) dodat je 10% Pd/C, u atmosferi azota. Balon je napunjen vodonikom iz balona i ispiran je, tri puta, vakuumom i vodonikom. Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota, preko noći. Mešavina je filtrirana preko celita, a filtrat je ukoncentrisan in vacuo. Željeni proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Formiranje (+/-)-4-[8-(2-fluorofenil)-1,4-dioksa-9-azaspiro[4.6]undekan-9-il]-6-metilpirimidin-2-amina I-53
[0872] U mešavinu čvrstih 4-hloro-6-metil-pirimidin-2-amina (0.14 g, 0.95 mmol) i 8-(2-fluorofenil)-1,4-dioksa-9-azaspiro[4.6]undekana (0.24 g, 0.95 mmol) u bočici dodat je EtOH (2 mL). Bočica je stavljena na vruću ploču i zagrevana je na 180°C, bez pokrivanja tokom 2 sata. Sirova čvrsta masa je prečišćena posredstvom hromatografije na silika gelu (ISCO kolona od 40g), vršeći eluiranje sa DCM, 20% MeOH/DCM. Željene frakcije su sakupljene i uparene, da bi se dobilo 260.0 mg (72%) željenog proizvoda:<1>H NMR(300 MHz, DMSO-d6) d 7.39 - 7.10 (m, 4H), 6.90 (s, 2H), 5.80 (m, 1H), 4.74 - 4.38 (m, 1H), 3.89 (m, 4H), 3.35 (m, 2H), 2.33 - 1.51 (m, 9H); ESI-MS m/z izračunato 358.18, dobijeno 359.21 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.66 minuta.
Formiranje (+/-)-1-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-7-(2-fluorofenil)azepan-4-ona I-56
[0873] U rastvor 4-[8-(2-fluorofenil)-1,4-dioksa-9-azaspiro[4.6]undekan-9-il]-6-metilpirimidin-2-amina (0.22 g, 0.59 mmol) u acetonu (10 mL) dodata je vodena HCl (10 mL 6M rastvora, 59.47 mmol) na sobnoj temperaturi. Mešavina je zagrevana na 50°C, tokom 3 sata. Rastvarač je uparen, a ostatak je prečišćen uz pomoć hromatografije na silika gelu (ISCO kolona od 40g), vršeći eluiranje sa DCM, 10% MeOH/DCM. Željene frakcije su sakupljene i uparene, da bi se dobilo 57 mg (28%) željenog proizvoda:<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.31 (m, 1H), 7.26 - 7.06 (m, 3H), 5.93 (s, 2H), 5.77 (br, 1H), 4.43 (br, 1H), 3.74 (t, J = 13.3 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 24.5 Hz, 2H), 2.83 - 2.68 (m, 1H), 2.54 (m, 2H), 2.36 - 2.21 (m, 2H), 2.04 (s, 3H); ESI-MS m/z izračunato 314.15, dobijeno 315.26 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.61 minuta.
Primer 50
Sintetska šema 50: (+/-)-4-(3-(1H-indol-4-il)-1,4-oksazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amin [0874]
(a) 1H-indol-4-ilborna kiselina, Pd(Ph3P)2Cl2, Et3N, DMF, 70°C; (b) H2, Pd/C, MeOH; (c) nBuLi, THF; (d) 2-amino-4- hloro-6-metilpirimidin, NMP, 140°C
Formiranje 3-(1H-indol-4-il)-6,7-dihidro-1,4-oksazepin-4(5H)-karbaldehida
[0875] U 40 mL bočicu sa zatvaračem za oslobađanje pritiska, pod azotom su stavljeni: 3-hloro-6,7-dihidro-5H-1,4-oksazepin-4-karbaldehid (3.4 g, 20.0 mmol), 1H-indol-4-ilborna kiselina (3.2 g, 20.0 mmol), PdCl2(PPh3)2(0.55 g, 0.78 mmol) i trietilamin (11 mL, 79 mmol) u DMF (16 mL), a kroz mešavinuu je tokom 10 minuta propuštan azot. Reakciona mešavina je zagrevana na 70°C preko noći. Mešavina je razblažena u vodi i EtOAc, a filtriranjem su izdvojeni čvrsti delovi smeđe boje. Filtratu je dodat slani rastvor, nakon čega su razdvojeni slojevi. Vodeni sloj je re-ekstrahovan sa EtOAc, a sjedinjene organske faze su ukoncentrisane in vacuo. Nakon prečišćavanja uz pomoć hromatografije na silika gelu (kolona od 120 g; 20-100% EtOAc u heptanu) dobijen je, najvećim delom, čist proizvod koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Formiranje (+/-)-3-(1H-indol-4-il)-1,4-oksazepan-4-karbaldehida
[0876] Mešavina 3-(1H-indol-4-il)-6,7-dihidro-5H-1,4-oksazepin-4-karbaldehida (4.8 g, 19.8 mmol) i Pd/C (10 tež% Degussa, 1.6 g) u MeOH (30 mL) je mućkana pod atmosferom gasa vodonika, preko noći u Parr hidrogenatoru pod pritiskom od 55 psi H2. Reakciona mešavina je filtrirana preko florisila, uz pomoć MeOH, a zatim je, nakon koncentrisanja, precipitirana bela čvrsta faza u količini od 1.05 g. Filtrat je izdvojen. Izolovanjem čvrste mase je dobijeno 1.05 g (22% - 2 koraka) željenog proizvoda:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (rotamerna @ RT) 11.13 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.35 - 7.33 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 1H), 6.85 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.54 -6.47 (m, 1H), 5.62 (dd, J = 10.5, 5.1 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 13.4, 5.7 Hz, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.57 - 3.49 (m, 1H), 1.78 - 1.67 (m, 2H). ESI-MS m/z izračunato 244.12, dobijeno 245.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.62 minuta.
Formiranje (+/-)-3-(1H-indol-4-il)-1,4-oksazepana
[0877] U rastvor 3-(1H-indol-4-il)-1,4-oksazepan-4-karbaldehida (0.11 g, 0.44 mmol) u THF (10 mL) dodat je nBuLi (0.82 mL 1.6 M rastvora, 1.30 mmol). Reakciona mešavina je izrađena na sobnoj temperaturi zbog nerastvorljivosti delova na nižim temperaturama. Nakon 30 minuta, mešavina je razblažena u vodi i ekstrahovana je sa dihlorometanom. Vodena faza je ponovo ekstrahovana sa dihlorometanom. Sjedinjene organske faze su razdvojene uz pomoć separatora faza i ukoncentrisane su in vacuo da bi se dobilo 90 mg (95%) željenog proizvoda, u vidu bledo žute pene:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.06 (s, 1H), 7.32-7.29(m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 6.55 (ddd, J = 3.0, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 9.7, 3.3 Hz, 1H), 3.96 -3.81 (m, 2H), 3.75 (dt, J = 12.0, 6.7 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 11.9, 9.7 Hz, 1H), 3.16 (dt, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 2.93 -2.81 (m, 1H), 1.89 (td, J = 11.8, 6.4 Hz, 2H); ESI-MS m/z izračunato 216.13, dobijeno 217.19 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.49 minuta.
Formiranje (+/-)-4-(3-(1H-indol-4-il)-1,4-oksazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amina l-142
[0878] Mešavina 3-(1H-indol-4-il)-1,4-oksazepana (0.09 g, 0.42 mmol) i 4-hloro-6-metilpirimidin-2-amina (0.06 g, 0.40 mmol) je zagrevana u NMP (1.5 mL), na 140° C, u bočici, koja je opremljena zatvaračem za oslobađanje pritiska. Sirova reakciona mešavina je direktno nanesena na C18 AQ ISCO kolonu od 50 g i prečišćena je posredstvom reverzno-fazne hromatografije, koristeći kao eluente 0.1%TFA/MeCN i 0.1% TFA/voda. Čiste frakcije su parcijalno ukoncentrisane, dodato je nešto 1M NaOH, izvršena je ekstrakcija sa dihlorometanom, dva puta, i koncentrisanje in vacuo. Dodat je etar, a mešavina je ukoncentrisana in vacuo, da bi se dobilo 79 mg (54%) željenog proizvoda, u vidu bele čvrste mase: (zagrevanje 360K)<1>H NMR (400 DMHz, DMSO-d6) d 10.86 (br s, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 7.06 - 6.97 (m, 1H), 6.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.53 (s, 1H), 4.23 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 3.94 -3.80 (m, 2H), 3.57 (ddd, J = 29.7, 18.9, 8.2 Hz, 2H), 1.94 (s,2H), 1.87 (s, 1H), 1.73 (d, J = 15.0 Hz, 1H); ESI-MS m/z izračunato 323.17, dobijeno 324.27 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.56 minuta.
[0879] Izrađeni su sledeći analozi:
(+/-)-4-(3-(1H-indazol-4-il)-1,4-oksazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amin I-112
[0880] visoka temperatura (360 K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.83 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 -7.24 (m, 1H), 7.01 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.34 (s, 1H), 4.27 (dd, J = 13.2, 5.3 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 13.2, 8.8 Hz, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.67 - 3.58 (m, 1H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.91 (m, 1H), 1.75 (m, 1H); ESI-MS m/z izračunato 324.17, dobijeno 325.26 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.52 minuta.
(+/-)-4-[2-(1,5-dimetilpirazol-4-il)azepan-1-il]-6-metil-pirimidin-2-amin ω
[0881] visoka temperatura (360 K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.36 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.13 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.81 (dt, J = 15.9, 6.8 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.20 (dd, J = 11.5, 5.8 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.18 - 2.10 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.54 (dt, J = 13.7, 6.9 Hz, 2H), 1.49 - 1.40 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 300.21, dobijeno 301.26 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.55 minuta.
(+/-)-4-[2-(1,3-dimetilpirazol-4-il)azepan-1-il]-6-metil-pirimidin-2-amin I-39
[0882] visoka temperatura (360 K)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.50 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.13 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.81 - 5.73 (m, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.23 - 3.16 (m, 2H), 2.26 - 2.12 (m, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.79 - 1.14 (m, 8H); ESI-MS m/z izračunato 300.21, dobijeno 301.26 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.54 minuta.
Primer 51
Sintetska šema 51: 4-(3-(5-amino-2-hloro-4-fluorofenil)-1,4-oksazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amin
[0883]
(a) 3-(tributilstanilmetoksi)propan-1-amin, Cu(OTf)2, 2,6-lutidin, CH2Cl2; (b) nBuOH, µω 170°C, 45 minuta; C. HCl, MeOH, refluks
Formiranje N-[4-hloro-2-fluoro-5-(1,4-oksazepan-3-il)fenil]acetamida
[0884] U rastvor N-(4-hloro-2-fluoro-5-formil-fenil)acetamida (0.66 g, 3.06 mmol) u CH2Cl2(20 mL) dodat je amino tributilstanan - SnAP reagens 3-(tributilstanilmetoksi)propan-1-amin (1.20 g, 3.17 mmol)(1.00 ekvivalent) i molekulska sita (0.9 g). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 2h i filtrirana je preko kratke podloge od celita (ispiranje sa CH2Cl2). Filtrat je korišćen direktno.
[0885] Zasebno je u rastvor 2,6-lutidina (440 µL, 3.798 mmol) u HFIP (15 mL) (4 mL/mmol, osušen preko anhidrovanog MgSO4) dodat Cu(OTf)2(1.35 g, 3.73 mmol)(1.20 ekvivalenata, prethodno zagrevan na 110°C, tokom 1h, pod visokim vakuumom)) i mešan je na sobnoj temperaturi tokom 1 h, tokom kog vremena je obrazovana homogena suspenzija sa prisustvom još nešto bele čvrste mase.
[0886] Rastvor imina u CH2Cl2(40 mL) (160 ml, ukupno 16 mL/mmol) je dodat u jednoj porciji, a dobijena mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 h i postala je bistri homogeni rastvor. Reakcija je ugašena na sobnoj temperaturi uz pomoć mešavine vodenog zasićenog rastvora NaHCO3(40 mL) i 10% vodenog NH4OH (20 mL), i snažno je mešana tokom 15 minuta. Razdvojeni su slojevi, a vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2(3 X 50 mL). Sjedinjeni organski slojevi su isprani sa H2O (3 X 5 mL) i slanim rastvorom (10 mL), osušeni su preko Na2SO4, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo. Nakon prečišćavanja posredstvom hromatografije na silika gelu na Teledyne ISCO (MeOH/CH2Cl20- 8% - na 20 minuta) dobijeno je 435 mg željenog proizvoda u vidu žute tečnosti, koja pod vakuumom postaje čvrsta masa (50%):<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.06 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 9.3, 3.4 Hz, 1H), 4.02 - 3.87 (m, 2H), 3.79 (ddd, J = 12.3, 6.7, 5.9 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 12.4, 9.3 Hz, 1H), 3.21 (dt, J = 13.7, 5.0 Hz, 1H), 3.01 (ddd, J = 13.6, 8.2, 5.4 Hz, 1H), 2.51 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.07 -1.82 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 286.09, dobijeno 287.09 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.53 minuta.
Formiranje N-[5-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-4-hloro-2-fluoro-fenil] acetamida 1-85
[0887] 4-hloro-6-metil-pirimidin-2-amin (0.11 g, 0.77 mmol) i N-[4-hloro-2-fluoro-5-(1,4-oksazepan-3-il)fenil]acetamid (0.20 g, 0.70 mmol) u nBuOH (5 mL) su izloženi zračenju u mikrotalasnoj sušnici, na 170°C, tokom 45 minuta. nBuOH je odstranjen pod vakuumom, a sirovi ostatak je prečišćen uz pomoć hromatografije na silika gelu: ISCO kolona od 12g, vršeći eluiranje sa 0-10% MeOH u CH2Cl2, da bi se dobilo 186 mg željenog proizvoda u vidu žute čvrste mase. NMR je pokazala dva rotamera. (67%):<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 19.2, 10.3 Hz, 1H), 6.02 - 5.77 (m, 1H), 5.28 - 5.09 (m, 1H), 4.28 (dt, J = 13.7, 5.1 Hz, 1H), 4.20 -3.95 (m, 2H), 3.84 - 3.49 (m, 4H), 2.42 - 2.27 (m, 3H), 2.22 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.03 -1.82 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 393.14, dobijeno 394.09 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.59 minuta.
Formiranje 4-[3-(5-amino-2-hloro-4-fluoro-fenil)-1,4-oksazepan-4-il]-6-metilpirimidin-2-amina I-269
[0888] U rastvor N-[5-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-4-hloro-2-fluoro-fenil]acetamida (0.065 g, 0.162 mmol) u metanolu (0.25 mL) dodata je HCl (1 mL 2 M rastvora, 2.000 mmol). Rastvor je zagrevan do 100°C sve dok se posredstvom LCMS ne utvrdi da više nema polaznog amina (2h). Najveći deo rastvarača je odstranjen pod vakuumom, a preostali rastvor je neutralisan uz pomoć vodenog zasićenog rastvora<NaHCO>3. Vodena faza je, zatim, ekstrahovana sa CH2Cl2(3 X 5 mL). Sjedinjeni organski slojevi su osušeni (MgSO4), filtrirani i ukoncentrisani in vacuo, da bi se dobilo 42 mg željenog proizvoda, u vidu žute čvrste mase (73%):<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.06 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.53 (s, 4H), 4.30 (dd, J = 13.7, 5.0 Hz, 1H), 4.17-4.01 (m, 1H), 3.82 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.71 - 3.51 (m, 3H), 3.50 (s, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.04 - 1.75 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 351.13, dobijeno 352.15 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.61 minuta.
Primer 52
Sintetska šema 52: (+/-)-4-(3-(2-hlorotiofen-3-il)-1,4-oksazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amin I-163
[0889]
(a) 3-(tributilstanilmetoksi)propan-1-amin, Cu(OTf)2, 2,6-lutidin, CH2Cl2, HFIP; (b) nBuOH, µω 170°C, 45 minuta; (c) hiralno HPLC razdvajanje
Formiranje 3-(2-hlorotiofen-3-il)-1,4-oksazepana
[0890] U rastvor 3-(tributilstanilmetoksi)propan-1-amina (SnAP reagens) (13.0 g, 34.4 mmol) u CH2Cl2(170 mL) na sobnoj temperaturi je dodat 2-hlorotiofen-3-karbaldehid (5.0 g, 34.1 mmol) i molekulska sita (5.0 g). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i filtrirana je preko kratke podloge od celita (ispiranje sa CH2Cl2). Filtrat je ukoncentrisan pod sniženim pritiskom, da bi se dobio imin (koji sadrži 10% aldehid SM, d, 9.96).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.26 (s, 1H), 7.31 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.08 - 6.92 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.58 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.31 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.85 (p, J = 6.5 Hz, 2H), 1.44 (qd, J = 9.0, 8.0,6.1 Hz, 6H), 1.23 (h, J = 7.1 Hz, 8H), 0.82 (td, J = 8.0, 7.3, 3.7 Hz, 15H).
[0891] Zasebno je u rastvor 2,6-lutidina (4.8 mL, 41.4 mmol) u heksafluoroizopropanolu (150 mL) dodat Cu(OTf)2(bis(trifluorometilsulfoniloksi)bakar) (15.0 g, 41.5 mmol), a mešanje je vršeno na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, tokom kog vremena je obrazovana najvećim delom homogena suspenzija sa prisustvom još nešto bele čvrste mase. Rastvor imina u CH2Cl2(500 mL) je dodat u jednoj porciji, a dobijena mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 12 sati. Reakcija je ugašena na sobnoj temperaturi uz pomoć mešavine vodenog zasićenog NaHCO3(60 mL) i 10% vodenog NH4OH (40 mL), i snažno je mešana tokom 15 minuta. Razdvojeni su slojevi, a vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2(3 X 50 mL). Sjedinjeni organski slojevi su isprani sa H2O (3 X 5 mL) i slanim rastvorom (10 mL), osušeni su preko Na2SO4, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo. Nakon prečišćavanja uz pomoć silika gel hromatografije na koloni (MeOH/CH2Cl2, gradijent 0-10%) dobijeno je 2.4 grama željenog proizvoda, u vidu svetlo smeđe tečnosti (32%); ESI-MS m/z izračunato 217.03, dobijeno 215.13 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.36 minuta.
Formiranje 4-[3-(2-hloro-3-tienil)-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amina
[0892] Mešavina 4-hloro-6-metil-pirimidin-2-amina (0.21 g, 1.46 mmol) i 3-(2-hloro-3-tienil)-1,4-oksazepana (0.32 g, 1.41 mmol) u n-butanolu (3 mL) je izložena zračenju u mikrotalasnoj sušnici tokom 1 sata u zapečaćenoj epruveti na 170°C. Mešavina je ukoncentrisana do suva i prečišćena je posredstvom hromatografije na silika gelu, koristeći kao eluent 0-10% MeOH/CH2Cl2. Čiste frakcije su sjedinjene i ukoncentrisane, da bi se dobilo 455 mg željenog proizvoda, u vidu svetlo žute čvrste mase (99%):<1>H NMR (300 MHz, hloroform-d) d 7.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.33 (s, 2H), 5.75 (s, 1H), 4.34 - 4.17 (m, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.74 - 3.42 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.18 - 1.80 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 324.08, dobijeno 325.05 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.67 minuta; ESI-MS m/z izračunato 324.08115, dobijeno 325.05 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.67 minuta. Jedinjenje iz naslova je podvrgnuto hiralnom HPLC razdvajanju enantiomera:
Pik A: I-211
[0893] 4-[3-(2-hloro-3-tienil)-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (128 mg):<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) d 6.98 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.12 (dd, J = 13.5, 5.4 Hz, 1H), 4.05 - 3.84 (m, 1H), 3.75 -3.57 (m, 1H), 3.57 -3.25 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.01 - 1.52 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 324.08, dobijeno 325.15 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.62 minuta; hiralna HPLC: >98% ee, Acq. postupak: 20%MeOH-30%EtOH-50%HEX – na 20 minuta na ChiralPAK IC koloni
Optička rotacija: T =20.6°C, 5 mg u 1 mL CHCl3, C=1, [a] = 0.92°
Pik B: I-212
[0894] 4-[3-(2-hloro-3-tienil)-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (142 mg):<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) d 6.98 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.12 (dd, J = 13.5, 5.4 Hz, 1H), 4.05 - 3.84 (m, 1H), 3.75 -3.57 (m, 1H), 3.57 - 3.25 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.01 - 1.52 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato.324.08, dobijeno 325.15 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.62 minuta; Retenciono vreme: 0.62 minuta; hiralna HPLC: >98% ee, Acq. postupak: 20%MeOH, 30%EtOH, 50%HEX – na 20 minuta na ChiralPAK IC koloni
Optička rotacija: T =23.2°C, 5 mg u 1 mL CHCl3, C=1, [a] = 2.0°
[0895] Sledeći analozi su izrađeni prema Sintetskoj šemi 52: 1-209 i 1-210:
[0896] SFC razdvajanje E29862-1390: 4-[3-(3-hloro-2-tienil)-1,4-oksazepan-4-il]-6-metilpirimidin-2-amin (295 mg, 0.9082 mmol) kolona: celuloza-2, 20x250mm mobilna faza: 40% MeOH (5mM amonijak), 60% CO2izokratski
Pik A: I-210
[0897] 4-[3-(3-hloro-2-tienil)-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (122 mg, 82%)<1>H NMR (300 MHz, hloroform-d) d 7.19 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.33 (dd, J = 13.5, 5.5 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 12.6, 5.1 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 13.5, 10.1 Hz, 1H), 3.68 - 3.47 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.00 (dddd, J = 14.0, 11.4, 5.4, 2.7 Hz, 1H), 1.81 (dd, J = 14.3, 2.5 Hz,1H). ESI-MS m/z izračunato 324.08115, dobijeno 325.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.63 minuta
[0898] hiralna HPLC: >98% ee, Acq. postupak : 20%MEOH-30%ETOH-50%HEX - na 20 minuta na ChiralPAK IC koloni, optička rotacija: T =24.2°C, 5 mg u 1 mL CHCl3, C=1, [α] = 6.8°
Pik B: I-209
[0899] 4-[3-(3-hloro-2-tienil)-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (121 mg, 82%)<1>H NMR (300 MHz, hloroform-d) d 7.19 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.33 (dd, J = 13.5, 5.5 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 12.6, 5.1 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 13.5, 10.1 Hz, 1H), 3.68 - 3.47 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.00 (dddd, J = 14.0, 11.4, 5.4, 2.7 Hz, 1H), 1.81 (dd, J = 14.3, 2.5 Hz,1H). ESI-MS m/z izračunato 324.08115, dobijeno 325.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.62 minuta hiralna HPLC: >98% ee, Acq. postupak : 20%MEOH-30%ETOH-50%HEX – na 20 minuta na ChiralPAK IC koloni, optička rotacija: T =24.3°C, 5 mg u 1 mL CHCl3, C=1, [a] = -7.4°
Primer 53
Sintetska šema 53: 4-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-5-hloro-N,N-dimetil-tiofen-2-karboksamid I-244
[0900]
(a) NBS, CH3CN; (b) nBuLi, CO2, THF, -78°C; (c) Me2NH, iPr2NEt, T3P, EtOAc; (d) HCl, MeOH, refluks; (e) nBuOH, µω, 170°C, 45 minuta
Formiranje terc-butil 3-(5-bromo-2-hloro-3-tienil)-1,4-oksazepan-4-karboksilata
[0901] U rastvor terc-butil 3-(2-hloro-3-tienil)-l,4-oksazepan-4-karboksilata (0.42 g, 1.30 mmol) u CH3CN (5 mL) dodat je NBS (0.25 g, 1.40 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Rastvor je uparen i prečišćen uz pomoć hromatografije na silika gelu, koristeći ISCO kolonu od 40g i koristeći kao eluent EtOAc/heksan (0-30%), da bi se dobilo 495 mg proizvoda u vidu bistrog žutog ulja (95%):<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) d 6.73 (s, 1H), 5.45 - 5.00 (m, 1H), 4.39 - 3.78 (m, 3H), 3.35 (dt, J= 60.4, 12.8 Hz, 3H), 1.86 (dtdd, J= 13.7, 10.9, 5.0, 2.7 Hz, 1H), 1.77 - 1.68 (m, 1H), 1.51 - 1.22 (m, 9H) rotameri, odnos: 1:2.5; ESI-MS m/z izračunato 395.00, dobijeno 395.75 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.07 minuta.
Formiranje 4-(4-terc-butoksikarbonil-1,4-oksazepan-3-il)-5-hloro-tiofen-2-karboksilne kiseline
[0902] U hladni (-70°C) rastvor terc-butil 3-(5-bromo-2-hloro-3-tienil)-1,4-oksazepan-4-karboksilata (0.186 g, 0.468 mmol) u THF (4 mL) u vidu kapi je dodat n-BuLi (0.220 mL 2.5 M rastvora, 0.550 mmol). Boja rastvora se odmah promenila iz svetlo žute u tamno smeđu. Nakon 15 minuta, dodat je suvi CO2led (0.5 g, 10 mmol), a reakciona mešavina je mešana tokom 30 minuta, zatim je ostavljena da se zagreje do sobne temperature, nakon čega je sledila obrada sa vodenim zasićenim rastvorom NH4Cl i EtOAc. Organska faza je osušena (MgSO4), filtrirana i ukoncentrisana in vacuo, da bi se dobilo 160 mg sirovog proizvoda, (93%):<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.41 (s, 1H), 5.19 (d, J = 40.5 Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.95 (d, J= 37.3 Hz, 2H), 3.68 - 2.98 (m, 3H), 1.93 - 1.51 (m, 2H), 1.20 (qd, J= 6.9, 6.2, 2.7 Hz, 9H); ESI-MS m/z izračunato 361.08, dobijeno 362.1 (M+1)+; Retenciono vreme: 0.87 minuta.
Formiranje terc-butil 3-[2-hloro-5-(dimetilkarbamoil)-3-tienil]-1,4-oksazepan-4-karboksilata
[0903] U rastvor 4-(4-terc-butoksikarbonil-1,4-oksazepan-3-il)-5-hloro-tiofen-2-karboksilne kiseline (0.150 g, 0.415 mmol) u EtOAc (2 mL) redom su dodati: dimetilamin (1.0 mL 2 M rastvora, 2.0 mmol), diizopropiletil amin (0.150 mL, 0.861 mmol) i T3P (0.50 mL 50 %tež/tež rastvora, 0.84 mmol) u EtOAc. Reakciona mešavina je mešana preko noći. Posredstvom LCMS utvrđeno je da je prisutan samo proizvod. Izvršeno je ispranje vodenim zasićenim rastvorom NH4Cl i slanim rastvorom. Organska faza je osušena preko MgSO4, filtrirana je i ukoncentrisana in vacuo, da bi se dobilo 157 mg sirovog proizvoda, u vidu žute čvrste mase (97%):<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.09 (d, J = 37.5 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 49.8 Hz, 1H), 4.43 - 3.78 (m, 4H), 3.66 - 3.38 (m, 2H), 3.09 (s, 6H), 1.94 - 1.54 (m, 2H), 1.45 - 1.21 (m, 9H); ESI-MS m/z izračunato 388.12, dobijeno 389.27 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.85 minuta.
Formiranje 5-hloro-N,N-dimetil-4-(1,4-oksazepan-3-il)tiofen-2-karboksamida
[0904] U rastvor terc-butil 3-[2-hloro-5-(dimetilkarbamoil)-3-tienil]-1,4-oksazepan-4-karboksilata (0.16 g, 0.41 mmol) u 1,4-dioksanu (3 mL) dodata je HCl (1.0 mL 4 M rastvora, 4.0 mmol). Nakon mešanja tokom 1 sata na sobnoj temperaturi, isparljivi delovi su odstranjeni, da bi se dobilo 120 mg željenog proizvoda, u vidu TFA soli, koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja: ESI-MS m/z izračunato 288.07, dobijeno 289.16 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.53 minuta.
Formiranje 4-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il]-5-hloro-N,N-dimetil-tiofen-2-karboksamida I-244
[0905] Rastvor TFA soli 5-hloro-N,N-dimetil-4-(1,4-oksazepan-3-il)tiofen-2-karboksamida (0.120 g) i 4-hloro-6-metil-pirimidin-2-amina (0.075 g, 0.522 mmol) u n-BuOH
[0906] (3 mL) je izložen zračenju u mikrotalasnom reaktoru na 170°C, tokom 45 minuta. nBuOH je odstranjen pod sniženim pritiskom, a sirovi ostatak je prečišćen uz pomoć hromatografije na silika gelu, koristeći ISCO kolonu od 12g i vršeći eluiranje sa 0-10%<MeOH u CH>2Cl2, da bi se dobilo 40 mg željenog proizvoda u vidu bele čvrste mase (25%):<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.15 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.19 (dd, J= 13.5, 5.2 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 13.4, 9.5 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.50 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 3.15 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.04 (s, 1H), 1.83 (d, J = 14.4 Hz, 1H); ESI-MS m/z izračunato 395.11, dobijeno 396.16 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.59 minuta.
[0907] Sledeći analozi su izrađeni prema Sintetskoj šemi 53:
4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oksazepan-3-il)-5-hloro-N-metiltiofen-2-karboksamid 1-182
[0908]
[0909]<1>H NMR (300 MHz, metanol-d4) d 7.53 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 6.46-5.88 (s, 1H), 6.02-5.19 (dd, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H), 4.29-3.60 (m, 6H), 2.84 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 2.30 (d, J = 24.3 Hz, 3H), 1.56-1.34 (m, 3H).
Primer 54
Sintetska šema 54: (+/-)-4-[3-(2-hloro-4-dimetilfosforil-fenil)-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin I-202
[0910]
(a) metilfosfonilmetan, K3PO4, Pd(OAc)2, Xantphos, DMF; (b) TFA, CH2Cl2; (c) 2-amino-4-hloro-6-metilpirimidin, nBuOH, 120°C; (d) hiralno HPLC razdvajanje
Formiranje (+/-)-terc-butil 3-(2-hloro-4-dimetilfosforil-fenil)-1,4-oksazepan-4-karboksilata
[0911] U Schlenk epruvetu su stavljeni: terc-butil 3-(4-bromo-2-hloro-fenil)-1,4-oksazepan-4-karboksilat (223 mg, 0.542 mmol), Xantphos (37 mg, 0.065 mmol), Pd(OAc)2(12.2 mg, 0.054 mmol), metilfosfonoilmetan (70 mg, 0.897 mmol), K3PO4(230 mg, 1.08 mmol) i DMF (3 mL), i izvršena su tri vakuum/azot ciklusa, nakon čega je epruveta stavljena da preko noći, stoji u vrućem kupatilu, podešenom na 120°C. U reakcionu mešavinu su dodati DCM i voda, a slojevi su razdvojeni uz pomoć separatora faza. Vodeni sloj je re-ekstrahovan sa DCM, izdvojen je posredstvom separatora faza, a sjedinjeni organski delovi su ukoncentrisani. Dobijeni ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na silika gelu, koristeći kao eluent 30-100% EtOAc/heptan, a zatim 0-10% MeOH/DCM. Čiste frakcije su sjedinjene i ukoncentrisane in vacuo, da bi se dobilo 63 mg terc-butil 3-(2-hloro-4-dimetilfosforil-fenil)-1,4-oksazepan-4-karboksilata, u vidu žućkasto obojenog ulja.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) d 7.84 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.78 -7.68 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 7.9, 3.0 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 10.7, 4.2 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 3.71 - 3.52 (m, 3H), 1.86 (s, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.24 (s, 6H); ESI-MS m/z izračunato 387.1, dobijeno 388.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme 0.67 minuta.
Formiranje (+/-)-3-(2-hloro-4-dimetilfosforil-fenil)-1,4-oksazepana
[0912] Terc-butil 3-(2-hloro-4-dimetilfosforil-fenil)-1,4-oksazepan-4-karboksilat (63 mg, 0.162 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (1 mL) i dodata je trifluorosirćetna kiselina (0.5 mL). Nakon 15 minuta, isparljivi delovi su odstranjeni na rotacionom evaporatoru. Reakciona mešavina je ukoncentrisana, a zatim je rastvorena u MeOH, propuštena kroz SPE bikarbonatni kertridž (Agilent Stratospheres 500 mg/6 mL) i ukoncentrisana, da bi se dobilo 38 mg željenog proizvoda u viduu žućkasto obojenog ulja.<1>H NMR (400 MHz,MeOH-d4) d 7.87 - 7.82 (m, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 2H), 4.49 (dd, J= 9.2, 3.5 Hz, 1H), 4.02 -3.94 (m, 2H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 3.49 (dd, J= 12.5, 9.2 Hz, 1H), 3.25 (dt, J = 13.9, 5.0 Hz, 1H), 3.05 - 2.96 (m, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.82 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 1.79 (d, J = 2.9 Hz, 3H). ESI-MS m/z izračunato 287.1, dobijeno 288.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.46 minuta.
Formiranje (+/-)-4-[3-(2-hloro-4-dimetilfosforil-fenil)-1,4-oksazepan-4-il]-6-metilpirimidin-2-amina
[0913] Mešavina 4-hloro-6-metil-pirimidin-2-amina (18.4 mg, 0.128 mmol) i 3-(2-hloro-4-dimetilfosforilfenil)-1,4-oksazepana (38 mg, 0.132 mmol) u nBuOH (1.3 mL) je zagrevana na 125°C, preko noći. Reakciona mešavina je ukoncentrisana, a dobijeni ostatak je prečišćen uz pomoć hromatografije na silika gelu, uz eluiranje sa 0-30% MeOH/DCM, da bi se dobilo 14 mg bele čvrste mase.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) d 7.89 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 8.0, 3.0 Hz, 1H), 7.00-4.90 (br s, 3H), 4.35 (dd, J = 13.7, 5.0 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 13.7, 10.3 Hz, 2H), 3.68 (dd, J = 18.9, 8.2 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.00-1.82 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.79 (s, 3H). ESI-MS m/z izračunato 394.1, dobijeno 395.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.51 minuta.
[0914] Hiralno HPLC razdvajanje: kolona: AD-H, 20x250 mm; mobilna faza: 70% heksani, 30% EtOH/MeOH (0.2% dietilamin); protok: 20 mL/min; koncentracije: ~15 mg/mL (MeOH). Apsolutna stereohemija svakog pika nije utvrđena.
[0915] Pik A: 4-[3-(2-hloro-4-dimetilfosforil-fenil)-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin; 99+% ee;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.77 (dd, J = 11.3, 1.3 Hz, 1H), 7.67 -7.60 (m, 1H), 7.43 (dd, J= 7.9, 2.9 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.55 (s, 1H), 4.14 (dd, J = 13.4, 5.0 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 2H), 3.56 (dd, J = 14.6, 12.2 Hz, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.81-1.75 (m, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.62 (s, 3H). ESI-MS m/z izračunato 394.1, dobijeno 395.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.5 minuta. I-213
[0916] Pik B: 4-[3-(2-hloro-4-dimetilfosforil-fenil)-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin; 99+% ee;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.77 (dd, J = 11.3, 1.3 Hz, 1H), 7.67 -7.60 (m, 1H), 7.43 (dd, J= 7.9, 2.9 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.55 (s, 1H), 4.14 (dd, J = 13.4, 5.0 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 2H), 3.56 (dd, J = 14.6, 12.2 Hz, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.81-1.75 (m, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.62 (s, 3H). ESI-MS m/z izračunato 394.1, dobijeno 395.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.5 minuta. I-214
Primer 55
Sintetska šema 55: 4-(3-(6-hloroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)-1,4-oksazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amin
[0917]
(a) 2-hloroacetaldehid, EtOH; (b) DIBAL-H, DCM, THF; (c) MnO2, DCM, 2-MeTHF, aceton; (d) 3-(tributilstanil)metoksi)propan-1-amin, molekulska sita od 4A, CH2Cl2; zatim 2,6-lutidin, Cu(OTf)2, heksafluoroizopropanol; (e) 2-amino-4-hloro-6-metilpirimidin, NMP, 150°C; (f) hiralno HPLC razdvajanje
Formiranje metil 6-hloroimidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilata
[0918] Mešavina metil 2-amino-5-hloro-piridin-4-karboksilata (7.15 g, 38.3 mmol), 2-hloroacetaldehida (7.3 mL, 115 mmol) i EtOH (60 mL) je zagrevana pod refluksom. Nakon 3 h, dodato je još 3 mL hloroacetaldehida, a mešanje je nastavljeno tokom noći. Reakciona mešavina je parcijalno ukoncentrisana. Dodati su voda i 6M NaOH, a mešavina je ekstrahovana sa EtOAc, dva puta. Sjedinjene organske faze su osušene<(Na>2SO4), filtrirane i ukoncentrisane, da bi se dobilo 8 g metil 6-hloroimidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilata, u vidu sivkasto-smeđe čvrste mase:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.96 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H). ESI-MS m/z izračunato 210.0, dobijeno 211.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.48 minuta.
Formiranje (6-hloroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanola
[0919] U rastvor metil 6-hloroimidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilata (8 g, 37.98 mmol) u DCM (60 mL) i THF (100 mL, za pomoć u rastvorljivosti) dodat je DIBAL-H (1 M, 45.6 mmol), na -78°C, tokom 1 h. Reakciona mešavina je ostavljena da se zagreje do RT, preko noći. Dodato je još 15 mL DIBAL-H, uz hlađenje pomoću ledenog kupatila. Nakon 2h na istoj temperaturi, dodata je Rošelova so (1.5 M, 200 mL), a mešanje je nastavljeno tokom dodatnih 2 h. Filtriranjem je izdvojeno 3.7 g željenog proizvoda u vidu bele čvrste mase, nakon ispiranja vodom:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.82 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.58 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 5.55 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 5.6, 1.3 Hz, 2H). ESI-MS m/z izračunato 182.0, dobijeno 183.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.44 minuta.
Formiranje 6-hloroimidazo[1,2-a]piridin-7-karbaldehida
[0920] U suspenziju (6-hloroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanola (3.7 g, 20.3 mmol) u DCM (60 mL), 2-MeTHF (50 mL) i acetonu (50 mL) dodat je aktivirani MnO2(10 g, 115 mmol). Nakon tri dana na 50°C, reakciona mešavina je filtrirana preko celita uz pomoć EtOAc i ukoncentrisana je. Dodat je EtOAc, mešavina je sonifikovana i filtriranjem je izdvojeno 2.93 g željenog proizvoda u vidu žute čvrste mase:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.18 (s, 1H), 8.97 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.14 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.1 Hz, 1H). ESI-MS m/z izračunato 180.0, dobijeno 181.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.45 minuta.
Formiranje 3-(6-hloroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)-1,4-oksazepana i 4-(3-(6-hloroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)-1,4-oksazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amina (I-191)
[0921] Formiranje proizvoda sa sistemom oksazepanskog prstena, nakon koje je sledilo dodavanje u 2-amino-4-hloro-6-metilpirimidin, izvršeno je na način, koji je istovetan onom koji je prikazan u Sintetskoj šemi 55, da bi se se dobio racemski 4-[3-(6-hloroimidazo[1,2-a]piridin-il)-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin I-191.
[0922] Hiralnim HPLC razdvajanjem: kolona: AD-H, 20x250 mm; mobilna faza: 70% heksani, 30% EtOH/MeOH (0.2% dietilamin); protok: 20 mL/min; koncentracije: ~15 mg/mL (MeOH) dobijen je jedan enantiomer (I-221):<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.78 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.56 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.45 (s, 3H), 4.51 (d, J= 15.1 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 13.5, 4.8 Hz, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.73 (ddd, J = 15.2, 9.5, 3.5 Hz, 1H), 3.60 (ddd, J = 12.1, 9.7, 4.7 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.83-1.79 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 358.1, dobijeno 359.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.45 minuta.
Primer 56
Sintetska šema 56: 4-(3-(2-hloro-4-(ciklobutilsulfonil)fenil)-1,4-oksazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2- amin 1-222
[0923]
(a) ciklobutantiol, Et3N, CH3CN, 6°C; (b) okson, MeOH, H2O; (c) NaOH, H2O, a zatim HCl; (d) TMS-diazometan, toluen, metanol: (e) NaBH4, MeOH; (f) Dess-Martin perjodinan, dihlorometan; (g) molekulska sita od 4A, 3-((tributilstanil)metoksi)propan-1-amin, CH2Cl2; zatim 2,6-lutidin, Cu(OTf)2, heksafluoroizopropanol, CH2Cl2; (h) 2-amino-4- hloro-6-metilpirimidin, NMP, 150°C;
Formiranje 2-hloro-4-(ciklobutiltio)benzonitrila
[0924] Mešavina 2-hloro-4-fluoro-benzonitrila (1.00 g, 6.43 mmol), ciklobutantiola (1.15 g, 13.04 mmol) i trietilamina (1.79 mL, 12.84 mmol) u acetonitrilu (8 mL) je mešana u zapečaćenoj epruveti na 60°C, preko noći. Mešavina je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ukoncentrisana do suva, u suvom statnju je nanesen na rastresiti silika gel i prečišćen je uz pomoć hromatografije na silika gelu, vršeći eluiranje sa 0-25% EtOAc u heptanu. Frakcije koje sadrže željeni proizvod, sjedinjene su i ukoncentrisane, da bi se dobilo 1.0 g željenog proizvoda, u vidu<bezbojnog ulja: 1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) d 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 3.98 (dq, J = 9.5, 7.1, 6.3 Hz, 1H), 2.65 - 2.50 (m, 2H), 2.21 - 2.02 (m, 4H)
Formiranje 2-hloro-4-(ciklobutilsulfonil)benzonitrila
[0925] Rastvoru 2-hloro-4-(ciklobutiltio)benzonitrila (2.8 g, 11.9 mmol) u MeOH (150 mL) dodat je rastvor oksona (14.6 g, 23.8 mmol) u vodi (75 mL). Reakciona mešavina je mešana tokom 2 dana na sobnoj temperaturi, a nakon toga je ukoncentrisana do suva. Dobijeni beli precipitat je raspodeljen između vode i EtOAc. Organski sloj je ukoncentrisan do suva, a prečišćen je posredstvom hromatografije na silika gelu, uz eluiranje sa 0-50% EtOAc u heptanu. Čiste frakcije su sjedinjene i ukoncentrisane, da bi se dobilo 1.07 g željenog proizvoda u vidu bele čvrste mase:<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) d 8.02 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 3.83 (pd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 2.66 - 2.50 (m, 2H), 2.28 - 2.17 (m, 2H), 2.12 - 1.96 (m, 2H).
Formiranje 2-hloro-4-(ciklobutilsulfonil)benzojeve kiseline
[0926] Rastvor 2-hloro-4-(ciklobutilsulfonil)benzonitrila (1.14 g, 4.46 mmol) i kuglica NaOH (0.40 g, 10.00 mmol) u vodi (30 mL) podvrgnut je refluksu tokom 4 sata, ohlađen je do sobne temperature i zakiseljen do pH ~ 3, uz korišćenje HCl (10 mL 6M rastvora, 60 mmol). Dobijeni beli precipitat je filtriran, ispran je vodom i osušen pod vakuumom preko noći, da bi se dobilo 1.21 g željenog proizvoda u vidu belog praška:<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) d 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 3.71 - 3.59 (m, 1H), 2.47 - 2.33 (m, 2H), 2.09 - 1.97 (m, 2H), 1.91 - 1.77 (m, 2H).
Formiranje 4-(3-(2-hloro-4-(ciklobutilsulfonil)fenil)-1,4-oksazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amina
[0927] Konverzija 2-hloro-4-(ciklobutilsulfonil)benzojeve kiseline u jedinjenje iz naslova izvršena je prema proceduri, koja je navedena u Sintetskoj šemi 8:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.69 -5.51 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 4.48 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.12 (dq, J = 12.3, 7.8, 6.8 Hz, 2H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 3.84 - 3.64 (m, 2H), 3.57 (q, J = 10.1, 8.6 Hz, 1H), 2.34 (p, J = 9.6, 9.0 Hz, 2H), 2.22 - 2.07 (m, 2H), 2.02 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 1.93 - 1.87 (m, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 2H); ESI-MS m/z izračunato 436.1, dobijeno 437.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.68 minuta.
Sledeći analozi su izrađeni prema Sintetskoj šemi 56:
4-(3-(2-hloro-4-(etilsulfonil)fenil)-1,4-oksazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amin I-183 i I-317
[0928]
[0929] Pik A: 4-[3-(2-hloro-4-etilsulfonil-fenil)-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin:<1>H NNM (400 MHz, DMSO-d6) d 7.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.58 (dd, J= 10.2, 4.8 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.50 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 13.5, 4.9 Hz, 1H), 3.90 (dt, J = 12.3, 3.9 Hz, 1H), 3.83-3.69 (m, 2H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 3.30 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.80 (dq, J = 11.0, 6.7, 5.4 Hz, 2H), 1.12 (d, J = 7.4 Hz, 3H); ESI-MS m/z izračunato 410.12, dobijeno 411.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.64 minuta.
[0930] Pik B: 4-[3-(2-hloro-4-etilsulfonil-fenil)-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.88 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J= 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.58 (dd, J = 10.0, 4.8 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.50 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 13.5, 4.9 Hz, 1H), 3.90 (dt, J = 11.9, 3.9 Hz, 1H), 3.75 (ddd, J = 18.4, 14.4, 8.0 Hz, 2H), 3.57 (dt, J = 12.1, 7.2 Hz, 1H), 3.30 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.80 (dq, J = 7.2, 4.2 Hz, 2H), 1.12 (dd, J = 7.4, 0.9 Hz, 3H); ESI-MS m/z izračunato 410.12, dobijeno 411.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.64 minuta.
Primer 57
[0931] Podaci<1>H NMR su zabeleženi na Bruker 400 MHz spektrometru, uz korišćenje rezidualnog signala deuterizovanog rastvarača, kao interne reference. Hemijski pomaci (d) su izraženi u ppm u odnosu na signal rezidualnog rastvarača (d = 2.49 ppm za<1>H NMR u DMSO-d6). Podaci za<1>H NMR izraženi su na sledeći način: hemijski pomak (brojnost, konstante kuplovanja i broj vodonika). Skraćenice brojnosti su sledeće: s (singlet), d (dublet), t (triplet), q (kvartet), m (multiplet), br (široko).
[0932] LCMS-analiza je izvršena pod sledećim uslovima:
Postupak: A: 0.1 % TFA u H2O, B: 0.1 % TFA u ACN:
Trajanje postupka: 6.5 minuta
Brzina protoka: 1.0 mL/min
Gradijent: 5-95% B na 4.5 minuta, talasna dužina 254 i 215 nM.
Kolona: Waters Sunfire C18, 3.0x50 mm, 3.5 µm, pozitivni mod
Maseni skan: 100-900 Da
Šema 1: Sinteza Jedinjenja C-60
[0933]
[0934] Reagensi: a) i) molekulska sita od 4A, 3-((tributilstanil)metoksi)propan-1-amin, CH2Cl2; ii) 2,6-lutidin, Cu(OTf)2, heksafluoroizopropanol, CH2Cl2; b) di-terc-butil dikarbonat, TEA, DCM; c) (r)-(-)-2-hloropropan-1-ol, KOH, DMF; d) TFA, DCM; e) 2-amino-4-hloro-6-metilpirimidin, nBuOH, 135°C.
Formiranje 3-hloro-4-[1,4]oksazepan-3-il-fenola (1)
[0935] Mešavina 3-(tributilstanilmetoksi)propan-1-amina (2.42 g, 6.4 mmol), 2-hloro-4-hidroksibenzaldehida (1.0 g, 6.4 mmol) i molekulskih sita od 4 angstrema u dihlorometanu (10 mL) mešana je tokom 20 sati. Mešavina je filtrirana. U zasebni balon koji sadrži heksafluoroizopropanol (20.0 mL) dodat je 2,6-lutidin (0.9 mL, 7.6 mmol), a zatim Cu(OTf)2(2.78 g, 7.6 mmol) i dihlorometan (3 mL). Mešavina je mešana tokom 3 sata na sobnoj temperaturi. Filtrirani rastvor imina je dodat, u jednoj porciji, u drugi balon, i to odjednom. Dobijena reakciona mešavina je mešana preko noći, filtrirana je, a zatim je obrađena sa 100 mL mešavine vodenog zasićenog rastvora NaHCO3i 10% amonijum hidroksida u odnosu 2:1. Organska faza je izdvojena, isprana je vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3osušena je sa natrijum sulfatom, filtrirana je i ukoncentrisana in vacuo. Sirova mešavina je prečišćena korišćenjem sistema Biotage i kolone od 100 g, uz korišćenje 2-15% MeOH:DCM, da bi se dobilo 1000 mg (55% prinos) proizvoda, u vidu bezbojnog ulja. LC-MS (M+H)<+>: 228.
Formiranje terc-butil estra 3-(2-hloro-4-hidroksi-fenil)-[1,4]oksazepan-4-karboksilne kiseline (2)
[0936] U izmešani rastvor 3-hloro-4-[1,4]oksazepan-3-il-fenola (1.6 g; 7.03 mmol; 1.00 eq.) u DCM (15.00 ml; 234.01 mmol; 33.30 eq.) dodat je di-terc-butil dikarbonat (1.68 g; 7.73 mmol; 1.10 eq.) i TEA (2.94 ml; 21.08 mmol; 3.00 eq.). Reakciona mešavina je mešana na rt tokom 1 h. Rastvarač je uparen, a sirova mešavina je osušena, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (2.3 g: prinos: 100%), u vidu zatvoreno bele čvrste mase. LC-MS (M-Boc)<+>: 228.
Formiranje terc-butil estra 3-[2-hloro-4-((R)-2-hidroksi-1-metil-etoksi)-fenil]-[1,4]oksazepan-4-karboksilne kiseline (3)
[0937] U izmešani rastvor terc-butil estra 3-(2-hloro-4-hidroksi-fenil)-[1,4]oksazepan-4-karboksilne kiseline (50.00 mg; 0.15 mmol; 1.00 eq.) u DMF (1.50 ml; 19.45 mmol; 127.54 eq.) u mikrotalasnoj bočici dodat je kalijum hidroksid (34.23 mg; 0.61 mmol; 4.00 eq.). Reakciona mešavina je mešana na 100°C preko noći. Reakcija je ugašena korišćenjem vode i ekstrahovana je sa DCM. Organski sloj je ukoncentrisan pod vakuumom, a sirova mešavina je prečišćena korišćenjem sistema Biotage i kolone od 10 g, uz korišćenje 5-50% AcOEt:PS, da bi se dobilo 55 mg (93% prinos) jedinjenja iz naslova. LCMS (M-Boc)<+>: 286.
Formiranje (R)-2-(3-hloro-4-[1,4]oksazepan-3-il-fenoksi)-propan-1-ola (4)
[0938] U izmešani rastvor terc-butil estra 3-[2-hloro-4-((R)-2-hidroksi-1-metil-etoksi)-fenil]-[1,4]oksazepan-4-karboksilne kiseline (55.00 mg; 0.14 mmol; 1.00 eq.) u DCM (2.00 ml; 31.20 mmol; 218.91 eq.) na rt je dodata TFA (0.50 ml; 6.53 mmol; 45.81 eq.). Reakcija se odvijala tokom 30 minuta. Rastvarač je uparen, a sirova mešavina je osušena, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (40 mg: prinos: 100%), u vidu zatvoreno bele čvrste mase. LC-MS (M-Boc)<+>: 286.
Formiranje (R)-2-14-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-[1,4]oksazepan-3-il]-3-hlorofenoksi}-propan-1-ola (5) Jedinjenje C-60
[0939] U izmešani rastvor (R)-2-(3-hloro-4-[1,4]oksazepan-3-il-fenoksi)-propan-1-ola (15.00 mg; 0.05 mmol; 1.00 eq.) u 1-butanolu (1.50 ml), dodati su 2-amino-4-hloro-6-metilpirimidin (15.07 mg; 0.10 mmol; 2.00 eq.) i TEA (0.02 ml; 0.16 mmol; 3.00 eq.). Reakciona mešavina je zagrevana na 135°C preko noći. Sledećeg dana je, posredstvom LCMS, dobijena potvrda da je reakcija završena. Reakciona mešavina je nanesena kao takva na Intershim prep sistem, uz korišćenje baznih uslova, sa 10-90% acetonitril:H2O, da bi se dobilo 3.7 mg (18% prinos) jedinjenja iz naslova. LC-MS (M+H)<+>: 393.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.34 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 3H), 4.05 (dd, J = 13.6, 5.0 Hz, 1H), 3.91 (dt, J = 11.6, 5.6 Hz, 2H), 3.80 (dd, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 13.4, 10.6 Hz, 2H), 3.55 -3.49 (m, 2H), 3.37 (s, 5H, preklapa se sa pikom H2O), 1.98 (s, 3H), 1.73 (s, 2H).
Jedinjenja, izrađena na sličan način kao Jedinjenje C-60:
[0940]
Jedinjenje C-42
Formiranje (S)-3-{4-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-[1,4]oksazepan-3-il]-3-hlorofenoksi}-propan-1,2- diola (6) Jedinjenje C-42
[0941] (S)-3-{4-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-[1,4]oksazepan-3-il]-3-hloro-fenoksi}-propan-1,2-diol je dobijen u vidu bele čvrste mase (51 mg, 63% prinos). LC-MS (M+H)<+>: 409.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 5.91 (s, 3H), 4.92 (dd, J = 5.1, 1.6 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 6.4, 4.9 Hz, 1H), 4.11 - 3.96 (m, 2H), 3.94 - 3.82 (m, 2H), 3.79 - 3.58 (m, 3H), 3.58 - 3.48 (m, 1H), 3.42 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.73 (s, 2H).
Jedinjenje C-61
Formiranje (R)-3-{4-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-[1,4]oksazepan-3-il]-3-hlorofenoksi}-propan-1,2- diola (7) Jedinjenje C-61
[0942] (R)-3-{4-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-[1,4]oksazepan-3-il]-3-hloro-fenoksi}-propan-1,2-diol je dobijen u vidu bele čvrste mase (6 mg, 11% prinos). LC-MS (M+H)<+>: 409.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 5.84 (s, 3H), 4.93 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.11 - 3.96 (m, 2H), 3.95 - 3.82 (m, 2H), 3.79 - 3.58 (m, 3H), 3.57 - 3.48 (m, 1H), 3.41 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.74 (d, J = 9.9 Hz, 2H).
Formiranje 2-{4-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-[1,4]oksazepan-3-il]-3-hlorofenoksi}-acetamida (8) Jedinjenje C-53
[0943] 2-{4-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-[1,4]oksazepan-3-il]-3-hloro-fenoksi}-acetamid je dobijen u vidu bele čvrste mase (2.8 mg, 4.8% prinos). LC-MS (M+H)<+>: 392.
<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) d 8.49 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.22-5.19 (br s, 3H), 4.52 (s, 2H), 4.26 (dd, J= 13.7, 5.1 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 13.7, 10.1 Hz, 2H), 3.67 (t, J= 11.1 Hz, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.96-1.90 (m, 2H).
Jedinjenje C-105
Formiranje 4-[3-(2-hloro-4-metilsulfanilmetoksi-fenil)-[1,4]oksazepan-4-il]-6-metilpirimidin-2- ilamina (9) Jedinjenje C-105
[0944] 4-[3-(2-hloro-4-metilsulfanilmetoksi-fenil)-[1,4]oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-ilamin je dobijen u vidu zatvoreno bele čvrste mase (25 mg, 6.1% prinos). LC-MS (M+H)<+>: 395.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) d 7.22 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.02 - 5.32 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 4.26 (dd, J = 13.6, 5.1 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 12.3, 4.7 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 13.6, 10.5 Hz, 1H), 3.63 (td, J = 12.2, 3.7 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.93 (ddd, J = 11.2, 5.2, 2.5 Hz, 1H), 1.88 - 1.75 (m, 1H).
Jedinjenje C-120
Formiranje 4-[3-(2-hloro-4-metansulfonilmetoksi-fenil)-[1,4]oksazepan-4-il]-6-metilpirimidin-2- ilamina (10) Jedinjenje C-120
[0945] 4-[3-(2-hloro-4-metansulfonilmetoksi-fenil)-[1,4]oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-ilamin je dobijen u vidu zatvoreno bele čvrste mase (20 mg, 13% prinos). LC-MS (M+H)<+>: 427.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) d 7.29-7.27 (m, 2H), 7.08 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.00 - 5.29 (m, 3H), 5.21 (s, 2H), 4.25 (dd, J = 13.6, 5.1 Hz, 1H), 4.12-3.95 (m, 1H), 3.82-3.54 (m, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.98- 1.87 (m, 1H), 1.82 (d, J = 14.9 Hz, 1H).
Podvrgavanjem hiralnom SFC prečišćavanju dobijeni su pojedinačni enantiomeri: Jedinjenja C-64 i C-65
[0946]
(S)-3-{4-[(S)-4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-[1,4|oksazepan-3-il]-3-hloro-fenoksi}-propan-1,2-diol (11) Jedinjenje C-64
[0947] Racemska mešavina (6) je podvrgnuta SFC prečišćavanju: AD-H 10x250 mm kolona, uz korišćenje gradijent postupka sa 5-60% MeOH (0.5% DMEA), tokom 5 minuta. LC-MS (M+H)<+>: 409.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 5.83 (s, 3H), 4.93 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.09 - 3.95 (m, 2H), 3.93 - 3.82 (m, 2H), 3.81 - 3.61 (m, 3H), 3.57 - 3.48 (m, 1H), 3.41 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.73 (s, 2H). Retenciono vreme: 3.58 minuta.
(S)-3-{4-[(R)-4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-[1,4]oksazepan-3-il]-3-hloro-fenoksi}-propan-1,2-diol (12) Jedinjenje C-65
[0948] Racemska mešavina (6) je podvrgnuta SFC prečišćavanju: AD-H 10x250 mm kolona, uz korišćenje gradijent postupka sa 5-60% MeOH (0.5% DMEA), tokom 5<minuta. LC-MS (M+H)+>: 409.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 5.84 (s, 3H), 4.97 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.05 (dd, J = 13.5, 5.0 Hz, 1H), 3.99 (dt, J = 10.0, 4.1 Hz, 1H), 3.94 - 3.82 (m, 2H), 3.80 - 3.58 (m, 3H), 3.57 - 3.48 (m, 1H), 3.42 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.73 (s, 2H). Retenciono vreme: 4.16 minuta.
4-[(S)-3-(2-hloro-4-metilsulfanilmetoksi-fenil)-[1,4[oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-ilamin (13) Jedinjenje C-121
[0949] Racemska mešavina (9) je podvrgnuta SFC prečišćavanju: IA-H 4.6x100 mm kolona, uz korišćenje gradijent postupka sa 5-50% MeOH (0.5% DMEA), tokom 5 minuta, a zatim izokratskog postupka sa 50% MeOH (0.5% DMEA), tokom 3 minuta. LC-MS (M+H)<+>: 395.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) d 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.07 - 5.43 (m, 3H), 5.21 (s, 2H), 4.25 (dd, J = 13.6, 5.1 Hz, 1H), 4.12-3.98 (m, 1H), 3.80-3.69 (m, 1H), 3.63 (dd, J = 13.9, 10.5 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.02 - 1.87 (m, 1H), 1.82 (d, J = 13.0 Hz, 1H). Retenciono vreme: 3.20 minuta.
4-[(R)-3-(2-hloro-4-metilsulfanilmetoksi-fenil)-[1,4]oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-ilamin (14) Jedinjenje C-122
[0950] Racemska mešavina (9) je podvrgnuta SFC prečišćavanju: IA-H 4.6x100 mm kolona, uz korišćenje gradijent postupka sa 5-50% MeOH (0.5% DMEA), tokom 5 minuta, a zatim izokratskog postupka sa 50% MeOH (0.5% DMEA) tokom 3 minuta. LC-MS (M+H)<+>: 395.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) d 7.21 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.00 - 6.84 (m, 1H), 6.09 - 5.22 (m, 3H), 5.21 (s, 2H), 4.25 (dd, J= 13.6, 5.1 Hz, 1H), 4.03 (dd, J= 12.9, 4.4 Hz, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 3.70 - 3.57 (m, 2H), 2.22 (d, J= 1.6 Hz, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.93 (dd, J= 12.3, 4.1 Hz, 1H), 1.87 - 1.74 (m, 1H). Retenciono vreme: 3.34 minuta.
4-[(S)-3-(2-hloro-4-metansulfonilmetoksi-fenil)-[1,4]oksazepan-4-il]-6-metilpirimidin-2-ilamin (15) Jedinjenje C-153
[0951] Racemska mešavina (10) je podvrgnuta SFC prečišćavanju: IA-H 4.6x250 mm kolona, uz korišćenje gradijent postupka sa 5-60% MeOH (0.5% DMEA) tokom 5 minuta, a zatim izokratskog postupka sa 50% MeOH (0.5% DMEA) tokom 3 minuta. LC-MS (M+H)<+>: 427.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.32 (s, 1H), 7.24 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 5.83 (br s, 3H), 5.34 (s, 2H), 4.07 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.77 - 3.60 (m, 2H), 3.52 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.74 (br s, 2H). Retenciono vreme: 4.72 minuta.
4-[(R)-3-(2-hloro-4-metansulfonilmetoksi-fenil)-[1,4]oksazepan-4-il]-6-metilpirimidin-2-ilamin (16) Jedinjenje C-154
[0952] Racemska mešavina (10) je podvrgnuta SFC prečišavanju: IA-H 4.6x250 mm kolona, uz korišćenje gradijent postupka sa 5-60% MeOH (0.5% DMEA) tokom 5 minuta, a zatim izokratskog postupka sa 50% MeOH (0.5% DMEA) tokom 3 minuta. LC-MS (M+H)<+>: 427.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.32 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.03 (m, 1H), 6.06 - 5.64 (m, 3H), 5.34 (s, 2H), 4.07 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 3.91 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 3.77 - 3.43 (m, 3H), 3.05 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.74 (br s, 2H). Retenciono vreme: 5.38 minuta.
Šema 2: Sinteza Jedinjenja C-63
[0953]
[0954] Reagensi: (a) NaSMe, MeOH, 0°C do RT; (b) nBuLi, THF, -78°C, a zatim DMF; (c) mCPBA, CH2Cl2; (d) i) molekulska sita od 4A, 2-metil-3-tributilstananilmetoksipropilamin, CH2Cl2; ii) 2,6-lutidin, Cu(OTf)2, heksafluoroizopropanol, CH2Cl2; (e) 2-amino-4-hloro-6-metilpirimidin, nBuOH, 135°C.
Formiranje 4-bromo-3-hlorobenzil)(metil)sulfana (17)
[0955] 1-bromo-4-(bromometil)-2-hloro-benzen (3.5 g, 12.3 mmol) je rastvoren u MeOH (40 ml) u 250 ml tikvici okruglog dna, koja je opremljena mešalicom, postavljenom gore, temperaturnom sondom i levkom za dodavanje od 25 mL. Rastvor je ohlađen do 0°C u kupatilu sa slanim rastvorom. Rastvor NaSMe (2.1 g, 29.5 mmol u 5 ml MeOH) je dodavan kap po kap, takvom brzinom da se temperatura održava ispod 10°C. Istaloži se bela čvrsta masa. Rastvor je izrađen na rt tokom 24 h. Reakciona mešavina se ulije u IN NaOH i ekstrahuje se, tri puta, sa dihlorometanom. Ekstrakti se sjedine, osuše (MgSO4),filtriraju i upare in vacuo, da bi se dobio 1-bromo-2-hloro-4-(metilsulfanilmetil)benzen (2.8 g, 86% prinos), u vidu bistrog ulja.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 3.59 (s, 1H), 1.99 (s, 2H) ppm.
Formiranje 2-hloro-4-metilsulfanilmetil-benzaldehida (18)
[0956] U izmešani rastvor 1-bromo-2-hloro-4-metilsulfanilmetil-benzena (4800.00 mg; 19.08 mmol; 1.00 eq.) u THF (130.00 ml), na -78°C je dodat n-butillitijum (8.40 ml; 20.99 mmol; 1.10 eq.). Reakciona mešavina je mešana tokom 30 minuta, nakon čega je sledilo dodavanje DMF (2.00 ml). Mešanje je nastavljeno tokom dodatnih 15 minuta na -78°C, a nakon toga na rt tokom 3 h. Reakciona mešavina je ulivena u IN HCl i ekstrahovana je sa MTBE. Ekstrakti su osušeni (MgSO4), filtrirani i upareni in vacuo, da bi se dobio sirovi proizvod u vidu žutog ulja. Proizvod je prečišćen korišćenjem sistema Biotage, na koloni od 100 g, uz korišćenje 10-50% dihlorometan/heksan. Dobijeno je 3000 mg (76% prinos) željenog jedinjenja. LC-MS (M+H)<+>: 201.
Formiranje 2-hloro-4-metansulfonilmetil-benzaldehida (19)
[0957] U izmešani rastvor 2-hloro-4-metilsulfanilmetil-benzaldehida (2000.00 mg; 9.97 mmol; 1.00 eq.) u DCM (80.00 ml) dodata je 3-hloroperoksibenzojeva kiselina (3783.47 mg; 21.92 mmol; 2.20 eq.) na rt. Nakon 15 minuta je istaložena bela čvrsta masa. Nakon mešanja tokom 1 sata, reakciona mešavina je ulivena u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3i ekstrahovana je sa dihlorometanom. Sirova mešavina je prečišćena korišćenjem sistema Biotage, na koloni od 100 g, uz korišćenje 5-40% AcOEt:DCM. Dobijeno je 2000 mg (78% prinos) prozvoda. LC-MS (M+H)<+>: 233.
Formiranje 3-(2-hloro-4-metansulfonilmetil-fenil)-6-metil-[1,4]oksazepana (20)
[0958] Ovo je reakcija u 2 koraka. Korak 1: Mešavina 2-hloro-4-metansulfonilmetilbenzaldehida (75 mg; 0.32 mmol; 1.00 eq.), 2-metil-3-tributilstananilmetoksi-propilamina (126 mg; 0.32 mmol; 1.00 eq.) i molekulskih sita od 4 angstrema u DCM (1 ml) je mešana tokom 20 sati. Mešavina je filtrirana i prenesena je dalje u narednu reakciju. Korak 2: Izmešanom rastvoru bakar(ii) trifluorometansulfonata (139.50 mg; 0.39 mmol; 1.50 eq.) u 1,1,1,3,3,3- heksafluoro-2-propanolu (4 ml), na rt je dodat 2,6-dimetilpiridin (0.04 ml; 0.39 mmol; 1.50 eq.). Reakciona mešavina je mešana tokom 1.5 sati, nakon čega je sledilo dodavanje [1-(2-hloro-4-metansulfonilmetil-fenil)-met-(E)-iliden]-(3-tributilstananilmetoksi-propil)-amina (195 mg; 0.32 mmol; 1.00 eq.). Dobijena reakciona mešavina je mešana na rt preko noći. Reakciona mešavina je razblažena sa CH2Cl2, obrađena je sa 12% vodenim rastvorom NH4OH i slanim rastvorom (1:1), i snažno je mešana tokom 15 minuta na rt. Razdvojeni su slojevi, a vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2. Sjedinjeni organski slojevi su isprani sa H2O i slanim rastvorom, osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani su i ukoncentrisani. Nakon prečišćavanja posredstvom sistema Biotage, na koloni od 330 g, uz korišćenje 10-40% AcOEt:DCM, a zatim 5-20% MeOH:DCM, izdvojeno je 75 mg (51% prinos) naslovljenog jedinjenja. LC-MS (M+H)<+>: 318.
Formiranje 4-[3-(2-hloro-4-metansulfonilmetil-fenil)-6-metil-[1,4]oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-ilamina (21) Jedinjenje C-63
[0959] U mešavinu 3-(2-hloro-4-metansulfonilmetil-fenil)-6-metil-[1,4]oksazepana (75.00 mg; 0.24 mmol; 1.00 eq.) i 2-amino-4-hloro-6-metilpirimidina (67.76 mg; 0.47 mmol; 2.00 eq.) dodat je 1-butanol (2.00 ml). Reakciona mešavina je zagrevana na 135°C, tokom 16 sati.
[0960] Sledećeg dana je, posredstvom LCMS, dobijena potvrda da je reakcija završena. Reakciona mešavina je nanesena kao takva na Intershim prep sistem, uz korišćenje baznih uslova, koristeći 10-90% acetonitril:H2O, da bi se dobilo 44 mg (44% prinos) čistog proizvoda. LC-MS (M+H)<+>: 425.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 5.43 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.51 - 4.38 (m, 2H), 4.03 (dd, J = 13.6, 4.4 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.72 - 3.51 (m, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.07 (s, 2H), 1.93 (s, 3H), 0.87 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
Jedinjenja, pripremljena slično kao (21):
[0961]
Jedinjenje C-62
Formiranje 4-[7-(2-hloro-4-metansulfonilmetil-fenil)-5-oksa-8-aza-spiro[2.6]non-8-il]-6-metil-pirimidin-2-ilamina (22) Jedinjenje C-62
[0962] 4-[7-(2-hloro-4-metansulfonilmetil-fenil)-5-oksa-8-aza-spiro[2.6]non-8-il]-6-metilpirimidin-2-ilamin je dobijen u vidu bele čvrste mase (30 mg, 30% prinos). LC-MS (M+H)<+>: 437.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.56 - 4.38 (m, 3H), 4.10 (dd, J = 13.7, 4.6 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 13.4, 10.3 Hz, 2H), 3.09 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 0.89 (d, J = 22.3 Hz, 1H), 0.57 (dt, J = 9.3, 4.7 Hz, 1H), 0.39 (ddt, J = 33.0, 9.5, 4.8 Hz, 2H).
Jedinjenje C-73
Formiranje 4-[3-(2-hloro-4-metansulfonilmetil-fenil)-6,6-dimetil-[1,4]oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-ilamina (23) Jedinjenje C-73
[0963] 4-[3-(2-hloro-4-metansulfonilmetil-fenil)-6,6-dimetil-[1,4]oksazepan-4-il]-6-metilpirimidin-2-ilamin je dobijen u vidu bele čvrste mase (50 mg, 50% prinos). LC-MS (M+H)<+>: 439.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 5.85 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.04 (dd, J = 13.6, 4.9 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 13.5, 11.1 Hz, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.32-3.22 (m, 4H, preklapa se sa pikom H2O), 2.75 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 0.88 (d, J = 4.3 Hz, 6H).
Jedinjenje C-74
Formiranje 4-[3-(2-hloro-4-metansulfonilmetil-fenil)-6-etil-[1,4]oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-ilamina (24) Jedinjenje C-74
[0964] 4-[3-(2-hloro-4-metansulfonilmetil-fenil)-6-etil-[1,4]oksazepan-4-il]-6-metilpirimidin-2-ilamin je dobijen u vidu bele čvrste mase (40 mg, 40% prinos). LC-MS (M+H)<+>: 439.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 5.18 (s, 1H), 4.50 - 4.38 (m, 2H), 4.00 (dd, J = 13.6, 4.4 Hz, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 2H), 3.69 (dd, J = 13.6, 10.0 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 12.1, 2.8 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 2.7 Hz, 3H, preklapa se sa pikom H2O), 2.75 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.40 (tq, J = 12.7, 7.4, 6.5 Hz, 1H), 1.29 - 1.14 (m, 1H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Jedinjenje C-11
Formiranje 4-[3-(2-fluoro-4-metansulfonilmetil-fenil)-[1,4]oksazepan-4-il]-6-metilpirimidin-2- ilamina (25) Jedinjenje C-11
[0965] 4-[3-(2-fluoro-4-metansulfonilmetil-fenil)-[1,4]oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-ilamin je dobijen u vidu bele čvrste mase (15 mg, 44% prinos). LC-MS (M+H)<+>: 395.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.31 - 7.18 (m, 3H), 5.97 (s, 3H), 4.49 (s, 2H), 4.25 - 4.14 (m, 1H), 3.96 - 3.90 (m, 1H), 3.74 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.52 (td, J = 11.7, 3.9 Hz, 1H), 3.32 (s, 2H, preklapa se sa pikom H2O), 2.92 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.77 - 1.69 (m, 2H).
Jedinjenje C-12
Formiranje 4-[3-(2-hloro-5-metansulfonilmetil-fenil)-[1,4]oksazepan-4-il]-6-metilpirimidin-2- ilamina (26) Jedinjenje C-12
[0966] 4-[3-(2-hloro-5-metansulfonilmetil-fenil)-[1,4]oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-ilamin je dobijen u vidu bele čvrste mase (55 mg, 54% prinos). LC-MS (M+H)<+>: 411.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 144.9 Hz, 3H), 4.55 - 4.39 (m, 2H), 4.15 (dd, J = 13.4, 5.0 Hz, 1H), 3.92 (dt, J = 12.2, 3.8 Hz, 1H), 3.72 - 3.48 (m, 3H), 3.33 (s, 2H, preklapa se sa pikom H2O), 2.83 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.77 (q, J = 3.7 Hz, 2H).
Izvršeno je hiralno SFC prečišćavanje da bi se dobili pojedinačni enantiomeri: Jedinjenja C-49 i C-50
[0967]
Formiranje 4-[(R)-3-(2-fluoro-4-metansulfonilmetil-fenil)-[1,4]oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2- ilamina (27) Jedinjenje C-49
[0968] Racemska mešavina (25) je podvrgnuta SFC prečišćavanju: IC 4.6X100 mm kolona, uz korišćenje gradijent postupka sa 5-60% MeOH (0.5% DMEA) tokom 5 minuta, a zatim izokratskog postupka sa 50% MeOH (0.5% DMEA) tokom 3 minuta. LC-MS (M+H)<+>: 395.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.31 - 7.18 (m, 3H), 5.97 (s, 3H), 4.49 (s, 2H), 4.25 - 4.14 (m, 1H), 3.96 - 3.90 (m, 1H), 3.74 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.52 (td, J= 11.7, 3.9 Hz, 1H), 3.32 (s, 2H, preklapa se sa pikom H2O), 2.92 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.77 - 1.69 (m, 2H). Retenciono vreme: 5.06 minuta.
Formiranje 4-[(S)-3-(2-fluoro-4-metansulfonilmetil-fenil)-[1,4]oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2- ilamina (27) Jedinjenje C-50
[0969] Racemska mešavina (25) je podvrgnuta SFC prečišćavanju: IC 4.6x100 mm kolona, uz korišćenje gradijent postupka sa 5-60% MeOH (0.5% DMEA) tokom 5 minuta, a zatim izokratskog postupka sa 50% MeOH (0.5% DMEA) tokom 3 minuta. LC-MS (M+H)<+>: 395.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.31 - 7.18 (m, 3H), 5.97 (s, 3H), 4.49 (s, 2H), 4.25 - 4.14 (m, 1H), 3.96 - 3.90 (m, 1H), 3.74 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.52 (td, J = 11.7, 3.9 Hz, 1H), 3.32 (s, 2H, preklapa se sa pikom H2O), 2.92 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.77 - 1.69 (m, 2H). Retenciono vreme: 5.50 minuta.
4-[(R)-3-(2-hloro-5-metansulfonilmetil-fenil)-[1,4]oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-ilamin (29) Jedinjenje C-51
[0970] Racemska mešavina (26) je podvrgnuta SFC prečišćavanju: OD-H 4.6x100 mm kolona, uz korišćenje gradijent postupka sa 5-60% MeOH (0.5% DMEA) tokom 5 minuta, a zatim izokratskog postupka sa 50% MeOH (0.5% DMEA) tokom 3 minuta. LC-MS (M+H)<+>: 411.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 144.9 Hz, 3H), 4.55 - 4.39 (m, 2H), 4.15 (dd, J = 13.4, 5.0 Hz, 1H), 3.92 (dt, J = 12.2, 3.8 Hz, 1H), 3.72 - 3.48 (m, 3H), 3.33 (s, 2H, preklapa se sa pikom H2O), 2.83 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.77 (q, J = 3.7 Hz, 2H). Retenciono vreme: 2.37 minuta.
4-[(R)-3-(2-hloro-5-metansulfonilmetil-fenil)-[1,4]oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-ilamin (30) Jedinjenje C-52
[0971] Racemska mešavina (26) je podvrgnuta SFC prečišćavanju: OD-H 4.6X100 mm kolona, uz korišćenje gradijent postupka sa 5-60% MeOH (0.5% DMEA) tokom 5 minuta, a zatim izokratskog postupka sa 50% MeOH (0.5% DMEA) tokom 3 minuta. LC-MS<(M+H)+>: 411.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 144.9 Hz, 3H), 4.55 - 4.39 (m, 2H), 4.15 (dd, J = 13.4, 5.0 Hz, 1H), 3.92 (dt, J = 12.2, 3.8 Hz, 1H), 3.72 - 3.48 (m, 3H), 3.33 (s, 2H, preklapa se sa pikom H2O), 2.83 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.77 (q, J = 3.7 Hz, 2H). Retenciono vreme: 2.77 minuta.
Primer 58
Colo 205 Reporter test
[0972] Ovde opisana jedinjenja pronalaska su skrinirana korišćenjem test procedure za b-katenin-TCF-posredovane reporter transkripcijske aktivnosti, što je opisano u nastavku.
[0973] U ćelijama sa aktiviranim WNT signaliziranjem, pronašli smo da indukcija ER stresa mehanizmom ovih jedinjenja dovodi do brzog smanjenja aktivnosti ovog reporter gena kao i da je aktivnost u testu u korelaciji sa aktivnošću ovih jedinjenja kao induktora ER stresa i UPR, i svim drugim merenjima specifične aktivnosti ovih jedinjenja, uključujući oslobađanje kalcijuma, vijabilnost, i premeštanje radio-obeležene verzije ovih jedinjenja sa njihovih specifičnih položaja vezivanja u ćelije.
[0974] Linije reporter ćelija se generišu putem stabilne transfekcije linija ćelija kancera (npr., kancer kolona) sa plazmid reporter konstrukcijom (od SABiosciences, QIAGEN company) što obuhvata TCF/LEF promoterom vođenu ekspresiju gena luciferaze svica. TCF/LEF reporter konstrukcije koje su napravljene, u kojima TCF/LEF promoter, promoter sa optimalnim brojem TCF/LEF vezujućih položaja dizajniranih od strane SABiosceinces, bile su ushodno povezane sa genom luciferaze svica. Ova konstrukcija bi takođe mogla da obuhvati gen rezistencije na puromicin kao selektabilni marker. Ova konstrukcija bi takođe mogla da se koristi za stabilnu transfekciju Colo 205 ćelija, ćelijska linija kancera kolona koja ima mutiran APC gen koji dodvodi do konstitutivno aktivnog b-katenina. Kontrolna ćelijska linija je generisana korišćenjem druge plazmidne konstrukcije koja je sadržavala gen luciferaze pod kontrolom CMV bazalnog promotera koji se ne aktivira pomoću b-katenina.
[0975] Colo 205 uzgojene ćelije sa stabilno transfektovanom reporter konstrukcijom su zasejane na ploči, otprilike 10,000 ćelija po poziciji u multipozicionim pločama sa 384 pozicije, tokom dvadeset četiri časa. U pozicije su onda dodata ispitivana jedinjenja u dvostrukim serijskim razblaženjima, korišćenjem dvadeset mikromolarne top koncentracije. Serije kontrolnih pozicija za svaki ćelijski tip, dobile su samo rastvarač jedinjenja. Pet sati posle dodavanja jedinjenja, testirana je reporter aktivnost na luciferazu, dodatkom SteadyGlo luminescentnog reagensa (Promega). Reporter luminescentna aktivnost je merena na čitaču ploča Pherastar (BMG Labtech). Čitanja su normalizovana sa ćelijama tretiranim samo sa DMSO, a normalizovane aktivnosti su onda korišćene u izračunavanjima IC50. Podaci Colo 205 reporter testa su zbirno prikazana u Tabeli 3: A < 0.3 µM; 0.3 µM ≤ B < 1.0 µM; 1.0 µM ≤ C < 5.0 µM; D ³ 5.0 µM.
HepG2 XBP1 reporter test
[0976] Ćelije HepG2 hepatoma su podvrgnute transdukciji sa retrovirusom koji kodira cDNA za nespojeni (u) XBP1, koji sadrži neobrađeni intron, fuzionisan sa cDNA za luciferazu svica. Tokom indukcije ER stresa, neobrađeni intron u XBP1(u) se spaja pomoću aktivne IRE1alfa endonukleaze. Nastali spojeni (s) XBP1 je sada u okviru sa luciferazom što dovodi do produkcije aktivnog proteina luciferaze, rezultujući u bioluminescenciji.
[0977] HepG2 XBP1(u)-Luc se zaseju u Colo 205 uzgojene ćelije sa stabilno transfektovanom reporter konstrukcijom u otprilike 30,000 ćelija po poziciji u multipozicione ploče sa 96 pozicija, tokom dvadeset četiri časa. U pozicije su onda dodata ispitivana jedinjenja u trostrukim serijskim razblaženjima, korišćenjem dvadeset sedam mikromolarne top koncentracije. Serije kontrolnih pozicija za svaki ćelijski tip, dobile su samo rastvarač jedinjenja. Šest sati posle dodavanja jedinjenja, testirana je reporter aktivnost na luciferazu, dodatkom SteadyGlo luminescentnog reagensa (Promega). Reporter luminescentna aktivnost je merena na čitaču ploča Pherastar (BMG Labtech). Čitanja su normalizovana sa ćelijama tretiranim samo sa DMSO, a normalizovane aktivnosti su onda korišćene u izračunavanjima IC50. Podaci HepG2 XBP1 reporter testa su zbirno prikazana u Tabelama 3-5: A < 0.6 µM; 0.6 µM ≤ B < 2.0 µM; 2.0 µM ≤ C < 5.0 µM; D ³ 5.0 µM.
Test fluksa kalcijuma
[0978] Ovde opisana jedinjenja indukuju ER stres dovodeći do intracelularnog kalcijumskog fluksa. Fluks kalcijuma je meren u Colo-205 ćelijama, korišćenjem FLIPR® Calcium 5 test kita prema protokolu proizvođača (Molecular Devices, Cat. # R8186) na FLIPR3 sistemu (Molecular Devices). Fluks kalcijuma je meren tokom 36 minuta. Podaci testa Colo-205 fluksa kalcijuma su zbirno prikazani u Tabeli 3: A < 0.6 µM; 0.6 µM ≤ B < 2.0 µM; 2.0 µM ≤ C < 10.0 µM; D ³ 10.0 µM.
Postupci u kulturi ćelija
[0979] Ćelije se izvade iz lagera pod tečnim azotom, otope i ekspanduju u odgovarajućem medijumu za rast. Kada su ekspandovane, ćelije se zaseju u ploče sa 384 pozicije, koje su tretirane kulturom tkiva, u količini od 500 ćelija po poziciji. Posle 24 sata, ćelije se tretiraju bilo za 0 sati ili tokom 96 sati sa ispitivanim jedinjenjem (u koncentracijama od 100 nM i 2uM). Na kraju ili 0 sati ili 96 sati, ćelijski status se analizira pomoću ATPLite (Perkin Elmer) da bi se ispitao biološki odgovor ćelija na ispitivano jedinjenje. IC50 podaci za NCI-H929 (ćelije multiplog mijeloma) i DU4475 (ćelije kancera dojke) su zbirno prikazani u Tabelama 4 i 5: A < 1 µM; 1 µM ≤ B < 10.0 µM; 10.0 µM ≤ C < 25.0 µM; D ³ 25.0 µM.
Tabela 3
Tabela 4
Tabela 5
Primer 59
Sinteza (+/-)- 4-(3-(2-hloro-4-(metilsulfonil)fenil)-1,4-oksazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amina (I-66), i (R)-4-(3-(2-hloro-4-(metilsulfonil)fenil)-1,4-oksazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amina (I-67) i (S)-4-(3-(2-hloro-4-(metilsulfonil)fenil)-1,4-oksazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amina (I-68)
[0980]
Formiranje metil 2-hloro-4-metilsulfonil-benzoata
[0981] 5L-ski RB balon sa 3 grla sa instaliranom mešalicom, probom za temperaturu, refluksnim kondenzorom i levkom za dodavanje se napuni sa 2-hloro-4-metilsulfonilbenzojevom kiselinom (100 g, 426.2 mmol) u metanolu (1.5 L), meša se 10 minuta i zatim ohladi na 0°C u ledenom kupatilu. Tokom 20 minuta se dodaje tionil hlorid (40 mL, 548.4 mmol), ostavlja se da se zagreje na temperaturu sredine u toku 1 h i zatim zagreje na 60°C, i na ovoj temperaturi se meša u toku 12 h (preko noći) za koje vreme LCMS i HPLC-analize potvrđuju da je polazni materijal potrošen.
[0982] Za polazni materijal HPLC pokazuje 1 pik sa retencionim vremenom na 1.23 minutu, a željeni proizvod je na 2 piku sa retencionim vremenom na 2.37 minutu.
[0983] Reakciona smeša se ohladi do temperature sredine, ukoncentriše pod sniženim pritiskom, sirovi materijal se podeli između etil acetata (1 L) i vodenog zasićenog<rastvora NaHCO>3(500 mL), meša se 20 minuta i zatim se organska faza odvoji. Vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom (500 mL), spojene organske faze se isperu sa vodom, (100 mL), slanim rastvorom (100 mL), osuše preko Na2SO4, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom kako se dobija metil 2-hloro-4-metilsulfonil-benzoat (106 g, 99%) u vidu bele čvrste materije.1H-NMR potvrđuje strukturu.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 1H), 7.88 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.08 (s, 3H).
Formiranje (2-hloro-4-metilsulfonil-fenil)metanola
[0984] 5L-ski RB balon sa 3 grla sa instaliranom mešalicom, probom za temperaturu, refluksnim kondenzorom i levkom za dodavanje se napuni sa metil 2-hloro-4-metilsulfonil-benzoatom (110 g, 437.9 mmol) u smeši THF-a (1.3 L) i metanola (450 mL), meša se 10 minuta i zatim ohladi na 0°C u ledenom kupatilu. Iz četiri dela, doda se NaBH4 (85 g, 2.247 mol) tokom 30 minuta. Posle dodavanja, uklanja se ledeno kupatilo i ostavlja se da se vrati na temperaturu sredine (zapaža se egzoterma, Tmax 50 °C), meša se na ovoj temperaturi (40 do 50°C) u toku 4 h za koje vreme TLC, i HPLC-analize potvrđuju da je polazni materijal potrošen.
[0985] Za polazni materijal HPLC pokazuje 1 pik sa retencionim vremenom na 2.47 minutu, a željeni proizvod je na 3 piku sa retencionim vremenom na 1.48 minutu. TLC (50% etil acetat u heptanu) pokazuje Rf = 0.5 polaznog materijala i Rf = 0.4 za proizvod.
[0986] Reakciona smeša se ohladi na temperaturu sredine, ugasi polaganim dodavanjem metanola (100 mL), a zatim 1N vodenog HCl rastvora (~1 L) sve dok se ne postigne pH ~7 do 8. Reakciona smeša se ekstrahuje sa etil acetatom (2 x 500 mL). Spojene organske faze se isperu sa slanim rastvorom (~300 mL), osuše preko Na2SO4, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom kako se dobija (2-hloro-4-metilsulfonilfenil)metanol (90 g, 92%) u vidu bele čvrste materije.1H-NMR potvrđuje strukturu.
[0987] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H).
[0988] Ovaj materijal se koristi u sledećem koraku bez prethodnog prečišćavanja.
Formiranje 2-hloro-4-metilsulfonil-benzaldehida
[0989] 5L-ski RB balon sa 3 grla sa instaliranom mešalicom, probom za temperaturu, refluksnim kondenzorom i levkom za dodavanje se napuni sa (2-hloro-4-metilsulfonilfenil)metanolom (96 g, 435.0 mmol) u CHCl3 (2.5 L), meša se 15 minuta i onda se doda mangan dioksid (250 g, 2.876 mol). Nastala reakciona smeša se zagreje na 45°C (egzoterma Tmax 50°C), meša se na ovoj temperaturi tokom 3 h za koje vreme TLC-analize potvrđuju da je polazni materijal potrošen. TLC (50% EtOAc/heptan) pokazuje da više nema polaznog materijala (Rf = 0.2).
[0990] Reakciona smeša se filtrira kroz celitni sloj, sloj se ispira sa DCM (3 x 100 mL), spojeni filtrati se ukoncentrišu pod sniženim pritiskom kako se dobija 2-hloro-4-metilsulfonil-benzaldehid (82.5 g, 86%) u vidu bele čvrste materije. 1H-NMR potvrđuje strukturu.
[0991] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 10.54 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.13 - 8.09 (m, 1H), 8.07 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.95 (ddd, J = 8.1, 1.7, 0.8 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H).
Formiranje 2-hloro-metilsulfonilfenil oksazepana
[0992] U rastvor 3-(tributilstanilmetoksi)propan-1-amina (70 g, 185.1 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (1.4 L) se doda 2-hloro-4-metilsulfonil-benzaldehid (40 g, 182.9 mmol) a zatim, 4-Angstrem molekularna sita (130 g). Smeša se meša tokom 12 h za koje vreme 1H-NMR alikvota pokazuje da je polazni materijal potrošen.
[0993] 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.72 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 8.2, 1.8, 0.7 Hz, 1H), 3.89 -3.63 (m, 4H), 3.40 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.96 (p, J = 6.7 Hz, 2H), 1.70 - 1.39 (m, 8H), 1.40 - 1.19 (m, 6H), 0.98 - 0.77 (m, 15H).
[0994] Reakciona smeša se filtrira kroz celitni sloj, sloj se ispira sa dihlorometanom (1.5 L). U zasebni balon, koji sadrži heksafluoroizopropanol (700 mL), doda se 2,6-lutidin (25 mL, 215.8 mmol) i zatim Cu(OTf)2 (70 g, 193.5 mmol) [Cu(OTf)2 je sušen pod sniženim pritiskom tokom 8 h na 100°C]. Plava suspenzija se meša tokom 1 h, zatim se iz jednog dela doda rastvor imina (proizvod 3), koji je prethodno pripremljen. Reakciona smeša koja je sada zelene boje se meša preko noći na sobnoj temperaturi.
[0995] LCMS pokazuje mali pik koji odgovara željenom proizvodu - RT = 0.48 minuta (M+H) 289.95. Mešavina se razblaži sa 1.7 L smeše 2:1 vodenog zasićenog rastvora NaHCO3 i 10% amonijum hidroksida. Posle mešanja od 30 minuta, organska faza se odvoji, dva puta ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3 (2 x 200 mL), slanim rastvorom (~200 mL), osuši preko Na2SO4, filtrira i ukoncentriše pod sniženim pritiskom.
[0996] Ostatak se razblaži sa acetonitrilom (600 mL), ispere sa heptanom (4 x 100 mL) kako bi se uklonile nečistoće stanana. Acetonitrilna faza (donji sloj) se upari pod sniženim pritiskom, kako se dobija čvrsta materija žute boje koja se trituriše sa MTBE (400 mL), filtrira kroz levak sa fritovanim medijumom, ispira sa MTBE (100 mL) kako se dobija željeni proizvod 4 (28 g, 52% prinos) u vidu čvrste materije žute boje. 1H-NMR i LCMS se slažu sa strukturom.
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 7.96 - 7.92 (m, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 2H), 4.31 (dd, J = 8.7, 3.3 Hz, 1H), 3.94 - 3.78 (m, 2H), 3.78 - 3.62 (m, 1H), 3.36 - 3.28 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.18 - 3.04 (m, 1H), 3.00 - 2.82 (m, 2H), 1.98 - 1.71 (m, 2H). ESI-MS m/z izrač. 289.05396, dobijeno 290.1 (M+1)+; Retenciono vreme: 0.49 minuta.
[0997] Filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom kako se dobija ulje svetlo smeđe boje koje se prečišćava pomoću silika gel hromatografije (330 g isco kolona linearni gradijent, 20 CV, 0% →100% etil acetat koji sadrži 1% Et3N/CH2Cl2), sakupe se frakcije koje sadrže željeni proizvod, ukoncentrišu pod sniženim pritiskom, zatim se triturišu sa MTBE (~100 mL) kako se dobija željeni proizvod 4 (5.8 g) u vidu čvrste materije žute boje.1H-NMR potvrđuje strukturu.
Formiranje 1-66
[0998] 2L-ski RB balon sa 3 grla sa instaliranom mešalicom, probom za temperaturu, levkom za dodavanje, ulazom za azot i refluksnim kondenzorom se napuni sa 3-(2-hloro-4-metilsulfonil-fenil)-1,4-oksazepanom (28 g, 92.76 mmol) u n-BuOH (550 mL), meša se 15 minuta i zatim se doda 4-hloro-6-metil-pirimidin-2-amin (17 g, 118.4 mmol). Dobijena reakciona smeša se zagreje na 118°C, meša se na ovoj temperaturi u toku 14 h (preko noći), za koje vreme HPLC i LCMS analize pokazuju da je potrošen polazni materijal. Reakciona smeša se ohladi na temperaturu sredine (zapaža se precipitacija), razblaži sa MTBE (500 mL). meša se 30 minuta tokom kojih se formira beli talog koji se filtrira kroz levak sa fritovanim medijumom, ispere se sa MTBE (2 x 100 mL).
[0999] Precipitat (HCl so proizvoda 3) se podeli između etil acetata (500 mL) i vodenog sat. NaHCO3 rastvora (~700 mL), meša se 30 minuta (pH ~8), organska faza se odvoji. Vodena faza se ekstrahuje sa etil acetatom (2 x 100 mL), spojena organska faza se ispere sa slanim rastvorom (~100 mL), osuši preko Na2SO4, filtrira i ukoncentriše pod sniženim pritiskom.
[1000] Ostatak se prečisti trituracijom sa 10% etil acetata u MTBE (500 mL) kako se dobija 4-[3-(2-hloro-4-metilsulfonil-fenil)-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (32 g, 86%) u vidu bele čvrste materije.1H-NMR i LCMS potvrđuju strukturu.
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 7.96 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.61 (dd, J= 9.7, 4.6 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.52 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 13.5, 4.9 Hz, 1H), 3.92 (dt, J = 12.0, 3.8 Hz, 1H), 3.85 - 3.69 (m, 2H), 3.66 - 3.53 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.88 -1.76 (m, 2H). ESI-MS m/z izrač. 396.1023, dobijeno 397.1 (M+1)+; Retenciono vreme: 0.55 minuta.
Formiranje 1-67 i 1-68
[1001] 1-66 (66 g, 166.3 mmol) se razdvoji preko SFC korišćenjem AD-H kolone sa 30% MeOH i 0.2% amonijaka.
[1002] Pik B dobijen putem SFC je željeni enantiomer (S-konformer) koji se rastvori u CH2Cl2 (1 L), ispere sa vodenim sat. NaHCO3rastvorom (2 x 200 mL), vodom (50 mL), slanim rastvorom (100 mL), osuši preko Na2SO4, filtrira preko silika-gel sloja (~80 g), sloj se ispere sa DCM (60 mL). Spojeni filtrati se ukoncentrišu pod sniženim pritiskom kako se dobija željeni proizvod u vidu amorfnog materijala ~32 g, koji se rastvara u etil acetatu (200 mL), ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj materijal se trituriše sa MTBE (2 x 200 mL) kako se dobija čvrsta materija bele boje, zatim se azeotropiše sa etil acetatom (200 mL), i smešom 1:1 etil acetata i heptana (2 x 200 mL), osuši u vakuumskom sušioniku na 50°C u toku 14 h kako se dobija željeni proizvod koji sadrži zaostali rastvarač etil acetat ~4.6% mola, što se dalje suši u vakuumskom sušioniku na 70°C tokom 14 h kako se dobija 4-[(3S)-3-(2-hloro-4-metilsulfonil-fenil)-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (28.7 g, 85%) ~2.6% mola zaostalog etil acetata.
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 7.96 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.66 - 5.55 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.52 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 13.5, 4.9 Hz, 1H), 4.00 - 3.88 (m, 1H), 3.85 - 3.70 (m, 2H), 3.65 -3.52 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.88 - 1.72 (m, 2H). ESI-MS m/z izrač.
396.1023, dobijeno 397.15 (M+1)+; Retenciono vreme: 0.55 minuta
- XRPD potvrđuje da je materijal kristalan.
- DSC pokazuje tačku topljenja 194°C.
- X-zraci malog molekula kristalne strukture za pik B potvrđuju da je S-konformer.
[a]D<23>= 29.47 (c = 1.1, MeOH) za 99.4% ee (pik B)
Pik A (R-konformer)
4-[(3R)-3-(2-hloro-4-metilsulfonil-fenil)-1,4-oksazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amin (25 g, 74%) u vidu čvrste materije zatvoreno bele boje.
ESI-MS m/z izrač.396.1023, dobijeno 397.1 (M+1)+; Retenciono vreme: 0.55 minuta [a]D<23>= -23.33 (c = 1.0, MeOH) za 99% ee (pik A)
Primer 60
Sinteza 3-hloro-6,7-dihidro-1,4-oksazepin-4(5H)-karbaldehida
[1003]
Formiranje terc-butil N-(3-hidroksipropil)karbamata
[1004] 2L-ski RB balon sa 3 grla i magnetnom mešalicom, probom za temperaturu napuni se sa 3-aminopropan-1-olom (43 g, 572.5 mmol) u smeši THF-a (450 mL) i vode (450 mL), meša se u toku 10 minuta i zatim ohladi na 0°C u ledenom kupatilu. Deo po deo, doda se terc-butoksikarbonil terc-butil karbonat (131 g, 600.2 mmol) tokom 10 minuta i zatim se dobijena reakciona smeša ostavlja da se polako vrati na temperaturu sredine tokom 12 h (preko noći) za koje vreme TLC (50% etil acetat u heptanu)-analiza pokazuje da je potrošen sav polazni materijal. Reakciona smeša se ukoncentriše na ~50% svoje zapremine (da bi se uklonio THF) i onda se ekstrahuje sa DCM (2 x 500 mL). Spojeni organski ekstrakti se isperu sa vodom (100 mL), slanim rastvorom (100 ml), osuše preko Na2SO4, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom kako se dobija tercbutil N-(3-hidroksipropil)karbamat (98 g, 98%) u vidu bistrog, bezbojnog ulja. 1H-NMR potvrđuje strukturu.1H NMR (300 MHz, Hloroform-d) d 4.73 (s, 1H), 3.66 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.55 (s, 1H), 1.77 - 1.58 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
Formiranje 2-[3-(terc-butoksikarbonilamino)propoksi]sirćetne kiseline
[1005] 2L-ski RB balon sa 3 grla sa instaliranom mešalicom, probom za temperaturu i refluksnim kondenzorom se napuni sa terc-butil N-(3-hidroksipropil)karbamatom (42 g, 239.7 mmol) i tetrabutilamonijumom (bromidni jon (1)) (4 g, 12.41 mmol) u toluenu (300 mL), meša se tokom 5 minuta i zatim ohladi na 0°C u ledenom kupatilu. Doda se NaOH (200 mL 6 M, 1.200 mol) uz održavanje unutrašnje temperature ispod 10°C i meša se još 20 minuta. Dodaje se terc-butil 2-bromoacetat (55 g, 282.0 mmol) u toluenu (50 mL) tokom 5 minuta. Dobijena reakciona smeša se zagreje na 60°C (Tmax 65 °C), meša se na ovoj temperaturi tokom 14 h. Reakciona smeša se ohladi do temperature sredine i odvoje se slojevi, vodeni sloj se ekstrahuje sa toluenom (60 mL). Vodena faza se ohladi na 0°C u ledenom kupatilu i zakiseli se sa 12N HCl sve do pH 3. Doda se etil acetat (150 mL) i slojevi se razdvoje, vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom (50 mL). Spojeni organski sloj se osuši preko Na2SO4, filtrira i ukoncentriše pod sniženim pritiskom kako se dobija 2-[3-(terc-butoksikarbonilamino)propoksi]sirćetna kiselina (36 g, 61%) u vidu bistrog, bezbojnog ulja koje sadrži male količine etil acetata.
1H NMR (300 MHz, MeOD) d 4.07 (s, 2H), 3.60-3.54 (m, 2H), 3.32-3.30 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)
[1006] Ovaj materijal se u sledećem koraku koristi bez prethodnog prečišćavanja.
Formiranje metil 2-(3-aminopropoksi)acetata
[1007] 1L-ski RB balon sa 3 grla i magnetnom mešalicom, probom za temperaturu napuni se sa 2-[3-(terc-butoksikarbonilamino)propoksi]sirćetnom kiselinom (12 g, 51.44 mmol) u metanolu (120.0 mL), meša se 5 minuta i zatim ohladi na 0°C u ledenom kupatilu. Tokom 10 minuta se dodaje tionil hlorid (10 mL, 137.1 mmol) i zatim se dobijena reakciona smeša ostavlja da se polako vrati na temperaturu sredine tokom 12 h (preko noći). Reakciona smeša se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se azeotropiše sa DCM (2 x 60 mL) kako se dobija metil 2-(3-aminopropoksi)acetat (hidrohloridna so) (10 g, 95%), ~90% čistoće u vidu bistrog, bezbojnog viskoznog ulja.
1H-NMR potvrđuje strukturu.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.05 (s, 3H), 4.12 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.54 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.95 - 1.75 (m, 2H).
[1008] Ovaj materijal se u sledećem koraku koristi bez prethodnog prečišćavanja.
Formiranje 1,4-oksazepan-3-ona
[1009] 1L-ski RB balon sa 3 grla i magnetnom mešalicom, probom za temperaturu i refluksnim kondenzorom napuni se sa metil 2-(3-aminopropoksi)acetatom (hidrohloridna so) (10 g, 49.01 mmol) u metanolu (100 mL), meša se 5 minuta i zatim se doda K2CO3(14 g, 101.3 mmol). Dobijena reakciona smeša se zagreje na 60°C, meša se na ovoj temperaturi u toku 2 h, zapaža se tačka željenog proizvoda 2 (TLC 10% metanol u DCM) i tačka na baznoj liniji koja bi mogla biti polazni materijal). Reakciona smeša se ohladi do temperature sredine, filtrira kroz sloj celita, sloj se ispira sa metanolom (2 x 25 mL). Spojeni filtrati se ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Ostatak se podeli između DCM (150 mL) i vode (50 mL), organska faza se odvoji, ispere sa slanim rastvorom (50 mL), osuši preko Na2SO4, filtrira i ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišćava pomoću silika gel hromatografije (40 g isco kolona linearni gradijent, 20 CV, 0% →20% metanol/DC), sakupe se frakcije koje sadrže željeni proizvod, ukoncentrišu pod sniženim pritiskom kako se dobija 1,4-oksazepan-3-on (1.8 g, 32%) u vidu bele čvrste materije.1H-NMR potvrđuje strukturu.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.65 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.83 - 3.61 (m, 2H), 3.25 -3.06 (m, 2H), 1.87 - 1.62 (m, 2H).
Formiranje 3-hloro-6,7-dihidro-5H-1,4-oksazepin-4-karbaldehida
[1010] 2L-ski RB balon sa 3 grla sa instaliranom mešalicom, probom za temperaturu levkom za dodavanje, ulazom za azot i refluksnim kondenzorom se napuni sa DMF (141.6 g, 150.0 mL, 1.937 mol) u DCM (300.0 mL), meša se 5 minuta i zatim ohladi na 0°C u ledenom kupatilu. Tokom 30 minuta se doda POCl3 (90 mL, 965.6 mmol) u DCM(100.0 mL) uz održavanje unutrašnje temperature ispod 6°C. Reakciona smeša se zagreje na 40°C (zapaziti: reakciona smeša prelazi u bistri rastvor crvene boje i zapaža se egzoterma, održava se unutrašnja temperatura ~40 °C) meša se na ovoj temperaturi u toku 45 minuta. Tokom 40 minuta se dodaje 1,4-oksazepan-3-on (50 g, 434.3 mmol) u DCM (300 mL), zapaža se egzoterma, održava se unutrašnja temperatura ~40°C. Dobijena reakciona smeša se meša na ovoj temperaturi tokom 90 minuta za koje vreme TLC (10% metanol u DCM) i LCMS-analize pokazuju da je polazni materijal potrošen 1, glavni pik RT = 0.51 minuta (M+H)<+>189/191 što odgovara amidinnom intermedijeru. Reakciona smeša se ohladi na temperaturu sredine, izruči na smrvljeni led (1.2 L), zatim se ostavlja da se vrati na temperaturu sredine tokom 1 h i meša se još 1 h. Odvojeni vodeni sloj, alkališe se sa čvrstim K2CO3sve do pH 9, ostavlja na temperaturi sredine, meša se na ovoj temperaturi 12 h (preko noći) za koje vreme LCMS-analiza otkriva glavni pik na 0.69 minuta (M+1)+ 162.04 što odgovara željenom proizvodu 2. Reakciona smeša se razblaži sa DCM (300 mL), organski sloj se odvoji. Vodeni sloj se ekstrahuje sa DCM (100 mL), spojeni organski ekstrakti se osuše preko Na2SO4, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti pomoću silika gel hromatografije (330 g isco kolona linearni gradijent, 20 CV, 0% →50% etil acetat/heptan-koji sadrži 1% Et3N), sakupe se frakcije koje sadrže željeni proizvod, ukoncentrišu pod sniženim pritiskom kako se dobija 3-hloro-6,7-dihidro-5H-1,4-oksazepin-4-karbaldehid (41 g, 58%) u vidu bistrog, bezbojnog ulja.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.32 (rotamer; d, J = 157.3 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.19 - 3.87 (m, 2H), 3.85- 3.51 (m, 2H), 2.02 - 1.71 (m, 2H).
[1011] 1H-NMR pokazuje smešu rotamera.
[1012] Jedinjenja u Tabeli 2A su proizvedena sintetskim postupcima, sličnim onima koji su prethodno opisani. Analitički podaci nekih od jedinjenja su dati u nastavku.

Claims (1)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule I’:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: prsten A je prsten odabran od: fenila, 5-7-članog zasićenog ili parcijalno nezasićenog karbocikličnog prstena, 8-12-članog zasićenog ili parcijalno nezasićenog bicikličnog heterocikličnog prstena koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno odabranih od azota, kiseonika, ili sumpora, 5-6-članog heteroaromatičnog prstena koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora; ili 8-10- članog bicikličnog heteroaromatičnog prstena koji ima 1-5 heteroatoma nezavisno odabranih od azota, kiseonika, ili sumpora; svaki R<1>je nezavisno vodonik, ili alifatični C1-3opciono supstituisan sa 1-6 halogena; ili dve R<1>grupe opciono se uzimaju zajedno sa svojim intervenirajućim atomima da formiraju 5-8-člani parcijalno nezasićeni spojeni karbociklični prsten; svaki od R<2>je nezavisno: vodonik, halogen, -CN, -NO2, -C(O)OR, -C(O)NR2, -NR2, - NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRS(O)2R, -OR, -P(O)R2, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, - S(O)(NH)R, -S(O)2NR2, ili R; ili dve R<2>grupe opciono se uzimaju zajedno da formiraju =O; ili dve R<2>grupe opciono se uzimaju zajedno sa svojim intervenirajućim atomima da formiraju 3-8-člani zasićeni spirociklični prsten koji ima 0-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika ili sumpora; svaki R<3>je nezavisno vodonik, -OH, ili alifatični C1-3; ili dve R<3>grupe se opciono uzimaju zajedno da formiraju =O; ili dve R<3>grupe se opciono uzimaju zajedno da formiraju =CH2; ili dve R<3>grupe se opciono uzimaju zajedno sa svojim intervenirajućim atomima da formiraju 3-8-člani zasićeni spirociklični prsten koji ima 0-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika ili sumpora; ili dve R<3>grupe se opciono uzimaju zajedno sa svojim intervenirajućim atomima da formiraju 5-8-člani zasićeni premošćeni biciklični prsten koji ima 0-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika ili sumpora; svaki R je nezavisno vodonik ili opciono supstituisana grupa, odabrana od: alifatičnog C1-6, 3-8-članog zasićenog ili parcijalno nezasićenog monocikličnog karbocikličnog prstena, fenila, 7-10-članog zasićenog spirobicikličnog heterocikličnog prstena koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora, 7-10-članog zasićenog ili parcijalno nezasićenog spojenog bicikličnog heterocikličnog prstena koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora, 4-8-članog zasićenog ili parcijalno nezasićenog monocikličnog heterocikličnog prstena koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora, ili 5-6- članog monocikličnog heteroaromatičnog prstena koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora; ili: dve R grupe na istom azotu su opciono uzete zajedno sa svojim intervenirajućim atomima da formiraju 4-7-člani zasićeni, parcijalno nezasićeni, ili heteroarilni prsten koji ima 0-3 heteroatoma, pored azota, nezavisno odabranih od azota, kiseonika i sumpora, a opciono je supstituisan sa 1-2 okso grupe; je jednostruka veza ili dvostruka veza; X je -O-, -N(R)-, -N(S(O)2(R))-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -CH2-, -CH(R<3>)-, ili -C(R<3>)2-; m je 0, 1, ili 2; n je 0, 1,2, 3, 4 ili 5; i p je 0, 1, ili 2 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je prsten A fenil ili: gde je prsten A 8-12-člani zasićeni ili parcijalno nezasićeni biciklični heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora; ili: gde je prsten A 8-10-člani biciklični heteroaromatični prsten koji ima 1-5 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora; ili: gde je prsten A:
    pri čemu je prsten B 5-7-člani parcijalno nezasićeni heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora, ili je prsten B 5-6-člani heteroaromatični prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora; ili prsten A je odabran od:
    3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili zahtevu 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je najmanje jedan R<1>alifatični C1-3; ili: gde je najmanje jedan R<1>-CH3; i/ili: gde je najmanje jedan R<1>vezan u položaju 6 pirimidina. 4. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih zahteva, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je najmanje jedan od R<2>alifatični C1-6, opciono supstituisan 1-4 puta sa halogenom, -OH, NH2, -OCH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2CH3, -COOH, -CO2CH3, -CO2C2H5, ili -N(CH3)C(O)CH3; opciono: gde je najmanje jedan od R<2>odabran od -CH3, -CF3, -CH2CH3, -C≡CH,
    ili gde je najmanje jedan od R<2>3-6-člani zasićeni monociklični karbociklični prsten; opciono: gde je najmanje jedan od R<2>
    ili: gde je najmanje jedan od R<2>7-10-člani zasićeni spirobiciklični heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota ili kiseonika; opciono: gde je najmanje jedan od R<2>odabran od:
    gde je najmanje jedan od R<2>7-10-člani zasićeni spojeni biciklični heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota ili kiseonika; opciono: gde je najmanje jedan od R<2>
    ili: gde je najmanje jedan od R<2>4-6-člani zasićeni monociklični heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora, opciono supstituisan 1-4 puta sa halogenom, -OH, -CH3, -OCH3, =O,
    opciono: gde je najmanje jedan od R<2>odabran od
    ili: gde je najmanje jedan od R<2>5-6-člani monociklični heteroaromatični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora; opciono: gde je najmanje jedan od R<2>odabran od
    ili: gde je najmanje jedan od R<2>-C(O)OR, gde je R vodonik ili C1-6alifatični; opciono: gde je najmanje jedan od R<2>-C(O)OH,
    ili: gde je najmanje jedan od R<2>-C(O)NR2, pri čemu je svaki R nezavisno vodonik, C1-6alifatični koji je opciono supstituisan sa -N(CH3)2, nesupstituisan 3-6-člani zasićeni monociklični karbociklični prsten, ili nesupstituisan 4-6-člani zasićeni monociklični heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota ili kiseonika, ili dva R uzeta zajedno sa njihovim intervenirajućim atomima da formiraju 4-7-člani zasićeni i nesupstituisan prsten koji ima 0-3 heteroatoma, pored azota, nezavisno odabrana od azota, kiseonika i sumpora; opciono: gde je najmanje jedan od R<2>odabran od
    ili: gde je najmanje jedan od R<2>-NR2, pri čemu je svaki R nezavisno: vodonik; C1-6alifatični, opciono supstituisan 1-2 puta sa -OH,
    ili
    nesupstituisan 3-6-člani zasićeni monociklični karbociklični prsten; 4-6-člani zasićeni monociklični heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota ili kiseonika, koji je opciono supstituisan 1-2 puta sa CH3, -OH, -C(O)OC(CH3)3, ili -C(C)CH3; ili 6-člani monociklični heteroaromatični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora koji je opciono supstituisan 1-2 puta sa -CH3ili -NH2; opciono: gde je najmanje jedan od R<2>odabran od:
    5. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih zahteva, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je najmanje jedan od R<2>-NHC(O)R, pri čemu je R C1-6alifatični, opciono supstituisan 1-3 puta sa halogenom, -OCH3, -N(CH3)2, ili -OH, 3-6-člani zasićeni monociklični karbociklični prsten opciono supstituisan 1-2 puta sa halogenom ili -OH, ili 4-6-člani zasićeni monociklični heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika ili sumpora opciono supstituisan 1-2 puta sa halogenom, -OH, ili -CH3; opciono: gde je najmanje jedan od R<2>odabran od
    ili: gde je najmanje jedan od R<2>-NHC(O)OR, gde je R nesupstituisan C1-6alifatični; opciono: gde je najmanje jedan od R<2>
    ili: gde je najmanje jedan od R<2>-NHS(O)2R, gde je R nesupstituisan C1-6alifatični; opciono: gde je najmanje jedan od R<2>
    ili: gde je najmanje jedan od R<2>-OR, gde je R: vodonik; C1-6alifatični opciono supstituisan sa halogenom, -OH,
    -C(O)NHC1-4alifatičnim, -COOH, -C(O)OC1-4alifatičnim, -CN, -SO2C1-4alifatičnim, ili
    ili 4-6-člani zasićeni monociklični heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota ili kiseonika; opciono: gde je najmanje jedan od R<2>odabran od -OH, -O-CH2-C≡CH,
    ili: gde je najmanje jedan od R<2>-P(O)R2, gde je svaki R nezavisno nesupstituisan C1-6alifatični; opciono: gde je najmanje jedan od R<2>
    ili: gde je najmanje jedan od R<2>-SR, gde je R nesupstituisan C1-6alifatični; opciono: gde je najmanje jedan od R<2>
    opciono uz to: gde je najmanje jedan od R<2>
    ili: gde je najmanje jedan od R<2>-S(O)R, gde je R nesupstituisan C1-6alifatični; ili: gde je najmanje jedan od R<2>-S(O)2R, gde je R nesupstituisan C1-6alifatični ili 3-6-člani zasićeni monociklični karbociklični prsten; opciono: gde je najmanje jedan od R<2>odabran od
    ili: gde je najmanje jedan od R<2>-S(O)(NH)R, gde je R nesupstituisan C1-6alifatični; opciono: gde je najmanje jedan od R<2>
    ili: gde je najmanje jedan od R<2>-S(O)2NR2; opciono: gde je najmanje jedan od R<2>-S(O)2NH2. 6. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih zahteva, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je najmanje jedan od R<3>alifatični C1-3; i/ili: gde X je -O-; i/ili: gde m je 1; i/ili: gde p je 0; i/ili: gde n je 1, 2, 3, 4, ili 5; i/ili: gde
    je jednostruka veza. 7. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih zahteva, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde jedinjenje ima Formulu VII
    ili njegova farmaceutski prihvatljivu so, gde: n’ je 1 ili 2; i R<2’>je halogen ili -OC1-3alifatični; ili: gde jedinjenje ima Formulu VIII
    ili njenu farmaceutski prihvatljivu so, gde: Prsten B je 5-7-člani delimično nezasićeni heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora, ili prsten B je 5-6-člani heteroaromatični prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, ili sumpora; n" je 0, 1, 2, 3, ili 4; i R<2’>je halogen ili -OC1-3alifatični. 8. Jedinjenje prema zahtevu 7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R<2’>halogen ili -OC1-3alifatični; ili: gde R<2’>je Cl; ili: gde R<2’>je -OCH3. 9. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 7 ili 8, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde jedinjenje ima Formulu VII-a
    ; i R<2’>je Cl. 10. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih zahteva, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde jedinjenje ima Formulu XI ili XI-a,
    11. Jedinjenje prema zahtevu 10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<2’>je Cl i svaki od R<2>je odabran iz grupe, koju čine: halogen, -NH2, -CH3, -CF3,
    12. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih zahteva, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je jedinjenje odabrano od jedinjenja prikazanih u Tabelama 1, 2 i 2A. 13. Jedinjenje prema zahtevu 12, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je jedinjenje odabrano od jedinjenja
    14. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 12 i 13, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je jedinjenje
    15. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 14, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač, adjuvans, ili vehikulum. 16. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 14, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili njegova farmaceutska kompozicija, za upotrebu u postupku lečenja poremećaja ćelijske proliferacije kod pacijenta, koji obuhvata primenjivanje navedenog jedinjenja ili farmaceutske kompozicije pomenutom pacijentu. 17. Jedinjenje ili kompozicija za upotrebu prema zahtevu 16, gde navedena upotreba dalje obuhvata određivanje nivoa ekspresije Wolframina (WFS1). 18. Jedinjenje ili kompozicija za upotrebu prema zahtevima 16 ili 17, gde je poremećaj ćelijske proliferacije kancer; ili: gde je poremećaj ćelijske proliferacije odabran od: ne-mikrocelularnog kancera pluća (NSCLC), mijeloma, hepatocelularnog karcinoma (HCC), kancera dojke, kolorektalnog kancera, kancera endometrijuma, kancera jednjaka, kancera pankreasa, karcinoma bubrežnih ćelija, i melanoma. 19. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 14, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili njegova farmaceutska kompozicija, za upotrebu u postupku izazivanja ER stresa kod pacijenta kome je to neophodno, koji obuhvata primenjivanje navedenog jedinjenja ili kompozicije pomenutom pacijentu; ili: Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 14 za upotrebu u postupku izazivanja odgovora odvijenog proteina (UPR) kod pacijenta kome je to neophodno, koji obuhvata primenjivanje navedenog jedinjenja ili kompozicije pomenutom pacijentu. 20. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 14, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili njegova farmaceutska kompozicija, za upotrebu u postupku izazivanja oslobađanja kalcijuma iz endoplazminog retikuluma (ER) preko predpostavljenog<Ca2+>kanala poznatog kao Wolframin (WFS1), kod pacijenta kome je to neophodno, a koji obuhvata primenjivanje navedenog jedinjenja ili kompozicije pomenutom pacijentu. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20220537A 2018-04-24 2019-04-23 Antiproliferativna jedinjenja i njihova upotreba RS63281B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862661719P 2018-04-24 2018-04-24
PCT/US2019/028607 WO2019209759A1 (en) 2018-04-24 2019-04-23 Antiproliferation compounds and uses thereof
EP19726792.5A EP3784666B1 (en) 2018-04-24 2019-04-23 Antiproliferation compounds and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS63281B1 true RS63281B1 (sr) 2022-06-30

Family

ID=66655429

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20220537A RS63281B1 (sr) 2018-04-24 2019-04-23 Antiproliferativna jedinjenja i njihova upotreba

Country Status (27)

Country Link
US (4) US10815225B2 (sr)
EP (2) EP3784666B1 (sr)
JP (2) JP7304892B2 (sr)
KR (1) KR102813581B1 (sr)
CN (1) CN112236428B (sr)
AR (1) AR114496A1 (sr)
AU (1) AU2019261308B2 (sr)
BR (1) BR112020020940A2 (sr)
CA (1) CA3098335A1 (sr)
CY (1) CY1125433T1 (sr)
DK (2) DK4043460T3 (sr)
ES (2) ES2987356T3 (sr)
FI (1) FI4043460T3 (sr)
HR (2) HRP20241163T1 (sr)
HU (2) HUE058746T2 (sr)
IL (2) IL278142B2 (sr)
LT (1) LT3784666T (sr)
MX (1) MX2020011089A (sr)
PL (2) PL3784666T3 (sr)
PT (2) PT3784666T (sr)
RS (1) RS63281B1 (sr)
SG (1) SG11202009500QA (sr)
SI (1) SI3784666T1 (sr)
SM (1) SMT202200308T1 (sr)
TW (1) TWI813673B (sr)
WO (1) WO2019209759A1 (sr)
ZA (1) ZA202006071B (sr)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20241163T1 (hr) 2018-04-24 2024-11-22 Merck Patent Gmbh Antiproliferacijski spojevi i njihova uporaba
WO2020010451A1 (en) * 2018-07-10 2020-01-16 Trillium Therapeutics Inc. Heteroaromatic-fused imidazolyl amides, compositions and uses thereof as sting agonists
WO2020236834A1 (en) * 2019-05-20 2020-11-26 Seshadri Raju Modified z stents for iliac vein stenting
CN118496197A (zh) 2019-12-20 2024-08-16 拜耳公司 取代的噻吩甲酰胺、噻吩甲酸及其衍生物
WO2024073502A1 (en) * 2022-09-28 2024-04-04 Accutar Biotechnology Inc. Heterocyclic compounds as e3 ligase inhibitors
TW202547516A (zh) * 2024-04-26 2025-12-16 大陸商正大天晴藥業集團股份有限公司 稠合雙環化合物及其用途

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR901228A (fr) 1943-01-16 1945-07-20 Deutsche Edelstahlwerke Ag Système d'aimant à entrefer annulaire
DE19840028A1 (de) 1998-09-02 2000-03-09 Max Planck Gesellschaft Nucleinsäuremoleküle codierend Enzyme, die Fructosyltransferaseaktivität besitzen, und deren Verwendung
DE60037345T2 (de) 1999-12-10 2008-11-13 Pfizer Products Inc., Groton Pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-Verbindungen
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
DE60217322T2 (de) 2001-04-27 2007-10-04 Zenyaku Kogyo K.K. Heterocyclische verbindung und antitumormittel, das diese als wirkstoff enthält
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
PT1536827E (pt) 2002-08-14 2009-03-20 Silence Therapeutics Ag Utilização de proteína cinase n beta
AU2004228668B2 (en) 2003-04-03 2011-10-27 Park Funding, Llc PI-3 kinase inhibitor prodrugs
ES2382377T3 (es) 2003-05-30 2012-06-07 Gemin X Pharmaceuticals Canada Inc. Compuestos triheterocíclicos, composiciones, y métodos para tratar cáncer
EP1692153A4 (en) 2003-07-03 2007-03-21 Univ Pennsylvania INHIBITION OF EXPRESSION OF SYK-KINASE
WO2005113556A1 (en) 2004-05-13 2005-12-01 Icos Corporation Quinazolinones as inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
AU2006206458B2 (en) 2005-01-19 2012-10-25 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
PL1888550T3 (pl) 2005-05-12 2014-12-31 Abbvie Bahamas Ltd Promotory apoptozy
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
US7402325B2 (en) 2005-07-28 2008-07-22 Phoenix Biotechnology, Inc. Supercritical carbon dioxide extract of pharmacologically active components from Nerium oleander
US7989622B2 (en) 2005-10-07 2011-08-02 Exelixis, Inc. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors and methods of their use
JP5191391B2 (ja) 2005-11-01 2013-05-08 ターゲジェン インコーポレーティッド キナーゼのビ−アリールメタ−ピリミジン阻害剤
SG10202003901UA (en) 2005-12-13 2020-05-28 Incyte Holdings Corp Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
WO2007129161A2 (en) 2006-04-26 2007-11-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Thieno [3, 2-d] pyrimidine derivative useful as pi3k inhibitor
DK2526933T3 (en) 2006-09-22 2015-05-18 Pharmacyclics Inc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
PE20081229A1 (es) 2006-12-01 2008-08-28 Merck & Co Inc Antagonistas de receptor de orexina de diazepam sustituido
KR101566840B1 (ko) 2007-03-12 2015-11-06 와이엠 바이오사이언시즈 오스트레일리아 피티와이 엘티디 페닐 아미노 피리미딘 화합물 및 이의 용도
WO2008118802A1 (en) 2007-03-23 2008-10-02 Regents Of The University Of Minnesota Therapeutic compounds
PE20090717A1 (es) 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
HUE029767T2 (en) 2008-03-11 2017-04-28 Incyte Holdings Corp JAK inhibitor azetidine and cyclobutane derivatives
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
DE102008031517A1 (de) * 2008-07-03 2010-01-07 Merck Patent Gmbh Pyrrolopyridinyl-pyrimidin-2-yl-amin-derivate
CA2729045A1 (en) 2008-07-31 2010-02-04 Philippe Bergeron Pyrimidine compounds, compositions and methods of use
AR076014A1 (es) 2009-04-02 2011-05-11 Sanofi Aventis Derivados de 3- (1,4) oxazepan -4-pirimidona
BR112012012905A2 (pt) * 2009-12-04 2017-03-01 Hoffmann La Roche derivados de difenil azepina como inibidores da reabsorção de monoamina
PH12013501201A1 (en) 2010-12-09 2013-07-29 Univ Pennsylvania Use of chimeric antigen receptor-modified t cells to treat cancer
EP3256132A1 (en) * 2015-02-13 2017-12-20 Merck Patent GmbH Pyrimidine derivatives for use in the treatment of cancer
HRP20241163T1 (hr) 2018-04-24 2024-11-22 Merck Patent Gmbh Antiproliferacijski spojevi i njihova uporaba

Also Published As

Publication number Publication date
EP3784666A1 (en) 2021-03-03
HRP20220710T1 (hr) 2022-07-22
DK4043460T3 (da) 2024-08-26
CN112236428A (zh) 2021-01-15
IL278142B2 (en) 2023-11-01
KR102813581B1 (ko) 2025-05-29
JP2023101824A (ja) 2023-07-21
IL278142B1 (en) 2023-07-01
US20230150993A1 (en) 2023-05-18
JP2021522242A (ja) 2021-08-30
SG11202009500QA (en) 2020-11-27
HRP20241163T1 (hr) 2024-11-22
ES2919572T3 (es) 2022-07-27
SI3784666T1 (sl) 2022-07-29
DK3784666T3 (da) 2022-06-20
FI4043460T3 (fi) 2025-05-09
IL301501B1 (en) 2024-06-01
CA3098335A1 (en) 2019-10-31
ES2987356T3 (es) 2024-11-14
EP4043460B1 (en) 2024-06-05
PT3784666T (pt) 2022-06-06
IL278142A (en) 2020-11-30
IL301501A (en) 2023-05-01
TWI813673B (zh) 2023-09-01
US20190322658A1 (en) 2019-10-24
WO2019209759A1 (en) 2019-10-31
KR20210005151A (ko) 2021-01-13
BR112020020940A2 (pt) 2021-03-02
PL3784666T3 (pl) 2022-07-18
ZA202006071B (en) 2024-01-31
LT3784666T (lt) 2022-06-10
CN112236428B (zh) 2025-04-01
SMT202200308T1 (it) 2022-09-14
IL301501B2 (en) 2024-10-01
AU2019261308A1 (en) 2020-10-22
EP3784666B1 (en) 2022-03-16
US20250188070A1 (en) 2025-06-12
MX2020011089A (es) 2020-11-06
TW202012400A (zh) 2020-04-01
CY1125433T1 (el) 2025-05-09
US11440907B1 (en) 2022-09-13
AU2019261308B2 (en) 2022-09-08
PT4043460T (pt) 2024-09-10
EP4043460A1 (en) 2022-08-17
PL4043460T3 (pl) 2024-10-28
HUE067936T2 (hu) 2024-11-28
US12195453B2 (en) 2025-01-14
AR114496A1 (es) 2020-09-09
US10815225B2 (en) 2020-10-27
HUE058746T2 (hu) 2022-09-28
JP7304892B2 (ja) 2023-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11780837B2 (en) CXCR4 inhibitors and uses thereof
US20210363139A1 (en) Cxcr4 inhibitors and uses thereof
ES2987356T3 (es) Compuestos antiproliferación y usos de los mismos
HK40078355A (en) Antiproliferation compounds and uses thereof
HK40078355B (en) Antiproliferation compounds and uses thereof
RU2811969C2 (ru) Антипролиферативные соединения и их применения
HK40047065A (en) Antiproliferation compounds and uses thereof
HK40047065B (en) Antiproliferation compounds and uses thereof
WO2024264070A2 (en) Akt inhibitors
HK40006048A (en) Cxcr4 inhibitors and uses thereof
HK40006048B (en) Cxcr4 inhibitors and uses thereof