RS63300B1 - Postupci lečenja fibroida materice i endometrioze - Google Patents

Description

Opis

OBLAST TEHNIKE

[0001] Ovo objava se generalno odnosi na postupke lečenja stanja osetljivih na estrogen, a konkretnije se odnosi na postupke lečenja fibroida materice, endometrioze, adenomioze, obilnog menstrualnog krvarenja, ili bola povezanog sa fibroidima materice, endometrioze, ili adenomioze kod subjekta kome je to potrebno. Ovo otkriće se takođe odnosi na postupke lečenja jednog ili više neželjenih dejstava administracije antagoniste gonadotropin-oslobađajućeg hormona (GnRH). Sve reference u ovom opisu na postupke lečenja odnose se na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove ovog pronalaska za primenu u postupku lečenja ljudskog tela terapijom.

STANJE TEHNIKE

[0002] Bolesti reproduktivnog sistema osetljive na hormone, kao što su fibroidi materice, endometrioza, i adenomioza, mogu značajno uticati na kvalitet života mnogih žena. U ovim uslovima, hormoni kao što su estrogeni i progesteron mogu uticati na težinu i/ili učestalost simptoma.

[0003] Na primer, fibroidi materice su benigni tumori osetljivi na estrogen (miomi) koji rastu u mišićnom zidu materice kod približno 25% žena u reproduktivnom dobu. Većina fibroida materice je asimptomatska, ali oko 25% žena sa fibroidom materice razvije simptome koji zahtevaju lečenje. Pored genetske predispozicije pojedinca, estrogeni, progesteron i ljudski hormon rasta mogu igrati važnu ulogu u regulaciji rasta fibroida. Iako su fibroidi materice benigni tumori koji su često asimptomatski, oni mogu izazvati iscrpljujuće simptome kao što su abnormalno krvarenje iz materice, obilne ili bolne menstruacije, anemija, bol u stomaku, bolovi u leđima, povećan obim stomaka i nadimanje, učestalost ili zadržavanje mokrenja, zatvor ili bolna defekacija gubitak trudnoće, bolan odnos i, u nekim slučajevima, neplodnost. Endometrioza je ginekološko zdravstveno stanje u kojem ćelije iz sluzokože materice rastu izvan uteralne šupljine, najčešće na jajnicima. Endometrioza je hronična i obično progresivna bolest koja se javlja skoro isključivo kod žena u reproduktivnom dobu i može izazvati nemenstrualni bol u karlici, dismenoreju, dispareuniju, i neplodnost. Ima procenjenu prevalenciju od 10% među plodnim ženama i od 20% do 40% među neplodnim ženama. Lezije endometrioze izvan materice pokazuju obrazac hormonskog odgovora sličan onom sluzokože materice. Tokom menstrualnog ciklusa, lezije rastu, diferenciraju se i prebacuju u abdomen, izazivajući tako niz inflamatornih događaja koji mogu dovesti do nemenstrualnog bola u karlici, bola tokom menstruacije, bolnog odnosa i, u nekim slučajevima, neplodnosti. Adenomioza je stanje koje se razlikuje od endometrioze gde se tkivo endometrijuma nalazi unutar miometrijuma (mišićnog sloja materice). Pacijenti sa adenomiozom mogu doživeti obilno menstrualno krvarenje (HMB) i hronični bol, između ostalih simptoma.

[0004] Nehirurške terapije za ova stanja mogu uključivati nesteroidne antiinflamatorne lekove, oralne kontraceptive, i GnRH agoniste. Hirurške intervencije mogu uključivati histerektomiju i miomektomiju i mogu se koristiti kada su nehirurške terapije neuspešne u lečenju simptoma ili prestanu da budu efikasne.

[0005] Pošto su ova stanja osetljiva na hormone, postoji interesovanje za postupke lečenja koji uključuju regulisanje jednog ili više hormona, kao što su estrogen ili progesteron, na primer primenom GnRH agonista (agonista GnRH receptora) ili GnRH antagonista (antagonista GnRH receptora). Postizanje ravnoteže estrogena i progesterona koji ublažava jedan ili više simptoma, a istovremeno izbegava ozbiljna neželjena dejstva potiskivanja hormona je izazov. Na primer, može doći do gubitka mineralne gustine kostiju (BMD) ako nivoi estradiola padnu ispod određenog praga. Gubitak mineralne gustine kostiju tokom vremena može dovesti do ozbiljnih negativnih efekata kao što su povećani prelomi kostiju ili osteoporoza. Supresija progesterona bez istovremene supresije estrogena može dovesti do hiperplazije endometrijuma, što je faktor rizika za kancer endometrijuma. Nasuprot tome, simptomi i poremećaji osetljivi na estrogen ili progesteron mogu se pogoršati ako su nivoi estrogena ili progesterona iznad gornje terapijske granice. Balansiranje ovih hormonskih interakcija dodatno je komplikovano zbog osetljivosti samih stanja, pošto ginekološka stanja koja reaguju na hormone ne reaguju sva na iste nivoe estrogena ili progesterona. Na primer, određena stanja pokazuju hijerarhiju odgovora na estrogen - miomi (npr. fibroidi materice) generalno više reaguju na estrogen nego na endometriozu. (Videti R. L. Barbieri, Am. J. Obstet. Gynecol (1992), 166(2): 740-745). Pored toga, određeni simptomi jednog stanja mogu se lakše smanjiti supresijom progesterona, dok drugi simptomi istog stanja mogu lakše reagovati na supresiju estrogena. Stoga, razvoj terapije koja se može primeniti za lečenje više od jednog stanja, ili više od jednog simptoma, ili njihove kombinacije, predstavlja izazov.

[0006] Agonisti peptida GnRH, kao što je leuprolid acetat (koji prodaje AbbVie Endocrine Inc. pod žigom LUPRON i LUPANETA), se obično primenjuje za lečenje benignih ginekoloških bolesti zavisnih od polnih hormona, kao što su endometrioza i fibroidi materice. Međutim, supresivnim efektima GnRH agonista na lučenje polnih hormona generalno prethodi prolazno povećanje sekrecije gonadotropina. Nakon toga sledi smanjenje reagovanja (desenzibilizacija) hipofize i smanjenje lučenja hipofiznih polnih hormona luteinizirajućeg hormona (LH) i folikulostimulirajućeg hormona (FSH). Početno povećanje hormona uzrokovano agonistima GnRH može dovesti do privremenog pogoršanja simptoma poznatog kao klinički napad. Ova početna stimulativna (ili rasplamsana) faza, u kojoj se LH i FSH luče u suprafiziološkim količinama, može biti štetna kod bolesti zavisnih od polnih steroida. Privremeno pogoršanje simptoma može uključivati pogoršanje HMB. Efikasnost terapije agonistima GnRH počinje da se pojavljuje tek oko 3 do 4 nedelje nakon početne doze. Dalje, potpuno povlačenje estrogena koje je rezultat lečenja agonistima GnRH može dovesti do neprihvatljivih nuspojava, posebno do ubrzanog gubitka mineralne gustine kostiju. GnRH agonisti se takođe mogu oralno administirati jer su peptidi. Pored toga, ovi agonisti su dostupni samo kao depo formulacije i mogu proći meseci da se efekti povuku.

[0007] Nasuprot tome, umesto smanjenja regulacije i desenzibilizacije, GnRH antagonisti pokazuju klasičnu kompetitivnu blokadu GnRH receptora na ćelijskoj membrani gonadotropnih ćelija. Inhibicija GnRH receptora smanjuje oslobađanje gonadotropina, čime se smanjuje nizvodna proizvodnja estrogena i progesterona kod žena. Stoga, GnRH antagonisti mogu imati brz početak delovanja i brže postići supresiju hormona od GnRH agonista. Bez bilo kakve intrinzične agonističke aktivnosti, klinički napad povezan sa agonistima GnRH može se u potpunosti izbeći. Dalje, efekti antagonista GnRH mogu biti reverzibilni i dovesti do brzog oporavka funkcionisanja gonada nakon njihovog prekida. Stoga, GnRH antagonisti mogu pružiti veću kontrolu pacijentima i njihovim lekarima kako bi eliminisali sve neželjene nuspojave supresije hormona.

[0008] Na osnovu individualnog pacijenta, strategija lečenja GnRH antagonistom je bila da se „uvuče u iglu” ili niža doza antagonista, npr. niža doza elagoliksa, ili veća doza sa dodatkom, ali još uvek nije maksimalno supresivna doza, ili pristup primenjen sa Obseva (što je individualna titracija pacijenata). Mnoge žene ne reaguju dovoljno na ove postupke lečenja. Prema tome, trenutni postupci lečenja GnRH antagonistima dovode do značajne varijabilnosti u odgovorima žena, uzrokovanih nepotpunom supresijom od strane GnRH antagonista. Kod žena, verovatno sadašnji postupci i primene mogu da izbegnu uzroke varijabilnosti izazvane nepotpunom supresijom od strane GnRH antagonista, što bi inače dodalo varijabilnost pored varijabilnosti izazvane doziranjem hormona koji se primenjuju u kombinaciji. Sa veoma supresivnim dozama, varijabilnost uzrokovana nepotpunom supresijom može biti minimizirana ili eliminisana, a varijabilnost može biti posledica samo doziranja hormona.

[0009] Bilo je pokušaja da se kombinuje lek za zamenu hormona sa aktivnim sastojkom koji potiskuje nivoe polnih hormona da bi se ublažio efekat koji aktivni sastojak ima na gubitak mineralne gustine kostiju. Međutim, postojeći GnRH agonisti su generalno obezbeđeni u doznom obliku koji je odvojen od leka za zamenu hormona, npr., injekcija praćena ili kapsulom ili tabletom. Ovo stvara probleme usaglašenosti za subjekte koji moraju da se sete da uzimaju ne samo aktivni sastojak proizvoda, već i lek za zamenu hormona u posebnom obliku doze. Ovo predstavlja značajnu zabrinutost u pogledu bezbednosti za hronično doziranje agonista ili antagonista GnRH, pošto će se bilo koji neželjeni efekti, npr., gubitak mineralne gustine kostiju, javljati tokom dužeg vremenskog perioda usled neusaglašenosti. Iz ovih i dodatnih razloga, Američka uprava za hranu i lekove do danas nije dozvolila hronične režime doziranja za agoniste ili antagoniste GnRH. Kao što je gore opisano, lečenje GnRH agonistom tipično ima početni period „razbuktavanja”. Administriranje leka za zamenu hormona počevši od početka lečenja GnRH agonistom može dodatno pogoršati simptome hormonske ekspanzije. Čekanje na administraciju leka za zamenu hormona dok se nivoi hormona ne potisnu nakon napada, i dalje može dovesti do vazomotornih i drugih simptoma. Selektivni modulatori progesteronskih receptora (SPRM) su još jedna klasa jedinjenja koja se moguprimeniti za modulaciju efekata hormona. SPRM su sredstva koja mogu imati mešovite antagonističke i agonističke efekte na receptore progesterona na način specifičan za tkivo.

[0010] Postizanje ravnoteže hormona, simptoma, i neželjenih efekata u lečenju stanja koja reaguju na hormone, kao što su fibroidi materice, endometrioza, ili adenomioza, može biti teško, kao što je gore navedeno. Samo kombinovanje bilo kog GnRH antagoniste, GnRH agoniste, ili SPRM sa lekom za zamenu hormona možda neće dovesti do dovoljnog potiskivanja hormona za adekvatno lečenje jednog ili više simptoma, ili možda neće održavati nivoe hormona dovoljno visokim da se izbegne jedno ili više štetnih neželjenih dejstava. U nekim slučajevima, koncentracija jednog ili više hormona u krvnoj plazmi kod subjekta može varirati tokom svakog dana tako da se ne postiže ni adekvatno lečenje niti se izbegavaju određena neželjena dejstva. U drugim slučajevima, varijacija ili neravnoteža tokom dužeg vremenskog perioda, kao što je nekoliko meseci, mogu sprečiti da se terapija primenjuje dugoročno, kao što je više od 3, 6 ili 12 meseci. Na primer, određene terapije se propisuju samo za povremenu primenu, što zahteva od subjekta da prekine lečenje na neko vreme kako bi se smanjio rizik od štetnih neželjenih dejstava kao što su hiperplazija endometrijuma ili gubitak mineralne gustine kostiju. Lečenje ovim terapijama takođe može zahtevati dodatno praćenje nepoželjnih neželjenih dejstava, kao što su ultrazvuk, biopsija endometrijuma i/ili denzitometrija kostiju.

[0011] Dakle, ono što je potrebno je postupak za lečenje ginekoloških stanja osetljivih na hormone, kao što su fibroidi materice, endometrioza, ili adenomioza, ili simptoma povezanih sa takvim stanjima, koja efikasno leči stanje ili simptom dok minimizira ili izbegava jedno ili više neželjenih dejstava normalno povezanih sa antagonistom GnRH, i pomaže da se obezbedi pravilno doziranje tako da se antagonist GnRH može bezbedno primeniti za dugotrajnu terapiju, i kao alternativa invazivnim hirurškim procedurama. Dalje, ono što je potrebno je nepeptidni preparat koji se može primeniti oralno, poželjno jednom dnevno.

[0012] WO 2014/143669 A1 se odnosi na kombinovanu administraciju antagonist GnRH receptora i dodatka za zamenu hormona. WO 2014/143669 A1 razmatra Fazu 2a studije koja procenjuje bezbednost i efikasnost elagoliksa administriranog sa ili bez dodatka. Populacija pacijenata su žene u predmenopauzi sa fibroidima materice i obilnim menstrualnim krvarenjem. U studiji je ispitivano sedam režima doziranja elagoliksa.

SUŠTINA PRONALASKA

[0013] Umesto pokušaja da se postigne ciljani opseg hormona administriranjem određenih doza GnRH antagoniste za smanjenje nivoa hormona, predmetni postupci i primene mogu koristiti veoma supresivnu dozu koja, kada se kombinuje sa hormonskim lekovima opisanim ovde, može dosledno da obezbedi nivoe hormona u opsegu koji je istovremeno efikasan za lečenje simptoma npr., endometrioze, fibroida materice, adenomioze, itd., kao što je ovde opisano, dok u isto vreme minimizuje efekte neželjenih dejstava koji su normalno povezani sa lečenjem antagonistom GnRH. Stoga, korišćene kao u postupcima i primenama opisanim ovde, veoma supresivne doze, kada se kombinuju sa administracijom hormona, mogu dovesti do čvršće raspodele nivoa estradiola za mnoge žene koje su istovremeno efikasne u pogledu simptoma ovde opisanih stanja, ali istovremeno minimizujući jedno ili više neželjenih dejstava lečenja antagonistima GnRH.

[0014] U jednom aspektu, ovde je obezbeđeno jedinjenje za primenu u postupku lečenja jednog ili više fibroida materice, endometrioze, adenomioze, obilnog menstrualnog krvarenja ili bola povezanog sa fibroidima materice, endometrioze, ili adenomioze kod žena u predmenopauzi, pri čemu jedinjenje je N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoksi-3-piridazinil)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoksiurea ili njena farmaceutski prihvatljiva so, i postupak lečenja sadrži oralno administriranje ženi u predmenopauzi, jednom dnevno kombinacije koja sadrži: oko 40 mg jedinjenja, ili odgovrajuće količine njegove farmaceutski prihvatljive soli, 0.5 mg do 2 mg estradiola, i 0.01 mg do 5 mg progestina.

[0015] U jednom aspektu, ovde je obezneđen kombinovani preparat koji sadrži oko 40 mg N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoksi-3-piridazinil)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoksiuree; 0.5 mg do 2 mg estradiola; i 0.01 mg do 5 mg progestina; za istovremenu ili sekvencijalnu primenu u lečenju jednog ili više fibroida materice, endometrioze, adenomioze, obilnog menstrualnog krvarenja, ili bola povezanog sa fibroidima materice, endometrioze ili adenomioze kod žena u predmenopauzi.

[0016] U nekim varijacijama, lečenje sadrži oralno administriranje kombinovanog preparata ženi u predmenopauzi jednom dnevno tokom najmanje 24 uzastopne nedelje. U određenim varijacijama, progestin je noretindron ili njegova so u količini od 0.1 mg do 0.5 mg.

[0017] U nekim varijacijama, kombinovani preparat sadrži oko 1 mg estradiola. U nekim varijacijama, progestin je noretindron acetat (NETA) i kombinovani preparat koji sadrži oko 0.5 mg NETA.

[0018] U nekim varijacijama, kombinovani preparat sadrži oko 0.5 mg NETA, oko 1 mg estradiola i oko 40 mg N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoksi-3-piridazinil)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoksiuree, ili odgovarajuće količine njene farmaceutski prihvatljive soli.

[0019] U određenim varijacijama, kombinovani preparat je pojedinačni dozni oblik. U nekim varijacijama, kombinovani preparat sadrži odvojene dozne oblike koji se administriraju zajedno.

[0020] U još nekim varijacijama, pre administracije kombinovanog preparata, lačenje dalje sadržo oralnu administraciju jednom dnevno oko 40 mg N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoksi-3-piridazinil)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoksiuree, ili odgovarajuće količine njene farmaceutski prihvatljive soli, tokom najmanje 4 uzastopne nedelje i do 24 uzastopne nedelje.

[0021] U nekim varijacijama, kombinovani preparat je za primenu u lečenju endometrioze. U drugim varijacijama, kombinovani preparat je za primenu u lečenju adenomioze. U još nekim varijacijama, kombinovani preparat je za primenu u lečenju fibroida materice.

[0022] U nekim varijacijama, kombinovani preparat je za primenu u lečenju obilnog menstrualnog krvarenja. U određenim varijacijama, obilno menstruslno krvarenje je povezano sa nemalignom etiologijom. U nekim varijacijama, obilno menstruslno krvarenje je povezano sa jednim ili više fibroida materice, endometriozom, ili adenomiozom.

[0023] U nekim varijacijama, kombinovani preparat je za primenu u lečenju bola povezanog sa fibroidima materice, endometriozom, ili adenomiozom. U određenim varijacijama, bol je povezan sa endometriozom. U nekim varijacijama, bol je hroničan bol, dispareunija, bol povezan sa defekacijom, ili bol povezan sa mokrenjem.

[0024] U drugim varijacijama, jedan ili više lipidnih profila ili opsega glukoze u krvi kod žene u predmenopauzi se ne menja na klinički značajan način posle ili tokom lečenja u poređenju sa profilom lipida ili opsegom glukoze u krvi pre lečenja.

[0025] U nekim varijacijama, žena u predmenopauzi ima obilno menstrualno krvarenje. U određenim varijacijama, obilno menstruslno krvarenje je povezano sa nemalignom etiologijom.

[0026] U još nekim varijacijama, žena u predmenopauzi ima jedan ili više fibroida materice, endometriozu, adenomiozu, obilno menstrualno krvarenje, ili simptome povezane sa jednim ili više fibroida materice, endometriozom, ili adenomiozom.

[0027] U nekim varijacijama bilo kog od gore navedenih aspekata, administracija kombinovanog preparata je jednom dnevno tokom najmanje 48 uzastopnih nedelja, najmanje 72 uzastopne nedelje, ili najmanje 96 uzastopnih nedelja.

[0028] U određenim varijacijama, administracija kombinovanog preparata se suspenduje za začeće i trudnoću. U nekim varijacijama, administracija se nastavlja posle porođaja.

[0029] U drugim varijacijama, kombinovani preparat se administrira pre jela. U nekim varijacijama, administracija je najmanje 30 minuta pre jela ili dok subjekat gladuje. U određenim varijacijama, kombinovani preparat se administrira najmanje 1 sat pre jela ili najmanje 2 sata pre jela.

[0030] U nekim varijacijama, kombinovani preparat se administrira kao jedan ili više doznih oblika sa trenutnim oslovađanjem.

[0031] U nekim varijacijama, lečenje sadrži administriranje kombinovanog preparata navedenoj ženi jednom dnevno. U određenim varijacijama, administracija kombinovanog preparata suprimira endometrijum. U nekim varijacijama, kombinovani preparat je u jednom doznom obliku.

[0032] U jednom aspektu, obezbeđeno je jedinjenje za primenu u postupku za lečenje jednog ili više fibroida materice, endometrioze ili adenomioze kod žene u premenopauzi kojoj je to potrebno, pri čemu postupak sadrži oralnu administraciju ženi u predmenopauzi jednom dnevno za najmanje 24 uzastopne nedelje kombinacije koja sadrži oko 40 mg N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoxksi-3-piridazinil)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoksiuree (jedinjenje 1), ili odgovarajuću količinu njene farmaceutski prihvatljive soli; 0.5 mg do 2 mg estradiola; i 0.01 mg do 5 mg progestina. U nekim varijacijama, je noretindron ili njegova so u količini od 0.1 mg do 0.5 mg.

[0033] U nekim varijacijama, žena u predmenopauzi se leči od endometrioze. U drugim varijacijama, žena u predmenopauzi se leči od adenomioze. U daljim varijacijama, žena u predmenopauzi se leči od fibroida materice.

[0034] U drugom aspektu, obezbeđeno je jedinjenje za primenu u postupku za lečenje obilnog menstrualnog krvarenja kod žene u predmenoipauzi kojoj je to potrebno, pri čemu postupak sadrži oralnu administraciju ženi u predmenopauzi jednom dnevno za najmanje 24 uzastopne nedelje kombinacije koja sadrži oko 40 mg N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoksi-3-piridazinil)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoksiuree, ili odgovarajuću količinu njene farmaceutski prihvatljive soli; 0.5 mg do 2 mg estradiola; i 0.01 mg do 5 mg progestina.

[0035] U nekim varijacijama, obilno menstrualno krvarenje je povezano sa nemalignom etiologijom. U određenim varijacijama, obilno menstrualno krvarenje je povezano sa jednim ili više fibroida materice, endometriozom, ili adenomiozom.

[0036] U još jednom aspektu, ovde je obezbeđeno jedinjenje za primenu u postupku za lečenje bola povezanog sa fibroidima materice, endometriozom, ili adenomiozom kod žena u predmenopauzi kojoj je to potrebno, pri čemu postupak sadrži oralnu administraciju ženi u predmenopauzi kojoj je to potrebno jednom dnevno tokom najmanje 24 uzastopne nedelje kombinacije koja sadrži oko 40 mg N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6metoksi-3-piridazinil)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoksiuree, ili odgovarajuću količinu njene farmaceutski prihvatljive soli; 0.5 mg do 2 mg estradiola; i 0.01 mg do 5 mg progestina.

[0037] U nekim varijacijama, bol je povezan sa endometriozom. U nekim varijacijama, bol je hroničan bol, dispareunija, bol povezan sa defekacijom, ili bol povezan sa mokrenjem.

[0038] U određenim varijacijama prethodnih postupaka, nakon prekida lečenja, navedena žena u predmenopauzi zatrudni ili se porodi. U nekim varijacijama, žene u premenopauzi su pre lečenja doživele jedan ili više spontanih pobačaja ili nemogućnost začeća ili njihovu kombinaciju.

[0039] U određenim varijacijama bilo koji od gore navedenih postupaka, progestin je noretindron ili njegova so u količini od 0.1 mg do 0.5 mg.

[0040] U nekim varijacijama bilo koji od gore navedenih postupaka, kombinacija je single dosage form. U drugim varijacijama bilo koji od gore navedenih postupaka, kombinacija sadrži odvojene dozne oblike koji se istovremeno administriraju.

[0041] U drugim varijacijama bilo koji od gore navedenih postupaka, kombinacija sadrži 1 mg estradiola.

[0042] U još nekim varijacijama bilo koji od gore navedenih postupaka, progestin je noretindron acetat (NETA) i kombinacija sadrži oko 0.5 mg NETA.

[0043] U određenim varijacijama bilo koji od gore navedenih postupaka, kombinacija sadrži oko 0.5 mg NETA, oko 1 mg estradiola i oko 40 mg N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoksi-3-piridazinil)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoksiuree, ili odgovarajuću količinu njene farmaceutski prihvatljive soli.

[0044] U nekim varijacijama bilo koji od gore navedenih postupaka, lečenje dovodi do jedne ili obe kontracepcije i amenoreje tokom lečenja.

[0045] U drugim varijacijama bilo koji od gore navedenih postupaka, posle najmanje 4 uzastopne nedelje administracije kombinacije, potisnuta je proizvodnja estrogena u jajnicima žene u menopauzi.

[0046] U još nekim varijacijama bilo koji od gore navedenih postupaka, posle najmanje 4 uzastopne nedelje administracije kombinacije, koncentracija estradiola u serumu žene u predmenopauzi je između 20 pg/ml i 50 pg/ml između dnevnih doza kombinacija.

[0047] U određenim varijacijama bilo koji od gore navedenih postupaka, posle najmanje 4 uzastopne nedelje administracije kombinacije, proizvodnja progesterona u jajnicima žene u predmenopauzi je potisnuta.

[0048] U još nekim varijacijama bilo koji od gore navedenih postupaka, posle najmanje 4 uzastopne nedelje administracije kombinacije, koncentracija progesterona u serumu žene u predmenopauzi je manja od oko 5 ng/ml između dnevnih doza kombinacije.

[0049] U nekim varijacijama bilo koji od gore navedenih postupaka, za ženu u predmenopauzi sa fibroidima materice, jedno ili oba, broj i veličina fibroida materice su smanjeni tokom i/ili nakon lečenja u poređenju sa jednim ili oba broj i veličina fibroida materice pre lečenja.

[0050] U određenim varijacijama bilo koji od gore navedenih postupaka, pre administracije kombinacije, postupak dalje sadrži oralnu administraciju jednom dnevno oko 40 mg N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoksi-3-piridazinil)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoksiuree, ili odgovarajuću količinu njene farmaceutski prihvatljive soli, tokom najmanje 4 uzastopne nedelje i do 24 uzastopne nedelje.

[0051] U nekim varijacijama bilo koji od gore navedenih postupaka, tokom i/ili nakon lečenja, žena u predmenopauzi doživljava poboljšanje jednog ili više od sledećih simptoma, koji su odabrani iz grupe koju čine anemija, neredovne menstruacije, mrlje, upala, bol, umor, opstrukcija urina, učestalost mokrenja, inkontinencija, zatvor, anksioznost, poremećaj sna, kvalitet života, aktivnosti svakodnevnog života, seksualna disfunkcija kod žena i depresija. U nekim varijacijama, bol je hronični bol. U drugim varijacijama, bol je dispareunija. U daljim varijacijama, bol je bol pri defekaciji ili bol pri mokrenju.

[0052] U drugim varijacijama bilo koji od gore navedenih postupaka, mineralna gustina kostiju žene u predmenopauzi tokom i/ili posle lečenja je unutar ± 2% mineralne gustine kostiju žene u predmenopauzi pre lečenja.

[0053] U nekim varijacijama, žena u predmenopauzi je lečena sa N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoksi-3-piridazinil)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoksiureom za jedan ili više fibroida materice, endometriozu, adenomiozu ili obilno menstrualno krvarenje.

[0054] U nekim varijacijama bilo koje od gore navedenih primena, lek sadrži 40 mg N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoksi-3-piridazinil)-2,4-diokso-1,2,3,4tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoksiuree ili odgovarajuću količinu njene farmaceutski prihvatljive soli; 0.5 mg do 2 mg estradiola; i 0.01 mg do 5 mg progestina.

[0055] Ostali ciljevi i prednosti ovog otkrića postaće očigledni iz detaljnog opisa koji sledi.

KRATAK OPIS SLIKA NACRTA

[0056] Tehnička rešenja predmetnog otkrića su potpunije opisana u daljem tekstu sa pozivanjem na prateće crteže, u kojima su prikazana neka, ali ne sva, tehnička rešenja otkrića. Slični brojevi se svuda odnose na slične elemente.

SL. 1 je ilustrativna lista rezultata slikovne tabele za procenu gubitka krvi za evaluaciju obima menstrualnog gubitka krvi.

SL. 2 je ilustrativna lista rezultata numeričke skale ocenjivanja (NRS – Numerical Rating Scale) za merenje bola u fibroidima.

SL. 3A-C pokazuju pitanja iz ilustrativnog upitnika o simptomima fibroida materice i kvalitetu života u vezi sa zdravljem (UFS-QOL) koji se koristi za analizu kvaliteta života. SL. 4 je tabela sheme eskalacije doze za kohorte 1-10 u skladu sa Primerom 4.

SL. 5A-C su tabele farmakokinetičkih (PK) parametara plazme za kohorte 1 do 6 u skladu sa Primerom 4.

SL. 6A-C su tabele PK parametara plazme za kohortu 7 u skladu sa Primerom 4.

SL. 7A-F su tabele farmakokinetičkih (PK) parametara plazme za kohorte 8 do 10 u skladu sa Primerom 4.

SL. 8 je tabela PK parametara plazme i urina za kohorte 1 do 6 u skladu sa Primerom 4. SL. 9 je tabela PK parametara plazme i urina za kohortu 7 u skladu sa Primerom 4.

SL. 10 je tabela PK parametara urina za kohortu 7 u skladu sa Primerom 4.

SL. 11 je tabela PK parametara plazme i urina za kohorte 8 do 10 na dane 1 i 14 perioda lečenja u skladu sa Primerom 4.

SL. 12 je tabela PK parametara urina za kohorte 8 do 10 na dan 1 perioda lečenja u skladu sa Primerom 4.

SL. 13 je tabela PK parametara urina za kohorte 8 do 10 na dan 14 perioda lečenja u skladu sa Primerom 4.

SL. 14 pokazuje statističku analizu PK parametara plazme u stanjima nakon jela i natašte (na prazan stomak) u skladu sa Primerom 4.

SL. 15A i 15B grafički prikazuju srednje koncentracije u plazmi u odnosu na vremenske profile nakon pojedinačnih doza jedinjenja 1 u skladu sa Primerom 4.

SL. 16 pokazuje procenu u ravnotežnom stanju koncentracije jedinjenja 1 u plazmi za kohorte 8 do 10 u skladu sa Primerom 4.

SL. 17 grafički prikazuje srednju vrednost najnižih koncentracija od 10 mg jedinjenja 1 na dan lečenja u porciji sa višestrukim porastom doze u skladu sa Primerom 4.

SL. 18 grafički prikazuje srednju vrednost najnižih koncentracija od 20 mg jedinjenja 1 na dan lečenja u porciji sa višestrukim porastom doze u skladu sa Primerom 4.

SL. 19 grafički prikazuje srednju vrednost najnižih koncentracija od 40 mg jedinjenja 1 na dan lečenja u porciji sa višestrukim porastom doze u skladu sa Primerom 4.

SL. 20 pokazuje statističku analizu vremenske nezavisnosti jedinjenja 1 u skladu sa Primerom 4.

SL. 21 grafički prikazuje individualnu dozno normalizovanu AUC(0-inf)iz porcije pojedinačne rastuće doze u skladu sa Primerom 4.

SL. 22 grafički prikazuje individualnu dozno normalizovanu Cmaksiz porcije pojedinačne rastuće doze u skladu sa Primerom 4.

SL. 23 grafički prikazuje individualnu dozno normalizovanu Cmaksiz porcije sa višestrukim porastom doze u skladu sa Primerom 4.

SL. 24 grafički prikazuje individualnu dozno normalizovanu AUC(0-tau)iz porcije sa višestrukim porastom doze u skladu sa Primerom 4.

SL. 25A i 25B grafički prikazuju srednju vrednost koncentracije u plazmi nakon višestrukih doza jedinjenja 1 u skladu sa Primerom 4.

SL. 26A i 26B grafički prikazuju srednju vrednost koncentracije jedinjenja 1 u plazmi u stanjima nakon jela i natašte u skladu sa Primerom 4.

SL. 27 je linearni grafik srednjih vrednosti serumskih koncentracija estradiola (E2) nakon pojedinačnih doza jedinjenja 1 u skladu sa Primerom 4.

SL. 28 je linearni grafik srednjih vrednosti serumskih koncentracija estradiola (E2) nakon višestrukih doza jedinjenja 1 u skladu sa Primerom 4.

SL. 29 je linearni grafik srednjih vrednosti serumskih koncentracija progesterona nakon višestrukih doza jedinjenja 1 u skladu sa Primerom 4.

SL. 30A-H su tabele demografskih i osnovnih karakteristika u skladu sa Primerom 5A. SL. 31 je tabela ukupnih rezultata slikovne procene gubitka krvi (PBAC) od 6. do 12. nedelje za period lečenja od 12 nedelja u skladu sa Primerom 5A.

SL. 32 je tabela ukupnih rezultata slikovne procene gubitka krvi (PBAC) od 6. do 12. nedelje koja prikazuje promenu u odnosu na početnu vrednost za period lečenja od 12 nedelja u skladu sa Primerom 5A.

SL. 33 je tabela proporcija subjekata sa ukupnim rezultatom slikovne procene gubitka krvi (PBAC) manjim od 10 od 6. do 12. nedelje, u poređenju sa zapreminom materice pri početnoj vrednosti za period lečenja od 12 nedelja u skladu sa Primerom 5A.

SL. 34 je tabela zapremine mioma za period lečenja od 12 nedelja u skladu sa Primerom 5A.

SL. 35 je tabela zapremine materice za period lečenja od 12 nedelja u skladu sa Primerom 5A.

SL. 36 grafički prikazuje koncentracije u plazmi nepromenjenog jedinjenja 1 za period lečenja od 12 nedelja u kome je jedinjenje 1 administrirano 30 minuta pre obroka u skladu sa Primerom 5A.

SL. 37 je tabela koncentracija u plazmi nepromenjenog jedinjenja 1 prikazanog na SL.36. SL. 38 grafički prikazuje koncentracije u plazmi nepromenjenog jedinjenja 1 za period lečenja od 12 nedelja u skladu sa Primerom 5A.

SL. 39 je tabela koncentracija u plazmi nepromenjenog jedinjenja 1 prikazanog na SL.38. SL. 40 je tabela koncentracija u plazmi nepromenjenog jedinjenja 1 za period lečenja od 12 nedelja u kome jedinjenje 1 nije administrirano 30 minuta pre obroka.

SL. 41 je tabela NRS rezultata merenja simptoma bola za period lečenja od 12 nedelja u skladu sa Primerom 5A.

SL. 42 je tabela UFS-QOL rezultata merenja težine simptoma za period lečenja od 12 nedelja u skladu sa Primerom 5A.

SL. 43 je tabela UFS-QOL rezultata (ukupni kvalitet života u vezi sa zdravljem (HRQL)) za period lečenja od 12 nedelja u skladu sa Primerom 5A.

SL. 44 je tabela UFS-QOL rezultata merenja efekta fibroida materice na nivo zabrinutosti subjekta za period lečenja od 12 nedelja u skladu sa Primerom 5A.

SL. 45 je tabela UFS-QOL rezultata merenja aktivnosti subjekta za period lečenja od 12 nedelja u skladu sa Primerom 5A.

SL. 46 je tabela UFS-QOL rezultata merenja energije/raspoloženja subjekta za period lečenja od 12 nedelja u skladu sa Primerom 5A.

SL. 47 je tabela UFS-QOL rezultata merenja novoa kontrole subjekta za period lečenja od 12 nedelja u skladu sa Primerom 5A.

SL. 48 je tabela UFS-QOL rezultata merenja samosvesti subjekta za period lečenja od 12 nedelja u skladu sa Primerom 5A.

SL. 49 je tabela UFS-QOL rezultata merenja seksulane funkcije subjekta za period lečenja od 12 nedelja u skladu sa Primerom 5A.

SL. 50 je tabela koncentracija hemoglobina za period lečenja od 12 nedelja u skladu sa Primerom 5A.

SL. 51 je tabela koncentracija hemoglobina kod subjekata koji istovremeno uzimaju lekove sa lekom gvožđa za period lečenja od 12 nedelja u skladu sa Primerom 5A.

SL. 52 je tabela koncentracija hemoglobina kod subjekata koji istovremeno ne uzimaju lekove sa lekom gvožđa za period lečenja od 12 nedelja u skladu sa Primerom 5A.

SL. 53 je tabela procenta hematokrita za period lečenja od 12 nedelja u skladu sa Primerom 5A.

SL. 54 je tabela koncentracija gvožđa u serumu za period lečenja od 12 nedelja u skladu sa Primerom 5A.

SL. 55 je tabela koncentracija feritina za period lečenja od 12 nedelja u skladu sa Primerom 5A.

SL. 56A-D su grafici koji prikazuju koncentracije LH u serumu za period lečenja od 12 nedelja u skladu sa Primerom 5A.

SL. 57 je tabela koncentracija LH u serumu koje su prikazane na SL.56A-D.

SL. 58A-D su grafici koji prikazuju koncentracije FSH u serumu za period lečenja od 12 nedelja u skladu sa Primerom 5A.

SL. 59 je tabela koncentracija FSH u serumu koje su prikazane na SL.58A-D.

SL. 60A-D su grafici koji prikazuju koncentracije E2u serumu za period lečenja od 12 nedelja u skladu sa Primerom 5A.

SL. 61 je tabela koncentracija estradiola (E2) u serumu koje su prikazane na SL.60A-D. SL. 62A-D su grafici koji prikazuju koncentracije P u serumu za period lečenja od 12 nedelja u skladu sa Primerom 5A.

SL. 63 je tabela koncentracija progesterona u serumu koje su prikazane na SL.62A-D. SL. 64 je tabela koja pokazuje povratak menstrualnih ciklusa nakon administiranja placeba ili jedne od tri formulacije jedinjenja 1 (10 mg, 20 mg i 40 mg) za period lečenja od 12 nedelja u skladu sa Primerom 5A.

SL. 65A-C su deo pitanja uključenih u dnevnik pacijenta u skladu sa Primerom 6.

SL. 66A-B su pitanja iz ilustrativnog Upitnika o narušavanju radne produktivnosti i aktivnosti (Opšte zdravlje) koji se koristi za analizu kvaliteta života.

SL. 67 je ilustrativan Upitnik za pacijente o globalnom utisku o promeni za određivanje promene simptoma fibroida materice od početka lečenja.

SL. 68 sumira proporciju pacijenata sa rezultatom slikovne procene gubitka krvi (PBAC) od <10 od 6. do 12. nedelje u skladu sa Primerom 5A.

SL. 69 pokazuje srednji nivo estradiola u serumu.

SL. 70 grafički prikazuje koncentracije u plazmi nepromenjenog jedinjenja 1 za period lečenja od 24 nedelja u skladu sa Primerom 8.

FIG. 71 je tabela koncentracija u plazmi nepromenjenog jedinjenja 1 koje su prikazane na SL. 70.

SL. 72 grafički prikazuje koncentracije u plazmi nepromenjenog jedinjenja 1 za period lečenja od 24 nedelja u kome je jedinjenje 1 administrirano 30 minuta pre obroka u skladu sa Primerom 8.

SL. 73 je tabela koncentracija u plazmi nepromenjenog jedinjenja 1 koje su prikazane na SL. 72.

SL. 74 grafički prikazuje koncentracije u plazmi nepromenjenog jedinjenja 1 za period lečenja od 24 nedelja u kome jedinjenje 1nije administrirano 30 minuta pre obroka u skladu sa Primerom 8.

SL. 75 je tabela koncetracija u plazmi nepromenjenog jedinjenja 1 koje su prikazane na SL. 74.

SL. 76A-C je tabela demografskih i osnovnih karakteristika u skladu sa Primerom 8. SL. 77 grafički prikazuje koncentracije luteinizirajućeg hormona (LH) u serumu za period lečenja od 24 nedelje u skladu sa Primerom 8.

SL. 78A-B je tabela koncentracija LH u serumu koje su prikazane na SL.77.

SL. 79 grafički prikazuje koncentracije serumskog folikul stimulirajućeg hormona (FSH) za period lečenja od 24 nedelje u skladu sa Primerom 8.

SL. 80A-B je tabela koncentracija FSH u serumu koje su prikazane na SL.79.

SL. 81 grafički prikazuje koncentracije estradiola (E2) u serumu za period lečenja od 24 nedelje u skladu sa Primerom 8.

SL. 82A-B je tabela koncentracija estradiola (E2) u serumu koje su prikazane na SL. 81. SL. 83 grafički prikazuje koncentracija progesterona u serumu za period lečenja od 24 nedelje u skladu sa Primerom 8.

SL. 84A-B je tabela koncentracija progesterona u serumu koje su prikazane na SL. 83. SL. 85 je tabela koncentracija biohemijskih markera endometrioze (CA125) za period lečenja od 24 nedelje u skladu sa Primerom 8.

SL. 86 je tabela procentualnih promena u odnosu na početnu vrednost u koncentracijama biohemijskog markera endometrioze (CA125) za period lečenja od 24 nedelje u skladu sa Primerom 8.

SL. 87 grafički prikazuje srednju vrednost rezultata vizuelne analogne skale (VAS) po poseti za bol u karlici za period lečenja od 168 dana u skladu sa Primerom 8.

SL. 88 je tabela srednje vrednosti VAS rezultata po poseti za bol u karlici koji su prikazani na SL.87.

SL. 89 grafički prikazuje promenu u odnosu na početnu vrednost u srednjoj vrednosti VAS rezultata po poseti za bol u karlici za period lečenja od 168 dana u skladu sa Primerom 8. SL. 90 je tabela promena u odnosu na početnu vrednost u srednjoj vrednosti VAS rezultata po poseti koje su prikazane na SL.89.

SL. 91 je tabela promena u odnosu na početnu vrednost u srednjim vrednostima VAS rezultata po poseti (poređenje sa leuprolid acetatom) za bol u karlici za period lečenja od 168 dana u skladu sa Primerom 8.

SL. 92 grafički prikazuje srednju vrednost VAS rezultata po poseti za dispareuniju za period lečenja od 168 dana u skladu sa Primerom 8.

SL. 93 je tabela srednje vrednosti VAS rezultata po poseti za dispareuniju koje su prikazane na SL.92.

SL. 94 grafički prikazuje promene u odnosu na početnu vrednost u srednjoj vrednosti VAS rezultata po poseti za dispareuniju za period lečenja od 168 dana u skladu sa Primerom 8. SL. 95 je tabela promena u odnosu na početnu vrednost u srednjoj vrednosti VAS rezultata po poseti za dispareuniju koje su prikazane na SL. 94.

SL. 96 je tabela promena u odnosu na početnu vrednost u srednjoj vrednosti VAS rezultata po poseti (poređenje sa leuprolid acetatom) za dispareuniju za period lečenja od 168 dana u skladu sa Primerom 8.

SL. 97 grafički prikazuje srednju vrednost VAS rezultata po poseti za dismenoreju za period lečenja od 168 dana u skladu sa Primerom 8.

SL. 98 je tabela sredne vrednosti VAS rezultata po poseti za dismenoreju koje su prikazane na SL.97.

SL. 99 grafički prikazuje promenu u odnosu na početnu vrednost u srednjoj vrednosti VAS rezultata po poseti za dismenoreju za period lečenja od 168 dana u skladu sa Primerom 8. SL. 100 je tabela promena u odnosu na početnu vrednost u srednjoj vrednosti VAS rezultata po poseti za dismenoreju koje su prikazane na SL. 99.

SL. 101 je tabela promena u odnosu na početnu vrednost u srednjoj vrednosti VAS rezultata po poseti (poređenje sa leuprolid acetatom) za dismenoreju za period lečenja od 168 dana u skladu sa Primerom 8.

SL. 102 je tabela srednje vrednosti modifikovanih Biberoglu & Behrman (M-B&B) rezultata za bol u karlici za period lečenja od 168 dana u skladu sa Primerom 8.

SL. 103 je tabela srednje vrednosti M-B&B rezultata za dismenoreju za period lečenja od 168 dana u skladu sa Primerom 8.

SL. 104 je tabela srednje vrednosti M-B&B rezultata za duboku dispareuniju za period lečenja od 168 dana u skladu sa Primerom 8.

SL. 105 je tabela promena u odnosu na početnu vrednost u srednjoj vrednosti M-B&B rezultata za bol u karlici za period lečenja od 168 dana u skladu sa Primerom 8.

SL. 106 je tabela promena u odnosu na početnu vrednost u srednjoj vrednosti M-B&B rezultata za dismenoreju za period lečenja od 168 dana u skladu sa Primerom 8.

SL. 107 je tabela promena u odnosu na početnu vrednost u srednjoj vrednosti M-B&B rezultata za duboku dispareuniju za period lečenja od 168 dana u skladu sa Primerom 8. SL. 108 je tabela promena u odnosu na početnu vrednost u srednjoj vrednosti M-B&B rezultata (poređenje sa leuprolid acetatom) za bol u karlici za period lečenja od 168 dana u skladu sa Primerom 8.

SL. 109 je tabela promena u odnosu na početnu vrednost u srednjoj vrednosti M-B&B rezultata (poređenje sa leuprolid acetatom) za dismenoreju za period lečenja od 168 dana u skladu sa Primerom 8.

SL. 110 je tabela promena u odnosu na početnu vrednost u srednjoj vrednosti M-B&B rezultata (poređenje sa leuprolid acetatom) za duboku dispareuniju za period lečenja od 168 dana u skladu sa Primerom 8.

SL. 111 je tabela srednje vrednosti Biberoglu & Behrman (B&B) rezultata po poseti za dismenoreju za period lečenja od 24 nedelje u skladu sa Primerom 8.

SL. 112 je tabela srednje vrednosti B&B rezultata po poseti za dispareuniju za period lečenja od 24 nedelje u skladu sa Primerom 8.

SL. 113 je tabela srednje vrednosti B&B rezultata po poseti za bol u karlici za period lečenja od 24 nedelje u skladu sa Primerom 8.

SL. 114 je tabela srednje vrednosti B&B rezultata po poseti za osećaj bola u kralici za period lečenja od 24 nedelje u skladu sa Primerom 8.

SL. 115 je tabela srednje vrednosti B&B rezultata po poseti za induraciju za period lečenja od 24 nedelje u skladu sa Primerom 8.

SL. 116 je tabela promena u odnosu na početnu vrednost u srednjoj vrednosti B&B rezultata po poseti za dismenoreju za period lečenja od 24 nedelje u skladu sa Primerom 8. SL. 117 je tabela promena u odnosu na početnu vrednost u srednjoj vrednosti B&B rezultata po poseti za dispareuniju za period lečenja od 24 nedelje u skladu sa Primerom 8. SL. 118 je tabela promena u odnosu na početnu vrednost u srednjoj vrednosti B&B rezultata po poseti za bol u karlici za period lečenja od 24 nedelje u skladu sa Primerom 8. SL. 119 je tabela promena u odnosu na početnu vrednost u srednjoj vrednosti B&B rezultata po poseti za osećaj bola u karlici za period lečenja od 24 nedelje u skladu sa Primerom 8.

SL. 120 je tabela promena u odnosu na početnu vrednost u srednjoj vrednosti B&B rezultata po poseti za induraciju za period lečenja od 24 nedelje u skladu sa Primerom 8. SL. 121 je tabela proporcija dana sa upotrebom leka protiv bolova za period lečenja od 168 dana u skladu sa Primerom 8.

SL. 122 je tabela promena u odnosu na početnu vrednost u proporciji dana sa upotrebom leka protiv bolova za period lečenja od 168 dana u skladu sa Primerom 8.

SL. 123 je tabela promena u odnosu na početnu vrednost u proporciji dana sa upotrebom leka protiv bolova (poređenje sa leuprolid acetatom) za period lečenja od 168 dana u skladu sa Primerom 8.

SL. 124 je tabela srednje količine krvarenja za period lečenja od 168 dana u skladu sa Primerom 8.

SL. 125 je tabela promena u odnosu na početnu vrednost srednje količine krvarenja za period lečenja od 168 dana u skladu sa Primerom 8.

SL. 126 je tabela promena u odnosu na početnu vrednost srednje količine krvarenja (poređenje sa leuprolid acetatom) za period lečenja od 168 dana u skladu sa Primerom 8. SL. 127A-B je tabela broja subjekata koji su ostvarili amenoreju za period lečenja od 168 dana u skladu sa Primerom 8.

SL. 128 je tabela proporcije subjekata koji su postigli amenoreju (poređenje sa leuprolid acetatom) za period lečenja od 168 dana u skladu sa Primerom 8.

SL. 129 je tabela statistike kvaliteta života (QOL) po Zdravstvenom profilu endometrioze-30 (EHP-30) u odnosu na bol za period lečenja od 24 nedelje u skladu sa Primerom 8. SL. 130 je tabela statistike za QOL (EHP-30) u pogledu kontrole i nemoći za period lečenja od 24 nedelje u skladu sa Primerom 8.

SL. 131 je tabela statistike za QOL (EHP-30) u pogledu emocionalnog blagostanja za period lečenja od 24 nedelje u skladu sa Primerom 8.

SL. 132 je tabela statistike za QOL (EHP-30) u pogledu socijalne podrške za period lečenja od 24 nedelje u skladu sa Primerom 8.

SL. 133 je tabela statistike za QOL (EHP-30) u odnosu na sliku o sebi za period lečenja od 24 nedelje u skladu sa Primerom 8.

SL. 134 je tabela statistike za promenu u odnosu na početnu vrednost u QOL (EHP-30) u odnosu na bol za period lečenja od 24 nedelje u skladu sa Primerom 8.

SL. 135 je tabela statistike za promenu u odnosu na početnu vrednost u QOL (EHP-30) u pogledu kontrole i nemoći za period lečenja od 24 nedelje u skladu sa Primerom 8.

SL. 136 je tabela statistike za promenu u odnosu na početnu vrednost u QOL (EHP-30) u odnosu na emocionalno blagostanje za period lečenja od 24 nedelje u skladu sa Primerom 8.

SL. 137 je tabela statistike za promenu u odnosu na početnu vrednost u QOL (EHP-30) u pogledu socijalne podrške za period lečenja od 24 nedelje u skladu sa Primerom 8.

SL. 138 je tabela statistike za promenu u odnosu na početnu vrednost u QOL (EHP-30) u odnosu na sliku o sebi za period lečenja od 24 nedelje u skladu sa Primerom 8.

SL. 139 je tabela statistike za promenu u odnosu na početnu vrednost u QOL (EHP-30) (poređenje sa leuprolid acetatom) u odnosu na bol za period lečenja od 24 nedelje u skladu sa Primerom 8.

SL. 140 je tabela statistike za promenu u odnosu na početnu vrednost u QOL (EHP-30) (poređenje sa leuprolid acetatom) u pogledu kontrole i nemoći za period lečenja od 24 nedelje u skladu sa Primerom 8.

SL. 141 je tabela statistike za promenu u odnosu na početnu vrednost u QOL (EHP-30) (poređenje sa leuprolid acetatom) u odnosu na emocionalno blagostanje za period lečenja od 24 nedelje u skladu sa Primerom 8.

SL. 142 je tabela statistike za promenu u odnosu na početnu vrednost u QOL (EHP-30) (poređenje sa leuprolid acetatom) u pogledu socijalne podrške za period lečenja od 24 nedelje u skladu sa Primerom 8.

SL. 143 je tabela statistike za promenu u odnosu na početnu vrednost u QOL (EHP-30) (poređenje sa leuprolid acetatom u odnosu na samoprocenu za period lečenja od 24 nedelje u skladu sa Primerom 8.

SL. 144 je ilustrativni upitnik za bol u endometriozi koji se koristi za psihometrijske analize.

SL. 145 je ilustrativna M-B&B skala za ocenjivanje koja se koristi za dismenoreju, bol u karlici i duboku dispareuniju.

SL. 146A-C je ilustrativna skala simptoma endometrioze (SEMS) koja se koristi za psihometrijske analize.

SL. 147A-M je ilustrativna elektronska skala simptoma endometrioze (SEMS) koja se koristi za psihometrijske analize.

SL. 148A-C je ilustrativni oblik stanja raspoloženja koji se koristi za psihometrijske analize.

SL. 149A-C je ilustrativni osnovni klinički upitnik koji se koristi za psihometrijske analize. SL. 150A-B je ilustrativni završni klinički upitnik koji se koristi za psihometrijske analize. SL. 151A-E je ilustrativni upitnik zdravstvenog profila endometrioze (EHP-30) koji se koristi za analizu kvaliteta života.

SL. 152A (grafik) i SL.152B (tabela) izveštaji srednjih vrednosti VAS rezultata za ukupan bol u karlici (mm) u skladu sa Primerom 8A.

SL. 153A i SL. 153B (tabela) izveštaji srednjih vrednosti VAS rezultata za dismenoreju (mm) u skladu sa Primerom 8A.

SL. 154A i SL.154B (tabela) izveštaji srednjih vrednosti VAS rezultata za nemenstrualni bol u karlici (mm) u skladu sa Primerom 8A.

SL. 155A i SL. 155B (tabela) izveštaji srednjih vrednosti VAS rezultata za dispareuniju (mm) u skladu sa Primerom 8A.

SL. 156A-B izveštaji promene u odnosu na početnu vrednost u srednjoj vrednosti VAS rezultata na kraju perioda lečenja (mm) u skladu sa Primerom 8A (Srednji VAS rezultat i Modifikovani (Pacijent) B&B). S leva na desno u svakoj grupi, trake su: placebo, jedinjenje 1 (relugoliks) 10 mg, jedinjenje 120 mg, jedinjenje 140 mg, leuprorelin.

SL. 157 izveštaji lečenja sa jedinjenjem 1 tokom 12 nedelja koji dovode do značajnog smanjenja ukupnog karličnog bola u zavisnosti od doze u skladu sa Primerom 7. S leva na desno u svakoj grupi, trake su: placebo, jedinjenje 1 (relugoliks) 10 mg, jedinjenje 120 mg, jedinjenje 140 mg, leuprorelin.

SL. 158 izveštaji srednje vrednosti procenta promene u odnosu na početnu vrednost VAS za ukupni bol u karlici na kraju perioda lečenja u skladu sa Primerom 7. S leva na desno u svakoj grupi, trake su: placebo, jedinjenje 1 (relugoliks) 10 mg, jedinjenje 1 20 mg, jedinjenje 140 mg, leuprorelin.

SL. 159 izveštaji srednjeg procenta promene u odnosu na početnu vrednost VAS za ukupni bol u karlici i i dismenoreju na kraju perioda lečenja u skladu sa Primerom 7. S leva na desno u svakoj grupi, trake su: placebo, jedinjenje 1 (relugoliks) 10 mg, jedinjenje 120 mg, jedinjenje 140 mg, leuprorelin.

SL. 160 izveštaji srednje vrednosti procenta promene u odnosu na početnu vrednost VAS za ukupni bol u karlici, nemenstrualni bol u karlici, dismenoreju, i dispareuniju po poseti u skladu sa Primerom 7. Romboidni marker označava placebo; svetliji kvadratni marker označava jedinjenje 1 10 mg; trouglasti marker označava jedinjenje 1 20 mg; tamniji kvadratni marker označava jedinjenje 140 mg; i kružni marker označava leuprorelin. SL. 161 prikazuje serumsku koncentraciju (srednja vrednost) farmakodinamičkih markera kao što je određeno u Primeru 7. Romboidni marker označava placebo; svetliji kvadratni marker označava jedinjenje 1 10 mg; trouglasti marker označava jedinjenje 1 20 mg; tamniji kvadratni marker označava jedinjenje 1 40 mg; i kružni marker označava leuprorelin.

SL. 162 je grafik koji prikazuje početak/prestanak endokrinih efekata nakon primene jedinjenja 1 kao što je opisano u studiji u Primeru 7.

SL. 163 nivoi estradiola kod zdravih žena dobrovoljaca lečenih u fazi 1 studije sa jedinjenjem 1, sa i bez hormonske dodatne terapije.

SL. 164 je grafik koji prikazuje srednju vrednost i standardnu devijaciju (SD) serumskog estradiola poslednjeg dana lečenja (šesta nedelja) - gornja linija je jedinjenje 1 plus dodatak i donja linija jedinjenje 1 bez dodatka.

SL. 165 je grafik koji prikazuje rezultat srednje vrednosti i standardne devijacije (SD) C-telopeptida i N-telopeptida (jedinjenje 1 leva strana; jedinjenje 1 plus dodatak desna strana) za svaku nedelju.

SL. 166 je grafik koji prikazuje prosečan broj napada vrućine (bilo koje jačine) – gornja linija sa jedinjenjem 1; donja linija jedinjenje 1 plus dodatak.

SL. 167 je tabela koja rezimira neke razlike između jedinjenja 1 (relugoliksa) i GnRH antagonista elagoliksa.

SL. 168 prikazuje dijagram rasejanja AUC024jedinjenja 1 (relugoliks) u poređenju sa koncentracijom Cprosečestradiola (E2) u 6. nedelji u studiji opisanoj u Primeru 9.

SL. 169 prikazuje dijagram rasejanja Cprosečestradiola (E2) u poređenju sa promenom u odnosu na početnu vrednost N-telopeptida (NTx) u 6. nedelji u studiji opisanoj u Primeru 9.

SL. 170 prikazuje dijagram rasejanja Cprosečestradiola (E2) u poređenju sa promenom u odnosu na početnu vrednost C-telopeptida (CTx) u 6. nedelji u studiji opisanoj u Primeru 9.

SL. 171 prikazuje dijagram stepena menstrualnog krvarenja koje je prijavio subjekat u odnosu na Cprosečestradiola (E2) u 6. nedelji u studiji opisanoj u Primeru 9.

SL. 172 je grafik koji prikazuje procenat subjekata sa nivoom serumskog estradiola (E2) manjim od 10 pg/mL u odnosu na dozu jedinjenja 1 (relugoliks), u studiji opisanoj u Primeru 5A.

SL. 173 je grafik koji prikazuje nivo serumskog estradiola (E2) pojedinačnih subjekata u odnosu na koncentraciju jedinjenja 1 u plazmi, u studiji opisanoj u Primeru 5A.

SL. 174 je grafik koji prikazuje procenat subjekata sa rezulatima slikovnog dijagrama procene gubitka krvi (PBAC) od 0 od 6. do 12. nedelje i srednjom promenom mineralne gustine kostiju u odnosu na početnu vrednost u 12. nedelji, u odnosu na dozu jedinjenja 1 u opisanoj studiji u Primeru 5A.

SL. 175 je grafik koji prikazuje AUC0-24jedinjenja 1 (relugoliks) u 3. nedelji u poređenju sa osnovnim indeksom telesne mase u studiji opisanoj u Primeru 9.

SL. 176 je grafik proporcije PBAC odgovora sa rezultatima primarne krajnje tačke u studiji opisanoj u Primeru 10.

SL. 177 je grafik koji prikazuje proporciju ispitanika sa rezultatima sekundarne krajnje tačke u studiji opisanoj u Primeru 10. Rezultati primarne krajnje tačke su takođe uključeni za kontekst.

SL. 178A-C prikazuju grafike zapremine sekundarne krajnje tačke mioma, sekundarne krajnje tačke zapremine materice, i sekundarnog hemoglobina za subjekte u studiji opisanoj u Primeru 10

SL. 179 prikazuje grafik mineralne gustine kostiju tokom vremena u dve različite grupe lečenja u studiji opisanoj u Primeru 10.

SL. 180A-E prikazuju unose iz eDnevnika za studije opisane u Primerima 13 i 14.

SL. 181 predstavlja sažetak nalaza kognitivnog debrifinga u studiji opisanoj u Primeru 18. SL. 182 predstavlja sažetak svakog od koncepata izmerenih primenom SEMS-a procenjenih u Primeru 18, zajedno sa brojem subjekata koji su prijavili relevantnost samog koncepta.

SL. 183A-C predstavlja poređenje simptoma prijavljenih od strane ispitanika sa ishodima prijavljenim od strane pacijenata (PRO) u studiji opisanoj u Primeru 18.

DETALJAN OPIS PRONALSKA

[0057] Kao što je gore pomenuto, postizanje ravnoteže hormona koja ublažava jedan ili više simptoma stanja kao što su fibroidi materice, endometrioza i/ili adenomoiza i istovremeno izbegavanje određenih neželjenih dejstava potiskivanja hormona je izazov. Iznenađujuće je otkriveno da u nekim tehničkim rešenjima, postupci koji su ovde date mogu da leče fibroide materice, endometriozu ili adenomiozu, ili jedan ili više simptoma povezanih sa ovim stanjima. Takođe je iznenađujuće otkriveno da u nekim tehničkim rešenjima, ovi postupci mogu dalje da obuhvataju sprečavanje ili ublažavanje jednog ili više neželjenih efekata primene GnRH antagonista, kao što su gubitak mineralne gustine kostiju ili vazomotorni simptomi. Na primer, umesto da koristite dozu koja samo smanjuje nivoe hormona, potpuno ili skoro potpuno potiskivanje hormona i zatim dodavanje određene količine hormona kako je ovde opisano, može dovesti do čvršće raspodele nivoa estradiola za veliki broj žena i može istovremeno biti efikasan u pogledu ovde opisanih simptoma, dok takođe kontroliše neželjena dejstva koji su normalno povezani sa lečenjem antagonistom GnRH. Drugim rečima, u poređenju sa gore opisanim pristupom "konac u iglu", predmetni postupci i primene mogu iznenađujuće dovesti do uspešnog lečenja većeg broja žena. Tako, na primer, primene i postupci opisani ovde mogu dovesti do manjeg gubitka mineralne gustine kostiju za dati nivo efikasnosti (u pogledu kontrole simptoma), ili, alternativno, veću efikasnost kontrole simptoma za datu količinu promene mineralne gustine kostiju.

[0058] Ovde su otkriveni postupci primene oralno aktivnog antagoniste GnRH (N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoksi-3-piridazinil)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoksiurea) (jedinjenje 1), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje fibroida materice, endometrioze, adenomioze ili teškog menstrualnog krvarenja, neplodnosti; bola povezannog sa fibroidima materice, endometriozom, ili adenomiozom; anemije; ili jednog ili više simptoma fibroida materice, endometrioze, ili adenomioze; ili za sprečavanje pobačaja. Takođe su otkriveni postupci kontracepcije; održavanje gustine kostiju, normalnog profila lipida, ili normalnog opsega glukoze u krvi; ili lečenje jednog ili više napada vrućine, noćnog znojenja, drugih vazomotornih simptoma, vulvovaginalne atrofije, suvoće vagine, umora, malaksalosti, i glavobolje kod žena u predmenopauzi koje se leče od jednog ili više fibroida materice, endometrioze, adenomioze, ili teškog menstrualnog krvarenja sa jedinjenjem 1 ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli. Jednom dnevno, oralna administracija jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli subjektu može dovesti do brzog potiskivanja nivoa estrogena i progesterona, bez početnog porasta hormona koji dovodi do pogoršanja simptoma, takođe poznatog kao klinički ili hormonski napad.

[0059] Žena u predmenopauzi može, na primer, uključiti ženu koja je počela da ima menstruaciju, ali koja još nije dostigla menopauzu. Žena u predmenopauzi može uključiti ženu koja doživljava perimenopauzu. Da li je žena u predmenopauzi može se utvrditi procenom medicinske istorije žene, na primer postavljanjem pitanja ženi. Kod žena koje nisu imale menstruaciju godinu dana ili duže, nivoi FSH u serumu veći ili jednaki 30 mIU/mL, takođe mogu ukazivati na to da je žena dostigla menopauzu.

[0060] Postupci koji su ovde dati uključuju istovremenu primenu leka za zamenu hormona (npr., kombinacija estradiola i progestina). Kao što je gore objašnjeno, potiskivanje estrogena i/ili progesterona, na primer administriranjem aginiste GnRH ili antagoniste GnRH, ili promena delovanja progesterona, na primer administriranjem SPRM, može dovesti do neželjenih dejstava i nuspojava.

[0061] Potiskivanje estrogena može izazvati gubitak mineralne gustine kostiju i vazomotorna neželjena dejstva, kao što su napadi vrućine ili noćno znojenje. Gubitak mineralne gustine kostiju može biti nuspojava na koju treba obratiti pažnju, jer subjekt možda nije svestan da se mineralna gustina kostiju gubi u kratkom roku (npr. tokom nedelja ili meseci), ali tokom vremena može dovesti do značajnih zdravstvenih problema kao što su kao povećana šansa za prelom kostiju i/ili osteoporoza. Ovaj gubitak mineralne gustine kostiju može se desiti kada nivoi estrogena padnu ispod određenog praga i može se desiti u kratkim vremenskim periodima, na primer, samo nekoliko sati svakog dana ako estrogen padne ispod praga. Dakle, ako se nivoi estrogena ne održavaju dosledno tokom svakog dana tokom lečenja, subjekat može da gubi mineralnu gustinu kostiju tokom jednog dela dana, što može dovesti do kumulativnih negativnih dugoročnih posledica po zdravlje.

[0062] Slično tome, potiskivanje progesterona bez istovremenog potiskivanja estrogena može takođe voditi do štetnih neželjenih dejstava. Nesuprotstavljeni estrogen kod žena može izazvati hiperplaziju endometrijuma, što je faktor rizika za kancer endometrijuma. Terapije koje potiskuju progesteron bez istovremenog potiskivanja estrogena mogu dovesti do negativnih efekata dugoročnim administriranjem, na primer tri meseca ili više. Pacijentima se mogu propisati ciklusi terapije sa pauzama između kako bi se smanjio rizik od ozbiljnih neželjenih dejstava, kao što je hiperplazija endometrijuma. Ovaj tip naizmeničnog planiranja može biti potreban za terapije koje primenjuju SPRM, koji selektivno moduliraju receptore progesterona.

[0063] Administriranje kombinacije leka za zamenu hormona sa jedinjenjem 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je ovde opisano, može pomoći u održavanju mineralne gustine kostiju ili u lečenju jednog ili više vazomotornih simptoma (npr. napada vrućine ili noćnog znojenja) ili drugih neželjenih dejstava administriranja jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Ova druga neželjena dejstva mogu uključivati, na primer, vulvovaginalnu atrofiju, suvoću vagine, umor, malaksalost i glavobolju. Administriranje leka za zamenu hormona takođe može, u nekim tehničkim rešenjima, sprečiti ili smanjiti jedan ili više simptoma nesuprotstavljenog estrogena. Sposobnost ublažavanja neželjenih dejstava lečenja antagonistom GnRH, uz održavanje efikasnosti (npr. smanjenje teškog menstrualnog krvarenja povezanog sa fibroidima materice ili adenomioze, ili bola povezanog sa fibroidima materice, endometriozom ili adenomiozom, itd.) može omogućiti dugotrajnu primenu jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Pored toga, takvo bezbedno i efikasno dugotrajno lečenje može da pruži alternativu hirurškim (npr. histerektomija ili mioektomija) ili drugim invazivnim procedurama (npr. laparoskopija) koje se obično propisuju za određena stanja koja su ovde opisana, kao što su fibroidi materice i endometrioza. Dakle, žene sa ovim stanjima mogu u nekim tehničkim rešenjima efikasno upravljati simptomima svoje bolesti dugoročno, bez žrtvovanja svog reproduktivnog potencijala.

[0064] Takođe može postojati gornja granica estrogena i gornja granica progesterona za određena stanja. Ovde opisani poremećaji i njihovi simptomi su osetljivi na estrogen, kao što su endometrioza i fibroidi materice. Ove poremećaje mogu pogoršati hormoni kao što je estrogen koji se povećavaju iznad gornje granice, čak i ako je nivo iznad granice samo u kratkom vremenskom periodu, na primer nekoliko sati dnevno. U nekim slučajevima, ovo pogoršanje poremećaja možda neće biti poznato subjektu u kratkom roku, ali vremenom može dovesti do izbijanja simptoma. Slično tome, veruje se da određeni simptomi fibroida materice imaju veći odgovor na progesteron nego na estrogen, na primer rast fibroidnog tumora.

[0065] Doza leka za zamenu hormona i jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i njihova dosledna administracija u kombinaciji, može biti važna za održavanje koncentracije jedinjenja 1 i estrogena unutar perioda lečenja, pri čemu je nivo jedinjenja 1 dovoljan da se potiskuje proizvodnja endogenog estrogena, čime se leče simptomi i/ili stanja, dok je nivo estrogena koji obezbeđuje lek za zamenu hormona (npr., kombinacija estradiola i progestina) dovoljan da spreči jedan ili više simptoma hipoestrogenog stanja ( npr., gubitak mineralne gustine kostiju, vazomotorni simptomi, vulvovaginalna atrofija, suvoća vagine, umor, malaksalost, ili glavobolja). Kao što je gore opisano, opadanje izvan ovog perioda lečenja tokom dana može dovesti do jednog ili više negativnih neželjenih dejstava, kao što je gubitak mineralne gustine kostiju, vazomotorni simptomi, ili pogoršanje simptoma ili stanja koja se leče.

[0066] Samo kombinovanje bilo kog GnRH antagoniste ili GnRH agoniste sa lekom za zamenu hormona možda neće dovesti do dovoljnog potiskivanja hormona za adekvatno lečenje jednog ili više simptoma, ili možda neće održavati nivoe hormona dovoljno visokim da bi se izbegao jedan ili više štetnih neželjenih dejstava. U nekim slučajevima, za druge terapije, koncentracija jednog ili više hormona u krvnoj plazmi kod subjekta može varirati tokom svakog dana tako da se ne postiže ni adekvatno lečenje niti izbegavanje određenih neželjenih dejstava. U drugim slučajevima, u drugim terapijama, varijacije ili neravnoteža tokom dužeg vremenskog perioda, na primer tokom nekoliko meseci, mogu sprečiti da se terapija koristi dugoročno, kao što je više od 3, 6 ili 12 meseci. Iznenađujuće, nađeno je da administracija jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu hormona jednom dnevno, može dovesti do veće stabilnosti koncentracije estrogena u krvnoj plazmi nego administracija drugih GnRH antagonista ili GnRH agonista.

[0067] SL. 163 prikazuje dva grafika koji pokazuju efekat na nivoe estradiola u serumu oralne administracije jedinjenja 1 jednom dnevno, ili kombinacije jedinjenja 1 i leka za zamenu hormona koji sadrži estradiol i progestin noretindron acetat (E2/NETA), prema Primeru 9. Grafik sa leve strane prikazuje srednju najnižu koncentraciju estradiola u serumu izmerenu u uzorku krvi uzetom tokom studijske posete pre admininistriranja tog dana. Kao što je prikazano na ovom grafiku, administracija jedinjenja 1 jednom dnevno dovodi do koncentracije estradiola u serumu koja je konstantno ispod 10 pg/mL tokom više nedelja. Subjekti kojima je administriran estradiol i NETA (E2/NETA) dodatak takođe su imali konzistentnu najnižu koncentraciju estradiola u serumu merenu pri svakoj studijskoj poseti, ali iznad praga od 20 pg/mL. Kao što je prikazano na desnom grafiku, srednja koncentracija estradiola tokom studijske posete 3. nedelje ostala je između 20 pg/mL do 50 pg/mL tokom 24 sata nakon administracije jedinjenja 1 i estradiola i NETA (E2/NETA). Administracija jedinjenja 1 bez leka za zamenu hormona je dovela da su nivoi serumskog estradiola ispod 10 pg/mL tokom naredna 24 sata. Održavanje nivoa serumskog estradiola u ovom opsegu od 20 pg/mL do 50 pg/mL administriranjem jedinjenja 1 i leka za zamenu hormona, kao što su estradiol i progestin, može obezbediti olakšanje od jednog ili više simptoma stanja osetljivog na estrogen (kao što su fibroidi materice, endometrioza, ili adenomioza) ili obilno menstrualno krvarenje, dok takođe smanjuju jedan ili više neželjenih dejstava antagoniste GnRH, kao što su gubitak mineralne gustine kostiju ili vazomotorni simptomi.

[0068] Nasuprot tome, drugi antagonisti GnRH, kao što je elagoliks, su manje efikasni ili nisu efikasni u potiskivanju nivoa estrogena pri administraciji jednom dnevno. SL 167 sumira neke aspekte administracijhe elagoliksa u poređenju sa jedinjenjem 1 (relugoliksom). U nekim studijama, maksimalno potioskivanje estrogena je postignuto sa 200 ili više mg elagoliksa administriranog dva puta dnevno, dok druge studije otkrivaju da je 200 mg elagoliksa administriranog jednom dnevno manje efikasno u potiskivanju E2 (estradiola) nego 200 mg podeljeno na 7 administracija tokom dana. (Videti J.W. Ng, i sar., "Dose-Dependent Suppression of Gonadotropins and Ovarian Hormones by Elagolix in Healthy Premenopausal Females" (poster, 2016); J. Grundy, i sar., Nature (2008), tom 83: Dodatak 1, S9) IC50 elagoliksa je 1.5 nM, i poluživot elagoliksa je 2.4-6.3 h. (Videti Chen i sar., J. Med. Chem. 2008, 51:7478-7485, compound 10b; Struthers i sar., J. Clin. Endocrinol. Metab., Feb 2009, 94(2):545-551) Nasuprot tome, jedinjenje 1 može potisnuti E2do ispod 10 pg/mL kod većine subjekata uz administriranje od 40 mg dnevno, ima IC50 od 0.12 nM, i poluživot od 37-42 sata.

[0069] Dalje je iznenađujuće da se fibroidi materice i endometrioza, gde obe bolesti reaguju na estrogen, mogu u nekim tehničkim rešenjima lečiti primenom iste doze jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Bolesti koje zavise od estrogena nemaju istu osetljivost na estrogen. Sve ove bolesti ne reaguju na iste nivoe estrogena, već pokazuju hijerarhiju odgovora. Miomi (npr., fibroidi materice) generalno više reaguju na estrogen nego endometrioza, i stoga je iznenađujuća sposobnost lečenja endometrioze primenom iste doze jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja može biti efikasna za fibroide materice. Diskusija o osetljivosti na estrogen može se naći u R. L. Barbieri, Am. J. Obstet. Gynecol (1992), 166(2): 740-745.

[0070] Takođe je izneneđijuće u nekim tehničkim rešenjima, postupci ovde mogu da leče simptome ili stanja koja su osetljiva na progesteron, i simptome ili stanja koja su osetljiva na estrogen. Za određena stanja i/ili simptome, potiskivanje progesterona može dovesti do boljeg poboljšanja stanja. Na primer, smatra se da fibroidno tkivo reaguje na progesteron, i stoga konzistento potiskivanje progesterona može smanjiti veličinu i/ili broj fibroida kod subjekta sa fibroidima materice. (Videti S. E. Bulun, Uterine Fibroids, N. Engl. J. Med. (2013), 369:1344-1355) Jedinjenje 1, ili nejgova farmaceutski prihvatljiva so, takođe može potisnuti proizvodnju endogenog progesterona. Doza jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, administrirana kao što je ovde opisano, može biti dovoljna za potiskivanje proizvodnje endogenog progesterona, pri čemu ovo potiskivanje progesterona može lečiti simptome i/ili stanja, dok nivo estrogena i progestina koji obezbeđuje lek za zamenu hormona (npr., kombinacija estradiola i progestina) može biti dovoljan da spreči jedan ili više simptoma hipoestrogenog stanja (npr., gubitak mineralne gustine kostiju, vazomotorni simptomi, vulvovaginalna atrofija, suvoća vagine, umor, malaksalost, ili glavobolja ), i/ili sprečiti simptome koji su povezani sa estrogenom bez otpora. Dalje, može biti poželjno da se potisnu i progesteron i estrogen da bi se lečili, na primer, višestruki simptomi jednog stanja. Na primer, smatra se da obilno menstrualno krvarenje koje je povezano sa fibroidima materice može biti povezano sa nivoima estrogena, i zbog toga potiskivanje estrogena i progesterona dovodi do većeg olakšanja simptoma kod određenih žena sa fibroidima materice.

[0071] Kao što je ranije pomenuto, kombinacija bilo kog GnRH agoniste ili GnRH antagoniste sa lekom za zamenu hormona ne može uvek da postigne efikasno lečenje stanja koja su osetljiva na hormone, i/ili ublaži neželjena dejstva potiskivanja hormona. GnRH agonisti, koji takođe dovode do potiskivanja estrogena nakon početnog kliničkog perioda, mogu se davati zajedno sa dodatnom hormonskom terapijom. Međutim, kombinovanje agonista GnRH za potiskivanje estrogena sa dodatnom hotmonskom terapijom imalo je različite rezultate. Pregledom podataka iz desetak kliničkih ispitivanja u kojima se procenjuje lečenje fibroida materice primenom GnRH agonista sa dodatnom hormonskom terapijom utvrđeno je da se ishod lečenja i efekat na koštanu masu, vazomotorne simptome, i kvalitet života uveliko razlikuju, sa nekim neubedljivim podacima. (Videti R.M. Moroni, i sar., Cochrane Database of Systemic Reviews (2015), Izdanje 3, broj članka: CD010854) Leuprolelin, agonist GnRH, može se kombinovati sa dodatnom hormonskom terapijom do 6 meseci. FDA nije odobrila produženje perioda lečenja do 12 meseci. Podaci u vezi sa zahtevom za produženje lečenja do 12 meseci pokazali su da je 10 od 157 žena imalo smanjenje od više od 5,0% u jednom ili više merenja mineralne gustine kostiju nakon osnovne vrednosti, i sve osim jednog od ovih smanjenja bilo je nakon posete od 24 nedelje. Pored toga, zahtev nije uključio podatke koji pokazuju da je lečenje do 1 godine dovelo do boljeg potiskivanja simptoma endometrioze ili produžene terapijske koristi nakon završetka terapije. (Pogledati Medicinski pregled(e) Deo 1, Deo 2, i Deo 3 na www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2001/20-708S011_Lupron.cfm, pristupljeno 18. septembra 2017)

[0072] Iznenađujuće je da administriranje kombinacije jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu hormona (npr. kombinacija estradiola i progestina) može dovesti do efikasnog lečenja fibroida materice i/ili smanjenja, prevencije, ili ublažavanje jednog ili više simptoma povezanih sa hipoestrogenim stanjem (npr., gubitak mineralne gustine kostiju, vazomotorni simptomi kao što su napadi vrućine ili noćno znojenje, vulvovaginalna atrofija, suvoća vagine, umor, malaksalost, ili glavobolja) s obzirom na nedosledne rezultate postignute administriranjem agonista GnRH. Na primer, SL.165 prikazuje grafike koji pokazuju promenu u poređenju sa početnom linijom C-telopeptida i N-telopeptida u dve vremenske tačke tokom administracije samo jedinjenja 1 (relugoliksa), ili sa dodatkom estradiola/noretindrona. C-telopeptid i N-telopeptid su biomarkeri povezani sa koštanim prometom. Kao što je prikazano na SL. 165, primena dodatka estradiola/noretindrona u kombinaciji sa jedinjenjem 1 dovela je do značajnog smanjenja promene u odnosu na početnu vrednost i C-telopeptida i N-telopeptida kao rezultat lečenja samo jedinjenjem 1. Ovo ukazuje da je administracija kombinacije jedinjenja 1 i leka za zamenu hormona dovela do manje resorpcije kostiju nego administracijom samo jedinjenja 1.

[0073] Jedinjenje 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ima brži početak delovanja od trenutno dostupnih GnRH agonista, i za razliku od dostupnih peptidnih GnRH agonista koji se daju subkutano ili intranazalno, jedinjenje 1 je nepeptidni preparat koji se može administrirati oralno i jednom dnevno. Kada se uporedi sa GnRH agonistima, kao što je leuprolid acetat, koji se obično primenjuje kao depo formulacija, jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so nudi nekoliko prednosti. Takve prednosti uključuju, ali nisu ograničene na, oralnu administraciju, brzi početak potiskivanja estrogena, odsustvo kliničkog napada i brzi povratak na početne nivoe estrogena nakon što je lečenje prekinuto. Za razliku od lečenja koji primenjuje depo injekcije, lečenje oralnom formulacijom koja sadrži jedinjenje 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so koja se administrira jednom dnevno može omogućiti kratkotrajni odmor u kojem subjekat može prekinuti lečenje na određeni vremenski period i kasnije ponovo započeti lečenje bez ili sa vrlo minimalnim neželjenim dejstvima. Na primer, brži povratak nivoa hormona na početnu vrednost može biti od koristi u lečenju istovremene bolesti ili u obnavljanju plodnosti kod žena koje žele da pokušaju da zatrudne i trudnoću. Ovaj kontrast je ilustrovan na SL. 162, koja prikazuje koncentraciju estradiola u serumu kod subjekata nakon prestanka uzimanja jedinjenja 1 (relugoliksa) ili leuprolida (desni grafik) u studiji opisanoj u Primeru 7. Kao što se vidi na grafiku, četiri nedelje nakon ukidanja jedinjenja 1, srednja vrednost koncentracije estradiola u serumu se vratila na nivoe slične kontrolnoj (placebo), dok je srednja koncentracija estradiola u serumu kod subjekata koji su prekinuli terapiju leuprolidom samo oko jedne petine kontrolne. Zato, postupci lečenja predmetnog otkrića mogu da obezbede poželjnu opciju brzog uključivanja/isključivanja za žene u predmenopauzi, dozvoljavajući naizmenično lečenje po potrebi ili želji.

[0074] Dakle, ovde su otkriveni postupci lečenja fibroida materice, endometrioze, ili adenomioze kod žena u predmenopauzi, koji se sastoje od administriranja jednom dnevno oralnog oblika doze antagonista gonadotropin-oslobađajućeg hormona (GnRH) jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa estradiolom i progestinom za ženu u predmenopauzi. Ovde su takođe obezbeđene farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje 1 i estradiol i progestinski lek za primenu u lečenju fibroida materice, endometrioze, ili adenomioze. Kao što je objašnjeno u nastavku, postupci obuhvataju administriranje ženi u predmenopauzi kombinacije između oko 40 mg jedinjenja 1, ili ekvivalentne količine njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu hormona.

[0075] Može biti poželjno da se prvo administrira jedinjenje 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, bez dodatne terapije tokom perioda vremena pre prelaska na administraciju kombinacije. Kombinacija se može administrirati, na primer, ili kao fiksna doza ili u dva ili više odvojenih doznih oblika koji se istovremeno administriraju. Ovo može biti poželjno, na primer, kod žena sa teškim simptomima, ili sa više simptoma, ili sa željom da se brže ublaži jedan ili više simptoma. Administriranje jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, bez leka za zamenu hormona može dovesti do nižih nivoa estradiola u serumu i/ili progesterona u serumu mnogo brže od administriranja kombinacije, i zbog toga može brže da ublaži jedan ili više simptoma osetljivih na estrogen - ili stanje osetljiva na progesteron.

[0076] Ovde su dalje dati postupci lečenja, i farmaceutske kompozicije za primenu u lečenju jednog ili više simptoma ili stanja izabranih iz grupe koju čine obilno menstrualno krvarenje, neplodnost, ženska seksualna disfunkcija (na primer, manjen libido, smanjeno uzbuđenje, ili smanjena seksualna aktivnost), tranzicija pola, mrlje, karcinom izazvani polnim hormonima, primena analgetskih jedinjenja (na primer smanjenje primene analgetskog jedinjenja), amenoreja plodnost (na primer održavanje plodnosti), anemija (povezana sa obilnim menstrualnim krvarenjem ili nezavisno od obilnog menstrualnog krvarenja), bol (na primer dispareunija, hronični bol, bol sa defekacijom, ili bol pri mokrenju), inflamacija, nepravilna menstruacija, simptomi povezani sa veličinom i/ili masom fibroida, gubitak trudnoće, depresija, hronični umor, anksioznost i poremećaj sna. U nekim tehničkim rešenjima, jedan ili više ovih simptoma ili stanja su povezani sa fibroidima materice, endometriozom, ili adenomiozom. U drugim tehničkim rešenjima, jedan ili više ovih simptoma ili stanja nisu povezani sa fibroidima materice, endometriozom, ili adenomiozom. U određenim tehničkim rešenjima, jedan ili više ovih simptoma ili stanja su kod žene u pred menopauzi kojoj nisu dijgnostikovani fibroidi materice, kojoj nije dijagnostikovana endometrioza, ili joj nije dijagnostikovana adenomioza, ili bilo koja kombinacija prethodnog.

[0077] Postupci koje su ovde dati, nakon prekida lečenja mogu dozvoliti ženi u predmenopauzi da začne, zatrudni, ili se porodi. Mogućnost začeća, trudnoće, ili porođaja nakon prekida lečenja kao što je ovde opisano može biti prednost u odnosu na druge postupke. Kao što je gore pomenuto, mnogi postupci lečenja fibroida materice, endometrioze, ili adenomioze, ili simptoma povezanih sa ovim stanjima (npr., obilno menstrualno krvarenje ili bol povezan sa jednim ili više ovih stanja) u kratkom ili dugoročnom periodu uključuju hiruršku intervenciju (npr., histerektomiju) koja isključuje trudnoću. Nasuprot tome, postupci opisani ovde, kao što su postupci lečenja endometrioze, fibroida materice, adenomioze; obilno menstrualno krvarenje; ili bol povezan sa fibroidima materice, endometriozom, ili adenomiozom, tokom dužeg vremenskog perioda, kao što je najmanje 24 uzastopne nedelje, može dozvoliti da se stanje ili simptom kontroliše dovoljno da se izbegne hirurška intervencija, i omogući ženama u predmenopauzi da začnu, zatrudne, ili se porode nakon prekida lečenja. U određenim varijacijama, žena u predmenopauzi je doživela jedan ili više pobačaja, ili nemogućnost da zatrudni, ili kombinaciju toga pre lečenja kako je ovde opisano.

[0078] Kao što je gore navedeno, postupci i primene koji su opisani ovde mogu za određeni broj žena povećati stope odgovora u odnosu na simptome ovde opisanih stanja i pooštriti distribuciju (suziti opseg) doživljenih nivoa estradiola, dok i dalje štite zdravlje kostiju.

[0079] U okviru ovog otkrića, otkrivene količine jedinjenja 1 odnose se na količinu slobodnog oblika jedinjenja 1 prisutnog u formulaciji. Termin "odgovarajuća količina" kako se ovde koristi odnosi se na količinu farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja 1 koja je potrebna da bi se dobila količina slobodnog oblika jedinjenja 1 navedena u formulaciji ili postupku. Stručnjaku iz ove oblasti tehnike je poznato kako da izračuna "odgovarajuću količinu" soli jedinjenja, kao što je odgovarajuća količina farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja 1, uzimajući u obzir razliku u molekularnoj težini između slobodni oblik jedinjenja i oblik soli. Na primer, oko 40 mg jedinjenja 1 odgovaralo bi oko 42.3 mg hidrohloridne soli jedinjenja 1.

[0080] Fiziološki prihvatljiva, farmaceutski prihvatljiva ili farmakološki prihvatljiva jedinjenja i kompozicije mogu uključivati materijale koji nisu biološki, ili na neki drugi način, nepoželjni. Na primer, materijal se može administrirati pojedincu bez izazivanja bilo kakvih suštinski neželjenih bioloških efekata ili interakcije na štetan način sa bilo kojom od komponenti kompozicije u kojoj se nalazi.

[0081] Kako se ovde koristi, lečenje ili lečenje stanja, kao što je određena bolest ili poremećaj, može uključivati lečenje jednog ili više simptoma stanja i/ili sprečavanje pojave stanja. Lečenje može uključivati ublažavanje jednog ili više simptoma (npr., bola) ili sprečavanje jednog ili više simptoma, kao što je sprečavanje novih fibroida ili smanjenje postojećih fibroida, sprečavanje novih endometrioma ili lezija endometrioze, ili smanjenje broja ili inflamacije povezane sa postojećim lezijama. Ublažavanje bola može uključivati, na primer, smanjenje bola u karlici (uključujući dismenoreju), nemenstrualnog bola u karlici ili dispareuniju.

[0082] Obezbeđeni su takođe kombinovani preparati za primenu u bilo kom od ovde opisanih postupaka. U nekim tehničkim rešenjima, kombinovani preparat je za istovremenu ili sekvencijalnu primenu.

I. Jedinjenje 1

[0083] Jedinjenje 1 je N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoksi-3-piridazinil)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoksiurea.

Jedinjenje 1 je predstavljeno hemijskom strukturom u nastavku:

[0084] Jedinjenje 1 i farmaceutske kompozicije uključujući jedinjenje 1 mogu se proizvesti postupcima opisanim u patentu SAD br.7,300,935, patentu SAD br.8,058,280, patentu SAD br.

9,346,822, patentu SAD br. 9,758,528, PCT objavi br. WO 2016/136,849, i patentu SAD br.

8,735,401. Jedinjenje 1 se ovde takođe može nazvati "relugoliks".

[0085] Kako se ovde koristi, soli jedinjenja 1 su poželjno fiziološki prihvatljive kisele adicione soli. Takve soli uključuju, na primer, soli sa neorganskim kiselinama (npr., hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, i slično), i soli sa organskim kiselinama (npr., mravlja kiselina, sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina , fumarna kiselina, oksalna kiselina, vinska kiselina, maleinska kiselina, limunska kiselina, sukcinska kiselina, jabučna kiselina, metansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, ptoluensulfonska kiselina, i slično).

[0086] Jedinjenje 1 je oralno aktivno, nepeptidno jedinjenje. Smatra se da jedinjenje 1 antagonizira GnRH preko GnRH receptora koji su prisutni u bazofilima prednjeg režnja hipofize (sekretorne ćelije) i inhibira GnRH-stimulisano lučenje luteinizirajućeg hormona i folikulostimulirajućeg hormona iz ovih ćelija. Kao rezultat toga, lek smanjuje koncentraciju hormona u krvi, uključujući estradiol i progesteron. Pošto je jedinjenje 1 antagonist GnRH, smatra se da ono ne izaziva klinički napad i da ima brži početak delovanja od GnRH agonista. Za razliku od poznatih GnRH agonista, jedinjenje 1 nije peptidni preparat. Dok se agonisti GnRH daju ili intramuskularno, subkutano ili intranazalno, jedinjenje 1 se može administrirati oralno, što može omogućiti dnevnu administraciju i održavanje stabilnog nivoa u plazmi antagoniste GnRH. Pored toga, pokazalo se da jedinjenje 1 ima veći afinitet za ljudske GnRH receptore od leuprolid acetata (peptidnog agoniste) i cetroreliksa (peptidnog antagoniste).

[0087] Za razliku od GnRH agonista kao što je leuprolid acetat, jedinjenje 1 nije depo, ili formulacija sa sporim oslobađanjem i nivoi hormona se brže vraćaju na početnu vrednost nakon što se lečenje sa jedinjenjem 1 prekine, što može obezbediti veću kontrolu za pacijente i njihove lekare. Zato, za razliku od lečenja koje primenjuje depo injekcije, postupci lečenja iz ovog otkrića mogu dozvoliti kratkoročne odmore u kojima subjekti mogu prekinuti lečenje na određeni vremenski period i kasnije ponovo započeti lečenje bez neželjenih dejstava. Na primer, brži povratak nivoa hormona na početnu vrednost može biti od prednosti u lečenju istovremene bolesti i vraćanju plodnosti kod žena koje žele da pokušaju da zatrudne. Dalje, kao antagonista GnRH, jedinjenje 1 ima brzi početak delovanja. Prema tome, postupci lečenja iz ovog otkrića mogu da obezbede poželjnu opciju brzog uključivanja/isključivanja za subjekte, dozvoljavajući naizmenično lečenje po potrebi ili želji.

[0088] U nekim tehničkim rešenjima, verzija jedinjenja 1 sa trenutnim oslobađanjem ima poluživot eliminacije (T1/2), koji se ponekad naziva srednjim poluživotom u plazmi, između oko 37 sati i oko 42 sata. U stvari, utvrđeno je da T1/2verzije jedinjenja 1 sa trenutnim oslobađanjem dostiže za oko 61 sati.

[0089] U nekim tehničkim rešenjima, postupci koji su ovde obezbeđeni ne uključuju administriranje jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u roku od 6 sati od administracije inhibitora P-glikoproteina (P-gp), CYP3A induktora, ili P-gp induktora, ili bilo koje njihove kombinacije. P-gp posreduje u izlazu lekova iz određenih ćelija, kao što su one locirane u tankom crevu, krvno-moždanoj barijeri, hepatocitima, i proksimalnoj cevi bubrega. P-gp može biti pod uticajem P-gp induktora ili inhibitora, koji ometaju P-gp posredovano apsorpciju ili efluks, ili pojačavaju aktivnost P-gp. CYP3A je potfamilija monooksigenaza koje mogu biti uključene u metabolizam lekova. P-gp ili CYP3A induktori mogu da uključe karbamazepin, rifampin, kantarion, bosentan, efavirenz, mitotan, modafinil, ili nafcilin. P-gp inhibitori mogu da uključe amiodaron, azitromicin, kaptopril, karvedilol, klaritromicin, konivaptan, ciklosporin, diltiazem, dronedaron, eliglustat, eritromicin, felodipin, itrakonazol, ketokonazol, lapatinib, lopinavir/ritonavir, propafenon, kvercetin, hinidin, rezerpin, ranolazin, sakvinavir, telaprevir, tipranavir, tikagrelor, takrolimus, i verapamil. Rasprava o P-gp transportnom sistemu može se naći u J.D. Wesslery, i sar. JACC (2013) 61(25): 2495-502. U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se administriraju najmanje 6 sati, ne manje od 8 sati, ne manje od 10 sati ili ne manje od 12 sati pre nego što se admnistrira P-gp inhibitor, CYP3A induktor, ili P-gp induktor, ili bilo koja njihova kombinacije. U određenim tehničkim rešenjima, jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se administriraju najmanje 6 sati, ne manje od 8 sati, ne manje od 10 sati ili ne manje od 12 sati posle administracije P-gp inhibitora, CYP3A induktora, ili P-gp induktora, ili bilo koje njihove kombinacije. U određenim tehničkim rešenjima, na primer kada se započne lečenje koje obuhvata administraciju jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se administriraju najmanje 16 sati, ne manje od 20 sati, ili ne manje od 24 sata pre nego što se administrira P-gp inhibitor, CYP3A induktor, ili P-gp induktor, ili bilo koja njihova kombinacija. U drugim tehničkim rešenjima, na primer kada se započne lečenje koje obuhvata administraciju jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se administriraju najmanje 16 sati, ne manje od 20 sati, ili ne manje od 24 sata posle administracije P-gp inhibitora, CYP3A induktoracer, ili P-gp induktora, ili bilo koje njihove kombinacije.

II. Lek za zamenu hormona

[0090] Kao što je gore opisano, ovde je obezbeđeno jedinjenje za primenu u postupcima lečenja ili sprečavanje stanja ili simptoma kao što je ovde opisano, koji obuhvataju administriranje ženi u predmenopauzi kojoj je to potrebno kombinacije jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu hormona koji sadrži kombinaciju estradiola i progestina.

[0091] Lek za zamenu hormona sadrži progestin. Progestin se može, na primer, odnositi na jedinjenje koje ima sličnu biološku aktivnost kao progesteron. Primeri progestina koji se mogu koristiti u postupcima i kompozicijama koje su ovde obezbeđene uključuju noretindron, noretindron acetat, norgestimat, norgestrel, levonorgestrel, drospirenon, medroksiprogesteron, progesteron, ciproteron, desogestrel, etonogestrel, nomegestrol acetat, medroksiprogesteron acetat, promegeston, i dienogest. U nekim tehničkim rešenjima, progestin je noretindron acetat.

[0092] Lek za zamenu hormona sadrži estradiol. Ekvivalenti estradiola su jedinjenja koja imaju biološku aktivnost sličnu estradiolu (17-β-estradiol). Primeri ekvivalenata estradiola uključuju konjske konjugovane estrogene, sintetičke konjugovane estrogene, esterifikovane estrogene (npr., cipionat, estradiol valerat, estradiol acetat, estradiol benzoat), estropipat, etinilestradiol, estron, estriol, sterol, mestranol, moksestrol, kinestrol, metilstradiol, tibolon, i stilbestrol.

III. Fibroidi materice

[0093] Fibroidi materice su benigni tumori osetljivi na estrogen (miomi) koji rastu u mišićnom zidu materice kod otprilike 25% žena u reproduktivnom dobu. Najčešći simptom fibroida materice je HMB, sa produženim menstrualnim periodom (10 do 14 dana, umesto uobičajenih 5 do 7 dana) i povećanom zapreminom (300 do 500 mL po menstrualnom ciklusu, u poređenju sa manje od 80 mL za normalan menstrualni ciklus). Posebno se smatra da je HMB uzrokovan kombinacijom povećanja površine materične šupljine, slabe kontrakcije materice zbog mioma, i povećane cirkulacije, zagušenja, ili poremećene hemostaze zbog hipertrofije endometrijuma u blizini mioma. Uporni HMB može da izazove anemiju usled nedostatka gvožđa i povezani umor i gubitak energije. Zbog toga je HMB primarni faktor koji narušava kvalitet života pacijenata sa fibroidima materice. Drugi simptomi koji se mogu javiti kao dodatak ili nezavisno od HMB uključuju kompresiju ili bol u abdomenu i karlici zbog velikog mioma, bolova u donjem delu leđa, učestalosti mokrenja ili opstrukcije urinarnog trakta, konstipacije i gubitka trudnoće.

[0094] Ovde je obezbeđen postupak za lečenje fibroida materice kod žene u predmenopauzi kojoj je to potrebno, koji obuhvata oralno administriranje ženi u predmenopauzi jednom dnevno kombinacije jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu hormona (kombinacija estradiola i progestina). Obezbeđen je takođe postupak za lečenje obilnog menstrualnog krvarenja koje je povezano sa fibroidima materice kod žene u predmenopauzi, koji obuhvata administriranje ženi u predmenopauzi jednom dnevno kombinacije jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu hormona. Dodatno je obezbeđen postupak za lečenje bola koji je povezan sa fibroidima materice kod žene u predmenopauzi kojoj je to potrebno, koji obuhvata administriranje ženi u predmenopauzi jednom dnevno kombinacije jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu hormona. Dalje je obezbeđena primena jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu hormona za proizvodnju leka za lečenje prema bilo kom od ovih postupaka. U nekim tehničkim rešenjima, lek za zamenu hormona obuhvata estradiol i progestin.

[0095] U nekim tehničkim rešenjima postupci za lečenje fibroida materice, obilnog menstrualnog krvarenja koje je povezano sa fibroidima materice, bola koji je povezan sa fibroidima materice, ili žene sa simptomima fibroida materice koji su ovde obezbeđeni, žena u predmenopauzi doživljava poboljšanje jednog ili više simptoma tokom lečenja, ili posle lečenja. Jedan ili više simptoma se mogu odabrati iz grupe koju čine anemija, obilno menstrualno krvarenje, neredovne menstruacije, mrlje, inflamacija, bol, umor, opstrukcija mokraće, učestalost mokrenja, inkontinencija, konstipacija, anksioznost, poremećaj sna, kvalitet života, dnevne životne aktivnosti, ženska seksualna disfunkcija i depresija. Bol može biti, na primer, bol u leđima, bol u karlici, bol u materici, hronični bol, bol pri defekaciji, bol pri mokrenju, ili dispareunija, ili bilo koja njihova kombinacija. Dakle, ovde su obezbeđeni postupci lečenja jednog ili više simptoma koji su povezani sa fibroidima materice kod žene u predmenopauzi kojoj je to potrebno, koji obuhvataju administriranje ženi u predmenopauzi jednom dnevno kombinacije jdinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu hormona.

[0096] Dnevne životne aktivnosti mogu, na primer, da uključe jednu ili više aktivnosti koje ljudi imaju tendenciju da rade svaki dan bez potrebe za pomoći. Takve aktivnosti mogu biti: jelo, kupanje, oblačenje, toalet, prenošenje (šetanje), i kontinencija.

[0097] Anemija može, na primer, da uključi zdravstveno stanje u kome je broj crvenih krvnih zrnaca ili hemoglobin niži od normalnog. Za muškarce, anemija se obično definiše kao nivo hemoglobina u krvi manji od 13.5 grama/100 mL, i kod žena kao hemoglobin u krvi manji od 12.0 grama/100 mL.

[0098] Anksioznost može, na primer, da uključi osećaj zabrinutosti, nervoze, ili nelagode, i može biti povezana sa neposrednim događajem ili događajem sa neizvesnim ishodom.

[0099] Hronični bol može, na primer, da uključi stalni ili ponavljajući bol koji traje duže od uobičajenog toka akutne bolesti ili povrede, ili više od 3 do 6 meseci. Hronični bol može negativno uticati na dobrobit subjekta.

[0100] Konstipacija može, na primer, da uključi pojavu tri ili manje pražnjenja creva nedeljno, i može da uključi, kada je pražnjenje creva povezano sa tvrdim, suvim stolicama, percepciju nepotpune evakuacije, ili potrebu za naprezanjem da bi prošlo pražnjenje creva, ili bilo koju njihovu kombinaciju.

[0101] Depresija može, na primer, da uključi glavni depresivni poremećaj ili kliničku depresiju, i biti ozbiljan poremećaj raspoloženja. Može imati simptome koji utiču na to kako se subjekat oseća, razmišlja i bavi svakodnevnim aktivnostima kao što su spavanje, jelo, ili rad. U nekim tehničkim rešenjima, da bi se postavila dijagnoza depresije, simptomi moraju biti prisutni najmanje dve nedelje. Osoba koja doživljava jedan ili više od sledećih znakova i simptoma većinu dana, skoro svaki dan, tokom najmanje dve nedelje, može da pati od depresije: uporno tužno, uznemireno, ili osećanje "praznine"; osećanje beznađa, ili pesimizma; razdražljivost; osećanje krivice, bezvrednost,i ili bespomoćnosti; gubitak interesovanja ili zadovoljstva za hobije i aktivnosti; smanjena energija ili umor; sporije kretanje ili pričanje; osećanje nemira ili imanje problema da se mirno sedi; poteškoće u koncentraciji, pamćenju, ili donošenju odluka; poteškoće sa spavanjem, rano jutarnje buđenje, ili preterano spavanje; promene apetita i/ili težine; misli o smrti ili samoubistvu, ili pokušaji samoubistva; bolovi, glavobolje, grčevi, ili problemi sa varenjem bez jasnog fizičkog uzroka i/ili da ne popuštaju čak ni lečenjem. Ne može svako ko je depresivan da iskusi svaki simptom. Neki ljudi doživljavaju samo nekoliko simptoma, dok drugi mogu iskusiti mnoge. Nekoliko upornih simptoma pored lošeg raspoloženja može biti potrebno za dijagnozu lavne depresije, ali ljudi sa samo nekoliko - ali uznemirujućih - simptoma mogu imati korist od lečenja svoje "subsindromalne" depresije. Jačina i učestalost simptoma i koliko dugo traju variraće u zavisnosti od pojedinca i njegove ili njene bolesti. Simptomi se takođe mogu razlikovati u zavisnosti od stadijuma bolesti.

[0102] Umor može, na primer, da uključi osećaj umora koji se razlikuje od slabosti i koji postepeno počinje.

[0103] Ženska seksualna disfunkcija može, na primer, da uključuje uporne, ponavljajuće probleme sa seksualnim odgovorom, željom, orgazmom, ili bolom povezanim sa seksualnom aktivnošću, koji uznemirava ženu i/ili opterećuje njen odnos sa partnerom. Ženska seksualna disfunkcija se može meriti primenom jednog ili više upitnika koji procenjuju parametre seksualne funkcije, kao što su želja, libido, i uzbuđenje.

[0104] Dispareunija može, na primer, da uključi bolan seksualni odnos zbog medicinskih ili psiholoških uzroka. Bol može prvenstveno biti na spoljašnjoj površini genitalija, ili dublje u karlici pri dubokom pritisku na grlić materice. Može zahvatiti mali deo vulve ili vagine ili se osetiti po celoj površini.

[0105] Obilno menstrualno krvarenje (HMB) može, na primer da uključi bilo šta od sledećeg: krvarenje koje traje duže od 7 dana; krvarenje koje se upija kroz jedan ili više tampona ili uložaka svakog sata nekoliko sati zaredom; potreba za nošenjem više od jednog uloška istovremeno da bi se kontrolisao menstrualni tok; potreba da se menjaju ulošci ili tamponi tokom noći; ili menstrualni tok sa krvnim ugrušcima koji su veliki kao četvrtina ili veći. Obilno menstrualno krvarenje može se odnositi na menstrualni period dužeg trajanja (10 do 14 dana, umesto uobičajenih 5 do 7 dana) i povećan volumen (300 do 500 mL po menstrualnom ciklusu, u poređenju sa manje od 80 mL za normalan menstrualni ciklus). Obilno menstrualno krvarenje može poremetiti svakodnevne aktivnosti. Primenom metoda alkalinog hematina, može se kvantifikovati količina sakupljene krvi u ženskim proizvodima. Obilno menstrualno krvarenje može da uključi gubitak od >80mL krvi u datom periodu, kako se procenjuje metodom alkalnog hematina. Obilno menstrualno krvarenje može takođe da uključi rezultat od najmanje 100 primenom slikovne tabele za procenu gubitka krvi.

[0106] Napadi vrućine mogu takođe da se nazovu napadima vrućine.

[0107] Inkontinencija može, na primer, da uključi nevoljno curenje urina.

[0108] Inflamacija može, na primer, da uključi biološki proces kojim su bela krvna zrnca u telu i supstance koje ćelije proizvode uključene u zaštitni odgovor protiv jednog ili više stranih organizama, kao što su bakterije i/ili virusi. Inflamatorni odgovor može biti izazvan bolesnim stanjima u odsustvu infekcije, štetnim stimulansima kao što su oštećene ćelije ili iritant. Ponekad inflamacija može da oštetiti telo dok pokušava da ga zaštiti.

[0109] Neredovne menstruacije mogu, na primer, da obuhvataju menstrualne periode koji se javljaju češće od svakih 21 dan; menstrualni periodi koji se javljaju ređe nego svakih 35 dana; ili menstruacija koja traje duže od 8 dana. Propuštena, rana ili kasna menstruacija takođe mogu biti znaci nepravilnog ciklusa, posebno ako se jedan ili više znakova javljaju često, a vreme između menstruacije i trajanje značajno variraju od meseca do meseca.

[0110] Bol može, na primer, da uključi fizičku patnju ili nelagodnost kao rezultat bolesti ili povrede.

[0111] Kvalitet života (QOL) može, na primer, da uključi opšte blagostanje subjekta u vezi sa njihovim zdravljem i srećom. QOL subjekta može da se meri pomoću jednog ili više alata koji obuhvataju percepciju pojedinca o tome kako jedna ili više bolesti, sindroma, ili simptoma utiču na različite oblasti njihovog života, kao što je sposobnost obavljanja aktivnosti svakodnevnog života.

[0112] Poremećaj sna može, na primer, da uključi jedan ili više stanja koja utiču na san subjekta. To može uključivati nesanicu, nemogućnost da se zaspi i/ili ostane u snu; hipersomniju, prekomernu pospanost; ili poremećaje sna, koji uključuju otežano disanje tokom sna. Određena stanja, sindromi, ili simptomi koji su ovde otkriveni mogu izazvati poremećaj sna, kao što su fibroidi materice, endometrioza, adenomioza, obilno menstrualno krvarenje, ili bol.

[0113] Pojava mrlja može, na primer, da uključi lagano krvarenje iz vagine. Krvarenje može biti samo na nekoliko tačaka, ili može biti vrlo lagano. Mrlje se mogu pojaviti između menstruacija, neposredno pre ili neposredno posle normalnog perioda. Iako pojava mrlja može biti slična sa periodom menstruacoke, mrlje su svetlije i često kratkotrajne. U većini slučajeva, krvarenje prestaje za samo nekoliko sati ili dana.

[0114] Opstrukcija urina može, na primer, da uključi delimičnu ili potpunu blokadu toka urina iz tela.

[0115] Učestalost mokrenja može, na primer, da uključuje potrebu za mokrenjem mnogo puta tokom dana, noću (nikturija) ili oboje. Mokrenje se može javiti u normalnim ili manjim količinama od normalnih.

[0116] U nekim tehničkim rešenjima, ove obezbeđeni postupci lečenja fibroida materice, obilnog menstrualnog krvarenja koje je povezano sa fibroidima materice, bola koji je povezan sa fibroidima materice, ili žene sa simptomima fibroida materice, dovode do smanjenje broja fibroida materice, smanjenja veličine jednog ili više fibroida materice, ili sprečavaju rast fibroida materice, ili bilo koje njihove kombinacije, tokom i/ili poslelečenja. Veličina i/ili broj fibroida materice mogu se proceniti, na primer, transvaginalnim ultrazvukom, ultrazvukom abdomena, magnetnom rezonancom, kompjuterizovanom tomografijom, ili laparoskopijom. U nekim tehničkim rešenjima, ovde obezbeđeni postupci za lečenje žene u predmenopauzi sa simptomom fibroida materice potiskuju endometrijum kod žene. Potiskivanje endomertrijuma može da uključi, na primer, debljinu endometrijuma u transvaginalnom ultrazvuku koja je manja ili jednaka 4 mm; ili biopsija endometrijuma koja pokazuje atrofiju endometrijuma ili slabe sekretorne karakteristike; ili oskudan uzorak koji je u skladu sa atrofijom.

[0117] U nekim tehničkim rešenjima, postupak za lečenje fibroida materice, obilnog menstrualnog krvarenja koje je povezano sa fibroidima materice, bola koji je povezan sa fibroidima materice, ili žene sa simptomima fibroida materice dovodi do jedne ili obe kontracepcije i amenoreje tokom lečenja. Amenoreja se može, na primer, da odnosi na izostanak menstruacije, kao što je jedna ili više izostalih menstruacija. Žena kod koje su izostale najmanje tri menstruacije zaredom može imati amenoreju, kao i devojčica koja nije imala menstruaciju do 15 godina. Kontracepcija se može, na primer, da odnosi na jedan ili više postupaka koji se koriste za sprečavanje trudnoće. One mogu da uključe postupke sa barijerom koji sprečavaju spermu da stigne do jajne ćelije fizičkim blokiranjem sprečavajući kontakt, na primer kondomima, dijafragmom, ili spermicidom. Hormonski postupci kontracepcije mogu da uključe kontraceptive samo za progestin ili kombinovane hormonske kontraceptive koje sadrže progestin i estrogen. Hormonski postupci kontracepcije deluju tako što inhibiraju lučenje gonadotropina, sprečavaju ovulaciju i menjaju konzistenciju sluzi koja se nalazi u grliću materice što otežava prolaz spermatozoida. Kontracepcija može dalje da uključuje unutarmaterične uređaje, koji su implantati koji se postavljaju unutar materice i deluju kao barijerni postupak, što otežava prolaz spermatozoida i takođe utiče na endometrijum koji ometa implantaciju oplođenog jajeta. Određeni unutarmaterični uređaji mogu dalje da sadrže hormone.

[0118] Administracija kombinacije kao u postupku za lečenje fibroida materice, obilnog menstrualnog krvarenja koje je povezano sa fibroidima materice, bola koji je povezan sa fibroidima materice, ili žene sa simptomatskim fibroidima materice, može dovesti do suprimiranja proizvodnje estrogena u jajnicima žene u predmenopauzi.

[0119] Kao što je gore opisano, postupak za lečenje fibroida materice, obilnog menstrualnog krvarenja koje je povezano sa fibroidima materice, bola koji je povezan sa fibroidima materice, ili žene sa simptomatskim fibroidima materice, može dovesti do toga da koncentracija estradiola u serumu žene u predmenopauzi bude unutar granica određenog opsega.

[0120] Administracija kombinacija koje su ovde opisane u postupku za lečenje fibroida materice, obilnog menstrualnog krvarenja koje je povezano sa fibroidima materice, bola koji je povezan sa fibroidima materice, ili žene sa simptomatskim fibroidima materice, može dovesti do suprimiranja proizvodnje progesterona u jajnicima žene u predmenopauzi.

[0121] Kao što je gore opisano, postupak za lečenje fibroida materice, obilnog menstrualnog krvarenja koje je povezano sa fibroidima materice, bola koji je povezan sa fibroidima materice, ili žene sa simptomatskim fibroidima materice, može dovesti do toga da koncentracija progesterona u serumu žene u predmenopauzi bude unutar granica određenog opsega.

[0122] U nekim tehničkim rešenjima, kombinacija jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu hormona se oralno administrira najmanje 24 uzastopne nedelje.

[0123] Lek za zamenu hormona sadrži kombinaciju estradiola i progestina. Ekvivalenti estradiola mogu biti, na primer, konjski konjugovani estrogeni, sintetički konjugovani estrogeni, esterifikovani estrogeni (npr., cipionat, estradiol valerat, estradiol acetat, estradiol benzoat), estropipat, etinilestradiol, estron, estriol, sterol, mestranol, moksestrol, kinestrol, metilstradiol, tibolon, ili stilbestrol. U određenim tehničkim rešenjima, lek za zamenu hormona sadrži i estradiol ili ekvivalent estradiola, i progestin. Progestin može biti, na primer, noretindron ili njegova so.

[0124] Kao što je gore navedeno, u nekim tehničkim rešenjima administracija jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli vez istovremene administracije sa lekom za zamenu hormona može brže da leči jedan ili više simptoma koji su povezani sa fibroidima materice, ili obilno menstrualno krvarenje koje je povezano sa fibroidima materice, ili bol koji je povezan sa fibroidima materice, pošto nivoi progesterona i estrogena mogu biti suzbijeni bez suplementacije estradiolom i/ili progestinom. Međutim, kao što je gore navedeno, jedno ili više neželjenih dejstava (npr., gubitak mineralne gustine kostiju) mogu biti rezultat dugotrajnog lečenja bez primene leka za zamenu hormona. Dakle, u nekim tehničkim rešenjima ovde obezbeđenih postupaka za lečenje fibroida materice, obilnog menstrualnog krvarenja koje je povezano sa fibroidima materice, bola koji je povezan sa fibroidima materice, ili žene sa simptomatskim fibroidima materice, pre administracije kombinacije jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i leka za zamenu hormona, ženi u predmenopauzi se oralno administrira jednom dnevno jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0125] Administracija jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, bez istovremene administracije leka za zamenu hormona u određenom vremenskom periodu pre istovremene administracije kombinacije može da leči jedan ili više simptoma fibroida materice, ili obilnog menstrualnog krvarenja koje je povezano sa fibroidima materice, ili bol koji je povezan sa fibroidima materice, agresivniji na početku, pre prelaska na dugotrajnije lečenje. Ovo može biti poželjno, na primer, kod žene sa teškim simptomima, ili sa više simptoma, ili sa željom da brže ublaži jedan ili više simptoma.

[0126] Kombinacija jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu hormona može se oralno administrirati ženi u prdemenopauzi jednom dnevno najmanje 24 uzastopne nedelje, najmanje 36 uzastopnih nedelja, najmanje 48 uzastopnih nedelja , najmanje 72 uzastopne nedelje, ili najmanje 96 uzastopnih nedelja, u postupku za lečenje fibroida materice, obilnog menstrualnog krvarenja koje je povezano sa fibroidima materice, bola koji je povezan sa fibroidima materice, ili žene sa simptomatskim fibroidima materice kao što je gore opisano.

[0127] U jednom tehničkom rešenju za lečenje fibrioida materice kod žene u predmenopauzi, subjektu se administrira oralni fiksni oblik doze. Oralna doza fiksne kombinacije je 40 mg dnevno jedinjenja 1 ili ekvivalentna količina njegove farmaceutski prihvatljive soli i od 0.01 mg do 5 mg dnevno estrogena i progestagena. Pojedinačni oralni dozni oblik može se administrirati jednom dnevno. Pojedinačni oralni dozni oblik može se administrirati dnevno u dugotrajnoj terapiji, ili u kraćem periodu lečenja. Kraći period lečenja može uključivati administriranje dnevno najmanje 7 uzastopnih dana, 14 uzastopnih dana, 28 uzastopnih dana, 56 uzastopnih dana, 84 uzastopna dana ili 168 uzastopnih dana. Poželjno, period lečenja je dugotrajna terapija, koja može da uključi dnevnu administraciju uzastopnih dnevnih perioda od najmanje 48 nedelja, koji mogu biti uzastopni dnevni periodi od najmanje dva odvojena perioda od 24 nedelje. Dalje, poželjni duži periodi administracije mogu uključivati: uzastopne dnevne periode od 52 nedelje ili više, uzastopne dnevne periode od 76 nedelja ili više, uzastopne dnevne periode od 104 nedelje ili više, ili uzastopne dnevne periode od 128 nedelja ili više.

[0128] U skladu sa ovim otkrićem, oralna terapija koja se može primeniti dugoročno ima potencijal da omogući ženama da izbegnu hiruršku intervenciju koja može dovesti do postoperativnih komplikacija ili komplikacija u budućoj trudnoći ili čak isključiti potencijal za buduću trudnoću. Konkretno, fiksna kombinacija oralnog doznog oblika jednom dnevno, koja je pojedinačna pilula i koja sadrži i jedinjenje 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i nisku dozu estrogena i progesterona, može se koristiti dugoročno, za razliku od drugih trenutno odobrenih terapija GnRH agonistiom. Ova niska doza može da minimizira gubitak mineralne gustine kostiju u hipoestrogenom stanju, kao i druge hipoestrogene simptome kao što su napadi vrućine, koji se obično povezuju sa agonistima i antagonistima GnRH.

[0129] Baza ekscipijensa može da optimizuje stabilnost u kompoziciji, a količina jedinjenja 1 od 40 mg može održavati efikasnu dozu za lečenje simptoma fibroida materice. U nekim tehničkim rešenjima, administrira se odgovarajuća količina farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja 1.

[0130] U drugom tehničkom rešenju za lečenje fibroida materice kod žene u predmenopauzi, subjektu se administrira prva oralna doza ili oblik doze i druga oralna doza ili oblik doze. Prva oralna doza je oko 40 mg dnevno jedinjenja 1 ili odgovarajuća količina njegove farmaceutski prihvatljive soli, i druga oralna doza je od 0.01 mg do 5 mg dnevno estrogena i/ili progestogena. Prvi i drugi oralni dozni oblici mogu se administrirati jednom ili dva puta dnevno. Na primer, prvi i drugi oralni dozni oblici mogu se administrirati dnevno u kraćem periodu lečenja. U nekim tehničkim rešenjima, period lečenja je dnevna administracija uzastopnih dnevnih perioda od najmanje 48 nedelja koji mogu biti uzastopni dnevni periodi od najmanje dva odvojena perioda od 24 nedelje. Dalje, u nekim tehničkim rešenjima, poželjni periodi dugotrajne administracije su: uzastopni periodi dana od 48 nedelja ili više, uzastopni periodi dana od 52 nedelje ili više, uzastopni periodi dana od 76 nedelje ili više, uzastopni periodi dana od 104 nedelje ili duži ili uzastopni dnevni periodi od 128 nedelja ili više.

[0131] U nekim tehničkim rešenjima prvi oralni dozni oblik je tableta ili kapsula, a drugi oralni oblik je tableta ili kapsula. Oba oralna dozna oblika poželjno imaju profil trenutnog oslobađanja u određenim tehničkim rešenjima.

[0132] U nekim tehničkim rešenjima, lek za zamenu hormona, kao što je estradiol, se administrira dnevno u količini od 0.5 mg, 1.0 mg, 1.5 mg ili 2.0 mg, a noretindron acetat se adminisrtrira dnevno u količini od 0.1 mg ili 0.5 mg. Estradiol i NETA se mogu administrirati jednom dnevno u istom periodu kao i jedinjenje 1. Kao i kod jedinjenja 1, u nekim tehničkim rešenjima poželjno je da se lek za zamenu hormona, kao što su estradiol i norehindron acetat, koristi za administriranje tokom celog perioda lečenja, na primer, uzastopnih dnevnih perioda od 48 nedelja ili više, uključujući uzastopne dnevne periode od 52 nedelje ili više, uzastopne dnevne periode od 76 nedelja ili više, uzastopne dnevne periode od 104 nedelje ili više, ili uzastopne dnevne periode od 128 nedelja ili više.

[0133] Glavni simptomi fibroida materice su obilno menstrualno krvarenje, anemija, i kompresija i bol u bešici ili karlici (npr., bol u donjem delu stomaka i donjem delu leđa). Ovi simptomi mogu značajno smanjiti kvalitet života QOL pacijenata koji imaju fibroide materice.

[0134] Nekoliko prednosti može proizaći iz lečenja obilnog menstrualnog krvarenja koje je povezano sa fibroidima materice administriranjem jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Posebno, ove prednosti uključuju smanjenje menstrualnog gubitka krvi, poboljšanje u merenjima kvaliteta života QOL, kao i smanjenje mioma i zapremine materice, kao što je dalje ovde opisano.

[0135] Tipične metode koje se koriste za procenu obima menstrualnog gubitka krvi povezane sa fibroidima materice uključuju rezultat slikovne tabele za procenu gubitka krvi (PBAC) i metod alkalnog hematina. SL. 1 prikazuje ilustrativnu listu PBAC rezultata koji uključuje dve stavke (tampon i peškir) u tri piktografska opsega (1: blago obojen; 5: umereno obojen; 10: zasićen). Ove stavke predstavljaju nivo umrljanog sanitarnog materijala tokom menstrualnog ciklusa, sa ukupnim rezultatom u opsegu od 0 (ništa) do beskonačnosti. Viši rezultati ukazuju na veći gubitak krvi. Lista PBAC rezultata takođe omogućava subjektima da navedu: da li su imali krvarenje između perioda koji zahtevaju sanitarnu zaštitu; da li su prošli ugruške, i ako jesu, približnu veličinu ugrušaka; da li su doživeli epizode poplava; i da li im je potrebna dvostruka zaštita (istovremeno se koriste i uložak i tampon). Poplava može uključivati, na primer, krvarenje toliko obilno da se proizvodi za žensku higijenu brzo natapaju i/ili zasićuju. Poplava takođe može uključiti menstrualno krvarenje koje zahteva više od 14 proizvoda za žensku higijenu.

[0136] U nekim tehničkim rešenjima, promena srednje vrednosti PBAC rezultata u odnosu na početnu vrednost može da dovede do 3.0 do 5.0 puta (300% do 500%), posebno 3.5 do 4.5 puta (350% do 450%), i tačnije 4.0 do 4.2 puta (400% do 420%), smanjenje PBAC rezultata od 6. do 12. nedelje perioda lečenja.

[0137] U nekim tehničkim rešenjima, procentualna promena srednje zapremine mioma u odnosu na početnu vrednosti može dovesti do 3.5 do 6.5 puta (350% do 650%), posebno 4.0 do 5.5 puta (400% do 550%), i tačnije 4.5 do 5.1 puta (450% do 510%), smanjenja zapremine mioma na kraju 12. nedelje uzastopnog perioda lečenja.

[0138] U nekim tehničkim rešenjima, procentualna promena srednje zapremine materice u odnosu na početnu vrednost može dovesti do 4.0 do 7.0 puta (400% do 700%), posebno 4.5 do 6.5 puta (450% do 650%), i tačnije 4.8 do 5.5 puta (480% do 550%), smanjenja zapremine materice na kraju 12. nedelje uzastopnog perioda lečenja.

[0139] Bol koji je povezan sa fibroidima materice može se proceniti primenom numeričkog instrumenta za samoprocenjivanje. Na primer, numerička skala ocenjivanja (NRS) je instrument od 11 stavki za procenu bola koji se samoprocenjuje. Kao što je prikazano na SL.2, uključuje 11 stavki u rasponu od 0 (bez bola) do 10 (najgori mogući bol). Viši NRS rezultati odražavaju veće nivoe bola.

[0140] Kvalitet života (QOL) se mpže proceniti primenom instrumenta za samoprocenjivanje. Na primer, upitnik o kvalitetu života sa simptomom fibroida materice (UFS-QOL) je instrumenta za samoprocenjivanje od 37 stavki za procenu razlika u težini simptoma i kvalitetu života u vezi sa zdravljem. Uključuje osam pitanja u vezi sa simptomima i 29 pitanja u vezi sa kvalitetom života u osam podskala (težina simptoma, zabrinutost, aktivnosti, energija/raspoloženje, kontrola, samosvest, seksualna funkcija i ukupan rezultat kvaliteta života u vezi sa zdravljem), sa podskalom i ukupnim rezultatom u opsegu od 37(uopšte/nijedno) do 116 (veoma mnogo/sve vreme). Primer UFS-QOL upitnika je prikazan na SL. 3A-C. Viši rezultati UFS-QOL odražavaju veću težinu simptoma i uticaj simptoma na kvalitet života koji se odnosi na zdravlje.

[0141] U nekim tehničkim rešenjima, promena srednje vrednosti rezultata UFS-QOL simtoma u odnosu na početnu vrednost može da dovede do 1.0 do 6.0 puta (100% do 600%), posebno 2.0 do 5.0 puta (200% do 500%), i tačnije 2.5 do 4.5 puta (250% do 450%), smanjenja težine simptoma.

[0142] U nekim tehničkim rešenjima, promena srednje vrednosti rezultata UFS-QOL (HRQL total) u odnosu na početnu vrednost može da dovede do 0.01 do 4.0 puta (1% do 400%), pposebno 0.05 do 2.0 puta (5% do 200%), i tačnije 0.10 do 1.0 puta (10% do 100%), smanjenja ukupnog rezultata UFS-QOL HRQL.

[0143] U nekim tehničkim rešenjima, promena srednje vrednosti hemoglobina u krvi u odnosu na početnu vrednost može da dovede do 3.0 do 6.0 puta (300% do 600%), posebno 3.5 do 5.5 puta (350% do 550%), i tačnije 3.8 do 5.2 puta (380% do 520%), povećanja koncentracije hemoglobina u krvi.

[0144] U nekim tehničkim rešenjima, promena srednje vrednosti hematokrita u odnosu na početnu liniju može da dovede do 3.0 do 7.0 puta (300% do 700%), posebno 3.5 do 6.5 puta (350% do 650%), i tačnije 4.2 do 5.4 puta (420% do 540%), povećanja vrednosti hematokrita.

[0145] U nekim tehničkim rešenjima, promena srednje vrednosti gvožđa u odnosu na početnu liniju može da dovede do 6.0 do 16.0 puta (600% do 1600%), posebno 8.0 do 14.0 puta (800% do 1400%), i tačnije 9.0 do 13.0 puta (900% do 1300%), povećanja vrednosti gvožđa.

[0146] U nekim tehničkim rešenjima, promena srednje vrednosti koncentracije feritina u odnosu na početnu vrednost može da dovede do 2.0 do 6.0 puta (200% do 600%), posebno 2.5 do 5.5 puta (250% do 550%), i tačnije 3.0 do 4.5 puta (300% do 450%), povećanja koncentracija feritina.

[0147] U nekim tehničkim rešenjima, promena srednjih vrednosti LH koncentracija u odnosu na početne vrednosti može da dovede do 3.0 do 9.0 puta (300% do 900%), posebno 4.0 do 8.0 puta (400% do 800%), i tačnije 4.7 do 6.7 puta (470% do 670%), smanjenja koncentracija LH.

[0148] U nekim tehničkim rešenjima, promena srednjih vrednosti FSH koncentracija u odnosu na početne vrednosti može da dovede do 1.0 do 5.0 puta (100% do 500%), posebno 1.5 do 4.5 puta (150% do 450%), i tačnije 2.1 do 4.1 puta (210% do 410%), smanjenja koncentracija FSH.

[0149] U nekim tehničkim rešenjima, promena srednje vrednosti koncentracija estradiola u odnosu na početnu vrednost može da dovede do 0.2 do 3.2 puta (20% do 320%), posebno 0.8 do 2.6 puta (80% do 260%), i tačnije 1.0 do 2.4 puta (100% do 240%), smanjenja koncentracija estradiola.

[0150] U nekim tehničkim rešenjima, promena srednje vrednosti koncentracija progesterona u odnosu na početnu vrednost može da dovede do 0.5 do 4.0 puta (50% do 400%), posebno 0.8 do 3.7 puta (80% do 370%), i tačnije 1.2 do 3.2 puta (120% do 320%), smanjenja koncentracija progesterona.

[0151] Trebalo bi razumeti da kombinacija dva, tri, četiri, pet ili više gore navedenih tehničkih rešenja može da se javi kao rezultat opisanih metoda. Na primer, u nekim tehničkim rešenjima, metode koje su ovde obezbeđene dovode do promene srednje vrednosti koncentracije LH, srednje vrednosti koncentracije FSH, srednje vrednosti koncentracije estradiola, i srednje vrednosti koncentracije progesterona u odnosu na početne vrednosti, kao što je gore opisano.

[0152] U određenim tehničkim rešenjima, za bilo koji postupak za lečenje fibroida materice, lečenje obilnog krvarenja koje je povezano sa fibroidima materice, lečenje bola koji je povezan sa fibroidima materice, ili lečenje žene u predmenopauzi sa simtomatskim fibroidima materice kao što je gore opisano, žena u predmenopauzi postiže zapreminu menstrualnog gubitka krvi od < 80 mL tokom lečenja; ili postigne najmanje 50% smanjenje u odnosu na početnu vrednost u zapremini menstrualnog gubitka krvi tokom lečenja, u poređenju pre početka lečenja; ili ima PBAC rezultat manji od 10; ili bilo koja njihova kombinacija. U nekim tehničkim rešenjima, žena u predmenopauzi postiže zapreminu menstrualnog gubitka krvi od < 80 mL, najmanje 50% smanjenje u odnosu na početnu vrednost zapremine menstrualnog gubitka krvi, ili PBAC rezultat manji od 10, ili bilo koju njihovu kombinaciju, u okviru najmanje 30 nedelja, u okviru najmanje 24 nedelje, ili u okviru najmanje 12 nedelja od početka lečenja. U određenim tehničkim rešenjima, zapremina menstrualnog gubitka krvi se meri metodom alkalnog hematina.

[0153] U određenim tehničkim rešenjima, za bilo koji postupak za lečenje fibroida materice, lečenje obilnog krvarenja koje je povezano sa fibroidima materice, lečenje bola koji je povezan sa fibroidima materice, ili lečenje žene u predmenopauzi sa simtomatskim fibroidima materice kao što je gore opisano, žena u predmenopauzi ima maksimalan NRS rezultat od 1 ili manje za bol u fibroidima materice 6 nedelja, 8 nedelja, ili 10 nedelja, posle početka lečelenja; ili ima povećanje broja dana sa NRS rezultatom od 0 u roku od 6 nedelja, 8 nedelja ili 10 nedelja, nakon početka lečenja, u poređenju sa 6 nedelja, 8 nedelja, ili 10 nedelja neposredno pre početka lečenja. U nekim tehničkim rešenjima, srednji NRS rezultat tokom 35 dana tokom lečenja se smanjuje za najmanje 30% u okviru 6 nedelja, 8 nedelja, ili 10 nedelja posle početka lečenja. U određenim ovim tehničkim rešenjima, žena u predmenopauzi ima maksimalan NRS rezultat za bol koji je povezan sa fibroidom materice od ≥ 46 nedelja, 8 nedelja, ili 10 nedelja neposredno pre početka lečenja.

[0154] U drugim tehničkim rešenjima, za bilo koji postupak za lečenje fibroida materice, lečenje obilnog krvarenja koje je povezano sa fibroidima materice, lečenje bola koji je povezan sa fibroidima materice, ili lečenje žene u predmenopauzi sa simtomatskim fibroidima materice kao što je gore opisano, žena u predmenopauzi ima povećanje hemoglobina za > 1 g/dL tokom lečenja, u odnosu na pre početka lečenja. U određenim tehničkim rešenjima, žena u predmenopauzi je imala nivo hemoglobina od < 12 g/dL pre početka lečenja. U nekim tehničkim rešenjima, ovo povećanje je u roku od 20 nedelja, 24 nedelje, ili 28 nedelja od početka lečenja.

[0155] U daljim tehničkim rešenjima, za bilo koji postupak za lečenje fibroida materice, lečenje obilnog krvarenja koje je povezano sa fibroidima materice, lečenje bola koji je povezan sa fibroidima materice, ili lečenje žene u predmenopauzi sa simtomatskim fibroidima materice kao što je gore opisano, žena u predmenopauzi ima smanjenje uticaja fibroida materice mereno sa UFS-QOL-om; smanjenje interferencije fibroida materice sa fizičkim aktivnostima mereno sa UFS-QOL domenom aktivnosti; smanjenje interferencije fibroida materice sa društvenim aktivnostima mereno sa UFS-QOL-om; smanjenje neprijatnosti izazvane fibroidima materice mereno sa UFS-QOL-om; smanjenje simptoma koji su povezani sa fibroidom materice mereno sa UFS-QOL težinom simptoma; smanjenje kvaliteta života koji je povezan sa fibroidima materice, mereno sa UFS-QOL kvalitetom života koji se odnosi na zdravlje; promena u odnosu na početnu vrednost fibroida materice u vezi sa funkcijom na osnovu Globalne procene pacijenta (PGA); smanjenje simptoma fibroida materice na osnovu PGA; promena u odnosu na početnu vrednost za fizičke aktivnosti mereno u Upitniku o oceni uticaja na menoragiju; promena u odnosu na početnu vrednost za društvene aktivnosti i aktivnosti u slobodno vreme, mereno u Upitniku o oceni uticaja na menoragiju; smanjenje zapremine materice; ili smanjenje zapremine fibroida materice. U nekim tehničkim rešenjima bilo koja od ovih metrika, smanjenje ili promena je najmanje 10%, najmanje 20%, najmanje 30%, najmanje 40%, najmanje 50%, najmanje 60%, najmanje 70%, najmanje 80%, najmanje 90%, najmanje 100%, ili više. U određenim tehničkim rešenjima, smanjenje ili promena se dešava u roku od 6 nedelja, u roku od 12 nedelja, u roku od 18 nedelja, u roku od 24 nedelje ili u roku od 30 nedelja od početka lečenja.

IV. Endometrioza

[0156] Endometrioza je benigna bolest koja zavisi od polnih hormona gde se tkivo koje je morfološki i funkcionalno slično endometrijumu, razvija izvan materične duplje. Glavni klinički simptomi endometrioze su bol tokom menstruacije ili dismenoreja i neplodnost. Pacijenti sa endometriozom takođe često imaju nemenstrualni bol u karlici, kao što je bol u donjem delu stomaka i donjem delu leđa, kao i dispareunija, bolna defekacija, i bolno mokrenje. Ovi simptomi mogu značajno smanjiti kvalitet života (QOL).

[0157] Ovde je obezbeđen postupak za lečenje endometrioze kod žene u predmenopauzi kojoj je to potrebno, koji obuhvata oralno administriranje jednom dnevno ženi u predmenopauzi, kombinacije jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu hormona (npr., kombinacija estradiola i progestina). Dodatno je obezbeđen postupak za lečenje bola koji je povezan sa endometriozom kod žene u predmenopauzi kojoj je to potrebno, koji obuhvata administriranje jednom dnevno ženi u predmenopauzi kombinacije jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu hormona. Takođe, obezbeđen je postupak za lečenje obilnog menstrualnog krvarenja koje je povezano sa endometriozom kod žene u predmenopauzi, koji obuhvata administriranje jednom dnevno ženi u predmenopauzi kombinacije jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu hormona. Dalje je obezbeđen postupak za lečenje žene u predmenopauzi sa simptomatskom endometriozom, koji obuhvata administriranje jednom dnevno ženi u predmenopauzi kombinacije jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu hormona. Kombinacija se može administrirati, na primer, ili kao fiksna doza ili u dva ili više odvojenih doznih oblika koji se administriraju zajedno. Dalje su obezbeđeni kombinovani preparati za primenu u bilo kom od ovih postupaka. U nekim tehničkim rešenjima, kombinovani preparat je za istovremenu ili sekvencijalnu primenu. U određenim tehničkim rešenjima, kombinovani preparat sadrži jedinjenje 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i lek za zamenu hormona. U određenim tehničkim rešenjima, lek za zamenu hormona sadrži estradiol i progestin. Dalje je obezbeđena primena jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu hormona za proizvodnju leka za lečenje prema bilo kom od ovih postupaka. Lek za zamenu hormona sadrži estradiol i progestin.

[0158] U nekim tehničkim rešenjima postupaka lečenja endometrioze, bolova povezanih sa endometriozom, obilnih menstrualnih krvarenja povezanih sa endometriozom, ili žene u predmenopauzi sa simptomatskom endometriozom, žena u predmenopauzi doživljava poboljšanje jednog ili više simptoma tokom lečenja, ili posle lečenja. Jedan ili više simptoma se mogu izabrati iz grupe koju čine anemija, obilno menstrualno krvarenje, neredovne menstruacije, mrlje, inflamacija, bol, umor, urinarna opstrukcija, učestalost mokrenja, inkontinencija, zatvor, anksioznost, poremećaj sna, kvalitet života, aktivnosti svakodnevne životne aktivnosti, ženska seksualna disfunkcija i depresija. Bol može biti, na primer, bol u leđima, bol u karlici, hronični bol, dispareunija, bol u materici, bol pri defekaciji, bol pri mokrenju, ili bilo koja njihova kombinacija. U nekim tehničkim rešenjima, postupak lečenja žene u predmenopauzi sa simptomatskom endometriozom potiskuje endometrijum kod žene. Potiskivanje endometrijuma može uključiti, na primer, debljinu endometrijuma na transvaginalnom ultrazvuku manju ili jednaku 4 mm; ili biopsiju endometrijuma koja pokazuje atrofiju endometrijuma ili slabe sekretorne karakteristike; ili oskudan uzorak koji je u skladu sa atrofijom. U nekim tehničkim rešenjima, postupak lečenja žene u predmenopauzi sa simptomatskom endometriozom smanjuje broj i veličinu, odnosno sprečava rast, endometrijuma ili endometriotskih lezija. Potiskivanje ili sprečavanje rasta endometriotskih lezija i endometrijuma može poboljšati simptome bola, kao što su hronični bol, dispareunija, bol pri defekaciji, ili bol pri mokrenju. Dakle, ovde je obezbeđen postupak za lečenje jednog ili više simptoma povezanih sa endometriozom kod žene u predmenopauzi kojoj je to potrebno, koji obuhvata administriranje jednom dnevno ženi u predmenopauzi kombinacije jedinjenja 1, ili njene farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu hormona.

[0159] U nekim tehničkim rešenjima, postupci lečenja endometrioze, bola koji je povezan sa endometriozom (kao što je dispareunija, hronični bol, bol pri defekaciji, ili bol pri mokrenju), obilnog menstrualnog krvarenja koje je povezano sa endometriozom, ili žene u predmenopauzi sa simptomatskom endometriozom koji su ovde obezbeđeni, dovode do kontracepcije i/ili amenoreje tokom lečenja.

[0160] Administracija kombinacije kako je ovde obezbeđeno u postupku lečenja endometrioze, bola koji je povezan sa endometriozom (kao što je dispareunija, hronični bol, bol pri defekaciji, ili bol pri mokrenju), obilnog menstrualnog krvarenja koje je povezano sa endometriozom, ili žene u predmenopauzi sa simptomatskom endometriozom može da dovede do suprimiranja proizvodnje estrogena u jajnicima žene u predmenopauzi

[0161] Kao što je gore opisano, ovde obezbeđeni postupci lečenja endometrioze, bola koji je povezan sa endometriozom (kao što je dispareunija, hronični bol, bol pri defekaciji, ili bol pri mokrenju), obilnog menstrualnog krvarenja koje je povezano sa endometriozom, ili žene u predmenopauzi sa simptomatskom endometriozom mogu da dovedu do toga da koncentracija estradiola u serumu žene u predmenopauzi bude u okviru određenog opsega.

[0162] Administracija kombinacija koje su ovde obezbeđene u postupku lečenja endometrioze, bola koji je povezan sa endometriozom (kao što je dispareunija, hronični bol, bol pri defekaciji, ili bol pri mokrenju), obilnog menstrualnog krvarenja koje je povezano sa endometriozom, ili žene u predmenopauzi sa simptomatskom endometriozom može da dovede do suprimiranja proizvodnje progesterona u jajnicima žene u predmenopauzi.

[0163] Kao što je gore opisano, ovde obezbeđeni postupci lečenja endometrioze, bola koji je povezan sa endometriozom (kao što je dispareunija, hronični bol, bol pri defekaciji, ili bol pri mokrenju), obilnog menstrualnog krvarenja koje je povezano sa endometriozom, ili žene u predmenopauzi sa simptomatskom endometriozom mogu da dovedu do toga da koncentracija progesterona u serumu žene u predmenopauzi bude u okviru određenog opsega.

[0164] U nekim tehničkim rešenjima, kombinacija jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu hormona se administrira oralno najmanje 24 uzastopne nedelje. Kombinacija sadrži oko 40 mg jedinjenja 1, ili odgovarajuću količinu njegove farmaceutski prihvatljive soli. Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i lek za zamenu hormona mogu da se administriraju kao kombinovana fiksna doza, ili mogu biti dve ili više odvojenih doza koje se administriraju zajedno.

[0165] Kao što je gore navedeno, administracija jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli bez istovremene administracije leka za zamenu hormona može brže da leči jedan ili više simptoma koji su povezani sa endometriozom, ili bola koji je povezan sa endometriozom, ili obilnog menstrualnim krvarenjem koje je povezano sa endometriozom, pošto nivoi progesterona i estrogena mogu biti potisnuti bez suplementacije estradiolom i/ili progestinom. Međutim, kao što je gore navedeno, jedno ili više negativnih neželjenih dejstava (npr., gubitak mineralne gustine kostiju) mogu biti rezultat dugotrajnog lečenja bez primene leka za zamenu hormona. Dakle, u nekim tehničkim rešenjima ovde obezbeđenih postupaka za lečenje endometrioze materice, bola koji je povezan sa endometriozom, obilnog menstrualnog krvarenja koje je povezano sa endometriozom, ili žene u predmenopauzi sa simptomatskom endometriozom, pre administracije jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i leka za zamenu hormona, ženi u predmenopauzi se oralno administrira jednom dnevno jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0166] Administracija jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, bez istovremene administracije leka za zamenu hormona tokom perioda pre istovremene administracije kombinacije može lečiti jedan ili više simptoma endometrioze, ili obilnog menstrualnog krvarenja koje je povezano sa endometriozom, ili bola koji je povezan sa endometriozom, agresivnije na početku, pre prelaska na dugotrajno lečenje. Ovo može biti poželjno, na primer, kod žena sa teškim simptomima, ili sa više simptoma, ili sa željom da brže ublaži jedan ili više simptoma.

[0167] Kombinacija jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu hormona može se oralno administrirati jednom dnevno ženi u predmenopauzi najmanje 24 uzastopne nedelje, najmanje 36 uzastopnih nedelja, najmanje 48 uzastopnih nedelja, najmanje 72 uzastopne nedelje, ili najmanje 96 uzastopnih nedelja u postupku lečenja endometrioze, obilnog menstrualnog krvarenja koje je povezano sa endometriozom, bola koji je povezan sa endometriozom, ili jednog ili više drugih simptoma koji su povezani sa endometriozom, kao što je gore opisano.

[0168] Kao što je gore navedeno, gubitak mineralne gustine kostiju može biti problem kod subjekata kojima se daju agonisti ili antagonisti GnRH. U nekim tehničkim rešenjima, dugotrajno lečenje jedinjenjem 1 se sprovodi u kombinaciji sa lekom za zamenu hormona, bilo kao fiksna doza ili u dva ili više odvojenih doznih oblika koji se istovremeno administriraju. Ova prinudna usklađenost sa režimom hormonske zamene može da obezbedi zaštitu ženama od određenih neželjenih efekata izazvanih jedinjenjem 1, na primer, sprečavanjem i/ili minimiziranjem gubitka mineralne gustine kostiju usled sniženih nivoa estrogena. Ova zaštita od gubitka koštane mase, zahvaljujući oralnoj fiksnoj kombinovanoj dozi, stvara dugotrajan režim doziranja koji može biti bezbedan za većinu žena.

[0169] U nekim tehničkim rešenjima, administriranjem jednom dnevno jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, može omogućiti ženama da počnu sa stabilnom početnom veoma niskom vrednosti estrogena. Lek za zamenu hormona koji se takođe administrira sa jedinjenjem 1 može da zameni, na kontrolisan način, dozu estradiola za koju se smatra da sprečava gubitak mineralne gustine kostiju kod većine žena, i može da ublaži druge štetne efekte podnošljivosti, kao što su vazomotorni simptomi. Konkretno, pri koncentracijama estradiola između 30-50 pg/mL, veruje se da se postiže većina simptomatskih koristi koji su povezani sa suprimiranjem estrogena, dok su neželjena dejstva, uključujući gubitak mineralne gustine kostiju, minimizirani. Koncentracija estradiola između 20 pg/mL do 50 pg/mL može takođe da obezbedi simptomatske koristi u vezi sa suprimiranjem estrogena, dok su nuspojave, uključujući gubitak mineralne gustine kostiju, svedene na minimum. Zajednička administracija jedinjenja 1 i leka za zamenu hormona, kao što je gore opisano, može postići ovaj cilj estradiola kod većine žena. Jedinjenje 1 i lek za zamenu hormona mogu se administrirati kao kombinacija fiksne doze, ili mogu biti dve ili više odvojenih doza koje se administriraju zajedno.

[0170] U skladu sa ovim otkrićem, obezbeđen je postupak za smanjenje menstrualnog gubitka krvi ili postizanje amenoreje kod subjekta koji ima obilno menstrualno krvarenje usled endometrioze. Postupak uključuje: administriranje subjektu, u prvoj oralnoj dozi ili obliku doze, oko 40 mg dnevno jedinjenja 1; i istovremeno administriranje subjektu, u drugoj oralnoj dozi ili obliku doze, od 0.01 mg do 5 mg dnevno najmanje jednog od estrogena i progestina. U nekim tehničkim rešenjima, administrira se odgovarajuća količina farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja 1.

[0171] Takođe, u skladu sa ovim otkrićem, obezbeđen je drugi postupak za smanjenje gubitka krvi ili postizanje amenoreje kod subjekta koji ima obilno menstrualno krvarenje usled endometrioze. Postupak uključuje administriranje subjektu, oko 40 mg dnevno jedinjenja 1, i od 0.01 mg do 5 mg dnevno najmanje jednog od estrogena i progestina. U nekim tehničkim rešenjima, administrira se odgovarajuća količina farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja 1.

[0172] Još jedan postupak u skladu sa ovim otkrićem je obezbeđen za smanjenje menstrualnog gubitka krvi ili postizanje amenoreje kod subjekta koji ima obilno menstrualno krvarenje usled endometrioze. Postupak uključuje administriranje subjektu, oko 40 mg dnevno jedinjenja 1, i od 0.01 mg do 5 mg NETA kao jedinog leka za zamenu hormona. U nekim tehničkim rešenjima, administrira se odgovarajuća količina farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja 1.

[0173] Za lečenje endometrioze, jedinjenje 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, poželjno se administriraju oralno, kao što je formulisano sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima. Oralna doza može biti u obliku čvrstog preparata. Dalje, oralni dozni oblik može imati profil trenutnog oslobađanja. Međutim, oralni dozni oblik može imati druge profile oslobađanja uključujući, na primer, produženo oslobađanje, kontrolisano oslobađanje, odloženo oslobađanje, produženo oslobađanje, i slično.

[0174] Glavni simptomi endometrioze uključuju bol i neplodnost. Posebno, simptomi bola uključujući ne samo menstrualne grčeve, već i česte bolove u karlici (npr., bol u donjem delu stomaka i donjem delu leđa) i dispareunija izvan perioda menstruacije, mogu značajno smanjiti kvalitet života QOL pacijenata sa endometriozom. Kao što je gore navedeno, jedinjenje 1 je GnRH antagonist. Dakle, može izazvati atrofiju endometrijuma smanjenjem nivoa E2u krvi. Kod pacijenata sa endometriozom, može potisnuti rast endometriotskih lezija i zato može poboljšati simptome bola.

[0175] Nekoliko prednosti mogu biti rezultat lečenja bola u karlici koji je povezan sa endometriozom administriranjem jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Konkretno, smanjenje bola u karlici može biti rezultat administracije koja je ovde opisana. Bol u karlici može biti barem jedan od dismenoreje, nemenstrualnog bola u karlici, i dispareunije.

[0176] Tipične metode koje se koriste za procenu odgovora na bol koji je povezan sa endometriozom uključuju, na primer, rezultat vizuelno analogne skale (VAS), modifikovani Biberoglu & Behrman (M-B&B) rezultat, i Biberoglu & Behrman (B&B) rezultat. Metode procene odgovora na bol povezan sa endometriozom takođe uključuju numeričku skalu ocenjivanja (NRS) i skalu simptoma endometrioze (SEMS).

[0177] Tipična metoda koja se koristi za procenu kvaliteta života (QOL) koja je povezana sa endometriozom uključuje ocenu zdravstvenog profila endometrioze (EHP-30). Primer EHP-30 upitnika je dat na SL. 151A-E, koji se sastoji od 30 pitanja svako sa 5 mogućih odgovora.

[0178] Ilustrativne skale, formati elektronskih dnevnika, upitnici, obrasci i slično koji se koriste u generisanju M-B&B rezultata mogu da uključe, na primer: upitnik za bol kod endometrioze (videti SL. 144); M-B&B skalu ocenjivanja (videti SL. 145); SEMS kao što je testirano na subjektima (videti SL. 146A-C elektronski SEMS kao što je testirano na subjektima (videti SL. 147A-M); formiranje stanja raspoloženja (videti SL.148A-C); osnovni klinički upitnik (videti SL.149A-C); i završni klinički upitnik (videti SL.150A-B).

[0179] Primer VAS rezultata može se proceniti primenom 100 mm skale. Za intenzitet bola, skala može biti zasnovana na "bez bola" (ocena 0) i "najjači bol koji možete da zamislite" (ocena od 100). Ostala pitanja mogu proceniti: prisustvo ili odsustvo menstruacije, količinu krvarenja [0180] (ako ima menstruaciju); da li je subjekat imao seksualni odnos; VAS procena dispareunije (ako je subjekat imao seksualni odnos); proučavanje usaglašenosti lekova; i upotreba analgetika. Gore navedene stavke mogu se proceniti korišćenjem dnevnika pacijenata koji distribuira sponzor. Subjekti mogu da popunjavaju dnevnik pacijenta svaki dan tokom perioda lečenja ili do prevremenog prekida. Ako uzimaju zabranjene analgetike, subjekti mogu da zabeleže ovu činjenicu u pacijentov dnevnik zajedno sa pratećim simptomima bola pre upotrebe analgetika.

[0181] U nekim tehničkim rešenjima postupaka koji su ovde obezbeđeni, promena u odnosu na početnu vrednost u VAS rezultatu može dovesti do 1.5 do 4.5 puta (150 do 450%), posebno 2.0 do 4.0 puta (200 do 400%), i tačnije 2.25 do 3.75 puta (225 do 375%), povećanja u proporciji dana bez bolova u karlici.

[0182] U nekim tehničkim postupaka koji su ovde obezbeđeni, promena u odnosu na početnu vrednost u VAS rezultatu može dovesti do 1.5 do 4.5 puta (150 do 450%), posebno 2.0 do 4.0 puta (200 do 400%), i tačnije 2.25 do 3.75 puta (225 do 375%), smanjenja bola u karlici.

[0183] U nekim tehničkim rešenjima postupaka koji su ovde obezbeđeni, promena u odnosu na početnu vrednost u M-B&B rezultatu može dovesti do 1.25 do 4.0 puta (125 do 400%), posebno 1.5 do 3.5 puta (150 do 350%), i tačnije 1.75 do 3.25 puta (175 do 325%), smanjenja bola u karlici.

[0184] U nekim tehničkim rešenjima postupaka koji su ovde obezbeđeni, promena u odnosu na početnu vrednost u M-B&B rezultatu može dovesti do 1.25 do 4.5 puta (125 do 450%), posebno 1.5 do 4.0 puta (150 do 400%), i tačnije 1.75 do 3.75 puta (175 do 375%), povećanja u proporciji dana bez bolova u karlici.

[0185] U nekim tehničkim rešenjima postupaka koji su ovde obezbeđeni, promena u odnosu na početnu vrednost u VAS rezultatu može dovesti do 1.25 do 5.0 puta (125 do 500%), posebno 1.5 do 4.5 puta (150 do 450%), i tačnije 1.6 do 4.0 puta (160 do 400%), smanjenja dismenoreje.

[0186] U nekim tehničkim rešenjima postupaka koji su ovde obezbeđeni, promena u odnosu na početnu vrednost u VAS rezultatu može dovesti do 2.0 do 10.0 puta (200 do 1000%), posebno 4.0 do 8.0 puta (400 do 800%), i tačnije 4.5 do 7.5 puta (450 do 750%), povećanja u proporciji dana bez dismenoreje.

[0187] U nekim tehničkim rešenjima postupaka koji su ovde obezbeđeni, promena u odnosu na početnu vrednost u M-B&B rezultatu može dovesti do 3.0 do 11.0 puta (300 do 1100%), posebno 4.0 do 9.0 puta (400 do 900%), i tačnije 5.0 do 8.0 puta (500 do 800%), smanjenja dismenoreje.

[0188] U nekim tehničkim rešenjima postupaka koji su ovde obezbeđeni, promena u odnosu na početnu vrednost u M-B&B rezultatu može dovesti do 2.0 do 9.0 puta (200 do 900%), posebno 3.5 do 7.5 puta (350 do 750%), i tačnije 4.0 do 7.0 puta (400 do 700%), %), povećanja u proporciji dana bez dismenoreje.

[0189] U nekim tehničkim rešenjima postupaka koji su ovde obezbeđeni, promena u odnosu na početnu vrednost u M-B&B rezultatu može dovesti do 25 do 100 puta (2500 do 10000%), posebno 50 do 75 puta (5000 do 7500%), i tačnije 55 do 70 puta (5500 do 7000%), povećanja kod subjekata bez dismenoreje.

[0190] U nekim tehničkim rešenjima postupaka koji su ovde obezbeđeni, promena u odnosu na početnu vrednost u M-B&B rezultatu može dovesti do 1.05 do 2.5 puta (105 do 250%), posebno 1.1 do 1.5 puta (110 do 150%), i tačnije 1.2 do 1.4 puta (120 do 140%), povećanja subjekata bez dispareunije.

[0191] U nekim tehničkim rešenjima postupaka koji su ovde obezbeđeni, promena u odnosu na početnu vrednost u M-B&B rezultatu može dovesti do 2.0 do 10 puta (200 do 1000%), posebno 3.0 do 9.0 puta (300 do 900%), i tačnije 3.5 do 8.5 puta (350 do 850%), povećanja proporcije dana bez duboke dispareunije.

[0192] U nekim tehničkim rešenjima postupaka koji su ovde obezbeđeni, promena u odnosu na početnu vrednost u M-B&B rezultatu može dovesti do 10 do 50 puta (1000 do 5000%), posebno 20 do 40 puta (2000 do 4000%), i tačnije 25 do 35 puta (2500 do 3500%), smanjenja duboke dispareunije.

[0193] U nekim tehničkim rešenjima postupaka koji su ovde obezbeđeni, promena u odnosu na početnu vrednost u VAS rezultatu može dovesti do 1.1 do 5.0 puta (110 do 500%), posebno 1.5 do 4.0 puta (150 do 400%), i tačnije 1.75 do 3.75 puta (175 do 375%), smanjenje bola u karlici, dismenoreje i dispareunije.

[0194] U nekim tehničkim rešenjima postupaka koji su ovde obezbeđeni, promena u odnosu na početnu vrednost u EHP-30 rezultatu može dovesti do 1.5 do 7.5 puta (150 do 750%), posebno 2.5 do 6.5 puta (250 do 650%), i tačnije 3.0 do 6.0 puta (300 do 600%), povećanje kvaliteta života (QOL).

[0195] Trebalo bi razumeti da kombinacija dva, tri, četiri, pet, ili više gore navedenih 5 tehničkih rešenja može da se javi kao rezultat opisanih postupaka. Na primer, u nekim tehničkim rešenjima, ovde obezbeđeni postupci dovode do promene u odnosu na početnu vrednost u VAS rezultatu za bol u karlici, i promene u odnosu na početnu vrednost u M-B&B rezultatu za duboku dispareuniju kao što je gore opisano.

[0196] U određenim tehničkim rešenjima, za bilo koji od ovde opisanih postupaka za lečenje endometrioze, bola koji je povezan sa endometriozom, obilnog menstrualnog krvarenja koje je povezano sa endometriozom, ili žene u predmenopauzi sa simptomatskom endometriozom, žena u predmenopauzi ima smanjenje dismenoreje koje je mereno promenom u odnosu na početnu vrednost NRS rezultata za dismenoreju; smanjenje bola koje je mereno promenom u odnosu na početnu vrednost NMPP NRS rezultata; smanjenje dispareunije koje je mereno promenom NRS rezultata dispareunije u odnosu na početnu vrednost; smanjenje funkcionalnog oštećenja dispareunije koje je mereno promenom u odnosu na početnu vrednost na sB&B skali; smanjenje bola koje je mereno promenom u odnosu na početnu vrednost u rezultatu za jačinu bola na PGA; smanjenje oštećenja funkcije koje je mereno promenom u odnosu na početnu vrednost za funkciju na PGA; ima poboljšanje koje je mereno promenom u odnosu na početnu vrednost u svakom od domena EHP-30 bez bola (kontrola i nemoć, socijalna podrška, emocionalno blagostanje i slika o sebi); smanjenje funkcionalnog oštećenja kod dismenoreje koje je mereno promenom u odnosu na početnu vrednost na sB&B skali; smanjenje funkcionalnog oštećenja NMPP koje je mereno promenom u odnosu na početnu vrednost na sB&B skali; ili smanjenje bola koje je mereno promenom u odnosu na početnu vrednost u EHP-30 rezultatu u domenu bola. U nekim tehničkim rešenjima, osnovna vrednost za bilo koju od ovih metrika je procena u roku od 6 nedelja, 8 nedelja ili 10 nedelja neposredno pre početka lečenja. U određenim tehničkim rešenjima, za bilo koji od ovde opisanih postupaka za lečenje endometrioze, bola koji je povezan sa endometriozom, obilnog menstrualnog krvarenja koje je povezano sa endometriozom, ili žene u predmenopauzi sa simptomatskom endometriozom, žena u predmenopauzi je bolja ili mnogo bolja na PGIC za dismenoreju; je bolji ili mnogo bolji na PGIC za NMPP; je bolji ili mnogo bolji na PGIC za dispareuniju, u poređenju sa 6 nedelja, 8 nedelja, ili 10 nedelja, neposredno pre početka lečenja. U nekim tehničkim rešenjima bilo koje od ovih metrika, smanjenje ili promena je najmanje 10%, najmanje 20%, najmanje 30%, najmanje 40%, najmanje 50%, najmanje 60%, najmanje 70%, najmanje 80%, najmanje 90%, najmanje 100%, ili više. U određenim tehničkim rešenjima, smanjenje ili promena se dešava u roku od 6 nedelja, u roku od 12 nedelja, u roku od 18 nedelja, u roku od 24 nedelje, ili u roku od 30 nedelja od početka lečenja.

[0197] Za sve postupke predmetnog otkrića, subjekti mogu da dobiju praćenje mineralne gustine kostiju kako bi se osigurala njihova bezbednost. Međutim, kao što je gore navedeno, u oralnom doznom obliku sa fiksnom kombinacijom predmetnog otkrića, gubitak mineralne gustine kostiju može biti minimiziran pošto su lek za zamenu hormona i jedinjenje 1 integrisani u jedan oblik doze. Dakle, u najmanje jednom tehničkom rešenju, lečenje sa jedinjenjem 1, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, desiće se bez praćenja mineralne gustine kostiju.

V. Adenomioza

[0198] Adenomioza se može odnositi na stanje u kojem se unutrašnja obloga materice (endometrijum) probija u mišićni zid materice (miometrijum). Adenomioza može izazvati dismenoreju, dispareuniju, donji abdominalni pritisak, i nadimanje pre menstruacije i može dovesti do obilnog menstrualnog krvarenja. Stanje se može nalaziti u celoj materici ili lokalizovano na jednom mestu. Primenom magnetne rezonance (MRI) ili transvaginalnog ultrazvuka, lekari mogu da vide karakteristike bolesti u materici. Pošto su simptomi toliko slični, adenomioza se često pogrešno dijagnostikuje kao fibroidi materice. Međutim, ova dva stanja nisu ista. Dok su fibroidi benigni tumori koji rastu u ili na zidu materice, adenomioza je manje definisana masa ćelija unutar zida materice.

[0199] Ovde je obezbeđen postupak za lečenje adenomioze kod žene u predmenopauzi kojoj je to potrebno, koji obuhvata oralno administriranje jednom dnevno ženi u predmenopauzi kombinacije jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu hormona (npr., kombinacija estradiola i progestina). Ovde je takođe obezbeđen postupak za lečenje obilnog menstrualnog krvarenja koje je povezano sa adenomiozom kod žene u predmenopauzi kojoj je to potrebno, koji obuhvata oralno administiranje jednom dnevno ženi u predmenopauzi kombinacije jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu hormona. Obezbeđen je i postupak za lečenje žene u predmenopauzi sa simptomatskom adenomiozom, koji obuhvata administriranje jednom dnevno ženi u predmenopauzi kombinacije jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu hormona. Dalje su obezbeđeni kombinovani preparati za primenu u bilo kom od ovih postupaka. U nekim tehničkim rešenjima, kombinovani preparat je za istovremenu ili sekvencijalnu primenu. U određenim tehničkim rešenjima, kombinovani preparat sadrži jedinjenje 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i lek za zamenu hormona. U određenim tehničkim rešenjima, lek za zamenu hormona sadrži estradiol, i progestin. Dalje je obezbeđena primena jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu hormona za proizvodnju leka za lečenje prema bilo kom od ovih postupaka. U nekim tehničkim rešenjima, lek za zamenu hormona sadrži estradiol i progestin.

[0200] U nekim tehničkim rešenjima postupaka lečenja adenomioze, obilnog menstrualnog krvarenja udruženog sa adenomiozom, bolova povezanih sa adenomiozom, ili žene u predmenopauzi sa simptomatskom adenomiozom, žena u predmenopauzi doživljava poboljšanje jednog ili više simptoma tokom lečenja, ili posle lečenja. Jedan ili više simptoma se mogu izabrati iz grupe koju čine anemija, obilno menstrualno krvarenje, neredovne menstruacije, mrlje, inflamacija, bol, umor, urinarana opstrukcija, učestalost mokrenja, inkontinencija, zatvor, anksioznost, poremećaj sna, kvalitet života, aktivnosti svakodnevne životne aktivnosti, ženska seksualna disfunkcija i depresija. Bol može biti, na primer, bol u leđima, bol u karlici, bol u materici, hronični bol, bol pri defekaciji, bol pri mokrenju, ili dispareunija, ili bilo koja njihova kombinacija. Dakle, ovde je obezbeđen postupak lečenja jednog ili više simptoma povezanih sa adenomiozom kod žene u predmenopauzi kojoj je to potrebno, koji obuhvata oralno administriranje jednom dnevno ženi u predmenopauzi kombinacije jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu hormona.

[0201] U nekim tehničkim rešenjima, ovde obezbeđeni postupci lečenja adenomioze, obilnog menstrualnog krvarenja udruženog sa adenomiozom, bola udruženog sa adenomiozom ili žene u premenopauzi sa simptomatskom adenomiozom dovode do jedne od ili obe, kontracepcije i amenoreje tokom lečenja.

[0202] Administracija kombinacija kao što je ovde obezbeđeno u postupcima lečenja adenomioze, obilnog menstrualnog krvarenja koje je povezano sa adenomiozom, bola koji je povezan sa adenomiozom, ili žene u predmenopauzi sa simptomatskom adenomiozom može dovesti do suprimiranja proizvodnje estrogena u jajnicima žene u predmenopauzi.

[0203] Kao što je gore opisano, postupci lečenja adenomioze, obilnog menstrualnog krvarenja koje je povezano sa adenomiozom, bola koji je povezan sa adenomiozom, ili žene u predmenopauzi sa simptomatskom adenomiozom mogu dovesti do toga da koncentracija estradiola u serumu žene u predmenopauzi bude u okviru određenog opsega.

[0204] Administracija kombinacija kao što je ovde obezbeđeno u postupcima lečenja adenomioze, obilnog menstrualnog krvarenja koje je povezano sa adenomiozom, bola koji je povezan sa adenomiozom, ili žene u predmenopauzi sa simptomatskom adenomiozom može dovesti do suprimiranja proizvodnje progesterona u jajnicima žene u predmenopauzi.

[0205] Kao što je gore opisano, postupci lečenja adenomioze, obilnog menstrualnog krvarenja koje je povezano sa adenomiozom, bola koji je povezan sa adenomiozom, ili žene u predmenopauzi sa simptomatskom adenomiozom mogu dovesti do toga da koncentracija progesterona u serumu žene u predmenopauzi bude u okviru određenog opsega.

[0206] U nekim tehničkim rešenjima, kombinacija jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i lek za zamenu hormona se oralno administriraju najmanje 24 uzastopne nedelje.

[0207] Administracija jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, bez istovremene administracije leka za zamenu hormona može brže da leči jedan ili više simptoma povezanih sa adenomiozom, ili obilno menstrualno krvarenje povezano sa adenomiozom, ili bol povezan sa adenomiozom, jer nivoi progesterona i estrogena mogu biti potisnuto bez suplementacije estradiolom i/ili progestinom. Međutim, kao što je gore objašnjeno, jedno ili više negativnih neželjenih dejstava (npr., gubitak mineralne gustine kostiju) može biti rezultat dugotrajnijeg lečenja bez upotrebe leka za zamenu hormona. Dakle, u nekim tehničkim rešenjima ovde obezbeđenih postupaka za lečenje adenomioze, obilnog menstrualnog krvarenja koje je povezano sa adenomiozom, bola koji je povezan sa adenomiozom, ili žene sa simptomatskom adenomiozom, pre administracije kombinacije jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i leka za zamenu hormona, ženi u predmenopauzi oralno se administrira jednom dnevno jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0208] Administracija jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, bez istovremene administracije leka za zamenu hormona tokom perioda pre istovremene administracije kombinacije može da leči jedan ili više simptoma adenomioze, ili obilnog menstrualnog krvarenja povezanog sa adenomioza, ili bola koji je povezan sa adenomiozom, agresivnije na početku, pre prelaska na dugotrajno lečenje. Ovo može biti poželjno, na primer, kod žene sa teškim simptomima, ili sa više simptoma, ili sa željom da brže ublaži jedan ili više simptoma.

[0209] Kombinacija jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu hormona može se oralno administrirati jednom dnevno ženi u predmenopauzi najmanje 24 uzastopne nedelje, najmanje 36 uzastopnih nedelja, najmanje 48 uzastopnih nedelja, najmanje 72 uzastopne nedelje, ili najmanje 96 uzastopnih nedelja, u postupku lečenja adenomioze, obilnog menstrualnog krvarenja udruženog sa adenomiozom, bolova povezanih sa adenomiozom, ili žene u predmenopauzi sa simptomatskom adenomiozom, ili jednim ili više drugih simptoma povezanih sa adenomiozom, kao što je gore opisano.

VI. Ostalo

[0210] Ovi postupci mogu da obuhvataju administriranje ženi u predmenopauzi kojoj je to potrebno, kombinacije jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu hormona (kombinacija estradiola i progestina). Kombinacija se može administrirati, na primer, ili kao fiksna doza ili u dva ili više odvojenih doznih oblika koji se administriraju zajedno.

[0211] Ovde su obezbeđeni postupci za lečenje obilnog menstrualnog krvarenja kod žena u predmenopauzi kojima je to potrebno, koji obuhvataju oralno administriranje jednom dnevno ženi u predmenopauzi kombinacije koja sadrži jedinjenje 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i lek za zamenu hormona. Obilno menstrualno krvarenje može biti, na primer, obilno menstrualno krvarenje povezano sa nemalignom etiologijom kao što su, na primer, fibroidi materice, endometrioza, adenomioza, itd. Postupci lečenja obilnog menstrualnog krvarenja koji su ovde opisani ne bi trebalo da se primenjuju za lečenje obilnog menstrualnog krvarenja koje je povezano sa malignom etiologijom, na primer karcinomom endometrijuma. Lečenje obilnog menstrualnog krvarenja može uključivati smanjenje gubitka krvi tokom menstruacije za više od 50% u poređenju sa početnom vrednosti pre lečenja. Lečenje obilnog menstrualnog krvarenja može uključivati gubitak menstrualne krvi manji od 80 mL.

[0212] U nekim tehničkim rešenjima, obilno menstrualno krvarenje je povezano sa jednim ili više fibroida materice, endometriozom, ili adenomiozom. Postupci lečenja obilnog menstrualnog krvarenja kod žene u predmenopauzi sa fibroidima materice, kao što je ovde navedeno, mogu smanjiti broj fibroida materice, veličinu jednog ili više fibroida materice, ili njihovu kombinaciju, tokom i/ili posle lečenja, kao što je u poređenju sa brojem ili veličinom fibroida materice pre lečenja.

[0213] Ovde su obezbeđeni postupci lečenja bola koji je povezan sa fibroidima materice, endometriozom, ili adenomiozom kod žene u predmenopauzi kojoj je to potrebno, koji obuhvataju oralno administriranje jednom dnevno ženi u predmenopauzi kombinacije koja sadrži jedinjenje 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i lek za zamenu hormona (kombinacija estradiola i progestina). Bol može biti, na primer, bol u karlici, bol u leđima, bol u materici, hronični bol, bol pri defekaciji, bol pri mokrenju ili dispareunija, ili bilo koja njihova kombinacija. U nekim tehničkim rešenjima, bol je povezan sa endometriozom. U drugim tehničkim rešenjima, bol je povezan sa adenomiozom.

[0214] U određenim tehničkim rešenjima, kombinacija se oralno administrira jednom dnevno ženi u predmenopauzi najmanje 16 nedelja, najmanje 20 nedelja, najmanje 24 nedelje, u 36 nedelja, najmanje 48 nedelja, najmanje 72 nedelje, ili više, pre prekida lečenja. U određenim tehničkim rešenjima, lečenje se prekida najmanje 4 nedelje, najmanje 8 nedelja, najmanje 12 nedelja, najmanje 16 nedelja, najmanje 20 nedelja, najmanje 24 nedelje, najmanje 28 nedelja, između 4 i 28 nedelja, između 4 do 24 nedelje, između 4 do 20 nedelja, između 4 do 16 nedelja, između 4 do 12 nedelja ili između 4 do 8 nedelja dok žene u predmenopauzi pokušavaju da začnu. U nekim tehničkim rešenjima, žena u predmenopauzi začinje, zatrudni ili se porodi. U određenim tehničkim rešenjima, žena u predmenopauzi je doživela jedan ili više spontanih pobačaja, ili nemogućnost da zatrudni, ili kombinaciju toga pre lečenja. U nekim tehničkim rešenjima, postupci koji su ovde obezbeđeni, kao što je lečenje obilnog menstrualnog krvarenja ili bola, dovode do jedne od ili obe, kontracepcije i amenoreje tokom lečenja. Posle prekida postupaka koji su ovde obezbeđeni, žena u predmenopauzi može, u nekim tehničkim rešenjima, začeti, biti trudna, ili roditi.

[0215] U drugim tehničkim rešenjima bilo kog od prethodnih postupaka, žena u predmenopauzi doživljava poboljšanje jednog ili više simptoma izabranih iz grupe koju čine anemija, neredovne menstruacije, mrlje, inflamacija, bol, umor, urinarna opstrukcija, učestalost mokrenja, inkontinencija, zatvor, anksioznost, poremećaj sna, kvalitet života, svakodnevne životne aktivnosti, ženska seksualna disfunkcija i depresija, tokom i/ili posle gore opisanih postupaka, kao što je lečenje obilnog menstrualnog krvarenja, anemije, ili bola; ili za kontracepciju; ili za poboljšanje plodnosti. U nekim varijacijama, bol je dispareunija. U drugim varijacijama, bol je hronični bol. U daljim varijacijama, bol je bol pri defekaciji ili bol pri mokrenju.

[0216] Kod žene u predmenopauzi sa fibroidima materice, postupci o kojima je bilo reči gore, kao što su postupci za lečenje obilnog menstrualnog krvarenja, anemije, ili bola; ili za kontracepciju; ili za poboljšanje plodnosti, mogu dovesti do smanjenja broja fibroida materice, smanjenja veličine jednog ili više fibroida materice, ili sprečavanja rasta fibroida materice, ili bilo koje njihove kombinacije, tokom i/ili posle lečenja. Veličina i/ili broj fibroida materice mogu se proceniti, na primer, transvaginalnim ultrazvukom, ultrazvukom abdomena, magnetnom rezonancom, kompjuterizovanom tomografijom, ili laparoskopijom. U nekim tehničkim rešenjima, kod žene u predmenopauzi sa simptomatskim fibroidima materice ili simptomatskom endometriozom, lečenjem prema postupcima o kojima je bilo reči, kao što su obilno menstrualno krvarenje, anemija, ili bol; ili za kontracepciju; ili za poboljšanje plodnosti, potiskuje se endometrijum kod žene.

[0217] U nekim tehničkim rešenjima postupaka koji su ovde obezbeđeni, na primer za obilnog menstrualnog krvarenja, ili bola, jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se administriraju u dozi koja suprimira estrogen, kao što je doza koja dovodi do trajnog suprimiranja estrogena tokom 24-časovnog perioda. U nekim tehničkim rešenjima, doza suprimira proizvodnju estradiola u krvnom serumu na nivo manji od 20 pg/mL ili manji od 10 pg/mL. U nekim tehničkim rešenjima, istovremena administracija leka za zamenu hormona (npr., kombinacije estradiola i progestina) sa jedinjenjem 1, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, može sprečiti, smanjiti, ili na drugi način ublažiti simptome koji su povezani sa hipoestrogenim stanjem, kao što je gubitak mineralne gustine kostiju, jedan ili više vazomotornih simptoma, vulvovaginalna atrofija, suvoća vagine, umor, malaksalost, ili glavobolja. U nekim tehničkim rešenjima, jedan ili više vazomotornih simptoma su izabrani od napada vrućine i noćnog znojenja.

[0218] Administriranje kombinacije kako je ovde obezbeđena u postupcima koji su ovde razmatrani, kao što su za lečenje obilnog menstrualnog krvarenja, ili bola, može dovesti do supresije proizvodnje estrogena u jajnicima žene u menopauzi. Na primer, u nekim tehničkim rešenjima, nakon najmanje 4 uzastopnih nedelja, najmanje 8 uzastopnih nedelja, najmanje 12 uzastopnih nedelja, ili najmanje 16 uzastopnih nedelja administriranja kombinacije, proizvodnja estrogena u jajnicima žene u menopauzi je potisnuta. U nekim tehničkim rešenjima, nakon najmanje 4 uzastopne nedelje administriranja kombinacije, proizvodnja estrogena u jajnicima žene u menopauzi je potisnuta. Supresija proizvodnje estrogena u jajnicima može se pokazati nivoima estrogena u krvi koji su u postmenopauzalnom opsegu, kao što su nivoi estradiola od < 20 pg/mL, kod subjekta kome se administrira jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so bez koadministriranja leka za zamenu hormons. Supresija proizvodnje estrogena u jajnicima kod subjekta kome se koadministrira jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i lek za zamenu hormona koji sadrži estradiol ili ekvivalent estradiola može se pokazati nivoima estradiola u krvi od između 20 i 50 pg/mL. U nekim tehničkim rešenjima, na primer kod žena kojima se administrira veća doza leka za zamenu hormona (koji sadrži, na primer, do 5 mg estradiola ili ekvivalenta estradiola), supresija proizvodnje estrogena u jajnicima kod žena koadministriranih sa jedinjenjem 1 ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli i lekom za zamenu hormona može se pokazati nivoima estradiola u krvi između 55 pg/mL i 150 pg/mL. Supresija proizvodnje estrogena u jajnicima može se pokazati ultrazvukom koji pokazuje da nema rastućih folikula u jajniku i/ili prisustvom amenoreje.

[0219] Postupci koji su ovde razmatrani, kao što su za lečenje obilnog menstrualnog krvarenja, ili bola, mogu dovesti do toga da koncentracija estradiola u serumu žene pre menopauze bude unutar određenog opsega. U nekim tehničkim rešenjima, administriranje kompozicije dovodi do toga da koncentracija estradiola u serumu žene pre menopauze bude unutar oko 20 pg/mL i oko 50 pg/mL, između dnevnih doza kombinacije. U određenim tehničkim rešenjima, koncentracija estradiola u serumu žene pre menopauze je između oko 20 pg/mL i oko 50 pg/mL između dnevnih doza kombinacije nakon najmanje 4 uzastopne nedelje, najmanje 8 uzastopnih nedelja, ili najmanje 12 uzastopnig nedelja od administriranja kompozicije. U jednom tehničkom rešenju, koncentracija estradiola u serumu žene pre menopauze je između oko 20 pg/mL i oko 50 pg/mL između dnevnih doza kombinacije nakon najmanje 4 uzastopne nedelje od administriranja kombinacije. Kombinacija koja sadrži jedinjenje 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i lek za zamenu hormona može se administrirati kao doza kombinacije sa fiksnom dozom, ili mogu biti dve ili više odvojenih koje se zajedno administriraju.

[0220] Administriranje kombinacije kako je ovde obezbeđena u postupcima koji su razmatrani iznad, kao što je lečenje obilnog menstrualnog krvarenja, ili bola, može dovesti do supresije proizvodnje progesterona u jajnicima žene u premenopauzi. Na primer, u nekim tehničkim rešenjima, posle najmanje 4 uzastopne nedelje, najmanje 8 uzastopnih nedelja, najmanje 12 uzastopnih nedelja ili najmanje 16 uzastopnih nedelja administriranja kombinacije, proizvodnja progesterona u jajnicima žene u premenopauzi je potisnuta. U nekim tehničkim rešenjima, posle najmanje 4 uzastopne nedelje primene kombinacije, proizvodnja progesterona u jajnicima žene u premenopauzi je potisnuta. Supresija proizvodnje progesterona u jajnicima može se pokazati, na primer, nivoima progesterona u krvi koji su u postmenopauzalnom opsegu, npr., nivoi progesterona od <2 ng/mL, kod žene kojoj nije administriran progesteron. Supresija proizvodnje progesterona u jajnicima se takođe može pokazati ultrazvukom koji ne pokazuje rast folikula jajnika, i/ili prisustvom amenoreje.

[0221] Postupci koji su razmatrani iznad, kao što je lečenje obilnog menstrualnog krvarenja, ili bola, mogu dovesti do toga da koncentracija progesterona u serumu žene pre menopauze bude unutar određenog opsega. U nekim tehničkim rešenjima, administriranje kombinacije dovodi do toga da je koncentracija progesterona u serumu žene u menopauzi manja od oko 5 ng/mL, manja od oko 4 ng/mL, manja od oko 3 ng/mL, manja od oko 2 ng/mL, ili manje od oko 1 ng/mL između dnevnih doza kombinacije. U određenim tehničkih, koncentracija progesterona u serumu žene u menopauzi je manja od oko 5 ng/mL između dnevnih doza kombinacije nakon najmanje 4 uzastopne nedelje, najmanje 8 uzastopnih nedelja, ili najmanje 12 uzastopnih nedelja administriranja kombinacije. U jednom tehničkom rešenju, koncentracija progesterona u serumu žene u menopauzi je manja od oko 5 ng/mL između dnevnih doza kombinacije nakon najmanje 4 uzastopne nedelje administriranje kombinacije.

[0222] U nekim tehničkim rešenjima bilo koje od gore navedenih postupaka, administriranje kombinacije rezultuje bilo kojom kombinacijom supresije proizvodnje estrogena u jajnicima žene u menopauzi, supresije proizvodnje progesterona u jajnicima žene pre menopauze, ili u premenopauzi. Koncentracija progesterona u serumu žena u menopauzi je manja od 5 ng/mL između dnevnih doza kombinacije, kao što je gore opisano.

[0223] Bilo koja od ovde opisanih kombinacija može biti pogodna za lečenje simptoma i/ili stanja opisanih gore, kao što su obilno menstrualno krvarenje, ili bol. Kombinacija sadrži oko 40 mg jedinjenja 1 ili odgovarajuću količinu njegove farmaceutski prihvatljive soli. Lek za zamenu hormona sadrži kombinaciju estradiola i progestina kao što je ovde opisano. Kombinacija sadrži 0.5 mg do 2 mg estradiola, kao što je oko 0.5 mg, oko 0.75 mg, oko 1 mg, oko 1.25 mg, oko 1.5 mg, oko 1.75 mg, ili oko 2 mg estradiola; i 0.01 mg do 5 mg, kao što je oko 1 mg, oko 2 mg, oko 3 mg, oko 4 mg, ili oko 5 mg, progestina. U nekim tehničkim rešenjima, kombinacija se administrira jednom dnevno tokom najmanje 24 uzastopne nedelje.

[0224] Progestin može biti, na primer, noretindron, noretindron acetat, norgestimat, norgestrel, levonorgestrel, drospirenon, medroksiprogesteron, progesteron, ciproteron, dezogestrel, etonogestrel, nomegestrol acetat, medroksiprogestron acetat, promegeston, ili dienogest. Ekvivalent estradiola može biti, na primer, konjugovani konjski estrogeni, konjugovani sintetički estrogeni, esterifikovani estrogeni (npr. cipionat, estradiol valerat, estradiol acetat, estradiol benzoat), estropipat, etinilestradiol, meterestriol, estradiol, estradiol, estradiol, estradiol, estradiol metilstradiol, tibolon, ili stilbestrol. Progestin može biti, na primer, noretindron ili njegova so.

[0225] Lek za zamenu hormona sadrži 0.01 mg do 5 mg progestina. Na primer, u nekim tehničkim rešenjima, lek za zamenu hormona sadrži oko 0.01 mg, oko 0.05 mg, oko 0.1 mg, oko 0.5 mg, oko 0.75 mg, oko 1 mg, oko 1.25 mg, oko 1.5 mg, oko 2 mg, oko 2.25 mg, oko 2.5 mg, oko 2.75 mg, oko 3.0 mg, oko 3.25 mg, oko 3.5 mg, oko 3.75 mg, oko 4.0 mg, oko 4.25 mg, oko 4.5 mg, oko 4.75 mg, ili oko 5 mg progestina. U nekim tehničkim rešenjima, lek za zamenu hormona sadrži 0.1 mg do 0.5 mg progestina, na primer oko 0.1 mg, oko 0.2 mg, oko 0.3 mg, oko 0.4 mg, ili oko 0.5 mg progestina. U nekim tehničkim rešenjima, progestin je so noretindrona, na primer noretindron acetat. U određenim tehničkim rešenjima, lek za zamenu hormona sadrži oko 0.5 mg noretindron acetata. U drugim tehničkim rešenjima, kombinacija sadrži između 0.625 mg do 5 mg nomegestrol acetata, ili 0.05 mg do 0.5 mg levonorgestrela, ili 0.5 do 5 mg dienogesta.

[0226] Lek za zamenu hormona sadrži od 0.5 do 2 mg estradiola. Na primer, u nekim tehničkim rešenjima, lek za zamenu hormona sadrži od 0.5 mg do 1 mg, od 0.5 mg do 1.5 mg, from 1 mg do 1.5 mg, od 1 mg do 2 mg, od 1.5 mg do 2 mg, oko 0.5 mg, oko 0.75 mg, oko 1 mg, oko 1.25 mg, oko 1.5 mg, ili oko 2 mg estradiola.

[0227] Lek za zamenu hormona sadrži 0.5 mg do 2 mg estradiola i 0.01 mg do 5 mg progestina. U određenim tehničkim rešenjima, progestin je noretindron ili njegova so u količini od 0.1 mg do 0.5 mg. U jednom tehničkom rešenju, progestin je noretindrone acetat (NETA). U određenim tehničkim rešenjima, kombinacija sadrži oko 0.5 mg NETA.

[0228] U jednom tehničkom rešenju, kombinacija sadrži oko 0.5 mg NETA, oko 1 mg estradiol, i oko 40 mg jedinjenja 1, ili odgovarajuću količinu njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0229] Kombinacija koja sadrži jedinjenje 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i lek za zamenu hormona mogu se administrirati kao doza kombinacije sa fiksnom dozom, ili mogu biti dva ili više odvojenih doziranja koja se zajedno administriraju.

[0230] U nekim tehničkim rešenjima, postoji populacija žena u premenopauzi za koje oko 0.5 mg do oko 2 mg, oko 0.5 do oko 1.5 mg, oko 0.5 do oko 1 mg, ili oko 1 mg do oko 2 mg, estradiola ne leči na adekvatan način jedan ili više neželjenih efekata hipoestrogenog stanja (npr., gubitak mineralne gustine kostiju, jedan ili više vazomotornih simptoma, vulvovaginalna atrofija, suvoća vagine, umor, malaksalost, ili glavobolja). Takođe može postojati populacija žena u premenopauzi koje imaju jedan ili više neželjenih efekata administriranja GnRH antagonista

[0231] (npr., gubitak mineralne gustine kostiju, jedan ili više vazomotornih simptoma, vulvovaginalna atrofija, suvoća vagine, umor, malaksalost, ili glavobolja) kada je njihov nivo estradiola u serumu između 20 pg/mL i 50 pg/mL, i za koje ovo iskustvo negativno utiče na njihov kvalitet života nego ako njihov simptom i/ili stanje (npr., obilno menstrualno krvarenje, anemija, bol, ili neplodnost) nisu bili dobro lečeni (na primera, ako je njihov nivo estradiola u serumu bio veći od 50 pg /mL). Stoga, određene žene mogu preferirati administriranje veće doze leka za zamenu hormona, tako da im je prosečan dnevni cirkulirajući nivo estradiola u serumu oko 55 pg/mL do oko 150 pg/mL, kao što je oko 55 pg/mL, oko 60 pg/mL, oko 65 pg/mL, oko 70 pg/mL, oko 75 pg/mL, oko 80 pg/mL, oko 85 pg/mL, oko 90 pg/mL, oko 95 pg/mL, oko 100 pg/mL, oko 105 pg/mL, oko 110 pg/mL, oko 115 pg/mL, oko 120 pg/mL, oko 125 pg/mL, oko 130 pg/mL, oko 135 pg/mL, oko 140 pg/mL, oko 145 pg/mL, ili oko 150 pg/mL. Administriranje veće doze leka za zamenu hormona može postići takav prosečni dnevni cirkulišući nivo estradiola u serumu i može dalje smanjiti jedan ili neželjene efekte administriranja antagonista GnRH, a ipak obezbediti određeno lečenje simptoma i/ili stanja. Tako, u nekim tehničkim rešenjima, kombinacija dnevno oralno administrirana ženama u premenopauzi sadrži oko 1.5 mg, oko 1.75 mg, ili oko 2.0 mg estradiola.

[0232] Administriranje jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli bez istovremenog administriranja leka za zamenu hormona može brže da leči jedan ili više simptoma ili stanja koja su iznad razmatrana, na primer obilno menstrualno krvarenje, anemija, ili bol, jer se nivoi progesterona i estrogena mogu suzbiti bez dodavanja estradiola i/ili progestina. Međutim, kako je razmatrano iznad, jedan ili više negativnih sporednih efekata (npr., gubitak mineralne gustine kostiju) može rezultovati od može biti rezultat dugotrajnijeg lečenja bez primene leka za zamenu hormona. Dakle, u nekim tehničkim rešenjima postupaka koji su ovde dati za lečenje jednog ili više simptoma ili stanja razmatranih ovde, kao što su obilno menstrualno krvarenje, bol usled anemije; ili za kontracepciju; pre administriranja kombinacije jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i leka za zamenu hormona, ženi u premenopauzi oralno se administrira jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so jednom dnevno. Ženama u premenopauzi se oralno administrira oko 40 mg jedinjenja 1, ili odgovarajuća količina njegove farmaceutski prihvatljive soli, jednom dnevno pre administriranja bilo koje od ovde opisanih kombinacija. U drugim tehničkim rešenjima, ženama u premenopauzi se oralno administrira 65 mg do 140 mg jedinjenja 1, ili 65 mg do 120 mg jedinjenja 1, ili odgovarajuća količina njegove farmaceutski prihvatljive soli, na primer oko 65 mg, oko 70 mg, oko 75 mg, oko 80 mg, oko 85 mg, oko 90 mg, oko 95 mg, oko 100 mg, oko 105 mg, oko 110 mg, oko 115 mg, oko 120 mg, oko 125 mg, oko 130 mg, oko 135 mg, ili oko 140 mg, jedinjenja 1, ili odgovarajuća količine njegove farmaceutski prihvatljive soli, jednom dnevno pre administriranja bilo kojih kombinacija ovde opisanih.

[0233] U nekim tehničkim rešenjima, ženama u premenopauzi se oralno administrira jedinjenje 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, jednom dnevno tokom najmanje 4 uzastopne nedelje, najmanje 8 uzastopnih nedelja, najmanje 12 uzastopnih nedelja, najmanje 16 uzastopnih nedelja, najmanje 20 uzastopnih nedelja, ili do 24 uzastopne nedelje, pre nego što im se administriraju bilo koje kombinacije ovde opisane. U jednom tehničkom rešenju, subjektu se oralno administrira između oko 10 mg do oko 60 mg, oko 20 mg do oko 50 mg, oko 30 mg do oko 50 mg, ili oko 40 mg jedinjenja 1, ili odgovarajuća količina njegove farmaceutski prihvatljive soli, jednom dnevno tokom najmanje 4 uzastopne nedelje ili do 24 uzastopnih nedelja, pre administriranja kombinacije jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i leka za zamenu hormona. Administriranje jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, bez istovremenog administriranja leka za zamenu hormona tokom perioda pre istovremenog administriranja kombinacije može lečiti jedan ili više simptoma agresivnije nego na početku, pre prelaska na duže lečenje. Ovo može biti poželjno, na primer, kod žena sa ozbiljnim simptomima, ili većeg broja simptoma, ili sa željom da se brže ublaži jedan ili više simptoma.

[0234] Kombinacija jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu hormona može se oralno administrirati ženama u premenopauzi jednom dnevno tokom najmanje 24 uzastopne nedelje, najmanje 36 uzastopnih nedelja, najmanje 48 uzastopnih nedelja, najmanje 72 uzastopnih nedelja, ili najmanje 96 uzastopnih nedelja, u postupku lečenja obilnog menstrualnog krvarenja, anemije, ili bola; ili kao kontracepcija; ili za poboljšanje plodnosti, kako je opisano iznad. U nekim tehničkim rešenjima, administriranje kombinacije je obustavljeno zbog začeća i/ili trudnoće. Administriranje kombinacije se može nastaviti nakon porođaja. U određenim tehničkim rešenjima, mineralna gustina kostiju žene u premenopauzi tokom lečenja prema jednom od gore navedenih postupaka je unutar ili - 3%, ili ili - 2% mineralne gustine kostiju pre pre početka tretmana.

[0235] U jednom tehničkom rešenju, koristi za srce mogu biti obezbeđene postupcima lečenja iz ove objave. Takođe, postupci lečenja iz ove objave mogu biti korisne u protokolima o promeni pola/međupolne tranzicije. Dalje, postupci lečenja iz ove objave mogu biti korisne u očuvanju plodnosti tokom hemoterapije.

VII. Neželjeni efekti antagonista GnRH

[0236] Ovde su dalje obezbeđeni postupci za smanjenje jednog ili više neželjenih efekata povezanih sa primenom antagonista GnRH, kao što je jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Jedan ili više neželjenih efekata se mogu izabrati iz grupe koju čine gubitak mineralne gustine kostiju, vazomotorni simptomi (kao što su noćno znojenje ili valunzi), vulvovaginalna atrofija, suvoća vagine, umor, malaksalost, i glavobolja. Pored toga, ovde su predviđeni postupci za održavanje lipidnog profila, ili za održavanje normalnog opsega glukoze, kod subjekta kome je administriran antagonist GnRH, kao što je jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Takvi postupci obuhvataju oralno administriranje jednom dnevno kombinacije jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu hormona (npr., kombinacije estradiola i progestina) ženi u premenopauzi kojoj je to potrebno. U tehničkim rešenjima pronalaska, subjektu je dijagnostikovan fibroid materice, endometrioza, adenomioza, obilno menstrualno krvarenje, ili bol povezan sa fibroidima materice, endometriozom, ili adenomiozom. Kombinacija može biti administrirana, na primer, bilo kao fiksna doza ili u dva ili više odvojenih doznih oblika koji se zajedno administriraju. Dalje su obezbeđeni kombinovani preparati za primenu u bilo kojem od ovih ostupaka. U nekim tehničkim rešenjima, kombinovani preparat je za istovremenu ili uzastopnu upotrebu. U određenim tehničkim rešenjima, kombinovani preparat sadrži jedinjenje 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i lek za zamenu hormona. U određenim tehničkim rešenjima, lek za zamenu hormona sadrži estradiol i progestin. Dalje je obezbeđena primena jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu hormona za proizvodnju leka za lečenje prema bilo kojoj od ovih postupaka. U nekim tehničkim rešenjima, lek za zamenu hormona sadrži estradiol i progestin.

[0237] U bilo kojem od prethodnih postupaka, kombinacija koja sadrži jedinjenje 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i lek za zamenu hormona može se administrirati kao doza kombinacije sa fiksnom dozom, ili mogu biti dve ili više odvojenih doza koje se zajedno administriraju.

[0238] U nekim varijacijama, glavobolja je migrena povezana sa menstrualnim ciklusom. Lečenje glavobolje može da uključuje smanjenje učestalosti i/ili težine glavobolje, kako je prijavio subjekt. Migrene mogu, na primer, da uključuju primarni poremećaj glavobolje koji је оkarakterisan ponavljajućim glavoboljama koje su umerene do teške. Glavobolje mogu zahvatiti jednu polovinu glave, pulsirajuće prirode, i traju od dva do 72 sata. Povezani simptomi može uključivati mučninu, povraćanje, i osetljivost na svetlost, zvuk ili miris. Bol se uglavnom pogoršava fizičkom aktivnošću. Migrena može biti praćena aurom: obično kratak period vizuelnog poremećaja koji signalizira da će se glavobolja uskoro pojaviti. Ponekad, može se pojaviti aura sa malo glavobolje ili bez nje.

[0239] U drugim tehničkim rešenjima, žena u premenopauzi doživljava poboljšanje jednog ili više simptoma odabranih iz grupe koju čine anemija, neredovne menstruacije, mrlje, upala, bol, umor, urinarna opstrukcija, učestalost mokrenja, inkontinencija, zatvor, anksioznost, poremećaj sna, kvalitet života, aktivnosti svakodnevnog života, seksualna disfunkciju i depresija kod žena, tokom i/ili posle gore opisanih postupaka, kao što je za lečenje jednog ili više neželjenih efekata povezanih sa primenom GnRH antagonista (kao što je gubitak mineralne gustine kostiju, vazomotorni simptomi (kao što je noćno znojenje ili valunzi), vulvovaginalna atrofija, suvoća vagine, ili glavobolja), ili za održavanje lipidnog profila, ili za održavanje normalnog opsega glukoze. U nekim varijacijama, bol je dispareunija. U drugim varijacijama, bol je hronični bol. U daljim varijacijama, bol je bol pri defekaciji ili bol pri mokrenju.

[0240] Kod žena u premenopauzi sa fibroidima materice, postupci o kojima je bilo reči gore, kao što su za lečenje jednog ili više neželjenih efekata povezanih sa primenom antagonista GnRH (kao što je gubitak mineralne gustine kostiju, vazomotorni simptomi (kao što su noćno znojenje ili valunzi), vulvovaginalna atrofija, suvoća vagine, ili glavobolja), ili za održavanje lipidnog profila, ili za održavanje normalnog opsega glukoze, mogu dovesti do smanjenja broja fibroida materice, smanjenja veličine jednog ili više fibroida materice, ili sprečavanje rasta fibroida materice, ili bilo koje kombinacije istih, tokom i/ili posle tretmana. U nekim tehničkim rešenjima, veličina jednog ili više fibroida materice je smanjena da se ne može detektovati, i/ili broj fibroida materice je smanjen na nulu. Veličina i/ili broj fibroida materice mogu se proceniti, na primer, transvaginalnim ultrazvukom, ultrazvukom abdomena, magnetnom rezonancom, kompjuterizovanom tomografijom, ili laparoskopijom. U nekim tehničkim rešenjima, kod žena pre menopauze sa simptomatskim fibroidima materice ili simptomatskom endometriozom, endometrijum kod žene je potisnut kao rezultat lečenja prema postupcima razmatranim gore, kao što je za lečenje jednog ili više neželjenih efekata povezanih sa primenom antagonista GnRH (kao što je gubitak mineralne gustine kostiju, vazomotorni simptomi (kao što su noćno znojenje ili valunzi), vulvovaginalna atrofija, suvoća vagine, umor, malaksalost, ili glavobolja), ili za održavanje lipidnog profila, ili za održavanje normalnog opsega glukoze.

[0241] Administriranje kombinacije kao što je ovde predviđeno u postupcima koji su gore razmatrani može dovesti do supresije proizvodnje estrogena u jajnicima žene u premenopauzi. Na primer, u nekim tehničkim rešenjima, posle najmanje 4 uzastopne nedelje, najmanje 8 uzastopnih nedelja, najmanje 12 uzastopnih nedelja, ili najmanje 16 uzastopnih nedelja administriranja kombinacije, proizvodnja estrogena u jajnicima žene u menopauzi je potisnuta. U nekim tehničkim rešenjima, posle najmanje 4 uzastopne nedelje administriranja kombinacije, proizvodnja estrogena u jajnicima kod žena u premenopauzi je potisnuta. Supresija proizvodnje estrogena u jajnicima može se pokazati nivoima estrogena u krvi koji su u postmenopauzalnom opsegu, kao što su nivoi estradiola od < 20 pg/mL, kod subjekta kome se administrira jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so bez istovremenog administriranja lek za zamenu hormona. Supresija proizvodnje estrogena u jajnicima kod subjekta kome se istovremeno administrira jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i lek za zamenu hormona koji sadrži estradiol može se pokazati nivoi estradiola u krvi između 20 i 50 pg/mL. U nekim tehničkim rešenjima, na primer kod žena kojima se administrira veća doza leka za zamenu hormona (koji sadrži, na primer, do 5 mg estradiola), supresija proizvodnje estrogena u jajnicima kod žena kojima se istovremeno administriralo jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i lek za zamenu hormona može se pokazati nivoima estradiola u krvi između 55 pg/mL i 150 pg/mL. Supresija proizvodnje estrogena u jajnicima se takođe može pokazati ultrazvučnim pregledom koji pokazuje da nema rastućih folikula jajnika, i/ili prisustvom amenoreje.

[0242] Gore razmatrani postupci mogu dovesti do toga da koncentracija estradiola u serumu žene pre menopauzi bude unutar određenog opsega. U nekim tehničkim rešenjima, administriranje kombinacije dovodi do toga da koncentracija estradiola u serumu žene u premenopauzi bude unutar oko 20 pg/mL i oko 50 pg/mL, između dnevnih doza kombinacije. U određenim tehničkim rešenjima, koncentracija estradiola u serumu žene u premenopauzi je između oko 20 pg/mL i oko 50 pg/mL između dnevnih doza kombinacije nakon najmanje 4 uzastopne nedelje, najmanje 8 uzastopnih nedelja, ili najmanje 12 uzastopnih nedelja administriranja kombinacije. U jednom tehničkom rešenju, koncentracija estradiola u serumu žene u premenopauzi je između oko 20 pg/mL i oko 50 pg/mL između dnevnih doza kombinacije nakon najmanje 4 uzastopne nedelje od administriranje kombinacije.

[0243] Administriranje kombinacije kao što je ovde razmatrano u postupcima koji su gore razmatrani može dovesti do supresije proizvodnje progesterona u jajnicima žene u premenopauzi. Na primer, u nekim tehničkim rešenjima, posle najmanje 4 uzastopne nedelje, najmanje 8 uzastopnih nedelja, najmanje 12 uzastopnih nedelja, ili najmanje 16 uzastopnih nedelja administriranja kombinacije, proizvodnja progesterona u jajnicima žene u premenopauzi je potisnuta. U nekim tehničkim rešenjima, posle najmanje 4 uzastopne nedelje adminsitriranja kombinacije, proizvodnja progesterona u jajnicima žene u premenopauzi je potisnuta. Supresija proizvodnje progesterona u jajnicima može se pokazati, na primer, nivoima progesterona u krvi koji su u postmenopauzalnom opsegu, npr., nivoi progesterona < 2 ng/mL, kod žene kojoj nije administriran progesteron. Supresije proizvodnje progesterona u jajnicima može se pokazati ultrazvukom koji ne pokazuje rast folikula jajnika, i/ili prisustvom amenoreje.

[0244] Postupci razmatrani iznad mogu dovesti do toga da koncentracija progesterona u serumu kod žene u premenopauzi bude u okviru određenog opsega. U nekim tehničkim rešenjima, administriranje kombinacije može dovesti do toga da koncentracija progesterona u serumu kod žene u premenopauzi bude manje od oko 5 ng/mL, manje od oko 4 ng/mL, manje od oko 3 ng/mL, manje od oko 2 ng/mL, ili manje od oko 1 ng/mL između dnevnih doza kombinacije. U određenim tehničkim rešenjima, koncentracija progesterona u serumu kod žene u premenopauzi je manja od oko 5 ng/mL između dnevnih doza kombinacije nakon najmanje 4 uzastopne nedelje, najmanje 8 uzastopnih nedelja, ili najmanje 12 uzastopnih nedelja administriranja kombinacije. U jednom tehničkom rešenju, koncentracija progesterona u serumu kod žene u premenopauzi je manja od oko 5 ng/mL između dnevnih doza kombinacije nakon najmanje 4 uzastopne nedelje administriranja kombinacije.

[0245] U nekim tehničkim rešenjima bilo kojih od gore navedenih postupaka, administriranje kombinacije rezultuje kombinacijom supresije proizvodnje estrogena u jajnicima žene u premenopauzi, supresije proizvodnje progesterona u jajnicima žene u premenopauzi, ili u koncentraciji progesterona u serumu kod žene u premenopauzi koji je manji od oko 5 ng/mL između dnevnih doza kombinacije, kako je opisano ispod.

[0246] Bilo koja od ovde opisanih kombinacija može biti pogodna za lečenje simptoma i/ili stanja opisanih gore.

[0247] Lek za zamenu hormona sadrži 0.01 mg do 5 mg progestina. Na primer, u nekim tehničkim rešenjima, lek za zamenu hormona sadrži oko 0.01 mg, oko 0.05 mg, oko 0.1 mg, oko 0.5 mg, oko 0.75 mg, oko 1 mg, oko 1.25 mg, oko 1.5 mg, oko 2 mg, oko 2.25 mg, oko 2.5 mg, oko 2.75 mg, oko 3.0 mg, oko 3.25 mg, oko 3.5 mg, oko 3.75 mg, oko 4.0 mg, oko 4.25 mg, oko 4.5 mg, oko 4.75 mg, ili oko 5 mg progestina. U nekim tehničkim rešenjima, lek za zamenu hormona sadrži 0.1 mg do 0.5 mg progestina, na primer oko 0.1 mg, oko 0.2 mg, oko 0.3 mg, oko 0.4 mg, ili oko 0.5 mg progestina. U nekim tehničkim rešenjima, progestin je so noretindrona, na primer noretindron acetat. U određenim tehničkim rešenjima, lek za zamenu hormona sadrži oko 0.5 mg noretindron acetata. U drugim tehničkim rešenjima, kombinacija sadrži između 0.625 mg do 5 mg nomegestrol acetata, ili 0.05 mg do 0.5 mg levonorgestrela, ili 0.5 do 5 mg dienogesta.

[0248] Kombinacija jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu hormona može biti oralno administrirana ženi u premenopauzi jednom dnevno tokom najmanje 24 uzastopne nedelje, najmanje 36 uzastopnih nedelja, najmanje 48 uzastopnih nedelja, najmanje 72 uzastopnih nedelja, ili najmanje 96 uzastopnih nedelja, u postupcima lečenja simptoma i/ili stanja opisanih iznad, kao što je za lečenje jednog ili više sporednih efekata povezanih sa administriranjem antagonista GnRH GnRH (kao što je gubitak mineralne gustine kostiju, vazomotorni simptomi (kao što su noćno znojenje ili valunzi), vulvovaginalna atrofija, suvoća vagine, umor, malaksalost, ili glavobolja), ili za održavanje lipidnog profila, ili za održavanje normalnog opsega glukoze.

[0249] U nekim tehničkim rešenjima, nakon administriranja doze od 40 mg dnevno tokom 28 uzastopnih dana jedinjenja 1, i 0.01 mg do 5 mg dnevno najmanje jednog od estrogena i progestogena, gubitak mineralne gustine kostiju je umanjen. U nekim tehničkim rešenjima, odgovarajuća količina farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja 1 je adminisstrirana.

[0250] Ovde su predviđeni postupci lečenja jednog ili više neželjenih efekata povezanih sa administriranje antagonista GnRH. Dodatni neželjeni efekti povezani sa administriranjem antagonista GnRH uključuju vazomotorne simptome, valunge, suvoću vagine, i smanjen libido.

[0251] U jednom tehničkom rešenju, jedinjenje 1, se administrira zajedno sa lekom da se suprotstavi bilo kakvom smanjenju libida izazvanog antagonistom GnRH, moguće kao odvojeni oralni dozni oblici, i poželjno u obliku fiksne kombinacije za oralni dozni oblik. Takvi lekovi za povećanje ženskog libida omogućavaju subjektu da održi seksualnu aktivnost tokom perioda lečenja. Ovi lekovi uključuju agoniste 5-HT1areceptora kao što je flibanserin. Slično jedinjenju 1, flibanserin se oralno administrira jednom dnevno. U drugom tehničkom rešenju, agonist 5-HT1areceptora, kao što je flibanserin, se administriraju zajedno sa lekom za zamenu hormona i jedinjenjem 1, moguće kao odvojeni oralni dozni oblici, a poželjno u obliku fiksne kombinacije za oralni dozni oblik. U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja 1 se zajedno administrira sa lekom,

[0252] U jednom tehničkom rešenju, jedinjenje 1, se administrira zajedno sa najmanje jednim jedinjenjem da se smanji učestalost valunga kod subjekata, moguće kao odvojeni oralni dozni oblici, a poželjno u obliku fiksne kombinacije za oralni dozni oblik. U jednom tehničkom rešenju, najmanje jedno jedinjenje za smanjenje valunga je odabrano iz grupe koja se sastoji od gabapentina, pregabalina, venlafaksina, fluoksetina, paroksetina, aspirina (uključujući enterički i neenterički obloženi aspirin), i antagonista NK3 receptora. U drugom tehničkom rešenju, najmanje jedno jedinjenje za smanjenje valunga se administrira zajedno sa jedinjenjem 1, i lekom za zamenu hormona, moguće kao odvojeni oralni dozni oblici, a poželjno u fiksne kombinacije za oralni dozni oblik. U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja 1 se administrira zajedno sa jedinjenjem.

[0253] U jednom tehničkom rešenju, koristi za srce mogu biti obezbeđene postupcima lečenja iz ove objave. Takođe, postupci lečenja iz ove objave mogu biti korisni u protokolima o promeni pola/ međupolne tranzicije. Dalje, postupci lečenja iz ove obajve mogu biti korisni u očuvanju plodnosti tokom hemoterapije.

[0254] Dodatna neželjena dejstva koja su povezana sa administracijom antagonista GnRH mogu uključiti vazomotorne simptome, valunge, suvoću vagine, i smanjen libido.

VIII. Farmaceutske kompozicije

[0255] Neki od ovde datih postupaka obuhvataju administriranje ženi u premenopauzi kombinacije jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu hormona. Ovi postupci uključuju lečenje jednog ili više fibroida materice, endometrioze, adenomioze; obilnog menstrualnog krvarenja; bola povezanog sa fibroidima materice, endometriozom ili adenomiozom; ili žene u premenopauzi sa simptomatskim fibroidima materice ili endometriozom. Postupci takođe mogu uključivati održavanje mineralne gustine kostiju; lečenje valunga, noćnog znojenja, ili drugih vazomotornih simptoma; održavanje jednog ili oba od profila lipida ili opsega glukoze u krvi; lečenje jednog ili oba od vulvovaginalne atrofije ili suvoće vagine; lečenje umora ili malaksalosti; lečenje glavobolje; ili postupak kontracepcije kod žene u premenopauzi koja se leči od jednog ili više fibroida materice, endometrioze, adenomioze, ili obilnog menstrualnog krvarenja. Postupci mogu dalje uključivati postizanje amenoreje, sprečavanje pobačaja, poboljšanje plodnosti, ili lečenje anemije.

[0256] Kombinacija koja je administrirana u bilo kojem od ovde opisanih postupaka može biti pojediačni dozni oblik, ili sadrži odvojene dozne oblike koji su administriraju zajedno. Odvojeni dozni oblici mogu biti odvojeni fizički oblici, na primer dve, tri, četiri, pet, ili više odvojenih tableta. Na primer, u nekim tehničkim rešenjima, kombinacija sadrži jednu tabletu koja sadrži jedinjenje 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i drugu tabletu koja sadrži lek za zamenu hormona (npr., estradiol i NETA); ili drugu i treću tabletu koja sadrži lek za zamenu hormona (npr., drugu tabletu koja sadrži estradiol i treću tabletu koja sadrži NETA).

[0257] Zajedničko administriranje odvojenih doznih oblika može uključivati adminsitriranje u isto vreme, ili u bliskoj vremenskoj zoni, na primer administriranje odvojenih doznih oblika u roku od 30 minuta ili manje jedan od drugog, u roku od 20 minuta ili manje jedan od drugog, u roku od 15 minuta ili manje jedan od drugog, u roku od 10 minuta ili manje jedan od drugog, ili u roku od 5 minuta ili manje jedan od drugog.

[0258] U skladu sa ovom objavom, predviđeno je nekoliko postupaka koji uključuju lečenje fibroida materice kod subjekta, smanjenje menstrualnog gubitka krvi povezanog sa fibroidima materice ili postizanje amenoreje kod subjekta, suzbijanje polnih hormona kod subjekta, ili smanjenje gubitka mineralne gustine kostiju kod subjekta uzrokovanog administriranje antagonista GnRH, smanjenje vazomotornih simptoma ili valunga kod subjekta, i smanjenje simptoma smanjenog libida kod subjekta. Svi takvi postupci mogu, u nekim tehničkim rešenjima, biti dugotrajni, na primer periodi uzastopnih dana od 48 nedelja ili više, na primer, periodi uzastopnih dana od 52 nedelje ili više, periodi uzastopnih dana od 76 nedelja ili više, periodi uzastopnih dana od 104 nedelje ili više, ili periodi uzastopnih dana od 128 nedelja ili više.

[0259] Lek za zamenu hormona se ponekad odnosi na „add-back“ ili „add-back“ terapiju za zamenu hormona. Istovremeno administriranje leka za zamenu hormona može ublažiti ili izbeći jedan ili više neželjenih efekata ili simptoma koji su obično povezani sa antagonistom GnRH, kao što su gubitak mineralne gustine kostiju i vazomotorni simptomi ili valunzi. Lek za zamenu hormona se administrira zajedno sa jedinjenjem 1, moguće kao poseban oralni dozni oblik, ili u fiksne kombinacije za oralni dozi oblik.

[0260] Naročito, terapija fiksnom kombinacijom za oralnu dozu, u poređenju sa odvojenim doznim oblicima koji se administriraju zajedno, može pomoći u obezbeđivanju pravilnog administriranja i jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka(ova) za zamenu hormona i u tačnim odnosima. Posebno, terapija fiksnom kombinacijom za oralni dozni oblik može poboljšati pridržavanje pacijenata. Pored toga, fiksna kombinacija za oralnni dozni oblik može poboljšati ishode pacijenata tako što pomaže da se osigura da se „add-back“ terapija uvek koristi za rešavanje poznatih neželjenih efekata, kao što su gubitak mineralne gustine kostiju i valunzi. Dodatno, fiksnakombinacijom za oralni dozni oblik može ponuditi prednost u odnosu na terapije koje se ne mogu administrirati kao jedan kombinovani dozni oblik ili pilula, jednom dnevno. Štaviše, ova optimalna terapija može omogućiti brzo uključivanje i isključivanje tokom tretmana sa prekidima, može pomoći u održavanju seksualne aktivnosti žene, i može pomoći u očuvanju buduće plodnosti. Dalje, nivoi estradiola kod žene mogu se kontrolisati tokom takvog tretmana.

[0261] U nekim tehničkim rešenjima, za terapiju (npr., lečenje fibroida materice, endometrioze, adenomioze, obilnog menstrualnog krvarenja, ili bolova u karlici) može biti važno da se pri svakom administriranju kombinuju jedinjenje 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i lek za zamenu hormona. Efikasnost lečenja antagonista GnRH bez neželjenih efekata hipoestrogenog stanja može zahtevati dosledan i pravilan unos od strane pacijenta kako jedinjenja 1, tako i njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu hormona, bez nenamernog uzimanja bilo samog ili u netačnom odnosu. Dakle, da bi se obezbedilo takvo lečenje, način administriranja jedne formulacije jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu hormona mogu biti veoma korisni. Stoga, jedinjenje 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i lek za zamenu hormona mogu se administrirati u pojedinačnom doznom obliku. Alternativno, jedinjenje 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i lek za zamenu hormona mogu se administrirati kao kombinacija odvojenih doznih oblika, na primer u roku od 15 minuta jedan od drugog. Odvojeni dozni oblici mogu da sadrže odvojene fizičke oblike, na primer 2 zasebne tablete pri čemu jedna tableta sadrži jedinjenje 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, a druga tableta sadrži lek za zamenu hormona.

[0262] U skladu sa ovom objavom, predviđeno je nekoliko postupaka koji uključuju: postupak lečenja endometrioze kod subjekta; postupak smanjenja bola povezanog sa endometriozom kod subjekta uključujući nemenstrualni bol u karlici, dismenoreju i dispareuniju; postupak smanjenja menstrualnog krvarenja povezanog sa endometriozom ili postizanje amenoreje kod subjekta; postupak supresije polnog hormona kod subjekta; postupak smanjenja gubitka mineralne gustine kostiju kod subjekta izazvanog administriranjem antagonista GnRH subjektu; postupci za smanjenje vazomotornih simptoma ili valunga kod subjekta; ipostupak smanjenja simptoma smanjenog libida kod subjekta. Postupci obuhvataju administriranje subjektu, oko 40 mg dnevno jedinjenja 1. U nekim tehničkim rešenjima, administrirana je odgovarajuća količina farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja 1. Što se tiče metode za suzbijanje polnog hormona kod subjekta, polni hormon je poželjno estradiol. Dalje, luteinizirajući hormon (LH) i folikul stimulišući hormon (FSH) mogu biti potisnuti kod subjekta pored estradiola. Dalje, postovulatorni porast progesterona može biti potisnut kod subjekta. Što se tiče postupka za supresiju polnog hormona kod subjekta, polni hormon je poželjno estradiol. Dalje, luteinizirajući hormon (LH) i folikul stimulišući hormon (FSH) mogu biti potisnuti kod subjekta pored estradiola. Dalje, postovulatorni porast progesterona može biti potisnut kod subjekta.

[0263] Prema tome, fiksna kombinacija za oralni dozni oblik ili proizvod, u poređenju sa doznim oblicima koji se administriraju zajedno, može obezbediti pravilno administriranje i jedinjenja 1 i leka za zamenu hormona. Štaviše, oralni dozni oblici prema predmetnom pronalasku koji imaju jedinjenje 1, u željenoj količini doziranja od 40 mg, i lek za zamenu hormona u količini ne većoj od 5 mg, mogu biti jedno rešenje za dugotrajno lečenje fibroida materice ili endometrioze. U drugim tehničkim rešenjima, odgovarajuća količina farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja 1 se administrira zajedno sa lekom za zamenu hormona.

[0264] U nekim tehničkim rešenjima, kako je ovde korišćeno, oralni dozni oblici su čvrsti (uključujući polučvrste) preparati, uključujući ali ne ograničavajući se na, tablete, kapsule, kaplete, pilule, granule, filmove za oralno rastvaranje, pastile, gume, i praškove. Poželjno, oralni dozni oblik je tableta ili kapsula.

A. lek za zamenu hormona

[0265] Lek za zamenu hormona u fiksnoj kombinaciji za oralni dozni oblik može biti jedna komponenta, naime progestogen. Progestogeni obuhvataju, ali nisu ograničeni na, progesteron i sintetičke progestine kao što je noretindron acetat (takođe poznat kao noretisteron acetat ili NETA), norgestimat, norgestrel, levonorgestrel, drospirenon, medroksiprogesteron, ciproteron, dezogestrel i etonogestrel. U jednom tehničkom rešenju, lek za zamenu hormona je NETA.

[0266] Lek za zamenu hormona ima estrogen - estradiol. Estrogen obuhvata, ali nije ograničen na, steroidne estrogene kao što su estradiol, estron, estriol, estetrol, estradiol estre kao što su cipionat, estradiol valerat, estradiol acetat i estradiol benzoat, etinil estradiol i derivate kao što su mestranol, kvinestrol i mokstrol, i druge estrogene kao što je metilestradiol. Estrogen u leku za zamenu hormona takođe može biti nesteroidni estrogen uključujući, ali ne ograničavajući se na, stilbestrol estrogene. U oralnom doznom obliku ili proizvodu koji ima 40 mg jedinjenja 1, estrogen može biti prisutan u količini od 0.1 do 2 mg.

[0267] Poželjni lek za zamenu hormona je estrogen, progestagen, ili njihova kombinacija. U drugom poželjnom tehničkom rešenju, estrogen je estradiol a progesteron je NETA. U drugim tehničkim rešenjima, estrogen je ekvivalentan estradiolu.

[0268] Specifična doza leka za zamenu hormona može zavisiti od određenog estrogena i/ili progestagena koji se koristi. Kada je lek lek za zamenu hormona u fiksnom doznom obliku samo progestin, količina leka za zamenu hormona ne može biti veća od 5 mg, na primer od 0.01 mg do 5 mg. U jednom tehničkom rešenju, lek za zamenu hormona iznosi 0.05 mg do 2.5 mg. U jednom tehničkom rešenju predmetne objave u kome se kombinovani proizvod sa fiksnom dozom preporučuje za primenu u lečenju fibroida materice i lek za zamenu hormona je samo NETA, NETA može biti prisutna u količini do 5 mg.

[0269] Kada je lek za zamenu hormona u fiksnom doznom obliku kombinacija estrogena i gestagena, u jednom tehničkom rešenju, fiksna doza od 40 mg jedinjenja 1 se administrira zajedno sa kombinacijom od 0.1 do 2 mg estradiola i 0.1 do 0.5 mg NETA. U drugom tehničkom rešenju, 40 mg jedinjenja 1 se administrira zajedno sa kombinacijom od 2 mg estradiola i 0.5 mg NETA. U još jednom tehničkom rešenju, 40 mg jedinjenja 1 se administrira zajedno sa kombinacijom od 1.5 mg estradiola i 0.5 mg NETA. U poželjnom tehničkom rešenju, 40 mg jedinjenja 1 se administrira zajedno sa kombinacijom od 1 mg estradiola i 0.5 mg NETA. U drugom tehničkom rešenju, lek za zamenu hormona je kombinacija 0.5 mg estradiola i 0.1 mg NETA. U nekim tehničkim rešenjima, odgovarajuća količina farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja 1 se administrira zajedno sa lekom za zamenu hormona.

[0270] U nekim tehničkim rešenjima, estradiol i NETA se mogu administrirati jednom dnevno, i tokom istog perioda kao jedinjenje 1. Kao i sa jedinjenjem 1, estradiol i NETA se mogu koristiti za dugotrajno administriranje, na primer, uzastopne periode dana od 48 nedelja ili više, uzastopne periode dana od 76 nedelja ili više, uzastopne periode dana od 104 nedelje ili više, ili uzastopnih dnevnih perioda od 128 nedelja ili više.

[0271] Predviđeno je da se pored gore navedenih lekova za zamenu hormona, drugi sastojci mogu koristiti za ublažavanje ili izbegavanje neželjenih efekata koji su obično povezani sa antagonistom GnRH. Na primer, suplementacija kalcijumom, kalcitonin, suplementacija vitaminom D, stroncijum ili terapije kao što su bisfosfonati, mogu se administrirati zajedno sa oralnim doznim oblikom kako bi se smanjio gubitak mineralne gustine kostiju koji može nastati usled primene antagonista GnRH.

[0272] U tehničkim rešenjima za lečenje fibroida materice, takvi mogući drugi sastojci mogu uključivati: selektivni modulator receptora estrogena (SERM), selektivni modulator receptora progesterona (SPRM), promoter dopamina, i silibine. U nekim tehničkim rešenjima, da damo primere, ali da ne budemo ograničavajući, SERM može biti raloksifen, SPRM može biti vilaprisan, asoprisnil ili ulipristal acetat a promoter dopamina može biti bromokriptin.

[0273] Doza od 1 mg estrogena može biti dovoljna za zaštitu od gubitka mineralne kostiju. Međutim, zbog kardioprotektivnog dejstva koji pruža estrogen, mladi pacijenti koji primaju nisku dozu estrogena, odnosno dozu od 1 mg estrogena, mogu se suočiti sa povećanim kardiovaskularnim rizikom, posebno za dugotrajno administriranje leka za zamenu hormona. Dalje, žene u 20-im i 30-im godinama koje primaju doze od 1 mg estrogena tokom dužeg vremenskog perioda mogu rizikovati prerano otkazivanje jajnika zbog niskog nivoa estrogena. Iz ovih razloga, mladim ženama može biti potrebna doza iznad 1 mg estrogena, a možda i do 2 mg estrogena, da bi se zaštitile od ovih štetnih efekata. Za takve pacijente, lekari mogu da započnu sa dozom estrogena od 1 mg i povećaju tu dozu, eventualno do 2 mg estrogena, sve dok se simptomi kod subjekta (npr., bol povezan sa endometriozom uključujući nemenstrualni karlični bol, dismenoreja i dispareunija; HMB; bol povezan sa fibroidima materice ili adenomiozom) ne nastavljaju. Za mlade žene, što je veća podnošljiva doza leka za zamenu hormona, to je bolji očekivani uticaj na zdravlje kostiju i kardiovaskularnog sistema. Hipoestrogeni simptomi mogu biti gubitak mineralne gustine kostiju, vazomotorni simptomi, umor, malaksalost, i glavobolja. Možda postoje pacijenti kod kojih lek za zamenu hormona koji sadrži do 2 mg estradiola adekvatnije leči jedan ili više hipoestrogenih simptoma nego lek za zamenu hormona koji sadrži 1 mg ili manje estradiola.

B. Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so

[0274] Kombinacija sadrži oko 40 mg jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Ovi postupci obuhvataju lečenje jednog ili više fibroida materice, endometriozu, adenomiozu; obilno menstrualno krvarenje; ili bol povezan sa fibroidima materice, endometriozom ili adenomiozom kod žena u premenopauzi. Postupci takođe mogu uključivati održavanje mineralne gustine kostiju; lečenje valunga, noćnog znojenja, ili drugih vazomotornih simptoma; održavanje jednog ili oba profila lipida ili opsega glukoze u krvi; lečenje jedne ili obe vulvovaginalne atrofije ili suvoće vagine; lečenje umora ili malaksalosti; lečenje glavobolje; ili postupak kontracepcije kod žena u premenopauzi koje se leče od jednog ili više fibroida materice, endometrioze, adenomioze ili obilnog menstrualnog krvarenja. Postupci mogu dalje uključivati postizanje amenoreje, sprečavanje pobačaja, poboljšanje plodnosti, ili lečenje anemije.

[0275] Treba napomenuti da je 40 mg, umesto 10 mg ili 20 mg, jedinjenja 1 poželjnije jer može biti dovoljno efikasno da odgovori na potrebe većine pacijenata kojima će možda biti potrebno lečenje. Drugim rečima, ako se koristi 10 mg ili 20 mg jedinjenja 1, takve doze mogu obezbediti zadovoljavajući tretman samo za manji broj pacijenata u lečenju fibroida materice ili endometrioze, ili drugih simptoma i stanja opisanih gore. Pokazalo se da je potpuna stopa odgovora na takve doze 21-44% za fibroide materice, i stoga, možda ne predstavlja efikasan tretman za većinu pacijenata. Potpuna stopa odgovora na takve doze možda neće predstavljati efikasan tretman za većinu pacijenata sa endometriozom. U nekim tehničkim rešenjima, administrira se odgovarajuća količina farmaceutske soli jedinjenja 1.

[0276] U drugom tehničkom rešenju, jedinjenje 1 može se administrirati u obliku oralnog tankog filma koji se rastvara koji: 1) prijanja na unutrašnju stranu obraza pacijenta; 2) rastvara se na jeziku pacijenta; ili 3) je sublingvalno, odnosno postavljen pod jezik pacijenta.

[0277] U nekim tehničkim rešenjima, maseni odnos jedinjenja 1 prema leku za zamenu hormona za može biti od 10:01 do 10:5, ili od 60:0.01 do 60:5. U određenim tehničkim rešenjima, maseni odnos doze može biti od 40:0.01 do 40:5. U nekim tehničkim rešenjima, administrira se odgovarajuća količina farmaceutske soli jedinjenja 1.

[0278] U zavisnosti od jednog ili više od sledećeg: težine simptoma, starosti subjekta, težine i osetljivosti, trajanje i intervali administriranja mogu se menjati. Međutim, za primenu u lečenju fibroida materice ili endometrioze, dnevna doza može biti fiksna količina, najpoželjnije 40 mg, adminsitrirana poželjno jednom dnevno. Za primenu u lečenju adenomioze ili obilnog menstrualnog krvarenja, dnevna doza može biti fiksna količina, najpoželjnije 40 mg, koja se administrira jednom dnevno.

C. Ekscipijensi

[0279] Oralni dozni oblici mogu biti čvrsti (uključujući polučvrste) preparate, uključujući, ali bez ograničenja, tablete, kapsule, kaplete, pilule, pastile, gume, granule i prahove. Poželjno, oralni oblik doze je tableta ili kapsula. Oralni dozni oblik može da sadrži jedinjenje 1 i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent. U nekim tehničkim rešenjima, oralni dozni oblik sadrži farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja 1 i farmaceutski prihvatljiv eksciijens.

[0280] Esencijalni ekscipijensi mogu biti mešavina ekscipijenasa, i količina, koje optimizuju efikasnost formulacije. Sledeće su osnovni ekscipijensi i uključuju različite organske ili neorganske ekscipijense ili noseće supstance, uključujući, ali ne ograničavajući se na, jedan ili više punila ili razblaživača, lubrikant, sredstva za vezivanje, surfaktanata, regulatora pH, zaslađivača, aroma i dezintegranata. Može postojati premaz filma sa farmaceutskim aditivima, uključujući, ali ne ograničavajući se na, jedan ili više sredstava za formiranje filma, baza premaza, aditiva za premazivanje, plastifikatora, organskih kiselina, pigmenata ili antioksidanata, agensa za zaštitu od svetlosti, sredstva za potpomaganje protoka ili sredstava za poliranje, i boje.

[0281] Razblaživači za upotrebu u predmetnom pronalasku obuhvataju organske materijale i neorganske materijale uključujući, ali ne ograničavajući se na, dekstrozu, laktozu, manitol, D-manit (npr. PEARLITOL 50C, PEARLITOL 100SD, PEARLITOL 200SD, PEARLITOL 300 DCOL), i natrijum skrob, saharozu, kalcijum fosfat, anhidrovani kalcijum fosfat, istaloženi kalcijum karbonat, kalcijum sulfat, kalcijum karbonat, kalcijum silikat, sorbitol, kukuruzni skrob, krompirov skrob, pšenični skrob, pirinčani skrob, delimično preželatinizovan skrob, preželatinizovan skrob, porozni skrob i kalcijum karbonat skrob. U nekim tehničkim rešenjima, razblaživač je manitol.

[0282] Razblaživači ili sredstva za punjenje za upotrebu u predmetnoj objavi mogu uključivati organske materijale i neorganske materijale, uključujući ali ne ograničavajući se na hidroksipropil celulozu, kristalnu celulozu (npr., CEOLUS KG-802 (kvalitet: KG-802) i CEOLUS PH-302 (kvalitet: PH-302)), kristalnu celulozu (čestice), kristalnu celulozu (fine čestice), mikrokristalnu celulozu, hidroksipropil metilcelulozu (npr., hipromeloza 2910), skrob, želatin, saharozu, dekstrin, laktozu, povidon (polivinilpirolidon), kopolividon, akaciju, natrijum alginat, i karboksimetilcelulozu. U nekim tehničkim rešenjima, razblaživač je D-manitol. U nekim tehničkim rešenjima, razblaživač je mikrokristalna celuloza. U nekim tehničkim rešenjima, razblaživač je laktoza.

[0283] Sredstva za vezivanje za upotrebu u predmetnoj objavi uključuju ali ne ograničavaju se na, hidroksipropil celulozu, kristalnu celulozu (npr., CEOLUS KG-802 (kvalitet: KG-802) i CEOLUS PH-302 (kvalitet: PH-302)), kristalnu celulozu (čestice), kristalnu celulozu (fine čestice), mikrokristalnu celulozu, hidroksipropil metilcelulozu (npr., hipromeloza 2910), skrob, želatin, saharozu, dekstrin, laktozu, povidon (polivinilpirolidon), i kopolividon. Prirodne i sintetičke gume koje se mogu koristiti kao sredstvo za vezivanje uključuju, ali nisu ograničena na, akaciju, natrijum alginat, i karboksimetilcelulozu. U nekim tehničkim rešenjima, sredstvo za vezivanje je hidroksipropil metilcelulozu. U nekim tehničkim rešenjima, sredstvo za vezivanje je hidroksipropil celuloza.

[0284] Sredstva za dezintegraciju za upotrebu u predmetnoj objavi uključuju, ali nisu ograničeni na, umrežene polimere, kao što je umreženi polivinilpirolidon (krospovidon), umreženi natrijum karboksilmetil celulozu (natrijum kroskarmeloza), umreženu natrijum karmelozu, mikrokristalni celulozu, karboksimetil celulozu, kalcijum karboksimetil celulozu, natrijum karboksimetil skrob i natrijum skrob glikolat. Dodatna sredstva za dezintegraciju za upotrebu u ovoj objavi uključuju, ali nisu ograničeni na, kukuruzni skrob, natrijum karboksimetil skrob, nisko supstituisanu hidroksipropilcelulozu (L-HPC), hidroksipropil skrob, i magnezijum alumino metasilikat. U nekim tehničkim rešenjima sredstvo za dezintegraciju je natrijum skrob glikolat. U nekim tehničkim rešenjima, sredstva za dezintegraciju je umrežena natrijum karboksilmetil celuloza.

[0285] Lubrikant za upotrebu u predmetnoj objavi uključuju, ali nisu ograničeni na, magnezijum stearat; stearinsku kiselinu; natrijum stearil fumarat; trietil citrat; neorganska lubrikanti, odnosno talk, koloidna silika i pirogena silika; polimerni lubrikanti, kao što su polietilen glikol, PEG 4000, i PEG 6000; mineralna ulja; i hidrogenizovana biljna ulja. Međutim, mogu se koristiti i druga jedinjenja, kao što su masne kiseline i njihove metalne soli, estri masnih kiselina i njihove soli, organski voskovi, polimeri i neorganske supstance. Korisne masne kiseline uključuju, ali nisu ograničene na, laurinsku kiselinu, palmitinsku kiselinu i stearinsku kiselinu. Korisne metalne soli uključuju, ali nisu ograničene na, soli kalcijuma, magnezijuma i cinka. Korisni estri masnih kiselina uključuju, ali nisu ograničeni na, gliceridne estre, kao što su gliceril monostearat, gliceril tribehenat, gliceril palmitostearat i gliceril dibehenat. Korisni estri šećera uključuju, ali nisu ograničeni na saharozne estre masnih kiselina, sorbitan monostearat, i saharozni monopalmitat. Njihove korisne soli uključuju, ali nisu ograničene na, natrijum oleat, natrijum benzoat, natrijum acetat, magnezijum lauril sulfat, i natrijum lauril sulfat. U nekim tehničkim rešenjima, lubrikanti uključuju magnezijum stearat, kalcijum stearat, talk i koloidni silicijum dioksid. U nekim tehničkim rešenjima, lubrikant je magnezijum stearat. Kako se ovde koristi, polietilen glikol je generički termin jedinjenja predstavljenih formulom H(OCH2CH2)nOH pri čemu je n prirodni broj (jedinjenje gde n nije manje od 2000 ponekad se naziva polietilen oksid).

[0286] Primeri sredstava za bojenje koja se koriste u formulacijama objave uključuju, ali nisu ograničeni na, prehrambene boje kao što su prehrambena boja žuta br.5, prehrambena boja crvena br. 2, prehrambena boja plava br.2 i slično, vodorastvorljive „lake“ prehrambene boje, crveni feri oksid, i žuti feri oksid.

[0287] Primeri regulatora pH koji se koriste u formulacijama objave uključuju, ali nisu ograničeni na, limunsku kiselinu ili njenu so, fosfornu kiselinu ili njenu so, ugljenu kiselinu ili njenu so, vinsku kiselinu ili njenu so, fumarnu kiselinu ili njenu so, sirćetnu kiselina ili njenu so, i amino kiselinu ili njena so.

[0288] Primeri surfaktanata koji se koriste u formulacijama objave uključuju, ali nisu ograničeni na, natrijum lauril sulfat, polisorbat 80, polioksietilen(160), i polioksipropilen(30)glikol.

[0289] Primeri zaslađivača koji se koriste u formulacijama objve uključuju aspartam (trgovački naziv), acesulfam kalijum, sukralozu, taumatin, natrijum saharin, i dikalijum glicirizinat.

[0290] Primeri aroma koji se koriste u formulacijama objave uključuju mentol, ulje peperminta, limunovo ulje, i vanilin.

[0291] U nekim tehničkim rešenjima, pigmenti za primenu ovde uključuju, ali nisu ograničeni na, titanijum dioksid.

[0292] U nekim tehničkim rešenjima, osnova za formiranje filma/oblaganje filma je šećerna osnova za oblaganje. Šećerne osnove za oblaganje koje se ovde koriste uključuju, ali nisu ograničene na, saharozu u kombinaciji sa jednim ili više od talka, istaloženog kalcijum karbonata, želatina, gume arabika, pululana, ili karnauba voska.

[0293] U nekim tehničkim rešenjima, osnova za formiranje filma/oblaganje filma je osnova za oblaganje filma rastvorljiva u vodi. Osnova za oblaganje filma rastvorljiva u vodi za upotrebu ovde uključuje, ali nije ograničena na, polimere celuloze kao što su hidroksipropilceluloza, hidroksipropil metilceluloza (npr., hipromeloza 2910, TC-5), hidroksietilceluloza, metilhidroksietilceluloza i slično; sintetičke polimere kao što su polivinil acetaldietilaminoacetat, aminoalkilmetakrilatni kopolimer E, polivinilpirolidon i slično; i polisaharide kao što je pululan i slično. U nekim tehničkim rešenjima, osnova za oblaganje filma rastvorljiva u vodi je hidroksipropil metilceluloza (npr., hipromeloza 2910, TC-5). U nekim tehničkim rešenjima, osnova za formiranje filma/oblaganje filma je hidroksipropil metilceluloza (HPMC). U nekim tehničkim rešenjima, hidroksipropil metilceluloza je hipromeloza 2910.

[0294] U nekim tehničkim rešenjima, osnova za formiranje filma/oblaganje filma sadrži polimere celuloze kao što su hidroksipropilmetilceluloza ftalat, etilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza acetat sukcinat, karboksimetiletilceluloza, celuloza acetat ftalat i slično; polimere akrilne kiseline kao što je kopolimer metakrilne kiseline L, kopolimer metakrilne kiseline LD, kopolimer metakrilne kiseline S, kopolimer aminoalkilmetakrilata RS, suspenzija kopolimera etil akrilatmetil metakrilata i slično; i supstance koje se javljaju u prirodi kao što su šelak i slično.

[0295] U nekim tehničkim rešenjima, sredstvo za poboljšanje protoka/sredstvo za poliranje je karnauba vosak.

[0296] U nekim tehničkim rešenjima, boje za upotrebu ovde uključuju, ali nisu ograničene na, feri oksid. U nekim tehničkim rešenjima, boja je crveni feri oksid. U nekim tehničkim rešenjima, boja je žuti feri oksid. U nekim tehničkim rešenjima, boja je kombinacija žutog feri oksida i crvenog feri oksida.

[0297] U nekim tehničkim rešenjima, plastifikatori za upotrebu ovde uključuju, ali nisu ograničeni na, polietilen glikol (npr., makrogol 6000), trietil citrat, ricinusovo ulje, polisorbate, i slično.

[0298] U nekim tehničkim rešenjima, organske kiseline za upotrebu ovde uključuju, ali nisu ograničene na, limunsku kiselinu, vinsku kiselinu, jabučnu kiselinu, askorbinsku kiselinu, i slično.

[0299] U nekim tehničkim rešenjima, oralne formulacije objave, sadrže najmanje jedan ekscipijens koji poboljšava stabilnost uz održavanje kapaciteta opterećenja. Oralne formulacije obezbeđene ovom objavom koje uključuju natrijum skrob glikolat mogu imati poboljšanu stabilnost i veći kapacitet opterećenja jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0300] Tablete različitih doza jedinjenja 1 mogu se formulisati na dozno-proporcionalan način. Odnosno, odnos mase svih ekscipijenasa prema jedinjenju 1 u doznom obliku je isti za svaku od doza (npr., doza od 10 mg sadrži 50 mg prvog ekscipijensa i 1 mg drugog ekscipijensa, a doza od 20 mg sadrži 100 mg prvog ekscipijensa i 2 mg drugog ekscipijensa). U jednom tehničkom rešenju, tablete koje sadrže 10 mg do 60 mg jedinjenja 1 mogu se formulisati tako da budu doznoproporcionalne tableti visoke bioraspoloživosti od 40 mg. U nekim tehničkim rešenjima, tablete koje sadrže odgovarajuću količinu farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja 1 pripremaju se na dozno-proporcionalan način.

D. Ilustrativne formulacije

[0301] U jednom tehničkom rešenju lečenja fibroida ili endometrioze materice, može se koristiti ilustrativni oralni dozni oblik u količini od oko 40 mg jedinjenja 1. U jednom tehničkom rešenju za lečenje adenomioze ili obilnog menstrualnog krvarenja može se koristiti ilustrativni oralni dozni oblik u količini koja uključuje oko 40 mg jedinjenja 1. U određenim tehničkim rešenjima, koristi se odgovarajuća količina njegove farmaceutski prihvatljive soli. Dalje, oralni dozni oblik može dalje uključivati: od 30.5 mg do 183 mg manitola (uključujući D-manitol); od 10 mg do 60 mg mikrokristalne celuloze; od 1.5 mg do 9 mg hidroksipropil celuloze; od 2.5 mg do 15 mg natrijum kroskarmeloze; od 0.5 mg do 3 mg magnezijum stearata; od 1.78 mg do 10.68 mg hipromeloze 2910; od 0.2 mg do 1.2 mg titanijum dioksida; i po izboru, od 0.02 mg do 0.12 mg feri oksida. Voda se uklanja tokom obrade.

[0302] U jednom tehničkom rešenju, ilustrativni oralni dozni oblik uključuje: 17.54 mas% jedinjenja 1; 53.51 mas% manitola; 17.54 mas% mikrokristalne celuloze; 2.63 mas% hidroksipropil celuloze; 4.39 mas% natrijum kroskarmeloze; 0.88 mas% magnezijum stearata; 3.12 mas% hipromeloze 2910; 0.35 mas% titanijum dioksida; i 0.04 mas% feri oksida.

[0303] U drugom tehničkom rešenju lečenja fibroida materice ili endometrioze, ova objava predviđa poželjni oralni oblik doze za takav tretman. U još jednom tehničkom rešenju lečenja adenomioze ili obilnog menstrualnog krvarenja, ova objava predviđa poželjni oralni oblik doze za takav tretman. Oralni dozni oblik koji je predviđen ovom objavom može biti u količini koja uključuje oko 40 mg jedinjenja 1. Dalje, oralni dozni oblik može dalje uključivati: od 12.75 mg do 76.5 mg manitola (uključujući D-manitol); od 1.25 mg do 7.5 mg natrijum skrob glikolata (tip A); od 0.75 mg do 4.5 mg hidroksipropil celuloze; od 0.25 mg do 1.5 mg magnezijum stearata; od 0.89 mg do 5.34 mg hipromeloze 2910; od 0.1 mg do 0.6 mg titanijum dioksida; i po izboru, od 0.01 mg do 0.06 mg feri oksida; i dovoljnu količinu karnauba voska. Voda se može ukloniti tokom obrade.

[0304] U jednom tehničkom rešenju, oralni dozni oblik predviđen ovom objavom uključuje: 38.46 mas% jedinjenja 1; 49.04 mas% manitola; 4.81 mas% natrijum skrob glikolata; 2.88 mas% hidroksipropil celuloze; 0.96 mas% magnezijum stearata; 3.42 mas% hipromeloze 2910; 0.38 mas% titanium dioksida; 0.04 mas% feri oksida; i dovoljnu količinu karnauba voska.

[0305] Ilustrativni oralni dozni oblik uključuje: 10 mg jedinjenja 1, 30.5 mg manitola (uključujući D-manitol), 10 mg mikrokristalne celuloze, 1.5 mg hidroksipropil celuloze, 2.5 mg natrijumkroskarmeloze, 0.5 mg magnezijum stearata, 0.5 mg hipromeloze 2910, 0.2 mg titanijum dioksida, i po izboru, 0.02 mg feri oksida. Voda se može ukloniti tokom obrade ovog ilustrativnog oralnog doznog oblika.

[0306] U drugom tehničkom rešenju, oralni dozni oblik uključuje: 40 mg jedinjenja 1, 122 mg manitola (uključujući D-manitol) (sredstvo za punjenje/razblaživač), 40 mg mikrokristalne celuloze (sredstvo za punjenje/razblaživač), 6 mg hidroksipropil celuloze (sredstvo za vezivanje), 10 mg natrijum kroskarmeloze (sredstvo za raspadanje), 2 mg magnezijum stearata (lubrikant), 7.12 mg hipromeloze 2910 (agens za oblaganje filma), 0.8 mg titanijum dioksida (pigment), i po izboru, 0.08 mg feri oksida (sredstvo za bojenje). Voda se može ukloniti nakon obrade.

[0307] Još jedan ilustrativni oblik doze uključuje: 10 mg jedinjenja 1, 12.75 mg manitola (uključujući D-manitol), 1.25 mg natrijum skrob glikolata (tip A), 0.75 mg hidroksipropil celuloze, 0.25 mg magnezijum stearata, 0.89 mg hipromeloze 2910, 0.1 mg titanijum dioksida, i po izboru, 0.01 mg feri oksida, i dovoljnu količinu karnauba voska. Voda se može ukloniti nakon obrade.

[0308] Još jedan poželjni oralni dozni oblik uključuje: 40 mg jedinjenja 1.51 mg manitola (uključujući D-manitol) (sredstvo za punjenje/razblaživač), 5 mg natrijum skrob glikolata (tip A) (sredstvo za raspadanje), 3 mg hidroksipropil celuloze (sredstvo za vezivanje), 1 magnezijum stearata (lubrikant), 3.56 mg hipromeloze 2910 (agens za oblaganje filma), 0.4 mg titanijum dioksida (pigment), i po izboru, 0.04 mg feri oksida (sredstvo za bojenje), i dovoljnu količinu karnauba voska (sredstvo za poboljšanje protoka tableta/sredstvo za poliranje kod tableta). Voda se može ukloniti nakon obrade.

[0309] Još jedan ilustrativni oralni dozni oblik obezbeđen ovom objavom uključuje: 10 mg jedinjenja 1; 12.75 mg manitola; 1.25 mg natrijum skrob glikolata; 0.75 mg hidroksipropil celuloze; 0.25 mg magnezijum stearata; 0.89 mg hipromeloze 2910; 0.1 mg titanijum dioksida; 0.01 mg feri oksida; i dovoljnu količinu karnauba voska. Voda se može ukloniti nakon obrade.

[0310] Drugi poželjni oralnoi doznoi oblik obezbeđen ovom objavom uključuje: 40 mg jedinjenja 1; 51 mg manitola (sredstvo zas punjenje/razblaživač); 5 mg natrijum skrob glikolata (sredstvo za raspadanje); 3 mg hidroksipropil celuloze (sredstvo za vezivanje); 1 mg magnezijum stearata (lubrikant); 3.56 mg hipromeloze 2910 (agens za oblaganje filma); 0.4 mg titanijum dioksida (pigment); 0.04 mg feri oksida (sredstvo za bojenje); i dovoljnu količinu karnauba voska (sredstvo za poboljšanje protoka tableta/sredstvo za poliranje kod tableta). Razblaživač (kao što je voda) se može ukloniti nakon obrade.

[0311] Bilo koji od ilustrativnih oralnih doznih oblika može se koristiti u bilo kom od postupaka koji su ovde obezbeđeni. Ovi postupci mogu uključivati lečenje jednog ili više fibroida materice, endometrioze, adenomioze; obilnog menstrualnog krvarenja; ili boli povezane sa fibroidima materice, endometriozom ili adenomiozom kod žena u premenopauzi. Postupci takođe mogu uključivati održavanje mineralne gustine kostiju; lečenje valunga, noćnog znojenja, ili drugih vazomotornih simptoma; održavanje jednog ili oba profila lipida ili opsega glukoze u krvi; lečenje jedne ili obe vulvovaginalne atrofije ili suvoće vagine; lečenje umora ili malaksalosti; lečenje glavobolje; ili postupak kontracepcije kod žena u premenopauzi koje se leče od jednog ili više od fibroida materice, endometrioze, adenomioze, ili obilnog menstrualnog krvarenja. Postupci mogu dalje uključivati postizanje amenoreje, sprečavanje pobačaja, poboljšanje plodnosti, ili lečenje anemije.

[0312] Utvrđeno je da za lečenje fibroida materice, endometrioze, adenomioze, ili obilnog menstrualnog krvarenja, gore navedeni oralni dozni oblici obezbeđeni ovom objavom koji uključuju natrijum skrob glikolat poboljšavaju stabilnost skladištenja i obezbeđuju veći kapacitet opterećenja jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli tako da doza jedinjenja 1 može biti čak 40 mg. U nekim tehničkim rešenjima, korišćena je odgovarajuća količina farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja 1. Ovaj veći kapacitet opterećenja dozvoljava manji oblik doze i može poboljšati usklađenost doziranja.

[0313] Dok se jedinjenje 1 može administrirati u količini od 10 mg, 20 mg, 40 mg ili 60 mg dnevno, poželjno je da se administrira u količini od 40 mg. Dalje, baza ekscipijensa može optimizovati stabilnost u kompoziciji, a količina jedinjenja 1 od 40 mg može održavati efikasnu dozu za lečenje simptoma fibroida materice. U nekim tehničkim rešenjima, administrira se odgovarajuća količina farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja 1.

E. Dozno pakovanje

[0314] Predmetna objava obezbeđuje dozno pakovanja koja sadrže oralnu formulaciju koja sadrži jedinjenje 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Predmetna objava takođe obezbeđuje dozno pakovanja koja sadrže oralnu formulaciju koja sadrži jedinjenje 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i oralnu formulaciju koja sadrži lek za zamenu hormona. U nekim tehničkim rešenjima, dozno pakovanje sadrži jednu oralnu formulaciju koja sadrži jedinjenje 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i lek za zamenu hormona. U drugim tehničkim rešenjima, dozno pakovanje sadrži odvojene oralne formulacije, na primer oralnu formulaciju koja sadrži jedinjenje 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i posebnu oralnu formulaciju koja sadrži lek za zamenu hormona. Dozno pakovanje može da sadrži bilo koju od ovde opisanih ilustrativnih formulacija.

[0315] U određenim tehničkim rešenjima, dozno pakovanje koristi se za lečenje endometrioze; fibroida materice; adenomioze; obilnog menstrualnog krvarenja; bola povezanog sa fibroidima materice, endometriozom ili adenomiozom; ili jednog ili više drugih simptoma povezanih sa endometriozom, fibroidom materice, adenomiozom; ili jednog ili više neželjenih efekata administriranja antagonista GnRH. U nekim tehničkim rešenjima, dozno pakovanje sadrži dve ili više oralnih formulacija, pri čemu najmanje jedna oralna formulacija ima drugačiju boju, oblik i/ili veličinu od najmanje jedne druge oralne formulacije.

[0316] U nekim tehničkim rešenjima, dozno pakovanje obezbeđeno ovom objavom uključuje: oralnu formulaciju koja sadrži ekscipijense i oko 40 mg jedinjenja 1, ili odgovarajuću količinu njegove farmaceutski prihvatljive soli; i oralnu formulaciju koja sadrži 0.5 mg do 2 mg estradiola i 0.01 mg do 5 mg progestina. U određenim tehničkim rešenjima, oralne formulacije su iste formulacije, dok su u drugim tehničkim rešenjima oralne formulacije dve ili više odvojenih formulacija.

[0317] U nekim tehničkim rešenjima, dozno pakovanje obezbeđeno ovom objavom uključuje: oralnu formulaciju koja sadrži ekscipijense i oko 40 mg jedinjenja 1, ili odgovarajuću količinu njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0318] U određenim takvim tehničkim rešenjima, jedna ili više formulacija nezavisno sadrže ekscipijense kao što su jedan ili više razblaživača, jedno ili više sredstva za vezivanje, jedan ili više sredstva za raspadanje, jedan ili više lubrikanata ili njihove kombinacije. U određenim takvim tehničkim rešenjima razblaživač sadrži manitol, sredstvo za vezivanje sadrži hidroksipropil celulozu, sredstvo za raspadanje sadrži natrijum skrob glikolat, a lubrikant sadrži hidroksipropil celulozu. U nekim tehničkim rešenjima, jedna ili više oralnih formulacija dalje nezavisno obuhvataju jedno ili više osnova za stvaranje filma/za oblaganja filma, jedan ili više pigmenata, jedno ili više sredstava za bojenje, jedno ili više agenasa za poboljšanje protoka/poliranje, ili njihove kombinacije. U određenim takvim tehničkim rešenjima, osnova za formiranje filma/oblaganje filma sadrži hipromelozu 2910, pigment sadrži titanijum dioksid, sredstvo za bojenje sadrži feri oksid, a agens za poboljšanje protoka/poliranje sadrži karnauba vosak.

[0319] U određenim aspektima objave, jedna ili više oralnih formulacija doznog pakovanja uključuju najmanje jedan ekscipijens koji poboljšava stabilnost uz održavanje kapaciteta opterećenja. U nekim tehničkim rešenjima, natrijum skrob glikolat u oralnoj formulaciji doznog pakovanja iz objave poboljšava stabilnost i kapacitet opterećenja jedinjenjem 1 ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli u formulaciji oralne doze.

[0320] U nekim tehničkim rešenjima, jedna ili više oralnih formulacija doznog pakovanja prema objavi sadrže jednu ili više tableta. U nekim tehničkim rešenjima, jedna ili više oralnih formulacija doznog pakovanja prema objavi imaju profil trenutnog oslobađanja.

IX. Proračun vremena administriranja

[0321] Način administriranja jedinjenja 1, i leka za zamenu hormona nisu posebno ograničeni, pod uslovom da se jedinjenje iz ove objave i lek za zamenu hormona administriraju oralno kao kombinacija ili se administriraju zajedno. U nekim tehničkim rešenjima, način administriranja može, na primer, biti (1) administriranje jedne formulacije dobijene formulisanjem jedinjenja 1 i leka za zamenu hormona, (2) istovremeno administriranje identičnim putem dve formulacije dobijene formulisanjem jedinjenja 1, i leka za zamenu hormona odvojeno, i (3) uzastopno i povremeno administriranje preko identičnog puta dve formulacije dobijene odvojenim formulisanjem jedinjenja 1 i leka za zamenu hormona. U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja 1 se administrira zajedno sa lekom za zamenu hormona. Zajedničko administriranje odvojenih doznih oblika može uključivati administriranje u isto vreme, ili u bliskoj vremenskoj zoni, za primer administriranje odvojenih doznih oblika u roku od 30 minuta ili manje jedan od drugog, u roku od 20 minuta ili manje jedan od drugog, u roku od 15 minuta ili manje jedan od drugog, u roku od 10 minuta ili manje jedan od drugog, ili u roku od 5 minuta ili manje od svakog drugog.

[0322] U određenim tehničkim rešenjima, jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se administrira jednom dnevno bez leka za zamenu hormona tokom perioda vremena pre početka administriranja kombinacije jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu hormona.

[0323] Kombinacija jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu hormona u skladu sa bilo kojim postupcima opisanim iznad može se administrirati reprandijalno jednom dnevno. Na primer, kombinacija se može administrirati najmanje 1 sat pre jela ili najmanje 2 sata nakon jela. U nekim tehničkim rešenjima, kombinacija se administrira najmanje 30 minuta pre jela, ili dok subjekt gladuje.

[0324] U nekim tehničkim rešenjima, postupci predviđeni ovde ne uključuju administriranje jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli (sam ili u kombinaciji sa lekom za zamenu hormona) u roku od 6 sati od administriranja inhibitora P-glikoproteina (P-gp), CYP3A induktora ili P-gp induktora, ili bilo koje njihove kombinacije. P-gp posreduje u izvozu lekova iz određenih ćelija, kao što su one koje se nalaze u tankom crevu, krvno-moždanoj barijeri, hepatocitima, i proksimalnom tubuli bubrega. Na P-gp mogu uticati induktori ili inhibitori P-gp, koji ometaju unos ili efluks posredovanu P-gp, odnosno pojačavaju aktivnost P-gp, redom. CYP3A je podfamilija monooksigenaza koje mogu biti uključene u metabolizam lekova. Induktori P-gp ili CYP3A mogu uključivati karbamazepin, rifampin, kantarion, bosentan, efavirenz, mitotan, modafinil, ili nafcilin.

Inhibitori P-gp mogu uključivati amiodaron, azitromicin, kaptopril, karvedilol, klaritromicin, konivaptan, ciklosporin, diltiazem, dronedaron, eliglustat, eritromicin, felodipin, itrakonazol, ketokonazol, lapatinirceazion, lapatinin, lapatinin, virlopina, lapatitin, lapatinin, lapatinin, virlopina sakvinavir, telaprevir, tipranavir, tikagrelor, takrolimus, i verapamil. Diskusija o transportnom sistemu P-gp može se pronaći u J.D. Wesslery, i sarad. JACC (2013) 61(25): 2495-502. U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se administrira ne ranije od 6 sati, ne ranije od 8 sati, ne ranije od 10 sati, ili ne ranije od 12 sati pre inhibitora P-gp, induktora CYP3A, ili induktora P-gp, ili se administrira bilo koja njihova kombinacija. U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva se adeministrira 6 hours, ne ranije od 8 sati, ne ranije od 10 sati, ili ne ranije od 12 sati nakon inhibitora P-gp, induktora CYP3A, ili induktora P-gp, ili se administrira bilo koja njihova kombinacija. U određenim tehničkim rešenjima, na primer kada se počinje sa tretmanom koji sadrži administriranje jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se administrira ne ranije od 16 sati, ne ranije od 20 sati, ili ne ranije od 24 sati pre inhibitora P-gp, induktora CYP3A, ili induktora P-gp, ili se administrira bilo koja njihova kombinacija. U drugim tehničkim rešenjima, na primer kada se počinje sa tretmanom koji sadrži administriranje jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se administrira ne ranije od 16 sati, ne ranije od 20 sati, ili ne ranije od 24 sati nakon inhibitora P-gp, induktora CYP3A, ili induktora a P-gp, ili se administrira bilo koja njihova kombinacija.

[0325] U nekim tehničkim rešenjima, kombinacija jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i leka za zamenu hormona se oralno administrira jednom dnevno tokom najmanje 4 uzastopne nedelje, najmanje 8 uzastopne nedelje, najmanje 12 uzastopnih nedelja, najmanje 16 uzastopnih nedelja, najmanje 20 uzastopnih nedelja, ili najmanje 24 uzastopnih nedelja, najmanje 36 uzastopnih nedelja, najmanje 48 uzastopnih nedelja, najmanje 72 uzastopne nedelje, ili najmanje 96 uzastopnih nedelja. U nekim tehničkim rešenjima, kombinacija se oralno administrira dnevno tokom najmanje 4 uzastopne nedelje ili do 24 uzastopnih nedelja. Kombinacija se može administrirati kao pojedinačni dozni oblik, ili kao dva ili više odvojenih doznih oblika koji se administriraju zajedno.

[0326] Dnevno administriranje u dužem vremenskom periodu, na primer, za uzastopne periode dana od 48 nedelja ili više, uzastopne periode dana od 52 nedelje ili više, uzastopne periode dana od 76 nedelja ili više, uzastopne periode dana od 104 nedelje ili više, ili uzastopne dnevne periode dana od 128 nedelja ili više, mogu postići dugotrajnu terapiju.

[0327] Kada se subjektu administrira oralni dozni oblik, period dnevneog administriranja može da varira. Dnevno administriranje može biti 7 uzastopnih dana, 14 uzastopnih dana, 28 uzastopnih dana, 56 uzastopnih dana, 84 uzastopnih dana ili 168 uzastopnih dana. Duži periodi dnevnog administriranja mogu uključivati uzastopne dnevne periode od najmanje 48 nedelja koji mogu biti uzastopni dnevni periodi od najmanje dva odvojena perioda od 24 nedelje. Drugi duži periodi administracije mogu uključivati uzastopne dnevne periode od 48 nedelja ili više, uzastopne dnevne periode od 76 nedelja ili više, uzastopne dnevne periode od 104 nedelje ili više, ili uzastopne dnevne periode od 128 nedelja ili više. U nekim tehničkim rešenjima, period dnevnog administriranja je najmanje 24 nedelje do ne duži od 48 nedelja. U jednom tehničkom rešenju, administriranje je hronično, na primer nije ograničeno na period lečenja.

[0328] U nekim tehničkim rešenjima, za dugotrajno administriranje, prvi i drugi oralni dozni oblici se administriraju tokom: uzastopnih dnevnih perioda od 48 nedelja ili više, uzastopnih dnevnih perioda od 76 nedelja ili više, uzastopnih dnevnih perioda od 104 nedelje ili više, ili uzastopnih dnevnih perioda od 128 nedelja ili više. U nekim tehničkim rešenjima, prvi oralni dozni oblik je tableta ili kapsula, a drugi oralni oblik je tableta ili kapsula.

[0329] U nekim tehničkim rešenjima, ova terapija ima potencijal da omogući ženi da izbegne hiruršku intervenciju koja može rezultirati postoperativnim komplikacijama ili komplikacijama u budućoj trudnoći ili čak isključiti potencijal buduće trudnoće. Konkretno, fiksna kombinacija za oralnni dozni oblik, koja može biti jednokratna, pojedinačna pilula koja ima i jedinjenje 1 i niske doze estrogena i progestagena, može se koristiti duže, za razliku od trenutno odobrenih terapija sa agonistima GnRH. Ova niska doza se može koristiti za minimiziranje gubitka mineralne gustine kostiju u hipoestrogenom stanju, kao i drugih hipoestrogenih simptoma kao što su valungi, koji se obično povezuju sa agonistima i antagonistima GnRH.

[0330] U nekim tehničkim rešenjima, na primer, periodi lečenja za lečenje endometrioze kod subjekta, smanjenje bola povezanog sa endometriozom kod subjekta uključujući nemenstrualni bol u karlici, dismenoreju i dispareuniju, smanjenje menstrualnog krvarenja povezanog sa endometriozom kod subjekta, suzbijanje polnog hormona kod subjekta, smanjenje gubitka mineralne gustine kostiju kod subjekta uzrokovanog administriranjem antagonista GnRH subjektu, smanjenje vazomotornih simptoma ili valunga kod subjekta; i smanjenje simptoma smanjenog libida kod subjekta, mogu biti, na primer, uzastopni periodi dana od 48 nedelja ili više, uzastopni periodi dana od 76 nedelja ili više, uzastopni periodi dana od 104 nedelje ili više, ili uzastopni periodi dana od 128 nedelja ili veći.

[0331] U nekim tehničkim rešenjima, kombinacija se administrira dnevno tokom 24 uzastopne nedelje ili duže, ili 48 uzastopnih nedelja ili duže, ili 96 uzastopnih nedelja ili duže. U nekim tehničkim rešenjima, kombinacija se administrira tokom: uzastopnih dnevnih perioda od 48 nedelja ili više, uzastopnih dnevnih perioda od 52 nedelje ili više, uzastopnih dnevnih perioda od 76 nedelja ili više, uzastopnih dnevnih perioda od 104 nedelje ili više, ili uzastopnih dnevnih perioda od 128 nedelja ili više.

X. Farmakokinetički parametri

[0332] Na bioraspoloživost i farmakokinetički (PK) profil ili parametre, kao što su srednja maksimalna koncentracija u plazmi (Cmaks), srednje vreme do maksimalne koncentracije u plazmi (Tmaks) i srednja površina ispod krive koncentracije u plazmi u odnosu na vreme (AUC) nakon oralnog administriranja, može se, u nekim tehničkim rešenjima, pozitivno ili negativno uticati formulacijom, vrstom izabranih ekscipijenasa i specifičnim ekscipijensima. Bezbednost i efikasnost jedinjenja 1 u oralnom doznom obliku može zavisiti od toga da su ovi PK parametri u odgovarajućem opsegu. Dakle, u nekim tehničkim rešenjima, vrsta i specifičnosti ekscipijenasa se pažljivo biraju kako bi se postigli ciljni PK parametri za jedinjenje 1. U nekim tehničkim rešenjima, kombinacija korišćena u postupcima o kojima se raspravljalo iznad sadrži farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja 1, a bezbednost i efikasnost farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja 1 u oralnom doznom obliku zavisi od toga da su farmakokinetički parametri u odgovarajućem opsegu. U nekim tehničkim rešenjima, farmakokinetički parametri se mogu odrediti kod zdravih subjekata nakon administriranja jednokratne ili ponovljene doze (jednom dnevno, do postizanja farmakokinetičkog stabilnog stanja, najmanje do 5 poluživota). Efekat hrane ili obroka se može utvrditi, na primer, nakon jednokratnog administriranja, pri čemu se farmakokinetika jedinjenja 1 pre/sa/posle hrane upoređuje sa primenom natašte (kao što je bez hrane za najmanje 8 sati pre doziranja i za 4 sati nakon doziranja). U nekim tehničkim rešenjima, nakon administriranja jedinjenja 1, uzimaju se uzorci krvi u unapred određenim intervalima, sakuplja se plazma, a koncentracija jedinjenja 1 se određuje analitičkim postupcima kao što je tečna hromatografija visokih performansi sa tandem masenom spektrometrijom. Farmakokinetički parametri (kao što su Cmaks, AUC i poluživot) mogu se odrediti iz podataka koncentracije u plazmi i vremena za svakog pojedinačnog subjekta korišćenjem nekompartmentalnih postupaka analize, kao što je implementirano u softveru kao što je Phoenix® WinNonlin®. Ovi parametri se zatim mogu sumirati ili uporediti pomoću statističkih postupaka.

[0333] PK profil jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli može ali i ne mora da utiče na unos hrane. U drugom tehničkom rešenju, razlike u jedinjenju 1, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, srednje vrednosti Cmaksi srednje vrednosti AUC u plazmi za administriranje natašte i pri jelu fiksne kombinacije za oralni doyni oblik, koje ima jedinjenje 1 u količini od 40 mg (ili odgovarajuće količine njegove farmaceutski prihvatljive soli) i leka za zamenu hormona u formulaciji sa trenutnim oslobađanjem može se pokazati kao klinički značajan na osnovu dozaodgovora (izloženost-odgovor) i/ili farmakokinetičko-farmakodinamičkih odnosa jedinjenja 1 u studijama na ljudima.

[0334] U nekim tehničkim rešenjima, administriranje jedinjenja 1 u količini od 40 mg, i leka za zamenu hormona u formulaciji sa trenutnim oslobađanjem i administriranoj oralno natašte, tj., najmanje 2 sata posle obroka i ne manje od 30 minuta pre sledećeg obroka, može imati srednje T1/2u plazmi za jedinjenje 1 između oko 37 sati i oko 42 sata. U nekim tehničkim rešenjima, odgovarajuća količina farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja 1 se administrira sa lekom za zamenu hormona.

[0335] Nekoliko prednosti može proizaći iz preprandijalne administracije. Na primer, srednja vrednost Cmaksmože biti veća pri preprandijalnom administriranju pre obroka nego pri posteprandijalnom administriranju. Takođe, srednja vrednost AUC(0-tau) u plazmi može biti veća pri administriranju pre obroka nego kod postprandijalnog administriranja.

[0336] U jednom tehničkom rešenju ove objave, obezbeđen je postupak za lečenje fibroida materice koji uključuje administriranje subjektu, jednom dnevno tokom 2 uzastopne nedelje ili duži period lečenja oko 40 mg dnevno jedinjenja 1, tako da je srednji poluživot u plazmi (T1/2) najmanje 18 sati mereno na kraju tretmana. U jednom tehničkom rešenju ove objave, obezbeđen je postupak za lečenje endometrioze, fibroida materice ili obilnog menstrualnog krvarenja koji uključuje administriranju subjekta, jednom dnevno tokom 2 uzastopne nedelje ili dužeg perioda lečenja oko 40 mg dnevno jedinjenja 1, tako da srednji poluživot u plazmi (T1/2) je najmanje 18 sati mereno na kraju tretmana. U nekim tehničkim rešenjima, odgovarajuća količina farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja 1 se istovremeno administrira sa lekom za zamenu hormona.

[0337] U nekim tehničkim rešenjima, za lečenje fibroida materice, jedinjenje 1 se poželjno administrira oralno, kako je formulisano sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima. U nekim tehničkim rešenjima, oralna doza je u obliku čvrstog preparata. Dalje, u nekim tehničkim rešenjima, oralni dozni oblik poželjno ima profil trenutnog oslobađanja. Međutim, oralni dozni oblik može imati druge profile oslobađanja uključujući, na primer, neprekidno oslobađanje, kontrolisano oslobađanje, odloženo oslobađanje, produženo oslobađanje i slično. Dozni oblici sa trenutnim oslobađanjem mogu uključivati one za koje se ≥85% označene količine rastvori u roku od 30 minuta. Posebno, za proizvode sa trenutnim oslobađanjem, brzina oslobađanja leka i/ili apsorpcija leka nije ni značajno ni namerno odložena zbog galenskih postupaka. U nekim tehničkim rešenjima, oralni dozni oblik sadrži farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja 1.

[0338] U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje 1 je formulisano za postizanje efektivnih nivoa leka u plazmi za lečenje niskom dozom jedinjenja 1. U jednom tehničkom rešenju, formulacija od 40 mg visoke bioraspoloživosti, jednokratne fiksne kombinacije doznog oblika jedinjenja 1 i leka za zamenu hormona uzete preprandijalno, obezbeđuje koncentraciju u krvnoj plazmi od najmanje oko 7.56 ng/mL 1 sat nakon administriranja doze. U nekim tehničkim rešenjima, obezbeđuje medijana koncentraciju u krvnoj plazmi od oko 16.2 ng/mL 1 sat nakon administriranja doze. U drugom tehničkom rešenju obezbeđuje koncentraciju u krvnoj plazmi od oko 28 ng/mL 1 sat nakon administriranja doze. Formulacija visoke bioraspoloživosti može postići istu prosečnu izloženost leku kod subjekta kao jedinjenje 1 i lek za zamenu hormona kada se odvojeno administrira.. U nekim tehničkim rešenjima, oralni dozni oblik sadrži farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja 1..

[0339] U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje 1 je formulisano za postizanje niske varijabilnosti farmakokinetičkih i farmakodinamičkih efekata kod subjekta. U jednom tehničkom rešenju, dozni oblik od 40 mg "formulacije niske varijabilnosti" jedinjenja 1 uzet oralno preprandijalno obezbeđuje farmakokinetičke i farmakodinamičke efekte koji su manje podložni varijacijama kod subjekata, a ipak postiže istu prosečnu izloženost leku kod subjekata kao i druga tehnička rešenja opisana ovde. U nekim tehničkim rešenjima, oralni dozni oblik sadrži farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja 1.

[0340] U jednom tehničkom rešenju, formulisana je tableta od 40 mg koja je i visoke biodostupnosti i nezavisna od hrane, aobezbeđuje željene farmakokinetičke i farmakodinamičke efekte koji su manje podložni varijacijama kod subjekata.

[0341] U nekim tehničkim rešenjima, pacijent može da uzima jedinjenje 1 pre ili posle obroka, što može zahtevati da konzumiranje obroka ima minimalan uticaj na srednju AUC u plazmi u odnosu na stanje natašte. U jednom tehničkom rešenju, kada se dozni oblik "formulacije nezavisne od hrane" jedinjenja 1 od 40 mg uzima oralno, odnos AUC za administriranje u stanju napojnice u odnosu na administriranje natašte [srednja AUC u plazmi (natašte)/srednja AUC u plazmi (natašte) )] je 0.8 do 1.25, poželjno 0.95 do 1.05, poželjnije 1.0. U jednom tehničkom rešenju, interval poverenja od 90% odnosa je u granicama od 0.8 do 1.25. U nekim tehničkim rešenjima, formulacija sadrži odgovarajuću količinu farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja 1.

[0342] Kao što je ovde opisano, u nekim tehničkim rešenjima, apsorpcija jedinjenja 1 u plazmi može biti smanjena i odložena nakon jedne doze administrirane 30 minuta nakon početka doručka standardizovanog po Američkoj agenciji za hranu i lekove (FDA) sa visokim sadržajem masti i kalorija (približno 800-1000 kalorija, 50% iz masti) u poređenju sa uslovima posta. Medijana Tmaksse može povećati pod uslovima unosa hrane. Srednja vrednost Cmaksi srednja AUC∞u plazmi mogu biti smanjene pod uslovima unosa hrane u poređenju sa uslovima natašte, što ukazuje na klinički značajan efekat hrane na oralnu bioraspoloživost jedinjenja 1. U nekim tehničkim rešenjima, kada se jedinjenje 1 administrira dnevno 30 minuta pre ingestije standardizovanog jutarnjeg obroka (približno 600 kalorija, 27% iz masti), sistemska izloženost jedinjenju 1 je smanjena u manjoj meri i ne primećuju se očigledne promene u brzini apsorpcije u poređenju sa uslovima natašte. U nekim tehničkim rešenjima, subjekti mogu da uzimaju jedinjenje 1 ujutru, na prazan stomak, i da počnu da jedu otprilike 30 minuta nakon doziranja kad god je to moguće. U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja 1 se istovremeno administrira sa lekom za zamenu hormona.

[0343] U jednom tehničkom rešenju, jedinjenje 1 se preprandijalno administrira, najmanje 1 sat pre jela ili najmanje 2 sati nakon jela. Administriranje cmože takođe biti najmanje 30 minuta pre jela ili dok subjekat ne unosi hranu.

[0344] U jednom tehničkom rešenju, subjekti mogu uzeti jedinjenje 1 nakon ustajanja ujutru, na prazan stomak, i mogu početi sa jelom približno 60 minuta nakon doziranja kada god je moguće. Nekoliko prednosti može proizaći iz administriranja preprandijalno. Na primer, u jednom tehničkom rešenju, maksimalna koncentracija leka u plazmi (Cmaks) jedinjenja 1 je veća kod preprandijalne administracije nego kod postprandijalne administracije. Takođe, za istu varijantu, površina ispod krive koncentracija u plazmi-vreme (AUC(0-tau)) za jedinjenje 1 je veća kod preprandijalne administracije nego kod postprandijalne administracije. U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja 1 se adminsitrira zajedno sa lekom za zamenu hormona.

[0345] U jednom tehničkom rešenju, administriranje je bez ikakvih uslova za post ili raspored obroka. Administriranje oralnog doznog oblika može biti nezavisno od hrane.

[0346] Maseni odnos fiksne kombinacije, oralne doze jedinjenja 1 prema leku za zamenu hormona (npr., estradiol i NETA) može se povećati kako bi se obezbedilo nezavisno doziranje od hrane. Dok 40 mg jedinjenja 1 može zavisiti od hrane, veće doze jedinjenja 1 mogu i dalje (potpuno) potisnuti estrogen kod pacijenata sa fibroidima materice ili endometriozom, bilo da se uzimaju sa ili bez hrane. Dalje, dok 40 mg jedinjenja 1 može zavisiti od hrane, veće doze jedinjenja 1 mogu i dalje (potpuno) potisnuti estrogen kod pacijenata sa adenomiozom ili obilnim menstrualnim krvarenjem, bilo da se uzimaju sa ili bez hrane. Lek za zamenu hormona (npr., estradiol i NETA) može povećati nivo estrogena u cilju zaštite od gubitka mineralne gustine kostiju i ublažiti druge moguće neželjene efekte. Lek za zamenu hormona, estradiol i NETA, može biti sastojak nezavisan od hrane. Tako, da bude nezavisan od hrane u fiksnoj kombinaciji, oralna doza, jedinjenja 1 se može povećati na veće količine (veće od 40 mg), a lek za zamenu hormona estradiola i NETA mogu ostati na istom nivou (npr., 1 mg estradiola i 0.5 NETA). Može biti poželjno da se pacijentima daju oralni lek jednom dnevno za lečenje fibroida ili endometrioze materice koji se može uzimati u bilo koje doba dana kako bi se povećala usklađenost i smanjili simptomi. Takođe može biti poželjno da se pacijentima daju oralni lek jednom dnevno za lečenje adenomioze ili obilnog menstrualnog krvarenja koji se može uzimati u bilo koje doba dana kako bi se povećala saglasnost i smanjili simptomi. Dalje može biti poželjno da takav lek nezavisan od hrane bude u fiksnoj dozi sa jedinjenjem 1 i lekom za zamenu hormona, kako bi se ublažili dugoročni neželjeni efekti, kao što je zaštita od gubitka mineralne gustine kostiju. U nekim tehničkim rešenjima, odgovarajuća količina farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja 1 se administrira zajedno sa lekom za zamenu hormona.

[0347] Lečenje fibroida materice, endometrioze, adenomioze, ili obilnog menstrualnog krvarenja može imati nekoliko prednosti administriranjem jedinjenja 1 subjektu kome je potrebno lečenje. Na primer, za period lečenja od 14 uzastopnih dana od oko 40 mg dnevno jedinjenja 1, srednji poluživot u plazmi (T1/2) jedinjenja 1 može biti najmanje 18 sati mereno na kraju perioda lečenja. Takođe, tokom perioda lečenja od 14 uzastopnih dana od oko 40 mg dnevno jedinjenja 1, površina ispod krive koncentracija leka u plazmi-vreme (AUC(0-tau)) može da se poveća najmanje 1.5 puta (150%), a poželjno 2 puta ( 200%) ili više, od 1. do 14. dana. U jednom tehničkom rešenju, leči se subjekt sa fibroidom materice. U drugom tehničkom rešenju, leči se subjekt sa endometriozom. U još jednom rešenju, leči se subjekt sa adenomiozom. U još jednom tehničkom rešenju, leči se subjekt sa obilnim menstrualnim krvarenjem. U nekim tehničkim rešenjima, odgovarajuća količina farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja 1 se administrira zajedno sa lekom za zamenu hormona.

[0348] U skladu sa ovom objavom, srednje vreme poluživota u plazmi jedinjenja 1 može biti najmanje 18 sati, poželjno najmanje oko 30 sati, a poželjnije najmanje oko 35 sati, mereno na kraju perioda lečenja. U još poželjnijem tehničkom rešenju, srednje vreme polupoluživota u plazmi (T1/2) jedinjenja 1 je oko 37 sati do oko 42 sata. U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja 1 se administrira zajedno sa lekom za zamenu hormona.

[0349] Jedinjenje 1 može imati veću potenciju i duže srednje vreme poluživota u plazmi od elagoliksa, drugog antagonista GnRH. Skoro potpuna supresija estrogena (medijana manja od 10 pg/mL) može se postići nižom ukupnom dnevnom dozom jedinjenja 1 u poređenju sa elagoliksom. Konkretno, jedinjenje 1 može postići skoro potpunu supresiju estrogena sa dozom od 40 mg jednom dnevno natašte, dok elagoliks može zahtevati 200 mg ili više, dva puta dnevno (BID) natašte da bi se postigla slična supresija estrogena. Ova visoka stopa supresije estrogena može biti klinički važna, pošto lek za zamenu hormona može da obezbedi kontrolisanu izloženost estrogenu i/ili progestagenu. Jedinjenje 1 se može davati jednom dnevno zbog dužeg srednjeg poluživota u plazmi od oko 37 sati do oko 42 sati u poređenju sa približno 2 do 6 sati za elagoliks. U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja 1 se istovremeno administrira sa lekom za zamenu hormona.

[0350] Supresija estrogena na niske nivoe može da obezbedi konzistentnu osnovnu liniju za dodavanje niskih doza estrogena i progestagena na kontrolisan način. Ova hormonska dodatna terapija može postići nivoe estradiola iznad 20 pg/mL, nivo za koji se smatra da štiti žene od gubitka mineralne gustine kostiju. Ova strategija supresije estrogena u kombinaciji sa vraćanjem niskih doza estrogena i progestagena može očuvati kliničku korist jedinjenja 1 dok svodi na minimum gubitak mineralne gustine kostiju i poboljša podnošljivost, čime potencijalno omogućava dugotrajnu upotrebu.

[0351] Kao što je gore pomenuto, u određenim populacijama žena, može biti poželjno da se administrira doza leka za zamenu hormona koja rezultira prosečnim dnevnim prosečnim nivoom estrogena u cirkulaciji od oko 55 pg/mL do oko 150 pg/mL, kao što je oko 55 pg/mL, oko 60 pg/mL, oko 65 pg/mL, oko 70 pg/mL, oko 75 pg/mL, oko 80 pg/mL, oko 85 pg/mL, oko 90 pg/mL, oko 95 pg/mL, oko 100 pg/mL, oko 105 pg/mL, oko 110 pg/mL, oko 115 pg/mL, oko 120 pg/mL, oko 125 pg/mL, oko 130 pg/mL, oko 135 pg/mL, oko 140 pg/mL, oko 145 pg/mL, ili oko 150 pg/mL. Treba razumeti da pikovi i padovi koji prate svakodnevno administriranje leka za zamenu hormona (kao što je onaj koji sadrži estradiol) mogu dovesti do koncentracija iznad i ispod prosečne vrednosti, na primer 150 pg/mL.

[0352] U nekim tehničkim rešenjima, za sve postupke ove objave koji uključuju administriranje kako jedinjenja 1 u količini od 40 mg, tako i leka za zamenu hormona, natašte, npr., najmanje 2 sata posle obroka i ne ranije od 30 minuta pre sledećeg obroka, srednja maksimalna koncentracija u plazmi, ili Cmaks, za jedinjenje 1 može biti u opsegu od 5 ng/mL do 35 ng/mL. Poželjno, srednji Cmaksmože biti u opsegu od 10 ng/mL do 30 ng/mL, a poželjnije od 15 ng/mL do 25 ng/mL. U nekim tehničkim rešenjima, odgovarajuća količina farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja 1 se administrira zajedno sa lekom za zamenu hormona.

[0353] Dalje, u nekim tehničkim rešenjima, za sve postupke predmetne objave koji uključuju oralno administriranjue kako jedinjenja 1 u količini od 40 mg, tako i leka za zamenu hormona, natašte, npr. najmanje 2 sata posle obroka i ne ranije od 30 minuta pre sledećeg obroka, srednja koncentracija u plazmi u odnosu na vreme na krivi od 0 do 24 sata za jedinjenje 1, odnosno AUC0-

24, može biti u opsegu od 50 do 200 ng·h/mL, i poželjnije u opsegu od 75 do 150 ng·h/mL. U nekim tehničkim rešenjima, odgovarajuća količina farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja 1 se istovremeno administrira sa lekom za zamenu hormona.

PRIMERI

[0354] Sledeći neograničavajući primeri su predviđeni da ilustruju predmetnu objavu.

Primer1: Proizvodnja jedinjenja 1

[0355]

[0356] N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-3-(6-metoksi-3-piridazinil)-5-((metilamino) metil)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenyl)-N'-metoksiurea (150 mg, 0.259 mmol) je rastvorena u DMF (4 ml), i metil jodid (0.010 ml, 0.164 mmol) je dodat u to. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, kombinovana sa vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je opran sa slanim rastvorom soli, osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatofrafijom na koloni sa silika gelom (eluent: etil acetat/metanol=40/1), i prekristalizovan iz dihlorometan/metanol/dietil etra da se dobije naslovno jedinjenje (17.3 mg, 17%) kao bezbojni kristali.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.15 (6H, s), 3.6-3.8 (2H, m), 3.82 (3H, s), 4.18 (3H, s), 5.35 (2H), 6.92 (2H, t, J=8.2 Hz), 7.12 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.2-7.65 (7H, m), 7.69 (1H, s).

Primer 2: Proizvodnja filmom obloženih tableta jedinjenja 1

[0357] Filmom obložene tablete su pripremljene korišćenjem jedinjenja dobijenog u primeru 1 (40 mg), manitola (poželjno D-manitola) (122 mg), mikrokristalne celuloze (40 mg), hidroksipropil celuloze (6 mg), natrijum kroskarmeloze (10 mg) , magnezijum stearata (2 mg), i dovoljne količine prečišćene vode. Voda je uklonjena tokom obrade. U granulatoru za sušenje sa fluidizovanim slojem (LAB-1, Powrex Corporation), jedinjenje dobijeno u Ppimeru 1, D-manitol, i mikrokristalna celuloza su prethodno zagrejani i pomešani, vodeni rastvor hidroksipropil celuloze je poprskan, i smeša je osušena da bi se dobilo granulirani prah. Dobijenom granulisanom prahu dodati se natrijum kroskarmeloza i magnezijum stearat, i pomešani su u vrećici da se dobije mešani prah. Mešani prah je tabletiran pomoću rotacione mašine za tabletiranje (kompakt 10 mašina za tabletiranje, Kikusui Seisakusho Ltd.) sa 6.0 mmϕ funtom da se dobiju tablete sa jezgrom. Tablete sa jezgrom su stavljene u mašinu za oblaganje filmom (DRC-200, Powrex Corporation), rastvor za oblaganje filmom sa sastavom hipromeloze 2910 (7.12 mg), titanijum dioksida (0.8 mg), i feri oksida (0.08 mg) je prskan da se dobiju filmom obložene tablete. Dobijene filmom obložene tablete stavljene su u staklenu bocu, koja je dobro zatvorena i čuvale su se na 60°C tokom 2 nedelje.

Primer 3: Proizvodnja filmom obloženih tableta jedinjenja 1

[0358] Filmom obložene tablete su pripremljene korišćenjem jedinjenja dobijenog u primeru 1 (40 mg), manitola (uključujući D-manitol) (51 mg), natrijum skrob glikolata (tip A) (5 mg), hidroksipropil celuloze (3 mg), magnezijum stearata (1mg), i dovoljne količinu prečišćene vode. Voda je uklonjena tokom obrade. U granulatoru za sušenje sa fluidizovanim slojem (LAB-1, Powrex Corporation), jedinjenje dobijeno u primeru 1, manitol, i natrijum skrob glikolat su prethodno zagrejani i pomešani, vodeni rastvor hidroksipropil celuloze je poprskan, i smeša je osušena da bi se dobio granulisani prah. Dobijenom granulisanom prahu je dodat magnezijum stearat, pa su pomešani u vrećici da se dobije mešani prah. Mešani prah je tabletiran na rotacionoj mašini za tabletiranje (kompaktna mašina za tabletiranje od 10, Kikusui Seisakusho Ltd.) sa 6.0 mmϕ funtom da bi se dobile tablete sa jezgrom. Tablete sa jezgrom su stavljene u mašinu za oblaganje filmom (DRC-200, Powrex Corporation), rastvor za oblaganje filmom sa sastavom hipromeloze 2910 (3.56 mg), titanijum dioksida (0.4 mg), feri oksida (0.04 mg) i dovoljna količina karnauba voska je poprskana da bi se dobile tablete obložene filmom. Dobijene filmom obložene tablete stavljene su u staklenu bocu, koja je dobro zatvorena i čuvana na 60°C tokom 2 nedelje.

Referentni primer 4: Dvostruko slepa, randomizovana, placebo kontrolisana, sekvencijalnopanel, uzlazna studija sa jednom i više doza za procenu uticaja jedinjenja 1 na bezbednost, podnošljivost, farmakokinetiku i farmakodinamiku kod zdravih žena u premenopauzi

[0359] Studija je bila faza 1, dvostruko slepa, randomizovana, placebo kontrolisana, sekvencijalno-panel, uzlazna studija sa pojedinačnim i višestrukim dozama kod zdravih žena u premenopauzi. U studiji je učestvovalo deset grupa, svaka od 12 zdravih odraslih žena u premenopauzi (kohorte 1 do 10). Shema eskalacije doze za kohorte 1-10 je prikazana na SL. 4 i objašnjena u nastavku.

[0360] Kohorte od 1 do 6 su se nazivale delom studije sa jednom rastućom dozom (SRD - singlerising dose), gde su kohorte dozirane na eskalirajući način. Svi subjekti u datoj kohorti primili su svoju dozu ispitivanog leka istog dana sa izuzetkom subjekta u kohorti 1, koji su podeljeni u 2 podkohorte (kohorte 1a i 1b). Doziranje između ove 2 podkohorte je razdvojeno sa najmanje 2 dana. Doziranje između sledećih kohorti je razdvojeno sa najmanje 7 dana. Odluku da se nastavi u kohortu 1b doneo je istraživač nakon najmanje 48-časovne procene subjekata u kohorti 1a. Odluka da se poveća doza za preostale kohorte u SRD delu je zasnovana na pregledu bezbednosnih i farmakokinetičkih podataka za sve subjekte u prethodnoj kohorti.

[0361] U kohortama od 1 do 6, ispitanici su randomizirani da primaju jednu dozu jedinjenja 1 (10 subjekata po kohorti) ili placebo (2 subjekta po kohorti). Subjekti su morali da gladuju preko noći (minimalno 10 sati) pre doziranja i nastavili su da gladuju 4 sata nakon doziranja. Subjektima je dat meni za period doziranja koji uključuje 2 obroka i večernju užinu, od kojih svaki sadrži približno 25% sadržaja masti. Planirano je šest rastućih doznih grupa: 1.0 mg (Kohorta 1), 5.0 mg (Kohorta 2), 10 mg (Kohorta 3), 20 mg (Kohorta 4), 40 mg (Kohorta 5) i 80 mg (Kohorta 6). Subjekti u svakoj od kohorti 1a, 1b, 2, 3, 4, 5 i 6 primali su lek samo u jednom danu.

[0362] Kohorte od 1 do 7 bile su sastavljene od po 12 zdravih žena u premenopauzi starosti od 18 do 49 godina. Subjekti u kohorti 7 su podjednako randomizovani u 1 od 2 sekvence, obe koje se sastoje u suprotnom redosledu od pojedinačne doze jedinjenja 1 (40 mg ili polovina maksimalno podnošljive doze (MTD - maximum tolerated dose) utvrđene iz SRD dela). U jednoj sekvenci, doziranje je bilo natašte (minimalno 10 sati). U drugoj sekvenci, doziranje je bilo otprilike 30 minuta nakon početka doručka sa visokim sadržajem masti i kalorija (obezbeđivalo je približno 1000 kalorija, sa 50% kalorija iz masti). Tako je svih 12 subjekata u kohorti 7 primilo jedinjenje 1 u oba perioda doziranja, a svi subjekti su primali doziranje leka tokom 2 dana (1. i 7. dan). Subjekti su imali period ispiranja pre prelaska na drugi period doziranja 7. dana.

[0363] Kohorte od 8 do 10 bile su sastavljene od 12 zdravih žena u premenopauzi starosti od 18 do 45 godina. Kohorte od 8 do 10 su se nazivale delom studije sa višestrukim rastom doze (MRD - multiple-rising dose), gde su kohorte dozirane na eskalirajući način. MRD deo nije započeo sve dok istraživač i sponzor nisu procenili sve podatke o bezbednosti i farmakokinetici iz slepe studije iz SRD kohorti. Ispitanici u kohortama 8 do 10 su randomizirani da primaju višestruke dnevne doze jedinjenja 1 (9 subjekata po kohorti) ili višestruke dnevne doze placeba (3 subjekta), pod uslovima natašte, otprilike 35 minuta pre standardnog doručka. Subjekti su primili prvu dozu ispitivanog leka (1. dan) u roku od 2 do 7 dana nakon početka menstrualnog ciklusa. Planirane su tri rastuće grupe doze: 10 mg jednom dnevno (QD) (kohorta 8), 20 mg QD (kohorta 9), i 40 mg QD (kohorta 10). Subjekti u svakoj od kohorti 8 do 10 primali su dozu leka tokom 14 dana (od 1. do 14. dana). Najveća doza u delu MRD nije prelazila 50% MTD utvrđene u delu studije sa SRD.

[0364] Svaka doza jedinjenja 1 ili placeba administrirana je subjektima sa 240 mL vode. Subjekti su morali da piju svu vodu koja je obezbeđena sa dozom ispitivanog leka. Subjekti su mogli da konzumiraju vodu ad libitum, sa izuzetkom 1 sat pre i 1 sat posle administriranja leka, ne uključujući 240 mL vode uzete uz doziranje.

[0365] Procena PK nepromenjenog jedinjenja 1 u plazmi i urinu izvršena je izračunavanjem: površine ispod krive koncentracija leka u plazmi-vreme od vremena 0 do vremena poslednje kvantitativne koncentracije (srednja AUC[0-tlqc]u plazmi), površine ispod krive koncentracija leka u plazmi-vreme od vremena 0 do beskonačnosti (srednja AUC[0-[0-inf]), površine ispod krive koncentracija leka u plazmi-vreme od vremena 0 do vremena tau gde je tau dužina intervala doziranja (tj., 24 sata) (srednja AUC[0-tau] u plazmi), srednja Cmaks, Cmin, Tmaks, konstanta koncentracije leka u plazmi, srednji T1/2u plazmi, prividni oralni klirens (CL/F), prividni volumen distribucije (Vz/F) , bubrežni klirens (CLr), ukupna količina leka izlučenog u urinu (Ae), frakcija doze koja se izlučuje nepromenjena u urinu (Fe) gde je prikladno, i konstanta terminalne brzine eliminacije (lamda-z).

[0366] PK profil u plazmi jedinjenja 1 za kohorte 1-6 je prikazan na Sl. 5A-C nakon administriranja iznad opisanih doza jedinjenja 1. Konkretno, SL. 5A pokazuje srednju vrednost AUC[0-tlqc]i srednju vrednost AUC[0-inf]jedinjenja 1; SL. 5B prikazuje srednju vrednost Cmaks, Tmaksi lamba_z jedinjenja 1; a SL. 5C prikazuje srednju vrednost T1/2u plazmi, CL/F i Vz/F jedinjenja 1.

[0367] PK profil u plazmi jedinjenja 1 za kohortu 7 je prikazan na SL.6A-C nakon administriranja iznad opisanih doza jedinjenja 1. Konkretno, SL. 6A prikazuje srednju vrednost AUU[0-tlqc]i srednju vrednost AUC[0-inf]jedinjenja 1; SL.6B prikazuje Cmax, Tmaxi lamba_z jedinjenja 1; a SL.

6C prikazuje srednju vrednost T1/2u plazmi, CL/F i Vz/F jedinjenja 1.

[0368] PK profili u plazmi jedinjenja 1 za kohorte 8-10 su prikazani na SL. 7A-F nakon administriranja iznad opisanih doza jedinjenja 1. Konkretno, SL. 7A prikazuje srednju vrednost Cmaxjedinjenja 1, 1. dana; SL.7B prikazuje Tmax, CL/F i Vz/F 1. dana; SL.7C prikazuje srednju vrednost AUC[0-tau]u plazmi 1. dana;SL.7D prikazuje srednju vrednost Cmaxi Tmax14. dana; SL.

7E prikazuje CL/F, Cmin i Vz/F 14. dana; a SL.7F prikazuje srednju vrednost AUC[0-tau]u plazmi 14. dana.

[0369] SL. 8-13 su tabele PK parametara plazme i urina nakon različitih doza jedinjenja 1. Konkretno, SL. 8 prikazuje PK parametre za kohorte 1 do 6; SL. 9 i 10 prikazuju različite PK parametre za kohortu 7; SL.11 prikazuje PK parametre za kohorte 8 do 10 u 1. i 14 danu; SL.12 prikazuje detaljne PK parametre za kohorte 8 do 10 1. dana; i SL. 13 prikazuje detaljne PK parametre za kohorte 8 do 1014. dana.

[0370] Deskriptivna statistika je korišćena za sumiranje farmakodinamičkih parametara: serumske koncentracije estradiola (E2), FSH, LH, progesterona, hormona rasta (GH), prolaktina (PRL), tirotropina, adrenokortikotropnog hormona (ACTH) i odnose 6β-hidroksikortizol prema kortizolu urinu (Q)

[0371] Da bi se procenila proporcionalnost doze nakon pojedinačne doze u kohortama 1 do 6, izvršena je regresiona analiza prirodnog logaritma (log) transformisane srednje vrednosti Cmaks, srednje vrednosti AUC(0-tlqc) u plazmi i srednje vrednosti AUC(0-inf) na log(doza).

[0372] Da bi se procenio efekat hrane, izvršena je analiza varijanse korišćenjem log(srednja vrednost Cmaks), log(površina ispod krive koncentracije leka u plazmi-vreme [srednje vrednosti AUC u plazmi]) za kohortu 7 kao zavisne varijable; tretmana, redosleda, perioda kao fiksnih efekata; i subjekta (seq) kao slučajnog efekta. Najmanji kvadrati označavaju odnos jedinjenja 1 u stanju hranjenja (test) prema jedinjenju 1 u stanju natašte (referenca) i odgovarajući 90% CI je predstavljen za srednju vrednost Cmaks, srednju vrednost AUC(0-tlqc) u plazmi i srednju vrednost AUC(0-inf). SL. 14 prikazuje statističku analizu farmakokinetičkih parametara plazme za 40 mg jedinjenja 1 u stanju hranjenju u poređenju sa stanjima natašte.

[0373] Da bi se procenila proporcionalnost doze nakon višestrukog doziranja u kohortama 8 do 10, regresiona analiza log transformisane srednje vrednosti Cmaks, Cmin, i srednja vrednost AUC(0-

tau)u plazmi je izvršena na log(doza).

[0374] Nakon pojedniačne i višestruke doze, jedinjenje 1 je brzo apsorbovano sa medijana Tmaksu opsegu od 0.78 do 1.75 sati i za pojedinačnu i višestruku dozu od do 40 mg. Medijana Tmaksnakon pojedniačne doze od 80 mg je bila 4 sati. Svi subjekti su imali Tmaksunutar 6 sati.

[0375] Srednja vrednost Cmaks, Cmin, i AUC parametri jedinjenja 1 su se povećali supraproporcionalno dozi kada je jedinjenje 1 dato ili kao pojedinačne doze (1 do 80 mg) ili kao višestruke QD doze (10 do 40 mg QD). Ova neproporcionalnost je potvrđena odvojenim statističkim analizama farmakokinetičkih parametara za jednu i više doza. Stepen neproporcionalnosti je smatran umerenim kao što je grafički predstavljen poređenjem srednje vrednosti Cmaksnormalizovane doze i srednje vrednosti AUC u plazmi. Za pojedinačne doze jedinjenja 1, varijabilnost između subjekta je generalno bila umerena do visoka sa %CV do 130% pri najvišoj dozi. Za višestruke doze jedinjenja 1, varijabilnost između subjekata bila je umerena do visoka sa %CV do 91%. Srednje vrednosti Cmaksi srednje vrednosti AUC u plazmi za sve nivoe doze bile su veće 14. dana u poređenju sa 1. danom.

[0376] SL.15A (linearna skala) i 15B (log-linearna skala) grafički prikazuju srednje koncentracije u plazmi u odnosu na vremenske profile nakon pojedinačnih doza jedinjenja 1. Kao što je prikazano na SL. 15A i 15B, srednje koncentracije jedinjenja 1 u plazmi su porasle sa dozom jedinjenja 1. Svi subjekti u kohorti 1 (jedinjenje 11.0 mg) su imali koncentracije u plazmi koje su bile ispod donje granice kvantitacije (BLQ) (0.0100 ng/mL) za 36 sati nakon doze. Svi subjekti u drugim kohortama (kohorte 2-6) su imali detektabilne koncentracije jedinjenja 1 u plazmi u svim izmerenim vremenskim tačkama (tj., do 48 sati nakon doze). Inspekcija pojedinačnih profila koncentracije u plazmi prikazanih na SL.15A i 15B su pokazali da većina subjekata ima više od 1 pika (obično 2 pika, ali povremeno i više). Drugi pik se najčešće javlja oko 2 do 6 sati nakon doze. Izgledalo je da je dispozicija jedinjenja 1 dvofazna sa umerenom fazom distribucije praćena mnogo dužom fazom eliminacije. Ovaj drugi pik nije bio očigledan u MRD delu studije ni 1. ni 14. dana.

[0377] Čini se da srednja vrednost T1/2jedinjenja 1 u plazmi nije zavisna od doze i bila je približno 14 do 16 sati nakon doza od 5 do 80 mg i izgleda da podržava QD režim doziranja. Prosečna srednja vrednost T1/2u plazmi nakon najniže doze (1 mg) bila je približno 6 sati i bila je niža od srednje vrednosti T1/2u plazmi za druge doze.

[0378] Količina jedinjenja 1 izlučenog u urinu (Ae i Fe) bila je niska u odnosu na dozu, pri čemu je srednja vrednost Fe bila manja od 3% doze u svim opservacijama što ukazuje da je CLr stoga zanemarljiva komponenta eliminacije jedinjenja 1. Srednja vrednost CLr bila je nezavisna od doze ili vremena i kretala se od 5.7 do 8.3 L/h.

[0379] CL/F i Vz/F su se smanjivali sa povećanjem doze jedinjenja 1, i sa povećanjem trajanja doziranja (tj., između 1. dana 1 i 14. dana) što ukazuje na moguću promenu u biodostupnosti.

[0380] Pri svim dozama, stanje ravnoteže je postignuto u roku od 6 do 7 dana. SL. 16 prikazuje procenu u stabilnom stanju koncentracija u plazmi (ng/mL) jedinjenja 1 za kohorte 8 do 10. Tabelarni podaci na SL.16 su analizirani na osnovu modela analize varijanse (ANOVA) sa fiksnim efektom za dan i slučajnim efektom za subjekta. 15. dana, kao što je navedeno na SL. 16, je 24 sata posle doze 14. dana. Geometrijska sredina (a) dobijena je uzimanjem anti-log prirodnih logaritama vrednosti koncentracije. Odnos % (b) je dobijen uzimanjem anti-log razlike između srednjih vrednosti na prirodnoj logaritamskoj skali. Odnos intervala poverenja od 90% (c) je dobijen uzimanjem anti-log intervala poverenja od 90% razlike između srednjih vrednosti na prirodnoj logaritamskoj skali, dobijen kao procenat.

[0381] SL.17-19 pokazuju srednje najniže koncentracije jedinjenja 1 u odnosu na dan (od 1. do 15. dana) u MRD delu. SL.17 prikazuje rezultate za 10 mg jedinjenja 1, SL.18 prikazuje rezultate za 20 mg jedinjenja 1, a SL.19 prikazuje rezultate za 40 mg jedinjenja 1.

[0382] Nakon jednokratnog i višestrukog doziranja jedinjenja 1, srednja vrednost AUC(0-tau) u plazmi se udvostručila između 1. i 14. dana. Medijana Tmaksjedinjenja 1 bila je približno 1 do 1.48 sati i nije izgledalo da se menja sa dozom ili od 1. do 14. dana Tmaksse desila u roku od 2 sata za sve subjekte u MRD delu.

[0383] Statističke analize koje upoređuju srednji AUC(0-tau) u plazmi 14. dana iz MRD dela sa srednjim AUC(0-inf) u SRD delu u plazmi sugerišu da je farmakokinetika jedinjenja 1 nezavisna od vremena (tj., nema autoindukcije ili autoinhibicije njegovog metabolizma). SL. 20 prikazuje statističku analizu vremenske nezavisnosti jedinjenja 1.

[0384] Analiza srednjih vrednosti Cmaks, Cmini srednje vrednosti AUC(0-tau) u plazmi sugeriše da farmakokinetika višestrukih doza jedinjenja 1 nije proporcionalna dozi u opsegu doza od 10 do 40 mg. Nakon pojedinačnih i višestrukih doza, činilo se da se koncentracije jedinjenje 1 povećavaju nadsrazmerno dozi.

[0385] Srednja vrednost AUC(0-inf) u plazmi normalizovana pojedinačnom dozom iz SRD dela je prikazana na SL. 21. Srednja vrednost Cmaksnormalizovana pojedinačnom dozom iz delova SRD i MRD prikazana je na SL.22 i 23, redom. Srednja vrednost AUC(0-tau) u plazmi normalizovana pojedinačnom dozom iz MRD dela je prikazana na SL. 24. Povećanje dozno normalizovane srednje vrednosti AUC(0-inf) u plazmi sa povećanjem doze javlja se u SRD delu kao i u delu MRD. I za SRD deo i za MRD deo, stepen neproporcionalnosti je umeren i delovao je izraženije od 40 mg nadalje. Prikazi dozno normalizovane srednje vrednosti Cmaksza SRD i MRD delove pokazuju sličan trend, iako je varijabilnost subjekata generalno visoka.

[0386] Srednje vrednosti koncentracija u plazmi za jedinjenje 1 su se povećavale sa dozom i generalno su bile veće 14. dana u poređenju sa 1. danom. Svi subjekti u svim kohortama imali su detektabilne koncentracije u plazmi jedinjenja 1 u svim izmerenim vremenskim tačkama.

Inspekcija pojedinačnih profila koncentracije u plazmi sugeriše da višestruki pikovi uočeni u kohorti 1 do 6 nisu bili tako očigledni u kohortama 8 do 10 bilo 1. ili 14. dana. Ovo zapažanje može biti posledica različitih uslova između delova SRD i MRD delova studije. Subjekti u SRD delu su postili najmanje 10 sati pre i 4 sata posle doziranja, dok su subjekti u MRD delu primali dozu 35 minuta pre standardnog doručka.

[0387] SL. 25A (linearna skala) i 25B (log-linearna skala) grafički prikazuju srednje vrednosti koncentracija u plazmi nakon višestrukih doza jedinjenja 1.

[0388] Poređenje farmakokinetike jedinjenja 1 kada se daje kao pojedinačna doza od 40 mg pri uslovima hranjenja u poređenju sa uslovima natašte, pokazalo je izražen efekat hrane. Konkretno, srednje vrednosti koncentracija u plazmi jedinjenja 1 bile su niže kada se administriralo sa hranom u poređenju sa uslovima natašte, a profili koncentracija u plazmi-vreme su izgledali glatkiji, sa malo dokaza o sekundarnom piku, kada su hranjeni. Poređenje je pokazalo da je unos hrane pre doziranja smanjio srednju vrednost Cmaksi srednju vrednostu AUC parametara u plazmi za približno 60% i 45%, redom. SL.26A (linearna skala) i 26B (log-linearna skala) grafički prikazuju srednje vrednosti koncentracija jedinjenja 1 u plazmi pod uslovima hranjenja i natašte. Medijana Tmaksse desila otprilike 1 sat ranije u uslovima hranjenja u poređenju sa uslovima natašte, dok je T1/2bilo slično i pod uslovima hranjenja i natašte (~17 sati). CL/F i Vz/F su bili veći pod uslovima hranjenja u poređenju sa uslovima natašte, dok je količina jedinjenja 1 izlučena urinom (Ae i Fe) bila niža pod uslovima hranjenja u poređenju sa uslovima natašte. Na CLr nije uticalo prisustvo hrane. Očekuje se da će budući režimi doziranja uzeti u obzir efekat hrane kako bi se maksimizirala izloženost pacijenta jedinjenju 1.

[0389] Srednje vrednosti koncentracija estradiola (E2), LH, i FSH bile su potisnute u poređenju sa placebom za subjekte koji su primali pojedinačne doze jedinjenja 1, a činilo se da se trajanje supresije povećava sa povećanjem doze jedinjenja 1. Srednje vrednosti koncentracija E2, LH, i FSH su ostale potisnute tokom 24 do 48 sati u zavisnosti od doze jedinjenja 1. Posle pojedinačne doze placeba, srednje vrednosti koncentracija estradiola (E2) su se smanjile na 6 sati posle doze, ali su potom ponovo porasle, sve dok se nisu vratile na početne vrednosti za približno 12 do 16 sati posle doze. Posle pojedinačnih doza od 1 do 80 mg jedinjenja 1, srednje vrednosti koncentracija estradiola (E2) su se u početku smanjile u sličnoj meri u poređenju sa placebom, ali su potom ostale potisnute. Trajanje supresije se povećavalo sa povećanjem doze jedinjenja 1, tako da su srednje vrednosti koncentracija estradiola (E2) i dalje bile potpuno potisnute na 36 sati nakon doze nakon 20 i 40 mg jedinjenja 1 (sa koncentracijama koje su se neznatno povećale na 48 sati nakon doze). Posle 80 mg jedinjenja 1, srednje vrednosti koncentracija estradiola (E2) su i dalje bile potpuno potisnute na 48 sati posle doze. SL. 27 je linearni grafikon srednjih vrednosti koncentracija estradiola (E2) nakon pojedinačnih doza jedinjenja 1.

[0390] Višestruke doze jedinjenja 1 takođe su potisnule koncentracije estradiola (E2), LH, i FSH i progesterona (P) na način koji je zavisan od doze. U MRD delu studije, srednje vrednosti koncentracija E2bile su značajno veće 14. dana u poređenju sa 1. danom kod subjekata koji su primali placebo. Ovo povećanje je u skladu sa očekivanim tokom srednjeg do kasnog ciklusa kod ovih žena u premenopauzi. Međutim, ovo povećanje E2nije primećeno kod subjekata koji su primali višestruke doze jedinjenja 1 (10 do 40 mg QD), što sugeriše da se supresija E2održava uz nastavak doziranja jedinjenja 1. Slično, maksimum LH i FSH u sredini ciklusa primećen u placebo grupi (dani 8-12), nije bio očigledan kod subjekata koji su primali 40 mg jedinjenja 1 QD. Dok je utvrđeno da doza od 5.0 mg jedinjenja 1 pokazuje izvesnu supresiju E2u proceni SRD, varijabilnost u zabeleženim podacima je bila velika. Zbog toga je doza od 10 mg jedinjenja 1 izabrana kao najniža doza u proceni MRD-a kako bi se obezbedila vidljiva supresija E2na ovom nivou. SL. 28 i 29 su linearni grafikoni srednjih vrednosti koncentracija E2i progesterona nakon višestrukih doza jedinjenja 1.

[0391] Prirodno endogeno povećanje progesterona očekivano nakon ovulacije, primećeno je kod subjekata koji su primali placebo QD, ali ne i kod subjekata koji su primali jedinjenje 1 od 10 mg do 40 mg QD. Ovo sugeriše da je jedinjenje 1 QD sprečilo ovulaciju.

[0392] Nije bilo očiglednog efekta jedinjenja 1 na endogeni GH, PRL, tirotropin, i ACTH.

[0393] Odnosi 6 β -bidroksikortizola i kortizola u urinu bili su slični osnovnim vrednostima u SRD i MRD delu studije, što sugeriše da jedinjenje 1 u pojedinačnim dozama do 80 mg, i višestrukim dozama do 40 mg QD, ne inhibira niti indukuje CYP34A.

[0394] Ukupno 68% subjekata doživelo je jedan ili više neželjenih događaja tokom studije, bez očigledne razlike između grupa jedinjenja 1 i placeba ili odnosa doze. Smatralo se da je većina neželjenih događaja blagog intenziteta. Najčešći neželjeni događaj bila je glavobolja, a ukupna učestalost glavobolje je bila slična nakon placeba i jedinjenja 1. Na osnovu ovih rezultata, jedinjenje 1 se pokazalo bezbednim i dobro tolerisanim nakon primene jedinjenja 1 u pojedinačnim dozama do 80 mg i višestrukim dozama do 40 mg QD tokom 14 dana, kod zdravih žena u premenopauzi.

[0395] Sveukupno, učestalost neželjenih događaja bila je slična između placebo i doziranihgrupa jedinjenja 1 i u delu studije sa jednom dozom i sa višestrukim dozama bez vidljivog odnosa doze. Međutim, učestalost neželjenih događaja povezanih sa lekom bila je veća nakon najveće pojedinačne doze (80 mg) i najveće doze višestrukog doziranja (40 mg QD) nego u grupama uporedivih doza, sa povećanom učestalošću koja se širila na nekoliko klasa sistema organa.

[0396] Srednja vrednost T1/2u plazmi nije bila zavisna od doze i bila je približno 14 do 16 sati podržavajući QD dozni režim.

[0397] CLr nije bio značajan put eliminacije jedinjenja 1 pošto se manje od 3% doze izlučilo urinom. CLr je bio nezavisan od doze ili vremena.

[0398] Primećen je izražen efekat hrane. Unos hrane pre doziranja smanjio je srednju vrednost Cmaks i srednju vrednpst AUC u plazmi za približno 60%, odnosno 45%. Posebno, povećana izloženost povezana sa doziranjem natašte bila je važan nalaz za program kliničkog razvoja u celini. Nakon razmatranja podataka o efektima hrane, režimi doziranja će se zasnivati na doziranju pre uzimanja hrane, kako bi se osiguralo da procena bezbednosti jedinjenja 1 uključuje okolnosti u kojima je potencijalna izloženost bila maksimizirana za subjekte studije.

[0399] Hemija seruma, hematologija, analiza urina, vitalni znaci, i EKG praćeni su tokom studije do 1 nedelje nakon poslednje doze. Nije bilo značajnih promena u ovim parametrima u grupama koje su primale dozu jedinjenje 1 u poređenju sa placebom. QT i korigovani QT interval (QTc) intervali >450 msec i 500 msec su primećeni u svim doziranim grupama, uključujući placebo grupu.

Referentni primer 5A: Randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija efikasnosti i bezbednosti jedinjenja 1 u lečenju fibroida materice

[0400] Ovo je bila randomizovana, dvostruko slepa, studija za procenu efikasnosti i bezbednosti 3 nivoa doze (10 mg, 20 mg i 40 mg) 12-nedeljnog oralnog administriranja formulacije jedinjenja 1 u poređenju sa placebom u premenopauzi (starost ≥20 godina) žene sa fibroidima materice. Učesnice studije bile su Japanke sa HMB (obilnim menstrualnim krvarenjem) povezanim sa UF (fibroidima materice).

[0401] Primarni krajnji cilj bio je udeo pacijenata sa ukupnim skorom (rezultatom) 4 od <10 na tabeli za procenu procenu gubitka krvi (PBAC - Pictorial Blood Loss Assessment ) od 6. do 12. nedelje. Sekundarne krajnje tačke uključivale su amenoreju (PBAC skor 0), miom i zapremine materice, hemoglobin (Hb), skor numeričke skale ocenjivanja (NRS - Numerical Rating Scale), skor simptoma fibroida materice i kvaliteta života (UFS-QOL - Uterine Fibroid Symptom and Quality of Life). Nivoi luteinizirajućeg hormona (LH), folikulostimulirajućeg hormona (FSH), estradiola (E2) i progesterona (P) u serumu su procenjeni kao farmakodinamičke krajnje tačke. Bezbednosne krajnje tačke uključivale su neželjene događaje (AE), vitalne znakove, težinu, 12-kanalni elektrokardiogram (EKG), kliničke laboratorijske testove, mineralnu gustinu kostiju (BMD - bone mineral density) i oporavak menstruacije.

[0402] Ova studija se sastojala od perioda pre tretmana od 4 do 12 nedelja, perioda lečenja od 12 nedelja, perioda praćenja od 4 nedelje, a ukupan period učešća u studiji bio je 20 do 28 nedelja.

[0403] Da bi ušli u period pre tretmana, subjektima su morali biti dijagnostikovani fibroidi materice potvrđeni transvaginalnim ultrazvukom, ultrazvukom abdomena, magnetnom rezonancom, kompjuterizovanom tomografijom, ili laparoskopijom. Pored toga, da bi ušli u period pre tretmana (u poseti 1) i u period lečenja (u poseti 3), subjekti su imali jedan ili više merljivih nekalcifikacionih mioma sa najdužim prečnikom od >3 cm potvrđenih transvaginalnim ultrazvukom. Samo najveći miomi među onima koji su merljivi tokom posete 1 mereni su tokom studije.

[0404] Svi subjekti moraju imati jedan ili više redovnih menstrualnih ciklusa neposredno pre posete 1. Redovni menstrualni ciklusi su definisani u ovoj prijavi kao 25 do 38 dana i uključujući menstrualno krvarenje od najmanje 3 uzastopna dana. Slično tome, svi subjekti su takođe imali redovne menstrualne cikluse neposredno pre posete 2.

[0405] Subjekti su počeli da beleže u dnevnik pacijenata na dan posete 1 do dana pre posete 7 (ili do prevremenog prekida). Ispitivani lek (placebo) je administriran pod jednostruko slepim uslovima od dana posete 2 do dana pre posete 3. Poseta 2 je bila 1. do 5. dana prve menstruacije posle posete 1.

[0406] Tokom perioda između posete 2 i 3, u kome su subjekti morali da imaju najmanje 1 redovan menstrualni ciklus, prikupljene su osnovne vrednosti u vezi sa procenom efikasnosti, uključujući PBAC skorove i simptome bola. Osnovni PBAC skor je ukupan PBAC skor za ceo menstrualni ciklus neposredno pre posete 3. Tabela demografskih i baznih karakteristika za analize u ovom primeru je data na SL.30A-H.

[0407] Da bi ušli u period lečenja (pri poseti 3), subjektima mora biti dijagnostikovano obilno menstrualno krvarenje i moraju imati ukupan PBAC skor od ≥120 (što odgovara gubitku krvi od više od 80 mL) u jednom menstrualnom ciklusu neposredno pre posete 3. Poseta 3 je bila 1. do 5. dana drugog menstrualnog ciklusa nakon posete 1. Od posete 3 do 7, subjekti su pokušavali da posete klinike u stanju natašte i pre uzimanja ispitivanog leka.

[0408] Tokom posete 3, subjekti su randomizovani ili na placebo (57 subjekata), ili na jednu od sledećih formulacija jedinjenja 1: 10-mg (48 subjekata), 20-mg (56 subjekata) i 40-mg (55 subjekata). Formulacije jedinjenja 1 (10 mg, 20 mg ili 40 mg) ili placebo su administrirane od dana posete 3 do dana pre posete 7 (ili do prekida lečenja) pod dvostruko slepim uslovima. Formulacija jedinjenje 1 ili placebo su administrirani dnevno kao pojedinačna oralna doza svakog jutra 30 minuta pre doručka. Kada je propuštena doza pre doručka, subjekti su uzimali ispitivani lek 30 minuta pre večere ili ručka istog dana.

[0409] Tokom trajanja ove studije, pacijenti su posećivali kliniku svake druge nedelje mesec dana od početka administriranja ispitivanog leka pod dvostruko slepim uslovima (poseta 3), a nakon toga jednom mesečno. Prilikom svake posete vršeni su namenski pregledi i evaluacije.

[0410] Tokom posete 3, krv je uzeta dva puta, na 0.5 do 1.5 sati posle doze i na 2 do 5 sati posle doze, od svakog subjekta koji se može proceniti. U posetama 4, 5 i 6, krv je vađena jednom neposredno pre doze za svaki dan, i ponovo na 0.5 do 1.5 sati posle doze i na 2 do 5 sati posle doze, od svakog subjekta koji se može proceniti. Krv je uzeta samo jednom za pacijente koji su uzimali ispitivani lek dan pre posete mestu ispitivanja. Prilikom posete 7 krv je vađena samo jednom prilikom posete.

[0411] Pacijenti: Od 307 pregledanih pacijenata, 216 je randomizirano i uključeno u kompletnu analizu i skup analize bezbednosti (n=57, placebo grupa; n=48, grupa sa 10 mg jedinjenje 1; n=56, grupa sa 20 mg jedinjenja 1; i n= 55, grupa sa 40 mg jedinjenja 1). Sve u svemu, nije bilo klinički značajnih razlika između tretiranih grupa u demografskim i osnovnim karakteristikama (Tabela 1). Nije bilo očiglednih razlika između zapremine materice ili mioma a srednja vrednost početnog PBAC skora je bila nešto viša u placebo grupi, u poređenju sa grupama sa jedinjenjem 1.

Tabela 1. Demografske i osnovne karakteristike

[0412] Koncentracija leka u plazmi nakon pojedinačne doze formulacije jedinjenja 1 pri 1 do 80 mg dostugla je pik (Cmaks) na 0.5 do 4.0 sati nakon doze (maksimalno vreme koncentracije leka [Tmaks]), sa srednjom vrednosti poluživota u plazmi (T1/2) od 7.1 do 19.8 sati. AUC i Cmakspokazale su povećanje na način koji je nešto veći nego što je proporcionalno dozi. Koncentracija leka u plazmi 14. dana višestrukih doza od 10 do 40 mg dostigla je pik (Cmaks) na 1 to 1.5 sati nakon doze (Tmaks), sa srednjom vrednosti poluživota u plazmi (T1/2) od 19.2 do 24.6 sata. AUC od vremena 0 do beskonačnosti (AUC(0-inf)) i Cmaksjedinjenja 1 generalno su porasli na način koji je proporcionalan dozi. AUC(0-tau)i Cmaks1. dana, i Cmax14. dana grubo su povećane na način koji zavisi od doze, ali AUC(0-tau)14. dana je pokazao povećanje nešto veće nego na način proporcionalan dozi. Koncentracija leka u plazmi dostigla je stabilno stanje 7. dana višestrukog doziranja, a AUC i Cmaks14. dana su bili oba više nego vrednosti 1. dana. AUC nakon pojedinačne doze je bio veći nakon doziranja natašte nego pri postprandjialnom ili preprandijalnom doziranju. AUC i Cmakssa višestrukcim doziranjem su bile veće sa preprandijalnim nego sa postprandijalnim doziranjem. Ovi nalazi sugerišu da, u jednom tehničkom rešenju, hrana utiče na farmakokinetiku formulacije jedinjenja 1. Međutim, u poželjnom tehničkom rešenju, na farmakokinetiku formulacije jedinjenja 1 ne utiče unos hrane.

[0413] Koncentracije LH, FSH, E2, i P u krvi grubo su smanjene na način proporcionalan dozi nakon jedne doze formulacije jedinjenja 1 (10 do 40 mg) u poređenju sa placebom. Koncentracije LH i E2su pokazale brzo smanjenje nakon svake doze kod svih subjekata (osim jednog) i nastavile da opadaju tokom perioda lečenja. Koncentracije P u plazmi su pokazale brz pad nakon doziranja sa svim nivoima doze i režimima, a supresija je održavana tokom perioda lečenja. Koncentracije FSH u plazmi su takođe pokazale brzo smanjenje nakon doziranja sa svim nivoima doze i režimima, i ostale su potisnute tokom perioda lečenja u grupama koje su primale 40 mg jedinjenja 1 preprandijalno ili postprandijalno.

[0414] Najčešći neželjeni događaji koji se javljaju kod lečenja (pojavljuju se >10% i više od placeba) uključuju valunge, metroragiju (neredovno menstrualno krvarenje), menoragiju (ili HMB), glavobolju, genitalno krvarenje. Nije primećen nijedan ozbiljan neželjeni događaj koji bi se smatrao povezanim sa ispitivanim lekom. Stope neželjenih događaja su sumirane u tabeli 2.

Tabela 2. Rezime AE

[0415] SL.31 prikazuje ukupne PBAC skorove, a SL.32 prikazuje promenu u odnosu na početnu vrednost u ukupnim PBAC skorovima, od 6. do 12. nedelje nakon administriranja placeba ili jedne od tri formulacije jedinjenja 1 (10 mg, 20 mg i 40 mg) subjektu tokom perioda lečenja od 12 nedelja.

[0416] Procenat subjekata sa ukupnim PBAC skorom od < 10 od 6. do 12. nedelje je procenjen kao primarna krajnja tačka. SL. 33 prikazuje procenat subjekata koji su ispunili ovu primarnu krajnju tačku na osnovu zapremine materice na početku. Procenat subjekata sa ukupnim PBAC skorom od <10 od 6. do 12. nedelje bio je 0% u placebu, 20.8% u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, 43.6% u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg i 83.6% u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg. Dakle, veći procenat subjekata je postigao primarnu krajnju tačku studije u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg, što sugeriše odnos doza-odgovor. Uočena je statistički značajna razlika u procentu subjekata sa ukupnim PBAC skorom < 10 od 6. do 12. nedelje između svake grupe formulacije jedinjenja 1 i placeba, a prikazana je superiornost svake grupe formulacije jedinjenja 1 u odnosu na placebo. Uočeno je smanjenje mioma i zapremine materice zavisno od doze. Incidenca glavobolje, metroragije, menoragije, i valunga bila je za više od 10% veća u grupama sa jedinjenjem 1 od 20 mg i 40 mg nego u placebo grupi; ovi AE su bili blage ili umerene težine.

[0417] Procenat subjekata sa ukupnim PBAC skorom od <10 od 2. do 6. nedelje i 2. do 12. nedelje je procenjen kao sekundarne krajnje tačke. Procenat subjekata sa ukupnim PBAC skorom od <10 od 2. do 6. nedelje bio je 0% u placebu, 16.7% u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, 42.9% u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg i 65.5% u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg. Procenat subjekata sa ukupnim PBAC skorom od <10 od 2. do 12. nedelje bio je 0% u placebu, 12.5% u grupi sa jedinjenjem 1 od 10 mg, 32.1% u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg i 61.8% u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg.

[0418] Procenat subjekata koji su dobili amenoreju (imali PBAC skor jednak 0) od 6. do 12. nedelje, od 2. do 6. nedelje, i od 2. do 12. nedelje je procenjen kao sekundarne krajnje tačke. Procenat subjekata koji su dobili amenoreju 6. do 12. nedelje je bio 0% u placebo, 16.7% u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, 38.2% u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, i 72.7% u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg. Procenat subjekata koji su dobili amenoreju od 2. do 6. nedelje je bio 0% u placebo grupi, 12.5% u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, 33.9% u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, i 54.5% u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg. Procenat subjekata koji su dobili amenoreju od 2. do 12. nedelje je bio 0% u placebo, 10.4% u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, 28.6% u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, i 52.7% u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg.

[0419] Ukupan PBAC skor (srednja vrednost ± SD) od 6. do 12. nedelje je bio 405.2 ± 353.71 u placebo, 268.0 ± 276.37 u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, 126.0 ± 188.55 u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, i 21.3 ± 56.11 u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg. Promena ukupnog PBAC skora od osnovne linije je bio 77.3 ± 255.54 u placebo, -1.4 ± 222.94 u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, -153.0 ± 194.83 u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, i -238.7 ± 203.34 u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg.

[0420] Zapremina mioma je procenjena kao sekundarna krajnja tačka. Pozivajući se na SL. 34, zapremine mioma u 0, 2, 4,8. i 12. nedelji (srednja vrednosti ± SD) su bile 136.13 ± 159.111 cm<3>, 134.42± 140.559 cm<3>, 136.44 ± 159.095 cm<3>, 132.79 ± 140.825 cm<3>, i 128.26 ± 130.414 cm<3>, redom, u placebo; 115.57 ± 127.396 cm<3>, 116.68 ± 152.833 cm<3>, 90.89 ± 108.009 cm<3>, 97.47 ± 117.339 cm<3>, i 97.09 ± 126.578 cm<3>, redom, u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg; 118.68 ± 117.364 cm<3>, 98.63 ± 112.118 cm<3>, 101.51 ± 132.419 cm<3>, 86.34 ± 103.084 cm<3>, i 75.09 ± 89.699 cm<3>, redom, u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, i 138.00 ± 199.758 cm<3>, 109.29 ± 132.534 cm<3>, 100.04 ± 139.060 cm<3>, 86.01 ± 120.639 cm<3>, i 77.88 ± 110.873 cm<3>, redom, u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg. Procenat promene zapremine mioma u 12. nedelji od osnovne vrednosti je bio 10.19 ± 47.159% u placebo, -22.63 ± 29.539% u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, -36.69 ± 32.631% u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, i -38.59 ± 34.197% u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg. Zapremina mioma nije pokazala skoro nikakve promene tokom perioda lečenja u placebo grupi. Međutim, u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od grupa, ove zapremine su imale tendenciju smanjenja od 2. nedelje i nakon toga nastavile su da opadaju u zavisnosti od trajanja lečenja i nivoa doze formulacije jedinjenja 1.

[0421] Zapremina materice je takođe procenjena kao sekundarna krajnja tačka. Pozivajući se na SL. 35, zapremine materice 0, 2, 4, 8. i 12. nedelji (srednja vrednost± SD) su bile 366.51 ± 276.607 cm<3>, 384.88 ± 313.354 cm<3>, 381.17 ± 298.220 cm<3>, 380.19 ± 289.302 cm<3>, i 379.38 ± 300.058 cm<3>, redom, pri placebu; 322.12 ± 285.002 cm<3>, 305.07 ± 265.810 cm<3>, 258.10 ± 171.703 cm<3>, 259.64 ± 190.452 cm<3>, i 252.93 ± 175.064 cm<3>u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 sa 10 mg; 363.33 ± 304.622 cm<3>, 294.81 ± 269.990 cm<3>, 291.73 ± 327.844 cm<3>, 290.93 ± 413.549 cm<3>, i 259.44 ± 322.759 cm<3>u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 sa 20 mg; i 406.63 ± 361.814 cm<3>, 293.51 ± 288.596 cm<3>, 267.74 ± 275.256 cm<3>, 224.91 ± 227.442 cm<3>, i 208.03 ± 209.312 cm<3>u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 sa 40 mg. Procenat promene zapremine materice u 12. nedelji od osnovne vrednosti je bio from 9.75 ± 57.946% u placebo, -12.10 ± 29.936% u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, -27.70 ± 28.787% u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, i -40.90 ± 37.233% u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg. Zapremina materice nije pokazala skoro nikakve promene tokom perioda lečenja u placebo grupi. Međutim, u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od grupa, ove zapremine su imale tendenciju smanjenja od 2. nedelje i nakon toga opadale su u zavisnosti od trajanja tretmana i doze formulacije jedinjenja 1.

[0422] Između formulacija jedinjenja 1 sa 10 mg, 20 mg i 40 mg, koncentracije leka u plazmi nepromenjenog jedinjenja 1 su bile najveće 0.5 do 1.5 sati nakon administriranja u svim grupama tretmana. Koncentracije leka u plazmi pre administriranja u svakoj poseti (najniže vrednosti) bile su uporedive u svakoj grupi tretmana, što pokazuje da je stanje ravnoteže već postignuto 2. nedelje nakon administriranja formulacije jedinjenja 1. Populaciona PK analiza je otkrila da su uočeni profili koncentracija u plazmi nepromenjene formulacije jedinjenja 1 adekvatno opisani 2-kompartmentalnim modelom sa eliminacijom prvog reda (uslovom hranjenja) i zavisnošću od doze relativne bioraspoloživosti, a nisu identifikovane kovarijacije koje bi uticale na farmakokinetiku formulacija jedinjenje 1. SL. 38 grafički prikazuje koncentracije u plazmi nepromenjenog jedinjenje 1 za period tretmana od 12 nedelja u skladu sa primerom 5A. SL. 37 je tabela koncentracija u plazmi nepromenjenog jedinjenja 1 prikazanog na SL.38.

[0423] Koncentracije leka u plazmi nepromenjenog jedinjenja 1 bile su niže kod subjekata kada je ispitivani lek adminsitriran 30 minuta pre obroka. Koncentracije leka u plazmi nepromenjenog jedinjenja 1 za period lečenja od 12 nedelja u kome je jedinjenje 1 administrirano 30 minuta pre obroka su grafički prikazane na SL. 36 i tabelarno na SL. 39. Koncentracije leka u plazmi nepromenjenog jedinjenja 1 za period lečenja od 12 nedelja u kome jedinjenje 1 nije administrirano 30 minuta pre obroka su tabelarno prikazane na SL.40.

[0424] Utvrđeno je da je relativna bioraspoloživost veća za 30.9% u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg u poređenju sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg. Primećena je značajna varijabilnost u profilima apsorpcije među subjektima. Konstanta brzine apsorpcije prvog reda (ka) procenjena je samo za subjekte koji su imali najmanje jedan uzorak sakupljen u fazi apsorpcije. Procenjene vrednosti populacije za konstantu brzine apsorpcije (ka) i prividni oralni klirens (CL/F) su bile 0.416 h<-1>(CV% 21.5) i 198 L/hr (CV% 7.83).

[0425] Simptomi bola, drugi klinički simptomi i QOL mereni su kao sekundarne krajnje tačke. Simptomi bola su procenjeni u dnevniku pacijenata od posete 1 do dana pre posete 7 koristeći NRS skor. UFS-QOL skor je korišćen za procenu drugih kliničkih simptoma i kvaliteta života subjekta. Subjekti su popunili UFS-QOL upitnik u posetama 3, 5, 6 i 7.

[0426] NRS skorovi su tabelarno prikazani na SL. 41. NRS skor od 6. do 12. nedelje (srednja vrednost ± SD) je bio 0.82 ± 0.989 u placebo, 0.61 ± 1.235 u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, 0.35 ± 0.618 u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, i 0.25 ± 0.542 u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg. NRS skor od 2. do 6. nedelje (srednja vrednost ±SD) je bio 0.82 ± 1.045 u placebo, 0.67 ± 1.228 u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, 0.48 ± 0.970 u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, i 0.29 ± 0.564 u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg. NRS skor od 2. do 12. nedelje (srednja vrednost±SD) je bio 0.82 ± 0.992 u placebo, 0.63 ± 1.217 u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, 0.44 ± 0.855 u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, i 0.27 ± 0.535 u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg.

[0427] SL. 42-49 prikazuju UFS-QOL skorove nakon administriranja placebo i jedne ili više od tri formulacije jedinjenja 1 (10 mg, 20 mg i 40 mg) subjektu za period tretmana od 12. nedelja. Konkretno, SL. 42 prikazuje tabelarno UFS-QOL skorove koji mere težinu simptoma; SL. 43 tabelarno prikazuje UFS-QOL HRqL ukupan skor; SL.44 tabelarno prikazuje UFS-QOL skor koji meri zabrinutost subjekta; SL.45 tabelarno prikazuje efekat merenja UFS-QOL skora na aktivnosti subjekta; SL. 46 tabelarno prikazuje efekat merenja UFS-QOL skora na energiju/raspoloženje subjekta; SL.47 tabelarno prikazuje efekat merenja UFS-QOL skora na kontrolu subjekta; SL.48 tabelarno prikazuje efekat merenja UFS-QOL skora na samosvest subjekta; i SL. 49 tabelarno prikazuje UFS-QOL skormerenja efekta na seksualnu funkciju subjekta.

[0428] Pozivajući se na SL. 42, UFS-QOL skorovi koji mere težinu simptoma (srednja vrednost ±SD) u 0, 4, 8 i 12 nedelji su bili 27.64 ± 17.726, 25.01 ± 16.990, 25.68 ± 17.291, i 23.48 ± 17.226, redom, u placebo; 29.31 ± 17.291, 23.78 ± 14.736, 24.55 ± 16.105, i23.28 ± 16.053 u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg; 25.84 ± 14.431, 23.12 ± 14.327, 18.53 ± 13.304, i 16.56± 14.024 u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, i 25.29 ± 13.989, 24.10± 16.141, 18.08 ± 15.187, i 14.05 ± 15.272 u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg. Promena (srednja vrednost ±SD) u 12 nedelji od osnovne vrednosti je bila -3.58 ± 13.325 u placebo, -6.51±18.122 u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, -8.97±15.530 u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, i -11.25±17.274 u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg.

[0429] Pozivajući se na SL. 43, UFS-QOL skorovi koji mere ukupan kvalitet života vezan za zdravlje (ukupan HRQL) (srednja vrednost ±SD) u 0, 4, 8 i 12 nedelji bili su 16.06 ± 18.797, 14.19 ± 17.284, 13.32 ± 18.601, i 14.19 ± 18.797, redom, u placebo; 14.35 ± 11.914, 11.28 ± 10.342, 13.39 ± 13.179, i 13.01 ± 13.270 u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg; 12.79 ± 11.510, 11.10 ± 13.829, 9.54 ± 10.904, i 9.63 ± 12.735 u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg; i 15.04 ± 15.536, 11.31 ± 12.082, 11.20 ± 12.279, i 9.52 ± 10.885 u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg. Promena (srednja vrednost ±SD) u 12 nedelji od osnovne vrednsoti bila je -2.20 ± 11.555 u placebo, -1.61 ± 10.586 u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, -2.11 ± 10.529 u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, i -5.52 ± 15.871 u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg.

[0430] Procena u profilu krvarenja je procenjena merenjem parametara vezanih za anemiju, uključujući hemoglobin (Hb), hematokrit (Ht), gvožđe (Fe), i feritin nakon administriranja placeba ili jedne od formulacija jedinjenja 1 (10 mg, 20 mg i 40) subjektu tokom perioda lečenja od 12 nedelja. Konkretno, SL. 50-52 tabelarno prikazuju koncentracije hemoglobina; SL. 53 tabelarno prikazuje procente hematokrita; SL.54 tabelarno prikazuje koncentracije gvožđa u serumu; i SL.

55 tabelarno prikazuje koncentracije feritina. Konkretno, SL. 51 prikazuje subjekte koji su istovremeno uzimali lekove sa gvžđem, a SL.52 prikazuje subjekte koji nisu istovremeno uzimali lekove sa gvožđem.

[0431] Pozivajući se na SLIKU 50, koncentracije Hb u krvi (srednja vrednost ± SD) u nedeljama 0, 4, 8 i 12 su bile 12.11 ± 1.504 g/dL, 12.15 ± 1.518 g/dL, 12.33 ± 1.554 g/dL, i 12.42 ± 1.353 g/dL, redom, u grupi sa placebom; 12.18 ± 1.159 g/dL, 12.56 ± 1.191 g/dL, 12.55 ± 1.164 g/dL, i 12.55 ± 1.350 g/dL u grupi sa 10 mg formulacije jedinjenja 1; 12.15 ± 1.407 g/dL, 12.79 ± 1.495 g/dL, 12.88 ± 1.379 g/dL, i 12.94 ± 1.225 g/dL u grupi sa 20 mg formulacije jedinjenja 1; i 11.99 ± 1.699 g/dL, 12.45 ± 1.644 g/dL, 12.81 ± 1.543 g/dL, i 12.91 ± 1.380 g/dL u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1. Promena koncentracije Hb u krvi u nedelji 12 od početne vrednosti je bila 0.20 ± 1.003 g/dL u grupi sa placebom, 0.35 ± 1.055 g/dL u grupi sa 10 mg formulacije jedinjenja 1, 0.83 ± 1.161 g/dL u grupi sa 20 mg formulacije jedinjenja 1, i 0.92 ± 1.183 g/dL u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1. Stoga, koncentracije Hb u krvi su rasle u 20 mg i 40 mg formulacije jedinjenja 1 u poređenju sa placebom. Pozivajući se na slike 51-52, koncentracije Hb u krvi u grupama sa formulacijom jedinjenja 1, prikazana je rastuća tendencija nezavisno od prisustva ili odustva prepaata gvožđa.

[0432] Pozivajući s na sliku 53, Ht vrednosti (srednja vrednost ± SD) u nedeljama 0, 4,8 i 12 su bile 38.36 ± 3.739%, 38.31 ± 3.985%, 38.79 ± 3.932%, i 39.13 ± 3.324%, redom, u grupi sa placebom; 38.50 ± 3.128%, 39.48 ± 3.327%, 39.43 ± 3.154%, i 39.37 ± 3.639% u grupi sa 10 mg formulacije jedinjenja 1; 38.30 ± 3.882%, 40.06 ± 3.773%, 40.39 ± 3.389%, i 40.54 ± 3.003% u grupi sa 20 mg formulacije jedinjenja 1; i 38.06 ± 4.275%, 39.44 ± 4.012%, 40.23 ± 3.620%, i 40.53 ± 3.307% u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1. Promena Ht vrednosti u nedelji 12 od početne vrednosti je bila 0.51 ± 2.583 % u grupi sa placebom, 0.77 ± 2.792 % u grupi sa 10 mg formulacije jedinjenja 1, 2.31 ± 3.522 % u grupi sa 20 mg formulacije jedinjenja 1, i 2.46 ± 3.445 % u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1. Ht vrednost je prikazala malu promenu u grupi sa placebom i u grupi sa 10 mg formulacije jedinjenja 1 tokom perioda lečenja, ali je rastuća tendencija primećena u grupama sa 20 mg i 40 mg formulacije jedinjenja 1.

[0433] Pozivajući se na sliku 54, vrednosti za Fe (srednja vrednost ± SD) u nedeljama 0, 4,8 i 12 su bile 64.0 ± 45.85 µg/dL, 68.1 ± 55.53 µg/dL, 68.3 ± 54.24 µg/dL, i 68.1 ± 49.17 µg/dL, redom, u grupi sa placebom; 63.8 ± 40.05 µg/dL, 72.8 ± 40.58 µg/dL, 67.3 ± 34.74 µg/dL, i 75.3 ± 46.94 µg/dL u grupi sa 10 mg formulacije jedinjenja 1; 62.6 ± 43.00 µg/dL, 77.4 ± 49.74 µg/dL, 84.2 ± 49.42 µg/dL, i 85.7 ± 44.40 µg/dL u grupi sa 20 mg formulacije jedinjenja 1; i 56.5 ± 34.85 µg/dL, 77.6 ± 44.81, 78.2 ± 41.91, i 82.0 ± 36.93 µg/dL u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1. Promena vrednosti Fe u nedelji 12 od početne vrednosti je bila 2.3 ± 57.87 µg/dL u grupi sa placebom, 11.0 ± 42.94 µg/dL u grupi sa 10 mg formulacije jedinjenja 1, 24.7 ± 53.53 µg/dL u grupi sa 20 mg formulacije jedinjenja 1, i 25.5 ± 44.43 µg/dL u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1. Vrednost za Fe nije prikazala vidljivu rastuću tendenciju u grupi sa placebom i u grupi sa 10 mg formulacije jedinjenja 1 tokom perioda lečenja, već je klinički značajan porast primećen u grupama sa 20 mg i 40 mg formulacije jedinjenja 1.

[0434] Pozivajući se na sliku 55, vrednosti za feritin (srednja vrednost ± SD) u nedeljama 0, 4,8 i 12 su bile 13.93 ± 12.463 ng/mL, 11.37 ± 9.325 ng/mL, 11.37 ± 8.497 ng/mL, i 11.01 ± 9.349 ng/mL, redom, u grupi sa placebom; 13.17 ± 12.217 ng/mL, 14.71 ± 16.372 ng/mL, 12.43 ± 11.117 ng/mL, i 10.81 ± 9.489 ng/mL u grupi sa 10 mg formulacije jedinjenja 1; 14.79 ± 11.396 ng/mL, 14.77 ± 11.536 ng/mL, 16.34 ± 15.659 ng/mL, i 18.03 ± 14.427 ng/mL u grupi sa 20 mg formulacije jedinjenja 1; i 12.94 ± 12.384 ng/mL, 15.14 ± 15.133 ng/mL, 18.10 ± 16.177 ng/mL, i 21.84 ± 21.509 ng/mL u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1. Promena vrednosti feritina u nedelji 12 od početne vrednosti je bila -3.30 ± 7.110 ng/mL u grupi sa placebom, -2.56 ± 6.833 ng/mL u grupi sa 10 mg formulacije jedinjenja 1, 3.50 ± 10.229 ng/mL u grupi sa 20 mg formulacije jedinjenja 1, i 8.91 ± 13.131 ng/mL u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1. Vrednost feritina je opadala postepeno tokom perioda lečenja u grupi sa placebom i u grupi sa 10 mg formulacije jedinjenja 1, ali je imala tendenciju postepenog rasta u grupama sa 20 mg i 40 mg formulacije jedinjenja 1.

[0435] Koncentracije LH u serumu, nakon administracije bilo placeba bilo jedne od tri formulacije jedinjenja 1 (10 mg, 20 mg i 40 mg) tokom perioda lečenja od 12 nedelja, su grafički prikazane na slikama 56A-D, redom, i tabelarno prikazane na slici 57. Naročito, medijane za LH koncentracije u nedeljama 0, 2, 4, 8 i 12 su bile 3.280 mIU/mL, 4.530 mIU/mL, 3.600 mIU/mL, 3.565 mIU/mL, i 4.130 mIU/mL, redom, u grupi sa placebom i redom: 3.480 mIU/mL, 3.815 mIU/mL, 2.565 mIU/mL, 3.460 mIU/mL, i 3.550 mIU/mL u grupi sa 10 mg formulacije jedinjenja 1; 3.485 mIU/mL, 2.520 mIU/mL, 1.750 mIU/mL, 2.260 mIU/mL, i 2.685 mIU/mL u grupi sa 20 mg formulacije jedinjenja 1; i 3.520 mIU/mL, 0.720 mIU/mL, 0.550 mIU/mL, 0.570 mIU/mL, i 0.650 mIU/mL u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1. Promena medijane koncentracija LH u serumu u nedelji 12 od početne vrednosti je bila 0.590 mIU/mL u grupi sa placebom, 0.420 mIU/mL u grupi sa 10 mg formulacije jedinjenja 1, -0.895 mIU/mL u grupi sa 20 mg formulacije jedinjenja 1, i - 2.760 mIU/mL u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1. Stoga, koncentracije LH u serumu su imale tendenciju smanjenja u grupama sa 20 mg i 40 mg formulacije jedinjenja 1 tokom perioda lečenja.

[0436] Koncentracije FSH u serumu, nakon administriranja bilo placeba bilo jedne od tri formulacije jedinjenja 1 (10 mg, 20 mg i 40 mg) tokom perioda lečenja od 12 nedelja, su grafički prikazane na slikama 58A-D, redom, i tabelarno prikazane na slici 59. Naročito, medijane za koncentracije FSH u serumu u nedeljama 0, 2, 4, 8 i 12 su bile 6.580 mIU/mL, 3.570 mIU/mL, 5.280 mIU/mL, 5.080 mIU/mL, i 5.140 mIU/mL, redom, u grupi sa placebom i redom: 6.645 mIU/mL, 5.990 mIU/mL, 5.225 mIU/mL, 6.150 mIU/mL, i 6.200 mIU/mL u grupi sa 10 mg formulacije jedinjenja 1; 6.125 mIU/mL, 5.705 mIU/mL, 4.660 mIU/mL, 4.840 mIU/mL, i 5.710 mIU/mL u grupi sa 20 mg formulacije jedinjenja 1; i 6.140 mIU/mL, 4.280 mIU/mL, 3.710 mIU/mL, 3.210 mIU/mL, i 2.950 mIU/mL u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1. Promena medijane u koncentracijama serumskog FSH u nedelji 12 od početne vrednosti je bila -1.040 mIU/mL u grupi sa placebom, -1.060 mIU/mL u grupi sa 10 mg formulacije jedinjenja 1, -0.720 mIU/mL u grupi sa 20 mg formulacije jedinjenja 1, i - 3.180 mIU/mL u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1. Stoga, serumske FSH koncentracije su imale tendenciju da se smanjuju u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1 tokom perioda lečenja.

[0437] Koncentracije E2u serumu, nakon administriranja bilo placeba bilo jedne od tri formulacije jedinjenja 1 (10 mg, 20 mg i 40 mg) tokom perioda lečenja od 12 nedelja, su grafički prikazane na slikama 60A-D, redom, i tabelarno prikazane na slici 61. Naročito, medijane za serumske E2koncentracije u nedeljama 0, 2, 4, 8 i 12 su bile 41.0 pg/mL, 142.0 pg/mL, 55.0 pg/mL, 91.5 pg/mL, i 110.0 pg/mL, redom, u grupi sa placebom i redom: 46.5 pg/mL, 82.5 pg/mL, 58.0 pg/mL, 52.0 pg/mL, i 57.0 pg/mL u grupi sa 10 mg formulacije jedinjenja 1; 44.0 pg/mL, 25.0 pg/mL, 23.5 pg/mL, 16.0 pg/mL, i 13.0 pg/mL u grupi sa 20 mg formulacije jedinjenja 1; i 40.0 pg/mL, 0.0 pg/mL, 0.0 pg/mL, 0.0 pg/mL, i 0.0 pg/mL u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1. Promena medijane u serumskim E2koncentracijama u nedelji 12 od početne vrednosti je bila 59.0 pg/mL u grupi sa placebom, 0.0 pg/mL u grupi sa 10 mg formulacije jedinjenja 1, -18.5 pg/mL u grupi sa 20 mg formulacije jedinjenja 1, i -35.0 pg/mL u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1. U grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1, medijana serumskih E2koncentracija se smanjila do 0.0 pg/mL (manje od granice kvantifikacije) u nedelji 2 i održavana je do nedelje 12. Serumske koncentracije E2su imale tendenciju da se smanje u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1 tokom perioda lečenja.

[0438] Slika 172 prikazuje procenat subjekata sa koncentracijom E2u serumu nižom od 10 pg/mL, kao funkcija doze. Slika 173 prikazuje serumsku koncentraciju E2za pojedinačne subjekte kao funkciju koncentracije jedinjenja 1 (relugoliksa)u plazmi. Ove slike prikazuju da doza jedinjenja 1 može biti važna za postizanje efikasne E2supresije sa niskom varijabilnošću između subjekata.

[0439] Serumske P koncentracije, nakon administriranja bilo placeba bilo jedne od tri formulacije jedinjenja 1 (10 mg, 20 mg i 40 mg) tokom perioda lečenja od 12 nedelja, su grafički prikazane na slikama 62A-D, redom, i tabelarno prikazane na slici 63. Naročito, medijane za serumske koncentracije za P u nedeljama 0, 2, 4, 8 i 12 su bile 0.290 ng/mL, 7.740 ng/mL, 0.320 ng/mL, 0.300 ng/mL, i 0.360 ng/mL, redom, u grupi sa placebom i redom: 0.270 ng/mL, 0.315 ng/mL,0.440 ng/mL, 0.360 ng/mL, i 0.410 ng/mL u grupi sa 10 mg formulacije jedinjenja 1; 0.325 ng/mL, 0.235 ng/mL, 0.270 ng/mL, 0.250 ng/mL, i 0.250 ng/mL u grupi sa 20 mg formulacije jedinjenja 1; i 0.300 ng/mL, 0.230 ng/mL, 0.240 ng/mL, 0.220 ng/mL, i 0.250 ng/mL u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1. Promena medijane u serumskim P koncentracijama u nedelji 12 od početne vrednosti je bila 0.050 ng/mL u grupi sa placebom, 0.080 ng/mL u grupi sa 10 mg formulacije jedinjenja 1, -0.090 ng/mL u grupi sa 20 mg formulacije jedinjenja 1, i -0.060 ng/mL u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1. Serumske P koncentracije nisu rasle u grupama sa 20 mg i 40 mg formulacije jedinjenja 1 tokom perioda lečenja.

[0440] Mineralna gustina kostiju (BMD - bone mineral density) od drugog do četvrtog lumbalnog pršljena (L2 do L4) merena je korišćenjem dvostruke rendgenske apsorpciometrije (DXA). Vrednosti mineralne gustine kostiju u nedeljama 0 i 12 (srednja vrednost ± SD) bile su 1.1207 ± 0.16933 i 1.1188 ± 0.17186 g/cm<2>, u grupi sa placebom, odnosno: 1.0792 ± 0.13998 i 1.0757 ± 0.13907 g/cm<2>u grupi sa 10 mg formulacije jedinjenja 1, 1.0880 ± 0.15287 i 1.0665 ± 0.15479 g/cm<2>u grupi sa 20 mg formulacije jedinjenja 1 i 1.0924 ± 0.15355 i 1.0677 ± 0.15306 g/cm<2>u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1. Procenat promene mineralne gustine kostiju u odnosu na početnu vrednost bio je -0.24 ± 2.218% u grupi sa placebom, -0.75 ± 2.350% u grupi sa 10 mg formulacije jedinjenja 1, -2.01 ± 2.334% u grupi sa 20 mg formulacije jedinjenja 1 i -2.28 ± 2.194% u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1. Što se tiče drugih GnRH agonista, prijavljeno je da se mineralna gustina kostiju smanjila -2.21 ± 1.709% nakon administracije leuprolid acetata subjektima sa fibroidima materice. Procenat promene mineralne gustine kostiju u ovoj studiji smatran je istim nivoom ili manjim u poređenju sa ovim rezultatom za grupu sa leuprolid acetatom.

[0441] Biohemijski markeri koštanog metabolizma (serumski NTx i BAP) takođe su ocenjeni kao dopunski markeri koštanog metabolizma.

[0442] Slika 173 prikazuje procenat subjekata sa PBAC rezultatom 0 od 6. do 12. nedelje, i srednju procentualnu promenu u odnosu na početnu vrednost mineralne gustine kostiju u 12. nedelji, kao funkcije doze. Ovaj grafikon prikazuje poboljšanje simptoma (PBAC = 0) sa povećanjem doze jedinjenja 1. Gubitak mineralne gustine kostiju se takođe povećava sa većim dozama jedinjenja 1, ali je razlika između viših doza bila manja od razlike između nižih doza.

[0443] Slika 64 prikazuje povratak menstrualnih ciklusa nakon administriranja placeba ili jedne od tri formulacije jedinjenja 1 (10 mg, 20 mg i 40 mg) tokom perioda lečenja od 12 nedelja. Period od poslednje doze ispitivanog leka do povratka menstrualnih ciklusa (srednja vrednost ± SD) je bio 18.6 ± 8.75 dana u grupi sa placebom, 19.8 ± 9.26 dana u grupi sa 10 mg formulacije jedinjenja 1, 31.0 ± 17.65 dana u grupi sa 20 mg formulacije jedinjenja 1, i 36.4 ± 7.63 dana u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1. Sveukupno, određeno je da nije bilo značajnih kliničkih situacija u pogledu obnove menstruacije, sa periodom obnove menstruacije koji je bio 20 do 35 dana nakon poslednje doze u grupama sa jedinjenjem 1 (Tabela 3).

Tabela 3. Ostale bezbedonosne krajnje tačke

[0444] Ukratko, za sekundarne krajnje tačke, postizanje amenoreje (ukupni PBAC rezultat jednak 0) od 6. do 12. nedelje bilo je 73% u grupi sa 40 mg jedinjenja 1 (relugoliks) naspram 0% u placebo grupi (Tabela 4, ispod). Zapremine mioma i zapremine materice za placebo grupu su porasle do 12. nedelje, dok su se te zapremine u svim grupama sa jedinjenjem 1 smanjile od 2. nedelje i nastavile da opadaju do 4, 8. i 12. nedelje sa trendom najvećeg smanjenja zapremina primećenim u grupi sa 40 mg (tabela 4). U 12. nedelji zapremine materice i mioma su smanjene za ~40% u grupi sa 40 mg jedinjenja 1, ali je placebo grupa porasla za ~10%, što je rezultiralo ~50% promena u odnosu na početnu vrednost za grupu sa 40 mg, u poređenju sa placebom. Do 12. nedelje, došlo je do povišenja nivoa Hb u grupama sa jedinjenjem 1 od 20 i 40 mg sa najvećim porastom Hb primećenim u grupi sa 40 mg (Tabela 4). Procene NRS-a koje su prijavili pacijenti su ukazale da su, u poređenju sa placebo grupom, pacijenti koji su primali tretman sa jedinjenjem 1 imali niži NRS rezultat (tj. manje simptoma bola od 6. do 12. nedelje) i da je grupa kojoj je administrirano jedinjenje 1 od 40 mg imala najveću korist u smanjenje bola (tabela 4). U poređenju sa placebom, grupa sa 40 mg jedinjenja 1 imala je niži rezultat težine simptoma UFS-QOL i niži ukupni rezultat UFS-QOL HRQL, što ukazuje na trend većeg poboljšanja za pacijente u grupi sa najvećom dozom jedinjenja 1 (40 mg) (tabela 4). Sve doze relugoliksa značajno su smanjile gubitak menstrualne krvi od 6. do 12. nedelje, u poređenju sa placebom na način zavisan od doze sa najvećim udelom pacijenata u grupi od 40 mg (P <0.0003 za svako poređenje). Tačka procene [95% CI]<∗>: Svaka relugoliks grupa je bila statistički značajna u odnosu na placebo, p <0.0003. Hi-kvadrat test je urađen po zatvorenoj proceduri ispitivanja. (Slika 68).

Tabela 4. Sekundarne krajnje tačke

[0445] Dodatno, u odnosu na farmakodinamiku, medijana nivoa serumskog estradiola (E2) je spala na <10 pg/mL (niže od donje granice kvantifikacije) u nedelji 2 u grupi sa 40 mg jedinjenja 1 (relugoliks) i ove veoma niske koncentracije su održavane do nedelje 12 (SLIKA 69). Doza od 40 mg jedinjenja 1 je dovela do veće promene od početne vrednosti u LH, FSH i P.

[0446] Na bazi nalaza o efikasnosti i bezbednosti u ovoj studiji, smatralo se da nema klinički značajnih problema u bezbednosti formulacije jedinjenja 1. Nadalje, na osnovu nalaza o efikasnosti i bezbednosti u ovoj studiji, 40 mg formulacije jedinjenja 1 se smatralo efikasnom dozom za tretiranje simptoma koji su u vezi sa fibroidima materice.

Referentni primer 5B: Rezime primera 5A

[0447] Ovaj primer sumira neke od nalaza kao što je gore opisano za primer 5A.

[0448] PBAC rezultati su korišćeni u Primeru 5A i daju procenu obima menstrualnog gubitka krvi. PBAC rezultat je procenjen tako što su subjekti zabeležili detalje u vezi sa gubitkom menstrualne krvi na PBAC listu rezultata koji je distribuirao sponzor tokom perioda lečenja. Slika 1 prikazuje ilustrativnu listu PBAC rezultata koja uključuje dva predmeta (tampon i uložak) u tri piktografska opsega (1: blago obojen; 5: umereno obojen; 10: zasićen). Ove stavke predstavljaju nivo uprljanog sanitarnog materijala tokom menstrualnog ciklusa, sa ukupnim rezultatom u rasponu od 0 (ništa) do beskonačnosti. Viši rezultati ukazuju na veći gubitak krvi. PBAC bodovna lista takođe omogućava subjektima da navedu: da li su imali krvarenje između ciklusa koji zahtevaju sanitarnu zaštitu; da li su imali ugruške, i ako jesu, približnu veličinu ugrušaka; da li su doživeli epizode odliva; i da li im je potrebna dvostruka zaštita (korišćeni i uložak i tampon istovremeno). Kao što se koristi u PBAC listi za rezultate Primera 5A, odliv se definiše kao preobilno krvarenje ili prljanje odeće ili donjeg rublja usled menstrualnog krvarenja.

[0449] Subjektima je naloženo da popune PBAC bodovni list dodeljivanjem bodova na sledeći način: 1, 5 ili 10 poena je dodato za svaki blago obojen, umereno obojen ili potpuno zasićen proizvod za žensku higijenu, redom, 1 ili 5 poena je dodato za svaki krvni ugrušak manji od 1 cm ili za svaki krvni ugrušak od 1 cm ili veći u najdužem prečniku, redom, i 5 poena je dodato za svaku epizodu odliva. Ovo bodovanje se neznatno razlikuje od bodovanja navedenog na ilustrativnoj PBAC listi sa rezultatima prikazanoj na Sl. 1. Ukupan PBAC rezultat je izveden sumiranjem poena za svako od gore navedenih.

[0450] Nakon administriranja, jednom dnevno, doza od 40 mg dnevno tokom 12 uzastopnih nedelja jedinjenja 1 u formulaciji („formulacija jedinjenja 1“) koja sadrži sledeće ekscipijense: 122 mg manitola, 40 mg mikrokristalne celuloze, 6 mg hidroksipropil celuloze, 10 mg natrijum kroskarmeloze, 2 mg magnezijum stearata, 7.12 mg hipromeloze 2910, 0.8 mg titanijum dioksida, i opciono, 0.08 mg oksida gvožđa, i bez leka za hormonsku zamenu, promena u srednjoj vrednosti ukupnog rezultata slikovnog grafikona procene gubitka krvi (PBAC) od početne vrednosti od 6. do 12. nedelje bila je 77.3 ± 255.54 u placebo i - 238.7 ± 203.34 u formulaciji jedinjenja 1 od 40 mg.

[0451] Sve zapremine mioma i materice koje se ovde pominju su procenjene korišćenjem transvaginalnog ultrazvuka. Konkretno, zapremine mioma su izračunate korišćenjem sledeće formule: D1 x D2 x D3 x π/6, gde je D1 najduži prečnik mioma; D2 je najduži prečnik mioma pod uglom okomitim na D1; a D3 je prečnik mioma koji prelazi presek D1 i D2 okomito na ravan D1/D2.

[0452] Nakon administriranja, jednom dnevno, doza od 40 mg dnevno tokom 12 uzastopnih nedelja formulacije jedinjenja 1, procenat promene srednje vrednosti zapremine mioma u odnosu na početnu vrednost na kraju 12 uzastopnih nedelja bio je 10.19 ± 47.159% u placebo i -38.59 ± 34.19% u formulaciji jedinjenja 1 od 40 mg.

[0453] Nakon administriranja, jednom dnevno, doza od 40 mg dnevno tokom 12 uzastopnih nedelja formulacije jedinjenja 1, procenat promene srednje vrednosti zapremine materice u odnosu na početnu vrednost na kraju 12 uzastopnih nedelja je bio 9.75 ± 57.946% u placebo i -40.90 ± 37.233% u formulaciji jedinjenja 1 od 40 mg.

[0454] Numerička skala ocenjivanja (NRS - Numerical Rating Scale) je instrument od 11 stavki za referisanje za procenu bola. Kao što je prikazano na slici 2, ona uključuje 11 stavki u opsegu od 0 (bez bola) do 10 (najgori mogući bol). Viši NRS rezultati odražavaju veće nivoe bola.

[0455] Nakon administriranja, jednom dnevno, doza od 40 mg dnevno tokom 12 uzastopnih nedelja formulacije jedinjenja 1, srednja vrednost rezultata numeričke skale ocenjivanja (NRS) od nedelja 6 do 12 je bila 0.82 ± 0.989 u placebo i 0.25 ± 0.542 u 40 mg u formulaciji jedinjenja 1 od 40 mg.

[0456] Upitnik za kvalitet života uz simptome fibroida (UFS-QOL - Uterine Fibroid Symptom Quality of Life) je instrument sa 37 stavki za za referisanje za procenu razlika u kvalitetu života koji je u vezi sa težinom simptoma i zdravljem. On uključuje osam pitanja u vezi sa simptomima i 29 pitanja o kvalitetu života koji je u vezi sa zdravljem na osam podskala (težina simptoma, zabrinutost, aktivnosti, energija/raspoloženje, kontrola, samosvest, seksualna funkcija, i ukupni rezultat kvaliteta života u vezi sa zdravljem), sa podskalom i ukupnim rezultatom u rasponu od 37 (uopšte ne/nikada) do 116 (veoma mnogo/sve vreme). Upitnik UFS-QOL primenjen u primeru 5A je prikazan na slikama 3A-C. Viši UFS-QOL rezultati odražavaju veću ozbiljnost simptoma i uticaj simptoma na kvalitet života koji je u vezi sa zdravljem.

[0457] Nakon administriranja, jednom dnevno, doza od 40 mg dnevno tokom 12 uzastopnih nedelja formulacije jedinjenja 1, promena rezultata za kvalitet života uz simtome fibroida materice (UFS-QOL) od početne vrednosti merenjem težine simptoma na kraju 12 uzastopnih nedelja je bila -3.58 ± 13.325 u placebo i -11.25 ± 17.274 u formulaciji jedinjenja 1 od 40 mg.

[0458] Nakon administriranja, jednom dnevno, doza od 40 mg dnevno tokom 12 uzastopnih nedelja formulacije jedinjenja 1, promena rezultata u srednjoj vrednosti rezultata za kvalitet života uz simptome fibroida materice (HRQL ukupno) od početne vrednosti na kraju 12 uzastopnih nedelja je bila -2.20 ± 11.555 u placebo i -5.52 ± 15.871 u formulaciji jedinjenja 1 od 40 mg.

[0459] Nakon administriranja, jednom dnevno, doza od 40 mg dnevno tokom 12 uzastopnih nedelja formulacije jedinjenja 1, promena od početne vrednosti u srednjoj vrednosti za koncentraciju hemoglobina (Hb) u krvi na kraju 12 uzastopnih nedelja je bila 0.20 ± 1.003 g/dL u placebo i 0.92 ± 1.183 g/dL u formulaciji jedinjenja 1 od 40 mg.

[0460] Nakon administriranja, jednom dnevno, doza od 40 mg dnevno tokom 12 uzastopnih nedelja formulacije jedinjenja 1, promena od početne vrednosti u srednjoj vrednosti za vrednost hematokrita (Ht) na kraju 12 uzastopnih nedelja je bila 0.51 ± 2.583% u placebo i 2.46 ± 3.445% u formulaciji jedinjenja 1 od 40 mg.

[0461] Nakon administriranja, jednom dnevno, doza od 40 mg dnevno tokom 12 uzastopnih nedelja formulacije jedinjenja 1, promena od početne vrednosti u srednjoj vrednosti za vrednost gvožđa (Fe) na kraju 12 uzastopnih nedelja je bila 2.3 ± 57.87 µg/dL u placebo i 25.5 ± 44.43 µg/dL u formulaciji jedinjenja 1 od 40 mg.

[0462] Nakon administriranja, jednom dnevno, doza od 40 mg dnevno tokom 12 uzastopnih nedelja formulacije jedinjenja 1, promena od početne vrednosti u srednjoj vrednosti za vrednost feritina na kraju 12 uzastopnih nedelja je bila -3.30 ± 7.110 ng/mL u placebo i 8.91 ± 13.131 ng/mL u formulaciji jedinjenja 1 od 40 mg.

[0463] Nakon administriranja, jednom dnevno, doza od 40 mg dnevno tokom 12 uzastopnih nedelja formulacije jedinjenja 1, promena od početne vrednosti u srednjoj vrednosti za koncentracije luteinizirajućeg hormona na kraju 12 uzastopnih nedelja je bila 0.590 mIU/mL u placebo i -2.760 mIU/mL u formulaciji jedinjenja 1 od 40 mg.

[0464] Nakon administriranja, jednom dnevno, doza od 40 mg dnevno tokom 12 uzastopnih nedelja formulacije jedinjenja 1, promena od početne vrednosti u srednjoj vrednosti za FSH koncentraciju je bila -1.040 mIU/mL u placebo i -3.180 mIU/mL u formulaciji jedinjenja 1 od 40 mg.

[0465] Nakon administriranja, jednom dnevno, doza od 40 mg dnevno tokom 12 uzastopnih nedelja formulacije jedinjenja 1, promena od početne vrednosti u srednjoj vrednosti za E2koncentracije na kraju 12 uzastopnih nedelja je bila 59.0 pg/mL u placebo i -35.0 pg/mL u formulaciji jedinjenja 1 od 40 mg.

[0466] Nakon administriranja, jednom dnevno, doza od 40 mg dnevno tokom 12 uzastopnih nedelja formulacije jedinjenja 1, promena od početne vrednosti u srednjoj vrednosti za koncentracije progesterona (P) na kraju 12 uzastopnih nedelja je bila 0.050 ng/mL u placebo i -0.060 ng/mL u formulaciji jedinjenja 1 od 40 mg.

[0467] Nakon administriranja, jednom dnevno, doza od 40 mg dnevno tokom najmanje 2 uzastopne nedelje jedinjenja 1, i od 0.05 mg do 2.5 mg po danu estrogena i/ili progestogena, gubitak mineralne gustine kostiju je minimiziran.

Primer 6: Međunarodne, randomizovane, dvostruko slepe, placebom kontrolisane, u fazi 3 studije efikasnosti i bezbednosti za procenu jedinjenja 1 zajedno administriranog sa niskom dozom estradiola i progestina kod žena sa teškim menstrualnim krvarenjem (HMB - Heavy Menstrual Bleeding) koje je u vezi sa fibroidima materice

[0468] Ovo će biti randomizovana, dvostruko slepa studija za procenu bezbednosti i efikasnosti 40 mg formulacije jedinjenja 1 oralno administrirane jednom dnevno sa lekom za zamenu hormona koji uključuje 1 mg estradiola i 0.5 mg noretindron acetata, u poređenju sa placebom, kod žena sa teškim menstrualnim krvarenjem koje je u vezi sa fibroidima materice. Studija opisana u ovom primeru ima za cilj da formira osnovu za predstojeći klinički program faze III kao podršku odobrenju jedinjenja 1 za lečenje žena sa fibroidima materice.

[0469] Studija će uključivati i početnu studiju i posebnu studiju proširenja. Početna studija će uključivati period skrininga od približno 10 nedelja, period lečenja od 24 nedelje i period praćenja od jednog meseca. Produžena studija će omogućiti onim subjektima iz početne studije da produže period lečenja. Konkretno, produžena studija će omogućiti onim subjektima iz inicijalne studije na tretmanu placebom da im se administrira jedinjenje 1 tokom perioda od 24 nedelje, a za one koji su bili na lečenju lekom jedinjenjem 1 u početnoj studiji da produže isti tretman za dodatne 24 nedelje. Subjektima će biti dozvoljeno da uđu u produženu studiju samo ako njihov gubitak mineralne gustine kostiju ne prelazi -8.0%.

[0470] Planirano je da u studiji učestvuje oko 390 ispitanika. Od tih 390 subjekata, približno 260 žena će biti nasumično raspoređeno (randomizovano) na terapiju jedinjenjem 1 plus lekom za zamenu hormona, a približno 130 žena će biti randomizovano na placebo.

[0471] Da bi ušli u studiju, subjekti moraju biti žene starosti od 18-50 godina, uključujući, kojima je dijagnostikovano teško menstrualno krvarenje koje je u vezi sa fibroidima materice koje je prisutno tokom 2 ciklusa tokom perioda skrininga, mereno metodom alkalnog hematina. Teško menstrualno krvarenje, kako je definisano metodom alkalnog hematina, odnosi se na prosečan gubitak krvi tokom menstruacije ≥ 80 mL, sa minimalnim gubitkom menstrualne krvi od 70 mL po ciklusu, za ceo menstrualni ciklus neposredno pre posete 3. Poseta 3 će biti u otprilike 8-12 nedelja nakon početka studije. Dijagnoza teškog menstrualnog krvarenja može se potvrditi transabdominalnim ili transvaginalnim ultrazvukom karlice koji se izvodi sa fiziološkim rastvorom ili kontrastom u gelu.

[0472] Subjekti će početi sa beleženjem u pacijentov dnevnik od dana posete 1. Tokom perioda između posete 2 i 3, u kojem subjekti moraju da imaju najmanje 2 menstrualna ciklusa, početne vrednosti za procenu efikasnosti, uključujući ukupan gubitak menstrualne krvi, simptomi bola i QOL, biće prikupljeni. Subjekti će beležiti u dnevnik pacijenta svaki dan do kraja primene ispitivanog leka (poseta 9).

[0473] Poseta 2 će biti između 1. i 5. dana prve menstruacije nakon posete 1. Poseta 3 će biti između 1. do 5. dana druge menstruacije nakon posete 1. Od posete 3 do posete 9, subjekti će dobijati ispitivani lek jednom dnevno (među formulacijom jedinjenja 1 sa lekom za zamenu hormona, formulacijom jedinjenja 1 placebo i lekom za zamenu hormona placebo) na dvostruko slep način, zajedno sa dnevnim unosom kalcijuma (do 1300 mg) i vitamina D (do 1000 jedinica). Žene sa anemijom sa nedostatkom gvožđa će takođe biti lečene oralnom ili parenteralnom zamenom gvožđa ako je hemoglobin manji od 10 g/dL i srednja vrednost korpuskularne zapremine je ispod donje granice normale. Sve žene će imati procenu mineralne gustine kostiju sa dvoenergetskom rendgenskom apsorpciometrijom i biopsijom endometrijuma pri početnoj vrednosti i 24. nedelji.

[0474] Pošto su prethodne studije pokazale da se izloženost leku u plazmi za jedinjenje 1 može smanjiti kada se administrira sa obrokom sa visokim sadržajem masti i kalorija, ispitivani lek je namenjen da se primenjuje na prazan stomak za ovu studiju, odnosno najmanje 1 sat pre ili 2 sata posle obroka.

[0475] Tokom trajanja ove studije, subjekti će posetiti lokaciju studije kako bi bili podvrgnuti određenim pregledima i evaluacijama pri svakoj poseti mesečno nakon randomizacije i početka primene studijskog leka (poseta 3) pod dvostruko slepim uslovima.

[0476] Pri poseti 3, ispitivani lek će se administrirati dvostruko slepim, dvostruko lažnim postupkom od dana posete 3 do dana pre posete 9 (ili do prevremenog prekida) pod dvostruko slepim uslovima. Studijski lek će se uzimati jednom dnevno kao pojedinačna oralna doza ujutru pod uslovima natašte: najmanje jedan sat pre ili najmanje dva sata posle obroka. Ako se doza propusti ujutru, doza se može uzeti kasnije tokom dana najmanje 1 sat pre uzimanja sledećeg obroka i 2 sata nakon uzimanja prethodnog obroka.

[0477] Ispitanici će svaki dan popunjavati dnevnik pacijenata. Ispitanici će u dnevnik pacijenata zabeležiti simptome bola koje su iskusili u poslednja 24 sata zbog fibroida materice, koji će se koristiti za izračunavanje NRS rezultata; i informacije u vezi sa lekovima za klinička ispitivanja, menstrualnim krvarenjem i upotrebom lekova protiv bolova i suplemenata. Specifična pitanja koja treba da budu uključena u dnevnik pacijenata prikazana su na Sl.2 i na Sl.65A-C.

[0478] Primarna krajnja tačka ove studije je procena procenta subjekata koji postižu zapreminu gubitka krvi tokom menstruacije manju od 80 mL i smanjenje od 50% ili više od početne vrednosti do poslednjeg meseca lečenja u menstrualnom gubitku krvi mereno metodom alkalnog hematina (AH). Subjekti će vratiti korišćene ženske sanitarne proizvode za kvantifikaciju gubitka menstrualne krvi metodom AH. AH metoda meri zapreminu menstrualnog gubitka krvi u mililitrima udaranjem korišćenih ženskih proizvoda u rastvoru i merenjem rezultujuće apsorpcije hematina u odnosu na kalibracione krive. Metoda je validirana u skladu sa aktuelnim FDA uputstvima za validaciju metoda i prihvaćena je kvantitativna krajnja tačka za procenu teškog menstrualnog krvarenja. Ženski proizvodi će se izdavati tokom skrining posete 1 i prikupljati pri svakoj poseti sve dok pacijent ne završi lečenje ili ne prekine učešće u studiji pre završetka lečenja. Svaki put kada pacijentkinja preda svoje ženske proizvode iz menstrualnog ciklusa na analizu, uzorak venske krvi će biti uzet i poslat u laboratoriju.

[0479] Sekundarne krajnje tačke ove studije treba da uključe: 1) procenat ispitanika koji su postigli trajnu amenoreju od 5. nedelje do poslednjeg meseca lečenja; 2) vreme do amenoreje; 3) promenu menstrualnog gubitka krvi od početne vrednosti do poslednjeg meseca lečenja; 4) promenu koncentracije hemoglobina od početne vrednosti do poslednjeg meseca lečenja; 5) rezultat Numeričke skale ocenjivanja (NRS) za bol u vezi sa fibroidom materice; 6) promenu zapremine fibroida od početne vrednosti do poslednjeg meseca lečenja; 7) promenu zapremine materice od početne vrednosti do poslednjeg meseca lečenja; 8) promenu mineralne gustine kostiju od početne vrednosti do 24. nedelje (procena DXA); i 9) biopsiju endometrijuma, npr. procenat pacijenata sa debljinom endometrijuma većom od 4 mm na kraju lečenja.

[0480] Ispitanici će ispuniti različite upitnike kako bi procenili uticaj mioma materice na QOL. Konkretno, subjekti će ispuniti UFS-QOL upitnik, opisan u primeru 5A, kada počne period lečenja. Ispitanici će takođe popuniti Upitnik o promeni radne produktivnosti i smanjenju aktivnosti: Opšte zdravlje, verzija 2.0 (WPAI: GH), koji se sastoji od šest pitanja koja mere efekte opšteg zdravlja i specifičnih simptoma na radnu produktivnost i život van posla. Pitanja iz WPAI: GH su prikazana na slikama 66A-B. Od ispitanika se takođe očekuje da popune EuroQol, Ukupni utisak pacijenta o promeni (prikazan na slici 67) i Upitnik o uticaju menoragije (MIQ - Menorrhagia Impact Questionnaire). Iako nije predviđeno da bude deo ove studije, takođe je moguće da ispitanici popune Upitnik o korišćenju resursa kako bi se obezbedio dodatni alat za procenu QOL pacijenata sa fibroidima materice.

[0481] Ova studija će takođe proceniti farmakokinetičke i farmakodinamičke efekte jedinjenja 1 sa hormonalnom „add-back“ terapijom. Posebni parametri koji će biti analizirani uključuju: 1) koncentracije estradiola, luteinizirajućeg hormona, folikulostimulirajućeg hormona i progesterona; 2) Cmaks, CTi AUC(0-tau); i 3) minimalne koncentracije leka u plazmi za jedinjenje 1, etinil estradiol i noretindron acetat.

Referentni primer 7: Randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija efikasnosti jedinjenja 1 u lečenju endometrioze

[0482] Ovo je bila randomizovana, dvostruko slepa studija za procenu efikasnosti 3 nivoa doze (10 mg, 20 mg i 40 mg) 12-nedeljne oralne primene formulacije jedinjenja 1 u poređenju sa placebom kod japanskih žena u premenopauzi starosti ≥ 20 godina sa endometriozom. Efikasnost ovog leka je takođe komparativno procenjena korišćenjem leuprolid acetat (Leuplin®; takođe poznat kao leuprorelin) injekcija (jednom svake 4 nedelje, 3.75 mg po dozi) kao referentni lek.

[0483] Subjektima je dijagnostikovana endometrioza tokom 5 godina pre skrininga i imali su dismenoreju i bol u karlici, od kojih su 1 ili oba bila barem „umeren“, kako je utvrdio istraživač koristeći Biberoglu & Behrman (B&B) skalu. Primarna krajnja tačka bila je promena srednje vrednosti rezultata vizuelne analogne skale (VAS) za ukupni bol u karlici na kraju perioda lečenja (VAS „0 = bez bola“; „100 = najjači bol koji možete da zamislite“). Sekundarne krajnje tačke uključivale su VAS rezultat za bol u karlici, dismenoreju i dispareuniju tokom perioda lečenja.

Bezbednosne krajnje tačke uključivale su mineralnu gustinu kostiju (BMD), neželjene događaje (AE), vitalne znake, težinu, elektrokardiogram sa 12 elektroda (EKG), kliničke laboratorijske testove i biohemijske markere metabolizma kostiju (sa serumskim kolagenom tipa I umreženi N-telopeptid i alkalna fosfataza specifična za kosti). Sažetak demografskih i karakteristika početnih vrednosti za grupe dat je u tabeli 5.

[0484] Ispitanice su počele sa beleženjem u dnevnik pacijenata na dan posete 1. Tokom perioda između posete 2 i 3, u kome su ispitanice morale da imaju najmanje 1 menstrualni ciklus, početne vrednosti koje se odnose na procenu efikasnosti uključujući kvalitet života (QOL) i simptomi bola su prikupljeni. Subjekti beleže u dnevnik pacijenata svaki dan do kraja lečenja. Poseta 2 je bila 1. do 5. dana prvog menstrualnog ciklusa nakon posete 1. Studijski lek (formulacija jedinjenja 1 placebo i Leuplin placebo) je administriran pod jednostruko slepim uslovima od dana posete 2 do dana pre posete 3. Poseta 3 je bila na dan 1 do dan 5 drugog menstrualnog ciklusa nakon posete 1. Od posete 3 do 7, subjekti su dobili instrukcije da posete klinike natašte i pre uzimanja ispitivanog leka. Tokom posete 3, subjekti su randomizovani ili na formulacije jedinjenja 1: 10 mg, 20 mg, 40 mg i placebo, ili na grupe sa Leuplinom u odnosu 2:2:2:2:1, redom. Formulacija jedinjenja 1 (10 mg, 20 mg ili 40 mg) Leuplin placebo, formulacija jedinjenja 1 placebo Leuplin placebo, ili formulacija jedinjenja 1, placebo Leuplin, administrirani su od dana posete 3 do dana pre posete 7 (ili do prekida lečenja) pod dvostruko slepim uslovima. Formulacija jedinjenja 1 ili formulacija jedinjenja 1 placebo administrirana je dnevno kao jedna oralna doza svakog jutra 30 minuta pre doručka, a Leuplin (ili Leuplin placebo) je administriran subkutano jednom u 4 nedelje. Studija se sastojala od perioda pre lečenja od 4 do 12 nedelja, perioda lečenja od 12 nedelja, a ukupan period učešća u studiji bio je 16 do 24 nedelje. Tokom trajanja ove studije, pacijenti su posećivali kliniku svake druge nedelje mesec dana nakon početka primene studijskog leka pod dvostruko slepim uslovima (poseta 3), a nakon toga jednom mesečno. Prilikom svake posete vršeni su namenski pregledi i evaluacije.

[0485] Koncentracija jedinjenja 1 u plazmi nakon pojedinačne doze formulacije jedinjenja 1 od 1 do 80 mg dostigla je pik srednje vrednosti za Cmaksna 0.5 do 4.0 sata nakon doze (Tmaks), sa srednjom vrednošću za T1/2u plazmi od 7.1 do 19.8 sati. Srednja vrednost za AUC u plazmi i srednja vrednost za Cmakssu pokazale povećanje na način koji je nešto veći nego što je doznoproporcionalan. Koncentracija jedinjenja 1 u plazmi 14. dana višestrukih doza od 10 do 40 mg dostigla je pik srednje vrednosti za Cmaks1 do 1.5 sat nakon doze (Tmaks), sa srednjim plazma T1/2od 19.2 do 24.6 sati. Srednja vrednost za AUC(0-inf)u plazmi i srednja vrednost za Cmaksjedinjenja 1 se generalno povećavala na način proporcionalan dozi. Srednja vrednost za AUC(0-tau)u plazmi i srednja vrednost za Cmaks1. dana, i srednja vrednost za Cmaks14. dana su se grubo povećavale na dozno zavisan način, ali srednja vrednost za AUC(0-tau)u plazmi na dan 14 prikazala je povećanje na način koji je nešto viši od dozno-proporcionalnog. Koncentracija jedinjenja 1 u plazmi dostigla je ravnotežno stanje do 7. dana višestrukog doziranja, a srednja vrednost za AUC u plazmi i srednja vrednost za Cmaks14. dana su obe bile veće od vrednosti na dan 1. Srednja vrednost za AUC u plazmi posle pojedinačne doze bila je veća posle doziranja natašte nego posle postprandijalne ili preprandijalne doze. Srednja vrednost za AUC u plazmi i srednja vrednost za Cmakssa višestrukim dozama bile su veće kod preprandijalnog nego kod postprandijalnog doziranja. Ovi nalazi sugerišu da hrana utiče na farmakokinetiku formulacije jedinjenja 1.

[0486] Koncentracije LH u krvi, FSH, estradiola (E2), i progesterona (P) su se grubo smanjile na način proporcionalan dozi nakon pojedinačne doze jedinjenja 1 (10 do 80 mg) u poređenju sa placebom. Koncentracije LH i estradiola su pokazivale brzo smanjenje nakon svake doze kod svih subjekata i nastavile da opadaju tokom perioda lečenja. Koncentracije progesterona u plazmi su pokazale brzo smanjenje nakon doziranja sa svim nivoima doze i režimima, a supresija je održana tokom perioda lečenja. Koncentracije FSH u plazmi su takođe pokazale brzo smanjenje nakon doziranja sa svim nivoima doze i režimima, i ostale su potisnute tokom perioda lečenja u grupama kojima je dato 40 mg Jedinjenja 1 preprandijalno ili postprandijalno.

[0487] Svi neželjeni događaji koji se smatraju da su u vezi sa ispitivanim lekom bili su blage ili umerene težine i izostali su se tokom ili nakon završetka primene ispitivanog leka. Glavni neželjeni događaji su bile glavobolje, ali učestalost glavobolja je bila slična između grupa sa formulacijom jedinjenja 1 i placebo grupa.

[0488] Što se tiče rezultata efikasnosti, promena u odnosu na početnu vrednost srednje vrednosti VAS rezultata za bol u karlici na kraju perioda lečenja u kompletnom skupu analize (FAS - full analysis set) procenjena je kao primarna krajnja tačka. Promene u odnosu na početnu vrednost srednje vrednosti VAS rezultata (srednja vrednost ± SD) bile su -3.753 ± 10.5018 mm u grupi sa placebom, -6.168 ± 9.1411 mm sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, -8.070 ± 13.3707 mm sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg 10.418 ± 11.0171 mm sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg, i -10.460 ± 10.3013 mm sa leuprolid acetatom, redom. Uočena je statistički značajna razlika između svake grupe za lečenje sa formulacijom jedinjenja 1 i placebo grupe u promeni u odnosu na početnu vrednost za srednju vrednost VAS rezultata za bol u karlici na kraju perioda lečenja. Promena srednje vrednosti VAS rezultata u odnosu na početnu vrednost u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg bila je uporediva sa grupom sa leuprolid acetatom.

[0489] VAS rezultati za bol u karlici, dismenoreju, i dispareuniju tokom perioda lečenja su procenjeni kao sekundarne krajnje tačke. Što se tiče bola u karlici, promene od početne vrednosti u srednjoj vrednosti VAS rezultata na dan 1 - 28, dan 29 -56, dan 57 - 84, i na kraju perioda lečenja u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg su bile -3.761 mm ± 7.8831, -8.960 ± 9.8226 mm, -10.464 ± 11.0995 mm, i -10.418 ± 11.0171 mm, redom. One na kraju perioda lečenja su bile -3.753 ± 10.5018 mm u grupi sa placebom, -6.168 ± 9.1411 mm sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, -8.070 ± 13.3707 mm sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, -10.418 ± 11.0171 mm sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg, i -10.460 ± 10.3013 mm sa leuprolid acetatom.

[0490] Promene u odnosu na početnu vrednost VAS rezultata bile su veće u višim nivoima doze jedinjenja 1, a promene u odnosu na početnu vrednost u srednjim vrednostima VAS rezultata su se povećavale na način koji zavisi od vremena. Profil VAS rezultata u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg bio je sličan onom u grupi sa leuprolid acetatom.

[0491] Procenat promene mineralne gustine kostiju u odnosu na početnu vrednost (srednja vrednost ± SD) bio je -0.07 ± 1.727%, -0.95 ± 1.875%, -1.34 ± 2.087% i -2.08 ± 2.220% u grupi sa placebom, sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, od 20 mg, i 40 mg, redom. Sličan efekat je primećen u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg kao i u grupi sa leuprolid acetatom (-2.21±1.709%) u ovoj studiji.

[0492] Što se tiče dismenoreje, promene u odnosu na početnu vrednost u srednjim vrednostima VAS rezultata bile su veće u višim nivoima doze jedinjenja 1 i VAS rezultati su se smanjivali na način koji zavisi od vremena. Međutim, oni za dispareuniju nisu pokazali jasan trend promena na bilo kom nivou doze jedinjenja 1.

[0493] Među formulacijama jedinjenja 1 od 10 mg, 20 mg i 40 mg, koncentracije nepromenjenog jedinjenja 1 u plazmi bile su većeg nivoa u 0.5 do 1.5 sat ili 2 do 5 sati nakon primene u svim grupama za lečenje. Koncentracije leka u plazmi pre davanja pri svakoj poseti (najniže vrednosti) bile su uporedive u svakoj grupi za lečenje i bile su proporcionalne nivoima doze jedinjenja 1. Populaciona PK analiza je otkrila da su uočeni profili koncentracija u plazmi nepromenjenih formulacija jedinjenja 1 bili adekvatno opisani 2-kompartmentalnim modelom sa eliminacijom prvog reda (stanje nakon obroka) i doznom zavisnošću od relativne bioraspoloživosti, i nisu identifikovane kovarijate koje utiču na farmakokinetiku formulacija Jedinjenja 1.

[0494] Srednje vrednosti serumske koncentracije LH, FSH i progesterona u grupi od 40 mg formulacije jedinjenja 1 su se stalno smanjivale od rane faze lečenja tokom perioda lečenja na način koji je uporediv sa onim u grupi sa leuprolid acetatom. Medijana koncentracije estradiola u serumu se smanjila ispod donje granice kvantifikacije (LLQ) od 2. nedelje u grupi od 40 mg formulacije jedinjenja 1 i uporno se smanjivala tokom perioda lečenja. U grupi sa leuprolid acetatom, medijana koncentracije estradiola u serumu se smanjila na ispod LLQ od 4. nedelje i uporno se smanjivala tokom perioda lečenja.

[0495] Procenat promene od početne vrednosti u koncentraciji CA125 u serumu se povećao u skladu sa povećanjem nivoa jedinjenja 1. Procenat promene u grupi od 40 mg formulacije jedinjenja 1 bio je uporediv sa onom u grupi sa leuprolid acetatom ili leuprorelinom.

[0496] U ovoj studiji, efikasnost i bezbednost oralno primenjene formulacije jedinjenja 1 ispitivana je kod pacijenata sa endometriozom u dozama od 10 mg, 20 mg i 40 mg tokom 12 nedelja, u poređenju sa primenom placeba i leuprolid acetata ili leuprorelina kao aktivne reference.

[0497] U proceni efikasnosti, u odnosu na primarnu krajnju tačku u ovoj studiji, promenu u odnosu na početnu vrednost srednje vrednosti VAS rezultata za bol u karlici na kraju perioda lečenja, primećena je statistički značajna razlika između svake grupe za lečenje sa formulacijom jedinjenja 1 i grupe sa placebom. Promena srednje vrednosti VAS rezultata u odnosu na početnu vrednost u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg bila je uporediva sa onom u grupi sa leuprolid acetatom.

[0498] Promena u odnosu na početnu vrednost srednje vrednosti VAS rezultata po poseti za bol u karlici i dismenoreju povećala se u vremensko zavisnom toku rezultata iz rane faze lečenja pri višim nivoima doze jedinjenja 1. Proporcija dana u kojima se koristi lek protiv bolova i količina menstrualnog krvarenja se smanjila, a procenat subjekata koji su postigli amenoreju se povećao na vremenski zavisan način, u zavisnosti od nivoa doze jedinjenja 1. Koncentracija CA125, biohemijskog markera endometrioze, opadala je kako se doza jedinjenja 1 povećavala, i koncentracija u grupi od 40 mg formulacije jedinjenja 1 bila je približno ista kao u grupi sa leuprolid acetatom.

[0499] Smanjenje ukupnog karličnog bola posle lečenja jedinjenjem 1 tokom 12 nedelja je ilustrovano na Sl.157. Srednja vrednost procentne promene u odnosu na početnu vrednost za VAS za ukupni bol u karlici na kraju perioda lečenja je ilustrovana na Sl. 158. Srednja vrednost procentne promene u odnosu na početnu vrednost za VAS za sveukupni bol u karlici i dismenoreju na kraju perioda lečenja je ilustrovana na Sl.159. Promena u odnosu na početnu vrednost za VAS za sveukupni bol u karlici, nemenstrualni bol u karlici, dismenoreju i dispareuniju po poseti je ilustrovana na Sl. 160. Koncentracija u serumu (medijana) farmakodinamičkih markera kako je određena u ovom primeru ilustrovana je na Sl. 161. Brzi početak i brzo otklanjanje efekta na serumski estradiol na jedinjenje 1 je prikazano na Sl.162.

[0500] Na osnovu nalaza o efikasnosti i bezbednosti u ovoj studiji, smatralo se da nema klinički značajnih problema u bezbednosti formulacije Jedinjenja 1. Dalje, na osnovu nalaza o efikasnosti i bezbednosti u ovoj studiji, 40 mg jedinjenja 1 se smatralo efikasnom dozom za lečenje endometrioze.

Referentni primer 8A: Proširena studija o bezbednosti jedinjenja 1 u lečenju endometrioze

[0501] Ovo je bila otvorena proširena studija studije sprovedene u Primeru 7 za procenu bezbednosti i efikasnosti 3 nivoa doze (10 mg, 20 mg i 40 mg) formulacije jedinjenja 1 oralno administrirane jednom dnevno tokom ukupno 24 nedelje u poređenju sa placebom kod žena sa endometriozom. Cilj ove studije faze 2 je bio da se proceni bezbednost jedinjenja 1 kada se primenjuje tokom 24 nedelje kod žena sa bolom koji je u vezi sa EM. Pored toga, procenjeni su farmakokinetički i farmakodinamički efekti formulacije jedinjenja 1. Leuprolid acetat (Leuplin<®>; ili leuprorelin) je korišćen kao referenca za istraživanje kliničkog konteksta formulacije jedinjenja 1.

[0502] Učesnice studije su bile japanske žene u premenopauzi (≥20 godina) sa bolom koji je u vezi sa endometriozom (EM) koje su završile prethodnu 12-nedeljnu studiju i koje su imale pravo da nastave sa dodatnim 12-nedeljnim lečenjem. Učesnice su potvrdile normalne redovne menstrualne cikluse (25 do 38 dana po ciklusu) i dijagnostikovano je da imaju EM i sa EM u vezi dismenoreju i bol u karlici najmanje umerene jačine, kako je utvrđeno na lekarskoj skali B&B. Primarna krajnja tačka bila je bezbednost, uključujući procenu promene mineralne gustine kostiju (BMD) korišćenjem dualne energije rendgenske apsorpciometrije, neželjenih događaja, vitalnih znakova, težine, elektrokardiograma sa 12 elektroda i kliničkih laboratorijskih testova. Skupovi za analizu su definisani kao svi pacijenti kojima je administrirano jedinjenje 1. Sekundarna krajnja tačka bila je procena efikasnosti tokom 24 nedelje, uključujući rezultate vizuelne analogne skale (VAS) za bol u karlici, dismenoreju i dispareuniju na kraju lečenja definisano kao 28 dana pre kraja lečenja (VAS „0 = bez bola“; „100 = najjači bol koji možete da zamislite“. Podaci iz prethodne faze 2 studije su kombinovani sa podacima iz ove proširene studije da bi se analizirala bezbednost, efikasnost i farmakodinamika 24-nedelje administracije jedinjenja 1. Među randomizovanim pacijentima u prethodnoj studiji (BR = 487), 397 je bilo uključeno u ovu proširenu studiju; 77 u grupu sa placebom, 78 do 89 u grupe sa jedinjenjem 1 i 69 u grupu sa leuprorelinom. Karakteristike pri početnim vrednostima su bile slične između randomiziranih pacijenata i svih pacijenata koji su ušli u proširenu studiju. Sveukupno, nije bilo značajnih razlika u demografskim i karakteristikama pri početnim vrednostima među grupama za lečenje (Tabela 7).

[0503] Kao što je navedeno u primeru 7, (prethodna studija faze 2) sastojala se od perioda pre lečenja od 4 do 12 nedelja sa uvođenjem placeba koji je započet tokom prvog menstrualnog ciklusa i nastavljen do randomizacije i perioda lečenja od 12 nedelja. Ova produžena studija se sastojala od dodatnog perioda lečenja od 12 nedelja i perioda praćenja od 4 nedelje. Ukupno trajanje lečenja bilo je 24 nedelje od početka prethodne studije faze 2. Pacijenti su raspoređeni u istu grupu za lečenje kao i u prethodnoj studiji faze 2. Grupe za ispitivanje su uključivale jedinjenje 1 od 10 mg, 20 mg, 40 mg, placebo jednom dnevno oralno ili leuprorelin 3.75 mg (injekcija, jednom/4 nedelje).

[0504] Incidenca neželjenih događaja uključujući metroragiju, menoragiju i nalete vrućine u grupi sa jedinjenjem 1 od 40 mg bili su slični onima u grupi koja je primala leuprorelin. Gubitak mineralne gustine kostiju u zavisnosti od doze primećen je kod lečenja jedinjenjem 1, pri čemu je rezultat jedinjenja 1 od 40 mg u skladu sa rezultatom leuprorelina. Promena od početne vrednosti za srednju vrednost rezultata vizuelne analogne skale za bol u karlici (u mm) tokom poslednje 4 nedelje perioda lečenja bila je - 3.222 u placebo grupi, -6.849, -9.032 i -11.924 u grupama sa jedinjenjem 1 10 mg, 20 mg i 40 mg, redom, i -12.552 u grupi sa leuprorelinom. Nivoi estradiola su se smanjivali sa povećanjem doze jedinjenja 1 i održavali su se ispod nivoa u postmenopauzi tokom 24-nedeljnog perioda lečenja jedinjenjem 1 od 40 mg. Lečenje sa jedinjenjem 1 tokom 24 nedelje se generalno dobro podnosilo i pokazalo je slično smanjenje bola u karlici kao leuprorelin kod žena sa EM. Jedinjenje 1, oralni nepeptidni antagonist GnRH receptora jednom dnevno, prikazalo je sličnu korist kao injektabilni leuprorelin u ovoj fazi 2 studije. Lečenje sa jedinjenjem 1 od 10 mg, 20 mg ili 40 mg tokom 12 nedelja je rezultiralo značajnim smanjenjem karličnog bola i dismenoreje, u poređenju sa placebom, i generalno se dobro podnosio u skladu sa mehanizmom delovanja (Tabela 8).

[0505] Učestalost TEAE uključujući metroragiju, menoragiju i valunge (nalet vrućine) u grupi sa 40 mg jedinjenja 1 (relugoliks) bila je slična onoj u grupi sa leuprorelinom. Za grupe sa jedinjenjem 1, došlo je do smanjenja mineralne gustine kostiju u odnosu na početnu vrednost zavisno od vremena i doze. Smanjenje mineralne gustine kostiju u grupi sa jedinjenjem 1 od 40 mg bilo je slično onom u grupi sa leuprorelinom (Tabela 9). Period oporavka menstruacije bio je 21 do 37 dana nakon poslednje doze u grupama sa jedinjenjem 1, a period oporavka u grupi sa leuprorelinom bio je približno dvostruko duži od onog u grupi sa jedinjenjem 1 od 40 mg (Tabela 9). Nije bilo klinički značajnih promena među grupama za lečenje u pogledu rezultata laboratorijskih testova, vitalnih znakova, težine ili EKG parametara i nije došlo do trudnoća tokom studije.

Tabela 9. Ostale bezbedonosne krajnje tačke

[0506] Koncentracije u plazmi nepromenjenog jedinjenja 1 bile su veće u 0.5 do 1.5 ili 2 do 5 sati nakon administracije u svim grupama za lečenje i porasle su sa eskalacijom doze među 10 mg, 20 mg i 40 mg jedinjenja 1. Koncentracije leka u plazmi pre administracije pri svakoj poseti (najniže vrednosti) su odgovarale nivoima doze jedinjenja 1 i bile su uporedive u svakoj grupi za lečenje tokom perioda lečenja tokom 24 nedelje, pokazujući dozno-proporcionalnu tendenciju jedinjenja 1 u koncentracijama u plazmi posle oralne administracije, da je ravnotežno stanje već dostignuto 2 nedelje nakon administracije, i da nije bilo promena u PK aspektima od dugotrajne administracije formulacije jedinjenja 1 tokom 24 nedelje. Koncentracije u plazmi nepromenjenog jedinjenja 1 tokom perioda lečenja od 24 nedelje su grafički prikazane na Sl.70 i tabelarno na Sl.71.

[0507] Kada su koncentracije u plazmi za nepromenjeno jedinjenje 1 posebno prikazane u tabeli za subjekte kod kojih se ispitivani lek nije mogao administrirati 30 minuta pre obroka, koncentracije u plazmi za nepromenjeno jedinjenje 1 bile su niže nego kod subjekata kojima je ispitivani lek administriran 30 minuta pre obroka. Koncentracije u plazmi za nepromenjeno jedinjenje 1, za period lečenja od 24 nedelje, u kome je jedinjenje 1 administrirano 30 minuta pre obroka, grafički su prikazane na Sl.72 i tabelarno na Sl.73, i u kome jedinjenje 1 nije primenjeno 30 minuta pre obroka su grafički prikazane na Sl.74 i tabelarno na Sl.75.

[0508] Apsorpcija jedinjenja 1 u plazmi je smanjena i odložena nakon jedne doze koja je administrirana 30 minuta nakon početka standardnog doručka sa visokim sadržajem masti, visokokaloričnog doručka prema Američkoj upravi za hranu i lekove (FDA) (približno 800-1000 kalorija, 50% od masti) u poređenju sa uslovima natašte. Medijana Tmakspovećana je u uslovima nakon obroka. Srednja vrednost za Cmaksi srednja vrednost za AUC∞u plazmi su smanjene pod uslovima nakon obroka u poređenju sa uslovima natašte, što ukazuje na klinički značajan efekat hrane na oralnu bioraspoloživost formulacije jedinjenja 1. U ovoj studiji, formulacija Jedinjenja 1 je administrirana dnevno 30 minuta pre uzimanja standardizovanog jutarnjeg obroka (približno 600 kalorija, 27% iz masti). Pod ovim uslovima, sistemska izloženost formulaciji jedinjenja 1 je smanjena na manju meru i nisu primećene očigledne promene u brzini apsorpcije u poređenju sa uslovima natašte. Shodno tome, u studijama, subjektima je naloženo da uzmu formulaciju jedinjenja 1 nakon jutarnjeg ustajanja, na prazan stomak, i počnu da jedu otprilike 30 minuta nakon doziranja kad god je to moguće.

[0509] Koncentracije LH u serumu za period lečenja od 24 nedelje su grafički prikazane na Sl.77 i tabelarno na Sl.78A-B. Tabela demografskih i karakteristika pri početnim vrednostima za analize u ovom primeru je data na Sl.76A-C. Promena medijane serumskih koncentracija LH u 24. nedelji u odnosu na početnu vrednost bila je 0.945 mIU/mL u grupi sa placebom, 0.300 mIU/mL sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, -0.785 mIU/mL sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, -2.480 mIU/mL sa formulacijom Jedinjenja 1 od 40 mg, i -3.140 mIU/mL sa leuprolid acetatom. Koncentracije LH u serumu bile su niže u grupama sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg tokom perioda lečenja kao u grupi sa leuprolid acetatom.

[0510] Koncentracije FSH u serumu za period lečenja od 24 nedelje su grafički prikazane na Sl.

79 i tabelarno na Sl. 80A-B. Promena medijane serumskih koncentracija FSH u 24. nedelji u odnosu na početnu vrednost bila je -0.985 mIU/mL u grupi sa placebom, -0.630 mIU/mL sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, -0.990 mIU/mL sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg i -3.550 mIU/mL sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg, i -2.730 mIU/mL sa leuprolid acetatom. Koncentracije FSH u serumu bile su niže u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg tokom perioda lečenja. Leuprolid acetatna grupa je pokazala sličan, ali nešto viši profil od onog u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg.

[0511] Serumske koncentracije estradiola (E2) za period lečenja od 24 nedelje su grafički prikazane na Sl.81 i tabelarno na Sl.82A-B. Promena medijane serumskih koncentracija E2u 24. nedelji od početne vrednosti bila je 56.0 pg/mL u grupi sa placebom, 1.0 pg/mL sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, -9.0 pg/mL sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, -39.0 pg/mL sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg i -40.0 pg/mL sa leuprolid acetatom. Serumske koncentracije za E2su bile niže sa dozno-zavisnim načinom formulacije jedinjenja 1 tokom perioda lečenja. U grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1, medijana serumskih koncentracija E2se smanjila na 0.0 pg/mL (manje od donje granice kvantifikacije: LLQ) u 2. nedelji i nakon toga se održavala ispod donje granice kvantifikacije (LLQ) do 24. nedelje. U grupi sa leuprolid acetatom, medijana serumskih koncentracija za E2se smanjila na LLQ u 4. nedelji i nakon toga je održavala LLQ do 24. nedelje. Koncentracije P u serumu za period lečenja od 24 nedelje su grafički prikazane na Sl.

83 i tabelarno na Sl. 84A-B. Promena medijane serumskih koncentracija progesterona (P) u 24. nedelji od početne vrednosti bila je 0.110 ng/mL u grupi sa placebom, 0.000 ng/mL sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, 0.005 ng/mL sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg i -0.080 ng/mL sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg, i -0.070 ng/mL sa leuprolid acetatom. Koncentracije P u serumu su bile nešto niže u grupama sa formulacijom jedinjenja 1 nego u placebo grupi tokom perioda lečenja, kao u grupi sa leuprolid acetatom.

[0512] Procentualna promena u odnosu na početnu vrednost u koncentracijama biohemijskog markera endometrioze (CA125) za period lečenja od 24 nedelje data je u tabeli na Sl. 86. Procentualne promene u odnosu na početnu vrednost u koncentraciji biomarkera efikasnosti biohemijske endometrioze (CA125) u 24. nedelji (srednja vrednost ± SD) bile su -14.01 ± 55.858% u grupi sa placebom, -39.08 ± 41.893% sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, -46.24 ± 33.099% sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, -56.69 ± 45.139% sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg, i -54.15 ± 46.359% sa leuprolid acetatom, redom. Veće promene koncentracije CA125 pri višim nivoima doze formulacije jedinjenja 1 primećene su od rane faze administracije. Promena u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1 je takođe bila uporediva sa onom u grupi sa leuprolid acetatom. Proporcija subjekata čija je koncentracija CA125 manja ili jednaka 35 U/mL u 24. nedelji bila je 54.8%, 75.3%, 81.1%, 88.5% i 88.9% u grupi sa placebom, sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg i sa leuprolid acetatom, redom. Koncentracije biohemijskog markera endometrioze (CA125) za period lečenja od 24 nedelje su prikazane u tabeli na Sl.85.

[0513] Promene u odnosu na početnu vrednost za srednju vrednost VAS rezultata za bol u karlici na kraju perioda lečenja bile su -3.222 ± 12.1616 mm u grupi sa placebom, -6.849 ± 10.5616 mm sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, -9.032 ± 11.8432 mm sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, -11.924 ± 11.2609 mm sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg, i -12.552 ± 12.5609 mm sa leuprolid acetatom, i bile su veće pri višim nivoima doze formulacije jedinjenja 1 na način koji zavisi od vremena tokom perioda lečenja tokom 24 nedelje. Oni za dismenoreju su takođe bili veći u višim doznim nivoima formulacije jedinjenja 1 na način koji zavisi od vremena tokom perioda lečenja. Promene i profili VAS rezultata za bol u karlici i dismenoreju u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg bili su slični onima u grupi sa leuprolid acetatom.

[0514] Srednje vrednosti VAS rezultata po poseti za karlični bol za period lečenja od 168 dana su grafički prikazane na sl.87 i tabelarno prikazane na slici 88. Takođe, dok su srednje vrednosti za VAS rezultate za bol u karlici pri početnim vrednostima bile oko 15 mm u svakoj grupi za lečenje, srednje vrednosti za VAS rezultat (srednja vrednost ± SD) na dan 1 - 28, dan 57 - 84, dan 141 -168 i kraj lperioda lečenja bile 13.315 ± 13.1953 mm, 11.776 ± 13.5443 mm, 10.444 ± 12.3696 mm, i 12.387 ± 12.7540 mm, redom, u grupi sa placebom; 9.988 ± 10.3249 mm, 8.400 ± 10.1329 mm, 6.861 ± 9.2099 mm, i 7.746 ± 9.0900 mm u grupi sa 10 mg formulacije jedinjenja 1; 11.627 ± 14.7324 mm, 6.675 ± 10.8072 mm, 5.486 ± 9.1562 mm, i 6.557 ± 11.2902 mm u grupi sa 20 mg formulacije jedinjenja 1; 11.498 ± 13.2341 mm, 4.785 ± 8.9162 mm, 2.979 ± 6.1704 mm, i 3.335 ± 6.4059 mm u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1; i 10.899 ± 14.8866 mm, 5.013 ± 12.0454 mm, 2.167 ± 5.1999 mm, i 2.629 ± 5.5783 mm u grupi sa leuprolid acetatom.

[0515] Promene od početnih vrednosti u srednjoj vrednosti za VAS rezultat za bol u karlici na dan 1 - 28, dan 57 - 84, dan 141 - 168 i na kraju perioda lečenja su bile -2.294 ± 8.9903 mm, -3.945 ± 10.7499 mm, -4.866 ± 12.4477 mm, i -3.222 ± 12.1616 mm, redom, u grupi sa placebom; -4.606 ± 7.1304 mm, -6.282 ± 9.1659 mm, -7.872 ± 11.2457 mm, i -6.849 ± 10.5616 mm u grupi sa 10 mg formulacije jedinjenja 1; -3.962 ± 6.6751 mm, -8.547 ± 13.8568 mm, -8.678 ± 10.6479 mm, i -9.032 ± 11.8432 mm u grupi sa 20 mg formulacije jedinjenja 1; -3.761 ± 7.8831 mm, -10.537 ± 11.0516 mm, -12.919 ± 11.8210 mm, i -11.924 ± 11.2609 mm u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1; i -4.282 ± 7.3628 mm, -10.364 ± 10.4428 mm, -13.804 ± 12.8288 mm, i -12.552 ± 12.5609 mm u grupi sa leuprolid acetatom. Promene od početne vrednosti u srednjoj vrednosti za VAS rezultate za bol u karlici za period lečenja od 168 dana su grafički prikazane na sl. 89 i tabelarno prikazane na slici 90. Promene od početne vrednosti u srednjoj vrednosti VAS rezultata po poseti (poređenje sa leuprolid acetatom) za bol u karlici za period lečenja od 168 dana su prikazani tabelarno na sl. 91.

[0516] Promene od početnih vrednosti u srednjoj vrednosti za VAS rezultate za bol u karlici su bile veće u višim doznim nivoima formulacije jedinjenja 1 na način zavisno od vremena tokom perioda lečenja. Profil VAS rezultata za bol u karlici u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1 je bio sličan onom za grupu sa leuprolid acetatom.

[0517] Srednje vrednosti za VAS rezultate po poseti za dispareuniju tokom perioda lečenja od 168 dana su grafički prikazane na sl. 92 i tabelarno prikazane na slici 93. Dok su srednje vrednosti VAS rezultata za dispareuniju pri početnim vrednostima bile 8.8 do 12.5 mm u svakoj grupi za lečenje, srednja vrednost VAS rezultata (srednja vrednost ± SD) na dan 1 - 28, dan 57 - 84, dan 141 - 168, i kraju perioda lečenja bile 10.676 ± 16.5317 mm, 11.445 ± 15.5573 mm, 9.192 ± 12.7469 mm, i 11.318 ± 15.7393 mm, redom, u grupi sa placebom; 9.608 ± 15.4027 mm, 10.110 ± 18.5404 mm, 5.550 ± 11.1157 mm, i 6.218 ± 10.6280 mm u grupi sa 10 mg formulacije jedinjenja 1; 10.809 ± 15.5738 mm, 9.229 ± 16.6530 mm, 3.806 ± 8.9781 mm, i 6.363 ± 13.1847 mm u grupi sa 20 mg formulacije jedinjenja 1; 9.522 ± 13.6408 mm, 4.126 ± 7.9652 mm, 3.531 ± 9.6053 mm, i 4.842 ± 9.1145 mm u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1; i 7.288 ± 16.2960 mm, 5.478 ± 10.7612 mm, 5.565 ± 12.5556 mm, i 4.913 ± 10.6249 mm u grupi sa leuprolid acetatom.

[0518] Promene od početnih vrednosti u srednjoj vrednosti za VAS rezultate za dispareuniju na dan 1 - 28, dan 57 - 84, dan 141 - 168, i kraju perioda lečenja su bile -1.464 ± 6.1084 mm, -5.018 ± 14.8372 mm, -3.256 ± 15.8951 mm, i -1.145 ± 12.6625 mm, redom, u grupi sa placebom; 1.642 ± 10.6212 mm, -1.033 ± 12.2047 mm, -4.124 ± 10.5641 mm, i -3.454 ± 10.8509 mm u grupi sa 10 mg formulacije jedinjenja 1; 0.953 ± 12.3795 mm, -0.191 ± 10.6032 mm, -4.012 ± 12.5050 mm, i -3.553 ± 11.5544 mm u grupi sa 20 mg formulacije jedinjenja 1; 2.995 ± 9.7916 mm, -1.860 ± 10.3161 mm, -0.830 ± 13.6774 mm, i -0.925 ± 12.0373 mm u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1; i -3.126 ± 17.0520 mm, -6.752 ± 10.5824 mm, -4.953 ± 16.9523 mm, i -4.593 ± 15.0878 mm u grupi sa leuprolid acetatom. Promene od početnih vrednosti u srednjoj vrednosti za VAS rezultate po poseti za dispareuniju tokom perioda lečenja od 168 dana su grafički prikazane na sl. 94 i tabelarno prikazane na slici 95. Promene od početnih vrednosti u srednjoj vrednosti za VAS rezultate po poseti (poređenje sa leuprolid acetatom) za dispareuniju tokom perioda lečenja od 168 dana su tabelarno prikazane na sl.96.

[0519] Srednje vrednosti VAS rezultata po poseti za dismenoreju tokom perioda lečenja od 168 dana su grafički prikazane na sl. 97 i tabelarno prikazane na slici 98. Dok su srednje vrednosti VAS rezultata pri početnim vrednostima za dismenoreju bile 27 do 30 mm u svakoj grupi za lečenje, srednje vrednosti za VAS rezultat (srednja vrednost ± SD) na dan 1 - 28, dan 57 - 84, dan 141 - 168, i kraju perioda lečenja su bile 23.832 ± 17.8381 mm, 21.728 ± 18.3520 mm, 18.797 ± 14.8825 mm, i 22.607 ± 17.5557 mm, redom, u grupi sa placebom; 17.556 ± 17.0427 mm, 13.568 ± 15.5954 mm, 11.758 ± 15.4431 mm, i 12.857 ± 15.0429 mm u grupi sa 10 mg formulacije jedinjenja 1; 18.545 ± 19.2141 mm, 6.626 ± 13.5146 mm, 6.132 ± 13.2012 mm, i 7.878 ± 14.2406 mm u grupi sa 20 mg formulacije jedinjenja 1; 19.452 ± 19.1065 mm, 0.569 ± 2.5367 mm, 0.430 ± 2.3141 mm, i 0.918 ± 4.3438 mm u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1; i 17.133 ± 19.4179 mm, 0.000 ± 0.0000 mm, 0.000 ± 0.0000 mm, i 0.174 ± 1.1623 mm u grupi sa leuprolid acetatom.

[0520] Promene od početne vrednosti u srednjoj vrednosti VAS rezultata za dismenoreju na dan 1 - 28, dan 57 - 84, dan 141 - 168, i na kraju perioda lečenja su bile -4.547 ± 16.4741 mm, -6.857 ± 15.8099 mm, -8.676 ± 16.4615 mm, i -5.772 ± 17.1295 mm, redom, u grupi sa placebom; -10.657 ± 17.0824 mm, -14.747 ± 16.8648 mm, -15.191 ± 17.6754 mm, i -15.356 ± 18.0506 mm u grupi sa 10 mg formulacije jedinjenja 1; -9.158 ± 16.6375 mm, -20.689 ± 21.4387 mm, -19.860 ± 19.1617 mm, i -19.825 ± 20.4332 mm grupi sa 20 mg formulacije jedinjenja 1; -10.979 ± 14.8545 mm, -30.094 ± 17.2623 mm, -31.210 ± 17.7668 mm, and -29.513 ± 17.5379 mm u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1; i -9.985 ± 15.7027 mm, -27.558 ± 19.9878 mm, -28.373 ± 20.7287 mm, i -26.944 ± 19.9212 mm u grupi sa leuprolid acetatom. Promene od početne vrednosti u srednjoj vrednosti VAS rezultata po poseti za dismenoreju tokom perioda lečenja od 168 dana su grafički prikazane na sl. 99 i tabelarno prikazane na slici 100. Promene od početne vrednosti u srednjoj vrednosti VAS rezultata po poseti (poređenje sa leuprolid acetatom) za dismenoreju tokom perioda lečenja od 168 dana su tabelarno prikazane na sl.101.

[0521] Kao što je primećeno, kod bola u karlici, promene od početnih u srednjoj vrednosti VAS rezultata za dismenoreju su bile veće pri višim doznim nivoima jedinjenja 1 na način zavisno od vremena tokom perioda lečenja. Profil VAS rezultata za dismenoreju u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1 je takođe bio uporediv sa onim u grupi sa leuprolid acetatom.

[0522] Za bol u karlici, promene od početnih vrednosti u maksimalnom VAS rezultatu (srednja vrednost ± SD) na kraju perioda lečenja treatment period su bile -8.1 ± 27.50 mm u grupi sa placebom, -24.0 ± 27.54 mm sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, -33.3 ± 30.14 mm sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, -49.7 ± 26.47 mm sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg, i -46.8 ± 26.29 mm sa leuprolid acetatom. One za dismenoreju su bile -9.3 ± 30.27 mm u grupi sa placebom, -26.4 ± 27.37 mm sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, -39.1 ± 34.29 mm sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, -57.1 ± 25.00 mm sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg, i -51.8 ± 27.01 mm u grupi sa leuprolid acetatom. Promene od početnih vrednosti za bol u karlici i dismenoreju su bile veće pri višim doznim nivoima jedinjenja 1 tokom perioda lečenja. Profil VAS rezultata u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1 je bio takođe uporediv sa onim u grupi sa leuprolid acetatom.

[0523] Promene od početnih vrednosti maksimalnog VAS rezultata za dispareuniju na kraju perioda lečenja su bile -5.1 ± 16.63 mm u grupi sa placebom, -4.2 ± 16.30 mm sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, -7.0 ± 15.29 mm sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, -2.5 ± 17.17 mm sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg, i -10.3 ± 19.76 mm u grupi sa leuprolid acetatom.

[0524] Za bol u karlici, promene od početnih vrednosti u proporciji dana bez bola u VAS rezultatu (srednja vrednost ± SD) na kraju perioda lečenja su bile 12.82 ± 26.535% u grupi sa placebom, 17.90 ± 24.924% sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, 21.50 ± 28.859% sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, 36.59 ± 34.849% sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg, i 40.70 ± 33.342% u grupi sa leuprolid acetatom. One za dismenoreju su bile 13.48 ± 34.975% u grupi sa placebom, 29.28 ± 43.277% sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, 50.91 ± 42.602% sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, 78.45 ± 29.838% sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg, i 82.09 ± 24.051% u grupi sa leuprolid acetatom.

[0525] Promene od početnih vrednosti u proporciji dana bez bola u VAS rezultatu za bol u karlici su bile veće pri višim doznim nivoima jedinjenja 1 na način zavisan od vremena tokom perioda lečenja. Profil VAS rezultata za bol u karlici u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1 je bio sličan onom u grupi sa leuprolid acetatom.

[0526] U poređenju sa slučajevima dismenoreje i/ili bola u karlici, promene od početnih vrednosti u proporciji dana bez bola u VAS rezultatu za dispareuniju na kraju perioda lečenja su bile 6.29 ± 36.617% u grupi sa placebom, 9.72 ± 38.401% sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, 15.14 ± 47.793% sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, 4.50 ± 40.796% sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg, i 21.76 ± 43.266% u grupi sa leuprolid acetatom.

[0527] Za bol u karlici, procenti subjekata bez bola u VAS rezultatu na kraju perioda lečenja su bili 0.0%, 6.8%, 20.0%, 49.5%, i 56.8% u grupama sa placebom, formulacijama jedinjenja 1 od 10 mg, 20 mg, 40 mg, i sa leuprolid acetatom, redom. Viši procenat subjekata je primećen pri višim doznim nivoima formulacije jedinjenja 1. Profil procenata u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1 je bio uporediv sa onim u grupi sa leuprolid acetatom.

[0528] Procenti subjekata bez bola u VAS rezultatu za dismenoreju na kraju perioda lečenja su bili 5.2%, 27.2%, 59.0%, 93.2%, i 97.5%, redom. Veći procenat subjekata je primećen pri višim doznim nivoima formulacije jedinjenja 1 tokom perioda lečenja. Profil procenata u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1 je bio takođe sličan onome u grupi sa leuprolid acetatom.

[0529] Procenti subjekata bez bola u VAS rezultatu za dispareuniju na kraju perioda lečenja su bili 38.9%, 48.0%, 47.5%, 48.7%, i 56.5%, redom.

[0530] Za bol u karlici, promene od početnih vrednosti u srednjim vrednostima M-B&B rezultata (srednja vrednost ± SD) na kraju perioda lečenja su bile -0.172 ± 0.3851 u grupi sa placebom, -0.260 ± 0.3624 sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, -0.268 ± 0.3913 sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, -0.400 ± 0.4491 sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg, i -0.483 ± 0.4860 u grupi sa leuprolid acetatom, redom. One za dismenoreju su bile -0.185 ± 0.5491 u grupi sa placebom, -0.509 ± 0.6675 sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, -0.795 ± 0.6490 sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, -1.144 ± 0.5014 sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg, i -1.160 ± 0.4802 u grupi sa leuprolid acetatom, redom, a one za duboku dispareuniju su bile -0.003 ± 0.3796 u grupi sa placebom, -0.171 ± 0.4683 sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, -0.210 ± 0.4936 sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, -0.097 ± 0.4325 sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg, i -0.208 ± 0.5604 u grupi sa leuprolid acetatom, redom.

[0531] Srednje vrednosti M-B&B rezultata za period lečenja od 168 dana su tabelarno prikazane na sl.102 za bol u karlici, na sl.103 za dismenoreju, i na sl.104 za duboku dispareuniju.

[0532] Promene od početnih vrednosti u srednjim vrednostima M-B&B rezultata tokom perioda lečenja od 168 dana su prikazane tabelarno: na sl.105 za bol u karlici, na sl. 106 za dismenoreju, i na sl.107 za duboku dispareuniju.

[0533] Promene od početnih vrednosti u srednjim vrednostima M-B&B rezultata (poređenje sa leuprolid acetatom) tokom perioda lečenja od 168 dana su tabelarno prikazane: na sl. 108 za bol u karlici, na sl.109 za dismenoreju, i na sl.110 za duboku dispareuniju.

[0534] Kao što je primećeno u VAS rezultatima, promene od početnih vrednosti M-B&B za bol u karlici i dismenoreju su bile veće pri višim doznim nivoima formulacije jedinjenja 1 na način zavisno od vremena tokom perioda lečenja. Promena i profil M-B&B rezultata u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1 su takođe bili uporedivi sa onim u grupi sa leuprolid acetatom.

[0535] Promene od početnih vrednosti maksimalnog M-B&B rezultata (srednja vrednost ± SD) za bol u karlici na kraju perioda lečenja su bile -0.4 ± 0.87 u grupi sa placebom, -0.7 ± 0.94 sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, -0.7 ± 0.79 sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, -1.0 ± 0.89 sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg, i -1.3 ± 0.82 u grupi sa leuprolid acetatom, redom. One za dismenoreju su bile -0.2 ± 0.86 u grupi sa placebom, -0.7 ± 1.01 sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, -1.4 ± 1.12 sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, -2.0 ± 0.76 sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg, i -1.9 ± 0.69 u grupi sa leuprolid acetatom, redom. Uporedivi odgovor je primećen u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1 sa onim u grupi sa leuprolid acetatom. Promene od početnih vrednosti maksimalnog M-B&B rezultata na kraju perioda lečenja za dispareuniju su bile 0.0 ± 0.57 u grupi sa placebom, -0.2 ± 0.69 sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, - 0.3 ± 0.59 sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, -0.1 ± 0.54 sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg, i -0.4 ± 0.78 u grupi sa leuprolid acetatom.

[0536] Za bol u karlici, promene od početnih vrednosti u proporciji dana bez bola u M-B&B rezultatu (srednja vrednost ± SD) na kraju perioda lečenja su bile 12.98 ± 27.490% u grupi sa placebom, 17.18 ± 26.101% sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, 17.75 ± 30.339% sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, 31.00 ± 36.746% sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg, i 33.42 ± 34.007% u grupi sa leuprolid acetatom. One za dismenoreju su bile 13.75 ± 34.741% u grupi sa placebom 29.55 ± 42.700% sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, 50.92 ± 41.641% sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, 73.98 ± 29.567% sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg, i 80.29 ± 23.327% u grupi sa leuprolid acetatom.

[0537] Promene od početnih vrednosti u proporciji dana bez bola u M-B&B rezultatu za dismenoreju su bile veće pri višim doznim nivoima formulacije jedinjenja 1 na način zavisan od vremena tokom perioda lečenja. One za bol u karlici su takođe bile veće pri višim doznim nivoima formulacije jedinjenja 1, ali su bile manje od onih za dismenoreju. Promena i profil M-B&B rezultata u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1 su bili slični onima u grupi sa leuprolid acetatom.

[0538] U poređenju sa slučajevima dismenoreje i bola u karlici, promene od početnih vrednosti u proporciji dana bez bola u M-B&B rezultatu za duboku dispareuniju na kraju perioda lečenja su bile 1.69 ± 35.861% u grupi sa placebom, 8.32 ± 35.972% sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, 18.04 ± 47.892% sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, 8.15 ± 43.207% sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg, i 21.76 ± 43.266% u grupi sa leuprolid acetatom.

[0539] Za bol u karlici, procenti subjekata bez bola u M-B&B rezultatu na kraju perioda lečenja su bili 18.6%, 24.3%, 34.0%, 52.4%, i 63.8% u grupi sa placebom, formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg, i sa leuprolid acetatom, redom. One za dismenoreju su bile 6.2%, 27.2%, 61.0%, 93.2%, i 97.5%, redom.

[0540] Za dismenoreju, procenti subjekata bez bola u M-B&B rezultatu na kraju perioda lečenja su bili viši pri višim doznim nivoima formulacije jedinjenja 1. Profil procenata u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1 je bio uporediv sa onim u grupi sa leuprolid acetatom. Oni za bol u karlici su takođe bili viši pri višim doznim nivoima formulacije jedinjenja 1, ali su bili niži od onih za dismenoreju.

[0541] Procenti subjekata bez bola u M-B&B rezultatu za dispareuniju na kraju perioda lečenja su bili 38.9%, 56.0%, 52.5%, 51.3%, i 56.5%, redom.

[0542] Promene od početnih vrednosti u srednjim vrednostima B&B rezultata (srednja vrednost ± SD) za dismenoreju u nedelji 24 su bile -0.3 ± 0.64 u grupi sa placebom, -1.0 ± 0.87 sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, -1.5 ± 0.94 sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, -2.0 ± 0.61 sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg, i -2.1 ± 0.49 u grupi sa leuprolid acetatom, redom. One u grupi sa placebom, formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg, i sa leuprolid acetatom su bile -0. 2 ± 0.83, -0.3 ± 0.67, -0.4 ± 0.70, -0.1 ± 0.43, i -0.5 ± 0.88, redom, za dispareuniju, -0.6 ± 0.85, -0.8 ± 0.79, -0.9 ± 0.85, -1.0 ± 0.86, i -1.2 ± 0.72 za bol u karlici, -0.6 ± 0.74, -0.7 ± 0.83, -0.8 ± 0.79, -1.0 ± 0.92, i -1.1 ± 0.78 za osetljivost karlice, i -0.5 ± 0.72, -0.6 ± 0.81, -0.7 ± 0.85, -0.8 ± 0.81, i -0.8 ± 0.82 za induraciju.

[0543] Srednje vrednosti B&B rezultata po poseti tokom perioda lečenja od 24 nedelje su tabelarno prikazane: na sl.111 za dismenoreju, na sl.112 za dispareuniju, na sl.113 za bol u karlici, na sl.

114 za osetljivost karlice i na sl.115 za induraciju.

[0544] Promene od početnih vrednosti u srednjoj vrednosti B&B rezultata po poseti tokom perioda lečenja od 24 nedelje su tabelarno prikazane: na sl.116 za dismenoreju, na sl.117 za dispareuniju za dispareuniju, na sl.118 za bol u karlici, na sl.119 za osetljivost karlice, i na sl.120 za induraciju.

[0545] Proporcije subjekata bez bola u B&B rezultatu za dismenoreju u nedelji 24 su bile 1.5% u grupi sa placebom, 27.8% sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, 64.9% sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, 94.3% sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg, i 100% u grupi sa leuprolid acetatom, redom. Viši procenat subjekata je primećen pri višim doznim nivoima formulacije jedinjenja tokom perioda lečenja. Profil procenata u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1 je takođe bio sličan onom u grupi sa leuprolid acetatom.

[0546] Proporcija subjekata bez bola u B&B rezultatu za bol u karlici bila je 27.9%, 30.4%, 39.2%, 58.6%, i 68.9%, redom, i 42.9%, 63.9%, 53.6%, 56.7%, i 70.6% za dispareuniju, 30.9%, 35.4%, 37.8%, 57.5%, i 70.5% za osetljivost karlice, i 33.8%, 53.2%, 44.6%, 57.5%, i 75.4% za induraciju. Izgleda da nije bilo jasnih promena zavisnih od doze ili zavisnih od vremena za procenat za formulaciju jedinjenja 1.

[0547] Promene od početnih vrednosti u proporciji dana sa primenom lekova protiv bolova na kraju perioda lečenja (srednja vrednost ± SD) su bile -0.60 ± 10.251% u grupi sa ploacebom, -6.32 ± 9.817% sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, -7.36 ± 14.585% sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, -9.95± 14.214% sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg, i -10.06 ± 13.063% u grupi sa leuprolid acetatom. Niži procenat dana sa primenom lekova protiv bolova od rane faze administracije je primećen sa dozno-zavisnim opadajućim profilima. Profil procenata u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1 je bio uporediv sa onim u grupi sa leuprolid acetatom. Proporcija dana sa primenom lekova protiv bolova tokom perioda lečenja od 168 dana je tabelarno prikazana na sl. 121. Promene od početnih vrednosti u proporciji dana sa primenom lekova protiv bolova tokom perioda lečenja od 168 dana su tabelarno prikazane na sl. 122. Promene od početnih vrednosti u proporciji dana sa primenom lekova protiv bolova (poređenje sa leuprolid acetatom) tokom perioda lečenja od 168 dana su tabelarno prikazane na sl. 123.

[0548] Promene od početnih vrednosti u srednjoj vrednosti rezultata količine krvarenja (samoprijavljena količina bodovana u opsegu od 0 do 5) na karju perioda lečenja (srednja vrednost ± SD) su bile -0.056 ± 0.7274 u grupi sa placebom, -0.529 ± 1.2185 sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, -1.264 ± 1.3280 sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, -2.207 ± 0.8149 sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg, i -2.320 ± 0.7281 u grupi sa leuprolid acetatom. Veće promene u količini krvarenja pri višim doznim nivoima formulacije jedinjenja 1 su primećene tokom perioda lečenja. Profil procenata u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1 je bio sličan onom u grupi sa leuprolid acetatom. Srednja vrednost količine krvarenja tokom perioda lečenja od 168 dana je prikazana tabelarno na sl. 124. Promene od početnih vrednosti u srednjoj vrednosti količine krvarenja tokom perioda lečenja od 168 dana su tabelarno prikazane na sl.125. Promene od početnih vrednosti u srednjoj vrednosti količine krvarenja (poređenje sa leuprolid acetatom) tokom perioda lečenja od 168 dana su tabelarno prikazane na sl. 126.

[0549] Procenti subjekata koji su postigli amenoreju na kraju perioda lečenja su bili 4.1%, 22.3%, 54.0%, 91.3%, i 97.5% u grupi sa placebom, sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg, i leuprolid acetatom, redom. Viši procenat subjekata koji su postigli amenoreju je primećen pri višim doznim nivoima formulacije jedinjenja 1. Profile procenata u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1 je bio uporediv sa onim u grupi sa leuprolid acetatom. Broj subjekata koji su postigli amenoreju tokom perioda lečenja od 168 dana je tabelarno prikazan na sl. 127A-B. Proporcija subjekata koji su postigli amenoreju (poređenje sa leuprolid acetatom) tokom perioda lečenja od 168 dana su tabelarno prikazani na sl. 128.

[0550] Subjekti su procenili i zabeležili njihov sopstveni kvalitet života (QOL) primenom EHP-30 jednom mesečno tokom studijske posete.

[0551] Promene od početnih vrednosti u EHP-30 rezultatu ua bol u nedelji 24 (srednja vrednost ± SD) su bile - 5.41 ± 18.421 u grupi sa placebom, -16.98 ± 20.286 sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, -20.58 ± 19.650 sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, -25.94 ± 19.902 sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg, i -26.38 ± 20.341 u grupi sa leuprolid acetatom, redom. Veća promena EHP-30 rezultata pri svim doznim nivoima formulacije jedinjenja 1 u poređenju sa placebo grupom je primećena tokom perioda lečenja. Profil EHP-30 rezultata u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1 je bio uporediv sa onim u grupi sa leuprolid acetatom.

[0552] Promene od početnih vrednosti u EHP-30 rezultatu za kontrolu & nemoć su bile -6.92 ± 15.848 u grupi sa placebom, -13.97 ± 17.502 sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, -20.04 ± 21.880 sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, -20.88 ± 21.676 sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg, i -24.80 ± 23.839 u grupi sa leuprolid acetatom, redom. Veća promena EHP-30 rezultata pri višim doznim nivoima formulacije jedinjenja 1 je primećena tokom perioda lečenja. Profil EHP-30 rezultata u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1 je bio uporediv sa onim u grupi sa leuprolid acetatom.

[0553] Nasuprot tome, promene od početnih vrednosti u EHP-30 rezultatu u grupi sa placebom, formulaciji sa jedinjenjem 1 od 10 mg, formulaciji sa jedinjenjem 1 od 20 mg, formulaciji sa jedinjenjem 1 od 40 mg, i leuprolid acetatom su bile -6.74 ± 17.669, -8.38 ± 15.918, -15.37 ± 17.858, -13.26 ± 16.316, i -12.37 ± 18.332, redom, za emocionalno blagostanje, -3.21 ± 16.612, -7.52 ± 10.840, -13.44 ± 17.055, -10.28 ± 17.109, i -10.46 ± 17.923 za društvenu podršku, i -5.39 ± 15.421, -5.91 ± 12.811, -10.59 ± 15.256, -9.68 ± 17.744, i -9.42 ± 15.553 za samoprocenu.

[0554] Statistika za QOL (EHP-30), za period lečenja od 24 nedelje, je tabelarno prikazana: u odnosu na bol na sl. 129; u odnosu na kontrolu & nemoć na sl. 130; u odnosu na emocionalno blagostanje na sl.131; u odnosu na društvenu podršku na sl.132; i u odnosu na samoprocenu na sl. 133.

[0555] Statistika za promenu od početne vrednosti u QOL (EHP-30), za period lečenja od 24 nedelja, je tabelarno prikazana: u odnosu na bol na sl. 134; u odnosu na kontrolu & nemoć na sl.

135; u odnosu na emocionalno blagostanje na sl.136; u odnosu na društvenu podršku na sl.137; i u odnosu na samoprocenu na sl.138.

[0556] Statistika za promenu od početne vrednosti u QOL (EHP-30) (poređenje sa leuprolid acetatom), za period lečenja od 24 nedelje, je prikazana tabelarno: u odnosu na bol na sl.139; u odnosu na kontrolu & nemoć na sl.140; u odnosu na emocionalno blagostanje na sl.141; u odnosu društvenu podršku na sl.142; i u odnosu na samoprocenu na sl.143.

[0557] Rezultati ostalih završnih tačaka koje se odnose na VAS rezultat (maksmimalna vrednost, proporcija dana bez bola, proporcija subjekata bez bola) za bol u karlici, dismenoreju i dispareuniju su bili uporedivi sa onima za srednju vrednost VAS rezultata.

[0558] Koncentracije u plazmi nepromenjenog jedinjenja 1 pre administriranja pri svakoj poseti (minimalne vrednosti) su odgovarale doznim nivoima jedinjenja 1 i bile su uporedive u svakoj grupi za lečenje tokom perioda lečenja tokom 24 nedelje, pokazujući dozno proporcionalnu tendenciju jedinjenja 1 u koncentracijama u plazmi. Ovo je ukazalo da je ravnotežno stanje već bilo postignuto za 2 nedelje nakon administracije, i da nije bilo promene u PK aspektima od dugotrajne administracije formulacije jedinjenja 1 tokom 24 nedelje.

[0559] Koncentracije LH, FSH, i progesterona (P) u serumu su težile da budu niže pri višim doznim nivoima formulacije jedinjenja 1 tokom perioda lečenja tokom 24 nedelje. Profili u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1 su bili slični onima u grupi sa leuprolid acetatom. Medijana serumske E2koncentracije se smanjila ispod donje granice kvantifikacije (LLQ) od nedelje 2 u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1 i uporno se smanjivala tokom perioda lečenja tokom 24 nedelje, dok se u grupi sa leuprolid acetatom, medijana serumske E2koncentracije smanjila na LLQ od nedelje 4, i zatim se uporno smanjivala tokom perioda lečenja tokom 24 nedelje. Koncentracija CA125 u serumu smanjila se zajedno sa porastom doze jedinjenja 1, a rezultati u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1 su bili slični sa onima u grupi sa leuprolid acetatom.

[0560] U ovoj studiji, efikasnost i bezbednost oralno administrirane formulacije jedinjenja 1 su istraživani kod pacijenata sa endometriozom pri dozama od 10 mg, 20 mg i 40 mg tokom 24 nedelje, u poređenju sa administracijom placeba, i leuprolid acetata ili leuprorelina kao aktivne referentne supstance.

[0561] U pogledu efikasnosti, kod pacijenata sa endometriozom, efekti formulacije jedinjenja 1 na bol u karlici i dismenoreju nakon administracije tokom 12 nedelja u primeru 5A studije su održavani tokom produženih 12 nedelja (24 nedelje ukupno), i bili su približno isti sa grupama sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg i leuprolid acetatom ili leuprorelinom. Vrednosti za E2su suprimirane tokom perioda studije.

[0562] Ukratko, smanjenja srednje vrednosti VAS rezultata u odnosu na početnu vrednost za sveukupni bol u karlici (Slika 152A-B), dismenoreju (Slika 153A-B) i nemenstrualni bol u karlici (Slika 154A-B) u grupama sa jedinjenjem 1 bila su zavisna od doze sa najvećim smanjenjem u grupi sa jedinjenjem 1 od 40 mg tokom perioda lečenja. Smanjenja srednje vrednosti VAS rezultata u odnosu na početnu vrednost za sveukupan bol u karlici, nemenstrualni bol u karlici i dismenoreju u grupi koja je uzimala jedinjenje 1 od 40 mg bila su slična onima u grupi sa leuprorelinom. Nije primećen jasan trend u srednjim vrednostima VAS rezultata od početne vrednosti u grupama za doziranje za dispareuniju (Slika 155A-B) iako je postojao trend nižih rezultata tokom vremena za grupe sa jedinjenjem 1 od 40 mg i leuprorelinom. Veličina uzorka za ove analize dispareunije bila je mala jer nisu sve žene, koje su učestvovale, iskusile dispareuniju pri početnim vrednostima ili bile seksualno aktivne. Procenat pacijenata bez bola u VAS rezultatu za ukupni bol u karlici na kraju lečenja bio je 0%, 20%, 50% i 57% za grupe sa placebom, sa jedinjenjem 1 od 10 mg, 20 mg, 40 mg i leuprorelinom, redom. Smanjenje srednjih vrednosti VAS rezultata u odnosu na početnu vrednost bilo je najveće za dismenoreju sa grupom od 40 mg jedinjenja 1 koja je pokazala rezultate slične onima kod leuprorelina na kraju perioda lečenja (Slika 156A). Dozno-zavisno smanjenje srednjih vrednosti VAS rezultata u odnosu na početnu vrednost je takođe primećeno za nemenstrualni bol u karlici (Slika 156A). Sve u svemu, slični rezultati su dobijeni u srednjim vrednostima rezultata modifikovanih (pacijentovih) B&B (slika 156B) i B&B lekara za bol u karlici, dismenoreju i dispareuniju. U skladu sa tim, primećena su smanjenja zavisna od doze kod jedinjenja 1 u poređenju sa placebom, a jedinjenje 1 od 40 mg je dosledno pokazivalo najveće smanjenje bola. Procenat pacijenata bez bola u VAS rezultatu za ukupni bol u karlici na kraju lečenja bio je 0%, 7%, 20%, 50% i 57% za grupu sa placebom, jedinjenjem 110 mg, 20 mg, 40 mg i sa leuprorelinom, redom.

[0563] Na osnovu nalaza o efikasnosti i bezbednosti u ovoj studiji, smatralo se da nema klinički značajnih problema u bezbednosti formulacije jedinjenja 1. Dalje, na osnovu nalaza o efikasnosti i bezbednosti u ovoj studiji, 40 mg jedinjenja 1 se smatralo efikasnom dozom za lečenje endometrioze.

[0564] U ovoj studiji, procenjen je terapijski efekat formulacije jedinjenja 1 u produženom periodu administriranja od 24 uzastopne nedelje kod pacijenata sa endometriozom. Promene u odnosu na početnu vrednost srednje vrednosti VAS rezultata za bol u karlici na kraju perioda lečenja bile su -3.222 ± 12.1616 mm u grupi sa placebom, -6.849 ± 10.5616 mm sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, -9.032 ± 11.8432 mm sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, -11.924 ± 11.2609 mm sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg, i -12.552 ±12.5609 mm sa leuprolid acetatom.

[0565] Promene u odnosu na početnu vrednost u srednjim vrednostima VAS rezultata za bol u karlici bile su veće pri višim nivoima doze formulacije jedinjenja 1 na način koji zavisi od vremena tokom perioda lečenja tokom 24 nedelje. Promene u odnosu na početnu vrednost u srednjim vrednostima VAS rezultata za dismenoreju (srednja vrednost VAS rezultata za bol u karlici u „danima sa menstruacijom“ u periodu evaluacije) su takođe bile veće pri višim nivoima doze formulacije jedinjenja 1 na vremenski zavisan način tokom period lečenja tokom 24 nedelje. Promene i profili VAS rezultata za bol u karlici i dismenoreju u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg bili su slični onima u grupi sa leuprolid acetatom.

[0566] Rezultati drugih krajnjih tačaka koji se odnose na VAS rezultat (maksimalna vrednost, proporcija dana bez bola, procenat ispitanika bez bola) za bol u karlici, dismenoreju i dispareuniju bili su uporedivi sa onima za srednju vrednost VAS rezultata.

[0567] Srednja vrednost M-B&B rezultata (alat za samoprijavljivanje za procenu simptoma bola) za bol u karlici, dismenoreju i duboku dispareuniju smanjila se na vremenski zavisan način pri višim nivoima doze formulacije jedinjenja 1 tokom perioda lečenja tokom 24 nedelje.

[0568] B&B rezultat (alat za procenu simptoma bola kroz intervjue od strane istraživača) smanjio se na način koji zavisi od vremena u zavisnosti od nivoa doze formulacije jedinjenja 1 za dismenoreju.

[0569] Pored toga, smanjila se proporcija dana sa upotrebom leka protiv bolova i količina menstrualnog krvarenja, a udeo ispitanika koji su postigli amenoreju se povećao na vremenski zavisan način u skladu sa nivoom doze formulacije jedinjenja 1, sa onim u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1 koji je približno ista kao u grupi sa leuprolid acetatom.

[0570] Da bi se procenio QOL ispitanika, izvršena je evaluacija sa EHP-30. Rezultati EHP-30 za "bol" i "kontrolu & nemoć" su se smanjivali u odnosu na početnu vrednost pri višim nivoima doze formulacije jedinjenja 1, na način koji zavisi od vremena tokom perioda lečenja tokom 24 nedelje. Profil rezultata EHP-30 u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg bio je uporediv sa onim u sa leuprolid acetatom.

[0571] Koncentracije u plazmi nepromenjenog jedinjenja 1 pre administriranja pri svakoj poseti (najniže vrednosti) su odgovarale nivoima doze formulacije jedinjenja 1 i bile su uporedive u svakoj grupi za lečenje tokom perioda lečenja tokom 24 nedelje, pokazujući dozno zavisnu tendenciju jedinjenja 1 u koncentracijama u plazmi, da je ravnotežno stanje već bilo dostignuto 2 nedelje nakon administriranja, i da nije bilo promena u PK aspektima od dugotrajne primene formulacije jedinjenja 1 tokom 24 nedelje.

[0572] Koncentracije LH, FSH i progesterona (P) u serumu bile su niže pri višim nivoima doze formulacije jedinjenja 1 tokom perioda lečenja tokom 24 nedelje. Profili u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg bili su slični onima u grupi sa leuprolid acetatom. Nasuprot tome, medijana serumske koncentracije E2se smanjila ispod LLQ od 2. nedelje u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg i uporno opadala tokom perioda lečenja tokom 24 nedelje, dok se u grupi sa leuprolid acetatom medijana serumske koncentracije E2smanjila na LLQ od 4. nedelje, a zatim se uporno smanjivala tokom perioda lečenja tokom 24 nedelje.

[0573] Koncentracija CA125 u serumu se smanjila zajedno sa povećanjem doze formulacije jedinjenja 1, a rezultati u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg bili su slični onima u grupi sa leuprolid acetatom. Rezultati nakon administriranja tokom 24 nedelje bili su slični onima nakon administriranja tokom 12 nedelja.

[0574] Svi neželjeni događaji koji se smatraju da su u vezi sa ispitivanim lekom bili su blage ili umerene težine nakon 24 nedelje, a oporavili su se tokom ili nakon završetka administriranja ispitivanog leka. Glavni neželjeni događaji su bile glavobolje, ali učestalost glavobolja je bila slična između grupe sa formulacijom jedinjenja 1 i placebom.

[0575] U ocenjivanju subjekata korišćeni su razni upitnici, skale za ocenjivanje i slično. Slika 144 je ilustrativni upitnik za bol u endometriozi koji se koristi za psihometrijske analize. Slika 145 je ilustrativna M-B&B skala za ocenjivanje koja se koristi za dismenoreju, bol u karlici i duboku dispareuniju. Slike 146A-C su ilustrativna skala simptoma endometrioze (SEMS) koja se koristi za psihometrijske analize. Slike 147-A-M su ilustrativna elektronska skala simptoma endometrioze (SEMS) koja se koristi za psihometrijske analize. Slike 148A-C su ilustrativna forma stanja raspoloženja koji se koristi za psihometrijske analize. Slike 149A-C su ilustrativni klinički upitnik pri početnim vrednostima koji se koristi za psihometrijske analize. Slike 150A-B su ilustrativni konačni klinički upitnik koji se koristi za psihometrijske analize. Slike 151A-E su ilustrativni upitnik zdravstvenog profila endometrioze (EHP-30) koji se koristi za analizu kvaliteta života.

Referentni primer 8B: Sažetak primera 7 i 8A

[0576] Ovaj primer sumira neke od nalaza kao što je gore opisano za primere 7 i 8A.

[0577] Kao što je korišćeno u primerima, VAS rezultat je procenjen korišćenjem skale od 100 mm. Za intenzitet bola, skala je zasnovana na „bez bola“ (ocena 0) i „najjači bol koji možete da zamislite“ (ocena od 100). VAS procena karličnog bola uključivala je: prisustvo ili odsustvo menstruacije, količinu krvarenja (ako je menstruacija u toku); da li je subjekt imao seksualni odnos; VAS procenu dispareunije (ako je subjekt imao seksualni odnos); studijsku komplijansu za jedinjenje 1; i upotreba analgetika. Gore navedene stavke su procenjene korišćenjem dnevnika pacijenata koji je distribuirao sponzor. Ispitanici su svakodnevno popunjavali dnevnik pacijenata tokom perioda lečenja ili do prevremenog prekida. Ako su uzimali zabranjene analgetike, ispitanici su ovu činjenicu beležili u dnevnik pacijenta zajedno sa pratećim simptomima bola pre upotrebe analgetika.

[0578] Kao što je korišćeno u primerima, bol tokom menstruacije i bol u karlici koji nije povezan sa menstruacijom su procenjeni korišćenjem rezultata na M-B&B i B&B. M-B&B rezultati su zabeleženi od strane subjekata u pacijentovom dnevniku koji je obezbedio sponzor. Ispitanici su svakodnevno popunjavali dnevnik pacijenata tokom perioda lečenja ili do prevremenog prekida. Ako su uzimali zabranjene analgetike, ispitanici su ovu činjenicu beležili u dnevnik pacijenata zajedno sa pratećim simptomima bola pre upotrebe analgetika. Istraživač ili podistraživač je procenjivao bol svakog pacijenta kroz intervjue i popunjavao B&B jednom mesečno. Stavke koje su ocenjene prikazane su u nastavku. M-B&B rezultat je uključivao: dismenoreju (teška, umerena, blaga, bez bola ili bez menstruacije); bol u karlici (jak, umeren, blag ili bez bola); duboku dispareuniju (teška, umerena, blaga, bez bola ili bez odnosa). B&B rezultat je uključivao: dismenoreju (teška, umerena, blaga, bez ili nije primenljivo); dispareuniju (teška, umerena, blaga, bez ili nije primenljivo); bol u karlici (jak, umeren, blag ili bez); osetljivost karlice (teška, umerena, blaga ili bez); i induraciju (teška, umerena, blaga ili bez).

[0579] Za M-B&B, skala simptoma endometrioze (SEMS) je korišćena za psihometrijske analize. Ilustrativne skale, formati elektronskih dnevnika, upitnici, obrasci i slično koji se koriste u generisanju M-B&B rezultata uključuju, na primer: upitnik za bol kod endometrioze (videti sliku 144); M-B&B skalu za ocenjivanje (videti sliku 145); SEMS kao što je testirano na subjektima (videti slike 146A-C); elektronski SEMS kao što je testirano na subjektima (videti slike 147A-M); formu stanja raspoloženja (videti slike 148A-C); klinički upitnik pri početnom stanju (videti slike 149A-C); i završni klinički upitnik (videti slike 150A-B).

[0580] Tipična metoda koja se koristi za procenu kvaliteta života (QOL) koji je u vezi sa endometriozom uključuje ocenu zdravstvenog profila endometrioze (EHP-30). Primer EHP-30 upitnika je dat na slikama 151A-E, koji sadrži 30 pitanja svako sa 5 mogućih odgovora.

[0581] Nakon administriranja doze od 40 mg dnevno tokom 28 uzastopnih dana jedinjenja 1 u formulaciji („formulacija jedinjenja 1“) koja sadrži sledeće ekscipijense: 122 mg manitola, 40 mg mikrokristalne celuloze, 6 mg hidroksipropil celuloze, 10 mg kroskarmeloze natrijum, 2 mg magnezijum stearata, 7.12 mg hipromeloze 2910, 0.8 mg titanijum dioksida i 0.08 mg gvožđe oksida, i bez leka za zamenu hormona, promena u odnosu na početnu vrednost u srednjoj vrednosti vizuelne analogne skale (VAS) rezultata (srednja vrednost ± SD) za bol u karlici na kraju 28 uzastopnih dana bila je -2.294 ± 8.9903 mm u grupi sa placebom i -3.761 ± 7.8831 mm u formulaciji jedinjenja 1 od 40 mg. Promena u odnosu na početnu liniju VAS rezultata može dovesti do smanjenja od 1.2 do 2.0 puta (200%), posebno do 1.4 do 1.8 puta (140 do 180%), a posebno do smanjenja od 1.5 do 1.7 puta (150 do 170%) kod bolova u karlici.

[0582] Nakon administriranja formulacije jedinjenja 1 u dozi od 40 mg dnevno tokom 84 uzastopna dana, promena u odnosu na početnu vrednost u proporciji dana bez bolova u karlici u srednjoj vrednosti VAS rezultata na kraju 84 uzastopna dana bila je 12.82 ± 26.535% u grupi sa placebom i 36.59 ± 34.849% u formulaciji jedinjenja 1 od 40 mg.

[0583] Nakon administriranja formulacije jedinjenja 1 u dozama od 40 mg dnevno tokom 12 uzastopnih nedelja, promena srednje vrednosti VAS rezultata od početne vrednosti za bol u karlici na kraju 12 uzastopnih nedelja bila je -3.753 ± 10.5018 mm u grupi sa placebom i -10.418 ± 11.0171 mm u formulaciji jedinjenja 1 od 40 mg.

[0584] Nakon administriranja formulacije jedinjenja 1 u dozi od 40 mg dnevno tokom 84 uzastopna dana, promena u odnosu na početnu vrednost srednje vrednosti modifikovanog Biberoglu & Behrman (M-B&B) rezultata za bol u karlici na kraju 84 uzastopna dana bila je -0.172 ± 0.3851 u grupi sa placebom i -0.400 ± 0,4491 sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg.

[0585] Nakon administriranja formulacije jedinjenja 1 u dozi od 40 mg dnevno tokom 84 uzastopna dana, promena u odnosu na početnu vrednost u proporciji dana bez bolova u karlici u srednjoj vrednosti M-B&B rezultata na kraju 84 uzastopna dana bila je -12.98 ± 27.490% u grupi sa placebom i 31.00 ± 36.746% sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg.

[0586] Nakon administriranja formulacije jedinjenja 1 u dozi od 40 mg dnevno tokom 28 uzastopnih dana, promena u odnosu na početnu vrednost u dismenoreji u srednjoj vrednosti VAS rezultata na kraju 28 uzastopnih dana bila je -4.547 ± 16.4741 mm u grupi sa placebom i -10.979 ± 14.8545 mm sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg.

[0587] Nakon administriranja formulacije jedinjenja 1 u dozi od 40 mg dnevno tokom 84 uzastopna dana, promena u odnosu na početnu vrednost u proporciji dana bez dismenoreje u srednjoj vrednosti VAS rezultata na kraju 84 uzastopna dana bila je 13.48 ± 34.975% u grupi sa placebom i 78.45 ± 29.838% sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg.

[0588] Nakon administriranja formulacije jedinjenja 1 u dozi od 40 mg dnevno tokom 84 uzastopna dana, promena u odnosu na početnu vrednost u dismenoreji u srednjoj vrednosti M-B&B rezultata na kraju 84 uzastopna dana bila je -0.185 ± 0.5491 u grupi sa placebom i -1.144 ± 0.5014 sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg.

[0589] Nakon administriranja formulacije jedinjenja 1 u dozi od 40 mg dnevno tokom 28 uzastopnih dana, promena u odnosu na početnu vrednost u proporciji dana bez dismenoreje u srednjoj vrednosti M-B&B rezultata na kraju 28 uzastopnih dana bila je 13.75 ± 34.741% u placebo i 73.98 ± 29.567% u formulaciji jedinjenja 1 od 40 mg.

[0590] Nakon administriranja formulacije jedinjenja 1 u dozi od 40 mg dnevno tokom 84 uzastopna dana, promena u odnosu na početnu vrednost kod subjekata bez dismenoreje u srednjoj vrednosti Biberoglu & Behrman (B&B) rezultata na kraju 84 uzastopna dana bila je 1.5% u grupi sa placebom i 94.3% sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg.

[0591] Kao što je korišćeno u primerima, EHP-30 rezultat je dobijen tako što su subjekti procenjivali i beležili sopstveni QOL koristeći EHP-30 upitnik. Upitnik EHP-30 se sastojao od 30 pitanja, svako sa 5 mogućih odgovora, kao što je prikazano na Sl.151A-E.

[0592] Nakon administriranja formulacije jedinjenja 1 u dozi od 40 mg dnevno tokom 84 uzastopna dana, promena srednje vrednosti zdravstvenog profila endometrioze (EHP-30) na kraju 84 uzastopna dana bila je -5.41 ± 18.421 u gupi sa placebom i -25.94 ± 19.902 sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg.

[0593] Nakon administriranja formulacije jedinjenja 1 u dozi od 40 mg dnevno tokom 84 uzastopna dana, promena u odnosu na početnu vrednost u karličnom bolu, dismenoreji i dispareuniji u srednjoj vrednosti za VAS bila je -3.753 ± 10.5018 mm u grupi sa placebom i -10.418 ± 11.0171 mm u formulaciji jedinjenja 1 od 40 mg.

[0594] Nakon administriranja formulacije jedinjenja 1 u dozi od 40 mg tokom 84 uzastopna dana, promena u odnosu na početnu vrednost kod subjekata bez dispareunije u srednjoj vrednosti M-B&B rezultata na kraju 84 uzastopna dana bila je 38.9% u grupi sa placebom i 51.3% sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg.

[0595] Nakon administriranja formulacije jedinjenja 1 u dozi od 40 mg tokom 84 uzastopna dana, promena u odnosu na početnu vrednost u proporciji dana bez duboke dispareunije u srednjoj vrednosti M-B&B rezultata na kraju 84 uzastopna dana bila je 1.69 ± 35.861% u grupi sa placebom i 8.15 ± 43.20% sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg.

[0596] Nakon administriranja formulacije jedinjenja 1 u dozi od 40 mg tokom 84 uzastopna dana, promena u odnosu na početnu vrednost za duboku dispareuniju u srednjoj vrednosti M-B&B rezultata na kraju 84 uzastopna dana bila je -0.003 ± 0.3796 u grupi sa placebom i – 0.097 ± 0.4325 sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg.

Primer 9: Studija farmakokinetike, farmakodinamike, i bezbednosti jedinjenja 1 sa ili bez estradiol/noretindron acetata u niskoj dozi kod zdravih premenopauzalnih žena

[0597] Ovo je bila randomizovana, otvorena studija sa ponovljenom dozom jednom na dan jedinjenja 1 zasebno ili jedinjenja 1 kombinovanog sa hormonskom „add-back“ terapijom (kombinacija E2/NETA) za procenu bezbednosti, uključujući markere resorpcije kostiju, farmakokinetičke i farmakodinamičke završne tačke.

[0598] Jedinjenje 1 (40 mg jednom dnevno) značajno smanjuje teško menstrualno krvarenje koje je u vezi sa fibroidima materice u studiji faze 2: 83.6% pacijenata je postiglo PBAC rezultat <10 tokom 12 nedelja lečenja, u poređenju sa 0% koji primaju placebo (Hoshiai. Predstavljen na ACOG. Obstet Gynecol, 2017; 1. maj 87S:29).

[0599] U ovoj studiji, PK, PD, i podaci o bezbednosti su prikupljeni tokom 6-nedeljnog lečenja sa jedinjenjem 1 40 mg ili jedinjenjem 1 plus „add-back“ terapija sa niskom dozom E2/noretindron acetata ([E2/NETA] 1 mg/0.5 mg) kod zdravih žena u premenopauzi.

[0600] Postupci: Ovo je bila faza 1 od 6 nedelja, nasumična, otvorena, studija paralelnih grupa, sprovedena na 4 lokacije u SAD. Žene su nasumično raspoređene da prime jedinjenje 140 mg ili jedinjenje 140 mg plus „add-back“ (E2/NETA 1 mg/0.5 mg) jednom na dan tokom 6 nedelja. Prvi dan doziranja se desio na dan 1 do 6 menstrualnog ciklusa. Hormonski preparati su bili zabranjeni tokom najmanje 3 meseca pre skrininga. Farmakokinetika (jedinjenje 1, E2, estron, NETA) i farmakodinamika uključujući N- i C-telopeptid uzorke su prikupljani tokom studije. Vazomotorni simptomi su beleženi primenjujući svakodnevne dnevnike (od skrininga do praćenja).

[0601] Demografija: četrdesetosam zdravih žena u premenopauzi je bilo uključeno i 46 je završilo studiju. Jedna je povukla saglasnost na dan 53 i jedna je izostala sa praćenja na dan 64. Većina subjekata su bile pripadnice bele (73%) ili afro američke (17%) rase, 20 do 47 godina starosti, sa indeksom telesne mase u opsegu od 19.9 do 33.7 kg/m<2>.

[0602] Farmakokinetika: izloženost jedinjenju 1 u plazmi nije bilo značajno pod uticajem estradiol/noretindron acetata (Tabela 6).

[0603] Primećene E2i NETA izloženosti (AUC) u ovoj studiji (1080 pg<∗>h/mL i 25.1 ng<∗>h/mL u nedelji 3, redom) nisu bile veće od onih primećenih kod zdravih žena u premenopauzi koje su primale istu dozu kombinacije E2/NETA u retrospektivnoj studiji (1621 pg<∗>h/mL i 47.7 ng<∗>h/mL, redom). (Activella NDA 20-970 dostupna na www.accessdata.fda.gov. Sa pristupom 6-Jun-2017).

[0604] Izloženost estradiolu je bila 3.3-puta veća tokom lečenja sa jedinjenjem 1 i“ add-back“ u poređenju sa jedinjenjem 1 zasebno (Tabela 10). Ova više izloženosti mogu imati potencijal da minimiziraju efekte na gubitak kostiju.

Tabela 10. Geometrijska sredina (CV%) farmakokinetičkih parametara za nedelju 6

[0605] Farmakodinamika: brzo suprimiranje FSH, LH, estradiola (E2), i progesterona (P) je primećena nakon započinjanja tretmana A (jedinjenje 140 mg). Koncentracije estradiola i estrona (E1) u serumu su konzistentno više kod subjekata koji su primili tretman B (jedinjenja 140 mg sa koadministracijom E2/NETA [1 mg/0.5 mg]) u poređenju sa jedinjenjem 1 zasebno (srednja vrednost koncentarcije preddoze na dan 43 od 27 pg/mL u poređenju sa 5.46 pg/mL, redom). Grafik rasejanja za jedinjenje 1 AUC0-24u poređenju sa Cprosečkoncentracijom estradiola u nedelji 6 je prikazan na sl.168. Svim subjektima je administrirana ista doza jedinjenja 1 (40 mg jednom na dan), ali usled individualnog metabolizma može postojati određena varijacija u AUC0-24za jedinjenje. Kao što se može videti sa grafika, viša AUC0-24jedinjenja 1 je korelirala sa nižom Cprosečkoncentracijom estradiola kod subjekata kojima nije koadministrirana hormonska „addback“ terapija. Međutim, iznenađujuće, kod subjekata kojima je administrirana „add-back“ terapija, nije postojala ista korelacija između više AUC0-24i niže Cprosečestradiola. U većoj meri, nivoi estradiola kod subjekata kojima je administrirana „add-back“ terapija su bili relativno ravni, čak i kad je AUC0-24različito. Potpuno suprimiranje estrogena putem administriranja jedinjenja 1 spregnutog sa koadministriranjem E2/NETA vodilo je ka većoj konzistentnosti nivoa E2, u poređenju sa zasebnim administriranjem jedinjenja 1.

[0606] Ova viša koncentracija estradiola smanjuje resorpciju kostiju, i odražava se markerima resorpcije N-telopeptidom (NTx) i C-telopeptidom (CTx), koji su se značajno smanjili dodatkom E2/NETA 1 mg/0.5 mg u poređenju sa jedinjenjem 1 40 mg zasebno. Dodatak estradiol/noretindrona značajno je ublažilo porast C-telopeptida i N-telopeptida koji nastaju kao rezultat lečenja sa jedinjenjem 1, indikacija smanjene resorpcije kostiju (sl. 165). Sl. 169 obezbeđuje grafikon rasejanja za Cprosečestradiola u poređenju sa promenom od početne vrednosti N-telopeptida za nedelju 6. Ova slika prikazuje da u grupi kojoj je administrirano jedinjenje 1 bez „add-back“ terapije, niži estradiol je bio u korelaciji sa višom promenom od početne vrednosti za N-telopeptid, ukazujući na viši koštani promet. Međutim, u grupi kojoj je koadministrirana (zajedno administrirana) „add-back“ terapija, nivo Cprosečestradiola je ispoljio uži opseg među subjektima, i promena od početne vrednosti za N-telopeptid nije bila tako velika, ukazujući na niži koštani promet. Sličan trend je prikazan na sl.170, koja prikazuje Cprosečza estradiol u poređenju sa promenom od početne vrednosti za C-telopeptid u nedelji 6. Sl.171 prikazuje kutijasti dijagram stepena menstrualnog krvarenja koje prijavljuje subjekat naspram Cprosečestradiola u nedelji 6. Kao što se videlo na slici, viši nivo estradiola je u korelaciji sa višim stepenom menstrualnog krvarenja koje prijavljuje subjekt u grupi koja prima jedinjenje 1, pri čemu nije takav trend evidentan kod subjekata koji primaju jedinjenje 1 i E2/NETA.

[0607] Subjekti koji su primili egzogeni tretman sa E2/NETA su imali višu izloženost estradiolu i estronu u poređenju sa onima koji su primili zasebno jedinjenje 1. Nakon višestrukih doza tretmana A (jedinjenje 1 40 mg) ili tretmana B (jedinjenje 140 mg i E2/NETA [1 mg/0.5 mg]), profili vremena za srednju vrednost koncentracije E2u serumu u nedelji 3 i nedelji 6 su bili sličnog oblika u okviru svakog tretmana, sa niskim odnosom od maksimuma do najnižeg nivoa. Apsolutne koncentracije estradiola bile su bile veće u tretmanu B i pratile su tipičan oralni farmakokinetički profil. Nešto veće koncentracije u 3. nedelji u poređenju sa 6. nedeljom u okviru svakog tretmana mogu biti rezultat bioloških varijacija. Istovremena administracija jedinjenja 1 i E2/NETA je rezultiralo 3.3 puta većim ukupnim obimom izloženosti (Cmaksi AUC0-24) serumskom estradiolu. Vrednosti medijane Cmini Cmaksod približno 25 i 45 pg/mL, redom, slične su opsegu za koji se navodi da ublažava resorptivne efekte na kosti hipoestrogenog stanja koje tipično proizvode GnRH agonisti. Slično, istovremena primena jedinjenja 1 i E2/NETA je dovela do približno 9 do 12 puta većeg pika serumskog estrona i ukupnog obima izloženosti (Cmaksi AUC0-24). Procenat subjekata čije su koncentracije estradiola pre doze bile <10 pg/mL ili <20 pg/mL bio je veći nakon administracije samo jedinjenja 1 nego jedinjenja 1 i E2/NETA. Tabele 11 i 12 daju farmakokinetičke parametre za dve grupe tretman u 3. i 6. nedelji. Podaci za medijanu (25. kvartil, 75. kvartil) za Cproseč, Cmaks, i Cminza estradiol u 3. i 6. nedelji su sistematizovani u tabeli 13.

Tabela 11. Nekompartmentalni farmakokinetički podaci za serumski estradiol i rezime statistike razdvojeno po lečenju i nedelji (PK populacija)

Tabela 12. Sažetak statistike za medijanu za Cmaks i Cmin za estradiol u serumu razdvojeno po lečenju i nedelji (PK Populacija)

Tabela 13. Medijane (min, maks) [25. kvartil, 75. kvartil] od Cproseč, Cmaks, i Cmin za E2 u nedelji 3 i nedelji 6

[0608] Kao što se vidi u tabeli 13, grupa za lečenje B imala je Cproseč(pg/mL) estradiola u 3. nedelji od 32.8, sa minimumom 6.50, maksimumom 227, 25. kvartil od 26.2 i 75. kvartil od 44.2. U 6. nedelji, grupa za lečenje B imala je Cproseč(pg/mL) estradiola od 31.5, sa minimalnim 7.73, maksimumom 50.2, 25. kvartil od 27.2 i 75. kvartil od 42.2. Ovi opsezi za E2su uži od onih koji su prijavljeni za lečenje tipa titracije sa elagoliksom, pri čemu estrogen nije potpuno suprimiran, već se antagonist GnRH (elagoliks) administrira da smanji endogeni estrogen dok ne padne u terapijski okvir (prozor). Prijavljeno je da je primena 150 mg elagoliksa (ne puna doza za suprimiranje) dostigla medijanu nivoa estradiola od 30.3 pg/mL, ali sa 25. i 75. kvartilom od 17.8 i 64.1, redom. (Videti Diamond i sarad., Reprod. Sci. mart 2014, 21(3):363-371) U odvojenoj studiji, utvrđeno je da primena 150 mg elagoliksa tokom 12 nedelja postiže medijanu (min, maksimalnu) koncentracije estradiola od 36.40 (4.5, 247.0), 39.60 (6.8, 182.00) i 36.70 (2.5, 521.00) u nedeljama 4, 8 i 12, redom. (Videti N. Acs, i sarad., Journal of Endometriosis and Pelvic Pain Disorders (2015), 7(2): 56-62). Veća konzistentnost nivoa estradiola je postignuta uz potpunu supresiju estrogena administriranjem jedinjenja 1, zajedno sa istovremenim administriranjem hormonske „add-back“ terapije.

Tabela 14. Nekompartmentalni farmakokinetički parametri za jedinjenje 1 u plazmi i rezime statistike odvojeno po lečenju i nedelji (PK populacija)

1

. a

. .

[0609] Tabela 14 sumira neke farmakokinetičke parametre dve grupe za tretman u nedelji 3 i nedelji 6. Nakon višestrukih doza tretmana A (jedinjenje 140 mg) ili tretmana B (jedinjenje 140 mg i E2/NETA [1 mg/0.5 mg]), u okviru svakog tretmana, srednje vrednosti vremenskih profila koncentracije jedinjenja 1 u plazmi u 3. i 6. nedelji bile su vizuelno slične. Farmakokinetički parametri jedinjenja 1 u plazmi nakon tretmana tretmanom A (jedinjenje 140 mg) i tretmanom B (jedinjenje 140 mg i E2/NETA [1 mg/0.5 mg]) imali su sličan vrh i ukupni obim izloženosti (Cmaksi AUC0-24). Generalno, ravnotežno stanje je postignuto u roku od 1 do 2 nedelje od administriranja QD jedinjenja 1. Na izloženost jedinjenju 1 nije uticalo dodavanje E2/NETA, što je bilo u skladu sa niskim potencijalom interakcije lek-lek za E2/NETA. Nije bilo veze između indeksa telesne mase i farmakokinetike jedinjenja 1, kao što je pokazano na SL.175.

Tabela 15. Rezime menstruacije tokom poslednjih 28 dana lečenja

Kategorija Lečenje A: Lečenje B: Ukupno jedinjenje 140 jedinjenje 1 40 (BR=48) n

[0610] Tabela 15 rezimira menstruaciju subjekat tokom 28 dana lečenja. Sve u svemu, većina ispitanica je prijavilo najveću incidencu događaja krvarenja iz materice 1. i 2. dana svog menstrualnog ciklusa (od 1. do 6. dana) sa 42 od 48 ispitanica (87.5%) i 32 od 48 ispitanica (66.7%) koje su prijavile krvarenje na dan 1 i 2, redom. Planirano je da se prvi dan doziranja poklopi sa danom 1-6 menstrualnog ciklusa subjekta. Posle 2. dana, broj subjekata koji su prijavili krvarenje se smanjio i generalno ≤10 od 48 ispitanika (20.8%) prijavilo je krvarenje svakog dana tokom trajanja studije (od 3. do 58. dana). Nakon 28. dana, broj ispitanika koji su prijavili krvarenje je generalno bio ≤5 od 48 ispitanika (10.4%). Generalno veća učestalost krvarenja je primećena nakon tretmana B (jedinjenje 1 40 mg i E2/NETA [1 mg/0.5 mg]) nego tretmana A (Jedinjenje 1 40 mg). Tokom poslednjih 28 dana lečenja, većina ispitanika je prijavila da nije imala lagano, normalno niti teško krvarenje (33 od 48 ispitanika [68.8%) i nije imala normalno ili teško krvarenje (37 od 48 ispitanika [77.1%)] i ovi brojevi bili su veći nakon tretmana A (jedinjenje 140 mg) (22 od 25 ispitanika [88.0%) i 23 od 25 ispitanika [92.0%], redom) nego tretmana B (jedinjenje 140 mg i E2/NETA [1.0 mg/0.5 mg ]) (11 od 23 ispitanika [47.8%) i 14 od 23 ispitanika [60.9%], redom).

[0611] Slika 163 dalje obezbeđuje dva grafikona koji prikazuju efekat na nivoe serumskog estradiola za dva različita tretmana. Kao što je prikazano na grafikonu sa leve strane, primena jedinjenja 1 jednom dnevno dovodi do koncentracije estradiola u serumu koja je konstantno ispod 10 pg/mL tokom više nedelja. Subjekti kojima je administrirana E2/NETA „add-back“ takođe su imali konzistentnu najnižu koncentraciju estradiola u serumu merenu pri svakoj studijskoj poseti, ali iznad praga od 20 pg/mL. Kao što je prikazano na desnom grafikonu, medijana koncentracije estradiola tokom posete u trećoj nedelji ostala je između 20 pg/mL do 50 pg/mL tokom 24 sata nakon administriranja jedinjenja 1 i E2/NETA. Administriranje jedinjenja 1 bez leka za zamenu hormona je dovela do nivoa serumskog estradiola ispod 10 pg/mL tokom naredna 24 sata.

[0612] Bezbednost: Najčešći (≥10%) prijavljeni neželjeni događaji bili su nalet vrućine, glavobolja, mučnina i događaji krvarenja iz materice (odloženo, nepravilno). Većina neželjenih događaja bila je blage težine.

[0613] Jedan subjekt je doživeo 2 teška neželjena događaja (sinkopa i bol u grudima) koja nisu u vezi sa ispitivanim lekom i u vezi sa virusnom bolešću. Nije bilo smrtnih slučajeva, povlačenja zbog neželjenih događaja ili prijavljenih trudnoća.

[0614] Dnevnik naleta vrućine: Subjekti su prijavili i smanjenje učestalosti (Slika 166) i jačine naleta vrućine uz dodatak „add-back“ terapije. Uočeno je da je svaki od studijskih tretmana (tretman A [jedinjenje 1 40 mg] ili tretman B [jedinjenje 1 40 mg i E2/NETA, 1 mg/0.5 mg]) umanjio incidencu menstrualnog krvarenja tokom studije; proporcije subjekata koji su prijavili odsustvo menstrualnog krvarenje (osim tačkastog) tokom poslednjih 28 dana lečenja bile su 88.0% i 47.8% nakon tretmana samo jedinjenjem 1 ili jedinjenjem 1 i E2/NETA, redom. Tokom 6. nedelje lečenja, dodavanje „add-back“ terapije: (1) smanjilo je udeo ispitanika koji su prijavili nalet vrućine sa 60% na 17%; (2) smanjilo je prosečan broj naleta vrućine po subjektu (bilo koje težine) sa 72.6 na 12.6; i (3) kod subjekata koji su prijavili jake nalete vrućine, broj je smanjen sa 63.2 (n=5 ispitanika) na 9.0 (n=2 subjekta).

[0615] Sveukupno, tretman A (jedinjenje 140 mg) koji se administrira jednom dnevno, zasebno i tretman B (jedinjenje 140 mg u kombinaciji sa hormonskom „add-back“ terapijom sa E2/NETA [1 mg/0.5 mg]), generalno su se dobro podnosili u ovoj studijskoj populaciji zdravih žena u premenopauzi koje su lečene 6 nedelja. Farmakokinetički i farmakodinamički podaci za kombinaciju jedinjenja 1 i E2/NETA, uključujući medijana vrednosti Cminza estradiol od približno 25 pg/mL i Cmaksvrednosti od približno 45 pg/mL, opseg u vezi sa smanjenom resorpcijom kostiju, podržavaju upotrebu ove kombinacije u studijama Faze 3 koje procenjuju obilno menstrualno krvarenje koje je u vezi sa fibroidima materice i bolom koji je u vezi sa endometriozom.

[0616] Ovde predstavljeni podaci prikazuju da jedinjenje 1 u dozi od 40 mg jednom dnevno pouzdano suprimira estradiol na niske nivoe kod žena u reproduktivnom dobu, ali može dovesti do naleta vrućine i vazomotornih simptoma, kao i povećanja markera koštanog prometa kao što je N- telopeptid i C-telopeptid. Istovremena primena hormonske „add-back“ terapije koja se sastoji od 1.0 mg estradiola i 0.5 mg noretindron acetata sa jedinjenjem 1 smanjila je nalete vrućine i vazomotorne simptome kod većine žena.

[0617] Međutim, kod nekih žena se nastavlja javljanje klinički relevantnih naleta vrućine uprkos „add-back“ terapiji sa 1.0 mg estradiola. Ovi podaci sugerišu nasuprot onome što se može očekivati, više doze, naročito 1.5 mg-5 mg estradiola, kao što je 2.0 mg-4.0 mg estradiola, kombinovano sa do 2.0 mg, kao što je 1.5-2 mg ili 1.25 mg-2 mg, 1.5 mg-2 mg, ili 1.75-2 mg, noretindron acetata, istovremeno administrirano sa jedinjenjem 120 mg-120 mg, na primer 40 mg jednom na dan, mogu se primeniti bez uticaja na efikasnost jedinjenja 1 na smanjenje simptoma fibroida materice ili endometrioze kod nekih žena. Pored navedenog, veće količine hormonske „add-back“ mogu biti u stanju da ublaže nalete vrućine čak i kod žena koje su iskusile klinički značajne vazomotorne simptome dok su na jedinjenju 1 i hormonskom zamenskom leku niže doze.

[0618] Procena markera koštanog prometa može da ukaže na to da istovremena administracija 1.0 mg estradiola i 0.5 mg noretindron acetata hormonske „add-back“ terapije sa jedinjenjem 1, na primer, 40 mg jednom dnevno, u potpunosti ne ublažava koštani promet na početnu vrednost kod svih žena. Podaci markera koštanog prometa ukazuju na to da kod nekih žena mogu biti potrebne doze veće od 1.0 mg estradiola primenjenog zajedno sa jedinjenjem 1.

[0619] Kao što se vidi na Sl. 164, istovremena primena jedinjenja 1 i E2/NETA „add-back“ je dovelo do toga da je srednja vrednost serumskog estradiola bila unutar terapijskog okvira od 20-50 pg/mL. Međutim, kao što pokazuju trake greške za svaku vremensku tačku (standardna devijacija), nivo serumskog estradiola kod nekih subjekata je pao izvan ovog prozora. Ovo može biti rezultat razlika u apsorpciji ili metabolizmu. Stoga, u određenim populacijama žena, može biti korisno povećati dozu jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli (na primer, za one koji su iznad gornje granice od 50 pg/ml), ili povećati dozu estradiola (na primer, za one koje su ispod donje granice od 20 pg/mL).

[0620] Ako je estradiol u serumu previsok, može se očekivati smanjena efikasnost u lečenju simptoma fibroida materice (UF) i endometrioze. Ako je estradiol u serumu prenizak, mogu se očekivati povećan gubitak mineralne gustine kostiju i vazomotorni simptomi/naleti vrućine. Stoga se može očekivati da bi povećanje hormonske „add-back“ terapije pomoglo u povećanju serumskog estradiola (boljem sprečavanju gubitka mineralne gustine kostiju/vazomotornih simptoma/naleta vrućine), što je veći estradiol izvan terapijskog okvira, to je uticaj manje efikasan na smanjenje simptoma fibroida materice i endometrioze. Sa hormonskom „add-back“ terapijom, moglo bi se predvideti da će se efikasnost jedinjenja 1 smanjiti. Ovo se videlo u podacima o efikasnosti u fazi 2 kada je hormonska „add-back“ terapija primenjena zajedno sa elagoliksom, drugim antagonistom GnRH, u poređenju sa samim elagoliksom. Povećanje „add-back“ doze može dovesti do višeg nivoa estradiola i smanjiti efikasnost za smanjenje krvarenja koje je u vezi sa fibroidima materice ili bolom koji je u vezi sa endometriozom. Međutim, suprotno ovim očekivanjima, iznenađujuće je otkriveno u ovoj fazi 1 studije da je efikasnost jedinjenja 1 sa i bez „add-back“ delovala na ublažavanje simptoma hipoestrogenog stanja kod većine, ali ne kod svih žena. Ovi rezultati mogu da sugerišu da je tretman fibroida materice, adenomioze, teškog menstrualnog krvarenja i/ili endometrioze jedinjenjem 1 zajedno sa „add-back“ poželjniji postupak lečenja u odnosu na monoterapiju jedinjenjem 1.

[0621] Dalje, ovi podaci takođe sugerišu da je moguće još više povećati dozu hormonske „addback“ terapije kako bi se smanjili neželjeni efekti terapije antagonistima GnRH bez gubitka efikasnosti lečenja, na primer, smanjenje simptoma fibroida materice, adenomioze, obilnog menstrualnog krvarenja ili endometrioze.

[0622] Hormonska „add-back“ terapija je rezultirala koncentracijama estradiola u plazmi koje su ublažile resorpciju kostiju i vazomotorne simptome povezane sa primenom samo jedinjenja 1. Ova studija dalje sugeriše evaluaciju jedinjenja 1 u kombinaciji sa „add-back“ terapijom. Opis studija faze 3 za jedinjenje 1 od 40 mg istovremeno sa hormonskom „add-back“ terapijom kod žena sa fibroidima materice i endometriozom može se naći na ClinicalTrials.gov; NCT03049735, NCT03103087, NCT03204318 i NCT03204331.

Referentni primer 10: Multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, sa paralelnim grupama, studija u fazi 3 za procenu efikasnosti i bezbednosti oralnog jedinjenja 1 (40 mg) u poređenju sa leuprorelinom u lečenju fibroida materice

[0623] Ovo je bila multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, sa paralelnim grupama, studija neinferiornosti faze 3 za procenu efikasnosti i bezbednosti jedinjenja 1 primenjenog oralno u dnevnoj dozi od 40 mg tokom 24 nedelje, u poređenju sa injekcijom leuprorelina (jednom/4 nedelje, 1.88 mg ili 3.75 mg subkutano [SC]/vreme) kod subjekata u premenopauzi ≥ 20 godina sa simptomatskim fibroidima materice. Primarni cilj ove studije bio je da se proceni efikasnost jedinjenja 1 od 40 mg oralno administriranog jednom dnevno tokom 12 nedelja.

[0624] Ispitanice su bile starosti od 20 godina ili više, uključujući fibroide materice. Ukupno 281 subjekat je randomizovan i podeljen u grupu sa jedinjenjem 1 (139 subjekata) i grupu sa leuprorelinom (142 subjekta). Broj lokacija za ovu studiju bio je otprilike 40.

[0625] Subjektima iz grupe sa jedinjenjem 1 je oralno administrirano ili 40 mg jedinjenja 1 ili placebo jednom dnevno pre doručka. Subjektima sa leuprorelinom je administrirano 1.88 mg leuprorelina, 3.75 mg leuprorelina ili placebo subkutano jednom svake 4 nedelje. Trajanje lečenja za obe grupe je bilo 24 nedelje, a period praćenja 4 nedelje.

[0626] Procena je uključivala odgovore na upitnik o simptomima fibroida materice i kvalitetu života koji je obezbeđen na Sl. 3A-3C; odgovore na upitnik o smanjenju radne produktivnosti i aktivnosti: opšte zdravlje obezbeđen na Sl. 66A-66B; kliničke laboratorijske testove za hematologiju, hemiju, analizu urina, hormone i biohemijske markere metabolizma kostiju.

[0627] Primarni krajnji cilj za ovu studiju bio je udeo subjekata sa ukupnim PBAC rezultatom < 10 od 6. do 12. nedelje. Sekundarne krajnje tačke za ovu studiju su uključivale: udeo subjekata sa ukupnim PBAC rezultatom od < 10 (od 2. do 6. nedelje, od 18. do 24. nedelje i tokom 6 nedelja pre konačne doze ispitivanog leka); zapremine mioma (2, 4, 8, 12. i 24. nedelja) (Samo najveći miom od onih koji su merljivi na POSETI 1 meren je tokom studije; zapremine materice (2, 4, 8, 12. i 24. nedelja); hemoglobin (HGB) (4, 8, 12, 16, 20, 24. i praćenje); rezultat na numeričkoj skali ocenjivanja (NRS) (od 6. do 12. nedelje, od 2. do 6. nedelje, od 18. do 24. nedelje i tokom 6 nedelja pre konačne doze); i simptom fibroida materice i rezultat QOL (UFS-QOL) (4, 8, 12, 16, 20, 24. nedelja i praćenje). Sekundarne krajnje tačke za bezbednost su uključivale: neželjene događaje (AE), vitalne znakove, težinu, standardni 12-kanalni elektrokardiogram (EKG), kliničke laboratorijske testove, BMD, biohemijske markere koštanog metabolizma (serumski N-telopeptid [NTELOP] i alkalna fosfataza specifična za kosti [BAP])

[0628] Ostale završne tačke koje se odnose na efikasnost su uključivale: Hematokrit (HCT), serumsko gvožđe (Fe), i serumski feritin (4, 8, 12, 16, 20, 24. nedelja i praćenje); primenu analgetskih lekova tokom lečenja (od 6. do 12. nedelje, od 2. do 6. nedelje, od 18. do 24. nedelje, i tokom 6 nedelja pre konačne doze); i upitnik o smanjenju radne produktivnosti i aktivnosti: Opšte zdravlje (WPAI:GH) (2, 4, 8, 12. i 24. nedelja).

[0629] Ostale završne tačke koje se odnose na bezbednost su uključivale: Period od poslednje doze ispitivanog leka do povratka menstrualnog ciklusa, i farmakodinamski efekti su uključivali: LH, FSH, estradiol i progesteron (2, 4, 8, 12, 16, 20, 24. nedelja i praćenje).

[0630] Tabela 16 rezimira dispoziciju subjekata u ovoj studiji. Tabela 17 rezimira demografiju subjekata. Tabela 18 obezbeđuje rezime neželjenih događaja. Tabela 19 je sažetak neželjenih događaja prijavljenih kod više ili jednako sa 5% subjekata u bilo kojoj grupi za lečenje. Tabela 20 rezimira neželjene događaje koji su vodili ka prekidu. Tabela 21 je rezime subjekata sa izrazito abnormalnim testovima funkcije jetre.

Tabela 16. Dispozicija subjekata

Tabela 17. Demografija subjekta

Jedinjenje 1 Leuprorelin (BR=142)

Tabela 18. Sažetak neželjenih događaja

Tabela 19. Neželjeni događaji prijavljeni kod ≥ 5% subjekata u bilo kojoj grupi za lečenje

Tabela 20. Neželjeni događaji koji su vodili obustavi.

Preferirani termin klase sistema Jedinjenje 1 Leuprorelin organa (BR=138) (BR=142)

Tabela 21. Subjekti sa izraženo abnormalnim testovima funkcije jetre

[0631] Sl.176 je grafikon proporcije PBAC respondera sa rezultatima primarnih krajnjih tačaka. Margina neinferiornosti između dve grupe bila je -15%. Slika 177 je grafikon koji prikazuje udeo onih koji su odgovorili sa rezultatima sekundarnih krajnjih tačaka. Rezultati primarne krajnje tačke su takođe uključeni radi konteksta. Slika 178A prikazuje grafik zapremine mioma sekundarne krajnje tačke; Slika 178B prikazuje grafikon zapremine materice sekundarne krajnje tačke; i Sl.

178C prikazuje grafikon sekundarnog hemoglobina za dve različite grupe za lečenje. Slika 179 prikazuje grafikon mineralne gustine kostiju tokom vremena u dve različite grupe za lečenje.

[0632] Demografske i karakteristike pri početnim vrednostima su generalno bile izbalansirane u grupama za lečenje. Slične proporcije subjekata sa PBAC <10 između 6. i 12. nedelje primećene su sa jedinjenjem 1 (82.2%) i leuprorelinom (83.1%). Jedinjenje 1 je bilo statistički neinferiorno u odnosu na leuprorelin u skladu sa primarnim ciljem studije. Rezultati za sekundarne krajnje tačke efikasnosti bili su u skladu sa onima od primarne krajnje tačke. Učestalost neželjenih događaja bila je generalno slična između grupa na lečenju. Incidencija neželjenih događaja koji su u vezi sa funkcijom jetre bila je niska i generalno slična između grupa. Primećeno je smanjenje mineralne gustine kostiju u odnosu na početnu vrednost kod jedinjenja 1 koje je bilo slično onom uočenom sa leuprorelinom.

[0633] Pronađeno je da je jedinjenje 1 bilo efikasno i generalno dobro tolerisano kod ispitanica iz studije, koje su imale teško menstrualno krvarenje usled fibroida materice.

Referentni primer 11: Multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, sa paralelnim grupama, placebom kontrolisana, faze 3 studija za procenu efikasnosti i bezbednosti oralnog jedinjenja 1 (40 mg) u lečenju simptoma bola koji su u vezi sa fibroidima materice

[0634] Ovo će biti studija faze 3, multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, sa paralelnim grupama za procenu efikasnosti jedinjenja 1 (40 mg) administriranog oralno jednom dnevno tokom 12 nedelja u poređenju sa placebom kod subjekata koji imaju simptome bola koji su u vezi sa fibroidima materice. Da bi bili uključeni, ispitanici moraju imati dijagnozu fibroida materice potvrđene transvaginalnim ultrazvukom ili drugim metodama i da imaju simptome bola koji su u vezi sa fibroidima materice (npr. bol u donjem delu stomaka i donjem delu leđa). Ukupan broj subjekata koji će biti nasumično odabran pod dvostruko slepim uslovima biće 64 (po 32 subjekta za grupu od 40 mg jedinjenja 1 ili placebo grupu). Ciljevi ove studije biće procena efikasnosti i bezbednosti jedinjenja 1 (40 mg) oralno administriranog jednom dnevno tokom 12 nedelja, u poređenju sa placebom kod subjekata koji imaju simptome bola koji su u vezi sa fibroidima materice. Ispitanice će biti starosti od 20 godina ili više, i treba da imaju fibroide materice. Studija će biti sprovedena na otprilike 15 lokacija.

[0635] Ispitanicama će se oralno administrirati ili 40 mg jedinjenja 1 ili placebo jednom dnevno pre doručka. Trajanje lečenja će biti 12 nedelja, a period praćenja će biti 4 nedelje.

[0636] Nakon potpisivanja obrasca informisanog pristanka, subjekti će početi beleženje u dnevnik pacijenata od dana POSETE 1. Tokom perioda između POSETE 2 i POSETE 3, u kojem ispitanice moraju imati 1 menstrualni ciklus, početne vrednosti za procenu efikasnosti simptomi bola će biti prikupljeni. Subjekti će beležiti u dnevnik pacijenata svaki dan do kraja administriranja ispitivanog leka. POSETA 2 će biti između prvog i petog dana prve menstruacije nakon POSETE 1. Studijski lek (placebo) će se administrirati pod pojedinačnim slepim uslovima od dana prve menstruacije posle POSETE 1 do dana pre POSETE 3. POSETA 3 biće između prvog i petog dana druge menstruacije nakon POSETE 1. Od 2. do 6. POSETE, subjekti će posetiti lokaciju ispitivanja tokom jutra natašte i pre uzimanja ispitivanog leka. Subjekti će biti randomizovani u odnosu 1:1 ili u grupu sa jedinjenjem 1 od 40 mg ili u placebo grupu pri POSETI 3. Studijski lek (jedinjenje 1 od 40 mg ili placebo) će se administrirati od dana POSETE 3 do dana pre POSETE 6 ( ili do prevremenog prekida) pod dvostruko slepim uslovima.

[0637] Ova studija će se sastojati od skrininga od približno 1 do 6 nedelja, perioda uvodjenja od 3 do 6 nedelja, perioda lečenja od 12 nedelja i perioda praćenja od 4 nedelje. Ukupan period učešća u studiji biće otprilike 20 do 28 nedelja. Ako se oporavak prve menstruacije nakon tretmana ne primeti do posete na kraju praćenja (POSETA 7), ispitanica će biti podvrgnuta daljem praćenju korišćenjem mogućih sredstava kao što je telefonski intervju, sve dok se ne primeti oporavak prve menstruacije nakon lečenja. Tokom trajanja ove studije, subjekti će posetiti lokaciju istraživanja kako bi se podvrgli određenim pregledima i evaluacijama pri svakoj poseti.

Primer 12: Međunarodna, randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana, faze 3 studija efikasnosti i bezbednosti za procenu jedinjenja 1 administriranog sa i bez niskodoznog estradiola i noretindron acetata kod žena sa bolom koji je u vezi sa endometriozom

[0638] Ova studija će biti međunarodna, randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana, faze 3 studija efikasnosti i bezbednosti za procenu oralnog jedinjenja 1 (relugoliks) od 40 mg jednom dnevno istovremeno administriranog bilo 12 bilo 24 nedelje sa niskom dozom estradiola i noretindron acetata u poređenju sa placebom (1.0 mg estradiola i 0.5 mg noretindron acetata). Približno 600 žena sa bolom koji je u vezi sa endometriozom će biti uključeno i randomizovano 1:1:1 u grupu sa jedinjenjem 1 sa niskom dozom hormonske “add-back“ terapije (Grupa A, N ≈ 200; 24 nedelje oralnog jedinjenja 1 od 40 mg jednom dnevno istovremeno administriranog sa 1.0 mg estradiola i 0.5 mg noretindron acetata), grupu sa monoterapijom jedinjenjem 1 praćeno istovremenom primenom niske doze hormonske “add-back“ terapije (Grupa B, N ≈ 200; 12 nedelja oralnog jedinjenja 1 od 40 mg jednom dnevno, nakon čega sledi 12 nedelja oralnog jedinjenja 1 od 40 mg jednom dnevno zajedno administriranog sa 1.0 mg estradiola i 0.5 mg noretindron acetata), ili placebo grupu (Grupa C, N ≈ 200). Varijable stratifikacije će uključivati: geografski region (Severna Amerika naspram ostatka sveta) i godine od hirurške dijagnoze endometrioze (< 5 ili ≥ 5 godina). Pacijentima koji ispunjavaju uslove će endometrioza biti dijagnostikovana ili potvrđena laparoskopijom ili laparotomijom u roku od 10 godina od posete za skrining. Pored toga, pacijenti neće imati istoriju hroničnog karličnog bola osim onog izazvanog endometriozom i neće koristiti opioidne analgetike ili česte neopioidne analgetike za hronični bol ili ponavljajući bol osim onog zbog endometrioze. Pacijenti koji primaju hormonske kontraceptive prekinuće ih najmanje 28 dana pre početka perioda uvođenja. Na skriningu će biti urađena i biopsija endometrijuma. Transvaginalni ultrazvuk (sa ili bez transabdominalnog ultrazvuka) biće obavljen u 24. nedelji. Biopsija endometrijuma će biti obavljena pri poseti u 24. nedelji samo ako je indikovana (debljina endometrijuma na bilo kojoj lokaciji je ≥ 4 mm ili ako se bilo koja druga abnormalnost endometrijuma vizuelizuje na ultrazvuku u 24. nedelji).

[0639] Između poseta na dan 1 pri početnim vrednostima i 24. nedelje, pacijenti će dolaziti u posete svake 4 nedelje. Tokom uvodnog perioda i tokom poseta 12. i 24. nedelje, svaki pacijent će imati procenu mineralne gustine kostiju pomoću dvostruko energetske rendgenske apsorpciometrije (DXA). Pacijenti će popuniti dnevni e-Dnevnik od posete za skrining do posete za praćenje (uključujući i tokom perioda od najviše 7 dana nakon perioda uvođenja) da bi zabeležili lečenje ispitivanim lekovima, procenu bola pomoću NRS, menstrualno krvarenje, upotrebu analgetika i funkcionalne efekte bola koji je u vezi sa endometriozom (po subjektu modifikovan Biberoglu i Behrman [sB&B]). Upitnici o kvalitetu života, Globalni utisak lekara o promeni (PGIC -Physician's Global Impression of Change) i Globalna procena pacijenata (PGA - Patient Global Assessment) biće popunjeni tokom poseta na elektronskom tabletu, kako je navedeno u Rasporedu aktivnosti. Pacijentima će biti dozvoljeno da koriste samo analgetičke lekove za pomoć koji su specificirani u protokolu, kao što je navedeno u Referentnom priručniku za studiju od početka uvodnog perioda do kraja perioda praćenja.

Primer 13: Međunarodna, randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana, faze 3, studija efikasnosti i bezbednosti za procenu jedinjenja 1 zajedno administriranog sa i bez niske doze estradiola i noretindron acetata kod žena sa teškim menstrualnim krvarenjem koje je u vezi sa fibroidima materice

[0640] Ova studija će biti međunarodna, randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana, faze 3, studija efikasnosti i bezbednosti za procenu 24 nedelje oralnog jedinjenja 1 od 40 mg jednom dnevno zajedno administriranog sa niskom dozom estradiola i noretindron acetata i 12 nedelja oralnog jedinjenja 1 od 40 mg jednom dnevno, nakon čega sledi 12 nedelja oralnog jedinjenja 1 od 40 mg jednom dnevno zajedno administriranog sa niskom dozom estradiola i noretindron acetata u poređenju sa 24 nedelje placeba. Približno 390 žena sa teškim menstrualnim krvarenjem koje je u vezi sa fibroidima materice biće uključeno i randomizovano 1:1:1 u grupu za jedinjenje 1 sa niskom dozom hormonske „add-back“ terapije (Grupa A; N ≈ 130; 24 nedelje oralnog jedinjenja 1 od 40 mg jednom dnevno zajedno administriranog sa 1.0 mg estradiola i 0.5 mg noretindron acetata), grupu sa monoterapijom jedinjenjem 1 praćeno istovremenim administriranjem niskih doza hormonske „add-back“ terapije (Grupa B; N≈ 130; 12 nedelja oralnog jedinjenja 1 od 40 mg jednom dnevno, nakon čega sledi 12 nedelja oralnog jedinjenja 1 od 40 mg jednom dnevno administriranog zajedno sa 1.0 mg estradiola i 0.5 mg noretindron acetata), ili placebo grupu (Grupa C; N ≈ 130). Stratifikacione varijable će uključivati: geografski region (Severna Amerika naspram ostatka sveta) i srednju vrednost skrining zapremine menstrualnog gubitka krvi (< 225 mL naspram ≥ 225 mL) metodom alkalnog hematina. Studija će se sastojati od perioda skrininga (do ∼13 nedelja), randomizovanog perioda lečenja (24 nedelje) i perioda praćenja (~30 dana). Pored toga, može se organizovati neplanirana naknadna poseta(posete) za pacijente koji su zabrinuti za bezbednost u vezi sa ispitivanjem i po potrebi. Dijagnoza fibroida materice će biti potvrđena tokom perioda skrininga transvaginalnim pregledom na centralnom nivou (sa ili bez transabdominalnog ultrazvuka). Jako menstrualno krvarenje će se definisati kao gubitak menstrualne krvi od ≥ 80 mL po ciklusu tokom 2 ciklusa ili ≥ 160 mL tokom 1 ciklusa tokom perioda skrininga. Tokom randomizovanog perioda lečenja, učesnice studije će uzimati slepi studijski tretman oralno jednom dnevno tokom 24 nedelje. Žene sa mikrocitnom anemijom sa nedostatkom gvožđa i hemoglobinom ≥ 8 g/dL i ≤ 10 g/dL na skriningu moraju biti lečene oralnom ili parenteralnom terapijom zamene gvožđa. Između poseta na dan 1 pri početnim vrednostima i 24. nedelje, pacijenti će dolaziti u posetu jednom mesečno (tj. svake 4 nedelje). Tokom skrininga, posete 12. i 24. nedelje, pacijenti će imati procenu mineralne gustine kostiju pomoću dvostruko energetske rendgenske apsorpciometrije (DXA). Na skriningu će biti urađena i biopsija endometrijuma. Transvaginalni ultrazvuk (sa ili bez transabdominalnog ultrazvuka) biće obavljen u 24. nedelji, nakon čega sledi ponovljena biopsija endometrijuma. Pacijentkinje će imati uparene biopsije endometrijuma pri početnim vrednostima i na kraju lečenja, nezavisno od rezultata ultrazvuka. Ženski proizvodi će biti standardizovani i prikupljaće se i procenjivati gubitak krvi metodom alkalnog hematina. Kompletna krvna slika i biohemija će se prikupljati mesečno, a zapremine materice i fibroida materice će se procenjivati prilikom skrininga i posete 24. nedelje. Pacijenti će popunjavati dnevne elektronske dnevnike (eDnevnik) uključujući komplijansu sa studijskim tretmanom, menstrualno krvarenje, upotrebu ženskih proizvoda za menstrualno krvarenje, bol koji je u vezi sa fibroidima materice prema numeričkoj skali za ocenu i primenu lekova protiv bolova za tretiranje bola izazvanog fibroidima materice. Primeri pitanja iz eDnevnika prikazani su na sl. 180A-E. Upitnici o kvalitetu života popunjavaće se u skladu sa Planom aktivnosti. Bezbednost će se procenjivati tokom studije praćenjem neželjenih događaja, vitalnih znaka, fizičkih pregleda uključujući oštrinu vida, kliničkih laboratorijskih testova, elektrokardiograma sa 12 elektroda, biopsija endometrijuma i procena mineralne gustine kostiju. Visina će se meriti prilikom posete za skrining 1, a težina će se meriti u određenim intervalima. Uzorci će biti prikupljeni za PK procenu jedinjenja 1, estradiola i noretindrona i za farmakodinamičku procenu luteinizirajućeg hormona (LH), folikulostimulirajućeg hormona (FSH), estradiola i progesterona. Svim pacijentkinjama koji završe posetu 24. nedelje, uključujući žene randomizovane na placebo, biće ponuđena prilika da se upišu u otvorenu produženu studiju u kojoj će svi pacijenti koji ispunjavaju uslove primati jedinjenje 1 administrirano zajedno sa niskom dozom estradiola i noretindron acetata. Pacijentkinje koji se ne upišu u produženu studiju imaće kontrolnu posetu otprilike 30 dana nakon završetka lečenja (tj. nakon pacijentove poslednje doze ispitivanog leka).

Primer 14: Međunarodna, randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana, faze 3 studija efikasnosti i bezbednosti za procenu jedinjenja 1 administriranog zajedno sa i bez niskih doza estradiola i noretindron acetata kod žena sa teškim menstrualnim krvarenjem koje je u vezi sa fibroidima materice

[0641] Ova studija će biti za procenu 24 nedelje oralnog jedinjenja 1 (relugoliks) 40 mg jednom dnevno administriranog zajedno sa niskom dozom estradiola i noretindron acetata i 12 nedelja oralnog jedinjenja 1 od 40 mg jednom dnevno, nakon čega sledi 12 nedelja oralnog jedinjenja 1 od 40 mg jednom dnevno istovremeno administriranog sa niskom dozom estradiola i noretindron acetata u poređenju sa 24 nedelje placeba. Približno 390 žena sa obilnim menstrualnim krvarenjem koje je u vezi sa fibroidima materice biće uključeno i randomizovano 1:1:1 u grupu sa jedinjenjem 1 i niskom dozom hormonske „add-back“ terapije (Grupa A; N ≈ 130; tableta jedinjenja 1 od 40 mg zajedno administrirana sa kapsulom od 1.0 mg estradiola/0.5 mg noretindron acetata tokom 24 nedelje), grupu sa monoterapijom jedinjenja 1 praćeno istovremenim administriranjem niske doze hormonske „add-back“ terapije (Grupa B; N ≈ 130; tableta jedinjenja 1 od 40 mg istovremeno administrirana sa tabletom jedinjenje 1 placebo tokom 12 nedelja, a zatim tableta jedinjenja 1 od 40 mg istovremeno administrirana sa kapsulom od 1.0 mg estradiola/0.5 mg noretindron acetata tokom 12 nedelja), ili placebo grupu (Grupa C; N ≈ 130). Stratifikacione varijable će uključivati: geografski region (Severna Amerika naspram ostatka sveta) i srednju vrednost skrining zapremine menstrualnog gubitka krvi (< 225 mL naspram ≥ 225 mL) metodom alkalnog hematina. Studija će se sastojati od perioda skrininga (do ~13 nedelja), randomizovanog perioda lečenja (24 nedelje) i perioda praćenja (~30 dana). Pored toga, može se organizovati neplanirana naknadna poseta(posete) za pacijente koji su zabrinuti za bezbednost u vezi sa ispitivanjem i po potrebi. Dijagnoza fibroida materice će biti potvrđena tokom perioda skrininga transvaginalnim pregledom na centralnom nivou (sa ili bez transabdominalnog ultrazvuka). Jako menstrualno krvarenje će se definisati kao gubitak menstrualne krvi od ≥ 80 mL po ciklusu tokom 2 ciklusa ili ≥ 160 mL tokom 1 ciklusa tokom perioda skrininga. Tokom randomizovanog perioda lečenja, učesnice studije će uzimati slepi studijski tretman oralno jednom dnevno tokom 24 nedelje. Žene sa mikrocitnom anemijom sa nedostatkom gvožđa i hemoglobinom ≥ 8 g/dL i ≤ 10 g/dL na skriningu moraju biti lečene oralnom ili parenteralnom terapijom zamene gvožđa. Između poseta na dan 1 pri početnim vrednostima i 24. nedelje, pacijenti će dolaziti na posete mesečno (tj. svake 4 nedelje). Tokom skrininga, posete 12. i 24. nedelje, pacijenti će imati procenu mineralne gustine kostiju pomoću dvostruke energetske rendgenske apsorpciometrije (DXA). Na skriningu će biti urađena i biopsija endometrijuma. Transvaginalni ultrazvuk (sa ili bez transabdominalnog ultrazvuka) će biti obavljen u 24. nedelji. Biopsija endometrijuma će se obaviti pri poseti u 24. nedelji samo ako je indikovana (debljina endometrijuma na bilo kom mestu je ≥ 4 mm ili ako se bilo koja druga abnormalnost endometrijuma vizuelizuje na ultrazvuku u 24. nedelji). Ženski proizvodi će biti standardizovani i prikupljaće se i procenjivati gubitak krvi metodom alkalnog hematina. Kompletna krvna slika i biohemija će se prikupljati mesečno, a zapremine materice i fibroida materice će se procenjivati tokom skrininga i posete 24. nedelje. Pacijenti će popunjavati dnevne elektronske dnevnike (eDnevnik) uključujući komplijansu sa studijskim lečenjem, menstrualno krvarenje, upotrebu ženskih proizvoda za menstrualno krvarenje, bol koji je u vezi sa fibroidima materice prema numeričkoj skali za ocenu i primenu lekova protiv bolova za tretman bola izazvanog fibroidima materice. Primeri pitanja iz eDnevnika prikazani su na sl.180A-E. Upitnici o kvalitetu života popunjavaće se u skladu sa Planom aktivnosti. Bezbednost će se procenjivati tokom studije praćenjem neželjenih događaja, vitalnih znakova, fizičkih pregleda uključujući oštrinu vida, kliničkih laboratorijskih testova, elektrokardiograma sa 12 elektroda, uparenih biopsija endometrijuma u podskupini pacijenata i procenom mineralne gustine kostiju. Visina će se meriti prilikom posete za skrining 1, a težina će se meriti u određenim intervalima. Uzorci će biti prikupljeni za PK procenu jedinjenja 1, estradiola i noretindrona i za farmakodinamičku procenu luteinizirajućeg hormona (LH), folikulostimulirajućeg hormona (FSH), estradiola i progesterona. Svim pacijentkinjama koje završe posetu 24. nedelje, uključujući žene randomizovane na placebo, biće ponuđena prilika da se upišu u otvorenu produženu studiju u kojoj će sve pacijentkinje koje ispunjavaju uslove primati jedinjenje 1 istovremeno administrirano sa niskom dozom estradiola i noretindron acetata. Pacijentkinje koje se ne upišu u produženu studiju imaće kontrolnu posetu otprilike 30 dana nakon završetka lečenja (tj. nakon pacijentove poslednje doze ispitivanog leka).

Primer 15: Međunarodna, randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana, faze 3 studija efikasnosti i bezbednosti za procenu jedinjenja 1 administriranog sa i bez niske doze estradiola i noretindron acetata kod žena sa bolom koji je u vezi sa endometriozom

[0642] Ova studija će biti međunarodna, randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana faze 3 studija efikasnosti i bezbednosti za procenu oralnog jedinjenja 1 (relugoliks) od 40 mg jednom dnevno istovremeno administriranog bilo 12 bilo 24 nedelje sa niskom dozom estradiola (1.0 mg) i noretindron acetata (0.5 mg) u poređenju sa placebom. Približno 600 žena sa bolom koji je u vezi sa endometriozom biće upisano i nasumično raspoređeno 1:1:1 u grupu sa jedinjenjem 1 sa niskim dozama hormonske „add-back“ terapije (Grupa A, N ≈ 200; tableta jedinjenja 1 od 40 mg zajedno administrirana sa kapsulom od 1.0 mg estradiola/0.5 mg noretindron acetata tokom 24 nedelje), grupu sa monoterapijom sa jedinjenjem 1 praćeno istovremenim administriranjem niskih doza hormonske „add-back“ terapije (Grupa B, N ≈ 200; tableta jedinjenja 1 od 40 mg istovremeno administrirana sa kapsulom estradiol/noretindron acetat placebo tokom 12 nedelja, a zatim tableta jedinjenja 1 od 40 mg istovremeno administrirana sa kapsulom od 1.0 mg estradiola/ 0.5 mg noretindron acetata tokom 12 nedelja), ili placebo grupu (Grupa C, N ≈ 200). Varijable stratifikacije će uključivati: geografski region (Severna Amerika naspram ostatka sveta) i godine od hirurške dijagnoze endometrioze (< 5 ili ≥ 5 godina).

[0643] Pacijentima koji ispunjavaju uslove će endometrioza biti dijagnostikovana ili potvrđena laparoskopijom ili laparotomijom u roku od 10 godina od posete za skrining. Pored toga, pacijenti neće imati istoriju hroničnog karličnog bola osim onog izazvanog endometriozom i neće koristiti opioidne analgetike ili česte neopioidne analgetike za hronični bol ili ponavljajući bol osim onog zbog endometrioze. Pacijenti koji primaju hormonske kontraceptive će ih prekinuti 28 do 56 dana pre početka jednostruko slepog perioda uvođenja. Tokom posete za skrining, pacijenti će odgovarati na pitanja o ozbiljnosti njihove dismenoreje i nemenstrualnog bola u karlici (NMPP). Samo oni čiji je bol samookarakterisan kao umeren, jak ili veoma jak i za dismenoreju i za NMPP će nastaviti sa dodatnim procedurama posete skriningu i procedurama uvođenja. Pacijentima, koji nisu isključeni na osnovu rezultata dostupnih na kraju posete za skrining, biće podeljen elektronski dnevnik (eDnevnik) i sledećeg dana će početi period uvođenja u trajanju od 35 dana. Tokom jednostruko slepog perioda uvođenja, u kojem će samo pacijenti biti bez saznanja, pacijenti će uzimati jednu placebo tabletu i jednu placebo kapsulu svakog dana i svakodnevno prijavljivati svoje bolove i primenu analgetskih lekova u eDnevniku. Samo analgetski lekovi specifični za studiju će biti dozvoljeni počevši od drugog dana posete za skrining (ako se poseta za skrining sprovodi duže od 1 dana), tokom perioda uvođenja i kasnije. Ovi lekovi će se uzimati za kontrolu bola, a ne profilaktički. Konačna kvalifikovanost će biti zasnovana na jačini bola utvrđenoj na osnovu naznačenih rezultata na numeričkoj skali ocenjivanja (NRS - Numerical Rating Scale) za dismenoreju i NMPP i globalnog utiska pacijenta o promeni (PGIC - Patient Global Impression of Change) za NMPP koji je dobijen tokom perioda uvođenja (dani R1 do R35). Dozvoljen je period od 7 dana (dani R36 do R42) između kraja uvodnog perioda i datuma randomizacije (D1) za potvrdu kriterijuma podobnosti i zakazivanje posete na dan 1 pri početnim vrednostima tako da se poklopi sa prvih 14 dana menstrualnog ciklusa. NRS rezultati za period uvođenja (dani R1 do R35) plus 7-dnevni okvir (dani R36 do R42) za dismenoreju i NMPP će poslužiti kao period procene bola pri početnim vrednostima za studiju. Dan 1 uvođenja je definisan kao dan kada je primenjena prva doza jednostruko slepog ispitivanog leka. Kada se potvrdi ispunjenost uslova, pacijenti će biti nasumično raspoređeni na dan 1 pri početnim vrednostima i započeće dvostruko slepo lečenje ispitivanim lekom na dan 1. Tokom perioda randomizovanog lečenja, učesnici studije će „slepo“ primenjivati studijski tretman (1 tableta i 1 kapsula) oralno jednom na dan tokom 24 nedelje. Poslednja doza ispitivanog leka biće uzeta dan pre posete 24. nedelje. Pri skriningu će biti urađena i biopsija endometrijuma. Transvaginalni ultrazvuk (sa ili bez transabdominalnog ultrazvuka) biće obavljen u 24. nedelji, nakon čega sledi ponovljena biopsija endometrijuma.

[0644] Između poseta na dan 1 pri početnim vrednostima i 24. nedelje, pacijenti će dolaziti u posete svake 4 nedelje. Tokom perioda uvođenja i tokom poseta 12. i 24. nedelje, svaki pacijent će imati procenu mineralne gustine kostiju pomoću dudvostruko energetske rendgenske apsorpciometrije (DXA). Pacijentkinje će popuniti dnevni e-Dnevnik od dana pre dana 1 uvođenja do posete za praćenje (uključujući 7-dnevni okvir nakon perioda uvođenja) da bi zabeležile tretman ispitivanim lekom, procenu bola pomoću NRS, menstrualno krvarenje i jačinu, upotrebu analgetika i funkcionalne efekte bola koji je u vezi sa endometriozom (koristeći modifikovani prema subjektu Biberoglu i Behrman [sB&B]). Procena funkcije (pomoću zdravstvenog profila endometrioze [EHP] - 30), upitnici za kvalitet života, PGIC i globalne procene pacijenata (PGA) za bol biće završeni tokom poseta na elektronskom tabletu, a PGA za funkciju će biti završena u formi papirnog upitnika, kako je naznačeno u Rasporedu aktivnosti. Pacijentima će biti dozvoljeno da koriste samo analgetičke lekove za pomoć koji su naznačeni protokolom, kao što je navedeno u Referentnom priručniku za studiju od drugog dana posete za skrining, preko perioda uvođenja i do kraja perioda praćenja.

[0645] Bezbednost će se procenjivati tokom studije praćenjem neželjenih događaja, vitalnih znakova i težine, fizičkih pregleda uključujući oštrinu vida, kliničkih laboratorijskih testova, elektrokardiograma sa 12 elektroda (EKG) i mineralne gustine kostiju pomoću DXA. Farmakodinamički uzorci će se sakupljati za procenu luteinizirajućeg hormona (LH), folikulostimulirajućeg hormona (FSH), estradiola i progesterona u intervalima tokom studije. Pacijentkinjama koje ispunjavaju uslove, uključujući žene randomizirane na placebo, biće ponuđena prilika da se upišu u 28-nedeljnu otvorenu produženu studiju gde će pacijentkinje primati jedinjenje 1 istovremeno administrirano sa niskom dozom estradiola i noretindron acetata. Pacijentkinje koje se ne upišu u produženu studiju imaće kontrolnu posetu otprilike 30 dana nakon poslednje doze ispitivanog leka za pacijentkinju. Pacijentkinje koje ne nastavljaju sa produženom studijom i koje imaju gubitak mineralne gustine kostiju od > 2% u lumbalnoj kičmi (L1-L4) ili kompletnom kuku u odnosu na merenje pri početnim vrednostima pri njihovoj poseti 24. nedelja/ rani prekid, biće podvrgnute daljem testiranju i praćenju radi procene oporavka. Pacijentkinje čija menstruacija nije nastavljena od kontrolne posete usled neobjašnjivih razloga (npr. nisu objašnjeni pratećim lekovima ili medicinskim procedurama) biće kontaktirane telefonom kako bi se utvrdilo da li je menstruacija nastavljena. Pacijenti sa smanjenom oštrinom vida biće upućeni na konsultacije oftalmologa.

Primer 16: Međunarodna, otvorena, jednostruka, dugoročna, faze 3, produžena studija efikasnosti i bezbednosti za procenu jedinjenja 1 administriranog zajedno sa niskom dozom estradiola i noretindron acetata kod žena sa teškim menstrualnim krvarenjem koje je u vezi sa fibroidima materice

[0646] Ova studija će biti međunarodna, otvorena, jednostruka, dugoročna, faze 3 produžena studija efikasnosti i bezbednosti koja će uključiti podobne pacijentkinje, koje su završili svoje učešće u jednoj od randomizovanih, dvostruko slepih, placebom kontrolisanih, faze 3, matičnih studija opisanim u Primeru 13 i Primeru 14. Sve pacijentkinje će primati oralno jedinjenje 1 od 40 mg jednom dnevno zajedno sa niskom dozom estradiola 1.0 mg i noretindron acetata 0.5 mg tokom do 28 nedelja. Približno 600 žena sa obilnim menstrualnim krvarenjem koje je u vezi sa fibroidima materice biće uključeno. Ciljevi studije će biti da se proceni dugoročna efikasnost i bezbednost tokom do 52 nedelje lečenja (uključujući lečenje tokom matične studije) sa jedinjenjem 1 istovremeno administriranim sa niskom dozom estradiola/noretindron acetata. Pacijenti koji ispunjavaju uslove će završiti učešće u jednoj od matičnih studija i pristati da učestvuju u ovoj proširenoj studiji. Procedure skrininga i pri početnim vrednostima biće obavljene u istoj poseti za ovu proširenu studiju (koja se u ovoj studiji naziva „poseta 24.nedelje/pri početnim vrednostima“), koja se poklapa sa posetom 24. nedelje iz matične studije, i biće definisana kao datum završetka procedure poslednje nedelje 24 u matičnoj studiji. Poseta 24. nedelje/pri početnim vrednostima će uključivati vitalne znakove, fizički pregled, laboratorijske procene, elektrokardiogram (EKG) sa 12 elektroda, denzitometriju kostiju, procene ishoda koje je prijavio pacijent, transvaginalni ultrazvuk i biopsiju endometrijuma (ako je potrebno). Kada se završe procedure 24. nedelje u matičnoj studiji, istraživač će proceniti da li pacijent ispunjava uslove za učešće u otvorenoj produženoj studiji. Procena podobnosti će se zasnivati na podacima dostupnim iz posete 24. nedelje/pri početnim vrednostima. Neće se sprovoditi nikakvi studijski postupci dok se ne potpiše obrazac saglasnosti za ovu proširenu studiju.

[0647] Pacijenti će primiti poslednju dozu ispitivanog leka u matičnoj studiji dan pre posete 24. nedelje/pri početnim vrednostima i dobiće svoju prvu dozu ispitivanog leka za ovu produženu studiju u klinici nakon što se utvrdi da pacijent ispunjava uslove za ovu produženu studiju i da je dao informisani pristanak za učešće. Administriranje prve doze ispitivanog leka za ovu studiju će definisati upis u ovu studiju. Učesnici studije će zatim uzimati otvoreni studijski tretman (jedinjenje 1) 40 mg zajedno administrirano sa 1.0 mg estradiola i 0.5 mg noretindron acetata) oralno jednom dnevno tokom 28 nedelja.

[0648] Prilikom posete 36. nedelje i posete 52. nedelja/rani prekid, svaki pacijent će imati procenu mineralne gustine kostiju pomoću dvostruko energetske rendgenske apsorpciometrije (DXA). Upitnici o kvalitetu života popunjavaće se u skladu sa Planom aktivnosti. Bezbednost će se procenjivati tokom studije praćenjem neželjenih događaja, vitalnih znakova i težine, fizičkih pregleda, kliničkih laboratorijskih testova, EKG-a sa 12 elektroda, mineralne gustine kostiju pomoću DXA i transvaginalnog ultrazvuka.

[0649] Pacijentkinje sa gubitkom mineralne gustine kostiju > 3% u lumbalnoj kičmi (L1-L4) ili celokupnom kuku pri poseti 52. nedelja/rani prekid u odnosu na merenje pri počenim vrednostima matične studije će biti podvrgnute još jednom skeniranju denzitometrije kostiju na 6 (± 1) meseci. Status oporavka menstruacije biće dokumentovan tokom posete pri praćenju. Pacijentkinje čija menstruacija nije nastavljena od posete pri praćenju za šta ne postoji objašnjenje za izostanak nastavljanja (npr. medicinska procedura ili lekovi) biće ponovo kontaktirane telefonom 3 (+ 0.5) meseca nakon posete pri praćenju da se utvrdi da li je menstruacija nastavljena i biće upitane o faktorima koji mogu uticati na nastavak menstruacije. Ako se pacijentkinja direktno upiše u drugu kliničku studiju jedinjenja 1 po završetku posete 52. nedelje, onda se od posete pri praćenju i procedura pri praćenju koje se obavljaju u skladu sa ovim protokolom, uključujući pri praćenju skeniranje denzitometrije kostiju na 6 (± 1) meseci i status oporavka menstruacije, može odustati.

Referentni primer 17: Otvorena, randomizovana, trosmerno ukrštena, u fazi 1 studija za procenu relativne bioraspoloživosti i efekta hrane na formulacije tablete jedinjenja 1 kod zdravih subjekata

[0650] Ovo je bila otvorena, randomizovana, trosmerno ukrštena, studija pojedinačne doze dizajnirana za procenu oralne bioraspoloživosti dva kandidata za formulaciju tablete jedinjenja 1 (T4 formulacija B i T4 formulacija C) u odnosu na treću formulaciju tablete jedinjenja 1 (T2 formulacija), i efekta hrane na PK jedinjenja 1 nakon oralnog administriranja T4 formulacija B i C. Postojalo je pet režima lečenja sa pojedinačnom dozom:

• Režim A: jedinjenje 1, 120 mg doza T2 formulacije pod uslovima natašte.

• Režim B: jedinjenje 1, 120 mg T4 formulacije B pod uslovima natašte.

• Režim C: jedinjenje 1, 120 mg T4 formulacije B pod uslovima nakon obroka (prema standardu Američke uprave za hranu i lekove [FDA] doručak sa visokim sadržajem masti i kalorija).

• Režim D: jedinjenje 1, 120 mg T4 formulacije C pod uslovima natašte.

• Režim E: jedinjenje 1, 120 mg T4 formulacije C pod uslovima nakon obroka (prema standardu američke FDA doručak sa visokim sadržajem masti i kalorija).

[0651] Procene skrininga su sprovedene unutar 28 dana pre doze jedinjenja 1 na dan 1. Nakon potvrde podobnosti, subjekti su nasumično dodeljeni nizu u jednu od dve skupine lečenja:

• Skupina 1: T2 formulacija (režim A da služi kao referentna grupa) i T4 formulacija B (režimi B i C).

• Skupina 2: T2 formulacija (režim A da služi kao referentna grupa) i T4 formulacija C (režimi D i E).

[0652] U svakoj studijskoj skupini, svaki subjekt je učestvovao u 3 perioda lečenja sa 10-dnevnim intervalom bez leka (eng. washout interval) između svake doze. Subjekti su primili pojedinačnu oralnu dozu od 120 mg jedinjenja 1 na dan 1, dan 11, i dan 21, po dodeljenoj skupini i nizu, što je praćeno serijskim uzorkovanjem krvi radi PK procena u prethodno utvrđenim vremenskim tačkama do 120 sati nakon doze. Tokom svakog od 3 perioda lečenja, subjekti su bili ograničeni na kliničku lokaciju tokom ukupno 4 dana. Svaki podoban subjekt je trebalo da se prijavi na kliničku lokaciju uveče 1. dana i da se podvrgne bezbednosnim procenama pri početnim vrednostima.

[0653] Subjekti su bili ograničeni na kliničku lokaciju od dana -1 do dana 4. Nakon 4. dana (72 sata posle doze) PK uzorkovanja krvi, subjekti su otpušteni sa kliničke lokacije. Subjektima je naloženo da se vrate u studijsku kliniku ujutro 5. dana radi 96-časovne PK procene i ujutro 6. dana radi 120-časovne PK procene. Subjekti su se vratili u kliniku za ispitivanje uveče 10. dana i bili su zatvoreni od 10. do 14. dana. Nakon 14. dana (72 sata nakon doziranja) uzorkovanja PK krvi, subjekti su otpušteni sa kliničke lokacije. Subjekti su dobili uputstva da se vrate na studijsku kliniku ujutro 15. dana radi 96-časovne PK procene i ujutro 16. dana radi 120-časovne procene PK. Subjekti su se vratili na kliniku za ispitivanje uveče 20. dana i bili su zatvoreni od 20. do 24. dana. Nakon 24. dana (72 sata nakon doziranja) uzorkovanja PK krvi, subjekti su otpušteni sa kliničke lokacije. Subjektima je naloženo da se vrate na studijsku kliniku ujutro 25. dana radi 96-časovne PK procene ujutro 26. dana radi 120-časovne PK procene. Ispitivani lek je administriran ujutro 1, 11. i 21. dana bilo u stanju nakon obroka bilo natašte. Tokom ograničenja, subjekti su dobijali standardizovane obroke raspoređene u isto vreme svakog dana. Za svakog subjekta dobijeni su vitalni znaci, fizički pregledi, procene neželjenih događaja (AE), laboratorijske vrednosti (biohemija, hematologija i analiza urina) i elektrokardiogrami sa 12 elektroda (EKG) da bi se procenila bezbednost i podnošljivost jedinjenja 1. Smatra se da su subjekti završili studiju ako su završili svaki od 3 perioda lečenja i procenu na kraju studije (EOS) (30 dana nakon poslednje doze ispitivanog leka). Subjekti su mogli da prekinu učešće u studiji u bilo kom trenutku. Svaki subjekt mora biti zdrav odrasli muškarac, starosti 18-55 godina (uključivo) da bi bio uključen u ovu studiju. Tabele 22 i 23 sumiraju studijsku skupinu 1 za lečenje i skupinu 2 za lečenje.

Tabela 22. Nizovi perioda lečenja za skupinu 1

Tabela 23. Nizovi perioda lečenja za skupinu 2

[0654] Studiju je upisalo i završilo ukupno 54 ispitanika. U svakoj skupini studije bilo je 27 subjekata. Svih 54 subjekta-ispitanika bili su uključeni u populaciju bezbednosti i populaciju sa procenom PK. Tokom ove studije nije došlo do velikih odstupanja u protokolu ni za jedan subjekt. Jedan subjekt je imao manju devijaciju u protokolu u vezi sa intervalom administriranja doze koji se desio više od 30 minuta nakon početka doručka. U periodu 3, subjektu je administrirana T4 formulacija B pod uslovima nakon obroka; početno vreme administriranja doze jedinjenja 1 nakon početka doručka bilo je 31 minut i 3 sekunde. Svi PK parametri za ovog subjekta nakon oralne primene T4 Formulacije B pod uslovima nakon obroka su generalno bili slični srednjim vrednostima PK parametara u ovoj grupi za lečenje; stoga su PK parametri ovog subjekta uključeni u deskriptivnu i ANOVA statističku analizu. Tabele 24 i 25 u nastavku obezbeđuju sažetke nekih farmakokinetičkih parametara nakon administriranja različitih formulacija.

Tabela 24. Rezime statistike farmakokinetičkih parametara u plazmi za jedinjenje 1 nakon pojedinačnog oralnog adinistriranja tablete sa 120 mg jedinjenja 1 kao T4 formulacije B ili C u poređenju sa tabletama T2 formulacije pod uslovima natašte

Tabela 25. Rezime statistike farmakokinetičkih parametara u plazmi za jedinjenje 1 nakon pojedinačnog oralnog administriranja tablete od 120 mg jedinjenja 1 kao T4 formulacije B ili C pod uslovima nakon obroka

[0655] Svi ispitanici koji su bili uključeni u ovu studiju su bili zdravi muškarci, od kojih je većina bila bele rase (81%) i španskog (Hispano) ili Latino porekla (65%). Celokupna srednja vrednost (SD) starosti ispitivanih subjekata je bila 38.9 (10.8) godina, sa starošću u opsegu od 19 do 55 godina. Celokupna srednja vrednost (SD) težine i BMI subjekata je bila 83.4 (12.7) kg i 27.2 (3.2) kg/m<2>, redom. Demografske karakteristike su bile slične između skupina za lečenje. Nijedan subjekt nije isključen iz populacije za procenu PK; stoga, demografski podaci za ovu populaciju su bili isti kao za bezbednosnu populaciju. Informacije o formulaciji za razne formulacije korišćene u ovom primeru, i drugi primeri formulacije, su prikazani u tabeli 26.

Tabela 26. Primeri formulacija

Funkcija 1-20 mg 40 mg 40 mg 40 mg 120 mg 120 mg

Referentni primer 18: Potvrda sadržaja skale simptoma endometrioze (SEMS)

[0656] Ova kvalitativna studija je sprovedena na 15 žena sa endometriozom i barem blagim bolom koji je u vezi sa endometriozom da bi se procenilo razumevanje SEMS skale. Subjekti su predstavljali opseg različitih rasa, etničkih pripadnosti i obrazovnog nivoa, uključujući 7 (47%) samo sa obrazovnim dostignućem na nivou srednje škole. Sveukupno, većina subjekata je ispravno tumačila instrukcije, stavke i opcije odgovora kroz sva ispitivana merenja. Specifično, merenja primarnih krajnjih tačaka NRS za težinu dismenoreje i NRS za težinu NMPP-a su bila tačno protumačena od strane 100% subjekata. Dodatno, sve koncepte izmerene pomoću SEMS prijavilo je kao relevantne 11 ili više subjekata (>73%); Sledeća tri koncepta je iskusilo svih 15 subjekata (100.0%): "bol u karlici," "teško krvarenje," i "primena lekova za bol u karlici." Za koncept bola u karlici, najznačajnija dimenzija poboljšanja kod subjekata je bilo smanjenje težine (73% subjekata). Sveukupmo, subjekti su otkrili sa je bilo lako razmišljati o svojim simptomima tokom protekla 24 sata (n=14, 93.3%), što je period podsećanja za NRS korišćen za koprimarne završne tačke. Potencijalne osnove za koprimarne završne tačke PGIC za dismenoreju, PGIC za NMPP i PGA za bol su takođe tumačene kako je nameravano od strane 100% subjekata. Od 14 subjekata koji su ispitani na PGIC, 11 (79%) nije imalo poteškoću u razgraničavanju između 7 kategorija, što sugeriše da je većina bila u stanju da razgraniči razlike u 1 kategoriji. Slično, većina (~93%) subjekata nije pimalo poteškoću u razgraničavanju 5 kategorija PGA za bol. Primenjivost oba ePRO uređaja (telefon i tablet) je ocenjena veoma visoko među subjektima. Sadržaj i razumljivost instrumenata ishoda prijavljenih od strane pacijenata, naročito, merenja za koprimarne krajnje tačke i ključnu sekundarnu krajnju tačku, domen EHP-30 za bol je potvrđen, bez većih nedostataka identifikovanih u konceptima uključenim u domen EHP-30 za bol.

[0657] Slika 181 prikazuje rezime nalaza kognitivnog istraživanja za svaki jedinstveni skup opcija odgovora. Da bi se procenila relevantnost koncepata uključenih u SEMS, subjekti su upitani ili su spontano prijavljivali da li su imali simptome koji su uključeni u SEMS. Slika 182 prikazuje rezime svakog koncepta izmerenog pomoću SEMS procenjeno u ovom primeru, zajedno sa brojem subjekata koji su prijavili relevantnost tog koncepta. Slike 183A-C prikazuju poređenje simptoma koje je prijavio ispitanik sa ishodima koje je prijavio ispitanik (PRO), kao što su završne tačke koje se mogu primeniti za procenu efikasnosti jednog ili više tretmana. Tabela 27 rezimira samoprijavljene demografske informacije subjekata u ovoj studiji.

Tabela 27. Demografske informacije

Claims (20)

Patentni zahtevi

1. Jedinjenje za primenu u postupku lečenja jednog ili više od fibroida materice, endometrioze, adenomioze, teškog menstrualnog krvarenja, ili bola koji je u vezi sa fibroidima materice, endometriozom, ili adenomiozom kod žena u premenopauzi, pri čemu jedinjenje je N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoksi-3-piridazinil)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoksiurea ili farmaceutski prihvatljiva so istog, i postupak lečenja obuhvata oralno administriranje ženama u premenopauzi, jednom dnevno kombinacije koja sadrži:

oko 40 mg jedinjenja, ili odgovarajuće količine farmaceutski soli prihvatljive soli istog, 0.5 mg do 2 mg estradiola, i

0.01 mg do 5 mg progestina.

2. Jedinjenje za primenu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu lečenje obuhvata oralno administriranje kombinacije ženama u premenopauzi jednom dnevno tokom najmanje 4 uzastopne nedelje.

3. Jedinjenje za primenu prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, pri čemu lečenje obuhvata oralno administriranje kombinacije ženama u premenopauzi jednom dnevno tokom najmanje 24 uzastopne nedelje.

4. Jedinjenje za primenu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, pri čemu je žena u premenopauzi žena u perimenopauzi.

5. Jedinjenje za primenu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, pri čemu progestin je noretindron acetat.

6. Jedinjenje za primenu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, pri čemu kombinacija sadrži oko 1 mg estradiola, i progestin je noretindron acetat (NETA) i kombinacija sadrži oko 0.5 mg NETA.

7. Jedinjenje za primenu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, pri čemu se kombinacija administrira kao pojedinačni dozni oblik.

8. Jedinjenje za primenu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, pri čemu kombinacija sadrži odvojene dozne oblike koji se zajedno administriraju.

9. Jedinjenje za primenu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, pri čemu je jedinjenje za primenu u lečenju endometrioze.

10. Jedinjenje za primenu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, pri čemu je jedinjenje za primenu u lečenju adenomioze.

11. Jedinjenje za primenu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, pri čemu je jedinjenje za primenu u lečenju fibroida materice.

12. Jedinjenje za primenu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11, pri čemu je jedinjenje za primenu u lečenju teškog menstrualnog krvarenja.

13. Jedinjenje za primenu prema patentnom zahtevu 12, pri čemu je teško menstrualno krvarenje u vezi sa fibroidima materice.

14. Jedinjenje za primenu prema patentnom zahtevu 12, pri čemu žena u premenopauzi ima endometriozu.

15. Jedinjenje za primenu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 14, pri čemu je jedinjenje za primenu u lečenju bola koji je u vezi sa endometriozom.

16. Jedinjenje za primenu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 15, pri čemu je administracija kombinacije jednom dnevno tokom najmanje 48 uzastopnih nedelja, najmanje 72 uzastopne nedelje, ili najmanje 96 uzastopnih nedelja.

17. Jedinjenje za primenu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 16, pri čemu se kombinacija administrira preprandijalno, na primer najmanje 30 minuta pre jela ili dok subjekt gladuje.

18. Jedinjenje za primenu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 17, pri čemu je jedinjenje za primenu u lečenju bola koji je u vezi sa endometriozom i bol je dispareunija, bol koji je u vezi sa uriniranjem, ili bol koji je u vezi sa defekacijom, ili bol u karlici.

19. Jedinjenje za primenu prema patentnom zahtevu 18, pri čemu je jedinjenje za primenu u lečenju bola u karlici koji je u vezi sa endometriozom i bol u karlici je dismenoreja.

20. Jedinjenje za primenu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 19, pri čemu žena u premenopauzi doživljava poboljšanje u jednom ili više simptoma odabranih iz grupe koja se sastoji od anemije, neredovnih ciklusa, tačkastog krvarenja, inflamacije, bola, umora, urinarne opstrukcije, učestalog mokrenja, inkontinencije, konstipacije, anksioznosti, poremećaja spavanja, kvaliteta života, aktivnosti svakodnevnog života, ženske seksualne disfunkcije i depresije.