Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS63328B1 - Amidom-supstituisana heterociklična jedinjenja korisna kao modulatori il-12, il-23 i/ili ifn alfa odgovora - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS63328B1 - Amidom-supstituisana heterociklična jedinjenja korisna kao modulatori il-12, il-23 i/ili ifn alfa odgovora - Google Patents

Amidom-supstituisana heterociklična jedinjenja korisna kao modulatori il-12, il-23 i/ili ifn alfa odgovora

Info

Publication number
RS63328B1
RS63328B1 RS20220589A RSP20220589A RS63328B1 RS 63328 B1 RS63328 B1 RS 63328B1 RS 20220589 A RS20220589 A RS 20220589A RS P20220589 A RSP20220589 A RS P20220589A RS 63328 B1 RS63328 B1 RS 63328B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
mmol
reaction
give
added
water
Prior art date
Application number
RS20220589A
Other languages
English (en)
Inventor
Ryan M Moslin
David S Weinstein
Stephen T Wrobleski
John S Tokarski
Amit Kumar
Douglas G Batt
Shuqun Lin
Chunjian Liu
Steven H Spergel
Yanlei Zhang
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49876960&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS63328(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of RS63328B1 publication Critical patent/RS63328B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenje, uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli, za primenu u lečenju psorijaze. Ovde su takođe obezbeđena amidom-supstituisana heterociklična jedinjenja, kompozicije koje sadrže takva jedinjenja, i njihova primena u postupcima lečenja. Pronalazak se dalje odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje u skladu sa pronalaskom za primenu u lečenju psorijaze.
STANJE TEHNIKE PRONALASKA
[0002] Heterodimerni citokini interleukin (IL)-12 i IL-23, koji dele zajedničku p40 podjedinicu, su proizvedeni pomoću aktiviranih antigen-prezentujućih ćelija i kritični su u diferencijaciji i proliferaciji Th1 i Th17 ćelija, dve efektorske T ćelijske linije koje igraju ključne uloge u autoimunitetu. IL-23 je sastavljen od p40 podjedinice zajedno sa jedinstvenom p19 podjedinicom. IL-23, delujući kroz heterodimerni receptor sastavljen od IL-23R i IL-12Rβ1, je neophodan za preživljavanje i širenje Th17 ćelija koje proizvode proinflamatorne citokine kao što su IL-17A, IL-17F, IL-6 i TNF-α (McGeachy, M.J. et al., "The link between IL-23 and Th17 cell-mediated immune pathologies", Semin. Immunol., 19:372-376 (2007)). Ovi citokini su kritični u posredovanju patobiologije nekoliko autoimunih bolesti, uključujući reumatoidni artritis, multiplu sklerozu, inflamatornu bolest creva, i lupus. IL-12, pored p40 podjedinice zajedničke sa IL-23, sadrži p35 podjedinicu i deluje kroz heterodimerni receptor sastavljen od IL-12Rβ1 i IL-12Rβ2. IL-12 je neophodan za razvoj Th1 ćelija i lučenje IFNγ, citokina koji igra kritičnu ulogu u imunitetu stimulisanjem MHC ekspresije, prebacivanjem klasa B ćelija u IgG podklase, i aktivacijom makrofaga (Gracie, J.A. et al., "Interleukin-12 induces interferon-gamma-dependent switching of IgG alloantibody subclass", Eur. J. Immunol., 26:1217-1221 (1996); Schroder, K. et al., "Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions", J. Leukoc. Biol., 75(2):163-189 (2004)).
[0003] Važnost citokina koji sadrže p40 u autoimunitetu je pokazana pomoću otkrića da su miševi deficijentni u ili p40, p19, ili IL-23R zaštićeni od bolesti u modelima multiple skleroze, reumatoidnog artritisa, inflamatorne bolesti creva, lupusa i psorijaze, između ostalih (Kyttaris, V.C. et al., "Cutting edge: IL-23 receptor deficiency prevents the development of lupus nephritis in C57BL/6-lpr/lpr mice", J. Immunol., 184:4605-4609 (2010); Hong, K. et al., "IL-12, independently of IFN-gamma, plays a crucial role in the pathogenesis of a murine psoriasis like skin disorder", J. Immunol., 162:7480-7491 (1999); Hue, S. et al., "Interleukin-23 drives innate and T cell-mediated intestinal inflammation", J. Exp. Med., 203:2473-2483 (2006); Cua, D.J. et al., "Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain", Nature, 421:744-748 (2003); Murphy, C.A. et al., "Divergent pro- and anti-inflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflammation", J. Exp. Med., 198:1951-1957 (2003)).
[0004] U humanoj bolesti, visoka ekspresija od p40 i p19 je izmerena u psorijaznim lezijama, i Th17 ćelije su identifikovane u aktivnim lezijama u mozgu iz MS pacijenata i crevnoj mukozi pacijenata sa aktivnom Kronovom bolešću (Lee, E. et al., "Increased expression of interleukin 23 p19 and p40 in lesional skin of patients with psoriasis vulgaris", J. Exp. Med., 199:125-130 (2004); Tzartos, J.S. et al., "Interleukin-17 production in central nervous system infiltrating T cells and glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis", Am. J. Pathol., 172:146-155 (2008)). Nivoi iRNK od p19, p40, i p35 u aktivnim SLE pacijentima su pokazani kao značajno visoki u poređenju sa onima u neaktivnim SLE pacijentima (Huang, X. et al., "Dysregulated expression of interleukin-23 and interleukin-12 subunits in systemic lupus erythematosus patients", Mod. Rheumatol., 17:220-223 (2007)), i T ćelije iz pacijenata sa lupusom imaju predominantni Th1 fenotip (Tucci, M. et al., "Overexpression of interleukin-12 and T helper 1 predominance in lupus nephritis", Clin. Exp. Immunol., 154:247-254 (2008)).
[0005] Osim toga, izučavanja genomskih asocijacija su identifikovala nekoliko lokusa povezanih sa hroničnim inflamatornim i autoimunim bolestima koji kodiraju faktore koji funkcionišu u IL-23 i IL-12 putevima. Ovi geni uključuju IL23A, IL12A, IL12B, IL12RB1, IL12RB2, IL23R, JAK2, TYK2, STAT3, i STAT4 (Lees, C.W. et al., "New IBD genetics: common pathways with other diseases", Gut, 60:1739-1753 (2011); Tao, J.H. et al., "Metaanalysis of TYK2 gene polymorphisms association with susceptibility to autoimmune and inflammatory diseases", Mol. Biol. Rep., 38:4663-4672 (2011); Cho, J.H. et al., "Recent insights into the genetics of inflammatory bowel disease", Gastroenterology, 140:1704-1712 (2011)).
[0006] Zaista, anti-p40 tretman, koji inhibira i IL-12 i IL-23, kao i IL-23-specifične anti-p19 terapije su se pokazali kao efikasni u lečenju autoimuniteta u bolestima uključujući psorijazu, Kronovu bolest i psorijazni artritis (Leonardi, C.L. et al., "PHOENIX 1 study investigators. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1)", Lancet, 371:1665-1674 (2008); Sandborn, W.J. et al., "Ustekinumab Crohn's Disease Study Group. A randomized trial of Ustekinumab, a human intuleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with moderate-to-severe Crohn's disease", Gastroenterology, 135:1130-1141 (2008); Gottlieb, A. et al., "Ustekinumab, a human interleukin 12/23 monoclonal antibody, for psoriatic arthritis: randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial", Lancet, 373:633-640 (2009)). Stoga, može se očekivati da agensi koji inhibiraju delovanje IL-12 i IL-23 imaju terapijsku korist u humanim autoimunim poremećajima.
[0007] Grupa interferona tipa I (interferoni – interferons, IFNs), koja uključuje IFNα članove kao i IFNβ, IFNε, IFNκ i IFNω, deluje preko heterodimernog IFNα/β receptora (IFNAR). IFNs tipa I imaju višestruke efekte i u urođenom i u adaptivnom imunološkom sistemu uključujući aktivaciju i ćelijskih i humoralnih imunskih odgovora kao i povećanje ekspresije i oslobađanje autoantigena (Hall, J.C. et al., "Type I interferons: crucial participants in disease amplification in autoimmunity", Nat. Rev. Rheumatol., 6:40-49 (2010)).
[0008] Kod pacijenata sa sistemskim eritemskim lupusom (SLE), potencijalno fatalnom autoimunom bolešću, povećani nivoi interferona (IFN)α (interferona tipa I) u serumu ili povećana ekspresija IFN-regulisanih gena tipa I (takozvani IFNα potpis) u mononuklearnim ćelijama periferne krvi i u zahvaćenim organima je pokazana kod većine pacijenata (Bennett, L. et al., "Interferon and granulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosus blood", J. Exp. Med., 197:711-723 (2003); Peterson, K.S. et al., "Characterization of heterogeneity in the molecular pathogenesis of lupus nephritis from transcriptional profiles of laser-captured glomeruli", J. Clin. Invest., 113:1722-1733 (2004)), i nekoliko studija je pokazalo da su nivoi IFNα u serumu u korelaciji i sa aktivnošću i sa težinom bolesti (Bengtsson, A.A. et al., "Activation of type I interferon system in systemic lupus erythematosus correlates with disease activity but not with antiretroviral antibodies", Lupus, 9:664-671 (2000)). Direktna uloga za IFNα u patobiologiji lupusa je dokazana opažanjem da administracija IFNα pacijentima sa malignim ili virusnim bolestima može indukovati sindrom sličan lupusu. Osim toga, delecija IFNAR kod miševa koji su skloni lupusu obezbeđuje visoku zaštitu od autoimuniteta, težine bolesti i mortaliteta (Santiago-Raber, M.L. et al., "Type-I interferon receptor deficiency reduces lupus-like disease in NZB mice", J. Exp. Med., 197:777-788 (2003)), i izučavanja genskih asocijacija su identifikovala lokuse povezane sa lupusom koji kodiraju faktore koji funkcionišu u putu interferona tipa I, uključujući IRF5, IKBKE, TYK2, i STAT4 (Deng, Y. et al., "Genetic susceptibility to systemic lupus erythematosus in the genomic era", Nat. Rev. Rheumatol., 6:683-692 (2010); Sandling, J.K. et al., "A candidate gene study of the type I interferon pathway implicates IKBKE and IL8 as risk loci for SLE", Eur. J. Hum. Genet., 19:479-484 (2011)). Pored lupusa, postoji dokaz da je aberantna aktivacija puteva posredovanih interferonom tipa I važna u patobiologiji drugih autoimunih bolesti kao što su Sjogrenov sindrom i skleroderma (Båve, U. et al., "Activation of the type I interferon system in primary Sjögren's syndrome: a possible etiopathogenic mechanism", Arthritis Rheum., 52:1185-1195 (2005); Kim, D. et al., "Induction of interferon-alpha by scleroderma sera containing autoantibodies to topoisomerase I: association of higher interferon-alpha activity with lung fibrosis", Arthritis Rheum., 58:2163-2173 (2008)). Stoga, može se očekivati da će agensi koji inhibiruju delovanje odgovora ineterferona tipa I imati terapijsku korist u humanim autoimunim poremećajima.
[0009] Tirozin kinaza 2 (Tyk2) je član Janus kinazne (JAK) familije nereceptorskih tirozin kinaza i pokazano je da je kritična u regulisanju signalne transdukcione kaskade nizvodno od receptora za IL-12, IL-23 i interferone tipa I i kod miševa (Ishizaki, M. et al., "Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In vivo", J. Immunol., 187:181-189 (2011); Prchal-Murphy, M. et al., "TYK2 kinase activity is required for functional type I interferon responses in vivo", PLoS One, 7:e39141 (2012)) i kod ljudi (Minegishi, Y. et al., "Human tyrosine kinaze 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity", Immunity, 25:745-755 (2006)). Tyk2 posreduje i u receptorom-indukovanoj fosforilaciji članova STAT familije transkripcionih faktora, neophodnom signalu koji vodi do dimerizacije STAT proteina i transkripcije STAT-zavisnih pro-inflamatornih gena. Tyk2-deficijentni miševi su otporni na eksperimentalne modele kolitisa, psorijaze i multiple skleroze, pokazujući značaj Tyk2-posredovane signalizacije u autoimunitetu i povezanim poremećajima (Ishizaki, M. et al., "Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In vivo", J. Immunol., 187:181-189 (2011); Oyamada, A. et al., "Tyrosine kinase 2 plays critical roles in the pathogenic CD4 T cell responses for the development of experimental autoimmune encephalomyelitis", J. Immunol., 183:7539-7546 (2009)).
[0010] Kod ljudi, pojedinci koji eksprimiraju neaktivnu varijantu od Tyk2 su zaštićeni od multiple skleroze i moguće drugih autoimunih bolesti (Couturier, N. et al., " Tyrosine kinase 2 variant influences T lymphocyte polarization and multiple sclerosis susceptibility", Brain, 134:693-703 (2011)). Izučavanja genskih asocijacija su pokazala da su druge varijante Tyk2 povezane sa autoimunim poremećajima kao što su Kronova bolest, psorijaza, sistemski eritemski lupus, i reumatoidni artritis, dalje pokazujući značaj Tyk2 u autoimunitetu (Ellinghaus, D. et al., "Combined Analysis of Genome-wide Association Studies for Crohn Disease and Psoriasis Identifies Seven Shared Susceptibility Loci", Am. J. Hum. Genet., 90:636-647 (2012); Graham, D. et al., "Association of polymorphisms across the tirozin kinaza gene, TYK2 in UK SLE families", Rheumatology (Oxford), 46:927-930 (2007); Eyre, S. et al., "High-density genetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumatoid arhtritis", Nat. Genet., 44:1336-1340 (2012)).
[0011] S obzirom na uslove koji mogu imati koristi od lečenja koja uključuju modulaciju citokina i/ili interferona, nova jedinjenja sposobna da modulišu citokine i/ili interferone, kao što su IL-12, IL-23 i/ili IFNα, i metode primenjivanja ovih jedinjenja mogu pružiti značajne terapijske prednosti širokom spektru pacijenata kojima je to potrebno. EP 1 184 376 A1 opisuje heterociklične derivate karboksamida i njihovu primenu kao lekova, posebno kao Syk inhibitora.
REZIME PRONALASKA
[0012] Predmetni pronalazak je usmeren na jedinjenje sa formulom
za primenu u lečenju psorijaze.
[0013] Pronalazak je takođe usmeren na farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja sa formulom
za primenu u lečenju psorijaze.
[0014] Ovde stavljena na uvid javnosti su jedinjenja formule I, ispod, koja su korisna kao modulatori za IL-12, IL-23 i/ili IFNα pomoću inbiranja Tyk2-posredovane signalne transdukcije.
[0015] Ovde su takođe stavljeni na uvid javnosti procesi i intermedijeri za pravljenje jedinjenja predmetnog pronalaska, i druga slična jedinjenja.
[0016] Neka tehnička rešenja pronalaska odnose se na farmaceutske kompozicije koje sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač i najmanje jedno od jedinjenja za primenu predmetnog pronalaska.
[0017] Ovde stavljen na uvid javnosti je takođe postupak za modulaciju IL-12, IL-23 i/ili IFNα inhibiranjem Tyk-2-posredovane signalne transdukcije koji sadrži administriranje domaćinu kod koga postoji potreba za takvim lečenjem terapijski efikasne količine najmanje jednog od jedinjenja predmetnog pronalaska.
[0018] Ovde stavljen na uvid javnosti je takođe postupak za lečenje proliferativnih, metaboličkih, alergijskih, autoimunih i inflamatornih bolesti, koji obuhvata administriranje domaćinu kod koga postoji potreba za takvim lečenjem terapijski efikasne količine najmanje jednog od jedinjenja predmetnog pronalaska.
[0019] Ovde stavljen na uvid javnosti je takođe postupak za lečenje inflamatornih i autoimunih bolesti ili bolesti. Za potrebe ovog pronalaska, inflamatorna i autoimuna bolest ili poremećaj uključuje bilo koju bolest koja ima inflamatornu ili autoimunu komponentu.
[0020] Ovde stavljen na uvid javnosti je takođe postupak za lečenje metaboličkih bolesti, uključujući dijabetes tipa 2 i aterosklerozu.
[0021] Ovde stavljena na uvid javnosti je takođe primena jedinjenja predmetnog pronalaska za proizvodnju leka za lečenje kancera.
[0022] Ovde stavljena na uvid javnosti su jedinjenja za primenu u terapiji.
[0023] Ova i druga svojstva pronalaska biće predstavljeni u proširenom obliku kako se ovo stavljanje na uvid javnosti nastavlja.
[0024] Reference na postupke lečenja ovde čine deo pronalaska za koji se zahteva zaštita ukoliko jedinjenja za koja se zahteva zaštita za primenu u lečenju psorijaze mogu biti za primenu u tim postupcima. U svim ostalim pogledima, bilo koji postupci lečenja koji se ovde pominju ne čine deo pronalaska za koji se zahteva zaštita. Primeri 1-51 i 54-206 su predstavljeni kao referentni primeri koji su korisni za razumevanje pronalaska za koji se zahteva zaštita. Primeri 52 i 53, ovde, su radni primeri koji čine deo pronalaska na koji se zahteva zaštita.
DETALJAN OPIS
[0025] Ovde je obezbeđen najmanje jedan hemijski entitet odabran od jedinjenja formule I
ili stereoizomeri, tautomeri, farmaceutski prihvatljive soli, ili prolekovi istog, gde: Y je N ili CR6;
R<1>je H,C1-3alkil ili C3-6cikloalkil, svaki po izboru supstituisan pomoću 0-7 R<1a>;
R<1a>pri svakom pojavljivanju je nezavisno vodonik, deuterijum, F, Cl, Br ili CN;
R<2>je C1-6alkil, -(CH2)r-3-14 očlani karbociklus supstituisan sa 0-1 R<2a>ili 5-14 očlani heterociklus koji sadrži 1-4 heteroatoma odabranih od N, O, i S, svaka grupa je supstituisana sa 0-4 R<2a>(radi jasnoće, R<2>je namenjeno da uključuje supstituisane metil grupe kao što je -C(O)R<2a>);
R<2a>pri svakom pojavljivanju je nezavisno vodonik, =O, halo, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rOR<b>, -(CH2)rSR<b>, -(CH2)rC(O)R<b>, -(CH2)rC(O)OR<b>, -(CH2)rOC(O)R<b>, CH2)rNR<11>R<11>, -(CH2)rC(O)NR<11>R<11>, -(CH2)rNR<b>C(O)R<c>, -(CH2)rNR<b>C(O)OR<c>, -NR<b>C(O)NR<11>R<11>, -S(O)pNR<11>R<11>, -NR<b>S(O)pR<c>, -S(O)pR<c>, C1-6alkil supstituisan sa 0-3 R<a>, C1-6haloalkil, C2-6alkenil supstituisan sa 0-3 R<a>, C2-6alkinil supstituisan sa 0-3 R<a>, -(CH2)r-3-14 očlani karbociklus supstituisan sa 0-1 R<a>ili -(CH2)r-5-7 očlani heterociklus koji sadrži atome ugljenika ili 1-4 heteroatoma odabranih od N, O, i S(O)psupstituisan sa 0-2 R<a>;
R<3>je C3-10cikloalkil, ili C6-10aril ili 5-10 očlani heterociklus koji sadrži 1-4 heteroatoma odabranih od N, O, i S, svaka grupa supstituisana sa 0-4 R<3a>;
R<3a>pri svakom pojavljivanju je nezavisno vodonik, =O, halo, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rOR<b>, -(CH2)rSR<b>, -(CH2)rC(O)R<b>, -(CH2)rC(O)OR<b>, -(CH2)rOC(O)R<b>, -(CH2)rNR<11>R<11>, -(CH2)rC(O)NR<11>R<11>, -(CH2)rNR<b>C(O)R<c>, -(CH2)rNR<b>C(O)OR<c>, -NR<b>C(O)NR<11>R<11>, -S(O)pNR<11>R<11>, -NR<b>S(O)pR<c>, -S(O)pR<c>, C1-6alkil supstituisan sa 0-3 R<a>, C2-6alkenil supstituisan sa 0-3 R<a>, C2-6alkinil supstituisan sa 0-3 R<a>, C1-6haloalkil, -(CH2)r-3-14 očlani karbociklus supstituisan sa 0-3 R<a>ili -(CH2)r-5-10 očlani heterociklus koji sadrži atome ugljenika i 1-4 heteroatoma odabranih od N, O, i S(O)psupstituisan sa 0-3 R<a>;
ili dva R<3a>, zajedno sa atomima za koje su oni prikačeni, kombinuju se da formiraju fuzionisani prsten gde je pomenuti prsten odabran od fenila i heterociklusa koji sadrži atome ugljenika i 1-4 heteroatoma odabranih od N, O, i S(O)p, svaki fuzionisani prsten supstituisan sa 0-3 R<a1>;
R<4>i R<5>su nezavisno vodonik, C1-4alkil supstituisan sa 0-1 R<f>, (CH2)r-fenil supstituisan sa 0-3 R<d>ili -(CH2)-5-7 očlani heterociklus koji sadrži atoma ugljenika i 1-4 heteroatoma odabranih od N, O, i S(O)p;
R<6>je vodonik, halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, OC1-4haloalkil, OC1-4alkil, CN, NO2ili OH;
R<11>pri svakom pojavljivanju je nezavisno vodonik, C1-4alkil supstituisan sa 0-3 R<f>, CF3, C3-10cikloalkil supstituisan sa 0-1 R<f>, (CH)r-fenil supstituisan sa 0-3 R<d>ili -(CH2)r-5-7 očlani heterociklus koji sadrži atome ugljenika i 1-4 heteroatoma odabranih od N, O, i S(O)psupstituisan sa 0-3 R<d>;
R<a>i R<a1>pri svakom pojavljivanju su nezavisno vodonik, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rOR<b>, -(CH2)rSR<b>, -(CH2)rC(O)R<b>, -(CH2)rC(O)OR<b>, -(CH2)rOC(O)R<b>, -(CH2)rNR<11>R<11>, -(CH2)rC(O)NR<11>R<11>, -(CH2)rNR<b>C(O)R<c>, -(CH2)rNR<b>C(O)OR<c>, -NRbC(O)NR<11>R<11>, -S(O)pNR<11>R<11>, -NR<b>S(O)pR<c>, -S(O)R<c>, -S(O)2R<c>, C1-6alkil supstituisan sa 0-3 R<f>, C1-6haloalkil, C2-6alkenil supstituisan sa 0-3 R<a>, C2-6alkinil supstituisan sa 0-3 R<a>, -(CH2)r-3-14 očlani karbociklus ili -(CH2)r-5-7 očlani heterociklus koji sadrži atome ugljenika i 1-4 heteroatoma odabranih od N, O, i S(O)psupstituisansa 0-3 R<f>;
R<b>je vodonik, C1-6alkil supstituisan sa 0-3 R<d>, C1-6haloalkil, C3-6cikloalkil supstituisan sa 0-2 R<d>, ili -(CH2)r-5-7 očlani heterociklus koji sadrži atome ugljenika i 1-4 heteroatoma odabranih od N, O, i S(O)psupstituisan sa 0-3 R<f>ili (CH2)r-fenil supstituisan sa 0-3 R<d>;
R<c>je C1-6alkil supstituisan sa 0-3 R<f>, (CH2)r-C3-6cikloalkil supstituisan sa 0-3 R<f>ili (CH2)r-fenil supstituisan sa 0-3 R<f>;
R<d>u svakom slučaju je nezavisno vodonik, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -OR<e>, -(CH2)rC(O)R<c>, -NR<e>R<e>, -NR<e>C(O)OR<c>, C1-6alkil ili (CH2)r-fenil supstituisan sa 0-3 R<f>;
R<e>pri svakom pojavljivanju je nezavisno odabrano od vodonik, C1-6alkil, C3-6cikloalkil i (CH2)r-fenil supstituisan sa 0-3 R<f>;
R<f>nezavisno pri svakom pojavljivanju je vodonik, halo, CN, NH2, OH, C3-6cikloalkil, CF3, O(C1-6alkil) ili -(CH2)r-5-7 očlani heterociklus koji sadrži atome ugljenika i 1-4 heteroatoma odabranih od N, O, i S(O)p;
p je 0, 1, ili 2; i
r je 0, 1, 2, 3, ili 4.
[0026] U drugom aspektu obezbeđenja su jedinjenja sa formulom I, ili stereoizomerifarmaceutski prihvatljiva so istih, gde R<2>je -C(O)R<2a>; ili C1-6alkil, C3-
6cikloalkil, fenil, pirazolil, tiazolil, piridil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, hinolinil ili pirolopiridinil, svaka grupa supstituisana pomoću 0-4 grupe odabrane od R<2a>.
[0027] U alternativnom tehničkom rešenju obezbeđenja su jedinjenja sa formulom I, ili stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so istih, gde R<2>je -C(O)R<2a>; ili C1-6alkil, C3-
6cikloalkil, ili fenil, svaka grupa supstituisana pomoću 0-4 grupe odabrane od R<2a>.
[0028] U još jednom tehničkom rešenju obezbeđenja su jedinjenja sa formulom I, ili stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so istih, gde R<2>je pirazolil, tiazolil, piridil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, hinolinil ili pirolopiridinil, svaka grupa supstituisana pomoću 0-4 grupe odabrane od R<2a>.
[0029] U drugom tehničkom rešenju, obezbeđeno je jedinjenje sa formulom I, ili stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so istog, gde i R<4>i R<5>su vodonik.
[0030] U sledećem tehničkom rešenju, obezbeđeno je jedinjenje sa formulom I, gde je
1
ili stereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:
R<1>je H ili C1-3alkil supstituisan pomoću 0-7 R<1a>;
R<1a>pri svakom pojavljivanju je nezavisno vodonik, deuterijum ili halogen (poželjno H, D ili F);
R<2>je C1-6alkil, C3-6cikloalkil, fenil, piridil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, hinolinil ili pirolopiridinil, svaka grupa supstituisana pomoću 0-4 grupe odabrane od R<2a>;
R<2a>pri svakom pojavljivanju je nezavisno vodonik, =O, halo, CN, -(CH2)rOR<b>, -(CH2)rC(O)R<b>, -(CH2)rC(O)NR<11>R<11>, -S(O)pNR<11>R<11>, - C1-6alkil supstituisan sa 0-3 R<a>, C1-6haloalkil, -(CH2)r-3-14 očlani karbociklus supstituisan sa 0-1 R<a>ili -(CH2)r-5-7 očlani heterociklus koji sadrži atome ugljenika i 1-4 heteroatoma odabranih od N, O, i S(O)psupstituisansa 0-2 R<a>;
R<3>je C3-10cikloalkil, C6-10aril, ili 5-10 očlani heterociklus koji sadrži 1-4 heteroatoma odabranih od N, O, i S, svaka grupa supstituisana sa 0-4 R<3a>;
R<3a>pri svakom pojavljivanju je nezavisno vodonik, halo, OCF3, CF3, CHF2, CN, -(CH2)rOR<b>, -(CH2)rSR<b>, -(CH2)rC(O)R<b>, -(CH2)rNR<11>R<11>, -(CH2)rC(O)NR<11>R<11>, -(C H2)rNR<b>C(O)R<c>, -S(O)pNR<11>R<11>, -NR<b>S(O)pR<c>, -S(O)pR<c>, C1-6alkil supstituisan sa 0-3 R<a>, C1-
6haloalkil, -(CH2)r-3-14 očlani karbociklus supstituisan sa 0-3 R<a>ili -(CH2)r-5-10 očlani heterociklus koji sadrži atome ugljenika i 1-4 heteroatoma odabranih od N, O, i S(O)psupstituisan sa 0-3 R<a>;
ili dva R<3a>, zajedno sa atomima za koje su oni prikačeni, kombinuju se da formiraju fuzionisani prsten gde taj prsten je odabran od fenila i 5-7 očlanog heterociklusa koji sadrži atome ugljenika i 1-4 heteroatoma odabranih od N, S ili O, svaki fuzionisani prsten supstituisan pomoću 0-3 R<a1>;
R<11>pri svakom pojavljivanju je nezavisno vodonik, C1-4alkil supstituisan sa 0-3 R<f>ili C3-10cikloalkil supstituisan sa 0-1 R<f>;
R<a>i R<a1>pri svakom pojavljivanju su nezavisno vodonik, =O, F, -(CH2)rOR<b>ili C1-
6alkil supstituisan sa 0-3 R<f>;
R<b>je vodonik, C1-6alkil supstituisan sa 0-3 R<d>, C1-6haloalkil, C3-6cikloalkil supstituisan sa 0-2 R<d>, ili -(CH2)r-5-7 očlani heterociklus koji sadrži atome ugljenika i 1-4 heteroatoma odabranih od N, O, i S(O)psupstituisan sa 0-3 R<f>ili (CH2)r-fenil supstituisan sa 0-3 R<d>;
R<c>je C1-6alkil supstituisan sa 0-3 R<f>;
R<d>pri svakom pojavljivanju je nezavisno vodonik, halo (poželjno F), ili -OH;
R<f>pri svakom pojavljivanju je nezavisno vodonik, halo, CN, OH ili O(C1-6alkil); p je 0, 1 ili 2; i
r je 0, 1 ili 2.
[0031] U alternativnom tehničkom rešenju
ili stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so istog, gde:
R<1>je H ili C1-3alkil supstituisan pomoću 0-7 R<1a>;
R<1a>pri svakom pojavljivanju je nezavisno vodonik, deuterijum ili halogen;
R<2>je -C(O)R<2a>; ili C1-6alkil, C3-6cikloalkil, fenil, pirazolil, tiazolil, piridil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, hinolinil ili pirolopiridinil, svaka grupa supstituisana pomoću 0-4 grupe odabrane od R<2a>;
R<2a>pri svakom pojavljivanju je nezavisno vodonik, =O, halo, CN, -(CH2)rOR<b>, -(CH2)rC(O)R<b>, -NR<b>C(O)R<c>, -C(O)OR<b>, -(CH2)rC(O)NR<11>R<11>, -S(O)pN R<11>R<11>, -C1-6alkil supstituisan sa 0-3 R<a>, C1-6haloalkil, -(CH2)r-3-14 očlani karbociklus supstituisan sa 0-1 R<a>ili -(CH2)r-5-7 očlani heterociklus koji sadrži atome ugljenika i 1-4 heteroatoma odabranih od N, O, i S(O)psupstituisan sa 0-2 R<a>;
R<3>je C3-10cikloalkil, C6-10aril, ili 5-10 očlani heterociklus koji sadrži 1-4 heteroatoma odabranih od N, O, i S, svaka grupa supstituisana sa 0-4 R<3a>;
R<3a>pri svakom pojavljivanju je nezavisno vodonik, halo, OCF3, CF3, CHF2, CN, -(CH2)rOR<b>, -(CH2)rSR<b>, -(CH2)rC(O)R<b>, -(CH2)rNR<11>R<11>, -(CH2)rC(O)NR<11>R<11>, -(C H2)rNR<b>C(O)R<c>, -S(O)pNR<11>R<11>, -NR<b>S(O)pR<c>, -S(O)pR<c>, C1-6alkil supstituisan sa 0-3 R<a>, C1-
6haloalkil, -(CH2)r-3-14 očlani karbociklus supstituisan sa 0-3 R<a>ili -(CH2)r-5-10 očlani heterociklus koji sadrži atome ugljenika i 1-4 heteroatoma odabranih od N, O, i S(O)psupstituisan sa 0-3 R<a>;
ili dva R<3a>, zajedno sa atomima za koje su oni prikačeni, kombinuju se da formiraju fuzionisani prsten gde je taj prsten odabran od fenila i 5-7 očlanog heterociklusa koji sadrži atome ugljenika i 1-4 heteroatoma odabranih od N, S ili O, svaki fuzionisani prsten supstituisan, kako valenca dozvoljava, pomoću 0-3 R<a>;
R<11>pri svakom pojavljivanju je nezavisno vodonik, C1-4alkil supstituisan sa 0-3 R<f>ili C3-6cikloalkil supstituisan sa 0-1 R<f>;
R<a>pri svakom pojavljivanju je vodonik, =O, F, -(CH2)rOR<b>ili C1-6alkil supstituisan sa 0-3 R<f>;
R<b>je vodonik, C1-6alkil supstituisan sa 0-3 R<d>, C1-6haloalkil, C3-6cikloalkil supstituisan sa 0-2 R<d>, ili -(CH2)r-5-7 očlani heterociklus koji sadrži atome ugljenika i 1-4 heteroatoma odabranih od N, O, i S(O)psupstituisan sa 0-3 R<f>ili (CH2)r-fenil supstituisansa 0-3 R<d>;
R<c>je C1-6alkil ili C3-6cikloalkil, svaka grupa supstituisana sa 0-3 R<f>;
R<d>pri svakom pojavljivanju je nezavisno vodonik, F, Cl, Br ili -OH;
R<f>pri svakom pojavljivanju je nezavisno vodonik, halo, CN, OH ili O(C1-6alkil); p je 0, 1 ili 2; i
r je 0, 1 ili 2.
[0032] U još jednom tehničkom rešenju, obezbeđeno je jedinjenje sa formulom I koje ima strukturu:
1
ili stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so istog.
[0033] U alternativnom tehničkom rešenju, obezbeđeno je jedinjenje sa formulom I koje ima strukturu:
ili stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so istog.
[0034] U još jednom, poželjnom tehničkom rešenju, obezbeđeno je jedinjenje sa formulom I, ili njegov stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, gde R<2>je pirazolil, tiazolil, piridil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil ili hinolinil, svaka grupa supstituisana sa 0-3 R<2a>(posebno poželjna tehnička rešenja su ona gde R<2a>je halo, CN ili fenil).
[0035] U alternativnom poželjnom tehničkom rešenju, obezbeđeno je jedinjenje sa formulom I, ili njegov stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, gde R<2>je -C(O)R<2a>; ili C1-6alkil, C3-
6cikloalkil ili fenil, svaka grupa supstituisana sa 0-3 R<2a>.
[0036] U poželjnim jedinjenjima tehničkog rešenja sa formulom (I), ili stereoizomeru ili farmaceutski prihvatljivoj soli istih, R<2>je odabrano od:
�
[0037] U još jednom tehničkom rešenju, obezbeđeno je jedinjenje sa formulom (I), ili njegov stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, gde R<3>je fenil, ciklopentil, cikloheksil, furanil, ili piranil, svaki supstituisan sa 0-4 R<3a>(poželjno, R<3>je fenil supstituisan sa 0-3 R<3a>).
[0038] U još jednom, poželjnijem tehničkom rešenju, obezbeđeno je jedinjenje sa formulom (I), ili njegov stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, gde:
R<3a>pri svakom pojavljivanju je nezavisno vodonik, Ph, CN, NH2, OCF3, OR<b>, halo, cikloalkil, C(O)NR<11>R<11>, S(O)2NR11R11, C(O)R<b>, SOpR<c>, NR<b>SOpR<c>, NR<b>C(O)R<c>, haloalkil, CN, 5-7 očlani heterociklus koji sadrži atome ugljenika i 1-4 heteroatoma odabranih od N, S ili O supstituisansa 0-3 R<a>i C1-6alkil supstituisansa 0-3 R<a>; ili
jedan R<3a>i drugi R<3a>, zajedno sa atomima za koje su oni prikačeni, kombinuju se da formiraju fuzionisani 5-7 očlani heterociklus koji sadrži atome ugljenika i 1-4 heteroatoma odabranih od N, S ili O ili fenila;
R<11>pri svakom pojavljivanju je nezavisno vodonik, C3-6cikloalkil supstituisan sa 0-3 R<f>, ili C1-4alkil supstituisan sa 0-1 R<f>;
R<a>nezavisno pri svakom pojavljivanju je C1-6alkil supstituisan sa 0-3 R<f>, halo (F) ili OR<b>;
R<b>nezavisno pri svakom pojavljivanju je vodonik, 5-7 očlani heterociklus koji sadrži atome ugljenika i 1-4 heteroatoma odabranih od N, S ili O supstituisan sa 0-3 R<f>, ili C1-6alkil supstituisan sa 0-3 R<d>;
R<d>nezavisno pri svakom pojavljivanju je F, Cl, Br ili OH;
R<c>nezavisno pri svakom pojavljivanjuje C1-6alkil ili C3-6cikloalkil, svaka grupa supstituisana sa 0-3 R<f>supstituisana sa 0-3 R<f>;
R<f>nezavisno pri svakom pojavljivanju je vodonik, halo ili OH; i
p je 2.
[0039] U još jednom, poželjnom tehničkom rešenju, obezbeđeno je jedinjenje sa formulom (I), ili njegov stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, gde R<3>je
1
R<3aa>je S(O)pR<c>, OR<b>, hloro, F, CN, NH2, C(O)NR<11>R<11>, NR<b>SOpR<c>, NR<b>C(O)R<c>, C1-6alkil supstituisan sa 0-3 R<a>ili 5- do 6-očlani heteroaril koji sadrži 1-3 heteroatoma odabranih od N, O, i S supstituisan sa 0-3 R<3a>; (posebno, R<3aa>je S(O)2Me ili OMe);
R<3ab>, R<3ac>, ili R<3ad>su nezavisno vodonik, Cl, F, Br, CN, OR<b>, C1-6alkil supstituisan 0-3 R<a>; C(O)NR<11>R<11>, C(O)R<b>, S(O)pRc, ili 4-7 očlani heterociklus koji sadrži 1-3 heteroatoma odabranih od N, O, i S supstituisan sa 0-3 R<a>; (posebno R<3ab>, R<3ac>, ili R<3ad>su nezavisno, vodonik ili 5-6 očlani heterociklus koji sadrži 1-3 heteroatoma odabranih od N, O, i S supstituisan sa 0-2 R<a>;
R<11>pri svakom pojavljivanju je nezavisno vodonik, ciklopropil supstituisan sa 0-3 R<f>ili C1-4alkil supstituisan sa 0-3 R<f>;
R<a>pri svakom pojavljivanju je nezavisno C1-6alkil supstituisan sa 0-3 R<f>, OR<b>ili halo; R<b>pri svakom pojavljivanju je nezavisno vodonik, C1-6alkil supstituisan sa 0-2 R<d>ili 5- do 7-očlani heterociklus koji sadrži 1-3 heteroatoma odabranih od N, O i S;
R<c>pri svakom pojavljivanju je nezavisno C1-6alkil supstituisan sa 0-3 R<f>;
R<d>pri svakom pojavljivanju je nezavisno F ili OH;
R<f>pri svakom pojavljivanju je nezavisno halo ili OH; i
p je 0-2.
[0040] U alternativnompoželjnom tehničkom rešenju, obezbeđeno je jedinjenje sa formulom I, ili njegov stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, gde:
R<1>je CH3ili CD3;
R<2>je -C(O)C3-6cikloalkil supstituisan pomoću 0-2 grupe odabrane od C1-3alkil i halo; i
R<3>je
1
gde R<3aa>je -O(C1-3alkil), R<3ab>je triazolil ili tetrazolil grupa po izboru supstituisana sa C1-6alkilom supstituisanim pomoću 0-4 grupe odabrane od F, Cl, ili Br; i R<3ac>i R<3ad>su oba vodonik.
[0041] U dodatnom alternativnom tehničkom rešenju, obezbeđeno je jedinjenje sa formulom I, ili njegov stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, gde R<3aa>je S(O)pR<c>ili C(O)NR<11>R<11>(poželjnije R<3aa>je SO2CH3).
[0042] U dodatnom tehničkom rešenju, obezbeđeno je jedinjenje sa formulom I, ili njegov stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, gde R<3aa>je S(O)pR<c>ili C(O)NR<11>R<11>(poželjnije R<3aa>je SO2CH3ili C(O)NH2).
[0043] U alternativnom dodatnom tehničkom rešenju, obezbeđeno je jedinjenjesa formulom I, ili njegov stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, gde R<3aa>je OR<b>. Poželjnije R<3aa>je OH, OMe, OCF3, OCHF2, OCH2F ili OEt. Još poželjnije, R<3aa>je OMe.
[0044] U poželjnijem tehničkom rešenju, obezbeđeno je jedinjenje sa formulom I, ili njegov stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, gde R<3>je odabrano od:
1
�
�
[0045] U poželjnijem tehničkom rešenju, obezbeđeno je jedinjenjesa formulom I, ili njegov stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, gde R<1>je H, CH3, C2H5, ciklopropil, CD3, ili CD2CD3(poželjno CH3ili CD3).
[0046] U drugom tehničkom rešenju, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedno ili više jedinjenja sa formulom I i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.
[0047] Predmetni pronalazak je takođe usmeren na farmaceutske kompozicije korisne u lečenju bolesti povezanih sa modulacijom IL-12, IL-23 i/ili IFNα delovanjem na Tyk-2 da se izazove inhibicija signalne transdukcije, koje sadrže jedinjenja sa formulom I, ili farmaceutski prihvatljive soli istih, i farmaceutski prihvatljive nosače ili razblaživače.
[0048] Pronalazak se dalje odnosi na postupke za lečenje bolesti povezanih sa modulacijom IL-12, IL-23, i/ili IFNα, koje obuhvataju administriranje pacijentu kod kog postoji potreba za takvim lečenjem terapijski efikasne količine jedinjenja u skladu sa formulom I.
[0049] Predmetna objava takođe obezbeđuje procese i intermedijere za pravljenje jedinjenja predmetnog pronalaska.
[0050] Predmetna objava takođe postupak za lečenje proliferativnih, metaboličkih, alergijskih, autoimunih i inflamatornih bolesti (ili primenu jedinjenja predmetnog pronalaska za proizvodnju leka za lečenje ovih bolesti), koji obuhvata administriranje domaćinu kod koga postoji potreba za takvim lečenjem terapijski efikasne količine najmanje jednog od jedinjenja predmetnog pronalaska.
[0051] Predmetna objava takođe obezbeđuje postupak za lečenje inflamatorne ili autoimune bolesti (ili primenu jedinjenja predmetnog pronalaska za proizvodnju leka za lečenje ovih bolesti) koji obuhvata administriranje pacijentu kod koga postoji potreba za takvim lečenjem terapijski efikasne količine jedinjenja sa formulom I.
[0052] Predmetna objava takođe obezbeđuje postupak za lečenje bolesti (ili primenu jedinjenja predmetnog pronalaska za proizvodnju leka za lečenje ovih bolesti), koji obuhvata administriranje pacijentu kod koga postoji potreba za takvim lečenjem terapijski efikasne količine jedinjenja sa formulom I, gde bolest je reumatoidni artritis, multipla skleroza, sistemski eritemski lupus (SLE), lupus nefritis, kutani lupus, inflamatorna bolest creva, psorijaza, Kronova bolest, psorijazni artritis, Sjogrenov sindrom, sistemska skleroderma, ulcerozni kolitis, Grejvsova bolest, diskoidni eritemski lupus, Stilova bolest odraslih, sistemski juvenilni idiopatski artritis, giht, urični artritis, dijabetes tipa 1, insulin zavisni dijabetes melitus, sepsa, septički šok, Šigeloza, pankreatitis (akutni ili hronični), glomerulonefritis, autoimuni gastritis, dijabetes, autoimuna hemolitička anemija, autoimuna neutropenija, trombocitopenija, atopijski dermatitis, miastenija gravis, pankreatitis (akutni ili hronični), ankilozni spondilitis, pemfigus vulgaris, Gudpasterova bolest, antifosfolipidni sindrom, idiopatska trombocitopenija, vaskulitis povezan sa ANCA, pemfigus, Kavasaki bolest, hronična inflamatorna demijelinizirajuća polineuropatija (Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy - CIDP), dermatomiozitis, polimiozitis, uveitis, Gilen Bareov sindrom, autoimunska plućna inflamacija, autoimuni tiroiditis, autoimuna inflamatorna bolest očiju, i hronična demijelinizirajuća polineuropatija.
[0053] Predmetna objava takođe obezbeđuje postupak za lečenje inflamatorne ili autoimune bolesti (ili primenu jedinjenja predmetnog pronalaska za proizvodnju leka za lečenje pomenute bolesti), koji obuhvata administriranje pacijentu kod koga postoji potreba za takvim lečenjem terapijski efikasne količine jedinjenja sa formulom I, gde bolest je odabrana od sistemskog eritemskog lupusa (SLE), lupus nefritisa, kutanog lupusa, Kronove bolesti, ulceroznog kolitisa, dijabetesa tipa I, psorijaze, reumatoidnog artritisa, sistemskog juvenilnog idiopatskog artritisa, ankilozirajućeg spondilitisa, i multiple skleroze.
[0054] Predmetna objava takođe obezbeđuje postupak za lečenje reumatoidnog artritisa (ili primenu jedinjenja predmetnog pronalaska za proizvodnju leka za lečenje reumatoidnog artritisa, koji sadrži administriranje pacijentu kod koga postoji potreba za takvim lečenjem terapijski efikasne količine jedinjenja sa formulom I.
[0055] Dodatno, predmetna objava takođe obezbeđuje postupak za lečenje stanja (ili primenu jedinjenja predmetnog pronalaska za proizvodnju leka za lečenje ovih stanja) koji obuhvata administriranje pacijentu kod koga postoji potreba za takvim lečenjem terapijski efikasne količine jedinjenja sa formulom I, gde je stanje odabrano od akutne mijelogene leukemije, hronične mijelogene leukemije, metastatskog melanoma, Kapošijevog sarkoma, multiplog mijeloma, solidnih tumora, očne neovaskulizacije, infantilnih hemangioma, B ćelijskog limfoma, sistemskog eritemskog lupusa (SLE), reumatoidnog artritisa, psorijaznog artritisa, višestrukih bolesti usled vaskulitisa („vasculitides“), idiopatske trombocitopenijske purpure
2
(ITP), miastenije gravis, alergijskog rinitisa, multiple skleroze (MS), odbacivanja transplanta, dijabetesa tipa I, membranskog nefritisa, inflamatorne bolesti creva, autoimune hemolitičke anemije, autoimunog tiroiditisa, bolesti toplih i hladnih aglutinina, Evansovog sindroma, hemolitičkog uremijskog sindroma/trombotične trombocitopenijske purpure (HUS/TTP), sarkoidoze, Sjogrenovog sindroma, perifernih neuropatija, pemfigus vulgarisa i astme.
[0056] Predmetna objava takođe obezbeđuje postupak za lečenje bolesti posredovanih sa IL-12, IL-23, i/ili IFNα (ili primenu jedinjenja predmetnog pronalaska za proizvodnju leka za lečenje ovih bolesti), koji obuhvata administriranje pacijentu kod koga postoji potreba za takvim lečenjem terapijski efikasne količine jedinjenja sa formulom I.
[0057] Predmetna objava takođe obezbeđuje postupak za lečenje bolesti posredovanih sa IL-12, IL-23 i/ili IFNα (ili primenu jedinjenja predmetnog pronalaska za proizvodnju leka za lečenje ovih bolesti), koji obuhvata administriranje pacijentu kod koga postoji potreba za takvim lečenjem terapijski efikasne količine jedinjenja sa formulom I, gde bolest posredovana sa IL-12, IL-23 i/ili IFNα je bolest modulisana pomoću IL-12, IL-23 i/ili IFNα.
[0058] Predmetna objava takođe obezbeđuje postupak za lečenje bolesti, koji obuhvata administriranje pacijentu kod koga postoji potreba za takvim lečenjem terapijski efikasne količine jedinjenja sa formulom (I) u kombinaciji sa drugim terapijskim agensima.
[0059] Predmetna objava takođe obezbeđuje jedinjenja predmetnog pronalaska za primenu u terapiji.
[0060] Jedinjenja sa formulom I su odabrana od jedinjenja koje služe kao primeri ili kombinacija jedinjenja koje služe kao primeri ili drugih tehničkih rešenja ovde.
[0061] Jedinjenja koja imaju ICS0< 1000 nM u barem jednom od testova opisanih ovde.
[0062] Predmetni pronalazak može biti razmotrena u drugim specifičnim oblicima. Podrazumeva se da se bilo koje i sva tehnička rešenja predmetnog pronalaska mogu uzeti zajedno sa bilo kojim drugim tehničkim rešenjem ili tehničkim rešenjima da bi se opisala dodatna poželjnija tehnička rešenja. Takođe treba razumeti da je svaki pojedinačni element poželjnih tehničkih rešenja njegovo sopstveno nezavisno poželjno tehničko rešenje. Štaviše, bilo koji element tehničkog rešenja treba da se kombinuje sa bilo kojim ili svim drugim elementima iz bilo kojeg tehničkog rešenja da bi se opisalo dodatno tehničko rešenje.
DETALJAN OPIS
[0063] Slede definicije termina korišćenih u ovoj specifikaciji i priloženim patentnim zahtevima. Inicijalna definicija data za grupu ili termin ovde se primenjuje na tu grupu ili termin kroz specifikaciju i patentne zahteve, pojedinačno ili kao deo druge grupe, ukoliko nije drugačije naznačeno.
[0064] Jedinjenja ovog pronalaska mogu imati jedan ili više asimetričnih centara. Ukoliko nije drugačije naznačeno, svi hiralni (enantiomerni i diastereomerni) i racemski oblici jedinjenja predmetnog pronalaska su uključeni u predmetni pronalazak. Mnogi geometrijski izomeri olefina, C=N dvostrukih veza, i slično mogu biti prisutni u jedinjenjima, i svi takvi stabilni izomeri su razmotreni u predmetnom pronalasku. Cis- i trans-geometrijski izomeri jedinjenja predmetnog pronalaska su opisani i mogu biti izolovani kao smeša izomera ili kao odvojeni izomerski oblici. Predmetna jedinjenja mogu biti izolovana u optički aktivnim ili racemskim oblicima. Dobro je poznato u oblasti kako da se pripreme optički aktivni oblici, kao što je razlaganjem racemskih oblika ili sintezom od optički aktivnih početnih materijala. Svi hiralni, (enantiomerni i diastereomerni) i racemski oblici i svi geometrijski izomerni oblici strukture su podrazumevani, ukoliko specifična stereohemija ili izomerni oblik nije specifično naznačen.
[0065] Kada se neka varijabla (npr., R<3>) pojavi više od jednom u bilo kom sastavnom delu ili formuli za jedinjenje, njena definicija je u svakom slučaju nezavisna od njene definicije u svakom drugom slučaju. Tako, na primer, ako se je pokazano da je grupa supstituisana sa 0-2 R<3>, tada pomenuta grupa može po izboru biti supstituisana sa do dve R<3>grupe i R<3>u svakom slučaju je odabrano nezavisno od definicije za R<3>. Takođe, kombinacije supstituenata i/ili varijabli su dozvoljene samo ako takve kombinacije rezultiraju stabilnim jedinjenjima.
[0066] Kada se pokaže da se veza ka supstituentu ukršta sa vezom koja spaja dva atoma u prstenu, tada svaki supstituent može biti vezan za bilo koji atom na prstenu. Kada je supstituent naveden bez naznačavanja atoma preko koga je takav supstituent vezan za ostatak jedinjenja date formule, tada takav supstituent može biti vezan preko bilo kog atoma u takvom supstituentu. Kombinacije supstituenata i/ili varijabli su dozvoljene ako takve kombinacije daju stabilna jedinjenja.
[0067] U slučajevima kada su atomi azota (npr., amini) na jedinjenjima predmetnog pronalaska, oni mogu biti konvertovani u N-okside pomoću tretmana sa agensom za oksidaciju (npr., MCPBA i/ili vodonik peroksidi) da bi se dobila druga jedinjenja ovog
2
pronalaska. Prema tome, smatra se da svi prikazani i azotovi atomi za koje je tražena zaštita pokrivaju i prikazani azot i njegov N-oksid (N→O) derivat.
[0068] U skladu sa konvencijom korišćenom u oblasti,
je korišćen u strukturnim formulama ovde da se prikaže veza koja je tačka povezivanja segmenta ili supstituenta za jezgro ili strukturu kičme.
[0069] Crtica "-" koja nije između dva slova ili simbola je korišćena da označi tačku povezivanja supstituenta. Na primer, -CONH2je povezan preko ugljenikovog atoma.
[0070] Termin "po izboru supstituisan" u vezi sa posebnim segmentom jedinjenja sa formulom I (npr., po izboru supstituisana heteroaril grupa) odnosi se na segment koji ima 0, 1, 2, ili više supstituenata. Na primer, "po izboru supstituisan alkil" obuhvata i "alkil" i "supstituisani alkil" kao što je definisano ispod. Prosečni poznavaoci oblasti će razumeti, u odnosu na bilo koju grupu koja sadrži jedan ili više supstituenata, da takve grupe ne bi trebalo da uvode bilo kakve supstitucije ili šablone supstitucije koji su sterično nepraktični, sintetički neizvodljivi i/ili inherentno nestabilni.
[0071] Kao što je ovde korišćeno, termin "najmanje jedan hemijski entitet" se može zameniti sa terminom „jedinjenje“.
[0072] Kao što je ovde korišćeno, termin "alkil" ili "alkilen" bi trebalo da uključi i razgranate i zasićene alifatične ugljovodonične grupe ravnog lanca koje imaju određen broj ugljenikovog atoma. Na primer, "C1-10alkil" (ili alkilen), bi trebalo da obuhvati C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, i C10alkil grupe. Dodatno, na primer, "C1-C6alkil" označava alkil koji ima 1 do 6 ugljenikovih atoma. Alkil grupe mogu biti nesupstituisane ili supstituisane tako da su jedan ili više njegovih vodonika zamenjeni sa drugim hemijskim grupama. Primeri alkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, metil (Me), etil (Et), propil (npr., n-propil i izopropil), butil (npr., n-butil, izobutil, t-butil), pentil (npr., n-pentil, izopentil, neopentil), i slično.
[0073] "Alkenil" ili "alkenilen" bi trebalo da obuhvati ugljovodonične lance ili ravne ili razgranate konfiguracije i koji imaju jednu ili više ugljenik-ugljenik veza koje mogu da se jave na bilo kojoj stabilnoj tački duž lanca. Na primer, "C2-6alkenil" (ili alkenilen), bi trebalo da obuhvati C2, C3, C4, C5, i C6alkenil grupe. Primeri alkenila uključuju, ali nisu ograničeni na, etenil, 1-propenil, 2-propenil, 2-butenil, 3-butenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 2-heksenil, 3-heksenil, 4-heksenil, 5-heksenil, 2-metil-2-propenil, 4-metil-3-pentenil, i slično.
2
[0074] "Alkinil" ili "alkinilen" bi trebalo da obuhvati ugljovodonične lance ili ravne ili razrgranate konfiguracije i koji imaju jednu ili više trostrukih ugljenik-ugljenik veza koje mogu da se jave na bilo kojoj stabilnoj tački duž lanca. Na primer, "C2-6alkinil" (ili alkinilen), bi trebalo da obuhvati C2, C3, C4, C5, i C6alkinil grupe; kao što su etinil, propinil, butinil, pentinil, heksinil i slično.
[0075] Prosečan poznavalac oblasti će razumeti da, kada je oznaka "CO2" korišćena ovde, trebalo bi da se odnosi na grupu
[0076] Kada je termin "alkil" korišćen zajedno sa drugom grupom, kao što je u "arilalkil", ova veza definiše sa više specifičnosti najmanje jedan od supstituenata koje će sadržati supstituisani alkil. Na primer, "arilalkil" se odnosi na supstituisanu alkil grupu kao što je definisano iznad gde najmanje jedan od supstituenata je aril, kao što je benzil. Prema tome, termin aril(C0-4)alkil obuhvata supstituisani niži alkil koji ima najmanje jedan aril supstituent i takođe uključuje aril direktno vezan za drugu grupu, tj., aril(C0)alkil. Termin "heteroarilalkil" odnosi se na supstituisanu alkil grupu kao što je definisano iznad gde najmanje jedan od supstituenata je heteroaril.
[0077] Kada se upućuje na supstituisani alkenil, alkinil, alkilen, alkenilen, ili alkinilen grupu, ove grupe su supstituisane sa jednim do tri supstituenta kao što je definisano iznad za supstituisane alkil grupe.
[0078] Termin "alkoksi" odnosi se na kiseonikov atom supstituisan pomoću alkila ili supstituisanog alkila, kao što je ovde definisano. Na primer, termin "alkoksi" uključuje grupu -O-C1-6alkil kao što su metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, n-butoksi, sek-butoksi, tercbutoksi, pentoksi, 2-pentiloksi, izopentoksi, neopentoksi, heksoksi, 2-heksoksi, 3-heksoksi, 3-metilpentoksi, i slično. "Donji alkoksi" odnosi se na alkoksi grupe koje imaju jedan do četiri ugljenika.
[0079] Trebalo bi da se razume da će odabiranja za sve grupe, uključujući na primer, alkoksi, tioalkil, i amino alkil, biti izvedena od strane prosečnog poznavaoca oblasti da bi se obezbedila stabilna jedinjenja.
[0080] Termin "supstituisan", kao što je ovde korišćeno, znači da je bilo koji jedan ili više vodonika na označenom atomu ili grupi zamenjen sa odabirom iz naznačene grupe, pod uslovom da normalna valenca označenog atoma nije prekoračena. Kada je supstituent okso, ili keto, (tj., =O) tada su 2 vodonika na atomu zamenjena. Keto suptituenti nisu prisutni na
2
aromatičnim segmentima. Ukoliko nije drugačije naznačeno, supstituenti su imenovani u strukturi jezgra. Na primer, potrebno je shvatiti da kada je (cikloalkil)alkil naveden kao mogući supstituent, tačka kačenja ovog supstituenta za strukturu jezgra je na alkil delu. Dvostruke veze u prstenu, kao što je ovde korišćeno, su dvostruke veze koje su formirane između dva susedna atoma u prstenu (npr., C=C, C=N, ili N=N).
[0081] Kombinacije supstituenata i/ili varijabli su dozvoljene samo ako takve kombinacije rezultiraju stabilnim jedinjenjima ili korisnim sintetičkim intermedijerima. Stabilno jedinjenje ili stabilna struktura bi trebalo da podrazumeva jedinjenje koje je dovoljno snažno da preživi izolaciju iz reakcione smeše do korisnog stepena čistoće, i naknadnu formulaciju u efikasni terapijski agens. Poželjno je da sada navedena jedinjenja ne sadrže N-halo, S(O)2H, ili S(O)H grupu.
[0082] Termin "cikloalkil" odnosi se na ciklizovane alkil grupe, uključujući mono-, bi- ili poli-ciklične sisteme prstena. C3-7cikloalkil bi trebalo da obuhvati C3, C4, C5, C6, i C7cikloalkil grupe. Primeri cikloalkil grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, norbornil, i slično. Kao što je ovde korišćeno, "karbociklus" ili "karbociklični ostatak" bi trebalo da označava bilo koji stabilan 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-očlani monociklični ili biciklični ili 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, ili 13- očlani biciklični ili triciklični prsten, od kojih bilo koji može biti zasićen, delimično nezasićen ili aromatičan. Primeri takvih karbociklusa uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklobutenil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheptenil, cikloheptil, cikloheptenil, adamantil, ciklooktil, ciklooktenil, ciklooktadienil, [3.3.0]biciklooktan, [4.3.0]biciklononan, [4.4.0]biciklodekan, [2.2.2]biciklooktan, fluorenil, fenil, naftil, indanil, adamantil, antracenil, i tetrahidronaftil (tetralin). Kao što je prikazano iznad, premošteni prstenovi su takođe obuhvaćeni definicijom karbociklusa (npr., [2.2.2]biciklooktan). Poželjni karbociklusi, ukoliko nije drugačije određeno, su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, i fenil. Kada je termin "karbociklus" korišćen, trebalo bi da obuhvati "aril". Premošteni prsten se javlja kada jedan ili više ugljenikovih atoma povezuje dva nesusedna ugljenikova atoma. Poželjni mostovi su jedan ili više ugljenikovih atoma. Zabeleženo je da most uvek pretvara monociklični prsten u biciklični prsten. Kada je prsten premošten, supstituenti koji su navedeni za taj prsten mogu takođe biti prisutni na mostu.
[0083] Termin "aril" odnosi se na monociklične ili biciklične aromatične ugljovodonične grupe koje imaju 6 do 12 ugljenikovih atoma u delu prstena, kao što su fenil, i naftil grupe, od kojih svaki može biti supstituisan.
2
[0084] Prema tome, u jedinjenjima sa formulom I, termin "cikloalkil" uključuje ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, biciklooktil, itd., kao i sledeći sistemi prstenova:
i slično, koji po izboru mogu biti supstituisani na bilo kojim dostupnim atomima prstena(prstenova). Poželjne cikloalkil grupe uključuju ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, i
[0085] Termin "halo" ili "halogen" odnosi se na hloro, bromo, fluoro i jodo.
[0086] Termin "haloalkil" označava supstituisani alkil koji ima jedan ili više supstituenata. Na primer, "haloalkil" uključuje mono, bi, i trifluorometil.
[0087] Termin "haloalkoksi" označava alkoksi grupu koja ima jedan ili više supstituenata. Na primer, "haloalkoksi" uključuje OCF3.
[0088] Tako, primeri aril grupe obuhvataju:
(fluorenil) i slično, koji po izboru mogu biti supstituisani na bilo kom dostupnom ugljenikovom ili azotovom atomu. Poželjna aril grupa je po izboru supstituisani fenil.
[0089] Termini "heterociklus", "heterocikloalkil", "heterociklo", "heterociklični", ili "heterociklil" mogu biti korišćeni naizmenično i odnositi se na supstituisane i nesupstituisane 3-do 7-očlane monociklične grupe, 7- do 11-očlane biciklične grupe, i 10- do 15-očlane triciklične grupe, u kojima najmanje jedan od prstenova ima najmanje jedan heteroatom (O, S
2
ili N), pomenuti prsten koji sadrži heteroatom koji poželjno ima 1, 2, ili 3 heteroatoma odabranih od O, S, i N. Svaki prsten takve grupe koja sadrži heteroatom može da sadrži jedan ili više atoma kiseonika ili sumpora i/ili od jedan do četiri azotova atoma pod uslovom da ukupni broj heteroatoma u svakom prstenu je četiri ili manje, i dalje pod uslovom da prsten sadrži najmanje jedan ugljenikov atom. Atomi azota i sumpora mogu po izboru biti oksidovani i azotovi atomi mogu po izboru biti kvaternizovani. Fuzionisani prstenovi koji čine biciklične i triciklične grupe mogu sadržati samo atome ugljenika i mogu biti zasićeni, delimično zasićeni, ili potpuno nezasićeni. Heterociklo grupa može biti zakačena na bilo kom dostupnom atomu azota ili ugljenika. Kao što je ovde korišćeno termini "heterociklus", "heterocikloalkil", "heterociklo", "heterociklični", i "heterociklil" uključuju "heteroaril" grupe, kako je definisano ispod.
[0090] Pored heteroaril grupa opisanih ispod, monociklične heterociklil grupe koje služe kao primer uključuju azetidinil, pirolidinil, oksetanil, imidazolinil, oksazolidinil, izoksazolinil, tiazolidinil, izotiazolidinil, tetrahidrofuranil, piperidil, piperazinil, 2-oksopiperazinil, 2-oksopiperidil, 2-oksopirolodinil, 2-oksoazepinil, azepinil, 1-piridonil, 4-piperidonil, tetrahidropiranil, morfolinil, tiamorfolinil, tiamorfolinil sulfoksid, tiamorfolinil sulfon, 1,3-dioksolan i tetrahidro-1,1-dioksotienil i slično. Biciklične heterociklo grupe koje služe kao primer uključuju hinuklidinil. Dodatne monociklične heterociklil grupe uključuju
, i
[0091] Termin "heteroaril" odnosi se na supstituisane i nesupstituisane aromatične 5- ili 6-očlane monociklične grupe, 9- ili 10-očlane biciklične grupe, i 11- do 14-očlane triciklične grupe koja mogu imati najmanje jedan heteroatom (O, S ili N) u najmanje jednom od prstenova, pomenuti prsten koji sadrži heteroatom koji poželjno ima 1, 2, ili 3 heteroatoma odabranih od O, S, i N. Svaki prsten heteroaril grupe koji sadrži heteroatom može da sadrži jedan ili više atoma kiseonika ili sumpora i/ili od jednog do četiri atoma azota pod uslovom da je ukupni broj heteroatoma u svakom prstenu četiri ili manje i svaki prsten ima najmanje jedan atom ugljenika. Fuzionisani prstenovi koji čine biciklične i triciklične grupe mogu sadržati samo atome ugljenika i mogu biti zasićeni, delimično zasićeni, ili nezasićeni. Atomi azota i sumpora mogu po izboru biti oksidovani i azotovi atomi mogu po izboru biti kvaternizovani. Heteroaril grupe koje su biciklične ili triciklične moraju obuhvatiti najmanje jedan potpuno aromatični prsten ali drugi fuzionisani prsten ili prstenovi mogu biti aromatični ili nearomatični. Heteroaril grupa može biti zakačena na bilo kom dostupnom azotovom ili ugljenikovom atomu bilo kog prstena. Dok valenca dozvoljava, ako je pomenuti prsten cikloalkil ili heterociklo dodatno je po izboru supstituisan sa =O (okso).
[0092] Monociklične heteroaril grupe koje služe kao primeri uključuju pirolil, pirazolil, pirazolinil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, tiadiazolil, izotiazolil, furanil, tienil, oksadiazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, triazinil i slično.
[0093] Biciklične heteroaril grupe koje služe kao primeri uključuju indolil, benzotiazolil, benzodioksolil, benzoksazolil, benzotienil, hinolinil, tetrahidroizohinolinil, izohinolinil, benzimidazolil, benzopiranil, indolizinil, benzofuranil, hromonil, kumarinil, benzopiranil, cinolinil, hinoksalinil, indazolil, pirolopiridil, furopiridil, dihidroizoindolil, tetrahidrohinolinil i slično.
[0094] Triciklične heteroaril grupe koje služe kao primeri uključuju karbazolil, benzindolil, fenantrolinil, akridinil, fenantridinil, ksantenil i slično.
[0095] U jedinjenjima sa formulom I, poželjne heteroaril grupe obuhvataju:
i slično, koje po izboru mogu biti supstituisane na bilo kom dostupnom atomu ugljenika ili azota.
[0096] Ukoliko nije drugačije naznačeno, kada se upućuje na specifično imenovan aril (npr., fenil), cikloalkil (npr., cikloheksil), heterociklo (npr., pirolidinil, piperidinil, i morfolinil) ili
1
heteroaril (npr., tetrazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tiazolil, i furil) referenca bi trebalo da trebalo da obuhvati prstenove koji imaju 0 do 3, poželjno 0 do 2, supstituenata odabranih od onih koji su navedeni iznad za aril, cikloalkil, heterociklo i/ili heteroaril grupe, kao odgovarajuće.
[0097] Termin "karbociklil" ili "karbociklični" odnosi se na zasićeni ili nezasićeni monociklični ili biciklični prsten u kome su svi atomi iz svih prstenova ugljenik. Prema tome, termin uključuje cikloalkil i aril prstenove. Monociklični karbociklusi imaju 3 do 6 atoma u prstenu, još tipičnije 5 ili 6 atoma u prstenu. Biciklični karbociklusi imaju 7 do 12 atoma u prstenu, npr., raspoređenih kao biciklo [4,5], [5,5], [5,6] ili [6,6] sistem, ili 9 ili 10 atoma u prstenu raspoređenih kao biciklo [5,6] ili [6,6] sistem. Primeri mono- i bicikličnih karbociklusa obuhvataju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, 1-ciklopent-1-enil, 1-ciklopent-2-enil, 1-ciklopent-3-enil, cikloheksil, 1-cikloheks-1-enil, 1-cikloheks-2-enil, 1-cikloheks-3-enil, fenil i naftil. Karbociklični prsten može biti supstituisan u kom slučaju supstituenti su odabrani od onih navedenih iznad za cikloalkil i aril grupe.
[0098] Termin "heteroatomi" bi trebalo da uključi kiseonik, sumpor i azot.
[0099] Kada je termin "nezasićen" korišćen ovde da se odnosi na prsten ili grupu, prsten ili grupa mogu biti potpuno nezasićeni ili delimično nezasićeni.
[0100] Kroz specifikaciju, grupe i njihovi supstituenti mogu biti izabrani od strane prosečnog poznavaoca oblasti da bi se obezbedili stabilni segmenti i jedinjenja i jedinjenja korisna kao farmaceutski prihvatljiva jedinjenja ili intermedijerna jedinjenja korisna za pravljenje farmaceutski prihvatljivih jedinjenja.
[0101] Jedinjenja sa formulom I mogu da postoje u slobodnom obliku (bez jonizacije) ili mogu da formiraju soli. Ukoliko nije drugačije naznačeno, pozivanje na inventivno jedinjenje bi trebalo da uključi i pozivanje na slobodan oblik i na soli istog. Termin "so(soli)" označava kisele i/ili bazne soli formirane sa neorganskim i/ili organskim kiselinama i bazama. Dodatno, termin "so(soli)" može da uključi cviterjone (unutrašnje soli), npr., kada jedinjenje predmetnog pronalaska, sadrži i bazni segment, kao što je amin ili piridin ili imidazolski prsten, i kiseli segment, kao što je karboksilna kiselina. Farmaceutski prihvatljive (tj., netoksične, fiziološki prihvatljive) soli su poželjne, kao što su, na primer, prihvatljive soli metala i aminske soli u kojima katjon ne doprinosi značajno toksičnosti ili biološkoj aktivnosti soli. Međutim, druge soli mogu biti korisne, npr., u koracima izolacije ili prečišćavanja koji mogu biti upotrebljeni tokom pripremanja, i prema tome, razmotreni u okviru obima pronalaska. Soli jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti formirane, na
2
primer, reagovanjem jedinjenja predmetnog pronalaska sa količinom kiseline ili baze, kao što je ekvivalentna količina, u medijumu kao što je onaj u kome so precipitira ili u vodenom medijumu praćeno liofilizacijom.
[0102] Kisele adicione soli koje služe kao primeri uključuju acetate (kao što su oni formirani sa sirćetnom kiselinom ili trihalosirćetnom kiselinom, na primer, trifluorosirćetnom kiselinom), adipate, alginate, askorbate, aspartate, benzoate, benzensulfonate, bisulfate, borate, butirate, citrate, kamforate, kamforsulfonate, ciklopentanpropionate, diglukonate, dodecilsulfate, etansulfonate, fumarate, glukoheptanoate, glicerofosfate, hemisulfate, heptanoate, heksanoate, hidrohloride (formirane sa hlorovodoničnom kiselinom), hidrobromide (formirani sa bromovodonikom), hidrojodide, 2-hidroksietansulfonate, laktate, maleate (formirane sa maleinskom kiselinom), metansulfonate (formirane sa metansulfonskom kiselinom), 2-naftalensulfonate, nikotinate, nitrate, oksalate, pektinate, persulfate, 3-fenilpropionate, fosfate, pikrate, pivalate, propionate, salicilate, sukcinate, sulfate (kao što su oni formirani sa sumpornom kiselinom), sulfonate (kao što su oni pomenuti ovde), tartarate, tiocijanate, toluensulfonate kao što su tozilati, undekanoate, i slično.
[0103] Bazne soli koje služe kao primer uključuju amonijum soli, soli alkalnih metala kao što su soli natrijuma, litijuma, i kalijuma, soli zemnoalkalnih metala kao što soli kalcijuma i magnezijuma; barijumove, cinkove, i alumijumove soli; soli sa organskim bazama (na primer, organski amini) kao što su trialkilamini kao što su trietilamin, prokain, dibenzilamin, N-benzil-β-fenetilamin, 1-efenamin, N,N'-dibenziletilen-diamin, dehidroabietilamin, N-etilpiperidin, benzilamin, dicikloheksilamin ili slični farmaceutski prihvatljivi amini i soli sa amino kiselinama kao što su arginin, lizin i slično. Bazne grupe koje sadrže azot mogu biti kvaternizovane sa agensima kao što su halidi nižih alkila (npr., metil, etil, propil, i butil hloridi, bromidi i jodidi), dialkil sulfati (npr., dimetil, dietil, dibutil, i diamil sulfati), halidi dugog lanca (npr., decil, lauril, miristil i stearil hloridi, bromidi i jodidi), aralkil halidi (npr., benzil i fenetil bromidi), i drugi. Poželjne soli uključuju monohidrohloridne, hidrogensulfatne, metansulfonatne, fosfatne ili nitratne soli.
[0104] Fraza "farmaceutski prihvatljiv" je korišćen ovde da se odnosi na ona jedinjenja, materijale, kompozicije, i/ili dozne oblike koji su, u okviru ispravne medicincke procene, pogodni za primenu u kontaktu sa tkivima ljudskih bića i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora, ili drugog problema ili komplikacije, srazmerno razumnom odnosu korist/rizik.
[0105] Kao što je ovde korišćeno, "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na derivate jedinjenja stavljenih na uvid javnosti gde izvorno jedinjenje je modifikovano pravljenjem njegovih kiselih ili baznih soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali nisu ograničeni na, mineralne ili organske kisele soli baznih grupa kao što su amini; i alkalne ili organske soli kiselih grupa kao što su karboksilne kiseline. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju konvencionalne netoksične soli ili kvaternarne amonijum soli izvornog jedinjenja formirane, na primer, od netoksičnih neorganskih ili organskih kiselina. Na primer, takve konvencionalne netoksične soli uključuju one izvedene iz neorganskih kiselina kao što su hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, sulfamska, fosforna i azotna; i soli pripremljene od organskih kiselina kao što su sirćetna, propionska, sukcinska, glikolna, stearinska, mlečna, jabučna, vinska, limunska, askorbinska, pamoinska, maleinska, hidroksimaleinska, fenilsirćetna, glutaminska, benzoeva, salicilna, sulfanilinska, 2-acetoksibenzoeva, fumarna, toluensulfonska, metansulfonska, etan disulfonska, oksalna, i izetionska, i slično.
[0106] Farmaceutski prihvatljive soli predmetnog pronalaska mogu biti sintetisane iz izvornog jedinjenja koje sadrži bazni ili kiseli segment pomoću konvencionalnih hemijskih metoda. Generalno, takve soli mogu biti pripremljene reagovanjem slobodnih kiselih ili baznih oblika ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili u organskom rastvaraču, ili u smeši ta dva; generalno, nevodeni medijumi kao etar, etil acetat, etanol, izopropanol, ili acetonitril su poželjni. Spiskovi pogodnih soli su nađeni u Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. izdanje, Mack Publishing Company, Iston, Pensilvanija (1990).
[0107] Svi stereoizomeri jedinjenja predmenog pronalaska su razmotreni, ili u smeši ili u čistom ili suštinski čistom obliku. Stereoizomeri mogu da uključe jedinjenja koja su optički izomeri kroz posedovanje jednog ili više hiralnim atoma, kao i jedinjenja koja su optički izomeri zahvaljujući ograničenoj rotaciji oko jedne ili više veza (atropizomeri). Definicija jedinjenja u skladu sa pronalaskom obuhvata sve moguće stereoizomere i njihove smeše. Veoma posebno obuhvata racemske oblike i izolovane optičke izomere koji imaju specifičnu aktivnost. Racemski oblici se mogu razložiti fizičkim metodama, kao što su, na primer, frakciona kristalizacija, separacija ili kristalizacija diastereomernih derivata ili separacija pomoću hiralne kolonske hromatografije. Pojedinačni optički izomeri mogu se dobiti iz racemata iz konvencionalnih metoda, kao što je na primer, formiranje soli sa optički aktivnom kiselinom praćeno kristalizacijom.
4
[0108] Predmetni pronalazak bi trebalo da obuhvati sve izotope atoma koji se javljaju u predmetnim jedinjenjima. Izotopi uključuju one atome koji imaju isti atomski broj ali različite masene brojeve. Kao opšti primer, i bez ograničenja, izotopi vodonika uključuju deuterijum i tricijum. Izotopi ugljenika uključuju<13>C i<14>C. Izotopski-obeležena jedinjenja pronalaska mogu generalno biti pripremljena pomoću konvencionalnih tehnika poznatih prosečnim poznavaocima oblasti ili pomoću procesa koji su analogni onima opisanim ovde, korišćenjem odgovarajućeg izotopski-obeleženog reagensa umesto neobeleženog reagensa inače upotrebljenog.
[0109] Prolekovi i solvati inventivnih jedinjenja su takođe razmatrani. Termin "prolek" označava jedinjenje koje, nakon administracije subjektu, podleže hemijskoj konverziji pomoću metaboličkih ili hemijskih procesa da bi se dobilo jedinjenje sa formulom I, i/ili so i/ili solvat tog jedinjenja. Bilo koje jedinjenje koje će biti konvertovano in vivo da se dobije bioaktivni agens (tj., jedinjenje sa formulom I) je prolek. Na primer, jedinjenja koji sadrže karboksi grupu mogu da formiraju fiziološki hidrolizabilne estre koji služe kao prolekovi tako što se hidrolizuju u telu da bi se dobila jedinjenja sa formulom I kao takva. Takvi prolekovi su poželjno administirani oralno pošto se hidroliza u mnogim slučajevima javlja uglavnom pod uticajem digestivnih enzima. Parenteralna administracija može da se koristi gde je estar sam po sebi aktivan, ili u onim slučajevima gde se hidroliza dešava u krvi. Primeri fiziološki hidrolizabilnih estara jedinjenja predmetnog pronalaska obuhvataju C1-6alkilbenzil, 4-metoksibenzil, indanil, ftalil, metoksimetil, C1-6alkanoiloksi-C1-6alkil, npr., acetoksimetil, pivaloiloksimetil ili propioniloksimetil, C1-6alkoksikarboniloksi-C1-6alkil, npr., metoksikarbonil-oksimetil ili etoksikarboniloksimetil, gliciloksimetil, fenilgliciloksimetil, (5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il)-metil i druge dobro poznate fiziološki hidrolizabilne estre korišćene, na primer, u oblastima koje se odnose na penicilin i cefalosporin. Takvi estri mogu biti pripremljeni pomoću konvencionalnih tehnika poznatih u oblasti.
[0110] Razni oblici prolekova su dobro poznati u oblasti. Za primere takvih derivata prolekova, videti:
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), i Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., urednici, A Textbook of Drug Design and Development, str. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991); i
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992).
[0111] Jedinjenja sa formulom I i njihove soli mogu da postoje u njihovom tautomernom obliku, u kome su vodonični atomi premešteni na druge delove molekula i hemijske veze između atoma molekula su prema tome preuređene. Trebalo bi razumeti da su svi tautomerni oblici, u meri u kojoj mogu postojati, obuhvaćeni pronalaskom. Dodatno, inventivna jedinjenja mogu imatu trans- i cis-izomere.
[0112] Trebalo bi dalje razumeti da su solvati (npr., hidrati) jedinjenja sa formulom I su takođe u okviru obima predmetnog pronalska Postupci solvatacije su generalno poznate u oblasti.
KORISNOST
[0113] Jedinjenja pronalaska modulišu IL-23-stimulisane i IFNα-stimulisane ćelijske funkcije, uključujući gensku transkripciju. Drugi tipovi ćelijskih funkcija koje mogu biti modulisane pomoću jedinjenja predmetnog pronalaska uključuju, ali nisu ograničene na, IL-12-stimulisane odgovore.
[0114] Prema tome, jedinjenja sa formulom I imaju korisnost u lečenju stanja povezanih sa modulacijom funkcije IL-23 ili IFNα, i posebno selektivnom inhibicijom funkcije IL-23, IL-12 i/ili IFNα, delovanjem na Tyk2 da posreduje u signalnoj transdukciji. Takva stanja uključuju IL-23-, IL-12-, ili IFNα-povezane bolesti u kojima su patogeni mehanizmi posredovani pomoću ovih citokina.
[0115] Kao što je ovde korišćeno, termini "lečiti" ili "lečenje" obuhvata lečenje stanja bolesti kod sisara, naročito čoveka, i uključuje: (a) prevenciju ili odlaganje pojave stanja bolesti kod sisara, posebno kada je takav sisar predisponiran za stanje bolesti ali nije mu još postavljena dijagnoza da je ima; (b) inhibiranje stanja bolesti, tj., zaustavljanje njenog razvoja; i/ili (c) postizanje kompletnog ili delimičnog smanjenja simptoma ili stanja bolesti, i/ili olakšavanje, ublažavanje, oslabljivanje, ili izlečenje bolesti ili poremećaja i/ili njegovih simptoma.
[0116] S obzirom na njihovu aktivnost kao modulatora od IL-23-, IL-12 i IFNα-stimulisanih ćelijskih odgovora, jedinjenja sa formulom I su korisna u lečenju IL-23-, IL-12- ili IFNαpovezanih bolesti uključujući, ali bez ograničenja na, inflamatorne bolesti kao što su Kronova bolest, ulcerozni kolitis, astma, bolest kalema protiv domaćina, odbacivanje alografta, hronična opstruktivna bolest pluća; autoimune bolesti kao što su Grejvsova bolest, reumatoidni artritis, sistemski eritemski lupus, kutani lupus, lupus nefritis, diskoidalni eritemski lupus, psorijaza; auto-inflamatorne bolesti koje uključuju CAPS, TRAPS, FMF, Stilova bolest odraslih, sistemski juvenilni idioptaski artritis, giht, urični artritis; metaboličke bolesti koje uključuju dijabatese tipa 2, aterosklerozu, miokardijalni infarkt; destruktivne poremećaje kostiju kao što su bolest resorpcije kostiju, osteoartritis, osteoporoza, poremećaj kostiju povezan sa multiplim mijelomom; proliferativni poremećaji kao što su akutna mijelogena leukemija, hronična mijelogena leukemija; angiogeni poremećaji kao što su angiogeni poremećaji koji uključuju solidne tumore, očna neovaskulizacija, i infantilni hemangiomi; infektivne bolesti kao što su sepsa, septički šok, i Šigeloza; neurodegenerativne bolesti kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, cerebralne ishemije ili neurodegenerativna bolest izazvane traumatskom povredom, onkološke i virusne bolesti kao što su metastatski melanom, Kapošijev sindrom, multipli mijelom, i HIV infekcija i CMV retinitis, AIDS, redom.
[0117] Konkretnije, specifična stanja ili bolesti koja mogu biti tretirana sa inventivnim jedinjenjima uključuju, bez ograničenja, pankreatitis (akutni ili hornični), astmu, alergije, respiratorni distres sindrom odraslih, hroničnu opstruktivnu bolest pluća, glomerulonefritis, reumatoidni artritis, sistemski eritemski lupus, kutani lupus, lupus nefritis, diskoidalni eritemski lupus, sklerodermu, hronični tiroiditis, Grejvsovu bolest, autoimuni gastritis, dijabetes, autoimuna hemolitička anemija, autoimuna neutropenija, trombocitopenija, atopijski dermatitis, hronični aktivni hepatitis, miasteniju gravis, multiplu sklerozu, inflamatornu bolest creva, ulcerozni kolitis, Kronovu bolest, psorijazu, bolest kalema protiv domaćina, inflamatornu reakciju indukovanu endotoksinom, tuberkulozu, aterosklerozu, degeneraciju mišića, kaheksiju, psorijazni artritis, Rajterov sindrom, giht, traumatski artritis, rubela artritis, akutni sinovitis, bolest pankreasnih β-ćelija; bolesti okarakterisane pomoću masivne infiltracije neutrofila; reumatoidni spondilitis, urični artritis i druga artritička stanja, cerebralnu malariju, hroničnu plućnu inflamatornu bolest, silikozu, plućnu sarkoidozu, bolest resorpcije kostiju, odbacivanje alografta, groznicu i mijalgiju usled infekcije, kaheksiju sekundarnu na infekciju, formiranje keloida, formiranje ožiljnog tkiva, ulcerozni kolitis, pireziju, influencu, osteoporozu, osteoartritis, akutnu mijelogenu leukemiju, hroničnu mijelogenu leukemiju, metastatski melanom, Kapošijev sarkom, multipli mijelom, sepsu, septički šok, i Šigelozu; Alchajmerovu bolest, Parkinsonovu bolest, cerebralne ishemije ili neurodegenerativnu bolest izazvane traumatskom povredom; angiogene poremećaje uključujući solidne tumore, očnu neovaskulizaciju, i infatilne hemangiome; virusne bolesti uključujući akutne infekcije hepatitisom (uključujući hepatitis A, hepatitis B i hepatitis C), HIV infekciju i CMV retinitis, AIDS, ARC ili malignitet, i herpes; moždani udar, miokardijalnu ishemiju, ishemiju u napadima srčanog udara, hipoziju organa [trebalo bi da je ovo hipoksija], vaskularnu hiperplaziju, srčanu i bubrežnu reperfuzionu povredu, trombozu, srčanu hipetrofiju, trombinom-indukovanu agregaciju trombocita, endotoksemiju i/ili sindrom toksičnog šoka, stanja povezana sa prostaglandin endoperoksidaza sintetazom-2, i pemfigus vulgaris. Poželjne metode lečenja su one gde je stanje odabrano od Kronove bolesti, ulceroznog kolitisa, odbacivanja alografta, reumatoidnog artritisa, psorijaze, ankilozirajućeg spondilitisa, psorijaznog artritisa, i pemfigus vulgarisa. Alternativni poželjni postupci lečenja su one u kojima je stanje odabrano od ishemijske reperfuzione povrede, uključujući cerebralnu ishemijsku reperfuzionu povredu koja nastaje od moždanog udara i srčanu ishemijsku reperfuzionu povredu koja nastaje od miokardijalnog infarkta. Još jedan poželjnan postupak lečenje je onaj u kojem je stanje multipli mijelom.
[0118] Kada su termini "IL-23-, IL-12- i/ili IFNα-povezano stanje" ili "IL-23-, IL-12- i/ili IFNα-povezana bolest ili poremećaj" ovde korišćeni, trebalo bi da obuhvate sva stanja identifikovana iznad kao da su ponovljena u potpunosti, kao i bilo koje drugo stanje koje je pod uticajem IL-23, IL-12 i/ili IFNα.
[0119] Predmetni pronalazak prema tome obezbeđuje postupke lečenje takvih stanja, koja obuhvata administriranje subjektu kod koga postoji potreba za terapijski efikasnom količinom najmanje jednog jedinjenja sa formulom I ili njegove soli. "Terapijski efikasna količina" bi trebalo da obuhvati količinu jedinjenja predmetnog pronalaska koja je efikasna kada se administrira sama ili u kombinaciji da inhibira IL-23, IL-12 i/ili IFNα funkciju i/ili leči bolesti.
[0120] Postupci lečenje IL-23-, IL-12 i/ili IFNα-povezanih stanja mogu da obuhvate administriranje jedinjenja sa formulom I samih ili u kombinaciji jednih sa drugim i/ili drugim pogodnim terapijskim agensima korisnim u lečenju takvih stanja. Prema tome, „terapijski efikasna količina" bi trebalo takođe da obuhvati količinu kombinacije jedinjenja za koju se tvrdi da je efikasna da inhibira IL-23, IL-12 i/ili IFNα funkciju i/ili leči bolesti povezane sa IL-23, IL-12 i/ili IFNα.
[0121] Primeri takvih drugih terapijskih agenasa obuhvataju kortikosteroide, rolipram, kalfostin, citokin-supresivne anti-inflamatorne lekove (Cytokine-suppressive antiinflammatory drugs - CSAIDs), Interleukin-10, glukokortikoide, salicilate, azot monoksid, i druge imunosupresive; inhibitore nuklearnih translokacija, kao što je deoksispergualin (DSG); ne-steroidne anti-inflamatorne lekove (NSAIDs) kao što je ibuprofen, celekoksib i rofekoksib; steroide kao što su prednizon ili deksametazon; antivirusne agense kao što je abakavir; antiproliferativne agense kao što je metotreksat, leflunomid, FK506 (takrolimus, PROGRAF®); anti-malarike kao što je hidroksihlorohin; citotoksične lekove kao što je azatiprin i ciklofosfamid; TNF-α inhibitore ako što je tenidap, anti-TNF antitela ili solubilni TNF receptor, i rapamicin (sirolimus ili RAPAMUNE®) ili njihove derivate.
[0122] Gorenavedeni drugi terapijski agensi, kada su upotrebljeni u kombinaciji sa jedinjenjima predmetnog pronalaska, mogu biti korišćeni, na primer, u onim količinama naznačenim u Physicians' Desk Reference (PDR) ili kako je drugačije određeno od strane prosečnog poznavaoca oblasti. U postupcima predmetnog takvi drugi terapijski agens(i) mogu biti administrirani pre, istovremeno sa, ili nakon administracije inventivnih jedinjenja. Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije sposobne za lečenje IL-23-, IL-12- ili IFNα-povezanih bolesti inhibiranjem Tyk2-posredovane signalne transdukcije, uključujući IL-23-, IL-12- i/ili IFNα-posredovane bolesti, kao što je opisano iznad.
[0123] Inventivne kompozicije mogu da sadrže druge terapijske agense kao što je opisano iznad i mogu biti formulisane, na primer, upotrebljavanjem konvencionalnih čvrstih ili tečnih nosača ili razblaživača, kao i farmaceutskih aditiva tipa koji je odgovarajući načinu željene administracije (npr., ekscipijensi, veziva, konzervansi, stabilizatori, arome, itd.) u skladu sa tehnikama kao što su one dobro poznate u oblasti farmaceutske formulacije.
[0124] Prema tome, predmetni pronalazak dalje uključuje kompozicije koje sadrže jedno ili više jedinjenja sa formulom I i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0125] "Farmaceutski prihvatljiv nosač" odnosi se na medijume generalno prihvaćene u oblasti za isporučivanje biološki aktivnih agenasa životinjama, posebno, sisarima. Farmaceutski prihvatljivi nosači su formulisani u skladu sa nekoliko faktora koji su sasvim unutar delokruga prosečnih poznavaoca oblasti. Ovi obuhvataju bez ograničenja tip i prirodu aktivnog agensa koji je formulisan; subjekat kome se administrira kompozicija koja sadrži agens; nameravani put administracije kompozicije; i, terapijsku indikaciju koja se cilja. Farmaceutski prihvatljivi nosači obuhvataju i vodene i nevodene tečne medijume, kao i raznovrsne čvrste i polučvrste dozne oblike. Takvi nosači mogu da uključe nekoliko različitih sastojaka i aditiva pored aktivnog agensa, takvi dodatni sastojci su uključeni u formulaciju iz raznih razloga, npr., stabilizacije aktivnog agensa, veziva, itd., poznatih prosečnim poznavaocima oblasti. Opisi pogodnih prihvatljivih nosača, i faktori uključeni u njihovu selekciju, su nađeni u raznim lako dostupnim izvorima kao što je, na primer, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. izdanje (1985).
[0126] Jedinjenja sa formulom I mogu biti administrirana na bilo koji način pogodan za stanje koje se leči, koji može zavisiti od potrebe za lečenjem na određenom mestu ili količine leka koja treba da se isporuči. Topikalna administracija je generalno poželjna za bolesti koje su vezane za kožu, a sistemsko lečenje je poželjno za kancerska ili pre-kancerska stanja, iako su drugi načini isporuke razmotreni. Na primer, jedinjenja mogu biti isporučena oralno, kao što je u obliku tableta, kapsula, granula, praha, ili tečnih formulacija uključujući sirupe; topikalno, kao što je u obliku rastvora, suspenzija, gelova ili masti; sublingvalno; bukalno; parenteralno, kao što je pomoću subkutane, intravenske, intramuskularne ili intrasternale injekcije ili infuzionim tehnikama (npr., kao sterilnim injektabilnim vod. ili nevod. rastvorima ili suspenzijama); nazalno kao što je pomoću spreja za inhalaciju; topikalno, kao što je u obliku kreme ili masti; rektalno kao što je u obliku supozitorija; ili lipozomalno. Formulacije doznih jedinica koje sadrže netoksične, farmaceutski prihvatljie nosače ili razblaživače mogu biti administrirane. Jedinjenja mogu biti administrirana u obliku pogodnom za trenutno oslobađanje ili produženo oslobađanje. Trenutno oslobađanje ili produženo oslobađanje može biti postignuto sa pogodnim farmaceutskim kompozicijama, ili posebno u slučaju produženog oslobađanja, sa uređajima kao što su subkutani implanti ili osmotske pumpe.
[0127] Kompozicije za topikalnu administraciju koje služe kao primeri uključuju topikalni nosač kao što je PLASTIBASE® (mineralno ulje gelirano sa polietilenom).
[0128] Kompozicije za oralnu administraciju koje služe kao primeri uključuju suspenzije koje mogu da sadrže, na primer, mikrokristalnu celulozu za raspodelu glavnog dela, alginsku kiselinu ili natrijum alginat kao agens za suspendovanje, metilcelulozu kao poboljšivača viskoznosti, i zaslađivače ili agense za aromatizaciju kao što su oni poznati u oblasti; i tablete sa trenutnim oslobađanjem, koje mogu da sadrže, na primer, mikrokristalnu celulozu, dikalcijum fosfat, skrob, magnezijum stearat i/ili laktozu i/ili druge ekscipijense, veziva, ekstendere, dezintegrante, razblaživače i lubrikante ako što su oni poznati u oblasti. Inventivna jedinjenja mogu takođe biti oralno isporučena sublingvalnom i/ili bukalnom administracijom, npr., sa oblikovanim, komprimovanim ili tabletama osušenim zamrzavanjem. Kompozicije koje služe kao primer mogu da uključe brzo-rastvarajuće razblaživače kao što su manitol, laktoza, sukroza, i/ili ciklodesktrini. Takođe uključeni u takve formulacije mogu biti ekscipijensi visoke molekulske mase kao što su celuloze (AVICEL®) ili polietilen glikoli (PEG); ekscipijens za pomoć mukoznoj adheziji kao što je hidroksipropil celuloza (HPC), hidroksipropil metil celuloza (HPMC), natrijum karboksimetil
4
celuloza (SCMC), i/ili kopolimer anhidrida maleinske kiseline (npr., GANTREZ®); i agensi koji kontrolišu oslobađanje kao što je poliakrilni kopolimer (npr., CARBOPOL 934®). Lubrikanti, glidanti, arome, agensi za bojenje i stabilizatori mogu takođe biti dodati za lakoću izrade i upotrebe.
[0129] Kompozicije za administraciju nazalnim aerosolom ili inhalacijom koje služe kao primer uključuju rastvore koji mogu da sadrže, na primer, benzil alkohol ili druge pogodne konzervanse, promotere apsorpcije radi poboljšanja apsorpcije i/ili biodostupnosti, i/ili druge agense za solubilizaciju ili disperiganje kao što su oni poznati u oblasti.
[0130] Kompozicije za parenteralnu administraciju koje služe kao primer uključuju injektabilne rastvore ili suspenzije koje mogu da sadrže, na primer, pogodne netoksične, parenteralno prihvatljive razblaživače ili rastvarače, kao što su manitol, 1,3-butandiol, voda, Ringerov rastvor, izotonični rastvor natrijum hlorida, ili drugi pogodni agensi za dispergovanje ili vlaženje i suspendovanje, uklučujući sintetičke mono- ili digliceride, i masne kiseline, uključujući oleinsku kiselinu.
[0131] Kompozicije za rektalnu administraciju koje služe kao primer uključuju supozitorije koje mogu da sadrže, na primer, pogodne neiritirajuće ekscipijense, kao što su kakao puter, sintetički gliceridni estri ili polietilen glikoli, koji su čvrsti na uobičajenim temperaturama ali se rastapaju i/ili rastvaraju u rektalnoj šupljini kako bi se oslobodio lek.
[0132] Terapijski-efikasna količina jedinjenja predmetnog pronalaska može biti određena od strane prosečnog poznavaoca oblasti, i uključuje dozne količine koje služe kao primer za sisara od oko 0.05 do 1000 mg/kg; 1-1000 mg/kg; 1-50 mg/kg; 5-250 mg/kg; 250-1000 mg/kg telesne mase aktivnog jedinjenja po danu, koje mogu biti administrirane u jednoj dozi ili u obliku pojedinačnih podeljenih doza, kao što je od 1 do 4 puta na dan. Biće shvaćeno da specifični dozni nivoi i učestalost doziranja za bilo kog posebnog subjekta mogu varirati i zavisiće od raznih faktora, uključujući aktivnost specifičnog jedinjenja koje je upotrebljeno, metaboličke stabilnosti i dužine dejstva tog jedinjenja, vrste, starosti, telesne mase, opšteg zdravlja, pola i ishrane subjekta, načina i vremena administracije, stope ekskrecije, kombinacije lekova, i težine posebnog stanja. Poželjni subjekti za lečenje uključuju životinje, najpoželjnije sisarske vrste kao što su ljudi, i domaće životinje kao što su psi, mačke, konji, i slično. Prema tome, kada je termin „pacijent“ ovde korišćen, ovaj termin bi trebalo da obuhvati sve subjekte, najpoželjnije sisarske vrste koje su pod uticajem modulacije IL-23, IL-12 i/ili IFNα-posredovanih funkcija.
BIOLOŠKI TESTOVI
Test izmeštanja probe
[0133] Test premeštanja probe je izveden kao što sledi: U ploči sa 385 bunarića, test jedinjenja zajedno za rekombinantno eksprimiranim His-označenim proteinom koji odgovara aminokiselinama 575-869 humane Tyk2 (sekvenca prikazana ispod) pri 2.5 nM, 40 nM ((R)-N-(1-(3-(8-metil-5-(metilamino)-8H-imidazo[4,5-d]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)fenil)etil)-2-([<3>H]metilsulfonil)benzamida) (pripremanje opisano ispod) i 80 µg/mL Bakar His-označene perlice za scintilacioni test blizine (Perkin Elmer, Kataloški br. RPNQ0095) u 50 mM HEPES, pH 7.5, koji sadrži 100 µg/mL goveđeg serum albumina i 5% DMSO su inkubirani tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi. Količina radioobeležene probe (pripremanje opisano ispod) vezane za Tyk2 je zatim kvantifikovana scintilacionim brojanjem, i inhibicija pomoću test jedinjenja izračunata poređenjem sa bunarićima ili bez inhibitora (0% inhibicije) ili bez Tyk2 (100% inhibicije). IC50vrednost je definisana kao koncentracija test jedinjenja potrebnog da inhibira vezivanje radioobeležene probe za 50%.
[0134] Proteinska sekvenca rekombinantne His-označene Tyk2 (575-869):
MGSSHHHHHH SSGETVRFQG HMNLSQLSFH RVDQKEITQL SHLGQGTRTN VYEGRLRVEG SGDPEEGKMDDEDPLVPGRD RGQELRVVLK VLDPSHHDIA LAFYETASLM SQVSHTHLAF VHGVCVRGPE NIMVTEYVEHGPLDVWLRRE RGHVPMAWKM VVAQQLASAL SYLENKNLVH GNVCGRNILL ARLGLAEGTS PFIKLSDPGVGLGALSREER VERIPWLAPE CLPGGANSLS TAMDKWGFGA TLLEICFDGE APLQSRSPSE KEHFYQRQHRLPEPSCPQLA TLTSQCLTYE PTQRPSFRTI LRDLTRL.
[0135] Pripremanje radioobežene probe, (R)-N-(1-(3-(8-metil-5-(metilamino)-8H-imidazo [4,5-d]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)fenil)etil)-2-([<3>H]metilsulfonil)benzamida, je izvedeno kao što je opisano ispod.
[0136] 2-([<3>H]Metilsulfonil)benzoeva kiselina: 2-Merkaptobenzoeva kiselina (2.3 mg, 0.015 mmol) i cezijum karbonat (2 mg, 0.006 mmol) su dodati u sud sa okruglim dnom od 5 mL. Sud je prikačen za portovanu staklenu vakuumsku liniju i anhidrovani DMF (0.5 mL) je uvedena uz magnetno mešanje. Ampula tricijumskog metil jodida (200 mCi, Perkin-Elmer lot 3643419) je dodata u reakcioni sud i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 3h.
HPLC analiza u procesu je sa radiometrijskom detekcijom pokazala 80% konverziju u željeni proizvod poređenjem sa autentičnim standardom. Bez prečišćavanja sirov proizvod je reagovao sa mCPBA (10 mg, 0.058 mmol) prethodno rastvoren u CH2Cl2(1 mL) na sobnoj temperaturi uz mešanje. Reakcija je mešana tokom 7h i dodatni mCPBA (10 mg, 0.058 mmol) je dodat. Reakcija je mešana tokom približno 24h i HPLC analiza je pokazala 35-40% konverziju u željeni sulfonatni proizvod. Sirov proizvod je prečišćen semi-preparativnom HPLC (Luna 5µm C18 (10x250 cm); A: MeOH/H2O=15/85(0.1%TFA); B: MeOH; 270nm; 0-8min 0%B 1ml/min; 8-10min 0%B 1-3ml/min; 10-55min 0%B 3ml/min; 55-65min 0-10%B 3ml/min; 65-75min 10-50%B 3ml/min; 75-80min 50-100%B 3ml/min) da se dobije 81 mCi (40% radiohemijski prinos) proizvoda 2-([<3>H]metilsulfonil)benzoeve kiseline identifikovane pomoću HPLC ko-elucije sa autentičnim standardom. Radiohemijska čistoća je izmerena pomoću HPLC da je 99% (Luna 5µ C18 (4.6x150 cm); A: H2O(0.1%TFA); B: MeOH; 1.2ml/min; 270nm; 0-10min 20%B; 10-15min 20-100%B; 15-25min 100%B. Proizvod je rastvoren u anhidrovanom acetonitrilu da se dobije finalna aktivnost rastvora od 5.8 mCi/mL.
[0137] (R)-N-(1-(3-(8-Metil-5-(metilamino)-8H-imidazo[4,5-d]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)fenil)etil)-2-([3H]metilsulfonil)benzamid: Rastvor 2-([<3>H]metilsulfonil)benzoeva kiselina (23.2 mCi) u acetonitrilu je dodat u sud sa okruglim dnom od 5 mL koji je zatim prikačen za vakuumsku liniju i pažljivo uparen do suva. (R)-2-(3-(1-Aminoetil)fenil)-N,8-dimetil-8H-imidazo[4,5-d]tiazolo[5,4-b]piridin-5-amin (pripremljen kao što je opisano u WO 2004/106293 i Dyckman et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 383-386 (2011)) (1.1 mg, 0.0033 mmol) i PyBOP (2 mg, 0.0053 mmol) rastvoren u anhidrovanom DMF (1.5 mL) su dodati u sud praćeno sa N,N-diizopropiletilaminom (0.010 mL). Dobijeni bistar rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 18h. HPLC analiza (Luna 5µ C18 (4.6x150 cm); A: H2O(0.1%TFA); B: MeOH; 1.2ml/min; 335nm; 0-20min 50% B; 20-25min 50-100% B; 25-30min 100%B) pokazala je približno 20% konverziju u željeni proizvod poređenjem vremena zadržavanja sa uzorkom (R)-N-(1-(3-(8-metil-5-(metilamino)-8H-imidazo[4,5-d]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)fenil)etil)-2-(metilsulfonil)benzamida koji nije radio-obeležen. Sirova reakciona smeša je prečišćena semi-preparativnom HPLC (Luna 5µ C18 (10x250 cm); A: MeOH/H2O=50/50(0.1%TFA); B: MeOH; 335nm; 0-40min 0%B 3ml/min; 40-45min 0-100%B 3ml/min). Rutina prečišćavanja je izvedena drugi put da se dobije ukupno 1.7 mCi (7% radiohemijski prinos) željenog proizvoda sa 99.9% radiohemijske čistoće. Analiza
4
masene spektrometrije tricijumskog proizvoda (m/z M+H 527.33) je korišćena da se uspostavi specifična aktivnost na 80.6 Ci/mmol.
Podaci o izmeštanju probe
[0138]
Kit225 T ćelijski test
[0139] Kit225 T ćelije sa stabilno-integrisanim STAT-zavisnim luciferaznim reporterom su nanete u RPMI (Gibco) koja sadrži 10% toplotom-inaktivisani FBS (Gibco) i 100 U/mL PenStrep (Gibco). Ćelije su zatim stimulisane sa ili 20 ng/mL humanog rekombinantog IL-23 ili 200 U/mL humanog rekombinantog IFNα (PBL InterferonSource) tokom 5-6 sati. Ekspresija luciferaze je izmerena korišćenjem STEADY-GLO® test sistema za luciferazu (Promega) u skladu sa uputstvima proizvođača. Podaci koji se odnose na inhibiciju su izračunati poređenjem sa kontrolnim bunarićima bez inhibitora za 0% inhibicije i nestimulisanim kontrolnim bunarićima za 100% inhibicije. Krive doznog odgovora su generisane da bi se odredila koncentracija koja je potrebna da se inhibira 50% ćelijskog odgovora (IC50) kao što je izvedeno pomoću ne-linearne regresione analize.
Podaci o inhibiciji Kit225 T ćelija
[0140]
4
4
4
4
4
1
POSTUPCI PRIPREMANJA
[0141] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti sintetisana pomoću mnogih postupaka dostupnih prosečnim poznavaocima oblasti organske hemije. Opšte sintetičke sheme za pripremanje jedinjenja predmetnog pronalaska su opisane ispod. Ove sheme su ilustrativne i ne bi trebalo da ograniče moguće tehnike koje bi prosečan poznavalac oblasti mogao da koristi da bi pripremio jedinjenja stavljena ovde na uvid javnosti. Različiti postupci za pripremu jedinjenja predmetnog pronalaska će biti očigledne prosečnim poznavaocima oblasti. Dodatno, razni koraci u sintezi mogu biti izvedeni po alternativnom redosledu da bi se dobilo željeno jedinjenje ili jedinjenja. Primeri jedinjenja predmetnog pronalaska pripremljenih pomoću postupaka opisanih u opštim shemama su dati u odeljku pripremanja i primeri navedenim u daljem tekstu.
2
[0142] Shema 1 ilustruje pripremanje jedinjenja iz naslova pronalaska (I) od intermedijernog piridazina (II) ili 1,2,4-triazina (III) zajedno sa aminom (IV). Kuplovanje halo-piridazina može biti pod uticajem mnogih načina poznatih za postizanje premeštanja 6-halo-piridazina pomoću amina. Ovo uključuje, ali nije ograničeno na, paladijumom katalizovanu N-arilaciju amina, i nukleofilno premeštanje halida pomoću amina. Raznovrsni izvori paladijuma mogu biti korišćeni da deluju na kuplovanje uključujući i soli paladijuma(II) (na primer paladijum diacetat) kao i neutralni paladijum (kao što je tetrakis trifenilfosfin paladijum ili tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum). Veliki broj katalizatorskih liganada je pogodan za ovu transformaciju uključujući bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten (Ksantfos) i 2-(dicikloheksilfosfino)-3,6-dimetoksi-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenil (BrettPhos) i mnoge druge sa kojima su upoznati prosečni poznavaoci sintetičke hemije (videti Surry, D.S. et al., Chem. Sci., 2:27-50 (2011)). Razne baze mogu biti upotrebljene (kao što je kalijum karbonat, natrijum terc-butoksid, cezijum karbonat i slično) kao i nekoliko rastvarača (kao što je 1,4-dioksan, toluen i dimetilacetamid i slično). Nukleofilno premeštanje je generalno moguće na povišenim temperaturama (tipično >100 °C) u prisustvu ili odsustvu ili kiselog ili baznog katalizatora. Zagrevanje može biti postignuto korišćenjem ili mikrotalasne ili konvencionalnog zagrevanja. Amini su najtipičnije, ali ne isključivo, alifatični u takvim premeštanjima. U slučaju sulfid/sulfoksid triazina (III) premeštanje je najbolje postignuto korišćenjem nukleofilnog premeštanja pod termalnim uslovima, usled povećane elektrofilnosti ovog položaja ovo je moguće i za alifatične amine bogate elektronima kao i za aniline siromašne elektronima i slične.
[0143] Shema 2 ilustruje pripremanje amida II/III od odgovarajućih karboksilnih kiselina (V/VI) kuplovanjem sa aminom (VII). Ovo kuplovanje može biti pod uticajem mnogih načina poznatih za pripremanje karboksamida. Na primer, kondenzacija kiseline sa aminom (III) može biti ostvarena tretmanom sa karboksilnom kiselinom sa aktivirajućim reagensom, kao što je karbodiimid (EDC) rastvoran u vodi, u prisustvu N-hidroksi triazola (HOAt ili HOBt, ili slično) i amina (III) u prisustvu baze (poželjno trietilamin, diizopropiletilamin, ili slično) u odgovarajućem polarnom aprotičnom rastvaraču (N,N-dimetilformamid, acetonitril, dihlormetan, ili slično). Alternativni kombinacioni reagensi, reagensi koji kombinuju aktivirajući reagens i hidroksi triazol, kao što je O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU) ili (benksotriazol-1-iloksi)tris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat (BOP) može biti korišćen u prisustvu baze. Karboksilna kiselina može biti takođe konvertovana u kiseli hlorid tretmanom sa odgovarajućim agensom za hlorinaciju (tionil hlorid, oksalil hlorid, ili slično). Slično, karboksilna kiselina može biti konvertovana u acil fluorid nakon izlaganja agensu za fluorinaciju (kao što je cijanurni fluorid). Kondenzacija acil halida (hlorida ili fluorida) sa aminom III (tipično izvedena u prisustvu baze kao što je piridin ili trietilamin u aprotičnom ratsvaraču) može zatim dati amid II/III.
[0144] Shema 3 ilustruje pripremanje kiselina V/VI preko saponifikacije estra VIII/IX. Saponifikacija može biti postignuta korišćenjem natrijum, litijum, ili kalijum hidroksida pod vodenim uslovima sa organskim ko-rastvaračem kao što je metanol i/ili tetrahidrofuran.
4
[0145] Shema 4 ilustruje pripremanje VIII/IX od hloro-heterociklusa X/XI preko kuplovanja sa aminom (XII). U slučaju piridazina X ovo kuplovanje može biti postignuto korišćenjem nukleofilnog premeštanja, korišćenjem ili jakih baza (na primer litijum heksametildisiliazida) ili slabih baza (na primer trietilamina) u odgovarajućem rastvaraču (tetrahidrofuranu, acetonitrilu, dimetilformamidu i slično). Pažljivo praćenje progresa reakcija i odabiri odgovarajućeg rastvarača/baze osiguravaju da regioselektivnost i prekomerno dodavanje nisu zabrinjavajući. U slučaju triazina XI premeštanje je najbolje ostvareno korišćenjem paladijumom-katalizovane reakcije N-arilacije kao što je prethodno opisano u literaturi za isto jedinjenje (XI) (videti: Gamier, E. et al., Synlett, 472-474 (2006)).
[0146] Shema 5 ilustruje pripremanje X, koje je izvedeno na način prethodno opisan u US 2004/0142930 A1 (videti: Yamada, K. et al., "Preparation of Heterocyclic Compounds as Selective Phosphodiesterase V Inhibitors", US 2004/0142930 A1 (22. jul 2004.)).
[0147] Alternativna strategija koja konvertuje estar-diol XV u amid dihlorid XVII je izložena u Shemi 6. Saponifikacija XV, koja može biti postignuta korišćenjem natrijum, litijum, ili kalijum hidroksida u vodenim uslovima sa organskim ko-rastvaračem kao što je metanol i/ili tetrahidrofuran, daje XVI. Praćenjem procedure za hlorinaciju analogne onoj koja je opisana u pripremanju za X, materijal je refluksovan u čistom fosfor oksihloridu, videti US 2004/0142930 A1, ali pre nego kvenčovati reakciju sa vodom, nukleofilni amin (NH2R<1>) ili korišćen u višku ili u prisustvu tercijarne aminske baze (kao što je trietilamin ili diizopropiletilamin) su dodati u sirov proizvod da se dobije XVII.
[0148] Shema 7 ilustruje alternativno pripremanje za II. U ovoj strategiji amin XII je kuplovan za dihlorid XVII. Premeštanje dihalida je najčešće postignuto u prisustvu jake baze, kao što je natrijum bis(trimetilsilil)amid ili litijum bis(trimetilsilil)amid, ali je takođe moguće da može biti postignuto korišćenjem slabe baze kao što je N,N-diizopropiletilamin (ili slično), ili pod povišenim termalnim uslovima u odsustvu bilo kakve baze, ili u prisustvu kiselog katalizatora. U svim slučajevima nekoliko rastvarača bi moglo biti korišćeno, uključujući tetrahidrofuran, dimetilformamid i N-metil-2-pirolidon. Usled povećane reaktivnosti 4-položaja u odnosu na 6-položaj 4,6-dihloropiridazin amida razumno je pretpostaviti da alternativne strategije takođe mogu biti predviđene od strane prosečnog poznavaoca oblasti hemijske sinteze, uključujući paladijumom katalizovanu N-arilaciju amina.
[0149] Shema 8 ilustruje pripremanje za XI, koje može biti izvedeno na način prethodno opisan u US 2002/0061865 A1 (videti: Kramer, J.B. et al., "Pyridotriazines and Pyridopyridazines", US 2002/0061865 A1 (23. maj 2002).).
R<5>= aciklični alifatični lanci sa ili bez supstitucije, amini koji nose alifatične supstituente uključujući vodonik
[0150] Shema 9 ilustruje kako viseći sulfidi mogu biti oksidovani do odgovarajućih sulfona ili (u slučaju XXII) sulfoksida (nije ilustrovano). Sulfid (XXII/XXIII) može biti oksidovan do sulfona (XXIV/XXV) korišćenjem oksidansa kao što je natrijum volframat ili 3-hloroperbenzoeva kiselina u organskom rastvaraču kao što je dihlormetan ili sirćetna kiselina. Delimična oksidacija od XXII do sulfoksida (nije prikazano) generalno zahteva blaže uslove kao što je vodonik peroksid u sirćetnoj kiselini; međutim, moguće je koristiti iste uslove kao kada se cilja sulfon ako se kvenčuje reakcija u odgovarajuće vreme. Za pristup sulfoksidu u seriji triazena, sulfidna grupa (Z) može biti zamenjena sa VII (Shema 2), a zatim će parcijalna oksidacija biti izvedena kao što je opisano iznad.
[0151] Veliki broj anilina koji su korišćeni u Shemi 4 i Shemi 7 su bili komercijalno dostupni; međutim, neki nisu bili. Strategija za sintezu mnogih anilina koji nisu komercijalno dostupni je opisana u Shemi 10. Komercijalno dostupan XXVI može biti konvertovan u etar XXVII korišćenjem Viliamsonove sinteze etara. Viliamsonovo formiranje etara je uobičajeni protokol za sintezu etara, reakcija se sastoji od alkohola i baze -kao što je kalijum karbonat, natrijum hidrid, trietilamin, ili bilo koji broj drugih, praćeno dodavanjem kompatibilnog elektrofila, kao što je alifatična, benzilska ili alilna funkcionalna grupa koja predstavlja odlazeću grupu –najčešće halid, ali mezilati/tozilati i druge grupe su takođe kompatibilne, je dodata. Reakcija se tipično odigrava u polarnom aprotičnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran ili dimetilformamid. Nitro grupa od XXVII je zatim redukovana do amina (XXVIII) korišćenjem heterogenog katalizatora kao što je paladijum, cink ili gvožđe i izvora vodonika kao što je vodonik (gas), amonijum hlorid ili hlorovodonična kiselina, takve reakcije se tipično odigravaju u alkoholnim rastvaračima. Borilacija aril bromida može biti postignuta korišćenjem paladijumske katalize (videti Ishiyama, T. et al., J. Org. Chem., 60:7508 (1995)); međutim, metal halogen razmena praćena reakcijom sa elektrofilnim boranom je drugi uobičajen pristup. Estar boronske kiseline (XXIX) može biti kuplovan preko Suzuki kuplovanja za širok spektar aril i heteroaril halida korišćenjem nekoliko različitih katalizatora, liganada, baza i rastvarača. Jedna uobičajena kombinacija reagenasa je 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferocen paladijum dihlorid, kao katalizator, tribazni kalijum fosfat (u vodi), kao baza, koji reaguju sa aril bromidom korišćenjem dioksana kao rastvarača; međutim, veliki broj potencijalnih kombinacija postoji, za delimičan opis videti: Barder, T.E.
et al., J. Am. Chem. Soc., 127:4685-4696 (2005); i Miyaura, N. et al., Chem. Rev., 95:2457-2483 (1995).
[0152] Shema 11 ilustruje način pomoću koga raznovrsnost na R<7>(Ia) može biti uvedena na kraj sintetičke sekvence. U ovoj strategiji XVII i XXVIII mogu biti kuplovani praćenjem istih procedura opisanih u Shemi 7. Intermedijer XXX može biti konvertovan u primarni amin preko dodavanja zaštićenog amina (ili preko termalnih, ili uslova selektivne paladijumom katalizovane N-arilacije) praćeno deprotekcijom, na primer 4-metoksifenil)metanamin može biti uveden pod strogo termalnim uslovima praćeno deprotekcijom sa protičnom kiselinom (kao što je trifluorosirćetna kiselina) da se dobije XXXI. Dodavanje XXXII slobodnom aminu može biti postignuto korišćenjem istih tehnika opisanih u Shemi 2. Konverzija u Ia može biti postignuta korišćenjem reakcije Suzuki kuplovanja kao što je opisano u Shemi 10, kao i drugim strategijama unakrsnog-kuplovanja kao što su Stilova i Negiši unakrsna kuplovanja (videti: Stanforth, S.P., Tetrahedron, 54:263-303 (1998)).
XII R<10>/R<11>= nezavisno H, alifatični, benzilski, arilni
[0153] Shema 12 ilustruje kako neki od heterociklusa mogu biti izgrađeni direktno od karbonil funkcionalnosti da bi se stiglo do anilina XII bez upotrebe reakcije kuplovanja katalizovane prelaznim metalom. Komercijalno dostupan XXXIV može biti konvertovan u etar XXXV preko tehnika opisanih u Shemi 10, slično XXXVI može biti konvertovan u XXXVII. XXXV može biti konvertovan u amid XXXVIII direktno korišćenjem amonijaka i amonijum hidroksida u metanolu, ili preko saponifikacije i formiranja amida (opisano u Shemama 3 i 2 redom). Amid XXXVIII može biti konvertovan u triazol preko formiranja amidina korišćenjem reagenasa kao što je N,N-dimetilacetamid dimetil acetal ili N,N-dimetilformamid dimetil acetal praćeno izlaganjem hidrazinu u prisustvu sirćetne kiseline. Alternativno tetrazol XL može biti pripremljen od XXXVIII reakcijom sa triazidohlorosilanom (generisan in situ od tetrahlorosilana i natrijum azida, videti: El-Ahl, A-A.S. et al., Tetrahedron Lett., 38:1257-1260 (1997).). Hidrazid XLI može biti konvertovan u oksadiazol preko reakcije kondenzacije sa ortoformatom ili ortoacetatom u termalnim ili kiselinom katalizovaim uslovima, često korišćenjem ortoformata/ortoacetata kao rastvarača. Alternativno aceto varijanta hidrazida XLI može biti konvertovana u tiazol izlaganjem reagensu za sulfonaciju kao što je Lavesonov reagens i zatim kondenzaciji pod termalnim uslovima, tipično u polarnom aprotičnom rastvaraču kao što je dioksan. Keton XXXVII može biti konvertovan u pirazol XLIV kondenzacijom sa N,N-dimetilacetamid dimetil acetalom ili N,N-dimetilformamid dimetil acetalom (ili slično) praćeno reakcijom sa hidrazinom u prisustvu sirćetne kiseline. U slučajevima za XXXIX, XL, i XLIV heterociklus može dalje reagovati sa elektrofilom kao što su organo-halidi, epoksidi ili aktivirane karbonil vrste (u baznim uslovima korišćenjem neorganske baze kao što je kalijum karbonat, tercijarnog amina kao što je trietilamin, ili jake baze kao što je natrijum hidrid) ili sa vinil etrima kao što je etoksieten (u kiselim uslovima). Drugi elektrofili kao što su silil halidi bi takođe bili uspešni kao što bi potencijalno bila selektivna paladijum katalizovana N-arilacija. Konačno nitro jedinjenja mogu biti konvertovana u anilin XII preko redukcije korišćenjem uslova sličnih onima opisanim u Shemi 10. Ovaj spisak je daleko od iscrpne kolekcije heterociklusa dostupnih iz uobičajenih manipulacija funkcionalnom grupom karbonil segmenata i njihovih derivata (kao što su cijanidi) videti: Caron, S., Practical Synthetic Organic Chemistry, 609-647 (2011) i reference tamo.
[0154] Shema 13 ilustruje sintezu tio-varijante za XII. Počevši od komercijalno dostupne kiseline XLVI, koja može biti konvertovana u estar preko zagrevanja sa metanolom u prisustvu protične kiseline, kao i bilo kojim brojem tehnika dostupnih za sintezu estara od
1
kiselina, kao što je formiranje kiselog halida (opisano u Shemi 2) praćeno reakcijom sa metanolom. Premeštanje hlorida da se dobije XLVIII može biti postignuto korišćenjem nukleofilne adicije korišćenjem natrijum tiometoksida. Konverzija do funkcionalizovanog anilina XLIX prati iste tehnike ilustrovane i opisane u Shemi 12. Dodatno krajnji sulfidni proizvod može biti oksidovan do sulfona korišćenjem uslova oksidacije opisanih u Shemi 9.
[0155] Shema 14 ilustruje drugi oblik krajnjeg jedinjenja Ia. U ovoj strategiji anilin L (napravljen preko redukcije nitro jedinjenja XXXV pomoću analogije sa Shemom 10) je dodat u dihlorid XVII korišćenjem tehnika sa Sheme 7. Konverzija u LII može biti postignuta korišćenjem istih tehnika opisanih u Shemi 1. Saponifikacija (opisana u Shemi 3) daje kiselinu LIII. Kiselina LIII može biti konvertovana u razne heterocikluse korišćenjem tehnika opisanih u Shemi 12, ili može biti kuplovana sa aminom da bi se generisao amid LV kao krajnji proizvod kao što je opisano u Shemi 2.
2
[0156] Shema 15 ilustruje još jednu varijantu od XII, gde je anilin supstituisan sa heterociklusom preko veze ugljenik-azot. Počevši sa komercijalno dostupnim XXVI Ulmanova kondenzacija (za nedavni pregled videti: Mannier, F. et al., Angew. Chem. Int. Ed., 48:6954-6971 (2009)) može biti korišćena. Ova reakcija je tipično izvedena u prisustvu soli bakra (kao što je bakar(I) oksid), neorganske baze (kao što je cezijum karbonat) i često liganda (iako neki rastvarači kao što je DMF mogu uzeti ulogu liganda). Fenol LVI može biti konvertovan u etar LVII korišćenjem Viliamsonove kondenzacije etara kao što je opisano u Shemi 10. Konverzija u anilin (LVIII) je postignuta redukcijom nitro grupe kao što je opisano u Shemi 10.
[0157] Shema 16 opisuje sintezu anilina LIX i LXII. Sonogashira kuplovanje od XXVIII/XXVII sa etiniltrimetilsilanom praćeno uklanjanjem silil grupe korišćenjem blage baze (kao što je kalijum karbonat u protičnom rastvaraču kao što je metanol) ili izvora fluorida (kao što je tetrabutilamonijum fluorid ili kalijum fluorid) može biti korišćeno da se dobiju terminalni alkini LIX i LX. Sonogashira kuplovanje je izvedeno korišćenjem paladijumskog katalizatora (kao što je tetrakis trifenilfosfin paladijum), bakarnog katalizatora kao što je bakar(I) jodid, i baze (tipično aminska baza kao što je trietilamin ili diizopropilamin) korišćenjem ili baze kao rastvarača ili polarnog rastvarača kao što je dimetilformamid; međutim, veliki deo je odrađen izvođenjem reakcije sa različitim ligandima i aditivima i čak u odsustvu katalizatora, videti: Chinchilla, R. et al., Chem. Rev. 107:874-923 (2007); Chinchilla, R. et al., Chem. Soc. Rev., 40:5084-5121 (2011). Anilin LIX može biti kuplovan sa XVII kao što je opisano u Shemi 7 i zatim konvertovan u ciljni ligand I kao što je opisano u Shemi 1 ili dalje razrađen korišćenjem tehnika opisanih za LXI (sledi). LX može biti konvertovan u 1,2,3-triazol korišćenjem Huisgenove cikloadicije (ili "Klik hemije"), Ova reakcija je odigrana ozmeđu alkina i azida korišćenjem bakarnog katalizatora (obično bakar(II) sulfata), agensa za redukciju (kao što je natrijum askorbat), reakcija može biti izvedena u nekoliko rastvarača/ko-rastvarača uključujući vodu, terc-butil alkohol, tetrahidrofuran i toluen. Veliki deo je urađen opisivanjem raznovrsnosti i mnogostranosti ove cikloadicije, za preglede videti: Kolb, H.C. et al., Angew. Chem. Int. Ed., 40:2004-2021 (2001), i Meldal, M. et al., Chem. Rev., 108:2952-3015 (2008). Ako je Huisgenova cikloadicija izvedena sa grupom koju je moguće ukloniti kao što je metil pivalat ona može biti uklonjena i triazol alkilovan kao što je pisano u Shemi 12. Drugačije nitro grupa može biti redukovana kao što je opisano u Shemi 10 i LXII može biti prenesen dalje da reaguje sa XVII kao što je opisano u Shemi 7.
[0158] Shema 17 ilustruje sintezu pretposlednjih jedinjenja LXV (konvertovanih da ciljaju ligande korišćenjem procedura kuplovanja opisanih u Shemi 1). Intermedijer LXIII (pripremljen korišćenjem tehnika opisanih u Shemi 16 i Shemi 7) može biti konvertovan u izoksazol LXV korišćenjem [3+2] cikloadicije sa nitril oksidom (formiran in situ od N-
4
hidroksiimidoil hlorida i blage ne-nukleofilne baze). Reakcija može da se odigra termalno u aprotičnim rastvaračima (kao što je dihloroetan) ali nedavni rad je opisao korisnost katalizatora u reakciji, videti: Grecian, S. et al., Angew. Chem. Int. Ed., 47:8285-8287 (2008).
[0159] Shema 18 ilustruje sintezu cilnjih jedinjenja LXX i LXXI. Komercijalno dostupan LXVI može biti konvertovan u anilin LXVIII praćenjem strategija izloženih u Shemi 10. Dodavanje LXVIII u XVII prati tehnike opisane u Shemi 7 da se dobije LXIX koji može biti kuplovan za IV praćenjem strategija opisanih u Shemi 1. Konverzija LXX koji sadrži cijano u oksadiazol LXXI može biti postignuta preko nukleofilne adicije hidroksilamina u cijanid, izvedeno u baznim uslovima tipično u polarnom protičnom rastvaraču kao što je voda ili alkohol, praćeno acilacijom i kondenzacijom sa anhidridom sirćetne kiseline, izvedeno zagrevanjem intermedijera sa anhidridom sirćetne kiseline u polarnom aprotičnom rastvaraču kao što je dioksan.
PRIMERI
[0160] Pripremanje jedinjenja sa formulom (I), i intermedijera korišćenih u pripremanju jedinjenja sa formulom (I), može biti pripremljeno korišćenjem procedura prikazanih u Primerima koji slede i povezanim procedurama. Postupci i uslovi korišćeni u ovim primerima, i stvarna jedinjenja pripremljena u ovim Primerima, nisu predviđeni da budu ograničavajući, ali su predviđeni da pokažu kako jedinjenja sa formulom (I) mogu biti pripremljena. Polazni materijali i reagensi korišćeni u ovim primerima, kada nisu pripremljeni pomoću procedure opisane ovde, su generalno ili komercijalno dostupni, ili su opisani u hemijskoj literaturi, ili mogu biti pripremljeni korišćenjem procedura opisanih u hemijskoj literaturi.
[0161] U datim Primerima, fraza "osušeni i koncentrovani" generalno se odnosi na sušenje rastvora u organskom rastvaraču ili preko natrijum sulfata ili magnezijum sulfata, praćeno filtracijom i uklanjanjem rastvarača iz filtrata (generalno pod smanjenim pritiskom i temperaturom pogodnom za stabilnost materijala koji se priprema). Kolonska hromatografija je izvedena sa prethodno-pakovanim silika gel kartridžima korišćenjem Isco aparata za hromatografiju sa srednjim pritiskom (Teledyne Corporation), eluiranjem sa rastvaračem ili smešom rastvarača koji su naznačeni. Hemijska imena su određena korišćenjem ChemDraw Ultra, verzija 9.0.5 (CambridgeSoft). Sledeće skraćenice su korišćene:
NaHCO3(vod) = zasićeni vodeni natrijum bikarbonat
slani rastvor = zasićeni vodeni natrijum hlorid
DCM = dihlormetan
DIEA = N,N-diizopropiletilamin
DMAP = 4-(N,N-dimetilamino)piridin
DMF = N,N-dimetilformamid
DMSO = dimetil sulfoksid
EDC = N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidrohlorid
EtOAc = etil acetat
HOAT = 1-hidroksi-7-azabenzotriazol
HOBT = 1-hidroksibenzotriazol hidrat
st = ambijentalna sobna temperatura (generalno oko 20-25 °C)
TEA = trietilamin
TFA = trifluorosirćetna kiselina
THF = tetrahidrofuran
Pripremanja
[0162] Pripremanja navedena ispod su za sintezu reagenasa koji nisu bili dobijeni iz komercijalnih izvora i korišćeni su za pripremanje jedinjenja sa formulom I pronalaska. Sva hiralna jedinjenja u Tabelama i Shemama su recemska ukoliko nije drugačije određeno.
[0163] Preparativna tečna hromatografija visokih performansi ("HPLC") na reverznoj fazi je izvedena sa Shimadzu 8A tečnim hromatografima korišćenjem YMC S5 ODS kolona (20 x 100, 20 x 250, ili 30 x 250 milimetara ("mm")). Gradijentna elucija je izvedena sa smešama metanol ("MeOH")/voda u prisustvu 0.1% trifluorosirćetne kiseline ("TFA").
Analitička HPLC Metoda upotrebljena u karakterizaciji iz Primera
[0164] Analitička HPLC je izvedena na Shimadzu LC10AS tečnim hromatografima korišćenjem sledećih metoda:
Metoda A (korišćena u svim slučajevima, osim ako nije drugačije naznačeno):
Linearni gradijent rastvarača B od 0 do 100% tokom 4 minuta ("min"), sa zadržavanjem od 1 minuta ("min") na 100% B
Ultravioletna ("UV") vizualizacija na 220 nanometara ("nm")
Kolona: YMC S5 ODS Ballistic 4.6 x 50 mm
Brzina protoka: 4 mililitra ("mL")/min
Rastvarač A: 0.2% fosforna kiselina, 90% voda, 10% metanol
Rastvarač B: 0.2% fosforna kiselina, 90% metanol, 10% voda
Metoda B:
Kolona: PHENOMENEX® Luna C18(2), 4.6 x 50 mm x 5 µm
Mobilna faza: (A) 10:90 metanol:voda; (B) 90:10 metanol:voda
Pufer: 0.1% TFA
Opseg gradijenta: 0-100% B
Vreme gradijenta: 4 min
Brzina protoka: 4 mL/min
Vreme analize: 5 min
Detekcija:
Detektor 1: UV na 220 nm
Detektor 2: MS(ESI<+>)
Detektor 3: ELSD
Metoda C:
Kolona: Waters SunFire C18, 4.6 x 50 mm x 5 µm
Mobilna faza: (A) 10:90 metanol:voda; (B) 90:10 metanol:voda Pufer: 0.1% TFA
Opseg gradijenta: 0-100% B
Vreme gradijenta: 4 min
Brzina protoka: 4 mL/min
Vreme analize: 5 min
Detekcija:
Detektor 1: UV na 220 nm
Detektor 2: MS(ESI<+>)
Detektor 3: ELSD
Metoda D:
Kolona: PHENOMENEX® Luna C18(2), 4.6 x 50 mm x 5 µm Mobilna faza: (A) 10:90 metanol:voda; (B) 90:10 metanol:voda Pufer: 0.1% TFA
Opseg gradijenta: 0-100% B
Vreme gradijenta: 4 min
Brzina protoka: 4 mL/min
Vreme analize: 5 min
Detekcija:
Detektor 1: UV na 220 nm
Detektor 2: MS(ESI<+>)
Detektor 3: ELSD
Metoda E:
Kolona: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 µm čestice Mobilna faza: (A) 5:95 acetonitril:voda; (B) 95:5 acetonitril:voda Pufer: 10 mM amonijum acetat
Opseg gradijenta: 0-100% B
Vreme gradijenta: 3 min
Brzina protoka: 1.11 mL/min
Vreme analize: 4 min
Detekcija:
Detektor 1: UV na 220 nm
Detektor 2: MS(ESI<+>)
Detektor 3: ELSD
Metoda F:
Kolona: Waters SunFire C18 (4.6 x 150 mm), 3.5 µm
Mobilna faza: (A) 5:95 acetonitril:voda; (B) 95:5 acetonitril:voda Pufer: 0.1% TFA
Opseg gradijenta: 0-100% B
Vreme gradijenta: 12 min
Brzina protoka: 4 mL/min
Vreme analize: 15 min
Detekcija:
Detektor 1: UV na 220 nm
Detektor 2: UV na 254 nm
Metoda G:
Kolona: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 µm čestice Mobilna faza: (A) 5:95 acetonitril:voda; (B) 95:5 acetonitril:voda Pufer: 0.05% TFA
Opseg gradijenta: 0-100% B
Vreme gradijenta: 3 min
Brzina protoka: 1.11 mL/min
Vreme analize: 4 min
Detekcija:
Detektor 1: UV na 220 nm
Detektor 2: MS(ESI<+>)
Detektor 3: ELSD
Metoda H:
Kolona: (LCMS) Ascentis Express C18, 4.6 x 50 mm, 2.7 µm čestice Mobilna faza: (A) 5:95 acetonitril:voda; (B) 95:5 acetonitril:voda Pufer: 10 mM amonijum acetat
Opseg gradijenta: 0-100% B
Vreme gradijenta: 4 min
Brzina protoka: 4 mL/min
Vreme analize: 5 min
Detekcija:
Detektor 1: UV na 220 nm
Detektor 2: MS(ESI<+>)
Metoda I:
Kolona: Waters XBridge C18, 4.6 x 50 mm, 5 µm čestice Mobilna faza: (A) 5:95 acetonitril:voda; (B) 95:5 acetonitril:voda Pufer: 0.05% TFA
Opseg gradijenta: 0-100% B
Vreme gradijenta: 4 min
Brzina protoka: 4 mL/min
Vreme analize: 5 min
Detekcija:
Detektor 1: UV na 220 nm
Detektor 2: MS(ESI<+>)
Metoda J:
Kolona: (LCMS) BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 µm čestice
Mobilna faza: (A) voda; (B) acetonitril
Pufer: 0.05% TFA
Opseg gradijenta: 2%-98% B (0 do 1 min) 98%B (do 1.5 min) 98%-2% B (do 1.6 min)
Vreme gradijenta: 1.6 min
Brzina protoka: 0.8 mL/min
Vreme analize: 2.2 min
Detekcija:
Detektor 1: UV na 254 nm
Detektor 2: MS(ESI<+>)
Metoda K:
Kolona: (LCMS) BEH C18, 3.0 x 50 mm, 1.7 µm čestice
Mobilna faza: (A) 5:95 acetonitril:voda; (B) 95:5 acetonitril:voda
Pufer: 10 mM amonijum acetat
Opseg gradijenta: 0-100% B
Vreme gradijenta: 1.8 min
Brzina protoka: 1.2 mL/min
Vreme analize: 4 min
Detekcija:
Detektor 1: UV na 220 nm
Detektor 2: MS(ESI<+>)
Metoda L:
Kolona: (LCMS) SunFire C18 2.1 x 30 mm, 2.5 µm čestice
1
Mobilna faza: (A) 10:90 metanol:voda; (B) 90:10 metanol:voda Pufer: 0.1% TFA
Opseg gradijenta: 0-100% B
Vreme gradijenta: 2 min
Brzina protoka: 1 mL/min
Vreme analize: 3 min
Detekcija:
Detektor 1: UV na 220 nm
Detektor 2: MS(ESI<+>)
Metoda M:
Kolona: (LCMS) SunFire C18 2.1 x 30 mm, 3.5 µm čestice Mobilna faza: (A) 10:90 metanol:voda; (B) 90:10 metanol:voda Pufer: 0.1% TFA
Opseg gradijenta: 0-100% B
Vreme gradijenta: 4 min
Brzina protoka: 1 mL/min
Vreme analize: 5 min
Detekcija:
Detektor 1: UV na 220 nm
Detektor 2: MS(ESI<+>)
Metoda N:
Kolona: Waters SunFire C18 (3 x 150 mm), 3.5 µm Mobilna faza: (A) 5:95 acetonitril:voda; (B) 95:5 acetonitril:voda Pufer: 0.05% TFA
Opseg gradijenta: 0-100% B
Vreme gradijenta: 12 min
Brzina protoka: 0.5 mL/min
Vreme analize: 15 min
2
Detekcija:
Detektor 1: UV na 220 nm
Detektor 2: UV na 254 nm
Metoda O:
Kolona: Waters SunFire C18 (4.6 x 150 mm), 3.5 µm Mobilna faza: (A) 5:95 acetonitril:voda; (B) 95:5 acetonitril:voda Pufer: 0.05% TFA
Opseg gradijenta: 0-50% B (0-15 min) 50-100% B (15-18 min) Vreme gradijenta: 18 min
Brzina protoka: 1 mL/min
Vreme analize: 23 min
Detekcija:
Detektor 1: UV na 220 nm
Detektor 2: UV na 254 nm
Metoda P:
Kolona: XBridge fenil (4.6 x 150 mm), 3.5 µm
Mobilna faza: (A) 5:95 acetonitril:voda; (B) 95:5 acetonitril:voda Pufer: 0.05% TFA
Opseg gradijenta: 10-100% B
Vreme gradijenta: 12 min
Brzina protoka: 1 mL/min
Vreme analize: 15 min
Detekcija:
Detektor 1: UV na 220 nm
Detektor 2: UV na 254 nm
Metoda Q:
Kolona: YMC COMBISCREEN® ODS-A, 4.6 x 50 mm, S-5 Mobilna faza: (A) 10:90 metanol:voda; (B) 90:10 metanol:voda Pufer: 0.1% TFA
Opseg gradijenta: 0-100% B
Vreme gradijenta: 4 min
Brzina protoka: 4 mL/min
Vreme analize: 5 min
Detekcija:
Detektor 1: UV na 254 nm
Metoda R:
Kolona: (LCMS) Ascentis Express C18, 2.1 x 50 mm, 2.7 µm čestice Mobilna faza: (A) 2:98 acetonitril:voda; (B) 98:2 acetonitril:voda Pufer: 10 mM amonijum acetat
Opseg gradijenta: 0-100% B
Vreme gradijenta: 1.7 min
Brzina protoka: 1 mL/min
Vreme analize: 4 min
Detekcija:
Detektor 1: UV na 220 nm
Detektor 2: MS(ESI<+>)
Pripremanje 1
[0165]
4
Korak 1
[0166] U ohlađenu (0 °C) smešu dietil 1,3-acetonedikarboksilata (12.4 mL, 68.3 mmol) i trietilamina (10.5 mL, 75 mmol) u acetonitrilu (270 mL) je dodat 4-acetamidobenzensulfonilazid (16.74 g, 69.7 mmol) u porcijama. Reakcija je zagrejana do sobne temperature i mešana tokom 1 sata, na toj tački su čvrste supstance uklonjene filtracijom, ispiranjem sa 1:1 heptani:dietil etar. Filtrat je koncentrovan i zatim ponovo rastvoren u 1:1 heptani:dietil etar. Gusta masa je mešana tokom 30 minuta, filtrirana i filtrat koncentrovan još jednom da se dobije sirov proizvod Int1 (12.2 g, 50.8 mmol).<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ 4.31 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.21 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 1.33 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Korak 2
[0167] Int1 (12.2 g, 50.8 mmol) je rastvoren u dietil etru (100 mL) i trifenilfosfin (14 g, 53.5 mmol) je dodat. Reakcija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi i zatim koncentrovana u vakuumu. U preostali mulj je dodata sirćetna kiselina (100 mL) i voda (10 mL), posuda je opremljena sa kondenzatorom i zagrejana do refluksa tokom 6 sati, i zatim koncentrovana u vakuumu. Sirov mulj je prečišćen automatizovanom hromatografijom (DCM/MeOH) i zatim titracijom sa dietil etrom (x2) da se dobije Int2 (5.25 g, 28.5 mmol).<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ 12.30 (br. s., 1H), 10.59 (br. s., 1H), 6.31 (s, 1H), 4.51 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.47 (t, J=7.2 Hz, 3H). LC retenciono vreme 0.52 [J]. MS(E<+>) m/z: 185 (MH<+>).
Korak 3
[0168] U Šlenkov sud od 350 mL pročišćen azotom koji sadrži Int2 (3.77 g, 20.47 mmol) je dodat fosfor oksihlorid (38 mL, 408 mmol). Posuda je zatvorena i zagrejana do 100 °C tokom 3.5 sati. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i višak fosfor oksihlorida je uklonjen u vakuumu. Sirovo ulje je rastvoreno u hloroformu, ponovo koncentrovano i zatim sipano u ledenu vodu, ispirajući sa etil acetatom. Dva sloja su prebačena u levak za odvajanje, izdvojeni i vodeni sloj ekstrahovan 3x sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su oprani dva puta sa vodom i jednom slanim rastvorom (zasićeni vodeni natrijum hlorid) i zatim osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani, koncentrovani i zatim prečišćeni automatizovanom hromatografijom (5-90% EtOAc:heksani), dajući Int3 (3.64 g, 16.3 mmol).
<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ 7.70 (s, 1H), 4.55 (qd, J=7.1, 1.1 Hz, 2H), 1.46 (td, J=7.2, 0.9 Hz, 3H). LC retenciono vreme 0.79 [J]. MS(E<+>) m/z: 221 (MH<+>).
Korak 4
[0169] Bočica je opremljena sa Int3 (100 mg, 0.45 mmol), trietilaminom (0.19 mL, 1.36 mmol) i acetonitrilom (0.5 mL), zaptivena, i zagrejana do 100 °C preko noći. Rastvarač je zatim uklonjen pod vakuumom i sirov materijal prečišćen silika gel hromatografijom (0% do 50% EtOAc:heksani) da se dobije Int4 (65 mg, 0.20 mmol). Imajte na umu da je regiohemija serije potvrđena pomoću kristalne strukture za Int4.<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ 9.66 (br. s., 1H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.58 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.52 (t, J=7.2 Hz, 3H). LC retenciono vreme 0.96 [J]. MS(E<+>) m/z: 324 (MH<+>).
Korak 5
[0170] Int4 (65 mg, 0.20 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (THF, 2 mL) i litijum hidroksid (2 M u vodi, 0.40 mL, 0.80 mmol) je dodat. Nakon mešanja 30 min na sobnoj temperaturi, THF je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Preostali rastvor je razblažen sa vodom i zatim zakiseljen sa 1 M hlorovodoničnom kiselinom. Proizvod je ekstrahovan tri puta sa etil acetatom i zatim kombinovani organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Preostala kiselina je zatim rastvorena u N,N-dimetilformamidu (DMF, 0.9 mL) i deuterometilamin (HCl so, 16 mg, 0.23 mmol, Aldrich, kataloški broj 176001, 99 atom% D), trietilamin (0.10 mL, 0.58 mmol) i O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU, 88 mg, 0.23 mmol) su dodati. Reakcija je mešana tokom 90 minuta i zatim razblažena sa vodom (∼15 mL) dajući bež talog. Talog je sakupljen filtracijom, ispirajući sa vodom i zatim heksanima da se dobije Int5 (33 mg, 0.095 mmol).<1>H NMR (500MHz, hloroform-d) δ 10.69 (br. s., 1H), 8.20 (br. s., 1H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 1.26 (s, 3H). LC retenciono vreme 0.97 [J]. MS(E<+>) m/z: 312 (MH<+>).
Korak 6
[0171] Int5 (52 mg, 0.17 mmol) je rastvoren u sirćetnoj kiselini (1.7 mL) i vodonik peroksid (30% vodeni rastvor, 0.34 mL, 3.34 mmol) i natrijum volframat dihidrat (55 mg, 0.17 mmol) su dodati. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 40 minuta i zatim je voda dodata i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom (x3). Kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani, koncentrovani i zatim prečišćeni automatizovanom hromatografijom (20%-100% EtOAc:heksani) da se dobije Int6.<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ 11.49 (s, 1H), 8.20 (br. s., 1H), 8.16 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.72 (td, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.11 (s, 3H). LC retenciono vreme 0.81 [J]. MS(E<+>) m/z: 344 (MH<+>).
[0172] Alternativno Int5 može biti pripremljen kao što sledi:
Pripremanje 2
[0173]
Korak 1
[0174] Int1 (41.6 g, 182 mmol) je rastvoren u dietil etru (300 mL) i trifenilfosfin (47.8 g, 182 mmol) je dodat. Reakcija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi i zatim koncentrovana u vakuumu. U preostali mulj je dodata sirćetna kiselina (300 mL) i voda (30 mL), posuda je opremljena sa kondenzatorom i zagrejana do refluksa tokom 6 sati. Reakcija je koncentrovana i zatim rastvorena u 1,2-dihloroetanu (300 mL) i ponovo koncentrovana. Dobijena gusta masa je rastvorena u THF (600 mL) i MeOH (200 mL) i zatim LiOH (3M vod. 201 mL, 602 mmol) je dodat u porcijama tokom 5 minuta. Nakon mešanja preko noći reakcija je koncentrovana da bi se uklonili oranski rastvarači. Voda i 1 M NaOH je dodata da bi se dobio homogeni rastvor (ukupna zapremina = 400 mL, pH ∼12). Vodeni sloj je opran 2x sa dietil etrom i 2x sa dihlormetanom. Koncentrovana HCl je dodata do pH ∼7 i zatim je voda uklonjena pod smanjenim pritiskom, ostavljajući zapreminu od ∼50 mL, u ovo je dodata, na 0 °C, koncentrovana HCl dok suspenzija nije postala gusto pakovana čvrsta supstanca. Ova čvrsta supstanca je filtrirana, ispirajući sa 1 M HCl i zatim dihlormetanom. Nakon sušenja na vazduhu (povlačenjem vazduha kroz materijal na filter ulošku) preko noći čvrsta supstanca je sušena 3-5 dana pod vakuumom u desikatoru preko fosfor pentoksida dajući 27.5 g (97%) Int7.<1>H NMR (400MHz, deuterijum oksid) δ 6.05 (s, 1H). LC retenciono vreme 6.27 [N]. MS(E<+>) m/z: 157 (MH<+>).
Korak 2
[0175] Int7 (10 g, 64.1 mmol) je postavljen u RBF od 1L i trietilamin (8.9 mL, 64.1 mmol) je dodat, praćeno sa fosfor oksihloridom (50 mL, 546 mmol). Kondenzator koji se hladi vodom opremljen sa cevi za sušenje (24/40 veličina spoja) je zatim prikačen. Sud je postavljen u uljano kupatilo na sobnoj temperaturi i jednom kada je prestao samo-refluks, temperatura je podignuta na 80 °C. Jednom kada je temperatura dostignuta i snažni refluks se smanjio temperatura je podignuta ponovo na 110 °C i reakcija se odigravala tokom 120 minuta. Zagrevanje je zaustavljeno i reakcija je ostavljena da se hladi do ∼90 °C (temperatura uljanog kupatila), na toj tački 200 mL anhidrovanog 1,2-dihloroetana je dodato i sud je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sa oprezom je izvršeno odlaganje kondenzata, koji je sadržao fosfor oksihlorid. Prema tome, svi od destilata su sipani polako i u porcijama u brzo mešano etanol/led kupatilo. Zatim, 200 mL anhidrovanog 1,2-dihloroetana je dodato u ostatak i smeša je sonifikovana i zatim koncentrovana. Konačno, 300 mL anhidrovanog 1,2-dihloretana je dodato i stranice posude su sastrugane u tečnost, sistem je sonifikovan i mešan tokom ∼10 minuta, i zatim filtriran kroz CELITE® napakovan sa dihlormetanom i podloga je isprana sa dihlormetanom dok ukupna zapremina filtrata nije bila ∼800 mL. Ovo je prebačeno u RFB od 2 L i rastvarač je uklonjen. Zatim je ostatak rastvoren u THF (200 mL), deuterometilamin (HCl so, 2.26 g, 32 mmol) je zatim dodat praćeno sa N,N'-diizopropiletilaminom (18 mL, 103 mmol). Nakon 1 sata reakcija je koncentrovana i ostatak adsorbovan na CELITE® korišćenjem dihlormetana. CELITE® je osušen i prebačen na staklenu fritu srednjeg stepena, sirov proizvod je spran sa CELITE® korišćenjem EtOAc i filtrat je ponovo koncentrovan, i zatim ponovo adsorbovan na CELITE® korišćenjem dihlormetana. Ovaj materijal bi mogao zatim biti prečišćen korišćenjem automatizovane hromatografije sa suvim punjenjem. Čiste frakcije su kombinovane da se dobije 4.56 g (33%) Int8.<1>H NMR (500MHz, hloroform-d) δ 7.72 (s, 1H). LC retenciono vreme 0.72 [A]. MS(E<+>) m/z: 209 (MH<+>).
Korak 3
[0176] Int8 (3.19 g, 15.26 mmol) je rastvoren u THF (100 mL) i 2-(metiltio)anilin (2.10 mL, 16.8 mmol) je dodat. U ovaj rastvor na sobnoj temperaturi je dodat natrijum bis(trimetilsilil)amid (NaHMDS, 1 M u THF, 38 mL, 38 mmol) u kapima. Reakcija je mešana tokom 15 minuta i zatim 22 mL 1 M (vod.) HCl je dodata da se kvenčuje reakcija. Dobijeni homogeni rastvor je sipan u brzo izmešanu vodu (600 mL) dajući beli talog. Suspenzija je mešana tokom 10 minuta i zatim filtrirana, ispirajući sa vodom i zatim heksanima. Prah je osušen i prenet dalje kao Int5.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.37 (td, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 2.46 (s, 3H).
Primer 1
[0177]
[0178] 5-Fluoro-4-metilpiridin-2-amin (22 mg, 0.18 mmol) je kombinovan sa Int6 (15 mg, 0.044 mmol). U posudu je dodat dimetilacetamid (DMA, 0.5 mL) praćeno sa tris(dibenzilideneaceton)dipaladijumom(0) (Pd2(dba)3, 6.0 mg, 0.0065 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksantenom (Ksantfos, 7.6 mg, 0.013 mmol) i cezijum karbonatom (57 mg, 0.18 mmol). Posuda je zatim ispražnjena i povratno napunjena sa azotom tri puta i zatim zagrejana do 145 °C tokom 4.5 sati. Sirov proizvod je razblažen sa DMF i filtriran, i zatim prečišćen korišćenjem preparativne HPLC. Čiste frakcije su objedinjenje i koncentrovane u vakuumu do zapremine od oko 2 mL na kojoj tački zasićeni vodeni natrijum bikarbonat je dodat i gusta masa mešana tokom 10 minuta. Proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom (x5), kombinovani organski slojevi su oprani sa dejonizovanom vodom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Preostala čvrsta supstanca je rastvorena u 2:1 acetonitril:voda, zamrznuta i zatim osušena na liofilizatoru preko noći da se dobije 1 (8.4 mg, 0.019 mmol).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 1H), 7.88 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=8.0, 7.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.32 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=8.0, 7.8 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.82 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.13 (s, 3H). LC retenciono vreme 0.68 [J]. MS(E<+>) m/z: 434 (MH<+>).
[0179] Sledeći Primeri su pripremljeni na sličan način kao proizvod iz Primera 1:
1
2
Pripremanje 3
[0180]
Korak 1
[0181] 2-Bromo-6-nitrofenol (5.0 g, 22.9 mmol) je rastvoren u DMF (3 mL), kalijum karbonat (4.75 g, 34.4 mmol) je dodat i reakcija je mešana tokom 30 minuta. Zatim je jodometan (2.15 mL, 34.4 mmol) dodat i reakcija je mešana preko noći. Sirova reakcija je filtrirana, razblažena sa etil acetatom i oprana slanim rastvorom (dva puta) i vodom (dva puta). Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da se dobije Int9 (5.12 g, 96%). LC retenciono vreme 0.92 [J].
Korak 2
[0182] Int9 (5.12 g, 22.1 mmol) je rastvoren u etil alkoholu (150 mL) i vodi (50 mL). U ovo je dodat cink (5.77 g, 88 mmol) i amonijum hlorid (2.36 g, 44.1 mmol). Reakcija je mešana tokom 1 sata, filtrirana i zatim koncentrovana. Sirov materijal je rastvoren u etil acetatu i opran sa vodom tri puta, organski sloj je zatim osušen preko natrijum sulfata, filtriran, koncentrovan i sakupljen (4.3 g, 96%). LC retenciono vreme 0.75 [J]. m/z: 201.8 (MH<+>). Korak 3
[0183] Int10 (2.0 g, 9.9 mmol) je rastvoren u dioksanu (40 mL) i posuda pročišćena sa azotom tokom 5 minuta. Zatim bis(pinakolato)dibor (3.77 g, 14.85 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum (II) kompleks sa dihlormetanom (404 mg, 0.49 mmol) i kalijum acetat (2.91 g, 29.7 mmol) su dodati. Sud je ispražnjen i povratno napunjen sa azotom, i zatim zagrejan do 100 °C tokom 15 sati. Voda je dodata da bi se kvenčovala reakcija i proizvod je zatim ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom (x3), osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani, koncentrovani i prečišćeni korišćenjem automatizovane hromatografije (eluira na ∼40% etil acetatu) da se dobije Int11 (2.0 g, 81%).<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ 7.12 (dd, J=7.3, 1.8 Hz, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.37 (s, 12H). LC retenciono vreme 0.65 [J]. m/z: 250 (MH<+>).
4
Pripremanje 4
[0184]
[0185] Mešana smeša 2-bromo-4-metiltiazola (201 mg, 1.13 mmol), Int11 (309 mg, 1.24 mmol) i 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferocen paladijum dihlorida (36.8 mg u dioksanu (8 mL) je degasirana propuštanjem mehurića azota kroz smešu tokom 5 minuta. Zatim je tribazni kalijum fosfat (2M u vodi, 1.69 mL, 3.39 mmol) dodat i reakciona smeša je zagrejana na 100 °C tokom jednog sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa etil acetatom (75 mL) i zatim osušena preko natrijum sulfata, filtrirana, koncentrovana i prečišćena automatizovanom hromatografijom dajući Int12 (218 mg, 83%).<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ 7.63 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.02 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J=1.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 3.88 (br. s., 2H), 3.80 (s, 3H), 2.53 (d, J=1.0 Hz, 3H). LC retenciono vreme 0.65 [J]. m/z: 221 (MH<+>).
Pripremanje 5
[0186]
Korak 1
[0187] Bočica koja sadrži 2-bromo-6-nitrofenol (290 mg, 1.33 mmol), 1H-pirazol (136 mg, 2.00 mmol) i bakar(I) oksid (190 mg, 1.33 mmol) u DMF (3 mL) je pročišćena sa azotom tokom 5 minuta. Cezijum karbonat (867 mg, 2.66 mmol) je zatim dodat i posuda je zatvorena i zagrejan do 100 °C preko noći. Reakcija je filtrirana, koncentrovana i prenešena bez daljeg prečišćavanja.
Korak 2
[0188] Sirov proizvod iz Koraka 1 je rastvoren u DMF (3 mL), kalijum karbonat (269 mg, 2.0 mmol) je dodat i reakcija je mešana tokom 30 minuta. Zatim jodometan (0.12 mL, 2.0 mmol) je dodat i reakcija je mešana tokom 2 sata. Sirov proizvod je filtriran, koncentrovan i prečišćen automatizovanom hromatografijom dajući 1-(2-metoksi-3-nitrofenil)-1H-pirazol (115 mg, 39% prinos). LC retenciono vreme 1.34 [J].
Korak 3
[0189] 1-(2-Metoksi-3-nitrofenil)-1H-pirazol (230 mg, 1.05 mmol) je rastvoren u etanolu (3 mL). U to je dodat cink (274 mg, 4.2 mmol), amonijum hlorid (112 mg, 2.10 mmol) i voda (1 mL). Reakcija je mešana tokom 2 sata, filtrirana, koncentrovana i prečišćena automatizovanom hromatografijom da se dobije 2-metoksi-3-(1H-pirazol-1-il)anilin (150 mg, 76% prinos). LC retenciono vreme 0.68 [J].190 (MH<+>).
Pripremanje 6
[0190]
Korak 1
[0191] Smeša 1-bromo-2-metoksi-3-nitrobenzena (577 mg, 2.487 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (175 mg, 0.249 mmol), i bakar(I) jodida (189 mg, 0.995 mmol) u DMA (10 mL) u posudi pod pritiskom je mešana na sobnoj temperaturi i degasirana propuštanjem mehurića suvog azota kroz nju tokom 5 minuta. Zatim etiniltrimetilsilan (1.757 mL, 12.43 mmol) i bis(izopropil)amin (7.74 mL, 54.7 mmol) su dodati i reakciona smeša je odmah postala žuti rastvor. Posuda je zatim zatvorena i postavljena u toplo kupatilo na 105 °C. Mešana je na 105 °C preko noći. Nakon mešanja preko noći, uparen je diizopropilamin i višak TMS-acetilena, zatim razblažena sa 150mL etil acetata. Opran je organski rastvor jednom sa 1:1 amonijum hidroksid:zas. amonijum hlorid, jednom sa zasićenim amonijum hloridom, jednom sa 10% vodenim LiCl, i jednom slanim rastvorom. Organski sloj je zatim osušen preko natrijum sulfata, filtriran, koncentrovan, i nanesen na silika gel kolonu od 24g radi prečišćavanja fleš hromatografijom, eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heksanima. Dobijen je ((2-metoksi-3-nitrofenil)etinil)trimetilsilan (177 mg, 28% prinos) kao nečisto braon ulje.
Korak 2
[0192] Smeša ((2-metoksi-3-nitrofenil)etinil)trimetilsilana (177 mg, 0.710 mmol) i kalijum karbonata (294 mg, 2.130 mmol) u metanolu (7 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Na toj tački reakcija je podeljena između EtOAc (50mL) i vode (25mL). Slojevi su izdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan jednom sa EtOAc, kombinovani organski slojevi su zatim oprani zasićenim amonijum hloridom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Dobijeno ulje je naneto na silika gel kolonu od 12g, zatim prečišćeno fleš hromatografijom, eluiranjem sa 0-10% MeOH u dihlormetanu. Dobijen je 1-etinil-2-metoksi-3-nitrobenzen (74 mg, 0.397 mmol, 55.9% prinos) kao braon ulje.
Korak 3
[0193] Benzoeva kiselina (2 mg, 0.016 mmol), natrijumova so L-askorbinske kiseline (2 mg, 10.10 µmol), i bakar(II) sulfat (2 mg, 0.013 mmol) su svi odmereni u mali sud koji sadrži 1-etinil-2-metoksi-3-nitrobenzen (74 mg, 0.418 mmol). Rastvor azidometil pivalata (197 mg, 1.253 mmol) u terc-butil alkoholu (1.5 mL) i vodi (1.5 mL) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 20 minuta, reakcija je završena. Reakcija je razblažena sa 50mL dihlormetana, oprana sa vodom, i jednom sa 1:1 voda:slani rastvor. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, zatim filtriran, koncentrovan, i nanet na ISCO kolonu od 12g za prečišćavanje fleš hromatografijom, eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heksanima. Dobijen je (4-(2-metoksi-3-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil pivalat (116 mg, 0.333 mmol, 80% prinos) kao mrko žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ 8.27 (s, 1H), 7.59 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.76 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 6.32 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 1.20 (s, 9H).
Korak 4
[0194] U rastvor (4-(2-metoksi-3-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil pivalata (76 mg, 0.227 mmol) u metanolu (1 mL) i tetrahidrofuranu (1.000 mL) je dodat natrijum hidroksid (1N u vodi, 0.491 mL, 0.491 mmol). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi. Nakon 10 minuta, deprotekcija je završena. Reakcija je neutralisana sa 0.75 mL 1M (vod.) HCl, i zatim koncentrovana do čvrste supstance. Dobijen je 4-(2-metoksi-3-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol (50 mg, 0.204 mmol, 90% prinos) kao prljavo-bela čvrsta supstanca.
Korak 5
[0195] U rastvor 4-(2-metoksi-3-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazola (50 mg, 0.227 mmol) u DMF (2 mL) je dodat u porcijama cezijum karbonat (222 mg, 0.681 mmol), praćeno sa jodometanom (0.031 mL, 0.500 mmol). Smeša je mešana tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je kvenčovana sa vodom (10mL) i ekstrahovana sa etil acetatom. Oprani su kombinovani organski slojevi slanim rastvorom, zatim osušeni preko natrijum sulfata. Materijal je filtriran, koncentrovan, i nanet na silika kolonu od 12g za prečišćavanje fleš hromatografijom. Eluiran je sa 0-100% EtOAc u heksanima. (Napomena: regiohemija je potvrđena kristalografijom).
[0196] Dobijen je Izomer A: 4-(2-Metoksi-3-nitrofenil)-1-metil-2H-1,2,3-triazol (19 mg, 0.081mmol, 36% prinos).
[0197]<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ 8.04 (s, 1H), 7.27 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 1H), 6.78 (dd, J=7.8, 1.6 Hz, 1H), 4.27 (s, 3H), 3.70 (s, 3H).
[0198] Izomer B: 4-(2-Metoksi-3-nitrofenil)-2-metil-1H-1,2,3-triazol (6 mg, 0.026 mmol, 11% prinos).<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ 8.02 (s, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 1H), 7.05 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=7.8, 1.6 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.70 (s, 3H).
Korak 6
[0199] Izomer A: Smeša 4-(2-metoksi-3-nitrofenil)-1-metil-2H-1,2,3-triazola (20 mg, 0.085 mmol), cinka (55.8 mg, 0.854 mmol) i amonijum hlorida (45.7 mg, 0.854 mmol) u EtOH (1 mL) i vodi (0.143 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakcija je zatim razblažena sa dihlormetanom (50 ml), i filtrirana. Filtrat je opran sa vodom (50 ml), osušen preko natrijum sulfata, i koncentrovan da se dobije 2-metoksi-3-(1-metil-2H-1,2,3-triazol-4il)anilin (16 mg, 0.074 mmol, 87% prinos). Ovo je korišćeno bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
[0200] Izomer B: Smeša 4-(2-metoksi-3-nitrofenil)-1-metil-1H-1,2,3-triazola (21 mg, 0.09 mmol), cinka (58.6 mg, 0.897 mmol) i amonijum hlorida (48 mg, 0.897 mmol) u EtOH (1 mL) i vodi (0.143 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakcija je zatim razblažena sa dihlormetanom (50 ml), i filtrirana. Filtrat je opran sa vodom (50 ml), osušen preko natrijum sulfata, i koncentrovan da se dobije 2-metoksi-3-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)anilin (19 mg, 0.084 mmol, 93% prinos). Korišćen je kao takav u sledećem koraku.
Pripremanje 7
[0201]
Korak 1
[0202] 2-Metoksi-3-((trimetilsilil)etinil)anilin (231mg, 0.79 mmol, 59% prinos) je pripremljen na potpuno isti način kao Pripremanje 6, supstituisanjem 3-bromo-2-metoksianilina (268mg, 1.326 mmol) kao polaznog materijala umesto 1-bromo-2-metoksi-3-nitrobenzena.
Korak 2
[0203] Smeša 2-metoksi-3-((trimetilsilil)etinil)anilina (253 mg, 1.153 mmol) i kalijum karbonata (478 mg, 3.46 mmol) u metanolu (5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Nakon 30 minuta, reakcija je završena. Reakcija je podeljena između EtOAc (50mL) i vode (25mL). Slojevi su izdvojeni i vodeni sloj ekstrahovan sa EtOAc, zatim su kombinovani organski slojevi oprani sa zasićenim amonijum hloridom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, zatim filtriran i koncentrovan. Rezultujuće ulje je naneto na silika gel kolonu od 12g, i zatim prečišćeno fleš hromatografijom, eluiranjem sa 0-10% MeOH u dihlormetanu. Dobijen je 3-etinil-2-metoksianilin (75 mg, 0.510 mmol, 44.2% prinos) kao braon ulje.
Pripremanje 8
[0204]
Korak 1
[0205] Koncentrovan (30-35%) vodeni amonijum hidroksid (100 mL) je dodat u metil 2-hidroksi-3-nitrobenzoat (12 g, 60.9 mmol) i rezultujuća narandžasta delimična gusta masa je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je obrađena koncentrovanjem pod vakuumom da se dobije crveno-narandžasta polu-čvrsta supstanca u koju je dodada voda (∼200 mL) i sirćetna kiselina (∼15 mL) i gusta masa je mešana tokom 1-2 sati i filtrirana da se sakupi čvrsta supstanca, koja je isprana sa vodom i osušena da se dobije 9.42 g (85%) bledo žute čvrste supstance kao čist proizvod. LC retenciono vreme 0.59 minuta [J].
Korak 2
[0206] U rastvor 2-hidroksi-3-nitrobenzamida (1 g, 5.49 mmol) u DMF (10 mL) je dodat kalijum karbonat (2.276 g, 16.47 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 min dajući narandžastu gustu masu. 2-hloro-2,2-difluorosirćetna kiselina (0.603 mL, 7.14 mmol) je zatim polako dodata uzrokujući nešto efervescencije. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom dodatnih 5 minuta, i zatim zagrejana do 100 °C tokom ∼1h. Reakcija je zatim ohlađena do sobne temperature, razblažena sa vodom (∼25 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 mL) i kombinovani ekstrakti su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ekstrakti su koncentrovani da se dobije sirov proizvod kao braon tečnost koja sadrži preostali DMA. Sirov proizvod je rastvoren u minimalnoj količini dihlormetana i nanet je na silika gel kartridž od 4g i eluiran je sa EtOAc/heksanima kao eluentom. Dobijeno je 0.58 g (46%) žute čvrste supstance.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (dd, J=8.0, 1.7 Hz, 1H), 8.03 (br. s., 1H), 7.87 (dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.80 (br. s., 1H), 7.62 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.34 - 6.89 (m, 1H).
Korak 3
[0207] Rastvor 2-(difluorometoksi)-3-nitrobenzamida (0.58 g, 2.498 mmol) u EtOH (20 mL) je poprskan sa azotom tokom nekoliko minuta pre dodavanja Pd/C (0.266 g, 0.125 mmol) zatim je sud pročišćen sa gasom vodonika korišćenjem balona i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom ∼2 h pod vodonikom. Smeša je poprskana sa azotom da se ukloni vodonik i smeša je filtrirana kroz CELITE® i rezultujući bistri, skoro bezbojni filtrat je koncentrovan pod vakuumom preko noći. Dobijeno je 503 mg svetlo sivo obojene čvrste supstance kao proizvod. Materijal je korišćen kao takav bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400MHz, metanol-d4) δ 7.11 - 7.04 (m, 1H), 6.94 (dd, J=8.0, 1.7 Hz, 1H), 6.90 - 6.85 (m, 1H), 6.68 (t, J=75.2 Hz, 1H).
Pripremanje 9
[0208]
Korak 1
1
[0209] U rastvor metil 2-hidroksi-3-nitrobenzoata (10 g, 50.7 mmol) u DMF (100 mL) na sobnoj temperaturi je dodat kalijum karbonat (14.02 g, 101 mmol) praćeno sa dodavanjem metil jodida (6.34 mL, 101 mmol) i rezultujuća narandžasta smeša je zagrejana do 60 °C tokom 1 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i zatim je izmrvljen led (∼100 mL) dodat, praćeno sa vodom do ukupne zapremine od ∼400 mL uzrokujući da žuta supstanca kristališe iz rastvora. Gusta masa je mešana tokom par minuta i zatim sakupljena vakuumskom filtracijom i rezultujuća inicijalno žuta čvrsta supstanca je isprana sa dodatnom vodom (∼100 mL) dok sva žuta boja nije isprana u filtrat dajući skoro belu čvrstu supstancu u levku. Delimično na vazduhu osušena čvrsta supstanca je zatim prebačena u sud i dalje osušena pod vakuumom preko noći da se dobije 10.5 g (98%) žute čvrste supstance kao željenog proizvoda. LC retenciono vreme 0.83 [J].
Korak 2
[0210] Metil 2-metoksi-3-nitrobenzoat (11 g, 52.1 mmol) je rastvoren u hladnom rastvoru amonijaka u metanolu (7N, 250 mL) i konc. vodeni amonijum hidroksid (100 mL) je dodat. Sud je zatvoren i rezultujući rastvor je ostavljen da se lagano meša na sobnoj temperaturi preko noći (∼17 h). Reakciona smeša je koncentrovana na rotacionom uparivaču korišćenjem blago toplog vodenog kupatila da bi se dobila vodena gusta masa proizvoda. Ova gusta masa je razblažena sa dodatnom vodom (∼300 mL) i sonifikovana je kratko zatim je čvrsta supstanca sakupljena vakuumskom filtracijom i rezultujuća žuta čvrsta supstanca je oprana sa dodatnom vodom (∼100 mL). Čvrsta supstanca je osušena na vazduhu u levku tokom nekoliko sati zatim pod vakuumom da se dobije 7.12 g žute čvrste supstance kao čistog proizvoda. Druga količina proizvoda je dobijena ektrahovanjem filtrata sa EtOAc (3 x 100 mL) praćeno ispiranjem ekstrakata slanim rastvorom, sušenjem preko anhidrovanog natrijum sulfata, dekantovanjem i koncentracijom pod vakuumom da se dobije 1.67 g dodatnog proizvoda kao žute čvrste supstance (86% ukupni kombinovani prinos). LC retenciono vreme 0.58 [J]. MS(E<+>) m/z: 197 (MH<+>).
Korak 3
[0211] 2-Metoksi-3-nitrobenzamid (7.1 g, 36.2 mmol) je pretvoren u gustu masu u dimetil formamid dimetil acetalu (48.5 mL, 362 mmol) i smeša je zagrejana do 95 °C dajući bistar, bledo žuti rastvor. Nakon grejanja tokom ∼30 min na ovoj temperaturi reakcija je ohlađena i koncentrovana je na rotacionom uparivaču i rezultujuće žuto ulje je azeotropiralo dva puta sa 1,2-dihloroetanom (porcije od 40 mL) da bi se osiguralo kompletno uklanjanje bilo kakvog
2
preostalog dimetil formamid dimetil acetala. Sirovo ulje tako dobijeno je odmah rastvoreno u 35 mL etanola i odmah je korišćeno u koraku koji sledi.
[0212] U odvojenom sudu je pripremljena smeša etanola (150 mL) i sirćetne kiseline (AcOH, 35 mL) i rezultujući rastvor je ohlađen u ledenom kupatilu. Kada je ohlađen, hidrazin hidrat (17.59 mL, 362 mmol) je dodat u kapima. U to vreme, rastvor koji sadrži sirovi dimetil formamid dimetil acetal adukt pripremljen kao iznad je prebačen u kapima tokom ∼15 min kanilom u prethodno pripremljenu dobro izmešanu ledeno-hladnu smešu koja sadrži hidrazin. Tokom dodavanja, bledo žuta čvrsta supstanca je formirana u rastvoru. Nakon što je dodavanje završeno, rezultujuća zamućena žuta smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i meša tokom ∼4 h. Reakciona smeša u ovo vreme je koncentrovana na rotacionom uparivaču da bi se uklonilo nešto etanola, razblažena je sa dodatnom vodom i filtrirana da bi se sakupila čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je oprana sa dodatnim porcijama vode, osušena na vazduhu u levku zatim pod vakuumom da se dobije 5.5 g (69%) bledo žute čvrste supstance kao željenog proizvoda. LC retenciono vreme 0.62 [J]. MS(E<+>) m/z: 221 (MH<+>).
Korak 4
[0213] U rastvor 3-(2-metoksi-3-nitrofenil)-4H-1,2,4-triazola (1.76 g, 7.99 mmol), diizopropiletilamina (DIPEA, Hunigova baza, 1.954 mL, 11.19 mmol) i N,N'-dimetilaminopiridina (DMAP, 0.098 g, 0.799 mmol) u dihlormetanu (25 mL) na sobnoj temperaturi je dodat 2-(trimetilsilil)etoksimetil hlorid (SEM-Cl, 1.701 mL, 9.59 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3h. Smeša je zatim koncentrovana da bi se uklonio rastvarač, voda je dodata i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (100 mL x 4). Kombinovani ekstrakti su oprani slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da se dobije mrko žuta čvrsta supstanca kao sirov proizvod. Ovaj materijal je prečišćen silika gel hromatografijom (heks/EtOAc; 40g kolona) da se dobiju frakcije koje sadrže glavni proizvod. Ove frakcije su koncentrovane da se dobije 1.26 g (45%) čisto ulje kao željeni proizvod (1.26 g, 3.60 mmol, 45% prinos) kao očigledna 2:3 smeša regioizomera. HPLC RT = 3.44 i 3.53 min. LCMS (m+1) = 351. Glavni izomer:<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ 8.34 (s, 2H), 8.25 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 2H), 7.82 (dd, J=8.0, 1.7 Hz, 2H), 7.31 (t, J=8.0 Hz, 2H), 5.59 (s, 4H), 3.96 (s, 7H), 3.76 - 3.71 (m, 5H), 1.02 -0.92 (m, 4H), 0.01 (s, 9H).
Korak 5
[0214] U gustu masu 3-(2-metoksi-3-nitrofenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-1,2,4-triazola (1.26 g, 3.60 mmol) u EtOH (50 mL) je dodat Pd/C (10% na ugljeniku) (0.115 g, 0.108 mmol). Sud je ispražnjen i napunjen sa gasom vodonika iz balona tokom 4 sata. U ovo vreme, balon je uklonjen i reakcija je isprana sa azotom, zatim filtrirana kroz podlogu od CELITE® da bi se uklonio katalizator i rezultujući bezbojni filtrat je koncentrovan da se dobije 1.12 g (97%) proizvoda kao čistog ulja koje je očvrsnulo stajanjem. HPLC i LCMS analiza su pokazale ∼2:3 smeše regioizomera. HPLC Maksimalna RT = 2.70 min (glavni) i 3.01 min (sporedni).
Pripremanje 10
[0215]
Korak 1
[0216] Rastvor 3-(2-metoksi-3-nitrofenil)-4H-1,2,4-triazola iz Koraka 3 iz Pripremanja 9 (2.23 g, 10.13 mmol) u DMF (20 mL) je tretiran sa kalijum karbonatom (4.20 g, 30.4 mmol). Nakon hlađenja rezultujuće smeše u ledenom kupatilu, rastvor jodometana (0.855 mL, 13.67 mmol) u DMF (5 mL) je polako dodat u kapima pomoću šprica tokom 2 min. Nakon što je dodavanje završeno, ledeno kupatilo je uklonjeno i reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom ∼4 h, LCMS analiza pokazala je kompletnu i čistu konverziju u regioizomernu smešu proizvoda u razmeri ∼2:1, redom. Reakcija je ohlađena u ledenom kupatilu i razblažena je sa vodom (∼50 mL) i rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 40 mL) i kombinovani ekstrakti su oprani sa 10% vod. LiCl (2 x 20 mL), vodom (20 mL) zatim slanim rastvorom pre koncentrovanja da se dobije
4
2.17 g (91%) žutog ulja kao sirovog proizvoda koje je očvrsnulo do žute čvrste supstance nakon što je odstojalo. Ovaj sirovi materijal je kombinovan sa još jednom serijom dodatnog sirovog proizvoda (∼0.45 g) iz prethodne slične reakcije i materijal je prečišćen hromatografom za superktitične fluide (supercritical fluid chromatograph - SFC) da bi se razložili izomeri (Uslovi: kolona = hiralna IC 3x25cm, 5µm; temp. kolone = 35 °C; brzina protoka = 200 mL/min; mobilna faza = CO2/MeOH = 80/20; program ubrizgavanja = složen (2.3 min/ciklusu), 2.5 ml/po ubrizgavanju; konc. u uzorkivaču (mg/mL) : 60mg/mL; talasna dužina detektora = 220 nm) da se dobije 1.87 g (65%) glavnog izomera kao bledo žute čvrste supstance.<1>H NMR (400MHz, metanol-d4) δ 8.50 (s, 1H), 8.11 (dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.83 (s, 3H). LC retenciono vreme 0.74 [J]. MS(E<+>) m/z: 235 (MH<+>).
Korak 2
[0217] Rastvor 3-(2-metoksi-3-nitrofenil)-1-metil-1H-1,2,4-triazola (1.87 g, 7.98 mmol) u EtOH (50 mL) je poprskan sa azotom tokom nekoliko minuta pre dodavanja 5% Pd-C (0.850 g, 0.399 mmol) praćeno prskanjem vodonikom iz balona tokom nekoliko minuta zatim dozvoljavanjem smeši da se meša pod balonom vodonika tokom 1.5h na st. Smeša je zatim poprskana sa azotom da bi se deaktivirao katalizator i smeša je filtrirana kroz podlogu od CELITE® pranjem sa dodatnim količinama EtOH i rezultujući čist, bezbojni filtrat koji sadrži proizvod je koncentrovan pod vakuumom da se dobije bezbojno ulje. Ovaj materijal je azeotropiran sa dve porcije suvog toluena (∼25 mL svaka) da se dobije prljavo bela čvrsta supstanca koja je osušena dalje pod vakuumom da se dobije 1.5 g (92%) bele čvrste supstance koja slobodno cirkuliše kao čistog proizvoda.<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ 8.09 (s, 1H), 7.35 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.00 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (br. s., 2H), 3.78 (s, 3H). LC retenciono vreme 0.44 [J]. MS(E<+>) m/z: 205 (MH<+>).
Pripremanje 11
[0218]
Korak 1
[0219] Pripremljen je korišćenjem procedure prethodno opisane u Koraku 3 iz Pripremanja 9 zamenjivanjem dimetil formamid dimetil acetala sa 1,1-dimetoksi-N,N-dimetiletanamin da se dobije 1.32 g (74%) proizvoda, 3-(2-metoksi-3-nitrofenil)-5-metil-4H-1,2,4-triazola kao tamne čvrste supstance.<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ 8.45 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.53 (s, 3H). LC retenciono vreme 1.58 [A]. MS(E<+>) m/z: 235 (MH<+>).
Korak 2
[0220] Pripremljen korišćenjem procedure prethodno opisane u Koraku 5 iz Pripremanja 9 da se dobije 0.97 g (86%) proizvoda kao čistog ulja koje je očvrslo nakon stajanja (nije okarakterisano)
Pripremanje 12
[0221]
Korak 1
[0222] Natrijum azid (497 mg, 7.65 mmol) je suspendovan u acetonitrilu (5.0 mL) na sobnoj temperaturi, silicijum tetrahlorid (0.322 mL, 2.80 mmol) je dodat i reakciona smeša je postala mlečno bela. Amidni supstrat (500 mg, 2.55 mmol) je dodat kao čvrst u to vreme i smeša je zagrejana pod azotom na 75 °C tokom 4h. Reakcija je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i mešana je preko noći. Voda (50 mL) je dodata i nakon sonifikacije, čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana sa vodom i osušena na filteru da se dobije 556 mg (99%) žute čvrste supstance kao željenog proizvoda. LC retenciono vreme 0.65 [J]. MS(E<+>) m/z: 222 (MH<+>).
Korak 2
[0223] U rastvor 5-(2-metoksi-3-nitrofenil)-2H-tetrazola (535 mg, 2.419 mmol) u DMF (1.0 mL) je dodat jodometan (0.303 mL, 4.84 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3h. Reakcija je ohlađena u ledenom kupatilu i razblažena je sa vodom (∼100 mL) i rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 100 mL). Kombinovani ekstrakti su oprani sa 10% vod. LiCl (2 x 40 mL), vodom (40 mL) zatim slanim rastvorom, zatim osušeni preko natrijum sulfata pre koncentrovanja da se dobije 0.6 g žutog ulja kao sirovog proizvoda kao ∼3:1 smeša regioizomera. Ovaj materijal je prečišćen pomoću SFC da se razlože regioizomeri. Glavni regioizomer je prvi eluirani proizvod (Uslovi: kolona = ćelija 45x25cm, 5µm; temp. kolone = 40 °C; brzina protoka = 250mL/min; mobilna faza = CO2/MeOH = 70/30; program ubrizgavanja = složen (2.5min/ciklusu), 1.0 ml/po ubrizgavanju; konc. u uzorkivaču (mg/mL) = 60; detektor talasna dužina = 220 nm).
[0224] Glavni regioizomer (372 mg, 65% prinos).<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ 8.35 -8.26 (m, 1H), 7.98 - 7.85 (m, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 1H), 4.48 (s, 3H), 3.99 (s, 3H). LC retenciono vreme 0.79 [J]. MS(E<+>) m/z: 236 (MH<+>).
[0225] Sporedni regioizomer (139 mg, 24% prinos).<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ 8.11 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.46 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.68 (s, 3H). LC retenciono vreme 0.70[J]. MS(E<+>) m/z: 236 (MH<+>).
Korak 3
[0226] Rastvor 5-(2-metoksi-3-nitrofenil)-2-metil-2H-tetrazola (0.37 g, 1.573 mmol) u EtOH (10 mL) je poprskan sa azotom tokom nekoliko minuta pre dodavanja 5% Pd-C (10% na ugljeniku) (0.084 g, 0.079 mmol) praćeno prskanjem sa vodonikom iz balona tokom nekoliko minuta zatim puštanjem smeše da se meša pod balonom vodonika tokom 1.5h na sobnoj temperaturi. Smeša je zatim poprskana sa azotom da bi se deaktivirao katalizator i smeša je filtrirana kroz Millipore filter od 45µ ispiranjem sa dodatnim količinama EtOH i rezultujući, bezbojni filtrat koji sadrži proizvod je koncentrovan pod vakuumom da se dobije bezbojno ulje. Nakon daljeg koncentrovanja pod vakuumom, čvrsta supstanca je dobijena i ovaj materijal je azeotropiran sa dve porcije suvog toluena (∼25 mL svaka), zatim dalje osušen pod vakuumom da se dobije 0.286 g (89%) bezbojnog ulja kao čistog proizvoda.<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ 7.41 (dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.05 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.89 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 4.44 (s, 3H), 3.98 (br. s., 2H), 3.81 (s, 3H). LC retenciono vreme 0.54 [J]. MS(E<+>) m/z: 206 (MH<+>).
[0227] Odgovarajući sporedni regioizomer je redukovan na sličan način dajući 119 mg (98%) odgovarajućeg anilina. LC retenciono vreme 0.52 [J]. MS(E<+>) m/z: 206 (MH<+>).
Pripremanje 13
[0228]
Korak 1
[0229] Smeša 2-hidroksi-3-nitrobenzoeve kiseline (1.0 g, 5.46 mmol), jodometana (1.02 mL, 16.4 mmol) i kalijum karbonata (3.02 g, 21.8 mmol) u DMF (25 mL) je zagrejana na 50 °C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, zatim razblažena sa ledenom vodom [100 mL] uz snažno mešanje, zatim filtrirana. Čvrst proizvod je osušen da se dobije 0.962 g belog čvrstog proizvoda (83% prinos).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.44 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 3H). LC retenciono vreme 2.22 [A]. MS(E<+>) m/z: 212 (MH<+>).
Korak 2
[0230] Mešan rastvor metil 2-metoksi-3-nitrobenzoata (0.962 g, 4.56 mmol) u metanolu (10 mL) je zagrejan do 75 °C. 1.0 N (vod.) natrijum hidroksid (9.57 mL, 9.57 mmol) je dodat u kapima i reakciona smeša zagrejana na 75 °C tokom petnaest minuta. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana da bi se uklonio metanolski rastvarač. Ostatak je zakiseljen sa IN (vod.) HCl rastvorom do pH ∼1, mešan i filtriran. Čvrst ostatak je osušen na vazduhu da se dobije 0.841 g belog čvrstog proizvoda (94% prinos).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 8.01 (dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.40 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H). LC retenciono vreme 1.78 min [A].
Korak 3
[0231] Smeša 2-metoksi-3-nitrobenzoeve kiseline (0.841 g, 4.27 mmol), terc-butil karbazata (0.677 g, 5.12 mmol), (benzotriazol-1-iloksi)tris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfata (BOP) (1.52 g, 5.12 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0.892 ml, 5.12 mmol) u DMF (10 ml) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je podeljen između etil acetata i vode. Ekstrakt etil acetata je izdvojen i koncentrovan. Ostatak je triturisan sa hladnom vodom. Bela čvrsta supstanca je precipitirala. Smeša je filtrirana. Čvrst ostatak je osušen na vazduhu da se dobije 1.12 g prljavo belog čvrstog proizvoda (84% prinos). LC retenciono vreme 0.77 [J]. MS(E<+>) m/z: 312 (MH<+>). Korak 4
[0232] Trifluorosirćetna kiselina (0.787 mL, 10.60 mmol) je dodata u mešan rastvor tercbutil 2-(2-metoksi-3-nitrobenzoil) hidrazinkarboksilata (1.10 g, 3.53 mmol) u dihlormetanu (10 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana tokom jednog sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom sa ponovljenim dodavanjima dihlormetana da bi se uparila preostala TFA da se dobije 0.730 g mrko žutog čvrstog proizvoda. (Prinos 98%). LC retenciono vreme 0.70 [A]. MS(E<+>) m/z: 212 (MH<+>).
Korak 5
[0233] Mešana smeša 2-metoksi-3-nitrobenzoidrazida (0.050 g, 0.237 mmol) i trimetilorthoacetata (0.603 ml, 4.74 mmol) je zagrejana na 105 °C preko noći. LC-MS je pokazala nepotpunu konverziju u željeni proizvod. Reakciona smeša je koncentrovana pod visokim vakuumom da bi se uklonio višak reaktanta/rastvarača. Sirov ostatak je podeljen između etil acetata i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. Ekstrakt etil acetata je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan da se dobije 0.049 g proizvoda kao viskozna mrko žuta tečnost (prinos 88%). LC retenciono vreme 0.75 [J]. MS(E<+>) m/z: 236 (MH<+>).
Korak 6
[0234] Smeša 2-(2-metoksi-3-nitrofenil)-5-metil-1,3,4-oksadiazola (0.510 g, 2.168 mmol), cinka (1.418 g, 21.68 mmol) i amonijum hlorida (1.160 g, 21.68 mmol) u metanolu (25 mL) i THF (8.33 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom i filtrirana kroz CELITE® podlogu. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u 100 mL etil acetata i opran sa vodom i slanim rastvorom, filtriran, osušen i koncentrovan da se dobije 0.412 g proizvoda kao mrko žute čvrste supstance (prinos 93%). LC retenciono vreme 0.58 [J]. MS(E<+>) m/z: 206 (MH<+>).
Pripremanje 14
[0235]
Korak 1
[0236] U mešan rastvor 2-metoksi-3-nitrobenzoeve kiseline (850 mg, 4.31 mmol) u DMF (9 mL), acetohidrazid (639 mg, 8.62 mmol), diizopropiletilamin (1.506 mL, 8.62 mmol) i BOP (1907 mg, 4.31 mmol) su dodati. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i zatim je voda dodata da bi se usitnio sirov proizvod. Čvrsta supstanca je isfiltrirana, oprana sa vodom i zatim sa petrol etrom da se dobije N'-acetil-2-metoksi-3-nitrobenzohidrazid (750 mg, 67% prinos).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.01 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.92 (s, 3H).
Korak 2
[0237] U rastvor N'-acetil-2-metoksi-3-nitrobenzohidrazida (500 mg, 1.975 mmol) u dioksanu (20 mL) je dodat Lavesonov reagens (2.00 g, 4.94 mmol) i reakcija je zagrejana do 110 °C tokom 12 sati. Reakcija je zatim ohlađena do sobne temperature i koncentrovana i podeljena između vode i etil acetata. Dva sloja su izdvojena i vodeni sloj ekstrahovan tri puta sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su oprani sa 10% rastvorom natrijum bikarbonata praćeno sa slanim rastvorom. Organski sloj je zatim osušen preko natrijum sulfata, filtriran, koncentrovan i prečišćen silika gel hromatografijom da se dobije 2-(2-
1
metoksi-3-nitrofenil)-5-metil-1,3,4-tiadiazol (400 mg, 60% prinos). LC retenciono vreme 1.92 [R]. MS(E<+>) m/z: 252 (MH<+>).
Korak 3
[0238] U mešan rastvor 2-(2-metoksi-3-nitrofenil)-5-metil-1,3,4-tiadiazola (50 mg, 0.199 mmol) u metanolu (1 mL), 10% paladijum na ugljeniku (212 mg, 0.199 mmol) je dodat i držan je u atmosferi vodonika od 10 psi na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz CELITE® i organski sloj je koncentrovan pod vakuumom do suva. Sirov ostatak je prečišćen automatizovanom hromatografijom da bi se dobio željeni 2-metoksi-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)anilin (35 mg, 43% prinos). LC retenciono vreme 1.63 [R]. MS(E<+>) m/z: 222 (MH<+>).
Radni primer 52
[0239]
Korak 1
[0240] U rastvor 2-metoksi-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)anilina (10.26 g, 50.2 mmol) i Int8 (10.5 g, 50.2 mmol) u THF (120 mL) je dodat litijum bis(trimetilsilil)amid (LiHMDS, 1M u THF, 151 mL, 151 mmol) u kapima korišćenjem levka za dodavanje sa izjednačenim pritiskom. Reakcija se odigrala tokom 10 minuta nakon što je završeno dodavanje i zatim kvenčovana sa HCl (1M vod., 126 mL, 126 mmol). Reakcija je koncentrovana na rotacionom
1 1
uparivaču dok veći deo THF nije uklonjen i talog nije preovladao kroz posudu. Voda (∼500 mL) je zatim dodata i gusta masa je sonifikovana tokom 5 minuta i mešana tokom 15 min. Čvrsta supstanca je isfiltrirana, ispiranjem sa vodom i zatim osušena na vazduhu tokom 30 minuta. Prah je sakupljen i rastvoren u dihlormetanu. Organski sloj je opran sa vodom i slanim rastvorom i zatim osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da se dobije proizvod (12.5 g, 66% prinos) (prenešen takav kakav je).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.72 (dd, J=7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.29 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.72 (s, 3H). LC retenciono vreme 1.18 [E]. MS(E<+>) m/z: 377 (MH<+>).
Korak 2
[0241] Int13 (2.32 g, 6.16 mmol) i ciklopropankarboksamid (1.048 g, 12.31 mmol) su rastvoreni u dioksanu (62 mL) i Pd2(dba)3(564 mg, 0.616 mmol), ksantfos (534 mg, 0.924 mmol) i cezijum karbonat (4.01 g, 12.3 mmol) su dodati. Posuda je ispražnjena tri puta (povratno punjenje sa azotom) i zatim zatvorena i zagrejana do 130 °C tokom 140 minuta. Reakcija je filtrirana kroz CELITE® (eluiranje sa etil acetatom) i koncentrovana (na manjoj skali ovaj materijal bi mogao zatim biti prečišćen korišćenjem preparativne HPLC). Sirov proizvod je adsorbovan na CELITE® korišćenjem dihlormetana, osušen i prečišćen korišćenjem automatizovane hromatografije (100% EtOAc) da se dobije primer 52 (1.22 g, 46% prinos).<1>H NMR (500MHz, hloroform-d) δ 10.99 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10 (d, J=0.5 Hz, 2H), 7.81 (dd, J=7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 7H), 4.01 (d, J=0.3 Hz, 3H), 3.82 (s, 3H), 1.73 - 1.60 (m, 1H), 1.16 - 1.06 (m, 2H), 0.97 -0.84 (m, 2H). LC retenciono vreme 6.84 [N]. MS(E<+>) m/z: 426 (MH<+>).
Radni primer 53
[0242]
[0243] U homogeni rastvor iz radnog primera 52 (50 mg, 0.12 mmol) u dihlormetanu (3 mL) je dodat HCl (1M vod., 0.13 mL, 0.13 mmol) što dovodi do pretvaranja rastvora u žuto. Homogeni rastvor je koncentrovan i zatim ponovo koncentrovan iz dihlormetana dva puta da
1 2
bi se uklonila preostala voda, dajući beli prah. Prah je suspendovan u dihlormetanu i sonifikovan tokom 15 minuta, prah je zatim sakupljen preko filtracije, ispirajući sa dihlormetanom da se dobije odgovarajuća HCl so (38 mg, 70% prinos).<1>H NMR (500MHz, hloroform-d) δ 12.02 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.01 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.57 (br. s., 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.36 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.16 - 1.09 (m, 2H), 1.03 (dd, J=7.4, 3.6 Hz, 2H). LC retenciono vreme 0.62 [J]. MS(E<+>) m/z: 426 (MH<+>).
[0244] Uporediti sa NMR izvorne slobodne baze:<1>H NMR (500MHz, hloroform-d) δ 10.99 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10 (d, J=0.5 Hz, 2H), 7.81 (dd, J=7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 7H), 4.01 (d, J=0.3 Hz, 3H), 3.82 (s, 3H), 1.73 - 1.60 (m, 1H), 1.16 - 1.06 (m, 2H), 0.97 - 0.84 (m, 2H).
[0245] Sledeći Primeri su pripremljeni na sličan način kao proizvod iz radnog primera 52. Anilin korišćen u svakom slučaju je pripremljen praćenjem broja pripremanja, ili na način sličan tome, kao što je naznačeno za svaki unos:
1
14
1
1
1
1
1
11
11
11
11
Pripremanje 15
[0246]
Korak 1
[0247] U rastvor Int8 (200 mg, 0.957 mmol) i etil 3-amino-2-metoksibenzoata (187 mg, 0.957 mmol) u THF (9 mL) na sobnoj temperaturi je dodat u kapima tokom 1 minuta LiHMDS (1M u THF, 2.392 mL, 2.392 mmol). Rezultujući rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je kvenčovana sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida (2 ml). Smeša je podeljena između EtOAc (40 ml) i zasićenog rastvora amonijum hlorida (40 ml). Organski sloj je opran slanim rastvorom (40 ml), osušen (Na2SO4) i
11
koncentrovan da se dobije čvrst ostatak koji je prečišćen na ISCO silika gel kartridžu od 12 g, eluiranjem sa gradijentom 0-100%EtOAc/heks. Čiste frakcije su koncentrovane da se dobije etil 3-((6-hloro-3-(trideuterometilkarbamoil)piridazin-4-il)amino)-2-metoksibenzoat (301 mg, 0.818 mmol, 86% prinos) kao mrko žuta čvrsta supstanca. LC retenciono vreme 2.28 minuta [Q]. MS(ESI<+>) m/z: 368.2/370.2 (MH<+>), šablon hlora.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 7.76 (dd, J=7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.30 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.33 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.33 (t, J=7.0 Hz, 3H).
Korak 2
[0248] Smeša etil 3-((6-hloro-3-(trideuterometilkarbamoil)piridazin-4-il)amino)-2-metoksibenzoata (240 mg, 0.653 mmol), ciklopropankarboksamida (111 mg, 1.305 mmol), Pd2(dba)3(59.8 mg, 0.065 mmol), ksantfosa (76 mg, 0.131 mmol) i Cs2CO3(850 mg, 2.61 mmol) u dioksanu (5 mL) je degasirana propuštanjem mehurića azota kroz smešu tokom 5 minuta. Reakciona posuda je zatvorena i zagrevana do 130 °C tokom 8h. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je podeljena između EtOAc (50 ml) i vode (50 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (30 ml) i kombinovane organske supstance su osušene (Na2SO4) i koncentrovane da se dobije polučvrsta supstanca koja je je prečišćena na ISCO silika gel kartridžu od 24 g, eluiranjem sa gradijentom 0-100%EtOAc/heks. Čiste frakcije su koncentrovane da se dobije etil 3-((6-(ciklopropankarboksamido)-3-(tridueterometilkarbamoil)piridazin-4-il)amino)-2-metoksibenzoat (115 mg, 0.276 mmol, 42.3% prinos) kao mrko žuta čvrsta supstanca. Korišćen kao takav. LC retenciono vreme 2.02 minuta [Q]. MS(ESI<+>) m/z: 417.5 (MH<+>).
Korak 3
[0249] Smeša etil 3-((6-(ciklopropankarboksamido)-3-(trideuterometilkarbamoil)piridazin-4-il)amino)-2-metoksibenzoata (114 mg, 0.274 mmol) i NaOH, 1M (1.369 mL, 1.369 mmol) u MeOH (2.5 mL) i THF (1 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3.5 h. Reakcija je razblažena sa vodom (10 ml) i pH je podešen do ∼1 sa IN HCl. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (30 ml). Organski sloj je opran slanim rastvorom (30 ml), osušen (MgSO4) i koncentrovan da se dobije 3 -((6-(ciklopropankarboksamido)-3 -(trideuterometilkarbamoil)piridazin-4-il)amino)-2-metoksibenzoeva kiselina (74 mg, 0.191 mmol, 69.6% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. Korišćena kao takva. LC retenciono vreme 1.55 minuta [Q]. MS(ESI<+>) m/z: 389.3 (MH<+>).
Korak 4
11
[0250] Smeša 3-((6-(ciklopropankarboksamido)-3-(trideuterometilkarbamoil)piridazin-4-il)amino)-2-metoksibenzoeve kiseline (73 mg, 0.188 mmol), hidroksibenzotriazola (HOBt) (34.5 mg, 0.226 mmol) i 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimida (EDC) (43.2 mg, 0.226 mmol) u DMF (1.5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. U ovo vreme, (Z)-N'-hidroksiacetimidamid (13.92 mg, 0.188 mmol) je dodat i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 1.5 h. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc (20 ml) i zasićenog rastvor natrijum bikarbonata (20 ml). Organski sloj je opran sa vodom (2 x 20 ml) i slanim rastvorom (20 ml). Nakon sušenja (Na2SO4) i filtracije organski sloj je koncentrovan da se dobije (Z)-4-((3-((((1-aminoetilidene)amino)oksi)karbonil)-2-metoksifenil)amino)-6-(ciklopropankarboksamido)-N-trideuterometilpiridazin-3-karboksamid (57 mg, 0.128 mmol, 68.2% prinos) kao svetlo žuto ulje. Korišćen kao takav. LC retenciono vreme 1.65 minuta [Q]. MS(ESI<+>) m/z: 445.4 (MH<+>).
Primer 162
[0251]
[0252] U rastvor (Z)-4-((3-((((1-aminoetiliden)amino)oksi)karbonil)-2-metoksifenil)amino)-6-(ciklopropankarboksamido)-N-trideuterometilpiridazin-3-karboksamida (51 mg, 0.115 mmol) u etanolu (3 mL) je dodat natrijum acetat, trihidrat (39.1 mg, 0.287 mmol) kao rastvor u vodi (0.5 mL) i rezultujuća smeša je zagrejana do 80 °C tokom 20 sati. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je filtrirana i rezultujuća čvrsta supstanca je oprana sa vodom i EtOH. Čvrsta supstanca je triturisana sa EtOH uz zagrevanje i sonifikaciju i mešanje preko noći. Filtracija i sušenje su dali 6-(ciklopropankarboksamido)-4-((2-metoksi-3-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil)amino)-N-trideuterometilpiridazin-3-karboksamid (10 mg, 0.022 mmol, 18.80% prinos) kao svetlo žutu čvrstu supstancu. LC retenciono vreme 2.05 minuta [Q]. MS(ESI<+>) m/z: 427.4 (MH<+>).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.79 (ddd, J=17.6, 8.0, 1.4 Hz, 2H), 7.42 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.16 - 2.02 (m, 1H), 0.89 - 0.68 (m, 4H).
Pripremanje 16
11
Korak 1
[0254] Smeša Int14 (120 mg, 0.326 mmol), piridin-2-amina (61.4 mg, 0.653 mmol), Pd2(dba)3(29.9 mg, 0.033 mmol), Ksantfosa (37.8 mg, 0.065 mmol) i Cs2CO3(425 mg, 1.305 mmol) u dioksanu (2.5 mL) je degasirana propuštanjem mehurića azota kroz smešu tokom 5 minuta. Reakciona posuda je zatvorena i zagrevana do 130 °C tokom 8h. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je podeljena između EtOAc (50 ml) i vode (50 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (30 ml) i kombinovane organske supstance su osušene (Na2SO4) i koncentrovane da se dobije etil 2-metoksi-3-((3-(trideuterometilkarbamoil)-6-(piridin-2-ilamino)piridazin-4-il)amino)benzoat (139 mg, 0.327 mmol, 99% prinos) žuta čvrsta supstanca. Pokušaji da se prečisti su bili neuspešni i smeša sirovog proizvoda je uzeta kakva jeste. LC retenciono vreme 2.13 minuta [Q]. MS(ESI<+>) m/z: 426.4 (MH<+>).
Korak 2
[0255] Smeša Int18 (92 mg, 0.232 mmol) i NaOH, 1N NaOH (1.634 mL, 1.634 mmol) u MeOH (3 mL) i THF (1 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 22 h. Organski rastvarači su uklonjeni u vakuumu i ostatak je razblažen sa 20 ml vode pH je podešen do ∼1 sa IN HCl i rezultujuća smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 ml) i EtOAc:THF, 1:1 (50 ml). Nakon sušenja (Na2SO4) i filtracije organski sloj je koncentrovan da se dobije Int19 (92
12
mg, 0.232 mmol, 70.9% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. Korišćena kao takva. LC retenciono vreme 1.88 minuta [Q]. MS(ESI<+>) m/z: 398.3 (MH<+>).
Korak 3
[0256] Smeša 2-metoksi-3-((3-(trideuterometilkarbamoil)-6-(piridin-2-ilamino)piridazin-4-il)amino)benzoeve kiseline (90 mg, 0.226 mmol), HOBt (41.6 mg, 0.272 mmol) i EDC (52.1 mg, 0.272 mmol) u DMF (2 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. U ovo vreme, (Z)-N'-hidroksiacetimidamid (16.78 mg, 0.226 mmol) je dodat i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc (20 ml) i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata (20 ml). Organski sloj je opran sa 10% LiCl rastvorom (2 x 20 ml) i slanim rastvorom (20 ml). Nakon sušenja (Na2SO4) i filtracije organski sloj je koncentrovan da se dobije Int20 (69 mg, 0.152 mmol, 67.2% prinos) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. Korišćena kao takva. LC retenciono vreme 1.88 minuta [Q]. MS(ESI<+>) m/z: 454.4 (MH<+>).
Primer 163
[0257]
[0258] U rastvor Int20 (68 mg, 0.150 mmol) u etanolu (3 mL) je dodat natrijum acetat trihidrat (51.1 mg, 0.375 mmol) kao rastvor u vodi (0.5 mL) i rezultujuća smeša je zagrejana do 80 °C tokom 30 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je filtrirana i materijal zadržan na filteru je opran sa vodom praćeno sa EtOH. Sušenje je dalo 4-((2-metoksi-3-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil)amino)-N-trideutero-metil-6-(piridin-2-ilamino)piridazin-3-karboksamid (12 mg, 0.026 mmol, 17.55% prinos) kao belu čvrstu supstancu. LC retenciono vreme 2.23 minuta [Q]. MS(ESI<+>) m/z: 436.4 (MH<+>).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.27 - 8.13 (m, 2H), 7.95 -7.87 (m, 1H), 7.79 (dd, J=7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 1H), 7.58 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=6.4, 5.1 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.46 (s, 3H).
Primer 164
[0259]
[0260] U rastvor Int19 (40 mg, 0.1 mmol) i 2-metoksietanamina (10.4 mg, 0.128 mmol) u DMF (1 mL) je dodat (benzotriazol-1-iloksi)tris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat (BOP, 45 mg, 0.10 mmol) i N,N'-diizopropiletilamin (0.064 mL, 0.37 mmol). Reakcija je mešana tokom 10 minuta i zatim filtrirana kroz filter sa mikroporama i prečišćena je pomoću preparativne HPLC da se dobije 164 (4.4 mg, 10.5% prinos).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.37 (t, J=5.2 Hz, 1H), 8.25 - 8.15 (m, 2H), 7.73 -7.65 (m, 2H), 7.56 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.53 - 3.42 (m, 4H), 3.29 (s, 3H). LC retenciono vreme 1.28 [E]. MS(E<+>) m/z: 455 (MH<+>).
[0261] Primeri koji slede su pripremljeni na sličan način kao proizvod iz Primera 164:
Primer 172
[0262]
[0263] Int21 (pripremljen na sličan način kao Primer 164) (30 mg, 0.076 mmol) je pretvoren u gustu masu u N,N-dimetilformamid dimetil acetalu (DMF-DMA, 1.5 mL, 11.2 mmol) i zagrejan do 110 °C. Reakcija se odigrala tokom 30 minuta i zatim je osušena, na kojoj tački sirćetna kiselina (0.12 mL) i etanol (0.6 mL) su dodati, dajući bistar rastvor. U ovaj rastvor je dodat hidrazin hidrat (0.024 mL, 0.76 mmol) i reakcija je mešana tokom 30 minuta. Rastvor je filtriran i prečišćen korišćenjem preparativne HPLC da se dobije 172 (2.5 mg, 7.5% prinos).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.26 -8.15 (m, 2H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 7.57 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.37 (br. s., 1H), 6.92 (dd, J=6.7, 5.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H). LC retenciono vreme 1.16 [E]. MS(E<+>) m/z: 421 (MH<+>).
12
Pripremanje 17
[0264]
Korak 1
[0265] Int 8 (311 mg, 1.486 mmol) i 2-metoksi-3-(1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)anilin (Pripremanje 9, 500 mg, 1.560 mmol) su rastvoreni u THF (2 mL) i LHMDS (1 M u THF) (3.71 mL, 3.71 mmol) je dodat u kapima pomoću šprica na sobnoj temperaturi tokom ∼5 minuta uzrokujući blagu egzotermiju. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 min posle čega je LCMS pokazala da je reakcija završena i početni materijal je potrošen. Smrvljen led je dodat praćeno sa zasićenim vodenim amonijum hloridom dok niej dobijen pH ∼7 je dobijen. Smeša je mešana tokom 30min, zatim ekstrahovana sa EtOAc (80 mL x 3) i kombinovani organski ekstrakti su oprani slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da se dobije 730 mg mrko žute čvrste supstance kao željeni proizvod kao smeša regioizomera. HPLC RT = 3.67 i 3.78 min. MS(E<+>) m/z: 493 (MH<+>).
Korak 2
[0266] Smeša SEM-zaštićenog supstrata (420 mg, 0.852 mmol), ciklopropankarboksamid (145 mg, 1.704 mmol), Ksantfos (99 mg, 0.170 mmol) i cezijum karbonat (833 mg, 2.56 mmol) u dioksanu (3 mL) je poprskan sa azotom tokom 5 minuta, zatim Pd2(dba)3(54.9 mg, 0.06 mmol) je dodat i reakcija je postavljena u blok za grejanje prethodno zagrejan na 130 °C tokom 1 h. Reakcija je ohlađena i podeljena je između EtOAc i vode i slojevi su izdvojeni.
Vodeni deo je ekstrahovan sa EtOAc i kombinovani ekstrakti su oprani sa vodom, slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da se dobije mrko žuto ulje koje je prečišćeno preko silika gel hromatografije (heks/EtOAc; kolona od 12g) da se dobije 383 mg (83%) mrko žute čvrste supstance kao željeni proizvod kao smeša regioizomera. HPLC RT = 3.62 min. MS(E<+>) m/z: 542.6 (MH<+>).
Primer 173
[0267]
[0268] U rastvor supstrata (383 mg, 0.707 mmol) u dihlormetanu (2 mL) je dodata TFA (1.089 mL, 14.14 mmol) i smeša je ostavljena da se meša preko noći na sobnoj temperaturi zatim koncentrovana da se ukloni TFA i rezultujući ostatak je podeljen između EtOAc i vode. Slojevi su izdvojeni i vodeni deo je ekstrahovan sa dodatnim EtOAc i kombinovane organske supstance su oprane sa vod. zasićenim natrijum bikarbonatom, slanim rastvorom, osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane da se dobije 290 mg mrko žute čvrste supstance kao primer 173. Deo ovog materijala je prečišćen korišćenjem preparativne HPLC da se dobije analitički uzorak za testiranje.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (br. s., 1H), 10.98 (br. s., 1H), 9.16 (br. s., 1H), 8.22 - 8.01 (m, 2H), 7.86 - 7.65 (m, 1H), 7.57 (br. s., 1H), 7.39 - 7.17 (m, 1H), 3.67 (br. s., 3H), 2.06 (d, J=4.9 Hz, 1H), 0.87 - 0.73 (m, 4H).). LC retenciono vreme 1.05 [E]. MS(E<+>) m/z: 412 (MH<+>).
Primer 174
[0269]
12
[0270] U gustu masu iz Primera 173 (50 mg, 0.085 mmol) i kalijum karbonata (47.0 mg, 0.340 mmol) u DMF (0.3 mL) na sobnoj temperaturi je dodat jodoetan (19.90 mg, 0.128 mmol) i rezultujuća smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Smeša dva regioizomera je opažena; međutim, ovi se tipično mogu razdvojiti preparativnom HPLC (izuzeci su navedeni u tabeli). Strukturno dodeljivanje je načinjeno pomoću analize<1>H NMR u poređenju sa jedinjenjima sa poznatom (pomoću sinteze ili kristalne strukture) regiohemijom. Sirova reakciona smeša je razblažena sa DMSO i podvrgnuta je prečišćavanju pomoću HPLC na reverznoj fazi da se dobiju frakcije koje sadrži glavni proizvod. Koncentracija i sušenje pod vakuumom dali su 6.4 mg (17%) čvrste supstance kao Primer 174.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.65 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.26 (t, J=7.6 Hz, 1H), 4.26 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.04 (d, J=4.9 Hz, 1H), 1.44 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.88 - 0.75 (m, 4H). LC retenciono vreme 1.30 [E]. MS(E<+>) m/z: 440 (MH<+>).
[0271] Primeri koji slede su pripremljeni korišćenjem sličnih uslova kao što je opisano za pripremanje iz Primera 173 i Primera 174:
12
Primeri 181 i 182 [0272]
12
Korak 1
[0273] U rastvor 4,6-dihloro-N-trideuterometilpiridazin-3-karboksamida (Pripremanje 2, 700 mg, 3.35 mmol) i 2-metoksi-3-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)anilina (Pripremanje 11, 752 mg, 3.68 mmol) u THF (10 mL) je dodat litijum bis(trimetilsilil)amid (1M u THF, 11.7 mL, 11.7 mmol) u kapima. Reakcija je mešana tokom 15 minuta i zatim kvenčovana sa IN HCl do pH ∼2. Suspenzija je mešana tokom 1 sata na 0 °C, filtrirana i isprana sa vodom da se dobije intermedijer kao braon čvrsta supstanca (832 mg, 66% prinos). LC retenciono vreme 0.53 [J]. MS(E<+>) m/z: 377 (MH<+>).
Korak 2
[0274] U rastvor gornjeg intermedijera (60 mg, 0.16 mmol) u DMF (0.5 mL) je dodat kalijum karbonat (22 mg, 0.16 mmol) praćeno sa jodometanom (0.013 mL, 0.21 mmol) u 0.1 mL DMF. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata, filtrirana i koncentrovana. Regioizomeri nisu izdvojeni.<1>H NMR samo glavni regioizomer (400MHz, metanol-d4) δ 7.75 (dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.57 (s, 3H).
Korak 3
[0275] Smeša regioizomera dobijenih iz gornje metilacije (18 mg, 0.046 mmol) je rastvorena u dioksanu (0.4 mL) zajedno sa ciklopropankarboksamidom (7.8 mg, 0.092 mmol), Ksantfosom (5.3 mg, 0.009 mmol) i cezijum karbonatom (30 mg, 0.092 mmol). Suspenzija je poprskana sa azotom tokom 5 minuta i zatim Pd2(dba)3(8.4 mg, 0.009 mmol) je dodat, posuda zatvorena, i zatim zagrejana do 130 °C tokom 1 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature reakcija je filtrirana, razblažena sa DMSO i prečišćena korišćenjem preparativne HPLC (izolovanje dva regioizomera odvojeno).
[0276] 181 (10.9 mg, 43% prinos):
[0277]<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.62 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.26 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.70
12
(s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.13 - 1.98 (m, 1H), 0.86 - 0.78 (m, 4H). LC retenciono vreme 0.94 [E]. MS(E<+>) m/z: 440 (MH<+>).
[0278] 182 (1.9 mg, 7.4% prinos):
[0279]<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.62 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.21 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.06 (br. s., 1H), 0.88 - 0.72 (m, 4H). LC retenciono vreme 1.22 [E]. MS(E<+>) m/z: 440 (MH<+>).
[0280] Primeri koji slede su pripremljeni korišćenjem sličnih uslova kao što je opisano za pripremanje iz Primera 181 i Primera 182:
Pripremanje 18
[0281]
12
Korak 1
[0282] U gustu masu 1H-pirazola (10 g, 147 mmol) u vodi (150 mL) na sobnoj temperaturi je dodat NBS (26.1 g, 147 mmol) u jednoj porciji. Reakcija je postala mlečno bela i ostavljena je da se meša na sobnoj temperaturi tokom ∼24 h. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 100 mL). Kombinovani EtOAc ekstrakti su oprani sa vodenim Na2S2O3i slanim rastvorom zatim osušeni preko Na2SO4, i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da se dobije svetlo mrko žuto ulje kao 21.5 g (100%) kao svetlog mrko žutog ulja koje je očvrsnulo nakon stajanja. HPLC Maksimalno RT = 0.87 min.
Korak 2
[0283] U rastvor 4-bromo-1H-pirazola (21.6 g, 147 mmol) u dihlormetanu (400 mL) je dodat rastvor HCl (4 N u dioksanu) (2.204 mL, 8.82 mmol) i etoksieten (12.72 g, 176 mmol). Nakon 30 min, reakcija je kvenčovana sa vodenim NaHCO3(30 mL), mešana na sobnoj temperaturi tokom 1h, i dva sloja su izdvojena. Organski sloj je opran sa vodom, osušen preko Na2SO4, i koncentrovan pod smanjenim pritiskom do suva da se dobije sirov proizvod
1
(28g). Ovaj materijal je prečišćen silika gel hromatografijom korišćenjem gradijenta rastvarača EtOAc u heksanima da se dobije nakon koncentracije 13.2 g (41%) proizvoda kao čistog ulja.<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ 7.61 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.48 (q, J=5.9 Hz, 1H), 3.53 - 3.41 (m, 1H), 3.35 (dq, J=9.5, 7.0 Hz, 1H), 1.68 - 1.62 (m, 3H), 1.21 - 1.12 (m, 3H).
Korak 3
[0284] Bočica osušena u rerni je napunjena rastvorom izopropil magnezijuma / rastvorom litijum hlorida (1.0 M u THF) (6.32 ml, 8.22 mmol) na sobnoj temperaturi, i u ovaj rastvor je dodat 4-bromo-1-(1-etoksietil)-1H-pirazol (1.00 g, 4.56 mmol) u kapima i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom ∼16 h. Rezultujući rastvor je zatim ohlađen do -20 °C i 2-metoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (1.731 g, 10.95 mmol) je dodat preko šprica i rezultujuća smeša je ostavljena da se zagreje do st. Nakon 2h na sobnoj temperaturi, reakcija je kvenčovana dodavanjem vod. zas. amonijum hlorida (15 mL) uzrokujući da se formira beli talog. Nakon razblaživanja sa dodatnom vodom (∼20 mL), smeša je ekstrahovana sa heksanima (140 mL x 2) i kombinovani ekstrakti su oprani sa vod. zas. natrijum bikarbonatom, slanim rastvorom, zatim osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da se dobije 1.20 g (99%) proizvoda kao bezbojno ulje.
Korak 4
[0285] U bočicu za reakciju napunjenu sa 3-bromo-2-metoksianilinom (0.30 g, 1.485 mmol) i 1-(1-etoksietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazolom (0.435 g, 1.633 mmol) u dioksanu (2 ml) je dodat 2 M vodeni kalijum fosfat (1.485 ml, 2.97 mmol) i rezultujuća smeša je dezoksigenisana propuštanjem argona u mehurićima kroz smešu tokom ∼5 min. PdCl2(dppf) (0.033 g, 0.045 mmol) je zatim dodat i smeša je zagrejana na 110 °C tokom 3h. Reakcija je ohlađena, razblažena sa EtOAc (100 mL), oprana sa vodom zatim slanim rastvorom i osušena preko natrijum sulfata. Rezulltujući osušen rastvor je filtriran i koncentrovan da se dobije crno ulje koje je prečišćeno pomoću silika gel fleš hromatografije na koloni korišćenjem gradijentne elucije etil acetata u heksanima. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su koncentrovane pod vakuumom da se dobije 3-(1-(1-etoksietil)-1H-pirazol-4-il)-2-metoksianilin (355 mg, 1.358 mmol, 91% prinos) kao ulje koje je očvrsnulo nakon stajanja. HPLC Maksimalna RT = 1.58 min. i MS (m+1) = 262.1.
Korak 5
1 1
[0286] Pripremanje kao što je prethodno opisano u Primeru 52 da se dobije 530 mg (98%) mrko žute čvrste supstance kao proizvoda.
Korak 6
[0287] Pripremanje kao što je prethodno opisano u Primeru 52 da se dobije 390 mg (94%) čvrste supstance kao proizvoda.
Primer 185
[0288]
[0289] U rastvor supstrata (Pripremanje 18) (390 mg, 0.808 mmol) u dioksanu na sobnoj temperaturi je dodata koncentrovana vod. HCl (0.682 mL, 8.08 mmol) i rezultujuća smeša je mešana tokom 1h. Reakcija je zatim koncentrovana i ostatak je tretiran sa vod. zas. natrijum bikarbonatom, mešan tokom 2h, i čvrsta supstanca koja je dobijena je sakupljena filtracijom i isprana sa vodom i osušena da se dobije 320 mg (96%) mrko žute čvrste supstance kao Primer 185. Analitički čist uzorak je pripremljen korišćenjem preparativne HPLC.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (br. s., 1H), 11.25 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.09 - 7.96 (m, 2H), 7.46 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 0.89 - 0.73 (m, 4H). LC retenciono vreme 1.33 [E]. m/z: 411 (MH<+>).
Primer 186
[0290]
1 2
[0291] U gustu masu supstrata Primera 185 (25 mg, 0.061 mmol) i 1-bromo-2-fluoroetana (15.47 mg, 0.122 mmol) u DMF (0.3 mL) na sobnoj temperaturi je dodat 1-bromo-2-fluoroetan (15.47 mg, 0.122 mmol) mešano je na sobnoj temperaturi tokom 3 h i 60 °C tokom dodatna 3 h. Sirova reakciona smeša je razblažena sa DMSO i podvrgnuta je HPLC na reverznoj fazi da se dobiju frakcije koje sadrže željeni proizvod koji je koncentrovan pod vakuumom da se dobije 2.5 mg iz Primera 186.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.46 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 4.91 - 4.70 (m, 2H), 4.61 - 4.36 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.05 (br. s., 1H), 0.94 - 0.69 (m, 4H). LC retenciono vreme 1.42 [E]. m/z: 457 (MH<+>).
[0292] Primeri koji slede su pripremljeni na sličan način kao Primer 186:
1
Primer 190
[0293]
Korak 1
[0294] 6-Hloro-4-((3-etinil-2-metoksifenil)amino)-N-metilpiridazin-3-karboksamid (pripremljen u Pripremanju 7) (25 mg, 0.078 mmol) je kombinovan sa benzoevom kiselinom (2 mg, 0.016 mmol), natrijumovom soli L-askorbinske kiseline (2 mg, 0.0010 mmol) i bakar(II) sulfatom (2 mg, 0.013 mmol) u malom sudu. Rastvor 2-azidopropana (6.65 mg, 0.078 mmol) u terc-butil alkoholu (0.5 mL) i vodi (0.5 mL) je naknadno dodat i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakcija je razblažena sa dihlormetanom (50 mL), oprana sa vodom (x1) i sa smešom 1:1 vode i slanog rastvora. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran, koncentrovan i prečišćen preko automatizovane hromatografije da se dobije 6-hloro-4-((3-(1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metoksifenil)amino)-N-trideuterometilpiridazin-3-karboksamid (24 mg, 72.0% prinos). LC retenciono vreme 0.87 [J]. MS(E<+>) m/z: 405 (MH<+>).
1 4
Korak 2
[0295] Smeša 6-hloro-4-((3-(1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metoksifenil)amino)-N-trideuterometilpiridazin-3-karboksamida (24 mg, 0.059 mmol), ciklopropankarboksamida (10.1 mg, 0.119 mmol), i Ksantfos (6.9 mg, 0.012 mmol) su degasirani prskanjem sa azotom tokom 5 minuta. Cezijum karbonat (77 mg, 0.24 mmol) i Pd2(dba)3(5.4 mg, 0.0059 mmol) su zatim dodati, reakcija je zatvorena i zagrejan do 130 °C tokom 60 minuta. Reakcija je razblažena sa etil acetatom, oprana sa vodom, zasićenim vodenim amonijum hloridom i slanim rastvorom, i zatim osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Sirov proizvod je ponovo rastvoren u DMF i prečišćen pomoću preparativne HPLC da se dobije 190 (15.4 mg, 57%).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.92 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 4.91 (dt, J=13.5, 6.7 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.56 (d, J=6.7 Hz, 6H), 0.88 - 0.77 (m, 4H). LC retenciono vreme 1.48 [E]. m/z: 454 (MH<+>).
Primer 191
[0296]
Korak 1
[0297] (4-(3-((6-Hloro-3-(trideuterometilkarbamoil)piridazin-4-il)amino)-2-metoksifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil pivalat (118 mg, 0.235 mmol, 79% prinos) je pripremljen na identičan način kao Korak 1 iz Primera 190, osim supstituisanja 6-hloro-4-((3-etinil-2-
1
metoksifenil)amino)-N-trideuterometilpiridazina (95 mg, 0.297 mmol) umesto 1-etinil-2-metoksi-3-nitrobenzena. LC retenciono vreme 0.98 [J]. m/z: 477 (MH<+>).
Korak 2
[0298] (4-(3-((6-Hloro-3-(trideuterometilkarbamoil)piridazin-4-il)amino)-2-metoksifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil pivalat (22 mg, 0.046 mmol), ksantfos (5.3 mg, 0.009 mmol) i 2,6-dimetilpirimidin-4-amin (11 mg, 0.092 mmol) su kombinovani u dioksanu (1.5 mL). Rastvor je degasiran prskanjem sa azotom tokom 5 minuta i zatim cezijum karbonat (60 mg, 0.18 mmol) i Pd2(dba)3(4.2 mg, 0.0046 mmol) su dodati. Posuda je zatvorena i zagrejana do 125 °C tokom 1 sata, nakon čega je razblažena sa etil acetatom, oprana sa vodom, zasićenim amonijum hloridom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da se dobije sirov proizvod koji je prenešen do finalnog koraka kao takav. LC retenciono vreme 0.77 [J]. m/z: 564(MH<+>).
Korak 3
[0299] (4-(3-((6-((2,6-Dimetilpirimidin-4-il)amino)-3-(trideuterometilkarbamoil)piridazin-4-il)amino)-2-metoksifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil pivalat (23 mg, 0.041 mmol) je rastvoren u THF (0.5 mL) i natrijum hidroksid (1 M vodeni, 0.098 mL, 0.098 mmol) je dodat. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta i zatim neutralisana sa 0.11 mL 1 M (vod.) HCl. Dobijeni rastvor je koncentrovan, ponovo rastvoren u DMF, filtriran i prečišćen korišćenjem preparativne HPLC da se dobije Primer 191 (1.8 mg, 9.2% prinos).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (br. s., 2H), 10.50 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.38 (br. s., 1H), 8.32 - 8.14 (m, 1H), 7.99 - 7.76 (m, 1H), 7.61 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.35 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). LC retenciono vreme 1.16 [E]. m/z: 450 (MH<+>).
[0300] Primeri koji slede su pripremljeni na sličan način kao Primer 191:
1
[0301] Primer 192 je pripremljen na sličan način kao Primer 191.
[0302]<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.81 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.29 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.06 (t, J=4.7 Hz, 1H), 0.90 - 0.69 (m, 4H). LC retenciono vreme 1.12 [E]. m/z: 412 (MH<+>).
Primer 194
[0303]
Korak 1
[0304] U rastvor 6-hloro-4-((3-etinil-2-metoksifenil)amino)-N-trideuterometilpiridazina (dobijen korišćenjem Pripremanja 7) (48 mg, 0.150 mmol) u 1,2-dihloroetanu (1.5 mL) i (Z)-N-hidroksiacetimidoil hloridu (84 mg, 0.9 mmol) je dodat trietilamin (0.252 mL, 1.8 mmol). Smeša je mešana preko noći na 65 °C. Razblažena sa 50mL dihlormetana, oprana sa
1
amonijum hloridom i 1:1 voda:slani rastvor. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Sirov proizvod je nanet na silika gel kolonu od 12g, i zatim prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heksanima. Dobijen je 6-hloro-4-((2-metoksi-3-(3-metilisoksazol-5-il)fenil)amino)-N-trideuterometilpiridazin-3-karboksamid (41 mg, 0.109 mmol, 72.5% prinos) kao bela čvrsta supstanca<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ 11.02 (s, 1H), 8.27 (br. s., 1H), 7.87 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
Korak 2
[0305] 6-Hloro-4-((2-metoksi-3-(3-metilisoksazol-5-il)fenil)amino)-N-trideuterometilpiridazin-3-karboksamid (40 mg, 0.106 mmol), ksantfos (12 mg, 0.021 mmol) i ciklopropankarboksamid (18 mg, 0.21 mmol) su kombinovani u dioksanu (1 mL). Rastvor je degasiran prskanjem sa azotom tokom 5 minuta i zatim cezijum karbonat (138 mg, 0.42 mmol) i Pd2(dba)3(9.7 mg, 0.011 mmol) su dodati. Posuda je zatvorena i zagrejana do 125 °C tokom 1 sata. Reakcija je razblažena sa dihlormetanom i zatim koncentrovana direktno na CELITE® i prečišćena korišćenjem automatizovane hromatografije. Rezultujući materijal je zahtevao dodatno prečišćavanje (preparativna HPLC) pre nego što je dao 194 (18 mg, 38% prinos).<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ 11.12 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.17 (br. s., 1H), 7.75 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.71 - 1.63 (m, 1H), 1.17 - 1.11 (m, 2H), 0.99 - 0.93 (m, 2H). LC retenciono vreme 0.83 [J]. m/z: 426 (MH<+>).
1
Pripremanje 19
[0306]
Korak 1
[0307] Gusta masa 1-(2-hidroksi-3-nitrofenil)etanona (1.00 g, 5.52 mmol) i kalijum karbonata (3.05 g, 22.08 mmol) u DMF (20 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min, zatim jodometan (1.03 mL, 16.56 mmol) je dodat u kapima praćeno sa mešanjem preko noći (∼16 h) na st. Dodatni jodometan (1.03 mL, 16.56 mmol) je dodat i reakcija je zagrejana do 50 °C tokom dodatnih 48 h. Ledeno hladna voda je dodata i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (80 mL x 3) i kombinovani ekstrakti su oprani slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da se dobije 1.05 g (97%) mrko žutog ulja kao proizvod (nije okarakterisano).
1
Korak 2
[0308] Rastvor ketonskog supstrata (1 g, 5.12 mmol) u 1,1-dimetoksi-N,N-dimetilmetanaminu (12.21 g, 102 mmol) je zagrejan do 80 °C tokom 2 h zatim na refluksu (120 °C temperatura uljanog kupatila) tokom dodatna 2 h. Reakcija je ohlađena malo i koncentrovana je na rotacionom uparivaču da bi se uklonio dimetil formamid dimetil acetal. Rezultujuće crvenkasto-narandžasto ulje je rastvoreno u toluenu (∼10 mL) i ponovo koncentrovano pod vakuumom i ovaj proces je ponovljen još jedan dodatni put da bi se osiguralo potpuno uklanjanje bilo kakvog preostalog dimetil formamid dimetil acetala. Rezultujuće crvenkasto-narandžasto ulje je zatim rastvoreno u etanolu (4 mL) i AcOH (4 mL) i ohlađeno je u ledenom kupatilu pre dodavanaj hidrazina (kao monohidrata) (0.482 mL, 7.69 mmol). Ostavljeno je da se zagreje do sobne temperature zatim je rezultujući rastvor zagrejan do 80 °C tokom 30 minuta pre hlađenja i koncentrovanja na rotacionom uparivaču. Rezultujući materijal je razblažen sa vodom (∼25 mL) što je uzrokovalo da se ulje formira iz rastvora. Smeša je ohlađena u ledenom kupatilu, sonifikovana, i zatim mešana snažno što je na kraju uzrokovalo da ulje očvrsne. Nakon snažnog mešanja preko noći, čvrsta supstanca je sakupljena vakuumskom filtracijom, isprana sa vodom i ostavljena da se suši na vazduhu u levku zatim pod vakuumom preko noći da se dobije 1.05 g (93%) bledo žute čvrste supstanc kao 3-(2-metoksi-3-nitrofenil)-1H-pirazol. LC retenciono vreme 0.76 [J]. m/z: 220 (MH<+>). Korak 3
[0309] U rastvor 3-(2-metoksi-3-nitrofenil)-1H-pirazola (100 mg, 0.456 mmol) u dihlormetanu (1 mL) na sobnoj temperaturi je dodat etoksieten (39.5 mg, 0.547 mmol) praćeno sa HCl (4 N u dioksanu) (6.84 µl, 0.027 mmol) i rezultujući bistar žuti rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Smeša je zatim koncentrovana u vakuumu da se dobije proizvod kao crveno ulje. Ovo ulje je prečišćeno rastvaranjem u minimumu dihlormetana i nanošenjem na silika gel kartridž (4 g) i eluiranjem sa standardnim gradijentom EtOAc u heksanima. Glavni UV-aktivni proizvod je sakupljen blizu koncentracije 30% EtOAc u heksanima i frakcije su koncentrovane pod vakuumom da se dobije 104 mg (78%) bledo žudog ulja kao čist proizvod. Materijal je korišćen kao takav u sledećoj reakciji. LC retenciono vreme 0.96 [J]. m/z: 292 (MH<+>).
Korak 4
[0310] Rastvor 1-(1-etoksietil)-3-(2-metoksi-3-nitrofenil)-1H-pirazola (104 mg, 0.357 mmol) je poprskan sa azotom tokom nekoliko minuta pre dodavanja Pd/C (38.0 mg, 0.018 mmol) praćeno prskanjem sa gasom vodonika iz balona. Ostavljen je da se meša pod balonom
14
vodonika na sobnoj temperaturi tokom 1.5 h posle čega je LCMS analiza pokazala završetak reakcije. Reakcija je poprskana sa azotom i smeša je filtrirana kroz Millipore filter da bi se uklonio katalizator. Rezultujući filtrat je koncentrovan pod vakuumom i azeotropiran sa toluenom zatim osušen pod vakuumom preko noći da se dobije 90 mg (96%) čistog, bledo žutog ulja kao čist proizvod. Materijal je korišćen kao takav bez bilo kakvog daljeg prečišćavanja. LC retenciono vreme 0.67 [J]. m/z: 262 (MH<+>).
Korak 5
[0311] 3-(1-(1-Etoksietil)-1H-pirazol-3-il)-2-metoksianilin (90 mg, 0.344 mmol) i 4,6-dihloro-N-d3-metilpiridazin-3-karboksamid (68.6 mg, 0.328 mmol) su rastvoreni u THF (2 mL) na sobnoj temperaturi i rezultujući rastvor je ohlađen u ledenom kupatilu posle čega je LiHMDS (1 M u THF) (0.820 mL, 0.820 mmol) dodat u kapima preko šprica tokom ∼1 min. Nakon što je doadavanje završeno, ledeno kupatilo je uklonjeno i reakcija je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom ∼15 min. Reakcija je kvenčovana sa nekoliko kapi MeOH i rastvor je koncentrovan i dobijeno ulje je rastvoreno u minimalnoj količini dihlormetana (∼1.5 mL) i naneto je na silika gel kartridž od 4g i eluirano je sa EtOAc/heksani kao eluentom. Dobijeon je 134 mg (94%) proizvoda kao bledo žuta polu-čvrsta supstanca. Korišćena kao takva bez bilo kakvog daljeg prečišćavanja. LC retenciono vreme 0.98 [J]. m/z: 434 (MH<+>).
Korak 6
[0312] Smeša supstrata (134 mg, 0.309 mmol), ciklopropankarboksamida (52.6 mg, 0.618 mmol), ksantfosa (35.7 mg, 0.062 mmol) i cezijum karbonat (302 mg, 0.926 mmol) u dioksanu (2 mL) je poprskana sa azotom tokom nekoliko minuta pre dodavanja Pd2(dba)3(56.6 mg, 0.062 mmol) i zagrevanja do refluksa korišćenjem prethodno zagrejanog uljanog kupatila na 120 °C. Nastavljeno je na refluksu tokom ukupno ∼4 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i podeljena između vode (∼8 mL) i EtOAc (20 mL). Vodeni deo je ekstrahovan sa dodatnim EtOAc (2 x 10 mL) i kombinovani ekstrakti su oprani slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, dekantovani i koncentrovani pod vakuumom da se dobije žuta lepljiva polu-čvrsta supstanca kao smeša sirovog proizvoda. Ovaj materijal je rastvoren u minimalnoj količini dihlormetana (∼2 mL) i nanet je na silika gel kartridž od 4g i eluirana sa EtOAc u heksanima korišćenjem standardne gradijentne elucije. Dobijen je proizvod (112 mg, 75%) žute polu-čvrste supstance kao proizvod. LC retenciono vreme 0.84 [J]. m/z: 483 (MH<+>).
Primer 195
[0313]
[0314] U supstrat (Pripremanje 19, 112 mg, 0.232 mmol) je dodat EtOH (1.5 mL) dajući finu gustu masu. U ovu smešu na sobnoj temperaturi je zatim dodata HCl (2.5 M u EtOH) (1 mL, 2.500 mmol) dajući bistar, žuti rastvor. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom ∼2h ukupno, rastvor je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo žuto ulje koje je rastvoreno u MeOH i ponovo koncentrovano i ovaj proces je ponovljen još dva puta. Dietil etar je dodat u dobijeno ulje i smeša je sonifikovana što je uzrokovalo da nešto materijala očvrsne na stranama suda. Materijal je koncentrovan da bi se dobila žuta polu-čvrsta supstanca koja je osušena pod visokim vakuumom da bi se dobila žuta čvrsta supstanca. Ovaj uzorak je pretvoren u gustu masu u vodi (∼3 mL) i zasićeni vodeni natrijum bikarbonat (∼1 mL) je dodat. Rezultujuća gusta masa koja je dobijena je sonifikovana tokom nekoliko minuta dajući finu gustu masu proizvoda koji je sakupljen pomoću vakuumske filtracije praćeno sušenjem na vazduhu u levku zatim pretvaranjem u gustu masu vlažne čvrste supstance u MeOH i koncentrovanjem potom sušenjem preko noći pod vakuumom da se dobije 65 mg (67%) fine, bledo žute čvrste supstance kao Primer 195.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (br. s., 1H), 10.97 (br. s., 1H), 9.12 (br. s., 1H), 8.16 (s, 1H), 7.82 (br. s., 1H), 7.72 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.34 (m, 2H), 7.23 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.75 (br. s., 1H), 3.59 (s, 3H), 2.14 - 2.01 (m, 1H), 0.94 - 0.74 (m, 4H). LC retenciono vreme 0.70 [J]. m/z: 411 (MH<+>).
Primer 196
[0315]
[0316] Primer 195 (35 mg, 0.085 mmol) i cezijum karbonat (83 mg, 0.256 mmol) su izmešani u DMF (0.3 mL) i 2,2-dimetiloksiran (12.30 mg, 0.171 mmol) je dodat praćeno sa zagrevanjem rezultujuće smeše na 60 °C preko noći (∼16 h). Smeša je ohlađena, rastvorena u DMSO, filtrirana i prečišćena preko preparativne HPLC. Osim ako nije zabeleženo (tabela ispod) glavni i sporedni regioizomeri (raspodela iz nedvosmislene paralelne sinteze iz reprezentativnih primera) su izolovani i okarakterisani odvojeno sadržavajući glavni proizvod su kombinovani i osušeni preko centrifugalnog uparavanja da se dobije 30.2 mg Primera 196.
<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.22 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 2.05 (br. s., 1H), 1.09 (s, 6H), 0.89 - 0.72 (m, 4H). LC retenciono vreme 1.47 [E]. m/z: 483 (MH<+>).
[0317] Primeri koji slede su pripremljeni na sličan način kao Primer 196:
14
Primer 200
[0318]
[0319] Primer 200 je pripremljen na sličan način kao Primer 195 korišćenjem 1,1-dimetoksi-N,N-dimetiletanamina umesto 1,1-dimetoksi-N,N-dimetilmetanamina u Koraku 3. Dobijen je Primer 200 kao mrko žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, metanol-d4) δ 7.82 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.96 - 1.83 (m, 1H), 1.24 - 1.07 (m, 4H). LC retenciono vreme 0.67 [J]. m/z: 425 (MH<+>).
Primer 201
[0320]
Korak 1
[0321] Int7 (1.14 g, 7.3 mmol) je postavljen u RFB od 500 mL i trietilamin (1.02 mL, 7.3 mmol) je dodat, praćeno sa fosfor oksihloridom (9 mL,97 mmol). Vodom hlađeni kondenzator opremljen sa cevi za sušenje (24/40 veličina spoja) je zatim prikačen. Sud je postavljen u uljano kupatilo na sobnoj temperaturi i jednom kada je samo-refluks prestao, temperatura je podignuta do 80 °C. Jednom kada je temperatura postignuta i snažni refluks se smanjio temperatura je podignuta ponovo na 110 °C i reakcija se odigravala tokom 120 minuta. Zagrevanje je zaustavljeno i reakcija je ostavljena da se hladi do ∼90 °C (temperatura uljanog kupatila), na kojoj tački 20 mL anhidrovanog 1,2-dihloroetana je dodato i sud je koncentrovan na rotacionom uparivaču, prvo pod ugrađenim vakuumom i zatim pod uljanom pumpom. Imajte na umu da uparen materijal sadrži POCl3i mora da se odloži pažljivo, u ovom slučaju svi destilati su su sipani u brzo mešano kupatilo sa etanolom/ledom. Zatim je 20 mL anhidrovanog 1,2-dihloroetana dodato i smeša je sonifikovana i zatim koncentrovana. Konačno, 30 mL anhidrovanog 1,2-dihloroetana je dodato i stranice posude su sastrugane u tečnost, sistem je sonifikovan i mešan tokom ∼10 minuta, i koncentrovan. Ovo je pretvoreno u gustu masu u 20 mL dihlormetana. Rastvor amonijum hidroksida u dihlormetanu je pripremljen ektrahovanjem vodenog NH4OH sa dihlormetanom tri puta. Ovaj NH4OH rastvor je dodat postepeno u intermedijer dok LCMS nije potvrdila potpunu konverziju. Reakcija je koncentrovana i zatim "ponovo rastvorena" (većina crne sirove supstance je ostala vezana za stranice suda) u DCM i dekantovana u čist sud. Ona je
14
adsorbovana na CELITE®, osušena i prečišćena automatizovanom hromatografijom da se dobije 4,6-dihloropiridazin-3-karboksamid (405 mg, 29% prinos).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 8.40 - 8.03 (m, 2H). LC retenciono vreme 0.45 [J]. MS(E<+>) m/z: 192 (MH<+>).
Korak 2
[0322] 4,6-Dihloropiridazin-3-karboksamid (160 mg, 0.833 mmol) i 2-metoksi-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)anilin (pripremanje opisano prethodno) (170 mg, 0.833 mmol) su rastvoreni u THF (2 mL). U ovo je dodat LiHMDS (1M u THF, 2.5 mL, 2.5 mmol) tokom otrpilike 10 minuta. Nakon dodatnih 10 minuta reakcija je završena, 1 mL 1 M HCl (vodeni) je dodat i zatim je većina THF uklonjena u vakuumu (dok nije preovladao talog). U ovo je dodata voda (∼50 mL) i gusta masa sonifikovana. Gusta masa je filtrirana, ispirajući sa vodom, i zatim osušena dajući 6-hloro-4-((2-metoksi-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)piridazin-3-karboksamid (260 mg, 82%).<1>H NMR (500MHz, hloroform-d) δ 10.71 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.07 (br. s., 1H), 7.93 (dd, J=7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.64 (br. s., 1H), 4.03 (d, J=0.5 Hz, 3H), 3.79 (s, 3H). LC retenciono vreme 0.68 [J]. MS(E<+>) m/z: 360 (MH<+>).
Korak 3
[0323] 6-Hloro-4-((2-metoksi-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)piridazin-3-karboksamid (75 mg, 0.21 mmol) i ciklopropankarboksamid (53 mg, 0.62 mmol) su rastvoreni u dioksanu (2.6 mL). U ovo je dodat Pd2(dba)3(19 mg, 0.02 mmol), ksantfos (18 mg, 0.031 mmol) i cezijum karbonat (136 mg, 0.42 mmol). Posuda je ispražnjena i povratno napunjena sa azotom tri puta i zatim zagrejana do 130 °C tokom 90 minuta. Sirov materijal je suspendovan u vrelom dihlormetanu i absorbovan na CELITE®, CELITE® je osušen i materijal je prečišćen automatizovanom hromatografijom. Nakon hromatografije sakupljen proizvod je suspendovan u vrelom dihlormetanu, ohlađen i zatim filtriran, ispirajući sa dihlormetanom i zatim metanolom, sakupljanje preostalog praha dalo je 201 (10 mg, 12% prinos).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 8.60 - 8.47 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.66 (dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.27 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.08 (quin, J=6.2 Hz, 1H), 0.89 - 0.75 (m, 4H). LC retenciono vreme 0.59 [J]. MS(E<+>) m/z: 409 (MH<+>).
14
Pripremanje 20
[0324]
Korak 1
[0325] Smeša 2-hidroksi-3-nitrobenzonitrila (500 mg, 3.05 mmol), jodometana (0.381 mL, 6.09 mmol) i kalijum karbonata (1263 mg, 9.14 mmol) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Dodatni kalijum karbonat (1263 mg, 9.14 mmol) i jodometan (0.381 mL, 6.09 mmol) su dodati i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 24 h. Reakcija je sipana u ∼150 ml voda : 10% LiCl, 1:1. Rezultujuća suspenzija je filtrirana, materijal zadržan na filteru je opran sa vodom i osušen da se dobije 740 mg 2-metoksi-3-nitrobenzonitrila kao prljavo-bele čvrste supstance. Sušenje je nastavljeno pod visokim vakuumom tokom 7 h da se dobije 2-metoksi-3-nitrobenzonitril (540 mg, 3.03 mmol, 99% prinos) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H), 8.18 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.51 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H).
Korak 2
[0326] Smeša 2-metoksi-3-nitrobenzonitrila (540 mg, 3.03 mmol) i kalaj (II) hlorida, dihidrata (2736 mg, 12.12 mmol) u EtOAc (30 mL) je zagrejana do 80 °C tokom 1.5 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa 30 ml EtOAc i oprana je sa 2.5N NaOH (3 x 30 ml), vodom (30 ml) i slanim rastvorom (30 ml). Nakon sušenja (MgSO4) i filtracije organski sloj je koncentrovan da se dobije 3-amino-2-metoksibenzonitril (255 mg, 1.721 mmol, 56.8% prinos) kao narandžasto ulje.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.00 - 6.94 (m, 2H), 6.84 (dd, J=5.3, 4.0 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.80 (s, 3H).
14
Korak 3
[0327] U rastvor 4,6-dihloro-N-trideuterometilpiridazin-3-karboksamida (325 mg, 1.555 mmol) i 3-amino-2-metoksibenzonitrila (255 mg, 1.721 mmol) u tetrahidrofuranu (14 mL) na sobnoj temperaturi je dodat u kapima preko 1 minuta litijum bis(trimetilsilil)amid (LiHMDS, 1M u THF, 3.89 mL, 3.89 mmol). Rezultujući rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je kvenčovana sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida (2 ml). Smeša je podeljena između EtOAc (40 ml) i zasićenog rastvora amonijum hlorida (40 ml). Organski sloj je opran slanim rastvorom (40 ml), osušen (Na2SO4) i koncentrovan da se dobije čvrst ostatak koji je prečišćen na ISCO silika gel kartridžu od 24 g, eluiranjem sa gradijentom 0-100%EtOAc/heks. Čiste frakcije su koncentrovane da se dobije delimično prečišćen proizvod koji je triturisan sa etrom i osušen da se dobije 6-hloro-4-((3-cijano-2-metoksifenil)amino)-N-trideuterometilpiridazin-3-karboksamid (385 mg, 1.200 mmol, 77% prinos) kao mrko žuta čvrsta supstanca. LC retenciono vreme 2.16 minuta [Q]. MS(ESI<+>) m/z: 321.2/323.3 (MH<+>), šablon hlora.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 9.39 (br. s., 1H), 7.87 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.35 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.91 (s, 3H).
Primer 202
[0328]
[0329] Smeša 6-hloro-4-((3-cijano-2-metoksifenil)amino)-N-trideuterometilpiridazin-3-karboksamida (240 mg, 0.748 mmol), ciklopropankarboksamida (127 mg, 1.496 mmol), Pd2(dba)3, hloroform adukta (77 mg, 0.075 mmol), ksantfosa (87 mg, 0.150 mmol) i Cs2CO3(975 mg, 2.99 mmol) u dioksanu (5 mL) je degasirana propuštanjem mehurića azota kroz smešu tokom 5 minuta. Reakciona posuda je zatvorena i zagrejana do 130 °C tokom 1.5 h. Reakciona smeša je filtrirana vruća (∼90 °C) kroz CELITE® i materijal zadržan na filteru je opran sa EtOAc (100 ml). Filtrat je koncentrovan i ostatak je triturisan sa MeOH. Filtracija i sušenje su dali 4-((3-cijano-2-metoksifenil)amino)-6-(ciklopropankarboksamido)-N-trideuterometilpiridazin-3-karboksamid (215 mg, 0.582 mmol, 78% prinos) kao mrko žutu
14
čvrstu supstancu. Mala količina 4-((3-cijano-2-metoksifenil)amino)-6-(ciklopropankarboksamido)-N-trideutero-metilpiridazin-3-karboksamida (20 mg, 0.054 mmol) je rastvorena u DMSO. Materijal je dalje prečišćen preko preparativne LC/MS da se dobije 4-((3-cijano-2-metoksifenil)amino)-6-(ciklopropankarboksamido)-N-trideuterometilpiridazin-3-karboksamid (4.5 mg, 0.012 mmol, 22% prinos).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.77 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.35 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.06 (br. s., 1H), 0.98 -0.62 (m, 4H). LC retenciono vreme 1.39 minuta [E]. MS(ESI<+>) m/z: 370 (MH<+>).
Pripremanje 21
[0330]
Korak 1
[0331] Sumporna kiselina (konc. 0.53 mL, 9.9 mmol) je dodata u 2-hloro-3-nitrobenzoevu kiselinu (2 g, 9.9 mmol) je rastvorena u metil alkoholu (10 mL) i reakcija je zagrejana do refluksa tokom 12 sati. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i zatim kvenčovana sa vodom. Etil acetat je dodat i slojevi su izdvojeni, organski sloj je opran slanim rastvorom i zatim osušen preko natrijum sulfata. Sirov proizvod (2 g, 92% prinos) je koncentrovan i prenešen dalje.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H).
Korak 2
14
[0332] U ohlađeni (0 °C) rastvor natrijum tiometoksida (1.50 g, 21.3 mmol) u THF (40 mL) je dodat metil 2-hloro-3-nitrobenzoat (2 g, 9.3 mmol) kao rastvor u THF (20 mL). Reakcija je mešana tokom 2 sata na sobnoj temperaturi i zatim kvenčovana sa vodom. Proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom i kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da se dobije proizvod (1 g, 47% prinos).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.69 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
Korak 3
[0333] U posudu koja sadrži metil 2-(metiltio)-3-nitrobenzoat (1 g, 4.4 mmol), amonijum hlorid (2.82 g, 52.8 mmol) i cink (3.45 g, 52.8 mmol) je dodat metanol (15 mL) i THF (5 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i zatim filtrirana kroz CELITE®. Sirov proizvod je prečišćen preko silika gel hromatografije (EtOAc : petrol etar) da se dobije metil 3-amino-2(metiltio)benzoat (500 mg, 52% prinos).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.11 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.61 (dd, J=7.2, 1.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
Korak 4
[0334] U rastvor metil 3-amino-2-(metiltio)benzoata (479 mg, 2.43 mmol) i 4,6-dihloro-N-metilpiridazin-3-karboksamida (500 mg, 2.43 mmol) u THF (20 mL) je dodat natrijum bis(trimetilsilil)amid (1M u THF, 6.1 mL, 6.1 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i zatim kvenčovana sa 1.5 M (vod.) HCl. Proizvod je ekstrahovan korišćenjem etil acetata i kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Sirov proizvod je prečišćen preko silika gel hromatografije (EtOAc : petrol etar) da se dobije metil 3-((6-hloro-3-(metilkarbamoil)piridazin-4-il)amino)-2-(metiltio)benzoat (250 mg, 25% prinos).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (s, 1H), 9.40 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.53 (t, J=8.0, 1H), 7.40 (dd, J=7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.86 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H).
Korak 5
[0335] U epruvetu pod pritiskom od 10 mL metil 3-((6-hloro-3-(metilkarbamoil)piridazin-4-il)amino)-2-(metiltio)benzoat (250 mg, 0.68 mmol) je rastvoren u dioksanu (2 mL) i posuda je pročišćena sa azotom tokom 10 minuta. Zatim piridin-2-amin (128 mg, 1.36 mmol), ksantfos (59 mg, 0.10 mmol), Pd2(dba)3(62 mg, 0.068 mmol) i cezijum karbonat (444 mg,
1
1.36 mmol) su dodati. Posuda je zatvorena i zagrejana u mikrotalasnoj na 120 °C tokom 2.5 sati. Potom je reakciona smeša filtrirana kroz CELITE® eluirajući sa etil acetatom. Voda je dodata u etil acetat i slojevi su izdvojeni, vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom i zatim kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani koncentrovani i prečišćeni korišćenjem silika gel hromatografije da se dobije proizvod (200 mg, 59% prinos). LC retenciono vreme 2.15 [R]. MS(E<+>) m/z: 425 (MH<+>). Primer 203
[0336]
Korak 1
[0337] Hidrazin hidrat (0.058 mL, 1.18 mmol) je dodat u rastvor metil 3-((3-(metilkarbamoil)-6-(piridin-2-ilamino)piridazin-4-il)amino)-2-(metiltio)benzoata (50 mg, 0.118 mmol) u etanolu (2 mL). Reakcija je mešana na 100 °C tokom 12 sati i zatim koncentrovana da se dobije sirova čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je oprana sa petrol etrom i etil acetatom da se dobije 4-((3-(hidrazinkarbonil)-2-(metiltio)fenil)amino)-N-metil-6-(piridin-2-ilamino)piridazin-3-karboksamid (45 mg, 81% prinos). LC retenciono vreme 1.80 [R]. MS(E<+>) m/z: 425 (MH<+>).
Korak 2
[0338] U sud koji sadrži 4-((3-(hidrazinkarbonil)-2-(metiltio)fenil)amino)-N-metil-6-(piridin-2-ilamino)piridazin-3-karboksamid (45 mg, 0.106 mmol) i trifluorosirćetnu kiselinu (TFA, 0.016 mL, 0.21 mmol) je dodat trimetil ortoacetat (0.68 mL, 5.3 mmol). Reakcija je zagrejana do 95 °C tokom 30 minuta i zatim koncentrovana. Proizvod je prečišćen korišćenjem preparativne HPLC na reverznoj fazi da se dobije 203 (13 mg, 27% prinos).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.27 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 9.15 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.90 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 2.86 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). LC retenciono vreme 2.03 [R]. MS(E<+>) m/z: 449 (MH<+>).
Primer 204
1 1
Korak 1
[0340] Metil 3-((3-(metilkarbamoil)-6-(piridin-2-ilamino)piridazin-4-il)amino)-2-(metiltio)benzoat (150 mg, 0.353 mmol) je rastvoren u metanolu (5 mL) i THF (5 mL) i zatim litijum hidroksid (85 mg, 3.53 mmol) u vodi (2.5 mL) je dodat. Reakcija se odigrala na sobnoj temperaturi tokom 4 sata i zatim je zakiseljena do pH ∼2 korišćenjem HCl. Rezultujuća čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da se dobije 3-((3-(metilkarbamoil)-6-(piridin-2-ilamino)piridazin-4-il)amino)-2-(metiltio)benzoeva kiselina (110 mg, 64.5% prinos). LC retenciono vreme 1.62 [R]. MS(E<+>) m/z: 411 (MH<+>).
Korak 2
[0341] U rastvor 3-((3-(metilkarbamoil)-6-(piridin-2-ilamino)piridazin-4-il)amino)-2-(metiltio)benzoeve kiseline (25 mg, 0.061 mmol), EDC (17.5 mg, 0.091 mmol) i HOBt (14 mg, 0.091 mmol) u DMF (3 mL) je dodat rastvor amonijaka (0.044 mL, 0.61 mmol) i reakcija je mešana tokom 2 sata. Voda je dodata u reakciju i proizvod ekstrahovan sa etil acetatom. Organski slojevi su oprani slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani, i prečišćeni korišćenjem silika gel hromatografije da se dobije 4-((3-karbamoil-2-(metiltio)fenil)amino)-N-metil-6-(piridin-2-ilamino)piridazin-3-karboksamid (20 mg, 72% prinos). LC retenciono vreme 1.82 [R]. MS(E<+>) m/z: 410 (MH<+>).
1 2
Korak 3
[0342] Rastvor 4-((3-karbamoil-2-(metiltio)fenil)amino)-N-metil-6-(piridin-2-ilamino)piridazin-3-karboksamida (25 mg, 0.061 mmol) rastvoren u NN-dimetilformid dimetilacetalu (2 mL) je zagrejan 80 °C tokom 3 sata. Reakcija je zatim koncentrovana i stavljena u sirćetnu kiselinu (0.5 mL) i kombinovana sa hidrazinom (0.1 mL, 0.061 mmol). Ova smeša je mešana na 95 °C tokom 1 sata i zatim je voda dodata da bi se kvenčovala reakcija. Proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski slojevi su oprani slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani, i prečišćeni korišćenjem preparativne HPLC da se dobije 204 (8 mg, 30% prinos).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.12 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.19 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 2.86 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H). LC retenciono vreme 1.86 [R]. MS(E<+>) m/z: 434 (MH<+>).
Primer 205
[0343]
[0344] U rastvor N-metil-4-((2-(metiltio)-3-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)-6-(piridin-2-ilamino)piridazin-3-karboksamida (15 mg, 0.035 mmol) u DMF (1 mL) je dodat kalijum karbonat (14.3 mg, 0.10 mmol) i zatim jodometan (0.0026 mL, 0.042 mmol) u DMF (0.4 mL). Reakcija se odigrala tokom 15 minuta na sobnoj temperaturi i zatim je razblažena sa vodom. Proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski slojevi su oprani slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani, i prečišćeni korišćenjem preparativne HPLC da se dobije 205 (4 mg, 25% prinos) (izolovan kao pojedinačni regioizomer).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 9.10 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.19 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.86 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H). LC retenciono vreme 1.95 [R]. MS(E<+>) m/z: 448 (MH<+>).
Pripremanje 22
1
Korak 1
[0346] U suspenziju 2-metoksi-3-nitrobenzamida (iz Pripremanja 9, 500 mg, 2.55 mmol) u dioksanu (20 mL) je dodat piridin (0.62 mL, 7.65 mmol) praćeno sa anhidridom trifluorosirćetne kiseline (0.72 mL, 5.1 mmol). Reakcija se odigrala na sobnoj temperaturi tokom 3 sata i zatim je kvenčovana sa vodom. Proizvod ekstrahovan sa etil acetatom. Organski slojevi su oprani slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani, i prečišćeni korišćenjem silika gel hromatografije da se dobije 2-metoksi-3-nitrobenzonitril (310 mg, 68% prinos).<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.03 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H).
Korak 2
[0347] U posudu koja sadrži metil 2-metoksi-3-nitrobenzonitril (300 mg, 1.684 mmol), amonijum hlorid (1.08 g, 20.2 mmol) i cink (1.32 g, 20.2 mmol) je dodat metanol (8 mL) i THF (3 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i zatim filtrirana kroz CELITE®. Sirov proizvod je prečišćen preko silika gel hromatografije (EtOAc : petrol etar) da se dobije 3-amino-2-metoksibenzonitril (219 mg, 88% prinos).<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.93 (m, 3H), 4.02 (s, 3H). LC retenciono vreme 1.67 [R]. MS(E<+>) m/z: 149 (MH<+>).
1 4
Korak 3
[0348] U rastvor 3-amino-2-metoksibenzonitrila (180 mg, 1.213 mmol) i 4,6-dihloro-N-metilpiridazin-3-karboksamida (250 mg, 1.21 mmol) u THF (6 mL) je dodat litijum bis(trimetilsilil)amid (1M u THF, 3.6 mL, 3.6 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i zatim kvenčovana sa 1.5 M (vod.) HCl. Proizvod je ekstrahovan korišćenjem etil acetata i kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Sirov proizvod je prečišćen preko silika gel hromatografije (EtOAc : petrol etar) da se dobije 6-hloro-4-((3-cijano-2-metoksifenil)amino)-N-metilpiridazin-3-karboksamid (220 mg, 57% prinos).<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 11.04 (s, 1H), 8.26 (bs, 1H), 7.54 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.23 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.06 (d, J=4.2 Hz, 3H).
Korak 4
[0349] U epruvetu pod pritiskom od 10 mL 6-hloro-4-((3-cijano-2-metoksifenil)amino)-N-metilpiridazin-3-karboksamid (200 mg, 0.629 mmol) je rastvoren u dioksanu (8 mL) i posuda je pročišćena sa azotom tokom 10 minuta. Zatim piridin-2-amin (71.1 mg, 0.755 mmol), ksantfos (72.8 mg, 0.13 mmol), Pd2(dba)3(58 mg, 0.063 mmol) i cezijum karbonat (410 mg, 1.26 mmol) su dodati. Posuda je zatvorena i zagrejana u mikrotalasnoj na 110 °C tokom 1 sata. Potom je reakciona smeša filtrirana kroz CELITE® eluirajući sa etil acetatom. Voda je dodata u etil acetat i slojevi su izdvojeni, vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom i zatim kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani koncentrovani i prečišćeni korišćenjem silika gel hromatografije da se dobije 4-((3-cijano-2-metoksifenil)amino)-N-metil-6-(piridin-2-ilamino)piridazin-3-karboksamid (070mg, 29% prinos). LC retenciono vreme 2.64 [R]. MS(E<+>) m/z: 376 (MH<+>).
Primer 206
[0350]
1
[0351] Rastvor 4-((3-cijano-2-metoksifenil)amino)-N-metil-6-(piridin-2-ilamino)piridazin-3-karboksamida (50 mg, 0.133 mmol), hidroksilamin hidrohlorida (27.8 mg, 0.400 mmol) i natrijum bikarbonata (33.6 mg, 0.400 mmol) u MeOH (3 mL) je refluksovan tokom 6 h. Analiza sirove smeše je otkrila da je početni materijal bio netaknut. Potom 8-hidroksihinolin (19.33 mg, 0.133 mmol) u vodi (3 mL) je dodat i reakcija je zagrejana na 75 °C tokom 3h, rezultujući u potpunoj konverziji u intermedijer. Reakcija je koncentrovana i rastvorena u dioksanu i anhidrid sirćetne kiseline (0.013 mL, 0.133 mmol) je dodat. Reakcija je zagrejana na 90 °C tokom 15 sati i zatim prečišćena korišćenjem preparativne HPLC da se dobije 206 (7 mg, 12% prinos).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 9.12 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.81 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.57 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.92 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.86 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.69 (s, 3H). LC retenciono vreme 6.82 [P]. MS(E<+>) m/z: 433 (MH<+>).
6-Etilpirimidin-4-amin
[0352]
[0353] Rastvor 6-vinilpirimidin-4-amina (pripremljenog u skladu sa procedurom iz PCT patentne prijave WO 2012/035039, Primer 8, Korak 2; 100 mg, 0.825 mmol) u metanolu (5 mL) je tretiran sa 20% paladijum hidroksidom na ugljeniku (50 mg, 0.071 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika tokom 21.25 h. Smeša je filtrirana kroz CELITE®, čvrste supstance su isprane sa metanolom i kombinovani filtrati su koncentrovani pod vakuumom da se dobije 6-etilpirimidin-4-amin kao bela čvrsta supstanca nalik vosku (94 mg, 92% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, J=1.1 Hz, 1H), 6.65 (br. s., 2H), 6.29 - 6.19 (m, 1H), 2.46 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.14 (t, J=7.6 Hz, 3H).
6-Etil-2-metilpirimidin-4-amin
[0354]
Korak 1
[0355] Kroz smešu 6-hloro-2-metilpirimidin-4-amina (300 mg, 2.09 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioksaborolana (386 mg, 2.51 mmol) i natrijum karbonata (886 mg,
1
8.36 mmol) u 1,4-dioksanu (9.0 mL) i vodi (0.9 mL) su propušteni mehurići argona uz sonifikaciju tokom 1 minuta. Smeša je tretirana sa tetrakis(trifenilfosfin)paladijumom (169 mg, 0.146 mmol) i posuda je zatvorena i podvrgnuta 5 puta ciklusima pražnjenja-punjenja sa argonom. Smeša je mešana na bloku za zagrevanje na 100 °C tokom 16.5 h, zatim je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa vodom i ekstrahovana dva puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su oprane slanim rastvorom, osušene preko natrijum sulfata i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je podvrgnut kolonskoj hromatografiji (Isco Combiflash Companion, 24 g silika gela, 20-100% etil acetat-heksan, 8 min, zatim izokratsko) da se dobije 2-metil-6-vinilpirimidin-4-amin kao bela čvrsta supstanca (189 mg, 67% prinos). Maseni Spektar m/z 271, (2M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.71 (br. s., 2H), 6.54 (dd, J=17.2, 10.6 Hz, 1H), 6.26 - 6.20 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.53 - 5.40 (m, 1H), 2.31 (s, 3H).
Korak 2
[0356] Rastvor 2-metil-6-vinilpirimidin-4-amina (100 mg, 0.740 mmol) u metanolu (5 mL) je tretiran sa 20% paladijum hidroksidom na ugljeniku (50 mg, 0.071 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika tokom 15.25 h. Smeša je filtrirana kroz CELITE® i čvrste supstance su isprane sa metanolom. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom da se dobije 6-etil-2-metilpirimidin-4-amin kao bela čvrsta supstanca nalik vosku (101 mg, kvantitativni prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.54 (br. s., 2H), 6.07 (s, 1H), 2.42 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.13 (t, J=7.6 Hz, 3H).
N-(6-Amino-2-metilpirimidin-4-il)ciklopropankarboksamid
[0357]
Korak 1
[0358] Smeša terc-butil estra (6-hloro-2-metilpirimidin-4-il)-bis-karbaminske kiseline (pripremljenog u skladu sa procedurom iz PCT patentne prijave WO 2012/066061, Primer 24, Korak 1; 250 mg, 0.727 mmol), ciklopropankarboksamida (93 mg, 1.09 mmol), ksantfosa (42 mg, 0.073 mmol) i cezijum karbonata (474 mg, 1.45 mmol) u 1,4-dioksanu (3 mL) je sonifikovana dok su propuštani mehurići argona tokom 1 minuta. Smeša je tretirana sa Pd2(dba)3(33 mg, 0.036 mmol) i posuda je zatvorena i podvrgnuta pet puta ciklusima
1
pražnjenja-punjenja sa argonom. Smeša je mešana na bloku za zagrevanje na 80 °C tokom 16 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature i podeljena između vode i etil acetata. Vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom, i kombinovane organske faze su oprane slanim rastvorom, osušene preko natrijum sulfata i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je podvrgnut kolonskoj hromatografiji (Isco Combiflash Companion, 40 g silika gela, 0-40% etil acetat-heksan, 14 min, zatim izokratsko) da se dobije terc-butil estar (6-ciklopropankarbonilamino-2-metilpirimidin-4-il)-bis-karbaminske kiseline kao prljavo bele čvrste supstance nalik staklu (182 mg, 64% prinos). Maseni spektar m/z 393, (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8.24 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.57 - 1.49 (s m, 19H), 1.20 - 1.11 (m, 2H), 0.99 - 0.89 (m, 2H).
Korak 2
[0359] Rastvor terc-butil estra (6-ciklopropankarbonilamino-2-metilpirimidin-4-il)-biskarbaminske kiseline (179 mg, 0.455 mmol) u dihlormetanu (2 mL) je tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom (2 mL) i ostavljen da stoji na sobnoj temperaturi tokom 2.25 h. Rastvor je koncentrovan pod vakuumom i ostatak je podeljen između etil acetata i zasićenog vodenog natrijum bikarbonata. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom da se dobije N-(6-amino-2-metilpirimidin-4-il)ciklopropankarboksamid kao mrko žuta čvrsta supstanca (90 mg, kvantitativni prinos). Mass spectrum m/z 193, (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.62 (br. s., 2H), 2.24 (s, 3H), 2.04 - 1.90 (m, 1H), 0.79 (s, 2H), 0.77 (s, 2H).
e
, 1
5 4 ,
5 , 3
0
,
1
1
1
11
12 ,
1 0
, . ,
, 7 0
, 8 ,
, 1 ,
, -
, , , ,
, 2 6
9 , ,
, , -
,
,
1
14
1
1
1
1
1
1 10 z, 21
15 d, 07
s, 21
s, 56
s., 60 ),
09 ),
15 25 -
), s.,
d, 02
s, 37 -
s, ), s,
s,
z,
11
12
1
14
1
1
�

Claims (2)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje sa formulom
    za primenu u lečenju psorijaze.
  2. 2. Farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja sa formulom
    za primenu u lečenju psorijaze. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20220589A 2012-11-08 2013-11-07 Amidom-supstituisana heterociklična jedinjenja korisna kao modulatori il-12, il-23 i/ili ifn alfa odgovora RS63328B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261723840P 2012-11-08 2012-11-08
EP18197550.9A EP3495358B8 (en) 2012-11-08 2013-11-07 Amide-substituted heterocyclic compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifn alpha responses

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS63328B1 true RS63328B1 (sr) 2022-07-29

Family

ID=49876960

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20181428A RS58187B1 (sr) 2012-11-08 2013-11-07 Amidom-supstituisana heterociklična jedinjenja korisna kao modulatori il-12, il-23 i/ili ifn-alfa
RS20220589A RS63328B1 (sr) 2012-11-08 2013-11-07 Amidom-supstituisana heterociklična jedinjenja korisna kao modulatori il-12, il-23 i/ili ifn alfa odgovora

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20181428A RS58187B1 (sr) 2012-11-08 2013-11-07 Amidom-supstituisana heterociklična jedinjenja korisna kao modulatori il-12, il-23 i/ili ifn-alfa

Country Status (40)

Country Link
US (7) US9505748B2 (sr)
EP (3) EP3495358B8 (sr)
JP (3) JP6407159B2 (sr)
KR (1) KR102195194B1 (sr)
CN (1) CN104884454B (sr)
AR (1) AR094452A1 (sr)
AU (4) AU2013341186B2 (sr)
BR (1) BR112015010102B1 (sr)
CA (1) CA2890981C (sr)
CL (1) CL2015001231A1 (sr)
CY (3) CY1121188T1 (sr)
DK (2) DK3495358T3 (sr)
EA (1) EA028814B1 (sr)
ES (2) ES2702148T3 (sr)
FI (1) FIC20230028I1 (sr)
FR (1) FR23C1030I2 (sr)
HR (2) HRP20220766T1 (sr)
HU (3) HUE059409T2 (sr)
IL (1) IL238610A0 (sr)
LT (3) LT3495358T (sr)
LU (1) LUC00313I2 (sr)
MA (1) MA38072A1 (sr)
MX (2) MX2015005731A (sr)
MY (3) MY198262A (sr)
NL (1) NL301238I2 (sr)
NO (1) NO2023032I1 (sr)
NZ (1) NZ708859A (sr)
PE (1) PE20150944A1 (sr)
PH (1) PH12015501004A1 (sr)
PL (2) PL3495358T3 (sr)
PT (2) PT3495358T (sr)
RS (2) RS58187B1 (sr)
SG (3) SG10201706985UA (sr)
SI (2) SI3495358T1 (sr)
SM (2) SMT201900001T1 (sr)
TR (1) TR201820824T4 (sr)
TW (1) TWI605041B (sr)
UY (1) UY35126A (sr)
WO (1) WO2014074661A1 (sr)
ZA (1) ZA201504052B (sr)

Families Citing this family (121)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2648226T3 (es) 2012-11-08 2017-12-29 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de pirimidina sustituidos con alquilamida útiles en la modulación de IL-12, IL-23 y/o IFN
LT3495358T (lt) 2012-11-08 2022-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Amidais pakeisti heterocikliniai junginiai, naudingi kaip il-12, il-23 ir (arba) ifn alfa atsako moduliatoriai
TWI582077B (zh) 2013-11-07 2017-05-11 必治妥美雅史谷比公司 作爲ＩＬ－１２、ＩＬ－２３及／或ＩＦＮα反應調節劑之經烷基－醯胺取代之吡啶化合物
ES2702126T3 (es) 2013-12-10 2019-02-27 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de imidazopiridazina útiles como moduladores de respuestas a IL-12, IL-23 y/o IFN alfa
US9834548B2 (en) 2014-02-14 2017-12-05 Portola Pharmaceuticals, Inc. Pyridazine compounds as JAK inhibitors
CR20180285A (es) * 2015-11-26 2018-07-16 Novartis Ag Derivados novedosos de diamino piridina
US10323036B2 (en) 2016-10-14 2019-06-18 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 inhibitors and uses thereof
EP3528816A4 (en) 2016-10-21 2020-04-08 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 INHIBITORS AND USES THEREOF
AR110351A1 (es) * 2016-12-13 2019-03-20 Bristol Myers Squibb Co COMPUESTOS DE HETEROARILO SUSTITUIDOS CON FOSFINÓXIDO ALQUILAMIDA COMO MODULADORES DE RESPUESTAS DE IL-12, IL-23 Y/O IFNa
TW202340194A (zh) 2017-02-16 2023-10-16 美商基利科學股份有限公司 吡咯并[1,2-b]嗒&#134116;衍生物
TW202515876A (zh) 2017-03-08 2025-04-16 日商武田藥品工業股份有限公司 Tyk2抑制劑及其用途
JP7113023B2 (ja) * 2017-03-30 2022-08-04 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー ６－（シクロプロパンアミド）－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミドの製造方法
EA202091269A1 (ru) * 2017-11-21 2020-08-07 Бристол-Маерс Сквибб Компани Сульфон-, пиридин-, алкил-, амид-замещенные гетероарильные соединения
AR117398A1 (es) 2018-03-12 2021-08-04 Abbvie Inc Inhibidores de la señalización mediada por tirosina cinasa 2
CN111936486B (zh) * 2018-03-22 2023-09-22 百时美施贵宝公司 用作IL-12、IL-23和/或IFNα响应的调节剂的包含吡啶的杂环化合物
KR102848769B1 (ko) * 2018-05-31 2025-08-20 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1h-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-n-(메틸-d3) 피리다진-3-카르복스아미드의 결정질 형태
TWI842978B (zh) 2018-07-13 2024-05-21 美商基利科學股份有限公司 衍生物
GB201816369D0 (en) 2018-10-08 2018-11-28 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
CN113271940A (zh) 2018-10-15 2021-08-17 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂和其用途
JP7631193B2 (ja) 2018-10-22 2025-02-18 アルミス インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
AU2019373203B2 (en) * 2018-10-30 2024-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Amide-substituted heterocyclic compounds for the treatment of conditions related to the modulation of IL-12, IL-23 and/or IFN-alpha
CA3120866A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
CN113348021B (zh) 2019-01-23 2025-07-11 武田药品工业株式会社 Tyk2抑制剂和其用途
CN115448910B (zh) * 2019-01-28 2024-04-19 江苏豪森药业集团有限公司 一种哒嗪类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
CN111484480B (zh) * 2019-01-29 2023-08-11 上海翰森生物医药科技有限公司 一种多环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
SG11202108162SA (en) * 2019-01-30 2021-08-30 Bristol Myers Squibb Co Amide-disubstituted pyridine or pyridazine compounds
SG11202112043PA (en) 2019-04-30 2021-11-29 Celgene Corp Combination therapies comprising apremilast and tyk2 inhibitors
US11357775B2 (en) 2019-04-30 2022-06-14 Celgene Corporation Combination therapies comprising apremilast and Tyk2 inhibitors
US12570637B2 (en) 2019-06-12 2026-03-10 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline salt forms 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-n-(methyld3) pyridazine-3-carboxamide
WO2021011513A1 (en) 2019-07-16 2021-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs in the modulation of interleukin
US12428395B2 (en) 2019-08-01 2025-09-30 Sperogenix Therapeutics Limited Heterocyclic compounds as kinase inhibitor and uses thereof
MX2022002877A (es) 2019-09-13 2022-08-08 Nimbus Saturn Inc Antagonistas de cinasa progenitora hematopoyetica 1 (hpk1) y sus usos.
JP7812785B2 (ja) 2019-09-18 2026-02-10 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｔｙｋ２阻害薬の剤形
CN114787152A (zh) * 2019-12-27 2022-07-22 苏州科睿思制药有限公司 一种bms-986165晶型及其制备方法和用途
WO2021143430A1 (zh) * 2020-01-19 2021-07-22 苏州科睿思制药有限公司 一种bms-986165盐酸盐晶型及其制备方法和用途
CN114787154A (zh) * 2020-01-19 2022-07-22 苏州科睿思制药有限公司 一种Deucravacitinib的晶型及其制备方法和用途
WO2021170046A1 (en) * 2020-02-26 2021-09-02 Beigene, Ltd. Tyk-2 inhibitor
SMT202400185T1 (it) * 2020-03-11 2024-07-09 Beijing Innocare Pharma Tech Co Ltd Composti eterociclici per inibire attività di tyk2
WO2021204626A1 (en) * 2020-04-06 2021-10-14 Almirall, S.A. Aryl and heteroaryl-carboxamide substituted heteroaryl compounds as tyk2 inhibitors
GB202005114D0 (en) 2020-04-07 2020-05-20 Sareum Ltd Crystalline Forms of a Pharmaceutical Compound
KR20230004771A (ko) * 2020-04-28 2023-01-06 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Il-12, il-23 및/또는 ifn알파 조정제로서의 치환된 n-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드 또는 n-(메틸-d3)-니코틴아미드 화합물
CN113563309B (zh) * 2020-04-28 2024-12-13 浙江海正药业股份有限公司 吡啶类衍生物及其制备方法和用途
CN113735837B (zh) * 2020-05-28 2023-09-01 江苏先声药业有限公司 哒嗪类化合物及其用途
CN113735836B (zh) * 2020-05-28 2023-05-30 江苏先声药业有限公司 哒嗪类化合物及其应用
CN113773262B (zh) * 2020-06-09 2024-08-09 江苏先声药业有限公司 哒嗪类化合物
KR20230042278A (ko) 2020-06-22 2023-03-28 베이진 엘티디 Tyk-2 저해제
CN115667246B (zh) * 2020-07-24 2024-08-23 上海翰森生物医药科技有限公司 一种哒嗪类衍生物自由碱的晶型及其制备方法和应用
CN113968846A (zh) * 2020-07-24 2022-01-25 上海翰森生物医药科技有限公司 一种哒嗪类衍生物的盐、晶型及其制备方法和应用
EP3944859A1 (en) 2020-07-30 2022-02-02 Assistance Publique Hôpitaux de Paris Method for treating immune toxicities induced by immune checkpoint inhibitors
CN114057651B (zh) * 2020-07-31 2025-05-27 正大天晴药业集团股份有限公司 含酰胺基的tyk2抑制剂化合物
WO2022021684A1 (zh) * 2020-07-31 2022-02-03 苏州科睿思制药有限公司 一种bms-986165盐酸盐晶型csv及其制备方法和用途
IL301389A (en) 2020-09-18 2023-05-01 Bristol Myers Squibb Co Dosage forms for tyk2 inhibitors comprising swellable cores
WO2022083649A1 (zh) * 2020-10-20 2022-04-28 杭州领业医药科技有限公司 哒嗪衍生物的晶型
US12331046B2 (en) 2020-10-23 2025-06-17 Nimbus Clotho, Inc. CTPS1 inhibitors and uses thereof
WO2022100710A1 (en) * 2020-11-12 2022-05-19 Cullgen (Shanghai) , Inc. Tyrosine kinase 2 (tyk2) degradation compounds and methods of use
TW202227430A (zh) * 2020-11-17 2022-07-16 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 含氮雜環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
CN116547276A (zh) * 2020-12-08 2023-08-04 正大天晴药业集团股份有限公司 含酰胺基和杂环烷基的tyk2抑制剂化合物
US12492184B2 (en) 2020-12-22 2025-12-09 InventisBio Co., Ltd. Heteroaryl compounds, preparation methods and uses thereof
CN114805438A (zh) * 2021-01-18 2022-07-29 正大天晴药业集团股份有限公司 含磷酰基的tyk2抑制剂化合物
KR20230137962A (ko) * 2021-01-29 2023-10-05 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1h-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-n-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드의 결정 형태
MX2023009060A (es) 2021-02-02 2023-09-29 Liminal Biosciences Ltd Antagonistas de gpr84 y usos de estos.
US12378229B2 (en) 2021-02-02 2025-08-05 Liminal Biosciences Limited GPR84 antagonists and uses thereof
CN114907326B (zh) * 2021-02-06 2025-02-18 正大天晴药业集团股份有限公司 含酰胺基和联环的tyk2抑制剂化合物
TW202233600A (zh) * 2021-02-06 2022-09-01 大陸商正大天晴藥業集團股份有限公司 含聯環的ｔｙｋ２抑制劑化合物、藥物組合物及其用途
EP4291235A4 (en) 2021-02-12 2025-01-08 Nimbus Saturn, Inc. HPK1 ANTAGONISTS AND USES THEREOF
AU2022222470A1 (en) 2021-02-19 2023-09-21 Sudo Biosciences Limited Tyk2 inhibitors and uses thereof
EP4294806A1 (en) 2021-02-19 2023-12-27 Sudo Biosciences Limited Tyk2 inhibitors and uses thereof
CA3208361A1 (en) 2021-02-19 2022-08-25 Anjali Pandey Tyk2 inhibitors and uses thereof
US11926625B2 (en) 2021-03-05 2024-03-12 Nimbus Saturn, Inc. HPK1 antagonists and uses thereof
CA3213816A1 (en) * 2021-03-16 2022-09-22 Anrui Biomedical Technology (Guangzhou) Co., Ltd. Amino heteroaryl compounds and compositions
WO2022213062A1 (en) 2021-03-29 2022-10-06 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
CN117377667A (zh) * 2021-03-29 2024-01-09 百时美施贵宝公司 6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的晶型
WO2022206705A1 (zh) * 2021-03-30 2022-10-06 浙江文达医药科技有限公司 作为tyk2假激酶结构域抑制剂的杂环化合物及合成方法和用途
CN115197196B (zh) * 2021-04-06 2024-06-18 扬子江药业集团有限公司 Tyk2抑制剂及其用途
US12325697B2 (en) 2021-04-09 2025-06-10 Nimbus Clio, Inc. CBL-B modulators and uses thereof
JP7740849B2 (ja) * 2021-05-04 2025-09-17 シャンハイ ゼイ バイオテクノロジー カンパニー リミテッド 含窒素複素環ピリジン化合物
PE20250262A1 (es) * 2021-05-14 2025-01-29 Bristol Myers Squibb Co Compuestos heterociclicos sustituidos
JP2024518791A (ja) * 2021-05-14 2024-05-02 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 置換ヘテロ環化合物
KR20240008337A (ko) 2021-05-14 2024-01-18 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 치환된 헤테로시클릭 화합물
US20240317718A1 (en) * 2021-05-14 2024-09-26 Bristol-Myers Squibb Company Substituted heterocyclic compounds
WO2022253335A1 (zh) * 2021-06-02 2022-12-08 南京明德新药研发有限公司 含磺酰基的芳基类化合物及其应用
CN115466289A (zh) * 2021-06-11 2022-12-13 爱科诺生物医药(香港)有限公司 具有tyk2抑制活性的化合物，包含其的药物组合物，及其应用
CA3223641A1 (en) * 2021-06-22 2022-12-29 Wenyuan Qian Sulfoximine compound and use thereof
JP2024535865A (ja) * 2021-07-15 2024-10-02 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド 硫黄／リン含有アリール系化合物及びその使用
EP4387968B1 (en) 2021-08-20 2025-11-12 Bristol-Myers Squibb Company Crystal forms of 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-n-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide
WO2023027948A1 (en) * 2021-08-21 2023-03-02 Relay Therapeutics, Inc. Jak2 inhibitors and methods of use thereof
EP4404930A1 (en) 2021-09-23 2024-07-31 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating hair-loss disorders with tyk2 inhibitors
US20240390369A1 (en) 2021-09-30 2024-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Methods for determining responsiveness to tyk2 inhibitors
EP4423086A1 (en) 2021-10-25 2024-09-04 Kymera Therapeutics, Inc. Tyk2 degraders and uses thereof
JP2024539703A (ja) * 2021-10-28 2024-10-29 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー デュークラバシチニブの局所製剤
EP4441043A1 (en) 2021-12-01 2024-10-09 Teva Czech Industries s.r.o Solid state forms of deucravacitinib, deucravacitinib hcl and process for preparation of deucravacitinib and intermediates
WO2023108536A1 (en) * 2021-12-16 2023-06-22 Lynk Pharmaceuticals Co. Ltd. Tyk2 inhibitors and compositions and methods thereof
AU2022412835A1 (en) 2021-12-16 2024-06-20 Lynk Pharmaceuticals Co. Ltd. Tyk2 inhibitors and compositions and methods thereof
CN116283928A (zh) * 2021-12-20 2023-06-23 艾立康药业股份有限公司 一种哒嗪类化合物、其制备方法和应用
EP4206196A1 (en) 2021-12-29 2023-07-05 Almirall S.A. Pyrimidine substituted derivatives as tyk2 inhibitors
CN116693449A (zh) * 2022-03-04 2023-09-05 上海致根医药科技有限公司 用作tyk2抑制剂的化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CN119233971A (zh) * 2022-05-31 2024-12-31 上海华汇拓医药科技有限公司 一种哒嗪类化合物、其制备方法和用途
CN117447411B (zh) * 2022-07-18 2025-12-23 苏州鹏旭医药科技有限公司 一种杂环药物中间体的合成方法
WO2024020221A1 (en) 2022-07-21 2024-01-25 Arvinas Operations, Inc. Modulators of tyk2 proteolysis and associated methods of use
IL318577A (en) 2022-08-02 2025-03-01 Liminal Biosciences Ltd ARYL-TRIAZOLYL AND RELATED GPR84 ANTAGONISTS AND THEIR USES
US20260028330A1 (en) 2022-08-02 2026-01-29 Liminal Biosciences Limited Heteroaryl carboxamide and related gpr84 antagonists and uses thereof
KR20250056924A (ko) 2022-08-02 2025-04-28 리미널 바이오사이언시스 리미티드 치환된 피리돈 gpr84 길항제 및 이의 용도
CN120152968A (zh) 2022-11-08 2025-06-13 百时美施贵宝公司 取代的杂环化合物
AR131375A1 (es) 2022-12-16 2025-03-12 Alembic Pharmaceuticals Ltd Ligandos de pseudoquinasa tyk2 y sus usos
CN116284040B (zh) * 2023-01-05 2024-05-28 华润医药研究院（深圳）有限公司 含氮杂环类化合物及其医药用途
CN120693328A (zh) * 2023-02-07 2025-09-23 浙江华海药业股份有限公司 一种哒嗪类化合物、其制备方法和用途
CN118724752B (zh) * 2023-03-29 2025-11-28 重庆博腾制药科技股份有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂中间体、制备方法及其应用
CN116162093B (zh) * 2023-04-25 2023-06-23 中南大学湘雅医院 一种tyk2抑制剂化合物及其用途
EP4713315A1 (en) * 2023-05-15 2026-03-25 Alivus Life Sciences Limited Process for the preparation of deucravacitinib, and crystalline forms thereof
CN119080742A (zh) * 2023-06-05 2024-12-06 甘莱制药有限公司 脂质合成的杂环调节剂的工业化制备
WO2024257023A1 (en) 2023-06-14 2024-12-19 Alembic Pharmaceuticals Limited Tyk2 pseudokinase ligands and uses thereof
AU2024344754A1 (en) 2023-09-21 2026-04-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tyk2 inhibitors for use in the treatment of inflammatory bowel disease
CN117447353B (zh) * 2023-09-21 2025-12-30 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 一种氘可来昔替尼中间体的制备方法
EP4538259A1 (en) 2023-10-09 2025-04-16 Farmhispania Group, S.L. Processes for the preparation of deucravacitinib
WO2025131031A1 (zh) * 2023-12-22 2025-06-26 上海奥博生物医药股份有限公司 一种TyK2抑制剂及其中间体的制备方法
WO2025173029A1 (en) * 2024-02-14 2025-08-21 Natco Pharma Limited An improved process for the preparation of deucravacitinib
WO2025186427A1 (en) 2024-03-08 2025-09-12 Curia Spain, S.A.U. Process for the preparation of deucravacitinib and intermediates thereof and method for purifying deucravacitinib
CN118593504B (zh) * 2024-06-03 2025-03-18 北京大学第三医院（北京大学第三临床医学院） 氘可来昔替尼或其盐在制备pvns药物方面的新用途
CN119059972B (zh) * 2024-08-12 2025-10-28 武汉九州钰民医药科技有限公司 一种btk抑制剂吡托布鲁替尼的合成方法
ES3059443A1 (es) 2024-09-17 2026-03-20 Moehs Iberica Sl Forma solida de 6-(ciclopropanocarboxamido)-4-((2-metoxi-3-(1-metil-1h-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)piridazine-3-carboxilato de metilo o una sal del mismo, procedimiento para su preparacion y su uso en la sintesis de deucravacitinib
CN120607493B (zh) * 2025-06-04 2026-04-24 江西科技师范大学 一种含嘧啶结构的酰胺类化合物及其在制备tyk2 jh2激酶抑制剂中的应用

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE288420T1 (de) 1999-06-09 2005-02-15 Yamanouchi Pharma Co Ltd Neuartige heterocyclische carboxamid-derivate
JP4622047B2 (ja) * 1999-06-09 2011-02-02 アステラス製薬株式会社 新規なヘテロ環カルボキサミド誘導体
WO2000076980A1 (en) * 1999-06-10 2000-12-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel nitrogen-contaiing heterocyclic derivatives or salts thereof
US7273868B2 (en) 2000-04-28 2007-09-25 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Pyrazine derivatives
CA2356544C (en) 2000-10-03 2006-04-04 Warner-Lambert Company Pyridotriazines and pyridopyridazines
US7314623B2 (en) 2002-07-15 2008-01-01 Wyeth Methods and compositions for modulating T helper (Th) cell development and function
US7176214B2 (en) 2003-05-21 2007-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Imidazo-fused oxazolo[4,5-β]pyridine and imidazo-fused thiazolo[4,5-β]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
US20130096104A1 (en) * 2010-03-17 2013-04-18 Genentech, Inc. Imidazopyridine compounds, compositions and methods of use
TW201217387A (en) 2010-09-15 2012-05-01 Hoffmann La Roche Azabenzothiazole compounds, compositions and methods of use
BR112013011520A2 (pt) 2010-11-19 2019-09-24 Hoffmann La Roche pirazolo piridinas e pirazolo piridinas e seu uso como inibidores de tyk2
WO2013047813A1 (ja) * 2011-09-30 2013-04-04 大鵬薬品工業株式会社 １，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド誘導体
CN104159891B (zh) * 2012-01-10 2016-09-07 霍夫曼-拉罗奇有限公司 哒嗪酰胺化合物和它们作为syk 抑制剂的用途
UY34807A (es) * 2012-05-16 2013-12-31 Novartis Ag Derivados monocíclicos de heteroarilcicloalquil- diamina
US9040530B2 (en) * 2012-06-22 2015-05-26 Portola Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazine-6-carboxamide kinase inhibitors
WO2014060371A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of syk
LT3495358T (lt) * 2012-11-08 2022-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Amidais pakeisti heterocikliniai junginiai, naudingi kaip il-12, il-23 ir (arba) ifn alfa atsako moduliatoriai
KR102233252B1 (ko) 2012-11-08 2021-03-26 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 ＩＬ-12, ＩＬ-23 및/또는 ＩＦＮα 반응의 조절제로서 유용한 알킬-아미드-치환된 피리딜 화합물
ES2648226T3 (es) 2012-11-08 2017-12-29 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de pirimidina sustituidos con alquilamida útiles en la modulación de IL-12, IL-23 y/o IFN
TWI582077B (zh) * 2013-11-07 2017-05-11 必治妥美雅史谷比公司 作爲ＩＬ－１２、ＩＬ－２３及／或ＩＦＮα反應調節劑之經烷基－醯胺取代之吡啶化合物
JP7113023B2 (ja) 2017-03-30 2022-08-04 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー ６－（シクロプロパンアミド）－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミドの製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
BR112015010102B1 (pt) 2022-02-08
PT3495358T (pt) 2022-06-02
CY2023017I2 (el) 2024-02-16
SMT202200258T1 (it) 2022-07-21
US10526321B2 (en) 2020-01-07
MY175448A (en) 2020-06-29
NO2023032I1 (en) 2023-08-25
LT2922846T (lt) 2018-12-10
AU2013341186B2 (en) 2017-03-30
KR102195194B1 (ko) 2020-12-24
JP2020002157A (ja) 2020-01-09
FIC20230028I1 (fi) 2023-08-28
TR201820824T4 (tr) 2019-01-21
NL301238I2 (nl) 2023-10-04
BR112015010102A2 (pt) 2017-07-11
HUE059409T2 (hu) 2022-11-28
PH12015501004B1 (en) 2015-07-27
SG11201503399XA (en) 2015-05-28
SG10201706985UA (en) 2017-10-30
EP3495358A1 (en) 2019-06-12
JP6407159B2 (ja) 2018-10-17
AU2017201076A1 (en) 2017-03-09
DK2922846T3 (en) 2019-01-21
TWI605041B (zh) 2017-11-11
JP6585231B2 (ja) 2019-10-02
CL2015001231A1 (es) 2015-08-28
RS58187B1 (sr) 2019-03-29
US20170022192A1 (en) 2017-01-26
AU2018267545A1 (en) 2018-12-13
AU2018267545B2 (en) 2020-04-02
EP3495358B8 (en) 2022-06-08
FR23C1030I2 (fr) 2024-10-25
LTC2922846I2 (sr) 2024-10-25
PE20150944A1 (es) 2015-06-20
IL238610A0 (en) 2015-06-30
CY1125220T1 (el) 2025-03-28
CN104884454B (zh) 2017-11-28
US10000480B2 (en) 2018-06-19
SI2922846T1 (sl) 2019-04-30
ZA201504052B (en) 2017-11-29
MA38072A1 (fr) 2016-07-29
AR094452A1 (es) 2015-08-05
PT2922846T (pt) 2018-12-19
US11021475B2 (en) 2021-06-01
SMT201900001T1 (it) 2019-02-28
LUC00313I2 (sr) 2026-02-02
TW201422593A (zh) 2014-06-16
US20250243193A1 (en) 2025-07-31
JP2018154636A (ja) 2018-10-04
EA028814B1 (ru) 2018-01-31
UY35126A (es) 2014-05-30
EP2922846B1 (en) 2018-10-03
CA2890981C (en) 2022-07-05
CY1121188T1 (el) 2020-05-29
EA201590917A1 (ru) 2015-09-30
CA2890981A1 (en) 2014-05-15
US20150299183A1 (en) 2015-10-22
MX2015005731A (es) 2015-09-16
MX2020003156A (es) 2020-07-29
US9505748B2 (en) 2016-11-29
KR20150081339A (ko) 2015-07-13
HRP20220766T1 (hr) 2022-09-16
NZ708859A (en) 2018-11-30
SI3495358T1 (sl) 2022-06-30
HK1215255A1 (en) 2016-08-19
CN104884454A (zh) 2015-09-02
ES2702148T3 (es) 2019-02-27
US20180265504A1 (en) 2018-09-20
HUS2300025I1 (hu) 2023-08-28
HUE041750T2 (hu) 2019-05-28
ES2914793T3 (es) 2022-06-16
PL2922846T3 (pl) 2019-03-29
AU2017201076B2 (en) 2018-11-15
AU2020203967A1 (en) 2020-07-16
CY2023017I1 (el) 2023-11-15
FR23C1030I1 (fr) 2023-10-13
JP2016506369A (ja) 2016-03-03
EP4071144A1 (en) 2022-10-12
US20220356180A1 (en) 2022-11-10
DK3495358T3 (da) 2022-05-23
EP3495358B1 (en) 2022-04-27
EP2922846A1 (en) 2015-09-30
USRE47929E1 (en) 2020-04-07
AU2013341186A1 (en) 2015-07-02
LT3495358T (lt) 2022-05-25
LTPA2023523I1 (sr) 2023-09-11
PL3495358T3 (pl) 2022-06-27
MY194668A (en) 2022-12-12
US20200071315A1 (en) 2020-03-05
HRP20181937T1 (hr) 2019-01-25
WO2014074661A1 (en) 2014-05-15
AU2020203967B2 (en) 2020-10-22
MY198262A (en) 2023-08-17
SG10201706897TA (en) 2017-09-28
PH12015501004A1 (en) 2015-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11021475B2 (en) Amide-substituted heterocyclic compounds useful as modulators of IL-12, IL-23 and/or IFN alpha responses
AU2014347275B2 (en) Alkyl-amide-substituted pyridyl compounds useful as modulators of IL-12, IL-23 and/or IFNalpha responses
HK40083010A (en) Amide-substituted heterocyclic compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifn alpha responses
HK40010074B (en) Amide-substituted heterocyclic compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifn alpha responses
HK40010074A (en) Amide-substituted heterocyclic compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifn alpha responses
HK1215255B (en) Amide-substituted heterocyclic compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifn-alpha
HK1226400B (en) Alkyl-amide-substituted pyridyl compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifnalpha responses